CN103784458A - 新型苯基丙氨酸衍生物 - Google Patents
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Abstract
特定的苯基丙氨酸衍生物或其类似物显示α4整联蛋白抑制活性，可将其用作α4整联蛋白参与的各种疾病的治疗药。
Description
本申请是国际申请日为2004年12月22日、国际申请号为PCT／JP2004／019704、进入国家阶段的申请号为200480041967.9、发明名称为“新型苯基丙氨酸衍生物”的PCT申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及新型苯基丙氨酸衍生物以及作为药物的苯基丙氨酸衍生物的应用。还涉及可用作α4整联蛋白依赖性的粘附过程参与病态的炎症性疾病的治疗药或预防药的化合物。
发生类风湿性关节炎、炎症性肠疾病(包括克罗恩病、溃疡性肠炎)、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、斯耶格伦综合症、哮喘、牛皮癣、变应性疾病、糖尿病、心血管疾病、动脉硬化、再狭窄、肿瘤增生、肿瘤转移、移植排斥等时，显示α4整联蛋白参与其中，本发明涉及显示对该α4整联蛋白的抑制作用，由此可用作上述疾病的治疗药或预防药的化合物。
另外，患有先兆子痫、缺血性脑病(包括脑梗塞)、全身性硬化、强直性脊椎炎、牛皮癣性关节炎、类肉瘤病、巨细胞性动脉炎、葡萄膜炎、纤维化肺、慢性阻塞性肺病、变形性关节炎、阿尔茨海默病、脊髓损伤、外伤性脑损伤、原发性硬化性胆管炎、丙型肝炎导致的肝硬化、慢性活动性肝炎、骶髂关节炎、强直性脊椎炎、巩膜外层炎、虹膜炎、葡萄膜炎、结节性红斑、坏疽性脓皮病、自身免疫性肝炎等时，也有α4整联蛋白参与病态的的可能性，本发明还涉及可用作这些疾病的治疗药或预防药的化合物。
不限于上述疾病，本发明涉及可用作有α4整联蛋白参与病态的可能性的疾病的治疗药或预防药的化合物。
本发明还涉及上述新型苯基丙氨酸衍生物的制备方法和制备中间体。
背景技术
人们通常普遍认为：炎症反应中，组织受到微生物的侵入或受到损伤时，白细胞对于微生物的排除或损伤组织的修复起到重要的作用。另外，人们还普遍认为：此时，通常在血液中循环的白细胞必须穿透血管壁，新补充到出现障碍的组织中。已经得知白细胞从血管内向组织中的浸润，是由在白细胞上表达的一群杂二聚体蛋白质——整联蛋白分子担负的。整联蛋白分子根据其使用的β链的不同，至少分为八个亚科(β1-β8亚科)，已知其代表性的有：主要作用于细胞成分与胶原、纤连蛋白等细胞外基质的粘附的β1、β3亚科，作用于免疫系统的细胞-细胞间粘附的β2亚科，以及主要涉及白细胞向粘膜系组织浸润的β7亚科(非专利文献1)。上述α4整联蛋白有以下两种：属于其中β1亚科、含有β1链的VLA-4(极晚期抗原-4(very late antigen-4))分子，和属于β7亚科、含有α4β7链的LPAM-1(淋巴细胞集合淋巴结粘附分子lymphocyte Peyer's patch HEV adhesion molecule-1)分子。在血液中循环的大部分白细胞通常与血管内皮细胞的粘附亲和性低，不能移动至血管外。但是，以T细胞、B细胞为中心的淋巴细胞在生理条件下，可以通过血管壁从血流中移动至淋巴组织，然后再经过淋巴管返回血流中，即通过所谓的淋巴细胞归巢现象进行向血管外的移动。已知LPAM-1分子与淋巴细胞向淋巴集结等肠道淋巴组织进行的淋巴细胞归巢有关(非专利文献2)。另一方面，出现炎症时，通过由炎症组织释放的细胞因子、趋化因子，血管内皮细胞被活化，引发与白细胞和血管内皮细胞的粘附相关的一组细胞表面抗原(粘附分子)的表达，经由这些粘附分子，很多白细胞浸润到血管外，到达炎症组织。
已知与白细胞的粘附介导的浸润相关的血管内皮细胞上的细胞表面抗原有：主要与嗜中性白细胞的粘附有关的粘附分子E-选择蛋白，主要与淋巴细胞的粘附有关的ICAM-1、VCAM-1，主要与淋巴集结等肠道淋巴组织中的淋巴细胞的粘附有关的MAdCAM-1等(非专利文献1)。有报道指出：这些粘附分子中，VCAM-1发挥VLA-4和LPAM-1两者共通的配体的作用，MAdCAM-1发挥LPAM-1的配体的作用。还已知细胞外基质的一种——纤连蛋白也同样发挥VLA-4、LPAM-1的共同的配体的作用(非专利文献1)。属于VLA-4的β1整联蛋白亚科含有使用纤连蛋白、胶原、层粘连蛋白等细胞外基质作为配体的至少6种整连蛋白(VLA-1～VLA-6)。大部分以VLA-5、β3亚科、β5亚科等细胞外基质为配体的整联蛋白都是识别存在于纤连蛋白、玻连蛋白、腱生蛋白或骨桥蛋白中的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)序列的，而在VLA-4与纤连蛋白的结合中，与该RGD序列无关，与以亮氨酸-天冬氨酸-缬氨酸(LDV)为核心序列的CS1肽部分有关(非专利文献3)。Clements等人在VCAM-1和MAdCAM-1的氨基酸序列中发现了与LDV类似的序列。明确了：改变了VCAM-1和MAdCAM-1分子的该CS-1类似序列的突变体不与VLA-4和LPAM-1结合(非专利文献4-7)，从而表明原来的CS-1类似序列对于与VLA-4／LPAM-1和VCAM-1／MAdCAM-1的结合是很重要的。
有报道指出：具有CS-1类似结构的同一环肽抑制VLA-4和LPAM-1与VCAM-1、MAdCAM-1和CS-1肽的结合(非专利文献8)。以上事实表明：通过使用适当的α4整联蛋白抑制剂(本说明书中的α4整联蛋白抑制剂是指抑制α4β1和／或α4β7整联蛋白的物质)，可能阻断α4整联蛋白与VCAM-1、MAdCAM-1、纤连蛋白的全部相互作用。
已知血管内皮细胞中的VCAM-1的表达受LPS或TNF-α、IL-1等发炎性物质诱导，并且发生炎症时，白细胞从血流中向炎症组织的浸润是采用该VLA-4／VCAM-1粘附机制进行的(非专利文献9-11)。VLA-4在活性淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性白细胞、肥大细胞、嗜中性白细胞表面上表达，因此VLA-4／VCAM-1粘附机制对于这些细胞向炎症组织的浸润起着重要的作用。有报道称：VLA-4在以黑色素瘤细胞为代表的很多肉瘤细胞上表达，也已知VLA-4／VCAM-1粘附机制与这些肿瘤的转移有关。通过研究各种病理组织中的VCAM-1的表达，明确了在各种病理学的过程中与该VLA-4／VCAM-1粘附机制相关。即，除活化的血管内皮细胞之外，VCAM-1在类风湿滑膜(非专利文献12、非专利文献13)、哮喘(非专利文献14)和变应性疾病中的肺和呼吸道上皮(非专利文献15)、全身性红斑狼疮(非专利文献16)、斯耶格伦综合症(非专利文献17)、多发性硬化症(非专利文献18)、牛皮癣(非专利文献19)等的自身免疫疾病中的炎症组织，动脉硬化斑(非专利文献20)、克罗恩病和溃疡性肠炎等炎症性肠疾病的肠组织(非专利文献21、非专利文献22)，糖尿病中的胰岛炎组织(非专利文献23)，心脏和肾脏移植排斥中的移植片(非专利文献24、非专利文献25)等中可见表达增强，VLA-4／VCAM-1的粘附机制也与上述各种病态有关。
事实上，有很多报道指出：在上述炎症性疾病的动物模型中，生物体内给予VLA-4或VCAM-1的抗体，对于病态的改善有效。具体来说，Yednock等人以及Baron等人报道：在多发性硬化症模型——实验性自身免疫性脑脊髓炎模型中，生物体内给予α4整联蛋白抗体，显示出对于发病率的抑制或脑脊髓炎的抑制效果(非专利文献26、非专利文献27)。Zeidler等人报道：在风湿模型——小鼠胶原关节炎中，生物体内给予α4整联蛋白抗体，可抑制发病率(非专利文献28)。另外，关于哮喘模型中α4整联蛋白抗体的治疗效果，Abraham等人和Sagara等人有报道(非专利文献29、非专利文献30)；关于炎症性肠疾病模型中α4整联蛋白抗体的效果，Podolsky等人(非专利文献31)有报道；关于胰岛素依赖型糖尿病模型中α4整联蛋白抗体和VCAM抗体的效果，Baron等人(非专利文献32)有报道。给予α4整联蛋白抗体可以抑制动脉硬化中血管形成术后再狭窄，这也通过babun模型得以明确(非专利文献33)。同样，有报道称：α4整联蛋白或VCAM抗体对于抑制移植片排斥和抑制癌转移有效(非专利文献34、非专利文献35)。Sans等人还报道了炎症性肠疾病模型中VCAM-1抗体的治疗效果(非专利文献44)。
LPAM-1的配体MAdCAM-1与VCAM-1不同，恒定地在肠道粘膜、肠系膜淋巴结、淋巴集结、脾脏中的高内皮微静脉(High Endothelialvenule；HEV)上表达，与粘膜系淋巴细胞的归巢有关，这在之前已有阐述。已知LPAM-1／MAdCAM-1粘附机制除生理性功能之外，还与几种病理性过程有关。Briskin等人报告：克罗恩病和溃疡性肠炎等肠炎症性肠疾病的肠道炎症局部的MAdCAM-1的表达增强(非专利文献36)。Hanninen等人报告：胰岛素依赖性糖尿病模型NOD小鼠的胰岛炎组织中可观察到诱导了表达(非专利文献37)。这些病态中，LPAM-1／MAdCAM-1粘附机制与病态的进展相关，这可以通过生物体内给予抗MAdCAM抗体或抗β7整联蛋白抗体，确认炎症性肠疾病模型(非专利文献38)或前述NOD小鼠模型中的病态的改善(非专利文献39、非专利文献40)来确认。
以上事实提供了通过适当的拮抗剂对VLA-4／VCAM-1、LPAM-1／VCAM-1、LPAM-1／MAdCAM-1粘附机制的阻断对于上述慢性炎症性疾病的治疗有效的可能性。关于该适当的拮抗剂的治疗效果，可通过例如前述的文献记载的、或者其它文献记载的动物模型(例如非专利文献45-46)确认。上述的作为VLA-4拮抗剂的抗VLA-4抗体的应用记载于专利文献1-4。作为VLA-4拮抗剂的肽化合物记载于专利文献5-8，作为VLA-4拮抗剂的氨基酸衍生物记载于专利文献9-13。专利文献14、15公开了作为可经口给药的、低分子的α4整联蛋白抑制剂。
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发明内容
本发明的目的在于提供具有α4整联蛋白抑制作用的新型化合物。
本发明的目的还在于提供可以口服给药、具有α4整联蛋白抑制作用的新型化合物。
本发明的目的又在于提供含有上述新型化合物和可药用的载体的药物组合物。
本发明的目的在于提供含有上述新型化合物的药物。
本发明的目的在于提供α4整联蛋白抑制剂。
本发明的目的在于提供α4整联蛋白依赖性的粘附过程参与病态的炎症性疾病、类风湿性关节炎、炎症性肠疾病(包括克罗恩病、溃疡性肠炎)、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、斯耶格伦综合症、哮喘、牛皮癣、变应性疾病、糖尿病、心血管疾病、动脉硬化、再狭窄、肿瘤增生、肿瘤转移、移植排斥中任何疾病的治疗药或预防药。
本发明的目的还在于提供先兆子痫、缺血性脑病(包括脑梗塞)、全身性硬化、强直性脊椎炎、牛皮癣性关节炎、类肉瘤病、巨细胞性动脉炎、葡萄膜炎、纤维化肺、慢性阻塞性肺病、变形性关节炎、阿尔茨海默病、脊髓损伤、外伤性脑损伤、原发性硬化性胆管炎、丙型肝炎导致的肝硬化、慢性活动性肝炎、骶髂关节炎、强直性脊椎炎、巩膜外层炎、虹膜炎、葡萄膜炎、结节性红斑、坏疽性脓皮病、自身免疫性肝炎中任何疾病的治疗药或预防药。
但并不限于上述疾病，本发明的目的还在于提供α4整联蛋白可能参与病态的的疾病的治疗药或预防药。
本发明的目的在于提供上述新型化合物的制备方法和制备中间体。
本发明人为解决上述课题，合成了各种苯基丙氨酸衍生物，发现：特定的新型苯基丙氨酸衍生物在血清存在下其α4整联蛋白抑制活性特别高、体清除率低。还发现：特定的新型苯基丙氨酸衍生物在经口给药时，血浆中浓度时间曲线下面积或生物利用率高，并且经口给药时，生物体内的α4整联蛋白抑制活性高，从而完成了本发明。通过完成本发明，可以减少给药量或给药次数。
即，本发明如下。
[1]下式(1)所示的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐。
[R11表示羟基、可具有碳原子数为1～6的取代基的烷氧基、吗啉代乙基氧基、可被甲基或甲氧基取代的苄氧基中的任一个，
R12、R13各自独立，表示氢原子、碳原子数为1～6的烷基、乙酰基、甲基氧基羰基中的任一个，或者N(R12)R13表示1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、3-四氢噻唑基、可被碳原子数为1～3的烷基在4位取代的1-哌嗪基中的任一个，
R14表示甲基、乙基中的任一个，
R1’表示氢原子、氟原子、氯原子中的任一个，
X1表示-CH(R1a)-、-CH(R1a)CH(R1b)-、-CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)-、-CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)CH(R1d)-、-N(R1a)CH(R1b)CH(R1c)-、-OCH(R1a)CH(R1b)-、-OCH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)-、1，3-亚吡咯烷基中的任一个，其中，R1a、R1b、R1c、R1d各自独立，表示氢原子、甲基中的任一个，Y11、Y12表示(C1，C1)、(C1，Me)、(C1，F)、(F，F)、(F，Me)的组合中的任一个]。
[20]下式(2)所示的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐。
[R21表示羟基、碳原子数为1～6的烷氧基、吗啉代乙基氧基、可被甲基或甲氧基取代的苄氧基中的任一个，
R22表示氢原子、碳原子数为1～3的烷基中的任一个，
R24表示甲基、乙基中的任一个，
R2’表示氢原子、氟原子、氯原子中的任一个，
X2表示-CH(R2a)-、-CH2CH2-、-N(R2a)CH2CH2-中的任一个，其中，R2a表示氢原子、甲基中的任一个，
Y21、Y22表示(C1，C1)、(C1，Me)、(C1，F)、(F，F)、(F，Me)的组合中的任一个]。
[23]下式(3)所示的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐。
[R31表示羟基、碳原子数为1～6的烷氧基、吗啉代乙基氧基、可被甲基或甲氧基取代的苄氧基中的任一个，
R34表示甲基、乙基中的任一个，
R3’表示氢原子、氟原子中的任一个，
式(3-1)表示4-吗啉基、4-硫代吗啉基、3-四氢噻唑基、可被碳原子数为1～3的烷基在4位取代的1-哌嗪基、可被甲基或乙基或氨基取代的1-咪唑基中的任一个，
其中X3表示氧原子、可被碳原子数为1～3的烷基取代的氮原子、硫原子，
Y31、Y32表示(C1，C1)、(C1，Me)、(C1，F)、(F，F)、(F，Me)的组合中的任一个]。
[28]下式(4)所示的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐。
[R41表示羟基、碳原子数为1～6的烷氧基、吗啉代乙基氧基、可被甲基或甲氧基取代的苄氧基中的任一个，
环表示苯环、吡啶环、噻吩环、可被碳原子数为1～3的烷基在1位取代的哌啶环、可被碳原子数为1～3的烷基在1位和／或4位取代的哌嗪环、可被碳原子数为1～3的烷基在1位取代的吡咯烷环中的任一环，
R44表示甲基、乙基中的任一个，
Y41、Y42表示(C1，C1)、(C1,Me)、(C1，F)、(F,F)、(F,Me)的组合中的任一个]
[30]下式(5)所示的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐。
[R51表示羟基、碳原子数为1～6的烷氧基、吗啉代乙基氧基、可被甲基或甲氧基取代的苄氧基中的任一个，
R54表示甲基、乙基中的任一个，
R5’表示氢原子、氟原子中的任一个，
R5a、R5b各自独立，表示氢原子、碳原子数为1～3的烷基中的任一个，
或者，N(R5a)R5b表示1-吡咯烷基、1-哌啶基中的任一个，
Y51、Y52表示(C1，C1)、(C1,Me)、(C1，F)、(F,F)、(F,Me)的组合中的任一个]
[32]下式(6)所示的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐。
[R61表示羟基、碳原子数为1～6的烷氧基、吗啉代乙基氧基、可被甲基或甲氧基取代的苄氧基中的任一个，
A6表示下式(6-1)-(6-6)中的任一个
Y61、Y62表示(C1，C1)、(C1，Me)、(C1，F)、(F，F)、(F，Me)的组合中的任一个]
[35]下式(7)所示的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐。
[R71表示羟基、碳原子数为1～6的烷氧基、吗啉代乙基氧基、可被甲基或甲氧基取代的苄氧基中的任一个，
R74表示甲基、乙基中的任一个，
R7表示碳原子数为3～5的炔基、碳原子数为4～6的环状烷基甲基、碳原子数为3～6的环状烷基、丙基中的任一个，
Y71、Y72表示(C1，C1)、(C1，Me)、(C1，F)、(F，F)、(F，Me)的组合中的任一个]
[38]下式(8)所示的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐。
[R81表示羟基、碳原子数为1～6的烷氧基、吗啉代乙基氧基、可被甲基或甲氧基取代的苄氧基、羟基乙基中的任一个，
R82表示甲基、乙基中的任一个，
R84表示甲基、乙基中的任一个，
n8表示0～2中的任一整数，
Y81、Y82表示(C1，C1)、(C1，Me)、(C1，F)、(F，F)、(F，Me)的组合中的任一个]
[41]下式(9)所示的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐。
[R91表示羟基、碳原子数为1～6的烷氧基、吗啉代乙基氧基、可被甲基或甲氧基取代的苄氧基中的任一个，
R92表示羟基、碳原子数为1～6的烷氧基、氨基、或者可被甲基或甲氧基取代的苄氧基中的任一个，
R94表示甲基、乙基中的任一个，
X9表示原子键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-中的任一个，
Y91、Y92表示(C1，C1)、(C1，Me)、(C1，F)、(F，F)、(F，Me)的组合中的任一个]
[44]下式(10)所示的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐。
[R101表示碳原子数为2～6的烷氧基、吗啉代乙基氧基中的任一个，
R10表示甲基、乙基中的任一个，
R104表示甲基、乙基中的任一个，
Y101、Y102表示(C1，C1)、(C1，Me)、(C1，F)、(F，F)、(F，Me)的组合中的任一个]
[46]下式(11)所示的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐。
[R111表示碳原子数为1～6的烷氧基、吗啉代乙基氧基中的任一个，
R114表示甲基、乙基中的任一个，
Y111、Y112表示(C1，C1)、(C1，Me)、(C1，F)、(F，F)、(F，Me)的组合中的任一个]
[47]下式(12)所示的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐。
[R121表示碳原子数为1～6的烷氧基、吗啉代乙基氧基中的任一个，
R124表示甲基、乙基中的任一个，
A表示下式(12-1)、(12-2)中的任一个]
[48]下式(13)所示的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐。
[R131表示羟基、碳原子数为1～6的烷氧基、吗啉代乙基氧基、可被甲基或甲氧基取代的苄氧基中的任一个，
R13a、R13b各自独立，表示氢原子、碳原子数为1～3的烷基中的任一个，或者，N(R13a)R13b表示1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、3-四氢噻唑基、可被碳原子数为1～3的烷基在4位取代的1-哌嗪基中的任一个，
Y131、Y132表示(C1，C1)、(C1,Me)、(C1，F)、(F,F)、(F,Me)的组合中的任一个]
[49]下式(14)所示的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐。
[R141表示羟基、碳原子数为1～6的烷氧基、吗啉代乙基氧基中的任一个，
R144表示甲基、乙基中的任一个，
喹唑啉二酮环上的羟基的取代位置为6位、7位中的任一个，
Y141、Y142表示(C1，C1)、(C1，Me)、(C1，F)、(F，F)、(F，Me)的组合中的任一个]
[51]药物组合物，该组合物含有作为有效成分的上述[1]-[50]中任一项的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐、以及可药用的载体。
[52]α4整联蛋白抑制剂，该抑制剂以上述[1]-[50]中任一项的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐作为有效成分。
[53]炎症性疾病的治疗药或预防药，该炎症性疾病是α4整联蛋白依赖性的粘附过程参与病态的，以上述[1]-[50]中任一项的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐作为有效成分。
[54]类风湿性关节炎、炎症性肠疾病(包括克罗恩病、溃疡性肠炎)、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、斯耶格伦综合症、哮喘、牛皮癣、变应性疾病、糖尿病、心血管疾病、动脉硬化、再狭窄、肿瘤增生、肿瘤转移、移植排斥中的任何疾病的治疗药或预防药，该治疗药或预防药以上述[1]-[50]中任一项的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐作为有效成分。
[55]先兆子痫、缺血性脑病(包括脑梗塞)、全身性硬化、强直性脊椎炎、牛皮癣性关节炎、类肉瘤病、巨细胞性动脉炎、葡萄膜炎、纤维化肺、慢性阻塞性肺病、变形性关节炎、阿尔茨海默病、脊髓损伤、外伤性脑损伤、原发性硬化性胆管炎、丙型肝炎导致的肝硬化、慢性活动性肝炎、骶髂关节炎、强直性脊椎炎、巩膜外层炎、虹膜炎、葡萄膜炎、结节性红斑、坏疽性脓皮病、自身免疫性肝炎中任何疾病的治疗药或预防药，该治疗药或预防药以上述[1]-[50]中任一项的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐作为有效成分。
[56]α4整联蛋白可能参与病态的疾病的治疗药或预防药，该治疗药或预防药以上述[1]-[50]中任一项的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐作为有效成分。
本发明还提供作为式(1)所示的苯基丙氨酸衍生物的制备中间体的以下化合物：(S)-2-(2，6-二氯苯甲酰基氨基)-3-(4-硝基苯基)丙酸异丙酯、(S)-2-(2，6-二氯苯甲酰基氨基)-3-(4-氨基苯基)丙酸异丙酯、(S)-3-[4-(2-氨基-5-碘-苯甲酰基氨基)苯基]2-(2，6-二氯苯甲酰基氨基)丙酸异丙酯、(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰基氨基)-3-[4-(6-碘-2,4-二氧代-1，2，3，4-四氢-2H-喹唑啉-3-基)苯基]丙酸异丙酯、(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰基氨基)-3-[4-(6-碘-1-甲基-2,4-二氧代-1，2，3，4-四氢-2H-喹唑啉-3-基)苯基]丙酸异丙酯、(S)-3-{4-[2-(2,6-二氯苯甲酰基氨基)-2-异丙氧基羰基乙基]苯基}-1-甲基-2,4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-甲酸、(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰基氨基)-3-[4-(6-羟基甲基-1-甲基-2,4-二氧代-1，2，3，4-四氢-2H-喹唑啉-3-基)苯基]丙酸异丙酯、(S)-3-[4-(6-氯甲基-1-甲基-2,4-二氧代-1，2，3，4-四氢2H-喹唑啉-3-基)苯基]-2-(2,6-二氯苯甲酰基氨基)丙酸异丙酯、(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰基氨基)-3-[4-(6-羟基-1-甲基-2,4-二氧代-1，2，3，4-四氢2H-喹唑啉-3-基)苯基]丙酸异丙酯。
