DE19907480A1 - Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung - Google Patents
Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische VerwendungInfo
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Abstract
die vorliegende Erfindung beschreibt die neuen Epothilon-Derivate der allgemeinen Formel I DOLLAR F1 worin DOLLAR A R·4· Wasserstoff, C¶1¶-C¶10¶-Alkyl, Aryl, C¶7¶-C¶20¶-Aralkyl, DOLLAR A R·5· Wasserstoff, C¶1¶-C¶10¶-Alkyl, Aryl, C¶7¶-C¶20¶-Aralkyl, DOLLAR A R·6·,R·7· je ein Wasserstoffatom, gemeinsam eine zusätzliche Bindung oder ein Sauerstoffatom, DOLLAR A R·8· eine Methylgruppe oder Wasserstoff, DOLLAR A bedeuten, DOLLAR A sowie DOLLAR A gleichzeitig R·1a· und R·1b· gemeinsam für eine Trimethylengruppe sowie X für einen 2-Pyridyl-, 2-Methyl-4-thiazolyl- oder 2-Methyl-4-oxazolylrest oder DOLLAR A gleichzeitig R·1a· und R·1b· gemeinsam für eine Trimethylengruppe, R·2· für eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe sowie X für einen 2-Pyridyl-, 2-Methyl-4-thiazolyl- oder 2-Methyl-4-oxazolylrest oder DOLLAR A gleichzeitig R·1a· und R·1b· jeweils für eine Methylgruppe, R·2· für einen Methyl-, Ethyl- oder Propyl- und X für einen 2-Pyridyl-, 2-Methyl-4-thiazolyl- oder 2-Methyl-4-oxazolylrest wobei, wenn R·2· und R·8· gleichzeitig einen Methylrest bedeuten, X nur ein 2-Pyridylrest sein kann, DOLLAR A stehen. DOLLAR A Die neuen Verbindungen sind zur Herstellung von Arzneimitteln geeignet.
Description
Von Höfle et al. wird die cytotoxische Wirkung der Naturstoffe Epothilon A (R =
Wasserstoff) und Epothilon B (R = Methyl)
z. B. in Angew. Chem. 1996, 108, 1671-1673, beschrieben. Wegen der in-vitro-
Selektivität gegenüber Brust- und Darmzelllinien und ihrer im Vergleich zu Taxol
deutlich höheren Aktivität gegen P-Glycoprotein-bildende, multiresistente Tumorlinien
sowie ihre gegenüber Taxol verbesserten physikalischen Eigenschaften, z. B. eine um
den Faktor 30 höhere Wasserlöslichkeit, ist diese neuartige Strukturklasse für die
Entwicklung eines Arzneimittels zur Therapie maligner Tumoren besonders
interessant.
Die Naturstoffe sind sowohl chemisch als auch metabolisch für eine
Arzneimittelentwicklung nicht ausreichend stabil. Zur Beseitigung dieser Nachteile
sind Modifikationen an dem Naturstoff nötig. Derartige Modifikationen sind nur auf
totalsynthetischem Wege möglich und setzen Synthesestrategien voraus, die eine
breite Modifikation des Naturstoffes ermöglichen. Ziel der Strukturveränderungen ist
es auch, die therapeutische Breite zu erhöhen. Dies kann durch eine Verbesserung
der Selektivität der Wirkung und/oder eine Erhöhung der Wirkstärke und/oder eine
Reduktion unerwünschter toxischer Nebenwirkungen, wie sie in Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 1998, 95, 9642-9647 beschrieben sind, erfolgen.
Die Totalsynthese von Epothilon A ist von Schinzer et al. in Chem. Eur. J. 1996, 2,
No. 11, 1477-1482 und in Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 5, (S. 543-544) beschrieben.
Epothilon-Derivate wurden bereits von Höfle et al. in der WO 97/19086 beschrieben.
Diese Derivate wurden ausgehend vom natürlichen Epothilon A oder B hergestellt.
Eine weitere Synthese von Epothilon und Epothilonderivaten wurde von Nicolaou et
al. in Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 1/2, S. 170-172 beschrieben. Die Synthese von
Epothilon A und B und einiger Epothilon-Analoga wurde in Nature, Vol. 387, 1997, S.
268-272, die Synthese von Epothilon A und seinen Derivaten in J. Am. Chem. Soc.,
Vol. 119, No. 34, 1997, S. 7960-7973 sowie die Synthese von Epothilon A und B
und einiger Epothilon-Analoga in J. Am. Chem. Soc., Vol. 119, No. 34, 1997, S.
7974-7991 ebenfalls von Nicolaou et al. beschrieben.
Ebenfalls Nicolaou et al. beschreiben in Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 19, S.
2181-2187 die Herstellung von Epothilon A-Analoga mittels kombinatorischer
Festphasensynthese. Auch einige Epothilon B-Analoga sind dort beschrieben.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, neue Epothilon-Derivate zur
Verfügung zu stellen, die sowohl chemisch als auch metabolisch für eine
Arzneimittelentwicklung ausreichend stabil sind und die hinsichtlich ihrer
therapeutischen Breite, ihrer Selektivität der Wirkung und/oder unerwünschter
toxischer Nebenwirkungen und/oder ihrer Wirkstärke den natürlichen Derivaten
überlegen sind.
Die vorliegende Erfindung beschreibt die neuen Epothilon-Derivate der allgemeinen
Formel I,
worin
R4 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,
R5 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,
R6, R7 je ein Wasserstoffatom, gemeinsam eine zusätzliche Bindung oder ein Sauerstoffatom,
R8 eine Methylgruppe oder Wasserstoff,
bedeuten,
sowie
gleichzeitig R1a und R1b gemeinsam für eine Trimethylengruppe sowie X für einen 2- Pyridyl-, 2-Methyl-4-thiazolyl- oder 2-Methyl-4-oxazolylrest oder gleichzeitig R1a und R1b gemeinsam für eine Trimethylengruppe, R2 für eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe sowie X für einen 2-Pyridyl-, 2-Methyl-4-thiazolyl- oder 2-Methyl-4- oxazolylrest oder
gleichzeitig R1a und R1b jeweils für eine Methylgruppe, R2 für einen Methyl-, Ethyl- oder Propyl- und X für einen 2-Pyridyl-, 2-Methyl-4-thiazolyl- oder 2-Methyl-4-oxazolylrest wobei, wenn R2 und R8 gleichzeitig einen Methylrest bedeuten, X nur ein 2-Pyridylrest sein kann,
stehen.
R4 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,
R5 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,
R6, R7 je ein Wasserstoffatom, gemeinsam eine zusätzliche Bindung oder ein Sauerstoffatom,
R8 eine Methylgruppe oder Wasserstoff,
bedeuten,
sowie
gleichzeitig R1a und R1b gemeinsam für eine Trimethylengruppe sowie X für einen 2- Pyridyl-, 2-Methyl-4-thiazolyl- oder 2-Methyl-4-oxazolylrest oder gleichzeitig R1a und R1b gemeinsam für eine Trimethylengruppe, R2 für eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe sowie X für einen 2-Pyridyl-, 2-Methyl-4-thiazolyl- oder 2-Methyl-4- oxazolylrest oder
gleichzeitig R1a und R1b jeweils für eine Methylgruppe, R2 für einen Methyl-, Ethyl- oder Propyl- und X für einen 2-Pyridyl-, 2-Methyl-4-thiazolyl- oder 2-Methyl-4-oxazolylrest wobei, wenn R2 und R8 gleichzeitig einen Methylrest bedeuten, X nur ein 2-Pyridylrest sein kann,
stehen.
Substituenten in den Verbindungen der allgemeinen Formel I:
Als Alkylgruppen R4 und R5 sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-20 Kohlenstoffatomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl. Die Alkylgruppen R4 und R5 können perfluoriert oder substituiert sein durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen, C1-C4-Alkoxygruppen, C6-C12-Arylgruppen (die durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können).
Als Alkylgruppen R4 und R5 sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-20 Kohlenstoffatomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl. Die Alkylgruppen R4 und R5 können perfluoriert oder substituiert sein durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen, C1-C4-Alkoxygruppen, C6-C12-Arylgruppen (die durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können).
Als Arylrest R4 und R5 kommen substituierte und unsubstituierte carbocyclische oder
heterocyclische Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen wie z. B. Phenyl,
Naphthyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Pyridazinyl,
Pyrazinyl, Chinolyl, Thiazolyl, die einfach oder mehrfach substituiert sein können
durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, CO2-Alkyl, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20-Alkyl,
C1-C20-Acyl, C1-C20-Acyloxy-Gruppen, in Frage. Heteroatome in den
Heteroarylresten können oxidiert sein; so kann beispielsweise der Thiazolring in
Form des N-Oxids vorliegen.
Ebenso kann das Stickstoffatom im für X stehenden 2-Pyridyl-, 2-Methyl-4-thiazolyl-
oder 2-Methyl-4-oxazolylrest in Form des N-Oxids vorliegen.
Die Aralkylgruppen in R4 und R5 können im Ring bis 14 C-Atome, bevorzugt 6 bis 10
und in der Alkylkette 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4 Atome enthalten. Als Aralkylreste
kommen beispielweise in Betracht Benzyl, Phenylethyl, Naphthylmethyl,
Naphthylethyl, Furylmethyl, Thienylethyl, Pyridylpropyl. Die Ringe können einfach
oder mehrfach substituiert sein durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, CO2-Alkyl,
-NO2, -N3, -CN, C1-C20-Alkyl, C1-C20-Acyl, C1-C20-Acyloxy-Gruppen.
Die Darstellung der neuen Epothilon-Derivate basiert auf der Verknüpfung dreier
Teilfragmente A, B und C (DE 197 51 200.3, Anmeldetag 13.11.1997 sowie die dazu
korrespondierende PCT/EP98/05064). Die Schnittstellen liegen wie in der
allgemeinen Formel I' angedeutet (Y und Z = Sauerstoff).
A bedeutet ein C1-C6-Fragment (Epothilon-Zählweise) der allgemeinen Formel
worin
R1a', R1b' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7- C20-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)m-Gruppe mit m = 2, 3, 4 oder 5,
R2a', R2b' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7- C20-Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH2)n-Gruppe mit n = 2, 3, 4 oder 5
R13 CH2OR13a, CH2-Hal, CHO, CO2R13b, COHal,
R14 Wasserstoff, OR14a, Hal, OSO2R14b,
R13a, R14a Wasserstoff, SO2-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH2)o-Gruppe oder gemeinsam eine CR15aR15b-Gruppe,
R13b, R14b Wasserstoff, C1-C20-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,
R15a, R15b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7- C20-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)q-Gruppe,
Hal Halogen,
o 2 bis 4,
q 3 bis 6,
einschließlich aller Stereoisomeren sowie deren Gemische bedeuten sowie
freie Hydroxylgruppen in R13 und R14 verethert oder verestert, freie Carbonylgruppen in A und R13 ketalisiert, in einen Enolether überführt oder reduziert sowie freie Säuregruppen in A in deren Salze mit Basen überführt sein können.
R1a', R1b' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7- C20-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)m-Gruppe mit m = 2, 3, 4 oder 5,
R2a', R2b' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7- C20-Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH2)n-Gruppe mit n = 2, 3, 4 oder 5
R13 CH2OR13a, CH2-Hal, CHO, CO2R13b, COHal,
R14 Wasserstoff, OR14a, Hal, OSO2R14b,
R13a, R14a Wasserstoff, SO2-Alkyl, SO2-Aryl, SO2-Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH2)o-Gruppe oder gemeinsam eine CR15aR15b-Gruppe,
R13b, R14b Wasserstoff, C1-C20-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,
R15a, R15b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7- C20-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)q-Gruppe,
Hal Halogen,
o 2 bis 4,
q 3 bis 6,
einschließlich aller Stereoisomeren sowie deren Gemische bedeuten sowie
freie Hydroxylgruppen in R13 und R14 verethert oder verestert, freie Carbonylgruppen in A und R13 ketalisiert, in einen Enolether überführt oder reduziert sowie freie Säuregruppen in A in deren Salze mit Basen überführt sein können.
B steht für ein C7-C12-Fragment (Epothilon-Zählweise) der allgemeinen Formel
worin
R3' Wasserserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,
R4a', R4b' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7- C20-Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH2)p-Gruppe mit p = 2, 3, 4 oder 5,
R5' Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,
D-E eine Gruppe
R3' Wasserserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,
R4a', R4b' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7- C20-Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH2)p-Gruppe mit p = 2, 3, 4 oder 5,
R5' Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,
D-E eine Gruppe
V ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR17, eine C2-C10-Alkylen
α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann oder
H/OR16,
W ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR19, eine C2-C10-Alkylen α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann oder H/OR18,
R16, R18 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG1
R17, R19 unabhängig voneinander C1-C20-Alkyl,
bedeuten.
W ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR19, eine C2-C10-Alkylen α,ω-dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann oder H/OR18,
R16, R18 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG1
R17, R19 unabhängig voneinander C1-C20-Alkyl,
bedeuten.
C steht für ein C13-C16-Fragment (Epothilon-Zählweise) der allgemeinen Formel
worin
R8' Wasserstoff, C1-C20-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, die alle substituiert sein können, und
R7' ein Wasserstoffatom,
R20 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe PG2
R21 eine Hydroxygruppe, Halogen, eine geschützte Hydroxygruppe OPG3, ein Phosphoniumhalogenidrest PPh3 +Hal- (Ph = Phenyl; Hal = F, Cl, Br, I), ein Phosphonatrest P(O)(OQ)2 (Q = C1-C10-Alkyl oder Phenyl) oder ein Phosphinoxidrest P(O)Ph2 (Ph = Phenyl),
U ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR23, eine C2-C10-Alkylen-α,ω dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, H/OR9 oder eine Gruppierung CR10R11,
wobei
R23 für einen C1-C20-Alkylrest,
R9 für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG3,
R10, R11 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen C1-C20-Alkyl-, Aryl-, C7-C20-Aralkylrest oder R10 und R11 zusammen mit dem Methylenkohlen stoffatom gemeinsam für einen 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring
stehen,
bedeuten.
R8' Wasserstoff, C1-C20-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, die alle substituiert sein können, und
R7' ein Wasserstoffatom,
R20 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe PG2
R21 eine Hydroxygruppe, Halogen, eine geschützte Hydroxygruppe OPG3, ein Phosphoniumhalogenidrest PPh3 +Hal- (Ph = Phenyl; Hal = F, Cl, Br, I), ein Phosphonatrest P(O)(OQ)2 (Q = C1-C10-Alkyl oder Phenyl) oder ein Phosphinoxidrest P(O)Ph2 (Ph = Phenyl),
U ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR23, eine C2-C10-Alkylen-α,ω dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, H/OR9 oder eine Gruppierung CR10R11,
wobei
R23 für einen C1-C20-Alkylrest,
R9 für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG3,
R10, R11 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen C1-C20-Alkyl-, Aryl-, C7-C20-Aralkylrest oder R10 und R11 zusammen mit dem Methylenkohlen stoffatom gemeinsam für einen 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring
stehen,
bedeuten.
Substituenten in den Teilfragmenten A, B, C:
Als Alkylgruppen R1a', R1b', R2a', R2b', R3', R4', R5', R8', R9, R10, R11, R12, R13b, R14b, R15a, R15b, R17 und R23 sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-20 Kohlenstoffatomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl.
Als Alkylgruppen R1a', R1b', R2a', R2b', R3', R4', R5', R8', R9, R10, R11, R12, R13b, R14b, R15a, R15b, R17 und R23 sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-20 Kohlenstoffatomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl.
Die Alkylgruppen R1a', R1b', R2a', R2b', R3', R4', R5', R8', R9, R10, R11, R12,
R13b, R14b, R15a, R15b, R17 und R23 können perfluoriert oder substituiert sein
durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen, C1-C4-Alkoxygruppen, C6-C12-
Arylgruppen (die durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können).
Als Arylrest R1a', R1b', R2a', R2b', R3', R4', R5', R8', R9, R10, R11, R12, R13b,
R14b, R15a und R15b kommen substituierte und unsubstituierte carbocyclische oder
heterocyclische Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen wie z. B. Phenyl,
Naphthyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Pyridazinyl,
Pyrazinyl, Chinolyl, Thiazolyl, die einfach oder mehrfach substituiert sein können
durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, CO2-Alkyl, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20-Alkyl,
C1-C20-Acyl, C1-C20-Acyloxy-Gruppen, in Frage. Heteroatome in den
Heteroarylresten können oxidiert sein; so kann beispielsweise der Thiazolring in
Form des N-Oxids vorliegen.
Die Aralkylgruppen in R1a', R1b', R2a', R2b', R3', R4', R5', R8', R9, R10, R11, R12
R13b, R14b, R15a und R15b können im Ring bis 14 C-Atome, bevorzugt 6 bis 10
und in der Alkylkette 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4 Atome enthalten. Als Aralkylreste
kommen beispielweise in Betracht Benzyl, Phenylethyl, Naphthylmethyl,
Naphthylethyl, Furylmethyl, Thienylethyl, Pyridylpropyl. Die Ringe können einfach
oder mehrfach substituiert sein durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, CO2-Alkyl,
-NO2, -N3, -CN, C1-C20-Alkyl, C1-C20-Acyl, C1-C20-Acyloxy-Gruppen.
Als Vertreter für die Schutzgruppen PG sind Alkyl- und/oder Aryl-substituiertes Silyl,
C1-C20-Alkyl, C4-C7-Cycloalkyl, das im Ring zusätzlich ein Sauerstoffatom enthalten
kann, Aryl, C7-C20-Aralkyl, C1-C20-Acyl sowie Aroyl zu nennen.
Als Alkyl-, Silyl- und Acylreste für die Schutzgruppen PG kommen die dem
Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind aus den entsprechenden
Alkyl- und Silylethern leicht abspaltbare Alkyl- bzw. Silylreste, wie beispielsweise der
Methoxymethyl-, Methoxyethyl, Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-,
Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-,
Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-, Benzyl, para-Nitrobenzyl-, para-Methoxybenzyl-Rest
sowie Alkylsulfonyl- und Arylsulfonylreste. Als Acylreste kommen z. B. Formyl, Acetyl,
Propionyl, Isopropionyl, Pivalyl-, Butyryl oder Benzoyl, die mit Amino- und/oder
Hydroxygruppen substituiert sein können, in Frage.
Die Acylgruppen PGx bzw. PGz in R9 und R12 können 1 bis 20 Kohlenstoffatome
enthalten, wobei Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Isopropionyl und Pivalylgruppen
bevorzugt sind.
Der Index m in der aus R1a und R1b gebildeten Alkylengruppe steht vorzugsweise
für 2, 3 oder 4.
Die für X mögliche C2-C10-Alkylen-α,ω-dioxygruppe ist vorzugsweise eine
Ethylenketal- oder Neopentylketalgruppe.
Die vorliegende Erfindung sieht beispielsweise folgende Varianten der Verbindungen der
allgemeinen Formel I vor:
Verbindungen der Formel I, worin R8 ein Wasserstoffatom ist;
Verbindungen der Formel I, worin R8 eine Methylgruppe ist;
Verbindungen der Formel I, worin R8 ein Wasserstoffatom und R2 eine Ethylgruppe ist. Verbindungen der Formel I, worin R8 ein Wasserstoffatom und R1a und R1b gemeinsam eine Trimethylengruppe bedeuten;
Verbindungen der Formel I, worin R8 ein Wasserstoffatom und R1a und R1b gemeinsam eine Trimethylengruppe bedeuten;
Verbindungen der Formel I, worin R8 eine Methylgruppe und R1a und R1b gemeinsam eine Trimethylengruppe und X einen 2-Pyridylrest bedeuten;
Verbindungen der Formel I, worin R8 ein Wasserstoffatom und X einen 2-Pyridylrest bedeuten;
Verbindungen der Formel I, worin R2 eine Ethylgruppe, R1a und R1b gemeinsam eine Trimethylengruppe sowie X einen 2-Pyridylrest bedeuten;
Verbindungen der Formel I, worin R8 ein Wasserstoffatom, R2 eine Ethylgruppe sowie R1a und R1b gemeinsam eine Trimethylengruppe bedeuten;
Verbindungen der Formel I, worin R8 ein Wasserstoffatom, R2 eine Ethylgruppe, R1a und R1b gemeinsam eine Trimethylengruppe sowie X einen 2-Pyridylrest bedeuten;
R4 und R5 bedeuten im Falle einer Alkylgruppe in erster Linie eine Methylgruppe.
Verbindungen der Formel I, worin R8 ein Wasserstoffatom ist;
Verbindungen der Formel I, worin R8 eine Methylgruppe ist;
Verbindungen der Formel I, worin R8 ein Wasserstoffatom und R2 eine Ethylgruppe ist. Verbindungen der Formel I, worin R8 ein Wasserstoffatom und R1a und R1b gemeinsam eine Trimethylengruppe bedeuten;
Verbindungen der Formel I, worin R8 ein Wasserstoffatom und R1a und R1b gemeinsam eine Trimethylengruppe bedeuten;
Verbindungen der Formel I, worin R8 eine Methylgruppe und R1a und R1b gemeinsam eine Trimethylengruppe und X einen 2-Pyridylrest bedeuten;
Verbindungen der Formel I, worin R8 ein Wasserstoffatom und X einen 2-Pyridylrest bedeuten;
Verbindungen der Formel I, worin R2 eine Ethylgruppe, R1a und R1b gemeinsam eine Trimethylengruppe sowie X einen 2-Pyridylrest bedeuten;
Verbindungen der Formel I, worin R8 ein Wasserstoffatom, R2 eine Ethylgruppe sowie R1a und R1b gemeinsam eine Trimethylengruppe bedeuten;
Verbindungen der Formel I, worin R8 ein Wasserstoffatom, R2 eine Ethylgruppe, R1a und R1b gemeinsam eine Trimethylengruppe sowie X einen 2-Pyridylrest bedeuten;
R4 und R5 bedeuten im Falle einer Alkylgruppe in erster Linie eine Methylgruppe.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-1- oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-(2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-1- oxa-5,5-(1,3-trimethylen)-7,9,13-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8-(1,3-trimethylen)-10,12,16-trimethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8-(1,3-trimethylen)-10,12,16-trimethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-1- oxa-5,5-(1,3-trimethylen)-7,9,13-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-10,12,16-trimethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-10,12,16-trimethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-1-oxa- 5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-5,5-(1,3-trimethylen)-9,13-dimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1-methyl-2-(2-pyridyl) ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1-methyl-2-(2-pyridyl) ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5-(1,3-trimethylen)-9,13-dimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0]heptadeca- 5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca- 5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-1-oxa- 5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-1-oxa- 5,5-(1,3-trimethylen)-9,13-dimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8-(1,3-trimethylen)-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8-(1,3-trimethylen)-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion.
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-1- oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-(2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-1- oxa-5,5-(1,3-trimethylen)-7,9,13-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8-(1,3-trimethylen)-10,12,16-trimethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8-(1,3-trimethylen)-10,12,16-trimethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-1- oxa-5,5-(1,3-trimethylen)-7,9,13-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-10,12,16-trimethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-10,12,16-trimethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-1-oxa- 5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-5,5-(1,3-trimethylen)-9,13-dimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1-methyl-2-(2-pyridyl) ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1-methyl-2-(2-pyridyl) ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5-(1,3-trimethylen)-9,13-dimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0]heptadeca- 5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca- 5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-1-oxa- 5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-1-oxa- 5,5-(1,3-trimethylen)-9,13-dimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8-(1,3-trimethylen)-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8-(1,3-trimethylen)-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion.
Es ist bekannt, daß die Verbindung der folgenden Formel
zur Synthese des C1-C6-Fragmentes (Epothilon-Zählweise) von Epothilon A
verwendet werden kann (Schinzer et al. Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11, 1477-1482;
Schinzer et al., Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 5, S. 543-544).
Diese Synthese besitzt den Nachteil, daß die Gesamtausbeute mit 10,5% sehr
niedrig, die notwendige Einführung der Chiralität an C-Atom 3 die Synthese eines
teuren, chemisch instabilen, in äquimolaren Mengen einzusetzenden und nicht
wiedergewinnbaren chiralen Hilfsstoffes erfordert und die damit erzielte optische
Induktion mit ca. 80%ee unvollständig ist.
Für eine industriell verwertbare Synthese sind jedoch hohe Ausbeuten und hohe
optische Reinheit notwendig.
In Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 1/2, S. 170-172 wird die Synthese eines (C1-C6)-
Bausteins mit einer Carboxylgruppe an C-1, der für die Synthese von Epothilon oder
Epothilonderivaten verwendet werden kann,
(TBS = tert.-Butyldimethylsilyl) von Nicolaou et al. beschrieben. Die Stereochemie am
C3 wird durch die Reaktion mit dem Brown Reagenz Allylisopinocamphenylboran (+)-
Ipc2B(allyl) gesteuert, das äquimolar in die Reaktion eingesetzt werden muß und
nicht wiedergewinnbar ist.
Ebenso wird die Verwendung dieses Bausteins zur Synthese von Epothilon A und B
und einiger Epothilon-Analoga in Nature, Vol. 387, 1997, S. 268-272, zur Synthese
von Epothilon A und seinen Derivaten in J. Am. Chem. Soc., Vol. 119, No. 34, 1997,
S. 7960-7973 sowie zur Synthese von Epothilon A und B und einiger Epothilon-
Analoga in J. Am. Chem. Soc., Vol. 119, No. 34, 1997, S. 7974-7991 von Nicolaou
et al. beschrieben.
Ebenfalls von Nicolaou et al. wird in Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 19, S. 2181-2187
die Herstellung von Epothilon A-Analoga mittels kombinatorischer
Festphasensynthese beschrieben. Aus dieser Fundstelle gehen auch Epothilon B-
Analoga hervor. Als C1-C6-Bausteine werden die nachstehenden Verbindungen
eingesetzt:
Für eine industriell verwertbare Synthese ist es von Vorteil, wenn die Synthese ohne
teure chirale Auxiliare durchgeführt werden kann.
Es bestand daher die Aufgabe, eine geeignete Synthese zu finden, die hohe
Ausbeuten ergibt, das gewünschte Produkt in hoher optischer Reinheit ergibt und
ohne teure chirale Auxiliare auskommt.
Außerdem sollte die neue Synthese eine breitere Variation von Substituenten in
diesem Baustein und somit letztendlich in den daraus herzustellenden
Epothilonderivaten zulassen.
Die Teilfragmente (Synthesebausteine) der allgemeinen Formel A lassen sich leicht
aus
- a) einem Pantolacton der allgemeinen Formel IIa
worin
R1a', R1b' jeweils für eine Methylgruppe stehen oder - b) einem Malonsäuredialkylester der allgemeinen Formel XXVIII
worin
R1a', R1b' die in der allgemeinen Formel A angegebene Bedeutung haben, und Alkyl unabhängig voneinander einen C1-C20-Alkyl-, C3-C10-Cycloalkyl- oder C4- C20-Alkylcycloalkylrest bedeuten,
als Ausgangsprodukt herstellen.
Die Teilfragmente A, in denen R1a' = R1b' = Methyl ist, können aus wohlfeilem
Pantolacton auf effiziente Weise mit einer optischen Reinheit < 98%ee hergestellt
werden.
Die Synthese wird im folgenden Schema 1 am Beispiel des D-(-)-Pantolactons
beschrieben. Aus L-(+)-Pantolacton erhält man die entsprechenden, zu A-II bis A-XIV
enantiomeren Verbindungen ent-A-II bis ent-A-XIV und aus racemischem DL-
Pantolacton die entsprechenden racemischen Verbindungen rac-A-II bis rac-A-XIV:
Die freie Hydroxygruppe des Pantolactons (A-II) wird nach den, dem Fachmann
bekannten Methoden geschützt. Als Schutzgruppe PG4 kommen die, dem
Fachmann bekannten Schutzgruppen wie z. B. der Methoxymethyl-, Methoxyethyl,
Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-,
tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-,
Benzyl, para-Nitrobenzyl-, para-Methoxybenzyl-, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-,
Isopropionyl-, Pivalyl-, Butyryl- oder Benzoylrest in Frage.
Eine Übersicht befindet sich z. B. in ("Protective Groups in Organic Synthesis"
Theodora W. Green, John Wiley and Sons).
Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die unter sauren Reaktionsbedingungen
gespalten werden können, wie z. B. der Methoxymethyl-, Tetrahydropyranyl-,
Tetrahydrofuranyl-, Trimethylsilyl-Rest.
Besonders bevorzugt ist der Tetrahydropyranyl-Rest.
Das geschützte Lacton A-III wird zum Lactol A-IV reduziert. Als Reduktionsmittel
eignen sich in ihrer Reaktivität modifizierte Aluminiumhydride wie z. B.
Diisobutylaluminium-hydrid. Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie
z. B. Toluol, vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen.
Das Lactol A-IV wird unter Erweiterung um ein C-Atom zum Hydroxyolefin A-V
geöffnet. Hierzu eignen sich die, dem Fachmann bekannten Methoden wie z. B. die
Olefinierung nach Tebbe, die Wittig- oder Willig/Horner-Reaktion, die Addition einer
metallorganischen Verbindung unter Abspaltung von Wasser. Bevorzugt ist die
Wiftigreaktion unter Verwendung von Methyltriarylphosphoniumhalogeniden wie z. B.
Methyltriphenylphosphoniumbromid mit starken Basen wie z. B. n-Butyllithium,
Kalium-tert.-butanolat, Natriumethanolat, Natriumhexamethyldisilazan; als Base
bevorzugt ist n-Butyllithium.
Die freie Hydroxygruppe in A-V wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden
geschützt. Als Schutzgruppe PG5 kommen die, dem Fachmann bekannten
Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für PG4 im Schritt a (A-II###A-III) genannt
wurden, in Frage.
Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die unter Einwirkung von Fluorid gespalten
werden können, wie z. B. der Trimethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.-
Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-Rest.
Besonders bevorzugt ist der tert.-Butyldimethylsilyl-, der Triisopropylsilyl- und der
tert.-Butyldiphenylsilyl-Rest.
An die Doppelbindung in (A-V) wird nach anti-Markovnikov Wasser addiert. Hierzu .
eignen sich die dem Fachmann bekannten Verfahren wie z. B. die Umsetzung mit
Boranen, deren anschließende Oxidation zu den entsprechenden Borsäureestern
und deren Verseifung. Als Borane bevorzugt sind z. B. der Boran-Tetrahydrofuran-
Komplex, der Boran-Dimethylsulfid-Komplex, 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan in einem
inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Diethylether. Als
Oxidationsmittel wird vorzugsweise Wasserstoffperoxid verwendet, zur Verseifung
der Borester vorzugsweise Alkalihydroxide wie z. B. Natriumhydroxid.
Die unter Schritt a) eingeführte Schutzgruppe PG4 wird nun nach den dem
Fachmann bekannten Verfahren gespalten. Handelt es sich um eine sauer spaltbare
Schutzgruppe, so eignen sich für die Spaltung verdünnte Mineralsäuren in wässrig
alkoholischen Lösungen, die Verwendung von katalytischen Mengen Säuren wie z. B.
para-Toluolsulfonsäure, para-Toluolsulfonsäurepyridiniumsalz, Camphersulfonsäure
in alkoholischen Lösungen, vorzugsweise in Ethanol oder Isopropanol.
Ein gemeinsamer Schutz beider Alkoholfunktionen des monogeschützten 1.3-Diols in
A-VII ist durch direkte Ketalisierung mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen
Formel R15a-CO-R15b, oder durch Umketalisierung mit einem Ketal der allgemeinen
Formeln, R15a-C(OC2H5)2-R15b, R15aC(OC2H4)2-R15b,
R15a-C(OCH2C(CH3)2CH2O)-R15b worin jeweils R15a und R15b die oben angegebenen
Bedeutungen haben, unter Säurekatalyse möglich. Als Säuren eignen sich die
bereits unter Schritt f) genannten Säuren, bevorzugt ist die Verwendung von para-
Toluolsulfonsäure gegebenenfalls unter Zusatz von Kupfer(II)- oder Kobalt(II)-Salzen
wie z. B. Kupfer(II)sulfat.
