KR20140025530A - 테트라히드로-피리도-피리미딘 유도체의 고체 형태 및 염 - Google Patents

Abstract

본 발명은 {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논의 결정질 무수 형태, 결정질 용매화물 형태 및/또는 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태 또는 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온의 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태; 이들 형태를 포함하는 제약 조성물 및 조합물, 뿐만 아니라 질환의 치료를 위해 이들 형태, 예컨대 그의 제약 조성물 및 조합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

테트라히드로-피리도-피리미딘 유도체의 고체 형태 및 염 {SOLID FORMS AND SALTS OF TETRAHYDRO-PYRIDO-PYRIMIDINE DERIVATIVES}

본 발명은 테트라히드로-피리도-피리미딘 유도체의 신규 고체 형태 및 염, 그의 제조 방법 및 제약 조성물에서의 그의 용도에 관한 것이다.

WO2012/004299로서 공개된 국제 특허 출원 PCT/EP2011/061393은 PI3K 효소의 활성에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료에 적합한 치환된 테트라히드로-피리도-피리미딘 유도체를 개시한다. PCT/EP2011/061393은 {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논 및 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온 및 이들 화합물의 제조 방법을 개시한다.

이들 화합물은, 단독으로 또는 하나 이상의 다른 약리학적 활성 화합물과 조합으로, 자가면역 장애, 염증성 질환, 알레르기성 질환, 기도 질환, 예컨대 천식 및 COPD, 이식 거부, 암, 예를 들어 조혈 기원의 암 또는 고형 종양을 포함하나 이에 제한되지는 않는 PI3K-관련 질환의 치료에 유용하다.

이들 화합물은 또한, 단독으로 또는 하나 이상의 약리학적 활성 화합물과 조합으로, B 세포의 기능, 예컨대 항체 생산, 항원 제시, 시토카인 생산 또는 림프성 기관발생 중 하나 이상이 비정상적이거나 바람직하지 않은 상태, 질환 또는 장애, 예컨대 류마티스 관절염, 심상성 천포창, 특발성 혈소판감소증 자반증, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 쇼그렌 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, ANCA-연관 혈관염, 한랭글로불린혈증, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 만성 자가면역 두드러기, 알레르기 (아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 비염), 굿패스쳐 증후군, AMR (항체-매개 이식 거부), B 세포-매개 초급성, 급성 및 만성 이식 거부, 및 조혈 기원의 암, 예컨대 비제한적으로 다발성 골수종; 급성 골수 백혈병; 만성 골수 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수성 백혈병; 비-호지킨 림프종; 림프종; 진성 다혈구혈증; 본태성 혈소판혈증; 골수 화생을 동반한 골수섬유증; 및 발덴 스트룀병을 치료하는 방법을 포함하는 치료에 유용하다.

본 발명은 {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논의 결정질 무수 형태, 결정질 용매화물 형태 및/또는 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태 또는 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온의 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태; 이들 형태를 포함하는 제약 조성물 및 조합물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 PI3K 효소의 활성에 의해, 바람직하게는 PI3Kδ 이소형의 활성에 의해 매개되는 질환의 치료를 위한 이들 형태, 예컨대 그의 제약 조성물 및 조합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

특정한 약물의 활성 제약 성분 (API)의 결정질 형태가 종종 약물의 제조 용이성, 흡습성, 안정성, 용해도, 저장 안정성, 제제화의 용이성, 위장액 중의 용해 속도 및 생체내 생체이용률의 중요한 결정인자라는 것이 널리 공지되어 있다. 결정질 형태는 동일한 조성의 물질이 상이한 격자 배열로 결정화하여 특정한 결정질 형태에 대해 특이적인 상이한 열역학적 특성 및 안정성을 생성하는 경우에 발생한다. 결정질 형태는 또한 동일한 화합물의 상이한 수화물 또는 용매화물을 포함할 수 있다. 어떠한 형태가 바람직한지를 결정하는데 있어서, 형태의 수많은 특성이 비교되고, 바람직한 형태는 다수의 물리적 특성 변수에 근거하여 선택된다. 특정 측면, 예컨대 제조의 용이성, 안정성 등이 중대하게 여겨지는 일부 상황에서 한 형태가 바람직할 수 있다는 것은 전적으로 가능하다. 다른 상황에서, 보다 큰 용해 속도 및/또는 보다 우수한 생체이용률 때문에 상이한 형태가 바람직할 수 있다. 특정한 화합물 또는 화합물의 염이 다형체를 형성할 것인지의 여부, 임의의 이러한 다형체가 치료 조성물에서 상업적인 용도에 적합할 것인지의 여부, 또는 어떠한 다형체가 이러한 바람직한 특성을 나타낼 것인지를 예측하는 것은 아직 가능하지 않다.

도 1은 실시예 1 시트레이트 염의 X선 분말 회절 패턴을 개시한다.
도 2는 실시예 1 푸마레이트 염의 X선 분말 회절 패턴을 개시한다.
도 3은 실시예 1 나파디실레이트 염의 X선 분말 회절 패턴을 개시한다.
도 4는 실시예 67 포스페이트 염의 X선 분말 회절 패턴을 개시한다.
도 5는 실시예 67 HCl 염의 X선 분말 회절 패턴을 개시한다.
도 6은 실시예 67 히푸레이트 염의 X선 분말 회절 패턴을 개시한다.
도 7은 실시예 1 무수 형태의 X선 분말 회절 패턴을 개시한다.
도 8은 실시예 1 3수화물의 X선 분말 회절 패턴을 개시한다.
도 9는 실시예 67 무수 형태의 X선 분말 회절 패턴을 개시한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논의 무수 결정질 형태에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논의 무수 결정질 형태는 7.5, 10.9, 11.7, 14.3, 15.1, 15.8, 16.7, 17.7, 18.9, 20.5, 21.8, 22.5, 23.3, 24.2, 24.6, 25.0, 25.6, 26.2, 27.0, 28.0, 29.1, 32.8 및 34.6 도 2-세타 +/- 0.2 도에서 제공되는 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논의 3수화물 결정질 형태에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논의 3수화물 결정질 형태는 6.6, 8.9, 13.3, 14.5, 15.0, 16.5, 17.5, 17.7, 18.2, 20.0, 21.6, 22.6, 23.8, 24.4, 26.7, 27.5, 27.8, 29.2, 33.3, 33.9, 35.7 및 38.8 도 2-세타 +/- 0.2 도에서 제공되는 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 음이온이 시트레이트, 푸마레이트 또는 나파디실레이트로부터 선택된 것인 {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논의 염에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 음이온이 시트레이트로부터 선택된 것인 {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논의 염에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 1수화물 형태의 {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논의 시트레이트 염에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논의 1수화물 시트레이트 염은 5.7, 11.5, 12.1, 14.3, 15.4, 17.2, 17.9, 19.3, 20.2, 20.7, 21.9, 23.3, 23.9, 25.5, 27.0, 27.7, 29.8 및 30.3 도 2-세타 +/- 0.2 도에서 제공되는 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 음이온이 푸마레이트로부터 선택된 것인 {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논의 염에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 1수화물 형태의 {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논의 푸마레이트 염에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논의 1수화물 푸마레이트 염은 6.0, 6.5, 9.8, 12.3, 13.1, 15.6, 17.7, 19.1, 19.7, 23.9, 24.7, 24.9, 25.2, 26.4 및 27.0 도 2-세타 +/- 0.2 도에서 제공되는 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 음이온이 나파디실레이트로부터 선택된 것인 {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논의 염에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 1수화물 형태의 {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논의 나파디실레이트 염에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논의 1수화물 나파디실레이트 염은 4.3, 8.5, 9.4, 12.2, 12.9, 13.5, 15.0, 15.6, 16.0, 17.7, 18.9, 19.3, 20.0, 20.8, 21.2, 22.0, 23.0, 24.5 및 26.5 도 2-세타 +/- 0.2 도에서 제공되는 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온의 무수 결정질 형태에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온의 무수 결정질 형태는 7.9, 9.6, 11.5, 13.4, 15.2, 15.9, 16.8, 17.6, 18.7, 20.0, 20.6, 22.0, 22.4, 22.7, 23.4, 23.9, 24.5, 25.1, 25.8 및 26.7 도 2-세타 +/- 0.2 도에서 제공되는 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 음이온이 포스페이트, 클로라이드 또는 히푸레이트로부터 선택된 것인 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온의 염에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 음이온이 포스페이트로부터 선택된 것인 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온의 염에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 무수 형태의 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온의 포스페이트 염에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온의 무수 포스페이트 염은 5.2, 9.8, 10.3, 11.6, 14.9, 15.5, 15.9, 16.6, 19.5, 20.7, 21.5, 22.1, 23.3, 25.8, 26.4, 27.2 및 28.2 도 2-세타 +/- 0.2 도에서 제공되는 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 음이온이 클로라이드로부터 선택된 것인 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온의 염에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 무수 형태의 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온의 히드로클로라이드 염에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온의 무수 히드로클로라이드 염은 5.6, 11.0, 11.3, 11.8, 14.7, 17.1, 18.7, 19.4, 22.0, 22.6, 23.1, 23.7, 24.9 및 25.5 도 2-세타 +/- 0.2 도에서 제공되는 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 음이온이 히푸레이트로부터 선택된 것인 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온의 염에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 무수 형태의 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온의 히푸레이트 염에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온의 무수 히푸레이트 염은 5.2, 7.5, 10.3, 10.9, 11.8, 13.1, 16.1, 16.7, 17.7, 18.4, 21.2, 23.2, 24.2 및 26.2 도 2-세타 +/- 0.2 도에서 제공되는 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.

달리 명시되지 않는 한, 용어 "본 발명의 형태"는 {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논의 결정질 무수 형태, 결정질 용매화물 형태 또는 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태 또는 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온의 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태에 관한 것이다.

본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 문맥에서, 특히 특허청구범위의 문맥에서 사용된 단수 용어 및 유사한 용어들은, 본원에서 달리 나타내거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 다를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.

본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시적인 어휘, 예를 들어 "예컨대"의 사용은 단지 본 발명을 보다 잘 설명하기 위해 의도되며, 달리 청구되는 본 발명의 범주에 대한 제한을 제기하지는 않는다.

본 발명은 하기 용어 해설 및 종결부의 실시예를 비롯한 하기 상세한 설명을 참조로 보다 완전하게 인지될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비롯한", "함유하는" 및 "포함하는"은 본원에서 이들의 개방적, 비제한적 의미로 사용된다.

본원의 상기 및 하기에 사용되는 일반적 용어는, 달리 나타내지 않는 한, 바람직하게는 본 개시내용의 문맥 내에서 하기 의미를 갖는다:

본원에 사용된 용어 "조합물"은 하나의 투여 단위 형태의 고정 조합물을 지칭하거나, 또는 {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논의 결정질 무수 형태, 결정질 용매화물 형태 또는 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태 또는 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온의 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태, 및 조합 파트너 (예를 들어, 하기 설명된 바와 같은 다른 약물, "치료제" 또는 "공동-작용제"로도 지칭됨)가 독립적으로 동시에 투여되거나 또는 특히 조합 파트너가 협력 효과, 예를 들어 상승작용 효과를 나타내도록 하는 시간 간격 내에 개별적으로 투여될 수 있는, 조합 투여를 위한 부분들의 키트를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "공-투여" 또는 "조합 투여" 등은 선택된 조합 파트너를 그를 필요로 하는 단일 대상체, 예를 들어 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것으로 의도되고, 작용제들이 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여되지는 않는 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 사용된 용어 "제약 조합물"은, 하나 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성된 생성물을 의미하고, 활성 성분의 고정 조합물 및 비-고정 조합물 둘 다를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논의 결정질 무수 형태, 결정질 용매화물 형태 또는 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태 또는 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온의 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태, 및 조합 파트너 둘 다가 환자에게 단일 실재물 또는 투여 형태로 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논의 결정질 무수 형태, 결정질 용매화물 형태 또는 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태 또는 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온의 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태, 및 조합 파트너 둘 다가 환자에게 개별 실재물로서 동시에, 공동으로 또는 특정한 시간 제한 없이 순차적으로 투여되는 것을 의미하며, 여기서 이러한 투여는 환자의 체내에서 2종의 화합물의 치료 유효 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.

본원에 사용된 용어 "다형체"는 결정을 형성하는 분자, 원자 및/또는 이온의 동일한 화학적 조성을 갖지만 공간적 배열이 상이한 결정질 형태를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "용매화물"은 결정질 격자 구조 내에 혼입된 용매 또는 용매들의 분자를 추가로 포함하는 분자, 원자 및/또는 이온의 결정질 형태를 지칭한다. 용매화물 내 용매 분자는 규칙적 배열 및/또는 비-정렬된 배열로 존재할 수 있다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매 분자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 비화학량론적 양의 용매 분자를 갖는 용매화물은 용매화물로부터의 용매의 부분적 손실로 인해 생성될 수 있다. 용매화물은 결정질 격자 구조 내에 하나 초과의 분자 또는 화합물 ABC를 포함하는 이량체 또는 올리고머로서 발생할 수 있다.

