CN103608349A - 四氢-吡啶并-嘧啶衍生物的固体形式和盐 - Google Patents

四氢-吡啶并-嘧啶衍生物的固体形式和盐 Download PDF

Info

Publication number
CN103608349A
CN103608349A CN201280030091.2A CN201280030091A CN103608349A CN 103608349 A CN103608349 A CN 103608349A CN 201280030091 A CN201280030091 A CN 201280030091A CN 103608349 A CN103608349 A CN 103608349A
Authority
CN
China
Prior art keywords
tetrahydrochysene
pyrido
pyrimidine
salt
pyridin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN201280030091.2A
Other languages
English (en)
Inventor
P·A·费尔南德斯戈麦斯多斯桑托斯
K·赫根奥尔
G·霍林沃思
N·索德尔曼
F·施托瓦塞尔
N·图菲利
F·泽克里
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN103608349A publication Critical patent/CN103608349A/zh
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水物形式、结晶溶剂化物形式和/或盐形式包括结晶盐形式或1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)。本发明还涉及含有这些形式的药用组合物和组合产品以及使用这些形式的方法，包括其药用组合物和组合产品用于治疗疾病的方法。

Description

四氢-吡啶并-嘧啶衍生物的固体形式和盐
技术领域
本发明涉及新的四氢-吡啶并-嘧啶衍生物的固体形式和盐、其制备方法及其在药用组合物中的用途。
背景技术
公开为WO2012/004299的国际专利申请PCT/EP2011/061393公开了取代的四氢-吡啶并-嘧啶衍生物，它们适合于治疗由PI3K酶活性介导的病症或疾病。PCT/EP2011/061393公开了{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮和1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮以及制备这些化合物的方法。
这些化合物可以单独使用或者与一或多种其它药理学活性化合物组合使用，用于治疗PI3K相关疾病，包括但不限于自身免疫疾病、炎性疾病、过敏性疾病、呼吸道疾病例如哮喘和COPD、移植排斥反应、癌症例如造血系统癌症或实体瘤。
这些化合物也可以单独使用或者与一或多种其它药理学活性化合物组合使用用于治疗，包括治疗下列疾病或病症的方法：其中一或多种B细胞的功能例如抗体产生、抗原呈递、细胞因子产生或淋巴器官形成出现异常或者是不需要的，包括：类风湿性关节炎、寻常天疱疮、特发性血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮、多重硬化症、重症肌无力、干燥综合症、自身免疫性溶血性贫血、ANCA相关性血管炎、冷沉球蛋白血症、血栓性血小板减少性紫癜、慢性自身免疫性荨麻疹、变态反应(过敏性皮炎、接触性皮炎、过敏性鼻炎)、肺出血性肾炎综合征、AMR(抗体介导的移植排斥反应)、B细胞介导的超急性、急性和慢性的移植排斥反应和造血系统癌症，包括但不限于多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴细胞白血病、骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、伴有骨髓纤维变性的髓样化生和瓦尔登斯特伦氏病。
发明概述
本发明涉及{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水物形式、结晶溶剂化物形式和/或盐形式包括结晶盐形式，或1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)；含有这些形式的药用组合物和组合产品。本发明还涉及使用这些形式治疗由PI3K酶活性(优选PI3Kδ同工型活性)所介导的疾病的方法，包括使用它们的药用组合物和组合产品的方法。
众所周知的是，特定药物的活性药物成分(API)的结晶形式通常是影响药物下列行为的重要决定因素：易于制备、吸湿性、稳定性、溶解性、储存稳定性、易于配制、在胃肠液中的溶解速率和体内生物利用度。当相同构成的物质以不同的晶格排列晶格化从而产生了特定结晶形式所特有的不同热动力学特性和稳定性时就出现了结晶形式。结晶形式也包括不同的相同化合物的水合物或溶剂化物。在决定那种形式较好时，可以比较这些形式的多种特性，根据多个物理性质变量选择优选的形式。当认为某些方面(例如易于制备、溶解性等)的性质是关键因素时，在这些情况下完全可能优选一种形式。在其它情况下，为了获得更好的溶解速率和/或生物利用度，可以优选一种不同的形式。还不能预测哪一种特定的化合物或一种化合物的盐可以形成多晶型，是否任何此类多晶型适合于在治疗组合物中的商业用途，或者哪种多晶型具有此类需要的特性。
附图说明
图1显示了实施例1柠檬酸盐的X-射线粉末衍射图谱
图2显示了实施例1富马酸盐的X-射线粉末衍射图谱
图3显示了实施例1萘二磺酸盐的X-射线粉末衍射图谱
图4显示了实施例67磷酸盐的X-射线粉末衍射图谱
图5显示了实施例67盐酸盐的X-射线粉末衍射图谱
图6显示了实施例67马尿酸盐的X-射线粉末衍射图谱
图7显示了实施例1无水形式的X-射线粉末衍射图谱
图8显示了实施例1三水合物的X-射线粉末衍射图谱
图9显示了实施例67无水形式的X-射线粉末衍射图谱
发明详述
在一个实施方案中，本发明涉及{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的无水结晶形式。
在另一个实施方案中，{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的无水结晶形式特征在于其X-射线粉末衍射图谱包含在2θ度+/-0.2度处给出的下列峰：7.5,10.9,11.7,14.3,15.1,15.8,16.7,17.7,18.9,20.5,21.8,22.5,23.3,24.2,24.6,25.0,25.6,26.2,27.0,28.0,29.1,32.8和34.6。
在另一个实施方案中，本发明涉及{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的三水合物结晶形式。
在另一个实施方案中，{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的三水合物结晶形式特征在于其X-射线粉末衍射图谱包含在2θ度+/-0.2度处给出的下列峰：6.6,8.9,13.3,14.5,15.0,16.5,17.5,17.7,18.2,20.0,21.6,22.6,23.8,24.4,26.7,27.5,27.8,29.2,33.3,33.9,35.7和38.8。
在另一个实施方案中，本发明涉及{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的盐，其中所述阴离子选自柠檬酸根、富马酸根或萘二磺酸根。
在另一个实施方案中，本发明涉及{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的盐，其中所述阴离子选自柠檬酸根。
在另一个实施方案中，本发明涉及{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的柠檬酸盐，为单水合物形式。
在另一个实施方案中，{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的单水合物柠檬酸盐特征在于其X-射线粉末衍射图谱包含在2θ度+/-0.2度处给出的下列峰：5.7,11.5,12.1,14.3,15.4,17.2,17.9,19.3,20.2,20.7,21.9,23.3,23.9,25.5,27.0,27.7,29.8和30.3。
在另一个实施方案中，本发明涉及{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的盐，其中所述阴离子选自富马酸根。
在另一个实施方案中，本发明涉及{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的富马酸盐，为单水合物形式。
在另一个实施方案中，{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的单水合物富马酸盐特征在于其X-射线粉末衍射图谱包含在2θ度+/-0.2度处给出的下列峰：6.0,6.5,9.8,12.3,13.1,15.6,17.7,19.1,19.7,23.9,24.7,24.9,25.2,26.4和27.0。
在另一个实施方案中，本发明涉及{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的盐，其中所述阴离子选自萘二磺酸根。
在另一个实施方案中，本发明涉及{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的萘二磺酸盐，为单水合物形式。
在另一个实施方案中，{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的单水合物萘二磺酸盐特征在于其X-射线粉末衍射图谱包含在2θ度+/-0.2度处给出的下列峰：4.3,8.5,9.4,12.2,12.9,13.5,15.0,15.6,16.0,17.7,18.9,19.3,20.0,20.8,21.2,22.0,23.0,24.5和26.5。
在另一个实施方案中，本发明涉及1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的无水结晶形式。
在另一个实施方案中，1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的无水结晶形式特征在于其X-射线粉末衍射图谱包含在2θ度+/-0.2度处给出的下列峰：7.9,9.6,11.5,13.4,15.2,15.9,16.8,17.6,18.7,20.0,20.6,22.0,22.4,22.7,23.4,23.9,24.5,25.1,25.8和26.7。
在另一个实施方案中，本发明涉及1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐，其中所述阴离子选自磷酸根、盐酸根或马尿酸根。
在另一个实施方案中，本发明涉及1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐，其中所述阴离子选自磷酸根。
在另一个实施方案中，本发明涉及1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的磷酸盐，为无水形式。
在另一个实施方案中，1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的无水磷酸盐特征在于其X-射线粉末衍射图谱包含在2θ度+/-0.2度处给出的下列峰：5.2,9.8,10.3,11.6,14.9,15.5,15.9,16.6,19.5,20.7,21.5,22.1,23.3,25.8,26.4,27.2和28.2。
在另一个实施方案中，本发明涉及1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐，其中所述阴离子选自盐酸根。
在另一个实施方案中，本发明涉及1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐酸盐，为无水形式。
在另一个实施方案中，1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的无水盐酸盐特征在于其X-射线粉末衍射图谱包含在2θ度+/-0.2度处给出的下列峰：5.6,11.0,11.3,11.8,14.7,17.1,18.7,19.4,22.0,22.6,23.1,23.7,24.9和25.5。
在另一个实施方案中，本发明涉及1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐，其中所述阴离子选自马尿酸根。
在另一个实施方案中，本发明涉及1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的马尿酸盐，为无水形式。
在另一个实施方案中，1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的无水马尿酸盐特征在于其X-射线粉末衍射图谱包含在2θ度+/-0.2度处给出的下列峰：5.2,7.5,10.3,10.9,11.8,13.1,16.1,16.7,17.7,18.4,21.2,23.2,24.2和26.2。
除非另有规定，术语“本发明的形式”是指{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)，或1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)。
除非本文中另有说明或上下文中有明显的矛盾，本文中使用的术语“一个”、“一种”、“该”以及本发明上下文、特别是权利要求上下文中使用的相似术语应当涵盖单数和复数两种形式。
除非本文中另有说明或上下文中有明显的矛盾，本文中所述所有方法均可以以任何顺序实施。本文中提供的任何和所有例子或示例性语言如“例如”的使用仅仅是为了更好地说明本发明，并非是对所要求保护的本发明的范围加以限定。
本发明可以通过参考下列表述更充分地理解，包括下列术语和随后的实施例。本文中使用的术语“包括”、“含有”和“包含”在本文中以开放的非限定意义使用。
除非另有说明，在上下文中使用的通用术语在本公开内容中具有下列意义：
本文中使用的术语“组合产品”是指用于组合给药的在一个剂量单位形式中的固定组合或者各部分的套盒，其中{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)和组合配对物(例如下面阐明的另一种药物，也称为“治疗药物”或“组合药物”)可以在相同时间单独给药，或者在一定的时间间隔内分别给药，具体地讲，其中所述这些时间间隔能够使得组合配对物具有合作性，例如协同作用。本文中使用的术语“联合给药”或“组合给药”等应当包括将选择的组合配对物给予需要的单一个体，例如患者，应当包括其中所述药物无需通过相同给药途径或在相同时间给药的治疗方案。本文中使用的术语“药用组合产品”是指由一种以上的活性成分混合或结合而获得的产品，包括活性成分的固定组合和非固定组合。术语“固定组合”是指活性成分和组合配对物以单一实体或剂量的形式同时给予患者，所述活性成分例如{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)。术语“非固定组合”是指活性成分和组合配对物以不同的实体形式、以没有具体时间限制的方式同时或按顺序给予患者，所述活性成分例如{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)，其中此类给药在患者体内可以提供两种化合物的有效治疗水平。后者也可以适用于鸡尾酒疗法，例如三种或更多种活性成分的给药。
本文中使用的术语“多晶型物”是指具有相同的化学组成但是形成结晶的分子、原子和/或离子具有不同的空间排列的结晶形式。
本文中使用的术语“溶剂化物”是指还含有结合到结晶晶格结构中的溶剂分子的分子、原子和/或离子的结晶形式。在溶剂化物中的溶剂分子可以以正常排列和/或无序排列存在。溶剂化物可以含有化学计量的或非化学计量量的溶剂分子。例如，具有非化学计量量的溶剂分子的溶剂化物可以由溶剂化物中溶剂的部分丢失而获得。溶剂化物可以以二聚物或低聚物的形式存在，它们在结晶晶格结构中包含一种以上的分子或化合物ABC。
本文中描述了本发明的各种不同实施方案。应当理解，在每个实施方案中具体指定的特征可以与其它实施方案提供的其它具体特征组合。
在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)作为药物的用途。因此，本发明提供了：
■本文所定义的{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)作为药物/在药物中的用途；
■本文所定义的{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)作为药剂/在药剂中的用途；
■本文所定义的{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)在治疗中的用途；
■本文所定义的{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)用于预防和/或治疗由PI3K酶的活性所介导的疾病或病症，优选由PI3Kδ同工型的活性所介导的疾病或病症；
■本文所定义的{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)在生产药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗由PI3K酶的活性所介导的疾病或病症，优选由PI3Kδ同工型的活性所介导的疾病或病症；
■本文所定义的{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)用于预防和/或治疗由PI3K酶的活性所介导的疾病或病症，优选由PI3Kδ同工型的活性所介导的疾病或病症；
■本文所定义的{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)在预防和/或治疗由PI3K酶的活性所介导的疾病或病症中的用途，优选由PI3Kδ同工型的活性所介导的疾病或病症；
■本文所定义的{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)在抑制PI3K酶中的用途，优选PI3Kδ同工型；
■本文所定义的{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)在治疗选自下列疾病或病症中的用途：自身免疫性疾病、炎性疾病、过敏性疾病、呼吸道疾病例如哮喘和COPD、移植排斥反应、癌症例如造血系统癌症或实体瘤；
■本文所定义的{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)在治疗其中抗体产生、抗原呈递、细胞因子产生或淋巴器官形成异常或并非需要的疾病或病症中的用途，所述疾病或病症包括类风湿性关节炎、寻常天疱疮、特发性血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮、多重硬化症、重症肌无力、干燥综合症、自身免疫性溶血性贫血、ANCA相关性血管炎、冷沉球蛋白血症、血栓性血小板减少性紫癜、慢性自身免疫性荨麻疹、变态反应(过敏性皮炎、接触性皮炎、过敏性鼻炎)、肺出血性肾炎综合征、AMR(抗体介导的移植排斥反应)、B细胞介导的超急性、急性和慢性的移植排斥反应和造血系统癌症，所述癌症包括但不限于多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴细胞白血病、骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、伴有骨髓纤维变性的髓样化生和瓦尔登斯特伦氏病。
■本文所定义的{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)在治疗选自下列的疾病或病症中的用途：类风湿性关节炎(RA)、寻常天疱疮(PV)、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、获得性血友病A型(AHA)、系统性红斑狼疮(SLE)、多重硬化症(MS)、重症肌无力(MG)、干燥综合症(SS)、ANCA相关性血管炎、冷沉球蛋白血症、慢性自身免疫性荨麻疹(CAU)、变态反应(过敏性皮炎、接触性皮炎、过敏性鼻炎)、肺出血性肾炎综合征、移植排斥反应和造血系统癌症。
■在个体中调节PI3K酶优选PI3Kδ同工型活性的方法，该方法包括给予个体治疗有效量的本文所定义的{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)的步骤；
■治疗由PI3K酶优选PI3Kδ同工型所介导的疾病或病症的方法，该方法包括给予个体治疗有效量的本文所定义的{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)的步骤；
