PL210762B1 - 6-Alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu, kompozycje farmaceutyczne, sposób otrzymywania i zastosowanie - Google Patents
6-Alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu, kompozycje farmaceutyczne, sposób otrzymywania i zastosowanieInfo
- Publication number
- PL210762B1 PL210762B1 PL351491A PL35149100A PL210762B1 PL 210762 B1 PL210762 B1 PL 210762B1 PL 351491 A PL351491 A PL 351491A PL 35149100 A PL35149100 A PL 35149100A PL 210762 B1 PL210762 B1 PL 210762B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- tetramethyl
- dione
- dihydroxy
- methyl
- ethenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 62
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 16
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 299
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 230000032823 cell division Effects 0.000 claims abstract description 11
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims abstract description 11
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims abstract description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- -1 -N3 Chemical group 0.000 claims description 189
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 113
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 113
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 88
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 69
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 68
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 claims description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 58
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 57
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 57
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 52
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 48
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 41
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 40
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- LZWPOLSJFGLQCE-UHFFFAOYSA-N heptadecane-5,9-dione Chemical compound CCCCCCCCC(=O)CCCC(=O)CCCC LZWPOLSJFGLQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 31
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 30
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 28
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 27
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 24
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 22
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 22
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 21
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 18
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 13
- HRUYBRGMRSNLNW-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-[(4-methylphenyl)methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound N1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1SCC1=CC=C(C)C=C1 HRUYBRGMRSNLNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 102100033616 Phospholipid-transporting ATPase ABCA1 Human genes 0.000 claims description 12
- 101710205202 Phospholipid-transporting ATPase ABCA1 Proteins 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 claims description 8
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 8
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- GBQKZEOBZFJAKS-AXPBAONDSA-N (4s,7r,8s,9s,13e,16s)-4,8-dihydroxy-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-1,3-benzoxazol-5-yl)-7-prop-2-enyl-1-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dione Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](CC=C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC\C(C)=C\C[C@H]1C1=CC=C(OC(C)=N2)C2=C1 GBQKZEOBZFJAKS-AXPBAONDSA-N 0.000 claims description 6
- GBQKZEOBZFJAKS-PBXFBCOPSA-N (4s,7r,8s,9s,13z,16s)-4,8-dihydroxy-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-1,3-benzoxazol-5-yl)-7-prop-2-enyl-1-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dione Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](CC=C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC\C(C)=C/C[C@H]1C1=CC=C(OC(C)=N2)C2=C1 GBQKZEOBZFJAKS-PBXFBCOPSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BFZKMNSQCNVFGM-PBCXMOIYSA-N (1r,3s,7s,10r,11s,12s,16r)-7,11-dihydroxy-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-1,3-benzothiazol-5-yl)-10-prop-2-enyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dione Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](CC=C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@@H]2C[C@H]1C1=CC=C(SC(C)=N2)C2=C1 BFZKMNSQCNVFGM-PBCXMOIYSA-N 0.000 claims description 5
- RRFBKIZLKOFEMR-HYJFKHLNSA-N (1r,3s,7s,10r,11s,12s,16r)-7,11-dihydroxy-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-1,3-benzoxazol-5-yl)-10-prop-2-enyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dione Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](CC=C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@@H]2C[C@H]1C1=CC=C(OC(C)=N2)C2=C1 RRFBKIZLKOFEMR-HYJFKHLNSA-N 0.000 claims description 5
- BFZKMNSQCNVFGM-FSECONRJSA-N (1r,3s,7s,10r,11s,12s,16s)-7,11-dihydroxy-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-1,3-benzothiazol-5-yl)-10-prop-2-enyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dione Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](CC=C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC[C@]2(C)O[C@@H]2C[C@H]1C1=CC=C(SC(C)=N2)C2=C1 BFZKMNSQCNVFGM-FSECONRJSA-N 0.000 claims description 5
- BFZKMNSQCNVFGM-GDNIDOAVSA-N (1s,3s,7s,10r,11s,12s,16s)-7,11-dihydroxy-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-1,3-benzothiazol-5-yl)-10-prop-2-enyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dione Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](CC=C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC[C@]2(C)O[C@H]2C[C@H]1C1=CC=C(SC(C)=N2)C2=C1 BFZKMNSQCNVFGM-GDNIDOAVSA-N 0.000 claims description 5
- RRFBKIZLKOFEMR-CKWMHPRTSA-N (1s,3s,7s,10r,11s,12s,16s)-7,11-dihydroxy-8,8,12,16-tetramethyl-3-(2-methyl-1,3-benzoxazol-5-yl)-10-prop-2-enyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dione Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](CC=C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC[C@]2(C)O[C@H]2C[C@H]1C1=CC=C(OC(C)=N2)C2=C1 RRFBKIZLKOFEMR-CKWMHPRTSA-N 0.000 claims description 5
- VNHUIYWSVAQDTA-AXPBAONDSA-N (4s,7r,8s,9s,13e,16s)-4,8-dihydroxy-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-1,3-benzothiazol-5-yl)-7-prop-2-enyl-1-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dione Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](CC=C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC\C(C)=C\C[C@H]1C1=CC=C(SC(C)=N2)C2=C1 VNHUIYWSVAQDTA-AXPBAONDSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- VNHUIYWSVAQDTA-PBXFBCOPSA-N (4s,7r,8s,9s,13z,16s)-4,8-dihydroxy-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-1,3-benzothiazol-5-yl)-7-prop-2-enyl-1-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dione Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](CC=C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC\C(C)=C/C[C@H]1C1=CC=C(SC(C)=N2)C2=C1 VNHUIYWSVAQDTA-PBXFBCOPSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001960 7 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- BFZKMNSQCNVFGM-UCEYFQQTSA-N Sagopilone Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](CC=C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@H]1C1=CC=C(SC(C)=N2)C2=C1 BFZKMNSQCNVFGM-UCEYFQQTSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 4
- SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N methylidenecarbene Chemical group C=[C] SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HVZWVEKIQMJYIK-UHFFFAOYSA-N nitryl chloride Chemical compound [O-][N+](Cl)=O HVZWVEKIQMJYIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 4
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 abstract description 3
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 abstract description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 abstract description 3
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 abstract description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 abstract description 2
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 abstract description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 abstract description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 abstract description 2
- 230000003527 anti-angiogenesis Effects 0.000 abstract 1
- 201000003911 head and neck carcinoma Diseases 0.000 abstract 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 218
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 135
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 103
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 101
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 96
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 86
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 48
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 43
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 37
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 24
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 24
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 24
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 23
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 23
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 21
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 21
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 20
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 14
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N Epothilone B Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N 0.000 description 5
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- JCSGAUKCDAVARS-SOUFLCLCSA-N chembl2106517 Chemical compound C1([C@@H](O)[C@H]2C3)=CC=CC(O)=C1C(=O)C2=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]3[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O JCSGAUKCDAVARS-SOUFLCLCSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 5
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutanal Chemical compound CC(O)CC=O HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 4
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 4
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 4
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 4
- LJAMNFGOXHYQCW-QMMMGPOBSA-N 2-[(4s)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]-2-methylpropanal Chemical compound O=CC(C)(C)[C@@H]1CCOC(C)(C)O1 LJAMNFGOXHYQCW-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- BEFZAMRWPCMWFJ-UHFFFAOYSA-N desoxyepothilone A Natural products O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC=CCC1C(C)=CC1=CSC(C)=N1 BEFZAMRWPCMWFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitrogen oxide Inorganic materials O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- GCCVRCZMVYRDCO-KWQFWETISA-N (4s,5r)-3-acetyl-4-methyl-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O1C(=O)N(C(C)=O)[C@@H](C)[C@H]1C1=CC=CC=C1 GCCVRCZMVYRDCO-KWQFWETISA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- FHUDAMLDXFJHJE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoropropan-2-one Chemical compound CC(=O)C(F)(F)F FHUDAMLDXFJHJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[2-[(2-chloropyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=C(Cl)N=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZGSEIVTQLXWRO-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl OZGSEIVTQLXWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZHOBEJWABSIGL-HNNXBMFYSA-N 2-[(4s)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]-2-methyl-7-trimethylsilylhept-6-yn-3-one Chemical compound C[Si](C)(C)C#CCCC(=O)C(C)(C)[C@@H]1CCOC(C)(C)O1 TZHOBEJWABSIGL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- XUCKPVVDUREPQH-LBPRGKRZSA-N 2-[(4s)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]-2-methylhept-6-en-3-one Chemical compound C=CCCC(=O)C(C)(C)[C@@H]1CCOC(C)(C)O1 XUCKPVVDUREPQH-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCALAYIRFYALSX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methyl-1,3-benzothiazole Chemical compound ClC1=CC=C2SC(C)=NC2=C1 XCALAYIRFYALSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- BEFZAMRWPCMWFJ-JRBBLYSQSA-N Epothilone C Natural products O=C1[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC/C=C\C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C BEFZAMRWPCMWFJ-JRBBLYSQSA-N 0.000 description 2
- XOZIUKBZLSUILX-SDMHVBBESA-N Epothilone D Natural products O=C1[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC/C(/C)=C/C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C XOZIUKBZLSUILX-SDMHVBBESA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- XOZIUKBZLSUILX-UHFFFAOYSA-N desoxyepothilone B Natural products O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC(C)=CCC1C(C)=CC1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEFZAMRWPCMWFJ-QJKGZULSSA-N epothilone C Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC\C=C/C[C@H]1C(\C)=C\C1=CSC(C)=N1 BEFZAMRWPCMWFJ-QJKGZULSSA-N 0.000 description 2
- XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N epothilone D Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC\C(C)=C/C[C@H]1C(\C)=C\C1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- JASBZQOEZNXRIP-YWEYNIOJSA-N ethyl (z)-2-fluoro-3-(2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(\F)=C\C1=COC(C)=N1 JASBZQOEZNXRIP-YWEYNIOJSA-N 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- ZUQBAQVRAURMCL-DOMZBBRYSA-N (2s)-2-[[4-[2-[(6r)-2-amino-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl]ethyl]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C([C@@H]1CC=2C(=O)N=C(NC=2NC1)N)CC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZUQBAQVRAURMCL-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 1
- CDBQBVSZTULEEL-BGERDNNASA-N (2s)-6-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-2-methylheptanal Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C(C)(C)C)(OC(CCC[C@H](C)C=O)C)C1=CC=CC=C1 CDBQBVSZTULEEL-BGERDNNASA-N 0.000 description 1
- XDQVFJJKDJYLBD-HNNXBMFYSA-N (3s)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-(2-methyl-1,3-benzoxazol-5-yl)propan-1-ol Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@@H](CCO)C1=CC=C2OC(C)=NC2=C1 XDQVFJJKDJYLBD-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- CLLFEJLEDNXZNR-UUOKFMHZSA-N (4ar,6r,7r,7as)-6-(6-amino-8-chloropurin-9-yl)-2-hydroxy-2-oxo-4a,6,7,7a-tetrahydro-4h-furo[3,2-d][1,3,2]dioxaphosphinin-7-ol Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1Cl CLLFEJLEDNXZNR-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- ZADNSFXOAGJVLA-YYRSRKHBSA-N (4s,5r)-3-[(z,3r)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)pent-4-enoyl]-4-methyl-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound F/C([C@H](O)CC(=O)N1C(=O)O[C@@H]([C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=C\C1=COC(C)=N1 ZADNSFXOAGJVLA-YYRSRKHBSA-N 0.000 description 1
- HCZMAVNIXOVPSB-HKPVPLFUSA-N (4s,5r)-3-[(z,3s)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-fluoro-5-(2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)pent-4-enoyl]-4-methyl-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound F/C([C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC(=O)N1C(=O)O[C@@H]([C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=C\C1=COC(C)=N1 HCZMAVNIXOVPSB-HKPVPLFUSA-N 0.000 description 1
- ZADNSFXOAGJVLA-HUXIIIMJSA-N (4s,5r)-3-[(z,3s)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)pent-4-enoyl]-4-methyl-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound F/C([C@@H](O)CC(=O)N1C(=O)O[C@@H]([C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=C\C1=COC(C)=N1 ZADNSFXOAGJVLA-HUXIIIMJSA-N 0.000 description 1
- PTCCYOMUCBAWCN-FZCCCADGSA-N (4s,7r,8s,9s,13e,16s)-4,8-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-1,3-benzoxazol-5-yl)-7-prop-2-enyl-1-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dione Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(C)(C)C(=O)[C@H](CC=C)[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H](C)CCC\C(C)=C\C[C@H]1C1=CC=C(OC(C)=N2)C2=C1 PTCCYOMUCBAWCN-FZCCCADGSA-N 0.000 description 1
- PTCCYOMUCBAWCN-QWDLLGFZSA-N (4s,7r,8s,9s,13z,16s)-4,8-bis[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-5,5,9,13-tetramethyl-16-(2-methyl-1,3-benzoxazol-5-yl)-7-prop-2-enyl-1-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dione Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(C)(C)C(=O)[C@H](CC=C)[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H](C)CCC\C(C)=C/C[C@H]1C1=CC=C(OC(C)=N2)C2=C1 PTCCYOMUCBAWCN-QWDLLGFZSA-N 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- VKJYQEKRRPKLRY-KXFIGUGUSA-N (z)-2-fluoro-3-(2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)prop-2-enal Chemical compound CC1=NC(\C=C(/F)C=O)=CO1 VKJYQEKRRPKLRY-KXFIGUGUSA-N 0.000 description 1
- MPNOHEGWYQHCMZ-XXYUJHKVSA-N (z,3s)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-fluoro-5-(2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)pent-4-en-1-ol Chemical compound CC1=NC(\C=C(/F)[C@H](CCO)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CO1 MPNOHEGWYQHCMZ-XXYUJHKVSA-N 0.000 description 1
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDOUSLTWXICCIK-LYKKTTPLSA-N 2-[(4S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]-2-methyl-8-trimethylsilyloct-7-yn-3-ol Chemical compound CC(C)(C(CCCC#C[Si](C)(C)C)O)[C@H]1OC(OCC1)(C)C MDOUSLTWXICCIK-LYKKTTPLSA-N 0.000 description 1
- YEZFWZSTNUTZOJ-INIZCTEOSA-N 2-[(4s)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]-2-methyl-8-trimethylsilyloct-7-yn-3-one Chemical compound C[Si](C)(C)C#CCCCC(=O)C(C)(C)[C@@H]1CCOC(C)(C)O1 YEZFWZSTNUTZOJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- UKKYBPOIMDSKHE-KIYNQFGBSA-N 2-[(4s)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]-2-methylhept-6-en-3-ol Chemical compound C=CCCC(O)C(C)(C)[C@@H]1CCOC(C)(C)O1 UKKYBPOIMDSKHE-KIYNQFGBSA-N 0.000 description 1
- GDAKUTKEFFSOIN-QMMMGPOBSA-N 2-[(4s)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]-2-methylpropan-1-ol Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H]1CCOC(C)(C)O1 GDAKUTKEFFSOIN-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJCIGAUHTJBHBQ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methyl-1,3-benzoxazole Chemical compound ClC1=CC=C2OC(C)=NC2=C1 HJCIGAUHTJBHBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROUDCKODIMKLNO-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-PGE1 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC(=O)CCCCC(O)=O ROUDCKODIMKLNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROUDCKODIMKLNO-CTBSXBMHSA-N 6-oxoprostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CC(=O)CCCCC(O)=O ROUDCKODIMKLNO-CTBSXBMHSA-N 0.000 description 1
- DOQCYYXDLBURSS-UHFFFAOYSA-N 6-prop-2-enylcyclohexadec-9-ene-1,5-dione Chemical compound C=CCC1CCC=CCCCCCCC(=O)CCCC1=O DOQCYYXDLBURSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical group [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GTXZZXIKRPBMQF-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)O.[Os] Chemical compound C(C)(C)(C)O.[Os] GTXZZXIKRPBMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GISUZZOXJXGSGL-UHFFFAOYSA-N CC(CCCC(C)=CCCOC(C(CC1(C)C)C(C)=CC2=NC=CC=C2)=O)CC(CCC#C)C1=O Chemical compound CC(CCCC(C)=CCCOC(C(CC1(C)C)C(C)=CC2=NC=CC=C2)=O)CC(CCC#C)C1=O GISUZZOXJXGSGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHPSJEJFLLXQHL-UHFFFAOYSA-M C[Si](C)(C)C#CCC[Mg]Br Chemical compound C[Si](C)(C)C#CCC[Mg]Br RHPSJEJFLLXQHL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000165918 Eucalyptus papuana Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 229910021585 Nickel(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RZKYEQDPDZUERB-UHFFFAOYSA-N Pindone Chemical group C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)C(C)(C)C)C(=O)C2=C1 RZKYEQDPDZUERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIAXTCBFSKZPKZ-XVPURUEWSA-N [(e,3s)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-methyl-5-pyridin-2-ylpent-4-enyl]-triphenylphosphanium Chemical compound C\C([C@H](CC[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O[Si](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C(C)(C)C)=C/C1=CC=CC=N1 BIAXTCBFSKZPKZ-XVPURUEWSA-N 0.000 description 1
- ANRVKWDCVMXCRO-UHFFFAOYSA-M [Br-].C[Si](C#CCCC[Mg+])(C)C Chemical compound [Br-].C[Si](C#CCCC[Mg+])(C)C ANRVKWDCVMXCRO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N adozelesin Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C[C@H]4C[C@]44C5=C(C(C=C43)=O)NC=C5C)=CC2=C1 BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N 0.000 description 1
- 229950004955 adozelesin Drugs 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002790 bombesin antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- VTHIKKVKIVQWHV-UHFFFAOYSA-N chromium(6+) oxygen(2-) pyridine Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6].C1=CC=NC=C1 VTHIKKVKIVQWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWVQDDAKZFPFI-UHFFFAOYSA-H chromium(III) sulfate Chemical compound [Cr+3].[Cr+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O GRWVQDDAKZFPFI-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ARUGKOZUKWAXDS-SEWALLKFSA-N cicaprost Chemical compound C1\C(=C/COCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](C#C[C@@H](O)[C@@H](C)CC#CCC)[C@H](O)C[C@@H]21 ARUGKOZUKWAXDS-SEWALLKFSA-N 0.000 description 1
- 229950000634 cicaprost Drugs 0.000 description 1
- 239000012459 cleaning agent Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 229960005537 combretastatin A-4 Drugs 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N combretastatin A4 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003884 epothilone A derivatives Chemical class 0.000 description 1
- SIHZWGODIRRSRA-ONEGZZNKSA-N erbstatin Chemical compound OC1=CC=C(O)C(\C=C\NC=O)=C1 SIHZWGODIRRSRA-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KTXNFRZHVRRILI-KRWDZBQOSA-N ethyl (3s)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-(2-methyl-1,3-benzoxazol-5-yl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1=CC=C2OC(C)=NC2=C1 KTXNFRZHVRRILI-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- COCZWPMHAWHIAT-MZLJFPOFSA-N ethyl (z,3s)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-fluoro-5-(2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)pent-4-enoate Chemical compound CCOC(=O)C[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(\F)=C\C1=COC(C)=N1 COCZWPMHAWHIAT-MZLJFPOFSA-N 0.000 description 1
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 1
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 1
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical group O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 description 1
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000909 lometrexol Drugs 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N methyl 7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(1e)-4-hydroxy-4-methyloct-1-en-1-yl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCCC(C)(O)C\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(=O)OC OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 1
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229960005249 misoprostol Drugs 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- IPLJNQFXJUCRNH-UHFFFAOYSA-L nickel(2+);dibromide Chemical compound [Ni+2].[Br-].[Br-] IPLJNQFXJUCRNH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N oxophosphane Chemical compound P=O AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012521 purified sample Substances 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@H](OC)[C@@H](C)[C@@H]1C[C@H](O)[C@]2(C)O[C@@H]2/C=C/[C@@H](C)[C@]2([H])OC(=O)C[C@@](C2)(C[C@@H]2O[C@H]2C(=O)O1)[H])=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 1
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- XNSFQWWAULHCRS-XXYUJHKVSA-N tert-butyl-[(z,3s)-2-fluoro-5-iodo-1-(2-methyl-1,3-oxazol-4-yl)pent-1-en-3-yl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC1=NC(\C=C(/F)[C@H](CCI)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CO1 XNSFQWWAULHCRS-XXYUJHKVSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Cytotoksyczne działanie naturalnej substancji epotilonu A (R=wodór) i epotilonu B (R=metyl) o wzorze:
jest przykładowo opisane przez Hofle i in. w publikacji Angew. Chem. [Applied Chem.], 1996,
108, 1671-1673.
Ze względu na jej selektywność in vitro w stosunku do linii komórkowych piersi i linii komórkowych jelit i znacznie większą aktywność przeciwko liniom multi-odpornych guzów tworzących P-glikoproteinę w porówaniu z taksolem, jak również właściwości fizyczne, które są lepsze od właściwości fizycznych taksolu, np. rozpuszczalność w wodzie jest 30 razy większa, ta nowa klasa strukturalna jest szczególnie korzystna do opracowania środka farmaceutycznego do leczenia guzów złośliwych.
Naturalne substancje nie są dostatecznie trwałe chemicznie ani metabolicznie do opracowania środków farmaceutycznych. Dla wyeliminowania tych wad konieczne są modyfikacje substancji naturalnych. Takie modyfikacje są możliwe tylko gdy opracuje się pełną metodę syntezy i wymagają strategii syntezy umożliwiając szerokie modyfikacje naturalnych substancji.
Celem zmian strukturalnych jest również zwiększenie spektrum zastosowań terapeutycznych, co można osiągnąć polepszając selektywność działania i/lub zwiększając siłę działania i/lub redukując niepożądane toksyczne efekty uboczne, które są opisane w Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95, 9642-9647.
Pełna synteza epotilonu A jest opisana przez Schinzera i in. w Chem. Eur. J. 1996, 2, 11: 1477-1482 i w Angew. Chem. 1997, 109, 5: 543-544. Pochodne epotilonu były już opisywane przez Hofle i in. w WO 97/19086. Te pochodne były wytwarzane z naturalnego epotilonu A lub B. Epotilony C i D (wiązanie podwójne pomiędzy atomami węgla 12 i 13: epotilon C = deoksyepotilon A, epotilon D = deoksyepotilon B) opisano jako możliwe substraty do tego celu.
Inna synteza epotilonu i jego pochodnych została opisana przez Nicolaou i in. w Angew. Chem. 1997, 109, %: 170-172. Synteza epotilonu A i B i kilku analogów epotilonu została opisana w Nature, t.387, 1997, 268-272 a synteza epotilonu A i jego pochodnych została opisana w J. Am. Chem. Soc, tom 119, 34, 1997, 7960-7973, a synteza epotilonu A i B i kilku analogów epotilonu - w J. Am. Chem. Soc, tom 119, 34, 1997, 7974-7991 także przez Nicolaou i in.
Nicolaou i in. także opisuje w Angew. Chem. 1997, 109, 19, 2181-2187 wytwarzanie analogów epotilonu A stosując kombinacyjną syntezę w fazie stałej. Opisano tam również kilka analogów epotilonu B.
Pochodne epotilonu, w pewnych przypadkach również epotilonu C i D, opisano także w takich publikacjach jak WO 99/07692, WO 99/02514, WO 99/01124, WO 99/67252, WO 98/25929, WO 97/19086, WO 98/38192, WO 99/22461 i WO 99/58534.
W znanych pochodnych epotilonu na szóstym atomie węgla szkieletu epotilonu nie występował alkenyl, alkinyl lub epoksyl (patrz powyższy wzór).
Celem wynalazku było udostępnienie nowych pochodnych epotilonu, które zarówno chemicznie jak i metabolicznie są wystarczająco trwałe do ich zastosowania w środkach farmaceutycznych i które są lepsze od naturalnych pochodnych wykazując szersze spektrum zastosowań terapeutycznych, selektywność działania i/lub mniej niepożądanych toksycznych efektów ubocznych i/lub mniejsze aktywne stężenie.
Przedmiotem wynalazku są 6-alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu o wzorze ogólnym I,
PL 210 762 B1
w którym 1a 1b
R1a, R1b są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru lub C1-C10 alkil, 2a
R2a oznacza atom wodoru,
R2b oznacza -(CH2)rb-C=C-(CH2)pb-R26b,
-(CH2)rb-CH=CH-(CH2)pb-R26b lub „(H2C)-o —«=Η2)Λ—I-L,CH2)pb-R26b n oznacza 0, ra, rb są takie same lub różne i oznaczają 0 do 4, pa, pb są takie same lub różne i oznaczają 0 do 3,
3a
R3a oznacza atom wodoru,
R3b oznacza OH,
R14 oznacza atom wodoru,
R4 oznacza C1-C10 alkil,
R26b oznacza atom wodoru,
R5 oznacza C1-C10 alkil,
R6, R7 niezależnie oznaczają atom wodoru lub razem dodatkowe wiązanie lub atom tlenu,
G oznacza grupę X=CR8- lub bicykliczny aryl,
R8 oznacza atom fluorowca lub C1-C20 alkil,
11
X oznacza grupę CR10R11, w której
11
R10, R11 są takie same lub różne i oznaczają: wodór, C6-C12 aryl lub C6-C12 aryl podstawiony przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, O-alkilową, CO2H, CO2-alkilową, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową,
D-E oznacza grupę -CH2-CH2-,
A-Y oznacza grupę O-C(=O),
Z oznacza atom tlenu.
1a 1b 8 8
Korzystnie R1a i R1b oznaczają grupę metylową a G oznacza grupę X=-CR8-, w której R8 oznacza atom fluorowca. Korzystnie R8 oznacza atom fluoru.
Pochodne są wybrane z grupy obejmującej:
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
PL 210 762 B1 (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ilo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ilo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ilo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ilo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ilo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ilo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S/1R,3S(E),7S,10R(RS),11S,12S,16R/S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R(R lub S),11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R(R lub S),11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R(S lub R),11S,12S,16R/S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(R lub S))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etylo)-1-oksa5,5,-9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(S lub R))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihydroksy-16-(2-metylobenzoksazol-5-ilo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S)-4,8-dihydroksy-16-(2-metylobenzoksazol-5-ilo)-7-(prop-2-en-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-dihydroksy-16-(1-fluoro-2-(2-metylotiazol-4-ilo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
PL 210 762 B1 (4S,7R,8S,9S,13E,16S(Z))-4,8-dihydroksy-16-(1-fluoro-2-(2-metylotiazol-4-ilo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadek-13-eno-12,6-dion;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-3-(1-fluoro-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo)-10-(prop-2-yn-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-3-(1-fluoro-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo)-10-(prop-2-yn-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-3-(1-fluoro-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo)-10-(prop-2-yn-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-3-(1-fluoro-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo)-10-(prop-2-yn-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0[heptadekano-5,9-dion;
(1SR,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16SR)-7,11-dihydroksy-3-(1-fluoro-2-(2-metylo-4-(N-oksydo)-tiazolilo)etenylo)-10-(prop-2-yn-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-dihydroksy-16-(1-fluoro-2-(2-metyloksazol-4-ylo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(Z))-4,8-dihydroksy-16-(1-fluoro-2-(2-metyloksazol-4-ylo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihydroksy-16-(2-metylobenzotiazol-5-ilo)-1-oksa-5,5,9,13-tetra-metylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S)-4,8-dihydroksy-16-(2-metylobenzotiazol-5-ilo)-1-oksa-5,5,9,13-tetra-metylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzotiazol-5-ilo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S,7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzotiazol-5-ilo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzotiazol-5-ilo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzotiazol-5-ilo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzoksazol-5-ilo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion; lub (1R,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzoksazol-5-ilo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion.
Korzystnie R2b oznacza allil, prop-2-ynyl, but-3-ynyl lub but-3-enyl.
Korzystnie R4 oznacza metyl, etyl, propyl, n-butyl, i-butyl lub t-butyl.
Korzystnie G oznacza bicykliczny heteroaryl z co najmniej jednym atomem azotu w bicyklicznym pierścieniu, podstawiony ewentualnie przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, O-alkilową,
CO2H, CO2-alkilową, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową.
Korzystnie G oznacza 2-metylobenzoksazol-5-il lub 2-metylobenzotiazol-5-il. Korzystnie G 8 8 10 11 oznacza grupę X=CR8-, przy czym R8 oznacza C1-C4 alkil, F, Cl lub Br i X oznacza CR10R11, w którym R10 lub R11 oznacza atom wodoru a drugi oznacza heterocykliczny aryl.
Heterocykliczny aryl stanowi 2-metylotiazol-4-il lub 2-pirydyl.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, która jako substancję czynną według wynalazku zawiera 6-alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu o wzorze ogólnym I i co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny środek wspomagający lub rozczynnik. Kompozycja ma jednostkową postać dawkowania zawierającą 0,1-100 mg 6-alkenylowych, 6-alkinylowych i 6-epoksydowych pochodnych epotilonu o wzorze I.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie 6-alkenylowych, 6-alkinylowych i 6-epoksydowych pochodnych epotilonu o wzorze ogólnym I do wytwarzania leku do leczenia choroby lub zaburzeń związanych ze wzrostem, podziałem i/lub proliferacją komórkową. 6-alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu o wzorze ogólnym I stosuje się w dawce 0,1-100 mg/dzień.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób otrzymywania 6-alkenylowych, 6-alkinylowych i 6-epoksydowych pochodnych epotilonu o wzorze ogólnym, w którym kolejno:
poddaje się cyklizacji związek o wzorze ABC-1 lub ABC-2
PL 210 762 B1
w których R14, Z, R3a, R4, D, E, R5, R6, R7 i G mają zdefiniowane znaczenia,
R1a', R1b', R2a' i R2b' mają zdefiniowane znaczenia dla R1a, R1b, R2a i R2b,
R13 oznacza CH2OR13a, CH2-Hal, CHO, CO2R13b lub COHal,
13a
R13a oznacza atom wodoru, SO2-alkil, SO2-aryl lub - SO2aryloalkil lub razem grupę -(CH2)o- lub razem grupę CR15aR15b,
13b
R13b oznacza atom wodoru, C1-C20 alkil, C6-C12 aryl, C7-C20 aryloalkil lub z których każdy jest ewentualnie podstawiony przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, C1-C4 alkoksylową, O-alkilową,
CO2H, CO2-alkilową, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową,
15a 15b
R15a, R15b są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, C1-C10 alkil, aryl, C7-C20 aryloalkil lub razem grupę -(CH2)q,
14'
PG14' oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą,
29
R20 jest wybrany spośród grupy obejmującej atom fluorowca, N3, NHR29, grupę hydroksylową, 2 29 2 zabezpieczoną grupę hydroksylową O-PG2, zabezpieczoną grupę aminową NR29PG2, C1-C10 alkilosulfonyloksyl, który jest dowolnie perfluorowany, grupę benzoiloksylową dowolnie podstawioną przez C1-C4 alkil, nitro, chlor lub brom, grupę NR29SO2CH3, NR29C(=O)CH3, CH2-C(=O)-CH3,
R30 oznacza atom wodoru,
R31 oznacza hydroksyl lub 30 31
R , R oznaczają razem atom tlenu lub grupę C2-C10 alkileno-a,(O-dioksylową, która jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona lub
31
R30, R31 niezależnie oznaczają grupę C1-C10 alkoksylową i Hal oznacza atom fluorowca.
