CZ299653B6 - 6-Alkenyl-, 6-alkynyl- a 6-epoxyepothilonové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky s jejich obsahem - Google Patents

6-Alkenyl-, 6-alkynyl- a 6-epoxyepothilonové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ299653B6
CZ299653B6 CZ20013885A CZ20013885A CZ299653B6 CZ 299653 B6 CZ299653 B6 CZ 299653B6 CZ 20013885 A CZ20013885 A CZ 20013885A CZ 20013885 A CZ20013885 A CZ 20013885A CZ 299653 B6 CZ299653 B6 CZ 299653B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dihydroxy
dione
tetramethyl
ethenyl
methyl
Prior art date
Application number
CZ20013885A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20013885A3 (cs
Inventor
Klar@Ulrich
Schwede@Wolfgang
Skuballa@Werner
Buchmann@Bernd
Hoffmann@Jens
Lichtner@Rosemarie
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19921086A external-priority patent/DE19921086A1/de
Priority claimed from DE19954228A external-priority patent/DE19954228A1/de
Priority claimed from DE10015836A external-priority patent/DE10015836A1/de
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of CZ20013885A3 publication Critical patent/CZ20013885A3/cs
Publication of CZ299653B6 publication Critical patent/CZ299653B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Epothilonové deriváty obecného vzorce I, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky s jejichobsahem. Tyto slouceniny vzájemne reagují s tubulinem pri stabilizaci tvorících se mikrotubulu, a jsou tak schopné ovlivnovat bunecné štepení fázove-specifickým zpusobem, a proto se mohou použít pri lécbe chorob nebo stavu spojených s bunecným rustem, delením nebo/a proliferací. Jsou vhodné pro lécbu maligních nádoru, napríklad lécbe karcinomu vajecníku, žaludku, tlustého streva, adenokarcinomu, prsu, plic, hlavy a krku, maligního melanomu, akutní lymfocytární a myelocytární leukemie. Dále jsouvhodné pro lécbu angiogeneze a rovnež pro lécbu chronických zánetlivých nemocí, jako jsou napríkladpsoriáza nebo artritida.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká derivátů epothilonu, způsobu jejich přípravy a jejich farmaceutického použití.
i o Dosavadní slav techniky
V Angew. Client. 1996, 108, 1671-1673 byl autory Hofle a kol. popsán cytotoxický účinek přírodních látek epothilonu A (R - atom vodíku) a cpitholonu B (R = methylová skupina) následujícího obecného vzorce
l.i
Tato nová strukturní skupina sloučenin je obzvláště zajímavá pro léčení použitelné pro léčení maligních nádorů vzhledem k tomu. že tyto sloučeniny vykazují selektivitu in-vitro vůči prsním a střevním buněčným liniím, dále oproti taxolu citelné vyšší účinnost proti P-glykoprotein-tvorným multirezistentním nádorovým liniím a konečně proti taxolu zlepšené fyzikální vlastnosti,
2(i například třicetkrát vyšší rozpustnost ve vodě.
Tyto přírodní látky nejsou jak chemicky, tak také nietabolicky dostatečně stabilní pro vývoj léčiv. Má-li být tento nedostatek odstraněn, je třeba tyto přírodní látky modifikoval, l akové modifikace mohou být provedeny pouze výlučně syntetickou cestou a předpokládají se syntézní strategie, které umožní širokou rozsáhlou modifikaci přírodní látky. Cílem těchto strukturních změn je také zlepšit terapeutický rozsah uvedených přírodních látek. To může být dosaženo zlepšením selektivity účinku nebo/a zvýšením účinnosti nebo/a omezením nežádoucích vedlejších účinků, jak jsou popsány v Proč. Nati. Acad. Sci USA 1998, 95, 9642-9647.
tu Upíná syntéza epothilonu A byla popsána Schinzerema kol. v Chem. Eur. J. 1996, 2, č. II, 14771482 a v Angew. Chem. 1997, 109, Č. 5, str. 543-544. Deriváty epothilonu již popsán Hofle a kol. v WO 97/19086. Tyto deriváty byly připraveny z přírodního epothilonu A nebo B, Dále, epothilony C a D (dvojná vazba mezi atomy uhlíku 12 a 13: epothilon C - deoxyepothilon A; epothilon D - deoxyepothilon B) jsou popsány jako možné výchozí produkty pro tyto účely.
Další syntézy epothilonu a epothilonových derivátů popsal Nicolau a kol. v Angew. Chem. 1997, 108, č. '/:, str. 170-172. Dále Nicolau a kol. popsali syntézu epothilonu A a Baněkolika epothilonových analogů v Nátuře, díl 387. 1997, str. 268-272; a syntézu epothilon A a jeho derivátů v J. Am. Chem. Soc., díl 119, č. 34. 1997, str. 7974-7991.
4(1
Nicolau a kol. rovněž popsali v Angew. Chem. 1997, 109, č. 19, sir. 2181 2187 přípravu epolhiIoiili A prostřednictvím kombinatorické syntézy v pevné fázi. Zde jsou také popsány některé analogy epothilonu B.
- 1 CZ 299653 H6
Epotliilonové deriváty, v některých případech také cpolhilon C a D. jsou také popsané v patentových přihláškách WO 99/07692, WO 99/02514. WO 99/01124. WO 99/67252, WO 98/25929, WO 97/19086. WO 98/38192, WO 99/22461 a WO 99/58534.
Ve dříve známých epothilonových derivátech se nenachází žádná alkenylová skupina, alkinylová skupina něho epoxyskupina na atomu uhlíku 6 (viz shora uvedený vzorec) epothilonovcho skeletu.
κι Podstata vynálezu
Cílem vynálezu je poskytnout nové deriváty epothilonu, které by byly dostatečné chemicky a metabolicky stabilní pro vývoj nových léčiv a které by byly lepší než přírodní deriváty, pokud jde o terapeutický rozsah, selektivitu účinku nebo/a nežádoucí toxické účinky a/nebo jejich aktivní účinnost.
Na základě skupiny popisu vynálezu a připojených nároku budou pro odborníka zřejmé další možnosti a výhody předkládaného vynálezu.
2o Vynález zahrnuje nové epothilonové deriváty a sloučeniny obecného vzorce 1
kde
Rld, R11’ jsou stejné nebo různé a znamenají vodík; alkylovou skupinu s I až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až. 12 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž všechny skupiny jsou případně substituované; nebo společně skupinu -(Chl·),,,- s ni = I, 2, 3. 4 nebo 5, nebo skupinu -(CIbyO-íCH:)-;
R'' znamená vodík, alkylovou skupinu s I až 10 atomy uhlíku, ary lovou skupinu se 6 až 12 atolo my uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž všechny skupiny jsou případně substituované; 4CH?)ra-C=C-(CI h)pa-R26a: -(CH2)r;,-C=C-(CH2)|i;-R26i,
Jr263 — (CHA
,26a 2'ra
R ’ znamená skupinu -CCH2)rt?-C=C-(CH2)p|-R2fib, -4CH2)rh-C=C-(CH2)p|-R2ňb,
26b
-(CHA
(CHA pb ,26b n znamená O až 5.
ra. rb jsou stejné nebo různé a znamenají 0 až 4.
í pa, pbjsou stejné nebo různé a znamenají 0 až 3,
R'a znamená vodík, nebo alkylovou skupinu s I až 10 atomy uhlíku, aryiovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž všechny skupiny jsou případně substituované,
R'1’ znamená OH neboOPG14, kde PG je chránící skupina,
R14 znamená vodík, OR14 nebo halogen, kde Ri4'1 je vodík. SO2-alkyl, SO2- arvl nebo SO. aralkyl,
R4 znamená vodík, alkylovou skupinu s I až 10 atomy uhlíku, aryiovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž všechny skupiny jsou případně substituovány: halogen. OR“', ON;
2o R“' znamená vodík nebo chránící skupinu PG\
RJ’a. R“w'jsou stejné nebo různé a znamenají vodík: alkylovou skupinu s I až 10 atomy uhlíku, aryiovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž všechny skupiny jsou případně substituované; aeylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo, jest lize pa nebo pb > 0. dále, skupinu OR 7,
R27 znamená vodík nebo chránící skupinu PC'/’,
R5 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až. 10 atomy uhlíku, aryiovou skupinu se 6 až 12 atolu my uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až. 20 atomy uhlíku, přičemž všechny skupiny jsou případné substituované: nebo skupinu (ΟΙ Ι2)<-Γ, přičemž .15 s znamená 1,2,3 nebo 4,
T znamená OR22 nebo halogen
R “ znamená vodík nebo chránící skupinu PG4,
41)
R ’. R každý znamená atom vodíku nebo skupinu tvoří další vazbu nebo atom kyslíku,
G znamená skupinu X-CR8-, bi - nebo tricyklickou aryiovou skupinu,
R8 znamená vodík; halogen; CN: nebo alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, aryiovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž všechny mohou být substituované.
X znamená atom kyslíku, dvě alkoxyskupiny OR2’, t?-<.joalkylcn-a.(ú-dio.\yskupinu, která může být s přímým nebo rozvětveným řetězcem, H/OR9 nebo skupinu CR^R1 kde
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku,
- o CZ 299653 Bó
R9 znamená vodík nebo chránící skupinu PG\
R1. Ru jsou stejné nebo různé a znamenají vodík: alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku. arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy s uhlíku, přičemž všechny skupiny jsou připadne substituované: nebo R10 a Rn tvoří spolu s methylenovým atomem uhlíku 5- až 7-členný karbocyklický kruh,
D-E znamená skupinu -CIE-CH2 , -O-CH?-,
A-Y znamená skupinu O-C(=O), O-CH2, CH2C(=O) NR9-C(=O) nebo NR29 SO2,
R2J znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku,
L znamená atom kyslíku nebo II/OR12.
přičemž
R1 znamená atom vodíku nebo chránící skupinu PG2,
Hal znamená atom halogenu, výhodně fluoru, chloru, bromu nebo jodu, všechny chránící skupiny PG. tj. s libovolným horním indexem, představují alkyl- nebo/a aryl— substituovanou silylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, která může navíc obsahovat atom kyslíku v kruhu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, acylovou skupinu s 1 až. 20 atomy uhlíku, arylovou skupinu a alkoxykarboiiylovou skupinu s I až 20 atomy uhlíku, nebo chránící skupiny aminoskupiny Alloc-, Boc-, Z-, benzyl, f-Moe, Troc, Stabase (1,1,4,4-tetrarnethyldisilazylazaeyklopentan) nebo Benzostabase (benzo-derivát Stabase),
3n přičemž, pokud není uvedeno jinak, mají následující skupiny následující významy : alkylová skupina obsahuje 1 až 20 atomů uhlíku, ary lová skupina obsahuje 5 až 10 atomů v kruhu a případné I až 3 heteroatomy vy brané ze skupi35 ny tvořené atomy N. O a S, aralkylová skupina obsahuje 6 až 10 atomů v kruhu a I až 8 atomů v alky love části, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substituované, přičemž popřípadě substituované skupiny jsou substituovány následovně:
alkylové skupiny jsou popřípadě perfluorované nebo popřípadě substituované 1 až 5 atomy halogenu, hydroxyskupinarni, alkoxyskupinami s I až 4 atomy uhlíku, arylovými skupinami, se 6 až υ 12 atomy uhlíku, které mohou být substituovány 1 až 3 atomy halogenu, ary lově a aralkylové skupiny jsou popřípadě substituované na jednom nebo více místech, halogenem, skupinou OH, O—alkyl s I až 20 atomy uhlíku, CO2H, CO2 alkyl s I až 20 atomy uhlíku v alkylové čásii, -Nil·, -NO2, -Nj, -CN, alkylovou skupinou s 1 až 20 atomy uhlíku, acylovou
5d skupinou s I až 20 atomy uhlíku nebo acyloxyskupinou s 1 až. 20 atomy uhlíku.
Příprava nových epolhilonových derivátů a sloučenin se může provést spojením tří dílčích zbytků At·, Bf a Cr, přičemž postup je dalším aspektem vynálezu. Spojení mezi zlomky jsou indikovány třemi čárami, které křižují vazby v obecném vzorci Γ,
-4CZ 299653 B6
(I')kde A znamená zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku (systém číslování cpothilonu) obecného vzorce A-l nebo A--2
kde
R1'1, Rlb, R2,1 a R mají význam uvedený pro Rlil, Rlb, R2:1 a R2b a R1· znamená CH3OR|,:“. CH2-Hal. Cl 10, CO2RI2I\ COl lal.
R11 znamená vodík, ORIJl1. Hal, OSO2Rl4b,
R1™ R14“ znamená vodík. SO2-alkyl, SO2-aryl, S02 -aralkyl nebo společně skupinu -(CH2)„nebo skutečně skupinu CRb:'Rl2b, i?
R|,b. Rl,b znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž každá skupina je případně substituovaná,
2(i R1’1, Rbhjsou stejné nebo různé a znamenají vodík, alkylovou skupinu s I až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, nebo společně skupinu -(CH2)(|.
o znamená 2 až 4, q znamená 3 až 6,
R 1 znamená vodík.
R'1 znamená hydroxylovou skupinu, nebo
5d
R', Rb spolu znamenají atom kyslíku nebo C2-Cj» alkylenovou a, ω-dioxyskupinu, která může být s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo
R'(), R'1 nezávisle znamenají alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, včetně všech steroizomerů a rovněž jejich směsí a volné hydroxylové skupiny v Rl?, R1’ a R'1 mohou být etherifíkovány nebo esteriflkovány, volné karbonylové skupiny mohou být kelalizo- 5 CZ 299653 Bó vány v A-l nebo A-2 a R1', konvertovány na enoletliery nebo redukovány a volné formy kyseliny v A- 1 nebo A-2 mohou byt konvertovány do svých solí s bázemi.
Bt znamená zbytek (sy stém číslování epothilonu) obecného vzorce
(Bj, kde D, E, R \ R1 a R? mají význam uvedený pro D, E, R”, R1 a R?, a
V znamená atom kyslíku, dvě alkoxyskupiny OR1'. Ct-Cki alkylcnovou, α,ω-dioxyskupinu, která může být s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo ll/OR16,
W znamená atom kyslíku, dvě alkoxyskupiny OR19. Cý-Cm alkylcnovou α,ω-dioxyskupinu, která může být s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo ll/ORIS,
R16, Rlfi nezávisle navzájem znamenají vodík nebo chránící skupinu PO1,
R17, R 1 nezávisle navzájem znamenají případně substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku,
kde
G' znamená skupinu X=RS, bieyklickou nebo tricy klíckou arylovou skupinu,
Rs má stejný význam jako v obecném vzorci I pro Rs
R7 znamená atom vodíku,
R?l> znamená halogen, N3, NR27, hydroxyskupinu, chráněnou hydroxyskupinu 0-l’G2, chráněnou aminoskupinu NRJ,PG2, alkoxysulfonyloxylovou skupinu s I až 10 atomy uhlíku, která je případně pcrfluorovaná, benzovloxyskupinu, která je případně substituovaná alky lovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou, chlorem nebo bromem, skupinu NR^SOjCHi, skupinu NR29C(=O)CHi, skupinu CH2-C(-())-CI b„
R21 znamená hydroxyskupinu. halogen, chráněnou hydroxyskupinu OPG', fosfonium halogenovou skupinu PPIi/Hal’ (Ph je fenylová skupina; Hal = E. Cl. Br, I), fosfonátovou skupinu P(O) ((X?j) (Q = alkylová skupina s I až 10 atomy uhlíku nebo fenylová skupina) nebo fosfinoxidovou skupinu P(O)Phi (Ph _ feny lová skupina).
a _
X znamená atom kyslíku, dvě alkoxyskupiny OR2', C?-C1(, alkylenovou, ouo-dioxyskupinu, která může být s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo H/OR9. nebo skupinu CRI<JRH, kde
R2’ znamená alkylovou skupinu s I až 10 atomy uhlíku,
R9 znamená vodík nebo chráněnou skupinu PG\ id Rin. R jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, nebo aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž každá skupina může být případně substituovaná nebo R10 a R11 spolu s atomy uhlíku methylenové skupiny tvoří 5- až 7-členný karbocyklický kruh.
Pokud není výše uvedeno jinak, mají používané termíny následující význam:
?o
R\ R’. R\ R1, R11, RL,a. R1 1. Rl4a, R141’, Rna, R1™, R' \ R’ ’. R '. R ™. R , R “C R':,'n a R ' mohou být uvažovány alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující I až 20 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, terc-butylová skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina, ncopentylová skupina, heptylová skupina, hexylová skupina a decylová skupina.
Jako alkylové skupiny R ,17 ni1» n-O r>?ta n ’í>b
R , ’Kíi
RR . R’ <) ,14b , l?;i nlíb
Alkylové skupiny Rla. Rlb, R2a, R2b, RJ\ R1. R5. Rs. R10, R11, R1 \ Rl\ Rl4a. R140, R'ba, R”°, R' R19. R2’, R2í’a, R26b, R2íía a R2ííb mohou být perfluorované nebo mohou být substituované I až 5 atomy halogenu, hydroxyskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, ary lovými skupinami se 6 až 12 skupinami (které mohou být substituované 1 až 3 atomy halogenu).
Jako arvlové skupinv uvedené shora a dále. zejména R!d, Rlb. R‘J. R*b. R3a. R4. R\ R8. R10, R11. R‘\ Rbb, R,4a. Rl4b, Rl5a, R’5b, R17, R19, R23, R26a, R26b, R2’a a R28b se uvádějí substituované a nesubstituované karbocyklické nebo heterocyklické skupiny s 1 až 3 heteroatomy ze skupiny tvořeny atomy N, O a S. jako jsou například fenylová skupina, naftylová skupina, furylová skupina. thicnylová skupina, pyridylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrimidinylová skupina, oxazolylová skupina, pyrídazinylová skupina, pyrazinylová skupina, chinolylová skupina, thiazolylová skupina, benzolhiazolylová skupina a benzoxazolylová skupina, které mohou být substituované v jednom nebo více místech halogenem, ΟΙ I. skupinou O—alkyl s I až 20 atomy uhlíku. CO?H. COi-alkyl s 1 až 20 atomy uhlíku v alkylové části. NH?, -NO?, -Ni,-CN, alkylovou skupinou s I až. 20 atomy uhlíku, acylovou skupinou s 1 až 20 atomy uhlíku acyloxyskupinou s 1 až 20 atomy uhlíku.
Jako bi- a tricyklické arylové skupiny G nebo G' jsou vhodné substituované a nesubstituované, karbocyklické nebo heterocyklické skupiny s 1 až 3 heteroatomy ze skupiny tvořené atomy N, O a S. jako je naftylová skupina, anthrylová skupina, benzothiazolylová skupina, benzoxazoíylová skupina, benzimidazolylová skupina, chinolylová skupina, izoehinolylová skupina, benzoxazinylová skupina, benzofuranylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, chínoxalinylová skupina, tetrahydroizochinolinylová skupina, tetrahydrochinolinylová skupina, thienopvridinylová skupina, pyridopyridinylová skupina, benzopyrazolylová skupina, bcnzotriazolylová skupina, dihydroindolylová skupina, které mohou být substituované v jednom nebo více místech, OH, skupinou O—alkyI s 1 až 20 atomy uhlíku, CO?H, COi-alkyl s 1 až. 20 atomy uhlíku v alkylové části, -NH?, -NO?, -N3, -CN, alkylovou skupinou s I až 20 atomy uhlíku, acylovou skupinou s 1 až 20 atomy uhlíku, acyloxyskupinou s I až 20 atomy uhlíku.
!4íi
14b
Aralkylovč skupiny ve^významu R'a R\ R a, Rz,\ R’a, R‘. R?, R\ R”', R, R'\ R”°, R,4a, R Rb,‘, Rbb, R1'. R19, R’, R2<'\ R26b, R~Sa a R28b mohou obsahovat v kruhu (kruzích) až 14 atomů uhlíku, výhodně 6 až 10 a v alkylové skupině I až 8 atomů uhlíku, výhodně I až 4 atomy. Vhod50
- 7 CZ 299653 Bó né aralkylové skupiny jsou například benzylová skupina, fenylethylová skupina, naftylmelhylová skupina, naftylethylová skupina, fůryIniethvlová skupina, thienylethylová skupina a pyridinylpropylová skupina. Kruhy mohou být substituované v jednom nebo víee místech halogenem, OH, skupinou O—alkyI s I až 20 atomy uhlíku, CO;H, COj—alkyl s 1 až 20 atomy uhlíku v alkylové ? části, -Nlli.-NOi. -N;„ -CN, alkylovou skupinou s 1 až 20 atomy uhlíku, acylovou skupinou s 1 až 20 atomy uhlíku, acyloxyskupinou s 1 až 20 atomy uhlíku.
Alkoxylové skupiny, které jsou obsaženy v R'°, R31 a X v obecném vzorci 1 obsahují v každém případě 1 až 20 atomu uhlíku, přičemž výhodná je methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxy1« skupina, izopropoxyskupina a terc-butyloxyskupina.
Jako představitelé všech chránících skupin PO (tj. každé PG skupiny, včetně skupin s horním indexem) se uvádějí alkyl nebo/a aryl-substituovaná sily lová skupina, alkylová skupina s 1 až 20 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 4 až 7 atomy uhlíku, která může dále obsahovat atom kyslíku v kruhu, ary lová skupina, aralkylová skupina se 7 až. 20 atomy uhlíku, acylová skupina. alkoxykarbonylová skupina s 1 až 20 atomy uhlíku. Další chránící skupiny jsou známé ve stavu techniky a mohou sc použít jako jc známo.
Jako alkylové skupiny, silylové skupiny a acylové skupiny pro chránící skupiny PG se mohou použít skupiny, které jsou odborníkovi známé. Výhodné jsou alkylové nebo silylové skupiny, které se mohou snadno štěpit zodpovídajících alkyl a silyletherů, jako je například methoxyincthylová skupina, mcthoxvethylová skupina, ethoxyethylová skupina, telrahydropyranylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, trimethylsilylová skupina, triethylsilylová skupina, tercbuly Id ímelhylsi lylová skupina, terč-butyldifenylsi Iv lová skupina, tribenzylsi lylová skupina, tri25 izopropylsi ly lová skupina, benzylová skupina, para-nitrobenzy lová skupina, para-melhoxybenzylová skupina a rovněž alkylsulfonylová skupina a arylsulfonylová skupina. Jako acylové skupiny jsou vhodné formylová skupina, acctylová skupina, propionylová skupina, izopropionylová skupina, pivaloylová skupina, butyrylová skupina nebo benzoylová skupina, které mohou být substituované amino nebo/a hydroxyskupinami.
51!
Jako aminové chránící skupiny jsou vhodné skupiny, které jsou odborníkovi známé. Například se uvádějí Alloc-. Boc . Z , benzyl. f Moc, Troc, Stabase nebo Benzostabase.
Acylové skupiny PG mohou obsahovat I až 20 atomů uhlíku, přičemž výhodné jsou formylová skupina, acctylová skupina, propionylová skupina, izopropionylová skupina a pivaloylová skupina.
Index m v alkylenové skupině tvořené z R1'1 a R11’je výhodně 1,2,3 nebo 4.
iii C?-C'io alkylen-a.ro-dioxy skupina, která je možná pro R’(1, R31, U, WaX je výhodně ethylenketalová skupina nebo neopentylketalová skupina.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou následující sloučeniny:
-i? (4S, 7 R, 8 S,9 S, 13 Π/Z, 16S( F.))—4,8—Dihydroxy-16-( I -metliy I—2—(2—py r idy 1 )etlieny l)— 1 -oxa-5,5,9,13—tetramethy 1—7—(but—3—in—1 -yljcyklohexadec-13-cn-2,6-dion, (I S/R,3S(E),7S. 10R, 11R, 12S, 16R/S)-7,11 -dihydroxy-10- (but—3—in—1 —y I)—3—< 1 -nietliyl-2-(2pyridyl)etheny 1)-8,8, 12.16-tetramethyM, i 7-d ioxabicyklof 14.1 .(JJhcptadekan 5,9 dion,
51.1 (4S,7R,8S,9S, 13Γ./Ζ, 16S(F/))—4,8—dihydroxy-16 (2 (2—pyridyljethenyI)—1 —oxa—5,5,9.13—tetramethy 1—7—(but—3—in—1 -y 1 )cyklohexadec-13-en-2,6-d ion, (1 S/R,3S(E),7S,IOR, 11 R.12S,16R/S)-7,11-dihydroxy 10- (bul—3—in—1 —yl)—3—<2—(2—pyridyl)55 ethenyl)-8,8,12.16-tetramethyM, 17-dioxabicyklof 14.1 .Ojheptadekan 5,9 dion.
- R .
(4S.7R.8S.9S. 13E/Z. 16S(E))—4.8—dihydroxy— 16—<'! —fluor—2—(2—pyridyl)cthenyl> - 3 -oxa5.5.9.13- tetramethyl—7—(but—3—in—I —yl)cyklohexadec— 13—en—2,6—dion, (tS/R,3S(E),7S,1OR.I1R, 12S. 16R/S)-7,1 l-dihydroxy-1 ()-<but-3-in-l-yl)-3Hj-nuor-2-(2pyridyl )etheny 1)-8.8.12.16-tetramethy M, 17-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekan-5,9-dion, (4S.7 R.8S.9S, 13 E/Z. 16 S( E)>—4.8—d i hyd roxy— 1 6-( 1 -ch I or-2-(2-py r i dy 1 )cthcnyl)-l -oxa5.5.9.13- tctramcthyl—7—(bul 3—in- 1 yl)eyklohexadec 13 en 2.6 dion.
(IS/R,3S(E),7S,10R. I 1R, 12S, 16R/S>-7.11-dihydroxy-10-(but-3-in-1-y 1)-3-( 1-chlor-2-(2pyridy l)etheny 1)-8,8,12,16-tetramcthyM, 17—dioxabicy kio[ 14.1,0]heptadekan-5.9-dion, (4S.7R.8S.9S, 13E/Z, 16S(E)) 4,8 d ihydroxy-16-( I -methy 1—2—(2—pyridyl)ethenyI)-1 -oxa15 5,5,9,13-tetramethy 1-7-( but-3-en-l-yl)eyklohexadee-13-en-2,6-dion.
(I S/R.3S(E).7S, 1 OR. 11R, 12S.!6R/S) 7,11-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-metbyl-2-{2pyrídyl Jethenyl )-8.8.12.16-tetramethy W, 17-di oxa b íev klo [ 14,1,0]heptadekan-5,9-dion, (4S.7R.8S.9S,! 3 E/Z. 16S(E))-4.8-d ihydroxy-16-(2-( 2-pyridyl)etheny l)-l-oxa-5,5.9, 13-tetramethy 1 7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion, (lS/R.3S(E),7S.IOR.] 1R, 12S, 16R/S)—7.11 -dihydroxy 10 (but 3-in 1-y 1)-3-(2-(2-pyridyl)ctlien ví )-8,8.12,16 tetramethyM, 17-dioxabtcyklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S.7 R.8S.9S, 13 E/Z, 16S(E)M.8-dihydroxy-16-< 1 —ťl uor—2—(2—py ri dy I )et heny I)-1 -oxa5,5,9. l3-tetrametbyl-7-(but-3-en-l-yl)eyklohexadee-l 3—en—2.6—dion.
(1 S/R.3 S(l.7 S, 1 OR. 11R, 12 S. 16R/S)-7,11-dihydroxy-10-(but-3-en-1 -y 1)-3-( I -fl uor-2-(2;«o pyridyl)ethenyl)—8,8.12,16-lctramethyl -4.1 7 díoxabieyklo[ 14.1 .OJheptadekan—5.9—dion, (4S.7R.8S.9S, 13E/Z. 16S(E))- 4.8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5.5.9.13- tetramethy 1-7-(but-3-cn-1-yl)cyklohexadec 13 en-2,6-dion, .b (I S/R,3S(E),7S. 1 OR, I I R, 12S, 16R/S)- 7.11 -dihydroxy-10-(but-3-en-1-yl)-3-(t-chlor-2-(2pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyW.17-dioxabicyklo[ 14.1 .OJheptadekan -5,9 dion, (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,l6S(E))-4,8-dihydroxy-l 6-( 1-methyl--2-(2- -pyridyl)ethenyl)-l-oxa5.5.9.13- tetramethy l-T-Q-oxacyklopropy 1-1-ethy l)cyklohexadec-13-en-2,6-dion, (1 S/R.3S(E),7S, 10R(RS), 11R. 12S, 16R/S) 7,11 -dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyI -1 -ethyl)-3(1 methyl 2-(2—pyridyI)ethenyl)-8,8,12.16-tetramethyI 4.17-dioxabicyklof 14.1.0|heptadekan5,9-dion, (4S, 7 R(RS),8S,9S, 13 E/Z, 16S( E)) 4.8-d i hydroxy-16-(2—(2—pyridyl)etheny l)-l -oxa-5,5,9,13tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-cthyl)eyklohexadec-l 3-en-2,6-dion, (l S/R.3S(E).7S,I OR(RS), 11R, 12S, 16R/S)-7, l l-dihydroxy-IO-(2-oxaeyklopropyl-l-ethyl)-3(2 (2-pyridyi)etlienyi>-8.8,l2,i6-tetranieiliyl -4, i 7-dioxabicykioj 14. i .OJheptadekan 5,9 dion, (4S.7R(R$),8S.9S.]3E/Z.l6S(E)) 4.8 -díhydroxY-ló-(l —fluor—2- (2 pyridyl)ethenyl)-l—oxa—5.5.9.13- tetrametiiy l-7-(2-oxaeyklopropyl-l-ethy i)cyklohexadec-l 3-cn-2,6-dion,
CZ 299653 R6 (1 S/R.3S(E),7S, I OR(RS). 11R, 12S, I6R/S)-7,! 1 -dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl) 3(! —Πuor—2—(2—pyridyI)etheny 1)-8,8,12,16-tetramethy 1 4,17—dioxabicyklo[ 14.1 .OJheptadekan5,9-dion, (4S,7R(RS).8S,9$,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy 16-(1 —chlor—2—(2—pyridyl)ethenyl)—1 —oxa—
5.5.9.13- tetramethy 1—7—(2-oxacyklopropy 1-1 -ethyl )cyklohexadec-13-en-2,6-dion, (1S/R.3S(E),7S.IOR(RS),1 IR.I2S.16R/S) 7.11 dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl) 3 (1 -eh lor—2—(2—pyridy Retheny 1)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo| 14.1.OJheptadekanii) 5,9-dion, (4S.7R.8S.9S. 13E/Z, 16S(E)M,8-dihydroxy-l 6-( 1-methy l-2-(2-pyridy!)ethenyl)-l-oxa5.5.9.13 tetrainelhyl 7 (prop-2-in-]-yl)cvklohexadec-13-eii-2.6-dion, (1 S/R.3S( E),7S, 1OR. 11R, 12S, I6R/S)-7,1 I -dihydroxy-10-(prop-2-in-1 -yl )-3-( 1 -methyl-2(2—pyridy l)ethenyl)—8,8,12.16-tetramethy 1-4.17—dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekan-5.9-dion, (4S.7R.8S.9S. 13 E/Z, 16S(E))-4,8-dihydroxy-16—{2—{2—pyridy 1 )etheriy 1)- l-oxa-5,5,9,13- tetramelhyl 7 (prop- 3 -in 1 yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dioii,
21) (I S/R,3S(E).7S, 1 OR. 11 R,12S. 16R/S)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-in-1 -yl )-3-(2-(2-pyridyl)cthenyI)-8,8,12,16 tetramelhyl 4,17 dioxabieyklo[14.1.Olhepladekan 5.9 dion, (4S,7R,8S.9S. I3E-Z, 16S(E)) 4.8 dihydroxylO (I fluor 2 (2 pyridyliethenyl) 1 oxa 25 5,5,9,13-tetramethy 1—7—(prop—2—in— 1 -y l)cyklohexadec-13-en-2.6-dion, (I S/R,3S(E),7S, 1 OR, 11R, 12S, 16R/S)-7,11-dihydroxy-10-(prop-2-in-1 -yl )-3-( 1 -íluor-2-(2pyridy 1 )etheny 1)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxahicyklof 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, to (4S,7R.8S.9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-] 6-( l-ehlor-2 (2 -pyridyl)etheny!)-1 oxa
5.5.9.13- tetramethy 1—7—(prop—2—in— Ty l)cyklohexadec-l 3-en-2.6—d ion, (1S/R,3S(E),7S,IOR,I I R.12S.16R/S)-7,1 1-dihydroxy-10-(prop 2-in-1-yl) 3 (1 -chlor 2- (2pyridy l)etheny 1)-8,8,12,16-tetramethy 1-4.17-dioxabicvklo[ 14.1.0|heptadekan-5,9-dion, (4S.7R.8S.9S. 13 E/Z, 16S(E)H,8-dihydroxy-16-( ' -methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl )-1 -oxa5.5.9.13 tetramethyl-7-(prop-2-enT-yl)cyklohexadec-l3-en-2,6-dion, (1 S/R.,3 S( E),7S, I OR. 11R, 12S, 16R/S)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-en-l —y I >—3—< 1 —methyl—2— lo (2—pyridyl)etheny!)—8.8.12,16-tetramethy 1-4,17-dioxabicyklo[ 14,1 .OJheptadekan 5,9-dion, (4S,7R,8S,9S,13Π/Ζ, l6S(E))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)ethenyl>-l-oxa-5.5.9,13-tetramethy 1-7-(prop-2-en- Tyl )cyklohexadec-13-en-2,6-dion, (1S/R,3S(E),7S, I0R.1l R, 12S, 16R/S)—7,11-dihydroxy-10-(prop 2 en-l-yl)-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl) 8,8,12,16- tetramelhy 1-4,1 7-dioxabicyklo[ 14.1.0|heptadekan-5,9-dion.
(4S.7R.8S.9S, 13 E/Z, 16S(E))-4,8-dihydroxy-16-( I —fluor—2—(2- pyridy I )ethenvl)-1 -oxa5.5.9.13 letramethyi-7-(piOp 2-en-l-yl)cyklohexadec-l3-en-2,6-dion.
(1 S/R,3S( E),7S, 1 OR, 11R, 12S, 16R/S)-7,11 -d i hy droxy-10-(prop-2-en 1 -yl)-3-{ I -tluor-2-<2pyridyl)ethenyl)-8,8.12,16-tetramethy 1-4.17-dioxabicykloj 14.1 .Ojhcptadekan 5,9 dion.
(4S.7R.8S.9S, 13 E/Z, 16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-( 1 —chlor—2—(2—pyridyl)etheny I)—1 —oxa—
5,5,9,13-teíramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadecT 3-en-2,6-dion, (IS/R,3S(E)n7S. 10RJ 1RJ2S,t6R/S)-7J lMihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3“<Mhlor-2-(2pyridyl)ethenyl )-8.8.12,16-tetramethyM.! 7-d ioxabicy klo[ 14.1.0] li e ptadekan-5.9-dion, ? (4 S. 7 R( RS),8S,9S. 13 E/Z, 16S(E))-4,8--dihydroxy-16-( 1 -methy 1—2—(2—pyridy 1 )etheny 1)— 1 -oxa5.5.9.13- tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)eyklohexadee 13 en-2,6-dion, (1 S/R,3S{E).7S,10R(RS).l1R, 12S,16R/S)-7·11 -dihydroxy-10-(oxacyklopropyl methy 1)-3-(1methy 1—2—(2—pyridyI)ethenyI)-8,8,12, i6-telramethyl-4,1 7-dioxabicyklo[ 14.1,Q]heptadekani(i 5,9-dion.
(4S,7R(RS),8S,9SJ3P./Z,l6S(E)H,8-diíiydroxy-l6-(2-(2-pyridyl)cthcnyl)-l-oxa-5,5.9,l3tetramethy l-7-(oxacyklopropylniethyl)cyklohexadec-] 3-en-2,6-dion.
i? (iS/R,3S(E),7S,10R(RS),I I R,12S,16R/S)-7,1 Mlihydroxy-IO-(oxacyklopropylmetliy 1)-3-( 2(2-pyridyl )etheny 1)- 8,8,12,16-tetra-methyM, 17-dioxabicyklo| 14.1,0|heptadekan-5.9-dion, (4S.7R(RS),8S,9S.l 3E/Z. 16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-( 1 — fluor—2—(2—pyridy!)ethcnyl)— I —oxa—
5,5.9,13 tetramethy l-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13—en—2,6—díon, (I S/R,3S(E),7S, 1 OR(RS). 1 I R, 12S, 16R/S)-7,1 1-dihydroxy-l 0-(oxacyklopropylmethyl )-3-( I Πnor-2-(2 pyridy l)etheny 1)-8.8.12,1 ó-tetramethyl-l. 17-dioxabicykIo[ 14.1 .OJheptadekan-5,9dion, (4S,7R(RS),8S,9S.13E/Z.16S(E))-4,8 dihydroxy 16--( l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa5.5.9.13- tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-l 3-en-2,6-dion, (1 S/R,3S(E),7S,1OR(RS),11R,12S, 16R/S)-7,1 I-dihydroxy-10-(oxacyklopropylinethyl )-3-(1chlor—2—{2—pyridyI)etheny 1)-8,8,12,1 ď tetramethy 1 4.17-dioxabicvkío[ 14.1,0|heptadekan-5,92o dion.
(4S.7R.8S.9S, 13 E/Z. 16S(E)) 4,8 dihydroxy!ó-(l-methyl-2-(2-methylthiazol—l-yl)ethenyl)1-oxa-5.5.9,13-tetramethyl-7-(but-3-iii-l-yT)cyklohcxadec 13 en 2.6 dion,
2? (1 S/R,3S(E),7S,10R,I 1 R.I2S.I6R/S) 7,11 dihvdroxy-l0-(but-3-in-l-yl)-3-(l-methyl-2-(2methylthiazo!—4-yl)ethenyl )-8,8,12,16-tetrarnethyl—4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0|heptadekan-5.9dion.
(4S,7R,8S.9S, 13 E/Z, 16S(E)M,8-dihydroxy-l 6—< 2—(2—inethyltli ia^ol—4—y l)ethenyl)— I -oxa40 5.5.9,13—tetrametliyl—7—(but 3 in I-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion.
(I S/R,3S(E),7S, I OR, I I R,12S, 16R/S) -7,11 -<Jihydroxy—10—(but—3—in—l—yl)—3—<2—(2—methylthiazol^t—yl)ethenyl)—8,8,12,16—tetranaethyl—4.17—dioxabieyklo[ 14.1.O]heptadekan 5.9 dion, (4S,7R,8S,9S,l3E/Z.l6S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(1 fluor 2-{2-methy Ith iazoi-4-yl)ethenyl)-1oxa 5,5,9,13 tetramethy 17 (but-3-in-l-yl)cyklohexadec-l 3—cn—2,6—dion, (I S/R.3 S( E).7S. 1OR, 11 R, 12S. 16R/S)-7,1 I-dihydroxy-10-(but 3- in- 1 -yl>3-(. l-tluor-2-(2metiiyithiazoi-4-yl)eiheny 1 > 8.8, i 2, i 6-tetramethyM, 17—dioxabicyklo[ 14.1 .UJheptadekan-5,950 dion.
(4S.7R,8S,9S.I3E/Z, l6S(E))-4.8-dihydroxy-16-(1-chlor-2-(2-niethy Ithiazol 4 yl)ethenyl) 1 oxa-5,5,9,13—tetrarnethyl—7—(bnt 3 in-l-yl)cy klohexadec-13-en-2,6-dion, (I S/R,3S(E),7S.tOR.11 R.l 2S, 16R/S) 7,11-dihydroxv-10-(but-3 in-l-vl)-3-(l-chlor-2-(2methylthiazoM-yl)etheny 1)-8,8,12.16—tet ramethy I —4,17-dioxabicyklof 14.1,0]heptadekan-5,9dion.
(4S,7R,8S.9S.I3E/Z,16S(E))-4,8- dihydroxy-!6-(]-methyl-2-(2-inethyIthiazoM-yl)elhenyl)l-oxa-5,5,9,13-tetrainethyl-7-(but-3-cn-l -yl)cyklohexadec 13-en-2,6-dion, (1 S/R,3S(E),7S, 1OR, 11R. 12S. 16R/S)-7,11 -dihydroxy-1 (>-(bitt-3-<n-1 -yI> 3 {1 - methyl-2-(2methylthiazoM-yl)ethenyl )-8,8,12,16—letramethy 1 4,17-dioxabicyklof 14.1,0]hcptadckan-5,9II) dion, (4S.7R,8S.9S,13E/Z.16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(2 (2-methylthiazol-4~yl)ethenyl)-l-oxa5,5,9,13—telramethyl 7 -(but-3-en-l-yl)cyklohcxadcc-l3-en 2,6 dion, (I S/R,3S{E),7S,1 OR, 11 R,12S, l6R/S)-7,11-dihydroxy· 10-(but-3-en-l-yl>-3-(2-(2-nietliylthiazoM-yl)etlieny 1)-8.8,12,16- tetramethyM.l 7-dioxabicyklof 14.1,0]hepladekan 5,9-dion, (4S.7R.8S.9S, 13E/Z,16S(E)>-4,8—dihydroxy— 16—< 1 —Πιιογ—2—(2 methylthiazoM-yl)ethenyl)-loxa 5,5,9,13—tetramethyl—7—(but—3—en I yl)eyklohexadec-13-en-2,6-dion, (I S/R,3S(E),7S. 10R.11 R,12S.I6R/S)-7,11-dihydroxy-1 Hbut-3-en I yl) 3--(1-fluor-2-(2methylthiazol^t—yl)ethenyl·)—8,8,12,16-letramethyl^l, 17—dioxabicyklo| 14.1 .OJhcptadckan- 5,9dion,
2A (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l 6—(1—chlor—2—(2—methy Ithíazol—4—y l)ethenyl)— 1— oxa-5.5,9,13-tetrarnelhy 1 7-<but—3—en~I —yI)cyklohexadec— 13-en· 2.6 dion, (1 S/R.3S(E),7S, 1 OR. 11 R. 12S. 16R/S)-7,11 d ihy droxy 10-( but-3-en-1 -y 1)-3-( l-chlor-2-( 2methy 11 h iazol—4—y I )ethcny 1)-8,8,12,16-tetramethyM, 1 7—dioxabicy klo[ 14.1.OJheptadekan-5,950 dion.
(4S.7R(RS),8S.9S,13E/7..16S(E))-4,8 dihydroxy-16-(1-methy 1-2-(2-methylthiazoM-yl)ethenyl) I oxa-5.5,9.13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-etliyl)cyklohexadec-l 3-en- 2,6 dion, í 5 (1 S/R.3S{E),7S, I OR(RS),1 1R, 12S, 16R/S>—7,11-dihydroxy-10 (2 oxacyklopropy 1-1 -ethyl)-3(I- methyl-2-(2-inethylthia7.oW-yl)ethenyl)-8,8,12.16—tetramethy 4,17dioxabicyklof 14.1.0Jhepladekan-5,9-díon.
to (4S,7R(RS),8S,9S„ 13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy 16-(2-(2-iTietliylthia/ol—4-yl)dhenyl)-loxa-5.5.9,13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohexadec-13-eri-2,6-dion, (I S/R,3S(E),7S, 1 OR(RS), 11R, 12 S, 16R/S)—7,11-dihydroxy 10-(2-oxacyklopropy I-1 —et hy 1)—3 (2- (2 methylthíazol—4-vl)etheny 1)-8,8,12,16 -tetramethy 1-4,17-dioxabicyklof 14.1.OJheptat? dckan-5,9-dion, (4S,7R( RS),8S,9S, 13E/Z, 16S(E))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -fluor-2-(2-metliylthiazoI-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5.9.13-letrainethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohexadee l3-en-2,6dion, (1 S/R,3S(E),7S,10R(RS).l IR,I2S.16R/S)-7,1 I-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl 1 ethyl)—3— (i —fluor—2—(2—methylthíazol—4 yl)etheny 1)-8,8. i 2,16-telramethyM. 17-dioxabicyklof 14.1 0Jhcptadekan 5,9-dion, (4S.7R(RS).8S,9S,I3E/Z. 16S(E)) 4.8 dihydroxy 16 (l-chlor-2-(2-mcthylthiazoM-yl)ethenyl)-! -oxa-5,5.9,13-tctramethyl 7 (2-oxacyklopropyl- l-ethyl)cyklohexadec-l 3-en-2,6dion, (IS/R,3S(E).7S, 1 OR(RS), 11R, 12S, 16R S> 7.11 -dihydroxy-l0—(2 oxacyklopropyl-l-ethyl)-3(l-chlor-2-<2-methylthiazol—4-yl)etheny 1)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17 dioxabicyklo[14.1.0]hcptadekan-5,9-dion, (4$,7R,8S,9S.I3E/Z, lóS(E)) 4.8 dihydroxv ló )]-methyl-2-(2-niethyllhiazol 4 yl)ethenyl) ío l-oxa-5.5,9,13-tetraniethyl-7-(prop 2 in - l-yl)cyklohexadec-l3-en-2,6-dion, (1 S/R,3S(E),7S,10R, 11 R, 12S. 16R/S>—7.11 —dihydroxy— 10—(2—prop—2—in— 1 —yl)—3—(1 —methyl—2 (2—methylthíazol—4—ylDetheny 1)-8,8,12,16 tetramcthyí-4,17-dioxabicvklo| 14.1 .Ojheptadekan5,9 dion, i?
(4S.7R.8S.9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy 16 (2 (2 methylthiazoM-yl)ethenyl)-l-oxa5,5,9,13—tctramethyl 7 (prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-díon.
(1S/R.3S(E).7S,IOR,11 R.12S.16R/S)-7,1 I-dihydroxy-10-( prop 2 in- 1 -yl)-3-(2-(2-methyl2o tliiazol 4 yl)cthenyl) 8,8,12,ló-tetramethyM,l 7-dioxabicyklo[14,1,0]hepladekan 5,9 dion, (4S.7R.8S.9S, 13 E/Z, 165(Ε))-^4,8—dihydroxy—16—(1—fluor—2—(2—methy Ithiazol 4-yl)etlienyl)-l oxa-5.5,9,13-tctramethyl 7 (prop-2-in-l-y !)cyklohexadec-13-en-2.6-dion, (1S/R,3S(E),7S,1OR,11R,12S.16R/S)-7,I l-dihydroxy-IO-(prop-2 in l-yl)-3-( l-fluor-242metliyJth iazol—4—y I )ctheny 1)-8,8,12,16-tetramethy W, 17-dioxabicyklof 14.1,0]hcptadekan-5,9dion, (4S,7R.8S,9S, 13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l 6- (I chlor-2-(2-methy Ithiazol—l-y])etheny])-1 io oxa-5.5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklolicxadcc-13-<ii 2.6 dion, (1 S/R,3S(E),7S, 10R.11 R,12S,I6R/S)-7,1 l-dihydroxy-10-(prop 2 in -1-yl )-3-( 1-chlor-2-(2methylth iazol—I-yl )ethenyl) 8.8.12.16 tctramethyl—4.1Ί-dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9dion.
(4S.7R,8S,9S. 13F./Z. l6S(E))-4.8 dihydroxy— 16—(1 —methyI—2—(2—methylthiaz.ol—4—yljcthenyl) l-oxa-5.5,9.13 -tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-l3-en-2,6-dion, (I S/R,3S(E),7S,IOR,11R, 12S, 16R/S )-7,11 —dihydroxy— 10—(prop—2—en— 1 —yl)—3—(I —methyl—2— iii (2-methylthiazoM-y I )etheny 1)-8,8,12.16-tetramethy Μ. 17-dioxabicykIo[ 14.1,0]heptadekan5,9-dion, (4S,7R,8S,9S, l3E/Z,16S(E))-4,8 dihydroxy-16-(2-(2-methyIthiazol 4 yl)ethenyl)-1-oxa5,5,9,13 letramethyl-7-(prop-2-en-1 -yljeyklohexadec-13-en-2,6-dion, (1S/R.3S(E),7S,1()R.I1 R,12S.16R7S) 7.11 -dihydroxy-IO-(prop-2-en-l-yl) 3 (2 (2-methylthiazol-4 yl)etheny 1)-8,8,12,16—tetramethyl 4,17 dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadckan-5,9 dion, (4S,7R.8$,9S, i 3E/Z. 165(h))—4,8—dihydroxy- i 6 ·(1 -fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyi)1 oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-cn-l-yl)cyklohexadt;c l3-en-2.6-dion, (1 S/R.3S(E),7S.i0R, I 1R, 12S. 16R/S) - 7.11 -dihydroxy—10—(prop—2—en—l—yl)—3—(1 fluor—2—(2methylthiazol 4 yl)ethenyl)—8.8.12,16-tetramcthyl-4,17 dioxabicyklo[ 14.1.01heptadekan-5,9díon,
-11C.7. 299653 B6 (4S.7R.8S.9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16 (I—chIor—2—(2—mcthylthiazol^4—yI)ethenyl)—l— oxa-5,5,9,13-tetramelhyl- 7-(prop-2- en-! -yl)cyklohexadec~l 3-en-2,6-dion,
(]S/R,3S(E),7S,IOR. 11 R,12S.16R/S)-7,11 -dihydroxy-10 (prop 2 cn 1 -y 1)-3-( 1 ehlor-2-(2 niethylthiazoM-yDethenyl )--8.8,12.16-tetramcthyl-4,l 7-dioxabicyklo| 14.1.0 |heptadekan—5,9dion.
(4S,7R(RS),8S,9S.I3E/Z.16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-{ l-methyl-2-(2-niethylthiazol-4-yl)ethenyl)-!-oxa-5,5,9.13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylnicthyI)cyklohexadec 13 cn 2,6-dion.
κι (1 S/R,3S(E),7S,10R(RS),11R, 12S, 16R/S)—7,1 l-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(lniethyl-2-(2-methylthiazoM-yl)etlienyl)-8,8.l2,16-tetramethyl 4.17-dioxabievk!o[ 14.1.0]heptadekan-5.9-dion.
i? (4S,7R(RS ).8S.9S, 13 E/Z. 16S(E)>—4.8—dihydroxy— 16—(2—(2—methvlthiazol-4—y l)etheny 1)—1 — oxa-5,5,9,13-telramethyl 7 (oxacyklopropylmethyI)cyklohcxadec-13-en-2,6-dion, (1S/R.3S(E).7S.1OR(RS),11R, 12S, 16R/S>-7,11-dihydroxy 10-(oxacyklopropy Irnethy 1)-3-(2(2 methylthiazoM-yI )ethenyl)-8,8.12.16-tetrainethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1 ,0]heptadekan2ii 5,9—dion, (4S,7R(RS),8S,9S, 13E/Z. 16S(E))—4,8-dihydroxy-16-(1- fluor- 2-(2-methyl tli iazoM-yl>cthcnyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrarnethyl-7-(oxaeyklopropylmethyl)cyklohexadec 13 en 2,6 dion, (1 S/R,3S( E),7S, I OR(RS), 1! R, 12S, 16R/S )-7,1 I -dihydroxy-10-foxacyklopropy lmethy 1 )-3-( 1 fluor-2-(2-methylthiazoM-yl)ethenyl)-8.8,12,16-tetramethyl 4,17-dioxabicyklo[ 14.1.01hepladekan-5,9-díon.
(4S.7R( RS ).8S.9S. 13 E/Z, ] ÓS(E))—4,8—dihydroxy— 1 ó—( 1-chlor- 2-(2-methylthiazoM-yl)?(i ethenyl) -1 -oxa-5,5,9,13-tctramethyl-7 -(oxacyklopropylnietiiyl)cyklohexadec-13-eii-2,6-dion.
(1 S/R,3S(E),7S, I OR(RS), 11 R, 12S, 16R/S)-7,11 -dihydroxy-1 (Hoxacyklopropylmetliy 1)-3-( 1 ehlor-2-(2-methylthÍazoM-Yl)etheiiyl)-8,8,12,16-tetramethyl 4,17 dioxabieyklo[14.1.0]hepladekan 5,9 dion, (4S,7R.8S.9S,13E/Z,lóS(E))-4,8 dihydroxy 16 -(1 - methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)1 oxa-5,5,9,13-tctrainclhyl-7-(bul-3-in-l-yl)cyklohexadee-l3-en-2,6-dion, < 1 S/R,3S(E),7S,I OR, 11 R, 12S.16R7S) 7,11 dihydroxy-10-(bLit-3-iπ-1-y 1)-3+1 -methy 1-2-(240 methyloxazol—í-yl)etheny 1)-8.8.12.16-tetramethyl—4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0 ]heptadekan-5.9dion.
(4S,7R.8S.9S,13b/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(2-(2 methyloxazol 4 yl)e(henyl) 1-oxa
5.5.9.13-tetramethyl-7—(hut-3-in—l-yl)cyklohexadec-l 3—en-2,6—dion, (1 S/R,3S(E),7S, 10R, 11R, 12S, 16R/S)-7,1 1 -dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl>-3+2-(2-methylo\H/ol-4-yl)ethenyl) 8,8,l 2.16 tetramethyl 4.17 dioxabicyklo[l 4.1 ,OJheptadekan-5,9-dion, (45,7K,8S,9S, 13I7Z, i6S(E))-4,8-dthydroxy-i6-( l-fluor-2-(2-methyÍoxazoÍ-4-yl)ethcnyÍ)-lso oxa-5,5.9,13-tetramethyl-7-(biit-3-in-!-yl)cyklohexadee-13-en-2,6-díon, (I S/R,3S(E).7S, 10R, 11 R, 12S, 16R/S)-7.1 I -dihydroxy-10—(but—3—in— I —yl)—3—(1 -tluor-2-(2methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8.12,16-tetramethyM, 1 7-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekan-5,9dion.
1.1 .
CZ 299653 Bó (4S.7R.8S.9S, 13E/Z. 16S(E)} 4.8—dihydroxy—16—(1—chlor—2—(2—methyloxazol—4—yl)ethenyl)—1 oxa-5,5.9,13—tetramethy!—7—(blit—3—in—1 —yl)cyklohexadec— 13 cn 2.6 dion, (1S/R,3S(E),7S,IOR,11R. 12S. 16R/S>-7.11-dihydroxy 10 (but 3 in-1-y 1)-3-( 1-chlor-2-(25 methyloxazol—4-yl)ethenyl)-8.8J2,16-tetramethyl-4.17—dioxabicyklof 14.1.0]heptadckan-5,9dion, (4S7R.8S.9S. 13E/Z.16S(E))-4.8-dihydroxy-l 6-(1 methy l-2-(2-inethyloxazoM-yl)cthcnyl)l-oxa-5,5,9,13-tctramethyl-7-(but-3-en-l-yl)eyklohexadec-l 3-en-2,6-dÍon, lil (! S/R,3S(E).7S,10R, 11 R. 12S.16R/S) 7.11 dihydroxy -10-(but-3-cn- 1-yl)-3-( 1 -methy 1-2-(2methyloxazol-4-yI)ethenyl)-8.8,12,16-tetramethyl-4,17 dioxabicyklo[ 14.1 .Ojheptadekan 5,9 dion, (4S,7R,8S,9S. I3E/Z. 16S(FL))—4.8—dihydroxy—16-(2-(2-methyloxazoM-yl)etlienyl)-l-oxa5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec 13 en 2,6 dion, (I S/R,3S(E).7S,1OR, 11 R,12S. 16R/S)-7,11 -dihydroxy-10-(but-3-en-1 -yl)-3-(2-(2- inethyloxazol 4 yl)ethenyl) 8,8.12,16 telramethyl 4.17-dioxabicyklof 14.1.0Jheptadekan-5.9-dion,
2(1 (4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S( B))—4.8—d ihydroxy— 16-( l-fluor-2-f 2-methyloxazol 4 yl)etheny 1)-1 oxa 5,5.9.13 tetramethyl 7 (bul 3 en I -yl)eyklohexadec-l3-en-2,6-dion, (1S/R,3S(E),7S,1OR,11R.12S. 16R/S)-7,1 1-dihydroxy-10-(but-3 en I yl) 3-(l-fluor-2-(225 methyloxazoM-yl)ethenyl)-8,8,12,16 tetramethyl-4,17-dioxabicyklof 14.1 .OJheptadekan-5,9dion.
(4S,7R,8S,9S. 13E/Z, 16S(E)) 4,8 dihydroxy 16 (1 chlor 2 (2 iTictliyloxaxol—4—yE)cthcnyl)— Ioxa-5,5.9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-!-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion,
2(1 (I S/R.3S(E),7S, 10R, I 1 R, 12S, 16R/S)-7,11 -dihydroxy-IO-(biit-3-en-l-Yl)-341^hÍor-2-(2methy loxazol—4-yl)ethenyl)-8.8,12,16-telramethyl 4.17 dioxabicyklof 14.1.0]hcptadekan-5,9dion, (4S.7R(RS),8S.9S.l3E/Z,I6S(E)) 4.8 dihydroxy 16 (I methyl-2-(2-methyloxazoM-yl>
ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethy 1-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohexadec-l 3-en-2.6dion.
(1 S/R,3S(E).7S,10R(RS), 11 R.I2S,16R/S)—7.11-dihydroxy—10—(2-oxacyklopropyl 1 ethyl) 34(i (1 melhvl-2-(2-methy loxazol-4-yl )etheny 1)-8,8,12,16-tctramethy 1—4,17-dioxabicyklof 14.1.0} heptadekan-5,9-dion, (4S,7R(RS),8S,9S,l3E/Z,16S(E))-4,8-díliydroxy-16-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-loxa-5,5,9.13-tetramethy 1-7-( 2-oxacyklopropyl-l-ethy l)cyklohexadec-]3-en-2,6-dion, (I S/R,3S(E),7S, 1 OR(RS), 11R, 12S, l ÓR/S)-7.11 -dihydroxy-10-<2-oxacyklopropyl-1 -ethyl)-3(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8.8,12.16-tetramethyM. I 7-dioxabicyklo[ 14.1 .Ojheptadekan 5,9-dion,
5o (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,I6S(E)) 4.8—dihydroxy—16—{1 fluor 2 (2 methyloxazol 4 -yl)cthenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethy l-7-(2-oxacyklopropyl-1-ethyl )cyklohexadec-l.3-c n-2,6dion.
(1 S/R.3S(E),7S, 1 OR(RS), 11R, 12S, 16R/S)-7,1 Mihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-1 -ethy l>-3(I -fl uor-2-(2-methyloxazoM-y1 )cthcny 1)—8.8.12,16-tetramethyf-4.17-dÍoxabicyklo[ 14.1,0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R(RS),8S,9S, 13 E/Z, 16S(Γ?)) 4,8 dihydroxy— 16—(l-chlor-2-(2 -mctliyloxazol 4 yf)ethenyI) I -oxa-5,5.9,13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l -ethyl)cyk!ohexadec-13-en-2,6dion, (1 S/R,3S(E),7S, 1 OR(RS), 11 R. 12S, 16R/S)-7,11 -dihydroxy-10-(2-oxacyklopropy 1-1-ethyl)-3i a (1 -ch loi-2-(2-methy!oxazoM-yl)etheny 1)-8,8,12,16- -tetrametliyl-4.1 7-d ioxabicykloj 14.1.0]hepladekan-5,9-dion.
(4S,7R.8S.9S,13E/Z, 16S(E))-4.8-dihydroxv-l 6-( l-methyl-2-<2-methyloxazoM-yl)ethenyl)1 -oxa-5.5,9,13-tetramethyl-7-{prop-2-in-1 -yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion, (1 S/R.3S(E),7S,IOR. 11 R. 12S, I6R/S)-7,11-dihydroxy-l0-(prop-2-in-l-y 1)-3-( 1-inethy 1-2(2-methyloxazoM-y l)etheny 1)-8,8.12,16-tetramethyM, 17-dioxabicykloj 14.1 .OJheptadekan5,9-dion, (4S.7R.8S.9S. 13 E/Z. 16S(E))-4,8-diliydroxy-16-(2-(2-iTiethyloxazol-4-yl)etlienyl)-l-oxa5,5,9, l3-tetranielhyl-7-(prop-2-in-l-yl)cykIohcxadcc-13-cn-2,6-dion, (I S/R.3S(E).7S, 10R. 11 R.12S, I6R/S)-7,1 l—dihydroxy—l0—(prop—2—in—l—yl)—3—(2—<2—iuethyloxaz.ol-4-vl)ethcnyl)-8,8,12,16-tctrametliyl-4,l 7-dioxabicyklof 14.1.0]heptadckan-5.9-dion, js (4S,7R,8S,9S,13E/Z,I6S(E)) 4.8 dihydroxy 16-( 1—fluor—2 (2—methyloxazol 4 yl)ethenyl)- loxa-5,5,9,13—tetramethyl—7—(prop—2—in— 1 —yl)cyklohexadec— 13-cn-2,6-dion, (1 S/R.3 S( E).7S. 10R, I 1 R. 12S, 16R/S)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-in-l -y 1)-3-( 1 -íluor-2-f2?o methyloxazol—4—y!)ethenyl)—8.8,12,16—tetramethyl—4,17-dioxabicykloj 14.1.0]heptadekan—5.9— dion, (4S.7R.8S.9S. 13 E/Z. 16S( E))-4.8-dihydroxy-16-( 1 -chlor-2-(2-methyloxazoM-yl)ethenyl)-1 oxa-5.5,9,13—tetramethyl—7—< prop—2—i η— I -yl)cyklohcxadec-l 3-en-2.6-dion, (I S/R.3S(E),7S. 10R, 11R, 12 S, 16R/S)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-in-l-y 1)-3-( I-chlor-2-(2methyloxazoM-yl)etheny 1)-8,8.12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicykloj 14. t 0]heptadekan-5,9dion,
4o (4S.7R,8S.9S.I3E/Z.l6S(E))-4.8-dihydroxy-16-( l-inetliyl-2-(2-niethyloxa7.ol“4“yl)ethenyl)I-oxa-5,5,9,13-tctramethyl-7-(prop 2 en 1 yl)cyklohexadec 13 en 2,6-dion.
(1 S/R.3S(E),7S, 10R, II R.12SJ6R/S) 7,1 l-dihydroxy—10—(prop—2—en—1—yl)—3—{]—methyl—2— (2-methyloxazoM-yl)etlienyl )-8,8,12.16-tetramcthy 1-4,17-dioxabicykloj 14.1.0 |hepladekan45 5.9 dion.
(4S,7R,8S,9S,l3E/Z,l6S(E)K,8-dihydroxy-l6-(242-mcthyloxazol 4 yl)ethenyl)-l oxa
5.5,9,13 tetramethy 1-7-(prop 2 en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion,
5o (1 S/R.3S(E),7S, 10R, 11 R. 12S. 16R/S)-7,11-dihydroxy-10-(prop-2-cn-1-yl)-3 (2 (2 methyloxazol 4-yl)ctheny 1)-8,8,12,16- letramethyM, 17-dioxabicykloj 14.1.0]heptadekan-5.9-dion, (4S.7R.8S,9S. 13 E/Z, 16S(E))-4,8-díhydroxy-l 6-( l-tluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)elheiiyI) -1 oxa 5,5.9,13 tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cykloliexadec-l3-en-2.6-dion,
C'Z 299653 Bó (I S/R.3 S(E).7S, 1OR. i 1R. 12S, 16R/S)-7.11 -dihydroxy-10-( prop-2-en-! -y 1) - 3 · ( I - fluor-2-(2methyloxazol 4 yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethy 1-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.O]heptadekan-5,9dion.
