SK11452001A3 - Deriváty epotilónu, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka derivátov epotilonu, spôsobu ich prípravy a ich farmaceutického použitia.

Doterajší stav techniky

V Ängew. Chem. 108, 1671-1673 (1996) autori Hôfle a kel. opísali cytotoxický účinok prírodných látok epotilonu A (R = atóm vodíka) a epotilonu B (R = metylová skupina) nasledovného všeobecného vzorca

OH

Y ² j ⁴ [f O OH O

Epotilon A (R = H) , Epotilon B (R = CH₃)

Táto nová štruktúrna skupina zlúčenín je obzvlášť zaujímavá pre vývoj liečiva použiteľného na liečenie malignych nádorov vzhľadom na to, že tieto zlúčeniny sa vyznačujú selektivitou in vitro voči prsným a črevným bunkovým líniám, ďalej v porovnaní s taxolom citeľne vyššou účinnosťou proti multirezistentným nádorovým líniám tvoriacim P-glykoproteín, a napokon v porovnaní s taxolom zlepšenými fyzikálnymi vlastnosťami, napríklad tridsaťkrát vyššou rozpustnosťou vo vode.

Tieto prírodné látky však nie sú tak chemicky, ako aj metabolický dostatočne stabilné pre vývoj liečiv. Ak sa má tenro nedostatok odstrániť, je potrebné tieto prírodné látky modifikovať. Takéto modifikácie sa môžu uskutočniť iba výlučne syntetic • r kou cestou a predpokladajú sa syntézne stratégie, ktoré umožnia širokú rozsiahlu modifikáciu prírodnej látky. Cielom týchto štruktúrnych zmien je aj zlepšenie terapeutického rozsahu uvedených prírodných látok. To sa môže dosiahnuť zlepšením selektivity účinku alebo/a zvýšením účinnosti alebo/a obmedzením nežiaducich vedlajších účinkov, aké sa opisujú v Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 9642-9647 (1998).

Úplnú syntézu epotilonu A opísal Schinzer a kol. v Chem. Eur. J. 2 (11), 1477-1482 (1996) a v Angew. Chem. 109 (5), 543-544 (1997).

Deriváty epotilonu už opísal Hofle a kol. Vo WO 97/19086 sa tieto deriváty pripravili z prírodného epotilonu A alebo B.

Ďalšiu syntézu epotilonu opísal Nicolaou a kol. v Angew. Chem. 109 (1/2), 170-172 (1997). Nicolaou a kol. opísal aj syntézu epotilonu A a B a niekoľkých analógov epotilonu v Náture 387, 268-272 (1997), syntézu epotilonu A a jeho derivátov v J. Am. Chem. Soc. 119 (34), 7960-7973 (1997) a syntézu epotilonu A a B a niekoľxých analógov epotilonu v J. Am. Chem. Soc. 119 (34) , 7974-7991 (1997) .

Nicolaou a kol. opísali V Angew. Chem. 109 (19), 2181-2187 (1997) aj prípravu epotilonu A prostredníctvom kombinatorickej syntézy v tuhej fáze. Opisujú sa tu aj niektoré analógy epotilonu B.

Cieľom vynálezu je poskytnúť nové deriváty epotilonu, ktoré by boli dostatočne chemicky a metabolický stabilné pre vývoj nových liečiv, a ktoré by boli lepšie než prírodné deriváty, pokiaľ ide o terapeutický rozsah, selektivitu účinku alebc/a nežiaduce toxické účinky alebo účinnosť.

Podstata vynálezu

Vynález opisuje nové deriváty epotilonu všeobecného vzorca

v ktorom

R⁴ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 20 atómov uhlíka,

R⁵ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 20 atómov uhlíka,

R°, R' znamená každý atóm vodíka, spoločne dodatočnú väzbu alebo atóm kyslíka,

R⁸ znamená metylovú skupinu alebo atóm vodíka, a buď

R^la a R^lb spoločne znamenajú trimetylénovú skupinu, R znamená fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu a X znamená 2-pyridylovú skupinu, 2-metyl-4-tiazolylovú skupinu alebo 2-metyl-4-oxazolylovú skupinu, alebo

R^la a R^lb spoločne znamenajú trimetylénovú skupinu, R² znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo propylovú skupinu a X znamená 2-pyridylovú skupinu, 2-metyl-4-tiazolylcvú skupinu alebo 2-metyl-4-oxazolylovú skupinu, alebo

R‘^d a R^lb každý znamená metylovú skupinu, R‘ znamená metylovú sku pinu, etylovú skupinu alebo propylovú skupinu a X znamená 2-pyridylovú skupinu, 2-metyl-4-tiazolylovú skupinu alebo 2-metyl-4-oxazolylovú skupinu, pričom atóm dusíka alebo/a atóm síry v X môže byť v oxidovanej forme, a pričom keď R² a R⁸ každý znamená metylovú skupinu, potom X môže znamenať iba pripadne na atóme dusíka oxidovanú 2-pyridylovú skupinu, ako aj všetky možné stereoizoméry a ich zmesi.

Substituenty v zlúčeninách všeobecného vzorca I

Ako alkylové skupiny vo význame všeobecných symbolov F/ a R⁵ prichádzajú do úvahy priame alebo rozvetvené alkylové skupiny obsahujúce 1 až 20 atómov uhlíka, akými sú napríklad metylová skupina, etylcvá skupina, cropylová skupina, izopropylcvá skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, terc-butylcvá skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina, neopentylová skupina, heptylová skupina, hexylová skupina a decylová skupina.

Alkylové skupiny vc význame všeobecných symbole’.' R⁴ a R⁵ môžu byť perfluorované alebo substituované 1 až 5 atómami halogénov, hydroxyskupinami, alkoxyskupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka alebo arylovými skupinami obsahujúcimi 6 až 12 atómov uhlíka (ktoré môžu byť substituované 1 až 3 atómami halogénov) .

Ako arylové skupiny vo význame všeobecných symbolov R a R⁵ prichádzajú do úvahy substituované alebo nesubstituovaná karbocyklické alebo heterocyklická skupiny s jedným alebo niekoľkými heteroatómami, akými sú napríklad fenylová skupina, naftylová skupina, furylová skupina, tienylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, oxazolylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrazinylová skupina, chinolylová skupina a tiazolyiová skupina, ktoré môžu byť jedenkrát alebo niekoľkokrát substituované halogénom, skupinou OH, 0-alkylovou skupinou, skupinou CO₂H,

C0₂-alkylovou skupinou, skupinou -NH₂, skupinou -N0₂, skupinou -N}, skupinou -CN, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 20 atómov uhlíka, acylovou skupinou obsahujúcou 1 až 20 atómov uhlíka alebo acyloxyskupinou obsahujúcou 1 až 20 atómov uhlíka. Heteroatómy v heteroarylových skupinách môžu byť oxidované; takto sa môže napríklad tiazolový kruh vyskytovať vo forme N-oxidu.

Aj atóm dusíka v 2-pyridylovej skupine, 2-metyl-4-tiazolylovej skupine alebo 2-metyl-4-oxazolylovej skupine vo význame všeobecného symbolu X môžu byť vo forme N-oxidu.

Aralkylové skupiny vo význame všeobecných symbolov R⁴ a R⁵ môžu v kruhu obsahovať až 14 atómov uhlíka, výhodne 6 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylový reťazec môže obsahovať 1 až 8 atómov uhlíka, výhodne 1 až 4 atómy uhlíka. Ako aralkylové skupiny prichádzajú do úvahy napríklad benzylová skupina, fenyletylová skupina, naftylmetylová skupina, naftyletylcvá skupina, furylmetylová skupina, tienyletylová skupina a pyridylpropylová skupina. Kruhy môžu byť jedenkrát alebo niekoľkokrát substituované halogénom, skupinou OH, O-alkylovou skupinou, skupinou CO₂H, C0₂-alkylovou skupinou, skupinou -NO₂, skupinou -N₃, skupinou -CN, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 20 atóme'.· uhlíka, acylovou skupinou obsahujúcou 1 až 20 atómov uhlíka alebo acyloxyskupinou obsahujúcou 1 až 20 atómov uhlíka.

Vytvorenie nových derivátov epotilonu je založené na spojení čiastkových fragmentov A, B a C (DE 197 51 200.3, dátum prihlásenia 13. 11. 1997 a tomu zodpovedajúci PCT/EP98/05064) . Miesta spojenia sú naznačené v nasledovnom všeobecnom vzorci ľ (Y a Z = atóm kyslíka)

Y

OH Z (ľ)

A znamená fragment obsahujúci atómy uhlíka C1-C6 (číslovanie skeletu epotilonu), ktorý má všeobecný vzorec

A v ktorom

R^la' a R¹⁰', ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebc ara 1 kýlovú skupinu obsahujúcu 7 až 20 atómov uhlíka alebo spoločne znamenajú skupinu -(CH₂)_m-, v ktorej m znamená 2, 3, 4 alebo 5,

R^2a/ a R^2b', ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka, alkylovú ~.<upinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 20 atómov uhlíka alebo spoločne znamenajú skupinu -(CH₂)_m-, v ktorej m znamená 2, 3, 4 alebo 5,

R^_: znamená skupinu CH.2R‘^ja, skupinu CH₂-Hal, skupinu CHC, skupinu CO₂P.° alebo skupinu CO-Hal,

R¹⁴ znamená atóm vodíka, skupinu OR^14a, Hal alebo skupinu OSO₂R^14b,

R· a R’’* znamenajú atóm vodíka, S0₂-alkyiovú skupinu, SO₂-arylovú skupinu alebc S0₂-aralkylovú skupinu alebo spoločne znamenajú skupinu -(CH₂)_;- alebc spoločne znamenajú skupinu CR^15aR^15b,

R··⁰ a P.*'“ znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 20 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo aralkylcvú skupinu obsahujúcu 7 až 20 atómov uhlíka,

R^15a a R^15b, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 20 atómov uhlíka alebo spoločne znamenajú skupinu ~(CH2)_q~,

Hal znamená atóm halogénu, o znamená 2 až 4, a q znamená 3 až 6, vrátane všetkých stereoizorr.érov a ich zmesi, pričom volné hydroxyskupiny vo význame všeobecných symbolov R¹³ a R¹⁴ môžu byť éterifikované alebo esterifikované, volné karbonylové skupiny v A a R³ môžu byť keoalizované, prevedené na enoléter alebo redukované, a kyselinové skupiny v A môžu byť prevedené na ich soli s bázami.

B znamená fragment obsahujúci uhlíky C7-C12 (číslovanie skeletu ecotilonu: , ktorý má nasledovný všeobecný vzorec

v ktorom

R^;' znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, arylcvú skupinu alebo aralkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 20 atómov uhlíka,

R^4a' a R^4b', ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 20 atómov uhlíka alebo spoločne znamenajú skupinu -(CH2)_P-, v ktorej p znamená 2, 3, 4 alebo 5,

C F • ·

R⁵' znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10

	atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo sahujúcu 7 až 20 atómov uhlíka,	aralkylovú	skupinu ob-
D-E	znamená
h2c-	0 / \ —CHn , HC=CH , C=C , HC—CH ,	HO OH 1 1 C—C , 1 I	HO H 1 1 C—C , I I
		H H	1 1 H H
V	znamená atóm kyslíka, dve alkoxyskupiny OR17,	C?— C ίο- alk y—

lén-a,ω-dioxyskupinu, ktorá môže byť priama alebo rozvetvená, alebo H/OR¹⁰,

W znamená atóm kyslíka, dve alkoxyskupiny OR⁹, C2-Cic-alkylén-a,ω-dioxyskupinu, ktorá môže byť priama alebo rozvetvená, alebo H/OR¹⁸,

R*^c a R’ nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka alebo ochrannú skupinu PG¹,

R a R ' nezávisle jeden od druhého znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 20 atómov uhlíka.

C znamená fragment obsahujúci atómy uhlíka C13-C16 (číslovanie skeletu epotilonu), ktorý má nasledovný všeobecný vzorec

v ktorom

R^c' znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 20 atómov uhlíka, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu obsahujúcu “ až 20 atómov uhlíka, pričom všetky tieto skupiny môžu byť substituované,

P P

R⁷' znamená atóm vodíka,

R²³ znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu PG²,

R²¹ znamená hydroxyskupinu, atóm halogénu, chránenú hydroxyskupinu OPG³, fosfóniumhalogenidovú skupinu PPh3⁺ Haľ (kde Ph znamená fenylovú skupinu a Hal znamená atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu), fosfonátovú skupinu P(Ô)(OQ)2 (kde Q znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu) alebo fosfínoxidovu skupinu P(O)Ph₂ (kde Ph znamená fenylovú skupinu),

U znamená atóm kyslíka, dve alkoxyskupiny OR²³, C₂-Cio-alkylén-a,ω-dioxyskupinu, ktorá môže byť priama alebo rozvetvená, alebo H/OR⁹ alebo skupinu CR¹⁰R¹¹, pričom,

R²³ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 20 atómov uhlíka,

R⁹ znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu PG³,

R¹⁰ a R¹¹, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 20 atómov uhlíka, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 20 atómov uhlíka, alebo

R¹⁰ a R¹¹ spoločne s metylénovým atómom uhlíka znamenajú 5až 7-členný karbocyklický kruh.

Substituenty v čiastkových fragmentoch Ά, B a C

Ako alkylové skupiny R^la', R^lb', R^2a*, R^2b', R³', R⁴', R⁵',

R³', R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R^i3b, R^14b, R^15a, R^15b, R¹⁷ a R²³ prichádzajú do úvany priame alebo rozvetvené alkylové skupiny obsahujúce 1 až 20 atómov uhlíka, akými sú napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylcvá skupina, izobutylová skupina, terc-butylová skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina, neopentylová skupina, heptylová skupina, hexylová skupina a decylová skupina.

R, R

Alkylové skupiny R^xa' ’, R“, R’ , R‘^::, R^lic,

môžu byť perfluorované alebo substituované 1 až 5 atómami halogénov, hydroxyskupinami, alkoxyskupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka alebo arylovými skupinami obsahujúcimi 6 až 12 atómov uhlíka (ktoré môžu byť substituované 1 až 3 atómami halogénov).

Rlb - _D2a - n-b * ' D-' D®' / f ix f ix f tx f Ix f *x f a R^15b prichádzajú do úvahy substiAko arylové skupiny R^la', R R⁹, R¹⁰, R¹¹, R*², R¹'“, R^14t, R^1Sa a tuované alebo nesubstituovaná karbocyklické alebo heterocyklická skupiny s jedným alebo viacerými heteroatómami, akými sú napríklad fenylová skupina, naftylová skupina, furylová skupina, tienylová skupina, pyridylcvá skupina, pyrazolylová skupina, pyrimidinylová skupina, oxazolylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrazinylová skupina, chinolylová skupina alebo tiazolylová skupina, ktoré môžu byť jedenkrát alebo viackrát substituované halogénom, skupinou OH, 0-alkylovou skupinou, skupinou CO₂H, C0₂-alkylovou skupinou, skupinou -NH₂, skupinou -N0₂, skupinou -N3, skupinou -CN, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 2C atómov uhlíka, acylovou skupinou obsahujúcou 1 až 20 atómov uhlíka alebo acyloxyskupinou obsahujúcou 1 až 20 atómov uhlíka. Heteroatómy v heteroarylových skupinách môžu byť oxidované; takto môže byť napríklad tiazolcvý kruh vo forme N-oxidu.

Aralkylové skupiny R^la'

R', R^:i, P.^:ľ, R\ R^:-=, R¹

atómov uhlíka, výhodne 6 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylový reťazec môže obsahovať 1 až 8 atómov uhlíka, výhodne 1 až 4 atómy uhlíka. Ako aralkylové skupiny prichádzajú do úvahy napríklad benzylová skupina, fenyletylová skupina, naftylmetylová skupina, naftyletylová skupina, furylmeoylová skupina, tienyletylová skupina a pyridylpropylová skupina. Kruhy môžu byť jedenkrát: alebo viackrát substituované aoómom halogénu, skupinou OH, O-alkylovou skupinou, skupinou CO₂H, C0₂-alkylovou skupinou, skupinou -NO₂, skupinou -N:, skupinou -CN, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 20 atómov uhlíka, acylovou skupinou obsahujúcou 1 až 20 atómov uhlíka alebo acyloxyskupinou obsahujúcou 1 až 20 atómov uhlíka.

Ako príklad ochranných skupín PG sa dá uviesť alkylovým alebo arylovým zvyškom substituovaná silylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 20 atómov uhlíka, cykloalkylové skupina obsahujúca 4 až 7 atómov uhlíka, ktorá môže v kruhu dodatočne obsahovať atóm kyslíka, arylová skupina, aralkylová skupina obsahujúca 7 až 20 atómov uhlíka, acylové skupina obsahujúca 1 až 20 atómov uhlíka a aroylová skupina.

Ako alkylové, silylové a acylové zvyšky pre ochranné skupiny PG prichádzajú do úvahy už známe skupiny. Zo zodpovedajúcich alkyl- a silylérerov sú výhodné ľahko odštiepiteľné alkylové a silylové skupiny, akými sú napríklad metoxymetylová skupina, me toxyetylová skupina, skupina, tetrahydrofurylová trietylsilylová skupina, terc-butyldifenylsilylová triizopropylsilylová p-nitrobenzylová skupina, etoxyetylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, trimetylsilylová terc-butyldimetylsilylová skupina, skupina, p-metoxybenzylová skupina, alkylsulfotribenzylsilylová benzylová skupina, skupina, skupina, skupina, nylová skupina a arylsulfonylová skupina. Ako acylové zvyšky prichádzajú do úvahy napríklad formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, izopropionylová skupina, pivalylová skupina, butyrylová skupina alebo benzoylová skupina, ktoré môžu byť substituované amino- alebo/a hydroxyskupinair.i.

Acylové skupiny PG^X, prípadne PG^ v R^;’ a R^-- môžu obsahovať 1 až 20 atómov uhlíka, pričom výhodné sú formylová skupina, acetylová skupina, propionylcvá skupina, izopropionylová skupina a pivalylová skupina.

Index m v alkylér.ových skupinách vytvorených z R^-5 a R^lfc výhodne znamená 2, 3 alebo 4.

Možnou C;-Cio-alkylén-a,ω-dioxyskupinou pre X je výhodne etylénketálová skupina alebo neopentylketálová skupina.

Vynález predpokladá napríklad nasledovné varianty zlúčenín všeobecného vzorca ľ:

zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R⁸ znamená atóm vodíka;

r ··

zlúčeniny	všeobecného	vzorca	I,	v	ktorom	R8	znamená	metylovú sku-
pinu;
zlúčeniny	všeobecného	vzorca	I,	v	ktorom	R8	znamená	etylovú sku-
pinu;
zlúčeniny	všeobecného	vzorca	I,	v	ktorom	R8	znamená	atóm vodíka a
Rla a Rlb spoločne znamenajú trimetylénovú	skupinu;
zlúčeniny	všeobecného	vzorca	I,	v	ktorom	R3	znamená	atóm vodíka a
Rla a Rlb spoločne znamenajú t	rimetylénovú	skupinu;
zlúčeniny	všeobecného	vzorca	I,	v	ktorom	R8	znamená	metylovú sku-

pinu, R^la a R^lb spoločne znamenajú trimetylénovú skupinu a X znamená 2-pyridylovú skupinu;

zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R⁸ znamená atóm vodíka a X znamená 2-pyridylovú skupinu;

zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R² znamená etylovú skupinu, R*³ a R‘^c spoločne znamenajú trimetylénovú skupinu a X znamená 2-pyridylovú skupinu;

zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R³ znamená atóm vodíka, R² znamená etylovú skupinu a R^la a R^lb spoločne znamenajú trimetylénovú skupinu; a zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R⁵ znamená atóm vodíka, R² znamená etylovú skupinu, R^la a R^lb spoločne znamenajú trimetylénovú skupinu a X znamená 2-pyridylovú skupinu.

R⁴ a R⁵ znamenajú v prípade alkylovej skupiny predovšetkým metylovú skupinu.

Vynález sa týka najmä nasledovných zlúčenín:

Ĺ 4 S, 7R,8S,9S,13(E alebo Z),16S(E)]-4,8-dihydroxy-16-[2-(Z-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-l-oxa-5,5,7,9,13-pentametylcyklohexadec-13-én-2,6-dión, [1(S alebo R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R]-7,ll-dihydroxy-3-[2-(213

-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioxabicyklo [14.1.0]heptadekán-5,9-dión, [1(R alebo S),3S(E),75,10R,11S,12S,16S]-7,ll-dihydroxy-3-[2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, [4S, ~R, 85,9S,13(E alebo Z),16S(E)]-4,8-dihydroxy-7-etyl-16-[2-(2-metyl-4-tiazclyl)etenyl]-l-oxa-5,5,9,13-tetrametylcyklohexadec-13-én-2,6-dión, [1(S alebo R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R]-7,ll-dihydroxy-10-etyl-3-[2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo [14.1.0]heptadekán-5,9-dión, [1(R alebo S), 3S(E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S]-7, ll-dihydroxy-10-etyl-3-[2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo [14.1.0]heptadekán-5,9-dión, [45, 7R, 85,95,13(E alebo Z),16S(E)]-4,8-dihydroxy-16-[1-mety1-2-(2-pyridyl)etenyl]-l-oxa-5,5-(1,3-trimetylén)-7,9,13-trimetylcyklohexadec-13-én-2,6-dión, [1(5 alecc R', , 3S{E; /S, IjR, 115,12S, 16R] -7, ll-dihydroxy-3-[ 1-metyl- (2-pyridyl)etenyl]-8,8-(1,3-trimetylén)-10,12,16-trimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, [1(K alebo S),35(E),75,10R,11S,12S,16S]-7,ll-dihydroxy-3-[1-metyl-(2-pyridyl)etenyl]-8,8-(1,3-trimetylén)-10,12,16-trimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, [4S, ÍR, 8S, 9S, 13 (E alebo Z) , 16S(E) ] -4,8-dihydroxy-16- [2- (2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-l-oxa-5,5-(1,3-tŕimetylén)-7,9,13-trimetylcyklchexadec-13-ér.-2, 6-dión, [1(5 alebo R),3S(E),75,10R, 115,12S,16R]-7,ll-dihydroxy-3-[2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-8,8-(1,3-trimetylén)-10,12,16-trimetyl -4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, [1(R alebo S) , 3S(E) , 7S, 10R, 11S, 12S, 16S]-7, ll-dihydroxy-3-[2-(2

-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-8,8-(1,3-trimetylén)-10,12,16-trime tyl -4,17-dioz.abicyklc[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, [4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E alebo Z),16S(E)]-4,8-dihydroxy-16-[2-(2-pyridyl)etenyl]-l-oxa-5,5,7,9,13-pentametylcyklohexadec-13-én-2,6-dión, [1(S alebo R),3S(E), 7S,10R,11S,12S, 16R]-7, ll-dihydroxy-3- [2- (2-pyridyl)etenyl]-8,8,10,12,16-pentametyl-4, 17-dioxabicyklo-[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, [1(R alebo S) , 3S(E) , 7S, 10R, 11S, 12S, 16S]-7, ll-dihydroxy-3-[2-(2-pyridyl)etenyl]-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioxabicyklo-[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, [4S,7R,8S, 9S, 13(E alebo Z),16S(E)]-4,8-dihydroxy-7-etyl-16- [1-me tyl-2-(2-pyridyl)etenyl]-l-oxa-5,5-(1, 3-trimetylén)-9,13-dimetyl cyklohexaaec-13-én-2,6-dión, [1(S alebo R),3S(E), 7S,1GR,11S, 123, 16R]-7, ll-dihydroxy-10-etyl-3-[1-mety1-2-(2-pyridyl)etenyl]-8,8-(1, 3-trimetylén)-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, [1 (R alebo S) , 3S(E) , 7S, 10R, 113, 12S, 16S] -7, ll-dihydroxy-10-etyl-3-[l-metyl-2-(2-pyridyl; etenyl]-8,8-(1,3-trimetylén)-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, _4S, ~R, ?S, 13 E alebc Z) , 16S(E) [-4,8-dihydroxy-7-etyl-16-[2-(2-metyl-4-tiazolyl)etetyl]-l-oxa-5,5-(1, 3-trimetylén)-9,13-dimetylcyklohexadec-13-én-2,6-dión, [1(S alebo R),3S(E),1S,10R,113, 12S, 16R]-7, ll-dihydroxy-10-etyl-3-[2- '2-metyl-4-tiatolyl)etenyl]-8,8-(1,3-trimetylén)-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, [1(R alebo S),3S(E),73,1CR,113, 12S, 16S]-7, ll-dihydroxy-10-etyl-3-[2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-8,8-(1,3-trimetylén)-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, [43, 7R, 55, 93, 13 (E alebc Z),16S(E)]-4,8-dihydroxy-7-etyl-16-[2

-(2-pyridyl)etenyl]-l-oxa-5,5,9,13-tetrametylcyklohexadec-13-én-2,6-dión, [1(S alebo R),35(E),7S,10R,11S,12S, 16R]-7, ll-dihydroxy-10-etyl-3-[2-(2-pyridyl)etenyl]-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo-[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, [1(R alebo S),3S(E),7S,10R,11S,12S, 165]-7, ll-dihydroxy-10-etyl-3-[2-(2-pyridyl)etenyl]-8,8,12,16-terrametyl-4, 17-dioxabicyklo-[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, [4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E alebo Z),16S(E)]-4,8-dihydroxy-7-etyl-16-[2-(2-pyridyl)etenyl]-l-oxa-5,5-(1,3-trimetylén)-9,13-dimetylcyklohexadec-13-én-2,6-dión, [1(S alebo R),3S(E),7S,10R,11S, 125,16R] -Ί, ll-dihydroxy-10-etyl-3-[2-(2-pyridyl)etenyl]-8,8-(1,3-trimetylén) -12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, [1(R alebo S) , 3S(E) , 7S, 10R, 11S, 12S, 165]-7, ll-dihydroxy-10-etyl-3- [2- (2-pyridyl) etenyl] -8,8- (1, 3-triľr.etylén) -12,16-dimetyl-4,17-dicxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, [4S, 7R, 8S,9S,13Z,16S(E)]-4,8-dihydroxy-16-[l-metyl-2-(2-pyridyl) -etenyl]-l-oxa-7-propyl-5,5,9,13-tetrametylcyklohexadec-13-én-2,6-dión, [1S, 3S(E),7S,10R,11S,12S,16R]-lG-propyl-7, ll-dihydroxy-3-[1-metyl-2-(2-N-oxidopyridyl)etenyl]-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo [14.1.0]heptadekán-5,9-dión, [ÍR, 3S..E' , 75, KR, 115, 12S, IcS] -K-propyl-7, ll-dihydroxy-3- [1-metyl-2-(2-N-oxidopyridyl)etenyl]-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo [14.1.0]heptadekán-5,9-dión, [1S, 3S(E) , 7S, 10R, 11S, 125,16R]-lC-propvl-7, ll-dihydroxy-3- [ 1-metyl-2- (2-pyridyl; eter.yl]-8,8,12,16-tecrametyl-4,17-dioxabicyklo-[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, [ÍR, 3S(E),7S,10R,US,12S,165]-10-propyl-7, ll-dihydroxy-3-[1-me e · tyl-2-(2-pyridyl)etenyl]-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo-[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, [ 4S,7R, 8 S,9 S,13 E,16S (E)]-4,8-dihydroxy-16-[1-mety1-2-(2-pyridyl) -etenyl]-l-oxa-7-propyl-5,5,9,13-tetrametylcyklohexadec-13-én-2,6-dión, [ÍR, 3S(E) , 7S, 10R, 11S, 12S, 16R]-10-propyl-7,ll-dihydroxy-3-[1-metyl-2-(2-N-oxidopyridyl)etenyl]-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklc[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, [1S,3S(E),7S,10R,11S,125,16S]-10-propyl-7,ll-dihydroxy-3-[1-metyl-2-(2-N-oxidopyridyl)etenyl]-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, [ÍR,3S(E),7 S, 10R,11S,12S, 16R]-10-propyl-7,ll-dihydroxy-3-[1-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl]-8,8, 12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo-[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, [1S, 3S(E) , 7S, 1 OR, 11 S, 123,16S] -lO-propyl-l¹, ll-dihydroxy-3- [1-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl]-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo-[14.1.0]heptadekán-5,9-dión.

Vytvorenie čiastkových fragmentov A (DE 197 51 200.3, dátum prihlásenia 13. 11. 1997 a k tomu zodpovedajúci PCT/EP98/05064)

Je známe, že zlúčenina vzorca

sa môže použiť na syntézu Cl-C6-fraamentu (číslovanie skeletu epctilcr.u) epotilonu A (Schinzer a kol., Chem. Eur. J. 2 (11), 1477-1482 (1996); Schinzer a kol., Angew. Chem. 109 (5),

543-544 (1997)).

Nevýhodou tejto syntézy je skutočnosť, že celkový výťažok

10,5 % je veľmi nízky, že nevyhnutné zavedenie chirality na atóm uhlíka 3 vyžaduje syntézu drahej, chemicky nestabilnej pomocnej látky, ktorá sa použije v ekvimolárnych množstvách a ktorá nie je spätne regenerovateľná, a že sa takto dosahuje iba neúplná asi 80 % (ee) optická indukcia.

Pri priemyselne použiteľnej syntéze sú však potrebné vysoké výťažky a vysoká optická čistota.

Nicolaou a kol. opisujú v Angew. Chem. 109 (1/2), 170-172 (1997) syntézu Cl-C6-stavebného kameňa s karboxylovou skupinou na Cl

OTBS 0 (TBS = terc-butyldimetylsilylová skupina), ktorý sa môže použiť na syntézu epotilonu alebo derivátov epotilonu. Stereochémia na C3 sa riadi reakciou s Brownovým činidlom (alylizopinokamfenylborán, (+)-Ipc₂B(alyl)), ktoré sa musí použiť pri reakcii v ekvimolárnom množstve a ktoré nie je spätne regenercvateľné.

Nicolaou a kol. opisujú aj použitie tohto stavebného kameňa pri syntéze epotilonu A a B a niektorých analógov epotilonu (Náture 387, 268-272 (1997)), pri syntéze epotilonu A a jehc derivátov (J. Am. Chem. Soc. 119 (34), 7960-7973 (1997)), ako aj pri syntéze epotilonu A a B a niekoľkých analógov epotilonu (J. Am. Chem. Soc. 119 (34), 7974-7991 (1997).

Nicolaou a kol. v Angew. Chem. 109 (19), 2181-2187 (1997) opisujú aj výrobu analógov epotilonu A použitím kombinatcrickej syntézy v tuhej fáze. V týchto odkazoch sa opisujú aj analógy epotilonu B. Ako Cl-C6-stavebné kamene sú použité nasledovné zlúčeniny

Pri priemyselne využiteľnej syntéze je výhodné, keď sa môže uskutočniť bez použitia drahých chirálnych pomocných látok.

Úlohou je preto nájsť vhodnú syntézu, ktorá by poskytovala vysoké výťažky, ktorá by poskytovala požadovaný produkt vo vysokej optickej čistote a pri ktorej by sa vychádzalo bez použitia drahých chirálnych pomocných látok.

Okrem toho by mala táto nová syntéza pripúšťať širokú variáciu substituentov na uvedenom stavebnom kameni a tým aj v takte pripravených derivátoch epotilonu.

Čiastkové fragmenty (syntézne stavebné kamene) všeobecného vzorca A sa môžu ľahko pripraviť

a) z pantolaktónu všeobecného vzorca ľľa

v ktorom

R^la' a R^lb' znamenajú metylovú skupinu, aieDO

b) z dialkylesteru kyseliny malónovej všeobecného vzorca

XXVIII p4a R4b (XXVIII) alkyl-O₂Cu ^CO₂-alkyl v ktorom

R*^a' a R¹⁰' majú význam uvedený pre všeobecný vzorec I, a alkyl nezávisle jeden od druhého znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 20 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 13 atómov uhlíka alebo alkylcykloalkylovú skupinu obsahujúcu 4 až 23 atómov uhlíka, použitého ako východisková látka.

Čiastkové fragmenty A, v ktorých R^la' a R^lb' = metylová skupina, sa môžu účinným spôsobom pripraviť z lacného pantolaktónu v optickej čistote vyššej než 98 % ee.

Táto syntéza sa opisuje v nasledovnej reakčnej schéme 1 na príklade D-(-)-pantolaktónu. Z L-(+)-pantolaktónu sa získajú k A-II až A-ÄIV zodpovedajúce enantiomérne zlúčeniny ent-A-II až ent-A-XIV a z racemického DL-pantolaktónu sa získajú zodpovedajúce racemické zlúčeniny rac-A-II až rac-A-XIV:

F I '

Reakčná schéma 1

R1a-R1b-R2a·	Rla'piD· R 2a· m ,^Xr^R2b·	Ria’Ríb'R2a' n· _ r^V^X^R2b'
Oy^O HO Rl5a' Rl5b	------------> I 1 ll -j R15b'	----------> 1 1 II °x° 0 R15a'R15b
A-Xll	A-Xlli	A-XIV

iba v prípade, kedy vodíka

R^a' alebc R^2b' v A-XIII znamená atóm

Krok a (A-ľl A-ľľľ):

Voľná hydroxyskupina zo známych metód.

známe skupiny, xy-tylová skupina, skupina, tetrahydrcfurylová trietylsilylová skupina, terc-butyldifenylsilylová skupina, triizopropylsilylová skupina, pantolaktúnu A-II sa chráni niektorou Ako ochranná skupina PG^-5 prichádzajú dc úvahy akými sú napríklad metoxymetylová skupina, metoetoxyetylcvá skupina, tetrahydropyranylová skupina, trimetylsilylová terc-bunyldimetylsilylová tribenzylsilylová benzylová skupina, skupina, skupina, skupina, p-nitrobenzylová skupina, p-metoxybenzylová skupina, formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, izopropionylová skupina, pivalylová skupina, butyrylová skupina alebo benzoylová skupina.

Prehľad takýchto ochranných skupín sa dá nájsť napríklad v „Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Green, John Wiley & Sons.

Výhodné sú také ochranné skupiny, ktoré sa môžu odštiepiť použitím kyslých reakčných podmienok, ako sú napríklad metoxymetylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, tetrahydrofurylová skupina a trimetylsilylová skupina.

Obzvlášť výhodná je tetrahydropyranylová skupina.

Krok B (AIII ### A-IV) :

Chránený laktón A-III sa redukuje na laktol A-IV. Ako redukčné činidlá sú vhodné alumíniumhydridy s modifikovanou reaktivitou, ako napríklad diizobutylalumíniumhydrid. Reakcia sa uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad toluén, výhodne pri nízkej teplote.

Krok C (A-IV ### A-V):

Laktol A-IV sa rozšírením o jeden atóm uhlíka otvorí za vzniku hydroxyolefínu A-V. Dajú sa na to použiť známe spôsoby, ako napríklad olefinácia podľa Tebbeho, Wittigova reakcia, Wittig-Hornerova reakcia alebo adícia organokovovej zlúčeniny za odštiepenia vody. Výhodná je Wittigova reakcia, pričom sa použijú metyltriarylfosfóniumhalogenidy, ako napríklad metyltrifenyľ fosfóniumbromid, v prítomnosti silnej bázy, akou je napríklad n-butyllitium, terc-butoxid draselný, etoxid sodný alebo hexametyldisilazán sodný; výhodnou bázou je n-butyllítium.

Krok d (A-V ### A-VI):

Voľná hydroxyskupina v A-V sa chráni niektorým zo známych spôsobov. Ako ochranná skupina PG^: prichádzajú do úvahy známe ochranné skupiny, ktoré sa už uviedli v kroku a) (A-II ### A-III) pre ochrannú skupinu PG⁴. Výhodné sú také ochranné skupiny, ktoré sa dajú odštiepiť pôsobením fluoridu, napríklad trimetylsilylová skupina, terc-butyldimetylsilylová skupina, terc-butyldifenylsilylová skupina, tribenzylsilylová skupina a triizopropylsilylová skupina.

Obzvlášť výhodná je terc-butyldimetylsilylová skupina, triizopropylsilylová skupina a terc-butyldifenylsilylová skupina.

Krok e (A-VI ### A-VII):

Xa ovojitú väzbu v A-Vľ sa anti-Markovnikovou reakciou aduje voda. Vhodné sú na to známe spôsoby, ako napríklad reakcia s boránmi, následná oxidácia na estery kyseliny boritej a ich zmydelnenie. Ako borány sú vhodné napríklad komplex borán-tetrahydrofurán, komplex borán-dimetylsulfid a 9-borabicyklo[3.3.1] -nonán, v inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad tetrar.ydrofurán alebo dietyléter. Ako oxidačné činidlo sa výhodne použije peroxid vodíka a na zmydelnenie bóresteru sa výhodne použije hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid sodný.

Krok f (A-VZZ A.-7IZZ; :

Ochranná skupina PG⁴ zavedená v kroku a) sa odštiepi známym spôsobom. V prípade, že ide o kyslo odštiepiteľnú ochrannú skupinu, sú r.a odštiepenie vhodné zriedené minerálne kyseliny vo vodncalkoholických roztokoch a použitie katalytických množstiev kyselín, akými sú napríklad kyselina p-toluénsulfónová, pyridíniová soľ kyseliny p-toluénsulfónovej, kyselina gáforsulfónová, v alkoholových roztokoch, napríklad v etanolových alebo izopropanolových roztokoch.

Krok g (A-VZZ ### A-IX):

Spoločná ochrana oboch hydroxyskupín monocnráneného

1,3-diclu v A-VZZ je možná priamou ketalizáciou použitím karbo

r. y love j záciou zlúčeniny všeobecného vzorca R'^d-CO-R'^5b použitím ketálu všeobecného vzorca alebo reketaliR^L5a-C(OC_:Hi)₂-R^15b, r r

R^15a-C(OC2H4)2-R^15b alebo R^15a-C [OCH2C (CH₃) ₂CH₂O]-R^15b, kde R^15a a R^15b majú už uvedené významy, za kyslej katalýzy. Vhodné sú kyseliny, ktoré sa už uviedli v kroku f), pričom výhodné je použitie kyseliny p-toluénsulfónovej, prípadne s prídavkom meďnatých alebo kobaltnatých solí, napríklad s prídavkom síranu meďnatého.

Krok h (A-VIII ### A-IX):

Ochrana oboch alkoholových funkcií 1,3-diolu v A-VIľl je možná priamou ketalizáciou použitím karbonylovej zlúčeniny všeobecného vzorca R^15a-CO-R^15b alebo reketalizáciou použitím ketálu všeobecného vzorca R^:5a-C (CC2H5) ;-R^15b, R^15a-C (OC2H₄) ₂-R^15b alebo R‘^5a-C [OCH₂C (CH₃) ₂CH₂O] -R^13b, kde R^15a a R^15b majú už uvedené významy, za kyslej katalýzy. Výhodná je reketalizácia, výhodne použitím 2,2-dimetoxypropánu. Vhodné sú kyseliny, ktoré sa už uviedli v kroku f), pričom výhodné je použitie kyseliny gáforsulfónovej.

