JP2014518256A - テトラヒドロ−ピリド−ピリミジン誘導体の固体形態および塩類 - Google Patents

Abstract

本発明は、{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンの結晶塩形態を含む結晶性無水形態、結晶性溶媒和物形態および／または塩形態または１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オンの結晶塩形態を含む塩形態；これらの形態を含む医薬組成物および組み合わせ剤ならびに疾患の処置のためのその医薬組成物および組み合わせ剤を含むこれらの形態の使用方法に関する。

Description

発明の分野
本発明はテトラヒドロ−ピリド−ピリミジン誘導体の新規固体形態および塩類、その製造方法および医薬組成物におけるその使用に関する。

発明の背景
ＷＯ２０１２／００４２９９として公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０６１３９３は、ＰＩ３Ｋ酵素群の活性が介在する障害または疾患の処置に適する置換テトラヒドロ−ピリド−ピリミジン誘導体を開示する。ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０６１３９３は{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンおよび１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オンおよびこれらの化合物の製造方法を開示する。

これらの化合物は、自己免疫性障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、気道疾患、例えば喘息およびＣＯＰＤ、移植拒絶反応、例えば、造血器起源の癌または固形腫瘍を含むが、これらに限定されないＰＩ３Ｋ関連疾患の処置に、単独でまたは１種以上の他の薬理学的活性化合物と組み合わせて有用である。

これらの化合物はまたリウマチ性関節炎、尋常性天疱瘡、特発性血小板減少症紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、ＡＮＣＡ関連脈管炎、クリオグロブリン血症、血栓性血小板減少性紫斑病、慢性自己免疫性蕁麻疹、アレルギー(アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎)、グッドパスチャー症候群、ＡＭＲ(抗体介在移植拒絶反応)、Ｂ細胞介在超急性、急性および慢性移植拒絶反応および多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、骨髄球性白血病、非ホジキンリンパ腫；リンパ腫；真性多血症、本態性血小板血症、骨髄化生を伴う骨髄線維症およびワルデンシュトレーム病を含むが、これらに限定されない造血器起源の癌を含む、Ｂ細胞の機能、例えば抗体産生、抗原提示、サイトカイン産生またはリンパ系器官形成の一つ以上が異常であるかまたは望ましくない状態、疾患または障害の処置に、単独でまたは１種以上の他の薬理学的活性化合物と組み合わせて有用である。

発明の要約
本発明は、{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンの結晶塩形態を含む結晶性無水形態、結晶性溶媒和物形態および／または塩形態または１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オンの結晶塩形態を含む塩形態；これらの形態を含む医薬組成物および組み合わせ剤に関する。本発明は、さらに、ＰＩ３Ｋ酵素群の活性、好ましくはＰＩ３Ｋδアイソフォームの活性が介在する疾患の処置のための、その医薬組成物および組み合わせ剤を含むこれらの形態を使用する方法に関する。

特定の医薬の活性医薬成分(ＡＰＩ)の結晶形態が、しばしば医薬の製造の容易さ、吸湿性、安定性、溶解性、保存安定性、製剤の容易さ、消化液中の溶解速度およびインビボバイオアベイラビリティの重要な決定因子であることは周知である。複数結晶形態は、同じ組成の物質が異なる格子配列で結晶化したときに起こり、特定の結晶形態に特異的な異なる熱力学的特性および安定性を生じる。複数結晶形態はまた異なる同じ化合物の異なる水和物または溶媒和物を含み得る。どの形態が好ましいかの決定において、形態の多くの特性を比較し、多くの物理特性変数に基づき好ましい形態を選択する。ある側面、例えば製造の容易さ、安定性などが重要であると見なされる幾つかの状況で、一つの形態が好ましいものになる可能性は十分にある。他の状況で、大きな溶解速度および／または優れたバイオアベイラビリティのために異なる形態が好ましいかもしれない。特定の化合物または化合物の塩が多形を形成するか、いずれかのこのような多形が治療組成物における商業的使用に適するか、またはどの多形がこのような望ましい特性を示すかを予測することはまだ不可能である。

実施例１の化合物のクエン酸塩のＸ線粉末回折パターンを記載する。 実施例１の化合物のフマル酸塩のＸ線粉末回折パターンを記載する。 実施例１の化合物のナパジシル酸塩のＸ線粉末回折パターンを記載する。 実施例６７の化合物のリン酸塩のＸ線粉末回折パターンを記載する。 実施例６７の化合物の塩酸塩のＸ線粉末回折パターンを記載する。 実施例６７の化合物の馬尿酸塩のＸ線粉末回折パターンを記載する。 実施例１の化合物の無水形態のＸ線粉末回折パターンを記載する。 実施例１の化合物の三水和物のＸ線粉末回折パターンを記載する。 実施例６７の化合物の無水形態のＸ線粉末回折パターンを記載する。

発明の詳細な記載
一つの態様において、本発明は、{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンの無水結晶形態に関する。

他の態様において、{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンの無水結晶形態は２θ±０.２°で示して次のピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる：７.５、１０.９、１１.７、１４.３、１５.１、１５.８、１６.７、１７.７、１８.９、２０.５、２１.８、２２.５、２３.３、２４.２、２４.６、２５.０、２５.６、２６.２、２７.０、２８.０、２９.１、３２.８および３４.６。

他の態様において、本発明は、{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンの三水和物結晶形態に関する。

他の態様において、{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンの三水和物結晶形態は２θ±０.２°で示して次のピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる：６.６、８.９、１３.３、１４.５、１５.０、１６.５、１７.５、１７.７、１８.２、２０.０、２１.６、２２.６、２３.８、２４.４、２６.７、２７.５、２７.８、２９.２、３３.３、３３.９、３５.７および３８.８。

他の態様において、本発明は、{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンの塩に関し、ここで、アニオンはシトレート、フマレートまたはナパジシレートから選択される。

他の態様において、本発明は、{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンの塩に関し、ここで、アニオンはシトレートから選択される。

他の態様において、本発明は、一水和物形態の{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンクエン酸塩に関する。

他の態様において、{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンクエン酸塩一水和物は２θ±０.２°で示して次のピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる：５.７、１１.５、１２.１、１４.３、１５.４、１７.２、１７.９、１９.３、２０.２、２０.７、２１.９、２３.３、２３.９、２５.５、２７.０、２７.７、２９.８および３０.３。

他の態様において、本発明は、{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンの塩に関し、ここで、アニオンはフマレートから選択される。

他の態様において、本発明は、一水和物形態の{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンフマル酸塩に関する。

他の態様において、{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンフマル酸塩一水和物は２θ±０.２°で示して次のピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる：６.０、６.５、９.８、１２.３、１３.１、１５.６、１７.７、１９.１、１９.７、２３.９、２４.７、２４.９、２５.２、２６.４および２７.０。

他の態様において、本発明は、{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンの塩に関し、ここで、アニオンはナパジシレートから選択される。

他の態様において、本発明は、一水和物形態の{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンナパジシル酸塩に関する。

他の態様において、{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンナパジシル酸塩一水和物は２θ±０.２°で示して次のピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる：４.３、８.５、９.４、１２.２、１２.９、１３.５、１５.０、１５.６、１６.０、１７.７、１８.９、１９.３、２０.０、２０.８、２１.２、２２.０、２３.０、２４.５および２６.５。

他の態様において、本発明は、１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オンの無水結晶形態に関する。

他の態様において、１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オンの無水結晶形態は２θ±０.２°で示して次のピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる：７.９、９.６、１１.５、１３.４、１５.２、１５.９、１６.８、１７.６、１８.７、２０.０、２０.６、２２.０、２２.４、２２.７、２３.４、２３.９、２４.５、２５.１、２５.８および２６.７。

他の態様において、本発明は、１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オンの塩に関し、ここで、アニオンはホスフェート、クロライドまたはヒプレートから選択される。

他の態様において、本発明は、１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オンの塩に関し、ここで、アニオンはホスフェートから選択される。

他の態様において、本発明は、無水形態の１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オンリン酸塩に関する。

他の態様において、１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オンリン酸塩無水物は２θ±０.２°で示して次のピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる：５.２、９.８、１０.３、１１.６、１４.９、１５.５、１５.９、１６.６、１９.５、２０.７、２１.５、２２.１、２３.３、２５.８、２６.４、２７.２および２８.２。

他の態様において、本発明は、１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オンの塩に関し、ここで、アニオンはクロライドから選択される。

他の態様において、本発明は、無水形態の１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オン塩酸塩に関する。

他の態様において、１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オン塩酸塩無水物は２θ±０.２°で示して次のピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる：５.６、１１.０、１１.３、１１.８、１４.７、１７.１、１８.７、１９.４、２２.０、２２.６、２３.１、２３.７、２４.９および２５.５。

他の態様において、本発明は、１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オンの塩に関し、ここで、アニオンはヒプレートから選択される。

他の態様において、本発明は、無水形態の１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オン馬尿酸塩に関する。

他の態様において、１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オン馬尿酸塩無水物は２θ±０.２°で示して次のピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる：５.２、７.５、１０.３、１０.９、１１.８、１３.１、１６.１、１６.７、１７.７、１８.４、２１.２、２３.２、２４.２および２６.２。

特記されない限り、用語“本発明の形態”は、{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンの結晶塩形態を含む、結晶性無水形態、結晶性溶媒和物形態もしくは塩形態または１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オンの結晶塩形態を含む塩形態を言う。

ここで使用する、用語単数表現および本明細書の文脈、特に特許請求の範囲の文脈で使用する類似表現は、ここで特記しない限りまたは文脈から明らかに矛盾しない限り、単数および複数のいずれも包含すると解釈すべきである。

ここで使用する方法は、ここで特記しない限りまたは文脈から明らかに矛盾しない限り、任意の順番で行うことができる。ここに提供する何れかのおよび全ての例、または例示用語、例えば“のような”は単に本発明をより明確にすることを意図するものであり、他に請求しない限り、本発明の範囲を限定するものではない。

本発明は、用語の定義および結びの実施例を含む次の記載を参照してより完全に認識されるであろう。ここで使用する、用語“含む”、“包含する”および“含んでなる”は、ここではその開放的な、非限定的意味で使用する。

上におよび下に使用する一般的用語は、好ましくは、特記しない限り、本明細書の文脈において次の意味を有する。

ここで使用する、用語“組み合わせ剤”は、一投与形態の固定された組み合わせ剤、または、{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンの結晶塩形態を含む結晶性無水形態、結晶性溶媒和物形態もしくは塩形態または１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オンの結晶塩形態を含む塩形態および組み合わせパートナー(例えば“治療剤”または“併用剤”とも呼ぶ下に説明する薬物)を、独立して同時にまたは特に間隔が組み合わせパートナーが協調的、例えば相乗効果を示すことを可能にするとき、別々に一定間隔で投与し得る組み合わせ投与のためのキット・オブ・パーツを言う。ここで使用する用語“共投与”または“組み合わせ投与”などは、選択した組み合わせパートナーのそれを必要とする一対象、例えば患者への投与を包含することを意図し、複数薬剤を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを包含することを意図する。ここで使用する用語“医薬的組み合わせ剤”は、１種を超える活性成分の混合または組み合わせに由来する製品を意味し、複数活性成分の固定されたおよび固定されていない組み合わせ剤の両者を含む。用語“固定された組み合わせ剤”は、複数成分、例えば{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンの結晶塩形態を含む結晶性無水形態、結晶性溶媒和物形態もしくは塩形態または１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オンの結晶塩形態を含む塩形態および組み合わせパートナーの両者を、一患者に一つのものまたは投与量の形態で投与することを意味する。用語“固定されていない組み合わせ剤”は、複数成分、例えば{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンの結晶塩形態を含む結晶性無水形態、結晶性溶媒和物形態もしくは塩形態または１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オンの結晶塩形態を含む塩形態および組み合わせパートナーを、いずれも一患者に別々のものとして同時に、一緒にまたは特定の時間制限なく逐次的に投与することを意味し、ここで、このような投与は患者体内で２化合物の治療的有効レベルを提供する。後者はまたカクテル療法、例えば３種以上の成分の投与にも適用される。

ここで使用する、用語“多形”は、同じ化学組成であるが、結晶を形成する分子、原子、および／またはイオンの空間的配置が異なる結晶形態を言う。

ここで使用する、用語“溶媒和物”は、さらに結晶格子構造に包含される溶媒または溶媒の分子を含む、分子、原子、および／またはイオンの結晶形態を言う。溶媒和物中の溶媒分子は規則的配列および／または非秩序配列で存在し得る。溶媒和物は化学量論または非化学量論量の溶媒分子を含み得る。例えば、非化学量論量の溶媒分子との溶媒和物は、溶媒和物からの溶媒の一部喪失に由来し得る。溶媒和物は、結晶格子構造内に１個を超える分子または化合物ＡＢＣを含む二量体またはオリゴマーとして起こり得る。

本発明の種々の態様をここに記載する。各態様で特定する性質を他に特定する性質と組み合わせて、別の態様を提供し得ることは認識される。

他の態様において、本発明は、医薬としての本発明の{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンの結晶塩形態を含む結晶性無水形態、結晶性溶媒和物形態もしくは塩形態または１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オンの結晶塩形態を含む塩形態の使用を提供する。本発明は、故に次のものを提供する。

・ 医薬としての／医薬として使用するための、ここに定義する{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンの結晶塩形態を含む結晶性無水形態、結晶性溶媒和物形態もしくは塩形態または１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オンの結晶塩形態を含む塩形態；

・ 薬物としての／薬物として使用するための、ここに定義する{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンの結晶塩形態を含む結晶性無水形態、結晶性溶媒和物形態もしくは塩形態または１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オンの結晶塩形態を含む塩形態；

・ 治療に使用するための、ここに定義する{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンの結晶塩形態を含む結晶性無水形態、結晶性溶媒和物形態もしくは塩形態または１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オンの結晶塩形態を含む塩形態；