Ein Schutz beider Alkoholfunktionen des 1.3-Diols in A-VIII ist durch direkte
Ketalisierung mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel R15a-CO-R15b,
oder durch Umketalisierung mit einem Ketal der allgemeinen Formeln,
R15a-C(OC2H5)2-R15b, R15a-C(OC2H4)2-R15b, R15a-C(OCH2C(CH3)2CH2O)-R15b
worin jeweils R15a und R15b die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter
Säurekatalyse möglich. Bevorzugt ist die Umketalisierung vorzugsweise mit 2,2-
Dimethoxypropan. Als Säuren eignen sich die bereits unter Schritt f) genannten
Säuren, bevorzugt ist die Verwendung von Camphersulfonsäure.
Die unter Schritt d) eingeführte Schutzgruppe PG5 wird nun nach den dem
Fachmann bekannten Verfahren gespalten. Handelt es sich um einen Silylether, so
eignet sich für die Spaltung die Umsetzung mit Fluoriden wie beispielsweise
Tetrabutylammoniumlluorid, dem Fluorwasserstoff-Pyridin-Komplex, Kaliumfluorid
oder die Anwendung verdünnter Mineralsäuren, die Verwendung von katalytischen
Mengen Säuren wie z. B. para-Toluolsulfonsäure, para-Toluolsulfonsäure
pyridiniumsalz, Camphersulfonsäure in alkoholischen Lösungen, vorzugsweise in
Ethanol oder Isopropanol.
Die Oxidation des primären Alkohols in A-X zum Aldehyd erfolgt nach den, dem
Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise genannt sei die Oxidation mit
Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichromat, Chromtrioxid-Pyridin-Komplex, die
Oxidation nach Swern oder verwandter Methoden z. B. unter Verwendung von
Oxalylchlorid in Dimethylsulfoxid, die Verwendung des Dess-Martin-Periodinans, die
Verwendung von Stickstoffoxiden wie z. B. N-Methyl-morpholino-N-oxid in Gegenwart
geeigneter Katalysatoren wie z. B. Tetrapropylammoniumperruthenat in inerten
Lösungsmitteln. Bevorzugt ist die Oxidation nach Swern sowie mit N-Methyl
morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.
Die Umsetzung der Aldehyde A-XI zu Alkoholen der Formel A-XII erfolgt mit
metallorganischen Verbindungen der allgemeinen Formel M-CHR2a'R2b', worin M
für ein Alkalimetall, vorzugsweise Lithium oder ein zweiwertiges Metall MX, worin X
ein Halogen repräsentiert und die Reste R2a' und R2b' jeweils die oben genannten
Bedeutungen aufweisen. Als zweiwertiges Metall ist bevorzugt Magnesium und Zink,
als Halogen X ist bevorzugt Chlor, Brom und Iod.
Die Oxidation des sekundären Alkohols in A-XII zum Keton A-XIII erfolgt nach den,
unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl
morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.
Für den Fall, daß R2a' in A-XIII gleich Wasserstoff ist, besteht die Möglichkeit, hierfür
einen zweiten Rest R2a', der die oben genannten Bedeutungen, ausgenommen
Wasserstoff besitzt, einzuführen. Hierzu wird unter Anwendung starker Basen wie
z. B. Lithiumdiisopropylamid das Keton in A-XIII in das Enolat überführt und mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel X-R2a', worin X ein Halogen repräsentiert
umgesetzt. Als Halogen X ist bevorzugt Chlor, Brom und Iod.
Der zuvor beschriebene Weg kann ebenfalls dazu benutzt werden, C1-C6-Epothilon-
Bausteine zu synthetisieren, die an C-1 eine Carbonsäure oder deren Ester enthalten
(R13 = CO2R13b in A).
Die Synthese des Bausteins A-XXII wird im folgenden Schema 2 am Beispiel der von
D-(-)-Pantolacton abgeleiteten Zwischenstufe A-V beschrieben. Aus L-(+)-
Pantolacton erhält man die entsprechenden, zu A-V bis A-XXVII enantiomeren
Verbindungen ent-A-V bis ent-A-XXVII und aus racemischem DL-Pantolacton die
entsprechenden racemischen Verbindungen rac-A-V bis rac-A-XXVII:
Die Oxidation des primären Alkohols in A-V zum Aldehyd A-XV erfolgt nach den,
unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist das Oxidationsverfahren nach
Swern.
Die Umsetzung der Aldehyde A-XV zu Alkoholen der Formel A-XVI erfolgt mit
metallorganischen Verbindungen der allgemeinen Formel M-CHR2a'R2b', worin M
für ein Alkalimetall, vorzugsweise Lithium oder ein zweiwertiges Metall MX, worin X
ein Halogen repräsentiert und die Reste R2a' und R2b' jeweils die oben genannten
Bedeutungen aufweisen. Als zweiwertiges Metall ist bevorzugt Magnesium und Zink,
als Halogen X ist bevorzugt Chlor, Brom und Iod.
An die Doppelbindung in A-XVI wird nach anti-Markovnikov Wasser addiert. Hierzu
eignen sich die unter e) beschriebenen Verfahren.
Die freie Hydroxygruppe in A-XVII wird nach den, dem Fachmann bekannten
Methoden geschützt. Als Schutzgruppe PG6 kommen die, dem Fachmann
bekannten Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für PG4 im Schritt a (A-II###A-
III) genannt wurden, in Frage.
Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die unter basischen oder hydrogenolytischen
Reaktionsbedingungen gespalten werden können, wie z. B. Benzyl-, para-
Nitrobenzyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Benzoyl -Rest.
Besonders bevorzugt ist der Benzoyl-Rest.
Die Oxidation des sekundären Alkohols in A-XVII zum Keton A-XIX erfolgt nach den,
unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl
morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.
Die Schutzgruppe PG6 in XIX wird nun selektiv gespalten. Handelt es sich um eine
hydrogenolytisch spaltbare Schutzgruppe, so wird vorzugsweise in Gegenwart von
Palladium- oder Platin-Katalysatoren in inerten Lösungsmitteln wie beispielsweise
Ethylacetat oder Ethanol hydriert. Handelt es sich um eine basisch spaltbare
Schutzgruppe, so findet vorzugsweise Verwendung die Verseifung mit Carbonaten in
alkoholischer Lösung wie z. B. Kaliumcarbonat in Methanol, die Verseifung mit
wässrigen Lösungen von Alkalihydroxiden wie z. B. Lithiumhydroxid oder
Natriumhydroxid unter Verwendung von organischen, mit Wasser mischbaren
Lösungsmitteln wie z. B. Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan.
Die Oxidation der Alkohole in A-XVII zum Ketoaldehyd A-XXI erfolgt nach den, unter
Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl
morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat sowie
die Methode nach Swern.
Die Oxidation des primären Alkohols in A-XX zum Ketoaldehyd A-XXI erfolgt nach
den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-
Methyl-morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.
Die Oxidation des Aldehydes in A-XXI zur Carbonsäure A-XXII (R13b = Wasserstoff)
erfolgt nach den, dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise genannt sei
die Oxidation nach Jones, die Oxidation mit Kaliumpermanganat beispielsweise in
einem wässrigen System aus tert.-Butanol und Natriumdihydrogenphosphat, die
Oxidation mit Natriumchlorit in wässrigem tert.-Butanol gegebenenfalls in Gegenwart
eines Chlorfängers wie z. B. 2-Methyl-2-buten.
Die Oxidation des Aldehydes in A-XXI zum Ester A-XXII, worin R13b die oben
genannten Bedeutungen hat und ungleich Wasserstoff ist, kann beispielsweise mit
Pyridiniumdichromat und dem gewünschten Alkohol HO-R13b in einem inerten
Lösungsmittel wie z. B. Dimethylformamid erfolgen.
Die Oxidation des primären Alkohols in A-VII zum Aldehyd A-XXIII erfolgt nach den,
unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl
morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat sowie
die Methode nach Swern.
Die Oxidation des Aldehyds A-XXIII zur Carbonsäure bzw. deren Ester A-XXIV
erfolgt nach den bereits unter w) beschriebenen Bedingungen.
Die unter Schritt d) eingeführte Schutzgruppe PG5 wird wie unter Schritt i
beschrieben gespalten.
Die Oxidation des primären Alkohols in A-XXV zum Aldehyd A-XXVI erfolgt nach
den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-
Methyl-morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat
sowie die Methode nach Swern.
Die Umsetzung der Aldehyde A-XXVI zu Alkoholen der Formel A-XXVII erfolgt nach
den, unter Schritt I) genannten Bedingungen.
Die Oxidation des sekundären Alkohols in A-XXVII zum Keton A-XXII erfolgt nach
den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-
Methyl-morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.
Die Verbindungen der Formel A, in der R1a' und R1b' alle die in der allgemeinen
Formel A angegebenen Bedeutungen haben können, lassen sich ferner aus
wohlfeilen oder leicht zugänglichen Malonsäuredialkylestern auf effiziente Weise mit
hoher optischer Reinheit herstellen.
Die Synthese wird im folgenden Schema 3 beschrieben:
Entsprechend substituierte Malonsäuresterderivate A-XXVIII, die entweder käuflich
sind oder nach den, dem Fachmann bekannten Verfahren aus Malonsäuren oder
deren Alkylestern hergestellt werden können, werden zu Diolen A-XXIX reduziert.
Hierzu eignen sich die, dem Fachmann bekannten Reduktionsmittel wie z. B.
Diisobutylaluminium-hydrid, komplexe Metallhydride wie z. B.
Lithiumaluminiumhydrid.
Eine freie Hydroxylgruppe in A-XXIX wird nach den, dem Fachmann bekannten
Methoden selektiv geschützt. Als Schutzgruppe PG7 kommen die, dem Fachmann
bekannten Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für PG4 im Schritt a (A-II###A-
III) genannt wurden, in Frage.
Bevorzugt sind Silizium haltige Schutzgruppen.
Die Oxidation der verbliebenen, primären Hydroxylgruppe in A-XXX zum Aldehyd A-
XXXI erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die
Oxidation mit N-Methyl-morpholino-N-oxid unter Verwendung von
Tetrapropylammoniumperruthenat, die Verwendung von Pyridiniumchlorochromat,
Pyridiniumdichromat sowie die Methode nach Swern.
Die Aldehyde A-XXXI werden mit einem Ester der Essigsäure chG1OC(O)CH3, worin
chG1 eine chirale Hilfsgruppe bedeutet, im Sinne einer Aldolreaktion umgesetzt. Die
Verbindungen chG1OC(O)CH3 werden in optisch reiner Form in die Aldolreaktion
eingesetzt. Die Art der chiralen Hilfsgruppe bestimmt, ob die Aldolreaktion mit hoher
Diastereoselektivität verläuft oder ein mit physikalischen Methoden trennbares
Diastereomerengemisch ergibt. Eine Übersicht über vergleichbare diastereoselektive
Aldolreaktionen findet sich in Angew. Chem. 99 (1987), 24-37. Als chirale
Hilfsgruppen chG1-OH eignen sich beispielsweise optisch reines 2-Phenyl
cyclohexanol, Pulegol, 2-Hydroxy-1,2,2-triphenylethanol, 8-Phenylmenthol.
Die diastereomerenreinen Verbindungen A-XXXII können dann nach dem Fachmann
bekannten Verfahren durch Verseifung der Estereinheit unter gleichzeitiger
Freisetzung der wiederverwendbaren chiralen Hilfskomponente chG1-OH in
enantiomerenreine Verbindungen des Typs A-XXXIII oder ent-A-XXXIII überführt
werden. Für die Verseifung geeignet sind Carbonate in alkoholischer Lösung wie z. B.
Kaliumcarbonat in Methanol, wässrige Lösungen von Alkalihydroxiden wie z. B.
Lithiumhydroxid oder Natriumhydroxid unter Verwendung von organischer, mit
Wasser mischbaren Lösungsmitteln wie z. B. Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran
oder Dioxan.
Alternativ zum Schritt ah kann die chirale Hilfsgruppe auch reduktiv entfernt werden.
Auf diese Weise werden die enantiomerenreinen Verbindungen des Typs A-VIII bzw.
ent-A-VIII erhalten. Die Reduktion kann nach den, dem Fachmann bekannten
Verfahren durchgeführt werden. Als Reduktionsmittel kommen z. B. Diisobutyl
aluminiumhydrid und komplexe Metallhydride wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid in
Frage.
Die Verbindungen A-VIII bzw. ent-A-VIII können wie zuvor beschrieben in
Verbindungen des Typs A-XIII bzw. ent-A-XIII überführt werden. Entsprechend
lassen sich Verbindungen des Typs A-XXXIII bzw. ent-A-XXXIII gemäß oben
beschriebenen Verfahren in Verbindungen des Typs A-XXII bzw. ent-A-XXII
überführen.
Alternativ zum oben geschilderten Weg kann die Sequenz auch ohne Verwendung
einer chiralen Hilfsgruppe chG1 durchgeführt werden. Auf diese Weise werden dann
racemische Mischungen von Verbindungen des Typs rac-A-VIII bzw. rac-A-XXXIII
über die entsprechenden, racemischen Vorstufen erhalten. Diese Mischungen
können wiederum nach den, dem Fachmann bekannten Verfahren zur
Racematspaltung, z. B. Chromatographie an chiralen Säulen, getrennt werden. Die
Fortsetzung der Synthese kann aber auch mit den racemischen Gemischen erfolgen.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch ein Verfahren zur Herstellung der
Verbindungen der allgemeinen Formel A, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß
- a) ein Pantolacton der allgemeinen Formel IIa oder
- b) ein Malonsäuredialkylester der allgemeinen Formel XXVIII
als Ausgangsprodukt verwendet wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit außerdem die neuen C1-C6-Epothilon-
Bausteine der allgemeinen Formel A'
worin
R2 CH2OR2a, CHO, CO2R2b, COX,
R2a, R2b Wasserstoff, C1-C20-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,
R3 Wasserstoff, OR3a, X, OSO2R3b,
R3a Wasserstoff oder gemeinsam mit R2a eine -(CH2)n-Gruppe oder eine CR6aR6b Gruppe,
R3b C1-C4-Alkyl, Aryl,
X Halogen,
n 2 bis 4, R6a, R6b gleich oder verschieden sind und C1-C8-Alkyl, C6-C10-Aryl, oder gemeinsam eine -(CH2)o-Gruppe,
o 3 bis 6,
R6a zusätzlich die Bedeutung von Wasserstoff annehmen kann,
R4a, R4b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C7-C20- Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)m-Gruppe,
m 2 bis 5,
R5a, R5b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C7-C20- Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)p-Gruppe,
p 2 bis 5,
R5c Wasserstoff,
einschließlich aller Stereoisomeren sowie deren Gemische bedeuten sowie
freie Hydroxylgruppen in R2 und R3 verethert oder verestert, freie Carbonylgruppen in A und R2 ketalisiert, in einen Enolether überführt oder reduziert sowie freie Säuregruppen in A in deren Salze mit Basen überführt sein können,
ausgenommen der Verbindungen
R2 CH2OR2a, CHO, CO2R2b, COX,
R2a, R2b Wasserstoff, C1-C20-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,
R3 Wasserstoff, OR3a, X, OSO2R3b,
R3a Wasserstoff oder gemeinsam mit R2a eine -(CH2)n-Gruppe oder eine CR6aR6b Gruppe,
R3b C1-C4-Alkyl, Aryl,
X Halogen,
n 2 bis 4, R6a, R6b gleich oder verschieden sind und C1-C8-Alkyl, C6-C10-Aryl, oder gemeinsam eine -(CH2)o-Gruppe,
o 3 bis 6,
R6a zusätzlich die Bedeutung von Wasserstoff annehmen kann,
R4a, R4b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C7-C20- Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)m-Gruppe,
m 2 bis 5,
R5a, R5b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C7-C20- Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)p-Gruppe,
p 2 bis 5,
R5c Wasserstoff,
einschließlich aller Stereoisomeren sowie deren Gemische bedeuten sowie
freie Hydroxylgruppen in R2 und R3 verethert oder verestert, freie Carbonylgruppen in A und R2 ketalisiert, in einen Enolether überführt oder reduziert sowie freie Säuregruppen in A in deren Salze mit Basen überführt sein können,
ausgenommen der Verbindungen
Es wurde ferner gefunden, daß Synthesebausteine der allgemeinen Formel A"
worin
R3 OR3a und
R3a Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG
R4a, R4b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C7-C20- Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)m-Gruppe,
m 2 bis 5,
R5a, R5b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C7-C20- Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)p-Gruppe,
p 2 bis 5,
einschließlich aller Stereoisomeren sowie deren Gemische bedeuten sowie
freie Carbonylgruppen in 1 ketalisiert sein können,
leicht durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II
R3 OR3a und
R3a Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG
R4a, R4b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C7-C20- Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)m-Gruppe,
m 2 bis 5,
R5a, R5b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C7-C20- Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)p-Gruppe,
p 2 bis 5,
einschließlich aller Stereoisomeren sowie deren Gemische bedeuten sowie
freie Carbonylgruppen in 1 ketalisiert sein können,
leicht durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II
worin
X ein Chlor- oder Bromatom ist, und der 2-Oxazolidinon-Ring entweder (4R,5S)- oder (4S,5R)-Konformation aufweist,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
X ein Chlor- oder Bromatom ist, und der 2-Oxazolidinon-Ring entweder (4R,5S)- oder (4S,5R)-Konformation aufweist,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
worin
R4a, R4b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C7-C20- Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)m-Gruppe,
m 2 bis 5,
R5a, R5b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C7-C20- Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)p-Gruppe,
p 2 bis 5,
bedeuten,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
R4a, R4b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C7-C20- Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)m-Gruppe,
m 2 bis 5,
R5a, R5b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C7-C20- Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)p-Gruppe,
p 2 bis 5,
bedeuten,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
worin
der 2-Oxazolidinon-Ring (4R,5S)- und das 3'-Kohlenstoffatom R-Konformation oder der 2-Oxazolidinon-Ring (4S,5R)- und das 3'-Kohlenstoffatom S-Konformation aufweisen,
sowie nach Schutz der 3'-Hydroxygruppe in IV mit einer Schutzgruppe PG, durch Abspaltung des Oxazolidinon-Restes und gegebenenfalls Abspaltung der Schutzgruppe PG hergestellt werden können.
der 2-Oxazolidinon-Ring (4R,5S)- und das 3'-Kohlenstoffatom R-Konformation oder der 2-Oxazolidinon-Ring (4S,5R)- und das 3'-Kohlenstoffatom S-Konformation aufweisen,
sowie nach Schutz der 3'-Hydroxygruppe in IV mit einer Schutzgruppe PG, durch Abspaltung des Oxazolidinon-Restes und gegebenenfalls Abspaltung der Schutzgruppe PG hergestellt werden können.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der
allgemeinen Formel III gelingt nach Überführung der Verbindung der allgemeinen
Formel II in ein Metallenolat durch Insertion eines Metalls oder Metallsalzes in die
Kohlenstoff-Halogen-Bindung der Verbindung der allgemeinen Formel II.
Als Metall oder Metallsalz kommen generell alle dem Fachmann bekannten Metalle
oder Metallsalze in Frage, die für eine Reformatzky-Reaktion geeignet sind (siehe
z. B. A. Fürstner, Synthesis 1989, 571-590).
Erfindungsgemäß wird vorzugsweise Chrom(II)chlorid verwendet.
Der Oxazolidon-Ring wird bei der Abspaltung aus den Verbindungen der allgemeinen
Formel IV fast quantitativ und ohne Verlust der optischen Aktivität zurückgewonnen.
Als Alkylgruppen R4a, R4b, R5a und R5b sind gerad- oder verzweigtkettige
Alkylgruppen mit 1 bis maximal 10 Kohlenstoffatomen zu betrachten, wie
beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl,
Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl.
Die Alkylgruppen R4a, R4b, R5a und R5b können perfluoriert oder substituiert sein
durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen, C1-C4-Alkoxygruppen und C6-C12-
Arylgruppen (die durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können).
Die Aralkylgruppen in R4a, R4b, R5a und R5b können im Ring bis 14 C-Atome,
bevorzugt 6 bis 10 enthalten und in der Alkylkette 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4 Atome.
Als Aralkylreste kommen beispielweise in Betracht Benzyl, Phenylethyl,
Naphthylmethyl, Naphthylethyl, Furylmethyl, Thienylethyl, Pyridylpropyl. Die Ringe
können ein- bis dreifach substituiert sein durch Halogen, OH, O-Alkyl, NH2, CO2H,
CO2-Alkyl, -NO2, -N3, -CN, C1-C20-Alkyl, C1-C20-Acyl, C1-C20-Acyloxy-Gruppen.
Als Schutzgruppe PG kommen alle, dem Fachmann als derartige Schutzgruppen
bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind hierbei silylhaltige Schutzgruppen, wie
beispielsweise der Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.-
Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-Rest.
Eine Übersicht über Schutzgruppen findet sich z. B. in ("Protective Groups in Organic
Synthesis" Theodora W. Green, John Wiley and Sons).
Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Die für das erfindungsgemäße Verfahren benötigten Verbindungen der allgemeinen
Formel II sind durch Acetylierung von (4R,5S)- bzw. (4S,5R)-4-Methyl-5-phenyl-2-
oxazolidinon mit Brom- oder Chloracetylchlorid in Gegenwart einer starken Base, wie
beispielsweise n-Butyllithium, zugänglich.
Durch die Wahl des chiralen Auxiliars wird später die Stereochemie der
Hydroxygruppe in Position 3 gesteuert.
Die für das erfindungsgemäße Verfahren benötigten Verbindungen der allgemeinen
Formeln III sind käuflich oder lassen sich einfach herstellen.
Sofern die Verbindungen der allgemeinen Formel III nicht käuflich sind, lassen sie
sich beispielsweise nach den in Abb. 1 und 2 angegebenen Methoden herstellen.
Die gemäß vorliegender Erfindung hergestellten Bausteine der allgemeinen Formel I
können analog zu beschriebenen, beispielsweise aus den auf der Seite 2 dieses
Anmeldetextes (Schinzer et al.: Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11, 1477-1482; Angew.
Chem. 1997, 109, Nr. 5, S. 543-544; Nicolaou et al.: Angew. Chem. 1997, 109, Nr.
1/2, S. 170-172; Nature, Vo. 387, 1997, S. 268-272; J. Am. Chem. Soc., Vol. 119, No.
34, 1997, S. 7960-7973; J. Am. Chem. Soc., Vol. 119, No. 34, 1997, S. 7974-7991;
Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 19, S. 2181-2187) hervorgehenden Methoden zur
Synthese von Epothilon A und B sowie von im C1-C6-Abschnitt des
Epothilongerüstes entsprechend modifizierten Epothilonderivaten verwendet werden.
Mit den Verbindungen der allgemeinen Formel A" wird somit die eingangs geforderte
Variabilität der Substituenten erreicht.
Ein großer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt auch darin, daß sich das
verwendete chirale Auxiliar (4R,5S)- bzw. (4S,5R)-4-Methyl-5-phenyl-2-oxazolidinon
nach seiner Abspaltung aus der geschützten Verbindung der allgemeinen Formel IV
einfach wiedergewinnen und erneut ohne Verlust an optischer Induktion in die
Synthese wieder einsetzen läßt.
Die auf diesen Wegen erhaltenen Bausteine, auch deren Enantiomere oder
Gemische aus diesen Enantiomeren, eignen sich für die Aldokondensation mit einem
Epothilonbaustein, der an C-7 (Epothilon-Zählweise) eine Carbonylfunktion trägt, wie
dies bei den oben genannten Totalsynthesen von Epothilon A und Epothilon B der
Fall ist.
Die Bausteine A, deren Enantiomere oder Gemische aus diesen Enantiomeren
eignen sich darüber hinaus für die Veresterung mit einem Epothilonbaustein, der an
C-15 (Epothilion-Zählweise) eine Hydroxylfunktion trägt, wie dies bei den oben
genannten Totalsynthesen von Epothilon A und B der Fall ist.
Eine Hydroxylgruppe in B-II wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden
geschützt. Als Schutzgruppe PG8 kommen die, dem Fachmann bekannten
Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für PG4 im Schritt a (A-II###A-III) genannt
wurden, in Frage.
Bevorzugt sind Silizium haltige Schutzgruppen, die unter sauren Reaktions
bedingungen oder Anwendung von Fluorid gespalten werden können, wie z. B. der
Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-,
Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-Rest.
Besonders bevorzugt ist der tert.-Butyldimethylsilyl-Rest.
Die freie Hydroxylgruppe in B-III wird nach den, dem Fachmann bekannten
Methoden in eine Abgangsgruppe LG überführt. Als Abgangsgruppe LG eignen sich
beispielsweise Halogene wie z. B. Brom oder Iod oder Alkyl- bzw. Arylsulfonate, die
aus den entsprechenden Sulfonsäurehalogeniden bzw. Sulfonsäureanhydriden nach
den, dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden.
Als Abgangsgruppe LG bevorzugt ist das Trifluormethansulfonat.
Die Verbindung B-IV wird mit dem Enolat einer Carbonylverbindung der allgemeinen
Formel B-V, worin chG2 eine einfache Alkoxygruppe oder aber eine chirale
Hilfsgruppe sein kann, nach den, dem Fachmann bekannten Methoden alkyliert. Das
Enolat wird durch Einwirkung starker Basen wie z. B. Lithiumdiisopropylamid,
Lithiumhexamethyldisilazan bei niedrigen Temperaturen hergestellt. Als chirale
Hilfsgruppe chG2-H (B-VI) eignen sich chirale, optisch rein herstellbare und wohlfeile
Alkohole wie z. B. Pulegol, 2-Phenylcyclohexanol, 2-Hydroxy-1,2,2-triphenylethanol,
8-Phenylmenthol oder optisch rein herstellbare und wohlfeile, reaktive NH-Gruppen
enthaltende Verbindungen wie z. B. Amine, Aminosäuren, Lactame oder
Oxazolidinone. Bevorzugt sind Oxazolidinone, besonders bevorzugt die
Verbindungen der Formeln B-VIa bis B-VId. Durch die Wahl des jeweiligen Antipoden
wird die absolute Stereochemie am α-Carbonylkohlenstoff der Verbindung der
allgemeinen Formel B-VII festgelegt. Auf diesem Wege lassen sich die Verbindungen
der allgemeinen Formeln B-VII bis B-XVII bzw. deren jeweilige Enantiomere ent-B-VII
bis ent-B-XVII enatiomerenrein erhalten. Wird als chG2-H (B-VI) ein achiraler Alkohol
wie z. B. Ethanol eingesetzt, so erhält man die racemischen Verbindungen rac-B-VII
bis rac-B-XVII.
Repräsentiert die Gruppe chG2 eine der unter Schritt c erwähnten chiralen
Hilfsgruppen, so wird diese durch Umesterung von B-VII in einen Alkylester der
allgemeinen Formel B-VIII wiedergewonnen. Die Umesterung erfolgt nach den, dem
Fachmann bekannten Methoden. Bevorzugt ist die Umesterung mit einfachen
Alkoholen wie z. B. Methanol oder Ethanol in Gegenwart entsprechender
Titan(IV)alkoholate.
Der Ester in B-VIII wird zum Alkohol B-IX reduziert. Als Reduktionsmittel eignen sich
die, dem Fachmann bekannten Reduktionsmittel wie z. B. Aluminiumhydride wie z. B.
Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminium-hydrid. Die Reaktion erfolgt in
einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Toluol.
Alternativ zu den Schritten d) und e) kann die Carbonylgruppe in B-VII nach den
unter Schritt e) genannten Bedingungen direkt zu den Alkoholen der allgemeinen
Formel B-IX reduziert werden. Auch hier kann die chirale Hilfskomponente chG2-H
wiedergewonnen werden.
Die freie Hydroxylgruppe in B-IX wird nach den, dem Fachmann bekannten
Methoden geschützt. Als Schutzgruppe PG9 kommen die, dem Fachmann
bekannten Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für PG4 im Schritt a (A-II###A-III)
genannt wurden, in Frage.
Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die unter sauren Reaktionsbedingungen
gespalten werden können, wie z. B. der Methoxymethyl-, Tetrahydropyranyl-,
Tetrahydrofuranyl-, Trimethylsilyl-Rest.
Besonders bevorzugt ist der Tetrahydropyranyl-Rest.
Die unter Schritt a) eingeführte Schutzgruppe PG8 wird nun nach den, dem
Fachmann bekannten Verfahren gespalten. Handelt es sich um einen Silylether, so
eignet sich für die Spaltung die Umsetzung mit Fluoriden wie beispielsweise
Tetrabutylammoniumfluorid, dem Fluorwasserstoff-Pyridin-Komplex, Kaliumfluorid
oder die Anwendung verdünnter Mineralsäuren, die Verwendung von katalytischen
Mengen Säuren wie z. B. para-Toluolsulfonsäure, para-Toluolsulfonsäure
pyridiniumsalz, Camphersulfonsäure in alkoholischen Lösungen, vorzugsweise in
Ethanol oder Isopropanol.
Die Oxidation des primären Alkohols in B-XI zum Aldehyd der allgemeinen Formel
B-XII erfolgt nach den, dem Fachmann bekannten Verfahren. Beispielsweise genannt
sei die Oxidation mit Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichromat, Chromtrioxid-
Pyridin-Komplex, die Oxidation nach Swern oder verwandter Methoden z. B. unter
Verwendung von Oxalylchlorid in Dimethylsulfoxid, die Verwendung des Dess-Martin-
Periodinans, die Verwendung von Stickstoffoxiden wie z. B. N-Methyl-morpholino-N-
oxid in Gegenwart geeigneter Katalysatoren wie z. B.
Tetrapropylammoniumperruthenat in inerten Lösungsmitteln. Bevorzugt ist die
Oxidation nach Swern sowie mit N-Methyl-morpholino-N-oxid unter Verwendung von
Tetrapropylammoniumperruthenat.
Die Umsetzung der Aldehyde B-XII zu Alkoholen der allgemeinen Formel B-XIII
erfolgt nach den, dem Fachmann bekannten Methoden mit metallorganischen
Verbindungen der allgemeinen Formel M-R5', worin M für ein Alkalimetall,
vorzugsweise Lithium oder ein zweiwertiges Metall MX, worin X ein Halogen
repräsentiert und der Rest R5' die oben genannte Bedeutung aufweist. Als
zweiwertiges Metall ist bevorzugt Magnesium und Zink, als Halogen X ist bevorzugt
Chlor, Brom und Iod.
Die Oxidation des Alkohols B-XIII zum Keton der allgemeinen Formel B-XIV erfolgt
nach den unter h) genannten Verfahren. Bevorzugt ist die Oxidation mit N-Methyl
morpholino-N-oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.
Die Hydroxylgruppe in B-XIII kann nach den unter a) genannten Verfahren mit einer
Schutzgruppe PG10 versehen werden. Bevorzugt sind Silizium haltige
Schutzgruppen, die unter sauren Reaktionsbedingungen oder Anwendung von
Fluorid gespalten werden können, wie z. B. der Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.-
Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-Rest.
Besonders bevorzugt ist der tert.-Butyldiphenylsilyl-Rest.
Die unter Schritt f) eingeführte Schutzgruppe PG9 wird nach den unter Schritt g)
beschriebenen Verfahren gespalten.
Die Oxidation des Alkohols B-XVI zum Aldehyd der allgemeinen Formel B-XVII
erfolgt nach den unter h) genannten Verfahren. Bevorzugt ist die Oxidation nach
Swern.
Alternativ können die Verbindungen der allgemeinen Formel B-XIII über den in
Schema 5 beschriebenen Weg hergestellt werden.
Ausgehend von wohlfeil erhältlichen Essigesterderivaten der allgemeinen Formel B-
XVIII, in denen R4a' und R4b' die oben genannten Bedeutungen haben, wird das
Esterenolat durch Einwirkung starker Basen wie z. B. Lithiumdiisopropylamid,
Lithiumhexamethyldisilazan bei niedrigen Temperaturen hergestellt und mit 3-
Halogen-1-propin, vorzugsweise 3-Brom-1-propin zu Verbindungen der allgeminen
Formel B-XIX umgesetzt.
Die Reduktion des Esters B-XIX zum Akohol B-XX erfolgt nach den unter Schritt e)
beschriebenen Methoden, vorzugsweise unter Verwendung von Diisobutylaluminium
hydrid.
Die Hydroxylgruppe in B-XX kann nach den unter a) genannten Bedindungen mit
einer Schutzgruppe PG11 versehen werden. Bevorzugt sind Silizium haltige
Schutzgruppen, die unter sauren Reaktionsbedingungen oder Anwendung von
Fluorid gespalten werden können, wie z. B. der Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.-
Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-Rest.
Besonders bevorzugt ist der tert.-Butyldimethylsilyl-Rest.