(4S,7R.8S,9S. 13 E/Z, 16S(E)) -4,8 dihydroxy-16--( 1 -chlor 2 (2 -methyloxazoM-yOethenylj-loxa-S.SA 13-tetramethyl-7-(prop-2-cri-l-yl)cyklohexadcc-l 3-en-2.6-dion, (1 S/R.3 S( E).7S, 1 OR, 11R, 12S. 16R/S)-7.11 -dihydroxy-10-(prop-2-en- 1-y 1)-3-( l—chlor—2—(2— methyloxazol—4-yI)ethenyl)-8,8.12,16-tctrametliyΜ, 17-dioxabicyklo[ 14.1,O]hepladekan 5.9 ío dion, (4S,7R(RS).8S.9S, 13 E/Z, 16S(E))-4,8-dihydroxy-16-( I -melhyl-2-(2-melhy loxazol-4-yl)ethenyl) 1 oxa 5.5.9.) 3-tetramethvl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2.6-dion, is (1 S/R,3S(E),7S,10R(RS),l1 R,12S,16R/S)-7,11 -dihydroxy-1 0-(oxacyklopropylmcthy 1)-3-(tmelhy1-2-(2-niethyloxazol 4-yJ)etheny I)-8,8,12.16-tetramethy 1—4,17—dioxabicyklo| 14.1.0]heptadekan-5.9-dion, (4S,7R(RS),8S,9S, 13E/Z, 16S(E)) 4,8-díhydroxy-16-(2-(2-methylo.\azoM-yf)ethenyl)-1 20 oxa-5.5.9,13-tetramethyl-7-(oxacykíopropylmethyl)eyklohexadee 13 en 2.6-dion, (1 S/R,3S(E),7S,IOR(RS),11R, 12S, 16R/S)-7,11-dihydroxy 10 (oxaeyklopropylmethyl)-3-(2(2 methyloxazol-4-yl)ethenyl}-8,8,12,16-tetramethyl—4,17-dioxabicyklo[ 14.1 .Ojheptadekan
5,9-dion, (4S,7R(RS),8S.9S, 13 E/Z. 16S(E))-4,8-dihydroxy-l 6-( 1 -fluor-2-(2-inetliyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramcthyl-7-(oxacyklopropylmethyI)cyklohexadec-13-en-2,ó-dion, (I S/R,3S(E),7S, 1 OR(RS), 11R, 12S, 16R/S) 7.11 -dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethvl)-3-(l50 fluor-2-(2-methyloxazo 1—4-y l)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabieyk!o[ 14.1,0]beptadekan-5.9-dion, (4S.7R(RS).8S.9S.I3E/Z.l6S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2-niethyloxazol-4-yl)etheny])-]-oxa-5,5,9,l 3 tetramethyl -7- (oxacyklopropylniethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion, (1 S/R,3S(E),7S,10R(RS),l 1R, 12S, 16R./S)—7,1 l-dihydroxy-10-(oxaeyklopropylinetliyí)-3-(lchlor-2-(2-methyloxazol-4 yl)e(henyl) 8.8.12,16-tetramethyM, 17-dioxabicvklo[ 14.1,0|heptadekan 5,9- dion.
to (4S.7R,8S,9S. 13E/Z, 16S(E))-4,8-dihydroxy-l 6-( I —nicthyl—2—(2—pyridyI)ethenyI)- 1 -oxa-S.Strimethylen- 9,13-dimcthyl-7-(but-3 in 1 yl)eyklohexadec-13-en-2,6-dion, (1 S/R,3S(E),7S, 10RJ I R,l2S,16R/S) 7.1 l-dihydroxy-10-(biit-3-in-l-yl)-3-( l-melbyl-242pyridy I )ethenyI)-8,8-trimethylen-l 2,1 ó-dimethyl-4,17-dioxabieyklo[ 14.1,0]heptadekan-5,9i? dion.
(4S,7R,8$,9S, 13 E/Z. 16S(E))-4,8-dihydroxy-l 6-( I -41uor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-]-oxa-5,5-trimethylen-9,13-dimcthy 1-7-(prop-2 - in l-yl)cyklohexadec-l 3-en-2.6-dion,
5o (1S/R,3S(E),7S.IOR,1 IR, 12S,I6R/S)-7,1 l-dihydroxy-104prop-2-in-l yl)-3-( l-fluor~2-(2pvridyl)ethenyl)—8,8-trimcthylen-12.16 dimethyl—4,17-dioxabicyklo| 14.1,0]hcptadekan 5,9 dion, (4S,7R.8S,9S;t 13E/Z, 16S(E)>—4,8—dihydroxy—16—(1 —fluor—2—(2—pyrídylJethcnyl) 1 oxa 5,5 tri55 methylen-9,13-dimcthy 1-7-( prop -2 -en 1 yl Jeyklohexadec-13-en-2.6-dion,
- 17 CZ 299653 Bó (1 S/R,3S( E),7S. IOR, 11 R,12S, 16R/S)-7,11 -dihydroxy-10-( prop-2 en -1 -y 1)-3-( 1 -fluor-2—(2 pyridvl )ethenyI) 8,8-trimethylen—12.16—dimethy 1-4,17—dioxabicyk1o[ 14.1,0]heptadekan-5,9dion, (4S,7R(RS),8S.9S, 13E/Z. 16S( E)>—4,8—dihydroxy—16—(l—fluor—2—(2—pyridyl)etheiiyl)—l—oxa—
5.5- trimethv len-9,13-dimethy l-7-(oxacy klopropy Imethy l)eyklohexadec-! 3-en-2,6-dion, (1 S/R.3S(E).7S.IOR( 1 OS),11 R.12S,lóR/S)- 7,1 l-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmcthyl> 3 (1 ío fluor 2 (2 pyridyl)ethenyl>—8,8—trimethylcn—12,16—dimelhyl 4.17-dioxabícyklo| 14.1,0|beptadekan-5,9-dion, (4S.7R.8S.9S,13E/Z, 16S(E)H4,8—ditiydroxy— 16—(1—methyl—2 (2 methylthiazoM-yUeíhenyl)1-oxa-5.5-trimethylen-9.13—dirnethvI 7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-l3-en-2,6 dion.
(1 S/R,3S(E),7S, I OR, 1 IR. 12S. 16R/S>— 7,11-dihydroxy-10-(prop -2 in-l-y 1)-3-( 1 —methyI—2— (2-methyIthiazol-4-yI )ethcny 1)-8.8 lrimethylen-12,16-d i methy 1-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion,
2o (4S.7R.8S.9S, 13E/Z. 16S(E)) 4.8—dihydroxy—16—(1 —fluor—2—(2—melhylthiazol- 4—yI)ethenyl)—1— oxa 5,5 trimethylen-9,13-dimethyl-7-(prop 2 in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion, (IS/R,3S(E).7S, 10R.11R, 12S, 16R/S) 7.11-dihydroxy-l0-(prop-2-in-1 -yl)-3-( 1 fluor 2-(2methyllhiazol 4-yl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyM, 17-dioxabicyklo[ 14.1 .OJhepta25 dekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S, 13E/Z. 16S(E)) 4,8 dihydroxy-l6-(2-(2-mcthyhhiazol-4 yl)ethenyl)-l-oxa5.5- trinielhy len-9,13-dimethy 1-7-( prop-2-en- 1 -yl)cyklohexadec-E)-en-2,6-dion.
ίο (I S/R,3S(E),7S,1OR, 11R, 12S.16R/S)—7,11 -dihydroxy—1 ()—(prop—2—en—1 —y 1)-3-(2 (2-methyltliiazol-4-yl)ethenyI) 8.8-trimethylen-12,16-dimelhyl 4.17-dioxabicykIo114.1,0|heptadekan5.9-dion, (4S,7R(RS),8S,9S, i 3E/Z. l6S(E))-4.8-dihydiOxy-!6-( l fluor 2-(2-methylthiazol-4-yl)55 ethenyl)-!-oxa-5,5-trimethy len 9,13-dimethy l-7-(oxacy klopropy Imethyl)cyklohexadec-13en-2.6-dion, (lS/R,3S(E).7S,I()R(RS),I l R, I2S,16R/S)-7.11-dihydroxy-l 0-(oxacy klopropy Imethy 1)-3-( Ifluor-2-(2-mcthylthiazoÍ 4-yl)etheny 1)—8,8—trimetliylen -12,16 dimethyM, 1 7-dioxabicyklo40 [14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S(E)) 4,8-dihydroxy-l 6-(2-(2-methyloxazoM-yl)ethenyl)-1 -oxa-5,5trimethylen 9.13-dimethyl-7-(prop-2-in- 1 yl)cyklohexadec-l 3-cn-2,6-dion.
4s (1S/R,3S(E).7S,1OR,11 R,12S,I6R/S )-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-in 1 y!)-3-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8- lrimethylen-12,16-dimethyl-4,17-dioxabicyklo( 14.1,0]heptadekan
5.9-dion, (4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S(E))—4.8—dihydroxy— 16-( i -fluor 2 -(2-methyloxazoi-4-yl)ethenyi) I
5o oxa-5,5-triinethy len-9,13-dimethy l-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadee-13-en-2,6-dion, (1 S/R.3S(E),7S, 10R. 11 R.12S. 16R/S)—7,1 i —dihydroxy— 10—(pro}?—2—in—1 —yl)- 3 (]—fliioi*—2—(2— methy loxazol-4-yl)elhcnyl) 8,8-trimethylen-l 2,16-dimethyl 4,17-dioxabicy klo[ 14.1 .OJheptadckan 5.9-dion,
-18CZ 299653 Bó (4S,7R,8S,9S. 13 E/Z. 16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-( 1 melhyl 2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)l-oxa-5.5 -iriíncthyien—9,13—dimelhyl--7—(prop—2—cn— 1 —yl)cyklohe.Kadec--l3 en-2,6-dion, (I S/R.3S(E),7S, 1OR, 11R,! 2S, 16R/S)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-en- 1-y 1)-3-(! -methyl-25 (2-mctliy]oxazot-4—yl)ctlienyl)—8,8—trimethylcn—12,16—dimethyl—4,17—dioxabicyklo[ 14.1.0]lieptadekan 5.9 dion, (4S.7R.8S.9S. 1 3E/Z.16S(E))-4,8-dihydroxy-1 6-f l-fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)etlienyí)-!oxa-5.5 trirnethvlen 9,13-dimetliyl-7-(prop-2-en-l-yl)eyklohexadec-13-en-2,6-dion.
(1S/R.3S(E),7SJOR.1 IR, 12S, 16R/S )-7.1 ]-dihydroxy-l0-(prop-2-^n-l-yl)-3-(l-fluor-2-)2methyloxazoM-yljethenyl)-8,8 trimethylen- 12,16 dimethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1 .Ojhepladekan-5,9-dion, (4S,7R(RS).8S,9S,l3E/Z,16S(E))-4,8 dihydroxy 16-(2-(2-methyloxazoM-yl)ethenyl)-loxa-5.5-trimethylen-9.l3-dimethyl-7-(oxacyklopropylmcthyl)cyklohcxadcc-l 3—cti—2,6—dion.
(1S/R.3S(E),7S.IOR(RS),1IR.12S.16R/S) 7,11 dihydroxy-10-(oxaeyklopropylmethyl)-3-(2(2-methyloxazoi—4—yl Jetheny l>—8.8—triincthylcn— 12.16 dimethyI 4,17-dioxabicyklo[14.1.0]20 lieptadekan 5.9 dion, (4S,7R(RS).8S,9S, 13 E/Z, 16S(E)H,8-dihydroxy-16-( 1 -chlor-2-(2-methyloxazo W-yl)cthenyl}-1- oxa 5,5 trimethylen-9,13-diniethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-l3en-2,6-dion, (1 S/R,3S(E),7S,10R(RS), I IR, 12S, 16R/S)—7,1I-dihydroxy-10-(oxaeyklopropylinethv 1)-3-( 1chlor-2-(2-melhyloxazol 4 yl)ethenyl)—8.8—trimethylen— 12.16-dÍmethy 1-4,17-dioxabicyklo[14.1,0 Jheptadekan-5,9-d ion, κι (4S,7R,8S.9S,I3E/Z.I6S) 4,8 dihydtOxv-ló-(2-methylbenzoxazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,l3tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadcc-l3-cn-2,6-dion, (1 S/R,3S,7S, 10R, 1IR, I2S,16R/S) 7.11 -dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-<2-methylbenzoxazo I--5-y 1)-8,8,12,16-tetramethyM, 17—dioxabicyklof 14.1 .Ojheptadekan -5,9-dioii.
(4S.7R,8S,9S. 13 E/Z. 16S)-4,8-d i hydroxy-16-(2-methylbenzoxazol - 5—yl)-1 -oxa-5,5,9,13tetramethvl- 7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion, (1 S/R.3S.7S.10R.11 R.12S.I6R/S>-7.1 l-dibydroxy-10-(prop-2-in-l-yl) 3 (2 melhylbenz40 oxazol-5-y 1)-8,8,12.16-tetramethyl -4,17-dioxabicyklo[l 4.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S.9S, 13 E/Z, 16S)-4,8-dÍhydroxy-l 6-(2-methylbenzoxazol-5-yl)-l -oxa-5,5,9,13tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-l 3-en-2,6-dion, (1 S/R,3S,7S. 10R. 11R, 12S, 16 R/S)—7,11 -dihydroxy-10-(but-3—en— 1 -yl)-3-(2-methy Ibenzoxazol-5-y 1)-8,8,12,16- tetramethyM, 17-dioxabicyklo[ 14.1.Ojheptadekan 5,9 dion, (4S,7R,8S,9S,13 E/Z,16S)-4.8-dihydroxy-16 (2 melhylbenzoxazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13tetrainethyi—7—(blit—3- in l-yl)cyklohexadec-l3-en-2,6-dion, (IS/R.3S.7S, 10R.I IR,12S.16R/S)—7,11-dihydroxy-10 (but 3—in—l—yl)—3—(2—mcthylbenzoxazol 5 yl)-8,8,12,16-tetramethyM.17-dioxabicyklof 14. i ,0|heptadekan-5,9-dion.
(4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S)—4,8—dihydroxy—16—(2—incthylbcnzoxazo!' 5 yl)-l-oxa-5,5.9,1355 tetranielhvl—7 (3 methylbut-2-en-l-yl)cykloliexadec-l3-en-2,6-dion, .10.
(1 S/R.3S.7S. 1 OR.l 1 R. 12S.16R/S)—7.11-dihydroxy 10--(3-mcthylbut 2-en-l-yl)-3-(2-nietbylbenzoxazol-5-yl )-8,8,12,16-tctramethyl-4,17-d ioxabicy klo[ 14.1 .Olhcptadekan—5.9d ion _
C7.299653 B6 (4S,7R.8S,9S, 13 E/Z, 16S)-4,8-d i hydroxy 16 (2-methylbenzotliiazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13tetramethy l-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13--en-2,6-dion.
(I S/R,3S,7S, 10R, 11 R, 12S,16R/S)-7,11 -dihydroxy- 10-(prop-2-cii-l-y 1)-3-(2 methylbenzothiazol—5—y I)-8.8,12.16-tetramethyM. 17-dioxabicvklo[ 14.1,0_|heptadekan-5,9-dion, ío (4S,7R,8S,9S. 13 E/Z, 16S)—4.8—d ihydroxy—1 6-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-l -oxa-5,5,9,13tetramethy 1-7-(prop-2-ίη -1 -yl)cyklohexadec 13-en -2,6-dion.
(1 S/R.3S.7S, 1 OR, 11R. 12S. 16R/S)—7,11-dihydroxy-104prop-2-in-l -y 1)-3-( 2-methylbenzoi? thiazol-5-y 1)-8,8,12,16-tetramethyl 4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S.7R.8S,9S,13E/Z,16S)-4,8-dihydroxy-16-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-l -oxa-5,5,9.13tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-l3-en-2.6-dÍon,
2o (1 S/R,3S,7S. 1 OR, 11R, 12S, i 6 R/S>— 7,11 —dihydroxy— 10—(but—3—en— I —y 1)—3—(2—inethy Ibcnzothiazol-5-_v 1)-8.8.12,16-tetramethyl 4.17-dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S.7R,8S,9S.l 3E/Z.16S )-4,8-dihydroxy-16-{2-methylbenzoíhiazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9.13tetramethy 1—7—(but—3—i π— 1 -yl)cyklohcxadec-13-en -2.6 dion.
(1 S/R.3S.7S,IOR, 11R,12SJ6R/S) 7,11 dihydroxy—10—(blit—3—in—J—yl)—3—(2—methylbenzothiazol 5 yl)—8,8.12,16—tetramethy 1—4.17-dioxabicvklof 14.1,01heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S.9S,13E/Z,16SH,8-dihydroxy-l642-mcthylbenzothiazol 5 yl) 1 oxa 5,5,9,135o tetramethyd 7 (3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-!3-en-2,6-díon, (1 S/R.3S.7S. 1 OR, 11R, 12S, 16R/S)—7.11—dihydroxy—10—(3—niethylbiit-2-<;n-1 yl) 3 (2- methylbcnzothiazol 5 yl)-8.8,12.16-tetramethyl^), 17-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadckan-5,9-dion, (4S,7R,8S.9S.13E/Z,16S)—4,8—dihydroxy— 16—(chinolin—7—yl)— I-oxa-5,5,9,13 tetramethy 1 -7 (prop-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-en-2,6 dion, (I S/R.3S.7S, I0R. 11R, 12S, 16R/S )-7,1 l—dihydroxy—I()—(pro|'>—2—en—l—yl)—3—(chinoIin—7—yl)—
8.8.12.16- tetrametliyM,1 7—dioxabicyklof 14,1 .Ofheptadekan 5,9 dion,
41) (4S,7R,8S.9S,13E/Z,l6S)-4,8-dihydroxy-l6-(ehinolin 7--yl)— I-oxa-5,5,9,13-tetramethy 1-7(prop 2-in 1 yl)eyklohexadee-13-en-2,6-dion, (1 S/R.3S.7S, 10R, 11R, 12S, 16R/S)-7,11-dihydroxy-10-(prop 2- in 1 --yl)—3—(chinolin—7—yl)—
4? 8,8,12,16-tetramethyM, 17-dioxabicyklof 14.1.0 ]heptadekan-5,9-dion.
(4S.7R.8S.9S, 13E/Z. 16S)—4,8—dihydroxy— 16—(ehinolin 7 yl )-l-oxa-5,5,9,13-tetramethy 1-7(but-3-en-[-\l)cyklohe\adee-l3-en 2.6 dion, (1 S/R.3S.7S, 10R, 1 i R,12S,!6R/S)-7,1 1-dihydroxy-10 (but—3—en—1 —yl)—3—(chinolin—7—yl)—
8.8.12.16- tctramethyl-4,17—dioxabicy klo[ 14.1.0 ]heptadekan—5,9—d ion, (4S.7R.8S.9S, 13E/Z. 16SM,8-dihydroxy-l6-(ehinolin-7 vl)-l -oxa-5,5,9,13-tetramethy 1-7(but-3-in-l -yl)cyklohexadee 13-en-2,6-dion,
CZ 299653 Bó (1 SZR,3S.7S, 1 OK. 11R-12S, 16R/S)—7,11-dihydroxy-10-(bul 3-in-l yl>—3—(chinolin-7-yl)—
8.8.! 2,1 6-tetramethy!-4.17-dioxabicyklo[ 14.1 .Ojbepladekan 5.9- dion, (4S.7R.8S.9S, 13E/Z. 16S)- 4.8-dibydroxy-16-(cliinolin-7-yl) 1 oxa-5,5.9J3-tetramethyl-7 5 (3—methylbut 2—en— I —yl)cykloliexadec—13-en-2,6 dion.
(1 S/R.3S.7S, 10R* 11R. 12S, 16 R/S)— 7,11 —d i hydroxv— 10-(3-methy I but—3—en— 1 —y I)—3-<ch inol in7—yl )-8.8.12.16-tel ramethy I-4.17-dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, io (4S,7R.8S.9S,13E/ZJ6S)-4,8-dihydroxy-16-(2-methylbenzoxazol-5-yl)-l-aza-5,5,9,]3-tctramelhy l-7-(prop-2-en-1 -yIJcyklohexadec-13 en -2.6-dion, (1 S/R.3S.7S. 10R.11 R, 12S.16R/S)-7,11-dibydroxy !0-(prop-2-en-l-yl)-3-(2-mcthylbenzoxazol-5-yl )-8.8.12.16 tetramethyl-4-aza-l 7-oxabicyklo) 14.1 _O|heptadekan—5.9—dion, (4S.7R.8S.9S, 1317/, 16S)-A8-dihydroxy-16-(2-methylbenzoxazol-5-y l)-l -aza-5,5,9,13-tetramethy 1-7-(prop 2 in I -yl)cyklohcxadcc-l 3—cn—2.6—dion.
(1S/R,3S.7S,1OR,1 IR, 12S.16R/S)-7.11-dihydroxy 10 (prop-2-in-l-yl)-3-(2-inethy]benz~
2o oxazol-5-yl) -8.8.12.16 tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklof!4.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S.7R.8S.9SJ3E/Z. !6S)-4,8-dihydroxy 16-(2-methylbenzoxazol-5-yl)-l-aza-5,5,9.13-tetramethyl 7 (but—3—cn— 1 —yl )cyklolicxadcc—13-en-2,6-dion, (1 S/R.3S.7S, 10R. 11 R. 12S. 16R/S) 7.11 -dibydroxy-10-(but-3-cn-1 -yl)-3-(2-methylbenzoxazol-5-y 1)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-l 7-oxabicyklo[ 14.1 .Ojheptadekan 5,9 dion.
(4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S)-4,8-dihydroxy-l 6-(2-inetbylbenzoxazol-5-yl)-l -aza-5,5,9.13-tetramethyl-7-(biit-3-in-l-yl)cyklohexadec 13 en 2,6-dion, (1 S/R.3S.7S.10R.11 R.12S. 16R/S)-7.11-dihydroxy-10-(but-3-in-1-yl)--3-(2- methylbenzoxazol- 5 -y 1)-8,8.12,16--lelramethvl 4 aza-1 7-oxabicyklo[14.1.0]hcptadekan-5,9-dion.
(4S.7R,8S.9S,13E/Z.16S)-d,8-dihydroxy-l6-(2-methylbenzoxazol 5 yl) 1 aza 5,5,9,13-tetra55 methyl-7—{3—methylbut -2-en 1 -yl)eyklohexadec-13-cn-2,6-dion, (1 S/R.3S.7S. 10R, 11R.12S. 16R/S)-7,11 -dihydroxy 10 (3 methylbut-2-en-l-yl)-342-mctliylbcii7.oxazol-5-yl)-8,8,12,16-tetramethy 1-4-aza-l 7-oxabicyklo| 14.1.0]heptadekan-5,9-dion,
4o (4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S)-4,8-dihydroxy-l 6-(2-methylbciizothiazol-5-yl)-l-aza-5.5,9,13tetrametby 1-7-(prop- 2 en 1 yl)cyklohexadec--13—en—2,6—dion, (I S/R.3S.7S, IOR, 11R, 12S, 16R/S )-7,11 -Jihydroxy-10-(prop-2-en-l -yl)-3-<2-methy Ibenzothiazol 5—yI)-8,8.12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1.Ojheptadekan—5.9 dion, (4S,7R,8S,9S. 13 E/Z.16S}-4,8-dihydroxy-16-(2-rnethylbenzothiazol-5-yl)-l-aza-5,5,9.13tetramethyl- 7-(prop-2-in-1 -yl)cyklohexadee 13 en- 2,6-dion, (I S/R,3S,7S, 10R,i 1 R.12S,16R/S)-7.l i —dibydroxy— i0—(prop-2—in—l -yl·)—3—(2—methyibenzo5o thiazoi—5-yI) 8,8,12,16 tetramethyl-4-aza-l7-oxabieyklo[14.1 .Ojheptadekan 5.9 dion, (4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S)-4,8-dihydroxy- i 6-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-l -aza-5,5,9,13tetramethvl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en--2,6 dion,
-Ol(1 S/R.3S.7S, 1 OR, 1 IR, 12S, 16R/S) 7.1 l-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(2-metbylbenzotli iazol-5-y I )-8.8,12.16-tetramethy M-aza-17-oxabicyklof 14.1.0]hcptadekan-5,9-dion, (4S.7R.8S.9S.13 E/Z. l6S)-4,8-dihydroxy-16-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-l-aza-5.5,9,135 tetramethyl-7-(but- 3 in-1-yljcyklohexadec-13-en-2,6-dion.
(l S/R.3S.7S, I OR, 11 R,12S,l6R/S)-7,11—dihydroxy—10—(bul—3—in l-yl)-3-(2-methylbenzothiazol 5 yl )-8,8,12.16 -tetramethyl-4-aza-l 7-oxabicyklof 14.1.0]hepladekan-5.9-dion, id (4S.7R.8S.9S, 13 E/Z..16S)-4.8-dihydroxy-ló-(2-methylbenzothiazol-5-y 1)-1-37,3-5.5,9.13tetramclliy 1-7-( 3-methylbut-2-en-l-yljcyklohexadec-13-en-2.6-dion, (1 S/R.3S.7S.10R, 11R, 12S, 16R/S)—7,11-dihydroxy-10-(3 methvlbLit-2^en-1 -y l)-3-(2-methylbenzothíazol-5-y 1)-8,8,12,i6-lctramethyl- 4-aza-17-oxabicyklof 14.1 .OJheptadekan- 5.9 dion.
(4S.7R.8S.9S, 13Ei'Z. 16S> 4.Ř dthydroxy—16—<cliirtolin 7 yl) 1 -aza-5,5,9,13—tetramethy]—7— (prop—2—en—1 -yljcyklohexadec 13-en-2.6-dion, (I S/R.3S.7S. t OR, 1 IR.I2S. 16R/S)—7,11-dihydroxy-IO-(prop-2 en I -yl)—3—(chinolin—7—yl)—
8.8,12,16—tetramethvI 4 uza 17 oxabicyklof 14.1.0 fheptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S) 4.8—dihydroxy—16—(chinolin—7—yl)— 1 —aza—5,5.9,13 tetramethy 1-7{prop-2-in-1-yljcyklohexadec-13- en 2,6-dion, (1 S/R,3S,7S,10R, 1 IR, I2S,16R/S)-7,11—dihydroxy—1 (>-(prop—2—in—I —yl)—3 (chinolin—7—yl)—
8,8,12.16 tetramethyM-aza-17-oxabicyklof 14.1,0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S.9S.13E/Z.16S)-4,8-dihydroxy 16 (chinolin—7—yI)— 1 —aza—5,5,9,l3-tetramclhyl-7 (but- 3-en-1 -y l)cy klohexadec-13-en-2,6-dion, (1 S/R.3S.7S, 10R, 11R, 12S, 16R/S)—7,11—dihydroxy- 10 {but—3—en—I—yl)—3—(chinolin—7—yl)—
8.8.12.16- tetramethy 1-4 aza 17-oxabicykloj 14.1.0|heptadckan-5,9 dion, (4S.7R.8S.9S, 13E/Z, 16S)—4,8—dihydroxy—16—(cliinolin -7-yl)-l-aza-5,5.9.13-tetramcthyl-735 (but—3—in— I —yljcyklohexadec— 13—en—2,6—dion, (lS/R,3S,7S.tOR. 11 R.12S,16R/S)—7.11-dihydroxy-10 (blit—3—in— 1 —yl)—3—{chinolin—7—yl)—
8.8.12.16— tetramethy 1-4-aza 17 oxabicyklof 14.1 .()]heptadekan-5,9-dion,
4o (4S,7R,8S.9S, 13E/Z,16S)-4,8 dihydroxy-16—(chinolin—7—yl)— 1 -aza 5,5,9,13-tetramethyl-7(3-methylbut 2- en-l-yl)cyklohexadec-l3-en-2,6-dion, (IS/R.3S.7S. 10R,l 1R, 12S. 16R/S)—7,11-dihydroxy 10-(3-methylbut-2-en-1 -y 1)-3 (chinolin— 7-y 1)-8,8.12,16-tetramethyI 4 aza-17-oxabicyklof 14.1.0]hcptadekan-5,9-dion, (4S,7R.8S,9S,13E/Z, l6S(E))-4.8-dihydroxy-l6-( l-methyl -2—(2—pyridyljethenyl)— 1-aza5.5,9, 13-tetramethy I—7—(but—3 -in 1 -yljcyklohexadec-13-cn-2,6-d ion, (IS/R,3S(E),7S, 10R, 11 R,!2S. !6R/S)-7,11 -dihydroxy-10—(but—3—in—1 —y 1)-3-( 1 —methyl- 2-(2-50 pyridyl )ethenyl)-8,8.l 2,16-tetramethyM-aza-l 7-oxabicyklof 14.1,0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8$.9S.! 3E/Z, 16S(E))—4.8—dihydroxy--! 6 (2-(2-pyridyljethenyl)-1 - aza 5.5,9.13—tetramethy 1—7—(bul—3—in— 1 yljcyklohexadec-13-en-2,6-dion.
- 22 LZ Z7V0?J U(J (I S/R.3S( E),7S. 1 OR, 11R, 12S, 1ÓR/S)-7. 1 i -dihydroxy-10-( but-3-in-1 -yl)-3 -(2-<2-pyridy I )ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl- 4-aza-! 7-oxabicyklol 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R.8S,9S,13E/Z,16S(E)}-4,8-dihydroxy-16-(l-fluor-2-{2-pyridyr)ethenyl)-l-aza-5,? 5,9,13-tetramethyl 7 (but-3-in-l-yl)cyklohexadec-l3-en-2,6-dion, (1 S/R,3S(E).7S. I OR, 11R, 12S. 16R/S)- 7.11-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-fluor-2-(2pvridyI)etheny 1)-8,8,12,16-tetraincthyM-aza-l 7-oxabicyklo[ 14.1 .Ojheptadekan- 5,9 dion, κι (4S,7R,8S,9S, 13E/Z.1 6S(E)) 4,8 dihydroxy-16-(l-chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza5.5.9.13— tetramethy 1—7—(hut—3—in— 1 —yl)cyklohexadec 13 en-2,6-dion, (IS/R.3S(E),7S,IOR,I IR,I2S,I6R/S)-7,I 1 -dihydroxy-10~(but-3-in-l -yl)-3 (I chlor-2-(2pyridyl)etheny 1)-8,8,12,16-tetramethyM-aza-l 7-oxabicyklo[ 14,1,0]heptadckan-5,9-dion, i?
(4S,7R.8S.9S. 13 E/Z, 16S( E))-4,8-dihydroxy-16-( 1 —methyl—2—(2—py ridyl )etheny 1)— 1 aza
5.5.9.13- tetramcthyl-7-(biit-3-en-l-yl)cyklohexadec-l3-en-2.6 dion, (IS/R.3S(E),7$,IOR. 11 R.12S.I6R/S )-7.11 —dihydroxy— 10—(but—3—en—t —yl)—3-{1 methy 1-2-(22o pyridy l)etheny l·)—8.8.12,16—tetramethyl—4—aza— 17—oxabicyklo[ 14.1 .Olheptadekan—5.9—dion, (4S,7R,8S,9S,13E/Z,l6S(E))-4,8-dihydroxy-I6-(2-(2-pyridyl)etlienyl)-l aza-5,5,9,13-tctrainethyl-7-{hLit-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6 dion, (IS/R,3S(E),7S, I0R.11 R,12S.I6R/S)-7,11 -dihydroxy- IO-(but-3-en 1 y I )-3-( 2-(2-pyridyl)ethenyl) -8,8,12,16 -tetramethyl 4 aza-17-oxabicyklol 14.1,0]hcptadekan-5,9-dion, (4S,7R.8S,9S, 13 E/Z. 16S(E))-4,8-dihydroxy 16-( 1 —Π uor—2—(2—py ridy I )etheny I)— 1 -aza5.5.9.13- tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-l 3-en-2.6-dion,
51) (1 S/R.3S( E),7S, I OR. 11R, 12S, 16R/S)-7,11 -d i hyd roxy-10-( but-3-en-1 -yl )-3-( 1 -fhior-2-(2py ridyl )etheny 1)-8.8.12,16-tetramethyM-aza-l 7-oxabicyklof 14.1,0]lieptadekan-5.9-dion, (4S.7R.8S.9S, 13 E/Z, 16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(I-chlor- 2-(2-pyridyl )ethenyl)-1- aza5.5.9.13— tetramethyl—7—(blit—3—en— I —y l)cyk lohexadec—13-en-2.6-dion.
(1 S/R.3S(E),7S, 1 OR, 11R, 12S, 16R/S)-7,11 -di hydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-chlor-2-(2pyridyl)etheny 1)-8.8,12,16-tetramethyl—1-aza-1 7-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadckan-5.9-dion, t(i (4S,7R(RS),8S,9S.13E/Z.I6S(E))-4.8-dihydroxy-16-( 1 —methyl—2—(2 -pyridyl)etheny l) 1 aza5,5.9,13 tetrarnethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethy!)cyklohexadec-13-en-2,6-dion, (1S/R,3S(E),7S,1OR(RS),11 R.12S.16R/S )-7,1 1-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)-3(I —methyl—2—(2—pyridyl)ethenyl)—8,8,12,16—tetramethyl—4—aza—17-oxabicyklol 14.1 -Ojhepta15 dekan-5.9-dion, (4S,7R(RS),8S,9S, 13E/Z.16S(E))-4.8-dihydroxy-l 6-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5.9,13tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-]-ethyl)cyklohexadec-13 en 2.6-dion, mi (1 S/R,3S(E),7S, I OR(RS). 11 R,12S,l6R/S)-7,1 I-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl>-3(2—(2—pyridyl )ethenyl )-8,8,12,16-tetramethyM-aza-17-oxahicyklo[ 14.1,0]hepladekan-5,9 dion, (4S.7 R( RS).8S,9S. 13 E/Z, 16S( E))-4,8-d i hydroxy-16-( 1 —fluor—2 (2 py ridy l)ethenyl)-1 -aza55 5,5,9.13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l -ethyl)cyklohexadec-l3-cn-2,6-dion,
- 23 (1 S/R.3S(E),7S, 1 OR(RS). 11R. 12$, 1 6R/S)-7, 11-dihydroxy-l 0-(2-oxacyklopropyl-l —ethyl)—3— (1 -fluor-2 (2-pvridyl )ethenyl )-8,8,12.16-tetramethvM-aza-17 oxabicyklo[ 14.1 .Ojheptadekan-5,9-dion, (4S,7R(RS).8S,9S. 13 E/Z, 16S(E)>—4,8—dihydroxy—16—(1 -chlor—2--(2-pyridy l)etheny I)— I —aza—
5.5.9.13- tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-cthyl)eyklohexadec-13-en-2,6-dion, (1 S/R,3S(E).7S, 1 OR(RS). 11R, 12S, 16R/S)-7.11 -dihydroxy-10-(2^>xacyklopropyl-l -ethyl )-3io (1 —chlor—2—(2 -pyridyí)elheny 1)- 8,8,12,16-lctramethyM-aza-17-oxabicykloj 14.1 .OJheptadckan-5,9-dion, (4S.7R.8S.9S, 13E/Z, 16S(E))-4.8-dihydroxy-l 6-( l —methyI—2-(2—pyridyl)etheny 1)— 1 -aza 5,5,9,13 —t etramethy 1—7—(prop—2—i η— I -yl )cy klohexadec 13 en 2,6-dion, (1 S/R,3S(E),7S,10R,l 1R, I2S. 16R/S)-7,I1-dihydroxy-l0-(prop-2-in-l-y 1)-3-( 1-iiietliyl 2 (2—pyridyl)etheny 1)-8,8.12,16-tetramethyM-aza- I7 -oxabicyklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S(E))M,8-dihydroxy-l 6-(2-(2-pyridyl)ethenyI)-1 -aza-5.5.9.13 tetra2o methy 1—7—(prop—3—i η— I -yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion,
(]S/R.3S(E),7S,10R.11R, 12S, 16R/S)-7.l 1-dihydroxy-l0-(prop-2-in-1-yl)-3 (2 (2 pyridvl)etheny 1)-8.8.12.16-tetramethyM-aza-17-o.xabicyklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S,l3E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(l-fluor-2-(2-pyridyI)ethenyl>-l-aza5.5.9.13- telramethy 1-7-( prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-l3-en-2,6-dion, (1S/R, 3 S( E), 7S, 10R, 11R, 12S, 16R/S)-7,11 -dihydroxy-10-( prop-2-in-1 -yl )-3-( I -tluor-2-(2pyridyl)ethenyl)-8,8,12,l 6-tetramethyl-4-aza-l 7-oxabicyklo[14.1,0]heptadekan-5.9-dion, (4S.7R.8S,9S.t3E,/Z,16S(E))—4.8—dihydroxy—16—(I—chlor—2—(2—pyridyl)ethenyl)—1—a7.a—
5.5.9, l3-tetramethyl-7-(piOp-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion, (1 S/R,3S(E).7S, 1 OR, 11 R, 12S, 1 ÓR/S)-7,11-dihydroxy-l (Hprop-2-in-l-yl>-3-( Mhlor-2-(255 pyridyljetheny 1)-8.8,12.16-tetramethyM-aza-17-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekan 5,9-dion, (4S,7R,8S,9S. 13 E/Z. 16S(E))M.8-dihydroxy-l 6—(I —met hy I—2—(2—py r idy 1 )etlieny l)— I -aza5.5.9, ]3-tetramethyl-7-(prop-2-en-l -yl)eyklohexadec-13-en-2,6-dion, to (1S/R.3S(E).7S, 10R.1 IR. 12S, 16R/S) 7,11 dihydroxy 10 (prop 2 en 1 -yl)—3—(1 —methyl 2(2-pyridyl)etheny 1)-8,8,12,! 6-tetramethy M-aza-17-oxabicyklo[ 14.1.0Jheptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S, 13 E/Z, 16S(E))-4,8-dihydroxy-l 6-(2-(2-py ridy l)ethenyl)-1 -aza-5,5,9,13-tetramelhyl 7-(prop-2-cn-l-yl)cykloliexadec- 13-en-2,6-dion, (1 S/R,3S(E),7S, 10R, 11R, 12S, 16R/S) 7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-en-1 -yI) 3 (2 (2—pyridvI)ethenyl) 8,8,12,16 tetramethyl 4-aza-l 7-oxabieyklo[ 14,1,0]heptadekan-5,9 dion, (4S.7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))M,8-dihydroxy-16-( 1 —fluor—2—(2—pyridyl )ethenyl)—l —aza—
5,5,9,13 tetramelhyl-7-(prop 2 -en-l-yl)cyklohexadec 13 en-2.6-dion.
(1 S/R.3 S( E ),7S. 10R, 11 R, 12S, 16R/S)-7,11 -dihydroxy-KHprop-2-en-1 -y! )-3-( I -fluor-2-(2pyridyl)etheny!)- 8,8,12,16 tetramethyl -4-aza 17 oxabicyklo[14.1,0]heptadekan-5,9-dion,
-24(4 S. 7 R. 8 S, 9 S, 13 E/Z, 16 S( E) >—4,8—d i h y d ro xy— 16—(I —c li 1 o r—2—(2—py r i dy 1 )etli e n y I)— I —aza—
5.5.9.13- tetramethy l-7-(prop-2-en-]-yl)cyklohcxadec-13-en-2,6-dion.
(1S/R,3S(E),7S,IOR,11R.I2S,16R/S)-7.1 l-dihydroxy-10-(prop-2-eii-l-yl)-3-( l-chlor-2-(25 pyridyRethenyl) 8.8.12.16-tetramethyl—1-aza I 7 oxabicyklof 11.1,0]heptadekan-5,9-dion, (4S.7R(RS).8S.9S,!3E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy - 16—(1—methyl—2—(2—pyridyl)ethenyl)—1 -aza—
5.5.9.13 tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-l3-en-2,6-dÍon.
io (IS/R,3S(E),7S,IOR(RS),l 1R,12S,16R/S)-7,11 dihydroxy-IO-(oxacyklopropylmethyÍ)-3 (Imcthyl-2-(2-pyridyI)ethenyI) 8.8,12,16-tetramethyl-4-aza-l 7-oxabieyklo[ 14.1 .Ojheptadekan5.9- dion.
(4S,7R(RS).8S.9S.13 E/Z, 16S(E))—4.8—dihydroxy— 16—(2—(2 pyridyIjethenyI)-1 -aza-5,5.9,í3lí tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadee 13 en 2,6 dion.
(1 S/R,3S(E),7S,10R(RS), I I R.12S. 16R/S)—7,11 -dihydroxy-10 (oxaeyklopropyhnethy 1)-3-(2(2 pyridy l)dheny 1)-8.8,12,16-tetramethyM-aza 17 oxabicyklof 14,1.0|heptadekan-5,9-d ion,
2o (4S.7R( RS ).8S,9S, 13E/Z, 16S(E))-4,8-dihydroxy-16-( 1 —flnor—2-(2 pyridy 1 )cthenyI)— I -aza5.5.9.13- tetramethy l-7-(oxacyklopropyImethy 1 )cyklohexadcc-13-en-2,6-d ion, (I S/R.,3 S(E),7S. 1 OR(RS). I 1R. 12S, 16R/S)-7,11-dihydroxy 10 (oxacyklopropyhnethy 1)-3-( 1 fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8.12,16-tetramethy Ι-4-azaT 7-oxabicyklo[ 14.1.0]heptadekan2? 5,9-dion.
(4S.7R(RS),8S,9S,13E/Z, 16S(E)) 4,8-dihydroxy-16-(1 -chlor—2—(2—pyridyl)ethenyl)-1-aza5.5.9.13 te(ramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cy'klohexadee - 13-en-2,6-dion.
.ni (1 S/R.3 S(E),7S, I OR(RS), 11R, 12S, 16R/S)—7,11 -dihydroxy-10-(oxaeyklopropylmethyl)-3-( 1 eh lor- 2- (2-py ridyl Jetheny 1)- 8,8,12,16-tetramethyl -4-aza-17-oxabicy klof 14.1 .OJheptadekan 5.9- dion, (4S,7R,8S,9S, 13 E/Z, 16S(E))-4,8-dihydroxy 16--(1 -methyl-2-(2-methy lthiazoM-yl)ethenyl )3? l-aza-5,5,9,13-tetramethyl 7 (bul -3-in-l-y))cyklohexadec-13-en-2,6-dion, (1 S/R.3S(E),7S, 1 OR. 11R.12$, 16R/S) 7,11-dihydroxy-10-(but-3-in-1-yl)-3-( I-methyl-2-(2methyllhiazoM-y Ijetheny 1)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza- 17 oxabicyklof 14.1.0jheptadekan5,9-dion, to (4S.7R.8S.9S, 13 E/Z, 16S(E))-4,8-dihydroxy-16—(2—(2—incthylthia^ol—4—yl)ethenyl)— l-aza5,5,9 3 3-tetramethy 1-7-(blit 3-in-1-yl)cyklohexadec-13-en-2.6-dion.
(1 S/R.3S(E).7S, 1 OR, 11R, 12S, 16R/SJ-7,11-dihydroxy-10-(biit-3-in-1 -yl )-3-(2-(2 -methyI•15 thiazol-4-ylJethenylE8,8.12,16 -tctraniethyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadckan-5,9dion.
(4S.7R.8S.9S, 13E/Z, 16S(E))—4.8—dihydroxy— 16—(l —fluor—2—(2 methyIthiazoM-yl)ethenyl)—1 — aza-5,5,9,13-tetramethy l-7-(biit-3-in-l-yl)eyklohexadcc-13-en-2,6-dion,
5(1 (1 S/R.3 S(E).7S, I OR, 1 I R, 12S, 16R/SJ-7,1 I-dihydroxy-10-(but 3 in-1 -yl)-3-( 1 -fluor-2-{2methyllhia/ol—4-y!)cthcny!)-8,8,12,16-tetramethyl-4 aza-17-oxabicyklof 14.1.0Jheptadekan5,9-dion,
- 25 (4S.7R.8S.9S.I3E/Z, l6S( E))-4,8-d ihydroxy-16-(1-ehlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-laza-5,5.9,13-tetramethy 1 7 (but 3 in 1 yl)cyklohexadec— 13 en -2,6-dion, (1 S/R.3S(E),7S. 1 OR, 11R,12S. 16R/S) 7.11 dihydroxy—10—(kut—3—in—1—yl)—3—(l—chlor—2—(2— methylthiazol 4 -yl )etheny 1)-8.8.12,16-tetramethy M-aza-17 oxabicyklo[ 14.1 .OJheptadekan
5,9 dion.
(4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S(E)) 4.8-díhydroxy-16-(l-methyl-2-(2-methylthiazoM-yl)ethenyl)I -aza-5,5,9,13-tetramethy 1—7—(but—3—en— 1 -y l)cyklohexadec-l 3-en-2,6-dion.
(1S/R,3S(E),7S, 10R,l lR,l2S.16R/S)-7,11-dihydroxy-10-(but 3 en 1 yl) 3 (l methyl-2-(2methylthiazoM-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetra]iiethyl-4-aza-! 7—oxabicykloj 14.1 .OJheptadekan5.9- dion, (4S,7R.8S,9S,l3F/Z,l6S(E)M,8-dihydroxy-l6 (2 (2 methylthiazoM-yl)ethenyl)-l-aza5.5.9,13 letramelhyl—7—(but—3—en— I —yl)cyklohexadec— 13—en—2.6—dion, (I S/R,3S(E).7S. 1 OR, 11R, 12S.16R/S) -7,11 -dihydroxy-10—(but—3—en— 1 -yl)-3-{2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl}-8.8.12,16-tetramethy M-aza-17-oxabicyklo[14.1 .OJheptadekan 5,92o dion.
(4S.7R.8S.9S, 13E/Z,16S(E))-4,8-dihydiOxy-16-( 1 -fluor-2M;2-inethylthiazot 4-yl)elhenyl)-laza-5,5.9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadee 13 en-2,6-dion.
(1 S/R,3S(E).7S. 1 OR, 11R, 12S, 16R/S)—7.11—dihydroxy—10—(but- 3 en 1 yl)-3-( 1-Πιιογ-2-(2methy Ithiazol 4 -yl)ethenyl )-8,8,12,16-tetramethy M-aza-17-oxabicyklo[ 14.1 .OJheptadekan5.9- dion, (4S.7R.8S,9S,13F./Z, 16S(E))-4,8-dihydiOxy-l 6—(1 —chlor—2—(2—methylthiazol-4—yl )etheny I) 140 aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(biit-3-en-l-yl)cyklohexadec-13 en 2,6 dion, (I S/R.3S(F),7S,1()R,11 R.12S.16R/S)-7,11-dihydroxy-10-(but-3-en-l -yl)-3 (1 chlor 2 (2methylthiazoM-yl)ethenyl)-8,8.12,16 tetramethyl 4 aza 17 oxabicyklo[l4.1 .OJheptadekan5.9- dion, (4S,7R(RS).8S,9S,13E/Z,16S(E)) 4,8-dihydroxy-l 6-0-mcthyl-2-(2-methylthiazoM-yI)ethenyl)— l-aza-5,5.9.13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohexadec-13-en 2.6 dion, (1 S/R.3 S(E),7S, 10R(RS). 11R, 12S, 16R/S)-7.11 -dihydroxy-10 -(2-x>xaeyklopropyl- I ethyl)-3(I -methy 1-2-( 2-incthylthiazoM-yl)ctlicny 1)-8,8,12,16-tetramethy M-aza-17-oxabicyklo114.1,0]heptadekan-5,9-dion.
(4S,7R(RS),8S,9S. 13 E/Z. 16S( E)) -4,8-d i hydroxy- 16—(2—(2—methy Ithiazol- -4-yl)ethenyl)— 1 45 aza-5,5.9,13-tctramethy l-7-(2-oxacyklopropyl-1 -ethyl)cykloliexadec-13-en-2,6-dion, (IS/R.3S(E),7S,10R(RS),l 1R,I2S,I6R/S)-7,11-dihydroxy-10 (2 oxaeyklopropyl 1 -ethyl)-3(2-(2-methylthiazoM-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-l 7-oxabicyklo| 14.1,0|heptadekan-5.9-dion.
(4S.7R(RS),8S,9S, 13F./7,16S(F)W,8-dihvdroxy-l 641-11uor-2-(2-methylthiazoM-ylH-yl)ct heny l)— I -aza-5.5.9,! 3-tetramethy 1-7-( 2-oxacyklopropy 1-1 -ethyl Jcyklohexadee-13-en-2.6dion.
-26CZ ZVMb.Xj Hft (IS/R,3S(E),7S.!OR(RS),11R,12S,16R/S)—7.11—dihydroxy-10 (2 oxaeyklopropyl-l-ethyl)-3(1 -fluor-2- (2-methylthiazoM-y l)etlieny I >- 8,8,12,1 6-tctramethyl-4-aza-17-oxabicykto[ 14.1.Ojheptadekan 5,9 dion, (4S.7R(RS).8S,9S,13E/Z,16S(E))4,8 -dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2-methylthÍazolM-yl)-4-y')ethenyl)-1-aza-5,5,9,13-tctramethy l-7-p-oxacyklopropyl-1-ethy l)cyklohexadec-13-en-2,6 dion, {1 S/R,3 S( E),7S. I OR(RS), 11R, 12S, 16R/S)-7,11 dihydroxy-10-(2-oxacyklopropy I-1 -ethyl )-3ίο {I-chlor-2-(2-methylthiazol 4 -y l)ethcnyl)-8,8,12,16-tetraniethyl-4-aza-17-oxabicyklo114.1,0]heptadckan-5,9-d ion, (4S.7R.8S,9S,13E/Z, 16S( E))-M,8—dihydroxy— 16—(1 - methyl- 2-(2-methy Ith iazolM-yl)ethenyl)
I-aza-5,5,9,13-tetrainethyl-7-(prop-2-in-1 -yl)cyklohexadee-13 -en--2,6- dion, (1 S/R.3S(E),7S, I0R. 11R. 12S ,16 R/S >-7,11 ^dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3-(l -methy1-2{2—methy Ith iazo 1—4—yl)etheny 1)-8,8.12,16-tetramethy IM-aza-17-oxabieyklo[ 14.1 .OJheptadekan-5.9-dion, (4S.7R.8S.9S. 13 E/Z, 16S(E))-M,8—dihydroxy— 16—(2—(2—methy Ithiazol—4- y l)etlienyl) 1 -aza5.5.9.13 -tetrametliyl- 7—(prop- 2 -in-1 - yl)eyklohexadee-l3—cil—2.6—dion.
(1 S/R.3S(E).7S,10R,l 1 R,12S,16R/S)-7,11-dihydroxy-10-(prop-2 in 1 yl) 3 <2-(2-rnethyllhiazol-4-yl)ethcny 1)-8,8,12,16-tetramcthyM-aza-17-oxabicyklo[ 14.1 .OJheptadekan-5,925 dion.
(4S.7R,8S,9S.I3E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l 6-( l-fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)elhenyl) 1 aza-5,5,9.13-tetrarnethyl 7-(prop 2 in 1 yl)eyklohexadec-13-cn-2,6-dion, so (IS/R,3S(H).7S,!0R, 11R, 12S, 16R/S)—7,1 1-dihydroxy-10-(prop 2 in I yl) 3 (I-íkior-2-(2niethy Ith iazol-4-yl)elhenyl )-8,8.12,16-tctrainethylM-aza-l 7-oxabicyklo[ 14.1 .Ojheptadekan5.9- dion, (4S,7R,8S,9S,13 E/Z, 16S(E)')-4,8-dihydro.\y-l 6-( I —chlor—2—(2—methy Ithiazol—4—yl)ethenyl>—l — aza-5.5.9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion, (1 S/R,3S(E).7S, 10R.11R. 12S, 16R/S)-7,11 -dihydroxy- 10-(prop-2-in-l-y 1)-3-( l-chlor-2-( 2methylthiazol 4 yl)elhenyl) 8,8,12,16 tetramethy 1-4-aza-l7-oxabieyklo[ 14.1.0]heptadekan5.9- dion.
(4S,7R,8S,9S, 13 E/Z, l6S(E))-4,8-dihydroxy-16-(1-methy l-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)1-aza 5,5.9,13--tetramelhyl-7-(prop-2-en-i-yl)cyklohexadec 13 en 2,6 dion, (I S/R.3 S(E),7S,10R, 11R, 12S, 16R/S)- 7.1 l-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl )-3-(1-methy 1-245 (2-methylthiazoi—4—yl)ethcnv 1)-8.8.12,16-tetrainethyl-4-aza- 17 oxabieyklo[ 14.1 .OJheptadekan-5.9-dion, (4S,7R,8S,9S. 13E/Z, 16S(E)H,8-diiiydroxy-16-(2-(2-incthylihiazol 4 -yl)elhenyl) I-aza
5.5.9.13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)eyklohexadec-l 3-en-2,6-dion, (IS/R,3S(E).7S, 10R. I1R.12S.16R/S)-7.1 !Mihydroxy-IO-(pr0p-2-eii l-yl)-3-(2 (2 methylthiazol-4-yl)etheny 1)-8,8,12.16-tetramethy 1-4-aza-l 7-oxabicyklo| 14.1 .0] heptadekan—5.9— dion,
-27CZ 299655 B6 (4S.7R.8S.9S, 13 E/Z. 16S{ E))-4,8-d ihydroxy-16 -(1 fluor-2-(2-methy 11 h iazoM-y I )et heny 1)— 1— aza-5.5.9.13 tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)eyklobexadee-13-en-2,6-dion, (I S/R,3S(E),7S, 1OR, 11R, 12S, 16R/S)-7,11 -dihydroxy-10-(pro|^2-en-1 -y 1)-3-( I -fluor-2-(25 metfiylthiazoM-yl)cthenyl )-8.8,12,16-tetramcthyl-4-aza-l 7-oxabicyklof 14.1.0 |heptadekan5.9- dion.
(4S,7R,8S,9S. l3E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(l-chlor-2-(2-methylthiazoM-yl)ethenyl)-laza-5.5.9.l3-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohe,xadee-13 en 2,6 dion,
II) (1 S/R,3S(E),7S,10R,l 1 R,12S,16R/S)-7,11-dihydroxy-!0-<prop-2-en-l-y 1)-3-( 1-ehlor 2 (2 methylthiazol-4-yT)ctheny 1)-8,8,12,16-tetrainethy 1—4-aza-1 7-oxabicyklof 14.1 .Ojheptadekan5.9- dion, (4S,7R(RS),8S,9S.l3E/Z, 16S(E)) 4,8 -dihydroxy 16 (1 -methyl-2-(2-methylthiazoM-yl)cthenyl)-l-aza-5.5,9,13-tetraniethyl-7-(oxacyklopropylmetliyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion, (1 S/R.3S(E).7S,lOR(RS). 11R, 12S, 16R/SE 7.11 dihydroxy 10 (oxacyklopropyImethy 1 )-3-(1metliyl-2-(2-methy Ith iazo!-4-yl)etheny 1)-8,8,12,16-tetramethyl-4-az.a-l 7-oxabicyklo[ 14.1,0J20 heptadekan-5,9-dion, (4S,7R(RS),8S,9S. 13 E/Z, 16S( E))-4,8-dihydroxy-16-(2-( 2-metliy Ith iazoM-y l )eth enyl)-1 aza- 5.5.9.13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadee-l 3-en- 2,6 dion, (1 S/R.3 S(E),7S, 1 OR(RS), 11R, 12S, 16R/S)-7,11-dihydroxy-10-(oxacy klopropy Imethy 1)-3-(2(2-mcthylth iazol—4—vl)ethenyl)—8,8,12,16-tetramethy 1 -4-aza-17-oxabicyklof 14.1,0]hcptadekan-5,9-dion, (4S.7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-ló-(l-ťhior-2-(2-methylthiazol-4-yl)50 etheny I)-1 -aza 5,5,9,13 tetramethyl-7 (oxacyklopropylmetliyl)cyklohexadec -13-en -2,6-dion, (1 S/R.3S(E).7S.l 0R(RS).l I R, 12S, 16R/S)—7,11-dihydroxy-10-(oxacyklopropyImethy 1)-3-( 1flnor-2-(2-rncthylthiazol-4-vl)elhcny 1 )-8.8,12.16 tetramethyl 4 aza 17-oxabicyklof 14.1,0]heptadekan-5,9-dion, (4S.7R(RS).8S.9S, 13 E/Z, 16S(E))-4,8-dihydro.\y- 16-( 1 -ehlor--2—(2—inethyIthiazol—4—yl)ethenyl)-l-aza-5,5.9.13-tetramethyl-7-(oxacyklopropy Imethy l)cyklohexadec-!3-en-2,6-dion.
(I S/R.3S(E).7S, 1 OR(RS). 11 R, 12S, 16R/S)-7,1 I-dihydroxy-1O-foxacyklopropyImethy 1)-3-( 1 40 chlor 2 (2 methylthiazol 4 yl)ethenyl)-8.8,12,16-tetramethy M-aza-l 7-oxabicyklof 14.1.0Jheptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S.9S.13E/Z,16S(R))—4,8—dihydroxy— 16—(I-methyl-2-(2 methyloxazol 4 yl)ethenyl)I-aza-5,5,9,13 tetramethyl 7 (but-3-in-]-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion, (l S/R.3 S(E).7S. 1 OR, I 1 R, 12S. 16R/S)-7,11 -dihydroxy-10-(but-3-in-1 -yl )-3-( I -methyl 2 -(2methyloxazol 4 yl)ethenyl) 8,8,12,16-tetramethyI—4-aza-17-oxabicyklof 14.1,0|heptadekan5.9- dion, (4S.7R,8S.9S.13E/Z,I6S(E)) 4,8 dihydroxy-16-(2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-a7a5,5.9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadee-l3-en-2.6 dion, (1 S/R.3 S( E).7S, I OR, 11R. 12S, 16R/S )-7.1 lMihydroxy-104but-3-in-l-yl>-3-(2-(2-metliyloxazoM-yl)ethenyl)-8,8,12,16-letramethyl 4 aza 17 oxabieyklo[14,1.0]heptadekan-5.9-dion.
-28CZ 299653 B6 (4S ,7R,8S.9S, 13 E/Z, 16S(E)>-4,8-dihydroxy -16-( 1 tluor—2—(Znietliy loxazol—4—y l)ethenyl)— 1 aza-5,5,9,13-tetramelhyl-7-(but-3-in-t-yl)cyklohexadee 13 en-2.6 dion, (1 S/R.3S(E),7S. 1 OR, 11 R. 12S, 16R/S)-7,11-dihydroxy-10-( but-3-i η-1 -y 1)-3-( I -fl uor-2-< 25 methyloxazol—4—yI)ethenyl>—8.8,12.16-tetramethyl—t-aza-17 oxabieyklof 14.1 .Ojheptadekan5.9- dion, (4S.7R,8S.9S, 13E/Z,1óS(E))-4,8-dihydroxy-16-(l-chlor 2-(2-methyloxazoM-yl)ethenyl)-laza-5.5.9.13-tetramethyl-7 (but 3 in 1 -yl)eykIohexadec-13-en-2,6-dion, !() (I S/R.3S(E),7S, 1 OR. 11 R, 12S, 1ÓR/S)-7.11 -dihydroxy- 10-(but-3-i η-1 -v 1 )-3-( 1 -chlor-2-(2niethyloxazol-4-yl)cthenyl )-8,8,12,16-tetramethyl—4-aza-l7-oxabicyklof 14.1,0]heptadekan5.9- dion.
(4S.7R.8S.9S.13E/ZJ6S(E)) 4.8-dihydroxy-16-0-methyl-2-(2-methyloxazoM-yl)ethenyl)
1-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion, (1S/R,3S(E),7S,IOR, 1I R.I2S.16R/S )-7,11-dihydroxy-10-(but-3-en-l-y 1)-3-(l-methyl 2 (2 methyloxazol—4-yl)ethenyl)-8,8.l 2,16-tetramethyl—4-aza -17 oxabieyklof 14.1 .OJheptadekan2d 5,9-dion.
(4S,7R,8S.9S.13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-methyloxazol 4-yl)elhenyl)-l-aza5.5.9. 13-tetramethyl-7-(biit-3-en-l-yl)cyklohexadec-l 3-cn-2,6-dion, (1S/R,3S(E),7S,1OR.11R.12S,16R/S)-7.11-dihydroxy- 10 (but 3-cn-l-yl)-3-(2-(2-niethy1oxazol—4-yl)cthenyl)-8.8,12,16-tetramethyl—t-aza-17-oxabicyklof 14.1 .Ojheptadekan-5,9 dion, (4S.7R,8S,9S.13E/Z,]6S(E))-4,8-dihydroxy-16-(l-íluor-2-(2-inethyloxazol-4-yl)ethenyl)-laz.a-5,5,9J3-tetrametliyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2.6 dion, (1 S/R.3S(E).7S, 1 OR. 11R. 12S. 16R/S)—7,11-dihydroxy-10-(but-3-en-1-yl>-3-( 1 -fluor-2-(2methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12.1 ó-tetramethyl-4 aza 17 oxabieyklof 14.1,0]heptadckaii5,9 dion.
(4S,7R.8S.9S,13E/Z.16S(E))-4.8-dihydroxy-16-(l-chlor-2-(2-niethyloxazol-4-yl)ethenyl)-laza-5,5,9.13-tetramcthyl-7-(but-3-cn-l-yl)eyklohexadec-l 3-en-2,6-dion.
(1 S/R,3S(E),7S, 1 OR. 11R, 12S. 16R7S)- 7,11-dihydroxy - 10-(bul-3-en-1 -y 1)-3-( 1 -chlor-2-(2methyloxazoHt-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-az.a-17-oxabicyklof 14.1,O]heptadekan
5,9-dion, (4S,7R(RS),8S.9S.I3E/Z,16S(E))—4,8-dihydroxy-16-(l-methyl-2-(2 methyloxazol 4 yl)elhenyl)—1 -aza-5,5,9,13-tctramethy l-7-(2-oxacyklopropy 1-1-ethyl )cyklohexadec-l 3-en-2.6dion.
(I S/R,3S( E),7S. I ()R(RS), 11R, 12S, 16R/S )-7,11-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-1 -ethyl)-3(!-methyl-2-(2-methyloxazoM-vl)etheny 1)-8,8,12,16 tetramethyl ^4 aza 17-oxabieyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R(RS),8S,9S, 13 E/Z, 16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-methyloxazol 4 yl)ethenyl)-1 -aza5.5.9, 13 tetramethyl 7 (2 oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohexadec-l3-en-2,6-dion, (1 S/R.3S(E),7S,1 OR(RS), 11R, 12S,16R/S)-7,1 1-tliliydroxy 10 (2-oxaeyklopropyl-l-ethyl )-3 (2-(2-methyloxazol 4~yl)ethenyI) 8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-l 7-oxabicyklof 14.1.0]55 hcptadekan-5,9-dion.
- 29 CZ 299654 BĎ (4S,7R(RS).8S,9S,l3E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16 (l-fluor-2-(2 methyloxazol-4-yl)etheny 1) 1 -aza-5.5,9, i 3-tetramethy 1 7 (2 oxacyklopropyl-1 -ethy1 (cyklohexadec-13 en 2.6dion, (I S/R,3S(E),7S, 1 OR(RS), 11 R.l 2S, I6R/S>- 7,11 -dihydroxy-10-(2^>xacyklopropyl-1 -^thyl)-3(l-fluor-2-(2-methyloxazol—í-yl)etheny1)-8,8,12,l6-tetramethyl-4-aza-l 7-oxabicyklo[14.1 .OJheptadekan -5.9-d ion, (4S,7R(RS),8S,9S. 13 E/Z, 16S(E)H,8-dihydroxy-16-( 1 -chlor-2-(2-metliyloxazol-4-yl)cthcnyD-l -aza-5,5.9,13-tctramethyI 7 (2 oxacyklopropyl 1 ethyl)cyklohexadcc-13-en-2,6dion, (I S/R.3 S(E),7S, I OR(RS),i 1R, 12S, 16R/S)-7,11 —dihydroxy— 10^(2^oxacyklopropyI— 1 —ethyl)—3— (1-chlor 2 (2 methyloxazoM-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-l 7-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion.
(4S.7R,8$,9S. 13 E/Z, 16S(E))-4.8-díhydroxy-l 6-(l-methyl-2-{2-inethyloxazol-4-yl)ethenyl)1-aza-5.5,9,13-tetramcthyl-7-(prop- 2 -in I yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion.