Krok i (A-IX ### A-X):

Ochranná skupina PG⁵ zavedená v kroku d) sa odštiepi známym spôsobom. V prípade, že ide o silyléter, na odštiepenie je vhodná reakci?. s fluoridmi, akými sú napríklad tetrabutylamóniumfluorid, komplex fluorovcdík-pyridín alebo fluorid draselný, alebo použitie zriedených minerálnych kyselín, akými sú napríklad kyselina p-toluénsulfónová, pyridíniová sol kyseliny p-toluénsulfčnovej, kyselina gáforsulfónová, v alkoholových roztokoch, napríklad v etanolových alebo izopropanclových roztokoch.

Krok k (A-X ### A-XI):

Oxidácia primárneho alkoholu A-X na aldehyd sa uskutočňuje známymi spôsobmi. Napríklad sa dá uviesť oxidácia použitím pyridíniumchlórchromátu, pyridír.iumdichromátu, komplexu CrO₃-pyridín, oxidácia podľa Swerna alebo podobné metódy, napríklad použitie oxalylchloridu v dimetylsulfoxide, použitie Dess-Martinovho perjodir.anu, použitie oxidov dusíka, napríklad použitie N-metylmcrfclin-?ľ-cxždu v prítomnosti vhodného katalyzátora, akým je napríklad retrapropylamóniumperrutenistan, v inertnom rozpúšťadle. Výhodná je oxidácia podľa Swerna, ako aj oxidácia použitím r r

N-metylmorfolín-N-oxidu a tetrapropylamóniumperrutenistanu.

Krok 1 (A-XI ### A-XII):

Reakcia aldehydov A-XI na alkoholy A-XII sa uskutočňuje použitím organokovovej zlúčeniny všeobecného vzorca M-CHR^ľa' R^2b', v ktorom M znamená alkalický kov, výhodne lítium, alebo dvcjmocný kov MX, kde X znamená halogén, a R^2a' a R^Zb' majú už uvedené významy. Ako dvojmocný kov je výhodný horčík a zinok a ako halogén je výhodný chlór, bróm a jód.

Krok m (A-XII H# A-XIII)

Oxidácia sekundárneho alkoholu A-XII na ketón A-XIII sa uskutočňuje za podmienok uvedených v kroku k) . Výhodná je oxidácia N-metylmorfolín-N-oxidom s použitím tetrapropylamóniumperrutenistanu.

Krok n (A-XIII ### A-XIV):

Pre prípad, že R^2a' v A-XIII znamená atóm vodíka, existuje tu mcžnosť zaviesť druhý zvyšck R“^a', ktorý má už uvedený význam s výnimkou atómu vodíka. S týmto cielom sa použitím silnej bázy, akou je napríklad litiumdiizopropylamid, ketór. Α-ΧΙΣΙ prevedie na enolát a podrobí sa reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca X-R^2a', v ktorej X znamená halogén. Ako halogén X je výhodný chlór, bróm a jód.

Opísaný spôsob sa môže použiť aj na syntézu Cl-C6-epotilonových stavebných kameňov, ktoré majú na Cl karboxyskupinu alebo jej ester (R¹³ = CO₂R‘^3b v A) .

Syntéza stavebného kameňa A-XXII sa opisuje v nasledovnej reakčnej schéme 2 na príklade medzistupňa A-V odvodeného od D-(-)-pantolaktónu. Z L-(+)-pantolaktónu sa získajú k A-V až A-XXVII zodpovedajúce enanticmérne zlúčeniny ent-A-V až ent-A-XXVII a z racemické'no 51-pantolaktónu sa získajú zodpovedajúce racemické zlúčeniny rac-A-V až rac-A-XXVII:

Reakčná	schéma	2
		Ria‘Rib'	Ria'Rlb' r2a'	Ria'Rib' R 2a'
A-V—-			_ P > ~ 5C X 3	P V 1
		* I^I|^^R2b'
		OPG4	OPG4 OH	OH OPG4 OH
		A-XV	A-XVI	A-XVI 1

_r R¹a'R^1b' R²³¹ * . <^zV^|^SR2b' pg⁶o opg⁴ oh _Ria'_Rib' R 2a' pg⁶o opg⁴ o

A-VII aa

A-XVI II

A-XIX

A-XVII .u	k Rla'R1b' R 2a'
	' ι/γχ'”2'·'
	0 OPG4 0
A-XX v	A-XXI

_Ria’_Rit>· > [Z^X^OPG⁵ 0 OPG⁴ rWrW R 2a' * rrV»»' OH OPG⁴ O

A-XX1V

A-XXV

A-XXIII

A-XXVI

13b Rl^a'R^1b' ^R VV^⁰ o OPG⁴

> A-XXII

Krok o (r·.^-'/ ##p A—X i :

Oxidácia primárneho alkoholu A-V na aldehyd A-XV sa uskutočňuje za podmienok, ktoré sa už uviedli v kroku k). Výhodný je oxidačný spôsob podľa Swerna.

Krok p (A-XV ##ťí A-XVI) :

Reakcia aldehydov A-XV na alkoholy všeobecného vzorca A-XVI sa uskutočňuje použitím organokovovej zlúčeniny všeobecného vzorca M-CHR^' R“^b', v ktorom M znamená alkalický kov, výhodne lítium, alebo dvojmocný kov MX, kde X znamená atóm halogénu, a zvyšky R^ia' a R*^-13' majú už uvedené významy. Ako dvojmocný kov je vhodný horčík a zinok a ako atóm halogénu je vhodný atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu.

Krok q (A-XVI ### A-XVII):

Na dvojitú väzbu v A-XVI sa použitím anti-Markovnikovej metódy aduje voda. Vhodné sú na to spôsoby opísané v kroku e).

Krok r (A-XVII ### A-XVIII):

Voľné hydroxyskupiny v A-XVII sa chránia niektorým zo známych spôsobov. Ako ochranné skupiny PG⁶ prichádzajú do úvahy známe ochranné skupiny, ktoré sa už uviedli v kroku a) (A-II ### A-III) pre ochrannú skupinu PG⁴. Výhodné sú také ochranné skupiny, ktoré sa môžu odštiepiť použitím bázických alebo hydrogenolytických reakčných podmienok, ktorými sú napríklad benzylová skupina, p-nitrobenzylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, butyrylová skupina a benzoylová skupina. Obzvlášť výhodná je benzoylová skupina.

Krok s (A-XVIII ### A-XIX) :

Oxidácia sekundárneho alkoholu A-XVII na ketón A-XIX sa uskutočňuje za podmienok uvedených v kroku k). Výhodná je oxidácia N-metylorfolín-N-oxidom s použitím tetrapropylamóniumperrutenistanu.

Krok t (A-XIX ### A-XX;:

Ochranná skupina PG° v A-XIX sa selektívne odštiepi. V prípade, že ide o hydroaenolyticky odštiepiteľnú ochrannú skupinu, výhodne sa uskutoční hydrogenácia v prítomnosti paládiového alebo platinového katalyzátora v inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad etylacetát alebo etanol. V prípade, že ide o bázický odštiepiteľnú ochrannú skupinu, výhodne sa použije zmydelnenie uhličitanmi v alkoholovom roztoku, napríklad použitím uhličitanu draselného v metanole, alebo zmydelnenie vodnými roztokmi hydro xidov alkalických kovov, akými sú napríklad hydroxid lítny alebo hydroxid sodný, pričom sa použijú organické, s vodou miešatelné rozpúšťadlá, akými sú napríklad metanol, etanol, tetrahydrofurán alebo dioxán.

Krok u (A-VII ### A-XXI):

Oxidácia alkoholu A-XVII na ketoaldehyd A-XXI sa uskutoční za podmienok uvedených v kroku k). Výhodná je oxidácia N-metylmor f clin-N-oxidcm s použitím tetrapropylamóniumperrutenistanu a metóda podľa Swerna.

Krok v (A-XX ### A-XXI):

Oxidácia primárneho alkoholu A-XX na ketoaldehyd A-XXI sa uskutočňuje za pcdmier.ck uvedených v kroku k) . Výhodná je oxidácia N-metylmorfolín-N-oxidu s použitím tetrapropylamóniumperrutenistanu.

Krok w (A-XXI ### A-XXIľ):

Oxidácia aldehydu A-XXI na karboxylovú kyselinu A-XXII (R^13b = atóm vodíka) sa uskutočňuje použitím známych spôscbov. Dá sa uviesť napríklad oxidácia podľa Jonesa, oxidácia manganistanom draselným, napríklad vc vodnom systéme terc-butanolu a hydrogenfosfcrečnanu sodného, oxidácia chloritanom sodným vo vodnom terc-butanole, prípadne v prítomnosti látky viažucej chlór, akou je napríklad 2-metyl-2-butén.

Oxidácia aldehydu A-XXI na ester A-XXII, kde R^13b má už uvedené významy a neznamená atóm vodíka, sa môže napríklad uskutočniť použitím pyridiniumdichromátu a požadovaného alkoholu HO-R¹³ v inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad dimetylformamid.

Krok x (A-VII ### Α-ΧΧΞΙΙ):

Oxidácia primárneho alkoholu A-VII na aldehyd A-XXIII sa uskutočňuje za podmienok uvedených v kroku k). Výhodná je oxidácia N-metylmorfolin-N-oxidom s použitím tetrapropylamóniumperrutenistanu a metóda podľa Swerna.

Krok y (A-XXIII ### A-XXIV):

Oxidácia aldehydu A-XXIII na karboxylovú kyselinu prípadne jej ester A-XXIV sa uskutočňuje za podmienok uvedených v kroku w) .

Krok z (A-XXIV ### A-XXV):

Ochranná skupina PG⁵ sa odštiepi za podmienok uvedených v kroku d).

Krok aa (A-XXV ### A-XXVI):

Oxidácia primárneho alkoholu A-XXV na aldehyd A-XXVI sa uskutočňuje za podmienok uvedených v kroku k) . Výhodná je oxidácia N-metylmorfolín-N-oxidom s použitím tetrapropylamóniumperrutenistanu a metóda podľa Swerna.

Krok ab (A-XXVI ### A-XXVII):

Reakcia aldehydu A-XXVI na alkohol A-XXVII sa uskuročňuje za podmienok uvedených v kroku 1).

Krok ac (A-XXVII H# A-XXII) :

Oxidácia sekundárneho alkoholu A-XXVII na ketón A-XXII sa uskutočňuje za podmienok uvedených v kroku k). Výhodná je oxidácia N-metylmorfolín-N-oxidom s použitím tetrapropylamóniumperrutenistanu.

Zlúčeniny všeobecného vzcrca A, v ktorom R^la' a R^lfc' majú všetky významy uvedené pre všeobecný vzorec A, sa môžu ďalej účinným spôsobom a s vysokou optickou čistotou pripraviť z lacných alebo ľahko prístupných dialkylesterov kyseliny malónovej .

Táto syntéza sa opisuje v nasledovnej reakčnej schéme 3.

Reakčná schéma 3

Alkyl-O₂C

CO.-Alkyl

A-XXVIII A-XXIX

A-XXX

A-XXXI A-XXX1I

A-XXXI1I ai

V

HO OH OPG

A-VIII resp. ent-A-VIII

Krok ad (A-XXVIII ### A-XXIX):

Zodpovedajúcim spôsobom substituované deriváty kyseliny malónovej A-XXVIII, ktoré sú buď komerčne dostupné alebo sa dajú ľahko pripraviť známymi spôsobmi z kyselín melónových alebo ich alkylesterov, sa redukujú na diely A-XXIX. Na to sa dajú vhodne použiť známe redukčné činidlá, akými sú napríklad diizobutylalumíniumhydrid, alebo zmiešaný hydrid kovu, akým je napríklad 11tiumaluminiumhydrid.

Krok ae (A-XXIX ### A-XXX):

Jedna voľná hydroxyskupina v A-XXIX sa niektorým zo známych spôsobov selektívne chráni. Ako ochranná skupina PG⁷ prichádzajú do úvahy známe ochranné skupiny, které sa už uviedli v kroku a) (A-II ### A-III) pre ochrannú skupinu PG⁴. Výhodné sú ochranné skupiny obsahujúce kremík.

Krok af (A-XXX ### A-XXXI):

Oxidácia zvyšnej primárnej hydroxyskupiny v A-XXX na aldehyd A-XXXI sa uskutočňuje za podmienok uvedených v kroku k) . Výhodná je oxidácia N-metylmorfolin-N-oxidom s použitím tetrapropylamóniumperrutenistanu, použitie pyridíniumchlórchromátu alebo pyridíniumdichromátu a metóda podľa Swerna.

Krok ag ÍA-XXX ### A-XXXII):

Aldehydy A-XXXI sa podrobia aldolovej reakcii s esterom kyseliny octovej chG^xOC (O) CH3, kde chG¹ znamená pomocnú chirálnu skupinu. Zlúčeniny chG¹OC(O)CH3 sa pri aldolovej reakcii použijú v opticky čistej forme. Druh chirálnej skupiny určí, či aldolová reakcia prebehne s vysokou diastereoselektivitou alebo či sa získa diastereomérna zmes, ktorá sa dá rozdeliť fyzikálnymi metódami. Prehľad použiteľných diastereoselektivnych aldolových reakcii sa dá nájsť v Angew. Chem. 99, 24-37 (1987) . Ako pomocné chirálne skupiny chG^x-OH sú vhodné napríklad opticky čistý 2-fenylcyklohexanol, pulegol, 2-hydroxy-l, 2,2-trifenyietanol alebo 8-fenylmentol.

Krok ah (A-XXXII ### A-XXXIII):

Diastereomérne čisté zlúčeniny A-XXXII sa môžu známymi spôsobmi zmydelnením esterovej jednotky za súčasného uvoľnenia opätovne použiteľnej chirálnej pomocnej zložky chG^OH previesť na enantiomérne čisté zlúčeniny typu A-XXXIII alebo ent-XXXIII. Na zmydelnenie sú vhodné uhličitany v alkoholovom roztoku, napríklad uhličitan draselný v metanole, vodné roztoky hydroxidov alkalických kovov, ako napríklad hydroxid lítny alebo hydroxid sodný, pričom sa použijú organické, s vodou miešatelné rozpúšťadlá, akými sú napríklad metanol, etanol, tetrahydrofurán alebo diozán.

Krok ai (A-XXXII ### A-VIII):

Alternatívne ako v kroku ah) sa môže chirálna pomocná skupina odstrániť aj redukčné. Týmto spôsobom sa získajú er.antio r ’ mérne čisté zlúčeniny typu A-VIII, pripadne ent-A-VIII. Redukcia sa môže uskutočniť známym spôsobom. Ako redukčné činidlá prichádzajú do úvahy napríklad diizobutylaluminiumhydrid a zmesné hydridy kovov, ako napríklad lítiumaluminiumhydrid. Zlúčeniny A-VIII, prípadne ent-A-VIII sa môžu už opísaným spôsobom previesť na zlúčeniny typu A-XIII, prípadne ent-A-XIII. Zodpovedajúcim spôsobom sa môžu zlúčeniny typu A-XXXIII, prípadne ent-A-XXXIII, previesť už opísaným spôsobom na zlúčeniny typu A-XXII, prípadne ent-A-XXII.

Alternatívne sa môže uvedená sekvencia uskutočniť aj bez použitia chirálnej pomocnej skupiny chG¹. Týmto spôsobom sa získajú racemické zlúčeniny typu rac-A-VIII, prípadne rac-A-XXXIII cez zodpovedajúce racemické prekurzory. Tieto zmesi sa potom môžu rozdeliť použitím známych postupov na štiepenie racemátu, akým je napríklad chromatografia na chirálnych stĺpcoch. Pokračujúca syntéza sa však môže uskutočniť aj použitím racemických zmesi.

Vynález sa takto týka aj spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca A, ktorého podstata spočíva v tom, že sa ako východisková látka použije

a) pantolaktón všeobecného vzorca Ha, alebo

b) dialkylester kyseliny malónovej všeobecného vzorca XXVIII.

Vynález sa okrem toho týka nových Cl-C6-epotilonových stavebných kameňov všeobecného vzorca A'

R³ 0 (A') v ktorom

F.’ znamená skupinu CH₂OR^2a, skupinu CHO, skupinu CO₂R^2b alebo skupinu COX,

r

R2a	a R2b znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 20 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 20 atómov uhlíka,
R3	znamená atóm vodíka, skupinu OR3a, X alebo skupinu OSO2R3b,
R3a	znamená atóm vodíka alebo spoločne s R2a skupinu -(CH2)nalebo skupinu CR6aR6b,
R3b	znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo arylovú skupinu,
X	znamená atóm halogénu
n	znamená 2 až 4,
R6a	a R6b, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka alebo arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka alebo spoločne znamenajú skupinu -(CH2)o-,
0	znamená 3 až 6,
^éa	dodatočne môže znamenať atóm vodíka,
R«a	a R413, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka alebo aralkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 20 atómov uhlíka alebo spoločne znamenajú skupinu -(CE:)m-,
m	znamená 2 až 5,
R5a	a R5b, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka alebo aralkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 20 atómov uhlíka alebo spoločne znamenajú skupinu -(CH?)P-,
P	znamená 2 až 5,
Λ '	znamená atóm vodíka,

vrátane všetkých stereoizomérov a ich zmesi, e · pričom voľné hydroxyskupiny v R² a R³ môžu byť éterifikované alebo esterifikované, volné karbonylové skupiny v A a R² môžu byť ketalizované, prevedené na enoléter alebo redukované a voľné kyselinové skupiny v A môžu byť prevedené na ich soli s bázami, s výnimkou zlúčenín

Ďalej sa zistilo, že syntézne stavebné kamene všeobecného vzorca A''

v ktorom

R³ znamená 0R^ja,

R^3a znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu PG,

R^-*“ a R’^b, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka alebo aralkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 20 atómov uhlíka alebo spoločne znamenajú skupinu -(CH₂)_m-, m znamená 2 až 5,

R^5a a R^5b, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka alebo aralkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 20 atómov uhlíka alebo spoločne znamenajú skupinu -(CHz)_p-, p znamená 2 až 5, vrátane všetkých stereoizomérov a ich zmesi, pričom volné karbonylové skupiny v A'' môžu byť ketalizované, sa môžu ľahko pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II

v ktorom

X znamená atóm chlóru alebo atóm brómu a 2-oxazolidinónový kruh má buď konfiguráciu (4R,5S) alebo (4S, 5R) , reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca III

v ktorom

R·¹³ a R^-13, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, aralkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 20 atómov uhlíka alebo spoločne znamenajú skupinu -(CH2)_m ^-<

m znamená 2 až 5,

R^5a a R^5fc, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, aralky lovú skupinu obsahujúcu 7 až 20 atómov uhlíka alebo spoločne znamenajú skupinu - (CH₂)_P-, p znamená 2 až 5, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IV

v ktorom

2-oxazolidinónový má konfiguráciu R, kruh má konfiguráciu alebo (4R, 5S) a atóm uhlíka 3'

2-oxazolidinónový má konfiguráciu S, kruh má konfiguráciu a atóm uhlíka 3' ako aj po ochrane 3'-hydroxyskupiny v zlúčenine všeobecného vzorca IV ochrannou skupinou PG, odštiepením oxazolidincnového zvyšku a prípadne odštiepením ochrannej skupiny PG.

Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca II so zlúčeninou všeobecného vzorca III prebieha po prevedení zlúčeniny všeobecného vzorca II na metalenolát zavedením kovu alebo soli kovu dc uhlovodikhalogénovej zlúčeniny všeobecného vzorca II.

Ako kov alebo sol kovu prichádzajú do úvahy všetky známe kovy alebo soli kovov, ktoré sú vhodné na Reformatského reakciu (pozri napríklad A. Furstner, Synthesis 1989, 571-590).

V rámci vynálezu sa výhodne pcužije chlorid chrómnatý.

Oxazolidinónový kruh sa pri štiepení zlúčeniny všeobecného vzorca IV získa späť takmer kvantitatívne a bez straty optickej aktivity.

Ako alkylové skupiny R^4a, R^4b, R^5a a R^5b prichádzajú do úvahy priame alebo rozvetvené alkylové skupiny s 1 až maximálne 10 atómami uhlíka, akými sú napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, terc-butylová skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina, neopentylová skupina, heptylová skupina, hexylová skupina a decylová skupina.

Alkylové skupiny vo význame R^4a, R^4b, R^Sa a R^5b môžu byť perfluorované alebo substituované 1 až 5 atómami halogénov, hydroxyskupinami, alkoxyskupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka a arylovými skupinami obsahujúcimi 6 až 12 atómov uhlíka (ktoré môžu byť substituované 1 až 3 atómami halogénov).

Aralkylové skupiny vo význame R^4a, R^4b, R^5a a R^5b môžu v kruhu obsahovať až 14 atómov uhlíka, výhodne 6 až 10 atómov uhlíka, pričom alkylový reťazec môže obsahovať 1 až 8 atómov uhlíka, výhodne 1 až 4 atómy uhlíka. Ako aralkylové skupiny prichádzajú do úvahy napríklad benzylová skupina, fenyletylová skupina, naftylmetylová skupina, naftyletylová skupina, furylmetylová skupina, tienyletylová skupina a pyridylpropylová skupina. Uvedené kruhy môžu byť jedenkrát až trikrát substituované atómom halogénu, skupinou OH, O-alkylovou skupinou, skupinou NH₂, skupinou CO₂H, C0₂-alkylovou skupinou, skupinou -NO₂, skupinou -N₃, skupinou -CN, alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 20 atómov uhlíka, acylovou skupinou obsahujúcou 1 až 20 atómov uhlíka alebo acyloxyskupinou obsahujúcou 1 až 20 atómov uhlíka.

Ako ochranné skupiny PG prichádzajú do úvahy všetky vhodné známe ochranné skupiny. Výhodné sú pritom ochranné skupiny obsahujúce silylový zvyšok, ako napríklad trimetylsilylová skupina, trietylsilylová skupina, terc-butyldimetylsilylová skupina, terc-cutyldifenylsilylcvá skupina, tribenzylsilylová skupina alebo triizopropylsilylcvá skupina.

Prehľad ochranných skupín sa dá nájsť napríklad v „Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Green, John Wiley & Sons.

ť e

Atóm halogénu tu znamená atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II, ktoré sú potrebné na uskutočnenie spôsobu podľa vynálezu sa môžu získať acetyláciou (4R, 5S)- prípadne (4S, 5ŕ?)-4-metyl-5-fenyl-2-oxazolidinónu použitím bróm- alebo chlóracetylchloridu v prítomnosti silnej bázy, ako je napríklad butyllítium.

Voľbou chirálnej pomocnej látky sa neskôr riadi stereochémia hydroxyskupiny v polohe 3.

Zlúčeniny všeobecného vzorca III, ktoré sú potrebné na uskutočnenie spôsobu podľa vynálezu, sú buď komerčne dostupné alebo sa môžu ľahko pripraviť.

Ak nie sú zlúčeniny všeobecného vzorca III komerčne dostupné, môžu sa pripraviť napríklad pomocou ďalej uvedených spôsobov 13^..

Spôsob 1

Východiskovým materiálom je substituovaný ester kyseliny malónovej

_R4a _R4b

HO OH čiastočná ochrana

oxidácia pozri 1) pozri 2)

PGO 0

R^5aCH₂Li alebo

R^5aCH₂MgX prípadné zavedenie R^:b

1) báza

2) R^5b-Hal

odštiepenie ochranných skupín _R4a _R4b

oxidácia

------►

X = halogén,

PG = ochranná skupina pozri východiskový produkt C, v ktorom R^4a a R⁴¹² trimetylénová skupina,

2) tieto 1,3-propándioly sú sčasti komerčne dostupné a rr.ôžu sa tak použiť na tomto mieste syntézy.

* r

Spôsob 2

hnr⁶r⁷

NR⁵R⁶

R^5aCH₂COCl

pozri 1) pozri 2) prípadné zavednie R^Sb

T

1) tieto východiskové zlúčeniny sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť známymi spôsobmi

2) sekundárny amín, výhodne piperidín alebo morfolín, alebo R⁶ a R⁷ znamenajú nezávisle jeden od druhého priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka.

Stavebné kamene všeobecného vzorca A'' vyrobené spôsobom podlá vynálezu sa môžu spôsobom, ktorý je analogický s už opísanými spôsobmi (Schinzer a kol., Chem. Eur. J. 2 (11), 1477-1482 (1996); Angew. Chem. 109 (5), 543-544 (1997); Nicolaou a kol.,

Angew. Chem. 109 (1/2), 170-172 (1997); Náture 387, 268-272 (1997), J. Am. Chem. Soc. 119 (34), 7960-7973 (1997); J. Am. Chem. Soc. 119 (34), 7974-7991 (1997); Angew. Chem. 109 (19), 2181-2187 (1997)) použiť na syntézu epotilonu A a B, ako aj. na syntŕ.zu derivátov epotilonu po uskutočnení zodpovedajúcej modifikácie Cl-C6-sektora epotilonového skeletu.

Pomocou zlúčenín všeobecného vzorca A' ' sa takto dosiahne požadovaná obmenitelnosť substituentov.

Velká výhoda spôsobu podľa vynálezu spočíva aj v tom, že sa použitá pomocná látka, (4R,5S)- prípadne (4S,5R)-4-metyl-5-fenyl-2-oxazolidinón po odštiepení z chránenej zlúčeniny všeobecného vzorca IV jednoducho získa späť bez straty optickej indukcie a že sa môže opätovne použiť pri uvedenej syntéze.

Týmto spôsobom získané stavebné kamene a ich enantiomé ry alebo zmesi týchto enantiomérov sú vhodné na aldolovú kondenzáciu s epotilonovým stavebným kameňom, ktorý na C7 (číslovanie skeletu epotilonu) nesie karbonylovú skupinu, ako sa už uviedlo pri celkovej syntéze epotilonu A a epotilonu B. Stavebné kamene

A, ich enantioméry alebo zmesi týchto enantiomérov sú okrem toho vhodné na esterifikáciu použitím epotilonového stavebného kameňa, ktorý na C15 (číslovanie skeletu epotilonu) nesie hydrcxylovú funkciu, ako sa už uviedlo pri celkovej syntéze epotilonu A a

B.

Vytvorenie čiastkových fragmentov B je ilustrované v nasledovnej reakčnej schéme 4.

Reakčná schéma 4

	a	R44.?4·’·	f R4,'R4bl	9 -
0		mo'-^-'d'e^'opg»
B-VIII		B-1X	B-X

p4a'_R4b· R⁵' ^HO^^X-'^D'E^xJsOPG '0

B-XIII

B-XIV

R⁴·' R ^4B’ °⁴*X^><^-⁰'E^0PG ¹⁰

B-XVII

B-XVI

Krok a (B-II ### B-III):

Hydroxyskupina v B-II sa chráni niektorým zo známych spôsobov. Ako ochranná skupina PG³ prichádzajú do úvahy známe ochranné f * r r c * » ŕ r .

t r r t ' t - r skupiny, ktoré sa už uviedli v kroku a) (A-II ### A-III) v súvislosti s ochrannou skupinou PG⁴. Výhodné sú ochranné skupiny, obsahujúce kremík, ktoré sa môžu odštiepiť použitím kyslých reakčných podmienok alebo použitím fluoridu, napríklad trimetylsilylová skupina, trietylsilylová skupina, terc-butyldimetylsilylová skupina, terc-butyldifenylsilylová skupina, tribenzylsilylová skupina a triizopropylsilylová skupina. Obzvlášť výhodná je terc-butyldimetylsilylová skupina.

Krok b (B-III ### B-IV):

Volná hydroxyskupina v B-III sa prevedie známym spôsobom na odstupujúcu skupinu LG. Ako odstupujúca skupina LG je vhodný napríklad halogén, napríklad bróm alebo jód, alebo alkyl- alebo arylsulfonát, ktoré sa pripravia zo zodpovedajúcich halogenidov, prípadne anhydridov sulfónových kyselín, známymi spôsobmi. Ako odstupujúca skupina je výhodná trifluórmetánsulfonátová skupina .

Krok c (B-IV ### B-VII):

Zlúčenina B-IV sa známym spôsobom alkyluje enolátom karbonylovej zlúčeniny všeobecného vzorca B-V, v ktorom chG² môže znamenať jednoduchú alkoxyskupinu alebo aj chirálnu pomocnú skupinu. Uvedený enolát sa pripraví pôsobením silnej bázy, akou je napríklad lítiumdiizopropylamid alebo lítiumhexametyldisilazán, pri nízkych teplotách. Ako chirálna skupina chG²-H (5-71) sú vhodné chirálne, opticky čisto pripravitelné a lacné alkoholy, ako napríklad pulegol, 2-fenylcyklohexanol, 2-hydroxy-1,2,2-trifenyletanol, 8-fenylmentol, alebo opticky čisto pripravitelné a lacné zlúčeniny obsahujúce reaktívne skupiny NH, ako napríklad amíny, aminokyseliny, laktámy alebo oxazolidinóny. Výhodné sú oxazolidinóny, pričom obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecných vzorcov B-VIa až B-VId. Volbou príslušného antipódu sa stanoví absolútna stereochémia α-karbonyluhlovodika zlúčeniny všeobecného vzorca B-VII. Týmto spôsobom sa môžu pripraviť zlúčeniny všeobecných vzorcov B-VII až B-XVII, prípadne ich enantioméry ent-B-VII až ent-B-XVII. Ak sa ako chG²-H (B-VI) použije achirálny alkohol, ako napríklad etanol, získajú sa racemické zlúčeniny rac-B-VII až rac-B-XVII.

Krok d (B-VII ### B-VIII):

Ak skupina chG² znamená niektorú z pomocných chirálnych skupín uvedených v kroku c), táto skupina sa spätne získa esterifikáciou B-VII na alkylester všeobecného vzorca B-VIII. Táto esterifikácia sa uskutočňuje známymi spôsobmi. Výhodná je esterifikácia použitím jednoduchých alkoholov, akými sú napríklad metancl alebo etanol, v prítomnosti zodpovedajúceho alkoxidu titaničitého.

Krok e (B-VIII ### B-IX):

Ester B-VIII sa redukuje na alkohol B-IX. Ako redukčné činidlá sú vhodné známe redukčné činidlá, ako napríklad aluminiumhydridy, najmä lítiumalumíniumhydrid alebo diizobutylalumíniumhydrid. Táto reakcia sa uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad dietyléter, tetrahydrofur_-.n alebo toluén.

Krok e' (B-VII ### B-IX):

Spôsobom, ktorý je alternatívny ku krokom d) a e) , sa môže karbonylová skupina v B-VII použitím podmienok uvedených v kroku e) redukovať priamo na alkoholy všeobecného vzorca B-IX. Aj v tomto prípade sa môže chirálna pomocná zložka chG^J-H získať späť.

Krok f (B-IX ### B-X):

Voľná hydroxyskupina v B-IX sa chráni niektorým zo známych spôsobov. Ako ochranná skupina PG⁹ prichádzajú do úvahy známe ochranné skupiny, ktoré sa už uviedli v kroku a) (A-II ### A-III) v súvislosti s ochrannou skupinou PG⁴. Výhodné sú ochranné skupiny, ktoré sa môžu odštiepiť použitím kyslých reakčných podmienok a ktorými sú napríklad metoxymetylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, tetrahydrofurylová skupina alebo trimetylsilylová skupina. Obzvlášť výhodná je tetrahydropyranylová skupina.

r r

Krok g (B-X ### B-XI):

Ochranná skupina PG⁸ zavedená v kroku a) sa odštiepi známym spôsobom. Ak ide o silyléter, na uvedené odštiepenie je vhodná reakcia s fluoridmi, napríklad reakcia s tetrabutylamóniumfluoridom, komplexom fluorovodík-pyridín alebo s fluoridom draselným, alebo použitie zriedených minerálnych kyselín, použitie katalytických množstiev kyselín, akými sú napríklad kyselina p-toluénsulfónová, pyridíniová soľ kyseliny p-toluénsulfónovej, kyselina gáforsulfónová, v alkoholových roztokoch, výhodne v etanolových alebo izopropanolových roztokoch.

Krok h (B-XI ### B-XII):

Oxidácia primárneho alkoholu B-XI na aldehyd všeobecného vzorca B-XII sa uskutočňuje známymi spôsobmi. Príkladom môže byť oxidácia použitím pyridíniumchlórchromátu, pyridíniumdichromátu, komplexu Cr03-pyridín, oxidácia podľa Swerna alebo príbuzné spôsoby, napríklad spôsob pri ktorom sa používa oxalylchlorid v dimecylsulfoxide, použitie Dess-Martinovho perjodinanu, použitie oxidov dusíka, napríklad použitie N-metylmorfolín-N-oxidu v prítomnosti vhodných katalyzátorov, akým je napríklad tetrapropylamóniumperrutenistan, v inertných rozpúšťadlách. Výhodná je oxidácia podľa Swerna a oxidácia použitím N-metylmorfolín-N-oxidu použitím tetrapropylamóniumperrutenistanu.

Krok i (B-XII ### B-XIII):

Reakcia aldehydov B-XII na alkoholy všeobecného vzorca Ξ-λΖΙΙ sa uskutočňuje známym spôsobom použitím organokovových zlúčenín všeobecného vzorca M-R⁵', v ktorom M znamená alkalický kov, výhodne lítium, alebo dvojmocný kov MX, kde X znamená atóm halogénu, a zvyšok R⁵' má už uvedený význam. Ako dvojmocný kov je výhodný horčík a zinok a ako atóm halogénu je výhodný atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu.

Krok k (B-XIII ### B-XIV):

Oxidácia alkoholu na ketón všeobecného vzorca B-XIV sa uskutočňuje spôsobom, ktorý sa už uviedol v kroku h). Výhodná je oxidácia N-metylmorfolín-N-oxidom s použitím tetrapropylamóniumperrutenistanu.

Krok 1 (B-XIII ### B-XV):

Hydroxyskupina v B-XIII sa môže opatriť ochrannou skupinou PG¹⁰ spôsobom uvedeným v kroku a) . Výhodné sú ochranné skupiny obsahujúce kremík, ktoré sa môžu odštiepiť použitím kyslých reakčných podmienok alebo použitím fluoridov, ktorými sú napríklad trimetylsilylová' skupina, trietylsilylcvá skupina, terc-butyldimetylsilylová skupina, terc-butyldifenylsilylová skupina, tribenzylsilylová skupina a triizopropylsilylová skupina. Obzvlášť výhodná je terc-butyldimetylsilylová skupina.

Krok m (B-XV ### B-XVI):

Ochranná skupina PG⁹ zavedená v kroku f) sa odštiepi použitím spôsobu uvedeného v kroku f).

Krok n (B-XVI ### B-XVII):

Oxidácia alkoholu B-XVI na aldehyd všeobecného vzorca B-XVII sa uskutočňuje použitím spôsobu opísaného v kroku h) . Výhodná je oxidácia podľa Swerna.

Alternatívne sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca B-XZZI pripraviť spôsobom podľa nasledovnej reakčnej schémy 5.

Reakčná schéma 5

p

R⁵—CHO —í—> B-XIII

B-XXII |

B-XXI

B-XX

B-XXI • e * r rp • · * · r rr r • r e - f» • r * r . r- • r r * ·r ♦ · r p »·

Krok o (B-XVIII ### B-XIX):

Vychádza sa z lacno pripraviteľných derivátov esteru kyseliny octovej všeobecného vzorca B-XVIII, v ktorom R^4a' a R^4b' majú už uvedené významy, pričom sa esterenolát pripraví pôsobením silných báz, akými sú napríklad litiumdiizopropylamid a lítiumhexametyldisilazán, pri nízkej teplote, a tento sa podrobí reakcii s 3-halogén-l-propinom, výhodne so 3-bróm-l-propínom, za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca B-XIX.

.Krok p (B-XIX ### B-XX);

Redukcia esteru B-XIX na alkohol B-XX sa uskutočňuje niektorým zo spôsobov opísaných v kroku e), výhodne použitím diizobutylaluminiumhydridu.

Krok q (B-XX ### B-XXI):

Hydroxyskupiná v B-XX sa môže opatriť ochrannou skupinou PG použitím podmienok uvedených v kroku a) . Výhodné sú ochranné skupiny obsahujúce kremík, ktoré sa môžu odštiepiť použitím kyslých reakčných podmienok alebo použitím fluoridov, ktorými sú napríklad trimetylsilylová skupina, trietylsilylová skupina, terc-butyldimetylsilylová skupina, terc-butyldifenylsilylová skupina, tribenzylsilylová skupina a triizopropylsilylová skupina. Obzvlášť výhodná je terc-butyldimetylsilylová skupina.

Krok r (B-XXI ### B-XIII):

Acetylén B-XXI sa môže známym spôsobom deprotonizovať a získaný acetylid sa môže podrobiť reakcii s karbonylovými zlúčeninami všeobecného vzorca B-XXII, v ktorom R⁵' má už uvedené významy, za vzniku alkoholu všeobecného vzorca B-XIII. Na deprotonizáciu sú vhodné alkylzlúčeniny alkalických kovov, akými sú napríklad butyllítium, alebo ďalšie silné bázy, ako napríklad hexametyldisilazány alkalických kovov alebo litiumdiizopropylamid. Výhodnou zlúčeninou je n-butyllítium.

Spôsobom opísaným v reakčnej schéme 5 sa najskôr získajú racemické zlúčeniny rac-B-XIII. Stupne rac-B-XIX, prípadne rac-B-XX, podľa reakčnej schémy poskytujú možnosť chemického štiepenia racemátu a takto aj pristúp k čeninám B-XX, prípadne ent-B-XX, ak nie enantiomérne čistým zlú je

R^4a' rovnaký ako R^4b'

Reakčná schéma 6 rac-

B-XX + ent-B-XX u % R^4a R^4b‘ rac-B-XX---> ΧΑ/Ογ^ - B-XX + ent-B-XX

G

B-XXa

Krok s (rac-B-XTX ### B-XIXa):

Racemická zlúčenina rac-B-XIX sa môže esterifikovať chirálnym opticky čisto pripraviteľným alkoholom chG³-OH známym spôsobom, napríklad spôsobom opísaným v kroku d) , za vzniku zmesi diastereomérnych esterov B-XIXa, ktoré sa neskôr rozdelia použitím jednoduchých chromatografických postupov. Ako chirálne alkoholy prichádzajú do úvahy napríklad pulegol, 2-fenylcyklohexanol, 2-hydroxy-l,2,2-trifenyletanol a 8-fenylmentol.