본 발명의 다양한 실시양태가 본원에 기재되어 있다. 각 실시양태에 명시된 특징이 다른 명시된 특징과 조합되어 추가의 실시양태를 제공할 수 있음이 인지될 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약으로서의 본 발명의 {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논의 결정질 무수 형태, 결정질 용매화물 형태 또는 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태 또는 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온의 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태의 용도에 관한 것이다. 따라서 본 발명은 하기를 제공한다:

■ 제약으로서 / 제약으로서 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논의 결정질 무수 형태, 결정질 용매화물 형태 또는 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태 또는 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온의 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태;

■ 의약으로서 / 의약으로서 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논의 결정질 무수 형태, 결정질 용매화물 형태 또는 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태 또는 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온의 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태;

■ 요법에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논의 결정질 무수 형태, 결정질 용매화물 형태 또는 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태 또는 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온의 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태;

■ PI3K 효소의 활성에 의해, 바람직하게는 PI3Kδ 이소형의 활성에 의해 매개되는 상태, 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료를 위한, 본원에 정의된 바와 같은 {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논의 결정질 무수 형태, 결정질 용매화물 형태 또는 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태 또는 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온의 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태;

■ PI3K 효소의 활성에 의해, 바람직하게는 PI3Kδ 이소형의 활성에 의해 매개되는 상태, 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 본원에 정의된 바와 같은 {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논의 결정질 무수 형태, 결정질 용매화물 형태 또는 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태 또는 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온의 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태의 용도;

■ PI3K 효소의 활성에 의해, 바람직하게는 PI3Kδ 이소형의 활성에 의해 매개되는 상태, 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논의 결정질 무수 형태, 결정질 용매화물 형태 또는 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태 또는 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온의 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태;

■ PI3K 효소의 활성에 의해, 바람직하게는 PI3Kδ 이소형의 활성에 의해 매개되는 상태, 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료를 위한, 본원에 정의된 바와 같은 {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논의 결정질 무수 형태, 결정질 용매화물 형태 또는 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태 또는 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온의 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태의 용도;

■ PI3K 효소, 바람직하게는 PI3Kδ 이소형의 억제를 위한, 본원에 정의된 바와 같은 {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논의 결정질 무수 형태, 결정질 용매화물 형태 또는 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태 또는 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온의 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태의 용도;

■ 자가면역 장애, 염증성 질환, 알레르기성 질환, 기도 질환, 예컨대 천식 및 COPD, 이식 거부, 암, 예를 들어 조혈 기원의 암 또는 고형 종양으로부터 선택된 장애 또는 질환의 치료를 위한, 본원에 정의된 바와 같은 {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논의 결정질 무수 형태, 결정질 용매화물 형태 또는 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태 또는 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온의 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태의 용도.

■ 항체 생산, 항원 제시, 시토카인 생산 또는 림프성 기관발생이 비정상적이거나 바람직하지 않은, 예컨대 류마티스 관절염, 심상성 천포창, 특발성 혈소판감소증 자반증, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 쇼그렌 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, ANCA-연관 혈관염, 한랭글로불린혈증, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 만성 자가면역 두드러기, 알레르기 (아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 비염), 굿패스쳐 증후군, AMR (항체-매개 이식 거부), B 세포-매개 초급성, 급성 및 만성 이식 거부, 및 조혈 기원의 암, 예컨대 비제한적으로 다발성 골수종; 급성 골수 백혈병; 만성 골수 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수성 백혈병; 비-호지킨 림프종; 림프종; 진성 다혈구혈증; 본태성 혈소판혈증; 골수 화생을 동반한 골수섬유증; 및 발덴 스트룀병으로부터 선택된 장애 또는 질환의 치료를 위한, 본원에 정의된 바와 같은 {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논의 결정질 무수 형태, 결정질 용매화물 형태 또는 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태 또는 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온의 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태의 용도.

■ 류마티스 관절염 (RA), 심상성 천포창 (PV), 특발성 혈소판감소증 자반증 (ITP), 혈전성 혈소판감소성 자반증 (TTP), 자가면역 용혈성 빈혈 (AIHA), 후천성 혈우병 유형 A (AHA), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 다발성 경화증 (MS), 중증 근무력증 (MG), 쇼그렌 증후군 (SS), ANCA-연관 혈관염, 한랭글로불린혈증, 만성 자가면역 두드러기 (CAU), 알레르기 (아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 비염), 굿패스쳐 증후군, 이식 거부 및 조혈 기원의 암으로부터 선택된 장애 또는 질환의 치료를 위한, 본원에 정의된 바와 같은 {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논의 결정질 무수 형태, 결정질 용매화물 형태 또는 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태 또는 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온의 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태의 용도.

■ 대상체에게 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논의 결정질 무수 형태, 결정질 용매화물 형태 또는 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태 또는 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온의 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 PI3K 효소, 바람직하게는 PI3Kδ 이소형의 활성을 조절하는 방법;

■ 대상체에게 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논의 결정질 무수 형태, 결정질 용매화물 형태 또는 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태 또는 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온의 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태를 투여하는 단계를 포함하는, PI3K 효소에 의해, 바람직하게는 PI3Kδ 이소형에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료 방법;

■ 세포를 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논의 결정질 무수 형태, 결정질 용매화물 형태 또는 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태 또는 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온의 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태와 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 세포에서 PI3K 효소, 바람직하게는 PI3Kδ 이소형의 억제 방법.

본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.

본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 저해, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성에서의 상당한 감소를 지칭한다.

본원에 사용된 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 완화 (즉, 질환 또는 그의 임상적 증상 중 하나 이상의 발달의 둔화 또는 정지 또는 감소)를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것들을 비롯한 하나 이상의 물리적 파라미터의 경감 또는 완화를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 물리적 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 둘 다의 방식으로의 질환 또는 장애의 조절을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행의 방지 또는 지연을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어 유익할 경우에, 이러한 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".

용어 대상 화합물의 "투여" 또는 이를 "투여하는"은 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 형태를 제공하는 것을 의미한다. 하나 이상의 추가의 치료제"와 조합된" 투여는 임의의 순서로 및 임의의 투여 경로로의 동시 (공동) 및 연속 투여를 포함한다.

적합하게는, 본 발명은, 단독으로 또는 하나 이상의 다른 약리학적 활성 화합물과 조합으로, 자가면역 장애, 염증성 질환, 알레르기성 질환, 기도 질환, 예컨대 천식 및 COPD, 이식 거부, 암, 예를 들어 조혈 기원의 암 또는 고형 종양을 포함하나 이에 제한되지 않는 PI3K-관련 질환의 치료에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 단독으로 또는 하나 이상의 다른 약리학적 활성 화합물과 조합으로, B 세포의 기능, 예컨대 항체 생산, 항원 제시, 시토카인 생산 또는 림프 기관발생 중 하나 이상이 비정상적이거나 바람직하지 않은 상태, 질환 또는 장애, 예컨대 류마티스 관절염, 심상성 천포창, 특발성 혈소판감소증 자반증, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 쇼그렌 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, ANCA-연관 혈관염, 한랭글로불린혈증, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 만성 자가면역 두드러기, 알레르기 (아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 비염), 굿패스쳐 증후군, AMR (항체-매개 이식 거부), B 세포-매개 초급성, 급성 및 만성 이식 거부, 및 조혈 기원의 암, 예컨대 비제한적으로 다발성 골수종; 급성 골수 백혈병; 만성 골수 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수성 백혈병; 비-호지킨 림프종; 림프종; 진성 다혈구혈증; 본태성 혈소판혈증; 골수 화생을 동반한 골수섬유증; 및 발덴 스트룀병을 치료하는 방법을 포함하는 치료에 관한 것이다.

본 발명은 호중구의 기능, 예컨대 슈퍼옥시드 방출, 자극된 세포외유출 또는 화학주성 이동 중 하나 이상이 비정상적이거나 바람직하지 않은 상태, 질환 또는 장애, 예컨대 류마티스 관절염, 패혈증, 폐 또는 호흡기 장애, 예컨대 천식, 염증성 피부병, 예컨대 건선 및 다른 것들을 치료하는 방법을 포함한다.

본 발명은 호염기구 및 비만 세포의 기능, 예컨대 화학주성 이동 또는 알레르겐-IgE-매개 탈과립화 중 하나 이상이 비정상적이거나 바람직하지 않은 상태, 질환 또는 장애, 예컨대 알레르기성 질환 (아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 비염) 뿐만 아니라 다른 장애, 예컨대 COPD, 천식 또는 기종을 치료하는 방법을 포함한다.

본 발명은 T 세포의 기능, 예컨대 시토카인 생산 또는 세포-매개 세포독성 중 하나 이상이 비정상적이거나 바람직하지 않은 상태, 질환 또는 장애, 예컨대 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 세포 조직 또는 기관 이식편의 급성 또는 만성 거부, 또는 조혈 기원의 암을 치료하는 방법을 포함한다.

추가로, 본 발명은 신경변성 질환, 심혈관 질환 및 혈소판 응집을 치료하는 방법을 포함한다.

추가로, 본 발명은 피부 질환, 예컨대 만발성 피부 포르피린증, 다형 광 발진, 피부근염, 일광 두드러기, 구강 편평 태선, 지방층염, 경피증, 두드러기성 혈관염을 치료하는 방법을 포함한다.

추가로, 본 발명은 만성 염증성 질환, 예컨대 사르코이드증, 환상 육아종을 치료하는 방법을 포함한다.

다른 실시양태에서, 상태 또는 장애 (예를 들어, PI3K-매개)는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 진성 다혈구혈증, 본태성 혈소판증가증, 골수 화생을 동반한 골수섬유증, 천식, COPD, ARDS, 뢰플러 증후군, 호산구성 폐렴, 기생충 (특히, 후생동물) 침입 (열대성 호산구증가증 포함), 기관지폐 아스페르길루스증, 결절성 다발성동맥염 (처크-스트라우스 증후군 포함), 호산구성 육아종, 약물-반응에 의해 발생하여 기도에 발병하는 호산구-관련 장애, 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다형성 홍반, 포진성 피부염, 경피증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 홍반성 루푸스, 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 자가면역 혈액 장애 (예를 들어, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 순수 적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판감소증), 전신 홍반성 루푸스, 다발연골염, 경피증, 베게너 육아종증, 피부근염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 스티븐-존슨 증후군, 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장 질환 (예를 들어, 궤양성 결장염 및 크론병), 내분비 안병증, 그레이브스병, 사르코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 다발성 경화증, 원발성 담즙성 간경변증, 포도막염 (전방 및 후방), 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염, 사구체신염, 심혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 심부 정맥 혈전증, 졸중, 심근경색, 불안정형 협심증, 혈전색전증, 폐 색전증, 혈전용해 질환, 급성 동맥 허혈, 말초 혈전성 폐쇄, 및 관상 동맥 질환, 재관류 손상, 망막병증, 예컨대 당뇨병성 망막병증 또는 고압 산소-유발 망막병증, 및 상승된 안압 또는 안구 방수의 분비를 특징으로 하는 상태, 예컨대 녹내장.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 자가면역 질환 및 염증성 상태, 특히 자가면역 성분을 비롯한 병인을 갖는 염증성 상태, 예컨대 관절염 (예를 들어, 류마티스 관절염, 만성 진행성 관절염 및 변형성 관절염) 및 류마티스 질환, 예컨대 염증성 상태 및 골 손실을 수반하는 류마티스 질환, 염증성 통증, 척추관절병증, 예컨대 강직성 척추염, 라이터 증후군, 반응성 관절염, 건선성 관절염, 및 장병성 관절염, 과민증 (기도 과민증 및 피부 과민증 둘 다 포함) 및 알레르기의 치료, 예방 또는 완화에 유용하다. 본 발명의 항체가 사용될 수 있는 특이적 자가면역 질환은 자가면역 혈액 장애 (예를 들어, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 순수 적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판감소증 포함), 후천성 혈우병 A, 한랭 응집소 질환, 한랭글로불린혈증, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 쇼그렌 증후군, 전신 홍반성 루푸스, 염증성 근육 장애, 다발연골염, 경피증, 항-호중구 세포질 항체-연관 혈관염, IgM-매개 신경병증, 안간대성경련 근간대성경련 증후군, 베게너 육아종증, 피부근염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 건선, 스티븐-존슨 증후군, 심상성 천포창, 낙엽상 천포창, 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장 질환 (예를 들어, 궤양성 결장염, 크론병 및 과민성 장 증후군 포함), 내분비 안병증, 그레이브스병, 사르코이드증, 다발성 경화증, 시신경척수염, 원발성 담즙성 간경변증, 소아 당뇨병 (제I형 당뇨병), 포도막염 (전방, 중간 및 후방 뿐만 아니라 범포도막염), 건성 각결막염 및 춘계 각결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염 및 사구체신염 (예를 들어, 특발성 신증후군 또는 미세 변화 신병증을 비롯한 신증후군을 수반하거나 수반하지 않음), 종양, 피부 및 각막의 염증성 질환, 근염, 골 이식물의 이완, 대사 장애, 예컨대 아테롬성동맥경화증, 당뇨병 및 이상지혈증을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 원발성 피부 B-세포 림프종, 면역수포성 질환, 심상성 천포창, 낙엽상 천포창, 부신생물성 천포창, 수포성 유천포창, 점막 유천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 만성 이식편 대 숙주 질환, 피부근염, 전신 홍반성 루푸스, 혈관염, 소혈관 혈관염, 저보체혈증성 두드러기성 혈관염, 항호중구 세포질 항체-혈관염, 한랭글로불린혈증, 슈니츨러 증후군, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 혈관부종, 백반증, 전신 홍반성 루푸스, 특발성 혈소판감소성 자반증, 다발성 경화증, 한랭 응집소 질환, 자가면역 용혈성 빈혈, 항호중구 세포질 항체-연관 혈관염, 이식편 대 숙주 질환, 한랭글로불린혈증 및 혈전성 혈소판감소증으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태 또는 장애의 치료에 유용하다.