Związek ABC-1 lub ABC-2 wytwarza się poprzez poddanie reakcji związku pośredniego AB-1 lub AB-2
G<15/-^3/R7' r20 R21 lub poddanie reakcji związku pośredniego BC
PL 210 762 B1
V oznacza atom tlenu, dwie grupy alkoksylowe OR17, grupę C2-C10 alkileno-a,(O-dioksylową, która jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona lub H/OR16,
W oznacza atom tlenu, dwie grupy alkoksylowe OR19, grupę C2-C10 alkileno-a,(O-dioksylową, która jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona lub H/OR18,
G' oznacza grupę X=CR8'-, lub bicykliczny aryl,
R8' ma takie znaczenie jak R8 we wzorze ogólnym I,
R7' oznacza atom wodoru,
R13a oznacza atom wodoru, SO2-alkil, SO2-aryl, SO2-aryloalkil lub razem -(CH2)o- lub razem CR15aR15b,
R13b oznacza atom wodoru, C1-C20 alkil, C6-C12 aryl, C7-C20 aryloalkil, każdy ewentualnie podstawiony przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, C1-C4 alkoksylową, O-alkilową, CO2H, CO2-alkilową, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową,
R15a, R15b są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, C1-C10 alkil, aryl, C7-C20 aralkil lub razem grupę -(CH2)q,
X oznacza atom tlenu, dwie grupy alkoksylowe OR , grupę C2-C10 alkileno-m^-dioksylową, która jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona, H/OR9, grupę CR10R11 lub w których
R23 oznacza C1-C20 alkil,
3 10 11
R9 oznacza wodór lub grupę zabezpieczającą PG3, R10, R11 są takie same lub różne i oznaczają wodór, C1-C20 alkil, C6-C12 aryl, C7-C20 aryloalkiloalkil lub C6-C12 aryl, z których każdy jest ewentualnie podstawiony przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, O-alkilową, CO2H, CO2-alkilową, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową, lub R10 i R11 razem z metylenowym atomem węgla zwykle oznaczają 5- do 7-członowy karbocykliczny pierścień i R21 oznacza grupę hydroksylową, atom fluorowca, zabezpieczoną grupę hydroksylową OPG3, rodnik halogenku fosfoniowego PPh3+Hal-, gdzie Ph oznacza fenyl, Hal jest wybrany z grupy F, Cl, Br, I; rodnik fosfonianowy P(O)(OQ)2, gdzie Q oznacza C1-C10 alkil lub fenyl lub rodnik tlenku fosfiny P(O)Ph2, gdzie Ph oznacza fenyl,
R14' oznacza atom wodoru, R14a, Hal, OSO2R14b,
R14a oznacza atom wodoru, SO2-alkil, SO2-aryl, SO2-aryloalkil, lub razem grupę -(CH2)o- lub grupę CR15aR15b,
R14b oznacza atom wodoru, C1-C20 alkil, C6-C12 aryl, C7-C20 aryloalkil, każdy ewentualnie podstawiony przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, C1-C4 alkoksylową, O-alkilową, CO2H, CO2-alkilową, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową, o oznacza 2 do 4, q oznacza 3 do 6, przy czym pozostałe podstawniki są określone powyżej.
PL 210 762 B1
Związki pośrednie AB-1 i AB-2 wytwarza się poprzez poddanie reakcji fragmentów A-1, A-2 lub Cf z fragmentem Bf
w którym R3a, R4' i R5' mają znaczenia zdefiniowane odpowiednio dla R3a, R4 i R5.
Przedmiotem wynalazku są także 6-alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu o wzorze ogólnym la,
w którym
R1a, R1b są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru lub C1-C10 alkil,
2a
R2a oznacza atom wodoru,
R2b oznacza -(CH2)rb-C=C-(CH2)pb-R26b, -(CH2)rb-CH=CH-(CH2)pb-R26b, ra, rb są takie same lub różne i oznaczają 0 do 4, pa, pb są takie same lub różne i oznaczają 0 do 3,
3a
R3a oznacza atom wodoru,
R14 oznacza atom wodoru,
R3b oznacza OH,
R4 oznacza C1-C10 alkil,
R26b oznacza atom wodoru,
R5 oznacza C1-C10 alkil,
R6, R7 niezależnie oznaczają atom wodoru lub razem dodatkowe wiązanie lub atom tlenu,
R8 oznacza atom fluorowca lub C1-C20 alkil,
X oznacza grupę CR10R11, w której 10 11
R10, R11 są takie same lub różne i oznaczają wodór, aryl lub aryl podstawiony przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, O-alkilową, CO2H, CO2-alkilową, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową lub
Y oznacza atom tlenu oraz
Z oznacza atom tlenu.
Korzystnie R1a i R1b w każdym przypadku oznacza grupę metylową a R8 oznacza atom fluorowca, korzystnie atom fluoru.
Pochodne są wybrane z grupy obejmującej:
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
PL 210 762 B1 (4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S/1R,3S(E),7S,10R(RS),11S,12S,16R/S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R(R lub S),11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R(R lub S),11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R(S lub R),11S,12S,16R/S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo-[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(R lub S))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etylo)-1-oksa-5,5,9.13- tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion lub (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(S lub R))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etylo)-1-oksa-5,5,9.13- tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion.
PL 210 762 B1
Korzystnie R2b oznacza allil, prop-2-ynyl, but-3-ynyl lub but-3-enyl, a R4 oznacza metyl, etyl, propyl, n-butyl, i-butyl lub t-butyl.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, która zawiera jako substancję czynną 6-alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu o wzorze la i przynajmniej jeden dopuszczalny farmaceutycznie środek wspomagający lub nośnik. Kompozycja ta ma postać jednostkową dawkowania zawierającą 0,1-100 mg 6-alkenylowych, 6-alkinylowych i 6-epoksydowych pochodnych epotilonu o wzorze la.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie 6-alkenylowych, 6-alkinylowych i 6-epoksydowych pochodnych epotilonu o wzorze la do wytwarzania leku do leczenia choroby lub zaburzeń związanych ze wzrostem, podziałem i/lub proliferacją komórkową, przy czym 6-alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu o wzorze la stosuje się w dawce 0,1-100 mg/dzień.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób otrzymywania 6-alkenylowych, 6-alkinylowych i 6-epoksydowych pochodnych epotilonu o wzorze la, obejmujący kolejne etapy, w których: poddaje się cykli-
w którym
R14, Z, R3a, R4, R5, R6, R7, R8 mają zdefiniowane znaczenia,
R1a', R1b', R2a' i R2b' mają znaczenia zdefiniowane dla R1a, R1b, R2a i R2b,
R13 oznacza CH2OR13a, CH2-Hal, CHO, CO2R13b lub COHal,
PG14 i PG12 każdy oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą,
Hal oznacza atom fluorowca.
Związek ABC otrzymuje się poprzez poddanie reakcji związku pośredniego AB
z fragmentem C,
PL 210 762 B1
lub poprzez poddanie reakcji związku pośredniego BC z fragmentem A
gdzie
V oznacza atom tlenu, dwie grupy alkoksylowe OR17, grupę C2-Ci0 alkileno-a,m-dioksylową, która jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona lub H/OR16,
W oznacza atom tlenu, dwie grupy alkoksylowe OR19, grupę C2-C10 alkileno-a,m-dioksylową, która jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona lub H/OR18,
R8' ma znaczenie takie jak R8 we wzorze ogólnym la,
R7' oznacza atom wodoru,
R20 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą PG2,
R21 oznacza grupę hydroksylową, atom fluorowca, zabezpieczoną grupę hydroksylową OPG3, rodnik halogenku fosfoniowego PPh3+Hal-, gdzie Ph oznacza fenyl, Hal jest wybrany z grupy F, Cl, Br, I, rodnik fosfonianowy P(O)(OQ)2, gdzie Q oznacza C1-C10 alkil lub fenyl lub rodnik tlenku fosfiny P(O)Ph2, gdzie Ph oznacza fenyl.
Przedmiotem wynalazku są także 6-alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epoti-
PL 210 762 B1 w którym
R1a, R1b są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, lub C1-C10 alkil,
R2a oznacza atom wodoru,
R2b oznacza -(CH2)rb-CEC-(CH2)pb-R26b,
-(CH2)rb-CH=CH-(CH2)pb-R26b lub „(H2C)-O —(ΟΗ2)Φ—I-1—(CH2)p6—R 26“ n oznacza 0, ra, rb są takie same lub różne i oznaczają 0 do 4, pa, pb są takie same lub różne i oznaczają 0 do 3,
R3a oznacza atom wodoru,
R3b oznacza OH,
R14 oznacza atom wodoru,
R4 oznacza C1-C10 alkil,
R26b oznacza atom wodoru,
R5 oznacza C1-C10 alkil,
R6, R7 niezależnie oznaczają atom wodoru lub razem dodatkowe wiązanie lub atom tlenu,
R8 oznacza atom fluorowca lub C1-C20 alkil,
X oznacza grupę CR10R11, w której
R10, R11 są takie same lub różne i oznaczają wodór, C6-C12 aryl lub C6-C12 aryl podstawiony przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, O-alkilową, CO2H,CO2-alkilową, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową,
Y oznacza atom tlenu oraz
Z oznacza atom tlenu.
R1a i R1b w każdym przypadku oznacza grupę metylową, R8 oznacza atom fluorowca, korzystnie atom fluoru.
Pochodne są wybrane z grupy obejmującej:
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
PL 210 762 B1 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-(7-prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S/1R,3S(E),7S,10R(RS),11S,12S,16R/S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R(R lub S),11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R(R lub S),11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R(S lub R),11S,12S,16R/S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(R lub S))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion; lub (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(S lub R))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion.
R2b oznacza allil, prop-2-ynyl, but-3-ynyl lub but-3-enyl.
R4 oznacza metyl, etyl, propyl, n-butyl, i-butyl lub t-butyl.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera jako substancję czynną 6-alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu o wzorze Ib i przynajmniej jeden dopuszczalny farmaceutycznie środek wspomagający lub nośnik. Kompozycja ma postać jednostkową dawkowania zawierającą 0,1-100 mg 6-alkenylowych, 6-alkinylowych i 6-epoksydowych pochodnych epotilonu o wzorze Ib.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie 6-alkenylowych, 6-alkinylowych i 6-epoksydowych pochodnych epotilonu o wzorze Ib do wytwarzania leku do leczenia choroby lub zaburzeń związanych ze wzrostem, podziałem i/lub proliferacją komórkową. 6-alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu o wzorze Ib stosuje się w dawce 0,1-100 mg/dzień.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób otrzymywania 6-alkenylowych, 6-alkinylowych i 6-epoksydowych pochodnych epotilonu o wzorze Ib obejmujący etapy, w których:
poddaje się cyklizacji związek o wzorze ABC:
PL 210 762 B1
w którym, że R14, Z, R3a, R4, R5, R6, R7, R8 mają zdefiniowane znaczenia,
R1a', R1b', R2a' i R2b' mają znaczenia zdefiniowane dla R1a, R1b, R2a i R2b,
R13 oznacza CH2OR13a, CH2-Hal, CHO, CH2OR13b lub COHal, PG14 i PG12 każdy oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą,
Hal oznacza atom fluorowca.
Związek ABC otrzymuje się poprzez poddanie reakcji związku pośredniego AB
z fragmentem C,
lub poprzez poddanie reakcji związku pośredniego BC
PL 210 762 B1 z fragmentem A
gdzie
V oznacza atom tlenu, dwie grupy alkoksylowe OR17, grupę C2-C10 alkileno-a,(O-dioksylową, która jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona lub H/OR16,
W oznacza atom tlenu, dwie grupy alkoksylowe OR19, grupę C2-Ci0-alkileno-a,(O-dioksylową, która jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona lub H/OR18,
R8' ma znaczenie takie jak R8 we wzorze ogólnym I,
R7' oznacza atom wodoru,
R20 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą PG2, oraz
R21 oznacza grupę hydroksylową, atom fluorowca, zabezpieczoną grupę hydroksylową OPG3, rodnik halogenku fosfoniowego PPh3+Hal-, gdzie Ph oznacza fenyl, Hal jest wybrany z grupy F, Cl, Br, I; rodnik fosfonianowy P(O)(OQ)2 gdzie Q oznacza C1-C10 alkil lub fenyl lub rodnik tlenku fosfiny P(O)Ph2, gdzie Ph oznacza fenyl.
Przedmiotem wynalazku są także 6-alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu o wzorze Ic,
w którym
1a 1b
R1a, R1b są takie same lub różne i oznaczają wodór lub C1-C10 alkil, 2a
R2a oznacza atom wodoru
R2b oznacza -(CH2)rb-C=C-(CH2)pb-R26b,
-(CH2)rb-C=C-(CH2)pb-R26b,
PL 210 762 B1
n oznacza 0, ra, rb są takie same lub różne i oznaczają od 0 do 4, pa, pb są takie same lub różne i oznaczają od 0 do 3,
R3a oznacza atom wodoru
R3b oznacza OH,
R14 oznacza atom wodoru,
R4 oznacza C1-C10 alkil,
R26b oznacza atom wodoru,
R5 oznacza C1-C10 alkil,
R6, R7 każdy oznacza atom wodoru lub razem dodatkowe wiązanie lub atom tlenu,
G oznacza grupę X=CR8- lub bicykliczny aryl,
R8 oznacza atom halogen lub a C1-C20 alkil,
X oznacza grupę CR10R11, w której
R10, R11 są takie same lub różne i oznaczają wodór, aryl lub aryl podstawiony przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, O-alkilową, CO2H, CO2-alkilową, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową lub
D-E oznacza grupę -CH2-CH2-,
A-Y oznacza grupę O-C(=O) oraz
Z oznacza atom tlenu, R1a i R1b w każdym przypadku oznacza grupę metylową.
G oznacza grupę X = CR8, gdzie R8 oznacza atom fluorowca, korzystnie atom fluoru.
Pochodne są wybrane z grupy obejmującej:
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-(7-prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
PL 210 762 B1 (1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-(7-prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S/1R,3S(E),7S,10R(RS),11S,12S,16R/S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R(R lub S),11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R(R lub S),11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R(S lub R),11S,12S,16R/S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(R lub S))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(S lub R))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihydroksy-16-(2-metylobenzoksazol-5-ilo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S)-4,8-dihydroksy-16-(2-metylobenzoksazol-5-ilo)-7-(prop-2-en-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-dihydroksy-16-(1-fluoro-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(Z))-4,8-dihydroksy-16-(1-fluoro-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadek-13-eno-12,6-dion;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-3-(1-fluoro-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo)-10-(prop-2-yn-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-3-(1-fluoro-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo)-10-(prop-2-yn-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-3-(1-fluoro-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo)-10-(prop-2-yn-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-3-(1-fluoro-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo)-10-(prop-2-yn-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1SR,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16SR)-7,11-dihydroksy-3-(1-fluoro-2-(2-metylo-4-(N-oksydo)-tiazolilo)etenylo)-10-(prop-2-yn-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-dihydroksy-16-(1-fluoro-2-(2-metylooksazol-4-ylo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(Z))-4,8-dihydroksy-16-(1-fluoro-2-(2-metylooksazol-4-ylo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
PL 210 762 B1 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihydroksy-16-(2-metylobenzotiazol-5-ilo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S)-4,8-dihydroksy-16-(2-metylobenzotiazol-5-ilo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzotiazol-5-ilo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S,7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzotiazol-5-ilo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzotiazol-5-ilo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzotiazol-5-ilo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzoksazol-5-ilo)-10-(prop-2-en-1ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion; lub (1R,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzoksazol-5-ilo)-10-(prop-2-en-1ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion.
R2b oznacza allil, prop-2-ynyl, but-3-ynyl lub but-3-enyl.
R4 oznacza metyl, etyl, propyl, n-butyl, i-butyl lub t-butyl. G jest wybrany z grupy obejmującej 2-metylobenzoksazol-5-il lub 2-metylobenzo-tiazol-5-il. Korzystnie G oznacza grupę X=CR8-, gdzie R8 oznacza C1-C4 alkil, F, Cl lub Br, i X oznacza CR10R11, gdzie jeden z R10 i R11 oznacza atom wodoru a drugi heterocykliczny aryl.
Heterocykliczny rodnik arylowy jest wybrany z grupy obejmującej 2-metylotiazol-4-il lub 2-pirydyl.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako substancję czynną 6-alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu o wzorze Ic i przynajmniej jeden dopuszczalny farmaceutycznie środek wspomagający lub nośnik. Kompozycja ma postać jednostkową dawkowania zawierającą 0,1-100 mg 6-alkenylowych, 6-alkinylowych i 6-epoksydowych pochodnych epotilonu o wzorze Ic.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie 6-alkenylowych, 6-alkinylowych i 6-epoksydowych pochodnych epotilonu o wzorze Ic do wytwarzania leku do leczenia choroby lub zaburzeń związanych ze wzrostem, podziałem i/lub proliferacją komórkową. 6-alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu o wzorze Ic stosuje się w dawce 0,1-100 mg/dzień.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób otrzymywania 6-alkenylowych, 6-alkinylowych i 6-epoksydowych pochodnych epotilonu o wzorze Ic obejmujący etapy, w których:
poddaje się cyklizacji związek o wzorze ABC-1 lub ABC-2
R1a', R1b', R2a' i R2b' mają znaczenia zdefiniowane dla R1a, R1b, R2a i R2b,
R13 oznacza CH2OR13a, CH2-Hal, CHO, CO2R13a lub COHal,
R13a oznacza atom wodoru, SO2-alkil, SO2-aryl, SO2-aryloalkil lub razem oznaczają grupę -(CH2)o- lub grupę CR15aR15b
PL 210 762 B1
R13b oznacza atom wodoru, C1-C20 alkil, aryl, C7-C20 aryloalkil, z których każdy ewentualnie podstawiony przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, C1-C4, alkoksylową, O-alkilową, CO2H, CO2-alkilową, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową,
R15a, R15b są takie same lub różne i oznaczają wodór, C1-C10 alkil, aryl, C7-C20 aryloalkil lub razem grupę -(CH2)q,
14'
PG14' oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą,
R20 oznacza halogen, N3, NHR29, grupę hydroksylową, zabezpieczoną grupę hydroksylową O-PG2, zabezpieczoną grupę aminową NR29PG2, a C1-C10 alkilosulfonyloksyl, który dowolnie jest perfluorowany, grupę benzoiloksylową dowolnie podstawioną przez C1-C4 alkil, nitro, chlor lub brom, grupę NR29SO2CH3, grupę NR29C(=O)CH3, grupę CH2-C(=O)-CH3,
R30 oznacza atom wodoru,
R31 oznacza hydroksyl, lub
R30, R31 oznaczają razem atom tlenu lub grupę C2-C10 alkileno-a,(O-dioksylową, która jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona lub
R30, R31 niezależnie oznaczają grupę C1-C10 alkoksylową oraz Hal oznacza atom fluorowca.
Związek ABC-1 lub ABC-2 otrzymuje się poprzez poddanie reakcji związku pośredniego AB-1 lub AB-2
lub poprzez poddanie reakcji związku pośredniego BC
z fragmentem A-1 lub A-2
PL 210 762 B1
w których
V oznacza atom tlenu, dwie grupy alkoksylowe OR , grupę C2-C10 alkileno-a,(O-dioksylową, która jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona lub H/OR16,
W oznacza atom tlenu, dwie grupy alkoksylowe OR , grupę C2-Ci0-alkileno-a,ffi-dioksylową, która jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona lub H/OR18,
G' oznacza grupę X=CR8'- lub rodnik bicykliczny,
R8' ma znaczenie wymienione dla dla R8' we wzorze ogólnym Ic,
R7' oznacza atom wodoru,
13a
R13a oznacza atom wodoru, SO2-alkil, SO2-aryl, SO2-aryloalkil lub razem grupę -(CH2)o- lub grupę CR15aR15b,
13b
R13b oznacza atom wodoru, C1-C20 alkil, aryl, C7-C20 aryloalkil, z których każdy ewentualnie podstawiony przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, C1-C4 alkoksylową, O-alkilową, CO2H, CO2-alkilową, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową,
15a 15b
R15a, R15b są takie same lub różne i oznaczają wodór, C1-C10 alkil, aryl, C7-C20 aryloalkil lub razem grupę -(CH2)q,
X oznacza atom tlenu, dwie grupy alkoksylowe OR , grupę C2-C10 alkileno-a,(O-dioksylową, któ9 10 11 ra jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona, H/OR9 lub grupę CR10R11, w której
R23 oznacza rodnik alkilowy C1-C20,
R9 oznacza wodór lub grupę zabezpieczającą PG3,
11
R10, R11 są takie same lub różne i oznaczają wodór, C1-C20 alkil, aryl, lub C7-C20 aryloalkil, z których, każdy jest ewentualnie podstawiony przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, O-alkilową,
CO2H, CO2-alkilową, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową; lub R10 i R11 razem z metylenowym atomem węgla łącznie oznaczają 5- do 7-członowy karbocykliczny pierścień oraz
R21 oznacza grupę hydroksylową, atom fluorowca, zabezpieczoną grupę hydroksylową OPG3, rodnik halogenku fosfoniowego PPh3+Hal-, gdzie Ph oznacza fenyl, Hal jest wybrany z grupy F, Cl, Br, I; rodnik fosfonianowy P(O)(OQ)2, gdzie Q oznacza C1-C10 alkil lub fenyl, lub rodnik tlenku fosfiny,
P(O)Ph2, gdzie Ph oznacza fenyl,
R14 oznacza atom wodoru, OR14a, Hal, OSO2R14b,
14a
R14a oznacza atom wodoru, SO2-alkil, SO2-aryl, SO2-aryloalkil lub razem grupę -(CH2)o- lub grupę CR15aR15b,
R14b oznacza atom wodoru, C1-C20 alkil, C6-C12 aryl, C7-C20 aryloalkil, z których każdy jest ewentualnie podstawiony przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, C1-C4 alkoksylową, O-alkilową, CO2H, CO2-alkilową, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową, o oznacza 2 do 4, q oznacza 3 do 6, przy czym pozostałe zmienne mają znaczenie zdefiniowane powyżej.
Związki pośrednie AB-1 i AB-2 otrzymuje się poprzez reakcję fragmentów A-1 lub A-2 z fragmentem B:
PL 210 762 B1
gdzie R3a', R4' i R5' mają znaczenia zdefiniowane odpowiednio dla R3a, R4 i R5 Produkcja fragmentów składowych Af:
Fragmenty składowe (składniki syntezy) o wzorze ogólnym A-1 można wytwarzać wychodząc z prekursorów opisanych w WO 99/07692, takich jak np. A-I.
Przedstawia to Diagram 1.
Etap a (A-I A-II):
Uwalnia się grupę hydroksylową zabezpieczoną przez PG7 w A-1. Jako grupę zabezpieczającą PG7 można zastosować opisane grupy, znane fachowcom w dziedzinie, takie jak np. metoksymetyl, metoksyetyl, etoksyetyl, tetrahydropiranyl, tetrahydrofuranyl, trimetylosilil, trietylosilil, tert-butylodimetylosilil, tert-butylodifenylosilil, tribenzylosilil, triizopropylosilil, benzyl, para-nitrobenzyl, parametoksybenzyl, formyl, acetyl, propionyl, izopropionyl, piwalil, butyryl lub benzoil (przegląd takich grup można znaleźć w np. Protective Groups in Organic Synthesis Theodora W. Green, John Wiley i Sons).
PL 210 762 B1
Pewne grupy zabezpieczające mogą być odszczepiane przez działanie fluorku, takie jak np. trimetylosilil, tert-butylodimetylosilil, tert-butylodifenylosilil, tribenzylosilil lub triizopropylosilil.
Szczególnie korzystne są tert-butylodimetylosilil, triizopropylosilil i tert-butylodifenylosilil.
Jako grupy ochronne PG8a i pG8b odpowiednie są grupy już wymienione dla PG7 i razem grupa -CR28aR28b, której R28a i R28b mogą być takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, C1-C10 alkil, aryl, C7-C20 aryloalkil.
Korzystne są grupy ochronne -CR28aR28b, w których R28a i R28b oznaczają C1-C10 alkil lub R28a oznacza atom wodoru i R28b oznacza aryl.
Szczególnie korzystna jest grupa -C(CH3)2.
Grupę zabezpieczającą PG7 odcina się sposobem znanym fachowcom w dziedzinie. Jest to eter sililowy, tak więc odpowiednia do rozerwania jest reakcja z fluorkami, takimi jak np. fluorek tetrabutyloamonowy, kompleks wodorofluorek-pirydyna, fluorek potasu lub zastosowanie rozcieńczonych kwasów mineralnych, zastosowanie katalitycznych ilości kwasów, takich jak np. kwas para-toluenosulfonowy, sól pirydyniowa kwasu para-toluenosulfonowego, kwas kamforosulfonowy w roztworach alkoholowych, korzystnie w etanolu lub izopropanolu.
Etap b (A-II => A-III):
Utlenianie pierwszorzędowego alkoholu w A-II do aldehydu A-III prowadzi się sposobami znanymi fachowcom w dziedzinie. Można tu wymienić np. utlenianie chlorochromianem pirydyny, dichromianem pirydyny, kompleksem tritlenek chromu-pirydyna, utlenianie według Swerna lub pokrewne metody, np. z zastosowaniem chlorku oksalilu w sulfotlenku dimetylu, zastosowanie perjodanu Dess-Martina, zastosowanie tlenków azotu, takich jak np. N-metylo-morfolino-N-tlenek w obecności odpowiednich katalizatorów, takich jak np. perutenianu tetrapropylamonowego w obojętnym rozpuszczalniku.
Korzystne jest utlenianie według Swerna, jak również N-metylo-morfolino-N-tlenkiem z zastosowaniem perutenianu tetrapropylamonowego.
Etap c (A-III => A-IV):
Reakcję aldehydów A-III do alkoholi o wzorze A-IV prowadzi się ze związkami metaloorganicznymi o teoretycznym wzorze M-CHR2R2a' w którym M oznacza ind, metal alkaliczny, korzystnie lit lub dwuwartościowy metal MX, w którym X oznacza atom fluorowca i rodnik R2a' ma podane znaczenia. Jako dwuwartościowy metal, korzystne są magnez i cynk jako atom fluorowca, X oznacza korzystnie chlor, brom i jod.
Etap d (A-IV => A-V):
Utlenianie drugorzędowych alkoholi w A-IV do ketonów A-V prowadzi się w warunkach, które są zdefiniowane w etapie b). Korzystne jest utlenianie N-metylo-morfolino-N-tlenkiem z zastosowaniem perutenianu tetrapropyloamonowego.
Etap e (A-V => A-VI):
Do ewentualnego wprowadzenia rodnika R2b', który za wyjątkiem wodoru, może mieć podane znaczenia, przekształca się keton o wzorze ogólnym A-V w enolan z M oznaczającym przeciw-kation z zastosowaniem silnej zasady, korzystnie takiej jak diizopropylamid litowy.
Etap f (A-VI => A-VII):
Enolan o wzorze A-VI poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym X-R2b', w którym X oznacza atom fluorowca lub inną grupę opuszczającą, taką jak np. alkilosulfonian lub arylosulfonian. Jako atom fluorowca, X oznacza korzystnie chlor, bromek i jod.
Fragmenty składowe (składniki syntezy) o wzorze ogólnym A-2 można wytwarzać znanymi metodami, takimi jak opisano w Angew. Chemie 1996, 108, 2976-2978.
PL 210 762 B1
Inny proces pokazano na Diagramie 2: Diagram 2
Etap (A-VIII => A-IX)
Utlenianie pierwszorzędowego alkoholu w A-VIII do aldehydu A-IX prowadzi się zgodnie ze sposobami podanymi w Diagramie 1, etap b. Korzystne jest utlenianie według Swerna i N-metylomorfolino-N-tlenkiem z zastosowaniem perutenianu tetrapropyloamonowego.
Etap b (A-IX => A-X):
Grupa karbonylowa w A-IX może być ewentualnie poddana konwersji do ketalu sposobami znanymi fachowcom w dziedzinie.
Etap c (A-X => A-XI):
Grupa hydroksylowa, którą są zabezpieczone w A-X przy pomocy PG9 jest uwalniana. Jako grupa zabezpieczająca PG9 odpowiednie są grupy ochronne opisane dla Diagramu 1, etap a są odpowiednie. Korzystne są te grupy ochronne, które mogą być odszczepiane przez działanie fluorku, takie jak np. trimetylosilil, tert-butylodimetylosilil, tert-butylodifenylosilil, tribenzylosilil lub triizopropylosilil.
Szczególnie korzystne są tert-butylodimetylosilil, triizopropylosilil i tert-butylodifenylosilil.
Etap d (A-XI => A-XII):
Utlenianie pierwszorzędowego alkoholu w A-IX do aldehydu A-XII prowadzi się zgodnie ze sposobami według Diagramu 1, etap b. Utlenianie według Swerna i N-metylo-morfolino-N-tlenkiem z zastosowaniem perutenianu tetrapropyloamonowego jest korzystne.
Etap e (A-XII => A-XIII):
Wprowadzenie rodników R2a' i/lub R2b' i produkcję ketonu A-XIII prowadzi się jak opisano w odniesieniu do Diagramu 1 w etapach c do f.
Produkcja fragmentów składowych Bf:
Fragmenty składowe (składniki syntezy) o wzorze ogólnym Bf można wytwarzać znanymi metodami opisanymi w WO 99/07692.
Produkcja fragmentów składowych Cf:
Fragmenty składowe (składniki syntezy) o wzorze ogólnym Cf można wytwarzać jak opisano w DE 197 51 200.3, DE 199 07 480.1 i WO 99/07692 i w PCT/EPOO/01333 w Przykładzie 21.
Produkcję fragmentów składowych Af, Bf i Cf i ich cyklizację do I prowadzi się analogicznie do procedury opisanej w WO 99/07692 dla licznych pochodnych epotilonu, z tą różnicą, że w znanych pochodnych w pozycji 6 nie znajduje się nienasycony rodnik. WO 99/07692 już potwierdza ogólną użyteczność zasad syntezy opisanej poniżej dla związków według wynalazku. Ponadto, liczne składniki syntezy o wzorze ogólnym Af, Bf i Cf opisano w WO 99/07692 i na tej podstawie, ewentualnie w zmodyfikowanej formie w przypadku podstawienia według wynalazku przy atomie węgla 6, mogą być otrzymane inne zastrzegane związki o wzorze ogólnym I. Składniki syntezy o wzorze ogólnym Cf, w którym jako R8 występuje atom fluorowca, szczególnie fluor, chlor lub atom bromu, są przedmiotem DE 199 07 480,1 jak również PCT/EPOO/01333.
PL 210 762 B1
w którym R
1a'
R1b', R2a', R2b', R3a, R4, R5, R13, R14, R30, R31, V i Z mają wymienione znaczenia i PG14' oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą PG, mogą być otrzymane z fragmentów Af i Bf według procedury ukazanej na Diagramie 3.
Diagram 3
Związek Bf, w którym W stanowi atom tlenu i ewentualnie obecne dodatkowe grupy karbonylowe są zabezpieczone, jest alkilowany enolanem związku karbonylowego o wzorze ogólnym Af. Enolan wytwarza się przez działanie silnej zasady, takiej jak np. diizopropylamid litowy, heksametylodisilazan litowy w niskich temperaturach.
PL 210 762 B1
Fragmenty składowe o wzorze ogólnym BC
w którym R3a, R4, R5, R6, R7, R20, D, E, G i W mają już zdefiniowane znaczenia, otrzymuje się z opisanych fragmentów Bf i Cf zgodnie z procedurą ukazaną na Diagramie 4.
Diagram 4
Etap ab (Bf + Cf => BC):
Związek C, w którym R21 stanowi sól Wittiga i ewentualnie obecne dodatkowe grupy karbonylowe są zabezpieczone, deprotonuje się odpowiednią zasadą, taką jak np. n-butylolit, diizopropylamid litowy, tert-butanolan potasu lub heksametylodisilazydek litowy lub sodowy i poddaje się reakcji ze 19 związkiem Bf, w którym V stanowi tlen i W stanowi dwie grupy alkoksylowe OR19, grupa C2-C10-alkilen-α,ω-dioksy, która może być prostołańcuchowa lub rozgałęziona lub H/OR18.
Fragmenty składowe o wzorze ogólnym ABC (AB + Cf):
1b'
2a'
2b'
3a
30 31 w którym R1a', R1b', R2a', R2b', R3a, R4, R5, R6', R7, R13, R14, R30, R31, D, E, G i Z mają podane
14' znaczenia i PG14' oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą PG, otrzymuje się z opisanych fragmentów AB i C zgodnie z procedurą ukazaną na Diagramie 5 i Diagramie 6.
PL 210 762 B1
Etap ac (AB + Cf => ABC):
Związek Cf, w którym R21 stanowi sól Wittiga i ewentualnie obecne dodatkowe grupy karbonylowe są zabezpieczone, deprotonuje się odpowiednią zasadą, taką jak np. n-butylolit, diizopropylamid litowy, tert-butanolan potasu, heksametylodisilazydek sodu lub litu i poddaje reakcji ze związkiem AB, w którym V stanowi atom tlenu.
Diagram 6
PL 210 762 B1
Etap ad (Af + BC => ABC):
Związek BC, w którym W stanowi atom tlenu a dodatkowe grupy karbonylowe są zabezpieczone, alkiluje się enolanem związku karbonylowego o wzorze ogólnym Af. Enolan wytwarza się przez działanie silnej zasady, takiej jak np. diizopropylamid litowy, heksametylodisilazan litowy, w niskich temperaturach.
Etap ae (ABC-1 => I):
Związki ABC-1, w których R13 oznacza kwas karboksylowy CO2H i R20 oznacza grupę hydroksylową lub aminową, poddaje się reakcji sposobami znanymi fachowcom w dziedzinie w związku z wytwarzaniem dużych makrolidów lub makrolaktamów, do związków o wzorze I, w którym A-Y stanowi grupę O-(C=O) lub NR29-C(=O). Np. korzystną metodą wytwarzania laktonu jest metoda opisana w Reagents for Organic Synthesis, tom 16, p. 353 z zastosowaniem chlorku kwasu 2,4,6-trichlorobenzoesowego i odpowiedniej zasady, takiej jak np. trietyloamina, 4-dimetyloaminopirydyna, wodorek sodu.
