DE19751200A1 - Neue Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung - Google Patents
Neue Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische VerwendungInfo
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Description
Von Höfle et al. wird die cytotoxische Wirkung der Naturstoffe Epothilon A (R =
Wasserstoff) und Epothilon B (R = Methyl)
z. B. in Angew. Chem. 1996, 108, 1671-1673, beschrieben. Wegen der in-vitro-
Selektivität gegenüber Brust- und Darmzelllinien und ihrer im Vergleich zu Taxol
deutlich höheren Aktivität gegen P-Glycoprotein-bildende, multiresistente
Tumorlinien sowie ihre gegenüber Taxol verbesserten physikalischen
Eigenschaften, z.B eine um den Faktor 30 höhere Wasserlöslichkeit, ist diese
neuartige Strukturklasse für die Entwicklung eines Arzneimittels zur Therapie
maligner Tumoren besonders interessant.
Die Naturstoffe sind sowohl chemisch als auch metabolisch für eine
Arzneimittelentwicklung nicht ausreichend stabil. Zur Beseitigung dieser
Nachteile sind Modifikationen an dem Naturstoff nötig. Derartige Modifikationen
sind nur auf totalsynthetischem Wege möglich und setzen Synthesestrategien
voraus, die eine breite Modifikation des Naturstoffes ermöglichen. Ziel der
Strukturveränderungen ist es auch, die therapeutische Breite zu erhöhen. Dies
kann durch eine Verbesserung der Selektivität der Wirkung und/oder eine
Reduktion unerwünschter toxischer Nebenwirkungen und/oder eine Erhöhung
der Wirkstärke erfolgen.
Die Totalsynthese von Epothilon A ist von Schinzer et al. in Chem. Eur. J. 1996,
2, No. 11, 1477-1482 und in Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 5, S. 543-544)
beschrieben.
Epothilon-Derivate wurden bereits von Höfle et al. in der WO 97/19086
beschrieben. Diese Derivate wurden ausgehend vom natürlichen Epothilon A
oder B hergestellt.
Eine weitere Synthese von Epothilon und Epothilonderivaten wurde von
Nicolaou et al. in Angew. Chem. 1997,109, Nr. 1/2, S. 170-172 beschrieben.
Die Synthese von Epothilon A und B und einiger Epothilon-Analoga wurde in
Nature, Vol. 387, 1997, S. 268-272, die Synthese von Epothilon A und seinen
Derivaten in J. Am. Chem. Soc., Vol. 119, No. 34,1997, S. 7960-7973 sowie
die Synthese von Epothilon A und B und einiger Epothilon-Analoga in J. Am.
Chem. Soc., Vol. 119, No. 34,1997, S. 7974-7991 ebenfalls von Nicolaou et
al. beschrieben.
Ebenfalls Nicolaou et al. beschreiben in Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 19, S.
2181-2187 die Herstellung von Epothilon A-Analoga mittels kombinatorischer
Festphasensynthese. Auch einige Epothilon B-Analoga sind dort beschrieben.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, neue Epothilon-Derivate
zur Verfügung zu stellen, die sowohl chemisch als auch metabolisch für eine
Arzneimittelentwicklung ausreichend stabil sind und die hinsichtlich ihrer
therapeutischen Breite, ihrer Selektivität der Wirkung und/oder unerwünschter
toxischer Nebenwirkungen und/oder ihrer Wirkstärke den natürlichen Derivaten
überlegen sind.
Die vorliegende Erfindung beschreibt die neuen Epothilon-Derivate der
allgemeinen Formel I,
worin
R1a, R1b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)m-Gruppe mit m = 2, 3, 4 oder 5,
R2a, R2b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH2)n-Gruppe mit n = 2, 3, 4 oder 5, wobei, falls -D-E- für -CH2-CH2- oder Y für ein Sauerstoff atom steht, R2a/R2b nicht Wasserstoff/Methyl sein können,
R3 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,
R4a, R4b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH2)p-Gruppe mit p = 2, 3, 4 oder 5,
D-E eine Gruppe
R1a, R1b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)m-Gruppe mit m = 2, 3, 4 oder 5,
R2a, R2b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH2)n-Gruppe mit n = 2, 3, 4 oder 5, wobei, falls -D-E- für -CH2-CH2- oder Y für ein Sauerstoff atom steht, R2a/R2b nicht Wasserstoff/Methyl sein können,
R3 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,
R4a, R4b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH2)p-Gruppe mit p = 2, 3, 4 oder 5,
D-E eine Gruppe
R5 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,
R6, R7 je ein Wasserstoffatom, gemeinsam eine zusätzliche Bindung oder ein Sauerstoffatom,
R8 Wasserstoff, C1-C20-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, die alle substituiert sein können,
X ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR23, eine C2-C10-Alkylen- α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, H/OR9 oder eine Gruppierung CR10R11, wobei
R23 für einen C1-C20-Alkylrest,
R9 für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PGX,
R10, R11 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen C1-C20-Alkyl-, Aryl-, C7-C20-Aralkylrest oder R10 und R11 zusammen mit dem Methylenkohlen stoffatom gemeinsam für einen 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring stehen,
Y ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome,
Z ein Sauerstoffatom oder H/OR12, wobei
R12 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PGZ ist,
bedeuten.
R6, R7 je ein Wasserstoffatom, gemeinsam eine zusätzliche Bindung oder ein Sauerstoffatom,
R8 Wasserstoff, C1-C20-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, die alle substituiert sein können,
X ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR23, eine C2-C10-Alkylen- α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, H/OR9 oder eine Gruppierung CR10R11, wobei
R23 für einen C1-C20-Alkylrest,
R9 für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PGX,
R10, R11 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen C1-C20-Alkyl-, Aryl-, C7-C20-Aralkylrest oder R10 und R11 zusammen mit dem Methylenkohlen stoffatom gemeinsam für einen 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring stehen,
Y ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome,
Z ein Sauerstoffatom oder H/OR12, wobei
R12 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PGZ ist,
bedeuten.
Die Darstellung der neuen Epothilon-Derivate basiert auf der Verknüpfung
dreier Teilfragmente A, B und C. Die Schnittstellen liegen wie in der allgemeinen
Formel I' angedeutet.
A bedeutet ein C1-C6-Fragment (Epothilon-Zählweise) der allgemeinen Formel
worin
R1a', R1b', R2a' und R2b' die bereits für R1a, R1b, R2a und R2b genannten Bedeutungen haben und
R13 CH2OR13a, CH2-Hal, CHO, CO2R13b, COHal,
R14 Wasserstoff, OR14a, Hal, OSO2R14b,
R13a, R14a Wasserstoff, SO2-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH2)o-Gruppe oder gemeinsam eine CR15aR15b-Gruppe,
R13b, R14b Wasserstoff, C1-C20-Alkyl, Aryl, C1-C20-Aralkyl, R15a, R15b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)q-Gruppe,
Hal Halogen,
o 2 bis 4,
q 3 bis 6,
einschließlich aller Stereoisomeren sowie deren Gemische bedeuten sowie
freie Hydroxylgruppen in R13 und R14 verethert oder verestert, freie Carbonylgruppen in A und R13 ketalisiert, in einen Enolether überführt oder reduziert sowie freie Säuregruppen in A in deren Salze mit Basen überführt sein können.
R1a', R1b', R2a' und R2b' die bereits für R1a, R1b, R2a und R2b genannten Bedeutungen haben und
R13 CH2OR13a, CH2-Hal, CHO, CO2R13b, COHal,
R14 Wasserstoff, OR14a, Hal, OSO2R14b,
R13a, R14a Wasserstoff, SO2-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH2)o-Gruppe oder gemeinsam eine CR15aR15b-Gruppe,
R13b, R14b Wasserstoff, C1-C20-Alkyl, Aryl, C1-C20-Aralkyl, R15a, R15b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)q-Gruppe,
Hal Halogen,
o 2 bis 4,
q 3 bis 6,
einschließlich aller Stereoisomeren sowie deren Gemische bedeuten sowie
freie Hydroxylgruppen in R13 und R14 verethert oder verestert, freie Carbonylgruppen in A und R13 ketalisiert, in einen Enolether überführt oder reduziert sowie freie Säuregruppen in A in deren Salze mit Basen überführt sein können.
B steht für ein C7-C12-Fragment (Epothilon-Zählweise) der allgemeinen Formel
worin
R3', R4a', R4b' und R5' die bereits für R3, R4a, R4b und R5 genannten Bedeutungen haben, und
V ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR17, eine C2-C10-Alkylen- α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann oder H/OR16,
W ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR19, eine C2-C10-Alkylen- α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann oder H/OR18,
R16, R18 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG1
R17, R19 unabhängig voneinander C1-C20-Alkyl,
bedeuten.
R3', R4a', R4b' und R5' die bereits für R3, R4a, R4b und R5 genannten Bedeutungen haben, und
V ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR17, eine C2-C10-Alkylen- α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann oder H/OR16,
W ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR19, eine C2-C10-Alkylen- α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann oder H/OR18,
R16, R18 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG1
R17, R19 unabhängig voneinander C1-C20-Alkyl,
bedeuten.
C steht für ein C13-C16-Fragment (Epothilon-Zählweise) der allgemeinen
Formel
worin
R8' die bereits in der allgemeinen Formel I für R8 genannte Bedeutung hat und
R7' ein Wasserstoffatom,
R20 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe PG2
R21 eine Hydroxygruppe, Halogen, eine geschützte Hydroxygruppe OPG3, ein Phosphoniumhalogenidrest PPh3⁺Hal⁻ (Ph = Phenyl; Hal = F, Cl, Br, I), ein Phosphonatrest P(O)(OQ)2 (Q = C1-C10-Alkyl oder Phenyl) oder ein Phosphinoxidrest P(O)Ph2 (Ph = Phenyl),
U ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR23, eine C2-C10-Alkylen- α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, H/OR9 oder eine Gruppierung CR10R11, wobei
R23 für einen C1-C20-Alkylrest,
R9 für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG3,
R10, R11 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen C1-C20-Alkyl-, Aryl-, C7-C20-Aralkylrest oder R10 und R11 zusammen mit dem Methylenkohlen stoffatom gemeinsam für einen 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring stehen,
bedeuten.
R8' die bereits in der allgemeinen Formel I für R8 genannte Bedeutung hat und
R7' ein Wasserstoffatom,
R20 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe PG2
R21 eine Hydroxygruppe, Halogen, eine geschützte Hydroxygruppe OPG3, ein Phosphoniumhalogenidrest PPh3⁺Hal⁻ (Ph = Phenyl; Hal = F, Cl, Br, I), ein Phosphonatrest P(O)(OQ)2 (Q = C1-C10-Alkyl oder Phenyl) oder ein Phosphinoxidrest P(O)Ph2 (Ph = Phenyl),
U ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR23, eine C2-C10-Alkylen- α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, H/OR9 oder eine Gruppierung CR10R11, wobei
R23 für einen C1-C20-Alkylrest,
R9 für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG3,
R10, R11 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen C1-C20-Alkyl-, Aryl-, C7-C20-Aralkylrest oder R10 und R11 zusammen mit dem Methylenkohlen stoffatom gemeinsam für einen 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring stehen,
bedeuten.
Als Alkylgruppen R1a, R1b, R2a, R2b, R3, R4, R5, R8, R9, R10, R11, R12,
R13b, R14b, R15a, R15b, R17 und R23 sind gerad- oder verzweigtkettige
Alkylgruppen mit 1-20 Kohlenstoffatomen zu betrachten, wie beispielsweise
Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl,
Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl.
Die Alkylgruppen R1a, R1b, R2a, R2b, R3, R4, R5, R8, R9, R10, R11, R12,
R13b, R14b, R15a, R15b, R17 und R23 können perfluoriert oder substituiert
sein durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen, C1-C4-Alkoxygruppen, C6-
C12-Arylgruppen (die durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können).
Als Arylrest R1a, R1b, R2a, R2b, R3, R4, R5, R8, R9, R10, R11, R12, R13b,
R14b, R15a und R15b kommen substituierte und unsubstituierte carbocyclische
oder heterocyclische Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen wie z. B.
Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl,
Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Thiazolyl, die einfach oder mehrfach substituiert
sein können durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, CO2-Alkyl, -NH2, -NO2, -N3,
-CN, C1-C20-Alkyl, C1-C20-Acyl, C1-C20-Acyloxy-Gruppen, in Frage.
Die Aralkylgruppen in R1a, R1b, R2a, R2b, R3, R4, R5, R8, R9, R10, R11, R12
R13b, R14b, R15a und R15b können im Ring bis 14 C-Atome, bevorzugt 6 bis
10 und in der Alkylkette 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4 Atome enthalten. Als
Aralkylreste kommen beispielweise in Betracht Benzyl, Phenylethyl,
Naphthylmethyl, Naphthylethyl, Furylmethyl, Thienylethyl, Pyridylpropyl. Die
Ringe können einfach oder mehrfach substituiert sein durch Halogen, OH, O-
Alkyl, CO2H, CO2-Alkyl, -NO2, -N3, -CN, C1-C20-Alkyl, C1-C20-Acyl,
C1-C20-Acyloxy-Gruppen.
Die in X in der allgemeinen Formel I enthaltenen Alkoxygruppen sollen jeweils 1
bis 20 Kohlenstoffatome enthalten, wobei Methoxy-, Ethoxy- Propoxy-
Isopropoxy- und t-Butyloxygruppen bevorzugt sind.
Als Vertreter für die Schutzgruppen PG sind Alkyl- und/oder Aryl-substituiertes
Silyl, C1-C20-Alkyl, C4-C7-Cycloalkyl, das im Ring zusätzlich ein
Sauerstoffatom enthalten kann, Aryl, C7-C20-Aralkyl, C1-C20-Acyl sowie Aroyl
zu nennen.
Als Alkyl-, Silyl- und Acylreste für die Schutzgruppen PG kommen die dem
Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind aus den
entsprechenden Alkyl- und Silylethern leicht abspaltbare Alkyl- bzw. Silylreste,
wie beispielsweise der Methoxymethyl-, Methoxyethyl, Ethoxyethyl-,
Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.-
Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-,
Benzyl, para-Nitrobenzyl-, para-Methoxybenzyl-Rest sowie Alkylsulfonyl- und
Arylsulfonylreste. Als Acylreste kommen z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl,
Isopropionyl, Pivalyl-, Butyryl oder Benzoyl, die mit Amino- und/oder
Hydroxygruppen substituiert sein können, in Frage.
Die Acylgruppen PGX bzw. PGZ in R9 und R12 können 1 bis 20
Kohlenstoffatome enthalten, wobei Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Isopropionyl
und Pivalylgruppen bevorzugt sind.
Der Index m in der aus R1a und R1b gebildeten Alkylengruppe steht
vorzugsweise für 2, 3 oder 4.
Die für X mögliche C2-C10-Alkylen-α,ω-dioxygruppe ist vorzugsweise eine
Ethylenketal- oder Neopentylketalgruppe.
Die Substituenten können in den Verbindungen der allgemeinen Formel I so
gewählt sein, daß
Y, Z, R1a, R1b, R2a und R2b alle die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben können, und der Rest des Moleküls identisch ist mit dem natürlich vorkommenden Epothilon A oder B, oder
R3, R4a, R4b, D-E, R5, R6 und R7 alle die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben können, und der Rest des Moleküls identisch ist mit dem natürlich vorkommenden Epothilon A oder B. oder
R6, R7, R8 und X alle die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben können, und der Rest des Moleküls identisch ist mit dem natürlich vorkommenden Epothilon A oder B oder
Y, Z, R1a, R1b, R2a, R2b, R3, R4a, R4b, D-E, R5, R6 und R7 alle die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben können, und der Rest des Moleküls identisch ist mit dem natürlich vorkommenden Epothilon A oder B oder
Y, Z, R1a, R1b, R2a, R2b, R6, R7, R8 und X alle die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben können, und der Rest des Moleküls identisch ist mit dem natürlich vorkommenden Epothilon A oder B oder
R3, R4a, R4b, D-E, R5, R6, R7, R8 und X alle die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben können, und der Rest des Moleküls identisch ist mit dem natürlich vorkommenden Epothilon A oder B.
Y, Z, R1a, R1b, R2a und R2b alle die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben können, und der Rest des Moleküls identisch ist mit dem natürlich vorkommenden Epothilon A oder B, oder
R3, R4a, R4b, D-E, R5, R6 und R7 alle die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben können, und der Rest des Moleküls identisch ist mit dem natürlich vorkommenden Epothilon A oder B. oder
R6, R7, R8 und X alle die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben können, und der Rest des Moleküls identisch ist mit dem natürlich vorkommenden Epothilon A oder B oder
Y, Z, R1a, R1b, R2a, R2b, R3, R4a, R4b, D-E, R5, R6 und R7 alle die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben können, und der Rest des Moleküls identisch ist mit dem natürlich vorkommenden Epothilon A oder B oder
Y, Z, R1a, R1b, R2a, R2b, R6, R7, R8 und X alle die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben können, und der Rest des Moleküls identisch ist mit dem natürlich vorkommenden Epothilon A oder B oder
R3, R4a, R4b, D-E, R5, R6, R7, R8 und X alle die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben können, und der Rest des Moleküls identisch ist mit dem natürlich vorkommenden Epothilon A oder B.
Die nachstehend genannten Verbindungen sind erfindungsgemäß bevorzugt:
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E)-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion und
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E)-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion und
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4-
thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-
dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion und
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4-
thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-
dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion und
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7S,8R,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4-
thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion und
(4S,7S,8R,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(4S,7S,8R,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10S,11R,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4-
thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-
dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion und
(1R,3S(E),7S,10S,11R,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(1R,3S(E),7S,10S,11R,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10S,11R,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4-
thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-
dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion und
(1R,3S(E),7S,10S,11R,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(1R,3S(E),7S,10S,11R,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-((3-
pyridyl)ethenyl)-1-oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dion und
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-((3- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-((3- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-
((3-pyridyl)ethenyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion und
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3- ((3-pyridyl)ethenyl)-4,1-7-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3- ((3-pyridyl)ethenyl)-4,1-7-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-((4-
pyridyl)ethenyl)-1-oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dion und
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-((4- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-((4- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-
((4-pyridyl)ethenyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion und
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3- ((4-pyridyl)ethenyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3- ((4-pyridyl)ethenyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4-
thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-7-phenyl-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-
dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-
methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-10-phenyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-
dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-
methyl-4-thiazo(yl)ethenyl)-10-phenyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-
dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-7-Benzyl-4,8-dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-
methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-
dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-10-Benzyl-7,11-dihydroxy-3-(1-
methyl-2-(2-methyl-4-th iazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-
dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-10-Benzyl-7,11-dihydroxy-3-(1-
methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-tetramethyl-4,17-
dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4-
thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,13-tetramethyl-9-trifluormethyl-cyclohexadec- 13-
en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-
methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,16-tetramethyl-12-trifluormethyl-4,17-
dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-
methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,16-tetramethyl-12-trifluormethyl-4,17-
dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,11E/Z,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-
methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-11,13-
dien-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,14E/Z,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-
(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-
dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-en-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,14E/Z,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-
(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-
dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-en-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4-
thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-11-in-2,6-
dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-
methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-
dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-in-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-
methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-
dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-in-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4-
thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9-tetramethyl-13-trifluormethyl-cyclohexadec-13-
en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-
methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-16-trifluormethyl-4,17-
dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-
methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-16-trifluormethyl-4,17-
dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4-
thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-13-pentafluorethyl-5,5,7,9-tetramethyl-cyclohexadec-13-
en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-
methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-16-pentafluorethyl-8,8,10,12-tetramethyl-4,17-
dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-
methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-16-pentafluorethyl-8,8,10,12-tetramethyl-4,17-
dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1methyl-2-(2-methyl-4-
thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5-(1,3-trimethylen)-7,9,13-trimethyl-cyclohexadec-13-
en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-
methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-10,12,16-trimethyl-4,17-
dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-
methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-10,12,16-trimethyl-4, 17-
dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,11E/Z,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-13-ethyl-16-(1-methyl-
2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9-tetramethyl-cyclohexadec-11,13-
dien-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,14E/Z,16R)-7, 11-Dihydroxy-16-ethyl-3-(1-
methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-4,17-
dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-en-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,14E/Z,16S)-7,11-Dihydroxy-16-ethyl-3-(1-
methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-4,17-
dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-en-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,11E/Z,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-
methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-13-propyl-5,5,7,9-tetramethyl-cyclohexadec-
11,13-dien-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,14E/Z,16R)-7, 11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-
(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-16-propyl-8,8,10,12-tetramethyl-4,17-
dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-en-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,14E/Z,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-
(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-16-propyl-8,8,10,12-tetramethyl-4,17-
dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-en-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-
pyridyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-
pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12-,l 6-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-
5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-
pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-
5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(4-
pyridyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(4-
pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-
5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(4-
pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-
5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4-
thiazolyl)ethenyl)-5,5,7,9 13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-6-on
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-
methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-
dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-9-on
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-
methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-
dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-9-on.