추가 실시양태에서, 본 발명은 본원에 상기 언급된 장애 또는 질환 중 하나, 특히 PI3K 효소의 억제에 반응하는 질환의 치료를 위한 과정 또는 방법에 관한 것이다. {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논의 결정질 무수 형태, 결정질 용매화물 형태 또는 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태 또는 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온의 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태는 그 자체로 또는 제약 조성물의 형태로, 예방적으로 또는 치료적으로, 바람직하게는 상기 질환에 대해 효과적인 양으로 이러한 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예를 들어 인간에게 투여될 수 있으며, 상기 화합물은 특히 제약 조성물의 형태로 사용될 수 있다.

추가 실시양태에서, 본 발명은 PI3K 효소에 의해 매개되는 상기 언급된 질환 중 하나 이상의 치료 및 또한 예방 관리를 위한, 그 자체로의 또는 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와의 제약 조성물의 형태로의 {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논의 결정질 무수 형태, 결정질 용매화물 형태 또는 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태 또는 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온의 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태의 용도에 관한 것이다.

추가 실시양태에서, 본 발명은 상기 언급된 질환, 특히 자가면역 장애, 염증성 질환, 알레르기성 질환, 기도 질환, 예컨대 천식 및 COPD, 이식 거부, 암, 예를 들어 조혈 기원의 암 또는 고형 종양으로부터 선택된 장애 또는 질환 중 하나 이상의 치료 및 또한 예방 관리를 위한 제약 조성물의 제조에 있어서, {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논의 결정질 무수 형태, 결정질 용매화물 형태 또는 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태 또는 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온의 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태의 용도에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논의 결정질 무수 형태, 결정질 용매화물 형태 또는 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태 또는 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온의 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 하기를 제공한다:

■ 본원에 정의된 바와 같은 {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논의 결정질 무수 형태, 결정질 용매화물 형태 또는 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태 또는 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온의 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태, 및 하나 이상의 담체 / 부형제를 포함하는 (즉, 함유하는 또는 이들로 이루어진) 제약 조성물;

■ 치료 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논의 결정질 무수 형태, 결정질 용매화물 형태 또는 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태 또는 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온의 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 / 부형제를 포함하는 제약 조성물.

본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 당업자에게 공지된 바와 같은 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등, 및 그의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329] 참조). 임의의 통상의 담체가 활성 성분과 상용적이지 않은 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 사용이 고려된다.

본 발명은 본 발명의 형태 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 특정한 투여 경로, 예컨대 경구 투여, 비경구 투여 및 직장 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태 (비제한적으로, 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제 포함), 또는 액체 형태 (비제한적으로, 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 멸균과 같은 통상적인 제약 작업에 적용될 수 있고/거나, 통상적인 불활성 희석제, 윤활제 또는 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.

전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을

a) 희석제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;

b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에는 또한,

c) 결합제, 예를 들어, 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에

d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 또는 발포성 혼합물; 및/또는

e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제

와 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다.

정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다.

경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 형태를 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위한 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 장기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공한다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.

특정의 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤화제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 또한 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1-75%의 활성 성분을 함유하거나, 또는 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.

경피 적용을 위한 적절한 조성물은 유효량의 본 발명의 형태를 적합한 담체와 함께 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 본 발명의 형태를 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 장기간에 걸쳐 제어된 예정 속도로 숙주의 피부에 본 발명의 형태를 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치가 피부에 부착되도록 하는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.

예를 들어 피부 및 눈으로의 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔 또는, 예를 들어 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무가능한 제제를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은 선 크림, 로션, 스프레이 등으로 특히 피부 적용을 위해, 예를 들어 피부암의 치료를 위해, 예를 들어 예방적 용도를 위해 적절할 것이다. 이들은 따라서 당업계에 널리 공지된 화장품, 제제를 포함하여 국소에 사용하기에 특히 적합하다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 이는 편리하게는, 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않고, 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 네뷸라이저로부터, 건조 분말 흡입기 또는 에어로졸 스프레이 제제로부터 건조 분말의 형태로, 단독으로, 혼합물, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자로서 전달될 수 있다.

본 발명은 추가로 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 제공하며, 이는 물이 본 발명의 특정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다.

본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 성분 또는 저수분 함유 성분, 및 저수분 또는 저습 조건을 이용하여 제조할 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 특성이 유지되도록 제조 및 저장될 수 있다. 따라서, 물에 대한 노출을 방지하기 위해 공지된 물질을 사용하여 무수 조성물을 포장함으로써, 이들이 적합한 규정 키트 내에 포함될 수 있도록 한다. 적합한 포장의 예는 기밀 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기, 예를 들어 바이알, 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명은 추가로 활성 성분으로서의 본 발명의 형태가 분해될 비율을 감소시키는 하나 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 제공한다. 본원에 "안정화제"로 지칭되는 이러한 작용제는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

생리학상 허용되는 담체의 예는 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기 산; 항산화제, 예컨대 아스코르브산; 저분자량 (약 10개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 이뮤노글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌 또는 리신; 모노사카라이드, 디사카라이드 및 다른 탄수화물, 예컨대 글루코스, 만노스 또는 덱스트린; 킬레이트화제, 예컨대 EDTA; 당 알콜, 예컨대 만니톨 또는 소르비톨; 염-형성 반대이온, 예컨대 나트륨; 및/또는 비이온성 계면활성제, 예컨대 트윈(TWEEN)®, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 및 플루로닉스(PLURONICS)®를 포함한다.

적합한 부형제 / 담체는 임의의 고체, 액체, 반고체, 또는 에어로졸 조성물의 경우에 당업자에게 일반적으로 이용가능한 기체상 부형제일 수 있다.

고체 제약 부형제는 전분, 셀룰로스, 활석, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 벼, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 스테아르산마그네슘, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 건조 탈지유 등을 포함한다.

액체 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 및 다양한 오일, 예컨대 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 참깨 오일 등으로부터 선택될 수 있다. 특히 주사액을 위한 바람직한 액체 담체는 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 글리콜을 포함한다.

압축 기체는 본 발명의 화합물을 에어로졸 형태로 분산시키는데 사용될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 불활성 기체는 질소, 이산화탄소 등이다. 다른 적합한 제약 부형제 및 그의 제제는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990)]에 기재되어 있다.

활성 성분의 투여량은 치료할 질환, 및 종, 그의 연령, 체중, 개별 상태, 개별 약동학적 데이터 및 투여 방식에 따라 좌우된다. 제제 내 본 발명의 형태의 양은 당업자에게 이용되는 전체 범위 내에서 가변적일 수 있다. 전형적으로, 제제는 전체 제제를 기준으로 하여 중량% (wt%) 기준으로 약 0.01-99.99 wt%의 본 발명의 형태를 함유하고, 나머지는 하나 이상의 적합한 제약 부형제일 것이다.

본원에 정의된 바와 같은 {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논의 결정질 무수 형태, 결정질 용매화물 형태 또는 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태 또는 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온의 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태를 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 (예컨대 부형제 및/또는 희석제)와 함께 포함하는 제약 조성물은 통상적인 방법, 예를 들어 통상의 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결건조 방법에 의해 제조될 수 있다.

추가 실시양태에서, 본 발명은 PI3K 효소의 억제를 위한 유효량의 {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논의 결정질 무수 형태, 결정질 용매화물 형태 또는 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태 또는 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온의 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, PI3K 효소의 억제에 반응하는 질환을 앓는 온혈 동물, 특히 인간 또는 상업적으로 유용한 포유동물에게 투여하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.

추가 실시양태에서, 본 발명은 자가면역 장애, 염증성 질환, 알레르기성 질환, 기도 질환, 예컨대 천식 및 COPD, 이식 거부, 암, 예를 들어 조혈 기원의 암 또는 고형 종양으로부터 선택된 장애 또는 질환의 예방적 또는 특히 치료적 관리를 필요로 하는 온혈 동물, 특히 인간 또는 상업적으로 유용한 포유동물의 이러한 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논의 결정질 무수 형태, 결정질 용매화물 형태 또는 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태 또는 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온의 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태, 및 하나 이상의 추가 활성 성분을 포함하는 조합물에 관한 것이다. 본 발명은 하기를 제공한다:

■ 치료 유효량의 {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논의 결정질 무수 형태, 결정질 용매화물 형태 또는 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태 또는 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온의 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태, 및 하나 이상의 치료 활성제, 예를 들어 면역억제제, 면역조절제, 항염증제 또는 화학요법제, 예를 들어 하기 나타낸 바와 같은 것들을 포함하는 조합물, 특히 제약 조합물;

■ 본원에 정의된 바와 같은 치료 유효량의 {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논의 결정질 무수 형태, 결정질 용매화물 형태 또는 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태 또는 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온의 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태; 치료 유효량(들)의 하나 이상의 조합 파트너, 예를 들어 면역억제제, 면역조절제, 항염증제 또는 화학요법제, 예를 들어 하기 나타낸 바와 같은 것들; 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 동시 또는 순차적 투여에 적용되는 조합된 제약 조성물;

■ (i) 제약으로서의, (ii) PI3K 효소에 의해 매개되는 질환의 치료에서의 사용을 위한, (iii) PI3K 효소에 의해 매개되는 질환의 치료 방법에서의, 본원에 정의된 바와 같은 조합된 제약 조성물.

"조합물"은 하나의 투여 단위 형태의 고정 조합물을 의미하거나, 또는 {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논의 결정질 무수 형태, 결정질 용매화물 형태 또는 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태 또는 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온의 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태, 및 조합 파트너가 독립적으로 동시에 투여되거나 또는 특히 조합 파트너가 협력 효과, 예를 들어 상승작용 효과를 나타내도록 하는 시간 간격 내에 개별적으로 투여될 수 있는, 조합 투여를 위한 부분들의 키트를 의미한다.

용어 본 발명의 형태의 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 완화, 상태의 경감, 질환 진행의 둔화 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 도출할 본 발명의 형태의 양을 지칭한다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 대상체에게 투여되는 경우에, (1) (i) PI3K 델타의 조절이상에 의해 매개되거나, 또는 (ii) PI3K 델타의 조절이상과 연관되거나, 또는 (iii) PI3K 델타의 조절이상을 특징으로 하는 상태, 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 개선, 억제, 예방 및/또는 완화하는데 효과적이거나; 또는 (2) PI3K 델타의 활성을 감소 또는 억제하는데 효과적인 본 발명의 형태의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 세포 또는 조직 또는 비-세포 생물학적 물질 또는 배지에 투여하는 경우에 PI3K 델타를 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는데 효과적인 본 발명의 형태의 양을 지칭한다.

{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논의 결정질 무수 형태, 결정질 용매화물 형태 또는 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태 또는 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온의 염 형태, 예컨대 결정질 염 형태는 단일 활성 성분으로서 투여될 수 있거나 또는, 예를 들어 동종이식편 또는 이종이식편 급성 또는 만성 거부 또는 염증성 또는 자가면역 장애의 치료 또는 예방을 위한 다른 약물, 예를 들어 면역억제제 또는 면역조절제 또는 다른 항염증제, 또는 화학요법제, 예를 들어 악성 세포 항증식제에 대한 아주반트로서 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 칼시뉴린 억제제, 예를 들어 시클로스포린 A 또는 FK 506; mTOR 억제제, 예를 들어 라파마이신, 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, CCI779, ABT578, AP23573, TAFA-93, 비올리무스-7 또는 비올리무스-9; 면역억제 특성을 갖는 아스코마이신, 예를 들어 ABT-281, ASM981 등; 코르티코스테로이드; 시클로포스파미드; 아자티오프렌; 메토트렉세이트; 레플루노미드; 미조리빈; 미코페놀산 또는 염; 미코페놀레이트 모페틸; 15-데옥시스페르구알린 또는 그의 면역억제 동족체, 유사체 또는 유도체; 예를 들어 WO 02/38561 또는 WO 03/82859에 개시된 바와 같은 PKC 억제제, 예를 들어 실시예 56 또는 70의 화합물; JAK3 키나제 억제제, 예를 들어 N-벤질-3,4-디히드록시-벤질리덴-시아노아세트아미드 α-시아노-(3,4-디히드록시)-]N-벤질신남아미드 (티르포스틴 AG 490), 프로디기오신 25-C (PNU156804), [4-(4'-히드록시페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P131), [4-(3'-브로모-4'-히드록실페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P154), [4-(3',5'-디브로모-4'-히드록실페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] WHI-P97, KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오니트릴의 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태, 예를 들어 모노-시트레이트 (또한 CP-690,550으로 지칭됨), 또는 WO 04/052359 또는 WO 05/066156에 개시된 바와 같은 화합물; 면역억제 모노클로날 항체, 예를 들어 백혈구 수용체, 예를 들어 MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86 또는 이들의 리간드에 대한 모노클로날 항체; 다른 면역조절 화합물, 예를 들어 CTLA4의 세포외 도메인의 적어도 일부 또는 그의 돌연변이체를 갖는 재조합 결합 분자, 예를 들어 비-CTLA4 단백질 서열에 결합된 CTLA4의 적어도 세포외 부분 또는 그의 돌연변이체, 예를 들어 CTLA4Ig (예를 들어, ATCC 68629로 지정됨) 또는 그의 돌연변이체, 예를 들어 LEA29Y; 부착 분자 억제제, 예를 들어 LFA-1 길항제, ICAM-1 또는 -3 길항제, VCAM-4 길항제 또는 VLA-4 길항제; 또는 항히스타민제; 또는 진해제, 또는 기관지확장제; 또는 안지오텐신 수용체 차단제; 또는 항감염제와 조합되어 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물이 다른 면역억제 / 면역조절 요법, 항염증 요법, 화학요법 또는 항감염 요법과 함께 투여되는 경우에, 공-투여되는 면역억제, 면역조절, 항염증, 화학요법 또는 항감염 화합물의 투여량은 물론 사용되는 공동-약물의 유형에 따라, 예를 들어, 공동-약물이 스테로이드인지 또는 칼시뉴린 억제제인지에 따라, 사용되는 구체적 약물, 치료되는 상태 등에 따라 달라질 것이다.