Np. korzystną metodą wytwarzania laktamu jest reakcja aminokwasu (R13b-kwas karboksylowy CO2H i R20-NHR29) z difenylofosforyloazydkiem w obecności zasady.
Etap af (ABC-1 => I):
Związki ABC-1, w którym R13 oznacza grupę CH2OH i R20 oznacza grupę hydroksylową, można poddać reakcji korzystnie z zastosowaniem trifenylofosfiny i azodiestrów, takich jak np. diester etylowy kwasu azodikarboksylowego, do związków o wzorze I, w którym A-Y stanowi grupa O-CH2.
Związki ABC, w którym R13 oznacza grupę CH2-Hal lub CH2OSO2- alkil lub CH2OSO2 aryl lub CH2OSO2- aryloalkil i R20 oznacza grupę hydroksylową, mogą być cyklizowane do związków o wzorze I, w którym A-Y stanowi grupa O-CH2, po deprotonacji odpowiednią zasadą, taką jak np. wodorek sodu, n-butylolit, 4-dimetyloaminopirydyna, zasada Hiiniga, alkiloheksa-metylodisilazany.
Etap ag (ABC-2 => 1):
31 20 29
Związki ABC-2, w którym R30 i R31 razem oznaczają atom tlenu i R20 oznacza grupę NR29SO2CH3, mogą być cyklizowane w niskich temperaturach do sulfonoamidu I, w którym A-Y stanowi grupa NR29SO2, przez działanie silnej zasady, takiej jak np. diizopropylamid litowy, heksametylodisilazan litowy.
Etap ah (ABC-2 => 1):
31 20
Związki ABC-2, w którym R30 i R31 razem oznaczają atom tlenu i R20 oznacza grupę O-C(=O)CH3, mogą być cyklizowane w niskich temperaturach do laktonu I, w którym A-Y stanowi grupa O-C(=O), przez działanie silnej zasady, takiej jak np. diizopropylamid litowy lub alkaliczny heksametylodisilazan.
Etap ah (ABC-2 => 1):
Związki ABC-2, w którym R30 i R31 razem oznaczają atom tlenu i R20 oznacza CH2C(=O)CH3, mogą być cyklizowane w niskich temperaturach do laktonu I, w którym A-Y stanowi CH2C(=O), przez działanie silnej zasady takiej jak np. diizopropylamid litowy, alkaliczny heksametylodisilazan.
Wprowadzenie azotu na R20;
Grupa aminowa NHR29 może być wprowadzona na etapie fragmentu Cf, BC lub ABC zgodnie ze sposobami, które są znane fachowcom w dziedzinie. Korzystne jest wytwarzanie z azydku (R20=N3), który najpierw przekształca się w fosfoiminę zgodnie ze znanymi sposobami, korzystnie z zastosowaniem fosfiny takiej jak np. trifenylofosfina, fosfoiminę następnie przekształca się w obecności wody w aminę (R20= NHR29), którą można zabezpieczyć przed dalszym przebiegiem reakcji. Azydek wprowadza się stosując reakcję Mitsunobu w obecności azydków metali, korzystnie sodu lub cyny lub przez podstawienie odpowiedniej grupy opuszczającej, takiej jak np. atom chloru, bromu lub jodu, alkilosulfonyloksyl, perfluorowana grupa alkilosulfonyloksylowa, grupa arylosulfonyloksylowa lub grupa aryloalkilosulfonyloksylowa przez azydki.
Elastyczna funkcjonalizacja opisanych składników Af, Bf i Cf również zapewnia sekwencję wiązania, która różni się od powyżej opisanego procesu i prowadzi do składników ABC.
PL 210 762 B1
Te procesy wymieniono w następującej Tablicy:
| Możliwe wiązania | Metody wiązania do e | Warunki |
| Af + Bf => Af - Bf | a: Aldol (patrz Diagram 3) | Z = W = tlen |
| Bf + Cf => Bf - Cf | b: Wittig (analogicznie do Diagramu 4) e: McMurry | U = tlen i R21 = sól Wittiga, tlenek fosfiny lub fosfonian U = V = tlen |
| c: estryfikacja (np. 2,4,6-trichloro-chlorek benzoilu i 4-dimetyloamino-pirydyna) | R13b = CO2R13b lub COHal i R20 = hy-droksyl | |
| d: eteryfikacja (np. według Mitsunobu) | R13b = CH2OH i R20 = hydroksy lub OSO2-alkil lub OSO2-aryl lub OSO2-aryloalkilo | |
| Af + Cf => Af - Cf | f: formowanie amidu (np. z (PhO)2P(O)N3) w obecności zasady w obojętnym rozpuszczalniku | R13 = CO2R13b lub COHal i R20 = NHR29 |
| g: formowanie ketonu przez reakcję Aldola z mocną zasadą | R20 = CH2C(=O)CH3 i R30, R31 = tlen | |
| h.: formowanie sulfonamidu w obecności mocnej zasady | R20 = NR29SO2CH3 i R30, R31 = tlen | |
| I: formowanie amidu w obecności mocnej zasady | R20 = NR29C(=O)CH3 i R30, R31 = tlen |
Zgodnie z tymi procesami, składniki Af, Bf i Cf mogą być związane jak wskazano w Diagramie 7. Diagram 7
Wolne grupy hydroksylowe w I, Af, Bf, Cf, AB, BC, ABC mogą być następnie funkcjonalnie zmodyfikowane przez eteryfikację lub estryfikację, wolne grupy karbonylowe przez ketalizację, podstawienie lub redukcję eteru enolowego.
Aktywność biologiczna i zastosowanie nowych pochodnych
Nowe związki o wzorze I są wartościowymi środkami farmaceutycznymi. Oddziałują one wzajemnie z tubuliną przez stabilizację mikrotubul i tym samym są zdolne do specyficznego wpływu na fazy podziałowe komórek. Równocześnie, związki znajdują zastosowanie przy leczeniu zaburzeń związanych ze wzrostem, podziałem i/lub proliferacją komórek. Mają one zwłaszcza zastosowanie w stosuku do szybko rosnących komórek nowotworowych, których wzrost nie podlega wpływom międzykomórkowych mechanizmów regulacyjnych. Składniki aktywne mające właściwości tego typu są
PL 210 762 B1 przydatne do leczenia guzów złośliwych. Jako zastosowania można wymienić przykładowo leczenie nowotworów takich organów jak jajnik, żołądek, okrężnica, gruczoły, pierś, płuco, głowa i szyja, czerniak złośliwy, ostra białaczka limfocytowa i granulocytowa, a zwłaszcza guzów z nimi związanych. Związki według wynalazku są ponadto odpowiednie z powodu ich właściwości do leczenia rozwoju naczyń jak również do leczenia przewlekłych chorób zapalnych, takich jak np. łuszczyca, stwardnienie rozsiane lub zapalenie stawów. Związki według wynalazku mają użyteczne zastosowania analogiczne do znanych pochodnych epotilonu. Tak jak znane epotilony, nowe związki można podawać analogicznie do znanych leków takich jak Taksol, ale zmodyfikowanych tak aby wykorzystać ich korzystne właściwości.
W innych rozwiązaniach, w celu uniknięcia niekontrolowanej proliferacji komórek i/lub dla zachowania lepszej kompatybilności leczniczych wszczepów, nowe związki lub farmaceutyczne preparaty je zawierające można stosować lub wprowadzać w polimeryczne materiały stosowane do tych celów.
Związki według wynalazku można stosować same lub w połączeniu z innymi rodzajami i klasami substancji, które można stosować do leczenia guzów aby osiągnąć efekt addycyjny lub synergistyczny.
Jako przykłady, można wymienić kombinacje z
- Kompleksem platyny, takie jak np. cis-platyna, karboplatyna,
- Substancje wstawkowe, np. z klasy antracyklin, takie jak np. doksorubicyna lub z klasy antrapirazoli, takie jak np. Cl-941,
- Substancje, które oddziaływują wzajemnie z tubuliną, np. z klasy winka-alkaloidy, takie jak np. winkrystyna, winblastyna lub z klasy taksanów, takie jak np. taksol, taksoter lub z klasy makrolidów, takie jak np. ryzoksyna lub inne związki, takie jak np. kolchicyna, kombretastatyna A-4, diskodermolid i jego analogi,
- inhibitory topoizomerazy DNA, takie jak np. kamptotecyna, etopozyd, topotekan, tenipozyd, foliano- lub pirymidyno- antymetabolity, takie jak, na przykład lometreksol, gemkitubina,
- związki alkilujące DNA takie jak np. adozelesyna, dystamycyna A,
- inhibitory czynników wzrostu (np. PDGF, EGF, TGFb, EGF), takie jak np. somatostatyna, suraminut, antagoniści bombezyny,
- inhibitory białkowych kinaz tyrozyny lub białkowych kinaz A lub C, takie jak np. erbstatyna, genisteina, staurosporyna, ilmofozyna, 8-Cl-cAMP,
- antyhormony z klasy antygestagenów, takie jak, np. mifepryston, onapryston lub z klasy antyestrogenów, takie jak np. tamoksyfen lub z klasy antyandrogenów, takie jak np. octan cyproteronu,
- związki hamujące przerzuty, np. z klasy eikozanoidów, takie jak np. PGI2, PGE1, 6-okso-PGE1 jak również ich bardziej trwałe pochodne (np. iloprost, cikaprost, mizoprostol),
- inhibitory onkogenicznych białek HAS,które wpływają na transdukcje mitotycznego sygnału, takie jak np. inhibitory transferazy farnesyl-białko,
- naturalne lub syntetycznie wytwarzane przeciwciała, które są ukierunkowane przeciw czynnikom lub ich receptorom, które wspomagają wzrost guzów, takie jak np. przeciwciało erbB2.
Przedmiotem wynalazku są także środki farmaceutyczne na bazie farmaceutycznie kompatybilnych związków, tj. związków o wzorze ogólnym I, które są nietoksyczne w stosowanych dawkach, ewentualnie razem z powszechnie stosowanymi środkami wspomagającymi i rozczynnikami.
W innym rozwiązaniu, związki według wynalazku mogą być zakapsułkowane z liposomami lub włączone w klatran α-, β'- lub γ-cyklodekstryny.
Według metody preparatów galenowych, które są znane w dziedzinie, związki według wynalazku mogą być przetwarzane w farmaceutyczne preparaty do podawania dojelitowego, przezskórnego, pozajelitowego lub miejscowego. Można je podawać w postaci takiej jak np. tabletki, powlekane tabletki, kapsułki żelowe, granulaty, czopki, implanty, postaci do wstrzykiwania, sterylne, wodne lub oleiste roztwory, zawiesiny lub emulsje, maści, kremy i żele.
W tym przypadku, aktywny składnik lub składniki mogą być mieszane ze środkami wspomagającymi, które są powszechnie stosowane w preparatach galenowych, takimi jak np. guma arabska, talk, skrobia, mannitol, metyloceluloza, laktoza, surfaktanty takie jak Tweens lub Myrj, stearynian magnezu, wodne lub niewodne rozczynniki, pochodne parafiny, środki czyszczące, środki dyspergujące, emulgatory, środki konserwujące i substancje smakowe do korekty smaku (np. olejki eteryczne).
Wynalazek dotyczy też kompozycji farmaceutycznych, które jako aktywne składniki zawierają co najmniej jeden związek według wynalazku. Jednostkowa postać dawkowania będzie korzystnie zawie30
PL 210 762 B1 rała około 0,1-100 mg aktywnego składnika(ów). U ludzi, dawkowanie związków według wynalazku wynosi korzystnie w przybliżeniu 0,1-1000 mg dziennie.
Całe ujawnienie zgłoszeń, opisów patentowych i publikacji tu cytowanych i odpowiednio niemieckich zgłoszeń DE 199 21 086,1, z 30 kwietnia 1999 r. i DE 199 54 228,7, z 4 listopada 1999 r., załącza się na zasadzie odniesienia.
P r z y k ł a d y
Specjalista w dziedzinie może stosować wynalazek w jego pełnym zakresie bez dodatkowego wkładu pracy, na podstawie opisu. Korzystne przykłady wykonania wynalazku są jedynie jego ilustracją i nie stanowią ograniczenia zakresu ochrony.
W opisie i przykładach wszystkie wartości temperatury podawane są bez korekcji w stopniach Celsjusza a procenty lub części, jeśli nie wskazano inaczej, są podane wagowo.
P r z y k ł a d 1 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-yn-1-ylo-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Wytwarzanie (4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-hydroksy-5-(tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)-2,6,10,14-tetrametylo-3-okso-15-(2-pirydylo)-4-(but-3-yn-1-ylo)-undek-6-yn-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksanu; Wariant I:
P r z y k ł a d 1a (3RS,4S)-4-(2-metylo-3-hydroksy-8-(trimetylosililo)-okt-7-yn-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksan
Roztwór 6,33 g (34 mmol) (4S)-4-(2-metylo-1-okso-prop-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksanu, który wytworzono analogicznie do sposobu w DE 197 51 200,3, w 10 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, mieszano porcjami w atmosferze suchego argonu z roztworem o objętości 50 mmol bromku 5-trimetylosilil-pent-4-yn-1-ylo-magnezu w tetrahydrofuranie, pozostawiono do ogrzania do 60°C i mieszano przez 1,5 godziny. Otrzymaną mieszaninę wylano do wody i ekstrahowano kilka razy octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu i osuszono nad siarczanem sodu. Resztę, którą otrzymano po filtracji i usunięciu rozpuszczalnika oczyszczono metodą chromatografii na drobnoziarnistym żelu krzemionkowym z zastosowaniem systemu gradientowego obejmującego n-heksan i octan etylu. Otrzymano 6,22 g (19 mmol, 56%) chromatograficznie rozdzielnych epimerów 3R- i 3S związku i 1,35 g (4S)-4-(2-metylo-1-hydroksy-prop-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksanu, w każdym przypadku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,14 (9H), 0,73 + 0,88 (3H), 0,91 (3H), 1,28-1,93 (12H), 2,21-2,33 (2H),
3,40-3,72 (2H), 3,80-4,03 (3H) ppm.
P r z y k ł a d 1b (4S)-4-(2-metylo-3-okso-8-(trimetylosililo)-okt-7-yn-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksan
Roztwór 6,22 g (19 mmol) mieszaniny związków, wytworzonych zgodnie z Przykładem 1a, w 200 ml bezwodnego dichlorometanu mieszano z sitem molekularnym (4A, około 20 granulek), 4,01 g N-tlenku N-metylomorfoliny, 335 mg perrutenianu tetrapropyloamonowego i mieszano przez 16 godzin w 23°C w atmosferze suchego argonu. Otrzymaną mieszaninę zatężono przez odparowanie, otrzymany surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii na drobnoziarnistym żelu krzemionkowym z zastosowaniem systemu gradientowego obejmującego n-heksan i octan etylu. Otrzymano 5,17 g (15,9 mmol, 84%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,15 (9H), 1,07 (3H), 1,13 (3H), 1,28-1,36 (1H), 1,33 (3H), 1,41 (3H), 1,53-1,81 (3H), 2,22 (2H), 2,62 (2H), 3,85 (1H), 3,97 (1H), 4,06 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 1c (4S(4R,5S,6S,10RS))-4-(5-Hydroksy-2,6-dimetylo-3-okso-4-(4-(trimetylosililo)-but-3-yn-1-ylo)-10-[[difenylo-(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-undek-6-yn-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksan (A) i (4S(4S,5R,6S,10RS))-4-(5-hydroksy-2,6-dimetylo-3-okso-4-(4-(trimetylosililo)-but-3-yn-1-ylo)-10-[[difenylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-undek-6-yn-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksan (B)
Roztwór 1,33 ml diizopropyloaminy w 35 ml bezwodnego tetrahydrofuranu schładzono w atmosferze suchego argonu do temperatury -30°C, mieszano z 4,28 ml 2,4 molowego roztworu n-butylolitu w n-heksanie i mieszano przez kolejne 15 minut. W temperaturze -78°C wkroplono roztwór 2,87 g (8,84 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 1c, w 35 ml tetrahydrofuranu i pozostawiono do przereagowania przez 1 godzinę. Następnie mieszano powoli z roztworem 3,93 g (10,3 mmol) (2S,6RS)-2-metylo-6-(tert-butylodifenylosililoksy)-heptanalu, który wytworzono analogicznie do DE 19751200,3 g, w 35 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę reakcyjną wylano na nasycony roztwór chlorku amonu po 1 godzinie. Otrzymaną mieszaninę rozcieńczono wodą, ekstrahowano kilka razy
PL 210 762 B1 octanem etylu, połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono przez odparowanie próżniowe.
Po chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z zastosowaniem systemu gradientowego obejmującego n-heksan i octan etylu otrzymano 2,40 g (3,39 mmol, 38%) związku A i 1,52 g (2,15 mmol, 24%) diastereomeru B oprócz substancji wyjściowej.
1H-NMR (CDCI3) związku A: δ = 0,16 (9H), 0,83 (3H), 1,00 (3H), 1,02 (3H), 1,04 (9H), 1,10-1,77 (10H), 1,28 (3H), 1,31 (3H), 1,37 (3H), 1,83-2,03 (2H), 2,19-2,38 (2H), 3,52 (1H), 3,62 (1H), 3,78-3,92 (2H), 3,98 (1H), 4,23 (1H), 7,30-7,46 (6H), 7,67 (4H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) związku B: δ = 0,13 (9H), 0,86 + 0,92 (3H), 0,95-1,77 (16H), 1,03 (9H),
1,21 + 1,25 (3H), 1,32 (3H), 1,40 (3H), 1,88-2,09 (2H), 2,26 (1H), 2,39 (1H), 3,29-3,54 (2H), 3,77-3,90 (2H), 3,96 (1H), 4,18 (1H), 7,31-7,46 (6H), 7,67 (4H) ppm.
P r z y k ł a d 1d (4S(4R,5S,6S,10RS))-4-(2,6-dimetylo-3-okso-4-(4-(trimetylosililo)-5-(tetrahydro-2H-piran-2-ylo-ksy)-but-3-yn-1-ylo)-10-[[difenylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-undek-6-yn-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksan.
Roztwór 2,35 g (3,32 mmol) związku A, wytworzonego zgodnie z Przykładem 1c, w 55 ml bezwodnego dichlorometanu zmieszano w atmosferze suchego argonu z 3,04 ml 3,4-dihydro-2H-piranu, 0,67 g kwasu p-toluenosulfonowego i następnie mieszano przez 48 godzin w 23°C. Otrzymaną mieszaninę wylano na nasycony roztwór wodorowęglanu sodu, fazę organiczną oddzielono i następnie osuszono nad siarczanem sodu. Po filtracji i usunięciu rozpuszczalnika, resztę poddano chromatografii na drobnoziarnistym żelu krzemionkowym z mieszaniną obejmującą n-heksan i octan etylu. Otrzymano 2,29 g (2,89 mmol, 87%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,05 (9H), 0,88-2,15 (28H), 1,03 (9H), 1,41 (3H), 1,59 (3H), 2,21-2,48 (1H), 3,31-4,53 (9H), 7,30-7,45 (6H), 7,69 (4H) ppm.
P r z y k ł a d 1e (4S(4R,5S,6S,10RS))-4-(2,6-dimetylo-10-hydroksy-3-okso-5-(tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)-4-(but-3-yn-1-ylo)-undek-6-yn-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksan
Roztwór 2,48 g (3,13 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 1d, w 25 ml bezwodnego tetrahydrofuranu mieszano w atmosferze suchego argonu z 12,5 ml 1 molowego roztworu fluorku tetrabutyloamonowego w tetrahydrofuranie i następnie mieszano przez 4 godziny w 23°C. Otrzymaną mieszaninę mieszano z nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, ekstrahowano kilka razy octanem etylu, przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu i osuszono nad siarczanem sodu. Resztę otrzymaną po filtracji i usunięciu rozpuszczalnika oczyszczono metodą chromatografii na drobnoziarnistym żelu krzemionkowym z zastosowaniem systemu gradientowego obejmującego n-heksan i octan etylu. Otrzymano 1,41 g (2,93 mmol, 94%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
P r z y k ł a d 1f (4S(4R,5S,6S,10RS))-4-(2,6-dimetylo-3,10-diokso-5-(tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)-4-(but-3-yn-1-ylo)-undek-6-yn-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksan
Analogicznie do Przykładu 1b, 1,27 g (2,63 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 1e, poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 1,14 g (2,38 mmol, 91%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,95-2,48 (29H), 0,98 + 1,01 (3H), 1,42 (3H), 2,13 (3H), 3,29-3,47 (2H), 3,64-4,04 (4H), 4,20 + 4,32 (1H), 4,39 + 4,50 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 1g (4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-[[Difenylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-5-(tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)-2,6,10,14-tetrametylo-3-okso-15-(2-pirydylo)-4-(but-3-yn-1-ylo)-undek-6-yn-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksan
Zawiesinę 2,87 g (3,57 mmol) jodku (5E,3S)-[3-[[(1,1-dimetyloetylo)difenylosililo]oksy]-4-metylo-5-(2-pirydylo)-pent-4-en-1-ylo]-trifenylofosfoniowego, który wytworzono w sposób analogiczny do sposobu opisanego w DE 197 51 200,3, w 11 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, mieszano w temperaturze 0°C w atmosferze suchego argonu z 2,72 ml 1,6 M roztworu n-butylolitu w n-heksanie i pozostawiono do ogrzania do 23°C. Roztwór 1,14 g (2,38 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 1f, w 11 ml tetrahydrofuranu powoli dodano kroplami do czerwonego roztworu, pozostawiono z mieszaniem przez 2 godziny, wylano na nasycony roztwór chlorku amonu i ekstrahowano kilka razy octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne osuszono nad siarczanem sodu i zatężono przez odparowanie próżniowe. Po chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z zastoso32
PL 210 762 B1 waniem systemu gradientowego obejmującego n-heksan i octan etylu, otrzymano 860 mg (0,98 mmol, 41%) związku oraz 20% substancji wyjściowej.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,82-2,41 (41H), 1,05 (9H), 2,00 (3H), 3,23-3,45 (2H), 3,60-4,02 (3H), 4,08-4,51 (3H), 4,92-5,24 (1H), 6,16-6,76 (1H), 6,92-7,08 (2H), 7,21-7,43 (6H), 7,49-7,72 (5H), 8,55 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 1h, Wariant I:
(4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-Hydroksy-5-(tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)-2,6,10,14-tetrametylo-3-okso-15-(2-pirydylo)-4-(but-3-yn-1-ylo)-undek-6-yn-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksan
Analogicznie do Przykładu 1b, 482 mg (550 μmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 1g poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 256 mg (401 mmol, 73%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,88-2,48 (35H), 1,42 (3H), 1,64 + 1,72 (3H), 2,08 (3H), 3,29-3,47 (2H), 3,64-4,04 (4H), 4,12-4,35 (2H), 4,41 + 4,51 (1H), 5,20 (1H), 6,59 (1H), 7,09 (1H), 7,23 (1H), 7,63 (1H),
8,60 (1H) ppm.
Wytwarzanie (4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-hydroksy-5-(tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)-2,6,10,14-tetrametylo-3-okso-15-(2-pirydylo)-4-(but-3-yn-1-ylo)-undek-6-yn-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksanu Wariant II:
P r z y k ł a d 1i (4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-[[Difenylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-5-hydroksy-2,6,10.14- tetrametylo-3-okso-15-(2-pirydylo)-4-(4-(trimetylosililo)-but-3-yn-1-ylo)-undek-6-yn-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksan (A) i (4S(4S,5R,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-[[difenylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-5-hydroksy-2,6,10.14- tetrametylo-3-okso-15-(2-pirydylo)-4-(4-(trimetylosililo)-but-3-yn-1-ylo)-undek-6-yn-2-ylo)-2,2dimetylo-[1,3]dioksan (B)
Analogicznie do Przykładu 1c, 2,85 g (8,78 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 1b, poddano reakcji z 3,62 g (6,71 mmol) (2S,6E/Z,9S,10E)-2,6,10-trimetylo-9-[[difenylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-1-okso-11-(2-pirydylo)-undeka-6,10-dienu, który wytworzono analogicznie do sposobu opisanego w DE 197 51 200,3 i po obróbce i oczyszczeniu, oprócz substancji wyjściowej wydzielono 1,28 g (1,48 mmol, 22%) związku C jak również 1,73 g (2,00 mmol, 30%) związku B, w każdym przypadku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3) związku A: δ = 0,13 (9H), 0,86-2,52 (36H), 1,08 (9H), 1,42 + 1,58 (3H), 2,01 (3H), 3,32-4,85 (9H), 5,00 (1H), 6,23 (1H), 6,97-7,09 (2H), 7,21-7,45 (6H), 7,57 (1H), 7,61-7,75 (4H), 8,56 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) związku B: δ = 0,12 (9H), 0,77-2,53 (36H), 1,08 (9H), 1,38 + 1,62 (3H), 2,00 (3H), 3,23-4,86 (9H), 5,02 (1H), 6,23 (1H), 6,96-7,09 (2H), 7,19-7,47 (6H), 7,53-7,76 (5H), 8,57 (1E) ppm.
P r z y k ł a d 1j (4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-[[Difenylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-5-(tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)-2,6,10,14-tetrametylo-3-okso-15-(2-pirydylo)-4-(4-(trimetylosililo)-but-3-yn-1-ylo)-undek-6-yn-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3] dioksan
Analogicznie do Przykładu 1d, 1,16 g (1,34 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 1i poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 1,12 g (1,18 mmol, 88%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,13 (9H), 0,86-2,52 (39H), 1,08 (9H), 2,01 (3H), 3,32-4,85 (9H), 5,00 (1H), 6,22 (1H), 6,96-7,09 (2H), 7,21-7,44 (6H), 7,56 (1H), 7,61-7,75 (4H), 8,56 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 1h, Wariant II:
(4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-Hydroksy-5-(tetrahydro-2H)-piran-2-yloksy)-2,6,10,14-tetrametylo-3-okso-15-(2-pirydylo)-4-(but-3-yn-1-ylo)-undek-6-yn-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksan
Analogicznie do Przykładu 1e, 1,12 g (1,18 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 1j poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 654 mg (1,03 mmol, 87%) związku w postaci bezbarwnego oleju. Zakres widma 1H-NMR jest identyczny do opisanego w Przykładzie 1H, Wariant I.
P r z y k ł a d 1k (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-1,3,7,15-Tetrahydroksy-4,4,8,12,16-pentametylo-17-(2-pirydylo)-6-(but-3-yn-1-ylo)-heptadeka-12,16-dien-5-on
Roztwór 654 mg (1,03 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 1h, w 27 ml bezwodnego etanolu mieszano w atmosferze suchego argonu z 588 mg jednowodzianu kwasu p-toPL 210 762 B1 luenosulfonowego i następnie mieszano przez 3 godziny w 23°C. Po usunięciu rozpuszczalnika, resztę poddano chromatografii na drobnoziarnistym żelu krzemionkowym z mieszaniną obejmującą n-heksan i octan etylu. Otrzymano 484 mg (942 mmol, 91%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,90 + 0,92 (3H), 1,07 (3H), 1,11-2,16 (14H), 1,29 (3H), 1,63 + 1,42 (3H), 2,00 + 2,02 (3H), 2,20-2,60 (4H), 2,98 (1H), 3,48-3,67 (2H), 3,78-3,93 (2H), 4, 06-4, 23 (3H), 5,16 + 5,24 (1H), 6, 52 + 6,57 (1H), 7,11 (1H), 7,30 (1H), 7,66 (1H), 8,58 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 11 (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-1,3,7,15-Tetrakis-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-4,4,8,-12,16-pentametylo-17-(2-pirydylo)-6-(but-3-yn-1-ylo)-heptadeka-12,16-dien-5-on
Roztwór 673 mg (1,31 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 1k, w 37 ml bezwodnego dichlorometanu ochładzono w atmosferze suchego argonu do temperatury -78°C, mieszano z 2,14 ml 2,6-lutydyny, 2,41 ml estru tert-butylodimetylosililowego kwasu trifluorometanosulfonowego, pozostawiono do ogrzania w ciągu 2 godzin do 0°C i mieszano przez kolejne 2 godziny. Otrzymaną mieszaninę wylano na nasycony roztwór wodorowęglanu sodu i ekstrahowano kilka razy dichlorometanem. Połączone ekstrakty organiczne osuszono nad siarczanem sodu i zatężono przez odparowanie próżniowe. Po chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z zastosowaniem systemu gradientowego obejmującego n-heksan i octan etylu, otrzymano 1,11 g (1,29 mmol, 99%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = -0,01-0,12 (24H), 0,82-2,33 (55H), 1,08 (3H), 1,22 (3H), 1,60 + 1,68 (3H), 2,05 (3H), 3,22 (1H), 3,51-3,73 (2H), 3,81 (1H), 3,92 (1H), 4,11 (1H), 5,18 (1H), 6,47 (1H), 7,08 (1H),
7,22 (1H), 7,61 (1H), 8,59 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 1m (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-1-Hydroksy-3,7,15-tris-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-4,4,8,12,16-pentametylo-17-(2-pirydylo)-6-(but-3-yn-1-ylo)-heptadeka-12,16-dien-5-on
Roztwór 1,10 mg (1,13 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 11, w mieszaninie 14 ml dichlorometanu i 14 ml metanolu mieszano w 23°C w atmosferze suchego argonu z 312 mg kwasu kamfero-10-sulfonowego i następnie mieszano przez 2 godziny. Otrzymaną mieszaninę wylano na nasycony roztwór wodorowęglanu sodu i ekstrahowano kilka razy dichlorometanem. Połączone ekstrakty organiczne osuszono nad siarczanem sodu i zatężono przez odparowanie próżniowe. Po chromatografii kolumnowej na drobnoziarnistym żelu krzemionkowym z zastosowaniem systemu gradientowego obejmującego n-heksan i octan etylu, otrzymano 814 mg (950 mmol, 84%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,01-0,13 (18H), 0,83-2,33 (47H), 1,12 (3H), 1,23 (3H), 1,61 + 1,68 (3H), 2,05 (3H), 3,28 (1H), 3,68 (2H), 3,84 (1H), 4,02-4,18 (2H), 5,18 (1H), 6,48 (1H), 7,08 (1H), 7,22 (1H),
7,61 (1H), 8,60 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 1n (3S,6R,7S/8S,12E/Z,15S,16E)-3,7,15-tris-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-4,4,8,12,16-pentametylo-5-okso-17-(2-pirydylo)-6-(but-3-yn-1-ylo)-heptadeka-12,16-dienal
Roztwór 0,129 ml chlorku oksalilu w 6,3 ml bezwodnego dichlorometanu ochładzono w atmosferze suchego argonu do -70°C, mieszano z 209 μl sulfotlenku dimetylu, roztworu 814 mg (950 μmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 1m, w 6,3 ml bezwodnego dichlorometanu i następnie mieszano przez 0,5 godziny. Następnie, roztwór ten zmieszano z 646 μl trietyloaminy, pozostawiono do przereagowania przez 1 godzinę w -30°C i zmieszano z n-heksanem i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną oddzielono, fazę wodną ekstrahowano jeszcze kilka razy n-heksanem, połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą i osuszono nad siarczanem magnezu. Resztę otrzymaną po filtracji i usunięciu rozpuszczalnika poddano dalszej obróbce bez oczyszczania.
