WO2005061466A1 - 新規フェニルアラニン誘導体 - Google Patents

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Tatsuya Okuzumi
Tatsuhiro Yamada
Shunsuke Kageyama
Yoichiro Shima
Tadakiyo Nakagawa
Munetaka Tokumasu
Masayuki Sugiki
Hajime Ito
Itsuya Tanabe
Tamotsu Suzuki
Akira Nakayama
Kazuyuki Ubukata
Kenji Shinkai
Yasuhiro Tanaka
Misato Noguchi
Ayatoshi Andou
Yoriko Yamamoto
Noriyasu Kataoka
Koichi Fujita
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to novel phenylalanine derivatives and to the use of phenylalanine derivatives as pharmaceuticals.
  • the present invention also relates to a compound useful as a therapeutic or prophylactic agent for an inflammatory disease in which the integrin-dependent adhesion process is involved in a disease state.
  • rheumatoid arthritis inflammatory bowel disease (including Crohn's disease, ulcerative colitis), systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, Siggren's syndrome, asthma, psoriasis, lergy, diabetes, cardiovascular disease, Integrin has been shown to be involved in arteriosclerosis, restenosis, tumor growth, tumor metastasis, transplant rejection, etc. It relates to compounds useful as prophylactics.
  • pre-eclampsia ischemic encephalopathy (including cerebral infarction), systemic sclerosis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, sarcoidosis, giant cell arteritis, uveitis, pulmonary fibrosis, chronic obstructive Lung disease, osteoarthritis, Alzheimer's disease, spinal cord injury, traumatic brain injury, primary sclerosing cholangitis, cirrhosis due to hepatitis C, active chronic hepatitis, sacroiliitis, ankylosing spondylitis, upper
  • scleritis worm I, uveitis, erythema nodosum, pyoderma, autoimmune hepatitis, etc.
  • integrin may be involved in the pathology and treatment of these diseases It relates to compounds useful as drugs or prophylactics.
  • the present invention relates to compounds which are not limited to the above-mentioned diseases but are useful as therapeutic or prophylactic agents for diseases in which ⁇ 4> integrins may be involved in the disease state.
  • the present invention also relates to a process for producing the novel phenylalanine derivative and a production intermediate.
  • integrin molecules a group of heterodimeric proteins expressed on leukocytes. Integrin molecules are classified into at least eight subfamilies (? 1 to? 8 subfamily ones) depending on the ⁇ chain used, and the typical ones are mainly for extracellular matrices such as collagen and fibronectin. ?
  • Non-Patent Document 1 Among the 4 integrins mentioned above, of which are: VLA-4 (very late antigen-4) molecule belonging to 1 subfamily and consisting of 49 1 chains and LPAM consisting of 4 7 chains belonging to ⁇ 7 subfamily - 1 are two (lymphocyte Peyei 5 s patch HEV adhesion moleculel) molecules like et be.
  • lymphocytes mainly T cells and B cells
  • lymphocyte homing It moves outside the blood vessel by the phenomenon called It is known that the LPAM-1 molecule is involved in lymphocyte homing to intestinal lymphoid tissues such as Peyer's patches (Non-Patent Document 2).
  • chemokines chemokines that are released from inflamed tissues.
  • surface antigens asdhesion molecules.
  • leukocytes infiltrate outside blood vessels via these adhesion molecules and reach inflammatory tissues.
  • VCAM-1 has been reported to act as a ligand common to both VLA-4 and LPAM-1
  • MAdCAM-1 has been reported to act as a ligand for LPAM-1.
  • Fibronectin a kind of extracellular matrix, is also known as a common ligand for VLA-4 and LPAM-1 (Non-Patent Document 1).
  • the integrin subfamily to which VLA-4 belongs is composed of at least six integrins (VLA-1 to VLA-6) that use extracellular matrices such as fibronectin, collagen, and laminin as ligands.
  • RGD arginine-glycine-aspartate
  • the RGD sequence is not involved in the binding between VLA-4 and fibronectin, but the CS1 peptide part with leucine-aspartate monovaline (LDV) as the core sequence is involved (non- Patent Document 3).
  • LDV leucine-aspartate monovaline
  • Clements et al. Found a sequence similar to LDV in the amino acid sequences of VCAM-1 and MAdCAiH.
  • VCAM-1 and MAdCAM-1 molecules were found to be unable to bind to VLA-4 and LPAM-1 by modifying a part of this CS-1-like sequence (Non-patent Documents 4 to 7).
  • the CS-1 similar sequence was found to be important for the binding between VLA-4 / LPAM-1 and VCAM-1 / MAdCAil.
  • Non-Patent Document 8 a suitable 4 integrin inhibitor (in this specification, (4) Integrin inhibitors in the above mean substances that inhibit ⁇ 4-1 and / or 437 integrin) by using 4integrins with VCAM-1, MAdCAM-1, and fibronectin. Indicates that all interactions can be blocked.
  • VCAM-1 in vascular endothelial cells is induced by proinflammatory substances such as LPS, TNF- and IL-1, and during inflammation, infiltration of leukocytes from the bloodstream into inflamed tissues It is also known to be performed using a 4 / VCAtH bonding mechanism (Non-Patent Documents 9 to 11).
  • VLA-4 is expressed on the surface of activated lymphocytes, monocytes, eosinophil leukocytes, mast cells, and neutrophil cells, so the adhesion mechanism of VLA-4 / VCA ⁇ l is inflamed by these cells. Plays an important role in tissue infiltration.
  • VLA-4 is expressed on many sarcoma cells, including melanoma cells, and that the adhesion mechanism of VLA-4 / VCAM-1 is involved in the metastasis of these tumors. ing.
  • the involvement of this VLA-4 / VCA-1 adhesion mechanism in various pathological processes has been clarified by examining the expression of VCAM-1 in various pathological tissues. That is, in addition to activated vascular endothelial cells, VCAM-1 is associated with rheumatoid synovium (Non-patent Documents 12 and 13), asthma (Non-patent Document 14) and lung and airway epithelium in allergic diseases.
  • Non-patent Document 15 systemic erythematodes
  • Non-patent Document 16 systemic erythematodes
  • Scheigren's syndrome Non-patent Document 17
  • multiple sclerosis Non-patent Document 18
  • psoriasis Non-patent Document 19
  • Inflamed tissues in autoimmune diseases arteriosclerotic plaques
  • Non-patent Document 20 intestinal tissues in inflammatory bowel diseases such as Crohn's disease and ulcerative colitis
  • Non-patent Document 21 Non-patent Document 21
  • Tengshima Flame Paper Weaving in Diabetes Non-Patent Document 23
  • Grafts during heart and kidney transplant rejection Non-Patent Document 24, Non-Patent Document 25
  • Non-patent document 29 Non-patent document 30
  • Non-patent Document 31 reported the effects of 4 integrin antibody and VCAM antibody on insulin-dependent diabetes model by Baron et al
  • Non-Patent Document 32 It has also been demonstrated using a Baboon model that ⁇ 4 integrin antibody administration can suppress restenosis after angioplasty due to atherosclerosis
  • Non-Patent Documents 34 and 35 The therapeutic effect of VCAM-1 antibody on inflammatory bowel disease model is reported by Sans et al. (Non-Patent Document 44).
  • the LPAM-1 ligand MAdCAM-1 is constantly expressed in the high endothelial venule (HEV) h in the intestinal mucosa, mesenteric lymph node, Peyer's patch, and spleen. It is expressed and involved in homing of mucosal lymphocytes as described above. It is also known that the LPAM-1 / MAdCAiI adhesion mechanism is involved in several pathological processes in addition to its physiological role in lymphocyte homing. Briskin et al reported the enhanced expression of MAddl in the intestinal tract inflammation localized inflammatory bowel diseases such as Crohn's disease and ulcerative colitis (Non-Patent Document 3 6) 9 Further, Hanninen et al.
  • HEV high endothelial venule
  • Non-Patent Document 37 Insulin-dependent sugar urine It has been reported that induction of expression is observed in Tengjima inflammation tissue of NOD mouse, which is a disease model (Non-Patent Document 37). In these conditions, the mechanism of LPAM-l / MAdCl adhesion is involved in the progression of the disease, whether the anti-MAdCAM antibody or the anti-37 integrin In vivo administration of the antibody is evident by improving the pathology in a mouse model of inflammatory bowel disease (Non-Patent Document 38) and the aforementioned NOD mouse model (Non-Patent Document 39, Non-Patent Document 40). It is.
  • Patent Document 1 WO 93/13798 pamphlet
  • Patent Document 2 WO 93/15764 Bread fret
  • Patent Document 3 International Publication No. 94/16094 Pamphlet
  • Patent Document 4 WO 95/19790 Bread flat
  • Patent Document 5 International Publication No. 94/15958 Pamphlet
  • Patent Document 6 WO 95/15973 pamphlet
  • Patent Document 7 WO 96/00581 pamphlet
  • Patent Document 8 WO 96/06108 pamphlet
  • Patent Document 9 WO 99/10312 Bread flat
  • Patent Document 10 International Publication No. 99/10313 Breadlet
  • Patent Document 11 International Publication No. 99/36393 Breadlet
  • Patent Document 1 2 International Publication No. 99/37618 Pamphlet
  • Patent Document 13 WO 99/43642 pamphlet
  • Patent Document 14 International Publication No. 02/16329 Pamphlet
  • Patent Document 15 WO 03/070709 Pamphlet
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  • Non-Patent Document 16 Takeuchi et al. J. Clin. Invest. 92: 30083016, 1993 [Non-Patent Document 17] Edwards et al, Ann.Rheum. Dis. 52: 806811, 1993 [Non-Patent Document 18 Steffen et al. Am. J. hol. 145: 189-201, 1994 [Non-patent document 19] Groves et al. J. Am. Acad. Dermatol. 29: 6772,1993 [Non-patent document 20] O'Brien et al. J. Clin. Invest. 92: 946951,1993 [Non-patent document 21] Koizumi et al. Gastroenterol.
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  • Non-Patent Document 41 Prog.Med. 5: 2157-2161, 1985 [Non-patent Document 4 2] Development of Pharmaceuticals (Hirokawa Shoten) Vol. 7 163-198, 1990
  • Non-Patent Document 44 Sans, M. et al. Gastroenterology 116: 874883,
  • Non-Patent Document 45 Leone, D.R. et al. J. Pharmacol.Exp.Ther 305: 1150-1162, 2003
  • Non-Patent Document 46 Kudlacz E. et al. J. Pharmacol. Exp ". Ther 301: 747-752, 2002
  • Non-Patent Document 47 Gordon, F. H. et al. Gastroenterology 121: 26 & 274, 2001. Disclosure of the Invention
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having an integrin inhibitory action.
  • Another object of the present invention is to provide a compound having an integrin inhibitory activity that can be orally administered.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing the above novel compound and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Another object of the present invention is to provide a medicament containing the novel compound. Another object of the present invention is to provide a 4 integrin inhibitor.
  • the present invention also relates to inflammatory disease, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease (including Crohn's disease, ulcerative colitis), and systemic lupus erythematosus in which the integrin-dependent adhesion process is involved in the pathology.
  • a therapeutic or prophylactic agent for any of multiple sclerosis, Sjogren's syndrome, asthma, psoriasis, allergy, diabetes, cardiovascular disease, arteriosclerosis, restenosis, tumor growth, tumor metastasis, transplant rejection The purpose is to provide.
  • the present invention also relates to preeclampsia, ischemic encephalopathy (including cerebral infarction), systemic sclerosis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, sarcoidosis, giant cell arteritis, uveitis, Pulmonary fibrosis, chronic obstructive pulmonary disease, osteoarthritis, Alzheimer's disease, spinal cord injury, traumatic brain injury, primary sclerosing cholangitis, menopause due to hepatitis C, active chronic hepatitis, To provide a therapeutic or prophylactic agent for sacroiliitis, ankylosing spondylitis, episcleritis, ulceris, erythema nodosum, gangrenous pyoderma, or autoimmune hepatitis And
  • Another object of the present invention is to provide a therapeutic or prophylactic agent for a disease in which not only the above-mentioned diseases but also 4 integrins may be involved in the disease state.
  • Another object of the present invention is to provide a method for producing a 3
  • the present inventors have synthesized various phenylalanine derivatives, and have added a specific novel phenylalanine derivative with a particularly high ⁇ 4 integrin inhibitory activity in the presence of serum, We found that the clearance was low. We also found that certain novel phenylalanine derivatives have high plasma concentration-time area and bioavailability during oral administration and high integrin inhibitory activity in vivo during oral administration. The invention has been completed. With the completion of the present invention, it is possible to reduce the dose and the number of times of administration.
  • the present invention is as follows.
  • Rll represents a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, a morpholinoethyloxy group, a benzyloxy group which may be substituted with a methyl group or a methoxy group,
  • R12 and R13 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an acetyl group, or a methyloxycarbonyl group, or N (R12) R13 represents a 1-pyrrolidinyl group; —Piperidinyl group, 4-morpholinyl group, 4-thiomorpholinyl group, 3-tetrahydrothiazolyl group, 1-piperazinyl group which may be substituted at the 4-position by an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, -R1 represents any one of a methyl group and an ethyl group,
  • R21 represents any of a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a morpholinoethyloxy group, a benzyloxy group which may be substituted with a meth, a tyl or a methoxy group;
  • R22 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms
  • R24 represents either a methyl group or an ethyl group
  • R 2 ' represents a hydrogen atom, a fluorine atom, or a chlorine atom
  • X 2 represents any of -CH (R2a)-, -C3 ⁇ 4C3 ⁇ 4-, -N (R2a) C3 ⁇ 4C3 ⁇ 4-, where
  • R2a represents either a hydrogen atom or a methyl group
  • Y 21 and Y 22 represent any one of combinations of (CI, CI), (Cl, Me), (CI, F), (F, F) F (F 5 Me). ]
  • R31 represents any of a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a morpholinoethyloxy group, a benzyloxy group which may be substituted with a methyl or methoxy group,
  • R 34 represents either a methyl group or an ethyl group
  • R3 ′ represents either a hydrogen atom or a fluorine atom
  • (3-1) is 4-morpholinyl 4-thiomorpholinyl group, 3-tetrahydridothiazolyl group, 1-piperazinyl group which may be substituted at the 4-position with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, methyl or ethyl or amino
  • ⁇ 3 represents an oxygen atom, a nitrogen atom which may be substituted by an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and a sulfur atom,
  • ⁇ 31 and ⁇ 32 represent any combination of (Cl, CI), (CI, Me), (CI, F), (F, F), and (F, Me). ]
  • R 41 represents any one of a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a benzyloxy group optionally substituted by morpholinoethyloxymethyl or a methoxy group,
  • Ring is a benzene ring, a pyridine ring, a thiophene ring, a piperidine ring which may be substituted at the 1-position with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and a 1- and / or 4-position is substituted with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • 4 represents a methyl group or an ethyl group
  • Y 41 and Y 42 represent any combination of (CI, CI), (CI, Me), (Cl, F) ⁇ (F, F), and (F 5 Me). ]
  • [E ⁇ represents any one of a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a morpholinoethyloxy group, a benzyloxy group which may be substituted with a methyl group or a methoxy group.
  • 3 ⁇ 4 4 represents a methyl group or, Echiru group
  • 3 ⁇ 4 ' represents either a hydrogen atom or a fluorine atom
  • R5a 5 R5b each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms
  • N (R5a) R5b represents either a 1-pyrrolidinyl group or a 1-piperidinyl group
  • Y 51 and Y 52 represent (Cl, CI), (CI, Me), (CI, F), (F, F ) Or (F, Me).
  • [E ⁇ represents a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a morpholinoethyloxy group, a benzyloxy group which may be substituted with a methyl or methoxy group,
  • Ae represents any of the following formulas (6-1) to (6-6),
  • Y 61 and Y 62 represent any one of combinations of (CI, CI), (CI, Me), (CI, F) ⁇ (F, F), and (F, Me). ]
  • R 74 represents either a methyl group or an ethyl group
  • R7 represents any of an alkynyl group having 3 to 5 carbon atoms, a cyclic alkylmethyl group having 4 to 6 carbon atoms, and a cyclic alkylpropyl group having 3 to 6 carbon atoms,
  • Y 71 and Y 72 represent any of the combinations of (Cl, CI), (Cl, Me), (CI, F), (F), and (F, Me). ]
  • R 84 represents either a methyl group or an ethyl group
  • n 8 represents any of the integers from 0 to 2
  • Y 81 and Y 82 represent any of the combinations of (CI, CI), (CI, Me), (Cl, F) ⁇ (F, F), and (F, Me). ⁇
  • [ ⁇ ⁇ represents any one of a hydroxyl group, an alkoxy morpholinoethyloxy group having 1 to 6 carbon atoms, a benzyloxy group which may be substituted with a methyl group or a methoxy group
  • R 92 represents a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group, or a benzyloxy group which may be substituted with a methyl or methoxy group
  • R 94 represents either a methyl group or an ethynole group
  • Y 91 and Y 92 represent any combination of (Cl, CI), (CI, Me), (Cl, F), (F, F), and (F, Me). ]
  • [R 1 () 1 represents an alkoxy group having 2 to 6 carbon atoms, or a morpholinoethyloxy group
  • R10 represents either a methyl group or an ethyl group
  • 0 4 represents either methyl Echiru group
  • Y 101 and Y 102 represent any of combinations of (Cl, CI), (CI, Me), (Cl 3 F) ⁇ (F, F) (F, Me). ]
  • R m represents an alkoxy morpholinoethyloxy group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 114 represents either a methyl group or an ethyl group
  • Y represents one of the combinations of (CI, CI), (CI, perhapsMe), (CI, F) ⁇ (F, F) ⁇ (F, Me).]
  • 3 ⁇ 4 21 represents either from 1 to 6 carbon atoms alkoxy group, a morpholinocarbonyl Noe chill O alkoxy group,
  • R 124 represents either a methyl group or an ethyl group
  • A represents one of the following formulas (12-1) and (12-2). ]
  • [M31 represents a hydroxyl group, or a benzyloxy group which may be substituted with an alkoxy morpholinoethyloxymethyl or methoxy group having 1 to 6 carbon atoms,
  • R13a and R13b each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms
  • N (R13a) R13b represents a 1-pyrrolidyl group, a 1-piperidinyl group, a morpholininole group, Represents a thiomorpholinyl group, 3-tetrahydrothiazolyl group, or a 1-piperazinyl group which may be substituted at the 4-position with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms,
  • YY 132 represents any combination of (Cl, CI), (CI, Me), (CI, F) ⁇ (F, F) ⁇ (F, Me). ]
  • [R141 represents any of a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and a morpholinoethyloxy group,
  • substitution position of the hydroxyl group on the quinazolinedione ring is either 6-position or 7-position, and Y 141 and Y 142 are (Cl, CI), (CI, Me), (CI, F), (F, F) , (F 3 Me). ]
  • a pharmaceutical composition comprising the phenylalanine derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above [1] to [50] as an active ingredient, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the integrin-dependent adhesion process comprising a phenylalanine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [50] as an active ingredient.
  • a therapeutic or prophylactic agent for an inflammatory disease associated with the disease comprising a phenylalanine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [50] as an active ingredient.
  • ischemic encephalopathy comprising the phenylalanine derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above [1] to [50] as an active ingredient.
  • Occlusion systemic sclerosis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, sarcoidosis, giant cell arteritis, uveitis, pulmonary fibrosis, chronic obstructive pulmonary disease, osteoarthritis, Alzheimer's disease, Spinal cord injury, traumatic brain injury, primary sclerosing cholangitis, liver cirrhosis caused by hepatitis C, active chronic hepatitis, sacroiliacitis, ankylosing spondylitis, episcleritis, crizis, dough membrane Remedies or prophylaxis for inflammation, erythema nodosum, gangrenous pyoderma, or autoimmune hepatitis. .
  • Integrin containing the phenylalanine derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [50] as an active ingredient may be involved in a disease state '' I.
  • a therapeutic or prophylactic agent for a living disease may be involved in a disease state '' I.
  • the present invention also provides the following compound which is an intermediate for producing the phenylalanine derivative represented by the formula (1): (S) -2- (2,6-dichlorobenzoylamino) -3 -(4-nitrophenyl) propionic acid isopropyl ester, (S) -2- (2,6-dichlorobenzoylamino) -3- (4-aminophenyl) propionic acid isopropyl ester, (S) -3- [4- (2-Amino-5-iodo-benzoylamino) phenyl] -2- (2,6-dichlorobenzoylamino) propionic acid isopropyl ester, (S) -2- (2,6-dichlorobenzoylamino) -3 -[4- (6-Eodo-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-211-quinazoline-3-yl) phenyl] propi
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is a straight-chain, branched-chain or cyclic alkyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, ieri-butyl, cyclo Propylmethyl cyclobutyl group, pentyl group, isopentyl group, hexyl group 1-methyl-butyloxy group, 1,1-dimethyl-propyl group, cyclopropyl cyclopentinole group, cyclohexyl group, etc.
  • the “alkyl group having 1 to 3 carbon atoms” is a straight or branched chain and represents a methyl, ethyl, propyl, or isopropyl group. 1
  • alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms means that the alkyl portion is any of a straight chain, a branched chain, and a straight chain.
  • the alkyl portion is any of a straight chain, a branched chain, and a cyclic structure, for example, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, butoxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, ieri-Butyloxy, pentyloxy, isopentyloxy, 1-methyl-butyloxy, 1,1-dimethylloop-piruoxy, 2-methyl-butyroxy, neopentyloxy, hexyloxy, isohexyloxy, 11 Examples include methyl-pentyloxy, 1,1-dimethyl-butyloxy, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, and cyclohexyloxy groups.
  • the alkyl moiety is either branched or cyclic, and may be substituted with a methoxy hydroxyl group.
  • alkynyl group having 3 to 5 carbon atoms means that the carbon atom having a free valence is not limited to an SP atom, and includes, for example, 2-propynyl, 3-butynyl, 2-butynyl, 4-pentinyl, 3- Pentynyl and 2-pentynyl groups.
  • Cyclic alkyl group having 4 to 6 carbon atoms refers to cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl and cyclopentylmethyl groups.
  • cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms refers to a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl group.
  • the piperazinyl group optionally substituted at the 4-position with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms is piperazinyl, N-methylbiperazinyl, N-ethylpyperazinyl, N-propylpiperazinyl, N -Represents an isopropylpropylpirazinyl group.
  • R81, -C0-R91, -CO-R101, -C0-R111, -C0-R121, -C0-R131, -CO-R141 are converted into carboxyl groups or converted into carboxyl groups in vivo. Represents any of the modified carboxyl groups.
  • Rll, R21, R31, l, R51, R61, 71, R81, R91, R101, Rll, R121, R131 N R141 are hydroxyl groups or in the body. Represents a group substituted with a hydroxyl group. Specific examples of carboxyl groups that have undergone prodrug modification are described, for example, in Non-Patent Documents 41 to 43.
  • an aryloxy group optionally having 1 to 8 carbon atoms which may have a substituent aryloxy group optionally having a substituent, arylalkyloxy group optionally having a substituent, A heteroaryloxy group which may have a group; and a heteroarylalkyloxy group which may have a substituent.
  • the alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms the alkyl portion is any of a straight chain, a branched chain and a cyclic group.
  • the alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms is more preferably an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and more specifically, a methoxy group, an ethoxy group, an isopropyloxy group, a butyloxy group, and an isobutyloxy group.
  • sec-butyloxy group, pentyloxy group and cyclopentyloxy group, and particularly preferred groups include methoxyethoxy group and isopropyloxybutyloxy group.
  • Examples of the substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms include a morpholinoethyloxy group and a 2-methoxy-1-ethoxy-1-methyl-1-methoxyethyloxy group, which may have a substituent.
  • Examples of the alkyloxy group include a benzyloxy group, and examples of the optionally substituted aryloxy group include a phenyloxy group and a 2-methoxy-phenyloxy group as an optionally substituted heteroaryloxy group. Is more preferably a furanyloxy group.
  • Aryl as a component of the “aryloxy group” represents phenyl or naphthyl.
  • Heteroaryl as a component of the “heteroaryloxy group” is a 5- to 8-membered member having 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen as ring atoms.
  • Monocyclic to tricyclic aromatic heterocyclic groups for example, pyridyl, Pyridazinyl, pyrimidyl (two pyrimidinyl), pyrazinyl, furyl, thienyl.
  • substituent of the “optionally substituted alkoxy group” include, for example, morpholinyl group, piperidinyl group, pyrrolidinyl group, dimethylamino group, ethylamino methoxy group, bivaloyloxy group, ethoxycarbonyloxy group, cyclohexylo group
  • substituents of the “optionally substituted alkoxy group” include, for example, morpholinyl group, piperidinyl group, pyrrolidinyl group, dimethylamino group, ethylamino methoxy group, bivaloyloxy group, ethoxycarbonyloxy group, cyclohexylo group
  • Examples of the substituent of the “aryloxy group which may have a substituent” include a methoxy group and a methyl group.
  • Examples of the substituent of the “heteroaryloxy group optionally having substituent (s)” include a methoxy group and a methyl group.
  • the phenylalanine derivative represented by the formulas (1) to (14) may have a plurality of optical isomers, and the compound of the present invention includes any optical isomer. Also, simply The compound of the present invention includes a compound consisting of one optical isomer and a mixture of a plurality of optical isomers. However, the L-form is preferred for the stereochemistry of the phenylalanine moiety specified in formulas (1) to (14).
  • the phenylalanine derivatives represented by the formulas (1) to (14) may also include diatestereomers, but the compound of the present invention includes any diastereomer and diastereomer mixture.
  • the phenylalanine derivative represented by any one of formulas (1) to (14) of the present invention contains a mobile hydrogen atom, various tautomers may be present.
  • the body is also included 3 ⁇ 4.
  • R11 is preferably a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a benzyloxy group, and is preferably a hydroxyl group, an isopropyloxy group, a butyloxy group, a pentyloxy group, a benzyloxy group, a sec-butyl group, a terf-butyl group, or a 1-methyl group.
  • a rubutyloxy group, a 1,1-dimethyl-propyl group, a 1-methyl-pentyloxy group, a 1,1-dimethyl-butyloxy group, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group are more preferable, and a hydroxyl group
  • An isopropyloxy group is particularly preferred.
  • the alkyl group for R12 and R13 is preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • R12 is preferably a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, particularly preferably a methyl group or an ethyl group.
  • R13 is preferably a hydrogen atom or a methyl group, particularly preferably a hydrogen atom.
  • N (R12) R13 is preferably a ditylamino group, an ethylamino group, or a methylamino group.
  • N (R12) R13 is preferably a 1-pyrrolidinyl group, a 1-piperidinyl group, or a 41-morpholinyl group. or,
  • a methyl group is preferable.
  • the substitution position of ' is preferably at any of positions 6 and 7 of the quinazolinedione ring.
  • a hydrogen atom is preferable as Rla, Rib, Rlc and Rid.
  • Both Y u and Y 12 are preferably chlorine atoms.
  • R11 represents any one of a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a morpholinoethyloxy group, a benzyloxy group which may be substituted with a methyl group or a methoxy group,
  • the alkyl group in R12 and R13 is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms
  • R12 and I113 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms
  • N (R12) R13 represents 1-pyrrolidinyl group, 1-piperidinyl 4-morpholinyl group, 4-thiomorpholinyl group A phenylalanine derivative according to [3] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is represented by any one of a 1,3-tetrahydrodrothiazolyl group, and a 1-piperazinyl group which may be substituted at the 4-position with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. Preferred salts are preferred.
  • R12 represents any one of a methylethyl group
  • R ⁇ 3 represents any one of a hydrogen atom, a methyl group and an ethyl group
  • N (R12) M3 represents any one of a pyrrolidinyl group, a 1-piperidinyl group and a 4-morpholinyl group
  • R14 represents a methyl group.
  • Y U and Y 12 represent any combination of (Cl, CI), (CI, Me), (CI, F (F, F), (F, Me)). Preference is given to luanine derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • both Y U and Y 12 are represented by chlorine atoms.
  • the phenylalanine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [5] is preferred.
  • R13 represents a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group
  • the phenylalanine derivative according to the above [3], wherein Y U and Y 12 are represented by a combination of (CI, CI), or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferable.
  • R13 represents a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group
  • R1.3 represents any of a hydrogen atom, a methyl group and an ethyl group
  • R12 and R13 each independently represent a methyl group or an ethyl group
  • R14 represents a methyl group
  • Y U and Y 12 are represented by a combination of (Cl, G1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferable.
  • M2 and R13 each independently represent a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group
  • N (R12) R13 represents any one of a 1-pyrrolidinyl group, a 1-piperidinyl group, and a 41-morpholinyl group.
  • Represent IU4 represents a methyl group, 'ethyl group,
  • Rla and Rib each independently represent either a hydrogen atom or a methyl group
  • Y U and Y 12 are represented by any combination of (Cl, CI), (CI, Me), (CI, F) ⁇ (F, F) ⁇ (F, Me). Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. '
  • R12 and R13 each independently represent a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group;
  • R14 represents a methyl group;
  • Yll and Y12 are preferably a phenylalanine derivative according to the above [10] represented by a combination of (C1, C1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R11 represents any of a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may have a methoxy group as a substituent,
  • R12 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,
  • R13 represents any of a hydrogen atom, a methyl group and an ethyl group
  • ⁇ ( ⁇ 112) ⁇ 3 is substituted at the 4-position with 1-pyrrolidinyl 1-piperidinyl group 4 _morpholinyl group, 4-thiomorpholinyl group, 3-tetrahydrothiazolyl 'group, and an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • R14 represents a methyl group
  • Rla, Rib, Rlc represent a hydrogen atom
  • R11 represents any of a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,
  • R13 represents either a hydrogen atom or a methylethyl group
  • R14 represents a methyl group
  • 3 ⁇ 4 represents -CH (Ma)-or -CH (Ma) CH (Illb) ", and the substitution position is the 6-position of the quinazolinedione ring;
  • Rla and Rib represent a hydrogen atom
  • R11 represents a hydroxyl group or any of an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms
  • R12 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms
  • M3 represents a hydrogen atom
  • R14 represents a methyl group
  • Rla, Rib, Rlc represent a hydrogen atom
  • R11 represents any one of a hydroxyl alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms
  • R12 represents any one of a methyl group and an ethyl group
  • R13 represents a hydrogen atom
  • R14 represents a methyl group
  • Rla, Rib, Rlc represent a hydrogen atom
  • R11 represents any one of a hydroxyl alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms
  • M2 represents any one of a methyl group, an ethyl group, an isobutyl cyclopropylmethyl group, a cyclobutyl group, a sec-butyl group, and an isopentyl group
  • R13 represents a hydrogen atom
  • R14 represents a methyl group
  • Rla represents a hydrogen atom
  • Y 115 Y 12 is represented by the combination of (CI, CI).
  • R11 represents a hydroxyl group or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms
  • R12 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms
  • M3 represents a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group
  • N (R12) R13 may be substituted at the 4-position with 1-pyrrolidinyl 1-piberidinyl 4-morpholinyl group 4-thiomorpholinyl group, 3-tetrahydrothiazolyl group, or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms 1 Represents one of the piperazinyl groups,
  • R1 represents a methyl group
  • Y U and Y 12 are represented by (CI, C1).
  • R21 a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and a morpholinoethyloxy group are preferable, and a hydroxyl group, a methoxy group, an ethoxy group, an isopropyloxy group, and a butyloxy morpholinoethyloxy group are particularly preferable.
  • R22 is preferably a methyl group or an ethyl group.
  • a methyl group is preferable.
  • a hydrogen atom and a fluorine atom are preferable.
  • substitution position of ' is preferably at any of positions 6 and 7 of the quinazolinedion ring.
  • X 2 is preferably -C3 ⁇ 4-, -NHC3 ⁇ 4CH 2- , -N (Me) C3 ⁇ 4C3 ⁇ 4-,
  • the 6,7,8 position of the quinazo′lindion ring is preferable, and the 7,8 position is more preferable.
  • Both ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 21 and ⁇ 22 are preferably chlorine atoms.
  • R22 represents any one of a methylethyl group
  • R24 represents a methyl group
  • R22 represents any of a hydrogen atom, a methyl group and an ethyl group
  • R24 represents a methyl group
  • ⁇ 2 represents -N (CH 3 ) CH 2 C3 ⁇ 4- or -NHC3 ⁇ 4C3 ⁇ 4-, and the substitution position is any of the 6- and 7-positions of the quinazolindione ring;
  • a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and a morpholinoethyloxybenzyloxy group are preferable, and a hydroxyl group, a methoxyethoxy group, an isopropyloxybutyloxy group, a pentyloxy group, a morpholinoethyloxy group, and a benzyloxy group are particularly preferable.
  • a 4-morpholinyl group an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, which may be substituted at the 4-position, a 1-piperazinyl group, a methyl group, an ethyl group, or an amino group.
  • a 1-imidazolyl group is preferred.
  • the bond in the formula (3-1) may be saturated or unsaturated.
  • an oxygen atom a nitrogen atom.
  • a 4-morpholinyl 4-methyl-1-piperazinyl group and a 2-amino-1-imidazolyl group are particularly preferred.
  • Both ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 31 and ⁇ 32 are preferably chlorine atoms.
  • formula (3-1) is a 4-morpholinyl group, a 4-thiomorpholinyl group, a thiazolyl group having a 3-tetrahydrido group, a 1-piperazinyl group which may be substituted at the 4-position with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, Represents any of 1-imidazo'lyl groups which may be substituted with an amino group,
  • ⁇ 3 is represented by an oxygen atom, a nitrogen atom which may be substituted by an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or a sulfur atom, or the phenylalanine derivative according to the above [23], or a pharmaceutically acceptable derivative thereof. Salts are preferred.
  • R3 ′ represents a hydrogen atom
  • the formula (3-1) represents any one of a 4-morpholinyl group and a 1-piperazinyl group which may be substituted at the 4-position with an alkyl having 1 to 3 carbon atoms,
  • Y 31 and Y 32 are represented by a combination of (CI, C1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferable.
  • 3 ⁇ 4 4 represents a methyl group
  • Formula (3-1) represents a 2-amino-1-imidazolyl group
  • 3 ⁇ 4 4 represents a methyl group
  • R3 ′ represents either a hydrogen atom or a fluorine atom
  • the formula (3-1) represents a 1-imidazolyl group optionally substituted at the 2-position with a methyl or ethyl group
  • ⁇ 31, ⁇ 32 is (Cl, C1) on word 3 represented by a combination of [2 3] Fuweniruara two emissions derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof described preferred.
  • a benzene ring As a ring, a benzene ring, a pyridine ring, a thiophene ring, a piperidine ring which may be substituted at the 1-position with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a 1-position and / or 4 with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms
  • Piperazine which may be optionally substituted, is preferred.
  • R 41 is preferably a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a morpholinoethyloxy group, or a benzyloxy group, and is preferably a hydroxyl group, a methoxy group, an ethoxy group.
  • a xy group, an isopropyloxy group, a butyloxy group, a pentyloxy group, a morpholinoethyloxy group, and a benzyloxy group are particularly preferable.
  • the Ring, a benzene ring, a piperidine ring optionally substituted at the 1-position with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • a piperazine ring which may be substituted at the 1- and / or 4-position with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms is preferable, and a piperazine ring substituted at a 1- and / or 4-position with a methyl group Is particularly preferred.
  • Both ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 41 and ⁇ 42 are preferably chlorine atoms.
  • Ring represents a piperazine ring which may be substituted at the 1- and / or 4-position with a methyl group
  • an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms and a morpholinoethyloxy group are preferable, and a hydroxyl group, a methoxy group, an ethoxyisopropyl group, and a butyloxy morpholinoethoxy group are particularly preferable.
  • R 54 a methyl group is preferable.
  • a hydrogen atom is preferable. .
  • N (3 ⁇ 4a) 3 ⁇ 4b is preferably an ethylamino group or a 1-pyrrolidinyl group.
  • Upsilon 51 is preferably both chlorine atoms.
  • R 54 represents a methyl group
  • N (R5a) R5b represents any one of an ethylamino group and a pyrrolidinole group
  • Y 51 and Y 52 are preferably a phenylalanine derivative according to the above [30] represented by a combination of (Cl, C1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a hydroxyl group, a methoxy group, an ethoxy group, an isopropyloxy group, a butyloxy group, a pentyloxy group, a morpholinoethyloxy group, and a benzyloxy group Is particularly preferred.
  • any of formulas (6-1) to (6-6) is preferable.
  • Upsilon 61 is preferably both chlorine atoms.
  • Y 61 and Y 62 are represented by a combination of (Cl, C1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferable.
  • a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and a morpholinoethyloxy group are preferable, and a hydroxyl group, a methoxyethoxy group, an isopropyl group, a butyloxy group, and a morpholinoethyloxy group are particularly preferable.
  • R 74 a methyl group is preferable. .
  • R7 is preferably a 2-propynyl group, a cyclopropylmethyl group, a propyl group, or a cyclopentyl group.
  • Both ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 71 and ⁇ 72 are preferably chlorine atoms.
  • R 74 represents a methyl group
  • R7 represents either a 2-propynyl group or a cyclopropylmethyl group
  • Y 71 and Y 72 are represented by a combination of (Cl, C1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferable.
  • R 74 represents a methyl group
  • R7 represents a propyl group
  • Y n and Y 72 are represented by a combination of (CI, C1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is preferable.
  • R 81 a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms', preferably Moruhorinoechi Ruokishi group, a hydroxyl group, a methoxy group, an ethoxy group, isopropylidene Ruokishi group Puchiruokishi group, morpholinocarbonyl Noe chill O alkoxy group is particularly preferred.
  • a methyl group is preferable.
  • n 8 0 or 2 are preferred, 0 is particularly preferred.
  • the 6-position of the quinazolinedione ring is preferable.
  • both are preferably chlorine atoms.
  • R 81 is any one of a hydroxyl group, an alkoxymorpholinoethyloxy group having 1 to 6 carbon atoms, a benzyloxy group which may be substituted with a methyl group or a methoxy group. Phenylalanine derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof are preferred. [40] In equation (8),
  • R 84 represents a methyl group
  • n 8 represents either an integer of 0 or 2
  • substitution position of S is the 6-position of the quinazolinedione ring
  • R 91 is preferably a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a morpholinoethyloxy group, or a benzyloxy group. Is particularly preferred.
  • a hydroxyl group, a benzyloxy methoxy group, and an amino group are preferred.
  • a carboxyl group which received the prodrug modifications which are converted into a carboxyl group in vivo may be, i.e., as a 2, a group is substituted with a hydroxyl group in a hydroxyl group or body is preferred .
  • a methyl group is preferable.
  • substitution position of 3 ⁇ 4 is preferably the 6-position of the quinazolinedione ring.
  • Both ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 91 and ⁇ 92 are preferably chlorine atoms.
  • X 9 is an interatomic bond; and 3 ⁇ 4 2 represents a benzyloxy group; ⁇ is the 6-position of the quinazolinedione ring,
  • R 94 represents a methyl group
  • Y 91 and Y 92 are represented by a combination of (CI, C1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferable.
  • R 92 represents a hydroxyl group, a methoxy group, or an amino group
  • ⁇ is the 6-position of the quinazolinedione ring
  • Y 91 and Y 92 are represented by a combination of (CI, C1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferable.
  • R10 is preferably a methyl group or an ethyl group, particularly preferably an ethyl group.
  • R104 a methyl group is preferable.
  • Both Y 1013 Y 1Q2 are preferably chlorine atoms.
  • R 1U an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms and a morpholinoethyloxy group are preferable, and a methoxy group, an ethoxy group, an isopropyloxy group, a butyloxy group and a morpholinoethyloxy group are particularly preferable.
  • R114 a methyl group is preferable.
  • Both Y m and Y 112 are preferably chlorine atoms.
  • R 121 is preferably an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or a morpholinoethyloxy group, particularly preferably a methoxy group, an ethoxy group, an isopropyloxy group, a butyloxy group or a morpholinoethyloxy group.
  • R 124 a methyl group is preferable.
  • the formula (12-1) is preferable.
  • a benzyloxy group which may be substituted with an alkoxymethyl or a methoxy group having 1 to 3 carbon atoms is preferable, and an ethoxy group and a benzyloxy group are particularly preferable.
  • positions 6, 7, and 8 of the quinazolinedione ring are preferable, and position 8 is particularly preferable.
  • R13a and R13b a methyl group is preferable, and as N (R13a) R13b, a 1-pyrrolidinyl group is preferable.
  • R141 is preferably a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a morpholinoethyloxy group, particularly preferably an ethoxy group or a benzyloxy group.
  • R14 is preferably a methyl group or an ethyl group.
  • the substitution position of the hydroxyl group on the quinazolinedione ring is preferably the 6-position or the 7-position, particularly preferably the 8-position.
  • Y 141 and Y 142 are preferably (Cl, CI), (CI, Me), (Cl, F) ⁇ (F, F), (F 3 Me), particularly (CI, CI), (CI, Me). ) And (CI, F) are preferred. [50] In equation (14),
  • H144 is a methyl group
  • the substitution position of the hydroxyl group on the quinazolinedione ring is at position 6,
  • YMI, YI 42 is above [4 9] phenylene Ruara Nin derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according is preferably represented by a combination of (CI, C1).
  • Preferred compounds in the formulas (1) to (14) include the compounds described in Examples.
  • preferred compounds include Examples 7, 8, 12, 21, 28, 30, 34, 37, 40, 46, 54, 59, 90, 91, 92, 99, 103, 106, 111, 116, 124, 136, 138, 139,
  • the compound represented by the formula (1) is particularly preferable.
  • the compound in which R 11 is a hydroxyl group has an excellent 4451 bond. In addition to showing inhibitory activity, it shows an extremely small systemic clearance value (CLtot) and has excellent properties as an active substance of an oral 4-integrin inhibitor (prodrug) that is effective at low doses and at low doses.
  • the compound of formula (I) wherein R 11 is a branched chain alkoxy group having 3 to 6 carbon atoms shows excellent durability of the effect by oral administration.
  • the salt only needs to be pharmaceutically acceptable.
  • alkali metals such as ammonium salts, sodium and potassium
  • salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium
  • aluminum salts such as calcium and magnesium
  • zinc salts triethylamine, ethanolamine, morpholine, Piridine
  • Salts with organic amines such as dicyclohexylamine and salts with basic amino acids such as arginine and lysine can be mentioned.
  • salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, and hydrobromic acid, acetic acid, quinic acid, benzoic acid, and maleic acid
  • organic carboxylic acids such as acid, fumaric acid, tartaric acid, succinic acid, tannic acid, butyric acid, hibenzic acid, pamoic acid, enanthic acid, decanoic acid, teoculic acid, salicylic acid, lactic acid, oxalic acid, mandelic acid, malic acid, etc.
  • Salts and salts with organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and P-toluenesulfonic acid can be mentioned.
  • the salt can be formed by mixing the compounds of formulas (1) to (14) and the required acid or base in an appropriate amount ratio in a solvent or dispersant, or by mixing the salt with another salt. It can also be obtained by performing ion exchange or anion exchange.
  • the present invention also includes solvates of the compounds represented by the formulas (1) to (14), such as hydrates and alcohol adducts.
  • the compounds of the present invention can also be made into prodrugs.
  • the prodrug in the present invention refers to a compound which is converted in the body to produce the compound of the present invention.
  • examples thereof include esters and amides thereof.
  • examples thereof include amides and carbamates.
  • the active substance contains a hydroxyl group, its ester, carbonate, carbamate and the like can be mentioned.
  • the present invention also includes a metabolite of the compound of the present invention.
  • the metabolite of the compound according to the present invention refers to a compound obtained by converting the compound of the present invention with a metabolic enzyme or the like in a living body.
  • a compound in which a hydroxyl group has been introduced into the benzene ring of the compound of the present invention by metabolism a compound in which an alkoxy group of the compound of the present invention has been converted to a hydroxyl group by metabolism, and an alkyl on the nitrogen atom of the compound of the present invention.
  • Group is dealkylated by metabolism And the like.
  • glucuronic acid glucose, an amino acid, or sulfuric acid is bonded to the carboxylic acid portion of the compound of the present invention, the hydroxyl group portion of the conjugate of the present invention, or the hydroxyl group added by metabolism is exemplified.
  • the compound of the present invention shows a strong inhibitory effect on cell adhesion mediated by 4 integrins, and also shows excellent bioavailability and sustainability after oral administration. In addition, it shows excellent durability even in parenteral administration. These reflect the excellent affinity for integrin, plasma protein binding, solubility, hepatic clearance, systemic clearance, or intestinal membrane permeability.
  • the inhibitory activity of the compound of the present invention on 4-integrin is potent even in the presence of plasma protein, and thus can be effective at a low dose when administered to a living body.
  • the compound of the present invention has low systemic clearance and excellent plasma retention, so that the dose can be reduced or the frequency of administration can be reduced. Cell-mediated cell adhesion can be effectively inhibited.
  • the compounds of the present invention have good cerebral properties, and good plasma area and time-availability in oral administration.
  • the compound of the present invention is excellent in safety.
  • the novel phenylalanine derivatives and salts thereof of the present invention provide excellent 4-integrin inhibitors, and furthermore, inflammatory diseases, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease in which the 4-integrin-dependent adhesion process is involved in the pathology.
  • Diseases including Crohn's disease, ulcerative colitis
  • systemic lupus erythematosus multiple sclerosis
  • Siegren's syndrome asthma
  • psoriasis allergy
  • diabetes cardiovascular disease
  • arteriosclerosis arteriosclerosis
  • restenosis tumor It provides a therapeutic or prophylactic agent for any of tumor growth, tumor metastasis, and transplant rejection.
  • pre-eclampsia ischemic encephalopathy (including cerebral infarction), systemic sclerosis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, sarcoidosis, giant cell arteritis, uveitis, pulmonary fibrosis, chronic Obstructive pulmonary disease, osteoarthritis, Alzheimer's disease, spinal cord injury, traumatic brain injury, primary sclerosing cholangitis, cirrhosis due to hepatitis C, active chronic hepatitis, sacroiliitis, ankylosing spine It provides a therapeutic or prophylactic agent for any of inflammation, episcleritis, helminthitis, puditis, erythema nodosum, gangrene pyoderma, and autoimmune hepatitis.
  • the present invention provides a therapeutic or prophylactic agent for diseases in which not only the above diseases but also integrins may be involved in the disease state.