具体实施方式
“碳原子数为1～6的烷基”为直链、支链或环状，表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基甲基、环丁基、戊基、异戊基、己基、1-甲基-丁基氧基、1，1-二甲基-丙基、环丙基、环戊基、环己基等。“碳原子数为1～3的烷基”为直链或支链，表示甲基、乙基、丙基、异丙基。
“碳原子数为1～6的烷氧基”，其烷基部分可以是直链、支链、环状中的任一种，例如有：甲氧基、乙氧基、丙基氧基、异丙氧基、丁基氧基、异丁基氧基、仲丁基氧基、叔丁基氧基、戊基氧基、异戊基氧基、1-甲基-丁基氧基、1，1-二甲基-丙基氧基、2-甲基-丁基氧基、新戊基氧基、己基氧基、异己基氧基、1-甲基-戊基氧基、1，1-二甲基-丁基氧基、环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基等。
“碳原子数为2～6的烷氧基”，其烷基部分可以是直链、支链、环状中的任一种，例如有：乙氧基、丙基氧基、异丙氧基、丁基氧基、异丁基氧基、仲丁基氧基、叔丁基氧基、戊基氧基、异戊基氧基、1-甲基-丁基氧基、1，1-二甲基-丙基氧基、2-甲基-丁基氧基、新戊基氧基、己基氧基、异己基氧基、1-甲基-戊基氧基、1，1-二甲基-丁基氧基、环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基等。
“碳原子数为3～6的支链烷氧基”，其烷基部分可以是支链、环状中的任一种，还可以被甲氧基、羟基取代。例如有：异丙氧基、仲丁基氧基、叔丁基氧基、1-甲基-丁基氧基、1，1-二甲基-丙基氧基、2-甲基-丁基氧基、新戊基氧基、1-甲基-戊基氧基、1，1-二甲基-丁基氧基、环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基等，优选异丙氧基、仲丁基氧基、1-甲基-丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基，特别优选异丙氧基。
“碳原子数为3～5的炔基”，其中有自由化合价的碳原子不限于SP原子，例如可以是2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-戊炔基。
“碳原子数为4～6的环状烷基甲基”表示环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基。
“碳原子数为3～6的环状烷基”表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
“可被碳原子数为1～3的烷基在4位取代的哌嗪基”表示哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-丙基哌嗪基、N-异丙基哌嗪基。
“可被碳原子数为1～3的烷基在1位和／或4位取代的哌嗪环”，其1位、4位的氮上的取代基可以相同也可以不同，例如可以有以下的取代基的组合，
(H,H)、(H，Me)、(H,Et)、(H,Pr)、(H，isoPr)、(Me，Me)、(Me，Et)、(Me，Pr)、(Me，isoPr)、(Et，Et)、(Et，Pr)，(Et，isoPr)、(Pr,Pr)、(Pr,isoPr)、(isoPr,isoPr)。
“喹唑啉二酮环的5，6，7，8位”如下所示。
本发明的式(1)-(14)中的-CO-R11、-CO-R21、-CO-R31、-CO-R41、-CO-R51、-CO-R61、-CO-R71、-CO-R81、-CO-R91、-CO-R101、-CO-R111、-CO-R121、-CO-R131、-CO-R141表示羧基、或者在生物体内可转换为羧基的、进行了前药化修饰的羧基中的任一种。即，R11、R12、R31、R41、R51、R61、R71、R81、R91、R101、R111、R121、R131、R141(以下表示为“R11-R141”)表示羟基或在生物体内可转换为羟基的基团。例如非专利文献41-43中记载了进行了前药化修饰的羧基的具体例子。
R11-R141例如有：可具有取代基的碳原子数1-8的烷氧基、可具有取代基的芳氧基、可具有取代基的芳基烷基氧基、可具有取代基的杂芳基氧基、可具有取代基的杂芳基烷基氧基。
其中，碳原子数为1-8的烷氧基，其烷基部分可以是直链、支链、环状中的任一种，例如有：甲氧基、乙氧基、丙基氧基、异丙氧基、丁基氧基、异丁基氧基、仲丁基氧基、叔丁基氧基、戊基氧基、异戊基氧基、1-甲基-丁基氧基、1，1-二甲基-丙基氧基、2-甲基-丁基氧基、新戊基氧基、己基氧基、异己基氧基、1-甲基-戊基氧基、1，1-二甲基-丁基氧基、庚基氧基、辛基氧基、环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基、环辛基氧基。
碳原子数为1-8的烷氧基更优选为碳原子数为1～6的烷氧基，更具体地说，有甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁基氧基、异丁基氧基、仲丁基氧基、戊基氧基、环戊基氧基，特别优选的基团有甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁基氧基。
具有取代基的碳原子数为1～6的烷氧基的更优选基团有：吗啉代乙基氧基、2-甲氧基-乙氧基、1-甲基-2-甲氧基乙基氧基；可具有取代基的芳基烷基氧基的更优选基团有苄氧基；可具有取代基的芳氧基的更优选基团有：苯基氧基、2-甲氧基-苯基氧基；可具有取代基的杂芳基氧基的更优选基团有呋喃基氧基。
作为“芳基氧基”成分的“芳基”表示苯基、萘基。
作为“杂芳基氧基”成分的“杂芳基”表示含有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为成环原子的5-8元单环-三环芳族杂环基，例如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、异
唑基、
唑基、异噻唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、
二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并
唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并异噻唑基、苯并呋咱基、苯并噻二唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、蝶啶基、咪唑并
唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并咪唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、咔唑基、吖啶基等。
“可具有取代基的烷氧基”的取代基例如有吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲氧基、新戊酰氧基、乙氧基羰基氧基、环己基氧基羰基氧基、(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基(1，3-dioxol-4-y1))甲基、O,2-苯甲酰基环氧乙烯基、羟基。具有O,2-苯甲酰基环氧乙烯基作为取代基的甲氧基是指：3-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-基氧基。
“可具有取代基的芳基氧基”的取代基例如有甲氧基、甲基。
“可具有取代基的杂芳基氧基”的取代基例如有甲氧基、甲基。
式(1)-(14)所示的苯基丙氨酸衍生物可具有多个光学异构体，本发明的化合物包含任何的光学异构体。含有单一的光学异构体的化合物、多种光学异构体的混合物也包含在本发明的化合物中。式(1)-(14)所示的苯基丙氨酸部分的立体构型优选L构型。
式(1)-(14)所示的苯基丙氨酸衍生物也可以是非对映异构体，本发明化合物包含任何的非对映异构体和非对映异构体混合物。本发明的式(1)-(14)所示苯基丙氨酸衍生物含有移动性氢原子时，也可以是各种互变异构体，本发明化合物也包含互变异构体。
<式(1)中各符号的优选的例子>
R11优选为羟基、碳原子数为1～6的烷氧基、苄氧基，更优选羟基、异丙氧基、丁基氧基、戊基氧基、苄基氧基、仲丁基、叔丁基、1-甲基-丁基氧基、1，1-二甲基-丙基、1-甲基-戊基氧基、1，1-二甲基-丁基氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基，特别优选羟基、异丙氧基。
R12、R13中的烷基优选碳原子数为1～3的烷基。
R12优选氢原子、甲基、乙基，特别优选甲基、乙基。
R13优选氢原子、甲基，特别优选氢原子。
其中，N(R12)R13优选二甲基氨基、乙基氨基、甲基氨基。或者N(R12)R13优选为1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基。
R14优选甲基。
R1’优选氢原子、氟原子，特别优选氢原子。
R1’的取代位置优选喹唑啉二酮环的6、7位中的任一位置。
X1优选-CH(R1a)-、-CH(R1a)CH(R1b)-、-N(R1a)CH(R1b)CH(R1c)-、-OCH(R1a)CH(R1b)-、1，3-亚吡咯烷基中的任一个，特别优选-CH2-，
X1的取代位置优选喹唑啉二酮环的6、7、8位，更优选6、7位，特别优选6位。
R1a、R1b、R1c、R1d优选为氢原子。
Y11、Y12优选均为氯原子。
[2]优选上述[1]的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐，其中式(1)中，R11表示羟基、碳原子数为1～6的烷氧基、吗啉代乙基氧基、可被甲基或甲氧基取代的苄氧基中的任一个，
R12、R13中的烷基为碳原子数为1～3的烷基，
X1表示-CH(R1a)-、-CH(R1a)CH(R1b)-、-N(R1a)CH(R1b)CH(R1c)-、-OCH(R1a)CH(R1b)-、1，3-亚吡咯烷基中的任一个。
[3]优选上述[2]的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐，其中式(1)中，X1表示-CH(R1a)-、-CH2CH2-、-N(R1a)CH2CH2-、1，3-亚吡咯烷基中的任一个，这里，R1a表示氢原子、甲基中的任一个。
[4]优选上述[3]的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐，其中式(1)中，R12、R13各自独立，表示氢原子、碳原子数为1～3的烷基中的任一个，或者，N(R12)R13表示1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、3-四氢噻唑基、可被碳原子数为1～3的烷基在4位取代的1-哌嗪基中的任一个。
[5]优选上述[3]的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐，其中式(1)中，R12表示甲基、乙基中的任一个，
R13表示氢原子、甲基、乙基中的任一个，或者N(R12)R13表示1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基中的任一个，
R14表示甲基。
R1’表示氢原子，
X1表示-CH2-、其取代位置为喹唑啉二酮环的6、7、8位中的任一位置，
Y11、Y12表示(C1，C1)、(C1,Me)、(C1，F)、(F,F)、(F,Me)的组合中的任一个。
还优选上述[5]的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐，其中式(1)中，Y11、Y12均由氯原子表示。
[6]优选上述[3]的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐，其中式(1)中，R13表示氢原子、甲基、乙基中的任一个，
X1表示-CH2-、其取代位置为喹唑啉二酮环的6、7、8位中的任一位置，
Y11、Y12表示(C1，C1)的组合。
[7]优选上述[6]的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐，其中式(1)中，R13表示氢原子、甲基、乙基中的任一个，
X1表示-CH2-、其取代位置为喹唑啉二酮环的6位。
[8]优选上述[6]的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐，其中式(1)中，R13表示氢原子、甲基、乙基中的任一个，
X1表示-CH2-、其取代位置为喹唑啉二酮环的7位。
[9]优选上述[3]的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐，其中式(1)中，
R12、R13各自独立，表示甲基、乙基中的任一个，
R14表示甲基，
R1’表示氢原子、氟原子中的任一个，其取代位置为喹唑啉二酮环的7、6位的任一位置，
X1表示-N(CH3)CH2CH2-、1，3-亚吡咯烷基中的任一个，其取代位置为喹唑啉二酮环的6、7位，
Y11、Y12以(Cl,Cl)的组合表示。
[10]优选上述[2]的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐，其中式(1)中，R12、R13各自独立，表示氢原子、甲基、乙基中的任一个，或者
N(R12)R13表示1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基中的任一个，
R14表示甲基、乙基，
R1’表示氢原子，
X1表示-OCH(R1a)CH(R1b)-，
其中，R1a、R1b各自独立，表示氢原子、甲基中的任一个，
Y11、Y12以(C1，C1)、(C1,Me)、(C1，F)、(F,F)、(F,Me)的组合中的任一个表示。
[11]优选上述[10]的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐，其中式(1)中，
R12、R13各自独立，表示氢原子、甲基、乙基中的任一个，
R14表示甲基，
Y11、Y12以(C1，C1)的组合表示。
[12]上述[1]的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐，其中式(1)中，
R11表示羟基、可具有甲氧基作为取代基的碳原子数为1～6的烷氧基中的任一个，
R12表示氢原子、碳原子数为1～6的烷基中的任一个，
R13表示氢原子、甲基、乙基中的任一个，
或者N(R12)R13表示1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、3-四氢噻唑基、可被碳原子数为1～3的烷基在4位取代的1-哌嗪基中的任一个，
R14表示甲基，
R1’表示氢原子，
X1表示-CH(R1a)-、-CH(R1a)CH(R1b)-、-CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)-、-OCH(R1a)CH(R1b)-中的任一个，其取代位置为喹唑啉二酮环的6位，其中，R1a、R1b、R1c表示氢原子，
Y11、Y12以(C1，C1)的组合表示。
[13]上述[1]的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐，其中式(1)中，
R11表示羟基、碳原子数为1～6的烷氧基中的任一个，
R12表示碳原子数为1～6的烷基，
R13表示氢原子、甲基、乙基中的任一个，
R14表示甲基，
R1’表示氢原子，
X1表示-CH(R1a)-、-CH(R1a)CH(R1b)-中的任一个，其取代位置为喹唑啉二酮环的6位，其中，R1a、R1b表示氢原子，
Y11、Y12以(C1，C1)的组合表示。
[14]上述[1]的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐，其中式(1)中，
R11表示羟基、碳原子数为1～6的烷氧基中的任一个，
R12表示碳原子数为1-5的烷基，
R13表示氢原子，
R14表示甲基，
R1’表示氢原子，
X1表示-CH(R1a)-、-CH(R1a)CH(R1b)-、-CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)-中的任一个，其取代位置为喹唑啉二酮环的6位，其中，R1a、R1b、R1c表示氢原子，
Y11、Y12以(C1，C1)的组合表示。
[15]上述[1]的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐，其中式(1)中，
R11表示羟基、碳原子数为1～6的烷氧基中的任一个，
R12表示甲基、乙基中的任一个，
R13表示氢原子，
R14表示甲基，
R1’表示氢原子，
X1表示-CH(R1a)-、-CH(R1a)CH(R1b)-、-CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)-中的任一个，其取代位置为喹唑啉二酮环的6位，其中，R1a、R1b、R1c表示氢原子，
Y11、Y12以(C1，C1)的组合表示。
[16]上述[1]的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐，其中式(1)中，
R11表示羟基、碳原子数为1～6的烷氧基中的任一个，
R12表示甲基、乙基、异丁基、环丙基甲基、环丁基、仲丁基、异戊基中的任一个，
R13表示氢原子，
R14表示甲基，
R1’表示氢原子，
X1表示-CH(R1a)-，其取代位置为喹唑啉二酮环的6位，其中，R1a表示氢原子，
Y11、Y12以(C1，C1)的组合表示。
[17]上述[1]的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐，其中式(1)中，
R11表示羟基、碳原子数为1～6的烷氧基中的任一个，
R12表示氢原子、或碳原子数为1～3的烷基，
R13表示氢原子、甲基、乙基中的任一个，
或者N(R12)R13表示1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、3-四氢噻唑基、可被碳原子数为1～3的烷基在4位取代的1-哌嗪基中的任一个，
R14表示甲基，
R1’表示氢原子，
X1表示-O-CH(R1a)CH(R1b)-、或-O-CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)-，其中，R1a、R1b、R1c各自独立，表示氢原子、甲基中的任一个，其取代位置为喹唑啉二酮环的6位，
Y11、Y12以(C1，C1)的组合表示。
[18]上述[1]-[17]中任一项的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐，其中式(1)中，
R11以碳原子数为3～6的支链烷氧基表示。
[19]上述[1]的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐，由下式表示。
<式(2)中各符号的优选的例子>
R21优选为羟基、碳原子数为1～6的烷氧基、吗啉代乙基氧基，特别优选羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁基氧基、吗啉代乙基氧基。
R22优选甲基、乙基。
R24优选甲基。
R2’优选氢原子、氟原子。
R2’的取代位置优选喹唑啉二酮环的6、7位的任一位置。
X2优选-CH2-、-NCH2CH2-、-N(Me)CH2CH2-，
X2的取代位置优选喹唑啉二酮环的6、7、8位，更优选7、8位。
Y21、Y22优选均为氯原子。
[21]优选上述[20]的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐，其中式(2)中，
R22表示甲基、乙基中的任一个，
R24表示甲基，
R2’表示氢原子，
X2表示-CH2-，其取代位置为喹唑啉二酮环的6、7、8位的任一位置，
Y21、Y22以(Cl,Cl)的组合表示。
[22]优选上述[20]的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐，其中式(2)中，
R22表示氢原子、甲基、乙基中的任一个，
R24表示甲基，
R2’表示氢原子、氟原子中的任一个，其取代位置为喹唑啉二酮环的7、6位的任一位置，
X2表示-N(CH3)CH2CH2-、-NHCH2CH2-中的任一个，其取代位置为喹唑啉二酮环的6、7位的任一位置，
Y21、Y22以(Cl,Cl)的组合表示。
<式(3)中各符号的优选的例子>
R31优选为羟基、碳原子数为1～6的烷氧基、吗啉代乙基氧基、苄氧基，特别优选羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁基氧基、戊基氧基、吗啉代乙基氧基、苄氧基。
R34优选甲基。
R3’优选氢原子。
上式(3-1)优选4-吗啉基、可被碳原子数为1～3的烷基在4位取代的1-哌嗪基、可被甲基或乙基或氨基取代的1-咪唑基。式(3-1)中的键可以为饱和也可以为不饱和。式(3-1)中的X3优选氧原子、氮原子。上式(3-1)特别优选4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、2-氨基-1-咪唑基。
Y31、Y32优选均为氯原子。
[24]优选上述[23]的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐，其中式(3)中，
式(3-1)表示4-吗啉基、4-硫代吗啉基、3-四氢噻唑基、可被碳原子数为1～3的烷基在4位取代的1-哌嗪基、可被甲基或氨基取代的1-咪唑基中的任一个。
这里，X3以氧原子、可被碳原子数为1～3的烷基取代的氮原子、硫原子表示。
[25]优选上述[24]的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐，其中式(3)中，
R34表示甲基，
R3’表示氢原子，
上式(3-1)表示4-吗啉基、可被碳原子数为1～3的烷基在4位取代的1-哌嗪基中的任一个，
Y31、Y32以(Cl，Cl)的组合表示。
[26]优选上述[24]的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐，其中式(3)中，
R34表示甲基，
R3’表示氢原子，
式(3-1)表示2-氨基-1-咪唑基，
Y31、Y32以(Cl，Cl)的组合表示。
[27]优选上述[23]的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐，其中式(3)中，
R34表示甲基，
R3’表示氢原子、氟原子中的任一个，
式(3-1)表示可被甲基或乙基在2位取代的1-咪唑基，
Y31、Y32以(Cl，Cl)的组合表示。
<式(4)中各符号的优选的例子>
环优选为苯环、吡啶环、噻吩环、可被碳原子数为1～3的烷基在1位取代的哌啶环、可被碳原子数为1～3的烷基在1位和／或4位取代的哌嗪环，并且，
