JP2001500851A - エポシロンの製造法および製造過程中に得られる中間生産物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、エポシロンの製造法および製造過程中に得られる中間生産物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 エポシロンの製造法および製造過程中に得られる中間生産物 本発明はエポシロンの製造法および製造過程中に得られる中間生産物に関する 。 エポシロン１(DE4138042C2)は、タキソール様作用を有するチューブリン安定 化天然物質の新規クラスを示す。特に、医薬耐性腫瘍細胞系に対するその細胞毒 Bedorf，H．Steinmetz，D．Schomburg，K．Gerth，H．Reichenbach Angew．Chem ．1996，108，1671;Angew．Chem．Int．Ed．Engl．1996，35，1567;D．Schinzer “Epothilones-New Promising Microtubule-stabilizing Natural Products wit h Taxol-like Biological Activity”，Eur．Chem．Chron．1996，1，7;D.M，Bo llag，P．A.，McQueney，J．Zhu，O．Hensens，L．Koupal，J．Liesch，M．Geot z，E．Lazarides，C.M．Woods，Cancer Res．1995，55，2325]。 エポシロン１(Ａ：Ｒ＝Ｈ、Ｂ：Ｒ＝Ｍｅ)は近年粘液細菌から単離され、発酵 を介して得られる。非常に興味深い生理学的特性の結果、エポシロンの合成が非 常に重要になっている。本発明はエポシロンＡおよびＢ１の全合成に関する。 スキーム１：逆行合成的分析 エポシロン１は二つの構築単位２、３および４から収束性反応法により得る。 逆行合成として、スキーム１は構築単位２、３がが立体選択的アルドール反応で 結合することを示す。フラグメント４とのエステル化は、ほとんど完全な機能的 フラグメント１７を産生し、これを閉環メタセシスにより環化し、デオキシ−エ ポシロンＡ１９を形成する。最終的エポキシド化は最後に１を形成する。合成の 重要な段階は、フラグメント２および３(商品として入手可能なヘプテン酸から 得られる)の立体選択的アルドール反応である。ＬＤＡ存在下の動力学的に制御 された反応条件下で、非対称の４つの正確に位置する中心を有する所望の化合物 ５のみが７０％の収率で得られる。ここで、二重立体構造分化の結果として明白 に、両方の反応材が光学活性形で使用されているため、アルデヒド３の好ましい クラム選択性のキラル優先化が起こる。 本発明は、従って、一般式１ 〔式中、Ｒ＝水素(Ａ)またはメチル基(Ｂ)〕 のエピソロンＡまたはＢの製造法に関し、式４ のチアゾールアルキルジエン−アルコール誘導体を一般式９ａ〔式中、 Ｂ＝ベンジル、テトラヒドロピラニルおよび／またはシリル保護基、そして Ｒ＝水素またはメチル〕 のカルボン酸でエステル化し、得られるエステルを貴金属触媒存在下でオレフィ ンメタセシスの手段により閉環し、適当な場合、ヒドロキシル−保護基を開裂し 、新規に形成された二重結合をエポキシド化し、適当な場合、ヒドロキシル保護 基を開裂する方法である。 シリル保護基Ｂとして、一般的に適当なのは総ての異なるトリアルキル−また はジアリール−アルキル−シリル保護基、特にtert−ブチル−ジメチル−、トリ メチル−シリルおよびジフェニル−tert−ブチル−シリル基である。 誘導体４ａおよび９ａは、好ましくはDCCI/DMAPの使用によりエステル化し、 二つの末端アルケン基を有する得られるエステルを、好ましくはＲｕＣｌ₂(＝Ｃ ＨＰｈ)(ＰＣｙ)₃(グラブス触媒)(J．Org．Chem．1996，61，3942- 3943;Tetrahedron 1996，52，7251-7264;J．Am．Chem．Soc.，1995，117，12364 -12365;J．Am．Chem．Soc.，1995，117，2943-2944およびTetrahedron Lett．;1 994，35，3191-3194，J．Am．Chem．Soc.，1996，118，6634-6640およびJ．Am． Chem．Soc.，1995，118，100−110)の使用によりオレフィンメタセシスにより閉 環する。 新規に形成された二重結合のエポキシド化は、好ましくは過酸、例えば、過塩 素酸またはペルオキシド、例えば、クメンヒドロペルオキシドまたはジメチルジ オキシランの手段により行う。 本発明は、また一般式１９ａ〔式中、 Ｂ＝水素、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、テトラヒドロピラニルおよび／ま たはシリル保護基および Ｒ＝水素またはメチル〕 のデオキシ−エポシロン、 (２−(２,２−ジメチル−[１，３]ジオキサン−４−イル)−２−メチル−ペンタ ン−３−オン)２、 ２−メチル−６−ヘプテナール３ および２,６−ジメチル−６−ヘプテナール３ａ およびまた一般式９ａ 〔式中、 Ｂ＝ベンジル、テトラヒドロピラニルおよび／またはシリル保護基、そして Ｒ＝水素またはメチルであり、Ｂは分子内で異なった意味を有し得る〕 の化合物および一般式４ａ〔式中、Ｂは水素、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、テトラヒドロピラニルま たはシリル保護基〕 の化合物、および (４Ｓ,６Ｓ)−２−(２,２−ジメチル−[１,３]ジオキサン−４−イル)−５−ヒ ドロキシ−２,４,６−トリメチル−ウンデカン−３−オン５ および請求の化合物の立体異性体も含む。 スキーム２。ａ)ＬＤＡ、ＴＨＦ、−７８℃、７０％；ｂ)ｐ−トルエンスルホン 酸ピリジニウム(ＰＰＴＳ)、ＭｅＯＨ、ＲＴ、３６時間、８８％；ｃ)１２当量t ert−ＢｕＭｅ₂ＳｉＯＴｆ(Ｔｆ＝トリフルオロメタンスルホネート)、６当量２ ,６−ルチジン、ＣＨ₂Ｃｌ₂、−７８℃、９６％；ｄ)０.２当量ＣＳＡ(カンファ ースルホン酸、ＭｅＯＨ、ＣＨ₂Ｃｌ₂、０℃、５時間、８２％；ｅ)１１当量重 クロム酸ピリジニウム(ＰＤＣ)、ＤＭＦ、ＲＴ，３６時間、７９％。 トリオール６を形成するためのアセトニド５の開裂は、ｐ−トルエンスルホン 酸ピリジニウム(ＰＰＴＳ)の存在下で円滑に起こる。続くＴＢＳＯＴｆおよび補 助塩基としてのルチジンによるトリシリル化は、所望の化合物７を産生する。酸 ９への酸化を促進するために、一級シリル基を選択的に除去することが必要であ る。これは、カンファースルホン酸(ＣＳＡ)存在下で円滑に起こり、化合物８を 産生する。重クロム酸ピリジニウムでの最終的な酸化により１のＣ１−Ｃ１２サ ブユニットであるフラグメント９を形成する。 スキーム３。ａ)ＴＢＳＣｌ、イミダゾール、ＤＭＦ、ＲＴ、１０時間、９８％ ；ｂ)Ｏ₃、ＰＰｈ₃、ＣＨ₂Ｃｌ₂、−７８℃、７０％；ｃ)１.５当量ジエチル−( ２−メチルチアゾル−４−イル)メタンホスホネート、ｎＢｕＬｉ、ＴＨＦ、− ７８℃→ＲＴ、７５％；ｄ)ＨＦ、ＭｅＣＮ、数個のガラスの破片、０℃、８７ ％；ｅ)デス−マーチン・ペルヨージナン、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＲＴ、１時間、７８％ ；ｆ)１.８５当量ＰＰｈ₃ＭｅＢｒ／ＮａＮＨ₂、ＴＨＦ、ＲＴ、２０分、８３％ ；ｇ)２.５当量テトラブチルアンモニウムフロリド(ＴＢＡＦ)、モレキュラーシ ーブ４Ａ、ＴＨＦ、−７８℃→ＲＴ、９９％。 1996，2，1477]を介して得られる(Ｓ)−アルコール１０を最初にＴＢＳＣｌでシ リル化し、次いでメチルケトン１２にオゾン処理し、立体選択的ホーナー−ワズ ワース−エモンズ反応で反応させ、３環オレフィン１３を形成させた。