・ ＰＩ３Ｋ酵素群の活性が介在する、好ましくはＰＩ３Ｋδアイソフォームの活性が介在する状態、疾患または障害の予防および／または処置のための、ここで定義する{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンの結晶塩形態を含む結晶性無水形態、結晶性溶媒和物形態もしくは塩形態または１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オンの結晶塩形態を含む塩形態；

・ ＰＩ３Ｋ酵素群の活性が介在する、好ましくはＰＩ３Ｋδアイソフォームの活性が介在する状態、疾患または障害の予防および／または処置の処置用医薬の製造のための、ここに定義する{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンの結晶塩形態を含む結晶性無水形態、結晶性溶媒和物形態もしくは塩形態または１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オンの結晶塩形態を含む塩形態の使用；

・ ＰＩ３Ｋ酵素群の活性が介在する、好ましくはＰＩ３Ｋδアイソフォームの活性が介在する状態、疾患または障害の予防および／または処置に使用するための、ここに定義する{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンの結晶塩形態を含む結晶性無水形態、結晶性溶媒和物形態もしくは塩形態または１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オンの結晶塩形態を含む塩形態；

・ ＰＩ３Ｋ酵素群の活性が介在する、好ましくはＰＩ３Ｋδアイソフォームの活性が介在する状態、疾患または障害の予防および／または処置のための、ここに定義する{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンの結晶塩形態を含む結晶性無水形態、結晶性溶媒和物形態もしくは塩形態または１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オンの結晶塩形態を含む塩形態の使用；

・ ＰＩ３Ｋ酵素群、好ましくはＰＩ３Ｋδアイソフォームの阻害のための、ここに定義する{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンの結晶塩形態を含む結晶性無水形態、結晶性溶媒和物形態もしくは塩形態または１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オンの結晶塩形態を含む塩形態の使用；

・ 自己免疫性障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、気道疾患、例えば喘息およびＣＯＰＤ、移植拒絶反応、例えば、造血器起源の癌または固形腫瘍から選択される障害または疾患の処置のための、ここに定義する{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンの結晶塩形態を含む結晶性無水形態、結晶性溶媒和物形態もしくは塩形態または１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オンの結晶塩形態を含む塩形態の使用。

・ リウマチ性関節炎、尋常性天疱瘡、特発性血小板減少症紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、ＡＮＣＡ関連脈管炎、クリオグロブリン血症、血栓性血小板減少性紫斑病、慢性自己免疫性蕁麻疹、アレルギー(アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎)、グッドパスチャー症候群、ＡＭＲ(抗体介在移植拒絶反応)、Ｂ細胞介在超急性、急性および慢性移植拒絶反応および多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、骨髄球性白血病、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、真性多血症、本態性血小板血症、骨髄化生を伴う骨髄線維症、およびワルデンシュトレーム病を含むが、これらに限定されない造血器起源の癌を含むが、これらに限定されない抗体産生、抗原提示、サイトカイン産生またはリンパ系器官形成が異常であるまたは望ましくないものから選択される障害または疾患の処置のための、ここに定義する{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンの結晶塩形態を含む結晶性無水形態、結晶性溶媒和物形態もしくは塩形態または１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オンの結晶塩形態を含む塩形態の使用。

・ リウマチ性関節炎(ＲＡ)、尋常性天疱瘡(ＰＶ)、特発性血小板減少症紫斑病(ＩＴＰ)、血栓性血小板減少性紫斑病(ＴＴＰ)、自己免疫性溶血性貧血(ＡＩＨＡ)、後天性血友病Ａ型(ＡＨＡ)、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、多発性硬化症(ＭＳ)、重症筋無力症(ＭＧ)、シェーグレン症候群(ＳＳ)、ＡＮＣＡ関連脈管炎、クリオグロブリン血症、慢性自己免疫性蕁麻疹(ＣＡＵ)、アレルギー(アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎)、グッドパスチャー症候群、移植拒絶反応および造血器起源の癌から選択される障害または疾患の処置のための、ここに定義する{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンの結晶塩形態を含む結晶性無水形態、結晶性溶媒和物形態もしくは塩形態または１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オンの結晶塩形態を含む塩形態の使用。

・ 対象におけるＰＩ３Ｋ酵素群、好ましくはＰＩ３Ｋδアイソフォームの活性の調節方法であり、対象にここに定義する{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンの結晶塩形態を含む結晶性無水形態、結晶性溶媒和物形態もしくは塩形態または１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オンの結晶塩形態を含む塩形態の治療有効量を投与する段階を含む、方法；

・ ＰＩ３Ｋ酵素群、好ましくはＰＩ３Ｋδアイソフォームが介在する障害または疾患の処置方法であって、対象にここに定義する{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンの結晶塩形態を含む結晶性無水形態、結晶性溶媒和物形態もしくは塩形態または１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オンの結晶塩形態を含む塩形態の治療有効量を投与する段階を含む、方法；

・ 細胞におけるＰＩ３Ｋ酵素群、好ましくはＰＩ３Ｋδアイソフォームの阻害方法であって、該細胞とここに定義する{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンの結晶塩形態を含む結晶性無水形態、結晶性溶媒和物形態もしくは塩形態または１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オンの結晶塩形態を含む塩形態の有効量を接触させることを含む、方法。

ここで使用する、用語“対象”は動物を言う。典型的に動物は哺乳動物である。対象はまた例えば、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類などを言う。ある態様において、対象は霊長類である。さらに別の態様において、対象はヒトである。

ここで使用する、用語“阻害する”または“阻害”は、ある状態、症状、または障害、または疾患の軽減または抑制、または生物学的活性または過程のベースライン活性の顕著な減少を言う。

ここで使用する、何らかの疾患または障害を“処置”または“処置する”なる用語は、一つの態様において、疾患または障害の回復(すなわち、疾患または少なくともその臨床症状の一つの進展の遅延または停止または減少)を言う。他の態様において、“処置”または“処置する”は、患者により認識し得ないものを含む身体的パラメータの少なくとも１個の軽減または回復を言う。さらに別の態様において、“処置”または“処置する”は、疾患または障害の、身体的(例えば、認識できる症状の安定化)、生理学的(例えば、身体的パラメータの安定化)のいずれか、または両者の調節を言う。さらに別の態様において、“処置”または“処置する”は、疾患または障害の予防または発症または進展または進行の遅延を言う。

ここで使用する、対象がこのような処置により生物学的に、医学的にまたはクオリティ・オブ・ライフの点で利益を受けるならば、このような対象は処置を“必要とする”。

対象化合物の“投与”または“投与する”なる用語は、本発明の形態を、処置を必要とする対象に提供することを意味する。１種以上のさらなる治療剤“と組み合わせた”投与は、任意の順番および任意の投与経路での同時の(一緒の)および逐次的投与を含む。

好適には、本発明は、自己免疫性障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、気道疾患、例えば喘息およびＣＯＰＤ、移植拒絶反応、例えば、造血器起源の癌または固形腫瘍を含むが、これらに限定されないＰＩ３Ｋ関連疾患の、単独でのまたは１種以上の他の薬理学的活性化合物と組み合わせた処置に関する。

本発明はまたリウマチ性関節炎、尋常性天疱瘡、特発性血小板減少症紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、ＡＮＣＡ関連脈管炎、クリオグロブリン血症、血栓性血小板減少性紫斑病、慢性自己免疫性蕁麻疹、アレルギー(アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎)、グッドパスチャー症候群、ＡＭＲ(抗体介在移植拒絶反応)、Ｂ細胞介在超急性、急性および慢性移植拒絶反応および多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、骨髄球性白血病、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、真性多血症、本態性血小板血症、骨髄化生を伴う骨髄線維症およびワルデンシュトレーム病を含むが、これらに限定されない造血器起源の癌を含む、Ｂ細胞の機能、例えば抗体産生、抗原提示、サイトカイン産生またはリンパ系器官形成の１個以上が異常であるかまたは望ましくない状態、疾患または障害の処置方法を含む、単独または１種以上の他の薬理学的活性化合物と組み合わせた処置にも関する。

本発明は、リウマチ性関節炎、敗血症、肺または呼吸器障害例えば喘息、炎症性皮膚疾患、例えば乾癬およびその他を含む、好中球の機能の１個以上、例えばスーパーオキシド放出、開口分泌刺激、または走化性(chemoatractic)遊走が異常であるまたは望ましくない状態、疾患または障害の処置方法を含む。

本発明は、アレルギー性疾患(アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎)ならびに他の障害、例えばＣＯＰＤ、喘息または気腫を含む、好塩基球および肥満細胞の機能の１個以上、例えば走化性(chemoatractic)遊走またはアレルゲン−ＩｇＥ介在脱顆粒が異常であるまたは望ましくない状態、疾患または障害の処置方法を含む。

本発明は、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、細胞、組織または臓器移植片の急性または慢性拒絶または造血器起源の癌を含む、Ｔ細胞の機能の１個以上、例えばサイトカイン産生または細胞介在細胞毒性が異常であるまたは望ましくない状態、疾患または障害の処置方法を含む。

さらに、本発明は神経変性疾患、心血管疾患および血小板凝集の処置方法を含む。

さらに、本発明は皮膚疾患、例えば晩発性皮膚ポルフィリン症、多形日光疹、皮膚筋炎、日光蕁麻疹、口腔扁平苔癬、脂肪織炎、強皮症、蕁麻疹様脈管炎の処置方法を含む。

さらに、本発明は慢性炎症性疾患、例えばサルコイドーシス、環状肉芽腫の処置方法を含む。

他の態様において、状態または障害(例えばＰＩ３Ｋ介在)は、真性多血症、本態性血小板血症、骨髄化生を伴う骨髄線維症、喘息、ＣＯＰＤ、ＡＲＤＳ、レフレル症候群、好酸球性肺炎、寄生虫(特に後生動物)寄生(熱帯性好酸球増多を含む)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎(チャーグ・ストラウス症候群を含む)、好酸球性肉芽腫、薬物反応により起こされる気道に影響する好酸球関連障害、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑症、過敏性血管炎、蕁麻疹、類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、自己免疫性血液学的障害(例えば溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆(pure red cell anaemia)および特発性血小板減少症)、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病)、内分泌性眼症、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎(前部または後部)、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、深部静脈血栓症、卒中、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症、肺塞栓症、血栓溶解疾患、急性動脈虚血、末梢血栓性閉塞、および冠動脈疾患、再灌流傷害、網膜症、例えば糖尿病性網膜症または高圧酸素誘発網膜症、および眼内圧上昇または眼房水分泌により特徴付けられる状態、例えば緑内障から成る群から選択される。

他の態様において、本発明の化合物は、例えば関節炎(例えばリウマチ性関節炎、慢性進行性関節炎(arthritis chronica progrediente)および変形性関節炎(arthritis deformans))および骨量減少が関与する炎症性状態およびリウマチ性疾患を含むリウマチ性疾患、炎症疼痛、強直性脊椎炎、ライター症候群、反応性関節炎、乾癬性関節炎、および腸炎性関節炎を含む脊椎関節症、過敏症(気道過敏症および皮膚過敏症のいずれも含む)およびアレルギーを含む、自己免疫性疾患および炎症性状態、特に自己免疫性要素を含む病因の炎症性状態の処置、予防、または改善に有用である。本発明の抗体を用い得る具体的自己免疫疾患は、自己免疫性血液学的障害(例えば溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆(pure red cell anaemia)および特発性血小板減少症を含む)、後天性血友病Ａ、寒冷凝集素症、クリオグロブリン血症、血栓性血小板減少性紫斑病、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、炎症性筋肉障害、多発性軟骨炎、強皮症、抗好中球細胞質抗体関連脈管炎、ＩｇＭ介在ニューロパシー、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、乾癬、スティーブン−ジョンソン症候群、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば潰瘍性大腸炎、クローン病および過敏性腸症候群を含む)、内分泌眼疾患、グレーブス病、サルコイドーシス、多発性硬化症、視神経脊髄炎、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病(Ｉ型糖尿病)、ブドウ膜炎(前部、中間部および後部ならびに汎ブドウ膜炎)、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎(例えば特発性ネフローゼ症候群または微小変化型腎症を含むネフローゼ症候群有りまたは無し)、腫瘍、皮膚および角膜の炎症性疾患、筋炎、骨インプラントの弛緩、代謝障害、例えばアテローム性動脈硬化症、糖尿病、および脂質異常症を含む。

他の態様において、本発明の化合物は、原発性皮膚Ｂ細胞リンパ腫、免疫水疱性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、類天疱瘡、粘膜類天疱瘡、後天性表皮水疱症、慢性移植片対宿主病、皮膚筋炎、全身性エリテマトーデス、脈管炎、小血管脈管炎、低補体血症性脈管炎、抗好中球細胞質抗体−脈管炎、クリオグロブリン血症、シュニッツラー症候群、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、血管浮腫、白斑症、全身性エリテマトーデス、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、寒冷凝集素症、自己免疫性溶血性貧血、抗好中球細胞質抗体関連脈管炎、移植片対宿主病、クリオグロブリン血症および血栓性血小板減少症から成る群から選択される状態または障害の処置に有用である。

さらなる態様において、本発明は、上記障害または疾患の一つ、特にＰＩ３Ｋ酵素群の阻害に応答する疾患の処置のための過程または方法に関する。{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンの結晶塩形態を含む結晶性無水形態、結晶性溶媒和物形態もしくは塩形態または１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オンの結晶塩形態を含む塩形態を、そのままでまたは医薬組成物の形態で、予防的にまたは治療的に、好ましくは該疾患に対する有効量で、このような処置を必要とする温血動物、例えばヒトに投与でき、化合物は、特に医薬組成物の形態で使用する。

さらなる態様において、本発明は、上記、ＰＩ３Ｋ酵素群が介在する疾患の１種以上の治療的およびまた予防的管理のための、{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンの結晶塩形態を含む結晶性無水形態、結晶性溶媒和物形態もしくは塩形態または１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オンの結晶塩形態を含む塩形態の、そのまままたは少なくとも１種の薬学的に許容される担体との医薬組成物の形態での使用に関する。