2(1 (1 S/R.3 S( E),7S, 1 OR. 1 1R, 12S. 16R/S)-7,11-dihydroxy-1 ()—(prop—2—i 11—1 -yl )-3-( 1 -methyl-2(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8.12,16 letramethy! 4 aza 17 oxabieyklo[ 14.1 .OJheptadekan 5,9-dion, (4S.7R,8S.9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-t6-(2-(2-methyloxazol-4-yl)elhenyl)-l-aza
5,5,9,13—tetramethy 1—7—(prop-2 in- l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion, (1 S/R,3S(E),7S, 1 OR, 11 R, 12S, 16R/S)-7,11 -dihydroxy-10-<prop-2-in-1-yl)-3-(2 (2-mcthyloxazoM-y l)ethenyl)-8,8,12,16-tctramcthvl-4-aza-17 oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekan-5,9-dion,
31) (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(1 -fluor-2-(2-methyloxazoM-yl)ethenyl)-laza 5.5,9,13-tetramethy l-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohcxadcc-l3-en-2,6-dion.
(1 S/R,3S(E),7S, 1 OR. 11 R, 12S, 16R/S )-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-in-1 -yl )-3-( 1 —fl uor—2—(2— methyloxazoM-yl)ethenyl)-8,8,12.16-tetramethyM-aza-l 7-oxabicyklo[ 14.1 .OJheptadekan5,9-dion, (4S,7R,8S.9S,13E/Z. l6S(E))-4.8-dihydroxy-l 6-( I-chlor-2-(2-methyloxazoW-yl)ethenyl)-1 aza-5.5.9. ] 3—tetramethy 1-7-(prop—2—in— l- yl)cyklohexadec-l3-en-2,6-dion.
41) (1 S/R,3S(E),7S, 10R, 11 R, I2S, 16R/S)—7.11 -dihydroxy 10—(prop—2—in—1 —yl)—3—(l —chlor—2—(2— methyloxazol 4 yl)ethenyl)-8,8,12.16-tetramethyl-4-aza-l 7-oxabicyklo[ 14.1.OJheptadekan5,9-dion, (4S.7R.8S.9S,I3E/Z,I6S(E)) 4,8 dihydroxy-16-(l-methy 1-2-(2-rncthyloxazol 4 yl)ethenyl)l-aza-5,5.9.13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l -yl)cyklohexadec-l 3—en—2.6—dion.
(1S/R,3S(E).7S,IOR,I í R, 12$, 16R/S)-7,11—diíiydroxy—10—(prop—2—en—1—y 1)-3-( 1 - methyl 2 (2-methyloxazol-4-yl)ethenyl}-8,8,12,16-tetrainethyl-4-aza-17-oxabicyklo| 14.1 .OJhcpta511 dekan-5.9-dion.
(4S,7R.8S,9S, 13E/Z, 16S(E))-4,8 dihydroxy-16-(2-(2- methy1oxazol-4-yl)ethenY!) I aza
5.5.9,13-tetramethvl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec -13-en 2,6- dion.
-30CZ 299653 B6 (1S/R,3S(E),7S,1OR, 11R. 12S. 16R/S)—7,11 dihydroxy-10—(prop—2—en—l—yl)—3—(2—(2—methyloxazol-4-yl)etheny 1)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-l 7-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S,13E/Z, 16S(E))-4,8-dihydroxy-16-( l-fluor-2-{ 2-methy loxazol-4-y l)ethenyl)-l5 aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadee 13 en-2,6-dion, (1 S/R.3S(E),7SJ()R.11R, 12S, 16R/S)-7.l l-dihydroxy-10-(prop_2-en-I-yl)-3-(l-f1uor-2-(2methy loxazo M-yl)etheny 1)-8.8,12,16-tetramethyM-aza- 17 oxabiey kIo[ 14.1.0]heptadekan5,9 dion, ni (4S.7R.8S.9S. 13 E/Z. 16S(E))-4.8-dihydroxy-16-( 1-chlor-2-(2-methyloxazol—4-yl)ethenyl) 1 aza-5,5.9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohcxadcc-l 3-en-2,6-dion, (1S/R,3S(E),7S, 10R.11 R.I2S,I6R/S) 7,11 dihydroxy 10 (prop 2 en 1 yl)-3-(1 ehlor-2-(2i ? methyloxazol-4-yl )etheny 1)-8,8.12,16-tetramcthy l-4-aza-! 7-oxabicyklof 14.1 .OJhcptadekan5,9-dion, (4S,7R(RS).8S,9S, 13 E/Z, 16S(E)H,8^iihydroxy-l 6-( l-methyl-2-(2-methyloxazoM-y1)ethenyl)-1 -aza-5,5,9,13-tetramethy l-7-(oxacyklopropy 1 methy 1 )cyklohexadec-13-en-2,6-dion,
2(1 (IS/R,3S(E),7S.l OR(RS), 11R, 12S, 16R/S)—7.11 -dihydroxy-10-(oxaeyklopropylmethyl)-3-( Imethyl 2 (2 -methyloxazoM-yl)etheny 1)-8,8,12,16-tetramethyM-aza-i 7-oxabicykto[14.1,0Jheptadekan-5,9-dion, (4S.7R(RS),8S.9S,13E/Z,lóS(E)) 4,8 dihydroxy 16 (2 (2-methyloxazol 4 yl)etheiiyl) 1 aza
5.5,9,13-tetramethy l-7-(oxacyklopropylmethyl)eyklohexadec-13-en-2,ó-dion, (1 S/R,3S(E),7S, 1 OR(RS). 11R. 12 S. I6R/S)—7, 11-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethy 1)-3-(2(2-nielhyloxazol-4-y1)ethenyl) 8.8.12.16 tetramethyl—4-aza-l 7-oxabicyklo[ 14.1 .OJheptadekan-5,9-dion, (4S,7R(RS),8S.9S. 13E/Z.16S(E)) 4,8 dihydroxy-16-(1 -fluor-2-(2-methyloxazoM-yl)ethenyl)— I -aza-5,5.9.13-tetramethyl-7-(o\acyklopropyliTielhyl)cykloliexadee- 13-en 2,6-dion, (IS/R.3S(E).7S,10R(RS),1 IR.12S,16R7S) 7.1! dihydroxy- 10-(oxaeyklopropylmethyi)-3-(lfluor—2—(2—inethyloxazo l—4—y l)ethenyl)-8,8,12,16-tetrametliyM-aza-l 7-oxabicyklo| 14.1.01heptadekan 5.9 dion.
(4S,7R(RS),8S,9S, 13 E/Z. 16S(E))-4-8-dihydiOxy-16-( l-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)m ethenyl)-l-a7.a-5.5,9,13-tetrainethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec- 13-en-2,6-dion, (I S/R,3S(E),7S, 1 OR(RS), 1 I R,I2S,16R/S)-7,11 dihydroxy-10-(oxaeyklopropyliTiethyl)-3-(lclilor—2—(2 methy loxazoM-yl)etheny 1)-8,8,12,16-tetramethyM-aza-l 7—oxabicyklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S, 13E/Z,l6S(E))-4,8-dihydroxy-16-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-a/a-5,5trimethylen-9,13-dimethyl-7-(biit-3-in-l-yl)cyklohcxadec- 13 en 2,6-dion.
(1S/R,3S(E),7S,1OR, 11 R,12S.16R/S) 7,11 dihydroxy- 10—(blit—3—in—1—yl)—3—< 1—methyl—2—(2— 5(i pyridyl)ethenyl)—8,8—trimethylen— 12,16-dimethvl-4 aza 17-oxabicyklo[14.1,0]heptadekan5^9-dion, (4S.7R,8S,9S. 13E/Z, ! 6S( Ε» -4,8 dihydroxy-16-(l fluor 2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5-trimethylen-9.13-dÍmetliyl-7-(prop“2-in-l-yl)cyklohexadec-13-cn-2,6-dion,
- 31 CZ 299653 B6 (1 S/R,3 S( E),7S. I OR, 11R. 12S, I6 R/S )-7,11 -d i hydroxy-1(Hprop—2ι n1 -y I KM 1 -fluor-2-(2pyridyl)etheny])—8,8—trimethylen 12.16 dimethyl--4-aza-l 7-oxabicyklo[ 14.! .OJheptadekan5,9-dion.
(4S,7R,8S,9S, 13 E/Z, 16S(E)) 4.8- dihydroxy -16-( I —fluor—2—(2—pyridyl)ethenyI)~ I-aza-5,5-trimethylen-9.l3-dimethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec 13 en 2.6 dion, (IS/R,3S(E),7S,IOR. II R,12S. I6R/S)-7,1 t-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-ylK3-(l-fliior- 2 (2 pyridyl)ethenylK8,8-trimethylen-12,16-dimethy 1-4 aza -17-oxabieyklo[ 14.1 .Ojheptadekanm 5,9-dion, (4S.7R(RS),8S,9S, 13 E/Z. 16S(E)) 4.8 dihydroxy-16-( 1 —fluor—2—(2—pyridyI)ethenyI)— 1 —aza— 5.5 trimethylen-9.13-dimcthyl-7-(oxacykiopropylmethyl)cyklohexadec-l3-en-2,6-dÍon, (1 S/R.3 S( E). 7S, 1 OR(RS). 11R. 12 S, 16R/S)-7,11 -dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethy 1)-3-( 1 fluor 2 (2 pyridylJcthcny 1)-8,8-trimethylen-12,16-dimethyl-4-aza-17—oxabicyklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion.
(4S.7R,8S,9S. 13 E/Z, 16S(E)K4,8-dihydroxy-l 6-( 1 -methyl-2-(2-inethylthiazoM-yl)ethenyl)20 l-aza-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2.6 dion, (1S/R.3S(E),7S.!OR,I IR, 12S,16R/S)-7,I l-dihydroxy-l()-(prop-2-in-l-yD-3 -(]-methyl 2 (2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8.8-trimethylen-12,16-dimethyI 4 -aza-17—oxabicyklo[ 14.1.0} heptadekan-5,9-dion, (4S.7R.8S.9S, 13 E/Z, 16S(E ))-4,8M i hydroxy-16-( 1 -fluor-2-(2-methy Ith iazoM-yI )et heny I)-1 aza-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec- 13-en 2,6 dion, (1 S/R,3S(E),7S, I OR, 11R, 12S, 1 ÓR/S)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-in-l -yl )-3-( 1 -tluor-2-(25(i methylthiazol—4—yl)ethenyl)—8,8—trimethylen 12,16 dimethyl 4-aza-17-oxabicyklof 14.1.0]heptadckan-5,9-dion, (4S.7R.8S.9S.13E/Z, 16$(E))-4.8-dihydroxy 16—(2(2inethyllhiazol—4—yl)elheriyl)—l—aza—5.5trimethylcn-9.13-dimethyl-7-(prop-2-eii“l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion, (1 S/R,3S(E).7S, 1 OR, 11R, 12S. 16R/S) 7.11 dihydroxy -10- (prop-2-cn-1 -yl)-3-(2-<2-methylthiazoM-yl)ethenyl)-8,8-trimethylen-12,16 -dimethyl 4 aza l 7-oxabicyklo[14.1 .Ojheptadekan—5.9—dion.
m (4S,7R(RS).8S,9S. 13 E/Z, 16S( E))—4-8—dihydroxy— 16—(l —fl uor—2—(2—methy Ith iazol—4—yi)ethcnyl)— 1 —aza—5.5—trimethylen—9, l3-dimethyl-7-(oxaeyklopropylmethy])cyklohexadee-l3en-2,6-dion, (1 S/R.3 S(E ),7S. I OR(RS), 11R. 12S, 16R/S)-7,11 -dihydroxy-10-ýoxacyklopropy lmethy 1)-3-( 145 fluor-2 (2 melhylthiazol 4 yl)ethenyl)-8,8 trimethylen-12.16 dimethyM-aza-17-oxab i cy k I o 114.1.0 ] h e ptade kan-5,9-dion, (4S,7R,8S.9S,l3E/Z,l6S(E))-4,8-dihydroxy 16-(2 (2 methyloxazo!-4-yl)ethenyl) 1-aza-5,5 trimethylen 9,13-dimethyl 7 (prop 2 in 1 yl)cvklohexadec 13 en 2,6 dion, (1S/R,3S(E),7S.IOR,11R.12S.16R/S) 7,11 -dihydroxy 10-(prop-2-in-l-yl)-3 (2 (2-methyloxazol 4 yl)ethenyl) 8.8 trimethylen 12.16 dimethyl 4 aza 17 oxabicyklo| 14.1 .OJheptadekan-5,9-dion.
-32 CZ 299653 B6 (4S,7R.8S.9S,13E/Z,16S{E))-4.8-dihydroxy-16-{l-lluor-2-(2-methyloxazoM-yl)ethenyl)-laza-5.5-trimethylen-9,13-diniethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cykIohexadec 13 en 2,6-dion, (I S/R.3S(E),7S, 1 OR, 1 1R, 12S, 16R/S)-7,11 dihydroxy-10-<prop-2-in-1-yl)-3-( l-fluor-2-(25 methyloxazoM-yl)ethenyr)-8,8-trimetliylen-12,ló-dimethyM-aza-17-oxabÍcyklo[14,1.0]hepladekan-5.9-dion, (4S,7R,8S.9S. 13E/Z, 16S{E))-4,8-dihydroxy-16-<l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)l-aza-5.5-trímethylen 9.13-dimethyl 7-(prop 2-en-l-yl)cyk!olicxadcc-l3-cn-2,6-dion, (1 S/R.3S(E).7S,1Í)R, 11 R,12S.16R/S)-7J l-dihydroxy-I0-(prop--2-en-l -yl) -3 (1 mcthyl-2(2-methy loxazoí-4-yI)ethenyl) 8,8-trinielhylcn-l2,16-dimethyl-4-aza-l 7-oxahicyklo[14.1 .OJ hepladckan-5,9-dion, (4S.7R.8S.9S.13E/Z. 16S(E)) 4,8· dihydroxy-16-( l-tluor-2-(2-mcthyloxazol-4-yl)ethenyl)-laza-5,5-trimethylen-9,13-dÍinethyl-7-(piOpe-2-en-1 -yl)cyklohexadec-13-en-2,6- d ion.
(I S/R,3S(E),7S. I0R. 11R. 12S. 16R/S )-7,1 l-dihydroxy-IO-(prop-2-en-l-yl)-3-<l-nLior-2-(2methvloxazol-4—y 1 )ethenyl)—8.8—trimethylen— 12,16-dimethyl—l-aza-l 7-oxabieyklo[14.1.0]20 lieptadekan-5,9—dion.
(4S,7R(RS).8S,9S.13E/Z.16S(E))-4.8-dihydroxy-16-(2-(2-methyloxazol 4 yl)ethenyl) 1 aza 5.5-lrimethylen 9,13 dimethyl 7 (oxacyklopropylmelhyl)cyklohcxadcc-l 3-en-2.6-dion, (1 S/R.3S(E),7S, 10R(RS), 1 IR, 12S, 16R/S>-7,1 l-dihydroxy 10 (oxaeyklopropylmethvl)-3-(2(2-methyloxazoM-yl)ethenyl)-8,8-triniethyleii-l2,16—diinethyí—4—aza— 17-oxabicvklo[14.1 .OJheptadekan 5,9 dion.
(4S,7R(RS),8S,9S. 13E/Z,16S(E))-4.8-dihydroxy-l6-(l-chlor-2-(2-metliyloxazol 4 -y I)40 ethenyl)-l-aza-5,5-trimcthylen-9,13-dimcthyl-7-{oxacyklopropylmethyl)cyklohcxadec-l3en-2,6-dion.
(1 S/R.3 S(E),7S, 1 OR(RS),11 R.12S,16R/S)-7.1 I-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(Iehlor 2 (2 methy loxazoM-yl )ethenv l)-8.8-trimethylen-12,16-d i methy l—l-aza-17-oxa55 bicyklof 14.1,OJheptadekan 5,9 dion.
(4S,7R,8S,9S. 13E/Z. 16 S( E))- 4.8—dihydroxy—16-( 1 -methy I—2—(2—pyr idyl jetheny I)-1 -oxa5.5.9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadcc-l3-eii-2,6-dion, (IS/R.3S(E),7S, 10R, 11 R,12S,16R/S)—7,1 l-dihydroxy I0 (3 methylbut 2 en I yl) 3 (1methyl-2-(2- pyridvljethenyl )-8,8,12,16-tetramethy 1-4,17-d ioxabicyk lo[ 14.1.0 ] heptadekan—
5,9-dion, (4S,7R,8S,9S, 13E/Z, l6S(E))-4,8-dihydroxy 16 (2 (2—pyridyl)ethenyl)— 1 —oxa—5,5.9,13—tetra45 methy l-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadcc-l 3—en-2,6—dion, (1 S/R.3S(E),7S, 10R, 11 R, 12S, 16R/S)-7,11 -dihydroxy-l 0 (3-methylbut-2-en-1 -vl )-3-( 2-(2pyridyljethenylf 8.8,12.16-tetramethyM,17—dioxabicykloj 14.1.0]heptadekan-5.9-dion, (4S.7R.8S.9S, 13E/Z.! 6S(E))-4,8-dihydroxy-l 6-( I -fluor-2-(2 -pyridvljethenyl)-1 -oxa5.5,9. 13—tetramethyl—7—(3—methylbut—2—en—1 -yljcyklohexadec-13-en-2,6-dion, (1 S/R.3 S( E),7S, 10R, 11 R. 12S. 16R/S)-7,11 -dihydroxy-10-(3-methylbul- 2 en -1 -yl)-3-( 1 fluor 2 (2-pyridvljethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabieykloj 14.1 .OJhcptadekan-5,911 dion.
-33 CZ 299653 B6 (4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S( Γ))—4,8—dihydroxy— 16—(1 ^chlor—2—<2—pyridyl )ethcnyl)—1 —oxa5.5.9.13- tetramethy I—7—(3—methylbut—2—en— I -yl Jcyklohexadec-13-en-2.6-dion, (1 S/R,3S( E),7S, I OR. I1R, 12S,I6R/S)-7,I1—dihydroxy—10—(3—methvlbut—2—cn—1 —yl)—3—(Iclilor-2-(2-pyridyI)etheny 1)-8.8.12,16-tetramethyM, 17-dioxabicykto[ 14,1,0]heptadekan-5.9dion, (4S.7R,8S,9S,13E/Z.16S(E)M.8-dihydroxy-16-(l-methyl-2-(2-methylthiazoM-yl)ethenyl)ni 1 —oxa—5,5,9,13—tetramethyl—7—(3—mcthy Ibut—2—cn—1 —y l)cyklohcxadec— 13—en—2,6—dion, (I S/R.3S(E),7S, I OR, I í R. 12S. 16R/S)-7,11-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-( I methyl-2-(2-methylthiazoM-yl)ethenyl)-8,8,l 2,16-tetramethyM,! 7—dioxabicyklof 14.1.0]heptadckan-5,9-dion, (4S,7R,8S.9S,13E/Z,16S(E)M,8-dihydroxy-16-{2-(2-mcthylthiazoM-yr)ethcnyl)-l-oxa5.5.9.13- tetramethyl 7 (3 methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2.6-dion, (1 S/R,3S(E),7S, 1 OR, 11 R, 12S. 16R/S)-7.11 -dihydroxy-Ι 0-(3-methylbut-2-en-1-y 1)-3-(2-( 220 inethylthiazol 4 yl)ethenyl)-8,8.12,16-tetramethyM,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9dion.
(4S.7R.8S.9S. 13E/Z, 16S(E))-4,8 dihydroxy-l6-(l-fliior-2-(2-methyltliiazoM-yl)ethenyl)-loxa-5.5.9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadee-13-en-2,6-dion, (1 S/R.,3 S(E),7S, 1 OR, 11R, 12S, 16R/S)-7,1 I -dihydroxy-10-(3-inethylbut-2-en-1 -yl j-3- (I fluor-2-(2 methylthiazoM-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyM. l7-dioxabicyklo( 14.1.()]heptadekan-5.9-dion,
5« (4S,7R,8S.9S,13E/Z.I6S(E))-4.8- dihydroxy-16—(l-chlor-2-(2-methylthiazoM-yl)ethenyl)-loxa-5,5,9.13—tetramethy I—7—(3—methy I but—2—en—1 -yljcyklohexadec-13-en-2,6-dion, (1 S/R.3 S( E).7S, I OR, 11R. 12S, 16R/S ) -7.11 dihydroxy-10-(3-methyl but-2-en-1 -y 1)-3-( 1 ehlor-2-(2-inethylthiazoM-yl)ethenyl)-8-8,12,16-tctramcthyM. 17-dioxabicyklo[l4.1.0]55 hcptadekan-5,9 dion, (4S,7R.8S,9S, I3E/Z, l6S(E)M,8-dihydroxy-l 6-( t“'ncthyl-2-(2-mcthyloxazoM-yl)ethenyl·)l-oxa-5,5,9,l 3-tetramethy l-743-methylbut 2-en- l-yl)cyklohexadec-l3-en-2,6-dion, κι (1S/R,3S(E),7S,1OR,1 t R. 12S, 16R/S)-7.11 dihydroxy-1043—methylbut—2—en—1—yl>—341— methyl-2-(2 methyloxazoM-yl)ethenyi)-8,8,12.16-tetrametliyM, 17-dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S.7R.8S.9S,13E/Z, 16S( E)) 4,8 dihydroxy-164242-methyloxazoM—yl)ethenyl)-1-oxa(5 5,5,9,13-tetramethyl-74.3-methylbut 2 -en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion, (1 S/R,3S(E),7S, 10R,l 1R. 12S. 16R/S)—7,11-dihydroxy-1043-methylbut-2-cn-l-yl)-342 -(2methyloxazoM-yljetheny lj-8.8,12,16 lelramethyM, 17-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekan-5,9dion, (4S.7R,8S,9S, 13E/Z, 16S(E))-4.8 dihydroxy-16-( 1 fluor-2-(2-methyloxazoM-y])ethcnyf)4oxa-5.5,9.13-tctramcthyl-743-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec 13 en 2.6-dion.
- 34 CZ 299653 B6 (I S/R.3S(E).7S. 1 OR.l 1R, 12S, 16R/S>-7,11 -dihydroxy-10-(3-mcthvlbut-2-en-l-yl)-341 fluor-2-( 2-methy loxazoM-yl)etheny 1)-8,8,12,16-tetramethy 1-4. l7-dioxabicyklo| 14.1.OJheptadekan-5,9-dion.
(4S,7R.8S,9S,13E/Z,l6S(E))-4,8-dihydroxy-16 {l-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-loxa-5,5,9,13-tetramethyl-7- (3 methylbut 2-en-!-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion, (1 S/R.3S<E).7S.10R. 11 R.12S, 16R/S)—7,11—dihydroxy— 10—(3—methylbut—2—en—1—(1 — chlor-2-(2-methyloxazoM~yl)ethenyl )-8,8,12,16-tetramethy 1—4.17-dioxabicyklo[14.1.0]lo heptadekan 5,9 dion, (4S.7R.8S,9S,13F,/Z, 16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(1 —methyl—2—(2—pyridyl)ethenyl)—1 -aza5,5,9, 13-tctraniethyl-7-(3-methylbLit-2-en-l-yl)eyklohexadec-13-en-2,6-dion, (IS/R.3$(E),7S,IOR,I 1R, 12S. 16R/S)—7,11—dihydroxy—10—(3—methylbut 2 en- l—yl)—3—(l — methyl-2- (2-pyridyl jetheny 1)-8,8,12,16-tetramethy!-4-aza-17-oxabicyklof 14.1 .Ojheptadekan
5.9- dion, (4S,7R,8S,9S,l3E/Z.l6S(E))-4,8-dihydroxy- 16 (2—(2—pyridyl)ethcnyl)— 1 -aza-5,5,9.13-tetra2o methy 1-7-(3-methylbut 2 en 1 yl)eyklohexadcc-13-en-2,6-dion, (IS/R.3S(E),7S,10R, 11R.12S.16R/S) 7,11 -dihydroxy-10-(3-methylbiit-2-en-l-yt)-3-(2 (2 pyridy l)etheny 1')—S.8.12,16-tetramethy l-4-aza-l 7-oxabicyklof 14.1 .Ojheptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S(E)>—4.8—dihydroxy—16—(1—fluor—2—(2—pyridyl)ethenyl)—1 -aza
5.5.9.13- tetramethyl-7-(3-methy lbut-2-en-1 -y I )cyklohexadee 13-en-2,6-dion, (! S/R.3 S(E),7S,10R,l 1R, 12S, 16R/S)-7,1 I-dihydroxy-10-(3-methylbut-2- en 1 -y 1)-3-( 1fluor—2—(2—pyridyl)ethenyl) 8,8,12,16 telramethyM-aza-l 7-oxabicyklof 14.1,0|heptadekan50 5,9 dion.
(4S.7R.8S.9S. 13 E/Z. 16S(E))-4,8-dihydroxy-16-( I -ch I or-2-( 2-pv ridy I )ethenyl)-1 -aza5,5,9, 13-tetramethyl-7-(3-mcthylbut-2-en-l-yl)cyklohexadee-]3-en-2,6 dion.
(1 S/R.3 S( E).7S. 10R. 11R, 12S, 16R7S)-7,11-dihydroxy-10-(3-methy lbut-2-en-1 -y 1)-3-( 1 chlor—2—(2—pyridyl)etheny 1)-8.8,12,16-tetramethyM-aza -17 oxabieyklof 14.1 .OJheptadekan5.9- dion.
(4S,7R,8S.9S, 13E/Z. 16S(E))-4.8- dihydroxy 16 (I methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)40 I aza-5,5,9,13-tctramethyl-7-(3-methylbut-2-en-I-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion.
(1 S/R,3S(E),7S, 10R, I I R, 12S,16R/S)-7,11 -dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-1 -y 1)-3-( Imethy l-2-(2-methy Ithiazol-4 -yl)etheny 1)-8,8,12,16 tetramethyl^ aza 1 7-oxabicyklof 14.1,0J heptadckan-5,9-dion, (4S.7R.8S.9S, 13 E/Z, 16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(2-( 2-methy Ith iazol-4-y l)etheny!)-1 -aza5.5.9.13- tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-l 3-en-2,6-dion.
(1 S/R.3S{ E).7S, 10R, 11R, 12S, 16R/S)-7.1 I -dihydroxy-10-(3-mcthylbut-2-cn-1 -y 1)-3-(2-(25o methyhhiazol—4—yl Jetheny 1)-8.8. ] 2,16-tetramethy M-aza-17-oxabicyklof 14.1,0|heptadekan5.9- dion.
(4S,7R.8S,9S,l3E/Z,16S(E)H,8-dihydroxy-16-(l-tluor-2-(2-methylthiazoM-yl)etheiiyl)- 1aza-5,5.9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)eyklohexadec -13-en-2,6 dion.
- 35 CZ 299653 Bó (1 S/R,3S(E),7S, 1 OR, 11R. 12S. 16R/S) 7, ] 1-dihydroxy-1043-methylbut-2-en-l-yl) -341 fluor-2-(2-methylthiazo! 4-yl)cthenyl)-8,8,12.16-tetramethyM-aza-! 7 -oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-(l-cl)lor-2-(2-methylthiazoW-vl)ethenyl)-laza-5,5.9,13- tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-l 3-en-2,6-dion, (1 S/R.3S(E),7S. 1 OR, 1 I R,12S.l 6R/S )-7,11 dihydroxy-10-(3-methylbu<-2-en-l-yl)-3-( 1 chlor-2-(2-methylthiazoM-vl)etheny 1)-8.8,12.16-tetramelliyl—4-a/a-l 7-oxabicyklo10 [14.1.01heptadekan-5,9-dion.
(4S,7R,8S,9S,13 E/Z, 16S(E))—4,8—dihydroxy— 16-( l-rnethyl-2-(2-methyloxazol-4-y[)ethenyl)I -aza-5,5.9,13-tetraniethyl-7-(3-methylbut-2-en-1 -yl)cyklohexadcc-13-en-2,6-dion, i? (I S/R,3S(E),7S, 1 OR, 11R.12S, 16R/S)-7,11 -dihydroxy-10-(3-inethyIbul -2-cn-1-yl)-3-(Imethyl 2-{2-methyloxazoM-yl)etheny 1)-8,8,12,16-tetramethyl -4-aza-l 7-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion.
(4S,7R.8S,9S.13E/Z.16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-methyloxazol -4-yl)cthenyl)-l-aza20 5.5,9,13—letrameíhyl—7—(3—methylbut—2—cti— I—yl)cyklohexadec 13—cn—2.6—dion, (1 S/K,3S(E),7S„ I OR. 11R. 12S, 16R/S) 7.11-dihydroxy-10-(3-melhy!but-2-en-l-yl)-3 (2-(2methyloxazol—4—yI)ethenvl) 8,8,12,16-tetramethyl-4-aza -17-oxabicyklo[14.1 .OJheptadckan5,9—dion.
(4S,7R,8S,9S, 13 E/Z, 16S(E))-4,8-díhydiOxy-16-( 1 fluor-2-(2-methy loxazol-4-y Ijetheny I)-1 aza 5,5,9,13-tetramethy 1-7-(3-melhyIbut—2—en— l—yl)cyklohexadec-l 3—en—2.6—dion.
(1 S/R.3S(E),7S, IOR, 11R, 12S, 16R/S) 7,11 -dihydroxy-10-(3-metliylbut-2^n-l-yl)-3-( 1 jo fluor-2-(2-methyloxazol 4-yl)et.hcnyl )-8,8,12,16-tetramelhy l-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R.8S,9S. 13E/Z, 16S(E)M,8-dihydroxy-16-( 1 -ehlor-2-(2-methyloxazol 4—yl)ethenyl)—1 — aza- 5,5,9.13—tetramethy 1—7—(3—methylbut—2—en—1-yl)cyklohexadee 13-en-2,6-dion, (1 S/R,3S( E).7S, 1 OR., 11R, 12S. 16R/S)—7.11—dihydroxy—10—(3—methylbut—2 en-l-yl)-.3-(Ichlor 2-(2-mcthyloxazol-4-yl)etheny 1)-8,8,12,16-tetramethyM-aza-17-oxabÍcvklo[14.1.0]lieptadekan-5,9-dion.
ío Příprava dílčích zbytků Af
Dílčí zbytky (složky syntézy) obecného vzorce A-l se mohou získat z prekurzorů popsaných ve WO 99/07692, jako je například A-l. Tento způsob je dále vysvětlen příkladem uvedeným ve schématu I.
-36Schéma ,1,- R'V ^JX. OPG7 _!_>
PG*’O OPQ,b (A-l)
C7. 299653 B6
R,tf z «•A Ar,r-»1>
R'V
OC°H
PG 0 OPG (A-H)
R1í' R1’’ ,XX°
I |
PGS‘O OPGft (A-lll)
-ta· Rw r/T
PGUO OPG,bkR2j·
Ihi
PG O OPG .j,· R (A-IV) (A-V)
Stupeň a (A-l -> Λ II):
llydroxylová kyselina, kleni je chráněna skupinou PG' v A 1 se uvolní. Jako chránící skupina PG7 se může použil kterákoliv ze skupin popsaných shora a které jsou odborníkovi známé, například methoxy methylová skupina, methoxyethylová skupina, ethoxy ethylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, trimethyIsilylová skupina, triethylsilylová skupina, terč. buty Id imethy Isilylová skupina, terc.butyldiícnyIsilylová skupina, tribenzylsiíylová skupina, triizopropylová skupina, benzylová skupina, paranitrobenzylová skupina, para methoxybcnzylová skupina, formylová skupina, aeetylová skupina, propionylová skupina, izopropionolová skupina, butyrylová skupina nebo benzoylová skupina. Přehled lze najít například v „Protective Groups in Organic Synthesis,Theodora W. Green, John Wiley and Sons.
Výhodné jsou ty chránící skupiny, které se mohou štěpil působením fluoridu, jako je například trimethylsilylová skupina, terc.butyldimctliylsilylová skupina, terc.bulyldifenylsilylová skupina, tribenzylsiíylová skupina nebo triizopropylsilylová skupina.
Zvlášť výhodné jsou tere.butyldimelhylsilylová skupina, triizopropylsilylová skupina, terc.butyldifenylsilylová skupina.
Jako chránící skupiny PG a PG se mohou použít již zmíněné skupiny pro PG a skupina -CR28ilR2Sb, kde R28,1 a R281’ mohou být stejné nebo různé a znamenají vodík, alkylovou skupinu s I až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku.
Výhodné jsou ty skupiny -GR2K!lR281’, kde R2Sa a R28b znamenají alkylovou skupinu s I až. 8 atomy uhlíku nebo R28:< znamená vodík a R2Sb znamená arylovou skupinu.
Zvlášť výhodná skupina je skupina
-37CZ 299653 B6
Chrániči skupina PG se štěpí podle postupu, který je odborníkovi známý. V případě silyletherů se štěpení vhodně provede reakcí s fluoridy, jako je například telrabutylamoniumfluorid, komplex chlorovodík-pyridin, fluorid draselný nebo použitím zředěné minerální kyseliny, použitím katalytického množství kyseliny, jako je například paratoluensulfonová kyselina, para-toluen5 sulfonová kyselina-pyridiniová sůl, kafrsulfonová kyselina v alkoholových roztocích, výhodně v ethanolu nebo izopropanolu,
Stupeň b (A-ll -^· A-Ill):
ío Oxidace primárního alkoholu v A-ll na Λ-III sc provede metodami, které jsou odborníkovi známé. Například oxidací s pyridiniumchlorchromanem, pyridiniumdichromanem, komplexem oxid chrom itý-pyridin, oxidací podle Swerna nebo příbuznými způsoby, například za použití oxalylchloridu v dimctliylsulfoxidu, použitím Dess-Martinova jodistanu, použitím oxidů dusíku, jako je například N-methylmorfolino-N-oxid v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako jc například tetrapropylamoniumruthcnistanu v inertních rozpouštědlech. Výhodná je oxidace podle Swerna a rovněž s N-mcthylmorfolino-N-oxidy za použití tetrapropylamoniumriithenistanii.
Stupeň c (A—lil -> A-IV):
Reakce aldehydů A-lll na alkoholy Λ-IV sc provádějí organokovovými sloučeninami teoretického vzorce M-CIIRiR1, kde M znamená indium, alkalický kov, výhodně lithium nebo dvojmocný kov MX. kde X znamená halogen, a skupina R'1 má význam uvedený shora. Jako dvojmocný kov je výhodný hořčík a zinek, jako halogen X je výhodný chlor, brom a jod.
Stupeň d (Λ—IV -> A-V):
Oxidace sekundárního alkoholu v A-1V na keton A V se provádí při podmínkách, které byly uvedeny ve stupni b). Výhodná je oxidace s N-methylmorfolin-N-oxidem za použití tetrapropylamoniumruthenistanu,
3(1
Stupeň e (A-V -» A-Vl):
Pro případné zavedení skupiny R21', která může mít význam (kromě vodíku) uvedený shora, sc keton obecného vzorce A-V převede na enolát s M ve významu protikationtu. za použití silných bází. jako je výhodně lithíurndiizopropylamid.
Stupeň f (A—VI -> A-VII):
Enolát obecného vzorce A-Vl reaguje se sloučeninou obecného vzorce X R2b. kde X znamená halogen nebo další odštěpující se skupinu, jako je například alkylsulfonát nebo arylsulfonát. Jako halogen X je výhodný chlor, brom a jod.
Dílčí zbytky (složky syntézy) obecného vzorce Λ-2 se mohou připravit známými způsoby, jak jsou například popsány v Angew. Chemie 1996, 108, 2976-2978. Další postupy jsou uvedeny ve schématu 2.
-38CZ 299653 B6
Schéma 2
(A-A/lll) (A-IX)
(A-XI) (A-XI!) (A-XIII)
Stupeň a (A Vili -> A-IX)
Oxidace primárního alkoholu v A—Vlil na aldehyd A-IX se provede podle metod, které jsou popsány ve schématu 1. stupeň b. Oxidace podle Swerna s N-methylmorfolino-N oxidem za použití ruthenistanu je výhodná.
Stupeň b (A—IX -» A-X):
Karbonylová skupina v A-IX se může případně převést na ketalovou skupinu metodami, které jsou odborníkovi známé.
Stupeň c (A-X -> A-XI):
Hydroxylová skupina která je chráněna v A- X skupinou PG9 se uvolní. Jako chránící skupiny PG9 jsou vhodné chránící skupiny popsané ve schématu I, stupeň a. Výhodné jsou ly chránící skupiny, které se mohou štěpil působením fluoridu, jako je například trimethylsilylová skupina, terc.butyldimcthyIsilylová skupina, terc.butyldifenylsilylová skupina, tribenzylsilylová skupina
2(i nebo triizopropy Isilylová skupina.
Zvlášť výhodná je tere.butyldimethylsilylová skupina, izopropylsilylová skupina a terč.blityIdifenylsilylová skupina.
2> Stupeň d (A-XI-> A XII):
Oxidace primárního alkoholu v A-IX na aldehyd A XII sc provede podle metod, které jsou popsány ve schématu I. stupeň b. Oxidace podle Swerna sN-mcthylmorfolino N-oxidem za použili ruthenistanu jc výhodná.
to
Stupeň e (A-XII -» A-Xlil):
Zavedení skupin R2a a/nebo R ll a příprava ketonu A-XIII se provede jak je popsáno ve schématu l, ve stupni c až f.
Příprava dílčích zbytků B|
Dílčí zbytky (složky syntézv) obecného vzorce B. se mohou připravit známými způsobv. jak je popsáno ve WO 99/07692. '
- 39 CZ 299653 B6
Příprava dílčích zbytků Cy
Dílčí zbytky (složky syntézy) obecného vzorce Cf se mohou připravit jak je popsáno v DE 197 5 f 200.3. DE 199 07 480.1 a WO 99/07692 a rovněž v PCT/EP00/01333 a v příkladu 21.
Příprava dílčích zbytků A,·, Bf a Cf a jejich cyklizace na I se také provede analogicky k postupu, popsanému vc WO 99/07692 pro řadu epothilonových derivátů, s tím rozdílem, že v poloze 6 u známých derivátů není nenasycená skupina. V přihlášce WO 99/07692 se uvádí obecná použitelnost syntézy, která je popsána dále pro sloučeniny podle vynálezu. Dále, řada syntézních složek obecných vzorců Af, B, a Cjje popsána ve WO 99/07692. ze kterých, případně v modifikované formě v případě substituce podle vynálezu na uhlíku 6, mohou byl připraveny další nárokované sloučeniny obecného vzorce l. Synlézní složky obecného vzorce Cf, ve kterém ve významu R* sc použije halogen, zejména fluor, chlor nebo brom, jsou předmětem DE 199 07 480.1 a rovněž PCT/EP00/01333.
Dílci zlomky obecného vzorec AB
kde Rla'. Rlb, R2a‘, R;h, R3\ R4, R5, R”, R'4. R30, R3’. V a Z mají význam uvedený dříve a PG14' znamená atom vodíku nebo chránící skupinu PG, se mohou připravit ze shora uvedených zlomků A, a B, podle postupu, popsaného ve schématu 3.
Schéma 3
(B4) (A-1)
-40Q7.299653 B6
Stupeň aa (Α,·+ B, AB);
Sloučenina Bf. kde W znamená atom kyslíku a kde jsou případně přítomné další karbonylové skupiny chráněny, se alkyluje enolátem karbonylové sloučeniny obecného vzorec A(·. Enolát se získá působením silné báze. jako je například lithiumdiízopropy lamid, lithiumhexamethylsilazan, při nízkých teplotách.
ío kde R·’·1, R1, R\ R6, Rj R c, D. E, G a W mají význam uvedený shora, se získají z dříve popsaných zbytků B( a C, podle postupu, uvedeného ve schématu 4,
Stupeň ab (Bt + Cj -> BC):
1.1 sloučeniny Cj·, kde R 1 znamená Wittigovu sůl a případně přítomné další karbonylové skupiny jsou chráněny, se odstraní chránící skupina vhodnou bází, jako je například n -butyllithium, jo lithiumdiizopropylamid. ícrc.butanolát draselný, lithiumhexamethyldisilazid sodný. Sloučenina
Ct reaguje se sloučeninou Bf. kde V znamená kyslík a W znamená dvě alkoxyskupiny OR1'? C2C|<r-alkylen-tt,(i)-dioxyskupmu, která mříže být s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo znamená H/ORIK.
Dílčí zlomky obecného vzorce ABC (AB + Cj)
CZ 299653 Bó kde Ru, R\ R2íi. R?b, R’a. R4. R\ R6. R\ R1'. R14, R’1', R’;. D, E, (1 a Z mají význam uvedený dříve a PG1 ’ znamená atom vodíku nebo chránící skupinu PG. se mohou připravit ze shora uvedených zlomků AB a C podle postupu, popsaného ve schématu 5 a schématu 6.
(AB-1)
(ABC-1)
(ABC-2) (XB-2) (C)
Stupeň ac (AB -> C, -> ABC):
o U sloučeniny Cf, kde R21 má význam Wittigovy soli a případně přítomné další karbonylové skupiny jsou případně chráněny se odstraní chránící skupiny vhodnou bází, jako je například nbnlyllithíum, lithiumdiizopropylamid. terc.butanolát draselný, sodík nebo lithiuinhexamethyldisilazid a sloučenina reaguje dále se sloučeninou AB, kde V znamená atom kyslíku.
-42CZ 299653 Bó
Schéma 6
(A-1) (BC)
( A-2) (BC)
Stupeň ad (A, + BC > ABC):
Sloučenina BC, ve které W znamená atom kyslíku a případně přítomné další hydroxy lově skupiny jsou chráněny, se alkyluje senolátem karbonylové sloučeniny obecného vzorce At·. Enolát se získá působením silné báze, jako je například Iithiumdiizopropylamid, lithiurnhexamethyldisilazan při nízké teplotě.
Stupeň ae (ABC -> I):
Sloučeniny ABC-I, ve kterých Rk' znamená skupinu karboxylové kyseliny CO?H a R?í> znamená hydroxylovou skupinu nebo aminoskupinu reagují způsoby, které jsou odborníkovi známé pro tvorbu velkých niakrolidů nebo makrolaktamů za vzniku sloučenin obecného vzorce I. kde A-Y znamená skupinu ()-(C“()) nebo NR“9 C’(-O). Například výhodná tvorba laktanui je metoda, která je popsána v „Reagents for Organic Synthesis, díl 16, sir. 353“ s použitím chloridu 2,4,6trichlorbenzoové kyseliny a vhodné báze, jako je například triethylamin, 4-diniethylaminopyridin, liydrid sodný. Například výhodná forma laktamu spočívá v reakci aminokyseliny (Rk1 je skupina karboxylové kyseliny CO41 a R20 je skupina NHR29) s difenylfosforylazidem v přítomnosti báze.
Stupeň af (ABC-1 I):
Sloučeniny ABC-1, kde R1' znamená skupinu CEBOH a R'1’ znamená hydroxylovou skupinu mohou reagovat výhodné za použití trifenylfosfinu a azodiesterů, jako je například diethylester azodikarboxylové kyseliny na sloučeniny obecného vzorce I, kde A-Y znamená skupinu O-CEE.
Sloučeniny ABC, kde R1’ znamená skupinu CHEHal nebo CfEOSCC-alkyl nebo Cl EOSCE-aryl nebo CEEOSCb-aralkyl a R20 znamená hydroxylovou skupinu, sc může po odstranění chránící skupiny vhodnými bázemi, jako jsou například liydrid sodný, n-butyllithium. 4-dinicthylaminopyridin. Hiinigova báze, alkylhexamethyldisilazanyl, eyklizoval na sloučeniny obecného vzorce 1. kde A -Y znamená 0-0 E skupinu.
-43 CZ 299653 Bó
Stupeň ag (ABC-2 -> 1):
Sloučeniny ABC-2, kde R,,J a R'1 spolu znamenají atom kyslíku a R znamená skupinu NR^SOiCH;,. se mohou cyklízovat při nízké teplotě na sulfonamid I, kde A-Y znamená skupinu
NR'<!SO> působením silné báze, jako je například lithiumdiizopropylamid, lithiumhcxamethyldisilazan.
Stupeň ah (ABC-2 -> 1):
ío Sloučeniny ABC-2, kde R’u a R31 společně znamenají atom kyslíku a R20 znamená skupinu 0-0(=0)011,, se mohou cyklízovat při nízké teplotě na lakton I, kde A-Y znamená skupinu O C(—O), působením silné báze, jako je například lithiumdiizopropylamid nebo hexamelhyldisilazan alkalického kovu.
iš Stupeň ah (ABC-2-> I):
Sloučeniny ABC-2, ve kterých R,(l a R’1 společně znamenají atom kyslíku a R'° znamená skupinu CTCC(=())CH;, se mohou cyklízovat při nízké teplotě na lakton 1, kde A-Y znamená skupinu CH ,O(_O) působením silné báze, jako je například lithiumdiizopropylamid, hexamethyldisilazan alkalického kovu.
Zavedení dusíkové skupiny R20
Aminoskupina NHR7’ může být zavedena do C,-zbytku, BC-zbytku nebo ABC-zbytku způsoby, které jsou odborníkovi známé. Výhodná je příprava z azidu (R20 = Nj), který se nejprve převede na fosfaimin způsoby, které jsou odborníkovi známé, výhodně za použití fosllnu, jako je například trifenylfosfin: fosfaimin se potom převede v přítomnosti vody na amin (R2(1 = NHR29), který se případně chrání pro další průběh reakce. Zavedení azidové skupiny se může provést použitím Mitsunobovy reakce v přítomnosti azidu alkalického kovu, výhodně azidu sodíku nebo cínu nebo substitucí vhodné odštěpující se skupiny, jako je například atom chloru, bromu nebo jodu, alkylsLilfonyloxyskupina, perfluorovaná alkylsulfonyloxyskupina, arylsulfonyloxyskupina nebo aralkylsuHbiiyloxvskiipina azidy.
Snadná funkcionalizace popsaných složek Ar, Br a Ct také zabezpečuje řadu sekvencí, které sc odchylují od shora uvedených postupů a které vedou ke složkám ABC. Tyto postupy jsou uvedeny v následující tabulce:
-44C7.299653 Bó
Možné vazby Metody vzniku vazby a až e Nezbytné podmínky
Af + Bf —> Af - Bf a: Aldol (viz schéma 3) Z - W - kyslík
Bf + C? -> Bf - Cf b: Wittig (analogicky schématu 4) e: McMurry U = kyslík a R21 - WiLLigova sůl, fosfínoxid nebo fosťonát IJ = V = kyslík
Af + Ce —> Af - Cf c: Esterifíkace (například 2,4,6trichlorbenzoyíchlorid a 4- dimethylaminopyridin) R1'1 - CO2R13b nebo COHal a R20 = hydroxyl
d: Esterifíkace (například podle Mitsunobua) R13 = CH2OH a R20 = hydroxyl nebo SO2alkyl nebo OSC>2~aryl nebo OSO2-aralkyJ
1; Tvorba amidu (například s (PhO) ZP (0) n3) v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle R13 = CO2R13b nebo COHal a R2C - NbR'°
g: Tvorba ketonu aldolovou reakcí se silnou bází Rzo = CH2C(=0}CH3 a R30, R31 = kyslík
h: Tvorba sulfonamidu v přítomnosti silné báze Rz = NR2^SO2CH3 a R30, R31 = kyslík
i: Tvorba amidu v přítomností silné báze R20 = NR29C (=0) CH.·,, a R30, R31 = kyslík
Podle těchto postupů se mohou vázat složky Af, Bf a Cf jak je ukázáno ve schématu 7:
- 45 CZ 299653 Bó
Schéma 7 b nebo e AfBf Cf c, d, f, g, h nebo i
A. + B,
Af-Bf + ς c, d, f} g, h nebo i Cf“Af’Bf b nebo e c, d, f, g, h nebo ί Af -H Cf--------Se»- H'A[ + θ
b nebo e
B,+ C, b nebo e
C,-B, + A,
c, d, f, g, h nebo i
Volné hydroxylové skupiny v l. A,, Br, Cj. AR, BC\ ABC se mohou dále funkčně modifikovat ethcrifíkaeí nebo esterifikaci, volné karboxylové skupiny ketalizací, tvorbou enoletheru nebo redukcí.
Předkládaný vynález se také týká stereoiz.omerů těchto sloučenin a také jejich směsí,
Vynález se také týká všech proléčivýeh formulací těchto sloučenin, tj. všech sloučenin, které o uvolňují in vivo bioaktivní aktivní složku obecného vzorce 1.
Biologické působení a použití nových derivátů
Nové sloučeniny obecného vzorce 1 jsou cennými farmaceutickými činidly. Vzájemně reagují s tubu línem stabilizací mikrotubulů. které se tvoří a jsou tak schopné ovlivňovat buněčné štěpení fázově-specifickým způsobem. Podle toho se sloučeniny podle vynálezu používají při léčbě chorob nebo stavů spojených s buněčným růstem, dělením a/nebo proliferaeí. Maji zvláštní využití pro rychle rostoucí neoplasíické buňky jejichž růst nelze ovlivnit mezibuněčnými regulačními mechanizmy. Aktivní složky mající vlastnosti tohoto typu, zahrnující sloučeniny podle vyná(i lezu jsou vhodnými pro léčbu maligních nádorů. Mohou se použít například při léčbě vaječníků, žaludku, tlustého střeva, adenomu, prsu. plic, karcinomů hlavy a krku. maligního melanomu akutní lymfocvtické a myelocytické leukemie, zejména proti nádorům spojeným s nimi. Sloučeniny podle vynálezu jsou dále vhodnými vzhledem k jejich vlastnostem na terapii angiogeneze a rovněž pro léčbu chronických zánětlivýeh nemocí, jako jsou například psoriáza. násobná skle? róza nebo artritida. Sloučeniny podle vynálezu se mohou využít analogicky jako známé epothilonové deriváty diskutované shora, ale s výhodami uvedenými shora a dále, Nové sloučeniny se
-46CZ 299653 B6 mohou, stejně jako známé epothilony podávat způsobem, který je analogický ti známých léčiv, jako je taxol, ale modifikovaným s ohledem na jejich zvláštní vynikající vlastnosti.
V dalším provedení, aby nedocházelo k neregulované proliferaci buněk a/nebo k dosažení lepší s kompatibility lékařských implantátů, mohou být nové sloučeniny nebo farmaceutické formulace které je obsahují aplikovány nebo zavedeny do polymernich materiálů, které se používají pro tyto účely.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat samotné nebo v kombinaci s ostatními látkami io a třídami látek, které se mohou používat v terapii rakoviny k dosažení dalšího, synergickcho působení. Jako příklad může být zmíněna kombinace s • platinový mi komplexy, jako je například eisplatina nebo karboplatína, ií · interkalačními látkami, například ze třídy antracyklinů, jako je například doxorubiein nebo ze třídy antrapyrazolů, jako je například Cl-941, • substancemi, které reagují s tubulinem. například ze třídy vínka alkaloidů, jako je například vinkristin, vinblastin nebo ze třídy taxami, jako je například taxol, taxoter nebo ze třídy
2(i makrolidů, jako je například rhizoxin nebo jiné sloučeniny, jako je například kolchicin.
kombretastatin A 4. diseodermolid a jeho analogy, • inhibitory DNA topoizomerázy. jako jc například kaintothccin, etoposid, topotekan, teniposid, • folátovýtní nebo pyrimidinovými antimetabolity, jako je například lometrcxol, gemcitubín, • DNA-alkylačními sloučeninami, jako jc například adozelesin, dystamycín A,
Ji) · inhibitory růstových faktorií (například PDGF, EOF, TGFb, EOF), jako je například soniatostatin, suramin, bombesinové antagonisty.
• inhibitory proteinové tyrosinkinázy nebo proteinové kinázy A nebo C. jako je například erbstatin. genistein. staurosporin, ilmofoslin, 8-Cl-cAMP, • antihonnony ze třídy antigestagenů. jako je například mifepriston, onapriston nebo ze třídy antiestrogenů, jako je například tamoxifcn nebo ze třídy antiandrogeriů, jako je například cyproteronacetát, mi · sloučeninami inhibující metastázy, například ze třídy eikosanoidií. jako je například PGE, PGE|, 6 -oxo PGE| a rovněž jejich stabilnější deriváty (například iloprost, cicaprost, misoprostol).
• inhibitory onkogenních proteinů RAS s ovlivňováním mitotického přenosu signálu, jako jsou například inhibitory' farnesyl-protein-transferázy, • přírodními nebo synteticky získanými protilátkami, které jsou namířené proti faktorům nebo jejich rcccptorům. které podporují buněčný růst. jako jc například protilátka erbB2.
5o Vynález se také týká farmaceutických činidel, která jsou založena na farmaceuticky kompatibilních sloučeninách, tj. sloučeninách obecného vzorce 1, které jsou netoxické v použité dávce, případně použité společně s pomocnými látkami a vchikuly.
-47CZ 299653 B6
V dalším provedení mohou být sloučeniny podle vynálezu zapouzdřeny s liposomy nebo mohou být vpraveny do α, β nebo γ—cyklodextrinklatrátů.
Podle galenických metod, které jsou známé ve stavu techniky se mohou sloučeniny podle vynálezu zpracovat do farmaceutických preparátů pro enterální, perkutánní, parenterální nebo místní podání. Mohou být podávány například ve formě tablet, povlečených tablet, želatinových kapslí, granulátů, čípků, implantátů, injektovatelných sterilních vodných nebo olejových roztoků, suspenzí nebo emulzí, mastí, krémů nebo gelů.
V tomto případě se aktivní složka nebo aktivní složky mohou smíchat s pomocnými látkami, které jsou obvykle používané v galenických metodách, jako je například arabská guma, talek, škrob, mannitol, methyleelulóza, laktóza, povrchově aktivní činidla, jako jsou Twceny nebo Myrj, stearát hořečnatý, vodná nebo nevodná vehikula. parafínové deriváty, čisticí činidla, dispcrgační činidla, emulgátory. konzervační a aromatizační činidla pro úpravu chuti (například etherické oleje).
Vynález se také týká farmaceutických prostředků, které obsahují jako aktivní složku alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu. Dávková jednotka bude výhodně obsahovat okolo OJ až 100 mg aktivní složky (složek). U lidí je denní dávka sloučenin podle vynálezu výhodně přibližně OJ až 1000 mg.
Dále uvedené příklady jsou určeny pro podrobnější vysvětlení vynálezu, v žádném případě však neomezují rozsah vynálezu.
Úplné popisy všech přihlášek, patentů a publikací citovaných shora nebo dále a odpovídající německá přihláška DE 199 21 086.1, podaná 30. dubna 1999 a DE 199 54 228.7, podaná 4. listopadu 1999 jsou zde uváděny jako odkaz.
Příklady provedení vynálezu
Má se za to. že odborník může za použití předkládaného popisu využít vynález v celé šíři. Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Všechny teploty uvedené shora a v následujících příkladech jsou nekorigované ve stupních Celsia; pokud není uvedeno jinak, všechny části a procenta jsou hmotnostní.
Příklad 1 (4S,7R,8S,9S,13Z, 16S(E)HE8 Diliydroxy—16—(1 —methyl—2-(2—pyridyl)ethenyl)— I —oxa5.5,9.13—tetramethyl—7—(but—3—in—1 yl)cyklohexadec-l 3 en-2,6-dion
Příprava (4S(4R,5S,6S. 10Ε/Ζ. 13S, 14E))-4-J 13-hydroxy-5-(tetrahydro-2H-pyraii-2 yloxy)2,6,1 OJ4—tetramethyl—3—oxo— 15—(2—pyridyl)—4—(but—3 in 1 -yl)—undec-6-in-2 -y 1)-2,2dimcthyl[l.3|dioxanu; Varianta I:
Příklad la (3R.4S)-4-(2 MethyΊ-3 hydroxy 8—(trimethylsilyl)okt-7—in—2—yl)—2,2—dimethyl—11,3Jdioxan
Roztok 6,33 g (34 mmol) (4$) -4-(.2-methyl-l-oxoprop-2-yl) 2.2-dimethyl-1 t.3]dioxanu, který' se získá analogickým postupem jak je popsáno v DE 197 51 200.3, v 10 ml bezvodého tetrahydroťuranu se míchá po částech pod atmosférou suchého argonu s roztokem obsahujícím celkem
-48 CZ 299653 B6 mmol 5-lrimethylsilylpcnt 4-in-l-ylmagneziumbromidu v tetrahydrofuranu, ohřeje se na 60 °C a míchá se 1,5 hodiny. Potom se vlije do vody a extrahuje se několikrát s ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Zbytek, který' se získá po filtraci a odstranění rozpouštědla se čistí chroma? tografií nájemném sílikagelu s gradientovým systémem, který se skládá z. n-hexanu a ethylacetátu. Izoluje se 6.22 g (19 mmol. 56 %) chromatograficky oddělitelných 3R- a 3S-epimerů sloučeniny uvedené v názvu a 1.35 g (4S)-4-(2-methyl-l-hydroxyprop-2-yl)-2,2-dimethyl[ l,3jdioxaiiu, v každém případě ve formě bezbarvého oleje.
ío H-NMR (CDCIi): δ = 0,14 (9H). 0,73+0,88 (3H), 0,91 (311), 1,28 - 1,23 (12H), 2.21-2,33 (2H), 3,40 - 3.72 (2H).3,80 - 4,03 (311) ppm.
Příklad lb (4S)-4 (2-MethyI-3 oxo-8-(trimethylsilyl)okt -7-in-2-yI)-2,2-dimethyl[ 1,3]dioxan
Roztok 6.22 g (19 mmol) směsi sloučenin připravených podle příkladu la v 200 ml bezvodého dichlormethanu se smísí s molekulárními síty (4A. okolo 20 pelet). 4,01 g N-methylmorfolino za N-oxidu, 335 mg tetrapropylamoniumrulenistanu a míchá se 16 hodin při 23 °C pod atmosférou suchého argonu. Roztok se koncentruje odpařením, takto získaný surový produkt se čistí chromatografií ná jemném sílikagelu s gradientovým systémem, který- se skládá z n-hexanu a ethy lacetátu. Izoluje se 5,17 g (15,9 mmol. 84 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (CDC1,): 5 = 0,15 (9H). 1,07 (3H), 1.13(314), 1,28- 1,36 (IH), 1.33 (3H), 1.41 (3H), 1,53-1,81 (3 H). 2,22 (2H), 2,62 (2H), 3,85 (1H), 3,97 (111), 4,06 (1H) ppm.
Příklad lc (4S,(4R,5S,6S.l0RS)K4-(5-l lydroxy-2.6-dimethyí-3-oxo—4-(4 (trimethylsilyl)-but-3-in-lyl)-l 0-[[difenyl(l. l-dimethylethyl)silyl]oxyjundec-6- in-2-yl)-2,2 dimethyl[ l,3]dioxan (A) a (4S.(4S,5R,6S, 10RS))—4-(5 hydroxy-2,6 -dimethy 1-3 -oxo—4—(4—(trimetliylsilyiy-but—3—in— I — yl>— 10-[[difenyl( 1.1 dimethylethyI)silylJoxy jundec—6—in 2 -ylý-2,2-dimetliyl[ 1,3|dioxan (B)
Roztok 1,33 ml diizopropylaminu v 35 ml bezvodého tetrahydrofuranu se ochladí pod atmosférou suchého argonu na 30 °C, smíchá se s 4,28 ml 2,4 molámího roztoku n-butyllilhia vn40 hexanu a míchá se dalších 15 minut. Při teplotě -78 °C se přidá po kapkách roztok 2,87 g (8,84 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu lc v 35 ml tetrahydrofuranu a směs se nechá reagovat 1 hodinu. Potom se smíchá pomalu s roztokem 3,93 g (10,3 ininol) (2S,6RS)-2-mcthyl6-(terc.bulyldifenylsilyloxy)heptanalu, který- se získal analogickým postupem, jak je popsáno v DE 197 51 200,3 v 35 ml tetrahydrofuranu a po I hodině se vlije do nasyceného roztoku chlori45 du amonného. Směs se zředí vodou a extrahuje se několikrát s ethylacetátem. Spojené organické extrakty sc promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a koncentruji se odpařením ve vakuu. Po sloupcové chromatografií na silikagelu s gradientovým systémem, který- se skládá z n-hexanu a ethylacetátu se získají vedle výchozích materiálu 2,40 g (3,39 mmol. 38 %) sloučeniny A a 1,52 g (2,15 mmol, 24 %) diastereomeru B.
'H-NMR (CDCI,) A: δ - 0,16 (911), 0,83 (311), 1.00 (311), 1.02 (311), 1.04 (911), 1.10-1,77 (1011). 1.28 (311), 1,31 (311), 1.37 (314). 1.83-2,03 (214), 2,19-2,38 (2H). 3.52 (IH). 3.62 (IH). 3,78-3.92 (214). 3,98 (I H). 4.23 (IH). 7.30-7,46 (6H), 7,67 (4H) ppm.
-49CZ 299653 B6 'H-NMR (CDCb) Β: δ - 0,13 (9H), 0.86+0,92 (3H), 0,95-1,77 (16H), 1,03 (9H). 1,21 + 1,25 (3H), 1,32 (3H). 1.40 (3H), 1,88-2,09 (211), 2,26 (1H). 2,39 (I H). 3,29-3.54 (211), 3,77-3,90 (2H), 3,96 (IH), 4,18 (1II), 7.31-7,46 (6H). 7.67 (411) ppm.
Příklad ld (4S,(4R,5S,6S,10RS)-4-(2,6-DÍmethy!-3-oxo—4-(4-( trimethylsily 1)-5-( tetrahydro-2H-pyran2— yloxy)—but—3—in— 1 —yl>-10—| fdifenyl( 1,l-dimethyiethyl)sílyl]oxyJundee-6-in-2-yl )-2,2lo dimethyll 1,3]dioxan
K roztoku 2.35 g (3,32 mmol) sloučeniny A, připravené podle příkladu le, v 55 ml bczvodého dichlormethanu se smíchá pod atmosférou suchého argonu s 3,04 ml 3.4-dihydro-211-pyranti. 0,67 g p toluensulfonové kyseliny a míchá se 48 hodin při teplotě 23 °C. Potom se vlije do nasyis eeného hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se oddělí a suší se na síranu sodném.
Po filtraci a odstranění rozpouštědla se zbytek chromalograftije nájemném silikagelu směsí, která se skládá z n-hexanu a ethylacetátu. Izoluje se 2,29 g (2,89 mmol, 87 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
2i) 'll-NMR (CDCb): 6 = 0,05 (9H), 0,88-2.15 (2811). 1.03 (9H). 1,41 (3H). 1,59 (3H). 2.21-2,48 (1 Η), 3.4M.53 (911), 7,30-7,45 (6H), 7,69(4H) ppm.
Příklad le (4S.(4R.5S,6S.10RS)-4-(2,6-Dimethyl-10-hydroxy-3-oxo-5- (tetrahydro-2H-pyran-2yloxy)-4- (but-3-in-1 -yl)undcc-6-in-2-yl} 2.2-dimethylf I Jjdioxan
Roztok 2.48 g (3,13 mmol) sloučeniny, připravené podle příkladu ld v 25 ml bezvodého tetra30 hydrofuranu se smíchá pod atmosférou suchého argonu s 12,5 ml 1 molárního roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu a míchá se 4 hodiny při teplotě 23 °C’. Potom se smíchá s nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, extrahuje se několikrát s ethylacetátem. promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se na síranu sodném. Zbytek, který se získá po filtraci a odstranění rozpouštědla se čistí ehroniatografií na jemném silikagelu s gradientovým systémem, která se skládá z n-hexanu a ethylacetátu. Izoluje se 1.41 g (2,93 mmol, 94 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 1 f (4S,(4R,5S.6S, 10RS) 4-(2,6-Dimethvl-3,10-dioxo-5 (tetrahydro 211-pvraii 2-yloxy)-4-(but3- in -1 —yi)undcc -6—in—2—yl)—2,2—dimethyl[ 1,3]dioxan
Analogickým postupem, jak je popsáno v příkladu lb se nechá reagovat 1,27 g (2,63 mmol) slou45 ceniny připravené podle postupu le a poté se zpracuje a čistí, přičemž se izoluje 1,14 g (2,38 mmol, 91 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (CDCb): δ = 0,95-2,48 (29H), 0,98+1,01 (3H), 1,42 (3H). 2,13 (3H). 3,29-3,47 (2H),
3,64-4.04 (41 ί). 4.20+4,32 (1H), 4,39+4,50 (111) ppm.