Die Teilfragmente (Synthesebausteine) der allgemeinen Formel A lassen sich
leicht aus
- a) einem Pantolacton der allgemeinen Formel IIa
worin
R1a', R1b' jeweils für eine Methylgruppe stehen oder - b) einem Malonsäuredialkylester der allgemeinen Formel XXVIII
worin
R1a', R1b' die in der allgemeinen Formel A angegebene Bedeutung haben, und Alkyl unabhängig voneinander einen C1-C20-Alkyl-, C3-C10-Cycloalkyl- oder C4-C20-Alkylcycloalkylrest bedeuten,
als Ausgangsprodukt herstellen.
Die Teilfragmente A, in denen R1a'=R1b'=Methyl ist, können aus wohlfeilem
Pantolacton auf effiziente Weise mit einer optischen Reinheit <98%ee
hergestellt werden.
Die Synthese wird im folgenden Schema 1am Beispiel des D-(-)-Pantolactons
beschrieben. Aus L-(+)-Pantolacton erhält man die entsprechenden, zu A-II bis
A-XIV enantiomeren Verbindungen ent-A-II bis ent-A-XIV und aus racemischem
DL-Pantolacton die entsprechenden racemischen Verbindungen rac-A-II bis rac-
A-XIV:
Die freie Hydroxygruppe des Pantolactons (A-II) wird nach den, dem Fachmann
bekannten Methoden geschützt. Als Schutzgruppe PG4 kommen die, dem
Fachmann bekannten Schutzgruppen wie z. B. der Methoxymethyl-,
Methoxyethyl, Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-,
Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-,
Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-, Benzyl, para-Nitrobenzyl-, para-Methoxybenzyl-,
Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Isopropionyl-, Pivalyl-, Butyryl- oder Benzoylrest in
Frage.
Eine Übersicht befindet sich z. B. in "Protective Groups in Organic Synthesis"
Theodora W. Green, John Wiley and Sons).
Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die unter sauren Reaktionsbedingungen
gespalten werden können, wie z. B. der Methoxymethyl-, Tetrahydropyranyl-,
Tetrahydrofuranyl-, Trimethylsilyl-Rest.
Besonders bevorzugt ist der Tetrahydropyranyl-Rest.
Das geschützte Lacton A-III wird zum Lactol A-IV reduziert. Als Reduktionsmittel
eignen sich in ihrer Reaktivität modifizierte Aluminiumhydride wie z. B.
Diisobutylaluminium-hydrid. Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel
wie z. B. Toluol, vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen.
Das Lactol A-IV wird unter Erweiterung um ein C-Atom zum Hydroxyolefin A-V
geöffnet. Hierzu eignen sich die, dem Fachmann bekannten Methoden wie z. B.
die Olefinierung nach Tebbe, die Wittig- oder Wittig/Horner-Reaktion, die
Addition einer metallorganischen Verbindung unter Abspaltung von Wasser.
Bevorzugt ist die Wittigreaktion unter Verwendung von
Methyltriarylphosphoniumhalogeniden wie z. B.
Methyltriphenylphosphoniumbromid mit starken Basen wie z. B. n-Butyllithium,
Kalium-tert.-butanolat, Natriumethanolat, Natriumhexamethyldisilazan; als Base
bevorzugt ist n-Butyllithium.
Die freie Hydroxygruppe in A-V wird nach den, dem Fachmann bekannten
Methoden geschützt. Als Schutzgruppe PG5 kommen die, dem Fachmann
bekannten Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für PG4 im Schritt a (A-II
→ A-III) genannt wurden, in Frage.
Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die unter Einwirkung von Fluorid
gespalten werden können, wie z. B. der Trimethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-,
tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-Rest.
Besonders bevorzugt ist der tert.-Butyldimethylsilyl-, der Triisopropylsilyl- und
der tert.-Butyldiphenylsilyl-Rest.
An die Doppelbindung in A-VI wird nach anti-Markovnikov Wasser addiert.
Hierzu eignen sich die dem Fachmann bekannten Verfahren wie z. B. die
Umsetzung mit Boranen, deren anschließende Oxidation zu den
entsprechenden Borsäureestern und deren Verseifung. Als Borane bevorzugt
sind z. B. der Boran-Tetrahydrofuran-Komplex, der Boran-Dimethylsulfid-
Komplex, 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan in einem inerten Lösungsmittel wie
beispielsweise Tetrahydrofuran oder Diethylether. Als Oxidationsmittel wird
vorzugsweise Wasserstoffperoxid verwendet, zur Verseifung der Borester
vorzugsweise Alkalihydroxide wie z. B. Natriumhydroxid.
Die unter Schritt a) eingeführte Schutzgruppe PG4 wird nun nach den dem
Fachmann bekannten Verfahren gespalten. Handelt es sich um eine sauer
spaltbare Schutzgruppe, so eignen sich für die Spaltung verdünnte
Mineralsäuren in wässrig-alkoholischen Lösungen, die Verwendung von
katalytischen Mengen Säuren wie z. B. para-Toluolsulfonsäure, para-
Toluolsulfonsäure-pyridiniumsalz, Camphersulfonsäure in alkoholischen
Lösungen, vorzugsweise in Ethanol oder Isopropanol.
Ein gemeinsamer Schutz beider Alkoholfunktionen des monogeschützten 1.3-
Diols in A-VII ist durch direkte Ketalisierung mit einer Carbonylverbindung der
allgemeinen Formel R15a-CO-R15b, oder durch Umketalisierung mit einem
Ketal der allgemeinen Formeln, R15a-C(OC2H5)2-R15b, R15a-C(OC2H4)2-
R15b, R15a-C(OCH2C(CH3)2CH2O)-R15b worin jeweils R15a und R15b die
oben angegebenen Bedeutungen haben, unter Säurekatalyse möglich. Als
Säuren eignen sich die bereits unter Schritt f) genannten Säuren, bevorzugt ist
die Verwendung von para-Toluolsulfonsäure gegebenenfalls unter Zusatz von
Kupfer(II)- oder Kobalt(II)-Salzen wie z. B. Kupfer(II)sulfat.
Ein Schutz beider Alkoholfunktionen des 1.3-Diols in A-VIII ist durch direkte
Ketalisierung mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel R15a-CO-
R15b, oder durch Umketalisierung mit einem Ketal der allgemeinen Formeln,
R15a-C(OC2H5)2-R15b, R15a-C(OC2H4)2-R15b, R15a-
C(OCH2C(CH3)2CH2O)-R15b worin jeweils R15a und R15b die oben
angegebenen Bedeutungen haben, unter Säurekatalyse möglich. Bevorzugt ist
die Umketalisierung vorzugsweise mit 2,2-Dimethoxypropan. Als Säuren eignen
sich die bereits unter Schritt f) genannten Säuren, bevorzugt ist die Verwendung
von Camphersulfonsäure.
Die unter Schritt d) eingeführte Schutzgruppe PG5 wird nun nach den dem
Fachmann bekannten Verfahren gespalten. Handelt es sich um einen Silylether,
so eignet sich für die Spaltung die Umsetzung mit Fluoriden wie beispielsweise
Tetrabutylammoniumfluorid, dem Fluorwasserstoff-Pyridin-Komplex,
Kaliumfluorid oder die Anwendung verdünnter Mineralsäuren, die Verwendung
von katalytischen Mengen Säuren wie z. B. para-Toluolsulfonsäure, para-
Toluolsulfonsäure-pyridiniumsalz, Camphersulfonsäure in alkoholischen
Lösungen, vorzugsweise in Ethanol oder Isopropanol.
Die Oxidation des primären Alkohols in A-X zum Aldehyd erfolgt nach den, dem
Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise genannt sei die Oxidation mit
Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichromat, Chromtrioxid-Pyridin-Komplex,
die Oxidation nach Swern oder verwandter Methoden z. B. unter Verwendung
von Oxalylchlorid in Dimethylsulfoxid, die Verwendung des Dess-Martin-
Periodinans, die Verwendung von Stickstoffoxiden wie z. B. N-Methyl
morpholino-N-oxid in Gegenwart geeigneter Katalysatoren wie z. B.
Tetrapropylammoniumperruthenat in inerten Lösungsmitteln. Bevorzugt ist die
Oxidation nach Swern sowie mit N-Methyl-morpholino-N-oxid unter Verwendung
von Tetrapropylammoniumperruthenat.
Die Umsetzung der Aldehyde A-XI zu Alkoholen der Formel A-XII erfolgt mit
metallorganischen Verbindungen der allgemeinen Formel M-CHR2a'R2b', worin
M für ein Alkalimetall, vorzugsweise Lithium oder ein zweiwertiges Metall MX,
worin X ein Halogen repräsentiert und die Reste R2a' und R2b' jeweils die oben
genannten Bedeutungen aufweisen. Als zweiwertiges Metall ist bevorzugt
Magnesium und Zink, als Halogen X ist bevorzugt Chlor, Brom und Iod.
Die Oxidation des sekundären Alkohols in A-XII zum Keton A-XIII erfolgt nach
den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit
N-Methyl-morpholino-N-oxid unter Verwendung von
Tetrapropylammoniumperruthenat.
Für den Fall, daß R2a' in A-XIII gleich Wasserstoff ist, besteht die Möglichkeit,
hierfür einen zweiten Rest R2a', der die oben genannten Bedeutungen,
ausgenommen Wasserstoff besitzt, einzuführen. Hierzu wird unter Anwendung
starker Basen wie z. B. Lithiumdiisopropylamid das Keton in A-XIII in das Enolat
überführt und mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X-R2a', worin X ein
Halogen repräsentiert umbesetzt. Als Halogen X ist bevorzugt Chlor, Brom und
Iod.
Der zuvor beschriebene Weg kann ebenfalls dazu benutzt werden, C1-C6-
Epothilon-Bausteine zu synthetisieren, die an C-1 eine Carbonsäure oder deren
Ester enthalten (R13=CO2R13b in A).
Die Synthese des Bausteins A-XXII wird im folgenden Schema 2 am Beispiel
der von
D-(-)-Pantolacton abgeleiteten Zwischenstufe A-V beschrieben. Aus L-(+)-
Pantolacton erhält man die entsprechenden, zu A-V bis A-XXVII enantiomeren
Verbindungen ent-A-V bis ent-A-XXVII und aus racemischem DL-Pantolacton
die entsprechenden racemischen Verbindungen rac-A-V bis rac-A-XXVII:
Die Oxidation des primären Alkohols in A-V zum Aldehyd A-XV erfolgt nach
den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist das
Oxidationsverfahren nach Swern.
Die Umsetzung der Aldehyde A-XV zu Alkoholen der Formel A-XVI erfolgt mit
metallorganischen Verbindungen der allgemeinen Formel M-CHR2a'R2b', worin
M für ein Alkalimetall, vorzugsweise Lithium oder ein zweiwertiges Metall MX,
worin X ein Haldgen repräsentiert und die Reste R2a' und R2b' jeweils die oben
genannten Bedeutungen aufweisen. Als zweiwertiges Metall ist bevorzugt
Magnesium und Zink, als Halogen X ist bevorzugt Chlor, Brom und Iod.
An die Doppelbindung in A-XVI wird nach anti-Markovnikov Wasser addiert.
Hierzu eignen sich die unter e) beschriebenen Verfahren.
Die freie Hydroxygruppe in A-XVII wird nach den, dem Fachmann bekannten
Methoden geschützt. Als Schutzgruppe PG6 kommen die, dem Fachmann
bekannten Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für PG4 im Schritt a (A-II
→ A-III) genannt wurden, in Frage.
Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die unter basischen oder
hydrogenolytischen Reaktionsbedingungen gespalten werden können, wie z. B.
Benzyl-, para-Nitrobenzyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Benzoyl-Rest.
Besonders bevorzugt ist der Benzoyl-Rest.
Die Oxidation des sekundären Alkohols in A-XVII zum Keton A-XIX erfolgt nach
den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit
N-Methyl-morpholino-N-oxid unter Verwendung von
Tetrapropylammoniumperruthenat.
Die Schutzgruppe PG6 in XIX wird nun selektiv gespalten. Handelt es sich um
eine hydrogenolytisch spaltbare Schutzgruppe, so wird vorzugsweise in
Gegenwart von Palladium- oder Platin-Katalysatoren in inerten Lösungsmitteln
wie beispielsweise Ethylacetat oder Ethanol hydriert. Handelt es sich um eine
basisch spaltbare Schutzgruppe, so findet vorzugsweise Verwendung die
Verseifung mit-Carbonaten in alkoholischer Lösung wie z. B. Kaliumcarbonat in
Methanol, die Verseifung mit wässrigen Lösungen von Alkalihydroxiden wie z. B.
Lithiumhydroxid oder Natriumhydroxid unter Verwendung von organischen, mit
Wasser mischbaren Lösungsmitteln wie z. B. Methanol, Ethanol,
Tetrahydrofuran oder Dioxan.
Die Oxidation der Alkohole in A-XVII zum Ketoaldehyd A-XXI erfolgt nach den,
unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit
N-Methyl-morpholino-N-oxid unter Verwendung von
Tetrapropylammoniumperruthenat sowie die Methode nach Swern.
Die Oxidation des primären Alkohols in A-XX zum Ketoaldehyd A-XXI erfolgt
nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation
mit N-Methyl-morpholino-N-oxid unter Verwendung von
Tetrapropylammoniumperruthenat.
Die Oxidation des Aldehydes in A-XXI zur Carbonsäure A-XXII
(R13b=Wasserstoff) erfolgt nach den, dem Fachmann bekannten Methoden.
Beispielsweise genannt sei die Oxidation nach Jones, die Oxidation mit
Kaliumpermanganat beispielsweise in einem wässrigen System aus tert.-
Butanol und Natriumdihydrogenphosphat, die Oxidation mit Natriumchlorit in
wässrigem tert.-Butanol gegebenenfalls in Gegenwart eines Chlorfängers wie
z. B. 2-Methyl-2-buten.
Die Oxidation des Aldehydes in A-XXI zum Ester A-XXII, worin R13b die oben
genannten Bedeutungen hat und ungleich Wasserstoff ist, kann beispielsweise
mit Pyridiniumdichromat und dem gewünschten Alkohol HO-R13b in einem
inerten Lösungsmittel wie z. B. Dimethylformamid erfolgen.
Die Oxidation des primären Alkohols in A-VII zum Aldehyd A-XXIII erfolgt nach
den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit
N-Methyl-morpholino-N-oxid unter Verwendung von
Tetrapropylammoniumperruthenat sowie die Methode nach Swern.
Die Oxidation des Aldehyds A-XXIII zur Carbonsäure bzw. deren Ester A-XXIV
erfolgt nach den bereits unter w) beschriebenen Bedingungen.
Die unter Schritt d) eingeführte Schutzgruppe PG5 wird wie unter Schritt i
beschrieben gespalten.
Die Oxidation des primären Alkohols in A-XXV zum Aldehyd A-XXVI erfolgt
nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation
mit N-Methyl-morpholino-N-oxid unter Verwendung von
Tetrapropylammoniumperruthenat sowie die Methode nach Swern.
Die Umsetzung der Aldehyde A-XXVI zu Alkoholen der Formel A-XXVII erfolgt
nach den, unter Schritt I) genannten Bedingungen.
Die Oxidation des sekundären Alkohols in A-XXVII zum Keton A-XXII erfolgt
nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation
mit N-Methyl-morpholino-N-oxid unter Verwendung von
Tetrapropylammoniumperruthenat.
Die Verbindungen der Formel A, in der R1a' und R1b' alle die in der
allgemeinen Formel A angegebenen Bedeutungen haben können, lassen sich
ferner aus wohlfeilen oder leicht zugänglichen Malonsäuredialkylestern auf
effiziente Weise mit hoher optischer Reinheit herstellen.
Die Synthese wird im folgenden Schema 3 beschrieben:
Entsprechend substituierte Malonsäuresterderivate A-XXVIII, die entweder
käuflich sind oder nach den, dem Fachmann bekannten Verfahren aus
Malonsäuren oder deren Alkylestern hergestellt werden können, werden zu
Diolen A-XXIX reduziert. Hierzu eignen sich die, dem Fachmann bekannten
Reduktionsmittel wie z. B. Diisobutylaluminium-hydrid, komplexe Metallhydride
wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid.
Eine freie Hydroxylgruppe in A-XXIX wird nach den, dem Fachmann bekannten
Methoden selektiv geschützt. Als Schutzgruppe PG7 kommen die, dem
Fachmann bekannten Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für PG4 im
Schritt a (A-II → A-III) genannt wurden, in Frage.
Bevorzugt sind Silizium-haltige Schutzgruppen.
Die Oxidation der verbliebenen, primären Hydroxylgruppe in A-XXX zum
Aldehyd A-XXXI erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen.
Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl-morpholino-N-oxid unter Verwendung
von Tetrapropylammoniumper-ruthenat, die Verwendung von
Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichromat sowie die Methode nach Swern.
Die Aldehyde A-XXXI werden mit einem Ester der Essigsäure chG1OC(O)CH3,
worin chG1 eine chirale Hilfsgruppe bedeutet, im Sinne einer Aldolreaktion
umgesetzt. Die Verbindungen chG1OC(O)CH3 werden in optisch reiner Form in
die Aldolreaktion eingesetzt. Die Art der chiralen Hilfsgruppe bestimmt, ob die
Aldolreaktion mit hoher Diastereoselektivität verläuft oder ein mit physikalischen
Methoden trennbares Diastereomerengemisch ergibt. Eine Übersicht über
vergleichbare diastereoselektive Aldolreaktionen findet sich in Angew. Chem. 99
(1987), 24-37. Als chirale Hilfsgruppen chG1-OH eignen sich beispielsweise
optisch reines 2-Phenyl-cyclohexanol, Pulegol, 2-Hydroxy-1,2,2-
triphenylethanol, 8-Phenylmenthol.
Die diastereomerenreinen Verbindungen A-XXXII können dann nach dem
Fachmann bekannten Verfahren durch Verseifung der Estereinheit unter
gleichzeitiger Freisetzung der wiederverwendbaren chiralen Hilfskomponente
chG1-OH in enantiomerenreine Verbindungen des Typs A-XXXIII oder ent-A-
XXXIII überführt werden. Für die Verseifung geeignet sind Carbonate in
alkoholischer Lösung wie z. B. Kaliumcarbonat in Methanol, wässrige Lösungen
von Alkalihydroxiden wie z. B. Lithiumhydroxid oder Natriumhydroxid unter
Verwendung von organischer, mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln wie z. B.
Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan.
Alternativ zum Schritt ah kann die chirale Hilfsgruppe auch reduktiv entfernt
werden. Auf diese Weise werden die enantiomerenreinen Verbindungen des
Typs A-VIII bzw. ent-A-VIII erhalten. Die Reduktion kann nach den, dem
Fachmann bekannten Verfahren durchgeführt werden. Als Reduktionsmittel
kommen z. B. Diisobutyl-aluminiumhydrid und komplexe Metallhydride wie z. B.
Lithiumaluminiumhydrid in Frage.
Die Verbindungen A-VIII bzw. ent-A-VIII können wie zuvor beschrieben in
Verbindungen des Typs A-XIII bzw. ent-A-XIII überführt werden. Entsprechend
lassen sich Verbindungen des Typs A-XXXIII bzw. ent-A-XXXIII gemäß oben
beschriebenen Verfahren in Verbindungen des Typs A-XXII bzw. ent-A-XXII
überführen.
Alternativ zum oben geschilderten Weg kann die Sequenz auch ohne
Verwendung einer chiralen Hilfsgruppe chG1 durchgeführt werden. Auf diese
Weise werden dann racemische Mischungen von Verbindungen des Typs rac-
A-VIII bzw. rac-A-XXXIII über die entsprechenden, racemischen Vorstufen
erhalten. Diese Mischungen können wiederum nach den, dem Fachmann
bekannten Verfahren zur Racematspaltung, z. B. Chromatographie an chiralen
Säulen, getrennt werden. Die Fortsetzung der Synthese kann aber auch mit den
racemischen Gemischen erfolgen.
Eine Hydroxylgruppe in B-II wird nach den, dem Fachmann bekannten
Methoden geschützt. Als Schutzgruppe PG8 kommen die, dem Fachmann
bekannten Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für PG4 im Schritt a (A-II
→ A-III) genannt wurden, in Frage.
Bevorzugt sind Silizium haltige Schutzgruppen, die unter sauren Reaktions
bedingungen oder Anwendung von Fluorid gespalten werden können, wie z. B.
der Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-,
Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-Rest.
Besonders bevorzugt ist der tert.-Butyldimethylsilyl-Rest.
Die freie Hydroxylgruppe in B-III wird nach den, dem Fachmann bekannten
Methoden in eine Abgangsgruppe LG überführt. Als Abgangsgruppe LG eignen
sich beispielsweise Halogene wie z. B. Brom oder Iod oder Alkyl- bzw.
Arylsulfonate, die aus den entsprechenden Sulfonsäurehalogeniden bzw.
Sulfonsäureanhydriden nach den, dem Fachmann bekannten Methoden
hergestellt werden.
Als Abgangsgruppe LG bevorzugt ist das Trifluormethansulfonat.
Die Verbindung B-IV wird mit dem Enolat einer Carbonylverbindung der
allgemeinen Formel B-V, worin chG2 eine einfache Alkoxygruppe oder aber
eine chirale Hilfsgruppe sein kann, nach den, dem Fachmann bekannten
Methoden alkyliert. Das Enolat wird durch Einwirkung starker Basen wie z. B.
Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazan bei niedrigen Temperaturen
hergestellt. Als chirale Hilfsgruppe chG2-H (B-VI) eignen sich chirale, optisch
rein herstellbare und wohlfeile Alkohole wie z. B. Pulegol, 2-Phenylcyclohexanol,
2-Hydroxy-1,2,2-triphenylethanol, 8-Phenylmenthol oder optisch rein
herstellbare und wohlfeile, reaktive NH-Gruppen enthaltende Verbindungen wie
z. B. Amine, Aminosäuren, Lactame oder Oxazolidinone. Bevorzugt sind
Oxazolidinone, besonders bevorzugt die Verbindungen der Formeln B-VIa bis
B-VId. Durch die Wahl des jeweiligen Antipoden wird die absolute Stereochemie
am α-Carbonylkohlenstoff der Verbindung der allgemeinen Formel B-VII
festgelegt. Auf diesem Wege lassen sich die Verbindungen der allgemeinen
Formeln B-VII bis B-XVII bzw. deren jeweilige Enantiomere ent-B-VII bis ent-B-
XVII enatiomerenrein erhalten. Wird als chG2-H (B-VI) ein achiraler Alkohol wie
z. B. Ethanol eingesetzt, so erhält man die racemischen Verbindungen rac-B-VII
bis rac-B-XVII.
Repräsentiert die Gruppe chG2 eine der unter Schritt c erwähnten chiralen
Hilfsgruppen, so wird diese durch Umesterung von B-VII in einen Alkylester der
allgemeinen Formel B-VIII wiedergewonnen. Die Umesterung erfolgt nach den,
dem Fachmann bekannten Methoden. Bevorzugt ist die Umesterung mit
einfachen Alkoholen wie z. B. Methanol oder Ethanol in Gegenwart
entsprechender Titan(IV)alkoholate.
Der Ester in B-VIII wird zum Alkohol B-IX reduziert. Als Reduktionsmittel eignen
sich die, dem Fachmann bekannten Reduktionsmittel wie z. B. Aluminiumhydride
wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminium-hydrid. Die Reaktion
erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran,
Toluol.
Alternativ zu den Schritten d) und e) kann die Carbonylgruppe in B-VII nach den
unter Schritt e) genannten Bedingungen direkt zu den Alkoholen der
allgemeinen Formel B-IX reduziert werden. Auch hier kann die chirale
Hilfskomponente chG2-H wiedergewonnen werden.
Die freie Hydroxylgruppe in B-IX wird nach den, dem Fachmann bekannten
Methoden geschützt. Als Schutzgruppe PG9 kommen die, dem Fachmann
bekannten Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für PG4 im Schritt a (A-II
→ A-III) genannt wurden, in Frage.
Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die unter sauren Reaktionsbedingungen
gespalten werden können, wie z. B. der Methoxymethyl-, Tetrahydropyranyl-,
Tetrahydrofuranyl-, Trimethylsilyl-Rest.
Besonders bevorzugt ist der Tetrahydropyranyl-Rest.
Die unter Schritt a) eingeführte Schutzgruppe PG8 wird nun nach den, dem
Fachmann bekannten Verfahren gespalten. Handelt es sich um einen Silylether,
so eignet sich für die Spaltung die Umsetzung mit Fluoriden wie beispielsweise
Tetrabutylammoniumfluorid, dem Fluorwasserstoff-Pyridin-Komplex,
Kaliumfluorid oder die Anwendung verdünnter Mineralsäuren, die Verwendung
von katalytischen Mengen Säuren wie z. B. para-Toluolsulfonsäure, para-
Toluolsulfonsäure-pyridiniumsalz, Camphersulfonsäure in alkoholischen
Lösungen, vorzugsweise in Ethanol oder Isopropanol.
Die Oxidation des primären Alkohols in B-XI zum Aldehyd der allgemeinen
Formel B-XII erfolgt nach den, dem Fachmann bekannten Verfahren.
Beispielsweise genannt sei die Oxidation mit Pyridiniumchlorochromat,
Pyridiniumdichromat, Chromtrioxid-Pyridin-Komplex, die Oxidation nach Swern
oder verwandter Methoden z. B. unter Verwendung von Oxalylchlorid in
Dimethylsulfoxid, die Verwendung des Dess-Martin-Periodinans, die
Verwendung von Stickstoffoxiden wie z. B. N-Methyl-morpholino-N-oxid in
Gegenwart geeigneter Katalysatoren wie z. B. Tetrapropylammoniumperruthenat
in inerten Lösungsmitteln. Bevorzugt ist die Oxidation nach Swern sowie mit
N-Methyl-morpholino-N-oxid unter Verwendung von
Tetrapropylammoniumperruthenat.
Die Umsetzung der Aldehyde B-XII zu Alkoholen der allgemeinen Formel B-XIII
erfolgt nach den, dem Fachmann bekannten Methoden mit metallorganischen
Verbindungen der allgemeinen Formel M-R3', worin M für ein Alkalimetall,
vorzugsweise Lithium oder ein zweiwertiges Metall MX, worin X ein Halogen
repräsentiert und der Rest R3' die oben genannte Bedeutung aufweist. Als
zweiwertiges Metall ist bevorzugt Magnesium und Zink, als Halogen X ist
bevorzugt Chlor, Brom und Iod.
Die Oxidation des Alkohols B-XIII zum Keton der allgemeinen Formel B-XIV
erfolgt nach den unter h) genannten Verfahren. Bevorzugt ist die Oxidation mit
N-Methyl-morpholino-N-oxid unter Verwendung von
Tetrapropylammoniumperruthenat.
Die Hydroxylgruppe in B-XIII kann nach den unter a) genannten Verfahren mit
einer Schutzgruppe PG10 versehen werden. Bevorzugt sind Silizium haltige
Schutzgruppen, die unter sauren Reaktionsbedingungen oder Anwendung von
Fluorid gespalten werden können, wie z. B. der Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.-Bu
tyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-Rest.
Besonders bevorzugt ist der tert.-Butyldiphenylsilyl-Rest.
Die unter Schrltt f) eingeführte Schutzgruppe PG9 wird nach den unter Schritt g)
beschriebenen Verfahren gespalten.
Die Oxidation des Alkohol B-XVI zum Aldehyd der allgemeinen Formel B-XVII
erfolgt nach den unter h) genannten Verfahren. Bevorzugt ist die Oxidation nach
Swern.
Alternativ können die Verbindungen der allgemeinen Formel B-XIII über den in
Schema 5 beschriebenen Weg hergestellt werden.
Ausgehend von wohlfeil erhältlichen Essigesterderivaten der allgemeinen
Formel B-XVIII, in denen R4a' und R4b' die oben genannten Bedeutungen
haben, wird das Esterenolat durch Einwirkung starker Basen wie z. B.
Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazan bei niedrigen Temperaturen
hergestellt und mit 3-Halogen-1-propin, vorzugsweise 3-Brom-1-propin zu
Verbindungen der allgemeinen Formel B-XIX umgesetzt.
Die Reduktion des Esters B-XIX zum Akohol B-XX erfolgt nach den unter Schritt
e) beschriebenen Methoden, vorzugsweise unter Verwendung von
Diisobutylaluminium-hydrid.
Die Hydroxylgruppe in B-XX kann nach den unter a) genannten Bedindungen
mit einer Schutzgruppe PG11 versehen werden. Bevorzugt sind Silizium haltige
Schutzgruppen, die unter sauren Reaktionsbedingungen oder Anwendung von
Fluorid gespalten werden können, wie z. B. der Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.-
Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-Rest.
Besonders bevorzugt ist der tert.-Butyldimethylsilyl-Rest.
Das Acetylen B-XXI kann nach den, dem Fachmann bekannten Verfahren
deprotoniert und das erhaltene Acetylid mit Carbonylverbindungen der
allgemeinen Formel B-XXII, in der R3, die oben genannte Bedeutung hat, zu
einem Alkohol der allgemeinen Formel XIII umgesetzt werden. Zur
Deprotonierung eignen sich Alkylalkaliverbindungen wie z. B. Buthyllithium oder
andere starke Basen wie z. B. Alkalihexamethyldisilazane oder
Lithiumdiisopropylamid. Bevorzugt wird n-Buthyllithium.
Auf dem in Schema 5 beschriebenen Weg werden zunächst die racemischen
Verbindungen rac-B-XIII erhalten. Optional bieten die durchlaufenen Stufen rac-
B-XIX bzw. rac-B-XX gemäß Schema 6 die Möglichkeit zur chemischen
Racematspaltung und somit auch einen Zugang zu den enantiomerenreinen
Verbindungen B-XX bzw. ent-B-XX, sofern R4a' nicht identisch ist mit R4b'.
Die racemische Verbindung rac-B-XIX läßt sich mit einem chiralen, optisch rein
erhältlichen Alkohol chG3-OH nach den, dem Fachmann bekannten Methoden,
bespielsweise dem unter Schritt d) genannten Verfahren zu einem Gemisch der
diastereomeren Ester B-XIXa umestern und mit einfachen chromatographischen
Methoden trennen. Als chirale Alkohole kommen beispielsweise Pulegol,
2-Phenylcyclohexanol, 2-Hydroxy-1,2,2-triphenylethanol, 8-Phenylmenthol in
Betracht.
Die diastereomereinreinen Ester B-XIXa lassen sich jeweils nach dem unter
Schritt e beschriebenen Verfahren zu den Alkoholen B-XX bzw. ent-B-XX
reduzieren, wobei die unter Schritt s beschriebene Hilfskomponente chG3-OH
wiedergewonnen werden kann.
Die racemische Verbindung rac-B-XX läßt sich mit einer chiralen, optisch rein
erhältlichen Säure chG4-CO2H, deren Ester, Anhydrid oder Säurehalogenid
nach den, dem Fachmann bekannten Methoden zu einem Gemisch der
diastereomeren Ester XXa umsetzen und mit einfachen chromatographischen
Methoden trennen. Als chirale Säuren kommen beispielsweise Äpfelsäure,
Weinsäure bzw. deren Derivate in Betracht.
Die diastereomereinreinen Ester B-XXa lassen sich jeweils nach dem unter
Schritt e beschriebenen Verfahren zu den Alkoholen B-XX bzw. ent-B-XX
reduzieren, oder nach den, dem Fachmann bekannten Methoden verseifen
wobei im letztgenannten Fall die unter Schritt u beschriebene Hilfskomponente
chG4-CO2H wiedergewonnen werden kann.
Teilfragmente der Formel C können aus wohlfeiler, preiswert erhältlicher
Äpfelsäure in effizienter Weise mit hoher optischer Reinheit (< 99,5%ee)
hergestellt werden.
Die Synthese wird im folgenden Schema 7 am Beispiel der L-(-)-Äpfelsäure (C-I)
beschrieben. Ausgehend von D(+)-Äpfelsäure (ent-C-I) erhält man die
entsprechenden enantiomeren Verbindungen (ent-C-II bis ent-C-XI) und
ausgehend von racemischer Äpfelsäure (rac-C-I) die entsprechenden
racemischen Verbindungen (rac-C-II bis rac-C-XI).
L-(-)-Äpfelsäure wird nach einem literaturbekannten Verfahren (Liebigs Ann.
Chem. 1993,1273-1278) in, das Hydroxylacton C-II überführt.
Die freie Hydroxygruppe in Verbindung C-II wird nach den, dem Fachmann
bekannten Methoden geschützt. Als Schutzgruppe PG12 kommen die, dem
Fachmann bekannten Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für PG4 im
Schritt a (A-II → A-III) genannt wurden, in Frage.
Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die unter Einwirkung von Fluorid
gespalten werden können, aber unter schwach sauren Reaktionsbedingungen
stabil sind, wie z. B. der tert.-Butyldiphenylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, oder
Triisopropylsilyl-Rest.
Besonders bevorzugt sind der tert.-Butyldiphenylsilyl- und der tert.-
Butyldimethylsilyl-Rest.
Das Lacton C-III wird zum Lactol C-IV nach den dem Fachmann bekannten
Methoden reduziert. Als Reduktionsmittel eignen sich in ihrer Reaktivität
modifizierte Aluminiumhydride wie z. B. Diisobutylaluminium-hydrid. Die
Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Toluol, vorzugsweise
bei niedrigen Temperaturen (-20 bis -100°C).
Die Umsetzung des Lactols C-IV zu Verbindungen der Formel C-V erfolgt mit
metallorganischen Verbindungen der allgemeinen Formel M-R8' worin M für ein
Alkalimetall, vorzugsweise Lithium oder ein zweiwertiges Metall MX steht, worin
X ein Halogen repräsentiert und R8, die oben genannten Bedeutungen aufweist.
Als zweiwertiges Metall ist bevorzugt Magnesium und Zink, als Halogen X ist
bevorzugt Chlor, Brom und Iod.
Die primäre Hydroxylgruppe in Verbindung C-V wird nach den, dem Fachmann
bekannten Methoden selektiv gegenüber der sekundären Hydroxylgruppe
geschützt.
Die sekundäre Hydroxygruppe wird gegebenenfalls anschließend ebenfalls
nach bekannten, dem Fachmann geläufigen Methoden geschützt.
Als Schutzgruppen PG13 und PGVI'' kommen die, dem Fachmann bekannten
Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für PG4 im Schritt a (A-II → A-III)
genannt wurden, in Frage.
Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die unter schwach sauren
Reaktionsbedingungen selektiv in Gegenwart der Schutzgruppe PG10, die aus
dem Baustein A in die Synthese der Verbindung der allgemeinen Formel 1
eingebracht wird, gespalten werden können, wie z. B. der Trimethylsilyl-,
Triethylsilyl, -tert.-Butyldimethylsilyl-Rest.
Besonders bevorzugt ist der tert.-Butyldimethylsilyl-Rest.
Die Oxidation des sekundären Alkohols in C-VI zum Keton C-VII erfolgt nach
den, dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise genannt sei die
Oxidation mit Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichromat, Chromtrioxid-
Pyridin-Komplex, die Oxidation nach Swern oder verwandter Methoden z. B.
unter Verwendung von Oxalylchlorid in Dimethylsulfoxid, die Verwendung des
Dess-Martin-Periodinans, die Verwendung von Stickstoffoxiden wie z. B.
N-Methyl-morpholino-N-oxid in Gegenwart geeigneter Katalysatoren wie z. B.
Tetrapropylammoniumperruthenat in inerten Lösungsmitteln. Bevorzugt ist die
Oxidation nach Swern.
Für Verbindungen in denen U gleich CR10'R11' ist, wird diese Gruppierung
nach den dem Fachmann bekannten Verfahren etabliert. Hierzu eignen sich
Methoden wie z. B. die Wittig- oder Wittig/Horner-Reaktion, die Addition einer
metallorganischen Verbindung MCHR10'R11' unter Abspaltung von Wasser.
Bevorzugt ist die Wittig- und Wittig/Horner-Reaktion unter Verwendung von
Phosphoniumhalogeniden des Typs CR10'R11'P(Ph)3⁺Hal⁻ oder Phosphonaten
des Typs CR10'R11'P(O)(OAlkyl)2 mit Ph gleich Phenyl, R10', R11' und
Halogen in den bereits genannten Bedeutungen mit starken Basen wie z. B.
n-Butyllithium, Kalium-tert.-butanolat, Natriumethanolat,
Natriumhexamethyldisilazan; als Base bevorzugt ist n-Butyllithium.
Für Verbindungen, in denen U zwei Alkoxygruppen OR23 oder eine C2-C10-Al
kylen-α,ω-dioxygruppe darstellt, wird das Keton nach den dem Fachmann
bekannten Methoden beispielsweise unter Verwendung eines Alkohols HOR23
oder eines C2-C10-Alkylen-α,ω-diols unter Säurekatalyse ketalisiert.
Die unter e eingeführte Schutzgruppe PG13 wird nun nach den dem Fachmann
bekannten Verfahren selektiv in Gegenwart von PG12 gespalten. Handelt es
sich um eine sauer abspaltbare Schutzgruppe so erfolgt die Spaltung bevorzugt
unter schwach sauren Bedingungen, wie z. B. durch Umsetzung mit verdünnten
organischen Säuren in inerten Lösungsmittel. Bevorzugt ist Essigsäure.
