WO2005061466A9 - 新規フェニルアラニン誘導体 - Google Patents

新規フェニルアラニン誘導体

Info

Publication number
WO2005061466A9
WO2005061466A9 PCT/JP2004/019704 JP2004019704W WO2005061466A9 WO 2005061466 A9 WO2005061466 A9 WO 2005061466A9 JP 2004019704 W JP2004019704 W JP 2004019704W WO 2005061466 A9 WO2005061466 A9 WO 2005061466A9
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
methyl
pharmaceutically acceptable
carbon atoms
hydrogen atom
Prior art date
Application number
PCT/JP2004/019704
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2005061466A1 (ja
Inventor
Kazuyuki Sagi
Tatsuya Okuzumi
Tatsuhiro Yamada
Shunsuke Kageyama
Yoichiro Shima
Tadakiyo Nakagawa
Munetaka Tokumasu
Masayuki Sugiki
Hajime Ito
Itsuya Tanabe
Tamotsu Suzuki
Akira Nakayama
Kazuyuki Ubukata
Kenji Shinkai
Yasuhiro Tanaka
Misato Noguchi
Ayatoshi Andou
Yoriko Yamamoto
Noriyasu Kataoka
Koichi Fujita
Original Assignee
Ajinomoto Kk
Kazuyuki Sagi
Tatsuya Okuzumi
Tatsuhiro Yamada
Shunsuke Kageyama
Yoichiro Shima
Tadakiyo Nakagawa
Munetaka Tokumasu
Masayuki Sugiki
Hajime Ito
Itsuya Tanabe
Tamotsu Suzuki
Akira Nakayama
Kazuyuki Ubukata
Kenji Shinkai
Yasuhiro Tanaka
Misato Noguchi
Ayatoshi Andou
Yoriko Yamamoto
Noriyasu Kataoka
Koichi Fujita
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to AU2004303696A priority Critical patent/AU2004303696B2/en
Application filed by Ajinomoto Kk, Kazuyuki Sagi, Tatsuya Okuzumi, Tatsuhiro Yamada, Shunsuke Kageyama, Yoichiro Shima, Tadakiyo Nakagawa, Munetaka Tokumasu, Masayuki Sugiki, Hajime Ito, Itsuya Tanabe, Tamotsu Suzuki, Akira Nakayama, Kazuyuki Ubukata, Kenji Shinkai, Yasuhiro Tanaka, Misato Noguchi, Ayatoshi Andou, Yoriko Yamamoto, Noriyasu Kataoka, Koichi Fujita filed Critical Ajinomoto Kk
Priority to CA2550843A priority patent/CA2550843C/en
Priority to ES04808055.0T priority patent/ES2548853T3/es
Priority to KR1020067014754A priority patent/KR101194176B1/ko
Priority to JP2005516537A priority patent/JP4743659B2/ja
Priority to NZ548420A priority patent/NZ548420A/en
Priority to BRPI0418026-7A priority patent/BRPI0418026A/pt
Priority to CN200480041967.9A priority patent/CN1917881B/zh
Priority to EP04808055.0A priority patent/EP1700850B1/en
Publication of WO2005061466A1 publication Critical patent/WO2005061466A1/ja
Priority to IL176469A priority patent/IL176469A/en
Priority to NO20063372A priority patent/NO337628B1/no
Publication of WO2005061466A9 publication Critical patent/WO2005061466A9/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to novel phenylalanine derivatives and the use of phenylalanine derivatives as pharmaceuticals.
  • the present invention also relates to a compound useful as a therapeutic or prophylactic agent for inflammatory diseases in which an ⁇ 4 integrin-dependent adhesion process affects the disease state.
  • rheumatoid arthritis inflammatory bowel disease (including Crohn's disease, ulcerative colitis), systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, Shigane-Glen syndrome, asthma, psoriasis, allergy, diabetes, cardiovascular 4 integrin has been shown to be involved in sexually transmitted diseases, arteriosclerosis, restenosis, tumor growth, tumor metastasis, transplant rejection, etc., and it has an inhibitory effect on 4-integrin.
  • the present invention relates to a compound useful as a therapeutic or prophylactic agent.
  • ischemic encephalopathy including Jii infarction
  • systemic sclerosis ankylosing spondylitis
  • psoriatic arthritis sarcoidosis
  • giant cell arteritis uveitis
  • pulmonary fibrosis chronic obstructive Lung disease
  • osteoarthritis Alzheimer's disease, spinal cord injury, traumatic brain injury, primary sclerosing cholangitis, cirrhosis due to hepatitis C, active chronic hepatitis, sacroiliac osteomyelitis, ankylosing spondylitis
  • Integrins may also be involved in the pathophysiology of suprasclitis, m, uveitis, erythema nodosum, pyoderma gangrenosum, autoimmune hepatitis, etc. It relates to compounds useful as drugs or prophylactics.
  • the present invention relates to a compound useful as a therapeutic or prophylactic agent for diseases in which ⁇ 4 integrin may be involved in the pathological condition, not limited to the above diseases.
  • the present invention also relates to a method for producing the above novel phenylalanine derivative and a production intermediate.
  • leukocytes play an important role in removing inflammation and repairing damaged tissue in the inflammatory response when paper weaving is invaded or damaged by microorganisms. It is also widely accepted that white blood cells that normally circulate in the blood need to be newly replenished into the damaged tissue through the blood vessel wall. It has been shown that infiltration of leukocytes from the blood vessels into tissues is carried by integrin molecules, a group of heterodimeric proteins expressed on leukocytes. Integrin molecules are classified into at least 8 subfamily (51 to 8 subfamilies) depending on the chain used. The typical ones are mainly cells such as collagen and fipro-cutin.
  • Non-patent Document 1 Non-patent Document 1
  • VLA-4 very late antigen- 4
  • LPAM LPAM
  • 1 lymphocyte Peyer's patch HEV adhesion molecule
  • Many of the white blood cells circulating in the blood usually have low adhesion affinity to vascular endothelial cells and cannot move outside the blood vessels.
  • lymphocytes centering on T cells and B cells pass through the blood vessel wall from the bloodstream and move to the lymphoid tissue under physiological conditions, and then return to the bloodstream through the lymphatic vessels. Moves out of the blood vessel due to a phenomenon called oneming.
  • the LPAM-1 molecule is known to be involved in lymphocyte homing to intestinal lymphoid tissues such as the W plate (Non-patent Document 2).
  • Non-patent Document 2 a group of cell surfaces involved in adhesion of leukocytes to vascular endothelial cells is activated by cytokines and chemokines released from inflammatory paper weaves. The expression of surface antigens (adhesion molecules) is induced, and many leukocytes infiltrate outside the blood vessels through these adhesion molecules and reach the inflamed tissues.
  • VCAM-1 is As a ligand common to both VLA-4 and LPAM-1, MAdCAM-1 has been reported to act as a ligand for LPAM-1.
  • VLA - 4 as 5 LPAM-1 common ligand
  • Fipurone cutin is a kind of extracellular matrix are likewise known (Non-Patent Document 1).
  • the 31-integrin subfamily to which VLA-4 belongs consists of at least six integrins (VLA-1 to VLA-6) that use extracellular matrices such as fibronectin, collagen, laminin as ligands.
  • Arginine monoglycine-aspartic acid which is found in fipronectin, vitronectin, tenascin-nyosteopontin, and many other integrin ligands of extracellular matrix such as VLA-5,? 3 subfamily,?
  • Non-Patent Document 3 Clements et al. Found a sequence similar to LDV in the amino acid sequences of VCAM-1 and MAdCA ⁇ l. It has been clarified that mutants in which a part of this CS-1 similar sequence of the MAdCAJM molecule is modified cannot bind to VLA-4 and LPAM-1 (Non-Patent Documents 4 to 7). -1 similar sequences were found to be important for binding of VLA-4 / LPAM-1 to VCAM-1 / MAdCAM: l.
  • Non-patent Document 8 a suitable 4 integrin inhibitor (herein (4) Integrin inhibitor means a substance that inhibits 4 1 and / or 4 to 7 integrin)), so that all of 4 integrin and VCAM-1, MAdCAM-1, and fibronectin Indicates that the interaction can be blocked.
  • a suitable 4 integrin inhibitor herein (4) Integrin inhibitor means a substance that inhibits 4 1 and / or 4 to 7 integrin
  • VCAM-1 in vascular endothelial cells is induced by proinflammatory substances such as LPS, TNF-spleen, and IL-1, and the infiltration of leukocytes from the bloodstream into the inflamed paper tissue during inflammation -It is also known that the 4 / VCH bonding mechanism is used (Non-Patent Documents 9 to 11). Since VLA- is expressed on the surface of activated lymphocytes, monocytes, eosin leukocytes, mast cells, and neutrophil cells, the adhesion mechanism of VLA-4 / VC is the inflammation of these cells.
  • VLA-4 plays an important role in the invasion of VLA-4 has also been reported to be expressed on many sarcoma cells, including melanoma cells, and it is clear that VLA-4 / VCAM-1 is involved in the metastasis of these tumors.
  • VLA-4 / VCH adhesion mechanism has been clarified by examining the expression of VCAM-1 in various pathological tissues.
  • VCAM-1 is associated with rheumatoid synovium (Non-patent document 12, Non-patent document 13), asthma (non-patent document 14), and lung and airway epithelium in allergic diseases.
  • Non-patent document 1 5 Systemic eritematodes (Non-patent document 1 6), Sjogren's syndrome (Non-patent document 1 7), Multiple sclerosis (Non-patent document 1 8>, Psoriasis (Non-patent document 1 9) ) Inflammatory paper weave in autoimmune diseases, arteriosclerotic plaques (Non-patent document 20), intestine and circulation in inflammatory bowel diseases such as Crohn's disease and ulcerative colitis (Non-patent document 21, Non Patent Document 2 2), Diabetes mellitus tissue (Non-Patent Document 2 3), Heart and kidney transplant rejection (Non-Patent Document 24, Non-Patent Document 25) It is reported that the adhesion mechanism of VLA-4 / VCA ⁇ l is involved in these various pathological conditions.
  • Non-patent Document 31 the therapeutic effect of the 4 integrin antibody in the asthma model was reported by Abraham et al. And Sagara et al. (Non-patent document 29, Non-patent document 30).
  • Non-patent Documents 34, 35 The therapeutic effect of VCAM-1 antibody in an inflammatory bowel disease model has been reported by Sans et al. (Non-Patent Document 44).
  • MAdCAiH a ligand of LPAM-1
  • MAdCAiH a ligand of LPAM-1
  • MAdCAiM-1 a ligand of LPAM-1
  • LPAM-1 / MAdCAiM adhesion mechanism is known to be involved in several pathological processes in addition to its physiological role in lymphocyte homing. Briskin et al.
  • Non-patent Documents 3 6 Reported increased MAdCH expression in the intestinal inflammation area of inflammatory bowel diseases such as Crohn's disease and ulcerative colitis.
  • Hanninen et al. It is fortunate that the induction of expression is observed in the isletitis tissue of NOD mouse, a disease model (Non-patent Document 37). In these pathologies, the LPAM-1 / MAdCAM adhesion mechanism is involved in the progression of the pathology. It is clear that the in vivo administration of the antibody shows improvement in the pathological condition in the mouse model of inflammatory bowel disease (Non-patent document 3 8) and the aforementioned NOD mouse model (Non-patent document 39, Non-patent document 40). It is.
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 93/13798
  • Patent Document 2 International Publication No. 93/15764 Pamphlet
  • Patent Document 3 International Publication No. 94/16094 Pamphlet
  • Patent Document 5 International Publication No. 94/15958 Pamphlet
  • Patent Document 7 International Publication No. 96/00581 Pamphlet
  • Patent Document 8 International Publication No. 96/06108 Panflate
  • Patent Document 9 International Publication No. 99/10312 Panflate
  • Patent Document 10 International Publication No. 99/10313 Panflate
  • Patent Document 1 1 International Publication No. 99/36393 Pamphlet
  • Patent Document 1 2 International Publication No. 99/37618 Panflate
  • Patent Document 1 3 International Publication No. 99/43642 Panflate
  • Patent Document 14 International Publication No. 02/16329 Panflate
  • Patent Document 15 International Publication No. 03/070709 Pamphlet
  • Non-patent document 1 Shimizu et al. Adv. Immunol. 72: 326380, 1999 [Non-patent document 2] Butcher et al. Adv. Immunol. 72: 209253, 1999 [Non-patent document 3] Pulido et al. Biol. Chem. 266: 1024410245, 1991 [Non-patent document 4] Clements et al. J. Cell Sci. 107: 2123 ⁇ 4135 3 1994 [Non-patent document 5] Vonderheide et al. J. Cell Biol. 125: 215222, 1994 [Non-patent document 4] Non-patent document 6] Renz et al. J. Cell Biol.
  • Non-Patent Document 1 Osborn et al. Cell 59: Recommended 1211, 1989
  • Non-patent document 1 1 Issekutz et al. J. Eex. Med. 183: 21752184, 1996
  • Non-patent document 1 2 van Dinther "Janssen, J. Immunol. 147: 4207
  • Non-Patent Document 1 3 Morales-Ducret et ah J. Immunol. 149: 1424 1431, 1992
  • Non-Patent Document 1 5 Randolph et al. J. Clin. Invest. 104: 1024
  • Non-patent document 1 6 Takeuchi et al. J. Clin. Invest. 92: 30083016, 1993 [Non-patent document 1 7] Edwards et al. Ann. Rheum. Dis. 52: 806811, 1993 [Non-patent document 1 8] ] Steffen et al. Am. J. Mhol. 145: 18 &"201, 1994 [Non-patent document 1 9] Groves et al. J. Am. Acad. Dermatol. 29: 6W2 5 1993 [Non-patent document 20] O 'Brien et al. J. Clin. Invest. 92: 945951, 1993 [Patent Document 2] Koizumi et al.
  • Non-Patent Document 2 Nakamura et al. Lab. Invest. 69: 7785, 1993
  • Non-Patent Document 2 3 Martin et al. J. Autoimmune .9: 637643, 1996
  • Non-Patent Document 2 4 Herskowitz et al. Am. J. Pathol. 145: 1082
  • Non-Patent Document 2 7 Baron et al. J. Exp. Med. 17: 57-68, 1993
  • Non-patent document 2 8 Zeidler et al. Autoimmunity 21: 245252, 1995
  • Non-patent document 2 9 Abraham et al. J. Clin. Invest. 93: 776787, 1994
  • Non-patent document 30 Sagara et al. Int. Arch. Allergy Immunol. 112: 28-7 294, 1997
  • Non-patent document 3 1 Podolsky et al. J. Clin. Invest. 92: 375380, 1993
  • Non-patent document 3 2 Baron et al. J. Clin. Invest. 93: 170 1708, 1994
  • Non-patent document 3 4 Isobe et al. J. Immunol. 153: 58105818, 1994
  • Non-patent document 3 5 Okahara et al. Ganser Res 54: 32333236, 1994
  • Non-Patent Document 3 6 Briskin et al. Am. J.
  • Non-Patent Document 3 7 Hanninen et al. J. Immunol. 160: 60186025, 1998
  • Non-patent document 3 8 Picarella et al. J. Immunol. 158: 20952106, 1997
  • Non-patent document 3 9 Hanninen et al. J. Immunol. 160: 60186025, 1998
  • Non-patent document 40 Yang et al Diabetes 46: 15421547, 1997
  • Non-Patent Document 4 1 Prog. Med. 5: 2157-2161, 1985
  • Non-patent document 4 2 Development of pharmaceuticals (Hirokawa Shoten) 7 ⁇ 163-198, 1990
  • Non-Patent Document 4 4 Sans, M. et al. Gastroenterology 116: 874883,
  • Non-Patent Document 4 Leone, D.R. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther 305: 1150-1162, 2003
  • Non-patent Document 4 7 Gordon, F. H. et al. Gastroenterology 121: 268274, 2001.
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having an ⁇ 4 integrin inhibitory action.
  • Another object of the present invention is to provide a compound having an inhibitory action on 4 integrins that can be administered orally.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing the above novel compound and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Another object of the present invention is to provide a medicament containing the novel compound. Another object of the present invention is to provide a 4-integrin inhibitor.
  • the present invention also includes ⁇ 4 inflammatory diseases in which an integrin-dependent adhesion process is involved in the pathology, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel diseases (including Crohn's disease, ulcerative colitis), systemic lupus erythematosus, multiple occurrences
  • ⁇ 4 inflammatory diseases in which an integrin-dependent adhesion process is involved in the pathology, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel diseases (including Crohn's disease, ulcerative colitis), systemic lupus erythematosus, multiple occurrences
  • Siegren's syndrome asthma, psoriasis, allergy, diabetes, cardiovascular disease, arteriosclerosis, restenosis, tumor growth, tumor metastasis, transplant rejection With the goal.
  • the present invention also includes pre-eclampsia, ischemic encephalopathy (including cerebral infarction), systemic sclerosis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, sarcoidosis, giant cell arteritis, uveitis, lung fiber , Chronic obstructive pulmonary disease, osteoarthritis, Alzheimer's disease, spinal cord injury, traumatic brain injury, primary sclerosing cholangitis, cirrhosis due to hepatitis C, active chronic hepatitis, sacroiliac osteoarthritis
  • the object of the present invention is to provide a therapeutic or prophylactic agent for any one of ankylosing spondylitis, episclerosis, m, uveitis, erythema nodosum, pyoderma gangrenosum, or autoimmune hepatitis. '
  • Another object of the present invention is to provide a therapeutic or prophylactic agent for a disease in which ⁇ 4 integrin may be involved in the disease state, not limited to the above diseases.
  • Another object of the present invention is to provide a method for producing the above graded compound and a production intermediate.
  • the inventors synthesized various phenylalanine derivatives, and the specific novel phenylalanine derivatives have a particularly high ability to inhibit 4 integralins in the presence of serum. We found that the clearance is low.
  • specific novel phenylalanine derivatives are found to have a high plasma concentration time-under-time area and bioavailability when administered orally, and also have a high integrin inhibitory activity in vivo upon oral administration. It came to complete. By completing the present invention, the dose and the number of administrations can be reduced.
  • the present invention is as follows.
  • Rll represents a hydroxyl group, an alkoxy group which may have a substituent having 1 to 6 carbon atoms, a morpholinoethyloxy group, a methyl group or a benzyloxy group which may be substituted with a methoxy group,
  • R12 and R13 each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a acetyl group, or a methyloxycarbonyl group, or N (R12) R13 represents a 1-pyrrolidinyl group, 1 -Represents a piperidinyl group 4-morpholinyl group, 4-thiomorpholinyl group, 3-tetrahydrothiazolinole group, 1-piperazinyl group which may be substituted at the 4-position by an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, -R14 represents either a methyl group or an ethyl group,
  • R21 represents any one of a hydroxyl group, an alkoxy morpholinoethyloxy group having 1 to 6 carbon atoms, a benzyloxy group which may be substituted with a methyl group, a til group or a methoxy group;
  • R22 represents either a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms
  • R24 represents either a methyl group or an ethynole group
  • R 2 ' represents a hydrogen atom, a fluorine atom, or a chlorine atom
  • X 2 is - CH (R2a) -, - CH 2 CH 2 -, - N (R2a) C3 ⁇ 4C3 ⁇ 4- represent either, wherein
  • R2a represents either a hydrogen atom or a methyl group
  • Y 21 and Y 22 are any combination of (CI, CI), (Cl, Me), (CI, F) ⁇ (F, F (F, Me).]
  • R31 represents any one of a hydroxy group, a alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a morpholinoethyloxy group, a methyl group or a benzyloxy group which may be substituted with a methoxy group,
  • R3 ' represents either a hydrogen atom or a fluorine atom
  • 3 ⁇ 4 (3-1) is 4-monomorpholinyl 4-thiomorpholinyl group, 3-tetrahydryl thiazolyl group, 1-piperazinyl group which may be substituted at 4-position by alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, methyl or ethyl Represents an amino group that may be substituted with an amino group.
  • X3 represents an oxygen atom, a nitrogen atom that may be substituted with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or a sulfur atom,
  • Y 31 and Y 32 represent one of the combinations of (Cl 3 CI), (Cl, Me), (CI, F), (F, F), and (F, Me). ]
  • R 41 represents any one of a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a morpholinoethyloxy group, a benzyloxy group that may be substituted with methyl or methoxy group,
  • Ring is benzene ring, pyridine ring, thiophene ring, 1-substituted by alkyl group with 1 to 3 carbon atoms, t-piperidine ring, 1- and / or 4-position with alkyl groups of 1 to 3 carbon atoms
  • Y 41 and Y 42 represent one of the combinations of (Cl, CI), (CI, Me), (CI, F), (F, F), and (F, Me). ]
  • [1 ⁇ represents one of a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a morpholinoethyloxy group, a methyl group, or a benzyloxy group that may be substituted with a methoxy group.
  • R5a and R5b each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms
  • N (R5a) R5b represents either 1-pyrrolidinyl group or 1-piperidinyl group.
  • Y S1 , 2 is (CI, CI), (Cl 3 Me), (Cl, F) ⁇ (F, F) , (F, Me) represents one of the combinations. ]
  • [R ⁇ represents either a hydroxyl group having 1 to 6 carbon atoms, a morpholinoethyloxymethyl or a benzyloxy group which may be substituted with a methoxy group,
  • Y 61 and Y 62 represent one of the combinations of (CI, CI), (CI, Me), (CI, F), (F, F) ⁇ (F, Me). ]
  • R 74 represents either a methyl group or an ethyl group
  • R7 represents any of an alkynyl group having 3 to 5 carbon atoms, a cyclic alkylmethyl group having 4 to 6 carbon atoms, and a cyclic alkylpropyl group having 3 to 6 carbon atoms,
  • [R ⁇ represents any one of an alkoxy group having 1 to 6 hydroxyl carbon atoms, a morpholinoethyloxy group, a benzyloxy group which may be substituted with methyl or methoxy group, and a hydroxychetyl group,
  • n 8 represents any integer from 0 to 2
  • Y 81 and Y 82 represent one of the combinations of (CI, Gl), (CI, Me), (Gl, F) ⁇ (F, F) ⁇ (F, Me). ]
  • 2 represents a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group, or a benzyloxy group optionally substituted with a methyl or methoxy group
  • Y 91 and Y 92 represent one of the combinations of (CI, CI), (CI, Me), (CI, F) F (F, F) ⁇ (F, Me). ⁇
  • R 101 represents either an alkoxy group having 2 to 6 carbon atoms or a morpholinoetiloxy group
  • M0 represents a methyl group or an ethyl group
  • R 1M represents either a methylol group or an ethyl group
  • Y 1 () 1, Y 102 represents any of a combination of (Cl, CI), (Cl , Me), (Cl, F) ⁇ (F, F) ⁇ (F, Me). ]
  • R m represents either an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms or a morpholinoetiloxy group
  • R 114 represents either a methyl group or an ethyl group
  • Y m and Y 112 represent one of the combinations of (CI, CI), (Cl, Me), (CI, F), (F, F) ⁇ (F, Me). ]
  • [R represents one of an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms and a morpholinoetiloxy group
  • 2 4 represents either a methyl group or an ethyl group
  • A represents one of the following formulas (12-1) and (12-2). ]
  • R131 represents any one of a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a morpholinoethyoxymethyl or a benzyloxy group which may be substituted with a methoxy group,
  • R13a and R13b each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms
  • N (M3a) R13b is a 1-pyrrolidyl group, 1-piperidinyl 4 1-morpholinyl 4-thiomol It represents any one of a folinyl group, a 3-tetrahydrothiazolyl group, and a 1-piperazinyl group that may be substituted at the 4-position with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms,
  • Y 131 and Y 132 represent one of the combinations (CI, CI), (CI, Me), (CI, F), and (F, F) ⁇ (F, Me). ]
  • R141 represents one of a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and a morpholinoethyloxy group
  • R 44 represents either a methyl group or an ethyl group
  • Y 141 J 142 is (CI, CI), (CI, Me), (Cl, F) ⁇ (F, F), the substitution position of the hydroxyl group on the quinazolinedione ring is either the 6-position or the 7-position Indicates one of the combinations of (F 3 Me). ]
  • a pharmaceutical composition comprising the phenylalanine derivative according to any one of the above [1] to [50] as an active ingredient or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a medically acceptable carrier.
  • a 4-integrin inhibitor comprising as an active ingredient the phenylalanin derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [50] above.
  • Rheumatoid arthritis or inflammatory bowel disease containing the phenylalanin derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [50] above as an active ingredient Disease, including ulcerative colitis), systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, Shiga-Glen syndrome, asthma, psoriasis, allergy, diabetes, cardiovascular disease, Treatment or prevention agent for atherosclerosis, restenosis, tumor growth, tumor metastasis, transplant rejection o
  • Preeclampsia or ischemic brain injury comprising as an active ingredient the phenylalanin derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [50] above Including cerebral infarction), systemic sclerosis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, sarcoidosis, giant cell arteritis, uveitis, fibrosis, chronic obstructive pulmonary disease, osteoarthritis, Alzheimer's disease , Spinal cord injury, traumatic brain injury, primary sclerosing cholangitis, cirrhosis caused by hepatitis C, active chronic hepatitis, sacroiliac osteomyelitis, ankylosing spondylitis, episclitis, ulceris, grape A therapeutic or prophylactic agent for any one of meningitis, erythema nodosum, pyoderma gangrenosum, or autoimmune hepatitis. ..
  • the present invention also provides the following compound, which is a production intermediate of a phenylalanine derivative represented by the formula (1): (S) -2- (2,6-dichlorobenzoylamino) -3 -(4-Nitrophenyl) propionic acid isopropyl ester, (S) -2- (2,6-dichlorobenzoylamino) -3- (4-aminophenyl) propionic acid isopropyl ester, (S) -3-[4- (2-amino-5-iodo-benzoylamino) phenyl] -2- (2,6-dichlorobenzoylamino) propionic acid isopropyl ester, (S) -2- (2,6-dichlorobenzoylamino) -3- [4- (6-iodo-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-211-quinazoline-3-inole) phen
  • Alkyl group having 1 to 6 charcoal is linear, branched or cyclic, methyl, ethyl, propyl, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-propyl ieri-butyl group, cyclopropyl Methyl cyclobutyl pentyl group. Indicates isopentyl group, hexyl group, 1-methyl-butyloxy group, 1,1-dimethyl-propyl group, cyclopropyl group, cyclopentyl cyclohexyl group and the like.
  • Alkyl group having 1 to 3 carbon atoms is linear or branched and represents a methyl, ethyl, propyl, or isopropyl group. '
  • Alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms has an alkyl part that is linear, branched or cyclic. For example, methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy , Tert-butyloxy, pentyloxy, isopentyloxy, 1-methylmonobutyloxy, 1,1-dimethylpropyloxy, 2-methylmonobutyloxy, neopentyloxy, hexyloxy, isohexyloxy, 1-methylpentyloxy 1,1,1 dimethyl monobutyloxy, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy groups.
  • alkoxy group having 2 to 6 carbon atoms has an alkyl portion that is linear, branched or cyclic, such as ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, tert-Ptyloxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, 1-Methyl-Putyloxy, 1,1-Dimethyl Loop Open Pyroxy, 2-Methyl-Butyloxy, Neopentyloxy, Hexyloxy, Isohexyloxy, 1-Methyl Examples thereof include monopentyloxy, 1,1-dimethyl monobutyloxy, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, and cyclohexyloxy groups.
  • the alkyl portion is either branched or cyclic, and may be substituted with a methoxy hydroxyl group.
  • Alkynyl group having 3 to 5 carbon atoms means that the free valence carbon atom is not limited to the SP atom.
  • 2_propynyl, 3-pentynyl, 2-butynyl, 4-pentynyl, 3-pentynyl, A 2-pentynyl group is mentioned.
  • C4-C6 cyclic alkylmethyl group refers to cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, and cyclopentylmethyl groups.
  • C3-C6 cyclic alkyl group refers to a cyclopropyl, cycloptyl, cyclopentyl, or cyclohexyl group.
  • Piperazinyl group optionally substituted at the 4-position by an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms '' includes piperazinyl, N-methylbiperazinyl, N-ethylbiperazinyl, N-propylpiperazinyl, N- An isopropylpiperazinyl group is shown.
  • -CO-Rll -C0-R21, -C0-R31, -C0-R41, -CO-R51, -C0-R61, -CO-R71, -C0 in the formulas (1) to (1) of the present invention
  • -R81, -C0-R91, -CO-R101, -C0-R111, -C0-R121 -C0-R131, -CO-R141 can be converted into a carboxyl group or a carboxyl group in vivo. Represents any modified carboxyl group.
  • R131 and R141 represent a hydroxyl group or a group substituted by a hydroxyl group in the body.
  • Specific examples of the carboxyl group subjected to prodrug modification are described in Non-Patent Documents 41 to 43, for example.
  • R11 to R141 examples include, for example, an optionally substituted alkoxy substituent having 1 to 8 carbon atoms, an aralkyloxy group optionally having a substituent, and a substituent.
  • the alkyl portion is linear, branched, or cyclic, for example, methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, sec -Butyloxy, ieri-butyloxy, pentyloxy, isopentyloxy, 1-methyl-butoxy, 1,1-dimethyl-propyloxy, 2-methyl-butoxy, neopentyloxy, hexyloxy, isohexyloxy, 1-methyl-pentyloxy, 1 1, 1 dimethyl-ptyloxy, heptyloxy, octyloxy, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, cyclooctyloxy groups.
  • the alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms is an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and more specifically, a methoxy group, an ethoxy group, an isopropyloxy group, a butyloxy group, or an isobutyloxy group.
  • Sec-ptyloxy group, pentyloxy cyclopentyloxy group, and particularly preferable groups include methoxy group, ethoxy group, isopropyloxy group and butyloxy group.
  • alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms having a substituent examples include morpholinoethyloxy group, 2-methoxy-1-ethoxy 1_methyl-1-methoxyethyloxy group, which may have a substituent.
  • a benzyloxy group may have a substituent.
  • a phenyloxy group or a 2-methoxyphenyloxy group may have a substituent.
  • a furanyloxy group is mentioned as a more preferable group.
  • Aryl as a component of “aryloxy group” means phenyl or naphthyl.
  • Heteroaryl as a component of the “heteroaryloxy group” is a 5- to 8-membered member containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen as ring atoms.
  • Examples of the substituent of the “alkoxy group which may have a substituent” include morpholinyl group, piperidinyl pyrrolidinyl group, dimethylamino jetylamino group, methoxy group, bivalyloxy group, ethoxycarbonyloxy group, cyclohexyloxycarboxyl group. Examples include diloxy (5-methyl_2-oxo-1,3-dioxo 4-yl) methyl group and 0,2-benzoxylene hydroxyl group.
  • the methoxy group having a ⁇ , 2-benzoyloxy group as a substituent means a 3-oxo-1,1,3-dihydro_2-benzofuran-1-yloxy group.
  • allylic group of “optionally substituted aryloxy group” examples include a methoxy group and a methyl group.
  • substituent of “optionally substituted heteroaryloxy group” include a methoxy group and a methyl group.
  • the phenylalanine derivatives represented by the formulas (1) to (14) may have a plurality of optical isomers, but the compound of the present invention includes any optical isomers. Also, simply The compound of the present invention includes both a compound consisting of one optical isomer and a mixture of a plurality of optical isomers. However, the L-form is preferred for the three-dimensional structure of the phenylalanine part clearly shown in the formulas (1) to (14).
  • the phenylalanine derivatives represented by the formulas (1) to (14) may include diastereomers, but the compounds of the present invention include any diastereomers and diastereomeric mixtures.
  • the phenylalanine derivative represented by the formulas (1) to (14) of the present invention contains a mobile hydrogen atom, there may be various tautomers. The body is included.
  • R11 is preferably a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a benzyloxy group.
  • the alkyl group in R12 and R13 is preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • R12 is preferably a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, particularly preferably a methyl group or an ethyl group.
  • M3 is preferably a hydrogen atom or a methyl group, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • N (M2) R13 is preferably a dimethylamino group, an ethylamino group, or a methylamino group.
  • N (R12) R13 is preferably a 1-pyrrolidinyl group, a 1-piperidinyl group, or a 4-morpholinyl group. or,
  • R14 is preferably a methyl group.
  • a hydrogen atom a fluorine atom is preferable, and a hydrogen atom is particularly preferable.
  • substitution position either the 6th or 7th position of the quinazolinedione ring is preferable.
  • the substitution position the 6, 7 and 8 positions of the quinazolinedione ring are preferable, the 6 and 7 positions are more preferable, and the 6 position is particularly preferable.
  • Rla, Rib, Rlc and Rid are preferably hydrogen atoms.
  • Y u and Y 12 are preferably both chlorine atoms.
  • Ml represents either a hydroxyl group, an alkoxy morpholinoethyloxy group having 1 to 6 carbon atoms, a benzyloxy group which may be substituted with a methyl group or a methoxy group,
  • the alkyl group in R12 and R13 is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms
  • CH (Rla) - represents one of the 5 1,3 pyrrolidinylene -, -CH (Rla) CH ( RlbK -N (Rla) CH ( 'Rlb) CH (Rlc - OCH (Rla) CH (Rlb)
  • the phenylalanine derivative described in [1] above or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferred.
  • R12 and R13 each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms
  • N (R12) R13 represents a 1-pyrrolidinyl group, a 1-piperidinyl group, a 4-morpholinyl group
  • a dilauran derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferred.
  • M2 represents one of methylethyl groups
  • N (R12) R13 represents any one of a 1-pyrrolidinyl group, a 1-piperidinyl group, and a 4-morpholinyl group
  • R14 represents a methyl group
  • Y U , Y 12 represents one of the combinations of (Cl, CI), (CI, Me), (CI, F) ⁇ (F, F), (F, Me)
  • a phenylalanine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferred.
  • Yu and Y 12 are both represented by chlorine atoms.
  • M3 represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group
  • M3 represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group
  • R1.3 represents a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group
  • R12 and R13 each independently represents a methyl group or an ethyl group
  • R14 represents a methyl group
  • R12 and R13 each independently represents any one of a hydrogen atom, a methyl group, and an ethyl group
  • N (R12) R13 represents any one of a 1-pyrrolidinyl group, a 1-piperidinyl group, and a 4-morpholinyl group
  • R14 represents a methyl group or an ethyl group
  • Rla and Bb each independently represent either a hydrogen atom or a methyl group
  • Y U , Y 12 is a combination of (Cl, CI), (CI, Me), (CI, F), (F, F), (F, Me). And the pharmaceutically acceptable salt thereof. ⁇
  • R12 and M3 each independently represent a hydrogen atom or a methylethyl group
  • R14 represents a methyl group
  • Yll and Y12 are preferably the phenylalanine derivatives of the above-mentioned [10] represented by a combination of (C1, C1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R11 represents any one of the following: an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may have a methoxy group as a hydroxyl group substituent;
  • R12 represents any one of a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,
  • R13 represents one of a hydrogen atom, a methyl group, and an ethyl group
  • N (R12) M3 is substituted at the 4-position with 1-pyrrolidinyl group, 1-piperidinyl 4 1-morpholinyl group, 4-thiomorpholinyl group, 3-tetrahydrothiazolyl group, alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • R14 represents a methyl group
  • Rla 5 Rib, Rlc represents a hydrogen atom
  • Y U , Y 12 is a phenylalanine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [1], which is represented by a combination of (Cl, C1).
  • R11 represents one of a hydroxyl group and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms
  • 1 ⁇ 2 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R13 represents one of a hydrogen atom, a methyl group, and an ethyl group
  • R14 represents a methyl group
  • Rla and Rib represent a hydrogen atom
  • Y U and Y 12 are a combination of (Cl, C1) and a phenylalanine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [1]. '
  • R11 represents one of a hydroxyl group and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms
  • R12 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms
  • R13 represents a hydrogen atom
  • R14 represents a methyl group
  • 3 ⁇ 4 ' represents a hydrogen atom
  • Rla Represents -CH (Rla)-, -CH (Rla) GH (RlbK -CH (Rla) CH (Rlb) CH (Rlc), and the substitution position is the 6-position of the quinazolinedione ring, so, Rla, Rib, Rlc represents a hydrogen atom,
  • Y U and Y 12 are a combination of (CI, C1) and the phenylalanine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [1].
  • R11 represents any one of a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, R12 represents either a methyl group or an ethyl group,
  • R13 represents a hydrogen atom
  • M4 represents a methyl group
  • R represents a hydrogen atom
  • Rla, Rib, Rlc represents a hydrogen atom
  • Y U and Y 12 are a combination of (Cl C1) and the phenylalanine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [1].
  • R11 represents a hydroxyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R12 represents a methylethyl group, an isobutyl group, a cyclopropylmethyl cycloptyl sec-butyl group, or an isopentyl group
  • R13 represents a hydrogen atom
  • R14 represents a methyl group
  • 3 ⁇ 4 5 represents a hydrogen atom
  • Rla represents a hydrogen atom
  • Y U and Y 12 are represented by a combination of (CI, CI).
  • R11 represents one of a hydroxyl group and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms
  • R12 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms
  • R13 represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group
  • N (R12) R13 is a 1-pyrrolidinyl group, 1-piperidinyl group, 4-morpholinyl group, 4-thiomorpholinyl 3-tetrahydrothiazolyl group, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms and the 4-position. Represents one of the optionally substituted 1-piperazinyl groups,,.
  • R14 represents a methyl group
  • Y U and Y 12 are represented by (CI, C1).
  • phenylalanine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [17] ⁇ , wherein R11 is represented by a branched alkoxy group having 3 to 6 carbon atoms.
  • R21 is preferably a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a morpholinoethyloxy group, particularly preferably a hydroxyl group, a methoxy group, an ethoxy group, an isop-Dpoxy group, a butyloxy group, or a morpholinoethyloxy group.
  • R22 is preferably a methyl group or an ethyl group.
  • R24 is preferably a methyl group.
  • 3 ⁇ 4 ′ is preferably a hydrogen atom or a fluorine atom.
  • X 2 is preferably -C3 ⁇ 4-, -NHC3 ⁇ 4C3 ⁇ 4-, -N (Me) C3 ⁇ 4C3 ⁇ 4-
  • substitution position of X 2 is preferably the 6, 7 and 8 positions of the quinazolinedione ring, and more preferably the 7 and 8 positions.
  • ⁇ 21 and ⁇ 22 are preferably both chlorine atoms.
  • H22 represents either a methyl group or an ethyl group
  • R24 represents a methyl group
  • ⁇ 2 represents -CH 2- , and the substitution position is any of positions 6, 7, and 8 of the quinazolinedione ring,
  • R22 represents either a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group
  • R24 represents a methyl group
  • X 2 represents -N (CH 3 ) C3 ⁇ 4CH 2- , -NHC3 ⁇ 4C3 ⁇ 4-, and the substitution position thereof is either the 6th or 7th position of the quinazolinedione ring,
  • R31 is preferably a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a morpholino ethyloxy group, or a benzyloxy group. Is particularly preferred.
  • 'Is preferably a hydrogen atom.
  • 4-position may be substituted with a 4-morpholinyl group, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a 1-piperazinyl group, a methyl or ethyl group or an amino group. 1
  • One imidazolyl group is preferred.
  • the bond in formula (3-1) may be saturated or unsaturated.
  • an oxygen atom and a nitrogen atom are preferable.
  • a 4-morpholinyl group, a 4-methyl-1-piperazinyl group, and a 2-amino-1-imidazolinole group are particularly preferable.
  • ⁇ 31 and ⁇ 32 are preferably both chlorine atoms.
  • Formula (3-1) is 4-monomorpholinyl group, 4-thiomorpholinyl group, 3-tetrahydra thiazolyl group, 1-piperazinyl group optionally substituted at the 4-position with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, 1 represents an imidazolyl group which may be substituted with methyl or an amino group,
  • ⁇ 3 is an oxygen atom, a nitrogen atom that may be substituted with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or a phenylalanine derivative as described in [23] or a pharmaceutically acceptable derivative thereof represented by a sulfur atom.
  • Preferred salts are preferred.
  • R 34 represents a methyl group
  • R3 ' represents a hydrogen atom
  • Formula (3-1) represents either a 4-morpholinyl group or a 1-piperazinyl group optionally substituted at the 4-position with an alkyl having 1 to 3 carbon atoms,
  • the formula (3-1) represents a 2-amino-1 imidazolyl group
  • R3 ' represents either a hydrogen atom or a fluorine atom
  • Formula (3-1) represents a 1-imidazolyl group optionally substituted at the 2-position with a methyl 3 ⁇ 4 ⁇ or ethyl group,
  • Ring includes a benzene ring, a pyridine ring, a thiophene ring, a piveridine ring optionally substituted at the 1-position by an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an 1-position and / or 4 at an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • a piperazine ring optionally substituted in position is preferred.
  • R 41 is preferably a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a morpholino ethyloxy group, or a benzyloxy group.
  • a xy group, an isopropyloxy group, a butyloxy group, a pentyloxy group, a morpholinoethyloxy group, and a benzyloxy group are particularly preferable.
  • a piperazine ring optionally substituted at the 1-position and / or 4-position with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and a piperazine ring substituted at the 1-position and / or 4-position with a methyl group Is particularly preferred.
  • a methyl group is preferred.
  • ⁇ 41 and ⁇ 42 are preferably both chlorine atoms.
  • Rin represents a piperazine ring optionally substituted at the 1-position and / or 4-position with a methyl group
  • a hydroxyl group having 1 to 6 carbon atoms and a morpholinoethyloxy group are preferable, and a hydroxyl group, a methoxy group, an ethoxy group, an isopropyl group, a ptyloxy group, and a morpholinoethoxy group are particularly preferable.
  • 'Is preferably a hydrogen atom.
  • ⁇ (&) 13 is preferably an ethylamino group or a 1-pyrrolidinyl group.
  • both are preferably chlorine atoms.
  • R 54 represents a methyl group
  • N (R5a) R5b represents any of the ethylamino 1-pyrrolidinyl groups
  • Y 51 and Y 52 are preferably the phenylalanine derivatives of the above-mentioned [30] represented by a combination of (CI, C1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Rei is preferably a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a morpholinoethyloxy group, or a benzyloxy group.
  • the group is particularly preferred.
  • any of the formulas (6-1) to (6-6) is preferable.
  • ⁇ 61 and ⁇ 62 are preferably both chlorine atoms.
  • R 71 is preferably a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a morpholinoethyloxy group, and particularly preferably a hydroxyl group, a methoxyethoxy group, an isopropyl group, a butyloxy group, or a morpholinoethyloxy group.
  • R 74 is preferably a methyl group.
  • R7 is preferably a 2-propynyl group, a cyclopropylmethyl group, a propyl group, or a cyclopentyl group.
  • ⁇ 71 and ⁇ 72 are preferably both chlorine atoms.
  • R 74 represents a methyl group
  • R7 represents 2-propynyl group or cyclopropylmethyl group
  • R 74 represents a methyl group
  • H7 represents a propyl group
  • a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and a morpholinoethyloxy group are preferable, and a hydroxyl group, a methoxyethoxy group, an isopropyloxy group, a ptyloxy group, and a morpholinoethyloxy group are particularly preferable.
  • R 82 is preferably a methyl group.
  • 0 or 2 is preferable, and 0 is particularly preferable.
  • substitution position of S is preferably the 6-position of the quinazolinedione ring.
  • Y 81J Y 82 is preferably a chlorine atom.
  • R 81 is hydroxy Honoré group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, morpholinium Noe chill O key sheet group, the represented by either the substituted base may Njiruokishi group with a methyl group or a methoxy group [38 The phenylalanine derivatives described above or pharmaceutically acceptable salts thereof are preferred. [4 0] In equation (8),
  • R 84 represents a methyl group
  • n 8 represents either 0 or an integer of 2
  • substitution position of S is position 6 of the quinazoline ring
  • R 91 is preferably a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a morpholinooxyloxy group, or a benzyloxy group.
  • the group is particularly preferred.
  • hydroxyl group preferred are a hydroxyl group, a benzyloxymethoxy group, and an amino group.
  • CO- 2 may be a carboxyl group that has undergone a prodrug modification that is converted into a carboxyl group in vivo, that is, as 2 , a hydroxyl group or a group that is substituted with a hydroxyl group in the body is preferable.
  • R 94 is preferably a methyl group.
  • an interatomic bond is preferable.
  • the 6-position of the quinazolinedione ring is preferable.
  • ⁇ 91 and ⁇ 92 are preferably both chlorine atoms.
  • 3 ⁇ 4 is an interatomic bond, and 2 represents a benzyloxy group,
  • the substitution position of Xg is position 6 of the quinazoline ring,
  • 3 ⁇ 4 represents an interatomic bond
  • 2 represents a hydroxyl group, a methoxy group, or an amino group
  • 3 ⁇ 4 substitution position is position 6 of the quinazolinedione ring
  • R 101 is preferably an alkoxy group having 2 to 4 carbon atoms or a morpholinoethyloxy group, particularly preferably an ethoxy group, an isopropyloxy group, a butyloxy group, or a morpholinoethyloxy group.
  • R10 is preferably a methyl group or an ethyl group, particularly preferably an ethyl group.
  • R 104 is preferably a methyl group.
  • Y 101 and Y 1Q2 are preferably both chlorine atoms.
  • R U1 an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms and a morpholinoethyloxy group are preferable, and a methoxy group, an ethoxy group, an isopropyloxy group, and a ptyloxy morpholinoethyloxy group are particularly preferable.
  • R 114 is preferably a methyl group.
  • Y lu and Y 112 are preferably both chlorine atoms.
  • an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms and a morpholinoethyloxy group are preferable, and a methoxy group, an ethoxy group, an isopropyloxy group, a ptyloxy group, and a morpholinoethyloxy group are particularly preferable.
  • R 124 is preferably a methyl group.
  • the formula (12-1) is preferable.
  • R131 is preferably an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, a benzyloxy group which may be substituted with a methyl or methoxy group, and particularly preferably an ethoxy group or a benzyloxy group.
  • the substitution position of the ammonium side chain the 6, 7 and 8 positions of the quinazolinedione ring are preferred, and the 8 position is particularly preferred.
  • R13a and R13b are preferably a methyl group, and N (R13a) R13b is preferably a 1-pyrrolidinyl group.
  • Y 131 and Y 132 are preferably (CI, CI), (CI, Me), and (Cl, F).
  • R141 is preferably a hydroxyl group or an alkoxymorpholinoethyloxy group having 1 to 6 carbon atoms, and particularly preferably an ethoxy group or a benzyloxy group.
  • 144 is preferably a methyl group or an ethyl group.
  • the substitution position of the hydroxyl group on the quinazolinedione ring is preferably the 6th or 7th position, and particularly preferably the 8th position.
  • Y 141 and Y 142 are preferably (Cl, CI), (CI, Me), (CI, F (F 3 F), (F, Me), especially (CI, CI), (Cl, Me), (CI, F) is preferred. [50] In equation (14),
  • R14 is a methyl group
  • Preferred compounds in the formulas (1) to (14) include the compounds described in the examples.
  • Rl 1 is a hydroxyl group, which is an excellent inhibitor of 4-1 binding. In addition to showing activity, it exhibits extremely low systemic clearance (CLtot), and has excellent properties as an active body of oral 4 integrin inhibitors (prodrugs) effective at low doses and low doses.
  • Rl 1 is a branched chain alkoxy group having 3 to 6 carbon atoms exhibits excellent durability when administered orally.
  • the salt may be any pharmaceutically acceptable, for example, an acidic group such as a carboxyl group in the formula
  • an acidic group such as a carboxyl group in the formula
  • ammonium salts salts with alkali metals such as sodium and potassium, salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium, aluminum salts, zinc salts, triethylamine, ethanolamine, morpholine, Peridine
  • examples thereof include salts with organic amines such as dicyclohexylamine, and salts with basic amino acids such as arginine and lysine.
  • a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, hydrobromic acid, acetic acid, citrate, benzoic acid, 'Organic carboxylic acids such as maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, succinic acid, leaveic acid, butyric acid, hibenzic acid, moric acid, enanthic acid, decanoic acid, theocric acid, salicylic acid, lactic acid, oxalic acid, mandelic acid, malic acid
  • examples include salts with acids, and salts with organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and P-toluenesulfonic acid.
  • the salt can be formed by mixing the compounds of formulas (1) to (14) and the required acid or base in a solvent or dispersant in an appropriate amount ratio, or by using a more positive form than other salt forms. It can also be obtained by ion exchange or anion exchange.