Das Acetylen B-XXI kann nach den, dem Fachmann bekannten Verfahren
deprotoniert und das erhaltene Acetylid mit Carbonylverbindungen der allgemeinen
Formel B-XXII, in der R5' die oben genannte Bedeutung hat, zu einem Alkohol der
allgemeinen Formel XIII umgesetzt werden. Zur Deprotonierung eignen sich
Alkylalkaliverbindungen wie z. B. Buthyllithium oder andere starke Basen wie z. B.
Alkalihexamethyldisilazane oder Lithiumdiisopropylamid. Bevorzugt wird n-
Buthyllithium.
Auf dem in Schema 5 beschriebenen Weg werden zunächst die racemischen
Verbindungen rac-B-XIII erhalten. Optional bieten die durchlaufenen Stufen rac-B-XIX
bzw. rac-B-XX gemäß Schema 6 die Möglichkeit zur chemischen
Racematspaltung und somit auch einen Zugang zu den enantiomerenreinen
Verbindungen B-XX bzw. ent-B-XX, sofern R4a' nicht identisch ist mit R4b'.
Die racemische Verbindung rac-B-XIX läßt sich mit einem chiralen, optisch rein
erhältlichen Alkohol chG3-OH nach den, dem Fachmann bekannten Methoden,
bespielsweise dem unter Schritt d) genannten Verfahren zu einem Gemisch der
diastereomeren Ester B-XIXa umestern und mit einfachen chromatographischen
Methoden trennen. Als chirale Alkohole kommen beispielsweise Pulegol, 2-
Phenylcyclohexanol, 2-Hydroxy-1,2,2-triphenylethanol, 8-Phenylmenthol in Betracht.
Die diastereomereinreinen Ester B-XIXa lassen sich jeweils nach dem unter Schritt e
beschriebenen Verfahren zu den Alkoholen B-XX bzw. ent-B-XX reduzieren, wobei
die unter Schritt s beschriebene Hilfskomponente chG3-OH wiedergewonnen werden
kann.
Die racemische Verbindung rac-B-XX läßt sich mit einer chiralen, optisch rein
erhältlichen Säure chG4-CO2H, deren Ester, Anhydrid oder Säurehalogenid nach
den, dem Fachmann bekannten Methoden zu einem Gemisch der diastereomeren
Ester XXa umsetzen und mit einfachen chromatographischen Methoden trennen. Als
chirale Säuren kommen beispielsweise Äpfelsäure, Weinsäure bzw. deren Derivate
in Betracht.
Die diastereomereinreinen Ester B-XXa lassen sich jeweils nach dem unter Schritt e
beschriebenen Verfahren zu den Alkoholen B-XX bzw. ent-B-XX reduzieren, oder
nach den, dem Fachmann bekannten Methoden verseifen, wobei im letztgenannten
Fall die unter Schritt u beschriebene Hilfskomponente chG4-CO2H wiedergewonnen
werden kann.
Es ist bekannt, daß die Verbindung der Formel
(TBDMS steht für einen tert.-Butyldimethylsilylrest) zur Synthese des C13-C16-Fragments
(Epothilon-Zählweise) von Epothilon A verwendet werden kann (Schinzer et. al. Chem. Eur.
J. 1996, 2, No. 11, 1477-1482). Die von Schinzer et al. beschriebene Synthese führt die
benötigte Chiralität über eine kinetische Racematspaltung nach Sharpless ein. Eine
notwendige chromatographische Trennung, ein ungenügender Enantiomerenüberschuß (80%ee)
und eine geringe Gesamtausbeute disqualifizieren diesen Weg für eine industrielle
Synthese, die hohe Ausbeuten und hohe optische Reinheit der Syntheseprodukte erfordert.
Es ist weiterhin bekannt, daß der oben genannte Synthesebaustein mit dem Phosphonat der
Formel
durch Wittig-Reaktion in eine Verbindung der Formel
überführt werden kann, die dann zur Einführung des C13-C20-Fragments für die
Epothilonsynthese genutzt werden kann.
Teilfragmente der Formel C können aus wohlfeiler, preiswert erhältlicher Äpfelsäure
in effizienter Weise mit hoher optischer Reinheit (< 99,5%ee) hergestellt werden.
Die Synthese wird im folgenden Schema 7 am Beispiel der L-(-)-Äpfelsäure (C-I)
beschrieben. Ausgehend von D(+)-Äpfelsäure (ent-C-I) erhält man die
entsprechenden enantiomeren Verbindungen (ent-C-II bis ent-C-XI) und ausgehend
von racemischer Äpfelsäure (rac-C-I) die entsprechenden racemischen
Verbindungen (rac-C-II bis rac-C-XI).
L-(-)-Äpfelsäure wird nach einem literaturbekannten Verfahren (Liebigs Ann. Chem.
1993, 1273-1278) in das Hydroxylacton C-II überführt.
Die freie Hydroxygruppe in Verbindung C-II wird nach den, dem Fachmann
bekannten Methoden geschützt. Als Schutzgruppe PG12 kommen die, dem
Fachmann bekannten Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für PG4 im Schritt a
(A-II###A-III) genannt wurden, in Frage.
Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die unter Einwirkung von Fluorid gespalten
werden können, aber unter schwach sauren Reaktionsbedingungen stabil sind, wie
z. B. der tert.-Butyldiphenylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, oder Triisopropylsilyl-Rest.
Besonders bevorzugt sind der tert.-Butyldiphenylsilyl- und der tert.-Butyldimethylsilyl-
Rest.
Das Lacton C-III wird zum Lactol C-IV nach den dem Fachmann bekannten
Methoden reduziert. Als Reduktionsmittel eignen sich in ihrer Reaktivität modifizierte
Aluminiumhydride wie z. B. Diisobutylaluminium-hydrid. Die Reaktion erfolgt in einem
inerten Lösungsmittel wie z. B. Toluol, vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen (-20
bis -100°C).
Die Umsetzung des Lactols C-IV zu Verbindungen der Formel C-V erfolgt mit
metallorganischen Verbindungen der allgemeinen Formel M-R8' worin M für ein
Alkalimetall, vorzugsweise Lithium oder ein zweiwertiges Metall MX steht, worin X ein
Halogen repräsentiert und R8' die oben genannten Bedeutungen aufweist. Als
zweiwertiges Metall ist bevorzugt Magnesium und Zink, als Halogen X ist bevorzugt
Chlor, Brom und Iod.
Die primäre Hydroxylgruppe in Verbindung C-V wird nach den, dem Fachmann
bekannten Methoden selektiv gegenüber der sekundären Hydroxylgruppe geschützt.
Die sekundäre Hydroxygruppe wird gegebenenfalls anschließend ebenfalls nach
bekannten, dem Fachmann geläufigen Methoden geschützt.
Als Schutzgruppen PG13 und PGVI'' kommen die, dem Fachmann bekannten
Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für PG4 im Schritt a (A-II###A-III) genannt
wurden, in Frage.
Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die unter schwach sauren
Reaktionsbedingungen selektiv in Gegenwart der Schutzgruppe PG10, die aus dem
Baustein A in die Synthese der Verbindung der allgemeinen Formel I eingebracht
wird, gespalten werden können, wie z. B. der Trimethylsilyl-, Triethylsilyl, -tert.-
Butyldimethylsilyl-Rest.
Besonders bevorzugt ist der tert.-Butyldimethylsilyl-Rest.
Die Oxidation des sekundären Alkohols in C-VI zum Keton C-VII erfolgt nach den,
dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise genannt sei die Oxidation mit
Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichromat, Chromtrioxid-Pyridin-Komplex, die
Oxidation nach Swern oder verwandter Methoden z. B. unter Verwendung von
Oxalylchlorid in Dimethylsulfoxid, die Verwendung des Dess-Martin-Periodinans, die
Verwendung von Stickstoffoxiden wie z. B. N-Methyl-morpholino-N-oxid in Gegenwart
geeigneter Katalysatoren wie z. B. Tetrapropylammoniumperruthenat in inerten
Lösungsmitteln. Bevorzugt ist die Oxidation nach Swern.
Für Verbindungen in denen U gleich CR10'R11' ist, wird diese Gruppierung nach den
dem Fachmann bekannten Verfahren etabliert. Hierzu eignen sich Methoden wie z. B.
die Wittig- oder Wittig/Horner-Reaktion, die Addition einer metallorganischen
Verbindung MCHR10'R11' unter Abspaltung von Wasser. Bevorzugt ist die Wittig-
und Willig/Horner-Reaktion unter Verwendung von Phosphoniumhalogeniden des
Typs CR10'R11'P(Ph)3+Hal- oder Phosphonaten des Typs CR10'R11'P(O)(OAlkyl)2
mit Ph gleich Phenyl, R10', R11' und Halogen in den bereits genannten Bedeutungen
mit starken Basen wie z. B. n-Butyllithium, Kalium-tert.-butanolat, Natriumethanolat,
Natriumhexamethyldisilazan; als Base bevorzugt ist n-Butyllithium.
Für Verbindungen, in denen U zwei Alkoxygruppen OR23 oder eine C2-C10-Alkylen-
α,ω-dioxygruppe darstellt, wird das Keton nach den dem Fachmann bekannten
Methoden beispielsweise unter Verwendung eines Alkohols HOR23 oder eines C2-
C10-Alkylen-α,ω-diols unter Säurekatalyse ketalisiert.
Die unter e eingeführte Schutzgruppe PG13 wird nun nach den dem Fachmann
bekannten Verfahren selektiv in Gegenwart von PG12 gespalten. Handelt es sich um
eine sauer abspaltbare Schutzgruppe so erfolgt die Spaltung bevorzugt unter
schwach sauren Bedindungen, wie z. B. durch Umsetzung mit verdünnten
organischen Säuren in inerten Lösungsmittel. Bevorzugt ist Essigsäure.
Gegebenenfalls wird die freie primäre Hydroxylgruppe nach den dem Fachmann
bekannten Verfahren in ein Halogenid überführt. Bevorzugte Halogenide sind Chlor,
besonders aber Brom und Iod. Die Substitution der Hydroxylgruppe gegen ein Brom
kann z. B. mittels Triphenylphosphin/Tetrabrommethan aber auch nach jedem
anderen dem Fachmann bekannten Verfahren erfolgen. Die Etablierung eines
bodatoms kann aus dem Bromid durch Substitution z. B. nach Finkelstein mit
Natriumiodid in Aceton erfolgen. Auch die direkte Überführung der Hydroxylgruppe in
das Iodid ist möglich, z. B. unter Verwendung von elementarem Iod, Imidazol und
Triphenylphosphin in Dichlormethan.
Soll U letztendlich für H/OR9 mit R9 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms
stehen, wird die Umwandlung der primären Hydroxygruppe in ein Halogenatom auf
der Stufe der Verbindung C-VI' nach selektiver Entschützung der primären
Hydroxygruppe vorgenommen.
Soll die Verknüpfung der C13-C16-Einheit mit der Position 12 des Epothilonrestes
bzw. von Epothilonbruchstücken, z. B. einer C7-C12-Einheit durch Wittigreaktion
erfolgen, wie z. B. in Nature Vol. 387, 268-272 (1997) beschrieben, so werden
ausgehend von den Halogeniden C-X nach den dem Fachmann bekannten
Verfahren die Triphenyl-phosphonium-halogenide (R21 = P(Ph)3 +Hal-), Alkyl- bzw.
Arylphoshonate (R21 = P(O)(OQ)2) oder Phosphinoxide (R21 = P(O)Ph2) des Typs
C-XI hergestellt. Ph bedeutet dabei Phenyl; Hal steht für F, Cl, Br oder I und Q ist ein
C1-C10-Alkyl- oder Phenylrest.
Zur Darstellung der Phosphoniumsalze eignet sich z. B. die Umsetzung der
entsprechenden Halogenide mit Triphenylphosphin in Lösungsmitteln wie Toluol oder
Benzol.
Die Darstellung der Phosphonate kann z. B. durch Reaktion der Halogenide C-X mit
einem metallierten Dialkylphosphit erfolgen. Die Metallierung erfolgt üblicherweise
mit starken Basen wie z. B. Butyllithium.
Die Darstellung der Phosphinoxide kann z. B. durch Umsetzung der Halogenide C-X
mit metalliertem Diphenylphosphin und anschließender Oxidation erfolgen. Für die
Metallierung eignen sich ebenfalls starke Basen wie Butyllithium. Die anschließende
Oxidation zum Phosphinoxid kann dann z. B. mit verdünnter wäßriger
Wasserstoffperoxid-Lösung erfolgen.
Es wurde gefunden, daß Verbindungen der Formel C' aus wohlfeiler, preiswert erhältlicher,
enantiomerenreiner Äpfelsäure überaschenderweise in effizienter Weise mit hoher optischer
Reinheit (< 99,5%ee) hergestellt werden können, obwohl prinzipiell bei dem beschriebenen
erfindungsgemäßen Verfahren die Möglichkeit zur vollständigen oder teilweisen
Racemisierung bestehen würde.
Wie eingangs erwähnt, liefert das bekannte Verfahren diejenigen Verbindungen, worin R1
eine Methylgruppe, R2 ein tert.-Butyldimethylsilyl- oder Benzylrest, R3 ein O-tert.-
Butyldimethylsilylrest und X ein Sauerstoffatom oder ein (2-Methylthiazol-4-yl)methylen-rest
ist, nur in einer optischen Reinheit von ca. 80%ee.
Außerdem sind die chemischen Ausbeuten des erfindungsgemäßen Verfahrens wesentlich
höher als die bei den von Schinzer et al. beschriebenen Verfahren angegebenen Ausbeuten.
Beispielsweise ist die Ausbeute an nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestelltem
(3S')-5-[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-3-[[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]-2-
pentanon ausgehend von L-(-)-Äpfelsäure mit 26,5% fast doppelt so hoch wie die von
Schinzer et al. bei der Herstellung von (3S)-3-Benzyloxy-5-[[dimethyl(1,1-
dimethylethyl)silyl]oxy]-2-pentanon (14,35%; Chem. Eur. 3. 1996, 2, No. 11, 1477-1482)
angegebenen bzw. bei der Herstellung von (3S)-3-[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-5-
[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-2-pentanon (20; 58%; Angew. Chem. 1997, 109, Nr.
5, 543-544) erzielten Ausbeute.
Dieser Vergleich beruht auf den in den genannten Literaturstellen angegebenen Ausbeuten,
wobei - wie schon vorstehend erwähnt - zu berücksichtigen ist, daß die nach den bekannten
Verfahren erhaltenen Verbindungen nicht enantiomerenrein anfallen, so daß die tatsächliche
Ausbeute der betreffenden enantiomerenreinen Verbindung niedriger liegt und zur
Gewinnung einer enantiomerenreinen Verbindung ein weiterer Reinigungsschritt auf dieser
oder einer späteren Verfahrenstufe nötig wird.
Darüber hinaus ermöglicht das erfindungsgemäße Verfahren eine sehr breite Variation der
Substituenten in diesem C13-C16-Baustein.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der
allgemeinen Formel C', welches dadurch gekennzeichnet ist, daß
L-(-)-Äpfelsäure, D(+)-Äpfelsäure oder racemische Äpfelsäure als Ausgangsprodukt
verwendet wird.
Bevorzugt wird optisch reine D-(+)- oder L-(-)-Äpfelsäure verwendet.
Die Erfindung betrifft auch die in dem Verfahren auftretenden Zwischenverbindungen der
allgemeinen Formel V, VI und VI' (nachstehend zusammengefaßt als VI")
worin
R1, PG1 und R5 die in der allgemeinen Formel C' angegebene Bedeutung haben und PG2+H für ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe PG2 stehen.
R1, PG1 und R5 die in der allgemeinen Formel C' angegebene Bedeutung haben und PG2+H für ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe PG2 stehen.
Diese Verbindungen werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß an eine Verbindung
der allgemeinen Formel IV
worin
PG1 die in der allgemeinen Formel C angegebene Bedeutung hat, unter Öffnung des Lactolringes eine Organometallverbindung der allgemeinen Formel
PG1 die in der allgemeinen Formel C angegebene Bedeutung hat, unter Öffnung des Lactolringes eine Organometallverbindung der allgemeinen Formel
R1Y
worin R1 die in der allgemeinen Formel C' angegebene Bedeutung hat, und
Y für ein Alkalimetallatom oder MZ steht, wobei M ein zweiwertiges Metall atom und Z ein Halogenatom ist,
addiert wird.
Y für ein Alkalimetallatom oder MZ steht, wobei M ein zweiwertiges Metall atom und Z ein Halogenatom ist,
addiert wird.
Als Alkaliatom ist Lithium bevorzugt.
Im Falle von MZ ist für das zweiwertige Metallatom Magnesium und Zink bevorzugt; als
Halogenatom kommt in erster Linie Chlor, Brom und Jod in Betracht.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem die neuen C13-C16-Epothilon-Bausteine der
allgemeinen Formel C
worin
R1 Wasserstoff, C1-C20-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, die alle substituiert sein können,
R2 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG1,
R3 eine Hydroxygruppe, Halogen, eine geschützte Hydroxygruppe OPG2, ein Phosphoniumhalogenidrest PPh3 +Hal- (Ph = Phenyl; Hal = F, Cl, Br, I), ein Phosphonatrest P(O)(OQ)2 (Q = C1-C10-Alkyl oder Phenyl) oder ein Phosphinoxidrest P(O)Ph2 (Ph = Phenyl),
X ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR4, eine C2-C10-Alkylen-α,ω dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, H/OR5 oder eine Gruppierung CR6R7,
wobei
R4 für einen C1-C20-Alkylrest,
R5 für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG3,
R6, R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen C1-C20- Alkyl-, Aryl-, C7-C20-Aralkylrest oder R6 und R7 zusammen mit dem Methylenkohlenstoffatom gemeinsam für einen 5- bis 7- gliedrigen carbocyclischen Ring
stehen,
bedeuten,
wobei nicht gleichzeitig
R1 eine Methylgruppe, R2 ein tert.-Butyldimethylsilyl- oder Benzykest, R3 ein O-tert.-Butyldimethylsilylrest und X ein (2-Methylthiazol-4-yl)methylen-rest oder
R1 eine Methylgruppe, R2 ein tert.-Butyldimethylsilylrest, R3 ein Triphenylphosphoniumiodidrest und X ein (2-Methylthiazol-4-yl)methylen-rest sein können.
R1 Wasserstoff, C1-C20-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, die alle substituiert sein können,
R2 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG1,
R3 eine Hydroxygruppe, Halogen, eine geschützte Hydroxygruppe OPG2, ein Phosphoniumhalogenidrest PPh3 +Hal- (Ph = Phenyl; Hal = F, Cl, Br, I), ein Phosphonatrest P(O)(OQ)2 (Q = C1-C10-Alkyl oder Phenyl) oder ein Phosphinoxidrest P(O)Ph2 (Ph = Phenyl),
X ein Sauerstoffatom, zwei Alkoxygruppen OR4, eine C2-C10-Alkylen-α,ω dioxygruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, H/OR5 oder eine Gruppierung CR6R7,
wobei
R4 für einen C1-C20-Alkylrest,
R5 für Wasserstoff oder eine Schutzgruppe PG3,
R6, R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen C1-C20- Alkyl-, Aryl-, C7-C20-Aralkylrest oder R6 und R7 zusammen mit dem Methylenkohlenstoffatom gemeinsam für einen 5- bis 7- gliedrigen carbocyclischen Ring
stehen,
bedeuten,
wobei nicht gleichzeitig
R1 eine Methylgruppe, R2 ein tert.-Butyldimethylsilyl- oder Benzykest, R3 ein O-tert.-Butyldimethylsilylrest und X ein (2-Methylthiazol-4-yl)methylen-rest oder
R1 eine Methylgruppe, R2 ein tert.-Butyldimethylsilylrest, R3 ein Triphenylphosphoniumiodidrest und X ein (2-Methylthiazol-4-yl)methylen-rest sein können.
Durch den ersten Disclaimer werden diejenigen Verbindungen ausgenommen, die bereits von
Schinzer et al. nach einem anderen, als dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wurden
(Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11, 1477-1482 und Angew. Chem. 1997, 109, Nr. S. 543-544).
Der zweite Disclaimer berücksichtigt das von K.C. Nicolaou et al. in Nature, Vol. 387, 1997,
268-272, erwähnte (5E,3S)-[3-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-4-methyl-5-(2-
methylthiazol-4-yl)-pent-4-en-1-yl]-triphenylphosphoniumiodid.
Für die nähere Erklärung der in den Verbindungen der allgemeinen Formel C vorkommenden
Substituenten R1, R4, R6, R7, PG1, PG2 und PG3 gelten die vorstehend für die Substituenten
der allgemeinen Formel C' gemachten Ausführungen.
Erfindungsgemäß sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel C bevorzugt, worin
R1 für ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkylrest, einen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Resten, ausgewählt aus der Gruppe der Substituenten Halogen, freie Hydroxygruppe oder geschützte Hydroxygruppe OPG4, C1-C4-Alkyl, Azido, Nitro, Nitril und Amino (NH2), substituierten Phenylrest steht, und/oder
X für ein Sauerstoffatom steht, und/oder
der für R6 und/oder R7 stehende Arylrest für einen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Resten, ausgewählt aus der Gruppe der Substituenten Halogen, freie Hydroxygruppe oder geschützte Hydroxygruppe OPG5, CO2H, CO2-Alkyl, C1-C4-Alkyl, Azido, Nitro, Nitril, Amino (NH2), substituierten Phenylrest oder für einen gegebenenfalls mit 1 bis 2 C1-C4-Alkylresten substituierten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylrest,
insbesondere für einen aus der Gruppe 2-, 3-Furanyl-, 2-, 3-, 4-Pyridinyl-, 2-, 4-, 5-Thiazolyl-, 2-, 4- und 5-Imidazolylrest, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 C1-C4-Alkylreste substituiert ist, ausgewählten Substituenten steht und/oder
PG1, PG2 und PG3 aus der Gruppe der Substituenten Methoxymethyl-, Methoxyethyl, Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.- Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-, Benzyl-, para-Nitrobenzyl-, para-Methoxybenzyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- und Benzoylrest ausgewählt sind,
insbesondere PG1 ein tert.-Butyldiphenylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, oder Triisopropylsilyl- und
insbesondere PG2 ein tert.-Butyldimethylsilyl-, Acetyl, Benzoyl-, Benzyl-, Tetrahydropyranyl-Rest ist.
R1 für ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkylrest, einen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Resten, ausgewählt aus der Gruppe der Substituenten Halogen, freie Hydroxygruppe oder geschützte Hydroxygruppe OPG4, C1-C4-Alkyl, Azido, Nitro, Nitril und Amino (NH2), substituierten Phenylrest steht, und/oder
X für ein Sauerstoffatom steht, und/oder
der für R6 und/oder R7 stehende Arylrest für einen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Resten, ausgewählt aus der Gruppe der Substituenten Halogen, freie Hydroxygruppe oder geschützte Hydroxygruppe OPG5, CO2H, CO2-Alkyl, C1-C4-Alkyl, Azido, Nitro, Nitril, Amino (NH2), substituierten Phenylrest oder für einen gegebenenfalls mit 1 bis 2 C1-C4-Alkylresten substituierten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylrest,
insbesondere für einen aus der Gruppe 2-, 3-Furanyl-, 2-, 3-, 4-Pyridinyl-, 2-, 4-, 5-Thiazolyl-, 2-, 4- und 5-Imidazolylrest, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 C1-C4-Alkylreste substituiert ist, ausgewählten Substituenten steht und/oder
PG1, PG2 und PG3 aus der Gruppe der Substituenten Methoxymethyl-, Methoxyethyl, Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.- Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-, Benzyl-, para-Nitrobenzyl-, para-Methoxybenzyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- und Benzoylrest ausgewählt sind,
insbesondere PG1 ein tert.-Butyldiphenylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, oder Triisopropylsilyl- und
insbesondere PG2 ein tert.-Butyldimethylsilyl-, Acetyl, Benzoyl-, Benzyl-, Tetrahydropyranyl-Rest ist.
Als Schutzgruppen PG4 und PG5 kommen alle schon vorstehend für PG1, PG2 und PG3
angegebenen Schutzgruppen in Frage.
Hierzu eignen sich die ebenfalls in DE 197 51 200.3 sowie der PCT/EP98/05064
beschriebenen Verfahren.
worin R1a', R1b', R2a', R2b', R3, R4a, R4b, R5, R13, R14, D, E, V und Z die bereits
genannten Bedeutungen haben und PG14 ein Wasserstoffatom oder eine
Schutzgruppe PG darstellt, werden aus den zuvor beschriebenen Fragmenten A und
B nach dem in Schema 8 gezeigten Verfahren erhalten.
Die Verbindung B, worin W die Bedeutung eines Sauerstoffatomes hat und eventuell
vorhandene zusätzliche Carbonylgruppen geschützt sind, wird mit dem Enolat einer
Carbonylverbindung der allgemeinen Formel A alkyliert. Das Enolat wird durch
Einwirkung starker Basen wie z. B. Lithiumdiisopropylamid,
Lithiumhexamethyldisilazan bei niedrigen Temperaturen hergestellt.
worin R1a', R1b', R2a', R2b', R3, R4a, R4b, R5, R6, R7, R8, R13, R14, D, E, U und
Z die bereits genannten Bedeutungen haben, werden aus den zuvor beschriebenen
Fragmenten AB und C nach dem in Schema 9 gezeigten Verfahren erhalten.
Die Verbindung C, in der R21 die Bedeutung eines Wittigsalzes hat und eventuell
vorhandene zusätzliche Carbonylgruppen geschützt sind, wird durch eine geeignete
Base wie z. B. n-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Kalium-tert.butanolat, Natrium-
oder Lithium-hexamethyldisilazid deprotoniert und mit einer Verbindung AB, worin V
die Bedeutung eines Sauerstoffatomes hat, umgesetzt.
Die Verbindungen ABC, in denen R13 eine Carbonsäure CO2H und R20 ein
Wasserstoffatom darstellt, setzt man nach den, dem Fachmann bekannten Methoden
für die Bildung großer Macrolide zu Verbindungen der Formel I, in denen Y die
Bedeutung eines Sauerstoffatomes besitzt, um. Bevorzugt wird die in "Reagents for
Organic Synthesis, Vol. 16, p 353" beschriebene Methode unter Verwendung von
2,4,6-Trichlorbenzoesäurechlorid und geeigneten Basen wie z. B. Triethylamin, 4-
Dimethylaminopyridin, Natriumhydrid.
Die Verbindungen ABC, in denen R13 eine Gruppe CH2OH und R20 ein
Wasserstoffatom darstellt, lassen sich vorzugsweise unter Verwendung von
Triphenylphosphin und Azodiestern wie beispielsweise Azodicarbonsäurediethylester
zu Verbindungen der Formel I, in denen Y die Bedeutung zweier Wasserstoffatome
hat, umsetzen.
Die Verbindungen ABC, in denen R13 eine Gruppe CH2OSO2 Alkyl oder
CH2OSO2Aryl oder CH2OSO2Aralkyl und R20 ein Wasserstoffatom darstellt, lassen
sich nach Deprotonierung mit geeigneten Basen wie beispielsweise Natriumhydrid, n-
Buthyllithium, 4-Dimethylaminopyridin, Hünig-Base, Alkylihexamethyldisilazanen zu
Verbindungen der Formel I, in denen Y die Bedeutung zweier Wasserstoffatome hat,
zyklisieren.
Die flexible Funktionalisierung der beschriebenen Bausteine A, B und C
gewährleistet auch eine von dem oben beschriebenen Verfahren abweichende
Verknüpfungsreihenfolge, die zu den Bausteinen ABC führt. Diese Verfahren sind in
der folgenden Tabelle zusammengestellt:
Nach diesen Verfahren lassen sich die Bausteine A, B und C, wie in Schema 10
angegeben, verknüpfen:
Freie Hydroxylgruppen in I, A, B, C, AB, ABC können durch Veretherung oder
Veresterung, freie Carbonylgruppen durch Ketalisierung, Enoletherbildung oder
Reduktion weiter funktionell abgewandelt sein.
Die Erfindung betrifft alle Stereoisomeren dieser Verbindungen und auch deren
Gemische.
Die neuen Verbindungen der Formel I sind wertvolle Pharmaka. Sie interagieren mit
Tubulin, indem sie gebildete Mikrotubuli stabilisieren und sind somit in der Lage, die
Zellteilung phasenspezifisch zu beeinflussen. Dies betrifft vor allem schnell
wachsende, neoplastische Zellen, deren Wachstum durch interzelluläre
Regelmechnismen weitgehend unbeeinflußt ist. Wirkstoffe dieser Art sind prinzipiell
geeignet zur Behandlung maligner Tumoren. Als Anwendungsbereich seien
beispielweise genannt die Therapie von Ovarial-, Magen-, Colon-, Adeno-, Brust-,
Lungen-, Kopf und Nacken-Karzinomen, dem malignen Melanom, der akuten
lymphozytären und myelocytären Leukämie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
eignen sich aufgrund ihrer Eigenschaften prinzipiell zur Anti-Angiogenese-Therapie
sowie zur Behandlung chronischer entzündlicher Erkrankungen wie beispielsweise
der Psoriasis oder der Arthritis. Zur Vermeidung unkontrollierter Zellwucherungen an
sowie der besseren Verträglichkeit von medizinischen Implantaten lassen sie sich
prinzipiell in die hierfür verwendeten polymeren Materialien auf- bzw. einbringen. Die
erfindungsgemäßen Verbindungen können alleine oder zur Erzielung additiver oder
synergistischer Wirkungen in Kombination mit weiteren in der Tumortherapie
anwendbaren Prinzipien und Substanzklassen verwendet werden.
Als Beispiele seien genannt die Kombination mit
- - Platinkomplexen wie z. B. Cisplatin, Carboplatin,
- - interkalierenden Substanzen z. B. aus der Klasse der Anthracycline wie z. B. Doxorubicin oder aus der Klasse der Antrapyrazole wie z. B. CI-941,
- - mit Tubulin interagierenden Substanzen z. B. aus der Klasse der Vinka- Alkaloide wie z. B. Vincristin, Vinblastin oder aus der Klasse der Taxane wie z 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019907480 00004 99880. B. Taxol, Taxotere oder aus der Klasse der Makrolide wie z. B. Rhizoxin oder andere Verbindungen wie z. B. Colchicin, Combretastatin A-4,
- - DNA Topoisomeraseinhibitoren wie z. B. Camptothecin, Etoposid, Topotecan, Teniposid,
- - Folat- oder Pyrimidin-Antimetaboliten wie z. B. Lometrexol, Gemcitubin,
- - DNA alkylierenden Verbindungen wie z. B. Adozelesin, Dystamycin A,
- - Inhibitoren von Wachstumsfaktoren (z. B. von PDGF, EGF, TGFb, EGF) wie z. B. Somatostatin, Suramin, Bombesin-Antagonisten,
- - Inhibitoren der Protein Tyrosin Kinase oder der Protein Kinasen A oder C wie z. B. Erbstatin, Genistein, Staurosporin, Ilmofosin, 8-CI-cAMP,
- - Antihormonen aus der Klasse der Antigestagene wie z. B. Mifepriston, Onapriston oder aus der Klasse der Antiöstrogene wie z. B. Tamoxifen oder aus der Klasse der Antiandrogene wie z. B. Cyproteronacetat,
- - Metastasen inhibierenden Verbindungen z. B. aus der Klasse der Eicosanoide wie z. B. PGI2, PGE1, 6-Oxo-PGE1 sowie deren stabiler Derivate (z. B. Iloprost, Cicaprost, Misoprostol),
- - Inhibitoren onkogener RAS-Proteine, welche die mitotische Signaltransduktion beeinflussen wie beispielsweise Inhibitoren der Farnesyl-Protein-Transferase,
- - natürlichen oder künstlich erzeugten Antikörpern, die gegen Faktoren bzw. deren Rezeptoren, die das Tumorwachstum fördern, gerichtet sind wie beispielsweise der erbB2-Antikörper.
Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel auf Basis der pharmazeutisch verträglichen,
d. h. in den verwendeten Dosen nicht toxischen Verbindungen der allgemeinen
Formel I, gegebenenfalls zusammen mit den üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden
der Galenik zu pharmazeutischen Präparaten für die enterale, percutane, parenterale
oder lokale Applikation verarbeitet werden. Sie können in Form von Tabletten,
Dragees, Gelkapseln, Granulaten, Suppositorien, Implantaten, injizierbaren sterilen
wäßrigen oder öligen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, Salben, Cremes
und Gelen verabreicht werden.