Krok t (B-XIXa š## B-XX a ent-B-XX):

Diasterecmérne čisté estery B-XIXa sa môžu redukovať spôsobom opísaným v kroku e) na alkoholy B-XX, pripadne ent-B-XX, pričom sa môže pomocná zložka chG³-OH opísaná v kroku s) získať späť.

Krok u (rac-B-XX ### B-XXa):

Racemická zlúčenina rac-B-XX sa môže podrobiť reakcii s chirálnou, opticky čisto pripraviteľnou kyselinou chG⁴-CO2H, jej esteroír., a.nhydridom alebo halogenidom známym spôsobom za vzniku diastereomérnych esterov B-XXa, ktoré sa rozdelia jednoduchými * * chromatografickými metódami. Ako chirálne kyseliny prichádzajú do úvahy napríklad kyselina jablčná, kyselina vínna a ich deriváty.

Krok v (B-XXa ### B-XX a ent-B-XX):

Diastereomérne čisté estery B-XXa sa môžu redukovať spôsobom opísaným v kroku e) na alkoholy B-XX, prípadne ent-B-XX, alebo sa môžu známym spôsobom zmydelniť, pričom v tomto prípade sa môže pomocná zložka chG⁴-CC>2H opísaná v kroku u) získať späť.

Vytvorenie čiastkových fragmentov C

Je známe, že zlúčenina všeobecného vzorca

B DMS

ÔBenzyl (TBDMS znamená terc-butyldimetylsilylový zvyšok) sa môže použiť na syntézu C13-C16-fragmentu (číslovanie skeletu epotilonu) epotilonu A (Schinzer a kol., Chem. Eur. J. 2 (11), 147“-1482 (1996)). Syntéza opísaná Schinzerom a kol. zavádza potrebnú chiralitu cez kinetické štiepenie racemátu podľa Sharpessa. Potrebné chromatografické delenie, nedostatočný enatiomérny nadbytok (80 % ee) a nepatrný celkový výťažok diskvalifikujú tento spôsob ako nevhodný na priemyselné využitie vzhľadom na to, že priemyselná syntéza vyžaduje vysoké výťažky a vysokú optickú čistotu syntéznych produktov.

Ďalej je známe, že uvedený syntézny stavebný kameň sa môže previesť reakciou s fosfonátom vzorca

_xOEt ^xOEt mechanizmom Wittigovej reakcie na zlúčeninu vzorca

ÔBenzy1 ktorá sa potom môže použiť pri syntéze epotilonu na zavedenie C13-C20-fragmentu.

Čiastkové fragmenty všeobecného vzorca C sa môžu pripraviť účinným spôsobom s vysokou optickou čistotou (> 99,5 % ee) z lacno dostupnej kyseliny jablčnej.

Táto syntéza je opísaná v nasledovnej reakčnej schéme 7 na príklade kyseliny L-(-)-jablčnej (C-I). Vychádza sa z kyseliny D-(+)-jablčnej (ent-C-I) a získajú sa zodpovedajúce enanticmérne zlúčeniny (ent-C-II až ent-C-XI), pričom keď sa vychádza z racemickej kyseliny jablčnej (rac-C-I), získajú sa racemické zlúčeniny (rac-C-II až rac-C-XI).

Reakčná schéma 7

OH .COOH

HOOC

O

HO

R'

HO

R^r

OH

C-ll

OPG¹²

C-lll

R^ff

OH

OPG¹²

C-IV ôpg’²

C-V

R'

PO ôpg'² opg'³

C-VI: P=H

C-VI : P = PG^vr

0^ T

Ôpg’²

C-VII

OPG¹³

R’

Krok a (C-I

R^a

Hal

ÔPG¹² c-x ### C-II)

U T

ÔPG¹²

C-VIII

Kyselina L-(-)-jablčná teratúre (Liebigs Ann. Chem. xylaktón C-II.

sa

OPG¹³

ÔPG¹²

C-IX

R^8- , _i<^k_z^.P’Ph,Haľ

ÔPG¹²

C-XI

OH opísaného v lipoužitím spôsobu

1993, 1273-1278) prevedie na hydroKrok b (C-II ### C-III)

Volná hydroxyskupina v zlúčenine C-II sa chráni známym spôsobom. Ako ochranná skupina PG¹² prichádzajú do úvahy známe ochranné skupiny, ktoré sa už uviedli v kroku a) (A-II ### A-III) pre ochrannú skupinu PG⁴. Výhodné sú ochranné skupiny, ktoré sa môžu odštiepiť pôsobením fluoridov, ktoré sú však stabilné v slabo kyslých reakčných podmienkach; ide napríklad o terc-butyldifenylsilylovú skupinu, terc-butyldimetyl • r silylovú skupinu alebo triizopropylsilylovú skupinu. Obzvlášť výhodné sú terc-butyldifenylsilylová skupina terc-butyldimetylsilylová skupina.

Krok c (C-III ### C-IV):

Laktón C-III sa známym spôsobom redukuje na laktol C-IV. Ako redukčné činidlá sú vhodné aluminiumhydridy s modifikovanou reaktivitou, napríklad diizobutylalumíniumhydrid. Táto reakcia sa uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad toluén, výhodne pri nízkej teplote (-20 až 100 °C).

Krok d (C-IV ### C-V):

Reakcia laktolu C-IV na zlúčeniny C-V sa uskutočňuje použitím organokovových zlúčenín všeobecného vzorca M-R³', v ktorom M znamená alkalický kov, výhodne lítium, alebo dvcjmocný kov MX, kde X znamená atóm halogénu, a R⁸' má už uvedené významy. Ako dvojmocný kov je výhodný horčík a zinok, zatial čo ako atóm halogénu je výhodný atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu.

Krok e (C-V ### C-VI):

Primárna hydroxyskupina v zlúčenine C-V sa selektívne popri sekundárnej hydroxyskupine chráni známym spôsobom. Sekundárna hydroxyskupina sa potom prípadne tiež chráni známym spôsobom. Ako ochranné skupiny PG a PG'' prichádzajú do úvahy známe ochranné skupiny, ktoré sa už uviedli v kroku a) (A-II ### A-III) pre ochrannú skupinu PG⁴. Výhodné sú ochranné skupiny, ktoré sa môžu selektívne odštiepiť v prítomnosti ochrannej skupiny PG^iC', ktorá sa vnáša stavebným kameňom A pri syntéze zlúčeniny všeobecného vzorca I; ide napríklad o trimetylsilylovú skupinu, trietylsilylovú skupinu a terc-butyldimetylsilylovú skupinu. Obzvlášť výhodná je terc-butyldimetylsilylová skupina.

Krok f (C-VI ### C-VII):

Oxidácia sekundárneho alkoholu C-VI na ketón C-VII sa uskutočňuje známymi spôsobmi. Takto sa napríklad môže uviesť oxidá cia použitím pyridíniumchlórchromátu, pyridiniumdichromátu, komplexu CrO₃-pyridín, oxidácia podľa Swerna alebo príbuzné spôsoby, ako napríklad použitie oxalylchloridu v dimetylsulfoxide, použitie Dess-Martinovho perjodinanu, použitie oxidov dusíka, ako napríklad použitie N-metylmorfolín-N-oxidu v prítomnosti vhodných katalyzátorov, ako je napríklad použitie tetrapropylamóniumperrutenistanu, v inertných rozpúšťadlách. Výhodná je oxidácia podľa Swerna.

Krok g (C-VII ### C-VIII) :

>

U zlúčenín, v ktorých U znamená skupinu CR¹⁰'R^11?, sa táto skupina zavedie známym spôsobom. Na tento cieľ sú vhodné spôsoby, medzi ktoré napríklad patrí Wittigova reakcia alebo Wittig-Hornerova reakcia, adícia organokovovej zlúčeniny MCHR^'R¹¹' za odštiepenia vody. Výhodná je Wittigova reakcia a Wittig-Hornerova reakcia, pri ktorých sa používajú fosfóniumhalogenidy typu CR¹⁰' R¹¹' PPh3⁺ Haľ alebo fosfonáty typu CR¹⁰'R¹¹'P(O) (OAlkyl)2, kde Ph znamená fenylovú skupinu a R¹⁰', R¹¹' a Hal majú už uvedené významy, a silné bázy, akými sú napríklad n-butyllítium, terc-butoxid draselný, metoxid sodný, natriumhexametyldisilazán; výhodnou bázou je n-butyllirium.

U zlúčenín, v ktorých U znamená dve alkoxyskupiny 0R‘³ alebo C2-Cio-alkylén-a,ω-dioxyskupinu, sa ketón ketalizuje známymi spôsobmi, napríklad použitím alkoholu HOR²³ alebc C2-Ci₀-alkylén-a,ω-diolu, za katalýzy kyselinou.

Krok h (C-VIII ##4 C-IX):

Ochranná skupina PG¹³ zavedená v kroku e) sa známym spôsobom selektívne odštiepi v prítomnosti PG¹². Ak ide o kyslo odštiepiteľnú skupinu, uvedené odštiepenie sa výhodne uskutočňuje použitím slabo kyslých podmienok, napríklad reakciou so zriedenými organickými kyselinami, v inertnom rozpúšťadle. Výhodná je kyselina octová.

Krok i (C-IX ### C-X):

r f

Voľná primárna hydroxyskupina sa prípadne známym spôsobom prevedie na halogenid. Výhodnými halogenidmi sú chlorid, najmä však bromid a jodid. Substitúcia hydroxyskupiny brómom sa môže napríklad uskutočniť systémom trifenylfosfín/tetrabrómmetán, ale aj iným známym spôsobom. Zavedenie atómu jódu sa môže uskutočniť u bromidu substitúciou podľa Finkelsteina použitím jodidu sodného v acetóne. Takisto je možné aj priame prevedenie hydroxyskupiny na jodid, napríklad použitím elementárneho jódu, imidazolu a trifenylfosfínu v dichlórmetáne.

V prípade, že U by znamenalo H/OR⁹, kde R⁹ znamená atóm vodíka, bude prebiehať premena primárnej hydroxyskupiny na atóm halogénu na úrovni zlúčeniny C-VI' po selektívnej deprotekcii primárnej hydroxyskupiny.

Krok k (C-X ### C-XI):

V prípade, že by sa malo naviazanie C13-C16-jednotky s polohou 12 epotilonového zvyšku, prípadne epotilonových fragmentov, napríklad C7-C12-jednotky, uskutočniť Wittigcvou reakciou, ako sa opisuje napríklad v Náture 387, 268-272 (1997), potom sa z halogenidov C-X známym spôsobom získajú trifenylfosfóníumhalogenidy (R²¹ = PPh3⁺ Hal“), alkyl- prípadne arylfosfonáty (R²¹ = P(0) (0Q)2) alebo fosfínoxidy (R²¹ = P(O)Ph2) typu C-XI. Ph tu znamená fenylovú skupinu, Hal znamená atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu a Q znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu.

Na vytvorenie fosfóniových solí je vhodná napríklad reakcia zodpovedajúcich halogenidov s trifenylfosfinom v rozpúšťadlách, akými sú napríklad toluén alebo benzén.

Vytvorenie fosfonátov sa môže napríklad uskutočniť reakciou halogenidov C-X s metalovaným dialkylfosfitom. Metalácia sa zvyčajne uskutočňuje použitím silných báz, napríklad použitím butyllítia.

Vytvorenie fosfínoxidov sa môže uskutočniť reakciou halcgenidov C-X s metalovaným difenylfosfinom a následnou oxidáciou.

Na uskutočnenie metalácie sú takisto vhodné silné bázy, ako napríklad butyllitium. Následná oxidácia na fosfinoxid sa potom môže uskutočniť napríklad použitím zriedeného vodného roztoku peroxidu vodíka.

Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca C' sa môžu pripraviť prekvapivo účinným spôsobom a s vysokou optickou čistotou (> 99,5 % ee) z lacno pripraviteľnej enantiomérne čistej kyseliny jablčnej, aj keď pri opísanom spôsobe podľa vynálezu existuje možnosť úplnej alebo čiastočnej racemizácie.

Ako sa už uviedlo, poskytuje uvedený známy spôsob zlúčeniny, v ktorých R¹ znamená metylovú skupinu, R² znamená terc-butyldimetylsilylovú skupinu alebo benzylovú skupinu, R^J znamená 0-terc-butyldimetylsilylovú skupinu a X znamená atóm kyslíka alebo (2-metyltiazol-4-yl)metylénovú skupinu, v optickej čistote iba asi 80 % ee.

Okrem toho sú chemické výťažky spôsobu podľa vynálezu podstatne vyššie než výťažky dosiahnuté v spôsobe opísanom Schinzerom a kol. Tak napríklad výťažok (3S)-5-{[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy}-3-{ [ (1,1-dimetyletyl)difenylsilyl]oxy}-2-pentanónu pripraveného spôsobom podľa vynálezu z kyseliny L-(-)-jablčnej 26,5 % je takmer dvakrát vyšší než výťažok dosiahnutý Schinzerom a kol. Pri príprave (3S)-3-benzyloxy-5-{[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy}-2-pentanónu (14,35 %;

Chem. Eur. J. 2 (11), 1477-1482 (1996)), prípadne pri príprave (3S)-3-{[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy}-5-{[dimetyl(1,1-dimetyletyl) silyl]oxy}-2-pentanónu (20,58 %; Angew. Chem. 109 (5), 543-544 (1997)).

Toto porovnanie spočíva na výťažkoch publikovaných v uvedených literárnych odkazoch, pričom, ako sa už uviedlo, je potrebné brať ohľad na to, že sa zlúčeniny získané pri uvedených známych spôsoboch nezískajú enantiomérne čisté, takže skutočný výťažok zodpovedajúci enantiomérnej čistote zlúčeniny je ešte nižší a na získanie enantiomérne čistej zlúčeniny je potrebný ďalší reakčný krok v danom alebo neskoršom spôsobovom stupni.

Okrem toho spôsob podľa vynálezu umožňuje širokú obmeniteľnosť substituentov v tomto C13-C16-stavebnom kameni.

Vynález sa takto týka spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca C', ktorého podstata spočíva v tom, že sa ako východisková látka použije kyselina L-(-)-jablčná, kyselina D-( + )-jablčná alebo racemická kyselina jablčná.

Výhodne sa použije opticky čistá kyselina D-(+)-jablčná alebo opticky čistá kyselina L-(-)-jablčná.

Vynález sa týka aj medziproduktov, ktoré sa vyskytujú pri uvedenom spôsobe, a ktorými sú ir.edziprodukty všeobecných vzorcov V, VI a V'(ďalej zhrnuté ako VI)

OPG^2+h (VI) v ktorom

R¹, PG a R³ majú významy uvedené pre všeobecný vzorec C', a

PG*^-*“ znamená atóm vodíka alebo cchranr.ú skucinu PG².

Tieto zlúčeniny sa podľa vynálezu pripravia tak, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca IV

PG¹ v ktorom

PG¹ má význam uvedený pre všeobecný vzorec C, aduje za otvorenia laktolového kruhu organokovová zlúčenina všeobecného vzorca

R^XY v ktorom

R¹ má význam uvedený pre všeobecný vzorec C', a

Y znamená atóm alkalického kovu alebo MZ, kde M znamená atóm dvojmocného kovu a Z znamená atóm halogénu.

Ako atóm alkalického kovu je výhodné lítium.

V prípade MZ je výhodným atómom dvojmocného kovu horčík alebo zinok; ako atóm halogénu prichádza do úvahy v prvom rade atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu.

Okrem toho sa vynález týka nových C13-C16-epotilor.ových stavebných kameňov všeobecného vzorca C

(C) v ktorom

R¹ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 20 atómov uhlíka, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2C atómov uhlíka, pričom všetky tieto skupiny môžu byť substituované,

R⁴ znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu PG¹,

R' znamená hydroxyskupinu, atóm halogénu, chránenú hydroxyskupinu OPG², fosfóniumhalogenidovú skupinu PPh3⁺ Hal- (Ph = fenylová skupina; Hal = atóm fluóru, atóm chlóru, atórr. brómu, atóm jódu), fosfonátovú skupinu P(O)(OQ)₂ (Q = alkylová skupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka alebo fenylová skupina) alebo fosfinoxidovú skupinu P(O)Ph₂ (Ph = fenylová skupina),

X znamená atóm kyslíka, dve alkoxyskupiny OR⁴, C₂-Cio-alkylén56

-α,ω-dioxyskupiny, ktoré môžu byť priame alebo rozvetvené, H/OR⁵ alebo skupinu CR⁶R⁷, pričom

R⁴ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 20 atómov uhlíka,

R⁵ znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu PG³,

R⁶ a R⁷, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 20 atómov uhlíka, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 20 atómov uhlíka alebo R° a R⁷ spoločne s metylénovým atómom uhlíka znamenajú 5- až 7-členný karbocyklický kruh, pričom súčasne nemôžu znamenať

R¹ metylovú skupinu,

R² terc-butyldimetylsilylovú skupinu alebo benzylovú skupinu,

R³ O-terc-butyldimetylsilylovú skupinu, a

X (2-metyltiazol-4-yl)metylénovú skupinu, alebo

R¹ metylovú skupinu,

R² terc-butyldimetylsilylovú skupinu,

R³ trifenylfosfóniumjodídovú skupinu, a

X (2-metyltiazol-4-yl)metylénovú skupinu.

Prvou z uvedených výluk sú z rozsahu uvažovaných zlúčenín vylúčené zlúčeniny, ktoré už pripravil Schinzer a kol. spôsobom odlišným od spôsobu podľa vynálezu (Chem. Eur. J. 2 (11),

1477-1482 (1996) a Angew. Chem. 109 ς5), 543-544 (1997)).

Druhá z uvedených výluk berie do úvahy (5E,3S)-(3 <* r

- { [ (1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy}-4-metyl-5-[(2-metyltiazol-4-yl)pent-4-enyl]trifenylfosfóniumjodid, o ktorom sa zmieňuje K. C. Nicolaou (Náture 387, 268-272 (1997)).

Na bližšie objasnenie substituentov R¹, R⁴, R⁶, PG¹, PG² a

PG³ vyskytujúcich sa v zlúčeninách všeobecného vzorca C platia už uvedené údaje platné pre substituenty všeobecného vzorca C'.

Výhodnými zlúčeninami podlá vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca C, v ktorom:

R¹ znamená atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a fenylovú skupinu pripadne substituovanú 1 až 3 substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, voľnú hydroxyskupinu alebo chránenú hydroxyskupinu OPG⁴, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, azidoskupinu, nitroskupinu, nitrilovú skupinu a aminoskupinu (NH₂) , alebo/a

X znamená atóm kyslíka, alebo/a arylová skupina vo význame R⁶ alebo/a R⁷ znamená fenylovú skupinu, ktorá je pripadne substituovaná i až 3 subscituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, voľnú hydroxyskupinu alebo chránenú hydroxyskupinu OPG⁵, skupinu CO₂H, C0₂-alkylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, azidoskupinu, nitroskupinu, nitrilovú skupinu, aminoskupinu (NH₂) alebo 5- až 6-člennú heteroarylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná 1 až 2 alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, najmä 2-furylovú skupinu, 3-furylovú skupinu, 2-pyridylovú skupinu, 3-pyrídylovú skupinu, 4-pyridylovú skupinu, 2-tiazolylovú skupinu, 4-tiazoiylovú skupinu, 5-tiazolylovú skupinu, 2-imidazolylovú skupinu, 4-imidazolylovú skupinu a 5-imidazolylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná 1 alebo 2 alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, alebo/a

PG¹, PG² a PG³ sú zvolené z množiny zahŕňajúcej metoxymetylovú skupinu, metoxyetylovú skupinu, etoxyetylovú skupinu, tetrahydropyranylovú skupinu, tetrahydrofurylovú skupinu, trimetylsilylovú skupinu, trietylsilylovú skupinu, terc-butyldimetylsilylovú skupinu, terc-butyldifenylsilylovú skupinu, tribenzylsilylovú skupinu, benzylovú skupinu, p-nitrobenzylovú skupinu, p-metoxybenzylovú skupinu, acetylovú skupinu, propionylovú skupinu, butyrylovú skupinu a benzoylovú skupinu, pričom najmä PG¹ znamená terc-butyldifenylsilylovú skupinu, terc-butyldimetylsilylovú skupinu alebo triizopropylsilylovú skupinu, a najmä PG² znamená terc-butyldimetylsilylovú skupinu, acetylovú skupinu, benzoylovú skupinu, benzylovú skupinu a tetrahydropyranylovú skupinu.

Ako ochranné skupiny PG⁴ a PG⁵ prichádzajú do úvahy všetky ochranné skupiny, ktoré sa už uviedli pre ochranné skupiny PG¹, PG² a PG³.

Vytvorenie čiastkových fragmentov ABC a ich cyklizácia na zlúčeniny všeobecného vzorca I

Na tento ciel sú vhodné aj spôsoby, ktoré sa už opísali v DE 197 51 200.3, ako aj v PCT/EP98/05064.

Čiastkové fragmenty všeobecného vzorca AB

R⁵

(AB)

v	ktorom	j^la- ' R2a' R2b' R2 R4a	, R4b, R5,	R13, R14, D,	E, V a
Z	majú	už uvedené významy a PG14	znamená	atóm vodíka	alebo
ochrannú	skupinu PG, sa získajú z	uvedených	fragmentov	A a B

spôsobom ilustrovaným nasledovnou reakčnou schémou 8.

schéma

AB

Krok a (A + B ### AB):

Zlúčenina B, v ktorej W znamená atóm kyslíka a ktcrej pripadne prítomné dodatočné karbonylové skupiny sú chránené, sa alkyluje enolátom karbonylovej zlúčeniny všeobecného vzorca A. Uvedený enolát sa pripraví pôsobením silných báz, akými sú napríklad lítiumdiizopropylamid alebo lítiumhexametyldisilazán pri nízkych teplotách.

Čiastkové fragmenty všeobecného vzorca ABC

(ABC) v ktorom R^la', R^lb', R^2a', R^2b', R³, R^4a, R^4b, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹³,

R¹⁴, D, E, U a Z majú už uvedené významy, sa získajú z už opísaných fragmentov AB a C spôsobom, ktorý je ilustrovaný v nasledovnej reakčnej schéme 9.

Reakčná schéma 9

Krok b (AB + C ### ABC):

Zlúčenina C, v ktorej R“¹ má význam Wittigovej soli a v ktorej sú prípadne prítomné dodatočné karbonylové skupiny chránené, sa deprotonizuje vhodnou bázou, akou je napríklad n-butyllitium, lítiumdiizopropylamid, terc-butoxid draselný, natriumalebo lítiumhexametyldisilazid, a podrobí sa reakcii so zlúčeninou AB, v ktorej V znamená atóm kyslíka.

Krok c (ABC ###I) :

Zlúčeniny ABC, v ktorých R¹' znamená karboxylovú skupinu CO₂H a R² znamená atóm vodíka, reagujú známym spôsobom s cielom vytvoriť väčšie makrolidy na zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých Y znamená atóm kyslíka. Výhodný je spôsob opísaný v „Reagents for Organic Synthesis, zv. 16, str. 535, uskutočňovaný

použitím chloridu kyseliny 2,4,6-trichlórbenzoovej a vhodných báz, akými sú trietylamin, 4-dimetylaminopyridín a hydrid sodný.

Krok d (ABC ### I) :

Zlúčeniny ABC, v ktorých R¹³ znamená skupinu CH₂OH a R²⁰ znamená atóm vodíka, môžu výhodne reagovať použitím trifenylfosfínu a azodiesterov, akým je napríklad dietylester kyseliny azodikarboxylovej, na zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená dva atómy vodíka.

Zlúčeniny ABC, v ktorých R¹³ znamená CH₂0S02-alkylovú skupinu alebo CH?0S02-arylovú skupinu a R²⁰ znamená atóm vodíka, sa môžu cyklizovať po deprotonizácii vhodnými bázami, medzi ktoré patrí napríklad hydrid sodný, n-butyllítium, 4-dimetylaminopyridin, Hunigova báza, alkylhexametyldisilazány, na zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená dva atómy vodíka.

Flexibilná funkcionalizácia opísaných stavebných kameňov A, B a C umožňuje aj poradie pripájania, ktoré sa odchyľuje od opísaného spôsobu a ktoré vedie k stavebným kameňom ABC. Tieto spôsoby sú zhrnuté v nasledovnej tabuľke.

Tabuľka

Možnosti pripojenia	Spôsoby pripojenia a až e	Predpoklady
A + B ### A-B	a: aldol (pozri schéma 8)	Z = W = atóm kyslíka
B + C ### B-C	b: Wittig (analogicky ako schéma 9) e: Mc Murry	U = atóm kyslíka a R21 = Wittigova scľ alebo fosfínoxid alebo fosfonát U = V = atóm kyslíka
A + C ### A-C	c: esterifikácia (napr. 2,4,6-trichlórbenzoylchlorid/dimetylaminopyridin) d: esterifikácia (napr. Mitsunobu)	R13 = CO2R13b alebo COHal R20 = atóm vodíka R13 = CH2OH a R2 = atóm vodíka alebo SO2-alkyl alebo SO2-aryl alebo SO2-aralkyl

Uvedenými spôsobmi sa môžu stavebné kamene A, B a C pripojiť postupmi uvedenými v nasledovnej reakčnej schéme 10.

Reakčná schéma 10

C-B-A alebo e

C-A-B

B-C-A

C-B-A alebo d b alebo e

Volné hydroxyskupiny v zlúčeninách všeobecných vzorcov I,

A,

B, C, AB a ABC môžu byť modifikované éterifikáciou alebo esterifikáciou a voľné karbonylové skupiny môžu byť ďalej funkčne modifikované ketalizáciou, tvorbou enoléteru alebo redukciou.

Vynález sa týka stereoizomérov týchto zlúčenín a aj ich zmesí.

Biologické účinky a aplikačné spektrum nových derivátov

Nové zlúčeniny všeobecného vzorca I predstavujú cenné farmaká. Tieto zlúčeniny vstupujú do interakcie s tubulínom, v dôsledku čoho stabilizujú vytvorené mikrotubuly, a sú teda schopné fázovo špecificky ovplyvniť delenie buniek. Týka sa to predovšetkým rýchlo rastúcich, neoplastických buniek, ktorých rast nie je rozhodujúcou mierou ovplyvňovaný intercelulárnymi regulačnými mechanizmami.

Účinné látky tohto druhu sú v princípe vhodné na liečenie malígnych nádorov. Do ich spektra účinku patri napríklad liečenie karcinómu vaječníkov, žalúdka, tračníka (časť hrubého čreva) , žliaz, prsníka, pľúc, hlavy a šije, maligneho melanómu a akútnych lymfocytných a myelocytných leukémií.

Zlúčeniny podlá vynálezu sú vzhľadom na ich vlastnosti principiálne vhodné na antiangiogenéznu terapiu, ako aj na liečenie chronických zápalových ochorení, medzi ktoré patrí napríklad psoriáza a artritída. S cieľom zabrániť nekontrolovateľnej hypertrofii, ako aj dosiahnuť lepšiu znesiteľnosť medicinálnych implantátov, sa môžu inkorporovať do materiálov používaných na tento účel alebo sa môžu na takéto materiály naniesť.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť samostatne alebo, s cieľom dosiahnuť aditívny alebo synergický účinok, v kombinácii s ďalšími princípmi a látkovými skupinami používanými v terapii nádorov.

Ako príklady takýchto kombinácii sa dajú uviesť kombinácie s:

=í> komplexmi platiny, akými sú napríklad cisplatin a karboplatin;

=> interkaíujúcimí látkami, napríklad zo skupiny antracyklínov, napríklad s dcxorubicinom, alebo zo skupiny antrapyrazolov, napríklad s ľl-941;

=> látkami interagujúcími s tubulínom, t. j. s látkami napríklad zc skupí.-.y vir.kaalkaloidov, medzi ktoré patri napríklad vincristín alebo vi.nblastín, alebo zo skupiny taxánu, medzi ktoré patrí napríklad taxol, taxotér, alebo zo skupiny makrolidov, kam patrí napríklad rizoxín, alebo s ďalšími zlúčeninami, medzi ktoré patrí napríklad colchicín alebo combretastatír. A-4;

=> inhibítormi D'.ľA topoizomerázy, medzi ktoré patrí napríklad camptotecín, eropozid, topotecan a tenipozid;

=> folátovými a pyrimídínovými antimetabolitmi, medzi ktoré patrí napríklad lorr.etrexol alebo gemcitubin;

=> DNA alkylujúctmi zlúčeninami, medzi ktoré patrí napríklad adozelezín alebo dystamicin A;

• f f -r r *·.· ·· ♦ λ r » r* ** • r r r r *r • f ä - * ” *r • t e rc r»ŕ r ·· .· '»

=> => => =>

inhibitormi rastových faktorov (medzi ktoré patrí napríklad PDGF, EGF, TGFb a EGF), akými sú napríklad somatostatín, suramín a bombezínové antagonizujúce činidlá; inhibitormi proteintyrozinkinázy alebo proteinkináz A alebo C, medzi ktoré patrí napríklad erbstatín, genisteín, staurosporín, limofozín alebo 8-Cl-cAMP; antihormónmi zo skupiny antigestagénov, medzi ktoré patrí napríklad mifepriston alebo onapriston, alebo zo skupiny antiestrogénov, kam patrí napríklad tamoxifén, alebo zo skupiny antiandrogénov, kam patrí napríklad cyproteronacetát ; zlúčeninami innibujúcimi metastázy, napríklad zo skupiny eikozanoidov, medzi ktoré patrí napríklad PGI2, PGEí, 6-oxo-PGEi, ako aj ich stabilné deriváty (napríklad iloprost, cicaprost, misoprostol); inhibitormi onkogénnych RAS-proteinov, ktoré ovplyvňujú mitotickú signálnu transdukciu, medzi ktoré patria napríklad inhibítory farnezylproteintransferázy; a prírodnými alebo umelo pripravenými protilátkami, ktoré sú riadené proti faktorom prípadne ich receptorom, ktoré podporujú nádorový rast, kam patrí napríklad protilátka erbB2. Vynález sa týka aj liečiva na báze farmaceutický znesitel-

ných, t. j. v netoxických dávkach použitých, zlúčenín všeobecného vzorca Z, pripadne v kombinácii so zvyčajnými pomocnými látkami a nosičmi.

Zlúčeniny podlá vynálezu sa môžu známymi galenickými postupmi spracovať na farmaceutické prípravky na enterálnu, perkutár.nu, parer.teráir.u alebo lokálnu aplikáciu. Tieto farmaceutické prípravky sa môžu podávať vo forme tabliet, dražé, želatínových kapslí, granúl, čapikov, implantátov, injikovateľných sterilných vodných alebo olejových roztokov, suspenzií alebo emulzií, mas66 ti, krémov a gélov.

Účinná látka alebo účinné látky sa pritom môžu zmiešať so zvyčajnými galenickými pomocnými látkami, medzi ktoré patrí napríklad arabská guma, mastenec, škroby, manit, metylcelulóza, laktóza, tenzidy, ako napríklad Tween alebo Myjr, stearát horečnatý, vodné alebo nevodné nosiče, deriváty parafínu, zmáčacie činidlá, dispergačné činidlá, emulgačné činidlá, konzervačné činidlá, aromatické látky a látky korigujúce chuť (napríklad éterické oleje).

Vynález sa takto týka aj farmaceutických kompozícií, ktoré ako účinnú látku obsahujú aspoň jednu zlúčeninu podľa vynálezu. Dávková forma obsahuje asi 0,1 až 100 mg účinnej látky alebo účinných látok. Dávkovanie zlúčenín podľa vynálezu sa u ľudí pohybuje medzi asi 0,1 a 1000 mg/deň.

V nasledovnej časti opisu sa vynález bližšie objasní pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú iba ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov a obsahom opisnej časti.

Pri číslovaní príkladov týkajúcich sa východiskových zlúčenín a pri číslovaní príklade.’ týkajúcich sa zlúčenín podľa vynálezu sa vždy začína príkladom 1.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príprava stavebných kameňov všeobecného vzorca A z pantolaktónu, prípadne dialkylesterov kyseliny malónovej (DE 197 51 200.3, prípadne PCT/EP98/05064)

Príklad 1 (3S)-l-Oxa-2-oxo-3-(tetrahydropyran-2{RS)-yloxy)-4,4-dimetylcyklopentán r r

K roztoku 74,1 g (569 mmol) D-(-)-pantolaktónu vil bezvodého dichlórmetánu sa pod atmosférou suchého argónu pridá 102 ml 3,4-dihydro-2H-pyránu a 2 g pyridiniovej soli kyseliny p-toluénsulfónovej a získaná zmes sa mieša počas 16 hodín pri teplote 23 °C. Zmes sa potom naleje do nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, organická fáza sa oddelí a vysuší sa nad síranom sodným. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa zvyšok po odparení chromatografuje na asi 5 kg jemného silikagélu, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou n-hexánu a etylacetátu. Izoluje sa 119,5 g (558 mmol, 98 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1₃) :

1,13 (3H),	1,22 (3H),	1,46-1,91	(6H) ,
3,50-3,61 (1H),	3,86 (1H),	3,92 (1H),
4,01 (1H),	4,16 (1H),	5,16 (1H)	ppm.

Príklad 2 (2RS,3S)-l-0xa-2-hydroxy-3-(tetrahydropyran-2(RS)-yloxy)-4,4-dimetylcyklopentán

Roztok 117,5 g (548 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 1 v 2,4 1 bezvodého toluénu sa ochladí pod atmosférou suchého argónu na teplotu -70 °C, k tomuto roztoku sa pridá v priebehu 1 hodiny 540 ml 1,2 M roztoku diizobutylalumíniumhydridu v toluéne a získaná zmes sa mieša ešte počas 3 hodín pri teplote -70 ’C. Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu -20 °C, pridá sa k nej nasýtený roztok chloridu amónneho a voda a vylúčené hlinité soli sa oddelia filtráciou cez celit. Filtrát sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom horečnatým. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa izoluje 111,4 g (515 mmol, 94 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja, ktorý sa použije ďalej bez ďalšieho čistenia.

Infračervené spektrum (CHC1₃) :

3480, 3013, 2950, 2874, 1133, 1074, 1026 a 808 cm-1.

r r

Príklad 3 (3S) -2,2-Dimetyl-3-(tetrahydropyran-2(R)-yloxy)pent-4-en-l-ol a (3S)-2,2-dimetyl-3-(tetrahydropyran-2(S)-yloxy)pent-4-en-l-ol

K suspenzii 295 g metyltrifenylfosfóniumbromidu v 2,5 1 bezvodého tetrahydrofuránu sa pod atmosférou suchého argónu pridá pri teplote -60 °C 313 ml 2,4 M roztoku n-butyllitia v n-hexáne, zmes sa nechá zohriať na teplotu 23 °C, ďalej sa mieša a ochladí sa na teplotu 0 °C. Pridá sa roztok 66,2 g (306 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 2 v 250 ml tetrahydrofuránu, zmes sa nechá zohriať na teplotu 23 °C a mieša sa počas 18 hodín. Zmes sa naleje do nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, niekoľkokrát sa extrahuje dichlórmetánom a spojené organické extrakty sa vysušia nad síranom sodným. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa zvyšok chromatografuje na asi 5 1 jemného silikagélu, pričom sa použije elučná sústava tvorená gradientným systémom tvoreným n-hexánom a etylacetátom. Izoluje sa 36,5 g (170 mmol, 56 %) nepolárneho THP-izoméru požadovanej zlúčeniny, 14,4 g (67,3 mmol, 22 %) polárneho THP-izoméru požadovanej zlúčeniny a 7,2 g (33,3 mmol, 11 %) východiskovej látky, vo všetkých prípadoch vo forme bezfarebného oleja.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDClj) :

nepolárny izomér

0,	~8	(3H) ,	0, 92	(3H) ,	1,41-	1,58 (4H),
1,	63-	1,87 (2H),	3,18	(IH) ,	3,41	(IH) ,
3,	48	(IH) ,	3, 68	(IH) ,	3, 94	(IH) ,
4,	00	(IH) ,	4,43	(IH) ,	5,19	(IH) ,
5,	27	(IH) ,	5,75	(IH) ppm;

‘H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDClj) :

polárny izomér

0,93 (3H), 1,42-1,87 (6H),

3,30 (IH), 3,45 (IH), δ = 0,=3 (3H),

2,“6 (IH),

	69	• ŕ f > r t f '
3,58 (1H),	3,83 (1H),	3,89 (1H),
4,65 (1H),	5,12-5,27 (2H),	5,92 (1H) ppm

Príklad 4 (3S)-1-(terc-Butyldifenylsilyloxy)-2,2-dimetylpentan-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)pent-4-én

K roztoku 59,3 g (277 mmol) zmesi THP-izomérov získaných v príklade 3 v 1000 ml bezvodého dimetylformamidu sa pod atmosférou suchého argónu pridá 28 g imidazolu a 85 ml terc-butyldifenylchlórsilánu a získaná zmes sa mieša počas 16 hodín pri teplote 23 °C. Reakčná zmes sa naleje do vody, niekoľkokrát sa extrahuje dichlórmetánom, spojené organické extrakty sa premyjú vodou a vysušia sa nad síranom sodným. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa zvyšok chromatografuje na jemnom silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená gradientným systémom tvoreným n-hexánom a etylacetátom. Izoluje 106,7 g (236 mmol, 85 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

0,	89	(3H) ,		0,99	(3H),	1,08	(9H)
1,	34-	-1,82	(6H),	3,40	(1H) ,	3,51	(2H)
3,	76	(1H) ,		4,02	(1H) ,	4,67	(1H)
5,	18	(1H) ,		5,23	(1H) ,	5, 68	(1H)
7,	30-	7,48	(6H) ,	7,60-	7,73 (4H)	ppm.

Príklad 5 (35)-1-(terc-Butyldifenylsilyloxy)-2,2-dimetyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)pentan-5-ol

K roztoku 3,09 g (6,83 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 4 v 82 ml tetrahydrofuránu sa pod atmosférou suchého argónu pridá pri teplote 23 °C 13,1 ml 1 M roztoku boránu v tetrahydrofuráne a reakčná zmes sa nechá reagovať počas 1 hodiny.