R41优选羟基、碳原子数为1～6的烷氧基、吗啉代乙基氧基、苄氧基，特别优选羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁基氧基、戊基氧基、吗啉代乙基氧基、苄氧基，环优选苯环、可被碳原子数为1～3的烷基在1位取代的哌啶环、可被碳原子数为1～3的烷基在1位和／或4位取代的哌嗪环，特别优选可被甲基在1位和／或4位取代的哌嗪环。
R44优选甲基。
Y41、Y42优选均为氯原子。
[29]优选上述[28]的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐，其中式(4)中，
环表示可被甲基在1位和／或4位取代的哌嗪环，
R44表示甲基，
Y41、Y42以(Cl，Cl)的组合表示。
<式(5)中各符号的优选的例子>
R51优选为羟基、碳原子数为1～6的烷氧基、吗啉代乙基氧基，特别优选羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁基氧基、吗啉代乙氧基。
R54优选甲基。
R5’优选氢原子。
N(R5a)R5b优选为乙基氨基、1-吡咯烷基。
Y51、Y52优选均为氯原子。
[31]优选上述[30]的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐，其中式(5)中，
R54表示甲基，
R5’表示氢原子，
N(R5a)R5b表示乙基氨基、1-吡咯烷基中的任一个，
Y51、Y52以(Cl，Cl)的组合表示。
<式(6)中各符号的优选的例子>
R61优选为羟基、碳原子数为1～6的烷氧基、吗啉代乙基氧基、苄氧基，特别优选羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁基氧基、戊基氧基、吗啉代乙氧基、苄氧基。
A优选为式(6-1)-式(6-6)的任意一个。
Y61、Y62优选均为氯原子。
[33]优选上述[32]的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐，其中式(6)中，
A6以上式(6-1)～式(6-4)中的任意一个表示。
[34]优选上述[32]的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐，其中式(6)中，
R61表示羟基，
Y61、Y62以(Cl，Cl)的组合表示。
<式(7)中各符号的优选的例子>
R71优选为羟基、碳原子数为1～6的烷氧基、吗啉代乙基氧基，特别优选羟基、甲氧基、乙氧基、异丙基、丁基氧基、吗啉代乙氧基。
R74优选为甲基。
R7优选为2-丙炔基、环丙基甲基、丙基、环戊基。
Y71、Y72优选均为氯原子。
[36]优选上述[35]的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐，其中式(7)中，
R74表示甲基，
R7表示2-丙炔基、环丙基甲基中的任一个，
Y71、Y72以(Cl，Cl)的组合表示。
[37]优选上述[35]的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐，其中式(7)中，
R74表示甲基，
R7表示丙基，
Y71、Y72以(Cl，Cl)的组合表示。
<式(8)中各符号的优选的例子>
R81优选为羟基、碳原子数为1～6的烷氧基、吗啉代乙基氧基，特别优选羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁基氧基、吗啉代乙氧基。
R82优选为甲基。
R84优选为甲基。
n8优选为0或2，特别优选为0。
S(=(O)n8)R82优选为甲硫基、甲磺酰基。
S的取代位置优选为喹唑啉二酮环的6位。
Y81、Y82优选均为氯原子。
[39]优选上述[38]的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐，其中式(8)中，
R81以羟基、碳原子数为1～6的烷氧基、吗啉代乙基氧基，可被甲基或甲氧基取代的苄氧基中的任一个表示。
[40]优选上述[38]的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐，其中式(8)中，
R82表示甲基，
R84表示甲基，
n8表示0或2中的任一整数，
S的取代位置为喹唑啉二酮环的6位，
Y81、Y82以(Cl,Cl)的组合表示。
<式(9)中各符号的优选的例子>
R91优选为羟基、碳原子数为1～6的烷氧基、吗啉代乙基氧基、苄氧基，特别优选羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁基氧基、戊基氧基、吗啉代乙基氧基、苄氧基。
R92优选为羟基、苄氧基、甲氧基、氨基。
CO-R92可以是生物体内可转换为羧基的经前药化修饰的羧基，即，R92优选为羟基或在体内可转换为羟基的基团。
在体内可转换为羟基的基团的具体例子如前所述。
R94优选为甲基。
X9优选为原子间键。
X9的取代位置优选为喹唑啉二酮环的6位。
Y91、Y92优选均为氯原子。
[42]优选上述[41]的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐，其中式(9)中，
X9为-CH2CH2-或-CH=CH-，且R92表示羟基，
或者X9为原子间键，且R92表示苄氧基，
X9的取代位置为喹唑啉二酮环的6位，
R94表示甲基，
Y91、Y92以(Cl,Cl)的组合表示。
[43]优选上述[41]的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐，其中式(9)中，
X9为原子键，R92表示羟基、甲氧基、氨基中的任一个，
X9的取代位置为喹唑啉二酮环的6位，
R94表示甲基，
Y91、Y92以(Cl,Cl)的组合表示。
<式(10)中各符号的优选的例子>
R101优选为碳原子数为2-4的烷氧基、吗啉代乙基氧基，特别优选乙氧基、异丙氧基、丁基氧基、吗啉代乙基氧基。
R10优选为甲基、乙基，特别优选乙基。
R104优选为甲基。
Y101、Y102优选均为氯原子。
[45]优选上述[44]的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐，其中式(10)中，
R10以乙基表示。
<式(11)中各符号的优选的例子>
R111优选为碳原子数为1-4的烷氧基、吗啉代乙基氧基，特别优选甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁基氧基、吗啉代乙基氧基。
R114优选为甲基。
Y111、Y112优选均为氯原子。
<式(12)中各符号的优选的例子>
R121优选为碳原子数为1-4的烷氧基、吗啉代乙基氧基，特别优选甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁基氧基、吗啉代乙基氧基。
R124优选为甲基。
A优选式(12-1)。
<式(13)中各符号的优选的例子>
R131优选为碳原子数为1～6的烷氧基、可被甲基或甲氧基取代的苄氧基，特别优选乙氧基、苄氧基。
铵侧链的取代位置优选为喹唑啉二酮环的6、7、8位，特别优选8位。
R13a、R13b优选为甲基，N(R13a)R13b优选为1-吡咯烷基。
Y131、Y132优选为(Cl,Cl)、(Cl,Me)、(Cl,F)。
<式(14)中各符号的优选的例子>
R141优选为羟基、碳原子数为1～6的烷氧基、吗啉代乙基氧基，特别优选乙氧基、苄氧基。
R144优选为甲基、乙基。
喹唑啉二酮环上的羟基的取代位置优选6位、7位，特别优选8位。
Y141、Y142优选为(Cl,Cl)、(Cl,Me)、(Cl,F)、(F,F)、(F,Me)，特别优选(Cl,Cl)、(Cl,Me)、(Cl,F)。
[50]优选上述[49]的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐，其中式(14)中，
R144为甲基，
喹唑啉二酮环上的羟基的取代位置为6位，
Y141、Y142以(Cl,Cl)表示。
式(1)-(14)中优选的化合物有实施例记载的化合物。特别优选的化合物有：实施例7、8、12、21、28、30、34、37、40、46、54、59、90、91、92、99、103、106、111、116、124、136、138、139、141、142、143、144、145、147、148、149、150、151、153、154、155、156、157、159、162、163、164、165、166、170、171、172、173、174、176、179、181、184、185、189、191、193、196、198、201、210、213、214、216、217、218、219、220、222、223、224、225、226、229、207、230、232、233、234、235。
式(1)-(14)所示的化合物中，特别优选式(1)所示的化合物，其中，R11为羟基的化合物不仅显示优异的α4β1结合抑制活性，还显示极小的体清除率值(CLtot)，以低给药量、低给药次数就具有作为有效的口服α4整联蛋白抑制剂(前药)的活性主体的优异的性质。
特别是R11为碳原子数3-6的支链烷氧基的化合物，通过经口给药，显示优异的效果持续性。
本发明的式(1)-(14)所示的化合物可形成盐的形态时，其盐只要是可药用的盐即可，例如对于式中的羧基等酸性基团，可以是铵盐，与钠、钾等碱金属的盐，与钙、镁等碱土金属的盐，铝盐，锌盐，与三乙胺、乙醇胺、吗啉、哌啶、二环己胺等有机胺的盐，与精氨酸、赖氨酸等碱性氨基酸的盐。式中存在碱性基团时，对于碱性基团，可以是与盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸等无机酸的盐，与乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、鞣酸、丁酸、羟苄基苯甲酸(hibenzic acid)、双羟萘酸、庚酸、癸酸、茶氯酸、水杨酸、乳酸、草酸、扁桃酸、苹果酸等有机羧酸的盐，与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机磺酸的盐。作为形成盐的方法，可如下得到：将式(1)-(14)的化合物与所需的酸或碱以适当的比例在溶剂、分散剂中混合，或由其它形式的盐进行阳离子交换或阴离子交换得到。
本发明化合物也包含式(1)-(14)所示的化合物的溶剂合物、例如水合物、醇加成产物。
本发明的化合物可以制成前药。本发明中的前药表示在体内进行转换，生成本发明的化合物的化合物。例如活性主体含有羧基或磷酸基时，有它们的酯、酰胺等。活性主体含有氨基时，有其酰胺、氨基甲酸酯等。活性主体含有羟基时，有其酯、碳酸酯、氨基甲酸酯等。将本发明的化合物制成前药时，可以与氨基酸、糖类结合。
本发明也包含本发明的化合物的代谢产物。本发明的化合物的代谢产物表示本发明的化合物经生物体内的代谢酶等转化而成的化合物。可列举出，例如通过在本发明的化合物的苯环上代谢从而导入羟基的化合物，本发明的化合物的烷氧基通过代谢变换为羟基的化合物，本发明化合物的氮原子上的烷基通过代谢进行脱烷基化的化合物等。还有本发明的化合物的羧酸部分、本发明的化合物的羟基部分、或者通过代谢而加成的羟基与葡糖醛酸、葡萄糖、氨基酸、硫酸结合得到的化合物等。
本发明化合物对α4整联蛋白介导的细胞粘附显示强烈的抑制作用，经口给药后，显示优异的生物利用率和持续性。非经口给药时也显示优异的持续性。它们反映出与α4整联蛋白的亲和性、血浆蛋白结合、溶解性、肝脏清除率、体清除率或肠道膜透过性等优异。
特别是本发明化合物对α4整联蛋白的抑制活性在血浆蛋白存在下也很强，因此在给予生物体时可以以低用量显示效果。
特别是本发明化合物的体清除率低，血浆中滞留性优异，因此可以减少给药量，或者减少给药频率，维持血浆中浓度，有效地抑制血液中的α4整联蛋白介导的细胞粘附。
特别是，本发明化合物的膜透过性良好，另外经口给药时血浆中浓度时间曲线下面积、生物利用率也良好。
本发明化合物的安全性也优异。
式(1)-(14)所示的化合物中，特别是式(1)所示的化合物显示高溶解性，有用。
因此，本发明的新型苯基丙氨酸衍生物及其盐可提供优异的α4整联蛋白抑制剂，并提供α4整联蛋白依赖性粘附过程参与病态的炎症性疾病、类风湿性关节炎、炎症性肠疾病(包括克罗恩病、溃疡性肠炎)、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、斯耶格伦综合症、哮喘、牛皮癣、变应性疾病、糖尿病、心血管疾病、动脉硬化、再狭窄、肿瘤增生、肿瘤转移、移植排斥中任何疾病的治疗药或预防药。
还提供先兆子痫、缺血性脑病(包括脑梗塞)、全身性硬化、强直性脊椎炎、牛皮癣性关节炎、类肉瘤病、巨细胞性动脉炎、葡萄膜炎、纤维化肺、慢性阻塞性肺病、变形性关节炎、阿尔茨海默病、脊髓损伤、外伤性脑损伤、原发性硬化性胆管炎、丙型肝炎导致的肝硬化、慢性活动性肝炎、骶髂关节炎、强直性脊椎炎、巩膜外层炎、虹膜炎、葡萄膜炎、结节性红斑、坏疽性脓皮病、自身免疫性肝炎中任何疾病的治疗药或预防药。
又提供不限于上述疾病，α4整联蛋白可能参与病态的疾病的治疗药或预防药。
上述目的所使用的给药量根据化合物、目标治疗效果、给药方法、治疗时间、年龄、体重等决定，通过经口或非经口(例如静脉内、皮下、肌肉内、栓剂、灌肠、软膏、贴附、舌下、滴眼等)的途径，经口给药时，通常成人每天的给药量为1μg-5g，非经口给药时，使用0.01μg-1g。
本发明化合物在酸性或碱性溶液中的稳定性优异，有效，例如可适用各种剂型。
本发明化合物或其盐可直接或者制成含有各种可药用的载体的药物组合物给予。
作为可药用的载体，可以列举制剂材料所常用的各种有机或无机载体物质，例如可以使用：固体制剂中的赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、水溶性高分子、碱性无机盐；液体制剂中的溶剂、助溶剂、助悬剂、等渗剂、缓冲剂、止痛剂等。还可根据需要，使用通常的防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、酸味剂、发泡剂、香精等添加物。
所述药物组合物的剂型例如可以制成片剂、散剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、溶液剂、糖衣剂、长效制剂、糖浆剂、混悬剂、乳剂、含片、舌下剂、贴剂、口腔崩解剂(片)、吸入剂、灌肠剂、软膏剂、透皮贴剂、粘合剂、滴眼剂，可以使用普通的制剂助剂，按照常规方法制备。
本发明的药物组合物可通过制剂技术领域中常用的方法，例如日本药典中记载的方法等制备。以下对制剂的具体制备方法进行详述。
例如，将本发明的化合物制成经口用制剂的形式时，添加赋形剂，并根据需要添加粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂等，然后按照常规方法制成例如片剂、散剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、溶液剂、糖衣剂、长效制剂、糖浆剂、混悬剂、乳剂、含片、舌下剂、口腔崩解剂(片)、吸入剂等。赋形剂例如可使用乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、结晶纤维素等，粘合剂例如可使用聚乙烯醇、聚乙烯基醚、乙基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯树胶、西黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮等，崩解剂例如可使用淀粉、琼脂、明胶粉末、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、葡聚糖、果胶等，润滑剂例如可使用硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧化硅、氢化植物油等，着色剂可使用允许添加到药物中的着色剂，矫味剂可使用可可粉末、薄荷脑、芳香酸、薄荷油、龙脑、桂皮粉末等。这些片剂或颗粒剂可以包糖衣、明胶衣，其它当然可以根据需要进行适当的包衣。制备注射剂时，可根据需要添加pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、保存剂等，通过常规方法制成皮下、肌内、静脉注射剂。
本发明的苯基丙氨酸衍生物(1)的制备方法例如可以使用以下所示的方法。可以与这些方法同样地制备本发明的苯基丙氨酸衍生物(2)-(14)。
按照常规方法，将进行了适当保护的羧酸(S-1)导入树脂。此时，对于羧酸(S-1)的取代基Q，可以采取具有式(1)说明中所述的2-Y11-6-Y12-Ph-CO的结构，或在合成步骤的任何时候都可变换为2-Y11-6-Y12-Ph-CO的取代基的结构，或者氨基的保护基。对于羧酸(S-1)的取代基R，可以采取可变换为NH2的取代基或NH2得到形式的保护结构。
导入的反应条件例如可根据需要，在使用HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并三唑)、HOBt(1-羟基苯并三唑)、DMAP(二甲基氨基吡啶)等适当的添加剂的同时，使用DIC(二异丙基碳二亚胺)、DCC(二环己基碳二亚胺)、EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)等缩合剂，在二氯甲烷、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)等有机溶剂中反应。例如使用Wang树脂作为树脂时，在DIC和DMAP存在下，在DMF中进行反应，可得到酯(S-2)。
Q例如为氨基的保护基E时(S-3)，根据保护基E，采用适当的条件进行去保护，可制得胺(S-4)。例如使用Fmoc基团(9-芴基甲氧基羰基)作为E时，在DMF等溶剂中，通过哌啶等碱的作用可以去保护。胺(S-4)在DMF、NMP、二氯甲烷等有机溶剂中，根据需要，在使用HOAt、HOBt等适当的添加剂的同时，使用DIC等缩合剂，使适当的羧酸缩合，可以制得酰胺(S-5)。或者在碱存在下，通过使适当的酰氯反应，也可以得到酰胺(S-5)。
酯(S-2)根据所选择的取代基R，在适当的条件下可以制得胺(S-6)。例如使用硝基作为R时，在NMP、DMF、乙醇等溶剂中，通过SnCl2或其水合物等的还原剂的作用，可以制得胺(S-6)。通过Fmoc基团(9-芴基甲氧基羰基)保护的胺可以在DMF等溶剂中，通过哌啶等碱的作用进行去保护，制得胺(S-6)。
作为获得喹唑啉二酮(S-9)的方法，可以列举如下方法：通过SnCl2或其水合物等还原硝基，由酰胺(S-7)制得胺(S-8)，然后通过CDI(羰基二咪唑)、三光气、氯甲酸对硝基苯酯等试剂进行环化，其中酰胺(S-7)是通过以下反应得到的：在NMP等溶剂中，在2,6-二甲基吡啶碱存在下，使胺(S-6)与邻位具有硝基的苯甲酰卤化物反应；或者在DMP、NMP、二氯甲烷等有机溶剂中，根据需要，在使用HOAt、HOBt等适当的添加剂的同时使用DIC等缩合剂对胺(S-6)进行活化，使其与邻位具有硝基的羧酸反应。
其它合成方法的例子有：在DMP、NMP、二氯甲烷等有机溶剂中，根据需要，在使用HOAt、HOBt等适当的添加剂的同时使用DIC等缩合剂对(S-6)进行活化，使其与邻位具有氨基的苯甲酸反应，得到酰胺(S-8)，与上述同样地使其环化，得到喹唑啉二酮(S-9)的方法。
式(S-7)～(S-9)上的取代基R’、R’’’是来自上述反应中使用的苯甲酸衍生物的基团，采用具有式(1)的说明中所述的R1’、-X1-N(R12)R13，或者在合成步骤的任何时候可变换为R1’、-X1-N(R12)R13的基团。
通过使用甲醇和偶氮二甲酸二异丙酯等对喹唑啉二酮(S-9)进行光延反应，或者在碳酸钾等碱存在下使其与甲基碘作用等方法，可得到式(S-10)中R”以甲基表示的化合物。
将以上合成的酯(S-10)在适当的条件下从树脂上切断，可得到羧酸(S-11)。
例如使用Wang树脂作为树脂时，首先，在酯(S-10)中，使Q、R’、R”、R”’分别为2-Y11-6-Y12-PH-CO、-X1-N(R12)R13、甲基、R’，或者根据需要对脱树脂条件下可变换为它们的基团实施变换反应。通过将该酯(S-10)用含有TFA(三氟乙酸)等的酸性反应液进行处理，可得到式(1)中R1以羟基表示的羧酸(1：R1=OH)的溶液。通过浓缩、萃取、析晶、柱色谱、HPLC、重结晶等公知的分离纯化方法，可得到纯的羧酸(1：R1=OH)。
羧酸(1：R1=OH)的合成可以选择适当的保护基团，使用公知的分离纯化方法，将上面给出的固相上的合成方法应用于液相法。
羧酸(S-11)中，使Q、R’、R”、R’’’分别为2-Y11-6-Y12-PH-CO、-X1-N(R12)R13、甲基、R1’，或者表示在后面的步骤中可变换为它们的基团。通过对式(S-11)中的羧基实施公知的酯化反应，可以变换成CO-R11基团(其中，R11表示烷氧基)。更具体来说例如有以下方法。在酸催化剂下、脱水条件下与适当的醇进行处理；根据需要，在碱或酸存在下与卤代烷等O-烷基化剂进行处理；通过亚硫酰氯等变换为酰卤化物，然后根据需要，在碱存在下与适当的醇进行处理；例如在碱条件下通过与氯甲酸乙酯进行处理，变换为酸酐，然后根据需要，在碱存在下与适当的醇进行处理，在二环己基碳二亚胺等缩合剂以及根据需要在二甲基氨基吡啶等催化剂存在下，与适当的醇进行处理等。
这样做之后，根据需要，通过实施Q、R’、R”、R’’’的变换反应，可以制备本发明化合物(1：R1为烷氧基)。
例如，式(1)中，X1表示CH2的(S-15)所示的化合物可如下合成。式中，R11a表示R11或在合成的任何过程中可变换为R11的官能团。
作为起始原料的硝基体(S-12)例如可与参考例4步骤1所示的(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰基氨基)-3-(4-硝基苯基)丙酸异丙酯的合成同样地获得。通过SnCl2的反应或金属催化剂下的氢化反应，还原硝基体(S-12)，制成苯胺体，更具体地说，例如与参考例4步骤2所示的(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰基氨基)-3-(4-硝基苯基)丙酸异丙酯的合成同样地，可得到相应的苯胺体。使用适当的缩合剂将该苯胺体和通过Xa(Xa表示卤素原子或三氟甲磺酸酯基)取代的氨茴酸缩合，然后用CDI(羰基二咪唑)、氯甲酸乙酯、三光气等试剂进行环化，变换成(S-13)。这里，获得(S-13)的另外的方法有：在适当的碱的存在下，使被Xa取代的2-硝基苯甲酰氯与上述苯胺体作用，然后，通过SnCl2或金属催化剂下的氢化反应还原硝基，然后用CDI、氯甲酸乙酯、三光气等试剂进行环化的方法。获得(S-13)的又一方法有：使用CDI、氯甲酸乙酯、三光气等，在上述苯胺体和被Xa取代的氨茴酸酯之间形成脲键，然后根据需要与适当的碱作用等，进行环化的方法等。接着，在适当的碱的存在下，使化合物(S-13)与卤代烷等作用，或者通过采用使用醇的光延反应等导入R14，然后例如经过使用钯催化剂和一氧化碳的变换反应等，将Xa变换为羧酸，通过经由混合酸酐的还原反应等，将该羧酸变换为醇体(S-14、Xb=OH)。进一步例如使用酰卤、磺酰卤、亚硫酰卤、磷酰卤等，将Xb变换为离去基团(Xb=卤素基团、三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基等)，使用适当取代的胺，对其进行取代反应，可制得目标物(S-15)。
本发明提供具有α4整联蛋白抑制活性的化合物或其可药用的盐。该化合物对于α4整联蛋白依赖性的粘附过程参与病态的炎症性疾病、类风湿性关节炎、炎症性肠疾病(包括克罗恩病、溃疡性肠炎)、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、斯耶格伦综合症、哮喘、牛皮癣、变应性疾病、糖尿病、心血管疾病、动脉硬化、再狭窄、肿瘤增生、肿瘤转移、移植排斥的治疗或预防有用。