ＨＦでの 選択的脱シリル化により化合物１４を産生する。１４への脱シリル化は数個のガ ラスの破片存在下でのみ機能する；反応はＨ₂ＳｉＦ₆により明らかに 触媒される。デス−マーチン酸化、続くヴィティヒオレフィン化により化合物１ ６を産生し、これをＴＨＦ中のＴＢＡＦによる最終的脱シリル化し、セグメント ４を産生する。ＤＣＣおよび４−ＤＭＡＰ存在下での構築単位９および４のエス テル化により１７を製造し、これを立体化学的均質形で単離する。スキーム４。ａ)１.３当量ジシクロヘキシノレカノレボジイミド(ＤＣＣ)、０. ２当量４−ジメチルアミノピリジン(４−ＤＭＡＰ)、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＲＴ、１２時 間、８０％；ｂ)Ｃｌ₂[ＲｕＣＨＰｈ](ＰＣｙ₃)₂、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＲＴ、１２時間 、 ９４％(Ｚ：Ｅ＝１：１)；ｃ)ＨＦ、ＭｅＣＮ、Ｅｔ₂Ｏ、ＲＴ、１２時間、６５ ％；ｄ)ジメチルジオキシラン、ＣＨ₂Ｃｌ₂、−３５℃、２時間、４８％。 ＣＨ₂Ｃｌ₂中のＣｌ₂[ＲｕＣＨＰｈ](ＰＣｙ₃)₂での閉環メタセシスは、９４ ％の収率でジアステレオ異性体混合物(Ｚ：Ｅ＝１：１)の形の１８を産生する。 全合成は、アセトニトリル／エーテル中の脱シリル化により終了し、１９が形成 し、ジメチルジオキシランでの部位(regio-)および立体選択的ポキシド化により １を形成する。この反応の主生産物は(−)−エポシロンＡであり、これは標品と クロマトグラフィー的および分光学的に同一である。 全体として、生理学的活性の観点から明白な、アナログのための多くの選択を 可能にし得る、厳密に集中的な合成を記載している。完全な合成は、選択的反応 で結合または除去するあるタイプの保護基(ＴＢＳ)を使用して行うことができる 。立体選択的アルドール反応は高く、キラルエノレートでのアルデヒド選択性の キラル再優先の更なる重要な例を構成する。１８を製造するための閉環メタセシ スは、９４％の単離収率で行うが、Ｚ−およびＥ−異性体の１：１混合物を産生 する。生理学的に明らかにより活性なエポシロンＢ１(Ｒ＝Ｍｅ)を同じ製造経路 で得ることができる。 ２の製造 セグメント２の合成の実施法 (２−(２,２−ジメチル−[１,３]ジオキサン−４−イル)−２−メチル−ペンタ ン−３−オン) ３−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパナル４２をプロパン−１, ３−ジオール４０から出発して、最初にP.G．McDougal，J.G．Rico，Y．Oh，B.D ．Condon，J．Org．Chem．1986，51，3388-3390の方法に従ってモノシリル化し 、３−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−１−プロパノール４１を形成し 、これを次いでＤＭＳＯ／塩化オキザリルで酸化してアルデヒド４２を形 J．Org．Chem．1994，59，1139-1148)。 １−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−４,４−ジメチル−ヘキシ−５− エン−３−オール４３の製造 (H.C．Brown，P.K．Jadhav，Tetrahedron Lett．1984，25，1215-1218;P.K.Jadh av，K.S．BhatおよびP．Thirumalai，H.C．Brown，J．Org．Chem．1986，51，43 2-439)。 ３−メチル−１,２−ブタジエン５００mg(７.34mmol、１当量)を、ＴＨＦ２. ６ml中の−２５℃に冷却したIpc₂BH(７.３４mmol、(−)−ピネンからの製造[９ ９％、９７％ee]H.C．Brown，M.C．Desai，P.K．Jadhav，J．Org．Chem．1982， 47，5065-5069;H.C.Brown，B．Singaram，J．Org．Chem．1984，49，945-947)の 懸濁液に滴下し、反応混合物を−２５℃で６時間撹拌する。次いで、ＴＨＦをＲ Ｔで排泄し(１４mmHg／１時間)(０.５mm／２時間)、残渣をジエチルエーテル１ ０.５mlに溶解する。溶液を次いで−７８℃に冷却し、アルデヒド４２１.３８２ ｇ(７.３４mmol、１当量)をその中に滴下する。反応混合物を−７８℃で１２時 間撹拌し、次いでＲＴに暖める。３Ｎ ＮａＯＨ溶液１０.７mlおよび次いで３ ０％Ｈ₂Ｏ₂溶液４.４mlを添加し、反応混合物を２時間加熱還流する。有機相を 分取し、Ｈ₂Ｏ １５mlおよび飽和ＮａＣｌ溶液１５mlで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾 燥させ、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーでペンタン：エーテル＝２ ：１で精製し、アルコール４３ ８００mg(３.０９8mmol)が得られ、４２％の収 率に対応する。エナンチオマー過剰の測定を、(１Ｒ)−(−)−カンファー酸クロ ライドによるアルコールのエステル化により得たジアステレオ異性体化合物のガ スクロマトグラフィー分析により測定し、９２％のｅｅ値を得た。一般的データ ：Ｃ₁₄Ｈ₃₀Ｏ₂Ｓｉ、式量＝２５８.４７ｇ／mol¹³ Ｃ−ＮＭＲ(１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃)：145.69(d)，112.27(t)，78.52(d)，6 3.29(t)，41.19(s)，33.39(t)，25.89(q)，22.85(q)，22.43(q)，18.17(s)，-5. 52(q)。 ４−(１,１−ジメチル−アリル)−２,２−ジメチル[１,３]ジオキサン４４の製 造 アルコール４３ ２７８mg(１.０７６mmol)をアセトン１３mlに溶解し、無水 ＣｕＳＯ₄ ２００mg(２.５１mmol、２.３当量)を添加する。ＣＨ₂Ｃｌ₂ １ml 中の氷酢酸０.１mlの溶液４０滴を滴下し、撹拌をＲＴで１２時間続ける。出発 物質が薄層クロマトグラフィーでまだ検出できる場合、更なる酸溶液を反応が完 了するまで添加する。後処理のために、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液に注 ぎ、水相をＤＥで抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ロータリ ーエバポレーターを使用して濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーでペン タン：エーテル＝２：１で精製する。アセトニド４４ １６１mg(０.８７mmol) が得られ、８１％の収率に対応する。 一般的データ：Ｃ₁₁Ｈ₂₀Ｏ₂、式量＝１８４.２８ｇ／mol¹³ Ｃ−ＮＭＲ(１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃)：145.10(d)，111.88(t)，98.19(s)，7 5.32(d)，60.10(t)，39.97(s)，29.80(q)，25.88(t)，22.86(q)，22.45(q)，19. 11(q)。 ２−(２,２−ジメチル−[１,３]ジオキサン−４−イル)−２−メチル−プロピオ ンアルデヒド４５の製造 アセトニド４４ ２８６mg(１.５５mmol)をＴＨＦ １８mlに溶解し、水性リ ン酸緩衝液ｐＨ７ １４mlを添加する。ＯｓＯ₄溶液４００μ１(０.０３１mmol 、０.０２当量)(tert−ブタノール中２.５％)を反応混合物に滴下し、これを激 しく攪拌する。１０分後、ＮａＩＯ₄ ９９６mg(４.６５６mmol、３当量)を少し ずつ２０分にわたり添加する。