-50CZ 299653 116
Příklad Ig (4S,(4R.5S,6S, IOE/Z, 13S, 14E>) 4-( 13-|| DiCenyl( 1. l-dimethyletliyl)silylJoxy]-5-(tetrahydro2 H-pyran-2-yloxy )-2,6,10,14-tetramethyl-3-oxo-15—(2—pyridy iHHbut- 3 —in—1 -yl)undec-6? in-2-y 1)—2.2-aiimethy |[ 1,3]dioxan
Suspenze 2,87 g (3,57 mmol) (5E,3S)-[3-[[(l,l-dimethylethyl)dífenyIsiIyl]oxyj-4-nielhyl-5(2-pyridyl)-pent-4-en-1-y1]trirenylfosfoniumjodidu. klerý se připraví analogickým postupem jak je popsáno v DE 197 51 200.3, v 11 ml bezvodého tetrahydrofuranu se smíchá při 0 °C pod ío atmosférou suchého argonu s 2,72 ml 1.6 M roztoku n-butyllithia v n-hexanu a zahřívá se na teplotu 23 °C. Roztok 1,14 g (2,38 mmol) sloučeniny připravené podle postupu popsaného v příkladu 11'v 11 ml tetrahydrofuranu se pomalu přidá po kapkách k červenému roztoku a míchá se hodiny, potom sc vlije do nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahuje se několikrát s ethylacetátem. Spojené organické extrakty' se suší na síranu sodném a koncentrují sc odpařením i? ve vakuu. Po sloupcové chromatografií na silikagelu s gradientovým systémem, který se skládá z n—hexanu a ethylacetátu se získá vedle 20 % výchozího materiálu 860 mg (0,98 mmol, 41 %) sloučeniny uvedené v názvu.
Ίΐ-NMR (CDCl·,): Ó = 0,82-2.41 (41H), 1.05 (911), 2.00 (3H). 3,23-3,45 (2H). 3.60-4,02 (311). 2o 4,08 4,51 (3H). 4,92-5,24 (lil), 6,16-6.76 (IH). 6,92-7.08 (211), 7,21-7,43 (6H), 7.49-7,72 (511), 8.55 (111) ppm.
Příklad Ih
Varianta I: (4S,{4R.5S,6S,I0E/Z.I3S, 14E))-4—(]3-Hydroxy-5 (tetrahydro 2H-pyran-2yloxy )-2,6,10.14-tetramethyl-3-oxo-l 5-(2-pyridyl)-4-(but-3-in-1 y l)undec-6-in-2-yl )-2.2dimcthyl[l,31dioxan ío Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 1 b sc nechá reagovat 482 mg (550 μιηοΙ) sloučeniny připravené postupem podle příkladu Ig a poté se zpracuje a čistí, přičemž se izoluje 256 mg (401 pmol, 73 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
’Η-NMR (CDCb): δ = 0,88-2,48 (35H). 1,42 (3H), 1,64+1.72 (3H), 2,08 (3H), 3,29-3,47 (2H). i5 3,64-4,04 (4H). 4.12-1.35 (2H). 4,41+4.51 (III), 5,20 (lil), 6,59 (lil), 7,09 (1H). 7,23 (1H),
7,63 (lil), 8,60 (111) ppm.
Příprava (4S,(4R,5S,6S,10Ε/Ζ, 13S, 14E)ý4-( 13-1 lydroxy-5-(telrahydro-2H pyran-2-yloxy)2,6,10,14-tetramelhyl-3-oxo 15—(2—pyridy I)—4—(but—3—i η— I —y I)—undec —6—in—2—y 1)—2,2— ío diiiiethyl| l,3]dioxaiui
Příklad li
-i? (4S,(4R.5S,6S, 10Ε/Ζ, 13S, 14E)ý-4 -(13-[fDifeny 1(1,1 dimethylcthyl)silyl]oxyj-5-hydroxy2.6.10,14-tetramethyl-3-oxo-l 5—(2 -pyridyl) 4-(4-(1 rimethylsilyl) -but—3—in l-yl)-undec-6in-2-yl) 2.2-dinielhyH l,3jdioxan (A) a (4S,(4R,5S,6S, 10Ε/Ζ,i3S.14E))-4 (13-|(dilěnyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-5-hydroxy50 2,6,10.14—tetrarnethyl—3^oxo— 15—(2—pyridyl)-4 (4—(trímcthylsilyl)—but 3-in-l-yb-undec 6in-2-yl)- 2.2-dimcthyl[ 1,3|dioxan (B)
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 1c se nechá reagovat 2,85 g (8,78 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 1b s 3,62 g (6,71 mmol) (2S,6E/Z,9S, 10E) 2,6,10-tri55 methyl -9-|[difenyl(1.!-dimethylethyl)silyl]oxy]-l-oxo-l 1 (2-pyridyI)undeka 6,10-dienu.
-51 CZ 299653 Bó který se připraví analogickým postupem, jak je popsáno v DE 197 51 200.3 a poté se zpracuje a čistí a vedle výchozího materiálu se izoluje 1,28 g (1,48 mmol. 22 %) sloučeniny A uvedené v názvu a rovněž 1,73 g (2.00 mmol, 30 %) sloučeniny B uvedené v názvu vc formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (CDCh) A: δ = 0,13 (9H). 0,86-2,52 (36H), 1.08 (9H), 1,42 + 1,58 (3H), 2,01 (311), 3,32-4.85 (9H), 5.0 (111). 6,23 (111), 6,97-7,09 (21I), 7,21 7,45 (6H), 7,57 (111), 7,61 -7,75 (4H), 8,86 (1H) ppm.
ío 'H-NMR (CDCh) Β: δ = 0.12 (911). 0,77 2.53 (36H), 1,08 (911). 1,38+1,62 (3H), 2.00 (3H), 3,23 4.86 (91-1), 5,02 (111), 6,23 (111), 6,96-7.09 (211), 7,19-7,47 (6H). 7,53-7.76 (5H), 8,57 (III) ppm.
Příklad Ij (4S,(4R,5S.6S,IOE/Z. 13S. 14R))—4-(13-[|Difenyl( 1,1 -dimethylethy I)silyljoxyj- 5-(tetrahydro2H -pyran-2-yloxy )-2,6,10,14-tetramcthyl-3-oxo-l 5- (2—pyridy 1)—4—(4—(tri melhv Isi ly 1)—but—3 in— I —yl) imdec-6-in -2—yl)—2,2-dimethylf l,3]dioxan
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu ld se nechá reagovat 1,16 g (1,341 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu li a po zpracování a Čištění se izoluje 1,12 g (1,18 mmol, 88 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (CDCh): 6 - 0,13 (9H), 0,86-2,52 (39H). 1,08 (9H), 2.01 (3H), 3.32-4,85 (9H), 5,0 (IH), 6,22 (IH), 6,96 (IH). 6.96-7,09 (2H), 7,21-7,44 (611), 7.56 (IH), 7.61-7.75 (411), 8,56 (III) ppm.
Příklad lh
Varianta II : (4S.(4R,5S,6S.10E/Z,l3S,14E))-4-(l3 -HydiOxy-5-(tetrahydro-2H-pyran-2yloxy)-2,6,10,14-tclramethyl-3-oxo-l 5—(2—pyridyl)—4—(bul 3-in-l-yl) undec—6—in—2-yl)2,2 dimethylf 1,3]dioxan
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu Ie se nechá reagovat 1.12 g (1,18 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu Ij a po zpracování a čištění se izoluje 654 mg (1,03 mmol, 87 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje. 'H-NMR spektrum je shodné se spektrem popsaným v příkladu lh, varianta I.
Příklad lk (3 S.6R,7S,8S, 12E/Z, 15 S, 16E)— 1,3,7,15-Tetrahydroxy-4,4,8,12,16-pentamethyl-17-(Σι? pvridy 1)—6—(but—3- in-1 -yljheptadeka-12,16-dien-5-on
Roztok 654 mg (103 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu lh v 27 ml bezvodého methanoln se smíchá pod atmosférou suchého argonu s 588 mg moiiohydrátu kyseliny p-toluensulfonovc a směs se míchá 3 hodiny při teplotě 23 CC, Po odstraněni rozpouštědla sc zbytek chroma50 tograťujc nájemném silikagelu se směsí n-hexanu a ethylacetátu. Izoluje se 484 mg (942 μηιοί, 91 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
'li-NMR (CDCh): δ = 0,90+0.92 (3H), 1,07 (3H), 1,11-2,16(1411). 1.29 (311), 1,63+1,42 (3H). 2,00+2,02 (3H). 2.20-2,60 (411), 2,98 (1H), 3,48-3,67 (211), 3,78-3,93 (2H), 4,06-4,23 (311),
5,16+5,24 (111), 6.52+6,57 (IH), 7,11 (1H), 7,30 (111). 7,66 (1H), 8,58 (111) ppm.
- 52 CZ 299653 B6
Příklad 11 (3S,6R.7S,8S, I2E/Z.15S, 16E)—1,3,7.15 Tetrakis—[[dimetliyl( 1.1 —dimetliy lethyl)silyl]oxyj— ? 4,4,8,12,16-pentamcthyl-l 7-(2-pyridy I)- 6-(but-3-i η-1 - y 1 )heptadeka-12,16-d ien—5-on
Roztok 673 mg (1,31 mmol) sloučeniny získané podle postupu popsaného v příkladu lk v 37 ml bezvodého dichlormethanu se ochladí pod atmosférou suchého argonu na -78 °C. smíchá se s 2,4 ml 2,6—lutidiiui. 2,41 ml terc.butyldimethylsilylesteru trifluormethansulfanové kyseliny ío a zahřívá se 2 hodiny na 0 °C a míchá se další 2 hodiny. Směs se potom vlije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sc několikrát s dichlormethanem. Spojené organické extrakty se několikrát s dichlormethanem. Spojené organické extrakty se suší na síranu sodném a koncentrují sc odpařením ve vakuu. Po sloupcové chromatografii na silikagelu s gradientovým systémem, který se skládá z n-hexanu a ethylacetátu se izoluje 1,11 g (1,29 mmol, 99 %) i? sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (CDCh): δ = -0,1-0,12 (24H), 0.82-2,33 (55H), 1,08 (3H). 1,22 (311). 1,69+1,68 (3H). 2.05 (311), 3,22 (1H), 3,51-3,73 (211), 3,81 (111), 3.92 (111), 4,11 (111). 5,18 (1H), 6,47 (IH), 7,08 (I H). 7,22 (1H), 7,61 (1H), 8,59 (1H) ppm.
Příklad lm (3S,6R,7S,8S.12E/Z, 15S,I6E)-1 Hydroxy-3,7.15-tris- [[dimethyf (1,1-dimetliy letliyl jsi lylj25 oxy|-4.4.8.!2,16-pentamelhyl-17-(2 pyridyl)-6-(but-3-in -1-yljheptadeka-12,16 dien-5-on
Roztok 1.10 g (1,13 mmol) sloučeniny získané podle postupu popsaného v přikladu II ve směsi 14 ml dichlormethanu a 14 ml methanolu se smíchá pod atmosférou suchého argonu s 312 mg kaťrsul foliové kyseliny a směs se míchá 2 hodiny. Směs se potom vlije do nasyceného roztoku
Sd hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se několikrát s dichlormethanem. Spojené organické extrakty se suší na síranu sodném a koncentrují se odpařením ve vakuu. Po sloupcové chromatografii na silikagelu s gradientovým systémem, který se skládá z n-he.xanu a ethylacetátu sc izoluje 814 mg (950 pmol, 84 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
'H NMR(CDCl·): 0- 0,1-0,13 (1811). 0,83 2,33 (4711). 1,12 (3H), 1,23 (3H), 1,61 + 1.68 (3H), 2.05 (3H). 3,28 (IH), 3,8 (2H), 3,84 (IH), 4,02-4,18 (2H). 5.18 (1H). 6,48 (1Π), 7.08 (111), 7,22 (IH). 7,61 (IH). 8.60 (IH) ppm.
Příklad In (3S,6R,7S,8S, 12 E/Z, 15 S. 16E)-3,7,15- Iris- [ [d imetliy I-(1.1 -dimethylethyljsilyljoxyj4.4,8,12,16-pentamethyl-5-oxo-l 7-(2- pyridyl)-6 {but-3-ίη-Ι-yljheptadeka-1 2.16-dienal
Roztok 0,129 ml oxalylchloridu v 6,3 ml bezvodého dichlormethaini se ochladí pod atmosférou suchého argonu na -70 °C. smíchá sc s 209 μ! dimetliy Isulfoxidu a roztokem 814 mg (950 μηιοΙ) sloučeniny připravené postupem popsaným v příkladu lm v 6,3 ml bezvodého dichlormethanu a míchá se 0,5 hodiny. Potom se smíchá s 646 μΙ triethylaminu a nechá sc reagovat při - 30 °C po dobu 1 hodiny a smíchá se sn-hexanem a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného.
5i> Organická fáze se oddělí, vodná fáze sc extrahuje několikrát s n-hexanem, spojené organické extrakty se promyjí s vodou a suší sc nad síranem horečnatým. Zbytek získaný po filtraci a odstranění rozpouštědla dále reaguje bez čištění.
- 53 CZ 299653 B6
Příklad lo (3 S.6R.7S.8S, 12Z, 15 S, 16E)-3,7,15—1 ris—[ [d imethy I—(1,1 —d ímethy íethy 1 )si lyl Joxy] -4,4.8,12,16— pentamethyl-5 oxo-l7-(2 -pyridyl)—6—(but—3—in—1 yljheptadcka- 12,16-dienová kyselina (A) a (3S.6R.7S.8S. I2E, 15S,l6E)-3.7,15--trís—([dimethyl—(1.1—djmethylethyl)silylJoxyl—4,4,8,12.16pentainethyl-5-oxo-l 7-(2-pyridy 1)-6-(but—3—in— f —yl)heptadeka-12.16-dienová kyselina (B)
Roztok 852 mg (max. 950 μιτιοί) sloučeniny připravené postupem jak je popsáno v příkladu In ío v 23 ml acetonu se ochladí na -30 °C, smíchá se s 1,19 ml standardizovaného, 8N roztoku kyseliny chronisírové kyseliny a míchá se 1 hodinu. Směs se potom vlije do směsí vody adiethylelheru, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se na síranu sodném. Po filtraci a odstranění rozpouštědla se zbytek čisti chromatografií nájemném silikagelu s gradientovým systémem, který se skládá z n-hexanu a ethylacetátu. Izoluje se 298 mg ii (342 μηιοΙ, 36 % vzhledem k eduktu v příkladu II) sloučeniny A uvedené v názvu a 234 mg (269 μηιοΙ, 28 % vzhledem k eduktu 11) sloučeniny B uvedené v názvu, obě sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (CDCIf) A: δ = -0,02-0,15 (1811), 0.81-0.99 (30H). 1,05-2,3 (1511), 1.12 (3H). 1.24 2(i (311), 1,71 (311), 1.92 (311), 2.38 (IH). 2,51 (lil), 3,27 (lil), 3,80 (III), 4.17 (IH), 4.43 (1H).
5.23 (1H), 6.67 (1 H), 7,18 (1H), 7.36 (1H), 7,72 (111), 8,62 (111) ppm.
Ίΐ-NMR (CDCh) B; δ = -0,01-0,19 (18H), 0,80-0,96 (3011), 1,00-2,45 (1611), 1,13 (3H), 1,27 (3H), 1,57 (3H), 1,94 (3H), 2,54 (1H), 3,28 (IH), 3.88 (IH). 4,13 (IH), 4,40 (IH), 5,12 (1H), 25 6,49 (lH), 7.18 (1H), 7,38 (1H), 7.71 (1H), 8,62 (1H) ppm.
Příklad Ip (3S.6R.7S.8S, 12Z, 15S.!6E)-15-llydroxy -3»7—bis—[[dimethyl—(1, l-diinethylethyl)silyl]oxy]4,4,8,12.16-pentamcthyl-5-oxo-17—(2—pyridyI)—6—(but 3-in-l-yIjheptadeka-12,16-dienová kyselina
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 1 e se nechá reagovat 298 mg (342 μηιοΙ) slou5? ceniny A. připravené postupem podle příkladu lo a po zpracování se izoluje 294 μιη (max.
342 μιηοΙ) sloučeniny uvedené v názvu ve formě surového produktu, který dále reaguje bez Čištěn.
411 Příklad Iq (4$.7S,8S.9S,13Z,I6(E))-4,8-Bis-[fdímethyl-(l,l-dimethylethyl)silylJoxy]-16-( 1 -methy 1-2 (2—pyridvljethenyl)—1 oxa-5,5,9.13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yljcyklohexadec-13 en-2,6dion
Roztok 294 mg (max. 342 μιηοΙ) sloučeniny připravené postupem popsaným v příkladu Ip, vc směsi, která se skládá z 2.6 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 30 ml toluenu se smíchá pod atmosférou suchého argonu s 284 μ| tricthylaminu. 268 μΙ 2,4,6 -trfchlorbenzy Icliloridu a míchá se 20 minut. Tento roztok se přidá po kapkách během 4,5 hodin k roztoku 434 mg 4-dimcthyl5i) aminopyridinu v 132 ml toluenu a směs se míchá po dobu 0,5 hodiny při 23 °C. Potom se směs koncentruje odpařením, přenese se do malého množství dichlormethanu a čistí se chromatografií ná jemném silikagelu s gradientovým systémem, který obsahuje n-hexan a ethylacetát. Izoluje se 136 mg (184 μηιοΙ, 54 %) sloučeniny B uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
- 54 CZ 299653 B6 'H-NMR (CDCh): δ - -0,08 (3H). 0,13 (9H), 0.80-2,32 (i2H), 0.85 (9H). 0,94 (9H), 0.99 (3H), 1,15(311), 1.24 (3H), 1.68 (3Π), 2,13 (3H), 2,47 (IH), 2.59-2,89 (3H), 3,11 (IH). 4,00 (1H), 4,06 (1K), 5,00 (IH). 5,18 (IH), 6,57 (1H), 7,10 (111). 7.26 (1H), 7.63 (1H). 8,60 (IH) ppm.
Příklad Ir (4S,7R,8S.9S.l3Z.I6S(E))-4,8-Dihydroxy-6-(l-methyl 2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa5,5,9,13-tetramethy 1-7 -(but—3—in— 1 -yl)cyklohexadec-l 3-en-2,6-dion
Roztok 20 mg (27 μιηοΙ) sloučeniny připravené postupem popsaným jak je popsáno v příkladu Ip, ve 2 ml bezvodcho tetrahydrofuranu se smíchá pod atmosférou argonu po částech s celkem 0.57 m! komplexu IIF—pyridin a směs se míchá při 23 °C po dobu 24 hodin. Směs se potom vlije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se několikrát s dichlormethanein i? a spojené organické extrakty sc suší na síranu sodném. Po filtraci a odstranění rozpouštědla se získaný zbytek čistí sloupcovou chromatografií nájemném sil ikagelu směsí, která se skládá z nhexanu a ethylaeetátu. Izoluje se 9.1 mg (17,9 mmol, 66 %) sloučeniny uvedené ve formě bezbarvého oleje.
2i) 'H-NMR (CDCE); 6 - 1.09 (6H), 1,19-2,12 (1111), 1.38 (311), 6.9 (3H), 2,06 (3H). 2,21-2.41 (311), 2,50 (lil), 2.63 (lil), 2.68 (lil), 3,53 (1H), 3,70 (IH), 4,42 (1H). 4,59 (IH). 5.12 (III), 5,22 (111), 6,61 (111), 7,13 (IH), 7,29 (IH), 7,68 (I H). 8.53 (1H) ppm.
Příklad 2 (4S,7R,8S.9S, 13Z, 16S(E))—4,8—Dihydroxy—6—(1 —methyl—2—(2—pyridyl )ethenyl)-1 -oxa5.5,9,13-tetramethyl-7 (but-3-in- I -yljcyklohexadec-13-en 2.6-dion
Příklad 2a (4S,7R,8S.9S. 13Z, 16S(E))-4,8 -Bis- [ [diinethyl-(1,1 - dimethylethy I jsilyljoxyj-16 -(1 - methy I-2 (2-pyridyl)ethenvl>-1 oxa-5.5.9.13 -tetramethyl -7—(but—3—in-1—yljcyklohexadec—13—en-2,6— dion
Roztok 25 mg (34 μιηοΙ) sloučeniny připravené postupem popsaným v příkladu Iq ve 3 ml ethanolu se smíchá s 25 μΙ pyridinu, katalytickým množstvím palladia na síranu bamatém (10 %) a hydrogenuje se pod tlakem 0.101 MPa vodíku. Po filtrací a odpaření rozpouštědla se zbytek
-to čistí chromatografií na tenké vrstvě. Jako mobilní rozpouštědlo se použije směs n-hexanu a ethylaeetátu. Izoluje se 13 mg (18 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (CDCb): δ - -0,10 (3H), 0,06 (3H), 0,11 (6H), 0,80-2,20 (1 IH), 0,83 (9H), 0.92 (9H), 0,98 (3H). 1.12 (311), 1.19 (311), 1.67 (311), 2,12(311), 2.43 (111), 2.55-2,82 (3H). 3,07 (11 í), 4,00 (1H), 4.0.3 (1H), 4.90-5,03 (3H), 5,18 (IH), 5,72 (IH), 6,57 (1H). 7,09 (1H), 7,25 (IH), 7,62 (IH), 8.59(111) ppm.
- 55 CZ 299653 B6
Příklad 2b (4S,7R.8S,9S. I3Z,16S( E))-4.8-Diliydroxy-16-(1 —methyl—2—(2—pyridyljethenyl)— I -oxa5.5,9. 13-tetramethy 1-7- (but-3-in-1 -yljcyklohexadec-13-cn 2,6-dion
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 1 se nechá reagovat 10,3 mg (14 μπιοί) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 2a a po zpracování a čištění se izoluje 5,7 mg (11 pmol, 80 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
ío 'H-NMR (COCh): 6= 1.04 (3H), 1.09 (3H), 0,25-2,38 {13H), 1,36(311), 1,70 (3H), 2.07 (3H), 2,48 (lil). 2,63 (111). 2,74 (lil), 3,31 (111), 3,69 (111), 4.38 (111), 4,61 (lil), 4,97 (111). 5,02 (III), 5,11 (til), 5,19 (111), 5,77 (111), 6,60 (lil), 7,13 (111), 7,29 (lil). 7,68 (III), 8.54 (111) ppm.
Příklad 3 (4S.7R,8S,9S.13E, 16S( E))-4.8—Dihydroxy— 16—(I —methyl—2—<2—pyridy l)ethcnyl)— 1 —oxa—
5,5.9.13—tetramethy 1—7—(but—3—in— 1 yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion
Přiklad 3a (3S.6R.7S.8S, 12E, 15S. 16E)— 15—Hydroxy—3,7 bis-[|dimethyl( 1,1 —diinethylethy 1 )silyIJoxy]25 4,4,8,12.16-pentamethyl-5-oxo-l 7—(2- pyridyI)—6 (but—3—in-1 -yl)heptadeka-l2,16- dienová kyselina
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu le se nechá reagovat 234 mg (269 μπιοί) sloučeniny B připravené postupem podle příkladu lo a po zpracování se izoluje 229 mg (max.
269 μηιυΙ) sloučeniny uvedené v názvu jako surový produkt, který se použije dále bez čištění.
Příklad 3b (4S, 7R,8S, 9S.13 E, 16S( E)ý 4,8-Bis-[fdimethy t(]. 1 -dimethy lethyl)sily!]oxy |-l 6-< 1 —methyl- 2— (2 -pyridybethenyl)-1 -oxa-5.5.9,13-tetramethy 1-7- (but—3—in 1 —yI)cyklohexadec— 13-en-2.6dion
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu Iq se nechá reagovat 229 mg (max. 269 μπιοί) ίο sloučeniny připravené postupem podle příkladu 3a a po zpracování a čištění se izoluje I 12 mg (152 μιιιοΙ, 56 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
'li-NMR (CDCE): δ = 0,05 (3H), 0,11 (6H), 0,15 (311), 0,80-2,30 (3311), 1,13 (311). 1,21 (3H), 1,62 (311), 2.61 (311), 2,40-2.72 (4H). 3,10 (1H), 3,91 (1 El), 4.46 (111). 5,22 (111), 5,30 (111), 6.56 (IH). 7,09 (1H), 7,20 (1H). 7.62 (IH), 8,60 (1H) ppm.
- 56 CZ 299653 Bó
Příklad 3c (4S,7R,8S.9S ,13E ,16S(E))--4,8-Dihydroxy-] 6-(l-methyl-2-(2--pyridyljethcnyl )- 1 -oxa5,5,9,13-tetraniethy[-7-(but-3-ir)-I-yl)cyklohexadec-l3-en-2,6-dion
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu I se nechá reagovat 72 mg (98 μιηοΙ) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 3b a po zpracování a čištění se izoluje 32 mg (63 μιηοΙ, 64 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 4 (IS.3S(E).7S.10R,l IS.12S,I6R)-7,1 l-DihydiOxy-10-(bitt-3-in-l-Yl)-3-(l-inethyl -2-(2pyridyI(ethenyl-8,8,12,16-tetramethyM,17-dio.\abicyklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion (A) a (I R,3 S(E),7S, I OR, 11 S.I2S, I6R)-7,11 -dihydroxy-10-(but-3-in-1 - y I) - 3- (1 - methyl -2-(2pyridyl)ethenyl-8,8,12,16 tetramethyl-4,17-dioxabicyklof 14.1 .Ojheptadekan 5,9-dion (B)
Roztok 5 mg (10 μηιοί) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 1, v 1 ml dichlormethanu se smíchá pod atmosférou suchého argonu při -20 °C s 11.3 μΙ 20% roztoku kyseliny trifluoroetové v dichlormethanu a 5,6 mg m-ehlorperbenzoové kyseliny (60%). Směs se míchá 18 hodin při -18 °C, vlije se do nasyceného roztoku thiosíranu sodného, extrahuje se několikrát s dichlormethanem. spojené organické extrakty se promyjí roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Zbytek, který' se získá po filtraci a odstranění rozpouštědla se čistí chramatograficky na tenké vrstvě. Jako mobilní fáze a eluent se použije směs složená z dichlormethanu a ethanolu. Izoluje se 1,3 mg (2,5 μιτηοΙ, 25 %) sloučeniny A uvedené v názvu (nebo B) a 2,0 mg (3,8 μιηοΙ, 39 %) sloučeniny B uvedené v názvu (nebo A), v obou případech vc formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (CDCl.,) A (nebo B): δ - 1,01 (3H), 1,07 (3H). 1,23-2.20 (1311), 1,30 (311). 1,46 (3H),
2,10 (3H), 2.26 (IH), 2,40 (IH), 2.58 (1H). 2,82 (1 El), 2.97 (1H), 3.63 (211), 4,39 (lil), 5,22 (1H). 5,47 (114). 6.61 (1H), 7.15 (IH), 7.28 (1H). 7.69 (114), 8,55 (1II) ppm.
'H-NMR (CDCb,) B (nebo A): δ = 0.98 (3H), 1,08 (3H), 1,27-2,19(13H), 1,32 (3H). 1.43 (3H>.
2,12 (311), 2,30 (lil), 2,48 (lil). 2.70 (lil), 2,96 (1H), 3,15 (IH), 3,47 (IH). 3,57 (IH). 4.01 (111), 4,49 (III). 5,50 (114). 6,67 (ll1), 7,12 (IH), 7,27 (1H), 7,66 (1H), 8,58 (1H) ppm.
Příklad 5 40 (I S,3S(E),7S, 10R.11S, I2S, l6R)-7,11 -Dihydroxy- 10—(but-3 -in—I—yl)—3 -{1-methyl- 2-(2pyridyl)ethenyl-8,8,I2,16-tctramethyl-4,l 7-dioxabíeyklo[ 14.1 .Ojheptadekan 5,9-dion (A) a (1R,3S(E).7S,I0R,1IS.12S. 16R)—7.1 1-dihydroxy-l0 (but-3-in I—y!)—3—(1 -methyl-2 (245 pyridyl)etheny 1-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dio.xabieyklo[ 14.1 .Ojheptadekan-5.9-dion (B)
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 4, reaguje 6,6 mg (13 μηιοί) sloučeniny připravené podle příkladu 2 a po zpracováni a čištěni se izoluje 1,4 mg (2.7 mmol, 20 %) sloučeniny A uvedené v názvu (nebo B) a 0,9 mg (1,7 μηιοί. 13 %) sloučeniny B uvedené v názvu (nebo A).
v obou případech ve formě bezbarvé pěny.
'H-NMR (CDCb,) A (nebo B); 5- 1,00 (3H). 1,07(314). 1.21-2,05 (1214), 1,30 (311), 1,40 (311),
2.10 (3H). 2.16 (11-1), 2,38 (IH). 2,57 (IH). 2,81 (114), 2,97 (lil), 3.44 (211). 3.63 (1 H), 4,38
-57 CZ 299653 R6 (111). 4,98 (IΗ), 5,02 (IH), 5.28 (IH), 5,45 (111), 5,77 (1H), 6,62 (1H), 7,18 (IH), 7,31 (lil),
7,71 (I H), 8.56 (1H) ppm.
'H-NMR (CDC.'b) B (nebo A): δ - 0,94 (3H), 1,05 (3H), 1.18-2,17 (1311), 1,30 (311), 1,38 (3H), š 2,12 (3H), 2.48 (IH). 2.62 (IH), 2,95 (IH). 3,28 (111). 3,30 (IH), 3,50 (111), 3,96 (1H), 4,41 (111), 4,95 (IH). 5.00 (IH). 5,52 (IH). 5,25 (IH). 6.73 (111), 7,18 (IH), 7,33 (lil). 7,71 (111), 8,58 (IH) ppm.
io Příklad 6 (1 S.3 S( E),7S. 1 OR, 11 $, 12S, 16R) 7,11 -Dihydroxy-10-(but -3 - i η-1 -y 1)-3-( 1 -methyl-2-(2pyridylJelhenyI—8.8.12.16-tetramethy M.l 7-dioxabieyklo[ 14.1.0|heptadekan-5,9-dion (A) a i? (1 R.3S(E).7S. 1 OR. 11S.I2S,16R) 7,11—dihydroxy—10—(blit—3—in—I —yl·)—3—(l—methyJ—2—(2— pyridyl jetheny 1-8,8,12,16-tetramethy M, Ú-dioxabicyklo[ 14.1,0|heptadekan-5,9-dion (B)
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 4. reaguje 14 mg (27 μηιοί) sloučeniny připravené podle příkladu 3 a po zpracování a čištění se izoluje 7,8 mg (15 μιηοΙ, 55 %) sloučeniny A uvedené v názvu (nebo B) a 4,7 mg (9 μιηοΙ, 33 %) sloučeniny B uvedené v názvu (nebo A), v obou případech ve formě bezbarvé pěny.
Ti NMR (CDCb) A (nebo B): 6-0,93 (3H), 1,04 (3H), 1,23-2,19 (13H), 1,29 (3H), 1.42 (3H), 2.13 (3H). 2.28 (1H), 2,48-2.65 (211), 2.71 (111), 2,89 (111). 3,57 (2H), 3.83 (1H), 4,36 (1H), 4,47 (1H), 5,51(1 H), 6,63 {1H). 7.12 (1H). 7,28 (1H), 7.67 (1H). 8,57 (1H) ppm.
1 H-NMR (CDCb) B (nebo A): δ - 0.96 (3H), 1,10 (3H), 1.21-2,18 (1311), 1,26 (311), 1,40 (311),
2,10 (311), 2,29 (lil), 2.61 (211), 2.86 (IH). 2,99 (IH), 3,58 (lil), 3,79 (lil), 4,37 (lil), 5.46 (111), 6,61 (1H). 7,12 (111). 7.26 (111), 7.66 (111),8.57(111) ppm.
Příklad 7 (4S,7R,8S,9S. 13E, 16S(E}) -4.8-Dihydroxy-16(1 —methy 1-2 -(2—pyridyl )ethenyl)— 1 oxa55 5,5,9,13-tetramethyl 7-(but-3 en-l-yl)eyklohexadee-13-en-2,6 dion
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 2a se nechá reagovat 14 mg (27 μιηοΙ) sloučeniny připravené podle příkladu 3 a po zpracováni a čištěni se izoluje 4,1 mg (8 μηιοί. 29%) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvé pěny.
41)
Ti-NMR (CDCb): ft = 0,98 (3H), 1,02 (3H), 1.30 (3H), 1,36-2,68 (1611). 1,61 (311), 2,09 (311), 3,43 (IH), 3,70 (IH), 4,17 (IH), 4,45 (IH), 4.94 (IH), 5,00 (IH), 5,09 (111), 5,39 (Π1), 5,72 (1H). 6,58 (1H), 7,12 (1H), 7,35 (111), 7,67 (111), 8,52 (111) ppm.
-58CZ 299653 B6
Příklad 8 (1 S,3S(E),7S, 10R, 11S, 12S. 16R)-7,11 -Dihydroxy-1 ()-(but- 3-in-l-yl) -341 -methyl-2-(2pyridyl)ethenyl-8.8.l2,16-tetramethyM.I7-dioxabieyklo[ 14.1,0]heptadckan-5,9-dion (A) a (1 R.3S(E),7S,IOR,11S. 12S, 16R)-7,11-dihydroxy 10-(but-3 in-1-yl)-341-methy1-242pyridyljcthenyl-8.8,12.16—tetramethyl—4,17 dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion (B)
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 4, reaguje 4.1 mg (8 μηιοΙ) sloučeniny připralo vené podle příkladu 7 a po zpracování a čištění se izoluje 1,7 mg (3,2 pmol, 40 %) sloučeniny A uvedené v názvu (nebo B) a 0,4 mg (0,8 pmol, 9 %) sloučeniny B uvedené v názvu (nebo A), v obou případech ve formě bezbarvé pěny.
'H-NMR (CDCl·,) A (nebo B): δ = 0,91 (3H). 1,02 (3H), 1,13 2,17 (15H), 1,28(314). 1,38 (3H), 15 2,11 (3H). 2,53 (214), 2.87 (111), 2.96 (1H), 3.38 (IH), 3,78 (1H). 4,35 (IH). 4,37 (IH). 4,95 (lil), 5.00 (IH). 5.50 (IH), 5.76 (IH), 6.64 (IH), 7,12 (IH). 7.30 (1H), 7,67 (1H), 8,57 (IH) ppm.
ll-NMR (CDCR) B (nebo A): δ - 0,92 (3H). 1,09 (314), 1,18-2,13 (1511), 1,26 (3(1), 1,38 (311). 2(» 2.08 (3H). 2.49-2,60 (2H), 2.85-2,99 (2H). 3,39 (IH), 3.72 (IH), 3.89 (IH), 4.28 (IH).
4,92-5,06 (214), 5.45 (1H), 5.76 (IH), 6,60 (1H). 7,12 (IH), 7,26 (IH). 7,68 (114). 8.57 (1H) ppm.
Příklad 9 (4S,7R,8S,9S.13Z,16S(E))-4.8-Dihydro\y4 641 -methyl-242-mcthylthiazoM yljethcnyl)—1— oxa 5,5,9,13 - tetramethyl-74prop-2-en-l yl)cykIohexadec-13-en-2,6-dion
Příklad 9a (3R,4Sý4 (2-Methyl-3-hydroxyhcpt-6-en-2-yl) -2.2—dimethylj 1,3]dioxan
Analogickým postupem jak je popsáno la reaguje 5,5 g (30 mmol) (4S)-442 methyl—1 oxo35 prop 2-yl)-2,2-dimcthyl| l.SJdioxanu, který se připraví analogickým postupem jak je popsáno v DE 197 51 200.3, s but- 3-en-l-ylmagnez.iumbronúdem a po zpracování a čištěni se izoluje
3,84 g (15,8 mmol, 53 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 9b (4S)-4 {2-Methyl-3-oxohept-6-en-2-yl)-2,2-dimethyl[ 1,3 |dioxan
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 1b reaguje 3,84 g (15,8 mmol) sloučeniny při15 pravené podle příkladu 9a a po zpracování a čištění se izoluje 3,0 g (12,5 mmol. 79 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (CDCh): δ - 1,07 (3H), 1,14 (3H), 1.33 (4H), 1,41 (3H), 1,62 (IH), 2.29 (2H), 2,60 (2H). 3.86 (1H), 3,97 (lH), 4,05 (lil), 4,96 (IH). 5,02 (1H), 5.81 (1H) ppm.
-59CZ 299653 Bó
Příklad 9c (4S(4R.5S.6$, 1OE/Z, 13 S, 14E))-4-( 12-[ [Dimcthy l( 1,1 -d i methy (ethyl )sí Jy 1 ]oxy |-5-hydroxy-2,6,1044-tetramcthyl-3 oxo-1 5-(2-metliylthjazoM-yl)-4-{prop-2 en—1 —yl)pentadec-2-yl)? 2.2 -dimethyl[ 1,3 jdioxan (A) a (4S(4S,5 R,6S, 10/Z, 13S, 14E))—4—(13—[[dirnethyl( ], 1—dimethyiethy l)sily IJoxy ]—5—hydroxy—2,64 0,14-letramethyl-3-oxo-15—<2 methyIthíazoM-yl) 4-(prop-2-en-l- yl)pentadec-2-vl)2,2-dimethyl[l,3|dioxan (B)
Analogickým postupem jak je popsáno v přikladu lc reaguje 2,07 g (8,61 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 9b s 2,01 g (4.61 mmol) (2S,6E/Z,9S4 0E)—2,64 0—trimethyl—9—[dimethyl( 1.1 —dimethylethyi)silyl]oxy]— 1 —οχο— 1I —(2 methyIthiazoM- yl)undeka-6,10-dienu. který se připraví analogickým postupem popsaným v DE 197 51 200.3 a po zpracování a čištění se vedle výchozího materiálu izoluje 995 mg (1,47 mmol, 32 %) sloučeniny A uvedené v názvu a rovněž 784 mg (1,16 mmol, 25 %) sloučeniny B) uvedené v názvu, v každém případě ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (CDCI.4 A: δ 0,01 (3H), 0,07 (311). 0,85 (3H), 0,90 (9H), 0,98 (311), 1,00-2,33 (12H),
1,23 (3H), 1,33 (3H), 1,39 (311), 1,60+1.67 (311), 2,00 (3H). 2,46 (1II), 2,72 (3H), 2,99 (1H), 3,34 (1H). 3,49 (lil), 3,87 (1H). 3,98 (IH), 4,09 (1H), 4,13 (IH). 4,98 (lil), 5,03 (IH), 543 (1H),
5.71 (IH). 6,44 (1H). 6,93 (lH)ppm.
'll-NMR (CDCIO B: Ó 0,00 (311), 0,03 (3H). 0.88 (911), 0,94 (9H), 1,03-1,72 (7H). 1,08 (311),
1,17 (311), 1,31 (3H), 1,39 (3H), 1,60+1,68 (3H), 1,89-2,08 (2Π), 1,99 (3H). 2,17-2.51 (4H),
2.71 (3H). 2,74+2,87 (IH), 3,31 (IH), 3,57 (111), 3,84 (IH), 3,95 (lil), 4,03-4.17 (211). 4,98 (1H). 5.03 (1H), 54 3 (1H). 5,73 (1H). 6,64 (1H), 6,92 (1H) ppm.
to Příklad 9d (3S,6R.7S.8S. 12E/Z45S,I6E)-15 [[Dimethyl( 1,1 dimethylethyljsilyIjoxyJ—1,3,7-trihydroxy4,4,8.12.1 ó-pentamelhy I-17- (2- met hyl t h iazo 1-4-y I )-6--(prop-2-en-1 -y I )heptadeka-12,16dien-5-on
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu Ik reaguje 1,33 g (1.97 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 9c a po zpracování a čištěni se izoluje 1,02 g (1,60 mmol, 81 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
to 'H-NMR (CDCl·,): Ó - 0,01 (311). 0,07 (311), 0,89 (12H), 1.00-2,38 (12H), 1,40+1,07 (3H), 1,23+1,25 (3H), 1,60+1,68 (3H), 1,97+1,99 (3H). 2,52 (IH). 2,67-2,89 (IH), 2,73+2,77 (3H). 3,01 (1H), 3,40-3,53 (IH). 3,74-3,93 (311), 4,03-4,19 (211), 5,00 (IH). 5,06 (IH). 540+5,20 (1H), 5,71 (1H), 6.42 (IH). 6.93 (IH) ppm.
Příklad 9e (3S,6R,7S,8S,12 E/Z, 15S, 16E)-1,3,7,15-Tetrakis-[[dimethyl( 14-dimethylethyljsily Ijoxyj4,4,8,12.16-pentamethy!- 17-( 2-methy Ith iazo 1—4—yl )-6 - (prop-2-en- 1-y Ijheptadeka- í 2,16 50 dien-5-on
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu I I reaguje 1,02 g (1,60 mmol) sloučeniny připravené podle přikladu 9d a po zpracování a čištění se izoluje 1,46 g (1,49 mmol, 93 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
-fifl .
C7.299653 ΰό 'H-NMR (CDCb): δ- 0,00-0.11 (2411), 0,83-0,98 (39H). 1,01-1,62 (8H), 1.07 (3H), 1,20 (3H), 1,59+1,67 (311). 1,97 (1H), 2,00 (3H). 2.19-2,34 (3H), 2,48 (111). 2,72 (3H), 3.13 (IH). 3,57 (1H), 3.67 (111), 3.78 (1H), 3,87 (1H). 4.09 (1H). 4,93 (IH), 4,99 (1H). 5.15 (111), 5,77 (1H), 6,64 (IH). 6,91 (1H) ppm.
Příklad 9f (3S,6R,7S,8S, 12E/Z, 15S, 16 E)- 1 -Hydroxy-3,7,154 tris-j | d inicthyj( 1.1 —d imetliy let hy I )si ly IJlo oxy]-4.4.8.12,16—pentamethyl— 17—(2 methylthiazol-4-yl>-6-(prop-2-en i -yl)heptadeka
12,16-dien -5—on
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu I in reaguje 1.45 g (1.48 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 9c a po zpracování a čištění se izoluje 1,19 g( 1,37 mmol, 93 %) sloučeni15 ny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
'll-NMR (CDCb): δ = 0.01 -0,14 (18H). 0,82-0,97 (30H), 1,04-1,70 (7H). 1,09 (3Π), 1J9 (3H). 1.59+1,68 (311). 1,84-2.08 (3H). 2.00 (3H), 2,18 -2,36 (3H), 2.47 (111). 2,71 (3H), 3,13 (1H), 3,66 (2H). 3,80 (111), 4.40 (111). 4,10 (111). 4,96 (IH). 5,01 (IH), 5,14 (1H), 5.77 (IH). 6.46
2u (lil), 6,92 (111) ppm.
Příklad 9g (3S,6R,7S,8S, 12E/Z, l5S,l6E)-3,7,15-Tris-[[dirnethyl( l.l-dimethylethyljsilyljoxy]4.4.8.12.16- pentamethyl-l 7-(2-methylthia7.ol-4-yl)5-oxo-6-(prop-2-en-l-yl)heptadeka12.16— dicn 5-on
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu I n reaguje 1,18 g (1,37 mmol) sloučeniny při3(i pravené podle příkladu 9f a po zpracování a čištění se izoluje 1,25 g (rnax. 1,37 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutého oleje, který se použije bez dalšího Čištění,
Příklad 9h (3S.6R.7S.8S,12Z,15S.16EH1.7,15-1 ris-|[dimelhyK.],I-dimethylethyl)silylloxy]-4.4.8,12.l6pentamethyl-l 7 -(2—methvllhiaz.ol—4—yI)—5 oxo-6-(prop-2 -en-l-yi)heptadeka-l 2,16-d lenová kyselina a
4(i (3S,6R,7S,8S, 12Γ, 15S, 16E)—3,7,15-tris-j[dimethyl( 1.1 -diincthylethyl)silyl]oxy] 4,4,8.12,16pentamethyl-17-(2-niethylthiazol-4-yl)-5-oxo-6-(prop-2-en-l-yl)heptadeka-l 2,16- dienová kyselina
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu lo reaguje 1,25 g (max. 1,37 mmol) sloučen i15 ny připravené podle příkladu 9g a po zpracování a čištění se izoluje 302 mg (0.34 mmol, 25 %) sloučeniny A uvedené v názvu a 230 mg (0.26 mmol. 19 %) sloučeniny B uvedené v názvu, v každém případě ve formě bezbarvého oleje.
Tl-NMR (CDCb) A: ó -0,02-0,15 (18H), 0,82-0.97 (30H). 1,05-2,53 (1411), 1,12 (311), 1,17
5o (3H), 1,70 (3H), 1.96 (311), 2.71 (311), 3,17 (1H), 3.72 (IH), 4,16 (IH), 4,37 (lil), 4,94 (IH),
4,99 (1H). 5.20 (IH), 5,73 (I 11), 6,66 (111), 6,93 (1II) ppm.
'll-NMR (CDCb) B: δ 0,03-0,15 (18H), 0,81-0.95 (30H), 1,01-2,50 (1311). I.12 (3II), 1.18 (3H). 1,57 (3H). 1,95 (311), 2,60 (111), 2,70 (3H). 3.22 (IH), 3.79 (111), 4.08 (lil). 4.32 (IH),
4.94(111). 5,00 (IH), 5.1 1 (lil), 5,74 (1H), 6,46 (IH). 6,93 (lH)ppm.
- 61 CZ 299653 B6
Příklad 9i (3S,6R,7S,8S.I2ZJ5S.16E)-3.7-Bis-[[dimetliyl(l,l-dimethylethyl)silyI]oxy]-15-hydroxy? 4.4,8,12,16—pentamelhyl—17 (2 inethyliliiazol 4 v 1) 5 oxo 6 (prop 2 eri l yl)heptadeka
12,16-dicnová kyselina
Analogickým způsobem jak jc popsáno v příkladu le reaguje 302 mg (0,34 mmol) sloučeniny A připravené podle příkladu 9h a po zpracování se izoluje 296 mg (max. 0,34 mmol) sloučeniny io uvedené v názvu ve formě světle žlutého oleje, který se použije bez dalšího čištění.
Příklad 9} (4S,7R,8S.9S, 13Z,16(E))-4,8-Bis-||dimetliy1( I, l-dimethylethyl)silyl]oxyl-164 l-mcthyl-2(2 methylthiazol 4 yljethenyl) loxa-5,5.9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl-cyklohexadec13-en-2,6-dion
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu Iq reaguje 296 mg (max. 0,34 mmol) slouče2o niny připravené podle příkladu 9i a po zpracování a čištění se izoluje 166 mg (0,22 mmol, 65 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (CDC’1;,): δ “-(),io (311), 0,09 (311), 0,11 (311), 0.13 (3H), 0,86 (9H). 0,80-2,85 (13H), 0,94 (9H), 1,00 (311). 1,10 (3H), 12,0 (3H). 1,68 (3H). 2.10 (3H), 2.71 (3H), 3.11 (lil), 4,01 (211), 4.85-5,03 (3H), 5,16 (1 El), 5,78 (IH), 6,57 (1H), 6.98 (1 H) ppm.
Příklad 9k
5(i (4S.7R.8S.9S, 13Z, 16S(E)>4,8 Dihydroxy 16 (1 methyl 2 (2 methylthiazoM-yl)ethenyl)-loxa-5.5,9,13-tetramethvl-7-(piOp-2-eii-l-yl-eyklohexadec-l 3-en-2,6-dion
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 1 reaguje 25 mg (34 μηιοΙ) sloučeniny připravené podle příkladu 9j a po zpracování a čištění se izoluje 10 mg (19 μπιοί, 57%) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (CHCE): δ - 1,03 (311), 1,05 (311), 1,20-2,74 (14H), 1,30 (3H), 1,69 (3H), 2,07 (3H). 2,69 (311), 3,33 (1H), 3,69 (1H). 3,72 (IH), 4,23 (1H), 5.02 (IH), 5,07 (1H), 5.12 (III). 5,21 (1H), 5,76 (1H), 6,57 (1H), 6,96 (1H) ppm.
io
Příklad 10 (1 S,3S(E),7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11 -Dihydroxy-10-(prop-2-en-1 —yI)—3—(I-rnelliyI 2--(2 15 methylthiazol—4—yljethenyl)—8,8,12,16 tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0|lieptadekan-5,9dion (A) a (1 R,3S{E),7S, 10R, 11S, 12S, 16S) -7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-en-1 -yl)—3—(1 -methy 1-2 (2metliylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl 4,17 -dioxabieyklo[ 14.1 .OJheptadekan-5,950 dion (B)
Roztok 8.0 mg (15,5 μπιοί ) sloučeniny, připravené jak je popsáno v příkladu 9 v 1 ml acetonitrilu se smíchá s 89 μΐ IM roztoku ethylendiaminlelraaeelálu sodného, ochladí se na 0 nC a smíchá se 148 μ] 1,1, l-trifluoracetonu a rovněž směsí, která se skládá z 22 mg oxonu a 41 mg hydrogenCZ 299653 B6 uhličitanu sodného. Směs se nechá reagovat po dobu 5 hodin, vlije se do roztoku thiosíranu sodného a extrahuje se několikrát s ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a zbytek, který’ se získá po filtraci a odstranění rozpouštědla se čistí chromatografií na tenké vrstvě. Jako mobilní rozpouštědlo se použije směs n-hcxanu a ethyl5 acetátu. Izoluje se 3.32 mg (6 pmol. 12 %) sloučeniny B uvedené v názvu v každém případě ve formě bezbarvého oleje.
'll-NMR (CDCI J A: S- 1,00 (3H), 1,02 (3H), 1,21-1,82 (7H), 1,29 (3H), 1,36 (311), 1,36 (3H). 1,95-2,06 (2H), 2,11 (311), 2,30 (IH). 2,40 (1H). 2,48-2,62 (2H), 2,72 (3H), 2,81 (2H), 3,50 κι (lil), 3.69 (1H). 4,27 (IH), 4,52 (lil), 5,01 (IH). 5,06 (1H). 5.46 (1H). 5,72 (IH). 6,59 (IH),
6.99 (1H) ppm.
' H-NMR (CDClj B: S = 0,96 (314), 1,00 (3H), 1,20 1.91 (8H), 1,29 (3H), 1,34 (3H). 2,04 (IH),
2,09 (311), 2,33 (1H), 2,44- 2,61 (3H), 2.76(314), 2,93 (IH), 2,96 (IH), 3,38 (IH). .3,68 (1H), 3.99 i? (1 H), 4,29 (] H), 4,98 (111). 5.01 (1H), 5.57 (1H), 5,74 (ί 11), 6,69 (l H), 7,01 (1H) ppm.
Příklad 1 I en (4S.7R.8S.9S, 13E, 16S(E))—4,8- Dihydroxy-16-( 1 -methy l-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl )-lo.xa-5,5.9.13 tetramethyl-7-(prop-2-eii I yI-cyklohexadec-l3-en-2,6-dion
Příklad 1 la (3S.6R.7S.8S,I2E.15S.lóE)-3,7-Bis-[[dimethyl(],1-diinethylethyl)silyl]oxy]-l5 hydroxy4.4.8.12.16- pentamethy 1-17-(2- methy lthiazol-4-y l)-5-oxo-6- (prop-2-en-l-y l)heptadeka12.16- díenová kyselina jo Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu le reaguje 230 mg (0.26 mmol) sloučeniny B. která se připraví podle postupu popsaného v příkladu 9h a po zpracováni se izoluje 214 mg (max. 0.26 μιηοΐ) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žlutého oleje, který se dále reaguje bez čištění.
Příklad 11 b (4S.7R.8S.9S, 13E,16S(E))-4,8-Bis-[[dimethyl( 1.1-dimethylethyl)siIyl]oxy|-l6-( I-methyl-2(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5.9,13 tetramethyl-7-(prop-2-en-l -yl)eyklo-hexa40 dec-13-en 2,6 dion
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu Iq reaguje 214 mg (max. 0,26 mmol) sloučeniny, která se připraví podle postupu popsaného v příkladu 1 la a po zpracování a čištění se izoluje 1 14 mg (0,15 μιηοΙ, 59 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle bezbarvého oleje.
'H-NMR (CDCIf): δ - 0,05 (3H), 0,08 (3H), 0,10 (3H), 0,13 (3H), 0,82-0,94 (21H), 1,12 (3H). 1,15-2,62 (I3H), 1,21 (3H), 1,59 (3H), 2,11 (3H), 2,71 (311), 3,03 (IH), 3.87 (IH), 4,30(111),
4.99 (IH). 5,03(111), 5,21 (IH), 5,28 (111), 5,79 (IH), 6.51 (1H), 6,91 (IH)ppm.
5(1
- AS CZ 299653 B6
Příklad I Ic (4S, 7 R, 8 S.9 S, 13 E, 15S, 16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-( 1 -methyl-2-(2-methylthiazo!—f-yl)ethenyl)—1 -oxa-5,5,9, l3-letramethyl-7-(prop-2-en-l -yl)cyklohexadec-]3-en-2,6--dion
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 1 reaguje 15 mg (20 pmol) sloučeniny, která se připraví podle postupu popsaného v příkladu 1 lb a po zpracování a čištění se izoluje 7.3 mg (14 pmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
ni 'H-NMR (CDCb): δ = 0.80-2.62 (13H), 0,99 (3H). 1,01 (3H), 1,26 (311), 1,60 (3H). 2,04 (3H), 2.69 (3H), 3,49 (1 H), 3.73 (lil), 4,01 (1H), 4.12 (111), 4,42 (1H), 4,95-5,10 (311), 5,37 (1H), 5,71 (1H). 6,56 (IH). 6,99 (1H) ppm.
Příklad 12 (I R.3S( E),7S, 10R. 11S, 12S, 16R)-7,11 -Dihydroxy-10-(prop-2-en 1 -yI)-3-( 1 -methyl-2-(2 methylthiazol-4-y!)cthenyl)-8,8.12,16-tetrainelhyl 4,17-dioxahicyklof 14.1.0]heptadekan-5,9dion (A) a (1S,3S(E).7S,1()R,1 IS.12S.16S )-7,11-dihydroxy· 10-(prop- 2-en-1 -yl)- 3-(1 methyl—2—(2— inethylthiazol-4 yl)ethenyl)-8,8,12,16 tetramethyM, 17—dioxabicykloj 14.1 .Ofheptadckan- 5,9dion (B)
2> Analogickým postupem popsaným v příkladu 10 se nechá reagovat 7,3 mg (14 pmol) sloučeniny, která se připraví podle příkladu 11 a po zpracování a čištění se izoluje 2,3 mg (4,3 pmol, 31 %) sloučeniny A uvedené v názvu (něho B) a 2.0 mg (3,7 pmol, 27 %) sloučeniny B uvedené v názvu (nebo A) ve formě bezbarvého oleje.
'll-NMR (CDCh) A (nebo Β): δ = 0,90-2,34 (1 OH). 0,95 (311), 1,01 (3H), 1,29 (311), 1,38 (3H), 2,10 (311). 2,47-2,62 (311), 2.72 (3H), 2.88 (2Π).3.48(111), 3,80 (lil), 4.19 (1H). 4,32 (1H), 5,02 (IH), 5,07 (111), 5,48 (IH), 5,77 (111), 6,63 (ί H). 7.00 (lil) ppm.
'H-NMR (CDCb) B {nebo A): 6-0.97 (3H), 1,06 (3H), 1.06 (3H), 1,20-2.12 (9H). 1,25 (311),
1,34 ( 3H), 2,08 (311), 2,28 (IH). 2.46-2.62 (3H), 2.72 (311), 2,92 (2H), 3,40 {1H), 3,68 (1H), 3.75 (IH). 4.28 (IH). 5,01 (1H). 5,06 (1 H), 5.44 (lil), 5,72 (IH), 6.62 (111). 6.99 (1 H) ppm.
Přiklad 13 (4S.7R,8S,9S, 13Z, 16S(E))-4,8-Dihydroxy-16 (1 -methy 1-2-(2- pyridyI)ethenyI)-1 -oxa5.5.9.13-tetramethyl-7-(prop-2-en- l-yl)cyklohexadec-l3-en-2,6-dion
Přiklad 13a (3RS.4SW-(2-Methy 1-3- hydroxy-8-(trimethylsily!)—hept—6-in-2-yl·)—2,2-dimethyl-[ 1,3 ]dioxan
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu la se nechá reagovat 7.0 g (37 mmol) (4S)-4(2-methyl-l-oxoprop-2-yl)-2,2--dimethyl—f b3]dioxanu. který se připraví podle postupu popsaného v Dlí 197 51 200.3. s 4-trimclhylsilylbut-3-in-1 ylmagneziumbromidem a po zpracování a čištěni se izoluje 4,9 g (15.7 mmol, 42 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 13b (4SK3 (2 MelhyI—3—oxo—8—(trimethylsilyDhept—6—in—2—yl)—2.2-dimetliyI—[1,3]dioxan
Analogickým postupem popsaným v příkladu lb se nechá reagovat 4,87 g (15,6 mmol) sloučeniny, která se připraví podle příkladu 13a a po zpracování a Čištění se izoluje 4,10 g (13,2 mmol, 85 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
ío 'll-NMR (CDCI,): δ = 0,13 (9H), 1,08 (3H), 1,13 (3H), 1,32 (IH), 1,34 (311), 1,41 (3H), 1.61 (1H), 2,45 (2H), 2.73 (2H), 3.84 (1H). 3.96 (1H), 4,02 (III) ppm.
Příklad 13c (4S,(4 R, 5 S ,6 S. 10Ε/Ζ, 13S, 14 E)) 4-( 13-[[Diinethyl( I, I —d i methy Iethy 1 )si ly 1 |oxyJ-5-hydroxy2,6,10.14-tclramethyl-3-oxo-l 5-(2-pyridy I) 4 -(4—(trimethy Isi lyl)prop—2—ί η— 1 -y l)pentadec-2yl)—2,2—dimethyl—[ 1,3jdioxan (A) a (4S,(4R,5R,6S. 1OE/Z. 13S. 14E))—4—(13-[[dimethy 1( 1.1 -dimethylethyI)si lyI joxy ]-5-hydroxy2,6, 10,14-tetramethyl-3-oxo 15—(2—pyridyl)—4—(4—(trirnethylsilyl)prop—2—in—l—yl)peiitadec—2— yl)—2,2—dimethyl—[ E3 |dioxan (B)
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu lc se nechá reagovat 2.74 g (8.82 mmol) slou25 ceniny připravené podle příkladu 13b s 3,02 g (7,27 mmol) (2S.6F2/Z.9S, 10E)-2,6,10—trimethyd— 9- [[d imethy ϊ( 1,1 —d i methy lethy l)si lyl ] oxyj— Ϊ —oxo— 11 -(2—pyridyl )u n deka-6,10-dienu, který se připraví analogickým postupem, jak je popsáno v DE 197 51 200.3 a poté se zpracuje a čistí a vedle 50 % výchozího materiálu se izoluje 1,63 g (2,2 mmol, 31 %) sloučeniny A uvedené v názvu a 0,50 g (0,69 mmol, 9 %) sloučeniny B uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (CDCI,) A: δ = 0,00-0.20 (15H), 0,83-0,95 (12H), 1,00-1,80 (20H), 1,60+1.68 (3H), 1,90-2,10 (IH). 2.05 (3H). 2,28 (2H). 2,41 (1II). 2,55 (IH), 3,03+3,09 (lil), 3.46 (IH), 3,52 (lli), 3.78—4,20(411), 518 (111). 6,49 (t H). 7,09 {1H). 7,23 (1H), 7,63 (IH), 8,60 (IH) ppm.
'll-NMR (CDCI,) Β: δ - 0,00-0.20 (15H). 0,86-1.00 (12H), 1,00-1,76 (19H), 1,61 + 1,70 (3H), 1,90-2,10 (211), 2,06 (3H), 2,29 (2IJ), 2,53 (2H). 3,04 (111), 3,43 (IH), 3,61 (IH), 3,80-4.18 (4H), 5,18 (IH). 6.48 (111), 7,09 (IH), 7,23 (1H), 7.62 (1H), 8,69 (1H) ppm.
Přiklad 13d (3S,6R,7S,8S, 12E/Z, 15 S.I6E)-l 5-[[ Dimethy 1(1.1-dimetliylethyl )silyl joxy]-1,3,7-triliydroxy4,4,8,12,16-pentamcthy 1-17- (2—pyridyl)—6—(3—(trímelhy Isily 1 )prop—2—in— 1-y ljheptadec— 12,16dien-5-on
Analogickým postupem popsaným v příkladu Ik se nechá reagovat 2,25 g (3,10 minol) sloučeniny. která se připraví podle příkladu 13c a po zpracování a čištění se izoluje vedle výchozího materiálu 1.31 g (1,91 mmol. 62 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
'H NMR (CDCE): δ = 0,00-0.19 (911), 0,85-0,98 (12H), 1,03-2,43 (25H), 1.60+1.69 (311), 2,00+2.02 (3H), 2,69 (111), 3,01+3.10 (111), 3,31-3,60 (3H). 3.84 (211), 4,02-4,26 (2H). 5,10+5.26 (i H), 6,41 (1H), 7,13(1 H), 7,32 (1H), 7.68 (111), 8,61 (1I I) ppm.
Příklad 13e (3 S.6R.7S.8S. 12E/Z. 15S, 16E)— 1.3,7.15-Ί etrakis-[[dimethyl( I „ 1 —d imethy lethy I )sily 1]oxyJ—
4.4.8.12.16- pentamethyl--l 7 (2 pyridyE)—ťMf3—ítrímethyísilyJ) prop—2—inM yljheptadeka—
12.16- dien-5-on
Analogickým postupem popsaným v přikladu I I sc nechá reagovat 1.49 g (2,17 mmol) sloučeniny. která se připraví podle příkladu 13d a po zpracování a čištění se izoluje t,95 g (1,90 mmol, 67 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (CDCI0: 6 = 0,00-0,18 (33H). 0,86-0,98 (39H), 1,01 1.73 (711), 1,08 (3H), 1,26 (3H), 1.61 41,69 (3H), 1,90 2.09 (211), 2,05 (3H). 2.29 (2H), 2,51 (2H), 3.29 (1 H), 3.53-3,71 (2H), 3,79 (!H). 3,89 (1H). 4,11 (1H). 5.17 (IH), 6,48 (1H), 7.09 (II1), 7.23 (1H). 7.61 (1 H). 8,60 (1H) ppm.
Příklad 131' (3S,6R.7S,8S.12E/Z.15S.16E) 1 -Hydroxy—3.7.15—tris [[dimethyl( El -dimethy lethy l)silyí]oxy|2ii 4,4,8.12,16-pcntamethyl-l 7—(2—pyridyI) 6-(3-(trimethylsily 1)-prop-2-in-1 -yljheptadcka12.16 dien-5-on
Analogickým postupem popsaným v příkladu Im se nechá reagovat 1.95 g (1,89 mmol) sloučeniny, která se připraví podle příkladu 13c a po zpracování a čištění se izoluje 1,56 g (1,71 mmol, 90 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (CDC1.,): 8-0,00-0,17 (27H), 0,86-0,99 (30H), 1,07-1.78 (811), 1,11 (3H), 1,26(311), 1.60+1.69 (311), 1,90-2,09 (211), 2.04 (3H), 2,29 (211), 2,48 (2H), 3,27 (111). 3,66 (2H), 3,80 (IH), 4,11 (2H). 5.18(1 H), 6,49 (1H). 7.09 (1H). 7,22 (1 H), 7,62 (I H), 8,60 (1H) ppm.
Příklad 13g (3S.6R.7S.8S, 12E/Z.15S.16E)-3,7,15-tris-[[dimethy l( 1,1-diinethylethy I)silyljoxyj-M,4,8,12,1655 pentaniethvl-5 oxo-17—(2—pyrtdyl) 6—(3—(tríniethylsilyl)prop—2—in—1 —yl)heptadeka 12.16— dien 5-on
Analogickým postupem popsaným v příkladu In se nechá reagovat 1.56 g (1,71 mmol) sloučeniny, která se připraví podle příkladu 13f a po zpracování se izoluje 1,61 g (max. 1,71 mmol) ío sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutého oleje, který dále reaguje bez čištění.