该化合物对于先兆子痫、缺血性脑病(包括脑梗塞)、全身性硬化、强直性脊椎炎、牛皮癣性关节炎、类肉瘤病、巨细胞性动脉炎、葡萄膜炎、纤维化肺、慢性阻塞性肺病、变形性关节炎、阿尔茨海默病、脊髓损伤、外伤性脑损伤、原发性硬化性胆管炎、丙型肝炎导致的肝硬化、慢性活动性肝炎、骶髂关节炎、强直性脊椎炎、巩膜外层炎、虹膜炎、葡萄膜炎、结节性红斑、坏疽性脓皮病、自身免疫性肝炎的治疗或预防有用。并且不限于上述疾病，对α4整联蛋白可能参与病态的的疾病的治疗或预防有用。
实施例
通过以下的实施例详细说明本发明。它们是本发明的优选的实施方案，本发明并不受这些实施例的限定。
以下的实施例中，有时省略目标物的盐的记载，但关于能与三氟乙酸(TFA)成盐的物质，以TFA盐的形式得到(在最终步骤中，用含有0.1％TFA的溶剂纯化，进行冷冻干燥，回收目标物)。
实施例1具有表1的实施例1所示的取代基的下式(E-1)所示化合物的合成
步骤1向树脂中的配合
向Wang树脂(1.2mmol／g，19.3g)中加入25g Fmoc-Phe(4-硝基)-OH、8.9ml DIC、281mg DMAP、193ml DMF，在室温下搅拌3小时。除去多余的溶剂，再将树脂用DMF、甲醇、二氯甲烷、DMF分别洗涤三次。为了阻断树脂上未反应的羟基，加入19.6ml乙酸酐、16.8ml吡啶、193ml DMF，反应2小时，然后除去多余的溶剂，再将树脂用DMF、甲醇、二氯甲烷分别洗涤三次，减压干燥。
步骤2除去Fmoc基团
向步骤1得到的树脂中加入200ml20％哌啶的DMF溶液，反应15分钟，然后再用200ml20％哌啶的DMF溶液反应15分钟。除去溶剂，用NMP、甲醇、二氯甲烷分别洗涤三次，减压干燥。
步骤3酰化反应
向步骤2得到的树脂中加入10.3ml2,6-二氯苯甲酰氯、13.7ml2,6-二甲基吡啶、120ml NMP，反应14小时，然后除去溶剂，用NMP、甲醇、二氯甲烷分别洗涤三次，减压干燥。
步骤4硝基的还原
向步骤3得到的树脂中加入150g SnCl2·2H2O、300ml NMP、15mlEtOH，反应14小时，然后除去溶剂，用NMP、甲醇、二氯甲烷分别洗涤三次，减压干燥。
步骤5酰化反应
将1.63g5-氟-2-硝基苯甲酸、675μlDIC、1.2g HOAt、25ml NMP混合，搅拌1小时，然后加入到1g步骤4得到的树脂中，反应14小时。然后除去溶剂，用NMP、甲醇、二氯甲烷分别洗涤三次，减压干燥。
步骤6氟基被胺取代
向200mg步骤5得到的树脂中加入400μl吗啉、2ml NMP，反应14小时，然后除去溶剂，用NMP、甲醇、二氯甲烷分别洗涤三次，减压干燥。
步骤7硝基的还原
将步骤6得到的树脂与实施例1步骤4同样地处理，进行硝基的还原。
步骤8通过羰基二咪唑构建喹唑啉二酮环
向步骤7得到的树脂中加入400mg羰基二咪唑、2ml NMP，在95℃搅拌14小时，然后除去溶剂，用NMP、甲醇、二氯甲烷分别洗涤三次，减压干燥。
步骤9烷基化
向步骤8得到的树脂中加入520mg三苯基膦、80μl甲醇、1ml偶氮二甲酸二异丙酯的40％甲苯溶液、2ml二氯甲烷，搅拌14小时，然后除去溶剂，用NMP、甲醇、二氯甲烷分别洗涤三次，减压干燥。
步骤10脱树脂
将步骤9得到的树脂用含有5％水的三氟乙酸处理1小时，滤除树脂，减压下浓缩。然后用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到61mg目标物。
MS(ESI MH+)：597
实施例2～6具有表1的实施例2～6所示的取代基的下式(E-1)所示化合物的合成
具有表1的实施例2～6所示的取代基的下式(E-1)所示化合物的合成是在实施例1步骤6中使用各自相应的胺，经过与实施例1同样的步骤合成。
实施例7具有表2的实施例7所示的取代基的下式(E-2)所示化合物的合成
步骤1酰化
使用2-氨基-5-硝基苯甲酸，与实施例1步骤5同样地对1g实施例1步骤4中得到的树脂进行酰化。
步骤2喹唑啉二酮环的构建
对步骤1中得到的树脂，与实施例1步骤8同样地进行喹唑啉二酮环的构建。
步骤3烷基化
在步骤2得到的树脂中加入1ml甲基碘、1ml二异丙基乙胺、5mlNMP，搅拌14小时，然后除去溶剂，用NMP、甲醇、二氯甲烷分别洗涤三次，减压干燥。
步骤4硝基的还原
与实施例1步骤4同样地，对步骤1得到的树脂进行处理，进行硝基的还原。
步骤52-硝基磺酰化
在步骤4得到的树脂中加入1g2-硝基磺酰氯、1ml2,6-二叔丁基4-甲基吡啶、15ml二氯甲烷，在4℃搅拌24小时，然后除去溶剂，用NMP、甲醇、二氯甲烷分别洗涤三次，减压干燥。
步骤6烷基化
在200mg步骤5得到的树脂中加入400μl正丙基碘、400μl二异丙基乙胺、2ml NMP，搅拌14小时，然后除去溶剂，用NMP、甲醇、二氯甲烷分别洗涤三次，减压干燥。
步骤7除去2-硝基磺酰基
在步骤6得到的树脂中加入200μl2-巯基乙醇、100μl1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、2ml NMP，搅拌1小时，然后除去溶剂，用NMP、甲醇、二氯甲烷分别洗涤三次，减压干燥。
步骤8脱树脂、纯化
与实施例1步骤10同样地，对步骤7得到的树脂进行脱树脂、纯化，得到38mg目标物。
MS(ESI MH+)：569
实施例8～12具有表2的实施例8～12所示的取代基的下式(E-2)所示化合物的合成
具有表2的实施例8～12所示的取代基的下式(E-2)所示化合物的合成是在实施例7步骤6中使用各自相应的卤化物，经过与实施例7同样的步骤合成。
实施例13具有表3的实施例13所示的取代基的下式(E-3)所示化合物的合成
步骤1酰化
使用2-氨基-4,5-二氟苯甲酸，对1g实施例1步骤4中得到的树脂与实施例1步骤5同样地进行酰化。
步骤2喹唑啉二酮环的构建
向步骤1得到的树脂中加入3g羰基二咪唑、15ml NMP，搅拌14小时，然后除去溶剂，用NMP、甲醇、二氯甲烷分别洗涤三次，减压干燥。
步骤3氟基被胺取代
在200mg步骤2得到的树脂中加400μl N,N,N'-三甲基乙二胺、2ml NMP，在90℃搅拌14小时，然后除去溶剂，用NMP、甲醇、二氯甲烷分别洗涤三次，减压干燥。
步骤4烷基化
与实施例1步骤9同样地，对步骤3得到的树脂进行烷基化。
步骤5脱树脂、纯化
与实施例1步骤10同样地，对步骤4得到的树脂进行脱树脂、纯化，得到39mg目标物。
MS(ESI MH+)：630
实施例14-15具有表3的实施例14-15所示的取代基的下式(E-3)所示化合物的合成
具有表3的实施例14-15所示的取代基的下式(E-3)所示化合物的合成是在实施例13步骤3中使用各自相应的胺，经过与实施例13同样的步骤合成。
实施例16下式(E-4)所示化合物的合成
步骤1酰化
使用2-硝基-4,5-二氟苯甲酸，与实施例1步骤5同样地对200mg实施例1步骤4中得到的树脂进行酰化。
步骤2氟基被胺取代
使用2-甲氧基-N-甲基乙基胺，与实施例1步骤6同样地对步骤1中得到的树脂进行氟基被胺的取代。
步骤3硝基的还原、喹唑啉二酮环的构建、烷基化、脱树脂、纯化
对步骤2得到的树脂，与实施例1步骤4同样地进行硝基还原，与实施例1步骤8同样地进行喹唑啉二酮环的构建，与实施例1步骤9同样地进行烷基化，与实施例1步骤10同样地进行脱树脂、纯化，得到59mg目标物。
MS(ESI MH+)：617
实施例17下式(E-5)所示化合物的合成
步骤1氟基被胺取代
使用N，N’-二甲基乙二胺，与实施例13步骤3同样地对200mg实施例16步骤1中得到的树脂进行两个氟基被胺的取代。
步骤2硝基的还原、喹唑啉二酮环的构建、烷基化、脱树脂、纯化
对步骤1得到的树脂，与实施例1步骤4同样地进行硝基还原，与实施例1步骤8同样地进行喹唑啉二酮环的构建，与实施例1步骤9同样地进行烷基化，与实施例1步骤10同样地进行脱树脂、纯化，得到16mg目标物。
MS(ESI MH+)：596
实施例18下式(E-6)所示化合物的合成
步骤1酰化
使用1-甲基-5-硝基-1H-吡唑-4-甲酸，与实施例1步骤5同样地对200mg实施例1步骤4中得到的树脂进行酰化。
步骤2硝基的还原、喹唑啉二酮环的构建、烷基化、脱树脂、纯化
对步骤1得到的树脂，与实施例1步骤4同样地进行硝基还原，与实施例1步骤8同样地进行喹唑啉二酮环的构建，与实施例1步骤9同样地进行烷基化，与实施例1步骤10同样地进行脱树脂、纯化，得到15mg目标物。
MS(ESI MH+)：516
实施例19下式(E-7)所示化合物的合成
步骤1酰化
使用2-氨基-4-硝基苯甲酸，与实施例1步骤5同样地对1g实施例1步骤4中得到的树脂进行酰化。
步骤2喹唑啉二酮环的构建、烷基化、硝基的还原
对步骤1得到的树脂，与实施例1步骤8同样地进行喹唑啉二酮环的构建，与实施例7步骤3同样地进行烷基化，与实施例1步骤4同样地进行硝基的还原。
步骤3烷基化
在400mg步骤2得到的树脂中加入200μl乙基碘、200mg碳酸钾、4ml NMP，在80℃搅拌9小时，然后除去溶剂，用NMP、甲醇、二氯甲烷分别洗涤三次，减压干燥。
步骤4脱树脂、纯化
与实施例1步骤10同样地对步骤3中得到的树脂进行脱树脂、纯化，得到43mg目标物。
MS(ESI MH+)：555
实施例20下式(E-8)所示化合物的合成
步骤1氟基被胺取代
使用2-(甲基氨基)乙醇，与实施例1步骤6同样地对200mg实施例1步骤5中得到的树脂进行氟基被胺的取代。
步骤2羟基被乙酰基保护
在步骤1得到的树脂中加入200μl乙酸酐、200μl吡啶、2mlNMP，搅拌14小时，然后除去溶剂，用NMP、甲醇、二氯甲烷分别洗涤三次，减压干燥。
步骤3硝基的还原、喹唑啉二酮环的构建、烷基化
对步骤2得到的树脂，与实施例1步骤4同样地进行硝基还原，与实施例1步骤8同样地进行喹唑啉二酮环的构建，与实施例1步骤9同样地进行烷基化。
步骤4脱树脂、乙酰基去保护
将步骤3得到的树脂用含有5％水的三氟乙酸处理1小时，滤除树脂，减压下浓缩。向所得残余物中加入3ml4M氯化氢二
烷溶液、600μl水，在90℃搅拌1.5小时。然后用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到42mg目标物。
MS(ESI MH+)：585
实施例21具有表4的实施例21所示的取代基的下式(E-9)所示化合物的合成
步骤1甲酯化
向1.6g2-硝基-3-甲基苯甲酸和15ml丙酮的混合物中加入4.5ml三甲基甲硅烷基重氮甲烷的2M己烷溶液，搅拌3小时。馏去溶剂后，用乙酸乙酯稀释，然后用1M氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水依次洗涤，浓缩、干燥，得到2-硝基-3-甲基苯甲酸甲酯。
步骤2溴化
向1.6g2-硝基-3-甲基苯甲酸甲酯和2.0g N-溴化丁二酰亚胺和15ml的苯混合物中加入过苯甲酰基苯甲酸，在90℃搅拌过夜。馏去溶剂后，用乙酸乙酯稀释，用硫代硫酸钠水溶液、1M氢氧化钠水溶液、水、饱和盐水依次洗涤，浓缩、干燥。将所得粗产物用硅胶柱色谱进行纯化，得到3-溴甲基-2-硝基苯甲酸甲酯。
步骤3氨基化
将1.6g3-溴甲基-2-硝基苯甲酸甲酯溶解于5ml甲醇，加入6ml2M二甲胺的甲醇溶液，搅拌过夜。馏去溶剂后，用1M盐酸稀释，用乙酸乙酯洗涤。用氢氧化钠水溶液将水层制成碱性，然后用乙酸乙酯萃取，按照常规方法进行后处理，得到3-二甲基氨基甲基-2-硝基苯甲酸甲酯。
步骤4酯的水解
将0.72g3-二甲基氨基甲基-2-硝基苯甲酸甲酯与6M盐酸的混合物在100℃搅拌过夜。恢复至室温，滤出析出的晶体，用二乙醚洗涤，减压干燥，得到3-二甲基氨基甲基-2-硝基苯甲酸盐酸盐。
H-NMR(DMSO)δ2.70(s，6H)，4.31(s，2H)，7.84(m，1H)，8.07(1H，d，J=7.8Hz)，8.32(1H，d，J=7.5Hz)
步骤5酰氯化
将0.1g3-二甲基氨基甲基-2-硝基苯甲酸盐酸盐和5ml亚硫酰氯的混合物在80℃搅拌3小时。馏去溶剂并干燥，得到3-二甲基氨基甲基-2-硝基苯甲酰氯。
步骤6酰化
将0.69g3-二甲基氨基甲基-2-硝基苯甲酰氯、0.11g实施例1步骤4得到的树脂、0.04ml2,6-二甲基吡啶、1.5ml NMP混合，反应过夜。然后除去溶剂，用NMP、甲醇、二氯甲烷分别洗涤三次，减压干燥。
步骤7硝基的还原
与实施例1步骤7同样地，对步骤6得到的树脂进行硝基的还原。
步骤8通过羰基二咪唑构建喹唑啉二酮环
与实施例1步骤8同样地，对步骤7得到的树脂进行喹唑啉二酮环的构建。
步骤9烷基化
与实施例1步骤9同样地，对步骤8得到的树脂进行烷基化。
步骤10脱树脂
与实施例1步骤10同样地，对步骤9得到的树脂进行脱树脂，得到12mg目标物。
MS(ESI MH+)：569
实施例22具有表4的实施例22所示的取代基的下式(E-9)所示化合物的合成
在实施例21步骤3中，使用吡咯烷代替作为胺的二甲胺，得到3-(1-吡咯烷基甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯。以后与实施例21步骤4～10同样地得到目标化合物。
MS(ESI MH+)：595
实施例23具有表4的实施例23所示的取代基的下式(E-9)所示化合物的合成
将4mg实施例21的化合物、3ml乙醇、和2ml4M氯化氢／二
烷溶液的混合物在85℃搅拌5小时。馏去溶剂，然后用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到3.6mg目标物。MS(ESI MH+)：597
实施例24具有表5的实施例24所示的取代基的下式(E-9)所示化合物的合成
将4mg实施例21的化合物、2ml二氯甲烷、10μl三乙胺、1ml异丙醇、15mg HOBt和20mg EDC盐酸盐的混合物搅拌过夜。馏去溶剂，然后用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到3.6mg目标物。
MS(ESI MH+)：611
实施例25～27具有表4的实施例25～27所示的取代基的下式(E-9)所示化合物的合成
在实施例24中，使用各自相应的醇代替异丙醇进行合成。
实施例28具有表5的实施例28所示的取代基的下式(E-10)所示化合物的合成
以2-硝基-5-甲基苯甲酸为原料，通过与实施例21同样的方法得到目标化合物。
MS(ESI MH+)：569
实施例29～33具有表5的实施例29～33所示的取代基的下式(E-10)所示化合物的合成
以实施例28的化合物为原料，通过与实施例23或24同样的方法进行合成。
实施例34具有表6的实施例34所示的取代基的下式(E-11)所示化合物的合成：N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[7-[(二甲基氨基)甲基]-1-甲基-2,4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸三氟乙酸盐的合成
步骤14-(羟基甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯的合成
在冰冷却下，向1.0g(4.46mmol)4-甲氧基羰基-3-硝基苯甲酸、15ml四氢呋喃、1.55ml(11.2mmol)三乙胺的混合物中加入0.51ml(5.36mmol)氯甲酸乙酯。搅拌30分钟后除去过滤析出的盐，向滤液中加入0.17g(4.46mmol)硼氢化钠和2g冰。在室温下搅拌过夜，然后馏去溶剂，按照常规方法进行后处理，然后用硅胶柱色谱(30％乙酸乙酯／己烷)纯化，得到标题化合物。
收量：0.64g(3.04mmol)68％
步骤24-[(二甲基氨基)甲基]-2-硝基苯甲酰氯盐酸盐的合成
将0.64g(3.04mmol)步骤1得到的化合物溶解于10ml二氯甲烷、0.635ml(4.56mmol)三乙胺，冰冷却下滴加0.282ml(3.64mmol)甲磺酰氯。搅拌2小时，然后按照常规方法进行后处理，得到粗产物。与实施例21的合成步骤3、步骤4、步骤5同样地对所得粗产物进行处理，得到标题化合物。
收量：0.64g(2.20mmol)75％
步骤3
对步骤2得到的酰氯和实施例1步骤4得到的树脂连续进行与实施例21的合成步骤6、实施例1步骤7、步骤8、步骤9、步骤10同样的操作，得到标题化合物。
MS(ESI MH+)：569
实施例35具有表6的实施例35所示的取代基的下式(E-11)所示化合物的合成：N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[1-甲基-7-(吡咯烷-1-基甲基)-2,4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸三氟乙酸盐的合成
步骤12-硝基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酰氯盐酸盐的合成
在实施例34的合成步骤2中，使用吡咯烷代替作为胺的二甲胺，进行同样的处理，得到标题化合物。
步骤2N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[1-甲基-7-(吡咯烷-1-基甲基)-2,4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸三氟乙酸盐的合成
对步骤1得到的酰氯和实施例1步骤4得到的树脂连续进行与实施例21的合成步骤6、实施例1步骤7、步骤8、步骤9、步骤10同样的操作，得到标题化合物。
MS(ESI MH+)：595
实施例36下式(E-12)所示化合物的合成：N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-(1-甲基-2,4-二氧代-1，2，3，4-四氢1，2，3，4-四氢苯并[g]喹唑啉-3(2H)-基)-L-苯基丙氨酸的合成
使用3-氨基-2-萘甲酸和实施例1步骤4中得到的树脂作为原料，连续进行与实施例1的步骤5、步骤8、步骤9、步骤10同样的操作，得到标题化合物。
MS(ESI MH+)：562
实施例37具有表7的实施例37所示的取代基的下式(E-13)所示化合物的合成：N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[1-甲基-6-(甲硫基)-2,4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸的合成
步骤15-甲硫基-2-硝基苯甲酰氯的合成
向1.0g(5.40mmol)5-氟-2-硝基苯甲酸和5ml乙醇的混合物中加入2.5ml15％甲硫醇钠水溶液，搅拌2天，然后加入10ml水，用浓盐酸将pH调节至1，滤取析出的化合物。用水、乙醚、己烷洗涤、干燥，得到5-甲硫基-2-硝基苯甲酸的粗产物。向所得粗产物中加入3ml亚硫酰氯，搅拌5小时。馏去亚硫酰氯，得到标题化合物。
步骤2N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[1-甲基-6-(甲硫基)-2,4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸的合成
以步骤1中得到的酰氯和实施例1步骤4中得到的树脂作为原料，连续进行与实施例21的合成步骤6、实施例1步骤7、步骤8、步骤9、步骤10同样的操作，得到标题化合物。
MS(ESI MH+)：558
实施例38具有表7的实施例38所示的取代基的下式(E-13)所示化合物的合成：N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[1-甲基-6-(甲基磺酰基)-2,4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸的合成
步骤1氧化
在即将进行与实施例1步骤10(脱树脂)同样的操作之前，将实施例37的步骤2中的130mg树脂、1.5ml二氯甲烷、0.20g间氯过苯甲酸的混合物反应24小时。将树脂用NMP、碳酸氢钠·硫代硫酸钠混合水溶液、甲醇、二氯甲烷分别洗涤三次，减压干燥。
步骤2N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[1-甲基-6-(甲基磺酰基)-2,4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸的合成
将步骤1得到的树脂进行与实施例1步骤10同样的处理，得到标题化合物。
MS(ESI MH+)：590
实施例39具有表8的实施例39所示的取代基的下式(E-14)所示化合物的合成：N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[1-甲基-7-(吗啉-4-基)-2,4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸三氟乙酸盐的合成
步骤14-氟-2-硝基苯甲酰氯的合成
向0.5g4-氟-2-硝基苯甲酸中加入5ml亚硫酰氯，搅拌过夜，然后馏去亚硫酰氯，得到标题化合物。
步骤2N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[1-甲基-7-(吗啉-4-基)-2,4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸三氟乙酸盐的合成
以步骤1中得到的酰氯和实施例1步骤4中得到的树脂作为原料，依次进行与实施例21的合成步骤6、实施例1的步骤6、步骤7、步骤8、步骤9、步骤10同样的操作，得到标题化合物。
MS(ESI MH+)：596
实施例40具有表8的实施例40所示的取代基的下式(E-14)所示化合物的合成：N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[1-甲基-7-(吡咯烷-1-基)-2,4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸三氟乙酸盐的合成
在实施例39的合成步骤2中，在进行与实施例1步骤6同样的操作时，使用吡咯烷代替吗啉，得到标题化合物。
MS(ESI MH+)：581
实施例41～42具有表9的实施例41～42所示的取代基的下式(E-15)所示化合物的合成
具有表9的实施例41～42所示的取代基的下式(E-15)所示化合物的合成是在实施例1步骤6中，使用各自相应的胺，经过与实施例1同样的步骤进行合成。
实施例43具有表10的实施例43所示的取代基的下式(E-16)所示化合物的合成
步骤1N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[(2-氨基-5-碘代苯甲酰基)氨基]-L-苯基丙氨酸甲酯
将2.22g N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-氨基-L-苯基丙氨酸甲酯、960mg EDC·HCl、675mg HOBT、834μl三乙胺、1.3g2-氨基-5-碘代苯甲酸、100ml二氯甲烷的混合物搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取，按照常规方法处理，得到目标物的粗产物。
步骤2N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[6-碘-2,4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸甲酯
将步骤1得到的粗产物、120ml DMF、4-5g羰基二咪唑的混合物在80℃搅拌4小时。用乙酸乙酯萃取，按照常规方法处理，得到标题化合物。
步骤3N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[1-甲基-6-碘-2,4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸甲酯
加入步骤2得到的粗产物、20ml DMF、648mg碳酸钾、176μl甲基碘，在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取，按照常规方法处理。