さらなる態様において、本発明は、上記疾患、特に自己免疫性障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、気道疾患、例えば喘息およびＣＯＰＤ、移植拒絶反応、例えば、造血器起源の癌または固形腫瘍から選択される障害または疾患の１種以上の治療的およびまた予防的管理のための医薬組成物の製造のための、{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンの結晶塩形態を含む結晶性無水形態、結晶性溶媒和物形態もしくは塩形態または１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オンの結晶塩形態を含む塩形態の使用に関する。

他の態様において、本発明は、本発明の{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンの結晶塩形態を含む結晶性無水形態、結晶性溶媒和物形態もしくは塩形態または１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オンの結晶塩形態を含む塩形態を含む医薬組成物に関する。故に、本発明は次のものを提供する。

・ ここに定義した{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンの結晶塩形態を含む結晶性無水形態、結晶性溶媒和物形態もしくは塩形態または１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オンの結晶塩形態を含む塩形態および１種以上の担体／添加物を含む(すなわち包含するまたはから成る)医薬組成物；

・ 治療有効量のここに定義する{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンの結晶塩形態を含む結晶性無水形態、結晶性溶媒和物形態もしくは塩形態または１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オンの結晶塩形態を含む塩形態、および１種以上の薬学的に許容される担体／添加物を含む医薬組成物。

ここで使用する、用語“薬学的に許容される担体”は、当業者には知られるとおり、あらゆるおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、添加物、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、風味剤、色素などおよびそれらの組み合わせを含む(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289 - 1329参照)。何らかの慣用の担体が活性成分と不適合でない限り、治療または医薬組成物におけるその使用が意図される。

本発明は、本発明の形態および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成は、特定の投与経路、例えば経口投与、非経腸投与、および直腸投与などのために製剤できる。加えて、本発明の医薬組成物は固体形態(限定しないが、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐薬を含む)、または液体形態(限定しないが、溶液剤、懸濁液剤またはエマルジョン剤を含む)に成形できる。医薬組成物は、慣用の医薬操作、例えば滅菌に付してよくおよび／または慣用の不活性希釈剤、滑沢剤、または緩衝剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含んでよい。

典型的に、医薬組成物は、活性成分を
ａ) 希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ) 滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた
ｃ) 結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ) 崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／または
ｅ) 吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と共に含む錠剤またはゼラチンカプセル剤である。

錠剤は、当分野で知られた方法に従いフィルムコーティングされていても、腸溶性コーティングされていてもよい。

経口投与用の適当な組成物は、錠剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセル、またはシロップまたはエリキシルの形の、有効量の本発明の形態を含む。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造ための分野で知られたあらゆる方法に従い製造し、このような組成物は、薬学的に洗練され、のみやすい製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤から成る群から選択される１種以上の薬剤を含み得る。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適当な非毒性の薬学的に許容される添加物と混合して含む。これらの添加物は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は素錠であるか、または消化管での崩壊および吸収を遅延し、それ故に、長時間にわたり持続した作用を提供するための既知技術によりコーティングされている。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを用いることができる。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル、または活性成分が水または油性媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提供し得る。

ある注射用組成物は水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩類および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値ある物質を含み得る。該組成物は慣用の混合、造粒またはコーティング法に従いそれぞれ製造でき、約０.１〜７５％、または約１〜５０％の活性成分を含む。

経皮適用に適当な組成物は、有効量の本発明の形態を適当な担体と共に含む。経皮送達に適当な担体は、宿主の皮膚の透過を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、本発明の形態を場合により担体と共に含む貯蔵部、場合により本発明の形態の宿主皮膚へ制御されかつ予定された速度で長時間送達するための速度制御バリア、および該デバイスを皮膚に固定するための手段を含むバンデージの形態である。

例えば、皮膚および眼への局所適用に適当な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは、例えば、エアロゾルによる送達のための噴霧可能製剤などを含む。このような局所送達系は、特に皮膚適用に、例えば、皮膚癌の処置に、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防使用に適する。それらは、それ故に、当分野で周知の化粧製剤を含む局所製剤での使用に特に適する。これらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。

ここで使用する局所適用はまた吸入または鼻腔内適用も含む。それらは好都合には乾燥粉末の形態で、単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥混合物として、または例えばリン脂質との混合成分粒子として、適当な噴射剤を用いたまたは用いない加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからの乾燥粉末吸入器またはエアロゾルスプレー提示により送達され得る。

本発明は、さらに、水がある種の本発明の化合物の分解を促進し得るため、活性成分として本発明の化合物を含む無水医薬組成物および投与形態を提供する。

本発明の無水医薬組成物および投与形態は、無水または低水分含量成分および低水分または低湿度条件を使用して製造できる。無水医薬組成物を、その無水性質が維持されるように製造および保存し得る。従って、無水組成物は、それらを適当な製剤キットに包含できるように、水への暴露を防止することが知られた物質を使用して包装する。適当なパッケージングの例は、密封ホイル、プラスチック、単位投与量容器、例えば、バイアル、ブリスターパック、およびストリップパックを含むが、これらに限定されない。

本発明は、さらに、活性成分としての本発明の形態が分解する速度を低下させる１種以上の薬剤を含む医薬組成物および投与形態を提供する。ここでは“安定化剤”とよくそのような薬剤は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤などを含むが、これらに限定されない。

生理学的に許容される担体の例は、緩衝剤、例えばホスフェート、シトレート、および他の有機酸類；アスコルビン酸を含む抗酸化剤；低分子量(約１０残基未満)ポリペプチド；タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン類；親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン；アミノ酸類、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリシン；グルコース、マンノース、またはデキストリン類を含む単糖類、二糖類、および他の炭水化物；キレート剤、例えばＥＤＴＡ；糖アルコール類、例えばマンニトールまたはソルビトール；塩形成カウンターイオン類、例えばナトリウム；および／または非イオン性界面活性剤、例えばTWEEN(登録商標)、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)、およびPLURONICS(登録商標)を含む。

適当な添加物／担体は、一般的に当業者に利用可能なあらゆる固体、液体、半固体または、エアロゾル組成物の場合、ガス状添加物であり得る。

固体医薬的添加物はデンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳などを含む。

液体および半固体添加物は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、ピーナツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などを含む種々の油類から選択され得る。特に注射溶液で、好ましい液体担体は、水、食塩水、水性デキストロース、およびグリコール類を含む。

エアロゾル形態の本発明の化合物を分散するために、圧縮ガスを使用し得る。この目的に適当な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。他の適当な医薬的添加物およびその製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990)に記載されている。

活性成分の投与量は、処置する疾患および種、その年齢、体重、および個体の状態、個体の薬物動態学的データ、および投与方法による。製剤中の本発明の形態の量は、当業者により用いられる全範囲内で変化し得る。典型的に、製剤は、重量パーセント(ｗｔ％)ベースで、全製剤に基づき約０.０１〜９９.９９ｗｔ％の本発明の形態を含み、残りは１種以上の適当な医薬的添加物である。

ここに定義する{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンの結晶塩形態を含む結晶性無水形態、結晶性溶媒和物形態もしくは塩形態または１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オンの結晶塩形態を含む塩形態を少なくとも１種の医薬的に許容される担体(例えば添加物ａおよび／または希釈剤)と共に含む医薬組成物は慣用の方法で、例えば慣用の混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥方法により製造し得る。

さらなる態様において、本発明は、ＰＩ３Ｋ酵素群阻害のために有効量の{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンの結晶塩形態を含む結晶性無水形態、結晶性溶媒和物形態もしくは塩形態または１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オンの結晶塩形態を含む塩形態を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と共に含む、ＰＩ３Ｋ酵素群の阻害に応答する疾患を有する温血動物、特にヒトまたは商業的に有用な哺乳動物への投与のための医薬組成物に関する。

さらなる態様において、本発明は、処置を必要とする温血動物、特にヒトまたは商業的に有用な哺乳動物の、自己免疫性障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、気道疾患、例えば喘息およびＣＯＰＤ、移植拒絶反応、例えば、造血器起源の癌または固形腫瘍から選択される障害または疾患の予防的または特に治療的管理用医薬組成物に関する。

他の態様において、本発明は、{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンの結晶塩形態を含む結晶性無水形態、結晶性溶媒和物形態もしくは塩形態または１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オンの結晶塩形態を含む塩形態および１種以上の付加的活性成分を含む、組み合わせ剤に関する。本発明は、故に、次のものを提供する。

・ 治療有効量の{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンの結晶塩形態を含む結晶性無水形態、結晶性溶媒和物形態もしくは塩形態または１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オンの結晶塩形態を含む塩形態および、例えば下に示す１種以上の治療活性剤、例えば免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤または化学療法剤を含む、組み合わせ剤、特に医薬的組み合わせ剤；

・ 治療有効量のここに定義する{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンの結晶塩形態を含む結晶性無水形態、結晶性溶媒和物形態もしくは塩形態または１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オンの結晶塩形態を含む塩形態；治療有効量の１種以上の組み合わせパートナー、例えば免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤または化学療法剤、例えば下に示すもの；１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、同時または逐次投与に適する組み合わせ医薬組成物；

・ (ｉ)医薬としての、(ii)ＰＩ３Ｋ酵素群が介在する疾患の処置に使用するための、(iii)ＰＩ３Ｋ酵素群が介在する疾患の処置方法における、ここに定義した組み合わせ医薬組成物。

“組み合わせ剤”により、一投与形態の固定された組み合わせ剤、または{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンの結晶塩形態を含む結晶性無水形態、結晶性溶媒和物形態もしくは塩形態または１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オンの結晶塩形態を含む塩形態および組み合わせパートナーを独立して同時にまたは別々に、特に、組み合わせパートナーが協調的、例えば相乗効果を示すことを可能にする間隔内で投与し得る組み合わせ投与のためのキット・オブ・パーツを意味する。

本発明の形態の“治療有効量”なる用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の低下または阻害、または症状回復、状態軽減、疾患進行減速または遅延、または疾患予防などを誘発する本発明の形態の量である。一つの非限定的態様において、用語“治療有効量”は、対象に投与したとき(１)(ｉ)ＰＩ３Ｋδの脱制御が介在する、または(ii)ＰＩ３Ｋδの脱制御と関連する、または(iii)ＰＩ３Ｋδの脱制御により特徴付けられる状態または障害または疾患を少なくとも一部軽減、阻止、予防および／または回復させる；または(２)ＰＩ３Ｋδ活性の低下または阻害に有効である、本発明の形態の量を言う。他の非限定的態様において、用語“治療有効量”は、細胞、または組織、または非細胞性生物学的物質または培地に投与したとき、ＰＩ３Ｋδを少なくとも一部減少または阻害するのに有効である、本発明の形態の量を言う。

{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンの結晶塩形態を含む結晶性無水形態、結晶性溶媒和物形態もしくは塩形態または１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オンの結晶塩形態を含む塩形態を唯一の活性成分としてまたは、例えば同種移植または異種移植急性または慢性拒絶または炎症性または自己免疫性障害の処置または予防のための他の薬物、例えば免疫抑制性または免疫調節剤または他の抗炎症剤、または化学療法剤、例えば悪性細胞抗増殖剤と組み合わせて、例えばアジュバントとして使用し得る。例えば、本発明の化合物はカルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンＡまたはFK506；ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、CCI779、ABT578、AP23573、TAFA-93、バイオリムス−７またはバイオリムス−９；免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えばABT-281、ASM981など；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキサート；レフルノミド；ミゾルビン；ミコフェノール酸または塩；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはその免疫抑制性相同体、類似体または誘導体；例えばＷＯ０２／３８５６１またはＷＯ０３／８２８５９に開示のＰＫＣ阻害剤、例えば実施例５６または７０の化合物；ＪＡＫ３キナーゼ阻害剤、例えばＮ−ベンジル−３,４−ジヒドロキシ−ベンジリデン−シアノアセトアミドα−シアノ−(３,４−ジヒドロキシ)−]Ｎ−ベンジルシンナムアミド(チロホスチンＡＧ４９０)、プロジギオシン２５−Ｃ(PNU156804)、[４−(４’−ヒドロキシフェニル)−アミノ−６,７−ジメトキシキナゾリン](WHI-P131)、[４−(３’−ブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル)−アミノ−６,７−ジメトキシキナゾリン](WHI-P154)、[４−(３’,５’−ジブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル)−アミノ−６,７−ジメトキシキナゾリン]WHI-P97、KRX-211、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の３−{(３Ｒ,４Ｒ)−４−メチル−３−[メチル−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミノ]−ピペリジン−１−イル}−３−オキソ−プロピオニトリル、例えば一クエン酸塩(ＣＰ−６９０,５５０とも呼ばれる)、またはＷＯ０４／０５２３５９またはＷＯ０５／０６６１５６に開示の化合物；免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５２、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６に対するモノクローナル抗体またはそれらのリガンド；他の免疫調節性化合物、例えば、ＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの少なくとも一部またはその変異体を有する、例えば、非ＣＴＬＡ４タンパク質に結合したＣＴＬＡ４の細胞外部分少なくとも一部またはその変異体を有する組み換え結合分子、例えばCTLA4Ig(例えばATCC68629と表記)またはその変異体、例えばLEA29Y；接着分子阻害剤、例えばＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１または−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト；または抗ヒスタミン剤；または鎮咳剤、または気管支拡張剤；またはアンギオテンシン受容体ブロッカー；または抗感染剤との組み合わせ剤として使用し得る。

本発明の化合物を他の免疫抑制性／免疫調節性、抗炎症性、化学療法性または抗感染性治療剤と組み合わせて投与するとき、併用する免疫抑制性、免疫調節性、抗炎症性、化学療法性または抗感染性化合物の投与量は、当然用いる併用剤のタイプ、例えばそれがステロイドであるかまたはカルシニューリン阻害剤であるか、用いる特定の薬物、処置する状態などにより変わる。