Gegebenenfalls wird die freie primäre Hydroxylgruppe nach den dem Fachmann
bekannten Verfahren in ein Halogenid überführt. Bevorzugte Halogenide sind
Chlor, besonders aber Brom und Iod. Die Substitution der Hydroxylgruppe
gegen ein Brom kann z. B. mittels Triphenylphosphin/Tetrabrommethan aber
auch nach jedem anderen dem Fachmann bekannten Verfahren erfolgen. Die
Etablierung eines Iodatoms kann aus dem Bromid durch Substitution z. B. nach
Finkelstein mit Natriumiodid in Aceton erfolgen. Auch die direkte Überführung
der Hydroxylgruppe in das Iodid ist möglich, z. B. unter Verwendung von
elementarem Iod, Imidazol und Triphenylphosphin in Dichlormethan.
Soll U letztendlich für H/OR9 mit R9 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms
stehen, wird die Umwandlung der primären Hydroxygruppe in ein Halogenatom
auf der Stufe der Verbindung C-VI' nach selektiver Entschützung der primären
Hydroxygruppe vorgenommen.
Soll die Verknüpfung der C13-C16-Einheit mit der Position 12 des
Epothilonrestes bzw. von Epothilonbruchstücken, z. B. einer C7-C12-Einheit
durch Wittigreaktion erfolgen, wie z. B. in Nature Vol. 387, 268-272 (1997)
beschrieben, so werden ausgehend von den Halogeniden C-X nach den dem
Fachmann bekannten Verfahren die Triphenyl-phosphonium-halogenide (R21 =
P(Ph)3⁺Hal⁻), Alkyl- bzw. Arylphoshonate (R21=P(O)(OQ)2) oder
Phosphinoxide (R21= P(O)Ph2) des Typs C-XI hergestellt. Ph bedeutet dabei
Phenyl; Hal steht für F, Cl, Br oder I und Q ist ein C1-C10-Alkyl- oder
Phenylrest.
Zur Darstellung der Phosphoniumsalze eignet sich z. B. die Umsetzung der
entsprechenden Halogenide mit Triphenylphosphin in Lösungsmitteln wie Toluol
oder Benzol.
Die Darstellung der Phosphonate kann z. B. durch Reaktion der Halogenide C-X
mit einem metallierten Dialkylphosphit erfolgen. Die Metallierung erfolgt
üblicherweise mit starken Basen wie z. B. Butyllithium.
Die Darstellung der Phosphinoxide kann z. B. durch Umsetzung der Halogenide
C-X mit metalliertem Diphenylphosphin und anschließender Oxidation erfolgen.
Für die Metallierung eignen sich ebenfalls starke Basen wie Butyllithium. Die
anschließende Oxidation zum Phosphinoxid kann dann z. B. mit verdünnter
wäßriger Wasserstoffperoxid-Lösung erfolgen.
Teilfragmente der allgemeinen Formel AB
worin R1a', R1b', R2a', R2b', R3, R4a, R4b, R5, R13, R14, D, E, V und Z die
bereits genannten Bedeutungen haben und PG14 ein Wasserstoffatom oder
eine Schutzgruppe PG darstellt, werden aus den zuvor beschriebenen
Fragmenten A und B nach dem in Schema 8 gezeigten Verfahren erhalten.
Die Verbindung B, worin W die Bedeutung eines Sauerstoffatomes hat und
eventuell vorhandene zusätzliche Carbonylgruppen geschützt sind, wird mit
dem Enolat einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel A alkyliert. Das
Enolat wird durch Einwirkung starker Basen wie z. B. Lithiumdiisopropylamid,
Lithiumhexamethyldisilazan bei niedrigen Temperaturen hergestellt.
Teilfragmente der allgemeinen Formel ABC
worin R1a', R1b', R2a', R2b', R3, R4a, R4b, R5, R6, R7, R8, R13, R14, D, E, U
und Z die bereits genannten Bedeutungen haben, werden aus den zuvor
beschriebenen Fragmenten AB und C nach dem in Schema 9 gezeigten
Verfahren erhalten.
Die Verbindung C, in der R21 die Bedeutung eines Wittigsalzes hat und
eventuell vorhandene zusätzliche Carbonylgruppen geschützt sind, wird durch
eine geeignete Base wie z. B. n-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Kalium
tert.butanolat, Natrium- oder Lithium-hexamethyldisilazid deprotoniert und mit
einer Verbindung AB, worin V die Bedeutung eines Sauerstoffatomes hat,
umgesetzt.
Die Verbindungen ABC, in, denen R13 eine Carbonsäure CO2H und R20 ein
Wasserstoffatom darstellt, setzt man nach den, dem Fachmann bekannten
Methoden für die Bildung großer Macrolide zu Verbindungen der Formel I, in
denen Y die Bedeutung eines Sauerstoffatomes besitzt, um. Bevorzugt wird die
in "Reagents for Organic Synthesis, Vol. 16, p 353" beschriebene Methode
unter Verwendung von 2,4,6-Trichlorbenzoesäurechlorid und geeigneten Basen
wie z. B. Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, Natriumhydrid.
Die Verbindungen ABC, in denen R13 eine Gruppe CH2OH und R20 ein
Wasserstoffatom darstellt, lassen sich vorzugsweise unter Verwendung von
Triphenylphosphin und Azodiestern wie beispielsweise
Azodicarbonsäurediethylester zu Verbindungen der Formel I, in denen Y die
Bedeutung zweier Wasserstoffatome hat, umsetzen.
Die Verbindungen ABC, in denen R13 eine Gruppe CH2OSO2Alkyl oder
CH2OSO2Aryl oder CH2OSO2Aralkyl und R20 ein Wasserstoffatom darstellt,
lassen sich nach Deprotonierung mit geeigneten Basen wie beispielsweise
Natriumhydrid, n-Buthyllithium, 4-Dimethylaminopyridin, Hünig-Base,
Alkylihexamethyldisilazanen zu Verbindungen der Formel I, in denen Y die
Bedeutung zweier Wasserstoffatome hat, zyklisieren.
Die flexible Funktionalisierung der beschriebenen Bausteine A, B und C
gewährleistet auch eine von dem oben beschriebenen Verfahren abweichende
Verknüpfungsreihenfolge, die zu den Bausteinen ABC führt. Diese Verfahren
sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
Nach diesen Verfahren lassen sich die Bausteine A, B und C, wie in Schema 10
angegeben, verknüpfen:
Freie Hydroxylgruppen in I, A, B, C, AB, ABC können durch Veretherung oder
Veresterung, freie Carbonylgruppen durch Ketalisierung, Enoletherbildung oder
Reduktion weiter funktionell abgewandelt sein.
Die Erfindung betrifft alle Stereoisomeren dieser Verbindungen und auch deren
Gemische.
Die neuen Verbindungen der Formel I sind wertvolle Pharmaka. Sie interagieren
mit Tubulin, indem sie gebildete Mikrotubuli stabilisieren und sind somit in der
Lage, die Zellteilung phasenspezifisch zu beeinflussen. Dies betriffl vor allem
schnell wachsende, neoplastische Zellen, deren Wachstum durch interzelluläre
Regelmechnismen weitgehend unbeeinflußt ist. Wirkstoffe dieser Art sind
prinzipiell geeignet zur Behandlung maligner Tumoren. Als Anwendungsbereich
seien beispielweise genannt die Therapie von Ovarial-, Magen-, Colon-, Adeno-,
Brust-, Lungen-, Kopf- und Nacken-Karzinomen, dem malignen Melanom, der
akuten lymphozytären und myelocytären Leukämie. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen eignen sich aufgrund ihrer Eigenschaften prinzipiell zur Anti-
Angiogenese-Therapie sowie zur Behandlung chronischer entzündlicher
Erkrankungen wie beispielsweise der Psoriasis oder der Arthritis. Zur
Vermeidung unkontrollierter Zellwucherungen an sowie der besseren
Verträglichkeit von medizinischen Implantaten lassen sie sich prinzipiell in die
hierfür verwendeten polymeren Materialien auf- bzw. einbringen. Die
erfindungsgemäßen Verbindungen können alleine oder zur Erzielung additiver
oder synergistischer Wirkungen in Kombination mit weiteren in der
Tumortherapie anwendbaren Prinzipien und Substanzklassen verwendet
werden.
Als Beispiele seien genannt die Kombination mit
- - Platinkomplexen wie z. B. Cisplatin, Carboplatin,
- - interkalierenden Substanzen z. B. aus der Klasse der Anthracycline wie z. B. Doxorubicin oder aus der Klasse der Antrapyrazole wie z. B. Cl-941,
- - mit Tubulin interagierenden Substanzen z. B. aus der Klasse der Vinka- Alkaloide wie z. B. Vincristin, Vinblastin oder aus der Klasse der Taxane wie z. B. Taxol, Taxotere oder aus der Klasse der Makrolide wie z. B. Rhizoxin oder andere Verbindungen wie z. B. Colchicin, Combretastatin A- 4,
- - DNA Topoisomeraseinhibitoren wie z. B. Camptothecin, Etoposid, Topotecan, Teniposid,
- - Folat- oder Pyrimidin-Antimetaboliten wie z. B. Lometrexol, Gemcitubin,
- - DNA alkylierenden Verbindungen wie z. B. Adozelesin,- Dystamycin A,
- - Inhibitoren von Wachstumsfaktoren (z. B. von PDGF, EGF, TGFb, EGF) wie z. B. Somatostatin, Suramin, Bombesin-Antagonisten,
- - Inhibitoren der Protein Tyrosin Kinase oder der Protein Kinasen A oder C wie z. B. Erbstatin, Genistein, Staurosporin, Ilmofosin, 8-Cl-cAMP,
- - Antihormonen aus der Klasse der Antigestagene wie z. B. Mifepriston, Onapriston oder aus der Klasse der Antiöstrogene wie z. B. Tamoxifen oder aus der Klasse der Antiandrogene wie z. B. Cyproteronacetat,
- - Metastasen inhibierenden Verbindungen z. B. aus der Klasse der Eicosanoide wie z. B. PGl2, PGE1, 6-Oxo-PGE1 sowie deren stabiler Derivate (z. B. IIoprost, Cicaprost, Misoprostol).
Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel auf Basis der pharmazeutisch
verträglichen, d. h. in den verwendeten Dosen nicht toxischen Verbindungen der
allgemeinen Formel I, gegebenenfalls zusammen mit den üblichen Hilfs- und
Trägerstoffen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach an sich bekannten
Methoden der Galenik zu pharmazeutischen Präparaten für die enterale,
percutane, parenterale oder lokale Applikation verarbeitet werden. Sie können
in Form von Tabletten, Dragees, Gelkapseln, Granulaten, Suppositorien,
Implantaten, injizierbaren sterilen wäßrigen oder öligen Lösungen,
Suspensionen oder Emulsionen, Salben, Cremes und Gelen verabreicht
werden.
Der oder die Wirkstoffe können dabei mit den in der Galenik üblichen
Hilfsstoffen wie z. B. Gummiarabikum, Talk, Stärke, Mannit, Methylcellulose,
Laktose, Tensiden wie Tweens oder Myrj, Magnesiumstearat, wäßrigen oder
nicht wäßrigen Trägern, Paraffinderivaten, Netz-, Dispergier-, Emulgier-,
Konservierungsmitteln und Aromastoffen zur Geschmackskorrektur (z. B.
etherischen Ölen) gemischt werden.
Die Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als
Wirkstoff zumindest eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten. Eine
Dosiseinheit enthält etwa 0,1-100 mg Wirkstoff(e). Die Dosierung der
erfindungsgemäßen Verbindungen liegt beim Menschen bei etwa 0,1-1000 mg
pro Tag.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung,
ohne sie darauf einschränken zu wollen:
Die Lösung von 74,1g (569 mmol) D-(-)-Pantolacton in 1l wasserfreiem
Dichlormethan versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit
102 ml 3,4-Dihydro-2H-pyran, 2 g p-Toluolsulfonsäure-Pyridiniumsalz und rührt
16 Stunden bei 23°C. Man gießt in eine gesättigte
Natriumhydrogencarbonatlösung, trennt die organische Phase ab und trocknet
über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug chromatographiert
man den Rückstand an ca. 5 kg feinem Kieselgel mit einem Gemisch aus n-
Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 119,6 g (558 mmol, 98%) der
Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,13 (3H), 1,22 (3H), 1,46-1,91(6H), 3,50-3,61 (1H), 3,86 (1H), 3,92 (1H), 4,01 (1H), 4,16 (1H), 5,16 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,13 (3H), 1,22 (3H), 1,46-1,91(6H), 3,50-3,61 (1H), 3,86 (1H), 3,92 (1H), 4,01 (1H), 4,16 (1H), 5,16 (1H) ppm.
Die Lösung von 117,5 g (548 mmol) der nach Beispiel 1a dargestellten
Verbindung in 2,4 l wasserfreiem Toluol kühlt man unter einer Atmosphäre aus
trockenem Argon auf -70°C, versetzt innerhalb 1 Stunde mit 540 ml einer 1,2
molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol und rührt noch 3
Stunden bei -70°C. Man läßt auf -20°C erwärmen, versetzt mit gesättigter
Ammoniumchloridlösung, Wasser und trennt die ausgefallenen Aluminiumsalze
durch Filtration über Celite ab. Das Filtrat wird mit Wasser und gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. lsoliert
werden nach Filtration und Lösungsmittelabzug 111,4 g (515 mmol, 94%) der
Titelverbindung als farbloses Öl, das man ohne Reinigung weiter umsetzt.
IR (CHCl3): 3480, 3013, 2950, 2874, 1262, 1133, 1074, 1026 und 808 cm-1.
IR (CHCl3): 3480, 3013, 2950, 2874, 1262, 1133, 1074, 1026 und 808 cm-1.
Die Aufschlämmung von 295 g Methyl-triphenylphosphoniumbromid in 2,5 l
wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man unter einer Atmosphäre aus
trockenem Argon bei -60°C mit 313 ml einer 2,4 molaren Lösung von n-
Butyllithium in n-Hexan, läßt auf 23°C erwärmen, eine Stunde nachrühren und
kühlt auf 0°C. Man versetzt mit der Lösung von 66,2 g (306 mmol) der nach
Beispiel 1b dargestellten Verbindung in 250 ml Tetrahydrofuran, läßt auf 23°C
erwärmen und 18 Stunden rühren. Man gießt in eine gesättigte
Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Dichlormethan und
trocknet die vereinigten organischen Extrakte übe 63081 00070 552 001000280000000200012000285916297000040 0002019751200 00004 62962r Natriumsulfat. Nach Filtration
und Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an ca. 5 l
feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat.
Isoliert werden 36,5 g (170 mmol, 56%) des unpolaren, 14,4 g (67,3 mmol,
22%) des polaren THP-Isomeren der Titelverbindung, sowie 7,2 g (33,3 mmol;
11%) des Ausgangsmaterials jeweils als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3), unpolares Isomer: δ = 0,78 (3H), 0,92 (3H), 1,41-1,58 (4H), 1,63-1,87 (2H), 3,18 (1H), 3,41(1H), 3,48 (1H), 3,68 (1H), 3,94 (1H), 4,00 (1H), 4,43 (1H), 5,19 (1H), 5,27 (1H), 5,75 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3), polares Isomer: δ = 0,83 (3H), 0,93 (3H), 1,42-1,87 (6H), 2,76 (1H), 3,30 (1H), 3,45 (1H), 3,58 (1H), 3,83 (1H), 3,89 (1H), 4,65 (1H), 5,12-5,27 (2H), 5,92 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3), unpolares Isomer: δ = 0,78 (3H), 0,92 (3H), 1,41-1,58 (4H), 1,63-1,87 (2H), 3,18 (1H), 3,41(1H), 3,48 (1H), 3,68 (1H), 3,94 (1H), 4,00 (1H), 4,43 (1H), 5,19 (1H), 5,27 (1H), 5,75 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3), polares Isomer: δ = 0,83 (3H), 0,93 (3H), 1,42-1,87 (6H), 2,76 (1H), 3,30 (1H), 3,45 (1H), 3,58 (1H), 3,83 (1H), 3,89 (1H), 4,65 (1H), 5,12-5,27 (2H), 5,92 (1H) ppm.
Die Lösung von 59,3 g (277 mmol) des nach Beispiel 1c dargestellten THP-
Isomeren-Gemisches in 1000 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt man
unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 28 g Imidazol, 85 ml tert.-
Butyldiphenylchlorsilan und rührt 16 Stunden bei 23°C. Man gießt in Wasser,
extrahiert mehrfach mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen
Extrakte mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration und
Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an feinem Kieselgel
mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden
106,7 g (236 mmol, 85%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,89 (3H), 0,99 (3H), 1,08 (9H), 1,34-1,82 (6H), 3,40 (1H), 3,51(2H), 3,76 (1H), 4,02 (1H), 4,67 (1H), 5,18 (1H), 5,23 (1H), 5,68 (1H), 7,30- 7,48 (6H), 7,60-7,73 (4H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,89 (3H), 0,99 (3H), 1,08 (9H), 1,34-1,82 (6H), 3,40 (1H), 3,51(2H), 3,76 (1H), 4,02 (1H), 4,67 (1H), 5,18 (1H), 5,23 (1H), 5,68 (1H), 7,30- 7,48 (6H), 7,60-7,73 (4H) ppm.
Die Lösung von 3,09 g (6,83 mmol) der nach Beispiel 1d dargestellten
Verbindung in 82 ml Tetrahydrofuran versetzt man man unter einer Atmosphäre
aus trockenem Argon bei 23°C mit 13,1 ml einer 1 molaren Lösung von Boran in
Tetrahydrofuran und läßt 1 Stunde reagieren. Anschließend versetzt man unter
Eiskühlung mit 16,4 ml einer 5%-igen Natronlauge sowie 8,2 ml einer 30%-igen
Wasserstoffperoxidlösung und rührt weitere 30 Minuten. Man gießt in Wasser,
extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte
mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über
Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen
Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem
Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 1,78 g (3,78
mmol, 55%) der Titelverbindung als chromatographisch trennbares Gemisch der
beiden THP-Epimeren sowie 0,44g (1,14 mmol, 17%) der Titelverbindung aus
Beispiel 6 jeweils als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3), unpolares THP-Isomer: δ = 0,80 (3H), 0,88 (3H), 1,10 (9H), 1,18-1,80 (9H), 3,27 (1H), 3,39 (1H), 3,48 (1H), 3,64 (1H), 3,83 (1H), 3,90-4,08 (2H), 4,49 (1H), 7,31-7,50 (6H), 7,58-7,73 (4H) ppm.
1H-NMR (CDCl3), polares THP-Isomer: δ = 0,89 (3H), 0,98 (3H), 1,08 (9H), 1,36-1,60 (4H), 1,62-1,79 (3H), 1,88 (1H), 2,03 (1H), 3,37 (1H), 3,50 (1H), 3,57 (1H), 3,62-3,83 (4H), 4,70 (1H), 7,30-7,48 (6H), 7,61-7,73 (4H) ppm.
1H-NMR (CDCl3), unpolares THP-Isomer: δ = 0,80 (3H), 0,88 (3H), 1,10 (9H), 1,18-1,80 (9H), 3,27 (1H), 3,39 (1H), 3,48 (1H), 3,64 (1H), 3,83 (1H), 3,90-4,08 (2H), 4,49 (1H), 7,31-7,50 (6H), 7,58-7,73 (4H) ppm.
1H-NMR (CDCl3), polares THP-Isomer: δ = 0,89 (3H), 0,98 (3H), 1,08 (9H), 1,36-1,60 (4H), 1,62-1,79 (3H), 1,88 (1H), 2,03 (1H), 3,37 (1H), 3,50 (1H), 3,57 (1H), 3,62-3,83 (4H), 4,70 (1H), 7,30-7,48 (6H), 7,61-7,73 (4H) ppm.