Potom sa za chladenia ladom pridá 16,4 ml 5 % hydroxidu sodného a 8,2 ml 30 % roztoku peroxidu vodíka a získaná zmes sa mieša počas 30 minút. Zmes sa potom naleje do vody, niekoľkokrát sa extrahuje etylacetátom, spojené organické extrakty sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa nad síranom horečnatým. Zvyšok po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa prečistí chromatografiou na jemnom silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená gradientným systémom tvoreným n-hexánom a etylacetátom. Izoluje sa 1,78 g (3,78 mmol, 55 %) požadovanej zlúčeniny vo forme chromatograficky rozdeliteľnej zmesi oboch požadovaných THP-epimérov a 0,44 g (1,14 mmol, 17 %) požadovanej zlúčeniny z príkladu 6, vo všetkých prípadoch vo forme bezfarebného oleja.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1₃) :

nepolárny THP-izomér

δ =	0,80 (3H),	0,88	(3H) ,	1,10 (9H),
	1,18-1,80	(9H),	3,27	(IH) ,	3,39	(IH) ,
	3,48 (IH),		3, 64	(IH) ,	3,83	(IH) ,
	3,90-4,08	(2H) ,	4,09	(2H) ,	4,49	;ih) ,
	7,31-7,50	(6H) ,	7,58-	7,73 (4H)	ppm;

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

polárny THP-izomér

0,89	(3H) ,		0,98 (3H),		1,08	(9H)
1,36-	-1, 60	(4H) ,	1,62-1,79	(3H) ,	1,88	(IH)
2,03	(IH) ,		3,37 (IH),		3,50	(IH)
3, 57	(IH) ,		3,62-3,83	(4H) ,	4,70	(IH)
7,30-	-7,48	(6H) ,	7,61-7,73	(4H) ppm.

Príklad 6 (3S) -1-(terc-Butyldifenylsilyloxy)-2,2-dimetylpentán-3,5-diol

Roztok 570 mg (1,55 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 12 sa nechá reagovať spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom podľa príkladu 5 a po spracovaní a prečistení sa izoluje 410 mg (1,06 mmol, 68 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1₃) :

0,82 (3H),		0, 93	(3H) ,	1,08	(9H) ,
1,56-1,79	(2H) (	3, 11	(1H) ,	3, 50	(2H) ,
3,78-3,92	(3H) ,	4,02	(1H) ,	7,34-	-7,51 (1H)
7,61-7,71	(4H)	ppm.

Príklad 7 (4S)-[2-Metyl-l-(terc-butyldifenylsilyloxy)prop-2-yl]-2,2-dimetyl-[1,3]-dioxán

Variant I

K roztoku 100 mg (0,212 mmol) zlúčenín získaných v príklade 5 v 2,6 ml bezvodého acetónu sa pod atmosférou suchého argónu pridá 78,9 mg síranu meďnatého a na špičku špachtle monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej a zmes sa mieša počas 16 hodín pri teplote 23 °C. Pridá sa nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje niekoľkokrát dietyléterom, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa r.=d síranom sodným. Zvyšok získaný po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa prečistí chromatografiou na jenom silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená gradientným systémom tvoreným n-hexánom a etylacetátom. Izoluje sa 24 mg (56 μπιοί, 27 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CCC1₂) :

δ =	0,83	(3H) ,	0,89	(3H) ,	1,07	(9H) ,
	1,30	(1H) ,	1,36	(1H) ,	1,4 4	' 3H) ,
	1,71	(1H) ,	3,24	(1H) ,	3,62	víri) ,
	3,86	(1H) ,	3, 91-	4,03 (2H),	7,31-	7,48

7,61-7,74 (4H) ppm.

Variant II

320 mg (0,88 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 6 sa nechá reagovať spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom podľa príkladu 7 a po spracovaní a prečistení sa izoluje 234 mg (0,548 mmol, 62 %) požadovanej zlúčeniny.

Variant III

K roztoku 6,60 g (14,5 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 6 v 250 ml bezvodého dichlórmetánu sa pod atmosférou suchého argónu pridá 10 ml 2,2-dimetoxypropánu a 145 mg kyseliny gáfor-10-sulfónovej a získaná zmes sa mieša počas 6 hodín pri teplote 23 °C. Pridá sa trietylamín, zmes sa zriedi etylacetátom, premyje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa zvyšok chromatografuje na jemnom silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou n-hexánu a etylacetátu. Izoluje sa 5,52 g (12,9 mmol, 89 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

Príklad 8 (4S)-4-(2-Metyl-l-hydroxyprop-2-yl)-2,2-dimetyl-[1,3]-dioxán

K roztoku 5,6 g (13,1 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 7 v 75 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pod atmosférou suchého argónu pridá 39 ml IM roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne a zmes sa zohrieva počas 16 hodín na teplotu 50 °C. Pridá sa nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného a získaná zmes sa extrahuje niekoľkokrát etylacetátom, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Zvyšok získaný po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa prečistí chromatografiou na jemnom silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená gradientným systémom tvoreným n-hexánom a etylacetátom. Izoluje sa 2,43 g (12,9 mmol, 99 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

r r

δ =	0,87	(3H) ,	0,90
	1, 37	(1H) ,	1,43
	2, 93	(1H) ,	3,36
	3,79	(1H) ,	3,87

<· r

73	r t r f r ► · Γ r '
(3H) ,	1,35 (1H),
(3H) ,	1,77 (1H),
(1H) ,	3,53 (1H),
(1H) ,	3,96 (1H) ppm.

Príklad 9 (4S) -4- (2-Metyľľoxoprop-2-yl) -2,2-dimetyľ [1,3] -dioxán

Roztok 0,13 ml oxalylchloridu v 5,7 ml bezvodého dichlórmetánu sa pod atmosférou suchého argónu ochladí na teplotu -70 °C, pridá sa k nemu 0,21 ml dimetylsulfoxidu a roztok 200 mg (1,06 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 1 v 5,7 ml bezvodého dichlórmetánu a získaná zmes sa mieša počas 30 minút. Potom sa pridá 0, 65 ml trietylaminu, zmes sa nechá reagovať počas 1 hodiny pri teplote 30 °C a pridá sa k nej n-hexán a nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa cddelí, vodná fáza sa ešte niekoľkokrát extrahuje n-hexánom, spojené organické extrakty sa premyjú vedou a vysušia sa nad síranom horečnatým. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa zvyšok použije ďalej bez ďalšieho čistenia.

Príklad 10 (4S) -4- (2-Metyl-3 (RS) -hydroxypent-2-yl) -2,2-dimetyľ [1,3] -dioxán

K roztoku 900 mg (4,83 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 9 v 14 ml bezvodého dietyléteru sa pod atmosférou suchého argónu pridá pri teplote 0 °C 2,42 ml 2,4 M roztoku etylmagnéziumbromidu v dietyléteri a získaná zmes sa zohrieva za miešania na teplotu 23 °C počas 16 hodín. Pridá sa nasýtený roztok chloridu amónneho, organická fáza sa oddelí a vysuší sa nad síranom horečnatým. Zvyšok získaný po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa prečistí chromatografiou na jemnom silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená gradientným systémom tvoreným n-hexánom a etylacetátom. Izoluje sa 321 mg (1,48 mmol, 31 %) nepolárneho 3R- alebo 3S-epiméru požadovanej zlúčeniny, 542 mg (2,51 mmol, 52 %) polárneho 3S- alebo 3R-epiméru požadovanej zlúčeniny a mg požadovanej zlúčeniny opísanej v príklade 8, vo všetkých prípadoch vo forme bezfarebného oleja.

^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1₃) :

nepolárny izomér

δ =	0,86	(3H) ,	0,89	(3H) ,	1,03	(3H) ,
	1,25-	1,37 (2H),	1,37	(3H) ,	1,46	(1H) ,
	1,4 9	Í1H) ,	1,84	(1H) ,	3, 35	(1H) ,
	3, 55	(1H) ,	3,81-	4,02 (3H)	ppm;

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1₃) :

polárny izomér

δ =	0,72	(3H),	0,91 (3H),
	1,25-	1,44 (2H),	1,38 (3H),
	1,49	(3H) ,	1,76 (1H),
	3, 63	(1H) ,	3,79-4,03 (3H)

0,99 (3H) ,

1,43-1,60 (1H),

3,39 (1H), ppm.

Príklad 11 (4S) -4-(2-Metyl-3-oxopent-2-yl)-2,2-dimetyl-[1,3]-dioxán

K roztoku 850 mg (3,93 mmol) zmesi zlúčenín získaných v príklade 10 v 63 ml bezvodého dichlórmetánu sa pridá molekulové sito (4Ĺ, asi 80 guľôčok), 690 mg K-metylmorfolín-N-oxidu a 70 mg tetrapropylamóniumperrutenistanu a získaná zmes sa mieša pod atmosférou suchého argónu počas 16 hodín pri teplote 23 °C. Zmes sa zahusti a získaný surový produkt sa prečistí chromatografiou na asi 200 ml jemného silikagélu, pričom sa použije elučná sústava tvorená gradientom systému obsahujúcim n-hexán a etylacetát. Izoluje sa 728 mg (3,39 mmcl, 86 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (COC1₃) :

δ = 1,00 (3H),

1,31 (1H),

1,07 (3H)

1,32 (3H)

1,11 (3H),

1,41 (3H),

	75	r e * r f r »1 -
1,62 (1H),	2,52 (2H),	3,86 (1H),
3,97 (1H),	4,05 (1H) ppm.

Príklad 12 (3S) -1- (terc-Butyldifenylsilyloxy) -2,2-dimetyl-3-hydŕoxyper.~-4-é n

K roztoku 106,7 g (236 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 4 v 1,5 1 bezvodého etanolu sa pod atmosférou suchého argónu pridá 5,9 g pyridinium-p-toluénsulfonátu a získaná zmes sa zohrieva na teplotu 50 °C počas 6 hodín. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok chromatografuje na jemnom silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou n-hexánu a etylacetátu. Izoluje sa 82,6 g (224 mmol, 95 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja, ktorý ešte obsahuje asi 5 g etoxytetrahydropyránu.

‘H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

analytická vzorka

δ =	0,89	(6H) ,	1,08	(9H) ,	3,45 (3H),
	3,49	ί 1H) ,	3, 58	(1H) ,	4,09 (1H),
	5, 33	(1H) ,	5,93	(1H) ,	7,34-7,51 (6
	7,63-	•7,73 (4H)	ppm.

Príklad 13 (4S) -4-((2RS)-3-Metyl-2-hydroxyprop-3-yl)-2,2-dimetyl-[1,3;—

-dioxán

Analogicky ako v príklade 10 sa 450 mg (2,42 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 9 nechá reagovať s metylmagnéziumbromidom. Po spracovaní a prečistení sa izoluje 431 mg (2,13 mmol,

%) chromatograficky rozdelitelnej zmesi požadovaných epimérnych zlúčenín vo forme bezfarebného oleja.

Príklad 14 (4S)-4-(3-Metyl-2-cxoprop-3-yl)-2,2-dimetyl-[1,3]-dioxán

Analogicky ako v príklade 11 sa nechá reagovať 420 mg (2,08 mmol) zlúčenín získaných v príklade 13. Po spracovaní a prečistení sa izoluje 388 mg (1,94 mmol, 93 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

δ =	1,08	(3H)	1,12	(3H) ,	1,33	(3H) ,
	1,35	(1H) ,	1,42	(3H) ,	1, 63	(1H) ,
	2,17	(3H) ,	3,87	(1H) ,	3, 98	(1H) ,

4,04 (1H) ppm.

Príklad 15 (4 S)-4-((3RS)-2-Metyl-3-hydroxyhex-2-yl)-2,2-dimetyl-[1,3]-dioxá n

Analogicky ako v príklade 10 sa 450 mg (2,42 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 9 nechá reagovať s n-propylmagnéziumbromidom. Po spracovaní a prečistení sa izoluje celkovo 244 mg (1,06 mmol, 44 %) rozdelitelnej zmesi požadovaných epimérnych zlúčenín a 191 mg požadovanej zlúčeniny opísanej v príklade 8, vo všetkých prípadoch vo forme bezfarebného oleja.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

nepolárny izomér

δ =	0,87	(3H) ,	0,89	(3H) ,	0, 94	(3H) ,
	1,25-	1,52 (4H ,	1,38	(3H) ,	1,45	(3H' ,
	1,66	(1H) ,	1,85	(1H) ,	3,46	(ih: ,

polárny izomér

3,80-4,02 (4H) ppm;

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

δ =	0,73	(3H) ,	0, 92	(3H) ,	0,95 (3H),
	1, 19-	1,84 (6H),	1, 37	(3H) ,	1,49 (3H),
	3,49	(3H) ,	3,60	(1H) ,	3,80-4,03 (3H) ppm.

Príklad 16 (4S) -4- (2-Metyľ3-oxohex-2-yl) -2,2-dimetyl- [1,3] -dioxán

Analogicky ako v príklade 11 sa nechá reagovať 230 mg (1,00 mmol) zlúčenín získaných v príklade 15. Po spracovaní a prečistení sa izoluje 185 mg (0,81 mmol, 81 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

δ =	0,88 (3H),	1,04	(3H) ,	1,12	(3H)
	1,22-1,37	(1H) ,	1,31	(3H) ,	1,	40	(3H)
	1,48-1,71	(3H) ,	2,46	(2H) ,	3,	83	(1H)
	3,96 (1H),		4,04	(1H) ppm.

Príklad 17 (4R)-4-(2-Metyl-3-oxopent-2-yl)-2,2-dimetyl-[1,3]-dioxán

Z L-(+)-pantolaktónu sa analogicky ako v príkladoch 1 až 9 a 12 pripraví cez enantiomérne medzistupne požadovaná zlúčenina.

^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDClj) :

δ = 1,00 (3H),	1,07	<3H) ,	1,12	(3H)
1,24-1,37 (1H),	1,31	(3H),	1,40	(3H)
1,61 (1H),	2,50	<2H) ,	3, 84	(1H)
3,95 (1H),	4,03	(1H) ppm.

Príklad 18 (4R' -4-(3-Metyl-2-cxcprop-3-yl)-2,2-dimetyl-[1,3[-dioxán

Z L-(+)-pantolaktónu sa analogicky ako v príkladoch 1 až 9 a 12 až 14 pripraví cez enantiomérne medzistupne požadovaná zlúčenina .

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1₃) :

δ =	1,07	(3H) ,	1, 12	(3H) ,	1,30-1,39 (1H),
	1,33	(3H) ,	1,43	(3H) ,	1, 62	(1H) ,
	2,17	(3H) ,	3, 86	(1H) ,	3,96	(1H) ,
	4,03	(1H) ppm.

Príklad 19 (4R)-4-(2-Metyl-3-oxohex-2-yl)-2,2-dimetyl-[1,3]-dioxán

Z L-(+)-pantolaktónu sa analogicky ako v príkladoch 1 až 9 a 12, 15 a 16 pripraví cez enantiomérne medzistupne požadovaná zlúčenina.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

0,88 (3H),		1,04	(3H) ,	1,12	(3H) ,
1,22-1,37	ílH) ,	1,3í	(3H) ,	1,41	(3H) ,
1,48-1,72	(3H) ,	2,47	(2H) ,	3,84	(1H) ,
3,96 (1H),		4,05	(1H) ppm.

Príklad 20 (2S,4 S)-2-(2-Kyanofenyl)-4-:2-metyl-l-(terc-butyldifenylsilyloxy)prop-2-yl]-[1,3]-dioxán

K roztoku 1,00 g (2,59 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 6 v 50 ml benzénu sa pridá =50 mg 2-kyanobenzaldehydu a na špičku špachtle monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej, a získaná zmes sa zohrieva pod atmosférou suchého argónu na teplotu varu pod spätným chladičom počas 16 hodín, pričom sa použije odlučovač vody. Pridá sa 0,5 ml trietylamínu, zmes sa zriedi etylacetátom, premyje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa zvyšok chromatografuje na jemnom silikagéli, pričom sa

Ί9 použije elučná sústava tvorená zmesou n-hexánu a etylacetátu. Izoluje sa 1,22 g (2,44 mmol, 94 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

δ =	0, 99	(6H) ,	1,05 (9H),	1,47	(1H) ,
	1, 98	(1H) ,	3,34 (1H),	3, 63	(1H) ,
	3,96-	•4,08 (2H) ,	4,31 (1H),	5,75	(1H) ,
	7, 17	(2H) ,	7,24-7,51 (5H),	7,51-	7,7 4 (7H) ppm

Príklad 21 (2S, 4S) -2- (2-Kyanofenyl) -4- (2-nietyl-l-hydroxyprop-2-yl) -[1,3]-dioxán

Analogicky ako v príklade 8 sa nechá reagovať 1,22 g (2,44 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 20 a po spracovaní a prečistení sa izoluje 593 mg (2,27 mmol, 93 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1₃) :

0,89	(3H) ,	0,97	(3H) ,	1,51	(1H) ,
2,01	(1H) ,	2, 42	(1H) ,	3,31	(1H) ,
3,72	Í1H) ,	3, 97	(1H) ,	4,02	(1H) ,
4,39	(1H) ,	5,78	(1H) ,	7,46	(1H) ,
7,63(1H) ,	7,69	(1H) ,	7,75	(1H) ppm

Príklad 22 (2S,4S)-2-(2-Kyanofenyl)-4-(2-metyl-l-oxo-prop-2-yl)-[1,3]dioxán

Analogicky ako v príklade 9 sa nechá reagovať 570 mg (2,18 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 21 a po spracovaní sa izoluje 780 mg (2,27 mmol, 93 %) požadovanej zlúčeniny vo forme žltého oleja, ktorý sa použije ďalej bez ďalšieho čistenia.

Príklad 23 (2S,4S)-2-(2-Kyanofenyl)-4-(3(RS)-2-metyl-3-hydroxypent-2-yl) -[1,3]-dioxán

Analogicky ako v príklade 10 sa nechá reagovať 780 mg (max. 2,18 mmol) surového produktu získaného v príklade 22 a po spracovaní a prečistení sa získa 468 mg (1,62 mmol, 74 %) epimérnych zlúčenín vo forme bezfarebného oleja.

^XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1-.) :

δ = 0,81-1,09 (9H)

2,04 (IH),

3,41-3,59 (IH)

5,78 (0,45H),

7,54-7,78 (3H)

1,22-1,43 (IH),

2,35 (0,55H),

3,89-4,13 (2H),

5,81 (0,55H), ppm.

1,43-1,70 (2H),

2,89 (0,45H),

4,36 (IH),

7,45 (IH),

Príklad 24 (2S,4S)-1-(2-Kyanofenyl)-4-(2-metyl-3-oxopent-2-yl) -[1,3]-dioxán

Analogicky ako v príklade 11 sa nechá reagovať 463 mg (1,60 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 23 a po spracovaní a prečistení sa izoluje 420 mg (1,46 mmol, 91 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1-.) :

1,00	(3H) ,	1,19	(3H) ,	1,24	(3H)
1/49	(IH) ,	1,92	(IH) ,	2,5c	(2H)
4,03	(IH) ,	4,16	(IH) ,	4,32	(IH)
5,78	(IH) ,	7,44	(IH) ,	7,60	(IH)
7,64-	7,72 (2H)	ppm.

Príklad 25 (4S, 2S)-4-[2-Mety1-1-(terc-butyldifenylsilyloxy)prop-2-yl]-[1,3]-dioxán

Analogicky ako v príklade 20 sa nechá reagovať 1,00 g (2,59 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 6 v 50 ml toluénu, pričom sa použije benzaldehyd, a po spracovaní a prečistení sa izoluje 1,2 g (2,53 mmol, 98 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

0,93 (3H),	1,00	(3H) ,	1,07	(9H) ,
1,43 (1H),	1, 92	(1H) ,	3, 30	(1H) ,
3,72 (1H),	3, 95	(1H) ,	4,00	(1H) ,
4,30 (1H),	5,53	<1H) ,	7,18	(2H) ,
7,29-7,49 (9H),	7,61	(2H) ,	7,67	(2H) ppm.

Príklad 26 (4S,2S)-4-(2-Metyl-l-hydroxyprop-2-yl]-2-fenyl-[1,3]-dioxán

Analogicky akc v príklade 8 sa nechá reagovať 1,20 g (2,53 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 25 a po spracovaní a prečistení sa izoluje 518 mg (2,19 mmol, 87 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

^-Nukleárne maanetickorezcnančné spektrum (CDC1₃) :

δ =	0,98	(6H) ,	1,49	(1H) ,	2,00	(1H) ,
	2,49	(1H) ,	3, 46	(1H) ,	3, 62	(1H) ,
	3,81	(1H) ,	3, 98	(1H) ,	4,33	(1H) ,
	5, 51	í1H) ,	7,30-	7,41 (3H),	7,41-	•7,51 (2H) ppm.

Príklad 27 (2S,4 S)-4-(2-Metyl-l-oxoprop-2-yl)-2-fenyl-[1,3]-dioxán

Analogicky akc v príklade 9 sa nechá reagovať 500 mg (2,12 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 26 a po spracovaní sa izoluje 715 mg požadovanej zlúčeniny vo forme žltého oleja, ktorá sa ďalej použije bez ďalšieho čistenia.

Príklad 28 (2S,45)-4-( i3RS)-2-Metyl-3-hydroxypent-2-yl]-2-fenyl-

-[1,3]-dioxán

Analogicky ako v príklade 10 sa nechá reagovať 715 mg (max. 2,12 mmol) surového produktu získaného v príklade 27 a po spracovaní a prečistení sa izoluje 440 mg (1,66 mmol, 79 %) požadovaných epimérnych zlúčenín vo forme bezfarebného oleja.

'^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

0,80-1,10	(9H), 1,23-1,42 (1H),	1,42-1,70	(2H)
1,90-2,16	(1H), 2,92	(0,6H),	3,	0^	(0,4H	) ,
3,40-3,53	(1H), 3,86	(1H) ,	3,	42	(1H) ,
5,49 (0,4H), 5,55	(0,6H) ,		28-	7,40	(3H)
7,40-7,51	(2H) ppm.

Príklad 29 (2S, 4S) -4- (2-Metyl-3-oxopent-2-yl)-2-fenyl-[1,3]-dioxán

Analogicky ako v príklade 11 sa nechá reagovať 435 mg (1,65 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 28 a po spracovaní a prečistení sa izoluje 410 mg (1,56 mmol, 95 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCls):

δ =	1,02	(3H) ,	1,17	(3H) ,	1,23	í 3H) ,
	1,44	(1H) ,	2,58	(2H) ,	3, 97	(1H) ,
	4,06	(1H) ,	4,3 C·	(1H),	5, 50	(1H) ,

^,28-^,49 (5H) ppm.

Príklad 30 (4S)-4-[2-Metyl-1-(herc-butyldifenylsilyloxy)prop-2-yl]-2,2-pentair.etylén- [1,3] -dioxán

Analogicky ako v príklade 20 sa nechá reagovať 1,00 g (2,59 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 6 v 50 ml toluénu, pričom sa použije cyklohexanón, a po spracovaní a prečistení sa izoluje 1,09 g (2,34 mmol, 90 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1₃) :

δ =	0,84	(3H) ,	0, 89	(3H) ,	0,97-1,10 (10H),
	1,20-	1,64 (9H),	1,71	(1H) ,	2,13 (1H),
	3, 33	(1H) ,	3,56	(1H) ,	3,81 (1H),
	3,89	(1H) ,	3,99	(1H) ,	7,32-7,49 (6H),

7,60-7,74 (4H) ppm.

Príklad 31 (4S)-4-(2-Metyl-l-hydroxyprop-2-yl]-2,2-pentametylén-[1,3]-dioxán

Analogicky ako v príklade 8 sa nechá reagovať 1,09 g (2,34 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 30 a po spracovaní a prečistení sa izoluje 470 mg (2,06 mmol, 88 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

δ =	0,88	(3H) ,	0, 94	(3H) ,	1,24-1,71 (10H),
	1,81	(1H) ,	2,18	(1H) ,	3,09 (1H),
	3,39	(1H) ,	3,60	(1H) ,	3,80 (1H),
	3,87	(1H) ,	4,02	(1H) ppm.

Príklad 32 (4 S)-4-(2-Metyl-l-oxoprop-2-yl)-2,2-pentametylén-[1,3]-dioxán

Analogicky ako v príklade 9 sa nechá reagovať 450 mg (1,97 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 31 a po spracovaní sa izoluje 678 mg požadovanej zlúčeniny vo forme žltého oleja, ktorá sa ďalej použije bez ďalšieho čistenia.

Príklad 33 (4S)-4-(2-Metyl-3-hydroxypent-2-yl]-2,2-pentametylén-[1,3]-dioxán

Analogicky ako v príklade 10 sa nechá reagovať 678 mg (max.

1,97 mmol) surového produktu získaného v príklade 32 a po spracovaní a prečistení sa izoluje 391 mg (1,54 mmol, 77 %) požadovaných epimérnych zlúčenín vo forme bezfarebného oleja.

^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1₃) :

δ= 0,70-1,08 (9H), 1,23-1,98 (13H), 2,01-2,13 (1H),

3,37-3,50 (1H), 3,61 (0,5H), 3,80-4,06 (3,5H) ppm.

Príklad 34 (4S)-(2-Metyl-3-oxopent-2-yl)-2,2-pentametylén-[1,3]-dioxán

Analogicky ako v príklade 11 sa nechá reagovať 386 mg (1,51 mm.cl) zlúčeniny získanej v príklade 33 a po spracovaní a prečistení sa izoluje 376 mg (1,48 mmol, 98 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

δ = 1,01 (3H),

1,09 (3H),

1,17 (3H),

1,22-1,38 (3H),

1,40-1,72 (8H),

2,15 (1H),

2,57 (2H),

3,81 (1H),

3,92-4,07 (1H) ppm.

Príklad 35 (4S)-4-[2-Metyl-l-(terc-butyldifenylsilyloxy)prop-2-yl]-2,2-tetrametylén-[1,3]-dioxán

Analogicky ako v príklade 20 sa nechá reagovať 1,00 g (2,59 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 6 v 50 ml toluénu, pričom sa použije cyklopentanón, a po spracovaní a prečistení sa izoluje 997 mg (2,20 mmol, 85 %) požadovanej zlúčeniny vo forme r » bezfarebného oleja.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

δ =	0,84 (3H),	0,88 (3H),	0,99-1,10 (10H),
	1,30	(9H) ,	1,50-1,99	(8H) ,	3,23 (1H),
	3,60	(1H) ,	3,80-3,98	(3H) ,	7,31-7,49	(6H) ,
	7,61-	7,73 (4H)	ppm.

Príklad 36 (4 S)-4-(2-Metyl-l-hydroxyprop-2-yl]-2,2-tetrametylén-[1,3]-dioxán

Analogicky ako v príklade 8 sa nechá reagovať 997 mg (2,20 mmcl) zlúčeniny získanej v príklade 35 a po spracovaní a prečistení sa izoluje 415 mg (.1,94 mmol, 88 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1₃) :

δ =	0,90	(6H) ,	1,36	(1H) ,	1,53-2,02	(9H) ,
	2,93	(1H) ,	3, 39	(1H) ,	3, 55	(1H) ,
	3,70	(1H) ,	3,87	(1H) ,	3, 96	(1H)	ppm.

Príklad 37 (4 S)-4-(2-Metyl-l-oxoprop-2-yl)-2,2-tetrametylén-[1,3]-dioxán

Analogicky ako v príklade 9 sa nechá reagovať 400 mg (1,8 mmcľ zlúčeniny získanej v príklade 36 a po spracovaní sa izoluje 611 mg požadovanej zlúčeniny vo forme žltého oleja, ktorá sa ďalej použije bez ďalšieho čistenia.

Príklad 38 (4S) -4-(2-Metyl-3-hydroxypent-2-yl]-2,2-tetrametylén-[1,3]-dioxán

Analogicky ako v príklade 10 sa nechá reagovať 611 mg (max. 1,87 mmol) surového produktu získaného v príklade 37 a po spracovaní a prečistení sa izoluje 353 mg (1,46 mmol, 78 %) požadovaných epimérnych zlúčenín vo forme bezfarebného oleja.

^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

δ = 0,71-1,09 (9H),

1,78-2,02 (5H),

3,76 (1H),

1,20-1,44 (2H),

3,32-3,44 (1H),

3,80-4,02 (2H) ppm.

1,44-1,78 (5H),

3,51-3,60 (1H),

Príklad 39 (4 S)-4-(2-Metyl-3-oxopent-2-yl)-2,2-tetrametylen-[1,3]-dioxán

Analogicky ako v príklade 11 sa nechá reagovať 348 mg (1,44 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 38 a po spracovaní a prečistení sa izoluje 332 mg (1,38 mmol, 96 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

^XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

ó =	1, 00	(3H) ,	1,07 (3H),		1,17 (3H),
	1,31	(1H) ,	1,5C-2,00	(9H) ,	2,52 (2H),
	3,84	(1H) ,	3,88-3,99	(2H) ppm.

Príklad 40

1,1-Cyklobutándimetanol

K roztoku 20 g (99,9 mmol) dietylesteru kyseliny 1,1-cyklobutándikarboxylovej v 200 ml absolútneho tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C po kvapkách pridá 170 ml 1,2 M roztoku diizobutylalumíniumhydridu. Získaná zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote 0 °C a pričá sa k nej 30 ml vody. Zmes sa pocom prefiltruje cez celit. Filtrát sa vo vákuu vysuší nad síranom sodným. Získaný surový produkt (9,9 g, 85,2 mmol, 85 *) sa cez ďalšieho čistenia použije v nasledovnom stupni.

Príklad 41

1-({[Dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy}metyl)cyklobutánmetanol

K suspenzii 3,4 g hydridu sodného (60 % v oleji) v 35 ml absolútneho tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C pridá roztok 9,9 g (85 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 40 v 100 ml absolútneho tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša počas 30 minút a potom sa k nej pridá roztok 12,8 g terc-butyldimetylsilylchloridu v 50 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote 25 °C a získaná reakčná zmes sa naleje do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Po odparení rozpúšťadla vo vákuu sa získaný surový produkt chromatografuje na stĺpci silikagélu, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou hexánu a etylacetátu. Získa sa 13,5 g (58,6 mmol, 69 %) požadovanej zlúčeniny.

^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1₃) :

δ= 0,04 (6H), 9,90 (9H), 1,70-2,00 (6H),

3,70 (4 H) ppm.

Príklad 42

1-({[Dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oxyjmetyl)cyklobutánkarbaldehyd ml cxalylchloridu sa rozpustí v 100 ml dichlórmetánu. Získaný roztok sa ochladí na teplotu -78 °C a k roztoku sa pridá 13 ml dimetylsulfoxidu. Zmes sa mieša ešte počas 3 minút a pridá sa k nej roztok 13,5 g (58,6 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 41 v 80 ml dichlórmetánu. Po ďalších 15 minútach miešania sa k zmesi po kvapkách pridá 58 ml trietylamínu. Potom sa zmes nechá zohriať na teplotu 0 °C. Reakčná zmes sa následne naleje na nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného. Získaná zmes sa extrahuje dichlórmetánom, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí sa vo vákuu. Po chromatografii surového produktu na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou hexánu a etylacetátu, sa získa 7,7 g (33,7 mmol, 58 %) požadovanej zlúčeniny.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1₃) :

δ = 9,70 s (1H), 3,83 s (2H), 2,20-2,30 m (2H) ,

1,85-2,00 m (4H), 0,90 s (9H), 0,03 s (6H) ppm.

Príklad 43 {1P- [la (R*) , 2β] } -2-Fenylcyklohexyl-3- [1- ({ [dimetyl - (1, ľdimetyľ etyl) silyl]oxy}metyl)cyklobutyl]-3-hydroxypropanoát (A) a {1Λ-[la(S*), 2β]}-2-fenylcyklohexyľ3-[1-({[dimetyl-(1,1-dimetyletyl) silyl]oxyjmetyl)cyklobutyl]-3-hydroxypropanoát (B)

Zo 7,2 ml diizopropylamínu a butyllítia (32 ml 1,6 M roztoku v hexáne) sa v absolútnom tetrahydrofuráne pripraví lítiumdiizcpropylamid. Potom sa pri teplote -78 °C pridá roztok 11,2 g (lR-trans)-2-fenylcyklohexylacetátu v 100 ml absolútneho tetrahydrofuránu a zmes sa mieša pri tejto teplote ešte počas 30 minút. Potom sa pridá roztok 7,7 g (33,7 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 42 v 50 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša počas 1,5 hodiny pri teplote -78 °C a reakčná zmes sa naleje do nasýteného roztoku chloridu amónneho. Zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje nasýteným chloridom sodným, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí sa vc vákuu. Po chromatografii surového produktu na stĺpci silikagélu, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou hexánu a etylacetátu, sa získa 6,34 g (14,2 mmol, 42 %) požadovanej zlúčeniny A a 4,22 g (9,4 mmol, 28 %) požadovanej zlúčeniny B.

‘H-Kuíleárr.g magnetickorezonančné spektrum ;2DC1₃) :

zlúčenina A

δ =	0,04	(6H),	0, 98	(9H),	2,69 (1H),
	3,08	(1H) ,	3, 60	(1H) ,	3,78-3,84 (1H),
	4,97	(1H) ,	-7,15-	-7,30 (5H)	ppm;

e * ¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

zlúčenina B

δ = 0,03	(6H) ,	0,90 (9H),	2,68 (IH),
2,80	(IH) ,	3,56 (2H),	3,68-3,72 (IH),
4,99	(IH) ,	7,18-7,30 (5H)	ppm.
Príklad 44

{S) -1-[1-({[Dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy)metyl)cyklobutyl] -1,3-propándiol

K roztoku 1 g (2,24 mmol) zlúčeniny A získanej v príklade 43 v 10 ml absolútneho toluénu sa pri teplote 0 °C po kvapkách pridajú 4 ml 1,2 M roztoku diizobutylalumíniumhydridu v toluéne. Reakčná zmes sa mieša počas 1,5 hodiny pri teplote 0 °C a pridá sa k nej 5 ml vody. Zmes sa prefiltruje cez celit, filtráz sa vysuší nad síranom sodným a zahustí sa vo vákuu. Po chromatografii surového produktu na stĺpci silikagélu, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou hexánu a etylacetátu, sa získa 370 mg (1,35 mmol, 60 %) požadovanej zlúčeniny.

^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCľ.3) :

δ =	0,05	(6H) ,	0,90	(9H) ,	1,55-1,60 (2H),
	1,80	(2H) ,	1,90	(3H),	2,10 (IH),
	3,75	(IH) ,	3,85-	3,95 (4H) ppm.

Príklad 45 {S)-2,2-Dimetyl-4-[1-({[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy} -metyl)cyklobutyl]-1,3-dioxán

370 mg (1,35 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 44 sa rozpustí v 10 ml acetónu. K získanému roztoku sa pridá na špičku špachtle kyseliny p-toluénsulfónovej a získaná zmes sa potom mieša počas 2 hodín pri teplote 25 °C. Potom sa reakčná zmes naleje na nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného. Zmes sa exe r ' trahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí sa vo vákuu. Po chromatografii na stĺpci silikagélu, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou hexánu a etylacetátu, sa získa 338 mg (1,07 mmol, 79 %) požadovanej zlúčeniny.

^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDClj) :

δ = 0,03	(6H) ,	0,88 (9H),	1,38 (3H),
1,42	(3H) ,	1,50-1,80 (4H),	2,00 (1H),
3,52	(1H) ,	3,62 (1H),	3,85-4,00 (3H) ppm.
Príklad 46

(R)-1-[1-({[Dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy)metyl)cyklobutyl] -1,3-propándiol

Analogicky ako v príklade 44 sa nechá reagovať 700 mg (1,57 mmol) zlúčeniny B pripravenej v príklade 43 a po spracovaní a prečistení sa získa 250 mg (0,91 mmol, 58 *) požadovanej zlúčeniny. ^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum je presne také isré ako spektrum uvedené v príklade 44.

Príklad 47 (R)-2,2-Dimetyl-4-[1-({[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy}-metylj cyklobutyl]-1,3-dioxán

Analogicky ako v príklade 45 sa nechá reagovať 250 mg (0,91 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 46 a po spracovaní a prečistení sa izoluje 228 mg (0,72 mmol, 60 %) požadovanej zlúčeniny. Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum je presne také isté ako spektrum uvedené v príklade 45.

Príklad 48

1-[1-(í[Dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy}metyl)cyklobutyl]-1,3-propándiol

Analogicky ako v príklade 44 sa nechá reagovať 500 mg (1,12 mmol) zmesi zlúčeniny A a B získanej v príklade 43 a po spracovaní a prečistení sa izoluje 190 mg (0,69 mmol, 62 %) požadovanej zlúčeniny. ¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum je presne také isté ako spektrum uvedené v príklade 44.

Príklad 49

2,2-Dimetyl-4-[1-({[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy}metyl) -cyklobutyl]-1,3-dioxán

Analogicky ako v príklade 45 sa nechá reagovať 190 mg (0,69 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 48 a po spracovaní a prečistení sa izoluje 171 mg (0,54 mmol, 79 %) požadovanej zlúčeniny. ¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum je presne také isté ako spektrum uvedené v príklade 45.

Príklad 50 (lR-[la(3S*),2β] }-2-Fenylcyklohexyl-3-[1-({[dimetyl-(1,1-dimetyletyl) silyl]oxy}metyl)cyklobutyl]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]prcpanoát

Analogicky ako v príklade 1 .sa nechá reagovať 460 mg (1,03 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 43 a po spracovaní a prečistení sa izoluje 398 mg (0,75 mmol, 73 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1₃) :

0,01	(6H) ,	0,89	(9H) ,	1,24-1,97 (19H),
2,15-	2,27 (3H),	2, 66	(1H) ,	3,12 (1H),
3,50	(2H),	3,58	(1H) ,	3,98 (1H),
4,52	(1H) ,	4,87	(1H) ,	7,09-7,27 (5H) ppm.

Príklad 51

Kyselina {S)-3-[1-({[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy}metyl) 92

-cyklobutyl]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]propanová

420 mg (3,75 mmol) terc-butoxidu draselného sa suspenduje v 5 ml dietyléteru. Pridá sa 16 μΐ vody a získaná zmes sa mieša počas 5 minút. Potom sa pridá roztok 398 mg (0,75 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 50 v 5 ml dietyléteru. Zmes sa mieša počas 3 hodín. Potom sa reakčná zmes zriedi vodou a neutralizuje sa 10 % kyselinou chlorovodíkovou. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom, organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a zahusti sa vo vákuu. Po chromatografii surového produktu na stĺpci silikagélu, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou hexánu a etylacetátu, sa získa 112 mg (0,3 mmol) požadovanej zlúčeniny.

^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

δ =	0,01	(6H) ,	0, 90	(9H) ,	1,30-2,25 (10H),
	3,12	(IH) ,	3,50	(2H) ,	3,58 (IH),
	3, 98	(IH) ,	4,45	(IH) ppm.

Uvedený reakčný produkt sa môže po odštiepení silylovej ochrannej skupiny previesť oxidáciou uskutočnenou analogicky ako v príklade 9 r.a aldehyd, analogicky ako v príklade 10 podrobiť reakcii s organokovovou zlúčeninou, akou je napríklad XMgCHR^5aR^5b, najmä etvlmagnéziumbromid, a následnou oxidáciou uskutočnenou analogicky ako v príklade 11 sa získaná zmes alkoholov prevedie na zlúčeniny podľa nároku 1.