본 발명의 형태는 또한 서로 조합되어 또는 다른 치료제, 특히 다른 항증식제와 조합되어 유리하게 사용될 수 있다. 이러한 항증식제는 아로마타제 억제제; 항에스트로겐; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세관 활성제; 알킬화제; 히스톤 데아세틸라제 억제제; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 시클로옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제; 항신생물성 항대사물; 플라틴 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화하는/감소시키는 화합물 및 추가 항혈관신생 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 고나도렐린 효능제; 항안드로겐; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 조절제; 항증식성 항체; 헤파라나제 억제제; Ras 종양원성 이소형의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아솜 억제제; 혈액 악성종양의 치료에 사용되는 작용제; Flt-3의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; Hsp90 억제제; 테모졸로미드 (테모달(TEMODAL)®); 및 류코보린을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐 생산, 즉, 기질 안드로스텐디온 및 테스토스테론의 에스트론 및 에스트라디올로의 각각의 전환을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는 스테로이드, 특별히 아타메스탄, 엑세메스탄 및 포르메스탄; 및 특히 비-스테로이드, 특별히 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트릴로스탄, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 엑세메스탄은 예를 들어 상표명 아로마신(AROMASIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 포르메스탄은 예를 들어 상표명 렌타론(LENTARON)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 파드로졸은 예를 들어 상표명 아페마(AFEMA)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 아나스트로졸은 예를 들어 상표명 아리미덱스(ARIMIDEX)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 레트로졸은 예를 들어 상표명 페마라(FEMARA) 또는 페마르(FEMAR)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 아미노글루테티미드는 예를 들어 상표명 오리메텐(ORIMETEN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 아로마타제 억제제인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 특히 호르몬 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 유용하다.

본원에 사용된 용어 "항에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과를 길항시키는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 히드로클로라이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 타목시펜은 예를 들어 상표명 놀바덱스(NOLVADEX)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 랄록시펜 히드로클로라이드는 예를 들어 상표명 에비스타(EVISTA)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 풀베스트란트는 미국 특허 번호 4,659,516에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있거나, 또는 예를 들어 상표명 파슬로덱스(FASLODEX)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 항에스트로겐인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 특히 에스트로겐 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 유용하다.

본원에 사용된 용어 "항안드로겐"은 안드로겐성 호르몬의 생물학적 효과를 억제할 수 있는 임의의 물질에 관한 것이며, 이는 예를 들어 미국 특허 번호 4,636,505에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있는 비칼루타미드 (카소덱스(CASODEX))를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "고나도렐린 효능제"는 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 고세렐린은 미국 특허 번호 4,100,274에 개시되어 있으며, 예를 들어 상표명 졸라덱스(ZOLADEX)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 아바렐릭스는 예를 들어 미국 특허 번호 5,843,901에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 I 억제제"는 토포테칸, 기마테칸, 이리노테칸, 캄프토테신 및 그의 유사체, 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 접합체 PNU-166148 (WO 99/17804의 화합물 A1)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이리노테칸은 예를 들어 상표명 캄프토사르(CAMPTOSAR)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 토포테칸은 예를 들어 상표명 하이캄틴(HYCAMTIN)으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 II 억제제"는 안트라시클린, 예컨대 리포솜 제제를 비롯한 독소루비신, 예를 들어 케릭스(CAELYX); 다우노루비신; 에피루비신; 이다루비신; 네모루비신; 안트라퀴논 미톡산트론 및 로속산트론; 및 포도필로톡신 에토포시드 및 테니포시드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 에토포시드는 예를 들어 상표명 에토포포스(ETOPOPHOS)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 테니포시드는 예를 들어 상표명 VM 26-브리스톨(VM 26-BRISTOL)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 독소루비신은 예를 들어 상표명 아드리블라스틴(ADRIBLASTIN) 또는 아드리아마이신(ADRIAMYCIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 에피루비신은 예를 들어 상표명 파르모루비신(FARMORUBICIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 이다루비신은 예를 들어 상표명 자베도스(ZAVEDOS)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 미톡산트론은 예를 들어 상표명 노반트론(NOVANTRON)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.

용어 "미세관 활성제"는 미세관 안정화제, 미세관 탈안정화제 및 마이크로튜불린 중합 억제제에 관한 것이며, 이는 탁산, 예를 들어 파클리탁셀 및 도세탁셀; 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 특히 빈블라스틴 술페이트; 빈크리스틴, 특히 빈크리스틴 술페이트 및 비노렐빈; 디스코데르몰리드; 콜키신; 및 에포틸론 및 그의 유도체, 예를 들어 에포틸론 B 또는 D 또는 이들의 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 파클리탁셀은 예컨대 탁솔(TAXOL)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 도세탁셀은 예를 들어 상표명 탁소테레(TAXOTERE)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 빈블라스틴 술페이트는 예를 들어 상표명 빈블라스틴 R.P.(VINBLASTIN R.P.)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 빈크리스틴 술페이트는 예를 들어 상표명 파르미스틴(FARMISTIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 디스코데르몰리드는 예를 들어 미국 특허 번호 5,010,099에 개시된 바와 같이 수득될 수 있다. 또한, WO 98/10121, 미국 특허 번호 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 및 WO 00/31247에 개시된 에포틸론 유도체가 포함된다. 에포틸론 A 및/또는 B가 특히 바람직하다.

본원에 사용된 용어 "알킬화제"는 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 또는 니트로소우레아 (BCNU 또는 글리아델)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 시클로포스파미드는 예를 들어 상표명 시클로스틴(CYCLOSTIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 이포스파미드는 예를 들어 시판 형태, 예를 들어 상표명 홀록산(HOLOXAN)의 시판 형태로 투여될 수 있다.

용어 "히스톤 데아세틸라제 억제제" 또는 "HDAC 억제제"는 히스톤 데아세틸라제를 억제하며 항증식성 활성을 보유하는 화합물에 관한 것이다. 이는 WO 02/22577에 개시된 화합물, 특히 N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 이들의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 이는 추가로, 특히 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA)을 포함한다.

용어 "항신생물성 항대사물"은 5-플루오로우라실 또는 5-FU; 카페시타빈; 겜시타빈; DNA 탈메틸화제, 예컨대 5-아자시티딘 및 데시타빈; 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트; 및 폴산 길항제, 예컨대 페메트렉세드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 카페시타빈은 예를 들어 상표명 젤로다(XELODA)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 겜시타빈은 예를 들어 상표명 겜자르(GEMZAR)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 또한, 예를 들어 상표명 헤르셉틴(HERCEPTIN)으로 시판되는 형태로 투여될 수 있는 모노클로날 항체 트라스투주맙도 포함된다.

본원에 사용된 용어 "플라틴 화합물"은 카르보플라틴, 시스-플라틴, 시스플라티눔 및 옥살리플라틴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 카르보플라틴은 예를 들어 상표명 카르보플라트(CARBOPLAT)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 옥살리플라틴은 예를 들어 상표명 엘록사틴(ELOXATIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "단백질 또는 지질 키나제 활성, 또는 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 표적화하고/감소시키는 화합물; 또는 추가의 항혈관신생 화합물"은 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제, 예를 들어 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:

a) 혈소판-유래 성장 인자-수용체 (PDGFR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예컨대 PDGFR의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 PDGF 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티닙, SU101, SU6668 및 GFB-111;

b) 섬유모세포 성장 인자-수용체 (FGFR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물;

c) 인슐린-유사 성장 인자 수용체 I (IGF-IR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예컨대 IGF-IR의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 IGF-IR 수용체를 억제하는 화합물, 예컨대 WO 02/092599에 개시된 화합물;

d) Trk 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물;

e) Axl 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물;

f) c-Met 수용체의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물;

g) Kit/SCFR 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물;

h) C-kit 수용체 티로신 키나제 - (PDGFR 패밀리의 일부)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Kit 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Kit 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 이마티닙;

i) c-Abl 패밀리의 구성원 및 그의 유전자-융합 생성물, 예를 들어 BCR-Abl 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Abl 패밀리 구성원 및 그의 유전자 융합 생성물의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티닙, PD180970, AG957, NSC 680410 또는 PD173955 (파크데이비스(ParkeDavis)로부터);

j) 단백질 키나제 C (PKC) 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 패밀리 구성원, MEK, SRC, JAK, FAK, PDK 및 Ras/MAPK 패밀리 구성원, 또는 PI(3) 키나제 패밀리 또는 PI(3)-키나제-관련 키나제 패밀리 구성원, 및/또는 시클린-의존성 키나제 패밀리 (CDK) 구성원의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 미국 특허 번호 5,093,330에 개시된 스타우로스포린 유도체, 예를 들어 미도스타우린; 추가 화합물의 예는, 예를 들어 UCN-01; 사핀골; BAY 43-9006; 브리오스타틴 1; 페리포신; 일모포신; RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; 이소키놀린 화합물, 예컨대 WO 00/09495에 개시된 것들; FTI; PD184352; 또는 QAN697 (P13K 억제제)을 포함함;

k) 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예컨대 이마티닙 메실레이트 (글리벡(GLEEVEC)) 또는 티르포스틴을 포함하는 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물 (티르포스틴은 바람직하게는 저분자량 (Mr < 1500) 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 벤질리덴말로니트릴 부류 또는 S-아릴벤젠말로니트릴 또는 이중기질 퀴놀린 부류의 화합물로부터 선택된 화합물, 더욱 특히 티르포스틴 A23/RG-50810, AG 99, 티르포스틴 AG 213, 티르포스틴 AG 1748, 티르포스틴 AG 490, 티르포스틴 B44, 티르포스틴 B44 (+) 거울상이성질체, 티르포스틴 AG 555, AG 494, 티르포스틴 AG 556, AG957 및 아다포스틴 (4-{[(2,5-디히드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르, NSC 680410, 아다포스틴)으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 화합물임); 및

l) 수용체 티로신 키나제의 표피 성장 인자 패밀리 (동종이량체 또는 이종이량체로서의 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예컨대 표피 성장 인자 수용체 패밀리의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 EGF 수용체 티로신 키나제 패밀리의 구성원, 예를 들어 EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를 억제하거나 또는 EGF 또는 EGF 관련 리간드와 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체, 및 특히 WO 97/02266 (예를 들어, 실시예 39의 화합물) 또는 EP 0 564 409; WO 99/03854; EP 0520722; EP 0 566 226; EP 0 787 722; EP 0 837 063; 미국 특허 번호 5,747,498; WO 98/10767; WO 97/30034; WO 97/49688; WO 97/38983 및 특히 WO 96/30347 (예를 들어, CP 358774로 공지된 화합물); WO 96/33980 (예를 들어, 화합물 ZD 1839) 및 WO 95/03283 (예를 들어, 화합물 ZM105180)에 일반적으로 및 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체, 예를 들어 트라스투주맙 (헤르셉틴), 세툭시맙, 이레사(Iressa), 타르세바(Tarceva), OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3; 및 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체 (WO 03/013541에 개시되어 있음).

추가의 항혈관신생 화합물은 그의 활성에 대해 또 다른 메카니즘을 갖는 화합물, 예를 들어 단백질 또는 지질 키나제 억제와 관련이 없는 화합물, 예를 들어 탈리도미드 (탈로미드(THALOMID)) 및 TNP-470을 포함한다.

단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은, 예를 들어 포스파타제 1, 포스파타제 2A, PTEN 또는 CDC25의 억제제, 예를 들어 오카다산 또는 그의 유도체이다.

세포 분화 과정을 유도하는 화합물은, 예를 들어 레티노산, α-, γ- 또는 δ-토코페롤, 또는 α-, γ- 또는 δ-토코트리에놀이다.

본원에 사용된 용어 시클로옥시게나제 억제제는, 예를 들어 Cox-2 억제제, 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예컨대 셀레콕시브 (셀레브렉스(CELEBREX)), 로페콕시브 (비옥스(VIOXX)), 에토리콕시브, 발데콕시브 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산, 예를 들어 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산 또는 루미라콕시브를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "비스포스포네이트"는 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, "에트리돈산"은 예를 들어 상표명 디드로넬(DIDRONEL)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, "클로드론산"은 예를 들어 상표명 보네포스(BONEFOS)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, "틸루드론산"은 예를 들어 상표명 스켈리드(SKELID)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, "파미드론산"은 예를 들어 상표명 아레디아(AREDIA)™로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, "알렌드론산"은 예를 들어 상표명 포사맥스(FOSAMAX)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, "이반드론산"은 예를 들어 상표명 본드라나트(BONDRANAT)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, "리세드론산"은 예를 들어 상표명 악토넬(ACTONEL)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, "졸레드론산"은 예를 들어 상표명 조메타(ZOMETA)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.

용어 "mTOR 억제제"는 라파마이신의 포유동물 표적 (mTOR)을 억제하며 항증식성 활성을 보유하는 화합물, 예컨대 시롤리무스 (라파뮨(Rapamune)®), 에베롤리무스 (세르티칸(Certican)™), CCI-779 및 ABT578에 관한 것이다.