■在细胞中抑制PI3K酶优选PI3Kδ同工型的方法，该方法包括使得所述细胞与有效量的本文所定义的{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)接触。
本文中使用的术语“个体”是指动物。所述动物通常为哺乳动物。个体也是指例如灵长类(例如人类)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述个体为灵长类。在另一个实施方案中，所述个体为人类。
本文中使用的术语“抑制”是指特定状况、症状或病症或疾病的减轻或压制，或者生物学活性或过程的基线活性显著降低。
本文中使用的术语任何疾病或病症的“治疗”在一个实施方案中是指缓解疾病或病症(就是说减缓或中止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指减轻或缓解至少一种机体参数，包括那些患者可能无法察觉的参数。在另一个实施方案中，“治疗”是指调节疾病或病症，包括机体上的(例如稳定可识别症状)和生理学上的(例如稳定机体参数)两种。在另一个实施方案中，“治疗”是指预防或延迟疾病或病症的发作或发展或进程。
本文中使用的“需要”治疗的个体是指通过所述治疗此类个体在生物学上、医学上或生活质量方面能够受益。
术语目标化合物的“给药”或“给予”是指将本发明的一种形式提供给需要治疗的个体。与一或多种其它治疗药物的“组合”给药包括以任何顺序和任何给药途径同时给药和连续给药。
本发明适当地涉及单独治疗或者与一或多种其它药理学活性化合物组合治疗PI3K相关疾病，包括但不限于自身免疫疾病、炎性疾病、过敏性疾病、呼吸道疾病例如哮喘和COPD、移植排斥反应、癌症例如造血系统癌症或实体瘤。
本发明还涉及单独治疗或者与一或多种其它药理学活性化合物组合治疗，包括治疗疾病或病症的方法，其中一或多种B细胞功能(例如抗体产生、抗原呈递、细胞因子产生或淋巴器官形成)出现异常或不受欢迎，所述疾病或病症包括类风湿性关节炎、寻常天疱疮、特发性血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮、多重硬化症、重症肌无力、干燥综合症、自身免疫性溶血性贫血、ANCA相关性血管炎、冷沉球蛋白血症、血栓性血小板减少性紫癜、慢性自身免疫性荨麻疹、变态反应(过敏性皮炎、接触性皮炎、过敏性鼻炎)、肺出血性肾炎综合征、AMR(抗体介导的移植排斥反应)、B细胞介导的超急性、急性和慢性的移植排斥反应和造血系统癌症，所述癌症包括但不限于多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴细胞白血病、骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、伴有骨髓纤维变性的髓样化生和瓦尔登斯特伦氏病。
本发明包括治疗其中一或多种中性粒细胞的功能(例如超氧化物释放、受激的胞外分泌或趋化迁移)出现异常或不受欢迎的疾病或病症的方法，所述疾病或疾病包括类风湿性关节炎、败血症、肺部或呼吸道疾病例如哮喘、炎性皮肤病例如银屑病及其它疾病。
本发明包括治疗其中一或多种嗜碱性粒细胞和肥大细胞的功能(例如趋化迁移或过敏原-IgE-介导的脱粒)出现异常或不受欢迎的疾病或病症的方法，所述疾病或病症包括过敏性疾病(异位性皮炎、接触性皮炎、过敏性鼻炎)及其它疾病例如COPD、哮喘或肺气肿。
本发明包括治疗其中一或多种T细胞的功能(例如细胞因子产生或细胞介导的细胞毒性)出现异常或不受欢迎的疾病或病症的方法，所述疾病或病症包括类风湿性关节炎、多重硬化症、急性或慢性的细胞组织或器官的移植排斥或造血系统癌症。
另外，本发明包括治疗神经退行性疾病、心血管疾病和血小板聚集的方法。
另外，本发明包括治疗皮肤疾病的方法，所述皮肤疾病例如迟发性皮肤卟啉症(porphyria cutaneatarda)、多形性日光疹、皮肌炎、日光性荨麻疹、口腔扁平苔藓、脂膜炎、硬皮病、荨麻疹性血管炎。
另外，本发明包括治疗慢性炎性疾病的方法，例如结节病、环状肉芽肿。
在其它实施方案中，所述疾病或病症(例如PI3K介导的)选自：真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、伴有骨髓纤维变性的髓样化生、哮喘、COPD、ARDS、洛夫勒氏综合征(Loffler's syndrome)、嗜酸细胞性肺炎、寄生虫(特别是多细胞动物)感染(包括热带嗜酸粒细胞增多)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包括Churg-Strauss综合征)、嗜酸细胞性肉芽肿、药物反应引发的影响呼吸道的嗜酸细胞相关性疾病、银屑病、接触性皮炎、异位性皮炎炎、斑秃、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、超敏性脉管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、获得性大疱性表皮松解、自身免疫性血液疾病(如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少)、系统性红斑狼疮、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂芬-约翰逊(Steven-Johnson)综合征、特发性口炎性腹泻、自身免疫性炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩病)、内分泌性眼病、格雷夫斯病、结节病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部和后部)、间质性肺纤维化、银屑病性关节炎、肾小球肾炎、心血管疾病、动脉粥样硬化、高血压、深部静脉血栓形成、中风、心肌梗死、不稳定型心绞痛、血栓栓塞、肺栓塞、血栓溶解性疾病、急性动脉缺血、外周血栓性闭塞、冠状动脉疾病、再灌注损伤、视网膜病如糖尿病性视网膜病或高压氧诱导的视网膜病以及特征为眼内压升高或眼房水分泌的疾病，如青光眼。
在另一个实施方案中，本发明化合物可以用于治疗、预防或改善自身免疫性疾病和炎性疾病，特别是病因包括自身免疫成分的炎性疾病，例如关节炎(例如类风湿性关节炎、慢性进行性关节炎和变形性关节炎)和风湿性疾病，包括与骨丢失有关的炎性疾病和风湿性疾病、炎性疼痛、脊柱关节病(spondyloarhropathies)包括强直性脊柱炎(ankolsing spondylitis)、赖特综合征、反应性关节炎、银屑病性关节炎和enterophathics关节炎、超敏反应(包括呼吸道超敏和皮肤超敏)和过敏。本发明的抗体可以应用的具体自身免疫性疾病包括自身免疫性血液病(包括例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少)、获得性血友病A、冷凝集素病、冷球蛋白血症、血栓性血小板减少性紫癜、干燥综合征、系统性红斑狼疮、炎性肌肉病、多软骨炎、硬皮病、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎、IgM抗体介导的神经病、眼球阵挛-肌阵挛综合征、韦格纳肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、银屑病、史蒂芬–约翰逊综合征、寻常性天疱疮、落叶型天疱疮、特发性口炎性腹泻、自身免疫性炎性肠疾病(包括如溃疡性结肠炎、克罗恩病和肠易激综合症)、内分泌性眼病、格雷夫斯病、结节病、多发性硬化症、视神经脊髓炎、原发性胆汁性肝硬化、幼年型糖尿病(I型糖尿病)、葡萄膜炎(前、中和后以及全葡萄膜炎)、干燥性角结膜炎和春季角结膜炎、间质性肺纤维化、银屑病性关节炎和肾小球肾炎(伴有和不伴有肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小病变性肾病)、肿瘤、皮肤和角膜的炎性疾病、肌炎、骨植入物松动、代谢性疾病，如动脉粥样硬化、糖尿病和血脂异常。
在另一个实施方案中，本发明化合物可以用于治疗选自下列的病症或疾病：原发性皮肤B细胞淋巴瘤、免疫大疱病、寻常性天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、大疱性类天疱疮、黏膜类天疱疮、获得性大疱性表皮松解、慢性移植物抗宿主病、皮肌炎、系统性红斑狼疮、脉管炎、小血管炎、低补体血症荨麻疹性血管炎、抗中性粒细胞胞浆抗体血管炎、冷球蛋白血症、施尼茨勒(Schnitzler)综合征、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)、血管性水肿、白癜风、系统性红斑狼疮、特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化、冷凝集素病、自身免疫性溶血性贫血、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎、移植物抗宿主病、冷球蛋白血症和血栓性血小板减少。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗上述疾病或病症之一的方法，特别是对于PI3K酶的抑制有响应的疾病。{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)可以直接自身给药于或者以药用组合物的形式给药于需要此类治疗的温血动物例如人类，目的在于预防或治疗，优选以能够对抗所述疾病的有效量给药，所述化合物特别以药用组合物的形式给药。
在另一个实施方案中，本发明涉及{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)的用途，直接使用或者与至少一种可药用载体一起以药用组合物的形式使用，用于治疗或也可以用于预防一或多种上述由PI3K酶介导的疾病。
在另一个实施方案中，本发明涉及{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)在制备药用组合物中的用途，上述药用组合物用于治疗或也可以用于预防一或多种上述疾病，特别是选自下列的病症或疾病：自身免疫性疾病、炎性疾病、过敏性疾病、呼吸道疾病例如哮喘和COPD、移植排斥反应、癌症例如造血系统癌症或实体瘤。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含本发明的{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)的药用组合物。因此，本发明提供了：
■药用组合物，它包含(即含有或由…组成)本文所定义的{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)和一或多种载体/赋形剂；
■药用组合物，它包含治疗有效量的本文所定义的{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)和一或多种可药用载体/赋形剂。
本文中使用的术语“可药用载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣材料、表面活性剂、抗氧剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、增甜剂、矫味剂、染料等以及它们的组合，它们是那些本领域的技术人员众所周知的(参见，例如，雷明顿制药科学(Remington'sPharmaceutical Sciences),第18版,Mack Printing Company,1990,第1289-1329页)。除了与活性成分不相容的任何常规载体外，均可以将其用于治疗或药用组合物中。
本发明提供了含有本发明形式和可药用载体的药用组合物。所述药用组合物制备为特定给药途径的制剂，例如口服给药、胃肠外给药和直肠给药等。另外，本发明的药用组合物可以制成固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、粉末剂或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬液剂或乳剂)。该药物组合物可以经过常规的制药操作制备如灭菌和/或可以含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅助剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
所述药物组合物通常为包含活性成分以及下列辅料的片剂或明胶胶囊剂：
a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂而言，还可以包含：
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还可以包含：
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
片剂可以根据本领域已知的方法进行薄膜包衣或肠溶包衣。
用于口服给药的适当的组合物包含有效量的本发明的一种形式，可以是片剂、锭剂、水性或油性混悬液、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊、糖浆剂或酏剂的形式。适用于口服使用的组合物可以根据本领域中已知的用于生产药用组合物的任何方法制备，该组合物可以含有选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂中的一种或多成分，从而提供药学上美观且可口的制剂。片剂可以包含活性成分以及与之混合的适合于生产片剂的无毒的可药用赋形剂活性成分。这些赋形剂为：例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是未包衣的，或者根据已知的技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供较长时间的持续作用。例如，可以采用缓释材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服的制剂可以为硬明胶胶囊剂，其中活性成分与惰性固体稀释剂混合，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土；或者为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质混合，例如花生油、液体石蜡或橄榄油。
某些注射用组合物是等渗水溶液或混悬液，栓剂可有利地由脂肪乳剂或混悬剂来制备。所述组合物可以是被灭菌的和/或含有辅助剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。所述组合物可以分别根据常规的混合、制粒或包衣方法制备，含有约0.1－75％或含有约1－50％的活性成分。
用于透皮应用的适当的组合物包含有效量的本发明的一种形式以及适当的载体。适合于透皮给药的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂，该溶剂有助于通过宿主的皮肤。例如，透皮装置可以是绷带形式，它包括背衬部件、含有本发明形式以及任选的载体的贮库、任选的在较长时间段内以受控和预定速率将本发明的形式传递通过宿主皮肤的控速屏障以及将该装置固定在皮肤上的装置。
用于局部应用的适宜的组合物(例如用于皮肤和眼睛)包括水性溶液剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷雾制剂，例如通过气溶胶等传递。此类局部传递系统特别适于皮肤应用，例如用于皮肤癌的治疗中，例如在防晒霜、洗剂、喷雾剂等中的预防性应用。因此，它们特别适合使用在局部，包括现有技术众所周知的美容制剂。它们可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本文中所使用的局部应用还涉及吸入或鼻内应用。它们可以方便地以以干粉的形式传递，作为混合物单独使用，例如与乳糖的干混物，或者作为混合组分颗粒使用，例如与磷脂的混合组分颗粒，上述两种干粉可以采用干粉吸入器；或以气溶胶喷雾形式使用，采用加压容器、泵、喷射器、雾化器或喷雾器，使用或不使用适当的抛射剂。
本发明进一步提供了包含本发明化合物作为活性成分的无水药用组合物和剂型，因为水可能会促进本发明的某些化合物的降解。本发明的无水药用组合物和剂型可以采用无水或低水分的成分并且在低水或低湿度条件下制备。无水药用组合物可以采用使得其无水性质得以保持的方法制备和贮存。因此，无水组合物采用公知的材料进行包装以防止暴露于水，从而使得它们可以被包含在合适的配方套盒中。适当的包装包括但不限于密封的铝箔、塑料、单剂量容器如小瓶、泡罩包装和条带包装。
本发明还提供了含有一或多种能够降低作为活性成分的本发明的形式的降解速度的成分的药用组合物和剂型。此类在本文中被称为“稳定剂”的成分包括但不限于抗氧剂例如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
生理学上可接受的载体的示例包括缓冲剂，如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂包括抗坏血酸；低分子量(小于约10个残基)多肽；蛋白质，如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，如EDTA；糖醇，如甘露糖醇或山梨糖醇；形成盐的抗衡离子，如钠；和/或非离子表面活性剂，如吐温
Figure BDA0000441125170000201
、聚乙二醇(PEG)和
Figure BDA0000441125170000202
适当的赋形剂/载体可以是任何固体、液体、半固体；或者在气雾剂组合物的情况下可以是本领域技术人员常用的气态的赋形剂。
固体药用赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、氯化钠、干脱脂乳等等。
液体和半固体赋形剂可以选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油类，包括石油、动物、植物或合成来源的油类，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。特别可用于可注射溶液的优选的液体载体包括水、盐水、葡萄糖水溶液和乙二醇。
压缩气体可用于将本发明的化合物分散为气雾剂形式。适用于此目的的惰性气体为氮气、二氧化碳等。其它适当的药物赋形剂及其制剂描述于雷明顿制药科学(Remington's Pharmaceutical Sciences),E.W.Martin著作(Mack Publishing Company,第18版,1990)。
活性成分的剂量取决于待治疗的疾病和物种(包括其年龄、体重和个体状况)、个体药动学数据以及给药的模式。在制剂中的本发明的形式的量可以在本领域技术人员所采用的全部范围内变化。通常，以重量百分比(wt％)为基础，所述制剂可以含有占制剂总重量约0.01－99.99％(重量比)的本发明的一种形式，余量为一种或多种适当的药用赋形剂。
包含本文所定义的{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)以及至少一种可药用载体(例如赋形剂和/或稀释剂)的药用组合物可以根据常规方法生产，例如通过常规的混合、制粒、包衣、溶解或冷冻干燥工艺生产。
在另一个实施方案中，本发明涉及给药于患有对PI3K酶的抑制有响应的的药用组合物，该药用组合物包含用于抑制PI3K酶的{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)或其可药用的盐以及至少一种可药用的载体。
在另一个实施方案中，本发明涉及在需要此类治疗的温血动物(特别是人类或商业用哺乳动物)中用于预防或特别是用于治疗选自下列病症或疾病的药用组合物：自身免疫性疾病、炎性疾病、过敏性疾病、呼吸道疾病例如哮喘和COPD、移植排斥反应、癌症例如造血系统癌症或实体瘤。
在另一个实施方案中，本发明涉及组合产品，它包含{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)以及一或多种其它活性成分。因此，本发明提供了：
■组合产品，特别是药用组合产品，它包含治疗有效量的{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)和一或多种治疗活性成分，例如如下面所示的免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎药或化疗剂；
■适合于同时或顺序给药的组合的药用组合物，它包含：本文所定义的治疗有效量的{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)；治疗有效量的一或多种组合配对物，例如如下面所示的免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎药或化疗剂；一或多种可药用赋形剂；
■本文所定义的组合的药用组合物，它可以(i)作为药物，(ii)用于治疗由PI3K酶介导的疾病，(iii)在治疗由PI3K酶介导的疾病的方法中使用。