混合物をＲＴで激しく攪拌し、２４時間後および ４８時間後に更にＮａＩＯ₄ ３３２mg(それぞれ１.５５mmol、２×１.０当量) を添加する。５５時間後、相を分離する；水相をエーテルで抽出し、合わせた有 機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーでペ ンタン：ＤＥ＝１：１で精製する。アルデヒド４５ ２２１mg(１.１９mmol)を 得、７６％の収率に対応する。 一般的データ：Ｃ₁₀Ｈ₁₈Ｏ₃、式量＝１８６.２５ｇ／mol¹³ Ｃ−ＮＭＲ(１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃)：206.09(d)，98.43(s)，72.94(d)，59 .75(t)，48.84(s)，29.57(q)，25.57(t)，18.96(q)，18.62(q)，16.46(q)。 ２−(２,２−ジメチル−[１,３]ジオキサン−４−イル)−２−メチル−ペンタン −３−オール４６の製造 ０℃で、エーテル中のＥｔＭｇＢｒの３Ｍ溶液５２８μ１(１.５８mmol、１. １当量)をジエチルエーテル４ml中のアルデヒド４５ ２６８mg(１.４４mmol)の 溶液に添加する。混合物を０℃で２時間攪拌し、ＲＴに暖め、更に１時間攪拌す る。後処理のために、飽和水性ＮＨ₄Ｃｌ溶液を添加し、次いで水を沈殿が溶解 するまで添加する。水相をエーテルで抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ₄で乾 燥させ、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーでペンタン：エーテル１： １で精製する。アルコール４６ ２５１mg(１.１６mmol)を得、８０％の収率に 対応する。 一般的データ：Ｃ₁₂Ｈ₂₄Ｏ₃、式量＝２１６.３１ｇ／mol¹³ Ｃ−ＮＭＲ(１００ＭＨｚ、Ｃ₆Ｄ₆)：立体異性体１：98.41(s)，79.95(d)，76 .65(d)，60.10(t)，40.60(s)，30.04(q)，25.73(t)，24.64(t)，20.03(q)，19.2 5(q)，15.99(q)，11.67(q)¹³ Ｃ−ＮＭＲ(１００ＭＨＺ、Ｃ₆Ｄ₆)：立体異性体２：98.57(s)，78.85(d)，76 .46(d)，60.08(t)，39.93(s)，30.02(q)，25.41(t)，25.08(t)，20.85(q)，20.3 0(q)，18.90(q)，11.95(q) ２−(２,２−ジメチル−[１,３]ジオキサン−４−イル)−２−メチル−ペンタン −３−オン２の製造： W.P．Griffith，S.V．Ley，Whitcombe，A.D．White，J．Chem．Soc.，Chem．Com mun．1987，1625-1627 アルコール４６ ７０mg(０.３２mmol)をＣＨ₂Ｃｌ₂ ５mLに溶解し、６４Å モレキュラーシーブビーズおよび４−メチルモルホリンＮ−オキシド(ＮＭＯ)６ ６mg(０.４８mmol、１.５当量)を添加する。１０分攪拌後、テトラプロピルアン モニウムペルルテノエート(VII)(ＴＰＡＰ)６ｇ(０.０１６mmol、０.０５当量) を添加し、攪拌をＲＴで４時間行う。次いで、反応混合物をロータリーエバポレ ーターを使用して濃縮し、直接カラムクロマトグラフィーでペンタン：エーテル ＝１：１で精製する。エチルケトン２ ６０mg(０.２８mmol)を得、８６％の収 率に対応する。 一般的データ：Ｃ₁₂Ｈ₂₂Ｏ₃、式量＝２１４.３０ｇ／mol¹³ Ｃ−ＮＭＲ(１００ＭＨz、Ｃ₆Ｄ₆)：213.23(s)，98.42(s)，74.18(d)，59.82( t)，50.44(s)，31.70(t)，30.03(q)，25.55(t)，20.97(q)，19.35(q)，19.04(q) ，8.16(q)。 ２−メチル−６−ヘプタナール３および３ａの合成 製造は６−tert−ブチルジメチル−シリルオキシ−２−メチル−ヘキサナール J．1996，2，1477]。 セグメント４の合成：セグメント３の合成の実施法： ６−ヒドロキシヘキサン酸ナトリウムをω−カプロラクトンからWulff， る。 ６−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−ヘキサン酸シリルエステルの製造 ６−ヒドロキシヘキサン酸ナトリウム２.００ｇ(１２.９７mmol)、ＤＭＦ ２ ５ml、TBDMSCl ５．８７ｇ(３８.９３mmol、３当量)およびイミダゾール５.３ ｇ(７７.８５mmol、６当量)の混合物をＲＴで４８時間攪拌する。反応混合物を 急速濾過し、次いでペンタン：ＤＥ＝４：１のカラムクロマトグラフィーにより 精製する。ビス−シリル化化合物６−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]− ヘキサン酸シリルエステル３.９９ｇ(１１.１mmol)を得、８５％の収率に対応す る。 一般的データ：Ｃ₁₈Ｈ₄₀Ｏ₃Ｓｉ₂、式量＝３６０.６９ｇ／mol¹³ Ｃ−ＮＭＲ(１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃)：174.17(s)，63.00(t)，36.02(t)，32 .53(t)，25.95(q)，25.55(q)，25.40(t)，24.91(t)，18.33(s)，17.57(s)，-4.8 3(q)，-5.32(q) ６−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−ヘキサン酸の製造 D.R．Morton，J.L．Thompson，J．Org．Chem．1978，43，2102-2106に従う。 Ｈ₂Ｏ ４４ml中のＫ₂ＣＯ₃ ４．４ｇ(３１.８mmol、３.５当量)を、メタノ ール１３０mlおよびＴＨＦ ４４ml中のビス−シリル化化合物６−[(tert−ブチ ルジメチルシリル)オキシ]−ヘキサン酸シリルエステル３.２５ｇ(９.０２mmol) の溶液に添加し、攪拌をＲＴで１時間行う。反応溶液の容量を次いで1/4に真空 で減少させる。希釈を飽和ＮａＣｌ溶液１３０mlで行い、１Ｍ ＫＨＳＯ₄溶液 でｐＨを４−５に調節する。抽出をジエチルエーテルで行う。合わせた有機相を ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターを使用して留去する。 ６−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−ヘキサン酸２.０１ｇ(８.１７mmo l)を得、９０％の収率に対応する。 一般的データ：Ｃ₁₂Ｈ₂₆Ｏ₃Ｓｉ、式量＝２４６.４２ｇ／mol¹³ Ｃ−ＮＭＲ(１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃)：180.09(s)，62.90(t)，34.05(t)，32 .37(t)，25.93(q)，25.31(t)，24.46(t)，18.32(s)，-5.33(q)。 ６−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−ヘキサノイルクロリドの製造 J．Tanaka，Bull．Chem．Jpn．1992，65，2851-2853 ＳＯＣｌ₂ ３６２mg(３.０４mmol、１.５当量)をベンゼン４ml中の６−[(ter t−ブチルジメチルシリル)オキシ]−ヘキサン酸０.５ｇ(２.０３mmol)に添加し 、混合物を２時間加熱還流する。混合物を冷却させ、溶媒をロータリーエバポレ ーターを使用して留去する。反応混合物からの過剰のＳＯＣｌ₂の除去のた めに、ベンゼンを再び残渣に加え、留去を再び行う。６−[(tert−ブチルジメチ ルシリル)オキシ]−ヘキサノイルクロリド４９４mg(１.