本発明の形態は、また有利に互いに組み合わせてまたは他の治療剤、特に他の抗増殖剤と組み合わせて使用し得る。このような抗増殖剤は、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼII阻害剤；微小管活性化剤；アルキル化剤；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物代謝拮抗剤；プラチン化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的／減少させる化合物およびさらなる抗血管形成化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答修飾剤；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液系腫瘍の処置に使用する薬剤；Ｆｌｔ−３の活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤；テモゾロミド(TEMODAL^{(登録商標)})；およびロイコボリンを含むが、これらに限定されない。

ここで使用する用語“アロマターゼ阻害剤”は、エストロゲン産生、すなわち、それぞれ基質アンドロステンジオンおよびテストステロンからエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。本用語は、ステロイド類、特にアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン；および、特に、非ステロイド類、特にアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含むが、これらに限定されない。エキセメスタンは、例えば、商標AROMASINの下に市販されている形態で投与できる。フォルメスタンは、例えば、商標LENTARONの下に市販されている形態で投与できる。ファドロゾールは、例えば、商標AFEMAの下に市販されている形態で投与できる。アナストロゾールは、例えば、商標ARIMIDEXの下に市販されている形態で投与できる。レトロゾールは、例えば、商標フェマーラまたはFEMARの下に市販されている形態で投与できる。アミノグルテチミドは、例えば、商標ORIMETENの下に市販されている形態で投与できる。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組み合わせ剤は、特にホルモン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房の腫瘍の処置に有用である。

ここで使用する用語“抗エストロゲン”は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲン類に拮抗する化合物に関する。本用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンを含むが、これらに限定されない。タモキシフェンは、例えば、商標NOLVADEXの下に市販されている形態で投与できる。塩酸ラロキシフェンは、例えば、商標EVISTAの下に市販されている形態で投与できる。フルベストラントは、米国特許番号４,６５９,５１６に記載のとおり製剤でき、またはそれは、例えば、商標FASLODEXの下に市販されている形態で投与できる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組み合わせ剤は、特にエストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房の腫瘍の処置に有用である。

ここで使用する用語“抗アンドロゲン”は、男性ホルモンの生物学的作用を阻害できるあらゆる物質に関し、例えば、米国特許番号４,６３６,５０５に開示のとおり製剤できるビカルタミド(CASODEX)を含むが、これに限定されない。

ここで使用する用語“ゴナドレリンアゴニスト”は、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含むが、これらに限定されない。ゴセレリンは米国特許番号４,１００,２７４に開示され、例えば、商標ZOLADEXの下に市販されている形態で投与できる。アバレリクスは、例えば、米国特許番号５,８４３,９０１に開示のとおり製剤できる。

ここで使用する用語“トポイソメラーゼＩ阻害剤”は、トポテカン、ギマテカン(gimatecan)、イリノテカン、カンプトテシンおよびその類似体、９−ニトロカンプトテシンおよび高分子カンプトテシンコンジュゲートPNU-166148(ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１)を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、商標CAMPTOSARの下に市販されている形態で投与できる。トポテカンは、例えば、商標HYCAMTINの下に市販されている形態で投与できる。

ここで使用する用語“トポイソメラーゼII阻害剤”は、アントラサイクリン系、例えば、CAELYXを含むリポソーム製剤を含む、例えばドキソルビシン；ダウノルビシン；エピルビシン；イダルビシン；ネモルビシン(nemorubicin)；アントラキノン系ミトキサントロンおよびロソキサントロン；およびポドフィロトキシン系エトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。エトポシドは、例えば、商標ETOPOPHOSの下に市販されている形態で投与できる。テニポシドは、例えば、商標VM 26-BRISTOLの下に市販されている形態で投与できる。ドキソルビシンは、例えば、商標ADRIBLASTINまたはアドリアマイシンの下に市販されている形態で投与できる。エピルビシンは、例えば、商標FARMORUBICINの下に市販されている形態で投与できる。イダルビシンは、例えば、商標ZAVEDOSの下に市販されている形態で投与できる。ミトキサントロンは、例えば、商標NOVANTRONの下に市販されている形態で投与できる。

用語“微小管活性剤”は、タキサン類、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル；ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、特に硫酸ビンブラスチン；ビンクリスチン、特に硫酸ビンクリスチンおよびビノレルビン；ディスコデルモライド類；コルヒチン；およびエポチロン類およびその誘導体、例えば、エポチロンＢまたはＤまたはその誘導体を含むが、これらに限定されない微小管安定化剤、微小管脱安定化剤および微小管重合阻害剤に関する。パクリタキセルは、例えば、市販の形態で、例えば、商標タキソールで投与し得る。ドセタキセルは、例えば、商標タキソテールの下に市販されている形態で投与できる。硫酸ビンブラスチンは、例えば、商標VINBLASTIN R.Pの下に市販されている形態で投与できる。硫酸ビンクリスチンは、例えば、商標FARMISTINの下に市販されている形態で投与できる。ディスコデルモライドは、例えば、米国特許番号５,０１０,０９９に開示のとおり得ることができる。また包含されるのは、ＷＯ９８／１０１２１、米国特許番号６,１９４,１８１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１およびＷＯ００／３１２４７に開示されるエポチロン誘導体である。特に好ましいのはエポチロンＡおよび／またはＢである。

ここで使用する用語“アルキル化剤”は、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソウレア(BCNUまたはグリアデル)を含むが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば、商標CYCLOSTINの下に市販されている形態で投与できる。イホスファミドは、例えば、商標HOLOXANの下に市販されている形態で投与できる。

用語“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”または“ＨＤＡＣ阻害剤”は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物に関する。これはＷＯ０２／２２５７７に開示の化合物、特にＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびその薬学的に許容される塩類を含む。それはさらに特にスベロイルアニリドヒドロキサム酸(ＳＡＨＡ)を含む。

用語“抗新生物代謝拮抗剤”は、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ；カペシタビン；ゲムシタビン；ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば５−アザシチジンおよびデシタビン；メトトレキサートおよびエダトレキサート；および葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドを含むが、これらに限定されない。カペシタビンは、例えば、商標XELODAの下に市販されている形態で投与できる。ゲムシタビンは、例えば、商標GEMZARの下に市販されている形態で投与できる。また包含されるのは、例えば、商標HERCEPTINの下に市販されている形態で投与できる、モノクローナル抗体トラスツマブである。

ここで使用する用語“プラチン化合物”は、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラスチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、商標CARBOPLATの下に市販されている形態で投与できる。オキサリプラチンは、例えば、商標ELOXATINの下に市販されている形態で投与できる。

ここで使用する用語“タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的／減少させる化合物；またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性；またはさらなる抗血管形成化合物”は、タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば、
ａ)血小板由来増殖因子−受容体(ＰＤＧＦＲ)の活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物、例えばＰＤＧＦＲの活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物、特にＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、SU101、SU6668およびGFB-111；
ｂ)線維芽細胞増殖因子−受容体(ＦＧＦＲ)の活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物；
ｃ)インシュリン様増殖因子受容体Ｉ(ＩＧＦ−ＩＲ)の活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物、例えばＩＧＦ−ＩＲの活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物、特にＩＧＦ−ＩＲ受容体を阻害する化合物、例えばＷＯ０２／０９２５９９に開示のこのような化合物；
ｄ)Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物；
ｅ)Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物；
ｆ)ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物；
ｇ)Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物；
ｈ)Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ類(ＰＤＧＦＲファミリーの一部)の活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物、例えばｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物、特にｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ；
ｉ)ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物、例えば、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ、例えばｃ−ＡｂＩファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、PD180970、AG957、NSC 680410またはParkeDavisのPD173955；
ｊ)タンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)およびセリン／スレオニンキナーゼ類のＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫおよびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバー、またはＰＩ(３)キナーゼファミリーのメンバー、またはＰＩ(３)−キナーゼ関連キナーゼファミリー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)メンバーの活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物、特に米国特許番号５,０９３,３３０に開示のスタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリン；さらなる化合物の例は、例えば、UCN-01；サフィンゴール；BAY 43-9006；ブリオスタチン１；ペリホシン；イルモホシン；RO 318220およびRO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；イソキノリン(isochinoline)化合物、例えばＷＯ００／０９４９５に開示のもの；FTIs；PD184352；またはQAN697(Ｐ１３Ｋ阻害剤)を含む；
ｋ)メシル酸イマチニブ(GLEEVEC)またはチロホスチンを含む、タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物、例えばタンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物。チロホスチンは好ましくは低分子量(Ｍｒ＜１５００)化合物、またはその薬学的に許容される塩、特に化合物ベンジリデンマロニトリルクラスまたはＳ−アリールベンゼンマロニトリルまたは二基質キノリンクラスの化合物から選択されるもの、より具体的に、チロホスチンA23/RG-50810、AG 99、チロホスチンAG 213、チロホスチンAG 1748、チロホスチンAG 490、チロホスチンB44、チロホスチンB44(＋)エナンチオマー、チロホスチンAG 555、AG 494、チロホスチンAG 556、AG957およびアダフォスチン(４−{[(２,５−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−安息香酸アダマンチルエステル、NSC 680410、アダフォスチンから成る群から選択されるあらゆる化合物；および
ｌ)受容体チロシンキナーゼ群の上皮細胞増殖因子ファミリー(ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ホモまたはヘテロ二量体としてのＥｒｂＢ４)の活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物、例えば上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物、特にＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を阻害するまたはＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体、特に一般的におよび具体的にＷＯ９７／０２２６６(例えば、実施例３９の化合物)、またはＥＰ０５６４４０９；ＷＯ９９／０３８５４；ＥＰ０５２０７２２；ＥＰ０５６６２２６；ＥＰ０７８７７２２；ＥＰ０８３７０６３；米国特許番号５,７４７,４９８；ＷＯ９８／１０７６７；ＷＯ９７／３００３４；ＷＯ９７／４９６８８；ＷＯ９７／３８９８３および、特に、ＷＯ９６／３０３４７(例えば、CP 358774として既知の化合物)；ＷＯ９６／３３９８０(例えば、化合物ZD 1839)；およびＷＯ９５／０３２８３(例えば、化合物ZM105180、例えば、トラスツマブ(HERCEPTIN)、セツキシマブ、Iressa、Tarceva、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3またはE7.6.3)に開示の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；およびＷＯ０３／０１３５４１に開示の７Ｈ−ピロロ−[２,３−ｄ]ピリミジン誘導体を含むが、これらに限定されない。

さらなる抗血管形成化合物は、例えば、タンパク質または脂質キナーゼ阻害と無関係の、他の作用機序を有する化合物、例えば、サリドマイド(THALOMID)およびＴＮＰ−４７０を含む。

タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、ＰＴＥＮまたはＣＤＣ２５の阻害剤、例えば、オカダ酸またはその誘導体である。

細胞分化過程を誘発する化合は、例えばレチノイン酸、α、βまたはδ−トコフェロールまたはα、βまたはδ−トコトリエノールである。

ここで使用する用語シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、例えば、Ｃｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ(CELEBREX)、ロフェコキシブ(VIOXX)、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５−メチル−２−(２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ)フェニル酢酸またはルミラコキシブを含むが、これらに限定されない。

ここで使用する用語“ビスホスホネート”は、エチドロン、クロドロン、チルドロン、パミドロン、アレンドロン、イバンドロン、リセドロンおよびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。“エチドロン酸”は、例えば、商標DIDRONELの下に市販されている形態で投与できる。“クロドロン酸”は、例えば、商標BONEFOSの下に市販されている形態で投与できる。“チルドロン酸”は、例えば、商標SKELIDの下に市販されている形態で投与できる。“パミドロン酸”は、例えば、商標AREDIA^TMの下に市販されている形態で投与できる。“アレンドロン酸”は、例えば、商標FOSAMAXの下に市販されている形態で投与できる。“イバンドロン酸”は、例えば、商標BONDRANATの下に市販されている形態で投与できる。“リセドロン酸”は、例えば、商標ACTONELの下に市販されている形態で投与できる。“ゾレドロン酸”は、例えば、商標ZOMETAの下に市販されている形態で投与できる。

用語“ｍＴＯＲ阻害剤”は、ラパマイシンの哺乳動物標的(ｍＴＯＲ)を阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物、例えばシロリムス(Rapamune^{(登録商標)})、エベロリムス(Certican^TＭ)、CCI-779およびABT578に関する。

ここで使用する用語“ヘパラナーゼ阻害剤”は、硫酸ヘパリン分解を標的化し、減少させまたは阻害する化合物を言う。本用語は、PI-88を含むが、これに限定されない。

ここで使用する用語“生物学的応答修飾剤”は、リンホカインまたはインターフェロン類、例えば、インターフェロンγを言う。

ここで使用する、例えば、Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓの“Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤”なる用語は、Ｒａｓの発癌活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物、例えば、“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”、例えば、L-744832、DK8G557またはR115777(Zarnestra)を言う。

ここで使用する用語“テロメラーゼ阻害剤”は、テロメラーゼの活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物を言う。テロメラーゼの活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物は、特にテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチンである。

ここで使用する用語“メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤”は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物を言う。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物は、例えば、ベンガミドまたはその誘導体である。

ここで使用する用語“プロテアソーム阻害剤”は、プロテアソームの活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物を言う。プロテアソームの活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物は、例えば、PS-341およびMLN 341を含む。

ここで使用する用語“マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤”または“ＭＭＰ阻害剤”は、コラーゲンペプチド模倣性および非ペプチド模倣性阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣性阻害剤バチマスタットおよびその経口生体利用可能類似体マリマスタット(BB-2516)、プリノマスタット(AG3340)、メタスタット(NSC 683551) BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270BまたはAAJ996を含むが、これらに限定されない。

ここで使用する用語“血液系腫瘍の処置に使用する薬剤”は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)の活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフランシルシトシン(ara-c)およびビスルファン；およびＡＬＫ阻害剤、例えば、未分化リンパ腫キナーゼを標的化し、減少させまたは阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。

ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)の活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物は、特にＦｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、PKC412、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、SU11248およびMLN518である。

ここで使用する用語“ＨＳＰ９０阻害剤”は、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物；ユビキチンプロテアソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解し、標的化し、減少させまたは阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化し、減少させまたは阻害する化合物は、特にＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７−アリルアミノ,１７−デメトキシゲルダナマイシン(１７ＡＡＧ)、ゲルダナマイシン誘導体、他のゲルダナマイシン関連化合物、ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。