Die Lösung von 106,7 g (236 mmol) der nach Beispiel 1d dargestellten
Verbindung in 1,5 l wasserfreiem Ethanol versetzt man unter einer Atmosphäre
aus trockenem Argon mit 5,9 g Pyridinium-p-Toluolsulfonat und erhitzt 6
Stunden auf 50°C. Nach Lösungsmittelabzug chromatographiert man den
Rückstand an feinem Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und
Ethylacetat. Isoliert werden 82,6 g (224 mmol, 95%) der Titelverbindung als
farbloses Öl, in dem noch zusätzlich ca. 5g Ethoxy-tetrahydropyran enthalten
sind.
1H-NMR (CDCl3) einer analytischen Probe: δ = 0,89 (6H), 1,08 (9H), 3,45 (1H), 3,49 (1H), 3,58 (1H), 4,09 (1H), 5,21(1H), 5,33 (1H), 5,93 (1H), 7,34-7,51(6H), 7,63-7,73 (4H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) einer analytischen Probe: δ = 0,89 (6H), 1,08 (9H), 3,45 (1H), 3,49 (1H), 3,58 (1H), 4,09 (1H), 5,21(1H), 5,33 (1H), 5,93 (1H), 7,34-7,51(6H), 7,63-7,73 (4H) ppm.
Die Lösung von 570 mg (1,55 mmol) der nach Beispiel 1f dargestellten
Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1e um und isoliert nach
Aufarbeitung und Reinigung 410 mg (1,06 mmol, 68%) der Titelverbindung als
farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,82(3H), 0,93 (3H), 1,08 (9H), 1,56-1,79 (2H), 3,11 (1H), 3,50 (2H), 3,78-3,92 (3H), 4,02 (1H), 7,34-7,51(6H), 7,61-7,71(4H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,82(3H), 0,93 (3H), 1,08 (9H), 1,56-1,79 (2H), 3,11 (1H), 3,50 (2H), 3,78-3,92 (3H), 4,02 (1H), 7,34-7,51(6H), 7,61-7,71(4H) ppm.
Die Lösung von 100 mg (0,212 mmol) der nach Beispiel 1e dargestellten
Verbindungen in 2,6 ml wasserfreiem Aceton versetzt man unter einer
Atmosphäre aus trockenem Argon mit 78,9 mg Kupfer(II)sulfat, einer
Spatelspitze p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat und rührt 16 Stunden bei 23°C.
Man versetzt mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert
mehrfach mit Diethylether, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung und
trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug
erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel
mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 24
mg (56 µmol, 27%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,83 (3H), 0,89 (3H), 1,07 (9H), 1,30 (1H), 1,36 (3H), 1,44 (3H), 1,71 (1H), 3,24 (1H), 3,62 (1H), 3,86 (1H), 3,91-4,03 (2H), 7,31-7,48 (6H), 7,61-7,74 (4H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,83 (3H), 0,89 (3H), 1,07 (9H), 1,30 (1H), 1,36 (3H), 1,44 (3H), 1,71 (1H), 3,24 (1H), 3,62 (1H), 3,86 (1H), 3,91-4,03 (2H), 7,31-7,48 (6H), 7,61-7,74 (4H) ppm.
320 mg (0,88 mmol) der nach Beispiel 1g dargestellten Verbindung setzt man in
Analogie zu Beispiel 1h; Variante 1 um und isoliert nach Aufarbeitung und
Reinigung 234 mg (0,548 mmol, 62%) der Titelverbindung.
Die Lösung von 5,60 g (14,5 mmol) der nach Beispiel 1g dargestellten
Verbindung in 250 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man unter einer
Atmosphäre aus trockenem Argon mit 10 ml 2,2-Dimethoxypropan, 145 mg
Campher-10-sulfonsäure und rührt 6 Stunden bei 23°C. Man versetzt mit
Triethylamin, verdünnt mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach
Filtration und Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an
feinem Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert
werden 5,52 g (12,9 mmol, 89%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
Die Lösung von 5,6 g (13,1 mmol) der nach Beispiel 1h dargestellten
Verbindung in 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man unter einer
Atmosphäre aus trockenem Argon mit 39 ml einer 1 molaren Lösung von
Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran und erwärmt 16 Stunden auf
50°C. Man versetzt mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert
mehrfach mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung und
trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug
erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel
mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 2,43
g (12,9 mmol, 99%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,87 (3H), 0,90 (3H), 1,35 (1H), 1,37 (3H), 1,43 (3H), 1,77 (1H), 2,93 (1H), 3,36 (1H), 3,53 (1H), 3,79 (1H), 3,87 (1H), 3,96 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,87 (3H), 0,90 (3H), 1,35 (1H), 1,37 (3H), 1,43 (3H), 1,77 (1H), 2,93 (1H), 3,36 (1H), 3,53 (1H), 3,79 (1H), 3,87 (1H), 3,96 (1H) ppm.
Die Lösung von 0,13 ml Oxalylchlorid in 5,7 ml wasserfreiem Dichlormethan
kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -70°C, versetzt mit
0,21 ml Dimethylsulfoxid, der Lösung von 200 mg (1,06 mmol) der nach Beispiel
1i dargestellten Verbindung in 5,7 ml wasserfreiem Dichlormethan und rührt 0,5
Stunden. Anschließend versetzt man mit 0,65 ml Triethylamin, läßt 1 Stunde bei
-30°C reagieren und versetzt mit n-Hexan und gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung. Die organische Phase wird abgetrennt, die
wässrige noch mehrfach mit n-Hexan extrahiert, die vereinigten organischen
Extrakte mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Den
nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand setzt man ohne
Reinigung weiter um.
Die Lösung von 450 mg (2,42 mmol) der nach Beispiel 1k dargestellten
Verbindung in 7 ml wasserfreiem Diethylether versetzt man unter einer
Atmosphäre aus trockenem Argon bei 0°C mit 1,21 ml einer 2,4 molaren
Lösung von Propylmagnesiumbromid in Diethylether, läßt auf 23°C erwärmen
und 16 Stunden rühren. Man versetzt mit gesättigter Ammoniumchloridlösung,
trennt die organische Phase ab und trocknet über Natriumsulfat. Den nach
Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch
Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-
Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 244 mg (1,06 mmol, 44%) der
chromatographisch trennbaren 3R- und 3S-Epimeren der Titelverbindung sowie
191 mg der in Beispiel 1i beschriebenen Titelverbindung jeweils als farbloses
Öl.
1H-NMR (CDCl3) unpolares Isomer: δ = 0,87 (3H), 0,89 (3H), 0,94 (3H), 1,25- 1,52 (4H), 1,38 (3H), 1,45 (3H), 1,66 (1H), 1,85 (1H), 3,46 (1H), 3,80-4,02 (4H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) polares Isomer: δ = 0,73 (3H), 0,92 (3H), 0,95 (3H), 1,19-1,84 (6H), 1,37 (3H), 1,49 (3H), 3,49 (1H), 3,60 (1H), 3,80-4,03 (3H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) unpolares Isomer: δ = 0,87 (3H), 0,89 (3H), 0,94 (3H), 1,25- 1,52 (4H), 1,38 (3H), 1,45 (3H), 1,66 (1H), 1,85 (1H), 3,46 (1H), 3,80-4,02 (4H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) polares Isomer: δ = 0,73 (3H), 0,92 (3H), 0,95 (3H), 1,19-1,84 (6H), 1,37 (3H), 1,49 (3H), 3,49 (1H), 3,60 (1H), 3,80-4,03 (3H) ppm.
Die Lösung von 207 mg (0,90 mmol) eines Gemisches der nach Beispiel 1l
dargestellten Verbindungen in 18 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man
mit Molekularsieb (4A, ca. 20 Kugeln), 176 mg N-Methylmorpholino-N-oxid, 18
mg Tetrapropylammoniumperruthenat und rührt 16 Stunden bei 23°C unter
einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man engt ein und reinigt das erhaltene
Rohprodukt durch Chromatographie an ca. 100 ml feinem Kieselgel mit einem
Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 185 mg (0,81
mmol, 90%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,88 (3H), 1,04 (3H), 1,12 (3H), 1,22-1,37 (1H), 1,31(3H), 1,40 (3H), 1,48-1,71(3H), 2,46 (2H), 3,83 (1H), 3,96 (1H), 4,04 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,88 (3H), 1,04 (3H), 1,12 (3H), 1,22-1,37 (1H), 1,31(3H), 1,40 (3H), 1,48-1,71(3H), 2,46 (2H), 3,83 (1H), 3,96 (1H), 4,04 (1H) ppm.
Zu einer Lösung von 100 g 2-Butin-1-ol und 158 g Imidazol in 300 ml
Dimethylformamid tropft man bei 0°C unter Stickstoff langsam eine Lösung von
175 g tert.-Butyldimethylsilylchlorid in 100 ml eines 1 : 1 Gemisches von Hexan
und Dimethylformamid und rührt 2 Stunden bei 0°C und 16 Stunden bei 22°C.
Man verdünnt die Reaktionsmischung mit 2.5 l Ether, wäscht einmal mit
Wasser, einmal mit 5%iger Schwefelsäure, einmal mit Wasser, einmal mit
gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit halbgesättigter
Natriumchlorid-Lösung neutral. Nach Trocknung über Natriumsulfat und
Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man
durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-40% Ether erhält man 74.3
g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3357, 2929, 2858, 1472, 1362, 1255, 1132, 1083, 1015, 837, 778 cm-1
IR (Film): 3357, 2929, 2858, 1472, 1362, 1255, 1132, 1083, 1015, 837, 778 cm-1
Zu 21 g einer Lösung des nach Beispiel 1n hergestellten Silylethers in 125 ml
Toluol gibt man unter Stickstoff 11.3 ml Lutidin. Anschließend kühlt man auf
-40°C und tropft bei dieser Temperatur 17.7 ml
Trifluormethansulfonsäureanhydrid zu. Dann verdünnt man mit 100 ml Hexan
und rührt 10 Minuten. Diese Lösung wird unter Stickstoff über eine Umkehrfritte
zu einer Lösung gegeben, die aus 17.8 g Hexamethyldisilazan in 140 ml
Tetrahydrofuran mit 73.5 ml einer 1.6 M Lösung von Butyllithium in Hexan bei
-60°C (10 Minuten Nachrührzeit) und 23.3 g (4R,5S)-4-Methyl-5-phenyl-3-
propionyl-2-oxazolidinon in 62 ml Tetrahydrofuran (30 Minuten Nachrührzeit)
hergestellt wurde. Man läßt 1 Stunde bei -60°C Nachrühren, versetzt dann mit 6
ml Essigsäure in 5 ml Tetrahydrofuran und läßt die Reaktionsmischung auf
22°C erwärmen. Man gibt auf 80 ml Wasser und extrahiert dreimal mit Ether.
Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit gesättigter
Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach
Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man
durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-20% Ether erhält man 16.0 g
der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.10 (6H), 0.90 (9H), 0.92 (3H), 1.28 (3H), 2.47 (1H), 2.61 (1H), 3.96 (1 H), 4.26 (2H), 4.78 (1H), 5.68 (1H), 7.31 (1H), 7.3-7.5 (3H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.10 (6H), 0.90 (9H), 0.92 (3H), 1.28 (3H), 2.47 (1H), 2.61 (1H), 3.96 (1 H), 4.26 (2H), 4.78 (1H), 5.68 (1H), 7.31 (1H), 7.3-7.5 (3H) ppm.
Zu einer Lösung von 39.3 g des nach Beispiel 1o hergestellten
Alkylierungsproduktes in 120 ml Ethanol gibt man unter Stickstoff 9.0 ml
Titan(IV)ethylat und erhitzt unter Rückfluß für 4 Stunden. Die
Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 100 ml
Essigester gelöst. Man gibt 3 ml Wasser hinzu, rührt für 20 Minuten, saugt vom
Niederschlag ab und wäscht gut mit Essigester nach. Das Filtrat wird eingeengt,
mit 200 ml Hexan versetzt und vom Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag
wird gut mit Hexan gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der
so erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit
Hexan/0-20% Ether erhält man 25.4 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CD2Cl2): δ = 0.10 (3H), 0.90 (9H), 1.2-1.3 (6H), 2.37 (1H), 2.54 (1H), 2.60 (1H), 4.12 (2H), 4.27 (2H) ppm.
1H-NMR (CD2Cl2): δ = 0.10 (3H), 0.90 (9H), 1.2-1.3 (6H), 2.37 (1H), 2.54 (1H), 2.60 (1H), 4.12 (2H), 4.27 (2H) ppm.
Eine Lösung von 10.5 g des nach Beispiel 1p hergestellten Esters in 200 ml
Essigester versetzt man mit 1 g 10% Palladium auf Kohle und rührt 3 Stunden
bei 22°C in einer Wasserstoffatmosphäre. Anschließend filtriert man vom
Katalysator ab, wäscht gut mit Essigester nach und engt das Filtrat im Vakuum
ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an
Kieselgel. Mit Hexan/0-10% Ether erhält man 9.95 g der Titelverbindung als
farbloses Öl.
1H-NMR (CD2Cl2): δ = 0.01(6H), 0.84 (9H), 1.07 (3H), 1.18 (3H), 1.2-1.7 (6H), 2.38 (1H), 3.57 (2H), 4.05 (2H) ppm.
1H-NMR (CD2Cl2): δ = 0.01(6H), 0.84 (9H), 1.07 (3H), 1.18 (3H), 1.2-1.7 (6H), 2.38 (1H), 3.57 (2H), 4.05 (2H) ppm.
Zu einer Lösung aus 9.94 g des nach Beispiel 1g hergestellten Esters in 130 ml
Toluol gibt man bei -40°C unter Stickstoff 63 ml einer 1.2 M Lösung von
Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol und rührt 1 Stunde bei dieser Temperatur.
Anschließend gibt man vorsichtig 15 ml Isopropanol und nach 10 Minuten 30 ml
Wasser hinzu, läßt auf 22°C kommen und rührt bei dieser Temperatur 2
Stunden. Man filtriert vom Niederschlag ab, wäscht gut mit Essigester nach und
engt das Filtrat im Vakuum ein. Der so erhaltene Rückstand wird durch
Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/0-30% Ether erhält man
7.9 g der Titelverbindung als farbloses Öl. [a]D -8.1° (c = 0.97, CHCl3).
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.07 (3H), 0.89 (9H), 0.91(3H), 1.0-1.7 (7H), 3.48 (2H), 3.52 (2H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.07 (3H), 0.89 (9H), 0.91(3H), 1.0-1.7 (7H), 3.48 (2H), 3.52 (2H) ppm.
Zu 6.4 g des nach Beispiel 1r hergestellten Alkohols in 26 ml Methylenchlorid
gibt man bei 0°C unter Argon 3.52 ml Dihydropyran gefolgt von 49 mg p-
Toluolsulfonsäure-Monohydrat. Nach 1.5 Stunden Rühren bei 0°C wird mit 10
ml gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Ether verdünnt.
Die organische Phase wird zweimal mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung
gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird im Vakuum
eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel
gereinigt. Mit Hexan/0-5% Ether erhält man 4.75 g der Titelverbindung als
farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.05 (6H), 0.89 (9H), 0.92 (3H), 1.0-1.9 (13H), 3.19 (1H), 3.50 (1H), 3.55-3.65 (3H), 4.87 (1H), 4.57 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.05 (6H), 0.89 (9H), 0.92 (3H), 1.0-1.9 (13H), 3.19 (1H), 3.50 (1H), 3.55-3.65 (3H), 4.87 (1H), 4.57 (1H) ppm.
Zu einer Lösung von 4.7 g des nach Beispiel 1s hergestellten THP-Ethers in
170 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoff 13.5 g
Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat und rührt 3 Stunden. Anschließend
verdünnt man die Reaktionsmischung mit 800 ml Ether und wäscht dreimal mit
je 20 ml halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung und trocknet über Natriumsulfat.
Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand
durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/0-50% Essigester
erhält man 2.88 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CD2Cl2): δ = 0.90/0.92 (3H), 1.1-1.9 (13H), 3.18 (1H), 3.40-3.65 (4H), 3.82 (1H), 4.53 (1H) ppm.
1H-NMR (CD2Cl2): δ = 0.90/0.92 (3H), 1.1-1.9 (13H), 3.18 (1H), 3.40-3.65 (4H), 3.82 (1H), 4.53 (1H) ppm.
Zu 1.08 ml Oxalylchlorid gelöst in 10 ml Methylenchlorid tropft man unter
Stickstoff vorsichtig bei -70°C 1.9 ml Dimethylsulfoxid gelöst in 7 ml
Methylenchlorid und rührt 10 Minuten bei dieser Temperatur. Anschließend
tropft man eine Lösung von 2.0 g des nach Beispiel 1t hergestellten Alkohols in
7 ml Methylenchlorid zu und rührt 2 Stunden zwischen -60°C und -70°C. Dann
gibt man 3.86 ml Triethylamin zu und nach 1 Stunde Rühren bei -60°C wird die
Reaktionsmischung auf 30 ml Wasser gegeben. Nach Phasentrennung wird die
wäßrige Pase zweimal mit je 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden dreimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung
gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Filtration wird im
Vakuum eingeengt. Man erhält 1.99 g des Aldehyds, der ohne weitere
Reinigung verwendet wird.
Zu einer Lösung von 1.98 g des nach Beispiel 1u hergestellten Aldehyds in 30
ml Ether tropft man unter Stickstoff bei 0°C langsam 6.16 ml einer 3M
Methylmagnesiumbromid-Lösung in Ether. Nach 60 Minuten gießt man langsam
auf 50 ml eiskalte gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und extrahiert dreimal
mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit Wasser
zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt und der so
erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/
0-60% Ether erhält man 1.57 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CD2Cl2): δ = 0.90/0.93 (3H), 1.15 (3H), 1.0-1.9 (13H), 3.18 (1H), 3.4- 3.6 (2H), 3.7-3.9 (2H), 4.53 (1H) ppm.
1H-NMR (CD2Cl2): δ = 0.90/0.93 (3H), 1.15 (3H), 1.0-1.9 (13H), 3.18 (1H), 3.4- 3.6 (2H), 3.7-3.9 (2H), 4.53 (1H) ppm.
Zu einer Lösung von 1.57 g des nach Beispiel 1v hergestellten Alkohols und
1.11 g Imidazol in 20 ml Dimethylformamid gibt man bei 0°C unter Stickstoff
2.13 ml tert.-Butyldiphenylsilylchlorid, rührt 15 Minuten bei 0°C und 16 Stunden
bei 22°C. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit 200 ml Ether, wäscht
einmal mit Wasser, einmal mit 10%iger Schwefelsäure, einmal mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung
neutral. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakuum
eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an
Kieselgel. Mit Hexan/0-10% Ether erhält man 2.87 g der Titelverbindung als
farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.87/0.89 (3H), 1.04 (9H), 0.9-1.9 (16H), 3.15 (1H), 3.4- 3.6 (2H), 3.8-3.9 (2H), 4.56 (1H), 7.3-7.5 (6H), 7.69 (4H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.87/0.89 (3H), 1.04 (9H), 0.9-1.9 (16H), 3.15 (1H), 3.4- 3.6 (2H), 3.8-3.9 (2H), 4.56 (1H), 7.3-7.5 (6H), 7.69 (4H) ppm.
Zu einer Lösung von 2.3 g des nach Beispiel 1w hergestellten Silylethers in 100
ml Ethanol gibt 131 mg Pyridinium-p-toluolsulfonat und rührt 4 Stunden bei
40°C. Anschließend wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand
durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/20% Ether erhält
man 1.68 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
2,13 g des unter Beispiel 1x dargestellten Alkohols oxidiert man in Analogie zu
Beispiel 1u und isoliert nach Aufarbeitung und chromatographischer Reinigung
2,10 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,00-1,12 (15H), 1,18-1,63 (6H), 2,22 (1H), 3,83 (1H), 7,32-7,47 (6H), 7,61-7,72 (4H), 9,54 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,00-1,12 (15H), 1,18-1,63 (6H), 2,22 (1H), 3,83 (1H), 7,32-7,47 (6H), 7,61-7,72 (4H), 9,54 (1H) ppm.