  • the dose to be used for the above purpose is determined depending on the compound, the desired therapeutic effect, the administration method, the treatment period, the age, the body weight, etc., but is oral or parenteral (for example, intravenous, subcutaneous, muscle, etc.).
  • Suppository, enema, ointment, ointment, patch, sublingual, ophthalmic solution, etc. usually lg to 5 g orally as a daily dose for adults and 0 for parenteral administration. .01 zg-: Lg is used.
  • the compounds of the present invention have excellent stability in acidic or alkaline solutions and are useful, for example, they can be applied to various dosage forms.
  • the compound of the present invention or a salt thereof is administered as it is or as a pharmaceutical composition containing various pharmaceutically acceptable carriers.
  • Pharmaceutically acceptable carriers include various organic or inorganic carrier materials commonly used as pharmaceutical materials, such as excipients, lubricants, binders, disintegrants, and water-soluble polymers in solid formulations. And basic inorganic salts; solvents in liquid preparations, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffers, soothing agents and the like. If necessary, conventional additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweetening agents, sour agents, foaming agents, flavors and the like can also be used. Examples of the dosage form of such a pharmaceutical composition include tablets, powders, pills, granules, capsules, suppositories, solutions, dragées, depots, syrups, suspensions, emulsions, and troches. , Sublingual, patch, orally disintegrating agent (tablet), inhalant, enema, ointment, plaque, tape, eye drop, and using ordinary formulation auxiliaries Can be manufactured.
  • organic or inorganic carrier materials commonly used as pharmaceutical materials,
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by a method commonly used in the technical field of formulation, for example, a method described in Japanese Pharmacopoeia. Hereinafter, the specific production method of the drug product will be described in detail.
  • an excipient and, if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, etc. are added.
  • a binder e.g., a polyethylene glycol dimethacrylate, a polypropylene glycol dimethacrylate, a polymethyl methacrylate, a polymethyl methacrylate, a polymethyl methacrylate, a polymethyl methacrylate, etc.
  • tablettes examples of the agent include lactose, corn corn, sucrose, bute sugar, sorbite, crystalline cellulose, and the like.
  • binder examples include polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, ethyl cellulose, methyl cellulose, gum arabic, Tragant, gelatin, shellac, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl starch, polyvinylpyrrolidone, and the like.Disintegrators include, for example, starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium hydrogencarbonate, calcium citrate, dextran.
  • a pH adjuster, a buffer, a stabilizing agent, a preservative, and the like are added, if necessary, and a subcutaneous, intramuscular, or intravenous injection is prepared by a conventional method.
  • the following method can be used.
  • (14) can be produced from the phenylalanine derivative (2) of the present invention in the same manner as those methods.
  • An appropriately protected carboxylic acid (S-1) is introduced into the resin according to the usual method.
  • the substituent Q of the carboxylic acid (S-1) mentioned et a 2-Y u in the description of formula (1) - or having the structure of 6- Y 12 -Ph- CO, or At any point in the synthesis process the substituent structure that can be converted to 2-Y16-Y12-PH-CO, or a protecting group for an amino group is employed.
  • the substituent R of the carboxylic acid (S-1) has a structure in which a substituent convertible to NH 2 or an N group is protected in an appropriate form.
  • the reaction conditions for the introduction may be, for example, ⁇ (1-hydroxy-7-azabenzotriazole), HOBt (1-hydroxybenzotriazole), DMAP (dimethylaminopyridine) or the like, if necessary.
  • condensing agents such as DIC (diisopropyl pyrcarbodiimide), DCC (dicyclohexylcarbodiimide), and EDC (1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide) together with various additives.
  • the reaction can be performed in an organic solvent such as DMF ( ⁇ , ⁇ -dimethylformamide) and ⁇ ( ⁇ -methyl-2-pyrrolidone).
  • DMF ⁇ , ⁇ -dimethylformamide
  • ⁇ ⁇ -methyl-2-pyrrolidone
  • the ester (S-2) can be converted to the amine (S-16) under appropriate conditions depending on the substituent R selected.
  • a reducing agent such as S n C 1 2 or a hydrate thereof in a solvent such as ethanol to Amin (S- 6) by Rukoto be able to.
  • FmocN H an Fmoc group (9-fluorenylmethoxycarbonyl group)
  • the amine is deprotected by the action of a base such as piperidine in a solvent such as DMF.
  • (S-7) The method for obtaining quinazolinedione (S-9) is as follows. In a solvent such as amine (S-6) and NMP or the like, in the presence of 2,6-lutidine base, a di-total group is added at the ortho position. With benzoic acid halides or in an organic solvent such as DMF, NMP, dichloromethane, etc., using a condensing agent such as DIC with appropriate additives such as H ⁇ At, HOBt if necessary Of the amide (S-7) obtained by the reaction with the carboxylic acid having a di-total group at the ortho position, by reducing the nitro group with SnCl 2 or a hydrate thereof, etc. After introducing to (S-8), there may be mentioned a method in which the reaction is carried out with a reagent such as CDI (carbonyldimidazole), triphosgene, or p-nitrophenyl phenol.
  • a reagent such as CDI (carbonyl
  • the substituents R ′ and R ′ ′′ on the formulas (S-7) to (S-9) are groups derived from the benzoic acid derivative used in the above reaction, and are the same as those described in the description of the formula (1).
  • -Xi- N (R12) R13 or having, or if ⁇ ; at any time step ', takes a -X r N (R12) R13, can be converted into a group.
  • the carboxylic acid (S-11) can be obtained by cleaving the ester (S-10) synthesized as described above from the resin under appropriate conditions.
  • Q, R ', ⁇ , ⁇ ' are each 2- Yll- 6-Y12- ⁇ - C0 , whether it is -X1-N (R 12) R 13 methyl group, ' Or a group that can be converted to them in a later step.
  • R11 represents an alkoxy group
  • Treatment with dehydration conditions using an appropriate alcohol and acid catalyst treatment with a primary alkylating agent such as an alkyl halide and, if necessary, in the presence of a base or acid, conversion to an acid nodrogen by thionyl chloride, etc.
  • a primary alkylating agent such as an alkyl halide
  • conversion to an acid nodrogen by thionyl chloride etc.
  • treatment with an appropriate alcohol in the presence of a base for example, conversion to an acid anhydride by treatment with ethyl ethyl formate under basic conditions
  • treatment with an appropriate alcohol in the presence of a base and further to dicyclo Treatment with an appropriate alcohol in the presence of a condensing agent such as xylcarbodiimide and, if necessary, a catalyst such as dimethylaminopyridine.
  • the compound of the present invention (1: R1 is an alkoxy group) can be produced by subjecting the compound to a conversion reaction of Q, R ', ⁇ , and R'"if necessary.
  • R1 is an alkoxy group
  • the compound represented by (S-15) in which, represents GH 2 can be synthesized as follows:
  • R11a can be converted to R11 in any process of R11 or synthesis. Indicates a functional group.
  • the starting nitro compound (S-12) is, for example, (S) -2- (2,6-dichlorobenzoylamino) -3- (4-ditrophenyl) propionic acid shown in Step 1 of Reference Example 4. It can be obtained in the same manner as in the synthesis of isopropyl ester.
  • the nitro form (S- 12) is reduced to an aniline form by a reaction with SnCl 2 or a hydrogenation reaction under a metal catalyst to form an aniline form.
  • a urea bond is formed between the aniline derivative and the anthranilate ester substituted with Xa using GDI, ethyl ethyl chloroformate, triphosgene, or the like, Then, if necessary, a method of cyclizing by reacting an appropriate base or the like can be mentioned. Subsequently, R14 is introduced by reacting an alkyl halide or the like in the presence of a suitable base on the compound (S-13), or by introducing M14 using an Mitsunobu reaction using an alcohol.
  • the present invention provides a compound having 4-integrin inhibitory activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound is used for the treatment of inflammatory diseases in which the integrin-dependent adhesion process is involved in the pathology, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel diseases (including Crohn's disease, ulcerative colitis), systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, It is useful for treating or preventing Sjögren's syndrome, asthma, psoriasis, allergy, diabetes, cardiovascular disease, arteriosclerosis, restenosis, tumor growth, tumor metastasis, transplant rejection.
  • the compound is used in preeclampsia, ischemic encephalopathy (including cerebral infarction), systemic sclerosis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, sarcoidosis, giant cell arteritis, uveitis, pulmonary fibrosis , Chronic obstructive pulmonary disease, osteoarthritis, Alzheimer's disease, spinal cord injury, traumatic brain injury, primary sclerosing cholangitis, cirrhosis due to hepatitis C, active chronic hepatitis, sacroiliitis It is useful for treating or preventing ankylosing spondylitis, episcleritis, crizis, uveitis, erythema nodosum, gangrenous pyoderma, and autoimmune hepatitis. Furthermore, the present invention is useful not only for the above-mentioned diseases but also for the treatment or prevention of diseases in which 4 integrins may be involved in the disease state
  • the description of the target salt may be omitted, but those which form a salt with trifluoroacetic acid (TFA) were obtained as TFA salts (0.1% in the final step). Purification with a solvent containing TFA3 ⁇ 4, lyophilization, and recovery of the target substance).
  • TFA trifluoroacetic acid
  • step 1 To the resin obtained in step 1, add a 20% piperidine DMF solution (200 ml) and react for 15 minutes.Then, further add a 20% piperidine DMF solution (200 ml) for 15 minutes. Reacted. The solvent was removed, washed three times with NMP, methanol and dichloromethane, and dried under reduced pressure.
  • step 3 To the resin obtained in step 3, add SnCl 2 '23 ⁇ 40 (150 g), NMP (300 ml), EtOH (15 ml) and react for 14 hours, then remove the solvent, and remove NMP, methanol and dichloromethane. It was washed three times with dichloromethane and dried under Urao.
  • the resin obtained in Step 6 was treated in the same manner as in Step 4 of Example 1 to reduce a nitro group.
  • Step 8 Construction of quinazolinedione ring with liponyl imidazole
  • carbonyldiimidazole 400 mg
  • NMP 2 ml
  • step 8 To the tree obtained in step 8 were added triphenylphosphine (520 mg), methanol (80 ⁇ 1), a 40% toluene solution of diisopropylazodicarboxylic acid (1 ml), and dichloromethane (2 ml). After stirring for 14 hours, the solvent was removed, washed three times with NMP, methanol and dichloromethane, and dried under reduced pressure.
  • the resin obtained in Step 9 was treated with trifluoroacetic acid containing 5% of water for 1 hour, and after filtering the resin, it was concentrated under i-phase. After that, high performance liquid chromatography
  • Example 1 The resin (1 g) obtained in Step 4 was subjected to acylation using 2-amino-5-nitrobenzoic acid in the same manner as in Difficult Example 1 Step 5.
  • step 2 To the resin obtained in step 2, methyl iodide (1 ml), diisopropylethylamine (1 ml), and NMP (5 ml) were added, and the mixture was stirred for 14 hours, and then the solvent was removed. In the evening, the mixture was washed three times with ethanol and dichloromethane, and dried under reduced pressure.
  • the resin obtained in Step 7 was subjected to resin removal and purification in the same manner as in Difficult Example 1 Step 10 to obtain the desired product (38 mg).
  • Example 1 The resin (1) obtained in Step 4 was subjected to acylation using 2-aminc ⁇ 4,5-difluorobenzoic acid in the same manner as in Step 1 of Example 1.
  • Step 2 Construction of quinazolinedione ring
  • carbonyldiimidazole (3 :) and NMP (15 ml) were added, and the mixture was stirred for 14 hours.
  • the solvent was removed, and NMP, methanol and dichloromethane were added. Washed several times and dried under reduced pressure.
  • the resin obtained in Step 3 was subjected to alkylation in the same manner as in Step 9 of Example 1.
  • step 4 The resin obtained in step 4 was subjected to resin removal and purification in the same manner as in step 10 of Example 1 to obtain the desired product (39 mg).
  • Step 1 The resin obtained in Step 1 was subjected to substitution of a fluoro group with amine in the same manner as in Step 6 of Example 1 using 2-methoxy-N-methylethylamine.
  • Step 3 Reduction of nitro group, construction of quinazolinedione ring, alkylation, delipidation, purification
  • the resin obtained in Step 2 was subjected to the reduction of nitro group in the same manner as in Step 4 of Example 1, the quinazolinedione ring was constructed in the same manner as in Step 8 of Example 1, and the alkylation was carried out in the same manner as in Step 9 of Example 1.
  • the desired product (59 mg) was obtained by performing resin removal and purification in the same manner as in Step 10.
  • Example 13 N, N'-Dimethylethylenediamine was used to replace the resin obtained in Step 1 (200 mg) in the same manner as in Step 3 in Example 3, and two fluoro groups were substituted with amine.
  • Step 1 200 mg
  • Step 3 200 mg
  • two fluoro groups were substituted with amine.
  • Step 2 Reduction of nitro group, construction of quinazolinedione ring, alkylation, delipidation, purification
  • Example 1 The resin (200 mg) obtained in Step 4 was subjected to acylation in the same manner as in Step 5 of Example 1 using trimethyl-5-nitro-1H-pyrazole-4-carboxylic acid. .
  • Step 2 Reduction of nitro group, construction of quinazolinedione ring, alkylation, delipidation, purification Reduction of the nitro group on the resin obtained in step 1 as in step 4 of Example 1, construction of a quinazolinedione ring as in step 8 of Example 1 and alkylation and reaction as in step 9 of Example 1
  • Example 1 Deresining and purification were carried out in the same manner as in Step 10 to obtain the desired product (15 mg).
  • Step 2 Construction of quinazolinedione ring, alkylation, reduction of nitro group
  • the resin obtained in Step 1 was used to construct a quinazolinedione ring in the same manner as in Step 8 in Example 1, and alkylation in the same manner as in Step 3 in Example 7.
  • Example 1 In the same manner as in step 4, the transfer of the nitro group was completed.
  • the resin obtained in Step 3 was subjected to resin removal and purification in the same manner as in Difficult Example 1 Step 10 to obtain the desired product (43 mg).
  • Step 3 Reduction of a nitro group, construction of a quinazoline dione ring, alkylation of the resin obtained in Step 2, reduction of a nitro group in the same manner as in Step 4 of Example 1 and reduction of a quinazoline dione ring in the same manner as in Step 8 of Example 1 Construction, Example 1 Alkylation was carried out in the same manner as in Step 9 ′.
  • Step 4 De-resin, deprotection of acetyl group
  • the resin obtained in Step 3 was treated with trifluoroacetic acid containing 5% of water for 1 hour, and the resin was filtered off and concentrated under reduced pressure. To the obtained residue, a 4 M hydrogen chloride dioxane solution (3 ml) and water (600 jul) were added, and the mixture was stirred at 90 ° C for 1.5 hours. Thereafter, purification was performed using high performance liquid chromatography (water / acetonitrile, each containing 0.1% TFA) to obtain the desired product (42 mg).
  • Methyl 3-bromomethyl-2-nitrobenzoate (1.6 g) was dissolved in methanol (ami), a 2 M methanol solution of dimethylamine (6 ml) was added, and the mixture was stirred overnight. After evaporating the solvent, the mixture was diluted with 1 M hydrochloric acid and washed with ethyl acetate. The aqueous layer was made alkaline with an aqueous sodium hydroxide solution, extracted with ethyl acetate, and post-treated according to a standard method to obtain Methyl 3-dimethylaminomethyt2-nitrobenzoate.
  • the resin obtained in the step 6 was subjected to reduction of the two-terminal group in the same manner as in the difficult example 1 step 7.
  • Step 8 Construction of a quinazolinedione ring with fulponyldiimidazole A quinazolinedione ring was constructed for the resin obtained in step 7 in the same manner as in Example 1, step 8. ,
  • Example 22 Synthesis of a compound represented by the following formula (E-9) having a substituent shown in Example 22 of Table 4
  • Example 2 1 In Step 3, methyl 3- (1-pyrrolidinylmethyl) "2-nitrobenzoate was obtained by using pia lysine in place of dimethylamine in Step 3. Thereafter, m 21 was carried out in Step 4 in the same manner as in lio. The desired compound was obtained.
  • Example 23 Synthesis of a compound represented by the following formula (E-9) having a substituent shown in Example 23 of Table 4
  • Example 21 A mixture of the compound of Example 1 (4 mg), ethanol (3 ml) and a 4M hydrogen chloride dioxane solution (2 ml) was stirred at 85 ° C for 5 hours. After distilling off the solvent, the residue was purified using high performance liquid chromatography (water acetonitrile, each containing 0.1% TFA) to obtain the desired product (3.6 mg).
  • Example 24 Synthesis of a compound represented by the following formula (E-9) having a substituent shown in Example 24 of Table 4
  • Example 21 A mixture of (1 mg), dichloromethane (2 ml), triethylamine (10 ⁇ 1), isopropanol (1 ml), HOBt (15 mg) and EDC hydrochloride (20 mg) was stirred overnight. . After evaporating the solvent, the residue was purified by high performance liquid chromatography (water-acetonitrile containing 0.1% TFA each) to obtain the desired product (3.6 mg).
  • the desired compound was obtained in the same manner as in Example 21 using 2-Nitro-5-methylbenzoic acid as a raw material.
  • Example 34 Synthesis of a compound represented by the following formula (E-11) having a substituent shown in Example 34 of Table 6: N— (2,6-dichlorobenzoyl) 1-4— [7-[(dimene) Synthesis of 1-methyl-1,2,4-quinazolinedione-13-yl] -1-L-phenylalanine trifluoroacetate
  • Step 2 Synthesis of [(dimethylamino) methyl] 1-2-nitrobenzoyl sulfide hydrochloride
  • the acid chloride obtained in the step 2 and the resin obtained in the step 4 of the Hffi example 1 were subjected to the same operation as in the synthesis step 6 of the example 21, Example 1, step 7, step 8, step 9, and step 10.
  • the title compound was obtained.
  • Example 35 Synthesis of a compound having the substituent shown in Example 35 in Table 6 and represented by the following formula (E-11): N- (2,6-dichlorobenzoyl) 1-4- [1-methyl- 7- (Pyrrolidine-1-ylmethyl) -2,4-quinazolinedione-3-yl] —Synthesis of L-phenylalanine trifluoroacetate
  • Example 1 Using the acid chloride obtained in Step 1 and the resin obtained in Example 1 as a raw material, the same operation as in Synthesis Step 6, Example 1, Step 7, Step 8, Step 9, Step 10 of Example 21 was carried out. The reaction was repeated 5S to give the title compound.
  • Example 38 Synthesis of a compound represented by the following formula (E-13) having a substituent shown in Example 38 of Table 7: N- (2,6-dichlorobenzene) 141- [1-methyl- 6— (Methylsulfonyl) -1,2,4-quinazolinedione-3-yl] — Synthesis of L-pheniralanine
  • Example 37 A mixture of 13 Omg of resin, 1.5 ml of methylene chloride, and 0.20 g of perbenzoic acid perbenzoic acid immediately before performing the same operation as in Step 10 (resin removal) in Difficult Example 1 Step 2 in Step 2 was added to 24 Allowed to react for hours. The resin was washed three times with a mixed aqueous solution of NMP, sodium hydrogen carbonate and sodium thiosulfate, methanol and methylene chloride, and dried under reduced pressure.
  • the title compound was obtained by treating the resin obtained in Step 1 in the same manner as in Step 1 of Example 1.
  • Step 2 N- (2,6-dichlorobenzoyl) 1-4- [1-Methyl-7- (morpholine-4-1yl) 1,2,4-quinazolinedione_3-yl] -L-pheniralanine trifluoro Synthesis of acetate Using the acid chloride obtained in Step 1 and the resin obtained in Step 4 of Example 1 as raw materials, the synthesis step 6, Example 1, Step 6, Step 7, Step 8, Step 9, Step 10 of Example 21 were carried out. The title compound was obtained by performing the same operation in order.
  • Example 40 Synthesis of a di-conjugated compound represented by the following formula (E-14) having a substituent shown in Example 40 of Table 8: N— (2,6-dichlorobenzoyl) 1-4— [1— Synthesis of methyl-7- (pyrrolidine-1-yl) -1,2,4-quinazolinedione-3-yl] -L-phenylalanine trifluoroacetate
  • Example 43 Synthesis of a compound represented by the following formula (E-16) having a substituent shown in Example 43 of Table 10
  • a mixture of the crude product and DMF (120 ml of carbonyldiimidazole (4.5 g) was stirred for 4 hours at 80 ° C.
  • the mixture was extracted with ethyl acetate and treated in a conventional manner to give the title compound.
  • Step 4 N- (2,6-dichlorobenzoyl) -14- [1-methyl-1-chloride-2,4-quinazolinedione-3-yl] -1-L-phenylalanine Obtained in Step 3
  • a mixture of the crude product (20 mg), a 4 M solution of hydrogen chloride in dioxane (1 ml), and water (100 ⁇ 1) was stirred at 90 ° C. for 4 hours. After evaporating the solvent, the residue was purified by high performance liquid chromatography (water / acetonitrile, each containing 0.1% TFA) to obtain the desired product (3 mg).
  • DMF 2 ml
  • tetrakistriphenylphosphine palladium 5 mg
  • zinc cyanide 79 mg
  • Step 2 N (2,6-dichlorobenzoyl) 1-4— [1-methyl-16-cyano-1,2,4-quinazolindione-3-yl] —L-phenylalanine Obtained in Step 1 ′
  • the crude product (60 mg) was obtained in the same manner as in Example 43, step 4, to give the title compound. ⁇
  • Step 2 N— (2,6-dichlorobenzoyl) 1-4— [1-methyl-16-benzyloxycarbonyl-1,2,4-quinazolinedione-13-yl] —L-phenylalanine and N— ( 2,6-dichlorobenzoyl) 1-4 [1-methyl 6-carboxyl 2, 4-quinazolinedione 1-3-yl] L-phenylalanine
  • step 1 A mixture of the crude product obtained in step 1 (60 mg), a 4M solution of hydrogen chloride in dioxane (lml), and water (100 zl) was stirred at 90 ° C for 4 hours. After distilling off the solvent, the residue was purified using high performance liquid chromatography (water / acetonitrile, each containing 0.1% TFA).
  • Target product 6-carboxyl form (5 mg), 6-benzyloxycarbonyl form
  • Example 43 In Step 1, the same procedure was carried out using 2-carboxy-13-aminobiazine instead of 2-amino-15-benzoic acid, followed by treatment in the same manner as in M43 Step 2. The compound was obtained.
  • Example 48 Synthesis of compound represented by the following formula (E-18) Example 4 7 The same procedure was carried out except that 2-carboxy-1-aminoviridine in Step 1 was changed to 3-amino-14-carboxypyridine.
  • Example 49 Synthesis of a compound represented by the following formula (E-19) having a substituent shown in Example 49 of Table 11
  • Example 4 3 A mixture of the crude product obtained in Step 3 (630 mg), DMF (5 ml), palladium acetate (22 mg tert-butyl acrylate (283 ⁇ 1), and triethylamine (270 ⁇ 1) was mixed at 70 ° C. The mixture was stirred for 3 hours, extracted with ethyl acetate, and treated according to a conventional method to obtain the title compound.
  • Example 50 Synthesis of a compound represented by the following formula (E-19) having a substituent shown in Example 50 of Table 11
  • Example 43 A mixture of the crude product obtained in Step 3 (6.58 mg), DMF (5 ml), palladium acetate (226 mg), trimethylsilylethanol (2.9 ml), and triethylamine (2.8 ml) was added in the presence of carbon monoxide. Stirred at 50 ° C overnight. The mixture was extracted with ethyl acetate and treated in the usual manner to give the title compound.
  • a mixture of the obtained crude product (4.2 g), tetrahydrofuran (100 ml), and tetrabutylammonium fluoride (3.3 g) was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was extracted with ethyl acetate and treated in the usual manner to give the title compound.
  • Example 51 Synthesis of a compound represented by the following formula (E-19) having a substituent shown in Example 51 of Table 11
  • Step 1 N- (2,6-dichlorobenzoyl) 1-41- [1-methyl-6- (2-t-butoxycarbonylethyl) 1-2,4-quinazolinedione-3-yl] -1-L-Fe2 Lulanin methyl ester
  • Step 1 A mixture of 5/6 amount of the crude product obtained in Step 1, a mixture of methanol (10 ml), dermochloride hexadecahydrate (191 mg) and sodium borohydride (62 mg) was added at room temperature to give a mixture of 6 parts. Stirred for hours. The mixture was extracted with ethyl acetate and treated according to a conventional method to obtain the desired product.
  • Example 51 To a mixture of 5/6 of the crude product obtained in Step 2 and tetrahydrofuran (20 ml) was added triethylamine (190 ⁇ 1) and ethyl chloroformate (80 ⁇ 1) under ice-cooling for 30 minutes. Stirred. To the reaction solution was added a few pieces of ice, sodium borohydride (20 mg), and the mixture was returned to room temperature and stirred for 2 hours. The mixture was extracted with ethyl acetate, treated in a conventional manner, and the obtained crude product was dissolved in 4N hydrogen chloride dioxane solution (2 ml) and water (200 ⁇ 1), followed by stirring at 90 ° C. for 4 hours. After evaporating the solvent, high performance liquid chromatography
  • Step 1 N (2,6-dichlorobenzoyl) -1-4- [1-methyl-16-hydroxymethyl-1,2,4-quinazolinedione-3-yl] —L-phenylalanine methyl ester
  • Step 2 N- (2,6-dichlorobenzoyl) 1-4- [1-methyl-1-chloromethyl-1,2,4-quinazolindione-3-yl] -1-L-phenylalanine Obtained in Step 1
  • a mixture of the crude product, a 4 M solution of hydrogen chloride in dioxane (4 ml), and water (400 ⁇ 1) was stirred at 80 ° C. for 2 hours. After evaporating the solvent, the residue was purified by high performance liquid chromatography-(water.acetonitrile, each containing 0.1% TFA) to obtain the desired product.
  • step 2 A mixture of the product obtained in step 2 (20 mg), acetonitrile (lml), and morpholine (6-1) was stirred at room temperature for 2 hours. After evaporating the solvent, the residue was purified by high performance liquid chromatography (water / acetonitrile, each containing 0.1% TFA) to obtain the desired product (3 mg).
  • Examples 54 to 58 Synthesis of compounds represented by the following formula (E-20) having the substituents shown in Examples 54 to 58 of Table 12
  • Example 5 3 Step 3 was performed in the same manner as in Example 3, except that the corresponding morpholine was replaced with the corresponding amine.
  • Example 4 3 A mixture of the crude product obtained in Step 3 (390 mg), DMS0 (2 ml), copper iodide (llmg), carbonic acid lime (273 mg), and aminoimidazole (273 mg) was added at 130 ° C. Stirred for days. Extraction with ethyl acetate, treatment according to a conventional method, distilling off the solvent, purification using high performance liquid chromatography (water acetonitrile, each containing 0.1% TFA), and (3) Ester hydrolysis was performed in the same manner as in Step 4, to obtain the title compound.
  • Example 5 N- (2,6-dichlorobenzoyl) -14- [1-methyl-1-hydroxymethyl-2] -N- (2,6-dichlorobenzene) obtained by purifying using high performance liquid chromatography after the same procedure as in Step 1 , 4-Quinazolinedione-3-yl] -L-phenylalanine methyl ester (7 mg ), tetrahydrofuran (lml), water (lml), and lithium hydroxide (1.2 mg) were stirred at room temperature for 2 hours. . Extract with ethyl acetate and follow standard procedures The mixture was treated and purified using high performance liquid chromatography (water acetonitrile, each containing 0.1% TFA) to obtain the desired product (1 mg).
  • Example 5 3 A mixture of the product obtained in Step 2 (40 mg), methanol (lml), and sodium methoxide 40 ° methanol solution (lml) was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was treated according to a conventional method, and purified by high performance liquid chromatography (water: acetonitrile, each containing 0.1% TFA) to obtain the desired product (4 mg).
  • Step 3 Construction of quinazolinedion ring with carbonyldiimidazole
  • carbonyldiimidazole 400 mg
  • NMP 2 ml
  • step 3 To the resin obtained in step 3, add methyl iodide (200 jl), tetramethylguanidine (200 ml1) and MP (2.5 ml), stir for 1 hour, remove the solvent, and add methanol and NMP. Washed three times. After repeating this three times, the resin was washed three times with methanol and dichloromethane, and dried under reduced pressure.
  • methyl iodide 200 jl
  • tetramethylguanidine 200 ml1
  • MP 2.5 ml
  • the desired product was obtained in the same manner as in Example 62 using 4-Methoxymethyl-2-nitrobenzoic acid instead of 3-Methox methyl-2-nitrobenzoic acid.
  • Step 2 oxidation
  • the product of Step 1 (5.83 g) and sodium dichromate dihydrate (11.4 g) were slowly added to concentrated sulfuric acid (39.5 ml) at 0 ° C, and reacted at room temperature for 4 hours.
  • the reaction solution was poured into ice (80 g), and water (100 ml) was added. Further, sodium sulphite ® ⁇ sodium was added until the orange color of hexavalent chromium faded, and the precipitate was collected by filtration.
  • Step 3 Catalytic reduction-To the product of Step 2 (1.5 g), add water (75 ml), 28% aqueous ammonia (1.2 ml), 10% Pd / C (0.8 g), and add under hydrogen atmosphere (3.8 kg / crf ) For 8 hours. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated to give a volume of 15 ml. The mixture was adjusted to weakly acidic by adding 1N hydrochloric acid, and the resulting insolubles were collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure to obtain powder of 4-aminonicotinic acid (620 mg).
  • Step 4 Mix the product of Step 3 (207 mg), DIC (116 ⁇ ⁇ ), HOAt (204 mg), and DIEA (131 ⁇ ⁇ NMP (3 ml), stir for 10 hours, and then mix with difficulty
  • Example 1 Step 4 The reaction was carried out for 14 hours, and the solvent was removed. The residue was washed three times with MP, methanol and dichloromethane, and dried under reduced pressure.
  • Step 5 Construction of quinazolinedione ring with carbonyldiimidazole
  • carbonyldiimidazole 400 mg
  • MP 2 ml
  • the solvent was removed, washed with NMP, methanol and dichloromethane three times, and dried under reduced pressure.
  • the resin obtained in Step 6 was treated with trifluoroacetic acid containing 5% of water for 1 hour, and the resin was filtered off and then reduced under reduced pressure. Then, high performance liquid chromatography
  • the target product was obtained by any one of the following methods A to C.
  • Example 50 The product obtained in Step 2 was purified by high performance liquid chromatography (water / acetonitrile, each containing 0.1% TFA) to obtain the desired product. MS (ESI MH +): 570
  • Example 50 To the product (60 mg) obtained in Step 2 was added methanol (2 ml) of a 2 M hexane solution of trimethylsilyldiazomethane (1 ml), and the mixture was stirred for 3 hours. The obtained product was purified by high performance liquid chromatography (water / acetonitrile, each containing 0.1 TFA) to obtain the desired product.
  • Example 4 3 A mixture of the crude product obtained in Step 3 (100 mgX dimethylacetamide (2 ml), copper iodide (3 mg), amino enol (0.011 ml) and potassium carbonate (41 mg) was added at 80 ° C. The mixture was extracted with ethyl acetate, the solvent was distilled off, and the residue was purified using high performance liquid chromatography (water / acetonitrile, each containing 0.1% TFA) to obtain the desired product.
  • Example 34 A mixture of 40 mg of the carboxylic acid obtained in Example 34, 5 ml of ethanol, and 5 ml of a dioxane solution containing 4 M hydrogen chloride was stirred at 90 ° C for 2 hours. After evaporating the solvent, the residue was purified by high performance liquid chromatography (water with 0.1% each of acetonitrile containing 0.1% TFA) to obtain the desired product.
  • Example 54 A mixture of 5 Omg of the carboxylic acid obtained in Example 54: 0.5 ml of benzyl alcohol and 1 ml of a dioxane solution containing 4 M hydrogen chloride was stirred at 90 for 4 hours. After concentrating the reaction solution, purification was carried out using high performance liquid chromatography (water acetonitrile, each containing 0.1% TFA) to obtain the desired product.
  • Step 1 acylation Example 1 N- (2,6-dichlorobenzoyl) -4-amino-1-L-phenylalanine 600 m, in which the carboxyl group obtained in step 4 was bonded to one-glasine: 2-amino-4,5- Difluorobenzoic acid 73 Om :, DIC (diisopropyl carbodiimide) 320, HOAt (1-hydroxy-17-azabenzotriazole) 570 m :, NMP (N-methylpipiridone ) 6 ml of the mixture was shaken at room temperature. The solvent was removed, washed with NMP, methanol, dichloromethane, getyl ether and dried under reduced pressure.
  • Step 2 Construction of a quinazoline dione ring with sulphonyldiimidazole
  • carbonyldiimidazole (600 mg) and NMP (4.9 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 13 hours.
  • the solvent was removed, washed four times with NMP, methanol and dichloromethane, and dried under reduced pressure.
  • carbonyldiimidazole (600 mg) and NMP (4.9 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
  • the solvent was removed, and the mixture was washed four times with NMP, methanol, and dichloromethane, and then reduced under reduced pressure. And dried.
  • triphenylphosphine 780 mg
  • methanol 120 ⁇ 1
  • a 40% toluene solution of diisopropylazodicarboxylic acid 1.5 ml
  • dichloromethane 3 ml
  • Process 5 De-resin, purification
  • the resin obtained in Step 4 was subjected to resin removal and purification in the same manner as in Step 10 of Example 1 to obtain the desired product (95 mg).
  • Step 2 Synthesis of 4- (6-dimethylamino-1-methyl-2,4-quinazolinedione-1-yl) 1-L-phenylalanine methyl ester dihydrochloride 50 Omg of quinazolinedione obtained in Step 1: methanol A mixture of 0.3 ml, 0.4 g of triphenylphosphine, 0.7 ml of a 45% diisopropylester azodicarboxylate toluene solution, and dichloromethane was stirred at room temperature.
  • the crude product was purified by high-performance liquid chromatography (water-acetonitrile containing 0.1% TFA) to obtain the desired product.
  • Example 93 A mixture of 15 mg of the methyl ester obtained in Step 3, 3 ml of a dioxane solution containing 4 M hydrogen chloride, and 2 ml of water was stirred at 80 ° C for 2 hours. The solvent was distilled off, and the residue was purified using high-performance liquid chromatography (water acetonitrile, each containing 0.1% TFA (trifluoroacetic acid)) to obtain the desired product.
  • TFA trifluoroacetic acid
  • Step 1 acylation Example 93 50 mg of amine compound obtained in Step 2, 2,4-dichloropyridine-12-carboxylic acid 38m obtained in the same manner as in Eur. J. Org. Chem. 2001, 1371-1376: HOAt 30 mg, EDC ⁇
  • the product was purified using water (acetonitrile, each containing 1% chohachi (trifluoroacetic acid)) to obtain the desired product. '
  • Example 5 3 The same operation as in step 3 was performed, except that morpholine was replaced with the corresponding amine, to synthesize.
  • Example 1 9 To the resin (400 mg) obtained in Step 2 were added methyl iodide (200 ⁇ ⁇ ), potassium carbonate (200 mg) and NMP (4 ml), and the mixture was added at 60 ° C for 9 hours. After stirring, the solvent was removed, washed three times with MP, methanol and dichloromethane, and dried under ffi. Process 2 De-resin, purification
  • the resin obtained in Step 1 was subjected to resin removal and purification in the same manner as in Step 10 of Example 1 to obtain the desired product (31 mg).
  • the target product was obtained by any of the following methods A to E.
  • Example 11 The corresponding carboxylic acid used as a raw material for the compound of Example 11 is the compound of Example 54.
  • Example 111 was obtained also by performing the same operation as in Step 3 of Difficult Example 53 using the compound described in Example 17 Step 1 as a starting material and replacing morpholine with ethylamine.
  • Example 12 2 ⁇ ; L 2 3 ⁇ in Table 20 ⁇ Synthesis of compound represented by the following formula (E- 40) having substituents shown in Examples 122 to 123
  • the desired product was obtained by any of the methods C and D in the above Examples.
  • the target compound was obtained by the method of D in ⁇ m ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 1 21.
  • the target product was obtained by the method of D in Example 101-121.
  • Example 4 7 The crude product obtained in Step 2 was treated in a conventional manner to give the title compound.
  • the target product was obtained by the method of D in Examples 101 to 121 described above.
  • Step 1 4- ⁇ [(4-Aminobilimimidine-5-yl) carbonyl] amino ⁇ -N- (2,6-dichlorobenzoyl) -L-phenylalanine methyl ester
  • step 3 N- (2,6-dichlorobenzoyl) -4- (1-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimido [4,5-d] pyrimidine-3 ( 2H) -yl)-L-phenylalanine methyl ester
  • step 2 The crude product obtained in step 2, DMF (2 ml potassium carbonate (62 mg), methyl iodide (40401)) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours, extracted with ethyl acetate, and subjected to high-performance liquid chromatography (water). The product was purified using 'acetonitrile (each containing 0.1% TFA)) to obtain the desired product (61 mg).
  • the target compound was obtained by the method of D in Examples 101 to 121.
  • the target product was obtained by the method of c in Examples 101 to 121 described above.
  • Example 54 A mixture of the compound of 4 (26 mg), acetonitrile (3 ml), triethylamine (20 jul), and acetyl chloride (6 jul) was stirred at room temperature for 10 minutes. After distilling off the solvent, high performance liquid mouth chromatography (water 'acetonitrile
  • the product was purified using 0.1% TFA) to obtain the desired product (22 mg).
  • the aqueous layer was extracted with 20 OmL of toluene, and the toluene solvents were combined.
  • the toluene layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (30 OmL).
  • the toluene layer was concentrated under reduced pressure (bath temperature 50 ° C) to adjust the target substance to about 2 Owt%. After evaporating under reduced pressure, crystals of the desired product were precipitated.
  • 220 mL of n-heptane was added, and the mixture was further stirred at 5 ° C overnight.
  • the crystals were separated by suction filtration and washed with n-heptane lO OmL. This wet crystal is dried at 60 ° C for 3 hours to give 5-dimethyl 34.82 g of methyl 2-aminobenzoate was obtained as a yellow crystalline powder (yield 82%).
  • Step 1 N- (t-Butoxycarbonyl) -141- (6-E-1-1-Methyl-2,4-quinazolinedione-3-yl) -L-Fenilalanine methyl ester
  • N- (t-butoxycarbonyl) -4-amino-1-L-phenylalanine methyl ester (10.25g) ⁇ 2-amino-5-iodobenzoic acid (9.18g) ⁇ EDC ⁇ HCl (6.8g), HOBT (4.8 g), a mixture of triethylamine (6.6 ml) and tetrahydrofuran (300 ml) were stirred at 40 ° C.
  • the solution from which about half of the solvent was distilled off was diluted with water and ethyl acetate, and the mixture was subjected to liquid separation. , And the solvent was distilled off to obtain a product (22 g).
  • the ffilf product (22 g), CDI (carbonyldiimidazole) (17 g), and DMF (200 ml) were stirred at ⁇ 80 ° C. under reduced pressure.
  • the reaction solution was diluted with water and ethyl acetate to carry out a liquid separation operation.
  • the organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain a flat product (23.4 g).
  • the crude product (23.4 g), methyl iodide (3 ml), potassium carbonate (10.0 g), and DMF (100 ml) were stirred at room temperature overnight.
  • the reaction solution was diluted with water and ethyl acetate to carry out a liquid separation operation, which was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain the desired product (15 g).
  • Step 1 The product obtained in Step 1 (5 g), trifluoroacetic acid (3 ml) and dichloromethane (100 ml) were stirred at room temperature for 3 hours, and then trifluoroacetic acid (10 ml) was added. For 2 hours. After evaporating the solvent, 4 N hydrogen chloride-dioxane solution was added to concentrate the mixture. The obtained residue was diluted with dichloromethane, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain a crude product.
  • Step 2 The product obtained in Step 2 was subjected to the same operations as in Example 50, Step 1, Step 2, and Example 53, Step 1 and Step 2, to give the title compound.
  • step 3 A mixture of the product obtained in step 3 (300 g), tetrahydrofuran (2 (kl), 2M ethylamine-tetrahydrofuran solution (14 ml) was stirred overnight at room temperature. After distilling off the solvent, high performance liquid chromatography was performed. Purification was carried out using water (acetonitrile containing 0.1% TFA each) to obtain the desired product (70 mg).
  • Example 13 35 The product obtained in Step 3 was reacted in the same manner as in Step 4 of Example 135 using 2M methylamine-tetrahydrofuran solution to obtain the desired product.
  • Example 137 Synthesis of compound represented by following Formula (E-49) having a substituent shown in Example 137 of Table 23
  • Example 135 The product obtained in Step 1 (5 g), trifluoroacetic acid (10 ml), and dichloromethane (100 ml) were stirred at room temperature for 2 hours. The residue obtained by distilling off the solvent was diluted with dichloromethane, washed with saturated aqueous sodium hydrogencarbonate, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain a crude product. A mixture of this ffl product, 2-chloro-1-6-methylbenzoic acid (2.2 g), EDC ⁇ HCl (2.7 g H ⁇ BT (2.1 g), and DMF (20 ml)) was stirred at room temperature overnight.
  • Step 1 The product obtained in Step 1 was reacted in the same manner as in Steps 3 and 4 of Difficult Example 135 to obtain the desired product (90 mg).
  • Example 138 Synthesis of a compound having the substituent shown in Example 138 of Table 25 and represented by the following formula (E-51): N- (2,6-dichlorobenzoyl) 1-4- [6- Ethylmethylamino 1-methyl-2,4-quinazolinedione-3-yl] -L-phenylalanine isopropyl ester
  • Example 53 A mixture of the product obtained in Step 2 (250 mg), isopropanol (6 ml), and a 4N solution of hydrogen chloride in dioxane (6 ml) was stirred at 70 ° C for 3 hours. Evaporate the solvent 9704, isopropanol (5 ml), acetonitrile (2 ml), methylethylamine
  • Example 13 9 Synthesis of a di-conjugated compound represented by the following formula (E-49) having a substituent shown in Example 13 39 in Table 23: N- (2,6-dichroic benzoyl) ⁇ One 4- [6-ethylmethylamino-1-methyl-2,4-quinazolinedione_3-yl] -one L-phenylalanine
  • Example 13 To a compound (38 m, 30 m) were added a 4 N hydrogen chloride-dioxane solution (2 ml) and water (200 ⁇ 1), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours. After evaporating the solvent, the residue was purified using high-performance liquid chromatography (water / acetonitrile, each containing 0.1% TFA) to obtain the desired product (15 mg).
  • Example 140 Synthesis of a compound represented by the following formula (E-49) having a substituent shown in Example 10 of Table 23: N- (2,6-dichlorobenzene) 1-41 [ 6-Hydroxy-1-methyl-2,4-quinazolinedione-3-yl] —L-phenylalanine
  • Step 1 t-butyl (1S) -2-hydroxy-1-methylethylcarbamate L-araninol (5 g), di-1-butyl dicarbonate (17 g), triethylamine (9 ml), dichloromethane (100 ml) and stirred at room temperature for 2 hours. After diluting with dichloromethane and washing with water, the organic layer is dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off, and the obtained crude product is purified by silica gel chromatography (ethyl acetate-hexane) to give the title compound. (5.9 g) was obtained.
  • Methanesulfonyl chloride (3.1 ml), triethylamine (9.0 ml) and dichloromethane (150 ml) were added to the compound (5.9 g) obtained in Step 1, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours. After diluting with dichloromethane and washing with water, the organic solvent was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the resulting crude product was added with lithium chloride (2.), DMF (100 ml) was added, and the mixture was stirred at 40 ° C overnight.
  • Example 15 The compound obtained in Step 2 (15 mg), DMF (2 ml), and potassium carbonate (14 mg) were added to the 54-dani conjugate (30 mg), and the mixture was stirred at 90 ° C. overnight. The mixture was extracted with ethyl acetate and treated according to a conventional method. The obtained crude product was dissolved in 4 N hydrogen chloride-dioxane solution (2 ml), stirred at room temperature for 2 hours, added with water (200 ⁇ 1), and stirred at 80 ° C for 2 hours. After evaporating the solvent, the residue was purified by high performance liquid chromatography (water acetonitrile, each containing 0.1% TFA) to obtain the desired product (10 mg).
  • Example 15 To a compound (450 mg), t-butyl 2-chloroethylcarbamate-(157 mg), DMF (3 ml) and potassium carbonate (1384 mg) were added, and the mixture was stirred at 90 ° C. under reduced pressure. The mixture was extracted with ethyl acetate and treated according to a conventional method. The obtained crude product was dissolved in 4 N hydrogen chloride-dioxane solution (2 ml) and stirred at room temperature for 2 hours. After distilling off the solvent, the residue was purified using high performance liquid chromatography (water / acetonitrile, each containing 0. TFA) to obtain a purified product (350 mg).
  • Example 14 3 Synthesis of a compound represented by the following formula (E—50) having a substituent shown in Example 14 of Table 24: N— (2,6-dichlorobenzene) 14— [7-Ethylaminomethyl-1-methyl-1,2,4-quinazolinedione-3-yl] -1-L-Fenilalanine
  • Step 1 4 — [(t-Butoxycarbonylethylamino) methyl] —2-nitromethylbenzoic acid methyl ester
  • the obtained crude product was dissolved in acetonitrile (20 ml), a monoethylamine 2.0 M solution in tetrahydrofuran (2.68 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was extracted with ethyl acetate and treated according to a conventional method. The obtained crude product was dissolved in dichloromethan (10 ml), and triethylamine (0.74 ml) and di-t-butyldical were added under ice cooling.
  • step 1 The product obtained in step 1 (520 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), 1 M aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), and methanol (10 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and at 40 ° C for 2 hours. . The mixture was extracted with ethyl acetate and treated according to a conventional method. To the obtained crude product, tetrahydrofuran (20 ml), N- (2,6-dichlorobenzene) 1.4-amino-L-phenylalanine methyl ester (563 mg), EDCHC1 (352 mg H0BT (248 mg triethylamine) (425 ⁇ 1) and stirred at 40 ° C. The mixture was extracted with ethyl acetate and treated according to a conventional method.