步骤4N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[1-甲基-6-碘-2,4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸
将20mg步骤3得到的粗产物、1ml4M氯化氢的二
烷溶液、100μl水的混合物在90℃搅拌4小时。馏去溶剂，然后用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到3mg目标物。
MS(ESI MH+)：638
实施例44具有表10的实施例44所示的取代基的下式(E-16)所示化合物的合成
步骤1N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[1-甲基-6-氰基-2,4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸甲酯
将220mg实施例43步骤3得到的粗产物、2ml DMF、5mg四(三苯基膦)合钯、79mg氰化锌的混合物在90℃搅拌4小时。用乙酸乙酯萃取，按照常规方法处理，得到标题化合物。
步骤2N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[1-甲基-6-氰基-2,4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸
与实施例43步骤4同样地对60mg步骤1得到的粗产物进行处理，得到标题化合物。
MS(ESI MH+)：537
实施例45、46具有表10的实施例45、46所示的取代基的下式(E-16)所示化合物的合成
步骤1N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[1-甲基-6-苄氧基羰基-2,4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸甲酯
将311mg实施例43步骤3得到的粗产物、5ml DMF、10mg乙酸钯、99μl苄醇、134μl三乙胺的混合物在一氧化碳存在下、在100℃搅拌3小时，然后用乙酸乙酯萃取，按照常规方法处理，得到标题化合物的粗产物。
步骤2N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[1-甲基-6-苄氧基羰基-2,4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸和N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[1-甲基-6-羧基-2,4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸
将60mg步骤1得到的粗产物、1ml4M氯化氢二
烷溶液、100μl水的混合物在90℃搅拌4小时。馏去溶剂后用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到目标物、5mg6-羧基体、1mg6-苄氧基羰基体。
MS(ESI MH+)：556(6-羧基体)
MS(ESI MH+)：646(6-苄氧基羰基体)
实施例47下式(E-17)所示化合物的合成
步骤1N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-3(2H)吡啶并[3，2-d]嘧啶基]-L-苯基丙氨酸甲酯
在实施例43的步骤1中，使用2-羧基-3-氨基吡啶代替2-氨基-5-碘苯甲酸，进行同样的操作，然后与实施例43步骤2同样地处理，得到标题化合物。
步骤2N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[1-甲基-2,4-二氧代-1，2，3，4-四氢-3(2H)吡啶并[3，2-d]嘧啶基]-L-苯基丙氨酸甲酯
将步骤1得到的粗产物、61mg三苯基膦、15μl甲醇、118mg偶氮二甲酸二异丙酯的40％甲苯溶液和2ml二氯甲烷的混合物搅拌过夜，然后用乙酸乙酯萃取，按照常规方法进行处理，得到标题化合物。
步骤3N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[1-甲基-2,4-二氧代-1，2，3，4-四氢-3-(2H)吡啶并[3，2-d]嘧啶基]-L-苯基丙氨酸
与实施例43步骤4同样地对20mg步骤2得到的粗产物进行处理，得到标题化合物。
MS(ESI MH+)：513
实施例48下式(E-18)所示化合物的合成
将实施例47步骤1的2-羧基-3-氨基吡啶换为3-氨基-4-羧基吡啶，然后通过同样的操作获得。
MS(ESI MH+)：513
实施例49具有表11的实施例49所示的取代基的下式(E-19)所示化合物的合成
步骤1N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[1-甲基-6-(2-叔丁氧基羰基乙烯基)-2,4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸甲酯
将630mg实施例43步骤3得到的粗产物、5ml DMF、22mg乙酸钯、283μl丙烯酸叔丁酯、270μl三乙胺的混合物在70℃搅拌3小时。然后用乙酸乙酯萃取，按照常规方法处理，得到标题化合物。
步骤2
将步骤1得到的粗产物、二氯甲烷、TFA的混合物在室温下搅拌1小时。馏去溶剂，将所得的粗产物、4M氯化氢的二
烷溶液、水的混合物在90℃搅拌4小时。馏去溶剂，然后用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到10mg目标物。
MS(ESI MH+)：582
实施例50具有表11的实施例50所示的取代基的下式(E-19)所示化合物的合成
步骤1N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[1-甲基-6-(三甲基甲硅烷基乙基氧基羰基)-2,4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸甲酯
将6.58mg实施例43步骤3得到的粗产物、5ml DMF、226mg乙酸钯、2.9ml三甲基甲硅烷基乙醇、2.8ml三乙胺的混合物在一氧化碳存在下、在50℃搅拌过夜，然后用乙酸乙酯萃取，按照常规方法处理，得到标题化合物。
步骤2N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[1-甲基-6-羧基-2,4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸甲酯
将4.2g步骤1得到的粗产物、100ml四氢呋喃、3.3g氟化四丁基铵的混合物在室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯萃取，按照常规方法处理，得到标题化合物。
步骤3
冰冷却下，向142mg步骤2得到的粗产物和50ml四氢呋喃的混合物中加入70μl三乙胺、28μl氯甲酸乙酯，搅拌30分钟。然后向反应液中加入1ml氨水，恢复至室温，搅拌2小时。用乙酸乙酯萃取，按照常规方法进行处理。将所得粗产物、2ml4M氯化氢的二
烷溶液、200μl水的混合物在90℃搅拌4小时。馏去溶剂，然后用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到7mg目标物。MS(ESI MH+)：555
实施例51具有表11的实施例51所示的取代基的下式(E-19)所示化合物的合成
步骤1N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[1-甲基-6-(2-叔丁氧基羰基乙基)-2,4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸甲酯
将6分之5量的实施例49步骤1得到的粗产物、10ml甲醇、191mg氯化镍六水合物、62mg硼氢化钠的混合物在室温下搅拌6小时。用乙酸乙酯萃取，按照常规方法处理，得到目标物。
步骤2N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[1-甲基-6-(2-羧基乙基)-2,4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸甲酯
将步骤1的粗产物、2ml二氯甲烷和2ml TFA的混合物在室温下搅拌1小时。馏去溶剂，得到目标物的粗产物。
步骤3
步骤2所得粗产物、4M氯化氢的二
烷溶液、水的混合物在90℃搅拌4小时。馏去溶剂，然后用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到目标物。
MS(ESI MH+)：584
实施例52具有表11的实施例52所示的取代基的下式(E-19)所示化合物的合成
冰冷却下，向6分之5量的实施例51步骤2得到的粗产物和20ml四氢呋喃的混合物中加入190μl三乙胺、80μl氯甲酸乙酯，搅拌30分钟。向反应液中加入2、3块冰、20mg硼氢化钠，恢复至室温，搅拌2小时。用乙酸乙酯萃取，按照常规方法处理，将得到的粗产物溶解于2ml4当量氯化氢二
烷溶液、200μl水中，在90℃搅拌4小时。馏去溶剂，然后用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到7mg目标物。
MS(ESI MH+)：570
实施例53具有表12的实施例53所示的取代基的下式(E-20)所示化合物的合成
步骤1N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-甲基-6-羟基甲基-2,4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸甲酯
冰冷却下，向142mg实施例50步骤2得到的粗产物和100ml四氢呋喃的混合物中加入970μl三乙胺、400μl氯甲酸乙酯，搅拌30分钟，然后过滤溶液。向所得滤液中加入2、3块冰、160mg硼氢化钠，恢复至室温，搅拌2小时。用乙酸乙酯萃取，按照常规方法处理，得到目标物。
步骤2N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-甲基-6-氯甲基-2,4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸
将步骤1得到的粗产物、4ml4M氯化氢的二烷溶液、400μl水的混合物在80℃搅拌2小时。馏去溶剂，然后用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到目标物。
步骤3
将20mg步骤2得到的产物、1ml乙腈和6μl吗啉的混合物在室温下搅拌2小时。馏去溶剂，然后用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到3mg目标物。
MS(ESI M H+)：611
实施例54～58具有表12的实施例54～58所示的取代基的下式(E-20)所示化合物的合成
将吗啉换为各自相应的胺，进行与实施例53步骤3同样的操作，进行合成。
实施例54化合物的NMR数据：
1H-NMR(DMSO-d6)9.13(d，1H，J=8.4Hz)，8.698.97(br，2H)，8.23(d，1H，J=2.1Hz)，7.86(dd，1H，J=8.6，2.1Hz)，7.57(d，1H，J=8.7Hz)，7.34-7.43(m，6H)，7.18(d，2H，J=8.4Hz)，4.70-4.78(m，1H)，4.22-4.26(m，2H)，3.53(s，3H)，3.22(dd，1H，J=14.2，4.3Hz)，2.9-13.O0(m，3H)，1.19(t，3H，J=7.3Hz).
实施例59下式(E-21)所示化合物的合成
步骤1
将390mg实施例43步骤3得到的粗产物、2ml DMSO、11mg碘化铜、273mg碳酸钾、273mg氨基咪唑的混合物在130℃搅拌2天。用乙酸乙酯萃取，按照常规方法进行处理，馏去溶剂后，用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，然后与实施例43步骤4同样地进行酯水解，得到标题化合物。
MS(ESI MH+)：593
实施例60具有表13的实施例60所示的取代基的下式(E-22)所示化合物的合成
与实施例53步骤1同样地进行，然后使用高效液相色谱进行纯化，将7mg得到的N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[1-甲基-6-羟基甲基-2,4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸甲酯、1ml四氢呋喃、1ml水、1.2mg氢氧化锂的混合物在室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯萃取，按照常规方法进行处理，用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到1mg目标物。
MS(ESI MH+)：542
实施例61具有表13的实施例61所示的取代基的下式(E-22)所示化合物的合成将40mg实施例53步骤2得到的产物、1ml甲醇、1ml甲醇钠40％甲醇溶液的混合物在室温下搅拌2小时。按照常规方法处理，用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到4mg目标物。
MS(ESI MH+)：556
实施例62具有表14的实施例62所示的取代基的下式(E-23)所示化合物的合成
步骤1酰化
将160mg3-甲氧基甲基-2-硝基苯甲酸、58μl DIC、101mgHOAt、1.5ml NMP混合，搅拌3小时，然后将其加入到200mg实施例1步骤4得到的树脂中，反应17小时。然后除去溶剂，用NMP、甲醇、二氯甲烷分别洗涤三次，减压干燥。
步骤2硝基的还原
在步骤1得到的树脂中加入1.5g SnCl2·2H2O、3ml NMP、150μlEtOH，在室温下反应16小时，然后除去溶剂，用NMP、甲醇、二氯甲烷分别洗涤三次，减压干燥。
步骤3通过羰基二咪唑构建喹唑啉二酮环
向步骤2得到的树脂中加入400mg羰基二咪唑、2ml NMP，在90℃搅拌21小时，然后除去溶剂，用NMP、甲醇、二氯甲烷分别洗涤三次，减压干燥。
步骤4烷基化
向步骤3得到的树脂中加入200μl甲基碘、200μl四甲基胍、2.5mlNMP，搅拌1小时，然后除去溶剂，用甲醇、NMP分别洗涤三次。将其重复三次，然后将树脂用甲醇、二氯甲烷分别洗涤三次，减压干燥。
步骤5脱树脂
将步骤4得到的树脂用含有5％水的三氟乙酸处理1小时，滤除树脂，减压下浓缩。然后用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到16mg目标物。
MS(ESI MH+)：556
实施例63具有表14的实施例63所示的取代基的下式(E-23)所示化合物的合成
使用4-甲氧基甲基-2-硝基苯甲酸代替3-甲氧基甲基-2-硝基苯甲酸，与实施例62同样地得到目标物。
MS(ESI MH+)：556
实施例64下式(E-24)所示化合物的合成
步骤1硝基化
在0℃，向35ml浓硫酸和27.5ml浓硝酸的混合酸中缓慢滴加10gβ-甲基吡啶-N-氧化物，然后缓慢升温至105℃，搅拌4小时。将冷却至室温的反应液倒入100g冰中，加入60g碳酸钠。滤取产生的沉淀物，用水洗涤，减压干燥，得到5.83g3-甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物。
步骤2氧化
在0℃，在39.5ml浓硫酸中缓慢加入5.83g步骤1的产物和11.4g二铬酸钠二水合物，在室温下反应4小时。将反应液倒入80g冰中，加入100ml水。再加入亚硫酸钠，直至6价铬的橙色退色，滤取沉淀物。向滤取的固体中加入乙酸乙酯和1N盐酸，萃取洗涤，减压浓缩乙酸乙酯层，得到3.23g4-硝基烟酸-N-氧化物的粉末。
步骤3催化还原
向1.5g步骤2的产物中加入75ml水、1.2ml28％氨水、0.8g10％Pd／C，在3.8kg／cm2氢气氛中搅拌8小时。过滤反应液，减压浓缩滤液，使液量为15ml。加入1N盐酸，调节为弱酸性，滤取产生的不溶物，用水洗涤，然后减压干燥，得到620mg4-氨基烟酸的粉末。
步骤4酰化
将207mg步骤3的产物、116μl DIC、204mg HOAt、131μlDIEA、3ml NMP混合，搅拌10小时，然后加入到200mg实施例1步骤4得到的树脂中，反应14小时。然后除去溶剂，用NMP、甲醇、二氯甲烷分别洗涤三次，减压干燥。
步骤5通过羰基二咪唑构建喹唑啉二酮环
向步骤4得到的树脂中加入400mg羰基二咪唑、2ml NMP，在90℃搅拌18小时，然后除去溶剂，用NMP、甲醇、二氯甲烷分别洗涤三次，减压干燥。
步骤6烷基化
向步骤5得到的树脂中加入520mg三苯基膦、80μl甲醇、1ml偶氮二甲酸二异丙酯的40％甲苯溶液、2ml二氯甲烷，搅拌19小时，然后除去溶剂，用NMP、甲醇、二氯甲烷分别洗涤三次，减压干燥。
步骤7脱树脂
将步骤6得到的树脂用含有5％水的三氟乙酸处理1小时，滤除树脂，减压下浓缩。然后用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到28mg目标物。
MS(ESI MH+)：513
实施例65～81具有表15-1和表15-2的实施例65～81所示的取代基的下式(E-25)所示化合物的合成
由下述A～C的任何方法得到目标物。
A.向(甲酯化)甲醇、亚硫酰氯的混合物中加入相应的羧酸，搅拌过夜。馏去溶剂，用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到目标物。
B.将相应的羧酸、适当的溶剂(DMF或二氯甲烷等)、适当的有机碱(三乙胺或二异丙基乙基胺等)、相应的醇、HOBt(根据需要)和EDC盐酸盐的混合物搅拌过夜。浓缩后，用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到目标物。
C.将相应的羧酸、相应的醇、4M氯化氢的二烷溶液的混合物在90℃搅拌数小时。馏去溶剂，将所得粗产物用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到目标物。
实施例82～86具有表16的实施例82～86所示的取代基的下式(E-26)所示化合物的合成
由上述A～C的任何方法得到目标物。
实施例87～88具有表17的实施例87～88所示的取代基的下式(E-27)所示化合物的合成
实施例87
将实施例50步骤2得到的产物用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到目标物。
MS(ESI MH+)：570
实施例88
向60mg实施例50步骤2得到的产物中加入2ml甲醇、1ml三甲基甲硅烷基重氮甲烷的2M己烷溶液，搅拌3小时。馏去溶剂，然后，将所得产物用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到目标物。
MS(ESI MH+)：584
实施例89下式(E-28)所示化合物的合成
步骤1N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[1-甲基-6-(2-羟基乙基氨基)-2,4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸甲酯
将100mg实施例43步骤3得到的粗产物、2ml二甲基乙酰胺、3mg碘化铜、0.011ml氨基乙醇、41mg碳酸钾的混合物在80℃搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取，馏去溶剂，然后用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到目标物。
步骤2
将步骤1得到的粗产物、2ml4M氯化氢的二
烷溶液、200μl水的混合物在90℃搅拌4小时。馏去溶剂后用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到1mg目标物。
MS(ESI MH+)：571
实施例90下式(E-29)所示化合物的合成
将40mg实施例34得到的羧酸、5ml乙醇、5ml含有4M氯化氢的二
烷溶液的混合物在90℃搅拌2小时。馏去溶剂后用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到目标物。
MS(ESI MH+)：597
H-NMR(DMSO)δ1.20(3H，t)，2.80(6H，s)，2.95-3.25(2H，m)，3.55(3H，s)，4.15(2H，q)，4.45(2H，s)，4.80(1H，m)，7.20(2H，d)，7.35-7.50(6H，m)，7.70(1H，s)，8.15(1H，d)，9.25(1H，d).
实施例91下式(E-30)所示化合物的合成
将50mg实施例54得到的羧酸、0.5ml苄醇、1ml含有4M氯化氢的二
烷溶液的混合物在90℃搅拌4小时。将反应液浓缩后用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到目标物。MS(EsI MH+)：659
H-NMR(DMSO)δ1.20(3H，s)，2.90-3.40(4H，m)，3.55(3H，s)，4.25(2H，t)，4.90
(1H，m)，5.20(2H，s)，7.20(2H，d)，7.30-7.50(10H，m)，7.60(1H，d)，7.90(1H，d)，8.25(1H，d)，8.80(2H，br)，9.30(1H，d).
实施例92下式(E-31)所示化合物的合成
步骤1酰化
将600mg实施例1步骤4得到的羧基与Wang树脂结合的N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-氨基-L-苯基丙氨酸、730mg2-氨基-4,5-二氟苯甲酸、320μlDIC(二异丙基碳二亚胺)、570mg HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并三唑)、6ml NMP(N-甲基-吡咯烷酮)的混合物在室温下振荡过夜。除去溶剂，用NMP、甲醇、二氯甲烷、二乙基醚洗涤，减压干燥。
步骤2通过羰基二咪唑构建喹唑啉二酮环
向步骤1得到的树脂中加入600mg羰基二咪唑、4.9ml NMP，在室温下搅拌13小时，然后除去溶剂，用NMP、甲醇、二氯甲烷分别洗涤四次，减压干燥。再加入600mg羰基二咪唑、4.9ml NMP，在室温下搅拌16小时，然后除去溶剂，用NMP、甲醇、二氯甲烷分别洗涤四次，减压干燥。
步骤3氟基被胺取代
向340mg步骤2得到的树脂中加入600mg咪唑、600μl二异丙基乙胺、3ml NMP，反应14小时，然后除去溶剂，用NMP、甲醇、二氯甲烷分别洗涤四次，减压干燥。
步骤4烷基化
向步骤3得到的树脂中加入780mg三苯基膦、120μl甲醇、1.5ml偶氮二甲酸二异丙酯的40％甲苯溶液、3ml二氯甲烷，搅拌18小时，然后除去溶剂，用NMP、甲醇、二氯甲烷分别洗涤四次，减压干燥。
步骤5脱树脂、纯化
与实施例1步骤10同样地，对步骤4得到的树脂进行脱树脂、纯化，得到95mg目标物。
MS(ESI MH+)：596
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.94-3.04(1H，m)，3.20-3.27(1H，m)，4.71-4.80(1H，m)，7.23(2H，d，J=8.4Hz)，7.397.47(5H，m)，7.58(1H，s)，7.87(1H，d，J=6.0Hz)，8.04-8.10(2H，m)，8.96(1H，s)，9.15(1H，d，J=8.1Hz)，21.80(1H，brs).