８６５mmol、９２％)を 得る。この粗生産物を精製または特徴付けすることなく更に反応させる。 *(Ｓ)−４−イソプロピル−３−プロペノイル−オキサゾリジン−２−オン２０ D.A．Evans，K.T．Chapman，J．Bisha J．Am．Chem．Soc．1988，110，1238;A ．Studer，T．Hintermann，D．Seebach Helv．Chim．Acta 1995，78，1185：の 方法に従って製造。ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの１.６Ｍ溶液６.８８ml(１１０. mmol)を、−７８℃で、無水ＴＨＦ １５ml中の(Ｓ)−４−イソプロピル−オキ サゾリジン−２−オン１.２９９ｇ(１０.０mmol)の溶液にゆっくり添加する。溶 液を−７８℃で３０分攪拌し、塩化アクリル酸１.２２ml(１５.０mmol)をそれに 滴下し、混合物を室温に暖め、飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液５０mlで加水分解を行う。抽 出をＥｔ₂Ｏ各５０mlを使用して３回行う。ＭｇＳＯ₄での乾燥後、溶媒を除去す る。ペンタン／Ｅｔ₂Ｏでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により２ ０ １.６３ｇ(８.９mmol、８９％)を産生する。 (Ｓ)−４−イソプロピル−３−(６−メチルヘプト−６−エノイル)−オキサゾリ ジン−２−オン２１ａ A．Studer，T．Hintermann，D．Seebach Helv．Chim．Acta 1995，78，1185：の 方法に従って製造 Ｍｇ削り屑４７mg(１.９mmol)を、室温で(または時々加熱しながら)、無水Ｔ ＨＦ １.５ml中４−ブロモ−２−メチル−１−ブテン２８３mg(１.９mmol)と共 に、マグネシウムが溶解するまで攪拌する。このグリニャール溶液に、−３０℃ で無水ＴＨＦ １.５ml中のＣｕＢｒ・Ｍｅ₂Ｓ １９７mg(１.００mmol)の懸濁 液を添加する。攪拌をその温度で３０分行う；無水ＴＨＦ中の２０ １１７mg( ０.６４mmol)を添加し、混合物を−１０℃で１６時間攪拌し、加水分解を飽和Ｎ Ｈ₄Ｃｌ溶液１０mlで行う。抽出を３回Ｅｔ₂Ｏ溶液各２０mlを使用して行う。Ｍ ｇＳＯ₄での乾燥後、溶媒を除去する。ペンタン／Ｅｔ₂Ｏでのフラッシュクロマ トグラフィーによる精製により、２１ａ １２８mg(０.５１mmol、７９％)が産 生する。 ヘプト−６−エノイルクロライド 塩化オキザリル５.１１ｇ(４０.２６mmol、２等量)を、ＣＨ₂Ｃｌ₂ １０ml中 のヘプト−６−エノン酸２.５８ｇ(２０.１３mmol)の溶液に添加し、次いで攪拌 をＲＴで１時間および４０℃で１時間行う。混合物を冷却し、溶媒を５mbarで留 去する。酸塩化物２.９５ｇ(２０.１３mmol、１００％)が得られる。この粗生産 物を更に精製することなく反応させる。 一般的データ：Ｃ₇Ｈ₁₁ＣｌＯ、式量＝１４６.６２ｇ／mol (Ｓ)−３−ヘプト−６−エノイル−４−イソプロピル−オキサゾリジン−２−オ ン２１ A．Gonzalez，Synth．Comm．1991，21，1353-1360 ＴＨＦ １５ml中の(４Ｓ)−４−イソプロピル−オキサゾリジン−２−オン２ .０８ｇ(１６.１０mmol、１当量)の溶液を−７８℃に冷却し、ヘキサン中のｎ− ＢｕＬｉの１.６Ｍ溶液１１.６ml(１８.５２mmol、１.１５当量)をその中に添加 する。次いで、ＴＨＦ １０ml中のヘプト−６−エノイルクロライド２.９５ｇ( ２０.１３mmol、１.２５当量)の−７８℃の溶液を滴下する。反応溶液をＲＴに 暖め、飽和ＮａＣｌ溶液に注ぐ。水相をエーテルで抽出し、合わせた有機相をＭ ｇＳＯ₄で乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターを使用して留去する。残 渣をカラムクロマトグラフィーでＰＥ：ＤＥ＝３：１で精製する。オキサゾリジ ノン２１ ３.５５ｇ(１４.８２mmol、９２％)を無色油状物の形で得る。 一般的データ：Ｃ₁₃Ｈ₂₁ＮＯ₃、式量＝２３９.３１ｇ／mol ２５の製造と類似の(４Ｓ,２'Ｓ)−４−イソプロピル−３−(２−メチル−ヘプ ト−６−エノイル)−オキサゾリジン−２−オン２２および(４Ｓ,２'Ｓ)−４− イソプロピル−３−(２,６−ジメチル−ヘプト−６−エノイル)−オキサゾリジ ン−２−オン２２ａ D.A．Evans，A.E．Weber J．Am．Chem．Soc．1986，108，6757-6761 ＴＨＦ中のＮａＨＭＤＳの１Ｍ溶液９.０２ml(９.０２mmol、１.１５当量)を −７８℃に冷却し、０℃に冷却したＴＨＦ ８ml中のオキサゾリジノン２１１. ８８ｇ(７.８４mmol)の溶液をそれに滴下する。攪拌を−７８℃で１時間続ける ；ＴＨＦ ２mlに溶解したＭｅＩ ５.５７ｇ(３９.２２mmol、５当量)を添加し 、攪拌を−７８℃で４時間続ける。次いで、反応混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液で 停止させ、ジエチルエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮する。残渣 をカラムクロマトグラフィーで、ＰＥ：ＤＥ４：１で精製する。メチル化化合物 ２２ １.５１ｇ(５.９６mmol、７６％)を得る。 一般的データ：Ｃ₁₄Ｈ₂₃ＮＯ₃、式量＝２５３.３４ｇ／mol 化合物２２ａを同様に製造する。２２ａ １.５６ｇ(５.８４mmol、７３％)が２ １ａ ２.０３ｇ(８.０mmol)から得られる。 (Ｓ)−２−メチル−ヘプト−６−エン−１−オール２３および (Ｓ)−２,６−ジメチル−ヘプト−６−エン−１−オール２３ａD.A．Evans，A.E．Weber J．Am．Chem．Soc．1986，108，6757-6761 ジエチルエーテル中のＬＡＨの１Ｍ懸濁液５.８３ml(５.８３mmol、２当量)を 、０℃に冷却した、ジエチルエーテル１０ml中のメチル化化合物２２ ７３８mg (２.９１mmol)の溶液にゆっくり添加する。反応混合物を水２２１ml、１５％水 性ＮａＯＨ溶液２２１mlおよび水６６３mlの添加により停止させる。次いで、フ ラッシュ濾過を、セライトで、ジエチルエーテルで行い、カラムクロマトグラフ ィーでペンタン：ＤＥ＝３：１で精製を行う。アルコール２３ ２９９mg(２.３ ３mmol、８０％)が無色液体の形で得られる。 一般的データ：Ｃ₈Ｈ₁₆Ｏ、式量＝１２８.２１ｇ／mol 化合物２３ａを同様に製造する。２３ａ ３３１mg(２.３２mmol、８３％)が ２２ａ ７４８mg(２.８０mmol)から得られる。 (Ｓ)−２−メチル−ヘプト−６−エナール３および(Ｓ)−２,６−ジメチル−ヘ プト−６−エナール３ａ デス−マーチンペルヨージナン(１,１,１−トリアセトキシ−１,１−ジヒドロ −１,２−ベンズヨードキソール−３(１Ｈ)−オン)１.２６９ｇ(２.９９mmol、 １.３当量)を、ＣＨ₂Ｃｌ₂ ５ml中のアルコール２３ ２９５mg(２.３０mmol) の溶液に添加し、攪拌をＲＴで２５分続ける。後処理のために、１容量当量のリ ン酸緩衝液ｐＨ７を添加する。水相をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、合わせた有機相をＭ ｇＳＯ₄で乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターを使用して留去する。残 渣をカラムクロマトグラフィーでペンタン：ＤＥ＝１０：１で精製する。アルデ ヒド２２４mg(１.７７mmol、７７％)が無色液体の形で得られる。 一般的データ：Ｃ₈Ｈ₁₄Ｏ、式量＝１２６.