본원에 사용된 용어 "헤파라나제 억제제"는 헤파린 술페이트 분해를 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 상기 용어는 PI-88을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "생물학적 반응 조절제"는 림포카인 또는 인터페론, 예를 들어 인터페론 γ를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "Ras 종양원성 이소형 (예를 들어, H-Ras, K-Ras 또는 N-Ras)의 억제제"는 Ras의 종양원성 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 "파르네실 트랜스퍼라제 억제제", 예를 들어 L-744832, DK8G557 또는 R115777 (자르네스트라(Zarnestra))을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "텔로머라제 억제제"는 텔로머라제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 텔로머라제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히 텔로머라제 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 텔로메스타틴이다.

본원에 사용된 용어 "메티오닌 아미노펩티다제 억제제"는 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은, 예를 들어 벤가미드 또는 그의 유도체이다.

본원에 사용된 용어 "프로테아솜 억제제"는 프로테아솜의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 지칭한다. 프로테아솜의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은, 예를 들어 PS-341 및 MLN 341을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제" 또는 "MMP 억제제"는 콜라겐 펩티드모방체 및 비-펩티드모방체 억제제, 테트라시클린 유도체, 예를 들어 히드록사메이트 펩티드모방체 억제제 바티마스타트 및 그의 경구 생체이용가능한 유사체 마리마스타트 (BB-2516), 프리노마스타트 (AG3340), 메타스타트 (NSC 683551), BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B 또는 AAJ996을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "혈액 악성종양의 치료에 사용되는 작용제"는 FMS-유사 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 인터페론, 1-b-D-아라비노푸란실시토신 (ara-c) 및 비술판; 및 ALK 억제제, 예를 들어 역형성 림프종 키나제를 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은, 특히 Flt-3R 수용체 키나제 패밀리의 구성원을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 PKC412, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248 및 MLN518이다.

본원에 사용된 용어 "HSP90 억제제"는 HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 유비퀴틴 프로테아솜 경로를 통해 HSP90 클라이언트 단백질을 분해하거나, 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히 HSP90의 ATPase 활성을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 17-알릴아미노, 17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 겔다나마이신 유도체, 다른 겔다나마이신 관련 화합물, 라디시콜 및 HDAC 억제제이다.

본원에 사용된 용어 "항증식성 항체"는 트라스투주맙 (헤르셉틴™), 트라스투주맙-DM1, 에를로티닙 (타르세바™), 베바시주맙 (아바스틴(Avastin)™), 리툭시맙 (리툭산(Rituxan)®), PRO64553 (항-CD40) 및 2C4 항체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 항체는, 예를 들어 무손상 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 2개 이상의 무손상 항체로부터 형성된 다중특이적 항체, 및 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 항체 단편을 의미한다.

급성 골수성 백혈병 (AML)의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 표준 백혈병 요법과 함께, 특히 AML의 치료를 위해 사용되는 요법과 함께 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 및/또는 AML의 치료에 유용한 다른 약물, 예를 들어 다우노루비신, 아드리아마이신, Ara-C, VP-16, 테니포시드, 미톡산트론, 이다루비신, 카르보플라티눔 및 PKC412와 조합하여 투여될 수 있다.

코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 확인되는 활성제의 구조는 표준 일람 "머크 인덱스" 현행판, 또는 데이터베이스, 예를 들어 페이턴츠 인터내셔널(Patents International), 예를 들어 IMS 월드 퍼블리케이션즈(IMS World Publications)로부터 취할 수 있다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 상기 언급된 화합물은 상기 언급된 문헌 등에서와 같이 당업계에 기재되어 있는 바와 같이 제조되고 투여될 수 있다.

본 발명의 형태는 또한 공지의 치료 과정, 예를 들어 호르몬의 투여 또는 특히 방사선 투여와 조합되어 유리하게 사용될 수 있다.

본 발명의 형태는 특히 방사선증감제로서, 특히 방사선요법에 대해 불량한 감수성을 나타내는 종양의 치료를 위해 사용될 수 있다.

"조합물"은 하나의 투여 단위 형태의 고정 조합물을 의미하거나, 또는 본 발명의 형태 및 조합 파트너가 독립적으로 동시에 투여되거나 또는 특히 조합 파트너가 협력 효과, 예를 들어 상승작용 효과를 나타내도록 하는 시간 간격 내에 개별적으로 투여되거나 또는 이들의 임의의 조합으로 투여될 수 있는, 조합 투여를 위한 부분들의 키트를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "공-투여" 또는 "조합 투여" 등은 선택된 조합 파트너를 그를 필요로 하는 단일 대상체 (예를 들어, 환자)에게 투여하는 것을 포함하도록 의도되고, 작용제들이 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여되지는 않는 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 사용된 용어 "제약 조합물"은, 하나 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성된 생성물을 의미하고, 활성 성분의 고정 조합물 및 비-고정 조합물 둘 다를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 본 발명의 형태 및 조합 파트너 둘 다가 환자에게 단일 실재물 또는 투여 형태로 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 본 발명의 형태 및 조합 파트너 둘 다가 환자에게 개별 실재물로서 동시에, 공동으로 또는 특정한 시간 제한 없이 순차적으로 투여되는 것을 의미하며, 여기서 이러한 투여는 환자의 체내에서 2종의 화합물의 치료 유효 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.

실험 상세사항:

출발 물질의 제조가 구체적으로 기재되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 또는 하기 기재된 바와 같은 방법과 유사하게 제조될 수 있다.

하기 실시예는 어떠한 제한도 없이 본 발명을 예시한다.

약어:

AcOH 아세트산

aq 수성

Ar 아릴

BOC tert-부틸-카르보네이트

BOP 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트

br.s. 넓은 단일선

CDCl₃ 클로로포름-d

CDI 1,1'-카르보닐디이미다졸

CH₂Cl₂ 디클로로메탄

CH₃CN 아세토니트릴

Cs₂CO₃ 탄산세슘

d 이중선

dd 이중선의 이중선

DIPEA N-에틸디이소프로필아민

DME 1,4-디메톡시에탄

DMF N,N-디메틸포름아미드

DBU 1,8-디아자-7-비시클로[5.4.0]운데센

DMSO 디메틸술폭시드

dt 삼중선의 이중선

EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드

eq. 당량

EtOAc 에틸 아세테이트

FCC 플래쉬 칼럼 크로마토그래피

h 시간

HBTU (2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

HCl 염산

HOBT 벤즈트리아졸-1-올

HPLC 고압 액체 크로마토그래피

HT 고처리량

H₂O 물

하이플로(Hyflo) 하이플로 슈퍼 셀(Hyflo Super Cel) 매질

이솔루트(Isolute)® SCX-2 중합체 지지된 술폰산 거대다공성 폴리스티렌

K 켈빈

K₂CO₃ 탄산칼륨

LC 액체 크로마토그래피

M 몰

MeCN 아세토니트릴

MeOD 메탄올-d4

MeOH 메탄올

2-Me-THF 2-메틸테트라히드로푸란

MgSO₄ 황산마그네슘

MHz 메가 헤르츠

MS 질량 분광분석법

m 다중선

mBar 밀리바

mL 밀리리터

mm 밀리미터

mM 밀리몰

min. 분

mw 마이크로웨이브

NaOH 수산화나트륨

Na₂SO₄ 황산나트륨

NaHCO₃ 탄산수소나트륨

NaO^tBu 나트륨 tert-부톡시드

NEt₃ 트리에틸아민

NH₃ 암모니아

NH₄OH 0.88의 비중을 갖는 물 중 암모니아의 진한 용액

NMP N-메틸피롤리디논

NMR 핵 자기 공명

OBD 최적 층 밀도

Pd(OAc)₂ 아세트산팔라듐

Pd(OH)₂/C 탄소상 수산화팔라듐

Pd₂(dba)₃ 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐

Pd₂(dba)₃.CHCl₃ 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 클로로포름 착물

PL-HCO₃ MP 중합체 지지된 수소 카르보네이트 거대다공성 폴리스티렌

PL-SO₃H MP 중합체 지지된 술폰산 거대다공성 폴리스티렌

rt 실온

Rt 체류 시간

s 단일선

SCX-2 중합체 지지된 술폰산 거대다공성 폴리스티렌

t 삼중선

TBME tert-부틸메틸 에테르

tBuOK 칼륨 tert-부톡시드

tert-BuONa 나트륨 tert-부톡시드

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라히드로푸란

UPLC 초고성능 액체 크로마토그래피

X-Phos 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀

사용된 마이크로웨이브 장비는 바이오타지 이니시에이터(Biotage Initiator)®였다.

모든 화합물은 오토놈(AutoNom)을 이용하여 명명하였다.

이용된 LCMS 방법:

LC 방법 1 (Rt ⁽¹⁾): 체류 시간 (Rt)은 아센티스(Ascentis)®익스프레스(Express) 칼럼 C18 30 x 2.1mm, 2.7μm (슈펠코(Supelco))가 구비된 애질런트(Agilent) HPLC 시스템 상에서 구배 (H₂O+0.05% 포름산+3.75 mM 아세트산암모늄) / (CH₃CN+0.04% 포름산) 90/10에서 5/95 (3.7분 및 용매 유량 1.2 mL/분) 및 이어서 5/95 (0.7분 및 용매 유량 1.4 mL/분) 및 오븐 온도 40℃를 적용하여 수득하였다. 검출 방법 UV 220-400 nm - MS.

LC 방법 2 (Rt ⁽²⁾): 체류 시간 (Rt)은 아센티스®익스프레스 칼럼 C18 30 x 2.1mm, 2.7μm (슈펠코)가 구비된 애질런트 HPLC 시스템 상에서 구배 (H₂O+0.05% 포름산+3.75 mM 아세트산암모늄) / (CH₃CN+0.04% 포름산) 95/5에서 5/95 (3.7분 및 용매 유량 1.2 mL/분) 및 이어서 5/95 (0.7분 및 용매 유량 1.4 mL/분) 및 오븐 온도 40℃를 적용하여 수득하였다. 검출 방법 UV 220-400 nm - MS.

LC 방법 3 (Rt ⁽³⁾): 체류 시간 (Rt)은 아센티스®익스프레스 칼럼 C18 30 x 2.1mm, 2.7μm (슈펠코)가 구비된 애질런트 HPLC 시스템 상에서 구배 (H₂O+0.05% 포름산+3.75 mM 아세트산암모늄) / (CH₃CN+0.04% 포름산) 99/1 (0.5분 및 용매 유량의 1.2 mL/분)에 이어서 99/1에서 5/95 (1.7분 및 용매 유량 1.2 mL/분) 및 이어서 5/95 (0.7분 및 용매 유량 1.4 mL/분) 및 오븐 온도 40℃를 적용하여 수득하였다. 검출 방법 UV 220-400 nm - MS.

LC 방법 4 (Rt ⁽⁴⁾): 체류 시간 (Rt)은 아센티스®익스프레스 칼럼 C18 30 x 2.1mm, 2.7μm (슈펠코)가 구비된 애질런트 HPLC 시스템 상에서 구배 (H₂O+0.05% 포름산+3.75 mM 아세트산암모늄) / (CH₃CN+0.04% 포름산) 90/10에서 5/95 (1.7분 및 용매 유량 1.2 mL/분) 및 이어서 5/95 (0.7분 및 용매 유량 1.4 mL/분) 및 오븐 온도 40℃를 적용하여 수득하였다. 검출 방법 UV 220-400 nm - MS.

LC 방법 6 (Rt ⁽⁶⁾): 체류 시간 (Rt)은 아센티스®익스프레스 칼럼 C18 30 x 2.1mm, 2.7μm (슈펠코)가 구비된 애질런트 HPLC 시스템 상에서 구배 (H₂O+TFA) / (CH₃CN+0.04% TFA) 99/1 (0.5분 및 용매 유량 1.2 mL/ 분)에 이어서 99/1에서 5/95 (1.7분 및 용매 유량 1.2 mL/분) 및 이어서 5/95 (0.7분 및 용매 유량 1.4 mL/분) 및 오븐 온도 40℃를 적용하여 수득하였다. 검출 방법 UV 220-400 nm - MS.

LC 방법 7 (Rt ⁽⁷⁾): 체류 시간 (Rt)은 아센티스®익스프레스 칼럼 C18 30 x 2.1mm, 2.7μm (슈펠코)가 구비된 워터스(Waters) 애질런트 HPLC 시스템 상에서 구배 (H₂O+0.05% TFA) / (CH₃CN+0.04% TFA) 90/10에서 5/95 (1.7분 및 용매 유량 1.2 mL/분) 및 이어서 5/95 (0.7분 및 용매 유량 1.4 mL/분) 및 오븐 온도 40℃를 적용하여 수득하였다. 검출 방법 UV 220-400 nm - MS.