对于“组合产品”而言，应当包括在在一个剂量单位形式中的固定组合，或者用于组合给药的部分套盒，其中{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)和组合配对物可以在相同时间单独给药，或者在一定的时间间隔内分别给药，具体地讲，其中所述时间间隔能够使得组合配对物具有合作性，例如协同作用。
术语本发明形式的“治疗有效量”是指能够引起个体的生物学或医学响应的本发明形式的量，所述响应例如降低或抑制酶或蛋白质的活性，或者改善症状、减轻病症、阻碍或延迟疾病进展或预防疾病等。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当给予个体时能够有效地发挥下列作用的本发明形式的量：(1)至少部分减轻、抑制、预防和/或改善(i)由于PI3Kδ调节异常介导的，或(ii)与PI3Kδ调节异常有关的，或(iii)其特征在于PI3Kδ调节异常的病症或疾病；或(2)降低或抑制PI3Kδ的活性。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指，当施用给细胞或组织或非细胞生物材料或介质时，能够有效地至少部分地降低或抑制PI3Kδ活性的本发明形式的量。
{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的结晶无水形式、结晶溶剂化物形式或盐形式(包括结晶盐形式)或者1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐形式(包括结晶盐形式)可以作为活性成分单独给药，或者作为例如辅助剂与其它药物联合给药，所述其它药物例如：免疫抑制剂或免疫调节剂或其它抗炎药物，例如用于治疗或预防同种异体移植物或异种移植物的急性或慢性排斥反应或炎性疾病或自身免疫性疾病；或化疗剂，例如恶性细胞抗增生剂。例如，本发明化合物可以与下列药物组合使用：钙调磷酸酶抑制剂，例如环孢菌素A或FK506；mTOR抑制剂，例如雷帕霉素，40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578、AP23573、TAFA-93、biolimus-7或biolimus-9；具有免疫抑制特性的子囊霉素，例如ABT-281、ASM981等；皮质激素；环磷酰胺；硫唑嘌呤；氨甲喋呤；来氟米特；咪唑立宾；霉酚酸或盐；霉酚酸酯；15-脱氧精胍菌素或其免疫抑制同系物、类似物或衍生物；PKC抑制剂，例如公开于WO02/38561或WO03/82859中的抑制剂，例如实施例56或70的化合物；JAK3激酶抑制剂，例如[N-苄基-3,4-二羟基-苯亚甲基-氰基乙酰胺α-氰基-(3,4-二羟基)-]N-苄基肉桂酰胺(TyrphostinAG490)、灵杆菌素25-C(PNU156804)、[4-(4'-羟基苯基)-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P131)、[4-(3'-溴-4'-羟基苯基)-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P154)、[4-(3',5'-二溴-4'-羟基苯基)-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉]WHI-P97、KRX-211、3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈(游离形式或可药用盐形式，例如单-柠檬酸盐(也称为CP-690,550))或公开于WO04/052359或WO05/066156的化合物；免疫抑制单克隆抗体，例如，对白细胞受体的单克隆抗体，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86或其配体；其它免疫调节化合物，例如具有至少部分CTLA4细胞外域的重组结合分子(recombinant bindingmolecule)或其突变体，例如与非CTLA4蛋白序列结合的CTLA4的至少细胞外域或其突变体，例如CTLA4Ig(例如，称为ATCC68629的)或其突变体，如LEA29Y；粘附分子抑制剂，例如LFA-1拮抗剂、ICAM-1或-3拮抗剂、VCAM-4拮抗剂或VLA-4拮抗剂；或抗组胺剂；或止咳药或支气管扩张药；或血管紧张素受体阻断剂；或抗感染药物。
当本发明的化合物与其它免疫抑制/免疫调节、抗炎、化疗或抗感染疗法一起共同施用时，共同施用的免疫抑制剂、免疫调节、抗炎、化疗或抗感染化合物的剂量当然取决于使用的共同施用的药物种类(例如它是类固醇或是钙调磷酸酶抑制剂)、所用的具体药物、所治疗的病症等。
本发明的形式也可以彼此组合使用或者与其它治疗药物(特别是其它抗增生剂)组合使用以获得治疗优势。此类抗增生剂包括但不限于：芳香酶抑制剂；抗雌激素药；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂，微管活性剂；烷化剂；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环氧合酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR的抑制剂；抗肿瘤抗代谢物；铂化合物；靶向/降低蛋白或脂质激酶活性的化合物和其它抗血管生成的化合物；靶向、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物；戈那瑞林激动剂；抗雄激素药；甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；双膦酸盐；生物反应调节剂；抗增生抗体；肝素酶抑制剂；Ras致癌同工型抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；在恶性血液病治疗中使用的药物；靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂；替莫唑胺(TEMODAL)和亚叶酸。
本文所用的术语“芳香酶抑制剂”涉及能够抑制雌激素产生的化合物，即能够分别抑制底物雄烯二酮和睾酮向雌酮和雌二醇的转化。该术语包括但不限于：类固醇，尤其是阿他美坦、依西美坦和福美坦；特别是非类固醇，尤其是氨鲁米特、roglethimide、吡曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑。依西美坦可以例如以其市售形式给药，例如商标为AROMASIN。福美坦可以例如以其市售形式给药，例如商标为LENTARON。法倔唑可以例如以其市售形式给药，例如商标为AFEMA。阿那曲唑可以例如以其市售形式给药，例如商标为ARIMIDEX。来曲唑可以例如以其市售形式给药，例如商标为FEMARA或FEMAR。氨鲁米特可以例如以其市售形式给药，例如商标为ORIMETEN。包含一种为芳香酶抑制剂的化疗剂的本发明组合产品可以特别用于治疗激素受体阳性的肿瘤，例如乳腺肿瘤。
本文所用的术语“抗雌激素”涉及在雌激素受体水平上拮抗雌激素的作用的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以例如以其市售形式给药，例如商标为NOLVADEX。盐酸雷洛昔芬可以例如以其市售形式给药，例如商标为EVISTA。氟维司群可以根据公开于美国专利号4659516中的方法制备，或者它可以例如以其市售形式给药，例如商标为FASLODEX。包含一种为抗雌激素药物的化疗剂的本发明组合产品可以特别用于治疗雌激素受体阳性的肿瘤，例如乳腺肿瘤。
本文所用的术语“抗雄激素”涉及能够抑制雄激素的生物学作用的任何物质，包括但不限于比卡鲁胺(CASODEX)，它可以例如根据公开在美国专利号4,636,505中的方法制备。
本文所用的术语“性激素释放素激动剂”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和醋酸戈舍瑞林。戈舍瑞林公开在美国专利号4,100,274，可以例如以其市售形式给药，例如商标为ZOLADEX。阿巴瑞克可以例如根据公开在美国专利号5,843,901中的方法制备。
本文所用的术语术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于托泊替康、吉马替康、伊立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱共轭物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以例如以其市售形式给药，例如以商标CAMPTOSAR。托泊替康可以例如以其市售形式给药，例如商标为HYCAMTIN。
本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于：蒽环类抗生素，如阿霉素，包括其脂质体制剂，如CAELYX；柔红霉素；表柔比星；伊达比星；奈莫柔比星；蒽醌类，米托蒽醌和洛索蒽醌；鬼臼毒素类，依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以例如以其市售形式给药，例如商标为ETOPOPHOS。替尼泊苷可以例如以其市售形式给药，例如商标为VM26-BRISTOL。多柔比星可以例如以其市售形式给药，例如商标为ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN。表柔比星可以例如以其市售形式给药，例如商标为FARMORUBICIN。伊达比星可以例如以其市售形式给药，例如商标为ZAVEDOS。米托蒽醌可以例如以其市售形式给药，例如商标为NOVANTRON。
术语“微管活性剂”涉及微管稳定剂、微管去稳定剂和微管蛋白聚合抑制剂，包括但不限于紫杉烷类，如紫杉醇和多西他赛；长春花生物碱，例如长春碱，尤其是硫酸长春碱；长春新碱，尤其是硫酸长春新碱和长春瑞滨；discodermolides；秋水仙碱；埃坡霉素及其衍生物，例如埃坡霉素B或D或其衍生物。紫杉醇可以例如以其市售形式给药，例如商标为TAXOL。多西他赛可以例如以其市售形式给药，例如商标为TAXOTERE。硫酸长春碱可以例如以其市售形式给药，例如商标为VINBLASTIN R.P。硫酸长春新碱可以例如以其市售形式给药，例如商标为FARMISTIN。淅皮海绵内酯(Discodermolide)可以如根据公开在美国专利号5,010,099中的方法获得。还包括那些在下列专利中公开的埃坡霉素衍生物：WO98/10121、U.S.Patent No.6,194,181、WO98/25929、WO98/08849、WO99/43653、WO98/22461和WO00/31247。特别优选的是埃坡霉素A和/或B。
本文所用的术语“烷基化剂”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺可以例如以其市售形式给药，例如商标为CYCLOSTIN。异环磷酰胺可以例如以其市售形式给药，例如商标为HOLOXAN。
术语“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”涉及能够抑制组蛋白脱乙酰基酶并具有抗增生活性的化合物。包括在WO02/22577中公开的化合物，特别是N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其可药用的盐。还特别包括辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)。
术语“抗肿瘤抗代谢物”包括但不限于：5-氟尿嘧啶或5-FU；卡培他滨；吉西他滨；DNA去甲基化剂，如5-氮杂胞苷和地西他滨；甲氨蝶呤和依达曲沙；叶酸拮抗剂，如培美曲塞。卡培他滨可以例如以其市售形式给药，例如商标为XELODA。吉西他滨可以例如以其市售形式给药，例如商标为GEMZAR。还包括单克隆抗体曲妥珠单抗，它可以例如以其市售形式给药，例如商标为HERCEPTIN。
本文所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺铂(cis-platin)、顺铂(cisplatinum)和奥沙利铂。卡铂可以例如以其市售形式给药，例如商标为CARBOPLAT。奥沙利铂可以例如以其市售形式给药，例如商标为ELOXATIN。
本文所用的术语“靶向/降低蛋白或脂质激酶活性的化合物；或蛋白或脂质磷酸酶活性，或其它抗血管生成化合物”包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，例如：
a)靶向、降低或抑制血小板衍生生长因子-受体(PDGFR)的化合物，如靶向、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其是抑制PDGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼、SU101、SU6668和GFB-111；
b)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子-受体(FGFR)活性的化合物；
c)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)活性的化合物，如靶向、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，特别是抑制IGF-IR受体的化合物，如那些在WO02/092599中公开的化合物；
d)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；
e)靶向、降低或抑制的Axl受体酪氨酸激酶家族活性的化合物;
f)靶向、降低或抑制c-Met受体活性的化合物；
g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物；
h)靶向、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶(PDGFR家族的一部分)活性的化合物，例如靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物，例如伊马替尼；
i)靶向、降低或抑制c-Abl家族成员及其基因融合产物(例如BCR-ABL激酶)活性的化合物，例如靶向、降低或抑制c-Abl家族成员及其基因融合产物活性的化合物(例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物)，例如伊马替尼、PD180970、AG957、NSC680410或源自ParkeDavis的PD173955；
j)靶向、降低或抑制下列激酶家族成员活性的化合物：蛋白激酶C(PKC)家族成员和丝氨酸/苏氨酸激酶的Raf家族成员；MEK、SRC、JAK、FAK、PDK和Ras/MAPK家族成员；或P1(3)激酶家族成员或PI(3)-激酶相关激酶家族成员；和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)成员，特别是在美国专利号5,093,330中公开的那些星孢素衍生物，例如米哚妥林；其它化合物的示例包括例如：UCN-01；沙芬戈；BAY43-9006；苔藓抑素1；哌立福辛；伊莫福新；RO318220和RO320432；GO6976；Isis3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物，例如那些在WO00/09495中公开的化合物；FTIs；PD184352；或QAN697(P13K抑制剂)；
k)靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，例如靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶活性抑制剂包括甲磺酸伊马替尼(GLEEVEC)或酪氨酸磷酸化抑制剂活性化合物。酪氨酸磷酸化抑制剂优选低分子量(Mr<1500)化合物或其药学上可接受的盐，尤其是选自苯亚甲基丙二睛类或S-芳基苯丙二睛类或双底物喹啉类的化合物，更特别选自下列任何化合物：酪氨酸磷酸化抑制剂A23/RG-50810、AG99、酪氨酸磷酸化抑制剂AG213、酪氨酸磷酸化抑制剂AG1748、酪氨酸磷酸化抑制剂AG490、酪氨酸磷酸化抑制剂B44、酪氨酸磷酸化抑制剂B44(+)对映体、酪氨酸磷酸化抑制剂AG555、AG494，酪氨酸磷酸化抑制剂AG556、AG957和鳄鱼试剂(adaphostin)(4-{[(2,5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯、NSC680410、鳄鱼试剂；和
i)靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶(作为同源或异源二聚体的EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)的表皮生长因子家族活性的化合物，例如特别是靶向、降低或抑制表皮生长因子受体家族活性的化合物，特别是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员(例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或与EGF结合或与EGF相关配体)活性的化合物、蛋白质或抗体，尤其是那些概括地和具体地在下列专利中公开的化合物、蛋白质或单克隆抗体：WO97/02266，例如实施例39的化合物；或EP0564409；WO99/03854；EP0520722；EP0566226；EP0787722；EP0837063；美国专利号5,747,498；WO98/10767；WO97/30034；WO97/49688；WO97/38983；特别是WO96/30347,例如已知为CP358774的化合物；WO96/33980，例如化合物ZD1839；WO95/03283，例如化合物ZM105180，例如曲妥珠单抗(HERCEPTIN)、西妥昔单抗、易瑞沙(Iressa)、特罗凯(Tarceva)、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3；公开于WO03/013541的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物。
其它抗血管生成化合物包括具有另一种活性机理(例如与蛋白或脂质激酶的抑制无关)的化合物，例如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。
靶向、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物为例如磷酸酶1、磷酸酶2A、PTEN或CDC25的抑制剂，例如冈田酸或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物为例如视黄酸；α-、γ-或δ-生育酚或α-、γ-或δ-生育三烯酚。
本文所使用的术语环氧酶抑制剂包括但不限于例如：Cox-2抑制剂；5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸和衍生物，如塞来考昔(CELEBREX)、罗非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔；或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，例如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺基)苯基乙酸，例如罗美昔布。
本文所使用的术语“双膦酸盐”包括但不限于依替膦酸、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“依替膦酸”可以例如以其市售形式给药，例如商标为DIDRONEL。“氯膦酸”可以例如以其市售形式给药，例如商标为BONEFOS。“替鲁膦酸”可以例如以其市售形式给药，例如商标为SKELID。“帕米膦酸”可以例如以其市售形式给药，例如商标为AREDIATM。“阿仑膦酸”可以例如以其市售形式给药，例如商标为FOSAMAX。“伊班膦酸”可以例如以其市售形式给药，例如商标为BONDRANAT。“利塞膦酸”可以例如以其市售形式给药，例如商标为ACTONEL。“唑来膦酸”可以例如以其市售形式给药，例如商标为ZOMETA。
术语“mTOR抑制剂”涉及能够抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)并且具有抗增生活性的化合物，例如西罗莫司()、依维莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
本文使用的术语“类肝素酶抑制剂”是指能够靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。该术语包括但不限于PI-88。
本文使用的术语“生物应答调节剂”是指淋巴因子或干扰素，例如干扰素γ。