P r z y k ł a d 1o kwas (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-3,7,15-tris-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-4,4,8,12,16-pentametylo-5-okso-17-(2-pirydylo)-6-(but-3-yn-1-ylo)-heptadeka-12,16-dienowy (A) i kwas (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16E)-3,7,15-tris-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-4,4,8,12,16-pentametylo-5-okso-17-(2-pirydylo)-6-(but-3-yn-1-ylo)-heptadeka-12,16-dienowy (B)
Roztwór 852 mg (maks. 950 μ mol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 1n, w 23 ml acetonu ochładzono do -30°C, zmieszano z 1,19 ml standaryzowanego, 8N roztworu kwasu chromosiarkowego i mieszano przez 1 godzinę. Otrzymaną mieszaninę wylano do mieszaniny składającej się z wody i eteru dietylowego, fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu i osuszono nad siarczanem sodu. Po filtracji i usunięciu rozpuszczalnika, resztę oczyszczono metodą chromato34
PL 210 762 B1 grafii na drobnoziarnistym żelu krzemionkowym z zastosowaniem systemu gradientowego obejmującego n-heksan i octan etylu. Otrzymano 298 mg (342 mol, 36% w stosunku do substancji wydzielonej w Przykładzie 11) związku A jak również 234 mg (269 mmol, 28% w stosunku do substancji wydzielonej w Przykładzie 11) związku B, w każdym przypadku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3) związku A: δ = -0,02-0,15 (18H), 0,81-0,99 (30H), 1,05-2,3 (15H), 1,12 (3H), 1,24 (3H), 1,71 (3H), 1,92 (3H), 2,38 (1H), 2,51 (1H), 3,27 (1H), 3,80 (1H), 4,17 (1H), 4,43 (1H), 5,23 (1H), 6,67 (1H), 7,18 (1H), 7,36 (1H), 7,72 (1H), 8,62 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) związku B: δ = -0,01-0,19 (18H), 0,80-0,96 (30H), 1,00-2,45 (16H), 1,13 (3H), 1,27 (3H), 1,57 (3H), 1,94 (3H), 2,54 (1H). 3,28 (1H), 3,88 (1H), 4,13 (1H), 4,40 (1H), 5,12 (1H), 6,49 (1H), 7,18 (1H), 7,38 (1H), 7,71 (1H), 8,62 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 1p
Kwas (35,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-15-hydroksy-3,7-bis-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-4,4,8,12,16-pentametylo-5-okso-17-(2-pirydylo)-6-(but-3-yn-1-ylo)-heptadeka-12,16-dienowy
Analogicznie do Przykładu 1e, 298 mg (342 gmol) związku A, wytworzonego zgodnie z Przykładem 1o, poddano reakcji i po obróbce otrzymano 294 mg (maks. 342 μmol) związku w postaci surowego produktu, który poddano dalszej obróbce bez oczyszczania.
P r z y k ł a d 1q (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-bis-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-yn-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Roztwór 294 mg (maks. 342 μmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 1p, w mieszaninie składającej się z 2,6 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i 30 ml toluenu mieszano w atmosferze suchego argonu z 284 μmol trietyloaminy, 268 μmol 2,4,6-trichlorochlorku benzoilu i następnie mieszano przez 20 minut. Ten roztwór wkroplono w ciągu 4,5 godzin do roztworu 434 mg 4-dimetyloaminopirydyny w 132 ml toluenu i następnie mieszano przez kolejne 0,5 godziny w 23°C. Otrzymaną mieszaninę zatężono przez odparowanie, rozpuszczono w małej ilości dichlorometanu i oczyszczono metodą chromatografii na drobnoziarnistym żelu krzemionkowym z zastosowaniem systemu gradientowego obejmującego n-heksan i octan etylu. Otrzymano 136 mg (184 mmol, 54%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = -0,08 (3H), 0,13 (9H), 0,80-2,32 (12H), 0,85 (9H), 0,94 (9H), 0,99 (3H), 1,15 (3H), 1,24 (3H), 1,68 (3H), 2,13 (3H), 2,47 (1H), 2,59-2,89 (3H), 3,11 (1H), 4,00 (1H), 4,06 (1H), 5,00 (1H), 5,18 (1H), 6,57 (1H), 7,10 (1H), 7,26 (1H), 7,63 (1H), 8,60 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 1r (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-yn-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Roztwór 20 mg (27 μmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 1p, w 2 ml bezwodnego tetrahydrofuranu mieszano w atmosferze suchego argonu porcjami z sumaryczną ilością 0,57 ml kompleksu HF-pirydyna i następnie mieszano w 23°C przez 24 godziny. Otrzymaną mieszaninę wylano na nasycony roztwór wodorowęglanu sodu, ekstrahowano kilka razy dichlorometanem i połączone ekstrakty organiczne osuszono nad siarczanem sodu. Po filtracji i usunięciu rozpuszczalnika, otrzymaną resztę oczyszczono metodą chromatografii na drobnoziarnistym żelu krzemionkowym z mieszaniną obejmującą n-heksan i octan etylu. Otrzymano 9,1 mg (17,9 mmol, 66%) związku w postaci bezbarwnego oleju jak również mg eteru monosililowego.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,09 (6H), 1,19-2,12 (11H), 1,38 (3H), 6,9 (3H), 2,06 (3H), 2,21-2,41 (3H),
2,50 (1H), 2,63 (1H), 2,68 (1H), 3,53 (1H), 3,70 (1H), 4,42 (1H), 4,59 (1H), 5,12 (1H), 5,22 (1H), 6,61 (1H), 7,13 (1H). 7,29 (1H), 7,68 (1H), 8,53 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 2 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-en-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
P r z y k ł a d 2a (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-bis-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-en-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Roztwór 25 mg (34 μmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 1q, w 3 ml etanolu, mieszano z 25 μl pirydyny, katalityczną ilością palladu na siarczanie baru (10%) i następnie uwodorniono pod ciśnieniem wodoru wynoszącym 1 atmosferę. Po filtracji i usunięciu rozpuszczalnika, resztę oczyszczono metodą chromatografii na analitycznej płytce cienkowarstwowej. Jako ruchomy rozpuszPL 210 762 B1 czalnik zastosowano mieszaninę n-heksan i octan etylu. Otrzymano 13 mg (18 mmol, 52%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = -0,10 (3H), 0,06 (3H), 0,11 (6H), 0,80-2,20 (11H), 0,83 (9H), 0,92 (9H), 0,98 (3H), 1,12 (3H), 1,19 (3H), 1,67 (3H), 2,12 (3H), 2,43 (1H), 2,55-2,82 (3H), 3,07 (1H), 4,00 (1H), 4,03 (1H), 4,90-5,03 (3H), 5,18 (1H), 5,72 (1H), 6,57 (1H), 7,09 (1H), 7,25 (1H), 7,62 (1H), 8,59 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 2b (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-en-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 1, 10,3 mg (14 μmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 2a poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 5,7 mg (11 mmol, 80%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,04 (3H), 1,09 (3H), 0,25-2,38 (13H), 1,36 (3H), 1,70 (3H), 2,07 (3H), 2,48 (1E), 2,63 (1H), 2,74 (1H), 3,31 (1H), 3,69 (1H), 4,38 (1H), 4,61 (1H), 4,97 (1H), 5,02 (1H), 5,11 (1H), 5,19 (1H), 5,77 (1H), 6,60 (1H), 7,13 (1H), 7,29 (1H), 7,68 (1H), 8,54 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 3 (4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-yn-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
P r z y k ł a d 3a kwas (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16E)-15-hydroksy-3,7-bis-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-4,4,8,12,16-pentametylo-5-okso-17-(2-pirydylo)-6-(but-3-yn-1-ylo)-heptadeka-12,16-dienowy
Analogicznie do Przykładu 1e, 234 mg (269 μ mol) związku B wytworzonego zgodnie z Przykładem 10 poddano reakcji i po obróbce otrzymano 229 mg (maks. 269 ąmol) związku w postaci surowego produktu, który poddano dalszej obróbce bez oczyszczania.
P r z y k ł a d 3b (4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-bis-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-sililo]-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-yn-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 1q, 229 mg (maks. 269 ąmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 3a poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 112 mg (152 mmol, 56%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,05 (3H), 0,11 (6H), 0,15 (3H), 0,80-2,30 (33H), 1,13 (3H), 1,21 (3H),
1.62 (3H), 2,61 (3H), 2,40-2,72 (4H), 3,10 (1H), 3,91 (1H), 4,46 (1H), 5,22 (1H), 5,30 (1H), 6,56 (1H), 7,09 (1H), 7,20 (1H), 7,62 (1H), 8,60 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 3c (4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-yn-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 1,72 mg (98 ąmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 3b poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 32 mg (63 mmol, 64%) związku w postaci bezbarwnej pianki.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,00 (3H), 1,04 (3H), 1,30-2,71 (16H), 1,32 (3H), 1,61 (3H), 2,10 (3H),
3.63 (1H), 3,70 (1H), 3,86 (1H), 3,99 (1H), 4,48 (1H), 5,10 (1H), 5,41 (1H), 6,58 (1H), 7,13 (1H), 7,33 (1H), 7,68 (1H), 8,54 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 4 (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion (A) i (1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-1Q-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo) etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0] heptadekano-5,9-dion (B)
Roztwór 5 mg (10 ąmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 1, w 1 ml dichlorometanu mieszano w atmosferze suchego argonu w -20°C z 11,3 ąl 20% roztworu kwasu trifluorooctowego w dichlorometanie i 5,6 mg kwasu m-chloronadbenzoesowego (60%). Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 18 godzin w -18°C, wylano na nasycony roztwór tiosiarczanu sodu, ekstrahowano kilka razy dichlorometanem, połączone ekstrakty organiczne przemyto roztworem wodorowęglanu sodu, nasyconym roztworem chlorku sodu i osuszono nad siarczanem magnezu. Resztę otrzymaną po filtracji i usunięciu rozpuszczalnika oczyszczono metodą chromatografii na analitycznej płytce cienkowarstwowej. Jako ruchomy rozpuszczalnik i eluent stosowano mieszaninę składającą się z dichloro36
PL 210 762 B1 metanu i etanolu. Otrzymano 1,3 mg (2,5 mmol, 25%) związku A (lub B) i 2,0 mg (3,8 mmol, 39%) związku B (lub A), w każdym przypadku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3) A (lub B): δ = 1,01 (3H), 1,07 (3H), 1,23-2,20 (13H), 1,30 (3H), 1,46 (3H), 2,10 (3H), 2,26 (1H), 2,40 (1H), 2,58 (1H), 2,82 (1H), 2,97 (1H), 3,63 (2H), 4,39 (1H), 5,22 (1H), 5,47 (1H), 6,61 (1H), 7,15 (1H), 7,28 (1H), 7,69 (1H), 8,55 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) B (lub A): δ = 0,98 (3H), 1,08 (3H), 1,27-2,19 (13H), 1,32 (3H), 1,43 (3H), 2,12 (3H), 2,30 (1H), 2,48 (1H), 2,70 (1H), 2,96 (1H), 3,15 (1H), 3,47 (1H), 3,57 (1H), 4,01 (1H), 4,49 (1H),
5,50 (1H), 6,67 (1H), 7,12 (1H), 7,27 (1H), 7,66 (1H), 8,58 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 5 (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8-8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion (A) i (1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo-[14,1,0]-heptadekano-5,9-dion (B)
Analogicznie do Przykładu 4, poddano reakcji 6,6 mg (13 μmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 2 i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 1,4 mg (2,7 mmol, 20%) związku A (lub B) i 0,9 mg (1,7 mmol, 13%) związku B (lub A), w każdym przypadku w postaci bezbarwnej pianki.
1H-NMR (CDCI3) A (lub B): δ = 1,00 (3H), 1,07 (3H), 1,21-2,05 (12H), 1,30 (3H), 1,40 (3H), 2,10 (3H), 2,16 (1H), 2,38 (1H), 2,57 (1H), 2,81 (1H), 2,97 (1H), 3,44 (1H), 3,63 (1H), 4,38 (1H), 4,98 (1H), 5,02 (1H), 5,28 (1H), 5,45 (1H), 5,77 (1H), 6,62 (1H), 7,18 (1H), 7,31 (1H), 7,71 (1H), 8,56 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) B (lub A): δ = 0,94 (3H), 1,05 (3H), 1,18-2,17 (13H), 1,30 (3H), 1,38 (3H), 2,12 (3H), 2,48 (1H), 2,62 (1H), 2,95 (1H), 3,28 (1H), 3,30 (1H), 3,50 (1H), 3,96 (1H), 4,41 (1H), 4,95 (1H), 5,00 (1H), 5,52 (1H), 5,25 (1H), 6,73 (1H), 7,18 (1H), 7,33 (1H), 7,71 (1H), 8,58 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 6 (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion (A) i (1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12-16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5-9-dion (B)
Analogicznie do Przykładu 4, 14 mg (27 μ mol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 3 poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 7,8 mg (15 mol, 55%) związku A (lub B) i 4,7 mg (9 mmol, 33%) związku B (lub A), w każdym przypadku w postaci bezbarwnej pianki.
1H-NMR (CDCI3) A (lub B): δ = 0,93 (3H), 1,04 (3H), 1,23-2,19 (13H), 1,29 (3H), 1,42 (3H), 2,13 (3H), 2,28 (1H), 2,48-2,65 (2H), 2,71 (1H), 2,89 (1H), 3,57 (1H), 3,83 (1H), 4,36 (1H), 4,47 (1H), 5,51 (1H), 6,63 (1H), 7,12 (1H), 7,28 (1H), 7,67 (1H), 8,57 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) B (lub A): δ = 0,96 (3H), 1,10 (3H), 1,21-2,18 (13H), 1,26 (3H), 1,40 (3H), 2,10 (3H), 2,29 (1H), 2,61 (2H), 2,86 (1H), 2,99 (1H), 3,58 (1H), 3,79 (2H), 4,37 (1H), 5,46 (1H), 6,61 (1H), 7,12 (1H), 7,26 (1H), 7,66 (1H), 8,57 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 7 (4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-en-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 2a, 14 mg (27 gmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 3 poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 4,1 mg (8 mmol, 29%) związku w postaci bezbarwnej pianki.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,98 (3H), 1,02 (3H), 1,30 (3H), 1,36-2,68 (16H), 1,61 (3H), 2,09 (3H), 3,43 (1H), 3,70 (1H), 4,17 (1H), 4,45 (1H), 4,94 (1H), 5,00 (1H), 5,09 (1H), 5,39 (1H), 5,72 (1H), 6,58 (1H), 7,12 (1H), 7,35 (1H), 7,67 (1H), 8,52 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 8 (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion (A) i (1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16 -tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion (B)
Analogicznie do Przykładu 4, 4,1 mg (8 gmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 7 poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 1,7 mg (3,2 mmol, 40%) związku A (lub B) i 0,4 mg (0,8 mmol, 9%) związku B (lub A), w każdym przypadku w postaci bezbarwnej pianki.
1H-NMR (CDCI3) A (lub B): δ = 0,91 (3H), 1,02 (3H), 1,13-2,17 (15H), 1,28 (3H), 1,38 (3H), 2,11 (3H), 2,53 (2H), 2,87 (1H), 2,96 (1H), 3,38 (1H), 3,78 (1H), 4,35 (1H), 4,37 (1H), 4,95 (1H), 5,00 (1H),
5,50 (1H), 5,76 (1H), 6,64 (1H), 7,12 (1H), 7,30 (1H), 7,67 (1H), 8,57 (1H) ppm.
PL 210 762 B1 1H-NMR (CDCI3) B (lub A): δ = 0,92 (3H), 1,09 (3H), 1,18-2,13 (15H), 1,26 (3H), 1,38 (3H), 2,08 (3H), 2,49-2,60 (2H), 2,85-2,99 (2H), 3,39 (1H), 3,72 (1H), 3,89 (1H), 4,28 (1H), 4,92-5,06 (2H), 5,45 (1H), 5,76 (1H), 6,60 (1H), 7,12 (1H), 7,26 (1E), 7,68 (1H), 8,57 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 9 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
P r z y k ł a d 9a (3RS,4S)-4-(2-metylo-3-hydroksy-hept-6-en-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksan
Analogicznie do Przykładu 1a, 5,5 g (30 mmol) (4S)-4-(2-metylo-1-okso-prop-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksanu, który wytworzono analogicznie do sposobu opisanego w DE 197 51 200,3, poddano reakcji z bromkiem but-3-en-1-ylo-magnezu i po obróbce i oczyszczeniu, otrzymano 3,84 g (15,8 mmol, 53%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
P r z y k ł a d 9b (4S)-4-(2-metylo-3-okso-hept-6-en-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksan
Analogicznie do Przykładu 1b, 3,84 g (15,8 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 9a poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 3,0 g (12,5 mmol, 79%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,07 (3H), 1,14 (3H), 1,33 (4H), 1,41 (3H), 1,62 (1H), 2,29 (2H), 2,60 (2H), 3,86 (1H), 3,97 (1H), 4,05 (1H), 4,96 (1H), 5,02 (1H), 5,81 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 9c (4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-[[Dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-5-hydroksy-2,6,10,14-tetrametylo-3-okso-15-(2-metylotiazol-4-ylo)-4-(prop-2-en-1-ylo)-pentadec-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksan (A) i (4S(4S,5R,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-5-hydroksy-2,6,10,14-tetrametylo-3-okso-15-(2-metylotiazol-4-ylo)-4-(prop-2-en-1-ylo)-pentadec-2-ylo)-2,2-dimetylo[1,3]dioksan (B)
Analogicznie do Przykładu 1c, 2,07 g (8,61 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 9b, z 2,01 g (4,61 mmol) (2S,6E/Z,9S,10E)-2,6,10-trimetylo-9-[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-1-okso-11-(2-metylotiazol-4-ylo)-undeka-6,10-dienu, który wytworzono analogicznie do opisanego w DE 197 51 200,3, poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono oprócz substancji wyjściowej 995 mg (1,47 mmol, 32%) związku A, jak również 784 mg (1,16 mmol, 25%) związku B, w każdym przypadku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3) związku A: δ = 0,01 (3H), 0,07 (3H), 0,85 (3H), 0,90 (9H), 0,98 (3H), 1,00-2,33 (12H), 1,23 (3H), 1,33 (3H), 1,39 (3H), 1,60 + 1,67 (3H), 2,00 (3H), 2,46 (1H), 2,72 (3H), 2,99 (1H), 3,34 (1H). 3,49 (1H), 3,87 (1H), 3,98 (1H), 4,09 (1H), 4,13 (1H), 4,98 (1H), 5,03 (1H), 5,13 (1H), 5,71 (1H), 6,44 (1H), 6,93 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) związku B: δ = 0,00 (3H), 0,03 (3H), 0,88 (9H), 0,94 (3H), 1,03-1,72 (7H), 1,08 (3H), 1,17 (3H), 1,31 (3H), 1,39 (3H), 1,60 + 1,68 (3H), 1,89-2,08 (2H), 1,99 (3H), 2,17-2,51 (4H), 2,71 (3H), 2,74 + 2,87 (1H), 3,31 (1H), 3,57 (1H), 3,84 (1H), 3,95 (1H), 4,03-4,17 (2H), 4,98 (1H), 5,03 (1H), 5,13 (1H), 5,73 (1H), 6,64 (1H), 6,92 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 9d (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-15-[[Dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-1,3,7-trihydroksy-4,4,8,12,16-pentametylo-17-(2-metylotiazol-4-ylo)-6-(prop-2-en-1-ylo)-heptadeka-12,16-dien-5-on
Analogicznie do Przykładu 1k, 1,33 g (1,97 mmol) związku A wytworzonego zgodnie z Przykładem 9c poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 1,02 g (1,60 mmol, 81%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,01 (3H), 0,07 (3H), 0,89 (12H), 1,00-2,38 (12H), 1,40 + 1,07 (3H),
1,23 + 1,25 (3H), 1,60 + 1,68 (3H), 1,97 + 1,99 (3H), 2,52 (1H), 2,67-2,89 (1H), 2,73 + 2,77 (3H), 3,01 (1H), 3,33 (1H), 3,40-3,53 (1H), 3,74-3,93 (3H), 4,03-4,19 (2H), 5,00 (1H), 5,06 (1H), 5,10 + 5,20 (1H), 5,71 (1H), 6,42 (1H), 6,93 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 9e (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-1,3,7,15-Tetrakis-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy[4,4,8,12,16-pentametylo-17-(2-metylotiazol-4-ylo)-6-(prop-2-en-1-ylo)-hepta-deka-12,16-dien-5-on
PL 210 762 B1
Analogicznie do Przykładu 11, 1,02 g (1,60 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 9d poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 1,46 g (1,49 mmol, 93%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,00-0,11 (24H), 0,83-0,98 (39H), 1,01-1,62 (8H), 1,07 (3H), 1,20 (3H),
1,59 + 1,67 (3H), 1,97 (1H), 2,00 (3H), 2,19-2,34 (3H), 2,48 (1H), 2,72 (3H), 3,13 (1H), 3,57 (1H), 3,67 (1H), 3,78 (1H), 3,87 (1H), 4,09 (1H), 4,93 (1H), 4,99 (1H), 5,15 (1H), 5,77 (1H), 6,64 (1H), 6,91 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 9f (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-1-Hydroksy-3,7,15-tris-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-4,4,8,12,16-pentametylo-17-(2-metylotiazol-4-ylo)-6-(prop-2-en-1-ylo)-heptadeka-12,16-dien-5-on
Analogicznie do Przykładu 1m, 1,45 g (1,48 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 9e poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 1,19 g (1,37 mmol, 93%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,01-0,14 (18H), 0,82-0,97 (30H), 1,04-1,70 (7H), 1,09 (3H), 1,19 (3H),
1,59 + 1,68 (3H), 1,84-2,08 (3H), 2,00 (3H), 2,18-2,36 (3H), 2,47 (1H), 2,71 (3H), 3,13 (1H), 3,66 (2H), 3,80 (1H), 4,40 (1H), 4,10 (1H), 4,96 (1H), 5,01 (1H), 5,14 (1H), 5,77 (1H), 6,46 (1H), 6,92 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 9g (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-3,7,15-tris-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-4,4,8,12,16-pentametylo-17-(2-metylotiazol-4-ylo)-5-okso-6-(prop-2-en-1-ylo)-heptadeka-12,16-dienal
Analogicznie do Przykładu 1n, 1,18 g (1,37 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 9f poddano reakcji i po obróbce otrzymano 1,25 g (maks. 1,37 mmol) związku w postaci żółtego oleju, który poddano dalszej obróbce bez oczyszczania.
P r z y k ł a d 9h kwas (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-3,7,15-tris-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-4,4,8,12,16-pentametylo-17-(2-metylotiazol-4-ylo)-5-okso-6-(prop-2-en-1-ylo)-heptadeka-12,16-dienowy (A) i kwas (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16E)-3,7,15-tris-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-4,4,8,12,16-pentametylo-17-(2-metylotiazol-4-ylo)-5-okso-6-(prop-2-en-1-ylo)-heptadeka-12,16-dienowy (B)
Analogicznie do Przykładu 1o, poddano reakcji 1,25 g (maks. 1,37 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 9g i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 302 mg (0,34 mmol, 25%) związku A i 230 mg (0,26 mmol, 19%) związku B, w każdym przypadku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3) związku A: δ = -0,02-0,15 (18H), 0,82-0,97 (30H), 1,05-2,53 (14H), 1,12 (3H),
1.17 (3H), 1,70 (3H), 1,96 (3H), 2,71 (3H), 3,17 (1H), 3,72 (1H), 4,16 (1H), 4,37 (1H), 4,94 (1H), 4,99 (1H), 5,20 (1H). 5,73 (1H), 6,66 (1H), 6,93 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) związku B: δ = -0,03-0,15 (18H), 0,81-0,95 (30H), 1,01-2,50 (13H), 1,12 (3H),
1.18 (3H), 1,57 (3H), 1,95 (3H), 2,60 (1H), 2,70 (3H), 3,22 (1H), 3,79 (1H), 4,08 (1H), 4,32 (1H), 4,94 (1H), 5,00 (1H), 5,11 (1H) 5,74 (1H), 6,46 (1H), 6,93 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 9i kwas (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-3,7-bis-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-15-hydroksy-4,4,8,12,16-pentametylo-17-(2-metylotiazol-4-ylo)-5-okso-6-(prop-2-en-1-ylo)-heptadekano-12,16-dienowy
Analogicznie do Przykładu 1e, poddano reakcji 302 mg (0,34 mmol) związku A wytworzonego zgodnie z Przykładem 9h i po obróbce otrzymano 296 mg (maks. 0,34 mmol) związku w postaci jasnożółtego oleju, który poddano dalszej obróbce bez oczyszczania.
P r z y k ł a d 9j (4S,7R,8S/9S,13Z,16S(E))-4,8-bis-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-16-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 1q, 296 mg (maks. 0,34 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 9i poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 166 mg (0,22 mmol, 65%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = -0,10 (3H), 0,09 (3H), 0,11 (3H), 0,13 (3H), 0,86 (9H), 0,80-2,85 (13H), 0,94 (9H), 1,00 (3H), 1,10 (3H), 12,0 (3H), 1,68 (3H), 2,10 (3H), 2,71 (3H), 3,11 (1H), 4,01 (2H), 4,85-5,03 (3H), 5,16 (1H), 5,78 (1H), 6,57 (1H), 6,98 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 9k (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
PL 210 762 B1
Analogicznie do Przykładu 1,25 mg (34 μmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 9j poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 10 mg (19 mmol, 57%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,03 (3H), 1,05 (3H), 1,20-2,74 (14H), 1,30 (3H), 1,69 (3H), 2,07 (3H), 2,69 (3H), 3,33 (1H), 3,69 (1H). 3,72 (1H), 4,23 (1H), 5,02 (1H), 5,07 (1H), 5,12 (1H), 5,21 (1H), 5,76 (1H), 6,57 (1H), 6,96 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 10 (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion (A) i (1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,165)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8-12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]-heptadekano-5,9-dion (B)
Roztwór 8,0 mg (15,5 μmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 9, w 1 ml acetonitrylu mieszano z 89 μl 1M roztworu tetraoctanu sodowego etylenodiaminy, schłodzono do temperatury 0°C i mieszano z 148 μl 1,1,1-trifluoroacetonu oraz z mieszaniną składającą się z 22 mg oksonu i 41 mg wodorowęglanu sodu. Otrzymaną mieszaninę pozostawiono do przereagowania przez 5 godzin, wylano na roztwór tiosiarczanu sodu i ekstrahowano kilka razy octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu i resztę otrzymaną po filtracji i usunięciu rozpuszczalnika oczyszczono metodą chromatografii na analitycznej płytce cienkowarstwowej. Jako ruchomy rozpuszczalnik zastosowano mieszaninę n-heksan i octan etylu. Otrzymano 3,2 mg (6 mmol, 39%) związku A i 1,0 mg (2 mmol, 12%) związku B, w każdym przypadku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3) związku A: δ = 1,00 (3H), 1,02 (3H), 1,21-1,82 (7H), 1,29 (3H), 1,36 (3H), 1,95-2,06 (2H), 2,11 (3H), 2,30 (1H), 2,40 (1H), 2,48-2,62 (2H), 2,72 (3H), 2,81 (2H), 3,50 (1H), 3,69 (1H), 4,27 (1H), 4,52 (1H), 5,01 (1H), 5,06 (1H), 5,46 (1H), 5,72 (1H), 6,59 (1H), 6,99 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) związku B: δ = 0,96 (3H), 1,00 (3H), 1,20-1,91 (8H), 1,29 (3H), 1,34 (3H), 2,04 (1H), 2,09 (3H), 2,33 (1H), 2,42-2,61 (3H), 2,76 (3H), 2,93 (1H), 2,96 (1H), 3,38 (1H), 3,68 (1H). 3,99 (1H), 4,29 (1H), 4,98 (1H), 5,01 (1H), 5,57 (1H), 5,74 (1H), 6,69 (1H), 7,01 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 11 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
P r z y k ł a d 11a kwas (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16E)-3,7-bis-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-15-hydroksy-4,4,8,12,16-pentametylo-17-(2-metylotiazol-4-ylo)-5-okso-6-(prop-2-en-1-ylo)-heptadeka-12,16-dienowy
Analogicznie do Przykładu 1e, 230 mg (0,26 mmol) związku B wytworzonego zgodnie z Przykładem 9h poddano reakcji i po obróbce otrzymano 214 mg (maks. 0,26 mmol) związku w postaci jasnożółtego oleju, który poddano dalszej obróbce bez oczyszczania.
P r z y k ł a d 11b (4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-bis-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)-sililo]oksy]-16-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 1q, 214 mg (maks. 0,26 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 11a poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 114 mg (0,15 mmol, 59%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,05 (3H), 0,08 (3H), 0,10 (3H), 0,13 (3H), 0,82-0,94 (21H), 1,12 (3H), 1,15-2,62 (13H), 1,21 (3H), 1,59 (3H), 2,11 (3H), 2,71 (3H), 3,03 (1H), 3,87 (1H), 4,30 (1H), 4,99 (1H), 5,03 (1H), 5,21 (1H), 5,28 (1H), 5,79 (1H), 6,51 (1H), 6,91 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 11c (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 1, 15 mg (20 Limol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 11 b poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 7,3 mg (14 mmol, 71%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,80-2,62 (13H), 0,99 (3H), 1,01 (3H), 1,26 (3H), 1,60 (3H), 2,04 (3H), 2,69 (3H), 3,49 (1H), 3,73 (1H), 4,01 (1H), 4,12 (1H), 4,42 (1H), 4,95-5,10 (3H), 5,37 (1H), 5,71 (1H), 6,56 (1H), 6,99 (1H) ppm.
PL 210 762 B1
P r z y k ł a d 12 (1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(1-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion (A) i (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion (B)
Analogicznie do Przykładu 10, 7,3 mg (14 μmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 11 poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 2,3 mg (4,3 mmol, 31%) związku A (lub B) i 2,0 mg (3,7 mmol, 27%) związku B (lub A), w każdym przypadku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3) A (lub B): δ = 0,90-2,34 (10H), 0,95 (3H), 1,01 (3H), 1,29 (3H), 1,38 (3H), 2,10 (3H), 2,47-2,62 (3H), 2,72 (3H), 2,88 (2H), 3,48 (1H), 3,80 (1H), 4,19 (1H), 4,32 (1H), 5,02 (1H), 5,07 (1H), 5,48 (1H), 5,77 (1H), 6,63 (1H), 7,00 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) B (lub A): δ = 0,97 (3H), 1,06 (3H), 1,20-2,12 (9H), 1,25 (3H), 1,34 (3H), 2,08 (3H), 2,28 (1H), 2,46-2,62 (3H), 2,72 (3H), 2,92 (2H), 3,40 (1H), 3,68 (1H), 3,75 (1H), 4,28 (1H), 5,01 (1H), 5,06 (1H), 5,44 (1H), 5,72 (1H), 6,62 (1H), 6,99 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 13 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-yn-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
P r z y k ł a d 13a (3RS,4S)-4-(2-metylo-3-hydroksy-8-(trimetylosililo)-hept-6-yn-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksan
Analogicznie do Przykładu 1a, 7,0 g (37 mmol) (4S)-4-(2-metylo-1-okso-prop-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksanu, który wytworzono w sposób analogiczny do sposobu opisanego w DE 197 51 200,3, poddano reakcji z bromkiem 4-trimetylosilil-but-3-yn-1-ylo-magnezu i po obróbce i oczyszczeniu, otrzymano 4,9 g (15,7 mmol, 42%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
P r z y k ł a d 13b (4S)-4-(2-metylo-3-okso-8-(trimetylosililo)-hept-6-yn-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksan
Analogicznie do Przykładu 1b, 4,87 g (15,6 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 13a poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 4,10 g (13,2 mmol, 85%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,13 (9H), 1,08 (3H), 1,13 (3H), 1,32 (1H), 1,34 (3H), 1,41 (3H), 1,61 (1H), 2,45 (2H), 2,73 (2H), 3,84 (1H), 3,96 (1H), 4,02 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 13c (4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-[[Dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-5-hydroksy-2,6,10,14-tetrametylo-3-okso-15-(2-pirydylo)-4-(4-(trimetylosililo)-prop-2-yn-1-ylo)-pentadec-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksan (A) i (4S(4S,5R,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-5-hydroksy-2,6,10,14-tetrametylo-3-okso-15-(2-pirydylo)-4-(4-(trimetylosililo)-prop-2-yn-1-ylo)-pentadec-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksan (B)
Analogicznie do Przykładu 1c, 2,74 g (8,82 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 13b poddano reakcji z 3,02 g (7,27 mmol) (2S,6E/Z,9S,10E)-2,6,10-trimetylo-9-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-1-okso-11-(2-pirydylo)-undeka-6,10-dienu, który wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w DE 19751200,3 i po obróbce i oczyszczeniu, oprócz do 50% substancji wyjściowej, otrzymano 1,63 g (2,2 mmol, 31%) związku A i 0,50 g (0,69 mmol, 9%) związku B, w każdym przypadku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3) związku A: δ = 0,00-0,20 (15H), 0,83-0,95 (12H), 1,00-1,80 (20H), 1,60 + 1,68 (3H), 1,90-2,10 (1H), 2,05 (3H), 2,28 (2H), 2,41 (1H), 2,55 (1H), 3,03 + 3,09 (1H), 3,46 (1H), 3,52 (1H), 3,78-4,20 (4H), 5,18 (1H), 6,49 (1H), 7,09 (1H), 7,23 (1H), 7,63 (1H), 8,60 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) związku B: δ = 0,00-0,20 (15H), 0,86-1,00 (12H), 1,00-1,76 (19H), 1,61 + 1,70 (3H), 1,90-2,10 (2H), 2,06 (3H), 2,29 (2H), 2,53 (2H), 3,04 (1H), 3,43 (1E), 3,61 (1H), 3,80-4,18 (4H),
5,18 (1H), 6,48 (1H), 7,09 (1H), 7,23 (1H), 7,62 (1H), 8,59 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 13d (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-15-[[Dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-1,3,7-trihydroksy-4,4,8,12,16-pentametylo-17-(2-pirydylo)-6-(3-(trimetylosililo)-prop-2-yn-1-ylo)-heptadeka-12,16-dien-5-on
Analogicznie do Przykładu 1k, 2,25 g (3,10 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 13c poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu oprócz substancji wyjściowej wydzielono 1,31 g (1,91 mmol, 62%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
PL 210 762 B1 1H-NMR (CDCI3): δ = 0,00-0,19 (9H), 0,85-0,98 (12H), 1,03-2,43 (25H), 1,60 + 1,69 (3H), 2,00 + 2,02 (3H), 2,69 (1H), 3,01 + 3,10 (1H), 3,31-3,60 (3H), 3,84 (2H), 4,02-4,26 (2H), 5,10 + 5,26 (1H), 6,41 (1H), 7,13 (1H), 7,32 (1H), 7,68 (1H), 8,61 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 13e (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-1,3,7,15-Tetrakis-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-4,4,8,12.16- pentametylo-17-(2-pirydylo)-6-(3-(trimetylosililo)-prop-2-yn-1-ylo)-heptadeka-12,16-dien-5-on
Analogicznie do Przykładu 11, 1,49 g (2,17 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 13d poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 1,95 g (1,90 mmol, 87%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,00-0,18 (33H), 0,86-0,98 (39H), 1,01-1,73 (7H), 1,08 (3H), 1,26 (3H), 1,61 + 1,69 (3H), 1,90-2,09 (2H), 2,05 (3H), 2,29 (2H), 2,51 (2H), 3,29 (1H), 3,53-3,71 (2H), 3,79 (1H), 3,89 (1H), 4,11 (1H), 5,17 (1H), 6,48 (1H), 7,09 (1H), 7,23 (1H), 7,61 (1H), 8,60 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 13f (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-1-Hydroksy-3,7,15-tris-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-4,4,8,12,16-pentametylo-17-(2-pirydylo)-6-(3-(trimetylosililo)-prop-2-yn-1-ylo)-heptadeka-12,16-dien-5-on
Analogicznie do Przykładu 1m, 1,95 g (1,89 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 13e poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 1,56 g (1,71 mmol, 90%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,00-0,17 (27H), 0,86-0,99 (30H), 1,07-1,78 (8H), 1,11 (3H), 1,26 (3H),
1,60 + 1,69 (3H), 1,90-2,09 (2H), 2,04 (3H), 2,29 (2H), 2,48 (1H), 2,68 (1H), 3,27 (1H), 3,66 (2H), 3,80 (1H), 4,11 (2H), 5,18 (1H), 6,49 (1H), 7,09 (1H), 7,22 (1H), 7,62 (1H), 8,60 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 13g (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16E)-3,7,15-tris-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-4,4,8,12,16-penta-metylo-5-okso-17-(2-pirydylo)-6-(3-(trimetylosililo)-prop-2-yn-1-ylo)-heptadeka-12,16-dienal
Analogicznie do Przykładu 1n, 1,56 g (1,71 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 13f poddano reakcji i po obróbce otrzymano 1,61 g (maks. 1,71 mmol) związku w postaci żółtego oleju, który poddano dalszej obróbce bez oczyszczania.