V prípade, že sa v príklade 40 východisková látka, ktorou je dietylester kyseliny 1,1-cyklobutándikarboxylovej, nahradí inými 2-substituov=nými alebo 2,2-disubstituov=r.ými malónesterovými derivátmi, analogicky ako v príkladoch 9, 10 a 40 až 51 sa môžu pripraviť nasledovné zlúčeniny:

R4a	R4b	R5a	RSb
_(CH:)ľ-	H	CH 3
- (CHľ) 2-	H	CH2-CH3

ŕ ŕ

R4a	R4b	R5a	R5b
- (CH2) 2-	H	(CH2)2-CH3
-(CH2)2-	H	ch2-c£h5
-(CH2)2-	H	(CH2)2-C6H5
- (CH2) 2-	ch3	ch3
- (CH2) 2-	ch3	ch2-ch3
- (CH2) 3-	H	ch3
“(CH?) 3-	H	CH2-CH3
-(CH2)3-	H	(CH2)2-CH3
- (CH2) 3-	H	ch2-c5h5
-(CH2)3-	H	(CH2)2-C6H5
- (CH2) 3-	ch3	ch3
- (CH2) 3-	ch3	ch2-ch3
— (CH2) 4 —	H	CHj
-(CH2)4-	H	ch2-ch3
-(CH2)4-	H	(CH2)2-CH3
- (CH2) 4-	H	CH2-CóH5
- (CH2)4-	H	(CH2)2-C6H5
- (CH2) 4-	ch3	CH3
- (CH2)4-	ch3	ch2-ch3
ch3	ch3	H	ch3

R4a	R4b	R5a	R5b
ch3	ch3	ch2ch3	ch2-ch3
ch3	ch3	H	(CH2)2-CH3
ch3	ch3	H	ch2-c6h5
ch3	ch3	H	(CH2) 2-C6H5
CH2CH3	ch2ch3	H	ch3
ch2ch3	ch2ch3	H	ch2-ch3
CHľCH5	ch2ch3	H	(CH2) 2-CH3
CH2CH3	ch2ch3	H	ch?-c6h5
ch2ch3	ch2ch3	H	(CH2)2-C6H5
ch3	ch2ch3	H	CH.
ch3	ch2ch3	H	ch2-ch3
ch3	ch2ch3	H	(CH2)2-CH3
ch3	ch2ch3	H	ch2-c6h5
ch3	ch2ch3	H	(CH2)2-CčH5

Príklad 52 (3S)-4,4-Dimetyl-5-cxo-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)pent-l-én

Analogicky ako v príklade 9 sa nechá reagovať 5,0 g (23,3 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 3 a po spracovaní sa izoluje 6,1 g požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja, ktorá sa použije ďalej bez ďalšieho čistenia.

Príklad 53 (3S,5RS)-4,4-Dimetyl-5-hydroxy-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-hept-l-én

Analogicky ako v-príklade 10 sa nechá reagovať 6,1 g (max. 23,3 mmol) surového produktu získaného v príklade 52 a po spracovaní a prečistení sa izoluje 1,59 g (6,56 mmol, 28 %) nepolárneho diastereoméru a 1,67 g (6,89 mmol, 30 %) polárneho diastereoméru, v oboch prípadoch vo forme bezfarebného oleja.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

nepolárny izomér

δ = 0,79 (3H),		0,84	(3H) ,	1,03	(3H) ,
1,23-1,62	(6H) ,	1,62-	1,88 (2H),	3,41-	3,58 (2H)
3,88-4,01	(2H) ,	4,08	(1H) ,	4,47	(1H) ,
5,20 (l.H),		5,29	(1H) ,	5,78	(1H)ppm;
^-Nukleárne magnetic	korezonančné spektrum	(CDCI3)
polárny izomér
δ = 0,8 (3n),		0,93	(3H) ,	1,01	(3H) ,
1,38 (6H),		1,47-	1,85 (7H),	3, 39-	3,57 (3H)
3,90 (1H),		4,04	(1H) ,	4,62	(1H) ,
5,21 (1H),		5,32	(1H) ,	5, 69	(1H) ppm.

Príklad 54 (3S, 5S) -4,4-Dimetyl-5-hydroxy-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)heptán-1,5-diol alebo/a (3S,5R)-4,4-dimetyl-5-hydroxy-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)heptán-1, 5-diol

Analogicky ako v príklade 5 sa nechá reagovať 1,59 g (6,56 mmol) nepolárneho alkoholu získaného v príklade 53 a po spracovaní sa izoluje 1,14 g (4,38 mmol, 67 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

0,78 (6H),		1,01	(3H) ,		1,28	(1H) ,
1,36-1,64	(6H) ,	1, 64-	1, 93	(4H) ,	3,41-	3,55 (2H),
3,61-3,82	(2H) ,	3, 87	(1H) ,		3, 99	(1H) ,
4,28 (1H),		4,56	(1H)	ppm.

Príklad 55 (3S,5R alebo 5S)-l-Benzoyloxy-4,4-dimetyl-3-(tetranydropyran-2-yloxy)heptan-5-ol

K roztoku 1,04 g (3,99 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 54 v 20 ml bezvodého pyridinu sa pod atmosférou suchého argónu pridá 476 ml benzoylchloridu a získaná zmes sa mieša počas 16 hodín pri teplote 23 °C. P.eakčná zmes sa naleje do nasýteného roztoku hydroger.uhličitanu sodného, zmes sa extrahuje dichlórmetánom a vysuší sa nad síranom sodným. Zvyšok získaný po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa prečisti chromatografiou na asi 300 ml jemného silikaaélu, pričom sa použije elučná sústava tvorená gradientnýrr. systémom obsahujúcim n-hexán a etylacetát. Izoluje sa ~!zz mg .2,15 mmol, 54 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja a 352 mg východiskovej látky.

^XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

δ = 0,83 ' 6H),

1,38-1,58 (5H),

1,04 (3H),

1,74-1,99 (3H),

1,31 (1H),

2,12 (1H), r r

3,90-4,03 (2H),

7,58 (1H),

3,40 (1Η),

4,28-4,56 (4H),

8,05 (2H) ppm.

3,52 (1H),

7,45 (2H),

Príklad 56

38) -l-Ber.zcyloxy-4,4-dimetyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) heptan-5-ón

Analogicky ako v príklade 11 sa nechá reagovať 780 mg (2,14 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 55 a po spracovaní a prečistení sa izoluje 641 mg (1,77 mmol, 83 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

1, 02	(3H) ,	1,11	(3H) ,	1,23	(3H) ,
1, 40-	1,56 (4H),	1, 65-	1,87 (3H),	1, 93	(1H) ,
2, 59	(2H) ,	3,36	(1H),	3,80	(1H) ,
4,13	(4H) ,	4,32	(1H) ,	4,45	(1H) ,
4, 53	(1H) ,	7,45	(2H) ,	7,58	(1H) ,

8,05 (2H) ppm.

Príklad 57 (3S)-l-Hydroxy-4,4-dimetyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)heptan-5-ón

K roztoku 636 mg (1,75 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 56 v 25 ml metanolu sa pridá 738 mg uhličitanu draselného a získaná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 23 °C. Pridá sa dichlčrmetár., zmes sa prefiltruje, premyje sa vodou a organická fáza sa vysuší nad síranom sodným. Zvyšok získaný po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa prečistí chromatografiou na asi 100 ml jemného silikagélu, pričom sa použije elučná sústava tvorená gradier.tným systémom obsahujúcim n-hexán a etylacetát. Izoluje sa 311 mg (1,20 mmol, 69 požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

» * • · · ŕ · ^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1₃) :

δ =	0, 98	(3H) ,	1,07	(3H) ,	1,18	(3H) ,
	1,44-	1,90 (10H),	2,00	(1H) ,	3, 50-	3, 68	(2H)
	3,74	(1H) ,	3,83-	4,06 (1H),	4,79	(1H)	ppm.

Príprava stavebných kameňov všeobecného vzorca A' s 2-oxazolidinónovou pomocnou skupinou (PCT/EP98/05064)

Východiskové látky

A) 2,2-Dimetyl-3-oxopentanal

Aa) 4-(2-Metylprop-l-enyl)moLfolín

Dc trojhrdlej banky s obsahom -250 ml sa predloží 43,6 g morfolínu. Za chladenia na ladovom kúpeli sa pri teplote 5 °C po kvapkách v priebehu 20 minút pridá 46 ml izobutylaldehydu. Pozoruje sa pri tom výrazné zvýšenie teploty (silno exotermická reakcia) . Po ukončení pridávania sa obsah banky zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, pričom sa použije odlučovač vody, počas 4 hodín. Objem odlučovača vody je naplnený izobutylaldehydom. Odlúči sa 7,5 ml vody. Po prebehnutí reakcie sa reakčná zmes destiluje vo vákuu.

Teplota olejového kúpeľa: 85 až 90 °C, hlavná frakcia: m = 58,37 g, 82,03 %, teplota varu: 59 °C pri 1,1 kPa, výťažok: 58,37 g, 82,03 % Aa)

A) 2,2-Dimetyl-3-oxopentanal

Do trojhrdlej banky s obsahom 1000 ml sa predloží 77,14 g chloridu kyseliny propiónovej v 200 ml éteru kvality p. a. Za chladenia na ľadovom kúpeli sa v priebehu 30 minút pri reakčnej teplote 6 °C pridá roztok 117,73 g zlúčeniny získanej v stupni Aa) v 200 ml éteru kvality p. a. Dôjde k vylúčeniu bielej zrazeniny. Po ukončení pridávania sa obsah banky zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 5 hodín a potom sa mieša cez r 0 noc pri okolitej teplote. Vzniknutá biela zrazenina, ktorá je citli- vá na vlhkosť, sa odsaje, premyje sa éterom a vysuší sa vo vákuu olejového čerpadla.

Surový produkt: m = 65,26 g hydrochloridu.

Vo filtráte sa pozoruje dodatočné zrážanie.

Surový produkt: m = 35,49 g; celkovo sa získa: 100,75 g.

Uvedených 100,75 g hydrochloridu sa rozpustí v 150 ml vody. Potom sa pH vodnej fázy nastaví pomocou hydrogenuhličitanu sodného na hodnotu 5 a potom sa extrahuje štyrikrát vždy 150 ml éteru. Organická fáza sa premyje jedenkrát solankou a potom sa vysuší nad síranom sodným. Éter sa oddestiluje pri normálnom tlaku a zvyšok sa destiluje vo vákuu na malej Vigreuxovej kolóne (6 etáži).

Hlavná frakcia: m = 29,65 g, 27,75 %, teplota varu: 62 °C pri 1,5 kPa, výťažok: 29,65 g, 27,75 % A).

B) 2,2-Dimetyl-3-oxobutanal

Postupuje sa analogicky ako v A).

Násada: 58,43 g, 413,36 mmol Aa), M = 141,21 d/mol;

100 ml dietyléteru p. A.;

32,45 g, 413,38 mmol acetylchloridu, M = 078,5 g/mol = 1,104 g/mol

100 ml dietyléteru p. a.; miešanie cez víkend pri okolitej teplote; surový produkt: m = 72,07 g hydrochloridu; spracovanie: pozri Ab);

teplota olejového kúpeľa: 75 až 80 °C; hlavná frakcia: m = 18,75 g, 39,74 %; teplota varu: 50 °C pri 1,1 kPa;

výťažok: m = 18,7 g, 39,6 % B).

C) 1-(1-Oxopropyl)cyklobutánkarbaldehyd

100

Ca) 1,1-Cyklobutándimetanol

K roztoku 20 g (100 mmol) dietylesteru kyseliny 1,1-cyklobutándikarboxylovej v 200 ml absolútneho tetrahydrofuránu sa po kvapkách pridá pri teplote 0 °C 170 ml 1,2 M roztoku diizobutylaluminiumhydridu. Zmes sa mieša ešte počas 1 hodiny pri teplote 0 °C a pridá sa k nej 30 ml vody. Zmes sa potom prefiltruje cez celit. Filtrát sa vysuší a zahusti sa vo vákuu. Získaný surový produkt (9,9 g) sa použije v nasledovnom reakčnom stupni bez ďalšieho čistenia.

Cb) 1-({[Dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy}metyl)cyklobutánmetanol

K suspenzii 3,4 g hydridu sodného (60 % v oleji, 85 mmol) v 35 ml absolútneho tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C pridá roztok 9,9 g (85 mmol) produktu Ca) v 100 ml absolútneho tetrahydrofuránu. Získaná zmes sa mieša počas 30 minút a potom sa k nej pridá roztok 12,8 g (85 mmol) terc-butyldimetylsilylchloridu v 50 ml Tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša ešte počas 1 hodiny pri teplote 25 °C a potom sa reakčná zmes naleje do nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Po odparení rozpúšťadla vo vákuu sa získaný surcvý produkt prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou hexánu a etylacetátu. Získa sa 13,5 g (69 %) požadovanej zlúčeniny.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

δ= 0,04 (6H', 0,90 (9H), 1,70-2,00 (6H),

3,70 (4 H) ppm.

Cc) 1- ({ [Dimetyl - Ί, 1-dimetyletyl) silyl] oxy}metyl) cyklobutánkarbalaehvd ml oxalylchloridu sa rozpustí v 100 ml dichlórmetánu. Roztok sa ochladí na teplotu -78 °C a pridá sa k nemu 13 ml di r r

101 metylsulfoxidu. Zmes sa mieša počas 3 minút a potom sa k nej pridá roztok 13,5 g (58,6 mmol) produktu Cb) v 80 ml dichlórmetánu. Po ďalších 15 minútach miešania sa po kvapkách pridá 58 ml trietylamínu. Potom sa reakčná zmes nechá zohriať na teplotu 0 °C. Následne sa reakčná zmes naleje na nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Získaná zmes sa extrahuje dichlórmetánom, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí sa vo vákuu. Po chromatografii surového produktu na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou hexánu a etylacetátu, sa získa 7,7 g (58 %) požadovanej zlúčeniny.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

δ = 0,03 (6H), 0,90 (9H), 1,85-2,00 (4H) ,

2,20-2,30 (2H), 3,83 (2H), 9,70 (1H) ppm.

Cd) 1-({[Dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oxyjmetyl)-a-etylcyklobutánmetanol

Roztok 7,7 g (33,7 mmol) zlúčeniny opísanej pod Cc) v 80 ml tetrahydrofuránu sa po kvapkách pridá pri teplote 0 °C k 20 ml (40 mmol) 2 M roztoku etylmagnéziumchloridu v tetrahydrofuráne. Zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote 0 °C a reakčná zmes sa naleje do nasýteného roztoku chloridu amónneho. Získaná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Po odparení rozpúšťadla sa získaný surový produkt prečistí chromatografiou r.a stĺpci silikaaélu. Získa sa 7,93 g (91,5 %) požadovanej zlúčeniny.

XH-Nukleárn	e magnetickorezonančné spektrum	(CDCI3) :
δ = 0,09	s (6H),	0,90 s (9H),	1,05	(3H) ,
1, 3C-	1,50 (3H),	1,70-1,90 (4H),	2,09	(1H) ,
3, 19	(1H) ,	3,46 (1H),	3,72	(1H) ,

3,85 (1H) ppm.

Ce) !—[!—({[Dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy}metyl)cyklo-

102 but-l-yl]-1-propanón

K 3,76 ml (43,8 mmol) oxalylchloridu v 80 ml dichlórmetánu sa pri teplote -78 °C pridá 6 ml (85,7 mmol) dimetylsulfoxidu. Zmes sa mieša počas 3 minút a pridá sa k nej roztok 7,93 g (30,7 mmol) zlúčeniny opísanej pod Cd) v 80 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša ešte počas 15 minút pri teplote -78 °C. Potom sa po kvapkách pridá zmes 19 ml (136 mmol) trietylamínu a 40 ml dichlcrmetánu. Zmes sa pctom nechá zohriať na teplotu -25 °C a pri tejto teplote sa mieša počas 30 minút. Reakčná zmes sa potom naleje do ladovo studeného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Zmes sa potom extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Po odparení rozpúšťadla sa získaný surový produkt prefiltruje cez silikagél. Získa sa 7,87 g (100 %) požadovanej zlúčeniny .

^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

δ =	0,05 (6H), 0,88 (9H),	1,04 (3H),
	1,82-1,95 (4H), 2,33-2,47	(2H), 2,45-2,54	(2H) ,
	3,81 (2H) ppm.
Cf)	1-[1-Hydroxymetyí oyklcbut-1-	yl]-1-propanón
	7,87 g (30,7 mmol) zlúčeniny	opísanej pod Ce) sa	rozpustí v
100	ml tetrahydrofuránu. Pridá	sa 15 ml IM roztoku te-

trabutylamóniumfluoridu a zmes sa mieša počas 12 hodín pri teplote 25 °C. Potom sa reakčná zmes naleje do nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Po odparení rozpúšťadla sa získaný surový produkt prečistí na stĺpci silikagélu. Získa sa 3,19 g (73,4 ' ) požadovanej zlúčeniny.

ⁱH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

δ = 1,07 (3H),

2,55-2,65 (2Η·,

2,32-2,40 (2H),

1,86-2,08 (4H),

3,88 (2H) ppm.

r

103

C) 1-(1-Oxopropyl)cyklobutánkarbaldehyd

Analogicky ako v príklade Ce) sa z 3,19 g (22,4 mmol) zlúčeniny opísanej pod Cf) oxidáciou získa 3,14 g (100 %) požadovanej zlúčeniny.

^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

δ= 1,07 (3H), 1,85-2,00 (2H), 2,40-2,53 (6H),

9,70 (1H) ppm.

Príklad 1

Kyselina (R)-4,4-dimetyl-3-(3-{[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy})-5-oxoheptánová

K roztoku 190 mg silyléteru pripraveného v príklade lc) v 2,5 ml zmesi tetrahydrofuránu a vody v pomere 4 : 1 sa pri teplote 0 °C pridá 0,17 ml 30 % roztoku peroxidu vodíka. Po 5 minútach miešania sa pridá roztok 15,8 mg hydroxidu lítneho v 0,83 ml vody a reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote 25 °C. Potom sa pridá roztok 208 mg siričitanu sodného v 1,24 ml vody a zmes sa extrahuje 10 ml dichlórmetánu. pH vodnej fázy sa nastaví 5 N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 1 a táto fáza sa trikrát extrahuje vždy 10 ml etylacetátu. Po vysušení nad siranom sodným a filtrácii sa filtrát zahustí vo vákuu. Dodatočne sa horná dichlórmetánová vrstva premyje 5 N kyselinou chlorovodíkovou a táto vodná fáza sa trikrát extrahuje vždy 10 ml etylacetátu. Po vysušení nad síranom sodným, filtrácii a zahustení vo vákuu sa získa dodatočné množstvo surového produktu. Takto získané spojené zvyšky sa prečistia chromatografiou na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená hexánom a 0-50 % etylacetátu. Popri 70 mg (4R,5S)-4-metyl-5-fenyloxazolidin-2-ónu sa izoluje aj 93 mg požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného ole ja.

[a]_D = +15,5° (CHCI3)

Έ-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

104

δ =	0,03-0,08 (6H),	0,86	(9H) ,	1,01	(3H) ,
	1,10 (3H),	1,15	(3H) ,	2,35	(IH) ,
	2,4-2,7 (3H),	4,48	(IH) ppm.

la) (4R,5S)-3-(Brómacetyl)-4-metyl-5-fenyloxazolidin-2-ón

K roztoku 30,1 g (4R,5S)-4-metyl-5-fenyloxazolidin-2-ónu v 500 ml tetrahydrofuránu sa pridá v priebehu 30 minút pri teplote -70 °C a pod dusíkovou atmosférou 117 ml 1,6 M roztoku butyllítia v hexáne. Potom sa po kvapkách pridá roztok 26,8 g brómacetylchloridu v 250 ml tetrahydrofuránu tak, aby teplota zmesi neprestúpila -65 °C. Po 1,75 hodinovom miešaní pri teplote -70 °C sa pridá nasýtený roztok chloridu amónneho a potom ešte 60 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a teplota sa nechá vystúpiť na 25 °C. Po rozdelení fáz sa vodná fáza dvakrát extrahuje vždy 100 ml éteru. Spojené organické fázy sa premyjú polokoncentrovaným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a pc filtrácii sa zahustia vo vákuu. Takto získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou hexánu a 0-50 % éteru. Získa sa 34,8 g požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1₃) :

δ= 0,95 (3H), 4,57 (2H), 4,80 (2H),

5,76 (2H), 7,2-7,5 (5H) ppm.

lb'· { 4.R- [3 (R*) , 4a, 5a] }-3- (4,4-Dimetyl-l, 5-dioxo-3-hydroxyheptyl)-4-metyl-5-fenyloxazolidin-2-ón

K suspenzii 5,0 g bezvodého chloridu chrómnatého v 60 ml tetrahydrofuránu sa pod argónovou atmosférou pridá 218 mg jodidu lítneho. Potom sa pridá zmes 2,09 g z literatúry známeho 2,2-dimetyl-3-oxopentanalu (pozri pod „Východiskové produkty Ab) a 5,34 g brómovanej zlúčeniny získanej v príklade la) v 10 ml tetrahydrofuránu. Po 2 hodinách sa pridá 30 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a získaná zmes sa mieša počas 15 minút. Vedná fáza sa trikrát extrahuje vždy 200 ml éteru. Spojené organické fázy sa premyjú polokoncentrovaným roztokom chloridu sod105 ného, vysušia sa nad síranom sodným a po filtrácii sa zahustia vo vákuu. Takto získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou hexánu a 0-30 % etylacetátu.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

0, 92	(39) ,	1,06	(3H) ,	1,18	(3H)
1,23	(3H) ,	2,58	(2H) ,	3,07	(2H)
3, 28	(1H) ,	4,35	(1H),	4,79	(1H)
5, 70	(2H) ,	7,2-7	,5 (5H) ppm.

lc) {4 R-[3(R*),4a,5a j}-3-(4,4-Dimetyl-3-{[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy}-l,5-dj oxoheptyl)-4-metyl-5-fenyloxazolidin-2-ón

K roztoku 347 mg alkoholu pripraveného v príklade lb) v 3 ml dichlórmetánu sa pod argónovou atmosférou pridá pri teplote -70 °C 150 mg 2, 6-lutidínu. Po 5 minútovom miešaní sa pridá 344 mg terc-butyldimetylsilylfluórmetánsulfonátu a získaná zmes sa mieša počas ďalších 45 minút pri teplote -70 °C. Pridá sa 1 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a zmes sa nechá zohriať na teplotu 25 °C. Reakčná zmes sa potom zriedi éterom a organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení nad síranom sodným a filtrácii sa filtrát zahustí vo vákuu. Takto získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou hexánu a 0-30 % etylacetátu. Získa sa 192 mg požadovanej zlúčeniny vo forme kryštalickej zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 111-112 °C.

^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1₃) :

0,01-0,12 (6H),	0,8c	(9H) ,	0, 90	(39) ,
1,00 (3H),	1,13	(3H),	Ι,Π	(39) ,
2,56 (2H),	3,05	(2H) ,	4,65-	4,80 (29),
5,68 (1H),	7,2-7	,5 (5H) ppm.

Príklad 2 r r

106

Kyselina (S)-4,4-dimetyl-3-(3-{[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy))-5-oxoheptánová

Táto zlúčenina sa pripraví analogicky ako v príklade 1. Ako východiskový produkt slúži (4S,5R)-4-metyl-5-fenyloxazolidin-2-ón. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum je úplne rovnaké akc v príklade 1.

[a]_D = -15,7° (CHC1₃)

2a) (4S,5R)-3-(Brómacetyl)-4-metyl-5-fenyloxazolidin-2-ón

Táto zlúčenina sa získa analogicky ako v príklade la), pričom sa vychádza zo (4S,5R)-4-metyl-5-fenyloxazolidin-2-ónu. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum je úplne rovnaké ako v príklade la) .

Príklad 3

Kyselina {S)-3-(3—{[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy)-3-[1-(1-oxopropyl)cyklobutyl])propánová

Analogicky ako v príklade 1 sa z 2,79 g (5,9 mmol) zlúčeniny opísanej pod 3b) získa 1,49 g (80 %) požadovanej zlúčeniny a 941 mg spätne získaného (4S,5R)-4-metyl-5-fenyloxazolidin-2-ónu. Požadovaná zlúčenina a spätne získaná chirálna pomocná látka sa môžu oddeliť chromatograficky (analogicky ako v príklade 1) alebo frakčnou kryštalizáciou a potom prípadným chromatografickým prečistením.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDClj) :

ó — t,09 \ 3 n)t

0,19 (3H),

1,08 (3H),

1,70-2,00 (3H),

2,20-2,40 (4H),

2,47 (IH),

2,50-2,70 (2H), 4,45 (IH) ppm.

3a) {4 S-[3(R*),4a,5a]}-3-{3-Hydroxy-l-oxo-3-[41-(1-oxopropyl)-cyklobut-l-yl]propyl}-4-metyl-5-fenyloxazolidin-2-ón

Analogicky ako v príklade lb) sa z 3,14 g (22,4 mmol) zlú r r

107 ceniny opísanej pod C), 9,7 g (78,8 mmol) bezvodého chloridu chrómnatého, 9,69 g (32,5 mmol) produktu 2a) a 300 mg (2,2 mmol) bezvodého jodidu lítneho v tetrahydrofuráne získa po chromatografii na stĺpci silikagélu 3,0 g (37,4 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1₃) :

0,93 (3H),	1,10	(3H) ,	1,80-2,03	(2H)
2,10-2,21	(1H), 2,26-	2,35 (3H),	2,54-2,70	(2H)
3,03-3,08	(2H), 3,34	(1H) ,	4,39 (1H),
4,74-4,85	(1H), 5,69	(1H) ,	7,27-7,34	(2H)
7,36-7,49	(3H) ppm.

3b) {4S-[3(R*),4a,5a]}-3-(3-{[Dimetyl-(1,1-dimetyletyl)-silyl]oxy}-1-oxo-3-[1-(1-oxopropyl)cyklobut-l-yl]propyl)-4-metyl-5-fenyloxazolidin-2-ón

Analogicky ako v príklade lc) sa z 3,0 g (8,35 mmol) zlúčeniny opísanej v príklade 3a), terc-butyldimetylsilyltrifluórmetánsulfonátu a 2,6-lutidínu po rekryštalizácii z diizopropyléteru získa 2,79 g (70,6 %) požadovanej zlúčeniny.

¹H-Mukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1₃) :

0,10 (3H),		0,21 (3H),	0,92 (3H),
0,9Ξ (9H),		1,10 (3H),	1,70-1,92	(2H)
2,02-2,16	(1H) ,	2,20-2,40	(3H), 2,50-2,72	(2H)
2,98-3,10	(2H) ,	4,63-4,75	(1H), 5,69 (1H),
7,28-7,35	(2H) ,	7,36-7,48	(3H) ppm.

Príklad 4

Kyselina (R)-3-(3-{[dimetyl-(1,1-dimetyl)silyl]oxy}-3-[1-(1-oxopropyl)cyklobut-l-yl])propánová

Táto zlúčenina sa pripraví analogicky ako v príklade 3. Východiskovým produktom je (4R,5S)-3-(brómacetyl)-4-metyl-5-fenyloxazolidin-2-ón. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum je úpl108 ne rovnaké ako v príklade 3.

Voľbou stereochémie na C4 a C5 chirálnej pomocnej látky sa môže regulovať stereochémia v polohe 3. Štruktúra medziproduktu lb) sa doložila róntgenovou štruktúrnou analýzou.

Príklady týkajúce sa prípravy stavebného kameňa B (DE 197 51 200.3, prípadne PCT/EP98/05064)

Príklad 1

Etylester kyseliny 2,2-trimetylén-4-pentínovej

K 473 ml 1,6 M roztoku butyllitia v hexáne sa pridá pri teplote -15 °C až 0 °C pod dusíkovou atmosférou roztok 77,2 g diizopropylamír.j v 270 ml tetrahydrofuránu a získaná zmes sa mieša počas 30 minút. Potom sa po kvapkách pridá pri teplote -70 °C roztok 85,0 g etylesteru kyseliny cyklobutánkarboxylovej v 170 ml tetrahydrofuránu, po 1,5 hodine ešte roztok 78,9 g 3-bróm-l-propínu v 190 ml tetrahydrofuránu a zmes sa mieša ešte počas ďalších 2,5 hodiny pri teplote -70 °C. Ferom sa reakčná zmes pridá k 600 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a trikrát sa extrahuje vždy 600 ml éteru. Spojené organické fázy sa trikrát premyjú vždy 100 ml polonasýteného roztoku chloridu sodného a vysušia sa nad síranom sodným. Po filtrácii a zahustení vo vákuu sa získaný zvyšok prečistí chromatograficu na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou hexánu a 0-10 % éteru. Získa sa 65,5 g požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

δ= 1,28 (3H), 1,9-2,3 (5H), 2,47 (2H) ,

2,64 (2H) , 4,20 (2H) ppm.

Príklad 2

2,2-Trimetylén-4-pentin-l-ol

109

K roztoku 65,4 g esteru pripraveného v príklade 1 v 950 ml toluénu sa pridá pri teplote -70 °C a pod dusíkovou atmosférou 335 ml 1,2 M roztoku diizobutylaluminiumhydridu v toluéne a zmes sa mieša počas 1,5 hodiny pri tejto teplote. Potom sa opatrne pridá 30 ml izopropanolu a po 10 minútach sa pridá 170 ml vody. Zmes sa nechá zohriať na teplotu 22 °C a pri tejto teplote sa mieša počas 2 hodín. Zrazenina sa odfiltruje, dobre sa premyje etylacetátom a filtrát sa zahustí vo vákuu. Takto získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou hexánu a 0-40 % éteru. Získa sa 16,5 g požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3):

Ô= 1,75 (6H), 1,98 (1H), 2,42 (2H),

3,67 (2H) ppm.

Príklad 3

1-Zerc-5uzyldimetylsilyloxy-2,2-trimetylén-4-pentín

K roztoku 18,5 g alkoholu pripraveného v príklade 2 v 500 ml dimetylformamidu sa pridá pri teplote 0 °C pod dusíkovou atmosférou 30,5 g imidazolu a potom 33,8 g terc-butyldimetylsilylchloridu. Pc 18 hodinách miešania pri teplote 22 °C sa reakčná zmes zriedi 1 1 zmesi hexánu a éteru v pomere 1:1, organická fáza sa dvakrát premyje vodou a trikrát polonasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Po filtrácii sa filtrát zahustí vo vákuu a takto získaný zvyšok sa prečisti chromatograficu na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou hexánu a 0-10 % éteru. Získa sa 35,5 g požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

'H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

δ = 0,06 (6H),

1,91 (1H),

0,90 (9H)

2,32 (2H)

1,83 (6H),

3,55 (2H) ppm.

110

Príklad 4

1-terc-Butyldimetylsilyloxy-2,2-trimetylénhept-4-in-6-ol

K roztoku 11,0 g silyléteru pripraveného v príklade 3 v 160 ml tetrahydrofuránu sa pridá pri teplote -70 °C a pod dusíkovou atmosférou 30 ml 1,6 M roztoku butyllitia v hexáne. Po 30 minútovom miešaní sa po kvapkách pridá roztok 2,3 g acetaldehydu v 250 ml tetrahydrofuránu, zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote -70 °C a počas ďalších 2 hodín pri teplote 0 °C. Potom sa reakčná zmes pridá k 150 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a získaná zmes sa trikrát extrahuje vždy 300 ml éteru. Spojené organické fázy sa dvakrát premyjú vždy 100 ml polonasýteného roztoku chloridu sodného a vysušia sa nad síranom sodným. Po filtrácii sa filtrát zahustí vo vákuu a takto získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou hexánu a 0-30 % éteru.

^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCl?) :

δ= 0,07 (6H), 0,90 (9H), 1,45 (3H),

1,7-1,9 (m, 6H), 2,34 (2H) , 3,53 (2H) ,

4,53 (1H) ppm.

Príklad 5

1-terc-Butyldimetylsilyloxy-2,2-trimetylén-6-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)hept-4-ίη

K 12,0 g alkoholu získaného v príklade 4 v 310 ml dichlórmetánu sa pridá pri teplote 0 °C a pod dusíkovou atmosférou 4,33 g dihydropyránu a potom ešte 185 mg monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej. Po 2,5 hodinovom miešaní pri teplote 0 °C sa pridajú 3 ml trietylaminu a zmes sa zriedi po 10 minútach 500 ml dichlórmetánu. Organická fáza sa premyje jedenkrát 50 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a trikrát vždy 50 ml polonasýteného roztoku chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Po filtrácii sa filtrát zahustí vo vákuu a takto získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa použije eluč

111 f · r f · ná sústava tvorená zmesou hexánu a 0-5 % éteru. Získa sa 14,6 g požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1₃) :

δ = 0,0-0,1 (6H),

0,9-Ι,Ό (9H),

1,43 (3H),

1,4-1,9 (m, 12H),

2,32 (2H),

3,52 (2H),

3,4-3,6 (1H),

3,84/3,98 (1H),

4,4-4,6 (1H)

4,80/4,94 (1H) ppm.

Príklad 6 l-terc-Butyldimetylsilyloxy-2,2-trimetylén-6-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)heptán

K roztoku 650 mg THP-éteru pripraveného v príklade 5 v 20 ml etylacetátu sa pridá 65 mg 10 % paládia na uhli a získaná zmes sa mieša počas 18 hodín pri teplote 22 °C pod vodíkovou atmosférou. Potom sa katalyzátor odfiltruje, dobre sa premyje etylacetátom a filtrát sa zahustí vo vákuu. Takto získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená hexánom a 0-5 % éteru. Získa sa 594 mg požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

^XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDClj) :

δ = 0, 0-0,1 (6H) ,

1,1-1,9 (18H),

3,6-4,00 (2H),

0,9 (9H),

3,45 (2H),

4,64/4,73 (1H)

1,23 (3H),

3,4-3,6 (1H), ppm.

Príklad 7

4-terc-Butyldimetylsilyloxybut-2-in-l-ol

K roztoku 100 g 2-butin-l-olu a 158 g imidazolu v 300 ml dimetylformamidu sa po kvapkách pomaly pridá pri teplote 0 °C a pod dusíkovou atmosférou roztok 175 g terc-butyldimetylsilylchloridu v 100 ml zmesi obsahujúcej hexán a dimetylformamid v pomere 1:1a zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 0 °C a

112 počas 16 hodín pri teplote 22 °C. Reakčná zmes sa zriedi 2,5 1 éteru, premyje sa jedenkrát vodou, jedenkrát 5 % kyselinou sírovou, jedenkrát vodou, jedenkrát nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a neutrálnym polonasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení nad síranom sodným a filtrácii sa filtrát zahustí vo vákuu. Takto získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená hexánom a 0-45 i éteru. Získa sa 74,3 g požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

Infračervené spektrum (film): 3357, 2929, 2858, 1472, 1362, 1255, 1132, 1083, 1015, 837, 778 cm^-1.

Príklad 8 (4R,5S,2' S)-4-Metyl-5-fenyl-3-[l-oxo-2-metyl-6-(terc-butyldimetylsilyloxy)hex-4-in-l-yl]-2-oxazolidinón

K roztoku 21 g silyléteru pripraveného v príklade 7 v 125 ml toluénu sa pridá pod dusíkovou atmosférou 11,3 ml lutidínu. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu -40 °C a pri tejto teplote sa k nej po kvapkách pridá 1,7 ml anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej. Zmes sa potom zriedi 100 ml hexánu a mieša sa počas 10 minút. Tento roztok sa potom pod dusíkovou atmosférou pridá cez reverznú fritu k roztoku, ktcrý sa pripravil zo 17,8 g hexametyldisilazánu v 149 ml tetrahydrofuránu a 73,5 ir.l 1,6 M roztoku butyllítia v hexáne pri teplote -60 °C (čas miešania 10 minút) a 23,3 g (4R,5S)-4-metyl-5-fenyl-3-propionyl-2-oxazolidinónu v 62 ml tetrahydrofuránu (čas miešania 30 minút). Reakčná zmes sa mieša ešte počas 1 hodiny pri teplote -60 °C, pridá sa 6 ml kyseliny octovej v 5 ml tetrahydrofuránu a reakčná zr.es sa nechá zohriať na teplotu 22 °C. Pridá sa 80 ml vody a zmes sa trikrát extrahuje éterom. Spojené organické fázy sa dvakrát premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa nad síranom sodným. Po filtrácii sa filtrát zahustí vo vákuu. Takto získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou hexánu a 0-20 % éteru. Získa sa 16,0 g požadovanej zlúčeniny vo forme bezfareb113 ^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1₃) :

ného oleja.

0, 10	(6H) ,	0, 90	(9H) ,	0,92 (3H)
1,28	(3H) ,	2,47	(1H) ,	2,61 (1H)
3, 96	(1H) ,	4,26	(2H) ,	4,78 (1H)
5, 68	(1H) ,	7,31	(1H) ,	7,3-7,5 (

Príklad 9

Etylester kyseliny (2S)-2-metyl-6-(terc-butyldimetylsilyloxy)-4-hexínovej

K roztoku 39,3 g alkylovaného produktu pripraveného v príklade 8 v 120 ml etanolu sa pod dusíkovou atmosférou pridá 9,0 ml etoxidu titaničitého a získaná zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Reakčná zmes sa potom zahusti vo vákuu a získaný zvyšok sa rozpusti v 100 rr.l etylacetátu. Pridajú sa 3 ml vody, zmes sa mieša počas 20 minút, zrazenina sa odsaje a dobre sa premyje etylacetátom. Filtrát sa zahustí, k zvyšku sa pridá 200 ml hexánu a zrazenina sa odfiltruje a dôkladne sa premyje hexánom. Filtrát sa zahusti vc vákuu a takto získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou hexánu a 0-20 % éteru.· Získa sa 25,4 g požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1₃) :

δ =	0,10 (3H),	0,90 (9H),	1,2-1,3 (6H)
	2,37 (1H),	2,54 (1H),	2,60 (1H),
	4,12 (2H),	4,27 (1H) ppm.