  • the compounds of the present invention also include solvates of the compounds represented by formulas (1) to (14), such as hydrates and alcohol adducts.
  • the compounds of the present invention can also be converted into prodrugs.
  • the prodrug in the present invention refers to a compound that is converted in the body to produce the compound of the present invention.
  • the active main body contains a carboxyl group or a phosphate group
  • their esters, amides and the like can be mentioned.
  • the active main body contains an amino group, its amide, carbamate and the like can be mentioned.
  • the active main body contains a hydroxyl group, its ester, carbonate, carbamate and the like can be mentioned.
  • the compound of the present invention is prodrugated, it may be bound to an amino acid or a saccharide.
  • the present invention also includes metabolites of the compounds in the present invention.
  • the metabolite of the compound in the present invention refers to a compound obtained by converting the compound of the present invention with a metabolic enzyme in a living body.
  • a compound in which a hydroxyl group is introduced by metabolism on the benzene ring of the compound of the present invention a compound in which an alkoxy group of the compound of the present invention is converted into a hydroxyl group by metabolism, an alkyl on the nitrogen atom of the compound of the present invention Group dealkylated by metabolism And the like.
  • a compound in which dulc carboxylic acid, glucose, amino acid, sulfuric acid is bound to a hydroxyl group of the compound of the present invention, a hydroxyl group of the compound of the present invention, or a hydroxyl group attached by metabolism, etc. is bound to a hydroxyl group of the compound of the present invention, a hydroxyl group of the compound of the present invention, or a hydroxyl group attached by metabolism, etc. Is mentioned.
  • the compound of the present invention exhibits a strong inhibitory action on cell adhesion via 4-integrin, and also exhibits excellent bioavailability and persistence after oral administration. In addition, it exhibits excellent durability even when administered parenterally. These reflect the excellent affinity for iv integrin, plasma protein binding, solubility, liver clearance, systemic clearance, and intestinal permeability.
  • the inhibitory activity of the compound of the present invention on 4 integrins is strong even in the presence of plasma proteins, and therefore, when administered to a living body, the effect can be shown at a low dose.
  • the compound of the present invention since the compound of the present invention has low systemic clearance and excellent plasma retention, it is possible to reduce the dose or the frequency of administration, and maintain the plasma concentration to maintain the 4 integrin in the blood. It is possible to effectively inhibit cell adhesion via the.
  • the compound of the present invention has good transitivity, and the plasma concentration in oral administration under time and the noble availability are also good.
  • the compound of the present invention is also excellent in safety.
  • the compound represented by the formula (1) is particularly useful because of its high solubility.
  • the novel phenylalanine derivative and its salt of the present invention provide an excellent 4-integrin inhibitor, and further, inflammatory diseases, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease in which 4 integrin-dependent adhesion processes are involved in the disease state (Including Crohn's disease, ulcerative colitis), systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, Siegren's syndrome, asthma, psoriasis, allergy, diabetes, cardiovascular disease, arteriosclerosis, restenosis, tumor It provides therapeutic or prophylactic agents for tumor growth, tumor metastasis, and transplant rejection.
  • inflammatory diseases rheumatoid arthritis
  • inflammatory bowel disease in which 4 integrin-dependent adhesion processes are involved in the disease state (Including Crohn's disease, ulcerative colitis), systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, Siegren's syndrome, asthma, psoriasis, allergy, diabetes, cardiovascular disease, arteriosclerosis, restenosis,
  • preeclampsia ischemic encephalopathy (including cerebral infarction), systemic sclerosis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, sarcoidosis, giant cell arteritis, uveitis, pulmonary fibrosis, chronic Obstructive pulmonary disease, osteoarthritis, Alzheimer's disease, spinal cord injury, traumatic brain injury, primary sclerosing cholangitis, cirrhosis caused by hepatitis C, active chronic hepatitis, sacroiliac osteomyelitis, ankylosing spine
  • the present invention provides a therapeutic or prophylactic agent for any of inflammation, episclerosis, uveitis, erythema nodosum, pyoderma gangrenosum and autoimmune hepatitis.
  • the present invention provides a therapeutic or prophylactic agent for diseases in which not only the above-mentioned diseases but also integrins may be involved in pathological conditions.
  • the dose to be used for the above purpose is determined depending on the compound, desired therapeutic effect, administration method, treatment period, age, body weight, etc.
  • Oral or parenteral for example, intravenous, subcutaneous, muscle Oral, suppository, enema, ointment, patch, sublingual, ophthalmic, etc.
  • the usual daily dose for adults is 1 to 5 g for oral administration, parenteral administration 0.0 l ⁇ g ⁇ ; L g is used.
  • the compound of the present invention is excellent in stability in an acidic or alkaline solution and is useful, and can be applied to various dosage forms, for example.
  • the compound of the present invention or a salt thereof is administered as it is or as a pharmaceutical composition containing various pharmaceutically acceptable carriers.
  • the pharmaceutically acceptable carrier examples include various organic or organic carrier substances conventionally used as pharmaceutical materials.
  • a tonic agent a lubricant, a binder, a disintegrant, a water-soluble polymer, Basic inorganic salts; solvents, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffering agents, soothing agents, etc. in liquid preparations.
  • conventional additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, acidulants, foaming agents, and fragrances can also be used.
  • Examples of the dosage form of such a pharmaceutical composition include tablets, powders, pills, granules, capsules, suppositories, liquids, dragees, devoted drugs, syrups, suspensions, emulsions, , Sublingual, patch, orally disintegrating agent (tablet), inhalant, enema, ointment, patch, tape, ophthalmic solution, conventional method using ordinary formulation aids Can be manufactured according to.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by a method commonly used in the pharmaceutical technical field, for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia. The specific production method of the drug product is described in detail below.
  • a binder when preparing the compound of the present invention as an oral preparation, after adding an excipient, and if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, etc.
  • a binder for example, tablets, powders, pills, granules, capsules, suppositories, liquids, dragees, devops, syrups, suspensions, emulsions, lozenges, sublinguals, orally disintegrating agents (Tablets), B and additives.
  • ® Examples include lactose, cones, sucrose, butu sugar, sorbate, and crystalline cellulose.
  • binders include polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, ethyl cellulose, methyl cellulose, Gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl starch, polyvinylpyrrolidone, etc.
  • disintegrators such as starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium bicarbonate, calcium citrate Dextran, pectin, etc.
  • lubricants such as magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oil, etc., which are permitted to be added to pharmaceuticals as colorants, Correction
  • the flavoring, cocoa powder, Hadzuka brain, aromatic acids, Hadzuka oil, borneol, cinnamon powder and the like are used.
  • these key agents or granules may be coated with sugar, gelatin or other appropriate coatings.
  • the following method can be used.
  • the phenylalanine derivative (2) of the present invention (14) can be produced in the same manner as those methods.
  • carboxylic acid (S-1) is introduced into the resin according to standard methods.
  • the carboxylic acid was found described in the description of formula (1) for substituent Q of (S- 1) 2-Y u -6-Y 12 - Ph- or having the structure of CO, or It takes the structure of a substituent that can be converted to 2-YU-6-Y12-PH-CO at any point in the synthesis process or a protecting group for an amino group.
  • the substituent R of the carboxylic acid (S- 1), to a convertible substituent NH 2 or NH 2 groups take the protected structure in an appropriate form.
  • reaction conditions for introduction for example, ⁇ (1-hydroxy-1-7-azabenzotriazole), HBt (1-hydroxybenzotriazole), DMAP (dimethylaminopyridine), etc.
  • D IC diisopropyl tetracarpimide
  • DCC diclohexyl carpoimide
  • a condensing agent such as (1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide) in an organic solvent such as dichloromethane, DMF ( ⁇ , ⁇ -dimethylformamide), ⁇ ( ⁇ -methyl-2-pyrrolidone)
  • an organic solvent such as dichloromethane, DMF ( ⁇ , ⁇ -dimethylformamide), ⁇ ( ⁇ -methyl-2-pyrrolidone)
  • Q is a protecting group E of an amino group (S-3), it can be deprotected under appropriate conditions according to the protecting group E to lead to an amine (S-4).
  • Fmoc group (9-fluorenylmethoxycarbonyl group) is used as E: Deprotection is possible by the action of a base such as piperidine in a solvent such as DMF.
  • Amine (S-4) can be condensed with an appropriate carboxylic acid using a condensing agent such as DIC together with an appropriate additive such as HOAt or HOBt in an organic solvent such as DMF, ⁇ , or dichloromethane as required.
  • the amide (S-5) can be obtained by reacting with an appropriate acid chloride in the presence of a base.
  • Esters (S-2) can lead to amines (S 1-6) under appropriate conditions depending on the selected substituent R.
  • R a nitro group as R is NMP, DMF
  • a reducing agent such as S n C 1 2 or a hydrate thereof in a solvent such as ethanol to Amin (S- 6) by Rukoto be able to.
  • an amine protected by an Fmoc group (9-fluorenylmethoxycarbonyl group) (FmocN H) it is deprotected by the action of a base such as piperidine in a solvent such as DMF. -6).
  • the substituents R 'and R'"on the formulas (S-7) to (S-9) are groups derived from the benzoic acid derivative used in the above reaction, and are described in the explanation of formula (1) ', - ⁇ Have ⁇ N (R12) R13, or take a group that can be converted to -X r N (R12) R13, at some point in the process.
  • Carboxylic acid (S-11) can be obtained by cleaving the ester (S-10) synthesized as described above from the resin under appropriate conditions.
  • the synthesis of carboxylic acid (1: ROH) should be applied to the liquid phase method by selecting the appropriate protecting group and using the known separation and purification means. Is also possible.
  • each 2-Y11- 6- Y12- PH is - carboxylic acid in C0, -X1-N (R 12 ) R 13, a methyl group, ' Or a group that can be converted to them in a later step by subjecting the carboxyl group in formula (S-1 1) to a known esterification reaction, -CO-R11 group (
  • R11 represents an alkoxy group
  • Treatment with a suitable alcohol and acid-catalyzed dehydration conditions, and a 0-alkylating agent such as an alkyl halide If necessary, treat in the presence of a base or acid, convert to acid genogenide with thionyl chloride, etc., and then treat with an appropriate alcohol in the presence of a base as necessary, for example, treat with chloroethyl formate under basic conditions.
  • the present compound (1: R1 is an alkoxy group) can be produced by performing a conversion reaction of Q and R ⁇ R ⁇ ⁇ 'as necessary.
  • the compound represented by (S-15) in which represents CH 2 can be synthesized as follows.
  • R11a represents a functional group that can be converted to R11 in either the process of R11 or synthesis.
  • the starting nitro compound (S-12) is, for example, (S) -2- (2,6-dichlorobenzoylamino) -3- (4-nitrophenyl) shown in Reference Example 4, Step 1. It can be obtained in the same manner as the synthesis of propionic acid isopropyl ester.
  • Step 2 by reducing the nitro form (S- 1 2) by SnCI 2 reaction or hydrogenation reaction under a metal catalyst to form an aniline form (S
  • the corresponding aniline form is obtained in the same manner as in the synthesis of) -2- (2,6-diethyl benzoylamino) -3- (4-aminophenyl) propionate.
  • the compound (S-13) is mixed with a palladium catalyst.
  • the present invention provides a compound having 4-integrin inhibitory activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound is an inflammatory disease in which an ⁇ 4 integrin-dependent adhesion process affects the pathology, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease (including Crohn's disease, ulcerative colitis), systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis Sjoegren's disease is useful for treating or preventing asthma, psoriasis, allergy, diabetes, cardiovascular disease, arteriosclerosis, restenosis, tumor growth, tumor metastasis, transplant rejection.
  • the compound can be used for preeclampsia, ischemic encephalopathy (including cerebral infarction), systemic sclerosis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, sarcoidosis, giant cell arteritis, uveitis, lung Fibrosis, Chronic obstructive pulmonary disease, Osteoarthritis, Alzheimer's disease, Spinal cord injury, Traumatic brain injury, Primary sclerosing cholangitis, Cirrhosis caused by hepatitis C, Active chronic hepatitis, Sacroiliac It is useful for the treatment or prevention of osteomyelitis, ankylosing spondylitis, episclerosis, ulceris, erythema nodosum, pyoderma gangrenosum and autoimmune hepatitis. Furthermore, it is useful not only for the above-mentioned diseases, but also for the treatment or prevention of diseases in which 14 integrins may be involved in the pathology
  • TFA salts (0.1% in the final step). It is purified with a solvent containing TFA, lyophilized, and the desired product is recovered).
  • Step 8 Construction of quinazolinedione ring by carbonyl imidazole
  • carbonyldiimidazole 400 mg
  • NMP 2 ml
  • Triphenylphosphine (520 mg), methanol (80 ⁇ 1), 40% toluene solution of diisopropylazodicarboxylic acid (1 ml) and dichloromethane (2 ml) were added to the shelf obtained in step 8. After stirring for hours, the solvent was removed, washed with NMP, methanol and dichloromethane three times each and dried under reduced pressure.
  • Example 1 The resin (1 g) obtained in Step 4 was subjected to acylation in the same manner as Example 1 Step 5 using 2-amino-5-nitrobenzoic acid.
  • step 2 After adding methyl iodide (1 ml), diisopropylethylamine (1 ml) and NMP (5 ml) to the effect obtained in step 2, the mixture was stirred for 14 hours, and then the solvent was removed. Washed 3 times each with methanol and dichloromethane and dried under King I.
  • step 1 The resin obtained in step 1 was treated in the same manner as in difficult example 1 step 4 to reduce the nitrite group.
  • Step 5 To the resin obtained in Step 5 (200 mg) was added i-n-propyl (400/1), diisopropylethylamine (400 jul) and NMP (2 ml) and stirred for 14 hours. Thereafter, the solvent was removed, washed with NMP, methanol and dichloromethane three times, and dried under 3 ⁇ 4E.
  • step 7 The resin obtained in step 7 was de-resined and purified in the same manner as in difficult example 1 step 10 to obtain the desired product (38 mg). '
  • Example 8 in Table 2 ⁇ Synthesis of a compound represented by the following formula (E-2) having a substituent represented by L 2 was carried out using the corresponding halide in »Example 7 Step 6 and Example 7 It was synthesized through the same steps as.
  • Example 1 3 Synthesis of a compound represented by the following formula (E-3) having the substituent shown in Example 1 3 of Table 3
  • Example 1 The resin (1) obtained in Step 4 was acylated in the same manner as Example 1 Step 5 using 2-amino "4,5-difluorobenzoic acid.
  • Step 2 Construction of quinazolinedione ring After adding carbonyldiimidazole (3 g) and NMP (15 ml) to the resin obtained in step 1 and stirring for 14 hours, the solvent was removed, and NMP, methanol and dichloromethane were used three times each. Wash and dry under reduced pressure.
  • the resin obtained in Step 4 was de-resined and purified in the same manner as Example 1 Step 10 to obtain the desired product (39 mg).
  • Example 1 The resin (200 mg) obtained in Step 4 was subjected to acylation in the same manner as Example 1 Step 5 using 2-nitro-4,5-difluorobenzoic acid.
  • Step 1 The resin obtained in Step 1 was substituted with a fluoro group amine in the same manner as in Example 1 Step 6 using 2-methoxy-N-methylethylamine.
  • Step 3 Reduction of nitro group, construction of quinazolinedione ring, alkylation, dewaxing, purification
  • Example 1 Replacement of two fluoro groups with an amine in the same manner as in Example 3 and Step 3 using ⁇ , ⁇ '-dimethylethylenediamine for the resin (200 mg) obtained in Step 1 went.
  • Step 2 Reduction of nitro group, construction of quinazolinedione ring, alkylation, de-resin, purification
  • Example 1 The resin (200 mg) obtained in Step 4 was methylated in the same manner as Example 1 Step 5 using methyl-5-nitro-1H-pyrazole-4-strong rubonic acid. It was.
  • Step 2 Reduction of nitro group, construction of quinazolinedione ring, alkylation, de-resin, purification
  • the resin obtained in step l mm reduction of the nitrile group in the same manner as in step 4 of Example 1, construction of a quinazolinedione ring in the same manner as in Example 1, Step 8, and alkylation as in Example 1, Step 9, Example 1 Step 10
  • the target product (15 mg) was obtained by removing and purifying in the same manner as in step 10.
  • Example 1 The resin (1 g) obtained in Step 4 was acylated in the same manner as Example 1 Step 5 using 2-amino-4-nitrobenzoic acid.
  • Step 2 Construction of quinazolinedione ring, alkylation, reduction of nitro group Construction of quinazolinedione ring in the same manner as Example 1 Step 8 for the resin obtained in Step 1, alkylation and implementation in the same manner as Example 7 Step 3.
  • Example 1
  • step 2 To the resin obtained in step 2 (400 mg) was added iodinated chill (200 JUL ⁇ ), carbonated lithium (200 mg) and NMP (4 ml) and stirred at 80 ° C for 9 hours. Then, the solvent was removed, washed with NMP, methanol and dichloromethane three times each and dried under reduced pressure.
  • iodinated chill 200 JUL ⁇
  • carbonated lithium 200 mg
  • NMP 4 ml
  • step 3 The resin obtained in step 3 was de-resined and purified in the same manner as in difficult example 1, step 10, to obtain the desired product (43 mg).
  • Step 3 Reduction of the nitro group, construction of the quinazolinedione ring, alkylation For the resin obtained in Step 2, reduction of the nitro group as in Example 1, Step 4, and Alkylation was carried out in the same manner as in Example 1, step 9—.
  • the resin obtained in Step 3 was treated with trifluoroacetic acid containing 5% of water for 1 hour, and the resin was filtered off and concentrated under reduced pressure.
  • 4 M hydrogen chloride dioxane solution (3 ml) and water (600 jul) were added, and the mixture was stirred at 90 ° C for 1.5 hours. Thereafter, purification was performed using high-speed liquid chromatography (water / acetonitrile, each containing 0.1% TFA) to obtain the desired product (42 mg).
  • Methyl 3-bromomethyl-2-nitrobenzoate (1.6 g) was dissolved in methanol (5 ml), and 2 M dimethylamine in methanol (6 ml) was added and stirred. After distilling off the solvent, it was diluted with 1 M hydrochloric acid and washed with ethyl acetate. The aqueous layer was made alkaline with an aqueous sodium hydroxide solution, extracted with ethyl acetate, and post-treated according to a conventional method to obtain Methyl 3-dimethylaminomethyt2-nitrobenzoate.
  • Step 7 Reduction of the nitro group.
  • Step 8 Construction of a quinazolinedione ring by carbonyldiimidazole A quinazolinedione ring was constructed in the same manner as in Example 1, Step 8 for the resin obtained in Step 7. ,
  • the target product (12 mg) was obtained in the same manner as in Example 1, Step 10, for the resin obtained in Step 9.
  • Example 2 2 Synthesis of a compound represented by the following formula (E-9) having a substituent shown in Example 2 2 of Table 4
  • Example 2 Methyl 3- (1-pyrrolidinylmethyl) "2-nitrobenzoate was obtained by using pipinal lysine instead of dimethylamine as amine in Step 1 in Step 3. Thereafter, Example 2 was carried out in the same manner as Steps 1 through 4 in Example 1. The target compound was obtained.
  • Example 2 3 Synthesis of a compound represented by the following formula (E-9) having a substituent shown in Example 23 in Table 4
  • Example 2 A mixture of the compound of 1 (4 mg), ethanol (3 ml) and 4M hydrogen chloride / dioxane solution (2 ml) was stirred at 85 ° C. for 5 hours. After the solvent was distilled off, purification was carried out using high performance liquid chromatography (water / acetonitrile, each containing 0.1% TFA) to obtain the desired product (3.6 mg).
  • Example 2 4 Synthesis of a compound represented by the following formula (E-9) having a substituent shown in Example 2 4 of Table 4 ′
  • Example 2 A mixture of the compound (4 mg), dichloromethane (2 ml), triethylamine (101), isopropanol (1 ml), HOBt (15 mg) and EDC hydrochloride (20 mg) was stirred overnight. After distilling off the solvent, purification was carried out using high performance liquid chromatography (water acetonitrile containing 0.1% TFA) to obtain the desired product (3.6 mg).
  • Example 24 the corresponding alcohol was used instead of isopropanol.
  • the target compound was obtained in the same manner as in Example 21 using 2-Nitro-5-methylbenzoic acid as a raw material.
  • Example 34 Synthesis of a compound represented by the following formula (E-11) having a substituent shown in Example 34 of Table 6: N— (2,6-Dichlorobenzoyl) 1-4— [7- [ Tyramino) Methyl] —1-Methyl-1,2,4-quinazolinedione _ 3-yl] Synthesis of L-phenylalanine trifluoroacetate
  • Example 36 Synthesis of a compound represented by the following formula (E-12): N— (2,6-Dichlorobenzoyl) 1 4 1 (1 1-methyl 1, 2, 4-dioxo 1, 2, 3,4 -Tetrahydrin 1,2,3,4-Tetrahydrobenzo [g] quinazoline 1 3 (2H) 1il) 1L— Synthesis of phenylalanine Using 3-amino-2-naphthalenecarboxylic acid and the resin obtained in Example 1, Step 4 as raw materials, the same operations as in Example 1, Step 5, Step 8, Step 9, and Step 10 were performed in succession. As a result, the title compound was obtained.
  • E-12 N— (2,6-Dichlorobenzoyl) 1 4 1 (1 1-methyl 1, 2, 4-dioxo 1, 2, 3,4 -Tetrahydrin 1,2,3,4-Tetrahydrobenzo [g] quinazoline 1 3 (2H) 1il) 1L— Synthesis of phenylalanine Using 3-amino-2-naphthal
  • Example 37 A mixture of 130 mg resin, 1.5 ml methylene chloride, and 0.20 g methyl perbenzoic acid just before the same procedure as Example 1 Step 10 (De-resin) in Step 2 for 24 hours. Reacted. The resin was washed three times with NMP, sodium hydrogen carbonate and sodium thiosulfate mixed aqueous solution, methanol and methylene chloride, and dried under reduced pressure.
  • the title compound was obtained by treating the resin obtained in Step 1 in the same manner as in Example 1, Step 10.
  • Example 39 Synthesis of a compound represented by the following formula (E-14) having a substituent shown in Example 39 of Table 8: N— (2,6-dichlorobenzoyl) 1 4- [1— Synthesis of methyl 1-7- (morpholine 1-yl) 1 2, 4-quinazolinedione 1-yl] 1 L-phenylalanine trifluoroacetate
  • Example 40 Synthesis of a compound represented by the following formula (E-14) having a substituent shown in Example 40 of Table 8: N— (2,6-dichlorobenzoyl) —Methyl mono (pyrrolidine 1-11yl) 1,2,4-quinazolinedione 1-yl] —L—Synthesis of phenylalanine trifluoroacetate
  • Step 2 N (2, 6-Dichlorobenzoyl) -4- [6--Zorodo 2, 4-Quinazolinedione—3-yl] — L-phenylalanine methyl ester
  • a mixture of DMF (120 ml) s- carbonyldiimidazole (4.5 g) was stirred at 80 ° C. for 4 hours.
  • Extraction with ethyl acetate and treatment according to a conventional method gave the title compound.
  • Step 2 N (2, 6-Dichlorobenzoyl) 1 4- [1-Methyl-6-Cyano 2, 2, 4-quinazolinedione 1-yl] — L-Phenyralanin
  • Step 2 N (2, 6-Dichlorobenzoyl) 1 4- [1-Methyl-6-Cyano 2, 2, 4-quinazolinedione 1-yl] — L-Phenyralanin
  • Step 2 N (2, 6-Dichlorobenzoyl) 1 4- [1-Methyl-6-Cyano 2, 2, 4-quinazolinedione 1-yl] — L-Phenyralanin
  • Step 2 N (2, 6-Dichlorobenzoyl) 1 4- [1-Methyl-6-Cyano 2, 2, 4-quinazolinedione 1-yl] — L-Phenyralanin
  • step 1 A mixture of the crude product obtained in step 1 (60 mg), 4M hydrogen chloride dioxane solution (lml), and water (100 to 1) was stirred at 90 ° C. for 4 hours. After distilling off the solvent, purification is performed using high-speed liquid chromatography (water / acetonitrile, each containing 0.1% TFA).
  • Target product 6-carboxyl compound (5 mg;), 6-benzyloxycarbonyl compound
  • Example 43 In Step 1, after performing the same operation using 2-carboxy-1-aminobili, zine in place of 2-amino-1-5-benzoic acid, ⁇ Similar to Example 43 Step 2 Treatment gave the title compound.
  • Example 4 9 Synthesis of a compound represented by the following formula (E- 19) having the substituent shown in Example 4 9 of Table 11 1
  • Example 4 3 A mixture of the crude product obtained in Step 3 (630 mg), DMF (5 ml), palladium acetate (22 mg), acrylic acid t-butyl ester (283 1), and triethylamine (270 ⁇ 1) was mixed at 70 ° C. The mixture was stirred for 3 hours, extracted with ethyl acetate, and treated in the usual manner to give the title compound.
  • Example 4 A mixture of the crude product obtained in Step 3 (6.58 mg), DMF (5 ml), palladium acetate (226 mg), trimethylsilylethanol (2.9 ml), and triethylamine (2.8 ml) was added with carbon monoxide. Under stirring, the mixture was stirred at 50 ° C. Extraction with ethyl acetate and treatment according to a conventional method gave the title compound.
  • step 1 A mixture of the crude product obtained in step 1 (4.2 g), tetrahydrofuran (100 ml), and tetrabutyl ammonium fluoride (3.3 g) was stirred at room temperature for 2 hours. Extraction with ethyl acetate and treatment according to a conventional method gave the title compound.
  • Example 5 1 Synthesis of a compound represented by the following formula (E-19) having the substituent shown in Example 5 1 of Table 11 1
  • Step 1 N- (2, 6-dichlorobenzoyl) 1 4— [1 1 methyl 1 6— (2— t-butoxycarbonylethyl) 1 2, 4-quinazolinedione— 3—yl] — L—Hue Dilauran methyl ester
  • Example 49 A mixture of 5/6 of the crude product of Step 1, methanol (10 ml), nickel chloride hexahydrate (191 mg) and sodium borohydride (62 mg) was stirred at room temperature for 6 hours. Extracted with ethyl acetate and processed according to conventional methods to obtain the desired product.
  • Example 51 To a mixture of 5/6 volume of the crude product from Step 2 and tetrahydrofuran (20 ml), triethylamine (190 ⁇ 1) and ethyl chloroformate (801) were added under ice-cooling and stirred for 30 minutes. did. A few pieces of ice were added to the reaction solution, sodium borohydride (20 mg) was added, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 2 hours. Extraction with ethyl acetate and treatment according to a conventional method, the obtained crude product was dissolved in 4N hydrogen chloride dioxane solution (2 ml) and water (200 1), and stirred at 90 ° C. for 4 hours. After removing the solvent, high performance liquid chromatography
  • Example 4 A mixture of the crude product obtained in Step 3 (390 mg), DMS0 (2 ml copper iodide (llmg), carbonated lithium (273 mg), aminoimidazole (273 mg) was stirred at 130 C for 2 days. After extraction with ethyl acetate, treatment in accordance with the usual method, and distilling off the solvent, purification was performed using high-speed liquid chromatography (with 0.1% TFA in water and acetonitrile). Difficult Example 4 Ester hydrolysis was carried out in the same manner as in Step 4 to obtain the title compound.
  • Example 6 1 Synthesis of a compound represented by the following formula (E-2 2) having the substituent shown in Example 6 1 of Table 1 3
  • Example 5 A mixture of the product obtained in Step 2 (40 mg), methanol (lml), and sodium methoxide 40% methanol solution (lml) was stirred at room temperature for 2 hours. The product was treated according to a conventional method, and purified using high performance liquid chromatography (water / acetonitrile, each containing 0.1% TFA) to obtain 4mg of the desired product.
  • Step 3 Construction of quinazolinedione ring by carbonyldiimidazole
  • carbonyldiimidazole 400 mg
  • NMP 2 ml
  • Example 6 3 Synthesis of a compound represented by the following formula (E-2 3) having the substituent shown in Example 6 3 of Table 14
  • the target product was obtained in the same manner as in Example 62, except that 4-Methoxymethyl-2-nitrobenzoic acid was used instead of 3-Methoxymethyl-2-nitrobenzoic acid.
  • Process 2 oxidation
  • the product of step 1 (5.83 g) and sodium dichromate dihydrate (11.4 g) were slowly added to concentrated sulfuric acid (39.5 ml) at 0 ° C. and reacted at room temperature for 4 hours.
  • the reaction mixture was poured into ice (80 g) and water (100 ml) was added. Further, sodium sulfite_sodium fluorite was added until the orange color of hexavalent chromium faded, and the precipitate was collected by filtration.
  • Ethyl acetate and 1N hydrochloric acid were added to the solid separated by filtration and washed by washing. The ethyl acetate layer was concentrated under reduced pressure to obtain 4-nitronicotinic acid ⁇ -oxide powder (3.23 g).
  • Step 3 The product of Step 3 (207 mg), DIG (116 ⁇ ), HOAt (204 mg), DIEA (131 ⁇ ⁇ NMP (3 ml) were mixed and stirred for 10 hours. In addition to the obtained resin (200 mg), the mixture was reacted for 14 hours, after which the solvent was removed, washed with NMP, methanol and dichloromethane three times and dried under reduced pressure.
  • Step 5 Construction of quinazolinedione ring by carbonyldiimidazole
  • carbonyldiimidazole 400 mg
  • MP (2 ml) 2 ml
  • the solvent was removed, washed with NMP, methanol and dichloromethane three times each and dried under reduced pressure.
  • the resin obtained in Step 6 is 5 ° /. After treatment with trifluoroacetic acid containing water for 1 hour, the resin was filtered off and concentrated under Mausoleum. Then, purification was performed using high performance liquid chromatography (water / acetonitrile / 0.1% TFA) to obtain the desired product (28 mg). '
  • Example 6 5-8 1 Example of Table 1 5-1 and Table 15 5-2 Example 6 Synthesis of a compound represented by the following formula (E-2 5) having a substituent shown in 5-8
  • the target product was obtained by one of the following methods A to C.
  • Examples 8 2 to 8 6 Synthesis of compounds represented by the following formula (E-2 6) having the substituents shown in Examples 8 2 to 8 6 in Table 16
  • the target product was obtained by any one of methods A to C in the above Examples.
  • Example 5 The product obtained in Step 2 was purified using high performance liquid chromatography (water / acetonitrile, each containing 0.1% TFA) to obtain the desired product. MS (ESI MH +): 570
  • Example 5 To the product (60 mg) obtained in Step 2 was added methanol (2 ml) trimethylsilyldiazomethane in 2 M hexane (l ml) and stirred for 3 hours. After the solvent was distilled off, the obtained product was purified using high performance liquid chromatography (water / acetonitrile / 0.1% TFA) to obtain the desired product.
  • Example 4 A mixture of the crude product obtained in Step 3 (100 mg), dimethylacetamide (2 ml), copper iodide (3 mg), aminoethanol (0.011 ml), and potassium carbonate (41 mg) Stir at C overnight. After extraction with ethyl acetate and distilling off the solvent, purification was performed using high-performance liquid chromatography (water / acetonitrile, each containing 0.1% TFA) to obtain the desired product.
  • Example 54 A mixture of carboxylic acid 5 Omg, benzyl alcohol 0.5 m: L, dioxane solution 1 ml 1 containing 4 M hydrogen chloride obtained in Example 54 was stirred at 90 at 4 hours. After the reaction solution was crimped, purification was performed using high-performance liquid chromatography (water acetonitrile containing 0.1% TFA) to obtain the desired product.
  • Step 2 Construction of quinazolinedione ring by carbonyl diimidazole
  • carbonyldiimidazole (600 mg) and NMP (4.9 ml) were added and stirred at room temperature for 13 hours.
  • the solvent was removed, washed 4 times with MP, methanol, and dichloromethane, and dried under reduced pressure.
  • step 2 After adding imidazole (600 mg) diisopropylethylamine (600 jl) and NMP (3 ml) to the resin obtained in step 2 (340 mg), the mixture was reacted for 14 and a half hours. , Washed 4 times each with NMP, methanol, and dichloromethane, and dried under King I.
  • Triphenylphosphine (780 mg), methanol (120 ⁇ 1), 40% toluene solution of diisopropylazodicarboxylic acid (1.5 ml) and dichloromethane (3 ml) were finely obtained in step 3.
  • the solvent was removed, washed with NMP, methanol and dichloromethane four times each, and dried under reduced pressure.
  • Process 5 De-resin, purification
  • the resin obtained in step 4 was de-resined and purified in the same manner as in step 1 of Kamama Example 1 to obtain the desired product (95 fflg).
  • Step 2 4- (6-Dimethylamino-1-methyl-1-2,4-quinazolinedione-3-yl) Synthesis of mono-L-phenylalanine methyl ester dihydrochloride Quinazolinedione obtained in Step 1 50 Omg, methanol A mixture of 0.3 ml, triphenylphosphine 0.4 g, 45% diisopropyl ester toluene solution of 0.7% and dichloromethane was stirred.
  • Example 93 A mixture of 15 mg of the methyl ester obtained in Step 3, 3 ml of a dioxan solution containing 4M hydrogen chloride, and 2 ml of water was stirred at 80 ° C for 2 hours. The solvent was distilled off, and the residue was purified using a high-speed liquid chromatography matrix (water / acetonitrinol, each containing 0.1% Dinghao (trifluoroacetic acid)) to obtain the desired product.
  • a high-speed liquid chromatography matrix water / acetonitrinol, each containing 0.1% Dinghao (trifluoroacetic acid)
  • Example 93 Using the ester obtained in Step 1, Example 93 was performed in the same manner as in Step 4, and the target product was obtained.
  • Lithium hydroxide (7 mg), methanol (3.5 ml), tetrahydrofuran (0.5 ml), and acetone (2.0 ml) were added to the compound (60 mg) obtained in Example 88 at room temperature. Stir for 30 minutes. After distilling off excess solvent, purification was performed using high-performance liquid chromatography (water / acetonitrile / 0.1% TFA) to obtain the desired product (6.3 mg).
  • Example 1 3 A mixture of the compound obtained in 1 (15 mg), 4 M hydrogen chloride in dioxane (1 ml) and water (200-1) was stirred at 90 ° C for 2 hours. After distilling off the solvent, purification was performed using high performance liquid chromatography (water / acetonitrile / 0.1% TFA) to obtain the desired product (12 mg). .
  • Example 1 To the resin (400 mg) obtained in 9 step 2, methyl iodide (200 ⁇ 1), potassium carbonate (200 mg) and NMP (4 ml) were added, and the mixture was heated at 60 ° C for 9 hours. After stirring, the solvent was removed, washed 3 times each with NMP, methanol, and dichloromethane, and dried under vacuum. Process 2 Deresin, purification
  • the resin obtained in Step 1 was de-resined and purified in the same manner as in Step 1 of Example 1 to obtain the desired product (31 mg).
  • the target product was obtained by one of the following methods A to E. -A (methyl esterification)
  • the corresponding carboxylic acid was added to a mixture of methanol and thionyl chloride and stirred overnight.
  • the solvent was distilled off and purification was performed using high performance liquid chromatography (water-acetonitrile and 0.1% TFA) to obtain the desired product.
  • Example 1 1 The corresponding carboxylic acid to be the compound 6i of 1 compound is the compound of Example 54.
  • Example 1 11 1 was obtained by performing the same operation as in Example 5 3 Step 3 except that morpholine was replaced with ethylamine using the compound described in Step 1 as a raw material.
  • the target product was obtained by either method C or D in the above Examples.
  • the target product was obtained by the method D in Examples 1 0 1-1 2 1 above. '
  • the target product was obtained by the method D in Examples 1 0 1 to 1 2 1 above.
  • Example 4 The crude product obtained in Step 2 was treated according to a conventional method to obtain the title compound. Difficult example 1 2 7
  • Example 4 Isopropanol (2 ml) and concentrated sulfuric acid (0.1 ml) were added to the purified product (50 mg) obtained in 7 and heated under reflux for 2 hours. After distilling off the solvent, the title compound was obtained by processing according to a conventional method.
  • Example 1 2 8 Synthesis of a compound represented by the following formula (E-4 4)-The desired product was obtained by the method D in Examples 1 0 1 to 1 2 1 above.
  • N-(2, 6-dichlorobenzoyl) 14-amino-L-phenylalanine methyl ester (1.0 g), EDC ⁇ HC 1 (783 mg), H0AT (555 mgX triethylamine (747 l), 4-aminobilimidine -A mixture of 5-carboxylic acid (417 mg) and dichloromethane (15 ml) was stirred overnight, diluted with dichloromethane, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate, the organic phase was dried over sodium sulfate, and concentrated. Was washed with dichloromethane to obtain a crude title compound (145 mg).
  • the target product was obtained by the method D in Examples 1 0 1 to 1 2 1 above.
  • the target product was obtained by the method of C in Examples 1 0 1 to 1 2 1 above.
  • Example 5 A mixture of the compound of 4 (26 mg), acetonitrile (3 ml), triethylamine (20 ⁇ 1) and acetyl chloride (6 jLL) was stirred at room temperature for 10 minutes. After distilling off the solvent, high-speed liquid chromatography (water 'acetonitrile)
  • the aqueous layer was extracted with 20 OmL of toluene, and the toluene solvent was combined.
  • the toluene layer was washed with 30 OmL of saturated aqueous sodium bicarbonate.
  • the toluene layer was concentrated under reduced pressure (bath temperature 50 ° C) to adjust the target product to about 2 Owt%. After evaporation under reduced pressure, crystals of the desired product precipitated.
  • 220 mL of n-heptane was added, and the mixture was further stirred at 5 ° C overnight.
  • the crystals were separated by suction filtration, and the crystals were washed with 10 mL of n-heptane.
  • the wet crystals were dried at 60 ° C for 3 hours, and 5-dimethyl This gave 34.82 g of luamino-2-nitrobenzoic acid methyl ester as a yellow crystalline powder (yield 82%).
  • a solution obtained by distilling off the solvent by about half was diluted with water and ethyl acetate, followed by liquid separation, and the organic layer was washed with water, saturated ammonium chloride aqueous solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and then anhydrous sodium sulfate.
  • the dried product was dried and the solvent was distilled off to obtain Yoneyo (2).
  • the product (22 g), CD I (carbonyldiimidazole) (17 g), and DMF (200 ml) were stirred at 80 ° C.
  • the reaction solution was diluted with water and ethyl acetate and subjected to a liquid separation operation.
  • Step 1 The product obtained in Step 1 (5 g), trifluoroacetic acid (3 ml), and dichloromethane (100 ml) were stirred at room temperature for 3 hours, and then further trifluoroacetic acid (10 ml) was added. For 2 hours. After the solvent was distilled off, 4N hydrogen chloride monodioxane solution was added to concentrate. The obtained residue was diluted with dichloromethane, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain ffi product.
  • the title compound was obtained by sequentially carrying out the same operations as in Step 50 and Step 2 of Example 50, Step 1, Step 2, and Example 53.
  • Example 1 3 5 The product obtained in Step 3 was reacted in the same manner as in Example 1 3 5 Step 4 using a 2M methylamine-tetrahydrofuran solution to obtain the desired product.
  • Example 1 3 7 Synthesis of a compound represented by the following formula (E-4 9) having the substituent shown in Example 1 3 7 of Table 23
  • Example 1 3 5 The product obtained in Step 1 (5 g), trifluoroacetic acid (10 ml) and dichloromethane (100 ml) were stirred at room temperature for 2 hours. The residue obtained by distilling off the solvent was diluted with Dichloromethane, washed with a saturated aqueous solution of sodium carbonate and dried over anhydrous sodium sulfate, and the crude product was obtained by distilling off the solvent. Got. A mixture of this ffi product, 2-black mouth 6-methylbenzoic acid (2.2 g), E D C ⁇ H C l (2.7 g), H 2 O B T (2.1 g), D M F (20 ml) was stirred at room temperature for a while.
  • Step 1 The product obtained in Step 1 was reacted in the same manner as in Example 1 3 5 Step 3 and Step 4 to obtain the desired product (90 mg).
  • Example 5 A mixture of the product obtained in Step 3 (250 mg), isopropanol (6 ml), 4N salt-hydrogen-dioxane solution (6 ml) was stirred at 70 ° C. for 3 hours. Remove solvent Isopropanol (5ml), acetonitrile (2ml), methylethylamine
  • Example 1 3 9 Synthesis of a compound represented by the following formula (E-4 9) having the substituent shown in Example 1 3 9 of Table 23:-(2,6-dichlorobenzoyl) ⁇ 1 4- [6-ethylmethylamino 1-methyl-2, 4-quinazolinedione 1-yl] —L-phenylalanine
  • Example 1 3 4 To a compound (30 mg) were added a 4N hydrogen chloride-dioxane solution (2 ml) and water (200-1), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours. After the solvent was distilled off, purification was performed using high performance liquid chromatography (water / acetonitrile, each containing 0.1% TFA) to obtain the desired product (15 mg).
  • Step 1 t-Butyl (lS) -2-hydroxy-1-methylethylcarbamate L-alaninol (5 g), di-1-ptyldicarbonate (17 g), triethylamine (9 ml), dichloromethane ( 100 ml) was added and stirred at room temperature for 2 hours. After diluting with dichloromethane and washing with water, the organic layer is dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off, and the resulting crude product is purified by silica gel chromatography (ethyl acetate-hexane) to give the title compound ( 5.9 g) was obtained.
  • Methanesulfonyl chloride (3.1 ml), triethylamine (9.0 ml), and dichloromethane (150 ml) were added to the compound (5.9 g) obtained in Step 1, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours. After diluting with dichloromethane and washing with water, the organic layer is dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off, lithium chloride (2.), DMF (100 ml) was added, and the mixture was stirred overnight at 40 ° C.
  • Example 1 The compound (15 mg), DMF (2 ml), and potassium carbonate (14 mg) obtained in Step 2 were added to 4 ⁇ compound (30 mg), and the mixture was stirred at 90 ° C. for a while. Extraction with ethyl acetate and treatment according to a conventional method. To the obtained crude product, 4 N hydrogen chloride monodioxane solution
  • Example 1 4 2 Synthesis of a compound represented by the following formula (E— 5 1) having the substituent shown in Example 1 4 2 in Table 23: N— (2,6-Dichlorobenzoyl) —4— [6—
  • Example 1 4 4-compound (450 mg) was added to t-butyl 2-chloroethylcarbamate
  • Step 1 4 — [(t-Butoxycarbonylethylamino) methyl] —2-Nitrotrobenzoic acid methyl ester
  • the obtained crude product was dissolved in acetonitrile (20 ml), monoethylamine 2.0M tetrahydrofuran solution (2.68 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature. Extraction with ethyl acetate and treatment according to a conventional method. The obtained crude product was dissolved in dichloromethane (10 ml), and triethylamine (0.74 ml), di-t-butyl dicarbyl under ice-cooling.
  • step 1 The product obtained in step 1 (520 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), 1 M aqueous sodium hydroxide solution (5 ml) and methanol (10 ml), and stirred at room temperature for 2 hours and at 40 ° C for 2 hours. . Extraction with ethyl acetate and treatment according to a conventional method. The resulting crude product was mixed with tetrahydrofuran (20 ml), N- (2,6-dichlorobenzoyl) 1-4-amino-L-phenylalanine methyl ester (563 mg), EDC. HC l (352 mg), H0BT (248 mg) Triethylamine (425 1) was added, and the mixture was stirred overnight at 40 ° C. The mixture was extracted with ethyl acetate and treated in the usual manner.
  • Example 1 4 4 Synthesis of a compound represented by the following formula (E—50) having the substituent shown in Example 1 4 4 of Table 2 4: N— (2,6-Dichloro-benzozyl) — [7-Methylaminomethyl 1-methyl-2, 4-quinazolinedione 1-yl] 1 L 1 phenylalanine
  • Steps 1 and 2 of 3 the same reaction was carried out in the same manner using a monomethylamine 2.0M tetrahydrofuran solution instead of the monoethylamine 2.0M tetrahydrofuran solution to obtain the desired product.
  • Example 1 4 5 Synthesis of a compound represented by the following formula (E—50) having the substituent shown in Example 1 4 5 of Table 24: N- (2,6-Dichlorobenz'zyl 1) 4-[[1-Methyl-7-propylaminomethyl-2,4quinazolindione-3-yl]-L-phenylalanine
  • Example 1 4 In steps 1 and 2 of 3, the same reaction was carried out using propylamine in place of the monoethylamine 2.0M tetrahydrofuran solution to obtain the desired product.
  • Example 1 43 In steps 1 and 2 of 3, the same reaction was carried out using jetylamine instead of monoethylamine 2.0M tetrahydrofuran solution to obtain the desired product. MS (ESI MH +): 597
  • Example 1 4 7 Synthesis of a compound represented by the following formula (E-5 1) having the substituent shown in Example 1 4 7 of Table 25:
  • Example 5 For 4 compounds, the target product was obtained by the method of C in Example 10:!
  • Example 1 4 8 Synthesis of a compound represented by the following formula (E-5 1) having the substituent shown in Example 1 4 8 of Table 25:
  • Example 5 For 4 compounds, the target product was obtained by the method of Example 1 0 1 ⁇ : C in L 2 1.
  • Example 5 For 4 compounds, the desired product was obtained by the method of C in Examples 1 0 1 to: 1 2 1. ⁇
  • Example 1 50 Synthesis of a compound represented by the following formula (E-5 1) having the substituent shown in Example 1 5 0 of Table 25:
  • Example 9 For 9 compounds, the desired product was obtained by the method of C in Examples 1 0 1-1 2 1.
  • Example 1 5 1 Synthesis of a compound represented by the following formula (E-5 1) having the substituent shown in Example 1 5 1 of Table 25:
  • Example 9 For 9 compounds, the target product was obtained by the method of Example 1 0 1 ⁇ : C in L 2 1.
  • Example 14 The compound of Example 1 5 1 was also obtained by performing the same operation as in Step 3 of Example 5 3 except that morpholine was replaced with methylamine using the compound described in Step 1 of 4 as a raw material.
  • Example 1 5 2 Synthesis of a compound represented by the following formula (E-5 1) having the substituent shown in Example 1 5 2 of Table 25:
  • Example 9 For 9 compounds, the desired product was obtained by the method of C in Examples 1 0 1 to 1 2 1. '
  • Example 1 For the 40 compound, the desired product was obtained by the method of C in Examples 1 0 1-1 2 1.
  • Example 1 For the 40 0 compound, the target product was obtained by the method of C in Example 10 1-; L 2 1.
  • Example 1 5 To 4 compounds (450 mg) were added t-butyl 2-chloroethyl carbamate (157 mg), DMF (3 ml) and potassium carbonate (1384 mg), and the mixture was stirred at 90 ° C. overnight. Extraction was performed with ethyl acetate and treated according to a conventional method. To the obtained crude product, 4 N hydrogen chloride This was dissolved in a dioxane solution (2 ml) and stirred at room temperature for 2 hours. After distilling off the solvent, purification was performed using high-speed liquid chromatography (water / acetonitrile, each containing 0.1% TFA) to obtain a purified product (350 mg).
  • Example 1 4 N hydrogen chloride monodioxane solution (2 ml) and isopropanol (2 ml) were added to 3 3 compounds (20 mg), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours. After distilling off the solvent, purification was carried out using a high-speed liquid chromatography (water / acetonitrile, each containing 0.1% TFA) to obtain the desired product (10 mg).
  • Example 1 5 7 Synthesis of a compound represented by the following formula (E-5 2) having the substituent shown in Example 1 5 7 of Table 26: N— (2,6-dichlorobenzoyl) 4- [7-methylaminomethyl-1-methyl-1-2,4-quinazolinedione-3-yl] -L-phenylalanine cyclopentyl ester
  • Example 1 4 A 4N hydrogen chloride-dioxane solution (2 ml) and a cyclopentanol (2 ml) were added to 4 compounds (20 mg), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours. After removing the solvent, the residue was purified using high performance liquid chromatography (water / acetonitrile, each containing 0.1% TFA) to obtain the desired product (15 mg). MS (ESI MH +): 623
  • Example 1 5 8 Synthesis of a compound represented by the following formula (E— 5 2) having the substituent shown in Example 1 5 8 of Table 26: N— (2,6-Dichlorobenzoyl) 4- [7-methylaminomethyl-1-methyl-2,4-quinazolinedione-3-yl] -L-phenylalanine isobutyl ester