Přiklad 13h (3S,6R.7S,8S. 12Z, 15S, 16E)-3.7.15-tris-[[dimethy 1( I. I —dimethylethy 1 )silyljoxyj 4,4,8,12,16pentamethyl-5 -oxo-17—(2—pyridyl)—6—(3—(trimcthyIsilyI)—prop—2—in 1 —yl)heptadcka- 12.16— dienová kyselina (A) a (3S,6R,7S,8S.i2E, 15S,ióE)-3,7,15-tris-||dirnethyl( l,l-dimethylethyl)silyl|oxy]-4.4,8.l2,]650 pentamethyl-5 oxo—17—(2—pyridyl)- 6-(3—(trimethylsilyl)—prop—2—in— 1 yDheptadeka-12,16 dienová kyselina (B)
Roztok 1,51 g (max. 1,60 mmol) sloučeniny připravené podle příkladu 13g v 57 ml terč.butanolu se smíchá se 47 ml 2 methyI-2-butenu, ochladí se na 2 °C, smíchá se s 12,9 ml vody, 685 mg >5 dihydrogenťosforečnanu sodného, 146 g chloridu sodného, směs se zahřívá na 23 °C a míchá se
-66 CZ 299653 B6 hodiny. Směs se vlije do nasyceného roztoku thiosulfátu sodného, zředí se vodou a extrahuje se několikrát s ethylacetátem. Spojené organické extrakty se suší na síranu sodném a zbytek, který se získá po filtraci a odstraněni rozpouštědla se čistí chromatografií nájemném silikagclu s gradientovým systémem, který se skládá z n-hexanu a ethylaeetátu. Izoluje se 749 mg (807 pmol.
? 50 %) sloučeniny A uvedené v názvu a 579 mg (623 μηιοί, 39 %) sloučeniny B uvedené v názvu, v každém případě ve formě bezbarvého oleje.
1 H-NMR (CDCh): 5 = -0,02-0,17 (2711).0,76-1,72 (6H), 0,88 (27H), 0,94(314), 1,10 (3H), 1.29 (3H), 1.68 (3H). 1,91 2,60 (714), 2,02 (314), 2,91 (IH), 3,39 (111), 3,81 (1H), 4,11 (IH), 4,31 ίο (II1), 5,18(1 H). 6,51 (IH), 7,09 (IH), 7,23 (IH), 7.62 (11I), 8,60 (1H) ppm.
'H-NMR (CDCb): δ = 0,00-0.17 (2714). 0.80-0.98 (3014), 0,98-1,68 (6H), 1,08 (3H). 1.30 (314). 1,60 (3H), 1,83-2,85 (8H), 2,05 (311). 3.39 (114). 3.79 (IH), 4.1 I (1 H), 4,30 (I H), 5,18 (111), 6,48 (1 H). 7.08 (4H). 8.22 (lil), 7.62 (1H), 6,60 (1H) ppm.
Příklad 13i (3S,6R,7S,8S, 12Z. 15S, 16E) 15-1 lydroxy 3.7—bis—[|dimethyl( 1,1 -dimethylethyljsilyljoxy]2o 4,4,8,12,16—pentainelhyl—5—ť)xo— 17 -(2—pyridyl)—6 (prop—2—ín— I —yl)heptadeka— 12,16-dienová kyselina
Analogickým postupem popsaným v příkladu le se nechá reagovat 726 mg (782 μιηοΙ) sloučeniny A, která se připraví podle příkladu 13h a po zpracování se izoluje 657 mg (max. 782 μηιοί)
2? sloučeniny uvedené v názvu, která dále reaguje bez čištění.
Příklad 13j to (4S,7R.8S,9S, 13Z,16S(E)M,8- Bis-[|dimelhyl( 1.1-dimethylethyl jsilyljoxyl-16-(1 - methyl-2(2- pyridyl jethenyl)-1 oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yljcyklohexadec-!3-en-2.6dion
Analogickým postupem popsaným v příkladu Iq se nechá reagovat 657 mg (max. 782 μηιοί) sloučeniny, která se připraví podle příkladu 13i a po zpracování a čištění se izoluje 300 mg (414 μιηοΙ, 53 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (CDCI,): δ = -0.08 (311), 0,10 (3H). 0,15 (3H). 0,19 (3H), 0,81 2.20 (8H), 0.86 (9H), 0,95 (9H), 1,02 (3H), 1.14(311), 1,23 (3H), 1,68 (3H), 2,14 (314), 2,33 2,82 (614),3,12 (114),4.06
4(i (1II). 4,11 (1H), 5,02 (IH), 5,19 (11 [), 6,58 {1H), 7.11 (1 H), 7,26 (Πl), 7,63 (1H), 8,59 ppm.
Příklad 13k (4S.7R.8S.9S, 13Z, 16S{E))-4.8-DÍhydroxy-16-( 1 -methyl 2—(2—pyridy 1 jetheny 1)-1 -oxa
5,5,9,13-tetramethyl 7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-l 3-en-2.6-dion
Analogickým postupem popsaným v příkladu 1 se nechá reagovat 140 mg (193 μηιοί) sloučeniny, která se připraví podle příkladu 13j a po zpracování a čištění se izoluje 52 mg (4 05 μιηοΙ,
54 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
'll-NMR (CDCb): S - 1,08 (311), 1,10 (311), 1,20-1,92 (6H), 1,42 (3H), 1.68 (3H). 2,02 (111), 2.08 (3H). 2,22-2,72 (7H), 2,86 (lil), 3.43 (1H), 3,78 (IH), 4,37 (111), 4,54 (IH), 5,1 2 (IH), 5,20 (1H), 6.61 (1H). 7.13(111), 7,30 (1H), 7.69 (IH), 8.55 (111) ppm.
-67C7 299653 B6
Příklad 14 (4S,7R.8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-l6-( l--methyl-2-(2 pyridy l)ethenyl)- 1 -oxa5,5,9, 13-tetramethy 17 (prop-2-in-l-yl)cvkloliexadee-l 3—en—2,6- dion
Příklad 14a ío (3S,6R,7S,8S. I2E. 15S, 16E)— 15 Hydroxy-3,7-bis-[[dimethyl( 1,1-dimethylethyl)silyl]oxy|4,4,8,12.16-pcntamethyl-5 οχο-17 -(2-pyridyl)-6-(prop-2—in— 1 -yljheptadeka-12.16-dienová kyselina
Analogickým postupem popsaným v příkladu le se nechá reagovat 534 mg (575 pmol) slouče15 niny B, která se připraví podle příkladu 13h a po zpracování se izoluje 434 mg (max. 585 μηιοί) sloučeniny uvedené v názvu, která dále reaguje bez čištění.
Přiklad 14b (4S,7R.8S,9S,13E.16S(E)> 4.8-Bis-[[dimethyl(l,l^dimcthylethyl)silyl]oxyl-16 (1-methyl -2(2 pyridyljethenyl)-1 -oxa-5,5,9,13-tctramethyl-7- (prop-2-ίη-1 -yljcyklohexadcc- 13-en-2,6 dion
Analogickým postupem popsaným v příkladu Iq se nechá reagovat 434 mg (max. 585 μιηοΙ) sloučeniny, která se připraví podle příkladu 14a a po zpracování a čištění se izoluje 382 mg (527 μηιοί, 90 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (CDCh): 6 = 0,04 (311), 0.07-0,12 (9EI), 0,85 (9H). 0,88 (911), 0,93 (3H), 1,00-2,20 (8H), 1.14 (3H), 1.22 (311), 1,58 (311), 2.00 (IH), 2,12 (3H), 2,44-2.62 (511), 3.19 (IH), 3,91 (1 h). 4,41 (IH). 5,19 (I H), 5,29 (1H). 6,53 (1H), 7,09 (IH), 7,18(1 H). 7,62 (111), 8,59 (111) ppm.
Příklad 14c (4S.7R.8S.9S, 13E, 16 S( E))-4.8-D i hydroxy-16-( I-inethy 1-2-(2 -pyridy l)elhenyl)-1 - oxa5,5,9, 13-tetramethyl -7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion
Analogickým postupem popsaným v příkladu 1 se nechá reagovat 110 mg (152 μηιοί) sloučeni40 ny. která se připraví podle příkladu 14b a po zpracování a čištění se izoluje 48 mg (97 μηιοί, 64 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (CDCh): δ = 0,89-1,80 (511), 1.01 (3H), 1,06 (3H), 1,35 (3H), 1,61 (3H). 1,93 (111), 2,00 (IH), 2.10 (3H), 2,17 (IH), 2,38-2,66 (6H), 3,58 (IH). 3.79 (2H). 3,88 (1H), 4,44 (III), 5,10 (1H), 5,40 (1H), 6,59 (1H). 7,13 (1H), 7.33 (111), 7,68 (1H), 8.56 (IH) ppm.
-68CZ 299653 B6
Příklad 15 (4S,7R.8S.9S, 13Z, 16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-( 1 —methyl 2-(2-pyridyl)ethenyI) 1 oxa
5,5,9,13-tetramethy I—7—{prop-2—in— 1 -y I )cyklohcxadec-13-en-2,6-dion
Příklad 15a (4S,7R,8S,9S.l 3Z,16S(E))-4,8- Bis [[dimelhyl(l, 1 —dimcthylethyl)silyljoxy|— 16—(1 —methyl—2—
1» (2 pyridyljethenyl )-l-oxa-5.5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yl)eykloliexadec-13 en 2.6 dion (A) a (4S.7R.8S.9S. 13Z,16S(RS)j—4.8—bis—[[dimetliy 1( 1.1 —dimethylethyIj—silyljoxy]-16 (I methyl2—(2—pyridyljethenyl)— 1 -oxa-5,5,9,13 telramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohcxadec-l3-enI? 2,6 dion (B)
Roztok 150 mg (207 μηιοί) sloučeniny připravené podle postupu popsaného v příkladu 13j v 16 ml ethylacetátu se smíchá s katalytickým množstvím palladia na síranu barnatém, 153 μΐ pyridinu a směs sc hydrogenuje při 23 °C pod atmosférou vodíku. Po filtraci a odstranění roz20 pouštědla se zbytek čistí chromatografií ná jemném silikagelu s gradientovým systémem, který se skládá z n-hexanu a ethylacetátu. Vedle výchozího materiálu se izoluje 66 mg (91 μιηοΐ, 44 %) sloučeniny A uvedené v názvu a 64 mg (88 μηιοΙ. 42 %) sloučeniny uvedené v názvu B v každém případě ve formě oleje.
'H NMR (CDCh) A: 6 - -0,09 (3H). 0,07 (3H), 0,1 I (6H), 0.78-1,82 (711), 0,84 (911). 0.92 (911). 0.98 (311), 1,09 (311), 1,18 (311), 1.67 (3H). 2.06-2,82 (7H), 2,13 (3H). 3,11 (IH). 4,02 (lil), 4,85 5,03 (3H). 5,18 (1H), 5,78 (IH), 6.57 (IH), 7.09 (IH), 7,25 (lil), 7,62 (111), 8,59(111) ppm.
Příklad 15b (4S,7R,8S,9S, 13Z,l6S(E))-4,8-Diliydroxy-l6-(l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yljcyklohexadec-! 3-en-2,ó-dion
Analogickým postupem jak je popsáno v přikladu I se nechá reagovat 65,6 mg (90 mmol) sloučeniny A. připravené postupem podle příkladu 15a a po zpracování a čištění se izoluje 24,6 mg (49 μηιοί, 55 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
4o 'H-NMR (CDCh): δ = 1.05 (6H), 1,19-1.89 (5H), 1,32 (3H), 1,69 (3H), 2,05 (3H), 2,13-2,57 (6H). 2,64 (IH). 2,82 (1H), 3,33 (IH). 3,71 (211), 4,34 (lil), 4,62 (111). 5,01 (IH), 5,05 (IH). 5.12 (1H), 5.19 (IH), 5.75 (1H). 6,60 (1H). 7,12 (1H). 7,29 (1H), 7.68 (1H), 8,52 (1H) ppm.
C7,299653 B6
Příklad 16 (4S,7R,8S.9S. 13E, 16S(E))-4.8-Dihydroxy-16-(I methyl-2—(2—pyridyl)ethenyl)—l—oxa·5,5,9,13—tetramethyl --7—(prop—2—in— 1 yljcyklohexadec-1 3-en-2,6-dion
Příklad 16a (4S,7R,8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Bis- [[dimethyl( 1,1-dimethylethyljsilylJoxy]--16-(1 -methy 1-2i(i (2 pyridyl Jetheny!)-1 Oxa-5,5,9.l3-tetramethyl-7-(prop-2-in 1-yljcyklohexadec-13-en-2,6dion
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 15a se nechá reagovat 114 mg (157 μηιοΙ) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 14b a po zpracování a čištění se izoluje 68 mg i? (94 μιηοΙ, 60 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (CDCb): δ = 0.04 (3H), 0,0,8 (3H), 0,10 (311), 0,13 (3H), 0,83-0,98 (24H), 1,11 (311), 1.15-1.96 (6H). 1.20 (311), 2,08-2,65 (711), 2,14 (3H). 3,03 (1H). 3,88 (IH). 4,31 (IH), 4,98 (IH). 5,02 (lil), 5,22 (IH). 5,29 (IH). 5,79 (lil), 6,54 (IH). 7,09 (IH), 7,20 (IH), 7,62 (1H).
2« 8.60 (IH) ppm,
Příklad 16h (4S,7R,8S,9S. 13E, !6S(E))-4,8 Dihydroxy-16—(I -methy!-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa5,5,9,13 -tetramethyl-7 (prop-2-in-l-yljcyklohexadec-13-en-2,6-dion
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 1 se nechá reagovat 67.7 mg (93 μιηοΙ) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 16a a po zpracování a čištění se izoluje 36,8 mg .><> (74 μηιοΙ, 80 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (CDCIi)t 6 = 0.96-2,66 (I3H). 0,99 (6H), 1,28 (311). 1,62 (3H), 2,10 (311). 3,49 (IH), 3,72 (IH), 4.01 (211)- 4,43 (1H). 4.91-5,13 (3H), 5,39 (IH), 5,71 (lil). 6,58 (IH). 7,12 (1H). 7,34 (IH). 7,66(IH), 8,53(111) ppm.
Příklad 17 (1SZ1 R,3S(E),7S, 10R( RS), 11S, 12S. 16R/SJ-7,11 -Dihydroxy-10-(2.3-epoxyprop-I —y 1) 3 —(1 — methyl-2-(2-N-oxidopyridyl)ethenyi)-8,8,12,16-tetramethyl-4,l 7-dioxabicvklo[l4.1.0 Jliepladekan-5,9~dion
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 10 se nechá reagovat 36 mg (74 μιηοΙ) sloučeniny připravené postupem podle příkladu 16 a po zpracování a čištěni se získá 12 mg (22 μιιιοί,
30 %) směsi diastereomerů A a B a 20 ing (37 μηιοΙ, 50 %) směsi dvou diastereomerů C a D sloučenin uvedených v názvu, které se izolují ve všech případech ve formě bezbarvého oleje. MS(FAB): m/e - 546 (M +l).
-70CZ 299653 Bó
Příklad 18 (1 S,3S(E).7S,10R(R nebo S),l IS,12S,16R)-7,11 Dihydroxy-IO-(2,3epoxvprop-l-yl)-3-(lmethyI-2—(2—N—oxidopy ridyl jetheny 1 )-8,8,12,16-tetramethy 1-4,17—dioxabicy klo[ 14.1.Ojhepta5 dekan-5.9-dion (Λ) a (1R.3S(E).7S,1OR(R nebo S), 11S, 12S.16S)-7,1 l-dihydroxy-í0-(2,3-epoxyprop-l-yl)-3-(]melhyl-2-(2-N-oxidopyridyl)cthenyl) 8,8.12.16 letramelhyl 4,17-dioxabieyk!o[ 14.1 .Ojheptadekan-5.9-dion (B)
1(1
Roztok 20 mg (37 pmol) směsi sloučenin C a D. připravený postupem jak je popsáno v příkladu 17 v 3.1 ml bezvodého trichlormethanu se smíchá s molekulárními síty (4A), 789 ml izopropanolu, 14.2 mg tetramethylamoniumruthenistanu a míchá se 5 hodin při teplotě 55 °C pod atmosférou suchého argonu. Směs se potom koncentruje odpařením a získaný surový produkt se čistí chromatografií na tenké vrstvě. Jako mobilní rozpouštědlo se použije směs dichlormethanu a ethanolu. Izoluje se 4,6 mg (8,7 μηιοΙ. 23 %) sloučeniny A nebo B uvedené v názvu a 3,3 mg (6,2 μιηοΙ. 17 %) sloučeniny B nebo A uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
'll-NMR (CDCb) A nebo B: δ - 0,96 (3H), 1,06 (3H), 1,12-2,03 (I IH). 1,22 (3H). 1.30 (3H).
2o 2,11 (3H), 2.22 (IH), 2,58 (2H). 2,76 (111), 3.44 (1Π), 3,52 (III). 3,73-3,91 (2H), 4.08—4,21 (211), 4,47 (I H), 5,59 (IH), 6.59 (1H). 7.11 (IH), 7,23 (1H). 7,63 (1H), 8,59 (1I I) ppm.
'H-NMR (CDCb) B nebo A: δ = 0,96 (3H), 1,05 (311), 1,1 1-1,96 (911). 1,23 (3H), 1,31 (3H), 2.12 (311). 2.19-2,35 (3H), 2.50-2,66 (2H), 2.78 (1 H), 3,50 3,69 (3H), 3,93 (IH), 4,16 (1H),
4.25 (IH), 4,41 (1H). 5.59 (IH). 6,60 (111). 7.12 (ΠI), 7,22 (l H). 7,64 (111), 8,59 (I H) ppm.
Příklad 19 (1 S/lR,3S(E),7S. 10R(S nebo R), 11S. 12S, 16R/S)-7,11—Dihydroxy—10—(2.3—epoxyprop—1-yl)3-( I —methyl—2—<2 N oxidopyridyl jetheny 1)-8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabieyklo| 14.1,0|heptadekan-5,9-dion
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 18 se nechá reagovat 6,3 mg (12 μηιοΙ) slou35 ceniny A a B připravené postupem podle příkladu 17 a po zpracování a čištění se izoluje 2,4 mg (4,5 pmol. 38 %) směsi sloučenin uvedených v názvu ve formě bezbarvého oleje.
'H NMR (CDCb): 6 - 0,95-2,22 (I IH), 1,01 (3H), 1.10 (3H). 1,27 (3H), 1,31 (3H). 2,11 (3H), 2.34 (IH), 2,45-2.57 (2H), 2,90 (IH), 3,39 3,87 (4H). 4.01—4.37 (3Π), 5.49 (lil), 6,62 (IH),
7,13 (1H), 7,24 (IH), 7.66 (lil), 8,58 (I H) ppm.
Příklad 20 (4S,7R,8S,9S,I3Z,16S(R nebo S))—4,8—Oihydroxy 16 (l methyl-2-(2-pyridyl)ethyl)-l-oxa5.5.9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en 1 yl)cyklohexadec-l3-en-2,6-dion (Λ) a (4S.7R.8S,9S.I3Z.I6S(S nebo R))-4,8-d i hydroxy- 16(1 methyl-2-(2-pyridyl)ethyl)-l-oxa5,5,9,13 tetramethyl 7 -(prop 2-en-l-yl)cyklohexadcc-l3-cn-2,6-dion (B)
Analogickým postupem popsaným v příkladu 1 se nechá reagovat 7,0 mg (9,6 pmol) sloučeniny B, která se připraví podle příkladu 15a a po zpracování a čištění se izoluje 1,4 mg (2,8 pmol, 29 %) sloučeniny uvedené v názvu A a 1,7 ing (3,4 pmol, 35 %) sloučeniny B uvedené v názvu, v každém případě ve formě bezbarvého oleje.
- 71 CZ 299653 B6 'H-NMR (CDCb) A: δ = 0.88 (IH). 0,92 (3H), 1,04 (3H), 1,07 (3H), 1,18-2,57 (I4H), 1,30 (3H), 1,68 (3H), 2,91 (IH), 3,17 (IH), 3,28 (1H), 3,68 (lil), 4,47 (IH), 4,91-5,10 (4H), 5,70 (IH), 7.13-7,22 (2H), 7.68 (2H>, 8,46 (1H) ppm.
‘H NMR (CDCb)B: δ = l,00(6H), 1,05 (3H), 1.10-2,59 (1511), 1,33 (3H), 1,63 (3H), 2.93 (1H), 3,11 (1H), 3,28 (1H). 3.63 (1H). 4,44 (1H). 4,91-5.12 (4H). 5,79 (1H). 6,39 (I H), 7,18 (2H). 7,67 (IH), 8,46 (IH) ppm.
Ifi
Příklad 21 (4S.7R,8S.9S. 13Z. 16S)—4,8—Dihydroxy— 16-(2-incthylbenzoxazol-5-yl)-1 -oxa-5.5.9.13-tctramcthy 1-7-( prop-2-cn-1 -yl)cyklohcxadcc-13-cn-2.6-dion
Příklad 21 a
Ethylcster (2E/Z)-3-(2-inethylbenzoxazol 5 yl) 2- propenové kyseliny
Suspenze 58 g (346 mmol) 5-chlor-2-metliylbenzoxazolu, 200 ml dimethylformamidu. 57 g jodidu sodného a 16.2 g bromidu nikclnatého se zahřívá 4 hodiny na 150 °C. Po ochlazení sc směs smíchá se 42 ml ethylesteru kyseliny akrylové. 53 ml triethylaininu, 988 mg tris(dibcnzylidenaceton)dipafladia(O), 36,4 g trifenylfosfinu a směs se zahřívá tři dny na 150 °C. Ochta25 zená směs se vlije do vody, okyselí se a extrahuje několikrát s ethylacetátem. Spojené organické extrakty sc promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se na síranu sodném a zbytek získaný po filtraci a odstranění rozpouštědla se čistí chromatografií ná jemném silikagelu s gradientovým systémem, který se skládá z n-hexanu a ethylacetátu. Izoluje se 6,4 g (28 mmol, 8 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě krystalické pevné látky.
'H-NMR (CDCb): 8 = 1.33 (3H). 2.64 (3H), 4,28 (2H). 6,42 (111), 7,47 (211), 7,78 (III), 7,81 (lil) ppm.
Příklad 21b (2-(Methylben7.oxazol-5-yl)karbaldchyd
Roztok 9,5 g (41 mmol) sloučeniny připravené postupem popsaným v příkladu 21a v ml tetra4o hydrofuranu se smíchá s 5 ml vody, 16 ml 2,5% roztoku oxidu osmičelého v terc-butanolu, 2 g jodistanu draselného a směs sc míchá 6 hodin při teplotě 23 °C. Směs se potom vlije do nasyceného roztoku thiosíranu sodného a extrahuje se několikrát s ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se na síranu sodném a zbytek, který' se získá po filtraci a odstranění rozpouštědla se čistí chrornatograf í nájemném silikagelu s gradientovým systémem, který se skládá z n-hexanu a ethylacetátu. Izoluje se 4,86 g (30 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě krystalické pevné látky.
'H-NMR (CDCb): 5 = 2,69 (3H), 7,60 (lil), 7,60 (III), 7,90 (IH), 8,16 (IH), 10,08 (1H) ppm.
-72 CZ 299653 B6
Příklad 21c (3 RS )-3-( 2-Methylbenzoxazol-5-yl )-l-[(4S,5 R)-4-metli yl—5—feny loxazolid in- 2-on-3- y 1 ]-3hydroxypropyl-l-on ml 2.4 molárního roztoku n - butyIlithia v n-liexanu se přidá po kapkách při teplotě -30 °C pod atmosférou suchého argonu k roztoku 14,1 ml diizopropylaminu v 670 ml bezvodého tetrahydrofuranu, směs se míchá 20 minut, ochladí se na teplotu -70 °C a míchá se 4,5 hodin s roztokenil9.8g (4S,5R)-3-acetyM-methyl-5-fenyloxazolidiii-2-on v 670 ml tetrahydrofuranu. κι Po 1 hodině se přidá po kapkách během 1,5 hodiny roztok 4,86 g (30,1 ininol) sloučeniny připravené podle postupu popsaného v příkladu 21b ve 175 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá i hodinu při teplotě -70 °C. Směs se potom vlije do nasyceného roztoku chloridu amonného, extrahuje se několikrát s ethylacetátem, spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a suší sc na síranu sodném. Zbytek, který se získá po filtraci a odstraněni rozpouštědla se čistí chromatografií nájemném sílikagelu s gradientovým systémem, který’ se skládá z n hexanu a ethylacetátu. Izoluje sc 11,3 g (29,7 mmol, 98 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 21 d (3S)~ 3-(2-Methylbenzoxazol-5-yl)-1 - [ (4S,5Rj—4- methyl-5-fenyloxazolidin- 2-on-3- y 11-3[[dimethyl(l, 1-di methy lethyl)silyl]oxy]propy 1-1-on (A) a
2? (3 R)-3-(2-methy lbenzoxazol 5-yl)-l-[(4S,5R)-4-methy]-5-fenyloxazolidin-2-on-3-ylJ-3[[dimclhyl( 1.1 dimethylethyljsilyljoxyjpropyl- I on (B)
Roztok 12,5 g (32,8b mmol) sloučeniny připravené postupem popsaným v příkladu 21c ve 110 ml bezvodého dichlormethanu se ochladí pod atmosférou suchého argonu na teplotu -70 °C, smíchá se se 7,8 ml 2,6-lutidinu a 13,9 ml terc.butyldimethylsitylcsteru trifluormethansulfonové kyseliny a směs se míchá 1 hodinu. Směs sc potom vlije do nasyceného roztoku liydrogenuhliěitanu sodného, extrahuje se několikrát dichlormethanem. spojené organické extrakty se promyjí s nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se na síranu sodném. Zbytek, který se získá po filtraci a odstranění rozpouštědla se oddělí chromatografií nájemném sílikagelu s gradientovým systémem, který se skládá zn hexanu, ethylacetátu a ethanolu. Izoluje se 8,9 g (18.0 mmol. 55 %) sloučeniny A uvedené v názvu ve formě krystalické pevné látky a 2.9 g (5,9 mmol. 18 %) sloučeniny B uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
Ίί-NMR (CDCl.,) A: Ó~-0,19 (3H), 0,02 (3H), 0,82 (9H). 0.88 (311), 2,61 (3H), 3,19 (lil), 3.51 tu (1H), 4,69 (111), 5,36 (1II), 5,55 (1H). 7.21-7,44 (7H), 7,64 (i H) ppm, 'll-NMR (CDCl,) B: δ - 0,19 (311), 0,04 (3H), 0,85 (9H). 0,88 (3H), 2,63 (3Π), 3,04 (lil), 4.67 (1H), 4,77 (1H), 5,39 (111), 5.63 (1 H), 7,21-7,46 (711), 7,67 (1H) ppm.
Příklad 2le
Ethylester (3S>—3-(2-methy lbenzoxazol-5-yl)- 3-[ [dimcthyl( 1.1 -dimethylethyljsilyljoxyjpropionové kyseliny
5(1
Roztok 13,9 g (28,2 mmol) sloučeniny připravené postupem popsaným v příkladu 2 Id, v 240 ml bezvodého ethanolu se smíchá při 23 °C pod atmosférou suchého argonu se 7,1 ml ethylátu titaniěitcho a směs se zahřívá .3 hodiny na 85 °C. Směs se koncentruje odpařením a zbytek se čistí chromatografií ná jemném silikagelu s gradientovým systémem, který se skládá zn-hexanu
- 73 CZ 299653 Bó a ethylacetátu. Izoluje se 10.1 g (27.8 mmol, 99 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
Ή-NMR (CDCl·,): 6 = -0,20 (311). 0,02 (311), 0,82 (9H). 1,26 (3H), 2,55 (111), 2,62 (3H), 2,76 (11 i), 4,12 (2H), 5.26 (1H), 7,29 (1H), 7.40 (1H), 7,62 (1H) ppm.
Příklad 21 f ío (3S)-3 (2 Methylbenzoxazol-5-vI)-3-[[dimethyl( 1,1-dimcthylethyljsilyIjoxy]propan- l-ol
Roztok 10.1 g (27.8 mmol) sloučeniny připravené postupem popsaným v příkladu 2 le v 40 ml bezvodého dichlormethanu se ochladí pod atmosférou argonu na teplotu -78 °C. smíchá se s 58 ml 1,2 molárního roztoku diizobutylaluminiumhydridu v toluenu a směs se míchá 1 hodinu.
Směs se smíchá s 16 ml izopropanolu, 32 ml vody. zahřeje se na teplotu 23 °C a míchá se dokud sc tvoří jemná sraženina. Po filtraci a odstranění rozpouštědla sc izoluje 7,2 g (22,4 mmol, 81 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
’H NMR (CDCl.,): δ = 0.18 (3H). 0,07 (3H), 0.89 (9H), 1,97 (2H), 2.35 (IH), 2,66 (3H), 3.73 ( 211), 5,06 (111), 7,28 (111), 7,42 (111), 7,60 (IH) ppm.
Příklad 21 g
2? (3S)-3-(2-Methylbenz.oxazol-5-yl)-3-[[dimethyl( I, I —dimethy lethy I jsi ly lloxy]— 1 —jodpropan
Roztok 2,83 g trifenylťostlnu ve 40 ml bezvodého dichlormethanu se smíchá při teplotě 23 °C pod atmosférou suchého argonu se 737 mg imidazolu, 2.71 g jodu a za míchání se po kapkách a za chlazení přidá roztok 2,65 g (8,2 mmol) sloučeniny připravené postupem popsaným v přiklání du 21f v 30 ml dichlormethanu. Směs se míchá 1 hodinu a čisti se přímo chromatografií na jemném silikagelu s gradientovým systémem, který' se skládá z n-hexanu a ethylacetátu. Izoluje se 2,3 g (5,3 mmol. 65 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
'H NMR (CDCl·): 8 = 0.20 (3H). 0.06 (3H), 0,85 (9H). 2.10 (IH), 2.21 (IH), 2.61 (3H), 3,11 (111), 3,23 (111), 4.82 (1H), 7,22 (1I I), 7,39 (1H), 7,59 (1H) ppm.
Příklad 21 h ni (3 S) -3 (2 Methy lbenzoxazol-5-y I )-3-[ldimethyl( 1,1 —d i methy let hy I )s i ly 1 ] oxv ] propan— 1 tri feny I fosfon i umjod id
2.3 g (5.3 mmol) sloučeniny připravené postupem popsaným v příkladu 2Ig se smíchá s 2,9 ml ethyldiizopropylaminu, 17,5 g trifenylfosfinu a směs se zahřívá 4 hodiny na teplotu 85 °C. Olejo45 vitý zbytek se čistí chromatografií ná jemném silikagelu s gradientovým systémem který se skládá z n hexanu a ethylacetátu. Izoluje se 3,3 g (4,8 mmol, 89 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě krystalické pevné látky.
Ή NMR (CDCl·,): δ = 0,19 (3H), 0,12 (3H), 0,84 (911), 1,89 (lil), 2,09 (lil), 2,60 (3H). 3,41 (IH), 4,06 (1H), 5,37 (IH), 7,38 (IH). 7,49 (1H), 7,59 (1H), 7,62 7,84 < 15 H) ppm.
- 74 CZ 299653 Βδ
Příklad 21 i (2S,6E/Z,9S)-9—[[DimethyK 1,1 —dimethylethyl)silyl]oxy]“9—(2—melhylbenzoxazol—5—yl)—1— (tetrahydropyran-2-yloxy)-2,6-dÍmethyl-non- 6-en
Λ
Roztok 2.3 g (3.3 mmol) sloučeniny připravené postupem popsaným v příkladu 21h v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu se smíchá pod atmosférou suchého argonu při teplotě 0 °C s 5 ml l.Omolámího roztoku licxamethyldisilazanu sodného v tetrahydrofuranu, po kapkách se přidá roztok 513 mg (2,25 mmol) (2 S>—2—methy 1 6-oxoheptan-l-(tetrahydropyran-2-yloxy, který se κι připraví analogickým postupem jak je popsáno v DE 197 51 200.3 v 15 ml tetrahydrofuranu a směs se zahřívá na teplotu 23 °C po dobu více než 3 hodiny. Směs se vlije do nasyceného roztoku chloridu amonného, extrahuje se několikrát s ethylacetátem. spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se na síranu sodném. Zbytek, který se získá po filtraci a odstranění rozpouštědla se čistí chromatografií nájemném si I ikagelu s gradien15 tovým systémem, který se skládá z n-hexanu a ethylacetátu. Izoluje se 506 mg (1,0 mmol. 44 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
'H NMR (CDCb): δ - 0,15 (311), 0,01 (3H), 0.80-0,92 (12H), 1.02 (IH). 1.19-1.97 (12H), 1,46+1,62 (3H). 2,21-2,48 (2H), 2.60 (311), 3,10+3.19 (lil), 3.40-3,61 (2H), 3,82 (111), 4,53 (IH). 4,69 (IH), 5,11 (1 El). 7,22 (IH), 7,37 (111). 7,57 (IH) ppm.
Příklad 2 Ij
2> (2S.6E/Z.9S)—í[Dimethyl( 1.1 —dimcthylethyl JsilylJoxyj—9—(2—methylbenzoxazol—5—yl) 1hyd roxy-2,6 d i metli y l-n o n-6-en
Analogickým postupem jak je popsáno v přikladu Ik se nechá reagovat 447 mg (0,97 mmol) sloučeniny, která se připraví podle příkladu 21 i a po zpracování a čištění se izoluje 298 mg ío (0,69 mmol, 79 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
Ίΐ-NMR (CDCh): δ = -0,12 (3H), 0.01 (311), 0,82-0,92 (1211). 1,01 (IH), 1,16-1,67 (4H), 1,44+1.63 (3H), 1.83-1,98 (211), 2,18 (IH). 2,33 (1H), 2,44 (IH). 2,62 (3H), 3,31 3,53 (2ΙΪ), 4,71(1 H). 5.07+5.13(1 H), 7,24+7,29 (lil), 7.53+7,58 (1II) ppm.
Příklad 21 k (2S,6E/7.9S)-9-[[Dimethy 1( 1,1 dimethylethyl)si lyl JoxyJ—9—(2—methy lberizoxazol—5—yl)_ I —
4o oxo-2,6 dimethyl-non- 6 -en
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu In se nechá reagovat 272 mg (0.63 mmol) sloučeniny, která se připraví podle příkladu 21j a po zpracování a čištění se izoluje 236 mg (0,55 mmol. 87 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
'll-NMR (CDCb): δ = -0,16 (3H). 0,01 (3H), 0,84 (9H), 1,02+1,05 (311), 1,13-2,50 (9H), 1,44+1,61 (311), 2,61 (3H), 4,71 (IH), 5,13 (lil), 7,21 (1H), 7,37 (1H), 7,55 (IH), 9,54 (IH) ppm.
- 75 CZ 29%53 B6
Příklad 211 (4$(4R.5S,6S. 1OE/Z, 13 S))—4—(13-[[( 1,1 -Dimethyíethy'l)dimcthylsilyl]oxYpHprop-2-eri-l yl)-l 3-(2-methytbenzoxazol-5-yl)-3-oxo-5-liydroxy- 2.6,10—trimethyI—tridec 10-cn-2-yl)5 2,2-dimethy 1-11,3]dioxan (A) a (4 S( 4 S, 5 S ,6S, I OE/Z, í 3 S ))-4-( 13 -[[(1.1 Dimethylethyljd imethylsily IJoxy ]-4-(piOp--2-en-1 yl)—13-{2-niethylbenzoxazol-5-yl) -3-oxo-5-hydroxy—2,6,10—triinethy I—tridec— I O—en—2—yi)— 2,2- dimethyl-f 1,3]dioxan (B)
II)
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu Ic se nechá reagovat 236 mg (0,55 mmol) sloučeniny, která se připraví podle příkladu 21 k s 433 mg (1,80 mmol) (4S)—4-(2-methyl-3oxo-hept-6 -en—2—yl)-2,2—diincthyl—[ 1,3]dioxanu, který se připraví analogickým postupem jak je popsáno v DE 197 51 200.3 a po zpracování a čištění se izoluje vedle výchozího materiálu i? 221 mg (0.33 mmol, 60 %) sloučeniny A uvedené v názvu a 72 mg (0,11 mmol, 20 %) sloučeniny B uvedené v názvu, v každém případě ve formě bezbarvého oleje.
'll-NMR (CDCl,): δ = -0,13 (3H), 0,01 (3H), 0,78-0,88 (12H), 0,96 (3H), 1.04 (111), 1.11-2.52 (1211), 1.23 (311), 1,31 (311), 1,39 (311), 1,47+1,64 (3H), 2.62 (3H), 2.90+2,98 (1H), 3.32 (1H), 20 3,47 (IH), 3,87 (111), ,3.97 (111), 4,13 (111), 4,70 (111), 4,98 (lil), 5,03 (IH), 5,12 (IH). 5,71 (111), 7,22 (111). 7.38 (111), 7,56 (111) ppm,
Příklad 21 m (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S)-15-[[( 1,1-Dimethy lethyi)diniethyI$ilyl]oxyJ-ó-(prop-2-en-l-yl)1,3,7—tri hydroxy- 4,4,8,12-tetramethyl 15-(2-methy lbenzoxazol-5-y ljpentadec-12-en-5-on
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu Ik se nechá reagovat 221 mg (0,33 mmol) 50 sloučeniny A. která se připraví postupem podle příkladu 211 a po zpracování a čištění se izoluje
163 mg (0,26 mmol, 78 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
‘ll-NMR (CDCI.O: δ = -0.15 (3H), 0.01 (3H). 0.79-0,90 (1211), 1,05 (311). 1,17 2,59 (I3H), 1.205 1,24 (311). 1,43+1.62 (3H), 2,62+2,64 (3H), 2.81+3,07 (IH), 3,25-3.70 (311), 3,86 (211).
4,08 (2H), 4,92 -5.19 (3H). 5.69 (1H). 7.22 + 7.29 (111), 7,39 (IH), 7,48+7,52 (1H) ppm.
Příklad 21 n
4d (3 S,6R. 7S.8S. I2E/Z.15S)-6-(Prop-2-en-l-y 1)-1,3,7,15-tetrakis[[( 1,1-dimethy lethyljdimethylsilyljoxyj-4,4,8,12-letramethyl-15-(2-mclhylbenzoxazol-5-yljpentadec-12-en-5-on
Analogickým postupem jak jc popsáno v příkladu 11 se nechá reagovat 163 mg (0,26 mmol) sloučeniny. která se připraví postupem podle příkladu 21m a po zpracování a čištění se izoluje
236 mg (0,24 mmol, 93 %) sloučeniny uvedené v názvu vc formě bezbarvého oleje.
'H NMR (CDCl.,): δ - -0,06 (3H), -0,04-0,08 (21H), 0,79-0,93 (39H), 0,96-1,66 (7H), 1,01 (3H), 1,17 (3H), 1.47(1,62 (3H), 1,88 (211), 2.18-2,52 (4H). 2,61 (3H), 3,11 (IH), 3,53 (IH), 3,63 (IH). 3.73 (lil), 3.84 (IH). 4,68 (IH), 4,91 (1II). 4,97 (1H), 5,12 (lil). 5.72 (lil). 7,21
5o (1H), 7.36 (IH), 7,76 (IH) ppm.
-76CZ.299653 B6
Přiklad 21 o (3S,6R,7S,8S,12E/Z, 15S)— 1—Ilydroxy-6 (prop-2-en-1-yl)-3,7.15 -tris|[(l,l-dimethylelhyl)dimethy Isily 1 )oxy] 4.4,8,12-tetramethyl-15-(2-metliylbenzoxazol-5-yl)pentadec 12-en-5-on
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu lm se nechá reagovat 236 mg (0,24 mmol) sloučeniny, která se připraví postupem podle příkladu 21 n a po zpracování a čištění se izoluje 146 mg (0,17 mmol, 71 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
io
Příklad 21p (3S,6R,7S,8S, 12E/Z, 15S )-5-()xo-6 -(prop-2-en-1 -y 1)-3.7.15—tris| [(1,1 Dimethylcthyl)dimetliylsilyljoxy]H4,8,12- tetramethyl -15-(2-iTiethylbenzoxazot -5-yljpcntadec-12-enal
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu In se nechá reagoval 146 mg (0.17 mmol) sloučeniny, která se připraví postupem podle příkladu 21o a po zpracování a čištění se izoluje 143 mg (0.17 mmol, 98 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 2Iq (3S.6R.7S.8S, 12Z, 15S)-5-Oxo-6-(prop-2 en-1-y l)-3,7.15-trisf [(1 ,]-Dimethv lethyl jdi methylsilyljoxy[-4,4,8,12-tetramethyl-15-(2-methylbcnzoxazol-5-yIjpentadec-12-enová kyselina (A) a
(3S,6R,7S.8S, 12E,l5S)-5-Oxo 6-(prop-2-en-l-yl)-3.7,15-tris[[( 1,1-Dimetliy lethyl jdimethylsiíyljoxy]—44.8,12-tetramethyl-15 (2-methylbenzoxazol-5 -yljpentadeel 2-enová kyselina (B)
5o Roztok 143 mg (0,17 mmol) sloučeniny připravené postupem popsaným v příkladu 21 p v 5 ml tere.butanolu se smíchá při 0 °C s roztokem 1,1 ml 2-methyl-2-butenu v 3,6 ml letrahydrofuranu, 1,3 ml vody, 67 mg dihydrogenfosforečnanu sodného, 117 mg chloridu sodného a směs se míchá 2 hodiny. Směs se vlije do nasyceného roztoku thiosíranu sodného, extrahuje se několikrát s ethylacetát, spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se na síranu sodném. Zbytek, který se získá po filtraci a odstranění rozpouštědla se oddělí chroinatografií ná jemném silikagelu s gradientovým systémem který se skládá z n-hexanu a ethylacetátu. Izoluje se 58 mg (66 μιτιοΙ, 39 %) sloučeniny A uvedené v názvu a 52 mg (60 μπιοί, 35 %) sloučeniny B, v každém případě ve formě bezbarvého oleje.
4i) 'H-NMR (CDCh) A: δ = -0,13 (311), -0,02 (6H), 0,04 (6H), 0.12 (3H), 0.80-0.92 (27H), 0,96 (3H), 1,06(311), 1,09-1,96 (711), 1,15(311), 1.70 (3H). 2.13 2,60 (7H), 2.62 (311), 3,20 (I H), 3.66 (lil), 4,43 (lil), 4,72 (IH), 4,92 (111), 4,99 (lil), 5,26 (IH), 5,70 (1Π), 7,34 (lil), 7,40 (lil), 7,89(111) ppm.
'H-NMR (CDCE) B: δ = -0,11 (3H), 0,02 (6H), 0,07 <3H), 0,10 (311), 0,16 (311), 0.86-0.94 (30H), 0,90-2,05 (814), 1,12 (311), 1.19 (311). 1,39 (311), 2,23-2,60 (6H), 2,63 (3H). 3.21 (IH), 3.79 (IH). 4,36 (IH), 4,68 (1H), 4,98 (IH), 5,01 (1H). 5.10 (IH). 5,77 (IH), 7,36 (1H), 741 (111). 7.54 (1H) ppm.
- 77 CZ 299653 B6
Příklad 2Ir (3S.6R.7S.8S, 12Z.15S)— 15-Hydroxy-5-oxo-6 (prop-2-en-l-yl)-3,7-bi$[[(I,l-dimcthylethyl)dimethylsilyl]oxy]-4.4,8,12-tetramelhyl-l 5-(2-methyibenzoxazol-5 yl)pentadec 12-enová kyselina
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu Ip se nechá reagovat 58 mg (66 μΐΐϊο!) sloučeniny A, která se připraví postupem podle příkladu 2Iq a po zpracování se izoluje 52 mg (max. 66 μηιοΙ) sloučeniny uvedené v názvu, která se dále použije bez čištění.
Příklad 21 s (4S,7R,8S,9S, 13Z.16S)—4,8—Bis [[dimethyl(I,1-dimethylethyl)silyl]oxy]- 16-(2-methyliš benzoxazol-5-yl)-7-(prop-2-eii-l-yl)-l-oxa-5,5.9.13-tetramethylcyklohcxadec-l 3-en-2,6dion
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu lq se nechá reagovat 52 mg (max. 66 μηιοΙ) .sloučeniny, která se připraví podle příkladu 2lr a po zpracování a čištění se izoluje 42 mg (57 μηιοΙ. 86 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvý olej.
'lI-NMR (CDCb): δ = -0,08 (3H). 0,09 (6H), 0,14 (311), 0,77 1,88 (711), 0,85 (911), 0,93 (9H). 1,01 (311), 1,09(311), I, I 5 (3H), 1,71 (3H). 2,10-2,75 (6H), 2,62 (3H). 2.91 (111),3,11 (111),4.00 (1H). 4,92 (1H), 4,99 (111), 5,57 (111), 5,79 (IH). 7,32 (IH), 7,44 (II I), 7,68 (11!) ppm.
Příklad 211 (4S.7 R.8S.9S, 13Z, 16S)-4,8-Dihydroxy-l 6-(2- methy lberi zoxazol-5-yl)-7- (prop-2-en-l - yl)5o 1 oxa-5,5,9.13 -tetramethylcyklohe\adec-13-en-2,6 dion
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu I se nechá reagovat 42 mg (57 μηιοΙ) sloučeniny. která se připraví podle příkladu 21s a po zpracování a čištění se izoluje 19 mg (37 μιηοΙ, 65 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvý olej.
'H-NMR (CDCh): O - 1.02 (3H), 1,08 (3H), 1,14-1,97 (6H), 1,22 (311), 1,70 (3H), 2,22-2,60 (711). 2,62 (3H), 2,78-2,95 (2H), 3,36 (IH). 3,78 (IH), 4.10 (IH). 5,03 (lil), 5.09 (111), 5,19 (IH), 5,76 (IH), 5,85 (111). 7,28 (IH), 7,43 (IH), 7,63 (IH) ppm.
Příklad 22 (4S,7R.8S.9S,13t.l6S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-methylben7.oxazo!-5-yl)-7-(prop-2-en-l -yl)I-oxa 5.5.9.13-tctrametliylcyklohexadec-13-en-2,6-dion
- 78 CZ 299653 Bó
Příklad 22a (3S,6R,7S.8S, 12E, 15 S)— 15-Hydroxy-5-oxo-ó-(prop-2-en-1 —yl)—3,7—bis[[( 1,1 -d i methy [ethyl )5 dimethylsilvljoxy] 4.4,8.12-tctramethyl-l 5-(2-methylbenzo\azi.>l 5--yl)penladet-12 enová kyselina
Analogickým postupem popsaným v příkladu Ip se nechá reagovat 52 mg (60 μιηοΙ) sloučeniny B. která se připraví podle příkladu 21 q a po zpracování se izoluje 46 mg (60 μηιοί) sloučeniny io uvedené v názvu, která dále reaguje bez čištění.
Příklad 22b i? (4S,7R,8S,9S. 13E.16S)-4,8 Bis—[[dirnethyl( 1,1 —dimethylethyl)silyIJoxyj—16-(2-methyibenzoxazol 5—yl)—7—(prop—2—en— 1 - yl)—I —oxa—5.5,9,13-tetramethylcyklohexadec-!3-en 2.6-dion
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu lq se nechá reagovat 46 mg (max. 60 μιηοΙ) sloučeniny, která se připraví podle příkladu 22a a po zpracováni a čištění se izoluje 32 mg co (43 μιηοΙ, 72 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvý olej.
’Η-NMR {CDCb): 8 = 0.03 0,11 <12H), 0,89 (9H), 0.91 (911), 0,94-1,96 (6H), 0.98 (311). 1,12 (311), 1,21 (3Π), 1,59 (311), 2,10-2,76 (7H), 2,63 (3H), 3.08 (III), 3,91 (1H), 4.31 (IH), 5,02 (1H), 5.07 (IH). 5,29 (IH). 5,79 (111), 5,89 (1H), 7.30 (III), 7,42 (1 H), 7,62 (IH) ppm.
Příklad 22c (4S,7R,8S,9S, 13E, 16S)M,8-Dihydroxy 16-(2-melhylbenzoxazol -5—yl)—7—(prop—2—en— 1 —yl)— 3« l-oxa-5,5,9,13-tctramethylcyklohexadec-l 3 -en-2,6-dion
Analogickým postupem popsaným v příkladu 1 se nechá reagoval 32 mg (43 μιηοΙ) sloučeniny, která se připraví podle příkladu 22b a po zpracování a čištění se izoluje 15 mg (29 μιηοΙ, 68 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
'll-NMR (CDCb): δ = 0,99 (3H), 1,27 (3H). 1,38-1,99 (611), 1,64 (3H). 2,18 (IH), 2.23-2,76 (6H). 2,62 (3H), 3.34 (IH), 3,49 (2H). 3.75 (1H). 4,32 (IH), 4,96-5,08 (3H), 5,73 (3H), 5,98 (111), 7,23 (111), 7,67 (111) ppin.
Příklad 23 (4S,7R,8S,9S.13Z, 16S)-4,8-Dihydroxy-16-( 1 fluor—2—(2 methyltliiazoM-yl)ethenyl)-7(prop-2 en-!-yl)-l Oxa-5,5,9,13-tetramethylcyklohexadec-l3 en-2,6-dion
-79CZ 2996S3 B6
Příklad 23a (4S(4R,5S.6S,IOF,/Z,13S. 14/))-4-( 13-[[( 1,1- Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxyJJt-(prop-2-en1 —yl)—14—fluor -15-(2-methylthiazoM -yl)-3-oxo-5-hydroxy-2,6,l 0-tri methy Ipentadeka(10,14-dien-2-yl) 2,2-dimethyl-[1.3|dioxan (A) a (4S(4S,5R.6S, 1OE/Z, 13 S, 14Z))—4—(13-[[(1, l-dimethylethyl)dimethylsilyl joxy]- 4-(prop-2-en 1 -yl)-14—fluor— 15-(2 methylthiazoM-yl)-3- oxo-5-hydroxy-2,6,1O-trimethylpentadeka(10,14-dien-2 yl)—2.2—dimethyl—[1,3Jdioxan (B)
Analogickým postupem popsaným v přikladu le se nechá reagovat 2,89 g (6,57 mmol) (2S,6E/Z,9S.]0Z)-9-||dimethyl( 1,1-dimethylethy I )silyl]oxy]—l 0—fluor— 11 —<2—methyl—4thiazolyl)-2,6-dimelhylundeka-6.10-dienal u, který' se připraví analogie kým postupem jak je popsáno v DE 19907480.1, s 5,09 g (16.4 mmol) (4S)-4-(2-methyl-3-oxo-7-trimethylsilyihept6- in-2-yl)—2,2 díniethyl[l.3]dioxancm, který· se připraví postupem popsaným v DE 19751200.3 a po zpracování a čištěni se izoluje vedle výchozího materiálu 3,26 g (4,35 μιηοΙ, 66 %) sloučeniny A uvedené v názvu a 602 mg (0,80 mmol, 12 %) sloučeniny B uvedené v názvu, v každém případě ve formě bezbarvého oleje.
'l-l-NMR (CDCb) A: δ = 0,03-0,13 (I5H), 0.82-0,92 (12H). 0,97-2,08 (1211). 1,06 (3H), 1,30 (6H), 1.38 (3H). 1,581 1.65 (311), 2,33 2,47 (3H), 2,55 (1 li). 2,70 (311), 3,44 (lil). .3,52 (IH), 3,80-4,28 (211), 5,13 (111), 6,03 (111), 7,32 (III) ppm.
Ή-NMR (CDCb) B: δ = 0,05-0,65 (I5H), 0.88-0,99 (1211), 1,02-1,73 (8H), 1.18 (6H), 1,32 (311), 1,41 (3H), 1.60+1.69 (3H). 1,90-2,08 (2H). 2,33-2,58 (411). 2,70 (311), 3,43 (IH), 3.60 (IH), 3,79-4,26 (4H), 5,18 (1H), 6,95 (1H), 7.33 (1H) ppm.
Příklad 23b (3S.6R.7S.8S. 12E/Z. 15S. 16Z)—15—[[(1.1 —Dirnethylethy l)diinethylsi lyl]oxy]-6—(3—(trimethylsily 1 )prop—2—in -1 —vl)— 16—fluor—1,3,7-trihydroxy-4.4,8.12-tetramethyl-l7-(2 inethylthiazoMyl Jheptadeka— 12.16 dien-5-on
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu Ik se nechá reagovat 3,26 g (4,35 mmol) sloučeniny A, která se připraví postupem podle příkladu 23a a po zpracování a čištění se izoluje vedle výchozího materiálu 2,44 g (3.43 μιηοΙ, 79 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (CDCb): δ = 0,03-0,15 (I5H), 0,85-0,95 (12H), 0,98-2,08 (811), 1,14 (311). 1,26 (3H), 1.58+1,67 (3H), 2.31-2,49 (311), 2,59-2,76 (2H), 2,72 (3H), 2,89 (IH). 2,89 (IH), 3,06 (lil), 3,42 (IH). 3,47, 3,58 (2H), 3,88 (2H), 4,08 4.22 (2H). 5.11+5,18 (IH), 7,33 (1H) ppm.
Příklad 23c (3S,6R,7S,8S,I2E/Z.I 5S, 167)-16—Fluor-1.3,7,15-tetrakis-[J( 1.1-dimcthylethy l)dimethylsilyl ]oxy (-6-(3-( triniethylsilyl)prop-2 in-l-y 1)-4,4,8,12-tetrainethyl 17-(2-methy Ithiazol - 4-yl)heptadeka-12,16-dien-5-on
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu II se nechá reagovat 2.77 g (3,90 mmol) sloučeniny, která se připraví postupem podle příkladu 23b a po zpracování a čištění se izoluje 3.48 g (3,31 μιηοΙ, 85 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
-80CZ 299653 B6 ‘H-NMR (CDCh): δ = 0,00—0,15 (33H). 0,83-0,97 (39H). 1.00-1.75 (711), 1,07 (311), 1,27 (3H), 1,60+1.68 (311), 1,88-2.03 (2H). 2.31-2,48 (211), 2,51 (2H), 2,70 (3H), 3.29 (IH), 3,52-3.71 (2H), 3,29 (l H). 3,89 (1H), 4.19 (IH). 5,15 (1H). 6.06 (1H), 7.33 (111) ppm.
Příklad 23d (3S,6R.7S,8S.12E/Z,15 S,16Z)-16- Fluor-l-hydroxy-3,7,15- tris[(( 1,1 -Dimethylethy I)d imethy Ilo silyl]oxyj—6—<3—(trimethy]sílyl)prop—2—in— I—yI)-+1,4,8,12—tetramethyl— 17—(2 methylthiazoMyl)heptadeka-12,16- dien-5-on
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu I m se nechá reagovat 3,48 g (3,31 mmol) sloučeniny, která se připraví postupem podle příkladu 23c a po zpracování a čištění se izoluje 2,36 g i? (2.5 mmol, 76 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (CDCh): δ = 0.00-0,18 (2711), 0,83-0,99 (30H), 1,01-1,80 (7>l), 1,12 (3H), 1,27 (3H), 1,60+1,68 (3H), 1,86-2.07 (3H), 2,83-2,52 (3H), 2,64 (IH). 2,70 (3H). 3,26 (1H), 3.66 (2H), 3,80 (1H), 4.10 (1H), 4,20 (1H), 5,16 (t H), 6.06 (1H). 7,32 (IH) ppm.
Příklad 23e (3S,6R.7S,8S, 12E/Z.15S, l6Z)-16-Fluor~5-oxo-3,7.15-trisff(1,1 dimethylethy Ijdimetliylsilyl )25 oxv]—6—<3—(trimethyTsilyl)prop—2- in-1 -y 1)-4.4,8.12-tetramethyl-l 7-(2-methyIthiazol-4-yl)heptadeka-12,16 dienal
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu ln se nechá reagovat 2,36 g (2,51 mmol) sloučeniny, která se připraví postupem podle příkladu 23d a po zpracování a čištění se izoluje 2.25 g (2,40 mmol. 96 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 23f (3S.6R.7S.8S, 12Z, 15S, 16Z)-16-F’luor-5-oxo-3,7, i 5 tris[[(1, 1-dimethylethyIjdimethylsilvl]oxyj-6 -(3-(trimethylsilyIjprop-2-in-1 yI>-4,4,8.12-tetrainethyl-!7-(2-metliylthiazol—4-yl)heptadeka-12.16-dienová kyselina (A) a (3S,6R,7S,8S,12E, I5S, I6Z)-16 -Eluor-5-oxo-3,7,15-tris[[(l,I-dimethylethyijdimetliylsilylJ40 oxy] 6—(3—(trimethylsilyijprop—2—in- 1 yl)—4,4.8.12 tetramethyl— 17 (2-methylthiazol—4—yljheptadeka 12,16-dienová kyselina (B)
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 22q se nechá reagovat 2,25 g (2,40 mmol) sloučeniny, která se připraví postupem podle příkladu 23e a po zpracování a čištění se izoluje
960 mg (1,01 mmol, 42 %) sloučeniny Λ uvedené v názvu a 937 mg (0,98 mmol, 41 %) sloučeniny B uvedené v názvu, v každém případě ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (CDCh) A: δ = -0.02-0,17 (2711), 0,89 (27H), 0,94 (3H), 1,08-1.67 (6H), 1.18 (3H), i ,22 (3Η), 1.70 (3H). 1.89 (IH), 2.12 (1H), 2,28-2.53 (511), 2,61 (111), 2,69 (311), 3.31(111), 3,71
5(i (IH). 4.20 (IH), 4,38 (I H), 5.18 (IH). 6,40 (1H), 7,36 (1H) ppm.
'll-NMR (CDCh) A: δ - -0,01-0,18 (2711). 0,84 0.97 (30H). 1,00-1.55 (611), 1,20 (311), 1.23 (3H), 1.59 (311). 1,82-2.05 (2H), 2,25-2,60 (411), 2,65 (111), 2,70 (311), 3,33 (111), 3,76 (IH), 4,16 (IH). 4,38 (ΠI), 5,13 (III), 6,12 (Η1), 7,38 (1H) ppm.
-81 CZ 299653 B6
Příklad 23g (3S.6R.7S.8S, 12Z, 15S, I6Z|-16-Fluor-5-oxo-3,7-bis[(( 1,1 -di methy lethy ljdimethy Isily l]oxy ]5 I5-hydroxy-6-(prop-2-ín-l yl)-4,4.8,l 2-tetramethy!-1 7-(2-methylthiazoM-yl)heptadeka12,16-dienová kyselina
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu le se nechá reagovat 960 mg (1,01 mmol) sloučeniny A, která se připraví postupem podie příkladu 23f a po zpracování se izoluje 898 mg ío (max. 1.01 mmol) sloučeniny uvedené v názvu, která se použije bez dalšího čištění.
Příklad 23li i? (3S.7R.8S,9S.13Z,16S(Z))-4,8-Bis-[[dimethyl( 1,1 —dimethylethyl)silyT]oxy]—16—(1 — fluor—2—(2— methyíthiaz.ol—4—y!)ethenyl)—7—(prop—2-in—1 —y I)—oxa—5.5,9.13—tetraniethylcyklohexadcc— 13— en-2,6-dion
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu Iq se nechá reagovat 896 mg (max.
1,01 mmol) sloučeniny, která se připraví postupem podle příkladu 23b a po zpracování a čištění se izoluje 480 mg (0,64 mmol, 64 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvý olej.
H-NMR (CDCh): δ = -0.10 (3H). 0,12 (3H), 0.15 (3H). 0.19 (3H), 0.80-1,83 (6H), 0,85 (9H). 0,94(911), 1,01 (3H), 1.18(311), 1,23 (341), 1,68 (3H>, 2,08 (IH), 2,22-2,89 (7H), 2,69 (3H), 3,09 (IH), 4,00-4.12 <2H), 5,07-5,21 (211),6,13 (III), 7.36 (IH) ppm.
Příklad 23i (4S,7R,8S,9S, 13Z,16S(Z))-4,8 Dihydroxy -16-( l-fluor-2-(2-melhylthiazol—4 yljethenyI)-7(prop-2-cn- I—yl)— 1 -oxa--5,5,9.13- tetramethyIcyklohexadec -13-en-2,6 dion
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 1 sc nechá reagovat 60 mg (80 mmol) sloučeniny. která se připraví postupem podle příkladu 23h a po zpracování a čištění se izoluje 28 mg (54 μιηοΙ, 67 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvý olej.
'H NMR (CDCh): δ = 1,05 (311), 1.11 (311), 1.18-1,42 (3H), 1,38 (3H), 1,56-1,97 (3H). 1,90 (3H). 2.05 (IH), 2.28 (IH), 2,33-2,66 (6H), 2,69 (3H), 2,79 (1H). 3,30 (IH), 3,38 (1H). 3,79 (114),4.21 (IH), 5,12 (1H). 5,46 (1H), 6,19 (l H), 7,36(IH)ppm.
-ÍO
Příklad 24 (4S,7R,8S,9S,13E.16S(Z)-4,8-Dihydroxy-16-(1- fluor-2-(2-methylthiazoM-yI)ctlienyl-745 (prop—2—en- I —yl)— 1 —oxa—5,5.9,13-tetramethyIcyklohcxadec-13-cn -2,6-dion
-82CZ 299653 B6
Příklad 24a (3S,6R.7S,8S.I2E,15S.16Z)-l6-FIuor-5-oxo-3,7-bis-[[( I, I —dimethylethyl)dimethyl silyljoxy]—
15-hydroxy -6 -ýprop-2-en-l -y 1 )-4-4,8,12—tetraincthy I -17—(2—metbiy Ith iazol-4 - yl )heptadeka12.16-dienová kyselina
Analogickým postupem jak je popsáno v přikladli le se nechá reagovat 937 mg (0,98 mmol) sloučeniny B, která se připraví postupem podle příkladu 23f a po zpracování se izoluje 914 mg io (max. 0,98 mmol) sloučeniny uvedené v názvu, která se použije bez dalšího čištění.
Příklad 24b i? (4S.7R.8S.9S, 13E, 16S(Z)-4,8-Bis- f[dimeíhyl(!, I -dimethylethyl)silyl]oxyj-16—(I —fluor 2—(2— methyl thiazol- 4 yl)ethenyl- 7-(prop-2-en-1 -yl)-1 -oxa-5,5,9,13- tetramethylcyklohexadec-13en-2,6-dion
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu lq se nechá reagovat 914 mg (max.
0,98 mmol) sloučeniny, která se připraví postupem podle příkladu 24a a po zpracování a čištění se izoluje 451 mg (603 pmol. 62 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (CDCb): Ó = 0,02 0,12 (1211), 0,79-1.73 (5H). 0,89 (18H), 0,96 (3H). 1,22 (3H), 1,58 (311), 1,91 (lil), 2,01 (IH), 2,11 (111), 2,39 2,80 (6H), 2.69 (3H), 3,15 (I H), 3,91 (1H). 4.33 (II I). 5.17 (1H). 5,42 (1H), 6,12 (1H), 7.36 (lil) ppm.
Přiklad 24c
3o (4S,7R.8S,9S,l3E,16S(Z)-4,8 Dihydroxy 16—(I—fluor 2-(2-methyltliiazol-4-yI)ethenyl-7(prop—2-en—1 —yl)—1 oxa-5,5,9, l3-tetramcthyleyklohexadee-13-en-2,6-dion
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 1 se nechá reagovat 451 mg (603 pmol) sloučeniny, která se připraví postupem podle příkladu 24b a po zpracování a čištění se izoluje 170 mg (327 pmol, 54 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
'll-NMR (CDCb): δ = 0,86 (1H). 1.00 (3H). 1,03 (3H). 1,26-2,23 (7H), 1,33 (3H), 1.60 (3H). 2,41 2,62 (6H). 2.69 (3H), 3.59 (IH), 3,79 (1H). 4.02 4.19 (2H). 4,39 (IH), 5,11 (IH). 5,54 (III), 6.17(111). 7,37 (IH) ppm.