Príklad 10

Etylester kyseliny (2S)-2-metyl-6-(terc-butyldimetylsilyloxy)-hexánovej

114

K roztoku 10,5 g esteru pripraveného v príklade 9 v 200 ml etylacetátu sa pridá 1 g 10 % paládia na uhli a získaná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote 22 °C pod vodíkovou atmosférou. Potom sa odfiltruje hydrogenačný katalyzátor, dobre sa premyje etylacetátom a filtrát sa zahustí vo vákuu. Takto získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená hexánom a 0-10 % éteru. Získa sa 9,95 g požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

δ = 0,01	(6H) ,	0,84 (9H),	1,07	(3H) ,
1,18	(3H) ,	1,2-1,7 (6H),	2,38	(IH) ,
3,57	(2H) ,	4,05 (2.H) ppm.
Príklad 11

(2S)-2-Metyl-6-(terc-butyldimetylsilyloxy)hexan-l-ol

K roztoku 9,94 g esteru pripraveného v príklade 10 v 130 ml toluénu sa pridá pri teplote -40 °C pod dusíkovou atmosférou 63 ml 1,2 M roztoku diizcbutylslumíniumhydridu v toluéne a získaná zmes sa mieša pri uvedenej teplote počas 1 hodiny. Potom sa opatrne pridá 15 ml izcprcpanolu a po 10 minútach ešte 30 ml vody, zmes sa nechá zohriať na teplotu 22 °C a mieša sa pri tejto teplote počas 2 hodín. Zrazenina sa odfiltruje, dobre sa premyje etylacetátom a filtrát sa zahustí vo vákuu. Takto získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou hexánu a 0-30 % éteru. Získa sa 7,9 g požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

[a]_D = -8,1° (c = 0,97, CEľl₃), ^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

δ = 0,07 (3H),

1,0-1,7 (7H) ,

0,89 (9H),

3,48 (2Ξ),

0,91 (3H),

3,52 (2H) ppm.

r r

115

Príklad 12 (2S) -2-Metyl-6- (terc-butyldimetylsilyloxy) -1- (tetrahydro-2/ί-pyran-2-yloxy)hexán

K 6,4 g alkoholu pripraveného v príklade 11 v 26 ml dichlórmetánu sa pridá pri teplote 0 °C pod argónovou atmosférou 3,52 ml dihydropyránu a potom ešte 49 mg monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej. Po 1,5 hodinovom miešaní pri teplote 0 °C sa pridá 10 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa zriedi éterom. Organická fáza sa dvakrát premyje polonasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Po filtrácii sa filtrát zahustí vo vákuu a takto získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou hexánu a 0-5 % éteru. Získa sa 4,75 g požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

δ =	0,05 (6H),	0,89 (9H),	0,92 (3H)
	1,0-1,9 (13H),	3,19 (1H),	3, 50	(1H)
	3,55-3,65 (3H),	4,87 (1H),	4,57	(1H)

Príklad 13 ¹5 S)-5-Meť/l-6-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)hexan-l-ol

K roztoku 4,7 g THP-éteru pripraveného v príklade 12 v 170 ml tetrahydrofuránu sa pridá pod dusíkovou atmosférou 13,5 g trihydrátu tetrabutylamóniumfluoridu a získaná zmes sa mieša počas 3 hodín. Potcm sa reakčná zmes zriedi 800 ml éteru a trikrát sa premyje vždy 20 ml polonasýteného roztoku chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Po filtrácii sa zmes zahustí vo vákuu a takto získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou hexánu a 0-5 ľ - etylacetátu. Získa sa 2,88 g požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

116 ;

δ= 0, 90/0,92 (3Η), 1,1-1,9 (13Η',, 3,18 (1Η),

3,40-3,65 (4Η), 3,82 (1Η), 4,53 (1H) ppm.

Príklad 14 (5S)-5-Metyl-6-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)hexanal

K 1,08 ml oxalylchloridu rozpustenému v 10 ml dichlórmetánu sa po kvapkách pod dusíkovou atmosférou opatrne pridá pri teplote -70 °C 1,9 ml dimetylsulfoxidu rozpusteného v 7 ml dichlórmetánu a získaná zmes sa mieša počas 10 minút pri uvedenej teplote. Potom sa po kvapkách pridá roztok 2,0 g alkoholu pripraveného v príklade 13 v 7 ml dichlórmetánu a zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote medzi -60 a -70 °C. Potom sa pridá 3,86 ml trietylamínu a ρο 1 hodinovom miešaní pri teplote -60 °C sa reakčná zmes naleje do 30 ml vody. Po rozdelení fáz sa vedná fáza dvakrát extrahuje vždy 30 ml dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa potom trikrát premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení nad síranom sodným a filtrácii sa filtrát zahustí vo váxuu. Získa sa 1,99 g alcehyc;., ktorý sa použije ďalej bez akéhokoľvek čistenia.

Príklad 15 (2RS_t 6S) -6-Metyl-7- (tetrahydro-2ŕí-pyr3n-2-yloxy) heptan-2-ol

K roztoku 1,98 g aldehydu pripraveného v príklade 14 sa po kvapkách pomaly pridá pod dusíkovou atmosférou a pri teplote 0 “C 6,16 ml 3 M roztoku metylmagnéziumbromidu v éteri. Po 60 minútach sa zmes pomaly naleje do 50 ml ľadovo studeného roztoku chloridu amónneho a získaná zmes sa trikrát extrahuje éterom. Spojené organické fázy sa premyjú jedenkrát vodou a dvakrát nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa nad síranom sodným. Po filtrácii sa filtrát zahustí vo vákuu a takto získaný zvyšok sa prečisti chromatografiou na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou hexánu a 0-60 % éteru. Takto sa získa 1,57 g požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

117 ¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CD2CI2) :

1,0-1,9 (13H),

3,7-3,9 (2H), δ = 0,90/0,93 (3H),

3,18 (1H),

4,53 (1H) ppm.

1,15 (3H),

3,4-3,6 (2H),

Príklad 16 (6S) -6-Metyľ7- (tetrahydro-2ŕí-pyran-2-yloxy) heptan-2-ón

K roztoku 700 mg alkoholu pripraveného v príklade 15 v zmesi 14 ml dichlórmetánu a 4,7 ml acetonitrilu sa pod argónovou atmosférou pridá 163 mg aktivovaného molekulového sita <4Ĺ, prášok) a 533 mg N-metylmorfolín-N-oxidu a zmes sa mieša počas 10 minút. K zmesi sa potom pridá 10,5 mg tetrapropylamóniumperrutenistanu. Po 20 hodinách sa reakčná zmes zahustí vo vákuu. Takto získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou hexánu a 0-40 % éteru. Takto sa získa 690 mg požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCL·) :

δ = 0,91/0,93 (3H),

2,42 (2H),

3,85 (1H),

1,0-1,9 (11H),

3,19 (1H),

4,55 (1H) ppm.

2,13 (3H),

3,4-3,6 (2H),

Príklad 1 .· (2S, 6RS)-2-Metyl-6-(terc-butyldimetylsilyloxy)-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)heptán

K roztoku 1,5’ g alkoholu pripraveného spôsobom podľa príkladu 15 a 1,11 g imidazolu v 20 ml dimetylformamidu sa pridá pod dusíkovou atmosférou pri teplote 0 °C 2,13 ml terc-butyldimetylsilylchloridu a zmes sa mieša počas 15 minút pri teplote 0 °C a potom počas 16 hodín pri teplote 22 °C. Reakčná zmes sa zriedi 200 ml éteru, premyje sa jedenkrát vodou, jedenkrát 10 % kyselinou sírovou, jedenkrát nasýteným roztokom

118 hydrogenuhličitanu sodného a neutrálnym nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení nad síranom sodným a filtrácii sa filtrát zahustí vo vákuu. Takto získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená hexánom a 0-10 % éteru. Získa sa 2,87 g požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1₃) :

δ =	0,87/0,89 (3H),	1,04 (9H),	0,9-1,9 (16H),
	3,15 (1H),	3,4-3,6 (2H),	3,8-3,9 (2H),
	4,56 (1H),	7,3-7,5 (6H),	7,69 (4 H) ppm.

Príklad 18 (2S,6RS)-2-Metyl-6-(terc-butyldimetylsilyloxy)heptan-l-ol

K roztoku 2,3 g silyléteru pripraveného v príklade 17 v 100 ml etanolu sa pridá 135 mg pyridinium-p-toluénsulfonátu a získaná zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote 40 °C. Potom sa zmes zahustí vo vákuu a takto získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená hexánom a 20 % éteru. Získa sa 1,68 g požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

Príklad 19 (2S)-2-Metyl-6-(terc-butyldimetylsilyloxy)hexanal

2,0 g alkoholu pripraveného v príklade 11 sa oxiduje analogicky ako v príklade 14 a po spracovaní a chromatografickom prečistení sa získa 2,09 g požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

δ =	0,04 (6H),	0,90	(9H) ,	1,10	(3H) ,
	1,31-1,48 (3H),	1,48-	1,60 (2H),	1,72	(1H) ,
	2,34 (1H),	3, 61	(2H) ,	9, 62	(1H) ppm

119 • r ·

Príklad 20, (2S, 6RS)-2-Metyl-6-(terc-butyldimetylsilyloxy)heptanal

2,13 g alkoholu pripraveného v príklade 18 sa oxiduje analogicky ako v príklade 14 a po spracovaní a chromatografickom prečistení získa 2,10 g požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

Ô= 1,00-1,12 (15H), 1,18-1,63 (6H), 2,22 (1H),

3,83 (1H), 7,32-7,47 (6H), 7,61-7,72 (4H),

9, 54 (1H) ppm.

Príklady týkajúce sa prípravy stavebného kameňa C (DE 197 51 200.3, pripadne PCT/EP98/05064)

Príklad 1 (S)-Dihydro-3-hydroxy-2(3H)-furanón g kyseliny L-(-)-jablčnéj v 45 ml anhydridu kyseliny trifluóroctovej sa mieša počas 2 hodín pri teplote 25 °C. Potom sa zmes zahustí vo vákuu, k zvyšku sa pridá 7 ml metanolu a zmes sa mieša počas 12 hodín. Potom sa zmes opätovne zahustí vo vákuu. Získaný zvyšok sa rozpustí v 150 ml absolútneho tetrahydrofuránu. Zmes sa potom ochladí na teplotu 0 °C, pridá sa k nej komplex borán-tetrahydrofurán a zmes sa následne mieša počas 2,5 hodiny pri teplote 0 °C. Potom sa pridá 150 ml metanolu. Reakčná zmes sa mieša ešte počas 1 hodiny pri okolitej teplote a potom sa zahustí vo vákuu. Získaný surový produkt sa rozpustí v 80 ml toluénu. K získanému roztoku sa pridá 5 g živice Dowex (aktivovaná, kyslá) a získaná zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Potom sa Dowex odfiltruje a filurát sa zahusti vo vákuu. Získaný surový produkt (7,61 g, 99,9 %) sa použije v nasledovnom reakčnom stupni bez ďalšieho čistenia.

120

Príklad 2 (S)-Dihydro-3-{[¢1,1-dimetyletyl)difenylsilyl]oxy}-2(3H) - furanón

K roztoku 7,61 g látky opísanej v príklade 1 a 10 g imidazolu v 100 ml N, N-dimetylformamidu sa pridá 24 ml terc-butyldifenylsilychloridu. Zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 25 °C a potom sa reakčná zmes naleje do ľadovo studeného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a zahusti sa vo vákuu. Po' chromatografii surového produktu na stĺpci silikagélu, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou hexánu a etylacetátu, sa získa 13,4 g (52,8 %) požadovanej zlúčeniny.

'‘H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

δ = 7,72 (2H), 7,70 (2H), 7,40-7,50 (6H),

4,30-4,42 (2H), 4,01 (1H), 2,10-2,30 (2H),

1,11 (9H) ppm.

Príklad 3 (2RS,3S)-3-{[(1,1-Dimetyletyl)difenylsilyl]oxy}tetrahydro-2-furanol

K roztoku 13,4 g látky opísanej v príklade 2 v 150 ml absolútneho tetrahydrofuránu sa pridá 80 ml IM roztoku diizobutylalumíniumhydridu v hexáne pri teplote -78 °C. Zmes sa mieša počas 45 minút pri teplote -78 °C a reakcia sa ukončí pridaním vody.

Reakčná zrr.es sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, nad síranom sodným a zahustí sa vo vákuu. Získa vysuší sa sa 13,46 (99,4 %) požadovanej zlúčeniny, ktorá sa použije v nasledovnom reakčnom stupni bez ďalšieho čistenia.

Príklad 4 (2RS, 3S)-3-{[(1,1-dimetyletyl)difenylsilyl]oxy}-1,4-pentándiol

121

K 20 ml 3 M roztoku metylmagnéziumchloridu v tetrahydrofuráne sa pri teplote 0 °C po kvapkách pridá roztok 13,46 g látky opísanej v príklade 3 v 150 ml absolútneho tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa potom mieša počas 1 hodiny pri teplote 0 °C a naleje sa do nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a zahusti sa vo vákuu. Po chromatografii surového produktu na stĺpci silikagélu, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou hexánu a etylacetátu sa získa 11,42 g (81,6 %) požadovanej zlúčeniny.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1₃) :

δ= 7,65-7,75 (4H), 7,40-7,55 (6H), 5,20 (1H),

4,30 (2H), 3,70 (1H), 1,80 (2H),

1,05 (9H) ppm.

Príklad 5 (2RS, 3S)-5-{[Dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy}-3-{[(1,1 — -dimetyletyl)difenylsilylj oxy}-2-pentanol

K roztoku 11,42 g látky opísanej v príklade 4 a 3,25 g lH-imidazolu v 120 ml N,N-dimetylformamidu sa pridá 4,9 g terc-butyldimetylsilylchlcridu. Zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 25 °C a potom sa reakčná zmes naleje do ľadovo studeného nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa potom extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí sa vo vákuu. Po chromatografii surového produktu na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou hexánu a etylacetátu, sa získa 10,64 g (70,5 %) požadovanej zlúčeniny.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1₃) :

7,30-7,45 (6H), δ = 7,6C-7,70 (4H),

3,40 (1H),

1,60 (1H),

3,00 (1H),

1,05-1,12 (12H),

3,70-3,80 (2H),

1,80 (1H),

0,82 (9H),

122

0,02 (6Η) ppm.

Príklad 6 (3S) - 5- {[Dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy)-3-([(1,1-dimetyletyl;diŕ'enylsilyl]oxy}-2-pentanón

K 7,37 ml oxalylchloridu v 80 ml dichlórmetánu sa pri teplote -78 °C pridá 13 ml dimetylsulfoxidu. Zmes sa mieša počas 3 minút a pridá sa k nej 10,64 g látky opísanej v príklade 5 v 100 ml dichlórmetánu. Po ďalšom 15 minútovom miešaní sa po kvapkách pridá 52 ml trietylamínu. Potom sa reakčná zmes nechá zohriať na teplotu 0 °C. Reakčná zmes sa následne naleje do nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí sa vo vákuu. Po chromatografii surového produktu na stĺpci silikagélu, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou hexánu a etylacetátu sa získa 9,3 g (26,5 % vzťahované na použitú kyselinu jablčnú) požadovanej zlúčeniny.

1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum	(CDCls)	·'
Ô = 7,60-7,70 (4H),	7,32-7,50 (6H),	4,25	(1H) ,
3,72 (1H),	3,58 (1H),	2,05	(2H) ,
1,90 (1H),	1,75 (1H),	1, 13	(9H) ,
0,89 (9H),	0,01 (6H) ppm.

Príklad 7 (R)-Dihydro-3-hydroxy-2(3H)-furanón g kyseliny D-(+)-jablčnej sa nechá reagovať analogicky ako v príklade 2. Získa sa 7,62 g požadovanej zlúčeniny. ^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum je úplne rovnaké ako v príklade 1.

Príklad 8

123 r r (R)-Dihydro-3-{[(1, 1-dimetyletyl)difenylsilyl]oxy}-2(3H)-furanón

Analogicky ako v príklade 2 sa zo 7,26 g látky opísanej v príklade 7 získa 12,9 g požadovanej zlúčeniny. ¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum je úplne rovnaké ako v príklade 2.

Príklad 9 (2RS,3 R}-3-{[(1,1-Dimetyletyl)difenylsilyl]oxy}tetrahydro-2-furanol

Analogicky ako v príklade 3 sa z 12,9 g látky opísanej v príklade 8 získa 12,95 g požadovanej zlúčeniny. ^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum je úplne rovnaké ako v príklade 3.

Príklad 10 (2RS,3 R)-3-{[(1,1-dimetyletyl)difenylsilyl]oxy}-1,4-pentándiol

Analogicky ako v príklade 4 sa z 12,95 g látky opísanej v príklade 9 získa 11 g požadovanej zlúčeniny. Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum je úplne rovnaké ako v príklade 4.

Príklad 11 (2RS,3R}-5-{[Dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy}-3-{[(1,1— -dimetyletyl)difenylsilyl]oxy}-2-pentanol

Analogicky ako v príklade 5 sa z 11 g látky opísanej v príklade 10 získa 10,11 g požadovanej zlúčeniny. Ή-Nukleárne magnetickorezor.ar.čné spektrum je úplne rovnaké ako v príklade 5.

Príklad 12 (3R)-5-([Dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy}-3-{[(1,1-dimetyletyl) difenylsilyl] oxy}-2-pentanón

Analogicky ako v príklade 6 sa zo 100,11 g látky opísanej v príklade 11 získa 8,85 g požadovanej zlúčeniny. ¹H-Nukleárne mag124 netickorezonančné spektrum je úplne rovnaké ako v príklade 6.

Príklad 13 (3RS)-Dihydro-3-hydroxy-2(3H)-furanón g racemickej kyseliny jablčnej sa nechá reagovať analogicky ako v príklade 1. Získa sa 3,68 g požadovanej zlúčeniny. ¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum je úplne rovnaké ako v príklade 1.

Príklad 14 (3RS) - Dihydro-3-{[(1,1-dimetylctyl)difenylsilyl]oxy}-2(3H)-furanón

Analogicky ako v príklade 2 sa z 3,68 g látky opísanej v príklade 13 získa 6,5 g požadovanej zlúčeniny. ¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum je úplne rovnaké ako v príklade 2.

Príklad 15 (2RS, 3RS}-3-{[(1,1-Dimetyletyl)difenylsilyl]oxy}tetrahydro-2-furanol

Analogicky ako v príklade 3 sa zo 6,5 g látky opísanej v príklade 14 získa 6,51 g požadovanej zlúčeniny. ‘Η-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum je úplne rovnaké ako v príklade 3.

Príklad 16 (2RS, 3RS)-3-{[(1,1-dimetyletyl)difenylsilyl]oxy}-1, 4-pentándiol

Analogicky ako v príklade 4 sa zo 6,51 g látky opísanej v príklade 15 získa 5,5 g požadovanej zlúčeniny. ‘H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum je úplne rovnaké ako v príklade 4.

Príklad 17 • e

125 í Z r r • t (2RS, 3RS)-5-{[Dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy}-3-{[(1,1-dimetyletyl)difenylsilyl]oxy}-2-pentanol

Analogicky ako v príklade 5 sa z 5,5 g látky opísanej v príklade 16 získa 5,05 g požadovanej zlúčeniny. ^XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum je úplne rovnaké ako v príklade 5.

Príklad 18 (3RS) -5-{[Dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy}-3-{[(1,1-dimetyletyl)difenylsilyl]oxy}-2-pentanón

Analogicky ako v príklade 6 sa z 5,05 g látky opísanej v príklade 17 získa 4,3 g požadovanej zlúčeniny . ¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum je úplne rovnaké ako v príklade 6.

Príklad 19 (E, 3S) -1-{[Dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy}-3-{[(1,1-dimetyletyl) difenylsilyl]oxy}-4-metyl-5-(2-metyltiazol-4-yl)pent-4-én

Roztok 6,82 g dietyl-(2-metyltiazol-4-yl)metánfosfonátu .v 300 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa ochladí v atmosfére argónu na teplotu 5 °C a k tomuto roztoku sa pridá 16,2 ml 1,6 M roztoku n-butyilítia v n-’nexáne, zmes sa nechá zohriať na teplotu 23 °C a pri tejto teplote sa mieša počas 2 hodín. Potom sa zmes ochladí na teplotu -78 °C, pridá sa k nej po kvapkách roztok 6,44 g (13,68 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 6 v 150 ml tetrahydrcfuránu. Zmes sa nechá zohriať na teplotu 23 °C a pri tejto teplote sa mieša počas 16 hodín. Zmes sa potom naleje do nasýteného roztoku chloridu amónneho a extrahuje sa niekoľkokrát etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa nad síranom sodným. Zvyšok získaný po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa prečistí chromatografiou na jemnom silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená gradientným systémom obsahujúcim n-hexán a etylacetát. Izoluje sa 4,46 g (11,4 mmol, 83 %; výťažok vzťahovaný na použitú kyselinu jablčnú 22 %) požadovanej zlúčeniny vo forme r · r r

126 ¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

bezfarebného oleja.

δ =	0,04	(6H', ,	0,83	(9H) ,	1, 10	(9H) ,
	1,79	(1H) ,	1, 90	(1H) ,	1,97	(3H) ,
	2,51	(3H) ,	3,51	(2H) ,	4, 38	(1H) ,
	6,22	(1H) ,	6,74	(1H) ,	7,23-	7,47
	7,63	(2H) ,	7,70	(2H) ppm.

Príklad 20 (E,3S)-3-{[(1,1-Dimetyletyl)difenylsilyl]oxy}-4-mety1-5-(2-metyl tiazol-4-yl)pent-4-en-l-ol

K roztoku 4,79 g (8,46 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 19 v 48 ml tetrahydrofuránu sa pridá 48 ml zmesi kyseliny octovej, vody a tetrahydrofuránu v objemovom pomere 65 : 35 : 10 a získaná zmes sa mieša pri teplote 23 °C počas 2,5 dňa. Zmes sa potom naleje do nasýteného roztoku uhličitanu sodného, získaná zmes sa niekoľkokrát extrahuje etylacetátom, spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa nad síranom sodným. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa získaný zvyšok prečistí chromatografiou na jemnom silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená gradientným systémom obsahujúcim n-hexán a etylacetát. Izoluje sa 3,42 g (7,57 mmol, 90 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

1,10 (9H),	1,53	(1H) ,	1,81	(2H)
1,96 (3H),	2,71	(3H) ,	3,59	(2H)
4,41 (1H),	6, 38	(1H) ,	6, 78	(1H)
7,26-7,49 (6H‘,	, 65	(2.H1 ,	7,72	(2H)

Príklad 21 {E,3S)-l-Bróm-3-{[(1,1-Dimetyletyl)difenylsilyl]oxy}-4-metyl-5-(2-metyltiazol-4-yl)pent-4-én

127

K roztoku 378 mg (0,84 mmol) zlúčeniny získanej v príklade, 20 v 9 ml dichlórmetánu sa pridá pri teplote 0 °C a pod atmosférou suchého argónu 90 μΐ pyridinu, 439 mg trifenylfosfinu, 556 mg tetrabrómmetánu a získaná zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote 0 °C. Roztok sa potom chromatografuje na jemnom silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená gradientom systému obsahujúcim n-hexán a etylacetát. Izoluje sa 362 mg (0,70 mmol, 84 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

δ =	1,09 (9H),	1,95 (3H),	2,01-2,23 (2H),
	2,71 (3H),	3,15-3,35 (2H),	4,35 (1H),
	6,30 (1H),	6,79 (1H),	7,25-7,49 (6H),
	7,63 (2H) ,	7,69 (2H) ppm.

Príklad 22 (£, 3S)-l-Jód-3-{[(1,1-Dimetyletyl)difenylsilyl]oxy}-4-metyl-5-(2-metyltiazol-4-yl)pent-4-én

K roztoku 8,41 g trifenylfosfínu v 120 ml dichlórmetánu sa pridá pri teplote 23 °C a pod atmosférou suchého argónu 2,19 g imidazolu, 8,14 g jódu, po kvapkách sa pridá roztok 12,2 g (27,0 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 20 v 30 ml dichlórmetánu a získaná zmes sa mieša počas 0,5 hodiny. Roztok sa potom chromatografuje na jemnom silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená gradientným systémom obsahujúcim n-hexán a etylacetát. Izoluje sa 12,15 g (21,6 mmol, 80 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

1,08	í9H),	1,96 (3H),	2,10 (2H) ,
2,70	(3H),	2,87-3,08 (2H),	4,24 (1H),
6, 32	(1H) ,	6,79 (1H),	7,28-7,48 (6H),
7,60-	7,72 (4H)	ppm.

128

Príklad 23 (5E,3S)- (3-{ [(1,1-Dimetyletyl)difenylsilyl]oxy}-4-metyl-5-(2-metyltiazol-4-yl)pent-4-en-l-yl) trifenylfosfóniumjodid

Suspenzia 12,55 g (22,33 mmol) zlúčeniny získanej podlá príkladu 22, 85 g trifenylfosfínu a 11,6 ml N-etyldiizopropylaminu sa mieša pod atmosférou suchého argónu počas 16 hodín pri teplote 80 °C. Po ochladení sa pridá dietyléter, zmes sa prefiltruje a zvyšok sa niekoľkokrát premyje dietyléterom a rekryštalizuje sa z etylacetátu. Izoluje sa 15,7 g (19,1 mmol, 74 %) požadovanej zlúčeniny vo forme kryštalickej tuhej látky.

’n-Nukleárm	e magnetickorezonančné spektrum	(CDCls) :
δ = 1,07	(9H) ,	1,68-1,92 (2H),	1, 98	(3H) ,
2,70	(3H) ,	2,93 (1H),	3, 30	(1H) ,
4,53	(1H) ,	6,62 (1H),	7,03	(1H) ,
1,23-	7,47 (6n),	7,48-,72 (16H),	7,73-	7,85 (3H)

Príklad 24 (E,3R)-l-{[Dimetyl-(1,1-dimetyletyl) silyl]oxy}-3-{[(1,1-dimetyletyl) difenylsilyl]oxy}-4-mety1-5-(2-metyltiazol-4-yl)pent-4-én

Analogicky ako v príklade 19 sa z 8,85 g zlúčeniny opísanej v príklade 12 získa 8,56 g (80 %) požadovanej zlúčeniny. ^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum je úplne rovnaké ako v príklade 19.

Príklad 25

Έ, 3R)-3-{[(1,1-Dimetyletyl)difenylsilyl] oxy}-4-metyl-5-(2-metyl tiazol-4-yl)pent-4-en-l-ol

Analogicky ako v príklade 20 sa z 8,56 g zlúčeniny opísanej v príklade 24 získa 6,25 g (92 %) požadovanej zlúčeniny. ^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum je úplne rovnaké ako v príklade 20.

ŕ Γ

129 :: '

Λ < f ·

Príklad 26 (E, 3R)-1-Jód-3-{[(1,1-dimetyletyl) difenylsilyl]oxy}-4-metyl-5-(2-metyltiazol-4-yl)pent-4-én

Analogicky ako v príklade 22 sa z 6,25 g zlúčeniny opísanej v príklade 25 získa 6,22 g (80 %) požadovanej zlúčeniny. ^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum je úplne rovnaké ako v príklade 22.

Príklad 27 (5Ξ,3R)-(3-{[(1,1-Dimetyletyl)difenylsilyl]oxy}-4-mety1-5-(2-metyltiazol-4-yl)pent-4-en-l-yl)trifenylfosfóniumjodid

Analogicky ako v príklade 2.3 sa zo 6,22 g zlúčeniny opísanej v príklade 26 získa 7,36 g (70 %) požadovanej zlúčeniny. ^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum je úplne rovnaké ako v príklade 23.

Príklad 28 (E, 3RS‘i -1- [Dimetyl- 1, 1-dtmetyletyl) silyl]oxy}-3-( [ (1,1-dimetyl etyl)difenylsilyl]oxy}-4-metyl-5-(2-metyltiazol-4-yl)pent-4-én

Analogicky ako v príklade 19 sa zo 4,3 g zlúčeniny opísanej v príklade 18 získa 4,52 g (87 %) požadovanej zlúčeniny. ¹H-Nukleárne magnetickcrezcna.-.žné spektrum je úplne rovnaké ako v príklade 19.

Príklad 29 (Ξ,3RS}-3-í[(1,1-Dimetyletyl)difenylsilyl]oxy}-4-mety1-5-(2-metyltiazol-4-yl)pent-4-en-l-ol

Analogicky ako v príklade 20 sa zo 4,52 g zlúčeniny opísanej v príklade 28 získa 3,16 g (88 %) požadovanej zlúčeniny. ^XH-Nukleárne magnetickoretonančr.é spektrum je úplne rovnaké ako v príklade 20.

130

Príklad 30 (E,3RS)-1-Jód-3-{[(1,1-dimetyletyl)difenylsilyl]oxy}-4-metyl-5-(2-metyltiazol-4-yl)pent-4-én

Analogicky ako v príklade 22 sa z 3,16 g zlúčeniny opísanej v príklade 25 získa 3,34 g (85 %) požadovanej zlúčeniny. ^:H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum je úplne rovnaké ako v príklade 22.

Príklad 31 (5E,3RS)-(3-{[(1,1-Dimetyletyl)difenylsilyl]oxy}-4-mety1-5-(2-metyltiazol-4-yl)pent-4-en-l-yl)trifenylfosfóriumjodid

Analogicky ako v príklade 23 sa z 3,34 g zlúčeniny opísanej v príklade 26 získa 4,35 g (77 %) požadovanej zlúčeniny. ^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum je úplne rovnaké ako v príklade 23.

Príklad 32 (E, 3S) -1-{[Dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy}-3-{[(1,1-dimetyletyl) difenylsilyl]oxy}-4-mety1-5-(2-pyridyl)pent-4-én

Analogicky ako v príklade 19 sa nechajú reagovať 2 g (4,23 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 6 použitím dietyl- (2-pyridyl)metánfosfonátu, pričom sa po spracovaní a prečistení získajú 2 g (3,68 mmol, 87 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1₃) :

-0,06	(6H) ,	0,	80	(9H) ,	1,09	(9H) ,
1,81	(1H) ,	1,	90	(1H) ,	2,00	(3H) ,
3,53	(2H) ,	4,	40	(1H) ,	6,22	(1H) ,
6, 99	(1H) ,	7,	06	(1H) ,	7,25-	-7,45	(6H) ,
7,58	(1H) ,	7,	65-	-7,77 (4H),	8,58	(1H)	ppm.

*

131

Príklad 33 (E, 3S) -3- { [(1,1-Dimetyletyl)difenylsilyl]oxy}-4-metyl-5-(2-pyridyl)pent-4-en-l-ol

Analogicky ako v príklade 20 sa podrobia reakcii 2 g 3,68 mmcl' zlúčeniny pripravenej v príklade 32 so zmesou kyseliny octovej, vody a tetrahydrofuránu v pomere 65 : 35 : 10. Po prečistení sa získa 1,38 g (3,20 mmol, 87 %) požadovanej zlúčeniny.

’Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

i,	12	(9H) ,	1,85	(2H) ,	2,00	(3H) ,
3,	62	(2H) ,	4,45	(1H) ,	6, 44	(1H) ,
7,	03	(1H) ,	7,08	(1H) ,	7,25-	7,48	(6H)
7,	59	(-H) ,	7,65-	7,77 (4H),	8,53	(1H)	ppm.

Príklad 34 (Z, 3S) -l-{ [Dimetyl - (1,1-dimetyletyl) silyl] oxy}-3-{ [ (1, ľdimetyľ etyl)difenylsilyl]oxy}-4-metyl-5-(3-pyridyl)pent-4-én (A) a (E, 3S)-1—{[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy}-3-{[(1,1-dimetyletyl) difenylsilyl]oxy}-4-metyl-5-(3-pyridyl)pent-4-én (B)

Analogicky ako v príklade 19 sa nechá reagovať 4,8 g (10,2 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 6 použitím dietyl- (3-pyridyl)metánfosfonátu, pričom sa po spracovaní a prečistení izoluje 448 mg (0,82 mmol, 8 %) požadovanej zlúčeniny A a 3,5 g (6,41 mmol, 63 %) požadovanej zlúčeniny B, v oboch prípadoch vo forme bezfarebného oleja.

^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1₃) :

zlúčenina A

δ =	-0,06 (6H),	0,81	(9H) ,	1,	01	(9H) ,
	1,75 (1H),	1, 97	(4H) ,	3,	48	(2H) ,
	4,83 (1H),	6, 11	(1H) ,	6,	97	(1H) ,

7,11-7,30 (5H),

7,30-7,39 (2H),

3,39-7,50 (4H) ,

132

8,08	(1H) ,	8,33	(1H)	ppm.
1H-Nukleárne magnetickorezonančné	spektrum	(CDClj)
zlúčenina B
δ = -0,01	ÓH) ,	0,85	(9H)	f	1,11	(9H)
1,78	(3H) ,	1,83	(1H)	t	1,97	(1H)
3, 58	(2H) ,	4,42	(1H)	9	6,03	(1H)
7,21	(1H) ,	7,28-	7,50	(7H) ,	7,62-	7,75
8,29	' 1H) ,	8,41	(1H)	ppm.

Príklad 35 (E,3S)—3—{[(1,1-Dimetyletyl)difenylsilyl]oxy}-4-metyl-5-(3-pyridyl)penn-4-en-l-ol

Analogicky ako v príklade 20 sa podrobí reakcii 3,5 g (6,41 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 34B so zmesou kyseliny octovej, vody a tetrahydrofuránu v pomere 65 : 35 : 10. Po spracovaní sa získa 2,1 g (4,86 mmol, 76 %) požadovanej zlúčeniny.

^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1-J :

δ =	1,12	(9H) ,	1, 75	(3H) ,		1,88 (2H),
	3, 65	(2H) ,	4,45	(1H) ,		6,25 (ΙΕ),
	7,21	(1H) ,	7,28-	7,50	(6H) ,	7,60-7,-5 (4E. ,
	8,30	(1H) ,	3,44	(1H)	ppm.

Príklad 36

Analogicky ako v príklade 22 sa z 2,1 g zlúčeniny cpísanej v príklade 35 získa 1,98 g (75 %) požadovanej zlúčeniny.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCL·) :

1,11	l :’E; ,	1,78	3H) ,		2,	ľ7 (2H),
3,03	(2H) ,	4,29	(1H) ,		6,	19 (1H),
7,22	(1H) ,	7,30-	7,50	(7H) ,	7,	63-7,75 (4H),
8,32	(1H) ,	8,44	(1H)	ppm.

133

Príklad 37

Analogicky ako v príklade 23 sa z 1,98 g zlúčeniny opísanej v príklade 36 získa 2,35 g (80 %) požadovanej zlúčeniny.

^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1₃) :

δ =	1,08 (9H),	1,80	(3H) ,	3,27	(1H)
	3,56 (1H),	4,66	(1H) ,	6,52	(1H)
	7,25-7,90 (27H),	8,35	(1H) ,	8,46	(1H)

Príklad 38 (Z,3S)-l-{[Dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy}-3-{[(1,1-dimetyletyl)difenylsilyl]oxy]-4-metyl-5-(4-pyridyl)pent-4-én (A) a (E,3S)—1-{[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy}-3-{[(1,1-dimetyletyl) difenylsilyl]oxy}-4-metyl-5-(4-pyridyl)pent-4-én (B)

Analogicky ako v príklade 19 sa nechá reagovať 4,59 g (9,75 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 6 použitím dietyl-(4-pyrioyl)metánfosfonátu, pričom sa po spracovaní a prečistení získa 605 mg (1,11 mmol, 11 %) požadovanej zlúčeniny A a 4,34 g (7,97 mmol, 82 %) požadovanej zlúčeniny B, v oboch prípadoch vo forme bezfarebného oleja.

Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDClj) :

zlúčenina A δ =

-0,05 (6H),	0,82	(9H) ,	1,02	(9H) ,
1,= (1H),	1, 96	(3H) ,	3,48	(2H) ,
4,92 (1H),	6,08	(1H) ,	6,73	(2H) ,
7,20-7,30 (4H),	7,32-	'7,40 (2H),	7,41-	7,49 (4H),

8,30 (2H) ppm.

zlúčenina B δ = -0,04 (6H),

0,80 (9H), 1,08 (9H), ¹H-Nukleárze magnetickorezonančné spektrum (CDCL·)

1,78 (3Η),

4,39 (IH),

7,26-7,48 (6H),

134

1,91 (IH),

6,02 (IH),

7,60-7,72 (4H),

3,55 (2H),

6,93 (2H),

8,50 (2H) ppm.

Príklad 39 (E,3S)-3-{[(1,1-Dimetyletyl)difenylsilyl]oxy}-4-metyl-5 - (4-pyridyl)pent-4-en-l-ol

Analogicky ako v príklade 20 sa podrobí reakcii 4,34 g (7,95 mmol) zlúčeniny B pripravenej podľa príkladu 38 so zmesou kyseliny octovej, vody a tetrahydrofuránu v pomere 65 : 35 : 10. Po prečistení sa získa 2,92 g (6,76 mmol, 85 %) požadovanej zlúčeniny.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

δ =	1,12	(9H) ,	1,78	(3H) ,	1,87 (2H) ,
	3, 65	(2H) ,	4,42	(IH) ,	6,26 (IH),
	6, 9~	(2E) ,	7,26-	7,48 (6H),	7,60-7,72 (4H),
	8,52	(2H) ppm.

Príklad 40

Analogicky ako v príklade 22 sa z 2,92 g (6,76 mmol) zlúčeniny opísanej v príklaôe 39 získa 2,82 g (77 %) požadovanej zlúčeniny .

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1₃) :

δ =	1,08 (6H),	1,78 (3H),	2,15 (2H),
	3,00 (2H),	4,26 (IH),	6,17 (IH),
	6,95 (2H),	7,30-7,50 (6H),	7,60-7,70 (4H),
	8,50 (2H) ppm.

Príklad 41

Analogicky ako v príklade 23 sa z 2,82 g (5,21 mmol) zlúčeniny opísanej v príklaíe 40 získa 3,27 g (4,06 mmol, 78 %) požae 9

135 dovanej zlúčeniny.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

δ =	1,09 (6H),	1,82 (3H),	3,15 (1H),
	3,50 (1H),	4,65 (1H),	6,53 (1H),
	7,05 (2H),	7,25-7,48 (6H),	7,50-7,70 (4H),
	8,50 (2H) ppm.