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

　特定のフェニルアラニン誘導体またはその類縁体は、α４インテグリン阻害活性を示し、これをα４インテグリンに関与する各種疾病の治療薬として用いる。

Description

明 細 書
新規フェニルァラニン誘導体
技術分野
本発明は、 新規なフエ二ルァラニン誘導体及び医薬品としてのフエ二ルァラ二 ン誘導体の使用に関する。 また、 α 4インテグリン依存性の接着過程が病態に閧 与する炎症性疾患の治療薬または予防薬として有用な化合物に関する。
また、 リウマチ様関節炎、 炎症性腸疾患 （クローン病、 潰瘍性大腸炎を含む） 、 全身性エリテマト一デス、 多発性硬化症、 シヱ一グレン症候群、 喘息、 乾せん、 アレルギ一、 糖尿病、 心臓血管性疾患、 動脈硬化症、 再狭窄、 腫瘍増殖、 腫瘍転 移、 移植拒絶などの時に、 ひ 4インテグリンの関与が示されており、 そのひ 4ィ ンテグリンに対する阻害作用を示し、 これにより上記疾患の治療薬または予防薬 として有用な化合物に関する。
また、 子癇前症、 虚血性脳障害 （Jii梗塞を含む）、 全身性硬化症、 強直性脊椎 炎、 乾癬性関節炎、 サルコイドーシス、 巨細胞性動脈炎、 ブドウ膜炎、 肺線維症、 慢性閉塞性肺疾患、 変形性関節症、 アルツハイマー病、 宥髄損傷、 外傷性脳損傷、 原発性硬化性胆管炎、 C型肝炎に起因した肝硬変、 活動性慢性肝炎、 仙腸骨炎、 強直性脊椎炎、 上強膜炎、 m , ブドウ膜炎、' 結節性紅斑、 壊疽性膿皮症、 自 己免疫性肝炎などの時にも、 ひ 4インテグリンが病態に関わる可能性があり、 こ れら疾患の治療薬または予防薬として有用な化合物に関する。
更には、 上記疾患に限らず、 α 4インテグリンが病態に関与する可能性のある 疾患の治療薬または予防薬として有用な化合物に関する。
本発明は、 又、 上記新規フエ二ルァラニン誘導体の製造方法と製造中間体に閧 する。 発明の背景
炎症反応において、 紙織が微生物の進入を受けたり損傷を受けた場合、 物 の排除や損傷組織の修復に白血球が重要な役割を果たすことは広く一般に認識さ れている。 また、 この際通常血液中を循環している白血球が血管壁を通り抜け、 障害を受けた組織中へ新規に補充される必要があることも広く一般に認識されて いる。 白血球の血管内から組織中への浸潤は、 白血球上に発現される一群のへテ ロニ量体夕ンパク質であるインテグリン分子により担われるこどが明らかにされ ている。 インテグリン分子はその使用する/?鎖により少なくも 8つのサブフアミ リー （ 5 1〜？ 8サブファミリ一） に分類されるが、 その代表的なものとしては、 主にコラーゲン、 フィプロ木クチン等の細胞外マトリヅクスへの細胞成分の接着 に作用する β 、 β 3サブフアミリー、 免疫系の細胞一細胞間接着に作用する β 2サブファミリ一、 そして主に粘膜系紙織への白血球の浸潤に関与する β 7サブ ファミリ一が知られている（非特許文献 1 )。 前述の 4インテグリンとしては、 この内 ? 1サブファミリ一に属しひ 4 ^ 1鎖よりなる VLA- 4(very late antigen- 4)分子及び/? 7サブファミリ一に属し 4 5 7鎖よりなる LPAM- 1( lymphocyte Peyer s patch HEV adhesion moleculel )分子の 2種類が挙げら れる。血中に循環している白血球の多くは通常、' 血管内皮細胞に対しての接着親 和性は低く血管外へは移動出来ない。 しかしながら、 T細胞、 B細胞を中心とす るリンパ球は生理的条件下において血流中より血管壁を通過しリンパ組織へ移動 後、 リンパ管を経て再び血流中に戻る、 いわゆるリンパ球ホ一ミングと言われる 現象により血管外への移動を行う。 LPAM-1分子は'、 ノ Wエル板等の腸管リンパ 組織へのリンパ球ホーミングに関与することが知られている（非特許文献 2 )。 一 方、 炎症時には、 炎症紙織より放出されるサイト力イン、 ケモカインにより血管 内皮細胞が活性化され、 白血球の血管内皮細胞への接着に関与する一群の細胞表 面抗原 （接着分子） の発現が惹起され、 これらの接着分子を介し多くの白血球が 血管外へ浸潤し、 炎症組織へ到達する。
これら、 白血球の接着を介した浸潤に関与する血管内皮細胞上の細胞表面 ί¾ としては、 主に好中球の接着に関与する接着分子 Ε-セレクチン、 主にリンパ球 の接着に関与する ICAM- 1、 VCAM- 1、 主にパイエル板等の腸管リンパ組織でのリ ンパ球の接着に関与する M dCAiHなどが知られている (非特許文献 l ) o これら 接着分子の内、 VCAM- 1は、 VLA- 4及び LPAM-1の両者共通のリガンドとして、 ま た MAdCAM- 1は、 LPAM- 1のリガンドとして作用することが報告されている。 VLA - 45LPAM-1共通のリガンドとして、 細胞外マトリックスの一種であるフィプロネ クチンも同様に知られている（非特許文献 1 )。 VLA-4の属する 3 1ィンテグリン サブファミリ一は、 リガンドとしてフイブロネクチン、 コラーゲン、 ラミニン等 の細胞外マトリヅクスを用いる少なくも 6つのィンテグリン (VLA- 1〜VLA- 6)より 成る。 VLA- 5、 ? 3サブファミリ一、 ? 5サブフアミリーなど細胞外マトリヅク スをリガンドとするインテグリンの多くが、 フィプロネクチン、 ビトロネクチン、 テネイシンゃォステオポンチン中に存在するアルギニン一グリシンーァスパラギ ン酸 (HGD)配列を認識するのに対し、 VLA-4とフイブロネクチンとの結合ではこ の RGD配列は関与せず、 ロイシンーァスパラギ'ン酸一パリン（LDV)をコア配列と する CS1ぺプチド部分が関与する（非特許文献 3 )。 Clementsらは、 VCAM- 1及び MAdCA^lのアミノ酸配列中に、 LDVと類似の配列を見いだした。 VCAM- 1及び ■ MAdCAJM分子のこの CS- 1類似配列の一部を改変した変異体が VLA-4及び LPAM-1 と結合出来ないことが明らかにされ (非特許文献 4〜 7 )、 本 CS-1類似配列が VLA-4/ LPAM-1と VCAM- 1/ MAdCAM:lとの結合に重要であることが判明した。
また、 CS-1類似構造を持つ同一の cyclic peptideが VLA- 4及び LPAM- 1と VCAM- 1、 MAdCAifl及び CS- 1ぺプチドとの結合を阻害することが報告されている (非特許文献 8 ) 。 以上の事実は、 適切なひ 4インテグリン阻害剤 （本明細書中 でのひ 4インテグリン阻害剤とは、 ひ 4 1及び/もしくは 4 ? 7インテグリ ンを阻害する物質を意味する） を用いることにより ひ 4インテグリンと VCAM-1、 MAdCAM- 1、 フイブロネクチンとの全ての相互作用を遮断可能であることを示す。 血管内皮細胞における VCAM- 1の発現が、 LPSや TNF-ひ、 IL- 1等の起炎症性物 質により誘導されること、 そして炎症時には白血球の血流から炎症紙織への浸潤 がこの VLA- 4/VCH接着機構を用い行われることも知られている（非特許文献 9 〜1 1 )。 VLA- は、 活性化リンパ球、 単球、 ェォジン好性白血球、 マスト細胞、 好中球細胞表面上に発現されるので、 VLA- 4/VC の接着機構はこれら細胞の 炎.症紙織への浸潤に重要な役割を果たす。 また、 VLA- 4は、 黒色腫細胞をはじめ 多くの肉腫細胞上に発現することも報告されており、 VLA- 4/VCAM-1の接黄機構 がこれら腫瘍の転移に関与することも明らかにされている。 種々の病理学的過程 にこの VLA-4/VC Hの接着機構が関与することは、 種々の病理組纖における VCAM-1の発現を検討することにより明らかにされている。 即ち、 活性化された 血管内皮細胞に加え、 VCAM-1はリゥマチ様滑膜 (非特許文献 1 2， 非特許文献 1 3 )、 喘息 (非特許文献 1 4 )及びアレルギー疾患における肺及び気道上皮 (非特許 文献 1 5 )、 全身性ェリテマトデス （非特許文献 1 6 )、 シェ一グレン症候群 (非 特許文献 1 7 )、 多発性硬化症 (非特許文献 1 8 >、 乾せん (非特許文献 1 9 )等の 自己免疫疾患での炎症紙織、 動脈硬化斑 (非特許文献 2 0 )、 クローン病及び潰瘍 性大腸炎等の炎症性腸疾患での腸,循哉 (非特許文献 2 1 , 非特許文献 2 2 )、 糖尿 病における滕島炎組織 (非特許文献 2 3 )、 心臓及び腎臓移植拒絶中の移植片 (非 特許文献 2 4、 非特許文献 2 5 )などで発現の増強が見られることが報告されて おり、 これら種々の病態においても VLA-4/VCA^lの接着機構が関与する。
事実、 これら炎症性疾患における動物モデルにおいて、 VLA-4もしくは、 VCAM-1の抗体の生体内投与が病態の改善に有効であったことが多数報告されて いる。 具体的には、 Yednockら及び Baronらは、 多発性硬化症モデルである実験 的自己免疫性脳脊髄炎モデルにおいて、 4インテグリンに対する抗体の生体内 投与が発症率の抑制もしくは脳脊髄炎の抑制に効果を示すことを報告している (非特許文献 2 6 , 非特許文献 2 7 )。 Zeidlerらは、 リウマチモデルであるマウ スコラ一ゲン関節炎において 4ィンテグリンに対する抗体の生体内投与が発症 率を抑制することを報告している (非特許文献 2 8 )。 また、 喘息モデルにおける ひ 4インテグリン抗体の治療効果は、 Abrahamら及び Sagaraらにより（非特許文 献 2 9 , 非特許文献 3 0 )、 炎症性腸疾患モデルにおけるひ 4インテグリン抗体 の効果は、 Podolskyら（非特許文献 3 1 )により、 インシュリン依存型糖尿病モ デルにおける 4インテグリン抗体及び VCAM'抗体の効果は、 Baronらにより（非 特許文献 3 2 )報告されている。 また、 動脈硬化での血管形成術後の再 窄をひ 4ィンテグリン抗体の投与が抑制可能なことも、 バブーンモデルを用い明らかに されている（非特許文献 3 3 )。 同様に、 《4インテグリンもしくは VCAM抗体が、 移植片拒絶の抑制及び癌転移の抑制に有効であることも報告されている（非特許 文献 3 4 , 非特許文献 3 5 )。 また炎症性腸疾患モデルにおける VCAM-1抗体の治 療効果は Sansら （非特許文献 4 4 ) により報告されている。
LPAM- 1のリガンドである MAdCAiHは、 VCAM-1とは異なり腸管粘膜、 腸間膜リ ンパ節、 パイエル板、 脾臓中の高内皮細静脈 (Mgh endothelial venule; HEV)h に恒常的に発現し、 粘膜系リンパ球のホーミングに関与することは前述した。 LPAM-1/MAdCAiM接着機構が、 リンパ球ホ一ミングにおける生理的役割に加え、 幾つかの病理的過程にも関与することも知られている。 Briskinらは、 クローン 病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患の腸管炎症局所での MAdCHの発現増強 を報告している（非特許文献 3 6 )9 また、 Hanninenらはインシュリン依存性糖 尿病モデルである NODマウスの脬島炎組織中で、 発現誘導が観察されることを幸 告している（非特許文献 3 7 )。 これら病態において、 LPAM-1/MAdCAM接着機構 が病態の進展に関与することは、 抗 MAdCAM抗体もしくは、 抗 ? 7インテグリン 抗体の生体内投与により、 炎症性腸疾患のマウスモデル (非特許文献 3 8 )や前述 の NODマウスモデルにおいて病態の改善が認められる（非特許文献 3 9 , 非特許 文献 4 0 )ことにより明白である。
以上の事実は、 適当なアン夕ゴニストによる VLA-4/VCAM-l、 LPAM- 1/VCAM - 1、 LPAM- 1/MAdCAM接着機構の遮断は、 前述の慢性炎症性疾患の治療に関し有効で ある可能性を提供する。 又、 その適当なアン夕ゴニストの治療効果に関して、 例 えば前述の文献記載の、 あるいはその他文献記載の動物モデル （例えば、 非特許 文献 4 5〜4 6 ) で確認できうる。前述の VLA-4アン夕ゴニストとしての抗 VL - 4抗体の使用は、 特許文献：!〜 4に記載ざれている。 また、 VLA- 4アン夕ゴ 二ストとしてのぺプチド化合物は、 特許文献 5〜 8に、 そして VLA- 4アン夕ゴニ ストとしてのアミノ酸誘導体は、 特許文献 9〜1 3に記載されている。 また、 経 口投与可能で低分子の 4インテグリン阻害剤として、 特許: ¾献 1 4、 1 5が開 示されている。
〔特許文献 1 国際公開第 93/13798号パンフレット
〔特許文献 2〕国際公開第 93/15764号パンフレヅト
〔特許文献 3〕国際公開第 94/16094号パンフレツト
〔特許文献 4〕国際公開第 95/19790号パンフレヅト
〔特許文献 5〕国際公開第 94/15958号パンフレツト
〔特許文献 6〕国際公開第 95/15973号パンフレツト
〔特許文献 7〕国際公開第 96/00581号パンフレット
〔特許文献 8〕国際公開第 96/06108号パンフレヅト
〔特許文献 9〕国際公開第 99/10312号パンフレヅト
〔特許文献 1 0〕 国際公開第 99/10313号パンフレヅト
〔特許文献 1 1〕国際公開第 99/36393号パンフレツト
〔特許文献 1 2〕国際公開第 99/37618号パンフレヅト 〔特許文献 1 3〕 国際公開第 99/43642号パンフレヅト
〔特許文献 1 4〕 国際公開第 02/16329号パンフレヅト
〔特許文献 1 5〕 国際公開第 03/070709号パンフレツト
〔非特許文献 1〕 Shimizu et al. Adv. Immunol.72 :326380 , 1999 〔非特許文献 2〕 Butcher et al.Adv. Immunol.72 :209253, 1999 〔非特許文献 3〕 Pulido et al. J.Biol. Chem. 266:1024410245, 1991 〔非特許文献 4〕 Clements et al. J. Cell Sci. 107:212¾13531994 〔非特許文献 5〕 Vonderheide et al.J. Cell Biol. 125 :215222, 1994 〔非特許文献 6〕 Renz et al.J. Cell Biol. 125:13951406, 1994 〔非特許文献 7〕 Kilger: et al. Int. Immunol. 9:219226, 1997 〔非特許文献 8〕 Vanderslice et al. J. Immunol. 158: 17M718, 1997 〔非特許文献 9〕 Elices, Cell 60:57^584, 1990
〔非特許文献 1 0〕 Osborn et al. Cell 59:薦 1211, 1989
〔非特許文献 1 1〕 Issekutz et al. J. Eex.Med. 183:21752184, 1996 〔非特許文献 1 2〕 van Dinther"Janssen， J. Immunol. 147:4207
4210, 1991
〔非特許文献 1 3〕 Morales-Ducret et ah J. Immunol. 149:1424 1431， 1992
〔非特許文献 1 4〕 ten Hacken et aL Clin. Exp. Allergy 12:1518 1525, 1998
〔非特許文献 1 5〕 Randolph et al. J. Clin. Invest. 104:1024
1029, 1999
〔非特許文献 1 6〕 Takeuchi et al. J. Clin. Invest. 92:30083016, 1993 〔非特許文献 1 7〕 Edwards et al. Ann. Rheum. Dis. 52:806811, 1993 〔非特許文献 1 8〕 Steffen et al. Am. J.Mhol.145:18 & "201， 1994 〔非特許文献 1 9〕 Groves et al. J. Am. Acad. Dermatol. 29:6W251993 〔非特許文献 2 0〕 O' Brien et al. J. Clin. Invest. 92:945951, 1993 〔非特許文献 2 1〕 Koizumi et al. Gastroenterol. 103 :84θ847, 1992 〔非特許文献 2 2〕 Nakamura et al. Lab. Invest. 69: 7785, 1993 〔非特許文献 2 3〕 Martin et al. J. Autoimmun.9 :637643, 1996 〔非特許文献 2 4〕 Herskowitz et al. Am. J. Pathol. 145 : 1082
1094, 1994
〔非特許文献 2 5〕 Hill et al. Kidney Int. 47:13831391, 1995 〔非特許文献 2 6〕 Yednock et al. Nature 356:6366, 1992
〔非特許文献 2 7〕 Baron et al. J. Exp. Med. 17:57-68, 1993
〔非特許文献 2 8〕 Zeidler et al. Autoimmunity 21:245252, 1995 〔非特許文献 2 9〕 Abraham et al. J.Clin. Invest. 93:776787, 1994 〔非特許文献 3 0〕 Sagara et al. Int. Arch. Allergy Immunol. 112:28-7 294, 1997
〔非特許文献 3 1〕 Podolsky et al. J. Clin. Invest. 92:375380, 1993 〔非特許文献 3 2〕 Baron et al. J. Clin. Invest. 93:170 1708, 1994 〔非特許文献 3 3〕 Lumsden et al. J. Vaisc. Surg. 26 :8793， 1997 〔非特許文献 3 4〕 Isobe et al. J. Immunol. 153:58105818, 1994 〔非特許文献 3 5〕 Okahara et al. Ganser Res. 54:32333236, 1994 〔非特許文献 3 6〕 Briskin et al. Am. J. Pathol. 151 :97-110, 1997 〔非特許文献 3 7〕 Hanninen et al. J. Immunol. 160:60186025, 1998 〔非特許文献 3 8〕 Picarella et al. J. Immunol. 158:20952106, 1997 〔非特許文献 3 9〕 Hanninen et al. J. Immunol. 160:60186025, 1998 〔非特許文献 4 0〕 Yang et al. Diabetes 46: 15421547, 1997
〔非特許文献 4 1〕 Prog.Med. 5： 2157-2161, 1985 〔非特許文献 4 2〕医薬品の開発 （広川書店） 7卷 163-198, 1990
〔非特許文献 4 3〕最新創薬化学 （テクノミック） 下卷 271-298, 1999
〔非特許文献 4 4〕 Sans, M. et al. Gastroenterology 116: 874883,
1999
〔非特許文献 4 5〕 Leone, D. R. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther 305: 1150-1162, 2003
〔非特許文献 4 6〕 udlacz E. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther 301: 747-752, 2002
, 〔非特許文献 4 7〕 Gordon, F. H. et al. Gastroenterology 121 : 268274, 2001 . 発明の開示 ,
本発明は、 α 4インテグリン阻害作用を有する新規化合物を提供することを目 的とする。
本発明は、 又、 経口投与可能なひ 4インテグリン阻害作用を有する化合物を提 供することを目的とする。
本発明は、 又、 上記新規化合物と医薬的に許容しうる担体を含有する医薬組成 物を提供することを目的とする。
本発明は、 又、 上記新規化合物を含有する医薬を提供することを目的とする。 本発明は、 又、 ひ 4ィンテグリン阻害剤を提供することを目的とする。
本発明は、 又、 《4インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾 患、 リウマチ様関節炎、 炎症性腸疾患 （クローン病、 潰瘍性大腸炎を含む）、 全 身性エリテマトーデス、 多発性硬化症、 シエーグレン症候群、 喘息、 乾せん、 ァ レルギ一、 糖尿病、 心臓血管性疾患、 動脈硬化症、 再狭窄、 腫瘍増殖、 腫瘍転移、 移植拒絶 、ずれかの治療剤または予防剤を提供することを目的とする。 本発明は、 又、 子癇前症、 虚血性脳障害 （脳梗塞を含む） 、 全身性硬化症、 強 直性脊椎炎、 乾癬性関節炎、 サルコィドーシス、 巨細胞性動脈炎、 ブドウ膜炎、 肺線維症、 慢性閉塞性肺疾患、 変形性関節症、 アルヅハイマ一病、 脊髄損傷、 外 傷性脳損傷、 原発性硬化性胆管炎、 C型肝炎に起因した肝硬変、 活動性慢性肝炎、 仙腸骨炎、 強直性脊椎炎、 上強膜炎、 m , ブドウ膜炎、 結節性紅斑、 壊疽性 膿皮症、 自己免疫性肝炎いずれかの治療薬または予防薬を提供することを目的と する。 '
本発明は、 又、 上記疾患に限らず、 《4インテグリンが病態に関与する可能性 のある疾患の治療薬または予防薬を提供することを目的とする。
本発明は、 又、 上言漸規化合物の製造方法と製造中間体を提供することを目的 とする。
発明者らは、 上記の課題を解決するために、 種々のフエ二ルァラニン誘導体を 合成し、 特定の新規フエ二ルァラニン誘導体に、 血清存在下でのひ 4インテグリ. ン阻害活性が特に高く、 全身クリアランスが低いことを見出した。 また、 特定の 新規フェニルァラニン誘導体に、 経口投与時の血漿中濃度時間下面積やバイオア ベイラピリティ一が高いこと、 また、 経口投与時の生体内でのひ 4インテグリン 阻害活性が高いことを見出し、 本発明を完成するに至った。 本発明の完成により、 投与量や投与回数を減らすことが可能となる。
すなわち、 本発明は以下の通りである。
[ 1 ]下記式 ( 1 ) で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容 しうる塩。
Figure imgf000013_0001
(1)
[Rll はヒドロキシル基、 炭素数 1から 6の置換基を有してもよいアルコキシ基、 モルホリノエチルォキシ基、 メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいべ ジルォキシ基のいずれかを表し、
R12，R13はそれそれ独立に、 水素原子、 炭素数 1から 6のアルキル基、 ァセチル 基、 メチルォキシカルボニル基のいずれかを表し、 または、 N(R12)R13は 1—ピ ロリジニル基、 1—ピペリジニル基 4—モルホリニル基、 4ーチオモルホリニ ル基、 3—テトラヒドロチアゾリノレ基、 炭素数 1力ら 3のアルキル基で 4位が置 換されてもよい 1—ピペラジニル基のいずれかを表し、 ― R14はメチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
'は水素原子、 フッ素原子、 塩素原子のいずれかを表し、
は - CH(Rla) -、 -CH(Rla)CH(Rlb -CH(Rla)CH'(Rlb)CH(Rlc - CH(Rla)CH(Rlb)CH(Rlc) CH(Rld)-, -N(Rla)CH(Rlb)CH(Rlc -OCH(Rla)CH(Rlb -OCH(Rla)CH(Rlb)CH(Rlc 1, 3-ピロリジニレンのいずれかを表し、 ここで、 Rla, Rib, Rlc5 Ridはそれぞれ独立に、 水素原子、 メチル基のいずれかを表し、 Y115Y12は (CI, Gl) 、 (CI, Me) 、 (CI, F)ヽ (F, F)ヽ (F, Me)の組み合わせのい ずれかを表す。 ]
[ 2 0 ] 下記式 （2 ) で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許 容しラる塩。
Figure imgf000014_0001
[R21はヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ モルホリノエチルォ キシ基、 メ、チル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいべンジルォキシ基のい ずれかを表し、
R22は水素原子、 炭素数 1から 3のアルキル基のいずれかを表し、
R24はメチル基、 ェチノレ基のいずれかを表し、
R2'は水素原子、 フヅ素原子、 塩素原子のいずれかを表し、
X2は- CH(R2a) -、 - CH2CH2-、 - N(R2a)C¾C¾-のいずれかを表し、 ここで、
R2aは水素原子、 メチル基のいずれかを表し、
Y21,Y22は (CI, CI)、 （Cl， Me)、 （CI, F)ヽ (F， F (F， Me)の組み合わせの いずれかを表す。 ]
[ 2 3 ] 下記式 （3 ) で示されるフエ二ルァラ ン誘導体またはその医薬的に許 容しつる塩。
Figure imgf000014_0002
[R31はヒド口キシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノェチルォ キシ基、 メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいべンジルォキシ基のい ずれかを表し、
4はメチノレ ¾s ェチル基のいずれかを表し、
R3'は水素原子、 フヅ素原子のいずれかを表し、
Figure imgf000015_0001
¾ ( 3— 1 ) は 4一モルホリニル 4—チオモルホリニル基、 3—テトラヒド 口チアゾリル基、 炭素数 1から 3のアルキル基で 4位が置換されてもよい 1ーピ ペラジニル基、 メチル しくはェチル しくはアミノ基で置換されてもよい 1一イミダゾリノレ基のレヽずれかを表し、
ここで、 X3は酸素原子、 炭素数 1から 3のアルキル基で置換されても良い窒素 原子、 硫黄原子を表し、
Y31,Y32は (Cl3 CI)、 （Cl， Me)、 (CI, F)、 (F, F)、 （F, Me)の組み合わせのい ずれかを表す。 ]
[ 2 8 ] 下記式 （4 ) で示されるフエニルァラヒン誘導体またはその医薬的に許 容しうる塩。
Figure imgf000015_0002
[R41はヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノエチルォ キシ基、 メチル ¾ ^しくはメトキシ基で置換されてもよいべンジルォキシ基のい ずれかを表し、
Ringはベンゼン環、 ピリジン環、 チォフェン環、 炭素数 1から 3のアルキル基 で 1位が置換されてい tもよぃピペリジン環、 炭素数 1から 3のアルキル基で 1 位及び/若しくは 4位が置換されていてもよいピペラジン環、 炭素数 1から 3の アルキル基で 1位が置換されていてもよいピロリジン環のいずれかを表し、 ¾4はメチル ェチル基のいずれかを表し、
Y41，Y42は （Cl， CI)、 (CI , Me)、 (CI, F)、 （F, F )、 (F, Me)の組み合わせのい ずれかを表す。 ]
[ 3 0 ] 下記式 （5 ) で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許 容しつる塩。
Figure imgf000016_0001
[1^はヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノェチルォキ シ基、 メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいべンジルォキシ基のいず れかを表し
4はメチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
'は水素原子、 フヅ素原子のいずれかを表し、
R5a,R5bはそれぞれ独立に、 水素原子、 炭素数 1から 3のアルキル基のいずれか を表し、 また、 N(R5a)R5bは 1―ピロリジニル基、 1 -ピペリジニル基のいずれかを表し YS1, 2は (CI, CI)、 (Cl3 Me)、 (Cl， F)ヽ (F， F)、 （F, Me)の組み合わせのい ずれかを表す。 ]
[32]下記式 （6) で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許 容しうる塩。
Figure imgf000017_0001
[R^はヒドロキシル 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノエチルォ キシ メチル^しくはメトキシ基で置換されてもよいべンジルォキシ基のい ずれかを表し、
は下記式 （6— 1) から （6_6) のいずれかを表し、
Figure imgf000017_0002
(6-1) (6— 2) (6-3) (6-4)
Figure imgf000017_0003
(6-5) (6-6) Y61,Y62は (CI, CI) 、 (CI, Me) 、 (CI, F)、 (F, F)ヽ （F, Me)の組み合わせのい ずれかを表す。 ]
[35] 下記式 （7) で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許 容しラる塩。
Figure imgf000018_0001
[ はヒドロキシノレ基、 炭素数 1から 6のアルコキシ モルホリノエチルォ キシ基、 メチル しくはメトキシ基で置換されてもよいべンジルォキシ基の-い ずれかを表し、
R74はメチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
R7は炭素数 3から 5のアルキニル基、 炭素数 4から 6の環状アルキルメチル基、 炭素数 3から 6の環状アルキル プロピル基のいずれかを表し、
ΊΜ (Cl, Cl) 、 （Cl, Me) 、 （CI, F)、 （F F)ヽ (F3 Me)の組み合わせのい ずれかを表す。 ]
[38] 下記式 (8) で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許 容しうる塩。
6
Figure imgf000019_0001
[R^はヒドロキシル 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノエチルォ キシ基、 メチル しくはメトキシ基で置換されてもよいべンジルォキシ基、 ヒ ドロキシェチル基のいずれかを表し、
2はメチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
4はメチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
n8は 0から 2の整数のいずれかを表し、
Y81,Y82は (CI, Gl) 、 (CI, Me) 、 （Gl， F)ヽ (F, F)ヽ (F, Me)の組み合わせのい ずれかを表す。 ]
[ 4 1 ] 下記式 ( 9 ) で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許 容しうる塩。
Figure imgf000019_0002
(9)
はヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノェチルォキ シ基、 メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいべンジルォキシ基のいず れかを表し、 2はヒドロキシノレ基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 アミノ基、 または、 メ チル ^しくはメトキシ基で置換されていてもよいべンジルォキシ基のいずれか を表し、
4はメチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
¾は原子間結合、 - C¾-、 -C¾C¾ -、 - CH=CH-のいずれかを表し、
Y91，Y92は (CI, CI) 、 （CI, Me) 、 (CI, F)ヽ (F， F)ヽ (F, Me)の組み合わせのい ずれかを表す。 〗
[ 4 4 ] 下記式 （1 0 ) で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に 許容しうる塩。
Figure imgf000020_0001
00}
[R101は炭素数 2から 6のアルコキシ基、 モルホリノェチルォキシ基のいずれか を表し、
M0は、 メチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
R1Mはメチノレ基、 ェチル基のいずれかを表し、
Y1()1,Y102は (Cl， CI) 、 （Cl， Me) 、 （Cl， F)ヽ (F， F)ヽ (F, Me)の組み合わせの いずれかを表す。 ]
[ 4 6 ] 下記式 （1 1 ) で示きれるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に 許容しうる塩。
Figure imgf000021_0001
[Rmは炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノェチルォキシ基のいずれか を表し、
R114はメチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
Ym，Y112は (CI, CI) 、 （Cl， Me) 、 （CI, F)、 (F, F)ヽ (F， Me)の組み合わせの いずれかを表す。 ]
[47] 下記式 （12) で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的 に許容しうる塩。
Figure imgf000021_0002
(12)
[R は炭素数 1から 6のアルコキシ基 モルホリノェチルォキシ基のいずれか を表し、
24はメチル基、 ェチル基のいずれ.かを表し、
Aは下記式 （12— 1) 、 （12— 2) のいずれかを表す。 ]
Figure imgf000022_0001
(12-1) (12-2)
[48] 下記式 （ 13) で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に 許容しうる塩。
Figure imgf000022_0002
[R131はヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノェチル ォキシ メチル しくはメトキシ基で置換されてもよいべンジルォキシ基の いずれかを表し、
R13a,R13bはそれぞれ独立に、 水素原子、 炭素数 1から 3のアルキル基のいずれ かを表し、 また、 N(M3a)R13bは 1—ピロリジュル基、 1—ピペリジニル 4 一モルホリ二ル 4ーチオモルホリニル基、 3—テトラヒドロチアゾリル基、 炭素数 1から 3のアルキル基で 4位が置換されてもよい 1—ピペラジニル基のい ずれかを表し、
Y131，Y132は (CI, CI)、 (CI, Me)、 (CI, F)、 （F, F)ヽ (F, Me)の組み合わせの いずれかを表す。 ]
[49] 下記式 (14)で示されるフヱニルァラニン誘導体またはその医薬的 に許容しうる塩。
Figure imgf000023_0001
[R141はヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノエチルォ キシ基のいずれかを表し、
R 44はメチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
キナゾリンジオン環上の水酸基の置換位置が 6位、 7位のいずれかであ 、 Y141J142は (CI, CI)、 (CI, Me)、 （Cl， F)ヽ (F, F)、 (F3 Me)の組み合わせの いずれかを表す。 ]
[51]有効成分としての上記 [1]〜 [50] のいずれか 1項記載のフエニルァ ラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩と、 医桀的に許容しうる担体を含 有する医薬組成物。
[52]上記 [1]〜 [50]のいずれか 1項に記載のフエ二ルァラニン誘導体ま たはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とす''るひ 4インテグリン阻害剤。
[53]上記 [1：]〜 [50]のいずれか 1項に記載のフエ二ルァラニン誘導体ま たはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするひ 4インテグリン依存性の接着 過程が病態に関与する炎症性疾患の治療剤または予防剤。
[54]上記 [1]〜 [50]のいずれか 1項に記載のフエ二ルァラニン誘導体ま たはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするリゥマチ様関節炎、 炎症性腸疾 患 （クローン病、 潰瘍性大腸炎を含む） 、 全身性エリテマトーデス、 多発性硬化 症、 シヱ一グレン症候群、 喘息、 乾せん、 アレルギー、 糖尿病、 心臓血管性疾患、 動脈硬化症、 再狭窄、 腫瘍増殖、 腫瘍転移、 移植拒絶いずれかの治療剤または予 防剤 o
[ 5 5 ] 上記 [ 1 ]〜 [ 5 0 ] のいずれか 1項に記載のフエ二ルァラニン誘導体ま たはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする子癇前症、 虚血性脳障害 （脳梗 塞を含む）、 全身性硬化症、 強直性脊椎炎、 乾癬性関節炎、 サルコィドーシス、 巨細胞性動脈炎、 ブドウ膜炎、 線維症、 慢性閉塞性肺疾患、 変形性関節症、 ァ ルヅハイマー病、 脊髄損傷、 外傷性脳損傷、 原発性硬化性胆管炎、 C型肝炎に起 因した肝硬変、 活動性慢性肝炎、 仙腸骨炎、 強直性脊椎炎、 上強膜炎、 虹彩炎、 ：ブドウ膜炎、 結節性紅斑、 壊疽性膿皮症、 自己免疫性肝炎いずれかの治療薬また は予防薬。 . .
[ 5 6 ] 上記 [ 1；]〜 [ 5 0 ] のいずれか 1項に記載のフエ二ルァラニン誘導体ま たはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするひ 4ィンテグリンが病態に関与 する可能性のある疾患の治療薬または予防薬。
本発明は、 又、 式 （1 ) で表されるフエ二ルァラニン誘導体の製造中間体であ る、 以下の化合物を提供する： （S)-2-(2,6-ジクロロべンゾィルァミノ)- 3-(4- ニトロフエニル）プロピオン酸 イソプロピルエステル、 （S)- 2-(2,6-ジクロロべ ンゾィルァミノ）-3- (4-ァミノフエニル）プロピオン酸 ィソプロピルエステル、 (S)-3 - [4- (2-ァミノ- 5 -ョ一ド -ベンゾィルァミノ）フヱニル]- 2-(2，6-ジクロロべ ンゾィルァミノ）プロピオン酸 イソプロピルエステル、 （S)- 2-(2,6-ジクロロべ ンゾィルァミノ）-3-[4-(6-ョ一ド-2,4-ジォキソ-1，2，3,4-テトラヒドロ-211-キナ ゾリン- 3-ィノレ）フエニル]プロピオン酸 イソプロピルエステル、 （S)-2- (2，6-ジ クロ口べンゾィルァミノ）- 3- [4-( ョ一ド- 1-メチル -2, 4-ジォキソ -1， 2, 3， 4-テ トラヒドロ- 2Η-キナゾリン- 3-ィル）フエニル]プロピオン酸 イソプロピルエス テル、 （S)- 3-{4- [2-(2,6-ジクロロべンゾィルァミノ） -2-イソプロポキシカルボ ニルェチル]フエ二ル}- ;1-メチル -2，4-ジォキソ- 1,2，3,4-テトラヒドロキナゾリ ン- 6-カルボン酸、 （S)- 2- (2,6-ジクロロべンゾィルァミノ） -3-[4-(6-ヒドロキシ メチル -1-メチル - 2,4-ジォキソ- 1，2， 3, 4-テトラヒドロ- 2H-キナゾリン- 3-ィル） フエニル]プロピオン酸 イソプロピルエステル、 （S)- 3- [4- (6-クロロメチル -;1 - メチル -2,4-ジォキソ -1,2, 3, 4-テトラヒドロ 2H-キナゾリン- 3-ィル）フエニル] - 2-(2,6-ジクロロべシゾィルァミノ）プロピオン酸 イソプロピルエステル、 (S)- 2-(2，6—ジクロ口べンゾィルァミノ） -3-[4_(6-ヒドロキシ- 1-メチル - 4-ジォ キソ- 1， 2， 3，4-テトラヒドロ 2H-キナゾリン- 3-ィル）フェニル]プ ピオン酸 ィ ソプロピルエステル。 発明を実施するための最良の形態 ·
「炭幸数 1から 6のアルキル基」 は、 直鎖、 分岐鎖若しくは環状であり、 メチ ル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 sec—プチ ル ieri—ブチル基、 シクロプロピルメチル シクロブチル ペンチル基. イソペンチル基、 へキシル基、 1—メチルーブチルォキシ基、 1， 1—ジメチル —プロピル基、 シクロプロピル基、 シクロペンチル シクロへキシル基等を示 す。 又、 「炭素数 1から 3のアルキル基」 は、 直鎖若しくは分岐鎖であり、 メチ ル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル基を示す。'
「炭素数 1から 6のアルコキシ基」 は、 そのアルキル部分が直鎖、 分岐鎖、 環 状のいずれかであり、 例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロピルォキシ、 イソプロ ピルォキシ、 ブチルォキシ、 イソブチルォキシ、 sec-ブチルォキシ、 tert -プチ ルォキシ、 ペンチルォキシ、 イソペンチルォキシ、 1—メチル一ブチルォキシ、 1， 1—ジメチループ口ピルォキ 、 2—メチル一プチルォキシ、 ネオペンチル ォキシ、 へキシルォキシ、 イソへキシルォキシ、 1ーメチルーペンチルォキシ、 1 , 1一ジメチル一ブチルォキシ、 シクロプロピルォキシ、 シクロブチルォキシ、 シクロペンチルォキシ、 シクロへキシルォキシ基が挙げられる。 「炭素数 2から 6のアルコキシ基」 は、 そのアルキル部分が直鎖、 分岐鎖、 環 状のいずれかであり、 例えば、 エトキシ、 プロピルォキシ、 イソプロピルォキシ, ブチルォキシ、 イソブチルォキシ、 sec-ブチルォキシ、 tert -プチルォキシ、 ぺ ンチルォキシ、 イソペンチルォキシ、 1ーメチループチルォキシ、 1 , 1ージメ チループ口ピルォキシ、 2—メチル一ブチルォキシ、 ネオペンチルォキシ、 へキ シルォキシ、 イソへキシルォキシ、 1一メチル一ペンチルォキシ、 1 , 1ージメ チル一ブチルォキシ、 シクロプロピルォキシ、 シクロブチルォキシ、 シクロペン チルォキシ、 シクロへキシルォキシ基が挙げられる。
「炭素数 3— 6の分岐鎖アルコキシ基」 は、 そのアルキル部分が分岐鎖、 環状 のいずれかであり、 またメトキシ ヒドロキシル基で置換されていてもよい。 例えば、 イソプロピルォキシ、 sec-プチルォキシ、 tert-プチルォキシ、 1—メチ ル―ブチルォキシ、 1 , 1—ジメチル一プロピルォキシ、 2—メチルーブチルォ キシ、 ネオペンチルォキシ、 1 _メチル一ペンチルォキシ、 1 , 1—ジメチルー ブチルォキシ、 シクロプロピルォキシ、 シクロブチルォキシ、 シクロペンチルォ キシ、 シクロへキシルォキシ基が挙げられ、 イソプロピルォキシ基、 sec-ブチル ォキシ基、 1—メチル一プチルォキシ基、 シクロペンチルォキシ シクロへキ シルォキシ基が好ましく、 特にィソプロピルォキシ基が好ましい。
「炭素数 3から 5のアルキニル基」 は、 遊離原子価のある炭素原子は SP原子 に限定されず、 例えば、 2 _プロピニル、 3—プチニル、 2—ブチニル、 4ーぺ ンチニル、 3—ペンチニル、 2—ペンチニル基が挙げられる。
「炭素数 4から 6の環状アルキルメチル基」 は、 シクロプロピルメチル、 シク ロブチルメチル、 シクロペンチルメチル基を示す。
「炭素数 3から 6の環状アルキル基」 は、 シクロプロピル、 シクロプチル、 シ クロペンチル、 シクロへキシル基を示す。 「炭素数 1から 3のアルキル基で 4位が置換されていてもよいピペラジニル 基」 は、 ピペラジニル、 N-メチルビペラジニル、 N-ェチルビペラジニル、 N-プロ ピルピペラジニル、 N-ィソプロピルピペラジニル基を示す。
「炭素数 1から 3のアルキル基で 1位及び/若しくは 4位が置換されていても よいピペラジニル環」 は、 その 1位， 4位の窒素上の置換基は同一でも異なって もよく、 例えば、 置換基の,組みあわせとして、
(H,H), (H,Me), (H,Et), (H，Pr)，（H， isoPr), (Me,Me), (Me,Et), (Me，Pr), (Me， isoPr), ( Et,Et)，（Et,Pr), (Et, isoPr), (Pr,Pr)，（Pr, isoPr), (isoPr, isoPi ^挙げられる。
「キナゾリンジオン環の 5 , 6， 7 , 8位」は、 以下を示す。
Figure imgf000027_0001
本発明の式 （1 ) から ( 1 ) 中の - CO- Rll、 -C0-R21、 - C0-R31、 -C0-R41, - CO- R51、 -C0-R61, - CO- R71、 -C0-R81、 -C0-R91, - CO- R101、 -C0-R111, -C0-R121 -C0-R131, - CO- R141は、 カルボキシル基あるいは生体内でカルボキシル基に変 換される、 プロドラッグ化修飾をうけたカルボキシル基のいずれかを表す。 すな わち、 Rll、 R21、 R31、 Mlヽ R5k R61、 R71、 腿、 R91、 R101、 Rill, R121、
R131、 R141 (以下、 「R11から R141」 と示す） は、 ヒドロキシル基あるいは体内 でヒドロキシル基に置換される基をあらわす。 プロドラッグ化修飾をうけたカル ボキシル基の具体的な例は、 例えば、 非特許文献 4 1〜4 3に記載されている。
R11から R141としては、 例えば、 置換基を有してもよい炭素数 1から 8のァ ルコキシ 置換基を有してもよいァリールォキシ 置換基を有してもよいァ リールアルキルォキシ基、 置換基を有してもよいへテロアリールォキシ基、 置換 基を有してもよいへテロアリールアルキルォキシ基が挙げられる。 ここで、 炭素数 1から 8のアルコキシ基としては、 そのアルキル部分が直鎖、 分岐鎖、 環状のいずれかであり、 例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロピルォキシ、 イソプロピルォキシ、 ブチルォキシ、 イソブチルォキシ、 sec-ブチルォキシ、 ieri-ブチルォキシ、 ペンチルォキシ、 イソペンチルォキシ、 1ーメチルーブチ ルォキシ、 1 , 1—ジメチループ口ピルォキシ、 2—メチル一ブチルォキシ、 ネ ォペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 イソへキシルォキシ、 1—メチル一ペンチ ルォキシ、 1， 1一ジメチループチルォキシ、 ヘプチルォキシ、 ォクチルォキシ、 シクロプロピルォキシ、 シクロブチルォキシ、 シクロペンチルォキシ、 シクロへ キシルォキシ、 シクロへプチルォキシ、 シクロォクチルォキシ基が挙げられる。 炭素数 1から 8のアルコキシ基としてより好ましくは、 炭素数 1から 6のアル コキシ基であり、 より具体的には、 メトキシ基、 エトキシ基、 イソプロピルォキ シ基、 ブチルォキシ基、 イソブチルォキシ基、 sec-プチルォキシ基、 ペンチルォ キシ シクロペンチルォキシ基が挙げられ、 特に好ましい基としてはメトキシ 基、 エトキシ基、 イソプロピルォキシ基 ブチルォキシ基が挙げられる。
置換基を有する炭素数 1から 6のアルコキシ基としては、 モルホリノエチルォ キシ基、 2—メトキシ一エトキシ 1 _メチル一2—メトキシェチルォキシ基 が、 置換基を有してもよいァリールアルキルォキシ基としては、 ベンジルォキシ 基が、 置換基を有してもよいァリールォキシ基としては、 フエニルォキシ基、 2 ーメトキシーフエニルォキシ基が、 置換基を有してもよいへテロアリールォキシ 基としてはフラニルォキシ基が、 より好ましい基として挙げられる。
「ァリールォキシ基」の成分としての 「ァリール」 は、 フエニル、 ナフチルを 示す。
「ヘテロァリールォキシ基」の成分としての 「ヘテロァリール」 は、 環原子と して、 酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子から選択されるへテロ原子を 1〜4個含 有する 5 ~ 8員の単環〜 3環式の芳香族へテ口環基を示し、 例えば、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジル （=ピリミジニル） 、 ピラジニル、 フリル、 チェニル. ピロリル、 イソォキサゾリル、 ォキサゾリル、 イソチアゾリル、 チアゾリル、 ピ ラゾリル、 ィミダゾリル、 ォキサジァゾリル、 チアジアゾリル、 トリァゾィル、 テトラゾリル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチェニル、 インドリル、 イソインドリル, ベンズォキサゾリル （=ベンゾォキサゾリル） 、 ベンゾチアゾリル、 ベンズイミ ダゾリル （=ベンゾイミダゾリル）、 インダゾリル、 ベンズイソキザゾリル、 ベ ンズイソチアゾリル、 ベンゾフラザニル、 ベンゾチアジアゾリル、 プリニル、 キ ノリル （ニキノリニル） 、 イソキノリル、 シンノリニル、 フタラジニル、 キナゾ リニル、 キノキサリニル、 プテリジニル、 イミダゾォキサゾリル、 イミダゾチア ゾリル、 イミダゾイミダゾリ レ、 ジベンゾフラニル、 ジベンゾチェ二ル、 力ルバ ゾリル、 ァクリジニル等が挙げられる。
「置換基を有してもよいアルコキシ基」 の置換基としては、 例えば、 モルホリ ニル基、 ピペリジニル ピロリジニル基、 ジメチルァミノ ジェチルァミノ 基、 メトキシ基、 ビバロイルォキシ基、 エトキシカルボニルォキシ基、 シクロへ キシルォキシカルボ二ルォキシ ( 5—メチル _ 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキ ソ一ルー 4—ィル） メチル基、 0 , 2—ベンゾィルォキシレン 水酸基が挙げ られる。 なお、 〇， 2—ベンゾィルォキシレレ基を置換基として有するメトキ シ基とは、 3—ォキソ一 1， 3—ジヒドロ _ 2—べンゾフラン一 1—ィルォキシ 基を意味する。
「置換基を有してもよいァリールォキシ基」 の軍換基としてはメトキシ基、 メ チル基が挙げられる。
「置換基を有してもよいへテロアリールォキシ基」 の置換基としてはメトキシ 基、 メチル基が挙げられる。
また、'式 （1 ) から （1 4 ) で示されるフエ二ルァラニン誘導体には複数の光 学異性体がありうるが、 本発明化合物にはどの光学異性体も含まれる。 また、 単 一の光学異性体からなる化合物も、 複数の光学異性体の混合物も本発明化合物に 含まれる。 ただし、 式 （1 ) から （1 4 ) に明示されているフエ二ルァラニン部 分の立体に関して、 L体が好ましい。
また、 式 （1 ) から （1 4 ) で示されるフエ二ルァラニン誘導体にはジァテス テレオマ一もありうるが、 本発明化合物にはどのジァステレオマ一及びジァステ レオマ一混合物も含まれる。 また、 本発明の式 （1 ) から （1 4 ) で示されるフ ェニルァラニン誘導体が移動性の水素原子を含む場合、 種々の互変異性体もあり うるが、 本発明化合物にはこの互変異性体も含まれ'る。
<式 （1 ) における各記号の好ましい例 >
R11として、 ヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 ベンジルォキ シ基が好ましく、 ヒドロキシル基、 イソプロピルォキシ ブチルォキシ基、 ぺ ンチルォキシ基、 ベンジルォキシ基、 sec—ブチル ie 一ブチル 1—メチ ルーブチルォキシ基、 1 , 1一ジメチループ口ピル基、 1—メチル—ペンチルォ キシ基、 1 , 1一ジメチルーブチルォキシ基、 シクロプロピル基、 シクロブチル 基、 シクロペンチル基、 シクロへキシノレ基がより好ましく、 ヒドロキシル基、 ィ ソプロピルォキシ基が特に好ましい。
R12,R13におけるアルキル基は、 炭素数 1から' 3のアルキル基であるのが好まし い。
R12として、 水素原子、 メチル基、 ェチル基が好ましく、 特にメチル基、 ェチル 基が好ましい。
M3として、 水素原子、 メチル基が好ましく、 特に水素原子が好ましい。
なかでも、 N(M2)R13として、 ジメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 メチルアミ ノ基が好ましい。 または、 N(R12)R13として、 1—ピロリジニル基、 1ーピペリ ジニル基、 4—モルホリニル基が好ましい。 又、
R14として、 メチル基が好ましい。
として、 水素原子、 フヅ素原子が好ましく、 特に水素原子が好ましい。 の置換位置として、 キナゾリンジオン環の 6 , 7位のいずれかが好ましい。 として、 -CH(Rla -CH(Rla)CH(Rlb -N(Rla)CH(Rlb)GH(Rlc - OCH(Rla)CH(Rlb)-3 1,3-ピロリジニレンのいずれかが好ましく、 特に- C¾-が好 ましく、 '