41)
Přiklad 25 (1S,3S(Z),7S, I0R, 11S, 12S„ 16R)—7,11—Dihydroxy—3—(1 fluor—2—(2- methyl-4-thiazol)ethenyl
10 -(prop-2-en 1 -y 1)-8,8,12.16-tetramethyl-4,17 -dioxabicykloj 14.1,0]heptadekan-5,9-dion (A) (IK.3S(Z).7S.I0R,l 1S, I2S.16S)—7.11 dihydroxy 3—(I—fluor 2—(2—rnethyl-^4—thiazol)ethenyl— !0-(prop-2-en-l-yi)-8,8,12,l6-tetramethvM,l7-dioxabicvklo[14,l.0|hcptadekan-5,9 dion (B)
Roztok 50 mg (96 pmol) sloučeniny, připravené jak je popsáno v příkladu 23 v 4,5 ml acetonitrilu se smíchá při teplotě 0 °C s 554 pl Ι0.Μ vodného roztoku cthylendiamintelraaeetátu sodného, 638 pl Irifluoracetonii, 260 mg hydrogenuhličitanu sodného a iníehá se 1,5 hodiny při teplotě
-83 C7 299653 B6 °C, Směs se smíchá s roztokem tliiosíranu sodného a extrahuje se několikrát s ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a zbytek, který se získá po filtraci a odstranění rozpouštědla se čisti chromatografií na tenké vrstvě. Jako mobilní rozpouštědlo se použije směs dichlormethanu a izopropanolu;jako eluentu se použije směs, která se skládá z dichlormethanu a methanolu. Izoluje se 29 mg (54 μηιοί, 56 %) sloučeniny Λ uvedené v názvu a 9 mg (2 μιηοΙ, 18 %) sloučeniny B uvedené v názvu v každém případě ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (CDCI,) A: 6= 1,01 (311), 1,08(311). 1,22-1,81 (711). 1,28 (3H), 1,39(311), 2,01 (IH), ig 2.04 (IH), 2,19 (IH), 2,40-2,76 (5H), 2,69 (3H), 2,91 (IH), 2,04 (IH), 2,19 (1H), 2.40-2,76 (5H), 2,69 (3H). 2,91 (1H). 3,80 (IH), 4,19 (IH). 4,31 (IH). 5,70 (IH), 6.23 (1 H). 7.38 (1Π) ppm.
'H NMR (CDCb) B: ó - 0,97 (311), 1,08 (311), 1,19-1,96 (8H), 1,25 (3H), 1,42 (3H), 1.99(111),
2,28 (IH). 2,42-2.62 (411). 2,70 (311). 2,98 (IH), 3.04 (IH), 3,49 (I H), 3,62 (1H), 4.04 (1H), 4,23 (1H), 5,80 (1 H). 6,21 (IH). 7,38 (1H) ppm.
Příklad 26 (I S,3S(Z).7S,10R, I IS.I2S.16S)- 7.11—Dihydroxy—3—(l-fluor-2-(2-methyM-thiazolyl)ethenyl-10-(prop-2-en-1 - y 1)-8,8.12,16- tetramethy Μ, 17-dioxabicyklo[ 14.1.0 jheptadekan5.9- dion (A) a (I R,3S(Z),7S, 10R,l lS,12S,16R)-7,1 l-dihydroxy-3 (l-fhior-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl-l 0-{prop-2-en 1 -y 1)-8,8.12,16-tclramethyM. 17-dioxabicy klo[ 14.1 .Ojheptadekan5.9- dion (B) a (I SR.3 S(Z).7S, 10R, 11S. 12S, 16SR)-7,11 -dihydroxy-3-( I -fluor-2-(2-methvl-4-(N -oxido)30 tli iazolyl jetheny ]—10-(prop-2- en-1 —yl)—8.8.12.16-tetramethy 1-4,17-dioxabicyklo| 14.1.0] lieptadekan-5,9- dion (C)
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 2 se nechá reagovat 80 mg (154 μτηο!) sloučeniny, která se připraví postupem podle příkladu 24 a po zpracování a čištění se izoluje 21 mg (39 μιηοΙ, 25 %) sloučeniny uvedené v názvu A, 31 mg (58 μιηοΙ, 38 %) sloučeniny uvedené v názvu B a rovněž 3 mg (6 μιτιοί, 4 %) sloučeniny C uvedené v názvu, v každém případě ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (CDCb) A nebo B; δ = 0.96 (311). 1,08 (3H), 1.18-1,85 (711), 1.22 (311). 1.38 (3H),
4o 1.99 (1H). 2,09 (1H), 2,20 (1H). 2,40 (111), 2,51 2.72 (3H), 2,68 (3H), 2,99 (1H), 3.13(1 H), 3,53 (1H), 3,75 (IH), 3,82 (IH), 4,30 (111). 5,66 (1H), 6,21 (I H), 7.37 (1H) ppm.
'H-NMR (CDCb,) B nebo Λ: δ = 0,93 (311), 1,04 (311), 1.11 1,81 (7H). 1,28 (3H), 1.41 (3H), 1.99 (111), 2,06-2,23 (2H), 2,43 (1 H), 2,51-2,72 (4H), 2.69 (3H). 2,87 (IH). 3,55 (IH), 3,85 (1H). 4,19 (1H), 4,31 (IH), 5,66 (IH), 6.24 (IH), 7,39 (IH) ppm.
'H-NMR (CDCb) C: 6 = 0,95+0,99 (3H), 1,08-t 1 JO (311). 1,13-2.77 (14H), 1,22+1,26 (3H), 1.45+1.51 (3H). 2,59 (3H). 2.95 (1H), 3.52-3.86 <2H). 4,13+5.4! (1H), 4,43-4,70 (2H), 5,63 +5,72 (111), 6,56+6.59 (1H), 7,41 ř?,46 (111) ppm.
(i
-84*
Příklad 27 (4$.7R,8S,9S,I3Z, 16S(Z)>—4,8—Dihydroxy— 16—( 1 - lliior-2-(2 methyloxazol -4~yl)ethenyl)—7— ? (prop—2—i η— 1 -yI f-1 -oxa-5,5,9,13-tetramethy Icyklohexadec-13-en - 2,6-dion
Příklad 27a κι 4-(2-methyloxazolyl)karbaldehyd
Roztok 36,6 g (236 mmol) ethylesteru 4-(2-methyloxazolyl)karboxylové kyseliny v 795 ml bezvodého dichlormethanu se ochladí v atmosféře suchého argonu na teplotu 78 °C, smíchá se s 378 ml 1,0 molámího roztoku diizobutylaluminiumhydridu v n-hexanu a směs se míchá po i? dobu více než 1 hodiny . Směs sc smíchá s 96 ml izopropanolu, 160 ml vody a zahřeje se na 23 °C a míchá se dokud se tvoří jemná sraženina. Po filtraci a odstraněni rozpouštědla sc izoluje
24,7 (222 mmol. 94 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutého oleje.
'H-NMR (CDCE): 8 - 2,53 (3H), 8,17 (1II), 9.90 (IH) ppm.
Příklad 27b
Ethylester (2Z)—3—(2—inethy loxazol- 4-ylj-2-fluor-2-propenové kyseliny (Λ) a
Ethylestcr (2E)-3-(2-methyloxazol-4-y])-2-fluor-2-propcnové kyseliny (B)
Roztok 106 g triethylesteru 2-íluor-2-fosfonooctové kyseliny v 224 ml dimethylelheru ethylenglykolu se přidá po kapkách pod atmosférou suchého argonu při teplotě 0 °C k 19,1 g 55% dis30 perz.c hydridu sodného v 224 ml bezvodého dimethylelheru ethylcnglykolu a směs se míchá další hodinu. Potom se smíchá s roztokem 26.4 g (238 mmol) sloučeniny připraveným podle příkladu 27a v 224 ml dimethylethcru ethylenglykolu a zahřívá se 1 hodinu na teplotu 23 °C. Směs se potom vlije do nasyceného roztoku chloridu amonného, extrahuje se několikrát ethylacetátem, spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se na síranu sodném. Zbytek, který se získá po filtraci a odstranění rozpouštědla se čistí chromatografií na jemném sílikagelu s gradientovým systémem, který se skládá zn-licxanu a ethylacetátu. Izoluje se 24,8 g (125 mmol) sloučeniny A uvedené v názvu jako krystalická pevná látka a 12,5 g (63 mmol, 26 %) sloučeniny B uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (CDCI?.) Λ; δ “ 1,37 (3H), 2,49 (3H), 4,32 (2H), 6,91 (1H), 7,94 (IH) ppm.
'H-NMR (CDClj) Β: δ = 1,39 (3H), 2,47 (3H), 4,36 (2H), 6,75 (IH). 8,53 (1H) ppm.
Příklad 27c
Ethy lester (2ZC3 (2-melhyloxazol 4 yl)—2—fluor 2-propenové kyseliny
Roztok 24,4 g (123 mmol) sloučeniny B, připravené podle postupu popsaného v příkladu 27b v 130 ml bezvodého toluenu se smíchá s 5,3 ml thiofenolu a směs se míchá 2 dny pod atmosférou suchého argonu při teplotě 23 °C. Směs se potom vlije do 5% roztoku hydroxidu sodného, extrahuje sc několikrát ethylacetátem. spojené organické extrakty se promyjí vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem horečnatým. Zbytek, který se získá po filtraci a odstranění rozpouštědla se čistí chromatografií na jemném sílikagelu a gradientovým systé- 85 CZ 299653 B6 mem, který' se skládá zn- hexanu a ethylacetátu. Izoluje se 19,5 g (98 mmol, 80 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě krystalické pevné látky.
Příklad 27d (2Z)-3-(2-MethyloxazoM-yl)-2-fluor-2-propenal
Roztok 26,2 g (131 mmol) sloučeniny A, získané postupem popsaným v příkladu 27b nebo c ío v 380 ml bezvodého toluenu se ochladí pod atmosférou suchého argonu na teplotu -78 °C, smíchá se se 180 ml 1.2 M roztoku diizobutylaluminiumhydridu v toluenu a míchá se 8 hodin. Směs se smíchá s vodou, extrahuje se několikrát ethylacetátem, spojené extrakty sc promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se na síranu sodném. Po filtraci a odstranění rozpouštědla se izoluje 20,1 g (128 mmol, 98 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje, který i? dále reaguje bez čištění.
H-NMR (CDCR): 6 - 2.51 (3H). 6.69 (111), 8,07 (11 i), 9,32 (i H) ppm.
Příklad 27e (3S.4Z)- 5-(2-MelhyloxazoM-yl)-H(4S,5R)-4-methyl 5-fenyloxazolidin-2-on 3-yIJ-3hydroxy-4 ťluor-4-penten-l-on (A) a (3R,4Z)-5 (2-methyloxazol-4-yl)-l-[(4S.5R) -4—methyl—5 fenyloxazolidin-2-on-3 -ylJ-3hydroxy-4-fluor -4-penten-l on (B)
136 ml 2,4 molámího roztoku n-butyllithia v n-hexanu se přidá po kapkách při teplotě -30 °C pod atmosférou suchého argonu k roztoku 45,8 ml diizopropylaminu ve 2 I bezvodého tetra30 hydrofuranu a směs se míchá 20 minut, ochladí se na -70 °C’ a míchá se 4 hodiny s roztokem 64,2 g (4S.5R)-3-aeetyM3-methyl-5-fenyloxazolidin-2-onu v I 1 tetrahydrofuranu. Po 1 hodině se přidá po kapkách během 2 hodin roztok 15,1 g (97,6 mmol) sloučeniny připravené podle postupu popsaného v příkladu 27d v 650 ml telrahydíofuranu a směs se míchá 16 hodin při teplotě -70 °C. Směs se vlije do nasyceného roztoku chloridu amonného, extrahuje se několikrát ethylacetátem. spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se na síranu sodném. Zbytek, který se získá po filtraci a odstranění rozpouštědla se oddělí opakovanou chromatografií na jemném silikagelu s gradientovým systémem, který' se skládá z nhexanu, ethylacetátu a ethanolu. Izoluje se 19,9 g (53 mmol, 54 %) sloučeniny A uvedené v názvu ve formě pevné krystalické látky a 8,2 g (22 mmol, 22 %) sloučeniny B uvedené v názvu ve
4o formě bezbarvé pěny.
'H-NMR (CDCE) A: δ = 0,92 (311), 2,47 (3H). 3,33 (III), 3,50 (III), 3,70(111), 4,73 4,88 (2H), 5.71 (1H), 5,97 (1H), 7,26-7,48 (5H), 7,75 (Πl) ppm.
'H-NMR (CDCE) B: 6 - 0,93 (3H), 2,48 (311). 3,40 (IH), 4,73 4,90 (2H). 5,70 (IH), 5.98 (IH), 7,24-7,49 (5H). 7,76 (IH) ppm.
- 86 CZ 299653 B6
Příklad 27f (3S,4Z)-5-(.2-Mcthyloxazo]-4-yl) 1--[(4S,5R)-4--methyl- 5-fenyloxazolidin-2--on-3--y l]-3[[dimethyl( 1.1 dimethylcthyl )silyl ]oxy]—4—fluorM—penten— 1 —on (A)
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 11 se nechá reagovat 16,2g (43,5 mmol) sloučeniny A, která se připraví postupem podle příkladu 27e a po zpracování a čištění se izoluje 15.9 g (32,5 mmol, 75 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
iu ‘H NMR (CDCl,): δ - 0.11 (6H), 0,88 <9H), 0,90 (3H), 2,46 (3H), 3,24 (lil), 3,52 (111), 4,77 (111), 4.89 (1H), 5,66 (IH). 5,83 (111). 7.23-7,48 (5H), 7,74 (1H) ppm.
Příklad 27g
Ethylester (3S,4Z)-5-(2-methyIoxazoM-yl)-3-[[dimethyl( 1,1-dimelhy lethyljsily l]oxy]Mfluor-4-pcntenové kyseliny
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 22e se nechá reagovat 15,6 g (32,6 mmol) 2(i sloučeniny, která se připraví postupem podle příkladu 27ť a po zpracování a čištění se izoluje
11,4 g (32 mmol, 98 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (CDCl;): δ = 0,08 (6H). 0.88 (9H). 1.26 (311). 2,43 (311), 2,67 (2H), 4,13 (2H), 4,71 (IH), 5,80 (IH), 7,72 (IH) ppm.
Příklad 27h (3S.4Z)-5-(2-Methyloxazol- 4- yl)-] - [ (dimethyl( I, l-dimethylethyl)silyI]oxy]-4-fluor-430 penten-l-ol
Analogickým postupem jak je popsáno v přikladu 22f se nechá reagovat 11,4 g (31.9 mmol) sloučeniny, která se připraví postupem podle příkladu 27g a po zpracování a čištění se izoluje 9,16 g (29 mmol. 91 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
'H NMR (CDCl;): δ - 0,07 (611). 0,10 (911), 0,90 (9H), 1,94 (211). 2,08 (IH), 2,43 (3H), 3,7.3 (IH), 3,80 (111), 4,49 (111),5,80(111), 7,71 (1H) ppm.
4o Příklad 27i (3S,4Z)-S· (2-Methyloxazol-4-yl)-3-[ldimethyl(l,l-dimethylethyl)silyl]oxy]-l-jodM-fluor4 penten-l-ol
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 22g se nechá reagovat 7.16 g (22,7 mmol) sloučeniny, která se připraví postupem podle příkladu 27h a po zpracování a čištění se izoluje 8.06 g (i 8,9 mmol, 83 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
'11-NMR (CDCl;): δ - 0,09 (311), 0,15 (3Π), 0.91 (911). 2,20 (211), 2,46 (3H). 3,23 (211), 4,33 (IH), 5.80 (111), 7,73 (11!) ppm.
-87 CZ 299653 B6
Příklad 27j (3S,4Z)-5-(2-Methyloxazol-4-yl)-3-[[dimethyl( 1.1 dimethylethyl)siIyl]oxyj—4—fluor-4pcnten 1 trifenylfosfoniumjodid
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 22h se nechá reagovat 8,06 g (18.9 mmol) sloučeniny, která se připraví postupem podle příkladu 27i a po zpracování a čištění se izoluje 10.07 g (15.6 mmol. 82 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
ío 'll-NMR (CDCb): δ - 0.10 (3H), 0,18 (3H). 0,87 (9H). 1.97 (IH), 2,10 (1H), 2.42 (3H). 3.48 (IH), 3,97 (IH), 4.86 (111), 5.93 (1H), 7.63-7,88 (16H) ppm.
Příklad 27k 15 (2S,6E/Z,9S, IOZ)-9-|| Dimethy 1(1.1-dimethylethy l)silyIjoxyj-I0-fluor-1 l-(2-melhyloxazol-4 yl)— I -<tetrahydropyran-2-yloxy)-2,6-dimethyluiideka-ó, 10-dien
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 221 se nechá reagovat 3,20 g (14,0 mmol) slou20 ceniny, která se připraví postupem podle příkladu 27j a po zpracování a čištění se izoluje 3,53 g (6,9 mmol, 42 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
'll-NMR (CDCb): δ = 0,08 (6H), 0,84-0,97 (I2H), 1.09 (IH). 1,22-2,04 (12H), 1,59+1,68 (3H), 2.30-2,49 (2H), 2,44 (3H), 3,06-3,27 (IH), 3,42-3,62 (2H). 3,86 (1H). 4.19 (1H), 4,55 (1H),
5.12 (IH). 5,73 (IH), 7,71 (IH)ppm.
Příklad 271
3(i (2S,6E/Z,9S, 10Z)-9 -[[DimethyK 1,1 —dimethylethyl )si lyJ Joxy]--10—fluor— 11 -(2-mcthyloxazoMy I>— I -hydroxy-2,6-dimethylundeka-6,10-dien
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu lk se nechá reagovat 3,48 g (6,83 mmol) sloučeniny, která se připraví postupem podle přikladu 27k a po zpracování a čištění se izoluje
2,28 g (5,36 mmol. 78 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
'l-l-NMR (CDCb): δ = 0,08 (611), 0.83-0,94 (1211), 1,03 (ΗI), 1,21-1,70 (5H), 1,58+1,68 (3H). 1.91-2.05 (211), 2,27-2.50 (2H). 2,44 (3H). 3,37-3,52 (2H), 4,19 (IH), 5,12 (IH), 5,72 (IH) ppm.
Příklad 27m (2S,6E/Z,9S,10Z)-9 [[Dimethyí( 1, l-dimethylethyl)silyljoxy]-l 0-ťlnor-1 l-(2-methyloxazoM45 yl)-2,6-dimethylundeka 6.10-dienal
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu ln se nechá reagovat 2,28 g (5,36 mmol) sloučeniny, která se připraví postupem podle příkladu 271 a po zpracování a čištění sc izoluje 2.27 g (5,36 mmol, 100 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
ll-NMR (CDCb): δ = 0,06 (6H), 0,90 (9H). 1,03 + 1.08 (3H), 1,21-1,46 (4H), 1,57+1,66 (3H), 2,00 (2H). 2.21-2.42 (3H). 2,45 (3H), 4,19 (1II), 5,14(1 H), 5.73 (1H), 7,71 (lil), 9,59 (111) ppm.
-88CZ 299653 B6
Příklad 27n (4S(4R.5S.6S, 1OE/Z, 13S. i 47)-4-( 13-| | (1,1 -Di methy lethy l)d imclhy lsi lyl ]oxyj—4—(prop—2—i n1—yl)— 14—fluor- l5-(2-methyloxazol-4-yl)-3-oxo-5-hydroxy-2,6,10- trimethylpentadeka 5 10,] 4-dien-2-yl)-2.2-dimethyl-[ 1,3Jdioxan (A) a (4S( 4S,5 R.6S, 1 OE/Z, 13S, 14Z))—4-( 13-[(( I ,l-dimethylethyl)dirnetliylsilyl]oxy]-4-(prop-2-inI —\ 1) 14 fluor-l5-(2-methyloxazoI-4-yl)-3-oxo-5 hydroxy-2,6,1O-trimethylpentadeka10.14—dien—2—y 1)—2.2—dimetliyI—[ 1,3]dioxan (B)
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu le se nechá reagovat ! ,87 g (4,41 mmol) sloučeniny, která se připraví postupem podle příkladu 27m s (4S)-4“{2-methyI-3-oxo-7-trimcthylsilvl—liept 6—in—3—yI)—2.2—diniethyl,3]dioxanem, který se připraví podle postupu popsaného v DE 1975120.3 a po zpracování a čištění se vedle výchozího materiálu izoluje 1.37 g i5 (1,87 mmol. 42 %) sloučeniny A uvedené v názvu a 190 mg (0,26 mmol, 6 %) sloučeniny B uvedené v názvu, v každém případě ve formě bezbarvého oleje.
'll-NMR (CDCb) A: S - 0.02-0,16 (1511). 0.81-0,93 (1214), 0,97 1.78 (13H), 1,06 (3H), 1,39 (314), 1.58+1,67 (3H). 1,91-2,08 (214), 2.30-2,48 (3H), 2,44 (311), 2.55 (111), 3.03 (IH), 3,45 2u (IH), 3,52 (114), 3,88 (114). 3,99 (1H), 4,08-4.23 (214). 5.12 (1H), 5.72 (1H). 7,72 (1H) ppm.
'H-NMR (CDCb) B: 6 = 0,01-0,12 (15H), 0,82-1.73 {18H), 089 (9H). 1,17 (3H), 1,50 (3H),
1.58+1,67 (3H), 1,88-2.05 (2H), 2,28-2,57 (311), 2,42 (314). 3.41 (IH), 3,59 (IH), 3.79-4,05 (311). 4.18 (1H), 5,11(1 H), 5,72 (1H), 7,70 (1H) ppm.
Příklad 27o (3S,6R,7S.8S, I2E/Z, I5S, 16Z)-l5-[[( 1.1-Di methy lethy I )dimethyls i Iv Ijoxy )-6-(3 (trimetliyltii silyl)prop—2- in— I —yI)— 16—fluor-1,3.7—trihydroxyM.4.8.12—tetramethyl— 17 (2-methyloxazol-4 yl )h eptadeka-12,16-dien- 5-on
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu lk se nechá reagoval 2,16 g (2,94 mmol) sloučeniny A, která se připraví postupem podle příkladu 27n a po zpracování a čištění se izoluje
1.47 g (2, [2 mmol, 72 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (CDCb): δ - 0,03 (611), 0.15 (9Π), 0.85-0,95 (12H), 0,98 1,80 (7H), 1,15 (3H). 1.27 (3H). 1.57+1,66 (3H). 1,90-1,08 (214), 2,30-2.45 (311), 2,49+2,51 (3H), 2,58-2,72 <2H), 2.901-3,03 (111), 3.37-3,72 (311). 3,88 (211), 4,07-4.22 (2H), 5,11 (IH), 5,63+5,70 (IH), 7,71
-w (IH)ppm.
Příklad 27p (3S,6R.7S,8S, I2E/Z, 15S„ 16Z)—16—Fluor 1.3.7,] 7—tetrakis—[[(1,1 -dimcthylethyl)dimethylsilyl]oxyj-6-(3 (trimethy Isi ly l)prop- 2-i η-1 -yl) 4,4.8,12-telramethy4- I 7-{2-rnethyloxazoM-yl)heptadeka-12,16 -dien-5 -on
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu II se nechá reagovat 1,47 g (2,12 mmol) sloučeniny, která se připraví postupem podle příkladu 27o a po zpracování a čištění se izoluje 2,13 g (2,05 mmol, 97 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (CDCb); 5 - 0,00-0.15 (33H). 0,83-0,98 (39H), 1,00-1,72 (714), 1,07 (3H). 1.26 (3H), 1,59+1.67 (3H). 1,94 (211), 2,27-2,43 (2H). 2,43 (314), 2,51 (211). 3,28 (111), 3.52-3.71 (211),
3.78(114). 3.88 (IH). 4,18 (111). 5,12 (111). 5,73 (111), 7,71 (111) ppm.
-89CZ 299653 B6
Příklad 27q (3 S,6R,7S,8S, 12E/Z, 15 S, 16Z) 16 Fluor! -hydroxy-3,7.15- tr is- [ | ( 1.1 -dirnethy Icthyl )dimethyl5 silyl]oxv]—6—(3—(trimethylsilyl)prop—2—in— I—yl)—4,4,8,!2 tetramethyl—17-(2-methyloxazoMy l)heptadeka-l 2.16-dien-5-on
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu lm se nechá reagovat 2,13 g (2,05 mmol) sloučeniny, která se připraví postupem podle příkladu 27p a po zpracování a čištění se izoluje κι 1,47 g (1,60 mmol, 78 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
‘H NMR (CDCb): ó- 0.00 0,15 (27H), 0,83-0,98 (30H), 1,02-1,77 (7H), 1,10 (3H), 1.27(311). 1,59+1,68 (3H), 1.89-2,07 (311), 2.39-2.52 (311), 2,45 (311). 2,68 (111), 3,27 (IH). 3,60-3,71 (211), 3,79 (1 Η), 4.05M.23 (2H), 5,13 (1H), 5,73 (1H). 7.70 (IH) ppm.
Příklad 27r (3S.6R.7S.8S, 12F./7.,15S, 167,)-16-Fluor-5-oxo-3,7,15-tris-[[( 1 ,lMimethylethyl)dimethyl2o silyl]oxy]—6—<3—<trimethylsilyl)prop 2-in l yl) 4,4.8.12 tetramethyl-17-(2-methyloxazol-4yl)heptadeka- 12,16-dienal
Analogickým postupem jak je popsáno v přikladu In se nechá reagovat 1,47 g (1,60 mmol) sloučeniny, která se připraví postupem podle příkladu 27q a po zpracování se izoluje 1,62 g (max.
1,60 mmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
'll-NMR (CDCb) čištěného vzorku: δ - -0,01-0,11 (27H), 0,83-0,98 (30ΙΊ), 1,00-1,56 (5H), 1.11 (3H). 1.28 (3H), 1,59+1,68 (3H), 1.88-2,02 (2H), 2,29-2,50 (4H). 2.43 (3H), 2,58-2,71 (211). 3,26 (lil), 3,78 (111), 4,18 (lil), 4,50 (111), 5.12 (III). 5,73 (lil), 7.71 (111), 9,77 (111)
3(i ppm.
Příklad 27s (3S,6R,7S,8S, 127, 15S. 16/)-16-Fluor-5-oxo-3,7,15—tr is—[ f( 1,1 - d imethy lethy 1 )dimethy Isi ly I ]oxy] 6 (3 (trimethylsilyl)prop 2 in 1 yl) 4,4,8,12 tetramethyl 17-(2-methyloxazol-4-yl)heptadeka-12.16-dienová kyselina (A) (3S,6R,7S.8S, 12E, 15S. 16Z)-l ó-tluor-5-oxo-3,7,15-tris-[[( I, l-dimethylethyl Jdimethylsilyll40 oxy] 6 (3 (lrimethylsilyl)prop-2-in-l -yl)--4,4,8.12-tetramethyl 17 (2-methyloxazolM-yl)lieptadeka-12,16-d ienová kysel ina (B)
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 22q se nechá reagovat 1,60 g (max. 1.60 mmol) sloučeniny, která se připraví postupem podle příkladu 27r a po zpracování a čištění se izoluje 601 mg (642 μηιοί, 40 %) sloučeniny A uvedené v názvu a 500 mg (534 μηιοί, 33%) sloučeniny B uvedené v názvu, v každém případě ve formě bezbarvého oleje.
'll-NMR (CDCb) A: δ = -0,04-0,19 (2711), 0.89 (2711), 0,96 (311). 1,05-2,53 (1311), 1,19 (3H), 1,26 (3H), 1,69 (3H), 2,46 (3H), 2,63 (IH), 3,32 (1H). 3,71 (1H), 4,61 (IH), 4.39 (IH), 5,18
5ii (lil), 6,08 (111), 7,73 (lil) ppm.
’Η- NMR (CDCb) B: δ = -0.02-0,18 (2711), 0,90 (3011), 0.99-2,67 (14H). 1,21 (611), 1,58(311), 2.46 (3H). 3,32 (IH). 3,74 (1H), 4,13 (IH), 4,36 (1H), 5.10 (1H), 5,79 (IH), 7.72 (IH) ppm.
. on .
Příklad 27t (3S.6R.7S,8S.12Z,15S,16Z)—16—l luor- 5-oxo-3,7-bis-[[(l,l-dirnethyletliyl)dimcíhylsílyI[oxy]15-hydroxy-6-(prop-2-in-l-yl)M, 4,8.12-tetramethyl-17-(2-methyfoxazol-4-yl)heptadekaí 12,16-dienová kyselina
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu le se nechá reagovat 601 mg (642 μιηοΐ) sloučeniny. která se připraví postupem podle přikladu 27s a po zpracování se izoluje 657 mg (max. 642 pmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje, který dále reaguje bez čištění.
Příklad 27u (4S,7R,8S.9S. 13E, I6S(Z)) 4,8-Bis-[[dimethyi( 1, I-dimethy lethyljsilyl Joxyj-1 ó-( 1 -fluor-2-(215 methyloxazol-4- yljethenyl)-7-(prop-2-in-! yl)-l-oxa-5.5,9,13-tetramethylcyklohcxadec-13en-2,6 dion
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu Iq se nechá reagovat 657 mg (max. 642 pmol) sloučeniny, která se připraví postupem podle přikladu 27t a po zpracování a čištění se izoluje
91 mg (124 pmol, 19%) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 27v (4S.7R.8S.9S, 13Z, 16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-( 1 -fluor-2-(2-niethyloxaz.ol-4-y Ijethenyl)- 7(prop—2—in— I -yl)—1—oxa—5,5.9,13-tetramethylcyklohexadec-l3-en-2,6-dion
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 1 se nechá reagovat 91 mg (124 pmol) sloučeniny. která se připraví postupem podle příkladu 27u a po zpracováni a čištění sc izoluje 45 mg (89 pmol, 73 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (CDCb): δ = 1,05 (311), 1,10 (3H), 1,20-1,42 (411), 1,37 (311), 1,58-1.94 (2Π), 1.69 (311), 2,04 (111), 2,20-2.84 (8H), 2,45 (3H), 3.20 (IH), 3,38 (111), 3.78 (111), 4,20 (IH), 5,11 (111). 5.43 (1H). 5,90 (1 H). 7.73 (IH) ppm.
Příklad 28 (4S.7R,8S,9S,I3E,16S(Z)>4,8-Dihydroxy-16-( I fluor-2-(2--methylthiazol 4-yl)ethenyl}-7-i(i (prop-2 ίη—1 —yI)— 1 -oxa-5.5,9,13-tetramcthylcyklohcxadec-l 3-en-2,6 dion
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu le se nechá reagovat 500 mg (534 pmol) sloučeniny B, která se připraví postupem podle příkladu 27f a po zpracování se izoluje 517 mg (max. 534 pmol) sloučeniny uvedené v názvu ve formě surového produktu, který se použije bez dalšího čištění.
- 91 C.7.299653 Bó
Příklad 28b (4S.7R.8S.9S. 13 E, 16S(Z)C4.8 Bis-[[dimethy 1( 1.1 -dimethy lethyl)sily ljoxy]-16 -(1 -fluor-2-(25 methyloxazoM-yl)ethenyl)-7-(prop-2-in· 1 —yl)—l —oxa—5,5,9,13-tetrarnethylcyklohexadee-13en-2,6-dion
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu Iq sc nechá reagovat 517 mg (534 μπιοί) sloučeniny, která se připraví postupem podle příkladu 28a a po zpracování a čištění se izoluje 128 mg ío (175 μιηοΐ. 33 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 28c (4S,7R,8S.9S,13E.I6S(Z))-4,8- Dihydroxy-16—(1 -fluor 2-(2-methyloxazol- 4-yl)ethenyl)-7(prop—2—in— 1 —y I) I-oxa-5,5,9,13-tetramethy Icyklohexadec -13-en-2,6-dion
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 1 se nechá reagovat 128 mg (175 μπιοί) sloučeniny, klerá se připraví postupem podle příkladu 28b a po zpracování a čištění se izoluje 54 mg (107 gmol, 61 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (CDClj): δ = 0,89 (1H), 0,98 (3H), 1,02 (3H). 1,20-1.23 (7H), 1,33 (311), 1,59 (3H). 2.40-2,61 (6H). 2,42 (3H). 3,57 (1H), 3.77 (III), 3.82 (IH). 3,87 (11I), 4,33 (I H), 5.08 (1H), 5,53 (111),5,87 (111), 7,72 (IH) ppm.
Příklad 29 (4S,7R,8S,9S.13E, 16S)-4,8 Dihydroxy-l6-(2-methyl-benzothiazol· 5 —yI)— I-oxa-5,5,9,13 jo tetramethyl 7 (prop-2^en-l -y l jcyklohexadec-13-CH-2.6 dion
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 21 se získá z 5—chlor—2 methyl benzothiazolu
41,4 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (CDClj): δ = 1,04 (3H), 1.07 (3H), 1,24 (3H), 1,72 (3H). 1,3 1,8 (311), 1,89 (1H),
2,26-2,63 (711), 2,84 (3H). 2,90 (21I), 3,36 (IH). 3,78 (IH), 4,12 (IH). 5,05 (IH), 5,07 (1H), 5,19 (111), 5.76 (1H), 5,88 (IH), 7,34 (1H), 7,80 (IH), 7.95 (IH) ppm.
Příklad 30 (4S,7R,8S,9S, 13E, 16S)-4,8-Dihydroxy-l6-(2-melhyl-benzothiazol-5 yI)— 1 -oxa-5,5,9,13 tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohcxadec-13-en-2,6-dion
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 22 se získá z 5-chlor 2-methylbenzothiazolu
108.2 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
'll-NMR (CDClj): δ - 1,00 (3H). 1,05 (3H), 1,24 (311), 1,66 (3H), 1,5-1.97 <3H). 1,75-1.99 (2H). 2.09-2,58 (7H). 2,79 (IH), 2,83 (3H). 3,56 (IH). 3,80 (lil), 3,86 (1H), 4,08 (IH). 4,49 íu (IH), 4.93 (1H). 5,00 (IH). 5,01 (IH). 5,73 (IH), 6.03 (IH). 7,28 (lil), 7,77 (IH). 8,00 (IH) ppm.
- 92 CZ 299653 Bó
Příklad 31 (I S.3S.7S, 1 OR,11 S.12S, 16RJ-7.I1 -Dihydroxy-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)· 10—(prop—2— en—1 -yl)-8.8.12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1,0]hepladekan-5.9-dion (A) a (IR.3S.7S, 1OR.I1S, 12S,16S)-7,l 1 —dihydroxy—3—(2—methyl—benzoth iaz.ol—5—yl)—l 0—( prop 2 en-1 —yl)-8,8,12.16 tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekan-5,9-dion (B)
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 10 se získá 13,6 mg sloučeniny A uvedené io v názvu a 4.5 mg sloučeniny B uvedené v názvu z 25,0 mg sloučeniny uvedené v názvu, která se připraví v příkladu 29.
'H-NMR (CDCl,) sloučeniny A uvedené v názvu: δ = 0,98 (3H). 1.02 (311), 1.23 (3H), 1.32 (3H). 1.2-1.8 (711), 2,18 (2H), 2,27 (1H), 2,43-2,69 (411), 2,84 (3H), 2.93 (1H), 3,60 (IH), 3,69 is (IH). 4,21 (lil), 4,44 (1H), 5,02 (lil), 5,06 (IH), 5.72 (lH), 6,19 (lil), 7,36 (1H), 7,82 (IH),
7,94 (lil) ppm.
'íl NMR (CDCl·,) sloučeniny B uvedené v názvu: δ _ 0,98 (3H). 1.00 (3H), 1,31 (3H). 1,34 (511), 1,-1,75 (6H), 1,83 (111). 2,0-2,65 (6H), 2,84 (3H). 3.03 (IH). 3,06 (IH), 3,28-3.43 (2H). 20 4.03 (lil). 4,3 1 (1H), 4,98 (1H). 5.03 (111), 5,75 (111). 6.27 (IH), 7,36 (1H), 7.81(1 H), 7,97 (111) ppm.
Přiklad 32 25 (1 S.3 S.7S, 10R, 1 IS, 12S, 16S)-7,1 l-Dihydroxy-3-(2-niethyl-benzothiazof-5-yI)-10-(prop-2en— 1 —yl)—8.8.12.16-tetrainethyM4 7-dioxabicyklo[ 14.1.0]hepladekan-5.9-dion (A) a (I R.3S.7S, I OR, 11S,12S,16R)-7,11 -dihydroxy-3-(2 methyl-benzothiazol-5-yl)-10-(prop-250 en l-yl )-8,8,12,16-tetramcthyl—4,17—dioxabieyklo| 14.1 .Ojheptadekan 5,9 -dion (B)
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 10 se získá 17,7 mg sloučeniny A uvedené v názvu a 14.6 mg sloučeniny B uvedené v názvu z 60,0 mg sloučeniny uvedené v názvu, která se připraví v příkladu 30, čištěním směsí, která se skládá z methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 6:4.
H-NMR (CDCl·) sloučeniny A uvedené v názvu: δ = 0,96 (3H), 1,01 (311), 1,31 (3H), 1,38 (3H). 1,2-1,9 (711), 2,01-2.15 (IH), 2,21-2,35 (311), 2,46-2,65 (3H). 2.83 (3H), 2,93 (lil), 3,47 (lil), 3,83 (IH), 4.20-4,34 (2H), 5,02 (1 H), 5,07 (IH). 5,79 (III), 6,13 (IH), 7,36 (IH), 7,81 4« (IH), 7,96 (IH) ppm.
'l i—NMR. (CDCl·) sloučeniny B uvedené v názvu: δ - 1.01 (3H), 1,04(311), 1,14 (3H), 1,1 1,75 (6H). 2.05-2,37 (4H), 2,42-2,65 (3H), 2,84 (3H). 2,88 (III). 3,03 (IH). 3,42 (IH), 3,49 (IH),
3,79 (lil), 4,26 (2H), 5,02 (IH), 5,06 (IH), 5,74 (IH), 6,12 (III). 7,32 (IH), 7,80 (1H), 7,94 45 (IH)ppm.
- 94 CZ 299653 Bó
Příklad 33 (1 S.3S.7S, 1OR, 11S. 12$, I6S)-7,11 -Dihydroxy-3-(2-rnethy l-benzoxazol-5-yl)-10—{prop- -2-en1 -y 1)-8.8,12,16-tetramethyM. 17-dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion (A) a (1 R,3S,7S, I OR. 11 S.12S.16R)-7,1 l-dihydroxy-3-(2-methyl-benzoxazol-5-yl)-l 0-(prop-2-en1 —yl)-8.8,12.16 -tetramethyl 4,17 dioxabieyklo[ 14.1 .Ojheptadekan 5,9-dion (B)
Analogickým postupem jak je popsáno v příkladu 10 se nechá reagovat 20 mg (39 μηιοί) sloučeni niny. která se připraví podle příkladu 21a po zpracování a čištění se izoluje 11,2 mg (21 μηιοί,
%) sloučeniny A uvedené v názvu a 2,9 mg (5,5 μηιοί, 14 %) sloučeniny B uvedené v názvu vc formě bezbarvého oleje.
'H-NMR (CDCl·,) sloučeniny A uvedené v názvu: 5 = 0.98 (3H). 1.02 (311). 1,19-1,78 (7H). 1,22 15 (3H). 1,30 (3H). 2,15 (2H). 2,28 (IH). 2,33-2.60 (4H). 2,64 (3H). 2.92 (IH), 3,58 (IH), 3,69 (IH). 4.18 (lil), 4,29 (111). 5,01 (lil), 5,08 (lil), 5,72 (lil), 6,14 (IH), 7,31 (IH), 7.47 (lil). 7,64 (IH) ppm.
?o Příklad 34
In vitro aktivita epothilonových derivátu na lidské nádorové buněčné linie
a) Hodnoty iC5t, pro inhibici růstu lidských MCF-7-prsních aNCl/ADR-rakovinových bunčč25 ných linií, které jsou odolné proti mnoha léčivům pro epothilonové deriváty s 13Z-nenasycením ve zkoušce krystalové violeti ve srovnání s Taxolem.
Tabulka I:
Sloučenina MCF-7 NCl/ADR Selektivita*
Taxol 3,5 > 100 > 28, 6
Příklad 1 30 75 2,5
Příklad 2 25 70 2,8
Příklad 9 17 41 2,4
Příklad 13 34 n.d.
Příklad 15 25 n.d.
Příklad 21 32 n.d.
Příklad 23 11 62 5, 6
Příklad 27 25 41 1,6
* Selektivita = IC50 - (NCl/ADR : ICso (MCI--7); n.d. ještě nestanoveno.
Sloučeniny podle vynálezu mají podstatně vyšší účinnost ve srovnání s Taxolem. Všechny sloučeniny podle vynálezu které byly testovány vykazují účinek na NCl/ADR buněčně linie odolné vůči mnoha léčivům, kde je Taxol neúčinný.
b) Hodnoty 1CÍ(I [nM] pro inhibici růstu lidských MCP-7-prsních a proti mnoha léčivům odolným NC l/ADR rakovinovým buněčným liniím pro epothilonový derivát s 13.14-a-epoxidem,
CZ 299653 Bó který byl připraven ι 13-Z-konfigurované dvojné vazby ve zkoušce krystalové violeti v porovnání s Taxolcm.
Tabulka 2:
Blctčenina. MCF-7 NCI/ADR Selektivi La*
Taxol 3,5 > 100 > 29
Příklad 4A 1,3 9, 1 7,0
Příklad 5A 3, 1 3,8 1,2
Příklad 1OA 1,2 3,6 3,0
Příklad 25 2,3 11 oo
* Selektivita - IC,f, (NC l/ADR : IC5o - (MCF-7)
Na rozdíl od taxolu, všechny sloučeniny podle vynálezu vykazují účinnost na buněčné linie 10 NC l/ADR, odolné proti mnoha léčivům.
e) Hodnoty ICÍ() [nM] pro inhibici růstu lidských MCF 7—prsních a proti mnoha léčivům odolným NC1/ADR rakovinovým buněčným liniím pro cpothilonový derivát s 13.14-a-epoxidem, který byl připraven z 13-E-konfigurované dvojné vazby ve zkoušce krystalové violeti v porovnali nísTaxolem.
Tabulka 3:
S1 0’jčen i na MCF-7 NC1/ADR Sc.l cktivi ta *
Taxol 3,5 > 100 > 29
Příklad 6Λ nebo 6B 4,3 68 15, 8
Příklad 12 A nebe B 40 61 1,5
Příklad 12B nebo A 4, 8 53 11,0
Tříklad 26A nebe B 18 60 3,3 _J
en * Selektivita = IC?(, (NCI/ADR : 1CÍ(| - (MCF-7)
Na rozdíl od taxolu. všechny sloučeniny vykazují aktivitu na buněčné linie NCI/ADR odolné proti mnoha léčivům.
Předcházející příklady mohou být opakovány s podobným výsledkem substitucí obecně nebo specificky popsaných reakčních složek a/nebo pracovních podmínek podle vynálezu, které byly použity v předchozích příkladech.
Na základě shora uvedeného popisu může odborník snadno zjistit základní charakteristiky předkládaného vynálezu a aniž by se odchýlil od myšlenky a rozsahu vynálezu, může provést zrněny a modifikace vynálezu a přizpůsobit je různému použití a podmínkám.

Claims (33)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY (l), kde o Rla, Rlb jsou stejné nebo různé a znamenají vodík; alkylovou skupinu s I až 10 atomy uhlíku, ary lovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž všechny skupiny jsou případně substituované: nebo společně skupinu —(CH2)m— srn- I, 2, 3, 4 nebo 5, nebo skupinu -(CH2)-O-(CH2H > R' znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž všechny skupiny jsou případně substituované; -(Cl l2)rjl—C=C—(Cl-I2)pa—R‘f,a; —(C H2)ni—C—C--(CH2)pa R26a, r/Hac --(CH,)' ra
    -(CH>
    {CHa;
    -,26a pa
    R2b znamená skupinu (CH2)rb-C=C-(CH2)pb-R2(’b, -(CIk)r,-C=C-(CI [?)pb-R:’ftb,
    26b !'rt>
    n znamená 0 až 5.
    ra, rb jsou stejné nebo různé a znamenají 0 až 4, pa. pb jsou stejné nebo různé a znamenají 0 až 3,
    R1 znamená vodík, nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž všechny skupiny jsou případně substituované.
    C7.299653 B6
    R'b znamená 011 nebo OPO. kde PG je chránící skupina.
    Ru znamená vodík, OR nebo halogen, kde Rl1‘l je vodík. SOi-alkyl, SOi-aryl nebo SO;-aralkyl.
    RJ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu sc 6 až 12 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž všechny skupiny jsou případně substituovány: halogen, OR'5. CN;
    l< znamená vodík nebo chránící skupinu PG5,
    R2ř’\ R26b jsou stejné nebo různé a znamenají vodík; alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž všechny skupiny jsou případně substituované; acylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo, jestliže pa nebo pb > 0, dále, skupinu ()R~ ,
    R2, znamená vodík nebo chránící skupinu PGb,
    R5 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž všechny skupiny jsou případně substituované: nebo skupinu (CIBk-T, přičemž s znamená 1,2,3 nebo 4,
    T znamená OR2 nebo halogen
    R23 znamená vodík nebo chrániči skupinu PG1,
    Rh, R' každý znamená atom vodíku nebo spolu tvoří další vazbu nebo atom kyslíku.
    G znamená skupinu X=CRS-, bi- nebo tricyklickou arylovou skupinu,
    R' znamená vodík; halogen; CN; nebo alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž všechny mohou být substituované,
    X znamená atom kyslíku, dvě alkoxyskupiny OR3'. Ci-Cioalkylen-a.tu-dioxyskupinu, která může být s přímým nebo rozvětveným řetězcem, I l/OR9 nebo skupinu CRIOR'', kde
    R2' znamená alkylovou skupinu s I až 20 atomy uhlíku,
    R9 znamená vodík nebo chránící skupinu PG\
    R.’, R11 jsou stejné nebo různé a znamenají vodík; alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku. arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž všechny skupiny jsou případně substituované; nebo Rl() a R11 tvoří spolu s methylenovým atomem uhlíku 5- až 7-člcnný karbocyklický kruh,
    D-E znamená skupinu CH? CH?-, -O-CH?-,
    A Y znamená skupinu O-C(-0), O-CIk Cl l?C(=O), NR29-C(=O) nebo NR29- SO?.
    .97 CZ 299653 B6
    R2‘j znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku,
    7. znamená atom kyslíku nebo H/ORL, přičemž
    Ri2 znamená atom vodíku nebo chránící skupinu PG2, io I lal znamená atom halogenu.
    všechny chránící skupiny PG, tj. s libovolným horním indexem, představují alkyl- nebo/a arylsubstituovanou silylovou skupinu, alkylovou skupinu s I až 20 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, která může navíc obsahovat atom kyslíku v kruhu, arylovou i? skupinu, aralkylovou skupinu se 7 až. 20 atomy uhlíku, acylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, arylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, nebo chránící skupiny aminoskupiny Alloc-, Boc- Z-. benzyl, f-Moc, Troc. Stabase nebo Benzostabasc přičemž, pokud není uvedeno jinak, mají následující skupiny následující významy:
    alkylová skupina obsahuje 1 až 20 atomů uhlíku, arylová skupina obsahuje 5 až 10 atomů v kruhu a případně 1 až 3 licteroatomy vybrané ze skupiny tvořené atomy N, O a S, aralkylová skupina obsahuje 6 až 10 atomů v kruhu a I až 8 atomů v alkylové části, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substituované.
    30 přičemž popřípadě substituované skupiny jsou substituovány následovně:
    alkylové skupiny jsou popřípadě perfluorované nebo popřípadě substituované 1 až 5 atomy halogenu, hydroxy.skupinám i, alkoxyskupinami s I až 4 atomy uhlíku, ary levými skupinami, se 6 až 12 atomy uhlíku, které mohou být substituovány I až 3 atomy halogenu, .55 arylové a aralkylové skupiny jsou popřípadě substituované na jednom nebo více místech, halogenem, skupinou OH, O- alkyl s I až 20 atomy uhlíku, CO3H, CO.,-alkyl s 1 až 20 atomy uhlíku v alkylové části, -Nil·,, -N(X, -Ni. -CN. alkylovou skupinou s 1 až 20 atomy uhlíku, acylovou skupinou s 1 až 20 atomy uhlíku nebo acyloxvskupinou s 1 až 20 atomy uhlíku.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1. obecného vzorce I, kde R 1 znamená atom vodíku.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R1'1 a Rlb v každém případě znamenají methy lovou skupinu nebo společně tvoří diniethylenovou nebo trimethylenovou skupinu.
  4. 4. Sloučenina podle nároku I, obecného vzorce 1, kde G znamená skupinu X=CRx. kde RK znamená atom halogenu nebo nitrilovou skupinu a X je definováno v nároku 1.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, obecného vzorce l, kde R8 znamená atom fluoru.
    - QR CZ299653 B6
  6. 6. Sloučenina podle nároku I, vybraná ze skupiny, která zahrnuje:
    (4S,7R,8S.9S, 13E/Z, 16S(F£))-M.8—Dihydroxy—16—(1 —methyl 2-(2—pyridyl)ethenyl)—1 —oxa—
    5.5.9.13 tetramethy 1—7—(but—3—in — 1 -y I jcyklohexadec-13-en-2,6-dion, (1 S/R,3S(E),7S, 1 OR,I IR.12SJ6R/S )-7.11-dihydroxy-l0-(but-3-in-1 -yI)-3-(I-methy 1-2-(2 pyridyljethcnvl)- 8.8,12,16-tetramethyM, 17 dioxabicyklo[ 14.1.01heptadekan-5.9-dion, (4S,7R,8S,9S, 13E/Z.16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetraío methyl-7-( but-3-in-l-yl jcyklohexadec - 13-en-2,6-dion, (1 S/R.3S(E),7S, I OR. 1 1R, 12S, 16R/S)-7.1 1 —d ihydroxy— 10—(but—3- in I -y 1)-3-(2-( 2-pyridyl)etheny 1)-8.8.12,16-tetramethyM, 1 7-dioxabieyklo[ 14.1,0|heptadekan-5,9 dion.
    15 (4S,7R.8S,9S. 13 E/Z, 16S{E))M,8-dthydroxy-I6-í 1 —fluor—2—(2- pyridyl)ethenyl)-l-oxa5.5.9.13- tetramelhy 1--7 (but-3-in-l-yl)cyklohexadec-I3-en-2,6-dion, (IS/R,3S(E).7S,1OR,1 IR,12S,l6R/$) 7.11-dihydroxy-l0-(but-3 m-l-yl)-3-(l-tliior-2-(2pyridy I)etheny 1)-8,8,12.16-tetramethyM, 17-dioxabieyklo[ 14.! .Ojheptadekan- 5,9-dion, (4S,7R,8S,9S,13E/Z, lóS(E)M-8-dihydroxy-16-(1—chlor—2—(2—pyrídyl)ethenyl)—1 —oxa—
    5.5.9.13 tetrarnethyl—7—(but- 3 -in-l-yl)cyklohcxadec 13-en-2,6-dion, (1S/R,3S(E),7S,1OR, I I R.I2S,I6R/S)-7,I1-dihydroxy-10-<but-3-in-l-yl)-3-( 1 chlor-2-(225 pyridyl jetheny 1)-8,8.12,16-tctramethyM, 17-díoxabicyklo[ 14.1,0]heptadekan-5,9-dion, (4S.7R.8S.9S, 13 E/Z, 16S(Π))—4,8—dihydroxy-16-( I -methy 1-2 -(2—pyridy 1 )etheny 1)— I -oxa
    5.5.9.13- tetramethy I- 7—(but—3—en— 1 y 1)cy klohexadec— 13-en-2,6-dion.
    to (1S/R,3S(E),7S,1OR,11R,12S,16R/S> 7.1 IMihydroxy-lO-(but 3-in-1-yl)-3-( I-methyl 2-(2 pyridyDetheny 1)-8,8,12.16-tetramethyM, 17 dioxabicyklo| 14.1,0]heptadekan-5,9-dion.
    (4S,7R,8S,9S,13E/Z.16S(E)M-8-dihydiOxy-16-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa-5.5.9,l 3 tetramethy I -7-(but-3-en-l~yl)eyklohexadec-13-en 2,6-dion, (I S/R.3S(E),7S, 1 OR, 11 R.12S, 16R/S)-7,11 -dihydroxy-lO-jbuM-in-t yl)-3-(2-(2-pyridyl)ethcnyl)--8.8.12,16-tctramethyM, !7-dioxabicyklo[ 14.1.0Jheptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S.9S, 13E/Z. 16S(E))- 4,8—dihydroxy—16—(1 fluor—2—(2—pyridyl)ethenyl)—1—oxa—
    -to 5,5.9,13—tetramethyI 7-(but-3-en-l-yl)eyklohexadec-13-en 2,6-dion, (1 S/R.3S(E),7S. I OR. 11R, 12S, 16R/S)-7.11 Mihydroxy-10-(but-3-en-l-y 1)-3-( I - ÍIíioiMMpyridyl jet heny 1)-8,8,12,16-tetramethyM, 17—d ioxabieyklo| 14.1,0]heptadekan-5.9-dion,
    45 (4S.7R,8S,9S„l3E/ZJ6S(E))M,8-dihydroxy-16-(l-chlor-2 (2-pyridyljethenyI)-1 oxa5.5.9.13- tetramethyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohcxadec-l 3-en-2,6-dion, (I S/R.3S(E),7S. 1 OR, 11 R. 12S. 16R/S)-7,11 -dihydroxy-10-(but-3-en-1 -yl>—3-( I -chlor-2-(2pyridyl)ethenyl)-8,8.i2,16-tetramethyM,17-dioxabicyklo| l4.l.0Jheptadekan-5,9-dion, (4S,7R(RS),8S,9S, 13E/Z. 16S(E))M,8 dihydroxy— 16—(I —methyl—2—(2—pyridyljetlieny!)— I —oxa
    5.5.9.13- tetramethy I 7 (2-oxacyklopropyi - l-ethyl)cyklohexadee 13-en-2,6-dion, . qq .
    CZ 299653 Bó (I $/R.3$(E),7S. 1 OR(RS), 11 R, 12 S, 16R/S)-7,11 -dihydroxy-10-(2-oxaeyklopropyl-1 —ethy I)—3— (I -methy 1-2 -(2—pyridy I jetheny 1)-8,8,12.16-tetramethyl- 4,17-dioxahicyklof 14,1 .OJheptadekan5.9- dion,
    5 (4S,7R(RS),8S.9S, 13E/Z, 16S(íjwL8—dihydroxy-16-(2-(2- pyridyl jetheny!)-1- oxa 5,5,9,13tetrametliyl-7 (2 -oxacyklopropyl-l-ethyl)eykloliexadec-13-en-2.6 dion, (iS/R,3S(E),7S, 1 OR(RS),11 R,I2S,I6R/SE-7,11 —dihydroxy- 10-(2-oxacyklopropyl 1 ethyl)—3— (2—(2—pyridy 1 jetheny I) -8,8,12.16-tetramethyl- 4,17-dioxabicyklo[ 14.1 ,G]heptadekan-5,9-dion, (4S.7R(RS).8S,9S,l3E/Z,16S(E})-4,8 dihydroxy-16-(1-fluor 2 (2-pyridyljethenyI)-1 oxa
    5.5,9,13-tetramethyI 7 (2-oxacyklopropyl-1 ethyl)cykloÍiexadec-L3-en-2.6-dion.
    (1S/R.3S(E),7S,1OR(RS),11 R,12S, 16R/S) 7,11-dihydroxy-10-(2 oxacyklopropyl-l-clhvl) 3 15 (1 - fluor- 2-(2-pyridy 1 jethenyl)- 8,8,12,16- tetramethy 1-4, 17-dioxabievklo[ 14.1 .OJheptadekan5.9- dion.
    (4S, 7 R(RS),8S,9S, 13 E/Z. 16S(E)>—4.8—dihydroxy— 16—(I —chlor—2—(2—pyridy I jethenyl)-1 -oxa5,5,9,13 tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion, (I S/R.3S(E),7S, 1 OR(RS). 11R, 12S, 16R/S)-7,11 -dihydroxy-10-(2-oxaeykIopropyl- 1-ethyl )-3(1-chlor- 2-(2- pyridy Ijethenyl)—8,8,12,16-tetramethy Μ, 17-dioxabieyklo| 14.1 .Olhcptadekan5.9- dion,
    25 (4S,7R,8S,9S,13E/Z.16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(l-metliyl-2-(2 pyridyl jethenyl)-1 -oxa5,5,9, 13-tetramethyl—7—(prop 2—in—1 —yljcyklohexadec— 13—en—2,6—dion, (1 S/R.3S(E),7S. 1 OR, 11 R, 12S, 16R/S)—7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-in 1 y 1)-3-( 1-methy 1-2(2-pyridyIjethenyl)-8,8,12,16-tetramethy M,17—dioxabicyklof 14.l.OJheptadekan- 5.9-dion.
    (4S.7R.8S.9S. 13 E/Z, 16S(E))-4,8 dihydroxy-16-(2-(2 pyridyl jethenyl)-1 - oxa 5,5,9.13 -tetramethy l-7-{ prop-3 in 1-yljcyklohexadec 13-en-2,6-dion, (1S/R,3S(E).7S.IOR,11 RJ2S.I6R/S) 7.11-dihydroxy-10-<prop-2-in-1-yl)-3-(2-(2-pyridyI)5? etheny 1)-8,8,12,16 tetramethyl—4.1 7-dioxabicyklol 14.1.01heptadekan-5,9-dion, (4S.7R,8S,9S, 13E/Z, l6S(E))-4,8 dihydroxy—16—(I—fluor 2 (2—pyridyl jetheny !)-l oxa5,5,9, 13-tetramethyl-7 (prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-l3-en-2,6-dion, to (1 S/R,3S(E),7S, 10R,l! R.12S,16R/S>-7.1 I-dihydroxy-!0-(prop 2—in—1-y 1)-3-(I-fluor 2-(2pyridy 1 jetheny 1)- 8,8,12,16—tetramethy 1—4,17-dioxabicy klo| 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S.7R,8S,9S, 13 E/Z, 16S(E))—4.8—dihydroxy— 16 (1 —chlor—2—(2—pyridy Ijethenyl)-1 -oxa5,5,9, 13-tetramethyl 7-(prop-2-in-!-yl)cyklohexadcc l3-en-2,6-dion, (IS/R,3S(E),7S,10R.l IR,I2S.16R/S)- 7,11-dihydroxy 10—(prop—2—in—1 —yI)-3 -(I —ch lor—2—(2— pyridyljetheny 1)-8,8,12,16 tetramethy 1-4.17-dioxabicyklo[14.1.0Jheptadekan-5,9 dion.
    <4S,7R,8S,9S,13E/Z, l6S(E)M,8-dihydroxy-16-( i-methyl 2—<2—pyridyl jethenyl) I -oxa50 5.5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2- en-1-yljcyklohexadec-13-cn-2,6 dion.
    (1 S./R,3S(E).7S,1 OR, 11 R.12S. 16R/S)-7.1 I dihydroxy-10-(prop-2-en-1-y 1)-3-( 1-methy 1-2(2—pyridy Ijethenyl)—8.8. i 2. í 6—tetramethyl—4,17-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekan-5,9 dion.
    . mn CZ 299653 Bó (4S.7R,8S,9S, ί 3E/Z, 16S(E))—4,8—dihydroxy—16—(2—(2—pyridyi)ethenyl)—1 —oxa 5,5,9,13-tetramethyl--Ί--(prop-2-en-l-yl (eyklohexadec-13-en-2,6 dion.
    (I S/R.3 S(E).7S. I OR. I 1R, 12S, 1 6R/S)-7.11 dihydroxy-10—(prop—2—en— I —y I)—3—(2—(2—pyridyl)? ethenyl) 8,8,12,16-tetramethy 1-4,17-dioxabicyklof 14.1.Ojheptadekan 5,9-dion, <4S,7R.8S.9S,13E/Z, l6S(E))-4,8-dihydroxy-l6 -(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-oxa5.5.9.13- tetramethy 1-7-(prop-2 en- 1 -yl )cyklohcxadec-13-en-2,6-dion.
    κι (1 S/R,3S(E),7S, 1 OR.I IR,I2S,16R/S)-7,1 l-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-( l-íluor 2-(2pyridyI(ethenyl)-8,8,12.16-tetramethyI 4,17-dioxabicyklo[l4.1 .Ojheptadekan - 5,9-dion, (4S,7R,8S.9S, 13E/Z,16S(E))—4,8 diliydroxy—16—(l-chlor—2—(2—pyridyl)ethenyl)—l—oxa—
    5.5.9.13- tetrametliy 1-7-(prop-2-en-1-yl)cy klohexadec-13-en-2,6-dion, (I S/R,3S(E).7S, 10R. I I R. 12S. l6R/S)-7,11-dihydroxy 10-(prop-2-cn-l -yl)—3—{1—chlor—2 (2pyridyl(ethenyl)-8.8,12.16 tetramethyM,17-dioxabicyklof 14.1,0]heptadekan-5,9-dion, (4S.7R( RS).8$,9S, 13 E/Z, 16S( E))-4,8-dthydroxy-16- (I -methy 1—2—(2—pyridyl (ethenyl)-1 -oxa20 5,5,9.13-tetramethyl- 7 -(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion.
    (I S/R.3S(E),7S, 10R(RS),11R. 12S, 16R/S )-7,11 —dihydroxy—10—(oxacyklopropyliTiethyl)—3—(I methy 1- 2—(2—pyridyl)elhenyl>—8.8,12,16 tetramethyM,!7-dioxabicyklof 14,1 .Ojheptadekan5,9—d ion, (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,l6S(E)M,8-dihydroxy !6-(2-{2-pyrÍdyl)ethenyl)-l-oxa-5.5,9.!3tctramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-l 3-en -2,6-dion, (1 S/R,3S(E),7S, IOR(RS), 11R, 12S, 16R/S)—7,1 I-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(2 ?o (2-pyridyl (ethenyl)-8,8,12,16-tetra-methyl 4.17-dioxabicyklof 14.1.0jheptadekan-5,9-dion, (4S.7R(RS),8S,9S. 13 E/Z, 16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(1-fluor- 2-(2-pyridyl (ethenyl)-1-oxa5.5.9.13- letramethy l-7-(oxacykIopropylmetliyl)cyklohexadee 13-en-2,6-dion.
    25 (1 S/R.3 S(E).7S, 10 R( RS), 11R. 12S. 16R/S)-7,11 -dihydroxy -10-(oxacyklopropy Imethy 1)-3-( I Π uor—2—(2—pyridy l)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethy 14,17-dioxabieyklof 14.1.0 jheptadekan-5,9dton, (4S.7R(RS).8S,9S, 13 E/Z, 16S(E))—4.8—dihydroxy— 16—(1 chlor-2-(2-pyridyl (ethenyl)-1 -oxa4d 5,5.9,13-tctramethyl-7-(oxacyklopropylinethyl)cyktohexadec 13-en-2,6-dion, (1S/R,3S(E).7S, 10R(RS), 11 R,12S,16R/S)- 7,11-dihydroxy -10-(oxacyklopropylmethyl)-3-{lchlor—2—(2—pyridyl)ethenyl)—8,8,12,16—tetramethyl—4.17-dioxabicyklof 14.1.0]heptadekan—5.9dion.
    (4S,7R,8S.9S. 13E/Z, 16S(E))-4.8-dihydroxy-16-( 1 -methy l-2-(2-inethylthiazol-4-yl(ethenyl)— I -oxa-5.5,9.13-tetramethy í—7—(but—3 in-1 -yl )cyk lohexadec-13 —en 2,6—d i on, (I S/R,3S(E).7S. I OR, 11R. 12S,16R/S)-7.1 i—dihydroxy—10—(but—3—in-1 —yf)—3—(1 —methyl—2—(2—
    5(> metliylthiazoM-yl)cthenyl)-8.8,12,16 tetramethyM, 17-dioxabicyklof 14.1.Ojheptadekan-5,9dion.