P r z y k ł a d 13h kwas (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-3,7,15-tris-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-4,4,8,12.16- pentametylo-5-okso-17-(2-pirydylo)-6-(3-(trimetylosililo)-prop-2-yn-1-ylo)-heptadeka-12,16-dienowy (A) i kwas (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16E)-3,7,15-tris-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-4,4,8,12,16-pentametylo-5-okso-17-(2-pirydylo)-6-(3-(trimetylosililo)-prop-2-yn-1-ylo)-heptadeka-12,16-dienowy (B)
Roztwór 1,51 g (maks. 1,60 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 13 g, w 57 ml tert-butanol zmieszano z 47 ml 2-metylo-2-butenu, ochłodzono do 2°C, zmieszano z 12,9 ml wody, 685 mg dwuwodorofosforanu sodu, 1,16 g chlorynu sodu, pozostawiono do ogrzania do 23°C i mieszano przez 3 godziny. Otrzymaną mieszaninę wylano na nasycony roztwór tiosiarczanu sodu, rozcieńczono wodą i ekstrahowano kilka razy octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne osuszono nad siarczanem sodu i resztę otrzymaną po filtracji i usunięciu rozpuszczalnika oczyszczono metodą chromatografii na drobnoziarnistym żelu krzemionkowym z zastosowaniem systemu gradientowego obejmującego n-heksan i octan etylu. 749 mg (807 mmol, 50%) związku A i 579 mg (623 mmol, 39%) związku B, w każdym przypadku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3) związku A: δ = -0,02-0,17 (27H), 0,76-1,72 (6H), 0,88 (27H), 0,94 (3H), 1,10 (3H), 1,29 (3H), 1,68 (3H), 1,91-2,60 (7H), 2,02 (3H), 2,91 (1H), 3,39 (1H), 3,81 (1H), 4,11 (1H), 4,31 (1H), 5,18 (1H), 6,51 (1H), 7,09 (1H), 7,23 (1H), 7,62 (1H), 8,60 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) związku B: δ = 0,00-0,17 (27H), 0,80-0,98 (30H), 0,98-1,68 (6H), 1,08 (3H), 1,30 (3H), 1,60 (3H), 1,83-2,85 (8H), 2,05 (3H), 3,39 (1H), 3,79 (1H), 4,11 (1H), 4,30 (1H), 5,18 (1H), 6,48 (1H), 7,08 (1H), 8,22 (1H), 7,62 (1H), 8,60 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 13i kwas (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16E)-15-hydroksy-3,7-bis-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-4,4,8,12,16-pentametylo-5-okso-17-(2-pirydylo)-6-(prop-2-yn-1-ylo)-heptadeka-12,16-dienowy
Analogicznie do Przykładu 1e, 726 mg (782 ąmol) związku A wytworzonego zgodnie z Przykładem 13h poddano reakcji i po obróbce otrzymano 657 mg (maks. 782 ąmol) związku, który poddano dalszej obróbce bez oczyszczania.
PL 210 762 B1
P r z y k ł a d 13j (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-bis-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)-sililo]oksy]-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-yn-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 1q, 657 mg (maks. 782 ąmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 13i poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 300 mg (414 mmol, 53%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = -0,08 (3H), 0,10 (3H), 0,15 (3H), 0,19 (3H), 0,81-2,20 (8H), 0,86 (9H), 0,95 (9H), 1,02 (3H), 1,14 (3H), 1,23 (3H), 1,68 (3H), 2,14 (3H), 2,33-2,82 (6H), 3,12 (1H), 4,06 (1H), 4,11 (1H), 5,02 (1H), 5,19 (1H), 6,58 (1H), 7,11 (1H), 7,26 (1H), 7,63 (1H), 8,59 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 13k (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-yn-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 1, 140 mg (193 ąmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 13j poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 52 mg (105 mmol, 54%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,08 (3H), 1,10 (3H), 1,20-1,92 (6H), 1,42 (3H), 1,68 (3H), 2,02 (1H), 2,08 (3H), 2,22-2,72 (7H), 2,86 (1H), 3,43 (1H), 3,78 (1H), 4,37 (1H), 4,54 (1H), 5,12 (1H), 5,20 (1H), 6,61 (1H), 7,13 (1H), 7,30 (1H), 7,69 (1H), 8,55 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 14 (4S,7R,8S,9S,13E,16S(E)-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-yn-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
P r z y k ł a d 14a kwas (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16E)-15-Hydroksy-3,7-bis-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]4,4,8,12,16-pentametylo-5-okso-17-(2-pirydylo)-6-(prop-2-yn-1-ylo)-heptadeka-12,16-dienowy
Analogicznie do Przykładu 1e, 534 mg (575 ąmol) związku B wytworzonego zgodnie z Przykładem 13h poddano reakcji i po obróbce otrzymano 434 mg (maks. 585 ąmol) związku, który poddano dalszej obróbce bez oczyszczania.
P r z y k ł a d 14b (4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-bis-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)-sililo]oksy]-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-yn-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 1q, 434 mg (maks. 585 ąmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 14a poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 382 mg (527 mmol, 90%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,04 (3H), 0,07-0,12 (9H), 0,85 (9H), 0,88 (9H), 0,93 (3H), 1,00-2,20 (8H), 1,14 (3H), 1,22 (3H), 1,58 (3H), 2,00 (1H), 2,12 (3H), 2,44-2,62 (5H), 3,19 (1H), 3,91 (1H), 4,41 (1H),
5,19 (1H), 5,29 (1H), 6,53 (1H), 7,09 (1H), 7,18 (1H), 7,62 (1H), 8,59 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 14c (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-yn-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 1, 110 mg (152 ąmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 14b poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 48 mg (97 mmol, 64%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,89-1,80 (5H), 1,01 (3H), 1,06 (3H), 1,35 (3H), 1,61 (3H), 1,93 (1H), 2,00 (1H), 2,10 (3H), 2,17 (1H), 2,38-2,66 (6H), 3,58 (1H), 3,79 (2H), 3,88 (1H), 4,44 (1H), 5,10 (1H), 5,40 (1H), 6,59 (1H), 7,13 (1H), 7,33 (1H), 7,68 (1H), 8,56 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 15 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
P r z y k ł a d 15a (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-bis-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion (A) i (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(RS))-4,8-bis-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion (B)
Roztwór 150 mg (207 ąmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 13j, w 16 ml octanu etylu zmieszano z katalityczną ilością palladu na siarczanie baru, 153 ąl pirydyny i następnie uwodorniono w 23°C w atmosferze wodoru. Po filtracji i usunięciu rozpuszczalnika, resztę oczyszczono mePL 210 762 B1 todą chromatografii na drobnoziarnistym żelu krzemionkowym z zastosowaniem systemu gradientowego obejmującego n-heksan i octan etylu. Oprócz substancji wyjściowej wydzielono 66 mg (91 mmol, 44%) związku A i 64 mg (88 mmol, 42%) związku B, w każdym przypadku w postaci wyodrębnionego oleju.
1H-NMR (CDCI3) związku A: δ = -0,09 (3H), 0,07 (3H), 0,11 (6H), 0,78-1,82 (7H), 0,84 (9H), 0,92 (9H), 0,98 (3H), 1,09 (3H), 1,18 (3H), 1,67 (3H), 2,06-2,82 (7H), 2,13 (3H), 3,11 (1H), 4,02 (1H), 4,85-5,03 (3H), 5,18 (1H), 5,78 (1H), 6,57 (1H), 7,09 (1H), 7,25 (1H), 7,62 (1H), 8,59 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 15b (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 1, 65,6 mg (90 mmol) związku A wytworzonego zgodnie z Przykładem 15a poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 24,6 mg (49 mmol, 55%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,05 (6H), 1,19-1,89 (5H), 1,32 (3H), 1,69 (3H), 2,05 (3H), 2,13-2,57 (6H), 2,64 (1H), 2,82 (1H), 3,33 (1H), 3,71 (2H), 4,34 (1H), 4,62 (1H), 5,01 (1H), 5,05 (1H), 5,12 (1H), 5,19 (1H), 5,75 (1H), 6,60 (1H), 7,12 (1H), 7,29 (1H), 7,68 (1H), 8,52 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 16 (4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
P r z y k ł a d 16a (4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-bis-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 15a, 114 g (157 gmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 14b poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 68 mg (94 mmol, 60%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,04 (3H), 0,08 (3H), 0,10 (3H), 0,13 (3H), 0,83-0,98 (24H), 1,11 (3H), 1,15-1,96 (6H), 1,20 (3H), 2,08-2,65 (7H), 2,14 (3H), 3,03 (1H), 3,88 (1H), 4,31 (1H), 4,98 (1H), 5,02 (1H), 5,22 (1H), 5,29 (1H), 5,79 (1H), 6,54 (1H), 7,09 (1H), 7,20 (1H), 7,62 (1H), 8,60 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 16b (4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 1, 67,7 mg (93 gmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 16a poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 36,8 mg (74 mmol, 80%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,95-2,66 (13H), 0,99 (6H), 1,28 (3H), 1,62 (3H), 2,10 (3H), 3,49 (1H), 3,72 (1H), 4,01 (2H), 4,43 (1H), 4,91-5,13 (3H), 5,39 (1H), 5,71 (1H), 6,58 (1H), 7,12 (1H), 7,34 (1H), 7,66 (1H), 8,53 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 17 (1S/1R,3S(E),7S,10R(RS),11S,12S,16R/S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oxido-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion
Analogicznie do Przykładu 10, 36 mg (74 gmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 16 poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 12 mg (22 mmol, 30%) mieszaniny dwóch diastereomerów A i B i 20 mg (37 mmol, 50%) mieszaniny dwóch diastereomerów C i D tytułowych związków, w każdym przypadku w postaci bezbarwnego oleju.
MS(FAB): m/e = 546 (M+ + 1)
P r z y k ł a d 18 (1S,3S(E),7S,10R(R, lub S),11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksypirop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oxido-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion (A) i (1R,3S(E),7S,10R(R, lub S),11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oxido-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion (B)
Roztwór 20 mg (37 gmol) mieszaniny związków C i D, wytworzonych zgodnie z Przykładem 17, w 3,1 ml bezwodnego trichlorometanu mieszano z sitem molekularnym (4A), 789 ml izopropanolu, 14,2 mg perrutenianu tetrapropyloamonowego i następnie mieszano przez 5 godzin w 55°C w atmos44
PL 210 762 B1 ferze suchego argonu. Otrzymaną mieszaninę zatężono przez odparowanie i otrzymany surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii na analitycznej płytce cienkowarstwowej. Jako ruchomy rozpuszczalnik zastosowano mieszaninę etanol i octan etylu, jako eluent - mieszaninę dichlorometan i etanol. Otrzymano 4,6 mg (8,7 mmol, 23%) związku A lub B i 3,3 mg (6,2 mmol, 17%) związku B lub A, w każdym przypadku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3) A lub B: δ = 0,96 (3H), 1,06 (3H), 1,12-2,03 (11H), 1,22 (3H), 1,30 (3H), 2,11 (3H), 2,22 (1H), 2,58 (2H), 2,76 (1H), 3,44 (1H), 3,52 (1H), 3,73-3,91 (2H), 4,08-4,21 (2H), 4,47 (1H), 5,59 (1H), 6,59 (1H), 7,11 (1H), 7,23 (1H), 7,63 (1H), 8,59 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) B lub A: δ = 0,96 (3H), 1,05 (3H), 1,11-1,96 (9H), 1,23 (3H), 1,31 (3H), 2,12 (3H), 2,19-2,35 (3H), 2,50-2,66 (2H), 2,78 (1H), 3,50-3,69 (3H), 3,93 (1H), 4,16 (1H), 4,25 (1H), 4,41 (1H), 5,59 (1H), 6,60 (1H), 7,12 (1H), 7,22 (1H), 7,64 (1H). 8,59 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 19 (1S/R,3S(E),7S,10R(S lub R),11S,12S,16R/S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oxido-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion
Analogicznie do Przykładu 18, 6,3 mg (12 μmol) związków A i B, które wytwarzono według Przykład 17, poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 2,4 mg (4,5 mmol, 38%) mieszaniny tytułowych związków w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,95-2,22 (11H), 1,01 (3H), 1,10 (3H), 1,27 (3H), 1,31 (3H), 2,11 (3H), 2,34 (1H), 2,45-2,57 (2H), 2,90 (1H), 3,39-3,87 (4H), 4,01-4,37 (3H), 5,49 (1H), 6,62 (1H), 7,13 (1H), 7,24 (1H), 7,66 (1H), 8,58 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 20 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(R, lub S))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion (A) i (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(S lub R))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etylo)-1-oksa-5,5,9.13- tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion (B)
Analogicznie do Przykładu 1,7,0 mg (9,6 Limol) związków B wytwarzonych według Przykładu 15a poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 1,4 mg (2,8 mmol, 29%) związku A i 1,7 mg (3,4 mmol, 35%) związku B, w każdym przypadku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3) związku A: δ = 0,88 (1H), 0,92 (3H), 1,04 (3H), 1,07 (3H), 1,18-2,57 (14H), 1,30 (3H), 1,68 (3H), 2,91 (1H), 3,17 (1H), 3,28 (1H), 3,68 (1H), 4,47 (1H), 4,91-5,10 (4H), 5,70 (1H),
7.13- 7,22 (2H), 7,68 (2H), 8,46 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) związku B: δ = 1,00 (6H), 1,05 (3H), 1,10-2,59 (15H), 1,33 (3H), 1,63 (3H), 2,93 (1H), 3,11 (1H), 3,28 (1H), 3,63 (1H), 4,44 (1H), 4,91-5,12 (4H), 5,79 (1H), 6,39 (1H), 7,18 (2H), 7,67 (1H), 8,46 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 21 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihydroksy-16-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
P r z y k ł a d 21a ester etylowy kwasu (2E/Z)-3-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-2-propenowego
Zawiesinę 58 g (346 mmol) 5-chloro-2-metylobenzoksazolu, 200 ml dimetyloformamidu, 57 g jodku sodu i 16,2 g bromku niklu (II) ogrzewano przez 4 godziny do 150°C. Po oziębieniu, zmieszano ją z 42 ml estru etylowego kwasu akrylowego, 53 ml trietyloaminy, 998 mg tris-(dibenzylidenoacetono)-dipalladu (0), 36,4 g trifenylofosfiny i następnie ogrzewano przez trzy dni do 150°C. Ochłodzoną mieszaninę wylano do wody, zakwaszono i ekstrahowano kilka razy octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, osuszono nad siarczanem sodu i resztę otrzymaną po filtracji i usunięciu rozpuszczalnika oczyszczono metodą chromatografii na drobnoziarnistym żelu krzemionkowym z zastosowaniem systemu gradientowego obejmującego n-heksan i octan etylu. Otrzymano 6,4 g (28 mmol, 8%) związku jako krystalicznego ciała stałego.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,33 (3H), 2,64 (3H), 4,28 (2H), 6,42 (1H), 7,47 (2H), 7,78 (1H), 7,81 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 21b (2-metylobenzoksazol-5-ylo)-karbaldehyd
Roztwór 9,5 g (41 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 21a, w ml tetrahydrofuranu, mieszano z ml wody, ml 2,5% roztworu czterotlenku osmu w tert-butanolu, g perjodanu sodu i następnie mieszano przez 6 godzin w 23°C. Otrzymaną mieszaninę wylano na nasycony roztwór
PL 210 762 B1 tiosiarczanu sodu i ekstrahowano kilka razy octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, osuszono nad siarczanem sodu i resztę otrzymaną po filtracji i usunięciu rozpuszczalnika oczyszczono metodą chromatografii na drobnoziarnistym żelu krzemionkowym z zastosowaniem systemu gradientowego obejmującego n-heksan i octan etylu. Otrzymano 4,86 g (30 mmol, 74%) związku jako krystalicznego ciała stałego.
1H-NMR (CDCI3): δ = 2,69 (3H), 7,60 (1H), 7,90 (1H), 8,16 (1H), 10,08 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 21c (3RS)-3-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-1-[(4S,5R)-4-metylo-5-fenylo-oksazolidyn-2-on-3-ylo]-3-hydroksypropylo-1-on ml 2,4 molowego roztworu n-butylolitu w n-heksanie wkroplono w temperaturze -30°C w atmosferze suchego argonu do roztworu 14,1 ml diizopropyloaminy w 670 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, mieszano przez 20 minut, ochłodzono do -70°C i mieszano w ciągu 4,5 godziny z roztworem 19,8 g (4S,5R)-3-acetylo-4-metylo-5-fenylooksazolidyn-2-onu w 670 ml tetrahydrofuranu. Po 1 godzinie, roztwór 4,86 g (30,1 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 21b, w 175 ml tetrahydrofuranu wkroplono w ciągu 1,5 godziny i następnie mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -70°C. Otrzymaną mieszaninę wylano na nasycony roztwór chlorku amonu, ekstrahowano kilka razy octanem etylu, połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu i osuszono nad siarczanem sodu. Resztę otrzymaną po filtracji i usunięciu rozpuszczalnika oczyszczono metodą chromatografii na drobnoziarnistym żelu krzemionkowym z zastosowaniem systemu gradientowego obejmującego n-heksan i octan etylu. Otrzymano 11,3 g (29,7 mmol, 98%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
P r z y k ł a d 21d (3S)-3-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-1-[(4S,5R)-4-metylo-5-fenylo-oksazolidyn-2-on-3-ylo]-3-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-propylo-1-on (A) i (3R)-3-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-1-[(4S,5R)-4-metylo-5-fenylo-oksazolidyn-2-on-3-ylo]-3-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-propylo-1-on (B)
Roztwór 12,5 g (32,8 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 21c, w 110 ml bezwodnego dichlorometanu ochładzono w atmosferze suchego argonu do temperatury -70°C, mieszano z 7,8 ml 2,6-lutydyny i 13,9 ml estru tert-butylodimetylosililowego kwasu trifluorometanosulfonowego i następnie mieszano przez 1 godzinę. Otrzymaną mieszaninę wylano na nasycony roztwór wodorowęglanu sodu, ekstrahowano kilka razy dichlorometanem, połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu i osuszono nad siarczanem sodu. Resztę otrzymaną po filtracji i usunięciu rozpuszczalnika oddzielono metodą chromatografii na drobnoziarnistym żelu krzemionkowym z zastosowaniem systemu gradientowego obejmującego n-heksan, octan etylu i etanol. 8,9 g (18,0 mmol, 55%) związku A wydzielono w postaci krystalicznego ciała stałego i 2,9 g (5,9 mmol, 18%) związku B wydzielono w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3) związku A: δ = -0,19 (3H), 0,02 (3H), 0,82 (9H), 0,88 (3H), 2,61 (3H), 3,19 (1H), 3,51 (1H), 4,69 (1H), 5,36 (1H), 5,55 (1H), 7,21-7,44 (7H), 7,64 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) związku B: δ = -0,19 (3H), 0,04 (3H), 0,85 (9H), 0,88 (3H), 2,63 (3H), 3,04 (1H), 4,67 (1H), 4,77 (1H), 5,39 (1H), 5,63 (1H), 7,21-7,46 (7H), 7,67 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 21e ester etylowy kwasu (3S)-3-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-3-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-propionowego
Roztwór 13,9 g (28,2 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 21d, w 140 ml bezwodnego etanolu mieszano w 23°C w atmosferze suchego argonu z 7,1 ml tetraetylanem tytanu i następnie ogrzewono przez 3 godziny do 85°C. Otrzymaną mieszaninę zatężono przez odparowanie i resztę oczyszczono metodą chromatografii na drobnoziarnistym żelu krzemionkowym z zastosowaniem systemu gradientowego obejmującego n-heksan i octan etylu. Otrzymano 10,1 g (27,8 mmol, 99%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = -0,20 (3H), 0,02 (3H), 0,82 (9H), 1,26 (3H), 2,55 (1H), 2,62 (3H), 2,76 (1H), 4,12 (2H), 5,26 (1H), 7,29 (1H), 7,40 (1H), 7,62 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 21f (3S)-3-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-3-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-propano-1-ol
Roztwór 10,1 g (27,8 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 21e, w ml bezwodnego dichlorometan, ochłodzono w atmosferze suchego argonu do temperatury -78°C, mieszano z 58 ml 1,2 molowego roztworu wodorku diizobutyloglinowego w toluenie i następnie mieszano przez
PL 210 762 B1 jeszcze 1 godzinę. Otrzymaną mieszaninę mieszano z 16 ml izopropanolu, 32 ml wody, pozostawiono do ogrzania do 23°C i mieszano do utworzenia drobnoziarnistego osadu. Po filtracji i usunięciu rozpuszczalnika otrzymano 7,2 g (22,4 mmol, 81%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = -0,18 (3H), 0,07 (3H), 0,89 (9H), 1,97 (2H), 2,35 (1H), 2,66 (3H), 3,73 (2H), 5,06 (1H), 7,28 (1H), 7,42 (1H), 7,60 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 21g (3S)-3-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-1-jodo-propan
Roztwór 2,83 g trifenylofosfiny w 40 ml bezwodnego dichlorometanu mieszano w 23°C w atmosferze suchego argonu z 737 mg imidazolu, 2,71 g jodu i wkroplono roztwór 2,65 g (8,2 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 21f, w 30 ml dichlorometanu, cały czas chłodząc. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 1 godzinę i oczyszczono bezpośrednio metodą chromatografii na drobnoziarnistym żelu krzemionkowym z zastosowaniem systemu gradientowego obejmującego n-heksan i octan etylu. Otrzymano 2,3 g (5,3 mmol, 65%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = -0,20 (3H), 0,06 (3H), 0,85 (9H), 2,10 (1H), 2,21 (1H), 2,61 (3H), 3,11 (1H), 3,23 (1H), 4,82 (1H), 7,22 (1H), 7,39 (1H), 7,59 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 21h
Jodek (3S)-3-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-3-[[dimetylo-(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-propano-1-trifenylofosfoniowy
2,3 g (5,3 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 21g zmieszano z 2,9 ml etylodiizopropyloaminy, 17,5 g trifenylofosfiny i następnie ogrzewono przez 4 godziny do 85°C. Oleistą resztę oczyszczono metodą chromatografii na drobnoziarnistym żelu krzemionkowym z zastosowaniem systemu gradientowego obejmującego n-heksan i octan etylu. Otrzymano 3,3 g (4,8 mmol, 89%) związku w postaci krystalicznego ciała stałego.
1H-NMR (CDCI3): δ = -0,19 (3H), 0,12 (3H), 0,84 (9H), 1,89 (1H), 2,09 (1H), 2,60 (3H), 3,41 (1H), 4,06 (1H), 5,37 (1H), 7,38 (1H), 7,49 (1H), 7,59 (1H), 7,62-7,84 (15H) ppm.
P r z y k ł a d 21i (2S,6E/Z,9S)-9-[[Dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-9-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-1-(tetrahydropiran-2-yloksy)-2,6-dimetylo-non-6-en
Roztwór 2,3 g (3,3 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 21h, w 15 ml bezwodnego tetrahydrofuranu mieszano w atmosferze suchego argonu w temperaturze 0°C z 5 ml 1,0 molowego roztworu heksametylodisilazanu sodu w tetrahydrofuranie, dodano kroplami roztwór 513 mg (2,25 mmol) (2S)-2-metylo-6-okso-heptan-1-(tetrahydropiran-2-yloksy) w 15 ml tetrahydrofuranu, który wytworzono w sposób analogiczny do sposobu opisanego w DE197512003, pozostawiono do ogrzania do 23°C i poddano reakcji przez jeszcze 3 godziny. Otrzymaną mieszaninę wylano na nasycony roztwór chlorku amonu, ekstrahowano kilka razy octanem etylu, połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu i osuszono nad siarczanem sodu. Resztę otrzymaną po filtracji i usunięciu rozpuszczalnika oddzielono metodą chromatografii na drobnoziarnistym żelu krzemionkowym z zastosowaniem systemu gradientowego obejmującego n-heksan i octan etylu. Otrzymano 506 mg (1,0 mmol, 44%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = -0,15 (3H), 0,01 (3H), 0,80-0,92 (12H), 1,02 (1H), 1,19-1,97 (12H), 1,46 + 1,62 (3H), 2,21-2,48 (2H), 2,60 (3H), 3,10 + 3,19 (1H), 3,40-3,61 (2H), 3,82 (1H), 4,53 (1H), 4,69 (1H), 5,11 (1H), 7,22 (1H), 7,37 (1H), 7,57 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 21j (25,6E/Z,9S)-9-[[Dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-9-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-1-hydroksy-2,6-dimetylon-6-en
Analogicznie do Przykładu 1k, 447 mg (0,87 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 21i poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 298 mg (0,69 mmol, 79%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = -0,12 (3H), 0,01 (3H), 0,82-0,92 (12H), 1,01 (1H), 1,16-1,67 (4H), 1,44 + 1,63 (3H), 1,83-1,98 (2H), 2,18 (1H), 2,33 (1H), 2,44 (1H), 2,62 (3H), 3,31-3,53 (2H), 4,71 (1H), 5,07 + 5,13 (1H), 7,24 + 7,29 (1H), 7,39 (1H), 7,53 + 7,58 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 21k (2S,6E/Z,9S)-9-[[Dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-9-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-1-okso-2,6-dimetylonon-6-en
PL 210 762 B1
Analogicznie do Przykładu 1n, 272 mg (0,63 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 21j poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 236 mg (0,55 mmol, 87%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = -0,16 (3H), 0,01 (3H), 0,84 (9H), 1,02 + 1,05 (3H), 1,13-2,50 (9H), 1,44 + 1,61 (3H), 2,61 (3H), 4,71 (1H), 5,13 (1H), 7,21 (1H), 7,37 (1H), 7,55 (1H), 9,54 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 21l (4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S))-4-(13-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-4-(prop-2-en-1-ylo)-13-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-3-okso-5-hydroksy-2,6,10-trimetylo-tridec-10-en-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksan (A) i (4S(4S,5R,6S,10E/Z,13S))-4-(13-[[(1,1-dimetylo-etylo)dimetylosililo]oksy]-4-(prop-2-en-1-ylo)-13-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-3-okso-5-hydroksy-2,6,10-trimetylo-tridec-10-en-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksan (B)
Analogicznie do Przykładu 1c, 236 mg (0,55 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 21k poddano reakcji z 433 mg (1,80 mmol) (4S)-4-(2-metylo-3-okso-hept-6-en-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksanu, który wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w DE 19751200,3 i po obróbce i oczyszczeniu, oprócz substancji wyjściowej wydzielono 221 mg (0,33 mmol, 60%) związku A i 72 mg (0,11 mmol, 20%) związku B, w każdym przypadku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3) związku A: δ = -0,13 (3H), 0,01 (3H), 0,78-0,88 (12H), 0,96 (3H), 1,04 (1H), 1,11-2,52 (12H), 1,23 (3H), 1,31 (3H), 1,39 (3H), 1,47 + 1,64 (3H), 2,62 (3H), 2,90 + 2,98 (1H), 3,32 (1H), 3,47 (1H), 3,87 (1H), 3,97 (1H), 4,13 (1H), 4,70 (1H), 4,98 (1H), 5,03 (1H), 5,12 (1H), 5,71 (1H), 7,22 (1H), 7,38 (1H), 7,56 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 21m (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S)-15-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-6-(prop-2-en-1-ylo)-1,3,7-trihydroksy-4,4,8,12-tetrametylo-15-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-pentadec-12-en-5-on
Analogicznie do Przykładu 1k, 221 mg (0,33 mmol) związku A wytworzonego zgodnie z Przykładem 21l poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 163 mg (0,26 mmol, 78%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = -0,15 (3H), 0,01 (3H), 0,79-0,90 (12H), 1,05 (3H), 1,17-2,59 (13H), 1,20 + 1,24 (3H), 1,43 + 1,62 (3H), 2,62 + 2,64 (3H), 2,81 + 3,07 (1H), 3,25-3,70 (3H), 3,86 (2H), 4,08 (2H), 4,68 (1H), 4,92-5,19 (3H), 5,69 (1H), 7,25 + 7,29 (1H), 7,39 (1H), 7,48 + 7,52 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 21n (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S)-6-(Prop-2-en-1-ylo)-1,3,7,15-tetrakis-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-4,4,8,12-tetrametylo-15-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-pentadec-12-en-5-on
Analogicznie do Przykładu 11, 163 mg (0,26 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 21m poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 236 mg (0,24 mmol, 93%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = -0,06 (3H), -0,04-0,08 (21H), 0,79-0,93 (39H), 0,96-1,66 (7H), 1,01 (3H), 1,17 (3H), 1,47 + 1,62 (3H), 1,88 (2H), 2,18-2,52 (4H), 2,61 (3H), 3,11 (1H), 3,53 (1H), 3,63 (1H), 3,73 (1E), 3,84 (1H), 4,68 (1H), 4,91 (1H), 4,97 (1H), 5,12 (1H), 5,72 (1E), 7,21 (1H), 7,36 (1H), 7,56 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 21o (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S)-1-Hydroksy-6-(prop-2-en-1-ylo)-3,7,15-tris-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-4,4,8,12-tetrametylo-15-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-pentadec-12-en-5-on
Analogicznie do Przykładu 1m, 236 mg (0,24 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 2ln poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 146 mg (0,17 mmol, 71%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
P r z y k ł a d 21p (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S)-5-Okso-6-(prop-2-en-1-ylo)-3,7,15-tris-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-4,4,8,12-tetrametylo-15-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-pentadec-12-enal
Analogicznie do Przykładu 1n, 146 mg (0,17 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 21o poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 143 mg (0,17 mmol, 98%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
P r z y k ł a d 21q
Kwas (3S,6R,7S,8S,12Z,15S)-5-Okso-6-(prop-2-en-1-ylo)-3,7,15-tris-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-4,4,8,12-tetrametylo-5-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-pentadec-12-enowy (A) i
PL 210 762 B1 kwas (3S,6R,7S,8S,12E,15S)-5-okso-6-(prop-2-en-1-ylo)-3,7,15-tris-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-4,4,8,12-tetrametylo)-15-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-pentadec-12-enowy (B)
Roztwór 143 mg (0,17 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 21p, w 5 ml tertbutanolu mieszano w temperaturze 0°C z roztworem 1,1 ml 2-metylo-2-butenu w 3,6 ml tetrahydrofuranu, 1,3 ml wody, 67 mg dwuwodorofosforanu sodowego, 117 mg chlorynu sodu i następnie mieszano przez 2 godziny. Otrzymaną mieszaninę wylano na nasycony roztwór tiosiarczanu sodu, ekstrahowano kilka razy octanem etylu, połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu i osuszono nad siarczanem sodu. Resztę otrzymaną po filtracji i usunięciu rozpuszczalnika oddzielono metodą chromatografii na drobnoziarnistym żelu krzemionkowym z zastosowaniem systemu gradientowego obejmującego n-heksan i octan etylu. Otrzymano 58 mg (66 mmol, 39%) związku A i 52 mg (60 mmol, 35%) związku B, w każdym przypadku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3) związku A: δ = -0,13 (3H), -0,02 (6H), 0,04 (6H), 0,12 (3H), 0,80-0,92-(27H), 0,96 (3H), 1,06 (3H), 1,09-1,96 (7H), 1,15 (3H), 1,70 (3H), 2,13-2,60 (7H), 2,62 (3H), 3,20 (1H), 3,66 (1H), 4,43 (1H), 4,72 (1H), 4,92 (1H), 4,99 (1H), 5,26 (1H), 5,70 (1H), 7,34 (1H), 7,40 (1H), 7,89 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) związku B: δ = -0,11 (3H), 0,02 (6H), 0,07 (3H), 0,10 (3H), 0,16 (3H), 0,86-0,94 (30H), 0,90-2,05 (8H), 1,12 (3H), 1,19 (3H), 1,39 (3H), 2,23-2,60 (6H), 2,63 (3H), 3,21 (1H), 3,79 (1H), 4,36 (1H), 4,68 (1H), 4,98 (1H), 5,01 (1H), 5,10 (1H), 5,77 (1H), 7,36 (1H), 7,41 (1H), 7,54 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 21r
Kwas (3S,6R,7S,8S,12Z,15S)-15-Hydroksy-5-okso-6-(prop-2-en-1-ylo)-3,7-bis-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-4,4,8,12-tetrametylo-15-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-pentadec-12-enowy
Analogicznie do Przykładu 1p, 58 mg (66 μmol) związku A wytworzonego zgodnie z Przykładem 21q poddano reakcji i po obróbce otrzymano 52 mg (maks. 66 μmol) związku, który poddano dalszej obróbce bez oczyszczania.