の置換位置として、 キナゾリンジオン環の 6， 7 , 8位が好ましく、 6、 7位 力 sより好ましく、 特に 6位が好ましい。
Rla, Rib, Rlc, Ridとして水素原子が好ましい。
Yu， Y12 として、 共に塩素原子であるのが好ましい。
[ 2 ] 式 （1 ) において、
Mlはヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ モルホリノェチルォキ シ基、 メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいべンジルォキシ基のいず れかを表し、
R12,R13におけるアルキル基が、 炭素数 1から 3のアルキル基であり、
が - CH(Rla) -、 -CH(Rla)CH(RlbK -N(Rla)CH('Rlb)CH(Rlc - OCH(Rla)CH(Rlb)-5 1,3-ピロリジニレンのいずれかを表わす上記 [ 1 ] 記載のフ ェニルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
[ 3 ] 式 （1 ) において、
が- CH(Rla) -、 - C¾CH2-、 - N(Ma)C¾C¾-、 1,3-ピロリジニレンのいずれかを表 し、 ここで、 Rlaは水素原子、 メチル基のいずれかを表わす上記 [ 2 ]記載のフ ェニルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
[ 4 ] 式 （1 ) において、 R12,R13がそれそれ独立に、 水素原子、 炭素数 1から 3のアルキル基のいずれか を表し、 また、 N(R12)R13が 1—ピロリジニル基、 1—ピペリジニル基、 4ーモ ルホリニル基、 4ーチオモルホリニル基、 3—テトラヒドロチアゾ、リル基、 炭素 数 1から 3のアルキル基で 4位が置換されてもよい 1ーピペラジニル基のいずれ かで表わされる上記 [ 3 ]記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容 しうる塩が好ましい。
[ 5 ] 式 （1 ) において、
M2がメチル ェチル基のいずれかを表し、
が水素原子、 メチル基、 ェチル基のいずれかを表し、 また、 N(R12)R13が 1 —ピロリジニル基、 1—ピペリジニル基、 4—モルホリニル基のいずれかを表し、 R14がメチル基を表し、
'が水素原子を表し、 ,
が - C¾-を表し、 またその置換位置がキナゾリンジオン環の 6、 7、 8位のい ずれかであり、
YU,Y12が （Cl， CI) 、 （CI, Me) 、 （CI, F)ヽ (F, F)、 （F, Me)の組み合わせのい ずれかを表わされる上記 [ 3 ]記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的 に許容しうる塩が好ましい。 '
またここで、 式 （1 ) において、 Yu,Y12がともに塩素原子で表される上記
[ 5 ]記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好まし い。
[ 6 ] 式 （1 ) において、
M3が水素原子、 メチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
が- C¾-を表し、 またその置換位置がキナゾリンジオン環の 6、 7、 8位のい ずれかであり、 YU，Y12が （CI, CI) の組み合わせで表される上記 [3]記載のフエ二ルァラニン誘 導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
[7] 式 （1) において、
M3が水素原子、 メチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
が- C¾ -を表し、 またその置換位置がキナゾリンジオン環の 6位である上記 [ 6 ]記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好まし い。
[8] 式 （1) において、
R1.3が水素原子、 メチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
が- C¾ -を表し、 またその置換位置がキナゾリンジオン環の 7位である上記
[ 6 ]記載のフェニルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好まし い。 '
[9] 式 （ 1) において、
R12, R13がそれそれ独立にメチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
R14がメチル基を表し、
'が水素原子、 フヅ素原子のいずれかを表し、 またその置換位置はキナゾリン ジオン環の 7、 6位のいずれかであり、 ·'
が - N(C¾)C¾C¾-、 1，3-ピロリジニレンのいずれかを表し、 またその置換位置 はキナゾリンジオン環の 6、 7位のいずれかであり、
Y113Y12が （CI, C1) の組み合わせで表される上記 [3]記載のフエ二ルァラニン誘 導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
[10] 式 （1) において、
R12,R13がそれぞれ独立に、 水素原子、 メチル基、 ェチル基のいずれかを表し、 また、 N(R12)R13は 1—ピロリジニル基 1—ピペリジニル基、 4—モルホリニ ル基のいずれかを表し、 R14はメチル基、 ェチル基を表し、
'は水素原子を表し、
は - OCH(Rla)CH(i b)"を表し、 ここで、
Rla, B bはそれそれ独立に、 水素原子、 メチル基のいずれかを表し、
YU,Y12は （Cl， CI)、 （CI, Me)、 （CI, F)、 （F, F)、 （F, Me)の組み合わせのい ずれかの組み合わせで表される上記 [ 2 ]記載のフエ二ルァラニン誘導体または その医薬的に許容しうる塩が好ましい。 ·
[ 1 1 ] 式 （1 ) において、
R12,M3がそれぞれ独立に、 水素原子、 メチル ェチル基のいずれかを表し、 R14はメチル基を表し、
Yll, Y12は (C1，C1)の組み合わせで表される上記 [ 1 0 ]記載のフエ二ルァラ二 ン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
[ 1 2 ] 式 （1 ) において、
R11はヒドロキシル基 置換基としてメトキシ基を有してもよい炭素数 1から 6 のアルコキシ基、 のいずれかを表し、
R12は、 水素原子、 炭素数 1から 6のアルキル基、 のいずれかを表し、
R13は、 水素原子、 メチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
あるいは、 N(R12)M3は 1一ピロリジニル基、 1—ピペリジニル 4一モルホ リニル基、 4—チオモルホリニル基、 3—テトラヒドロチアゾリル基、 炭素数 1 から 3のアルキル基で 4位が置換されてもよい 1—ピペラジニル基のいずれかを 表し、
R14はメチル基、 を表し、
は水素原子を表し、 は - CH(Rla) -、 -CH(Rla)CH(RlbK -CH(Rla)CH(Elb)CH(Rlc - 0CH(Rla)CH(Rlb)Oいずれかを表し、 またその置換位置がキナゾリンジオン環の 6位であり、 ここで、
Rla5 Rib, Rlcは水素原子を表し、
YU,Y12は （Cl， C1) の組み合わせで表される [ 1 ]記載のフエ二ルァラニン誘導体 またはその医薬的に許容しうる塩。
[ 1 3 ] 式 （1 ) において、
R11はヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 のいずれかを表し、 1^2は、 炭素数 1から 6のアルキル基、 を表し、
R13は、 水素原子、 メチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
R14はメチル基、 を表し、
は水素原子を表し、
は - CH(Rla) -、 - CH(Rla)CH(Rlb)~のいずれかを表し、 またその置換位置がキナ ゾリンジオン環の 6位であり、 ここで、
Rla, Ribは水素原子を表し、
YU，Y12は （Cl， C1) の組み合わせで表される [ 1 ]記載のフエ二ルァラニン誘導体 またはその医薬的に許容しうる塩。 '
[ 1 4 ] 式 （1 ) において、
R11はヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 のいずれかを表し、 R12は、 炭素数 1から 5のアルキル基、 を表し、
R13は、 水素原子を表し、
R14は、 メチル基を表し、
¾' は水素原子を表し、
は - CH(Rla) -、 -CH(Rla)GH(RlbK -CH(Rla)CH(Rlb)CH(Rlc のいずれかを表 し、 またその置換位置がキナゾリンジオン環の 6位であり、 ここで、 Rla, Rib, Rlcは水素原子を表し、
YU,Y12は （CI, C1) の組み合わせで表される [ 1 ]記載のフエ二ルァラニン誘導体 またはその医薬的に許容しうる塩。
[ 1 5 ] 式 （1 ) において、
R11はヒドロキシル基'炭素数 1から 6のアルコキシ基、 のいずれかを表し、 R12は、 メチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
R13は、 水素原子を表し、
M4は、 メチル基を表し、
R は水素原子を表し、
は - CH(Rla)-、 -CH(Rla)CH(RlbK -CH(Rla)CH(Rlb)CH(Rlc のいずれかを表 し、 またその置換位置がキナゾリンジオン環の 6位であり、 ここで、
Rla, Rib, Rlcは水素原子を表し、
YU，Y12は （Cl C1) の組み合わせで表される [ 1 ]記載のフエ二ルァラニン誘導体 またはその医薬的に許容しうる塩。
[ 1 6 ] 式 （1 ) において、
R11はヒドロキシル 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 のいずれかを表し、 R12は、 メチル ェチル基、 イソブチル基 シクロプロピルメチル シクロ プチル sec—プチル基、 イソペンチル基のいずれかを表し、
R13は、 水素原子を表し、
R14は、 メチル基を表し、
¾5 は水素原子を表し、
は - CH(Rla)-を表し、 またその霄換位置がキナゾリンジオン環の 6位であり、
Rlaは水素原子を表し、 YU,Y12は （CI, CI) の組み合わせで表される [1]記載のフエ二ルァラニン誘導体 またはその医薬的に許容しうる塩。
[17] 式 （1) において、
R11はヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 のいずれかを表し、 R12は水素原子、 または炭素数 1から 3のアルキル基を表し、
R13は水素原子、 メチル基、 ェチル基のいずれかを表し、 ·
あるいは、 N(R12)R13は 1—ピロリジニル基、 1—ピペリジニル基、 4—モルホ リニル基、 4ーチオモルホリニル 3—テトラヒドロチアゾリル基、 炭素数 1 から 3のアルキル基で 4位が置換されてもよい 1—ピペラジニル基のいずれかを 表し、 ，.
R14はメチル基を表し、
'は水素原子を表し、
は - 0- CH(Rla)CH(Mb)"、 または- 0-CH(Rla)CH(Mb)CH(Rlc を表し、 ここで Rla^ Rib, Rlcはそれぞれ独立に水素原子、 メチル基のいずれかを表し、 またその置 換位置がキナゾリンジオン環の 6位であり
YU，Y12は （CI, C1)で表される [1]記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその医 薬的に許容しうる塩。
[18] 式 （1) において、
R11が炭素数 3 - 6の分岐鎖アルコキシ基で表される [ 1 ]〜[ 17]©いずれか 1 項記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
[19] 下記式で表される [1]記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその医 薬的に許容しうる塩。 O 2005/061466
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0002
2005/061466
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000039_0003
Figure imgf000040_0001
3 8
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
<式 （2 ) における各記号の好ましい例 >
R21として、 ヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノェチ ルォキシ基が好ましく、 ヒドロキシル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 イソプ Dピ ルォキシ基、 ブチルォキシ基 モルホリノエチルォキシ基が特に好ましい。 R22として、 メチル基、 ェチル基が好ましい。
R24として、 メチル基が好ましい。
¾'として、 水素原子、 フッ素原子が好ましい。
'の置換位置と.して、 キチゾリンジオン環の 6 , 7位のいずれかが好ましい。 X2として、 - C¾-、 - NHC¾C¾ -、 - N(Me)C¾C¾-が好ましく、
X2の置換位置として、 キナゾリンジオン環の 6 , 7 , 8位が好ましく、 7， 8位 がより好ましい。
Υ21, Υ22として、 共に塩素原子であるのが好ましい。
[ 2 1 ] 式 （2 ) において、
H22がメチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
R24がメチル基を表し、
'が水素原子を表し、
Χ2が- CH2 -を表し、 またその置換位置はキナゾリンジオン環の 6、 7、 8位のい ずれかであり、
Y21,Y22が （Cl， C1) の組み合わせで表される上記 [ 2 0 ]記載のフエ二ルァラニン 誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
[ 2 2 ] 式 （2 ) において、
R22が水素原子、 メチル基 ェチル基のいずれかを表し、
R24がメチル基を表し、
'が水素原子、 フッ素原子のいずれかを表し、 またその置換位置はキナゾリン ジオン環の 7、 6位のいずれかであり、
X2が- N(CH3)C¾CH2-、 - NHC¾C¾ -のいずれかを表し、 またその置換位置はキナゾリ ンジオン環の 6、 7位のいずれかであり、
Y21，Y22が （Cl， C1) の組み合わせで表される上記 [ 2 0 ]記載のフヱニルァラニン 誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。 <式 （3) における各記号の好ましい例 >
R31として、 ヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノエチ ルォキシ基、 ベンジルォキシ基が好ましく、 ヒドロキシル基、 メトキシ基、 エト キシ基、 イソプロピルォキシ基、 ブチルォキシ基、 ペンチルォキシ モルホリ ノエチルォキシ基、 ベンジルォキシ基が特に好ましい。
4として、 メチル基が好ましい。
'として、 水素原子が好ましい。 - 上記式 (3-1) として、 4—モルホリニル基、 炭素数 1から 3のアルキル基 で 4位が置換されていてもよい 1ーピペラジニル基、 メチル ^しくはェチル基 若しくはァミノ基で置換されていてもよい 1一イミダゾリル基が好ましい。 式 (3-1) 中の結合は飽和でも不飽和であってもよい。 式 （3— 1) 中の として、 酸素原子、 窒素原子が好ましい。 上記式 （3— 1) として、 4—モルホ リニル基、 4—メチル一 1—ピペラジニル基、 2—アミノ一 1—イミダゾリノレ基 が特に好ましい。
Υ31， Υ32として、 共に塩素原子であるのが好ましい。
[24] 式 （3) において、
式 （3— 1) が 4一モルホリニル基、 4ーチオモルホリニル基、 3—テトラヒド 口チアゾリル基、 炭素数 1から 3のアルキル基で 4位が置換されてもよい 1—ピ ペラジニル基、 メチル しくはァミノ基で置換されてもよい 1一イミダゾリル 基のいずれかを表し、
ここで、 Χ3が酸素原子、 炭素数 1から 3のアルキル基で置換されても良い窒 素原子、 硫黄原子で表わされる上霄 3 [23]記載のフエ二ルァラニン誘導体また はその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
[25] 式 （3) において、
R34がメチル基を表し、 R3'が水素原子を表し、'
式 （3— 1)が 4—モルホリニル基、 炭素数 1から 3のアルキルで 4位が置換さ れてもよい 1ーピペラジニル基のいずれかを表し、
Y31,Y32が （CI, C1) の組み合わせで表される上記 [24]記載のフエ二ルァラニン 誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
[26] 式 （3) において、
4がメチル基を表し、 - R3'が水素原子を表し、
式 （3— 1)が 2—アミノー 1一イミダゾリル基を表し、
Υ31,Υ32が （Cl， C1) の組み合わせで表される上記 [24]記載のフエ二ルァラニン 誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
[27]式 （3) において、
4がメチル基を表し、
R3'が水素原子、 フヅ素原子のいずれかを表し、
式 （3— 1)がメチル ¾ ^しくはェチル基で 2位が置換されていてもよい 1—ィ ミダゾリル基を表し、
Y31,Y32が （CI, C1) の組み合わせで表される上記 [23]記載のフエ二ルァラ二 ン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
く式 （4) における各記号の好ましい例 >
Ringとして、 ベンゼン環、 ピリジン環、 チォフェン環、 炭素数 1から 3のァ ルキル基で 1位が置換されていてもよいピベリジン環、 炭素数 1から 3のアルキ ル基で 1位及び/若しくは 4位が髯換されていてもよいピぺラジン環が好ましい。 さらには、
R41として、 ヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノエチ ルォキシ基、 ベンジルォキシ基が好ましく、 ヒドロキシル基、 メトキシ エト キシ基、 イソプロピルォキシ基、 ブチルォキシ基、 ペンチルォキシ基、 モルホリ ノエチルォキシ基、 ベンジルォキシ基が特に好ましい、 Ringとして、 ベンゼン 環、 炭素数 1から 3のアルキル基で 1位が置換されていてもよいピペリジン環、 炭素数 1から 3のアルキル基で 1位及び/若しくは 4位が置換されていてもよい ピぺラジン環が好ましく、 メチル基で 1位及び/若しくは 4位が置換されている ピぺラジン環が特に好ましい。
¾4として、 メチル基が好ましい。
Υ41, Υ42として、 共に塩素原子であるのが好ましい。
[ 2 9 ] 式 （4 ) において、
Rin がメチル基で 1位及び/若しくは 4位が置換されていてもよいピぺラジン環 を表し、
4がメチル基を表し、
Y41，Y42が （CI, C1) の組み合わせで表される上記 [ 2 8 ]記載のフエ二ルァラニン 誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
<式 （5 ) における各記号の好ましい例 >
R51として、 ヒドロキシル 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノエチ ルォキシ基が好ましく、 ヒドロキシル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 イソプロピ ル基、 プチルォキシ基、 モルホリノエトキシ基が特に好ましい。
4として、 メチル基が好ましい。
'として、 水素原子が好ましい。 .
Ν( &) 13として、 ェチルァミノ基、 1一ピロリジニル基が好ましい。
Υ513 Υ52として、 共に塩素原子であるのが好ましい。
[ 3 1 ] 式 （5 ) において、
R54がメチル基を表し、
'が水素原子を表し、 N(R5a)R5bがェチルアミノ 1—ピロリジニル基のいずれかを表し、
Y51,Y52は （CI, C1) の組み合わせで表される上記 [30]記載のフエ二ルァラ二 ン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
く式 （6) における各記号の好ましい例 >
Reiとして、 ヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノェチ ルォキシ基、 ベンジルォキシ基が好ましく、 ヒドロキシル基、 メトキシ基、 エト キシ基、 イソプロピルォキシ基、 ブチルォキシ基、 ペンチルォキシ基、 モルホリ ノエチルォキシ基、 ベンジルォキシ基が特に好ましい。
Aとして、 式 （6— 1) から式 （6— 6) のいずれも好ましい。
Υ61, Υ62として、 共に塩素原子であるのが好ましい。
[33] 式 （6) .中、
が上記式 (6- 1) から （6— 4) のいずれかで表される上記 [32]記載のフ ェニルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
[34] 式 （6) 中、
がヒドロキシル基を表し、
Y61,Y62が （Cl， C1) の組み合わせで表される上記 [32]記載のフエ二ルァラ二 ン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
<式 （7) における各記号の好ましい例 >
R71として、 ヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノェチ ルォキシ基が好ましく、 ヒドロキシル基、 メトキシ エトキシ基、 イソプロピ ル基、 ブチルォキシ基、 モルホリノェチルォキシ基が特に好ましい。
R74として、 メチル基が好ましい。
R7として、 2—プロピニル基、 シクロプロピルメチル基、 プロピル基、 シクロ ペンチル基が好ましい。
Υ71， Υ72として、 共に塩素原子であるのが好ましい。 [36] 式 （7) において、
R74がメチル基を表し、
R7が 2—プロピニル基、 シクロプロピルメチル基のいずれかを表し、
Y71，Y72が （Cl， C1) の組み合わせで表される上記 [35]記載のフエ二ルァラ二 ン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
[37] 式 （7) において、
R74がメチル基を表し、
H7がプロピル基を表し、
Y71,Y72が （Cl， C1) の組み合わせで表される上記 [35]記載のフヱニルァラ二 ン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
<式 （8) における各記号の好ましい例 >
β81として、 ヒドロキシル基、 炭素数 1から 6'のアルコキシ基、 モルホリノエチ ルォキシ基が好ましく、 ヒドロキシル基、 メトキシ ェトキシ基 ィソプロピ ルォキシ基、 プチルォキシ基、 モルホリノェチルォキシ基が特に好ましい。
R82として、 メチル基が好ましい。
4として、 メチル基が好ましい。
として、 0又は 2が好ましく、 0が特に好ましい。
S(=(0)n8) 2として、 メチルチオ メタンスルホ^ル基が好ましい。
Sの置換位置として、 キナゾリンジオン環の 6位が好ましい。
Y81J Y82として、 共に塩素原子であるのが好ましい。
[39] 式 （8) において、
R81がヒドロキシノレ基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノェチルォキ シ基、 メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいべンジルォキシ基のいず れかで表される上記 [38]記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許 容しうる塩が好ましい。 [ 4 0 ] 式 （8 ) において、
2がメチル基を表し、
R84がメチル基を表し、
n8が 0又は 2の整数のいずれかを表し、
Sの置換位置がキナゾリンジォン環の 6位であり、
Y81, Y82が （Cl， C1) の組み合わせで表される上記 [ 3 8 ]·記載のフエ二ルァラ二 ン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。 - く式 （9 ) における各記号の好ましい例 >
R91として、 ヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノェチ ルォキシ基、 ベンジルォキ 基が好ましく、 ヒドロキシル基、 メトキシ基、 エト キシ基、 イソプロピルォキシ基、 ブチルォキシ基、 ペンチルォキシ基、 モルホリ ノエチルォキシ基 ベンジルォキシ基が特に好ましい。
2として、 ヒドロキシル基、 ベンジルォキシ メトキシ基、 ァミノ基が好ま しい。
また、 CO- 2として、 生体内でカルボキシル基に変換されるプロドラッグ化修飾 を受けたカルボキシル基であってもよく、 すなわち、 2として、 ヒドロキシル 基もしくは体内でヒドロキシル基に置換される基が好ましい。
なお、 体内でヒドロキシル基に置換される基の具体例は、 前述の通りである。
R94として、 メチル基が好ましい。
¾として、 原子間結合が好ましい。
X9の置換位置として、 キナゾリンジオン環の 6位が好ましい。
Υ91, Υ92として、 共に塩素原子であるのが好ましい。
[ 4 2 ] 式 （9 ) において、
¾が- C¾C¾ -若しくは- CH=CH -で、 かつ、 2がヒドロキシル基を表し、
また、 ¾が原子間結合で、 かつ、 2がベンジルォキシ基を表し、 Xgの置換位置がキナゾリンジォン環の 6位であり、
4がメチル基を表し、
Y91,Yg2が （CI, C1) の組み合わせで表される上記 [41]記載のフエ二ルァラ二 ン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
[43] 式 （9) において、
¾が原子間結合、 2がヒドロキシル基、 メトキシ基、 ァミノ基のいずれかを表 し、
¾の置換位置がキナゾリンジオン環の 6位であり、
4がメチル基を表し、
Y91,Y92が （Cl， C1) の組み合わせで表される上記 [41]記載のフエ二ルァラ二 ン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
く式 （10) における各記号の好ましい例 >
R101として、 炭素数 2から 4のアルコキシ基、 モルホリノェチルォキシ基が好ま しく、 エトキシ基、 イソプロピルォキシ基、 ブチルォキシ基、 モルホリノェチル ォキシ基が特に好ましい。
R10として、 メチル基、 ェチル基が好ましく、 特にェチル基が好ましい。
R104として、 メチル基が好ましい。
Y101, Y1Q2として、 共に塩素原子であるのが好ましい。
[45]式 （10) 中、
R10がェチル基で表される上記 [44]記載のフエ二ルァラニン誘導体またはそ の医薬的に許容しうる塩。
く式 （11) における各記号の好ましい例 >
RU1として、 炭素数 1から 4のアルコキシ基、 モルホリノエチルォキシ基が好ま しく、 メトキシ基、 エトキシ基、 イソプロピルォキシ基、 プチルォキシ¾^ モル ホリノェチルォキシ基が特に好ましい。 R114として、 メチル基が好ましい。
Ylu, Y112として、 共に塩素原子であるのが好ましい。
<式 （1 2 ) における各記号の好ましい例 >
R121として、 炭素数 1から 4のアルコキシ基、 モルホリノェチルォキシ基が好ま しく、 特に、 メトキシ基、 エトキシ基、 イソプロピルォキシ基、 プチルォキシ基. モルホリノェチルォキシ基が好ましい。
R124として、 メチル基が好ましい。 '
Aとして、 式 （1 2— 1 ) が好ましい。
<式 （1 3 ) における各記号の好ましい例 >
R131として、 炭素数 1から 3のアルコキシ基、 メチル しくはメトキシ基で 置換されてもよいべンジルォキシ基が好ましく、 特に、 エトキシ基、 ベンジルォ キシ基が好ましい。 '
アンモニゥム側鎖の置換位置として、 キナゾリンジオン環の 6、 7、 8位が好まし く、 特に 8位が好ましい。
R13a，R13bとして、 メチル基が好ましく、 また、 N(R13a)R13bとして、 1—ピロ リジニル基が好ましい。
Y131,Y132として、 (CI, CI)、 (CI, Me)、 (Cl， F)が好ましい。
<式 （1 4 ) における各記号の好ましい例 >
R141はヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ モルホリノエチルォ キシ基が好ましく、 特に エトキシ基、 ベンジルォキシ基が好ましい。
144はメチル基、 ェチル基が好ましい。
キナゾリンジオン環上の水酸基の置換位置が 6位、 7位が好ましく、 特に 8位が 好ましい。
Y141,Y142は （Cl， CI)、 （CI, Me)、 （CI, F (F3 F)、 （F， Me)が好ましく、 特 に (CI, CI)、 （Cl， Me)、 (CI, F)が好ましい。 [50]式 （ 14) において、
R14 がメチル基であり、
キナゾリンジオン環上の水酸基の置換位置が 6位であり、
Y14 2が （CI, C1) の組み合わせで表される上記 [49]記載のフヱニルァラ ニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
式 （1) から （14) 中の好ましい化合物として、 実施例記載の化合物が挙げ られる。 特に、 好ましい化合物として、 実施例 7、 8、 12、 21、 28、 30、 34、 37、 40、 46、 54、 59、 90、 91、 92、 99、 103、 106、 111、 116、 124、 136、 138、 139、 141、 142、 143、 144、 145、 147、 148、 149、 150、 151、 153、 154、 155、 156、 157、 159、 162、 163、 164, 165、 166、 170、 171、 172、 173、 174、 176、 179、 181、 184、 185、 189、 191、 193、 196、 198、 201、 210、 213、 214、 216、 217、 218、 219、 220、 222、 223、 224、 225、 226、 229、 207、 230、 232、 233、 234、 235が挙げられる。
式 (1) から (14) で表される化合物中、 特に式 (1) で表される化合物が 好ましく、 中でも、 Rl 1はヒドロキシル基である化^は、 優れたひ 4 ? 1結 合阻害活性を示すのみならず、 極めて小さい全身クリアランス値 (CLtot)を示し、 低投与量、 低投与回数で有効な経口 4インテグリン阻害剤 (プロドラッグ） の 活性本体として優れた性質を有する。
また特に Rl 1が炭素数 3— 6の分岐鎖アルコキシ基である化合物は、 経口投 与で優れた効果の持続性を示す。
本発明の式 （1) から （14) で示される化合物が塩の形態を成し得る場合、 その塩は医薬的に許容しうるものであればよく、 例えば、 式中のカルボキシル基 等の酸性基に対しては、 アンモニゥム塩、 ナトリウム、 カリウム等のアルカリ金 属との塩、 カルシウム、 マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、 アルミニゥ ム塩、 亜鉛塩、 トリェチルアミン、 エタノ一ルァミン、 モルホリン、 ピぺリジン、 ジシクロへキシルァミン等の有機ァミンとの塩、 アルギニン、 リジン等の塩基性 アミノ酸との塩が挙げることができる。 式中に塩基性基が存在する場合の塩基性 基に対しては、 塩酸、 硫酸、 リン酸、 硝酸、 臭化水素'酸などの無機酸との塩、 酢 酸、 クェン酸、 安息香酸、'マレイン酸、 フマル酸、 酒石酸、 コハク酸、 夕ンニン 酸、 酪酸、 ヒベンズ酸、 モ酸、 ェナント酸、 デカン酸、 テオクル酸、 サリチル 酸、 乳酸、 シユウ酸、 マンデル酸、 リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩、 メタン スルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 P—トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸 との塩が挙げることができる。 塩を形成する方法としては、 式 （1 ) から （1 4 ) の化合物と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、 分散剤中で混合する ことや、 他の塩の形より陽イオン交換または陰イオン交換を行うことによつても 得られる。
本発明化合物は、 式 （1 ) から （1 4 ) で示される化合物の溶媒和物、 例えば 水和物、 アルコール付加物等も含んでいる。
本発明の化合物は、 プロドラッグ化することもできる。 本発明におけるプロド ラッグとは、 体内で変換されて本発明の化合物を生成する化合物を表す。例えば、 活性本体がカルボキシル基やリン酸基を含む場合はそれらのエステル、 アミド等 が挙げられる。 また、 活性本体がアミノ基を含む場合にはそのアミド、 カーバメ —ト等が挙げられる。活性本体が水酸基を含む場合にはそのエステル、 カーボネ ート、 カーバメート等が挙げられる。 本発明の化合物をプロドラヅグ化する際に はアミノ酸、 糖類と結合していてもよい。
また、 本発明には、 本発明におけるィ匕合物の代謝物も含まれる。 本発明におけ る化合物の代謝物とは、 本発明の化合物が生体内の代謝酵素などで変換されたィ匕 合物を表す。例えば、 本発明の化合物のベンゼン環上に代謝によって水酸基が導 入された化合物、 本発明の化合物のアルコキシ基が代謝によつて水酸基に変換さ れた化合物、 本発明化合物の窒素原子上のアルキル基が代謝によつて脱アルキル 化された化合物等が挙げられる。 また、 本発明のィ匕合物のカルボン酸部分、 本発 明のィ匕合物の水酸基部分、 あるいは代謝によって付カロされた水酸基にダルク口ン 酸、 グルコース、 アミノ酸、 硫酸が結合した化合物等が挙げられる。
本発明化合物は、 ひ 4ィンテグリンを介する細胞接着に対し強力な阻害作用を 示し、 また、 経口投与後に優れたバイオアベイラビリティ一と持続性を示す。 ま た、 非経口投与においても優れた持続性を示す。 これらはひ 4インテグリンとの 親和性、 血漿タンパク結合、 溶解性、 肝クリアランス、 全身クリアランスあるい は腸管膜透過性等に優れていることを反映している。
特に 本発明化合物の 4インテグリンに対する阻害活性は、 血漿タンパク存 在下においても強力であることから、 生体に投与した場合に低い用量で効果を示 すことができる。
特に 本発明化合物は、 全身クリアランスが低く、 血漿中滞留性に優れるため、 投与量を少なくしたりあるいは投与頻度を少なくすることが可能であり、 血漿中 濃度を維持して血液中におけるひ 4インテグリンを介した細胞接着を有効に阻害 できる。
特に、 本発明化合物は、 誰過性が良好で、 又、 経口投与における血漿中濃度 時間下面積、 ノ イオアべイラビリティ一も良好である。
また、 本発明化合物は、 安全性にも優れる。
また、 式 （1 ) から （1 4 ) で表される化合物中、 特に式 （1 ) で表される化 合物は、 高い溶解性を示し有用である。
従って、 本発明の新規フェニルァラニン誘導体およびその塩は優れた 4イン テグリン阻害剤を提供し、 さらには、 4インテグリン依存性の接着過程が病態 に関与する炎症性疾患、 リウマチ様関節炎、 炎症性腸疾患 （クローン病、 潰瘍性 大腸炎を含む） 、 全身性エリテマトーデス、 多発性硬化症、 シエーグレン症候群、 喘息、 乾せん、 アレルギー、 糖尿病、 心臓血管性疾患、 動脈硬化症、 再狭窄、 腫 瘍増殖、 腫瘍転移、 移植拒絶いずれかの治療剤または予防剤を提供するものであ る。
また、 子癇前症、 虚血性脳障害 （脳梗塞を含む） 、 全身性硬化症、 強直性脊椎 炎、 乾癬性関節炎、 サルコィド一シス、 巨細胞性動脈炎、 ブドウ膜炎、 肺線維症、 慢性閉塞性肺疾患、 変形性関節症、 アルヅハイマ一病、 脊髄損傷、 外傷性脳損傷、 原発性硬化性胆管炎、 C型肝炎に起因した肝硬変、 活動性慢性肝炎、 仙腸骨炎、 強直性脊椎炎、 上強膜炎、 , ブドウ膜炎、 結節性紅斑、 壊疽性膿皮症、 自 己免疫性肝炎いずれかの治療剤または予防剤を提供するものである。
さらには、 上記疾患に限らず、 ひ 4インテグリンが病態に関与する可能性のあ る疾患の治療剤または予防剤を提供するものである。
上記目的のために用いる投与量は、 ィ匕合物、 目的とする治療効果、 投与方法、 治療期間、 年齢、 体重などにより決定されるが、 経口もしくは非経口 （例えば、 静脈内、 皮下、 筋肉内、 坐薬、 注腸、 軟膏、 貼布、 舌下、 点眼等） のルートによ り、 通常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で l〃g〜 5 g、 非経口 投与の場合で 0 . 0 l〃g〜； L gを用いる。
本発明化合物は、 酸性あるいはアル力リ性溶液中での安定性に優れ有用であり、 例えば種々の剤型への適用が可能である。
本発明化合物またはその塩は、 そのまま、 若しくは各種の医薬的に許容しうる 担体を含有する医薬組成物として投与される。
医薬的に許容し得る担体としては、 製剤素材として慣用の各種有機あるいは無 機担体物質が挙げられ、 例えば、 固形製剤における藤剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩 壊剤、 水溶性高分子、 塩基性無機塩；液状製剤における溶剤、 溶解補助剤、 懸濁 化剤、 等張化剤、 緩衝剤、 無痛化剤等が挙げられる。 また、 必要に応じて、 通常 の防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤、 酸味剤、 発泡剤、 香料等の添加物を用い ることもできる。 このような医薬組成物の剤形としては、 例えば、 錠剤、 散剤、 丸剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 坐剤、 液剤、 糖衣剤、 デボ一剤、 シロヅプ剤、 懸濁剤、 乳剤、 トロ ーチ剤、 舌下剤、 貼付剤、 口腔内崩壊剤 （錠） 、 吸入剤、 注腸剤、 軟膏剤、 貼り 布剤、 テープ剤、 点眼剤にしてよく、 普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造 することができる。
本発明の医薬組成物は、 製剤技術分野において慣用の方法、 例えば日本薬局方 に記載の方法等により製造することができる。 以下に、 製剤の具体的な製造法に ついて詳述する。
'例えば、 本発明の化合物を経口用製剤として調製する場合には、 賦形剤、 さら に必要に応じて、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤などを加えた後、 常法により例えば、 錠剤、 散剤、 丸剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 坐剤、 液剤、 糖衣 剤、 デボ一剤、 シロップ剤、 懸濁剤、 乳剤、 トローチ剤、 舌下剤、 口腔内崩壊剤 (錠） 、 B及入剤などとする。 ®¾剤としては、 例えば乳糖、 コーンス夕一チ、 白 糖、 ブトゥ糖、 ソルビヅト、 結晶セルロースなどが、 結合剤としては例えば、 ポ リビニルアルコール、 ポリビニルェ一テル、 ェチルセルロース、 メチルセルロー ス、 アラビアゴム、 トラガント、 ゼラチン、 シェラック、 ヒドロキシプロピルセ ルロース、 ヒドロキシプロピルスターチ、 ポリビニルピロリドン等が、 崩壊剤と しては例えばデンプン、 寒天、 ゼラチン末、 結晶セルロース、 炭酸カルシウム、 炭酸水素ナトリウム、 クェン酸カルシウム、 デキストラン、 ぺクチン等が、 滑沢 剤としては例えば、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク、 ポリエチレングリコ一 ル、 シリカ、 硬化植物油等が、 着色剤としては医薬品に添加することが許可され ているものが、 矯味矯臭剤としては、 ココア末、 ハヅカ脳、 芳香酸、 ハヅカ油、 竜脳、 桂皮末等が用いられる。 これらの鍵剤または顆粒剤には、 糖衣、 ゼラチン 衣、 その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差しつかえない。 注射剤を調製する場合には必要により、 PH調整剤、 緩衝剤、 安定化剤、 保存剤 などを添加し、 常法により皮下、 筋肉内、 静脈内注射剤とする。
本発明のフエ二ルァラニン誘導体 (1) の製造方法としては、 例えば以下に示 した方法を用いることができる。 なおそれらの方法と同様にして本発明のフエ二 ルァラニン誘導体 (2) から （14) を製造することができる。
：固相担体をあらわす
Figure imgf000057_0001
適切に保護されたカルボン酸 （S— 1) を定法に基づいて樹脂に導入する。 こ の時、 カルボン酸 （S— 1) の置換基 Qについては式 （1) の説明の中で述べら れた 2-Yu-6-Y12- Ph- COの構造を持つか、 または合成工程のいずれかの時点で 2 - YU-6-Y12- PH- COへと変換可能な置換基の構造、 あるいはァミノ基の保護基をと る。 さらに、 カルボン酸 （S— 1)の置換基 Rについては、 NH2へと変換可能 な置換基、 または N H2基が適切な形で保護された構造をとる。
導入の反応条件としては例えば、 必要に応じて ΗΟΑΐ (1—ヒドロキシ一 7 —ァザべンゾトリァゾール） 、 H〇Bt (1—ヒドロキシベンゾトリァゾ一ル） 、 DMAP (ジメチルァミノピリジン） 等の適切な添加剤と共に D IC (ジイソプ 口ピルカルポジイミド） 、 DCC (ジシクロへキシルカルポジイミド） 、 EDC
( 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド） などの縮合 剤を用い、 ジクロロメタン、 DMF (Ν,Ν-ジメチルホルムアミド） 、 ΝΜΡ (Ν —メチル -2-ピロリドン） 等の有機溶媒中で反応させることができる。例えば樹 脂として Wangレジンを用いた場合には D I Cと DMAPの存在下 DMF中で反 応を行いエステル （S— 2) が得られる。
Figure imgf000058_0001
Qが例えばァミノ基の保護基 Eであった場合（S— 3)、 保護基 Eに応じて適 切な条件にて脱保護を行いアミン （S— 4)へと導ける。 例えば Eとして Fmoc 基 （9—フルォレニルメトキシカルボニル基） を用いた場合には: DMFなどの溶 媒中でピペリジン等の塩基を作用されることにより脱保護が可能である。 ァミン (S-4) は DMF， ΝΜΡ,, ジクロロメタンなどの有機溶媒中で必要に応じて HOAt、 HOB t等の適切な添加剤とともに D I C等の縮合剤を用いて適当な カルボン酸を縮合させることでアミド （S— 5)へと導ける。 あるいは塩基存在 下、 適当な酸クロライドを反応させることでもアミド （S— 5) は得られる。
Figure imgf000058_0002
(S-2) (S-6)
エステル （S— 2) は選択された置換基 Rに応じて適切な条件にてァミン （S 一 6)へと導ける。例えば Rとしてニトロ基を用いた場合には NMP、 DMF、 エタノールなどの溶媒中で S n C 12またはその水和物などの還元剤を作用され ることによりァミン （S— 6)へと導くことができる。 また、 Fmoc基（9—フ ルォレニルメトキシカルボニル基） により保護されたァミンの場合（FmocN H) は、 DMFなどの溶媒中でピぺリジン等の塩基の作用で脱保護され、 ァミン (S-6)へ導くことができる。
Figure imgf000059_0001
(S-7) キナゾリンジオン （S— 9) を得る方法としては、 ァミン （S— 6) と、 NM Pなどの溶媒中において 2, 6—ルチジン塩基存在下で、 オル卜位にニトロ基を 有する安息香酸ハロゲン化物との反応、 または DMF, NMP， ジクロロメ夕ン などの有機溶媒中で、 必要に応じて HOAt、 HOBt等の適切な添加剤ととも に D I C等の縮合剤を用いて活性化された、 オルト位に二ト口基を有するカルボ ン酸との反応、 により得られたアミド （S— 7) について、 ニトロ基を SnCl 2またはその水和物などにより還元することでァミン （S— 8)へ導いた後、 C D Γ (カルボニルジイミダゾール） 、 トリホスゲン、 p—二トロフエニルクロ口 フオルメ一トなどの試薬で環化させる方法が挙げられる。
また、 その他の合成法の例として （S— 6) と、 DMF、 NMP、 ジクロロメ タンなどの有機溶媒中で必要に応じて HOAt、 HOBt等の適切な添加剤とと もに D I C等の縮合剤を用いて活性化された、 オルト位にアミノ基を有する安息 香酸との反応によりアミド （S— 8) を得て、 上記と同様に環化させることでキ ナゾリンジオン （S— 9) を得る方法が挙げられる。
式 （S— 7) から （S— 9)上の置換基 R'、 R'"は、 上記反応において用い る安息香酸誘導体由来の基であり、 式 （1) の説明で述べられた '、 -ΧΓ N(R12)R13, を持つか、 または合 工程のいずれかの時点で '、 -XrN(R12)R13, へと変換可能な基をとる。
Figure imgf000060_0001
(S-10) キナゾリンジオン （S— 9) に対して、 メタノールとジイソプロピルァゾジ力 ルボン酸などを用いて光延反応を行う、 あるいはヨウ化メチルを炭酸力リゥム等 の塩基存在下に作用させるなどの方法により、 式 （S— 10) において R"がメ チル基であらわされるィ匕合物が得られる。
Figure imgf000060_0002
(S-10)
($-11)
以上のようにして合成されたエステル （S— 10) を、 適切な条件で樹脂より 切断することで、 カルボン酸 （S— 11) を得ることができる。
例えば樹脂として Wangレジンを用いた場合に、 まずエステル （S— 10) に おいて、 Qヽ R\ R"、 Γ'をそれぞれ 2- YU- 6-Y12 - PH-C0、 -XI- N(R12)R13、 メチル 基， R であるか、 または脱樹脂条件下においてそれらに変換される基に、 必要 に応じて変換反応を施す。 そしてそのエステル （S— 10) を TFA (トリフル ォロ酢酸） 等を含む酸性の反応液で処理することにより、 式 （1) において がヒドロキシル基であらわされるカルボン酸 （1 ： R1=0H) の溶液を得る。 また このように得られたカルボン酸 （1 ： M=0H) から、 濃縮、 抽出、 晶析、 カラム クロマトグラフィー、 HPLC, 再結晶などの公知の分 MS製手段により、 純粋 なカルボン酸 （1 :R1=0H) を得ることができる。 また、 カルボン酸 （1 ： R OH) の合成は、 これまで示した固相上での合成法 を、 適当な保護基を選択し公知の分離精製手段を用いて、 液相法に適用すること によっても可能である。
カルボン酸 (S - 1 1) において、 Q、 R'、 ITヽ R"'はそれぞれ 2-Y11- 6- Y12- PH - C0、 -X1-N(R12)R13, メチル基， 'であるか、 または、 後の工程でそれらに変換可 能な基を示す。 式 （S— 1 1 ) 中のカルボキシル基に対し、 公知のエステル化反 応を施すことにより、 - CO- R11基（ここでは R11はアルコキシ基を示す） に変換 することができる。 より具体的には例えば以下があげられる。 適当なアルコール と酸触媒下脱水条件で処理、 ハロゲン化アルキル等の 0—アルキル化剤と必要に 応じて塩基又は酸存在下で処理、 チォニルクロライド等により酸ノヽロゲン化物に 変換したのち必要に応じて塩基存在下適当なアルコールと処理、 例えば塩基条件 下クロ口蟻酸ェチルと処理することにより酸無水物に変換した後、 必要に応じて 塩基存在下適当なアルコールと処理、 さらには、 ジシクロへキシルカルボジイミ ドなどの縮合剤および必要に応じてジメチルァミノピリジンなどの触媒存在下、 適当なアルコールと処理、 などである。
そうした後に必要に応じて Q、 R\ R\ Γ'の変換反応を施すことにより本発 酣匕合物 ( 1 : R1はアルコキシ基） を製造することができる。 また例えば、 式 （1 ) において、 が CH2を表す (S- 15)に示す化合物は以下の ようにして合成することができる。 なお、 式中で R1 1aは、 R1 1か合成のいずれ かの過程において R11へと変換可能な官能基を示す。
Figure imgf000061_0001
出発原料であるニトロ体 (S- 12)は、 例えば参考例 4工程 1に示した、 （S)- 2- (2,6-ジクロロべンゾ'ィルァミノ）-3-(4-二トロフエニル)プ口ピオン酸 イソプロ ピルエステルの合成と同様にして得ることができる。 ニトロ体 （S— 1 2 ) を SnCI2による反応や金属触媒下の水素添加反応などにより還元してァニリン体と することにより、 より具体的には例えば参考例 4工程 2に示した、 （S)-2 - (2，6 -ジ ク口口べンゾィルァミノ )-3- (4 -ァミノフェニル)プロピオン酸 ィソプロピルェ ステルの合成と同様にして、 対応するァニリン体が得られる。 このァニリン体と Xa (Xaは、 ハロゲン原子やトリフラート基などを示す） により置換されたアン トラニル酸を適当な縮合剤を用いて縮合した後に、 CDI (カルボニルジイミダゾ —ル） 、 クロ口ギ酸ェチル、 トリホスゲンなどの試薬で環化して (S - 13)へと変換 する。 ここで、 （S- 13)を得るための別法としては、 上記ァニリン体に対し適当な 塩基の存在下、 Xaにより置換された 2-二ト口安息香酸ク口リドを作用させた後 に、 SnGI2や金属触媒下の水素添加反応によりニトロ基を還元し、 GDレ クロロギ 酸ェチル、 トリホスゲンなどの試薬で環化させる方法が挙げられる。 また、 （S - 13)を得るためのさらなる別法として、 CDI、 クロ口ギ酸ェチル、 トリホスゲン等 を用いて、 上記ァニリン体と Xaにより置換されたアントラニノレ酸エステルの間 にウレァ結合を形成し、 その後、 必要により適当な塩基を作用させることなどに より環化させる方法、 などが挙げられる。続いて、 化合物 (S - 13)に対し適当な塩 基の存在下アルキルハラィド等を作用させるか、 あるいはアルコールを用いた光 延反応等を用いることにより R14を導入した後、 例えば、 パラジウム触媒と一 酸化炭素を用いた変換反応等を経て Xaをカルボン酸へと変換し、 そのカルボン 酸を混合酸無水物を経由した還元反応等でアルコール体（S— 1 4、 X b = 0 H) へ変換する。 さらに、 例えば適当な酸ノヽライド、 スルホニルハライド、 ハロ ゲン化チォニル、 ハロゲン化ホスホリル等を用いて Xbを脱離基 （X b =ハロゲ ン基、 トリフラ一ト基、 メシレ一ト基、 トシレート基など） へ変換し、 これに適 当に置換されたァミンを用いて置換反応を行い、 目的物 (S- 15)へ導くことができ る。
本発明は、 4ィンテグリン阻害活性を有するィ匕合物またはその医薬的に許容 しうる塩を提供する。 当該化合物は、 α 4インテグリン依存性の接着過程が病態 に閧与する炎症性疾患、 リウマチ様関節炎、 炎症性腸疾患 （クローン病、 潰瘍性 大腸炎を含む） 、 全身性エリテマトーデス、 多発性硬化症、 シェ一グレン症 il矣群、 喘息、 乾せん、 アレルギー、 糖尿病、 心臓血管性疾患、 動脈硬化症、 再狭窄、 腫 瘍増殖、 腫瘍転移、 移植拒絶の治療または予防に有用である。
また、 当該化合物は、 子癇前症、 虚血性脳障害 （脳梗塞を含む） 、 全身性硬化 症、 強直性脊椎炎、 乾癬性関節炎、 サルコィド一シス、 巨細胞性動脈炎、 ブドウ 膜炎、 肺線維症、 慢性閉塞性肺疾患、 変形性関節症、 アルヅハイマー病、 眷髄損 傷、 外傷性脳損傷、 原発性硬化性胆管炎、 C型肝炎に起因した肝硬変、 活動性慢 性肝炎、 仙腸骨炎、 強直性脊椎炎、 上強膜炎、 虹彩炎、 ブドウ膜炎、 結節性紅斑、 壊疽性膿皮症、 自己免疫性肝炎の治療または予防に有用である。 更には、 上記疾 患に限らず、 ひ 4インテグリンが病態に関与する可能性のある疾患の治療または 予防に有用である。
難例
以下の 例により本発明を詳細に説明する。 これらは本発明の好ましい 態 様であり、 本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。 '
また、 以下の実施例において目的物の塩の記載は省略されていることがあるが、 トリフルォロ酢酸 （T FA) と塩を形成するものに関しては、 T FA塩として得 た （最終工程において 0.1% TFAを含有する溶媒で精製し、 凍結乾燥を行い、 目 的物を回収しているため） 。