实施例93下式(E-32)所示化合物的合成
步骤1N-(叔丁氧基羰基)-4-(6-二甲基氨基-2,4-喹唑啉二酮-3-基)-L-苯基丙氨酸甲酯的合成
将3g N-(叔丁氧基羰基)-4-氨基-L-苯基丙氨酸甲酯、2.73g2-氨基-5-(二甲基氨基)苯甲酸甲酯2盐酸盐、1.65g CDI(羰基二咪唑)、50ml乙腈在室温下搅拌。然后加入2.8ml三乙胺，在60℃搅拌过夜。馏去溶剂，将所得残余物用乙酸乙酯稀释，用水、饱和食盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，馏去溶剂。将所得残余物用硅胶柱色谱纯化，得到2g标题化合物。
步骤24-(6-二甲基氨基-1-甲基-2,4-喹唑啉二酮-3-基)-L-苯基丙氨酸甲酯2盐酸盐的合成
将500mg步骤1得到的喹唑啉二酮、0.3ml甲醇、0.4g三苯基膦、0.7ml45％偶氮二甲酸二异丙酯甲苯溶液、二氯甲烷的混合物搅拌过夜。馏去溶剂，以二氯甲烷作为萃取溶剂，按照常规方法处理，得到N-(叔丁氧基羰基)-4-(6-二甲基氨基-1-甲基-2,4-喹唑啉二酮-3-基)-L-苯基丙氨酸甲酯的粗产物。
将该粗产物、5ml含有4M氯化氢的二
烷溶液、5ml二氯甲烷的混合物在室温下搅拌5小时。馏去溶剂，将所得残余物用二氯甲烷洗涤，得到标题化合物的粗产物。
步骤3N-(2-氯-6-氟苯甲酰基)-4-(6-二甲基氨基-1-甲基-2,4-喹唑啉二酮-3-基)-L-苯基丙氨酸甲酯三氟乙酸盐的合成
将100mg步骤2得到的胺粗产物、80mg2-氯-6-氟苯甲酰氯、100μl三乙胺、4ml DMF(二甲基甲酰胺)的混合物在室温下搅拌，然后以乙酸乙酯作为萃取溶剂，按照常规方法处理，将所得粗产物用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到51mg目标物。
MS(ESI MH+)：553
步骤4N-(2-氯-6-氟-苯甲酰基)-4-(6-二甲基氨基-1-甲基-2,4-喹唑啉二酮-3-基)-L-苯基丙氨酸三氟乙酸盐的合成
将15mg实施例93步骤3得到的甲酯体、3ml含有4M氯化氢的二
烷溶液、2ml水的混合物在80℃搅拌2小时。馏去溶剂，将所得残余物用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA(三氟乙酸))进行纯化，得到目标物。
MS(ESI MH+)：539
实施例94下式(E-33)所示化合物的合成
步骤1酰化
将50mg实施例93步骤2得到的胺体、38mg与Eur.J.Org.Chem.2001，1371-1376同样地得到的2,4-二氯吡啶-2-甲酸、30mg HOAt、38mg EDC·HCl(1-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)、560μl三乙胺、2ml DMF的混合物在40℃搅拌。将反应液用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA(三氟乙酸))进行纯化，得到目标物。
MS(ESI MH+)：570
步骤2酯的水解
使用步骤1得到的酯，进行与实施例93步骤4同样的操作，得到目标物。
MS(ESI MH+)：556
实施例95下式(E-34)所示化合物的合成
使用由与实施例92步骤2同样的操作得到的树脂，进行与实施例92步骤4同样的操作，得到目标物。
MS(ESI MH+)：548
实施例96下式(E-35)所示化合物的合成
向60mg实施例88中得到的化合物中加入7mg氢氧化锂、3.5ml甲醇、0.5ml四氢呋喃、2.0ml丙酮，在室温下搅拌30分钟。馏去多余的溶剂，然后用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到6.3mg目标物。
MS(ESI MH+)：570
实施例97下式(E-36)所示化合物的合成
步骤1N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(1-甲基-2,4-二氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[4，5-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯基丙氨酸
将15mg实施例131得到的化合物、1ml4M氯化氢的二
烷溶液、200μl水的混合物在90℃搅拌2小时。馏去溶剂，然后用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到12mg目标物。MS(ESI MH+)：514
实施例98～99具有表18的实施例98～99所示的取代基的下式(E-37)所示化合物的合成
将吗啉换为各自相应的胺，进行与实施例53步骤3同样的操作并合成。
实施例99化合物的MS(ESI MH+)数据：555
实施例99化合物的NMR数据：
1H-NMR(DM8O-d6)：δ2.58(3H，t，J=5.1Hz)，2.98(1H，dd，J＝14.1，10.5Hz)，3.24(1H，dd，J=14.1，4.5Hz)，3.55(3H,s)，4.22-4.28(1H，m)，4.61-4.80(1H，m)，7.20(2H，d，J=8.4Hz)，7.397.46(5H，m)，7.60(1H，d，J=9.OHz)，7.88(1H，d，J=6.9Hz)，8.24(1H，d，J=1.5Hz)，8.80(2H，brs)，9.15(1H，d，J＝8.7Hz)，12.90(1H，brs)
实施例100下式(E-38)所示化合物的合成
步骤1烷基化
在400mg实施例19步骤2得到的树脂中加入200μl甲基碘、200mg碳酸钾、4ml NMP，在60℃搅拌9小时，然后除去溶剂，用NMP、甲醇、二氯甲烷分别洗涤三次，减压干燥。
步骤2脱树脂、纯化
与实施例1步骤10同样地对步骤1中得到的树脂进行脱树脂、纯化，得到31mg目标物。
MS(ESI MH+)：555
实施例101～121具有表19-1、19-2、19-3的实施例101～121所示的取代基的下式(E-39)所示化合物的合成
由下述A-E的任何方法得到目标物。
A.(甲酯化)向甲醇、亚硫酰氯的混合物中加入相应的羧酸，搅拌过夜。馏去溶剂，用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到目标物。
B.将相应的羧酸、适当的溶剂(DMF或二氯甲烷等)、适当的有机碱(三乙胺或二异丙基乙基胺等)、相应的醇、HOBt(根据需要)和EDC盐酸盐的混合物搅拌过夜。浓缩后，用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到目标物。
C.将相应的羧酸、相应的醇、4M氯化氢的二烷溶液的混合物在90℃搅拌数小时。馏去溶剂，将所得粗产物用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到目标物。
D.将相应的羧酸、甲醇、2.0M三甲基甲硅烷基重氮甲烷己烷溶液的混合物在室温下搅拌数分钟。馏去溶剂，将所得粗产物用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到目标物。
E.将相应的羧酸、乙二醇、EDC·HCl、HOAt、二氯甲烷的混合物搅拌。馏去溶剂，用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA(三氟乙酸))进行纯化，得到目标物。
实施例111化合物的NMR数据：
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.23(d，1H，J=8.1Hz)，8.64-8.79(br，2H)，823(d，1H，J=2.2Hz)，7.86(dd，1H，J=2.1Hz，J=8.7Hz)，7.57(d，1H，J=8.7Hz)，7.35-7.45(m，6H)，7.19(d，2H，J=8.3Hz)，4.93(sep，1H，J=6.3Hz)，4.75(m，1H)，4.24(m，2H)，3.53(s，3H)，3.17(dd，1H，J=5.0Hz，J=14.5Hz)，2.94-3.00(m，3H)，1.21(d，3H，J=6.2Hz)，1.19(t，3H，J＝7.3Hz)，1.17(d，3H，J＝6.2Hz).
作为实施例111化合物的合成原料的对应羧酸为实施例54的化合物。
使用实施例174步骤1的化合物作为原料，将吗啉换为乙胺，进行与实施例53步骤3同样的操作，也可得到实施例111化合物。
实施例122～123具有表20的实施例122～123所示的取代基的下式(E-40)所示化合物的合成
由上述实施例中的C、D的任何方法得到目标物。
实施例124下式(E-41)所示化合物的合成
由上述实施例101～121的D方法得到目标物。
MS(ESI MH+)：610
实施例125下式(E-42)所示化合物的合成
由上述实施例101～121的D方法得到目标物。
MS(ESI MH+)：530
实施例126～127具有表21的实施例126～127所示的取代基的下式(E-43)所示化合物的合成
实施例126
将实施例47步骤2得到的粗产物按照常规方法进行处理，得到标题化合物。
实施例127
向50mg实施例47得到的纯化物中加入2ml异丙醇、0.1ml浓硫酸，加热回流2小时。馏去溶剂，然后按照常规方法处理，得到标题化合物。
实施例128下式(E-44)所示化合物的合成
由上述实施例101～121的D方法得到目标物。
MS(ESI MH+)：527
实施例129下式(E-45)所示化合物的合成
步骤14-{[(4-氨基嘧啶-5-基)羰基]氨基}-N-(2,6-二氯苯甲酰基)-L-苯基丙氨酸甲酯
将1.0g N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-氨基-L-苯基丙氨酸甲酯、783mgEDC·HCl、555mg HOAt、747μl三乙胺、417mg4-氨基嘧啶-5-甲酸、15ml二氯甲烷的混合物搅拌过夜。用二氯甲烷稀释，然后用饱和碳酸氢钠水洗涤，用硫酸钠干燥有机相，然后浓缩。将残余物用二氯甲烷洗涤，得到145mg标题化合物的粗产物。
步骤2N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-(2,4-二氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[4，5-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯基丙氨酸甲酯
将145mg步骤1得到的粗产物、10ml DMF、482mg羰基二咪唑的混合物在110℃搅拌24小时。用乙酸乙酯萃取，按照常规方法处理，得到标题化合物的粗产物。
步骤3N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-(1-甲基-2,4-二氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[4，5-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯基丙氨酸甲酯
加入步骤2得到的粗产物、2ml DMF、62mg碳酸钾、40μl甲基碘，在室温搅拌3小时。用乙酸乙酯萃取，用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到61mg目标物。
MS(ESI MH+)：528
实施例131下式(E-46)所示化合物的合成
由上述实施例101～121的D方法得到目标物。
MS(ESI MH+)：583
实施例132下式(E-47)所示化合物的合成
由上述实施例101～121的C方法得到目标物。
MS(ESI M+)：624
实施例133～134具有表22的实施例133～134所示的取代基的下式(E-48)所示化合物的合成
实施例133
将19mg实施例54的化合物、3ml乙腈、18μl三乙胺、5μl氯甲酸甲酯的混合物在室温下搅拌5分钟。馏去溶剂，用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到17mg目标物。MS(ESI MH+)：641
实施例134
将26mg实施例54的化合物、3ml乙腈、20μl三乙胺、6μl乙酰氯的混合物在室温下搅拌10分钟。馏去溶剂，用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到22mg目标物。
MS(ESI MH+)：625
参考例13-甲氧基甲基-2-硝基苯甲酸的合成
步骤1甲氧基化
在加热回流下，向1g3-溴甲基-2-硝基苯甲酸甲酯和7ml甲醇的混合物中滴加197mg甲醇钠的甲醇溶液4.7ml。2分钟后冰冷却，滴加1.82ml4M氯化氢的二
烷溶液。馏去溶剂，加入二乙醚和水，用硫酸钠干燥有机层，然后馏去溶剂。将所得残余物用硅胶柱色谱纯化，得到621mg3-甲氧基甲基-2-硝基苯甲酸甲酯。
步骤2甲酯水解
将582mg步骤1的产物、10ml1,4-二
烷、10ml6M盐酸的混合物在80℃搅拌2晚。向反应液中加入乙酸乙酯和1N盐酸，萃取到有机相中，然后通过氢氧化钠水溶液，从有机相中萃取到水相中。进一步用盐酸使水相为酸性，用乙酸乙酯进行萃取操作。馏去溶剂，减压干燥，得到288mg标题化合物。
参考例24-甲氧基甲基-2-硝基苯甲酸的合成
步骤1羧酸的还原
向2.25g4-甲氧基羰基-3-硝基苯甲酸的四氢呋喃溶液45ml中滴加1.0M硼烷四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液，在室温下搅拌48小时。加入2ml甲醇和10ml1N盐酸，然后浓缩。加入乙酸乙酯和水，进行分液操作。用饱和碳酸氢钠水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，然后馏去有机溶剂。将所得粗产物用硅胶柱色谱纯化，得到1.33g4-羟基甲基-2-硝基苯甲酸甲酯。
步骤2氯化
将1.33g步骤1得到的苄醇、18ml四氢呋喃、60ml二乙醚、1.8ml亚硫酰氯、91μl吡啶的混合物在室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯和10ml1N盐酸，进行分液操作，然后用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。馏去溶剂，减压干燥，得到1.29g4-氯甲基-2-硝基苯甲酸甲酯。
步骤3甲氧基化、甲酯水解
向1.29g步骤2得到的苄基氯中加入40ml甲醇、1.22g甲醇钠，在80℃搅拌1小时30分中。然后将反应液恢复至室温，加入10ml水，搅拌过夜。加入乙酸乙酯和水、0.1N氢氧化钠水溶液、饱和氯化钠水溶液，进行分液操作，然后用盐酸使水层为酸性，用乙酸乙酯进行萃取操作。馏去溶剂，将所得粗产物用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)纯化，得到450mg标题化合物。
参考例32-氨基-5-(二甲基氨基)苯甲酸甲酯二盐酸盐的合成
步骤1：
在冰浴下，将30.0g(148mmol)5-氯-2-硝基苯甲酸搅拌溶解于78mL(744mmol)50％二甲胺水溶液中。将该溶液装入耐压容器中密封，然后在油浴中、在60℃加热搅拌23小时。将反应液充分冷却，释放内压，用HPLC分析确认反应的终止，然后将反应液移至其它容器(使用约50ml水)、加入49.6mL浓盐酸，接着加入200mL水。加入盐酸，有黄色晶体析出。将晶析液在10℃熟化过夜，过滤分离，减压干燥，得到30.95g5-二甲基氨基-2-硝基苯甲酸(收率99％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.88(bs，1H)，7.97(d，1H，J=9.4Hz，芳基耦合=1.76Hz)，6.78(d，1H，J=9.4Hz，芳基耦合=2.84和1.92Hz)，6.71(s，1H，芳基耦合=2.88和1.60Hz)，3.08(s，6H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：168.58，153.86，133.94，132.85，127.03，111.44，109.69，40.24.
MS(ESI)：m／z211.17(M+H)+，209.27(M-H)-
步骤2：
接着，在25℃，将40.0g(190.30mmol)5-二甲基氨基-2-硝基苯甲酸悬浮于160mL甲醇中。冰浴下冷却该悬浮液，加入53.6mL浓硫酸。加入浓硫酸后，液温升至约30℃。将其直接浸至60℃的浴中，用20小时加热搅拌。通过HPLC确认反应的进程，确认原料消失后，加入400mL甲苯进行稀释。向其中加入200mL水以及氢氧化钠水溶液(38.06g氢氧化钠溶解于200mL水所得)。
将水层用200mL甲苯萃取，合并甲苯溶剂。将甲苯层用300mL饱和碳酸氢钠水洗涤。减压浓缩甲苯层(浴温50℃)，将目标物调节至约20wt％。减压馏去后，析出目标物的晶体，在室温下进行约1小时的熟化，然后加入220mL正庚烷，5℃下再搅拌过夜。利用抽滤分离结晶，用100mL正庚烷洗涤晶体。将该湿晶体在60℃减压干燥3小时，得到34.82g黄色结晶性粉末形式的5-二甲基氨基-2-硝基苯甲酸甲酯(收率82％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.02(d，1H，J=9.4Hz)，6.82(d，1H，J=9.36Hz，芳基耦合=2.56Hz)，6.78(s，1H，芳基耦合=2.4Hz)，3.83(s，3H)，3.10(s，6H).13C NM(100MHz，DMSO-d6)：167.70，153.92，132.71，132.34，127.24，111.87，110.07，53.21，40.28.
MS(FAB)：m／z224.24(M)
HR MS(FAB)：m／z224.0830(M)
步骤3：
接着，将10.06g(44.9mmol)5-二甲基氨基-2-硝基苯甲酸甲酯加入并悬浮于50mL甲醇中，向其中加入9.0mL10M盐酸和1.96g(湿重、相对1mol％底物)5％钯碳。将反应容器用氢气置换，室温下搅拌过夜。使用硅藻土过滤钯催化剂，减压浓缩至滤液为约一半的量。然后向该溶液中加入80mL丙酮，减压浓缩，重复三次，使式(12)所示的化合物析出，再在10℃或以下进行熟化，减压干燥，得到11.16g2-氨基-5-(二甲基氨基)苯甲酸甲酯二盐酸盐(收率93％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.09(s，1H)，7.72(d，1H，J＝9.0Hz)，6.96(d，1H，9.08Hz)，5.50(bs)，3.83(s，3H)，3.04(s，6H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：167.12，131.64，126.66，123.29，118.7，108.88，52.18，45.84.