Abstract

　特定のフェニルアラニン誘導体またはその類縁体は、α４インテグリン阻害活性を示し、これをα４インテグリンに関与する各種疾病の治療薬として用いる。

Description

新規フェニルァラニン誘導体
技術分野
本発明は、 新規なフエ二ルァラニン誘導体及び医薬品としてのフエ二ルァラ二 ン誘導体の使用に関する。 また、 4インテグリン依存性の接着過程が病態に関 与する炎症性疾患の治療薬または予防薬として有用な化合物に関する。
また、 リウマチ様関節炎、 炎症性腸疾患 （クローン病、 潰瘍性大腸炎を含む） 、 全身性エリテマトーデス、 多発性硬化症、 シヱ一グレン症候群、 喘息、 乾せん、 レルギー、 糖尿病、 心臓血管性疾患、 動脈硬化症、 再狭窄、 腫瘍増殖、 腫瘍転 移、 移植拒絶などの時に、 ひ 4インテグリンの関与が示されており、 そのひ 4ィ ンテグリンに対する阻害作用を示し、 これにより上記疾患の治療薬または予防薬 として有用な化合物に関する。
また、 子癇前症、 虚血性脳障害 （脳梗塞を含む） 、 全身性硬化症、 強直性脊椎 炎、 乾癬性関節炎、 サルコイドーシス、 巨細胞性動脈炎、 ブドウ膜炎、 肺線維症、 慢性閉塞性肺疾患、 変形性関節症、 アルヅハイマー病、 脊髄損傷、 外傷性脳損傷、 原発性硬化性胆管炎、 C型肝炎に起因した肝硬変、 活動性慢性肝炎、 仙腸骨炎、 強直性脊椎炎、 上強膜炎、 虫 I 炎、 ブドウ膜炎、' 結節性紅斑、 性膿皮症、 自 己免疫性肝炎などの時にも、 ひ 4インテグリンが病態に関わる可能性があり、 こ れら疾患の治療薬または予防薬として有用な化合物に関する。
更には、 上記疾患に限らず、 《4インテグリンが病態に関与する可能性のある 疾患の治療薬または予防薬として有用な化合物に関する。
本発明は、 又、 上記新規フエ二ルァラニン誘導体の製造方法と製造中間体に関 する。 発明の背景
炎症反応において、 組織が微生物の進入を受けたり損傷を受けた場合、 微生物 の排除や損傷組織の修復に白血球が重要な役割を果たすことは広く一般に認識さ れている。 また、 この際通常血液中を循環している白血球が血管壁を通り抜け、 障害を受けた組織中へ新規に補充される必要があることも広く一般に認識されて いる。 白血球の血管内から組織中への浸潤は、 白血球上に発現される一群のへテ 口二量体夕ンパク質であるインテグリン分子により担われるこどが明らかにされ ている。 インテグリン分子はその使用する^鎖により少なくも 8つのサブフアミ リー （ ? 1〜？ 8サブファミリ一） に分類されるが、 その代表的なものとしては、 主にコラーゲン、 フィブロネクチン等の細胞外マトリヅクスへの細胞成分の接着 に作用する ? 1、 ? 3サブフアミリー、 免疫系の細胞一細胞間接着に作用する β 2サブファミリ一、 そして主に粘膜系組織への白血球の浸潤に閧与する β 7サブ ファミリ一が知られている（非特許文献 1 )。 前述のひ 4インテグリンとしては、 この内/? 1サブフアミリーに属しひ 4 9 1鎖よりなる VLA- 4(very late antigen-4)分子及び^ 7サブファミリ一に属しひ 4 7鎖よりなる LPAM- 1( lymphocyte Peyei5 s patch HEV adhesion moleculel )分子の 2種類が挙げら れる。血中に循環している白血球の多くは通常、' 血管内皮細胞に対しての接着親 和性は低く血管外へは移動出来ない。 しかしながら、 T細胞、 B細胞を中心とす るリンパ球は生理的条件下において血流中より血管壁を通過しリンパ組織へ移動 後、 リンパ管を経て再び血流中に戻る、 いわゆるリンパ球ホーミングと言われる 現象により血管外への移動を行う。 LPAM-1分子は'、 パイエル板等の腸管リンパ 組織へのリンパ球ホーミングに閧与することが知られている（非特許文献 2 )。 一 方、 炎症時には、 炎症組織より放出されるサイト力イン、 ケモカインにより血管 内皮細胞が活性化され、 白血球の血管内皮細胞への接着に関与する一群の細胞表 面抗原 （接着分子） の発現が惹起され、 これらの接着分子を介し多くの白血球が 血管外へ浸潤し、 炎症組織へ到達する。
これら、 白血球の接着を介した浸潤に関与する血管内皮細胞上の細胞表面 ί¾Ι としては、 主に好中球の接着に関与する接着分子 E-セレクチン、 主にリンパ球 の接着に関与する ICAM-1、 VCAM- 1、 主にパイエル板等の腸管リンパ組織でのリ ンパ球の接着に関与する MAdCAM-1などが知られている（非特許文献 1 )。 これら 接着分子の内、 VCAM- 1は、 VLA-4及び LPAM- 1の両者共通のリガンドとして、 ま た MAdCAM-1は、 LPAM- 1のリガンドとして作用することが報告されている。 VLA- 4,LPAM-1共通のリガンドとして、 細胞外マトリックスの一種であるフィブロネ クチンも同様に知られている（非特許文献 1 )。 VLA- 4の属する/? 1インテグリン サブファミリ一は、. リガンドとしてフイブロネクチン、 コラーゲン、 ラミニン等 の細胞外マトリヅクスを用いる少なくも 6つのィンテグリン（VLA- 1〜VLA- 6 )より 成る。 VLA- 5、 ? 3サブファミリー、 β 5サブフアミリーなど細胞外マトリヅク スをリガンドとするインテグリンの多くが、 フイブロネクチン、 ビトロネクチン、 テネィシンゃォステオポンチン中に存在するアルギニンーグリシン一ァスパラギ ン酸 (RGD)配列を認識するのに対し、 VLA-4とフイブロネクチンとの結合ではこ の RGD配列は関与せず、 ロイシンーァスパラギ'ン酸一バリン（LDV)をコァ配列と する CS1ペプチド部分が関与する（非特許文献 3 )。 Clementsらは、 VCAM- 1及び MAdCAiHのアミノ酸配列中に、 LDVと類似の配列を見いだした。 VCAM- 1及び MAdCAM-1分子のこの CS-1類似配列の一部を改変した変異体が VLA- 4及び LPAM-1 と結合出来ないことが明らかにされ (非特許文献 4〜 7 )、 本 CS-1類似配列が VLA-4/ LPAM-1と VCAM- 1/ MAdCAi lとの結合に重要であることが判明した。
また、 CS-1類似構造を持つ同一の cyclic peptideが VLA-4及び LPAM- 1と VCAM- 1、 MAddl及び CS-1 ペプチドとの結合を阻害することが報告されている (非特許文献 8 ) 。 以上の事実は、 適切な 4インテグリン阻害剤 （本明細書中 でのひ 4ィンテグリン阻害剤とは、 α 4 ? 1及び/もしくはひ 4 3 7インテグリ ンを阻害する物質を意味する） を用いることにより ひ 4インテグリンと VCAM-1、 MAdCAM- 1、 フイブロネクチンとの全ての相互作用を遮断可能であることを示す。 血管内皮細胞における VCAM- 1の発現が、 LPSや TNF-ひ、 IL- 1等の起炎症性物 質により誘導されること、 そして炎症時には白血球の血流から炎症組織への浸潤 がこの VLA- 4/VCAtH接着機構を用い行われることも知られている（非特許文献 9 〜1 1 )。 VLA-4は、 活性化リンパ球、 単球、 ェォジン好性白血球、 マスト細胞、 好中球細胞表面上に発現されるので、 VLA- 4/VCA ~lの接着機構はこれら細胞の 炎.症組織への浸潤に重要な役割を果たす。 また、 VLA- 4は、 黒色腫細胞をはじめ 多くの肉腫細胞上に発現することも報告されており、 VLA-4/VCAM- 1の接着機構 がこれら腫瘍の転移に関与することも明らかにされている。 種々の病理学的過程 にこの VLA-4/VCA - 1の接着機構が関与することは、 種々の病理組織における VCAM-1の発現を検討することにより明らかにされている。 即ち、 活性化された 血管内皮細胞に加え、 VCAM- 1はリウマチ様滑膜 (非特許文献 1 2， 非特許文献 1 3 )、 喘息 (非特許文献 1 4 )及びアレルギー疾患における肺及び気道上皮 (非特許 文献 1 5 )、 全身性ェリテマトデス （非特許文献 1 6 )、 シェ一グレン症候群 (非 特許文献 1 7 )、 多発性硬化症 (非特許文献 1 8 ), 乾せん (非特許文献 1 9 )等の 自己免疫疾患での炎症組織、 動脈硬化斑 (非特許文献 2 0 )、 クローン病及び潰瘍 性大腸炎等の炎症性腸疾患での腸組織 (非特許文献 2 1， 非特許文献 2 2 )、 糖尿 病における滕島炎紙織 (非特許文献 2 3 )、 心臓及び腎»植拒絶中の移植片 (非 特許文献 2 4、 非特許文献 2 5 )などで発現の増強が見られることが報告されて おり、 これら種々の病態においても VLA-4/VCHの接着機構が関与する。
事実、 これら炎症性疾患における動物モデルにおいて、 VLA- 4もしくは、 VCAM- 1の抗体の生体内投与が病態の改善に有効であったことが多数報告されて いる。 具体的には、 Yednockら及び Baronらは、 多発性硬化症モデルである実験 的自己免疫性脳脊髄炎モデルにおいて、 ひ 4インテグリンに対する抗体の生体内 投与が発症率の抑制もしくは脳脊髄炎の抑制に効果を示すことを報告している (非特許文献 2 6， 非特許文献 2 7 )。 Zeidlerらは、 リウマチモデルであるマウ スコラーゲン関節炎においてひ 4インテグリンに対する抗体の生体内投与が発症 率を抑制することを報告している（非特許文献 2 8 )。 また、 喘息モデルにおける ひ 4インテグリン抗体の治療効果は、 Abrahamら及び Sagaraらにより（非特許文 献 2 9 , 非特許文献 3 0 )、 炎症性腸疾患モデルにおけるひ 4インテグリン抗体 の効果は、 Podolskyら（非特許文献 3 1 )により、 インシュリン依存型糖尿病モ デルにおける 4インテグリン抗体及び VCAM抗体の効果は、 Baronらにより（非 特許文献 3 2 )報告されている。 また、 動脈硬化での血管形成術後の再狭窄を α 4ィンテグリン抗体の投与が抑制可能なことも、 バブーンモデルを用い明らかに されている（非特許文献 3 3 )。 同様に、 《4インテグリンもしくは VCAM抗体が、 移植片拒絶の抑制及び癌転移の抑制に有効であることも報告されている（非特許 文献 3 4， 非特許文献 3 5 )。 また炎症性腸疾患モデノレにおける VCAM - 1抗体の治 療効果は Sansら （非特許文献 4 4 ) により報告されている。
LPAM-1のリガンドである MAdCAM~lは、 VCAM- 1とは異なり腸管粘膜、 腸間膜リ ンパ節、 パイエル板、 脾臓中の高内皮細静脈 (High endothelial venule; HEV)h に恒常的に発現し、 粘膜系リンパ球のホ一ミングに関与することは前述した。 LPAM-1/MAdCAi l接着機構が、 リンパ球ホ一ミングにおける生理的役割に加え、 幾つかの病理的過程にも関与することも知られている。 Briskinらは、 クローン 病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患の腸管炎症局所での MAddlの発現増強 を報告している（非特許文献 3 6 )9 また、 Hanninenらはインシュリン依存性糖 尿病モデルである NODマウスの滕島炎組織中で、 発現誘導が観察されることを報 告している（非特許文献 3 7 )。 これら病態において、 LPAM-l/MAdC l接着機構 が病態の進展に関与することは、 抗 MAdCAM抗体もしくは、 抗3 7インテグリン 抗体の生体内投与により、 炎症性腸疾患のマウスモデル (非特許文献 3 8 )や前述 の NODマウスモデルにおいて病態の改善が認められる（非特許文献 3 9 , 非特許 文献 4 0 )ことにより明白である。
以上の事実は、 適当なアン夕ゴニストによる VLA- 4/VCAiH、 LPAM- 1/VCAM - 1、 LPAM-1/MAdCAM-l接着機構の遮断は、 前述の慢性炎症性疾患の治療に関し有効で ある可能性を提供する。 又、 その適当なアン夕ゴニストの治療効果に関して、 例 えば前述の文献記載の、 あるいはその他文献記載の動物モデル （例えば、 非特許 文献 4 5〜4 6 ) で確認できうる。前述の VLA-4アン夕ゴニストとしての抗 VL.A- 4抗体の使用は、 特許文献 1〜4に記載されている。 また、 VLA-4アン夕ゴ 二ストとしてのペプチド化合物は、 特許文献 5〜8に、 そして VLA- 4アン夕ゴニ ストとしてのアミノ酸誘導体は、 特許文献 9〜1 3に記載されている。 また、 経 口投与可能で低分子の " 4インテグリン阻害剤として、 特許 献 1 4、 1 5が開 示されている。
〔特許文献 1〕国際公開第 93/13798号パンフレット
〔特許文献 2〕国際公開第 93/15764号パンフレツト
〔特許文献 3〕国際公開第 94/16094号パンフレツト
〔特許文献 4〕国際公開第 95/19790号パン'フレヅト
〔特許文献 5〕 国際公開第 94/15958号パンフレツト
〔特許文献 6〕国際公開第 95/15973号パンフレット
〔特許文献 7〕国際公開第 96/00581号パンフレヅト
〔特許文献 8〕 国際公開第 96/06108号パンフレット
〔特許文献 9〕国際公開第 99/10312号パンフレヅト
〔特許文献 1 0〕 国際公開第 99/10313号パンフレツト
〔特許文献 1 1〕 国際公開第 99/36393号パンフレツト
〔特許文献 1 2〕国際公開第 99/37618号パンフレツト 〔特許文献 1 3〕 国際公開第 99/43642号パンフレット
〔特許文献 1 4〕国際公開第 02/16329号パンフレヅト
〔特許文献 1 5〕国際公開第 03/070709号パンフレヅト
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本発明は、 ひ 4ィンテグリン阻害作用を有する新規化合物を提供すること ¾目 的とする。
本発明は、 又、 経口投与可能なひ 4インテグリン阻害作用を有する化合物を提 供することを目的とする。
本発明は、 又、 上記新規化合物と医薬的に許容しうる担体を含有する医薬組成 物を提供することを目的とする。
本発明は、 又、 上記新規化合物を含有する医薬を提供することを目的とする。 本発明は、 又、 4インテグリン阻害剤を提供することを目的とする。
本発明は、 又、 ひ 4インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾 患、 リウマチ様関節炎、 炎症性腸疾患 （クローン病、 潰瘍性大腸炎を含む） 、 全 身性エリテマト一デス、 多発性硬化症、 シェ一グレン症候群、 喘息、 乾せん、 ァ レルギ一、糖尿病、 心臓血管性疾患、 動脈硬化症、 再狭窄、 腫瘍増殖、 腫瘍転移、 移植拒絶いずれかの治療剤または予防剤を提供することを目的とする。 本発明は、 又、 子癇前症、 虚血性脳障害 （脳梗塞を含む） 、 全身性硬化症、 強 直性脊椎炎、 乾癬性関節炎、 サルコィド一シス、 巨細胞性動脈炎、 ブドウ膜炎、 肺線維症、 慢性閉塞性肺疾患、 変形性関節症、 アルツハイマー病、 脊髄損傷、 外 傷性脳損傷、 原発性硬化性胆管炎、 C型肝炎に起因した月干硬変、 活動性慢性肝炎、 仙腸骨炎、 強直性脊椎炎、 上強膜炎、 虹彩炎、 ブドウ膜炎、 結節性紅斑、 壊疽性 膿皮症、 自己免疫性肝炎いずれかの治療薬または予防薬を提供することを目的と する。
本発明は、 又、 上記疾患に限らず、 ひ 4インテグリンが病態に関与する可能性 のある疾患の治療薬または予防薬を提供することを目的とする。
本発明は、 又、 上言 3|斤規化合物の製造方法と製造中間体を提供することを目的 とする。
発明者らは、 上記の課題を解決するために、 種々のフエ二ルァラニン誘導体を 合成し、 特定の新規フエ二ルァラニン誘導体に、 血清存在下での《4インテグリ. ン阻害活性が特に高く、 全身クリアランスが低いことを見出した。 また、 特定の 新規フェニルァラニン誘導体に、 経口投与時の血漿中濃度時間下面積やバイオア ベイラビリティ—が高いこと、 また、 経口投与時の生体内でのひ 4インテグリン 阻害活性が高いことを見出し、 本発明を完成するに至った。 本発明の完成により、 投与量や投与回数を減らすことが可能となる。
すなわち、 本発明は以下の通りである。
[ 1 ]下記式 （1 ) で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容 しつ -4αο
0
Figure imgf000013_0001
(1)
[Rll はヒドロキシル基、 炭素数 1から 6の置換基を有してもよいアルコキシ基、 モルホリノェチルォキシ基、 メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいべ ジルォキシ基のいずれかを表し、
R12,R13はそれぞれ独立に、 水素原子、 炭素数 1から 6のアルキル基、 ァセチル 基、.メチルォキシカルボニル基のいずれかを表し、 または、 N(R12)R13は 1—ピ ロリジニル基、 1—ピペリジニル基、 4—モルホリニル基、 4ーチオモルホリニ ル基、 3—テトラヒドロチアゾリル基、 炭素数 1から 3のアルキル基で 4位が置 換されてもよい 1—ピペラジニル基のいずれかを表し、 ― R1 はメチル基 ェチル基のいずれかを表し、
は水素原子、 フッ素原子、 塩素原子のいずれかを表し、
は - CH(Rla) -、 -CH(Rla)CH(RlbK -CH(Rla)CH'(Rlb)CH(RlcK - CH(Rla)CH(Rlb)CH(Rlc) CH(Rld) -、 -N(Rla)CH(Rlb)CH(RlcK -OCH(Rla)CH(RlbK -OCH(Rla)CH(Rlb)CH(RlcK 1，3-ピロリジニレンのいずれかを表し、 ここで、 Rla, Rib, Rlc5 Ridはそれぞれ独立に、 水素原子、 メチル基のいずれかを表し、 YU,Y12は (CI, CI) 、 （CI, Me) 、 （CI, F)、 (F, F)ヽ (F, Me)の組み合わせのい ずれかを表す。 〗
[ 2 0 ] 下記式 （2 ) で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許 容しうる塩。
Figure imgf000014_0001
[R21はヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノエチルォ キシ基、 メ、チル しくはメトキシ基で置換されてもよいべンジルォキシ基のい ずれかを表し、 ·
R22は水素原子、 炭素数 1から 3のアルキル基のいずれかを表し、
R24はメチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
R2 'は水素原子、 フヅ素原子、 塩素原子のいずれかを表し、
X2は- CH(R2a) -、 - C¾C¾ -、 -N(R2a)C¾C¾ -のいずれかを表し、 ここで、
R2aは水素原子、 メチル基のいずれかを表し、
Y21,Y22は （CI, CI) 、 （Cl， Me) 、 （CI, F)、 (F, F)ヽ (F5 Me)の組み合わせの いずれかを表す。 ]
[ 2 3 ] 下記式 （3 ) で示されるフエ二ルァラ ン誘導体またはその医薬的に許 容しうる塩。
Figure imgf000014_0002
2 [R31はヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノエチルォ キシ基 メチル^しくはメトキシ基で置換されてもよいべンジルォキシ基のい ずれかを表し、
R34はメチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
R3'は水素原子、 フヅ素原子のいずれかを表し、
Figure imgf000015_0001
（3— 1 ) は 4一モルホリニル 4—チオモルホリニル基、 3—テトラヒド 口チアゾリル基、 炭素数 1から 3のアルキル基で 4位が置換されてもよい 1—ピ ペラジニル基 メチル しくはェチル しくはァミノ基で置換されてもよい 1一イミダゾリル基のいずれかを表し、
ここで、 Χ3は酸素原子、 炭素数 1から 3のアルキル基で置換されても良い窒素 原子、 硫黄原子を表し、
Υ31,Υ32は （Cl， CI)、 （CI, Me)、 (CI, F)、 （F， F)、 （F, Me)の組み合わせのい ずれかを表す。 ]
[ 2 8 ] 下記式 （4 ) で示されるフエニルァラヒン誘導体またはその医薬的に許 容しうる塩。
Figure imgf000015_0002
[R41はヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノエチルォ キシ メチル しくはメトキシ基で置換されてもよいべンジルォキシ基のい ずれかを表し、
Ringはベンゼン環、 ピリジン環、 チォフェン環、 炭素数 1から 3のアルキル基 で 1位が置換されていてもよいピペリジン環、 炭素数 1から 3のアルキル基で 1 位及び/若しくは 4位が置換されていてもよいピぺラジン璟、 炭素数 1から 3の アルキル基で 1位が置換されていてもよいピロリジン環のいずれかを表し、 ¾4はメチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
Y41,Y42は （CI, CI) 、 （CI, Me) 、 （Cl， F)ヽ (F, F)、 (F5 Me)の組み合わせのい ずれかを表す。 ]
[ 3 0 ] 下記式 ( 5 ) で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許 容しうる塩。
Figure imgf000016_0001
[E^はヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノェチルォキ シ基、 メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいべンジルォキシ基のいず れかを表し
¾4はメチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
¾ 'は水素原子、 フッ素原子のいずれかを表し、
R5a5R5bはそれぞれ独立に、 水素原子、 炭素数 1から 3のアルキル基のいずれか を表し、 また、 N(R5a)R5bは 1—ピロリジニル基、 1ーピペリジニル基のいずれかを表し、 Y51,Y52は （Cl， CI)、 (CI, Me)、 (CI, F)、 （F, F)、 （F， Me)の組み合わせのい ずれかを表す。 ] . 、
[ 3 2 ] 下記式 （6 ) で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許 容しうる塩。
Figure imgf000017_0001
[E^はヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基 モルホリノエチルォ キシ基、 メチル しくはメトキシ基で置換されてもよいべンジルォキシ基のい ずれかを表し、
Aeは下記式 （6— 1 ) から （6— 6 ) のいずれかを表し、
Figure imgf000017_0002
(6-1 ) (6-2) (6-3) (6-4)
Figure imgf000017_0003
(6-5) (6-6)
5 Y61,Y62は (CI, CI) 、 （CI, Me) 、 (CI, F)ヽ (F, F)、 (F, Me)の組み合わせのい ずれかを表す。 ]
[ 3 5 ] 下記式 ( 7 ) で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許 容しうる塩。
Figure imgf000018_0001
はヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ モルホリノエチルォ キシ メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいべンジルォキシ基のい ずれかを表し、
R74はメチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
R7は炭素数 3から 5のアルキニル基、 炭素数 4から 6の環状アルキルメチル基、 炭素数 3から 6の環状アルキル プロピル基のいずれかを表し、
Y71，Y72は （Cl， CI)、 （Cl， Me)、 (CI, F)、 ( F)、 (F, Me)の組み合わせのい ずれかを表す。 ]
[ 3 8 ] 下記式 （8 ) で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許 容しうる塩。
6
Figure imgf000019_0001
(8)
はヒドロキシル基 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノエチルォ キシ基、 メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいべンジルォキシ基、 ヒ ドロキシェチル基のいずれかを表し、
2はメチル ¾ ェチル基のいずれかを表し、
R84はメチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
n8は 0から 2の整数のいずれかを表し、
Y81，Y82は (CI, CI) 、 （CI, Me) 、 （Cl， F)ヽ (F, F)、 (F, Me)の組み合わせのい ずれかを表す。 〗
[ 4 1 ] 下記式 （9 ) で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許 容し^る塩。
Figure imgf000019_0002
(9)
[ί^はヒドロキシル基 炭素数 1から 6のアルコキシ モルホリノェチルォキ シ基、 メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいべンジルォキシ基のいず れかを表し、 R92はヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 アミノ基、 または、 メ チル しくはメトキシ基で置換されていてもよいべンジルォキシ基のいずれか を表し、
R94はメチル基、 ェチノレ基のいずれかを表し、
¾は原子間結合、 - C¾-、 - C¾C¾-、 - CH=CH-のいずれかを表し、
Y91,Y92は (Cl， CI) 、 (CI, Me) 、 （Cl， F)、 (F, F)、 (F, Me)の組み合わせのい ずれかを表す。 ]
[ 4 4 ] 下記式 （1 0 ) で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に 許容しうる塩。
Figure imgf000020_0001
00}
[R1()1は炭素数 2から 6のアルコキシ基、 モルホリノェチルォキシ基のいずれか を表し、
R10は、 メチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
04はメチル ェチル基のいずれかを表し、
Y101，Y102は (Cl， CI) 、 （CI, Me) 、 (Cl3 F)ヽ (F, F) (F, Me)の組み合わせの いずれかを表す。 ]
[ 4 6 ] 下記式 （1 1 ) で示きれるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に
B^f谷 つる ί皿。
8
Figure imgf000021_0001
(11)
[Rmは炭素数 1から 6のアルコキシ モルホリノエチルォキシ基のいずれか を表し、
R114はメチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
Ym,Y は （CI, CI)、 （CI,„Me)、 (CI, F)ヽ （F, F)ヽ (F, Me)の組み合わせの いずれかを表す。 ]
[47] 下記式 (12)で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的 に許容しうる塩。
Figure imgf000021_0002
(12)
¾21は炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノェチルォキシ基のいずれか を表し、
R124はメチル基、 ェチル基のいずれ.かを表し、
Aは下記式 （12— 1) 、 (12-2) のいずれかを表す。 ]
9
Figure imgf000022_0001
(12-1) (12-2)
[48] 下記式 （13) で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に 許容しうる塩。 '
Figure imgf000022_0002
[M31はヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ モルホリノエチル ォキシ メチル^しくはメトキシ基で置換されてもよいべンジルォキシ基の いずれかを表し、
R13a,R13bはそれぞれ独立に、 水素原子、 炭素数 1から 3のアルキル基のいずれ かを表し、 また、 N(R13a)R13bは 1—ピロリジ ル基、 1—ピペリジニル基 一モルホリ二ノレ基、 —チオモルホリニル基、 3—テトラヒドロチアゾリル基、 炭素数 1から 3のアルキル基で 4位が置換されてもよい 1ーピペラジニル基のい ずれかを表し、
Y Y132は (Cl， CI)、 (CI, Me)、 (CI, F)ヽ （F, F)ヽ (F， Me)の組み合わせの いずれかを表す。 ]
[49] 下記式 （14) で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的 に許容しうる塩。
Figure imgf000023_0001
[R141はヒド口キシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノェチルォ キシ基のいずれかを表し、
はメチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
キナゾリンジオン環上の水酸基の置換位置が 6位、 7位のいずれかであり、 Y141,Y142は （Cl， CI)、 (CI, Me)、 (CI, F)、 （F， F)、 (F3 Me)の組み合わせの いずれかを表す。 ]
[51]有効成分としての上記 [1]〜 [50]のいずれか 1項記載のフエニルァ ラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩と、 医薬的に許容しうる担体を含 有する医薬組成物。
[52]上記 [1；！〜 [50]のいずれか 1項に記載のフエ二ルァラニン誘導体ま たはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とす''るひ 4ィンテグリン阻害剤。
[53]上記 [1：]〜 [50]のいずれか 1項に記載のフエ二ルァラニン誘導体ま たはその医桀的に許容しうる塩を有効成分とする 4インテグリン依存性の接着 過程が病態に関与する炎症性疾患の治療剤または予防剤。
[54]上記 [1]〜 [50]のいずれか 1項に記載のフエ二ルァラニン誘導体ま たはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするリゥマチ様関節炎、 炎症性腸疾 患 （クローン病、 潰瘍性大腸炎を含む） 、 全身性エリテマト一デス、 多発性硬化 症、 シエーグレン症候群、 喘息、 乾せん、 アレルギー、 糖尿病、 心臓血管性疾患、
2 動脈硬化症、 再狭窄、 腫癟増殖、 腫瘍転移、 移植拒絶いずれかの治療剤または予 防剤 o
[ 5 5 ] 上記 [ 1 ]〜 [ 5 0 ] のいずれか 1項に記載のフヱニルァラニン誘導体ま たはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする子癇前症、 虚血性脳障害 （脳梗 塞を含む）、 全身性硬化症、 強直性脊椎炎、 乾癬性関節炎、 サルコィドーシス、 巨細胞性動脈炎、 ブドウ膜炎、 肺線維症、 慢性閉塞性肺疾患、 変形性関節症、 ァ ルヅハイマー病、 脊髄損傷、 外傷性脳損傷、 原発性硬化性胆管炎、 C型肝炎に起 因した肝硬変、 活動性慢性肝炎、 仙腸骨炎、 強直性眷椎炎、 上強膜炎、 虹彩炎、 ドウ膜炎、 結節性紅斑、 壊疽性膿皮症、 自己免疫性肝炎いずれかの治療薬また は予防薬。 .
[ 5 6 ] 上記 [ 1 ]〜 [ 5 0 ] のいずれか 1項に記載のフエ二ルァラニン誘導体ま たはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするひ 4インテグリンが病態に関与 する可能' I·生のある疾患の治療薬または予防薬。
本発明は、 又、 式 （1 ) で表されるフエ二ルァラニン誘導体の製造中間体であ る、 以下の化合物を提供する ： （S)- 2- (2,6-ジクロロべンゾィルァミノ）- 3- (4 - ニトロフエニル）プロピオン酸 イソプロピルエステル、 （S)- 2-(2,6-ジクロロべ ンゾィルァミノ）-3- (4-ァミノフェニル）プロピオン酸 ィソプロピルエステル、 (S)-3- [4-(2-ァミノ -5-ョ一ド-ベンゾィルァミノ）フヱニル] -2- (2， 6-ジクロ口べ ンゾィルァミノ）プロピオン酸 イソプロピルエステル、 （S)- 2- (2, 6-ジクロロべ ンゾィルァミノ）-3-[4-(6-ョード-2，4-ジォキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-211-キナ ゾリン- 3-ィル）フエニル]プロピオン酸 イソプロピルエステル、 （8)-2-(2,6-ジ クロ口べンゾィルァミノ）- 3- [4- ( -ョード -1-メチル -2, 4-ジォキソ- 1,2, 3, 4-テ トラヒドロ- 2H-キナゾリン- 3-ィル）フェニル]プロピオン酸 ィソプロピルエス テル、 （S)-3-{4-[2- (2,6-ジクロロべンゾィルァミノ） -2-イソプロポキシカルボ ニルェチル]フェニル }- 1-メチル -2, 4-ジォキソ- 1, 2， 3， 4-テトラヒドロキナゾリ ン- 6-カルボン酸、 （S)- 2-(2, 6-ジクロロべンゾィルァミノ） -3- [4- (6-ヒドロキシ メチル-1-メチル-2,4-ジォキソ-1，2, 3，4-テトラヒドロ- 2H-キナゾリン- 3-ィル） フエニル]プロピオン酸 イソプロピルエステル、 （S)- 3- [4_(6-クロロメチル- 1- メチル - 2，4-ジォキソ- 1，2，3,4-テトラヒドロ 2H-キナゾリン- 3-ィル）フエニル] - 2-(2, 6-ジクロロべシゾィルァミノ）プロピオン酸 イソプロピルエステル、 （S) - 2- (2， 6—ジクロロべンゾィルァミノ）- 3- [4—（6-ヒドロキシ- 1-メチル- 2,4-ジォ キソ- 1，2，3,4-テトラヒドロ 2H-キナゾリン- 3-ィル）フエニル]プロピオン酸 ィ ソプロピルエステル。 発明を実施するための最良の形態 .
「炭 数 1から 6のアルキル基」 は、 直鎖、 分岐鎖若しくは環状であり、 メチ ル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル基、 プチル基、 イソブチル基、 sec—プチ ル基、 ieri—ブチル基、 シクロプロピルメチル シクロブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 へキシル基 1—メチル—ブチルォキシ基、 1 , 1ージメチル —プロピル基、 シクロプロピル シクロペンチノレ基、 シクロへキシル基等を示 す。 又、 「炭素数 1から 3のアルキル基」 は、 直鎖若しくは分岐鎖であり、 メチ ル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル基を示す。1
「炭素数 1から 6のアルコキシ基」 は、 そのアルキル部分が直鎖、 分岐鎖、 璟 状のいずれかであり、 例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロピルォキシ、 イソプロ ピルォキシ、 プチルォキシ、 イソブチルォキシ、 sec-ブチルォキシ、 tert-プチ ルォキシ、 ペンチルォキシ、 イソペンチルォキシ、 1一メチル一ブチルォキシ、 1 , 1—ジメチル—プロピルォキシ、 2—メチループチルォキシ、 ネオペンチル ォキシ、 へキシルォキシ、 イソへキシルォキシ、 1一メチル一ペンチルォキシ、 1 , 1—ジメチルーブチルォキシ、 シクロプロピルォキシ、 シクロブチルォキシ、 シクロペンチルォキシ、 シクロへキシルォキシ基が挙げられる。 「炭素数 2から 6のアルコキシ基」 は、 そのアルキル部分が直鎖、 分岐鎖、 環 状のいずれかであり、 例えば、 エトキシ、 プロピルォキシ、 イソプロピルォキシ、 ブチルォキシ、 イソブチルォキシ、 sec-ブチルォキシ、 ieri -プチルォキシ、 ぺ ンチルォキシ、 イソペンチルォキシ、 1ーメチルーブチルォキシ、 1， 1—ジメ チループ口ピルォキシ、 2—メチル一ブチルォキシ、 ネオペンチルォキシ、 へキ シルォキシ、 イソへキシルォキシ、 1一メチル一ペンチルォキシ、 1， 1—ジメ チル一ブチルォキシ、 シクロプロピルォキシ、 シクロブチルォキシ、 シクロペン チルォキシ、 シクロへキシルォキシ基が挙げられる。
「炭素数 3— 6の分岐鎖アルコキシ基」 は、 そのアルキル部分が分岐鎖、 環状 のいずれかであり、 またメトキシ ヒドロキシル基で置換されていてもよい。 例えば、 イソプロピルォキシ、 sec-プチルォキシ、 fe/f-プチルォキシ、 1—メチ ル一ブチルォキシ、 1， 1ージメチル一プロピルォキシ、 2—メチルーブチルォ キシ、 ネオペンチルォキシ、 1—メチル一ペンチルォキシ、 1， 1ージメチル一 プチルォキシ、 シクロプロピルォキシ、 シクロブチルォキシ、 シクロペンチルォ キシ、 シクロへキシルォキシ基が挙げられ、 イソプロピルォキシ sec-ブチル ォキシ基、 1ーメチルーブチルォキシ基、 シクロペンチルォキシ基、 シクロへキ シルォキシ基が好ましく、 特にィソプロピルォキシ基が好ましい。
「炭素数 3から 5のアルキニル基」 は、 遊離原子価のある炭素原子は SP原子 に限定されず、 例えば、 2—プロピニル、 3—プチニル、 2—プチ二ル、 4—ぺ ンチニル、 3—ペンチニル、 2—ペンチニル基が挙げられる。
「炭素数 4から 6の環状アルキルメチル基」 は、 シクロプロピルメチル、 シク ロブチルメチル、 シクロペンチルメチル基を示す。
「炭素数 3から 6の環状アルキル基」 は、 シクロプロピル、 シクロプチル、 シ クロペンチル、 シクロへキシル基を示す。 「炭素数 1力ら 3のアルキル基で 4位が置換されていてもよいピペラジニル 基」 は、 ピペラジニル、 N-メチルビペラジニル、 N-ェチルビペラジニル、 N-プロ ピルピペラジニル、 N-ィソプロピルピペラジニル基を示す。
「炭素数 1から 3のアルキル基で 1位及び/若しくは 4位が置換されていても よいピペラジニノレ環」 は、 その 1位， 4位の窒素上の置換基は同一でも異なって もよく、 例えば、 置換基の組みあわせとして、
(H,H)，（H,Me), (H,Et), (H,Pr), (H， isoPr), (Me，Me), (Me,Et), (Me,Pr), (Me， isoPr), ( Et,Et), (Et,Pr), (Et, isoPr), (ΡΓ,ΡΓ), (Pr， isoPr), (isoPr， isoP^挙げられる。
「キナゾリンジオン環の 5, 6, 7, 8位」 は、 以下を示す。
Figure imgf000027_0001
本発明の式 （1) から （14) 中の - C0-R11、 -CO- R21、 - CO- R31、 -C0-R41, - C0-R51、 -C0-R6U - CO- R71、 - C0-R81、 -C0-R91, -CO- R101、 -C0-R111, -C0-R121, -C0-R131、 -CO- R141は、 カルボキシル基あるいは生体内でカルボキシル基に変 換される、 プロドラッグ化修飾をうけたカルボキシル基のいずれかを表す。 すな わち、 Rll, R21、 R31, l、 R51、 R61、 71, R81、 R91、 R101, Rlll、 R121、 R131N R141 (以下、 「R11から M41」 と示す） は、 ヒドロキシル基あるいは体内 でヒド口キシル基に置換される基をあらわす。 プロドラッグ化修飾をうけたカル ボキシル基の具体的な例は、 例えば、 非特許文献 41〜43に記載されている。
R11から M41としては、 例えば、 置換基を有してもよい炭素数 1から 8のァ ルコキシ 置換基を有してもよいァリールォキシ基 置換基を有してもよいァ リールアルキルォキシ基、 置換基を有してもよいへテロアリールォキシ基、 置換 基を有してもよいへテロアリ一ルアルキルォキシ基が挙げられる。 ここで、 炭素数 1から 8のアルコキシ基としては、 そのアルキル部分が直鎖、 分岐鎖、 環状のいずれかであり、 例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロピルォキシ、 イソプロピルォキシ、 ブチルォキシ、 イソプチルォキシ、 sec-ブチルォキシ、 tert-プチルォキシ、 ペンチルォキシ、 イソペンチルォキシ、 1—メチルーブチ ルォキシ、 1， 1—ジメチループ口ピルォキシ、 2ーメチループチルォキシ、 ネ ォペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 イソへキシルォキシ、 1—メチルーペンチ ルォキシ、 1 , 1—ジメチル一ブチルォキシ、 ヘプチルォキシ、 ォクチルォキシ、 シクロプロピルォキシ、 シクロブチルォキシ、 シクロペンチルォキシ、 シクロへ キシルォキシ、 シクロへプチルォキシ、 シクロォクチルォキシ基が挙げられる。 炭素数 1から 8のアルコキシ基としてより好ましくは、 炭素数 1から 6のアル コキシ基であり、 より具体的には、 メトキシ基、 ェトキシ基、 イソプロピルォキ シ基、 プチルォキシ基、 イソブチルォキシ基、 sec-プチルォキシ基、 ペンチルォ キシ基 シクロペンチルォキシ基が挙げられ、 特に好ましい基としてはメトキシ エトキシ基、 イソプロピルォキシ プチルォキシ基が挙げられる。
置換基を有する炭素数 1から 6のアルコキシ基としては、 モルホリノエチルォ キシ基、 2—メトキシ一エトキシ 1—メチル一2—メトキシェチルォキシ基 が、 置換基を有してもよいァリールアルキルォキシ基としては、 ベンジルォキシ 基が、 置換基を有してもよいァリールォキシ基としては、 フエニルォキシ基、 2 —メトキシ一フエニルォキシ基が、 置換基を有してもよいへテロアリールォキシ 基としてはフラニルォキシ基が、 より好ましい基として挙げられる。
「ァリールォキシ基」 の成分としての 「ァリール」 は、 フエニル、 ナフチルを 示す。
「ヘテロァリールォキシ基」 の成分としての 「ヘテロァリール」 は、 環原子と して、 酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子から選択されるへテロ原子を 1〜4個含 有する 5〜8員の単環〜 3環式の芳香族へテロ環基を示し、 例えば、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジル （二ピリミジニル） 、 ピラジニル、 フリル、 チェニル. ピロリル、 イソォキサゾリル、 ォキサゾリル、 イソチアゾリル、 チアゾリル、 ピ ラゾリル、 イミダゾリル、 ォキサジァゾリル、 チアジアゾリル、 トリァゾィル、 テトラゾリル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチェ二ル、 インドリル、 イソインドリル. ベンズォキサゾリル （=ベンゾォキサゾリル） 、 ベンゾチアゾリル、 ベンズイミ ダゾリル （=ベンゾイミダゾリル） 、 インダゾリル、 ベンズイソキザゾリル、 ベ ンズイソチアゾリル、 ベンゾフラザニル、 ベンゾチアジアゾリル、 プリニル、 キ ノリル （=キノリニル） 、 イソキノリル、 シンノリ二レ、 フタラジニル、 キナゾ リニル、 キノキサリニル、 プテリジニル、 イミダゾォキサゾリ レ、 イミダゾチア ゾリル、 イミダゾイミダゾリル、 ジベンゾフラニル、 ジベンゾチェ二ル、 力ルバ ゾリル、 ァクリジニル等が挙げられる。
「置換基を有してもよいアルコキシ基」の置換基としては、 例えば、 モルホリ ニル基、 ピペリジニル基、 ピロリジニル基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ メトキシ基、 ビバロイルォキシ基、 エトキシカルボニルォキシ基、 シクロへ キシルォキシカルボニルォキシ基、 ( 5—メチル一2—ォキソ一 1， 3—ジォキ ソ一ルー 4一ィル） メチル基、 0 , 2—ベンゾィルォキシレン基、 水酸基が挙げ られる。 なお、 〇， 2—ベンゾィルォキシレレ基を置換基として有するメトキ シ基とは、 3—ォキソ一 1 , 3—ジヒドロ一2—ベンゾフラン一 1—ィルォキシ 基を意味する。 '
「置換基を有してもよいァリールォキシ基」 の置換基としてはメトキシ基、 メ チル基が挙げられる。
「置換基を有してもよいへテロアリールォキシ基」の置換基としてはメトキシ 基、 メチル基が挙げられる。
また、 式 （1 ) から （1 4 ) で示されるフエ二ルァラニン誘導体には複数の光 学異性体がありうるが、 本発明化合物にはどの光学異性体も含まれる。 また、 単 一の光学異性体からなる化合物も、 複数の光学異性体の混合物も本発明化合物に 含まれる。 ただし、 式 （1 ) から （1 4 ) に明示されているフエ二ルァラニン部 分の立体に関して、 L体が好ましい。
また、 式 （1 ) から （1 4 ) で示されるフエ二ルァラニン誘導体にはジァテス テレオマーもありうるが、 本発明化合物にはどのジァステレオマー及びジァステ レオマー混合物も含まれる。 また、 本発明の式 （1 ) から （1 4 ) で示されるフ ェニルァラニン誘導体が移動性の水素原子を含む場合、 種々の互変異性体もあり うるが、 本発明化合物にはこの互変異性体も含まれ ¾。
<式 （1 ) における各記号の好ましい例 >
R11として、 ヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 ベンジルォキ シ基が好ましく、 ヒドロキシル基、 イソプロピルォキシ基 ブチルォキシ基、 ぺ ンチルォキシ基、 ベンジルォキシ基、 sec—ブチル基、 terf—ブチル基、 1ーメチ ルーブチルォキシ基、 1 , 1—ジメチル—プロピル基 1—メチル—ペンチルォ キシ基、 1， 1一ジメチルーブチルォキシ基、 シクロプロピル基、 シクロプチル 基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基がより好ましく、 ヒドロキシル基、 ィ ソプロピルォキシ基が特に好ましい。
R12,R13におけるアルキル基は、 炭素数 1から'' 3のアルキル基であるのが好まし い。
R12として、 水素原子、 メチル基 ェチル基が好ましく、 特にメチル基、 ェチル 基が好ましい。
R13として、 水素原子、 メチル基が好ましく、 特に水素原子が好ましい。
なかでも、 N(R12)R13として、 ジ チルァミノ基、 ェチルァミノ基、 メチルアミ ノ基が好ましい。 または、 N(R12)R13として、 1一ピロリジニル基、 1—ピペリ ジニル基、 4一モルホリニル基が好ましい。 又、
R14として、 メチル基が好ましい。
として、 水素原子、 フッ素原子が好ましく、 特に水素原子が好ましい。 'の置換位置として、 キナゾリンジオン環の 6 , 7位のいずれかが好ましい。 として、 -CH(Rla -CH(Rla)CH(Rlb -N(Rla)CH(Rlb)CH(RlcK ―
0CH(Rla)CH(Rlb)-5 1,3-ピロリジニレンのいずれかが好ましく、 特に- C¾-が好 ましく、
の置換位置として、 キナゾリンジオン環の 6, 7, 8位が好ましく、 6、 7位 より好ましく、 特に 6位が好ましい。
Rla, Rib, Rlc, Ridとして水素原子が好ましい。
Yu, Y12 として、 共に塩素原子であるのが好ましい。
[2] 式 （1) において、 ,
R11はヒドロキシル基 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノェチルォキ シ基、 メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいべンジルォキシ基のいず れかを表し、
R12,R13におけるアルキル基が、 炭素数 1から 3のアルキル基であり、