２０ｇ／mol 化合物３ａを同様に製造する。３ａ １９９mg(１.４２mmol、７１％)を２３ａ ２８４mg(２.００mmol)から得る。 ４の製造： セグメント４の合成： ３−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−プロパナール １,３−プロパンジオールのモノシラン化および続く得られる３−[(tert−ブ チルジメチルシリル)オキシ]−１−プロパノールのスワーン酸化による合成。 一般的データ：Ｃ₉Ｈ₂₀Ｏ₂Ｓｉ；式量＝１８８.３６；CAS No．[89922-82-7]¹³ Ｃ−ＮＭＲ(１００ＭＨz、ＣＤＣｌ₃)：d=202.05(d)，57.42(t)，46.58(t)，2 5.82(q)，18.23(s)，-5.43(q)。 １−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−３−ヒドロキシ−４−メチル−４ −ペンテン１０ ２−ブロモプロペン０.２mlを、Ｎ₂下、Ｍｇ削り屑４４３mg(１８.２mmol)お よび無水ＴＨＦ １.５mlに添加し、反応を開始させる。時々冷却しながら、無 水ＴＨＦ ６ml中の２−ブロモプロペン１.７ml(合計２２mmol)の溶液をゆっく り、Ｍｇ削り屑が溶解するまで滴下する。混合物がまだ暖かい内に、無水ＴＨＦ ６ml中の１ ２.８６２ｇ(1５.２mmol)の溶液を滴下する。攪拌をＲＴで６時間 行う。飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液２５mlを反応溶液に添加し、攪拌を１０分続ける。混 合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液３０mlに注ぎ、２回エーテルで抽出する。合わせた有 機相を１回飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液および１回飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。ＭｇＳ Ｏ₄での乾燥、真空濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー(エーテル：ペンタ ン＝１：６)を行う。２ ２.７４９ｇ(１１.９mmol、理論値の７９％)が無色油 状物の形で得られる。 一般的データ：Ｃ₁₂Ｈ₂₆Ｏ₂Ｓｉ；式量＝２３０.４３¹³ Ｃ−ＮＭＲ(１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃)：d=147.10(s)，110.39(t)，75.21(d) ，62.17(t)，36.79(t)，25.89(q)，18.41(s)，-5.49(q)，-5.53(q)。 (Ｓ)−１,３−ジ−[(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)]−４−メチル−４− ペンテン１１ tert−ブチルジメチルクロロシラン９４６mg(６.２８mmol、１.３当量)を、無 水ＤＭＦ １５.０ml中の(Ｓ)−１−[(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)]− ４−メチル−４−ペンテン−３−オール１０およびイミダゾール８５５mg(１２. ５６mmol、２.６当量)の溶液に添加する。混合物を室温で１６時間攪拌する。水 性１Ｍ ＫＨＳＯ₄溶液を添加し、抽出を４回、Ｅｔ₂Ｏ各５０mlを使用して行う 。合わせたエーテル抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥させる。溶媒を真空で留去し、残 渣をシリカゲルカラムのペンタン／Ｅｔ₂Ｏ(２０：１)のフラッシュクロマトグ ラフィーに付す。水性後処理の代替として、反応混合物を直接クロマトグラフィ ーできる。後処理の両方の変法に従って、１１ １.６４３ｇ(４.７３mmol、 ９８％)を得る。 (Ｓ)−３,５−ジ[(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)]−ペンタン−２−オン １２ Ｏ₂中のオゾンを、−７８℃で、無水ジクロロメタン２００ml中の１１ １.６ １０ｇ(４.６７mmol)の溶液を通す(ドライアイス／アセトン冷却浴)。薄層クロ マトグラフィーで出発物質１１がもはや検出されなくなったとき、トリフェニル ホスフィン３.８９ｇ(１４.８３mmol)を添加し、冷却浴を外す。反応混合物をゆ っくり室温まで暖め、溶媒を真空で留去する。シリカゲルカラムでペンタン／Ｅ ｔ₂Ｏ(５０：１)での残渣のフラッシュクロマトグラフィーは、１２ １.１３５ ｇ(３.２７mmol)を産生する。 ジエチル−(２−メチルチアゾル−４−イル)−メタンホスホネート 製造は、文献から既知である４−クロロメチル−２−メチルチアゾールから開 始して、４−ブロモメチル−２−メチルチアゾールと同様の方法で行う。４−ク ロロメチル−２−メチルチアゾール７.３８１ｇ(５０mmol)から、ジエチル−(２ −メチルチアゾル−４−イル)−メタンホスホネート９.９７１ｇ(４０mmol、８ ０％)を得る。 (Ｓ,４Ｅ)−４−[３,５−ジ−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−メチ ル−ペント−１−エニル]−２−メチルチアゾール１３ ｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中１.６Ｍ溶液)２.９４mlを、無水ＴＨＦ １５ml中のジ エチル−(２−メチルチアゾル−４−イル)−メタンホスホネート１.１７０ｇ(４ .７０mmol)の溶液に−７８℃で滴下する。混合物を−７８℃で４５分攪拌し、次 いで無水ＴＨＦ １０ml中の１２ １.１３５ｇ(３.２７mmol)の溶液をゆっくり それに滴下する；混合物を室温に暖め、室温で更に１２時間攪拌する。飽和ＮＨ₄ Ｃｌ溶液１００mlを反応混合物に添加し、抽出を４回、Ｅｔ₂Ｏ各８０mlを使用 して行う。合わせたエーテル抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で 乾燥させる。溶媒を真空で留去した後、残渣をシリカゲルのカラムで、ペンタン ／ジクロロメタン(２：３)でフラッシュクロマトグラフィーに付す。１３１.０ ９０ｇ(２.４７mmol)を得る。 (Ｓ,４Ｅ)−３−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−４−メチル−５−(２− メチルチアゾル−４−イル)−ペント−４−エン−１−オール１４ フッ化水素酸(4０％)０.４５mlを、−２０℃でアセトニトリル４０ml中の１３ の溶液４４２mg(１.０mmol)に滴下する。ガラス破片数個またはヘキサフルオロ 珪酸(３０％)０.０４５mlの添加後、攪拌を０℃で出発物質１３が薄層クロマト グラフィーでもやは検出されなくなるまで行う。飽和ＮａＨＣＯ₃溶液５０mlを 反応混合物に添加し、抽出を４回、Ｅｔ₂Ｏ各８０mlを使用して行う。合わせた エーテル抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥させる。溶媒を真空で留去した後、残渣をシ リカゲルカラムでＥｔ₂Ｏでフラッシュクロマトグラフィーに付す。１４ ２８ ４mg(０.８７mmol、８７％)を得る。 (Ｓ,４Ｅ)−３−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−４−メチル−５−(２− メチルチアゾル−４−イル)−ペント−４−エナール１５ 無水ＣＨ₂Ｃｌ₂ ５.０ml中の１４ ２８４mg(０.