10 g L-(-)-Äpfelsäure werden in 45 ml Trifluoressigsäureanhydrid 2 Stunden bei
25°C gerührt. Danach engt man im Vakuum ein, addiert zu dem Rückstand 7 ml
Methanol und läßt 12 Stunden nachrühren. Anschließend wird im Vakuum
eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran
gelöst. Man kühlt auf 0°C und addiert 150 ml Boran-Tetrahydrofuran-Komplex
und läßt 2,5 Stunden bei 0°C nachrühren. Danach werden 150 ml Methanol
addiert. Man läßt eine Stunde bei Raumtemperatur nachrühren und engt dann
im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird in 80 ml Toluol gelöst. Man
addiert 5 g Dowex® (aktiviert, sauer) und kocht eine Stunde unter Rückfluß.
Anschließend wird das Dowex® abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt.
Das erhaltene Rohprodukt (7,61 g) wird ohne Aufreinigung in die Folgestufe
eingesetzt.
Zu einer Lösung von 7,61 g der unter Beispiel 1z beschriebenen Substanz und
10 g Imidazol in 100 ml N,N-Dimethylformamid werden 24 ml
tert.Butyldiphenylsilylchlorid addiert. Man läßt zwei Stunden bei 25°C
nachrühren und gießt dann das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte
Natriumhydrogencarbonatlösung. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die
organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über
Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie des
Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat werden
13,4 g der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (CDCl3): δ = 7,72 (2H), 7,70 (2H), 7,40-7,50 (6H), 4,30-4,42 (2H), 4,01 (1H), 2,10-2,30 (2H), 1,11(9H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 7,72 (2H), 7,70 (2H), 7,40-7,50 (6H), 4,30-4,42 (2H), 4,01 (1H), 2,10-2,30 (2H), 1,11(9H) ppm.
Zu einer Lösung von 13,4 g der unter Beispiel 1aa beschriebenen Substanz in
150 ml absolutem Tetrahydrofuran werden 80 ml einer 1 molaren Lösung von
Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan bei -78°C addiert. Man rührt 45 Minuten bei
-78°C nach und quencht dann mit Wasser. Man extrahiert mit Ethylacetat,
wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet
über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Man erhält 13,46 g der
Titelverbindung, welche ohne Reinigung in die Folgestufe eingesetzt wird.
Zu 20 ml einer 3 molaren Lösung von Methylmagnesiumchlorid in
Tetrahydrofuran wird bei 0°C eine Lösung von 13,46 g der unter Beispiel 1ab
beschriebenen Substanz in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft. Man
läßt eine Stunde bei 0°C nachrühren und gießt dann auf gesättigte wäßrige
Ammoniumchloridlösung. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische
Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und
engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie des Rohprodukts an
Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat werden 11,42 g der
Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (CDCl3): δ = 7,65-7,75 (4H), 7,40-7,55 (6H), 5,20 (1H), 4,30 (2H), 3,70 (1H), 1,80 (2H), 1,05 (9H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 7,65-7,75 (4H), 7,40-7,55 (6H), 5,20 (1H), 4,30 (2H), 3,70 (1H), 1,80 (2H), 1,05 (9H) ppm.
Zu einer Lösung von 11,42 g der unter Beispiel 1ac beschriebenen Substanz
und 3,25 g 1H-Imidazol in 120 ml N,N-Dimethylformamid werden 4,9 g tert.-
Butyldimethylsilylchlorid addiert. Man läßt 2 Stunden bei 25°C nachrühren und
gießt dann das Reaktionsgemisch auf eiskalte gesättigte
Natriumhydrogencarbonatlösung. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die
organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über
Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie des
Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat werden
10,64 g der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (CDCl3): δ = 7,60-7,70 (4H), 7,30-7,45 (6H), 3,70-3,80 (2H), 3,40 (1H), 3,00 (1H), 1,80 (1H), 1,60 (1H), 1,05-1,12(12H), 0,82 (9H), 0,02 (6H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 7,60-7,70 (4H), 7,30-7,45 (6H), 3,70-3,80 (2H), 3,40 (1H), 3,00 (1H), 1,80 (1H), 1,60 (1H), 1,05-1,12(12H), 0,82 (9H), 0,02 (6H) ppm.
Zu 7,37 ml Oxalylchlorid in 80 ml Dichlormethan werden bei -78°C 13 ml
Dimethylsulfoxid addiert. Man läßt 3 Minuten nachrühren und addiert dann
10,46 g der unter Beispiel 1ad beschriebenen Substanz in 100 ml
Dichlormethan. Nach weiteren 15 Minuten Nachrührzeit werden 52 ml
Triethylamin hinzugetropft. Anschließend läßt man auf 0°C erwärmen. Danach
wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung
gegossen. Man extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit
gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im
Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit
einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat werden 9,3 g der Titelverbindung
erhalten.
1H-NMR (CDCl3): δ = 7,60-7,70 (4H), 7,32-7,50 (6H), 4,25 (1H), 3,72 (1H), 3,58 (1H), 2,05 (3H), 1,90 (1H), 1,75(1H), 1,13 (9H), 0,89 (9H), 0,01(6H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 7,60-7,70 (4H), 7,32-7,50 (6H), 4,25 (1H), 3,72 (1H), 3,58 (1H), 2,05 (3H), 1,90 (1H), 1,75(1H), 1,13 (9H), 0,89 (9H), 0,01(6H) ppm.
Die Lösung von 6,82g Diethyl(2-methylthiazol-4-yl)methanphosphonat in 300 ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem
Argon auf -5°C, versetzt mit 16,2 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-
Buthyllithium in n-Hexan, läßt auf 23°C erwärmen und 2 Stunden rühren.
Anschließend kühlt man auf -78°C, tropft die Lösung von 6,44 g (13,68 mmol)
der nach Beispiel 1ae dargestellten Verbindung in 150 ml Tetrahydrofuran zu,
läßt auf 23°C erwärmen und 16 Stunden rühren. Man gießt in gesättigte
Ammoniumchloridlösung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die
vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und
trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug
erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel
mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 6,46
g (11,4 mmol, 83%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = -0,04(6H), 0,83 (9H), 1,10 (9H), 1,79 (1H), 1,90 (1H), 1,97 (3H), 2,51(3H), 3,51 (2H), 4,38 (1H), 6,22 (1H), 6,74 (1H), 7,23-7,47 (6H), 7,63 (2H), 7,70 (2H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = -0,04(6H), 0,83 (9H), 1,10 (9H), 1,79 (1H), 1,90 (1H), 1,97 (3H), 2,51(3H), 3,51 (2H), 4,38 (1H), 6,22 (1H), 6,74 (1H), 7,23-7,47 (6H), 7,63 (2H), 7,70 (2H) ppm.
Die Lösung von 4,79 g (8,46 mmol) der nach Beispiel 1af dargestellten
Verbindung in 48 ml Tetrahydrofuran versetzt man mit 48 ml eines 65 : 35 : 10-Gemisches
aus Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran und rührt 2,5 Tage bei 23°C.
Man gießt in gesättigte Natriumcarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit
Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter
Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und
Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie
an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat.
Isoliert werden 3,42 g (7,57 mmol, 90%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,10 (9H), 1,53 (1H), 1,81 (2H), 1,96 (3H), 2,71 (3H), 3,59 (2H), 4,41(1H), 6,38 (1H), 6,78 (1H), 7,26-7,49 (6H), 7,65 (2H), 7,72 (2H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,10 (9H), 1,53 (1H), 1,81 (2H), 1,96 (3H), 2,71 (3H), 3,59 (2H), 4,41(1H), 6,38 (1H), 6,78 (1H), 7,26-7,49 (6H), 7,65 (2H), 7,72 (2H) ppm.
Die Lösung von 8,41g Triphenylphosphin in 120 ml Dichlormethan versetzt man
bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 2,19 g Imidazol, 8,14
g Iod, tropft die Lösung von 12,2 g (27,0 mmol) der nach Beispiel 1ag
dargestellten Verbindung in 30 ml Dichlormethan zu und rührt 0,5 Stunden. Die
Lösung chromatographiert man an feinem Kieselgel mit einem
Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 12,15 g (21,6
mmol, 80%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,08 (9H), 1,96 (3H), 2,10 (2H), 2,70 (3H), 2,87-3,08 (2H), 4,24 (1H), 6,32 (1H), 6,79 (1H), 7,28-7,48 (6H), 7,60-7,72 (4H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,08 (9H), 1,96 (3H), 2,10 (2H), 2,70 (3H), 2,87-3,08 (2H), 4,24 (1H), 6,32 (1H), 6,79 (1H), 7,28-7,48 (6H), 7,60-7,72 (4H) ppm.
Die Suspension aus 12,55 g (22,3 mmol) der nach Beispiel 1ah dargestellten
Verbindung, 85 g Triphenylphosphin und 11,6 ml N-Ethyldiisopropylamin rührt
man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon 16 Stunden bei 80°C. Nach
dem Erkalten versetzt man mit Diethylether, filtriert und wäscht den Rückstand
mehrfach mit Diethylether nach und kristallisiert aus Ethylacetat um. Isoliert
werden 15,7 g (19,1 mmol, 74%) der Titelverbindung als kristalliner Feststoff.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,07 (9H), 1,68-1,92 (2H), 1,98 (3H), 2,70 (3H), 2,93 (1H), 3,30 (1H), 4,53 (1H), 6,62 (1H), 7,03 (1H), 7,23-7,47 (6H), 7,48-7,72 (16H), 7,73-7,85 (3H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,07 (9H), 1,68-1,92 (2H), 1,98 (3H), 2,70 (3H), 2,93 (1H), 3,30 (1H), 4,53 (1H), 6,62 (1H), 7,03 (1H), 7,23-7,47 (6H), 7,48-7,72 (16H), 7,73-7,85 (3H) ppm.
Die Lösung von 1,96 ml Diisopropylamin in 44 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran
kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -30°C, versetzt mit
6,28 ml einer 2,4 molaren Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan und rührt noch
15 Minuten. Bei
-78°C tropft man die Lösung von 3,08 g (13,47 mmol) der nach Beispiel 1m
dargestellten Verbindung in 44 ml Tetrahydrofuran zu und läßt 1 Stunde
reagieren. Anschließend versetzt man mit der Lösung von 5,77 g (15,1 mmol)
der nach Beispiel 1y dargestellten Verbindung in 44 ml Tetrahydrofuran und
gießt nach 45 Minuten in gesättigte Ammoniumchloridlösung. Man verdünnt mit
Wasser, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten
organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über
Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie an
Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat werden
neben 13% Ausgangsmaterial 4,03 g (5,92 mmol, 44%) der Titelverbindung A
sowie 1,58 g (2,32 mmol, 17%) eines Diastereomeren B erhalten.
1H-NMR (CDCl3) von A: δ = 0,79 (3H), 0,85 (3H), 0,90-1,10 (16H), 1,19-1,79 (10H), 1,26 (3H), 1,32 (3H), 1,38 (3H), 2,79 (1H), 3,18 (1H), 3,42 (1H), 3,78- 3,92 (2H), 3,98 (1H), 4,17 (1H), 7,30-7,46 (6H), 7,62-7,72 (4H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) von B: δ = 0,83 (3H), 0,91(3H), 0,94-1,12 (16H), 1,19 (3H), 1,15-1,80 (10H), 1,31 (3H), 1,41 (3H), 2,54 (1H), 3,18 (1H), 3,47 (1H), 3,78-3,91 (2H), 3,97 (1H), 4,14 (1H), 7,31-7,47 (6H), 7,62-7,73 (4H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) von A: δ = 0,79 (3H), 0,85 (3H), 0,90-1,10 (16H), 1,19-1,79 (10H), 1,26 (3H), 1,32 (3H), 1,38 (3H), 2,79 (1H), 3,18 (1H), 3,42 (1H), 3,78- 3,92 (2H), 3,98 (1H), 4,17 (1H), 7,30-7,46 (6H), 7,62-7,72 (4H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) von B: δ = 0,83 (3H), 0,91(3H), 0,94-1,12 (16H), 1,19 (3H), 1,15-1,80 (10H), 1,31 (3H), 1,41 (3H), 2,54 (1H), 3,18 (1H), 3,47 (1H), 3,78-3,91 (2H), 3,97 (1H), 4,14 (1H), 7,31-7,47 (6H), 7,62-7,73 (4H) ppm.
Die Lösung von 4,02 g (6,58 mmol) der nach Beispiel 1ak dargestellten
Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1a um und isoliert nach
Aufarbeitung und Reinigung 4,26 g (6,13 mmol, 93%) der Titelverbindung als
farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,67-1,97 (47H), 3,02+3,12 (1H), 3,38 (1H), 3,48-4,04 (5H), 4,18+4,26 (1H), 4,42+4,50 (1H), 7,30-7,46 (6H), 7,61-7,72 (4H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,67-1,97 (47H), 3,02+3,12 (1H), 3,38 (1H), 3,48-4,04 (5H), 4,18+4,26 (1H), 4,42+4,50 (1H), 7,30-7,46 (6H), 7,61-7,72 (4H) ppm.
Die Lösung von 4,26 g (6,13 mmol) der nach Beispiel 1al dargestellten
Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1i um und isoliert nach
Aufarbeitung und Reinigung 2,38 g (5,21 mmol, 85%) der Titelverbindung als
farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,78+0,84 (3H), 0,92-1,10 (6H), 1,13-1,98 (29H), 2,43 (1H), 3,06+3,18 (1H), 3,42 (1H), 3,60-4,04 (5H), 4,21+4,28 (1H), 4,42+4,54 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,78+0,84 (3H), 0,92-1,10 (6H), 1,13-1,98 (29H), 2,43 (1H), 3,06+3,18 (1H), 3,42 (1H), 3,60-4,04 (5H), 4,21+4,28 (1H), 4,42+4,54 (1H) ppm.
Die Lösung von 2,49 g (5,45 mmol) der nach Beispiel 1am dargestellten
Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1m um und isoliert nach
Aufarbeitung und Reinigung 2,24 g (4,93 mmol, 90%) der Titelverbindung als
farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,78+0,86 (3H), 0,90-1,37 (15H), 1,37-1,95 (15H), 2,13 (3H), 2,42 (2H), 3,07+3,18 (1H), 3,42 (1H), 3,60-4,04 (4H), 4,22+4,27 (1H), 4,41+4,53 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,78+0,86 (3H), 0,90-1,37 (15H), 1,37-1,95 (15H), 2,13 (3H), 2,42 (2H), 3,07+3,18 (1H), 3,42 (1H), 3,60-4,04 (4H), 4,22+4,27 (1H), 4,41+4,53 (1H) ppm.
Die Suspension von 4,92 g (5,97 mmol) der in Analogie zu Beispiel 1ai
dargestellten Verbindung (5E,3S)-[3-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-4-
methyl-5-(2-methyl-thiazol-4-yl)-pent-4-en-1-yl]-triphenylphosphoniumiodid in 14
ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man bei 0°C unter einer Atmosphäre
aus trockenem Argon mit 5,96 ml einer 1M Lösung von Natrium-bis-
(trimethylsilyl)-amid in Tetrahydrofuran und läßt auf 23°C erwärmen. Zu der
roten Lösung tropft man langsam die Lösung von 877 mg (1,93 mmol) der nach
Beispiel 1an dargestellten Verbindung in 14 ml Tetrahydrofuran, läßt 2 Stunden
rühren, gießt auf.gesättigte Ammmoniumchloridlösung und extrahiert mehrfach
mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte trocknet man über
Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie an
Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat werden
neben 29% Ausgangsmaterial 732 mg (0,98 mmol, 51%) der Titelverbindung
erhalten.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,01 (3H), 0,05 (3H), 0,79 (3H), 0,81-1,02 (6H), 0,90 (9H), 1,04-1,38 (11H), 1,38-2,08 (19H), 1,60 (3H), 2,01 (3H), 2,16-2,34 (2H), 2,72 (3H), 3,06 + 3,17 (1H), 3,42 (1H), 3,68 (1H), 3,80-4,03 (3H), 4,03-4,32 (2H), 4,46 + 4,54 (1H), 5,13 (1H), 6,45 (1H), 6,92 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,01 (3H), 0,05 (3H), 0,79 (3H), 0,81-1,02 (6H), 0,90 (9H), 1,04-1,38 (11H), 1,38-2,08 (19H), 1,60 (3H), 2,01 (3H), 2,16-2,34 (2H), 2,72 (3H), 3,06 + 3,17 (1H), 3,42 (1H), 3,68 (1H), 3,80-4,03 (3H), 4,03-4,32 (2H), 4,46 + 4,54 (1H), 5,13 (1H), 6,45 (1H), 6,92 (1H) ppm.
Die Lösung von 732 mg (0,98 mmol) der nach Beispiel 1ao dargestellten
Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 1f um und isoliert nach
Aufarbeitung und Reinigung 98 mg (0,19 mmol, 20%) der Titelverbindung A
sowie 380 mg (0,61 mmol, 62%) der Titelverbindung B jeweils als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3) von A: δ = 0,79-0,95 (6H), 0,98-1,19 (4H), 1,21-1,86 (15H), 1,92-2,17 (5H), 2,33 (2H), 2,74 (3H), 2,87-3,23 (3H), 3,31-3,50 (1H), 3,65-3,92 (3H), 4,05-4,20 (2H), 5,10-5,25 (1H), 6,53 (1H), 6,96 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) von B: δ = 0,01+0,05 (6H), 0,80-0,96 (15H), 1,01-1,17 (4H), 1,20-1,68 (4H), 1,68-1,90 (10H), 1,90-2,16 (5H), 2,25 (2H), 2,73+2,77 (3H), 2,91 (1H), 3,19 (1H), 3,42 (1H), 3,61(1H), 3,79-3,93 (3H), 3,99-4,19 (2H), 5,10+5,20 (1H), 6,42 (1H), 6,94 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) von A: δ = 0,79-0,95 (6H), 0,98-1,19 (4H), 1,21-1,86 (15H), 1,92-2,17 (5H), 2,33 (2H), 2,74 (3H), 2,87-3,23 (3H), 3,31-3,50 (1H), 3,65-3,92 (3H), 4,05-4,20 (2H), 5,10-5,25 (1H), 6,53 (1H), 6,96 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) von B: δ = 0,01+0,05 (6H), 0,80-0,96 (15H), 1,01-1,17 (4H), 1,20-1,68 (4H), 1,68-1,90 (10H), 1,90-2,16 (5H), 2,25 (2H), 2,73+2,77 (3H), 2,91 (1H), 3,19 (1H), 3,42 (1H), 3,61(1H), 3,79-3,93 (3H), 3,99-4,19 (2H), 5,10+5,20 (1H), 6,42 (1H), 6,94 (1H) ppm.
Die Lösung von 520 mg (ca. 0,86 mmol) eines Gemisches der nach Beispiel
1ap dargestellten Verbindungen A und B in 25 ml wasserfreiem Dichlormethan
kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -78°C, versetzt mit
2,6 ml 2,6-Lutidin, 2,57 ml Trifluormethansulfonsäure-tert.-butyldimethylsilylester
und rührt 16 Stunden. Man gießt in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung
und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen
Extrakte trocknet man über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach
Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan
und Ethylacetat isoliert man 1,14 g (max. 0,86 mmol, max. 100%) der
Titelverbindung, die noch Silanol enthält.