Der oder die Wirkstoffe können dabei mit den in der Galenik üblichen Hilfsstoffen wie
z. B. Gummiarabikum, Talk, Stärke, Mannit, Methylcellulose, Laktose, Tensiden wie
Tweeris oder Myrj, Magnesiumstearat, wäßrigen oder nicht wäßrigen Trägern,
Paraffinderivaten, Netz-, Dispergier-, Emulgier-, Konservierungsmitteln und
Aromastoffen zur Geschmackskorrektur (z. B. etherischen Ölen) gemischt werden.
Die Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als
Wirkstoff zumindest eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten. Eine Dosiseinheit
enthält etwa 0,1-100 mg Wirkstoff(e). Die Dosierung der erfindungsgemäßen
Verbindungen liegt beim Menschen bei etwa 0,1-1000 mg pro Tag.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung, ohne sie
darauf einschränken zu wollen.
Bei der Numerierung der Beispiele für die jeweiligen Ausgangsverbindungen und bei
der Numerierung der Beispiele für die erfindungsgemäßen Verbindungen wird jeweils
mit einem Beispiel 1 begonnen:
Die Lösung von 74,1 g (569 mmol) D-(-)-Pantolacton in 1 l wasserfreiem
Dichlormethan versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 102
ml 3,4-Dihydro-2H-pyran, 2 g p-Toluolsulfonsäure-Pyridiniumsalz und rührt 16
Stunden bei 23°C. Man gießt in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung,
trennt die organische Phase ab und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration und
Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an ca. 5 kg feinem
Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 119,6 g
(558 mmol, 98%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,13 (3H), 1,22 (3H), 1,46-1,91 (6H), 3,50-3,61 (1H), 3,86 (1H), 3,92 (1H), 4,01 (1H), 4,16 (1H), 5,16 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,13 (3H), 1,22 (3H), 1,46-1,91 (6H), 3,50-3,61 (1H), 3,86 (1H), 3,92 (1H), 4,01 (1H), 4,16 (1H), 5,16 (1H) ppm.
Die Lösung von 117,5 g (548 mmol) der nach Beispiel 1 dargestellten Verbindung in
2,4 l wasserfreiem Toluol kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon
auf -70°C, versetzt innerhalb 1 Stunde mit 540 ml einer 1,2 molaren Lösung von
Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol und rührt noch 3 Stunden bei -70°C. Man läßt
auf -20°C erwärmen, versetzt mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, Wasser und
trennt die ausgefallenen Aluminiumsalze durch Filtration über Celite ab. Das Filtrat
wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über
Magnesiumsulfat getrocknet. Isoliert werden nach Filtration und Lösungsmittelabzug
111,4 g (515 mmol, 94%) der Titelverbindung als farbloses Öl, das man ohne
Reinigung weiter umsetzt.
IR (CHCl3): 3480, 3013, 2950, 2874, 1262, 1133, 1074, 1026 und 808 cm-1.
IR (CHCl3): 3480, 3013, 2950, 2874, 1262, 1133, 1074, 1026 und 808 cm-1.
Die Aufschlämmung von 295 g Methyltriphenylphosphoniumbromid in 2,5 l
wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem
Argon bei -60°C mit 313 ml einer 2,4 molaren Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan,
läßt auf 23°C erwärmen, eine Stunde nachrühren und kühlt auf 0°C. Man versetzt mit
der Lösung von 66,2 g (306 mmol) der nach Beispiel 2 dargestellten Verbindung in
250 ml Tetrahydrofuran, läßt auf 23°C erwärmen und 18 Stunden rühren. Man gießt
in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit
Dichlormethan und trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat.
Nach Filtration und Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an
ca. 5 l feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat.
Isoliert werden 36,5 g (170 mmol, 56%) des unpolaren, 14,4 g (67,3 mmol, 22%) des
polaren THP-Isomeren der Titelverbindung, sowie 7,2 g (33,3 mmol; 11%) des
Ausgangsmaterials jeweils als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3), unpolares Isomer: δ = 0,78 (3H), 0,92 (3H), 1,41-1,58 (4H), 1,63- 1,87 (2H), 3,18 (1H), 3,41 (1H), 3,48 (1H), 3,68 (1H), 3,94 (1H), 4,00 (1H), 4,43 (1H), 5,19 (1H), 5,27 (1H), 5,75 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3), polares Isomer: δ = 0,83 (3H), 0,93 (3H), 1,42-1,87 (6H), 2,76 (1H), 3,30 (1H), 3,45 (1H), 3,58 (1H), 3,83 (1H), 3,89 (1H), 4,65 (1H), 5,12-5,27 (2H), 5,92 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3), unpolares Isomer: δ = 0,78 (3H), 0,92 (3H), 1,41-1,58 (4H), 1,63- 1,87 (2H), 3,18 (1H), 3,41 (1H), 3,48 (1H), 3,68 (1H), 3,94 (1H), 4,00 (1H), 4,43 (1H), 5,19 (1H), 5,27 (1H), 5,75 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3), polares Isomer: δ = 0,83 (3H), 0,93 (3H), 1,42-1,87 (6H), 2,76 (1H), 3,30 (1H), 3,45 (1H), 3,58 (1H), 3,83 (1H), 3,89 (1H), 4,65 (1H), 5,12-5,27 (2H), 5,92 (1H) ppm.
Die Lösung von 59,3 g (277 mmol) des nach Beispiel 3 dargestellten THP-Isomeren-
Gemisches in 1000 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt man unter einer
Atmosphäre aus trockenem Argon mit 28 g Imidazol, 85 ml tert.-
Butyldiphenylchlorsilan und rührt 16 Stunden bei 23°C. Man gießt in Wasser,
extrahiert mehrfach mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Extrakte
mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug
chromatographiert man den Rückstand an feinem Kieselgel mit einem
Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 106,7 g (236 mmol,
85%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,89 (3H), 0,99 (3H), 1,08 (9H), 1,34-1,82 (6H), 3,40 (1H), 3,51 (2H), 3,76 (1H), 4,02 (1H), 4,67 (1H), 5,18 (1H), 5,23 (1H), 5,68 (1H), 7,30-7,48 (6H), 7,60-7,73 (4H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,89 (3H), 0,99 (3H), 1,08 (9H), 1,34-1,82 (6H), 3,40 (1H), 3,51 (2H), 3,76 (1H), 4,02 (1H), 4,67 (1H), 5,18 (1H), 5,23 (1H), 5,68 (1H), 7,30-7,48 (6H), 7,60-7,73 (4H) ppm.
Die Lösung von 3,09 g (6,83 mmol) der nach Beispiel 4 dargestellten Verbindung in
82 ml Tetrahydrofuran versetzt man man unter einer Atmosphäre aus trockenem
Argon bei 23°C mit 13,1 ml einer 1 molaren Lösung von Boran in Tetrahydrofuran
und läßt 1 Stunde reagieren. Anschließend versetzt man unter Eiskühlung mit 16,4
ml einer 5%igen Natronlauge sowie 8,2 ml einer 30%igen
Wasserstoffperoxidlösung und rührt weitere 30 Minuten. Man gießt in Wasser,
extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit
Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Den
nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch
Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und
Ethylacetat. Isoliert werden 1,78 g (3,78 mmol, 55%) der Titelverbindung als
chromatographisch trennbares Gemisch der beiden THP-Epimeren sowie 0,44 g
(1,14 mmol, 17%) der Titelverbindung aus Beispiel 6 jeweils als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3), unpolares THP-Isomer: δ = 0,80 (3H), 0,88 (3H), 1,10 (9H), 1,18-1,80 (9H), 3,27 (1H), 3,39 (1H), 3,48 (1H), 3,64 (1H), 3,83 (1H), 3,90408 (2H), 4,49 (1H), 7,31-7,50 (6H), 7,58-7,73 (4H) ppm.
1H-NMR (CDCl3), polares THP-Isomer: δ = 0,89 (3H), 0,98 (3H), 1,08 (9H), 1,36-1,60 (4H), 1,62-1,79 (3H), 1,88 (1H), 2,03 (1H), 3,37 (1H), 3,50 (1H), 3,57 (1H), 3,62- 3,83 (4H), 4,70 (1H), 7,30-7,48 (6H), 7,61-7,73 (4H) ppm.
1H-NMR (CDCl3), unpolares THP-Isomer: δ = 0,80 (3H), 0,88 (3H), 1,10 (9H), 1,18-1,80 (9H), 3,27 (1H), 3,39 (1H), 3,48 (1H), 3,64 (1H), 3,83 (1H), 3,90408 (2H), 4,49 (1H), 7,31-7,50 (6H), 7,58-7,73 (4H) ppm.
1H-NMR (CDCl3), polares THP-Isomer: δ = 0,89 (3H), 0,98 (3H), 1,08 (9H), 1,36-1,60 (4H), 1,62-1,79 (3H), 1,88 (1H), 2,03 (1H), 3,37 (1H), 3,50 (1H), 3,57 (1H), 3,62- 3,83 (4H), 4,70 (1H), 7,30-7,48 (6H), 7,61-7,73 (4H) ppm.
Die Lösung von 570 mg (1,55 mmol) der nach Beispiel 12 dargestellten Verbindung
setzt man in Analogie zu Beispiel 5 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung
410 mg (1,06 mmol, 68%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,82 (3H), 0,93 (3H), 1,08 (9H), 1,56-1,79 (2H), 3,11 (1H), 3,50 (2H), 3,78-3,92 (3H), 4,02 (1H), 7,34-7,51 (6H), 7,61-7,71 (4H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,82 (3H), 0,93 (3H), 1,08 (9H), 1,56-1,79 (2H), 3,11 (1H), 3,50 (2H), 3,78-3,92 (3H), 4,02 (1H), 7,34-7,51 (6H), 7,61-7,71 (4H) ppm.
Die Lösung von 100 mg (0,212 mmol) der nach Beispiel 5 dargestellten
Verbindungen in 2,6 ml wasserfreiem Aceton versetzt man unter einer Atmosphäre
aus trockenem Argon mit 78,9 mg Kupfer(II)sulfat, einer Spatelspitze p-
Toluolsulfonsäure-Monohydrat und rührt 16 Stunden bei 23°C. Man versetzt mit
gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Diethylether,
wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den
nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch
Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und
Ethylacetat. Isoliert werden 24 mg (56 µmol, 27%) der Titelverbindung als farbloses
Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,83 (3H), 0,89 (3H), 1,07 (9H), 1,30 (1H), 1,36 (3H), 1,44 (3H), 1,71 (1H), 3,24 (1H), 3,62 (1H), 3,86 (1H), 3,91403 (2H), 7,31-7,48 (6H), 7,61- 7,74 (4H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,83 (3H), 0,89 (3H), 1,07 (9H), 1,30 (1H), 1,36 (3H), 1,44 (3H), 1,71 (1H), 3,24 (1H), 3,62 (1H), 3,86 (1H), 3,91403 (2H), 7,31-7,48 (6H), 7,61- 7,74 (4H) ppm.
320 mg (0,88 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten Verbindung setzt man in
Analogie zu Beispiel 7; Variante I um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung
234 mg (0,548 mmol, 62%) der Titelverbindung.
Die Lösung von 5,60 g (14,5 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten Verbindung in
250 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man unter einer Atmosphäre aus
trockenem Argon mit 10 ml 2,2-Dimethoxypropan, 145 mg Campher-10-sulfonsäure
und rührt 6 Stunden bei 23°C. Man versetzt mit Triethylamin, verdünnt mit
Ethylacetat, wäscht mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und trocknet
über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug chromatographiert man
den Rückstand an feinem Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und
Ethylacetat. Isoliert werden 5,52 g (12,9 mmol, 89%) der Titelverbindung als
farbloses Öl.
Die Lösung von 5,6 g (13,1 mmol) der nach Beispiel 7 dargestellten Verbindung in 75
ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man unter einer Atmosphäre aus
trockenem Argon mit 39 ml einer 1 molaren Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid
in Tetrahydrofuran und erwärmt 16 Stunden auf 50°C. Man versetzt mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht mit
gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration
und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie
an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat.
Isoliert werden 2,43 g (12,9 mmol, 99%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,87 (3H), 0,90 (3H), 1,35 (1H), 1,37 (3H), 1,43 (3H), 1,77 (1H), 2,93 (1H), 3,36 (1H), 3,53 (1H), 3,79 (1H), 3,87 (1H), 3,96 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,87 (3H), 0,90 (3H), 1,35 (1H), 1,37 (3H), 1,43 (3H), 1,77 (1H), 2,93 (1H), 3,36 (1H), 3,53 (1H), 3,79 (1H), 3,87 (1H), 3,96 (1H) ppm.
Die Lösung von 0,13 ml Oxalylchlorid in 5,7 ml wasserfreiem Dichlormethan kühlt
man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -70°C, versetzt mit 0,21 ml
Dimethylsulfoxid, der Lösung von 200 mg (1,06 mmol) der nach Beispiel 8
dargestellten Verbindung in 5,7 ml wasserfreiem Dichlormethan und rührt 0,5
Stunden. Anschließend versetzt man mit 0,65 ml Triethylamin, läßt 1 Stunde bei
-30°C reagieren und versetzt mit n-Hexan und gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung. Die organische Phase wird abgetrennt, die
wässrige noch mehrfach mit n-Hexan extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte
mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Den nach Filtration
und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand setzt man ohne Reinigung weiter um.
Die Lösung von 900 mg (4,83 mmol) der nach Beispiel 9 dargestellten Verbindung in
14 ml wasserfreiem Diethylether versetzt man unter einer Atmosphäre aus
trockenem Argon bei 0°C mit 2,42 ml einer 2,4 molaren Lösung von
Ethylmagnesiumbromid in Diethylether, läßt auf 23°C erwärmen und 16 Stunden
rühren. Man versetzt mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, trennt die organische
Phase ab und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und
Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an
feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert
werden 321 mg (1,48 mmol, 31%) des unpolaren 3R- oder 3S-Epimeren der
Titelverbindung, 542 mg (2,51 mmol, 52%) des polaren 3S- oder 3R-Epimeren der
Titelverbindung sowie 77 mg der in Beispiel 8 beschriebenen Titelverbindung jeweils
als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3) unpolares Isomer: δ = 0,86 (3H), 0,89 (3H), 1,03 (3H), 1,25-1,37 (2H), 1,37 (3H), 1,46 (3H), 1,49 (1H), 1,84 (1H), 3,35 (1H), 3,55 (1H), 3,81-4,02 (3H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) polares Isomer: δ = 0,72 (3H), 0,91 (3H), 0,99 (3H), 1,25-1,44 (2H), 1,38 (3H), 1,43-1,60 (1H), 1,49 (3H), 1,76 (1H), 3,39 (1H), 3,63 (1H), 3,79-4,03 (3H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) unpolares Isomer: δ = 0,86 (3H), 0,89 (3H), 1,03 (3H), 1,25-1,37 (2H), 1,37 (3H), 1,46 (3H), 1,49 (1H), 1,84 (1H), 3,35 (1H), 3,55 (1H), 3,81-4,02 (3H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) polares Isomer: δ = 0,72 (3H), 0,91 (3H), 0,99 (3H), 1,25-1,44 (2H), 1,38 (3H), 1,43-1,60 (1H), 1,49 (3H), 1,76 (1H), 3,39 (1H), 3,63 (1H), 3,79-4,03 (3H) ppm.
Die Lösung von 850 mg (3,93 mmol) eines Gemisches der nach Beispiel 10
dargestellten Verbindungen in 63 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man mit
Molekularsieb (4A, ca. 80 Kugeln), 690 mg N-Methylmorpholino-N-oxid, 70 mg
Tetrapropylammoniumperruthenat und rührt 16 Stunden bei 23°C unter einer
Atmosphäre aus trockenem Argon. Man engt ein und reinigt das erhaltene
Rohprodukt durch Chromatographie an ca. 200 ml feinem Kieselgel mit einem
Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 728 mg (3,39 mmol,
86%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,00 (3H), 1,07 (3H), 1,11 (3H), 1,31 (1H), 1,32 (3H), 1,41 (3H), 1,62 (1H), 2,52 (2H), 3,86 (1H), 3,97 (1H), 4,05 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,00 (3H), 1,07 (3H), 1,11 (3H), 1,31 (1H), 1,32 (3H), 1,41 (3H), 1,62 (1H), 2,52 (2H), 3,86 (1H), 3,97 (1H), 4,05 (1H) ppm.
Die Lösung von 106,7 g (236 mmol) der nach Beispiel 4 dargestellten Verbindung in
1,5 l wasserfreiem Ethanol versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem
Argon mit 5,9 g Pyridinium-p-Toluolsulfonat und erhitzt 6 Stunden auf 50°C. Nach
Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an feinem Kieselgel mit
einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 82,6 g (224 mmol,
95%) der Titelverbindung als farbloses Öl, in dem noch zusätzlich ca. 5 g Ethoxy
tetrahydropyran enthalten sind.
1H-NMR (CDCl3) einer analytischen Probe: δ = 0,89 (6H), 1,08 (9H), 3,45 (1H), 3,49 (1H), 3,58 (1H), 4,09 (1H), 5,21 (1H), 5,33 (1H), 5,93 (1H), 7,34-7,51 (6H), 7,63-7,73 (4H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) einer analytischen Probe: δ = 0,89 (6H), 1,08 (9H), 3,45 (1H), 3,49 (1H), 3,58 (1H), 4,09 (1H), 5,21 (1H), 5,33 (1H), 5,93 (1H), 7,34-7,51 (6H), 7,63-7,73 (4H) ppm.
In Analogie zu Beispiel 10 werden 450 mg (2,42 mmol) der nach Beispiel 9
dargestellten Verbindung unter Verwendung von Methylmagnesiumbromid
umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Reinigung isoliert man 431 mg (2,13 mmol, 88%)
eines chromatographisch trennbaren Gemisches der epimeren Titelverbindungen als
farbloses Öl.
In Analogie zu Beispiel 11 werden 420 mg (2,08 mmol) der nach Beispiel 13
dargestellten Verbindungen umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Reinigung isoliert
man 388 mg (1,94 mmol, 93%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,08 (3H), 1,12 (3H), 1,33 (3H), 1,35 (1H), 1,42 (3H), 1,63 (1H), 2,17 (3H), 3,87 (1H), 3,98 (1H), 4,04 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,08 (3H), 1,12 (3H), 1,33 (3H), 1,35 (1H), 1,42 (3H), 1,63 (1H), 2,17 (3H), 3,87 (1H), 3,98 (1H), 4,04 (1H) ppm.
In Analogie zu Beispiel 10 werden 450 mg (2,42 mmol) der nach Beispiel 9
dargestellten Verbindung unter Verwendung von n-Propylmagnesiumbromid
umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Reinigung isoliert man insgesamt 244 mg (1,06
mmol, 44%) eines trennbaren Gemisches der epimeren Titelverbindungen sowie 191
mg der in Beispiel 8 beschriebenen Titelverbindung jeweils als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3) unpolares Isomer: δ = 0,87 (3H), 0,89 (3H), 0,94 (3H), 1,25-1,52 (4H), 1,38 (3H), 1,45 (3H), 1,66 (1H), 1,85 (1H), 3,46 (1H), 3,80-4,02 (4H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) polares Isomer: δ = 0,73 (3H), 0,92 (3H), 0,95 (3H), 1,19-1,84 (6H), 1,37 (3H), 1,49 (3H), 3,49 (1H), 3,60 (1H), 3,80-4,03 (3H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) unpolares Isomer: δ = 0,87 (3H), 0,89 (3H), 0,94 (3H), 1,25-1,52 (4H), 1,38 (3H), 1,45 (3H), 1,66 (1H), 1,85 (1H), 3,46 (1H), 3,80-4,02 (4H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) polares Isomer: δ = 0,73 (3H), 0,92 (3H), 0,95 (3H), 1,19-1,84 (6H), 1,37 (3H), 1,49 (3H), 3,49 (1H), 3,60 (1H), 3,80-4,03 (3H) ppm.
In Analogie zu Beispiel 11 werden 230 mg (1,00 mmol) der nach Beispiel 15
dargestellten Verbindungen umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Reinigung isoliert
man 185 mg (0,81 mmol, 81%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,88 (3H), 1,04 (3H), 1,12 (3H), 1,22-1,37 (1H), 1,31 (3H), 1,40 (3H), 1,48-1,71 (3H), 2,46 (2H), 3,83 (1H), 3,96 (1H), 4,04 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,88 (3H), 1,04 (3H), 1,12 (3H), 1,22-1,37 (1H), 1,31 (3H), 1,40 (3H), 1,48-1,71 (3H), 2,46 (2H), 3,83 (1H), 3,96 (1H), 4,04 (1H) ppm.
Ausgehend von L-(+)-Pantolacton wird in Analogie zu den in den Beispielen 1 bis 9
und 12 beschriebenen Verfahren über die jeweils enantiomeren Zwischenstufen die
Titelverbindung hergestellt.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,00 (3H), 1,07 (3H), 1,12 (3H), 1,24-1,37 (1H), 1,31 (3H), 1,40 (3H), 1,61 (1H), 2,50 (2H), 3,84 (1H), 3,95 (1H), 4,03 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,00 (3H), 1,07 (3H), 1,12 (3H), 1,24-1,37 (1H), 1,31 (3H), 1,40 (3H), 1,61 (1H), 2,50 (2H), 3,84 (1H), 3,95 (1H), 4,03 (1H) ppm.
Ausgehend von L-(+)-Pantolacton wird in Analogie zu den in den Beispielen 1 bis 9
und 12 bis 14 beschriebenen Verfahren über die jeweils enantiomeren
Zwischenstufen die Titelverbindung hergestellt.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,07 (3H), 1,12 (3H), 1,30-1,39 (1H), 1,33 (3H), 1,43 (3H), 1,62 (1H), 2,17 (3H), 3,86 (1H), 3,96 (1H), 4,03 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,07 (3H), 1,12 (3H), 1,30-1,39 (1H), 1,33 (3H), 1,43 (3H), 1,62 (1H), 2,17 (3H), 3,86 (1H), 3,96 (1H), 4,03 (1H) ppm.
Ausgehend von L-(+)-Pantolacton wird in Analogie zu den in den Beispielen 1 bis 9,
12, 15 und 16 beschriebenen Verfahren über die jeweils enantiomeren
Zwischenstufen die Titelverbindung hergestellt.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,88 (3H), 1,04 (3H), 1,12 (3H), 1,22-1,37 (1H), 1,31 (3H), 1,41 (3H), 1,48-1,72 (3H), 2,47 (2H), 3,84 (1H), 3,96 (1H), 4,05 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,88 (3H), 1,04 (3H), 1,12 (3H), 1,22-1,37 (1H), 1,31 (3H), 1,41 (3H), 1,48-1,72 (3H), 2,47 (2H), 3,84 (1H), 3,96 (1H), 4,05 (1H) ppm.
Die Lösung von 1,00 g (2,59 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten Verbindung in
50 ml Benzol versetzt man mit 850 mg 2-Cyanobenzaldehyd, einer Spatelspitze p-
Toluolsulfonsäure-Monohydrat und refluxiert 16 Stunden am Wasserabscheider unter
einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man versetzt mit 0,5 ml Triethylamin,
verdünnt mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und
trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug
chromatographiert man den Rückstand an feinem Kieselgel mit einem Gemisch aus
n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 1,22 g (2,44 mmol, 94%) der
Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,99 (6H), 1,05 (9H), 1,47 (1H), 1,98 (1H), 3,34 (1H), 3,63 (1H), 3,96-4,09 (2H), 4,31 (1H), 5,75 (1H), 7,17 (2H), 7,24-7,51 (5H), 7,51-7,74 (7H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,99 (6H), 1,05 (9H), 1,47 (1H), 1,98 (1H), 3,34 (1H), 3,63 (1H), 3,96-4,09 (2H), 4,31 (1H), 5,75 (1H), 7,17 (2H), 7,24-7,51 (5H), 7,51-7,74 (7H) ppm.
In Analogie zu Beispiel 8 setzt man 1,22 g (2,44 mmol) der nach Beispiel 20
dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 593 mg
(2,27 mmol, 93%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,89 (3H), 0,97 (3H), 1,51 (1H), 2,01 (1H), 2,42 (1H), 3,31 (1H), 3,72 (1H), 3,97 (1H), 4,02 (1H), 4,39 (1H), 5,78 (1H), 7,46 (1H), 7,63 (1H), 7,69 (1H), 7,75 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,89 (3H), 0,97 (3H), 1,51 (1H), 2,01 (1H), 2,42 (1H), 3,31 (1H), 3,72 (1H), 3,97 (1H), 4,02 (1H), 4,39 (1H), 5,78 (1H), 7,46 (1H), 7,63 (1H), 7,69 (1H), 7,75 (1H) ppm.
In Analogie zu Beispiel 9 setzt man 570 mg (2,18 mmol) der nach Beispiel 21
dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung 780 mg der
Titelverbindung als gelbes Öl, die man ohne Reinigung weiter umsetzt.
In Analogie zu Beispiel 10 setzt man 780 mg (max. 2,18 mmol) des nach Beispiel 22
dargestellten Rohproduktes um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 468 mg
(1,62 mmol, 74%) der epimeren Titelverbindungen als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,81-1,09 (9H), 1,22-1,43 (1H), 1,43-1,70 (2H), 2,04 (1H), 2,35 (0,55H), 2,89 (0,45H), 3,41-3,59 (1H), 3,89-4,13 (2H), 4,36 (1H), 5,78 (0,45H), 5,81 (0,55H), 7,45 (1H), 7,54-7,78 (3H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,81-1,09 (9H), 1,22-1,43 (1H), 1,43-1,70 (2H), 2,04 (1H), 2,35 (0,55H), 2,89 (0,45H), 3,41-3,59 (1H), 3,89-4,13 (2H), 4,36 (1H), 5,78 (0,45H), 5,81 (0,55H), 7,45 (1H), 7,54-7,78 (3H) ppm.
In Analogie zu Beispiel 11 setzt man 463 mg (1,60 mmol) der nach Beispiel 23
dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 420 mg
(1,46 mmol, 91%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,00 (3H), 1,19 (3H), 1,24 (3H), 1,49 (1H), 1,92 (1H), 2,56 (2H), 4,03 (1H), 4,16 (1H), 4,32 (1H), 5,78 (1H), 7,44 (1H), 7,60 (1H), 7,64-7,72 (2H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,00 (3H), 1,19 (3H), 1,24 (3H), 1,49 (1H), 1,92 (1H), 2,56 (2H), 4,03 (1H), 4,16 (1H), 4,32 (1H), 5,78 (1H), 7,44 (1H), 7,60 (1H), 7,64-7,72 (2H) ppm.
In Analogie zu Beispiel 20 setzt man 1,00 g (2,59 mmol) der nach Beispiel 6
dargestellten Verbindung in 50 ml Toluol unter Verwendung von Benzaldehyd um
und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1,2 g (2,53 mmol, 98%) der
Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,93 (3H), 1,00 (3H), 1,07 (9H), 1,43 (1H), 1,92 (1H), 3,30 (1H), 3,72 (1H), 3,95 (1H), 4,00 (1H), 4,30 (1H), 5,53 (1H), 7,18 (2H), 7,29-7,49 (9H), 7,61 (2H), 7,67 (2H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,93 (3H), 1,00 (3H), 1,07 (9H), 1,43 (1H), 1,92 (1H), 3,30 (1H), 3,72 (1H), 3,95 (1H), 4,00 (1H), 4,30 (1H), 5,53 (1H), 7,18 (2H), 7,29-7,49 (9H), 7,61 (2H), 7,67 (2H) ppm.
In Analogie zu Beispiel 8 setzt man 1,20 g (2,53 mmol) der nach Beispiel 25
dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 518 mg
(2,19 mmol, 87%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,98 (6H), 1,49 (1H), 2,00 (1H), 2,49 (1H), 3,46 (1H), 3,62 (1H), 3,81 (1H), 3,98 (1H), 4,33 (1H), 5,51 (1H), 7,30-7,41 (3H), 7,41-7,51 (2H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,98 (6H), 1,49 (1H), 2,00 (1H), 2,49 (1H), 3,46 (1H), 3,62 (1H), 3,81 (1H), 3,98 (1H), 4,33 (1H), 5,51 (1H), 7,30-7,41 (3H), 7,41-7,51 (2H) ppm.
In Analogie zu Beispiel 9 setzt man 500 mg (2,12 mmol) der nach Beispiel 26
dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung 715 mg der
Titelverbindung als gelbes Öl, die man ohne Reinigung weiter umsetzt.
In Analogie zu Beispiel 10 setzt man 715 mg (max. 2,12 mmol) des nach Beispiel 27
dargestellten Rohproduktes um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 440 mg
(1,66 mmol, 79%) der epimeren Titelverbindungen als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,80-1,10 (9H), 1,23-1,42 (1H), 1,42-1,70 (2H), 1,90-2,16 (1H), 2,92 (0,6 H), 3,07 (0,4H), 3,40-3,53 (1H), 3,86 (1H), 3,98 (1H), 4,32 (1H), 5,49 (0,4H), 5,55 (0,6H), 7,28-7,40 (3H), 7,40-7,51 (2H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,80-1,10 (9H), 1,23-1,42 (1H), 1,42-1,70 (2H), 1,90-2,16 (1H), 2,92 (0,6 H), 3,07 (0,4H), 3,40-3,53 (1H), 3,86 (1H), 3,98 (1H), 4,32 (1H), 5,49 (0,4H), 5,55 (0,6H), 7,28-7,40 (3H), 7,40-7,51 (2H) ppm.
In Analogie zu Beispiel 11 setzt man 435 mg (1,65 mmol) der nach Beispiel 28
dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 410 mg
(1,56 mmol, 95%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,02 (3H), 1,17 (3H), 1,23 (3H), 1,44 (1H), 1,84 (1H), 2,58 (2H), 3,97 (1H), 4,06 (1H), 4,30 (1H), 5,50 (1H), 7,28-7,49 (5H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,02 (3H), 1,17 (3H), 1,23 (3H), 1,44 (1H), 1,84 (1H), 2,58 (2H), 3,97 (1H), 4,06 (1H), 4,30 (1H), 5,50 (1H), 7,28-7,49 (5H) ppm.
In Analogie zu Beispiel 20 setzt man 1,00 g (2,59 mmol) der nach Beispiel 6
dargestellten Verbindung in 50 ml Toluol unter Verwendung von Cyclohexanon um
und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1,09 g (2,34 mmol, 90%) der
Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,84 (3H), 0,89 (3H), 0,97-1,10 (1OH), 1,20-1,64 (9H), 1,71 (1H), 2,13 (1H), 3,33 (1H), 3,56 (1H), 3,81 (1H), 3,89 (1H), 3,99 (1H), 7,32-7,49 (6H), 7,60-7,74 (4H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,84 (3H), 0,89 (3H), 0,97-1,10 (1OH), 1,20-1,64 (9H), 1,71 (1H), 2,13 (1H), 3,33 (1H), 3,56 (1H), 3,81 (1H), 3,89 (1H), 3,99 (1H), 7,32-7,49 (6H), 7,60-7,74 (4H) ppm.
In Analogie zu Beispiel 8 setzt man 1,09 g (2,34 mmol) der nach Beispiel 30
dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 470 mg
(2,06 mmol, 88%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,88 (3H), 0,94 (3H), 1,24-1,71 (1OH), 1,81 (1H), 2,18 (1H), 3,09 (1H), 3,39 (1H), 3,60 (1H), 3,80 (1H), 3,87 (1H), 4,02 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,88 (3H), 0,94 (3H), 1,24-1,71 (1OH), 1,81 (1H), 2,18 (1H), 3,09 (1H), 3,39 (1H), 3,60 (1H), 3,80 (1H), 3,87 (1H), 4,02 (1H) ppm.
In Analogie zu Beispiel 9 setzt man 450 mg (1,97 mmol) der nach Beispiel 31
dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung 678 mg der
Titelverbindung als gelbes Öl, die man ohne Reinigung weiter umsetzt.
In Analogie zu Beispiel 10 setzt man 678 mg (max 1,97 mmol) des nach Beispiel 32
dargestellten Rohproduktes um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 391 mg
(1,54 mmol, 77%) der epimeren Titelverbindungen als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,70-1,08 (9H), 1,23-1,98 (13H), 2,01-2,13 (1H), 3,37-3,50 (1H), 3,61 (0,5H), 3,80-4,06 (3,5H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,70-1,08 (9H), 1,23-1,98 (13H), 2,01-2,13 (1H), 3,37-3,50 (1H), 3,61 (0,5H), 3,80-4,06 (3,5H) ppm.