P r z y k ł a d 21s (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-bis-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-16-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-7-(prop-2-en-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 1q, 52 mg (maks. 66 μmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 21r poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 42 mg (57 μmol, 86%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = -0,08 (3H), 0,09 (6H), 0,14 (3H), 0,77-1,88 (7H), 0,85 (9H), 0,93 (9H), 1,01 (3H), 1,09 (3H), 1,15 (3H), 1,71 (3H), 2,10-2,75 (6H), 2,62 (3H), 2,91 (1H), 3,11 (1H), 4,00 (1H),
4,92 (1H), 4,99 (1H), 5,19 (1H), 5,57 (1H), 5,79 (1H), 7,32 (1H), 7,44 (1H), 7,68 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 21t (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihydroksy-16-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-7-(prop-2-en-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 1, 42 mg (57 μmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 21s poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 19 mg (37 μ mol, 65%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,02 (3H), 1,08 (3H), 1,14-1,97 (6H), 1,22 (3H), 1,70 (3H), 2,22-2,60 (7H), 2,62 (3H), 2,78-2,95 (2H), 3,36 (1H), 3,78 (1H), 4,10 (1H), 5,03 (1H), 5,09 (1H), 5,19 (1H), 5,76 (1H), 5,85 (1H), 7,28 (1H), 7,43 (1H), 7,63 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 22 (4S,7R,8S,9S,13E,16S)-4,8-dihydroksy-16-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-7-(prop-2-en-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
P r z y k ł a d 22a
Kwas (3S,6R,7S,8S,12E,15S)-15-Hydroksy-5-okso-6-(prop-2-en-1-ylo)-3,7-bis-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-4,4,8,12-tetrametylo-15-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-pentadec-12-enowy
Analogicznie do Przykładu 1p, 52 mg (60 pmol) związku B wytworzonego zgodnie z Przykładem 21q poddano reakcji i po obróbce otrzymano 46 mg (maks. 60 pmol) związku, który poddano dalszej obróbce bez oczyszczania.
P r z y k ł a d 22b (4S,7R,8S,9S,13E,16S)-4,8-bis-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-16-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-7-(prop-2-en-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
PL 210 762 B1
Analogicznie do Przykładu 1q, 46 mg (maks. 60 L mol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 22a poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 32 mg (43 L mol, 72%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,03-0,11 (12H), 0,89 (9H), 0,91 (9H), 0,94-1,96 (6H), 0,98 (3H), 1,12 (3H), 1,21 (3H), 1,59 (3H), 2,10-2,76 (7H), 2,63 (3H), 3,08 (1H), 3,91 (1H), 4,31 (1H), 5,02 (1H), 5,07 (1E), 5,29 (1H), 5,79 (1H), 5,89 (1H), 7,30 (1H), 7,42 (1H), 7,62 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 22c (4S,7R,8S,9S,13E,16S)-4,8-dihydroksy-16-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-7-(prop-2-en-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 1, 32 mg (43 L mol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 22b poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 15 mg (29 L mol, 68%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,99 (3H), 1,02 (3H), 1,27 (3H), 1,38-1,99 (6H), 1,64 (3H), 2,18 (1H), 2,23-2,76 (6H), 2,62 (3H), 3,34 (1H), 3,49 (2H), 3,75 (1H), 4,32 (1H), 4,96-5,08 (3H), 5,73 (1H), 5,98 (1H), 7,23 (1H), 7,42 (1H), 7,67 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 23 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-dihydroksy-16-(1-fluoro-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
P r z y k ł a d 23a (4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14Z))-4-(13-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-4-(prop-2-yn-1ylo)-14-fluoro-15-(2-metylotiazol-4-ylo)-3-okso-5-hydroksy-2,6,10-trimetylo-pentadeka-(10,14-dien-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksan (A) i (4S(4S,5R,6S,10E/Z,13S,14Z))-4-(13-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-4-(prop-2-yn-1-ylo)-14-fluoro-15-(2-metylotiazol-4-ylo)-3-okso-5-hydroksy-2,6,10-trimetylo-pentadeka-10,14-dien-2ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksan (B)
Analogicznie do Przykładu 1c, 2,89 g (6,57 mmol) (2S,6E/Z,9S,10Z)-9-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-10-fluoro-11-(2-metylo-4-tiazolilo)-2,6-dimetyloundeka-6,10-dienalu, który wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w DE 19907480,1, poddano reakcji z 5,09 g (16,4 mmol) (4S)-4-(2-metylo-3-okso-7-trimetylosilil-hept-6-yn-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksanu, który wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w DE 19751200,3 i po obróbce i oczyszczeniu, oprócz substancji wyjściowej wydzielono 3,26 g (4,35 L mol, 66%) związku A, jak również 602 mg (0,80 mmol, 12%) związku B, w każdym przypadku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3) związku A: δ = 0,03-0,13 (15H), 0,82-0,92 (12H), 0,97-2,08 (12H), 1,06 (3H), 1,30 (6H), 1,38 (3H), 1,58 + 1,65 (3H), 2,33-2,47 (3H), 2,55 (1H), 2,70 (3H), 3,44 (1H), 3,52 (1H), 3,80-4,28 (2H), 5,13 (1H), 6,03 (1H), 7,32 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) związku B: δ = 0,05-0,65 (15H), 0,88-0,99 (12H), 1,02-1,73 (8H), 1,18 (6H), 1,32 (3H), 1,41 (3H), 1,60 + 1,69 (3H), 1,90-2,08 (2H), 2,33-2,58 (4H), 2,70 (3H), 3,43 (1H), 3,60 (1H), 3,79-4,26 (4H), 5,18 (1H), 6,05 (1H), 7,33 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 23b (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-15-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-6-(3-(trimetylosililo)prop-2-yn-1-ylo)-16-fluoro-1,3,7-trihydroksy-4,4,8,12-tetrametylo-17-(2-metylotiazol-4-ylo)-heptadeka-12,16-dien-5-on
Analogicznie do Przykładu 1k, 3,26 g (4,35 mmol) związku A wytworzonego zgodnie z Przykładem 23a poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu oprócz substancji wyjściowej wydzielono 2,44 g (3,43 L mol, 79%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,03-0,15 (15H), 0,85-0,95 (12H), 0,98-2,08 (8H), 1,14 (3H), 1,26 (3H), 1,58 + 1,67 (3H), 2,31-2,49 (3H), 2,59-2,76 (2H), 2,72 (3H), 2,89 (1H), 3,06 (1H), 3,42 (1H), 3,47 3,58 (2H), 3,88 (2H), 4,08-4,22 (2H), 5,11 + 5,18 (1H), 5,98 (1H), 7,33 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 23c (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-16-fluoro-1,3,7,15-tetrakis-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-6-(3-(trimetylosililo)-prop-2-yn-1-ylo)-4,4,8,12-tetrametylo-17-(2-metylotiazol-4-ylo)-heptadeka-12,16-dien-5-on
Analogicznie do Przykładu 11, 2,77 g (3,90 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 23b poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 3,48 g (3,31 mmol, 85%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
PL 210 762 B1 1H-NMR (CDCI3): δ = 0,00-0,15 (33H), 0,83-0,97 (39H), 1,00-1,75 (7H), 1,07 (3H), 1,27 (3H), 1,60 + 1,68 (3H), 1,88-2,03 (2H), 2,31-2,48 (2H), 2,51 (2H), 2,70 (3H), 3,29 (1H), 3,52-3,71 (2H), 3,29 (1H), 3,89 (1H), 4,19 (1H), 5,15 (1H), 6,06 (1H), 7,33 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 23d (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-16-fluoro-1-hydroksy-3,7,15-tris-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-6-(3-(trimetylosililo)-prop-2-yn-1-ylo)-4,4,8,12-tetrametylo-17-(2-metylotiazol-4-ylo)-heptadeka12.16- dien-5-on
Analogicznie do Przykładu 1m, 3,48 g (3,31 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 23c poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 2,36 g (2,5 mmol, 76%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,00-0,18 (27H), 0,83-0,99 (30H), 1,01-1,80 (7H), 1,12 (3H), 1,27 (3H), 1,60 + 1,68 (3H), 1,86-2,07 (3H), 2,83-2,52 (3H), 2,64 (1H), 2,70 (3H), 3,26 (1H), 3,66 (2H), 3,80 (1H), 4,10 (1H), 4,20 (1H), 5,16 (1H), 6,06 (1H), 7,32 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 23e (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-16-fluoro-5-okso-3,7,15-tris-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-6-(3-(trimetylosililo)-prop-2-yn-1-ylo)-4,4,8,12-tetrametylo-17-(2-metylotiazol-4-ylo)-heptadeka-12,16-dienal
Analogicznie do Przykładu 1n, 2,36 g (2,51 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 23d poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 2,25 g (2,40 mmol, 96%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
P r z y k ł a d 23
Kwas (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16Z)-16-fluoro-5-okso-3,7,15-tris-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-6-(3-(trimetylosililo)-prop-2-yn-1-ylo)-4,4,8,12-tetrametylo-17-(2-metylotiazol-4-ylo)-heptadeka-12,16-dienowy (A) i kwas (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16Z)-16-fluoro-5-okso-3,7,15-tris-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-6-(3-(trimetylosililo)-prop-2-yn-1-ylo)-4,4,8,12-tetrametylo-17-(2-metylotiazol-4-ylo)-heptadeka1.2.16- dienowy (B)
Analogicznie do Przykładu 22q, 2,25 g (2,40 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 23e poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 960 mg (1,01 mmol, 42%) związku A jak również 937 mg (0,98 mmol, 41%) związku, w każdym przypadku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3) związku A: δ = -0,02-0,17 (27H), 0,89 (27H), 0,94 (3H), 1,08-1,67 (6H), 1,18 (3H), 1,22 (3H), 1,70 (3H), 1,89 (1H), 2,12 (1H), 2,28-2,53 (5H), 2,61 (1H), 2,69 (3H), 3,31 (1H), 3,71 (1H), 4,20 (1H), 4,38 (1H), 5,18 (1H), 6,40 (1H), 7,36 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) związku B: δ = -0,01-0,18 (27H), 0,84-0,97 (30H), 1,00-1,55 (6H), 1,20 (3H), 1,23 (3H), 1,59 (3H), 1,82-2,05 (2H), 2,25-2,60 (4H), 2,65 (1H), 2,70 (3H), 3,33 (1H), 3,76 (1H), 4,16 (1H), 4,38 (1H), 5,13 (1H), 6,12 (1H), 7,38 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 23g
Kwas (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16Z)-16-fluoro-5-okso-3,7-bis-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-15-hydroksy-6-(prop-2-yn-1-ylo)-4,4,8,12-tetrametylo-17-(2-metylotiazol-4-ylo)-heptadeka-12,16-dienowy
Analogicznie do Przykładu 1e, 960 mg (1,01 mmol) związku A wytworzonego zgodnie z Przykładem 23f poddano reakcji i po obróbce otrzymano 898 mg (maks. 1,01 mmol) związku, który poddano dalszej obróbce bez oczyszczania.
P r z y k ł a d 23h (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-bis-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-16-(1-fluoro-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 1q, ogółem 896 mg (maks. 1,01 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 23b poddano reakcji w kilku porcjach i po obróbce i oczyszczeniu otrzymano 480 mg (0,64 mmol, 64%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = -0,10 (3H), 0,12 (3H), 0,15 (3H), 0,19 (3H), 0,80-1,83 (6H), 0,85 (9H), 0,94 (9H), 1,01 (3H), 1,18 (3H), 1,23 (3H), 1,68 (3H), 2,08 (1H), 2,22-2,89 (7H), 2,69 (3H), 3,09 (1H), 4,00-4,12 (2H), 5,07-5,21 (2H), 6,13 (1H), 7,36 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 23i (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-dihydroksy-16-(1-fluoro-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
PL 210 762 B1
Analogicznie do Przykładu 1,60 mg (80 ąmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 23h poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 28 mg (54 ąmol, 67%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,05 (3H), 1,11 (3H), 1,18-1,42 (3H), 1,38 (3H), 1,56-1,97 (3H), 1,90 (3H), 2,05 (1H), 2,28 (1H), 2,33-2,66 (6H), 2,69 (3H), 2,79 (1H), 3,30 (1H), 3,38 (1H), 3,79 (1H), 4,21 (1H), 5,12 (1H), 5,46 (1H), 6,19 (1H), 7,36 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 24 (4S,7R,8S,9S,13E,16S(Z))-4,8-dihydroksy-16-(1-fluoro-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadec-13-eno-12,6-dion
P r z y k ł a d 24a
Kwas (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16Z)-16-fluoro-5-okso-3,7-bis-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-15-hydroksy-6-(prop-2-yn-1-ylo)-4,4,8,12-tetrametylo-17-(2-metylotiazol-4-ylo)-heptadeka-12,16-dienowy
Analogicznie do Przykładu 1e, 937 mg (0,98 mmol) związku B wytworzonego zgodnie z Przykładem 23f poddano reakcji i po obróbce otrzymano 914 mg (maks. 0,98 mmol) związku, który poddano dalszej obróbce bez oczyszczania.
P r z y k ł a d 24b (4S,7R,8S,9S,13E,16S(Z))-4,8-bis-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-16-(1-fluoro-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylocykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 1q, 914 mg (maks. 0,98 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 24a poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 451 mg (603 ąmol, 62%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,02-0,12 (12H), 0,79-1,73 (5H), 0,89 (18H), 0,96 (3H), 1,12 (3H), 1,22 (3H), 1,58 (3H), 1,91 (1H), 2,01 (1H), 2,11 (1H), 2,39-2,80 (6E), 2,69 (3H), 3,15 (1H), 3,91 (1H), 4,33 (1H), 5,17 (1H), 5,42 (1H), 6,12 (1H), 7,36 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 24c (4S,7R,8S,9S,13E,16S(Z))-4,8-dihydroksy-16-(1-fluoro-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 1,451 mg (603 ąmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 24b poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 170 mg (327 ąmol, 54%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,86 (1H), 1,00 (3H), 1,03 (3H), 1,26-2,23 (7H), 1,33 (3H), 1,60 (3H), 2,41-2,62 (6H), 2,69 (3H), 3,59 (1H), 3,79 (1H), 4,02-4,19 (2H), 4,39 (1H), 5,11 (1H), 5,54 (1H), 6,17 (1H), 7,37 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 25 (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-3-(1-fluoro-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo)-10-(prop-2-yn-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]-hepta-dekano-5,9-dion (A) i (1R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-3-(1-fluoro-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo)-10-(prop-2-yn-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion (B)
Roztwór 50 mg (96 ąmol) związku, wytworzonego zgodnie z Przykładem 23, w 4,5 ml acetonitrylu mieszano w temperaturze 0°C z 554 ąl 0,1 M wodnym roztworem tetraoctanu etylenodiaminy, 638 ąl trifluoroacetonu, 260 mg wodorowęglanu sodu, 150 mg oksonu i następnie mieszano przez 1,5 godziny w 23°C. Otrzymaną mieszaninę mieszano z roztworem tiosiarczanu sodu, ekstrahowano kilka razy octanem etylu, połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, osuszono nad siarczanem sodu i resztę oczyszczono metodą chromatografii na analitycznej płyce cienkowarstwowej. Jako ruchomy rozpuszczalnik zastosowano mieszaninę dichlorometanu i izopropanolu, jako eluent - mieszaninę dichlorometanu i metanolu. Otrzymano 29 mg (54 ąmol, 56%) związku A jak również 9 mg (17 ąmol, 18%) związku B, w każdym przypadku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3) związku A: δ = 1,01 (3H), 1,08 (3H), 1,22-1,81 (7H), 1,28 (3H), 1,39 (3H), 2,01 (1H), 2,04 (1H), 2,19 (1H), 2,40-2,76 (5H), 2,69 (3H), 2,91 (1H), 3,60 (1H), 3,80 (1H), 4,19 (1H), 4,31 (1H), 5,70 (1H), 6,23 (1H), 7,38 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) związku B: δ = 0,97 (3H), 1,08 (3H), 1,19-1,96 (8H), 1,25 (3H), 1,42 (3H), 1,99 (1H), 2,28 (1H), 2,42-2,62 (4H), 2,70 (3H), 2,98 (1H), 3,04 (1H), 3,49 (1H), 3,62 (1H), 4,04 (1H), 4,23 (1H), 5,80 (1H), 6,21 (1H), 7,38 (1H) ppm.
PL 210 762 B1
P r z y k ł a d 26 (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-3-(1-fluoro-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo)-10-(prop-2-yn-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion (A) i (1R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-3-(1-fluoro-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo)-10-(prop-2-yn-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[4,1,0]heptadekano-5,9-dion (B) i (1SR,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16SR)-7,11-dihydroksy-3-(1-fluoro-2-(2-metylo-4-(N-oxido)-tiazolilo)etenylo)-10-(prop-2-yn-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion (C)
Analogicznie do Przykładu 25, 80 mg (154 ąmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 24 poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 21 mg (39 ąmol, 25%) związku A, 31 mg (58 ąmol, 38%) związku B jak również 3 mg (6 ąmol, 4%) związku C, w każdym przypadku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3) A lub B: δ = 0,96 (3H), 1,08 (3H), 1,18-1,85 (7H), 1,22 (3H), 1,38 (3H), 1,99 (1H), 2,09 (1H), 2,20 (1H), 2,40 (1H), 2,51-2,72 (3H), 2,68 (3H), 2,99 (1H), 3,13 (1H), 3,53 (1H), 3,75 (1H), 3,82 (1H), 4,30 (1H), 5,66 (1H), 6,21 (1H), 7,37 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) B lub A: δ = 0,93 (3H), 1,04 (3H), 1,11-1,81 (7H), 1,28 (3H), 1,41 (3H), 1,99 (1H), 2,06-2,23 (2H), 2,43 (1H), 2,51-2,72 (4H), 2,69 (3H), 2,87 (1H), 3,55 (1H), 3,85 (1H), 4,19 (1H),
4,31 (1H), 5,66 (1H), 6,24 (1H), 7,39 (1H) ppm.
1H-NMR związku C (CDCI3): δ=0,95 + 0,99 (3H), 1,08-1,10 (3H), 1,13-2,77 (14H), 1,22-1,26 (3H), 1,45-1,51 (3H), 2,59 (3H), 2,95 (1H), 3,52-3,86 (2H), 4,13-5,41 (1H), 4,43-4,70 (2H), 5,63-5,72 (1H), 6,56-6,59 (1H), 7,41-7,46 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 27 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-dihydroksy-16-(1-fluoro-2-(2-metylooksazol-4-ylo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
P r z y k ł a d 27a
4-(2-metylooksazolilo)-karbaldehyd
Roztwór 36,6 g (236 mmol) estru etylowego kwasu 4-(2-metylooksazolilo)karboksylowego w 795 ml bezwodnego dichlorometanu ochładzono w atmosferze suchego argonu do -78°C, mieszano z 378 ml 1,0 molowego roztworu wodorku diizobutyloglinowego w n-heksanie i następnie mieszano przez jeszcze 1 godzinę. Otrzymaną mieszaninę mieszano z 96 ml izopropanolu, 160 ml wody, pozostawiono do ogrzania do 23°C i mieszano do utworzenia drobnoziarnistego osadu. Po filtracji i usunięciu rozpuszczalnika otrzymano 24,7 g (222 mmol, 94%) związku w postaci jasnożółtego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 2,53 (3H), 8,17 (1H), 9,90 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 27b
Ester etylowy kwasu (2Z)-3-(2-metylooksazol-4-ylo)-2-fluoro-2-propenowego (A) i ester etylowy kwasu (2E)-3-(2-metylooksazol-4-ylo)-2-fluoro-2-propenowego (B)
Roztwór 106 g triestru etylowego kwasu 2-fluoro-2-fosfonooctowego w 224 ml eteru dimetylowego glikolu etylenowego wkroplono w atmosferze suchego argonu w temperaturze 0°C do 19,1 g 55% dyspersji wodorku sodu w 224 ml bezwodnego eteru dimetylowego glikolu etylenowego i następnie mieszano przez jeszcze jedną godzinę. Następnie mieszaninę zmieszano z roztworem 26,4 g (238 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 27a, w 224 ml eteru dimetylowego glikolu etylenowego i następnie pozostawiono do ogrzania do 23°C w ciągu 1 godziny. Otrzymaną mieszaninę wylano na nasycony roztwór chlorku amonu, ekstrahowano kilka razy octanem etylu, połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu i osuszono nad siarczanem sodu. Resztę otrzymaną po filtracji i usunięciu rozpuszczalnika oczyszczono metodą chromatografii na drobnoziarnistym żelu krzemionkowym z zastosowaniem systemu gradientowego obejmującego n-heksan i octan etylu. Otrzymano 24,8 g (125 mmol, 52%) związku A wyizolowanego jako krystaliczne ciało stałe i 12,5 g (63 mmol, 26%) związku B wydzielonego w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3) związku A: δ = 1,37 (3H), 2,49 (3H), 4,32 (2H), 6,91 (1H), 7,94 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) związku B: δ = 1,39 (3H), 2,47 (3H), 4,36 (2H), 6,75 (1H), 8,53 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 27c ester etylowy kwasu (2Z)-3-(2-metylooksazol-4-ylo)-2-fluoro-2-propenowego
Roztwór 24,4 g (123 mmol) związku B, wytworzonego zgodnie z Przykładem 27b, w 130 ml bezwodnego toluenu zmieszano z 5,3 ml tiofenolu i następnie mieszano przez 2 dni w atmosferze suchego argonu w 23°C. Otrzymaną mieszaninę wylano na 5% roztwór wodorotlenku sodu, ekstrahowano kilka razy octanem etylu, połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą, nasyconym roztwoPL 210 762 B1 rem chlorku sodu i osuszono nad siarczanem magnezu. Resztę otrzymaną po filtracji i usunięciu rozpuszczalnika oczyszczono metodą chromatografii na drobnoziarnistym żelu krzemionkowym z zastosowaniem systemu gradientowego obejmującego n-heksan i octan etylu. Otrzymano 19,5 g (98 mmol, 80%) związku jako krystalicznego ciała stałego.
P r z y k ł a d 27d (2Z)-3-(2-metylooksazol-4-ylo)-2-fluoro-2-propenal
Roztwór 26,2 g (131 mmol) związku A, wytworzonego zgodnie z Przykładem 27b lub 3c, w 380 ml bezwodnego toluenu ochładzono w atmosferze suchego argonu do temperatury -78°C, mieszano z 180 ml 1,2M roztworu wodorku diizobutyloglinowego w toluenie i następnie mieszano przez 8 godzin. Otrzymaną mieszaninę mieszano wodą, ekstrahowano kilka razy octanem etylu, połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu i osuszono nad siarczanem sodu. Po filtracji i usunięciu rozpuszczalnika otrzymano 20,1 g (128 mmol, 98%) związku w postaci bezbarwnego oleju, który poddano dalszej obróbce bez oczyszczania.
1H-NMR (CDCI3): δ = 2,51. (3H), 6,69 (1H), 8,07 (1H), 9,32 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 27e (3S,4Z)-5-(2-metylooksazol-4-ylo)-1-[(4S,5R)-4-metylo-5-fenylo-oksazolidyn-2-on-3-ylo]-3-hydroksy-4-fluoro-4-penten-1-on (A) i (3R,4Z)-5-(2-metylooksazol-4-ylo)-1-[(4S,5R)-4-metylo-5-fenylo-oksazolidyn-2-on-3-ylo]-3-hydroksy-4-fluoro-4-penten-1-on (B)
136 ml 2,4 molowego roztworu n-butylolitu w n-heksanie wkroplono w temperaturze -30°C w atmosferze suchego argonu do roztworu 45,8 ml diizopropyloaminy w 2 l bezwodnego tetrahydrofuranu i następnie mieszano przez 20 minut, ochłodzono do temperatury -70°C i mieszano w ciągu 4 godzin z roztworem 64,2 g (4S,5R)-3-acetylo-4-metylo-5-fenylooksazolidyn-2-onu w 1 l tetrahydrofuranu.
Po 1 godzinie, wkroplono roztwór 15,1 g (97,6 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 27d, w 650 ml tetrahydrofuranu w ciągu 2 godzin i następnie mieszano przez 16 godzin w temperaturze -70°C. Otrzymaną mieszaninę wylano na nasycowny roztwór chlorku amonu, ekstrahowano kilka razy octanem etylu, połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu i osuszono nad siarczanem sodu. Resztę otrzymaną po filtracji i usunięciu rozpuszczalnika oddzielono przez wielokrotną chromatografię na drobnoziarnistym żelu krzemionkowym z zastosowaniem systemu gradientowego obejmującego n-heksan, octan etylu i etanol. Otrzymano 19,9 g (53 mmol, 54%) związku A wydzielonego jako krystaliczne ciało stałe i 8,2 g (22 mmol, 22%) związku B wydzielono w postaci bezbarwnej pianki.
1H-NMR (CDCI3) związku A: δ = 0,92 (3H), 2,47 (3H), 3,33 (1H), 3,50 (1H), 3,70 (1H), 4,73-4,88 (2H), 5,71 (1H), 5,97 (1H), 7,26-7,48 (5H), 7,75 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) związku B: δ = 0,93 (3H), 2,48 (3H), 3,40 (2H), 4,73-4,90 (2H), 5,70 (1H), 5,98 (1H), 7,24-7,49 (5H), 7,76 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 27f (3S,4Z)-5-(2-metylooksazol-4-ylo)-1-[(4S,5R)-4-metylo-5-fenylo-oksazolidyn-2-on-3-ylo]-3-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-4-fluoro-4-penten-1-on
Analogicznie do Przykładu 11, 16,2 g (43,5 mmol) związku A wytworzonego zgodnie z Przykładem 27e poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 15,9 g (32,5 mmol, 75%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,11 (6H), 0,88 (9H), 0,90 (3H), 2,45 (3H), 3,24 (1H), 3,52 (1H), 4,77 (1H), 4,89 (1H), 5,66 (1H), 5,83 (1H), 7,23-7,48 (5H), 7,74 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 27g ester etylowy kwasu (3S,4Z)-5-(2-metylooksazol-4-ylo)-3-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-4-fluoro-4-pentenowego
Analogicznie do Przykładu 22e, 15,6 g (32,6 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 27f poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 11,4 g (32 mmol, 98%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,08 (6H), 0,88 (9H), 1,26 (3H), 2,43 (3H), 2,67 (2H), 4,13 (2H), 4,71 (1H),
5,80 (1H), 7,72 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 27h (3S,4Z)-5-(2-metylooksazol-4-ylo)-3-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-4-fluoro-4-penten-1-ol
PL 210 762 B1
Analogicznie do Przykładu 22f, 11,4 g (31,9 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 27g poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 9,16 g (29 mmol, 91%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,07 (3H), 0,10 (3H), 0,90 (9H), 1,94 (2H), 2,08 (1H), 2,43 (3H), 3,73 (1H),
3.80 (1H), 4,49 (1H), 5,80 (1H), 7,71 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 27i (3S,4Z)-5-(2-metylooksazol-4-ylo)-3-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-1-jodo-4-fluoro-4-penten
Analogicznie do Przykładu 22g, 7,16 g (22,7 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 27h poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 8,06 g (18,9 mmol, 83%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,09 (3H), 0,15 (3H), 0,91 (9H), 2,20 (2H), 2,46 (3H), 3,23 (2H), 4,33 (1H),
5.80 (1H), 7,73 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 27j
Jodek (3S,4Z)-5-(2-metylooksazol-4-ylo)-3-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-4-fluoro-4-penten-1-trifenylofosfoniowy
Analogicznie do Przykładu 22h, 8,06 g (18,9 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 27 i poddano reakcji, po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 10,7 g (15,6 mmol, 82%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,10 (3H), 0,18 (3H), 0,87 (9H), 1,97 (1H), 2,10 (1H), 2,42 (3H), 3,48 (1H), 3,97 (1H), 4,86 (1H), 5,93 (1H), 7,63-7,88 (16H) ppm.