정제 방법:

정제용 역상 길슨(Gilson) HPLC

● 방법 A: 워터스로부터의 칼럼 선파이어(SunFire) 정제용 C18 OBD 5μm, 30 x 100mm, 이동상으로서 H₂O + 0.1% TFA 및 아세토니트릴 + 0.1% TFA 사용. 검출 방법 UV 220-400 nm

● 방법 B: 워터스로부터의 칼럼 아틀란티스(Atlantis) 정제용 T3 OBD 5μm, 30 x 150mm, 이동상으로서 H₂O + 0.1% TFA 및 아세토니트릴 + 0.1% TFA 사용. 검출 방법 UV 220-400 nm

● 방법 C: 워터스로부터의 칼럼 엑스테라(XTerra) RP18 OBD 5μm, 19 x 50mm, 이동상으로서 H₂O + 0.1% TFA 및 아세토니트릴 + 0.1% TFA 사용. 검출 방법 UV 220-400 nm

X선 분말 회절

기기분석:

중간체 화합물의 제조

중간체 1: 5-브로모-2-메톡시-3-트리플루오로메틸-피리딘

2-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (20.0 g, 113.0 mmol) 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (43.6 g, 152.0 mmol)에 TFA (80 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. TFA를 진공 (50 mbar, 45℃) 하에 제거하고, 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르 (200 mL) 중에 현탁시켰다. 생성된 무색 고체를 여과에 의해 제거하고, tert-부틸 메틸 에테르 (50 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc (50 mL) 중에 현탁시켰다. 불용성 무색 고체를 여과에 의해 제거하고, EtOAc (50 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 헵탄/ tert-부틸 메틸 에테르 (5/1, 20 mL)로 희석하고, 불용성 무색 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 / EtOAc, 100/0에서 90/10을 사용하여 정제하였다. 조 생성물을 NaHCO₃ (20g)의 플러그를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켜 금색 오일 (27.9 g)을 수득하였다. 오일을 헵탄 (20 mL) 중에 용해시키고, 실리카 겔 (80 g) 플러그를 통한 여과에 의해 헵탄으로 용리하여 정제하여 5-브로모-2-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘을 무색 오일 (22.5g, 74% 수율)로서 수득하였다.

중간체 3: ((S)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논

(S)-피롤리딘-3-올 히드로클로라이드 (3.69g, 29.9 mmol) 및 트리에틸아민 (6.65 g, 9.16 mL, 65.7 mmol)을 CH₂Cl₂ (15 mL)에 넣었다. 현탁액을 ~3℃에서 냉각시켰다. 이 혼합물에, CH₂Cl₂ (15 mL) 중 테트라히드로-피란-4-카르보닐 클로라이드 (4.67g, 29.9 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 3-10℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켜 분말을 수득하였다. 이 분말에, EtOAc (100 mL)를 첨가하였다. 고체를 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 이어서, 회수된 여과물을 농축시켜 ((S)-3-히드록시-피롤리딘-1-일)-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논을 베이지색 분말 (6.77 g, 98% 수율)로서 수득하였다.

중간체 7: (S)-3-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

Pd(OH)₂ /C (1.2 g, 1.71 mmol)를 아르곤으로 플러싱하고, 메탄올 (25 mL) 중에 용해시킨 (S)-3-(6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (10.95 g, 26.7 mmol)를 첨가하고, 이어서 포름산암모늄 (1.68 g, 26.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (CH₂Cl₂에 이어서 TBME에 이어서 TBME/MeOH 100/0에서 90/10, 이어서 TBME/MeOH/NH₄OH 85/15/5)에 의해 정제하여 (S)-3-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7.39 g, 87% 수율)를 황색 점착성 오일로서 수득하였다.

중간체 7에 대한 대안적 합성:

Pd(OH)₂ /C (1.54 g, 2.2 mmol)를 질소로 플러싱하고, 메탄올 (50 mL) 중에 용해시킨 (S)-3-(6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8.5 g, 20.67 mmol)를 첨가하고, 이어서 트리에틸암모늄 포르메이트 (7.9 g, 53.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 2-Me-THF (50 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 상부 유기 상을 수집하고, 바닥 수성 상을 2-Me-THF (10 mL)로 재추출하였다. 모든 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켜 (S)-3-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6.2 g, 94% 수율)를 황색 검으로서 수득하였다.

(S)-3-(6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

THF (20 mL) 중 (S)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.94 g, 5.01 mmol)의 용액에 아르곤 하에 NaH (0.23 g, 5.78 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 25분 동안 교반한 다음, 6-벤질-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘 (1 g, 3.85 mmol)을 첨가하고, 교반을 실온에서 4시간 동안 계속하였다. 혼합물을 H₂O로 켄칭하고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 층을 여과하고, 증발 건조시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 / 에틸 아세테이트, 1/1)에 의해 정제하여 (S)-3-(6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.35 g, 85% 수율)를 황색 검으로서 수득하였다.

(S)-3-(6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르에 대한 대안적 합성

2-Me-THF (100 mL) 중 (S)-3-히드록시피롤리딘-1- 카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6.21 g, 33.16 mmol) 및 6-벤질-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘 (9 g, 34.65 mmol)의 용액에 질소 하에 tBuOK (8.17 g, 72.95 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 25분 동안 교반하였다. 혼합물을 H₂O로 켄칭하였다. 유기 층을 염수로 세척하였다. 생성된 유기 용액을 진공 하에 농축시켜 (S)-3-(6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (12.6 g, 89% 수율)를 황색 검으로서 수득하였다.

중간체 22: (S)-3-(6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

6-벤질-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘 (5.0 g, 19.06 mmol), (S)-tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (4.11 g, 20.96 g) 및 트리에틸아민 (3.98 mL, 28.6 mmol)을 밀봉된 바이알 내 120℃에서 42시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각되도록 하고, tert-부틸 메틸 에테르 (100 mL)로 희석하고, 생성된 현탁액을 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시키고, 진공 하에 증발시켜 갈색 검을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc / MeOH, 98/2에서 82/18을 사용하여 정제하여 (S)-3-(6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 연황색 발포체 (7.36 g, 93% 수율)로서 수득하였다.

중간체 22에 대한 대안적 합성:

(S)-tert-부틸-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (50 g, 192.5 mmol)를 NMP (200 mL) 중 6-벤질-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘 (39.440 g, 211.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 K₂CO₃ (39.9 g, 288.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃로 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각되도록 하고, 물 (300 mL)과 에틸아세테이트 (500 mL) 사이에 분배하였다. 저부 수성 상을 버리고, 상부 유기 상을 염수 (150 mL)로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 조 (S)-3-(6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 연황색 발포체 (76.44 g, 97% 수율)로서 수득하였다.

중간체 23: (S)-3-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

MeOH (100 mL) 중 (S)-3-(6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 22) (30.1 g, 73.5 mmol)의 용액에 탄소상 20% 수산화팔라듐 (3.3 g)에 이어서 포름산암모늄 (4.63 g, 73.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 포름산암모늄 (0.38 g, 6.02 mmol)을 첨가하고, 환류 하에 30분 동안 계속 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각되도록 하고, MeOH (50 mL)에 이어서 CH₂Cl₂ (50 mL)로 세척하면서 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. CH₂Cl₂ (100 mL) 중에 용해시키고, 고체 NaHCO₃ (10 g)을 첨가하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. EtOAc (50 mL) 중에 용해시키고, 고체가 침전되었으며, 이를 여과하여 (S)-3-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 베이지색 고체 (15.55 g, 66% 수율)로서 수득하였다.

중간체 23에 대한 대안적 합성:

Pd(OH)₂ /C (6.60 g, 5.3 mmol)를 질소로 플러싱하고, 메탄올 (164 mL) 중에 용해시킨 (S)-3-(6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 22)를 첨가하고, 이어서 트리에틸암모늄 포르메이트 (28.4 g, 188.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르 (200 mL) 및 헵탄 (50 mL)으로 재결정화하여 (S)-3-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 베이지색 고체 (25.7 g, 85% 수율)로서 수득하였다.

중간체 24: (S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

유리 바이알에 (S)-3-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 23) (3.5 g, 10.96 mmol), 5-브로모-2-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (중간체 1) (3.09 g, 12.05 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (1.58 g, 16.44 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.502 g, 0.548 mmol), 2-디-t-부틸포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (0.225 g, 0.657 mmol) 및 무수 tert-부탄올 (6 mL)을 첨가하였다. 바이알을 아르곤 스트림으로 15초 동안 플러싱하고, 캡핑하였다. 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하면서 가열하였다. 냉각되도록 하고, EtOAc (100 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하고, 2상 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 바이오타지® 아미노 실리카 겔을 통한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 / EtOAc, 100/0에서 0/100에 이어서 EtOAc/MeOH (90/10)로 용리하여 정제하여 (S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 발포체 (4.00 g, 74% 수율)로서 수득하였다.

중간체 24에 대한 대안적 합성:

유리 플라스크에 (S)-3-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 23) (6.331 g, 15.86 mmol), 5-브로모-2-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (중간체 1) (4.465 g, 17.442 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (2.29 g, 23.78 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.726 g, 0.793 mmol), 디-tert-부틸(2'-메틸비페닐-2-일)포스핀 (0.297 g, 0.951 mmol) 및 무수 tert-부탄올 (30 mL)을 첨가하였다. 플라스크를 질소 스트림으로 15초 동안 플러싱하고, 캡핑하였다. 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 교반하면서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc (100 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 2상 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 유기 층을 분리하고, 진공 하에 농축시켜 조 (S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 발포체 (7.46 g, 95% 수율)로서 수득하였다.

실시예의 제조

<반응식 1>

a) 먼저 (S)-3-(6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 III은 6-벤질-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘을 적합한 염기, 예컨대 수소화나트륨 (NaH) 및 극성 유기 용매, 예컨대 THF 또는 디옥산의 존재 하에 불활성 기체 조건 하에 실온에서 (S)-3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 반응시킴으로써 제조된다. b) N-탈벤질화는 가능한 팔라듐 촉매 중, 바람직하게는 탄소상 수산화팔라듐 Pd(OH)₂ /C 및 가능한 포르메이트 염 중, 바람직하게는 포름산암모늄 및 유기 용매, 예컨대 바람직하게는 메탄올을 사용하는 통상의 전달 수소화 조건 하에 수행된다. 반응은 바람직하게는 환류 조건 하에 수행된다. c) (S)-3-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 IV와 화학식 R²-X의 아릴 브로마이드 (식 중, X=브로모 또는 아이오도임) 사이의 부흐발트-하르트비히 교차 커플링은 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd₂(dba)₃ 또는 Pd₂(dba)₃.CHCl₃ 또는 Pd(OAc)₂와 함께 리간드, 예컨대 X-Phos 또는 2-디-t-부틸포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 바람직하게는 X-Phos와 함께 Pd₂(dba)₃, 염기, 예컨대 바람직하게는 Cs₂CO₃ 또는 바람직하게는 tert-BuONa, 및 유기 용매, 예컨대 바람직하게는 디옥산 또는 바람직하게는 THF를 사용하는 통상의 부흐발트-하르트비히 조건 하에 수행된다. 반응물은 바람직하게는 대략 80-120℃, 바람직하게는 120℃의 온도에서 교반된다. 반응은 바람직하게는 불활성 기체, 예컨대 질소 또는 아르곤 하에 수행될 수 있다. d) N-BOC 탈보호는 가능한 산 중, 바람직하게는 트리플루오로-아세트산 또는 HCl 및 적합한 유기 용매, 예컨대 CH₂Cl₂ 또는 디에틸 에테르를 사용하는 통상의 BOC 탈보호 조건 하에 수행된다. 반응은 바람직하게는 실온에서 수행된다. e) 화학식 VI의 화합물을 화학식 R⁴C(O)Cl의 산 클로라이드 또는 화학식 R⁴C(O)OH의 카르복실산과 반응시킨다. 당업자는 아미드를 제조하는 수많은 공지된 방법이 있다는 것을 인지할 것이다. 예를 들어, 문헌 [Mantalbetti, C.A.G.N and Falque, V., Amide bond formation and peptide coupling, Tetrahedron, 2005, 61(46), pp10827-10852] 및 그에 인용된 참고문헌을 참조한다. 본원에 제공된 실시예는 따라서 배타적인 것으로 의도되지는 않으며, 단지 예시적이다.

하기 일반적 방법 i - v를 이용하였다.

i. CH₂Cl₂ 중 산 클로라이드 (1.3 당량)의 격렬히 교반 중인 용액에 과량의 포화 NaHCO₃(aq) 및 CH₂Cl₂ 중 화학식 VI의 아민 (1.0 당량)의 용액을 실온에서 동시에 조금씩 첨가하였다. 생성된 2상 혼합물을 실온에서 2시간 동안 격렬히 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시키고, 역상 크로마토그래피, 정상 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 정제하였다.

ii. CH₂Cl₂ 중 화학식 VI의 아민 (1.0 당량)에 산 클로라이드 (1.1 당량) 및 트리에틸아민 (3.0 당량)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 후속적으로 물과 적합한 유기 용매 사이에 분배시키고, 역상 크로마토그래피, 정상상 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 정제하였다.

iii. DMF 중 카르복실산 (1.0 당량) 및 HBTU (1.2 당량)에 트리에틸아민 (4.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, DMF 중 화학식 VI의 아민 (1.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하고, 이어서 물과 적합한 유기 용매 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시키고, 역상 크로마토그래피, 정상상 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 정제하였다.

iv. DMF 중 카르복실산 (1.0 당량) 및 화학식 VI의 아민 (1.0 당량)에 DMF 중 DCC (1.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시키고, 역상 크로마토그래피, 정상상 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 정제하였다.

v. CH₂Cl₂ 중 카르복실산 (1.1 당량) 및 화학식 VI의 아민 (1.0 당량)에 벤즈트리아졸-1-올 (1.1 당량) 및 EDC (1.6 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 후속적으로 물과 적합한 유기 용매 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시키고, 역상 크로마토그래피, 정상상 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 정제하였다.