８７mmol)の溶液を、無水Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂ ５.6ml中のデス−マーチンペルヨージナン(１,１,１−トリアセトキ シ−１,１−ジヒドロ−１,２−ベンズヨードキソル−３(１Ｈ)−オン)４７８mg( １.１２７mmol、１．３当量)の懸濁液に添加し、攪拌を室温で６０分続ける。溶 媒を真空で留去した後、残渣を、シリカゲルカラムでペンタン／Ｅｔ₂Ｏ(４：１ )でフラッシュカラムクロマトグラフィーに付す。１５ ２２２mg(０.６８mmol 、７８％)が得られる。 (Ｓ,４Ｅ)−４−[３−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−メチル−ヘキ サ−１,５−ジエニル]−２−メチル−チアゾール１６ 等モル量のナトリウムアミドおよびメチルトリフェニルホスホニウムブロミド の混合物４４０mg(１.０６mmol、１.８５当量)を、室温で３０分、無水ＴＨＦ４ .０ml中で攪拌する。無水ＴＨＦ ５.０ml中の１５ １８５mg(０.５７mmol)の 溶液を添加し、攪拌を更に２０分続ける；飽和ＮａＨＣＯ₃溶液２０mlを添加し 、抽出をＥｔ₂Ｏ各３０mlを使用して４回行う。合わせたエーテル抽出物をＭｇ ＳＯ₄で乾燥させる。溶媒を真空で留去した後、残渣をシリカゲルカラムでペン タン／Ｅｔ₂Ｏ(２０：１)でフラッシュクロマトグラフィーに付す。１６ １５ ｌmg(０.４７mmol、８３％)を得る。 ２−メチル−１−(２−メチル−チアゾル−４−イル)−ヘキサ−１,５−ジエン −３−オール４ ＴＨＦ中の１Ｍ ＴＢＡＦ溶液１.１８ml(１.１８mmol、２.５当量)を室温で ２０分、無水ＴＨＦ １０ml中で、活性化４Åモレキュラーシーブと共に攪拌し 、ＴＢＡＦ溶液の残った水を結合させる。次いで、得られた無水ＴＢＡＦ溶液に 、 −７８℃で、１６ １５１mg(０.４７mmol)の溶液を滴下する。混合物をゆっく り攪拌しながら室温に暖め、出発化合物１６がもはや薄層クロマトグラフィーで 溶液中に検出されなくなった時、飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液５０mlで加水分解する。抽 出を、Ｅｔ₂Ｏ各５０mlを使用して３回行う。ＭｇＳＯ₄で乾燥させた後、溶媒を 除去する。ペンタン／Ｅｔ₂Ｏ(２０：１)でフラッシュクロマトグラフィーによ る精製により、４ ９７mg(０.４６５mmol、９９％)を得る。 一般式４ａ (式中、Ｂはベンジル、ｐ−メトキシベンジル、テトラヒドロピラニルまたはシ リル保護基、例えば、トリアルキル−またはジアリール−アルキル−シリル保護 基、特にtert−ブチル−ジメチル−、トリメチルシリルおよびジフェニル−tert −ブチル−シリル基) の化合物の製造は、 からエーテル化の習慣的保護基法を使用して行う、また(D．Schinzer，A． ５および一般式９ａの化合物の製造 (４'Ｓ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−(２,２−ジメチル−[１,３]ジオキサン−４−イ ル)−５−ヒドロキシ−２,４,６−トリメチル−ウンデク−１０−エン−３−オ ン５および (４'Ｓ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−２−(２,２−ジメチル−[１,３]ジオキサン−４−イ ル)−５−ヒドロキシ−２,４,６,１０−テトラメチル−ウンデク−１０−エン− ３−オン５ａ スキーム２と同様 C.H．Heathcock，C.T．Buse，W.A．Kleschick，M.C．Pirrung，J.E．Sohn，J．L ampe J．Org．Chem．1980，45，1066 ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの１.６Ｍ溶液９４３マイクロリットル(1.５０９mm ol、０.９８当量)を、０℃で、ＴＨＦ １.5ml中の溶液中の１５３mg(１.５０９ mmol、０.９８当量)に滴下し、混合物を３０分攪拌して−７８℃に冷却する。Ｔ ＨＦ １mlに溶解した(Ｓ)−２−(２,２−ジメチル−[１,３]ジオキサン−４− イル)−２−メチル−ペンタン−３−オン２ ３３０mg(１.５６０mmol、１当量) を次いでゆっくり滴下する。溶液を−７８℃で１時間攪拌する。(Ｓ)−２−メチ ル−ヘプト−６−エナール３ １９４mg(１.５４０mmol、１当量)を次いで滴下 し、攪拌を−７８℃で４５分続ける。反応溶液を飽和ＮＨ₄Ｃｌの添加により停 止させ、ＲＴに暖める。水相をエーテルで抽出する；合わせた有機相をＭｇＳＯ₄ で乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターを使用して留去する。残渣をカ ラムクロマトグラフィーでペンタン：ジエチルエーテル＝３：１で精製する。ア ドール生産物５ ３６９mg(１.０８４mmol、７０％)が無色油状物の形で得られ る。 一般的データ：Ｃ₂₀Ｈ₃₆Ｏ₄、式量＝３４０.５０ｇ／mol 化合物５ａを同様にして製造する。５ａ ３８６mg(１.０９mmol、６４％)が３ ａ ２３８mg(１.７０mmol)から得られる。 (３Ｓ,６Ｒ,７Ｓ,８Ｓ)−１,３,７−トリヒドロキシ−４,４,６,８−テトラメチ ル−トリデク−１２−エン−５−オン６および (３Ｓ,６Ｒ,７Ｓ,８Ｓ)−１,３,７−トリヒドロキシ−４,４,６,８,１２−ペン タメチル−トリデク−１２−エン−５−オン６ａ L.A．Paquette，D.R．Sauer，D.G．Cleary，M.A．Kinsella，C.M．Blackwell，L .G．Anderson J．Am．Chem．Soc．1992，114，7375−7387。ＰＰＴＳ ９５mg( ０.３７８mmol、１.３当量)を、ＭｅＯＨ １４ml中のアドール生産物５１００m g(０.２９４mmol)の溶液に添加し、混合物をＲＴで３６時間攪拌し、次いで飽和 ＮａＨＣＯ₃溶液３３滴を滴下することにより停止させる。混合物をロータリー エバポレーターを使用して濃縮し、残渣をエーテルに取りこむ。洗浄を飽和Ｎａ Ｃｌ溶液で行い、水相をエーテルで抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ₄で乾 燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターを使用して留去する。残渣をカラムク ロマトグラフィーでジエチルエーテルで精製する。トリオール６ ７８mg(０.２ ６０mmol、８８％)が無色油状物の形で得られる。 一般的データ：Ｃ₁₇Ｈ₃₂Ｏ₄、式量＝３００.４４ｇ／mol 化合物６ａを同様に製造する。６ａ ７７mg(０.２４６mg、９１％、が５ａ ９ ６mg(０.２７０mmol)から得られる。 (３Ｓ,６Ｒ,７Ｓ,８Ｓ)−１,３,７−トリ−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ )−４,４,６,８−テトラメチル−トリデク−１２−エン−５−オン７および(３ Ｓ,６Ｒ,７Ｓ,８Ｓ)−１,３,７−トリ−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)− ４,４,６,８,１２−ペンタメチル−トリデク−１２−エン−５−オン７ａ Yuanwei Chen，Pierre Vogel，J．Org．Chem．1994，59，2487-2496 ２,６−ルチジン９６３mg(８.９9mmol、１２当量)およびtert−ブチル−ジメ チルシリルトリフルオロメタンスルホネート１１８８mg(４.４９mmol、６等量) をゆっくり、−７８℃に冷却した、ＣＨ₂Ｃｌ₂ １３ml中のトリオール６ ２２ ５mg(０.７４９mmol)の溶液に滴下する。