MS(FAB)：m／z195.3(M+H)+
HR MS(FAB)：m／z195.1122(M+H）+
实施例135具有表23的实施例135所示的取代基的下式(E-49)所示化合物的合成
步骤1N-(叔丁氧基羰基)-4-(6-碘-1-甲基-2,4-喹唑啉二酮-3-基)-L-苯基丙氨酸甲酯
将10.25g N-(叔丁氧基羰基)-4-氨基-L-苯基丙氨酸甲酯、9.18g2-氨基-5-碘代苯甲酸、6.8g EDC·HCl、4.8g HOBT、6.6ml三乙胺、300ml四氢呋喃的混合物在40℃搅拌过夜。将溶剂馏去一半左右，将所得溶液用水、乙酸乙酯稀释，进行分液操作，将有机层用水、饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂，得到22g粗纯化产物。将22g该粗纯化产物、17g CDI(羰基二咪唑)、200ml DMF在80℃搅拌过夜。将反应溶液用水、乙酸乙酯稀释，进行分液操作，用水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂，得到23.4g粗纯化产物。将23.4g该粗纯化产物、3ml甲基碘、10.0g碳酸钾、100ml DMF在室温下搅拌过夜，将反应溶液用水、乙酸乙酯稀释，进行分液操作，用水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂，得到15g目标物。
步骤2N-(2-氯-6-氟苯甲酰基)-4-(6-碘-1-甲基-2,4-喹唑啉二酮-3-基)-L-苯基丙氨酸甲酯
将5g步骤1得到的产物、3ml三氟乙酸、100ml二氯甲烷在室温下搅拌3小时，然后再加入10ml三氟乙酸，在室温下搅拌2小时。馏去溶剂，加入4N氯化氢-二
烷溶液，进行浓缩。将所得残余物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂，得到粗纯化产物。将该粗纯化产物、2.5g2-氯-6-氟苯甲酰氯、5ml三乙胺、100ml二氯甲烷在室温下搅拌过夜。将反应溶液用水、二氯甲烷稀释，进行分液操作，将有机层用稀盐酸、氢氧化钠水溶液依次洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂，得到粗纯化产物。将该粗纯化产物用硅胶柱色谱(己烷·乙酸乙酯)纯化，得到2.7g目标物。
步骤3N-(2-氯-6-氟苯甲酰基)-4-(1-甲基-6-氯甲基-2,4-喹唑啉二酮-3-基)-L-苯基丙氨酸甲酯
对步骤2得到的产物依次实施与实施例50步骤1、步骤2、实施例53步骤1、步骤2同样的操作，得到标题化合物。
步骤4
将300mg步骤3得到的产物、20ml四氢呋喃、14ml2M乙胺-四氢呋喃溶液的混合物在室温下搅拌过夜。馏去溶剂，用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到70mg目标物。MS(ESI MH+)：553
实施例136具有表23的实施例136所示的取代基的下式(E-49)所示化合物的合成
使用2M甲胺-四氢呋喃溶液，与实施例135步骤4同样地对实施例135步骤3得到的产物进行反应，得到目标物。
MS(ESI MH+)：539
实施例137具有表23的实施例137所示的取代基的下式(E-49)所示化合物的合成
步骤1N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-(6-碘-1-甲基-2,4-喹唑啉二酮-3-基)-L-苯基丙氨酸甲酯
将5g实施例135步骤1得到的产物、10ml三氟乙酸、100ml二氯甲烷在室温下搅拌2小时。馏去溶剂，将所得残余物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，流去溶剂，得到粗纯化产物。将该粗纯化产物、2.2g2-氯-6-甲基苯甲酸、2.7gEDC·HCl、2.1g HOBT、20ml DMF的混合物在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂，得到粗纯化产物。将该粗纯化产物用硅胶柱色谱(己烷·乙酸乙酯)纯化，得到1.1g目标物。
步骤2
与实施例135步骤3、步骤4同样地对步骤1得到的产物进行反应，得到90mg目标物。
MS(ESI MH+)：549
实施例138具有表25的实施例138所示的取代基的下式(E-51)所示化合物的合成：N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[6-乙基甲基氨基甲基-1-甲基-2,4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸异丙酯
将250mg实施例53步骤2得到的产物、6ml异丙醇、6ml4N氯化氢-二
烷溶液的混合物在70℃搅拌3小时。馏去溶剂，加入5ml异丙醇、2ml乙腈、0.4ml甲基乙基胺，在室温下搅拌2天。馏去溶剂，然后用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到138mg目标物。
MS(ESI MH+)：625
实施例139具有表23的实施例139所示的取代基的下式(E-49)所示化合物的合成：N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[6-乙基甲基氨基甲基-1-甲基-2,4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸
向30mg实施例138化合物中加入2ml4N氯化氢-二
烷溶液、200μl水，在80℃搅拌2小时。馏去溶剂，然后用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到15mg目标物。
MS(ESI MH+)：583
实施例140具有表23的实施例140所示的取代基的下式(E-49)所示化合物的合成：N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[6-羟基-1-甲基-2,4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸
加入4g2-硝基-5-甲氧基苯甲酸、200ml四氢呋喃、6g N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-氨基-L-苯基丙氨酸甲酯、3.6g EDC·HCl、3.0gHOBT、4.4ml三乙胺，在40℃搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取，按照常规方法处理。将所得粗产物溶解于20ml乙酸乙酯，加入1g10％钯碳，在氢存在下、在室温下搅拌过夜。用硅藻土过滤，按照常规方法处理。向所得粗产物中加入200ml DMF、5.2g羰基二咪唑，在80℃搅拌4小时。用乙酸乙酯萃取，按照常规方法处理。向所得粗产物中加入200ml DMF、4.4g碳酸钾、1.2ml甲基碘，在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取，按照常规方法处理。向所得粗产物中加入50ml1M三溴化硼-二氯甲烷溶液，在室温下搅拌3天。用二氯甲烷萃取，按照常规方法处理。向所得粗产物中加入水·乙腈(1：1)，滤取沉淀物，得到2.2g目标物的粗产物。再将滤液浓缩，然后用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到510mg目标物。
MS(ESI MH+)：528
实施例141具有表23的实施例141所示的取代基的下式(E-49)所示化合物的合成：N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[6-((2S)-2-氨基丙氧基)-1-甲基-2,4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸异丙酯
步骤1：(1S)-2-羟基-1-甲基乙基氨基甲酸叔丁基酯
向5g L-氨基丙醇中加入17g二碳酸二叔丁基酯、9ml三乙胺、100ml二氯甲烷，在室温下搅拌2小时。用二氯甲烷稀释，用水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥有机层，馏去溶剂，将所得粗产物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化，得到5.9g标题化合物。
步骤2：(1S)-2-氯-1-甲基乙基氨基甲酸叔丁基酯
向5.9g步骤1所得的化合物中加入3.1ml甲磺酰氯、9.0ml三乙胺、150ml二氯甲烷，在0℃搅拌2小时。用二氯甲烷稀释，用水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥有机层，馏去溶剂，向所得粗产物中加入2.8g氯化锂、100ml DMF，在40℃搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥有机层，馏去溶剂，将所得粗产物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化，得到3.6g标题化合物。
步骤3：
向30mg实施例154化合物中加入15mg步骤2所得的化合物、2mlDMF、14mg碳酸钾，在90℃搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取，按照常规方法处理。将所得粗产物溶解于2ml4N氯化氢-二
烷溶液中，在室温下搅拌2小时，然后加入200μl水，在80℃搅拌2小时。馏去溶剂，用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到10mg目标物。
MS(ESI MH+)：585
实施例142具有表23的实施例142所示的取代基的下式(E-51)所示化合物的合成：N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[6-(2-二甲基氨基乙氧基)-1-甲基-2,4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸
向450mg实施例154化合物中加入157mg2-氯乙基氨基甲酸叔丁基酯、3ml DMF、1384mg碳酸钾，在90℃搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取，按照常规方法处理。将所得粗产物溶解于2ml4N氯化氢-二烷溶液中，在室温下搅拌2小时。馏去溶剂，用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到350mg目标物。
向170mg所得纯化物中加入5ml乙腈、37μl福尔马林、26μl乙酸、98mg三乙酰氧基硼化钠，在室温下搅拌2小时。馏去溶剂，用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到150mg纯化物。
向20mg所得纯化物中加入1ml4N氯化氢-二
烷溶液、200μl水，在90℃搅拌2小时。馏去溶剂，用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到11mg纯化物。
MS(ESI MH+)：599
实施例143具有表24的实施例143所示的取代基的下式(E-50)所示化合物的合成：N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[7-乙基氨基甲基-1-甲基-2,4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸
步骤1：4-[(叔丁氧基羰基乙基氨基)甲基]-2-硝基-苯甲酸甲酯
在冰冷却下，向2.0g2-硝基对苯二甲酸-1-甲酯和120ml四氢呋喃的混合物中加入1.9ml三乙胺、1.0ml氯甲酸乙酯，搅拌30分钟。接着，向该反应液中加入500mg硼氢化钠，再加入3块冰，然后在室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯萃取，按照常规方法处理。将565mg所得粗产物溶解于10ml二氯甲烷，在冰冷却下加入0.74ml三乙胺、0.25ml甲磺酰氯，搅拌2小时。用二氯甲烷萃取，按照常规方法处理。将所得粗产物溶解于20ml乙腈，加入单乙胺的2.0M四氢呋喃溶液2.68ml，在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取，按照常规方法处理。将所得粗产物溶解于10ml二氯甲烷，在冰冷却下加入0.74ml三乙胺、700mg二碳酸二叔丁基酯，搅拌2小时。用二氯甲烷萃取，按照常规方法处理，得到520mg标题化合物。
步骤2：
将520mg步骤1所得产物溶解于20ml四氢呋喃、5ml的1M氢氧化钠水溶液、10ml甲醇，在室温下搅拌2小时，在40℃搅拌2小时。用乙酸乙酯萃取，按照常规方法处理。向所得粗产物中加入20ml四氢呋喃、563mg N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-氨基-L-苯基丙氨酸甲酯、352mg EDC·HCl、248mg HOBT、425μl三乙胺，在40℃搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取，按照常规方法处理。将所得粗产物溶解于20ml乙酸乙酯，加入20mg10％钯碳，在氢存在下、在室温下搅拌过夜。用硅藻土过滤，按照常规方法处理。向所得粗产物中加入10ml DMF、374mg羰基二咪唑，在80℃搅拌4小时。用乙酸乙酯萃取，按照常规方法处理。向所得粗产物中加入10ml DMF、212mg碳酸钾、58μl甲基碘，在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取，按照常规方法处理。将所得粗产物溶解于2ml4N氯化氢二
烷溶液，在室温下搅拌4小时。浓缩溶剂，加入2ml4N氯化氢二
烷溶液、200μl水，在80℃搅拌2小时。馏去溶剂，用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到40mg目标物。
MS(ESI MH+)：569
实施例144具有表24的实施例144所示的取代基的下式(E-50)所示化合物的合成：N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[7-甲基氨基甲基-1-甲基-2,4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸
在实施例143的步骤1、2中，使用单甲胺的2.0M四氢呋喃溶液代替单乙胺的2.0M四氢呋喃溶液，同样地进行反应，得到目标物。
MS(ESI MH+)：555
实施例145具有表24的实施例145所示的取代基的下式(E-50)所示化合物的合成：N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[1-甲基-7-丙基氨基甲基-2,4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸
在实施例143的步骤1、2中，使用丙胺代替单乙胺的2.0M四氢呋喃溶液，同样地进行反应，得到目标物。
MS(ESI MH+)：583
实施例146具有表24的实施例146所示的取代基的下式(E-50)所示化合物的合成：N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[1-甲基-7-二乙基氨基甲基-2,4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸
在实施例143的步骤1、2中，使用二乙胺代替单乙胺的2.0M四氢呋喃溶液，同样地进行反应，得到目标物。
MS(ESI MH+)：597
实施例147具有表25的实施例147所示的取代基的下式(E-51)所示化合物的合成：
按照实施例101～121中C的方法，对实施例54化合物进行处理，得到目标物。
MS(ESI MH+)：625
实施例148具有表25的实施例148所示的取代基的下式(E-51)所示化合物的合成：
按照实施例101～121中C的方法，对实施例54化合物进行处理，得到目标物。
MS(ESI MH+)：625
实施例149具有表25的实施例149所示的取代基的下式(E-51)所示化合物的合成：
按照实施例101～121中C的方法，对实施例54化合物进行处理，得到目标物。
MS(ESI MH+)：597
实施例150具有表25的实施例150所示的取代基的下式(E-51)所示化合物的合成：
按照实施例101～121中C的方法，对实施例99化合物进行处理，得到目标物。
MS(ESI MH+)：583
实施例151具有表25的实施例151所示的取代基的下式(E-51)所示化合物的合成：
按照实施例101～121中C的方法，对实施例99化合物进行处理，得到目标物。
MS(ESIMH+)：597
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.19(3H，d，J=6.3Hz)，1.23(3H，d，J=6.3Hz)，2.57(3H，t，J=5.1Hz)，3.01(1H，dd，J=14.1，9.9Hz)，3.19(1H，dd，J=14.1，5.1Hz)，3.55(3H，s)，4.24(2H，t，J=5.4Hz)，4.72-4.82(1H，m)，4.95(1H，sep，J=6.3Hz)，7.21(2H，d，J=8.4Hz)，7.37-7.48(5H，m)，7.59(1H，d，J=8.7Hz)，7.88(1H，dd，J=8.7，2.1Hz)，8.24(1H，d，J=2.1Hz)，8.58(2H，brs)9.25(1H，d，J=8.1Hz).
使用实施例174步骤1的化合物作为原料，将吗啉换为甲胺，进行与实施例53步骤3同样的操作，得到实施例151的化合物。
实施例152具有表25的实施例152所示的取代基的下式(E-51)所示化合物的合成：
按照实施例101～121中C的方法，对实施例99化合物进行处理，得到目标物。
MS(ESI MH+)：611
实施例153具有表25的实施例153所示的取代基的下式(E-51)所示化合物的合成：
按照实施例101～121中C的方法，对实施例140化合物进行处理，得到目标物。
MS(ESI MH+)：556
实施例154具有表25的实施例154所示的取代基的下式(E-51)所示化合物的合成：
按照实施例101～121中C的方法，对实施例140化合物进行处理，得到目标物。
MS(ESI MH+)：570
实施例155具有表25的实施例155所示的取代基的下式(E-51)所示化合物的合成：N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[6-(2-二甲基氨基乙氧基)-1-甲基-2,4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸异丙酯
向450mg实施例154化合物中加入157mg2-氯乙基氨基甲酸叔丁酯、3ml DNF、1384mg碳酸钾，在90℃搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取，按照常规方法处理，将所得粗产物溶解于2ml4N氯化氢-二
烷溶液中，在室温下搅拌2小时。馏去溶剂，用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到350mg纯化物。
向170mg所得纯化物中加入5ml乙腈、37μl福尔马林、26μl乙酸、98mg三乙酰氧基硼化钠，在室温下搅拌2小时。馏去溶剂，用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到150mg纯化物。
MS(ESI MH+)：641
实施例156具有表26的实施例156所示的取代基的下式(E-52)所示化合物的合成：N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[7-乙基氨基甲基-1-甲基-2,4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸异丙酯
向20mg实施例143化合物中加入2ml4N氯化氢-二
烷溶液、2ml异丙醇溶液，在80℃搅拌2小时。馏去溶剂，用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到10mg目标物。
MS(ESI MH+)：611
实施例157具有表26的实施例157所示的取代基的下式(E-52)所示化合物的合成：N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[7-甲基氨基甲基-1-甲基-2,4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸环戊酯
向20mg实施例144化合物中加入2ml4N氯化氢-二
烷溶液、2ml环戊醇溶液，在80℃搅拌2小时。馏去溶剂，用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到15mg目标物。
MS(ESI MH+)：623
实施例158具有表26的实施例158所示的取代基的下式(E-52)所示化合物的合成：N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[7-甲基氨基甲基-1-甲基-2,4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸异丁酯
向20mg实施例144化合物中加入2ml4N氯化氢-二
烷溶液、2ml异丁醇溶液，在80℃搅拌2小时。馏去溶剂，用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到12mg目标物。
MS(ESI MH+)：611
实施例159具有表26的实施例159所示的取代基的下式(E-52)所示化合物的合成：N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[1-甲基-7-丙基氨基甲基-2,4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸异丙酯
向50mg实施例145化合物中加入2ml4N氯化氢-二
烷溶液、2ml异丙醇溶液，在80℃搅拌3小时。馏去溶剂，用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到25mg目标物。
MS(ESI MH+)：625
实施例160具有表27的实施例160所示的取代基的下式(E-53)所示化合物的合成：
使用2-甲基咪唑代替实施例92中使用的咪唑，同样地进行反应，得到目标物。
MS(ESI MH+)：610
实施例161具有表27的实施例161所示的取代基的下式(E-53)所示化合物的合成：
使用2-乙基咪唑代替实施例92中使用的咪唑，同样地进行反应，得到目标物。
MS(ESI MH+)：624
实施例162具有表27的实施例162所示的取代基的下式(E-53)所示化合物的合成：
按照实施例101～121中C的方法，对实施例92化合物进行处理，得到目标物。
MS(ESI MH+)：638
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.19(3H，d，J=6.3Hz)，1.23(3H，d，J=6.3Hz)，3.02(1H，dd，J=14.1，9.9Hz)，3.20(1H，dd，J=14.1，5.4Hz)，3.59(3H，s)，4.72-4.82(1H，m)，4.95(1H，sep，J=6.3Hz)，7.24(2H，d，J=8.1Hz)，7.38-7.48(5H，m)，7.69(1H，s)，7.91(1H，d，J=6.0Hz)，8.O7-8.14(2H，m)，9.15(1H，s)，9.25(1H，d，J=7.8Hz).
实施例163～173具有表A的实施例163～173所示的取代基的下式(E-54)所示化合物的合成
按照实施例65～81中方法C的方法合成实施例163～173所得化合物。
实施例174具有表B的实施例174所示的取代基的下式(E-55)所示化合物的合成
步骤14-[6-(氯甲基)-1-甲基-2,4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3(2H)-基]-N-(2,6-二氯苯甲酰基)-L-苯基丙氨酸异丙酯的合成
将140ml二氯甲烷、140ml二甲基甲酰胺的混合溶剂冷却至0℃，然后加入4-1ml磷酰氯，搅拌30分钟。在0℃加入25.7g实施例234化合物，在室温下搅拌1小时。再加入0.4ml磷酰氯，搅拌1小时，然后加入500ml乙酸乙酯、100ml饱和碳酸氢钠水，剧烈搅拌。加入500ml乙酸乙酯、200ml水，然后将有机层用200ml饱和碳酸氢钠水、100m11N氢氧化钠水溶液、200ml饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂，得到粗产物。由二氯甲烷、己烷中结晶，得到标题化合物。
收量：20.32g
MS(ESI MH+)：602
步骤2(2S)-3-[4-(6-(叠氮基甲基)-1-甲基-2,4-二氧代-1，2，3，4-四氢-3(2H)-喹唑啉基)苯基]-2-[(2,6-二氯苯甲酰基)氨基]丙酸异丙酯
向400mg步骤1中得到的化合物中加入56mg叠氮化钠、5ml二甲基亚砜，搅拌2.5小时。用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层，减压下馏去溶剂，用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)进行纯化，得到350mg标题化合物。
步骤3(2S)-3-[4-(6-(氨基甲基)-1-甲基-2,4-二氧代-1，2，3，4-四氢-3(2H)-喹唑啉基)苯基]-2-[(2,6-二氯苯甲酰基)氨基]丙酸异丙酯
向100mg步骤2中得到的化合物中加入52mg三苯基膦、2ml四氢呋喃，搅拌30分钟。向反应液中加入200μl水，再搅拌过夜。馏去溶剂，然后用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到76mg目标物。
实施例175～183具有表B的实施例175～183所示的取代基的下式(E-55)所示化合物的合成
使用实施例174步骤1的化合物作为原料，将吗啉换为各自相应的胺，进行与实施例53步骤3同样的操作进行合成。
实施例184具有表C的实施例184所示的取代基的下式(E-56)所示化合物的合成
步骤1(2S)-2-[(2,6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[4-(7-氟-6-碘-1-甲基-2,4-二氧代-1，2，3，4-四氢-3(2H)-喹唑啉基)苯基]丙酸异丙酯
在实施例43步骤1-步骤3中，使用实施例234步骤1中得到的N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[(2-氨基-5-碘代苯甲酰基)氨基]-L-苯基丙氨酸异丙酯代替N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[(2-氨基-5-碘代苯甲酰基)氨基]-L-苯基丙氨酸甲酯，使用2-氨基-4-氟-5-碘代苯甲酸代替2-氨基-5-碘代苯甲酸，与实施例43步骤1-步骤3同样地，进行标题化合物的合成。
步骤2(2S)-2-[(2,6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[4-(7-氟-1-甲基-6-[(甲基氨基)甲基]-2,4-二氧代-1，2，3，4-四氢-3(2H)-喹唑啉基)苯基]丙酸异丙酯
与实施例234步骤4～步骤5、实施例174步骤1、实施例175同样地对步骤1所得的化合物进行处理，得到标题化合物。
实施例185～186具有表C的实施例185～186所示的取代基的下式(E-56)所示化合物的合成
在实施例184的步骤2中，使用各自相应的胺，经过与实施例184同样的操作来合成。
实施例187具有表D的实施例187所示的取代基的下式(E-57)所示化合物的合成
步骤1(2S)-2-氨基-3-[4-(6-碘-1-甲基-2,4-二氧代-1，2，3，4-四氢-3(2H)-喹唑啉基)苯基]丙酸甲酯盐酸盐
向5g实施例135步骤1中得到的(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[4-(6-碘-1-甲基-2,4-二氧代-1，2，3，4-四氢-3(2H)-喹唑啉基)苯基1丙酸甲酯中加入4N氯化氢-二
烷溶液，搅拌3小时，馏去溶剂，得到4.2g标题化合物。
步骤2(2S)-2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]-3-[4-(6-碘-1-甲基-2,4-二氧代-1，2，3，4-四氢-3(2H)-喹唑啉基)苯基]丙酸甲酯
向2.1g步骤1得到的化合物中加入1.7g2-氯-6-甲基苯甲酸、1.9gEDC·HCl、1.4g HOAt、2.2ml三乙胺、42ml二氯甲烷，搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释，用1当量盐酸、饱和碳酸氢钠水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层，进行溶剂的馏去，得到标题化合物的粗产物。
步骤3(2S)-2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]-3-[4-(6-碘-1-甲基-2,4-二氧代-1，2，3，4-四氢-3(2H)-喹唑啉基)苯基]丙酸异丙酯
向步骤2得到的化合物中加入30ml4N氯化氢-二烷溶液、6ml水，在90℃搅拌过夜。馏去溶剂，向残余物中加入25ml4N氯化氢-二