が - CH(Ma) -、 -CH(Rla)CH(Rlb -N(Rla)CH(Elb)CH(Rlc - OCH(Rla)CH(Rlb)-5 1,3-ピロリジニレンのいずれかを表わす上記 [1]記載のフ ェニルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
[3] 式 （1) において、
が - CH(Rla) -、 -C¾C¾ -、 - N(Rla)C¾C¾-、 1,3-ピロリジニレンのいずれかを表 し、 ここで、 Rlaは水素原子、 メチル基のいずれかを表わす上記 [2]記載のフ ェニルァラニン誘導体またはその医藥的に許容しうる塩が好ましい。
[4] 式 （1) において、 R12，I113がそれぞれ独立に、 水素原子、 炭素数 1から 3のアルキル基のいずれか を表し、 また、 N(R12)R13が 1—ピロリジニル基、 1ーピペリジニル 4ーモ ルホリニル基、 4—チオモルホリニル基、 3—テトラヒ.ドロチアゾリル基、 炭素 数 1から 3のアルキル基で 4位が置換されてもよい 1ーピペラジニル基のいずれ かで表わされる上記 [ 3 ]記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容 しうる塩が好ましい。
[ 5 ] 式 （1 ) において、 '
R12がメチル ェチル基のいずれかを表し、
R^3が水素原子、 メチル基、 ェチル基のいずれかを表し、 また、 N(R12)M3が 1 一ピロリジニル基、 1—ピペリジニル基、 4—モルホリニル基のいずれ を表し、 R14がメチル基を表し、
'が水素原子を表し、 ,
が - C¾ -を表し、 またその置換位置がキナゾリンジオン環の 6、 7、 8位のい ずれかであり、
YU，Y12が (Cl， CI)、 (CI, Me)、 （CI, F (F, F)、 （F， Me)の組み合わせのい ずれかを表わされる上記 [ 3 ]記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的 に許容しうる塩が好ましい。
またここで、 式 （1 ) において、 YU，Y12がともに塩素原子で表される上記
[ 5 ]記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好まし い。
[ 6 ] 式 （1 ) において、
R13が水素原子、 メチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
が - C¾ -を表し、 またその置換位置がキナゾリンジオン環の 6、 7、 8位のい ずれかであり、 YU,Y12が （CI, CI) の組み合わせで表される上記 [3]記載のフエ二ルァラニン誘 導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
[7] 式 （1) において、
R13が水素原子、 メチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
が- C¾ -を表し、 またその置換位置がキナゾリンジオン環の 6位である上記 [ 6 ]記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好まし い。
[8] 式 （1) において、
R1.3が水素原子、 メチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
が- C¾ -を表し、 またその置換位置がキナゾリンジォン環の 7位であるよ記
[ 6 ]記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好まし い。 ,
[9] 式 （1) において、
R12， R13がそれそれ独立にメチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
R14がメチル基を表し、
'が水素原子、 フッ素原子のいずれかを表し、 またその置換位置はキナゾリン ジオン環の 7、 6位のいずれかであり、 ·'
が- N(C¾)C¾C¾ -、 1,3-ピロリジニレンのいずれかを表し、 またその置換位置 はキナゾリンジオン環の 6、 7位のいずれかであり、
YU,Y12が （Cl， G1) の組み合わせで表される上記 [3]記載のフエ二ルァラニン誘 導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
[10] 式 （1) において、
M2,R13がそれそれ独立に、 水素原子、 メチル基、 ェチル基のいずれかを表し、 また、 N(R12)R13は 1—ピロリジニル基、 1—ピペリジニル基、 4一モルホリニ ル基のいずれかを表し、 IU4はメチル基、 'ェチル基を表し、
'は水素原子を表し、
は - OCH(Rla)CH(Mbトを表し、 ここで、
Rla, Ribはそれぞれ独立に、 水素原子、 メチル基のいずれかを表し、
YU,Y12は （Cl， CI) 、 (CI, Me) 、 （CI, F)ヽ (F, F)ヽ (F， Me)の組み合わせのい ずれかの組み合わせで表される上記 [ 2 ]記載のフエ二ルァラニン誘導体または その医薬的に許容しうる塩が好ましい。 '
[ 1 1 ] 式 （1 ) にお 、て、
R12，R13がそれぞれ独立に、 水素原子、 メチル基、 ェチル基のいずれかを表し、 R14はメチル基を表し、
Yll， Y12は (C1,C1)の組み合わせで表される上記 [ 1 0 ]記載のフエ二ルァラ二 ン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
[ 1 2 ] 式 （1 ) において、
R11はヒドロキシル基、 置換基としてメトキシ基を有してもよい炭素数 1から 6 のアルコキシ基、 のいずれかを表し、
R12は、 水素原子、 炭素数 1から 6のアルキル基、 のいずれかを表し、
R13は、 水素原子、 メチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
あるいは、 Ν(Ι112)ΐ 3は 1—ピロリジニル 1—ピペリジニル墓 4 _モルホ リニル基、 4—チオモルホリニル基、 3—テトラヒドロチアゾリル '基、 炭素数 1 から 3のアルキル基で 4位が置換されてもよい 1ーピペラジニル基のいずれかを 表し、
R14はメチル基、 を表し、
は水素原子を表し、 は - CH(Rla) -、 -CH(Rla)CH(RlbK -CH(Rla)CH(Rlb)CH(Rlc - OCH(Rla)CH(Rlb)©いずれかを表し、 またその置換位置がキナゾリンジオン環の 6位であり、 ここで、
Rla, Rib, Rlcは水素原子を表し、
YU,Y12は （CI, C1) の組み合わせで表される [ 1 ]記載のフエ二ルァラニン誘導体 またはその医薬的に許容しうる塩。
[ 1 3 ] 式 （1 ) において、
R11はヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 のいずれかを表し、 は、 炭素数 1から 6のアルキル基 を表し、
R13は、 水素原子、 メチル ェチル基のいずれかを表し、
R14はメチル基、 を表し、
， は水素原子を表し、 ,
¾は - CH(Ma) -、 - CH(Ma)CH(Illb) "のいずれかを表し、 またその置換位置がキナ ゾリンジオン環の 6位であり、 ここで、
Rla, Ribは水素原子を表し、
YU,Y12は （Cl， C1) の組み合わせで表される [ 1 ]記載のフエ二ルァラニン誘導体 またはその医薬的に許容しうる塩。 1
[ 1 4 ] 式 （1 ) において、
R11はヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基 のいずれかを表し、 R12は、 炭素数 1から 5のアルキル基、 を表し、
M3は、 水素原子を表し、
R14は、 メチル基を表し、
は水素原子を表し、
は - CH(Ma)-、 -CH(Rla)CH(RlbK -CH(Rla)CH(Rlb)CH(Rlc のいずれかを表 し、 またその置換位置がキナゾリンジオン環の 6位であり、 ここで、 Rla, Rib, Rlcは水素原子を表し、
YU,Y12は （CI, C1) の組み合わせで表される [ 1 ]記載のフエ二ルァラニン誘導体 またはその医薬的に許容しうる塩。
[ 1 5 ] 式 （1 ) において、
R11はヒドロキシル 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 のいずれかを表し、 R12は、 メチル基 ェチル基のいずれかを表し、
R13は、 水素原子を表し、 ■
R14は、 メチル基を表し、
は水素原子を表し、
は- CH(Rla) - -CH(Rla)GH(RlbK -CH(Rla)CH(Rlb)CH(Rlc のいずれかを表 し、 またその置換位置がキナゾリンジオン環の 6位であり、 ここで、
Rla, Rib, Rlcは水素原子を表し、
YU,Y12は （CI, C1) の組み合わせで表される [ 1 ]記載のフエ二ルァラニン誘導体 またはその医薬的に許容しうる塩。
[ 1 6 ] 式 （1 ) において、
R11はヒドロキシル 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 のいずれかを表し、 M2は、 メチル基、 ェチル基、 イソプチル シクロプロピルメチル基、 シクロ ブチル基、 sec—ブチル基、 イソペンチル基のいずれかを表し、
R13は、 水素原子を表し、
R14は、 メチル基を表し、
は水素原子を表し、
は -CH(Rla)-を表し、 またその置換位置がキナゾリンジオン環の 6位であり、
Rlaは水素原子を表し、 Y115Y12は （CI, CI) の組み合わせで表される [1]記載のフエ二ルァラニン誘導体 またはその医薬的に許容しうる塩。
[17] 式 （1) において、
R11はヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 のいずれかを表し、 R12は水素原子、 または炭素数 1から 3のアルキル基を表し、
M3は水素原子、 メチル基、 ェチル基のいずれかを表し、 ·
あるいは、 N(R12)R13は 1一ピロリジニル 1—ピベリジニル 4—モルホ リニル基 4—チオモルホリニル基、 3—テトラヒドロチアゾリル基、 炭素数 1 から 3のアルキル基で 4位が置換されてもよい 1—ピペラジニル基のいずれかを 表し、
R1 はメチル基を表し、
'は水素原子を表し、
は - 0-CH(Rla)CH(Rlbト、 または- 0- CH(Rla)CH(Rlb)CH(Rlc)"を表し、 ここで Rlb、 Rlcはそれぞれ独立に水素原子、 メチル基のいずれかを表し、 またその置 換位置がキナゾリンジオン環の 6位であり
YU,Y12は （CI, C1)で表される [1]記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその医 薬的に許容しうる塩。
[18] 式 （1) において、
R11が炭素数 3— 6の分岐鎖アルコキシ基で表される [ 1 ]〜[ 17]めいずれか 1 項記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
[19] 下記式で表される [1]言己載のフエ二ルァラニン誘導体またはその医 薬的に許容しうる塩。
Figure imgf000038_0001
L £
Figure imgf000039_0001
t L6lO/t-OOZdT/13d
991-19 /SOOr ΟΛ\ 8 C
Figure imgf000040_0001
tOL6\0/tOOZdr/lJ
991-190/SOOr O
Figure imgf000041_0001
tOL6lO/tOOZdF/10d
99M90/S00Z; OA
Figure imgf000042_0001
く式 （2 ) における各記号の好ましい例 >
R21として、 ヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノェチ ルォキシ基が好ましく、 ヒドロキシル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 イソプロピ ルォキシ基、 ブチルォキシ モルホリノェチルォキシ基が特に好ましい。 R22として、 メチル基、 ェチル基が好ましい。
R24として、 メチル基が好ましい。
'として、 水素原子、 フヅ素原子が好ましい。
'の置換位置として、 キナゾリンジォン環の 6 , 7位のいずれかが好ましい。
X2として、 -C¾-、 - NHC¾CH2-、 -N(Me)C¾C¾-が好ましく、
X2の置換位置として、 キナゾ 'リンジオン環の 6， 7 , 8位が好ましく、 7 , 8位 がより好ましい。 ―
Υ21， Υ22として、 共に塩素原子であるのが好ましい。
[ 2 1 ] 式 （2 ) において、
R22がメチル ェチル基のいずれかを表し、
R24がメチル基を表し、
'が水素原子を表し、
が- C¾ -を表し、 またその置換位置はキナゾリンジオン環の 6、 7、 8位のい ずれかであり、
Y21,Y22が （CI, C1) の組み合わせで表される上記 [ 2 0 ]記載のフエ二ルァラニン 誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
[ 2 2 ] 式 （2 ) において、
R22が水素原子、 メチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
R24がメチル基を表し、
'が水素原子、 フッ素原子のいずれかを表し、 またその置換位置はキナゾリン ジオン環の 7、 6位のいずれかであり、
Χ2が- N(CH3)CH2C¾-、 - NHC¾C¾-のいずれかを表し、 またその置換位置はキナゾリ ンジオン環の 6、 7位のいずれかであり、
Y21，Y22が （CI, C1) の組み合わせで表される上記 [ 2 0 ]記載のフエ二ルァラニン 誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。 <式 （3) における各記号の好ましい例 >
R31として、 ヒドロキシル基 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノェチ ルォキシ ベンジルォキシ基が好ましく、 ヒドロキシル基、 メトキシ エト キシ基、 イソプロピルォキシ ブチルォキシ基、 ペンチルォキシ基、 モルホリ ノエチルォキシ基、 ベンジルォキシ基が特に好ましい。
4として、 メチル基が好ましい。
'として、 水素原子が好ましい。 '
上記式 （ 3— 1 ) として、 4—モルホリニル基、 炭素数 1から 3のアルキル基 で 4位が置換されていてもよい 1—ピペラジニル基、 メチル基若しくはェチル基 若しくはァミノ基で置換されていてもよい 1 _イミダゾリル基が好ましい。 式 (3-1) 中の結合は飽和でも不飽和であってもよい。 式 （3— 1) 中の Χ3 として、 酸素原子、 窒素原子が好ましい。 上記式 (3-1) として、 4—モルホ リニル 4—メチルー 1ーピペラジニル基、 2—アミノー 1—イミダゾリル基 が特に好ましい。
Υ31, Υ32として、 共に塩素原子であるのが好ましい。
[24] 式 （3) において、
式（3— 1) が 4—モルホリニル基、 4—チオモルホリニル基、 ·3—テトラヒド 口チアゾリル基、 炭素数 1から 3のアルキル基で 4位が置換されてもよい 1—ピ ペラジニル基、 メチル しくはァミノ基で置換されてもよい 1—イミダゾ'リル 基のいずれかを表し、
ここで、 Χ3が酸素原子、 炭素数 1から 3のアルキル基で置換されても良い窒 素原子、 硫黄原子で表わされる上記 [23]記載のフエ二ルァラニン誘導体また はその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
[25] 式 （3) において、
4がメチル基を表し、 R3'が水素原子を表し、
式 （3—1 ) が 4一モルホリニル基、 炭素数 1から 3のアルキルで 4位が置換さ れてもよい 1ーピペラジニル基のいずれかを表し、
Y31，Y32が （CI, C1) の組み合わせで表される上記 [ 2 4 ]記載のフヱニルァラニン 誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
[ 2 6 ] 式 （3 ) において、
¾4がメチル基を表し、
が水素原子を表し、
式 （ 3— 1 ) が 2—ァミノ— 1—イミダゾリル基を表し、
Υ31， が （CI, C1) の組み合わせで表される上記 [ 2 4 ]記載のフエ二ルァラニン 誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
[ 2 7 ] 式 （3 ) において、
¾4がメチル基を表し、
R3'が水素原子、 フッ素原子のいずれかを表し、
式 （3— 1 ) がメチル^しくはェチル基で 2位が置換されていてもよい 1—ィ ミダゾリル基を表し、
Υ31,Υ32が （Cl， C1) の組み合わせで表される上言 3 [ 2 3 ]記載のフヱニルァラ二 ン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
く式 （4 ) における各記号の好ましい例 >
Ringとして、 ベンゼン環、 ピリジン環、 チォフェン環、 炭素数 1から 3のァ ルキル基で 1位が置換されていてもよいピベリジン環、 炭素数 1から 3のアルキ ル基で 1位及び/若しくは 4位が置換されていてもよいピペラジン璟が好ましい。 さらには、
R41として、 ヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノェチ ルォキシ基、 ベンジルォキシ基が好ましく、 ヒドロキシル基、 メトキシ基、 エト キシ基、 イソプロピルォキシ基、 ブチルォキシ基、 ペンチルォキシ基、 モルホリ ノエチルォキシ基、 ベンジルォキシ基が特に好ましい、 Ringとして、 ベンゼン 環、 炭素数 1から 3のアルキル基で 1位が置換されていてもよいピペリジン環、 炭素数 1から 3のアルキル基で 1位及び/若しくは 4位が置換されていてもよい ピぺラジン環が好ましく、 メチル基で 1位及び/若しくは 4位が置換されている ピぺラジン環が特に好ましい。
¾4として、 メチル基が好ましい。 '
Υ41, Υ42として、 共に塩素原子であるのが好ましい。
[ 2 9 ] 式 （4 ) において、
Ringがメチル基で 1位及び/若しくは 4位が置換されていてもよいピぺラジン環 を表し、
4がメチル基を表し、
Y41,Y42が （Cl， C1) の組み合わせで表される上記 [ 2 8 ]記載のフエ二ルァラニン 誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
く式 （5 ) における各記号の好ましい例 >
R51として、 ヒドロキシル 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノエチ ルォキシ基が好ましく、 ヒド口キシル基、 メトキシ基、 ェトキシ ィソプロピ ル基、 ブチルォキシ モルホリノエトキシ基が特に好ましい。
R54として、 メチル基が好ましい。
'として、 水素原子が好ましい。 .
N(¾a)¾bとして、 ェチルァミノ基、 1—ピロリジニル基が好ましい。
Υ51, Υ52として、 共に塩素原子であるのが好ましい。
[ 3 1 ] 式 （5 ) において、
R54がメチル基を表し、
'が水素原子を表し、 N(R5a)R5bがェチルァミノ基、 1一ピロリジニノレ基のいずれかを表し、
Y51,Y52は （Cl， C1) の組み合わせで表される上記 [30]記載のフエ二ルァラ二 ン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
く式 （6) における各記号の好ましい例 >
として、 ヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノェチ ルォキシ基、 ベンジルォキシ基が好ましく、 ヒドロキシル基、 メトキシ基、 エト キシ基、 イソプロピルォキシ基、 プチルォキシ基、 ペンチルォキシ基、 モルホリ ノエチルォキシ基、 ベンジルォキシ基が特に好ましい。
Aとして、 式 （6— 1) から式 （6— 6) のいずれも好ましい。
Υ61, Υ62として、 共に塩素原子であるのが好ましい。
[33] 式 （6) 中、
Aeが上記式 (6- 1) から （6— 4) のいずれかで表される上記 [32]記載のフ ェニルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
[34] 式 （6) 中、
がヒドロキシル基を表し、
Y61,Y62が （Cl， C1) の組み合わせで表される上記 [32]記載のフヱニルァラ二 ン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
<式 （7) における各記号の好ましい例 >
R71として、 ヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノェチ ルォキシ基が好ましく、 ヒドロキシル基、 メトキシ エトキシ基、 イソプロピ ル基、 ブチルォキシ基、 モルホリノェチルォキシ基が特に好ましい。
R74として、 メチル基が好ましい。 .
R7として、 2 _プロピニル基、 シクロプロピルメチル基、 プロピル基、 シクロ ペンチル基が好ましい。
Υ71， Υ72として、 共に塩素原子であるのが好ましい。 [ 3 6 ] 式 （7 ) において、
R74がメチル基を表し、
R7が 2—プロピニル基、 シクロプロピルメチル基のいずれかを表し、
Y71，Y72が （Cl， C1) の組み合わせで表される上記 [ 3 5 ]記載のフエ二ルァラ二 ン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
[ 3 7 ] 式 （7 ) において、
R74がメチル基を表し、
R7がプロピル基を表し、
Yn，Y72が （CI, C1) の組み合わせで表される上記 [ 3 5 ]記載のフエ二ルァラ二 ン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
く式 （8 ) における各記号の好ましい例 >
R81として、 ヒドロキシル基、 炭素数 1から 6'のアルコキシ基、 モルホリノェチ ルォキシ基が好ましく、 ヒドロキシル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 イソプロピ ルォキシ基 プチルォキシ基、 モルホリノェチルォキシ基が特に好ましい。
2として、 メチル基が好ましい。
R84として、 メチル基が好ましい。
n8として、 0又は 2が好ましく、 0が特に好ましい。
S(=(0)n8)¾2として、 メチルチオ基、 メ夕ンスルホ=：ル基が好ましい。
Sの置換位置として、 キナゾリンジオン環の 6位が好ましい。
Υ813 Υ82として、 共に塩素原子であるのが好ましい。
[ 3 9 ] 式 （8 ) において、
R81がヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ モルホリノエチルォキ シ基、 メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいべンジルォキシ基のいず れかで表される上記 [ 3 8 ]記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許 容しうる塩が好ましい。 [ 4 0 ] 式 （8 ) において、
2がメチル基を表し、
R84がメチル基を表し、 '
n8が 0又は 2の整数のいずれかを表し、
Sの置換位置がキナゾリンジオン環の 6位であり、
Y81，Y82が （Cl， C1) の組み合わせで表される上記 [ 3 8 ]·記載のフエ二ルァラ二 ン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。 '
<式 （9 ) における各記号の好ましい例 >
R91として、 ヒドロキシノレ基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノェチ ルォキシ基、 ベンジルォキ 基が好ましく、 ヒドロキシル基、 メトキシ基 エト キシ基、 イソプロピルォキシ基、 ブチルォキシ基、 ペンチルォキシ モルホリ ノエチルォキシ基、 ベンジルォキシ基が特に好ましい。
2として、 ヒドロキシル基、 ベンジルォキシ メトキシ基、 ァミノ基が好ま しい。
また、 CO- 2として、 生体内でカルボキシル基に変換されるプロドラッグ化修飾 を受けたカルボキシル基であってもよく、 すなわち、 2として、 ヒドロキシル 基もしくは体内でヒドロキシル基に置換される基が好ましい。
なお、 体内でヒドロキシル基に置換される基の具体例は、 前述の通りである。
R94として、 メチル基が好ましい。
¾として、 原子間結合が好ましい。
¾の置換位置として、 キナゾリンジオン環の 6位が好ましい。
Υ91， Υ92として、 共に塩素原子であるのが好ましい。
[ 4 2 ] 式 （9 ) において、
¾が- C¾C¾ -若しくは- CH=CH-で、 かつ、 R92がヒドロキシル基を表し、
また、 X9が原子間結合で、 かつ、 ¾2がベンジルォキシ基を表し、 ¾の置換位置がキナゾリンジオン環の 6位であり、
R94がメチル基を表し、
Y91，Y92が （CI, C1) の組み合わせで表される上記 [ 4 1 ]記載のフエ二ルァラ二 ン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
[ 4 3 ] 式 （9 ) において、
¾が原子間結合、 R92がヒドロキシル基、 メトキシ基、 ァミノ基のいずれかを表 し、
¾の置換位置がキナゾリンジオン環の 6位であり、
4がメチル基を表し、
Y91，Y92が （CI, C1) の組み合わせで表される上記 [ 4 1 ]記載のフエ二ルァラ二 ン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
<式 （1 0 ) における各記号の好ましい例 >
01として、 炭素数 2から 4のアルコキシ基、 モルホリノエチルォキシ基が好ま しく、 エトキシ基 イソプロピルォキシ基、 ブチルォキシ基、 モルホリノェチル ォキシ基が特に好ましい。
R10として、 メチル基、 ェチル基が好ましく、 特にェチル基が好ましい。
R104として、 メチル基が好ましい。
Y10l3 Y1Q2として、 共に塩素原子であるのが好ましい。
[ 4 5 ]式 （1 0 ) 中、
R10がェチル基で表される上記 [ 4 4 ]記載のフエ二ルァラニン誘導体またはそ の医薬的に許容しうる塩。
<式 （1 1 ) における各記号の好ましい例 >
R1Uとして、 炭素数 1から 4のアルコキシ基、 モルホリノェチルォキシ基が好ま しく、 メトキシ基、 エトキシ基、 イソプロピルォキシ基、 ブチルォキシ基、 モル ホリノェチルォキシ基が特に好ましい。 R114として、 メチル基が好ましい。
Ym， Y112として、 共に塩素原子であるのが好ましい。
<式 （1 2 ) における各記号の好ましい例 >
R121として、 炭素数 1から 4のアルコキシ基、 モルホリノェチルォキシ基が好ま しく、 特に、 メトキシ基、 エトキシ基、 イソプロピルォキシ基、 ブチルォキシ基、 モルホリノェチルォキシ基が好ましい。
R124として、 メチル基が好ましい。 -
Aとして、 式 （1 2— 1 ) が好ましい。
<式 （1 3 ) における各記号の好ましい例 >
R131として、 炭素数 1から 3のアルコキシ メチル しくはメトキシ基で 置換されてもよいべンジルォキシ基が好ましく、 特に、 エトキシ基、 ベンジルォ キシ基が好ましい。 '
アンモニゥム側鎖の置換位置として、 キナゾリンジオン環の 6、 7、 8位が好まし く、 特に 8位が好ましい。
R13a，R13bとして、 メチル基が好ましく、 また、 N(R13a)R13bとして、 1—ピロ リジニル基が好ましい。
Y131,Y132として、 （Cl， CI)、 (CI, Me)、 (CI, F)が好ましい。
く式 （1 4 ) における各記号の好ましい例 >
R141はヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノエチルォ キシ基が好ましく、 特に エトキシ基、 ベンジルォキシ基が好ましい。
R14 はメチル基、 ェチル基が好ましい。
キナゾリンジオン環上の水酸基の置換位置が 6位、 7位が好ましく、 特に 8位が 好ましい。
Y141,Y142は (Cl， CI)、 (CI, Me)、 （Cl， F)ヽ (F, F)、 (F3 Me)が好ましく、 特 に (CI, CI)、 (CI, Me)、 (CI, F)が好ましい。 [ 5 0 ]式 （1 4 ) において、
H144がメチル基であり、
キナゾリンジオン環上の水酸基の置換位置が 6位であり、
YMI,YI42が （CI, C1) の組み合わせで表される上記 [ 4 9 ]記載のフエ二ルァラ ニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
式 （1 ) から （1 4 ) 中の好ましい化合物として、 実施例記載の化合物が挙げ られる。 特に、 好ましい化合物として、 実施例 7、 8、 12、 21、 28、 30、 34、 37、 40、 46、 54、 59、 90、 91、 92、 99、 103、 106、 111、 116、 124、 136、 138、 139、
141、 142、 143、 144 145、 147、 風 149、 150、 151、 153、 154, 155、 156、
157、 159、 162、 163、 164、 165、 166、 170、 m、 172、 173、 174, 176、 179、
181、 184、 185、 189、 191、 193、 196、 198、 201、 210、 213、 214、 216、 217、
218、 219、 220、 222、 223、 224, 225、 226、 229、 207、 230、 232、 233、 234,
235が挙げられる。
式 ( 1 ) から ( 1 4 ) で表される化合物中、 特に式 ( 1 ) で表される化合物が 好ましく、 中でも、 R 1 1はヒドロキシル基である化合物は、 優れた《4 5 1結 合阻害活性を示すのみならず、 極めて小さい全身クリアランス値 (CLtot)を示し、 低投与量、 低投与回数で有効な経口 4インテグリン阻害剤 （プロドラヅグ） の 活性本体として優れた性質を有する。
また特に： R l 1が炭素数 3— 6の分岐鎖アルコキシ基であるィ匕合物は、 経口投 与で優れた効果の持続性を示す。
本発明の式 （1 ) から （1 4 ) で示される化合物が塩の形態を成し得る場合、 その塩は医薬的に許容しうるものであればよく、 例えば、 式中のカルボキシル基 等の酸性基に対しては、 アンモニゥム塩、 ナトリウム、 カリウム等のアルカリ金 属との塩、 カルシウム、 マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、 アルミニゥ ム塩、 亜鉛塩、 トリェチルァミン、 エタノールァミン、 モルホリン、 ピぺリジン、 ジシクロへキシルァミン等の有機ァミンとの塩、 アルギニン、 リジン等の塩基性 アミノ酸との塩が挙げることができる。 式中に塩基性基が存在する場合の塩基性 基に対しては、 塩酸、 硫酸、 リン酸、 硝酸、 臭化水素酸などの無機酸との塩、 酢 酸、 クェン酸、 安息香酸、 マレイン酸、 フマル酸、 酒石酸、 コハク酸、 タンニン 酸、 酪酸、 ヒベンズ酸、 パモ酸、 ェナント酸、 デカン酸、 テオクル酸、 サリチル 酸、 乳酸、 シユウ酸、 マンデル酸、 リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩、 メタン スルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 P—トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸 との塩が挙げることができる。 塩を形成する方法としては、 式 （1 ) から （1 4 ) の化合物と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、 分散剤中で混合する ことや、 他の塩の形より陽イオン交換または陰イオン交換を行うことによつても 得られる。
本発明化 は、 式 （1 ) から （1 4 ) で示される化合物の溶媒和物、 例えば 水和物、 アルコール付加物等も含んでいる。
本発明の化合物は、 プロドラッグ化することもできる。 本発明におけるプロド ラッグとは、 体内で変換されて本発明の化合物を生成する化合物を表す。例えば、 活性本体がカルボキシル基やリン酸基を含む場合はそれらのエステル、 アミド等 が挙げられる。 また、 活性本体がアミノ基を含む場合にはそのアミド、 カーバメ ート等が挙げられる。 活性本体が水酸基を含む場合にはそのエステル、 カーボネ —ト、 カーバメ一ト等が挙げられる。 本発明の化合物をプロドラッグ化する際に はアミノ酸、 糖類と結合していてもよい。
また、 本発明には、 本発明における化合物の代謝物も含まれる。 本発明におけ る化合物の代謝物とは、 本発明の化合物が生体内の代謝酵素などで変換された化 合物を表す。例えば、 本発明の化合物のベンゼン環上に代謝によって水酸基が導 入された化合物、 本発明の化合物のアルコキシ基が代謝によつて水酸基に変換さ れた化合物、 本発明化合物の窒素原子上のアルキル基が代謝によつて脱アルキル 化されたィ匕合物等が挙げられる。 また、 本発明の化合物のカルボン酸部分、 本発 明のィ匕合物の水酸基部分、 あるいは代謝によつて付加された水酸基にグルクロン 酸、 グルコース、 アミノ酸、 硫酸が結合した化合物等が挙げられる。
本発明化合物は、 4インテグリンを介する細胞接着に対し強力な阻害作用を 示し、 また、 経口投与後に優れたバイオアベイラビリティ一と持続性を示す。 ま た、 非経口投与においても優れた持続性を示す。 これらはひ 4インテグリンとの 親和性、 血漿タンパク結合、 溶解性、 肝クリアランス、 全身クリアランスあるい は腸管膜透過性等に優れていることを反映している。
特に、 本発明化合物のひ 4ィンテグリンに対する阻害活性は、 血漿タンパク存 在下においても強力であることから、 生体に投与した場合に低い用量で効果を示 すことができる。
特に 本発明化合物は、 全身クリアランスが低く、 血漿中滞留性に優れるため、 投与量を少なくしたりあるいは投与頻度を少なくすることが可能であり、 血漿中 濃度を維持して血液中における α 4インテグリンを介した細胞接着を有効に阻害 できる。
特に、 本発明化合物は、 腦過性が良好で、 又、 経口投与における血漿中濃度 時間下面積、 ノ イオアべィラビリティ一も良好である。
また、 本発明化合物は、 安全性にも優れる。
また、 式 （1 ) から （1 4 ) で表される化合物中、 特に式 （1 ) で表される化 合物は、 高い溶解性を示し有用である。
従って、 本発明の新規フェニルァラニン誘導体およびその塩は優れたひ 4イン テグリン阻害剤を提供し、 さらには、 4インテグリン依存性の接着過程が病態 に関与する炎症性疾患、 リウマチ様関節炎、 炎症性腸疾患 （クローン病、 潰瘍性 大腸炎を含む） 、 全身性エリテマト一デス、 多発性硬化症、 シエーグレン症候群、 喘息、 乾せん、 アレルギー、 糖尿病、 心臓血管性疾患、 動脈硬化症、 再狭窄、 腫 瘍増殖、 腫瘍転移、 移植拒絶いずれかの治療剤または予防剤を提供するものであ る。
また、 子癇前症、 虚血性脳障害 （脳梗塞を含む） 、 全身性硬化症、 強直性脊椎 炎、 乾癬性関節炎、 サルコイド一シス、 巨細胞性動脈炎、 ブドウ膜炎、 肺線維症、 慢性閉塞性肺疾患、 変形性関節症、 アルヅハイマ一病、 脊髄損傷、 外傷性脳損傷、 原発性硬化性胆管炎、 C型肝炎に起因した肝硬変、 活動性慢性肝炎、 仙腸骨炎、 強直性脊椎炎、 上強膜炎、 虫 炎、 プドウ膜炎、 結節性紅斑、 壊疽性膿皮症、 自 己免疫性肝炎いずれかの治療剤または予防剤を提供するものである。
さらには、 上記疾患に限らず、 ひ 4インテグリンが病態に関与する可能性のあ る疾患の治療剤または予防剤を提供するものである。
上記目的のために用いる投与量は、 ィ匕合物、 目的とする治療効果、 投与方法、 治療期間、 年齢、 体重などにより決定されるが、 経口もしくは非経口 （例えば、 静脈内、 皮下、 筋肉内、 坐薬、 注腸、 軟膏、 貼布、 舌下、 点眼等） のルートによ り、 通常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で l g〜 5 g、 非経口 投与の場合で 0 . 0 1 z g〜： L gを用いる。
本発明化合物は、 酸性あるいはアル力リ性溶液中での安定性に優れ有用であり、 例えば種々の剤型への適用が可能である。
本発明化合物またはその塩は、 そのまま、 若しくは各種の医薬的に許容しうる 担体を含有する医薬組成物として投与される。
医薬的に許容し得る担体としては、 製剤素材として慣用の各種有機あるいは無 機担体物質が挙げられ、 例えば、 固形製剤における賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩 壊剤、 水溶性高分子、 塩基性無機塩；液状製剤における溶剤、 溶解補助剤、 懸濁 化剤、 等張化剤、 緩衝剤、 無痛化剤等が挙げられる。 また、 必要に応じて、 通常 の防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤、 酸味剤、 発泡剤、 香料等の添加物を用い ることもできる。 このような医薬組成物の剤形としては、 例えば、 錠剤、 散剤、 丸剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 坐剤、 液剤、 糖衣剤、 デポー剤、 シロップ剤、 懸濁剤、 乳剤、 トロ ーチ剤、 舌下剤、 貼付剤、 口腔内崩壊剤 （錠） 、 吸入剤、 注腸剤、 軟膏剤、 貼り 布剤、 テープ剤、 点眼剤にしてよく、 普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造 することができる。
本発明の医薬組成物は、 製剤技術分野において慣用の方法、 例えば日本薬局方 に記載の方法等により製造することができる。 以下に、 製剤の具体的な製造法に ついて詳述する。
例えば、 本発明の化合物を経口用製剤として調製する場合には、 賦形剤、 さら に必要に応じて、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤などを加えた後、 常法により例えば、 錠剤、 散剤、 丸剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 坐剤、 液剤、 糖衣 剤、 デボ一剤、 シロップ剤、 懸濁剤、 乳剤、 トローチ剤、 舌下剤、 口腔内崩壊剤
(錠） 、 吸入剤などとする。 剤としては、 例えば乳糖、 コーンス夕一チ、 白 糖、 ブトゥ糖、 ソルビット、 結晶セルロースなどが、 結合剤としては例えば、 ポ リビニルアルコール、 ポリビニルエーテル、 ェチルセルロース、 メチルセルロー ス、 アラビアゴム、 トラガント、 ゼラチン、 シェラック、 ヒドロキシプロピルセ ルロース、 ヒドロキシプロピルスターチ、 ポリビニルピロリ ドン等が、 崩壊剤と しては例えばデンプン、 寒天、 ゼラチン末、 結晶セルロース、 炭酸カルシウム、 炭酸水素ナトリウム、 クェン酸カルシウム、 デキストラン、 ぺクチン等が、 滑沢 剤としては例えば、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク、 ポリエチレングリコ一 ル、 シリカ、 硬化植物油等が、 着色剤としては医薬品に添加することが許可され ているものが、 矯味矯臭剤としては、 ココア末、 ハツ力脳、 芳香酸、 ハヅカ油、 竜脳、 桂皮末等が用いられる。 これらの錠剤または顆粒剤には、 糖衣、 ゼラチン 衣、 その他必要により適宜コ一ティングすることはもちろん差しつかえない。 注射剤を調製する場合には必要により、 pH調整剤、 緩衝剤、 安定化剤、 保存剤 などを添加し、 常法により皮下、 筋肉内、 静脈内注射剤とする。
本発明のフエ二ルァラニン誘導体 (1) の製造方法としては、 例えば以下に示 した方法を用いることができる。 なおそれらの方法と同様にして本発明のフェニ ルァラニン誘導体 (2) から （14) を製造することができる。
：固相担体をあらわす
Figure imgf000057_0001
適切に保護されたカルボン酸 （S— 1) を定法に基づいて樹脂に導入する。 こ の時、 カルボン酸 （S—1) の置換基 Qについては式 (1) の説明の中で述べら れた 2-Yu- 6- Y12-Ph- COの構造を持つか、 または合成工程のいずれかの時点で 2- Y1 6- Y12-PH- COへと変換可能な置換基の構造、 あるいはァミノ基の保護基をと る。 さらに、 カルボン酸 （S— 1)の置換基 Rについては、 NH2へと変換可能 な置換基、 または N 基が適切な形で保護された構造をとる。
導入の反応条件としては例えば、 必要に応じて ΗΟΑΐ (1—ヒドロキシー 7 —ァザべンゾトリァゾ一ル）、 HOB t ( 1—ヒドロキシベンゾトリァゾ一ル） 、 DMAP (ジメチルァミノピリジン） 等の適切な添加剤と共に D I C (ジィソプ 口ピルカルボジイミド） 、 DCC (ジシクロへキシルカルポジイミド） 、 EDC ( 1—ェチル一 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジィミド） などの縮合 剤を用い、 ジクロロメ夕ン、 DMF (Ν,Ν-ジメチルホルムアミド） 、 ΝΜΡ (Ν —メチル -2-ピロリドン） 等の有機溶媒中で反応させることができる。例えば樹 脂として Wangレジンを用いた場合には D I Cと DMAPの存在下 DMF中で反 応を行いエステル (S-2) が得られる。
Figure imgf000058_0001
(S-3) (S- ) は- 5>
Qが例えばァミノ基の保護基 Eであった場合（S— 3)、 保護基 Eに応じて適 切な条件にて脱保護を行いアミン （S— 4)へと導ける。例えば Eとして Fmoc 基 （9一フルォレニルメトキシカルボニル基） を用いた場合には DMFなどの溶 媒中でピぺリジン等の塩基を作用されることにより脱保護が可能である。 ァミン (S-4) は DMF, ΝΜΡ,, ジクロロメ夕ンなどの有機溶媒中で必要に応じて HOAt、 HOB t等の適切な添加剤とともに D I C等の縮合剤を用いて適当な カルボン酸を縮合させることでアミド （S— 5)へと導ける。 あるいは塩基存在 下、 適当な酸クロライドを反応させることでもアミド （S— 5) は得られる。
Figure imgf000058_0002
は- 2} (S-6)
エステル （S— 2) は選択された置換基 Rに応じて適切な条件にてァミン （S 一 6)へと導ける。 例えば Rとしてニトロ基を用いた場合には NMP、 DMF, エタノールなどの溶媒中で S n C 12またはその水和物などの還元剤を作用され ることによりァミン （S— 6)へと導くことができる。 また、 Fmoc基 （9—フ ルォレニルメトキシカルボニル基） により保護されたァミンの場合 （FmocN H) は、 DMFなどの溶媒中でピぺリジン等の塩基の作用で脱保護され、 ァミン
(S-6)へ導くことができる。
Figure imgf000059_0001
(S-7) キナゾリンジオン （S— 9) を得る方法としては、 ァミン （S— 6) と、 NM Pなどの溶媒中において 2 , 6ールチジン塩基存在下で、 オルト位に二ト口基を 有する安息香酸ハロゲン化物との反応、 または DMF， NMP, ジクロロメタン などの有機溶媒中で、 必要に応じて H〇At、 HOB t等の適切な添加剤ととも に D I C等の縮合剤を用いて活性化された、 オル卜位に二ト口基を有するカルボ ン酸との反応、 により得られたアミド （S— 7) について、 ニトロ基を SnCl 2またはその水和物などにより還元することでァミン （S— 8) へ導いた後、 C D I (カルボ二ルジィミダゾ一ル） 、 トリホスゲン、 p—ニトロフェニルク口口 フオルメートなどの試薬で環ィ匕させる方法が挙げられる。
また、 その他の合成法の例として （S-6) と、 DMF、 NMP、 ジクロロメ 夕ンなどの有機溶媒中で必要に応じて H〇At、 HOB t等の適切な添加剤とと もに D I C等の縮合剤を用いて活性ィ匕された、 オルト位にアミノ基を有する安息 香酸との反応によりアミド （S— 8) を得て、 上記と同様に環化させることでキ ナゾリンジオン （S— 9) を得る方法が挙げられる。
式 （S— 7) から （S— 9) 上の置換基 R'、 R'"は、 上記反応において用い る安息香酸誘導体由来の基であり、 式 （1) の説明で述べられた '、 -Xi- N(R12)R13, を持つか、 または合^;工程のいずれかの時点で '、 -XrN(R12)R13, へと変換可能な基をとる。
Figure imgf000060_0001
(S-10) キナゾリンジオン (S- 9) に対して、 メタノールとジイソプロピルァゾジ力 ルボン酸などを用いて光延反応を行う、 あるいはヨウ化メチルを炭酸カリウム等 の塩基存在下に作用させるなどの方法により、 式 （S—10) において R"がメ チル基であらわされるィ匕合物が得られる。
Figure imgf000060_0002
- 101 は- 11}
以上のようにして合成されたエステル （S— 10) を、 適切な条件で樹脂より 切断することで、 カルボン酸 （S— 11) を得ることができる。
例えば樹脂として Wangレジンを用いた場合に、 まずエステル （S—10) に おいて、 Q、 、 R"、 Γ'をそれぞれ 2-Y11- 6-Y12-PH- C0、 - XI-庫 12)R13、 メチル 基， 'であるか、 または脱樹脂条件下においてそれらに変換される基に、 必要 に応じて変換反応を施す。 そしてそのエステル （S— 10) を TFA (トリフル ォロ酢酸） 等を含む酸性の反応液で処理することにより、 式 （1) において M がヒドロキシル基であらわされるカルボン酸 （1 :R1=0H) の溶液を得る。 また このように得られたカルボン酸 （1 :M=0H) から、 濞縮、 抽出、 晶析、 カラム クロマトグラフィー、 HPLC、 再結晶などの公知の分 ¾|製手段により、 純粋 なカルボン酸 （1 :M=0H) を得ることができる。 また、 カルボン酸 （1 ： R1=0H) の合成は、 これまで示した固相上での合成法 を、 適当な保護基を選択し公知の分離精製手段を用いて、 液相法に適用すること によっても可能である。
カルボン酸 (S- 1 1) において、 Q、 R'、 Γ、 Γ'はそれぞれ 2- Yll- 6-Y12- ΡΗ - C0、 -X1-N(R12)R13 メチル基， 'であるか、 または、 後の工程でそれらに変換可 能な基を示す。 式 （S— 1 1 ) 中のカルボキシル基に対し、 公知のエステル化反 応を施すことにより、 -CO- R11基 （ここでは R11はアルコキシ基を示す） に変換 することができる。 より具体的には例えば以下があげられる。 適当なアルコール と酸触媒下脱水条件で処理、 ハロゲン化アルキル等の〇一アルキル化剤と必要に 応じて塩基又は酸存在下で処理、 チォニルクロライド等により酸ノヽロゲン化物に 変換したのち必要に応じて塩基存在下適当なアルコールと処理、 例えば塩基条件 下クロ口蟻酸ェチルと処理することにより酸無水物に変換した後、 必要に応じて 塩基存在下適当なアルコールと処理、 さらには、 ジシクロへキシルカルボジイミ ドなどの縮合剤および必要に応じてジメチルァミノピリジンなどの触媒存在下、 適当なアルコールと処理、 などである。
そうした後に必要に応じて Q、 R'、 Γ、 R'"の変換反応を施すことにより本発 明化合物 ( 1 : R1はアルコキシ基） を製造することができる。 また例えば、 式 （1 ) において、 が GH2を表す (S- 15)に示す化合物は以下の ようにして合成することができる。 なお、 式中で R1 1aは、 R11か合成のいずれ かの過程において R11へと変換可能な官能基を示す。
Figure imgf000061_0001