本文使用的术语“Ras致癌同种型(例如H-Ras、K-Ras或N-Ras)的抑制剂”涉及能够靶向、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物，例如“法尼基转移酶抑制剂”，如L-744832、DK8G557或R115777(ZARNESTRA)。
本文使用的术语“端粒酶抑制剂”是指能够靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物。能够靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物特别是能够抑制端粒酶受体的化合物，例如端粒抑素(telomestatin)。
本文使用的术语“甲硫氨酸氨肽酶抑制剂”涉及能够靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物。能够靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物为例如bengamide或其衍生物。
本文使用的术语“蛋白酶体抑制剂”涉及能够靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。能够靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括例如PS-341和MLN341。
本文使用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或“MMP抑制剂”包括但不限于胶原拟肽和非拟肽抑制剂；四环素衍生物，例如异羟肟酸盐拟肽抑制剂巴马司他及其口服可生物利用的类似物马立马司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、metastat(NSC683551)、BMS-279251、BAY12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
本文使用的术语“恶性血液病治疗中使用的药物”包括但不限于FMS-样酪氨酸激酶抑制剂，例如靶向、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(FLT-3R)活性的化合物；干扰素，1-b-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)和白消安；ALK抑制剂，例如靶向、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。
靶向、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物，特别是能够抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，例如PKC412、米哚妥林、星孢素衍生物、SU11248和MLN518。
本文使用的术语“HSP90抑制剂”包括但不限于能够靶向、降低或抑制HSP90的内源性ATP酶活性；通过泛素蛋白酶体途径降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白的化合物。能够靶向、降低或抑制HSP90的内源性ATP酶活性的化合物，特别是能够抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如17-烯丙基氨基,17-脱甲氧基格尔德霉素(17AAG)、格尔德霉素衍生物、其它格尔德霉素相关化合物、根赤壳菌素和HDAC抑制剂。
本文使用的术语“抗增生抗体”包括但不限于曲妥珠单抗(HerceptinTM)、曲妥珠单抗-DM1、埃罗替尼(TarcevaTM)、贝伐单抗(AvastinTM)、利妥昔单抗(
Figure BDA0000441125170000311
)、PRO64553(抗CD40)和2C4抗体。所谓抗体是指例如完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少两种完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，只要它们具有期望的生物学活性即可。
对于急性髓性白血病(AML)的治疗而言，本发明化合物可以与标准白血病疗法组合使用，尤其是与用于治疗AML的疗法组合使用。具体地讲，本发明化合物可以与例如法尼基转移酶抑制剂和/或其它可用于治疗AML的药物组合给药，所述其它药物如柔红霉素、阿霉素、阿糖胞苷、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412。
通过编码号、通用名或商品名识别的活性成分的结构可以参考现行版的标准汇编“默克索引(The Merck Index)”或者获自数据库，例如国际专利，如IMS World Publications。
可以与本发明化合物组合使用的上述化合物可以根据现有技术所述制备和给药，例如上述文献中的方法。
本发明的形式也可以与已知的治疗方法组合使用以获益，例如与激素的施用或者特别是放疗组合使用。
本发明的形式尤其是可以用作放疗增敏剂，特别用于治疗对放疗缺乏敏感性的肿瘤。
对于“组合产品”而言，是指在一个剂量单位形式中的固定组合或者用于组合给药的部分套盒，其中本发明的形式和组合配对物可以在相同时间单独给药，或者在一定的时间间隔内分别给药，具体地讲，其中所述这些时间间隔能够使得组合配对物具有合作性，例如协同作用。本文中使用的术语“联合给药”或“组合给药”等应当包括将选择的组合配对物给予需要的单一个体(例如一个患者)，还应当包括其中所述药物无需通过相同给药途径或在相同时间给药的治疗方案。本文中使用的术语“药用组合产品”是指由一种以上的活性成分混合或结合而获得的产品，包括活性成分的固定组合和非固定组合。术语“固定组合”是指活性成分(例如本发明的形式)和组合配对物以单一实体或剂量的形式同时给予患者。术语“非固定组合”是指活性成分例如本发明的形式和组合配对物以不同的实体形式、以没有具体时间限制的方式同时或按顺序给予患者，其中此类给药在患者体内可以提供两种化合物的有效治疗水平。后者也可以适用于鸡尾酒疗法，例如三种或更多种活性成分的给药。
实验细节：
如果没有对原料的生产进行特别的描述，那么本发明化合物是已知的，或者可以根据本领域已知的方法或下述方法的类似方法制备。
下列实施例仅用于说明本发明而非对其加以任何限定。
缩写：
AcOH乙酸
aq水性的
Ar芳基
BOC叔-丁基-碳酸酯
BOP苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)膦六氟磷酸盐
br.s.宽单峰
CDCl3氯仿-d
CDI1,1'-羰基二咪唑
CH2Cl2二氯甲烷
CH3CN乙腈
Cs2CO3碳酸铯
d双峰
dd双双峰
DIPEA N-乙基二异丙胺
DME1,4-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DBU1,8-二氮杂-7-双环[5.4.0]十一碳烯
DMSO二甲基亚砜
dt双三峰
EDC1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
eq.当量
EtOAc乙酸乙酯
FCC快速柱色谱
h小时
HBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HCl盐酸
HOBT苯并三唑-1-醇
HPLC高效液相色谱
HT高通量
H2O水
Hyflo Hyflo Super Cel Medium
Figure BDA0000441125170000331
SCX-2聚合物负载的磺酸大孔聚苯乙烯
K开氏温度
K2CO3碳酸钾
LC液相色谱
M摩尔
MeCN乙腈
MeOD甲醇-d4
MeOH甲醇
2-Me-THF2-甲基四氢呋喃
MgSO4硫酸镁
MHz兆赫兹
MS质谱
m多重峰
mBar毫巴
mL毫升
mm毫米
mM毫摩尔
min.分钟
mw微波
NaOH氢氧化钠
Na2SO4硫酸钠
NaHCO3碳酸氢钠
NaOtBu叔丁醇钠
NEt3三乙胺
NH3氨
NH4OH具有特定比重0.88的浓氨水溶液
NMP N-甲基吡咯烷酮
NMR核磁共振
OBD最佳床密度
Pd(OAc)2乙酸钯
Pd(OH)2/C在碳上的氢氧化钯
Pd2(dba)3三(二苯亚甲基丙酮)二钯
Pd2(dba)3.CHCl3三(二苯亚甲基丙酮)二钯氯仿复合物
PL-HCO3MP聚合物负载的碳酸氢盐大孔聚苯乙烯
PL-SO3H MP聚合物负载的磺酸大孔聚苯乙烯
rt室温
Rt保留时间
s单峰
SCX-2聚合物负载的磺酸大孔聚苯乙烯
t三峰
TBME叔-丁基甲醚
tBuOK叔丁醇钾
t-BuONa叔丁醇钠
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
UPLC超高效液相色谱
X-Phos二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯基-2-基)膦
微波设备采用Biotage
Figure BDA0000441125170000351
所有化合物的命名采用AutoNom。
采用的LCMS方法：
LC方法1(Rt(1))：保留时间(Rt)在Agilent HPLC系统上获得，该系统采用
Figure BDA0000441125170000352
柱C1830×2.1mm,2.7μm(Supelco)；采用(H2O+0.05%甲酸+3.75mM乙酸铵)/(CH3CN+0.04%甲酸)90/10－5/95梯度洗脱3.7min，流速1.2mL/min；然后5/95洗脱0.7min，流速1.4mL/min，箱温40℃，检测方法UV220－400nm–MS。
LC方法2(Rt(2))：保留时间(Rt)在Agilent HPLC系统上获得，该系统采用柱C1830×2.1mm,2.7μm(Supelco)；采用(H2O+0.05%甲酸+3.75mM乙酸铵)/(CH3CN+0.04%甲酸)95/5－5/95梯度洗脱3.7min；流速1.2mL/min；然后5/95洗脱0.7min，流速1.4mL/min，箱温40℃，检测方法UV220－400nm–MS。
LC方法3(Rt(3))：保留时间(Rt)在Agilent HPLC系统上获得，该系统采用
Figure BDA0000441125170000353
柱C1830×2.1mm,2.7μm(Supelco)；采用(H2O+0.05%甲酸+3.75mM乙酸铵)/(CH3CN+0.04%甲酸)99/1梯度洗脱0.5min，流速1.2mL/min，然后99/1－5/95洗脱1.7min，流速1.2mL/min；然后5/95洗脱0.7min，流速1.4mL/min，箱温40℃，检测方法UV220－400nm–MS。
LC方法4(Rt(4))：保留时间(Rt)在Agilent HPLC系统上获得，该系统采用
Figure BDA0000441125170000354
柱C1830×2.1mm,2.7μm(Supelco)；采用(H2O+0.05%甲酸+3.75mM乙酸铵)/(CH3CN+0.04%甲酸)90/10－5/95梯度洗脱1.7min，流速1.2mL/min；然后5/95洗脱0.7min，流速1.4mL/min，箱温40℃，检测方法UV220－400nm–MS。
LC方法6(Rt(6))：保留时间(Rt)在Agilent HPLC系统上获得，该系统采用
Figure BDA0000441125170000356
柱C1830×2.1mm,2.7μm(Supelco)；采用(H2O+TFA)/(CH3CN+0.04%TFA)99/1梯度洗脱0.5min，流速1.2mL/min；然后99/1－5/95洗脱1.7min，流速1.2mL/min；然后5/95洗脱0.7min，流速1.4mL/min，箱温40℃，检测方法UV220－400nm–MS。
LC方法7(Rt(7))：保留时间(Rt)在Waters Agilent HPLC系统上获得，该系统采用
Figure BDA0000441125170000361
柱C1830×2.1mm,2.7μm(Supelco)；采用(H2O+0.05%TFA)/(CH3CN+0.04%TFA)90/105/95梯度洗脱1.7min，流速1.2mL/min；然后5/95洗脱0.7min，流速1.4mL/min，箱温40℃，检测方法UV220－400nm–MS。
纯化方法：
制备性反相Gilson HPLC
●方法A：WATERS的柱SunFire prep C18OBD5μm,30×100mm；采用H2O+0.1%TFA和乙腈+0.1%TFA作为流动相。检测方法UV220－400nm
●方法B：WATERS的柱Atlantis prep T3OBD5μm,30×150mm；采用H2O+0.1%TFA和乙腈+0.1%TFA作为流动相。检测方法UV220－400nm
●方法C：WATERS的柱XTerra RP18OBD5μm,19×50mm；采用H2O+0.1%TFA和乙腈+0.1%TFA作为流动相。检测方法UV220－400nm
X-射线粉末衍射
仪器：
方法X1
方法X2
Figure BDA0000441125170000371
中间体化合物的制备
Figure BDA0000441125170000372
中间体1：5-溴-2-甲氧基-3-三氟甲基-吡啶
向2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶(20.0g,113.0mmol)和1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(43.6g,152.0mmol)中加入TFA(80mL)，将获得的混合物在氩气环境中于室温下搅拌18h。真空除去TFA(50mbar,45℃)，将残留物悬浮于叔-丁基甲醚(200mL)。获得的无色固体通过过滤除去，用叔-丁基甲醚(50mL)洗涤。将滤液真空浓缩，然后悬浮于EtOAc(50mL)。不溶性的无色固体通过过滤除去，用EtOAc(50mL)洗涤。将滤液真空浓缩，用庚烷/叔-丁基甲醚(5/1,20mL)稀释，不溶性无色固体通过过滤除去。滤液经柱色谱纯化，采用庚烷/EtOAc(100/0－90/10)洗脱。粗品产物通过NaHCO3(20g)短柱过滤，滤液真空蒸发获得金色油状物(27.9g)。将该油状物溶于庚烷(20mL)，通过硅胶(80g)短柱过滤纯化，用庚烷洗脱，获得5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶，为无色油状物(22.5g,74%的收率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,298K)：δppm4.03(s,3H)7.95(d,1H)8.4(d,1H)。
中间体3：((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮
将(S)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(3.69g,29.9mmol)和三乙胺(6.65g,9.16mL,65.7mmol)加至CH2Cl2(15mL)中。将悬浮液于～3℃冷却。向该混合物中缓慢加入四氢-吡喃-4-甲酰氯(4.67g,29.9mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液。然后将获得的反应混合物于3－10℃搅拌1.5h。然后将反应混合物浓缩获得粉末。向该粉末中加入EtOAc(100mL)。过滤固体，用EtOAc洗涤。然后将获得的滤液浓缩，获得((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮，为米色粉末(6.77g,98%的收率)。1H-NMR(400MHz,甲醇-d4,298K)：δppm1.59-2.15(m,6H)2.69-2.86(m,1H)3.43-3.75(m,6H)3.94-4.00(m,2H)4.37-4.48(m,1H)。LCMS:[M+H]+=199.9,Rt(6)=0.86min
Figure BDA0000441125170000381
中间体7：(S)-3-(5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯
向Pd(OH)2/C(1.2g,1.71mmol)中充入氩气，加入溶于甲醇(25mL)的(S)-3-(6-苄基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(10.95g,26.7mmol)，随后加入甲酸铵(1.68g,26.7mmol)。将反应混合物回流1h，冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，真空浓缩。经硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2，然后TBME，然后TBME/MeOH100/0－90/10，然后TBME/MeOH/NH4OH85/15/5)，获得(S)-3-(5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(7.39g,87%的收率)，为黄色粘性油状物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4,298K)δppm1.46-1.46(m,9H)2.10-2.30(m,2H)2.78-2.83(m,2H)3.11-3.14(m,2H)3.41-3.60(m,3H)3.65-3.72(m,1H)3.78(s,2H)5.68(m,1H)8.52(s,1H)。LCMS:[M+H]+=321.2,Rt(2)=0.87min
中间体7的另一种合成方法：
向Pd(OH)2/C(1.54g,2.2mmol)中充入氮气，加入溶于甲醇(50mL)的(S)-3-(6-苄基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(8.5g,20.67mmol)，随后加入三乙基甲酸铵(7.9g,53.7mmol)。将反应混合物回流1h，冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，将滤液在2-Me-THF(50mL)和水(20mL)之间分配。收集上层有机相，底层水相用2-Me-THF(10mL)再萃取。合并所有的有机层，真空浓缩，获得(S)-3-(5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(6.2g,94%的收率)，为黄色胶状物。
Figure BDA0000441125170000391
(S)-3-(6-苄基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯
在氩气环境中，向(S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(0.94g,5.01mmol)的THF(20mL)溶液中加入NaH(0.23g,5.78mmol)。将混合物于室温下搅拌25min，然后加入6-苄基-4-氯代-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶(1g,3.85mmol)，于室温下继续搅拌4h。混合物用水骤冷，用CH2Cl2萃取。过滤有机层并蒸发至干。经硅胶快速色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯,1/1)，获得(S)-3-(6-苄基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(1.35g,85%的收率)，为黄色胶状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,298K)δppm1.39(s,9H)2.00-2.20(m,2H)2.35-2.81(m,4H)3.36-3.63(m,6H)3.70(br.s,2H)5.50-5.59(m,1H)7.25-7.37(m,5H)8.56(s,1H)。LCMS:[M+H]+=411.6,Rt(7)=1.00min
(S)-3-(6-苄基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯的另一种合成方法
在氮气环境中，向(S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(6.21g,33.16mmol)和6-苄基-4-氯代-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶(9g,34.65mmol)的2-Me-THF(100mL)溶液中加入tBuOK(8.17g,72.95mmol)。将混合物于室温下搅拌25min。将混合物用水骤冷。有机层用盐水洗涤。将获得的有机溶液真空浓缩，获得(S)-3-(6-苄基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(12.6g,89%的收率)，为黄色胶状物。