ここで使用する用語“抗増殖性抗体”は、トラスツマブ(Herceptin^ＴＭ)、トラスツマブ−ＤＭ１、エルロチニブ(Tarceva^ＴＭ)、ベバシズマブ(Avastin^ＴＭ)、リツキシマブ(リツキサン^{(登録商標)})、PRO64553(抗ＣＤ４０)および２Ｃ４抗体を含むが、これらに限定されない。抗体は、例えば、完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の完全な抗体から形成された多特異的抗体、および所望の生物学的活性を示す限り、抗体フラグメントを意味する。

急性骨髄球性白血病(ＡＭＬ)の処置のために、本発明の化合物は、標準白血病治療剤と組み合わせて、特にＡＭＬの処置に使用される治療剤と組み合わせて使用できる。特に、本発明化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置に有用な他の薬物、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ara-C、VP-16、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびPKC412と組み合わせて投与できる。

コード番号、一般名または商標により同定している活性剤の構造は、標準概説書“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えば、Patents International、例えば、IMS World Publicationsから取り得る。

本発明化合物と組み合わせて使用できる上記化合物は、文献に記載のとおり、例えば、上で引用した文献に記載のとおり製造し、投与できる。

本発明の形態はまた既知治療法、例えば、ホルモン剤投与または特に放射線と組み合わせても有利に使用し得る。

本発明の形態は、特に放射線増感剤として、特に放射線療法に対する感受性が乏しい腫瘍の処置のために使用し得る。

“組み合わせ剤”により、一投与形態の固定された組み合わせ剤、または本発明の形態および組み合わせパートナーを、独立して同時にまたは特に組み合わせパートナーが協調的、例えば相乗効果を示すことを可能にする間隔で、別々に投与し得る組み合わせ投与のキット・オブ・パーツ、または任意のそれらの組み合わせを言う。ここで使用する用語“共投与”または“組み合わせ投与”などは、選択した組み合わせパートナーのそれを必要とする一対象(例えば患者)への投与を包含することを意図し、複数薬剤を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを包含することを意図する。ここで使用する用語“医薬的組み合わせ剤”は、１種を超える活性成分の混合または組み合わせに由来する製品を意味し、複数活性成分の固定されたおよび固定されていない組み合わせ剤の両者を含む。用語“固定された組み合わせ剤”は、複数成分、例えば本発明の形態および組み合わせパートナーの両者を、一患者に一つの物または投与量の形態で投与することを意味する。用語“固定されていない組み合わせ剤”は、複数成分、例えば本発明の形態および組み合わせパートナーを、いずれも一患者に別々の物として同時に、一緒にまたは特定の時間制限なく逐次的に投与することを意味し、ここで、このような投与は患者体内で２化合物の治療的有効レベルを提供する。後者はまたカクテル療法、例えば３種以上の成分の投与にも適用される。

実験の詳細：
出発物質の製造が特に記載されていない限り、本発明の化合物は知られているかまたは当分野で知られた方法に準じてまたは後記するとおりに製造し得る。

次の実施例は、限定を伴わない本発明の説明である。
略語：

使用したマイクロ波機器はBiotage Initiator^{(登録商標)}である。
全ての化合物はAutoNomを使用して命名する。

使用したＬＣＭＳ方法：
ＬＣ方法１(Ｒｔ ^(１) )：保持時間(Ｒｔ)を、勾配(Ｈ_２Ｏ＋０.０５％ギ酸＋３.７５mM 酢酸アンモニウム)／(ＣＨ_３ＣＮ＋０.０４％ギ酸)９０／１０から５／９５を３.７分かけて、１.２mL／分の溶媒流として、次いで５／９５を０.７分、溶媒流として１.４mL／分でおよびオーブン温度について４０℃を適用し、Ascentis(登録商標)ExpressカラムＣ１８ ３０×２.１mm、２.７μm(Supelco)を備えたAgilent HPLCシステムで得た。検出方法ＵＶ ２２０〜４００nm − ＭＳ。

ＬＣ方法２(Ｒｔ ^(２) )：保持時間(Ｒｔ)を、勾配(Ｈ_２Ｏ＋０.０５％ギ酸＋３.７５mM 酢酸アンモニウム)／(ＣＨ_３ＣＮ＋０.０４％ギ酸)９５／５から５／９５を３.７分かけておよび溶媒流、１.２mL／分を、次いで５／９５を０.７分、溶媒流として１.４mL／分でおよびオーブン温度について４０℃を適用し、Ascentis(登録商標)ExpressカラムＣ１８ ３０×２.１mm、２.７μm(Supelco)を備えたAgilent HPLCシステムで得た。検出方法ＵＶ ２２０〜４００nm − ＭＳ。

ＬＣ方法３(Ｒｔ ^(３) )：保持時間(Ｒｔ)を、勾配(Ｈ_２Ｏ＋０.０５％ギ酸＋３.７５mM 酢酸アンモニウム)／(ＣＨ_３ＣＮ＋０.０４％ギ酸)９９／１を０.５分かけて、溶媒流として１.２mL／分を、次いで９９／１から５／９５を１.７分かけて、溶媒流として１.２mL／分を、次いで５／９５を０.７分、溶媒流として１.４mL／分でおよびオーブン温度について４０℃を適用し、Ascentis(登録商標)ExpressカラムＣ１８ ３０×２.１mm、２.７μm(Supelco)を備えたAgilent HPLCシステムで得た。検出方法ＵＶ ２２０〜４００nm − ＭＳ。

ＬＣ方法４(Ｒｔ ^(４) )：保持時間(Ｒｔ)を、勾配(Ｈ_２Ｏ＋０.０５％ギ酸＋３.７５mM 酢酸アンモニウム)／(ＣＨ_３ＣＮ＋０.０４％ギ酸)９０／１０から５／９５を１.７分かけておよび溶媒流として１.２mL／分を、次いで５／９５を０.７分、溶媒流として１.４mL／分で、オーブン温度について４０℃を適用したAscentis(登録商標)ExpressカラムＣ１８ ３０×２.１mm、２.７μm(Supelco)を備えたAgilent HPLCシステムで得た。検出方法ＵＶ ２２０〜４００nm − ＭＳ。

ＬＣ方法６(Ｒｔ ^(６) )：保持時間(Ｒｔ)を、勾配(Ｈ_２Ｏ＋ＴＦＡ)／(ＣＨ_３ＣＮ＋０.０４％ＴＦＡ)９９／１を０.５分かけて、溶媒流として１.２mL／分で、次いで、９９／１から５／９５を１.７分かけて、溶媒流として１.２mL／分で、次いで、５／９５を０.７、溶媒流として１.４mL／分でおよびオーブン温度について４０℃で適用したAscentis(登録商標)ExpressカラムＣ１８ ３０×２.１mm、２.７μm(Supelco)を備えたAgilent HPLCシステムで得た。検出方法ＵＶ ２２０〜４００nm − ＭＳ。

ＬＣ方法７(Ｒｔ ^(７) )：保持時間(Ｒｔ)を、勾配(Ｈ_２Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ)／(ＣＨ_３ＣＮ＋０.０４％ＴＦＡ)９０／１０から５／９５を１.７分かけて、溶媒流として１.２mL／分、次いで５／９５を０.７分かけて、溶媒流として１.４mL／分でおよびオーブン温度について４０℃を適用したAscentis(登録商標)ExpressカラムＣ１８ ３０×２.１mm、２.７μm(Supelco)を備えたWaters Agilent HPLCシステムで得た。検出方法ＵＶ ２２０〜４００nm − ＭＳ。

精製方法：
分取逆相Gilson HPLC
●方法Ａ：WatersからのカラムSunFire prep C18 OBD ５μm、３０×１００mmと、移動相としてＨ_２Ｏ＋０.１％ＴＦＡおよびアセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ。検出方法ＵＶ ２２０〜４００nm

●方法Ｂ：WatersからのカラムAtlantis分取T3 OBD ５μm、３０×１５０mmと、移動相としてＨ_２Ｏ＋０.１％ＴＦＡおよびアセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ。検出方法ＵＶ ２２０〜４００nm

●方法Ｃ：WatersからのカラムXTerra RP18 OBD ５μm、１９×５０mmと、移動相としてＨ_２Ｏ＋０.１％ＴＦＡおよびアセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ。検出方法ＵＶ ２２０〜４００nm

Ｘ線粉末回折
装置：
方法Ｘ１

方法Ｘ２

中間体化合物の製造
中間体１：５−ブロモ−２−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ピリジン
２−メトキシ−３−(トリフルオロメチル)ピリジン(２０.０ｇ、１１３.０mmol)および１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルイミダゾリジン−２,４−ジオン(４３.６ｇ、１５２.０mmol)にＴＦＡ(８０mL)を添加し、得られた混合物を、ｒｔで１８時間、アルゴン下に撹拌した。ＴＦＡを真空(５０mbar、４５℃)で除去し、残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(２００mL)に懸濁した。得られた無色固体を濾過により取り、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(５０mL)で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ(５０mL)に懸濁した。不溶性無色固体を濾過により取り、ＥｔＯＡｃ(５０mL)で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、ヘプタン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(５／１、２０mL)で希釈し、不溶性無色固体を濾過により除去した。濾液を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜９０／１０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。粗製の生成物をＮａＨＣＯ_３(２０ｇ)のプラグで濾過し、濾液を真空で蒸発させて、金色油状物(２７.９ｇ)を得た。油状物をヘプタン(２０mL)に溶解し、シリカゲル(８０ｇ)プラグでの濾過により精製し、ヘプタンで溶出して、５−ブロモ−２−メトキシ−３−(トリフルオロメチル)ピリジンを無色油状物として得た(２２.５ｇ、７４％収率)。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d_6, 298 K): δ ppm 4.03 (s, 3H) 7.95 (d, 1H) 8.4 (d, 1H)。

中間体３：((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン
(Ｓ)−ピロリジン−３−オールヒドロクロライド(３.６９ｇ、２９.９mmol)およびトリエチルアミン(６.６５ｇ、９.１６mL、６５.７mmol)をＣＨ_２Ｃｌ_２(１５mL)に入れた。懸濁液を〜３℃で冷却した。この混合物に、テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニルクロライド(４.６７ｇ、２９.９mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(１５mL)溶液をゆっくり添加した。得られた反応混合物を、１.５時間、３〜１０℃で撹拌した。反応混合物を濃縮して、粉末を得た。この粉末に、ＥｔＯＡｃ(１００mL)を添加した。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。回収した濾液を濃縮して、((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンをベージュ色粉末として得た。(６.７７ｇ、９８％収率)。¹H-NMR (400 MHz, メタノール-d4_, 298 K): δ ppm 1.59 - 2.15 (m, 6H) 2.69 - 2.86 (m, 1H) 3.43 - 3.75 (m, 6H) 3.94 - 4.00 (m, 2H) 4.37 - 4.48 (m, 1H). LCMS: [M+H]+ = 199.9, Rt⁽⁶⁾ = 0.86 min

中間体７：(Ｓ)−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｐｄ(ＯＨ)_２／Ｃ(１.２ｇ、１.７１mmol)をアルゴンで通気し、メタノール(２５mL)に溶解した(Ｓ)−３−(６−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１０.９５ｇ、２６.７mmol)を添加し、ギ酸アンモニウム(１.６８ｇ、２６.７mmol)を添加した。反応混合物を１時間還流し、室温に冷却し、セライトパッドで濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ_２Ｃｌ_２次いでＴＢＭＥ次いでＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ １００／０〜９０／１０、次いでＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ８５／１５／５)での精製により、(Ｓ)−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７.３９ｇ、８７％収率)を黄色粘性油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4, 298K) δ ppm 1.46 - 1.46 (m, 9 H) 2.10 - 2.30 (m, 2 H) 2.78 - 2.83 (m, 2 H) 3.11 - 3.14 (m, 2 H) 3.41 - 3.60 (m, 3 H) 3.65 - 3.72 (m, 1 H) 3.78 (s, 2 H) 5.68 (m, 1 H) 8.52 (s, 1 H). LCMS: [M+H]⁺ = 321.2, Rt ⁽²⁾ = 0.87 min

中間体７の別の合成法：
Ｐｄ(ＯＨ)_２／Ｃ(１.５４ｇ、２.２mmol)を窒素で通気し、メタノール(５０mL)に溶解した(Ｓ)−３−(６−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８.５ｇ、２０.６７mmol)を添加し、トリエチルギ酸アンモニウム(７.９ｇ、５３.７mmol)を添加した。反応混合物を１時間還流し、室温に冷却し、セライトパッドで濾過し、濾液を２−Ｍｅ−ＴＨＦ(５０mL)および水(２０mL)に分配した。上部有機相を回収し、下部水相を２−Ｍｅ−ＴＨＦ(１０mL)で再抽出した。全ての有機層を合わせ、真空下で濃縮して、(Ｓ)−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６.２ｇ、９４％収率)を黄色ガム状物として得た。

(Ｓ)−３−(６−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.９４ｇ、５.０１mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、アルゴン下、ＮａＨ(０.２３ｇ、５.７８mmol)を添加した。混合物をｒｔで２５分間撹拌し、６−ベンジル−４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(１ｇ、３.８５mmol)を添加し、撹拌をｒｔで４時間続けた。混合物をＨ_２Ｏで反応停止させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を濾過し、蒸発乾固した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／酢酸エチル、１／１)での精製により、(Ｓ)−３−(６−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.３５ｇ、８５％収率)を黄色ガム状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 298K) δ ppm 1.39 (s, 9 H) 2.00 - 2.20 (m, 2 H) 2.35 - 2.81 (m, 4 H) 3.36 - 3.63 (m, 6 H) 3.70 (br.s, 2 H) 5.50 - 5.59 (m, 1 H) 7.25 - 7.37 (m, 5H) 8.56 (s, 1 H). LCMS: [M+H]+ = 411.6, Rt ⁽⁷⁾ = 1.00 min