In Analogie zu Beispiel 11 setzt man 386 mg (1,51 mmol) der nach Beispiel 33
dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 376 mg
(1,48 mmol, 98%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,01 (3H), 1,09 (3H), 1,17 (3H), 1,22-1,38 (3H), 1,40-1,72 (8H), 2,15 (1H), 2,57 (2H), 3,81 (1H), 3,92-4,07 (2H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,01 (3H), 1,09 (3H), 1,17 (3H), 1,22-1,38 (3H), 1,40-1,72 (8H), 2,15 (1H), 2,57 (2H), 3,81 (1H), 3,92-4,07 (2H) ppm.
In Analogie zu Beispiel 20 setzt man 1,00 g (2,59 mmol) der nach Beispiel 6
dargestellten Verbindung in 50 ml Toluol unter Verwendung von Cyclopentanon um
und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 997 mg (2,20 mmol, 85%) der
Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,84 (3H), 0,88 (3H), 0,99-1,10 (1OH), 1,30 (1H), 1,50-1,99 (8H), 3,23 (1H), 3,60 (1H), 3,80-3,98 (3H), 7,31-7,49 (6H), 7,61-7,73 (4H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,84 (3H), 0,88 (3H), 0,99-1,10 (1OH), 1,30 (1H), 1,50-1,99 (8H), 3,23 (1H), 3,60 (1H), 3,80-3,98 (3H), 7,31-7,49 (6H), 7,61-7,73 (4H) ppm.
In Analogie zu Beispiel 8 setzt man 997 mg (2,20 mmol) der nach Beispiel 35
dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 415 mg
(1,94 mmol, 88%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,90 (6H), 1,36 (1H), 1,53-2,02 (9H), 2,93 (1H), 3,39 (1H), 3,55 (1H), 3,70 (1H), 3,87 (1H), 3,96 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,90 (6H), 1,36 (1H), 1,53-2,02 (9H), 2,93 (1H), 3,39 (1H), 3,55 (1H), 3,70 (1H), 3,87 (1H), 3,96 (1H) ppm.
In Analogie zu Beispiel 9 setzt man 400 mg (1,87 mmol) der nach Beispiel 36
dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung 611 mg der
Titelverbindung als gelbes Öl, die man ohne Reinigung weiter umsetzt.
In Analogie zu Beispiel 10 setzt man 611 mg (max. 1,87 mmol) der nach Beispiel 37
dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 353 mg
(1,46 mmol, 78%) der epimeren Titelverbindungen als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,71-1,09 (9H), 1,20-1,44 (2H), 1,44-1,78 (5H), 1,78-2,02 (5H), 3,32-3,44 (1H), 3,51-3,60 (1H), 3,76 (1H), 3,80-4,02 (2H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,71-1,09 (9H), 1,20-1,44 (2H), 1,44-1,78 (5H), 1,78-2,02 (5H), 3,32-3,44 (1H), 3,51-3,60 (1H), 3,76 (1H), 3,80-4,02 (2H) ppm.
In Analogie zu Beispiel 11 setzt man 348 mg (1,44 mmol) der nach Beispiel 38
dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 332 mg
(1,38 mmol, 96%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,00 (3H), 1,07 (3H), 1,17 (3H), 1,31 (1H), 1,50-2,00 (9H), 2,52 (2H), 3,84 (1H), 3,88-3,99 (2H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,00 (3H), 1,07 (3H), 1,17 (3H), 1,31 (1H), 1,50-2,00 (9H), 2,52 (2H), 3,84 (1H), 3,88-3,99 (2H) ppm.
Zu einer Lösung von 20 g (99,9 mmol) 1,1-Cyclobutandicarbonsäurediethylester in
200 ml absolutem Tetrahydrofuran werden bei 0°C 170 ml einer 1, 2 molaren Lösung
von Diisobutylaluminiumhydrid getropft. Man läßt eine Stunde bei 0°C nachrühren
und addiert dann 30 ml Wasser. Es wird über Celite filtriert. Das Filtrat wird mit
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (9,9
g, 85,2 mmol, 85%) wird ohne Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt.
Zu einer Suspension von 3,4 g Natriumhydrid (60%ig in Öl) in 35 ml absolutem
Tetrahydrofuran wird bei 0°C eine Lösung von 9,9 g (85 mmol) der nach Beispiel 40
dargestellten Verbindung in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran gegeben. Man läßt 30
Minuten nachrühren und addiert dann eine Lösung von 12,8 g
tert.Butyldimethylsilylchlorid in 50 ml Tetrahydrofuran. Man läßt eine Stunde bei 25°C
nachrühren und gießt dann das Reaktionsgemisch auf gesättigte wäßrige
Natriumhydrogencarbonatlösung. Es wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische
Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wird das erhaltene
Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus
Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 13,5 g (58,6 mmol, 69%) der
Titelverbindung.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,04 (6H), 0,90 (9H), 1,70-2,00 (6H), 3,70 (4H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,04 (6H), 0,90 (9H), 1,70-2,00 (6H), 3,70 (4H) ppm.
8 ml Oxalylchlorid werden in 100 ml Dichlormethan gelöst. Man kühlt auf -78°C und
addiert 13 ml Dimethylsulfoxid. Man läßt 3 Minuten nachrühren und addiert dann eine
Lösung von 13,5 g (58,6 mmol) der nach Beispiel 41 dargestellten Verbindung in 80
ml Dichlormethan. Nach weiteren 15 Minuten Nachrührzeit werden 58 ml
Triethylamin hinzugetropft. Anschließend läßt man auf 0°C erwärmen. Dann wird das
Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man
extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit gesättigter
Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach
Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus
Hexan/Ethylacetat erhält man 7,7 g (33,7 mmol, 58%) der Titelverbindung.
1H-NMR (CDCl3): δ = 9,70 s (1H), 3,83 s (2H), 2,20-2,30 m (2H), 1,85-2,00 m (4H), 0,90 s (9H), 0,03 s (6H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 9,70 s (1H), 3,83 s (2H), 2,20-2,30 m (2H), 1,85-2,00 m (4H), 0,90 s (9H), 0,03 s (6H) ppm.
Aus 7,2 ml Diisopropylamin und Butyllithium (32 ml einer 1,6 molaren Lösung in
Hexan) wird in absolutem Tetrahydrofuran Lithiumdiisopropylamid hergestellt. Dann
addiert man bei -78°C eine Lösung von 11,2 g (1R-trans)-2-Phenylcyclohexyl-acetat
in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran und läßt 30 Minuten bei dieser Temperatur
nachrühren. Anschließend wird eine Lösung von 7,7 g (33,7 mmol) der nach Beispiel
42 dargestellten Verbindung in 50 ml Tetrahydrofuran addiert. Man läßt 1,5 Stunden
bei
-78°C nachrühren und gießt danach das Reaktionsgemisch auf gesättigte wäßrige
Ammoniumchloridlösung. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische
Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im
Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem
Gemisch aus Hexan/Ethylacetat erhält man 6,34 g (14,2 mmol, 42%) der
Titelverbindung A und 4,22 g (9,4 mmol, 28%) der Titelverbindung B.
1H-NMR (CDCl3) von A: δ = 0,04 (6H), 0,98 (9H), 2,69 (1H), 3,08 (1H), 3,60 (1H), 3,67 (1H), 3,78-3,84 (1H), 4,97 (1H), 7,15-7,30 (5H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) von B: δ = 0,03 (6H) 0,90 (9H), 2,68 (1H), 2,80 (1H), 3,56 (2H), 3,68-3,72 (1H), 4,99 (1H), 7,18-7,30 m (5H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) von A: δ = 0,04 (6H), 0,98 (9H), 2,69 (1H), 3,08 (1H), 3,60 (1H), 3,67 (1H), 3,78-3,84 (1H), 4,97 (1H), 7,15-7,30 (5H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) von B: δ = 0,03 (6H) 0,90 (9H), 2,68 (1H), 2,80 (1H), 3,56 (2H), 3,68-3,72 (1H), 4,99 (1H), 7,18-7,30 m (5H) ppm.
Zu einer Lösung von 1 g (2,24 mmol) der nach Beispiel 43 dargestellten Verbindung
A in 10 ml absolutem Toluol werden bei 0°C 4 ml einer 1,2 molaren Lösung von
Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol getropft. Man läßt 1,5 Stunden bei 0°C
nachrühren und addiert dann 5 ml Wasser. Es wird über Celite filtriert. Das Filtrat
wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält nach
Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus
Hexan/Ethylacetat 370 mg (1,35 mmol, 60%) der Titelverbindung.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,05 (6H), 0,90 (9H), 1,55-1,60 (2H), 1,80 (2H), 1,90 (3H), 2,10 (1H), 3,75 (1H), 3,85-3,95 (4H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,05 (6H), 0,90 (9H), 1,55-1,60 (2H), 1,80 (2H), 1,90 (3H), 2,10 (1H), 3,75 (1H), 3,85-3,95 (4H) ppm.
370 mg (1,35 mmol) der nach Beispiel 44 dargestellten Verbindung werden in 10 ml
Aceton gelöst. Man addiert eine Spatelspitze p-Toluolsulfonsäure und läßt 2 Stunden
bei 25°C nachrühren. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte
Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht
die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über
Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel
mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat werden 338 mg (1,07 mmol, 79%) der
Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,03 (6H), 0,88 (9H), 1,38 (3H), 1,42 (3H), 1,50-1,80 (4H), 2,00 (1H), 3,52 (1H), 3,62 (1H), 3,85-4,00 (3H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,03 (6H), 0,88 (9H), 1,38 (3H), 1,42 (3H), 1,50-1,80 (4H), 2,00 (1H), 3,52 (1H), 3,62 (1H), 3,85-4,00 (3H) ppm.
In Analogie zu Beispiel 44 setzt man 700 mg (1,57 mmol) der nach Beispiel 43
hergestellten Verbindung B um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 250 mg
(0,91 mmol, 58%) der Titelverbindung.
Das 1H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit dem in Beispiel 44 beschriebenen.
Das 1H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit dem in Beispiel 44 beschriebenen.
In Analogie zu Beispiel 45 setzt man 250 mg (0,91 mmol) der nach Beispiel 46
hergestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 228 mg
(0,72 mmol, 60%) der Titelverbindung.
Das 1H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit dem in Beispiel 45 beschriebenen.
Das 1H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit dem in Beispiel 45 beschriebenen.
In Analogie zu Beispiel 44 setzt man 500 mg (1,12 mmol) eines Gemisches der nach
Beispiel 43 hergestellten Verbindungen A und B um und isoliert nach Aufarbeitung
und Reinigung 190 mg (0,69 mmol, 62%) der Titelverbindung.
Das 1H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit dem in Beispiel 44 beschriebenen.
Das 1H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit dem in Beispiel 44 beschriebenen.
In Analogie zu Beispiel 45 setzt man 190 mg (0,69 mmol) der nach Beispiel 48
hergestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 171 mg
(0,54 mmol, 79%) der Titelverbindung.
Das 1H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit dem in Beispiel 45 beschriebenen.
Das 1H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit dem in Beispiel 45 beschriebenen.
In Analogie zu Beispiel 1 setzt man 460 mg (1,03 mmol) der nach Beispiel 43
dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 398 mg
(0,75 mmol, 73%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,01 (6H), 0,89 (9H), 1,24-1,97 (19H), 2,15-2,27 (3H), 2,66 (1H), 3,12 (1H), 3,50 (2H), 3,58 (1H), 3,98 (1H), 4,52 (1H), 4,87 (1H), 7,09-7,27 (5H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,01 (6H), 0,89 (9H), 1,24-1,97 (19H), 2,15-2,27 (3H), 2,66 (1H), 3,12 (1H), 3,50 (2H), 3,58 (1H), 3,98 (1H), 4,52 (1H), 4,87 (1H), 7,09-7,27 (5H) ppm.
420 mg (3,75 mmol) Kaliumtert.butylat werden in 5 ml Diethylether suspendiert. Man
addiert 16 µl Wasser und läßt 5 Minuten nachrühren. Anschließend wird eine Lösung
von 398 mg (0,75 mmol) der nach Beispiel 50 dargestellten Verbindung in 5 ml
Diethylether addiert. Man läßt 3 Stunden nachrühren. Danach wird die
Reaktionslösung mit Wasser verdünnt und mit 10%iger Salzsäure neutralisiert. Man
extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit gesättigter wäßriger
Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein.
Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus
Hexan/Ethylacetat ergibt 112 mg (0,3 mmol).
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,01 (6H), 0,90 (9H), 1,30-2,25 (10H), 3,12 (1H), 3,50 (2H), 3,58 (1H), 3,98 (1H), 4,45 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,01 (6H), 0,90 (9H), 1,30-2,25 (10H), 3,12 (1H), 3,50 (2H), 3,58 (1H), 3,98 (1H), 4,45 (1H) ppm.
Das Reaktionsprodukt kann nach Spaltung der Silylschutzgruppe durch Oxidation
analog zu Beispiel 9 in den Aldehyd überführt, analog zu Beispiel 10 mit einer
metallorganischen Verbindung wie z. B. XMgCHR5aR5b, beispielsweise mit
Ethylmagnesiumbromid, zur Reaktion gebracht und durch anschließende Oxidation
des erhaltenen Alkoholgemisches analog zu Beispiel 11 in Verbindungen gemäß
Anspruch 1 überführt werden.
Ersetzt man in Beispiel 40 das Ausgangsmaterial 1,1-
Cyclobutandicarbonsäurediethylester durch andere 2-substituierte- oder 2,2-
disubstituierte Malonesterderivate, so lassen sich in Analogie zu den Beispielen 9, 10
und 40-51 beispielsweise folgende Verbindungen herstellen:
In Analogie zu Beispiel 9 setzt man 5,0 g (23,3 mmol) der nach Beispiel 3
dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung 6,1 g der Titelverbindung
als farbloses Öl, die man ohne Reinigung weiter umsetzt.
In Analogie zu Beispiel 10 setzt man 6,1 g (max. 23,3 mmol) des nach Beispiel 52
dargestellten Rohproduktes um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1,59 g
(6,56 mmol, 28%) des unpolaren Diastereomers sowie 1,67 g (6,89 mmol, 30%) des
polaren Diastereomers jeweils als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3) unpolares Isomer: δ = 0,79 (3H), 0,84 (3H), 1,03 (3H), 1,23-1,62 (6H), 1,62-1,88 (2H), 3,41-3,58 (2H), 3,88-4,01 (2H), 4,08 (1H), 4,47 (1H), 5,20 (1H), 5,29 (1H), 5,78 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) polares Isomer: δ = 0,78 (3H), 0,93 (3H), 1,01 (3H), 1,38 (1H), 1,47-1,85 (7H), 3,39-3,57 (3H), 3,90 (1H), 4,04 (1H), 4,62 (1H), 5,21 (1H), 5,32 (1H), 5,69 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) unpolares Isomer: δ = 0,79 (3H), 0,84 (3H), 1,03 (3H), 1,23-1,62 (6H), 1,62-1,88 (2H), 3,41-3,58 (2H), 3,88-4,01 (2H), 4,08 (1H), 4,47 (1H), 5,20 (1H), 5,29 (1H), 5,78 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) polares Isomer: δ = 0,78 (3H), 0,93 (3H), 1,01 (3H), 1,38 (1H), 1,47-1,85 (7H), 3,39-3,57 (3H), 3,90 (1H), 4,04 (1H), 4,62 (1H), 5,21 (1H), 5,32 (1H), 5,69 (1H) ppm.
In Analogie zu Beispiel 5 setzt man 1,59 g (6,56 mmol) des nach Beispiel 53
dargestellten unpolaren Alkohols um und isoliert nach Aufarbeitung und 1,14 g (4,38
mmol, 67%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,78 (6H), 1,01 (3H), 1,28 (1H), 1,36-1,64 (6H), 1,64-1,93 (4H), 3,41-3,55 (2H), 3,61-3,82 (2H), 3,87 (1H), 3,99 (1H), 4,28 (1H), 4,56 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,78 (6H), 1,01 (3H), 1,28 (1H), 1,36-1,64 (6H), 1,64-1,93 (4H), 3,41-3,55 (2H), 3,61-3,82 (2H), 3,87 (1H), 3,99 (1H), 4,28 (1H), 4,56 (1H) ppm.
Die Lösung von 1,04 g (3,99 mmol) der nach Beispiel 54 dargestellten Verbindung in
20 ml wasserfreiem Pyridin versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem
Argon mit 476 µl Benzoylchlorid und rührt 16 Stunden bei 23°C. Man gießt in eine
gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mit Dichlormethan und
trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen
Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 300 ml feinem Kieselgel mit
einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 785 mg (2,15
mmol, 54%) der Titelverbindung als farbloses Öl sowie 352 mg Startmaterial.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,83 (6H), 1,04 (3H), 1,31 (1H), 1,38-1,58 (5H), 1,74-1,99 (3H), 2,12 (1H), 3,40 (1H), 3,52 (1H), 3,90-4,03 (2H), 4,28-4,56 (4H), 7,45 (2H), 7,58 (1H), 8,05 (2H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,83 (6H), 1,04 (3H), 1,31 (1H), 1,38-1,58 (5H), 1,74-1,99 (3H), 2,12 (1H), 3,40 (1H), 3,52 (1H), 3,90-4,03 (2H), 4,28-4,56 (4H), 7,45 (2H), 7,58 (1H), 8,05 (2H) ppm.
In Analogie zu Beispiel 11 setzt man 780 mg (2,14 mmol) des nach Beispiel 55
dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 641 mg
(1,77 mmol, 83%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,02 (3H), 1,11 (3H), 1,23 (3H), 1,40-1,56 (4H), 1,65-1,87 (3H), 1,93 (1H), 2,59 (2H), 3,36 (1H), 3,80 (1H), 4,13 (1H), 4,32 (1H), 4,45 (1H), 4,53 (1H), 7,45 (2H), 7,58 (1H), 8,05 (2H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,02 (3H), 1,11 (3H), 1,23 (3H), 1,40-1,56 (4H), 1,65-1,87 (3H), 1,93 (1H), 2,59 (2H), 3,36 (1H), 3,80 (1H), 4,13 (1H), 4,32 (1H), 4,45 (1H), 4,53 (1H), 7,45 (2H), 7,58 (1H), 8,05 (2H) ppm.
Die Lösung von 636 mg (1,75 mmol) der nach Beispiel 56 dargestellten Verbindung
in 25 ml Methanol versetzt man mit 738 mg Kaliumcarbonat und rührt 2 Stunden bei
23°C. Man versetzt mit Dichlormethan, filtriert ab, wäscht mit Wasser und trocknet die
organische Phase über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug
erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an ca. 100 ml feinem
Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden
311 mg (1,20 mmol, 69%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,98 (3H), 1,07 (3H), 1,18 (3H), 1,44-1,90 (10H), 2,00 (1H), 3,50-3,68 (2H), 3,74 (1H), 3,83-4,06 (2H), 4,79 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,98 (3H), 1,07 (3H), 1,18 (3H), 1,44-1,90 (10H), 2,00 (1H), 3,50-3,68 (2H), 3,74 (1H), 3,83-4,06 (2H), 4,79 (1H) ppm.
In einem 250 ml-Dreihalsrundkolben werden 43,6 g Morpholin vorgelegt. Unter
Eisbadkühlung werden bei einer Temperatur von 5°C innerhalb von 20 Minuten 46 ml
Isobutylaldehyd zugetropft. Dabei war eine starke Temperaturerhöhung zu
beobachten (stark exotherme Reaktion). Nach beendeter Zugabe wird der Ansatz
über einen Wasserabscheider 4 Stunden refluxiert. Das Volumen des
Wasserabscheiders wird mit Isobutylaldehyd gefüllt. Es werden 7,5 ml H2O
abgeschieden. Nach Ablauf der Reaktion wird das Reaktionsgemisch im Vakuum
destilliert.
Ölbadtemperatur: 85°-90°C
Hauptlauf m = 58,37 g 82,03%
Siedepunkt: 59°C bei 11 mbar
Ausbeute: 58,37 g 82,03% Aa).
Ölbadtemperatur: 85°-90°C
Hauptlauf m = 58,37 g 82,03%
Siedepunkt: 59°C bei 11 mbar
Ausbeute: 58,37 g 82,03% Aa).
In einem 1000 ml Dreihalsrundkolben wird die Lösung von 77,14 g
Propionsäurechlorid in 200 ml Ether p. a. vorgelegt. Unter Eisbadkühlung wird
innerhalb von 30 Minuten bei einer Reaktionstempertur von 6°C eine Lösung von
117,73 g der unter Aa) erhaltenen Verbindung in 200 ml Ether p. A. zugetropft.
Ausfällung, weißer Niederschlag entsteht. Nach beendeter Zugabe wird der Ansatz 5
Stunden am Rückfluß gekocht und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt. Der entstehende weiße Niederschlag, feuchtigkeitsempfindlich, wird
abgesaugt, mit Ether gewaschen und an der Ölpumpe getrocknet.
Rohprodukt: m = 65,26 g Hydrochlorid.
Im Filtrat ist eine Nachfällung zu beobachten.
Rohprodukt m = 35,49 g Gesamt: m = 100,75 g.
Die 100,75 g Hydrochlorid werden in 150 ml H2O gelöst. Anschließend wird die Wasserphase mit NaHCO3 insgesamt auf pH 0,5 eingestellt und dann 4 mal mit je 150 ml Ether extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit Sole gewaschen und dann über Na2SO4 getrocknet. Der Ether wird bei Normaldruck abdestilliert und der Rückstand wird im Vakuum über eine kleine Vigreux-Kolonne (6 Böden destilliert).
Hauptlauf: m = 29,65 g 27,75%
Siedepunkt: 62°C bei 15 mbar
Ausbeute: 29,65 g 27,75% A).
Rohprodukt: m = 65,26 g Hydrochlorid.
Im Filtrat ist eine Nachfällung zu beobachten.
Rohprodukt m = 35,49 g Gesamt: m = 100,75 g.
Die 100,75 g Hydrochlorid werden in 150 ml H2O gelöst. Anschließend wird die Wasserphase mit NaHCO3 insgesamt auf pH 0,5 eingestellt und dann 4 mal mit je 150 ml Ether extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit Sole gewaschen und dann über Na2SO4 getrocknet. Der Ether wird bei Normaldruck abdestilliert und der Rückstand wird im Vakuum über eine kleine Vigreux-Kolonne (6 Böden destilliert).
Hauptlauf: m = 29,65 g 27,75%
Siedepunkt: 62°C bei 15 mbar
Ausbeute: 29,65 g 27,75% A).
Durchführung analog A).
Ansatz: 58,37 g = 413,36 mMol Aa), M = 141,21 g/mol
100 ml Diethylether p. A.
32,45 g = 413,38 mMol Acetylchlorid, M = 0 78,5 g/mol = 1,104 g/ml
100 ml Diäthylether p. A.
übers Wochenende bei Raumtemperatur gerührt.
Rohprodukt m = 72,07 g Hydrochlorid
Aufarbeitung siehe Ab)
Ölbadtemperatur: 75°C bis 80°C
Hauptlauf: m = 18,75 g 39,74%
Siedepunkt: 50°C bei 11 mbar
Ausbeute m = 18,7 g 39,6% B)
Ansatz: 58,37 g = 413,36 mMol Aa), M = 141,21 g/mol
100 ml Diethylether p. A.
32,45 g = 413,38 mMol Acetylchlorid, M = 0 78,5 g/mol = 1,104 g/ml
100 ml Diäthylether p. A.
übers Wochenende bei Raumtemperatur gerührt.
Rohprodukt m = 72,07 g Hydrochlorid
Aufarbeitung siehe Ab)
Ölbadtemperatur: 75°C bis 80°C
Hauptlauf: m = 18,75 g 39,74%
Siedepunkt: 50°C bei 11 mbar
Ausbeute m = 18,7 g 39,6% B)
Zu einer Lösung von 20 g (100 mmol) 1,1-Cyclobutandicarbonsäurediethylester in
200 ml absolutem Tetrahydrofuran werden bei 0°C 170 ml einer 1, 2 molaren Lösung
von Diisobutylaluminiumhydrid getropft. Man läßt eine Stunde bei 0°C nachrühren
und addiert dann 30 ml Wasser. Es wird über Celite filtriert. Das Filtrat wird mit
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (9,9
g) wird ohne Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt.
Zu einer Suspension von 3,4 g Natriumhydrid (60%ig in Öl, 85 mmol) in 35 ml
absolutem Tetrahydrofuran wird bei 0°C eine Lösung von 9,9 g Ca) (85 mmol) in 100
ml absolutem Tetrahydrofuran gegeben. Man läßt 30 Minuten nachrühren und
addiert dann eine Lösung von 12,8 g tert.Butyldimethylsilylchlorid (85 mmol) in 50 ml
Tetrahydrofuran. Man läßt eine Stunde bei 25°C nachrühren und gießt dann das
Reaktionsgemisch auf gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung. Es wird
mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen
des Lösungsmittels im Vakuum wird das erhaltene Rohprodukt durch
Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat
gereinigt. Man erhält 13,5 g (69%) der Titelverbindung.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,04 (6H), 0,90 (9H), 1,70-2,00 (6H), 3,70 (4H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,04 (6H), 0,90 (9H), 1,70-2,00 (6H), 3,70 (4H) ppm.
8 ml Oxalylchlorid werden in 100 ml Dichlormethan gelöst. Man kühlt auf -78°C und
addiert 13 ml Dimethylsulfoxid. Man läßt 3 Minuten nachrühren und addiert dann eine
Lösung von 13,5 g Cb) (58,6 mmol) in 80 ml Dichlormethan. Nach weiteren 15
Minuten Nachrührzeit werden 58 ml Triethylamin hinzugetropft. Anschließend läßt
man auf 0°C erwärmen. Dann wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte
Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Dichlormethan,
wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über
Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rohprodukts an
Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat erhält man 7,7 g (58%) der
Titelverbindung.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,03 (6H), 0,90 (9H), 1,85-2,00 (4H), 2,20-2,30 (2H), 3,83 (2H), 9,70 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,03 (6H), 0,90 (9H), 1,85-2,00 (4H), 2,20-2,30 (2H), 3,83 (2H), 9,70 (1H) ppm.
Eine Lösung von 7,7 g (33,7 mmol) der unter Cc) beschriebenen Verbindung in 80 ml
Tetrahydrofuran wird bei 0°C zu 20 ml einer 2 molaren Lösung von Ethylmagnesium
chlorid (40 mmol) in Tetrahydrofuran getropft. Man läßt 30 Minuten bei 0°C
nachrühren und gießt dann das Reaktionsgemisch auf gesättigte Ammonium
chloridlösung. Es wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit
gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird das erhaltene Rohprodukt durch
Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhält 7,93 g (91,5%) der
Titelverbindung.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,09 s (6H), 0,90 s (9H), 1,05 (3H), 1,30-1,50 (3H), 1,70-1,90 (4H), 2,09 (1H), 3,19 (1H), 3,46 (1H), 3,72 (1H), 3,85 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,09 s (6H), 0,90 s (9H), 1,05 (3H), 1,30-1,50 (3H), 1,70-1,90 (4H), 2,09 (1H), 3,19 (1H), 3,46 (1H), 3,72 (1H), 3,85 (1H) ppm.
Zu 3,76 ml (43,8 mmol) Oxalylchlorid in 80 ml Dichlormethan werden bei -78°C 6 ml
(85,7 mmol) Dimethylsulfoxid addiert. Man läßt 3 Minuten nachrühren und addiert
dann eine Lösung von 7,93 g (30,7 mmol) der unter Cd) beschriebenen Verbindung
in 80 ml Dichlormethan. Es wird weitere 15 Minuten bei -78°C nachgerührt.
Anschließend wird eine Mischung aus 19 ml (136 mmol) Triethylamin und 40 ml
Dichlormethan hinzugetropft. Man läßt auf -25°C erwärmen und rührt bei dieser
Temperatur 30 Minuten nach. Anschließend das Reaktiongemisch auf gesättigte
eiskalte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Es wird mit Dichlormethan
extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abziehen des
Lösungsmittels wird das erhaltene Rohprodukt über Kieselgel filtriert. Man erhält 7,87
g (100%) der Titelverbindung.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,05 (6H), 0,88 (9H), 1,04 (3H), 1,82-1,95 (4H), 2,33-2,47 (2H), 2,45-2,54 (2H), 3,81 (2H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,05 (6H), 0,88 (9H), 1,04 (3H), 1,82-1,95 (4H), 2,33-2,47 (2H), 2,45-2,54 (2H), 3,81 (2H) ppm.
7,87 g (30,7 mmol) der unter Ce) beschriebenen Verbindung werden in 100 ml
Tetrahydrofuran gelöst. Man addiert 15 ml einer 1 molaren lösung von
Tetrabutylammoniumfluorid und läßt 12 Stunden bei 25°C nachrüren. Danach wird
das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen.
Man extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem
Abziehen des Lösungsmittels wird das erhaltene Rohprodukt durch
Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhält 3,19 g (73,4%) der
Titelverbindung.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,07 (3H), 1,86-2,08 (4H), 2,32-2,40 (2H), 2,55-2,65 (2H), 3,88 (2H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,07 (3H), 1,86-2,08 (4H), 2,32-2,40 (2H), 2,55-2,65 (2H), 3,88 (2H) ppm.
Analog zu Beispiel Ce) werden aus 3,19 g (22,4 mmol) der unter Cf) beschriebenen
Verbindung durch Oxidation 3,14 g (100%) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,07 (3H), 1,85-2,00 (2H), 2,40-2,53 (6H), 9,70 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,07 (3H), 1,85-2,00 (2H), 2,40-2,53 (6H), 9,70 (1H) ppm.
Zu einer Lösung von 190 mg des unter Beispiel 1c) hergestellten Silylethers in 2.5 ml
einer Mischung aus Tetrahydrofuran und Wasser im Verhältnis 4 : 1 gibt man bei 0°C
0.17 ml einer 30%igen Wasserstoffperoxid-Lösung. Nach 5 Minuten Rühren wird
dann eine Lösung von 15.8 mg Lithiumhydroxid in 0.83 ml Wasser hinzugegeben,
und die Reaktionsmischung für 3 Stunden bei 25°C gerührt. Anschließend wird mit
einer Lösung von 208 mg Natriumsulfit in 1.24 ml Wasser versetzt und mit 10 ml
Methylenchlorid extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 5 N Salzsäue auf pH = 1
eingestellt und dreimal mit je 10 ml Essigester extrahiert. Nach dem Trocknen über
Natriumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Zusätzlich wird die obige
Methylenchlorid-Phase mit 5 N Salzsäure gewaschen und dann diese wäßrige Phase
dreimal mit je 10 ml Essigester extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat
und Filtration wird im Vakuum eingeengt und eine zusätzliche Menge an Rohprodukt
erhalten. Die vereinigten, so erhaltenen Rückstande reinigt man durch
Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-50% Essigester erhält man neben 70
mg (4R,5S)-4-Methyl-5-phenyloxazolidin-2-on 93 mg der Titelverbindung als
farbloses Öl. [α]D = +15.5° (CHCl3)
1H-NMR (CDCl3): d = 0.03-0.08 (6H), 0.86 (9H), 1.01 (3H), 1.10 (3H), 1.15 (3H), 2.35 (1H), 2.4-2.7 (3H), 4.48 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): d = 0.03-0.08 (6H), 0.86 (9H), 1.01 (3H), 1.10 (3H), 1.15 (3H), 2.35 (1H), 2.4-2.7 (3H), 4.48 (1H) ppm.
Zu einer Lösung von 30.1 g (4R,5S)-4-Methyl-5-phenyloxazolidin-2-on
in 500 ml Tetrahydrofuran gibt man innerhalb von 30 Minuten bei -70°C unter
Stickstoff 117 ml einer 1.6 molaren Lösung von Butyllithium in Hexan zu.