P r z y k ł a d 27k (2S,6E/Z,9S,10Z)-9-[[Dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-10-fluoro-11-(2-metylooksazol-4-ylo)-1-(tetrahydropiran-2-yloksy)-2,6-dimetylo-undeka-6,10-dien
Analogicznie do Przykładu 22i, 3,20 g (14,0 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 27j poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 3,53 g (6,9 mmol, 49%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,08 (6H), 0,84-0,97 (12H), 1,09 (1H), 1,22-2,04 (12H), 1,59 + 1,68 (3H), 2,30-2,49 (2H), 2,44 (3H), 3,06-3,27 (1H), 3,42-3,62 (2H), 3,86 (1H), 4,19 (1H), 4,55 (1H), 5,12 (1H), 5,73 (1H), 7,71 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 27l (2S,6E/Z,9S,10Z)-9-[[Dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-10-fluoro-11-(2-metylooksazol-4-ylo)-1-hydroksy-2,6-dimetylo-undeka-6,10-dien
Analogicznie do Przykładu 1k, 3,48 g (6,83 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 27k poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 2,28 g (5,36 mmol, 78%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,08 (6H), 0,83-0,94 (12H), 1,03 (1H), 1,21-1,70 (5H), 1,58 + 1,68 (3H), 1,91-2,05 (2H), 2,27-2,50 (2H), 2,44 (3H), 3,37-3,52 (2H), 4,19 (1H), 5,12 (1H), 5,72 (1H), 7,72 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 27m (2S,6E/Z,9S,10Z)-9-[[Dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-10-fluoro-11-(2-metylooksazol-4-ylo)-2,6-dimetylo-undeka-6,10-dienol
Analogicznie do Przykładu 1n, 2,28 g (5,36 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 271 poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 2,27 g (5,36 mmol, 100%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,06 (6H), 0,90 (9H), 1,03 + 1,08 (3H), 1,21-1,46 (4H), 1,57 + 1,66 (3H), 2,00 (2H), 2,21-2,42 (3H), 2,45 (3H), 4,19 (1H), 5,14 (1H), 5,73 (1H), 7,71 (1H), 9,59 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 27n (4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14Z))-4-(13-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-4-(prop-2-yn-1-ylo)-14-fluoro-15-(2-metylooksazol-4-ylo)-3-okso-5-hydroksy-2,6,10-trimetylo-pentadeka-10,14-dien-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksan (A) i (4S(4S,5R,6S,10E/Z,13S,14Z))-4-(13-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-4-(prop-2-yn-1-ylo)-14-fluoro-15-(2-metylooksazol-4-ylo)-3-okso-5-hydroksy-2,6,10-trimetylo-pentadeka-10,14-dien-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]dioksan (B)
Analogicznie do Przykładu 1c, 1,87 g (4,41 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 27m, z (4S)-4-(2-metylo-3-okso-7-trimetylosilil-hept-6-yn-2-ylo)-2,2-dimetylo-[1,3]-dioksanem, któPL 210 762 B1 ry wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w DE 19751200,3, poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu oprócz substancji wyjściowej wydzielono 1,37 g (1,87 mmol, 42%) związku A jak również 190 mg (0,26 mmol, 6%) związku B, w każdym przypadku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3) związku A: δ = 0,02-0,16 (15H), 0,81-0,93 (12H), 0,97-1,78 (13H), 1,06 (3H), 1,39 (3H), 1,58 + 1,67 (3H), 1,91-2,08 (2H), 2,30-2,48 (3H), 2,44 (3H), 2,55 (1H), 3,03 (1H), 3,45 (1H), 3,52 (1H), 3,88 (1H), 3,99 (1H), 4,08-4,23 (2H), 5,12 (1H), 5,72 (1H), 7,72 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) związku B: δ = 0,01-0,12 (15H), 0,82-1,73 (18H), 0,89 (9H), 1,17 (3H), 1,40 (3H), 1,58 + 1,67 (3H), 1,88-2,05 (2H), 2,28-2,57 (3H), 2,42 (3H), 3,41 (1H), 3,59 (1H), 3,79-4,05 (3H), 4,18 (1H), 5,11 (1H), 5,72 (1H), 7,70 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 27o (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-15-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-6-(3-(trimetylosililo)-prop-2-yn-1-ylo)-16-fluoro-1,3,7-trihydroksy-4,4,8,12-tetrametylo-17-(2-metylooksazol-4-ylo)-heptadeka-12,16-dien-5-on
Analogicznie do Przykładu 1k, 2,16 g (2,94 mmol) związku A wytworzonego zgodnie z Przykładem 27n poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 1,47 g (2,12 mmol, 72%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,03 (6H), 0,15 (9H), 0,85-0,95 (12H), 0,98-1,80 (7H), 1,15 (3H), 1,27 (3H), 1,57 + 1,66 (3H), 1,90-1,08 (2H), 2,30-2,45 (3H), 2,49 + 2,51 (3H), 2,58-2,72 (2H), 2,90 + 3,03 (1H), 3,37-3,72 (3H), 3,88 (2H), 4,07-4,22 (2H), 5,11 (1H), 5,63 + 5,70 (1H), 7,71 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 27p (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-16-fluoro-1,3,7,15-tetrakis-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-6-(3-(trimetylosililo)-prop-2-yn-1-ylo)-4,4,8,12-tetrametylo-17-(2-metylooksazol-4-ylo)-heptadeka-12,16-dien-5-on
Analogicznie do Przykładu 11, 1,47 g (2,12 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 27o poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 2,13 g (2,05 mmol, 97%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,00-0,15 (33H), 0,83-0,98 (39H), 1,00-1,72 (7H), 1,07 (3H), 1,26 (3H), 1,59 + 1,67 (3H), 1,94 (2H), 2,27-2,43 (2H), 2,43 (3H), 2,51 (2H), 3,28 (1H), 3,52-3,71 (2H), 3,78 (1H), 3,88 (1H), 4,18 (1H), 5,12 (1H), 5,73 (1H), 7,71 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 27q (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-16-fluoro-1-hydroksy-3,7,15-tris-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-6-(3-(trimetylosililo)-prop-2-yn-1-ylo)-4,4,8,12-tetrametylo-17-(2-metylooksazol-4-ylo)-heptadeka-12,16-dien-5-on
Analogicznie do Przykładu 1m, 2,13 g (2,05 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 27p poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 1,47 g (1,60 mmol, 78%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,00-0,15 (27H), 0,83-0,98 (30H), 1,02-1,77 (7H), 1,10 (3H), 1,27 (3H), 1,59 + 1,68 (3H), 1,89-2,07 (3H), 2,30-2,52 (3H), 2,45 (3H), 1,68 (1H), 3,27 (1H), 3,60-3,71 (2H), 3,79 (1H), 4,05-4,23 (2H), 5,13 (1H), 5,73 (1H), 7,70 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 27r (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-16-fluoro-5-okso-3,7,15-tris-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-6-(3-(trimetylosililo)-prop-2-yn-1-ylo)-4,4,8,12-tetrametylo-17-(2-metylooksazol-4-ylo)-heptadeka-12,16-dienal
Analogicznie do Przykładu 1n, 1,47 g (1,60 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 27q poddano reakcji i po obróbce otrzymano 1,62 g (maks. 1,60 mmol) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3) oczyszczonej próbki: δ = -0,01-0,11 (27H), 0,83-0,98 (30H), 1,00-1,56 (5H), 1,11 (3H), 1,28 (3H), 1,59 + 1,68 (3H), 1,88-2,02 (2H), 2,29-2,50 (4H), 2,43 (3H), 2,58-2,71 (2H), 3,26 (1H), 3,78 (1H), 4,18 (1H), 4,50 (1H), 5,12 (1H), 5,73 (1H), 7,71 (1H), 9,77 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 27s kwas (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16Z)-16-fluoro-5-okso-3,7,15-tris-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-6-(3-(trimetylosililo)-prop-2-yn-1-ylo)-4,4,8,12-tetrametylo-17-(2-metylooksazol-4-ylo)-heptadeka-12,16-dienowy (A) i kwas (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16Z)-16-fluoro-5-okso-3,7,15-tris-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-6-(3-(trimetylosililo)-prop-2-yn-1-ylo)-4,4,8,12-tetrametylo-17-(2-metylooksazol-4-ylo)-heptadeka-12,16-dienowy (B)
PL 210 762 B1
Analogicznie do Przykładu 22q, 1,60 g (maks. 1,60 mmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 27r poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 601 mg (642 ąmol, 40%) związku A jak również 500 mg (534 ąmol, 33%) związku B, w każdym przypadku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3) związku A: δ = -0,04-0,19 (27H), 0,89 (27H), 0,96 (3H), 1,05-2,53 (13H), 1,19 (3H), 1,26 (3H), 1,69 (3H), 2,46 (3H), 2,63 (1H), 3,32 (1H), 3,71 (1H), 4,61 (1H), 4,39 (1H), 5,18 (1H), 6,08 (1H), 7,73 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) związku B: δ = -0,02-0,18 (27H), 0,90 (30H), 0,99-2,67 (14H), 1,21 (6H), 1,58 (3H), 2,46 (3H), 3,32 (1H), 3,74 (1H), 4,13 (1H), 4,36 (1H), 5,10 (1H), 5,79 (1H), 7,72 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 27t kwas (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16Z)-16-fluoro-5-okso-3,7-bis-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-15-hydroksy-6-(prop-2-yn-1-ylo)-4,4,8,12-tetrametylo-17-(2-metylooksazol-4-ylo)-heptadeka-12,16-dienowy
Analogicznie do Przykładu 1e, 601 mg (642 ąmol) związku A wytworzonego według Przykładu 27s poddano reakcji i po obróbce otrzymano 657 mg (maks. 642 ąmol) związku w postaci surowego produktu, który poddano dalszej obróbce bez oczyszczania.
P r z y k ł a d 27u (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-bis-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-16-(1-fluoro-2-(2-metylooksazol-4-ylo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 1q, 657 mg (maks. 642 ąmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 27u poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 91 mg (124 ąmol, 19%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
P r z y k ł a d 27v (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-bis-[[dihydroksy-16-(1-fluoro-2-(2-metylooksazol-4-ylo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 1, 91 mg (124 ąmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 27u poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 45 mg (89 ąmol, 73%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,05 (3H), 1,10 (3H), 1,20-1,42 (4H), 1,37 (3H), 1,58-1,94 (2H), 1,69 (3H), 2,04 (1H), 2,20-2,84 (8H), 2,45 (3H), 3,20 (1H), 3,38 (1H), 3,78 (1H), 4,20 (1H), 5,11 (1H), 5,43 (1H), 5,90 (1H), 7,73 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 28 (4S,7R,8S,9S,13E,16S(Z))-4,8-dihydroksy-16-(1-fluoro-2-(2-metylooksazol-4-ylo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
P r z y k ł a d 28a kwas (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16Z)-16-fluoro-5-okso-3,7-bis-[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosililo]oksy]-15-hydroksy-6-(prop-2-yn-1-ylo)-4,4,8,12-tetrametylo-17-(2-metylooksazol-4-ylo)-heptadeka-12,16-dienowy
Analogicznie do Przykładu 1e, 500 mg (534 ąmol) związku B wytworzonego zgodnie z Przykładem 27f poddano reakcji i po obróbce otrzymano 517 mg (maks. 534 ąmol) związku jako surowy produkt, który poddano dalszej obróbce bez oczyszczania.
P r z y k ł a d 28b (4S,7R,8S,9S,13E,16S(Z))-4,8-bis-[[dimetylo(1,1-dimetyloetylo)sililo]oksy]-16-(1-fluoro-2-(2-metylooksazol-4-ylo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 1q, 517 mg (534 ąmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 28a poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 128 mg (175 ąmol, 33%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
P r z y k ł a d 28c (4S,7R,8S,9S,13E,16S(Z))-4,8-dihydroksy-16-(1-fluoro-2-(2-metylooksazol-4-ylo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 1, 128 mg (175 ąmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 28b poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 54 mg (107 mmol, 61%) związku w postaci bezbarwnego oleju.
PL 210 762 B1 1H-NMR (CDCI3): δ = 0,89 (1H), 0,98 (3H), 1,02 (3H), 1,20-2,23 (7H), 1,33 (3H), 1,59 (3H), 2,40-2,61 (6H), 2,42 (3H), 3,57 (1H), 3,77 (1H), 3,82 (1H), 3,87 (1H), 4,33 (1H), 5,08 (1H), 5,53 (1H), 5,87 (1H), 7,72 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 29 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihydroksy-16-(2-metylobenzotiazol-5-ylo)-1-oksa-5-5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 21, 41,4 mg związku otrzymano z 5-chloro-2-metylobenzotiazolu w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,04 (3H), 1,07 (3H), 1,24 (3H), 1,72 (3H), 1,3-1,8 (3H), 1,89 (1H), 2,26-2,63 (7H), 2,84 (3H), 2,90 (2H), 3,36 (1H), 3,78 (1H), 4,12 (1H), 5,05 (1H), 5,07 (1H), 5,19 (1H), 5,76 (1H), 5,88 (1H), 7,34 (1H), 7,80 (1H), 7,95 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 30 (4S,7R,8S,9S,13E,16S)-4,8-dihydroksy-16-(2-metylobenzotiazol-5-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadec-13-eno-2,6-dion
Analogicznie do Przykładu 22, 108,2 mg związku otrzymano z 5-chloro-2-metylobenzotiazolu w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1,00 (3H), 1,05 (3H), 1,24 (3H), 1,66 (3H), 1,5-1,97 (3H), 1,75-1, 99 (2H), 2,09-2,58 (7H), 2,79 (1H), 2,83 (3H), 3,56 (1H), 3,80 (1H), 3,86 (1H), 4,08 (1H), 4,49 (1H), 4,93 (1H), 5,00 (1H), 5,01 (1H), 5,73 (1H), 6,03 (1H), 7,28 (1H), 7,77 (1H), 8,00 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 31 (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzotiazol-5-ylo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[4,1,0]heptadekano-5,9-dion (A) i (1R,3S,7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzotiazol-5-ylo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion (B)
Analogicznie do Przykładu 10, 13,6 mg związku A i 4,5 mg związku B otrzymano z 25,0 mg związku z Przykładu 29.
1H-NMR (CDCI3) związku A: δ = 0,98 (3H), 1,02 (3H), 1,23 (3H), 1,32 (3H), 1,2-1,8 (7H), 2,18 (2H), 2,27 (1H), 2,43-2,69 (4H), 2,84 (3H), 2,93 (1H), 3,60 (1H), 3,69 (1H), 4,21 (1H), 4,44 (1H), 5,02 (1H), 5,06 (1H), 5,72 (1H), 6,19 (1H), 7,36 (1H), 7,82 (1H), 7,94 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) związku B: δ = 0,98 (3H), 1,00 (3H), 1,31 (3H), 1,34 (3H), 1,1-1,75 (6H), 1,83 (1H), 2,0-2,65 (6H), 2,84 (3H), 3,03 (1H), 3,06 (1H), 3,28-3,43 (2H), 4,03 (1H), 4,31 (1H), 4,98 (1H), 5,03 (1H), 5,75 (1H), 6,27 (1H), 7,36 (1H), 7,81 (1H), 7,97 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 32 (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzotiazol-5-ylo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion (A) i (1R,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzotiazol-5-ylo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion (B)
Analogicznie do Przykładu 10, 17,7 mg związku A i 14,6 mg związku B otrzymano z 60,0 mg związku z Przykładu 30 przez płytkowe powlekanie z mieszaniną obejmującą chlorek metylenu/octan etylu w stosunku 6:4.
1H-NMR (CDCI3) związku A: δ = 0,96 (3H), 1,01 (3H), 1,31 (3H), 1,38 (3H), 1,2-1,9 (7H), 2,01-2,15 (1H), 2,21-2,35 (3H), 2,46-2,65 (3H), 2,83 (3H), 2,93 (1H), 3,47 (1H), 3,83 (1H), 4,20-4,34 (2H), 5,02 (1H), 5,07 (1H), 5,79 (1H), 6,13 (1H), 7,36 (1H), 7,81 (1H), 7,96 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCI3) związku B: δ = 1,01 (3H), 1,04 (3H), 1,14 (3H), 1,33 (3H), 1,1-1,75 (6H), 2,05-2,37 (4H), 2,42-2,65 (3H), 2,84 (3H), 2,88 (1H), 3,03 (1H), 3,42 (1H), 3,49 (1H), 3,79 (1H), 4,26 (1H), 5,02 (1H), 5,06 (1H), 5,74 (1H), 6,12 (1H), 7,32 (1H), 7,80 (1H), 7,94 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 33 (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion (A) i (1R,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzoksazol-5-ylo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion (B)
Analogicznie do Przykładu 10, 20 mg (39 pmol) związku wytworzonego zgodnie z Przykładem 21 poddano reakcji i po obróbce i oczyszczeniu wydzielono 11,2 mg (21 pmol, 54%) związku A i 2,9 mg (5,5 pmol, 14%) związku B, w każdym przypadku w postaci bezbarwnego oleju.
PL 210 762 B1 1H-NMR (CDCI3) związku A: δ = 0,98 (3H), 1,02 (3H), 1,19-1,78 (7H), 1,22 (3H), 1,30 (3H), 2,15 (2H), 2,28 (1H), 2,33-2,60 (4H), 2,64 (3H), 2,92 (1H), 3,58 (1H), 3,69 (1H), 4,18 (1H), 4,29 (1H), 5,01 (1H), 5,08 (1H), 5,72 (1H), 6,14 (1H), 7,31 (1H), 7,47 (1H), 7,64 (1H) ppm.
P r z y k ł a d 34
Aktywność in vitro pochodnych epotilonu wobec linii ludzkich komórek rakowych
a) Wartości IC50 [nM] dla hamowania wzrostu linii komórek rakowych piersi MCF-7 i odpornych na wiele leków NCl/ADR, przez pochodne epotilonu w próbie z 13Z-nienasyconą pochodną w krystalicznym fiolecie, w porównaniu z Taksolem.
T a b l i c a 1
| Związek | MCF-7 | NCl/ADR | Selektywność* |
| Taksol | 3,5 | > 100 | > 28,6 |
| Przykład 1 | 30 | 75 | 2,5 |
| Przykład 2 | 25 | 70 | 2,8 |
| Przykład 9 | 17 | 41 | 2,4 |
| Przykład 13 | 34 | n.d. | |
| Przykład 15 | 25 | n.d. | |
| Przykład 21 | 32 | n.d. | |
| Przykład 23 | 11 | 62 | 5,6 |
| Przykład 27 | 25 | 41 | 1,6 |
*Selektywność = IC50 - (NCI/ADR): IC50 (MCF-7), n.d.: jeszcze nie określono
Związki według wynalazku mają znacznie lepszą aktywność w porównaniu z taksolem. Wszystkie związki według wynalazku, które były przetestowane wykazują aktywność wobec linii komórkowych NCl/ADR, odpornych na wiele leków nie wykazywaną przez taksol.
b) Wartości IC50 [nM] dla hamowania wzrostu ludzkich nowotworowych linii komórkowych piersi MCF-7 i NCl/ADR, odpornych na wiele leków przez pochodne epotilonu z 13,14-a-epoksydem, który utworzono z wiązania podwójnego o konfiguracji 13-Z w teście z krystalicznym fioletem w porównaniu z taksolem.
T a b l i c a 2
| Związek | MCF-7 | NCl/ADR | Selektywność* |
| Taksol | 3,5 | > 100 | > 29 |
| Przykład 4A | 1,3 | 9,1 | 7,0 |
| Przykład 5A | 3,1 | 3,8 | 1,2 |
| Przykład 10A | 1,2 | 3,6 | 3,0 |
| Przykład 25 | 2,3 | 11 | 4,8 |
*Selektywność = IC50 (NCl/ADR): IC50-(MCF-7)
W przeciwieństwie do taksolu, wszystkie związki według wynalazku wykazują działanie na linie komórkowe odporne na wiele leków NCl/ADR
c) Wartości IC50 [nM] dla hamowania wzrostu ludzkich nowowtworowych linii komórkowych piersi MCF-7 i NCl/ADR, odpornych na wiele leków przez pochodne epotilonu z 13,14-epoksydem, który utworzono z wiązania podwójnego o konfiguracji 13-E w teście z krystalicznym fioletem w porównaniu z taksolem.
PL 210 762 B1
T a b l i c a 3
| Związek | MCF-7 | NCl/ADR | Selektywność* |
| Taksol | 3,5 | > 100 | > 29 |
| Przykład 6A lub B | 4,3 | 68 | 15,8 |
| Przykład 12A lub B | 40 | 61 | 1,5 |
| Przykład 12B lub A | 4,8 | 53 | 11,0 |
| Przykład 26A lub B | 18 | 60 | 3,3 |
*Selektywność = IC50-(NCl/ADR): IC50-(MCF-7)
W przeciwieństwie do taksolu, wszystkie związki według wynalazku wykazują działanie na linie komórkowe odporne na wiele leków NCl/ADR
Powyższe przykłady mogą być powtórzone z podobnym wynikiem przy zmianie generycznie lub konkretnie wymienionych reagentów i/lub warunków reakcji według wynalazku.
Na podstawie powyższego opisu, specjalista w dziedzinie może bez trudu określić istotę wynalazku i, bez odchodzenia od jego ducha i zakresu, może dokonywać zmian i modyfikacji wynalazku w celu dostosowania go do różnych zastosowań i warunków.
Claims (61)
1. 6-Alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu o wzorze ogólnym I, w którym
1a 1b
R1a, R1b są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru lub C1-C10 alkil,
2a
R2a oznacza atom wodoru,
R2b oznacza -(CH2)rb-CEC-(CH2)pb-R26b,
-(CH2)rb-CH=CH-(CH2)pb-R26b lub n(H2C)-o —I-L,CH2)pb-R26b n oznacza 0, ra, rb są takie same lub różne i oznaczają 0 do 4, pa, pb są takie same lub różne i oznaczają 0 do 3, R3a oznacza atom wodoru,
R3b oznacza OH,
R14 oznacza atom wodoru,
PL 210 762 B1
R4 oznacza C1-C10 alkil,
R26b oznacza atom wodoru,
R5 oznacza C1-C10 alkil,
R6, R7 niezależnie oznaczają atom wodoru lub razem dodatkowe wiązanie lub atom tlenu,
G oznacza grupę X=CR8- lub bicykliczny aryl,
R8 oznacza atom fluorowca lub C1-C20 alkil,
X oznacza grupę CR10R11, w której
R10, R11 są takie same lub różne i oznaczają: wodór, C6-C12 aryl lub C6-C12 aryl podstawiony przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, O-alkilową, CO2H, CO2-alkilową, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową,
D-E oznacza grupę -CH2-CH2-,
A-Y oznacza grupę O-C(=O),
Z oznacza atom tlenu.
2. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że R1a i R1b oznaczają grupę metylową.
3. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że G oznacza grupę X=-CR8-, w której R8 oznacza atom fluorowca.
4. Pochodne według zastrz. 3, znamienne tym, że R8 oznacza atom fluoru.
5. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że są wybrane z grupy obejmującej:
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ilo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ilo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ilo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ilo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ilo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ilo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
PL 210 762 B1 (4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S/1R,3S(E),7S,10R(RS),11S,12S,16R/S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R(R lub S),11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R(R lub S),11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R(S lub R),11S,12S,16R/S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(R lub S))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(S lub R))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihydroksy-16-(2-metylobenzoksazol-5-ilo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S)-4,8-dihydroksy-16-(2-metylobenzoksazol-5-ilo)-7-(prop-2-en-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-dihydroksy-16-(1-fluoro-2-(2-metylotiazol-4-ilo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(Z))-4,8-dihydroksy-16-(1-fluoro-2-(2-metylotiazol-4-ilo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadek-13-eno-12,6-dion;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-3-(1-fluoro-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo)-10-(prop-2-yn-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-3-(1-fluoro-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo)-10-(prop-2-yn-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-3-(1-fluoro-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo)-10-(prop-2-yn-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-3-(1-fluoro-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo)-10-(prop-2-yn-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1SR,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16SR)-7,11-dihydroksy-3-(1-fluoro-2-(2-metylo-4-(N-oksydo)-tiazolilo)etenylo)-10-(prop-2-yn-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-dihydroksy-16-(1-fluoro-2-(2-metyloksazol-4-ylo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(Z))-4,8-dihydroksy-16-(1-fluoro-2-(2-metyloksazol-4-ylo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihydroksy-16-(2-metylobenzotiazol-5-ilo)-1-oksa-5,5,9,13-tetra-metylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S)-4,8-dihydroksy-16-(2-metylobenzotiazol-5-ilo)-1-oksa-5,5,9,13-tetra-metylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzotiazol-5-ilo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S,7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzotiazol-5-ilo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzotiazol-5-ilo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzotiazol-5-ilo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion;
PL 210 762 B1 (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzoksazol-5-ilo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion; lub (1R,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzoksazol-5-ilo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion.
6. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że R2b oznacza allil, prop-2-ynyl, but-3-ynyl lub but-3-enyl.
7. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że R4 oznacza metyl, etyl, propyl, n-butyl, i-butyl lub t-butyl.
8. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że G oznacza bicykliczny heteroaryl z co najmniej jednym atomem azotu w bicyklicznym pierścieniu, podstawiony ewentualnie przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, O-alkilową, CO2H, CO2-alkilową, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową.
9. Pochodne według zastrz. 8, znamienne tym, że G oznacza 2-metylobenzoksazol-5-il lub 2-metylobenzotiazol-5-il.
10. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że G oznacza grupę X=CR8-, przy czym R8 oznacza C1-C4 alkil, F, Cl lub Br i X oznacza CR10R11, w którym R10 lub R11 oznacza atom wodoru a drugi oznacza heterocykliczny aryl.
11. Pochodne według zastrz. 10, znamienne tym, że heterocykliczny aryl stanowi 2-metylotiazol-4-il lub 2-pirydyl.
12. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera 6-alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu o wzorze ogólnym I określone w zastrz. 1 i co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny środek wspomagający lub rozczynnik.
13. Kompozycja według zastrz. 12, znamienna tym, że ma jednostkową postać dawkowania zawierającą 0,1-100 mg 6-alkenylowych, 6-alkinylowych i 6-epoksydowych pochodnych epotilonu o wzorze I określonych w zastrz. 1.
14. Zastosowanie 6-alkenylowych, 6-alkinylowych i 6-epoksydowych pochodnych epotilonu o wzorze ogólnym I określonych w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia choroby lub zaburzeń związanych ze wzrostem, podziałem i/lub proliferacją komórkową.
15. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że 6-alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu o wzorze ogólnym I stosuje się w dawce 0,1-100 mg/dzień.
16. Sposób otrzymywania 6-alkenylowych, 6-alkinylowych i 6-epoksydowych pochodnych epotilonu o wzorze ogólnym I określonych w zastrz. 1, znamienny tym, że:
poddaje się cyklizacji związek o wzorze ABC-1 lub ABC-2 w których R14, Z, R3a, R4, D, E, R5, R6, R7 i G mają znaczenia zdefiniowane w zastrz. 1,
R1a', R1b', R2a' i R2b' mają znaczenia zdefiniowane dla R1a, R1b, R2a i R2b w zastrz. 1,
R13 oznacza CH2OR13a, CH2-Hal, CHO, CO2R13b lub COHal,
R13a oznacza atom wodoru, SO2-alkil, SO2-aryl lub - SO2aryloalkil lub razem grupę -(CH2)o- lub razem grupę CR15aR15b,
R13b oznacza atom wodoru, C1-C20 alkil, C6-C12 aryl, C7-C20 aryloalkil lub z których każdy jest ewentualnie podstawiony przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, C1-C4 alkoksylową, O-alkilową, CO2H, CO2-alkilową, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową,
R15a, R15b są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, C1-C10 alkil, aryl, C7-C20 aryloalkil lub razem grupę -(CH2)q,
PL 210 762 B1
PG14' oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą,
R20 jest wybrany spośród grupy obejmującej atom fluorowca, N3, NHR29, grupę hydroksylową, zabezpieczoną grupę hydroksylową O-PG2, zabezpieczoną grupę aminową NR29PG2, C1-C10 alkilosulfonyloksyl, który jest dowolnie perfluorowany, grupę benzoiloksylową dowolnie podstawioną przez C1-C4 alkil, nitro, chlor lub brom, grupę NR29SO2CH3, NR29C(=O)CH3, CH2-C(=O)-CH3,
R30 oznacza atom wodoru,
R31 oznacza hydroksyl lub
R30, R31 oznaczają razem atom tlenu lub grupę C2-C10 alkileno-a,ff>-dioksylową, która jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona lub
R30, R31 niezależnie oznaczają grupę C1-C10 alkoksylową i Hal oznacza atom fluorowca.
17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że związek ABC-1 lub ABC-2 wytwarza się poprzez poddanie reakcji związku pośredniego AB-1 lub AB-2
G’^x^3/r7, (Cf)
R20 R21 lub poddanie reakcji związku pośredniego BC gdzie
PL 210 762 B1
V oznacza atom tlenu, dwie grupy alkoksylowe OR17, grupę C2-C10 alkileno-a,ff>-dioksylową, która jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona lub H/OR16,
W oznacza atom tlenu, dwie grupy alkoksylowe OR19, grupę C2-C10 alkileno-a,ff>-dioksylową, która jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona lub H/OR18,
G' oznacza grupę X=CR8'-, lub bicykliczny aryl,
R8' ma takie znaczenie jak R8 we wzorze ogólnym I,
R7' oznacza atom wodoru,
R13a oznacza atom wodoru, SO2-alkil, SO2-aryl, SO2-aryloalkil lub razem -(CH2)o- lub razem CR15aR15b,
R13b oznacza atom wodoru, C1-C20 alkil, C6-C12 aryl, C7-C20 aryloalkil, każdy ewentualnie podstawiony przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, C1-C4 alkoksylową, O-alkilową, CO2H, CO2-alkilową, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową,
R15a, R15b są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, C1-C10 alkil, aryl, C7-C20 aralkil lub razem grupę -(CH2)q,
X oznacza atom tlenu, dwie grupy alkoksylowe OR , grupę C2-C10 alkileno-m^-dioksylową, która jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona, H/OR9, grupę CR10R11 lub w których
R23 oznacza C1-C20 alkil,
R9 oznacza wodór lub grupę zabezpieczającą PG3,
R10, R11 są takie same lub różne i oznaczają wodór, C1-C20 alkil, C6-C12 aryl, C7-C20 aryloalkiloalkil lub C6-C12 aryl, z których każdy jest ewentualnie podstawiony przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, O-alkilową, CO2H, CO2-alkilową, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową, lub R10 i R11 razem z metylenowym atomem węgla zwykle oznaczają 5- do 7-członowy karbocykliczny pierścień i
R21 oznacza grupę hydroksylową, atom fluorowca, zabezpieczoną grupę hydroksylową OPG3, rodnik halogenku fosfoniowego PPh3+Hal-, gdzie Ph oznacza fenyl, Hal jest wybrany z grupy F, Cl, Br, I; rodnik fosfonianowy P(O)(OQ)2, gdzie Q oznacza C1-C10 alkil lub fenyl lub rodnik tlenku fosfiny P(O)Ph2, gdzie Ph oznacza fenyl,
R14' oznacza atom wodoru, R14a, Hal, OSO2R14b,
R14a oznacza atom wodoru, SO2-alkil, SO2-aryl, SO2-aryloalkil, lub razem grupę -(CH2)o- lub grupę CR15aR15b,
R14b oznacza atom wodoru, C1-C20 alkil, C6-C12 aryl, C7-C20 aryloalkil, każdy ewentualnie podstawiony przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, C1-C4 alkoksylową, O-alkilową, CO2H, CO2-alkilową, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową, o oznacza 2 do 4, q oznacza 3 do 6, przy czym pozostałe podstawniki są określone powyżej.
18. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że związki pośrednie AB-1 i AB-2 wytwarza się poprzez poddanie reakcji fragmentów A-1, A-2 lub Cf z fragmentem Bf w którym R3a, R4' i R5' mają znaczenia zdefiniowane odpowiednio dla R3a, R4 i R5.
PL 210 762 B1
19. 6-Alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu o wzorze ogólnym la, w którym
1a 1b
R1a, R1b są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru lub C1-C10 alkil,
2a
R2a oznacza atom wodoru,
R2b oznacza -(CH2)rb-CnC-(CH2)pb-R26b, -(CH2)rb-CH=CH-(CH2)pb-R26b, ra, rb są takie same lub różne i oznaczają 0 do 4, pa, pb są takie same lub różne i oznaczają 0 do 3,
3a
R3a oznacza atom wodoru,
R14 oznacza atom wodoru,
R3b oznacza OH,
R4 oznacza C1-C10 alkil,
R26b oznacza atom wodoru,
R5 oznacza C1-C10 alkil,
R6, R7 niezależnie oznaczają atom wodoru lub razem dodatkowe wiązanie lub atom tlenu,
R8 oznacza atom fluorowca lub C1-C20 alkil,
X oznacza grupę CR10R11, w której
10 11
R10, R11 są takie same lub różne i oznaczają wodór, aryl lub aryl podstawiony przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, O-alkilową, CO2H, CO2-alkilową, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową lub
Y oznacza atom tlenu oraz
Z oznacza atom tlenu.
20. Pochodne według zastrz. 19, znamienne tym, że R1a i R1b w każdym przypadku oznacza grupę metylową.
21. Pochodne według zastrz. 19, znamienne tym, że R8 oznacza atom fluorowca.
22. Pochodne według zastrz. 21, znamienne tym, że R8 oznacza atom fluoru.
23. Pochodne według zastrz. 19, znamienne tym, że są wybrane z grupy obejmującej:
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
PL 210 762 B1 (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-1-oksa5.5.9.13- tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S/1R,3S(E),7S,10R(RS),11S,12S,16R/S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R(R lub S),11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R(R lub S),11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R(S lub R),11S,12S,16R/S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo-[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(R lub S))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etylo)-1-oksa-5,5,9.13- tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion lub (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(S lub R))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etylo)-1-oksa-5,5,9.13- tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion.
24. Pochodne według zastrz. 19, znamienny tym, że R2b oznacza allil, prop-2-ynyl, but-3-ynyl lub but-3-enyl.
25. Pochodne według zastrz. 19, znamienne tym, że R4 oznacza metyl, etyl, propyl, n-butyl, i-butyl lub t-butyl.
26. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną 6-alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu o wzorze la określone w zastrz. 19 i przynajmniej jeden dopuszczalny farmaceutycznie środek wspomagający lub nośnik.