出発原料であるニトロ体 (S - 12)は、 例えば参考例 4工程 1に示した、 （S) - 2- (2,6-ジクロロべンゾィルァミノ）- 3- (4-二トロフェニル)プロピオン酸 ィソプロ ピルエステルの合成と同様にして得ることができる。 ニトロ体 ( S - 1 2 ) を SnCI2による反応や金属触媒下の水素添加反応などにより還元してァニリン体と することにより、 より具体的には例えば参考例 4工程 2に示した、 （S)-2-(2，6-ジ ク口口べンゾィルァミノ）-3 - (4 -ァミノフェニル)プロピオン酸 ィソプロピルェ ステルの合成と同様にして、 対応するァニリン体が得られる。 このァニリン体と Xa (Xaは、 ハロゲン原子やトリフラート基などを示す） により置換されたアン トラニル酸を適当な縮合剤を用いて縮合した後に、 CDI (カルボニルジイミダゾ ール） 、 クロ口ギ酸ェチル、 ，トリホスゲンなどの試薬で環ィ匕して (S- 13)へと変換 する。 ここで、 （S- 13)を得るための別法としては、 上記ァニリン体に対し適当な 塩基の存在下、 Xaにより置換された 2-二ト口安息香酸ク口リドを作用させた後 に、 SnGI2や金属触媒下の水素添加反応によりニトロ基を還元し、 CDI、 クロロギ 酸ェチル、 トリホスゲンなどの試薬で環化させる方法が挙げられる。 また、 （S - 13)を得るためのさらなる別法として、 GDI、 クロ口ギ酸ェチル、 トリホスゲン等 を用いて、 上記ァニリン体と Xaにより置換されたアントラニル酸エステルの間 にゥレア結合を形成し、 その後、 必要により適当な塩基を作用させることなどに より環化させる方法、 などが挙げられる。 続いて、 ィ匕合物 (S- 13)に対し適当な塩 基の存在下アルキルハラィド等を作用させるか、 あるいはアルコールを用いた光 延反応等を用いることにより R14を導入した後、 例えば、 パラジウム触媒と一 酸化炭素を用いた変換反応等を経て Xaをカルボン酸へと変換し、 そのカルボン 酸を混合酸無水物を経由した還元反応等でアルコール体 （S— 1 4、 X b = 0 H) へ変換する。 さらに、 例えば適当な酸ハライド、 スルホニルハライド、 ハロ ゲン化チォニル、 ハロゲン化ホスホリル等を用いて Xbを脱離基 （X b =ハロゲ ン基、 トリフラート メシレート基、 トシレート基など） へ変換し、 これに適 当に置換されたァミンを用いて置換反応を行い、 目的物 (S - 15)へ導くことができ る。
本発明は、 ひ 4ィンテグリン阻害活性を有する化合物またはその医薬的に許容 しうる塩を提供する。 当該化合物は、 ひ 4インテグリン依存性の接着過程が病態 に関与する炎症性疾患、 リウマチ様関節炎、 炎症性腸疾患 （クローン病、 潰瘍性 大腸炎を含む） 、 全身性エリテマトーデス、 多発性硬化症、 シェ一グレン症候群、 喘息、 乾せん、 アレルギー、 糖尿病、 心臓血管性疾患、 動脈硬化症、 再狭窄、 腫 瘍増殖、 腫瘍転移、 移植拒絶の治療または予防に有用である。
また、 当該化合物は、 子癇前症、 虚血性脳障害 （脳梗塞を含む） 、 全身性硬化 症、 強直性脊椎炎、 乾癬性関節炎、 サルコィドーシス、 巨細胞性動脈炎、 ブドウ 膜炎、 肺線維症、 慢性閉塞性肺疾患、 変形性関節症、 アルヅハイマ一病、 脊髄損 傷、 外傷性脳損傷、 原発性硬化性胆管炎、 C型肝炎に起因した肝硬変、 活動性慢 性肝炎、 仙腸骨炎、 強直性脊椎炎、 上強膜炎、 虹彩炎、 ブドウ膜炎、 結節性紅斑、 壊疽性膿皮症、 自己免疫性肝炎の治療または予防に有用である。 更には、 上記疾 患に限らず、 4インテグリンが病態に関与する可能性のある疾患の治療または 予防に有用である。
実施例
以下の^例により本発明を詳細に説明する。 これらは本発明の好ましい実施態 様であり、 本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。 '
また、 以下の実施例において目的物の塩の記載は省略されていることがあるが、 トリフルォロ酢酸 （T FA) と塩を形成するものに関しては、 T FA塩として得 た （最終工程において 0.1% TFA¾含有する溶媒で精製し、 凍結乾燥を行い、 目 的物を回収しているため） 。
ι 表 ιの実施例 ιに示す置換基を有する下記式 （E— ι ) で表される化 合物の合成 工程 1 樹脂への口一ディング
Wan レジン (1.2 雇 ol/g， 19.3 g) lz Fmoc-Phe(4-nitro)-0H (25 g) 、 DIG
(8.9 ml) 、 DMAP (281 mg) 、 DMF (193 ml) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 余分な溶媒を除きさらに樹脂を DMF、 メタノール、 ジクロロメタン、 DMFで 3回 ずつ洗浄した。 さらに、 樹且旨上の未反応の水酸基をキヤッビングするために、 無 水酢酸 (19.6 ml) 、 ピリジン （16.8 ml) 、 DMF (193 ml) を加えて 2時間反応 させた後、 余分な溶媒を除きさらに樹脂を DMF、 メ夕ノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程 2 Fmoc基除去
工程 1で得られた樹脂に、 20%ピぺリジンの DMF溶液 (200 ml) を加えて 1 5 分反応させた後、 さらに、 20%ピぺリジンの DMF溶液 (200 ml) で 1 5分反応さ せた。 溶媒を除去し、 NMP、 メタノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し減圧 下で乾燥させた。
工程 3 ァシル化反応
工程 2で得られた樹脂に、 2,6-ジクロロべンゾイルクロリド （10.3 ml) 、 2， 6-ルチジン （13.7 ml) 、 NMP (120 ml) を加えて 1 4時間反応させた後、 溶媒 を除去し、 NMP、 メタノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗净し減圧下で乾燥さ せた。
工程 4 ニトロ基の還元
工程 3で得られた樹脂に、 SnCl2 ' 2¾0 (150 g) 、 NMP (300 ml) 、 EtOH (15 ml) を加えて 1 4時間反応させた後、 溶媒を除去し、 NMP、 メタノール、 ジクロ ロメタンで 3回ずつ洗浄し浦王下で乾燥させた。
工程 5 ァシル化反応
5-Fluoro-2-nitrobenzoic acid (1.63 g) 、 DIC (675 〃1) 、 HOAt (1.2 g) 、 NMP (25 ml) を混合し、 1時間攪拌した後、 工程 4で得られた樹脂 （1 ) に加 え、 1 4時間反応させた。 その後、 溶媒を除去し、 NMP、 メタノール、 ジクロロ メタンで 3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程 6 フルォロ基のアミンによる置換
工程 5で得られた樹脂 (200 mg) にモルホリン （400 〃1)、 NMP (2 ml) を加 えて 1 4時間反応させた後、 溶媒を除去し、 NMP、 メタノール、 ジクロロメ夕ン で 3回ずつ洗浄し 下で乾燥させた。 ·
工程 7 ニトロ基の還元 '
工程 6で得られた樹脂を実施例 1工程 4と同様に処理し、 ニトロ基の還元を行 つた。
工程 8 力ルポニル イミダゾ一ルによるキナゾリンジオン環の構築 工程 7で得られた樹脂に、 カルボニルジイミダゾ一ル （400 mg)、 NMP (2 ml) を加えて 95°Cにて 1 4時間攪拌した後、 溶媒を除去し、 NMP、 メタノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程 9 アルキルィ匕
工程 8で得られた樹 S旨にトリフエニルホスフィン （520 mg) 、 メタノール (80 〃1)、 ジイソプロピルァゾジカルボン酸の 40% トルエン溶液 (1 ml) 、 ジクロ ロメ夕ン (2 ml )を加え、 1 4時間攪拌した後、 溶媒を除去し、 NMP、 メタノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程 1 0 脱樹脂
工程 9で得られた樹脂を、 5%の水を含有するトリフルォロ酢酸で 1時間処理し、 樹脂をろ別した後、 i王下にて濃縮した。 その後、 高速液体クロマトグラフィ一
(水 ·ァセトニトリルそれそれ 0.1%の TFA入り） を用いて精製を行い目的物
(61 mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 597 実施例 2〜 6 表 1の実施例 2〜 6に示す置換基を有する下記式 （ E— 1 ) で表 される化合物の合成
表 1の実施例 2〜 6に示す置換基を有する下記式 （E— 1 ) で表される化合物 の合成は、 それそれ対応するァミンを実施例 1工程 6にて用い、 実施例 1と同様 の工程を経て合成した。
実施例 7 表 2の実施例 7に示す置換基を有する下記式 (E— 2 ) で表される化 合物の合成
工程 1 ァシル化
実施例 1工程 4で得られた樹脂 （1 g) に対し、 2-amino-5-nitrobenzoic acid を用い、 難例 1工程 5と同様にァシルイ匕を行った。
工程 2 キナゾリンジ才ン環の構築
工程 1で得られた樹脂に対し、 »例 1工程 8と同様にキナゾリンジオン環の 構築を行った。
工程 3 アルキルィ匕
工程 2で得られた樹脂に、 ヨウ化メチル （1 ml) 、 ジイソプロピルェチルアミ ン （1 ml)、 NMP (5 ml) を加え、 1 4時間攪拌した後、 溶媒を除去し、 NMPヽ メ 夕ノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程 4 ニトロ基の還元
工程 1で得られた樹脂を実施例 1工程 4と同様に処理し、 ニト口基の還元を行 つた o
工程 5 2-二トロスルホニル化
工程 4で得られた樹脂に、 2-ニトロスルホニルクロリド （1 g)、 2，6-ジ -t-ブ チル- 4-メチルピリジン （1 ml) 、 ジクロロメ夕ン （15 ml) をカロえ、 4°Cにて 2 4時間攪拌した後、 溶媒を除去し、 NMP、 メ夕ノール、 ジクロロメタンで 3回ず つ洗浄し減圧下で乾燥させた。 工程 6 アルキルィ匕
工程 5で得られた樹脂 (200 mg) に、 ヨウ化- n-プロピル （400 /1) 、 ジイソ プロピルェチルァミン （400 ju l)、 NMP (2 ml) を加え、 1 4時間攪拌した後、 溶媒を除去し、 NMP、 メタノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し i王下で乾 燥させた。
工程 7 2-ニトロスルホニル基の除去
工程 6で得られた樹脂に、 2 -メルカプトエタノール （200〃1)、 1, 8-ジァザビ シクロ [5.4.0]ゥンデク- 7-ェン （100 ju l)、 NMP (2 ml) を加え、 1時間攪拌し た後、 溶媒を除去し、 NMP、 メタノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し 下で乾燥させた。 ，
工程 8 脱樹脂、 精製
工程 7で得られた樹脂に対し、 難例 1工程 1 0と同様に、 脱樹脂、 精製を行 い、 目的物 （38 mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 569
実施例 8〜 1 2 表 2の実施例 8〜 1 2に示す置換基を有する下記式 （ E— 2 ) で表される化合物の合成
表 2の実施例 8〜； L 2に示す置換基を有する下記式 （E— 2 ) で表されるィ匕合 物の合成は、 それそれ対応するハライドを実施例 7工程 6にて用い、 実施例 7と 同様の工程を経て合成した。
実施例 1 3 表 3の実施例 1 3に示す置換基を有する下記式 （E— 3 ) で表され る化合物の合成 ·
工程 1 ァシル化
実施例 1工程 4で得られた樹脂 (1 ) に対し、 2-aminc^4, 5-difluorobenzoic acidを用い、 実施例 1工程 5と同様にァシルイ匕を行った。
工程 2 キナゾリンジオン環の構築 工程 1で得られた樹脂に、 カルボニルジイミダゾ一ル （3 ：) 、 NMP ( 1 5 ml) をカロえて 1 4時間攪拌した後、 溶媒を除去し、 NMP、 メ夕ノール、 ジクロロ メタンで 3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程 3 フルォロ基のァミンによる置換
工程 2で得られた樹脂 （200 mg) に、 Ν，Ν，Ν' -トリメチルエチレンジァミン (400 jul)、 NMP (2 ml) を加えて 9 0 °Cにて、 1 4時間攪拌した後、 溶媒を除 去し、 NMP、 メタノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程 4 アルキルィ匕
工程 3で得られた樹脂に対し、 例 1工程 9と同様にアルキル化を行った。
工程 5 脱樹脂、 精製，
工程 4で得られた樹脂に対し、 例 1工程 1 0と同様に脱樹脂、 精製を行い、 目的物 （39 mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 630
実施例 1 4〜： L 5 表 3の実施例 1 4 - 1 5に示す置換基を有する下記式 （ E— 3 ) で表されるィ匕合物の合成
表 3の実施例 1 4〜1 5に示す置換基を有する下記式 ( E - 3 ) で表される化 合物の合成は、 それそれ対応するァミンを実施例 1 3工程 3にて用い、 実施例 13と同様の工程を経て合成した。
実施例 1 6 下記式 （ E— 4 ) で表される化合物の合成
工程 1 ァシル化
実施例 1工程 4で得られた樹脂 （200 mg) に対し、 2-nitro-435- difluorobenzoic acidを用い、 実雄例 1工程 5と同様にァシル化を行った。
工程 2 フルォロ基のァミンによる置換
工程 1で得られた樹脂に対し、 2-メトキシ- N-メチルェチルァミンを用い、 実 施例 1工程 6と同様にフルォロ基のァミンによる置換を行った。 工程 3 ニトロ基の還元、 キナゾリンジオン環の構築、 アルキル化、 脱樹 脂、 精製
工程 2で得られた樹脂に対し、 実施例 1工程 4と同様にニトロ基の還元、 実施 例 1工程 8と同様にキナゾリンジオン環の構築、 mmm ι工程 9と同様にアルキ ル化、 例 1工程 1 0と同様に脱樹脂、 精製を行うことにより、 目的物 （59 mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 617
実施例 1 7 下記式 （ E— 5 ) で表される化合物の合成
工程 1 フルォロ基のァミンによる置換
実施例 1 6工程 1で得られた樹脂 （200 mg) に対し、 N，N ' -ジメチルエチレン ジァミンを用い、 例 1 3工程 3と同様にして、 2つのフルォロ基のァミンに よる置換を行った。
工程 2 ニトロ基の還元、 キナゾリンジオン環の構築、 アルキル化、 脱樹 脂、 精製
工程 1で得られた樹脂に対し、 実施例 1工程 4と同様にニトロ基の還元、 実施 例 1工程 8と同様にキナゾリンジオン環の構築、 実施例 1工程 9と同様にアルキ ル化、 難例 1工程 1◦と同様に脱樹脂、 精製を行うことにより、 目的物 （16 mg) を得た。
MS(ESI MH+) : 596
実施例 1 8 下記式 （ E— 6 ) で表される化合物の合成
工程 1 ァシル化
実施例 1工程 4で得られた樹脂 （200 mg) に対し、 卜メチル -5-ニトロ- 1H -ピ ラゾール -4 -力ルボン酸を用い、 実施例 1工程 5と同様にァシル化を行った。
工程 2 ニトロ基の還元、 キナゾリンジオン環の構築、 アルキル化、 脱樹 脂、 精製 工程 1で得られた樹脂に対し、 実施例 1工程 4と同様にニトロ基の還元、 実施 例 1工程 8と同様にキナゾリンジオン環の構築、 実施例 1工程 9と同様にアルキ ル化、 実施例 1工程 1 0と同様に脱樹脂、 精製を行うことにより、 目的物 （15 mg) を得た。
MS(ESI MH+) : 516
例 1 9 下記式 ( E - 7 ) で表される化合物の合成 ·
工程 1 ァシル化
実施例 1工程 4で得られた樹脂 （1 g) に対し、 2- amino"4-nitrobenzoic acid を用い、 実施例 1工程 5と同様にァシルイ匕を行った。
工程 2 キナゾリンジオン環の構築、 アルキル化、 ニトロ基の還元 工程 1で得られた樹脂に対し、 実施例 1工程 8と同様にキナゾリンジオン環の 構築、 実施例 7工程 3と同様にアルキル化、 実施例 1工程 4と同様にニトロ基の 通元 ¾ί了った。
工程 3 アルキルィ匕
工程 2で得られた樹脂 (400 mg) に、 ヨウ化工チル （200 j l) 、 炭酸力リウ ム （200 mg) 、 NMP ( 4 ml) を加えて 8 0 °Cにて、 9時間攪拌した後、 溶媒を除 去し、 NMP、 メタノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程 4 脱樹脂、 精製
工程 3で得られた樹脂に対し、 難例 1工程 1 0と同様に、 脱樹脂、 精製を行 い、 目的物 （43 mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 555
実施例 2 0 下記式 （ E— 8 ) で表される化合物の合成
工程 1 フルォロ基のァミンによる置換
実施例 1工程 5で得られた樹脂 (200 mg) に対し、 2- (メチルァミノ）ェ夕ノ一 ルを用い、 実施例 1工程 6と同様にフルォロ基のァミンによる置換を行った。 工程 2 水酸基のァセチル基による保護
工程 1で得られた樹脂に、 無水酢酸 (200 \) 、 ピリジン （200 j l)、 NMP (2 ml) を加えて 1 4時間攪拌した後、 溶媒を除去し、 NMP、 メ夕ノ一ル、 ジク ロロメタンで 3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程 3 ニト口基の還元、 キナゾリンジォン環の構築、 アルキルィ匕 工程 2で得られた樹脂に対し、 実施例 1工程 4と同様にニトロ基の還元、 実施 例 1工程 8と同様にキナゾリンジオン環の構築、 実施例 1工程 9'と同様にアルキ ル化を行った。
工程 4 脱樹脂、 ァセチル基の脱保護
工程 3で得られた樹脂を、 5%の水を含有するトリフルォロ酢酸で 1時間処理し、 樹脂をろ別した後、 減圧下にて濃縮した。 得られた残渣に、 4 M塩化水素ジォキ サン溶液 (3ml) 、 水 （600 ju l) を加え、 9 0 °Cにて 1 . 5時間攪拌した。 その 後、 高速液体ク口マトグラフィ一 (水 ·ァセトニトリルそれそれ 0 · 1%の TFA入 り） を用いて精製を行い目的物 （42 mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 585
m 2 1 表 4の実施例 2 1に示す置換基を有する下記式 （E— 9 ) で表され る化合物の合成
工程 1 メチルエステルイ匕
2-Nitro-3-methylbenzoic acid (1.6g) とアセトン （15ml) の混合物に、 トリ メチルシリルジァゾメタンの 2 Mへキサン溶液 (4.5ml) を加えて 3時間撹拌し た。 溶媒を留去後、 酢酸ェチルで希釈した後、 1 M水酸化ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 濃縮.乾燥し、 Methyl 2-nitro-3-methy Ibenzoateを 工程 2 ブロモ化
Methyl 2-nitro-3-methylbenzoate (1.6g)、 N-ブロモスクシイミド (2.0g) とベンゼン （15ml) の混合物に、 過ベンゾィル安息香酸を加えて 9 0 °Cで一晚撹 拌した。 溶媒を留去後、 酢酸ェチルで希釈し、 チォ硫酸ナトリウム水溶液、 1 M 水酸ィ匕ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 濃縮'乾燥した。得ら れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 Methyl 3- bromomethyl-2-nitrobenzoateを得た。
工程 3 アミノィ匕
Methyl 3-bromomethyl-2-nitrobenzoate (1.6g) をメ夕ノ一ノレ (ami) に溶解 し、 2 M ジメチルァミンのメタノール溶液 (6ml) を加えて一晩撹拌した。 溶 媒を留去後、 1 M塩酸で希釈し、 酢酸ェチルで洗浄した。水層を水酸化ナトリウ ム水溶液でアルカリ性にした後、 酢酸ェチルで抽出、 定法に従い後処理して Methyl 3-dimethylaminomethyt2- nitrobenzoateを得た。
工程 4 エステルの加水分解
Methyl 3-dimethylajninomethyt2-nitrobenzoate (0.72g) と 6 M塩酸の混合 物を、 1 0 0 °Cで一晩撹拌した。 室温に戻し、 析出した結晶をろ取し、 ジェチル ェ一テル洗净、 乾燥して 3— dimethylaminomethy]r2— nitrobenzoic acid hydrochloride 得た。
H-NMR(DMSO) <52.70(s, ffl),4.31(s，2H) , 7.84(m, 1H), 8.07(1H, d, J=7.8Hz)3 8.32(1H, d， J=7.5Hz)
工程 5 酸クロリド化
3-dimethylaminomethyt2-nitrobenzoic acid hydrochloride (O. lg) とチォ ニルクロリド （5ml) の混合物を、 8 0 °Cで 3時間撹拌した。 溶媒を留去 '乾燥 して 3- dimethylamino met yl-2-nitrobenzoyl chlorideを得た。 工程 6 ァシル化
3-dimethylaminomethyt2-nitrobenzoyl chloride (0.69g)、 H¾例 1工程 4 で得られた樹脂 (O. llg)、 2 , 6—ルチジン （0.04ml)、 NMP (1.5ml) を混合 し、 ー晚反応させた。 その後、 溶媒を除去し、 NMP、 メタノール、 ジクロロメ夕 ンで 3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程 7 ニト口基の還元 .
工程 6で得られた樹脂に対し難例 1工程 7と同様に二ト口基の還元を行つた。
工程 8 力ルポニルジイミダゾールによるキナゾリンジォン環の構築 工程 7で得られた樹脂に対し »例 1工程 8と同様にしてキナゾリンジオン環 を構築した。 ，
工程 9 アルキル化
工程 8で得られた樹脂に対し実施例 1工程 9と同様にしてアルキル化を行った。
工程 1 0 脱樹脂
工程 9で得られた樹脂に対し 例 1工程 1 0と同様にして目的物 （12 mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 569
実施例 2 2 表 4の実施例 2 2に示す置換基を有する下記式 （E— 9 ) で表され る化合物の合成
実施例 2 1工程 3においてァミンとしてジメチルァミンの代わりにピ口リジン を用いることにより methyl 3~(1- pyrrolidinylmethyl)"2- nitrobenzoateを得た。 以降、 m 2 1工程 4から ι oと同様にして目的化合物を得た。
MS(ESI MH+) : 595
例 2 3 表 4の実施例 2 3に示す置換基を有する下記式 (E - 9 ) で表され る化合物の合成 実施例 2 1のィ匕合物 (4mg) 、 ェ夕ノール （3ml) と 4M 塩化水素 ジォキサ ン溶液 (2ml) の混合物を、 8 5 °Cで 5時間撹拌した。 溶媒を留去した後、 高速 液体クロマトグラフィ一 （水'ァセトニトリルそれぞれ 0.1%の TFA入り） を用 いて精製を行い目的物 （3.6 mg) を得た。
MS(ESI H+)： 597
実施例 2 4 表 4の実施例 2 4に示す置換基を有する下記式 （E— 9 ) で表され る化合物の合成
実施例 2 1のィ匕合物 (4mg)、 ジクロロメ夕ン （2ml) 、 トリェチルァミン (10〃 1)、 イソプロパノール （1ml)、 HOBt (15mg) と E D C塩酸塩 (20mg) の 混合物を一晩撹拌した。 溶媒を留去した後、 高速液体クロマトグラフィー （水' ァセトニトリルそれぞれ 0.1%の TFA入り） を用いて精製を行い目的物 （3.6 mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 611
実施例 2 5〜 2 7 表 4の実施例 2 5 - 2 7に示す置換基を有する下記式 （ E―
9 ) で表される化合物の合成
実施例 2 4においてィソプロパノールの代わりにそれそれ対応するアルコール を用いることにより合成した。
m 2 8 表 5の 例 2 8に示す置換基を有する下記式 （E— ι o ) で表さ れる化合物の合成
2-Nitro-5-methylbenzoic acidを原料として 例 2 1と同様の方法で目的 化合物を得た。
MS(ESI MH+)： 569
mm 2 9〜 3 3 表 5の実施例 2 9 - 3 3に示す置換基を有する下記式 （ E—
1 0 ) で表される化合物の合成 実施例 28の化合物を原料として、 実施例 23あるいは 24と同様にして合成 した。
実施例 34 表 6の実施例 34に示す置換基を有する下記式 （ E— 11 ) で表さ れる化合物の合成： N— (2， 6—ジクロロべンゾィル） 一4— [7- [ (ジメ チルァミノ） メチル ] 一 1—メチル一2， 4ーキナゾリンジオン一 3—ィル] 一 L—フエ二ルァラニン トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1 4— (ヒドロキシメチル） 一2—ニトロ安息香酸 メチルエステ ルの合成
4—メトキシカルボ二ルー 3—ニトロ安息香酸 1. 0 g (4. 46mmo l) 、 テトラヒドロフラン 15ml、 トリェチルァミン 1. 55ml (1 1. 2mmo 1) の混合物に、 クロ口蟻酸ェチル 0. 5 1ml (5. 36mmo 1) を氷冷下 加えた。 30分撹拌した後、 ろ過により析出した塩を除き、 ろ液に水素化ホウ素 ナトリウム 0. 17 g (4. 46mmo 1) と氷 2 gを加えた。 室温で終夜撹拌 した後、 溶媒を留去、 常法に従い後処理したのち、 シリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （30%酢酸ェチル /へキサン） で精製し表題化合物を得た。
収量： 0. 64 g (3. 04mmo 1) 68%
工程 2 4— [ (ジメチルァミノ） メチル] 一 2—ニトロべンゾイルク口 リド 塩酸塩の合成
工程 1で得られた化合物 0. 64g (3. 04mmo 1) を塩化メチレン 10 ml、 トリェチルァミン 0. 635ml (4. 56 mmo 1 ) に溶解し、 氷冷下 メタンスルホニルクロリド 0. 282ml (3. 64mmo 1) を滴下した。 2 時間撹拌した後、 常法に従い後処理し粗生成物を得た。 得られた粗生成物を、 実 施例 21の合成工程 3、 工程 4, 工程 5、 と同様に処理することで、 表題化合物 を得た。
収量 0. 64 g (2. 2 Ommo 1) 75% 工程 3
工程 2で得られた酸クロリドおよび Hffi例 1工程 4で得られた樹脂を、 実施例 21の合成工程 6,¾¾例 1工程 7, 工程 8、 工程 9， 工程 10と同様の操作を 連镜して実施することで表題化合物を得た。
MS(ESI MH+)： 569
例 35 表 6の実施例 35に示す置換基を有する下記式 （E— 11 ) で表さ れるィ匕合物の合成： N— (2, 6—ジクロロべンゾィル） 一4— [1—メチルー 7- (ピロリジン一 1—ィルメチル） —2, 4ーキナゾリンジオン一 3—ィル] —L—フエ二ルァラニン トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1 2—二トロ一 4— (ピロリジン一 1一ィルメチル） 安息香酸クロ リド 塩酸塩 の合成
実施例 34の合成工程 2において、 ァミンとしてジメチルァミンを用いる代わ りに、 ピロリジンを用い、 同様の処理をすることで表題化合物を得た。
工程 2 N— （2, 6—ジクロロべンゾィル) -4- [1—メチル一7—
(ピロリジン一 1—ィルメチル） —2, 4—キナゾリンジオン一 3—ィル] 一 L —フエ二ルァラニン トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1で得られた酸クロリドおよび実施例 1工程 4で得られた樹脂を、 実施例 21の合成工程 6，難例 1工程 7， 工程 8、 工程 9， 工程 10と同様の操作を 連続して実施することで表題化合物を得た。
MS(ESI MH+): 595
難例 36 下記式 （E- 12) で表される化合物の合成： N— (2, 6—ジク ロロべンゾィル） 一 4一 （1—メチル一 2, 4—ジォキソ一 1,2， 3，4-テトラヒド 口 1，2, 3, 4-テトラヒドロべンゾ [g] キナゾリン一 3 (2H) —ィル） 一 L一 フエ二ルァラニンの合成 3—アミノー 2—ナフ夕レンカルボン酸と実施例 1工程 4で得られた樹脂を原 料として用い、 実施例 1工程 5、 工程 8, 工程 9， 工程 10と同様の操作を連続 して実施することで表題化合物を得た。
MS(ESI MH+)： 562
7 表マの実施例 37に示す置換基を有する下記式 （E— 13 ) で表さ れる化合物の合成： N— (2, 6—ジクロ口べンゾィル） 一4— [1ーメチルー 6- (メチルチオ) —2， 4一キナゾリンジオン一 3—ィル] 一 L—フエニルァ ラニンの合成
工程 1 5—メチルチオ一 2—ニト口安息香酸ク口リドの合成
5—フルオロー 2—ニトロ,安息香酸 1. 0 g (5. 4 Ommo 1) とエタノー ル 5 m 1の混合物に、 15 %ナトリゥムメチルメルカプ夕ン水溶液 2. 5 m 1を 加え、 2日撹拌した後、 水 10mlを加え、 濃塩酸で pHを 1に調整し、 析出し た化合物を濾取した。水、 エーテル、 へキサンで洗浄、 乾燥し、 5—メチルチオ 一 2—ニト口安息香酸の粗生成物を得た。得られた粗生成物に塩化チォニル 3 m 1を加え、 5時間撹拌した。塩化チォニルを留去し、 表題化合物を得た。
工程 2 N— (2, 6—ジクロロべンゾィル） 一4— [1—メチル一 6 - (メチルチオ) —2, 4—キナゾリンジオン一 3—ィル] —L一フエ二ルァラ ニンの合成
工程 1で得られた酸クロリドおよび 例 1工程 4で得られた樹脂を原料とし て、 実施例 21の合成工程 6，難例 1工程 7, 工程 8、 工程 9， 工程 10と同 様の操作を連镜して ¾5Sすることで表題化合物を得た。
MS(ESI藤）： 558
実施例 38 表 7の実施例 38に示す置換基を有する下記式 （ E— 13 ) で表さ れる化合物の合成： N— (2, 6—ジクロ口べンゾィル） 一 4一 [1—メチルー 6— (メチルスルホニル） 一 2, 4—キナゾリンジオン— 3—ィル] — L—フエ 二ルァラニンの合成
工程 1 酸化
実施例 37工程 2中の、 難例 1工程 10 (脱樹脂） と同様の操作を行う直前 の樹脂 13 Omg、 塩化メチレン 1. 5ml、 メ夕クロ口過安息香酸 0. 20 g の混合物を 24時間反応させた。 NMP， 炭酸水素ナトリウム 'チォ硫酸ナトリ ゥム混合水溶液、 メタノール、 塩化メチレンで 3回ずつ樹脂を洗浄し、 減圧下乾 燥させた。
工程 2 N— (2， 6—ジクロロべンゾィル） 一4— [1—メチルー 6— (メチルスルホニル） —2，，4—キナゾリンジオン一 3—ィル] — L—フエニル ァラニンの合成
工程 1で得られた樹脂を実施例 1工程 10と同様に処理することで、 表題化合 物を得た。
MS(ESI MH+)： 590
39 表 8の実施例 39に示す置換基を有する下記式 （E— 14 )で表さ れるィ匕合物の合成： N— (2, 6—ジクロロべンゾィル） 一 4— [1—メチルー
7- (モルホリン一 4—ィル） 一 2, 4—キナゾリンジオン— 3—ィル]一 L— フエ二ルァラニン トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1 4—フルオロー 2—ニト口安息香酸ク口リドの合成
4一フルオロー 2—ニトロ安息香酸 0. 5 gに塩化チォニル 5 mlを加え終夜 撹拌した後、 塩ィ匕チォニルを留去し、 表題化合物を得た。
工程 2 N- (2, 6—ジクロロべンゾィル） 一4— [1—メチルー 7— (モルホリン— 4一ィル） 一2, 4—キナゾリンジオン _ 3—ィル]—L—フエ 二ルァラニン トリフルォロ酢酸塩の合成 工程 1で得られた酸クロリドおよび実施例 1工程 4で得られた樹脂を原料とし て、 実施例 21の合成工程 6，実施例 1工程 6, 工程 7, 工程 8、 工程 9， 工程 10と同様の操作を順に実施することで表題化合物を得た。
MS(ESI MH+): 596
実施例 40 表 8の実施例 40に示す置換基を有する下記式 （ E— 14 )で表さ れるィ匕合物の合成： N— (2, 6—ジクロロべンゾィル） 一 4— [1—メチル一 7- (ピロリジン一 1—ィル） 一2, 4—キナゾリンジオン一 3—ィル]—L— フエ二ルァラニン トリフルォロ酢酸塩の合成
実施例 39の合成工程 2中、 実施例 1工程 6と同様の操作をする際に、 モルホ リンの代わりにピロリジンを用いることにより表題化合物を得た。
MS(ESI MH+): 581
m 4 l〜 42 表 9の実施例 4 l〜 42に示す置換基を有する下記式 （ E— 15)で表されるィ匕合物の合成
表 9の実施例 41〜42に示す置換基を有する下記式 (E- 15) で表される ィ匕合物の合成は、 それぞれ対応するァミンを実施例 1工程 6にて用い、 実施例 1 と同様の工程を経て合成した。
実施例 43 表 10の実施例 43に示す置換基を有する下記式 （ E— 16 )で表 される化合物の合成
工程 1 N— (2， 6—ジクロロべンゾィル） 一 4一 [ (2—アミノー 5 一ョ一ドベンゾィル） ァミノ]— L—フエ二ルァラニン メチルエステル
N— (2, 6—ジクロロべンゾィル） 一4—ァミノ一 L—フエ二ルァラニン メチルエステル (2.22g)、 E D C · H C 1 (960mg), H0BT(675mgX トリェチルァ ミン（834zl)、 2—アミノー 5—ョ一ド安息香酸 (1.3g)、 ジクロロメタン（100 ml )の混合物を一晩攪拌した。
酢酸ェチルにて抽出し、 常法に従い処理し目的物の粗製物を得た。 工程 2 N— (2, 6—ジクロ口べンゾィル） 一4— [6—ョ一ド一2, 4—キナゾリンジオン一 3—ィル]一 L—フエ二ルァラニン メチルエステル 工程 1で得られた粗製物、 DMF( 120ml カルボニルジイミダゾール （4.5g) の 混合物を、 80°Cで 4時間攪拌した。 酢酸ェチルにて抽出し、 常法に従い処理し表 題化合物を得た。
工程 3 N— (2, 6—ジクロロべンゾィル） 一 4— [1—メチル一 6— ョ一ドー 2， 4ーキナゾリンジオン一 3—ィル]一 L—フエ二ルァラニン メチ ルエステル
工程 2で得られた粗製物、 DMF(20ml)、 炭酸カリウム（648mg)、 ヨウ化メチル (176〃 1)を加え、 室温で一晩攪拌した。 酢酸ェチルにて抽出し、 常法に従い処 理をした。
工程 4 N- (2, 6—ジクロロべンゾィル） 一 4— [1-メチル一 6- ョ一ド一 2 , 4—キナゾリンジオン一 3—ィル]一 L—フエ二ルァラニン 工程 3で得られた粗製物 (20mg)、 4 M塩化水素のジォキサン溶液 ( lml )、 水 (100〃 1 )の混合物を 90°Cで 4時間攪拌した。 溶媒を留去後、 高速液体クロマト グラフィ一 （水.ァセトニトリルそれそれ 0.1%の TFA入り） を用いて精製を行 い目的物 （3 mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 638
»例 44 表 10の実施例 44に示す置換基を有する下記式 （E— 16) で表 される化合物の合成
工程 1 N— (2, 6—ジクロロべンゾィル） 一4— [1—メチル一6— シァノー 2, 4—キナゾリンジオン一 3—ィル]一 L—フエ二ルァラニン メチ ルエステル 実施例 43の工程 3で得られた粗製物 (220mg)、 DMF(2ml)、 テトラキストリフ ェニルホスフィンパラジウム（5mg)、 シアン化亜鉛（79mg)の混合物を 90°Cで 4時 間攪拌した。 酢酸ェチルにて抽出し、 常法に従い処理し、 表題化合物を得た。
工程 2 N— (2， 6—ジクロロべンゾィル） 一 4— [1—メチル一 6— シァノ一 2， 4ーキナゾリンジオン一 3—ィル]— L—フエ二ルァラニン 工程 1'で得られた粗製物 (60mg)を実施例 43工程 4と同様にして表題化合物を 得た。 ·
MS(ESI MH+)： 537
実施例 45, 46 表 10の実施例 45、 46に示す置換基を有する下記式 ( E - 16) で表されるィ匕合物の合成
工程 1 N- (2, 6—ジクロ口べンゾィル） 一 4— [1一メチル一6— ベンジルォキシカルボ二ルー 2， 4—キナゾリンジオン一 3—ィル] _L—フエ 二ルァラニン メチルエステル
実施例 43の工程 3で得られた粗製物（311mg)、 DMF(5ml)、 酢酸パラジウム (lOmg ベンジルアルコール（99〃 1 )、 トリェチルァミン（134〃 1)の混合物を 一酸化炭素存在下、 100°Cで 3時間攪拌した後、 酢酸ェチルにて抽出し、 常法に 従い処理し表題化合物の粗製物を得た。
工程 2 N— (2， 6—ジクロロべンゾィル） 一 4— [1一メチル一6— ベンジルォキシカルボニル一 2， 4—キナゾリンジオン一 3—ィル]— L—フエ 二ルァラニン および N— (2, 6—ジクロロベンゾィル） 一4— [ 1—メチ ルー 6—カルボキシル一 2， 4—キナゾリンジオン一 3—ィル]—L—フエニル ァラニン
工程 1で得られた粗製物 (60mg)、 4M 塩化水素ジォキサン溶液 (lml )、 水 (100 zl)の混合物を、 90°Cで 4時間攪拌した。 溶媒を留去後、 高速液体クロマ トグラフィー （水.ァセトニトリルそれぞれ 0.1%の TFA入り） を用いて精製を 行い目的物、 6一カルボキシル体 (5 mg)、 6—ベンジルォキシカルボニル体
(1 mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 556( 6一カルボキシル体)
MS(ESI MH+)： 646 ( 6一べンジルォキシカルボニル体）
実施例 47 下記式 (E- 17) で表される化合物の合成
工程 1 N- (2, 6—ジクロロべンゾィル） 一 4ー[2, 4—ジォキソ —1,2,3, 4-テトラヒドロ- 3— (2H) ピリド [3， 2— d]ピリミジニル]一 L— フエ二ルァラニン メチルエステル
実施例 43工程 1において、 2—ァミノ一 5—ョード安息香酸の代わりに 2— カルボキシ一 3—アミノビ Uジンを用いて同様の操作を行った後、 M 43ェ 程 2と同様に処理し表題化合物を得た。
工程 2 N— (2, 6ージクロ口べンゾィル) ー4一 [1—メチル一2, 4ージォキソ一 1,2, 3, 4-テトラヒドロ- 3— (2H) ピリド [3, 2— d]ピリミ ジニル]— L—フエ二ルァラニン メチルエステル
工程 1で得られた粗製物、 トリフエニルホスフィン （61mg)、 メタノール（15 〃1)、 ジイソプロピルァゾジカルボン酸の 40% トルエン溶液 (118mg) とジクロ ロメタン (2 ml)の混合物を一晩攪拌した後、 酢酸ェチルにて抽出し、 常法に従い 処理し表題化合物を得た。
工程 3 N- (2, 6—ジクロロべンゾィル） ー4_[1一メチル一 2, 4—ジォキソー 1，2，3,4-テトラヒドロ- 3— (2H) ピリド [3, 2— d]ピリミ ジニル]— L—フェニルァラニン
工程 2で得られた粗製物 (20mg)を難例 43工程 4と同様に処理し表題化合物 を得た。
MS(ESI MH+)： 513
例 48 下記式 （E— 18) で表される化合物の合成 実施例 4 7工程 1の 2—カルボキシ一 3—アミノビリジンを 3—ァミノ一 4— カルボキシピリジンに変えて、 後は、 同様な操作により得た。
MS(ESI MH+) : 513
実施例 4 9 表 1 1の実施例 4 9に示す置換基を有する下記式 （ E— 1 9 ) で表 される化合物の合成
工程 1 N— （2， 6—ジクロ口べンゾィル） 一 4— [ 1一メチル一6— ( 2— t—ブトキシカルボ二ルェテニル） 一2 , 4—キナゾリンジオン一 3—ィ ル]一 L一フエ二ルァラニン メチルエステル
実施例 4 3工程 3で得られた粗製物 (630mg)、 DMF( 5ml )、 酢酸パラジウム (22mg ァクリル酸 t-ブチルエステル (283〃 1 )、 トリェチルァミン（270〃 1 ) の混合物を 70°Cで 3時間攪拌し、 酢酸ェチルにて抽出し、 常法に従い処理し表 題化合物を得た。
工程 2
工程 1で得られた粗製物、 ジクロロメタン、 TFAの混合物を室温で 1時間攪拌 した。 溶媒を留去して得られた粗製物、 4 M塩化水素のジォキサン溶液、 水の混 合物を 90°Cで 4時間攪拌した。 溶媒を留去後、 高速液体クロマトグラフィー
(水 ·ァセトニトリルそれぞれ 0.1%の TFA入り） を用いて精製を行い目的物
(10 mg) を得た。
MS(ESI MH+) : 582
実施例 5 0 表 1 1の実施例 5 0に示す置換基を有する下記式 （E— 1 9 ) で表 される化合物の合成
工程 1 N - ( 2 , 6—ジクロロべンゾィル） 一 4— [ 1—メチル一6— (トリメチルシリルェチルォキシカルボニル） 一 2 , 4—キナゾリンジオン一 3 一ィル]一 L一フエ二ルァラニン メチルエステル ''：
8 実施例 43工程 3で得られた粗製物 (6.58mg)、 DMF(5ml)、 酢酸パラジウム (226mg)、 トリメチルシリルエタノール (2.9ml)、 トリェチルァミン（2.8ml)の混 合物を、 一酸化炭素存在下、 50°Cで一晩攪拌した。酢酸ェチルにて抽出し、 常法 に従い処理し表題化合物を得た。
工程 2 N— (2, 6—ジクロロべンゾィル) -4-[ 1—メチル一 6 - カルボキシ一 2 , 4—キナゾリンジオン一 3—ィル]一 L—フエ二ルァラニン メチルエステル - 工程 1で得られた粗製物 (4.2g)、 テトラヒドロフラン（100 ml), テトラブチル アンモニゥムフルオラィド （3.3g)の混合物を室温で 2時間攪拌した。 酢酸ェチ ルにて抽出し、 常法に従い処理し表題化合物を得た。
工程 3
工程 2で得られた粗製物（142mg)とテトラヒドロフラン (50 ml)の混合物へ 氷 冷下トリエチルァミン（70〃 1)、 クロロギ酸ェチル (28〃 1)を加え、 30分間攪 拌した。後に反応液にアンモニア水 (lml)を加え、 室温に戻して、 2時間攪拌し た。酢酸ェチルにて抽出し、 常法に従い処理をした。得られた粗製物、 4M塩化 水素のジォキサン溶液 (2ml)、 水 (200〃 1)の混合物を 90°Cで 4時間攪拌した。 溶媒を留去後、 高速液体ク口マトグラフィー （水 'ァセトニトリルそれそれ 0.1%の TFA入り） を用いて精製を行い目的物 （7 mg) を得た。
MS(ESI MH+): 555
実施例 5 1 表 1 1の実施例 5 1に示す置換基を有する下記式 （E— 19) で表 される化合物の合成
工程 1 N— (2, 6—ジクロロべンゾィル） 一 4一 [1—メチルー 6— (2— t—ブトキシカルボニルェチル） 一2, 4—キナゾリンジオン一 3—ィ ル]一 L—フエ二ルァラニン メチルエステル 実施例 49工程 1の粗製物の 6分の 5量、 メ夕ノ一ル（ 10 ml )、 二ヅケルク口 ライド 6水和物 (191mg)、 水素化ホウ素ナトリゥム（62mg)の混合物を室温で 6時 間攪拌した。酢酸ェチルにて抽出し、 常法に従い処理をし、 目的物を得た。
工程 2 N- (2, 6—ジクロロべンゾィル） 一 4ー[1—メチル一 6— (2—カルボキシェチル） 一2， 4ーキナゾリンジオン一 3—ィル]—L—フエ 二ルァラニン メチルエステル
工程 1の粗製物、 ジクロロメタン （2 ml)、 と TFA (2ml) の混^ lを 室温で 1時間攪拌した。 溶媒を留去して目的物の粗製物を得た。
工程 3
工程 2で得られた粗製物、 ，4 M塩化水素のジォキサン溶液、 水の混合物を 9 0°Cで 4時間攪拌した。 溶媒を留去後、 高速液体クロマトグラフィー （水 'ァセ トニトリルそれぞれ 0. 1%の TFA入り） を用いて精製を行い目的物を得た。 MS(ESI MH+)： 584
m 52 表 11の実施例 52に示す置換基を有する下記式 （ E— 19 ) で表 される化合物の合成
実施例 51工程 2の粗製物の 6分の 5量とテトラヒドロフラン（20 ml)の混合 物に、 氷冷下トリエチルァミン（190〃 1)、 クロロギ酸ェチル (80〃 1)を加え、 30分間攪拌した。 反応液に氷を 2, 3かけら、 水素化ホウ素ナトリウム（20mg)、 を加え、 室温に戻して、 2時間攪拌した。酢酸ェチルにて抽出し、 常法に従い処 理をし、 得 れた粗製物を 4規定塩化水素ジォキサン溶液 (2ml )、 水 (200〃 1)に 溶解し、 90°Cで 4時間攪拌した。 溶媒を留去後、 高速液体クロマトグラフィ
(水.ァセトニトリルそれぞれ 0.1%の ΊΤΑ入り） を用いて精製を行い目的物 （7 mg) を得た。
MS(ESI腿)： 570 実施例 5 3 表 1 2の実施例 5 3に示す置換基を有する ·下記式 （ E— 2 0 ) で表 される化合物の合成
工程 1 N— ( 2 , 6—ジクロロべンゾィル） 一 4— [ 1—メチル一6— ヒドロキシメチル一 2 , 4—キナゾリンジオン一 3—ィル]—L—フエ二ルァラ ニン メチルエステル
実施例 5 0の工程 2で得られた粗製物 ( 142mg)とテトラヒドロフラン（ 100 ml ) の混合物へ、 水冷下トリェチルァミン（970〃 1 )、 クロロギ酸ェチル (400〃 1 )を 加え、 30分間攪拌後、 溶液をろ過した。 得られたろ液に氷を 2 , 3かけら加え、 水素化ホウ素ナトリウム（160mg)を加え、 室温に戻して、 2時間攪拌した。 酢酸 ェチルにて抽出し、 常法に従い処理をし目的物を得た。
工程 2 N— ( 2 , 6—ジクロロベンゾィル） 一4— [ 1—メチル一6— クロロメチル一 2 , 4—キナゾリンジオン一 3—ィル]一 L—フエ二ルァラニン 工程 1で得られた粗製物、 4 M塩化水素のジォキサン溶液 (4ml )、 水 (400〃 1 ) の混合物を 80°Cで 2時間攪拌した。 溶媒を留去後、 高速液体クロマトグラフィ ― (水.ァセトニトリルそれそれ 0.1%の TFA入り） を用いて精製を行い目的物 を得た。
工程 3
工程 2で得られた生成物 (20mg)、 ァセトニトリル（lml )、 とモルホリン (6〃1 ) の混合物を室温で 2時間攪拌した。 溶媒を留去後、 高速液体クロマトグラフィー (水.ァセトニトリルそれぞれ 0.1%の TFA入り） を用いて精製を行い、 目的物 (3mg)を得た。
MS(ESI MH+) : 611
実施例 5 4〜 5 8 表 1 2の実施例 5 4 - 5 8に示す置換基を有する下記式 （ E - 2 0 ) で表される化合物の合成 モルホリンをそれぞれ対応するアミンに変えて実施例 5 3工程 3と同様の操作 を行い合成した。
実施例 5 4化合物の NMRデ一夕：
¾-腿 (DMS0-d6) 9.13 (d， 1H, J=8.4Hz), 8.698.97(br, 2H)， 8.23 (d, 1H3 J二 2.1Hz) , 7.86 (dd, 1H, J=8.6, 2.1Hz) ， 7.57 (d， 1H, J=8.7Hz) ， 7.54 7.43 (m, 6H) , 7.18 (d, 23 J=8.4Hz) , 4.7G-4.78 (m, 1H) , 4.22-4.26 (m, 2H) , 3.53(s, 3H)， 3.22 (dd, 1H, J=14.25 4.3Hz) , 2.9-B.00 (m, 3H) , 1.19 (t， 3H， J=7.3Hz) .