(Ｓ)−３−(６−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの別合成法
(Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６.２１ｇ、３３.１６mmol)および６−ベンジル−４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(９ｇ、３４.６５mmol)の２−Ｍｅ−ＴＨＦ(１００mL)溶液に、窒素下、ｔＢｕＯＫ(８.１７ｇ、７２.９５mmol)を添加した。混合物をｒｔで２５分間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏで反応停止させた。有機層を塩水で洗浄した。得られた有機溶液を真空で濃縮して、(Ｓ)−３−(６−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１２.６ｇ、８９％収率)を黄色ガム状物として得た。

中間体２２：(Ｓ)−３−(６−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−ベンジル−４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(５.０ｇ、１９.０６mmol)、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート(４.１１ｇ、２０.９６ｇ)およびトリエチルアミン(３.９８mL、２８.６mmol)を、密閉バイアル中、１２０℃で４２時間加熱した。混合物を冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(１００mL)で希釈し、得られた懸濁液を１０分間撹拌した。混合物を水(５０mL)で希釈し、有機層を分離した。有機層を塩水(２０mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、真空で蒸発させて、褐色ガム状物を得た。残渣をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９８／２〜８２／１８を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(Ｓ)−３−(６−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡黄色泡状物として得た(７.３６ｇ、９３％収率)。¹H-NMR (400 MHz, CDCl_3, 298 K): δ ppm 1.48 (s, 9H) 2.10 - 2.31 (m, 2H) 2.80 - 2.96 (m, 4H) 3.15 - 3.87 (m, 8H) 4.44 - 4.77 (m, 1H) 5.62 - 5.73 (m, 1H) 7.29 - 7.45 (m, 5H) 8.50 (s, 1H). LCMS: [M+H]+ = 410.0, Rt ⁽⁶⁾ = 1.39 min

中間体２２の別合成法：
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート(５０ｇ、１９２.５mmol)を６−ベンジル−４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(３９.４４０ｇ、２１１.８mmol)のＮＭＰ(２００mL)溶液に添加し、Ｋ_２ＣＯ_３(３９.９ｇ、２８８.８mmol)を添加した。混合物を１２０℃で２０時間加熱した。混合物を冷却し、水(３００mL)および酢酸エチル(５００mL)に分配した。下部水相を廃棄し、上部有機相を塩水(１５０mL)で洗浄し、真空で濃縮して、粗製の(Ｓ)−３−(６−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡黄色泡状物として得た(７６.４４ｇ、９７％収率)。

中間体２３：(Ｓ)−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(Ｓ)−３−(６−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体２２)(３０.１ｇ、７３.５mmol)のＭｅＯＨ(１００mL)溶液に、２０％水酸化パラジウム／炭素(３.３ｇ)、次いでギ酸アンモニウム(４.６３ｇ、７３.５mmol)を添加し、混合物を１時間加熱還流した。ギ酸アンモニウム(０.３８ｇ、６.０２mmol)を添加し、３０分間加熱還流を続けた。反応混合物を冷却し、セライトパッドで濾過し、ＭｅＯＨ(５０mL)、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２(５０mL)で洗浄した。濾液を真空で蒸発させて、褐色油状物を得た。ＣＨ_２Ｃｌ_２(１００mL)に溶解し、固形ＮａＨＣＯ_３(１０ｇ)を添加し、セライトパッドで濾過した。濾液を真空で蒸発させて、褐色油状物を得た。ＥｔＯＡｃ(５０mL)に溶解し、固体が沈殿し、それを濾過して、(Ｓ)−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをベージュ色固体として得た(１５.５５ｇ、６６％収率)。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d_6, 298 K): δ ppm 1.40 (s, 9H) 1.81 - 1.98 (m, 1H) 2.05 - 2.17 (m, 1H) 2.92 (t, 2H) 3.10 - 3.46 (m, 5H) 3.49 - 3.63 (m, 3H) 4.47 - 4.63 (m, 1H) 6.46 (d, 1H, N - H) 8.25 (s, 1H). LCMS: [M+H]+ = 320.0, Rt ⁽⁶⁾ = 1.29 min

中間体２３の別合成法：
Ｐｄ(ＯＨ)_２／Ｃ(６.６０ｇ、５.３mmol)を窒素で通気し、メタノール(１６４mL)に溶解した(Ｓ)−３−(６−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体２２)を添加し、トリエチルギ酸アンモニウム(２８.４ｇ、１８８.０mmol)を添加した。反応混合物を１時間還流し、室温に冷却し、セライトパッドで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル(２００mL)およびヘプタン(５０mL)から再結晶して、(Ｓ)−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをベージュ色固体として得た(２５.７ｇ、８５％収率)。

中間体２４：(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ガラスバイアルに(Ｓ)−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体２３)(３.５ｇ、１０.９６mmol)、５−ブロモ−２−メトキシ−３−(トリフルオロメチル)ピリジン(中間体１)(３.０９ｇ、１２.０５mmol)、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１.５８ｇ、１６.４４mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.５０２ｇ、０.５４８mmol)、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニル(０.２２５ｇ、０.６５７mmol)および無水ｔｅｒｔ−ブタノール(６mL)を仕込んだ。バイアルを１５秒間アルゴン流で通気し、施蓋した。混合物を５時間、１００℃で撹拌しながら加熱した。冷却し、ＥｔＯＡｃ(１００mL)および水(２０mL)に分配し、二相混合物をセライトパッドで濾過した。有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、真空で濃縮した。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜０／１００、対でＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(９０／１０)で溶出するBiotage^{(登録商標)}アミノシリカゲルを通したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色泡状物として得た(４.００ｇ、７４％収率)。LCMS: [M+H]+ = 495.2, Rt ⁽³⁾ = 1.59 min

中間体２４の別合成法：
ガラスフラスコに(Ｓ)−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体２３)(６.３３１ｇ、１５.８６mmol)、５−ブロモ−２−メトキシ−３−(トリフルオロメチル)ピリジン(中間体１)(４.４６５ｇ、１７.４４２mmol)、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(２.２９ｇ、２３.７８mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.７２６ｇ、０.７９３mmol)、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(２’−メチルビフェニル−２−イル)ホスフィン(０.２９７ｇ、０.９５１mmol)および無水ｔｅｒｔ−ブタノール(３０mL)を仕込んだ。フラスコを窒素流で１５秒間通気し、施蓋した。混合物を４時間、撹拌しながら加熱還流した。混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ(１００mL)および水(２０mL)に分配した。二相混合物をセライトパッドで濾過した。有機層を分離し、真空で濃縮して、粗製の(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色泡状物として得た(７.４６ｇ、９５％収率)。

実施例化合物の製造

ａ) (Ｓ)−３−(６−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルIIIを、最初に６−ベンジル−４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジンと(Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、適当な塩基、例えば水素化ナトリウム(ＮａＨ)および極性有機溶媒、例えばＴＨＦまたはジオキサン存在下、不活性ガス条件下、室温で反応させることにより製造する。ｂ) Ｎ−脱ベンジル化を、常套的移動水素化条件下、可能なパラジウム触媒のうち、好ましくは水酸化パラジウム／炭素Ｐｄ(ＯＨ)_２／Ｃおよび可能なギ酸塩のうち、好ましくはギ酸アンモニウムおよび有機溶媒、例えば好ましくはメタノールを使用して行う。反応は好ましくは還流条件下で行う。ｃ) (Ｓ)−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルIVと一般式Ｒ^２−Ｘ(式中、Ｘ＝ブロモまたはヨード)のアリールブロマイドとのブッフバルト−ハートウィグ・クロスカップリングを、常套的ブッフバルト−ハートウィグ条件下、例えばＸ−Ｐｈｏｓまたは２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニルのようなリガンドとパラジウム触媒、例えばＰｄ_２(ｄｂａ)_３またはＰｄ_２(ｄｂａ)_３.ＣＨＣｌ_３またはＰｄ(ＯＡｃ)_２、好ましくはＰｄ_２(ｄｂａ)_３とＸ−Ｐｈｏｓ、塩基、例えば好ましくはＣｓ_２ＣＯ_３または好ましくはｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ、および有機溶媒、例えば好ましくはジオキサンまたは好ましくはＴＨＦを使用して行う。反応は、好ましくは約８０〜１２０℃、好ましくは１２０℃の温度で撹拌する。反応を、好ましくは不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン存在下で行い得る。ｄ) Ｎ−ＢＯＣ脱保護を、常套的ＢＯＣ脱保護条件下、可能な酸のうち、好ましくはトリフルオロ−酢酸またはＨＣｌおよび適当な有機溶媒、例えばＣＨ_２Ｃｌ_２またはジエチルエーテルを使用して行う。反応を好ましくは室温で行う。ｅ) 一般式VIの化合物と式Ｒ^４Ｃ(Ｏ)Ｃｌの酸クロライドまたは式Ｒ^４Ｃ(Ｏ)ＯＨのカルボン酸の反応。当業者は、アミド類の製造のための多くの既知方法があることを認識している。例えば、Mantalbetti, C.A.G.N and Falque, V., Amide bond formation and peptide coupling, Tetrahedron, 2005, 61(46), pp10827-10852およびその中で引用された引用文献参照。ここに提供する例は、それ故に包括的であることを意図せず、単に説明的である。

次の一般的方法ｉ〜ｖを使用している。
ｉ. 激しく撹拌している酸クロライド(１.３当量)のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に、同時に少しずつ過剰の飽和ＮａＨＣＯ_３(水性)および一般式VIのアミン(１.０当量)のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液をｒｔで添加した。得られた二相混合物をｒｔで２時間激しく撹拌した。有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、真空で濃縮し、逆相クロマトグラフィー、順相クロマトグラフィーまたは結晶化のいずれかで精製した。

ii. 一般式VIのアミン(１.０当量)のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に、酸クロライド(１.１当量)およびトリエチルアミン(３.０当量)をｒｔで添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、続いて水および適当な有機溶媒に分配し、逆相クロマトグラフィー、順相クロマトグラフィーまたは結晶化のいずれかで精製した。

iii. カルボン酸(１.０当量)およびＨＢＴＵ(１.２当量)のＤＭＦ溶液に、トリエチルアミン(４.０当量)を添加した。混合物を２０分間撹拌し、次いで、一般式VIのアミン(１.０当量)のＤＭＦ溶液を添加した。混合物を一夜、室温で撹拌し、続いて水および適当な有機溶媒に分配した。有機相を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、真空で濃縮し、逆相クロマトグラフィー、順相クロマトグラフィーまたは結晶化のいずれかで精製した。

iv. カルボン酸(１.０当量)および一般式VIのアミン(１.０当量)のＤＭＦ溶液に、ＤＣＣ(１.２当量)のＤＭＦ溶液を添加した。反応混合物をｒｔで１８時間撹拌し、真空で濃縮し、逆相クロマトグラフィー、順相クロマトグラフィーまたは結晶化のいずれかで精製した。

ｖ. カルボン酸(１.１当量)および一般式VIのアミン(１.０当量)のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に、ベンズトリアゾール−１−オール(１.１当量)およびＥＤＣ(１.６当量)を添加した。反応混合物をｒｔで１８時間撹拌し、続いて水および適当な有機溶媒に分配した。有機相を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、真空で濃縮し、逆相クロマトグラフィー、順相クロマトグラフィーまたは結晶化のいずれかで精製した。

ａ) (Ｓ)−３−(６−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルXIXを最初に６−ベンジル−４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジンと(Ｓ)−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、適当な塩基、例えばトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、高温(例えば１２０℃)で２４〜４８時間反応させることにより製造する。典型的条件は１.０当量の６−ベンジル−４−クロロ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン、１.０当量の(Ｓ)−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１.５当量のトリエチルアミンを１２０℃で４８時間を含む。ｂ) ベンジル保護基の除去を“Protecting groups in Organic Synthesis” by T.W. Greene and P. Wutz, 3^rd edition, 1999, John Wiley and Sonsに記載する標準法を使用して行う。典型的条件は１.０当量の(Ｓ)−３−(６−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルXIX、１.１〜８.０当量のギ酸アンモニウムおよび２０％(ｗ／ｗ)水酸化パラジウムＰｄ(ＯＨ)_２／Ｃ(触媒)を、還流下メタノール中で加熱を含む。ｃ) (Ｓ)−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルXXをハライドＲ^２−Ｘ(式中、Ｒ^２は上に定義したとおりであり、Ｘはハロおよび好ましくはブロモまたはヨードである)と、適当な塩基、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウムおよび適当な触媒系、例えばＰｄ_２(ｄｂａ)_３と２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニルまたはＰｄ_２(ｄｂａ)_３とＸ−Ｐｈｏｓの存在下、適当な溶媒、例えば無水ｔｅｒｔ−ブタノールまたは無水ジオキサン中、高温(例えば１００℃)での加熱により反応させる。反応は、好ましくは、不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン下で行い得る。典型的条件は１当量の(Ｓ)−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルXX、１−１.５当量のＲ^２−Ｘ、１.５−２.０当量のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、５〜１０mol％Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３および５〜１０mol％２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ビフェニルの無水ｔｅｒｔ−ブタノール溶液で、１００℃で５〜２４時間、アルゴン雰囲気下を含む。ｄ) Ｎ−Ｂｏｃ脱保護を、常套的Ｂｏｃ脱保護条件下、適当な酸例えばトリフルオロ酢酸で適当な溶媒、例えばＣＨ_２Ｃｌ_２中、室温で行う。典型的条件は、１当量の一般式XIIの化合物を過剰なトリフルオロ酢酸のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液中、室温で１〜３時間処理することを含む。ｅ) スキーム１、工程ｅに記載した一般的方法ｉ−ｖを使用した一般式XXIIの化合物と、式Ｒ^４Ｃ(Ｏ)Ｃｌの酸クロライドまたは式Ｒ^４Ｃ(Ｏ)ＯＨのカルボン酸の反応。当業者は、アミド類の製造のための多くの知られた方法があることを認識している。例えば、Mantalbetti, C.A.G.N and Falque, V., Amide bond formation and peptide coupling, Tetrahedron, 2005, 61(46), pp10827-10852およびその中で引用された引用文献参照。ここに提供する例は、それ故に包括的であることを意図せず、単に説明的である。