PL 210 762 B1
27. Kompozycja według zastrz. 26, znamienna tym, że ma postać jednostkową dawkowania zawierającą 0,1-100 mg 6-alkenylowych, 6-alkinylowych i 6-epoksydowych pochodnych epotilonu o wzorze la.
28. Zastosowanie 6-alkenylowych, 6-alkinylowych i 6-epoksydowych pochodnych epotilonu o wzorze la określonych w zastrz. 19 do wytwarzania leku do leczenia choroby lub zaburzeń związanych ze wzrostem, podziałem i/lub proliferacją komórkową.
29. Zastosowanie według zastrz. 28, znamienne tym, że 6-alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu o wzorze la stosuje się w dawce 0,1-100 mg/dzień.
30. Sposób otrzymywania 6-alkenylowych, 6-alkinylowych i 6-epoksydowych pochodnych epotilonu o wzorze la określonych w zastrz. 19, znamienny tym, że obejmuje etapy w których:
poddaje się cyklizacji związek o wzorze ABC:
w których
R14, Z, R3a, R4, R5, R6, R7, R8 mają znaczenia zdefiniowane w zastrz. 19,
R1a', R1b', R2a' i R2b' mają znaczenia zdefiniowane dla R1a, R1b, R2a i R2b w zastrz. 19,
R13 oznacza CH2OR13a, CH2-Hal, CHO, CO2R13b lub COHal,
R14 i PG12 każdy oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą,
Hal oznacza atom fluorowca.
31. Sposób według zastrz. 30, znamienny tym, że związek ABC otrzymuje się poprzez poddanie reakcji związku pośredniego AB z fragmentem C,
PL 210 762 B1 lub poprzez poddanie reakcji związku pośredniego BC z fragmentem A gdzie
V oznacza atom tlenu, dwie grupy alkoksylowe OR , grupę C2-C10 alkileno-a,ff>-dioksylową, która jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona lub H/OR16,
W oznacza atom tlenu, dwie grupy alkoksylowe OR , grupę C2-C10 alkileno-a,ff>-dioksylową, która jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona lub H/OR18,
R8' ma znaczenie takie jak R8 we wzorze ogólnym la,
R7' oznacza atom wodoru,
20 2
R20 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą PG2,
21 3
R21 oznacza grupę hydroksylową, atom fluorowca, zabezpieczoną grupę hydroksylową OPG3, rodnik halogenku fosfoniowego PPh3+Hal-, gdzie Ph oznacza fenyl, Hal jest wybrany z grupy F, Cl, Br, I, rodnik fosfonianowy P(O)(OQ)2, gdzie Q oznacza C1-C10 alkil lub fenyl lub rodnik tlenku fosfiny P(O)Ph2, gdzie Ph oznacza fenyl.
32. 6-Alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu o wzorze ogólnym Ib,
PL 210 762 B1 w którym
R1a, R1b są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, lub C1-C10 alkil, R2a oznacza atom wodoru,
R2b oznacza -(CH2)rb-CEC-(CH2)pb-R26b,
-(CH2)rb-CH=CH-(CH2)pb-R26b lub „(H2C)-O —(ΟΗ2)Φ—I-1—(CH2)p6—R 26“ n oznacza 0, ra, rb są takie same lub różne i oznaczają 0 do 4, pa, pb są takie same lub różne i oznaczają 0 do 3,
R3a oznacza atom wodoru,
R3b oznacza OH,
R14 oznacza atom wodoru,
R4 oznacza C1-C10 alkil,
R26b oznacza atom wodoru,
R5 oznacza C1-C10 alkil,
R6, R7 niezależnie oznaczają atom wodoru lub razem dodatkowe wiązanie lub atom tlenu,
R8 oznacza atom fluorowca lub C1-C20 alkil,
X oznacza grupę CR10R11, w której
R10, R11 są takie same lub różne i oznaczają wodór, C6-C12 aryl lub C6-C12 aryl podstawiony przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, O-alkilową, CO2H, CO2-alkilową, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową,
Y oznacza atom tlenu oraz
Z oznacza atom tlenu.
33. Pochodne według zastrz. 32, znamienne tym, że R1a i R1b w każdym przypadku oznacza grupę metylową.
34. Pochodne według zastrz. 32, znamienne tym, że R8 oznacza atom fluorowca.
35. Pochodne według zastrz. 34, znamienne tym, że R8 oznacza atom fluoru.
36. Pochodne według zastrz. 32, znamienne tym, że są wybrane z grupy obejmującej:
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
PL 210 762 B1 (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-1-oksa5.5.9.13- tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-1-oksa5.5.9.13- tetrametylo-(7-prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S/1R,3S(E),7S,10R(RS),11S,12S,16R/S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R(R lub S),11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R(R lub S),11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R(S lub R),11S,12S,16R/S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(R lub S))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etylo)-1-oksa-5,5,9.13- tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion; lub (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(S lub R))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etylo)-1-oksa-5,5,9.13- tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion.
37. Pochodne według zastrz. 32, znamienne tym, że R2b oznacza allil, prop-2-ynyl, but-3-ynyl lub but-3-enyl.
38. Pochodne według zastrz. 32, znamienne tym, że R4 oznacza metyl, etyl, propyl, n-butyl, i-butyl lub t-butyl.
39. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną 6-alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu o wzorze Ib określone w zastrz. 32 i przynajmniej jeden dopuszczalny farmaceutycznie środek wspomagający lub nośnik.
40. Kompozycja według zastrz. 39, znamienna tym, że ma postać jednostkową dawkowania zawierającą 0,1-100 mg 6-alkenylowych, 6-alkinylowych i 6-epoksydowych pochodnych epotilonu o wzorze Ib określonych w zastrz. 32.
PL 210 762 B1
41. Zastosowanie 6-alkenylowych, 6-alkinylowych i 6-epoksydowych pochodnych epotilonu o wzorze Ib określonych w zastrz. 32 do wytwarzania leku do leczenia choroby lub zaburzeń związanych ze wzrostem, podziałem i/lub proliferacją komórkową.
42. Zastosowanie według zastrz. 41, znamienne tym, że 6-alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu o wzorze Ib stosuje się w dawce 0,1-100 mg/dzień.
43. Sposób otrzymywania 6-alkenylowych, 6-alkinylowych i 6-epoksydowych pochodnych epotilonu o wzorze Ib określonych w zastrz. 32, znamienny tym, że obejmuje etapy w których: poddaje się cyklizacji związek o wzorze ABC:
w którym, że R14, Z, R3a, R4, R5, R6, R7, R8 mają znaczenia zdefiniowane w zastrz. 32,
R1a', R1b', R2a' i R2b' mają znaczenia zdefiniowane dla R1a, R1b, R2a i R2b w zastrz. 32,
R13 oznacza CH2OR13a, CH2-Hal, CHO, CH2OR13b lub COHal,
PG14 i PG12 każdy oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą,
Hal oznacza atom fluorowca.
44. Sposób według zastrz. 43, znamienny tym, że związek ABC otrzymuje się poprzez poddanie reakcji związku pośredniego AB z fragmentem C,
PL 210 762 B1 lub poprzez poddanie reakcji związku pośredniego BC z fragmentem A gdzie
V oznacza atom tlenu, dwie grupy alkoksylowe OR , grupę C2-C10 alkileno-a,(O-dioksylową, która jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona lub H/OR16,
W oznacza atom tlenu, dwie grupy alkoksylowe OR , grupę C2-Ci0-alkileno-a,ffi-dioksylową, która jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona lub H/OR18,
R8' ma znaczenie takie jak R8 we wzorze ogólnym I,
R7' oznacza atom wodoru,
20 2
R20 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą PG2, oraz 21 3
R21 oznacza grupę hydroksylową, atom fluorowca, zabezpieczoną grupę hydroksylową OPG3, rodnik halogenku fosfoniowego PPh3+Hal-, gdzie Ph oznacza fenyl, Hal jest wybrany z grupy F, Cl, Br, I; rodnik fosfonianowy P(O)(OQ)2 gdzie Q oznacza C1-C10 alkil lub fenyl lub rodnik tlenku fosfiny P(O)Ph2, gdzie Ph oznacza fenyl.
45. 6-Alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu o wzorze Ic, w którym
R1a, R1b są takie same lub różne i oznaczają wodór lub C1-C10 alkil, 2a
R2a oznacza atom wodoru
R2b oznacza -(CH2)rb-CnC-(CH2)pb-R26b,
-(CH2)rb-C=C-(CH2)pb-R26b,
PL 210 762 B1 n(H2C)-O —(CH2)rb—I-PcH2)pb—R26b , n oznacza 0, ra, rb są takie same lub różne i oznaczają od 0 do 4, pa, pb są takie same lub różne i oznaczają od 0 do 3,
3a
R3a oznacza atom wodoru
R3b oznacza OH,
R14 oznacza atom wodoru,
R4 oznacza C1-C10 alkil,
R26b oznacza atom wodoru,
R5 oznacza C1-C10 alkil,
R6, R7 każdy oznacza atom wodoru lub razem dodatkowe wiązanie lub atom tlenu,
G oznacza grupę X=CR8- lub bicykliczny aryl,
R8 oznacza atom halogen lub a C1-C20 alkil,
X oznacza grupę CR10R11, w której
10 11
R10, R11 są takie same lub różne i oznaczają wodór, aryl lub aryl podstawiony przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, O-alkilową, CO2H, CO2-alkilową, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową lub
D-E oznacza grupę -CH2-CH2-,
A-Y oznacza grupę O-C(=O) oraz
Z oznacza atom tlenu,
1a 10
46. Pochodne według zastrz. 45, znamienne tym, że R1a i R10 w każdym przypadku oznacza grupę metylową.
47. Pochodne według zastrz. 45, znamienne tym, że G oznacza grupę X = CR8, gdzie R8 oznacza atom fluorowca.
48. Pochodne według zastrz. 47, znamienne tym, że R8 oznacza atom fluoru.
49. Pochodne według zastrz. 45, znamienne tym, że są wybrane z grupy obejmującej:
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-yn-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(but-3-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(but-3-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
PL 210 762 B1 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-(7-prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1R,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(prop-2-en-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-yn-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etenylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S/1R,3S(E),7S,10R(RS),11S,12S,16R/S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(E),7S,10R(R lub S),11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(E),7S,10R(R lub S),11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S/R,3S(E),7S,10R(S lub R),11S,12S,16R/S)-7,11-dihydroksy-10-(2,3-epoksyprop-1-ylo)-3-(1-metylo-2-(2-N-oksydopirydylo)etenylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(R lub S))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(S lub R))-4,8-dihydroksy-16-(1-metylo-2-(2-pirydylo)etylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihydroksy-16-(2-metylobenzoksazol-5-ilo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S)-4,8-dihydroksy-16-(2-metylobenzoksazol-5-ilo)-7-(prop-2-en-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-dihydroksy-16-(1-fluoro-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(Z))-4,8-dihydroksy-16-(1-fluoro-2-(2-metylotiazol-4-ylo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadek-13-eno-12,6-dion;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-3-(1-fluoro-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo)-10-(prop-2-yn-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-3-(1-fluoro-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo)-10-(prop-2-yn-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-3-(1-fluoro-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo)-10-(prop-2-yn-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-3-(1-fluoro-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo)-10-(prop-2-yn-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0[heptadekano-5,9-dion;
PL 210 762 B1 (1SR,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16SR)-7,11-dihydroksy-3-(1-fluoro-2-(2-metylo-4-(N-oksydo)-tiazolilo)etenylo)-10-(prop-2-yn-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-dihydroksy-16-(1-fluoro-2-(2-metylooksazol-4-ylo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S(Z))-4,8-dihydroksy-16-(1-fluoro-2-(2-metylooksazol-4-ylo)etenylo)-7-(prop-2-yn-1-ylo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihydroksy-16-(2-metylobenzotiazol-5-ilo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(4S,7R,8S,9S,13E,16S)-4,8-dihydroksy-16-(2-metylobenzotiazol-5-ilo)-1-oksa-5,5,9,13-tetrametylo-7-(prop-2-en-1-ylo)-cykloheksadek-13-eno-2,6-dion;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzotiazol-5-ilo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S,7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzotiazol-5-ilo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzotiazol-5-ilo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1R,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzotiazol-5-ilo)-10-(prop-2-en-1-ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzoksazol-5-ilo)-10-(prop-2-en-1ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion; lub (1R,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroksy-3-(2-metylobenzoksazol-5-ilo)-10-(prop-2-en-1ylo)-8,8,12,16-tetrametylo-4,17-dioksabicyklo[14,1,0]heptadekano-5,9-dion.
50. Pochodne według zastrz. 45, znamienne tym, że R2b oznacza allil, prop-2-ynyl, but-3-ynyl lub but-3-enyl.
51. Pochodne według zastrz. 45, znamienne tym, że R4 oznacza metyl, etyl, propyl, n-butyl,
1- butyl lub t-butyl.
52. Pochodne według zastrz. 45, znamienne tym, że G jest wybrany z grupy obejmującej
2- metylobenzoksazol-5-il lub 2-metylobenzo-tiazol-5-il.
53. Pochodne według zastrz. 45, znamienne tym, że G oznacza grupę X=CR8-, gdzie R8 oznacza C1-C4 alkil, F, Cl lub Br, i X oznacza CR10R11, gdzie jeden z R10 i R11 oznacza atom wodoru a drugi heterocykliczny aryl.
54. Pochodne według zastrz. 53, znamienne tym, że heterocykliczny rodnik arylowy jest wybrany z grupy obejmującej 2-metylotiazol-4-il lub 2-pirydyl.
55. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną 6-alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu o wzorze Ic określone w zastrz. 45 i przynajmniej jeden dopuszczalny farmaceutycznie środek wspomagający lub nośnik.
56. Kompozycja według zastrz. 55, znamienna tym, że ma postać jednostkową dawkowania zawierającą 0,1-100 mg 6-alkenylowych, 6-alkinylowych i 6-epoksydowych pochodnych epotilonu o wzorze Ic.
57. Zastosowanie 6-alkenylowych, 6-alkinylowych i 6-epoksydowych pochodnych epotilonu o wzorze Ic określone w zastrz. 45 do wytwarzania leku do leczenia choroby lub zaburzeń związanych ze wzrostem, podziałem i/lub proliferacją komórkową.
58. Zastosowanie według zastrz. 57, znamienne tym, że 6-alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu o wzorze Ic stosuje się w dawce 0,1-100 mg/dzień.
59. Sposób otrzymywania 6-alkenylowych, 6-alkinylowych i 6-epoksydowych pochodnych epotilonu o wzorze Ic według zastrz. 45, znamienny tym, że obejmuje etapy w których: poddaje się cyklizacji związek o wzorze ABC-1 lub ABC-2
PL 210 762 B1
R1a', R1b', R2a' i R2b' mają znaczenia zdefiniowane dla R1a, R1b, R2a i R2b w zastrz. 45,
R13 oznacza CH2OR13a, CH2-Hal, CHO, CO2R13a lub COHal,
R13a oznacza atom wodoru, SO2-alkil, SO2-aryl, SO2-aryloalkil lub razem oznaczają grupę -(CH2)o- lub grupę CR15aR15b,
R13b oznacza atom wodoru, C1-C20 alkil, aryl, C7-C20 aryloalkil, z których każdy ewentualnie podstawiony przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, C1-C4, alkoksylową, O-alkilową, CO2H, CO2-alkilową, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową,
R15a, R15b są takie same lub różne i oznaczają wodór, C1-C10 alkil, aryl, C7-C20 aryloalkil lub razem grupę -(CH2)q,
14'
PG14' oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą,
R20 oznacza halogen, N3, NHR29, grupę hydroksylową, zabezpieczoną grupę hydroksylową O-PG2, zabezpieczoną grupę aminową NR29PG2, a C1-C10 alkilosulfonyloksyl, który dowolnie jest perfluorowany, grupę benzoiloksylową dowolnie podstawioną przez C1-C4 alkil, nitro, chlor lub brom, grupę NR29SO2CH3, grupę NR29C(=O)CH3, grupę CH2-C(=O)-CH3,
R30 oznacza atom wodoru,
R31 oznacza hydroksyl, lub
R30, R31 oznaczają razem atom tlenu lub grupę C2-C10 alkileno-a,(O-dioksylową, która jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona, lub
R30, R31 niezależnie oznaczają grupę C1-C10 alkoksylową oraz Hal oznacza atom fluorowca.
60. Sposób według zastrz. 59, znamienny tym, że związek ABC-1 lub ABC-2 otrzymuje się poprzez poddanie reakcji związku pośredniego AB-1 lub AB-2
PL 210 762 B1 lub poprzez poddanie reakcji związku pośredniego BC w których
V oznacza atom tlenu, dwie grupy alkoksylowe OR17, grupę C2-C10 alkileno-a,(O-dioksylową, która jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona lub H/OR16,
W oznacza atom tlenu, dwie grupy alkoksylowe OR19, grupę C2-Ci0-alkileno-a,ffi-dioksylową, która jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona lub H/OR18,
G' oznacza grupę X=CR8'- lub rodnik bicykliczny,
R8' ma znaczenie wymienione dla dla R8' we wzorze ogólnym Ic,
R7' oznacza atom wodoru,
R13a oznacza atom wodoru, SO2-alkil, SO2-aryl, SO2-aryloalkil lub razem grupę -(CH2)o- lub grupę CR15aR15b,
R13b oznacza atom wodoru, C1-C20 alkil, aryl, C7-C20 aryloalkil, z których każdy ewentualnie podstawiony przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, C1-C4 alkoksylową, O-alkilową, CO2H, CO2-alkilową, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową,
R15a, R15b są takie same lub różne i oznaczają wodór, C1-C10 alkil, aryl, C7-C20 aryloalkil lub razem grupę -(CH2)q,
X oznacza atom tlenu, dwie grupy alkoksylowe OR , grupę C2-C10 alkileno-a,(O-dioksylową, która jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona, H/OR9 lub grupę CR10R11, w której
R23 oznacza rodnik alkilowy C1-C20,
R9 oznacza wodór lub grupę zabezpieczającą PG3,
R10, R11 są takie same lub różne i oznaczają wodór, C1-C20 alkil, aryl, lub C7-C20 aryloalkil, z których każdy jest ewentualnie podstawiony przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, O-alkilową, CO2H, CO2-alkilową, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową; lub R10 i R11 razem z metylenowym atomem węgla łącznie oznaczają 5- do 7-członowy karbocykliczny pierścień oraz
PL 210 762 B1
R21 oznacza grupę hydroksylową, atom fluorowca, zabezpieczoną grupę hydroksylową OPG3, rodnik halogenku fosfoniowego PPh3+Hal-, gdzie Ph oznacza fenyl, Hal jest wybrany z grupy F, Cl, Br, I; rodnik fosfonianowy P(O)(OQ)2, gdzie Q oznacza C1-C10 alkil lub fenyl, lub rodnik tlenku fosfiny P(O)Ph2, gdzie Ph oznacza fenyl,
R14 oznacza atom wodoru, OR14a, Hal, OSO2R14,
R14a oznacza atom wodoru, SO2-alkil, SO2-aryl, SO2-aryloalkil lub razem grupę -(CH2)o- lub grupę CR15aR15b,
R14b oznacza atom wodoru, C1-C20 alkil, C6-C12 aryl, C7-C20 aryloalkil, z których każdy jest ewentualnie podstawiony przynajmniej jednym fluorowcem, grupą OH, C1-C4 alkoksylową, O-alkilową, CO2H, CO2-alkilową, -NH2, -NO2, -N3, -CN, C1-C20 acylową lub C1-C20 acyloksylową, o oznacza 2 do 4, q oznacza 3 do 6, przy czym pozostałe zmienne mają znaczenie zdefiniowane powyżej.
61. Sposób według zastrz. 60, znamienny tym, że związki pośrednie AB-1 i AB-2 otrzymuje się poprzez reakcję fragmentów A-1 lub A-2 z fragmentem B:
w którym R3a', R4' i R5' mają znaczenia zdefiniowane odpowiednio dla R3a, R4 i R5.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19921086A DE19921086A1 (de) | 1999-04-30 | 1999-04-30 | 6-Alkenyl- und 6-Alkinyl-Epothilon Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten |
| DE19954228A DE19954228A1 (de) | 1999-11-04 | 1999-11-04 | 6-Alkenyl-und 6-Alkinyl-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten |
| DE10015836A DE10015836A1 (de) | 2000-03-27 | 2000-03-27 | 6-Alkenyl- und 6-Alkinyl-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL351491A1 PL351491A1 (en) | 2003-04-22 |
| PL210762B1 true PL210762B1 (pl) | 2012-02-29 |
Family
ID=27213767
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL351491A PL210762B1 (pl) | 1999-04-30 | 2000-05-01 | 6-Alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu, kompozycje farmaceutyczne, sposób otrzymywania i zastosowanie |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1173441B1 (pl) |
| JP (2) | JP4024003B2 (pl) |
| KR (1) | KR100721488B1 (pl) |
| CN (1) | CN100368415C (pl) |
| AR (1) | AR023792A1 (pl) |
| AT (1) | ATE440847T1 (pl) |
| BG (1) | BG65601B1 (pl) |
| BR (1) | BR0010190A (pl) |
| CA (2) | CA2651653C (pl) |
| CY (1) | CY1109768T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ299653B6 (pl) |
| DE (1) | DE60042821D1 (pl) |
| DK (1) | DK1173441T3 (pl) |
| EA (1) | EA011502B1 (pl) |
| EE (1) | EE05292B1 (pl) |
| ES (1) | ES2331506T3 (pl) |
| HK (1) | HK1046681B (pl) |
| HR (1) | HRP20010892A2 (pl) |
| HU (1) | HUP0201010A3 (pl) |
| IL (1) | IL145938A0 (pl) |
| ME (1) | MEP13908A (pl) |
| MX (1) | MXPA01011039A (pl) |
| NO (1) | NO328149B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ514989A (pl) |
| PE (1) | PE20010116A1 (pl) |
| PL (1) | PL210762B1 (pl) |
| PT (1) | PT1173441E (pl) |
| RS (1) | RS51023B (pl) |
| SI (1) | SI1173441T1 (pl) |
| SK (1) | SK286858B6 (pl) |
| TW (2) | TWI280962B (pl) |
| WO (1) | WO2000066589A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200109859B (pl) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE59610712D1 (de) | 1995-11-17 | 2003-10-16 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilonderivate, herstellung und verwendung |
| DE59712968D1 (de) | 1996-11-18 | 2008-10-30 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilone E und F |
| US6204388B1 (en) | 1996-12-03 | 2001-03-20 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| AU756699B2 (en) | 1996-12-03 | 2003-01-23 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
| US6605599B1 (en) | 1997-07-08 | 2003-08-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Epothilone derivatives |
| US6365749B1 (en) | 1997-12-04 | 2002-04-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs |
| US6380395B1 (en) | 1998-04-21 | 2002-04-30 | Bristol-Myers Squibb Company | 12, 13-cyclopropane epothilone derivatives |
| US6498257B1 (en) | 1998-04-21 | 2002-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | 2,3-olefinic epothilone derivatives |
| US6518421B1 (en) * | 2000-03-20 | 2003-02-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of epothilone analogs |
| US6593115B2 (en) | 2000-03-24 | 2003-07-15 | Bristol-Myers Squibb Co. | Preparation of epothilone intermediates |
| DE10020899A1 (de) * | 2000-04-20 | 2001-10-25 | Schering Ag | 9-Oxa-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten |
| UA75365C2 (en) | 2000-08-16 | 2006-04-17 | Bristol Myers Squibb Co | Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon |
| NZ526871A (en) | 2001-01-25 | 2006-01-27 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical dosage forms of epothilones for oral administration |
| JP2004521122A (ja) | 2001-01-25 | 2004-07-15 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | エポチロン類似体の非経口製剤 |
| CN100341505C (zh) | 2001-01-25 | 2007-10-10 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 用于治疗癌症的埃博霉素类似物的给药方法 |
| PL363363A1 (pl) | 2001-02-20 | 2004-11-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Pochodne epotilonu do leczenia opornych guzów |
| HUP0303175A2 (hu) | 2001-02-20 | 2003-12-29 | Bristol-Myers Squibb Co. | Epotilonszármazékok alkalmazása makacs tumorok kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására |
| KR20040025904A (ko) | 2001-03-14 | 2004-03-26 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 증식성 질환의 치료를 위한 에포틸론 유사체 및화학치료제의 병용 |
| JP2004532888A (ja) | 2001-06-01 | 2004-10-28 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | エポチロン誘導体 |
| EP1340498A1 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-03 | Schering Aktiengesellschaft | Use of epothilones in the treatment of brain diseases associated with proliferative processes |
| AU2003218107A1 (en) | 2002-03-12 | 2003-09-29 | Bristol-Myers Squibb Company | C12-cyano epothilone derivatives |
| WO2003078411A1 (en) | 2002-03-12 | 2003-09-25 | Bristol-Myers Squibb Company | C3-cyano epothilone derivatives |
| TW200403994A (en) | 2002-04-04 | 2004-03-16 | Bristol Myers Squibb Co | Oral administration of EPOTHILONES |
| TW200400191A (en) | 2002-05-15 | 2004-01-01 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives |
| WO2003105828A1 (en) | 2002-06-14 | 2003-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases |
| RS20050235A (sr) | 2002-09-23 | 2007-06-04 | Bristol Myers Squibb Company, | Postupci za pripremanje,izolaciju i prečišćavanje epotilona b i kristalne strukture epotilona b dobijene primenom x-zraka |
| DE10361794B3 (de) * | 2003-12-31 | 2005-10-06 | Schering Ag | Optisch aktive heteroaromatische ß-Hydroxy-Ester und Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Zwischenprodukte bei der Epothilon-Totalsynthese |
| EP1559447A1 (en) | 2004-01-30 | 2005-08-03 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Use of epothilones in the treatment of neuronal connectivity defects such as schizophrenia and autism |
| EP1640004A1 (en) * | 2004-09-24 | 2006-03-29 | Schering Aktiengesellschaft | Use of epothilones in the treatment of bone metastases and bone tumors or cancers |
| US20060121511A1 (en) | 2004-11-30 | 2006-06-08 | Hyerim Lee | Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents |
| EP1674098A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-06-28 | Schering Aktiengesellschaft | Stable and tolerable parental formulations of highly reactive organic drug substances with low or no solubility in water |
| CN100384419C (zh) * | 2005-12-02 | 2008-04-30 | 菏泽睿鹰制药集团有限公司 | 一种埃坡霉素缓释植入组合物及应用 |
| DE102007016046A1 (de) | 2007-03-30 | 2008-10-23 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von Epothilonderivaten durch selektive katalytische Epoxidierung |
| EP2065054A1 (en) | 2007-11-29 | 2009-06-03 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Combinations comprising a prostaglandin and uses thereof |
| EP2070521A1 (en) | 2007-12-10 | 2009-06-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Surface-modified nanoparticles |
| DE102007059752A1 (de) | 2007-12-10 | 2009-06-18 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Funktionalisierte, feste Polymernanopartikel enthaltend Epothilone |
| EP2210584A1 (en) | 2009-01-27 | 2010-07-28 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Stable polymeric composition comprising an epothilone and an amphiphilic block copolymer |
| EA035193B1 (ru) | 2010-05-18 | 2020-05-14 | Серулин Фарма Инк. | Композиции и способы лечения аутоиммунных и других заболеваний |
| EP2793947B1 (en) | 2011-12-23 | 2021-02-03 | Innate Pharma | Enzymatic conjugation of polypeptides |
| WO2014009426A2 (en) | 2012-07-13 | 2014-01-16 | Innate Pharma | Screening of conjugated antibodies |
| EP3564259A3 (en) | 2012-11-09 | 2020-02-12 | Innate Pharma | Recognition tags for tgase-mediated conjugation |
| WO2014140300A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Innate Pharma | Solid phase tgase-mediated conjugation of antibodies |
| US10071169B2 (en) | 2013-06-20 | 2018-09-11 | Innate Pharma | Enzymatic conjugation of polypeptides |
| CA2914189C (en) | 2013-06-21 | 2023-03-14 | Innate Pharma | Enzymatic conjugation of polypeptides |
| WO2019092148A1 (en) | 2017-11-10 | 2019-05-16 | Innate Pharma | Antibodies with functionalized glutamine residues |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54115320A (en) * | 1978-02-28 | 1979-09-07 | Soda Aromatic | Novel unsaturated keto acid and its manufacture |
| JP2653663B2 (ja) * | 1988-02-15 | 1997-09-17 | 財団法人微生物化学研究会 | １．３―ジヒドロキシ―８―デセン―５―オンを含む免疫賦活剤及び制癌剤 |
| EP0469480A3 (en) * | 1990-08-01 | 1993-03-10 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for stereoselective preparation of 5-substituted delta-lactones and their use |
| DE59805110D1 (de) * | 1997-02-25 | 2002-09-12 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Seitenkettenmodifizierte epothilone |
| ATE368036T1 (de) * | 1997-08-09 | 2007-08-15 | Bayer Schering Pharma Ag | Neue epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
-
2000
- 2000-04-28 PE PE2000000403A patent/PE20010116A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-28 AR ARP000102024A patent/AR023792A1/es active IP Right Grant
- 2000-05-01 CZ CZ20013885A patent/CZ299653B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-01 HU HU0201010A patent/HUP0201010A3/hu unknown
- 2000-05-01 IL IL14593800A patent/IL145938A0/xx unknown
- 2000-05-01 NZ NZ514989A patent/NZ514989A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-01 PT PT00922826T patent/PT1173441E/pt unknown
- 2000-05-01 PL PL351491A patent/PL210762B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-05-01 MX MXPA01011039A patent/MXPA01011039A/es active IP Right Grant
- 2000-05-01 EE EEP200100568A patent/EE05292B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-01 AT AT00922826T patent/ATE440847T1/de active
- 2000-05-01 CN CNB008069786A patent/CN100368415C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-01 HR HR20010892A patent/HRP20010892A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-05-01 KR KR1020017013840A patent/KR100721488B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-01 ME MEP-139/08A patent/MEP13908A/xx unknown
- 2000-05-01 HK HK02108204.3A patent/HK1046681B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-01 CA CA2651653A patent/CA2651653C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-01 EP EP00922826A patent/EP1173441B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-01 RS YUP-776/01A patent/RS51023B/sr unknown
- 2000-05-01 SI SI200031044T patent/SI1173441T1/sl unknown
- 2000-05-01 BR BR0010190-7A patent/BR0010190A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-05-01 JP JP2000615619A patent/JP4024003B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-01 DK DK00922826T patent/DK1173441T3/da active
- 2000-05-01 SK SK1551-2001A patent/SK286858B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-01 WO PCT/IB2000/000657 patent/WO2000066589A1/en not_active Ceased
- 2000-05-01 ES ES00922826T patent/ES2331506T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-01 EA EA200101025A patent/EA011502B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-01 CA CA2371226A patent/CA2371226C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-01 DE DE60042821T patent/DE60042821D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-18 TW TW89108133A patent/TWI280962B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-18 TW TW095145399A patent/TWI294292B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-26 BG BG106053A patent/BG65601B1/bg unknown
- 2001-10-29 NO NO20015278A patent/NO328149B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-11-29 ZA ZA200109859A patent/ZA200109859B/xx unknown
-
2007
- 2007-04-11 JP JP2007104224A patent/JP4886578B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-11-25 CY CY20091101237T patent/CY1109768T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL210762B1 (pl) | 6-Alkenylowe, 6-alkinylowe i 6-epoksydowe pochodne epotilonu, kompozycje farmaceutyczne, sposób otrzymywania i zastosowanie | |
| EP1005465B1 (de) | Neue epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung | |
| WO2001081342A2 (de) | Neue epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung | |
| US20100168179A1 (en) | 6-alkenyl-, 6-alkinyl- and 6-epoxy-epothilone derivatives, process for their production, and their use in pharmaceutical preparations | |
| KR20010094763A (ko) | 에포틸론 유도체, 그 제조방법 및 제약적 용도 | |
| DE19908767A1 (de) | Neue Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung | |
| DE10015836A1 (de) | 6-Alkenyl- und 6-Alkinyl-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten | |
| DE19954228A1 (de) | 6-Alkenyl-und 6-Alkinyl-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten | |
| DE10041470A1 (de) | 12,13-Cyclopropyl-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten | |
| DE19921086A1 (de) | 6-Alkenyl- und 6-Alkinyl-Epothilon Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten | |
| DE19954229A1 (de) | Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung | |
| DE19907480A1 (de) | Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130501 |