rn ι 表 ιの実施例 ιに示す置換基を有する下記式 （E— ι ) で表される化 合物の合成 工程 1 樹脂への口ーディング
Wangレジン (1. 腿 ol/g， 19.3 φ に Fmoc- Phe(4-nitro)- OH (25 g) 、 DIC (8.9 ml) 、 DMAP (281 mg) 、 DMF (193 ml) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 余分な溶媒を除きさらに樹脂を DMF、 メタノール、 ジクロロメタン、 DMFで 3回 ずつ洗浄した。 さらに、 樹脂上の未反応の水酸基をキヤヅビングするために、 無 水酢酸 （19.6 ml) 、 ピリジン （16.8 ml) 、 DMF (193 ml) を加えて 2時間反応 させた後、 余分な溶媒を除きさらに樹脂を DMF、 メタノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し 下で乾燥させた。
工程 2 Fmoc基除去
工程 1で得られた樹脂に、 20%ピぺリジンの DMF溶液 (200 ml) を加えて 1 5 分反応させた後、 さらに、 20%ピぺリジンの DMF溶液 (200 ml) で 1 5分反応さ せた。 溶媒を除去し、 NMP、 メ夕ノ一ル、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し Ji 下で乾燥させた。
工程 3 ァシル化反応
工程 2で得られた樹脂に、 2,6-ジクロロべンゾイルクロリド （10.3 ml) 、 2,6-ルチジン （13.7 ml) 、 NMP (120 ml) を加えて 1 4時間反応させた後、 溶媒 を除去し、 NMP、 メタノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥さ せた。
工程 4 ニトロ基の還元
工程 3で得られた樹脂に、 SnCl2 ' 2¾0 (150 g) 、 NMP (300 ml) 、 EtOH (15 ml) を加えて 1 4時間反応させた後、 溶媒を除去し、 NMP、 メタノール、 ジクロ ロメタンで 3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程 5 ァシル化反応
5-Fluor(^2-nitrobenzoic acid (1.63 g) 、 DIC (675 〃1) 、 HOAt (1.2 g) 、 NMP (25 ml) を混合し、 1時間攪拌した後、 工程 4で得られた樹脂 （1 g) に加 え、 1 4時間反応させた。 その後、 溶媒を除去し、 NMP、 メ夕ノール、 ジクロロ メタンで 3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程 6 フルォロ基のァミンによる置換
工程 5で得られた樹脂 （200 mg) にモルホリン （400 ja l) 、 NMP (2 ml) を加 えて 1 4時間反応させた後、 溶媒を除去し、 NMP、 メタノール、 ジクロロメ夕ン で 3回ずつ洗浄し減压下で乾燥させた。
工程 7 ニトロ基の還元 · .
工程 6で得られた樹脂を実施例 1工程 4と同様に処理し、 ニト口基の還元を行 つ 7こ o
工程 8 カルボ二ル ィミダゾ一ルによるキナゾリンジオン環の構築 工程 7で得られた樹脂に、 カルボニルジイミダゾ一ル （400 mg) 、 NMP (2 ml) を加えて 95°Cにて 1 4時間攪拌した後、 溶媒を除去し、 MP、 メタノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程 9 アルキルィ匕
工程 8で得られた棚旨にトリフエニルホスフィン （520 mg) 、 メタノール (80 〃1 )、 ジイソプロピルァゾジカルボン酸の 40% トルエン溶液 (1 ml) 、 ジクロ ロメタン（2 ml )を加え、 1 4時間攪拌した後、 溶媒を除去し、 NMP、 メタノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程 1 0 脱樹脂
工程 9で得られた樹脂を、 5%の水を含有するトリフルォロ酢酸で 1時間処理し、 樹脂をろ別した後、 王下にて農縮した。 その後、 高速液体クロマトグラフィー
(水.ァセトニトリルそれぞれ 0.1%の Τ 入り） を用いて精製を行い目的物
(61 mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 597 実施例 2〜 6 表 1の実施例 2〜 6に示す置換基を有する下記式 (E - 1 ) で表 される化合物の合成
表 1の実施例 2〜 6に示す置換基を有する下記式 （E— 1 ) で表される化合物 の合成は、 それぞれ対応するァミンを実施例 1工程 6にて用い、 実施例 1と同様 の工程を経て合成した。
実施例 7 表 2の実施例 7に示す置換基を有する下記式 · (E - 2 ) で表される化 合物の合成
工程 1 ァシル化
実施例 1工程 4で得られた樹脂 (1 g) に対し、 2- amino-5- nitrobenzoic acid を用い、 例 1工程 5と同様にアシノレ化を行った。
工程 2 キナゾリンジオン環の構築
工程 1で得られた樹脂に対し、 例 1工程 8と同様にキナゾリンジオン環の 構築を行った。
工程 3 アルキルィ匕
工程 2で得られた權旨に、 ヨウ化メチル （1 ml) 、 ジイソプロピルェチルアミ ン （1 ml)、 NMP (5 ml) を加え、 1 4時間攪拌した後、 溶媒を除去し、 NMP、 メ 夕ノ一ル、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し i王下で乾燥させた。
工程 4 ニトロ基の還元
工程 1で得られた樹脂を難例 1工程 4と同様に処理し、 ニト口基の還元を行 つた。
工程 5 2-二トロスルホニル化
工程 4で得られた樹脂に、 2 -ニトロスルホニルクロリド （1 g)、 2，6-ジ -t-ブ チル -4-メチルピリジン （1 ml) 、 ジクロロメ夕ン （15 ml) を加え、 4°Cにて 2 4時間攪拌した後、 溶媒を除去し、 NMP、 メタノール、 ジクロロメ夕ンで 3回ず つ洗浄し減圧下で乾燥させた。 工程 6 アルキル化
工程 5で得られた樹脂 （200 mg) に、 ヨウ化- n-プロピル （400/ 1) 、 ジイソ プロピルェチルァミン （400 ju l) 、 NMP (2 ml) を加え、 1 4時間攪拌した後、 溶媒を除去し、 NMP、 メ夕ノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し ¾E下で乾 燥させた。
工程 7 2-ニトロスルホニル基の除去
工程 6で得られた樹脂に、 2-メルカプトエタノール （200 zl) 、 1,8-ジァザビ シクロ [5.4.0]ゥンデク- 7-ェン （100 l)、 MP (2 ml) を加え、 1時間攪拌し た後、 溶媒を除去し、 NMP、 メタノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し減圧 下で乾燥させた。
工程 8 脱樹脂、 精製
工程 7で得られた樹脂に対し、 難例 1工程 1 0と同様に、 脱樹脂、 精製を行 い、 目的物 （38 mg) を得た。 '
MS(ESI MH+)： 569
8〜 1 2 表 2の実施例 8〜： 1 2に示す置換基を有する下記式 （ E— 2 ) で表されるィ匕合物の合成
表 2の実施例 8〜： L 2に示す置換基を有する下記式 （E— 2 ) で表される化合 物の合成は、 それぞれ対応するハライドを »例 7工程 6にて用い、 実施例 7と 同様の工程を経て合成した。
実施例 1 3 表 3の実施例 1 3に示す置換基を有する下記式 （E— 3 ) で表され る化合物の合成 ·
工程 1 ァシル化
実施例 1工程 4で得られた樹脂 （1 ) に対し、 2-amino"4, 5- difluorobenzoic acidを用い、 実施例 1工程 5と同様にァシル化を行った。
工程 2 キナゾリンジオン環の構築 工程 1で得られた樹脂に、 カルボニルジイミダゾ一ル （3 g)、 NMP ( 1 5 ml) を加えて 1 4時間攪拌した後、 溶媒を除去し、 NMP、 メタノール、 ジクロロ メタンで 3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程 3 フルォロ基のァミンによる置換
工程 2で得られた樹脂 (200 mg) に、 N, N， N' -トリメチルェチレンジァミン (400 Ml)、 NMP (2 ml) を加えて 9 0 °Cにて、 1 4時間攪拌した後、 溶媒を除 去し、 NMP、 メ夕ノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程 4 アルキルィ匕
工程 3で得られた樹脂に対し、 例 1工程 9と同様にアルキルィ匕を行った。
工程 5 脱樹脂、 精製，
工程 4で得られた樹脂に対し、 例 1工程 1 0と同様に脱樹脂、 精製を行い、 目的物 （39 mg) を得た。
MS(ESI 腿)： 630
実施例 1 4〜 1 5 表 3の実施例 1 4 - 1 5に示す置換基を有する下記式 （ E - 3 ) で表されるィ匕合物の合成
表 3の実施例 1 4〜1 5に示す置換基を有する下記式 （E— 3 ) で表される化 合物の合成は、 それぞれ対応するァミンを実施例 1 3工程 3にて用い、 実施例 13と同様の工程を経て合成した。
m 1 6 下記式 （ E— 4 ) で表される化合物の合成
工程 1 ァシル化
実施例 1工程 4で得られた樹脂 （200 mg) に対し、 2 - nitro- 4，5- difluorobenzoic acidを用い、 実班例 1工程 5と同様にァシル化を行った。
工程 2 フルォロ基のァミンによる置換
工程 1で得られた樹脂に対し、 2-メトキシ- N-メチルェチルァミンを用い、 実 施例 1工程 6と同様にフルォロ基のァミンによる置換を行つた。 工程 3 ニトロ基の還元、 キナゾリンジオン環の構築、 アルキル化、 脱樹 脂、 精製
工程 2で得られた樹脂に対し、 実施例 1工程 4と同様に二ト口基の還元、 実施 例 1工程 8と同様にキナゾリンジオン環の構築、 実施例 1工程 9と同様にアルキ ル化、 mm ι工程 ι oと同様に脱樹脂、 精製を行うことにより、 目的物 （59 mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 617
実施例 1 7 下記式 （ E— 5 ) で表される化合物の合成
工程 1 フルォロ基のアミンによる置換
実施例 1 6工程 1で得られた樹脂 (200 mg) に対し、 Ν,Ν' -ジメチルエチレン ジァミンを用い、 実施例 1 3工程 3と同様にして、 2つのフルォロ基のァミンに よる置換を行った。
工程 2 ニトロ基の還元、 キナゾリンジオン環の構築、 アルキル化、 脱樹 脂、 精製
工程 1で得られた樹脂に対し、 m ι工程 4と同様に二ト口基の還元、 鶴 例 1工程 8と同様にキナゾリンジオン環の構築、 実施例 1工程 9と同様にアルキ ル化、 実施例 1工程 1 0と同様に脱樹脂、 精製を行うことにより、 目的物 （16 mg) を得た。
MS(ESI MH+) : 596
難例 1 8 下記式 （E— 6 ) で表される化合物の合成
工程 1 ァシル化
実施例 1工程 4で得られた樹脂 （200 mg) に対し、 メチル -5-ニトロ- 1H-ピ ラゾ一ル -4 -力ルボン酸を用い、 実施例 1工程 5と同様にァシル化を行った。
工程 2 ニトロ基の還元、 キナゾリンジオン環の構築、 アルキル化、 脱樹 脂、 精製 工程 lで得られた樹脂に対し、 mm ι工程 4と同様に二ト口基の還元、 実施 例 1工程 8と同様にキナゾリンジオン環の構築、 «例 1工程 9と同様にアルキ ル化、 実施例 1工程 1 0と同様に脱樹脂、 精製を行うことにより、 目的物 （15 mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 516
1 9 下記式 （E—ァ） で表される化合物の合成 +
工程 1 ァシル化
実施例 1工程 4で得られた樹脂 (1 g) に対し、 2- amino- 4- nitrobenzoic acid を用い、 実施例 1工程 5と同様にァシル化を行った。
工程 2 キナゾリンジオン環の構築、 アルキル化、 ニトロ基の還元 工程 1で得られた樹脂に対し、 例 1工程 8と同様にキナゾリンジオン環の 構築、 実施例 7工程 3と同様にアルキル化、 実施例 1工程 4と同様にニトロ基の
JS元を行つ 7こ。
工程 3 アルキルィ匕
工程 2で得られた樹脂 (400 mg) に、 ヨウ化工チル （200 JUL \) 、 炭酸力リウ ム （200 mg) 、 NMP ( 4 ml) を加えて 8 0°Cにて、 9時間攪拌した後、 溶媒を除 去し、 NMP、 メタノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程 4 脱樹脂、 精製
工程 3で得られた樹脂に対し、 難例 1工程 1 0と同様に、 脱樹脂、 精製を行 い、 目的物 （43 mg) を得た。
MS(ESI MH+) : 555
m o 下記式 （E— 8 ) で表される化合物の合成
工程 1 フルォロ基のァミンによる置換
実施例 1工程 5で得られた樹脂 （200 mg) に対し、 2- (メチルァミノ）エタノー ルを用い、 実施例 1工程 6と同様にフルォロ基のァミンによる置換を行った。 工程 2 水酸基のァセチル基による保護
工程 1で得られた樹脂に、 無水酢酸 (200 l) 、 ピリジン （200 j l)、 NMP
(2 ml) を加えて 1 4時間攪拌した後、 溶媒を除去し、 NMP、 メ夕ノール、 ジク ロロメタンで 3回ずつ洗浄し J王下で乾燥させた。
工程 3 ニトロ基の還元、 キナゾリンジオン環の構築、 アルキル化 工程 2で得られた樹脂に対し、 実施例 1工程 4と同様にニトロ基の還元、 実施 例 1工程 8と同様にキナゾリンジオン環の構築、 例 1工程 9—と同様にアルキ ル化を行った。
工程 4 脱樹脂、 ァセチル基の脱保護
工程 3で得られた樹脂を、 ，5%の水を含有するトリフルォロ酢酸で 1時間処理し、 樹脂をろ別した後、 減圧下にて濃縮した。得られた残渣に、 4 M塩化水素ジォキ サン溶液 (3ml) 、 水 （600 ju l) を加え、 9 0 °Cにて 1 . 5時間攪拌した。 その 後、 高速液体ク口マトグラフィ一 （水'ァセトニトリルそれぞれ 0.1%の TFA入 り） を用いて精製を行い目的物 （42 mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 585
mm2 1 表 4の実施例 2 1に示す置換基を有する下記式 （E— 9 ) で表され るィ匕合物の合成
工程 1 メチルエステル化
2-Nitro-3-met ylbenzoic acid (1.6g) とアセトン （15ml) の混合物に、 トリ メチルシリルジァゾメタンの 2 Mへキサン溶液 (4.5ml) を加えて 3時間撹拌し た。 溶媒を留去後、 酢酸ェチルで希釈した後、 1 M水酸化ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 濃縮'乾燥し、 Methyl 2-nitro- 3-methylbenzoateを 得た。 工程 2 ブロモ化
Methyl 2-nitro-3-methylbenzoate (1.6g)、 N-ブロモスクシイミド (2.0g) とベンゼン （15ml) の混合物に、 過ベンゾィル安息香酸を加えて 9 0 °Cでー晚撹 拌した。 溶媒を留去後、 酢酸ェチルで希釈し、 チォ硫酸ナトリウム水溶液、 1 M 水酸化ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 濃縮'乾燥した。 得ら れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 Methyl 3- bromomethyl-2-nitrobenzoate 得た。 '
工程 3 アミノィ匕
Methyl 3— bromomethyl - 2— nitrobenzoate (1.6g) をメ夕ノ一ノレ (5ml) に溶解 し、 2 M ジメチルァミンのメタノール溶液 (6ml) を加えてー晚撹拌した。 溶 媒を留去後、 1 M塩酸で希釈し、 酢酸ェチルで洗浄した。水層を水酸化ナトリウ ム水溶液でアルカリ性にした後、 酢酸ェチルで抽出、 定法に従い後処理して Methyl 3-dimethylaminomethyt2-nitrobenzoateを得た。
工程 4 エステルの加水分解
Methyl 3-dimethylaminomethyF2-nitrobenzoate (0.72g) と 6 M塩酸の混合 物を、 1 0 0 °Cで一晩撹拌した。 室温に戻し、 析出した結晶をろ取し、 ジェチル ェ一テノレ洗净、 減圧乾燥して 3— dimethylaminomethy]r2-nitrobenzoic acid hydrochloride ¾得た。
H-NMR(DMSO) <52.70(s,ffl),4.31(s，2H)， 7.84(m, 1H), 8.07(1H, d, J=7.8Hz), 8.32(1H， d, J=7.5Hz)
工程 5 酸クロリド化
3-dimethylaminomethyt2-nitrobenzoic acid hydrochloride (O. lg) とチォ ニルクロリド （5ml) の混合物を、 8 0 °Cで 3時間撹拌した。 溶媒を留去'乾燥 して 3- dimethylamino methyl-2-nitrobenzoyl chlorideを得た。 工程 6 ァシル化
3-dimethylaminomethyt2-nitrobenzoyl chloride (0.69g)、 実施例 1工程 4 で得られた樹脂 (O. llg)、 2 , 6—ルチジン （0.0½1)、 NMP (1.5ml) を混合 し、 ー晚反応させた。 その後、 溶媒を除去し、 NMP、 メタノール、 ジクロロメ夕 ンで 3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程 7 ニトロ基の還元 .
工程 6で得られた樹脂に対し実施例 1工程 7と同様に二ト口基の還元を行った。
工程 8 カルボ二ルジィミダゾ一ルによるキナゾリンジオン環の構築 工程 7で得られた樹脂に対し 例 1工程 8と同様にしてキナゾリンジオン環 を構築した。 ，
工程 9 アルキルィ匕
工程 8で得られた樹脂に対し ^例 1工程 9と同様にしてアルキルィ匕を行った。
工程 1 0 脱樹脂
工程 9で得られた樹脂に対し^例 1工程 1 0と同様にして目的物 （12 mg) を得た。
MS(ESI MH+) : 569
実施例 2 2 表 4の実施例 2 2に示す置換基を有する下記式 (E - 9 ) で表され る化合物の合成
実施例 2 1工程 3においてァミンとしてジメチルァミンの代わりにピ口リジン を用いることにより methyl 3~(1- pyrrolidinylmethyl )"2-nitrobenzoateを得た。 以降、 例 2 1工程 4から 1 0と同様にして目的化合物を得た。
MS(ESI MH+) : 595
¾¾例2 3 表 4の実施例 2 3に示す置換基を有する下記式 （E— 9 ) で表され る化合物の合成 実施例 2 1の化合物 (4mg) 、 エタノール （3ml) と 4M 塩化水素/ジォキサ ン溶液 (2ml) の混合物を、 8 5 °Cで 5時間撹拌した。 溶媒を留去した後、 高速 液体クロマトグラフィ一 （水 'ァセトニトリルそれぞれ 0.1%の TFA入り） を用 いて精製を行い目的物 （3.6 mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 597
実施例 2 4 表 4の実施例 2 4に示す置換基を有する下記式 （E— 9 ) で表され る化合物の合成 '
実施例 2 1のィ匕合物 (4mg) 、 ジクロロメタン （2ml) 、 トリェチルァミン (10 1)、 イソプロパノール （1ml) 、 HOBt (15mg) と E D C塩酸塩 (20mg) の 混合物を一晩撹拌した。 溶媒を留去した後、 高速液体クロマトグラフィー （水' ァセトニトリルそれそれ 0.1%の TFA入り） を用いて精製を行い目的物 （3.6 mg) を得た。
MS(ESI MH+) : 611
実施例 2 5〜 2 7 表 4の実施例 2 5 - 2 7に示す置換基を有する下記式 （E—
9 ) で表される化合物の合成
実施例 2 4においてィソプロパノールの代わりにそれそれ対応するアルコール を用いることにより合成した。
m 2 8 表 5の実施例 2 8に示す置換基を有する下記式 （E— ι o ) で表さ れる化合物の合成
2-Nitro-5-methylbenzoic acidを原料として実施例 2 1と同様の方法で目的 化合物を得た。
MS(ESI MH+)： 569
m 2 9〜 3 3 表 5の実施例 2 9 - 3 3に示す置換基を有する下記式 （ E -
1 0 ) で表される化合物の合成 実施例 28のィ匕合物を原料として、 実施例 23あるいは 24と同様にして合成 した。
実施例 34 表 6の実施例 34に示す置換基を有する下記式 （ E— 11 )で表さ れる化合物の合成： N— (2, 6—ジクロロべンゾィル） 一4— [7- [ (ジメ チルァミノ） メチル ] —1—メチル一2， 4—キナゾリンジオン _ 3—ィル] 一 L—フエ二ルァラニン トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1 4— (ヒドロキシメチル） 一2—ニトロ安息香酸 メチルエステ ルの合成
4—メトキシカルボニル一 3—ニトロ安息香酸 1. 0g (4. 46mmol)、 テトラヒドロフラン 15ml、 トリェチルァミン 1. 55ml (11. 2mmo 1) の混合物に、 クロ口蟻酸ェチル 0. 51ml (5. 36mmo 1) を氷冷下 加えた。 30分撹拌した後、 ろ過により析出した塩を除き、 ろ液に水素化ホウ素 ナトリウム 0. 17g (4. 46mmo 1) と氷 2 gを加えた。 室温で終夜撹拌 した後、 溶媒を留去、 常法に従い後処理したのち、 シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （30%酢酸ェチル Zへキサン） で精製し表題化合物を得た。
収量： 0. 64 g (3. 04mmo 1) 68%
工程 2 4- [ (ジメチルァミノ） メチル] 一 2—二トロべンゾイルク口 リド 塩酸塩の合成
工程 1で得られた化合物 0. 64g (3. 04mmo 1) を塩化メチレン 10 ml、 トリェチルァミン 0. 635ml (4. 56mmo 1) に溶解し、 氷冷下 メタンスルホニルクロリド 0. 282ml (3. 64mmo 1) を滴下した。 2 時間撹拌した後、 常法に従い後処理し粗生成物を得た。得られた粗生成物を、 実 施例 21の合成工程 3、 工程 4, 工程 5、 と同様に処理することで、 表題化合物 を得た。
収量 0. 64g (2. 2 Ommo 1) 75% 工程 3
工程 2で得られた酸ク口リドおよび ¾1例 1工程 4で得られた樹脂を、 実施例 21の合成工程 6，実施例 1工程 7， 工程 8、 工程 9, 工程 10と同様の操作を 連続して実施することで表題化合物を得た。
MS(ESI MH+): 569
35 表 6の実施例 35に示す置換基を有する下記式 （E— 11 ) で表さ れる化合物の合成： N— (2， 6—ジクロ口べンゾィル） 一 4一 [1—メチルー 7- (ピロリジン一 1—ィルメチル） 一 2， 4—キナゾリンジオン一 3—ィル] —L—フエ二ルァラニン トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1 2—ニトロ一 4— (ピロリジン一 1—ィルメチル） 安息香酸クロ リド 塩酸塩 の合成
実施例 34の合成工程 2において、 ァミンとしてジメチルァミンを用いる代わ りに、 ピロリジンを用い、 同様の処理をすることで表題化合物を得た。
工程 2 N- (2， 6—ジクロ口べンゾィル） 一4— [1-メチル一7— (ピロリジン一 1—ィルメチル) 一 2， 4—キナゾリンジオン一 3—ィル] 一 L 一フエ二ルァラニン トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1で得られた酸クロリドおよび^ ¾例 1工程 4で得られた樹脂を、 実施例 21の合成工程 6，実施例 1工程 7, 工程 8、 工程 9, 工程 10と同様の操作を 連続して することで表題化合物を得た。 '
MS(ESI MH+): 595
実施例 36 下記式 （E— 12) で表される化合物の合成： N— (2， 6—ジク ロロべンゾィル） 一 4一 （1一メチル一2, 4—ジォキソー 1，2, 3,4-テトラヒド 口 1，2，3，4-テトラヒドロべンゾ [g] キナゾリン一 3 (2H) 一ィル） 一L— フエ二ルァラニンの合成 3—ァミノ一 2—ナフ夕レンカルボン酸と実施例 1工程 4で得られた樹脂を原 料として用い、 実施例 1工程 5、 工程 8 , 工程 9 , 工程 10と同様の操作を連続 して実施することで表題化合物を得た。
MS(ESI MH+): 562
m 3 Ί 表ァの実施例 37に示す置換基を有する下記式 （Ε— 13 ) で表さ れる化合物の合成： N— (2， 6—ジクロロべンゾィル） 一4— [1—メチル一 6- (メチルチオ） 一 2， 4ーキナゾリンジオン一 3—ィル] 一 L—フエニルァ ラニンの合成
工程 1 5ーメチルチオ一 2—ニト口安息香酸ク口リドの合成
5 _フルオロー 2—二トロ,安息香酸 1. 0 g (5. 4 Ommo 1) とェタノ一 ル 5 mlの混合物に、 15%ナトリウムメチルメル力プ夕ン水溶液 2. 5 mlを 加え、 2日撹拌した後、 水 10mlを加え、 濃塩酸で pHを 1に調整し、 析出し たィ匕合物を濾取した。水、 エーテル、 へキサンで洗浄、 乾燥し、 5—メチルチオ — 2—二ト口安息香酸の粗生成物を得た。得られた粗生成物に塩化チォニル 3 m 1を加え、 5時間撹拌した。塩ィ匕チォニルを留去し、 表題化合物を得た。
工程 2 N— (2, 6—ジクロ口べンゾィル) -4- [ 1—メチルー 6 一 （メチルチオ） 一2, 4—キナゾリンジオン一3—ィル] —L—フエ二ルァラ ニンの合成
工程 1で得られた酸ク口リドおよび^ ¾例 1工程 4で得られた樹脂を原料とし て、 ^例 21の合成工程 6，実施例 1工程 7, 工程 8、 工程 9, 工程 10と同 様の操作を連続して することで表題化合物を得た。
MS(ESI MH+)： 558
m 38 表 7の実施例 38に示す置換基を有する下記式 （ E— 13 ) で表さ れる化合物の合成： N— (2, 6—ジクロロべンゾィル） 一 4一 [1—メチル一 6— （メチルスルホニル） 一2, 4—キナゾリンジオン一 3—ィル] — L一フエ 二ルァラニンの合成
工程 1 酸化
実施例 37工程 2中の、 実施例 1工程 10 (脱樹脂） と同様の操作を行う直前 の樹脂 130mg、 塩化メチレン 1. 5ml、 メ夕クロ口過安息香酸 0. 20 g の混合物を 24時間反応させた。 NMP , 炭酸水素ナトリウム 'チォ硫酸ナトリ ゥム混合水溶液、 メタノール、 塩化メチレンで 3回ずつ樹脂を洗浄し、 減圧下乾 燥させた。
工程 2 N— (2， 6—ジクロ口べンゾィル） 一 4— [1—メチルー 6— (メチルスルホニル) 一 2，，4ーキナゾリンジオン一 3—ィル] — L—フエニル ァラニンの合成
工程 1で得られた樹脂を実施例 1工程 10と同様に処理することで、 表題化合 物を得た。
MS(ESI MH+): 590
実施例 39 表 8の実施例 39に示す置換基を有する下記式 (E- 14) で表さ れるィ匕合物の合成： N— (2, 6—ジクロロべンゾィル） 一 4ー[1—メチル一 7- (モルホリン一 4—ィル） 一 2, 4—キナゾリンジオン一 3—ィル]一 L— フエ二ルァラニン トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 1 4—フルオロー 2—ニト口安息香酸ク口リドの合成
4—フルォロ一 2—ニト口安息香酸 0. 5 gに塩化チォニル 5mlを加え終夜 撹拌した後、 塩ィ匕チォニルを留去し、 表題化合物を得た。
工程 2 N— (2, 6—ジクロロべンゾィル） 一 4— [1—メチルー 7— (モルホリン一 4—ィル） 一2, 4—キナゾリンジオン一 3—ィル]—L—フエ 二ルァラニン トリフルォロ酢酸塩の合成 工程 1で得られた酸ク口リドおよび実施例 1工程 4で得られた樹脂を原料とし て、 実施伊」21の合成工程 6,実施例 1工程 6, 工程 7， 工程 8、 工程 9， 工程 10と同様の操作を順に実施することで表題化合物を得た。
S(ESI MH+): 596
実施例 40 表 8の実施例 40に示す置換基を有する下記式 (E- 14)で表さ れるィ匕合物の合成： N— (2， 6—ジクロロベンゾィル ) 一4一 [1—メチル一 アー (ピロリジン一 1一ィル） 一2, 4—キナゾリンジオン一 3—ィル]—L— フエ二ルァラニン トリフルォロ酢酸塩の合成
実施例 39の合成工程 2中、 難例 1工程 6と同様の操作をする際に、 モルホ リンの代わりにピロリジンを用いることにより表題化合物を得た。
MS(ESI MH+): 581
m 4 l〜 42 表 9の実施例 4 l〜 42に示す置換基を有する下記式 （ E 15)で表される化合物の合成
表 9の実施例 41〜42に示す置換基を有する下記式 （E— 15)で表される 化合物の合成は、 それそれ対応するァミンを実施例 1工程 6にて用い、 実施例 1 と同様の工程を経て合成した。
実施例 43 表 10の^例 43に示す置換基を有する下記式 （ E— 16 )で表 される化合物の合成
工程 1 N— (2, 6—ジクロ口べンゾィル） 一 4一 [ (2—ァミノ一 5 一ョ一ドベンゾィル） ァミノ]— L—フエ二ルァラニン メチルエステル
N— (2, 6—ジクロロべンゾィル） 一4—ァミノ一 L—フエ二ルァラニン メチルエステル (2.22g)、 E D C · H C 1 (960mg H0BT(675mgX トリェチルァ ミン（834〃 1)、 2—ァミノ一 5—ョード安息香酸（1.3g)、 ジクロロメ夕ン（100 ml)の混合物を一晩攪拌した。
酢酸ェチルにて抽出し、 常法に従い処理し目的物の粗製物を得た。 工程 2 N— (2, 6—ジクロロべンゾィル） ー4ー[6—ョード一 2, 4—キナゾリンジオン— 3—ィル]— L—フエ二ルァラニン メチルエステル 工程 1で得られた粗製物、 DMF( 120ml )s カルボニルジイミダゾ一ル （4.5g) の 混合物を、 80°Cで 4時間攪拌した。 酢酸ェチルにて抽出し、 常法に従い処理し表 題化合物を得た。
工程 3 N— (2, 6—ジクロロベンゾィル） 一4— [ 1一メチル一6— ョード一2， 4—キナゾリンジオン一 3—ィル]一 L—フエ二ルァラニン メチ ルエステル
工程 2で得られた粗製物、 DMF(20ml 炭酸カリウム（648mg)、 ヨウ化メチル (176 zl)を加え、 室温で一晩攪拌した。 酢酸ェチルにて抽出し、 常法に従い処 理をした。
工程 4 N— (2, 6—ジクロロべンゾィル） 一 4ー[1—メチル一 6— ョ一ド一 2 , 4一キナゾリンジオン一 3—ィル]—L—フエ二ルァラニン 工程 3で得られた粗製物 (20mg)、 4 M塩化水素のジォキサン溶液 (lml )、 水 (100〃 1 )の混合物を 90°Cで 4時間攪拌した。 溶媒を留去後、 高速液体クロマト グラフィ一 （水'ァセトニトリルそれぞれ 0.1%の TFA入り） を用いて精製を行 い目的物 （3 mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 638
実施例 44 表 10の実施例 4に示す置換基を有する下記式 （ E— 16 ) で表 される化合物の合成
工程 1 N— （2, 6—ジクロロべンゾィル） 一 4ー[1ーメチルー 6— シァノ一2, 4—キナゾリンジオン一3—ィル] _L—フエ二ルァラニン メチ ルエステル 実施例 43の工程 3で得られた粗製物 (220mg)、 DMF(2ml)、 テトラキストリフ ェニルホスフィンパラジウム（5mg)、 シアン化亜鉛 (79mg)の混合物を 90°Cで 4時 間攪拌した。 酢酸ェチルにて抽出し、 常法に従い処理し、 表題化合物を得た。
工程 2 N— （2, 6—ジクロロべンゾィル） 一 4— [1ーメチルー 6— シァノ一 2 , 4—キナゾリンジオン一 3—ィル]— L—フエ二ルァラニン 工程 1'で得られた粗製物 (60mg)を難例 43工程 4と同様にして表題化合物を 得た。 ·
MS(ESI MH+)： 537
実施例 45、 46 表 10の ¾§S例 45、 46に示す置換基を有する下記式 （E — 16) で表されるィ匕合物の合成
工程 1 N— (2, 6—ジクロロべンゾィル） 一4— [1—メチル一6— ベンジルォキシカルボニル一 2, 4—キナゾリンジオン一 3—ィル]— L—フエ 二ルァラニン メチルエステル
実施例 43の工程 3で得られた粗製物 (311mg)、 DMF(5ml)、 酢酸パラジウム (lOmg ベンジルアルコール（99〃 1 )、 トリエチルァミン（134〃 1 )の混合物を 一酸化炭素存在下、 100°Cで 3時間攪拌した後、 酢酸ェチルにて抽出し、 常法に 従い処理し表題化合物の粗製物を得た。
工程 2 N- (2, 6—ジクロロべンゾィル） 一 4— [1—メチル一 6— ベンジルォキシ力ルボニル _2, 4—キナゾリンジオン一 3—ィル]一 L—フエ 二ルァラニン および N— (2， 6—ジクロ口ベンゾィル） 一4— [ 1—メチ ル— 6—カルボキシル一2， 4—キナゾリンジオン一 3 _ィル]—L—フエニル ァラニン
工程 1で得られた粗製物 (60mg)、 4M 塩化水素ジォキサン溶液 (lml)、 水 (100〃 1)の混合物を、 90°Cで 4時間攪拌した。 溶媒を留去後、 高速液体クロマ トグラフィー （水 'ァセトニトリルそれぞれ 0.1%の TFA入り） を用いて精製を 行い目的物、 6—カルボキシル体（5 mg；) 、 6—ベンジルォキシカルボニル体
(1 mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 556( 6—カルボキシル体）
MS(ESI MH+)： 646 ( 6一べンジルォキシカルボニル体）
実施例 47 下記式 (E- 17) で表される化合物の合成
工程 1 N— (2, 6—ジクロ口べンゾィル） 一4— [2， 4ージォキソ — 1，2,3，4-テトラヒドロ- 3— (2H) ピリド [3， 2— d]ピリミジニル]—L— フエ二ルァラニン メチルエステル
実施例 43工程 1において、 2—ァミノ一 5—ョ一ド安息香酸の代わりに 2— カルボキシ一 3—アミノビリ,ジンを用いて同様の操作を行った後、 ^例 43ェ 程 2と同様に処理し表題化合物を得た。
工程 2 N— (2, 6—ジクロロべンゾィル） 一 4— [ 1—メチル一2, 4ージォキソ一 1，2,3，4-テトラヒドロ- 3— (2H) ピリド [3， 2— d]ピリミ ジニル]一 L—フヱニルァラニン メチルエステル
工程 1で得られた粗製物、 トリフエニルホスフィン （61mg)、 メタノール（15 j D ジイソプロピルァゾジカルボン酸の 40% トルエン溶液 (118mg) とジクロ ロメタン (2 ml)の混合物を一晩攪拌した後、 酢酸ェチルにて抽出し、 常法に従い 処理し表題化合物を得た。
工程 3 N— (2， 6—ジクロロべンゾィル） 一 4一 [1一メチル一2， 4ージォキソ一1,2, 3, 4-テトラヒドロ- 3— (2H) ピリド [3, 2— d〗ピリミ ジニル]一 Lーフェニルァラニン
工程 2で得られた粗製物 (20mg)を実施例 43工程 4と同様に処理し表題化合物 を得た。
MS(ESI MH+): 513
48 下記式 （ E— 18 ) で表される化合物の合成 実施例 4 7工程 1の 2—カルボキシ一 3—アミノビリジンを 3—アミノー 4— カルボキシピリジンに変えて、 後は、 同様な操作により得た。
MS(ESI MH+)： 513
実施例 4 9 表 1 1の実施例 4 9に示す置換基を有する下記式 （E— 1 9 ) で表 される化合物の合成
工程 1 N— ( 2 , 6—ジクロ口ベンゾィル） 一4— [ 1—メチルー 6— ( 2— t—プトキシカルボ二ルェテニル） 一2 , 4—キナゾリンジオン一 3—ィ ル]— L—フエ二ルァラニン メチルエステル
実施例 4 3工程 3で得られた粗製物 (630mg)、 DMF( 5ml )、 酢酸パラジウム (22mg)、 ァクリル酸 t-ブチルエステル (283 1 )、 トリェチルァミン（270〃 1 ) の混合物を 70°Cで 3時間攪拌し、 酢酸ェチルにて抽出し、 常法に従い処理し表 題化合物を得た。
工程 2
工程 1で得られた粗製物、 ジクロロメタン、 TFAの混合物を室温で 1時間攪拌 した。 溶媒を留去して得られた粗製物、 4 M塩化水素のジォキサン溶液、 水の混 合物を 90°Cで 4時間攪拌した。 溶媒を留去後、 高速液体ク口マトグラフィ一
(水 ·ァセトニトリルそれそれ 0.1%の TFA入り） を用いて精製を行い目的物
(10 mg) を得た。
MS(ESI MH+) : 582
m 5 0 表 1 1の実施例 5 oに示す置換基を有する下記式 （E— 1 9 ) で表 される化合物の合成
工程 1 N— ( 2 , 6—ジクロロべンゾィル） 一 4— [ 1—メチル一 6— (トリメチルシリルェチルォキシカルボニル） —2 , 4—キナゾリンジオン一 3 一ィル]—L—フエ二ルァラニン メチルエステル 実施例 4 3工程 3で得られた粗製物 (6.58mg)、 DMF( 5ml)、 酢酸パラジウム (226mg)、 トリメチルシリルエタノール (2.9ml )、 トリェチルァミン（2.8ml)の混 合物を、 一酸化炭素存在下、 50°Cで一晚攪拌した。 酢酸ェチルにて抽出し、 常法 に従い処理し表題化合物を得た。
工程 2 N - ( 2 , 6—ジクロロべンゾィル） 一 4— [ 1—メチルー 6— カルボキシー 2 , 4—キナゾリンジオン一 3—ィル]—L—フエ二ルァラニン メチルエステル ■
工程 1で得られた粗製物 (4.2g)、 テトラヒドロフラン（100 ml)、 テトラブチル アンモニゥムフルオラィド （3.3g)の混合物を室温で 2時間攪拌レた。酢酸ェチ ルにて抽出し、 常法に従い処理し表題化合物を得た。
工程 3
工程 2で得られた粗製物 (142mg)とテトラヒドロフラン（50 ml)の混合物へ、 氷 冷下トリエチルァミン（70〃 1 )、 クロロギ酸ェチル (28 z l )を加え、 30分間攪 袢した。 後に反応液にアンモニア水 (lml)を加え、 室温に戻して、 2時間攪拌し た。酢酸ェチルにて抽出し、 常法に従い処理をした。得られた粗製物、 4 M塩化 水素のジォキサン溶液 (2ml)、 水 (200 z l )の混合物を 90°Cで 4時間攪拌した。 溶媒を留去後、 高速液体クロマトグラフィ一 （水 'ァセトニトリルそれそれ 0.1%の TFA入り） を用いて精製を行い目的物 （7 mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 555
実施例 5 1 表 1 1の実施例 5 1に示す置換基を有する下記式 （E—1 9 ) で表 される化合物の合成
工程 1 N- ( 2， 6—ジクロロべンゾィル） 一 4— [ 1一メチル一6— ( 2— t—ブトキシカルボニルェチル） 一2， 4—キナゾリンジオン— 3—ィ ル]— L—フエ二ルァラニン メチルエステル 実施例 49工程 1の粗製物の 6分の 5量、 メタノール（10 ml), ニッケルクロ ライド 6水和物 (191mg)、 水素化ホウ素ナトリゥム（62mg)の混合物を室温で 6時 間攪拌した。酢酸ェチルにて抽出し、 常法に従い処理をし、 目的物を得た ό
工程 2 Ν— （2， 6—ジクロ口べンゾィル） 一 4— [1—メチル一6— (2—カルボキシェチル） 一2， 4ーキナゾリンジオン一 3 fル]— L—フエ 二ルァラニン メチルエステル
工程 1の粗製物、 ジクロロメタン （2m.l)、 と TFA (2ml)の混合物を 室温で 1時間攪拌した。 溶媒を留去して目的物の粗製物を得た。
工程 3
工程 2で得られた粗製物、 ，4 M塩化水素のジォキサン溶液、 水の混合物を 9 0°Cで 4時間攪拌した。 溶媒を留去後、 高速液体クロマトグラフィー （水.ァセ トニトリルそれぞれ 0. 1%の TFA入り） を用いて精製を行い目的物を得た。 MS(ESI MH+)： 584
m 52 表 11の実施例 52に示す置換基を有する下記式 （ E— 19 ) で表 される化合物の合成
実施例 51工程 2の粗製物の 6分の 5量とテトラヒドロフラン (20 ml)の混合 物に、 氷冷下トリエチルァミン（190〃1)、 クロロギ酸ェチル (80 1)を加え、 30分間攪拌した。 反応液に氷を 2, 3かけら、 水素化ホウ素ナトリウム（20mg)、 を加え、 室温に戻して、 2時間攪拌した。 酢酸ェチルにて抽出し、 常法に従い処 理をし、 得られた粗製物を 4規定塩化水素ジォキサン溶液 (2ml)、 水 (200 1)に 溶解し、 90°Cで 4時間攪拌した。 溶媒を留去後、 高速液体クロマトグラフィ
(水 'ァセトニトリルそれそれ 0.1の TFA入り） を用いて精製を行い目的物 （7 mg) を得た。
MS(ESI腿）： 570 実施例 53 表 12の実施例 53に示す置換基を有する ·下記式 （ E— 20 ) で表 される化合物の合成
工程 1 N— (2, 6—ジクロロべンゾィル） 一 4— [1—メチル一 6— ヒドロキシメチルー 2, 4—キナゾリンジオン一 3—ィル]—L一フエ二ルァラ ニン メチルエステル
実施例 50の工程 2で得られた粗製物 (142mg)とテトラヒドロフラン（100 ml) の混合物へ、 氷冷下トリエチルァミン（970〃 1)、 クロロギ酸ェチル (400 l)を 加え、 30分間攪拌後、 溶液をろ過した。 得られたろ液に氷を 2， 3かけら加え、 フ素化ホウ素ナトリウム（160mg)を加え、 室温に戻して、 2時間攪拌した。 酢酸 ェチルにて抽出し、 常法に従い処理をし目的物を得た。
工程 2 N— (2, 6—ジクロロべンゾィル） 一 4— [1—メチル一 6— クロロメチルー 2， 4—キナゾリンジオン一 3一^ fル]— L—フェニルァラニン 工程 1で得られた粗製物、 4M塩化水素のジォキサン溶液 (4ml)、 水 (400〃1) の混合物を 80°Cで 2時間攪拌した。 溶媒を留去後、 高速液体クロマトグラフィ ― (水 'ァセトニトリルそれぞれ 0.1%の TFA入り） を用いて精製を行い目的物 を得た。
工程 3
工程 2で得られた生成物 (20mg)、 ァセトニトリル (lml)、 とモルホリン (6〃 1) の混合物を室温で 2時間攪拌した。 溶媒を留去後、 高速液体クロマトグラフィー (水'ァセトニトリルそれぞれ 0.1%の TFA入り） を用いて精製を行い、 目的物 (3mg)を得た。
MS(ESI MH+):611
実施例 54〜 58 表 12の実施例 54-58に示す置換基を有する下記式 ( E —20) で表される化合物の合成 モルホリンをそれぞれ対応するアミンに変えて実施例 5 3工程 3と同様の操作 を亍い合成した。
実施例 5 4化合物の NMRデ一夕：
-賺 (DMS0-d6) 9.13 (d, 1H5 J=8.4Hz), 8.698.97(br3 2H), 8.23 (d， 1H, J=2.1Hz) ， 7.86 (dd, 1H， J=8.6， 2.1Hz) , 7.57 (d, 1H, J=8.7Hz) ， 7.-S4 7.43 (m， 6H) , 7.18 (d, 2H J二 8.他) ， 4.7G-4.78 (m， 1H) , 4.22-4.26 (m， 2H) , 3.53(s, 3H), 3.22 (dd, 1H， J=14.23 4.3Hz) , 2.9-B.00 (m, 3H) , 1.19 (t, 3H， J=7.3Hz) .
実施例 5 9 下記式 （E— 2 1 ) で表される化合物の合成
工程 1 ,
実施例 4 3工程 3で得られた粗製物 (390mg)、 DMS0(2ml ヨウ化銅 (llmg)、 炭 酸力リゥム（273mg)、 ァミノイミダゾ一ル (273mg)の混合物を 130。Cで 2日間攪拌 した。酢酸ェチルにて抽出し、 常法に従い処理をし、 溶媒を留去後、 高速液体ク 口マトグラフィ一 （水 'ァセトニトリルそれそれ 0.1%の TFA入り） を用いて精 製を行った後に、 難例 4 3工程 4と同様にエステル加水分解を行い表題化合物 を得た。
MS(ESI MH+)： 593
^例 6 0 表 1 3の実施例 6 0に示す置換基を有する下記式 （ E— 2 2 ) で表 される化合物の合成
実施例 5 3工程 1と同様にした後に高速液体クロマトグラフィ一を用いて精製 して得た N— （2 , 6—ジクロ口べンゾィル） 一 4— [ 1ーメチルー 6—ヒドロ キシメチルー 2 , 4—キナゾリンジオン一 3—ィル]一 L—フエ二ルァラニン メチルエステル (7mg)、 テトラヒドロフラン（lml )、 水（lml)、 水酸化リチウム ( 1.2mg)の混合物を室温で 2時間攪拌した。 酢酸ェチルにて抽出し、 常法に従い 処理をし、 高速液体クロマトグラフィ一 （水 'ァセトニトリルそれそれ 0. 1%の TFA入り） を用いて精製を行い目的物 （1 mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 542
実施例 6 1 表 1 3の実施例 6 1に示す置換基を有する下記式 （ E— 2 2 ) で表 される化合物の合成
実施例 5 3工程 2にて得られた生成物 (40mg)、 メタノール ( lml )、 ナトリウム メトキサイド 40%メタノール溶液 ( lml )の混合物を室温で 2時間攪拌した。 常法 に従い処理をし、 高速液体クロマトグラフィ一 （水 'ァセトニトリルそれぞれ 0. 1%の TFA入り） を用いて精製を行い目的物 （4 mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 556 ,
6 2 表 l 4の実施例 6 2に示す置換基を有する下記式 （ E— 2 3 ) で表 される化合物の合成
工程 1 ァシル化
3-Methoxymethyl-2-nitrobenzoic acid (160 wg)、 DIG (58 ju.1)、 HOAt (101 mg)、 NMP (1.5 ml) を混合し、 3時間攪拌した後、 実施例 1工程 4で得 られた樹脂 (200 mg) に加え、 1 7時間反応させた。 その後、 溶媒を除去し、 NMP、 メタノール、 ジクロロメ夕.ンで 3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程 2 ニトロ基の還元
工程 1で得られた樹脂に、 SnCl2 ' 2¾0 (1.5 g) , NMP (3 ml)、 EtOH (150 u 1) を加えて室温 1 6時間反応させた後、 溶媒を除去し、 NMP、 メタノール、 ジク ロロメタンで 3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程 3 カルボ二ルジィミダゾ一ルによるキナゾリンジオン環の構築 工程 2で得られた樹脂に、 カルボニルジイミダゾ一ル （400 mg)、 NMP (2 ml) を加えて 90°Cにて 2 1時間攪拌した後、 溶媒を除去し、 NMP、 メタノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。 工程 4 アルキルィ匕
工程 3で得られた樹 S旨にヨウ化メチル （200 JULI) 、 テトラメチルグァニジン (200〃1)、 MP (2.5 ml)を加え、 1時間攪拌した後、 溶媒を除去し、 メタノー ル、 NMPで 3回ずつ洗浄した。 これを 3回繰り返した後、 樹脂をメタノール、 ジ クロロメタンで 3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程 5 脱樹脂
工程 4で得られた樹脂を、 5%の水を含有するトリフルォロ酢酸で 1時間処理し、 樹脂をろ別した後、 減圧下にて濃縮した。 その後、 高速液体クロマトグラフィー
(水 ·ァセトニトリルそれそれ 0.1%の TFA入り） を用いて精製を行い目的物
(16 mg) を得た。 ，
MS(ESI MH+)： 556
実施例 6 3 表 1 4の 例 6 3に示す置換基を有する下記式 （E— 2 3 ) で表 される化合物の合成
3-Methoxymethyl-2-nitrobenzoic acidの代わりに 4-Methoxymethyl-2- nitrobenzoic acidを用いて、 実施例 6 2と同様にして目的物を得た。
MS(ESI MH+)： 556
実施例 6 4 下記式 （E- 24) で表される化合物の合成
工程 1 ニトロ化
濃硫酸 (35 ml) と濃硝酸 （27.5 ml)の混酸に/?-ピコリン- N-ォキシド （10 g) を 0°Cにてゆっくりと加え、 その後 105°Cまで徐々に昇温し 4時間攪拌した。 室温に冷却した反応液を氷 （100 g) に注ぎ、 炭酸ナトリウム （60 g) を加えた。 生じた沈殿物を濾別し、 水で洗浄 減圧下で乾燥させ、 3-メチル -4-ニトロピリ ジン- N-ォキシド （5.83 g)を得た。
工程 2 酸化 濃硫酸 (39.5 ml )に工程 1の生成物 (5.83 g) とニクロム酸ナトリウム二水 和物 （11.4 g)を 0°Cにてゆつくりと加え、 室温にて 4時間反応させた。 反応液 を氷 （80 g) に注ぎ、 水 （100 ml )を加えた。 さらに 6価クロムの橙色が退色す るまで亜硫 ¾ _Κ素ナトリウムを加え、 沈殿物を濾取した。 濾別した固体に酢酸ェ チルと 1 N塩酸を加えて抽出洗浄し、 酢酸ェチルの層を減圧濃縮して 4-ニトロ二 コチン酸- Ν-ォキシドの粉末 (3.23 g)を得た。
工程 3 接触還元 '
工程 2の生成物 ( 1.5 g) に、 水 （75 ml 28% アンモニア水 ( 1.2 ml )、 10% Pd/C (0.8 g)を加え水素雰囲気下 （3.8 kg/cnf) にて 8時間攪拌した。 反応液 を濾過し、 濾液を 濃縮して液量を 15 ml とした。 1N塩酸を加えて弱酸性に 調整し、 生じた不溶物を濾取、 水にて洗浄した後減圧下で乾燥させて 4-ァミノ ニコチン酸の粉末 (620 mg)を得た。 '
工程 4 ァシル化
工程 3の生成物 (207 mg)、 DIG (116 μ ΐ)、 HOAt (204 mg)、 DIEA (131 β ΐ NMP (3 ml) を混合し、 1 0時間攪拌した後、 難例 1工程 4で得られた 樹脂 （200 mg) に加え、 1 4時間反応させた。 その後、 溶媒を除去し、 NMP、 メ 夕ノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程 5 カルボ二ルジィミダゾ一ルによるキナゾリンジオン環の構築 工程 4で得られた樹脂に、 カルボニルジイミダゾ一ル （400 mg)、 MP (2 ml) を加えて 90°Cにて 1 8時間攪拌した後、 溶媒を除去し、 NMP、 メタノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程 6 アルキルィ匕
工程 5で得られた樹脂にトリフェニルホスフィン （520 mg) 、 メ夕ノ一ル ( 80 〃1)、 ジイソプロピルァゾジカルボン酸の 40°/ トルエン溶液 (1 ml) 、 ジクロ ロメ夕ン (2 ml)を加え、 1 9時間攪拌した後、 溶媒を除去し、 NMP、 メタノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程 7 脱樹脂
工程 6で得られた樹脂を、 5°/。の水を含有するトリフルォロ酢酸で 1時間処理し、 樹脂をろ別した後、 满王下にて濃縮した。 その後、 高速液体クロマトグラフィー (水 ·ァセトニトリルそれそれ 0.1%の TFA入り） を用いて精製を行い目的物 (28 mg) を得た。 '
MS(ESI MH+)： 513
実施例 6 5〜8 1 表 1 5— 1と表 1 5— 2の実施例 6 5〜8 1に示す置換基を 有する下記式 （E— 2 5 ) で表される化合物の合成
下記 Aから Cのいずれかの方法により目的物を得た。
A (メチルエステル化） メタノール、 塩化チォニルの混合物に対応するカルボン 酸を加え、 一晚攪拌した。 溶媒を留去し、 高速液体クロマトグラフィー （水-ァ セトニトリルそれそれ 0.1%の ΊΤΑ入り） を用いて精製を行い、 目的物を得た。
B . 対応するカルボン酸、 適当な溶媒 （D M Fあるいはジクロロメ夕ンなど） 、 適当な有機塩基 （トリエチルァミンあるいはジイソプロピルェチルァミンなど） 、 対応するアルコ一ル、 HOB t (必要に応じて） と E D C塩酸塩の混合物をー晚撹 拌した。 謹後、 高速液体クロマトグラフィー （水'ァセトニトリルそれぞれ 0.1%の TFA入り） を用いて精製を行い、 目的物を得た。