Figure BDA0000441125170000401
中间体22：(S)-3-(6-苄基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯
将6-苄基-4-氯代-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶(5.0g,19.06mmol)、(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(4.11g,20.96g)和三乙胺(3.98mL,28.6mmol)在密封的小瓶中于120℃加热42h。将混合物冷却，用叔-丁基甲醚(100mL)稀释，将获得的悬浮液搅拌10min。混合物用水(50mL)稀释，分离有机层。有机层用盐水洗涤(20mL)，干燥(Na2SO4)并真空蒸发，获得褐色胶状物。残留物经柱色谱纯化(EtOAc/MeOH,98/2－82/18)，获得(S)-3-(6-苄基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯，为浅黄色泡沫状物(7.36g,93%的收率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3,298K)：δppm1.48(s,9H)2.10-2.31(m,2H)2.80-2.96(m,4H)3.15-3.87(m,8H)4.44-4.77(m,1H)5.62-5.73(m,1H)7.29-7.45(m,5H)8.50(s,1H)。LCMS:[M+H]+=410.0,Rt(6)=1.39min。
中间体22的另一种合成方法：
将(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(50g,192.5mmol)加至6-苄基-4-氯代-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶(39.440g,211.8mmol)的NMP(200mL)溶液中，随后加入K2CO3(39.9g,288.8mmol)。将混合物加热至120℃20h。将混合物冷却，在水(300mL)和乙酸乙酯(500mL)之间分配。弃去底层水相，上层有机相用盐水(150mL)洗涤，真空浓缩，获得粗品(S)-3-(6-苄基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯，为浅黄色泡沫状物(76.44g,97%的收率)。
Figure BDA0000441125170000411
中间体23：(S)-3-(5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯
向(S)-3-(6-苄基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(中间体22)(30.1g,73.5mmol)的MeOH(100mL)溶液中加入20%氢氧化钯-碳(3.3g)，然后加入甲酸铵(4.63g,73.5mmol)，将混合物于回流下加热1h。加入甲酸铵(0.38g,6.02mmol)，继续于回流下加热30min。将反应混合物冷却，通过硅藻土垫过滤，用MeOH(50mL)洗涤，然后用CH2Cl2(50mL)洗涤。将滤液真空蒸发获得棕色油状物。将其溶于CH2Cl2(100mL)，加入固体NaHCO3(10g)，通过硅藻土垫过滤。滤液经真空蒸发获得棕色油状物。将其溶于EtOAc(50mL)，过滤固体沉淀物，获得(S)-3-(5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯，为米色固体(15.55g,66%的收率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,298K)：δppm1.40(s,9H)1.81-1.98(m,1H)2.05-2.17(m,1H)2.92(t,2H)3.10-3.46(m,5H)3.49-3.63(m,3H)4.47-4.63(m,1H)6.46(d,1H,N-H)8.25(s,1H)。LCMS:[M+H]+=320.0,Rt(6)=1.29min。
中间体23的另一种合成方法：
向Pd(OH)2/C(6.60g,5.3mmol)中充入氮气，加入溶于甲醇(164mL)的(S)-3-(6-苄基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(中间体22)，随后加入三乙基甲酸铵(28.4g,188.0mmol)。将反应混合物回流1h，冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，滤液真空浓缩。残留物采用甲基叔-丁基醚(200mL)和庚烷(50mL)重结晶，获得(S)-3-(5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯，为米色固体(25.7g,85%的收率)。
Figure BDA0000441125170000421
中间体24：(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯
向玻璃小瓶中加入(S)-3-(5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(中间体23)(3.5g,10.96mmol)、5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶(中间体1)(3.09g,12.05mmol)、叔丁醇钠(1.58g,16.44mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.502g,0.548mmol)、2-二-叔-丁基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯(0.225g,0.657mmol)和无水叔-丁醇(6mL)。向小瓶中充入氩气15sec并加盖。将混合物于100℃加热搅拌5h。冷却，在EtOAc(100mL)和水(20mL)之间分配，通过硅藻土垫过滤两相混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩。经
Figure BDA0000441125170000422
氨基硅胶快速柱色谱纯化，采用庚烷/EtOAc(100/0－0/100)、然后EtOAc/MeOH(90/10)洗脱，获得(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯，为黄色泡沫状物(4.00g,74%的收率)。LCMS：[M+H]+=495.2,Rt(3)=1.59min。
中间体24的另一种合成方法：
向玻璃烧瓶中加入(S)-3-(5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(中间体23)(6.331g,15.86mmol)、5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶(中间体1)(4.465g,17.442mmol)、叔丁醇钠(2.29g,23.78mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.726g,0.793mmol)、二-叔-丁基(2’-甲基联苯基-2-基)膦(0.297g,0.951mmol)和无水叔-丁醇(30mL)。向烧瓶中充入氮气流15sec并加盖。将混合物于回流下搅拌4h。将混合物冷却至室温，在EtOAc(100mL)和水(20mL)之间分配。通过硅藻土垫过滤该两相混合物。分离有机层并真空浓缩，获得粗品(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯，为黄色泡沫状物(7.46g,95%的收率)。
制备实施例
流程1
Figure BDA0000441125170000431
a)在适当的碱例如氢化钠(NaH)和极性有机溶剂例如THF或二氧六环存在下，在惰性气体环境中，于室温下，通过使得6-苄基-4-氯代-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶与(S)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯反应，首先制备(S)-3-(6-苄基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯III。b)在常规转移氢化条件下，采用适当的钯催化剂，优选氢氧化钯-碳Pd(OH)2/C，采用适当的甲酸盐优选甲酸铵和有机溶剂例如优选甲醇，进行N-脱苄基化反应。该反应优选在回流条件下进行。c)在常规Buchwald-Hartwig条件下，采用配体例如X-Phos或2-二-叔-丁基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯和钯催化剂例如Pd2(dba)3或Pd2(dba)3.CHCl3或Pd(OAc)2，优选Pd2(dba)3和X-Phos，采用碱例如优选Cs2CO3或优选叔-BuONa，在有机溶剂例如优选二氧六环或优选THF中，在(S)-3-(5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯IV和通式R2-X的芳基溴化物(其中X=溴或碘)之间进行Buchwald-Hartwig交联偶合反应。该反应优选于约80－120℃进行，优选120℃。该反应优选在惰性气体环境中(例如氮或氩气)中进行。d)在常规BOC去保护条件下，采用适当的酸优选三氟-乙酸或HCl和适当的有机溶剂例如CH2Cl2或乙醚，进行N-BOC去保护反应。该反应优选于室温下进行。e)通式VI化合物与式R4C(O)Cl的酰氯或式R4C(O)OH的羧酸的反应。本领域技术人员应当理解制备酰胺的多种已知的方法。例如，参见Mantalbetti,C.A.G.N和Falque,V.,酰胺键形成和肽偶合反应,Tetrahedron,2005,61(46),第10827-10852页以及其中所引用的参考。因此，本文提供的实施例不应当是详尽无遗的，仅仅是说明性的。
采用下列通用方法i–v。
i.于室温下，向剧烈搅拌的酰氯(1.3eq.)的CH2Cl2溶液中同时分批加入过量的sat.NaHCO3(aq)和通式VI的胺(1.0eq.)的CH2Cl2溶液。将获得的两相混合物于室温下剧烈搅拌2h。分离有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩并通过反相色谱、正相色谱和结晶纯化。
ii.于室温下，向通式VI的胺(1.0eq.)的CH2Cl2溶液中加入酰氯(1.1eq.)和三乙胺(3.0eq.)的溶液。将反应混合物于室温下搅拌1h。将反应混合物真空浓缩，随后在水和适当的有机溶剂之间分配，通过反相色谱、正相色谱和结晶纯化。
iii.向羧酸(1.0eq.)和HBTU(1.2eq.)的DMF溶液中加入三乙胺(4.0eq.)。将混合物搅拌20min，然后加入通式VI的胺(1.0eq.)的DMF溶液。将混合物于室温下搅拌过夜，随后在水和适当的有机溶剂之间分配。分离有机相，干燥(MgSO4)，真空浓缩，通过反相色谱、正相色谱和结晶纯化。
iv.向羧酸(1.0eq.)和通式VI的胺(1.0eq.)的DMF溶液中加入DCC(1.2eq.)的DMF溶液。将反应混合物于室温下搅拌18h，真空浓缩，通过反相色谱、正相色谱和结晶纯化。
v.向羧酸(1.1eq.)和通式VI的胺(1.0eq.)的CH2Cl2溶液中加入苯并三唑-1-醇(1.1eq.)和EDC(1.6eq.)。将反应混合物于室温下搅拌18h，随后在水和有机溶剂之间分配。分离有机相，干燥(MgSO4)，真空浓缩并通过反相色谱、正相色谱或结晶纯化
流程4
Figure BDA0000441125170000451
a)在适当的碱(例如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺)存在下、于高温下(例如120℃)，通过使得6-苄基-4-氯代-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶与(S)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯反应24－48h，首先制备(S)-3-(6-苄基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯XIX。典型反应条件包括：1.0eq.的6-苄基-4-氯代-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶、1.0eq.的(S)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯和1.5eq.的三乙胺于120℃反应48h。b)苄基保护基团的除去采用下述标准方法进行：“有机合成中的保护基团”,T.W.Greene和P.Wutz,第3版,1999,John Wiley和Sons。典型反应条件包括：将1.0eq.的(S)-3-(6-苄基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯XIX、1.1–8.0eq.的甲酸铵和20%(w/w)氢氧化钯Pd(OH)2/C(催化剂)于回流下在甲醇中加热。c)在适当的碱例如叔丁醇钠或碳酸铯和适当的催化剂系统例如Pd2(dba)3与2-二-叔-丁基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯或Pd2(dba)3与X-Phos存在下，在适当的溶剂例如无水叔-丁醇或无水二氧六环中，使得(S)-3-(5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯XX与卤化物R2-X(其中R2如上所定义，X为卤素，优选溴或碘)反应，在升高的温度下(例如100℃)加热。该反应优选在惰性气体环境中(例如氮气或氩气)进行。典型反应条件包括：在氩气环境中，使得1eq.的(S)-3-(5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯XX、1-1.5eq.的R2-X、1.5－2.0eq.的叔丁醇钠、5－10mol%Pd2(dba)3和5－10mol%2-二-叔丁基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯在无水叔-丁醇中于100℃反应5－24小时。d)在适当的溶剂例如CH2Cl2中、于室温下，采用适当的酸例如三氟乙酸，在常规Boc去保护条件下进行N-Boc去保护。典型反应条件包括：1eq.的通式XII化合物在过量三氟乙酸的CH2Cl2溶液中于室温下反应1－3h。e)通式XXII化合物与式R4C(O)Cl的酰氯或式R4C(O)OH的羧酸的反应采用流程1中所述通用方法i–v，步骤e。本领域技术人员能够掌握制备酰胺的多种已知方法。例如，参见Mantalbetti,C.A.G.N和Falque,V.,酰胺键形成和肽偶合反应,Tetrahedron,2005,61(46),第10827－10852页以及本文所引用的参考。因此，本文中提供的实施例不应当是详尽无遗的，仅仅是说明性的。
流程8
a)通式XXXIII的叔胺(其中R8=烷基，例如苄基)的季胺化反应采用通式R9-X化合物(其中R9=烷基，例如甲基；X=溴或碘)在常规条件下进行，采用特别是丙酮作为有机溶剂。b)通式R2-NH2的胺与季胺XXXIV的烷基化反应通过采用碱例如特别是K2CO3和有机溶剂例如特别是乙醇和水的2/1混合物进行，将反应混合物于80－100℃(特别是80℃)加热。c)通式XXXV化合物与碱例如特别是NaH和通式(R10O)2CO化合物(其中R10=烷基，例如碳酸二甲酯)反应。反应混合物在高温下(90℃)搅拌。d)嘧啶环的形成通过使得通式XXXVI化合物与乙酸甲脒反应而获得，采用碱例如甲醇钠和有机溶剂例如甲醇在高温下例如90℃反应2－18h。e)通式XXVI化合物与磷酰氯在碱例如三乙胺存在下、在有机溶剂例如甲苯中、于高温下(例如100℃)反应12－18h。f)通式XXVIII的醇与通式XXXVII化合物在常规条件下反应，在惰性气体环境中、于室温下，采用氢化钠(NaH)和有机溶剂THF将仲醇去质子化。
综上所述，根据上述实例所述方法制备化合物，技术人员应当理解，每个具体反应的反应时间、试剂的当量数以及反应温度可以改变，然而采用不同的处理或纯化条件可能是必需的或合意的。
Figure BDA0000441125170000481
实施例1：{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮
实施例1的合成-方法1a(根据流程8)
在氩气环境中，将氢化钠(60%的分散油,17.88mg,0.447mmol)加至中间体3(75mg,0.378mmol)的2mL无水THF溶液中。将悬浮液在氩气环境中、于室温下搅拌15min。加入4-氯代-6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶(100mg,0.344mmol)，于室温下再搅拌3小时。反应混合物用水骤冷，用CH2Cl2萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。通过快速硅胶色谱纯化(CH2Cl2/MeOH95/5)，获得{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮，为浅黄色胶状物(115mg,74%的收率)。1H-NMR(400MHz,甲醇-d4,298K)δppm1.59-1.87(m,4H)2.20(s,3H)2.27-2.43(m,2H)2.74-2.91(m,1H)2.97-3.03(m,2H)3.42-4.14(m,15H)5.75-5.86(m,1H)7.39-7.43(m,1H)7.63-7.68(m,1H)8.57-8.61(m,1H)。LCMS:[M+H]+=454.2,Rt(3)=1.46min。
4-氯代-6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶
将6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(650mg,2.387mmol)、磷酰氯(phosphoroxy chloride)(0.334mL,3.58mmol)、三乙胺(0.665mL,4.77mmol)和甲苯(12mL)的混合物于100℃加热16h。混合物通过加入固体碳酸氢钠中和，过滤，将溶液真空浓缩。获得的黑色残留物溶于CH2Cl2和水，分层，有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得深棕色固体。将固体在乙酸乙酯中研磨，过滤并真空干燥，获得4-氯代-6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶(630mg,91%的收率)，为棕褐色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,298K)δppm2.15(s,3H)3.03(t,2H)3.53(t,2H)3.82(s,3H)4.26(s,2H)7.49(dd,1H)7.74(d,1H)8.85(s,1H)。LCMS:[M+H]+=291.1,Rt(4)=0.97min。
Figure BDA0000441125170000491
6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇
将6’-甲氧基-5’-甲基-4-氧代-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3’]联吡啶基-3-甲酸甲酯(900mg,3.23mmol)、乙酸甲脒(521mg,4.85mmol)、甲醇钠(5.4Molar)的甲醇溶液(2.395mL,12.94mmol)和甲醇(4mL)混合物加热至90℃3h。将混合物冷却至室温，在CH2Cl2稀释，用乙酸(0.741mL,12.94mmol)中和，用水骤冷。分层，水层用CH2Cl2洗涤二次。合并有机相，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，获得黄色固体。将固体在乙酸乙酯中研磨，获得6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(669mg,收率76%)，为白色粉末。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,298K)δppm2.14(s,3H)2.72(t,2H)3.39(t,2H)3.81(s,3H)3.90(s,2H)7.42(d,1H)7.67(d,1H)8.07(s,1H)12.46(br.s.,1H)。LCMS:[M+H]+=273.1,Rt(3)=1.30min。