ａ) 一般式XXXIIIの三級アミン(式中、Ｒ^８＝アルキル、例えばベンジル)の、一般式Ｒ^９−Ｘの化合物(式中、Ｒ^９＝アルキル、例えばメチルおよびＸ＝ブロモまたはヨード)による、常套的条件下、特にアセトンを溶媒として使用した四級化。ｂ) 一般式Ｒ^２−ＮＨ_２のアミンの４級アミンXXXIVでのアルキル化を、塩基、例えば特にＫ_２ＣＯ_３および有機溶媒、例えば特にエタノールと水の２／１混合物を使用し、反応混合物を８０〜１００℃、特に８０℃に加熱して行った。ｃ) 一般式XXXVの化合物を塩基、例えば特にＮａＨおよび一般式(Ｒ^１０Ｏ)_２ＣＯの化合物(式中、Ｒ^１０＝アルキル、例えば炭酸ジメチルエステル)と反応させた。反応混合物を高温(９０℃)で撹拌する。ｄ) ピリミジン環形成を、一般式XXXVIの化合物と、酢酸ホルムアミジンを、塩基、例えばナトリウムメトキシドおよび有機溶媒、例えばメタノールを用いて、高温、例えば９０℃で２〜１８時間の反応により行った。ｅ) 一般式XXVIの化合物を、塩化ホスホリルと、塩基、例えばトリエチルアミン存在下、有機溶媒、例えばトルエン中、高温で、例えば１００℃で１２〜１８時間反応させた。ｆ) 一般式XXVIIIのアルコールを、一般式XXXVIIの化合物と、二級アルコールの常套的条件下における脱プロトン化により、水素化ナトリウム(ＮａＨ)および有機溶媒ＴＨＦを使用して、不活性ガス条件下、室温で反応させて行う。

化合物を前記実施例に記載した方法で製造したと記載されているとき、当業者は、反応時間、反応材の当量数および反応温度を各特定の反応について修飾することができ、その場合に、種々の後処理または精製条件を用いる必要があり、またはそれが望ましいことがあり得ることを認識している。

実施例１：{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン
実施例１の化合物の合成 − 方法１ａ(スキーム８による)
水素化ナトリウム(分散油中６０％、１７.８８mg、０.４４７mmol)を、アルゴン下、中間体３(７５mg、０.３７８mmol)の２mLの乾燥ＴＨＦ溶液に添加した。懸濁液をアルゴン雰囲気下、環境温度で１５分間撹拌した。４−クロロ−６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(１００mg、０.３４４mmol)を添加し、ｒｔでさらに３時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏで反応停止させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９５／５)での精製により、{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンを淡黄色ガム状物として得た(１１５mg、７４％収率)。¹H-NMR (400 MHz, メタノール-d4, 298K) δ ppm 1.59 - 1.87 (m, 4H) 2.20 (s, 3H) 2.27 - 2.43 (m, 2H) 2.74 - 2.91 (m, 1H) 2.97 - 3.03 (m, 2H) 3.42 - 4.14 (m, 15H) 5.75 - 5.86 (m, 1H) 7.39 - 7.43 (m, 1H) 7.63 - 7.68 (m, 1H) 8.57 - 8.61 (m, 1H). LCMS: [M+H]⁺ = 454.2, Rt ⁽³⁾ = 1.46 min

４−クロロ−６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オール(６５０mg、２.３８７mmol)、ホスホロオキシクロライド(０.３３４mL、３.５８mmol)、トリエチルアミン(０.６６５mL、４.７７mmol)およびトルエン(１２mL)の混合物を１００℃で１６時間加熱した。混合物を固体重炭酸ナトリウム添加により中和し、濾過し、溶液を真空で濃縮した。残った黒色残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２および水に溶かし、層を分離し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗褐色固体を得た。固体を酢酸エチルで摩砕し、濾過し、高真空下で乾燥させて４−クロロ−６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(６３０mg、９１％収率)を黄褐色固体として得た。^１H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 298K) δ ppm 2.15 (s, 3H) 3.03 (t, 2H) 3.53 (t, 2H) 3.82 (s, 3H) 4.26 (s, 2H) 7.49 (dd, 1H) 7.74 (d, 1H) 8.85 (s, 1H). LCMS: [M+H]⁺ = 291.1, Rt ⁽⁴⁾ = 0.97 min

６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オール
６’−メトキシ−５’−メチル−４−オキソ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,３’]ビピリジニル−３−カルボン酸メチルエステル(９００mg、３.２３mmol)、酢酸ホルムアミジン(５２１mg、４.８５mmol)、ナトリウムメトキシド(５.４モル濃度)のメタノール(２.３９５mL、１２.９４mmol)およびメタノール(４mL)中の混合物を９０℃で３時間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、酢酸(０.７４１mL、１２.９４mmol)で中和し、Ｈ_２Ｏで反応停止させた。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で２回洗浄し、有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色固体を得た。固体を酢酸エチルで摩砕して、６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−オール(６６９mg、収率７６％)を白色粉末として得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 298K) δ ppm 2.14 (s, 3H) 2.72 (t, 2H) 3.39 (t, 2H) 3.81 (s, 3H) 3.90 (s, 2H) 7.42 (d, 1H) 7.67 (d, 1H) 8.07 (s, 1H) 12.46 (br.s., 1H). LCMS: [M+H]⁺ = 273.1, Rt ⁽³⁾ = 1.30 min

６’−メトキシ−５’−メチル−４−オキソ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,３’]ビピリジニル−３−カルボン酸メチルエステル
撹拌中の水素化ナトリウム(６０％,１５３mg、６.３６mmol)の炭酸ジメチル(３.８２mL、４５.４mmol)懸濁液に、室温で６’−メトキシ−５’−メチル−２,３,５,６−テトラヒドロ−[１,３’]ビピリジニル−４−オン(１ｇ、４.５４mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を１時間加熱還流(９０℃)し、室温に冷却した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２および水に分配し、１Ｎ ＨＣｌ溶液を注意深く添加した。水層を分離し、さらにＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製の生成物を得て、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／酢酸エチル３／１)で精製して、６’−メトキシ−５’−メチル−４−オキソ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,３’]ビピリジニル−３−カルボン酸メチルエステル(９７５mg、収率７７％)を白色固体として得た。^１H-NMR (400 MHz, DMSO, 298K)(ケトおよびエノール互変異性体の混合物が観察された) δ ppm 2.12 (s, 6H) 2.36 - 2.69 (m, 4H) 3.26 - 3.96 (m, 20H) 7.34 - 7.77 (m, 4H) 11.84 (s, 1H). LCMS: [M+H]⁺ = 279.1, Rt ⁽³⁾ = 1.51 min (互変異性体1)および1.70 min (互変異性体2)

６’−メトキシ−５’−メチル−２,３,５,６−テトラヒドロ−[１,３’]ビピリジニル−４−オン
アイオダイド塩１−ベンジル−１−メチル−４−オキソ−ピペリジニウム(Ref: Tortolani, R.; Org. Lett., Vol. 1, No 8, 1999)(３.６１ｇ、１０.８６mmol)の水(１０mL)中のスラリーを、還流している２−メトキシ−５−アミノ−３−ピコリン(１ｇ、７.２４mmol)および炭酸カリウム(０.１４０ｇ、１.０１３mmol)のエタノール(２０mL)溶液にゆっくり添加した。反応混合物をさらに３時間加熱還流した。反応混合物をｒｔに冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２および水に分配した。有機層を分離し、さらにＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の生成物を得て、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン／酢酸エチル１／１)で精製して、６’−メトキシ−５’−メチル−２,３,５,６−テトラヒドロ−[１,３’]ビピリジニル−４−オン(１.１５ｇ、収率７２％)を淡黄色ガム状物として得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO, 298K) δ ppm 2.12 (s, 3H) 2.42 (t, 4H) 3.46 (t, 4H) 3.80 (s, 3H) 7.40 (d, 1H) 7.71 (d, 1H). LCMS: [M+H]⁺ = 221.1, Rt ⁽³⁾ = 1.41 min

実施例１の化合物の合成 − 方法１ｂ(スキーム１による)
工程３
６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−４−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルオキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン(６３９mg、１.８７mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(５mL)中の混合物に酸クロライドであるテトラヒド−２Ｈ−ピラン−４−カルボニルクロライド(３０６mg、２.０６mmol)およびトリエチルアミン(０.５２２mL、３.７４mmol)をｒｔで添加した。反応混合物をｒｔで１０分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。分取逆相Gilson HPLC(方法Ａ)での精製および続く合わせたフラクションのＣＨ_２Ｃｌ_２／１Ｎ ＮａＯＨでの抽出による中和、相分離管を通した有機相の分離および蒸発により、{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノン(４３２mg、５１％収率)を白色粉末として得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 298K) δ ppm 1.50 - 1.65 (m, 4H) 2.10 - 2.32 (m, 5H) 2.62 - 2.78 (m, 1H) 2.85 - 2.95 (m, 2H) 3.30 - 3.95 (m, 13H) 4.0 - 4.20 (m, 2H) 5.61 - 5.72 (m, 1H) 7.42 (br, 1H) 7.68 (m, 1H) 8.60 - 8.61 (m, 1H). LCMS: [M+H]⁺ = 454.2, Rt ⁽¹⁾ = 1.42 min

６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−４−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルオキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン
工程２
(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.０５ｇ、４.６３mmol)をＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２(１／２)に溶解し、ｒｔで１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、有機層を１Ｎ ＮａＯＨ、次いで塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−４−((Ｓ)−ピロリジン−３−イルオキシ)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジンを得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl_3, 298K) δ ppm 2.20 - 2.30 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H) ,3.00 - 3.06 (t, 2 H), 3.09 - 3.18 (m, 1 H), 3.22 - 3.37 (m, 3 H), 3.45 - 3.50 (t, 2 H), 3.95 (s 3 H), 4.10 (s, 2 H), 4.20 - 4.65 (br.s 1 H), 5.63 - 5.69 (m, 1 H), 7.21 - 7.252 (m, 1 H), 7.70 - 7.74 (m, 1 H), 8.60 (s, 1 H). LCMS: [M+H]⁺ = 341.9, Rt ⁽⁷⁾ = 0.61 min

(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程１
Ｘ−Ｐｈｏｓ(０.９６ｇ、２.０１mmol、０.３当量)、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３(０.６１５ｇ、０.６７２mmol、０.１当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３(４.３８ｇ、１３.４４mmol、２当量)を合わせ、アルゴンで１０分間通気した。この混合物に、(Ｓ)−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体７)(２.１５ｇ、６.７２mmol)のジオキサン(６mL)および５−ブロモ−２−メトキシ−３−メチルピリジン(１.７６ｇ、８.７３mmol)の溶液をｒｔで添加し、反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応物をｒｔに冷却し、反応混合物をHyfloで濾過し、ＡｃＯＥｔを添加し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をジオキサン(６mL)に溶解し、５−ブロモ−２−メトキシ−３−メチルピリジン(１.７６ｇ、８.７３mmol)、Ｘ−Ｐｈｏｓ(０.９６ｇ、２.０１mmol)、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３(０.６１５ｇ、０.６７２mmol)、Ｃｓ_２ＣＯ_３(４.３８ｇ、１３.４４mmol)含有ガラスバイアルに添加した。バイアルを施蓋し、反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応物をｒｔに冷却し、反応混合物をHyfloで濾過し、ＡｃＯＥｔを添加し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ_２Ｃｌ_２次いでＴＢＭＥ次いでＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ ９９／１〜９０／１０)で精製して、(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色泡状物として得た(２.０５ｇ、６９％収率)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 298K) δ ppm 1.35 - 1.44 (br.s., 9H) 2.07 - 2.23 (m, 2 H), 2.14 (s, 3 H) ,2.87 - 2.93 (m, 2 H), 3.39 - 3.68 (m, 6 H), 3.81 (s, 3 H), 4.03 - 4.08 (m, 2 H), 5.56 - 5.63 (m, 1 H), 7.41 - 7.46 (m, 1 H), 7.67 - 7.73 (m, 1 H), 8.60 (s, 1 H). LCMS: [M+H]⁺ = 342.2, Rt ⁽²⁾ = 0.94 min

アセトニトリル中での加熱および冷却による実施例１の化合物の結晶化
１部の実施例１の化合物(例えば１００mg)を５部のアセトニトリル(０.５mL／１００mgの化合物)と撹拌しながら混合した。４０〜６０℃に加熱して溶液を得た。混合物をゆっくりＲＴに冷却した。さらに一夜(５℃)冷却後、沈殿が観察された。沈殿が観察されないとき、窒素流の使用および一夜冷却工程の反復により、エタノールの容積を減らすことができる。混合物を遠心してエタノールを除去した。固体を真空下、２５℃および７０mbarで乾燥させた。ＭＰが１３１℃の実施例１の化合物の結晶性無水形態を得た。この結晶形態はまた他の方法および／または溶媒、例えばエタノール、アセトン、酢酸エチル、イソプロパノール中での加熱および冷却、ヘプタン中のスラリー、またはヘプタンを貧溶媒として使用するＴＨＦまたは３−メチル−１−ブタノールにおける貧溶媒添加でも観察された。これらの結果は結晶形態の再現性およびスケールの拡大可能性を示し、そして同じ形態が上記以外の種々の実験条件下で製造できることを示唆した。

実施例１の化合物の無水形態のＸ線粉末回折パターンの最も顕著なピークの一覧(方法Ｘ２)：

水中のスラリーによる実施例１の化合物の三水和物形態の結晶化
水中の実施例１の化合物１のスラリー、例えば、１０部の水中の１部の実施例１の化合物は、ＲＴで実施例１の化合物の三水和物形態をもたらした。結晶を遠心分離により分離し、室温環境で乾燥させた。