1H-NMR (CDCl3) einer analytisch aufgereinigten Probe: δ = -0,04-0,11(24H), 0,78-0,96 (42H), 1,13 (3H), 1,20 (3H), 1,02-1,65 (6H), 1,58+1,68 (3H), 1,72 (1H), 1,88-2,07 (2H), 2,00 (3H), 2,23 (2H), 2,71(3H), 3,01(1H), 3,52-3,73 (2H), 3,82 (1H), 3,91(1H), 4,09 (1H), 5,13 (1H), 6,45 (1H), 6,91 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) einer analytisch aufgereinigten Probe: δ = -0,04-0,11(24H), 0,78-0,96 (42H), 1,13 (3H), 1,20 (3H), 1,02-1,65 (6H), 1,58+1,68 (3H), 1,72 (1H), 1,88-2,07 (2H), 2,00 (3H), 2,23 (2H), 2,71(3H), 3,01(1H), 3,52-3,73 (2H), 3,82 (1H), 3,91(1H), 4,09 (1H), 5,13 (1H), 6,45 (1H), 6,91 (1H) ppm.
Die Lösung von 1,14 g (max. 0,86 mmol) der nach Beispiel 1aq dargestellten
Verbindung in einem Gemisch aus 8 ml Dichlormethan und 8 ml Methanol
versetzt man bei 0°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 204 mg
Campher-10-sulfonsäure, läßt auf 23°C erwärmen und rührt noch 1,5 Stunden.
Man versetzt mit Triethylamin, gießt in eine gesättigte
Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan.
Die vereinigten organischen Extrakte trocknet man über Natriumsulfat und engt
im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie an feinem Kieselgel mit einem
Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat isoliert man 618 mg (0,78
mmol, 90%) der Titelverbindung.
510 mg (0,64 mmol) der nach Beispiel 1ar dargestellten Verbindung setzt man
in Analogie zu Beispiel 1k um und isoliert nach Aufarbeitung 545 mg (max. 0,64
mmol) der Titelverbindung als Rohprodukt, das man ohne Reinigung weiter
umsetzt.
Die Lösung von 545 mg (max. 0,64 mmol) der nach Beispiel 1as dargestellten
Verbindung in 15 ml Aceton kühlt man auf -30°C, versetzt mit 460 µl einer
standardisierten, 8N Chromschwefelsäurelösung und rührt 1 Stunde. Man gießt
in ein Gemisch aus Wasser und Diethylether, wäscht die organische Phase mit
gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration
und Lösungsmittelabzug isoliert man 410 mg (0,47 mmol, 74% bezogen auf
Edukt in Beispiel 1 as) der Tjtelverbindung als schwach gelbes Öl.
Die Lösung von 310 mg (0,36 mmol) der nach Beispiel 1at dargestellten Säure
in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man unter einer Atmosphäre
aus trockenem Argon mit 500 µl eines Fluorwasserstoff-Pyridin-Komplexes, 7,1
ml einer 1,1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran und
rührt 3 Tage bei 50°C. Man gießt in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung,
extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte
mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach
Filtration und Lösungsmittelabzug reinigt man den Rückstand durch
Chromatographie an ca. 200 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem
aus Dichlormethan und Methanol. Isoliert werden 125 mg (max. 0,24 mmol,
max. 66%), die noch Tetrabutylammoniumsalze enthält.
In Analogie zu Beispiel 1t setzt man 32 mg (37 µmol) der nach Beispiel 1at
dargestellten Säure um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 16 mg (31
µmol, 83%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
100 mg (max. 0,19 mmol) der nach Beispiel 1au dargestellten Verbindung setzt
man in Analogie zu Beispiel 1aq um. Das nach Aufarbeitung erhaltene
Rohprodukt löst man in einem Gemisch aus 2 ml Dichlormethan und 2 ml
Methanol, kühlt unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -20°C,
versetzt portionsweise mit insgesamt 80 mg Campher-10-sulfonsäure und rührt
1,5 Stunden. Man gießt in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung,
extrahiert mit Dichlormethan und trocknet die organische Phase über
Natriumsulfat. Das so erhaltene Rohprodukt setzt man in Analogie zu Beispiel 1i
um und erhält nach Aufarbeitung und Reinigung 55 mg (73 µmol, 38%) der
Titelverbindung als farbloses Öl.
Die Lösung von 55 mg (73 µmol) der nach Beispiel 1av dargestellten
Verbindung in 0,8 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man unter einer
Atmosphäre aus trockenem Argon mit 46 µl Triethylamin, 44 µl 2,4,6-Tri
chlorbenzoylchlorid und rührt 20 Minuten. Man verdünnt mit 20 ml
Tetrahydrofuran, versetzt mit 68 mg 4-Dimethylaminopyridin und rührt 30
Minuten bei 23°C. Man engt ein, nimmt in wenig Dichlormethan auf und reinigt
durch Chromatographie an 100 ml feinem Kieselgel mit einen Gradientensystem
aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 49 mg (65 µmol, 89%) der
Titelverbindungen als farbloses Öl.
Die Lösung von 48 mg (64 µmol) der nach Beispiel 1aw dargestellten
Verbindung in 3 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man bei -20°C unter
einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 220 µl einer ca. 20%igen
Trifluoressigsäure und rührt 1 Stunde. Man gießt in eine gesättigte
Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mit Dichlormethan und trocknet die
organische Phase über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug
reinigt man den Rückstand durch mehrfache Chromatographie an analytischen
Dünnschichtplatten. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus n-Hexan und
Ethylacetat, als Elutionsmittel Ethylacetat. Isoliert werden 13 mg (25 µmol, 39%)
der Titelverbindung A sowie 12 mg (23 µmol, 36%) der Titelverbindung B jeweils
als farbloses Öl.
Die Lösung von 10 mg (19 µmol) der nach Beispiel 1 dargestellten Verbindung
A in 1ml Dichlormethan versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem
Argon bei -10°C mit 10 mg einer ca. 80%igen meta-Chlorperbenzoesäure und
rührt 4 Stunden bei 0°C. Man gießt in eine gesättigte
Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mit Dichlormethan und trocknet die
organische Phase über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug
reinigt man den Rückstand durch wiederholte Chromatographie an analytischen
Dünnschichtplatten. Als Laufmittel dienen Gemische aus n-Hexan und
Ethylacetat sowie Dichlormethan und Methanol, als Elutionsmittel Ethylacetat.
Isoliert werden 4,5 mg (8,4 µmol, 44%) der Titelverbindung A sowie 1 mg (1,9
µmol, 10%) der Titelverbindung B als farbloser Schaum.
10 mg (19 µmol) der nach Beispiel 1 hergestellten Verbindung B setzt man in
Analogie zu Beispiel 2 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 6 mg
(11 µmol, 59%) eines Gemisches der beiden Titelverbindungen als farblosen
Schaum.
Die nach Beispiel 1ak hergestellte diastereomere Verbindung B setzt man in
Analogie zu den Beispielen 1al bis 1aw und 1 zu den Titelverbindungen A und B
um.
Die nach Beispiel 4 hergestellte Verbindung A setzt man in Analogie zu Beispiel
2 zu den trennbaren Titelverbindungen A und B um.
Die nach Beispiel 4 hergestellte Verbindung B setzt man in Analogie zu Beispiel
2 zu einem Gemisch der Titelverbindungen um.
In Analogie zu Beispiel 1af setzt man 4,8 g (10,2 mmol) der nach Beispiel 1ae
dargestellten Verbindung unter Verwendung von Diethyl(3-
pyridyl)methanphosphonat um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung
448 mg (0,82 mmol, 8%) der Titelverbindung A sowie 3,5 g (6,41 mmol, 63%)
der Titelverbindung B jeweils als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3) von A. δ = -0,06 (6H), 0,81(9H),1,01(9H), 175 (1H), 1,97 (4H), 3,48 (2H), 4,83 (1H), 6,11 (1H), 6,97 (1H), 7,11-7,30(5H), 7,30-7,39 (2H), 7,39-7,50 (4H), 8,08 (1H), 8,33 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) von B: δ = -0,01(6H), 0,85 (9H), 1,11(9H), 1,78 (3H), 1,83 (1H), 1,97 (1H), 3,58 (2H), 4,42 (1H), 6,03 (1H), 7,21(1H), 7,28-7,50 (7H), 7,62- 7,75 (4H), 8,29 (1H), 8,41 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) von A. δ = -0,06 (6H), 0,81(9H),1,01(9H), 175 (1H), 1,97 (4H), 3,48 (2H), 4,83 (1H), 6,11 (1H), 6,97 (1H), 7,11-7,30(5H), 7,30-7,39 (2H), 7,39-7,50 (4H), 8,08 (1H), 8,33 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) von B: δ = -0,01(6H), 0,85 (9H), 1,11(9H), 1,78 (3H), 1,83 (1H), 1,97 (1H), 3,58 (2H), 4,42 (1H), 6,03 (1H), 7,21(1H), 7,28-7,50 (7H), 7,62- 7,75 (4H), 8,29 (1H), 8,41 (1H) ppm.
Analog zu Beispiel 1ag werden 3,5 g (6,41 mmol) der unter Beispiel 7aB
hergestellten Verbindung mit einem 65 : 35 : 10-Gemische aus
Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 2,1
g (4,86 mmol, 76%).
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,12 (9H), 1,75 (3H), 1,88 (2H), 3,65 (2H), 4,45 (1H), 6,25 (1H), 7,21 (1H), 7,28-7,50 (7H), 7,60-7,75 (4H), 8,30 (1H), 8,44 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,12 (9H), 1,75 (3H), 1,88 (2H), 3,65 (2H), 4,45 (1H), 6,25 (1H), 7,21 (1H), 7,28-7,50 (7H), 7,60-7,75 (4H), 8,30 (1H), 8,44 (1H) ppm.
Analog zu Beispiel 1ah werden aus 2,1g (4,86 mmol) der unter Beispiel 7b
beschriebenen Verbindung 1,98 g (3,66 mmol, 75%) der Titelverbindung
erhalten.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,11(9H), 1,78 (3H), 2,17(2H), 3,03 (2H), 4,29 (1H), 6,19 (1H), 7,22 (1H), 7,30-7,50 (7H), 7,63-7,75 (4H), 8,32 (1H), 8,44 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,11(9H), 1,78 (3H), 2,17(2H), 3,03 (2H), 4,29 (1H), 6,19 (1H), 7,22 (1H), 7,30-7,50 (7H), 7,63-7,75 (4H), 8,32 (1H), 8,44 (1H) ppm.
Analog zu Beispiel 1ai werden aus 1,98 g (3,66 mmol) der unter Beispiel 7c
beschriebenen Verbindung 2,35 g (2,93 mmol, 80%) der Titelverbindung
erhalten.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,08 (9H), 1,80 (3H), 3,27 (1H), 3,56 (1H), 4,66 (1H), 6,52 (1H), 7,25-7,90 (27H), 8,35 (1H), 8,46 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,08 (9H), 1,80 (3H), 3,27 (1H), 3,56 (1H), 4,66 (1H), 6,52 (1H), 7,25-7,90 (27H), 8,35 (1H), 8,46 (1H) ppm.
Analog zu Beispiel 1ao werden 800 mg (1,76 mmol) der in Analogie zu den
Beispielen 1l (Umsetzung mit Ethylmagnesiumbromid) bis 1an hergestellten
Verbindung (4S(4R,5S,6S))-4-(3, 10-Dioxo-2,4,6-trimethyl-5-(tetrahydropyran-2-
yloxy)-undec-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan mit 4,24 g (5,28 mmol) der unter
Beispiel 7d beschriebenen Verbindung und 5,44 ml einer 1M Lösung von
Natrium-bis-(trimethylsilyl)-amid in Tetrahydrofuran umgesetzt. Man erhält 684
mg (0,79 mmol, 45%) der Titelverbindung.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,86-0,98 (3H), 0,98-1,94 (45H), 2,20-2,42 (2H), 3,22 (1H), 3,42 (1H), 3,58-4,02 (4H), 4,08-4,22 (2H), 4,46 + 4,52 (1H), 5,00 (1H), 6,03 (1H), 7,19 (1H), 7,24-7,47 (7H), 7,60-7,73 (4H), 8,28+8,40 (2H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,86-0,98 (3H), 0,98-1,94 (45H), 2,20-2,42 (2H), 3,22 (1H), 3,42 (1H), 3,58-4,02 (4H), 4,08-4,22 (2H), 4,46 + 4,52 (1H), 5,00 (1H), 6,03 (1H), 7,19 (1H), 7,24-7,47 (7H), 7,60-7,73 (4H), 8,28+8,40 (2H) ppm.
Analog zu Beispiel 1ap werden aus 684 mg (0,79 mmol) der unter Beispiel 7e
beschriebenen Verbindung 542 mg (0,73 mmol, 92%) der Titelverbindung
erhalten.
Analog zu Beispiel 1aq werden aus 542 mg (0,73 mmol) der unter Beispiel 7f
beschriebenen Verbindung 995 mg (max. 0,73 mmol, max. 100%) der
Titelverbindung erhalten, die mit Silanol verunreinigt ist.
Analog zu Beispiel 1ar werden aus 995 mg (max. 0,73 mmol) der unter Beispiel
7g beschriebenen Verbindung 604 mg (0,62 mmol, 85%) der Titelverbindung
erhalten.
Analog zu den Beispielen 1as und 1at werden aus 604 mg (0,62 mmol) der
unter Beispiel 7h beschriebenen Verbindung 550 mg (0,56 mmol, 90%) der
Titelverbindung erhalten.
Analog zu Beispiel 1au werden aus 550 mg (0,56 mmol) der unter Beispiel 7i
beschriebenen Verbindung 269 mg (0,49 mmol, 88%) der Titelverbindung
erhalten.
Analog zu Beispiel 1av werden aus 269 mg (0,49 mmol) der unter Beispiel 7k
beschriebenen Verbindung 127 mg (0,17 mmol, 35%) der Titelverbindung
erhalten.
Analog zu Beispiel 1aw werden aus 127 mg (0,17 mmol) der unter Beispiel 7l
beschriebenen Verbindung 104 mg (0,14 mmol, 85%) der Titelverbindung
erhalten.
Analog zu Beispiel 1werden aus 104 mg (0,14 mmol) der unter Beispiel 7m
beschriebenen Verbindung 24 mg (48 µmol, 34%) der Titelverbindung A sowie
25 mg (50 µmol, 36%) der Titelverbindung B erhalten.
Analog zu Beispiel 2 werden aus 15 mg (30 µmol) der unter Beispiel 7
beschriebenen Verbindung A 7,4 mg (14 µmol, 46%) der Titelverbindung A
sowie 1,6 mg (3 µmol, 10%) der Titelverbindung B erhalten.
Analog zu Beispiel 7e werden 2,08 g (4,70 mmol) der in Analogie zu den
Beispielen 1l (Umsetzung mit Ethylmagnesiumbromid) bis 1an hergestellten
Verbindung (4S(4R,5S,6S))-4-(3,10-Dioxo-2,4,6-trimethyl-5-(tetrahydropyran-2-
yloxy)-undec-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan mit 11,4 g (14,2 mmol) (5E,3S)-[3-
[[(1,1-dimethylethyl) diphenylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(4-pyridyl)-pent-4-en-1-yl]
triphenylphosphoniumiodid, das man in Analogie zu den Beispielen 7a bis 7d
unter Verwendung von Diethyl(4-pyridyl)methanphosphonat hergestellt hat,
umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Reinigung isoliert man 2,10 g (2,5 mmol,
53%) der Titelverbindung.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,81-1,95 (49H), 2,20-2,42 (2H), 3,23 (1H), 3,42 (1H), 3,58-4,02 (3H), 4,06-4,21(2H), 4,46+4,52 (1H), 4,99 (1H), 6,03 (1H), 6,94 (2H), 7,22-7,48 (6H), 7,59-7,73 (4H), 8,49 (2H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,81-1,95 (49H), 2,20-2,42 (2H), 3,23 (1H), 3,42 (1H), 3,58-4,02 (3H), 4,06-4,21(2H), 4,46+4,52 (1H), 4,99 (1H), 6,03 (1H), 6,94 (2H), 7,22-7,48 (6H), 7,59-7,73 (4H), 8,49 (2H) ppm.
Analog zu Beispiel 1i werden aus 780 mg (0,93 mmol) der unter Beispiel 9a
beschriebenen Verbindung 550 mg (0,91 mmol, 98%) der Titelverbindung
erhalten.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,80-1,85 (33H),1,91(3H), 1,94-2,11(5H), 2,36 (2H), 3,27 (1H), 3,43 (1H), 3,61-4,01 (3H), 4,08-4,21 (2H), 4,46+4,54 (1H), 5,16 (1H), 6,48 (1H), 7,18 (2H), 8,55 (2H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,80-1,85 (33H),1,91(3H), 1,94-2,11(5H), 2,36 (2H), 3,27 (1H), 3,43 (1H), 3,61-4,01 (3H), 4,08-4,21 (2H), 4,46+4,54 (1H), 5,16 (1H), 6,48 (1H), 7,18 (2H), 8,55 (2H) ppm.
Analog zu Beispiel 1f werden aus 600 mg (1,00 mmol) der unter Beispiel 9b
beschriebenen Verbindung unter Verwendung von p-Toluolsulfonsäure 340 mg
(0,71mmol, 71%) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,82 (3H), 1,06 (3H), 1,12 (3H), 1,22 (3H), 1,73 (3H), 0,90- 1,83 (9H), 1,91 (3H), 1,95-2,13 (3H), 2,30-2,47 (2H), 3,19-3,35 (2H), 3,42 (1H), 3,81-3,97 (2H), 4,04 (1H), 4,19 (1H), 5,18 (1H), 6,46 (1H), 7,18 (2H), 8,52 (2H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,82 (3H), 1,06 (3H), 1,12 (3H), 1,22 (3H), 1,73 (3H), 0,90- 1,83 (9H), 1,91 (3H), 1,95-2,13 (3H), 2,30-2,47 (2H), 3,19-3,35 (2H), 3,42 (1H), 3,81-3,97 (2H), 4,04 (1H), 4,19 (1H), 5,18 (1H), 6,46 (1H), 7,18 (2H), 8,52 (2H) ppm.
Analog zu Beispiel 1aq werden aus 300 mg (0,63 mmol) der unter Beispiel 9c
beschriebenen Verbindung 435 mg (0,47 mmol, 74%) der Titelverbindung
erhalten.
1H-NMR (CDCl3): δ = -0,01-0,14(24H), 0,82-0,97 (37H), 1,02 (3H), 1,04 (3H), 1,21 (3H), 0,98-1,70 (12H), 1,87 (3H), 1,90-2,03 (2H), 2,25 (2H), 3,13 (1H), 3,51-3,71(2H), 3,76 (1H), 3,88 (1H), 4,03-4,14 (1H), 5,13 (1H), 6,34 (1H), 7,13 (2H), 8,52 (2H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = -0,01-0,14(24H), 0,82-0,97 (37H), 1,02 (3H), 1,04 (3H), 1,21 (3H), 0,98-1,70 (12H), 1,87 (3H), 1,90-2,03 (2H), 2,25 (2H), 3,13 (1H), 3,51-3,71(2H), 3,76 (1H), 3,88 (1H), 4,03-4,14 (1H), 5,13 (1H), 6,34 (1H), 7,13 (2H), 8,52 (2H) ppm.
Analog zu Beispiel 1ar werden aus 410 mg (0,44 mmol) der unter Beispiel 9d
beschriebenen Verbindung 339 mg (0,41mmol, 94%) der Titelverbindung
erhalten.