<반응식 4>

a) 먼저 (S)-3-(6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 XIX는 6-벤질-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘을 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 승온 (예를 들어, 120℃)에서 24-48시간 동안 (S)-3-아미노-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 반응시킴으로써 제조된다. 전형적인 조건은 120℃에서 48시간 동안 6-벤질-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘 1.0 당량, (S)-3-아미노-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 1.0 당량 및 트리에틸아민 1.5 당량으로 구성된다. b) 벤질 보호기의 제거는 문헌 ["Protecting groups in Organic Synthesis" by T.W. Greene and P. Wutz, 3^rd edition, 1999, John Wiley and Sons]에 기재된 바와 같은 표준 방법론을 이용하여 수행된다. 전형적인 조건은 메탄올 중 환류 하에 가열된 (S)-3-(6-벤질-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 XIX 1.0 당량, 포름산암모늄 1.1 - 8.0 당량 및 20% (w/w) 수산화팔라듐 Pd(OH)₂/C (촉매)로 구성된다. c) (S)-3-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 XX은 적합한 염기, 예컨대 나트륨 tert-부톡시드 또는 탄산세슘 및 적합한 촉매 시스템, 예컨대 2-디-t-부틸포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐과 함께 Pd₂(dba)₃ 또는 X-Phos와 함께 Pd₂(dba)₃의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 무수 tert-부탄올 또는 무수 디옥산 중에서 할라이드 R²-X (식 중, R²는 상기 정의되어 있고, X는 할로, 바람직하게는 브로모 또는 아이오도임)와 반응시키고, 승온 (예를 들어, 100℃)에서 가열된다. 반응은 바람직하게는 불활성 기체, 예컨대 질소 또는 아르곤 하에 수행될 수 있다. 전형적인 조건은 100℃에서 5-24시간 동안 아르곤의 분위기 하에 무수 tert-부탄올 중 (S)-3-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 XX 1 당량, R²-X 1-1.5 당량, 나트륨 tert-부톡시드 1.5-2.0 당량, 5-10 mol% Pd₂(dba)₃ 및 5-10 mol% 2-디-t-부틸포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐로 구성된다. d) N-Boc 탈보호는 적합한 용매, 예컨대 CH₂Cl₂ 중에서 실온에서 적합한 산, 예컨대 트리플루오로아세트산을 사용하는 통상의 Boc 탈보호 조건 하에 수행된다. 전형적인 조건은 실온에서 1-3시간 동안 CH₂Cl₂ 중 과량의 트리플루오로아세트산 중 화학식 XII의 화합물 1 당량으로 구성된다. e) 반응식 1, 단계 e에 기재된 바와 같은 일반적 방법 i - v를 이용하여 화학식 XXII의 화합물을 화학식 R⁴C(O)Cl의 산 클로라이드 또는 화학식 R⁴C(O)OH의 카르복실산과 반응시킨다. 당업자는 아미드를 제조하는 수많은 공지된 방식이 있다는 것을 인지할 것이다. 예를 들어, 문헌 [Mantalbetti, C.A.G.N and Falque, V., Amide bond formation and peptide coupling, Tetrahedron, 2005, 61(46), pp10827-10852] 및 그에 인용된 참고문헌을 참조한다. 본원에 제공된 실시예는 따라서 배타적인 것으로 의도되지는 않으며, 단지 예시적이다.

<반응식 8>

a) 화학식 XXXIII의 3급 아민 (식 중, R⁸ = 알킬, 예를 들어 벤질임)을 유기 용매로서 특히 아세톤을 사용하는 통상의 조건 하에 화학식 R⁹-X의 화합물 (식 중, R⁹ = 알킬, 예를 들어 메틸이고, X = 브로모 또는 아이오도임)을 사용하여 4급화한다. b) 4급 아민 XXXIV를 사용한 화학식 R²-NH₂의 아민의 알킬화는, 염기, 예컨대 특히 K₂CO₃ 및 유기 용매, 예컨대 특히 에탄올과 물의 2/1 혼합물을 사용하고, 반응 혼합물을 80-100℃, 특히 80℃에서 가열함으로써 수행된다. c) 화학식 XXXV의 화합물은 염기, 예컨대 특히 NaH 및 화학식 (R¹⁰O)₂CO의 화합물 (식 중, R¹⁰ = 알킬, 예를 들어 탄산 디메틸 에스테르임)과 반응시킨다. 반응 혼합물은 고온 (90℃) 하에 교반된다. d) 화학식 XXXVI의 화합물을 염기, 예컨대 나트륨 메톡시드 및 유기 용매, 예컨대 메탄올을 사용하여 승온, 예컨대 90℃에서 2-18시간 동안 포름아미딘 아세테이트와 반응시킴으로써 피리미딘 고리를 형성한다. e) 화학식 XXVI의 화합물은 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 유기 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 승온, 예컨대 100℃에서 12-18시간 동안 포스포릴 클로라이드와 반응시킨다. f) 화학식 XXVIII의 알콜은 불활성 기체 조건 하에 실온에서 수소화나트륨 (NaH) 및 유기 용매 THF를 사용하는 2급 알콜의 탈양성자화에 의해 통상의 조건 하에 화학식 XXXVII의 화합물과 반응시킨다.

화합물을 상기 실시예에 대해 기재된 방식으로 제조한 것으로 언급된 경우에, 당업자는 반응 시간, 시약의 당량수 및 반응 온도를 각각의 구체적 반응을 위해 변경할 수 있다는 것, 및 그럼에도 불구하고 다양한 후처리 또는 정제 조건을 이용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다는 것을 인지할 것이다.

실시예 1: {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논

실시예 1의 합성 - 방법 1a (반응식 8에 따름)

수소화나트륨 (분산 오일 중 60%, 17.88 mg, 0.447 mmol)을 건조 THF 2mL 중 중간체 3 (75 mg, 0.378 mmol)의 용액에 아르곤 하에 첨가하였다. 현탁액을 주위 온도에서 아르곤의 분위기 하에 15분 동안 교반하였다. 4-클로로-6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘 (100 mg, 0.344 mmol)을 첨가하고, 실온에서 추가 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O로 켄칭하고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (CH₂Cl₂/MeOH 95/5)에 의해 정제하여 {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논을 담황색 검 (115 mg, 74% 수율)으로서 수득하였다.

4-클로로-6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘

6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-올 (650 mg, 2.387 mmol), 포스포르옥시 클로라이드 (0.334 mL, 3.58 mmol), 트리에틸아민 (0.665 mL, 4.77 mmol) 및 톨루엔 (12 mL)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 고체 중탄산나트륨을 첨가하여 중화시키고, 여과하고, 용액을 진공 하에 농축시켰다. 나머지 흑색 잔류물을 CH₂Cl₂ 및 물에 녹이고, 층을 분리하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 암갈색 고체를 수득하였다. 고체를 에틸아세테이트로 연화처리하고, 여과하고, 고진공 하에 건조시켜 4-클로로-6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘 (630 mg, 91% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다.

6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-올

6'-메톡시-5'-메틸-4-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-3-카르복실산 메틸 에스테르 (900 mg, 3.23 mmol), 포름아미딘 아세테이트 (521 mg, 4.85 mmol), 메탄올 (2.395 mL, 12.94 mmol) 중 나트륨 메톡시드 (5.4 M) 및 메탄올 (4 mL)의 혼합물을 90℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, CH₂Cl₂ 중에 희석하고, 아세트산 (0.741 mL, 12.94 mmol)으로 중화시키고, H₂O로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성부를 CH₂Cl₂로 2회 세척하고, 유기부를 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 황색 고체를 수득하였다. 고체를 에틸아세테이트 중에서 연화처리하여 6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-올 (669 mg, 수율 76%)을 백색 분말로서 수득하였다.

6'-메톡시-5'-메틸-4-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-3-카르복실산 메틸 에스테르

실온에서 디메틸 카르보네이트 (3.82 mL, 45.4 mmol) 중 수소화나트륨 (60%,153 mg, 6.36 mmol)의 교반 현탁액에 6'-메톡시-5'-메틸-2,3,5,6-테트라히드로-[1,3']비피리디닐-4-온 (1 g, 4.54 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 (90℃)로 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 CH₂Cl₂와 물 사이에 분배시키고, 1N HCl의 용액을 조심스럽게 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, 추가 분량의 CH₂Cl₂로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헵탄 / 에틸아세테이트 3/1)에 의해 정제하여 6'-메톡시-5'-메틸-4-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-3-카르복실산 메틸 에스테르 (975 mg, 수율 77%)를 백색 고체로서 수득하였다.

6'-메톡시-5'-메틸-2,3,5,6-테트라히드로-[1,3']비피리디닐-4-온

물 (10 mL) 중 아이오다이드 염 1-벤질-1-메틸-4-옥소-피페리디늄 (참조: 문헌 [Tortolani, R.; Org. Lett., Vol. 1, No 8, 1999]) (3.61 g, 10.86 mmol)의 슬러리를 에탄올 (20 mL) 중 2-메톡시-5-아미노-3-피콜린 (1 g, 7.24 mmol) 및 탄산칼륨 (0.140 g, 1.013 mmol)의 환류 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 3시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH₂Cl₂와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 추가 분량의 CH₂Cl₂로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피 (헵탄/에틸아세테이트 1/1)에 의해 정제하여 6'-메톡시-5'-메틸-2,3,5,6-테트라히드로-[1,3']비피리디닐-4-온 (1.15 g, 수율 72%)을 담황색 검으로서 수득하였다.

실시예 1의 합성 - 방법 1b (반응식 1에 따름)

단계 3

CH₂Cl₂ (5 mL) 중 혼합물 6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-4-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘 (639 mg, 1.87 mmol)에 실온에서 산 클로라이드 테트라히드로-2H-피란-4-카르보닐 클로라이드 (306 mg, 2.06 mmol) 및 트리에틸아민 (0.522 mL, 3.74 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 정제용 역상 길슨 HPLC (방법 A)에 의해 정제하고, 후속적으로 합한 분획을 CH₂Cl₂/1N NaOH로 추출하여 중화시키고, 유기 상을 상 분리 튜브를 통해 분리하고, 증발시켜 {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논 (432 mg, 51% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.

6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-4-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘

단계 2

(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.05 g, 4.63 mmol)를 TFA / CH₂Cl₂ (1/2) 중에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 CH₂Cl₂로 희석하고, 유기 층을 NaOH 1N에 이어서 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-4-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘을 수득하였다.

(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

단계 1

X-Phos (0.96 g, 2.01 mmol, 0.3 당량), Pd₂(dba)₃ (0.615 g, 0.672 mmol, 0.1 당량), Cs₂CO₃ (4.38 g, 13.44 mmol, 2 당량)을 합하고, 아르곤으로 10분 플러싱하였다. 이 혼합물에, 디옥산 (6 mL) 중 (S)-3-(5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 7) (2.15 g, 6.72 mmol)의 용액 및 5-브로모-2-메톡시-3-메틸피리딘 (1.76 g, 8.73 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 120℃에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 하이플로 상에 여과하고, AcOEt를 첨가하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디옥산 (6 mL) 중에 용해시키고, 5-브로모-2-메톡시-3-메틸피리딘 (1.76 g, 8.73 mmol), X-Phos (0.96 g, 2.01 mmol), Pd₂(dba)₃ (0.615 g, 0.672 mmol), Cs₂CO₃ (4.38 g, 13.44 mmol)를 함유하는 유리 바이알에 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 하이플로 상에서 여과하고, AcOEt를 첨가하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (CH₂Cl₂에 이어서 TBME, 이어서 TBME/MeOH 99/1에서 90/10)에 의해 정제하여 (S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 발포체 (2.05g, 69% 수율)로서 수득하였다.

아세토니트릴 중에서의 가열 및 냉각에 의한 실시예 1의 결정화

실시예 1 1부 (예를 들어, 100 mg)를 아세토니트릴 5부 (화합물 각 100 mg에 대해 0.5 mL)와 교반하면서 혼합하였다. 40-60℃까지 가열하여 용액을 수득하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 천천히 냉각되도록 하였다. 밤새 추가로 냉각시킨 후 (5℃), 침전이 관찰되었다. 침전이 전혀 관찰되지 않은 경우에는, 질소 스트림을 사용하고 밤새 냉각시키는 단계를 반복하여 에탄올의 부피를 감소시킬 수 있었다. 혼합물을 원심분리하여 에탄올을 제거하였다. 고체를 진공 하에 25℃ 및 70 mbar에서 건조시켰다. 131℃의 MP를 갖는 실시예 1의 결정질 무수 형태를 수득하였다. 이 결정질 형태는 또한 다른 방법 및/또는 용매 하에, 예컨대 에탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 이소프로판올 중에서 가열 및 냉각시키거나, 헵탄 중에서 슬러리화하거나, 또는 역용매로서 헵탄을 사용하여 THF 또는 3-메틸-1-부탄올 중에서 역용매를 첨가함으로써 관찰되었다. 이들 결과는 결정질 형태의 재현성 및 확장성을 보여줄 뿐만 아니라, 상기 기재된 실험 조건과 상이한 실험 조건 하에 동일한 형태를 제조할 수 있음을 시사한다.

실시예 1 무수 형태의 X선 분말 회절 패턴으로부터의 가장 유의한 피크의 목록 (방법 X2):

물 중 슬러리화에 의한 실시예 1의 3수화물 형태의 결정화

실온에서 물 중 실시예 1, 예를 들어, 물 10부 중 실시예 1 1부를 슬러리화하여 실시예 1의 3수화물 형태를 생성하였다. 결정을 원심분리에 의해 분리하고, 실내 환경에서 건조시켰다.