Figure BDA0000441125170000492
6’-甲氧基-5’-甲基-4-氧代-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3’]联吡啶基-3-甲酸甲酯
于室温下，向搅拌的氢化钠(60%,153mg,6.36mmol)的碳酸二甲酯(3.82mL,45.4mmol)的悬浮液中缓慢加入6’-甲氧基-5’-甲基-2,3,5,6-四氢-[1,3’]联吡啶基-4-酮(1g,4.54mmol)。将反应混合物加热至回流(90℃)1h，然后冷却至室温。将混合物在CH2Cl2和水之间分配，小心地加入1N HCl溶液。分离水层，用另一份CH2Cl2洗涤。合并的有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，获得粗品产物，将其经快速硅胶色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯3/1)，获得6’-甲氧基-5’-甲基-4-氧代-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3’]联吡啶基-3-甲酸甲酯(975mg,收率77%)，为白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO,298K)(检测到酮和烯醇互变异构体的混合物)δppm2.12(s,6H)2.36-2.69(m,4H)3.26-3.96(m,20H)7.34-7.77(m,4H)11.84(s,1H)。LCMS:[M+H]+=279.1,Rt(3)=1.51min(互变异构体1)和1.70min(互变异构体2)。
6’-甲氧基-5’-甲基-2,3,5,6-四氢-[1,3’]联吡啶基-4-酮
将1-苄基-1-甲基-4-氧代-哌啶鎓碘化物(参考Tortolani,R.;Org.Lett.,第1卷,No8,1999)(3.61g,10.86mmol)在水(10mL)中的浆状物缓慢加至回流的2-甲氧基-5-氨基-3-甲基吡啶(1g,7.24mmol)和碳酸钾(0.140g,1.013mmol)的乙醇(20mL)溶液中。将反应混合物加热至回流3h。将反应混合物冷却至室温，在CH2Cl2和水之间分配。分离有机层，用另一份CH2Cl2洗涤。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得粗品产物，将其通过硅胶快速色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯1/1)，获得6’-甲氧基-5’-甲基-2,3,5,6-四氢-[1,3’]联吡啶基-4-酮(1.15g,收率72%)，为浅黄色胶状物。1H-NMR(400MHz,DMSO,298K)δppm2.12(s,3H)2.42(t,4H)3.46(t,4H)3.80(s,3H)7.40(d,1H)7.71(d,1H)。LCMS:[M+H]+=221.1,Rt(3)=1.41min。
实施例1的合成-方法1b(根据流程1)
步骤3
于室温下，向6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-4-((S)-吡咯烷-3-基氧基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶(639mg,1.87mmol)的CH2Cl2(5mL)混合物中加入酰氯四氢-2H-吡喃-4-甲酰氯(306mg,2.06mmol)和三乙胺(0.522mL,3.74mmol)。将反应混合物于室温下搅拌10min。将反应混合物真空浓缩。通过制备性反相Gilson HPLC(方法A)纯化，随后合并组分的中和产物采用CH2Cl2/1N NaOH萃取，通过相分离管分离有机相，蒸发获得{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮(432mg,51%的收率)，为白色粉末。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,298K)δppm1.50-1.65(m,4H)2.10-2.32(m,5H)2.62-2.78(m,1H)2.85-2.95(m,2H)3.30-3.95(m,13H)4.0-4.20(m,2H)5.61-5.72(m,1H)7.42(br,1H)7.68(m,1H)8.60-8.61(m,1H).LCMS:[M+H]+=454.2,Rt(1)=1.42min。
Figure BDA0000441125170000511
6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-4-((S)-吡咯烷-3-基氧基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤2
将(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(2.05g,4.63mmol)溶于TFA/CH2Cl2(1/2)，于室温下搅拌1h。将反应混合物真空浓缩，残留物用CH2Cl2稀释，有机层用NaOH1N洗涤，然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，获得6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-4-((S)-吡咯烷-3-基氧基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶。1H NMR(400MHz,CDCl3,298K)δppm2.20-2.30(m,2H),2.22(s,3H),3.00-3.06(t,2H),3.09-3.18(m,1H),3.22-3.37(m,3H),3.45-3.50(t,2H),3.95(s3H),4.10(s,2H),4.20-4.65(br.s1H),5.63-5.69(m,1H),7.21-7.252(m,1H),7.70-7.74(m,1H),8.60(s,1H).LCMS:[M+H]+=341.9,Rt(7)=0.61min。
Figure BDA0000441125170000521
(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯
步骤1
将X-Phos(0.96g,2.01mmol,0.3eq.)、Pd2(dba)3(0.615g,0.672mmol,0.1eq.)、Cs2CO3(4.38g,13.44mmol,2eq.)混合，充入氩气10分钟。于室温下向该混合物中加入(S)-3-(5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(中间体7)(2.15g,6.72mmol)的二氧六环(6mL)溶液和5-溴-2-甲氧基-3-甲基吡啶(1.76g,8.73mmol)，将反应混合物于120℃搅拌2h。将反应物冷却至室温，反应混合物通过Hyflo过滤，加入AcOEt，有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残留物溶于二氧六环(6mL)，加至含有5-溴-2-甲氧基-3-甲基吡啶(1.76g,8.73mmol)、X-Phos(0.96g,2.01mmol)、Pd2(dba)3(0.615g,0.672mmol)、Cs2CO3(4.38g,13.44mmol)的玻璃瓶中。将瓶子加盖，反应混合物于120℃搅拌2h。将反应物冷却至室温，反应混合物通过Hyflo过滤，加入AcOEt，有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化(CH2Cl2，然后TBME，然后TBME/MeOH99/1－90/10)，获得(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯，为黄色泡沫状物(2.05g,69%的收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,298K)δppm1.35-1.44(br.s.,9H)2.07-2.23(m,2H),2.14(s,3H),2.87-2.93(m,2H),3.39-3.68(m,6H),3.81(s,3H),4.03-4.08(m,2H),5.56-5.63(m,1H),7.41-7.46(m,1H),7.67-7.73(m,1H),8.60(s,1H)。LCMS:[M+H]+=342.2,Rt(2)=0.94min。
通过加热并在乙腈中冷却获得实施例1的结晶
将1份的实施例1(例如100mg)与5份的乙腈(每100mg化合物0.5mL)在搅拌下混合。通过加热至40－60℃获得溶液。然后将混合物缓慢冷却至室温。再冷却过夜(5℃)后，出现沉淀。在没有出现沉淀的情况下，可以采用氮气流减少乙醇的体积，重复过夜冷却的步骤。将混合物离心除去乙醇。固体于25℃和70mbar真空干燥。获得实施例1的结晶无水形式(MP为131℃)。采用其它方法和/或溶剂也可以获得该结晶，例如加热并在乙醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醇中结晶，可以在庚烷中制浆结晶，或可以通过在THF或3-甲基-1-丁醇中加入抗溶剂，采用庚烷作为抗溶剂。这些结果显示了该结晶形式示的重现性和成规模性，同时也说明同样的形式可以采用与上述不同的实验条件制备。
实施例1的无水形式的X-射线粉末衍射图谱中的最显著的峰列表(方法X2)：
2θ，以度表示 强度%
7.5 56
10.9 12.5
11.7 25.1
14.3 23.8
15.1 100
15.8 40.9
16.7 22.1
17.7 65.1
18.9 28.9
20.5 24.7
21.8 26
22.5 28.3
23.3 31.3
24.2 76.1
24.6 51.8
25.0 41.3
25.6 20.4
26.2 20.8
27.0 14.2
28.0 17.5
29.1 16.1
32.8 14
34.6 11.4
通过水中制浆形成实施例1的三水合物形式的结晶
实施例1在水中制浆，例如在室温下将1份的实施例1在10份的水中制浆，获得实施例1的三水合物。通过离心分离结晶，室温环境中干燥。
实施例1的三水合物形式的X-射线粉末衍射图谱中的最显著的峰列表(方法X2)：
2θ，以度表示 强度%
6.6 24.3
8.9 7.9
13.3 100
14.5 18.3
15.0 12.6
16.5 12.4
17.5 15.7
17.7 17.2
18.2 9.8
20.0 10.7
21.6 11.7
22.6 20.3
23.8 11.4
24.4 15.2
26.7 26.5
27.5 18.7
27.8 16.6
29.2 9.8
33.3 9
33.9 7.6
35.7 8.2
38.8 7
实施例1的柠檬酸盐的制备
将0.5g实施例1(分析为91.8%)溶于5mL甲基乙基酮和0.25mL水中，于60℃加热。于50℃加入213mg柠檬酸，30分钟内将混合物冷却至室温。于45℃出现结晶。将混合物于室温下搅拌16h。过滤收集结晶。滤饼用1mL甲基乙基酮洗涤3次，然后于50℃和约10mbar真空干燥16h。该柠檬酸盐的元素分析显示为1:1(单水合物)的形式。
实施例1的柠檬酸盐的X-射线粉末衍射图谱中的最显著的峰列表(方法X1)：
2θ，以度表示 强度%
5.7 62
11.5 100
12.1 4
14.3 4
15.4 12
17.2 21
17.9 31
19.3 25
20.2 37
20.7 8
21.9 5
23.3 11
23.9 36
25.5 28
27.0 5
27.7 6
29.8 8
30.3 7
实施例1的富马酸盐的制备
将0.5g实施例1(分析为91.8%)溶于15mL乙腈和0.2mL水中，于76℃加热。于60℃加入129mg富马酸。将溶液在30分钟内冷却至室温。盐沉淀出来，将悬浮液于室温下搅拌16h。过滤收集结晶。滤饼用1mL乙腈洗涤3次，然后于50℃和约10mbar真空干燥16h。富马酸盐的元素分析显示为1:1(单水合物)的形式。
实施例1的富马酸盐的X-射线粉末衍射图谱中的最显著的峰列表(方法X1)：
2θ，以度表示 强度%
6.0 100
6.5 12
9.8 8
12.3 10
13.1 14
15.6 22
17.7 16
19.1 21
19.7 27
23.9 40
24.7 6
24.9 10
25.2 5
26.4 11
27.0 4
实施例1的萘二磺酸盐的制备
于60℃，将0.5g实施例1(分析为91.8%)溶于5mL无水乙醇和0.25mL水中。于50℃加入250mg萘二磺酸，将混合物在30分钟内冷却至室温。结晶于40℃出现。将混合物于室温下搅拌16h。过滤收集结晶。滤饼用1mL乙醇洗涤3次，然后于50℃和约10mbar真空干燥16h。萘二磺酸盐的元素分析显示为2:1(单水合物)的形式。
实施例1的萘二磺酸盐的X-射线粉末衍射图谱中的最显著的峰列表(方法X1)：
2θ，以度表示 强度%
4.3 100
8.5 3
9.4 6
12.2 12
12.9 12
13.5 37
15.0 26
15.6 12
16.0 11
17.7 28
18.9 23
19.3 11
20.0 11
20.8 3
21.2 5
22.0 9
23.0 41
24.5 39
26.5 20
实施例67根据流程4中所述通用方法制备。
Figure BDA0000441125170000571
实施例67：1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮
向(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(中间体24)(13.4g,27.1mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中加入TFA(41.8mL)，将混合物于室温下搅拌1h。真空浓缩并在2M NaOH(aq)(300mL)和CH2Cl2(200mL)之间分配。分离有机相，水相用CH2Cl2(2×200mL)萃取。合并有机相，干燥(MgSO4)并真空蒸发，获得褐色泡沫状物。将该泡沫状物溶于CH2Cl2(50mL)，于室温下向剧烈搅拌的丙酰氯(2.63g,28.5mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中同时分次加入该溶液和sat.NaHCO3(aq)(50mL)。将获得的两相混合物于室温下搅拌1h。加入另一份丙酰氯(0.566g,6.12mmol)，继续剧烈搅拌20min。分离有机层，水层用CH2Cl2(100mL)萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩，获得褐色胶状物。将该胶状物在EtOAc(100mL)中搅拌，将获得的固体过滤(9.4g)。将母液真空浓缩，经
Figure BDA0000441125170000581
氨基硅胶柱色谱纯化，采用EtOAc/MeOH(100/0－90/10)洗脱，获得黄色泡沫状物，然后将其在EtOAc(20mL)搅拌，将获得的固体过滤(870mg)。合并两批固体，在回流的EtOAc(50mL)中搅拌1h。过滤获得1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮，为无色固体(9.42g,76%的收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,298K)δppm0.95-1.05(m,3H)1.87-2.32(m,4H)2.77-2.86(m,2H)3.25-3.88(m,6H)3.93(s,3H)3.98(s,2H)4.55-4.80(m,1H)6.70-6.80(m,1H,N-H)7.86-7.92(m,1H)8.27-8.33(m,1H)8.33-8.37(m,1H)。LCMS:[M+H]+=451.0,Rt(6)=1.49min。
实施例67的另一种合成方法：
15分钟内，将(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(中间体24)(29.04g,58.73mmol)的2-Me-THF(100mL)溶液滴加至HCl水溶液(150mL,31%)中。将反应混合物在水(300mL)和乙酸异丙基酯100mL)之间分配，弃去上层有机相。水相在25%NaOH(aq)(200g)和2-Me-THF(200mL)之间分配，收集有机相并干燥。向有机相中加入三乙基胺(16.32mL,117.48mmol)，随后于0℃滴加丙酰氯(6.0g,64.6mmol)。将获得的混合物于0℃搅拌1h。反应混合物用水(110mL)洗涤，将获得的有机相真空浓缩，获得褐色胶状物。残留物采用异丙醇和甲基叔-丁基醚重结晶，获得1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮，为无色固体(17.2g,65%的收率)。
通过在乙腈/水中加热获得实施例67的结晶
将2.0g实施例67(4.440mol)于75℃溶于10mL乙腈和0.5mL水中。将溶液在30分钟内冷却至室温，获得混悬液。将混合物于室温下搅拌16h。过滤收集结晶。滤饼用1mL乙腈洗涤2次，随后于24℃和约10mbar真空干燥16h。该产物的元素分析显示为无水形式。
实施例67的无水形式的X-射线粉末衍射图谱中的最显著的峰列表(方法X1)：
2θ，以度表示 强度%
7.9 31
9.6 88
11.5 29
13.4 8
15.2 7
15.9 100
16.8 57
17.6 9
18.7 20
20.0 8
20.6 40
22.0 32
22.4 53
22.7 26
23.4 17
23.9 23
24.5 41
25.1 20
25.8 13
26.7
实施例67的磷酸盐的制备
于75℃，将2.0g实施例67(4.440mol)溶于10mL乙腈和0.5mL水中。于70℃加入512mg正磷酸85%(4.440mol)。于70℃快速出现结晶。将悬浮液在30分钟内冷却至室温。将悬浮液用10mL乙腈稀释，于室温下搅拌16h。过滤收集结晶。滤饼用1mL乙腈洗涤3次，随后于24℃和约10mbar真空干燥16h。该磷酸盐的元素分析显示为1:1(无水)形式。
实施例67磷酸盐的X-射线粉末衍射图谱中的最显著的峰列表(方法X1)：
2θ，以度表示 强度%
5.2 51
9.8 56
10.3 19
11.6 100
14.9 14
15.5 48
15.9 11
16.6 65
19.5 54
20.7 62
21.5 10
22.1 21
23.3 57
25.8 18
26.4 29
27.2 20
28.2 13
实施例67的盐酸盐的制备
于70℃，将2.0g实施例67(4.440mol)溶于20mL乙腈和1.0mL水中。于70℃加入459mg盐酸37%(4.440mol)。于70℃快速出现结晶。将悬浮液在30分钟内冷却至室温，于室温下搅拌16h。过滤收集结晶。滤饼用1mL乙腈洗涤3次，随后于24℃和约10mbar真空干燥16h。该HCl盐的元素分析显示为1:1(无水)形式。
实施例67的盐酸盐的X-射线粉末衍射图谱中的最显著的峰列表(方法X1)：
2θ，以度表示 强度%
5.6 100
11.0 18
11.3 42
11.8 12
14.7 33
17.1 13
18.7 19
19.4 29
22.0 23
22.6 28
23.1 50
23.7 28
24.9 29
25.5 15
实施例67的马尿酸盐的制备
于70℃，将0.4g实施例67(0.888mmol)溶于8mL乙腈和0.2mL水中。于70℃加入167mg马尿酸(0.888mmol)。将溶液在30分钟内冷却至室温。于40℃出现结晶。将悬浮液于室温下搅拌16h。过滤收集结晶。滤饼用1mL乙腈洗涤3次，随后于50℃和约10mbar真空干燥16h。马尿酸盐的元素分析显示为1:1(无水)形式。
实施例67的马尿酸盐的X-射线粉末衍射图谱中的最显著的峰列表(方法X1)：
2θ，以度表示 强度%
5.2 76
7.5 100
10.3 60
10.9 63
11.8 9
13.1 16
16.1 44
16.7 26
17.7 49
18.4 38
21.2 49
23.2 74
24.2 67
26.2 28
生物学评价
通过公开为WO2012/004299的国际专利申请PCT/EP2011/061393中的“生物学试验”部分1－3点(第167－169页)中所述体外和体内方法，可以对本发明化合物的活性进行评价。
酶的分析
实施例 PI3Kα(uM) PI3Kδ(uM)
1 2.0378 0.015
67 0.262 0.023
在该酶分析中采用缓冲的溶液，结果显示，与相应的无定形有机碱相比，本发明的形式具有相同或可比的IC50值。
细胞分析
Figure BDA0000441125170000621
SRBC分析
Figure BDA0000441125170000631