烷溶液、25ml异丙醇，在90℃搅拌3.5小时。用乙酸乙酯稀释，用1当量盐酸、饱和碳酸氢钠水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层，进行溶剂的馏去，得到标题化合物的粗产物。
步骤4(2S)-2-[(2-氯-6-甲基苯甲酰基)氨基]-3-[4-(1-甲基-6-[(甲基氨基)甲基]-2,4-二氧代-1，2，3，4-四氢-3(2H)-喹唑啉基)苯基]丙酸异丙酯
与实施例234步骤4～步骤5、实施例174步骤1、实施例175同样地对步骤3所得的化合物进行处理，得到标题化合物。
实施例188具有表D的实施例188所示的取代基的下式(E-57)所示化合物的合成
在实施例187的步骤4中，使用相应的胺，与实施例187同样地操作进行合成。
实施例189具有表D的实施例189所示的取代基的下式(E-57)所示化合物的合成
与实施例234步骤4～步骤5、实施例174步骤1、实施例175同样地对实施例135步骤2所得的化合物进行处理，得到标题化合物。
实施例190具有表D的实施例190所示的取代基的下式(E-57)所示化合物的合成
在实施例189中，使用相应的胺，经过与实施例189同样的操作进行合成。
实施例191～206具有表E的实施例191～206所示的取代基的下式(E-58)所示化合物的合成
使用实施例174～188、190的化合物作为原料，经过与实施例43步骤4同样的操作进行合成。
实施例207具有表F的实施例207所示的取代基的下式(E-59)所示化合物的合成
向150mg实施例52的合成中间体(2S)-2-[(2,6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[4-(6-(3-羟基丙基)-1-甲基-2,4-二氧代-1，2，3，4-四氢-3(2H)-喹唑啉基)苯基]丙酸甲酯中加入30μl甲磺酰氯、80μtl三乙胺、3ml二氯甲烷，在0℃搅拌2.5小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，用1当量盐酸、饱和碳酸氢钠水、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥有机层，减压馏去溶剂，将得到的残余物溶解于6ml乙腈，滴加到9ml2M甲胺-四氢呋喃溶液中，在50℃搅拌过夜。馏去溶剂，向残余物中加入6ml4N氯化氢-二
烷溶液，1.2ml水，在90℃搅拌2小时。馏去溶剂，然后用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到70mg目标物。
实施例208～209具有表F的实施例208～209所示的取代基的下式(E-59)所示化合物的合成
将2M甲胺-四氢呋喃溶液换为各自相应的胺的四氢呋喃溶液，经过与实施例207同样的操作进行合成。
实施例210具有表F的实施例210所示的取代基的下式(E-59)所示化合物的合成
向65mg实施例207化合物中加入2ml4N氯化氢-二
烷溶液、2ml异丙醇，在90℃搅拌3.5小时，然后馏去溶剂，用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到60mg目标物。
实施例211～212具有表F的实施例211～212所示的取代基的下式(E-59)所示化合物的合成
与实施例210同样地对实施例208～209所得的化合物进行处理，进行合成。
实施例213～218具有表G的实施例213～218所示的取代基的下式(E-60)所示化合物的合成
步骤1将2.49g实施例140化合物的粗纯化物、50ml4N氯化氢-二
烷溶液、50ml异丙醇在80℃搅拌1.5小时，然后馏去溶剂。将该粗纯化物与3.92ml1-溴-2-氯乙烷、6.51g碳酸钾、100ml丙酮在50℃搅拌3天，然后馏去溶剂，将残余物用水、乙酸乙酯稀释，进行分液操作。用饱和食盐水洗涤有机层，然后馏去溶剂，得到2.85g粗纯化物。
步骤2由下述A～C的任何方法得到目标物。
A.将步骤1的卤代烷、相应的胺、适当的溶剂(乙腈等)在80℃搅拌过夜至3天，然后馏去溶剂，用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1的TFA)进行纯化，得到目标物。
B.将步骤1的卤代烷、相应的胺(或者相应的胺的盐酸盐和三乙胺等碱)、适当的溶剂(乙腈等)在密封管中、在80℃搅拌过夜至3天，然后馏去溶剂，用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到目标物。
C.将步骤1的卤代烷、相应的胺、适当的溶剂(乙腈等)在50℃搅拌过夜至3天，然后馏去溶剂，用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到目标物。
实施例219～224具有表G的实施例219～224所示的取代基的下式(E-60)所示化合物的合成
将相应的酯、4N盐酸二烷溶液、水在80℃搅拌数小时至过夜，然后馏去溶剂，用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到目标物。
实施例225具有表H的实施例225所示的取代基的下式(E-61)所示化合物的合成
使用1-溴-3-氯丙烷代替1-溴-2-氯乙烷，进行与实施例213～218同样的操作，得到目标物。
实施例226～227具有表H的实施例226～227所示的取代基的下式(E-61)所示化合物的合成
进行与实施例219～224同样的操作，得到目标物。
实施例228下式(E-62)所示化合物的合成
步骤1N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[7-氟-6-(2-羟基乙基)-1-甲基-2,4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3(2H)-基]-L-苯基丙氨酸异丙酯的合成
在氩气氛下，将6.5mg乙酸钯、30mg三苯基膦悬浮于5ml二乙醚中，搅拌10分钟。用二乙醚倾析两次，然后加入374mg N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(7-氟-1-甲基-2,4-二氧代-6-碘-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3(2H)-基)-L-苯基丙氨酸异丙酯、138mg2,4,6-三乙烯基环三硼氧烷-吡啶络合物、5ml二甲基甲酰胺、1.15ml碳酸钠水溶液，在90℃搅拌1.5小时。硅藻土过滤不溶物，按照常规方法进行处理，得到0.36g粗产物。将所得粗产物溶解于3ml四氢呋喃，冷却至0℃，然后加入35mg硼氢化钠、81μl三氟硼烷二乙醚络合物。在0℃搅拌1小时，再在室温下搅拌1小时，再冷却至0℃，然后缓慢加入0.26ml水。在室温下搅拌1小时，再冷却至0℃，加入5mlオキソン(注册商标)(1.3g，购自Aldrich公司)的水溶液，在室温下搅拌3.5小时。再加入亚硫酸氢钠，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，得到粗产物。将所得粗产物用硅胶柱色谱(氯仿：甲醇、49：1～4：1、梯度)纯化，得到标题化合物。
收量：0.197g(0.32mmol、60％)
MS(ESI MH+)：616
步骤2
N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-{7-氟-1-甲基-6-[2-(甲基氨基)乙基]}-2,4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3(2H)-基]-L-苯基丙氨酸异丙酯的合成
将0.197g步骤1得到的化合物溶解于2ml二氯甲烷中，在0℃加入67μl三乙胺、32μl甲磺酰氯。搅拌2小时，然后按照常规方法进行处理，得到粗产物。
将10ml2M甲胺的四氢呋喃溶液、6ml乙腈加温至50℃，向其中缓慢滴加6ml上述粗产物的乙腈溶液，搅拌过夜。减压馏去溶剂，用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到标题化合物。
收量：51.7mg
MS(ESI MH+)：629
实施例229下式(E-63)所示化合物的合成
N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-{7-氟-1-甲基-6-[(2-甲基氨基)乙基]-2,4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3(2H)-基}-L-苯基丙氨酸的合成
向10mg实施例228化合物中加入4ml4N氯化氢-二烷溶液、0.8ml水，在90℃搅拌2小时。馏去溶剂，用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到标题化合物。
收量：5.3mg
MS(ESI MH+)：587
实施例230下式(E-64)所示化合物的合成
N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-{1-甲基-6-[(2-甲基氨基)乙基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3(2H)-基}-L-苯基丙氨酸的合成
以N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-(1-甲基-2,4-二氧代-6-碘-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3(2H)-基)-L-苯基丙氨酸甲酯作为起始原料，实施与实施例228步骤1、步骤2、以及实施例229同样的操作，得到标题化合物。MS(ESI MH+)：569
实施例231下式(E-65)所示化合物的合成
将351mg实施例52溶解于10ml二氯甲烷、0.167ml(1.2mmol)三乙胺，冰冷却下滴加甲磺酰氯(0.116ml，1.2mmol)。搅拌2小时，然后按照常规方法处理，得到粗产物。向所得粗产物中加入5ml乙腈、170mg碳酸钾、616μl2M二甲胺四氢呋喃溶液，在室温下搅拌过夜。馏去溶剂，用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到40mg标题化合物。
MS(ESI MH+)：611
实施例232下式(E-66)所示化合物的合成
向实施例144化合物中加入4N氯化氢-二烷溶液、异丙醇，在80℃搅拌2小时。馏去溶剂，用高效液相色谱(水·乙腈，分别含有0.1％的TFA)进行纯化，得到目标物。
MS(ESI MH+)：597
实施例233下式(E-67)所示化合物的合成
使用实施例140化合物的粗产物，通过实施例101～121中的C方法得到目标物。
MS(ESI MH+)：542
实施例234下式(E-68)所示化合物的合成
步骤14-[(2-氨基-5-碘代苯甲酰基)氨基]-N-(2,6-二氯苯甲酰基)-L-苯基丙氨酸异丙酯的合成
将4-氨基-N-(2,6-二氯苯甲酰基)-L-苯基丙氨酸异丙酯、11.5g1-羟基苯并三唑1水合物、17.8g5-碘氨茴酸溶解于200ml二甲基甲酰胺，冷却至0℃，然后加入13.7g1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺，在室温下搅拌16小时。将加入了1L乙酸乙酯的有机层依次用0.1N氢氧化钠水溶液(200ml、100ml)、100ml水、200ml0.1N盐酸、饱和食盐水(200ml、100ml)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，然后滤取从二氯甲烷、己烷混合溶剂中得到的固体，得到标题化合物。
收量：37.06g(57.88mmol)
MS(ESI MH+)：640
步骤2N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-(6-碘-2,4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3(2H)-基)-L-苯基丙氨酸异丙酯的合成
将28.16g N,N-羰基二咪唑溶解于150ml二甲基甲酰胺，加热至80℃。向其中滴加150ml37.06g步骤1得到的化合物的二甲基甲酰胺溶液，搅拌过夜。冷却至室温，然后加入1L乙酸乙酯、500ml水，进行萃取操作，将该有机层用水(300ml、200ml、200m1)、100ml饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，将所得固体悬浮于二氯甲烷、己烷，滤取固体，得到标题化合物。
收量：33.06g
MS(ESI MH+)：666
步骤3N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-(6-碘-1-甲基-2,4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3(2H)-基)-L-苯基丙氨酸异丙酯的合成
将33.06g步骤2得到的化合物、14.5g碳酸钾加入到200ml二甲基甲酰胺中，然后加入10ml碘代甲烷。在室温下搅拌4小时，然后硅藻土过滤不溶物，向滤液中加入1L乙酸乙酯、300ml水，进行萃取操作。将所得有机层依次用250ml1N盐酸、250ml饱和碳酸氢钠水、200ml饱和食盐水洗涤，馏去溶剂，将所得固体悬浮于二氯甲烷、己烷，滤取固体，干燥，得到标题化合物。
收量：31.85g
MS(ESI MH+)：680
步骤4N-(2,6-二氯苯甲酰基)4-(6-羧基-1-甲基-2,4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3(2H)-基)-L-苯基丙氨酸异丙酯的合成
将步骤3得到的化合物溶解于140ml二甲基甲酰胺中，加入13.1ml三乙胺、8.5ml水，鼓入一氧化碳，然后加入52mg乙酸钯，在一氧化碳气氛下、在70℃搅拌11小时。硅藻土过滤不溶物，然后减压馏去约100ml二甲基甲酰胺，加入1L乙酸乙酯、300ml1N盐酸进行萃取操作。将所得有机层用200ml1N盐酸、饱和食盐水(200ml、200ml)洗涤，用硫酸钠干燥，减压馏去溶剂，将所得固体悬浮于二氯甲烷、己烷，滤取、干燥，得到标题化合物。
收量：27.23g
MS(ESI MH+)：598
步骤5N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[6-(羟基甲基)-1-甲基-2,4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3(2H)-基]-L-苯基丙氨酸异丙酯的合成
将步骤4得到的化合物溶解于200ml四氢呋喃中，加入9.51ml三乙胺，冷却至0℃。接着滴加4.56ml氯甲酸乙酯，搅拌30分钟。滤除不溶物，将滤液冷却至0℃，加入2.58g硼氢化钠、5粒冰。搅拌1小时，然后加入0.25g硼氢化钠，再搅拌20分钟，然后加入74.8ml1N盐酸，接着加入乙酸乙酯、水，进行萃取操作。将该有机层用0.3N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水、饱和食盐水洗涤，然后馏去溶剂，将所得固体悬浮于二氯甲烷、己烷，滤取、干燥，得到标题化合物。
收量：25.69g
MS(ESI MH+)：584
实施例235下式(E-69)所示化合物的合成
作为实施例228化合物的副产物而得到。
MS(ESI MH+)：609
实施例236下式(E-70)所示化合物的合成
作为实施例229化合物的副产物而得到。
MS(ESI MH+)：567
参考例44-氨基-N-(2,6-二氯苯甲酰基)-L-苯基丙氨酸异丙酯的合成(即(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰基氨基)-3-(4-硝基苯基)丙酸异丙酯的合成)
步骤1：4-硝基-N-(2,6-二氯苯甲酰基)-L-苯基丙氨酸异丙酯的合成
向2.95g(7.70mmol)4-硝基-N-(2,6-二氯苯甲酰基)-L-苯基丙氨酸中加入130ml异丙醇、50ml四氢呋喃、0.44ml硫酸，在50℃搅拌5天。减压馏去溶剂，将所得固体用水洗涤，干燥，得到3.28g白色固体。
MS(ESI)m／z425(MH+)
步骤2：4-氨基-N-(2,6-二氯苯甲酰基)-L-苯基丙氨酸异丙酯的合成(即(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰基氨基)-3-(4-氨基苯基)丙酸异丙酯的合成)
向98mg步骤1得到的固体中加入6ml异丙醇、3ml四氢呋喃、20mg3％Pt-S／C，在氢气氛下、在室温下搅拌过夜。过滤反应液，用异丙醇洗涤，减压馏去滤液，得到92mg标题化合物。
MS(ESI)m／z395(MH+)
以下给出实施例化合物的结构式。
表1
表2
表3
实施例16～20的化合物
表4
表5
表6
实施例36的化合物
表7
表8
表9
表10
| 实施例 | -R | MS实测值(MH+) |
| 43 | -I | 638 |
| 44 | -CN | 537 |
| 45 | -COOCH2Ph | 646 |
| 46 | -COOH | 556 |
实施例47和48的化合物
表11
表12
实施例59的化合物
表13
| 实施例 | -R | MS实测值(MH+) |
| 60 | -OH | 542 |
| 61 | -OMe | 556 |
表14
实施例64的化合物
表15-1
表15-2
表16
表17
| 实施例 | -R |
| 87 | -CO2H |
| 88 | -CO2Me |
实施例89～97的化合物
表18
实施例100的化合物
表19-1
表19-2
表19-3
表20
实施例124和125的化合物
表21
实施例128～132的化合物
表22
表23
表24
表25
表26
表27
表A
表B
表C
表D
表E-1
表E(续)
表F
表G
表H
实施例228～236的化合物
以下给出化学结构式的化合物与上述实施例或制备方法中记载的方法大致同样，或者可采用本领域技术人员可以了解的一些改变，容易地制备。
表29
表30
表31
表32
表33
表34
表35
表36
表37
表38
表39
试验例1
血清存在下的VCAM-1／α4β1整联蛋白结合抑制活性评价试验
测定抑制已知表达α4β1整联蛋白的人T细胞系细胞株Jurkat(ATCC TIB-152)与VCAM-1结合的实验物质的能力。
向96孔微量滴定板(Nunc Maxisorp)中以50μl／孔加入用缓冲液A(0.1M NaHCO3、pH9.6)稀释的500ng／ml重组人VCAM-1Fc(R＆D systems)溶液，在4℃孵育过夜。用PBS漂洗一次，用PBS将ブ口ックエ一ス(雪印乳业)稀释2倍，将所得缓冲液(缓冲液B)以150μl／孔加入，在室温下孵育2小、时。除去缓冲液B后，用PBS漂洗一次。
在Dulbecco's改性Eagle's培养基(SIGMA，以下称作DMEM)中清洗一次Jurkat细胞，再悬浮于结合缓冲液(含有20mM HEPES、0.1％BSA、2mM MnCl2和50％人血清(Sigma)的DMEM)中，使密度为1×106个细胞／mL。
向另一个96孔圆底板(IwAKI)中加入60μl用结合缓冲液稀释的各种浓度的试验物质，立即加入60μlJurkat细胞(1×106细胞／mL)，在板振荡器(IKA-Labortechnik、IKA-SCHUTTLER MTS-4)上以1000rpm振荡10秒。在120μl加有这些试验物质的细胞悬浮液中，每次将100μl立即转移至涂有VCAM-1／Fc的板上，在室温下、暗处孵育60分钟。在板振荡器上以1000rpm振荡30秒，立即除去溶液，然后用PBS漂洗一次，以除去未结合的细胞。以70μl／孔向板中加入缓冲液C(含有0.82％Triton X-100的PBS)，在板振荡器上以1000rpm振荡5分钟，溶解结合的Jurkat细胞。用板离心机(SIGMA4-15C)、在室温下、以2500rpm离心5分钟，然后将该50μl该上清转移至新的96孔微量滴定板(Nunc Maxisorp)。分别加入50μl底物缓冲液(Sabstrate Buffer)(Promega，CytoTox96Non-Radioactive CytotoxicityAssay)，在板振荡器上以1000rpm振荡10秒，在室温下、暗处反应30分钟。分别加入50μl终止液(Stop Solution)(Promega，CytoTox96Non-Radioactive Cytotoxicity Assay)，在板振荡器上以1000rpm振荡10秒，用读板仪(Molecular Devices Vmax)测定490nm的吸光度。
这里所得的吸光度是检测在各孔的上清中溶出的乳酸脱氢酶(LDH)活性，即，与VCAM-1结合、残留在板上的Jurkat细胞数的比例。试验以duplicate进行，不合试验物质的孔的吸光度为100％，不合Jurkat细胞的孔的吸光度为0，求出此时各种浓度下各物质的结合率，计算导致50％结合抑制的浓度IC50。所得结果表示在“结果表1”中。
结果表1VCAM-1／α4β1整联蛋白结合抑制活性评价结果(IC 50 值、 nM)
*为WO02／16329(专利文献14)中实施例1的化合物
试验例2
大鼠静脉给药时的体内动态评价试验
称量活性主体——本发明化合物(R11～R141为羟基)，然后用二甲基亚砜调节至10mg／mL，加入聚乙二醇400和蒸馏水，制成1mg／mL的给药溶液。以1mL／kg的容量对Wistar大鼠单次静脉给予1mg／mL的给药溶液，在1、5、10、30、60和180分钟后、在麻醉下由颈静脉经时采血，通过LC／MS测定所得血浆中的药物浓度。按照药代动力学分析的梯形计算法，由所得结果计算血浆中药物浓度-时间推移曲线下面积的外插值(AUCinf(iv))，根据CLtot=Dose÷AUCinf(inf)(iv)，从给药量(Dose，[mg／kg])和AUC[μg×hr／mL]计算体清除率(CLtot，[L／hr／kg])，以此作为药物从血浆中消失的指标值。所得结果表示在“结果表2”中。
结果表2大鼠静脉给药时的体清除率(CLtot，[L／hr／kg])
*为wO02／16329(专利文献14)中实施例1的化合物
试验例3
大鼠经口给药时的体内动态评价试验
称量前药化合物——本发明化合物(R11～R141为羟基以外的基团)，然后用二甲基亚砜溶解至100mg／mL，加入聚乙二醇400：丙二醇=1：1的混合溶液，以使浓度达到2.5mg／mL，以此作为给药溶液。以4mL／kg的容量对雄性Wistar大鼠(7～9周龄)经口给药该2.5mg／mL的给药溶液，在0.25、0.5、1、2、4、6或8小时后、在麻醉下，用经酯酶抑制剂敌敌畏处理的针筒由颈静脉采血。然后转移至经肝素处理的管内，离心，得到血浆。向所得血浆内加入2倍量含内标物的乙腈，通过LC／MS／MS测定相应的活性主体(R11～R141为羟基)的浓度。由所得结果计算活性主体的血浆中浓度时间曲线下面积、AU Cinf(po)。根据下式，从试验例2中得到的静脉给予时的活性主体的AUCinf(iv)计算生物利用率(BA)。
BA％=[AUCinf(po)／Dose(po)]／[AUCinf(vi)／Dose(iv)]×100
AUCinf：经口给药或静脉给药时，至无限长时间，活性主体的血浆中浓度时间曲线下面积外插值
Dose：经口给药或静脉给药量(活性主体)
所得结果表示在“结果表3”中。
结果表3大鼠经口给药时的体内动态评价试验
结果表3(续)
*为WO02／16329(专利文献14)中实施例190的化合物，相当于W002／16329(专利文献14)中实施例1的甲酯体。
试验例4
大鼠末梢血中淋巴细胞数量上升的活性
将抑制α4整联蛋白与VCAM-1结合的物质给予生物体内后，如果有效发挥其抑制活性，则由于抑制淋巴细胞与血管或组织的粘附，显示末梢血中的淋巴细胞数量上升(非专利文献45、47)。使用大鼠，对本发明化合物的淋巴细胞数量上升活性进行评价。
给药溶液如下制备：将本发明化合物溶解于二甲基亚砜，加入聚乙二醇400：丙二醇=1：1混合的溶液，颠倒混合。DMSO的终浓度为2.5％。
以4mL／kg的浓度对雄性Wistar大鼠(6-8周龄)经口给予试验物质(3mg／kg、10mg／kg或30mg／kg)的给药溶液。给予后，在适当确定的时间、在麻醉下由腹部大静脉采血，在涂有EDTA-2K的采血容器中混合，然后用多项目自动血细胞分析装置(SF-3000，Sysmex公司)测定末梢血中的淋巴细胞数。试验以n=5进行，以溶剂给予组(对照组)中末梢血中淋巴细胞数的平均值为100％，计算试验物质给予组的末梢血淋巴细胞数与对照的比例(％)。
所得结果表示在“结果表4”中。
结果表4大鼠经口给药时末梢血中淋巴细胞数量上升活性评价试 验(之一)
○：合格(判断基准以上)
×：不合格(低于判断基准)
-：未评价
结果表4(之二)
○：合格(判断基准以上)
×：不合格(低于判断基准)
-：未评价
结果表4(之三)
○：合格(判断基准以上)
×：不合格(低于判断基准)
-：未评价
Claims (4)
1.药物组合物，该组合物含有作为有效成分的选自下列化合物的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐、以及可药用的载体，其是类风湿性关节炎、炎症性肠疾病、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、斯耶格伦综合症、哮喘、牛皮癣、糖尿病、动脉硬化、再狭窄或移植排斥的治疗药或预防药，
(1)
其中-R为：
(2)
其中-R为：
该化合物为实施例10的化合物；
(3)
其中-R为：
以上化合物分别为实施例13和14的化合物；
(4)
以上化合物分别为实施例17、18和19的化合物；
(5)
其中-R为
-R’为-H，
该化合物为实施例28的化合物；
(6)
其中-R为
上述化合物分别为实施例34和35的化合物；
(7)
其中-R为-SO2Me，
该化合物为实施例38的化合物；
(8)
其中-R为
该化合物为实施例39的化合物；
(9)
上述化合物分别为实施例47和48的化合物；
(10)
其中-R为
该化合物为实施例50的化合物；
(11)
其中-R为：
(12)
其中-R为-OH，
该化合物为实施例60的化合物；
(13)
其中-R为
该化合物为实施例63的化合物；
(14)
该化合物为实施例64的化合物；
(15)
其中-R为
上述化合物分别为实施例98和99的化合物；
(16)
其中-R1和-R2分别如下：
(17)
其中，-R为：
(18)
其中-R1和-R2分别为：
(19)
其中-R1、-R2和-R3分别为：
(20)
其中-R1和-R2分别为：
(21)
其中-R1和-R2分别为：
(22)
上述化合物分别为实施例229和230的化合物。
2.药物组合物，该组合物含有作为有效成分的选自下列化合物的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐、以及可药用的载体，其是类风湿性关节炎、炎症性肠疾病、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、斯耶格伦综合症、哮喘、牛皮癣、糖尿病、动脉硬化、再狭窄或移植排斥的治疗药或预防药，
(1)
其中-R为
-R’为
该化合物为实施例71的化合物；
(2)
其中-R为-CO2Me，
该化合物为实施例88的化合物；
(3)
上述化合物分别为实施例90和91的化合物；
(4)
其中-R1、-R2和-R3分别为：
(5)
其中，-R1-R2和-R3分别为：
(6)
其中，-R1-R2和-R3分别为：
(7)
其中，-R1为
-R2为
-R3为
该化合物为实施例122的化合物；
(8)
上述化合物分别为实施例124和125的化合物；
(9)
上述化合物分别为实施例129和131的化合物；
(10)
其中-R为-R’为
该化合物是实施例30的化合物；
(11)
其中-R为
-R’为
该化合物是实施例85的化合物；
(12)
其中-R1为
-R2为
-R3为
该化合物为实施例121的化合物；
(13)
其中-R为：
(14)
该化合物为实施例128的化合物；
(15)
其中-R1和-R2分别为：
(16)
其中-R1和-R2分别为：
(17)
其中-R1为
-R2为
该化合物为实施例162的化合物；
(18)
其中-R1和-R2分别为：
(19)
其中-R为：
(20)
其中-R为：
(21)
其中-R1和-R2分别为：
(22)
其中-R1和-R2分别为：
(23)
其中-R1和-R2分别为：
(24)
其中-R1为
-R2为
该化合物是实施例225的化合物；
(25)
以上化合物分别是实施例228、232、233、234和235的化合物；
(26)
其中-R和-R’分别为：
(27)
其中-R和-R’分别为：
(28)
上述化合物是实施例90的化合物；
(29)
其中-R为：
(30)
其中-R1为
-R2为
-R3为
上述化合物为实施例120的化合物；
(31)
其中-R1为
-R2为
-R3为
上述化合物为实施例121的化合物；
(32)
其中-R1为
-R2为
上述化合物为实施例150的化合物；
(33)
其中-R为
上述化合物为实施例175的化合物。
3.药物组合物，该组合物含有作为有效成分的下式所示的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐、以及可药用的载体，
其中-R为
该化合物为实施例99的化合物。
4.药物组合物，该组合物含有作为有效成分的下式所示的苯基丙氨酸衍生物或其可药用的盐、以及可药用的载体，其是类风湿性关节炎、炎症性肠疾病、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、斯耶格伦综合症、哮喘、牛皮癣、糖尿病、动脉硬化、再狭窄或移植排斥的治疗药或预防药，
其中-R1为
-R2为
该化合物为实施例151的化合物。
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