Anschließend wird eine Lösung von 26.8 g Bromacetylchlorid in 250 ml
Tetrahydrofuran so zugetropft, daß die Temperatur nicht über -65°C steigt. Nach
1.75 Stunden Rühren bei -70°C gibt man eine gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung
hinzu, gefolgt von 60 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung und läßt
auf 25°C kommen. Nach Trennung der Phasen wird die wäßrige Phase zweimal mit
je 100 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit
halbkonzentrierter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man
durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-50% Ether erhält man 34.8 g der
Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.95 (3H), 4.57 (2H), 4.80 (2H), 5.76 (2H), 7.2-7.5 (5H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.95 (3H), 4.57 (2H), 4.80 (2H), 5.76 (2H), 7.2-7.5 (5H) ppm.
Zu einer Suspension von 5.0 g wasserfreim Chrom(II)chlorid in 60 ml
Tetrahydrofuran gibt man unter Argon 218 mg Lithiumiodid. Anschließend wird eine
Mischung von 2.09 g des literaturbekannten 2,2-Dimethyl-3-oxopentanal (siehe
unter "Ausgangs
produkte" Ab) und 5.34 g der vorstehend hergestellten Bromverbindung in 10 ml
Tetrahydrofuran hinzugegeben. Nach 2 Stunden Reaktionszeit wird mit 30 ml
gesättigter Natriumchlorid-Lösung versetzt und 15 Minuten gerührt. Die wäßrige
Phase wird dreimal mit je 200 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden mit halbkonzentrierter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so
erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/
0-30% Essigester erhält man 1.55 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.92 (3H), 1.06 (3H), 1.18 (3H), 1.23 (3H), 2.58 (2H), 3.07 (2H), 3.28 (1H), 4.35 (1H), 4.79 (1H), 5.70 (2H), 7.2-7.5 (5H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.92 (3H), 1.06 (3H), 1.18 (3H), 1.23 (3H), 2.58 (2H), 3.07 (2H), 3.28 (1H), 4.35 (1H), 4.79 (1H), 5.70 (2H), 7.2-7.5 (5H) ppm.
Zu einer Lösung von 347 mg des vorstehend hergestellten Alkohols in 3 ml
Methylenchlorid gibt man unter Argon bei -70°C 150 mg 2,6-Lutidin. Nach 5 Minuten
Rühren werden 344 mg tert.Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat hinzugegeben
und für weitere 45 Minuten bei -70°C gerührt. Man versetzt mit 1 ml gesättigter
Natriumchlorid-Lösung und läßt auf 25°C kommen. Anschließend wird mit Ether
verdünnt und die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung
gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakuum
eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an
Kieselgel. Mit Hexan/0-30% Essigester erhält man 192 mg der Titelverbindung als
farblose kristalline Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 111-112°C.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.01-0.12 (6H), 0.86 (9H), 0.90 (3H), 1.00 (3H), 1.13 (3H), 1.17 (3H), 2.56 (2H), 3.05 (2H), 4.65-4.80 (2H), 5.68 (1H), 7.2-7.5 (5H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.01-0.12 (6H), 0.86 (9H), 0.90 (3H), 1.00 (3H), 1.13 (3H), 1.17 (3H), 2.56 (2H), 3.05 (2H), 4.65-4.80 (2H), 5.68 (1H), 7.2-7.5 (5H) ppm.
Die Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 1 hergestellt. Als Ausgangsprodukt dient
(4S,5R)-4-Methyl-5-phenyloxazolidin-2-on. NMR ist deckungsgleich mit Beispiel 1.
[α]D = -15.7° (CHCl3).
[α]D = -15.7° (CHCl3).
Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel 1a) ausgehend von (4S,5R)-4-Methyl-5-
phenyloxazolidin-2-on. NMR ist deckungsgleich mit 1a).
Analog zu Beispiel 1 werden aus 2,79 g (5,9 mmol) der unter 3b) beschriebenen
Verbindung 1,49 g (80%) der Titelverbindung und 941 mg zurückgewonnenes
(4S,5R)-4-Methyl-5-phenyloxazolidin-2-on erhalten. Die Titelverbindung und das
zurückzugewinnende chirale Auxiliar lassen sich durch Chromatographie (analog
Beispiel 1) oder auch fraktionierte Kristallisation trennen und danach durch
Chromatographie gewünschtenfalls aufreinigen.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.09 (3H), 0.19 (3H), 0.90 (9H), 1.08 (3H), 1.70-2.00 (3H), 2.20-2.40 (4H), 2.47 (1H), 2.50-2.70 (2H), 4.45 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.09 (3H), 0.19 (3H), 0.90 (9H), 1.08 (3H), 1.70-2.00 (3H), 2.20-2.40 (4H), 2.47 (1H), 2.50-2.70 (2H), 4.45 (1H) ppm.
Analog zu Beispiel 1b) werden aus 3,14 g (22,4 mmol) der unter C) beschriebenen
Verbindung, 9,7 g (78,8 mmol) wasserfreiem Chrom(II)chlorid, 9,69 g (32,5 mmol)
2a) und 300 mg (2,2 mmol) wasserfreiem Lithiumiodid in Tetrahydrofuran nach
Säulenchromatographie an Kieselgel 3,0 g (37,4%) der Titelverbindung als farbloses
Öl erhalten.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,93 (3H), 1,10 (3H), 1,80-2,03 (2H), 2,10-2,21 (1H), 2,26-2,35 (3H), 2,54-2,70 (2H), 3,03-3,08 (2H), 3,34 (1H), 4,39 (1H), 4,74485 (1H), 5,69 (1H), 7,27-7,34 (2H), 7,36-7,49 (3H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,93 (3H), 1,10 (3H), 1,80-2,03 (2H), 2,10-2,21 (1H), 2,26-2,35 (3H), 2,54-2,70 (2H), 3,03-3,08 (2H), 3,34 (1H), 4,39 (1H), 4,74485 (1H), 5,69 (1H), 7,27-7,34 (2H), 7,36-7,49 (3H) ppm.
Analog zu Beispiel 1c) werden aus 3,0 g (8,35 mmol) der unter Beispiel 3a)
beschriebenen Verbindung, tert.Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat und 2,6-
Lutidin nach Umkristallisation aus Diisopropylether 2,79 g (70,6%) der
Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,10 (3H), 0,21 (3H), 0,92 (3H), 0,95 (9H), 1,10 (3H), 1,70-1,92 (2H), 2,02-2,16 (1H), 2,20-2,40 (3H), 2,50-2,72 (2H), 2,98-3,10 (2H), 4,63-4,75 (1H), 5,69 (1H), 7,28-7,35 (2H), 7,36-7,48 (3H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,10 (3H), 0,21 (3H), 0,92 (3H), 0,95 (9H), 1,10 (3H), 1,70-1,92 (2H), 2,02-2,16 (1H), 2,20-2,40 (3H), 2,50-2,72 (2H), 2,98-3,10 (2H), 4,63-4,75 (1H), 5,69 (1H), 7,28-7,35 (2H), 7,36-7,48 (3H) ppm.
Die Verbindung wird in Analogie zu Beispiel 3 hergestellt. Als Ausgangsprodukt dient
(4R,5S)-3-(Bromacetyl)-4-methyl-5-phenyloxazolidin-2-on.
Das NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit Beispiel 3.
Durch die Wahl der Stereochemie an C4 und C5 des chiralen Auxiliars 4-Methyl-5-
phenyl-2-oxazolidon läßt sich die Stereochemie in Position 3 steuern.
Die Struktur des Intermediats 1b) wurde durch eine Röntgenstrukturanalyse belegt.
Zu 473 ml einer 1.6 M Lösung von Butyllithium in Hexan gibt man bei -15°C bis 0°C
unter Stickstoff eine Lösung von 77.2 g Diisopropylamin in 270 ml Tetrahydrofuran und
rührt anschließend 30 Minuten. Dann tropft man bei -70°C eine Lösung aus 85.0 g
Cyclobutancarbonsäureethylester in 170 ml Tetrahydrofuran zu und nach 1.5 Stunden
eine Lösung von 78.9 g 3-Brom-1-propin in 190 ml Tetrahydrofuran und rührt weitere
2.5 Stunden bei -70°C. Dann wird die Reaktionsmischung auf 600 ml gesättigte
Ammoniumchlorid-Lösung gegeben und dreimal mit je 600 ml Ether extrahiert. Die
vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit je 100 ml halbgesättigte
Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration
wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch Chromatographie an
Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/0-10% Ether erhält man 65.5 g der Titelverbindung als
farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.28 (3H), 1.9-2.3 (5H), 2.47 (2H), 2.64 (2H), 4.20 (2H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.28 (3H), 1.9-2.3 (5H), 2.47 (2H), 2.64 (2H), 4.20 (2H) ppm.
Zu einer Lösung aus 65.4 g des vorstehend hergestellten Esters in 950 ml Toluol gibt
man bei -70°C unter Stickstoff 335 ml einer 1.2 M Lösung von
Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol und rührt 1.5 Stunden bei dieser Temperatur.
Anschließend gibt man vorsichtig 30 ml Isopropanol und nach 10 Minuten 170 ml
Wasser hinzu, läßt auf 22°C kommen und rührt bei dieser Temperatur 2 Stunden. Man
filtriert vom Niederschlag ab, wäscht gut mit Essigester nach und engt das Filtrat im
Vakuum ein. Der so erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel
gereinigt. Mit Hexan/0-40% Ether erhält man 16.5 g der Titelverbindung als farbloses
Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.75 (6H), 1.98 (1H), 2.42 (2H), 3.67 (2H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.75 (6H), 1.98 (1H), 2.42 (2H), 3.67 (2H) ppm.
Zu einer Lösung von 18.5 g des vorstehend hergestellten Alkohols in 500 ml
Dimethylformamid gibt man bei 0°C unter Stickstoff 30.5 g Imidazol gefolgt von 33.8 g
tert.-Butyldimethylsilylchlorid. Nach 18 Stunden Rühren bei 22°C verdünnt man mit 1 l
eines 1 : 1 Gemisches aus Hexan und Ether, wäscht die organische Phase zweimal mit
Wasser, dreimal mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung und trocknet anschließend
über Natriumsulfat. Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene
Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/0-10% Ether
erhält man 35.5 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.06 (6H), 0.90 (9H), 1.83 (6H), 1.91 (1H), 2.32 (2H), 3.55 (2H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.06 (6H), 0.90 (9H), 1.83 (6H), 1.91 (1H), 2.32 (2H), 3.55 (2H) ppm.
Zu einer Lösung aus 11.0 g des vorstehend hergestellten Silylethers in 160 ml
Tetrahydrofuran gibt man bei -70°C unter Stickstoff 30 ml einer 1.6 M Lösung von
Butyllithium in Hexan. Nach 30 Minuten Rühren tropft man eine Lösung aus 2.3 g
Acetaldehyd in 250 ml Tetrahydrofuran zu, rührt 2 Stunden bei -70°C und 2 Stunden
bei 0°C. Dann wird die Reaktionsmischung auf 150 ml gesättigte Ammoniumchlorid-
Lösung gegeben und dreimal mit je 300 ml Ether extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden zweimal mit je 100 ml halbgesättigte Natriumchlorid-
Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird im Vakuum
eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel
gereinigt. Mit Hexan/0-30% Ether erhält man 9.9 g der Titelverbindung als farbloses
Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.07 (6H), 0.90 (9H), 1.45 (3H), 1.7-1.9 (m, 6H), 2.34 (2H), 3.53 (2H), 4.53 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.07 (6H), 0.90 (9H), 1.45 (3H), 1.7-1.9 (m, 6H), 2.34 (2H), 3.53 (2H), 4.53 (1H) ppm.
Zu 12.0 g des vorstehend hergestellten Alkohols in 310 ml Methylenchlorid gibt man bei
0°C unter Stickstoff 4.33 g Dihydropyran gefolgt von 185 mg p-Toluolsulfonsäure-
Monohydrat. Nach 2.5 Stunden Rühren bei 0°C versetzt man mit 3 ml Triethylamin und
verdünnt nach 10 Minuten die Reaktionsmischung mit 500 ml Methylenchlorid. Die
organische Phase wird einmal mit 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung,
dreimal mit je 50 ml halbgesättigte Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt und der so
erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/-5%
Ether erhält man 14.6 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.0-0.1 (6H), 0.9-1.0 (9H), 1.43 (3H), 1.4-1.9 (m, 12H), 2.32 (2H), 3.52 (2H), 3.4-3.6 (1H), 3.84/3.98 (1H), 4.44.6 (1H), 4.80/4.94 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.0-0.1 (6H), 0.9-1.0 (9H), 1.43 (3H), 1.4-1.9 (m, 12H), 2.32 (2H), 3.52 (2H), 3.4-3.6 (1H), 3.84/3.98 (1H), 4.44.6 (1H), 4.80/4.94 (1H) ppm.
Eine Lösung von 650 mg des in Beispiel 5 hergestellten THP-Ethers in 20 ml
Essigester versetzt man mit 65 mg 10% Palladium auf Kohle und rührt 18 Stunden bei
22°C in einer Wasserstoffatmosphäre. Anschließend filtriert man vom Katalysator ab,
wäscht gut mit Essigester nach und engt das Filtrat im Vakuum ein. Den so erhaltenen
Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-5% Ether
erhält man 594 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.0-0.1 (6H), 0.9 (9H), 1.23 (3H), 1.1-1.9 (18H), 3.45 (2H), 3.4-3.6 (1H), 3.6-4.00 (2H), 4.64/4.73 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.0-0.1 (6H), 0.9 (9H), 1.23 (3H), 1.1-1.9 (18H), 3.45 (2H), 3.4-3.6 (1H), 3.6-4.00 (2H), 4.64/4.73 (1H) ppm.
Zu einer Lösung von 100 g 2-Butin-1-ol und 158 g Imidazol in 300 ml Dimethylformamid
tropft man bei 0°C unter Stickstoff langsam eine Lösung von 175 g tert.-
Butyldimethylsilylchlorid in 100 ml eines 1 : 1 Gemisches von Hexan und
Dimethylformamid und rührt 2 Stunden bei 0°C und 16 Stunden bei 22°C. Man
verdünnt die Reaktionsmischung mit 2.5 l Ether, wäscht einmal mit Wasser, einmal mit
5%iger Schwefelsäure, einmal mit Wasser, einmal mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung
neutral. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt.
Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit
Hexan/0-40% Ether erhält man 74.3 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film): 3357, 2929, 2858, 1472, 1362, 1255, 1132, 1083, 1015, 837, 778 cm-1.
IR (Film): 3357, 2929, 2858, 1472, 1362, 1255, 1132, 1083, 1015, 837, 778 cm-1.
Zu 21 g einer Lösung des vorstehend hergestellten Silylethers in 125 ml Toluol gibt
man unter Stickstoff 11.3 ml Lutidin. Anschließend kühlt man auf -40°C und tropft bei
dieser Temperatur 17.7 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid zu. Dann verdünnt man
mit 100 ml Hexan und rührt 10 Minuten. Diese Lösung wird unter Stickstoff über eine
Umkehrfritte zu einer Lösung gegeben, die aus 17.8 g Hexamethyldisilazan in 140 ml
Tetrahydrofuran mit 73.5 ml einer 1.6 M Lösung von Butyllithium in Hexan bei -60°C
(10 Minuten Nachrührzeit) und 23.3 g (4R,5S)-4-Methyl-5-phenyl-3-propionyl-2-
oxazolidinon in 62 ml Tetrahydrofuran (30 Minuten Nachrührzeit) hergestellt wurde.
Man läßt 1 Stunde bei -60°C Nachrühren, versetzt dann mit 6 ml Essigsäure in 5 ml
Tetrahydrofuran und läßt die Reaktionsmischung auf 22°C erwärmen. Man gibt auf 80
ml Wasser und extrahiert dreimal mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen
werden zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen
Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-20% Ether
erhält man 16.0 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.10 (6H), 0.90 (9H), 0.92 (3H), 1.28 (3H), 2.47 (1H), 2.61 (1H), 3.96 (1H), 4.26 (2H), 4.78 (1H), 5.68 (1H), 7.31 (1H), 7.3-7.5 (3H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.10 (6H), 0.90 (9H), 0.92 (3H), 1.28 (3H), 2.47 (1H), 2.61 (1H), 3.96 (1H), 4.26 (2H), 4.78 (1H), 5.68 (1H), 7.31 (1H), 7.3-7.5 (3H) ppm.
Zu einer Lösung von 39.3 g des vorstehend hergestellten Alkylierungsproduktes in 120
ml Ethanol gibt man unter Stickstoff 9.0 m) Titan(IV)ethylat und erhitzt unter Rückfluß
für 4 Stunden. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand
in 100 ml Essigester gelöst. Man gibt 3 ml Wasser hinzu, rührt für 20 Minuten, saugt
vom Niederschlag ab und wäscht gut mit Essigester nach. Das Filtrat wird eingeengt,
mit 200 ml Hexan versetzt und vom Niederschlag abflltriert. Der Niederschlag wird gut
mit Hexan gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene
Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/0-20% Ether
erhält man 25.4 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CD2Cl2): δ = 0.10 (3H), 0.90 (9H), 1.2-1.3 (6H), 2.37 (1H), 2.54 (1H), 2.60 (1H), 4.12 (2H), 4.27 (2H) ppm.
1H-NMR (CD2Cl2): δ = 0.10 (3H), 0.90 (9H), 1.2-1.3 (6H), 2.37 (1H), 2.54 (1H), 2.60 (1H), 4.12 (2H), 4.27 (2H) ppm.
Eine Lösung von 10.5 g des vorstehend hergestellten Esters in 200 ml Essigester
versetzt man mit 1 g 10% Palladium auf Kohle und rührt 3 Stunden bei 22°C in einer
Wasserstoffatmosphäre. Anschließend filtriert man vom Katalysator ab, wäscht gut mit
Essigester nach und engt das Filtrat im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand
reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-10% Ether erhält man
9.95 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CD2Cl2): δ 0.01 (6H), 0.84 (9H), 1.07 (3H), 1.18 (3H), 1.2-1.7 (6H), 2.38 (1H), 3.57 (2H), 4.05 (2H) ppm.
1H-NMR (CD2Cl2): δ 0.01 (6H), 0.84 (9H), 1.07 (3H), 1.18 (3H), 1.2-1.7 (6H), 2.38 (1H), 3.57 (2H), 4.05 (2H) ppm.
Zu einer Lösung aus 9.94 g des vorstehend hergestellten Esters in 130 ml Toluol gibt
man bei -40°C unter Stickstoff 63 ml einer 1.2 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid
in Toluol und rührt 1 Stunde bei dieser Temperatur. Anschließend gibt man vorsichtig
15 ml Isopropanol und nach 10 Minuten 30 ml Wasser hinzu, läßt auf 22°C kommen
und rührt bei dieser Temperatur 2 Stunden. Man filtriert vom Niederschlag ab, wäscht
gut mit Essigester nach und engt das Filtrat im Vakuum ein. Der so erhaltene
Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/0-30%
Ether erhält man 7.9 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
[α]D -8.1° (c = 0.97, CHCl3) 1H-NMR (CDCl3): δ = 0.07 (3H), 0.89 (9H), 0.91 (3H), 1.0-1.7 (7H), 3.48 (2H), 3.52 (2H) ppm.
[α]D -8.1° (c = 0.97, CHCl3) 1H-NMR (CDCl3): δ = 0.07 (3H), 0.89 (9H), 0.91 (3H), 1.0-1.7 (7H), 3.48 (2H), 3.52 (2H) ppm.
Zu 6.4 g des vorstehend hergestellten Alkohols in 26 ml Methylenchlorid gibt man bei
0°C unter Argon 3.52 ml Dihydropyran gefolgt von 49 mg p-Toluolsulfonsäure-
Monohydrat. Nach 1.5 Stunden Rühren bei 0°C wird mit 10 ml gesättigte
Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Ether verdünnt. Die organische
Phase wird zweimal mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt und der so
erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/0-5%
Ether erhält man 4.75 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.05 (6H), 0.89 (9H), 0.92 (3H), 1.0-1.9 (13H), 3.19 (1H), 3.50 (1H), 3.55-3.65 (3H), 4.87 (1H), 4.57 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.05 (6H), 0.89 (9H), 0.92 (3H), 1.0-1.9 (13H), 3.19 (1H), 3.50 (1H), 3.55-3.65 (3H), 4.87 (1H), 4.57 (1H) ppm.
Zu einer Lösung von 4.7 g des vorstehend hergestellten THP-Ethers in 170 ml
Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoff 13.5 g Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat
und rührt 3 Stunden. Anschließend verdünnt man die Reaktionsmischung mit 800 ml
Ether und wäscht dreimal mit je 20 ml halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung und
trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration wird im Vakuum eingeengt und der so
erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/0-50%
Essigester erhält man 2.88 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CD2Cl2): δ = 0.90/0.92 (3H), 1.1-1.9 (13H), 3.18 (1H), 3.40-3.65 (4H), 3.82 (1H), 4.53 (1H) ppm.
1H-NMR (CD2Cl2): δ = 0.90/0.92 (3H), 1.1-1.9 (13H), 3.18 (1H), 3.40-3.65 (4H), 3.82 (1H), 4.53 (1H) ppm.
Zu 1.08 ml Oxalylchlorid gelöst in 10 ml Methylenchlorid tropft man unter Stickstoff
vorsichtig bei -70°C 1.9 ml Dimethylsulfoxid gelöst in 7 ml Methylenchlorid und rührt 10
Minuten bei dieser Temperatur. Anschließend tropft man eine Lösung von 2.0 g des
vorstehend hergestellten Alkohols in 7 ml Methylenchlorid zu und rührt 2 Stunden
zwischen -60°C und -70°C. Dann gibt man 3.86 ml Triethylamin zu und nach 1 Stunde
Rühren bei -80°C wird die Reaktionsmischung auf 30 ml Wasser gegeben. Nach
Phasentrennung wird die wäßrige Pase zweimal mit je 30 ml Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit gesättigter Natriumchlorid-
Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Filtration wird im
Vakuum eingeengt. Man erhält 1.99 g des Aldehyds, der ohne weitere Reinigung
verwendet wird.
Zu einer Lösung von 1.98 g des vorstehend hergestellten Aldehyds in 30 ml Ether tropft
man unter Stickstoff bei 0°C langsam 6.16 ml einer 3 M Methylmagnesiumbromid-
Lösung in Ether. Nach 60 Minuten gießt man langsam auf 50 ml eiskalte gesättigte
Ammoniumchlorid-Lösung und extrahiert dreimal mit Ether. Die vereinigten
organischen Phasen werden einmal mit Wasser zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-
Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird im Vakuum
eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel
gereinigt. Mit Hexan/0-60% Ether erhält man 1.57 g der Titelverbindung als farbloses
Öl.
1H-NMR (CD2Cl2): δ = 0.90/0.93 (3H), 1.15 (3H), 1.0-1.9 (13H), 3.18 (1H), 3.4-3.6 (2H), 3.7-3.9 (2H), 4.53 (1H) ppm.
1H-NMR (CD2Cl2): δ = 0.90/0.93 (3H), 1.15 (3H), 1.0-1.9 (13H), 3.18 (1H), 3.4-3.6 (2H), 3.7-3.9 (2H), 4.53 (1H) ppm.
Zu einer Lösung von 700 mg des in Beispiel 15 hergestellten Alkohols in einer
Mischung aus 14 ml Methylenchlorid und 4.7 ml Acetonitril gibt man unter Argon 163
mg aktiviertes Molsieb (4 Å, Pulver) und 533 mg N-Methylmorpholin-N-oxid zu, rührt für
10 Minuten um dann 10.5 mg Tetrapropylammoniumperruthenat hinzuzugeben. Die
Reaktionsmischung wird nach 20 Stunden im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen
Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-40% Ether
erhält man 690 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.91/0.93 (3H), 1.0-1.9 (11H), 2.13 (3H), 2.42 (2H), 3.19 (1H), 3.4-3.6 (2H), 3.85 (1H), 4.55 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.91/0.93 (3H), 1.0-1.9 (11H), 2.13 (3H), 2.42 (2H), 3.19 (1H), 3.4-3.6 (2H), 3.85 (1H), 4.55 (1H) ppm.
Zu einer Lösung von 1.57 g des unter Beispiel 15 hergestellten Alkohols und 1.11 g
Imidazol in 20 ml Dimethylformamid gibt man bei 0°C unter Stickstoff 2.13 ml tert.-
Butyldiphenylsilylchlorid, rührt 15 Minuten bei 0°C und 16 Stunden bei 22°C. Man
verdünnt die Reaktionsmischung mit 200 ml Ether, wäscht einmal mit Wasser, einmal
mit 10%iger Schwefelsäure, einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung
und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung neutral. Nach Trocknung über Natriumsulfat
und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man
durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-10% Ether erhält man 2.87 g der
Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.87/0.89 (3H), 1.04 (9H), 0.9-1.9 (16H), 3.15 (1H), 3.4-3.6 (2H), 3.8-3.9 (2H), 4.56 (1H), 7.3-7.5 (6H), 7.69 (4H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.87/0.89 (3H), 1.04 (9H), 0.9-1.9 (16H), 3.15 (1H), 3.4-3.6 (2H), 3.8-3.9 (2H), 4.56 (1H), 7.3-7.5 (6H), 7.69 (4H) ppm.
Zu einer Lösung von 2.3 g des unter Beispiel 17 hergestellten Silylethers in 100 ml
Ethanol gibt 131 mg Pyridinium-p-toluolsulfonat und rührt 4 Stunden bei 40°C.
Anschließend wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch
Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/20% Ether erhält man 1.68 g der
Titelverbindung als farbloses Öl.
2,07 g des unter Beispiel 11 dargestellten Alkohols oxidiert man in Analogie zu Beispiel
14 und isoliert nach Aufarbeitung und chromatographischer Reinigung 2,09 g der
Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,04 (6H), 0,90 (9H), 1,10 (3H), 1,31-1,48 (3H), 1,48-1,60 (2H), 1,72 (1H), 2,34 (1H), 3,61 (2H), 9,62 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,04 (6H), 0,90 (9H), 1,10 (3H), 1,31-1,48 (3H), 1,48-1,60 (2H), 1,72 (1H), 2,34 (1H), 3,61 (2H), 9,62 (1H) ppm.
2,13 g des unter Beispiel 18 dargestellten Alkohols oxidiert man in Analogie zu Beispiel
14 und isoliert nach Aufarbeitung und chromatographischer Reinigung 2,10 g der
Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,00-1,12 (15H), 1,18-1,63 (6H), 2,22 (1H), 3,83 (1H), 7,32-7,47 (6H), 7,61-7,72 (4H), 9,54 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,00-1,12 (15H), 1,18-1,63 (6H), 2,22 (1H), 3,83 (1H), 7,32-7,47 (6H), 7,61-7,72 (4H), 9,54 (1H) ppm.
10 g L-(-)-Äpfelsäure werden in 45 ml Trifluoressigsäureanhydrid 2 Stunden bei 25°C
gerührt. Danach engt man im Vakuum ein, addiert zu dem Rückstand 7 ml Methanol und läßt
12 Stunden nachrühren. Anschließend wird im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand
wird in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst. Man kühlt auf 0°C und addiert 150 ml
Boran-Tetrahydrofuran-Komplex und läßt 2,5 Stunden bei 0°C nachrühren. Danach werden
150 ml Methanol addiert. Man läßt eine Stunde bei Raumtemperatur nachrühren und engt
dann im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird in 80 ml Toluol gelöst. Man addiert 5 g
Dowex® (aktiviert, sauer)und kocht eine Stunde unter Rückfluß. Anschließend wird das
Dowex® abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (7,61 g;
99,9%) wird ohne Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt.
Zu einer Lösung von 7,61 g der unter Beispiel 1 beschriebenen Substanz und 10 g Imidazol in
100 ml N,N Dimethylformamid werden 24 ml tert.Butyldiphenylsilylchlorid addiert. Man läßt
zwei Stunden bei 25°C nachrühren und gießt dann das Reaktionsgemisch auf eiskalte
gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die
organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt
im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem
Gemisch aus Hexan/Ethylacetat werden 13,4 g (52,8%) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (CDCl3): δ = 7,72 (2H), 7,70 (2H), 7,40-7,50 (6H), 4,30-4,42 (2H), 4,01 (1H), 2,10-2,30 (2H), 1,11 (9H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 7,72 (2H), 7,70 (2H), 7,40-7,50 (6H), 4,30-4,42 (2H), 4,01 (1H), 2,10-2,30 (2H), 1,11 (9H) ppm.
Zu einer Lösung von 13,4 g der unter Beispiel 2 beschriebenen Substanz in 150 ml absolutem
Tetrahydrofuran werden 80 ml einer 1 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in
Hexan bei -78°C addiert. Man rührt 45 Minuten bei -78°C nach und quencht dann mit
Wasser. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter
Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Man erhält
13,46 g (99,4%) der Titelverbindung, welche ohne Reinigung in die Folgestufe eingesetzt
wird.
Zu 20 ml einer 3 molaren Lösung von Methylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran wird bei
0°C eine Lösung von 13,46 g der unter Beispiel 3 beschriebenen Substanz in 150 ml
absolutem Tetrahydrofuran getropft. Man läßt eine Stunde bei 0°C nachrühren und gießt dann
auf gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die
organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt
im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem
Gemisch aus Hexan/Ethylacetat werden 11,42 g (81,6%) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (CDCl3): δ = 7,65-7,75 (4H), 7,40-7,55 (6H), 5,20 (1H), 4,30 (2H), 3,70 (1H), 1,80 (2H), 1,05 (9H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 7,65-7,75 (4H), 7,40-7,55 (6H), 5,20 (1H), 4,30 (2H), 3,70 (1H), 1,80 (2H), 1,05 (9H) ppm.
Zu einer Lösung von 11,42 g der unter Beispiel 4 beschriebenen Substanz und 3,25 g 1H-
Imidazol in 120 ml N,N Dimethylformamid werden 4,9 g tert-Butyldimethylsilylchlorid
addiert. Man läßt 2 Stunden bei 25°C nachrühren und gießt dann das Reaktionsgemisch auf
eiskalte gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht
die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und
engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem
Gemisch aus Hexan/Ethylacetat werden 10,64 g (70,5%) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (CDCl3): δ = 7,60-7,70 (4H), 7,30-7,45 (6H), 3,70-3,80 (2H), 3,40 (1H), 3,00 (1H), 1,80 (1H), 1,60 (1H), 1,05-1,12 (12H), 0,82 (9H), 0,02 (6H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 7,60-7,70 (4H), 7,30-7,45 (6H), 3,70-3,80 (2H), 3,40 (1H), 3,00 (1H), 1,80 (1H), 1,60 (1H), 1,05-1,12 (12H), 0,82 (9H), 0,02 (6H) ppm.
Zu 7,37 ml Oxalylchlorid in 80 ml Dichlormethan werden bei -78°C 13 ml Dimethylsulfoxid
addiert. Man läßt 3 Minuten nachrühren und addiert dann 10,64 g der unter Beispiel 5
beschriebenen Substanz in 100 ml Dichlormethan. Nach weiteren 15 Minuten Nachrührzeit
werden 52 ml Triethylamin hinzugetropft. Anschließend läßt man auf 0°C erwärmen. Danach
wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man
extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit gesättigter
Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach
Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus
HexanlEthylacetat werden 9,3 g (26,5% bezogen auf die eingesetzte Äpfelsäure) der
Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (CDCl3): δ = 7,60-7,70 (4H), 7,32-7,50 (6H), 4,25 (1H), 3,72 (1H), 3,58 (1H), 2,05 (3H), 1,90 (1H), 1,75 (1H), 1,13 (9H), 0,89 (9H), 0,01 (6H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 7,60-7,70 (4H), 7,32-7,50 (6H), 4,25 (1H), 3,72 (1H), 3,58 (1H), 2,05 (3H), 1,90 (1H), 1,75 (1H), 1,13 (9H), 0,89 (9H), 0,01 (6H) ppm.
10 g D-(+)-Äpfelsäure werden analog zu Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält 7,26 g der
Titelverbindung. Das 1H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 1.
Analog zu Beispiel 2 werden aus 7,26 g der unter Beispiel 7 beschriebenen Substanz 12,9 g
der Titelverbidnung erhalten. Das 1H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 2.
Analog zu Beispiel 3 werden aus 12,9 g der unter Beispiel 8 beschriebenen Substanz 12,95 g
der Titelverbindung erhalten. Das 1H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 3.
Analog zu Beispiel 4 werden aus 12,95 g der unter Beispiel 9 beschriebenen Substanz 11 g der
Titelverbindung erhalten. Das 1H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 4.
Analog zu Beispiel 5 werden aus 11 g der unter Beispiel 10 beschriebenen Substanz 10,11 g
der Titelverbindung erhalten. Das 1H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 5.