C . 対応するカルボン酸、 対応するアルコール、 4M 塩化水素のジォキサン溶 液の混合物を 90°Cで数時間撹拌した。 溶媒を留去し、 得られた粗製物を高速液 体クロマトグラフィー （水 ·ァセトニトリルそれぞれ 0.1°/の TFA入り） にて精 製し、 目的物を得た。
実施例 8 2〜 8 6 表 1 6の実施例 8 2から 8 6に示す置換基を有する下記式 (E - 2 6 ) で表される化合物の合成 上記実施例中の Aから Cのいずれかの方法により目的物を得た。
実施例 8 7〜 8 8 表 1 7の実施例 8 7 - 8 8に示す置換基を有する下記式 （E - 2 7 ) で表される化合物の合成
実施例 8 7
実施例 5 0工程 2で得られた生成物を高速液体ク口マトグラフィ一 （水 ·ァセ トニトリルそれぞれ 0.1%の TFA入り） を用いて精製を行い、 目的物を得た。 MS(ESI MH+) : 570
実施例 8 8
実施例 5 0工程 2で得られた生成物 (60mg)にメタノール (2ml )トリメチルシリ ルジァゾメタンの 2 Mへキサン溶液 (lml) を加えて 3時間撹拌した。 溶媒を留 去後、 得られた生成物を高速液体ク口マトグラフィ一 (水 ·ァセトニトリルそれ それ 0.1%の TFA入り） を用いて精製を行い、 目的物を得た。
MS(ESI )： 584
実施例 8 9 下記式 （E— 2 8 ) で表される化合物の合成
工程 1 N— ( 2， 6—ジクロロベンゾィル） 一4一 [ 1—メチル一6— ( 2—ヒドロキシェチルァミノ） 一2 , 4—キナゾリンジオン一3—ィル]—L —フエ二ルァラニン メチルエステル
実施例 4 3工程 3で得られた粗製物 （100mg)、 ジメチルァセトアミド（ 2ml )、 ヨウ化銅 (3mg)、 アミノエ夕ノール (0.011ml)、 炭酸カリウム（41mg)の混合物を、 80°Cで一晩攪拌した。酢酸ェチルにて抽出し、 溶媒を留去後、 高速液体クロマト グラフィ一 （水'ァセトニトリルそれぞれ 0 . 1 %の T F A入り） を用いて精製 を行い目的物を得た。
工程 2
工程 1で得られた粗製物を 4 M塩化水素のジォキサン溶液 (2ml )、 水 (200 z 1 ) の混合物を 90°Cで 4時間攪拌した。 溶媒を留去後、 高速液体ク口マトグラフィ ― (水'ァセトニトリルそれそれ 0.1%の TFA入り） を用いて精製を行い目的物 (1 mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 571
実施例 90 下記式 （E— 29 ) で表される化合物の合成
実施例 34で得られたカルボン酸 40 m g、 エタノール 5 m 1、 4 M塩化水素 を含むジォキサン溶液 5mlの混合物を 90°Cで 2時間攪拌した。 溶媒を留去後、 高速液体クロマトグラフィー （水'ァセトニトリルそれぞれ 0.- 1%の TFA入 り） を用いて精製を行い目的物を得た。
MS(ESI腿）： 597
H-NMR(DMS0)0- 1.20 (3H, t\, 2.80 (6H， s), .2.95-3.25 (2H, m), 3.55 (3H3 s) 4.15 (2H, q)， 4.45 (2H, s)， 4.80 (1H， m)， 7.20 (2H, d)， 7.3^.50 (6H, m), 7.70 (1H, s), 8.15 (1H, d), 9.25 (1H， d).
難例 91 下記式 (E-30) で表される化合物の合成
実施例 54で得られたカルボン酸 5 Omg、 ベンジルアルコール 0. 5m:L、 4 M塩化水素を含むジォキサン溶液 1 m 1の混合物を 90 で 4時間攪拌した。 反応液を漉縮した後、 高速液体クロマトグラフィー （水 'ァセトニ卜リルそれそ れ 0. 1%の TFA入り） を用いて精製を行い目的物を得た。
MS(ESI MH+): 659
H -匿 (DMSO)d 1.20 (3H, s)， 2.90-3.40 (4H, m), 3.55 (3H, s)3 4.25 (2H， t) 4.90
(1H, m)3 5.20 (2H， s), 7.20 (2H3 d)， 7 50 (肌 m), 7.60 (1H， d), 7.90 (1H
， d)， 8.25 (1H, d), 8.80 (2H, br)5 9.30 (1H, d).
m 92 下記式 （ E— 31 ) で表される化合物の合成
工程 1 ァシル化 実施例 1工程 4で得られたそのカルボキシル基がヮングレジンと結合した N— ( 2， 6—ジクロロべンゾィル） ー4ーァミノ一 L—フエ二ルァラニン 6 0 0 m g：、 2—ァミノ一 4 , 5—ジフルォロ安息香酸 7 3 O m ：、 D I C (ジイソプロ ピルカルポジイミド） 3 2 0〃1、 H O A t ( 1ーヒドロキシ一 7—ァザべンゾ トリァゾール） 5 7 0 m ：、 NMP ( N—メチル一ピロリドン） 6 m lの混合物 を室温で一晩振盪した。 溶媒を除去し、 NMP、 メタノール、 ジクロロメタン、 ジェチルェ一テルで洗浄し減圧下で乾燥させた。 - 工程 2 カルボ二ルジィミダゾ一ルによるキナゾリンジオン環の構築 工程 1で得られた樹脂に、 カルボニルジイミダゾール （600 mg) 、 NMP (4.9 ml) を加えて室温にて 1 3時閏攪拌した後、 溶媒を除去し、 MP、 メ夕ノール、 ジクロロメタンで 4回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させだ。再び'、 カルボニルジイミ ダゾール （600 mg) 、 NMP (4. 9 ml) を加えて室温にて 1 6時間攪拌した後、 溶 媒を除去し、 NMP、 メタノール、 ジクロロメタンで 4回ずつ洗净し 王下で乾燥 させた。
工程 3 フルォロ基のァミンによる置換
工程 2で得られた樹脂 (340 mg) にイミダゾ一ル （600 mg) ジイソプロピルェ チルァミン （600 j l ) 、 NMP (3 ml) を加えて 1 4時間半反応させた後、 溶媒を P余去し、 NMP、 メタノール、 ジクロロメタンで 4回ずつ洗浄し i王下で乾燥させ た。
工程 4' アルキルィ匕
工程 3で得られた細旨にトリフェニルホスフィン （780 mg) 、 メ夕ノ一ル（ 120 〃1 )、 ジイソプロピルァゾジカルボン酸の 40% トルエン溶液 (1.5 ml) 、 ジク ロロメタン (3 ml )を加え、 1 8時間半攪拌した後、 溶媒を除去し、 NMP、 メ夕ノ —ル、 ジクロロメタンで 4回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程 5 脱樹脂、 精製 工程 4で得られた樹脂に対し、 鎌例 1工程 10と同様に、 脱樹脂、 精製を行 い、 目的物 （95 fflg) を得た。
MS(ESI MH+)： 596
- NMR(DMS(H16)： d2.94-3.04(lH3 m)， 3.20-3.27(1Η, m)5 4.7J-4.80(1H5 m), 7.23(2H, d， J=8.4Hz), 7.3^7.47(5H, m)， 7.58(1H5 s), 7.87(1H, d, J=6.0Hz) 8.04-8.10(2H5 m), 8.96(1H3 s)， 9.15(1H, d， J=8.1Hz), 2L80(1H, brs).
実施例 93 下記式 (E-32) で表される化合物の合成 - 工程 1 N- (t一ブトキシカルボニル） 一4— (6—ジメチルァミノ一 2, 4—キナゾリンジオン一 3—ィル） 一L—フエ二ルァラニン メチルエステルの 合成 '
N— (t—ブトキシカルボニル) —4—アミノー L一フエ二ルァラニン メチ ルエステル 3 ：、 2—アミノー 5— （ジメチルァミノ） 安息香酸 メチルエステ ル 2塩酸塩 2. 73g、 CD I (カルボニルジイミダゾ一ル） 1. 65g、 ァセトニトリル 50 m 1を室温で攪拌した。 後にトリェチルァミン 2. 8 m 1を 加え、 60°Cで一晩攪拌した。 溶媒を留去して得られた残渣を酢酸ェチルで希釈 し、 τΚ、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製することにより表題化 合物 （2g) を得た。
工程 2 4- (6—ジメチルァミノ一 1—メチル一2, 4—キナゾリンジ オン一 3—ィル） 一L—フエ二ルァラニン メチルエステル 2塩酸塩の合成 工程 1で得られたキナゾリンジオン 50 Omg、 メタノール 0. 3ml、 トリ フエニルホスフィン 0. 4g、 45% ァゾジカルボン酸 ジイソプロピルエス テル トルエン溶液 0. 7ml、 ジクロロメタンの混合物をー晚攪拌した。 溶 媒を留去した後、 ジクロロメ夕ンを抽出溶媒として定法に従って処理し、 N— (t—ブトキシカルボニル） 一 4— (6—ジメチルァミノ一 1一メチル一2, 4 ーキナゾリンジオン一 3—ィル） 一L一フエ二ルァラニン メチルエステルの粗 製物を得た。
この粗製物、 4M 塩化水素を含有するジォキサン溶液 5m 1、 ジクロロメ夕 ン 5 m 1の混合物を室温で 5時間攪拌した。 溶媒を留去して得られた残渣をジク 口ロメ夕ンで洗浄することにより表題化合物の粗製物を得た。
工程 3 N— (2—クロロー 6—フルォロベンゾィ.ル） 一4— (6—ジメ チルァミノ一 1—メチル一2, 4—キナゾリンジオン一 3—ィル） 一 L—フエ二 ルァラニン メチルエステル トリフルォロ酢酸塩の合成
工程 2で得られたァミン粗製物 100mg、 2—クロロー 6—フルォロベンゾ ィル クロライド 8 Om ：、 トリェチルァミン 100/ 1、 DMF (ジメチルホ ルムアミド） 4 mlの混合物を室温で攪拌した後、 酢酸ェチルを抽出溶媒として 定法に従って処理し、 得られた粗製物を高速液体クロマトグラフィー （水 ·ァセ トニトリルそれぞれ 0.1%の TFA入り） を用いて精製しすることにより目的物 (51 mg) を得た。
MS (ESI MH+): 553
工程 4 N- (2—クロ口一 6—フルオローべンゾィル） 一 4— (6—ジ メチルアミノー 1—メチルー 2, 4—キナゾリンジオン一 3—ィル） 一 L一フエ 二ルァラニン トリフルォロ酢酸塩の合成
実施例 93工程 3で得られたメチルエステル体 15mg、 4M塩化水素を含有 するジォキザン溶液 3ml、 水 2mlの混合物を 80°Cで 2時間攪袢した。 溶媒 を留去し残渣を高速液体ク口マトグラフィ一 （水 ·ァセトニトリノレ、 それぞれ 0. 1%の丁 八 （トリフルォロ酢酸） 入り） を用いて精製し目的物を得た。
MS (ESI MH+): 539
実施例 94 下記式 (E-33)で表される化合物の合成
工程 1 ァシル化 実施例 93工程 2で得られたアミン体 50mg、 Eur. J. Org. Ghem. 2001， 1371-1376と同様にして得た 2， 4—ジクロロピリジン一 2—力ルボン酸 38m g、 H〇At 30mg、 EDC · HC 1 ( 1—ジメチルァミノプロピル一 3—ェ チルカルポジイミド 塩酸塩） 38mg、 トリェチルァミン 560 1、 DMF 2mlの混合物を 40 °Cで攪拌した。 反応液を高速液体ク口マトグラフィー (水 'ァセトニトリル、 それそれ 0. 1%の7 （トリフルォロ酢酸） 入り） を用いて精製し目的物を得た。 '
MS (ESI MH+): 570
工程 2 エステルの加水分解
工程 1で得られるエステル ¾用い実施例 93工程 4と同様の操作を行い、 目的 物を得た。
MS (ESI MH+): 556
m 95 下記式 （E— 34 ) で表される化合物の合成
実施例 92工程 2と同様の操作により得られた樹脂を用い、 難例 92工程 4 と同様の操作を行い、 目的物を得た。
MS (ESI MH+): 548
難例 96 下記式 (E-35)で表される化合物の合成
実施例 88で得られた化合物 (60 mg) に対し、 水酸化リチウム （7 mg) 、 メ タノ一ル （3.5 ml) 、 テトラヒドロフラン （0.5 ml) 、 アセトン （2.0 ml) を加 え、 室温で 30分間撹拌した。 余分な溶媒を留去した後、 高速液体クロマトグラ フィ一 （水.ァセトニトリルそれそれ 0.1%の TFA入り） を用いて精製を行い目 的物 （6.3 mg) を得た。
MS (ESI MH+): 570
実施例 97 下記式 （E— 36 ) で表される化合物の合成 工程 1 N-( 2， 6-ジクロロべンゾィル) -4- ( 1-メチル- 2 , 4-ジォキソ - 1,2, 3， 4-テトラヒドロ-ピリミド [4，5- d] ピリミジン- 3(2H)-ィノレ)- L-フエニルァ ラニン
実施例 1 3 1で得られた化合物 ( 15mg)、 4 M塩化水素のジォキサン溶液 ( lml )、 水 (200〃 1 )の混合物を 90°Cで 2時間攪拌した。 溶媒を留去後、 高速液体クロマ トグラフィ一 （水'ァセトニトリルそれそれ 0.1%の TFA入り） を用いて精製を 行い目的物 （12 mg) を得た。 .
MS(ESI 膽）： 514
実施例 9 8〜 9 9 表 1 8の実施例 9 8〜 9 9に示す置換基を有する下記式 （E — 3 7 ) で表される化合物 φ合成
モルホリンをそれそれ対応するァミンに変えて実施例 5 3工程 3と同様の喿作 を行い合成した。
難例 9 9化合物の MS(ESI MH+)デ一夕： 555実施例 9 9化合物の NMRデ一 夕：
¾ -腿 ( 0" )： d2.58(3H, t, J=5.1Hz)， 2.98(1H， dd, J=14.1, 10.5Hz) 5 3.24( 1H, dd, J=14.1, 4.5Hz)5 3.55(3H,s), 4.22-4.28(lH, m)， 4.6J-4.80( 1H, m), 7.20(2H, d, J=8.4Hz), 7.3 & 7.46(5H, m), 7.60( 1H, d, J=9.0Hz)， 7.88(1H d, J=6.9Hz), 8.24( 1H, d, J=1.5Hz)， 8.80(ZH3 brs), 9.15( 1H, d, J=8.7Hz), 12.90(1H, brs)
m i o o 下記式 （E— 3 8 ) で表される化合物の合成
工程 1 アルキルィ匕
実施例 1 9工程 2で得られた樹脂 (400 mg) に、 ヨウ化メチル （200 〃1)、 炭酸カリウム （200 mg)、 NMP ( 4 ml) を加えて 6 0 °Cにて、 9時間攪拌した後、 溶媒を除去し、 NMP、 メタノール、 ジクロロメタンで 3回ずつ洗浄し £Ε下で乾 燥させた。 工程 2 脱樹脂、 精製
工程 1で得られた樹脂に対し、 実施例 1工程 10と同様に、 脱樹脂、 精製を行 い、 目的物 （31 mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 555
実施例 101~121 表 19— 1、 19— 2、 19— 3の難例 101〜 12 1に示す置換基を有する下記式 （E— 39)で表される化合物の合成
下記 Aから Eのいずれかの方法により目的物を得た。 - A (メチルエステル化) メタノール、 塩化チォニルの混合物に対応するカルボン 酸を加え、 一晩攪拌した。 溶媒を留去し、 高速液体クロマトグラフィー （水-ァ セトニトリルそれそれ 0.1% TFA入り） を用いて精製を行い、 目的物を得た。
B. 対応するカルボン酸、 適当な溶媒 （DMFあるいはジクロロメ夕ンなど） 、 適当な有機塩基 （トリエチルァミンあるいはジイソプロピルェチルァミンなど） 、 対応するアルコール、 HOBt (必要に応じて） と E DC塩酸塩の混合物をー晚撹 拌した。 濃縮後、 高速液体クロマトグラフィー （水'ァセトニトリルそれそれ 0.1%の TFA入り） を用いて精製を行い、 目的物を得た。
C. 対応するカルボン酸、 対応するアルコール、 4M 塩化水素のジォキサン溶 液の混合物を 90°Cで数時間撹拌した。 溶媒を留去し、 得られた粗製物を高速液 体クロマトグラフィー （水 'ァセトニトリルそれそれ 0.1の TFA入り） にて精 製し、 目的物を得た。
D. 対応するカルボン酸、 メチルアルコール、 2.0Mトリメチルシリルジァゾメ タンへキサン溶液の混合物を室温で数分間撹拌した。 溶媒を留去し、 得られた粗 製物を高速液体クロマトグラフィー （水 'ァセトニトリルそれぞれ 0.1%の TFA 入り） にて精製し、 目的物を得た。
E. 対応するカルボン酸、 エチレングリコ一ル、 EDC - HC 1, HOAt、 ジ クロロメ夕ンの混合物を攪拌した。 溶媒を留去し、 高速液体クロマトグラフィー (水'ァセトニトリル、 それそれ 0 . 1 %の1 1^ （トリフルォロ酢酸） 入り） を用いて精製し目的物を得た。
実施例 1 1 1化合物の NMRデ一夕：
¾-匿 (DMS0-d6)： d 9.23 (d， 1H3 J=8.1Hz), 8.6 -8.79(br3 2H)， 8.23 (d， IH, J=2.2Hz) , 7.86 (dd, 1H， J=2.1Hz, J=8.7Hz) ， 7.57 (d， 1H5 J=8.7Hz) ， 7.35-7.45 (m, 6H), 7.19 (d， 2H, J=8.3Hz)， 4.93 (sep， IH, J=6.3Hz) , 4.75 (m， IH) ， 4.24 (m, 2E), 3.53(s, 3H)， 3.17 (dd, IH, J=5.0Hz， J=14.5Hz) ， 2.94-3.00 (m， 3H) ， 1.21 (d, I， J=6.2Hz)， 1.19 (t， 3H， J=7.3Hz) 3 1.17 (d 3H5 J=6.2Hz) .
実施例 1 1 1化合物の合 6i 料となる対応カルボン酸は実施例 5 4の化合物で める。
また、 実施例 1 7 4工程 1記載の化合物を原料として用いて、 モルホリンをェ チルァミンに代えて ^例 5 3工程 3と同様の操作を行うことでも実施例 1 1 1 化合物は得られた。
m i 2 2〜； L 2 3 表 2 oの難例 1 2 2から 1 2 3に示す置換基を有する 下記式 （E— 4 0 ) で表される化合物の合成
上記実施例中の C、 Dのいずれかの方法により目的物を得た。
1 2 4 下記式 （E— 4 1 ) で表される化合物の合成
上記実施例 1 0 1 - 1 2 1中の Dの方法により目的物を得た。 '
MS(ESI MH+) : 610
mmm 1 2 5 下記式 （E _ 4 2 ) で表される化合物の合成
上記実施例 1 0 1〜1 2 1中の Dの方法により目的物を得た。
MS(ESI MH+)： 530
¾5¾例 1 2 6 - 1 2 7 表 2 1の実施例 1 2 6から 1 2 7に示す置換基を有する 下記式 （E— 4 3 ) で表されるィ匕合物の合成 実施例 1 2 6
実施例 4 7工程 2で得られた粗製物を、 常法に従い処理し表題化合物を得た。 難例 1 2 7
実施例 4 7で得られた精製物 (50mg)にイソプロパノール (2ml)、 濃硫酸 (0.1ml) を加え、 2時間加熱還流した。 溶媒を留去後、 常法に従い処理し表題化合物を得 た。 - 実施例 1 2 8 下記式 (E - 4 4 ) で表される化合物の合成 - 上記実施例 1 0 1〜 1 2 1中の Dの方法により目的物を得た。
MS(ESI MH+)： 527
実施例 1 2 9 下記式 (E - 4 5 ) で表される化合物の合成 - 工程 1 4- { [(4-アミノビリミジン- 5-ィル）カルボニル]ァミノ }- N- (2,6- ジクロロべンゾィル）- L-フェニルァラニン メチルエステル
N - ( 2， 6—ジクロロべンゾィル） 一4一アミノー L—フエ二ルァラニン メチルエステル（1.0g)、 E D C · H C 1 (783mg), H0AT(555mgX トリェチルアミ ン（747 l )、 4-アミノビリミジン- 5-カルボン酸（417mg)、 ジクロロメタン (15ml)の混合物を一晩攪拌した。 ジクロロメタンで希釈した後、 飽和重曹水にて 洗浄し、 有機相を硫酸ナトリウムにて乾燥した後、 濃縮した。 残渣をジクロロメ タンにて洗浄し、 表題化合物の粗製物 (145mg) を得た。
工程 2 (2,6-ジクロロべンゾィル)-4-(2,4-ジォキソ-1,2，3,4-テトラ ヒドロ-ピリミド [4，5- d]ピリミジン- 3(2H)-ィル) -L-フエ二ルァラニン メチル エステル
工程 1で得られた粗製物 (145mg)、 DMFdOml カルボニルジイミダゾ一ル (482mg) の混合物を、 110°(で2 4時間攪拌した。 酢酸ェチルにて抽出し、 常法 に従い処理し表題化合物の粗製物を得た。 工程 3 N- ( 2， 6-ジクロロべンゾィル) -4- (卜メチル- 2， 4-ジォキソ- 1，2，3,4-テトラヒドロ-ピリミド [4, 5- d] ピリミジン- 3(2H)-ィノレ)- L-フエニルァ ラニン メチルエステル
工程 2で得られた粗製物、 DMF(2ml )、 炭酸カリウム（62mg)、 ヨウ化メチル (40 〃1 )を加え、 室温で 3時間攪拌した。 酢酸ェチルにて抽出し、 高速液体クロマ トグラフィ一 （水 ·ァセトニトリルそれぞれ 0.1%の ΊΤΑ入り） を用いて精製を 行い目的物 （61 mg) を得た。 .
MS(ESI MH+) : 528
実施例 1 3 1 下記式 （E— 4 6 ) で表される化合物の合成
上記実施例 1 0 1〜 1 2 1中の Dの方法により目的物を得た。
MS(ESI MH+) : 583
鶴例 1 3 2 下記式 （E— 4 7 ) で表される化合物の合成
上記実施例 1 0 1〜1 2 1中の Cの方法により目的物を得た。
MS(ESI M+)： 624
実施例 1 3 3〜： 1 3 4 表 2 2の実施例 1 3 3から 1 3 4に示す置換基を有する 下記式 （E— 4 8 ) で表される化合物の合成
魏例 1 3 3
実施例 5 4の化合物 (19 mg) 、 ァセトニトリル （3 ml) 、 トリェチルァミン (18 l) 、 クロ口蟻酸メチル （5 μ \ ) の混合物を室温で 5分間撹拌した。 溶 媒を留去しだ後、 高速液体クロマトグラフィ一 （水 'ァセトニトリルそれそれ 0.1の TFA入り） を用いて精製を行い目的物 （17 mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 641
魏例 1 3 4
実施例 5 4の化合物 (26 mg) 、 ァセトニトリル （3 ml) 、 トリエチルァミン (20 〃1) 、 ァセチルクロライド （6 jLL l ) の混合物を室温で 1 0分間撹拌した。 溶媒を留去した後、 高速液体ク口マトグラフィー （水 'ァセトニトリルそれぞれ
0.1%の TFA入り） を用いて精製を行い目的物 （22 mg) を得た。
MS(ESI MH+) : 625
参考例 1 3—メトキシメチルー 2—ニトロ安息香酸の合成
工程 1 メトキキシ化
3—プロモメチル一 2—二トロ安息香酸 メチルエステル （lg) とメタノール (7ml) の混合物に、 加熱還流下、 ソディウムメトキサイド (197mg) のメチルァ ルコール溶液 (4.7ml) を滴下した。 2分後、 氷冷し 4M 塩化水素のジォキサン 溶液 1.82mlを滴下した。 溶媒を留去し、 ジェチルエーテルと水を加え、 有機層 を硫酸ナトリウムで乾燥した鋒、 溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製し、 3—メトキシメチルー 2—ニトロ安息香酸 メチルエステル 621mgを得た。
工程 2 メチルエステル加水分解
工程 1の生成物 582mg、 1,4-ジォキサン 10ml、 6M塩酸 10mlの混合物を 80°C で 2晚撹拌した。反応液に酢酸ェチルと 1N塩酸を加えて有機相に抽出した後、 有機相から水酸化ナトリゥム水溶液により水相に抽出した。 さらに水相を塩酸で 酸性とし、 酢酸ェチルで抽出操作を行った。 溶媒を留去し、 減圧下で乾燥させ、 表題化合物 288m を得た。
参考例 2 4—メトキシメチルー 2—ニトロ安息香酸の合成
工程 1 カルボン酸の還元
4—メトキシカルポニル一 3—ニトロ安息香酸 2.25gのテトラヒドロフラン溶 液 （45ml) に l.OMボランテトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液を滴 下し、 室温で 48時間撹拌した。 メチルアルコール 2ml及ぴ 1N塩酸 10mlを加え た後、濃縮した。 酢酸ェチルと水を加え、 分液操作を行った。 有 ¾ϋを飽和炭^ K 素ナトリウムで洗浄して、 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。得ら れた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 4—ヒドロキシメ チルー 2—二ト口安息香酸メチルエステル 1.33gを得た。
工程 2 クロ口化
工程 1で得られたベンジルアルコール 1.33g、 テトラヒドロフラン 18ml、 ジェ チルェ一テル 60ml、 塩化チォニル 1.8ml、 ピリジン 91〃1の混合物を室温で 1晚 撹拌した。酢酸ェチルと 1N塩酸 10mlを加え、 分液操作を行った後、 有機層を飽 和炭 ^τΚ素ナトリウム水溶液、 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。 溶媒を留 去し、 減圧下で乾燥させ、 4—クロロメチル— 2—二トロ安息香酸メチルエステ ル 1.29gを得た。
工程 3 メトキシ化、 メ,チルエステル加水分解
工程 2で得られたベンジルクロライド 1.29gにメチルアルコール 40ml、 ソデ ィゥムメトキサイド 1.22gを加え、 80°Cで 1時間 30分撹拌した。 その後、 反応 液を室温に戻し、 水 10mlを加え、 1晚撹拌した。 酢酸ェチルと水、 0.1N水酸化 ナトリウム水溶液、 飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、 分液操作を行った後、 水 層を塩酸で酸性とし、 酢酸ェチルで抽出操作を行った。 溶媒を留去し、 得られた 粗製物を高速液体クロマトグラフィ一 （水 'ァセトニトリルそれぞれ 0.1。の TFA 入り） にて精製し、 表題化合物 450mgを得た。
参考例 3 2—ァミノ一 5— (ジメチルァミノ） 安息香酸メチルエステル '二塩 酸塩の合成
工程 1 ：
5-ク口口- 2-二トロ安息香酸 3 0 . 0 g ( 1 4 8藤 ol) を氷浴下で 5 0 %ジ メチルァミン水溶液 7 8 mL ( 7 4 4腿 ol) に撹拌溶解させた。 この溶液を耐 圧容器に入れて密封した後、 オイルバスにおいて 2 3時間 6 0 °Cで加熱撹¾5した。 反応液を十分に冷却し、 内圧を開放し、 HPLC分析にて反応の終了を確認した後 に、 反応液を別の^!に移し （水を約 5 O m l使用） 、 濃塩酸 4 9 . 6 mLカロ えて次に水 20 OmL を加えた。 塩酸を加えることにより黄色結晶が析出した。 晶析液を 10 °Cで一晩熟成し、 ろ過分離し、 減圧乾燥後に 5-ジメチルァミノ -2 - ニトロ安息香酸を 30. 95 g得た （収率 99%) 。
¾ NMR (40( iz, DMS0-d6): 8.88 (bs, 1H), 7.97 (d, 1H5 J=9.4 Hz, aryl coupling=l.
76 Hz), 6.78 (d, 1H3 J=9.4 Hz， aryl coupling^.84 and 1.92 Hz), 6.71 (s, IE, aryl coupling^.88 and 1.60 Hz), 3.08 (s， 6H).
13C NMR (100MHz, DMSOd6)： 168.58, 153.86, 133.94, 132.85, 12703, 111.44 109.69, 40.24.
MS (ESI) ： m/z 211.17 (M+HT5 209.27 (M)'
工程 2 ：
続いて、 5-ジメチルァミノ- 2-ニトロ安息香酸 40. 0 g (190. 30 腿 ol) をメタノール 160 mLに 25°Cで懸濁させた。 この懸濁液を氷浴下で冷 却し、 濃硫酸 53. 6mLカロえた。 濃硫酸投入後、 液 は約 30°Cまで上昇した。 これをこのまま 60°Cのバスに浸して 20時間に渡り加熱撹拌した。 反応の進渉 を HPLCで確認し、 原料の消失を確認した後、 トルエン 400 mLを加えて希 釈した。 これに水 200 mLと水酸化ナトリゥム水溶液 （水酸化ナトリウム 3 8. 06 gを水 20 OmUこ溶解させたもの） を加えた。
水層をトルエン 20 OmLで抽出し、 トルエン溶媒を合わせた。 トルエン層を 飽和重曹水 30 OmLで洗浄した。 トルエン層を減圧濃縮 （バス温度 50°C) し て、 目的物が約 2 Owt%となるように調整した。減圧留去後に目的物の結晶が 析出し、 室温で 1時間ほど熟成を行つた後、 n-ヘプ夕ン 220 mLを加えて 5 °C でさらに一晩撹拌した。 結晶を吸引ろ過により分離し、 n-ヘプタン 10 OmLで 結晶を洗浄した。 このウエット結晶を 60°Cで 3時間 乾燥を行い、 5-ジメチ ルァミノ- 2-ニトロ安息香酸メチルエステルを黄色結晶性粉末として 34. 82 g得た （収率 82%) 。
¾ NMR (400MHz, DMSH): 8.02 (d3 1H5 J-9.4 Hz), 6.82 (d5 IH, J=9.36 Hz, aryl coupling^.56 Hz), 6.78 (s， IH, aryl coupling=2.4 Hz), 3.83 (s 3H), 3.10 (s， 6H).
13C NMR (100MHz, DMSOd6): 167.70, 153.92, 132.71, 132.34， 127.24, 111.87,
110.07, 53.21, 40.28.
MS (FAB): m/z 224.24 (M)
HR MS (FAB): m/z 224.0830 (M
工程 3： r
続いて、 5—ジメチルァミノ一 2—ニトロ安息香酸メチルエステル 10. 0 6 g (44. 9腿 ol) をメタノール 5 OmLに加えて懸濁させ、 これに 10M塩 酸を 9. OmL及び
5%パラジウム炭素 1. 96g (ゥェヅト、 lmol%対基質） を加えた。 反応 を水素ガスで置換して室温下でー晚撹持した。 パラジウム触媒をセライトを 用いて濾別し、 ろ過液を約半量まで減圧濃縮した。 その後、 この溶液にアセトン 8 OmLを加えて 濃縮を 3回繰り返すことによって式 （12)で表される化 合物を析出させ、 さらに 10°C以下で熟成を行い、 乾燥後に 2—アミノー 5 - (ジメチルァミノ） 安息香酸メチルエステル ·二塩酸塩を 11. 16 g得た (収率 93%) o
NMR ( 400MHz 3 DMS ): 8.09 (s， 1H), 7.72 (d, IH, J=9.0 Hz), 6.96 (d,
IH, 9.08 Hz), 5.50 (bs), 3.83 (s, 3H)， 3.04 (s， 6H).
13C NMR (100MHz, DMSH): 167.12, 131.64, 126.66, 123.29, 118.7, 108.88，
52.18, 45.84.
MS (FAB): m/z 195.3 (M+H) HR MS (FAB): m/z 195.1122 (M+H
実施例 135 表 23の実施例 135に示す置換基を有する下記式 （E— 49 ) で表されるィ匕合物の合成
工程 1 N- (t—ブトキシカルボニル） 一4— (6—ョ一ドー 1—メチ ル一2, 4—キナゾリンジオン一 3—ィル） 一 L一フエ二ルァラニン メチルェ ステル
N- (t—ブトキシカルボニル） _ 4—アミノー L—フエ二ルァラニン メチ ルエステル（10.25g) 2—ァミノ一 5—ョ一ド安息香酸 (9.18g)、 EDC · HC l(6.8g)、 H〇BT(4.8g)、 トリェチルァミン（6.6ml)、 テトラヒドロフラン (300ml)の混合物を 40°Cでて晚攪袢した。 溶媒を半分程度留去した溶液を水、 酢酸ェチルで希釈して分液操作を行い、 有機層を水、 飽和塩化アンモニゥム水溶 液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 溶媒を留去することにより米應製物 (2 )を得た。 この ffi f製物 (22g)、 CD I (カルボニルジイミダゾ一ル） （17g)、 DMF(200ml)を 80°Cでー晚攪拌 した。 反応溶液を水、 酢酸ェチルで希釈して分液操作を行い、 有機層を水で洗浄 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去することにより粗精製物 (23.4g) を得た。 この粗精製物 (23.4g)、 ヨウ化メチル (3ml)、 炭酸カリウム（10.0g)、 D MF (100ml)を室温で一晩攪拌した。 反応溶液を水、 酢酸ェチルで希釈して分液 操作を行い、 有機層を水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去す ることにより目的物 (15g)を得た。
工程 2 N- (2—クロ口一 6—フルォロベンゾィル） 一4— (6—ョ一 ド一 1—メチル一2， 4ーキナゾリンジオン一 3 _ィル） 一L一フエ二ルァラ二 ン メチルエステル
工程 1で得られた生成物 (5g)、 トリフルォロ酢酸 (3ml)、 ジクロロメタン (100ml)を室温で 3時間撹拌した後、 さらにトリフルォロ酢酸 (10ml)を加え室温 で 2時間撹拌した。 溶媒を留去した後、 4N塩化水素一ジォキサン溶液を加え濃 縮した。得られた残渣をジクロロメタンで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去することにより ffi 製物 を得た。 この粗精製物、 2—クロロー 6—フルォロベンゾィル クロライド (2.5g)、 トリェチルァミン（5ml)、 ジクロロメタン（100ml)を室温でー晚撹拌した。 反応溶液を水、 ジクロロメタンで希釈して分液操作を行レヽ、 有機層を希塩酸、 水 酸化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥'し、 溶媒を留去 することにより ffi 製物を得た。 この粗蕭製物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一 （へキサン '酢酸ェチル） を用いて精製し、 目的物 (2.7g)を得た。
工程 3 N— ( 2—クロ口一 6—フルォ口べンゾィル） 一4— ( 1—メチル —6—クロロメチル一 2 , 4—キナゾリンジオン一 3—ィル） 一L—フエニルァ ラニン メチルエステル
工程 2で得られた生成物について、 実施例 5 0工程 1 , 工程 2、 実施例 5 3ェ 程 1 , 工程 2と同様の操作を順次実施することで表題化合物を得た。
工程 4
工程 3で得られた生成物 (300mg)、 テトラヒドロフラン (20ml)、 2Mェチルアミ ン一テトラヒドロフラン溶液 (14ml)の混合物を室温で終夜撹拌した。 溶媒を留去 後、 高速液体クロマトグラフィ一 （水 'ァセトニトリルそれぞれ 0.1%の TFA入 り） を用いて精製を行い、 目的物 (70mg)を得た。
MS(ESI MH+) '： 553
m l 3 6 表 2 3の実施例 l 3 6に示す置換基を有する下記式 （E— 4 9 ) で表される化合物の合成
実施例 1 3 5工程 3で得られた生成物について、 2Mメチルアミン一テトラヒ ドロフラン溶液を用いて実施例 1 3 5工程 4と同様に反応を行い、 目的物を得た。 MS(ESI腿） ： 539 実施例 1 3 7 表 2 3の実施例 1 3 7に示す置換基を有する下記式 （ E— 4 9 ) で表されるィ匕合物の合成
工程 1 N - ( 2—クロロー 6—メチルベンゾィル） 一4一 （6—ョ一ド — 1—メチル一 2 , 4—キナゾリンジオン一 3—ィル） 一L—フエ二ルァラニン メチルエステル
実施例 1 3 5工程 1で得られた生成物 (5g)、 トリフルォロ酢酸 (10ml)、 ジクロ ロメ夕ン (100ml )を室温で 2時間撹拌した。 溶媒を留去して得られた残渣をジク 口ロメ夕ンで希釈し、 飽和炭^ R素ナトリウム水溶液で洗浄後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 溶媒を留去することにより粗精製物を得た。 この ffi 製物、 2— クロ口一 6 _メチル安息香酸 2.2g)、 E D C · H C l (2.7g)、 H O B T (2.1g)、 D M F (20ml )の混合物を室温で一晚撹拌した。
反応溶液に水を加えて、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去することにより粗精製物を得た。 この粗 精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン '酢酸ェチル） を用い て精製し、 目的物 (l. lg)を得た。
工程 2
工程 1で得られた生成物について、 例 1 3 5工程 3、 工程 4と同様に反応 を行い、 目的物 (90mg)を得た。
MS(ESI腿） ： 549.
rn 1 3 8 表 2 5の実施例 1 3 8に示す置換基を有する下記式 （E— 5 1 ) で表されるィ匕合物の合成： N— （2， 6—ジクロロべンゾィル） 一4— [ 6—ェ チルメチルァミノ一 1ーメチルー 2， 4—キナゾリンジオン一 3—ィル]—L一 フエ二ルァラニン イソプロピルエステル
実施例 5 3工程 2で得られた生成物 (250mg)、 イソプロパノール (6ml)， 4N塩 ィ匕水素一ジォキサン溶液 (6ml)の混合物を 7 0 °Cで 3時間撹拌した。 溶媒を留去 し、 イソプロパノール（5ml )、 ァセトニトリル (2ml)、 メチルェチルァミン
(0.4ml)を加えて、 室温で 2日間撹拌した。 溶媒を留去後、 高速液体クロマトグ ラフィ一 （水'ァセトニトリルそれぞれ 0.1%の TFA入り） を用いて精製を行い、 目的物 (138mg)を得た。
MS(ESI MH+) ： 625
実施例 1 3 9 表 2 3の実施例 1 3 9に示す置換基を有する下記式 （E— 4 9 ) で表されるィ匕合物の合成 ： - ( 2 , 6—ジクロロベンゾィル）·一4ー[ 6—ェ チルメチルァミノ一 1—メチルー 2 , 4—キナゾリンジオン一 3—ィル]—L— フエ二ルァラニン
実施例 1 3 8化合物 (30 mg) に 4 N塩化水素一ジォキサン溶液 (2ml) 、 水 (200〃1 )を加え 80°Cで 2時間攪拌した。 溶媒を留去後、 高速液体クロマトグラ フィ一 （水.ァセトニトリルそれぞれ 0.1%の TFA入り） を用いて精製を行い目 的物 （15 mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 583
rnm 1 4 0 表 2 3の実施例 i 4 oに示す置換基を有する下記式 （E— 4 9 ) で表される化合物の合成 ： N— ( 2 , 6—ジクロロべンゾィル） 一4— [ 6— ヒドロキシ一 1一メチル _ 2 , 4—キナゾリンジオン一3—ィル]—L—フエ二 ルァラニン
2—ニトロ一 5—メトキシ安息香酸 (4g) 、 テトラヒドロフラン (200ml )、 N ― ( 2 , 6—ジクロロべンゾィル） 一4—アミノー L—フエ二ルァラニン メチ ルエステル (6g)、 E D C · H C l (3.6g)、 H0BT(3.0g)、 トリェチルァミン
(4.4ml)を加え、 4 0 °Cで一晩攪拌した。酢酸ェチルにて抽出し、 常法に従い処 理をした。得られた粗製物を酢酸ェチル （20ml) に溶解し、 10パラジウム炭素 lgを加え、 水素存在下、 室温で一晩攪拌した。 セライトによりろ過し、 常法に 従い処理をした。得られた粗製物に、 DMF(200ml カルボニルジイミダゾ一ル (5.2g) を加え、 80°Cで 4時間攪拌した。酢酸ェチルにて抽出し、 常法に従い処 理をした。得られた粗製物に、 DMF(200ml)、 炭酸カリウム (4.4g)、 ヨウ化メチル (1.2ml)を加え、 室温で一晩攪拌した。 酢酸ェチルにて抽出し、 常法に従い処理 をした。得られた粗製物に、 1M三臭化ホウ素ージクロロメタン溶液 (50ml) を 加え、 室温で 3日間攪拌した。 ジクロロメタンにて抽出し、 常法に従い処理をし た。 得られた粗精製物に水 'ァセトニトリル （1 : 1 ) を加え、 «物をろ取し て目的物の粗製物 (2.2g)を得た。 濾液についてはさらに濃縮後、 '高速液体クロマ トグラフィ一 （水.ァセトニトリルそれそれ 0.1%の TFA入り） を用いて精製を 行い目的物 (510 mg) を得た。
MS(ESI MH+) : 528
m 1 4 1 表 2 3の実施例 1 4 1に示す置換基を有する下記式 （E— 4 9 ) で表される化合物の合成 ： N— ( 2， 6—ジクロロべンゾィル) 一 4ー[ 6— ( ( 2 S ) 一 2—ァミノプロボキシ） - 1—メチルー 2， 4ーキナゾリンジオン 一 3—ィル]—L—フエ二ルァラニン イソプロピルエステル
工程 1 ： t -ブチル (lS)-2-ヒドロキシ- 1-メチルェチルカルバメート L-ァラニノ一ル （5g)に、 ジ- 1 -プチルジカルボナ一ト （17g) 、 トリェチルァ ミン （9m l ) 、 ジクロロメタン （100ml) を加え、 室温にて、 2時間攪拌した。 ジクロロメタンで希釈し、 水で洗浄後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去し、 得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル— へキサン） で精製することにより表題化合物 (5.9g) を得た。
工程 2 ： t-ブチル （1S)- 2-クロ口- 1-メチルェチルカルバメート
工程 1で得られた化合物 (5.9g) に、 メタンスルホニルクロライド（3.1ml)、 トリェチルァミン （9.0ml) 、 ジクロロメタン （150ml) を加え、 0 °Cにて、 2時 間攪拌した。 ジクロロメタンで希釈し、 水で洗浄後、 有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 溶媒を留去し、 得られた粗製物に、 リチウムクロライド (2. )、 D M F (100ml )を加え、 4 0 °Cにて、 一晩攪拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 水で 洗浄後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去し、 得られた粗製 物をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル一へキサン） で精製することに より表題化合物 (3.6g) を得た。
工程 3 ：
実施例 1 5 4ィ匕合物 (30mg) に、 工程 2で得られた化合物 (15mg)、 D MF (2ml ), 炭酸カリウム（14mg)を加え、 90°Cで一晚攪拌した。 酢酸ェチルにて抽出 し、 常法に従い処理をした。得られた粗製物に、 4 N塩化水素一ジォキサン溶液
(2ml) に溶解し、 室温で 2時間攪拌後、 水 (200 z l )を加え 80°Cで 2時間攪拌 した。 溶媒を留去後、 高速液体クロマトグラフィー （水 ·ァセトニトリルそれそ れ 0.1°/の TFA入り） を用いて精製を行い目的物 （10 mg) を得た。
MS(ESI MH+) : 585
難例 1 4 2 表 2 3の実施例 1 4 2に示す置換基を有する下記式 （E— 5 1 ) で表される化合物の合成 ： N— ( 2 , 6—ジクロロべンゾィル) —4— [ 6—
( 2—ジメチルァミノエトキシ) —1ーメチルー 2 , 4—キナゾリンジオン一 3 —ィル]— L—フエ二ルァラニン
実施例 1 5 4ィ匕合物 (450mg)に、 t-ブチル 2-クロロェチルカルバメ一ト -
(157mg)、 DMF ( 3ml 炭酸カリウム（1384mg)を加え、 90°Cで一晩攪拌した。酢 酸ェチルにて抽出し、 常法に従い処理をした。得られた粗製物を 4 N塩化水素一 ジォキサン溶液 (2ml) に溶解し、 室温で 2時間攪拌した。 溶媒を留去後、 高速 液体クロマトグラフィー （水'ァセトニトリルそれぞれ 0.1%の TFA入り） を用 いて精製を行い精製物 (350 mg) を得た。
得られた精製物（170mg)にァセトニトリル (5ml)、 ホルマリン（37〃 1 )、 酢酸 (26 l )、 トリァセトキシホウ素ナトリウム （98 mg) を加え室温で 2時間攪拌した。 溶媒を留去後、 高速液体ク口マトグラフィ一 （水 'ァセトニトリルそれそれ
0.1%の TFA入り） を用いて精製を行い精製物 (150 mg) を得た。
得られた精製物 (20mg)に 4 N塩化水素一ジォキサン溶液 (lml) 、 水 (200ul )を 加えて 90°Cで 2時間撹拌した。 溶媒を留去後、 高速液体クロマトグラフィー
(水■ァセトニトリルそれぞれ 0.1 の TFA入り） を用いて精製を行い精製物
(11 mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 599
1 4 3 表 2 4の実施例 1 4 3に示す置換基を有する下記式 （E— 5 o ) で表される化合物の合成 ： N— ( 2 , 6—ジクロ口べンゾィル) —4— [ 7—ェ チルアミノメチルー 1—メチル一 2 , 4—キナゾリンジオン一 3—ィル]—L— フエ二ルァラニン
工程 1 ： 4— [ (t—ブトキシカルボニルェチルァミノ） メチル] —2—二 トロ一安息香酸 メチルエステル
2 _ニトロテレフタル酸一 1—メチルエステル（2.0g)とテトラヒドロフラン ( 120ml )の混合物に、 氷冷下トリェチルァミン（ 1.9ml )、 クロ口ギ酸ェチル
(1.0ml)を加え、 30分間攪拌した。 次にこの反応液に水素化ホウ素ナトリウム (500mg)を加え、 さらに氷を 3かけら加えた後に 室温で 2時間攪拌した。 酢酸 ェチルにて抽出し、 常法に従い処理をした。得られた粗製物 (565mg)をジクロ口 メタン （10ml) に溶解し、 氷冷下トリエチルァミン 0.74ml )、 メタ、ノスルホニル クロライド（0.25ml )を加え、 2時間攪拌した。 ジクロロメタンにて抽出し、 常法 に従い処理をした。得られた粗製物をァセトニトリル （20ml) に溶解し、 モノエ チルァミン 2.0Mテトラヒドロフラン溶液 (2.68ml )を加え、 室温でー晚攪拌した。 酢酸ェチルにて抽出し、 常法に従い処理をした。 得られた粗製物をジクロロメ夕 ン （10ml) に溶解し、 氷冷下トリエチルァミン（0.74ml )、 ジ一 t—プチルジカル
1 1 ボネート（700mg)を加え、 2時間攪拌した。 ジクロロメ夕ンにて抽出し、 常法に 従い処理し、 表題化合物を得た。 （520mg)
工程 2 ：
工程 1で得られた生成物 (520mg)をテトラヒドロフラン (20ml )、 1 M水酸化ナ トリウム水溶液 (5ml )、 メタノール (10ml )に溶解し、 室温で 2時間、 40°Cで 2時 間攪拌した。 酢酸ェチルにて抽出し、 常法に従い処理をした。得られた粗製物に、 テトラヒドロフラン（20ml)、 N - ( 2， 6—ジクロロべンゾィル） 一4—ァミノ —L—フエ二ルァラニン メチルエステル（563mg)、 E D C . H C l (352mg)、 H0BT(248mg トリエチルァミン (425 1 )を加え、 4 0 °Cで一晩攪拌した。 酢酸 ェチルにて抽出し、 常法に従,い処理をした。得られた粗製物を酢酸ェチル
(20ml) に溶解し、 10%パラジウム炭素 20mgを加え、 水素存在下、 室温でー晚攪 拌した。 セライトによりろ過し、 常 に従い処理をした。得られた粗製物に、 D MF (10ml )s カルボニルジイミダゾール （374mg) を加え、 80°Cで 4時間攪拌し た。 酢酸ェチルにて抽出し、 常法に従い処理をした。得られた粗製物に、
DMFdOml 炭酸カリウム (212mg)、 ヨウ化メチル (58〃 1 )を加え、 室温で一晚攪 拌した。 酢酸ェチルにて抽出し、 常法に従い処理をした。得られた粗製物を 4 N 塩化水素ジォキサン溶液 (2ml) に溶解し、 室温で 4時間攪拌した。 溶媒を濃縮 後、 4 N塩化水素ジォキサン溶液 (2ml) 、水 (200〃1 )を加え 80°Cで 2時間攪 拌した。 溶媒を留去後、 高速液体ク口マトグラフィ一 （水 'アセト^トリルそれ それ 0.1%の TFA入り） を用いて精製を行い目的物 （40 mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 569
実施例 1 4 4 表 2 4の実施例 1 4 4に示す置換基を有する下記式 （E— 5 0 ) で表される化合物の合成 ： N— ( 2 , 6—ジクロ口べンゾィル） 一4— [ 7—メ チルァミノメチル一 1—メチルー 2 , 4—キナゾリンジオン一 3—ィル]一 L一 フエ二ルァラニン 実施例 1 4 3の工程 1、 2において、 モノェチルァミン 2.0Mテトラヒドロフ ラン溶液の代わりにモノメチルァミン 2.0Mテトラヒドロフラン溶液を用いて同 様に反応を行い目的物を得た。
MS(ESI MH+)： 555
実施例 1 4 5 表 2 4の実施例 1 4 5に示す置換基を有する下記式 （E— 5 0 ) で表されるィ匕合物の合成 ： N- ( 2 , 6—ジクロロベン'ゾィル） 一 4— [ 1—メ チル— 7—プロピルァミノメチルー 2 , 4一キナゾリンジォン一 3—ィル]— L —フエ二ルァラニン
実施例 1 4 3の工程 1、 2において、 モノェチルァミン 2.0Mテトラヒドロフ ラン溶液の代わりにプロピルアミンを用いて同様に反応を行い目的物を得た。 MS(ESI MH+) : 583
rn 1 4 6 表 2 4の実施例 1 4 6に示す置換基を有する下記式 （E— 5 o ) で表される化合物の合成 ： N— ( 2 , 6—ジクロロべンゾィル） 一 4— [ 1—メ チル— 7—ジェチルァミノメチル一 2， 4—キナゾリンジオン一 3—ィル]—L —フエ二ルァラニン
実施例 1 4 3の工程 1、 2において、 モノェチルァミン 2.0Mテトラヒドロフ ラン溶液の代わりにジェチルァミンを用いて同様に反応を行い目的物を得た。 MS(ESI MH+)： 597
実施例 1 4 7 表 2 5の実施例 1 4 7に示す置換基を有する下記式 （E— 5 1 ) で表されるィ匕合物の合成 ：
実施例 5 4化合物について、 実施例 1 0：!〜 1 2 1中の Cの方法により目的物 を得た。
MS(ESI 腿） ： 625
例 1 4 8 表 2 5の実施例 1 4 8に示す置換基を有する下記式 （E— 5 1 ) で表される化合物の合成 ： 実施例 5 4化合物について、 実施例 1 0 1〜： L 2 1中の Cの方法により目的物 を得た。
MS(ESI MH+) ： 625
実施例 1 4 9 表 2 5の実施例 1 4 9に示す置換基を有する下記式 （E— 5 1 ) で表される化合物の合成 ：
実施例 5 4化合物について、 実施例 1 0 1〜： 1 2 1中の Cの方法により目的物 を得た。 ·
MS(ESI MH+) ： 597
実施例 1 5 0 表 2 5の実施例 1 5 0に示す置換基を有する下記式 （E— 5 1 ) で表されるィ匕合物の合成 ： , .
実施例 9 9化合物について、 実施例 1 0 1 - 1 2 1中の Cの方法により目的物 を得た。
MS(ESI腿) ： 583
実施例 1 5 1 表 2 5の実施例 1 5 1に示す置換基を有する下記式 （E— 5 1 ) で表されるィ!合物の合成 ：
実施例 9 9化合物について、 実施例 1 0 1〜： L 2 1中の Cの方法により目的物 を得た。
MS(ESI MH+) ： 597
¾-腿 (MS0"d6)： (Π.19(3Η, d, J=6.3Hz), 1.23(3H, d, J=6.3Hz), 2.57(3H5 t J=5.1Hz), 3.0K1H, dd, J=14.1, 9.9Hz), 3.19( 1H, dd, J=14.1， 5.1Hz), 3.55(3H3 s), 4.24(2H3 t, J=5.4Hz), 4.7¾.82( 1H5 m), 4.95(1H, sep, J=6.3Hz), 7.21(2H5 d, J=8.4Hz)， 7.3W.48(5H5 m)3 7.59( 1H3 d， J=8.7Hz)3 7.88(1H， dd, J二 8.7， 2.1Hz), 8.24(1H5 d, J=2.1Hz), 8.58(2H, brs)9.25( lH， d， J=8.1Hz) .
1 4 また、 実施例 1 7 4工程 1記載の化合物を原料として用いて、 モルホリンをメ チルァミンに代えて実施例 5 3工程 3と同様の操作を行うことでも実施例 1 5 1 化合物は得られた。
実施例 1 5 2 表 2 5の実施例 1 5 2に示す置換基を有する下記式 （E— 5 1 ) で表されるィ匕合物の合成 ：
実施例 9 9化合物について、 実施例 1 0 1〜1 2 1中の Cの方法により目的物 を得た。 '
MS(ESI赚） ： 611
m 1 5 3 表 2 5の実施例 1 5 3に示す置換基を有する下記式 （E— 5 1 ) で表される化合物の合成 ： 。
実施例 1 4 0化合物について、 実施例 1 0 1 - 1 2 1中の Cの方法により目的 物を得た。
MS(ESI 腿） ： 556
m 1 5 4 表 2 5の実施例 1 5 4に示す置換基を有する下記式 （E— 5 1 ) で表される化合物の合成 ：