    (4S,7R,8S.9S. 13E/Z, !6S(E))M,8-dihydroxy-16-(2-(2-methylthiazoM yl)ethenyl)— I oxa5.5.9.13- tetramethy 1—7—(bul 3 in—1 —y 1 (eyklohexadec— 13—en—2,6- dion,
    - 101 CZ 299653 B6 (i S/R,3S(E).7S, I OR. 11R ,12S, 16R/S)-7,11-d i hydroxy-10~(but-3· in-1 -y I )-3- (2-(2-methylthiazol 4 -yl)ethenyl)-8,8.12,16-tetramethyl 44 7-4io\abieyklo| 14.1,0]heptadekan-5.9-dion, (4S.7R.8S.9S, 13E/Z.16S(E)H.8^1ihydroxy-ló-( 1 fluor-2-{2-methyIthiazol -4—yl)ethenyl>- !—
    5 oxa-5,5,9,13-tetramethy 1-7 (but-3-in-l yl)cyklohexadee-13-en-2,6-dion, (1 S/R,3S(E).7S, 1 OR, 1 IR, 12S. 16R/S)- 7.11 -dihydroxy-10-(but-3- in-1 -y 1 )-3-( I -fluor-2-(2 methylthiazol-4 -yl)etheny 1)- 8,8,12,16-letramethyM, I7—dioxabicyklo[ 14.1.0)heptadekan-5,9dion, (4S,7R,8S,9S. 13 E/Z, 16S(F?.))-4,8—dihydroxy -1 6-(l-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-loxa-5,5,9,13-tetramethy 1-7-4but-3- in—I —yOcyklohexadec—13-en-2,6-dion, (I S/R.3S(E),7S, I OR. 11R, 12S. 16R/S)-7,11 -dihydroxy-10-(but-3-ín-1-yl)-341-chlor 2-(215 methylthiazoM-yl)ethenyl )-8,8,12.16-tetramcthyM, 17-dioxabicyklo[ 14.1 .Ojheptadekan- 5,9dion, (4S,7R,8S,9$, 13 E/Z, 16S(E))-4,8-dihydroxy-16 -(1 -methyl-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)1 -oxa- 5.5.9,13-tetramethyl-7 (but—3—cn— 1 -yOcyklohexadec-13-en-2,6-dion, (1 S/R,3S(E).7S.l OR, 11 R,12S, 16R/S)-7.11-dihydroxy-10-(but-3 en-1 -yl)-3-( 1 -inethy 1-2- (2methy Ith iazol—4—yljetheny i >—8,8,12,16-tetra inethy 1-4,17—d ioxabicyklo[ 14.1,0|heptadekan-5,9dion.
    25 (4S,7R,8S.9S, 13E/Z, 16S(E))-4,8 dihydroxy-16 (2-(2-inethyIthia/ol—4-yOethenyl) I oxa5,5,9, 13-tetramethy 1-7-(but-3-en-1 -yl)cyklohcxadec-13-en-2,6-dion, (1 S/R,3S(E),7S, 1 OR, 11R, 12S.16R/S) 7,11 -dihydroxy-10-(but 3-en-I-y 1)-3-( 2-{2-m ethylthiazol -4-yl)ethcnyl)-8,8,l2,16- tetramethyl 4,17-dioxabicyklof 144 .Ojheptadekan 5,9-dion, (4S,7R,8S,9S, 13 E/Z, 16S(E)) -4,8—dihydroxy—16—(l-nuor—2—(2—niethyIthiazol-4—yl)etheiiyl)--1 — oxa-5,5.9.13-tetramethyl-7-(but 3-en-l-yl)eyklohexadee-13-en-2,6 dion, (1 S/R.3S(E),7S.10R,l 1 R, 12S,16R/S)-7,11 -dihydroxy- 10-4but-3-en-l-y 1)-3-( I fluor-2-{235 methyltbiazol-4-yl )cthenyl)-8.8,12.16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0]hepladekan-5.9dion, (4S,7R,8S,9S. 13 E/Z, l6S(E))-4,8-dihydroxy-16-(1 chlor-2-(2 -methylthiazoM-yl)etbenyl)-loxa-5,5,9,13-tetramethy 1—7—(but—3 -en-]-yl)eyklohexadee-13-en-2,6 dion, (1 S/R.3 S(E),7S.!0R,l 1R, 12S, 16R/S)-7.11-dihydroxy-10-(but-3-en-1 --yl)-3-<l-ehlor-2-(2methylthiazoM- yI)ethenyl> 8,8,12,16-tetramethyl-4,17-dioxabicyklof 14.1 .OJheptadekan-5,9dion,
    45 (4S.7R(RS).8S.9S, 13E/Z, 16S(E))—4.8—dihydroxy— 16-( 1 —methyl- 2—(2—niethylthiazol—4 y I)ethenyl)— 1 -oxa-5,5,9,13- tetramethy 1-7-(2-oxacyklopropyl l-ethyl)eyklohexadee-l 3-en-2,6 dion.
    (IS/R,3S(E),7S,10R(RS),l !R.!2S,16R'S)-7.11 dihydroxy- 10-42-oxaeyklopropyl 1-ethyl )-3
    50 (I methyl-2-(2-methylthiazoM-yl)ethenyI)-8,8.!2.16-tetramethyl-4,17-dioxabieyklo[ 14.1.0]beptadekan-5,9-dion, (4S,7R(RS).8S,9S, 13Γ./Ζ. l6S(E))-4,8 dihydroxy- 16-(2-{2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-loxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(2 oxacyklopropyl-l-cthyl)cyklohexadec-l 3-en 2,6-dion,
    - 102C7.299653 B6 (1 S/R.3S( E).7S, 1 OR(RS), 11R, 12S, 1 6R/S)-7,1 1 -dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyI-l-ethyl)-3(2(2 -methylthiazol-4-yI jetheny 1)-8,8,12,16-tctramethyl-4,17-dioxabicyklof 14.1 .OJheptadekan—5,9—dion,
    5 (4S,7R(RS).8S,9S, 13EVZ, 16S(E))—4,8—dihydroxy- 16-(]-fluor-2-(2-methylthíazoM-yl)ethenyl)-l-oxa-5.5,9.13-tetramclhyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohexadec--13-en-2,6dion, (1 S/R.3 S(E).7S, 10R( RS). 11R, 12S, 16R/S)—7,11 -dihydroxy-l 0-(2-oxaey klopropyl-1 —ethyl)—3— ío (1—fluor—2 2-methyltliiazoI 4-yl)ethenyl) 8,8,12,16-tctramethyl-4,l 7-dioxabicyklof 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R(RS),8S,9S.13E/Z,16S(E)H,8-dihydroxy 1 ó-( 1 -chlor-2 (2-methyl1hiazoM-yl>cthenvl)—1-oxa-5.5,9,13—tetramethyl 7-(2-oxacyklopropyI-l-ethyl)cyklohexadec-l3 en-2,615 dion, (IS/R.3S(E).7S, lOR(RS), 11R.12S. 16R/S)—7.11 -dihydroxy-l0-(2 oxacvklopropy 1-1 -ethyl)—3— (l-clilor 2-(2-methy lthiazol-4-yljcthenyl)—8.8,12,16-tetramethy 1-4.17—dioxabicyklof14.1 .OJheptadekan—5,9- dion, (4S,7R,8S,9S,13E/Z.I6S(E)) -4,8-di hydroxy-16-( 1-methyl-2-(2-niethylthiazoM-yl)ethenyI)1-oxa-5.5,9.l3-tetrainethyl-7-(prop-2-in-l-yljcyklohexadec-13-en-2,6-díon, (1 S/R.3S(E),7S,IOR, 11R, I2S, I6R/S>-7,11 -dihydroxy-10-(2-prop-2-in-1 -yl)-3 -(I -methyl-225 (2-methy Ith iazol—4—yl jetheny 1)-8,8,12,16-tetramethy 1-4,17-dioxabicyklof 14.1 .OJheptadekan5,9-dion, (4S. 7 R, 8 S,9S. i 3 E/Z. 16S(E))-4,8-diliydroxy-16-(2-(2-methylth iaxol—4—y t jetheny I)— l -oxa 5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-in-I-yljcyklohexadec-l3-en-2,6-dion, .10 (I S/R.3 S(E),7S.I0R,l 1 R.12S, 16l</S)-7,11 dihydroxy-10 (prop-2-in-l-yI)-342-(2-methylthiazoM-\T)eihcnyl)-8,8,12,16-tetramethy 1-4,17-dioxabicyklof 14.1.0|heptadckan -5,9-dion, (4S.7R.8S.9S, 13E/Z. 16S(E)) 4.8—dihydroxy— 1 f>—( 1 —fluor- 2 (2-niethylthiazoI—4—yljethenyl) I 15 oxa 5.5,9,13-tetramethvl-7-(prop-2-in-l-yljcyklohexadec-13-en-2,6-dion, (1 S/R,3S(E),7S, 10R, 11 R, 12S, 16R/S)-7.1 l-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3 (l-ťluor-2-(2methy Ithiazol—4—yljetheny 1)-8,8.12,16 tetramethyl-4,17-dioxabicyklof 14.1 .Ofheptadekan-5,9dion, (4S.7R,8S,9S, 13 E/Z, 16S(E))—4,8- dihydroxy—16 -(1—chlor—2—(2—methy Ithiazol -4-yljetheny!) 1oxa-5,5,9,13-tetranicthyl-7-(prop-2 in—1 -yljcyklohexadec-13-en -2,6-dion, (I S/R,3 S( E),7S, 10R, 11R, 12S, 16 R/S)-7,11 -dihydroxy-10-(prop 2—i η— 1 —yl)—3 - (1 —ch I or—2—(2—
    45 methylthiazoM-yijethenyl)-8,8,12,16 tetramethyl-4,17-dioxabicyklof 14.1 .OJheptadekan-5,9dion, (4S,7R,8S,9S. 13E/Z.16S(E))—4.8—dihydroxy— 16-( l-methyl-2-(2-niethylthiazol-4-yl)ethenyI)1 oxa-5.5,9,13 tetramethyl 7-(prop-2-en l-yl)eyklohexadec-13-en-2,6 dion, (I S/R.3S(E).7S. 10R,11R. 12S.16R/S) -7,11 -dihydroxy-10-(prop-2 en-l-y 1)-3-( 1 -methyl-2(2-methy Ith iazol-4- yl jetheny I)—8.8,12,16-tetrainethyl 4,17-dioxabicyklof 14.1 .OJhcptadekan5,9-dion,
    - 103 CZ 299653 136 (4S,7R.8S,9S. 13 E/Z, 16S(E)>M,8—dihydroxy— 16—(2-<2-inethy Ith iazol—4—yl )ethenyl)- 1 -oxa5,5,9, 13-letramethyl-7- (prop-2-en 1 -yl)cykloliexadec-13-en-2,6-dion, (1S/R.3$(E),7S,1OR,1 lR,l2S,16R/S)-7,11-dihydroxy- 10-(prop- 2-en-l -yl)-3-(2-(2-methyl5 thiazol—4—y Detheny 1)-8,8,12,16-tetramethy 1-4,17-dioxabicyklof 14.1,0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S,I3E/Z, 16S(E))—4.8-dihydroxy—16—(1 —tluor—2—(2—methylthiazol—4—yl)cthenyl)—1 — oxa-5,5.9,13-tetramethyl-7-(prop-2 en-1-yl)eyklohexadee-l3-cn-2,6-dion, ίο (1 S/R,3S(E),7S, 1 OR, 11R,12S,I6R/S)-7,11-dihydroxy-10—(prop—2 -en—1 —yl)- 3—(1 —fluor 2-(2methy Ithiazol—4—y I )ethenv l) 8.8,12,16 tetramethy Μ, 17-dioxabicyklof 14.1.0 |heptadekan-5,9 dion, (4S,7R,8S.9S, I3E/Z.16S(E))-4,8-dihydroxy-l 6-( I -chlor—2—(2—methylthiazol—4—yl)ethenyl)—l
    15 oxa-5.5,9.13—tetramethyl—7—(prop—2—en—1 yl)cyklohexadec-13 en-2,6-dion, (1S/R,3S(E},7S, I0R.11R.I2S.IÓR/S )-7,1 l-dihydroxy-10--{prop-2-en-l y 1)-3-( l-ch!or-2-(2 methylthiazol -4-yl)cthenyl)-8.8,12,16—tetramethyl—4,17-dioxabicyklof 14.1.0]heptadekan-5,9dion, (4S,7R(RS),8S,9S, 13E/Z. 16S(E)M,8-dihydroxy-l 6-JI -methyl-2 J2-methyltliiazol-4-yl)ethenyl)—1 -oxa-5.5,9.13—tetramethyl—7 -(oxacyklopropylmetliyl)cyklohexadec-l3-en-2,6-dion, (IS/R.3S(E),7S,10R(RS),l IR,12S,I6R/S)-7,I1 dihydroxy 10-(oxaeyklopropyImethyl)-3-( 125 methy 1—2—(2—methy Ith iazol—4- yl )etheny 1)-8,8,12,16 tetramethy 1-4.17-dioxabicyklof 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R(RS),8S,9S, 13E/Z,16S(E))-4.8-dihydroxy-l 6—(2 (2-niethylthiazol-4 yl)ethenyl)-loxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(oxacy klopropy linethyl)cyklohcxadec-l3-en-2,6-dion.
    (1S/R,3S(E),7S, 10R(RS), 11R, 12S, 16R/S)-7,11 dihydroxy -10-(oxaeyklopropyImethyl)-3 (2(2- methylthiazol-4-yl)ethenyl> 8,8,12,16 tetramcthyM, 17-dioxabicyklof 14.1 .Ojheptadekan5,9-dion.
    5? (4S,7R(RS),8S,9S, 13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l6~(l-fluor-2-(2-methylthia7ol-4-yl)ethenyl)- l-oxa-5,5,9.13-tetramethyl-7-(oxaeyklopropyImethyl)cyklohexadee-13-en-2,6-dion, (1 S/R.3 S(E).7S. 10R(RS), 11R, 12S. 16R/S )-7,1 l-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyí)-3-(lflnor—2—(2-methylthiazol—4-yI)ethenyl) 8.8,12.16- tetramcthyM, 17-dioxabicyklof 14.1.Ojhepta4o děkan 5,9-dion, (4S,7R(RS),8S.9S, 13 E/Z, 16S(E))-4,8-dihydroxy-16-( 1 chlor-2 (2-mclhylthiazoI--4—yl)etlienyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylrnethyl)eyklohexadee 13-en-2,6-dion.
    15 (1S/R,3S(E),7S,1OR(RS), I IR,12S, 16R/S)—7.11-dihydroxy 10-(oxaeyklopropylmethyl)-3-( Ichlor-2-(2-methylthiazol 4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyI -4,17-dioxabicyklof 14.1.0]heptadekan-5,9-d ion, (4S.7R,8S.9S, I3E/Z, 16S(E))-4,8 dihydroxy-16—(I methyl-2 (2-mcthyloxazol· 4—yl)ethenyI)—
    50 1-oxa-5,5.9,13- tetramethyl—7—(but- 3-in-l-yl)cyk]ohexadec-13-en-2,6 dion, (IS/R.3S(E),7S,10R,l 1R. 12 S.I6R/S )-7,11 -dihydroxy-10—(but—3—in 1 yl)-3-( I-methyl -2-(2methyloxazol-4 yl)ethcnyl)-8,8,12,16-tetramethyM,17-dioxabicyklof 14.1.Ojheptadekan-5,9díon.
    - 104CZ299653 B6 (4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S(E)M-8 dihydroxy-16 (2 (2 methyIoxazol-4-yI)etheny 1)— 1 -oxa
    5,5,9,13—tetramethyl—7—(hul- 3—in— 1 -y I )cyklohexadec-13-cn-2.6-dion.
    (1 S/R,3S(E).7S, 1 OR,11R, 12S, 16R/S)—7,11—dihydroxy—10 (but-3-in-1- yl)-3-(2-(2-methyloxazoM-yl)ethenyl )-8,8,12,16—tetramethyl—4.17—dioxabicyklof 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S.9S,!3E/Z, 16S(E)M.8-dihydroxy- 16-( 1 —fltior—2—(2 -methylo\azoM-yl)ctbeny 1)1 oxa 5.5.9,13-tetramethyI—7—(blit—3--in— 1-yl)cyktohexadec-13^en-2.6-dÍon, (1 S/R.3S(E),7S,I OR. 1 IR, 12S. 16R/S)-7,11 -dihydroxy-10-(but-3-iη-1-yl)-3-(I-fluor 2-(2methy loxazol-4-vl)cthenyi )-8,8,12.16 tetramethyl-4,1 7—dioxabicyklof 14.1.Ojheptadekan-5,9 dion.
    (4$,7R,8S.9S, 13E/Z.16S(E}) 4,8—dihydroxy—16-( l-chlor-2-(2-methyloxazoM-y[)ethenyl)-l oxa -5,5,9,13-tet ráme t hyl-7-(but-3-i η-1 -y 1 )cyklohexadec-13-en-2,6 dion, (1S/R,3S(E),7S,1OR,11R, 12S. 16R/S)-7, í 1-díhydroxy 10-(but-3-in-l-y 1)-3-(1 -chlor-2-(2methvloxazol-4 yDethenyl)-8.8,12,16-tclramethyM, 17 dioxabicyklof 14.1.0]hcptadekan-5,9dion.
    (4S,7R,8S,9S.13E/Z.16S(E)) 4,8-dihydroxy-l 6-(l-methy!-2-(2-melhyloxazoM-yl)ethenyl)I-oxa-5.5.9,13-tetramethy 1—7—(but 3-en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2.6-dion.
    (1 S/R.3S(E),7S, 1 OR. 11R, 12S, 16R/S)-7.11 -dihydroxy-10-(but-3-eη-1 -y 1)-3-(1 -methyl 2-(2methyloxazoM-yl)ethenyl )-8,8,12,16 tetramethyl 4.17-dioxabicyklof 14.1.Ojheptadekan-5,9dion.
    (4S.7R,8S,9S, 13E/Z, 16S(E)) 4,8-dihydroxy-l6-(2-(2 methyloxazol 4-yl)ethenyl)-l-oxa5,5,9,13- tetramethyl 7—(but—3—en 1 -yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion, (I S/R,3S(E),7S, I0R, 11 R.12S, 16R/S)—7, (1 -dihydroxy— 10—(but—3—cil—1 —yl)—3—(2—(2 -inethy IoxazoM-yl)etheiiv 1)-8,8.12.16-tetramethyl-4,17 dioxabicyklof 14.1.0|hep1adekan-5,9-dion, (4S,7R,8S.9S,13E/Z, 16S(E))-4.8 dihydroxy— 16—(1 —fluor—2 (2-methy loxazoM-yl)ethenyl)-1oxa-5,5,9,13 tetramethyl-7-(but-3-en-I-yl)cyklohexadec-]3 cn-2,6-dion.
    (1 S/R.3S(E),7S. 10R, 11R. 12S. 16R/S)-7,1 t-dihydroxy-l 0-(but-3-en-l -yl) -3-( 1 -fluor 2-(2methyloxazol-4-yl)etheny 1)-8,8,12,16- tetramethyl-4.17-dioxabicyklof 14.1.0]heptadekan-5,9dion, (4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S(E))-4.8 dihydroxy 16-( I-chlor 2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-loxa-5,5,9,13 tetramethyl 7—(but—3- en-1-yl)cyklohexadec-13 en-2,6-dion, (1 S/R,3S(E),7S, 1 OR, 11 R.12S.I6R/S) 7,11 —dihydroxy— 10—(but—3—en— 1 —y 1)-3-( 1 —chlor 2-(2methyloxazoM-yl)etheny 1)-8,8,12,16-tetramethyM, 17—dioxabicyklof!4,1,Ojheptadekan 5,9dion, (4S,7R(RS),8S.9S,13E/Z, I6S(E))4,8-dihydroxy-l 6--(1-methyl--2-(2-methyloxazoM-yl)ethenyl)-! oxa-5,5.9,13 tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohexadec 13—en—2,6dion, (1S/R,3S(E),7S, 1 ORf RS). 11R. 12S, 16R/S)-7,11 -dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl -1 —ethyl)—3— (1 methyl-2-(2-methyloxazoM-yl)ellienyl)-8,8,12,16-tetramethyM, 1 7 dioxabicyklof 14.1 .Oj heptadekan-5,9-dion,
    - 105CZ 299653 36 (4S,7R(RS),8S,9S,l3E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(2 -(2-methyloxazoM- yl)ethenyl)-loxa-5.5.9,13-tetramethy [-7-(2- oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohexadee-l 3-en-2.6-dion, (1 S/R.3S(E),7S, I OR(RS), 11R, 12S, I6R7S )-7,11 dihydroxy-10-(2^xacyklopropyl-1 -ethy l)-35 (2-(2- methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8.8.12,16-tetramethyl 4,17—dioxabicyklof 14.1.0Jhcptadekan-5,9-dion, (4S,7R(RS).8S,9S, 13 E/Z, 16S(E)M,8-dihydroxy-l 6-{l-íluor-2-(2-methyIoxazoM-yl)etheny E>— 1 -oxa-5.5,9,13-tetramethyl- 7-{2-oxacyklopropy 1-1 ethyl)cyklohexadec-13-en-2,61« dion, (IS/R,3S(E),7S, I OR(RS), 11R, 12SJ6R/S) 7,11-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropy 1-1-ethyl)-3(1 Ωuor—2—(2 methyl oxazoM-yl)ethenyl)-8,8.12,16-tclramethyM, 17-dioxabieyklo| 14.1.0]* heptadekan-5,9-dion, i?
    (4S,7R(RS).8S,9S. 13 E/Z, 16S(E))-4,8-dihydra.\y-16-(1-ehIor-2-(2-methyIoxazoM-yl)etherivI)- I -oxa-5,5.9,13-tetramethy 1-7-(2-oxacyklopropyl-l-etliy l)cyklohexadec-13 en-2,6dion,
    2o (I S/R.3S(E).7S,IOR(RS).11R, 12S. 16R/S)-7,11—dihydroxy—10 (2-oxacyklopropyl-l-ethyl)-3(I chlor—2—(2 -metliyloxazol—4—yl)etheny 1)- 8,8.12,16-tetramethy 1 4.17-dioxabicyklof 14.1.0]heptadekan-5,9 dion, (4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S(E)M,8- dihydroxy- 16-( 1 -methyl-2-(2-methyloxazol 4-yl)ethenvl)2? I-o.xa - 5.5,9,13—tetramethyl -7-(prop 2-in-l-yl)eyklohcxadec-13-en-2.6-dioii, (1S/R.3S(E).7S, I OR, 11 R, I2S.16R/S)-7,11-dihydroxy-10-(prop-2-in-l yí)—3—(l—rnethyl—2— (2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetraniethyl 4,17-dioxabicyklof 14,1 .OJheptadekan5,9—dion.
    (4S.7R.8S.9S, 13 E/Z, 16S(E)M.8-dihydroxy-l 6-(2-(2-niethyloxazol—4-y l)ct heny I)-l-oxa5.5,9, 13—tetramethyl—7—(prop-2—in— 1 —yljcyklohexadec—I 3-en-2,6-dion, (I S/R,3S(E),7S. 10R, I I R.I2S.I6R/S) 7,11-dihydroxy-10 (prop-2-ίη 1 -y I)-3-(2-(2-methyl55 oxazol—4 yl)ethenyl)-8,8.12,16-tetramelhyl—4,17-dioxabicyklof 14.1,0]heptadekan-5.9-dion, (4S.7R.8S.9S, 13E/Z.16S(E)) -4.8—dihydroxy— 16- {I —fluor—2 -(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl) 1oxa 5.5,9,13-tetramethyl-7-(prop -2-in-1-yl)cyklohexadec-l3-en-2.6-dion, ίο (I S/R,3S(E),7S,1 OR,11 R.12S, 16R/S )-7,11 dihydroxy-10—(prop—2—in— 1-y 1)-3-( l-fíuor-2-(2metbyloxazoM-yl)ethenyl)- 8,8,12,16-tetramelhyM, 17—dioxabicyklof 14.1 .OJIieptadekan -5,9díon, (4S,7R,8S,9S,13E/Z.16S(E))-4,8-diliydroxy-l 6—(í -chlor-2 (2-mctliyloxazoM yl)ethenyl)-l45 oxa-5,5,9,13-tetramelhyl-7-(prop 2-in-l-yl)cyklohexadec-l3-en-2,6-dion, (I S/R,3S(E).7S, l OR, I ! R,l2S. 16R/S)-7,11-dihydroxy-10-(prop-2-in -l-yl)-3-(I-chlor-2 (2rnelhyloxazol- 4-y l)et heny 1 )-8.8,12,16-tetramethyM, 17-dioxabicyklof 14.1.0 jlieptadekan-5,9dion, (4S,7R,8S,9S,13E/Z,l6S(E))-4,8 dihydroxy-16-(I methyl-2-(2-metliyloxazoM-yl)ethenyl) l-oxa 5,5,9,l3-tetramethyl-7-(prop-2-en 1 yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion.
    - 106CZ 299653 86 (1 S/R,3S(E),7S, I OR, 11R J 2S, 16 R/S )-7,11 -d i hydroxy-1 CM prop 2 en-1 -y 1)3 f 1 -methyl-2(2-methyloxazol-4-yl)etheny 1)-8,8.12.16-tetramethyl-4,17-d ioxab icyklof 14.1 .OJheptadekan5.9— dion,
    5 (4S.7R.8S.9S, 13E/Z.!6S(E))—4.8-dihydroxy-16 (2-(2-melhyloxazol-4-yl)ethcny 1)-1 -oxa5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohcxadec-l3-en-2.6-dion, (1 S/R.3S(E),7S, 1 OR, 11 R.12S.16R/S)-7,11-dihydroxy-10-(prop-2-en-l -yl)—3—(2 -(2-methyloxazol 4-y l)ethcnyl)-8,8,12,16-tetramethy M,17-dioxabicyklof 14.1 ,()]heptadekan-5,9 dion, lil (4S,7R,8S.9S. 13 E/Z, 16S( E)) 4,8-dihydroxy-16-( 1 -fluor-2-(2 -methyloxazol-4-yl)ethenyl)~ I oxa-5,5,9,! 3—tetramethy I—7—(prop—2—en—1 yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion.
    (IS/R,3S(E).7S.I OR,I IR,12S,16R/SE7,11 dihydroxy-KHprop-2-en-l-yl)-3-( 1-Πιιογ-2-(215 methy lo\azoM-yl)etheny 1)-8,8,12.16-tetramethy 1-4,17-dioxabicy klof 14,1 .OJheptadekan 5,9dion, (4S,7R,8S,9S, 13 E/Z,16S( E))—4.8- dihydroxy- 16-( 1 -chlor-2-(2-methyloxazol- 4—vl)ethenyl>—l — oxa-5.5,9.13-tetramethyl-7- (prop-2-en-l-yT)eyklohexadee 13-en-2,6- dion,
    2(1 (1 S/R.3S(E),7S, 1 OR, 11R, 12S. 16R/S)—7.11 -dihydroxy-10—(prop—2—en—1 —yl)—3- (1—chlor—2 -(2— methyloxazol-4-y|)ethenyl)- 8.8,12,16 tetramelhyl 4,17-dioxabicyklof 14.1 .OJheptadekan-5,9dion,
    25 (4S,7R(RS),8S,9S, 13 E/Z, 16S(E))—4,8-dihydroxy-16-(l-niethyl-2-(2-melhyloxazol-4-yl)ethenyl)-l-oxa-5,5,9,13 tetramethyl-7-(oxaeyklopropylmethyl)cyklohexadec-l3-en-2,6-dion, (I S/R.3 S(E),7S,10R(RS). 11 R.I2S.16R/S)-7,11-dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(ImettiyI 2-(2-mcthyloxazol 4-yI)ethenyI)-8,8,12,16-tetrametliyl-4,17-dioxabicyklof 14.1.0]to heptadekan-5,9-dion.
    (4S,7R(RS),8S,9S.13E/Z, 16S(E)M,8-dihydroxy-16-(2-(2-methyloxazol 4-yl)ethenyl)-Ιο xa-5.5,9, 13-retrainethyl-7-{oxacyklopropylmethyl)oyklohexadec-13-en-2,6-dion,
    35 (IS/R,3S(E),7S,1OR(RS),I IR, 12S.I6R/S)—7,11-dihydroxy-10 (oxacyklopropylmethyl)-3-(2(2-methy lo\azol-4-yl )etheny 1)-8,8,12.16-tctramethy 1-4,17-dioxabicyklof 14,1.OJheptadekan
    5.9- dion, (4S,7R(RS),8S,9S,13I7Z, 16S(E))-4.8 dihydroxy -16-(1 -)luor-2-(2-methyIoxazol-4-yl)4o ethenyl)-l-oxa-5,5,9,l3-tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyI)cyklohcxadec-t3-cn 2.6-dion, (1 S/R.3S( E),7S, 1 OR(RS). 11R.12S, 16 R/S) -7,11-dihydroxy-IO-(oxacyklopropylmcthyl)-3-( 1fluor-2 -(2-mc(hyloxazoI-4 yl)etheny 1)-8.8,12,16-tetramethy 1-4,17-dioxabicyklof 14.1.0]heptadekan 5,9-dion, (4S,7R(RS ),8S,9S, 13 E/Z, 16S(E))-4.8-dihydroxy-16-(l-chlo]-2-(2-methyloxazoM-yl)ethenyl )-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohcxadec-13-en-2,ó-dion.
    (1 S/R,3S(F,),7S, 10R(RS), 11 R,12S, 16R/S)- 7,11 dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3 (15o chlor-2-í2-methylo\a/.ol-l-vl(ethenyl)- 8.8.12,16-tetramethyl 4,17-dioxabicyklof 14.1.()]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R.8S.9S,13E/Z. 16S(E))-4,8- -dihydroxy— 16—(I —methyl—2—<2—pyridyl)ethenyI')- I -oxa-5,5· trimethy len—9,13—dimethyl-7—(but-3 -in—1—yl)cyklohcxadec—13—cn-2,6—dion.
    - 107 CZ 299653 B6 (I S/R,3S(E).7S, 1 OR, i 1R,! 2S, 16R/S )-7,11 -d ihydroxy-10-(but-3-i η-1 - yJ )-3-( I -methyl-2-(2pyrídyljetheny 1)-8.8-trírnethy len-12.1 6-dimethyM, 17 -dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekan-5,9dion, (4S,7R.8S.9S, 13E/Z.16S(E)) 4.8-dihydroxy-l 6-( l-fluor-2-(2-pyridyI)ethenyl)-Mxa-5,5-tn methylen - 9.13-dimethyl-7-(prop-2-in-1 -yl jcyklohexadec 13-cn 2.6-dion, (1S/R,3S(E),7S, I OR. 11 R.12S.1 ĎR/S)-7,11-dihydroxy- 10-(prop-2 -in—1 —yl)- 3—(1—fluor—2 -(2pyridyl jcthenyl)—8,8—irimethylen—12,16-dimethyM, 17-dioxabicyklo[ 14, ] .OJheptadekan-5,9dion.
    (4S.7R,8S,9S, 13 E/Z, 16S(E)M,8-dihydroxy-l 6-( 1 —fluor—2—(2--pyridyl)ethenyl)—1 —oxéi -5,5—trimethy len-9,13-dimethyl-7-(prop-2-cn- 1 -yljcyklohexadec-13-en -2,6-dion, (1 S/R ,3S(E).7S, 1 OR, 11R. 12S, 16R/S )-7,11 -d i hydroxy-10-( prop-2-en-1 yl)-3-(l-nuor-2-(2pyridy Ijethenyl )-8.8 tri methy len—12,16- dimethy 1-4,17-dioxabicyklo[ 14.1,0]heptadekan-5,9dion.
    (4S.7R(RS).8S,9$, 13 E/Z, 16S( E»—4,8-d ihydroxy-16(1 —fluor—2—(2—pyridy Ijethenyl)— 1 —oxa—
    5.5— tri methylen-9,13 dimethyl-7 -(oxacyklopropylmethyl)eyklohexadec-l 3-en-2,6-dion, (I S/R,3S(E),7S, 10R( lOSj.l IR, I2S, 16R/S) 7,11 —dihydroxy—10—(oxacyklopropyJmethyl}—3—(1 — fluor—2—(2—pyridy l)ethenyl j-8,8-trimethylen-l 2,16-dimethyM, 17-dioxabicyklo[ 14.1,0Jheptadekan-5,9-dion, (4S,7R.8S,9S, 13E/Z, 16S(E))-M,8—dihydroxy—16- (1 -methyl-2 (2-methyIthiazol-4-yIjethenylj1 -oxa-5.5--trimethylen-9,13-dimethy 1-7-(prop-2-in-1 yljcyklohexadec-13-cn 2,6-dion, (1 S/R.3S(E),7S,IOR, 11R.12S, 16R/S)—7,11 dihydroxy- 10-(prop-2 in-1-yl)—3 (1-methyl-2(2 -methylthiazoM-yljethenyl)-8,8 trimethy len-12,1 6-dimethyM,17 dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion.
    (4S,7R,8S,9S.I3E/7., 16S(E))-4,8--dihydroxy-16-( 1 —fluor 2—(2—methylthiazol—4—yljethenyl)—1 oxa-5,5—trimethy len—9.13—dimethyl—7- (prop-2-in 1-yljcyklohexadec-l3-en-2,6-dion, (I S/R.3S(E),7S, 1 OR. 11R, 12S, 16R/S) 7,11 -dihydroxy-10 (prop—2-in-1 -yI)-3-( 1 -fhior-2-(2methy Ith iazol-4-yljethenyl·)-8,8-trimethy len-12,16-dimethyM, 17-dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S.7R,8S,9S,13 E/Z, 16S(E)>—4,8—dihydroxy— 16-{2-(2-methyIthiazol 4-yljethcnylj-1 -oxa5.5— trímelhylen—9,13 dimethyl 7—(prop-2 en-1 -yljcyklohexadec-l3-en-2,6-dion, (IS/R,3S(E),7S,IOR, 11R,12S, 16R/S)-7,1 l-dihydroxy-IO-(prop-2-en-l yl)-3—(2—(2—niethylthiazol—4-yljethenyl)-8,8-trimethylen—12,16 dimethy 1-4,17-dioxabicyklo[ 14.1.0Jheptadekan5,9 dion, (4S,7R(RS),8S.9S, 13E/Z,16S(E)j 4,8-diliydroxy-16-(l-fluor-2-(2-metliyltlúazolM-yI)ethenyl)—1 —oxa—5,5—trimelhylen—9.13 dimethy 1 7-(oxycyklopropyImethyl)cykIohexadec-l3 en-2.6-dion, (I S/R.3S(E).7S,10R(RS),l 1 R.12S, 16R/Sf-7,11 dihydroxy- 10—(oxacyklopropyImethylj—3—(1 t1uor--2—(2—methylthiazol—4—yljethenyl)—8.8—irimethylen— 12,16—dimethyI 4,1 7-dioxabicyklo[14.1 .OJheptadekan- 5.9-dion,
    -108CZ299653 136 (4S,7R,8S.9S. 13E/Z, 16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(2-(2 methyloxazoM-yl)etlienyl)-l-oxa-5,5trirnethylen-9.13-dÍmc1hyl-7-(prop-2-in-l-yl icyklohexadec-1 3-en-2,6-dion, (1 S/R.3S(E).7S, 1 OR. 11R, ] 2S„ 16R/S)—7,1 ldihydroxy-10-(pro|^2-in-l-yl)-3-(2-(2-methyloxazoM-yl)ctheny 1)-8.8-trimethy fen-12,16-dimethy 1-4,17 -dioxabicyklo[ 14.1 .OJheptadekan5,9-dion, (4S.7R,8S,9S, 13E/Z,l6S(E)M,8-dihydroxy-16 (1-fluor-2 -(2-methyloxazoM -yl)ethenyl)-loxa-5,5-trimethylcn -9.13—dimethyl—7—(prop—2—ín- l-y!)cyklohexadec-l 3 en-2,6-dion, (I S/R,3S(E),7S, 1 OR. 11RJ 2S, 16R/S)-7.11-dihydroxy-10-{prop-2-in-1 -y 1)-3-( 1 -fluor-2-(2 melhyloxazol 4-y l)ethenyl>—8,8-trimethylen 12,16-dimethy 1-4,1 7-dioxabieyklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion.
    (4S.7R,8S,9S.I3E/Z, l6S(E))-4,8 dihydroxy 16-( l-methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)elhenyl)1-oxa -5.5—trimethylen—9,13-dimethy 1—7—(prop -2 —en— 1 —yl icyklohexadec-13-en-2,6-dion, (I S/R,3S( E),75,10R, 11R, 12S,I6R/S)-7,11 - dihydroxy 1O-iprop 2-en-1 —y I) -3—(1 —methy 1—2— (2-mcthyloxazol 4-yl)etíieny 1)-8.8- trimethylen 12,1 ó-d i methy 1-4,17 -dioxabicyklo[ 14.1 .Ojheptadekan- 5,9-d ion, (4S,7R,8S.9S. 13E/Z, 16S(E))K,8-dihydroxy-16 (I-fluor-2- (2-methyloxazol-4-yl)ethenyl) 1oxa-5,5-trimethylcn 9,13-di methy 1-7-( prope-2-en 1 -y (icyklohexadec-13 -en-2,6-dion, (IS/R,3S(E).7S, 10R.11R. 12S,16R/S)-7,1 l-dihydroxy-10-(prop-2-en-l- yl)-3-(l-fluor-2-(2 inethy loxazol-4-y t )ethenyl)—8.8—trimethy len 12,16-dimethy 1-4,17 dioxabicyklo) 14.1.0]heptadekan-5,9-d ion.
    (4S,7R(R$).8S,9S,13E/Z, lóS(E))-4,8-díhydroxy- 16-(2-(2-metliyloxazoM-yl)ethenyI)-loxa-5,5-trimethylen-9,13-dime(hy!-7-(oxacyklopropylmetliyl)cyklohexadec-13-eii-2.6-dion, (IS/R,3S(E),7S,10R(RS)J1 R.12S.16R/S)- 7,11-dihydroxy-10- (oxacyklopropylmcthyl)-3-(2(2-methyloxazoW-yl)clhenyl)-8,8 -trimethylen-12.16 dimethyl 4,17-dioxabicyklo[ 14,1.0]heptadekan-5,9-dion.
    (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z.16S(E))-4.8-dihydroxy-16-( I chlor-2-(2 -methyloxazol-1-y[)ethenyl)— I -oxa-5,5 -trimethylen—9,13—dimethyl- 7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13en-2,6-dion.
    (IS/R.3S(E),7S,10R(RS), 1IRJ2SJ6R/Sf 7.11-dihydroxy-10-(oxaeyklopropylmethyl)-3-(Iehlor—2—(2 -methyloxazol-4-yl)ethenyl) 8,8-trimetliylen-l 2.16-dimethyl—4,17-dioxabicyklo[14.1,0jheptadekan-5.9-dion, (4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S) 4,8-dihydroxy-16-(2-methylbenzoxazol-5-yI) -1 -oxa-5,5,9,13tetramethyl-7-(prop-2-eii-l yl)cyk!ohexadec- 13—en—2,6—dion.
    (1 S/R,3S,7S, 10R, 11R, 12$, 16R/SJ-7,11-dihydroxy-10 (prop-2-en-1-yl) -3-(2-methylbenzoxazol- 5—yl )-8,8.12,16-tetramethyM, 17-dioxabicyklo[ 14.1,0jheptadckan-5,9-dion.
    (4S,7R.8S,9S. 13 E/Z, 16S)-4,8-dihydroxy-l6-(2-methylbeťi7.oxazot-5-yl)-l-oxa-5.6,9,13tet rainctliy I -7-(prop- 2—i η— I -y I )cyklohexadec-13-en-2,6 dion, (lS/R,3S,7S.I0R.11R. 12S. 16R/S)—7.11 -dihydroxy-IO-(prop-2 in—1—yl) 3-(2-mcthylbenzoxazol-5-yl)-8,8,12,16 tetramclhyl-4.17-dioxabicyklof 14.1,0]heptadekan-5,9-dion.
    - 109 CZ 299653 Bó (4S,7 R,8S,9S J 3 E/Z. 16 S>-4-8-d i hydroxy-16-(2-mcthylbcnzoxazol-5-y 1)-1 -oxa-5,5.9,13tetramethyl—7—(but- 3 en-l-yl)cyklohexadec-13-en-2.6-dion.
    (I S/R.3 S.7S, t OR, 11R, 12S, 16R/S)-7,11 -d ihydroxy-10-(but-3-en-1 -y I )-3-(2-mcthy 15 benzoxazol-5-yl)-8,8,12.16-tetramethyM.1 7-d i oxab i cy k lo [ 14.1,0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S) 4.8 dihydroxy-l6-(2-mctliYlbenzoxazol-5-yl)-]-oxa-5,5,9,!3tetraniethyl-7-(but-3-in-l-y])cyklohexadec-!3-en-2,6-dion, io {1 S/R.3S,7S. I OR. 11R, 12S. 16R/S)—7,1 l-dihydroxy-10-(but-3-in-1 yl)-3-(2-methylbenzoxazol-5-yl)-8-8,l2.16-tetramethyI 4,1 7-dioxabicyklo[14,1 .Ojbeptadekan-5,9 dion, (4S.7R.8S.9S, 13E/Z, 16S)-48-dihydroxy-l 6-(2-methylbenzoxazol-5-yl)-l-oxa -5,5.9,13tctramethyl 7 (3--metliylbiit-2-en-]-yl)cyklohexadec- 13en-2,6-dion, (1 S/R,3S,7S. 1 OR, 11R, 12S.I6R/S )-7,11-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-cn- 1 -yl)—3—(2—methylbcnzoxazol- 5 yl) -8,8,12.16-tetramethy M,17-dioxabieyklo[l4.1,0jheptadekan-5,9-dion, (4S.7R.8S.9S, 13 E/Z, 16S)—4,8-dihydroxy-16-(2-methylbenzothiazol-5-yl)· 1 oxa-5,5,9.132o tetramethy!-7-(prop-2-en-1 -yl)cyklohexadee-13-en-2,6-dion, (I S/R.3S.7S. 1 OR, 11R, 12S, 16R/S)- 7,11 dihydroxy-l 0-{prop-2-en-1 -yI)-3-(2- methyIbenzotliiazol—5—y 1) 8,8.12,16-tetramethyM,17-dioxabieyklo[ 14.1,0]heptadekan-5,9-dion,
    25 (4S,7R,8S,9S. 13E/Z, 16S)-4,8-dihydroxy-l6 (2-rnethylbenzothiazol-5-yl·)-1 -oxa-5,5,9,13tetraniethyl-7-(prop-2-in- l-yl)cyklohexadec-l 3-en-2,6-dion, (1 S/R,3S,7S, 1 OR, 11R, 12S, 16R/S)-7,11 -dihydroxy-10-(prop 2-in—l—yl)—3—(2—methyIbcnzoIhiazol-5-y 1)-8,8,12,16-tetramethy 1-4,17 dioxabicyklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9 dion,
    5(1 (4S.7R,8S,9S, 13E/Z, 16S)-4,8 dihydroxy-16-{2-methylbcrizothiazol 5—y 1)— I-oxa-5,5,9,13tetrainelhyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec - 13-en-2,6-dion, (1S/R,3S,7S.1OR,11 R.12S.16R/S )-7.1 l-dihydroxy-10-(but-3-en 1 yl)-3-(2-methylbenzoΪ5 thiazol-5 yl)-8.8,12.1ó-tetrametlivl-4, 17-dioxabicyklo[ 14.1,0|heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S.13E/Z„16S)-4,8-dihydroxy 16-(2-methylbcnzothiazol-5-yl) 1 oxa-5,5.9,13tetramethyl-7-(but 3 in-l-y!)cyklohexadcc-l 3-en 2,6-dion, ío (IS/R.3S.7S. 10R.11R, 12S,16R/S)—7.11 —dihydroxy—10—(but—3—in—l—yl)—3—(2—methyIbenzotliiazol—5—yl)—8,8,12.16-tetramethyI 4,17-dioxabicyklof 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S.7R.8S.9S, 13E/7,16S) 4,8-dihydroxy-l6—(2—methyIbenzothiazol—5—yl)— 1 -oxa-5,5,9,13letramethyl -7-(3-methylbut-2-en-1-y l)evklohexadec-l 3-en-2,6-dion, (1 S/R,3S,7S, I OR, 11R, 12S, I6R/S)-7,11 -dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-1 -y 1)-3-( 2-methylbenzothiazol-5-yl)-8,8,l 2,16-tetramethy 1-4,17—dioxabicyklof 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S.7R.8S.9S, 13 E/Z, 16S)-4,8 -dihydroxy-16-(ehinolin-7-y I)-1 -oxa-5,5,9.13—tetramethyl—7— '0 (prop-2-en-l-yl)cyklohexadee 13-en-2,6-dion, (1S/R.3S.7S, I OR,! 1R.12S.16R/S)-7.11—dihydroxy 10 (prop 2-en-l-yl)-3-(chinolin 7-vD8,8,12,16-tetramethy 1-4,17-dioxabicykio[ 14.1.0 [heptadekan-5,9-dion.
    - noCZ ZTKjSJ L5G (4S,7R.8S,9S, 13E/Z. 16S)-4,8—dihydroxy—16—<chinolin—7—yl)—1 oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7(prop-2-in-1-y i jeykiohcxadec-13-en-2,6-dion, (1 S/R.3S.7S. 10R.11R.l2S, 16R/S)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-in 1 —yJ)—3—(chinolin—7—yI)—
    5 8.8.12.16-tetramethyM, 17-dioxabieykloj 14.1 .OJheptadekan -5,9-dion, (4S,7R,8S.9S,!3E/Z,16S)-4,8-dihydro.xy-16-(chinolin-7-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7{but—3 -en-1 -yljcyklohexadec-13 en-2,6-dion, ío (1 S/R.3S.7S. I OR. 11R. 12S. 16R/S)—7,11 dihydroxy—10—(but—3—en-1 yIj-3-(chinolin-7-vl)8.8.12.16- tetrainethyM. 17-dioxabicyklo[ 14.1 .OJheptadekan 5,9-dion, (4S.7R.8S.9S.13E/Z, 16S)-^4,8—dihydroxy— 16—{chinolin—7—yl) l-oxa-5,5.9,13 -tetramethy 1 7(but—3—in- 1 -yljcyklohexadec-13—en—2,6- dion.
    (1 S/R,3S,7S, 1 OR. 11R. 12S.16R/S)-7.11—dihydroxy— 10—(but 3 in— l—yl)—3—(chinolin—7—yl)—
    8.8.12.16- telrainethyM, 17 - -dioxabicyklof 14.1.0Jheptadekan-5,9-dion.
    (4S.7R,8S,9S.13E/Z.16S)—4.8-dihydroxy- 16-(chinolin—7—yl>-1-oxa-5.5,9,13-tctrametliyl 7 20 (3—methyIbul—2—en— I —y 1 jeykiohcxadec-13 en—2,6—dion, (iS/R.3S.7S.IOR.11R.l2S.I6R/SJ-7,1 i-dihydroxy-10-(3 methylbut-3 en-l-yl)-3-(chinolÍn7—yl)- 8.8,12,16-tetramelhy 1-4,17-dioxabieykloj 14.1 .OJheptadekan 5,9-dion.
    25 (4S.7R.8S.9S, 13E/Z, 16SM.8 dihydroxy-16-(2-methy!benzoxazol-5-yl)-l-aza-5,5.9.13-tetra methy l-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadcc-l3-en-2,6-dion, (I S/R.3S.7S. 1 OR, 11R. 12S, 16R/S)—7,11-dihydroxy-10 (prop-2-en-l yl)-3-(2-methylbenzoxazol-5 -y 1)-8,8,12,16 tetramethyM-aza-17-oxabieyklof 14.1.0Jheptadekan-5.9-dion.
    (4S.7R.8S,9S,13E/Z. l6S)-4,8-dihydroxy-16-(2 methylbenzoxazol-5-yl}-]-aza-5,5.9.13-tetra methyl-7 (prop-2-in-1 -yl )cyk lohexadec 13-en-2,6-dion, (IS/R,3S,7S, 10R.I IR, 12S.lóR/S)-7,11-dihydroxy-10-(prop 2-in-1 -yl)-3- (2-methyl35 benzoxazol-5-yl)-8,8.12,16-tetramethyl 4-aza-l7-oxabieyklo| l4.1.0Jhepíadekan-5.9 -dion, (4S.7R.8S.9S, 13 E/Z, 16S)-M,8—dihydroxy-16—(2—niethylbenzoxazol—5—yl)- 1-aza-5,5,9,13 -letna methyl-7-(but-3-en-1-yljcyklohexadec-13-en-2,6 dion.
    40 (IS/R.3S.7S.1OR, 11 R.l2S, 16R/S)-7,11 -dihydroxy-10 (but-3-en-l-yl)-3-(2-methylbenzoxazol-5-yl )-8,8,12,16-tetramethyl- 4-aza-17-oxabieyklo[ 14.1.0Jheptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S, 13 E/Z, 16$)-4,8-d ihydroxy 16-(2-methylbenzoxazol-5-yl)-1 aza-5,5,9,13-tetra methyl-7-(but 3~in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion, (I S/R.3S.7S, 10R, 11R. 12S. 16R/S)-7.11 -d i hydroxy-10-(but-3-in-)-yl)-3 (2-methylbenzoxazol-5-yl)-8,8,t2,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1,0]liepladekan-5,9-dion, (4S.7R.8S.9S_ 13 E/Z. 16S) 4,8-dihydroxy-16-(2-methylbenzoxazol-5-y!) l-aza-5.5,9,13-tetra 50 methyl-7-(3-metl)ylbut-2-en-l yDeyklohexadee 13-cn-2,6-dion, (IS/R.3S.7S,lOR. 11R,12SJ6R/S) 7.11-dihydroxy-10-(3 methvlbut—2—en—1 yl)-3-(2-methylbenzoxa/ol-5-γ 1)-8,8,12,16-tetramethyM-aza-l 7 oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9- dion.
    -111CZ 299633 1Í6 (4$,7R,8S.9S, 13E/Z, 16S)-4,8 dihydroxy- 16-(2-methylbenzothiazol~5-yl)-1 aza-5,5,9,13tetramethyl-7 (prop-2-en l-yl)cyklohcxadec-!3-cn-2.6-dio», (1 S/R.3S.7S,!OR, 1 IR. 12S,16R/S)-7.1I dihydroxy- 10-(prop-2—cn—I—yl)—3 (2-methy Ibenzo5 thiazol—5—yl)—8,8.12.16 tetramethyl-4-aza-l 7 oxabieyklof 14.1.0]hepladekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S, 13E/Z. 16S) 4.8-dihydroxy-16-(2- mcthylbenzothiazol-5-yl)-l-aza-5,5,9,13tetramethyl -7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec- l3-en-2,6 dion.
    IO (1S/R,3S,7S.1OR.11R.J2S, 16R/S)-7,11-dihydroxy-10-(prop 2-in-l-yl)-3-(2-methylbenzoih iazol- 5—yl )-8,8,12,16-tetramethy IM-aza-17-oxabicyklof 14.1,0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S)-4,8-dihydroxy-16-(2 -methy lbenzoth iazol-5 y 1)-! - aza- 5,5,9.13tetramethyl- 1~(bul—3-en-1 - y l)cyklohexadec-13-en-2,6-dion, (IS/R.3S.7S.IOR.11R.12S,16R/S)-7,1 IMihydroxy-lO-(biit 3-en-l-yl)-3-(2-methylbctizothiazol-5-yl)-8.8.12,16-tetramethyl-4-aza 17-oxabíeyklof 14.1 .Ojheptadekan 5,9-dion, (4S.7R,8S,9S, 13E/Z. 16S)M,8-dihydroxy-16-(2-methylbenzothiazol-5-yl)-l-aza 5,5,9,132o tetramethyl—7—(but-3-in-l-yl)evklohexadee-13-en-2,ó dion, (1 S/R.3 S,7S. 1 OR, 11R, 12S, 16 R/S) -7.11 -dibydroxy-10-(but-3-in-l -yl)-3-(2-methylbenzothiazol-5-y 1)-8.8,12,16-tetramethy M-aza-17-oxabicyklof 14.1 .Ojheptadekan -5.9-dion.
    25 (4S.7R,8S,9S. 13 E/Z, 16S)M,8-dihydroxy-l 6-(2-methylbenzothiazol -5-y I)-1 -aza-5,5,9,13lctramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l yl)cyklohexadcc-13-en- 2,6-dion.
    (1 S/R,3S,7S, 10R, I IR.12S.16R/S)-7.11 -dihydroxy- 10-{.3-methylbut-2-en-l-yl)-j-(2-methyl benzothiazol-5-y 1) 8,8,12,16-tetramethyM aza-17-oxabicyklof 14.1,0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S.9S. 13E/Z, 16S)M,8-dihydroxy-l 6—(chinolin—7—yI) -1-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7(prop 2-en-l-yl)cyklohexadec 13-en-2,ó-dion, (1 S/R.3S.7S,IOR, I 1 R.12S.16R/S)-7.11-dihydroxy-I0-(prop 2-en-l-yl)- 3-(chinolin 7—yl)— 55 8,8,12,16-tetrametliy M-aza-17-oxabicyklof 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8$,9S,l3E/Z.16S)M,8-dihydroxy-16-(ehinolm-7-yl)-l-aza-5.5,9,13-tetramethyl-7(prop—2—in— 1 yl)cyklohexadee-l 3-en-2,6-dion, jo (1 S/R,3S,7S. 1 OR. 11R. 12S, 16R/S)—7.11-dihydroxy-10 (prop-2-ίη -1-yl)-3-(chmolin-7-yl)8.8.12.16- tetramethy 1-4-aza-17 oxabieyklof 14.1,0Jlieptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S)M,8-dihydroxy-16-(chinolin-7-yl)-l aza-5,5,9.13 -tetramethyl-7(but—3- en-1 - yl)eyklohexadec -13-en- 2,6-dion, (1 S/R,3S,7S, 1 OR. 11R, 12S,16R/S) 7,11—dihydroxy—10—(but—3 en—I—yl)—3 (chinolin—7—yl)—
    8.8.12.16- tetramethylM-aza-17-oxabicyklof 14.1.0 )heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S.9S, 13 E/Z, 1 óSM.S-dihydroxy 16-(chino 1 in-7-yI) -1 -aza-5,5,9.13-tetrametbyl -75i) (but 3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion, (1S/R.3S.7S, 10R. I1R,12S,I6R/S)-7.11 dihydroxy 10—(but—3-in- 1—yl)—3—(chinolin—7—yl)— 8,8,12.1 ó-tetramethy 1-4-aza-1 7-oxabicyklof 14,1.0]heptadekan-5,9-dion,
    -112Cl 299653 B6 (4S.7K5iS.9S,i 3E/Z. 16SH-8-dihydroxy--16-(chinolín—7-yl}- 1-aza 5,5.9.13—tetramethyl—7— (3-methylbut- 2-cn-l-yl)cyklohexadec-13-en 2,6-dion, (1 S/R.3S.7S, 1 OR, 11R, 12S, 16R/S)-7.11 -dihydroxy-10-(3-methylbut-2-cn- l-yl)- 3—(ch inol in 7-yl)-8,8,12.16-tetramethyM—aza-17-oxabicyklof 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S, 13 E/Z. 16S(E))-4,8-dihydroxy-I6--( l-methyl-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza5.5.9, l3-tetramcthyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6- dion, (iS/R,3S(E),7S,IOR,l 1 R.12S.16R/S) 7,11 -dihydroxy-10- (but-3-in 1 -yl)-3-<l methyl-2 (2 pyridyI>ethenyl)—8,8.12.16-tetraniethyM-aza-17-oxabicyklof 14.1,0]heptadekan-5,9 dion, (4S.7R.8S.9S, 1312/Z. 16S(E)>-4.8—dihydroxy—16—(2—(2—pyridy1)etheny 1)—1 —aza—5.5.9,13- tetramcthyl-7-(but-3-in l-yl)cyklohexadec-13-cn-2,6-dion.
    (1 S/R.3S(E),7S. 1 OR, 11 R,I2S,16R/S)-7.I1-dihydroxy- 10-(but-3-in-l-yl)-3 (2-(2-pyridyl)etheny 1) 8,8,12,16 tetramethyl·-4-aza-!7 oxabieyklof 14.1,0]heptadekan 5,9-dion, (4S.7R.8S.9S. 13 E/Z. 16S( E)H,8-dihydroxy-· 16-( 1 —fl uor—2—(2—py ridyl )etheny l)— 1 -aza5.5.9. 13-tetramethyl 7—(but—3—in -l-yl)cyklohexadec 13—en—2,6—cl ion, (1 S/R.3S(E),7S. 1 OR. 11R.12S.I6R/S)-7,11-dihydroxy- !0-{but-3 in-l-yl)- 3-(l-fluor-2-(2pyridyl)ethcny 1)-8,8,12,16-telramethyM aza-17-oxabicyklof 14.1,0Jheptadekan-5,9-dion, (4S.7R.8S.9S, 13 E/Z. 16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(l-chlor-2-(2 -pyridyl)ethenyl)-l-aza5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion, (1 S/R,3S(E),7S,1 OR, 11R, 12S, 16R/S)-7.11 -dihydroxy-1 ()-(but-3-in-1 -y 1 )-3-( 1 -chlor-2-(2 py ridyl )etheny 1)-8.8.12,16-tetramethyM-aza-l 7-oxabicyklof 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S.7R,8S.9S.I3E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16 -(l-methyl-2—(2—pyridy 1 Jethenyl)— ·-aza5,5,9. 13-tetramethyl- 7-(but-3-en-!-yl)cyklohexadec l3-en-2,6-dion, (1 S/R.3S(E).7S. 10R. 11RJ2S. 16R/S) 7.1 1-dihydroxy-10 (but-3-en -l-yl)-3-(l-methyl 2-(l pyridyl (etheny 1)-8,8.12,16-tetramelhyl—4-aza-17-oxabicyklof 14.1 .Ofheptadekan-5,9- dion, (4S.7R.8S.9S.13E/Z. 16S(E.).)-^4,8-dihydroxy—16—(2—(2—pyridyl)ethenyl)—!—aza—5.5.9,13 tetramethyl 7—(but—3- en-l-yl)cykloliexadec 13—en—2.6 -dion, (I S/R,3S( E),7S, 1 OR, 11R, 12S, 16R/S)-7,11-dihydroxy -10-(but- 3-cn-1 -yl )-3-(2-( 2-pyridy I )etheny 1)-8.8,12,16-tetramethyM -aza-17-oxabicyklof 14,1,01heptadekan-5,9-dion, (4S.7R.8S.9S, 13E/Z, 16S(E))—4,8-dihydroxy—16—(l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l -aza5.5.9.13 tetramethyl-7-(but 3-en-l-yl)eyklohexadec-l3-en-2.6-dion, (IS/R,3S(E),7S,!0R,l IR,12S,16R/S)-7.11-dihydroxy-10-(but-3-en l-yl)-3-(l-lluor-2-(2 pyridyl)etlienyl)-8,8,12,16-telramethyM aza-17-oxabicyklof 14.1,0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S, 13 E/Z, 16S(E))—4,8· dihydroxy-16 (1 ch!or-2-(2-pyridyl)ethenyl) l-aza5.5.9.13 tetramethyl 7—(but—3 en-l-yl)cyklohcxadec- 13-en-2.6-dion, (1 S/R.3S(E).7S. 10R.11 R.12S.16R/S) 7,11-dihydroxy -10- (but-3-en-l -vl )-3-( I-ehlor-2-(2pyridyl (ethenyl )-8.8.12,16-tetramethyM-aza-l 7-oxabicyklof 14.1,0]heptadekan-5,9-dion, (4S.7R(RS),8S.9S, 13E/Z.16S(E)M-8 -dihydroxy-16-( ]-methyl-2-<2-pyridyl)ethenyl)—l—aza5.5.9.13- tetramethyl -7-(2-oxacyklopropyl I-ethyl jcyklohexadec-l 3-en-2,6-dion, (I S/R.3S<E),7S, 1 OR(RS), 11R, 12S, I6R/S)-7,11 -dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl I -ethyl)-35 (1 —methy l-2-<2—pyridy Ijethenyl >—8.8,12.16-tctramethy l-l-aza 17-oxabicyklof 14.1 .OJheptadekan-5,9-dion, (4S.7 R(RS),8S,9S, 13 E/Z. l6S{E))-4-8-dihydroxy-16-(2-( 2-pyridy Ijethenyl)-l-aza-5,5,9,13tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl -1 -ethyl jcyklohcxadec-13-en-2,6-dion, (I S/R.3 S( E).7S, I OR(RS), 1! R, 12S, 16R/S)-7,11-dihydroxy-10-(2-oxacy klopropyl- 1 ethy!)-3{2 (2 -pv ridyl jethenyl)- 8,8,12,16-tetramethyM-aza-17 -oxabicyklof 14,1.0 jheptadekan-5.9 dion, i? (4S.7R(RS),8S.9S, 13E/Z, 16S(E)) 4,8-dihydroxy-l6-(I- Πnor—2—(2- pyridyl)etheny l)—1 -aza5.5.9.13- tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethy Ijeyklohexadec-13-en-2.6 -dion, (1 S/R.3S(Γ.).7S, lOR(RS), 11R. 12S. 16R/S)—7.11 -dihydroxy-10-(2-oxaeyklopropyl-l-ethyl)- 3(1 -lluor-2-(2 pyridyljethenyl)—8.8.12,16-tetramethyl-4-aza-l 7-oxabicyklof 14.1 .OJhepta20 dekan-5.9 dion, (4S,7R(RS),8S,9S,I3E/Z,16S(E)M,8 dihydroxy-16—(I -chlor 2-(2-pyridy Ijethenyl) 1-aza5,5,9,13 tetramethyl- 7-(2-oxacyklopropyl-1 -ethyIjeyklohexadec-13-en-2,6-dion,
    25 (I S/R.3S(E),7S. 1 OR(RS), 11R, 12S.16R/S)-7,11 -dihydroxy-10 (2-oxacyklopropyl-1 -ethy 1 )-3(I chlor-2- (2-pyridy Ijethenyl) -8,8,12.16-tetramethyl 4-aza-17-oxabicyklof 14.1 .OJheptadekan-5.9 -dion, (4S,7R,8S,9S,13E/Z,l6S(E)M-8-dihydroxy-16-(l-rnetliyl-2 (2-pvridyl)ethenyl)-l-aza50 5.5,9,13—tetramethy 1 7—(prop—2- in—1-yljcyklohexadec-13- en—2,6—dion.
    (I S/R,3S( E),7S, 1 OR. 11R, 12S, 16R/S )-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-in-1 -y 1)-3-( 1 -methy 1-2(2—pyridyljethenyI) -8.8.12,16-tetramethyM aza-17-oxabicyklof 14.1.0]hcptadekan-5,9-dion.
    55 (4S.7R.8S,9S,l3E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-16 (2—(2—pyridyl)ethenyl)-1 —aza—5.5,9.13—tetramethy 1—7—(prop-3—in— I -yljcyklohexadec 13—en—2.6—dion.
    (1 S/R.3 S(E),7S. 1 OR, I IR, 12S.16R/S)-7,11 -dihydroxy-10 (prop-2-Ín-1 -yl)-3-(2 (2-pyridy 1 )ethenyl) 8,8.12,16-tetramethyM-aza-17-oxabicyklol 14.1.0]heptadekan-5.9-dion.
    4(1 (4S.7R.8S.9S, 13 E/Z, 16S(E))—4,8-dihydroxy-16-(l - fluor-2-(2 pyridy ijetheny 1)-1 - aza5.5.9.13- tetramethy l--7-(prop-2 in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion.
    (I S/R.3S(E),7S, IOR. 11R, 12S, 16R/S)-7,11-dihydroxy-10-(prop 2—in— 1 —y!> 3-( I-fhior-2-(245 pyridy Ijethenyl) 8.8,12,16-tetramethyM-aza 17 -oxabicyklof 14.1 .OJheptadekan-5,9 dion, (4S.7R.8S.9S, 13 E/Z, 16S(E)M,8-dihydroxy-16-( 1 -cli lor—2—{2 pyridyl jethenyl)-1 -aza5.5.9.13- tetramethyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-en-2.6-dion.