Príklady týkajúce sa prípravy zlúčenín podlá vynálezu všeobecného vzorca I

Príklad 1 (4 5,ÍR,8S,9S,13Z,165 (E))-4,8-Dihydroxy-7-etyl-l6-[1-mety1-2-(2-pyridyl)etenyl]-l-oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetylcyklohexadec-13-én-2,6-dión

Príklad la (3S,6R,75,85,12E/Z,15S,16E)-6-Etyl-7-hydroxy-8,12,16-trimetyl-17 -(2-pyridyl)-4,4-trimetylén-l, 3,15-tris-{[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy}heptadeka-12,16-dien-5-ón (A) a (35, 6S,ÍR,8S,12E/Z,15S,lcE)-6-etyl-7-hydroxy-8,12,16-1rimetyl-17 -(2-pyridyl)-4,4-trimetylén-l, 3,15-tris-{[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy]heptadeka-12,16-dien-5-ón (B)

Roztok 0,38 ml diizocropylaminu v 12 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa ochladí pcd atmosférou suchého argónu na teplotu -30 °C, pridá sa k nemu 1,13 ml 2,4 M roztoku n-butyllítia v n-hexáne a získaná zmes sa mieša ešte počas 15 minút. Pri teplote -78 °C sa po kvapkách pridá roztok 1,05 g (2,53 mmol) (5)-1-(1,3-bis-{[dimetyl-(1, 1-dimetyletyl)silyl]oxy}cyklobutyl)-propan-l-ónu, ktorý sa pripravil spôsobom opísaným v DE 197 51 200.3, v 12 ml tetrahydrofuránu a zmes sa nechá reagovať počas 1 hodiny. Potom sa pridá roztok 964 mg (2,32 mmol) (25, 6E/Z,95,10E)-9-·[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy}-11- (2

136

-pyridyl)-2,6,10-trimetylundeka-6,10-dienalu, ktorý sa pripravil spôsobom opísaným v DE 197 51 200.3, v 12 ml tetrahydrofuránu a získaná zmes sa po 45 minútach naleje do nasýteného roztoku chloridu amónneho. Zmes sa potom zriedi vodou, niekoľkokrát sa extrahuje etylacetátom, spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a zahustia sa vo vákuu. Po chromatografii na stĺpci silikagélu, pričom sa použije elučná sústava tvorená gradientným systémom obsahujúcim n-hexán a etylacetát, sa získa okrem východiskovej látky 1,17 g (1,41 mmol, 61 %) požadovanej zlúčeniny A a 0,30 g (0,36 mmol, 16 %) požadovanej zlúčeniny B.

^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

zlúčenina A

0,02-0,18	(18H),	0,	80	(3H) ,	1,03	(3H) ,
1,61+1,69	(3H) ,	O t- t	06	(3H) ,		0,83-	2,11 (39H),
2,22-2,43	(5H) ,	3,	27	(1H) ,		3,34	(1H) ,
3,54-3,65	(3H),	4,	08-	4,18	(2H) ,	5,18	(1H) ,
6,48 (1H),		7,	08	(1H) ,		7,22	(1H) ,
7,62 (1H),		8,	60	(1H)	ppm.

Príklad lb (3S, 6R, 1S, 8S, 12E/Z,15S,16E)-6-Etyl-17-(2-pyridyl)-8,12,16-trimetyl-4,4-trimetylén-l,3,7,15-tetrakis-{[dimetyl-(1,1-dimetyletyi' siiyl]oxy}heptadeka-12,16-dien-5-ón

Roztok 1,17 g (1,41 mmol) zlúčeniny získanej v príklade la v 40 ml bezvodého dichlórmetánu sa ochladí pod atmosférou suchého argónu na teplotu -78 °C, k takto ochladenému roztoku sa pridá 2,8 ml 2,6-lutidinu a 2, 6 mi terc-butyldimetylsilylesteru kyseliny trifluórmetánsulfónovej a získaná zmes sa mieša počas 16 hodín. Reakčná zmes sa potom naleje do nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a získaná zmes sa niekoľkokrát extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sa vysušia nad síranom sodným a zahustia sa vo vákuu. Pc chromatografii na stĺpci

137 silikagélu, pričom sa použije elučná sústava tvorená gradientným systémom obsahujúcim n-hexán a etylacetát, sa izoluje 1,30 g (1,38 mmol, 98 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

δ =	-0,01-0,18	(24H),	0,83-0,98	(39H),	1,07	(3H)
	1,10-2,10	(13H),	1,60 + 1, 68	(3H) ,	2,06	(3H)
	2,19-2,40	(4H) ,	3,09 (1H),		3, 69	(2H)
	3,78 (1H),		4,04-4,18	(2H) ,	5,17	(1H)
	6,48 (1H),		7,08 (1H),		7,21	(1H)
	7,61 (1H),		8,60 (1H)	ppm.
Príklad lc

(3S,6R,7 S,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Etyl-l-hydroxy-8,12,16-trimetyl-4,4-trimetylén-17-(2-pyridyl)-3,7,15-tris-{[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy}heptadeka-12,16-dien-5-ón

K roztoku 1,30 g (1,38 mmol) zlúčeniny získanej v príklade lb v zmesi 15 ml dichlórmetánu a 15 ml metanolu sa pri teplote 23 °C a pod atmosférou suchého argónu pridá 320 mg kyseliny gáfor-10-sulfónovej a získaná zmes sa mieša ešte počas 22 hodín. Pridá sa trietylamín, zmes sa naleje do nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a získaná zmes sa extrahuje niekoľkokrát dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sa vysušia nad síranom sodným a zahustia sa vo vákuu. Po prečistení na stĺpci jemného silikagélu, pričom sa použije elučná sústava tvorená gradientným systémom obsahujúcim n-hexán a etylacetát, sa izoluje 614 mg (739 mmol, 54 %) požadovanej zlúčeniny.

Príklad ld (3S, 6R, 7S, 8S, 12E/Z,15S,16E)-6-Etyl-5-oxo-8,12,16-trimetyl-4,4-trimetylén-17-(2-pyridyl)-3,7,15-tris-{[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy}heptaaeka-12,16-dienal

138

Roztok 0,16 ml oxalylchloridu v 6 ml bezvodého dichlórmetánu sa ochladí pod atmosférou suchého argónu na teplotu -78 °C, k takto ochladenému roztoku sa pridá 0,26 ml dimetylsulfoxidu a roztok 610 mg (0,735 mmol) zlúčeniny získanej v príklade lc v 6 ml bezvodého dichlórmetánu a získaná zmes sa mieša počas 0,5 hodiny. Potom sa pridá 0,75 ml trietylamínu, zmes sa nechá zohriať na teplotu 0 °C a pridá sa k nej n-hexán a nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelí, vodná fáza sa ešte niekoľkokrát extrahuje n-hexánom a spojené organické extrakty sa premyjú vodou a vysušia sa nad síranom sodným. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa získaný zvyšok použije ďalej bez ďalšieho čistenia.

Príklad le

Kyselina (3S,6R,7 S,8 S,12 E,15S,16E)-6-Etyl-5-oxo-8,12,16-trimetyl-4,4-trimetylén-17-(2-pyridyl)-3,7,15-tris-{[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy}heptadeka-12,16-diénová (A) a kyselina (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-6-etyl-5-oxo-8,12,16-tri metyl-4,4-trimetylén-17-(2-pyridyl)-3,7,15-tris-{[dimetyl-(1,1 — -dimetyletyl)silyl·]oxy}heptadeka-12,16-diénová

Roztok 651 mg (max. 0,74 mmol) zlúčeniny získanej podľa príkladu ld v 16 ml acetónu sa ochladí na teplotu -30 °C, k takto ochladenému roztoku sa pridá 540 μΐ štandardizovaného 8 N roztoku kyseliny cnrómsírovej a získaná zmes sa mieša počas 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa potom naleje do zmesi vody a dietyléteru, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa získaný zvyšok prečistí chromatografiou na asi 300 ml jemného silikagélu, pričom sa použije elučná sústava tvorená gradientným systémom obsahujúcim n-hexán a etylacetát. Izoluje sa 190 mg (225 μπιοί, 30 % vzťahované na východiskovú látku v príklade ld) požadovanej zlúčeniny A a 280 mg (332 μιηοΐ, 45 % vzťahované na východiskovú látku v príklade ld) požadovanej zlúčeniny B, v oboch prípadoch vo forme bezfarebného oleja.

139 ^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

zlúčenina A

0,	03	(3H) ,		0,05	(3H) ,	0,09	(6H) ,
0,	13	(3H) ,		0,20	(3H) ,	0, 84-	0, 96	(30H),
1,	02-	1,50	(5H) ,	1, 12	(3H) ,	1,57	(3H) ,
1,	63-	2,06	(4H) ,	1,93	(3H) ,	2,12-	2,46	(8H),
3,	07	(IH) ,		3, 90	(IH) ,	4,13	(IH) ,
4,	48	(IH) ,		5, 12	(IH) ,	6,49	(IH) ,
Ί • t	17	(IH) ,		7,32	(IH) ,	7,70	(IH) ,

8,60 (IH) ppm;

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

zlúčenina B

δ = ο,οο	(3H) ,	0,04 (6H),	0,08	(3H)
0,11	(3H) ,	0,17 (3H),	. 0,84-	0, 97
1,05-	1,98 (8H),	1,12 (3H),	1,68	(3H)
1, 91	(3H) ,	2,05-2,35 (8H),	2,42	(IH)
2, 94	(IH) ,	3,92 (IH),	4, 12	(IH)
4,53	(IH) ,	5,20 (IH),	6, 60	(IH)
7, 17	(IH) ,	7,70 (IH),	8,59	(IH)
Príklad . f

Kyselina (3S,6R,15,8S,12Z,15S,16E)-6-etyl-15-hydrcxy-5-oxo-8,12,16-trimetyl-4,4-trimetylén-17-(2-pyridyl)-3,7-bis-{[di— metyl(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy}heptadeka-12,16-diénová

K roztoku 280 mg (332 μπιοί) zlúčeniny B získanej podľa príkladu le v 13 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pridá pod atmosférou suchého argónu 5 ml 1 M roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne a získaná zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote 23 ’C. Pridá sa nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného, získaná zmes sa niekoľkokrát extrahuje etylacetátom, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa získaný

140 zvyšok (289 mg) použije ďalej bez ďalšieho čistenia.

Príklad lg (4S, 7R,8S, 9S,13Z, 16S(E))—4,8—Bis—{ [dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy)-7-etyl-16-[l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl]-l-oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetylcyklohexadec-13-én-2,6-dión

K roztoku 289 mg (max. 332 μπιοί) zlúčeniny získanej v príklade lf v zmesi 2,6 ml bezvodého tetrahydrofuránu a 30 ml toluénu sa pridá pod atmosférou suchého argónu 276 ml 2,4,6-trichlórbenzoylchloridu a získaná zmes sa mieša počas 20 minút. Potom sa po kvapkách pridá v priebehu 3,5 hodiny roztok 422 mg 4-dímetylaminopyridinu v 130 ml toluénu a zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 23 °C. Zmes sa zahusti, vyberie sa malým množstvom dichlórmetánu a prečistí sa chromatografiou na asi 200 ml jemného silikagélu, pričom sa použije elučná sústava tvorená gradientr.ým systémom obsahujúcim n-hexán a etylacetát. Izoluje sa 165 mg (232 μπιοί, 70 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCL·) :

δ =	-0,05	(3H) ,	r\ f	02-	•0,19	(9H) ,	0,80	:9H) ,
	0,85-	1,94 (15H),	0,	94	(3H) ,		0,99	(3H) ,
	1,22	(3H) ,	1,	68	(3H) ,		1, 99-	2,80 (8H),
	2,16	(3H) ,	n /	97	(IH) ,		3, 93	(IH) ,
	4,41	(1H) ,	9	08	(1H) ,		5,18	(IH) ,
	6,58	(1H) ,	! t	11	(IH) ,		7,27	(IH) ,
	7,65	(1H) ,	8,	60	(IH)	ppm.

Príklad Ih (4S, 7R, 8S,9S,13Z, 16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-etyl-16-ľl-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl]-l-oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetylcyklohexadec-13-én-2,6-dión

K roztoku 165 mg (232 μπιοί) zlúčeniny získanej v príklade ·- r

141 lg v 1,8 ml bezvodého dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C a pod atmosférou suchého argónu po častiach pridá celkovo 1,4 ml 20 % kyseliny trifluóroctovej a získaná zmes sa mieša počas 24 hodín. Reakčná zmes sa potom naleje do nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, získaná zmes sa extrahuje dichlórmetánom a organická fáza sa vysuší nad síranom sodným. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa získaný zvyšok prečistí chromatografiou na asi 200 ml jemného silikagélu, pričom sa použije elučná sústava tvorená gradientným systémom obsahujúcim n-hexán a etylacetát. Izoluje sa 86 mg (178 μιηοΐ, 77 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum	(CDC13) :
δ = 1,01 (3H),	1,18-2,55 (16H),	1,25	(3H) ,
1,68 (3H) ,-	2,07 (3H),·	•2,63	(1H) ,
2,97-3,10 (2H),	3,72 (1H),	4,53	(1H) ,
4,54-4,83 (1H),	5,07-5,20 (2H),	6, 63	(1H) ,
7,13 (1H),	7,31 (1H),	7,69	(1H) ,

8,5c (1H) ppm.

Príklad 2 (15,3S(E;,75,10R,11 S,125,16R)-7,ll-Dihydroxy-10-etyl-3-[1-metyl-2- (2-N-cxidopyridyi; eter.yl]-8, 8-trimetylén-12,16-dimetyl-4 , 17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión (A) a (ÍR, 35 (E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,ll-dihydroxy-10-etyl-3-[1-metyl-2-(2-N-oxidopyridyl)etenyl]-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión (B)

K roztoku 20 mg (41 pmol) zlúčeniny získanej v príklade 1 v 1 ml acetonitrilu sa pridá 264 μΐ 0,1 M roztoku natriummetyléndiamíntetraacetátu, zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a k takto ochladenej zmesi sa pridá 200 μΐ 1,1,1-trifluóracetónu a zmes 37 mg oxónu a 35 mg hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa nechá reagovať počas 5 hodín, naleje sa do roztoku tiosíranu sodného a zmes sa niekoľkokrát extrahuje etylacetátom. Spojené organické

142 extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a zvyšok získaný po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa prečistí chromatografiou na dvoch analytických doskách pre chromatografiu na tenkej vrstve. Ako elučná sústava sa použije zmes dichlórmetánu a etanolu. Izoluje sa 15 mg (29 pmol, 71 %) požadovanej zlúčeniny A a 4 mg (8 μπιοί, 19 %) požadovanej zlúčeniny B, v oboch prípadoch vo forme bezfarebného oleja.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

zlúčenina A

δ =	0,97	(3H) ,	1,10-2,53	(16H),	1,20	(3H) ,
	1,30	(3H) ,	2,13 (3H),		2,65-	2,80	(2H) ,
	2,98	(1H) ,	3,12 (1H),		3, 68	(1H) ,
	4,61	(1H) ,	5,37 (1H),		6,49	(1H) ,
	7,22	(1H) ,	7,33-7,46	(2H) ,	8,29	í 1H)	ppm;

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1₃) : zlúčenina B

0,93	(30H),	1,15	(3H) ,	1,22-	2,51 (16.4),
1,30	(3H) ,	2,13	(3H) ,	2,64	(1H) ,
2,89	(1H) ,	3, 18	(1H) ,	3, 38	(1H) ,
4,62	(1H) ,	5,42	(1H) ,	5, 90	(1H) ,
7,03	(1H) ,	7,21	(1H) ,	7,36	(1H) ,
7,46	(1H),	8,30	(1H) ppm.

Príklad 3 (1S, 3S(E) , 7S, 10R, 11S, 12S, 16R) -7, ll-Dihydroxy-10-etyl-3- [ 1-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl]-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicvklo[14.1.Oj heptadekán-5,9-dión

K roztoku 15 mg (29 μπιοί) zlúčeniny A získanej v príklade 2 v 2 ml chloroformu sa pod atmosférou suchého argónu pridá 0,6 ml 2-propanolu, 5 mg tetrapropylamóniumperrutenistanu a molekulárne sito (4Ĺ) a získaná zmes sa mieša počas 2,5 dňa pri teplote r ^r

143 °C. Zmes sa prečistí chromatografiou na analytickej doske.pre chromatografiu na tenkej vrstve. Ako elučná sústava sa použije zmes dichlórmetánu a etanolu. Izoluje sa 12 mg (24 μπιοί, 83 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebnej peny.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC2_3) :

δ =	0, 98	(3H) ,	1,22	(3H) ,	1,20-2,62 (17H),
	1, 30	(3H) ,	2,07	(3H) ,	2,78 (IH),
	2,85	(IH) ,	3,80	(IH) ,	3,71 (IH),
	4,53	(IH) ,	5,33	(IH) ,	5,36 (IH),
	6, 62	(IH) ,	7,18	(IH) ,	7,31 (IH),
	7,72	(IH) ,	8,54	(IH) ppm.

Príklad 4 (1Ä, 3S(E), 7S, 102?, 11S, 12S, 16S) -7,ll-Dihydroxy-10-etyl-3-[1-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl]-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión

Analogicky ako v príklade 3 sa nechajú reagovať 4 mg (8 μπιοί) zlúčeniny B získanej v príklade 2 a po spracovaní a prečistení sa izolujú 2 mg (4 μπιοί, 50 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

δ =	0,94 (3H),	1,19 (3H),	1,23-2,20 (13H)
	1,30 (3H),	2,13 (3H),	2,27-2,60 (4H) ,
	3,00 (IH),	3,11 (IH),	3,15 (IH),
	3,81 (IH),	3,92 (IH),	4,41 (IH),
	6,61 (IH),	6,67 (IH),	7,13 (IH),
	7,28 (IH),	7,67 (IH),	8,59 (IH) ppm.

Príklad 5 (4S,ÍR,8S,9S,13E, 16S(E) )-4,8-Dihydroxy-7-etyl-16-[l-metyl-2- (2-pyridyl) etenyl] -l-oxa-5, 5-1 r imety lén-9,13-diir.etylcyklohexa r r ŕ r

144 ' - dec-13-én-2,6-dión a (4S, ÍR, 8S,9S,13E,16S(E) )-7-etyl-4-hydroxy-16-[l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl]-l-oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-8-trifluóracetoxycyklohexadec-13-én-2,6-dión

Príklad 5a

Kyselina (3S, 6R,1S, 8S,12E,15S,16E)-6-etyl-15-hydroxy-5-oxo-8,12, 16-trimetyl-4,4-trimetylén-17-(2-pyridyl)-3,7-bis-{[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy}heptadeka-12,16-diénová

Analogicky ako v príklade lf sa nechá reagovať 190 mg (225 μπιοί) zlúčeniny A a po spracovaní sa izoluje 198 mg požadovanej zlúčeniny vo forme surového produktu, ktorý sa použije ďalej bez ďalšieho čistenia.

Príklad 5b (4 S, 7 R, 8S, 9S, 13E,16S(E))-4,8-Bis-{[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy}-7-etyl-16-[l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl]-l-oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetylcyklohexadec-13-én-2,6-dión

Analogicky ako v príklade lf sa nechá reagovať 198 mg (max.

225 μπιοί) zlúčeniny získanej v príklade 5a a po spracovaní a prečistení sa získa 116 mg (163 μπιοί, 72 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

*H-Nukleárr.e magnetickorezonančné spektrum (CDC1₃) :

δ =	0,00	(3H) ,	0,03 (3H),	0,08	(3H) ,
	0,12	(3H),	0,76-2,21 (12H),	0,83	(2H) ,
	0, 92	(12H),	1,22 (3H),	1,47	(3H) ,
	2,17	:3h; ,	2,29-2,51 (4H),	2,82-	2,99 (2H;,
	4,16	(1H) ,	4,67 (1H),	5,09	(1H) ,
	5,31 7, 62	(1H) , (1H),	6,58 (1H), 8,61 (1H) ppm.	7,10	(1H) ,

Príklad 5

145 (4S,ÍR,8S,9S,13E,16$(E))-4,8-Dihydroxy-7-etyl-16-[l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl]-l-oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetylcyklohexadec-13-én-2, 6-dión

K roztoku 116 mg (163 μπιοί) zlúčeniny získanej v príklade 5b v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pod atmosférou suchého argónu po častiach pridá celkovo 3,1 ml komplexu HF-pyridín a získaná zmes sa mieša počas 3 dní pri teplote 23 °C. Zmes sa naleje do nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, niekoľkokrát sa extrahuje dichlórmetánom a spojené organické extrakty sa vysušia nad síranom sodným. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa získaný zvyšok prečistí chromatografiou na asi 50 ml jemného silikagélu, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou n-hexánu a etylacetátu. Izoluje sa 63 mg (130 μπιοί, 80 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja a 16 mg monosilyléteru.

^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1₃) :

0,91-1,06	(IH) ,	0,99 (3H),	1,21	(3H)
1,29-1,45	(2H) ,	1,52-2,24 (9H),	1,56	(3H)
2,09 (3H),		2,34-2,71 (5H).,	3, 06	(IH)
3,59 (IH),		3, 67 ,(1H),	3, 90	(IH)
4,50 (IH),		5,10 (IH),	5, 41	(IH)
6,60 (IH),		7,14 (IH),	7, 37	(IH)
7,69 (IH),		8,55 (IH) ppm.

Príklad 6 (ÍR,3S(E),7S,10R,11S,12$,16R)-7,ll-Dihydroxy-10-etyl-3-[1-metyl-2-(2-N-oxidopyridyl·)etenyl]-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo-;14.1.0]hepzadekán-5,9-dión (A) a (1$, 3$ (E),7S,10R,11$,12$,16$)-7,ll-dihydroxy-10-etyl-3-[1-metyl-2-(2-N-oxidopyridyl·)etenyl]-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo-[14.1.0]heptadekán-5,9-dión (B)

Analogicky ako v príklade 2 sa nechá reagovať· 61 mg (126 pmol) zlúčeniny získanej v príklade 5 a po spracovaní a pre

146 čistení sa izoluje 57 mg (111 μιηοΐ, 88 %) zmesi požadovaných zlúčenín Ά a B, ktorá sa použije ďalej bez rozdelenia.

^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

0,90+0,	93	(3H),	1,03-2,52	(23H),	2,70 (1H),
2,89+2,	93	(1H· ,	3,10 (1H),		3,22+3,49	(1H) ,
3,54-3,	78	(2H) ,	4,60+4,73	(1H) ,	5,46-5,65	(1H) ,
5,81+6,	01	(1H) ,	7,09 (1H),		8,18-7,54	(4H) ,
8,30 (1	H)	ppm.

Príklad 7 (ÍR,3S(E),7S,10R,lis,12S, 16R) -7,ll-Dihydroxy-10-etyl-3-[1-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl]-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión (A) a (1S, 3S(E) , 'S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7, ll-dihydroxy-10-etyl-3- [1-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl]-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión (B)

Analogicky ako v príklade 3 sa nechá reagovať 56 mg (109 μιτ.οΐ) zmesi zlúčení:'. A a B získanej v príklade 6 a pc spracovaní, prečistení a chromatografickom rozdelení sa izoluje 10 mg (20,0 μπιοί, 15 %) požadovanej zlúčeniny A alebo B, prípadne 23 mg (46,0 μπιοί, 42 %) požadovanej zlúčeniny B alebo A, vo všetkých prípadoch vo ferme bezfarebného oleja.

^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

zlúčenina A alebo B

ó =	C,89	í 3H ,	1,12-1,45 (5H),	1,20	(3H) ,
	1,24	(3H) ,	1, 68-	2,61 (12H),	2,06	(3H) ,
	2,90	(1H) ,	3,08	Í1H) ,	3, 18	(1 H.) ,
	3, 69	(1H) ,	4,35	(1H) ,	4,53	(1H) ,
	5,43	(1H) ,	6, 62	(1H) ,	7,14	(1H) ,
	7,28	(1H) ,	,69	;ih) ,	8,56	(1H) ppm;

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

r r « r r r

147 zlúčenina B alebo A

0, 92	(3H),	1,02-	1,62	(5H) ,	1,20	(3H)
1,22	(3H) ,	1, 67-	-2,64	(12H),	2,08	(3H)
2,89	(1H>,	3,11	(1H) ,		3, 67	(2H)
4,47	(1H) ,	4,56	(1H) ,		5, 53	(1H)
6, 70	(1H) ,	7,16	(1H) ,		7,39	(1H)
7,71	(1H) ,	8,52	(1H)	ppm.

Príklad 8 (4S, ÍR, 8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-l-oxy-5,5,7,9,13-pentametylcyklohexadec-13-én-2,6-dión

Analogicky ako v príklade 1 sa z fosfóniovej soli z príkladu 81 získa 13,8 mg požadovanej zlúčeniny vo forme žltkastého oleja.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1₃) :

1,	“ f - \	TJ 1 * * / t	1 - r	04	(3H) ,	1,19	í 3H) ,
1,	38	(3H) ,	0,	8-	1,8 (8H),	1,66	(3H) ,
1,	85-	1,92 (1H),	2,	21	(1H) ,	2,27-	2,34 (1H),
2,	44	(1H) ,	2,	67	(1H) ,	2,92	(1H) ,
7	17	(1H) ,	3,	5	(3H' ,	3, 67	(1H) ,
4,	35	(1H) ,	C /	a. w*	(1H) ,	5, 45	(1H) ,
6,	71	(1H) ,	7,	08	(In) ppm.

Príklad 8a

2-Metyltiazol-4-karbaldehyd

K roztoku 60 g etylesteru kyseliny 2-metyltiazol-4-karboxylovej v 1070 ml dichlórmetánu sa po kvapkách pri teplote -75 °C pod dusíkovou atmosférou pomaly pridá 476 ml 1,2 M roztoku DZBAH v toluéne. Získaná zmes sa mieša počas 2 hodín. Potom sa pomaly po kvapkách pridá 150 ml izopropanolu a potom 230 ml vody, chladiaci kúpeľ sa odstaví a zmes sa intenzívne mieša pri • » r r - r r *

148 teplote 25 °C počas 2 hodín. Vylúčená zrazenina sa odsaje a premyje sa etylacetátom. Filtrát sa zahustí vo vákuu a takto získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou hexánu a éteru v objemovom pomere 1:1. Získa sa 35,6 g požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebr.ého oleja.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1₃) :

8= 2,8 (3H), 8,05 (1H), 10,0 (1H) ppm.

Príklad 8b

Metylester kyseliny (2±ľ) -3-(2-riietyltiazol-4-ylf-2-propénovej

K roztoku 16,9 q aldehydu pripraveného v príklade 8a v 260 ml toluénu sa pridá 51 g metyl(trifenylfosforanylidén)acetátu a získaná zmes sa zohrieva pod dusíkovou atmosférou na teplotu varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Po ochladení reakčnej zmesi sa zmes zahustí vo vákuu. Takto získaný zvyšok sa prečisti chromatografiou, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 1 : 1. Získa sa 19,9 g požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebných kryštálov.

Teplota topenia: 103-105 °C.

Ή-Nukleárne magnezickcrezonančné spektrum (CDCI3) : δ= 2,75 (3H), 3,8 (3H), 6,72 (1H),

7,58 (1H) ppm.

Príklad 8c (2E)-3-(2-Metyltiazol-4-yl)-2-propen-l-ol

K roztoku 5,5 g esteru pripraveného v príklade 8b v 100 ml zmesi toluénu a dichlórmetánu v objemovom pomere 1 : 1 sa pri teplote -70 °C pod dusíkovou atmosférou po kvapkách pridá 50 ml 1,2 M roztoku DIBAH. Po 1 hodine sa po kvapkách pomaly pridá r r

149 / ml izopropanolu a.potom ešte 25 ml vody a získaná zmes sa intenzívne mieša počas 2 hodín. Vylúčená zrazenina sa odsaje a dobre sa premyje etylacetátom. Filtrát sa zahustí vo vákuu a takto získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou hexánu a 0-60 % etylacetátu. Získa sa 4,2 g požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

δ= 2,75 (3H), 6,88-7,0 (1H), 7,39 (1H),

9,7 (1H) ppm.

Príklad 8e (3S,4E)-5-(2-Metyltiazol-4-yl)-1-[(4S,5E)-4-metyl-5-fenyloxazoli din-2-on-3-yl]-3-hydroxy-4-penten-l-ón

K 5 g bezvodého chloridu chrómnatého v 60 ml tetrahydrofuránu sa pod argónovou atmosférou pridá 218 mg jodidu lítneho. Potom sa po kvapkách pridá roztok 2,49 g aldehydu získaného v príklade 8d a 5,34 g (4S,5R)-3-(brómacetyl)-4-metyl-5-fenyloxazolidin-2-ónu v 10 ml tetrahydrofuránu. Získaná zmes sa mieša počas 3 hodín. Potom sa pridá 40 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, zmes sa mieša počas 30 minút a fázy sa rozdelia. Vodná fáza sa dvakrát extrahuje 100 ml etylacetátu, spojené organické fázy sa premyjú jedenkrát vodou a jedenkrát nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným, prefiltruje sa a filtrát sa zahusti vo vákuu. Takto získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou hexánu a 0-60 % etylacetátu. Získa sa 1,92 g požadovanej zlúčeniny a 2,5 g zodpovedajúcej diastereomérnej zlúčeniny vo forme svetlých olejov.

^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

δ = 0,93 (3H) ,

2,71 (3H),

3,16 (1H),

150

5,7 (1Η) ,

7,38-7,5 (5Η) ppm.

3,2-3,4 <2Η),

6, 85-6, 76 (2Η),

4,75-4,9 (2Η),

6,94 (1Η),

Príklad 8f (3S,4E)-5-(2-Metyltiazol-4-yl)-1-[(4 S,5R)-4-metyl-5-fenyloxazoli din-2-on-3-yl]-3-(terc-butyldimetylsilyloxy)-4-penten-l-ón

K roztoku 1,42 g zlúčeniny získanej v príklade 8e v 12 ml dichlórmetánu sa pc kvapkách pridá pri teplote -70 °C pod dusíkovou atmosférou 0,62 ml lutidínu a získaná zmes sa mieša počas 5 minút. Po 1 hodine sa pridajú 4 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu 25 ’C. Zmes sa zriedi 70 ml éteru a premyje sa jedenkrát vodou a jedenkrát nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a zahustí sa vo vákuu. Takto získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou hexánu a éteru v objemovom pomere 1:1. Získa sa 1,52 g požadovanej zlúčeniny vo forme svetlých kryštálov.

Teplota topenia: 110-112 °C.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1₃) :

δ =	0,1 (6H),	0,9 (12H),	2,72 (3H),
	3,13-3,4 (2H),	4,58-4,71 (1H),	4,86-4,97 (1H),
	5,62 (1H),	6,59 (2H),	6,91 (1H),
	7,23-7,49 (5H)	ppm.

Príklad 8g

Etylester kyseliny (3S,4E)-5-(2-metyltiazol-4-yl)-3-(terc-butyldimetylsilyloxy) -4-penténovej

K roztoku 1,37 g zlúčeniny pripravenej v príklade 8f v 7 ml etanolu sa pridá 0,27 ml etoxidu titaničitého a získaná zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom a pod dusíkovou atmosférou počas 4 hodín. Reakčný roztok sa potom zahusti vo vá r

f r r r r < f r r t

151 kuu a zvyšok sa vyberie 5 ml etylacetátu, k získanej zmesi sa pridajú 4 kvapky vody a zmes sa mieša počas 20 minút. Oxid titaničitý sa odsaje, dobre sa premyje etylacetátom a filtrát sa zahustí vo vákuu. K zvyšku sa pridá hexán, kryštály sa odsajú a dvakrát sa premyjú hexánom. Filtrát sa zahustí vo vákuu. Takto získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou hexánu a 30 % éteru. Získa sa 910 mg požadovanej zlúčeniny vo forme svetlého oleja.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

δ =	0,08 (6H),		0,89 (9H),
	2,46-2,64	(3H) ,	2,7 (3H),
	4,73-4,81	(1H) ,	6,46-6,6 (2H)_,

1,36 (3H),

4,05-4,22 (2H),

6,9 (1H) ppm.

Príklad 8h (3S, 4 E) -5-(2-Metyltiazol-4-yl)-3-(terc-butyldimetylsilyloxy)-4-pentenal

K roztoku 8,8 g zlúčeniny pripravenej v príklade 8g v 100 ml toluénu sa pod dusíkovou atmosférou po kvapkách pridá pomaly pri teplote -70 °C 45 ml 1,2 M roztoku DIBAH v toluéne a získaná zmes sa mieša počas 1 hodiny. Pomaly sa po kvapkách pridá 10 ml izopropanolu a potom ešte 22 ml vody a zmes sa mieša pri teplote 25 °C počas 2 hodín. Vylúčená zrazenina sa odsaje, dobre sa premyje etylacetátom a filtrát sa zahusti vo vákuu. Takto získaný zvyšok sa potom prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesqu hexánu a 0-80 % éteru. Získa sa 7,7 g požadovanej zlúčeniny vo forme žltého oleja.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

δ =	0,1 (6H),	0,9	(9H)	!	2,55-2,75 (2H
	2,72 (3H),	4,8-	4,9	(2H) ,	6,58 (2H),
	6,91 (1H),	9,8	(1H)	ppm.

• ·

152 ,:.',.' ,:

Príklad 8i (3S,4 E)-5-(2-Metyltiazol-4-yl)-3-(terc-butyldimetylsilyloxy) -4-pénten-l-ol

7,7 g zlúčeniny pripravenej v príklade 8h sa rozpustí v 100 ml metanolu, k získanému roztoku sa pri teplote -60 °C pridá 1,38 g chloridu ceritého a získaná zmes sa mieša počas 30 minút. Pridá sa 1,8 g borohydridu sodného, teplota zmesi sa nechá vystúpiť na -40 °C a zmes sa mieša počas 1 hodiny. Pridá sa 20 ml acetónu, zmes sa mieša počas 15 minút, odstaví sa chladiaci kúpeľ a pH sa nastaví kyselinou octovou na hodnotu 7. Roztok sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa vyberie zmesou vody a éteru. Vodná fáza sa trikrát extrahuje vždy 100 ml éteru a- spojené organické fázy sa premyjú jedenkrát vodou a jedenkrát nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a potom sa zahustia vo vákuu. Takto získaný zvyšok sa prečisti chromatografiou na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou hexánu a 0-80 % éteru. Získa sa 7,6 g požadovanej zlúčeniny vo forme žltého oleja.

[a] _D = -62,3° (c = 0,995, CHC1₃) .

H-Nukleárr.e magnetickorezonančné spektrum (CDClj) :

δ =	0,08 (6H),	0,91 (9H),	1,7-2,0 (2H),
	2,46 (1H),	2,7	(3H) ,	3,65-3,9 (2H),
	4,57-4,65 (1H),	6,52	(2H) ,	6,88 (1H) ppm.

Príklad 8k (3S, 4E) -5-(2-Metyltiazol-4-yl)-3-(terc-butyldimetylsilyloxy)-1-jód-4-per.tén

K roztoku 7,73 g trifenylfosfinu v 110 ml dichlórmetánu sa pridajú 2 g imidazolu. K tomuto roztoku sa pridá 7,48 g jódu, zmes sa mieša počas 10 minút, potom sa k nej po kvapkách pridá roztok 7,7 g zlúčeniny pripravenej v príklade 8i v 30 ml dichlórmecánu a zmes sa mieša počas 30 minút. Zmes sa prefiltruje,

153 zvyšok na filtri sa dobre premyje éterom a filtrát sa zahusti vo vákuu. Takto získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa použije elučná sústava tvorená zmesou hexánu a

0-30 % éteru. Získa sa 9,23 g požadovanej zlúčeniny vo forme žltého oleja.

[a]_D = +3,8° (c = 0,7, CHC1₃) .

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

δ = 0,1 (6H) ,

0,91 (9H),

2,0-2,2 (2H),

2,71 (3H),

3,15-3,32 (2H),

4,32-4,44 (IH),

6,4-6,6 (2H),

Príklad 81 (3S,4 E)-5-(2-Metyltiazol-4-yl)-3-(terc-butyldimetylsilyloxy)-4-penténtrífenylfosfóniumjodid g zlúčeniny pripravenej v príklade 8k sa pod dusíkovou atmosférou zmieša so 6,13 g trifenylfosfínu a získaná zmes sa mieša pri teplote 100 °C počas 2 hodín. Po ochladení sa tuhý zvyšok dvakrát premyje éterom, rozotrie sa s malým množstvom etylacetátu a supernatant sa odpipetuje. Získaný zvyšok sa potom rozpusti v metanole a rcztok sa zahustí vo vákuu. Tuhá pena sa opätovne rozpustí v malom množstve metanolu, pridá sa toluén a zmes sa znovu zahustí vo vákuu. Tento postup sa zopakuje dvakrát a získaný zvyšok sa vysuší vc vysokom vákuu. Získa sa 14,1 g požadovanej zlúčeniny vo forme peny.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

δ= C, 12 (6H),

3,89 '9H),

2,69 (3H),

6,4-6,5 (IH),

1,75-2,1 (2H),

3,72-4,04 (IH),

6,66-6, 7 6 (1H),

7,09 (IH),

1,53-7,9 (15H) ppm.

Príklad 9

154 (4S, ÍR, 8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-[2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-l-oxa-5,5,7,9,13-pentametylcyklohexadec-13-én-2,6-dión

Analogicky ako v príklade 1 sa z fosfóniovej soli z príkladu 81 získa 15,6 mg požadovanej zlúčeniny vo forme svetložltého oleja.