実施例 1 4 0ィ匕合物について、 実施例 1 0 1〜； L 2 1中の Cの方法により目的 物を得た。
MS(ESI MH+) ： 570
mm 1 5 5 表 2 5の実施例 1 5 5に示す置換基を有する下記式 （E— 5 1 ) で表されるィ匕合物の合成 ： N— ( 2， 6—ジクロロべンゾィル） 一4— [ 6— ( 2—ジメチルアミノエトキシ） 一 1一メチル一2 , 4—キナゾリンジオン一 3 —ィル]— L一フエ二ルァラニン ィソプロピルエステル
実施例 1 5 4化合物 (450mg)に、 t-ブチル 2-クロロェチルカルバメート (157mg)、 DMF(3ml)、 炭酸カリウム（1384mg)を加え、 90°Cで一晩攪拌した。 酢 酸ェチルにて抽出し、 常法に従い処理をした。得られた粗製物に、 4 N塩化水素 一ジォキサン溶液 （2ml) に溶解し、 室温で 2時間攪拌した。 溶媒を留去後、 高 速液体クロマトグラフィー （水'ァセトニトリルそれぞれ 0.1%の TFA入り） を 用いて精製を行い精製物 (350 mg) を得た。
得られた精製物 (170mg)にァセトニトリル (5ml )、 ホルマリン（37〃 1 )、 酢酸 (26 1 )、 トリァセトキシホウ素ナトリウム （98 mg) を加え室温で 2時間攪拌 した。 溶媒を留去後、 高速液体クロマトグラフィ一 （水'ァセトニトリルそれそ れ 0.1%の TFA入り） を用いて精製を行い目的物 （150 mg) を得た。
MS(ESI MH+)： 641
m 1 5 6 表 2 6の実施例 1 5 6に示す置換基を有する下記式 （E— 5 2 ) で表される化合物の合成 ： N - ( 2， 6—ジクロ口べンゾィル) —4一 [ 7—ェ チルアミノメチルー 1—メチル一2， 4—キナゾリンジオン一 3—ィル]— L一 フエ二ルァラニン イソプロピルエステル
実施例 1 4 3化合物 (20 mg) に 4 N塩化水素一ジォキサン溶液 (2ml) 、 イソ プロパノール （2ml) を加え 80°Cで 2時間攪拌した。 溶媒を留去後、 高速液体ク 口マトグラフィ一 （水'ァセトニトリルそれぞれ 0.1%の TFA入り） を用いて精 製を行い目的物 （10 mg) を得た。
MS(ESI MH+) : 611
実施例 1 5 7 表 2 6の実施例 1 5 7に示す置換基を有する下記式 （E— 5 2 ) で表されるィ匕合物の合成 ： N— （2， 6—ジクロロべンゾィル） 一 4ー[ 7—メ チルァミノメチル一 1—メチル一2 , 4—キナゾリンジオン一 3—ィル]—L— フエ二ルァラニン シクロペンチルエステル
実施例 1 4 4化合物 (20 mg) に 4 N塩化水素ージォキサン溶液 (2ml) 、 シク 口ペン夕ノール （2ml) を加え 80°Cで 2時間攪拌した。 溶媒を留去後、 高速液体 クロマトグラフィー （水 'ァセトニトリルそれぞれ 0.1%の TFA入り） を用いて 精製を行い目的物 （15 mg) を得た。 MS(ESI MH+)： 623
実施例 1 5 8 表 2 6の実施例 1 5 8に示す置換基を有する下記式 （E— 5 2 ) で表されるィ匕合物の合成 ： N— ( 2 , 6—ジクロロべンゾィル） 一4— [ 7—メ チルァミノメチル一 1ーメチルー 2 , 4—キナゾリンジオン一 3—ィル]—L— フエ二ルァラニン イソブチルエステル
実施例 1 4 4化合物 (20 mg) に 4 N塩化水素一ジォキサン溶液 (2ml) 、 イソ ブ夕ノール （2ml) を加え 80°Cで 2時間攪拌した。 溶媒を.留去後く 高速液体クロ マトグラフィ一 （水 'ァセトニトリルそれそれ 0.1%の TFA入り） を用いて精製 を行い目的物 （12 mg) を得た。
MS(ESI MH+) : 611 r
m 1 5 9 表 2 6の実施例 1 5 9に示す置換基を有する下記式 （E— 5 2 ) で表されるィ匕合物の合成 ： N— ( 2 , 6—ジクロ口べンゾィル） - 4 - [ 1ーメ チル— 7 _プロピルァミノメチルー 2， 4—キナゾリンジオン一 3—ィル]— L —フエ二ルァラニン イソプロピルエステル
実施例 1 4 5化合物 (50mg)に 4 N塩化水素—ジォキサン溶液 (2ml) 、 イソプ ロバノール （2ml) を加え 80°Cで 3時間攪拌した。 溶媒を留去後、 高速液体クロ マトグラフィ一 （水 'ァセトニトリルそれそれ 0.1%の TFA入り） を用いて精製 を行い目的物 （25 mg) を得た。
MS(ESI MH+) : 625
実施例 1 6 0 表 2 7の実施例 1 6 0に示す置換基を有する下記式 （E— 5 3 ) で表されるィ匕合物の合成 ：
実施例 9 2において用いたィミダゾ一ルの代わりに 2—メチルイミダゾ一ルを 用いて、 同様に反応を行い目的物を得た。
MS(ESI MH+) ： 610
1 7 実施例 16 1 表 27の実施例 16 1に示す置換基を有する下記式 （E— 53) で表されるィ匕合物の合成 ：
実施例 92において用いたィミダゾールの代わりに 2—ェチルイミダゾ一ルを 用いて、 同様に反応を行い目的物を得た。
MS(ESI MH ) ： 624
実施例 162 表 27の実施例 162に示す置換基を有する下記式 （E— 53) で表されるィ匕合物の合成 ： '
実施例 92化合物について、 実施例 10：!〜 12 1中の Cの方法により目的物 を得た。
MS(ESI MH+) ： 638 r
¾-腿 (露 (H)： (5- 1.19(3H, d5 J=6.3Hz)， 1·23(3Η, d, J=6.3Hz), 3.02(1H, dd, J=14.1, 9.9Hz), 3.20(1H5 dd， J二 14.1， 5.4Hz), 3.59(3H5 s), 4.72 4.82(1H, m), 4.95(1H, sep, J=6.3Hz)， 7.24(2H, d, J=8.1Hz), 7.3S.48(5H, m), 7.69(1H, s), 7.91(1H, d， J=6.0Hz)， 8.0¾.14(2H5 m), 9.15(1H3 s)， 9.25(1H, d, J=7.8Hz).
実施例 163〜 173 表 Aの実施例 163〜 173に示す置換基を有する下記 式 （E-54) で表されるィ匕合物の合成
実施例 163〜： L 73で得られた化合物は、 実施例 65〜81方法 C記載の方 法で合成した。.，
麵例 174 表 Bの実施例 174に示す置換基を有する下記式 （E- 55) で表さ れる化合物の合成
工程 1 4- [6- (クロロメチル） ー1一メチル一 2，4—ジォキソ一 1,2，3,4-テト ラヒドロキナゾリン一 3 (2H) —ィル] 一 N— (2,6—ジクロロべンゾィル） 一 L— フエ二ルァラニンイソプロピルエステル の合成
18 塩化メチレン （140 ml) 、 ジメチルホルムアミド （140 ml) 混合溶媒を 0°Cに 冷却した後、 ォキシ塩化リン （4.1 ml) を加え、 30分間撹拌した。 実施例 2 3 4化合物 (25.7g) を 0°Cで加え、 室温で 1時間撹拌した。 さらにォキシ塩ィ匕リ ン （0.4 ml) を加え、 1時間撹拌した後、 酢酸ェチル （500 ml)、 飽和重曹水
(100 ml) を加え、 激しく撹拌した。 酢酸ェチル （500 ml) 、 水 （200 ml) を加 え分層した後、 有機層を飽和重曹水 (200 ml)、 IN 水酸化ナトリウム水溶液
(100 ml)、 飽和食塩水 (ZOO ml) で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 »E 下溶媒を留去し、 粗製物を得た。塩化メチレン、 へキサンから結晶化することで、 表題化合物を得た。
収量： 20.32g r
MS (ESI腿）: 602
工程 2 イソプロピル （2S)-3-[4- (6- (アジドメチル) - 1-メチル -2，4-ジォキソ - 1,2，3,4-テトラヒドロ- 3(2H)-キナゾリニル）フエ二ル]- 2-[(2,6-ジクロ口べンゾ ィル）ァミノ]プロパノエ一ト
工程 1で得られた化合物 (400mg) に、 アジ化ナトリウム （56mg) ジメチルス ルホキシド （5ml) を加え、 2, 5時間攪拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 水で洗浄 した後、 有 ¾ϋを無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、 £Ε下溶媒を留去し、 シリカ ゲルクロマトグラフィー （へキサン-酢酸ェチル） を用いて精製を行い表題化合 物 （350mg) を得た。
工程 3 ィゾプロピル （23)-3-[4-(6-(ァミノメチル)-1-メチル-2,4-ジォキソ- 1，2,3,4-テトラヒド口- 3(2H)-キナゾリニル）フエニル] -2-[(2,6-ジク口口べンゾ ィル）ァミノ]プロパノエ一ト
工程 2得られた化合物 (lOOing) に、 トリフエニルホスフィン （52mg)、 テト ラヒドロフラン （2ml) を加え、 30分攪拌した。反応液に水 (200 l) を加え、 さらに一晚攪拌した。 溶媒を留去した後、 高速液体クロマトグラフィー' (水'ァ セトニトリルそれそれ 0.1°の TFA入り） を用いて精製を行い目的物 （76 mg) を 得た。
実施例 1 7 5〜 1 8 3 表 Bの実施例 1 7 5 - 1 8 3に示す置換基を有する下記 式 （E-55) で表される化合物の合成
1 1 4工程 ι記載の化合物を原料として用いて、 モルホリンをそれぞれ対 応するアミンに代えて実施例 5 3工程 3と同様の操作を行うことにより合成した。
1 8 4 表 Cの実施例 l 8 4に示す置換基を有する下記式 （E- 56) で表さ れる化合物の合成
工程 1 イソプロピル （2S) - 2 - [(2，6-ジクロロべンゾィル）ァミノ] - 3-[4 - (7-フ ルォロ-6-ョード- メチル-2 4-ジォキソ-1,2，3,4-テトラヒドロ-3(21^-キナゾ リニル）フエニル]プロパノエ一ト
実施例 4 3工程 1〜工程 3にて、 N— ( 2 , 6—ジクロ口べンゾィル） _ 4一 [ ( 2—ァミノ一 5—ョ一ドベンゾィル） ァミノ]— L—フエ二ルァラニン メチ ルエステルの代わりに^ ffi例 2 3 4工程 1にて得られる N— ( 2， 6—ジクロロ ベンゾィル） 一 4 _ [ ( 2—アミノー 5 _ョ一ドベンゾィル） ァミノ]— L—フエ 二ルァラニン イソプロピルエステルを用い、 また、 2—ァミノ一 5—ョ一ド安 息香酸の代わりに 2-ァミノ- 4-フルォロ- 5-ョ一ド安息香酸を用いて、 実施例 4 3工程 1〜工程 3と同様にして表題化合物の合成を行った。
工程 2 イソプロピル （2S)-2- [(2，6-ジクロロべンゾィル）ァミノ]- 3- [4-(7-フ ルォ口- 1-メチル - 6- [(メチルァミノ）メチル ]- 2，4-ジォキソ -1,2，3，4-テトラヒド 口- 3(2H)-キナゾリニル）フヱニル]プロパノエ一ト
工程 1で得られた化合物を、 難例 2 3 4工程 4〜工程 5、 難例 1 7 4工程 1、 難例 1 7 5と同様に処理することで、 表題化合物を得た。
実施例 1 8 5〜： 1 8 6 表 Cの実施例 1 8 5〜1 8 6に示す置換基を有する下記 式 （E-56) で表される化合物の合成 実施例 1 8 4の工程 2においてそれぞれ対応するァミンを用いて実施例 1 8 4 と同様の操作を経ることにより合成した。
m 1 8 1 表 Dの実施例 1 8 Ίに示す置換基を有する下記式 （Ε- 57) で表さ れる化合物の合成
工程 1 メチル （2S)- 2-ァミノ- 3- [4- (6-ョード -1-メチル - 2,4-ジォキソ- 1，2，3,4-テトラヒドロ- 3(2Η)-キナゾリニル）フエニル]プロパノエ一ト 塩酸塩 実施例 1 3 5工程 1で得られた、 メチル （2S)-2- [(tert-ブトキシカルボニル） ァミノ]- 3- [4- (6-ョ一ド- メチル -2, 4-ジォキソ- 1,2, 3，4-テトラヒドロ- 3(2H) - キナゾリニル）フエニル]プロパノエ一ト （5g) に、 4 N塩化水素-ジォキサン溶 液を加え 3時間攪拌し、 溶媒を留去することにより、 表題化合物 (4.2g) を得た。 工程 2 メチル (2S)- 2- [(2-クロ口- 6-メチルベンゾィル）ァミノ]- 3- [4-(6-ョー ド- 1-メチル -2 , 4-ジォキソ- 1 , 2， 3， 4-テトラヒドロ- 3 ( 2H ) -キナゾリニル）フエ二 ル]プロパノエート
工程 1で得られた化合物 (2.1g) に、 2-クロ口- 6-メチル安息香酸 (1.7g) 、 E D C · H C 1 (1.9g) 、 H O A t (1.4g) 、 トリェチルァミン （2.2ml) 、 ジ クロロメタン （42ml) を加え、 ー晚攪拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 1規定塩酸、 飽和重曹水、 飽和食 で洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、 溶媒の留去を行い表題化合物の粗製物を得た。
工程 3 イソプロピル （2S)- 2 - [(2-クロ口- 6-メチルベンゾィル）ァミノ]- 3-[4- (6-ョード-1-メチル-2,4-ジォキソ-1,2, 3，4-テトラヒドロ-3(211)-キナゾリニル） フエニル〗プロパノエ一ト
工程 2で得られた化合物に、 4 N塩化水素-ジォキサン溶液 (30ml)、 水
(6ml) を加え、 9 0。Cにて一晩撹拌した。 溶媒を留去し、 残渣に 4 N塩化水素 - ジォキサン溶液 (25ml) 、 イソプロピルアルコール （25ml) を加え、 9 0 °Cにて 3.5時間撹袢した。 酢酸ェチルで希釈し、 1規定塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水 で洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、 溶媒の留去を行い表題化 合物の粗製物を得た。
工程 4 イソプロピル （2S)- 2-[(2-クロ口- 6 -メチルベンゾィル）ァミノ] -3- [4- ( メチル -6- [(メチルァミノ）メチル ]- 2,4-ジォキソ- 1,2, 3，4-テトラヒドロ- 3(2H)-キナゾリニル）フヱニル]プロパノエート
工程 3で得られた化合物を実施例 2 3 4工程 4〜工程 5、 実施例 1 7 4工程 1、 実施例 1 7 5と同様に処理し、 表題化合物を得た。 '
i 1 8 8 表 Dの実施例 1 8 8に示す置換基を有する下記式 (E-57) で表さ れる化合物の合成
実施例 1 8 7の工程 4にて,、 対応するァミンを用い実施例 1 8 7と同様の操作 を行うことにより合成した。
実施例 1 8 9 表 Dの実施例 1 8 9に示す置換基を有する下記式 (E-57) で表さ れる化合物の合成
実施例 1 3 5工程 2で得られた化合物を難例 2 3 4工程 4〜工程 5、 実施例
1 7 4工程 i、 mm 1 1 5と同様に処理し、 表題化合物を得た。
例 1 9 0 表 Dの実施例 1 9 0に示す置換基を有する下記式 （E- 57) で表さ れる化合物の合成
実施例 1 8 9にて、 対応するァミンを用い^ ¾例 1 8 9と同様の操作を経るこ とにより合成した。
実施例 1 9 1〜 2 0 6 表 Eの実施例 1 9 1〜 2 0 6に示す置換基を有する下記 式 （E- 58) で表される化合物の合成
実施例 1 7 4〜： L 8 8、 1 9 0の化合物を原料として用い、 実施例 4 3工程 4 と同様の操作を経ることにより合成した。
実施例 2 0 7 表 Fの実施例 2 0 7に示す置換基を有する下記式 （E- 59) で表さ れる化合物の合成 実施例 5 2の合成中間体であるメチル （2S)- 2- [(2,6-ジクロロべンゾィル）ァ ミノ]- 3- [4- (6- (3-ヒドロキシプロピル)- 1-メチル - 2，4-ジォキソ- 1,2，3,4-テト ラヒドロ- 3(2H)-キナゾリニル）フエニル]プロパノエ一ト （150mg) に、 メタンス ルホニルクロリ ド （30〃1) 、 トリェチルァミン （80 zl) 、 ジクロロメ夕ン
(3ml) を加え、 0°Cにて 2,5時間攪拌した。 反応液を、 酢酸ェチルで希釈し、 1 N塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムに て乾燥し、 減圧下溶媒留去し、 得られた残渣をァセトニトリル （6ml) に溶解し、 2 Mメチルァミン-テトラヒドロフラン溶液 (9ml) に滴下し、 5 0 °Cにてー晚攪 拌した。 溶媒を留去した後、 残渣に、 4 N塩化水素-ジォキサン溶液 (6ml) 、 水
(1.2ml) を加え、 9 0 °Cに T 2時間攪拌した。 溶媒を留去した後、 高速液体ク 口マトグラフィー （水 'ァセトニトリルそれぞれ 0.1%の TFA入り） を用いて精 製を行い目的物 （70 mg) を得た。
mrn 2 0 8〜2 0 9 表 Fの実施例 2 0 8〜 2 0 9に示す置換基を有する下記 式 （E-59) で表されるィ匕合物の合成
2 Mメチルァミン-テトラヒドロフラン溶液をそれぞれ対応するァミンのテト ラヒドロフラン溶液に代えて実施例 2 0 7と同様の操作を経ることにより合成し た。
実施例 2 1 0 表 Fの^ S例 2 1 0に示す置換基を有する下記式 (E-59) で表さ れる化合物の合成
実施例 2 0 7化合物 (65mg) に、 4 N塩ィ匕水素-ジォキサン溶液 (2ml) 、 イソ プロパノ一ル （2ml) を加え、 9 0 °Cにて 3,5時間攪拌した後、 溶媒を留去し、 高速液体クロマトグラフィー （水 'ァセトニトリルそれそれ 0.1 の TFA入り） を用いて精製を行い目的物 （60mg) を得た。
赚例 2 1 1〜 2 1 2 表 Fの実施例 2 1 1〜 2 1 2に示す置換基を有する下記 式 （E-59) で表される化合物の合成 実施例 208〜209で得られた化合物を実施例 210と同様に処理すること で合成した。
難例 213〜218 表 Gの実施例 213〜218に示す置換基を有する下記 式 （E— 60) で表されるィ匕合物の合成
工程 1 実施例 140化合物の粗精製物 (2.49g)、 4 N塩化水素-ジォキサン溶 液 (50ml)、 イソプロピルアルコール (50ml)を 80°Cで 1時間半撹拌した後、 溶媒 を留去した。 この粗精製物と 1—ブロモ一 2—クロロェタン（3.92ml)、 炭酸カリ ゥム (6.51g)、 アセトン (100ml)を 50°Cで 3日間撹拌した後、 溶媒を留去し、 残 渣を水、 酢酸ェチルで希釈して分液操作を行った。 有機層を飽和食:^ Kで洗浄後、 溶媒を留去することにより 精製物 (2.85g)を得た。
工程 2 下記 Aから Cのいずれかの方法により目的物を得た。
A. 工程 1のアルキルハライド、 対応するァミン、 適当な溶媒 （ァセトニトリル など） を 80°Cで一晩から 3日間撹拌した後、 溶媒を留去し、 高速液体クロマト グラフィ一 （水 'ァセトニトリルそれぞれ 0. 1%TFA入り） を用いて精製す ることにより目的物を得た。
B. 工程 1のアルキルハライド、 対応するァミン (もしくは対応するァミンの塩 酸塩とトリェチルァミンなどの塩基） 、 適当な溶媒 （ァセトニトリルなど） を封 管 80°Cで一晩から 3日間撹拌した後、 溶媒を留去し、 高速液体クロマトグラフ ィ一 （水 'ァセトニトリルそれぞれ 0. 1%TFA入り） を用いて精製すること により目的物を得た。
C. 工程 1のアルキルハラィド、 対応するァミン、 適当な溶媒 （ァセトニトリル など） を 50°Cで一晩から 3日間撹拌した後、 溶媒を留去し、 高速液体クロマト グラフィ一 （水 'ァセトニトリルそれそれ 0. 1%TFA入り） を用いて精製す ることにより目的物を得た。 実施例 2 1 9〜 2 2 4 表 Gの実施例 2 1 9〜 2 2 4に示す置換基を有する下記 式 （E— 6 0 ) で表される化合物の合成
対応するエステル、 4 N塩酸ジォキサン溶液、 水を 8 0 °Cで数時間からー晚撹 拌した後、 溶媒を留去し、 高速液体クロマトグラフィー （水 'ァセトニトリルそ れそれ 0 . 1 % T FA入り） を用いて精製することにより目的物を得た。
実施例 2 2 5 表 Hの実施例 2 2 5に示す置換基を有する下記式 （E— 6 1 ) で 表される化合物の合成
1—プロモー 2—クロロェタンの代わりに 1—ブロモ一 3—クロ口プロパンを 用いて実施例 2 1 3〜2 1 8と同様の操作を行うことにより、 目的物を得た。
m 2 2 6〜 2 2 7 表 Η ,の実施例 2 2 6〜 2 2ァに示す置換基を有する下記 式 （E— 6 1 ) で表される化合物の合成
実施例 2 1 9〜2 2 4と同様の操作を行うことにより、 目的物を得た。
m 2 2 8 下記式 （E— 6 2 ) で表される化合物の合成
工程 1
N— (2，6—ジクロ口べンゾィル) 一 4— [7—フルオロー 6 - (2—ヒドロキシェチ ル） 一1—メチル一2,4—ジォキソー 1，2,3, 4-テトラヒドロキナゾリン一 3 (2H) —ィル]— L—フェニルァラニンィソプロピルエステル の合成
アルゴン雰囲気下、 酢酸パラジウム （6.5mg) 、 卜リフエニルホスフィン
(30mg) をジェチルエーテル 5 ml中に懸濁、 10分間撹拌した。 ジ工チルエーテ ルで 2回デカンテーシヨンした後、 N- (2，6—ジクロ口べンゾィル） 一4一 (7- フルオロー 1一メチル一 2,4—ジォキソー 6—ョ一ドー 1,2, 3，4-テトラヒドロキナ ゾリンー 3 (2H) —ィル） 一L—フエ二ルァラニンイソプロピルエステル
(374mg)、 2,4,6—トリビニルシクロトリボロキサン一ピリジン錯体 (138mg)、 ジメチルホルムアミド （5 ml)、 2M 炭酸ナトリウム水溶液 （1.15 ml) を加え、 90°Cで 1.5時間撹禅した。 不溶物をセライトろ過した後、 常法に従い後処理し、 粗製物 (0.36g) を得た。得られた粗製物をテトラヒドロフラン （3 ml) に溶解 し、 0°Cに冷却した後、 水素ィ匕ホウ素ナトリウム （35mg) 、 トリフルォロボラン ジェチルエーテル錯体 (81 ju l) を加えた。 0°Cで 1時間撹拌した後、 さらに室 温で 1時間撹拌し、 再び 0°Cに冷却した後、 水 （0.26 ml) をゆつくりカロえた。 . 室温にて 1時間撹拌した後、 再び 0°Cに冷却、 ォキソン （登録商標）
(1.3g,Aldrich社から購入） の水溶液 (5ml) を加え、 室温にて 3時間半拡販し た。 さらに亜硫酸水素ナトリウムを加えた後、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で 洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 粗製物を得た。得られた粗製物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール、 49 : 1〜4 : 1、 グラ ジェント） で精製し表題化 物を得た。
収量： 0.197g (0.32腿 ol、 60%)
MS(ESI MH+) : 616
工程 2
N— (2，6—ジクロロべンゾィル） 一4— {7—フルオロー 1—メチルー 6— [2— (メ チルァミノ） ェチル] }— 2,4—ジォキソ一 1,2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリンー3
(2H) —ィル }—L—フヱニルァラニンイソプロピルエステル の合成
工程 1で得られた化合物 (0.197g) を塩化メチレン （2 ml) 中に溶解し、 トリ ェチルァミン （67/ l) 、 メタンスルホニルクロリド （32 1) を 0°Cで加えた。 2時間撹拌した後、 常法に従い後処理し、 粗製物を得た。
2Mメチルァミンのテトラヒドロフラン溶液 （10 ml) 、 ァセトニトリル （6 ml) を 50°Cに加温し、 そこへ上記粗製物のァセトニトリル溶液 (6 ml) をゆつ くり滴下し、 終夜撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 高速液体クロマトグラフィー
(水 'ァセトニトリルそれぞれ 0 . 1 % T FA入り） を用いて精製することによ り表題化合物を得た。
収量： 51.7mg MS(ESI MH+) : 629
m 2 2 9 下記式 （E— 6 3 ) で表される化合物の合成
N— (2，6—ジクロ口べンゾィル） 一 4一 {7—フルオロー 1—メチルー 6— [ (2—メ チルァミノ） ェチル] — 2，4—ジォキソー 1，2, 3,4-テトラヒドロキナゾリン一 3 (2H) ーィル }—L—フヱニルァラニン の合成 - 実施例 2 2 8化合物 (10mg)に、 4N塩化水素-ジォキサン溶液 (4 ml)、 水 (0.8 ml )を加え、 90°Cで 2時間撹拌した。 溶媒を留去した後、 高速液体クロマトグラ フィ一 （水 'ァセトニトリルそれぞれ 0 . 1 % T F A入り） を用いて精製するこ とにより表題化合物を得た。
収量 5.3mg r
MS(ESI MH+) : 587
m 2 3 0 下記式 （E— 6 4 ) で表される化合物の合成
N— (2，6—ジクロロべンゾィル) — 4ー{1一メチル一 6— [ (2—メチルァミノ） ェチル] 一 2，4ージォキソ一 1，2, 3，4-テトラヒドロキナゾリン一 3 (2H) ーィル } —L—フエ二ルァラニンの合成
N- (2, 6—ジクロロべンゾィル） 一4一 （1ーメチルー 2, 4—ジォキソ一 6—ョ一 ドー 1, 2，3，4-テトラヒドロキナゾリン一 3 (2H) —ィル） 一L—フエ二ルァラニン メチルエステルを出発原料にして、 実施例 2 2 8工程 1， 工程 2、 つづいて実施 例 2 2 9と同様の操作を実施することで表題化合物を得た。
MS(ESI MH+) : 569
難例 2 3 1 下記式 （E— 6 5 ) で表される化合物の合成
実施例 5 2 (351mg)をジクロロメタン（10ml )、 トリェチルァミン（0.167ml, 1.2腿 ol)に溶解し、 氷冷下メタンスルホニルクロリド（0.116ml, 1.2廳 ol)を滴下 した。 2時間撹拌した後、 常法に従い後処理し粗製物を得た。得られた粗製物を、 ァセトニトリル（5ml )、 炭酸カリウム （170mg) 、 2 Mジメチルアミンテトラヒド 口フラン溶液 (616 / 1)を加え、 室温で一晩攪拌した。 溶媒を留去後、 高速液体ク 口マトグラフィ （水'ァセトニトリルそれそれ 0.1%の TFA入り） を用いて精製 を行い目的物 （40 mg) を得た。
MS (ESI MH+) : 611
実施例 2 3 2 下記式 （E— 6 6 ) で表される化合物の合成
実施例 1 4 4化合物に 4 N塩化水素一ジォキサン溶液、. イソプロパノールを加 え 80°Cで 2時間攪拌した。 溶媒を留去後、 高速液体クロマトグラフィー （水' ァセトニトリルそれぞれ 0.1%の TFA入り） を用いて精製を行い目的物を得た。 MS (ESI MH+) : 597
m 2 3 3 下記式 （E—, 6 7 ) で表される化合物の合成
実施例 1 4 0化合物の粗製物を用いて、 実施例 1 0 1〜1 2 1中の Cの方法に より目的物を得た。
MS (ESI MH+) : 542
実施例 2 3 4 下記式 （E— 6 8 ) で表される化合物の合成
工程 1 4- [ (2—アミノー 5—ョ一ドベンゾィル） ァミノ] — N— (2，6—ジ クロ口べンゾィル） 一 L—フェニルァラニンィソプロピルエステルの合成
4—アミノー N— (2,6—ジクロロべンゾィル） 一L一フエ二ルァラニンイソプロ ピルエステル、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル 1水和物 （11.5g)、 5—ョー ドアントラニル酸 （17.8g) をジメチルホルムアミド （200 ml) に溶解させ、 0°C に冷却した後、 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド 塩酸塩 (13.7g) を加え、 室温で 16時間撹拌した。 酢酸ェチル （1L) を加えた有 ¾ϋを、 0.1N 水酸化ナトリウム水溶液 (200 ml、 100 ml) 、 水 （100 ml)、 0.1N 塩酸 (200 ml)、 飽和食塩水 (200 ml、 100 ml) で順次洗浄した後、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去した後、 塩化メチレン、 へキサン混合溶 媒から得られる固体をろ取することで表題化合物を得た。 W 200 収量： 37.06 g (57.88腿 ol)
MS(ESI MH+) : 640
工程 2 N- (2，6—ジクロロべンゾィル） 一4— (6—ョ一ドー 2, 4—ジォキソ —1，2, 3, 4-テトラヒドロキナゾリン一 3 (2H) —ィル） 一L—フエ二ルァラニンィ ソプロピルエステル の合成
N，N—カルボニルジイミダゾ一ル （28.16g) をジメチルホルムアミド 150 mlに 溶解し、 80°Cに加熱した。 そこへ工程 1で得られた化合物 (37.06g) のジメチル ホルムアミド溶液 (150 ml) を滴下し、 終夜撹袢した。 室温に冷却後、 酢酸ェチ ル （1L)、 水 （500 ml) を加えて抽出操作を行い、 その有機層を水 （300 ml、 200 ml, 200 ml) 、 飽和食塩水 (100 ml) で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥、 下溶媒を留去し、 得られた固体を塩化メチレン、 へキサンに懸濁させ、 固体を濾取、 乾燥することで表題化合物を得た。
収量： 33.06g
MS(ESI ffl+) :666 工程 3 N— (2,6—ジクロロべンゾィル） 一4— (6—ョ一ドー 1—メチル一2, 4— ジォキソ一 1,2，3，4-テトラヒドロキナゾリン一 3 (2H) 一ィル） 一L—フエニルァ ラニンイソプロピルエステル の合成
工程 2で得られた化合物 (33.06g) 、 炭酸カリウム （14.5g) をジメチルホル ムアミド （200 ml) に加えた後、 ョ一ドメ夕ン （10 ml) を加えた。 室温にて 4 時間撹拌した後、 不溶物をセライ卜ろ過し、 濾液に酢酸ェチル （1L) 、 水 （300 ml) を加えて抽出操作を行った。 得られた有;^ を 1N塩酸 (250 ml) 、 飽和重 曹水 (250 ml) 、 飽和食 ifcK (200 ml) で順次洗浄し、 溶媒を留去して得られた 固体について、 塩化メチレン、 へキサンに懸濁させ、 固体を濾取、 乾燥すること で表題化合物を得た。 収量： 31.85g
MS(ESI MH+) : 680 工程 4 N— （2,6—ジクロロべンゾィル） 一4一 （6—カルボキシ一 1—メチルー 2，4—ジォキソー1,2，3，4-テトラヒドロキナゾリンー3 (2H) 一ィル） 一 L—フエ 二ルァラニンイソプロピルエステル の合成 工程 3で得られたィ匕合物をジメチルホルムアミド （140 ml) に溶解し、 トリェチ ルァミン （13.1 ml) 、 水 （8.5 ml) を加え、 一酸化炭素をバブリングした後、 酢酸パラジウム （52mg) を加 、 一酸化炭素雰囲気下 70°Cで 11時間撹拌した。 不溶物をセライトろ過した後、 ジメチルホルムアミド （約 100 ml) を減圧下留 去し、 酢酸ェチル （1L)、 1N塩酸 (300 ml) を加えて抽出操作を行った。得ら れた有機層を 1N 塩酸 （200 ml) 、 飽和食塩水 (200 ml, 200ml) で洗浄、 硫酸 ナトリウムで乾燥、 下溶媒を留去し、 得られた固体について、 塩化メチレン、 へキサンに懸濁させ、 濾取、 乾燥することで表題化合物を得た。
収量： 27.23g
MS(ESI MH+) : 598
工程 5 N- (2,6—ジクロロべンゾィル） 一4— [6- (ヒドロキシメチル） 一1 —メチルー 2, 4—ジォキソ一 1,2, 3，4-テトラヒドロキナゾリン一 3 (2H) —ィル] -L-フェニルァラニンィソプロピルエステルの合成
工程 4で得られた化合物をテトラヒドロフラン （200 ml) に溶解し、 トリェチ ルァミン （9.51 ml) を加え、 0°Cに冷却した。 続いてクロロギ酸ェチル （4.56 ml) を滴下し、 30分撹拌した。 不溶物を濾別した後、 濾液を 0°Cに冷却、 水素ィ匕 ホウ素ナトリウム （2.58g) 、 氷 （5かけら） を加えた。 1時間撹拌した後、 水素 化ホウ素ナトリウム （0.25g) を加え、 さらに 20分撹拌した後、 1N 塩酸 (74.8 ml) 、 つづいて酢酸ェチル、 水を加えて抽出操作を行った。 その有機層を 0.3N 塩酸、 水、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄した後、 溶媒を留去して、 得られた固 体について塩化メチレン、 へキサンに懸濁させ濾取、 乾燥することで表題化合物 を得た。
収量： 25.69g
MS(ESI MH+) : 584
実施例 2 3 5 下記式 （E— 6 9 ) で表される化合物の合成
実施例 2 2 8化合物の副生成物として得た。
MS(ESI MH+) : 809
実施例 2 3 6 下記式 (E - 7 0 ) で表される化合物の合成
実施例 2 2 9化合物の副生成物として得た。
MS(ESI MH+) : 567
参考例 4 4—ァミノ一 N— (2,6—ジクロロべンゾ、ィル） 一 L—フエ二ルァラニン イソプロピルエステル の合成 （すなわち（S)-2- (2，6-ジクロロべンゾィルァ ミノ）-3-(4-二トロフェニル）プロピオン酸 ィソプロピルエステルの合成） 工程 1 : 4—ニトロ一 N— （2,6—ジクロロべンゾィル） 一L—フエ二ルァラニンィ ソプロピルエステルの合成
4—ニトロ一 N— (2,6—ジクロロべンゾィル) 一 L—フエ二ルァラニン （2.95g， 7.70腿 ol )にイソプロパノール（130ml )、 テトラヒドロフラン（50ml )、 硫酸
(0.44ml)を加えて、 50°Cで 5日間撹拌した。 下溶媒を留去し、 得られた固体 を水で洗浄後、 乾燥させて白色固体を得た (3.2 )。
MS(ESI ) m/z 425 (MH+)
工程 2 : 4—ァミノ一 N— （2，6—ジクロロべンゾィル） 一L—フエ二ルァラニンィ ソプロピルエステルの合成 （すなわち（S)-2- (2, 6-ジクロロベンゾィルアミ ノ）-3- (4-ァミノフェニル）プロピオン酸 ィソプロピルエステルの合成） 工程 1で得られた固体（98mg)にイソプロパノール（6ml )、 テトラヒドロフラン (3ml ), 3%Pt- S/C(20mg)を加えて、 水素雰囲気下、 室温で終夜撹袢した。 反応液 をろ過後、 イソプロパノールで洗浄し、 ろ液を減圧下留去して、 表題化合物を得 た（92mg)。
MS(ESI ) m/z 395(MH+)
以下に、 実施例化合物の構造式を示す。
表 1
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000134_0002
表 2
Figure imgf000135_0001
表 3
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000136_0002
3 4 実施例 1 6〜2 0の化合物
Figure imgf000137_0001
表 4
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000138_0002
Figure imgf000139_0001
1 3 7
Figure imgf000140_0001
3 8 表 7
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000141_0003
表 8
Figure imgf000141_0002
Figure imgf000141_0004
Figure imgf000142_0001
表 10
Figure imgf000142_0002
実施例 一 R MS実測値 (MH + )
43 一 I 638
44 一 CN 537
45 -COOCH2Ph 646
46 -COOH 556 実施例 4 7及び 4 8のィ匕合物
Figure imgf000143_0001
表 1 2
Figure imgf000144_0001
Figure imgf000144_0003
実施例 5 9の化
Figure imgf000144_0002
表 1 3
Figure imgf000145_0001
Figure imgf000145_0003
表 1 4
Figure imgf000145_0002
Figure imgf000145_0004
実施例 6 4の化合物
Figure imgf000146_0001
(E-Z4)
表 1 5— 1
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000147_0002
表 15— 2
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000148_0002
146
! 表 1 6
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000149_0002
4 7 表 17
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000150_0003
鎌例 89〜97の化^ i
Figure imgf000150_0002
od/ldri o/さ5/.6さ
Figure imgf000151_0001
表 1 8
Figure imgf000152_0001
Figure imgf000152_0003
実施例 1 0 0の化合物
Figure imgf000152_0002
Figure imgf000153_0001
実施例 方法 -R, - R2 - ¾ MS実測値（MH+)
101 c Ys CI Me
539
102 c 597 '
、Me
103 D Me 553
CI
、Me
104 D Me 570
CI
105 C 、 Me 611
106 A 583
Figure imgf000153_0002
107 C 382 表 1 9— 2
Figure imgf000154_0001
Figure imgf000154_0002
表 1 9_3
Figure imgf000155_0001
(ES-39)
Figure imgf000155_0002
表 2 0
Figure imgf000156_0001
Figure imgf000156_0003
m 1 2 4及び 1 2 5の化合物
Figure imgf000156_0002
表 2 1
Figure imgf000157_0001
Figure imgf000157_0003
難例 1 2 8〜1 3 2の化合物
Figure imgf000157_0002
表 22
Figure imgf000158_0001
表 2 3
Figure imgf000159_0001
(ES-49)
Figure imgf000159_0002
表 2 4
Figure imgf000160_0001
実施例 - R MS実測値 (MH+)
143 569
144 へ Me
H 555
145 〜 Me
H 583
146 597
に Me
表 2 5
Figure imgf000161_0001
Figure imgf000161_0002
表 2 6
Figure imgf000162_0001
Figure imgf000162_0002
表 2 7
Figure imgf000163_0001
実施例 -R2 MS実測値 (MH+)
e '
160 - H 610
Me
161 一
IVAN H 624
162 N N
Me 638
Z 9
Figure imgf000164_0001
6請 OOZdf/ェ:) d 99 90/S00Z OAV
Figure imgf000165_0001
Figure imgf000166_0001
a辇 OL6lO/ OOZdT/13d 99 90/S00Z OAV 9 9 T
Figure imgf000167_0001
£6請 OOZdf/ェ：) d 99 90/S00Z OAV
Figure imgf000168_0001
Figure imgf000168_0002
6 6 表 D
Figure imgf000169_0001
89
Figure imgf000170_0001
OL6lO/ OOZdT/13d 99 90/S00Z OAV
Figure imgf000171_0001
表 E (続き)
Figure imgf000172_0001
表 F
Figure imgf000173_0001
Figure imgf000173_0002
1 7 Z L ΐ
Figure imgf000174_0001
6請 OOZdf/ェ:) d 99 90/S00Z OAV 実施例 方法 -Ri -R2 MS実測値（MH+)
、NT "Me
213 A H 641
Me
\N〜Me
214 A H 655
Me
1 /
工 z
215 B 669
Me
Me
216 B 655
Me
217 C 667
、o Me
218 B ヽ 627
Me
219 - ヽ N^Me
H 一 H 599
220 - -H 613
221 - ヽ Me
一 H 627
Me
222 ' -
Me -H 613
223 - 一 H 625
、o
224 - ヽ 'Me
H -H 585 表 H
Figure imgf000176_0001
実施例 方法 - R2 MS実測値（MH+)
225 B 641
Me ヽ N,Me
226 - H , 一 H 599
227 - Me -H 613
Me
9 L
Figure imgf000177_0001
Figure imgf000177_0002
Figure imgf000177_0003
Figure imgf000177_0004
6請 OOZdf/ェ:) d 99 90/S00Z OAV 9 L T
Figure imgf000178_0001
6請 OOZdf/ェ:) d 99 90/S00Z OAV
Figure imgf000179_0001
の方法とほぼ同様にして、 またはそれらに当業者に自明の若干の変法を適用して 容易に製造される。
Figure imgf000180_0002
Figure imgf000180_0001
Figure imgf000181_0001
表 3 0
Figure imgf000182_0001
(ES-3)
Figure imgf000182_0002
8 0 T 8 T
Figure imgf000183_0001
(ト S3)
Figure imgf000183_0002
6請 OOZdf/ェ:) d 99 90/S00Z OAV 表 3 2
Figure imgf000184_0003
Figure imgf000184_0001
Figure imgf000184_0002
£ 8 T
Figure imgf000185_0001
tOI6lO/tOOZdT/13d 991?190/≤00∑； OAV
Figure imgf000186_0001
1 8 4 さ/ £6Sさv oifculd 99/H90S O00∑AV:
Figure imgf000187_0001
Figure imgf000188_0001
L 8 ΐ
Figure imgf000189_0001
OL6lO/POOZd£/13d 99 90/S00Z OW
Figure imgf000190_0001
Figure imgf000191_0001
Figure imgf000192_0001
9 0 ΐ 6 Τ
Figure imgf000193_0001
OL6lO/ OOZdT/13d 99 90/S00Z OAV
Figure imgf000194_0001
OL6lO/ OOZdT/13d
Figure imgf000195_0001
6爾 OOZdf/ェ
99 90/S00Z OISX
Figure imgf000196_0001
試験例 1
血清存在下における VCAM- 1/ 4 1ィンテグリン結合阻害活性評価試験
ひ 4 ^ 1インテグリンを発現していることが知られているヒト T細胞系細 » Jurkat (ATCC TI&-152) の VCAM-1への結合を阻害する試験物質の能力を測定し た。
96ゥエルのマイクロ夕イタ一プレート （Nunc Maxisorp) に、 緩衝液 A (0.1M NaEC¾、 pH9.6) で希釈した組換えヒト VCAM-l/Fc (R&D systems) 溶液
(500ng/mL) を 50 L/ゥエル加え、 4°Cで一晚ィンキュベ一トした。 PBSで 1回 洗浄後、 ブロックエース （雪印乳業） を PBSで 2倍に希釈した緩衝液 （緩衝液 B) を 150 zL/ゥェルカ口え、 室温で 2時間インキュベートした。 緩衝液 Bの除去 後に、 PBSで 1回洗浄を実施した。
Jurkat細胞をダルべヅコ改変イーグル培地 (SIGMA, 以下 MEMと呼ぶ） 中で 1 回洗浄し、 結合緩衝液 (20ίηΜ HEPES, 0.1% BSん 2mM MnCl2および 50%ヒト血清
(Sigma) を含む DMEM) 中に I x lO6細胞/ mLになるように再懸濁した。
96ゥエル丸底プレート （IWAKI) に別途、 結合緩衝液で希釈した種々の濃度の 試験物質を 60〃L加え、 直ちに Jurkat細胞 （I x lO6細胞/ mL) を 60〃L加え、 プレート振とう機 （IKA- Labortechnik、 IKA-SCHUTTLER MTS-4)上で 1000rp 10 秒間振とうした。 これら試験物質が加えられた細胞懸濁液 1 2 のうち、 1 0 O zLずつを直ちに VCAM- 1/Fcがコ一ティングされたプレートに移し、 室温、 喑所で 60分間インキュベートした。 プレート振とう機上で lOOOrpuk 30秒間振 とうし、 直ちに溶液を除去した後、 PBSで 1回洗净することにより、 結合してい ない細胞を除いた。 プレートに緩衝液 C (0.82% Triton X- 100を含む PBS) を 70 ゥヱルで加え、 プレート振とう機上で; lOOOrp 5分間振とうすることによ つて、 結合した Jurkat細胞を溶解した。 プレート遠心機 (SIGMA 4-15C) で室温、 2500rpm, 5分間遠心した後、 その上清 50 zLを新たに 96ゥエルのマイクロタイ 夕一プレ一ト （Nunc Maxisorp) に移した。 各々 50〃Lの Substrate Buffer
(Promega, CytoTox 96 Noil-Radioactive Cytotoxicity Assa^ をカロえ、 プレー ト振とう機上で 1000rp 10秒間振とうし、 室温、 暗所で 30分反応させた。
各々 50juLの Stop Solution (Promega, CytoTox 96 Non-Radioactive
Cytotoxicity Assay) を加え、 プレート振とう機上で lOOOiw 10秒間振とうし た後、 プレートリ一夕、、一 (Molecular Devices Vmax) を用いて 490nmの吸光度 を測定した。
ここで得られた吸光度は、 各ゥエルの上清に溶出した lactate dehydrogenase (LDH)活性を検出しているものであり、 すなわち VCAM-1に結合してプレート上 に残った Jurkat細胞の数に比例する。 試験は duplicateで行い、 試験物質を含 まないゥエルの吸光度を 100°ん Jurkat細胞を含まないゥエルの吸光度を 0%とし た時の種々の濃度における各物質の結合率を求め、 50%結合阻害をもたらす濃度 IC5。を計算した。 得られた結果を 「結果表 1」 に示す。 結果表 1 VCAM-1/ひ 4 ? 1インテグリン結合阻害活性議結果 （IC5。値、 nM)
Figure imgf000198_0001
Figure imgf000198_0002
*は、 W002/16329 (特許文献 1 4 ) 中の ¾S例 1のィ匕合物 試験例 2
ラット静脈内投与時の体内動態,試験
活性本体である本発明化合物 （R11から RW1がヒドロキシル基） を秤量後、 ジメチルスルホキシドで lOmg/mLとなるようにし、 ポリエチレングリコール 4 0 0及び蒸留水を加え、 lmg/mLの投与液とした。 Wistarラヅトに lmg/mLの投与液 を lmL/kgの容量で単回静脈内投与し、 1，5, 10，30,60及び 180分後に麻酔下、 頸 静脈から経時的に して得た血漿中の薬物濃度を LC/MSで測定した。 得られた 結果より、 血漿中薬物濃度-時間推移曲線下面積の外挿値 (AUCinf( iv)) を、 薬 物速度論的麟斤の台形計算法に従い算出し、 投与用量 （Dose, [mg/kg] ) 及び AUG [ gx r/mL] より、 血漿中からの薬物消失の指標値.として、 全身クリアラ ンス （CLtot, [L/hr/kg] ) を CLtot=Dose÷AUCinf (iv)に従い算出した。 得ら れた結果を 「結果表 2」 に示す。 結果表 2 ラット静脈内投与時の全身クリアランス （CLtot, [L/hr/kg] )
Figure imgf000199_0001
*は、 W002/16329 (特許文献 1 4 ) 中の実施例 1の化合物 試験例 3
ラット経口投与時の体内動態評価試
プロドラッグ化合物である本発明化合物 (R11から R141がヒドロキシル基以 外） を秤量後、 ジメチルスルホキシドで lOOmg/mLとなるように溶解した後、 ポ リエチレングリコ一ル 4 0 0 ：プロピレングリコール = 1 ： 1の、混合溶液を 2.5mg/mLとなるように加え、 投与液とした。雄性 Wistarラット （7- 9週齢） に この 2.5mg/mLの投与液を 4mL/kgの容量で経口投与後、 0.25、 0.5、 1、 2、 4、 6 あるいは 8、 時間後に麻酔下、 頸静脈からエステラーゼ阻害剤であるジクロボス 処置したシリンジで血液を採取した。 その後、 へパリン処理したチューブに移し、 遠心分離し、 血漿を得た。 得られた血漿に対し内部標準物質含有ァセトニトリル を 2倍量加え、 LC/MS/MSにて対応する活性本体（R11から R141がヒドロキシル 基） の濃度を測定した。得られた結果より、 '活性本体の血漿中濃度時間下面積、 AUCinf (po を算出した。試験例 2から得られた静脈内投与時における活性本 体の AUCinf(iv)からバイオ：^ベイラビリティー （BA) を以下の式により算出し た。
BA(%) = [AUCinf ( o) / Dose (po)] / [AUCinf ( ) / Dose ( iv) ] x 100 AUCinf ： 経口投与あるいは静脈内投与時の活性本体の無限大時間までの血漿 中濃度時間下面積外揷値
Dose : 経口あるいは静脈内投与量 （活性本体として） 。
得られた結果を 「結果表 3」 に示す。 結果表 3 ラット経口投与時の体内動態 i¾B試験
Figure imgf000200_0001
結果表 3 (続き)
Figure imgf000201_0001
*は、 W002/16329 (特許文献 1 4 ) 中の実施例 1 9 0の化合物で、
W002/16329 (特許文献 1 4 ) Φの実施例 1のメチルエステル体に相当する。 試験例 4
ラヅトにおける末梢血中リンパ球数の上昇活性
4インテグリンと VCAM-1 の結合を阻害する物質が生体内に投与された後に、 有効にその阻害活性を発揮すると、 血管や組織に対するリンパ球の接着を阻害す ることにより、 末梢血中のリンパ球数が上昇することが示唆されている （非特許 文献 4 5、 4 7 ) 。 本発明化合物のリンパ球数上昇活性を、 ラヅトを用いて評価 した。
投与液は、 本発明化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、 ポリ チレングリ コール 400：プロピレングリコ一ルを 1： 1に混合した溶液を加えて転倒混和し て調製した。 0^^0の最終濃度は2.5%とした。
雄性 Wistarラヅト （6-8週齡） に試験物質 （3mg/kg、 10mg/kg, 若しくは 30mg/kg) の投与液を 4mL/kgで経口投与した。 投与後、 適宜定めた時点に、 麻酔 下にて腹部大静脈から採血を行い、 EDTA-2Kをコーティングしてある 容器に て混和後、 多項目自動血球分析装置 （SF- 3000， Sysmex社） で末梢血中のリンパ 球数を測定した。 試験は IF5で行い、 溶媒投与群 （コントロール群） における末 梢血中リンパ球数の平均値を 100%として、 試験物質投与群の末梢血リンパ球数 をコントロールに対する割合 )で算出した。
得られた結果を 「結果表 4」 に示す。
結果表 4 ラヅト経口投与時の末梢血中リンパ球数の上昇活性評価試験 （その
11
Figure imgf000203_0001
〇：合格 （判断基準以上)
X ：不合格 (判断基準未満) 一 ：未評価 結果表 4 (その 2)
Figure imgf000204_0001
〇 ：合格 （判断基準以上)
X ：不合格 (判断基準未満) 一 ：未評価 結果表 4 (その 3)
Figure imgf000205_0001
〇：合格 （判断基準以上) ：不合格 (判断基準未満) 一 ：未評価