1H-NMR (CDCl3): δ = -0,01-0,14 (18H), 0,80-0,95 (31H), 0,97-1,70 (7H), 1,06 (6H), 1,21(3H), 1,59+1,69 (3H), 1,87 (3H), 1,90-2,06 (2H), 2,26 (2H), 3,12 (1H), 3,65 (2H), 3,80 (1H), 4,09 (2H), 5,14 (1H), 6,36 (1H), 7,13 (2H), 8,53 (2H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = -0,01-0,14 (18H), 0,80-0,95 (31H), 0,97-1,70 (7H), 1,06 (6H), 1,21(3H), 1,59+1,69 (3H), 1,87 (3H), 1,90-2,06 (2H), 2,26 (2H), 3,12 (1H), 3,65 (2H), 3,80 (1H), 4,09 (2H), 5,14 (1H), 6,36 (1H), 7,13 (2H), 8,53 (2H) ppm.
Analog zu den Beispielen 1as und 1at werden aus 280 mg (0,34 mmol) der
unter Beispiel 9e beschriebenen Verbindung 204 mg (0,25 mmol, 72%) der
Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,00-0,14 (18H), 0,78-0,98 (30H), 1,06 (3H), 1,08 (3H), 1,24 (3H), 1,05-1,55 (5H), 1,60+1,69 (3H), 1,87 (3H), 1,98 (2H), 2,20-2,37 (3H), 2,10-3,10 (1H), 2,51(1H), 3,14 (1H), 3,79 (1H), 4,11(1H), 4,40 (1H), 5,13 (1H), 6,36 (1H), 7,17 (2H), 8,53 (2H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,00-0,14 (18H), 0,78-0,98 (30H), 1,06 (3H), 1,08 (3H), 1,24 (3H), 1,05-1,55 (5H), 1,60+1,69 (3H), 1,87 (3H), 1,98 (2H), 2,20-2,37 (3H), 2,10-3,10 (1H), 2,51(1H), 3,14 (1H), 3,79 (1H), 4,11(1H), 4,40 (1H), 5,13 (1H), 6,36 (1H), 7,17 (2H), 8,53 (2H) ppm.
Analog zu Beispiel 1av werden aus 198 mg (0,24 mmol) der unter Beispiel 9f
beschriebenen Verbindung 132 mg (0,18 mmol, 77%) der Titelverbindung
erhalten.
Analog zu Beispiel 1aw werden aus 130 mg (0,18 mmol) der unter Beispiel 9g
beschriebenen Verbindung 98 mg (0,14 mmol, 76%) der Titelverbindung
erhalten.
Analog zu Beispiel 1werden aus 98 mg (0,14 mmol) der unter Beispiel 9h
beschriebenen Verbindung 24 mg (49 µmol, 35%) der Titelverbindung A sowie
21 mg (43 µmol, 31%) der Titelverbindung B erhalten.
Analog zu Beispiel 2 werden aus 18 mg (37 µmol) der unter Beispiel 9
beschrlebenen Verbindung A 11mg (22 µmol, 59%) der Titelverbindung A bzw.
aus sowie 15 mg (31 µmol) Verbindung B 9 mg (18 µmol, 58%) der
Titelverbindung B erhalten.
Claims (11)
1. Epothilon-Derivate der allgemeinen Formel I,
worin
R1a, R1b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)m-Gruppe mit m = 2, 3, 4 oder 5,
R2a, R2b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH2)n-Gruppe mit n = 2, 3, 4 oder 5, wobei, falls -D-E- für -CH2-CH2- oder Y für ein Sauerstoff atom steht, R2a/R2b nicht Wasserstoff/Methyl sein können,
R3 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,
R4a, R4b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH2)p-Gruppe mit p = 2, 3, 4 oder 5,
D-E eine Gruppe
R5 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,
R6, R7 je ein Wasserstoffatom, gemeinsam eine zusätzliche Bindung oder ein Sauerstoffatom,
R8 Wasserstoff, C1-C20-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, die alle substituiert sein können,
X ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR23, eine C2-C10-Alkylen α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, H/OR9 oder eine Gruppierung CR10R11, wobei
R23 für einen C1-C20-Alkylrest,
R9 für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PGX,
R10, R11 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen C1-C20-Alkyl-, Aryl-, C7-C20-Aralkylrest oder R10 und R11 zusammen mit dem Methylenkohlen stoffatom gemeinsam für einen 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring
stehen,
Y ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome,
Z ein Sauerstoffatom oder H/OR12, wobei
R12 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PGZ ist,
bedeuten.
worin
R1a, R1b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)m-Gruppe mit m = 2, 3, 4 oder 5,
R2a, R2b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH2)n-Gruppe mit n = 2, 3, 4 oder 5, wobei, falls -D-E- für -CH2-CH2- oder Y für ein Sauerstoff atom steht, R2a/R2b nicht Wasserstoff/Methyl sein können,
R3 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,
R4a, R4b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH2)p-Gruppe mit p = 2, 3, 4 oder 5,
D-E eine Gruppe
R5 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,
R6, R7 je ein Wasserstoffatom, gemeinsam eine zusätzliche Bindung oder ein Sauerstoffatom,
R8 Wasserstoff, C1-C20-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, die alle substituiert sein können,
X ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR23, eine C2-C10-Alkylen α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, H/OR9 oder eine Gruppierung CR10R11, wobei
R23 für einen C1-C20-Alkylrest,
R9 für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PGX,
R10, R11 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen C1-C20-Alkyl-, Aryl-, C7-C20-Aralkylrest oder R10 und R11 zusammen mit dem Methylenkohlen stoffatom gemeinsam für einen 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring
stehen,
Y ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome,
Z ein Sauerstoffatom oder H/OR12, wobei
R12 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PGZ ist,
bedeuten.
2. Epothilon-Derivate der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin
Y, Z, R1a, R1b, R2a und R2b alle die in der allgemeinen Formel I angegebenen
Bedeutungen haben können, und der Rest des Moleküls identisch ist mit dem
natürlich vorkommenden Epothilon A oder B.
3. Epothilon-Derivate der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin
R3, R4a, R4b, D-E, R5, R6 und R7 alle die in der allgemeinen Formel I
angegebenen Bedeutungen haben können, und der Rest des Moleküls
identisch ist mit dem natürlich vorkommenden Epothilon A oder B.
4. Epothilon-Derivate der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin
R6, R7, R8 und X alle die in der allgemeinen Formel I angegebenen
Bedeutungen haben können, und der Rest des Moleküls identisch ist mit dem
natürlich vorkommenden Epothilon A oder B.
5. Epothilon-Derivate der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin
Y, Z, R1a, R1b, R2a, R2b, R3, R4a, R4b, D-E, R5, R6 und R7 alle die in der
allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben können, und der Rest
des Moleküls identisch ist mit dem natürlich vorkommenden Epothilon A oder B.
6. Epothilon-Derivate der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin
Y, Z, R1a, R1b, R2a, R2b, R6, R7, R8 und X alle die in der allgemeinen Formel I
angegebenen Bedeutungen haben können, und der Rest des Moleküls
identisch ist mit dem natürlich vorkommenden Epothilon A oder B.
7. Epothilon-Derivate der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin
R3, R4a, R4b, D-E, R5, R6, R7, R8 und X alle die in der allgemeinen Formel I
angegebenen Bedeutungen haben können, und der Rest des Moleküls
identisch ist mit dem natürlich vorkommenden Epothilon A oder B.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel I, nämlich
(4S,7R,8S,9S,13(Z), 16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion und
(4S,7R,8S,9S,13E, 16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (B)
(1S,3S(E),7S, 10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion und
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion und
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7S,8R,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion und
(4S,7S,8R,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10S,11R,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methy--2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion und
(1R,3S(E),7S,10S,11R,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10S,11R,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion und
(1R,3S(E),7S,10S,11R,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-((3- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dion und
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-((3- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3- ((3-pyridyl)ethenyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion und
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3- ((3-pyridyl)ethenyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-((4- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dion und
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-((4- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3- ((4-pyridyl)ethenyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion und
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3- ((4-pyridyl)ethenyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-7-phenyl-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6- dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4 thiazolyl)ethenyl)-10-p hen yl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-10-phenyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-7-Benzyl-4,8-dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6- dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-10-Benzyl-7,11-dihydroxy-3-(1- methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-10-Benzyl-7,11-dihydroxy-3-(1- methyl-2-(2-rnethyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,13-tetramethyl-9-trifluormethyl-cyclohexadec-13- en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,16-tetramethyl-12-trifluormethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,16-tetramethyl-12-trifluormethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,11E/Z,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-11,13- dien-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,14E/Z,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-en-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,14E/Z,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-en-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-11-in-2,6- dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-in-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-in-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9-tetramethyl-13-trifluormethyl-cyclohexadec-13- en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-th iazolyl)ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-16-trifluormethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-16-trifluormethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-13-pentafluorethyl-5,5,7,9-tetramethyl-cyclohexadec- 13- en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-16-pentafluorethyl-8,8,10,12-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-16-pentafluorethyl-8,8,10,12-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- th iazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5-(1,3-trimethylen)-7,9,13-trimethyl-cyclohexadec-13- en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-10,12,16-trimethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-10,12,16-trimethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,11E/Z,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-13-ethyl-16-(1-methyl- 2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9-tetramethyl-cyclohexadec-11,13- dien-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,14E/Z,16R)-7,11-Dihydroxy-16-ethyl-3-(1- methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-en-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,14E/Z,16S)-7,11-Dihydroxy-16-ethyl-3-(1- methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-en-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,11E/Z,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-13-propyl-5,5,7,9-tetramethyl-cyclohexadec- 11,13-dien-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,14E/Z,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazölyl)ethenyl)-16-propyl-8,8,10,12-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-en-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,14E/Z,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-16-propyl-8,8,10,12-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-en-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan- 5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan- 5,9-dion
(4S,7R-8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(4- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(4- pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan- 5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(4- pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan- 5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-5,5,7,9 13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-6-on
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-9-on
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-9-on.
(4S,7R,8S,9S,13(Z), 16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion und
(4S,7R,8S,9S,13E, 16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion (B)
(1S,3S(E),7S, 10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion und
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion und
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7S,8R,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion und
(4S,7S,8R,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10S,11R,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methy--2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion und
(1R,3S(E),7S,10S,11R,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(1S,3S(E),7S,10S,11R,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion und
(1R,3S(E),7S,10S,11R,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-10-ethyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-((3- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dion und
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-((3- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3- ((3-pyridyl)ethenyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion und
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3- ((3-pyridyl)ethenyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-((4- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dion und
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-((4- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3- ((4-pyridyl)ethenyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion und
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3- ((4-pyridyl)ethenyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-7-phenyl-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6- dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4 thiazolyl)ethenyl)-10-p hen yl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-10-phenyl-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-7-Benzyl-4,8-dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6- dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-10-Benzyl-7,11-dihydroxy-3-(1- methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-10-Benzyl-7,11-dihydroxy-3-(1- methyl-2-(2-rnethyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,13-tetramethyl-9-trifluormethyl-cyclohexadec-13- en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,16-tetramethyl-12-trifluormethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,16-tetramethyl-12-trifluormethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,11E/Z,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-11,13- dien-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,14E/Z,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-en-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,14E/Z,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-en-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-11-in-2,6- dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-in-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-in-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9-tetramethyl-13-trifluormethyl-cyclohexadec-13- en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-th iazolyl)ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-16-trifluormethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-16-trifluormethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-13-pentafluorethyl-5,5,7,9-tetramethyl-cyclohexadec- 13- en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-16-pentafluorethyl-8,8,10,12-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-16-pentafluorethyl-8,8,10,12-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- th iazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5-(1,3-trimethylen)-7,9,13-trimethyl-cyclohexadec-13- en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-10,12,16-trimethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-10,12,16-trimethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,11E/Z,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-13-ethyl-16-(1-methyl- 2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9-tetramethyl-cyclohexadec-11,13- dien-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,14E/Z,16R)-7,11-Dihydroxy-16-ethyl-3-(1- methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-en-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,14E/Z,16S)-7,11-Dihydroxy-16-ethyl-3-(1- methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-en-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,11E/Z,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-13-propyl-5,5,7,9-tetramethyl-cyclohexadec- 11,13-dien-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,14E/Z,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazölyl)ethenyl)-16-propyl-8,8,10,12-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-en-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,14E/Z,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-16-propyl-8,8,10,12-tetramethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-en-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan- 5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan- 5,9-dion
(4S,7R-8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(4- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(4- pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan- 5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(4- pyridyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecan- 5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-5,5,7,9 13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-6-on
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-9-on
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2- methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-9-on.
9. Verfahren zur Herstellung der Epothilon-Derlvate der allgemeinen Formel I
nach Anspruch 1
worin
die Substituenten die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß
ein Fragment der allgemeinen Formel A
worin
R1a', R1b', R2a' und R2b' die bereits für R1a, R1b, R2a und R2b genannten Bedeutungen haben und
R13 CH2OR13a, CH2-Hal, CHO, CO2R13b, COHal,
R14 Wasserstoff, OR14a, Hal, OSO2R14b,
R13a, R14a Wasserstoff, SO2-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH2)o-Gruppe oder gemeinsam eine CR15aR15b-Gruppe,
R13b, R14b Wasserstoff, C1-C20-Alkyl, Aryl, C1-C20-Aralkyl,
R15a, R15b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)q-Gruppe,
Hal Halogen,
o 2 bis 4,
q 3 bis 6,
einschließlich aller Stereoisomeren sowie deren Gemische bedeuten, sowie
freie Hydroxylgruppen in R13 und R14 verethert oder verestert, freie Carbonylgruppen in A und R13 ketalisiert, in einen Enolether überführt oder reduziert sowie freie Säuregruppen in A in deren Salze mit Basen überführt sein können.
mit einem Fragment der allgemeinen Formel B
worin
R3', R4a', R4b' und R5', die bereits für R3, R4a, R4b und R5 genannten Bedeutungen haben, und
V ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR17, eine C2-C10-Alkylen- α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann oder H/OR16,
W ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR19, eine C2-C10-Alkylen- α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann oder H/OR18,
R16, R18 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG1
R17, R19 unabhängig voneinander C1-C20-Alkyl,
bedeuten,
zu einem Teilfragment der allgemeinen Formel AB
worin R1a', R1b'; R2a', R2b', R3, R4a, R4b, R5, R13, R14, D, E, V und Z die bereits genannten Bedeutungen haben und PG14 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe PG darstellt,
umgesetzt und dieses Teilfragment AB mit einem Fragment der allgemeinen Formel C
worin
R8' die bereits in der allgemeinen Formel I für R8 genannte Bedeutung hat und
R7' ein Wasserstoffatom,
R20 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe PG2
R21 eine Hydroxygruppe, Halogen, eine geschützte Hydroxygruppe OPG3, ein Phosphoniumhalogenidrest PPh3⁺Hal⁻ (Ph = Phenyl; Hal = F, Cl, Br, I), ein Phosphonatrest P(O)(OQ)2 (Q = C1-C10-Alkyl oder Phenyl) oder ein Phosphinoxidrest P(O)Ph2 (Ph = Phenyl),
U ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR23, eine C2-C10-Alkylen- α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, H/OR9 oder eine Gruppierung CR10R11, wobei
R23 für einen C1-C20-Alkylrest,
R9 für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG3,
R10, R11gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen C1-C20-Alkyl-, Aryl-, C7-C20-Aralkylrest oder R10 und R11 zusammen mit dem Methylenkohlen stoffatom gemeinsam für einen 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring stehen,
bedeuten,
zu einem Teilfragment der allgemeinen Formel ABC
worin R1a', R1b', R2a', R2b', R3, R4a, R4b, R5, R6, R7, R8, R13, R14, D, E, U und Z die bereits genannten Bedeutungen haben,
umgesetzt und dieses Teilfragment der allgemeinen Formel ABC zu einem Epothilon-Derivat der allgemeinen Formel I cyclisiert wird.
worin
die Substituenten die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß
ein Fragment der allgemeinen Formel A
worin
R1a', R1b', R2a' und R2b' die bereits für R1a, R1b, R2a und R2b genannten Bedeutungen haben und
R13 CH2OR13a, CH2-Hal, CHO, CO2R13b, COHal,
R14 Wasserstoff, OR14a, Hal, OSO2R14b,
R13a, R14a Wasserstoff, SO2-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH2)o-Gruppe oder gemeinsam eine CR15aR15b-Gruppe,
R13b, R14b Wasserstoff, C1-C20-Alkyl, Aryl, C1-C20-Aralkyl,
R15a, R15b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)q-Gruppe,
Hal Halogen,
o 2 bis 4,
q 3 bis 6,
einschließlich aller Stereoisomeren sowie deren Gemische bedeuten, sowie
freie Hydroxylgruppen in R13 und R14 verethert oder verestert, freie Carbonylgruppen in A und R13 ketalisiert, in einen Enolether überführt oder reduziert sowie freie Säuregruppen in A in deren Salze mit Basen überführt sein können.
mit einem Fragment der allgemeinen Formel B
worin
R3', R4a', R4b' und R5', die bereits für R3, R4a, R4b und R5 genannten Bedeutungen haben, und
V ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR17, eine C2-C10-Alkylen- α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann oder H/OR16,
W ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR19, eine C2-C10-Alkylen- α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann oder H/OR18,
R16, R18 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG1
R17, R19 unabhängig voneinander C1-C20-Alkyl,
bedeuten,
zu einem Teilfragment der allgemeinen Formel AB
worin R1a', R1b'; R2a', R2b', R3, R4a, R4b, R5, R13, R14, D, E, V und Z die bereits genannten Bedeutungen haben und PG14 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe PG darstellt,
umgesetzt und dieses Teilfragment AB mit einem Fragment der allgemeinen Formel C
worin
R8' die bereits in der allgemeinen Formel I für R8 genannte Bedeutung hat und
R7' ein Wasserstoffatom,
R20 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe PG2
R21 eine Hydroxygruppe, Halogen, eine geschützte Hydroxygruppe OPG3, ein Phosphoniumhalogenidrest PPh3⁺Hal⁻ (Ph = Phenyl; Hal = F, Cl, Br, I), ein Phosphonatrest P(O)(OQ)2 (Q = C1-C10-Alkyl oder Phenyl) oder ein Phosphinoxidrest P(O)Ph2 (Ph = Phenyl),
U ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR23, eine C2-C10-Alkylen- α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, H/OR9 oder eine Gruppierung CR10R11, wobei
R23 für einen C1-C20-Alkylrest,
R9 für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG3,
R10, R11gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen C1-C20-Alkyl-, Aryl-, C7-C20-Aralkylrest oder R10 und R11 zusammen mit dem Methylenkohlen stoffatom gemeinsam für einen 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring stehen,
bedeuten,
zu einem Teilfragment der allgemeinen Formel ABC
worin R1a', R1b', R2a', R2b', R3, R4a, R4b, R5, R6, R7, R8, R13, R14, D, E, U und Z die bereits genannten Bedeutungen haben,
umgesetzt und dieses Teilfragment der allgemeinen Formel ABC zu einem Epothilon-Derivat der allgemeinen Formel I cyclisiert wird.
10. Pharmazeutische Präparate enthaltend mindestens eine Verbindung
der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 sowie einen pharmazeutisch
verträglichen Träger.
11. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß
Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
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PT98946309T PT1005465E (pt) | 1997-08-09 | 1998-08-10 | Novos derivados da epotilona, processo para a sua preparação e sua utilização farmacêutica |
PCT/EP1998/005064 WO1999007692A2 (de) | 1997-08-09 | 1998-08-10 | Neue epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
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ZA9810403A ZA9810403B (en) | 1997-11-13 | 1998-11-13 | New epothilon derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use. |
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- 1997-11-13 DE DE19751200A patent/DE19751200A1/de not_active Withdrawn
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1998
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