^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1₃) :

δ = 0,98 (3H),	1,04	(3H) ,	lzl7	(3H)
0,9-2,0 (5H),	1,38	(3H) ,	1,58	(3H)
1, 68-1,73 (1H),	2,01	(1H) ,	2, 05	-2,3
2,4-2,66 (3H),	2,94	(3H) ,	3,22	(1H)
3,61 (1H),	4,3-4	,4 (1H),	5,2	(1H) ,
5,16 (1H),	5, 64	(1H) ,	6,75	(1H)
.7,11 (1H) ppm.
Príklad 10

(ÍR, 3S(E) , 7S,10R,11S,12S,16S)-7,ll-Dihydroxy-3-[2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioxabicyklo-[14.1.0]heptadekán-5,9-dión (A; a (1Γ, 3S(E),1S,10R,11S,12S,16R)-7,ll-dihydroxy-3-[2-(2-mety1-4-tiazolyl)etenyl]-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioxabicyklo-[14.1.0]heptadekán-5,9-dión (B)

K 44 mg zlúčeniny pripravenej v príklade 8 v 0,92 ml acetonitrilu sa pri teplote 0 °C pridá pod dusíkovou atmosférou 0,52 ml EDTA a 0,87 ml 1,1,1-trifluóracetónu a potom ešte zmes 106,2 mg oxónu a 61 mg hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 0 °C. Pridajú sa 2 ml roztoku tiosíranu sodného, zmes sa mieša počas 5 minút a trikrát sa extrahuje vždy 10 ml etylacetátu. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a zahustí sa vo vákuu. Takto získaný zvyšok sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve, pričom sa použije elučné činidlo tvorené dichlórmetánom a 30 % etylacetátu (dvakrát zalia r r r

r

155 te) . Získa sa 5,5 mg požadovanej zlúčeniny A ako nepolárnej zložky a 27 mg zlúčeniny B ako polárnej zložky, v oboch prípadoch vo forme bezfarebného oleja.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

zlúčenina A

0,94	(3H) ,		1,05	<3H) ,	1,11	(3H)
1,11-	1,60	(5H) ,	1,28	(3H) ,	1,35	(3H)
1,77	(2H) ,		1,89	(1H) ,	2, 11	(1H)
2,41	(1H) ,		2,50	(1H) ,	2,74	(3H)
2,82	(1H) ,		3,08	(1H) ,	3, 33	(1H)
3,79	(1H) ,		4,04	(1H) ,	4,14	(1H)
5,88	(1H) ,		6,58	(1H) ,	6, 60	(1H)
6, 96	(1H)	ppm.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

zlúčenina B

δ = 1,00	(3H), 1,08	(3H) ,	1,	1-1,60	(5H) ,
1, 18	(3H), 1,29	í3H) ,	1,	35	(3H)	f
1,64-	1,75 (2H), 1,95	(1H) ,	2,	07	(1H)	f
2,39	(1H), 2,42	(1H) ,	2,	56	(1H)	r
2,73	(3H), 2,91	(1H) ,	3,	35	(1H)	t
3,78	(1H), 3,85	(1H) ,	4,	10	(1H)	9
5,70	(1H), 6,57	(1H) ,	6,	67	(1H>	9
6, 97	(1H) ppm.
Príklad 11
(ÍR, 3S(E) , 1S, 10Ä, 11S, 12S, 16R)	-7,11-	Dihydroxy-3	-[2	-(2-)	metyl

-tiazolyl)etenyl]-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioxabicyklo-[14.1.0]heptadekán-5,9-dión (A) a (1S, 3S(E) , 1S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7, ll-dihydroxy-3- [2- (2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioxabicyklo-[14.1.0]heptadekán-5,9-dión (B)

156 .· c

Analogicky ako v príklade 10 sa z 10 mg zlúčeniny získanej v príklade 9 získa 2,7 mg požadovanej zlúčeniny A ako nepolárnej zložky a 5,5 mg požadovanej zlúčeniny B ako polárnej zložky, v oboch prípadoch vo forme bezfarebných olejov.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1₃) :

zlúčenina A

0,94	(3H) ,	1,09	(3H) ,	1,0-2,1 (8H),
1,11	(3H) ,	1,11	(3H) ,	1,43	(3H) ,
2,26	(1H) ,	2,39	(1H) ,	2,51	(1H) ,
2,69	(3H) ,	3, CO	(1H) ,	3, 12	(1H) ,
3,21	(1H) ,	3,37	(1H) ,	3, 37	(1H) ,
3,66	(1H),	4,16	(1H) ,	5, 63	(1H) ,
6, 57	(1H) ,	6, 58	(1H) ,	6, 95	(1H) ppm

(CDCI3) :

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum zlúčenina B

δ =	0, 95	'3H) ,	1,04
	1,14	(3H) ,	1,23
	1,71	(1H) ,	1,93
	2,10	(1H) ,	2,30
	2, 52	(1H) ,	2,-1
	3,29	i 1H) ,	3, 63
	4,19	(1H) ,	5, 69
	6, 63	(1H) ,	6, 97

(3H) ,	1,0-1,9 (5H),
(3E) ,	1,44 (3H),
(ΙΕ) ,	2,00 (1H),
(1H) ,	2,44 (1H),
(3E) ,	2,93 (1H),
(1E, ,	3,74 flH),
(ΙΕ) ,	6,56 (1H),

(1E) ppm.

Príklad 12 (4S, 7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-[l-metyl-2-(2-pyridyl) -etenyl]-l-oxa-7-propyl-5,5,9,13-tetrametylcyklohexadec-13-én-2,6-dión

Príklad 12a r r ŕ ľ r f* ¹⁵⁷ (4S(4 R, 5 S, 6 S, 10 E/Z, 13 S, 14 E)- 4-(13-( [d,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy}-4-propyl-15-(2-pyridyl)-3-oxo-5-hydroxy-2,6,10,14-tetrametylpentadeka-10,14-dien-2-yl)-2,2-dimetyl-[1,3]-dioxán (A) a (4 S(4 S, 5R,6S,10E/Z,13S,14 E)-4-(13-([(1,l-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy)-4-propyl-15-(2-pyridyl)-3-oxo-5-hydroxy-2,6,10,14-tetrametylpentadeka-10,14-dien-2-yl)-2,2-dimetyl-[1,3]-dioxán (B)

Analogicky ako v príklade la sa podrobí reakcii 1,2 g (4,95 mmol) (4S)-(2-metyl-3-oxohept-2-yl)-2,2-dimetyl-[1,3]-dioxánu, ktorý sa pripravil spôsobom opísaným v DE 197 51 200.3, s 1,45 g (0,49 mmol) (2S,6E/Z,9S,10E)-9-{[dimetyl-(1,1-dimetyletyl) silyl]oxy}-11-(2-pyridyl)-2,6,10-trimetylundeka-6,10-dienalu, ktorý sa pripravil postupom opísaným v DE 197 51 200.3, a po spracovaní a chromatografickom rozdelení sa získa 1,14 g (1,73 mmol, 50 %) požadovanej zlúčeniny A a 687 mg (1,C4 mmol, 30 %) požadovanej zlúčeniny B, v oboch prípadoch vo forme bezfarebného oleja.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

zlúčenina A

0, 01	(3H) ,		0,06	(3H) ,	0,	82	(3H),
0,89	(12H)	f	0,99	í 3H),	1,	12-	1,85 (119)
1,24	(3H) ,		1,31	(3H) ,	1,	37	(3H) ,
1,89-	2,10	(2H),	2,03	(3H),	2,	28	(2H) ,
2,85	(1H) ,		3,25	(1H) ,	3,	43	(1H) ,
3,87	(1H),		3,98	dH) ,	4,	11	(1H) ,
4, 18	(1H) ,		5,16	(1H) ,	6,	47	(1H) ,
7,08	(1H) ,		7,22	(1H) ,	7,	62	(1H) ,
8,59	(1H)	ppm;

^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1₃) :

zlúčenina B δ = 0,02 (3H),

0,07 (3H),

0,81-1,02 (15H),

158

1,02-1,76	(11H),	1,07	(3H) ,	1,19 (3H),
1,29 (3H),		1,39	(3H) ,	1,61+1,69 (3H),
1,90-2,10	(3H),	2,05	(3H) ,	2,29 (2H) ,
2,83+3,02	(IH) ,	3,26	(IH) ,	3,48 (IH),
3,84 (IH),		3,96	(IH) ,	4,06-4,21 (2H) ,
5,19 (IH),		6, 48	(IH) ,	7,08 (IH),
7,23 (IH),		7,62	(IH) ,	8,59 (IH) ppm.

Príklad 12b (3S, 6R, 1S, 8S, 12E/Z, 15S, 16E) —15— { [ (1,1-dimetyletyl) dimetylsilyl] -oxy}-6-propyl-17-(2-pyridyl)-5-oxo-4,4,8,12,16-pentametylheptadeka-12,16-dién-l,3,7-triol

K roztoku 1,-9 g (2,72 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 12a v 70 ml bezvodého etanolu sa pod atmosférou suchého argónu pridá 1,29 g monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej a získaná zmes sa mieša počas 2,5 hodiny pri teplote 23 °C. Pridá sa nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného, zmes sa zriedi vodou, niekoľkokrát sa extrahuje dichlórmetánom a spojené organické extrakty sa vysušia nad síranom sodným. Zvyšok získaný po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa prečistí na asi 400 ml jemného silikagélu, pričom sa použije elučná sústava tvorená n-hexánom a etylacetátom. Získa sa 1,6 g (2,20 mmol, 81 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1₃) :

0,02 (3H),		0,	08 (3H),		0,80-0,96	(15H),
1,01-2,35	(15H),	1,	05+1,08	(3H) ,	1,23+1,27	(3H) ,
1, 61 + 1,68	(3H),	* f	99+2,01	(3H) ,	2,78-3,12	(2H) ,
3,27 (3H),		3,	38+3,48	(IH) ,	3,85 (2H),
4,04-4,21	(3H),	5,	11+5,23	(IH) ,	6,42 (IH),
7,10 (IH),		Ί,	28 (IH),		7,63 (IH),
8,60 (IH)	ppm.

Príklad 12c r r

159 (3S, 6R, 7S, 8S, 12E/Z, 15S, 16E) -6-Propyl-17- (2-pyridyl) -1,3,7,15-tetrakis-{[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy}heptadeka-12,16-dien-5-ón

Analogicky ako v príklade 1b sa nechá reagovať 1,36 g (2,20 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 12b a po spracovaní a prečistení sa izoluje 2,06 g (2,14 mmol, 97 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1₃) :

-0,02-0,12	(24H),	0,80-0,96 (42H),	1,00-1,71	(11H),
1,04 (3H),		1,20 (3H),	1,60+1,68	(3H) ,
1,90-2,09	(2H) ,	2,05 (3H),	2,78 (2H),
3,03 (1H),		3,58 (1H),	3,69 (1H),
3,80 (1H),		3,92 (1H),	4,12 (1H),
5,18 (1H),		6,47 (1H),	7,07 (1H),
7,21 (1H),		7,62 (1H),	8,60 (1H)	ppm.

Príklad 12d (3S, 6R, 7S, 8S, 12E/Z, 15S, 16E) -l-Hydroxy-17- (2-pyridyl) -4,4,8,12,16-pentametyl-6-propyl-3,7,15-tris-{[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)-silyl]oxy}heptadeka-12,16-dien-5-ón

Analogicky ako v príklade lc sa nechá reagovať 2,05 g (2,13 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 12c a po spracovaní a prečistení sa izoluje 1,69 g (2,00 mmol, 94 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

u,00-0,16	(18H),	0,81-0,99 (33H),	1,09	(11H),
1,03-1,72	(15H),	1,19 (3H),	1,90+2,10 (2H),
2,06 (3H),		2,28 (2H),	3,03	(1H) ,
3,68 (2H),		3,81 (1H),	4,03-	4,18 (2H),
5,19 (1H),		6,48 (1H),	7,08	(1H) ,
7,22 (1H),		7,61 (1H),	8,60	(1H) ppm.

160

Príklad 12e (3S, 6R, 1S,8S,12E/Z,15S,16E)-6-Propyl-3,7,15-tris-{[dimetyl-(1,1-dimetyletylsilyl ] oxy 1-4,4,8,12,16-pentametyl-17 - (2-pyridyl) -5-oxoheptadeka-12,16-dienal

Analogicky ako v príklade ld sa nechá reagovať 1,69 g (2,0 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 12d a po spracovaní sa izoluje 1,76 g požadovanej zlúčeniny vo forme surového produktu, ktorý sa použije ďalej bez ďalšieho čistenia.

Príklad 12f

Kyselina (3S,6R,7S,12Z,15S, 16E) -6-propy1-3, 7,15-tris-{ [dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy)-4,4,8,12,16-pentametyl-17-(2-pyridyl)-5-oxoheptadeka-12,16-diénová (A) a kyselina (3S,6E,7S,12E,15S,16E)-6-propyl-3,7,15-tris-{[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy}-4,4,8,12,16-penčametyľl7-(2-pyridyl) -5-oxoheptadeka-12,16-diénová (B)

Analogicky ako v príklade le sa nechá reagovať 1,76 g (max. 2,00 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 12e a po spracovaní a prečistení sa izoluje 672 mg (0,78 mmol, 39 %) požadovanej zlúčeniny A a 527 mg (0,61 mmcl, 31 %) požadovanej zlúčeniny B, v oboch prípadoch vo forme bezfarebného oleja.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1₃) :

zlúčenina A

-0,04-0,16 (18H),	0,78-0,96 (33H),	1,01-1,74 (10H)
1,11 (3H),	1,20 (3H),	1,70 (3H),
1,84 (1H),	1,92 (3H),	2,14-2,40 (4H),
2,55 ílH),	3,02 (1H),	3,78 (1H),
4,16 (1H),	4,40 (1H),	5,22 (1H),
6,63 (1H),	7,18 (1H),	7,33 (1H),
7,71 (1H),	8,62 (1H) ppm;

^LH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) ·'

161 lúčenina B

-0	,02	-0,18	(18H),	0,78-	0,96 (33H) ,	0, 96-	1,62 .	(10H),
1,	12	(3H) ,		1,22	(3H) ,	1,57	(3H) ,
1,	81-	2,08	(2H) ,	1, 94	(3H) ,	2,23-	2,42	<3H),
2,	64	(1H) ,		3,09	(1H) ,	3,83	(1H) ,
4,	13	(1H) ,		4,35	(1H) ,	5,11	(1H) ,
6,	49	(1H) ,		7,18	(1H) ,	7,37	(1H) ,
8,	62	(1H)	ppm.

Príklad 12g

Kyselina (3S, 6R, 1S, 8S, 12Z, 15S, 16E) -15-hydroxy-6-propyl-3, 7-bis-{[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy}-4,4,8,12,16-pentametyl-17-(2-pyridyl)-5-oxoheptadeka-12,16-diénová

Analogicky ako v príklade lf sa nechá reagovať' 672 mg (0,78 mmol) zlúčeniny A získanej v príklade 12f a po spracovaní sa izoluje 642 mg (max. 0,78 mmol) požadovanej zlúčeniny vo forme surového produktu, ktorý sa použije ďalej bez ďalšieho čistenia .

Príklad 12h (4S,7E,8S, 9S,13Z,16S(E))-4,8-Bis-{[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy}-7-propyl-16-[l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl]-1-oxa-5,5,9,13-tetrametylcyklohexadec-13-én-2,6-dión

Analogicky ako v príklade lg sa nechá reagovať 642 mg (max. 0,78 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 12g a po spracovaní a prečistení sa izoluje 427 mg (586 gmol, 75 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

Ή-Xuklearr.e magnetickorezonančné spektrum (CDC1₃) :

-0,08 (3H),	0,09-0,12 (9H),	0,79-1,82 (10H),
0,83 (3H),	0,86 (9H),	0,94 (9H),
0,99 (3H),	1,13 (3H),	1,19 (3H),

162

1,69	(3H) ,	2,08-	2,21	(1H) ,	2,15	(3H)
2,44	(1H) ,	2,54-	2,82	(3H) ,	3, 03	(1H)
3,99	(1H) ,	4,06	(1H) ,		5, 02	(1H)
5, 18	(1H) ,	6, 58	(1H) ,		7,10	(1H)
7,25	(1H) ,	7,63	(1H) ,		8,60	(1H)

Príklad 12 (4 S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4, 8-Dihydroxy-16-[l-metyl-2-(2-pyridyl) -etenyl]-l-oxa-7-propyl-5,5,9,13-tetrametylcyklohexadec-13-én-2,6-dión

Analogicky ako v príklade 1 sa nechá reagovať 425 mg »

(584 μπιοί) zlúčeniny získanej v príklade 12h a po spracovaní a prečistení sa izoluje 204 mg (408 μπιοί, 70 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDClj) :

δ =	0,89	(3H),	1,03	(3H) ,	1,07 (3H),
	1,16-	1,47 (4H),	1,36	(3H) ,	1,47-1,88	(6H)
	1,72	(3H) ,	2,04	(3H) ,	2,21-2,39	(3H)
	2,47	í 1H) ,	2,64	(1H) ,	2,81 (1H),
	3,28	(1H) ,	3,67	(1H) ,	4,37 (1H),
	4,67	(1H),	5,11	(1H) ,	5,19 (1H),
	6, 61	(1H) ,	7,13	(1H) ,	7,29 (1H),
	7,69	(1H) ,	8,52	(1H) ppm.

Príklad 13 (1S, 3S(E) ,7S,10R,11S,12S,16R) -10-Propyl-7,ll-dihydroxy-3-[1-meoyl-2-(2-N-oxidopyridyl)etenyl]-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.C jheptadekán-5,9-dión (A) a (ÍR, 3S(E) , 7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -lO-propyl-7, ll-dihydroxy-3- [ 1-metyl-2-(2-N-oxidopyridyl)etenyl]-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión (B)

Analogicky ako v príklade 2 sa nechá reagovať 30 mg r ' ·** *· · · r ’*'**· r

163 T _rF, (60 μπιοί) zlúčeniny získanej v príklade 12 a po spracovaní a prečistení sa izoluje 23 mg (43 μπιοί, 72 %) požadovanej zlúčeniny A a 5 mg (9,4 μπιοί, 16 %) požadovanej zlúčeniny B, v oboch prípadoch vo forme bezfarebného oleja.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

zlúčenina A

δ =	0,88	(3H) ,	0, 99	(3H) ,	1,03	(3H) ,
	1,08-	2,03 (12H),	1,30	(3H),	1,41	(3H) ,
	2,10	(3H) ,	2,23	(IH) ,	2,53	(IH) ,
	2,73	IH) ,	2,80	(IH) ,	3, 38	(IH) ,
	3,60	(IH) ,	4,52	(ÍH),	5,41	(IH) ,
	6,15	(IH) ,	6, 93	(IH) ,	7,21	(IH) ,
	7,36	(IH) ,	7,42	(IH) ,	8,27	(IH) ppm;

^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1₃) :

zlúčenina B

δ = 0,90	(3H),	0,94	(3H),	1,01-	1,98	(12H),
L, 08	'3H),	1, 30	(3H) ,	1,45	(3H)	/
2,03	ilH) ,	2, 12	(3H) ,	2,41-	2,57	(2H) ,
2,84	(IH) ,	3, 30	(IH) ,	3, 37	(IH)	f
3, 85	(IH) ,	4,51	(IH) ,	5, 39	(IH)	i
5, 53	(IH) ,	7,02	(IH) ,	7,19	(IH)	t
7,32	IH) ,	7,44	(IH) ,	8,29	(IH)	ppm.
Príklad 14
(1S, 3S(E) ,	7S, 10R, lis, 16R]	[-10-	Propyl-7,	11-dihydrox	y-3-	[1-metyl

-2-(2-pyridyl·)etenyl]—=,8,12,16-tetrametyl-4,IT-dioxabicyklo-[14.1.0]heptadekán-5,9-dión

Analogicky ako v príklade 3 sa nechá reagovať 23 mg (43 μπιοί) zlúčeniny A získanej v príklade 13 a po spracovaní a prečistení sa izoluje Íl· mg (21 μπιοί, 93 %) požadovanej zlúčeniny t r t 9

164 vo forme bezfarebného oleja.

H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

0,89	(3H) ,		0,	98	(3H) ,	1, 06	(3H)
1,13-	•2,03	(12H),	1,	28	(3H) ,	1, 39	(3H)
2,09	(3H) ,		2,	14	(1H) ,	2,36	(1H)
2,53	(1H) ,		2,	80	(1H) ,	2, 96	(1H)
3,39	(1H) ,		3,	61	(1H) ,	4,38	(1H)
5,28	(1H) ,		5,	43	(1H) ,	6, 60	(1H)
7,14	(1H) ,		7,	29	(1H) ,	7,69	(1H)
8,53	(1H)	ppm.

Príklad 15 (ÍR, 3S(E) , 7S,10R,11S,16S)-10-Propyl-7, ll-dihydroxy-3-[1-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl]-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo-[14.1.0]heptadekán-5,9-dión

Analogicky ako v príklade 3 sa nechá reagovať 5 mg (9,3 pmol) zlúčeniny získanej v príklade 13 a po spracovaní a prečistení sa izoluje 1,5 mg (2,9 pmol, 31 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

0,89	(3H) ,	0, 95	(3H) ,	1,01-	1,92 (12H)
1,04	(3H) ,	1,29	(4H) ,	1,37	(3H) ,
2,09	(1H) ,	2,11	(3H) ,	2, 48	(1H) ,
2,58	(1H) ,	2,98	(1H) ,	3,08	(1H) ,
3,29	(1H) ,	3,51	(1H) ,	3, 92	(1H) ,
4,34	(1H) ,	5,58	(1H) ,	6, 64	(1H) ,
7,12	(1H) ,	7,28	(1H) ,	7,66	(1H) ,
8,59	(1H) ppm.

Príklad 16 (4S, 7R, 8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-[l-metyl-2-(2-pyridyl) r ·

165

-etenyl]-l-oxa-7-propyl-5,5,9,13-tetrametylcyklohexadec-13-én-2,6-dión

Príklad 16a

Kyselina (3S,6R,1S,QS, 12E, 15S,16E)-15-hydroxy-6-propyl-3, 7-bis-{[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy)-4,4,8,12,16-pentametyl-17 -(2-pyridyl)-5-oxoheptadeka-12,16-diénová

Analogicky ako v príklade lf sa nechá reagovať 527 mg (0,61 mmol) zlúčeniny B získanej v príklade 12f a po spracovaní sa izoluje 508 mg (max. 0,61 mmol) požadovanej zlúčeniny vo forme surového produktu, ktorý sa použije ďalej bez ďalšieho čisténia.

Príklad 16b (4S, 7 R, 8 S,9S,13E,16 S (E) )-4,8-Bis-{[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)-silyl]oxy}-7-propyl-16-[1-mety1-2-(2-pyridyl)etenyl]-1-oxa-5, 5, 9,13-tetrametylcyklohexadec-13-én-2,6-dión

Analogicky ako v príklade Ig sa nechá reagovať 508 mg (max. 0,61 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 16a a po spracovaní a prečistení sa izoluje 358 mg (492 μιηοΐ, 80 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

leárr.e magnetickorezonančné spektrum	(CDC13) :
0,02-0,16 (12H),	0,79-1,72 (33H),	1,11 (3H)
1,19 (3H),	1,59 (3H),	1,86 (1H)
2,07-2,20 (1H),	2,13 (3H),	2,38 (1H)
2,48-2,66 (3H),	2,97 (1H),	3,89 (1H)
4,39 (1H),	5,22 (1H),	5,29 (1H)
6,56 (1H), 7,61 (1H),	7,08 (1H), 8,59 (1H) ppm.	7,18 (1H)

Príklad 16 (4S,7R,8S,9S,13E,16S(E) )-4,8-Dihydroxy-l6-[l-metyl-2-(2-pyridyl)

166

-etenyl]-1-oxa-7-propy1-5,5,9,13-tetrametylcyklohexadec-13-én-2,6-dión

Analogicky ako v príklade 1 sa nechá reagovať 356 mg (489 μπιοί) zlúčeniny získanej v príklade 16b a po spracovaní a prečistení sa izoluje 201 mg (402 μπιοί, 82 *) požadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

0,82-	2,23 (12H),	0,87	(3H) ,	0,98	(3H) ,
1,01	(3H) ,	1,30	(4H) ,	1, 62	(3H) ,
2,08	(3H) ,	2,37-	2,67 (4H),	3,41	(IH) ,
3,68	(IH) ,	4,20	(2H),	5,08	(IH) ,
5, 39	(IH) ,	6, 58	(IH) ,	7,12	(IH) ,
7,34	(IH) ,	7, 63	(IH) ,	8,53	í 1H) ppm

Príklad 17 (ÍR, 3S(E),7S,10 R,11S,12S,16’)-10-Propyl-7,1l-dihydroxy-3-[1-metyl-2- (2-N-oxidopyridyl) etenyl] -8,8,12, lc-tetrametyl-4, l⁷-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión (A) a (1S, 3S(E), 7S,10R,11S,12S,16S)-10-propyl-7,ll-dihydroxy-3-[1-metyl-2-(2-N-oxidopyridyl)etenyl]-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión (E)

Analogicky ako v príklade 2 sa nechá reagovať 191 mg (382 μπιοί) zlúčeniny získanej v príklade 16 a po spracovaní a prečistení sa izoluje 188 mg (354 μπιοί, 93 %) zmesi oboch požadovaných zlúčenín A a B vo fcrme bezfarebného oleja.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :

zlúčeniny A a B

1,32-0,94	(6H) ,	1,25 (3E’,		1,12-1,2 9	(6H)
1,32-2,24	(10H),	1,38+1,42	(3H) ,	2,03-2,10	(3H)
2,31-2,62	(2H),	2,87-2,99	(IH)	3,31-3,77	(3H)
4,56 (IH),		5,11+5,57	(IH) ,	5,42+5,60	(IH)

r r

167

6,98+7,03 (1H),

7,43 (1H),

7,21 (1H), 7,33 <1H),

8,24-8,32 (1H) ppm.

Príklad 18 (ÍR, 3S(E),7S,10R,11 S,12S,16R)-lO-Propyl-7,ll-dihydroxy-3-[1-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl]-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo [14 . 1 . 0 ] heptadekán-5, 9-dión (A) a (15, 3S(E),7S,10R,115,125,165)-10-propyl-7,ll-dihydroxy-3-[1-metvl-2-(2-pyridyl)etenyl]-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo [14.1.0]heptadekán-5,9-dión (B)

Analogicky ako v príklade 3 sa nechá reagovať 187 mg (352 μιηοΐ) zlúčenín získaných v príklade 17 a po spracovaní a prečistení sa izoluje 64 mg (124 μιηοΐ, 35 %) požadovanej zlúčeniny A alebo B a 13 .mg (25 μπιοί, 7 I) požadovanej zlúčeniny B alebo A, vo všetkých prípadoch vo forme bezfarebného oleja.

^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC1₃) : zlúčenina A alebo B

0, 88	(3H) ,	0, 92	(3H) ,	1,03	(3H)
1, ΙΟ-	1,89 (11H),	1,29	(3H) ,	1,38	(3H)
Σ, 06	(2H) ,	2,11	í 3H) ,	2,52	(2H1
2, 88	(1H) ,	3,11	(1H),	3,38	(1H)
3,74	(1H) ,	4,38	(2H) ,	5, 50	(1H)
6, 65	(1H) ,	7,12	(1H) ,	7,31	(1H)
7, 68	(1H) ,	8,57	(1H) ppm;

(CDCI3) :

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum

zlúčenina	B alebo A
δ = 0,89	(3H) ,	0, 90
1,08	(3H) ,	1,23
1, 99	-2,16 (2H),	2,09
2, 94	(2H) ,	3,31
4,03	(1H) ,	4,31

(3H),	1,04-1,90 (11H),
(3H) ,	1,37 (3H),
(3H) ,	2,55 (2H),
(1H) ,	3,67 (1H),
(1H) ,	5,44 (1H),

168

6,62 (IH), 7,13 (IH), 7,28 (IH),

7,67 (IH), 8,55 (IH) ppm.

169

Claims (1)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1.

   Deriváty epotilonu všeobecného vzorca I (I) v ktorom

   R⁴ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 20 atómov uhlíka,

   R⁵ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 20 atómov uhlíka,

   R⁶, R znamená každý atóm vodíka, spoločne dodatočnú väzbu alebo atóm kyslíka,

   R⁸ znamená metylovú skupinu alebo atóm vodíka, a buď

   R^la a R^lb spoločne znamenajú trimetylénovú skupinu, R² znamená fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu a X znamená 2-pyridylovú skupinu, 2-metyl-4-tiazolylovú skupinu alebo 2-metyl-4-oxazolvlovú skupinu, alebo

   R^la a R^lb spoločne znamenajú trimetylénovú skupinu, R² znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo propylovú skupinu a X znamená 2-pyridylovú skupinu, 2-rr.etyl-4-tiazolylovú skupinu

   170 alebo 2-metyl-4-oxazolylovú skupinu, alebo

   R^±a a R¹⁰ každý znamená metylovú skupinu, R² znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo propylovú skupinu a X znamená 2-pyridylovú skupinu, 2-metyl-4-tiazolylovú skupinu alebo 2-metyl-4-oxazolylovú skupinu, pričom atóm dusíka alebo/a atóm síry v X môže byť v oxidovanej forme, a pričom keď R² a R⁸ každý znamená metylovú skupinu, potom X môže znamenať iba pripadne na atóme dusíka oxidovanú 2-pyridylovú skupinu, ako aj všetky možné stereoizoméry a ich zmesi.

   2. Zlúčeniny podľa nároku 1, v ktorých R⁸ znamená atóm vodíka. 3. Zlúčeniny podľa nároku 1, v ktorých R⁸ znamená metylovú skupinu. 4. Zlúčeniny podľa nároku 1, V ktorých R“ znamená etylovú sku- pinu. 5. Zlúčeniny podľa nároku 1, v ktorých R² znamená propylovú skupinu. 6. Zlúčeniny podľa nároku 2, v ktorých R^la a R^lb spoločne zna-

   menaj ú trimetylénovú skupinu.

   7. Zlúčeniny podľa nároku 3, v ktorých R‘^a a R*^fc spoločne znamenajú trimetylénovú skupinu.

   8. Zlúčeniny podlá nároku 6, v ktorých X znamená prípadne na atóme dusíka oxidovanú 2-pyridylovú skupinu;

   171

   9. Zlúčeniny podlá nároku 7, v ktorých X znamená pripadne na atóme dusíka oxidovanú 2-pyridylovú skupinu; 10. Zlúčeniny podľa nároku 2, v ktorých X znamená prípadné na atóme dusíka oxidovanú 2-pyridylovú skupinu. 11. Zlúčeniny podľa nároku 4, v ktorých R^la a R^lb spoločne zna-

   menajú trimetylénovú skupinu.

   12. Zlúčeniny podlá nároku 5, v ktorých R^la a R^lb spoločne znamenajú trimetylénovú skupinu.

   13. Zlúčeniny podľa nároku 11, v ktorých X znamená pripadne na atóme dusíka oxidovanú 2-pyridylovú skupinu. 14 . Zlúčeniny podľa nároku 12, v ktorých X znamená prípadne na atóme dusíka oxidovanú 2-pyridylovú skupinu.

   15. Zlúčeniny podlá nároku 2, v ktorých R² znamená etylovú skupinu, R^la a R^lb spoločne znamenajú trimetylénovú skupinu a X znamená pripadne na atóme dusíka oxidovanú 2-pyridylovú skupinu.

   16. Zlúčeniny podlá nároku 2, v ktorých R² znamená propylovú skupinu, R^la a R^lb spoločne znamenajú trimetylénovú skupinu a X znamená pripadne na atóme dusíka oxidovanú 2-pyridylovú skupinu.

   17. Zlúčeniny podľa nároku 10, v ktorých R² znamená propylovú skupinu. 18. Zlúčeniny podľa nároku 1, v ktorých R⁵ znamená metylovú skupinu. 19. Zlúčeniny podľa nároku 1, v ktorých R^la a R^lb znamenajú me-

   tyicvé skupiny a R² znamená metylovú skupinu alebo propylovú sku172 pinu.

   20. Zlúčeniny všeobecného vzorca I z množiny zahŕňajúcej [4S,7R,8S,9S,13(E alebo Z),16S(E)]-4,8-dihydroxy-16-[2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-l-oxa-5,5,7,9,13-pentametylcyklohexadec-13-én-2, 6-diór., [1(S alebo R) , 3S(E) , 7S, 10R, 11S, 12S, 16R]-7, ll-dihydroxy-3-[2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, [1 (R alebo S) , 3S(E) , 7S, 10R, 11S, 12S, 16S] -7,ll-dihydroxy-3-[2- (2-metyl-4-tiazolyl) etenyl] -8,8,30,12,16-pentamet.yl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, [4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E alebo Z),16S(E)]-4 , 8-dihydroxy-7-etyl-16-[2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-l-oxa-5,5, 9,13-tetrametylcyklohexadec-13-én-2,6-dión, [1(S alebo R) , 3S(E),7S,10R, 11S,12S, 16R] -7, ll-dihydroxy-10-etyl-3-[2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-8,8,12, 16-tetrametyl-4,17-dicxabicyklc[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, [1(R alebo S), 3S(E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S]-7, ll-dihydroxy-10-etyl-3-[2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, [4S,ÍR,8S,9S,13(E alebo Z),16S(E)]-4,8-dihydroxy-16-[l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl]-l-oxa-5,5-(1,3-trimetylén)-7, 9,13-trimetylcyklohexadec-13-én-2,6-dión, [1(S alebc R),3S(E), 7S,10R,11S,12S, 16R]-7, ll-dihydroxy-3-[1-metyl- (2-pyridyl)etenyl]-8,8-(1,3-trimetylén) -10, 12,16-trimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, [1(R alebo S) , 3S(E) , 7S, 10R,11S,12S, 16S]-7, ll-dihydroxy-3-[ 1-metyl- ľ-pyridyl)etenyl]-8,8-(1,3-trimetylén)-10,12,16-trimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, r r

   173 [4S, ÍR, BS, 9S, 13 (E alebo Z) , 16S(E) ] -4,8-dihydroxy-16-[2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-l-oxa-5,5-(1, 3-trimetylén) -7,9,13-trimetylcyklohexadec-13-én-2,6-dión, [1(S alebo R),3S(E),7S,10R,US, 12S, 16R]-7, ll-dihydroxy-3-[2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-8,8-(1,3-trimetylén)-10,12,16-trimetyl-4 , 17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, [1(R alebo S) , 3S(E) , 7S, 10R, 11S, 12S, 16S]-7, ll-dihydroxy-3-[2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-8,8-(1,3-trimetylén)-10,12,16-trimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, [4S,ÍR, 8S,9S, 13(E alebo Z),16S(E)]-4,8-dihydroxy-16-[2-(2-pyridyl)etenyl]-l-oxa-5,5,7,9,13-pentametylcyklohexadec-13-én-2,6-dión, [1(S alebo R) , 3S(E) , 7S, 10R, 11S, 12S, 16R]-7, ll-dihydroxy-3-[2-(2-pyridyl)etenyl]-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioxabicyklo-[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, [1(R alebo S) , 3S(E), 7S, 10R, 11S, 12S, 16S]-7, ll-dihydroxy-3-[2-(2-pyridyl)etenyl]-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioxabicyklo-[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, [4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E alebo Z), 16S(E) ]-4,8-dihydroxy-7-etyl-16-[1-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl]-l-oxa-5,5-(1,3-trimetylén)-9,13-dimetyl· cyklohexadec-13-én-2 ,6-dión, [1(S alebo R) , 3S(E),1S,10R, 11S, 12S, 16R] -7, ll-dihydroxy-10-etyl-3-[1-mety1-2-(2-pyridyl)etenyl]-8,8-(1, 3-trimetylén)-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, ]KR alebo S) , 3S(E) , 7S, 10R, US, 12S, 16S]-7, ll-dihydroxy-10-etyl-3-[l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl]-8,8-(1,3-trimetylén)-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, [4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E alebo Z),16S(E)]-4,8-dihydroxy-7-etyl-16-[2- ,'2-metyl-4-tiazolyl) etenyl] - l-oxa-5,5 - (1,3-trimetylén) - 9,13-dimetylcyklohexadec-13-én-2,6-dión,

   174 [1(S alebo R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R]-7,ll-dihydroxy-10-etyl-3-[2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-8,8-(1,3-trimetylén)-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, [1(R alebo S),3S(E),1S,10R,11S,12S,16S]-7,ll-dihydroxy-10-etyl-3-[2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-8,8-(1,3-trimetylén)-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, [4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E alebo Z),16S(E)]-4,8-dihydroxy-7-etyl-16-[2-(2-pyridyl)etenyl]-l-oxa-5,5,9,13-tetrametylcyklohexadec-13-én2,6-dión, [1(S alebo R) , 3S(E) , 7S, 10R, 11S, 12S, 16R]-7, ll-dihydroxy-10-etyl-3- [2- (2-pyridyl) etenyl] -8,8,12,16-tetrametyl-4_, 17-dioxabicyklo-[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, [1(R alebo S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S]-7,íl-dihydroxy-lC-etyl-3-[2-(2-pyŕidyl)etenyl]-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo-[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, [4S, 7R, 8S, 9S, 13 (E alebo Z),16S(E)]-4,8-dihydroxy-7-etyl-16-[2-(2-pyridyl)etenyl]-l-oxa-5,5-(1,3-trimeťylén]-9,13-dimetylcyklo-hexadec-13-én-2,6-dión, [1(S alebo R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R]-7,ll-dihydroxy-10-etyl-3-[2-(2-pyridyl)etenyl]-8,8-(1,3-trimetylén)-12,16-dimetyl-4,17

   - -dioxacicyklo[14.1.C]heptadekán-5,9-dión, [1(R alebo S),3S(E),1S,10R,11S,12S,16S]-7,ll-dihydroxy-10-etyl-3-[2-(2-pyridyl)etenyl]-8,8-(1,3-trimetylén)-12,16-dimetyl-4,17

   - -dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, [4S, 7R, 8S,9S,13Z,16S(E)]-4,8-dihydroxy-16-[l-metyl-2-(2-pyridyl) -etenyl]-l-oxa-7-propyl-5,5,9,13-tetrametylcyklohexadec-13-én-2,6 dión, [1S,3S(E) ,7S,10R,llS,12S, 16R] - 10-propyl-7, ll-dihydroxy-3 - [1-metyl-2-(2-N-oxidopyridyl)etenyl]-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo [14.1.0]heptadekán-5,9-dión, e ·

   175 ♦ e * r e r e · ŕ e r o · r r r r r · r r f [ ÍR, 3S (E),7 S,102?,11 S, 12S,16 S]-lO-propyl-7,ll-dihydroxy-3-[1-metyl-2- (2-N-oxidopyridyl)etenyl]-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, [1S, 3S(E) , 7S, 102?, 11S, 12S, 162?] -lO-propyl-7, ll-dihydroxy-3- [1-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl]-8,8,12,16-tetrametyl-4 , 17-dioxabicyklo-[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, [12?, 3S(E) , 7S, 102?, 11S, 12S, 16S] -10-propyl-7, ll-dihydroxy-3- [1-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl]-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo-[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, [4S, 72?, 8S, 9S, 13E, 16S(E)]-4,8-dihydroxy-16- [ 1-metyl-2- (2-pyridyl)

   -etenyl]-l-oxa-7-propyl-5,5,9,13-tetrametylcykLohexadec-13-én-2,6 dión, [12?, 3S(E) , 7S, 102?, 11S, 12S, 162?] -10-propyl-7, ll-dihydroxy-3- [1-metyl-2-(2-N-oxidopyridyl)etenyl]-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, [1S, 3S(E) , 7S, 102?, 11S, 12S, 16S] -lO-propyl-7, ll-dihydroxy-3- [ 1-mety 1-2- (2-N-oxidopyridyl)etenyl]-8,8,12,16-tetrámety1-4,17-dioxabicyklo [14.1.0] heptadekán-5, 9-dióii, [1/?, 3S(E) , 7S, 102?, 11S, 12S, 162?] -lO-propyl-7, ll-dihydroxy-3- [ 1-metyl-2- (2-pyridyl)etenyl]-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo-[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, a [1S, 3S(E) , 7S, 102?, 11S, 12S, 16S] -lO-propyl-7, ll-dihydroxy-3- [ 1-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl]-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo-[14.1.0]heptadekán-5,9-dión.

   21. Farmaceutické prípravky, vyznačujúce sa tým, že obsahujú aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa niektorého z predošlých nárokov 1 až 20 a farmaceutický prijateľný nosič.

   22. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 20 na výrobu liečiva.