混合物を−７８℃で３０分、次いで０ ℃で３時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で停止させる。水相をＣＨ₂Ｃｌ₂で 抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレ ーターで精製する。残渣をカラムクロマトグラフィーで、ペンタン：ジエチルエ ーテル＝３：１で精製する。トリシリル化産物７ ４６２mg(０.７１９mmol、９ ６％)を無色油状物の形で得る。 化合物７ａを同様にして製造する。７ａ ４２３mg(０.６４４mmol、９９％) を６ａ ２０４mg(０.６５０mmol)から得る。 (３Ｓ,６Ｒ,７Ｓ,８Ｓ)−３,７−ジ−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−１ −ヒドロキシ−４,４,６,８−テトラメチル−トリデク−１２−エン−５−オン ８および(３Ｓ,６Ｒ,７Ｓ,８Ｓ)−３,７−ジ−(tert−ブチルジメチルシリルオ キシ)−１−ヒドロキシ−４,４,６,８,１２−ペンタメチル−トリデク−１２− エン−５−オン８ａ K.C．Nicolaou，K.R．Reddy，G．Skokotas，F．Sato，X.-Y．Xiao J．Am．Che m．Soc．1992，114，7935。ＭｅＯＨ ６.５ml中のトリシリル化化合物７１５６ mg(０.２４３mg)の溶液を０℃に冷却し、カンファースルホン酸１１mg(０.０４ ８５mmol、０.２当量)を添加する。５時間、０℃で攪拌後、混合物を飽和ＮａＨ ＣＯ₃溶液の添加により停止させる。水相をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出する。合わせた有 機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターを使用して留去 する。残渣をカラムクロマトグラフィーでペンタン：ジエチルエーテル＝３：１ で精製する。アルコール８ １０５mg(０.１９９mmol、８２％)を無色油状物の 形で得る。 一般的データ：Ｃ₂₉Ｈ₆₀Ｏ₄Ｓｉ₂、式量＝５２８.９６ｇ／mol 化合物８ａを同様にして製造する。８ａ １０１mg(０.１８６mmol、８０％)が ７ａ １５２mg(０.２３２mmol)から得られる。 (３Ｓ,６Ｒ,７Ｓ,８Ｓ)−３,７−ジ−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−４ ,４,６,８−テトラメチル−５−オキソ−トリデク−１２−エノン酸９および(３ Ｓ,６Ｒ,７Ｓ,８Ｓ)−３,７−ジ−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−４,４ ,６,８,１２−ペンタメチル−５−オキソ−トリデク−１２−エノン酸９ａ E.J．Corey，G．Schmidt，Tetrahedron Lett．1979，399-402 ＤＭＦ ３mlに溶解したＰＤＣ ２３７１mg(６.３０mmol、１１当量)を、０ ℃で、ＤＭＦ ６ml中のアルコール８ ３０３mg(０.５７３mmol)の溶液に滴下 する。混合物をＲＴで３６時間攪拌し、次いで飽和ＮａＣｌ溶液５０mlに注ぎ、 水で希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、 溶媒をロータリーエバポレーターを使用して留去する。残渣をカラムクロマトグ ラフィーで、ペンタン：ジエチルエーテル＝２：１で精製する。酸９ ２４７mg (０.４５５mmol、７９％)を無色油状物の形で得る。 一般的データ：Ｃ₂₉Ｈ₅₈Ｏ₅Ｓｉ₂、式量＝５４２.９４ｇ／mol 化合物９ａを同様に製造する。９ａ ２７３mgを８ａ ３２０mg(０.５９０mm ol)から得る。 (３Ｓ,６Ｒ,７Ｓ,８Ｓ)−３,７−ジ−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−４, ４,６,８−テトラメチル−５−オキソ−トリデク−１２−エノン酸(１Ｓ)−１− [(Ｅ)−１−メチル−２−(２−メチル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−ブト− ３−エニルエステル１７および*(３Ｓ,６Ｒ,７Ｓ,８Ｓ)−３,７−ジ−tert−ブ チルジメチルシリルオキシ−４,４,６,８,１２−ペンタメチル−５−オキソ−ト リデク−１２−エノン酸(１Ｓ)−１−[(Ｅ)−１−メチル−２−(２−メチル−チ アゾル−４−イル)−ビニル]−ブト−３−エニルエステル１７ａ エステル化はB．Neises，W．Steglich Angew．Chem．1978，90，556に従う。 ジシクロヘキシルカルボジイミド７２mg(０.３４８mmol、１.３当量)を、０℃ で、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂ １.５ml中の酸９ １４５mg(０.２６８mmol)、アルコール ４ ５６mg(０.２６８mmol)およびＤＭＡＰ ６.５mg(０.０５３６mmol、０.２ 当量)の溶液に添加する。攪拌を０℃で１０分および室温で１２時間続ける。溶 媒の除去およびペンタン／Ｅｔ₂Ｏ(２０：１)でのフラッシュクロマトグラフィ ー後、エステル１７ １５７mg(０.２１４mmol、８０％)が得られる。 *エステル１７ａを同様にして製造する。１７ａ １６６mg(０.２２２mmol、７ ４％)を９ａ １６７mg(０.３０mmol)および等モル量の４から得る。 (４Ｓ,７Ｒ,８Ｓ,９Ｓ,１６Ｓ,１３Ｚ)−４,８−ジ−tert−ブチルジメチルシリ ルオキシ−５,５,７,９−テトラメチル−１６−[(Ｅ)−１−メチル−２−(２− メチル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−１−オキサ−シクロヘキサデク−１３ −エン−２,６−ジオン１８および*(４Ｓ,７Ｒ,８Ｓ,９Ｓ,16Ｓ,１３Ｚ)−４,８ −ジ−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−５,５,７,９,１３−ペンタメチル− １６−[(Ｅ)−１−メチル−２−(２−メチル−チアゾル−４−イル)−ビニル]− １−オキサ−シクロヘキサデク−１３−エン−２,６−ジオン１８ａ 無水ＣＨ₂Ｃｌ₂ ３３_.５ml中のエステル１７ ４９.３mg(０.０６７１mmol) のＡｒ−飽和溶液(０.００２Ｍの基質濃度に対応)を１６時間、アルゴン雰囲気 下、Ｃｌ₂[Ｒｕ＝ＣＨＰｈ](ＰＣｙ₃)₂(Ｃｙ＝シクロヘキシル)(６mol％)３.３ ｇと攪拌する。溶媒の除去および残渣のペンタン／Ｅｔ₂Ｏ(２０：１)でのフラ ッシュクロマトグラフィーの除去後、化合物１８ ４４mg(０.０６３０mmol、９ ４％)がそのＥ−異性体との１：１混合物の形で得られる。 *１８ａおよびそのＥ−異性体の混合物４９.０mg(０.０６８mmol、６８％)を同 様にして、１７ａ ７４.８mg(０.１００mmol)から得る。 (４Ｓ,７Ｒ,８Ｓ,９Ｓ,16Ｓ,１Ｚ)−４,８−ジヒドロキシ−５,５,７,９−テト ラメチル−１６−[(Ｅ)−１−メチル−２−(２−メチル−チアゾル−４−イル) −ビニル]−１−オキサ−シクロヘキサデク−１３−エン−２,６−ジオン１９( “エポシロンＣ”）および*(４Ｓ,７Ｒ,８Ｓ,９Ｓ,１６Ｓ,１３Ｚ)−４,８−ジ ヒドロキシ−５,５,７,９,１３−ペンタメチル−１６−[(Ｅ)−１−メチル−２ −(２−メチル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−１−オキサ−シクロヘキサデ ク−１３−エン−２,６−ジオン１９ａ(“エポシロンＤ”) フッ化水素酸(４０％)０.２７mlを、アセトニトリル／Ｅｔ₂Ｏ(１：１)２.４m l中の１８(Ｚ：Ｅ混合物１：１)３５.３mg(０.