Claims

請求の範囲
1 . 下記式 （1 ) で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容し つる i皿。
Figure imgf000206_0001
[R11 はヒドロキシル基、 炭率数 1から 6の置換基を有してもよいアルコキシ基、 モルホリノェチルォキシ基、 メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいべ ンジルォキシ基のいずれかを表し、
R12,R13はそれそれ独立に、 水素原子、 炭素数 1から 6のアルキル ァセチル 基、 メチルォキシカルボニル基のいずれかを表し、 または、 N(M2)R13は 1—ピ ロリジニル基、 1—ピペリジニル 4 _モルホリニル基、 4—チオモルホリニ ル基、 3—テトラヒドロチアゾリル基、 炭素数 1から 3のアルキル基で 4位が置 換されてもよい 1—ピペラジニル基のいずれかを表し、
RWはメチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
は水素原子、 フッ素原子、 塩素原子のいずれかを表し、
は - CH(Rla) -、 -CH(Rla)CH(RlbK -CH(Rla)CH(Rlb)CH(Rlc - CH(Rla)CH(Rlb)CH(Rlc) C撃 d)-ヽ -N(Rla)CH(Rlb)CH(RlcK -OCH(Rla)CH(Rlb , -OCH(Rla)CH(Rlb)CH(Rlc 1,3-ピロリジニレンのいずれかを表し、 ここで、 Rla, Rlb3 Rlc， Ridはそれぞれ独立に、 水素原子、 メチル基のいずれかを表し、 YU,Y12は （Cl， CI) 、 (CI, Me) 、 (CI, F)、 (F3 F)ヽ (F, Me)の組み合わせのい ずれかを表す。 ]
2 . 式 （1 ) において、
Mlはヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノエチルォキ シ基、 メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいべンジルォキシ基のいず れかを表し、
R12,R13におけるアルキル基が、 炭素数 1から 3のアルキル基であり、
¾が - CH(Ma) -、 -CH(Rla)CH(RlbK -N(Rla)CH(Rlb)CH(RlcK - OCH(Rla)CH(Rlb)-5 1,3-ピロリジニレンのいずれかを表わす請求項 1記載のフエ 二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
3 . 式 （1 ) において、
が - CH(Rla) -、 - C¾C¾ -、 -N(Rla)C¾C¾ -、 1,3-ピロリジニレンのいずれかを表 し、 ここで、 Rlaは水素原子、 メチル基のいずれかを表わす請求項 2記載のフエ 二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
4 . 式 （1 ) において、
R12,R13がそれぞれ独立に、 水素原子、 炭素数 1から 3のアルキル基のいずれか を表し、 また、 N(R12)R13が 1—ピロリジニル 1—ピペリジニル 4ーモ ルホリニル基、 4—チオモルホリニル基、 3—テトラヒドロチアゾリル基、 炭素 数 1から 3のアルキル基で 4位が置換されてもよい 1—ピペラジニル基のいずれ かで表わされる請求項 3記載のフエ二ルァラ二ン誘導体またはその医薬的に許容 しつ inao
5 . 式 （1 ) において、
R12がメチル ェチル基のいずれかを表し、
R13が水素原子、 メチル基、 ェチル基のいずれかを表し、 また、 N(R12)R13が 1 一ピロリジニル基、 1 -ピペリジニル基、 4 -モルホリニル基のいずれかを表し、 R14がメチル基を表し、
'が水素原子を表し、 が - C¾ -を表し、 またその置換位置がキナゾリンジオン環の 6、 7、 8位のい ずれかであり、
YU,Y12が （Cl， CI)、 （CI, Me)、 (CI/ F)ヽ (F5 F (F, Me)の組み合わせのい ずれかを表わされる請求項 3記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に 許容しラる塩。
6 . 式 （1 ) において、
R13が水素原子、 メチル基、 ェチル基のいずれかを表し、 .
が- C¾-を表し、 またその置換位置がキナゾリンジオン環の 6、 7、 8位のい ずれかであり、
YU，Y12が （Cl， C1) の組み合 せで表される請求項 3記載のフエ二ルァラニン誘 導体またはその医薬的に許容しうる塩。
7 . 式 （1 ) において、
R13が水素原子、 メチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
が - C¾ -を表し、 またその置換位置がキナゾリンジオン環の 6位である請求項
6記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
8 . 式 （1 ) において、
R13が水素原子、 メチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
が- C¾-を表し、 またその置換位置がキナゾリンジオン環の 7位である請求項
6記載のフェニルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
9 . 式 （1 ) において、
R12, R13がそれぞれ独立にメチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
RWがメチル基を表し、
'が水素原子、 フヅ素原子のいずれかを表し、 またその置換位置はキナゾリン ジォン環の 7、 6位のいずれかであり、 が- N(C¾)C¾C¾-、 1,3-ピロリジニレンのいずれかを表し、 またその置換位置 はキナゾリンジオン環の 6、 7位のいずれかであり、
YU,Y12が （Cl， C1) の組み合わせで表される請求項 3記載のフエ二ルァラニン誘 導体またはその医薬的に許容しうる塩。
10. 式 （1 ) において、
R12，R13がそれぞれ独立に、 水素原子、 メチル基、 ェチル基のいずれかを表し、 また、 N(R12)R13は 1一ピロリジニル基、 1—ピペリジニル基、 4一モルホリニ ル基のいずれかを表し、
R14はメチル基、 ェチル基を表し、
'は水素原子を表し、
は - 0CH(Ma)CH(Rlb>"を表し、 ここで、
Rla, Mbはそれそれ独立に、 水素原子、 メチル基のいずれかを表し、
YU，Y12は (Cl， CI) 、 (CI, Me) 、 (CI, F)ヽ (F， F)ヽ (F, Me)の組み合わせのい ずれかの組み合わせで表される請求項 2記載のフエ二ルァラニン誘導体またはそ の医薬的に許容しうる塩。
11. 式 （1 ) において、
R12,R13がそれぞれ独立に、 水素原子、 メチル ェチル基のいずれかを表し、 R14はメチル基を表し、
Yll， Y12は (C1,C1)の組み合わせで表される請求項 1 0記載のフエ ルァラニン 誘導体またばその医薬的に許容しうる塩。
12. 式 （1 ) において、
R11はヒドロキシル基 置換基としてメトキシ基を有してもよい炭素数 1から 6 のアルコキシ基、 のいずれかを表し、
R12は、 水素原子、 炭素数 1から 6のアルキル基、 のいずれかを表し、
R13は、 水素原子、 メチル基、 ェチル基のいずれかを表し、 あるいは、 N(R12)R13は 1—ピロリジニル 1—ピペリジニル基、 4—モルホ リニル基、 4—チオモルホリニル 3—テトラヒドロチアゾリル基、 炭素数 1 から 3のアルキル基で 4位が置換されてもよい 1ーピペラジニル基のいずれかを 表し、
M4はメチル基 を表し、
' は水素原子を表し、
は - CH(Rla) -、 - CH(Rla)CH(Rlb) -、 -CH(Rla)CH(Rlb)CH(RlcK - OCH(Rla)CH(Rlb)0いずれかを表し、 またその置換位置がキナゾリンジオン環の 6位であり、 ここで、
Rla, Rib, Rlcは水素原子を表し、
Υ113Υί2は （Cl， C1) の組み合わせで表される請求項 1記載のフエ二ルァラニン誘 導体またはその医薬的に許容しうる塩。
13. 式 （1 ) において、
R11はヒドロキシル 炭素数 1から 6のアルコキシ のいずれかを表し、 R12は、 炭素数 1から 6のアルキル基、 を表し、
R13は、 水素原子、 メチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
R14はメチル を表し、
は水素原子を表し、
は - CH(Rla) -、 - CH(Rla)CH(Rlb) "のいずれかを表し、 またその置換位置がキナ ゾリンジォン環の 6位であり、 ここで、
Rla, Hlbは水素原子を表し、
YU,Y12は （CI, C1) の組み合わせで表される請求項 1記載のフエ二ルァラニン誘 導体またはその医薬的に許容しうる塩。
14. 式 （1 ) において、
R11はヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 のいずれかを表し、 M2は、 炭素数 1から 5のアルキル基、 を表し、
R13は、 水素原子を表し、
R14は、 メチル基を表し、
は水素原子を表し、
は - CH(Rla) -、 -CH(Rla)CH(RlbK -CH(Rla)CH(Rlb)CH(Rlc のいずれかを表 し、 またその置換位置がキナゾリンジオン環の 6位であり、 ここで、
Rla, Rlb3 Rlcは水素原子を表し、 '
YU,Y12は （Cl， C1) の組み合わせで表される請求項 1記載のフエ二ルァラニン誘 導体またはその医薬的に許容しうる塩。
15. 式 （1 ) において、
Mlはヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 のいずれかを表し、 R12は、 メチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
R13は、 水素原子を表し、
R14は、 メチル基を表し、
R は水素原子を表し、
は -CH(Rla) -、 -CH(Rla)CH(RlbK -CH(Rla)CH(Rlb)CH(Rlc のいずれかを表 し、 またその置換位置がキナゾリンジオン環の 6位であり、 ここで、
Rla, Rib, Rlcは水素原子を表し、
YU,Y12は （Cl， C1) の組み合わせで表される請求項 1記載のフエ二ルァラニン誘 導体またはその医薬的に許容しうる塩。
16. 式 （1 ) において、
R11はヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 のいずれかを表し、 R12は、 メチル基、 ェチル基、 イソブチル基、 シクロプロピルメチル シクロ ブチル基、 sec—ブチル基、 イソペンチノレ基のいずれかを表し、
M3は、 水素原子を表し、 M4は、 メチル基を表し、
は水素原子を表し、
は - CH(Rla を表し、 またその置換位置がキナゾリンジオン環の 6位であり、 c_ c_ 、
Maは水素原子を表し、
Y113Y12は （Cl， C1) の組み合わせで表される請求項 1記載のフエ二ルァラニン誘 導体またはその医薬的に許容しうる塩。 ·
17. 式 （1 ) において、
R11はヒドロキシル 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 のいずれかを表し、
R12は水素原子、 または炭素 fi 1から 3のアルキル基を表し、
R13は水素原子、 メチル ェチル基のいずれかを表し、
あるいは、 N(R12)R13は 1—ピロリジニル 1—ピペリジニル基、 4—モルホ リニル基、 4—チオモルホリニル基、 3—テトラヒドロチアゾリル 炭素数 1 から 3のアルキル基で 4位が置換されてもよい 1—ピペラジニル基のいずれかを 表し、
R14はメチル基を表し、
'は水素原子を表し、
は - 0- CH(Rla)CH(Rlbト、 または- 0-CH(Rla)CH(Elb)CH(Rlc)"を表し、 ここで Rla、 Rlb、 Rlcはそれぞれ独立に水素原子、 メチル基のいずれかを表し、 またその置 換位置がキナゾリンジオン環の 6位であり
YU,Y12は （CI, C1) で表される請求項 1記載のフエ二ルァラニン誘導体またはそ の医薬的に許容しうる塩。
18. 式 （1 ) において、
R11が炭素数 3— 6の分岐鎖アルコキシ基で表される請求項 1〜 1 7記載のいず れか 1項記載のフエ二ルァラ二ン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
19. 下記式で表される請求項 1記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的 に許容しうる塩。
2 Z T z
Figure imgf000214_0001
^0.6lO/^OOZdf/X3J
99M90/S00Z; O ε τ ζ
Figure imgf000215_0001
6難 OOZdf/ェ：) d 99M90/S00r OAV
Figure imgf000216_0001
t L6lO/tOOZdf/13d
99 90/S00Z OW 9 T Ζ
Figure imgf000217_0001
勵 OOZdf/ェ:) d
99W第 OOZ OW
Figure imgf000218_0001
Figure imgf000218_0002
0. 下記式 （2 ) で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容し うる ί显。
Figure imgf000219_0001
(2)
[R21はヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノェチルォ キシ ¾s メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいべンジルォキシ基のい ずれかを表し、
R2 は水素原子、 炭素数 1か 3のアルキル基のいずれかを表し、
R24はメチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
R2'は水素原子、 フッ素原子、 塩素原子のいずれかを表し、
X2は- CH(R2a) -、 -C¾C¾-、 -N(R2a)C¾C¾ -のいずれかを表し、 ここで、
R2aは水素原子、 メチル基のいずれかを表し、
Y21,Y22は (CI, CI)、 （Cl， Me)、 (CI, F)、 ， F)、 (F, Me)の組み合わせの いずれかを表す。 ]
21. 式 （2 ) において、
R22がメチル基 ェチル基のいずれかを表し、 .
R24がメチル基を表し、
'が水素原子を表し、
X2が - C¾-を表し、 またその置換位置はキナゾリンジオン環の 6、 7、 8位のい ずれかであり、
Y21,Y22が （Cl， C1) の組み合わせで表される請求項 2 0記載のフエ二ルァラニン 誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
22. 式 （2 ) において、 R22が水素原子、 メチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
R24がメチル基を表し、
'が水素原子、 フッ素原子のいずれかを表し、 またその置換位置はキナゾリン ジオン環の 7、 6位のいずれかであり、
X2が- N(C¾)C¾C¾ -、 - NHC¾C¾-のいずれかを表し、 またその置換位置はキナゾリ ンジオン環の 6、 7位のいずれかであり、
Y21，Y22が （CI, C1) の組み合わせで表される請求項 2 0記載のフ 二ルァラニン 誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
23. 下記式 （3 ) で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容し うる塩。
Figure imgf000220_0001
[R31はヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノエチルォ キシ基、 メチル ^しくはメトキシ基で置換されてもよいべンジルォキシ基のい ずれかを表し、
R34はメチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
R3'は水素原子、 フヅ素原子のいずれかを表し、
Figure imgf000220_0002
式 （3— 1 ) は 4—モルホリニル基、 4ーチオモルホリニル基、 3—テトラヒド 口チアゾリル基、 炭素数 1から 3のアルキル基で 4位が置換されてもよい 1ーピ ペラジニル基、 メチル基若しくはェチル しくはアミノ基で置換されてもよい 1—イミダゾリル基のいずれかを表し、
ここで、 X3は酸素原子、 炭素数 1から 3のアルキル基で置換されても良い窒素 原子、 硫黄原子を表し、 - Y31,Y32は (CI, CI) 、 (CI, Me) 、 （Cl， F)、 (F， F) 、 （F, Me)の組み合わせのい ずれかを表す。 ]
24. 式 （3 ) において、
式 （3— ) が 4一モルホ' ニル基、 4—チオモルホリニル基、 3—テトラヒド 口チアゾリノレ基、 炭素数 1から 3のアルキル基で 4位が置換されてもよい 1—ピ ペラジニル基、 メチル ^しくはァミノ基で置換されてもよい 1 _イミダゾリル 基のいずれかを表し、
ここで、 X3が酸素原子、 炭素数 1から 3のアルキル基で置換されても良い窒素 原子、 硫黄原子で表わされる請求項 2 3記載のフエ二ルァラニン誘導体またはそ の医薬的に許容しうる塩。
25. 式 （3 ) において、
¾4がメチル基を表し、
R3'が水素原子を表し、
式 （3— 1 ) が 4—モルホリニル基、 炭素数 1から 3のアルキルで 4位が置換さ れてもよい 1—ピペラジニル基のいずれかを表し、
Y31，Y32が （Cl， C1) の組み合わせで表される請求項 2 4記載のフエ二ルァラニン 誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
26. 式 （3 ) において、
4がメチル基を表し、 が水素原子を表し、
式 （3— 1 ) が 2—ァミノ一 1—イミダゾリル基を表し、
Y31，Y32が （Cl， C1) の組み合わせで表される請求項 2 4記載のフエ二ルァラニン 誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
27. 式 （3 ) において、
4がメチル基を表し、
R3'が水素原子、 フヅ素原子のいずれかを表し、
式 （3— 1 ) がメチル しくはェチル基で 2位が置換されていてもよい 1—ィ ミダゾリル基を表し、
Y31,Y32が （CI, C1) の組み合 せで表される請求項 2 3記載のフエ二ルァラニン 誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
28. 下記式 （4 ) で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容し うる塩。
Figure imgf000222_0001
[R41はヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノェチルォキ シ基、 メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいべンジルォキシ基のいず れかを表し、
Ringはベンゼン環、 ピリジン環、 チォフェン環、 炭素数 1から 3のアルキル基 で 1位が置換されていてもよいピペリジン環、 炭素数 1から 3のアルキル基で 1 位及び/若しくは 4位が置換されていてもよいピペラジン環、 炭素数 1から 3の アルキル基で 1位が置換されていてもよいピロリジン環のいずれかを表し、 R44はメチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
Y413Y42は （Cl， CI) 、 （Cl， Me) 、 (CI, F)ヽ (F, F)、 (F3 Me)の組み合わせのい ずれかを表す。 ]
29. 式 （4 ) において、
Ringがメチル基で 1位及び/若しくは 4位が置換されていてもよいピペラジン環 を表し、
¾4がメチル基を表し、
Y41,Y42が （Cl， C1) の組み合わせで表される請求項 2 8記載のフエ二ルァラニン 誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
30. 下記式 （5 ) で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容し つ ^ αο
Figure imgf000223_0001
[R^はヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノェチルォキ シ基、 メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいべンジルォキシ基のいず れかを表し、
¾4はメチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
R5'は水素原子、 フヅ素原子のレ、ずれかを表し、 R5a3R5 はそれぞれ独立に、 水素原子、 炭素数 1から 3のアルキル基のいずれか を表し、
また、 N(R5a)R5bは 1一ピロリジニル基、 1 -ピペリジニル基のいずれかを表し Y51,Y52は (CI, CI) 、 (CI, Me) 、 （CI, F )ヽ (F， F )、 (F, Me)の組み合わせのい ずれかを表す。 ]
31. 式 （5 ) において、
4がメチル基を表し、 - 'が水素原子を表し、
N(R5a)R5bがェチルァミノ基、 1一ピロリジニル基のいずれかを表し、 Y51, Y52は (C1, C1) の組み合わせで表きれる請求項 3 0記載のフエ二ルァラニン誘導体ま たはその医薬的に許容しうる塩。
32. 下記式 （6 ) で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容し つ ¾mo
Figure imgf000224_0001
[B^はヒドロキシル 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノェチルォキ シ基、 メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいべンジルォキシ基のいず れかを表し、
Αβは下記式 （6— 1 ) から （6— 6 ) のいずれかを表し、
Figure imgf000225_0001
(6-1) (6— 2) (6-3) (6-4)
Figure imgf000225_0002
(6-5) (6-6)
Y61,Y62は （CI, CI)、 （CI, Me)、 （CI, F)、 （F， F)ヽ （F, Me)の組み合わせのい ずれかを表す。 ]
33. 式 （6) 中、
が上記式 (6-1)から （6— 4) のいずれかで表される請求項 32記載のフ ェニルァラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
34. 式 （6) 中、
R61がヒドロキシル基を表し、
Y61，Y6^s (CI, C1) の組み合わせで表される請求項 32記載のフエ二ルァラニン 誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
35.下記式 （7) で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容し つ
Figure imgf000226_0001
17)
[R^はヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノエチルォ キシ基、 メチル歸しくはメトキシ基で置換されてもよいべンジルォキシ基のい ずれかを表し、
R74はメチル基 ェチル基のいずれかを表し、
R7は炭素数 3から 5のアルキニル基、 炭素数 4から 6の環状アルキルメチル基、 炭素数 3から 6の環状アルキル基 プロピル基のいずれかを表し、
Y71，Y72は （CI, CI)、 (CI, Me)、 （Cl， F)、 （F, F (F， Me)の組み合わせのい ずれかを表す。 ]
36. 式 （7 ) において、
R74がメチル基を表し、
R7が 2—プロピニル基、 シクロプロピルメチル基のいずれかを表し、
Y71,Y72が （Cl， C1) の組み合わせで表される請求項 3 5記載のフエ二ルァラニン 誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
37. 式 （7 ) において、
R74がメチル基を表し、
R7がプロピル基を表し、
Y71,Y72が （CI, C1) の組み合わせで表される請求項 3 5記載のフエ二ルァラニン 誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
38. 下記式 （8 ) で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的 ( つる
Figure imgf000227_0001
はヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノエチルォ キシ基、 メチル基若しくはメ キシ基で置換されてもよいべンジルォキシ ヒ ドロキシェチル基のいずれかを表し、
2はメチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
4はメチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
n8は 0から 2の整数のいずれかを表し、
Y81，Y82は (Cl5 CI)、 (CI, Me)、 (CI, F)、 （F， F)、 (F3 Me)の組み合わせのい ずれかを表す。 ]
39. 式 （8 ) において、
R81がヒドロキシノレ 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノェチルォキ シ基、 メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいべンジルォキシ基のいず れかで表される請求項 3 8記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許 容しうる塩。
40. 式 （8 ) において、
R82がメチル基を表し、
¾4がメチル基を表し、
n8が 0又は 2の整数のいずれかを表し、 Sの置換位置がキナゾリンジオン環の 6位であり、
Y81,Y82が （Cl， C1) の組み合わせで表される請求項 3 8記載のフエ二ルァラニン 誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
41. 下記式 （9 ) で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容し うる塩。
Figure imgf000228_0001
はヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノエチルォ キシ基、 メチル しくはメトキシ基で置換されてもよいべンジルォキシ基のい ずれかを表し、
2はヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 アミノ基、 または、 メ チル^しくはメトキシ基で置換されていてもよいべンジルォキシ基のいずれか を表し、
R94はメチル ェチル基のいずれかを表し、
¾は原子間結合、 -C¾-、 -C¾C¾ -、 - CH=CH-のいずれかを表し、
Y91,Yg2は (CI, CI)、 （Cl， Me) 、 (CI, F)ヽ (F， F)ヽ (F, Me)の組み合わせのい ずれかを表す。 ]
42. 式 （9 ) において、
¾が - C¾C¾ -若しくは- CH=CH-で、 かつ、 R92がヒドロキシル基を表し、
また、 ¾が原子間結合で、 かつ、 R92がベンジルォキシ基を表し、
の置換位置がキナゾリンジオン環の 6位であり、 4がメチル基を表し、
Y91,Y92が （CI, C1) の組み合わせで表される請求項 4 1記載のフエ二ルァラニン 誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
43. 式 （9 ) において、
Χ9が原子間結合、 ¾2がヒドロキシル基、 メトキシ基、 ァミノ基のいずれかを表 し、
の置換位置がキナゾリンジオン環の 6位であり、 .
4がメチル基を表し、
Y91，Yg2が （CI, C1) の組み合わせで表される請求項 4 1記載のフエ二ルァラニン 誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
44. 下記式 （1 0 ) で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容 しつ' ΐπαο
Figure imgf000229_0001
(10)
[R101は炭素数 2から 6のアルコキシ基、 モルホリノェチルォキシ基のいずれか を表し、
M0はメチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
R104はメチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
Y101，Y は (CI, CI) 、 （CI, Me) 、 (CI, F)ヽ (F, F)ヽ (F3 Me)の組み合わせの いずれかを表す。 ]
45. 式 （1 0 ) 中、 .
MOがェチル基で表される請求項 4 4記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその 医薬的に許容しうる塩。
46. 下記式 （1 1 ) で示ざれるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容 しつる： fe。
Figure imgf000230_0001
(11)
mは炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノェチルォキシ基のいずれか を表し、
RU4はメチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
Ym，Y112は (Cl， CI)、 (CI, Me)、 （Cl， F)、 (F, F (F5 Me)の組み合わせの いずれかを表す。 ]
47. 下記式 ( 1 2 ) で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容 しうる塩。
Figure imgf000230_0002
[Rmは炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノェチルォキシ基のいずれか を表し、
R124はメチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
Aは下記式 （12— 1)、 (12-2) のいずれかを表す。 ]
Figure imgf000231_0001
(12-1) (12-2)
48. 下記式 （13) で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容 しつる塩。
Figure imgf000231_0002
[R131はヒドロキシル基、 炭素数 1から 6のアルコキシ基、 モルホリノエチルォ キシ基、 メチル S¾しくはメトキシ基で置換されてもよいべンジルォキシ基のい ずれかを表し、
R13a,R13bはそれぞれ独立に、 炭素数 1から 3のアルキル基のいずれかを表し、 また、 N(R13a)E13bは 1一ピロリジニル基、 1ーピペリジニル基、 4—モルホリ ニル基、 4ーチオモルホリニル基 3—テトラヒドロチアゾリル基、 炭素数 1か ら 3のアルキル基で 4位が置換されてもよい 1—ピペラジニル基のいずれかを表 し、 Y131,Y132は (CI, CI) 、 （CI, Me)、 （CI, F)ヽ (F, F)ヽ (F, Me)の組み合わせの いずれかを表す。 ]
49. 下記式 （1 4 ) で示されるフエ二ルァラニン誘導体またはその医薬的に許容 しつ 塩。
Figure imgf000232_0001
[M41はヒドロキシル基 炭素数 1から 6のアルコキシ モルホリノエチルォ キシ基のいずれかを表し、
R144はメチル基、 ェチル基のいずれかを表し、
キナゾリンジォン環上の水酸基の置換位置が 6位、 7位のいずれかであり、 Y141，Y142は （CI, CI) 、 (CI, Me) 、 （CI, F)、 (F, F)、 (F, Me)の組み合わせの いずれかを表す。 ]
50. 式 （1 4 ) において、
R144がメチル基であり、
キナゾリンジォン環上の水酸基の置換位置が 6位であり、
Y141,Y142が （Cl， C1) の組み合わせで表される請求項 4 9記載のフエ二ルァラ二 ン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
51. 有効成分としての請求項 1〜5 0のいずれか 1項記載のフエ二ルァラニン誘 導体またはその医薬的に許容しうる塩と、 医薬的に許容しうる担体を含有する医 薬組成物 o
52. 請求項：！〜 5 0のいずれか 1項記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその医 薬的に許容しうる塩を有効成分とするひ 4インテグリン阻害剤。
53. 請求項 1〜5 0のいずれか 1項記載のフエ二ルァラニン誘導体、 またはその 医薬的に許容しうる塩を有効成分とする 4インテグリン依存性の接着過程が病 態に関与する炎症性疾患の治療剤または予防剤。
54. 請求項 1〜5 0のいずれか 1項記載のフエ二ルァラニン誘導体、 またはその 医薬的に許容しうる塩を有効成分とするリウマチ様関節炎、 炎症性腸疾患、 全身 性エリテマトーデス、 多発性硬化症、 シエーグレン症候群、 喘息、 乾せん、 ァレ ルギ一、 糖尿病、 心臓血管性疾患、 動脈硬化症、 再狭窄、 腫瘍増殖、 腫癟転移、 移植拒絶レ、ずれかの治療剤または予防剤。
PCT/JP2004/019704 2003-12-22 2004-12-22 新規フェニルアラニン誘導体 WO2005061466A1 (ja)

Priority Applications (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NZ548420A NZ548420A (en) 2003-12-22 2004-12-22 Novel phenylalanine derivative
CA2550843A CA2550843C (en) 2003-12-22 2004-12-22 Novel phenylalanine derivatives
ES04808055.0T ES2548853T3 (es) 2003-12-22 2004-12-22 Derivado de fenilalanina
KR1020067014754A KR101194176B1 (ko) 2003-12-22 2004-12-22 신규한 페닐알라닌 유도체
JP2005516537A JP4743659B2 (ja) 2003-12-22 2004-12-22 新規フェニルアラニン誘導体
AU2004303696A AU2004303696B2 (en) 2003-12-22 2004-12-22 Novel phenylalanine derivative
BRPI0418026-7A BRPI0418026A (pt) 2003-12-22 2004-12-22 derivados de fenilalanina ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, composição farmacêutica, antagonista de alfa4 integrina, e, agente terapêutico ou agente preventivo para doenças
CN200480041967.9A CN1917881B (zh) 2003-12-22 2004-12-22 新型苯基丙氨酸衍生物
EP04808055.0A EP1700850B1 (en) 2003-12-22 2004-12-22 Phenylalanine derivative
IL176469A IL176469A (en) 2003-12-22 2006-06-21 Phenylalanine derivatives
NO20063372A NO337628B1 (no) 2003-12-22 2006-07-20 Fenylalaninderivater eller farmasøytiske akseptable salter derav, en farmasøytisk sammensetning, en α4 integrin antagonist og et terapeutisk middel

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003-425347 2003-12-22
JP2003425347 2003-12-22
JP2004074943 2004-03-16
JP2004-074943 2004-03-16
JP2004159919 2004-05-28
JP2004-159919 2004-05-28
JP2004-260319 2004-09-07
JP2004260319 2004-09-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2005061466A1 WO2005061466A1 (ja) 2005-07-07
WO2005061466A9 true WO2005061466A9 (ja) 2006-07-27

Family

ID=34714482

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2004/019704 WO2005061466A1 (ja) 2003-12-22 2004-12-22 新規フェニルアラニン誘導体

Country Status (15)

Country Link
US (2) US7345049B2 (ja)
EP (3) EP1700850B1 (ja)
JP (1) JP4743659B2 (ja)
KR (2) KR20110098980A (ja)
CN (2) CN1917881B (ja)
AU (1) AU2004303696B2 (ja)
BR (1) BRPI0418026A (ja)
CA (1) CA2550843C (ja)
ES (1) ES2548853T3 (ja)
IL (1) IL176469A (ja)
NO (1) NO337628B1 (ja)
NZ (1) NZ548420A (ja)
RU (1) RU2390520C2 (ja)
WO (1) WO2005061466A1 (ja)
ZA (1) ZA200605587B (ja)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
YU12203A (sh) * 2000-08-18 2006-03-03 Ajinomoto Co.Inc. Novi derivati fenilalanina
WO2002028830A1 (fr) * 2000-09-29 2002-04-11 Ajinomoto Co.,Inc. Nouveaux derives de phenylalanine
EP1477482B1 (en) * 2002-02-20 2010-04-14 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivative
EP1595870B1 (en) * 2003-02-20 2015-09-23 Ajinomoto Co., Inc. Process for producing phenylalanine derivative having quinazolinedione skeleton and intermediate for the same
WO2005046696A1 (ja) * 2003-11-14 2005-05-26 Ajinomoto Co., Inc. フェニルアラニン誘導体の固体分散体または固体分散体医薬製剤
EP1683525B1 (en) * 2003-11-14 2017-05-17 EA Pharma Co., Ltd. Sustained-release phenylalanine derivative preparation for oral administration
EP1688410B1 (en) * 2003-11-27 2014-03-05 Ajinomoto Co., Inc. Crystal of phenylalanine derivative and process for producing the same
KR20110098980A (ko) * 2003-12-22 2011-09-02 아지노모토 가부시키가이샤 신규한 페닐알라닌 유도체
CN102503899B (zh) * 2005-06-21 2014-09-24 味之素株式会社 苯基丙氨酸衍生物的结晶、其制备方法及其应用
WO2007028789A1 (en) * 2005-09-07 2007-03-15 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Quinazoline derivatives as antiviral agents
JP2009516730A (ja) * 2005-11-23 2009-04-23 アストラゼネカ アクチボラグ Ｌ−アラニン誘導体
US7723345B2 (en) * 2005-12-29 2010-05-25 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Multicyclic amino acid derivatives and methods of their use
US7834050B2 (en) 2006-03-29 2010-11-16 Duke University Small molecule insulin mimetics absent quinones
US20080045521A1 (en) * 2006-06-09 2008-02-21 Astrazeneca Ab Phenylalanine derivatives
EP2103601B1 (en) 2006-11-22 2012-03-14 Ajinomoto Co., Inc. Process for production of phenylalanine derivatives having quinazolinedione skeletons and intermediates for the production
US20090062267A1 (en) * 2007-01-29 2009-03-05 Astrazeneca Ab L-ALANINE DERIVATIVES AS a5beta1 ANTAGONISTS
WO2008125811A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 Astrazeneca Ab N-[HETEROARYLCARBONYL]-S-THIENYL-L-ALANINE DERIVATIVES AS α5β1 ANTAGONISTS
EP2138482A4 (en) 2007-04-19 2011-06-15 Astellas Pharma Inc BICYCLIC HETEROCYCLIC COMPOUND
WO2011094890A1 (en) * 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
ES2549768T3 (es) 2010-03-29 2015-11-02 Ajinomoto Co., Inc. Cristal de sal hidrocloruro de derivado de fenilalanina
US8501982B2 (en) 2010-06-09 2013-08-06 Receptos, Inc. GLP-1 receptor stabilizers and modulators
WO2012166951A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Receptos, Inc. Novel glp-1 receptor stabilizers and modulators
RU2634896C2 (ru) * 2011-12-12 2017-11-08 Селджин Интернэшнл Ii Сарл Новые модуляторы рецептора glp-1
KR101698796B1 (ko) 2012-04-24 2017-01-23 이에이 파마 가부시키가이샤 설폰아미드 유도체 및 이의 의약 용도
CN102993105B (zh) * 2012-12-19 2014-06-11 西南大学 1-甲基-2,4-喹唑啉二酮衍生物及其制备方法和应用
US9260427B2 (en) * 2013-06-11 2016-02-16 Receptos, Inc. GLP-1 receptor modulators
WO2015064580A1 (ja) 2013-10-29 2015-05-07 味の素株式会社 スルホンアミド誘導体及びその医薬用途
MX2017000972A (es) 2014-07-25 2017-07-27 Celgene Int Ii Sarl Nuevos moduladores del receptor de peptido similar a glucagon 1 (glp-1).
AU2015360364B2 (en) * 2014-12-10 2020-04-30 Receptos Llc GLP-1 receptor modulators
RU2018117503A (ru) 2015-10-27 2019-11-28 Мерк Шарп И Доум Корп. ЗАМЕЩЕННЫЕ ИНДАЗОЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ RORγТ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
DK3412660T3 (da) 2016-02-05 2020-11-30 Ea Pharma Co Ltd Sulfonamidderivat og farmaceutisk sammensætning indeholdende samme
KR102641718B1 (ko) 2018-10-30 2024-02-29 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파4베타7 인테그린 억제제로서의 이미다조피리딘 유도체
US20220119383A1 (en) 2018-10-30 2022-04-21 Gilead Sciences, Inc. Quinoline derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
KR102659859B1 (ko) 2018-10-30 2024-04-25 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파4β7 인테그린의 억제를 위한 화합물
CA3115820A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of .alpha.4.beta.7 integrin
KR20220047323A (ko) 2019-08-14 2022-04-15 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파 4 베타 7 인테그린의 저해용 화합물

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4111394A1 (de) 1991-04-09 1992-10-15 Behringwerke Ag Amidinophenylalaninderivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende mittel
JPH07506091A (ja) 1992-01-13 1995-07-06 バイオゲン　インコーポレイテッド 喘息の処置
DK0625912T3 (da) 1992-02-12 1997-10-27 Biogen Inc Behandling af inflammatorisk tarmsygdom
CA2153228A1 (en) 1993-01-08 1994-07-21 Shiu-Lan Ng Chiang Peptide inhibitors of cell adhesion
CA2153692C (en) 1993-01-12 2011-11-08 Roy R. Lobb Recombinant anti-vla4 antibody molecules
AU693143B2 (en) 1993-12-06 1998-06-25 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
ATE333895T1 (de) 1994-01-25 2006-08-15 Elan Pharm Inc Humanisierte antikörper gegen das leukozytenadhäsionsmolekül vla-4
AU2958195A (en) 1994-06-29 1996-01-25 Texas Biotechnology Corporation Process to inhibit binding of the integrin alpha 4 beta 1 to vcam-1 or fibronectin
US5811391A (en) 1994-08-25 1998-09-22 Cytel Corporation Cyclic CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using same
DE19650975A1 (de) * 1996-12-09 1998-06-10 Basf Ag Neue heterocyclisch substituierte Benzamide und deren Anwendung
IL130900A0 (en) 1997-02-28 2001-01-28 Pfizer Prod Inc Atropisomers of 3-aryl-4(3H)- quinazolinones and their use as ampa-receptor antagonsts
AU756696B2 (en) 1997-07-31 2003-01-23 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
BR9811730B1 (pt) 1997-08-22 2014-04-08 Hoffmann La Roche Derivados de n-aroilfenilalanina, uso dos mesmos, medicamentos contendo os mesmos.
JP3727536B2 (ja) 1997-08-22 2005-12-14 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｎ−アルカノイルフェニルアラニン誘導体
US6197794B1 (en) 1998-01-08 2001-03-06 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
MY153569A (en) 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
EP1056714B1 (en) 1998-02-26 2004-08-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives as inhibitors of alpha4 integrins
DE19817461A1 (de) * 1998-04-20 1999-10-21 Basf Ag Neue substituierte Benzamide, deren Herstellung und Anwendung
DE19818614A1 (de) * 1998-04-20 1999-10-21 Basf Ag Neue substituierte Amide, deren Herstellung und Anwendung
US6171578B1 (en) * 1999-04-14 2001-01-09 Diatide, Inc. Benzodiazepine derivatives for imaging thrombi
JP3795305B2 (ja) 1999-07-19 2006-07-12 田辺製薬株式会社 医薬組成物
GB2354440A (en) 1999-07-20 2001-03-28 Merck & Co Inc Aryl amides as cell adhesion inhibitors
EP1233013B1 (en) * 1999-11-18 2007-02-28 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivatives
EP1237878B1 (en) 1999-12-06 2007-03-21 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-pyrimidinyl-n-acyl-l-phenylalanines
WO2001042215A1 (en) 1999-12-06 2001-06-14 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-pyridinyl-n-acyl-l-phenylalanines
EP1243577A4 (en) * 1999-12-28 2005-06-08 Ajinomoto Kk NEW PHENYLALANINE DERIVATIVES
EP1270547A4 (en) 2000-03-23 2005-07-13 Ajinomoto Kk NEW PHENYL ALANIDE DERIVATIVES
US6960597B2 (en) 2000-06-30 2005-11-01 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as α4 integrin antagonists
YU12203A (sh) * 2000-08-18 2006-03-03 Ajinomoto Co.Inc. Novi derivati fenilalanina
MY129000A (en) * 2000-08-31 2007-03-30 Tanabe Seiyaku Co INHIBITORS OF a4 MEDIATED CELL ADHESION
WO2002028830A1 (fr) 2000-09-29 2002-04-11 Ajinomoto Co.,Inc. Nouveaux derives de phenylalanine
JP4164871B2 (ja) * 2001-07-26 2008-10-15 味の素株式会社 新規フェニルプロピオン酸誘導体
EP1454898A4 (en) * 2001-12-13 2006-12-13 Ajinomoto Kk NEW PHENYL ALANIDE DERIVATIVES
EP1477482B1 (en) * 2002-02-20 2010-04-14 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivative
EP1595870B1 (en) * 2003-02-20 2015-09-23 Ajinomoto Co., Inc. Process for producing phenylalanine derivative having quinazolinedione skeleton and intermediate for the same
ATE448222T1 (de) * 2003-10-03 2009-11-15 Portola Pharm Inc 2,4-dioxo-3-chinazolinylarylsulfonylharnstoffe
EP1688410B1 (en) * 2003-11-27 2014-03-05 Ajinomoto Co., Inc. Crystal of phenylalanine derivative and process for producing the same
KR20110098980A (ko) * 2003-12-22 2011-09-02 아지노모토 가부시키가이샤 신규한 페닐알라닌 유도체
EP2103601B1 (en) * 2006-11-22 2012-03-14 Ajinomoto Co., Inc. Process for production of phenylalanine derivatives having quinazolinedione skeletons and intermediates for the production

Also Published As

Publication number Publication date
CN1917881A (zh) 2007-02-21
US8309561B2 (en) 2012-11-13
AU2004303696A1 (en) 2005-07-07
IL176469A (en) 2012-12-31
CN1917881B (zh) 2014-11-26
CN103784458A (zh) 2014-05-14
JP4743659B2 (ja) 2011-08-10
US20050222141A1 (en) 2005-10-06
CN103784458B (zh) 2015-10-14
EP2615087A3 (en) 2013-08-07
WO2005061466A1 (ja) 2005-07-07
RU2006126651A (ru) 2008-01-27
US20080108634A1 (en) 2008-05-08
EP1700850A1 (en) 2006-09-13
AU2004303696B2 (en) 2011-03-31
CA2550843A1 (en) 2005-07-07
ZA200605587B (en) 2008-02-27
US7345049B2 (en) 2008-03-18
NO337628B1 (no) 2016-05-18
IL176469A0 (en) 2006-10-05
KR20110098980A (ko) 2011-09-02
KR101194176B1 (ko) 2012-10-24
NO20063372L (no) 2006-09-20
EP2803667A1 (en) 2014-11-19
CA2550843C (en) 2013-04-02
JPWO2005061466A1 (ja) 2007-12-13
RU2390520C2 (ru) 2010-05-27
ES2548853T3 (es) 2015-10-21
EP1700850A4 (en) 2009-04-08
NZ548420A (en) 2010-03-26
BRPI0418026A (pt) 2007-04-17
EP2615087A2 (en) 2013-07-17
EP1700850B1 (en) 2015-07-15
KR20060127065A (ko) 2006-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2005061466A9 (ja) 新規フェニルアラニン誘導体
CN113544128B (zh) Kras-g12c抑制剂
AU781862B2 (en) Heterocyclic dihydropyrimidines as potassium channel inhibitors
EP1874778B1 (en) Process for preparing salts of 4-[[5-[(cyclopropylamino)carbonyl]-2-methylphenyl]amino]-5-methyl-n-propylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-6-carboxamide and novel stable forms produced therein
JP2005531584A (ja) ピラゾロピリミジンアニリン化合物
WO2005042537A1 (en) Phenyl-aniline substituted bicyclic compounds useful as kinase inhibitors
JP2007534719A (ja) 置換５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル化合物および５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−２−イル化合物
CN101616667A (zh) 可用作激酶抑制剂的杂环酰胺化合物
EP1857459A2 (en) Pyrazolopyrimidine compound and a process for preparing the same
JP2022540073A (ja) ジヒドロピロロピリミジン系選択性ｊａｋ２阻害剤
KR20010102544A (ko) 카르바모일 테트라히드로피리딘 유도체
CN1830978B (zh) 吡唑并[4,3-c]喹啉-3-酮化合物、其制备方法及其应用
JP2004043456A (ja) ベンゾアゼピン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬
TW201713662A (zh) 咪唑二氮呯化合物
JP2002201172A (ja) ベンズアミド誘導体及びその用途
CN117088861A (zh) 2-取代芳基-恶唑啉-4-酮衍生物及其用途
MXPA06007284A (en) Novel phenylalanine derivative
JP2002226480A (ja) １，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ベンゾアゼピン誘導体又はその塩

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200480041967.9

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DPEN Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 176469

Country of ref document: IL

Ref document number: 2550843

Country of ref document: CA

Ref document number: 2005516537

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004303696

Country of ref document: AU

Ref document number: PA/a/2006/007284

Country of ref document: MX

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006/05587

Country of ref document: ZA

Ref document number: 200605587

Country of ref document: ZA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 548420

Country of ref document: NZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004808055

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2004303696

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20041222

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2004303696

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020067014754

Country of ref document: KR

Ref document number: 2702/CHENP/2006

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006126651

Country of ref document: RU

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2004808055

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020067014754

Country of ref document: KR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0418026

Country of ref document: BR