Claims (31)

1.{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的无水结晶形式。
2.权利要求1的无水结晶形式，特征在于其X-射线粉末衍射图谱包括在2θ度+/-0.2度处给出的下列峰：7.5,10.9,11.7,14.3,15.1,15.8,16.7,17.7,18.9,20.5,21.8,22.5,23.3,24.2,24.6,25.0,25.6,26.2,27.0,28.0,29.1,32.8和34.6。
3.{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的三水合物结晶形式。
4.权利要求3的三水合物结晶形式，特征在于其X-射线粉末衍射图谱包括在2θ度+/-0.2度处给出的下列峰：6.6,8.9,13.3,14.5,15.0,16.5,17.5,17.7,18.2,20.0,21.6,22.6,23.8,24.4,26.7,27.5,27.8,29.2,33.3,33.9,35.7和38.8。
5.{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮的盐形式，其中所述阴离子选自柠檬酸根、富马酸根或萘二磺酸根。
6.权利要求5的盐形式，其中所述阴离子为柠檬酸根。
7.权利要求6的盐，为单水合物形式。
8.权利要求7的盐，特征在于其X-射线粉末衍射图谱包括在2θ度+/-0.2度处给出的下列峰：5.7,11.5,12.1,14.3,15.4,17.2,17.9,19.3,20.2,20.7,21.9,23.3,23.9,25.5,27.0,27.7,29.8和30.3。
9.权利要求5的盐形式，其中所述阴离子为富马酸根。
10.权利要求9的盐，为单水合物形式。
11.权利要求10的盐形式，特征在于其X-射线粉末衍射图谱包括在2θ度+/-0.2度处给出的下列峰：6.0,6.5,9.8,12.3,13.1,15.6,17.7,19.1,19.7,23.9,24.7,24.9,25.2,26.4和27.0。
12.权利要求5的盐形式，其中所述阴离子为萘二磺酸根。
13.权利要求12的盐，为单水合物形式。
14.权利要求13的盐形式，特征在于其X-射线粉末衍射图谱包括在2θ度+/-0.2度处给出的下列峰：4.3,8.5,9.4,12.2,12.9,13.5,15.0,15.6,16.0,17.7,18.9,19.3,20.0,20.8,21.2,22.0,23.0,24.5和26.5。
15.1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮的盐形式，其中所述阴离子选自磷酸根、盐酸根或马尿酸根。
16.权利要求15的盐形式，其中所述阴离子为磷酸根。
17.权利要求16的盐，为无水形式。
18.权利要求17的盐形式，特征在于其X-射线粉末衍射图谱包括在2θ度+/-0.2度处给出的下列峰：5.2,9.8,10.3,11.6,14.9,15.5,15.9,16.6,19.5,20.7,21.5,22.1,23.3,25.8,26.4,27.2和28.2。
19.权利要求15的盐形式，其中所述阴离子为盐酸根。
20.权利要求19的盐，为无水形式。
21.权利要求20的盐形式，特征在于其X-射线粉末衍射图谱包括在2θ度+/-0.2度处给出的下列峰：5.6,11.0,11.3,11.8,14.7,17.1,18.7,19.4,22.0,22.6,23.1,23.7,24.9和25.5。
22.权利要求15的盐形式，其中所述阴离子为马尿酸根。
23.权利要求22的盐，为无水形式。
24.权利要求23的盐形式，特征在于其X-射线粉末衍射图谱包括在2θ度+/-0.2度处给出的下列峰：5.2,7.5,10.3,10.9,11.8,13.1,16.1,16.7,17.7,18.4,21.2,23.2,24.2和26.2。
25.权利要求1－24中任一项的形式，用作药物。
26.组合产品，该组合产品包含治疗有效量的权利要求1-24任一项中的形式以及一或多种治疗活性成分。
27.权利要求1－24中任一项的形式在生产用于治疗由PI3K酶活性介导的疾病或病症的药物中的用途，所述PI3K酶活性优选PI3Kδ同工型活性。
28.权利要求1－24中任一项的形式用于治疗由PI3K酶活性介导的疾病或病症，所述PI3K酶活性优选PI3Kδ同工型活性。
29.药用组合物，该药用组合物包含治疗有效量的权利要求1－24中任一项的形式和一或多种可药用的载体。
30.在个体中调节PI3K酶活性的方法，所述酶优选PI3Kδ同工型，该方法包括给予个体治疗有效量的权利要求1－24中任一项的形式的步骤。
31.权利要求1－24中任一项的形式在治疗由PI3K酶活性介导的个体疾病或病症中的用途，所述酶优选PI3Kδ同工型。
CN201280030091.2A 2011-06-27 2012-06-25 四氢-吡啶并-嘧啶衍生物的固体形式和盐 Withdrawn CN103608349A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IR1390040156 2011-06-27
IR390040156 2011-06-27
PCT/IB2012/053209 WO2013001445A1 (en) 2011-06-27 2012-06-25 Solid forms and salts of tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103608349A true CN103608349A (zh) 2014-02-26