０５mmol)と混合する。数個のガ ラス破片またはヘキサフルオロ珪酸(３０％)０.０２７mlの添加後、攪拌を室温 で１７時間続ける。飽和ＮａＨＣＯ₃溶液１０mlを反応混合物に添加し、抽出を ３回、Ｅｔ₂Ｏ各２０mlを使用して行う。合わせたエーテル抽出物をＭｇＳＯ₄で 乾燥させる。溶媒を真空で留去した後、残渣をシリカゲルカラムで、Ｅｔ₂Ｏで フラッシュクロマトグラフィーに付す。１９ １６.５mg(０.０３２５mmol、６ ５％)を１：１ Ｚ：Ｅ混合物の形で得る。 *１９ａ ２０.７mg(０.０４２mmol、７０％)を(Ｚ：Ｅ混合物の形で)同様に１ ８ａ ４３.２mg(０.０６mmol)から得る。 エポシロンＡ１および*エポシロンＢ１ａ アセトン中のジメチルジオキソラン０.３６ml(０.０３５mmol、１２当量)の新 たに調製した溶液を、攪拌しながら、−３５℃で、ＣＨ₂Ｃｌ₂ ２.５ml中の１ ９(１：１ Ｚ：Ｅ混合物)１４．３mg(０.０３mmol)の溶液に滴下する。混合物 を−３５℃で２時間攪拌し、次いで硫酸鉄(II)の１０％水溶液５mlを添加し、３ 回ＣＨ₂Ｃｌ₂各１０mlを使用して抽出する。溶媒を真空で留去した後、残渣をシ リカゲルでＥｔ₂Ｏでのフラッシュクロマトグラフィーに付す。エポシロンＡ７. １mg(０.０１４４mmol、４８％)を得る。 *エポシロンＢ ６.２mg(０.０１２３mmol、４１％)を同様にして、１９ａ １ ４.８mg(０.０３mmol)から得る。 本発明はまた、合成中に慣用的に得られる限り、請求の範囲の化合物の立体異 性にも関する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年８月１８日（１９９８．８．１８） 【補正内容】 明細書 エポシロンの製造法および製造過程中に得られる中間生産物 本発明はエポシロンの製造法および製造過程中に得られる中間生産物に関する 。 エポシロン１(DE4138042C2)は、タキソール様作用を有するチューブリン安定 化天然物質の新規クラスを示す。特に、医薬耐性腫瘍細胞系に対するその細胞毒 Bedorf，H．Steinmetz，D．Schomburg，K．Gerth，H．Reichenbach Angew．Chem ．1996，108，1671;Angew．Chem．Int．Ed．Engl．1996，35，1567;D．Schinzer “Epothilones-New Promising Microtubule-stabilizing Natural Products wit h Taxol-like Biological Activity”，Eur．Chem．Chron．1996，1，7;D.M．Bo llag，P．A.，McQueney，J．Zhu，O．Hensens，L．Koupal，J．Liesch，M．Geot z，E．Lazarides，C.M．Woods，Cancer Res．1995，55，2325]。いくつかは本願 の優先日より後である更に興味深い刊行物は：オレフィンメタセシスに一般的に 関するAcc．Chem．Res．28，446(1995)、天然源からのエポシロンＡおよびＢの 単離に関するＷＯ９３／１０１２１およびJ．Antibiot．49，450(1996)、置換ア ルデヒドおよびケトンの製造に関するJ．Org．Chem．38，2136(1973)、ストレプ トマイセス・エスピーピー由来のある１,３−ジヒドロキシ−８−デカン−５− オンに関するHelv．Chim．Acta 4，1253(1983)、シクロヘキサノン誘導体に関す るChem．Ber.100，720(1967)、および中間体刊行物Angew．Chem．Int．Ed．35， 2801(1996)，J．Am．Chem．Soc．119，2733(1997)，Tetrahedron Lett．38，206 1(1997)，Angew．Chem．Int．Ed．36，166(1997)，Lieb．Ann．Chem．2135(1996 )，J．Org．Chem．61，7998(1996)，J．Org．Chem．61，8000(1996)，Angew．Ch em．Int．Ed.，2399(1996)およびＷＯ／１９０８６である。 エポシロン１(Ａ：Ｒ＝Ｈ、Ｂ：Ｒ＝Ｍｅ)は近年粘液細菌から単離され、発酵 を介して得られる。非常に興味深い生理学的特性の結果、エポシロンの合成が非 常に重要になっている。本発明はエポシロンＡおよびＢ１の全合成に関する。 〔式中、 Ｂ＝水素、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、テトラヒドロピラニルおよび／ま たはシリル保護基および Ｒ＝水素またはメチル〕 のデオキシ−エポシロン。 ３．２−(２,２−ジメチル−[１,３]ジオキサン−４−イル)−２−メチル−ペ ンタン−３−オン)２。 ４．Ｓ−２−メチル−６−ヘプテナール３。 ５．２,６−ジメチル−６−ヘプテナール３ａ。 ６．一般式９ａ 〔式中、 Ｂ＝ベンジル、テトラヒドロピラニルおよび／またはシリル保護基、そして Ｒ＝水素またはメチルであり、Ｂは分子内で異なった意味を有し得る〕

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 277/24 Ｃ０７Ｄ 277/24 417/06 417/06 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ (31)優先権主張番号 １９６ ４５ ３６２．３ (32)優先日 平成８年10月28日(1996．10．28) (33)優先権主張国 ドイツ（ＤＥ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 バウアー，アルミン ドイツ連邦共和国デー―38106 ブラウン シュバイク、シュピールマンシュトラーセ 16番 (72)発明者 コルデス，マルティン ドイツ連邦共和国デー―39108マクデブル ク、オルベンシュテッターシュトラーセ49 アー番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式４ のチアゾールアルキルジエン−アルコール誘導体を一般式９ａ 〔式中、 Ｂ＝ベンジル、テトラヒドロピラニルおよび／またはシリル保護基、そして Ｒ＝水素またはメチル〕 のカルボン酸でエステル化し、得られるエステルを貴金属触媒存在下でオレフィ ンメタセシスの手段により閉環し、適当な場合、ヒドロキシル−保護基を開裂し 、新規に形成された二重結合をエポキシド化し、適当な場合、ヒドロキシル保護 基を開裂する、一般式１ 〔式中、Ｒ＝水素(Ａ)またはメチル基(Ｂ)〕 のエピソロンＡまたはＢの製造法。 ２．一般式１９ａ〔式中、 Ｂ＝水素、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、テトラヒドロピラニルおよび／ま たはシリル保護基および Ｒ＝水素またはメチル〕 のデオキシ−エポシロン。 ３．２−(２,２−ジメチル−[１,３]ジオキサン−４−イル)−２−メチル−ペ ンタン−３−オン)２。 ４．２−メチル−６−ヘプテナール３。 ５．２,６−ジメチル−６−ヘプテナール３ａ。 ６．一般式９ａ 〔式中、 Ｂ＝ベンジル、テトラヒドロピラニルおよび／またはシリル保護基、そして Ｒ＝水素またはメチルであり、Ｂは分子内で異なった意味を有し得る〕 の化合物。 ７．一般式４ａ 〔式中、Ｂ＝水素、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、テトラヒドロピラニルま たはシリル保護基〕 の化合物。 ８．(４Ｓ,６Ｓ)−２−(２,２−ジメチル−[１,３]ジオキサン−４−イル)− ５−ヒドロキシ−２,４,６−トリメチル−ウンデカン−３−オン５。 ９．請求項１から６のいずれかに記載の化合物の立体異性体。