難例 5 9 下記式 (E - 2 1 ) で表される化合物の合成
工程 1 ,
実施例 4 3工程 3で得られた粗製物 (390mg)、 DMS0(2ml )、 ヨウ化銅 (llmg)、 炭 酸力リゥム（273mg)、 ァミノイミダゾール (273mg)の混合物を 130°Cで 2日間攪拌 した。 酢酸ェチルにて抽出し、 常法に従い処理をし、 溶媒を留去後、 高速液体ク 口マトグラフィ一 （水'ァセトニトリルそれぞれ 0.1%の TFA入り） を用いて精 製を行った後に、 難例 4 3工程 4と同様にエステル加水分解を行い表題化合物 を得た。
MS(ESI MH+)： 593
難例 6 0 表 1 3の実施例 6 0に示す置換基を有する下記式 （ E— 2 2 ) で表 される化合物の合成
実施例 5 3工程 1と同様にした後に高速液体ク口マトグラフィ一を用いて精製 して得た N— （2 , 6—ジクロ口べンゾィル） 一 4— [ 1—メチル一6—ヒドロ キシメチルー 2 , 4—キナゾリンジオン一 3—ィル]—L—フエ二ルァラニン メチルエステル (7mg)、 テトラヒドロフラン（lml)、 水（lml)、 水酸化リチウム ( 1.2mg)の混合物を室温で 2時間攪拌した。 酢酸ヱチルにて抽出し、 常法に従い 処理をし、 高速液体クロマトグラフィ一 （水 'ァセトニトリルそれぞれ 0. 1%の TFA入り） を用いて精製を行い目的物 （1 mg) を得た。
MS(ESI 542
m 6 1 表 1 3の,例 6 1に示す置換基を有する下記式 （E— 2 2 ) で表 される化合物の合成
実施例 5 3工程 2にて得られた生成物 (40mg)、 メタノール（lml )、 ナトリウム メトキサイド 40°メタノール溶液 ( lml )の混合物を室温で 2時間攪拌した。 常法 に従い処理をし、 高速液体クロマトグラフィー (水 'ァセトニトリルそれそれ 0. 1%の TFA入り） を用いて精製を行い目的物 （4 mg) を得た。
MS(ESI MH+) : 556 ,
6 2 表 1 4の実施例 6 2に示す置換基を有する下記式 （ E— 2 3 ) で表 される化合物の合成
工程 1 ァシル化
3-Methoxymethyl-2-nitrobenzoic acid (160 mg)、 DIC (58 ju l)、 HOAt (101 mg)、 NMP (1.5 ml) を混合し、 3時間攪拌した後、 実施例 1工程 4で得 られた樹脂 (200 mg) に加え、 1 7時間反応させた。 その後、 溶媒を除去し、 NMP、 メタノール、 ジクロロメ夕.ンで 3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程 2 ニト口基の還元
工程 1で得られた樹脂に、 SnCl2 - 2¾0 (1.5 g)、 NMP (3 ml)、 EtOH (150 ju 1) を加えて窒温 1 6時間反応させた後、 溶媒を除去し、 NMP、 メタノール、 ジク ロロメタンで 3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程 3 カルボ二ルジィミダゾ一ルによるキナゾリンジォン環の構築 工程 2で得られた樹脂に、 カルボニルジイミダゾール （400 mg)、 NMP (2 ml) を加えて 90°Cにて 2 1時間攪拌した後、 溶媒を除去し、 P、 メタノール、 ジクロロメ夕ンで 3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。 工程 4 アルキルィ匕
工程 3で得られた樹脂にヨウ化メチル （200 j l) 、 テトラメチルグァニジン (200〃1 )、 MP (2.5 ml )を加え、 1時間攪拌した後、 溶媒を除去し、 メタノー ル、 NMPで 3回ずつ洗浄した。 これを 3回繰り返した後、 樹脂をメタノール、 ジ クロロメタンで 3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程 5 脱樹脂
工程 4で得られた樹脂を、 5%の水を含有するトリフルォロ酢酸で 1時間処理し、 樹脂をろ別した後、 減圧下にて濃縮した。 その後、 高速液体クロマトグラフィー
(水 .ァセトニトリルそれそれ 0. 1%の TFA入り） を用いて精製を行い目的物
(16 mg) を得た。 ，
MS(ESI 藤）： 556
実施例 6 3 表 1 4の実施例 6 3に示す置換基を有する下記式 （E— 2 3 ) で表 される化合物の合成
3-Methox methyl-2-nitrobenzoic acidの代わりに 4-Methoxymethyl - 2- nitrobenzoic acidを用いて、 実施例 6 2と同様にして目的物を得た。
MS(ESI MH+) : 556
実施例 6 4 下記式 （E- 24) で表される化合物の合成
工程 1 ニトロ化
濃硫酸 (35 ml ) と濃硝酸（27.5 ml )の混酸に/?-ピコリン- N-ォキシド （10 g) を 0°Cにてゆっくりと加え、 その後 105°Cまで徐々に昇温し 4時間攪拌した。 室温に冷却した反応液を氷 （100 g) に注ぎ、 炭酸ナトリウム （60 g) を加えた。 生じた沈殿物を濾別し、 水で洗浄後減圧下で乾燥させ、 3-メチル -4-ニトロピリ ジン- N-ォキシド （5.83 g)を得た。
工程 2 酸化 濃硫酸 (39.5 ml)に工程 1の生成物 (5.83 g) とニクロム酸ナトリウム二水 和物 （11.4 g)を 0°Cにてゆつくりとカロえ、 室温にて 4時間反応させた。 反応液 を氷 （80 g) に注ぎ、 水 （100 ml)を加えた。 さらに 6価クロムの橙色が退色す るまで亜硫 ®τΚ素ナトリウムを加え、 沈殿物を濾取した。 濾別した固体に酢酸ェ チルと 1 N塩酸を加えて抽出洗浄し、 酢酸ェチルの層を減圧濃縮して 4-ニトロ二 コチン酸- Ν-ォキシドの粉末 （3.23 g)を得た。
工程 3 接触還元 - 工程 2の生成物 ( 1.5 g) に、 水（75 ml )、 28% アンモニア水 ( 1.2 ml), 10% Pd/C (0.8 g)を加え水素雰囲気下 （3.8 kg/crf) にて 8時間攪拌した。 反応液 を濾過し、 濾液を ¾E濃縮して液量を 15 ml とした。 1N塩酸を加えて弱酸性に 調整し、 生じた不溶物を濾取、 水にて洗浄した後減圧下で乾燥させて 4-ァミノ ニコチン酸の粉末 (620 mg)を得た。
工程 4 ァシル化
工程 3の生成物 (207 mg)、 DIC (116 μ \)、 HOAt (204 mg)、 DIEA ( 131 μ ΐ ^ NMP (3 ml) を混合し、 1 0時間攪拌した後、 難例 1工程 4で得られた 樹脂 (200 mg) に加え、 1 4時間反応させた。 その後、 溶媒を除去し、 MP, メ 夕ノ一ル、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程 5 カルボニルジイミダゾールによるキナゾリンジオン環の構築 工程 4で得られた樹脂に、 カルボニルジイミダゾ一ル （400 mg)、 MP (2 ml) を加えて' 90°Cにて 1 8時間攪袢した後、 溶媒を除去し、 NMP、 メタノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程 6 アルキルィ匕
工程 5で得られた棚旨にトリフエニルホスフィン （520 mg) 、 メ夕ノール (80 〃1)、 ジイソプロピルァゾジカルボン酸の 40% トルエン溶液 (1 ml)、 ジクロ ロメ夕ン（2 ml )を加え、 1 9時間攪拌した後、 溶媒を除去し、 NMP、 メ夕ノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程 7 脱樹脂
工程 6で得られた樹脂を、 5%の水を含有するトリフルォロ酢酸で 1時間処理し、 樹脂をろ別した後、 減圧下にて農縮した。 その後、 高速液体クロマトグラフィー
(水 ·ァセトニトリルそれぞれ 0.1%の TFA入り） を用いて精製を行い目的物
(28 mg) を得た。
MS(ESI MH+) : 513
実施例 6 5〜8 1 表 1 5— 1と表 1 5— 2の実施例 6 5 - 8 1に示す置換基を 有する下記式 （E— 2 5 ) で表される化合物の合成
下記 Aから Cのいずれかの方法により目的物を得た。
A (メチルエステル化） メタノール、 塩化チォニルの混合物に対応するカルボン 酸を加え、 一晩攪拌した。 溶媒を留去し、 高速液体クロマトグラフィー （水-ァ セトニトリルそれそれ 0.1%の TFA入り） を用いて精製を行い、 目的物を得た。
B . 対応するカルボン酸、 適当な溶媒 （D MFあるいはジクロロメタンなど）、 適当な有機塩基 （トリエチルァミンあるいはジイソプロピルェチルァミンなど） 、 対応するアルコール、 HOB t (必要に応じて） と E D C塩酸塩の混合物をー晚撹 拌した。 濃縮後、 高速液体クロマトグラフィー （水'ァセトニトリルそれそれ 0.1%の TFA入り） を用いて精製を行い、 目的物を得た。
C . 対応するカルボン酸、 対応するアルコール、 M 塩化水素のジォキサン溶 液の混合物を 90°Cで数時間撹拌した。 溶媒を留去し、 得られた粗製物を高速液 体クロマトグラフィー (水 .ァセトニトリルそれぞれ 0.1%の TFA入り） にて精 製し、 目的物を得た。
m 8 2〜 8 6 表 l 6の»例 8 2から 8 6に示す置換基を有する下記式 (E— 2 6 ) で表される化合物の合成 上記実施例中の Aから Cのいずれかの方法により目的物を得た。
実施例 8 7〜 8 8 表 1 7の 例 8 7〜 8 8に示す置換基を有する下記式 （ E - 2 7 ) で表される化合物の合成
難例 8 7
実施例 5 0工程 2で得られた生成物を高速液体クロマトグラフィー （水 ·ァセ トニトリルそれぞれ 0.1%の TFA入り） を用いて精製を行い、 目的物を得た。 MS(ESI MH+)： 570
難例 8 8
実施例 5 0工程 2で得られた生成物 (60mg)にメ夕ノ一ル (2ml〉トリメチルシリ ルジァゾメタンの 2 Mへキサン溶液 （1ml) を加えて 3時間撹拌した。 溶媒を留 去後、 得られた生成物を高速液体クロマトグラフィー (水 ·ァセトニトリルそれ それ 0.1 の TFA入り） を用いて精製を行い、 目的物を得た。
MS(ESI m+)： 584
実施例 8 9 下記式 (E - 2 8 ) で表される化合物の合成
工程 1 N— ( 2 , 6—ジクロロべンゾィル) — 4— [ 1一メチル一6— ( 2—ヒドロキシェチルァミノ） 一2 , 4—キナゾリンジオン一 3—ィル]—L 一フエ二ルァラニン メチルエステル
実施例 4 3工程 3で得られた粗製物 (lOOmgX ジメチルァセトアミド（ 2ml)、 ヨウ化銅 (3mg)、 アミノエ夕ノール (0.011ml)、 炭酸カリウム（41mg)の混合物を、 80°Cで一晚攪拌した。 酢酸ェチルにて抽出し、 溶媒を留去後、 高速液体クロマト グラフィ一 （水.ァセトニトリルそれぞれ 0 . 1 %の T F A入り） を用いて精製 を行い目的物を得た。
工程 2
工程 1で得られた粗製物を 4 M塩化水素のジォキサン溶液 (2ml )、 水 (200〃 1 ) の混合物を 90°Cで 4時間攪拌した。 溶媒を留去後、 高速液体クロマトグラフィ ― (水'ァセトニトリルそれぞれ 0.1%の TFA入り） を用いて精製を行い目的物
(1 mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 571
実施例 90 下記式 (E-29) で表される化合物の合成
実施例 34で得られたカルボン酸 40mg、 エタノール 5ml、 4M塩化水素 を含むジォキサン溶液 5 mlの混合物を 90°Cで 2時間攪拌した。 溶媒を留去後、 高速液体クロマトグラフィ一 （水'ァセトニトリルそれぞれ 0. ' 1 %の T F A入 り） を用いて精製を行い目的物を得た。
MS(ESI MH+): 597
H -腿 (DMSO)d" 1.20 (3H, t\, 2.80 (6H5 s)， 2.95-3.25 (2H, m), 3.55 (3H， s)， 4.15 (2H， q)5 4.45 (2H, s), 4.80 (1H, m), 7.20 (2H, d), 7.3^.50 (6H， m), 7.70 (1H， s)， 8.15 (1H， d)， 9.25 (1H， d).
実施例 91 下記式 （E— 30 ) で表される化合物の合成
実施例 54で得られたカルボン酸 5 Omg：、 ベンジルアルコール 0. 5ml、 4 M塩化水素を含むジォキサン溶液 1 m 1の混合物を 90 で 4時間攪拌した。 反応液を濃縮した後、 高速液体クロマトグラフィー （水 'ァセトニトリルそれぞ れ 0. 1%の TFA入り） を用いて精製を行い目的物を得た。
MS(ESI藤）： 659
H-腿 (醒 0)0" 1.20 (3H, s)， 2.90-3.40 (4H, m), 3.55 (3H, s), 4.25 (2H， t), 4.90
(1H， m)， 5.20 (2H, s)， 7.20 (2H, d)， 7.307.50 (進, m)， 7.60 (1H, d)， 7.90 (1H
, d), 8.25 (1H， d), 8.80 (2H, br), 9.30 (1H， d).
難例 92 下記式 (E-31) で表される化合物の合成
工程 1 ァシル化 実施例 1工程 4で得られたそのカルボキシル基がワングレジンと結合した N— ( 2 , 6—ジクロロべンゾィル） ー4ーァミノ一 L—フエ二ルァラニン 6 0 0 m ：、 2—アミノー 4 , 5—ジフルォロ安息香酸 7 3 O m ：、 D I C (ジイソプロ ピルカルボジイミド） 3 2 0〃1、 H OA t ( 1ーヒドロキシ一 7—ァザべンゾ トリァゾール） 5 7 0 m ：、 NMP (N—メチルーピ口リドン） 6 m lの混合物 を室温でー晚振盪した。 溶媒を除去し、 NMP、 メタノール、 ジクロロメタン、 ジェチルエーテルで洗浄し減圧下で乾燥させた。 - 工程 2 力ルポニルジィミダゾールによるキナゾリンジォン環の構築 工程 1で得られた樹脂に、 カルボニルジイミダゾール （600 mg)、 NMP (4.9 ml) を加えて室温にて 1 3時閲攪拌した後、 溶媒を除去し、 NMP、 メタノール、 ジクロロメタンで 4回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させだ。再び、 カルボニルジイミ ダゾ一ル （600 mg)、 NMP (4.9 ml) を加えて室温にて 1 6時間攪拌した後、 溶 媒を除去し、 NMP、 メタノール、 ジクロロメタンで 4回ずつ洗浄し減圧下で乾燥 させた。
工程 3 フルォロ基のァミンによる置換
工程 2で得られた樹脂 （340 mg) にイミダゾ一ル （600 mg) ジイソプロピルェ チルァミン （600 jiil)、 NMP (3 ml) を加えて 1 4時間半反応させた後、 溶媒を 除去し、 N P、 メタノール、 ジクロロメタンで 4回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させ た。
工程 4' アルキルィ匕
工程 3で得られた樹脂にトリフェニルホスフィン （780 mg) 、 メ夕ノ一ル（ 120 〃1)、 ジイソプロピルァゾジカルボン酸の 40% トルエン溶液 (1.5 ml) 、 ジク ロロメタン (3 ml)を加え、 1 8時間半攪拌した後、 溶媒を除去し、 NMP、 メ夕ノ —ル、 ジクロロメタンで 4回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程 5 脱樹脂、 精製 工程 4で得られた樹脂に対し、 実施例 1工程 10と同様に、 脱樹脂、 精製を行 い、 目的物 （95 mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 596
Ή-腿 (DMS(H)： (^2.94-3.04(lH3 m)， 3.20-3.27(1Η3 m), 4.7H.80(1H5 m)， 7.23(2H， d， J=8.4Hz), 7.39-7.47(5H, m), 7.58(1H, s), 7.87(1H, d, J二 6.0Hz), 8.04-8.10(2H, m), 8.96(1H, s), 9.15(1H, d, J=8.1Hz), 2L80(1H, brs).
実施例 93 下記式 (E-32)で表される化合物の合成
工程 1 N- (t—ブトキシカルボニル） 一4一 （6—ジメチルァミノ一 2， 4—キナゾリンジオン一 3—ィル) —L—フエ二ルァラニン メチルエステルの 合成 ,
N— (t—ブトキシカルボニル） 一4—ァミノ一 L—フエ二ルァラニン メチ ルエステル 3g：、 2—ァミノ一 5— （ジメチルァミノ） 安息香酸 メチルエステ ル 2塩酸塩 2. 73 g、 CD I (カルボニルジイミダゾ一ル） 1. 65 g、 ァセトニトリル 50mlを室温で攪拌した。 後にトリェチルァミン 2. 8mlを 加え、 60°Cで一晩攪拌した。 溶媒を留去して得られた残渣を酢酸ェチルで希釈 し、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製することにより ¾ 化 合物 （2g) を得た。
工程 2 4- (6—ジメチルァミノ一 1—メチルー 2, 4—キナゾリンジ オン一 3 _ィル） 一L—フエ二ルァラニン メチルエステル 2塩酸塩の合成 工程 1で得られたキナゾリンジオン 50 Omg：、 メタノール 0. 3ml、 トリ フエニルホスフィン 0. 4 g、 45% ァゾジカルボン酸 ジイソプロピルエス テル トルエン溶液 0. 7 ml、 ジクロロメタンの混合物をー晚攪拌した。 溶 媒を留去した後、 ジクロロメ夕ンを抽出溶媒として定法に従って処理し、 N— (t—ブトキシカルボニル） —4一 （6—ジメチルアミノー 1ーメチルー 2, 4 —キナゾリンジオン一 3—ィル） 一 L一フエ二ルァラニン メチルエステルの粗 製物を得た。
この粗製物、 4M 塩化水素を含有するジォキサン溶液 5m 1、 ジクロロメ夕 ン 5 m 1の混合物を室温で 5時間攪拌した。 溶媒を留去して得られた残渣をジク 口ロメ夕ンで洗浄することにより表題化合物の粗製物を得た。
工程 3 N— (2—クロロー 6—フルォロベンゾィ.ル） 一4一 （6—ジメ チルァミノ一 1—メチルー 2, 4—キナゾリンジオン一 3—ィル） 一 L一フエ二 ルァラニン メチルエステル トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 2で得られたァミン粗製物 10 Omg：、 2—クロ口一 6—フルォロベンゾ ィル クロライド 8 Omg、 トリエチルァミン 100 zl、 DMF (ジメチルホ ルムアミド） 4 mlの混合物を室温で攪拌した後、 酢酸ェチルを抽出溶媒として 定法に従って処理し、 得られた粗製物を高速液体クロマトグラフィー （水 'ァセ トニトリルそれそれ 0.1%の TFA入り） を用いて精製しすることにより目的物
(51 mg) を得た。
MS (ESI MH+): 553
工程 4 N— (2—クロロー 6—フルオローべンゾィル） 一4— (6—ジ メチルァミノ一 1—メチル一2， 4—キナゾリンジオン一 3—ィル） 一 L—フエ 二ルァラニン トリフルォロ酢酸塩の合成
実施例 93工程 3で得られたメチルエステル体 15 m g、 4 M塩化水素を含有 するジォキサン溶液 3ml、 水 2mlの混合物を 80°Cで 2時間攪拌した。 溶媒 を留去し残渣を高速液体ク口マトグラフィ一 （水 'ァセトニトリル、 それぞれ 0. 1%の TFA (トリフルォロ酢酸）入り） を用いて精製し目的物を得た。
MS (ESI MH+): 539
94 下記式 （E— 33 ) で表される化合物の合成
工程 1 ァシル化 実施例 93工程 2で得られたアミン体 50mg、 Eur. J. Org. Chem. 2001, 1371-1376と同様にして得た 2, 4—ジクロロピリジン一 2—カルボン酸 38m ：、 HOAt 30mg、 EDC · HC 1 ( 1ージメチルァミノプロピル一 3—ェ チルカルポジイミド 塩酸塩） 38mg、 トリェチルァミン 560 1、 DMF 2mlの混合物を 40 °Cで攪拌した。 反応液を高速液体ク口マトグラフィ一
(水 'ァセトニトリル、 それぞれ 1%の丁 八 （トリフルォロ酢酸） 入り） を用いて精製し目的物を得た。 '
MS (ESI MH+): 570
工程 2 エステルの加水分解
工程 1で得られるエステル ¾用い実施例 93工程 4と同様の操作を行い、 目的 物を得た。
MS (ESI MH+): 556
魏例 95 下記式 (E-34)で表される化合物の合成
実施例 92工程 2と同様の操作により得られた樹脂を用い、 難例 92工程 4 と同様の操作を行い、 目的物を得た。
MS (ESI MH+): 548
実施例 96 下記式 (E-35)で表される化合物の合成
実施例 88で得られた化合物 (60 mg) に対し、 水酸化リチウム （7 mg)、 メ 夕ノール （3.5 ml)、 テトラヒドロフラン （0.5 ml)、 アセトン （2.0 ml) を加 え、 室温で 30分間撹拌した。 余分な溶媒を留去した後、 高速液体クロマトグラ フィ一 （水'ァセトニトリルそれそれ 0.1%の TFA入り） を用いて精製を行い目 的物 （6.3 mg) を得た。
MS (ESI MH+)： 570
実施例 97 下記式 （E— 36 ) で表される化合物の合成 工程 1 N-(2, 6-ジクロロベンゾィル )-4- ( メチル - 2,4-ジォキソ - 1,2，3,4-テトラヒドロ-ピリミド [435-d] ピリミジン- 3(2H)-ィル) - L-フエニルァ ラニン
実施例 1 3 1で得られた化合物（15mg)、 4 M塩ィ匕水素のジォキサン溶液 ( lml )、 水 (200 1 )の混合物を 90°Cで 2時間攪拌した。 溶媒を留去後、 高速液体クロマ トグラフィ一 （水 'ァセトニトリルそれそれ 0.1%の TFA.入り） を用いて精製を 行い目的物 （12 mg) を得た。 - MS(ESI膽）： 514
実施例 9 8〜 9 9 表 1 8の 例 9 8 - 9 9に示す置換基を有する下記式 （E —3 7 ) で表される化合物 合成
モルホリンをそれそれ対応するアミンに変えて実施例 5 3工程 3と同様の ί喿作 を行い合成した。
実施例 9 9化合物の MS(ESI MH+)デ一夕： 555実施例 9 9化合物の NMRデ一 夕：
-證 (薦 (H)： 52.58(3H, t, J=5.1Hz), 2.98(1H, dd, J=14.1, 10.5Hz)， 3.Z4( 1H5 dd, J=14.1, 4.5Hz)5 3.55(3H,s)， 4.22-4.28( lH, m)， 4.61-4.80(1H3 m), 7.20(2H, d， J=8.4Hz)， 7.397.46(5H, m), 7.60(1H, d, J=9.0Hz), 7.88(1H， d, J=6.9Hz), 8.24(1H, d, J二 1.5Hz), 8.80(2H, brs), 9.15(1H, d， J=8.7Hz)3 12.90( 1H, brs)
m i o o 下記式 （E— 3 8 ) で表される化合物の合成
工程 1 アルキルィ匕
実施例 1 9工程 2で得られた樹脂 （400 mg) に、 ヨウ化メチル （200 μ\)、 炭酸カリウム （200 mg)、 NMP ( 4 ml) を加えて 6 0 °Cにて、 9時間攪拌した後、 溶媒を除去し、 MP、 メタノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し ffi下で乾 燥させた。 工程 2 脱樹脂、 精製
工程 1で得られた樹脂に対し、 実施例 1工程 10と同様に、 脱樹脂、 精製を行 い、 目的物 （31 mg) を得た。
S(ESI MH+): 555
難例 101〜 121 表 19— 1、 19— 2、 19-3の魏例 101-12 1に示す置換基を有する下記式 （E— 39) で表される化合物の合成
下記 Aから Eのいずれかの方法により目的物を得た。
A (メチルエステル化) メタノール、 塩化チォニルの混合物に対応するカルボン 酸を加え、 一晩攪拌した。 溶媒を留去し、 高速液体クロマトグラフィー （水'ァ セトニトリルそれぞれ 0.1%(^TFA入り） を用いて精製を行い、 目的物を得た。
B. タォ応するカルボン酸、 適当な溶媒 （DMFあるいはジクロロメタンなど） 、 適当な有機塩基 （トリエチルァミンあるいはジイソプロピルェチルァミンなど） 、 対応するアルコール、 HOBt (必要に応じて） と E DC塩酸塩の混合物をー晚撹 拌した。 濃縮後、 高速液体クロマトグラフィー （水 'ァセトニトリルそれぞれ 0.1%の TFA入り） を用いて精製を行い、 目的物を得た。
C. 対応するカルボン酸、 対応するアルコール、 4M 塩化水素のジォキサン溶 液の混合物を 90°Cで数時間撹拌した。 溶媒を留去し、 得られた粗製物を高速液 体クロマトグラフィー （水 .ァセトニトリルそれぞれ 0.1%の TFA入り） にて精 製し、 目的物を得た。
D. 対応するカルボン酸、 メチルアルコール、 2.0Mトリメチルシリルジァゾメ タンへキサン溶液の混合物を室温で数分間撹拌した。 溶媒を留去し、 得られた粗 製物を高速液体クロマ卜グラフィー （水 'ァセトニトリルそれぞれ 0.1%の TFA 入り） にて精製し、 目的物を得た。
E. 対応するカルボン酸、 エチレングリコール、 EDC · HC1, HOAt、 ジ クロロメタンの混合物を攪拌した。 溶媒を留去し、 高速液体クロマトグラフィー (水 .ァセトニトリル、 それそれ 0. 1 %の丁？八 （トリフルォロ酢酸） 入り） を用いて精製し目的物を得た。
実施例 1 1 1化合物の NMRデータ：
¾-舰 (DMS0-d6)： d 9.23 (d, IH, J=8.1Hz), 8.648.79(br, 2H)3 & 23 (d， 1H3 J=2.2Hz) ， 7.86 (dd, IH, J=2.1Hz， J=8.7Hz) , 7.57 (d， IH, J=8.7Hz) ， 7.35-7.45 (m, 6H), 7.19 (d, 2H， J=8.3Hz)3 4.93 (sep， IH, J=6.3Hz) ， 4.75 (m, IH) , 4.24 (m, 2H), 3.53(s, 3H)5 3.17 (dd, IH, J二 5.0Hz， J二 14· 5Ηζ) , 2.94-3.00 (m, 3H) , 1.21 (d， I， J=6.2Hz), 1.19 (t, 3H， J二 7.3Hz)， 1.17 (d5 3H, J=6.2Hz).
実施例 1 1 1化合物の合,料となる対応カルボン酸は実施例 5 4の化合物で ある。
また、 実施例 1 7 4工程 1記載の化合物を原料として用いて、 モルホリンをェ チルァミンに代えて難例 5 3工程 3と同様の操作を行うことでも実施例 1 1 1 化合物は得られた。
例 1 2 2〜； L 2 3 表 2 0の^ ¾例 1 2 2から 1 2 3に示す置換基を有する 下記式 （E— 4 0 ) で表される化合物の合成
上記実施例中の C、 Dのいずれかの方法により目的物を得た。
実施例 1 2 4 下記式 （E— 4 1 ) で表される化合物の合成
±m ι ο ι〜 1 2 1中の Dの方法により目的物を得た。
MS(ESI MH+) : 610
mm 1 2 5 下記式 （E— 4 2 ) で表される化合物の合成
上記実施例 1 0 1 - 1 2 1中の Dの方法により目的物を得た。
MS(ESI MH+)： 530
i 2 6〜ι 2 7 表 2 1の »例 1 2 6から 1 2 7に示す置換基を有する 下記式 （E— 4 3 ) で表される化合物の合成 実施例 1 2 6
実施例 4 7工程 2で得られた粗製物を、 常法に従い処理し表題化合物を得た。 魏例 1 2 7
実施例 4 7で得られた精製物 (50mg)にイソプロパノール (2ml)、 濃硫酸 (0.1ml) を加え、 2時間加熱還流した。 溶媒を留去後、 常法に従い処理し表題化合物を得 た。
実施例 1 2 8 下記式 (E - 4 4 ) で表される化合物の合成 '
上記実施例 1 0 1〜 1 2 1中の Dの方法により目的物を得た。
MS(ESI MH+) : 527
m 1 2 9 下記式 （E—； 5 ) で表される化合物の合成
工程 1 4- { [( 4-アミノビリミジン- 5-ィル）カルボニル]ァミノ }- N- (2,6- ジクロロべンゾィル）- L-フエ二ルァラニン メチルエステル
N— ( 2 , 6—ジクロロべンゾィル） 一4—ァミノ一 L—フエ二ルァラニン メチルエステル（1. 0g)、 E D C · H C 1 (783mg), HOAT( 555mg トリェチルアミ ン（747〃1 )、 4-アミノビリミジン- 5-カルボン酸 （417mg)、 ジクロロメ夕ン (15ml)の混合物をー晚攪拌した。 ジクロロメタンで希釈した後、 飽和重曹水にて 洗浄し、 有機相を硫酸ナトリウムにて乾燥した後、 濃縮した。残渣をジクロロメ タンにて洗浄し、 表題化合物の粗製物 (145mg) を得た。
工程 2 N- (2,6-ジクロロべンゾィノレ)- 4- (2，4-ジォキソ- 1,2,3，4-テトラ ヒドロ-ピリミド [4, 5- d]ピリミジン- 3(2H)-ィル) -L-フエ二ルァラニン メチル エステル
工程 1で得られた粗製物 (145mg)、 DMFdOml カルボニルジイミダゾール (482mg) の混合物を、 110°Cで 2 4時間攪拌した。 酢酸ェチルにて抽出し、 常法 に従い処理し表題化合物の粗製物を得た。 工程 3 N-( 2 , 6-ジクロロベンゾィル )- 4- ( 1-メチル- 2 , 4-ジォキソ- 1,2, 3， 4-テトラヒドロ-ピリミド [4,5-d] ピリミジン- 3(2H)-ィル） - L-フエニルァ ラニン メチルエステル
工程 2で得られた粗製物、 DMF(2ml 炭酸カリウム（62mg)、 ヨウ化メチル (40 〃1 )を加え、 室温で 3時間攪拌した。酢酸ェチルにて抽出し、 高速液体クロマ トグラフィ一 （水 'ァセトニトリルそれぞれ 0.1%の TFA入り） を用いて精製を 行い目的物 （61 mg) を得た。
MS(ESI MH+) : 528
実施例 1 3 1 下記式 ( E - 4 6 ) で表される化合物の合成
上記実施例 1 0 1〜 1 2 1,中の Dの方法により目的物を得た。
MS(ESI MH+) : 583
1 3 2 下記式 （E— 4ァ） で表される化合物の合成
上記実施例 1 0 1〜 1 2 1中の cの方法により目的物を得た。
MS(ESI M+)： 624
mm i 3 3〜ι 3 4 表 2 2の実施例 1 3 3から 1 3 4に示す置換基を有する 下記式 （E— 4 8 ) で表される化合物の合成
難例 1 3 3
実施例 5 4のィ匕合物 (19 mg) 、 ァセトニトリル （3 ml) 、 トリエチルァミン (18 jul) 、 クロ口蟻酸メチル （5 jul) の混合物を室温で 5分間撹拌した。 溶 媒を留去しだ後、 高速液体クロマトグラフィー （水 'ァセトニトリルそれそれ 0.1%の TFA入り） を用いて精製を行い目的物 （17 mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 641
麵例 1 3 4
実施例 5 4の化合物 (26 mg) 、 ァセトニトリル （3 ml) 、 トリエチルァミン (20 ju l) 、 ァセチルクロライド （6 ju l) の混合物を室温で 1 0分間撹拌した 溶媒を留去した後、 高速液体ク口マトグラフィ一 （水'ァセトニトリルそれそれ
0.1%の TFA入り） を用いて精製を行い目的物 （22 mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 625
参考例 1 3—メトキシメチル一 2—ニトロ安息香酸の合成
工程 1 メトキキシ化
3—プロモメチル一 2—二トロ安息香酸 メチルエステル （lg) とメ夕ノール (7ml) の混合物に、 加熱還流下、 ソディウムメトキサイド (197mg) のメチルァ ルコ一ル溶液 (4.7ml) を滴下した。 2分後、 氷冷し 4M 塩化水素のジォキサン 溶液 1.82mlを滴下した。 溶媒を留去し、 ジェチルェ一テルと水を加え、 有^ 1 を硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 得られた残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製し、 3—メトキシメチル一 2—ニトロ安息香酸 メチルエステル 621mgを得た。
工程 2 メチルエステル加水分解
工程 1の生成物 582mg、 1，4-ジォキサン 10ml、 6M塩酸 10mlの混合物を 80°C で 2晚撹拌した。 反応液に酢酸ェチルと 1N塩酸を加えて有機相に抽出した後、 有機相から水酸化ナトリゥム水溶液により水相に抽出した。 さらに水相を塩酸で 酸性とし、 酢酸ェチルで抽出操作を行った。 溶媒を留去し、 減圧下で乾燥させ、 表題化合物 288mgを得た。
参考例 2 4—メトキシメチルー 2—ニトロ安息香酸の合成
工程 1 カルボン酸の還元
4ーメトキシカルボニル一 3—二トロ安息香酸 2.25gのテトラヒドロフラン溶 液 （45ml) に 1.0Mボランテトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液を滴 下し、 室温で 48時間撹拌した。 メチルアルコール 2ml及び 1N塩酸 10mlを加え た後謹した。 酢酸ェチルと水を加え、 分液操作を行った。 有觀を飽和炭 素ナトリウムで洗浄して、 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。得ら れた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 4—ヒドロキシメ チル一 2—二ト口安息香酸メチルエステル 1.33gを得た。
工程 2 クロ口化
工程 1で得られたベンジルアルコール 1.33g、 テトラヒドロフラン 18ml、 ジェ チルエーテル 60ml、 塩化チォニル 1.8ml、 ピリジン 91〃 1の混合物を室温で 1晚 撹拌した。酢酸ェチルと 1N塩酸 10mlを加え、 分液操作を行った後、 有機層を飽 和炭 ^ _R素ナトリウム水溶液、 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。 溶媒を留 去し、 減圧下で乾燥させ、 4—クロロメチル一 2—ニトロ安息香酸メチルエステ ル 1.29gを得た。
工程 3 メトキシ化、 メ,チルエステノレ加水分解
工程 2で得られたベンジルクロライド 1.29gにメチルアルコール 40ml、 ソデ ィゥムメトキサイド 1.22gを加え、 80°Cで 1時間 30分撹拌した。 その後、 反応 液を室温に戻し、 水 10mlを加え、 1晚撹拌した。 酢酸ェチルと水、 0.1N水酸化 ナトリゥム水溶液、 飽和塩化ナトリゥム水溶液を加え、 分液操作を行った後、 水 層を塩酸で酸性とし、 酢酸ェチルで抽出操作を行った。 溶媒を留去し、 得られた 粗製物を高速液体クロマトグラフィー （水'ァセトニトリルそれぞれ 0· 1 の TFA 入り） にて精製し、 表題化合物 450mgを得た。
参考例 3 2—ァミノ一 5— (ジメチルァミノ） 安息香酸メチルエステル ·二塩 酸塩の合成
工程 1 ：
5-ク口口- 2-二トロ安息香酸 3 0 . 0 g ( 1 4 8腿 ol) を氷浴下で 5◦ %ジ メチルァミン水溶液 7 8 mL ( 7 4 4mmol) に撹拌溶解させた。 この溶液を耐 圧容器に入れて密封した後、 オイルバスにおいて 2 3時間 6 0 °Cで加熱撹拌した。 反応液を十分に冷却し、 内圧を開放し、 HPLC分析にて反応の終了を確認した後 に 反応液を別の に移し （水を約 5 O m l使用） 、 濃塩酸 4 9 . 6 mLカロ えて次に水 20 OmL を加えた。 塩酸を加えることにより黄色結晶が析出した。 晶析液を 10 °Cで一 B免熟成し、 ろ過分離し、 減圧乾燥後に 5-ジメチルァミノ -2- 二ト口安息香酸を 30. 95 g得た （収率 99 %) 。
¾ NMR (40麵 z, DMS0-d6): 8.88 (bs, 1H), 7.97 (d, 1H, J二 9.4 Hz, aryl coupling=l.
76 Hz), 6.78 (d, 1H5 J=9.4 Hz, aryl coup ling二 2.84 and 1.92 Hz), 6.71 (s， 1H, aryl coupling二 2.88 and 1.60 Hz), 3.08 (s, 6H).
13C NMR (100MHz, DMSG-dg): 168.58, 153.86, 133.94, 132.85, 12703, 111.44, 109.69, 40.24.
MS (ESI) ： m/z 211.17 (M+H^ 209.27 (M)_
工程 2 ：
続いて、 5-ジメチルァミノ- 2-ニトロ安息香酸 40. 0 g (190. 30 mmol) をメタノール 160 mLに 25°Cで懸濁させた。 この懸濁液を氷浴下で冷 却し、 濃硫酸 53. 6mL加えた。 濃硫酸投入後、 液温度は約 30°Cまで上昇した。 これをこのまま 60°Cのバスに浸して 20時間に渡り加熱撹拌した。 反応の進渉 を HPLCで確認し、 原料の消失を確認した後、 トルエン 400 mLを加えて希 釈した。 これに水 200 mLと水酸化ナトリゥム水溶液 （水酸化ナトリウム 3 8. 06 gを水 20 OmLに溶解させたもの） を加えた。
水層をトルエン 20 OmLで抽出し、 トルエン溶媒を合わせた。 トルエン層を 飽和重曹水 30 OmLで洗浄した。 トルエン層を減圧濃縮 （バス温度 50°C) し て、 目的物が約 2 Owt%となるように調整した。減圧留去後に目的物の結晶が 析出し、 室温で 1時間ほど熟成を行つた後、 n-ヘプ夕ン 220 mLを加えて 5 °C でさらに一晩撹拌した。 結晶を吸引ろ過により分離し、 n-ヘプタン l O OmLで 結晶を洗浄した。 このウエット結晶を 60°Cで 3時間 J£乾燥を行い、 5-ジメチ ルァミノ- 2-ニトロ安息香酸メチルエステルを黄色結晶性粉末として 34. 82 g得た （収率 82%)。
¾赚 (400MHz, DMSH): 8.02 (d, IH, J=9.4 Hz), 6.82 (d, 1H， J=9.36 Hz, aryl coupling=2.56 Hz), 6.78 (s, 1H3 aryl cou ling=2.4 Hz), 3.83 (s, 3H)， 3.10 (s, 6H).
13C NMR (100MHz, DMSOd6): 167.70, 153.92, 132.71, 132.34, 127.24, 111.87,
110.07, 53.21, 40.28.
MS (FAB): m/z 224.24 (M)
HR MS (FAB): m/z 224.0830 (M
工程 3： r
続いて、 5—ジメチルアミノー 2—ニトロ安息香酸メチルエステル 10. ◦ 6 g (44. 9腿 ol) をメタノール 5 OmLに加えて懸濁させ、 これに 10M塩 酸を 9. OmL及び
5%パラジウム炭素 1. 96g (ウエット、 lmol%対基質） を加えた。 反応 を水素ガスで置換して室温下で一晩撹拌した。 パラジウム触媒をセライトを 用いて濾別し、 ろ過液を約半量まで減圧濃縮した。 その後、 この溶液にアセトン 8 OmLを加えて減圧？農縮を 3回繰り返すことによって式 （12) で表される化 合物を析出させ、 さらに 10 °C以下で熟成を行い、 乾燥後に 2—アミノー 5 - (ジメチルァミノ) 安息香酸メチルエステル ·二塩酸塩を 11. 16 g得た (収率 93%) 。
¾ NMR (400MHz, DMS(H6): 8.09 (s， 1H)， 7.72 (d, IH, J=9.0 Hz), 6.96 (d，
IH, 9.08 Hz), 5.50 (bs), 3.83 (s, 3H), 3.04 (s, 6H).
13C NMR (100MHz, DMSH): 167.12, 131.64, 126.66, 123.29, 118.7, 108.88，
52.18, 45.84.
MS (FAB): m/z 195.3 (M+H) HR MS (FAB): m/z 195.1122 (M+H,
m 135 表 23の実施例 135に示す置換基を有する下記式 （E— 49 ) で表される化合物の合成
工程 1 N- (t一ブトキシカルボニル） 一4一 （ 6—ョード一1—メチ ルー 2, 4—キナゾリンジオン一 3—ィル) —L—フエ二ルァラニン メチルェ ステル
N- (t—ブトキシカルボニル） ー4ーァミノ一 L—フエ二ルァラニン メチ ルエステル（10.25g)ヽ 2—ァミノ一 5—ョ一ド安息香酸 (9.18g)ヽ EDC · HC l(6.8g)、 HOBT(4.8g), トリェチルァミン（6.6ml)、 テトラヒドロフラン (300ml)の混合物を 40°Cで了晚攪拌した。 溶媒を半分程度留去した溶液を水、 酢酸ェチルで希釈して分液操作を行い、 有機層を水、 飽和塩化アンモニゥム水溶 液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 溶媒を留去することにより 製物 (22g)を得た。 この ffilf製物 (22g)、 CD I (カルボニルジイミダゾ一ル） （17g)、 DMF(200ml)を 80°Cでー晚攪拌 した。 反応溶液を水、 酢酸ェチルで希釈して分液操作を行い、 有機層を水で洗浄 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去することにより扁製物 (23.4g) を得た。 この粗精製物 (23.4g)、 ヨウ化メチル (3ml)、 炭酸カリウム（10.0g)、 D MF(lOOml)を室温で一晩攪拌した。 反応溶液を水、 酢酸ェチルで希釈して分液 操作を行い、 有翻を水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去す ることにより目的物 (15g)を得た。
工程 2 N- (2—クロロー 6—フルォロベンゾィル） ー4_ (6—ョ一 ド一1—メチルー 2, 4—キナゾリンジオン一 3—ィル） 一L—フエ二ルァラ二 ン メチルエステル
工程 1で得られた生成物 (5g)、 トリフルォロ酢酸 (3ml )、 ジクロロメタン (100ml)を室温で 3時間撹拌した後、 さらにトリフルォロ酢酸 (10ml)を加え室温 で 2時間撹拌した。 溶媒を留去した後、 4 N塩化水素一ジォキサン溶液を加え濃 縮した。得られた残渣をジクロ口メタンで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去することにより粗精製物 を得た。 この粗精製物、 2—クロロー 6—フルォロベンゾィル クロライド (2.5g)、 トリェチルァミン（5ml)、 ジクロロメタン（100ml)を室温でー晚撹拌した。 反応溶液を水、 ジクロロメタンで希釈して分液操作を行レ、、 有機層を希塩酸、 水 酸化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去 することにより粗精製物を得た。 この ffi 製物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一 （へキサン -酢酸ェチル） を用いて精製し、 目的物 (2.7g)を得た。
工程 3 N— （2—クロ p— 6—フルォ口べンゾィル） 一4— ( 1一メチル —6—クロロメチル一 2， 4ーキナゾリンジオン一 3—ィル） 一L一フエニルァ ラニン メチルエステル
工程 2で得られた生成物について、 例 5 0工程 1 , 工程 2、 実施例 5 3ェ 程 1 , 工程 2と同様の操作を順次実施することで表題化合物を得た。
工程 4
工程 3で得られた生成物 (300 g)、 テトラヒドロフラン (2(kl )、 2Mェチルァミ ン一テトラヒドロフラン溶液 (14ml)の混合物を室温で終夜撹拌した。 溶媒を留去 後、 高速液体ク口マトグラフィ一 （水 ·ァセトニトリルそれぞれ 0 · 1%の TFA入 り） を用いて精製を行い、 目的物 (70mg)を得た。
MS(ESI MH+) ： 553
m l 3 6 表 2 3の実施例 l 3 6に示す置換基を有する下記式 （ E— 4 9 ) で表される化合物の合成
実施例 1 3 5工程 3で得られた生成物について、 2Mメチルアミン一テトラヒ ドロフラン溶液を用いて実施例 1 3 5工程 4と同様に反応を行い、 目的物を得た。 MS(ESI 腿) ： 539 実施例 137 表 23の実施例 137に示す置換基を有する下記式 (E-49) で表される化合物の合成
工程 1 N— （2—クロ口一 6—メチルベンゾィル） 一4— (6—ョ一ド —1—メチルー 2, 4—キナゾリンジオン一 3—ィル） 一 L—フエ二ルァラニン メチルエステル
実施例 135工程 1で得られた生成物 (5g)、 トリフルォロ酢酸 (10ml)、 ジクロ ロメタン ( 100ml )を室温で 2時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残渣をジク ロロメタンで希釈し、 飽和炭 ¾7_Κ素ナトリウム水溶液で洗浄後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 溶媒を留去することにより粗精製物を得た。 この ffl 製物、 2— クロ口一 6—メチル安息香酸 2.2g)、 EDC · HCl(2.7g H〇BT(2.1g)、 D M F (20ml )の混合物を室温で一晩撹拌した。
反応溶液に水を加えて、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食 で洗浄後、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去することにより粗精製物を得た。 この粗 精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン '酢酸ェチル） を用い て精製し、 目的物 (l.lg)を得た。
工程 2
工程 1で得られた生成物について、 難例 135工程 3、 工程 4と同様に反応 を行い、 目的物（90mg)を得た。
MS(ESI MH+) ： 549.