Analog zu Beispiel 6 werden aus 10,11 g der unter Beispiel 11 beschriebenen Substanz 8,85 g
der Titelverbindung erhalten. Das 1H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 6.
5 g racemische Äpfelsäure werden analog zu Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält 3,68 g der
Titelverbindung. Das 1H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 1.
Analog zu Beispiel 2 werden aus 3,68 g der unter Beispiel 13 beschriebenen Substanz 6,5 g
der Titelverbindung erhalten. Das 1H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 2.
Analog zu Beispiel 3 werden aus 6,5 g der unter Beispiel 14 beschriebenen Substanz 6,51 g
der Titelverbindung erhalten. Das 1H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 15.
Analog zu Beispiel 4 werden aus 6,51 g der unter Beispiel 15 beschriebenen Substanz 5,5 g
der Titelverbindung erhalten. Das 1H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 4.
Analog zu Beispiel 5 werden aus 5,5 g der unter Beispiel 16 beschriebenen Substanz 5,05 g
der Titelverbindung erhalten. Das 1H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 5.
Analog zu Beispiel 6 werden aus 5,05 g der unter Beispiel 17 beschriebenen Substanz 4,3 g
der Titelverbindung erhalten. Das 1H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 6.
Die Lösung von 6,82 g Diethyl(2-methylthiazol-4-yl)methanphosphonat in 300 ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf
-5°C, versetzt mit 16,2 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Buthyllithium in n-Hexan, läßt auf
23°C erwärmen und 2 Stunden rühren. Anschließend kühlt man auf -78°C, tropft die Lösung
von 6,44 g (13,68 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten Verbindung in 150 ml
Tetrahydrofuran zu, läßt auf 23°C erwärmen und 16 Stunden rühren. Man gießt in gesättigte
Ammoniumchloridlösung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten
organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat.
Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch
Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und
Ethylacetat. Isoliert werden 6,46 g (11,4 mmol, 83%; Ausbeute bezogen auf die eingesetzte
Äpfelsäure: 22%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = -0,04 (6H), 0,83 (9H), 1,10 (9H), 1,79 (1H), 1,90 (1H), 1,97 (3H), 2,51 (3H), 3,51 (2H), 4,38 (1H), 6,22 (1H), 6,74 (1H), 7,23-7,47 (6H), 7,63 (2H), 7,70 (2H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = -0,04 (6H), 0,83 (9H), 1,10 (9H), 1,79 (1H), 1,90 (1H), 1,97 (3H), 2,51 (3H), 3,51 (2H), 4,38 (1H), 6,22 (1H), 6,74 (1H), 7,23-7,47 (6H), 7,63 (2H), 7,70 (2H) ppm.
Die Lösung von 4,79 g (8,46 mmol) der nach Beispiel 19 dargestellten Verbindung in 48 ml
Tetrahydrofuran versetzt man mit 48 ml eines 65 : 35 : 10-Gemisches aus
Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran und rührt 2,5 Tage bei 23°C. Man gießt in gesättigte
Natriumcarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten
organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat.
Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch
Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und
Ethylacetat. Isoliert werden 3,42 g (7,57 mmol, 90%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,10 (9H), 1,53 (1H), 1,81 (2H), 1,96 (3H), 2,71 (3H), 3,59 (2H), 4,41 (1H), 6,38 (1H), 6,78 (1H), 7,26-7,49 (6H), 7,65 (2H), 7,72 (2H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,10 (9H), 1,53 (1H), 1,81 (2H), 1,96 (3H), 2,71 (3H), 3,59 (2H), 4,41 (1H), 6,38 (1H), 6,78 (1H), 7,26-7,49 (6H), 7,65 (2H), 7,72 (2H) ppm.
Die Lösung von 378 mg (0,84 mmol) der nach Beispiel 20 dargestellten Verbindung in 9 ml
Dichlormethan versetzt man bei 0°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 90 µl
Pyridin, 439 mg Triphenylphosphin, 556 mg Tetrabrommethan und rührt 1 Stunde bei 0°C.
Die Lösung chromatographiert man an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-
Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 362 mg (0,70 mmol, 84%) der Titelverbindung als
farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,09 (9H), 1,95 (3H), 2,01-2,23 (2H), 2,71 (3H), 3,15-3,35 (2H), 4,35 (1H), 6,30 (1H), 6,79 (1H), 7,25-7,49 (6H), 7,63 (2H), 7,69 (2H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,09 (9H), 1,95 (3H), 2,01-2,23 (2H), 2,71 (3H), 3,15-3,35 (2H), 4,35 (1H), 6,30 (1H), 6,79 (1H), 7,25-7,49 (6H), 7,63 (2H), 7,69 (2H) ppm.
Die Lösung von 8,41 g Triphenylphosphin in 120 ml Dichlormethan versetzt man bei 23°C
unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 2,19 g Imidazol, 8,14 g Iod, tropft die
Lösung von 12,2 g (27,0 mmol) der nach Beispiel 20 dargestellten Verbindung in 30 ml
Dichlormethan zu und rührt 0,5 Stunden. Die Lösung chromatographiert man an feinem
Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 12,15 g
(21,6 mmol, 80%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,08 (9H), 1,96 (3H), 2,10 (2H), 2,70 (3H), 2,87-3,08 (2H), 4,24 (1H), 6,32 (1H), 6,79 (1H), 7,28-7,48 (6H), 7,60-7,72 (4H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,08 (9H), 1,96 (3H), 2,10 (2H), 2,70 (3H), 2,87-3,08 (2H), 4,24 (1H), 6,32 (1H), 6,79 (1H), 7,28-7,48 (6H), 7,60-7,72 (4H) ppm.
Die Suspension aus 12,55 g (22,3 mmol) der nach Beispiel 22 dargestellten Verbindung, 85 g
Triphenylphosphin und 11,6 ml N-Ethyldiisopropylamin rührt man unter einer Atmosphäre
aus trockenem Argon 16 Stunden bei 80°C. Nach dem Erkalten versetzt man mit
Diethylether, filtriert und wäscht den Rückstand mehrfach mit Diethylether nach und
kristallisiert aus Ethylacetat um. Isoliert werden 15,7 g (19,1 mmol, 74%) der Titelverbindung
als kristalliner Feststoff.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,07 (9H), 1,68-1,92 (2H), 1,98 (3H), 2,70 (3H), 2,93 (1H), 3,30 (1H), 4,53 (1H), 6,62 (1H), 7,03 (1H), 7,23-7,47 (6H), 7,48-7,72 (16H), 7,73-7,85 (3H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,07 (9H), 1,68-1,92 (2H), 1,98 (3H), 2,70 (3H), 2,93 (1H), 3,30 (1H), 4,53 (1H), 6,62 (1H), 7,03 (1H), 7,23-7,47 (6H), 7,48-7,72 (16H), 7,73-7,85 (3H) ppm.
Analog zu Beispiel 19 werden aus 8,85 g der unter Beispiel 12 beschriebenen Verbindung
8,56 g (80%) der Titelverbindung erhalten. Das 1H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 19.
Analog zu Beispiel 20 werden aus 8,56 g der unter Beispiel 24 beschriebenen Verbindung
6,25 g (92%) der Titelverbindung erhalten. Das 1H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit
20.
Analog zu Beispiel 22 werden aus 6,25 g der unter Beispiel 25 beschriebenen Verbindung
6,22 g (80%) der Titelverbindung erhalten. Das 1H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit
22.
Analog zu Beispiel 23 werden aus 6,22 g der unter Beispiel 26 beschriebenen Verbindung
7,36 g (70%) der Titelverbindung erhalten. Das 1H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit
23.
Analog zu Beispiel 19 werden aus 4,3 g der unter Beispiel 18 beschriebenen Verbindung 4,52
g (87%) der Titelverbindung erhalten. Das 1H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit 19.
Analog zu Beispiel 20 werden aus 4,52 g der unter Beispiel 28 beschriebenen Verbindung
3,16 g (88%) der Titelverbindung erhalten. Das 1H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit
20.
Analog zu Beispiel 22 werden aus 3,16 g der unter Beispiel 25 beschriebenen Verbindung
3,34 g (85%) der Titelverbindung erhalten. Das 1H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit
22.
Analog zu Beispiel 23 werden aus 3,34 g der unter Beispiel 26 beschriebenen Verbindung
4,35 g (77%) der Titelverbindung erhalten. Das 1H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit
23.
In Analogie zu Beispiel 19 setzt man 2 g (4,23 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten
Verbindung unter Verwendung von Diethyl(2-pyridyl)methanphosphonat um und isoliert
nach Aufarbeitung und Reinigung 2 g (3,68 mmol, 87%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = -0,06 (6H), 0,80 (9H), 1,09 (9H), 1,81 (1H), 1,90 (1H), 2,00 (3H), 3,53 (2H), 4,40 (1H), 6,22 (1H), 6,99 (1H), 7,06 (1H), 7,25-7,45 (6H), 7,58 (1H), 7,65-7,77 (4H), 8,58 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = -0,06 (6H), 0,80 (9H), 1,09 (9H), 1,81 (1H), 1,90 (1H), 2,00 (3H), 3,53 (2H), 4,40 (1H), 6,22 (1H), 6,99 (1H), 7,06 (1H), 7,25-7,45 (6H), 7,58 (1H), 7,65-7,77 (4H), 8,58 (1H) ppm.
Analog zu Beispiel 20 werden 2 g (3,68 mmol) der unter Beispiel 32 hergestellten
Verbindung mit einem 65 : 35 : 10-Gemische aus Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran umgesetzt.
Man erhält nach Aufreinigung 1,38 g (3,20 mmol, 87%) der Titelverbindung.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,12 (9H), 1,85 (2H), 2,00 (3H), 3,62 (2H), 4,45 (1H), 6,44 (1H), 7,03 (1H), 7,08 (1H), 7,25-7,48 (6H), 7,59 (1H), 7,65-7,77 (4H), 8,58 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,12 (9H), 1,85 (2H), 2,00 (3H), 3,62 (2H), 4,45 (1H), 6,44 (1H), 7,03 (1H), 7,08 (1H), 7,25-7,48 (6H), 7,59 (1H), 7,65-7,77 (4H), 8,58 (1H) ppm.
In Analogie zu Beispiel 19 setzt man 4,8 g (10,2 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten
Verbindung unter Verwendung von Diethyl(3-pyridyl)methanphosphonat um und isoliert
nach Aufarbeitung und Reinigung 448 mg (0,82 mmol, 8%) der Titelverbindung A sowie 3,5
g (6,41 mmol, 63%) der Titelverbindung B jeweils als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3) von A: δ = -0,06 (6H), 0,81 (9H), 1,01 (9H), 1,75 (1H), 1,97 (4H), 3,48 (2H), 4,83 (1H), 6,11 (1H), 6,97 (1H), 7,11-7,30 (5H), 7,30-7,39 (2H), 7,39-7,50 (4H), 8,08 (1H), 8,33 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) von B: δ = -0,01 (6H), 0,85 (9H), 1,11 (9H), 1,78 (3H 37139 00070 552 001000280000000200012000285913702800040 0002019907480 00004 37020), 1,83 (1H), 1,97 (1H), 3,58 (2H), 4,42 (1H), 6,03 (1H), 7,21 (1H), 7,28-7,50 (7H), 7,62-7,75 (4H), 8,29 (1H), 8,41 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) von A: δ = -0,06 (6H), 0,81 (9H), 1,01 (9H), 1,75 (1H), 1,97 (4H), 3,48 (2H), 4,83 (1H), 6,11 (1H), 6,97 (1H), 7,11-7,30 (5H), 7,30-7,39 (2H), 7,39-7,50 (4H), 8,08 (1H), 8,33 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) von B: δ = -0,01 (6H), 0,85 (9H), 1,11 (9H), 1,78 (3H 37139 00070 552 001000280000000200012000285913702800040 0002019907480 00004 37020), 1,83 (1H), 1,97 (1H), 3,58 (2H), 4,42 (1H), 6,03 (1H), 7,21 (1H), 7,28-7,50 (7H), 7,62-7,75 (4H), 8,29 (1H), 8,41 (1H) ppm.
Analog zu Beispiel 20 werden 3,5 g (6,41 mmol) der unter Beispiel 34B hergestellten
Verbindung mit einem 65 : 35 : 10-Gemische aus Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran umgesetzt.
Man erhält nach Aufreinigung 2,1 g (4,86 mmol, 76%).
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,12 (9H), 1,75 (3H), 1,88 (2H), 3,65 (2H), 4,45 (1H), 6,25 (1H), 7,21 (1H), 7,28-7,50 (7H), 7,60-7,75 (4H), 8,30 (1H), 8,44 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,12 (9H), 1,75 (3H), 1,88 (2H), 3,65 (2H), 4,45 (1H), 6,25 (1H), 7,21 (1H), 7,28-7,50 (7H), 7,60-7,75 (4H), 8,30 (1H), 8,44 (1H) ppm.
Analog zu Beispiel 22 werden aus 2,1 g der unter Beispiel 35 beschriebenen Verbindung 1,98
g (75%) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,11 (9H), 1,78 (3H), 2,17 (2H), 3,03 (2H), 4,29 (1H), 6,19 (1H), 7,22 (1H), 7,30-7,50 (7H), 7,63-7,75 (4H), 8,32 (1H), 8,44 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,11 (9H), 1,78 (3H), 2,17 (2H), 3,03 (2H), 4,29 (1H), 6,19 (1H), 7,22 (1H), 7,30-7,50 (7H), 7,63-7,75 (4H), 8,32 (1H), 8,44 (1H) ppm.
Analog zu Beispiel 23 werden aus 1,98 g der unter Beispiel 36 beschriebenen Verbindung
2,35 g (80%) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,08 (9H), 1,80 (3H), 3,27 (1H), 3,56 (1H), 4,66 (1H), 6,52 (1H), 7,25-7,90 (27H), 8,35 (1H), 8,46 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,08 (9H), 1,80 (3H), 3,27 (1H), 3,56 (1H), 4,66 (1H), 6,52 (1H), 7,25-7,90 (27H), 8,35 (1H), 8,46 (1H) ppm.
In Analogie zu Beispiel 19 setzt man 4,59 g (9,75 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten
Verbindung unter Verwendung von Diethyl(4-pyridyl)methanphosphonat um und isoliert
nach Aufarbeitung und Reinigung 605 mg (1,11 mmol, 11%) der Titelverbindung A sowie
4,34 g (7,95 mmol, 82%) der Titelverbindung B jeweils als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3) von A: δ = -0,05 (6H), 0,82 (9H), 1,02 (9H), 1,78 (1H), 1,96 (3H), 3,48 (2H), 4,92 (1H), 6,08 (1H), 6,73 (2H), 7,20-7,30 (4H), 7,32-7,40 (2H), 7,41-7,49 (4H), 8,30 (2H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) von B: δ = -0,04 (6H), 0,80 (9H), 1,08 (9H), 1,78 (3H), 1,91 (1H), 3,55 (2H), 4,39 (1H), 6,02 (1H), 6,93 (2H), 7,26-7,48 (6H), 7,60-7,72 (4H), 8,50 (2H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) von A: δ = -0,05 (6H), 0,82 (9H), 1,02 (9H), 1,78 (1H), 1,96 (3H), 3,48 (2H), 4,92 (1H), 6,08 (1H), 6,73 (2H), 7,20-7,30 (4H), 7,32-7,40 (2H), 7,41-7,49 (4H), 8,30 (2H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) von B: δ = -0,04 (6H), 0,80 (9H), 1,08 (9H), 1,78 (3H), 1,91 (1H), 3,55 (2H), 4,39 (1H), 6,02 (1H), 6,93 (2H), 7,26-7,48 (6H), 7,60-7,72 (4H), 8,50 (2H) ppm.
Analog zu Beispiel 20 werden 4,34 g (7,95 mmol) der unter Beispiel 38B hergestellten
Verbindung mit einem 65 : 35 : 10-Gemische aus Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran umgesetzt.
Man erhält nach Aufreinigung 2,92 g (6,76 mmol, 85%) der Titelverbindung.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,12 (9H), 1,78 (3H), 1,87 (2H), 3,65 (2H), 4,42 (1H), 6,26 (1H), 6,97 (2H), 7,26-7,48 (6H), 7,60-7,72 (4H), 8,52 (2H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,12 (9H), 1,78 (3H), 1,87 (2H), 3,65 (2H), 4,42 (1H), 6,26 (1H), 6,97 (2H), 7,26-7,48 (6H), 7,60-7,72 (4H), 8,52 (2H) ppm.
Analog zu Beispiel 22 werden aus 2,92 g (6,76 mmol) der unter Beispiel 39 beschriebenen
Verbindung 2,82 g (77%) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,08 (6H), 1,78 (3H), 2,15 (2H), 3,00 (2H), 4,26 (1H), 6,17 (1H), 6,95 (2H), 7,30-7,50 (6H), 7,60-7,70 (4H), 8,50 (2H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,08 (6H), 1,78 (3H), 2,15 (2H), 3,00 (2H), 4,26 (1H), 6,17 (1H), 6,95 (2H), 7,30-7,50 (6H), 7,60-7,70 (4H), 8,50 (2H) ppm.
Analog zu Beispiel 23 werden aus 2,82 g (5,21 mmol) der unter Beispiel 40 beschriebenen
Verbindung 3,27 g (4,06 mmol, 78%) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,09 (6H), 1,82 (3H), 3,15 (1H), 3,50 (1H), 4,65 (1H), 6,53 (1H), 7,05 (2H), 7,25-7,48 (6H), 7,50-7,70 (4H), 8,50 (2H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,09 (6H), 1,82 (3H), 3,15 (1H), 3,50 (1H), 4,65 (1H), 6,53 (1H), 7,05 (2H), 7,25-7,48 (6H), 7,50-7,70 (4H), 8,50 (2H) ppm.
Die Lösung von 0,38 ml Diisopropylamin in 12 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran kühlt
man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -30°C, versetzt mit 1,13 ml
einer 2,4 molaren Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan und rührt noch 15 Minuten.
Bei
-78°C tropft man die Lösung von 1,05 g (2,53 mmol) (S)-1-(1,3-Bis[[dimethyl(1,1-
dimethylethyl)silyl]oxypropyl]cyclobutyl)propan-1-on, das man nach dem in DE 197
51 200.3 beschriebenen Verfahren hergestellt hat, in 12 ml Tetrahydrofuran zu und
läßt 1 Stunde reagieren. Anschließend versetzt man mit der Lösung von 964 mg
(2,32 mmol) (25,6E/Z,9S,10E)-9-[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]-11-(2-pyridyl)-
2,6,10-trimethyl-undeca-6,10-dienal, das man nach dem in DE 197 51 200.3
beschriebenen Verfahren hergestellt hat, in 12 ml Tetrahydrofuran und gießt nach 45
Minuten in gesättigte Ammoniumchloridlösung. Man verdünnt mit Wasser, extrahiert
mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter
Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach
Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und
Ethylacetat werden neben Ausgangsmaterial 1,17 g (1,41 mmol, 61%) der
Titelverbindung A sowie 0,30 g (0,36 mmol, 16%) eines Diastereomeren B erhalten.
1H-NMR (CDCl3) von A: δ = 0,02-0,18 (18H), 0,80 (3H), 1,03 (3H), 1,61+1,69 (3H), 2,06 (3H), 0,83-2,11 (39H), 2,22-2,43 (5H), 3,27 (1H), 3,34 (1H), 3,54-3,65 (3H), 4,08-4,18 (2H), 5,18 (1H), 6,48 (1H), 7,08 (1H), 7,22 (1H), 7,62 (1H), 8,60 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) von A: δ = 0,02-0,18 (18H), 0,80 (3H), 1,03 (3H), 1,61+1,69 (3H), 2,06 (3H), 0,83-2,11 (39H), 2,22-2,43 (5H), 3,27 (1H), 3,34 (1H), 3,54-3,65 (3H), 4,08-4,18 (2H), 5,18 (1H), 6,48 (1H), 7,08 (1H), 7,22 (1H), 7,62 (1H), 8,60 (1H) ppm.
Die Lösung von 1,17 g (1,41 mmol) der nach Beispiel 1a dargestellten Verbindunge in 40 ml
wasserfreiem Dichlormethan kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf
-78°C, versetzt mit 2,8 ml 2,6-Lutidin, 2,6 ml Trifluormethansulfonsäure-
tert.butyldimethylsilylester und rührt 16 Stunden. Man gießt in gesättigte
Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Die vereinigten
organischen Extrakte trocknet man über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach
Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und
Ethylacetat isoliert man 1,30 g (1,38 mmol, 98%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = -0,01-0,18 (24H), 0,83-0,98 (39H), 1,07 (3H), 1,10-2,10 (13H), 1,60+1,68 (3H), 2,06 (3H), 2,19-2,40 (4H), 3,09 (1H), 3,69 (2H), 3,78 (1H), 4,04-4,18 (2H), 5,17 (1H), 6,48 (1H), 7,08 (1H), 7,21 (1H), 7,61 (1H), 8,60 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = -0,01-0,18 (24H), 0,83-0,98 (39H), 1,07 (3H), 1,10-2,10 (13H), 1,60+1,68 (3H), 2,06 (3H), 2,19-2,40 (4H), 3,09 (1H), 3,69 (2H), 3,78 (1H), 4,04-4,18 (2H), 5,17 (1H), 6,48 (1H), 7,08 (1H), 7,21 (1H), 7,61 (1H), 8,60 (1H) ppm.
Die Lösung von 1,30 g (1,38 mmol) der nach Beispiel 1b dargestellten Verbindung in einem
Gemisch aus 15 ml Dichlormethan und 15 ml Methanol versetzt man bei 23°C unter einer
Atmosphäre aus trockenem Argon mit 320 mg Campher-10-sulfonsäure und rührt noch 22
Stunden. Man versetzt mit Triethylamin, gießt in eine gesättigte
Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Die vereinigten
organischen Extrakte trocknet man über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach
Säulenchromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und
Ethylacetat isoliert man 614 mg (739 mmol, 54%) der Titelverbindung.
Die Lösung von 0,16 ml Oxalylchlorid in 6 ml wasserfreiem Dichlormethan kühlt man unter
einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -78°C, versetzt mit 0,26 ml Dimethylsulfoxid, der
Lösung von 610 mg (0,735 mmol) der nach Beispiel 1c dargestellten Verbindung in 6 ml
wasserfreiem Dichlormethan und rührt 0,5 Stunden. Anschließend versetzt man mit 0,75 ml
Triethylamin, läßt auf 0°C erwärmen und versetzt mit n-Hexan und gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige noch
mehrfach mit n-Hexan extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser gewaschen
und über Magnesiumsulfat getrocknet. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug
erhaltenen Rückstand setzt man ohne Reinigung weiter um.
Die Lösung von 651 mg (max. 0,74 mmol) der nach Beispiel 1d dargestellten Verbindung in
16 ml Aceton kühlt man auf -30°C, versetzt mit 540 µl einer standardisierten, 8 N
Chromschwefelsäurelösung und rührt 1,5 Stunden. Man gießt in ein Gemisch aus Wasser und
Diethylether, wäscht die organische Phsse mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet
über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt
man durch Chromatographie an ca. 300 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus
n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 190 mg (225 µmol, 30% bezogen auf Edukt in
Beispiel 1d) der Titelverbindung A sowie 280 mg (332 µmol, 45% bezogen auf Edukt in
Beispiel 1d) der Titelverbindung B jeweils als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3) von A: δ = 0,03 (3H), 0,05 (3H), 0,09 (6H), 0,13 (3H), 0,20 (3H), 0,84-0,96 (30H), 1,02-1,50 (5H), 1,12 (3H), 1,57 (3H), 1,63-2,06 (4H), 1,93 (3H), 2,12-2,46 (8H), 3,07 (1H), 3,90 (1H), 4,13 (1H), 4,48 (1H), 5,12 (1H), 6,49 (1H), 7,17 (1H), 7,32 (1H), 7,70 (1H) 8,60 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) von B: δ = 0,00 (3H), 0,04 (6H), 0,08 (3H), 0,11 (3H), 0,17 (3H), 0,84-0,97 (30H), 1,05-1,98 (8H), 1,12 (3H), 1,68 (3H), 1,91 (3H), 2,05-2,35 (8H), 2,42 (1H), 2,94 (1H), 3,92 (1H), 4,12 (1H), 4,53 (1H), 5,20 (1H), 6,60 (1H), 7,17 (1H), 7,32 (1H), 7,70 (1H), 8,59 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) von A: δ = 0,03 (3H), 0,05 (3H), 0,09 (6H), 0,13 (3H), 0,20 (3H), 0,84-0,96 (30H), 1,02-1,50 (5H), 1,12 (3H), 1,57 (3H), 1,63-2,06 (4H), 1,93 (3H), 2,12-2,46 (8H), 3,07 (1H), 3,90 (1H), 4,13 (1H), 4,48 (1H), 5,12 (1H), 6,49 (1H), 7,17 (1H), 7,32 (1H), 7,70 (1H) 8,60 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) von B: δ = 0,00 (3H), 0,04 (6H), 0,08 (3H), 0,11 (3H), 0,17 (3H), 0,84-0,97 (30H), 1,05-1,98 (8H), 1,12 (3H), 1,68 (3H), 1,91 (3H), 2,05-2,35 (8H), 2,42 (1H), 2,94 (1H), 3,92 (1H), 4,12 (1H), 4,53 (1H), 5,20 (1H), 6,60 (1H), 7,17 (1H), 7,32 (1H), 7,70 (1H), 8,59 (1H) ppm.
Die Lösung von 280 mg (332 µmol) der nach Beispiel 1e dargestellten Verbindung B in 13 ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit
5 ml einer 1 molaren Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran und rührt 4
Stunden bei 23°C. Man versetzt mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert
mehrfach mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über
Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand (289 mg)
setzt man ohne Reinigung weiter um.
Die Lösung von 289 mg (max. 332 µmol) der nach Beispiel 1f dargestellten Verbindung in
einem Gemisch aus 2,6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 30 ml Toluol versetzt man
unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 276 µl Triethylamin, 260 µl 2,4,6-
Trichlorbenzoylchlorid und rührt 20 Minuten. Man tropft diese Lösung innerhalb von 3,5
Stunden zu der Lösung von 422 mg 4-Dimethylaminopyridin in 130 ml Toluol und rührt 2
Stunden bei 23°C nach. Man engt ein, nimmt in wenig Dichlormethan auf und reinigt durch
Chromatographie an ca. 200 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan
und Ethylacetat. Isoliert werden 165 mg (232 µmol, 70%) der Titelverbindung als farbloses
Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = -0,05 (3H), 0,02-0,19 (9H), 0,80 (9H), 0,85-1,94 (15H), 0,94 (3H), 0,99 (3H), 1,22 (3H), 1,68 (3H), 1,99-2,80 (8H), 2,16 (3H), 2,97 (1H), 3,93 (1H), 4,41 (1H), 5,08 (1H), 5,18 (1H), 6,58 (1H), 7,11 (1H), 7,27 (1H), 7,65 (1H), 8,60 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = -0,05 (3H), 0,02-0,19 (9H), 0,80 (9H), 0,85-1,94 (15H), 0,94 (3H), 0,99 (3H), 1,22 (3H), 1,68 (3H), 1,99-2,80 (8H), 2,16 (3H), 2,97 (1H), 3,93 (1H), 4,41 (1H), 5,08 (1H), 5,18 (1H), 6,58 (1H), 7,11 (1H), 7,27 (1H), 7,65 (1H), 8,60 (1H) ppm.
Die Lösung von 165 mg (232 µmol) der nach Beispiel 1g dargestellten Verbindung in 1,8 ml
wasserfreiem Dichlormethan versetzt man bei 0°C unter einer Atmosphäre aus trockenem
Argon portionsweise mit insgesamt 1,4 ml einer ca. 20%igen Trifluoressigsäure und rührt 24
Stunden. Man gießt in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mit
Dichlormethan und trocknet die organische Phase über Natriumsulfat. Nach Filtration und
Lösungsmittelabzug reinigt man den Rückstand durch Chromatographie an ca. 200 ml feinem
Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 86 mg
(178 µmol, 77%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,01 (3H), 1,18-2,55 (16H), 1,25 (3H), 1,68 (3H), 2,07 (3H), 2,63 (1H), 2,97-3,10 (2H), 3,72 (1H), 4,53 (1H), 4,54-4,83 (1H), 5,07-5,20 (2H), 6,63 (1H), 7,13 (1H), 7,31 (1H), 7,69 (1H), 8,56 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,01 (3H), 1,18-2,55 (16H), 1,25 (3H), 1,68 (3H), 2,07 (3H), 2,63 (1H), 2,97-3,10 (2H), 3,72 (1H), 4,53 (1H), 4,54-4,83 (1H), 5,07-5,20 (2H), 6,63 (1H), 7,13 (1H), 7,31 (1H), 7,69 (1H), 8,56 (1H) ppm.
Die Lösung von 20 mg (41 µmol) der nach Beispiel 1 dargestellten Verbindung in 1 ml
Acetonitril versetzt man mit 264 µl einer 0,1 M Lösung von Natriumethylendiamin-tetracetat,
kühlt auf 0°C und versetzt mit 400 µl 1,1,1-Trifluoraceton sowie einem Gemisch aus 37 mg
Oxon und 35 mg Natriumhydrogencarbonat. Man läßt 5 Stunden reagieren, gießt auf
Natriumthiosulfatlösung und extrahiert mehrfach mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen
Extrakte wäscht man mit gesättigter Natriumchloridlösung und reinigt den nach Filtration und
Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an zwei analytischen
Dünnschichtplatten. Als Laufmittel dient ein Gemisch aus Dichlormethan und Ethanol.
Isoliert werden 15 mg (29 µmol, 71%) der Titelverbindung A sowie 4 mg (8 µmol, 19%) der
Titelverbindung B jeweils als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3) von A: δ = 0,97 (3H), 1,10-2,53 (16H), 1,20 (3H), 1,30 (3H), 2,13 (3H), 2,65-2,80 (2H), 2,98 (1H), 3,12 (1H), 3,68 (1H), 4,61 (1H), 5,37 (1H), 6,49 (1H), 6,94 (1H), 7,22 (1H), 7,33-7,46 (2H), 8,29 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) von B: δ = 0,93 (3H), 1,15 (3H), 1,22-2,51 (16H), 1,30 (3H), 2,13 (3H), 2,64 (1H), 2,89 (1H), 3,18 (1H), 3,38 (1H), 3,80 (1H), 4,62 (1H), 5,42 (1H), 5,90 (1H), 7,03 (1H), 7,21 (1H), 7,36 (1H), 7,46 (1H), 8,30 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) von A: δ = 0,97 (3H), 1,10-2,53 (16H), 1,20 (3H), 1,30 (3H), 2,13 (3H), 2,65-2,80 (2H), 2,98 (1H), 3,12 (1H), 3,68 (1H), 4,61 (1H), 5,37 (1H), 6,49 (1H), 6,94 (1H), 7,22 (1H), 7,33-7,46 (2H), 8,29 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) von B: δ = 0,93 (3H), 1,15 (3H), 1,22-2,51 (16H), 1,30 (3H), 2,13 (3H), 2,64 (1H), 2,89 (1H), 3,18 (1H), 3,38 (1H), 3,80 (1H), 4,62 (1H), 5,42 (1H), 5,90 (1H), 7,03 (1H), 7,21 (1H), 7,36 (1H), 7,46 (1H), 8,30 (1H) ppm.
Unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon versetzt man die Lösung von 15 mg (29 µmol)
der nach Beispiel 2 dargestellten Verbindung A in 2 ml Trichlormethan mit 0,6 ml 2-
Propanol, 5 mg Tetrapropylammoniumperrruthenat, Molsieb (4 Å) und rührt 2,5 Tage bei
50°C. Man reinigt durch Chromatographie an einer analytischen Dünnschichtplatte. Als Lauf-
und Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Dichlormethan und Ethanol. Isoliert werden 12 mg
(24 µmol, 83%) der Titelverbindung als farbloser Schaum.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,98 (3H), 1,22 (3H), 1,20-2,62 (17H), 1,30 (3H), 2,07 (3H), 2,78 (1H), 2,85 (1H), 3,08 (1H), 3,71 (1H), 4,53 (1H), 5,33 (1H), 5,36 (1H), 6,62 (1H), 7,18 (1H), 7,31 (1H), 7,72 (1H), 8,54 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,98 (3H), 1,22 (3H), 1,20-2,62 (17H), 1,30 (3H), 2,07 (3H), 2,78 (1H), 2,85 (1H), 3,08 (1H), 3,71 (1H), 4,53 (1H), 5,33 (1H), 5,36 (1H), 6,62 (1H), 7,18 (1H), 7,31 (1H), 7,72 (1H), 8,54 (1H) ppm.