Family

ID=50231547

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280030091.2A Withdrawn CN103608349A (zh) 2011-06-27 2012-06-25 四氢-吡啶并-嘧啶衍生物的固体形式和盐

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP2723740A1 (zh)
JP (1) JP2014518256A (zh)
KR (1) KR20140025530A (zh)
CN (1) CN103608349A (zh)
AU (1) AU2012277391A1 (zh)
CA (1) CA2840315A1 (zh)
CL (1) CL2013003567A1 (zh)
CO (1) CO6821957A2 (zh)
EA (1) EA201490164A1 (zh)
MA (1) MA35203B1 (zh)
MX (1) MX2013015001A (zh)
SG (1) SG195067A1 (zh)
TN (1) TN2013000483A1 (zh)
WO (1) WO2013001445A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104945367A (zh) * 2015-06-04 2015-09-30 聂超 一种苯甲醛丙二醇缩醛及其制备方法
CN108601786A (zh) * 2016-02-10 2018-09-28 诺华股份有限公司 Pi3k的活性或功能的抑制剂用于治疗原发性舍格伦综合征的用途

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3251673A1 (en) 2012-12-13 2017-12-06 IP Gesellschaft für Management mbH Combination therapy comprising a cdk4/6 inhibitor and a pi3k inhibitor for use in the treatment of cancer

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1524747A (en) 1976-05-11 1978-09-13 Ici Ltd Polypeptide
ATE28864T1 (de) 1982-07-23 1987-08-15 Ici Plc Amide-derivate.
GB8327256D0 (en) 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
US5010099A (en) 1989-08-11 1991-04-23 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
TW225528B (zh) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EP1110953B1 (en) 1995-03-30 2009-10-28 Pfizer Products Inc. Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5843901A (en) 1995-06-07 1998-12-01 Advanced Research & Technology Institute LHRH antagonist peptides
DK0836605T3 (da) 1995-07-06 2002-05-13 Novartis Ag Pyrrolopyrimidiner og fremgangsmåder til deres fremstilling
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
NZ332119A (en) 1996-04-12 2001-08-31 Warner Lambert Co Quinazoline compounds which are irreversible inhibitors of tyrosine kinases
DE69734513T2 (de) 1996-06-24 2006-07-27 Pfizer Inc. Phenylamino-substituierte tricyclische derivate zur behandlung hyperproliferativer krankheiten
JP2001500851A (ja) 1996-08-30 2001-01-23 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト エポシロンの製造法および製造過程中に得られる中間生産物
CA2264908C (en) 1996-09-06 2006-04-25 Obducat Ab Method for anisotropic etching of structures in conducting materials
AU4342997A (en) 1996-09-13 1998-04-02 Sugen, Inc. Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the reatment of hyperproliferative skin disorders
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
HU229833B1 (en) 1996-11-18 2014-09-29 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone d production process, and its use as cytostatic as well as phytosanitary agents
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
NZ506742A (en) 1998-02-25 2003-09-26 Sloan Kettering Inst Cancer Synthesis of desoxyepothilones and hydroxy acid derivative intermediates
ATE459616T1 (de) 1998-08-11 2010-03-15 Novartis Ag Isochinoline derivate mit angiogenesis-hemmender wirkung
NZ511722A (en) 1998-11-20 2004-05-28 Kosan Biosciences Inc Recombinant methods and materials for producing epothilone and epothilone derivatives
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
NZ535616A (en) 2000-11-07 2006-03-31 Novartis Ag Indolymaleimide derivatives as protein kinase c inhibitors
AR035885A1 (es) 2001-05-14 2004-07-21 Novartis Ag Derivados de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutilpirrolo (2,3-d)pirimidina, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la preparacion de una composicion farmaceutica
GB0119249D0 (en) 2001-08-07 2001-10-03 Novartis Ag Organic compounds
PE20040079A1 (es) 2002-04-03 2004-04-19 Novartis Ag Derivados de indolilmaleimida
HUP0500844A2 (en) 2002-12-09 2007-08-28 Univ Texas Methods for selectively inhibiting janus tyrosine kinase 3(jak3)
PT1704145E (pt) 2004-01-12 2012-09-04 Ym Biosciences Australia Pty Inibidores de quinase seletivos
EP2139334B1 (en) * 2007-04-17 2013-07-03 Evotec AG 2-cyanophenyl fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104945367A (zh) * 2015-06-04 2015-09-30 聂超 一种苯甲醛丙二醇缩醛及其制备方法
CN108601786A (zh) * 2016-02-10 2018-09-28 诺华股份有限公司 Pi3k的活性或功能的抑制剂用于治疗原发性舍格伦综合征的用途

Also Published As

Publication number Publication date
TN2013000483A1 (en) 2015-03-30
MX2013015001A (es) 2014-03-31
AU2012277391A1 (en) 2013-12-19
CL2013003567A1 (es) 2014-08-08
CO6821957A2 (es) 2013-12-31
WO2013001445A1 (en) 2013-01-03
EA201490164A1 (ru) 2014-04-30
JP2014518256A (ja) 2014-07-28
EP2723740A1 (en) 2014-04-30
MA35203B1 (fr) 2014-06-02
CA2840315A1 (en) 2013-01-03
SG195067A1 (en) 2013-12-30
KR20140025530A (ko) 2014-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102971317B (zh) 四氢-吡啶并-嘧啶衍生物
ES2803513T3 (es) Derivados de quinazolin-4-ona sustituidos
ES2893580T3 (es) Inhibidores de miristato de moléculas pequeñas de Bcr-abl y métodos de uso
CN103781780B (zh) 作为jak抑制剂的杂环基嘧啶类似物
US20080275054A1 (en) 3-(Substituted Amino)-Pyrazolo[3, 4-D]Pyrimidines as Ephb and Vegfr2 Kinase Inhibitors
US20080096868A1 (en) 1,4 Substituted Pyrazolopyrimidines as Kinase Inhibitors
MX2007001642A (es) Benzamidas sustituidas por trifluoro-metilo como inhibidores de quinasa.
WO2007065664A2 (en) Pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxylic acids as ephb and vegfr2 kinase inhibitors
EP1918291A1 (en) 3-Aminocarbonyl-substituted fused pyrazolo-derivatives as protein kinase modulators
MX2008012820A (es) N-(aril- o hetero-aril)-pirazo-(1,5-a(-pirimidinas 3-sustituidas como inhibidores de cinasa.
CN104169272A (zh) 作为激酶抑制剂的嘧啶-2,4-二胺衍生物
CN103608349A (zh) 四氢-吡啶并-嘧啶衍生物的固体形式和盐
CN102548995B (zh) 杂环腙化合物以及它们治疗癌症和炎症的用途
KR102184069B1 (ko) 디히드로-피리도-옥사진 유도체의 고체 형태
AU2007233926A1 (en) 3-unsubstituted N-(aryl- or heteroaryl)-pyrazolori [1,5-a]pyrimidines as kinase inhibitors
US20100093821A1 (en) 3-Amino-pyrazole-4-carboxamide derivatives useful as inhibitors of protein kinases
JP6310474B2 (ja) ジヒドロ−ピリド−オキサジン誘導体の固体形態
CN101696183A (zh) (z)-2-苯基-3-(吡咯-2-基)-丙烯腈衍生物及其盐、组合物以及制备方法和用途
MX2008007357A (en) Pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxylic acids as ephb and vegfr2 kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C04 Withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WW01 Invention patent application withdrawn after publication

Application publication date: 20140226