«例 138 表 25の実施例 138に示す置換基を有する下記式 （E— 51 ) で表されるィ匕合物の合成： N— (2， 6—ジクロロべンゾィル） 一 4ー[6—ェ チルメチルァミノ一 1—メチルー 2, 4—キナゾリンジオン一 3—ィル] -L- フエ二ルァラニン イソプロピルエステル
実施例 53工程 2で得られた生成物 (250mg)、 イソプロパノール (6ml), 4N塩 化水素一ジォキサン溶液 (6ml)の混合物を 70°Cで 3時間撹拌した。 溶媒を留去 9704 し、 イソプロパノール（5ml )、 ァセトニトリル（2ml)、 メチルェチルァミン
(0.4ml)を加えて、 室温で 2日間撹袢した。 溶媒を留去後、 高速液体クロマトグ ラフィー （水'ァセトニトリルそれぞれ 0.1%の TFA入り） を用いて精製を行い、 目的物 (138mg)を得た。
MS(ESI MH+) ： 625
実施例 1 3 9 表 2 3の実施例 1 3 9に示す置換基を有する下記式 （E— 4 9 ) で表されるィ匕合物の合成 ： N— ( 2， 6—ジクロ口ベンゾィル）·一 4ー[ 6—ェ チルメチルアミノー 1—メチルー 2 , 4—キナゾリンジオン _ 3—ィル]一 L一 フエ二ルァラニン
実施例 1 3 8化合物 (30 m） に 4 N塩化水素一ジォキサン溶液 (2ml) 、 水 (200〃1 )を加え 80°Cで 2時間攪拌した。 溶媒を留去後、 高速液体クロマトグラ フィー （水 'ァセトニトリルそれぞれ 0. Γ/。の TFA入り） を用いて精製を行い目 的物 （15 mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 583
実施例 1 4 0 表 2 3の実施例 1 0に示す置換基を有する下記式 （E— 4 9 ) で表される化合物の合成 ： N— ( 2， 6—ジクロロべンゾィル） 一 4一 [ 6— ヒドロキシー 1ーメチルー 2 , 4—キナゾリンジオン一 3—ィル]—L—フエ二 ルァラニン
2—ニトロ一 5—メトキシ安息香酸 (4g) 、 テトラヒドロフラン (200ml )、 N ― ( 2 , 6—ジクロ口べンゾィル） 一4—アミノー L一フエ二ルァラニン メチ ルエステル (6g)、 E D C · H C l (3.6g)、 H0BT(3.0g)、 トリェチルァミン
(4.4ml)を加え、 4 0 °Cで一晚攪袢した。 酢酸ェチルにて抽出し、 常法に従い処 理をした。得られた粗製物を酢酸ェチル （20ml) に溶解し、 10%パラジウム炭素 lgを加え、 水素存在下、 室温で一晩攪拌した。 セライトによりろ過し、 常法に 従い処理をした。得られた粗製物に、 DMF(200ml)、 カルボニルジイミダゾ一ル (5.2g) を加え、 80°Cで 4時間攪拌した。 酢酸ェチルにて抽出し、 常法に従い処 理をした。 得られた粗製物に、 DMF ( 200ml X 炭酸カリウム (4.4g)、 ヨウ化メチル (1.2ml)を加え、 室温で一晩攪拌した。 酢酸ェチルにて抽出し、 常法に従い処理 をした。得られた粗製物に、 1M三臭化ホウ素ージクロロメタン溶液 (50ml) を 加え、 室温で 3日間攪拌した。 ジクロロメタンにて抽出し、 常法に従い処理をし た。 得られた粗精製物に水'ァセトニトリル （1 : 1 ) を加え、 沈殿物をろ取し て目的物の粗製物 (2.2g)を得た。 濾液についてはさらに濃縮後、 高速液体クロマ トグラフィ一 （水.ァセトニトリルそれぞれ 0.1%の TFA入り） を用いて精製を 行い目的物 (510 mg) を得た。
MS(ESI MH+) : 528 '
m 1 4 1 表 2 3の実施例 1 4 1に示す置換基を有する下記式 （E— 4 9 ) で表されるィ匕合物の合成 ： N— ( 2， 6—ジクロロべンゾィル） - 4 - [ 6 - ( ( 2 S ) —2—ァミノプロボキシ） 一 1一メチル一2， 4—キナゾリンジオン 一 3—ィル]—L—フエ二ルァラニン イソプロピルエステル
工程 1 ： t-ブチル （1S)- 2-ヒドロキシ- 1-メチルェチルカルバメート L-ァラニノ一ル （5g)に、 ジ- 1-ブチルジカルボナート （17g) 、 トリェチルァ ミン （9m l ) 、 ジクロロメタン （100ml) を加え、 室温にて、 2時間攪押した。 ジクロロメタンで希釈し、 水で洗净後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去し、 得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル— へキサン） で精製することにより表題化合物 (5.9g) を得た。
工程 2 ： t -プチル （1S)- 2-クロ口-卜メチルェチルカルバメート
工程 1で得られた化合物 (5.9g) に、 メタンスルホニルクロライド（3.1ml)、 トリェチルァミン （9.0ml) 、 ジクロロメタン （150ml) を加え、 0 °Cにて、 2時 間攪拌した。 ジクロロメタンで希釈し、 水で洗浄後、 有機冒を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 溶媒を留去し、 得られた粗製物に、 リチウムクロライド (2. )、 D MF (lOOml)を加え、 4 0 °Cにて、 一晩攪拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 水で 洗浄後、 有欄を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去し、 得られた粗製 物をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチルーへキサン） で精製することに より表題化合物 (3.6g) を得た。
工程 3 ：
実施例 1 5 4ィ匕合物 (30mg) に、 工程 2で得られた化合物 (15mg) 、 DMF (2ml), 炭酸カリウム（14mg)を加え、 90°Cで一晩攪拌した。 酢酸ェチルにて抽出 し、 常法に従い処理をした。得られた粗製物に、 4 N塩化水素一ジォキサン溶液 (2ml) に溶解し、 室温で 2時間攪拌後、 水 (200〃1 )を加え 80°Cで 2時間攪拌 した。 溶媒を留去後、 高速液体クロマトグラフィー （水 'ァセトニトリルそれぞ れ 0.1%の TFA入り） を用いて精製を行い目的物 （10 mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 585
m 1 2 表 2 3の実施例 1 4 2に示す置換基を有する下記式 （E _ 5 1 ) で表される化合物の合成 ： N— （2 , 6—ジクロ口べンゾィル） 一4— [ 6— ( 2—ジメチルアミノエトキシ) —1—メチル一 2 , 4—キナゾリンジオン一 3 一ィル]—L—フエ二ルァラニン
実施例 1 5 4化合物 (450mg)に、 t-ブチル 2-クロロェチルカルバメート - (157mg) 、 DMF (3ml), 炭酸カリウム（1384mg)を加え、 90°Cでー晚攪拌した。 酢 酸ェチルにて抽出し、 常法に従い処理をした。得られた粗製物を 4 N塩化水素一 ジォキサン溶液 (2ml) に溶解し、 室温で 2時間攪拌した。 溶媒を留去後、 高速 液体ク口マトグラフィ一 （水.ァセトニトリルそれぞれ 0. の TFA入り） を用 いて精製を行い精製物 (350 mg) を得た。
得られた精製物（170mg)にァセトニトリル (5ml)、 ホルマリン（37〃 1 )、 酢酸 (26 〃1 )、 トリァセトキシホウ素ナトリウム （98 mg) を加え室温で 2時間攪拌した。
1 0 溶媒を留去後、 高速液体ク口マトグラフィ一 （水 'ァセトニトリルそれそれ
0.1%の TFA入り） を用いて精製を行い精製物 (150 mg) を得た。
得られた精製物 (20mg)に 4 N塩ィ匕水素一ジォキサン溶液 （1ml) 、 水 (200ul )を 加えて 90°Cで 2時間撹拌した。 溶媒を留去後、 高速液体クロマトグラフィー
(水 'ァセトニトリルそれそれ 0.1%の TFA入り） を用いて精製を行い精製物
(11 mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 599
実施例 1 4 3 表 2 4の実施例 1 4 3に示す置換基を有する下記式 （ E— 5 0 ) で表される化合物の合成 ： N— （2 , 6—ジクロロべンゾィル） 一4— [ 7—ェ チルアミノメチル一 1 _メチル一 2 , 4—キナゾリンジオン一 3—ィル]一 L一 フエ二ルァラニン
工程 1 ： 4— [ (t一ブトキシカルボニルェチルァミノ） メチル] —2—二 トロ一安息香酸 メチルエステル
2—ニトロテレフ夕ル酸ー 1一メチルエステル（2. Og)とテトラヒドロフラン ( 120ml )の混合物に、 氷冷下トリェチルァミン（ 1.9ml )、 クロ口ギ酸ェチル
(1.0ml)を加え、 30分間攪拌した。 次にこの反応液に水素化ホウ素ナトリウム (500mg)を加え、 さらに氷を 3かけら加えた後に、 室温で 2時間攪拌した。 酢酸 ェチルにて抽出し、 常法に従い処理をした。得られた粗製物 (565mg)をジクロ口 メタン （10ml) に溶解し、 氷冷下トリエチルァミン 0.7½1 )、 メタ、ノスルホニル クロライド（0.25ml)を加え、 2時間攪拌した。 ジクロロメタンにて抽出し、 常法 に従い処理をした。得られた粗製物をァセトニトリル （20ml) に溶解し、 モノエ チルァミン 2.0Mテトラヒドロフラン溶液 (2.68ml )を加え、 室温で一晩攪拌した。 酢酸ェチルにて抽出し、 常法に従い処理をした。 得られた粗製物をジクロロメ夕 ン （10ml) に溶解し、 氷冷下トリエチルァミン（0.74ml )、 ジ一 t—プチルジカル
1 1 ボネート（700mg)を加え、 2時間攪拌した。 ジクロロメタンにて抽出し、 常法に 従い処理し、 表題化合物を得た。 （520mg)
工程 2 ：
工程 1で得られた生成物 (520mg)をテトラヒドロフラン（20ml)、 1 M水酸化ナ トリウム水溶液 (5ml )、 メタノール（10ml)に溶解し、 室温で 2時間、 40°Cで 2時 間攪拌した。 酢酸ェチルにて抽出し、 常法に従い処理をした。得られた粗製物に、 テトラヒドロフラン（20ml)、 N— （2， 6—ジクロ口べンゾィル） 一 4—ァミノ —L—フエ二ルァラニン メチルエステル（563mg)、 E D C · H C 1 ( 352mg H0BT(248mg トリェチルァミン (425〃 1 )を加え、 4 0 °Cでー晚攪持した。 酢酸 ェチルにて抽出し、 常法に従,い処理をした。得られた粗製物を酢酸ェチル
(20ml) に溶解し、 10%パラジウム炭素 20mgを加え、 τΚ素存在下、 室温でー晚攪 拌した。 セライトによりろ過し、 常 に従い処理をした。得られた粗製物に、 D MF (lOml), カルボニルジイミダゾ一ル （374mg) を加え、 80°Cで 4時間攪拌し た。 酢酸ェチルにて抽出し、 常法に従い処理をした。得られた粗製物に、
DMFdOml 炭酸カリウム（212mg)、 ヨウ化メチル (58〃 1 )を加え、 室温でー晚攪 拌した。 酢酸ェチルにて抽出し、 常法に従い処理をした。得られた粗製物を 4 N 塩化水素ジォキサン溶液 (2ml) に溶解し、 室温で 4時間攪拌した。 溶媒を濃縮 後、 4 N塩化水素ジォキサン溶液 (2ml)、冰 (200〃1 )を加え 80°Cで 2時間攪 拌した。 溶媒を留去後、 高速液体クロマトグラフィー （水'ァセトニトリルそれ それ 0.1%の TFA入り） を用いて精製を行い目的物 （40 mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 569
1 4 4 表 2 4の実施例 1 4 4に示す置換基を有する下記式 （E— 5 0 ) で表されるィ匕合物の合成 ： N- ( 2， 6—ジクロ口べンゾィル） 一4一 [ 7—メ チルァミノメチル一 1一メチル一2 , 4—キナゾリンジオン一 3—ィル]一 L一 フエ二ルァラニン 実施例 143の工程 1、 2において、 モノェチルァミン 2· 0Mテトラヒドロフ ラン溶液の代わりにモノメチルァミン 2.0Mテトラヒドロフラン溶液を用いて同 様に反応を行い目的物を得た。
MS(ESI MH+): 555
実施例 145 表 24の実施例 145に示す置換基を有する下記式 （E— 50 ) で表されるィ匕合物の合成 ： N— (2, 6—ジクロロべンゾィル） 一 4— [1ーメ チルー 7—プロピルアミノメチルー 2， 4—キナゾリンジオン一 3—ィル]— L —フエ二ルァラニン
実施例 143の工程 1、 2において、 モノェチルァミン 2.0Mテトラヒドロフ ラン溶液の代わりにプロピルアミンを用いて同様に反応を行い目的物を得た。 MS(ESI MH+)： 583
mm 146 表 24の実施例 1 6に示す置換基を有する下記式 （E— 5◦ ) で表される化合物の合成 ： N- (2， 6—ジクロ口べンゾィル） 一 4— [1ーメ チル— Ί—ジェチルアミノメチル— 2， 4ーキナゾリンジオン一 3—ィル] _ L —フエ二ルァラニン
実施例 143の工程 1、 2において、 モノェチルァミン 2.0Mテトラヒドロフ ラン溶液の代わりにジェチルァミンを用いて同様に反応を行い目的物を得た。 MS(ESI MH+): 597
実施例 147 表 25の実施例 147に示す置換基を有する下記式 (E-5 1) で表される化合物の合成 ：
実施例 54化合物について、 難例 101〜； L 2 1中の Cの方法により目的物 を得た。
MS(ESI MH+) ： 625
mrn 1 8 表 25の実施例 1 8に示す置換基を有する下記式 （E— 51 ) で表される化合物の合成 ： 実施例 5 4化合物について、 実施例 1 0 1〜1 2 1中の Cの方法により目的物 を得た。 .
MS(ESI MH+) ： 625
実施例 1 4 9 表 2 5の実施例 1 4 9に示す置換基を有する下記式 （ E— 5 1 ) で表される化合物の合成 ：
実施例 5 4化合物について、 難例 1 0 1〜1 2 1中の Cの方法により目的物 を得た。 '
MS(ESI MH+) ： 597
実施例 1 5 0 表 2 5の実施例 1 5 0に示す置換基を有する下記式 （E— 5 1 ) で表されるィ匕合物の合成 ： , '
実施例 9 9化合物について、 実施例 1 0 1〜1 2 1中の Cの方法により目的物 を得た。
MS(ESI MH+) ： 583
mm 1 5 1 表 2 5の実施例 1 5 1に示す置換基を有する下記式 （E— 5 1 ) で表されるィ匕合物の合成 ：
実施例 9 9化合物について、 実施例 1 0 1〜1 2 1中の Cの方法により目的物 を得た。
MS(ESI膽） ： 597
MMR DMSO-dg)： (Π.19(3Η， d, J=6.3Hz)， 1.23(3H, d， J=6.3Hz), 2.57(3H5 t, J=5.1Hz), 3.0K1H, dd， J=14.15 9.9Hz), 3.19(1H, dd, J=14.1, 5.1Hz), 3.55(3H5 s), 4.24(2H, t， J=5.4Hz)， 4.7¾.82(1H3 m) , 4.95(1H， sep,
J=6.3Hz)， 7.2K2H, d, J=8.4Hz), 7.3W.48(5H, m), 7.59( 1H, d, J=8.7Hz)3 7.88(1H5 dd, J=8.7, 2.1Hz), 8.24(1H, d, J=2.1Hz), 8.58(2H, brs)9-25( lH5 d, J=8.1Hz) . また、 実施例 1 7 4工程 1記載の化合物を原料として用いて、 モルホリンをメ チルァミンに代えて実施例 5 3工程 3と同様の操作を行うことでも実施例 1 5 1 化合物は得られた。
1 5 2 表 2 5の実施例 1 5 2に示す置換基を有する下記式 （ E— 5 1 ) で表されるィ匕合物の合成 ：
実施例 9 9化合物について、 実施例 1 0 1〜1 2 1中の Cの方法により目的物 ¾ί守た。 "
MS(ESI MH+) ： 611
1 5 3 表 2 5の実施例 1 5 3に示す置換基を有する下記式 （ E— 5 1 ) で表されるィ匕合物の合成 ： ,
実施例 1 4 0化合物について、 実施例 1 0 1〜1 2 1中の Cの方法により目的 物を得た。
MS(ESI MH+) ： 556
実施例 1 5 4 表 2 5の実施例 1 5 4に示す置換基を有する下記式 （E— 5 1 ) で表されるィ匕合物の合成 ：
実施例 1 4 0化合物について、 実施例 1 0 1〜1 2 1中の Cの方法により目的 物を得た。
MS(ESI 腿） ： 570
難例 1 5 5 表 2 5の実施例 1 5 5に示す置換基を有する下記式 (E - 5 1 ) で表される化合物の合成 ： N- ( 2， 6—ジクロロべンゾィル） 一4— [ 6— ( 2—ジメチルアミノエトキシ） 一 1—メチルー 2， 4—キナゾリンジオン一 3 一ィル]—L—フエ二ルァラニン ィソプロピルエステル
実施例 1 5 4ィ匕合物 (450mg)に、 t-ブチル 2-クロロェチルカルバメート (157mg)、 DMF(3ml) 炭酸カリウム（1384mg)を加え、 90°Cで一晩攪拌した。 酢 酸ェチルにて抽出し、 常法に従い処理をした。得られた粗製物に、 4 N塩化水素 一ジォキサン溶液 (2ml) に溶解し、 室温で 2時間攪拌した。 溶媒を留去後、 高 速液体クロマトグラフィ一 （水'ァセトニトリルそれぞれ 0.1%の TFA入り） を 用いて精製を行い精製物 (350 mg) を得た。
得られた精製物 (170mg)にァセトニトリル (5ml)、 ホルマリン（37〃 1 )、 酢酸 (26〃 1 )、 トリァセトキシホウ素ナトリウム （98 mg) を加え室温で 2時間攪拌 した。 溶媒を留去後、 高速液体クロマトグラフィ一 （水'ァセトニトリルそれそ' れ 0.1%の TFA入り） を用いて精製を行い目的物 （150 mg) を得た。
MS(ESI MH+) : 641
mm l 5 6 表 2 6の実施例 l 5 6に示す置換基を有する下記式 （E— 5 2 ) で表される化合物の合成 ： N - ( 2 , 6—ジクロ口べンゾィル) —4— [ 7—ェ チルァミノメチル一 1—メチル—2， 4—キナゾリンジオン—3—ィル]—L一 フエ二ルァラニン イソプロピルエステル
実施例 1 4 3化合物 (20 mg) に 4 N塩化水素一ジォキサン溶液 (2ml) 、 イソ プロパノール （2ml) を加え 80°Cで 2時間攪拌した。 溶媒を留去後、 高速液体ク 口マトグラフィ一 （水'ァセトニトリルそれぞれ 0.1%の TFA入り） を用いて精 製を行い目的物 （10 mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 611
^例 1 5 7 表 2 6の実施例 1 5 7に示す置換基を有する下記式 （E— 5 2 ) で表される化合物の合成 ： N - ( 2 , 6—ジクロロべンゾィル） 一4— [ 7—メ チルァミノメチル— 1—メチルー 2 , 4—キナゾリンジオン一 3—ィル]—L— フエ二ルァラニン シクロペンチルエステル
実施例 1 4 4ィ匕合物 (20 mg) に 4 N塩化水素ージォキサン溶液 （2ml) 、 シク 口ペン夕ノール （2ml) を加え 80°Cで 2時間攪拌した。 溶媒を留去後、 高速液体 クロマトグラフィー （水 'ァセトニトリルそれぞれ 0.1%の TFA入り） を用いて 精製を行い目的物 （15 mg) を得た。 MS(ESI MH+)： 623
m 1 5 s 表 2 6の実施例 1 5 8に示す置換基を有する下記式 （E— 5 2 ) で表される化合物の合成 ： N- ( 2 , 6—ジクロロべンゾィル） 一 4一 [ 7—メ チルアミノメチルー 1—メチル—2， 4—キナゾリンジオン一 3—ィル]—L— フエ二ルァラニン イソブチルエステル
実施例 1 4 4化合物 (20 mg) に 4 N塩化水素一ジォキサン溶液 (2ml) 、 イソ プ夕ノール （2ml) を加え 80°Cで 2時間攪拌した。 溶媒を.留去後く 高速液体クロ マトグラフィー （水.ァセトニトリルそれぞれ 0.1%の TFA入り） を用いて精製 を行い目的物 （12 mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 611
実施例 1 5 9 表 2 6の実施例 1 5 9に示す置換基を有する下記式 （E— 5 2 ) で表される化合物の合成 ： - ( 2 , 6—ジクロロべンゾィル） 一 4— [ 1ーメ チル一 7—プロピルアミノメチルー 2 , 4ーキナゾリンジオン一 3—ィル]—L —フエ二ルァラニン イソプロピルエステル
実施例 1 4 5化合物 (50mg)に 4 N塩化水素一ジォキサン溶液 (2ml)、 イソプ ロパノール （2ml) を加え 80°Cで 3時間攪拌した。 溶媒を留去後、 高速液体クロ マトグラフィー （水'ァセトニトリルそれぞれ 0.1%の TFA入り） を用いて精製 を行い目的物 （25 mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 625
実施例 1 6 0 表 2 7の実施例 1 6 0に示す置換基を有する下記式 (E - 5 3 ) で表されるィ匕合物の合成 ：
実施例 9 2において用いたィミダゾールの代わりに 2—メチルイミダゾールを 用いて、 同様に反応を行い目的物を得た。
MS(ESI MH+) ： 610 mm 1 6 1 表 2 7の実施例 1 6 1に示す置換基を有する下記式 （ E— 5 3 ) で表される化合物の合成 ：
実施例 9 2において用いたィミダゾ一ルの代わりに 2—ェチルイミダゾ一ルを 用いて、 同様に反応を行い目的物を得た。
MS(ESI膽） ： 624
実施例 1 6 2 表 2 7の実施例 1 6 2に示す置換基を有する下記式 (E - 5 3 ) で表される化合物の合成 ：
実施例 9 2化合物について、 実施例 1 0 1〜1 2 1中の Cの方法により目的物 を得た。
MS(ESI MH+) ： 638 ,
¾-腿 (DMSiH)： ^ 1.19(3H5 d， J=6.3Hz)， 1.23(3H3 d, J=6.3Hz), 3.02( 1H5 dd, J=14.1， 9.9Hz)， 3.20(1H, dd， J=14.1， 5.4Hz), 3.5.9(3H, s)， 4.72 4.82(1H， m)， 4.95(1H, sep, J=6.3Hz)， 7.24(2H， d, J=8.1Hz), 7.3S.48(5H, m), 7.69( 1H, s), 7.91(1H, d, J=6.0Hz), 8.0¾.14(2H, m), 9.15(1H, s), 9.25( 1H5 d， J=7.8Hz) .
実施例 1 6 3〜 1 7 3 表 Aの実施例 1 6 3〜 1 7 3に示す置換基を有する下記 式 （E- 54) で表される化合物の合成
実施例 1 6 3〜 1 7 3で得られた化合物は、 実施例 6 5〜 8 1方法 C記載の方 法で合成した。，
rn 1 7 4 表 Bの実施例 1 7 4に示す置換基を有する下記式 （E-55) で表さ れる化合物の合成
工程 1 4- [6— （クロロメチル） 一 1—メチルー 2, 4—ジォキソ一 1,2, 3,4-テト ラヒドロキナゾリン一 3 (2H) —ィル] 一 N— （2, 6—ジクロロべンゾィル） 一 L— フエ二ルァラニンイソプロピルエステル の合成
1 8 塩化メチレン （140 ml) 、 ジメチルホルムアミド （140 ml)混合溶媒を 0°Cに 冷却した後、 ォキシ塩化リン （4.1 ml) を加え、 30分間撹拌した。 実施例 2 3 4化合物 (25.7g) を 0°Cで加え、 室温で 1時間撹拌した。 さらにォキシ塩ィ匕リ ン （0.4 ml) を加え、 1時間撹拌した後、 酢酸ェチル （500 ml) 、 飽和重曹水
(100 ml) を加え、 激しく撹拌した。酢酸ェチル （500 ml) 、 水 （200 ml) を加 え分層した後、 有觀を飽和重曹水 (200 ml) 、 IN 水酸化ナトリウム水溶液
(100 ml)、 飽和食塩水 (200 ml) で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧 下溶媒を留去し、 粗製物を得た。塩化メチレン、 へキサンから結晶ィ匕することで、 表題化合物を得た。
収量： 20.32g r
MS(ESI腿）: 602
工程 2 イソプロピル （2S)- 3- [4- (6- (アジドメチル) -1-メチル - 2，4-ジォキソ- 1,2，3,4-テトラヒドロ- 3(2H)-キナゾリニル）フエニル] -2- [(2，6-ジクロロべンゾ ィル）ァミノ]プロパノエ一ト
工程 1で得られた化合物 (400mg) に、 アジ化ナトリウム （56mg) ジメチルス ルホキシド （5ml) を加え、 2, 5時間攪拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 水で洗浄 した後、 有 «1を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、 Ji下溶媒を留去し、 シリカ ゲルクロマトグラフィー （へキサン-酢酸ェチル） を用いて精製を行い表題化合 物 （350mg) を得た。
工程 3 ィゾプロピル （2S)-3-[4- (6- (アミノメチル)- 1-メチル -2,4-ジォキソ- 1,2,3, 4-テトラヒドロ- 3(2H)-キナゾリニル）フエニル] -2- [(2, 6-ジクロロべンゾ ィル）ァミノ]プロパノエート
工程 2得られた化合物 (lOOmg) に、 トリフエニルホスフィン （52mg)、 テト ラヒドロフラン （2ml) を加え、 30分攪拌した。 反応液に水 （200〃1) を加え、 さらに一晩攪拌した。 溶媒を留去した後、 高速液体クロマトグラフィー （水 'ァ セトニトリルそれそれ 0.1%の TFA入り） を用いて精製を行い目的物 （76 mg) を 得た。
実施例 1 7 5〜 1 8 3 表 Bの実施例 1 7 5〜 1 8 3に示す置換基を有する下記 式 （E-55) で表されるィ匕合物の合成
実施例 1 7 4工程 1記載のィ匕合物を原料として用いて、 モルホリンをそれそれ対 応するアミンに代えて 例 5 3工程 3と同様の操作を行うことにより合成した。 実施例 1 8 4 表 Cの実施例 1 8 4に示す置換基を有する下記式 （E- 56) で表さ れる化合物の合成
工程 1 イソプロピル （2S)- 2- [(2，6-ジクロロべンゾィル）ァミノ] -3-[4- (7 -フ ルォ口- 6-ョ一ド-; I-メチル - 2，4-ジォキソ- 1，2, 3,4-テトラヒドロ- 3(2H)-キナゾ リニル）フエニル]プロパノエート
実施例 4 3工程 1〜工程 3にて、 N— ( 2 , 6—ジクロ口べンゾィル） 一4— [ ( 2—アミノー 5—ョ一ドベンゾィル） ァミノ]— L一フヱニルァラニン メチ ルエステルの代わりに ^例 2 3 4工程 1にて得られる N— （2 , 6—ジクロロ ベンゾィル） ー4一 [ ( 2 _アミノー 5—ョ一ドベンゾィル） ァミノ]— L—フエ 二ルァラニン イソプロピルエステルを用い、 また、 2—アミノー 5—ョ一ド安 息香酸の代わりに 2-ァミノ- 4-フルォロ- 5-ョ一ド安息香酸を用いて、 実施例 4 3工程 1〜工程 3と同様にして表題化合物の合成を行った。
工程 2 イソプロピル （2S)- 2- [(2,6-ジクロロべンゾィル）ァミノ] -3-[4-(7-フ ルォ口-卜メチル -6- [(メチルァミノ）メチル ]-2,4-ジォキソ- 1,2, 3,4-テトラヒド 口- 3(2H)-キナゾリニル）フヱニル]プロパノエ一ト
工程 1で得られた化合物を、 実施例 2 3 4工程 4〜工程 5、 m ιァ 4工程 i、 7 5と同様に処理することで、 表題化合物を得た。
実施例 1 8 5〜； L 8 6 表 Cの実施例 1 8 5 - 1 8 6に示す置換基を有する下記 式 （E- 56) で表される化合物の合成 実施例 1 8 4の工程 2においてそれぞれ対応するアミンを用いて実施例 1 8 4 と同様の操作を経ることにより合成した。
1 8 7 表 Dの実施例 1 8 7に示す置換基を有する下記式 （E-57) で表さ れる化合物の合成
工程 1 メチル （2S)- 2-ァミノ- 3- [4- (6-ョ一ド -卜メチル - 2,4-ジォキソ - 1,2, 3,4-テトラヒドロ- 3(2H)-キナゾリニル）フエニル]プロパノエ一ト 塩酸塩 実施例 1 3 5工程 1で得られた、 メチル (2S )-2- [ ( tert-ブトキシカルポニル ) ァミノ]- 3 - [4-(6-ョ一ド - メチル -2，4-ジォキソ- 1,2，3,4-テトラヒドロ- 3(2H)- キナゾリニル）フエニル]プロパノエート （5g) に、 4 N塩化水素-ジォキサン溶 液を加え 3時間攪拌し、 溶媒，を留去することにより、 表題化合物 (4.2g) を得た。 工程 2 メチル （2S)-2- [(2-クロ口- 6-メチルベンゾ、ィル）ァミノ]- 3-[4- (6-ョ一 ド- 1-メチル- 2， 4-ジォキソ -1 , 2， 3, 4-テトラヒドロ- 3 ( 2H )-キナゾリニル）フエ二 ル]プロパノエ一ト
工程 1で得られた化合物 (2.1g) に、 2-クロ口- 6-メチル安息香酸 (1.7g)ヽ E D C · H C 1 (1.9g)、 H O A t (1.4g) 、 トリェチルァミン （2.2ml) 、 ジ クロロメタン （42ml) を加え、 ー晚攪拌した。酢酸ェチルで希釈し、 1規定塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄した後、 有 ¾ϋを無水硫酸ナトリウムにて乾燥、 溶媒の留去を行い表題化合物の粗製物を得た。
工程 3 イソプロピル （2S)-2- [(2-クロ口- 6-メチルベンゾィル）ァミノ]- 3- [4 - (6-ョ一ド -1-メチル -2，4-ジォキソ- 1，2，3,4-テトラヒドロ- 3(2H)-キナゾリニル） フエニル]プロパノエ一ト
工程 2で得られた化合物に、 4 N塩化水素-ジォキサン溶液 (30ml)、 水
(6ml) を加え、 9 0 °Cにて一晩撹拌した。 溶媒を留去し、 残渣に 4 N塩化水素 - ジォキサン溶液 (25ml) 、 イソプロピルアルコール （25ml) を加え、 9 0 °Cにて 3.5時間撹拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 1規定塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水 で洗浄した後、 有 ¾ϋを無水硫酸ナトリウムにて乾燥、 溶媒の留去を行い表題化 合物の粗製物を得た。
工程 4 イソプロピル （2S)- 2- [(2-クロ口- 6-メチルベンゾィル）ァミノ]- 3- [4 - (1 -メチル -6- [(メチルァミノ）メチル ]-2, 4-ジォキソ- 1,2,3,4-テトラヒドロ- 3(2Η)-キナゾリニル）フヱニル]プロパノエ一ト
工程 3で得られた化合物を^ ¾例 234工程 4〜工程 5、 実施例 174工程 1、 実施例 175と同様に処理し、 表題化合物を得た。
実施例 188 表])の実施例 188に示す置換基を有する下記式 (E-57) で表さ れる化合物の合成
実施例 187の工程 4にて 対応するアミンを用い実施例 187と同様の操作 を行うことにより合成した。
rn l 89 表 Dの実施例 l 89に示す置換基を有する.下記式 （E- 57) で表さ れる化合物の合成
実施例 135工程 2で得られた化合物を実施例 234工程 4〜工程 5、 実施例
174工程 i、 mm 175と同様に処理し、 表題化合物を得た。
m 190 表 Dの実施例 190に示す置換基を有する下記式 （E- 57) で表さ れる化合物の合成
実施例 189にて、 対応するアミンを用い «例 189と同様の操作を経るこ とにより合成した。
19 ί〜206 表 Εの実施例 191〜 206に示す置換基を有する下記 式 （Ε- 58) で表されるィ匕合物の合成
実施例174〜188、 190の化合物を原料として用い、 実施例 43工程 4 と同様の操作を経ることにより合成した。
実施例 207 の実施例 207に示す置換基を有する下記式 （Ε- 59) で表さ れる化合物の合成 実施例 5 2の合成中間体であるメチル （2S)- 2- [(2,6-ジクロロべンゾィル）ァ ミノ]- 3- [4- (6- (3-ヒドロキシプロピル)- 1-メチル - 2,4-ジォキソ- 1，2，3,4-テト ラヒドロ- 3(2H)-キナゾリニル）フエニル]プロパノエ一ト （150mg) に、 メタンス ルホニルクロリド （30〃 1)、 トリェチルァミン （80〃1) 、 ジクロロメタン
(3ml) を加え、 0°Cにて 2, 5時間攪拌した。 反応液を、 酢酸ェチルで希釈し、 1 N塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムに て乾燥し、 減圧下溶媒留去し、 得られた残渣をァセトニトリル （6ml) に溶解し、 2 Mメチルァミン-テトラヒドロフラン溶液 (9ml) に滴下し、 5 0 °Cにてー晚攪 拌した。 溶媒を留去した後、 残渣に、 4 N塩化水素-ジォキサン溶液 (6ml) 、 水
(i.2ml) を加え、 9 0 °Cにて 時間攪拌した。 溶媒を留去した後、 高速液体ク 口マトグラフィ一 （水.ァセトニトリルそれそれ 0.1%の TFA入り） を用いて精 製を行い目的物 （70 mg) を得た。
例 2 0 8〜2 0 9 表 Fの実施例 2 0 8〜2 0 9に示す置換基を有する下記 式 （E-59) で表される化合物の合成
2 Mメチルァミン-テトラヒドロフラン溶液をそれそれ対応するァミンのテ卜 ラヒドロフラン溶液に代えて «例 2 0 7と同様の操作を経ることにより合成し た。
m ι o 表 Fの実施例 2 1 0に示す置換基を有する下記式 （E-59) で表さ れる化合物の合成
実施例 2 0' 7化合物 (65mg) に、 4 N塩化水素-ジォキサン溶液 (2ml) 、 イソ プロパノール （2ml) を加え、 9 0 °Cにて 3, 5時間攪拌した後、 溶媒を留去し、 高速液体ク口マトグラフィー （水 ·ァセトニトリルそれそれ 0.1%の TFA入り） を用いて精製を行い目的物 （60mg) を得た。
実施例 2 1 1〜 2 1 2 表!1の実施例 2 1 1〜 2 1 2に示す置換基を有する下記 式 （E- 59) で表される化合物の合成 実施例 208〜209で得られた化合物を実施例 210と同様に処理すること で合成した。
»例 213〜218 表 Gの実施例 213〜218に示す置換基を有する下記 式 （E— 60) で表される化合物の合成
工程 1 実施例 140化合物の粗精製物(2.49§)、 4 N塩化水素-ジォキサン溶 液 (50ml)、 イソプロピルアルコール (50ml)を 80°Cで 1時間半撹拌した後、 溶媒 を留去した。 この ffill製物と 1—ブロモ一2—クロロェタン（3.92ml)、 炭酸カリ ゥム（6.51g)、 アセトン（100ml)を 50°Cで 3日間撹拌した後、 溶媒を留去し、 残 渣を水、 酢酸ェチルで希釈して分液操作を行った。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 溶媒を留去することにより,製物 (2.85g)を得た。
工程 2 下記 Aから Cのいずれかの方法により目的物を得た。
A. 工程 1のアルキルハラィド、 対応するァミン、 適当な溶媒 （ァセトニトリル など） を 80°Cで一晩から 3日間撹拌した後、 溶媒を留去し、 高速液体クロマト グラフィ一 （水 'ァセトニトリルそれそれ 0. 1%TFA入り） を用いて精製す ることにより目的物を得た。
B. 工程 1のアルキルハライド、 対応するァミン （もしくは対応するァミンの塩 酸塩とトリェチルァミンなどの塩基） 、 適当な溶媒 （ァセトニトリルなど） を封 管 80°Cで一晩から 3日間撹拌した後、 溶媒を留去し、 高速液体クロマトグラフ ィ一 （水 'ァセトニトリルそれそれ 0. 1%TFA入り） を用いて精製すること により目的物を得た。
C. 工程 1のアルキルハライド、 対応するァミン、 適当な溶媒 （ァセトニトリル など） を 50°Cで一晩から 3日間撹拌した後、 溶媒を留去し、 高速液体クロマト グラフィー （水 .ァセトニトリルそれぞれ 0. 1%TFA入り） を用いて精製す ることにより目的物を得た。
24 実施例 2 1 9〜 2 2 4 表 Gの実施例 2 1 9〜 2 2 4に示す置換基を有する下記 式 （E— 6 0 ) で表される化合物の合成
対応するエステル、 4 N塩酸ジォキサン溶液、 水を 8 0 °Cで数時間からー晚撹 拌した後、 溶媒を留去し、 高速液体ク口マトグラフィ一 （水 'ァセトニトリルそ れぞれ 0 . 1 % T F A入り） を用いて精製することにより目的物を得た。
実施例 2 2 5 表 Hの実施例 2 2 5に示す置換基を有する下記式 （E— 6 1 ) で 表される化合物の合成
1一プロモ一 2—クロロェタンの代わりに 1—ブロモ一 3—クロ口プロパンを 用いて実施例 2 1 3〜2 1 8と同様の操作を行うことにより、 目的物を得た。 実施例 2 2 6〜 2 2 7 表 H 実施例 2 2 6〜 2 2 7に示す置換基を有する下記 式 （E— 6 1 ) で表されるィ匕合物の合成
実施例 2 1 9〜2 2 4と同様の操作を行うことにより、 目的物を得た。
実施例 2 2 8 下記式 (E - 6 2 ) で表される化合物の合成
工程 1
N— (2,6—ジクロロべンゾィル) —4— [7—フルオロー 6- (2—ヒドロキシェチ ル） 一 1—メチル一 2，4—ジォキソー 1,2，3，4-テトラヒドロキナゾリン一 3 (2H) —ィル]一 L—フェニルァラニンイソプロピルエステル の合成
アルゴン雰囲気下、 酢酸パラジウム （6.5mg) 、 トリフエニルホスフィン
(30mg) をジェチルエーテル 5 ml中に懸濁、 10分間撹拌した。 ジェチルエーテ ルで 2回デカンテ一シヨンした後、 - (2， 6—ジクロロべンゾィル） 一4— (7- フルオロー 1ーメチルー 2, 4—ジォキソ一 6—ョ一ドー 1,2, 3，4-テトラヒドロキナ ゾリン一 3 (2H) —ィル） 一L—フエ二ルァラニンイソプロピルエステル
(374mg)、 2, 4，6—トリビニルシクロトリボロキサン一ピリジン錯体 (138mg)、 ジメチルホルムアミド （5 ml)、 2M 炭酸ナトリウム水溶液 (1.15 ml) を加え、 90°Cで 1.5時間撹拌した。 不溶物をセライトろ過した後、 常法に従い後処理し、 粗製物 (0.36g) を得た。得られた粗製物をテトラヒドロフラン （3 ml) に溶解 し、 0°Cに冷却した後、 水素化ホウ素ナトリウム (35mg) 、 トリフルォロボラン ジェチルェ一テル錯体 (81 j l) を加えた。 0°Cで 1時間撹拌した後、 さらに室 温で 1時間撹拌し、 再び 0°Cに冷却した後、 水 （0.26 ml) をゆつくり加えた。 室温にて 1時間撹拌した後、 再び 0°Cに冷却、 ォキソン （登録商標）
(1.3g,Aldrich社から購入） の水溶液 (5ml) を加え、 室温にて 3時間半拡販し た。 さらに亜硫酸水素ナトリウムを加えた後、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で 洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 粗製物を得た。得られた粗製物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール、 49 : 1〜4 : 1、 グラ ジェント） で精製し表題化 物を得た。
収量： 0. 197g (0.32翻 ol、 60%)
MS(ESI MH+) : 616
工程 2
N- (2，6—ジクロロべンゾィル） 一4— {7—フルオロー 1一メチル一6— [2— （メ チルァミノ） ェチル] }一 2，4ージォキソ一 1，2，3,4-テトラヒドロキナゾリン一 3
(2H) ーィル }—L—フエ二ルァラニンイソプロピルエステル の合成
工程 1で得られた化合物 (0. 197g) を塩化メチレン （2 ml) 中に溶解し、 トリ ェチルァミン （67〃1) 、 メタンスルホニルクロリド （32〃1) を 0°Cで加えた。 2時間撹拌した後、 常法に従い後処理し、 粗製物を得た。
2Mメチルァミンのテトラヒドロフラン溶液 (10 ml) 、 ァセトニトリル （6 ml) を 50°Cに加温し、 そこへ上記粗製物のァセトニトリル溶液 (6 ml) をゆつ くり滴下し、 終夜撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 高速液体クロマトグラフィー
(水 .ァセトニトリルそれそれ 0 . 1 % T FA入り） を用いて精製することによ り表題化合物を得た。 MS(ESI MH+): 629
実施例 229 下記式 （E— 63 ) で表される化合物の合成
N- (2,6—ジクロロべンゾィル） 一4— {7—フルオロー 1一メチル一6— [ (2—メ チルァミノ） ェチル] —2,4—ジォキソー 1,2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン一 3 (2H) ーィル }—L一フエ二ルァラニン の合成 '
実施例 228化合物 (10mg)に、 4N塩化水素-ジォキサン溶液 (4 ml)、 水 (0.8 ml)を加え、 90°Cで 2時間撹拌した。 溶媒を留去した後、 高速液体クロマトグラ フィー （水'ァセトニトリルそれそれ 0. 1%TFA入り） を用いて精製するこ とにより表題化合物を得た。
収量 5.3mg r
MS(ESI MH+): 587
魏例 230 下記式 (E-64) で表される化合物の合成
N— （2,6—ジクロロべンゾィル） 一 4_{1—メチルー 6— [ (2—メチルァミノ） ェチル] —2,4—ジォキソー1,2，3,4-テトラヒドロキナゾリン一3 (2H) —ィル } —L—フエ二ルァラニンの合成
N- (2,6—ジクロロべンゾィル） 一4— (1一メチル一 2，4—ジォキソー 6—ョ一 ドー 1，2，3,4-テトラヒドロキナゾリン一 3 (2H) 一ィル） 一L一フエ二ルァラニン メチルエステルを出発原料にして、 実施例 228工程 1， 工程 2、 つづいて実施 例 229と同様の操作を実施することで表題化合物を得た。
MS(ESI MH+): 569
31 下記式 (E-65)で表される化合物の合成
実施例 52 (351mg)をジクロロメタン（10ml)、 トリェチルァミン（0.167ml， 1.2腿 ol)に溶解し、 氷冷下メタンスルホニルクロリド（0.116ml, 1.2顧 ol)を滴下 した。 2時間撹拌した後、 常法に従い後処理し粗製物を得た。得られた粗製物を、 ァセトニトリル（5ml)、 炭酸カリウム （170mg)、 2Mジメチルアミンテトラヒド 口フラン溶液 (616 1 )を加え、 室温で一晩攪拌した。 溶媒を留去後、 高速液体ク 口マトグラフィ （水.ァセトニトリルそれぞれ 0. 1%の TFA入り） を用いて精製 を行い目的物 （40 mg) を得た。
MS (ESI 腿）： 611
実施例 2 3 2 下記式 ( E - 6 6 ) で表される化合物の合成
実施例 1 4 4化合物に 4 N塩化水素一ジォキサン溶液、. ィソプロパノールを加 え 80°Cで 2時間攪拌した。 溶媒を留去後、 高速液体クロマトグラフィー （水' ァセトニトリルそれぞれ 0. 1%の TFA入り） を用いて精製を行い目的物を得た。
MS (ESI MH+)： 597
例 2 3 3 下記式 ( E - 6 7 ) で表される化合物の合成
実施例 1 4 0化合物の粗製物を用いて、 実施例 1 0 1〜1 2 1中の Cの方法に より目的物を得た。
MS (ESI MH+) : 542
実施例 2 3 4 下記式 ( E - 6 8 ) で表される化合物の合成
工程 1 - [ (2—アミノー 5—ョ一ドベンゾィル） ァミノ] — N— (2, 6—ジ クロ口べンゾィル） 一 L一フエ二ルァラニンイソプロピルェステルの合成
4一アミノー N— (2，6—ジクロロべンゾィル） 一 L—フエ二ルァラニンイソプロ ピルエステル、 1ーヒドロキシベンゾトリア V—ル 1水和物 （11.5g)、 5—ョ一 ドアントラニル酸 （17.8g) をジメチルホルムアミド （200 ml) に溶解させ、 0°C に冷却した後、 1一ェチル一3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルボジイミド 塩酸塩 (13.7g) を加え、 室温で 16時間撹拌した。酢酸ェチル （1L) を加えた有 機層を、 0. 1N 水酸化ナトリウム水溶液 (200 ml、 100 ml) 、 水 （100 ml)、 0.1N 塩酸 (200 ml) 、 飽和食塩水 (200 ml、 100 ml) で順次洗浄した後、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去した後、 塩化メチレン、 へキサン混合溶 媒から得られる固体をろ取することで表題化合物を得た。 収量： 37.06 g (57.88誦 ol)
MS(ESI MH+) : 640
工程 2 N- (2, 6—ジクロ口べンゾ、ィル） 一4— (6—ョードー 2, 4—ジォキソ 一 1,2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン一 3 (2H) —ィル） 一L—フエ二ルァラニンィ ソプロピルエステル の合成
N，N—カルボニルジイミダゾ一ル （28.16g) をジメチルホルムアミド 150 mlに 溶解し、 80°Cに加熱した。 そこへ工程 1で得られた化合物 (37.06g) のジメチル ホルムアミド溶液 (150 ml) を滴下し、 終夜撹拌した。 室温に冷却後、 酢酸ェチ ル （1L)、水 （500 ml) を加えて抽出操作を行い、 その有機層を水 （300 ml、 200 ml, 200 ml) 、 飽和食塩水 (100 ml) で洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムで 乾燥、 下溶媒を留去し、 得られた固体を塩化メチレン、 へキサンに懸濁させ、 固体を濾取、 乾燥することで表題化合物を得た。
収量： 33.06g
MS(ESI MH+) :666 工程 3 N— (2,6—ジクロロべンゾィル） 一4一 （6—ョ一ド一 1—メチル一2, 4— ジォキソ一 1,2, 3，4-テトラヒドロキナゾリン一 3 (2H) 一ィル） 一L—フエニルァ ラニンイソプロピルエステル の合成
工程 2で得られた化合物 (33.06g) 、 炭酸カリウム （14.5g) をジメチルホル ムアミド （200 ml) に加えた後、 ョードメタン （10 ml) を加えた。 室温にて 4 時間撹拌した後、 不溶物をセライトろ過し、 濾液に酢酸ェチル （1L) 、 水 （300 ml) を加えて抽出操作を行った。得られた有機層を 1N塩酸 (250 ml)、 飽和重 曹水 (250 ml) 、 飽和食塩水 (200 ml) で順次洗浄し、 溶媒を留去して得られた 固体について、 塩化メチレン、 へキサンに懸濁させ、 固体を濾取、 乾燥すること で表題化合物を得た。 収量： 31.85g
MS(ESI MH+) : 680 工程 4 N— (2,6—ジクロロべンゾィル） 一 4— (6—カルボキシ— 1ーメチルー 2，4ージォキソー 1,2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン一 3 (2H) —ィル） 一 L—フエ 二ルァラニンイソプロピルエステル の合成 工程 3で得られた化合物をジメチルホルムアミド （140 ml) に溶解し、 トリェチ ルァミン （13.1 ml)、 水 （8.5 ml) を加え、 一酸化炭素をパブリングした後、 酢酸パラジウム （52mg) を加 、 一酸化炭素雰囲気下 70°Cで 11時間撹拌した。 不溶物をセライ卜ろ過した後、 ジメチルホルムアミド （約; 100 ml) を減圧下留 去し、 酢酸ェチル （1L)、 1N塩酸 (300 ml) を加えて抽出操作を行った。 得ら れた有機層を 1N 塩酸 （200 ml) 、 飽和食塩水 (200 ml, 200ml) で洗浄、 硫酸 ナトリウムで乾燥、 下溶媒を留去し、 得られた固体について、 塩化メチレン、 へキサンに懸濁させ、 濾取、 乾燥することで表題化合物を得た。
収量： 27.23g
MS(ESI MH+) : 598
工程 5 N— (2，6—ジクロロべンゾィル） 一4— [6- (ヒドロキシメチル） _1 —メチルー 2,4—ジォキソ一 1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン一 3 (2H) —ィル] —L一フエ二ルァラニンィソプロピルエステルの合成
工程 4で得られた化合物をテトラヒドロフラン （200 ml) に溶解し、 トリェチ ルァミン （9.51 ml) を加え、 0°Cに冷却した。続いてクロロギ酸ェチル （4.56 ml) を滴下し、 30分撹拌した。 不溶物を濾別した後、 濾液を 0°Cに冷却、 水素化 ホウ素ナトリウム （2'.58g)、 氷 （5かけら） を加えた。 1時間撹拌した後、 水素 化ホウ素ナトリウム （0.25g) を加え、 さらに 20分撹拌した後、 1N 塩酸 (74.8 ml) 、 つづいて酢酸ェチル、 水を加えて抽出操作を行った。 その有機層を 0.3N 塩酸、 水、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄した後、 溶媒を留去して、 得られた固 体について塩化メチレン、 へキサンに懸濁させ濾取、 乾燥することで表題化合物 を得た。
収量： 25.69g
MS(ESI MH+) : 584
実施例 2 3 5 下記式 （E— 6 9 ) で表されるィ匕合物の合成
実施例 2 2 8化合物の副生成物として得た。
MS(ESI MH+) : Θ09
実施例 2 3 6 下記式 (E - 7 0 ) で表される化合物の合成
実施例 2 2 9化合物の副生成物として得た。
MS(ESI MH+) : 567
参考例 4 4ーァミノ一N— (2,6—ジクロロべンゾィル） 一L—フエ二ルァラニン イソプロピルエステル の合成 （すなわち（S)- 2- (2,6-ジクロロべンゾィルァ ミノ）-3- (4-二トロフェニル）プロピオン酸 ィソプロピルエステルの合成） 工程 1 : 4一二トロー N— (2，6—ジクロロべンゾィル) —L—フエ二ルァラニンィ ソプロピルエステルの合成
4—ニトロ一 N— (2, 6—ジクロロべンゾィル） 一L一フエ二ルァラニン （2.95g, 7.70雇 ol )にイソプロパノール（130ml )、 テトラヒドロフラン（50ml )、 硫酸
(0.44ml )を加えて、 50°Cで 5日間撹拌した。 下溶媒を留去し、 得られた固体 を水で洗浄後、 乾燥させて白色固体を得た (3.28g)。
MS(ESI ) m/z 425 (MH+)
工程 2 : 4—ァミノ一 N— (2, 6—ジクロ口べンゾィル） 一L—フエ二ルァラニンィ ソプロピルエステルの合成 （すなわち（ S)-2- (2, 6-ジクロ口べンゾィルァミ ノ）- 3-(4-ァミノフェニル）プロピオン酸 ィソプロピルエステルの合成） T/JP2004/019704 工程 1で得られた固体 ( 9¾ng)にイソプロパノール (6ml )、 テトラヒドロフラン (3ml ), 3%Pt- S/C(20mg)を加えて、 水素雰囲気下、 室温で終夜撹拌した。 反応液 をろ過後、 イソプロパノ一ルで洗浄し、 ろ液を減圧下留去して、 表題化合物を得 た（92mg)。
MS(ESI ) m/z 395 (MH+)
以下に、 実施例化合物の構造式を示す。
表 1 .