In Analogie zu Beispiel 3 setzt man 4 mg (8 µmol) der nach Beispiel 2 dargestellten
Verbindungen B um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 2 mg (4 µmol, 50%) der
Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,94 (3H), 1,19 (3H), 1,23-2,20 (13H), 1,30 (3H), 2,13 (3H), 2,27-2,60 (4H), 3,00 (1H), 3,11 (1H), 3,15 (1H), 3,81 (1H), 3,92 (1H), 4,41 (1H), 5,61 (1H), 6,67 (1H), 7,13 (1H), 7,28 (1H), 7,67 (1H), 8,59 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,94 (3H), 1,19 (3H), 1,23-2,20 (13H), 1,30 (3H), 2,13 (3H), 2,27-2,60 (4H), 3,00 (1H), 3,11 (1H), 3,15 (1H), 3,81 (1H), 3,92 (1H), 4,41 (1H), 5,61 (1H), 6,67 (1H), 7,13 (1H), 7,28 (1H), 7,67 (1H), 8,59 (1H) ppm.
In Analogie zu Beispiel 1f setzt man 190 mg (225 µmol) der nach Beispiel 1e dargestellten
Verbindung A um und isoliert nach Aufarbeitung 198 mg der Titelverbindung als
Rohprodukt, das man ohne Reinigung weiter umsetzt.
In Analogie zu Beispiel 1g setzt man 198 mg (max. 225 µmol) der nach Beispiel 5α
dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 116 mg (163
µmol, 72%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,00 (3H), 0,03 (3H), 0,08 (3H), 0,12 (3H), 0,76-2,21 (12H), 0,83 (9H), 0,92 (12H), 1,22 (3H), 1,47 (3H), 2,17 (3H), 2,29-2,51 (4H), 2,82-2,99 (2H), 4,16 (1H), 4,67 (1H), 5,09 (1H), 5,31 (1H), 6,58 (1H), 7,10 (1H), 7,18 (1H), 7,62 (1H), 8,61 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,00 (3H), 0,03 (3H), 0,08 (3H), 0,12 (3H), 0,76-2,21 (12H), 0,83 (9H), 0,92 (12H), 1,22 (3H), 1,47 (3H), 2,17 (3H), 2,29-2,51 (4H), 2,82-2,99 (2H), 4,16 (1H), 4,67 (1H), 5,09 (1H), 5,31 (1H), 6,58 (1H), 7,10 (1H), 7,18 (1H), 7,62 (1H), 8,61 (1H) ppm.
Die Lösung von 116 mg (163 µmol) der nach Beispiel 5b dargestellten Verbindung in 10 ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon
portionsweise mit insgesamt 3,1 ml HF-Pyridin-Komplex und rührt bei 23°C 3 Tage. Man
gießt in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Dichlormethan
und trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat. Nach Filtration und
Lösungsmittelabzug reinigt man den erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an ca. 50
ml feinem Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 63 mg
(130 µmol, 80%) der Titelverbindung als farbloses Öl sowie 16 mg Monosilylether.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,91-1,06 (1H), 0,99 (3H), 1,21 (3H), 1,29-1,45 (2H), 1,52-2,24 (9H), 1,56 (3H), 2,09 (3H), 2,34-2,71 (5H), 3,06 (1H), 3,59 (1H), 3,67 (1H), 3,90 (1H), 4,50 (1H), 5,10 (1H), 5,41 (1H), 6,60 (1H), 7,14 (1H), 7,37 (1H), 7,69 (1H), 8,55 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,91-1,06 (1H), 0,99 (3H), 1,21 (3H), 1,29-1,45 (2H), 1,52-2,24 (9H), 1,56 (3H), 2,09 (3H), 2,34-2,71 (5H), 3,06 (1H), 3,59 (1H), 3,67 (1H), 3,90 (1H), 4,50 (1H), 5,10 (1H), 5,41 (1H), 6,60 (1H), 7,14 (1H), 7,37 (1H), 7,69 (1H), 8,55 (1H) ppm.
In Analogie zu Beispiel 2 setzt man 61 mg (126 µmol) der nach Beispiel 5 dargestellten
Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 57 mg (111 µmol, 88%) eines
Gemisches der Titelverbindungen A und B, die man ohne Trennung weiter umsetzt.
1H-NMR (CDCl3) von A und B: δ = 0,90+0,93 (3H), 1,03-2,52 (23H), 2,70 (1H), 2,89+2,93 (1H), 3,10 (1H), 3,22+3,49 (1H), 3,54-3,78 (2H), 4,60+4,73 (1H), 5,46+5,65 (1H), 5,81+6,01 (1H), 7,09 (1H), 8,18-7,54 (4H), 8,30 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) von A und B: δ = 0,90+0,93 (3H), 1,03-2,52 (23H), 2,70 (1H), 2,89+2,93 (1H), 3,10 (1H), 3,22+3,49 (1H), 3,54-3,78 (2H), 4,60+4,73 (1H), 5,46+5,65 (1H), 5,81+6,01 (1H), 7,09 (1H), 8,18-7,54 (4H), 8,30 (1H) ppm.
In Analogie zu Beispiel 3 setzt man 56 mg (109 µmol) des nach Beispiel 6 dargestellten
Gemisches der Verbindungen A und B um und isoliert nach Aufarbeitung, Reinigung und
chromatographischer Trennung 10 mg (20,0 µmol, 18%) der Titelverbindung A oder B bzw.
23 mg (46,0 µmol, 42%) der Titelverbindung B oder A jeweils als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3) von A oder B: δ = 0,89 (3H), 1,12-1,45 (5H), 1,20 (3H), 1,24 (3H), 1,68-2,61 (12H), 2,06 (3H), 2,90 (1H), 3,08 (1H), 3,18 (iH), 3,69 (1H), 4,35 (1H), 4,53 (1H), 5,43 (1H), 6,62 (1H), 7,14 (1H), 7,28 (1H), 7,69 (1H), 8,56 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) von B oder A: δ = 0,92 (3H), 1,02-1,62 (5H), 1,20 (3H), 1,22 (3H), 1,67-2,64 (12H), 2,08 (3H), 2,89 (1H), 3,11 (1H), 3,67 (2H), 4,47 (1H), 4,56 (1H), 5,53 (1H), 6,70 (1H), 7,16 (1H), 7,39 (1H), 7,71 (1H), 8,52 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) von A oder B: δ = 0,89 (3H), 1,12-1,45 (5H), 1,20 (3H), 1,24 (3H), 1,68-2,61 (12H), 2,06 (3H), 2,90 (1H), 3,08 (1H), 3,18 (iH), 3,69 (1H), 4,35 (1H), 4,53 (1H), 5,43 (1H), 6,62 (1H), 7,14 (1H), 7,28 (1H), 7,69 (1H), 8,56 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) von B oder A: δ = 0,92 (3H), 1,02-1,62 (5H), 1,20 (3H), 1,22 (3H), 1,67-2,64 (12H), 2,08 (3H), 2,89 (1H), 3,11 (1H), 3,67 (2H), 4,47 (1H), 4,56 (1H), 5,53 (1H), 6,70 (1H), 7,16 (1H), 7,39 (1H), 7,71 (1H), 8,52 (1H) ppm.
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus dem Phosphoniumsalz aus Beispiel 8l 13.8
mg der Titelverbindung als gelbliches Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.1 (3H), 1.04 (3H), 1.19 (3H), 1.38 (3H), 0.8-1.8 (8H), 1.66 (3H), 1.85-1.92 (1H), 2.21 (1H), 2.27-2.34 (1H), 2.44 (1H), 2.67 (1H), 2.92 (1H), 3.17 (1H), 3.5 (3H), 3.67 (1H), 4.35 (1H), 515 (1H), 5.45 (1H), 6.71 (1H), 7.08 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.1 (3H), 1.04 (3H), 1.19 (3H), 1.38 (3H), 0.8-1.8 (8H), 1.66 (3H), 1.85-1.92 (1H), 2.21 (1H), 2.27-2.34 (1H), 2.44 (1H), 2.67 (1H), 2.92 (1H), 3.17 (1H), 3.5 (3H), 3.67 (1H), 4.35 (1H), 515 (1H), 5.45 (1H), 6.71 (1H), 7.08 (1H) ppm.
Zu einer Lösung aus 60 g 2-Methylthiazol-4-carbonsäureethylester in 1070 ml
Methylenchlorid tropft man bei -75°C unter Stickstoff langsam 476 ml einer 1.2 molaren
Lösung von DIBAH in Toluol. Man rührt 2 Stunden nach. Dann tropft man langsam 150 ml
Isopropanol, anschließend 230 ml Wasser dazu, entfernt das Kältebad und rührt bei 25°C 2
Stunden kräftig nach. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mit Essigester
nachgewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der so erhaltene Rückstand durch
Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/Ether 1 : 1 erhält man 35.6 g der
Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3: δ = 2.8 (3H), 8.05 (1H), 10.0 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3: δ = 2.8 (3H), 8.05 (1H), 10.0 (1H) ppm.
Zu einer Lösung aus 16.9 g des vorstehend hergestellten Aldehyds in 260 ml Toluol
gibt man 51 g Methyl-(triphenylphosphoranyliden)-acetat und kocht unter Stickstoff 3
Stunden am Rückfluß. Nach Abkühlen der Reaktionslösung wird im Vakuum
eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel
gereinigt. Mit Hexan/Essigester 1 : 1 erhält man 19.9 g der Titelverbindung als farblose
Kristalle.
Fp.: 103-105°C
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.75 (3H), 3.8 (3H), 6.72 (1H), 7.58 (1H) ppm.
Fp.: 103-105°C
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.75 (3H), 3.8 (3H), 6.72 (1H), 7.58 (1H) ppm.
Zu einer Lösung aus 5.5 g des vorstehend hergestellten Esters in 100 ml
Toluol/Methylenchlorid 1 : 1 tropft man bei -70°C unter Stickstoff 50 ml einer 1.2
molaren Lösung von DIBAH in Toluol. Nach einer Stunde tropft man langsam 15 ml
Isopropanol und anschließend 25 ml Wasser dazu und rührt 2 Stunden kräftig nach.
Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und gut mit Essigester gewaschen.
Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, der so erhaltene Rückstand durch
Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/Essigester 0-60% erhält man 4.2
g der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.91-1.98 (1H), 2.71 (3H), 4.30-4.38 (2H), 6.55-6.75 (2H), 6.93 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.91-1.98 (1H), 2.71 (3H), 4.30-4.38 (2H), 6.55-6.75 (2H), 6.93 (1H) ppm.
Zu einer Lösung aus 1 g des vorstehend hergestellten Alkohols in 30 ml Toluol gibt
man portionsweise insgesamt 8 g Braunstein und rührt kräftig unter Stickstoff 4
Stunden nach. Braunstein wird über Celite abgesaugt, gut mit Essigester gewaschen,
und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhält 850 mg der Titelverbindung als
helle Kristalle.
Fp.: 89-90°C
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.75 (3H), 6.88-7.0 (1H), 7.39 (1H), 9.7 (1H) ppm.
Fp.: 89-90°C
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.75 (3H), 6.88-7.0 (1H), 7.39 (1H), 9.7 (1H) ppm.
Es werden 5 g wasserfreies Chrom(II)chlorid in 60 ml THF unter Argon vorgelegt und mit
218 mg Lithiumiodid versetzt. Anschließend wird eine Lösung aus 2.49 g des vorstehend
hergestellten Aldehyds und 5.34 g (4S,5R)-3-(Bromacetyl)-4-methyl-5-phenyloxazolidin-2-on
in 10 ml THF dazugetropft. Es wird 3 Stunden nachgerührt. Man gibt 40 ml gesättigte
Natriumchlorid-Lösung dazu, rührt 30 Minuten und trennt die Phasen. Die wäßrige Phase
wird zweimal mit je 100 ml Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen einmal
mit Wasser, einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung extrahiert. Die organische Phase
wird über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der so
erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit
Hexan/Essigester 0-60% erhält man 1.92 g der Titelverbindung und 2.5 g der entsprechenden
diastereomeren Titelverbindung als helle Öle.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.93 (3H), 2.71 (3H), 3.16 (1H), 3.2-3.4 (2H), 4.75-4.9 (2H), 5.7 (1H), 6.58-6.76 (2H), 6.94 (1H), 7.38-7.5 (5H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.93 (3H), 2.71 (3H), 3.16 (1H), 3.2-3.4 (2H), 4.75-4.9 (2H), 5.7 (1H), 6.58-6.76 (2H), 6.94 (1H), 7.38-7.5 (5H) ppm.
Zu einer Lösung aus 1.42 g der vorstehend hergestellten Titelverbindung in 12 ml
Methylenchlorid tropft man bei -70°C unter Stickstoff 0.62 ml Lutidin und rührt 5
Minuten nach. Dann wird langsam 1.14 ml tert.-
Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat zugetropft. Nach einer Stunde versetzt man
mit 4 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung und läßt das Reaktionsgemisch auf
25°C erwärmen. Man verdünnt mit 70 ml Ether, wäscht einmal mit Wasser und
einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung. Die organische Phase wird über
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird
durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/Ether 1 : 1 erhält man 1.52 g
der Titelverbindung als helle Kristalle.
Fp.: 110-112°C
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.1 (6 h), 0.9 (12H), 2.72 (3H), 3.13-3.4 (2H), 4.58-4.71 (1H), 4.86- 4.97 (1H), 5.62 (1H), 6.59 (2H), 6.91 (1H), 7.23-7.49 (5H) ppm.
Fp.: 110-112°C
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.1 (6 h), 0.9 (12H), 2.72 (3H), 3.13-3.4 (2H), 4.58-4.71 (1H), 4.86- 4.97 (1H), 5.62 (1H), 6.59 (2H), 6.91 (1H), 7.23-7.49 (5H) ppm.
Zu einer Lösung aus 1.37 g vorstehend hergestellten Titelverbindung in 7 ml Ethanol
gibt man 0.27 ml Titan(IV)ethylat und kocht 4 Stunden am Rückfluß unter Stickstoff.
Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 5 ml Essigester
aufgenommen, mit 4 Tropfen Wasser versetzt und 20 Minuten gerührt. Titanoxid wird
abgesaugt, gut mit Essigester gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der
Rückstand wird mit Hexan versetzt, die Kristalle werden abgesaugt und zweimal mit
Hexan gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der so erhaltenen
Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/Ether 30%
erhält man 910 mg der Titelverbindung als helles Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.08 (6H), 0.89 (9H), 1.36 (3H), 2.46-2.64 (2H), 2.7 (3H), 4.05-4.22 (2H), 4.73-4.81 (1H), 6.46-6.6 (2H), 6.9 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.08 (6H), 0.89 (9H), 1.36 (3H), 2.46-2.64 (2H), 2.7 (3H), 4.05-4.22 (2H), 4.73-4.81 (1H), 6.46-6.6 (2H), 6.9 (1H) ppm.
Zu einer Lösung aus 8.8 g der vorstehend hergestellten Titelverbindung in 100 ml
Toluol tropft man unter Stickstoff bei -70°C langsam 45 ml einer 1.2 molaren Lösung
von DIBAH in Toluol und rührt eine Stunde. Man tropft langsam 10 m) Isopropanol
dazu, anschließend 22 ml Wasser und rührt bei 25°C 2 Stunden kräftig nach. Der
Niederschlag wird abgesaugt, gut mit Essigester gewaschen, und das Filtrat im
Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an
Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/Ether 0-80% erhält man 7.7 g der Titelverbindung als
gelbes Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.1 (6H), 0.9 (9H), 2.55-2.75 (2H), 2.72 (3H), 4.8-4.9 (1H), 6.58 (2H), 6.91 (1H), 9.8 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.1 (6H), 0.9 (9H), 2.55-2.75 (2H), 2.72 (3H), 4.8-4.9 (1H), 6.58 (2H), 6.91 (1H), 9.8 (1H) ppm.
7.7 g der vorstehend hergestellten Titelverbindung werden in 100 ml Methanol gelöst und bei
-60°C mit 1.38 g CeCl3 versetzt, man rührt unter Stickstoff 30 Minuten. Man gibt 1.8 g
Natriumborhydrid dazu, läßt auf -40°C kommen und rührt eine Stunde. Man versetzt mit 20
ml Aceton, rührt 15 Minuten entfernt das Kältebad und stellt mit Essigsäure pH 7 ein. Die
Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Wasser/Ether aufgenommen. Die
wäßrige Phase wird dreimal mit je 100 ml Ether extrahiert, die vereinigten organischen
Phasen werde einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung
gewaschen, anschließend über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der so
erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/Ether
0-80% erhält man 7.6 g der Titelverbindung als gelbes Öl.
[α]D: -62.3° (c = 0.995, CHCl3)
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.08 (6 h), 0.91 (9H), 1.7-2.0 (2H), 2.46 (1H), 2.7 (3H), 3.65-3.9 (2H), 4.57-4.65 (1H), 6.52 (2H), 6.88 (1H) ppm.
[α]D: -62.3° (c = 0.995, CHCl3)
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.08 (6 h), 0.91 (9H), 1.7-2.0 (2H), 2.46 (1H), 2.7 (3H), 3.65-3.9 (2H), 4.57-4.65 (1H), 6.52 (2H), 6.88 (1H) ppm.
Zu einer Lösung aus 7.73 g Triphenylphosphin in 110 ml Methylenchlorid gibt man 2
g Imidazol. Zu dieser Lösung gibt man 7.48 g Iod, läßt 10 Minuten rühren und tropft
dann eine Lösung aus 7.7 g der vorstehend hergestellten Titelverbindung in 30 ml
Methylenchlorid zu und rührt 30 Minuten. Es wird abfiltriert, gut mit Ether gewaschen,
und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird durch
Chromatographie an Kieselgel gereingt. Mit Hexan/Ether 0-30% erhält man 9.23 g
der Titelverbindung als gelbes Öl.
[α]D: +3,8° (c = 0,7, CHCl3)
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.1 (6H), 0.91 (9H), 2.0-2.2 (2H), 2.71 (3H), 3.15-3.32 (2H), 4.32- 4.44 (1H), 6.4-6.6 (2H), 6.9 (1H) ppm.
[α]D: +3,8° (c = 0,7, CHCl3)
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.1 (6H), 0.91 (9H), 2.0-2.2 (2H), 2.71 (3H), 3.15-3.32 (2H), 4.32- 4.44 (1H), 6.4-6.6 (2H), 6.9 (1H) ppm.
Man mischt 9 g der vorstehend hergestellten Titelverbindung mit 6.13 g
Triphenylphosphin und rührt unter Stickstoff bei 100°C 2 Stunden. Nach dem
Abkühlen wird der feste Rückstand zweimal mit Ether und wenig Essigester
verrieben, wobei die überstehende Lösung abpipettiert wird. Dann wird der
Rückstand in Methanol gelöst und im Vakuum eingeengt. Der feste Schaum wird
wieder in wenig Methanol gelöst, mit Toluol versetzt und wieder im Vakuum
eingeengt. Dieser Vorgang wird zweimal wiederholt, anschließend wird der
Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 14.1 g der Titelverbindung als
Schaum.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.12 (6H), 0.89 (9H), 1.75-2.1 (2H), 2.69 (3H), 3.4-3.6 (1H), 3,72- 4.04 (1H), 4.76-4.89 (1H), 6.4-6.5 (1H), 6.66-6.76 (1H), 7.09 (1H), 7.53-7.9 (15H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.12 (6H), 0.89 (9H), 1.75-2.1 (2H), 2.69 (3H), 3.4-3.6 (1H), 3,72- 4.04 (1H), 4.76-4.89 (1H), 6.4-6.5 (1H), 6.66-6.76 (1H), 7.09 (1H), 7.53-7.9 (15H) ppm.
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus dem Phosphoniumsalz aus Beispiel 8l 15.6 mg der
Titelverbindung als schwach gelbgefärbtes Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.98 (3H), 1.04 (3H), 1.17 (3H), 0.9-2.0 (5H), 1.38 (3H), 1.58 (3H), 1.68-1.73 (1H), 2.01 (1H), 2.05-2.3 (4H), 2.4-2.66 (3H), 2.94 (3H), 3.22 (1H), 3.61 (1H), 4.3- 4.4 (1H), 5.2 (1H), 5.16 (1H); 5.64 (1H), 6.75 (1H), 7.11 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.98 (3H), 1.04 (3H), 1.17 (3H), 0.9-2.0 (5H), 1.38 (3H), 1.58 (3H), 1.68-1.73 (1H), 2.01 (1H), 2.05-2.3 (4H), 2.4-2.66 (3H), 2.94 (3H), 3.22 (1H), 3.61 (1H), 4.3- 4.4 (1H), 5.2 (1H), 5.16 (1H); 5.64 (1H), 6.75 (1H), 7.11 (1H) ppm.
Zu 44 mg der in Beispiel 8 hergestellten Titelverbindung in 0.92 ml Acetonitril gibt man bei
0°C unter Stickstoff 0.52 ml EDTA und 0.87 ml 1,1,1-Trifluoraceton, anschließend eine
Mischung aus 106.2 mg Oxon und 61 mg Natriumhydrogencarbonat. Man rührt 2 Stunden bei
0°C. Man versetzt mit 2 ml Natriumthiosulfatlösung, rührt 5 Minuten und extrahiert dreimal
mit je 10 ml Essigester. Die organische Phase wird einmal mit gesättigter Natriumchlorid-
Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der so
erhaltene Rückstand wird durch präparative Dickschichtchromatographie gereinigt. Mit
MethylenchloridlEssigester 30%, zweimal gelaufen, erhält man 5.5 mg der Titelverbindung A
als unpolare Komponente und 27 mg der Titelverbindung B als polare Komponente als
farblose Öle.
1H-NMR (CDCl3) von A: δ = 0.94 (3H), 1.05 (3H), 1.11 (3H), 1.1-1.60 (5K), 1.28 (3H), 1.35 (3H), 1.77 (2H), 1.89 (1H), 2.11 (1H), 2.41 (1H), 2.50 (1H), 2.74 (3H), 2.82 (1H), 3.08 (1H), 3.33 (1H), 3.79 (1H), 4.04 (1H), 4.14 (1H), 5.88 (1H), 6.58 (1H), 6.60 (1H), 6.96 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) von B: = 1.00 (3H), 1.08 (3H), 1.1-1.60 (SH), 1.18 (3H), 1.29 (3H), 1.35 (3H), 1.64-1.75 (2H), 1.95 (1H), 2.07 (1H), 2.39 (1H), 2.42 (1H), 2.56 (1H), 2.73 (3H), 2.91 (1H), 3.35 (1H), 3.78 (1H), 3.85 (1H), 4.10 (1H), 5.70 (1H), 6.57 (1H), 6.67 (1H), 6.97 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) von A: δ = 0.94 (3H), 1.05 (3H), 1.11 (3H), 1.1-1.60 (5K), 1.28 (3H), 1.35 (3H), 1.77 (2H), 1.89 (1H), 2.11 (1H), 2.41 (1H), 2.50 (1H), 2.74 (3H), 2.82 (1H), 3.08 (1H), 3.33 (1H), 3.79 (1H), 4.04 (1H), 4.14 (1H), 5.88 (1H), 6.58 (1H), 6.60 (1H), 6.96 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) von B: = 1.00 (3H), 1.08 (3H), 1.1-1.60 (SH), 1.18 (3H), 1.29 (3H), 1.35 (3H), 1.64-1.75 (2H), 1.95 (1H), 2.07 (1H), 2.39 (1H), 2.42 (1H), 2.56 (1H), 2.73 (3H), 2.91 (1H), 3.35 (1H), 3.78 (1H), 3.85 (1H), 4.10 (1H), 5.70 (1H), 6.57 (1H), 6.67 (1H), 6.97 (1H) ppm.
In Analogie zu Beispiel 10 erhält man aus 10 mg der in Beispiel 9 hergestellten
Titelverbindung 2.7 mg der Titelverbindung A als unpolare Komponente und 5.5 mg der
Titelverbindung B als polare Komponente als farblose Öle.
1H-NMR (CDCl3) von A: δ = 0.94 (3H), 1.09 (3H), 1.0-2.1 (8H), 1.11 (3H), 1.31 (3H), 1.43 (3H), 2.26 (1H), 2.39 (1H), 2.51 (1H), 2.69 (3H), 3.00 (1H), 3.12 (1H), 3.21 (1H), 3.37 (1H), 3.66 (1H), 4.16 (1H), 5.63 (1H), 6.57 (1H), 6.58 (1H), 6.95 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) von B: δ = 0.95 (3H), 1.04 (3H), 1.0-1.9 (5K), 1.14 (3H), 1.28 (3H), 1.44 (3H), 1.71 (1H), 1.93 (1H), 2.00 (1H), 2.10 (1H), 2.30 (1H), 2.44 (1H), 2.52 (1H), 2.71 (3H), 2.93 (1H), 3.29 (1H), 3.68 (1H), 3.74 (1H), 4.19 (1H), 5.69 (1H), 6.56 (1H), 6.63 (1H), 6.97 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) von A: δ = 0.94 (3H), 1.09 (3H), 1.0-2.1 (8H), 1.11 (3H), 1.31 (3H), 1.43 (3H), 2.26 (1H), 2.39 (1H), 2.51 (1H), 2.69 (3H), 3.00 (1H), 3.12 (1H), 3.21 (1H), 3.37 (1H), 3.66 (1H), 4.16 (1H), 5.63 (1H), 6.57 (1H), 6.58 (1H), 6.95 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) von B: δ = 0.95 (3H), 1.04 (3H), 1.0-1.9 (5K), 1.14 (3H), 1.28 (3H), 1.44 (3H), 1.71 (1H), 1.93 (1H), 2.00 (1H), 2.10 (1H), 2.30 (1H), 2.44 (1H), 2.52 (1H), 2.71 (3H), 2.93 (1H), 3.29 (1H), 3.68 (1H), 3.74 (1H), 4.19 (1H), 5.69 (1H), 6.56 (1H), 6.63 (1H), 6.97 (1H) ppm.
Claims (16)
1. Epothilon-Derivate der allgemeinen Formel I
worin
R4 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,
R5 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,
R6, R7 je ein Wasserstoffatom, gemeinsam eine zusätzliche Bindung oder ein Sauerstoffatom,
R8 eine Methylgruppe oder Wasserstoff,
bedeuten,
sowie
gleichzeitig R1a und R1b gemeinsam für eine Trimethylengruppe sowie X für einen 2- Pyridyl-, 2-Methyl-4-thiazolyl- oder 2-Methyl-4-oxazolylrest oder gleichzeitig R1a und R1b gemeinsam für eine Trimethylengruppe, R2 für eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe sowie X für einen 2-Pyridyl-, 2-Methyl-4-thiazolyl- oder 2-Methyl-4- oxazolylrest oder
gleichzeitig R1a und R1b jeweils für eine Methylgruppe, R2 für einen Methyl-, Ethyl- oder Propyl- und X für einen 2-Pyridyl-, 2-Methyl-4-thiazolyl- oder 2-Methyl-4-oxazolylrest wobei, wenn R2 und R8 gleichzeitig einen Methylrest bedeuten, X nur ein 2-Pyridylrest sein kann,
stehen.
worin
R4 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,
R5 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl,
R6, R7 je ein Wasserstoffatom, gemeinsam eine zusätzliche Bindung oder ein Sauerstoffatom,
R8 eine Methylgruppe oder Wasserstoff,
bedeuten,
sowie
gleichzeitig R1a und R1b gemeinsam für eine Trimethylengruppe sowie X für einen 2- Pyridyl-, 2-Methyl-4-thiazolyl- oder 2-Methyl-4-oxazolylrest oder gleichzeitig R1a und R1b gemeinsam für eine Trimethylengruppe, R2 für eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe sowie X für einen 2-Pyridyl-, 2-Methyl-4-thiazolyl- oder 2-Methyl-4- oxazolylrest oder
gleichzeitig R1a und R1b jeweils für eine Methylgruppe, R2 für einen Methyl-, Ethyl- oder Propyl- und X für einen 2-Pyridyl-, 2-Methyl-4-thiazolyl- oder 2-Methyl-4-oxazolylrest wobei, wenn R2 und R8 gleichzeitig einen Methylrest bedeuten, X nur ein 2-Pyridylrest sein kann,
stehen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R8 ein Wasserstoffatom ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R8 eine Methylgruppe ist.
4. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R2 eine Ethylgruppe ist.
5. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R1a und R1b gemeinsam eine
Trimethylengruppe bedeuten.
6. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R1a und R1b gemeinsam eine
Trimethylengruppe bedeuten.
7. Verbindungen nach Anspruch 3, worin R1a und R1b gemeinsam eine
Trimethylengruppe und X einen 2-Pyridylrest bedeuten.
8. Verbindungen nach Anspruch 2, worin X einen 2-Pyridylrest bedeutet.
9. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R2 eine Ethylgruppe, R1a und R1b
gemeinsam eine Trimethylengruppe sowie X einen 2-Pyridylrest bedeuten.
10. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R2 eine Ethylgruppe sowie R1a und R1b
gemeinsam eine Trimethylengruppe bedeuten.
11. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R2 eine Ethylgruppe; R1a und R1b
gemeinsam eine Trimethylengruppe sowie X einen 2-Pyridylrest bedeuten.
12. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R4 eine Methylgruppe ist.
13. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R5 eine Methylgruppe ist.
14. Verbindungen der allgemeinen Formel I, nämlich
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-1- oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-(2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-1- oxa-5,5-(1,3-trimethylen)-7,9,13-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8-(1,3-trimethylen)-10,12,16-trimethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8-(1,3-trimethylen)-10,12,16-trimethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-1- oxa-5,5-(1,3-trimethylen)-7,9,13-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-10,12,16-trimethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-10,12,16-trimethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-1-oxa- 5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-(2-pyridyl) ethenyl)- 8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-5,5-(1,3-trimethylen)-9,13-dimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1-methyl-2-(2-pyridyl) ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1-methyl-2-(2-pyridyl) ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5-(1,3-trimethylen)-9,13-dimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca- 5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca- 5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-1-oxa- 5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-1-oxa- 5,5-(1,3-trimethylen)-9,13-dimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8-(1,3-trimethylen)-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(1 (R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8-(1,3-trimethylen)-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0]heptadeca-5,9-dion.
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-1- oxa-5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-(2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-1- oxa-5,5-(1,3-trimethylen)-7,9,13-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8-(1,3-trimethylen)-10,12,16-trimethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(1-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8-(1,3-trimethylen)-10,12,16-trimethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl)-1- oxa-5,5-(1,3-trimethylen)-7,9,13-trimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-10,12,16-trimethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-10,12,16-trimethyl-4,17- dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-1-oxa- 5,5,7,9,13-pentamethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-3-(2-(2-pyridyl) ethenyl)- 8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(1-methyl-2-(2- pyridyl)ethenyl)-1-oxa-5,5-(1,3-trimethylen)-9,13-dimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1-methyl-2-(2-pyridyl) ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(1-methyl-2-(2-pyridyl) ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion (4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-1-oxa-5,5-(1,3-trimethylen)-9,13-dimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca- 5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-methyl-4- thiazolyl)ethenyl)-8,8-(1,3-trimethylen)-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca- 5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-1-oxa- 5,5,9,13-tetramethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(1(R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(4S,7R,8S,9S,13(E oder Z),16S(E))-4,8-Dihydroxy-7-ethyl-16-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-1-oxa- 5,5-(1,3-trimethylen)-9,13-dimethyl-cyclohexadec-13-en-2,6-dion
(1(S oder R),3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8-(1,3-trimethylen)-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadeca-5,9-dion
(1 (R oder S),3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-10-ethyl-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)- 8,8-(1,3-trimethylen)-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyclo [14.1.0]heptadeca-5,9-dion.
15. Pharmazeutische Präparate, enthaltend mindestens eine Verbindung der
allgemeinen Formel I gemäß einem der vorstehenden Ansprüche 1 bis 14 sowie einen
pharmazeutisch verträglichen Träger.
16. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den
vorstehenden Ansprüchen 1 bis 14 zur Herstellung von Arzneimitteln.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8141 | Disposal/no request for examination |