실시예 1 3수화물 형태의 X선 분말 회절 패턴으로부터의 가장 유의한 피크의 목록 (방법 X2):

실시예 1의 시트레이트 염의 제조

실시예 1 0.5 g (검정 91.8%)을 메틸에틸케톤 5 mL 및 물 0.25 mL 중에 용해시키고, 60℃에서 가열하였다. 시트르산 213 mg을 50℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 30분 내에 냉각되도록 하였다. 45℃에서 결정화가 일어났다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 메틸에틸케톤 1 mL로 3회 세척한 다음, 50℃ 및 약 10 mbar 진공에서 16시간 동안 건조시켰다. 시트레이트 염의 원소 분석은 1:1 (1수화물) 형태를 나타내었다.

실시예 1 시트레이트 염의 X선 분말 회절 패턴으로부터의 가장 유의한 피크의 목록 (방법 X1):

실시예 1의 푸마레이트 염의 제조

실시예 1 0.5 g (검정 91.8%)을 아세토니트릴 15 mL 및 물 0.2 mL 중에 용해시키고, 76℃에서 가열하였다. 푸마르산 129 mg을 60℃에서 첨가하였다. 용액을 실온으로 30분 내에 냉각되도록 하였다. 염이 침전되었고, 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 아세토니트릴 1 mL로 3회 세척한 다음, 50℃ 및 약 10 mbar 진공에서 16시간 동안 건조시켰다. 푸마레이트 염의 원소 분석은 1:1 (1수화물) 형태를 나타내었다.

실시예 1 푸마레이트 염의 X선 분말 회절 패턴으로부터의 가장 유의한 피크의 목록 (방법 X1):

실시예 1의 나파디실레이트 염의 제조

실시예 1 0.5 g (검정 91.8%)을 무수 에탄올 5 mL 및 물 0.25 mL 중에 60℃에서 용해시켰다. 나프탈렌디술폰산 250 mg을 50℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 30분 내에 냉각되도록 하였다. 40℃에서 결정화가 일어났다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 에탄올 1 mL로 3회 세척한 다음, 50℃ 및 약 10 mbar 진공에서 16시간 동안 건조시켰다. 나파디실레이트 염의 원소 분석은 2:1 (1수화물) 형태를 나타내었다.

실시예 1 나파디실레이트 염의 X선 분말 회절 패턴으로부터의 가장 유의한 피크의 목록 (방법 X1):

실시예 67은 반응식 4에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였다.

실시예 67: 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온

CH₂Cl₂ (100 mL) 중 (S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 24) (13.4 g, 27.1 mmol)의 용액에 TFA (41.8 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시키고, 2M NaOH(aq) (300 mL)와 CH₂Cl₂ (200 mL) 사이에 분배시켰다. 상을 분리하고, 수성 상을 CH₂Cl₂ (2 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 증발시켜 갈색 발포체를 수득하였다. 발포체를 CH₂Cl₂ (50 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 CH₂Cl₂ (50 mL) 중 프로피오닐 클로라이드 (2.63 g, 28.5 mmol)의 격렬히 교반 중인 용액에 포화 NaHCO₃(aq) (50 mL)과 함께 동시에 조금씩 첨가하였다. 생성된 2상 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가로 프로피오닐 클로라이드 (0.566g, 6.12 mmol)를 첨가하고, 계속해서 20분 동안 격렬히 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성층을 CH₂Cl₂ (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 진공 하에 농축시켜 갈색 검을 수득하였다. 검을 EtOAc (100 mL) 중에서 교반하고, 생성된 고체를 여과하였다 (9.4 g). 모액을 진공 하에 농축시키고, 바이오타지® 아미노 실리카 겔을 통한 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc / MeOH, 100/0에서 90/10으로 용리하여 정제함으로써 황색 발포체를 수득하였으며, 이어서 이를 EtOAc (20 mL) 중에서 교반하고, 생성된 고체를 여과하였다 (870 mg). 고체의 배치 둘 다를 합하고, 환류 EtOAc (50 mL) 중에서 1시간 동안 교반하였다. 여과하여 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온을 무색 고체 (9.42 g, 76% 수율)로서 수득하였다.

실시예 67에 대한 대안적 합성

2-Me-THF (100 mL) 중 (S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 24) (29.04 g, 58.73 mmol)의 용액을 수성 HCl 용액 (150 mL, 31%)에 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 물 (300 mL)과 이소프로필 아세테이트 (100 mL) 사이에 분배시키고, 상부 유기 상을 버렸다. 수성 상을 25% NaOH (aq) (200 g)와 2-Me-THF (200 mL) 사이에 분배시키고, 유기 상을 수집하고, 건조시켰다. 트리에틸아민 (16.32 mL, 117.48 mmol)을 유기 상 내에 첨가한 다음, 프로피오닐 클로라이드 (6.0 g, 64.6 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (110 mL)로 세척하고, 생성된 유기 상을 진공 하에 농축시켜 갈색 검을 수득하였다. 잔류물을 이소프로판올 및 메틸 tert-부틸 에테르로 재결정화하여 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온을 무색 고체 (17.2 g, 65% 수율)로서 수득하였다.

아세토니트릴/물 중에서의 가열에 의한 실시예 67의 결정화

실시예 67 2.0 g (4.440 mol)을 75℃에서 아세토니트릴 10 mL 및 물 0.5 mL 중에 용해시켰다. 용액을 실온으로 30분 내에 냉각되도록 하여 현탁액을 생성하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 아세토니트릴 1 mL로 2회 세척한 다음, 24℃ 및 약 10 mbar 진공에서 16시간 동안 건조시켰다. 물질의 원소 분석은 무수 형태를 나타내었다.

실시예 67 무수 형태의 X선 분말 회절 패턴으로부터의 가장 유의한 피크의 목록 (방법 X1):

실시예 67의 포스페이트 염의 제조

실시예 67 2.0 g (4.440 mol)을 75℃에서 아세토니트릴 10 mL 및 물 0.5 mL 중에 용해시켰다. 오르토-인산 85% 512 mg (4.440 mol)을 70℃에서 첨가하였다. 70℃에서 결정화가 신속하게 일어났다. 현탁액을 실온으로 30분 내에 냉각되도록 하였다. 현탁액을 아세토니트릴 10 ml로 희석하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 아세토니트릴 1 mL로 3회 세척한 다음, 24℃ 및 약 10 mbar 진공에서 16시간 동안 건조시켰다. 포스페이트 염의 원소 분석은 1:1 (무수) 형태를 나타내었다.

실시예 67 포스페이트 염의 X선 분말 회절 패턴으로부터의 가장 유의한 피크의 목록 (방법 X1):

실시예 67의 히드로클로라이드 염의 제조

실시예 67 2.0 g (4.440 mol)을 70℃에서 아세토니트릴 20 mL 및 물 1.0 mL 중에 용해시켰다. 염산 37% 459 mg (4.440 mol)을 70℃에서 첨가하였다. 70℃에서 결정화가 신속하게 일어났다. 현탁액을 실온으로 30분 내에 냉각되도록 하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 아세토니트릴 1 mL로 3회 세척한 다음, 24℃ 및 약 10 mbar 진공에서 16시간 동안 건조시켰다. HCl 염의 원소 분석은 1:1 (무수) 형태를 나타내었다.

실시예 67 히드로클로라이드 염의 X선 분말 회절 패턴으로부터의 가장 유의한 피크의 목록 (방법 X1):

실시예 67의 히푸레이트 염의 제조

실시예 67 0.4 g (0.888 mmol)을 70℃에서 아세토니트릴 8 mL 및 물 0.2 mL 중에 용해시켰다. 히푸르산 167 mg (0.888 mmol)을 70℃에서 첨가하였다. 용액을 실온으로 30분 내에 냉각되도록 하였다. 40℃에서 결정화가 일어났다. 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 아세토니트릴 1 mL로 3회 세척한 다음, 50℃ 및 약 10 mbar 진공에서 16시간 동안 건조시켰다. 히푸레이트 염의 원소 분석은 1:1 (무수) 형태를 나타내었다.

실시예 67 히푸레이트 염의 X선 분말 회절 패턴으로부터의 가장 유의한 피크의 목록 (방법 X1):

생물학적 평가

본 발명에 따른 화합물의 활성은 WO2012/004299로서 공개된 국제 특허 출원 PCT/EP2011/061393의 섹션 '생물학적 검정'에서 포인트 1 내지 3, 167면 내지 179면에 기재된 시험관내 & 생체내 방법에 의해 평가될 수 있다.

효소적 검정

완충된 용액을 효소적 검정에 사용하고, 결과적으로 본 발명의 형태는 상응하는 무정형 유리 염기와 동일하거나 필적하는 IC₅₀ 값을 생성하여야 한다.

세포 검정

SRBC 검정

Claims (31)

1. {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논의 무수 결정질 형태.
2. 제1항에 있어서, 7.5, 10.9, 11.7, 14.3, 15.1, 15.8, 16.7, 17.7, 18.9, 20.5, 21.8, 22.5, 23.3, 24.2, 24.6, 25.0, 25.6, 26.2, 27.0, 28.0, 29.1, 32.8 및 34.6 도 2-세타 +/- 0.2 도에서 제공되는 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 무수 결정질 형태.
3. {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논의 3수화물 결정질 형태.
4. 제3항에 있어서, 6.6, 8.9, 13.3, 14.5, 15.0, 16.5, 17.5, 17.7, 18.2, 20.0, 21.6, 22.6, 23.8, 24.4, 26.7, 27.5, 27.8, 29.2, 33.3, 33.9, 35.7 및 38.8 도 2-세타 +/- 0.2 도에서 제공되는 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 3수화물 결정질 형태.
5. 음이온이 시트레이트, 푸마레이트 또는 나파디실레이트로부터 선택된 것인 {(S)-3-[6-(6-메톡시-5-메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-일}-(테트라히드로-피란-4-일)-메타논의 염 형태.
6. 제5항에 있어서, 음이온이 시트레이트인 염 형태.
7. 제6항에 있어서, 1수화물 형태의 염.
8. 제7항에 있어서, 5.7, 11.5, 12.1, 14.3, 15.4, 17.2, 17.9, 19.3, 20.2, 20.7, 21.9, 23.3, 23.9, 25.5, 27.0, 27.7, 29.8 및 30.3 도 2-세타 +/- 0.2 도에서 제공되는 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 염 형태.
9. 제5항에 있어서, 음이온이 푸마레이트인 염 형태.
10. 제9항에 있어서, 1수화물 형태의 염.
11. 제10항에 있어서, 6.0, 6.5, 9.8, 12.3, 13.1, 15.6, 17.7, 19.1, 19.7, 23.9, 24.7, 24.9, 25.2, 26.4 및 27.0 도 2-세타 +/- 0.2 도에서 제공되는 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 염 형태.
12. 제5항에 있어서, 음이온이 나파디실레이트인 염 형태.
13. 제12항에 있어서, 1수화물 형태의 염.
14. 제13항에 있어서, 4.3, 8.5, 9.4, 12.2, 12.9, 13.5, 15.0, 15.6, 16.0, 17.7, 18.9, 19.3, 20.0, 20.8, 21.2, 22.0, 23.0, 24.5 및 26.5 도 2-세타 +/- 0.2 도에서 제공되는 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 염 형태.
15. 음이온이 포스페이트, 클로라이드 또는 히푸레이트로부터 선택된 것인 1-{(S)-3-[6-(6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노]-피롤리딘-1-일}-프로판-1-온의 염 형태.
16. 제15항에 있어서, 음이온이 포스페이트인 염 형태.
17. 제16항에 있어서, 무수 형태의 염.
18. 제17항에 있어서, 5.2, 9.8, 10.3, 11.6, 14.9, 15.5, 15.9, 16.6, 19.5, 20.7, 21.5, 22.1, 23.3, 25.8, 26.4, 27.2 및 28.2 도 2-세타 +/- 0.2 도에서 제공되는 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 염 형태.
19. 제15항에 있어서, 음이온이 클로라이드인 염 형태.
20. 제19항에 있어서, 무수 형태의 염.
21. 제20항에 있어서, 5.6, 11.0, 11.3, 11.8, 14.7, 17.1, 18.7, 19.4, 22.0, 22.6, 23.1, 23.7, 24.9 및 25.5 도 2-세타 +/- 0.2 도에서 제공되는 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 염 형태.
22. 제15항에 있어서, 음이온이 히푸레이트인 염 형태.
23. 제22항에 있어서, 무수 형태의 염.
24. 제23항에 있어서, 5.2, 7.5, 10.3, 10.9, 11.8, 13.1, 16.1, 16.7, 17.7, 18.4, 21.2, 23.2, 24.2 및 26.2 도 2-세타 +/- 0.2 도에서 제공되는 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 염 형태.
25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 제약으로서 사용하기 위한 형태.
26. 치료 유효량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 형태 및 하나 이상의 치료 활성제를 포함하는 조합물.
27. PI3K 효소의 활성에 의해, 바람직하게는 PI3Kδ 이소형의 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 형태의 용도.
28. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, PI3K 효소의 활성에 의해, 바람직하게는 PI3Kδ 이소형의 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 형태.
29. 치료 유효량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 형태 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
30. 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 형태를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 PI3K 효소의 활성, 바람직하게는 PI3Kδ 이소형의 활성을 조절하는 방법.
31. PI3K 효소의 활성에 의해, 바람직하게는 PI3Kδ 이소형의 활성에 의해 매개되는 대상체에서의 장애 또는 질환의 치료를 위한 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 형태의 용도.

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