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000134_0002
1 3 2 羞替え用紙（規則 2 2004/019704
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000135_0002
133
差替え用紙 （規則 2β》 表 3
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000136_0002
1 3 4
羞替え用紙 （規則 26》 \ 16〜 20の化合物
Figure imgf000137_0001
表 4
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000138_0002
1 3 6
羞替え用紙（規則 2β: 表 5
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000139_0002
1 3 7
羞替え用紙（規則 2β: .― 表 6
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000140_0003
難例 36の化合物
Figure imgf000140_0002
138
羞替え用紙（規則 26:
Figure imgf000141_0001
実施例 — R MS実測値 (MH + )
37 558
38 -S02Me 590
表 8
Figure imgf000141_0002
実施例 一 R MS実測値（MH + )
39 596
40 581
-
139 羞替え用紙（規則 26》 . 表 9
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000142_0003
表 10
Figure imgf000142_0002
Figure imgf000142_0004
40
羞替え用紙（規則 26》 - 実施例 47及び 48の化合物
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000143_0002
141
羞替え用紙（規則 2β: 表 1 2
Figure imgf000144_0001
Figure imgf000144_0003
Figure imgf000144_0002
羞替え用紙（規則 26》 表 1 3
Figure imgf000145_0001
Figure imgf000145_0003
表 1 4
Figure imgf000145_0002
Figure imgf000145_0004
1 4 3
羞替え用紙（規則 26:
Figure imgf000146_0001
1 4 4 - „„ 表 15— 1
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000147_0002
145
羞替え用紙（規則 26》 表 15— 2
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000148_0002
146
羞替え用紙（規則 26》 表 16
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000149_0002
147 羞替え用紙（規則 2© 表 1 7
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000150_0003
»例 8 9〜9 7の化合物
Figure imgf000150_0002
1 8
羞替え用紙（規則 2β:
Figure imgf000151_0001
表 1 8
Figure imgf000152_0001
Figure imgf000152_0003
難例 1 0 0の化合物
Figure imgf000152_0002
τ g τ
Figure imgf000153_0002
Figure imgf000153_0001
T一 6 ΐ辇 0L6l0/ 00ZdT/13d 99 90/S00Z OAV 1 9— 2
Figure imgf000154_0001
Figure imgf000154_0002
5 2 表 19一 3
Figure imgf000155_0001
(ES-39)
Figure imgf000155_0002
153
差替え用紙（規則 2β》
Figure imgf000156_0001
実施例 124及び 125の化合物
Figure imgf000156_0002
154
羞替え用紙（規則 2β: P T/JP2004/019704 表 2 1
Figure imgf000157_0001
Figure imgf000157_0003
難例 1 2 8〜1 3 2の化合物
Figure imgf000157_0002
1 5 5
差巷え 苗絨 （規 表 2 2
Figure imgf000158_0001
Figure imgf000158_0002
1 5 6
羞替え用紙（規則 26》 表 23
Figure imgf000159_0001
(ES-49)
Figure imgf000159_0002
157
羞替え用紙（規則 26》 表 2 4
Figure imgf000160_0001
実施例 -R MS実測値 (MH+)
143 569
H
144 555
145 〜 Me
H 583
146 597
表 25
Figure imgf000161_0001
Figure imgf000161_0002
159
羞替え用紙（規則 26》 表 2 6
Figure imgf000162_0001
Figure imgf000162_0002
6 0 表 27
Figure imgf000163_0001
Figure imgf000163_0002
161
羞替え用紙（規則 26》 Z 9 T
Figure imgf000164_0001
6請 OOZdf/ェ:) d 99 90/S00Z OAV
Figure imgf000165_0001
Figure imgf000166_0001
a拏 OL6lO/ OOZdT/13d 99 90/S00Z OAV
Figure imgf000167_0001
表 c
Figure imgf000168_0001
実施例 一 R MS実測値 (MH+)
184 人 615
z Me
185 Γ 629
H
186 643
表 D
Figure imgf000169_0001
Figure imgf000169_0002
89
Figure imgf000170_0001
OL6lO/ OOZdT/13d 99 90/S00Z OAV
Figure imgf000171_0001
表 E (続き)
Figure imgf000172_0001
Figure imgf000173_0001
実施例 "Ri - R2 MS実測値 (MH+)
207 一 H ヽ Me 583
208 -H 597
209 一 H 611 Me
210 5
Me ヽ Me 62
211 639
Me Me
212 653
Me
Z L T
Figure imgf000174_0001
6請 OOZdf/ェ:) d 99 90/S00Z OAV 実施例 方法 -Ri - R2 MS実測値（MH+)
"N" 、Me
213 A H 641
Me ヽ〜 Me
214 A H 655
Me
^N^ e
215 B 669
Me
Me
21 6 B 655
Me Me
217 C 67
、o . 6
Me ゝ N'Me
218 B H 627
Me
219 - H 一 H 599
220 一 H -H 613
221 ― 一 H 627
Me
222 ' ―
Me 一 H 613
223 -
、o 一 H 625
224 - ヽ N'Me
H 一 H 585
73 表 H
Figure imgf000176_0001
実施例 方法 -Ri -R2 MS実測値（MH+) ヽ N'Me
225 B H 641
e ' Me
226 - ヽ
H 。 一 H 599
227 ― \ 一 H 613
Me
Figure imgf000177_0001
Figure imgf000177_0002
Figure imgf000177_0003
Figure imgf000177_0004
7 5
Figure imgf000178_0001
Figure imgf000178_0002
Figure imgf000178_0003
Figure imgf000178_0004
1 7 6
Figure imgf000179_0001
また、 以下に化学構造式を示した化合物は、 前記実施例若しくは製造法に記載 の方法とほぼ同様にして、 またはそれらに当業者に自明の若干の変法を適用して 容易に製造される。
P T/JP2004/019704
Figure imgf000180_0001
Figure imgf000180_0002
1 78
差替え用紙（規則 26》
Figure imgf000181_0001
Figure imgf000181_0002
羞替え用紙 （規貝 i JP2004/019704
Figure imgf000182_0001
Figure imgf000182_0002
180
羞替え用紙（規則 26》
Figure imgf000183_0001
(ES-4)
Figure imgf000183_0002
181
差替え用紙（規則 26》 表 3 2
Figure imgf000184_0001
1 8
羞替え用紙（規則 26》 8 ΐ
Figure imgf000185_0001
tOI6lO/tOOZdf/I3d 99W90膽 OAV 98 ΐ
Figure imgf000186_0001
OL6lO/ OOZdT/13d 99 90/S00Z OAV 2004/019704
Figure imgf000187_0001
羞替え用紙（規則 26》 L S I
Figure imgf000188_0001
tOL6lO/POOZd /13d 99M90/S00Z OAV
Figure imgf000189_0001
04019704
Figure imgf000190_0001
Figure imgf000191_0001
羞替え用紙（規則 26》 ΐ 6 Τ
Figure imgf000192_0001
t0L6l0/ 00Zd£/lDd 99M90/S00Z OAV Z 6 T
Figure imgf000193_0001
6請 OOZdf/ェ:) d 99 90/S00Z OAV
Figure imgf000194_0001
^0ん6請 OOZdf/ェ：) d 99 90/S00Z ΟΛ\
Figure imgf000195_0001
試験例 1
血清存在下における VCAM- 1Z 4)8 1ィンテグリン結合阻害活性 試験
4 ^ 1インテグリンを発現していることが知られているヒト T細胞系細¾¾ Jurkat (ATCC TIB- 152) の VCAM-1への結合を阻害する試験物質の能力を測定し た。
96ゥエルのマイクロタイ夕一プレート （Nunc Maxisorp) に、 緩衝液 A (0.1M NaflC 、 pH9.6) で希釈した組換えヒト VCAM- 1/Fc (R&D systems)
(500ng/mL) を 50〃L/ウエノレ加え、 4°Cでー晚ィンキュベートした。 PBSで 1回 洗浄後、 ブロックエース （雪印乳業） を PBSで 2倍に希釈した緩衝液 （緩衝液 B) を 150//LZゥエルカロえ、 室温で 2時間ィンキュベ一トした。 緩衝液 Bの除去 後に、 PBSで 1回洗浄を^ ¾した。
Jurkat細胞をダルベッコ改変イーグル培地 (SIGMA, 以下 DMEMと呼ぶ） 中で 1 回洗浄し、 結合緩衝液 (20iM HEPES, 0.1% BSA, 2mM MnCl2および 50%ヒト血清 (Sigma) を含む DMEM) 中に 1 x 106細胞/ mLになるように再懸濁した。
96ゥエル丸底プレート （IWAKI) に別途、 結合緩衝液で希釈した種々の濃度の 試験物質を 加え、 直ちに Jurkat細胞 （1 x 106細胞 ZmL) を 60〃L加え、 プレート振とう機 （IKA-Labortechnik、 IKA-SCHUTTLER MT&-4) 上で lOOOrpnk 10 秒間振とうした。 これら試験物質が加えられた細胞懸濁液 1 2 0〃Lのうち、 1 0 0 /Lずつを直ちに VCAM- 1/Fcがコ一ティングされたプレートに移し、 室温、 暗所で 60分間インキュベートした。 プレート振とう機上で lOOOrpnk 30秒間振 とうし、 直ちに溶液を除去した後、 PBSで 1回洗净することにより、 結合してい ない細胞を除いた。 プレートに緩衝液 C (0.82 Triton X- 100を含む PBS) を 70 LZゥエルで加え、 プレート振とう機上で lOOOrpnk 5分間振とうすることによ つて、 結合した Jurkat細胞を溶解した。 プレート遠心機 (SIGMA 4-15C) で室温、 2500rp 5分間遠心した後、 その上清 50 Lを新たに 96ゥエルのマイクロタイ 夕一プレート （Nunc Maxisorp) に移した。 各々 50 zLの Substrate Buffer (Promega, CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assa を加え、 プレ一 ト振とう機上で lOOOrpiik 10秒間振とうし、 室温、 暗所で 30分反応させた。
各々 50/ Iiの' Stop Solution (Promega, CytoTox 96 Non-Radioactive
Cytotoxicity Assay) を加え、 プレート振とう機上で lOOOrp 10秒間振とうし た後、 プレートリーダー (Molecular Devices Vmax) を用いて 490nmの吸光度 を、測定した。
ここで得られた吸光度は、 各ゥエルの上清に溶出した lactate dehydrogenase (LDH)活性を検出しているものであり、 すなわち VCAM-1に結合してプレート上 に残った Jurkat細胞の数に比例する。 試験は duplicateで行い、 試験物質を含 まないゥエルの吸光度を 100%、 Jurkat細胞を含まないゥエルの吸光度を 0%とし た時の種々の濃度における各物質の結合率を求め、 50%結合阻害をもたらす濃度 IC50を計算した。 得られた結果を 「結果表 1」 に示す。 結果表 1 VCAM- 1/ 4 1インテグリン結合阻害活性 MB結果 （IC5。値、 nM)
Figure imgf000197_0002
Figure imgf000197_0001
*は、 W002/16329 (特許文献 1 4 ) 中の実施例 1のィ匕合物 試験例 2
ラット静脈内投与時の体内動態 l¾試験
活性本体である本発明化合物 （R11から M41がヒドロキシル基） を秤量後、 ジメチルスルホキシドで 10mg/mLとなるようにし、 ポリエチレングリコール 4 0 0及び蒸留水を加え、 Img/mLの投与液とした。 Wistarラヅトに lmg/mLの投与液 を ImL/kgの容量で単回静脈内投与し、 1, 5, 10, 30, 60及び 180分後に麻酔下、 頸 静脈から経時的に ¾ώして得た血漿中の薬物濃度を LC/MSで測定した。 得られた 結果より、 血漿中薬物濃度-時間推移曲線下面積の外揷値 (AUCinf(iv)) を、 薬 物速度論的麟斤の台形計算法に従い算出し、 投与用量 （Dose, [mg/kg] ) 及び AUC [ g hr/mL] より、 血漿中からの薬物消失の指標値として、 全身クリアラ ンス （CLtot， [L/hr/kg] ) を CLtot=Dose÷AUCinf( iv)に従い算出した。 得ら れた結果を 「結果表 2」 に示す。 結果表 2 ラヅト静脈内投与時の全身クリアランス （CLtot, [L/hr/kg] )
Figure imgf000198_0001
*は、 W002/16329 (特許文献 1 4 ) 中の難例 1の化合物 試験例 3
ラヅト経口投与時の体内動態評価試
プロドラッグ化合物である本発明化合物 (R11から R141がヒドロキシル基以 外） を秤量後、 ジメチルスルホキシドで lOOmg/mLとなるように溶解した後、 ポ リエチレングリコ一ル 4 0 0 ：プロピレングリコール二 1 ： 1の混合溶液を 2.5mg/mLとなるように加え、 投与液とした。雄性 Wistarラヅト （7-9週齢） に この 2.5mg/mLの投与液を 4mL/kgの容量で経口投与後、 0.25、 0.5、 1、 2、 4、 6 あるいは 8、 時間後に麻酔下、 頸静脈からエステラーゼ阻害剤であるジクロボス 処置したシリンジで血液を採取した。 その後、 へパリン処理したチューブに移し、 遠心分離し、 血漿を得た。 得られた血漿に対し内部標準物質含有ァセトニトリル を 2倍量加え、 LC/MS/MSにて対応する活性本体（R11から R141がヒドロキシル 基） の濃度を測定した。得られた結果より、 活性本体の血漿中濃度時間下面積、 AUCinf (po)、 を算出した。 試験例 2から得られた静脈内投与時における活性本 体の AUCinf(iv)からバイオアベイラビリティ一 （BA) を以下の式により算出し た。
BA(%) 二 [AUCinf (po) / Dose ( o)] / [AUCinf / Dose (iv) ] x 100 AUCinf： 経口投与あるいは静脈内投与時の活性本体の無限大時間までの血漿 中濃度時間下面積外挿値
Dose : 経口あるいは静脈内投与量 （活性本体として） 。
得られた結果を 「結果表 3」 に示す。 結果表 3 ラット経口投与時の体内動態評価試験 実施例 BA(%)
124 30
103 26
123 13
111 13
108 10
162 14
* 2.7 結果表 3 (続き)
Figure imgf000200_0001
*は、 W002/16329 (特許文献 1 4 ) 中の実施例 1 9 0の化合物で、
W002/16329 (特許文献 1 4 ) ,中の実施例 1のメチルエステル体に相当する。 試験例 4
ラットにおける末梢血中リンパ球数の上昇活性
ひ 4インテグリンと VCAM-1 の結合を阻害する物質が生体内に投与された後に、 有効にその阻害活性を発揮すると、 血管や紙織に対するリンパ球の接着を阻害す ることにより、 末梢血中のリンパ球数が上昇することが示唆されている （非特許 文献 4 5、 4 7 ) 。 本発明化合物のリンパ球数上昇活性を、 ラヅトを用いて MB した。
投与液は、 本発明化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、 ポリ チレングリ コ一ル 400：プロピレングリコ一ルを 1： 1に混合した溶液を加えて転倒混和し て調製した。 0 80の最終濃度は2.5%とした。
雄性 Wistarラット （6- 8週齢） に試験物質 （3mg/kg、 10mg/kg, 若しくは 30mg/kg) の投与液を 4mL/kgで経口投与した。 投与後、 適宜定めた時点に、 麻酔 下にて腹部大静脈から採血を行い、 EDTA-2Kをコーティングしてある Wl^lに て混和後、 多項目自動血球分析装置 (SF-3000, Sysmex社） で末梢血中のリンパ 球数を測定した。 試験は n二 5で行い、 溶媒投与群 （コントロール群） における末 梢血中リンパ球数の平均値を 100%として、 試験物質投与群の末梢血リンパ球数 をコントロールに対する割合 )で算出した。
得られた結果を 「結果表 4」 に示す。
結果表 4 ラヅト経口投与時の末梢血中リンパ球数の上昇活性評価試験 （その 1 )
Figure imgf000202_0001
〇：合格 （判断基準以上) ：不合格 (判断基準未満) 一：未評価
2 0 結果表 4 (その 2)
Figure imgf000203_0001
〇 ：合格 （判断基準以上) ：不合格 (判断基準未満) 一：未評価 結果表 4 (その 3)
Figure imgf000204_0001
〇：合格 （判断基準以上)
X ：不合格 (判断基準未満) 一：未評価

Claims

請求の範囲
. 下記式 （1 ) で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容し つる: t显。
Figure imgf000205_0001
[R11 はヒドロキシル基、 炭率数 1から 6の置換基を有してもよいアルコキシ基、 モルホリノエチルォキシ基、 メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいべ ンジルォキシ基のいずれかを表し、
R12，IU3はそれぞれ独立に、 水素原子、 炭素数 1から 6のアルキル基、 ァセチル 基、 メチルォキシカルボニル基のいずれかを表し、 または、 N(R12)R13は 1ーピ ロリジニル基、 1ーピペリジニル基、 4一モルホリニル基、 4—チオモルホリニ ル基、 3—テトラヒド口チアゾリル基、 炭素数 1から 3のアルキル基で 4位が置 換されてもよい 1一ピペラジニル基のいずれかを表し、
R14はメチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
R は水素原子、 フッ素原子、 塩素原子のいずれかを表し、
は - CH(Rla) -、 -CH(Rla)CH(RlbK -CH(Rla)CH(Rlb)CH(Rlc - CH(Rla)CH(Rlb)CH(Rlc) CH(Rld)-, -N(Rla)CH(Rlb)CH(RlcK -OCH(Rla)CH(Rlb 、 -OGH(Rla)CH(Rlb)CH(Rlc 1,3-ピロリジニレンのいずれかを表し、 ここで、 Rla, Rib, Rlc, Rid はそれそれ独立に、 水素原子、 メチル基のいずれかを表し、 YU,Y12は （Cl， CI)、 （Cl， Me)、 (CI, F)、 (F, F)、 (F3 Me)の組み合わせのい ずれかを表す。 ]
2 . 式 （1 ) において、
Rllはヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノエチルォキ シ基、 メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいべンジルォキシ基のいず れかを表し、
R12,M3におけるアルキル基が、 炭素数 1から 3のアルキル基であり、
が - CH(Rla) -、 -CH(Rla)CH(Rlb -N(Rla)CH(Rlb)CH(Rlc - OCH(Rla)CH(Rlb)-3 1, 3-ピロリジニレンのいずれかを表わす請求項 1記載のフエ 二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
3 . 式 （1 ) において、
が - CH(Ma) -、 - C¾C¾ -、 -N(Rla)C¾C¾-、 1，3-ピロリジニレンのいずれかを表 し、 ここで、 Rlaは水素原子、 メチル基のいずれかを表わす請求項 2記載のフエ 二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
4 . 式（1 ) において、
R125R13がそれぞれ独立に、 水素原子、 炭素数 1から 3のアルキル基のいずれか を表し、 また、 N(B 2)R13が 1—ピロリジニル基、 1ーピペリジニル基、 4ーモ ルホリニル基、 4—チオモルホリニル基、 3—テトラヒドロチアゾリル基、 炭素 数 1から 3のアルキル基で 4位が置換されてもよい 1—ピペラジニル基のいずれ かで表わされる請求項 3記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容 し^る塩。
5 . 式 （ 1 ) 'に 、て、
R12がメチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
M3が水素原子、 メチル基、 ェチル基のいずれかを表し、 また、 N(M2)M3が 1 —ピロリジニル基 1—ピペリジニル基、 4—モルホリニノレ基のいずれかを表し、 R14がメチル基を表し、
が水素原子を表し、 が- G¾ -を表し、 またその置換位置がキナゾリンジオン環の 6、 7、 8位のい ずれかであり、
YU,Y12が (Cl， CI)、 （Cl， Me)、 (CI; F)ヽ (F, F)、 （F, Me)の組み合わせのい ずれかを表わされる請求項 3記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に 許容しうる塩。
6 . 式 （1 ) において、
R13が水素原子、 メチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
¾が - C¾ -を表し、 またその置換位置がキナゾリンジオン環の 6、 7、 8位のい ずれかであり、
Y115Y12が （CI, C1) の組み合 せで表される請求項 3記載のフヱニルァラニン誘 導体またはその医薬的に許容しうる塩。
7 . 式 （1 ) において、
R13が水素原子、 メチル ェチル基のいずれかを表し、
が- C¾ -を表し、 またその置換位置がキナゾリンジオン環の 6位である請求項 6記載のフェニルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
8 . 式 （1 ) において、
R13が水素原子、 メチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
が- C¾ -を表し、 またその置換位置がキナゾリンジオン環の 7位である請求項
6記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
9 . 式 （1 ) において、
R12, R13がそれそれ独立にメチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
R14がメチル基を表し、
'が水素原子、 フッ素原子のいずれかを表し、 またその置換位置はキナゾリン ジオン環の 7、 6位のいずれかであり、 が - N(C¾)C¾C¾ -、 1,3-ピロリジニレンのいずれかを表し、 またその置換位置 はキナゾリンジオン環の 6、 7位のいずれかであり、
YU,Y12が （CI, C1) の組み合わせで表される請求項 3記載のフエ二ルァラニン誘 導体またはその医薬的に許容しうる塩。
10. 式 （1 ) において、
R12，R13がそれそれ独立に、 水素原子、 メチル ェチル基のいずれかを表し、 また、 N(R12)R13は 1 _ピロリジニル基、 1ーピペリジニル基、 4—モルホリニ ル基のいずれかを表し、
R14はメチル基、 ェチル基を表し、
'は水素原子を表し、
は -OCH(Rla)CH(Rlb)~を表し、 ここで、
Rla, Mbはそれぞれ独立に、 水素原子、 メチル基のいずれかを表し、
YU,Y12は (Cl， CI) 、 (CI, Me) 、 (CI, F)ヽ (F, F)ヽ (F, Me)の組み合わせのい ずれかの組み合わせで表される請求項 2記載のフエ二ルァラニン誘導体またはそ の医薬的に許容しうる塩。
11. 式 （1 ) において、
E12，R13がそれそれ独立に、 7_K素原子、 メチル ェチル基のいずれかを表し、 R14はメチル基を表し、
Yll， Y12は (C1,C1)の組み合わせで表される請求項 1 0記載のフエ ルァラニン 誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
12. 式 （ 1 ) において、
R11はヒドロキシル 置換基としてメトキシ基を有してもよい炭素数 1から 6 のアルコキシ基、 のいずれかを表し、
M2は、 水素原子、 炭素数 1から 6のアルキル基、 のいずれかを表し、
R13は、 水素原子、 メチル基、 ェチル基のいずれかを表し、 あるいは、 N(R12)R13は 1—ピロリジニル基、 1ーピペリジニル基、 4—モルホ リニル基、 4―チオモルホリニル基、 3—テトラヒドロチアゾリル基、 炭素数 1 から 3のアルキル基で 4位が置換されてもよい 1ーピペラジニル基のいずれかを 表し、
R14はメチル基 を表し、
は水素原子を表し、
は - CH(Rla) -、 - CH(Rla)CH(Mb) -、 -CH(Rla)CH(Rlb)CH(Rlc
OCH(Rla)CH(Rlb)©いずれかを表し、 またその置換位置がキナゾリンジオン環の 6位であり、 ここで、
Rla, Rib, Mcは水素原子を表し、
YU，Y12は （CI, C1) の組み合わせで表される請求項 1記載のフエ二ルァラニン誘 導体またはその医薬的に許容しうる塩。
13. 式 （1 ) において、
R11はヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 のいずれかを表し、
R12は、 炭素数 1から 6のアルキル を表し、
R13は、 水素原子、 メチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
R14はメチル基、 を表し、
¾' は水素原子を表し、
は- CH(Rla) -、 -CH(Rla)CH(Rlb)~のいずれかを表し、 またその置換位置がキナ ゾリンジォ、ノ環の 6位であり、 ここで、
Rla, Ribは水素原子を表し、
YU,Y12は （CI, C1) の組み合わせで表される請求項 1記載のフエ二ルァラニン誘 導体またはその医薬的に許容しうる塩。
14. 式 （1 ) において、
R11はヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 のいずれかを表し、 R12は、 炭素数 1から 5のアルキル基、 を表し、
R13は、 水素原子を表し、
R14は、 メチル基を表し、
は水素原子を表し、
は - CH(Rla) -、 -CH(Rla)CH(Rlb -CH(Rla)CH(Rlb)CH(Rlc のいずれかを表 し、 またその置換位置がキナゾリンジオン環の 6位であり、 ここで、
Rla, Rib, Rlcは水素原子を表し、
YU,Y12は （CI, C1) の組み合わせで表される請求項 1記載のフエ二ルァラニン誘 導体またはその医薬的に許容しうる塩。
15. 式 （1 ) において、
Mlはヒドロキシル基 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 のいずれかを表し、 R12は、 メチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
R13は、 水素原子を表し、
R14は、 メチル基を表し、
は水素原子を表し、
は - CH(Ma) -、 -CH(Rla)CH(RlbK -CH(Rla)CH(Rlb)CH(Rlc のいずれかを表 し、 またその置換位置がキナゾリンジオン環の 6位であり、 ここで、
Rla, Rib, Rlcは水素原子を表し、
YU,Y12は （CI, C1) の組み合わせで表される請求項 1記載のフエ二ルァラニン誘 導体またはその医薬的に許容しうる塩。
16. 式 （1 ) において、
R11はヒドロキシル 炭素数 1から 6のアルコキシ のいずれかを表し、 R12は、 メチル基、 ェチル基、 イソブチル基、 シクロプロピルメチル基、 シクロ ブチル基、 sec—ブチル イソペンチル基のいずれかを表し、
R13は、 水素原子を表し、 R14は、 メチル基を表し、
は水素原子を表し、
は - CH(Ma)-_を表し、 またその置換位置がキナゾリンジオン環の 6位であり、
Rlaは水素原子を表し、
YU,Y12は （Cl C1) の組み合わせで表される請求項 1記載のフエ二ルァラニン誘 導体またはその医薬的に許容しうる塩。 ' ·
17. 式 （ 1 ) において、
R11はヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 のいずれかを表し、
R1 は水素原子、 または炭素教 1から 3のアルキル基を表し、
R13は水素原子、 メチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
あるいは、 N(R12)R13は 1—ピロリジニル基、 1—ピペリジニル基、 4一モルホ リニル基、 4―チオモルホリニル基、 3—テトラヒドロチアゾリル基 炭素数 1 から 3のアルキル基で 4位が置換されてもよい 1—ピペラジニル基のいずれかを 表し、
R1 はメチル基を表し、
は水素原子を表し、
は -0- CH(Rla)CH(Rlb)~、 または- 0- CH(Ma)CH(Rlb)CH(Rlc)~を表し、 ここで Rla Rlb Rlcはそれそれ独立に水素原子、 メチル基のいずれかを表し、 またその置 換位置がキナゾリンジオン環の 6位であり
Y113Y12は （Cl C1) で表される請求項 1記載のフヱニルァラニン誘導体またはそ の医薬的に許容しうる塩。
18. 式 （1 ) において、
R11が炭素数 3— 6の分岐鎖アルコキシ基で表される請求項 1 1 7記載のいず れか 1項記載のフエ二ルァラ二ン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
19. 下記式で表される請求項 1記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的 に許容しうる塩。
2
Figure imgf000213_0001
Figure imgf000214_0001
Figure imgf000214_0002
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99fl90/C0 i O 9 ΐ Ζ
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99H90/S00r OAV
Figure imgf000217_0001
20. 下記式 （2) で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容し つ ^ ijmo
Figure imgf000218_0001
(2)
21はヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノエチルォ キシ メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいべンジルォキシ基のい ずれかを表し、
R22は水素原子、 炭素数 1か^ 3のアルキル基のいずれかを表し、
R24はメチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
R2 'は水素原子、 フッ素原子、 塩素原子のいずれかを表し、
X2は- CH(H2a)-、 - C¾C¾ -、 -N(R2a)C¾C¾ -のいずれかを表し、 ここで、
R2aは水素原子、 メチル基のいずれかを表し、
Y21，Y22は (CI, CI)、 (Cl， Me)、 （CI, F)、 (F5 F)、 (F, Me)の組み合わせの いずれかを表す。 ]
21. 式 （2 ) において、
R22がメチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
R24がメチル基を表し、
'が水素原子を表し、
X2が- C¾ -を表し、 またその置換位置はキナゾリンジオン環の 6、 7、 8位のい ずれかであり、
Y21,Y22が （Cl， C1) の組み合わせで表される請求項 2 0記載のフエ二ルァラニン 誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
22. 式 （2 ) において、 R22が水素原子、 メチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
R24がメチル基を表し、
'が水素原子、 フッ素原子のいずれかを表し、 またその置換位置はキナゾリン ジオン環の 7、 6位のいずれかであり、
X2が- N(C¾)C¾CH2-、 - NHC¾C¾ -のいずれかを表し、 またその置換位置はキナゾリ ンジオン環の 6、 7位のいずれかであり、
Y21,Y22が （CI, C1) の組み合わせで表される請求項 2 0記載のフ 二ルァラニン 誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。 '
23. 下記式 （3 ) で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容し ノ
Figure imgf000219_0001
[R31はヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノエチルォ キシ基、 メチル ¾ ^しくはメトキシ基で置換されてもよいべンジルォキシ基のい ずれかを表し、
¾4はメチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
R3'は水素原子、 フヅ素原子のいずれかを表し、
Figure imgf000219_0002
式 （3— 1 ) は 4—モルホリニル基、 4—チオモルホリニル 3—テトラヒド 口チアゾリル基、 炭素数 1から 3のアルキル基で 4位が置換されてもよい 1—ピ ペラジニル基、 メチル しくはェチル しくはァミノ基で置換されてもよい 1一イミダゾリル基のいずれかを表し、
ここで、 X3は酸素原子、 炭素数 1から 3のアルキル基で置換されても良い窒素 原子、 硫黄原子を表し、 ·
Y31,Y32は (CI, CI) 、 (CI, Me) 、 (CI, F)ヽ (F, F)、 (F5 Me)の組み合わせのい ずれかを表す。 ]
24. 式 （3 ) において、
式 （3— 1 ) が 4一モルホ Uニル基 4—チオモルホリニル基、 3—テトラヒド 口チアゾリル基、 炭素数 1から 3のアルキル基で 4位が置換されてもよい 1—ピ ペラジニル基、 メチル しくはアミノ基で置換されてもよい 1—イミダゾリル 基のいずれかを表し、
ここで、 X3が酸素原子、 炭素数 1から 3のアルキル基で置換されても良い窒素 原子、 硫黄原子で表わされる請求項 2 3記載のフエ二ルァラニン誘導体またはそ の医薬的に許容しうる塩。
25. 式 （3 ) において、
R34がメチル基を表し、
R3'が水素原子を表し、
式 （3— 1 ) が 4—モルホリニル基、 炭素数 1から 3のアルキルで 4位が置換さ れてもよい 1ーピペラジニル基のいずれかを表し、
Y31,Y32が （Cl， C1) の組み合わせで表される請求項 2 4記載のフエ二ルァラニン 誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
26. 式 （3 ) において、
4がメチル基を表し、 R3'が水素原子を表し、
式 （3— 1 ) が 2—ァミノ一 1 —イミダゾリル基を表し、
Y31,Y32が （Cl， C1) の組み合わせで表される請求項 2 4記載のフエ二ルァラニン 誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
27. 式（3 ) において、
4がメチル基を表し、
R3'が水素原子、 フヅ素原子のいずれかを表し、
式 （3— 1 ) がメチル基若しくはェチル基で 2位が置換されていてもよい 1—ィ ミダゾリル基を表し、
Y31， が （CI, C1) の組み合 せで表される請求項 2 3記載のフエ二ルァラニン 誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
28. 下記式 （4 ) で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容し うる塩。
Figure imgf000221_0001
[R41はヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノエチルォキ シ基、 メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいべンジルォキシ基のいず れかを表し、
Ringはベンゼン環、 ピリジン環、 チォフェン環、 炭素数 1から 3のアルキル基 で 1位が置換されていてもよいピベリジン環、 炭素数 1から 3のアルキル基で 1 位及び/若しくは 4位が置換されていてもよいピぺラジン環、 炭素数 1から 3の アルキル基で 1位が置換されていてもよいピロリジン環のいずれかを表し、 Β·44はメチル ェチル基のいずれかを表し、
Υ41,Υ42は （Cl， CI)、 (CI, Me)、 （CI, F (F3 F)、 (F, Me)の組み合わせのい ずれかを表す。 ]
29. 式 （4 ) において、
Ringがメチル基で 1位及び/若しくは 4位が置換されていてもよいピぺラジン環 を表し、
R44がメチル基を表し、
Y41，Y42が （CI, C1) の組み合わせで表される請求項 2 8記載のフエ二ルァラニン 誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
30. 下記式 （5 ) で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容し うる塩。
Figure imgf000222_0001
[Ε^はヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノエチルォキ シ基、 メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいべンジルォキシ基のいず れかを表し、
4はメチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
'は水素原子、 フッ素原子のいずれかを表し、 R5a5R5bはそれぞれ独立に、 水素原子、 炭素数 1から 3のアルキル基のいずれか を表し、
また、 N(R5a)R5bは 1—ピロリジニル基、 1—ピペリジニル基のいずれかを表し、 Y51,Y52は （CI, CI)、 (CI, Me)、 （CI, F (F, F)、 (F3 Me)の組み合わせのい ずれかを表す。 〗
31. 式 （5 ) において、
4がメチル基を表し、
¾'が水素原子を表し、
N(R5a)R5bがェチルァミノ基 1一ピロリジニノレ基のいずれかを表し、 Y5 Y52は (C1,C1) の組み合わせで表きれる請求項 3 0記載のフエ二ルァラニン誘導体ま たはその医薬的に許容しうる塩。
32. 下記式 （6 ) で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容し うる塩。
Figure imgf000223_0001
[Ι^はヒドロキシル 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノェチルォキ シ基、 メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいべンジルォキシ基のいず れかを表し、
は下記式 （6— 1 ) から （6— 6 ) のいずれかを表し、
Figure imgf000224_0001
(6-1) (6— 2) (6-3) (6-4)
N N
O人 N人。
Figure imgf000224_0002
(6-5) (6-6)
Y61,Y62は (CI, CI)、 (CI, Me)、 (CI, F)ヽ (F5 F)ヽ （F， Me)の組み合わせのい ずれかを表す。 ]
33. 式 （6) 中、
が上記式 (6- 1) から （6— 4) のいずれかで表される請求項 32記載のフ ェニルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
34. 式 （ 6 ) 中、
R61がヒドロキシル基を表し、
Y61,Y62が （CI, C1) の組み合わせで表される請求項 32記載のフエ二ルァラニン 誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
35.下記式 （7) で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容し うる塩。
Figure imgf000225_0001
(7)
[R はヒドロキシノレ基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノエチルォ キシ基、 メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいべンジルォキシ基のい ずれかを表し、 . R74はメチル ェチル基の ずれかを表し、
R7は炭素数 3から 5のアルキニル基、 炭素数 4から 6の環状アルキルメチル基、 炭素数 3から 6の環状アルキル基、 プロピル基のいずれかを表し、
Y71,Y72は (CI, CI)、 （Cl， Me)、 (CI, F)ヽ （F, F)、 (F, Me)の組み合わせのい ずれかを表す。 ] '
36. 式 （7 ) において、
R74がメチル基を表し、
R7が 2 _プロピニル基、 シク口プロピルメチル基のいずれかを表し、
Y71，Y72が （CI, C1) の組み合わせで表される請求項 3 5記載のフエ二ルァラニン 誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
37. 式 （7 ) において、
R74がメチル基を表し、
R7がプロピル基を表し、
Y71，Y72が （CI, C1) の組み合わせで表される請求項 3 5記載のフエ二ルァラニン 誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
38. 下記式 （8 ) で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容し つる塩,
Figure imgf000226_0001
はヒドロキシル基. 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノエチルォ キシ基、 メチル しくはメトキシ基で置換されてもよいベンジルォキシ ヒ ドロキシェチル基のいずれかを表し、
R82はメチル ェチル基のいずれかを表し、
R84はメチル基 ェチル基のいずれかを表し、
n8は 0から 2の整数のいずれかを表し、
Y81，Y82は (CI, CI) 、 (CI, Me) 、 (CI, F)ヽ (F5 F)ヽ (F, Me)の組み合わせのい ずれかを表す。 ]
39. 式 （8 ) において、
R81がヒドロキシノレ 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノェチルォキ シ基、 メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいべンジルォキシ基のいず れかで表される請求項 3 8記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許 容しうる塩。
40. 式 （8 ) において、
2がメチル基を表し、
¾4がメチル基を表し、
¾が 0又は 2の整数のいずれかを表し、 Sの置換位置がキナゾリンジオン環の 6位であり、
Y81,Y82が （CI, C1) の組み合わせで表される請求項 3 8記載のフエ二ルァラニン 誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
41. 下記式 （9 ) で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容し うる塩。
Figure imgf000227_0001
( 9)
はヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ モルホリノエチルォ キシ メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいべンジルォキシ基のい ずれかを表し、
2はヒドロキシル基 炭素数 1から 6のアルコキシ アミノ または、 メ チル^しくはメトキシ基で置換されていてもよいべンジルォキシ基のいずれか を表し、
¾4はメチル ¾ ェチル基のいずれかを表し、
¾は原子間結合、 - C¾-、 - C¾C¾ -、 -CH-CH-のいずれかを表し、
Y91，Yg2は (CI, CI) 、 (CI, Me) 、 （Cl， F)、 (F, F )ヽ (F, Me)の組み合わせのい ずれかを表す。 ]
42. 式 （9 ) において、
¾が- C¾C¾ -若しくは- CH二 CH-で、 かつ、 R92がヒドロキシル基を表し、
また、 が原子間結合で、 かつ、 R92がベンジルォキシ基を表し、
X。の置換位置がキナゾリンジオン環の 6位であり、 R94がメチル基を表し、
Y91，Y92が （Cl， C1) の組み合わせで表される請求項 4 1記載のフエ二ルァラニン 誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
43. 式 （9 ) において、
¾が原子間結合、 ¾2がヒドロキシル メトキシ基、 ァミノ基のいずれかを表 し、
¾の置換位置がキナゾリンジオン環の 6位であり、
R94がメチル基を表し、
Y91,Y92が （Cl， C1) の組み合わせで表される請求項 4 1記載のフエ二ルァラニン 誘導体またはその医薬的に許 しうる塩。
44. 下記式 （1 0 ) で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容 しつる塩。
Figure imgf000228_0001
(10)
¾01は炭素数 2から 6のアルコキシ基、 モルホリノェチルォキシ基のいずれか を表し、
R10はメチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
R104はメチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
Y101,Y1()2は （CI, CI)、 （Cl， Me)、 （CI, F)ヽ (F, F (F, Me)の組み合わせの いずれかを表す。 ]
45. 式 （1 0 ) 中、
R10がェチル基で表される請求項 4 4記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその 医薬的に許容しうる塩。
46. 下記式 （1 1 ) で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容 し る塩。
Figure imgf000229_0001
(11)
ま炭素数 1から 6のアルコキシ モルホリノエチルォキシ基のいずれか を表し、
14はメチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
Y1U,Y112は (CI, CI)、 （CI, Me)、 （Cl， F)、 （F， F)、 (F, Me)の組み合わせの いずれかを表す。 ]
47. 下記式 （1 2 ) で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容 しうる塩。
Figure imgf000229_0002
[R121は炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノェチルォキシ基のいずれか を表し、
R はメチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
Aは下記式 （12— 1) 、 (12-2) のいずれかを表す。 ]
Figure imgf000230_0001
(12-1) (12-2)
48. 下記式 （13)で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容 しラる塩。
Figure imgf000230_0002
[R131はヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノエチルォ キシ基、 メチル S¾しくはメトキシ基で置換されてもよいべンジルォキシ基のい ずれかを表し、
ill3a,M3bはそれそれ独立に、 炭素数 1から 3のアルキル基のいずれかを表し、 また、 N(R13a)E13bは 1—ピロリジニル基、 1—ピペリジニル基、 4—モルホリ ニル基、 4ーチオモルホリニル基、 3—テトラヒドロチアゾリノレ基、 炭素数 1か ら 3のアルキル基で 4位が置換されてもよい 1ーピペラジニル基のいずれかを表 し、 Y131,Y132は (CI, CI) 、 (CI, Me) 、 (CI, F)ヽ (F, F)ヽ (F, Me)の組み合わせの いずれかを表す。 ]
49. 下記式 （ 1 4 ) で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容 しラる塩。
Figure imgf000231_0001
[R141はヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノエチルォ キシ基のいずれかを表し、
R144はメチル基 ェチル基のいずれかを表し、
キナゾリンジォン環上の水酸基の置換位置が 6位、 7位のいずれかであり、 Yi4i,Y は （Cl， CI) 、 (CI, Me) 、 （CI, F)、 （F， F)、 (F, Me)の組み合わせの いずれかを表す。 ]
50. 式 （ 1 4 ) において、
R144がメチル基であり、
キナゾリンジオン環上の水酸基の置換位置が 6位であり、
Y141,Y142が （Cl， C1) の組み合わせで表される請求項 4 9記載のフエ二ルァラ二 ン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
51. 有効成分としての請求項:!〜 5 0のいずれか 1項記載のフエ二ルァラニン誘 導体またはその医薬的に許容しうる塩と、 医薬的に許容しうる担体を含有する医 薬組成物。
52. 請求項 1〜5 0のいずれか 1項記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその医 薬的に許容しうる塩を有効成分とするひ 4ィンテグリン阻害剤。
53. 請求項 1〜5 0のいずれか 1項記載のフエ二ルァラニン誘導体、 またはその 医薬的に許容しうる塩を有効成分とする 4ィンテグリン依存性の接着過程が病 態に関与する炎症性疾患の治療剤または予防剤。
54. 請求項 1〜5 0のいずれか 1項記載のフエ二ルァラニン誘導体、 またはその 医薬的に許容しうる塩を有効成分とするリウマチ様関節炎、 炎症性腸疾患、 全身 性エリテマト一デス、 多発性硬化症、 シェ一グレン症候群、 喘息、 乾せん、 ァレ ルギ—、 糖尿病、 心臓血管性疾患、 動脈硬化症、 再狭窄、 腫瘍増殖、 腫瘍転移、 移植拒絶いずれかの治療剤または予防剤。
2 3
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