実施例１の化合物の三水和物形態のＸ線粉末回折パターンの最も顕著なピークの一覧(方法Ｘ２)：

実施例１の化合物のクエン酸塩の製造
０.５ｇの実施例１の化合物(アッセイ９１.８％)を５mLのメチルエチルケトンおよび０.２５mLの水に溶解し、６０℃で加熱した。２１３mgのクエン酸を５０℃で添加し、混合物をｒｔに３０分間以内に冷却した。結晶化は４５℃で起こる。混合物を１６時間、ＲＴで撹拌した。結晶を濾過により回収した。フィルターケーキを１mLのメチルエチルケトンで３回洗浄し、その後１６時間、５０℃および約１０mbar真空で乾燥させた。クエン酸塩の元素分析は１：１(一水和物)形態を示した。

実施例１の化合物のクエン酸塩のＸ線粉末回折パターンの最も顕著なピークの一覧(方法Ｘ１)：

実施例１の化合物のフマル酸塩の製造
０.５ｇの実施例１の化合物(アッセイ９１.８％)を１５mLのアセトニトリルおよび０.２mLの水に溶解し、７６℃で加熱した。１２９mgのフマル酸を６０℃で添加した。溶液をｒｔに３０分間以内に冷却した。塩が沈殿し、懸濁液を１６時間、ＲＴで撹拌した。結晶を濾過により回収した。フィルターケーキを１mLのアセトニトリルで３回洗浄し、その後、１６時間、５０℃および約１０mbar真空で乾燥させた。フマル酸塩の元素分析は１：１(一水和物)形態を示した。

実施例１の化合物のフマル酸塩のＸ線粉末回折パターンの最も顕著なピークの一覧(方法Ｘ１)：

実施例１の化合物のナパジシル酸塩の製造
０.５ｇの実施例１の化合物(アッセイ９１.８％)を５mLの無水エタノールおよび０.２５mLの水に６０℃で溶解した。２５０mgのナフタレンジスルホン酸を５０℃で添加し、混合物をｒｔに３０分間以内に冷却した。結晶化は４０℃で起こる。混合物を１６時間、ＲＴで撹拌した。結晶を濾過により回収した。フィルターケーキを１mLのエタノールで３回洗浄し、その後、１６時間、５０℃および約１０mbar真空で乾燥させた。ナパジシル酸塩の元素分析は２：１(一水和物)形態を示した。

実施例１の化合物のナパジシル酸塩のＸ線粉末回折パターンの最も顕著なピークの一覧(方法Ｘ１)：

実施例６７の化合物をスキーム４に記載する一般法により製造した。
実施例６７：１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オン
(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体２４)(１３.４ｇ、２７.１mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(１００mL)溶液に、ＴＦＡ(４１.８mL)を添加し、混合物をｒｔで１時間撹拌した。真空で濃縮し、２Ｍ ＮａＯＨ(水性)(３００mL)およびＣＨ_２Ｃｌ_２(２００mL)に分配した。有機相を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２(２×２００mL)で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、真空で蒸発させて、褐色泡状物を得た。泡状物をＣＨ_２Ｃｌ_２(５０mL)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３(水性)(５０mL)と共に、激しく撹拌している塩化プロピオニル(２.６３ｇ、２８.５mmol)のＣＨ_２Ｃｌ_２(５０mL)溶液にｒｔで少量ずつ添加した。得られた二相混合物をｒｔで１時間撹拌した。さらなる塩化プロピオニル(０.５６６ｇ、６.１２mmol)を添加し、撹拌を２０分間激しく続けた。有機層を分離し、水層ＣＨ_２Ｃｌ_２(１００mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、真空で濃縮して、褐色ガム状物を得た。ガム状物をＥｔＯＡｃ(１００mL)中で撹拌し、得られた固体を濾過した(９.４ｇ)。母液を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９０／１０で溶出するBiotage^{(登録商標)}アミノシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、得られた黄色泡状物をＥｔＯＡｃ(２０mL)中で撹拌し、得られた固体を濾過した(８７０mg)。両バッチの固体を合わせ、還流しているＥｔＯＡｃ(５０mL)中で１時間撹拌した。濾過して、１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オンを無色固体として得た(９.４２ｇ、７６％収率)を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 298K) δ ppm 0.95 - 1.05 (m, 3H) 1.87 - 2.32 (m, 4H) 2.77 - 2.86 (m, 2H) 3.25 - 3.88 (m, 6H) 3.93 (s, 3H) 3.98 (s, 2H) 4.55 - 4.80 (m, 1H) 6.70 - 6.80 (m, 1H, N - H) 7.86 - 7.92 (m, 1H) 8.27 - 8.33 (m, 1H) 8.33 - 8.37 (m, 1H) LCMS: [M+H]+ = 451.0, Rt ⁽⁶⁾ = 1.49 min

実施例６７の化合物の別合成法
(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体２４)(２９.０４ｇ、５８.７３mmol)の２−Ｍｅ−ＴＨＦ(１００mL)溶液を、ＨＣｌ水溶液(１５０mL、３１％)に１５分間かけて滴下した。反応混合物を水(３００mL)および酢酸イソプロピル(１００mL)に分配し、上部有機相を廃棄した。水相を２５％ＮａＯＨ(水性)(２００ｇ)および２−Ｍｅ−ＴＨＦ(２００mL)に分配し、有機相を回収し、乾燥させた。トリエチルアミン(１６.３２mL、１１７.４８mmol)を有機相に添加し、塩化プロピオニル(６.０ｇ、６４.６mmol)を０℃で滴下した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水(１１０mL)と撹拌し、得られた有機相を真空で濃縮して、褐色ガム状物を得た。残渣をイソプロパノールおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで再結晶して、１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オンを無色固体(１７.２ｇ、６５％収率)として得た。

アセトニトリル／水中での加熱による実施例６７の化合物の結晶化
２.０ｇの実施例６７の化合物(４.４４０mol)を１０mLのアセトニトリルおよび０.５mLの水に７５℃で溶解した。溶液をｒｔに３０分間以内に冷却し、懸濁液とした。混合物を１６時間、ｒｔで撹拌した。結晶を濾過により回収した。フィルターケーキを１mLのアセトニトリルで２回洗浄し、その後、１６時間、２４℃および約１０mbar真空で乾燥させた。本物質の元素分析は無水形態を示した。

実施例６７の化合物の無水形態のＸ線粉末回折パターンの最も顕著なピークの一覧(方法Ｘ１)：

実施例６７の化合物のリン酸塩の製造
２.０ｇの実施例６７の化合物(４.４４０mol)を１０mLのアセトニトリルおよび０.５mLの水に７５℃で溶解した。５１２mgのオルトリン酸８５％(４.４４０molを７０℃で添加した。結晶化は７０℃で直ぐに起こる。懸濁液をｒｔに３０分間以内に冷却した。懸濁液を１０mlアセトニトリルで希釈し、１６時間、ｒｔで撹拌した。結晶を濾過により回収した。フィルターケーキを１mLのアセトニトリルで３回洗浄し、その後、１６時間、２４℃および約１０mbar真空で乾燥させた。結晶形態の元素分析は１：１リン酸塩の無水形態を示した。

実施例６７の化合物のリン酸塩のＸ線粉末回折パターンの最も顕著なピークの一覧(方法Ｘ１)：

実施例６７の化合物の塩酸塩の製造
２.０ｇの実施例６７の化合物(４.４４０mol)を２０mLのアセトニトリルおよび１.０mLの水に７０℃で溶解した。４５９mgの塩酸３７％(４.４４０mol)を７０℃で添加した。結晶化は７０℃で直ぐに起こる。懸濁液をｒｔに３０分間以内に冷却し、１６時間、ｒｔで撹拌した。結晶を濾過により回収した。フィルターケーキを１mLのアセトニトリルで３回洗浄し、その後、１６時間、２４℃および約１０mbar真空で乾燥させた。元素分析は１：１塩酸塩の無水形態を示した。

実施例６７の化合物の塩酸塩のＸ線粉末回折パターンの最も顕著なピークの一覧(方法Ｘ１)：

実施例６７の化合物の馬尿酸塩の製造
０.４ｇの実施例６７の化合物(０.８８８mmol)を８mLのアセトニトリルおよび０.２mLの水に７０℃で溶解した。１６７mgの馬尿酸(０.８８８mmol)を７０℃で添加した。溶液をｒｔに３０分間以内に冷却した。結晶化は４０℃で起こる。懸濁液を１６時間、ｒｔで撹拌した。結晶を濾過により回収した。フィルターケーキを１mLのアセトニトリルで３回洗浄し、その後、１６時間、５０℃および約１０mbar真空で乾燥させた。元素分析は１：１馬尿酸塩の無水形態を示した。

実施例６７の化合物の馬尿酸塩のＸ線粉末回折パターンの最も顕著なピークの一覧(方法Ｘ１)：

生物学的評価
本発明の化合物の活性を、ＷＯ２０１２／００４２９９として公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０６１３９３における、１６７〜１７９頁のポイント１〜３の‘生物学的アッセイ’に記載のとおりのインビトロおよびインビボ方法で評価できる。

酵素アッセイ
緩衝過溶液を酵素アッセイに使用した。その結果は、本発明の形態は対応する非結晶遊離塩基と同じまたは対応するＩＣ_５０値を与える。

細胞アッセイ

ＳＲＢＣアッセイ

Claims (31)

1. {(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンの無水結晶形態。
2. ２θ±０.２°で示して次のピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項１に記載の無水結晶形態：７.５、１０.９、１１.７、１４.３、１５.１、１５.８、１６.７、１７.７、１８.９、２０.５、２１.８、２２.５、２３.３、２４.２、２４.６、２５.０、２５.６、２６.２、２７.０、２８.０、２９.１、３２.８および３４.６。
3. {(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンの三水和物結晶形態。
4. ２θ±０.２°で示して次のピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項３に記載の三水和物結晶形態：６.６、８.９、１３.３、１４.５、１５.０、１６.５、１７.５、１７.７、１８.２、２０.０、２１.６、２２.６、２３.８、２４.４、２６.７、２７.５、２７.８、２９.２、３３.３、３３.９、３５.７および３８.８。
5. アニオンがシトレート、フマレートまたはナパジシレートから選択される、{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルオキシ]−ピロリジン−１−イル}−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−メタノンの塩形態。
6. アニオンがシトレートである、請求項５に記載の塩形態。
7. 一水和物の形態である、請求項６に記載の塩。
8. ２θ±０.２°で示して次のピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項７に記載の塩形態：５.７、１１.５、１２.１、１４.３、１５.４、１７.２、１７.９、１９.３、２０.２、２０.７、２１.９、２３.３、２３.９、２５.５、２７.０、２７.７、２９.８および３０.３。
9. アニオンがフマレートである、請求項５に記載の塩形態。
10. 一水和物の形態である、請求項９に記載の塩。
11. ２θ±０.２°で示して次のピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項１０に記載の塩形態：６.０、６.５、９.８、１２.３、１３.１、１５.６、１７.７、１９.１、１９.７、２３.９、２４.７、２４.９、２５.２、２６.４および２７.０。
12. アニオンがナパジシレートである、請求項５に記載の塩形態。
13. 一水和物の形態である、請求項１２に記載の塩。
14. ２θ±０.２°で示して次のピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項１３に記載の塩形態：４.３、８.５、９.４、１２.２、１２.９、１３.５、１５.０、１５.６、１６.０、１７.７、１８.９、１９.３、２０.０、２０.８、２１.２、２２.０、２３.０、２４.５および２６.５。
15. アニオンがホスフェート、クロライドまたはヒプレートから選択される１−{(Ｓ)−３−[６−(６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−ピリド[４,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ]−ピロリジン−１−イル}−プロパン−１−オンの塩形態。
16. アニオンがホスフェートである、請求項１５に記載の塩形態。
17. 無水形態である、請求項１６に記載の塩。
18. ２θ±０.２°で示して次のピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項１７に記載の塩形態：５.２、９.８、１０.３、１１.６、１４.９、１５.５、１５.９、１６.６、１９.５、２０.７、２１.５、２２.１、２３.３、２５.８、２６.４、２７.２および２８.２。
19. アニオンがクロライドである、請求項１５に記載の塩形態。
20. 無水形態である、請求項１９に記載の塩。
21. ２θ±０.２°で示して次のピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項２０に記載の塩形態：５.６、１１.０、１１.３、１１.８、１４.７、１７.１、１８.７、１９.４、２２.０、２２.６、２３.１、２３.７、２４.９および２５.５。
22. アニオンがヒプレートである、請求項１５に記載の塩形態。
23. 無水形態である、請求項２２に記載の塩。
24. ２θ±０.２°で示して次のピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項２３に記載の塩形態：５.２、７.５、１０.３、１０.９、１１.８、１３.１、１６.１、１６.７、１７.７、１８.４、２１.２、２３.２、２４.２および２６.２。
25. 医薬として使用するための、請求項１〜２４のいずれかに記載の形態。
26. 治療有効量の請求項１〜２４のいずれかに記載の形態、および１種以上の治療活性剤を含む、組み合わせ剤。
27. ＰＩ３Ｋ酵素群の活性、好ましくはＰＩ３Ｋδアイソフォームの活性が介在する疾患または障害の処置用医薬の製造のための、請求項１〜２４のいずれかに記載の形態の使用。
28. ＰＩ３Ｋ酵素群の活性、好ましくはＰＩ３Ｋδアイソフォームの活性が介在する疾患または障害に使用するための、請求項１〜２４のいずれかに記載の形態。
29. 治療有効量の請求項１〜２４のいずれかに記載の形態、および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
30. 対象におけるＰＩ３Ｋ酵素群、好ましくはＰＩ３Ｋδアイソフォームの活性を調節する方法であって、対象に治療有効量の請求項１〜２４のいずれかに記載の形態を投与する過程を含む、方法。
31. 対象におけるＰＩ３Ｋ酵素群の活性、好ましくはＰＩ３Ｋδアイソフォームの活性が介在する障害または疾患の処置のための、請求項１〜２４のいずれかに記載の形態の使用。