    50 (1S/R.3S(E).7S,1OR.I IR, 12S.16R/S)-7,11-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl>-3-(t-chlor-2 (2pyridyIjethenyl) 8,8.12,16-letramethyM-aza-17-oxabicyklof 14.1.0]heptadekan-5.9 -dion, (4S.7R.8S.9S. 13E/Z. 16S(E))—4,8—dihydroxy—16- (1-methy 1-2 (2-pyridyl)ethenyl)-l-aza5.5.9.13- tetramethyl-7-(prop 2-cn-l-yljcyklohexadec- 13-cn-2,6-dion,
    -114CZ 299653 B6 (IS/R,3S(E),7S, 10R. 11R. 12S. 16R/S)-7.11 - dihydroxy 10-(prop- 2-en-1 —yI)—3 —(I - methyl-2(2-pyridyl (ethenyl)-8,8.12,16-tetramethyM-aza-17-oxabicyklof 14.1,0]heptadekan-5,9-dion.
    (4S,7R.8S.9S.13E/Z,16S(E)M.8-díhydroxy 16-(2-(2- pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5.9,13-tetra5 methyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-l3-en-2.6-dion, (1S/R,3S(F,).7S.1OR, 11R, 12S, 16R/S)- 7.11-dihydroxy- 10-(prop-2-en-l-yl)-3-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyM-aza 17-oxabicyklof 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, io (4S.7R.8S.9S, 13 E/Z, 16S(E))M,8-dihydroxy-l 6-( l-fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)-l -aza5.5.9, 13-letramethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cy klohexadec-13-en-2,6-dion.
    (1S/R.3S(E),7S,I()R. 11 R, 12S, 16R/S) 7.11-dihydroxy-l (Hprop-2-en-l-yl>-3-( I-fluor 2-(2pyridy Dethenyl)- 8,8,12.16-tetramethyM-aza-l7-oxabicyklof 14.1,0Jheptadekan-5,9-dion, (4S.7R.8S.9S, l.3E/Z,ló$(E))M,8-dihydroxy-16 (1 -chlor-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 1-aza
    5.5.9.13- tetramethyl-7-(prop 2-en-1 -yl)cvklohexadec 13-cn-2,6-dion, (1 S/R,3S(E),7S, I OR. 11 RJ 2S,16R/S>-7,11-dihydroxy-l 0-(prop-2-en-l-yl )-3-( 1-chlor-2-(22o pyridyl )cthenyl)-8,8,12,16-tetramethyM-aza 17-oxabicyklof 14.1.()]heptadekan-5,9 dion, (4S,7R( RS),8S,9S, 13E/Z. 16S( E )>M,8—d ihydroxy -16—(1 —methy 1—2—(2—pyridy I (ethenyl) -1 -aza5.5.9.13- tetramethy l-7-(oxacyklopropylinethyl)cyklohexadec-l 3-en-2,6-dion,
    2? (1S/R,3S(E),7S, 10R(RS), 11R, 12S, 16R/S)—7,11 dihydroxy-10-(oxacyklopropylmethyl)-3-( 1mcthyl-2-(2 pyridyl)etheny 1)-8,8,12,16 tetramethyl 4-aza-l 7-oxabicyklof! 4.1 .Ojhcptadekan5,9-dion, (4S.7R(RS).8S,9S,13E/Z,l6S(E))-4,8-dihydroxy--16-(2-(2-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5.5,9,1330 tetranicthy l-7-(oxacyklopropyltncthyl)cyklohexadec-l 3-en-2,6-dion.
    (1 S/R.3S(E).7S, 1 OR(RS), 11R, 12SJ6R/S) 7.11-dihydroxy 10-(oxacyklopropylmethyl)-3-(2(2—pyridy 1 (ethenyl )-8,8,12,16-tetramethyM-aza-l 7~oxabicyklo[ 14,1,0]heptadekan-5,9-dion,
    35 (4S,7R(RS).8S,9SJ3E/Z.16S(E))-4,8-dihydroxy-l6-( 1 fluor—2—(2—pyridyl(ethenyl) I aza5,5,9,13 tetramethy 1-7 (oxacyklopropylincthyl)cyklohcxadec-l3 -en-2,6-dion, (1 S/R,3S(E),7S,IOR(RS), 11R, 12S,16R/S) 7,11-dihydroxy-l0-(oxaeyklopropylmethy 1)-3-( 1 fluor 2-(2-pyridy 1 (ethenyl(-8.8,12,16-tetramethyl-4-aza-l 7- o.xabieyklof 14.1 .Ojheptadekan40 5.9-dion, (4S,7R(RS),8S,9S. 13E/Z,16S(E))M,8-dihydroxy-16-( 1 - chlor—2—(2—pyridyl)etheny 1) l-aza5.5.9. 13- tetramethyl 7-(oxacyklopropylmethyl(eyklohexadec-13 -en-2,6-dion,
    45 (1 S/R,3 S( E ),7S. I OR(RS), 11R. 12S, 16R/SJ-7,11-dihydroxy-l 0-(oxacyklopropylmethyl)-3-( 1chlor 2-(2-pyridyI(ethenyI)-8,8,12,16-tetramethyM-aza-l 7 oxabicyklof 14,1 .Ojheptadekan5.9- dion, (4S,7R,8S.9S, 13E/Z, 16S(E))-4,8-dihydroxy-16(1 -mcthyl-2 (2 methyIthiazoM-yl(etheny!)50 1-aza- 5.5,9.13-tetramethyl-7-(but-3-iii-l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion.
    (1S/R,3S(E),7SJOR,1 IR. 12S.16R/S)-7,11-dihydroxy-10-(but-3 in I yl)-3 (1-methy 1-2-(2methy IthiazoM-yljethcny 1)-8,8,12,16-tetramethyM-aza 17-oxabicyklof 14,1.0 Jheptadekan5.9— dion,
    - ! 15 CZ 299653 Bó (4S.7R.8S.9S. 13E/Z.16S(E))-4.8-d ihydroxy-16-(2-(2-methy IthiazoM -yl)cthenyI)-1 aza
    5,5.9,13—tetramethyl—7—(but—3- in-l-yí)cyklohexadcc-13-en-2.6-dion, (IS/R,3S(E),7S. 1 OR, 11R, 12S, 16R/S) 7.11—dihydroxy-10—(but—3—in 1-yl)-3-(2--(2-methyl5 thiazoM-vl)ethenyl)-8,8.12.16-tetramethyM-aza-l 7-oxabicyklof 14.1 .0]heptadekan-5,9dion, (4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S(E))-4,8 dihydroxy—16-( l-fluor-2-(2-methylthiazoM-yI)cthcnyl)-l aza-5,5.9,13-tetramethy 1 7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadee 13-en-2,6-dion.
    (IS/R.3S(E).7S. 1 OR. 11 R.12S, 16R/S)-7.11-dihydroxy-1 ()-(but 3-in-l-yl)-3-(l fluor-2-(2methylthiazol-4-yI )etheny 1 )-8.8,12.16- tetramethyM-aza-17-oxabicyklof 14.1.0 fheptadekan5.9— dion, is (4S.7R18S,9S,13E/Z.16S(E))-4,8-dihydroxy-16-{l-cblor-2-(2-methyltliiazoM-yl)ethenyl)-1 aza-5.5,9,13 tetramethy 1—7—(bul- 3—in—1 —y!)cykk>hcxadec— 13-en 2,6-dion, (IS/R.3S(E),7S,1OR,11 R.I2S.16R/S) 7.1 l-dihydroxy 10—(but—3—in—I y 1)-3-(l-chlor-2-(2methyIthiazol-4-yl)etheny 1) 8,8,12,16-tetramethyM-aza-17-oxabicyklo[ 14.1 .Ojheptadekan2o 5,9-dion.
    (4S.7R,8S,9S,13E/Z,l6S(E)M’8-dihydroxy 16—(1 -methyl-2-{2-methylthiazoM-yl)ethenyl)
    I -aza-5,5,9,13-tetramethy 1—7—(but—3 en-l-yl)cyklohexadec-l3-en-2.6 dion,
    2> (1 S/R.3S(E),7S, 1 OR, 11R, 12S, 16R/S>-7,11 -dihydroxy-10-(but-3-cn-l-yl)-3 (1 -methy 1-2-(2 methylthiazol-4-yl)ethcnyl)_8,8,12,16-tctramethyl 4 -aza-17-oxabieyklof 14.1 .Ojheptadekan5.9- dion, (4S,7R,8S,9S, 13E/Z,16S(E)M.8-dihydroxy-l6 (2-(2-methyIthíazoM-yljethenyI) I-azato 5,5,9,13-tetramethyl-7- (but-3-en-1 -yI)eyklohcxadec-13-en- 2,6Mon.
    (1 S/R,3S(E).7S,1 OR. 11 R,12S,16R/S) 7,1 ] dihydroxy-10-(bul-3-en-l-yl)-3-(2-(2-inethyllliiazol-4-yIJethenyI) 8,8,12,16-tetramethyM-aza-l 7-oxabicyklof 14.1.0]heptadekan-5,9dion, (4S,7R,8S.9S. 13E/Z, 16S(E)M,8 -dihydroxy-16-( 1 -fluor-2-(2-methylthiazoM-yl)ethenyl)-l aza-5.5,9,13-tetramethy 1-7-( but—3—en— 1-yl )cyklohcxadec- 13-en -2,6—dion, (1 S/R.3S(E),7S, 1 OR, 11R. 12S,16R/S)-7.1 l-dihydroxy-10-(but-3 en-1 -yl)-3-( 1 -Πuor-2-(240 methy Ith iazol-4 yl)ethenyl)—8.8,12,16 tetramethy M-aza-17-oxabicyklof 14.1 .OJheptadekan5.9- dion, (4 S, 7R,8S,9S, 13E/Z, I6S(E))- 4,8-dihydroxy-l 6-( 1 -chlor-2-(2-methylthiazoM-yl)ethenyl)-l aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-en -1-yl)cyklohexadec-l3 en-2,6-dion, (lS/R,3S(E),7S,10R.l 1 R.I2S.I6R/S)-7.11 dihydroxy-10-(but-3- en-l-yl)-3-(l-elilor-2-(2methylthiazoM vl )ctheny 1)-8.8,12,16-tetramethyM-aza-17-oxabicyklof 14.1 .OJhcptadekan5.9— dion,
    5o (4S,7R(RS),8S,9S.I3E/Z,l6S(E)M-8-dihydroxy-16-(l-melhyl-2-(2-methylthiazoM-yDetheny 1)-1 -aza-5,5,9,13-tetramethy1-7-(2-oxacyklopropyl-l -ethyl)cyklohcxadec-13-en-2.6dion.
    -116C'7.299653 Bó (1 S/R,3S(E),7S, 1 OR(RS), 11R, 12S, 16R/S>—7,11 -dihydroxy-10-(2 oxacyklopropyl-1 —ethyI>-3(1 -mcthyl-2- (2- methylthiazol-4-yl jetheny 1)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-l 7-oxabicyklo[ 14.1.0 Jhepladekan—5.9—dion,
    5 (4S,7R(RS),8S,9S, 13E/Z, 16S(E))-M,8—dihydroxy— 16—(2—(2—methylth iazol^l—yljetheny I>— 1 — aza-5,5,9.13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropy 1-1-ethyl jcyklohexadec-13-en-2,6-dion, (1S/R, 3 S( E),7S, 1 ()R( R S). 11R, 12S, 16 R/S)- 7,11 -dihydroxy 10-(2-oxacyklopropyl-1 -ethyl )-3(2 (2-methylthiazo!-4-y 1 jethenyI)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-l 7-oxabicyklo[ 14.! ,0J10 heptadekan-5,9-dion.
    (4S.7R(RS),8S,9S,13E/Z,I6S(E)) 4,8-dihydroxy-16-(1 —fluor—2-(2 -mcthylthiazol-4 yl)-4-yl)ethenyl) I-aza-5,5,9,13- tetramethyl-7-(2-oxaeyklopropyl-l elhyl)cyklohexadec-l 3-en-2,6 dion, (1 S/R.3S(E),7S, 1 OR(RS), 11R, 12S. 16R/S)-7,11 -dihydroxy-10 (2-oxacyklopropyl-1-ethyl)-3(l-(luor-2-(2-methylthiazoM-yl)ethenyl)-8.8,12,16 tetraniethyM-aza 17-oxabicyklo[ 14.1.0 |heptadekan—5,9—dion,
    20 (4S,7R(RS).8S.9S,13E/Z,16S(E))-4.8 dihydroxy-l 6-( l-chlor-2-(2-methylthiazolM-y[)-4 yl)ethenyl)-! aza-5,5,9.13-tetramethy!-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)eyklohexadec-13- en-2,6dion, (1 S/R.3S(E),7S, 1 OR(RS). 11R. 12S, 16R/S)-7,11 -dihydroxy-10 <2-oxacykJopropyl-l-ethyl)-325 (I-chlor-2-42--methylthiazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramcthyl-4-aza 17-oxabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E)) 4,8-dihydroxy-16 (l-methyl-2-(2-methylthiazoM-yl)ethenyl)1 -aza-5,5,9,13-tetramethy 1-7-(prop-2 in-1 -yl)cyklohexadee-l3-en-2,6-dion, (1 S/R.3S(E),7S, 10R,l I R.l2$, 16R/S/-7,11 -dihydroxy-10-(prop 2 in-1 -yl)-3-(1 -methy 1-2(2—met hy Ith iazoi—4 yl jetheny 1)-8,8,12,! 6-tetramethy M-aza-17-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekan-5,9-dion.
    25 (4S.7R.8S.9S. 13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy-l 6-(2-(2-melhyllhiazoM-yl (ethenyl)-!-aza5,5,9, 13 tetramcthyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-l 3-en-2,6 dion, (1 S/R.3S(E).7S, 10R, 11 R.l2$. 16R/S)-7,11 -dihydroxy-10—(prop—2 in l -y 1)-3-(2-(2-methylthiazoM-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17-oxabieyklo[ 14.1 .OJheptadekan-5,940 dion, (4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S(E))-4,8-dihydroxy-16-( 1 -fluor-2 (2-methylthiazoi -4—yl)ethenyl)—l — aza-5.5.9,13-tetramethyI 7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-l3-en- 2,6-dion,
    45 (I S/R.3 S(E),7S. 10R, 11R, 12S ,16R/S )_7,11-dihydroxy-l 0-(prop-2-in-l-y 1)-3-( I -fluor-2- (2methylthiazoM-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethy 1-4-aza-l 7-oxabicyklo( 14.! .0]heptadekan5.9- ďion.
    (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy 16—(1 —ch lor—2—(2 methylthiazol—'l--yl)ethenyl)—l—
    50 aza-5.5,9.13—tetrarnethyl—7—(prop—2—in 1 -yl)cyklohexadee 13-cn-2,6-dion, (IS/R,3S(E),7S,1OR,I1R,12S,16R/S)-7.11-dihydroxy-l0-(pro[M- in ! yl) 3 (l-chlor 2 <2methy I tli iazo M-y I Jetheny 1)-8,8,12.16-tetramcthy l-4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1 .Ojheptadekan5.9- dion.
    -117CZ.299653 B6 (4S.7R.8S.9S. 13 E/Z, 16S(E))-4,8-dihydroxy-] 6-(1-methyl-2-(2-methylthiazolM-yljethenyl)—
    1 aza-5,5,9,13-tetramethy 1-7-(prop-2-en-l-yljcyklohexadec-13 en-2,6-dion, (I S/R,3S(E),7S, IOR, 11R, 12S. 16R/Sj-7,11-dihydroxy-10 (projMMn-l- y 1)-3-( I-methy 1-2? (2-methylthiazoM-yl)ethcnyl)-8,8.12„l6-tetramethyM-aza-17- oxabicyklof 14.1.Ojheptadekan-5,9-dion, (4S,7R.8S.9S,13E/Z,16S(E))-4-8-dihydroxy-16-(2-(2-methylthiazoM-yl jetheny I) 1-aza5,5,9,13-tetramelhyl-7-(prop-2-en-l-yljcyklohexadec-13-en-2,6-dion, (I S/R,3S(E),7S, 1 OR, 11 R,12S, 16R/S)-7,11-dihydroxy- 10-(prop- 2-en-l-y 1)-3-(2 (2-methylthiazoM yIjcthenylj-8,8.12,16-tetramethy 1-4-aza-17-oxabicyklof 14.1,0]heptadekan-5,9dion.
    i? (4S,7R,8S,9S, 13E/Z.I6S(E)) 4,8-d i hydroxy 16-( I—fluor—2 <2—methylthiazol—4—yl)ethenyl)—I— aza-5,5,9,13-tetramethy l-7-(prop-2- en-1 -yljcyklohexadec-13-en-2,6-dion, (IS/R,3S(E),7S,10R.l 1 R,12S.16R/S)-7,11-dihydroxy-10 (prop-2-en-l-yl)-3-(l-f1uor-2-(2melhyl(hiazol-4-yljethcnylj-8,8,12,16-lctramethyl 4-aza-17-oxabicyklof 14.1 .OJhepladekan2n 5.9—dion, (4S,7R.8S,9S. 13 E/Z. 16S(E))—4,8—dihydroxy—! 6—(1 chlor-2-(2-methylthiazoM yljethenyl)-1aza-5,5.9.13 telramcthyl-7-(prop-2-en-l-yljcyklohexadec -13-en-2.6-dion,
    25 (1S/R,3S(E).7S.IOR.!1R,! 2S, 16R/S j—7.1I-dihydroxy-10-( prop -2-en-l-yl)-3- (l-chlor-2—(2methyllhiazoM-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethy 1-4-aza-17-oxabicyklof 14. í .OJheptadekan5,9-dion, (4S.7R(RS),8S,9S,13E/7.,16S(E)) 4,8-dihydroxy-16-{ I-methyl-2 (2-methylthiazol-4-ylj50 etheny I)— I —aza—5,5,9,13-tetrarnethyl-7-(oxaeyklopropylmethyl)cyklohexadec 13-en-2,6-dion.
    (I S/R.3S(E),7S, 1 OR(RS). 11R, 12S, 16R/S)-7.11 dihydroxy-10-<oxacyklopropylmelhyl)-3-{ I methy 1—2 - (2—methy Ith iazol 4—v Ijetheny 1)—8.8,12,16-tetramethy M-aza-17 oxabicyklof 14.1.0]heptadckan-5,9-dion.
    <4S.7R( RS),8S,9S. 13E/Z, 16S( Γ,)>—4.8—dihydroxy—16—(2 (2-niethylthiazoM-yl)ethenylj-laza-5,5,9,13-tetramelhyl-7-(oxaeyklopropylmethy Ijcyklohexadec-13-en-2,6-dion, (I S/R,3S(E),7S, 1 OR(RS). 11R. 12S. 16R/S)-7.11-dihydroxy-10-(oxaeyklopropylniethy 1)-3-(24o (2-methylthiazoM-yl)ethenylj-8,8,12,16 tetramethyM-aza -17-oxabicyklof 14.1.0|heptadekan-5,9-dion, (4S,7R(RS),8S,9S.13E/Z, l6S(E)j-4,8-dihydroxy-16-( I fluor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenylf 1-aza-5.5,9,13- tetramethy 1-7 (oxacyklopropylmethyl)cyklobexadec 13-cn-2,6-dion, (1 S/R,3S(E).7S, I OR(RS), 11R, 12S, 16R/S)- 7,11 dihydroxy-10-( oxacyklopropy Imethy 1)-3-( 1 fluor—2 -(2—methylthiazol—4—yljethenyl)—8.8,12.16-tetramelhy M-aza-17-oxabicyklof 14.10Jhepladekan-5,9 dion,
    50 (4S,7R(RS).8S.9S, 13E/Z.16S(E)j-M.8—dihydroxy— 16—(1 —chlor -2—(2—methylthiazol M—yljethenyl)— 1 —aza—5,5,9, 13-tetramethyl 7-(oxacyklopropylniethyl)cyklohexadec-l 3-en-2,6- dion, (IS/R,3S(E),7S.I0R(RS),11 R.l 2S.16R/S)- 7.1 l-dihydroxy-IO-(oxacyklopropylmethylj-3-{lehlor-2-(2-methy Ithiazol—4—yl jetheny 1)-8,8, i 2,16-tetramcthyl—4-aza 17-oxabicyklof 14,1.0]5? hcptadekan-5,9 dion.
    -118CZ 299653 Bó (4S,7R,8S.9S,13E/Z,16S(E))-4.8-dihydroxy-l6-( l-methyl-2-(2-methyloxazoM-yl jetheny I)] -aza--5,5.9.13—telranietliyl—7—(but—3—in—1 —yljcyklohexadec— í 3—en—2,6—dion, s (1 S/R,3S( F.).7S, 1 OR, 11R, I2S, 16R/S)-7.11 -dihydroxy-10-(but-3-in-1 -yl) -3-( I -methy 1-2 (2methyloxazol-4-y Ijethenyl )-8,8,12,1 ó-tetrametbyl—t-aza 17-oxabicyklo[ 14.1 .OJheptadekan5.9- dion, (4S,7R,8S,9S, 13 E/Z, 16S(E))-4,8-dihydroxy-l 6-(2-(2 -methyloxazol-4-yl)ethenyl j-1 -azaío 5,5.9,13-tctramethyl- 7-(but-3—in- 1-yljcyklohexadec-13-en-2,6-dion, (1S/R.3S(E),7S,1OR,1 IR.12S.16R/S)-7,11-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3 (2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenvl)-8,8.12.16-tctramethyl· 4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion,
    15 (4S.7R.8S.9S.13E/Z.16S(E))-4,8-dihydroxy-l 6-( 1 -fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)cthenyl)-laza-5.5,9.13-tetramethyl-7-(but-3-ín-l-yljcyklohexadec- ]3-cn-2,6-dion.
    (.1 S/R,3S(E).7S.lOR.11 R.I2S.1ÓR/S)-7,1 1-dihydroxy-10-(but-3 in-l -yl)-3-(! -fhior-2-(2mcthylaxazol 4 yl jcthenyl)- 8,8.12,16-tetramethy l—t-aza- 17—oxabicyklof 14.1.0 ]heptadekan—
    2o 5,9-dion, (4S.7R.8S.9S, 13E/Z.16S(E))-4,8-dihydroxy 16-( 1 -chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-laza-5,5,9,13-tetramethyl -7—(but—3—in 1-yljcyklohexadec-l3-en-2,6-dion,
    25 (I S/R,3S(E),7S, 10R.11 R.12S, 16R/S)-7,1! dihydroxy-10 (but-3-in-l yl)-3-(l-chlor-2-(2methyloxazoM-yljethcny 1)-8,8.12,16-tctramethyl 4-aza-17-oxabicyklof 14.1 .OJheptadekan
    5.9- dion.
    (4S,7R.8S.9S, 13 E/Z, 16S(E)) 4.8-dihydroxy -16-(1 -methyl -2-(2-methyloxazol-4-y 1 jetheny 1 )— 30 1 -aza- 5,5,9,13—tetramethyl—7—(but—3 en-1 -yljcyklohexadec-13-en-2,6-dion.
    (I S/R,3S(E).7S. 1 OR, 11 R,12S.16R/S )-7.11 -dihydroxy- 10-(but-3-en 1 -yl )-3-( 1 -methyl-2-(2methy loxaz.ol—4—yljetheiiyl )-8,8,12,16-tctramethyl-4-aza-l7-oxabicyklo| 14.1 .OJhcptadekan5.9- dion, (4S,7R,8S.9S. 13 E/Z, l6S(E))-4,8 -dihydroxy-16 (2-(2-methyloxazo!-4-yljethenyl)-l-aza
    5,5,9,13-tetramethyl-7-(but-3-eti-l-yljcyklohexadec-13 en-2.6-dion.
    (IS/R,3S(E).7S,IOR,11 R.12S.16R/S)-7,11-dihydroxy-10 (but-3-en-]-yl)-3-(2-(2-niethyl40 oxazol—4-yΊjetheny 1)—8,8,12,16-tetramethyl-4-aza 17-oxabicyklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S.7R.8S.9S, 13E/Z, 168(Ε))—4,8—dihydroxy— 16—< 1 -fluor 2-(2-methyloxazoM-y Ijethenyl)-1aza-5,5,9,13-tetramcthy1-7-(blit 3-cn-l-yl)cyklohc.xadec-l 3-en-2,6-dion,
    45 (1S/R,3S(E),7S.1OR. 11R,12S, 1ÓR/S) 7.11-dihydroxy 10-(biit-3-en I -yl)-3-(1 -fluor-2-(2methyloxazol -4-y Ijethenyl )-8,8,12,16-tetramethyM-aza-17 oxabicvklof 14.1 .OJheptadekan 5.9- dion.
    (4S,7R,8S,9S.13E/Z,16S(E)) 4,8-dihydroxy 16—(I—eltlor—2 (2-methyloxazoM-yl)cthcnyl) 1 5o aza-5,5.9,13—tctramethyl—7—<but—3—en— 1 -yljcyklohexadec-13-en-2,6-dion, (IS/R,3S(E).7S,10R.11R.12S.16R/S)-7,1 í-dihydroxy-10-(but-3^n-l-yl)-3 (l-chlor-2-(2inethy loxazol-4-y Ijethenyl )-8,8,12,16-tetramethyM-aza-17-oxabicyklo[ 14.1.0|heptadekan5,9 dion,
    -119CZ 299653 B6 (4S.7R(RS).8S,9S.l 3E/Z, 16S(E))—4Λ—tlihydroxy-16—(l—methyl—2—(2—methyloxazol^4—yl)ethenylE l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohexadcc-13-en-2,6dion,
    5 (1 S/R.3S(E).7S, I ()R(RS),11R. 12S, 16R/SJ-7,' 1 -dihydroxy-10-(2-oxacyklopropy 1-1 -ethyl)- 3(l-methyl-2 (2 -inethyloxazol 4-yl)ethenyl>-8,8,12,16 -tetramethyM aza-17-oxabicyklo[14.1.0Jheptadekan—5,9 dion, (4S.7R(RS),8S.9S, 13E/Z, 16S(E))-^4,8—dihydroxy—16—(2 (2-methyloxazoM-yl)ethenyl)-l-azaiii 5,5.9,13—tetramethyl—7—(2 -Oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion, {I S/R,3S(E).7S, 1 OR(RS). 11R. 12S, 16R/S)-7,11-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-1 -ethyl )-3 (2-{2 -inethy loxazol-4-yl Jethenyl E8,8,12,16-telrametliy M-aza-17-oxabieyklo[ 14.1 .Ojheptadekan 5,9-dion, (4S,7R(RS),8S,9S. 13E/Z. 16S( E)M,8-dihydroxy-16-( 1 -fluor -2-(2-methyloxazol-4-y!)ethenyl)—1 aza-5,5.9,13 tctramethyl-7 (2-oxacyklopropyl-l-ethyt)cyklohexadec-13-cn-2,6dion,
    20 (IS/R,3S(E).7S.I0R(RS),I IR.I2S.I6R/S) 7,11-dihydroxy-10-(2-oxacyklopropy 1-1 ethyl)-3(1 - fluor—2—{2—melhy loxazol—4—y Ijetheny l )-8,8,12,16-tetramethyl 4-aza-l 7-oxabicyklo[14.1.0Jheptadekan-5,9-dion, <4S,7R(RS),8S,9S. 13E/Z, 16S(E)) 4,8-d ihydroxy-16-( I-chlor-242-methyloxazol-4-yl)25 ethenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-ethyl)cyklohcxadec-l 3--en-2,6dion, (1 S/R.3 S( EJ.7S. 1 OR(RS). 11R, 12S, 16R/SE7,11 -d ihydroxy-10-{2-oxacyklopropy I 1 -ethyl )-3(t —chlor—2—(2 inethyloxazol4-yl)ethenyl)-8.8,l 2,16-tetramethyE4-aza 17-oxabicyklo30 [14.1.0]heptadekan-5,9-díon.
    (4S.7R.8S.9S. 13 E/Z, 16S(E)) -4.8-dihydroxy-16-( 1 -methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)1-aza 5.5.9,13-tetramethyl-7-(prop-2 in I —yljcyklohcxadec— 13-en—2.6—dion,
    35 (1 S/R.3S(E),7S, I OR, 11R.12S.16R/S)-7.11 dihydroxy-10 (prop-2-in-l yl)-3-( 1 -methyl-2{2 inethy loxazol 4-vl Jcthenyl )-8.8,12.16-tetramethy I 4-aza-17 oxabicyklo[ 14.1.0 jheptadekan-5,9- dion, (4S,7R,8S,9S, 13Γ./Ζ, 16S(E))-4,8-dihydroxy-16 (2-{2-metliyloxazol-4-yl)elhcnyl)-l-aza
    4o 5,5.9.13-tetramethy! 7—(prop—2—in—1 yljeyklohexadec 13—en—2,6—dion.
    (1 S/R,3S(E),7S,10R.l 1R.I2S, I6R/S) 7,11 -dihydroxy-10 (prop-2-in-1 yl)-3-(2-{2-methyloxazol-4-yIjetheny 1)-8.8,12,16-tetramethy 1-4 aza-17—oxabieyklof 14.1 .0jheptadekan-5,9-dion,
    45 (4S.7R,8S.9S,I3E/Z, 16S(E))-4,8-dihydroxy-!6-( 1—fluor—2—(2-inethyioxazoM yl)ethcnyl)—l — aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2 in— I —yl)cykloliexadec—13-en-2,6-dion.
    (1 S/R,3S(E).7S, 10R, 11R, 12S, 16R/SJ-7,11 dihydroxy-10-( prop-2-i η-1 -yl )-3-( I -tlnor-2-(2methyloxazol-4-yíjelhenyl)-8,8,12,16 tetramethyl—4-aza-l7-oxabicyklo[ 14.!.0|heptadekan50 5,9-dion.
    (4S.7R.8S.9S, 13E/Z. 16S(E))—4,8—dihydroxy— 16-(l-chlor-2-(2-mcthyloxazol 4 vljethenyl) 1aza -5.5,9,13—tetramethyl—7—(prop—2—in— l-yl)cyklohexadec-l3-en 2,6-dion,
    - 126C7,299653 B6 (IS/R,3S(E).7S. I OR, 11R, 12S.! 6R/S)-7,1 l-dihydroxy-10-(prop-2-in- l-yl)-3-( l-chlor-242methyloxazol-4-yl)ethenyí)-8,8.12,16-tetramethyM-aza-17-oxabicyklo[ 14.1 .OJhcptadekan5.9- dion,
    5 (4S.7R,8S,9SJ3E/Z.16S(n))-4<8-dihydroxy-16-(l-melhyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl>
    1- -aza-5,5,9,13--tctramethyl-7--(prop--2--en-l-yl)cyklohexadec-13 en-2,6-dion, (1 S/R.3S(E),7S, I OR, 11R, 12S, I6R/SE7,1 ldihydroxy-10-(prop~2-en- Ϊ -y I >-3-( l-methyI-2 (2-nietliyloxazol-4“yl)ethenyl) 8,8,! 2,16-tetramethyM-aza-17-oxabicyklo[ 14.1 .OJheptaio dekan-5,9-dion, (4S.7R.8S.9S, 13 E/Z, 16S( E))-4,8-dihydroxy 16-(2-(2-niethyloxazx»l-4-yl)ethenylE I -aza5.5,9.13-tetramethyl 7-(prop-2-en-l-yljcyklohexadec- 13—en—2.6—dion,
    15 (1 S/R,3S(E).7S, I OR. 11R, 12S, 16R/S)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-eri-l-ylE3-(2-(2-methyloxazoM-yljethenv 1)-8,8,12,16-tetramethyl-4-aza-17 oxabieykloj 14.1.0]heptadekan-5.9-dion, (4S.7R.8S.9S. 13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy 16-( l —fluor—2—(2 methyloxazoM yl)ethenyl)—l — aza-5,5.9.13-tetramethyl-7-(prop-2 en-1-yljcyklohexadec-13-en-2,ó-dion.
    (1 S/R,3S(E).7S, 1 OR. 1 1 R. 125.16R/SJ-7.11 - dihydroxy-10-(prop-2^m-l-yl)-3 (I -tluor-2-<2methyloxazol 4 -yI)etheny 1)-8,8.12,16-tetramethvM -aza-l 7-oxabicyklo[14.1.OJheptadekan5.9— dion.
    25 (4S.7R.8S,9S.13E/7.,16S(E))-4,8 dihydroxy-16-( 1 chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)etheiiyl)-laza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(prop-2-en-1 yljcyklohexadec 13 -e!i-2,6-dion, (IS/R,3S(E),7S,IOR,1 IR, 125,16R/SE7J ldihydroxy-IO-(prop-2 -en-l-ylE3-(I-chlor-2-(2methyloxazoM yl)ethenyl)-8,8.12,16-letramethyM-aza-l7-oxabicyklo[14.1 .OJIieptadekan
    3 o 5,9-dion.
    (4S,7R(RS).85,95,13E/Z, 16S(E)j 4,8-dihydroxy-16 (l-methyl-2-(2-inethyloxazoM-yl)ethenyl) i -aza-5,5,9,! 3—tetramethy 1—7—(oxacyklopropy Imethy Ijcyklohexadec— I 3-en 2,6-dion,
    35 (!S/R,3S(E),7S,10R(RS).l 1 R,12S.16R/S)-7.11-dihydroxy-l0-(oxacyklopropylmethyl)-3 (1melhy I—2—(2—metliy loxazoM-yl )ethenyl )-8,8,12,16-tetramethy 1-4-aza-17-oxabieykloj 14.1.0Jheptadekan-5,9 dion.
    (4S.7R(RS).8S,9S,13E/Z.16S(E)M,8 dihydroxy-16-(2-(2 methyloxazol- 4 y!)ethenyl)-l-aza40 5,5,9,13-tetramethyl-7-(oxacyklopropylmetliyl)cyklohexadec-l3-en 2,6-dion, (1 S/R,3S(E),7S.IOR(RS), 11R. 125.16R/S)-7,11 -dihydroxy-10-(oxacyklopropy Imethy 1)-3-(2 (2—methyloxazol 4-yljcthenylj-8,8,12.16 tetramethy M-aza-17 -oxabieykloj 14.1 .Ojhcptadekan- 5,9-dion, (4S,7R(RS).8S,9S,13E/Z,16S(E)j 4,8—dihydroxy— 16—(l-fluor-2-(2-metliyloxazol -4—yl)ethenyI) I -aza-5,5,9,13-tetramethyl-7-(oxacyklopiOpyImethyl)cyk!ohexadee-13-en-2.6-dion, (I S/R,3S(E),7S, 1 OR(RS), 11R, 12S. 16R/SJ-7,1 I-dihydroxy-I0-(oxacyklopropyImethyI) 3 (1
    5o fluor-2-(2-niethyloxazoM-yl)elhenyl )-8,8,12,16-tetramethyM-aza-l 7-oxabieyklo[ 14.1.0Jheptadekan-5,9-dion.
    (45.7R(RS).8.5,95,13E/Z. 16S(E)) 4,8-dihydroxy-16-(I ehlor-2-(2-methyloxazoM-yl)ethenyl) I-aza-5,5,9,13 tetramcthyl-7_(oxaeyklopropyhnethyl)eyklohcxadec-] 3-en-2,6- dion.
    - 121
    C7.299653 Bó (1 S/R.3 S( E).7S. 1 OR(RS), 11R, 12S, 16R/SJ-7,11 -dihydroxy-104oxaeyktopropylmethyl>-341 chlor 242-methyloxazoM-yl)ethenyl>-8,8.12,16- tetramethyI- 4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1.0Jheptadekan-5,9-dion,
    5 (4S,7R,8S.9S, 13 E/Z, 16S(E))-4,8-dihydroxy-16-(1 - methyl-2-(2 pyridyl)ethenyl}-l-az.a-5,5trimet)iylen-9.13-dimethyl-7-(but 3-in-l-yl)cyklohexadec- 13-cn-2,6-dion, (I S/R.3 S(E),7S, I0R, 11 R,12S,I6R/S )-7.1 i-díhydroxy-10-(bLit-3_in-1-yl)-3_(I-methyl-2-(2pyridyl)etheny 1)-8,8- -trimethy len-12,16-dimethyM-aza-l 7--oxabicyklo[ 14.1 .OJheptadekanlo 5.9-dion.
    (4S,7R,8S,9S. 13 E/Z, l6S(E))-4,8-dihydroxy 16-(1-fluor 242-pyridyl)ethenyl)-l-aza-5,5-trimethy!en-9, !3-diniethyT 7-(prop-2-in l-vl)cyklohexadcc-l 3-en-2.6 dion.
    15 (1 S/R.3S(E),7S, 1 OR. 11R, 12S, 16R/SF-7.11 -dihydroxy-10-(prop-2-in-1 - y 1)-3-( I -řluor-242pyridyI)ethenyl)—8,8—trimcthylen—12,16—dimethyl—4- aza-17-oxabicy klo[ 14.1 .OJheptadekan5.9 dion, (4S,7R,8S.9S, 13E/Z. 16S(E))-4,8-dihydroxy-l 64 1 - fluor—2—(2-pyridyl)ethenyl)— I -aza-5,5-tri2i) methylen 9.13—dimethyl—7—(prop-2 —en— 1 —yl)cyklohex.adec— 13-cn-2,6-dion, (1 S/R,3S{E),7S, 10R.11 R,12S, 16R/S)-7,11-dihydroxy-l 0-<prop-2^n-l-vl> 34 l-fluor-2 (2pyridv Detheny! )-8.8-trimethy len-12,16-dimelhy 1-4-aza I 7-oxabicyklo[ 14.1.0 Jheptadekan54-ďion, (4S,7R(RS),8S,9S, 13E/Z, 1 óS( E))· 4,8-dihydroxy-16-( 1 -fluor-2-(2-pyridyl)ethenyl)- 1 -aza5,5 trimethylen-9,l3-dimethy!-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13 en-2,6-dion.
    (1 S/R.3 S( E),7S, 1 OR(RS), 11R. 12S, 16R/S)-7.11 -dihydroxy-10-(oxacyklopropvlmethy 1)-341 30 fluor-242-pyridy l)ethenyl)- 8.8-trimethylen 12,16-dimethyM-aza-l 7-oxabícyklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S.7R.8S.9S, 13E/Z,16S(E)) 4.8-dihydroxy 1641 -methyl-242-methylthiazoM-yl)ethcnyl·)1-aza 5.5—trimethylen 9,13—dimethyl 7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-l 3-en -2,6-dion, (I S/R,3S(E),7S,10R. 11 R.12S. 16R/S)—7.11-dihydroxy- 104piOp-2-in-l-yl)-34l niethyl-2(2-methylthiazoMy Detheny1)-8.8 trimethylen-12,16—dimethyl 4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1.0] heptadekan- 5,9-dion,
    10 (4S,7R,8S,9S,13E/Z, 16S(E))-4,8-dihydroxy 164 l-fluor-2 (2-rnethylthiazolM-y!)ethenyl)-laza-5,5-trimethylen-9,13—diinethyI 74prop-2-in 1 -yl)cyklohexadec-13-en-2,6 dion, (1S/R,3S(E),7S,1OR,1I R.12SJ6R/S) 7,11-dihydroxy 104prop-2-in l-yl)-341-fluor-242melliylthiazoM-yl)ethenyl)-8.8-trimethylen-!2,16-dimethyl -4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1.0]45 heptadekan-5,9-dion, (4S,7R.8S,9S, 13E/Z.16S(E)) -4,8-dihydroxy 164242-methylthiazoM-yDethenyl)-l-aza-5,5trimethylen-9,13-dimethyk74piOp-2 en-l-yl)cyklohexadcc-I3-en-2,6-dion.
    mi (1 S/R,3S(E).7S. 10R, 11 R.12S.16R/S )-7.1 l-dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)- 34242-methylthiazol—4-\1)ethenyl)—8.8—trimethylen—12,16—dimethyl- 4 aza-17-oxabicy klof 14.1.0]heptadekan-5,9-dion,
    (4S,7R(RS).8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-dihydroxy l6-(]-fluor-2-(2-methylthiazoM-yl)ethenyl)-l-aza -5,5-trimethylen-9,l3-dimethyl-7-(oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13en-2,6-dion.
    ? (1 S/R.3S(E).7S. 1 OR(RS), 11R. 12S.16R/S) 7,11-dihydroxy-IO-(oxacyklopropylmethyl) -3-(1fluor-2 (2-methylthiazoM-yl)ethenyl)-8,8-trimethylen-l 2,16-dimethy M-aza-l 7-oxabicyklof 14.1,0]heptadekan-5.9-dion, (4S,7R.8S.9S, 13 E/Z, 16S(E))-4,8-dihydroxy-l 6-(2-( 2-methyloxazoM-yl)ethenyl)-l-aza-5,5ío triinethylen-9.13-diinethyl-7- (prop-2-in-l-yl)cyklohexadee 13-en-2,6-dion, (1 S/R,3S(E).7S, 1 OR.11 R.12S,16R7S>-7.11-dihydroxy-10-(prop-2-in-l-yl)-3 (2-(2-methyb oxazoM- vl)etheny1E-8,8 trimethylen-12,16-diniethyM aza-17-oxabicyklof 14.1.Ojheptadekan-5.9-d ion, (4S,7R,8S.9S, 13E/Z,16S(E)M-8-dihydroxy-l6-( 1 —fluor 2-(2-methyloxazoM-yl)ethenyl)-laza 5,5—trimethylen 9,13—dimethyl - 7—(prop—2—in l-yl)cyklohexadee-l3-en-2,6 dion, (I S/R,3S(E),7S. 1 OR, 11R, ]2S, 16R/S)-7,11 -dihydroxy-10-(prop-2-in-1 -yl)-3-( I-fluor-2 J220 inethyloxazoM-yl)etheiiyl)-8.8-trimethylcn-12,16-dimethy M-aza-l 7-oxabicyklof 14.1.0]heptadekan-5,9- dion, (4S.7R,8S,9SJ 3 E/Z. l6S(E))-4,8-d ihydroxy-16-(1 -methyl-2-(2-inetbyloxazoM yl)ethenyl)— l-aza-5,5 trimethylen-9,13 diniethyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec- 13-cn-2,6-dion, (IS/R.3S(E).7S.I0R,1IR,12S,16R/S)-7Jl-dÍhydroxy-10-(Prop-2-cn-l-yl)-3-(l-niethyl-2(2-methyloxazoM-yl)ethcnyl)~8'8-trÍmethylen-l 2,16 dimethyM-aza-17-oxabicyklof 14.1.0)heptadekan-5,9-d ion, to (4S.7R,8S,9S, 13 E/Z, 16S(E)M,8-dihydroxy-16-( 1 -flnor-2-(2-methyloxazoM-yl)ethenyl)-laza-5,5-trimethylcn-9,13-dimethyl-7-(prope 2-en-l-yl)cyklohcxadec-13-en-2.6-dion, (lS/R.3S(E),7S.10R. 11R,12S,!6R/S)—7,11 —dihydroxy— 10—(prop- 2 en-l-yl)-3-( I fluor-242methyloxazoM-yl)ethenyl)~8,8-trimethylen-l 2,16-dimethyM-aza-l 7-oxabicyklof 14.1.0]35 heptadckan-5,9-dion, (4S.7R(RS),8S.9S, 13B/Z, 16S(E))—4,8—dihydroxy— 16—(2—(2 methyloxazol 4-yl)ethenyl)-1-aza5.5-trimethy!en-9,13-di methyl-7-(oxacyk!opropy Imethy l)cyklohexadee-l 3-en-2,6-dion,
    40 (1S/R,3S(E).7S,!OR(RS),I1 R,12S,!6R/S)-7.11-dihydroxy-IO-(oxacyklopropylniethy!} 3-(2(2-methyIoxazoM-yl)ethenyl)-8,8-trÍmethyIen-12,16-dÍmethvM-aza-17-oxabicyklof 14.1.0]heptadekan-5,9-dion, (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(E)M-8-dihydroxy-16-(1-chlor-2-(2-methyloxazol-4-yl)45 elhenyl)— 1 -aza-5,5-trimethylen-9,13-dimethyl-7 (oxacyklopropylmethyl)cyklohexadec-13en-2,6-dion, (I S/R,3S(E),7S, 10R(RS), 11R, 12S, 16R/S)-7. ’1 -dihydroxy-10-(oxacyklopropy lmethyl)-3-( 1chlor 2-(2-methyloxazoM-y!)ethenyl)-8,8-trimethylen 12,16—dimethyl—4 aza 17 oxabi50 cyklof 14.1.0 jheptadekan-5.9-dion, (4S,7R.8S,9S,13E/Z,16S(E))-4’8-dihydroxy-16-(1-methyl 2—(2—pyridyl)cthenv 1) 1 oxa5,5.9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-cn-l-yl)cyklohcxadec-l 3-en· 2,6-dion,
    - 123 CZ 299653 Bó {1 S/R.3S{ E),7S ,1 OR, 11 R.12S.16R/S )-7,1 l-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en 1 -yl)- 3-(1methyl-2 (2 pyridyI)etheny 1 )-8,8.12,16 tetramethyM. 17-dioxabicyklof 14.1.0jheptadekan5,9-dion,
    5 (4S,7R.8S,9S, i 3 E/Z, 16S(E)M,8-dihydroxy-16—(2—< 2 -py rídy 1 )etheny 1)— 1 -oxa-5,5,9,13- telramethyl-7-(3-inethylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec 13—en—2,6—dion, (1S/R.3S(E).7S,IOR,I1 R, I2S.16R/S) 7,11^1 i hydroxy 10-(3-methylbut-2^n-l-yl)-3<2-(2pyridyl Jetheny 1)-8,8,12,16-tetramethyM, 17-dioxabicyklof 14.1 .Ojbeptadekan-5,9-dion,
    II) (4S,7R.8S,9S. J 3 E/Z, 16S(E)M-8-dihydroxy-l 6-( 1 -Fluor—2—<2—pyridy l)cthenyl)—l -oxa5.5.9, 13 tetramethyl-7-{3 -methylbut-2-en-1-y IJcyklohexadec-13-en-2,6-d ion, (I S/R,3S(E),7S, I OR.l 1R. 12S, 16R/S)—7.1 l-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l yl)-3-(l15 fluor-2 <2—pyridyI)etheny 1)-8.8,12,16-tetrarnethyM, 17-dioxabicyklof 14.1 .Ojheptadekan-5,9dion, (4S.7R.8S.9S, 13 E/Z, 16S(E)M,8-dihydroxy-16-( 1-chlor 2-(2-pyridyl)ethenyl>-1-oxa5.5.9, 13-tetramelby 1-7- (3-methy Ibul- Ί-en-1 - y l)cy kloliexadec-13-en-2,6-dion.
    (1 S/R,3S(E),7S. IOR. 11 R.12S.I6R/SJ-7.11 dihydroxy-IO-(3-mcthylbiit-2 en-l-yl)-3-(lch lor—2—< 2—pyridy I Jetheny I )-8,8.12,16-tetramethyI 4.17-dioxabicyklof 14.1.{) Jheptadekan-5,9dion,
    2? (4S.7R,8S,9S,13E/Z, I6S(E)M,8 dihydroxy-16 (1-methy 1-2-(2 melhylthiazoM yl)cthenyl)_
    1-oxa-5,5,9,13-tetramethy l-7-(3-methylbut-2-en-1-yl)eyklohexadec-13-en-2.ó-dion, (1$/R,3S(E),7S,IOR,1 IR, i 2S.16R/S )-7,11 dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l-y 1)-3-(1methyl-2-(2 methylthiazoM-yl)ethenyl)-8,8,12.16-tctramethyM, 17-dioxabicyklof 14.1,0j3o heptadekan-5,9-dion, (4S,7R.8S,9S, 13E/Z, 16S(E)) 4,8-dihydroxy-16--(2-(2-methylthiazoM-yl)ethenyl)-l-oxa5.5.9, 13-tetramethy 1-7 3—methy lbut—2-en— I —yl )cyk lohexadec— 13—en—2.6- dion,
    35 (IS/R,3S(E).7S,IOR, 11R,I2S. 16R/S)-7.1 l-dihydroxy-10-(3-inethylbut-2-en-l -yl)-3-(2-(2inethylthiazol-4 yl Jetheny I )-8,8,12,16-tetramethyM, 17-dioxabicyklof 14.1 .Ojheptadekan 5,9dion, (4S,7R,8S,9S, 13 E/Z, 16S( E))-4,8-dihydroxy-16-( I fluor-2-(2-methylthiazol-4-y 1 Jetheny 1)-1 4o oxa-5,5,9, l3-tetramethyl-7-(3-methylbiit 2-en-l-y IJcyklohexadec-13-en-2.6 dion, (1 S/R,3S(E),7S, 10R, 11R, 12S, IÓR/SJ-7,11 dihydroxy-IO-{3-methylbut-2-en-l-yl)-3 (Ifluor-2-(2-methy IthiazoM-y [Jetheny 1)-8,8,12,16-tetramelliyM, 17-dioxabicyklof 14.1 .Ojhepta dekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S,13 E/Z.l 6S(E)M.8-dihydroxy-16-( l-ch!or-2-{2-methy Ithia/oM-yl Jetheny l)-l oxa-5,5.9.13-tetramethy 1 7-(3 methy 1 but-2 en-1 -yIJcyklohexadec-13-en-2,6-dion, (I S/R,3S(E),7S, 10R, I 1R, 12S, 16R/SJ-7,11-dihydroxy 10-(3-methylbul-2-cn-1 -yl)-3-( 1
    5o chlor-2- (2-methylthiazoM yl)ethcnv1)-8,8,12,16-tetramethyM,17 dioxabicyklof 14.1.0]heptadekan-5.9-dion, (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E)) 4,8-dihydroxy-l6 -(1-methy 1-2-(2 mcthyloxazoM-ylJethenyl)1 ••oxa-5,5.9. l3-tetramethyI-7-(3-methylbut-2-en-I-y()cyk!ohexadec-13—en—2.6—dion,
    - 124 CZ 299653 B6 (1 S/R.3 S(E).7S. I OR, 11R, 12S, 16R/SJ-7,11 -dihydroxy-10-(3-methylbut-2- en-1 -yl )-3-( 1methyl-2 (2-methyloxazol-4-yl)etheriyl)-8,8,12,16-tetramethy1-4, 17 dioxabicyklof 14.1.0]heptadekan-5,9 dion,
    5 (4S,7R.8S.9S. 13 E/Z, 16S(E))-4,8 dibydroxy-! 6-(2-(2-methyloxazoM yIJetheny 1)— 1 -oxa5,5.9.13-tetramelhyl-7-(3-iTiethylbut-2-en-1 -yl)cyklohexadec-l3 en-2,6-dion, (I S/R,3S(E),7S, 1 OR, 11R, 12S, 16R/SJ-7,11 -dihydroxy-10 (3-rnethylbut 2-en-l-yI )-3 (2-{2metliyloxazol-4-yl)etheny!)-8,8,12,16-tetramethy IM, i 7-dioxabicvklof 14.1.0]heptadekan-5,9 io dion.
    <4S,7R,8S,9S, 13E/Z. 16S(E))-4,dihydroxy-16-( 1 -fluor-2-(2- methyloxazol-4-yIJethenyIH oxa-5,5,9, l3-tetramcthyl-7-(3- methy!but-2-en-l-yl)cyklohexadcc-l 3-en-2,6-dion, l? (!S/R.3S(E),7S, 10R, 1 IR.I2S, 16R/S)-7,11-dihydroxy-10-(3-methylbiit-2-en l-yl)—3—(lfluor-2-(2-methy 1oxazolM-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramethy IM. 17-dioxabicykio[ 14. t .0Jheptadekan-5,9-dion, (4S,7R.8S.9S. 13 E/Z, 16S(E)> 4,8-dihydroxy -16—(1 —chlor 2-(2-methyloxazol-4-yl)ethcnyl)-l
    20 oxa-5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-inethylbut-2-en-l-yl)eyklohexadec-l 3—en—2,6- tiioti, (1 S/R,3 S( E),7S, I OR. 11R, 12S, 16R/SJ-7,11 -dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-1 -yl )-3-( 1chlor-2 (2-methy)oxazol-4-yl)ethenyl)-8,8,12,16- leframethyl-4,17-dioxabieyklof 14.1.0]heptadekan-5.9 dion, (4S,7R,8S,9S, 13 E/Z, 16S(E))-4,8-dihydroxy-l 6-( 1 -methy1—2-(2-pyridy I )etheny I)— 1 -aza5,5,9, 13-tetramethy 1-7-(3-methy lbut-2-en- l-yl)cyklohexadec-13-en -2,6-dion, (1S/R,3S(E),7S, I0R, 11 R,I2S,16R/S )-7,11 dihydroxy-10 (3-methylbut-2-en-l-yl) 3—(I—
    3d methyl—2 (2—pyridyl Jetheny I )-8,8,12,16-tctramethyl- 4-aza-l 7-oxabicyklof 14.1 .Ojheptadekan
    5,9-dion, (4S.7R.8S.9S, 13 E/Z, 16S(E))—4.8—dihydroxy—16—(2 (2-py ridy IJetheny 1)-1 - aza 5,5.9.13-tetramethyl-7-(3 methylbut-2-en l-yl)cvklohexadec-l 3-en-2,6-dion, (1 S/R.3S(E),7S. 10R, 11R, 12S, 16R/SJ-7,11 -dihydroxy-1(Η3- methylbut-2 en-1 -yl)-3-(2-(2pyridyljethenyl)-8,8,12.16 tetramethyl-4 aza-17-oxabicyklof 14.1.0]hepladekan-5,9 -dion, (4S,7R,8S,9S.I3E/Z,lóS(E))-4,8-dihydroxy-16-(1-fluor 2—(2—pyridyljelhcnyl)—1—aza40 5,5,9,13-tetramethyl-7-(3-rnethylbiit-2-en- l-yl)cyklohe.xadec-13 -en-2,6-dion.
    (1S/R,3S(E),7S,1OR,1 1R,I2S,16R/S) 7,11-dihydroxy-10-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(1fhior—2—(2—pyridyl Jetheny I) 8,8,12,16-tetramethy 1-4-aza-17-oxabicyklof 14,1 .Ojheptadekan
    5,9-dion, (4S.7R.8S.9S. 13 E/Z, 16S(E))-^I,8—dihydroxy—16—(I —chlor-2 -(2—pyridyl)ethenyl)—l —aza5,5,9,13 -tetramethyl—7—(3—methylbut—2—en—1 —yl)cyklohexadec—l 3—en 2,6-dion, (1S/R,3S(E).7S,I()RJ 1 R.12S.I6R/S )-7,11-dihydroxy-10-(3 methylbut-2 en-1 -vl)-3-(1 5o chlor-2 (2 pyridyIJethenyI)-8,8,12.16-tetramethylM-aza-l 7-oxabicyklof 14.1 0|heptadekan5,9 dion, (4S.7R.8S.9S, 13 E/Z. 16S(E))-4,8-dihydroxy-l 6-( I -methy 1-2 -(2-methylihiazol—t—yl Jetheny!) 1 aza-5,5,9,13-tetramethy1-7-(3 melhylbut-2-en 1 -yljcyklohexadce-13-en-2.6 dion.
    - 125CZ 299655 L3ó (1 S/R,3S( E).7S, 10R, 11R, 12S. 16R/S )-7,11 -dihydroxy-10-(3-methy I but-2-en- i -y l)-3 -(1methy 1- 2—(2—methy ltlii zol—4—y! )etheny I)—8,8,12,16-tetramethy M-aza-1 7-oxabícyklof 14.1 .OJheptadekan—5 .9 - d ion.
    5 (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))M,8 dihydroxy-! 6-(2-(2-niethylthiazoM-yl)ethenyl)-l-aza5,5,9,13—tetramclhyl—7—(3—methylbut—2—en 1-yljcyklohexadec-! 3-en-2.6-dion, (1 S/R,3S(E),7S. 1 OR, 11RJ2S. 16R/SJ-7.1 l-dihydroxy-10-(3 -methyIbut-2-en-l-y 1)-342-(2methy IthizoM-y IJethenv I )-8,8,12,16—tetramethy M-aza-17-oxabicyklof 14.1 .OJheptadekan]o 5,9-dion, (4S,7R,8S,9S. 13 E/Z, 16S( l'.))—4.8—d ihydroxy-164 1 -fluor-2-(2-melhy IthiazoM-y I )ethenyl)— I aza- 5,5,9,13-tetramcthyl-7-{3-methylbut-2-en l-yl)cyklohexadec-13-en-2,6-dion.
    15 (1 S/R.3 S(E),7S, 1 OR, 11R, 12S, I6R/SJ-7,11 -dihydroxy -10M3-methylbut-2-en-1-y 1)-3-( 1 fl uor—2—(2—methy Ith izol—4—yljelheny l)—8,8,12.16-tetramethyl- 4-aza-17-oxabicyklo[ 14.1 .OJheptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S. 13E7Z, 16S(E))-4,8 dihydroxy-16-(l-chlor-2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl)-l2o aza-5.5,9.13-tetramethy 1-7 (3-methylbut-2-en-l-yl)cyklohcxadec-l3-en-2,6-dion, (I S/R,3 S( E),7S. I OR, 11R, 12S, 16R/SJ-7,11 -dihydroxy-10- (3-inethy lbut-2 -en-l-y 1)-3-( Ichlor 2-(2-methyIthizoM-yl)ethenyl)-8,8,12,16-tetramcthyM-aza 17—oxabicyklo[ 14.1.0Jheptadekan-5,9-dion,
    2?
    (4S,7R.8S.9S, 13E/Z, 16S(E)H,8-dihydroxy-164 1 -rnethyl-242 mcthyloxazol-4-yl)ethenyl)1-aza-5.5,9,13-tetramethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)eyklohexadec-13-en-2,6-dion, (1 S/R,3 S( E),7S, I OR, 11R, 12S, 16R/SJ-7,11 dihydroxy-10- (3-methylbut-2-en-1 -y 1)-3-( 1 5o methyl-2-(2-methyloxazol-4-yl)etbeiiyl)-8,8,12,16-tetramethyM- aza-17-oxabicyklof 14.1.0Jheptadekan-5,9-dion, (4S,7R,8S,9S,13E/Z.16S(E)M.8-dihydroxy-16-(2-(2 -methyloxazol 4-yl)etlienyl) l-aza5.5,9, 13-tetramethyl-7-(3-methyIbut-2-en-1 yljcyklohexadec-13-en-2,ó-dion, (I S/R.3S(E),7S, IOR, 11R, 12S. 1ÓR/S) 7,11-dihydroxy-10-(3-methylbiit-2-eii-1 -yl)-3-(2-(2methyloxazol-4-yl)ethenyl)- 8,8,12,16-tetramethyM-aza-l7 oxabicyklo[14.1 .OJIieptadekan5,9 dion, jo <4$,7R,8S,9S, 13 E/Z, 16S(E))-4,8-dihydroxy-16-( I -fluor-2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-l aza-5,5,9,13-tetramethyl-7 (3—methylbut—2 en -1 -yljcyklohexadec- 13-en-2,6-dion, (I S/R,3S(E).7S. 10R, 11R, 12S, 16R/SJ-7.11 -d ihy droxy-10-(3-methy lbut-2-en-1 - y 1 )-3-( I fluor- 2-(2-methyloxazoM-yl)ethenyl) 8,8,12,16-tetramethyM-aza-l 7-oxabicyklof 14.1.0]15 heptadekan-5.9 dion, (4S.7R.8S.9S, 13E/Z. 16S(E))-M.8—dihydroxy— 164 1 -chlor 2-(2-methyloxazol-4-yl)ethenyl)-laza-5,5,9,13- tetramethy l-7-(3-methy lbut-2-en-1-yljcyklohexadec 13-en-2,6-dion, ao (1S/R,3S(E),7S. I0R.I1R. 12S. 16R/SJ-7,11 dihydroxy-10 (3-methylbut-2- en-l-vl)-3-( 1chlor-2-(2-methyloxazoM-vl)ethenyl)-8,8.12,16 -tetramethy M-aza- 17-oxabicyklof 14.1.0Jhepladekan-5.9 dion.
    - 126Cl 299653 B6
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde Z znamená kyslík.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1. obecného vzorec i, kde Rla a Rlb spolu tvoří trimethylenovou skupinu.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R2d znamená vodík.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce 1, kde R2il znamená vodík a R21’ znamená allylevou skupinu, prop-2-ynylovou skupinu, but- 3-ynylovou skupinu nebo bul-3-enylovou skupinu.
    to
  11. 11. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I. kde R’d a R1b společně jsou H/OH.
  12. 12. Sloučenina podle nároku I, obecného vzorce I. kde R* znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, n-butylovou skupinu, izobutylovou skupinu, terc-butylovou
    15 skupinu nebo benzylovou skupinu.
  13. 13. Sloučenina podle nároku I, obecného vzorce I, kde i< znamená II, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo skupinu -(Cl l.,)s-1. kde T je OH, F nebo Cl a s je I nebo 2.
    20
  14. 14. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde G znamená bicyklickou heteroarylovou skupinu obsahující 5 až 10 atomů v kruhu s 1 až 3 heteroatomy vybranými ze skupiny tvořené atomy N, O a S, s alespoň jedním atomem dusíku v bicyklickém kruhu.
  15. 15. Sloučenina podle nároku 14, obecného vzorce I, kde G znamená 2-methylbenzoxazol-525 ylovou skupinu nebo 2-methylbenzothiazol-5 ylovou skupinu.
  16. 16. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce 1, kde G je skupina X=CR8, kde Rs je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, vodík. F, Cl nebo Br; a X je skupina CR1()R, kde jedno z R10 a R je vodík a zbývající je heterocyklická arylová skupina obsahující 5 až 10 atomů kruhu
    30 s 1 až 3 heteroatomy vybranými ze skupiny tvořené atomy N, O a S.
  17. 17. Sloučenina podle nároku 16, kde heterocyklická arylová skupina je 2-methylthiazoMylová skupina nebo 2 pyridylová skupina.
    35
  18. 18. Sloučenina podle nároku I, obecného vzorce I, kde -Λ-Y- je -O C(-O) nebo NR’ C(=O)-. kde R29 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku.
  19. 19. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce 1 podle nároku I a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku nebo
    4ii vehikulum.
  20. 20. Prostředek podle nároku 19 ve formě dávkové jednotky obsahující 0,1-100 mg sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1.
    45
  21. 21. Použití sloučeniny obecného vzorce 1 podle nároku 1 pro přípravu léčiva k léčení nemocí nebo stavů spojených s růstem dělením nebo/a proliferaci buněk.
  22. 22. Použití podle nároku 21, při němž se sloučenina obecného vzorce ! podává člověku v dávce 0,1-100 mg/den.
    - 127C7. 299653 B6
  23. 23. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorec I podle nároku I, tím. že zahrnuje:
    cyklizaci sloučeniny obecného vzorce ABC-l nebo ABC-2 kde R14. Z, R”1, R'*, D, E. R\ R6, R a G mají význam uvedený v nároku 1, Rla. Rlb, R2,1 a R2b mají význam uvedený pro R1,1, Ru\ R’j a R21’ v nároku R1' znamená OBOR11', Cl B-HaJ, CHO. CO2RBt’ nebo COllal,
    R1·'“. R14* znamená vodík, SO2-alkyl, SCB-aryl, SO2-aralkyl nebo společné skupinu -(CIB),nebo společně skupinu CR1?,'Rl,b,
    R|,b znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž každá skupina je případně substituována.
    R ':‘. R1 1 jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, alkylovou skupinu s I až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, nebo společně skupinu -(CIBjq, PG11 znamená atom vodíku nebo chránící skupinu.
    R2 znamená halogen, N2, NHR29, hydroxyskupinu. chráněnou hydroxyskupinu OPG2, chráněnou aminoskupinu NR2JPG2, alkoxysulfonyloxylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která je případně períluorovaná, benzoyloxyskupinu, která je případně substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou, atomem chloru nebo bromu, skupinu NR24SO2CH;. skupinu NR29C(=O)CH?, skupinu CH2-C(X))-CH?„
    R1n znamená vodík.
    R” znamená hydroxylovou skupinu, nebo
    R'°. R spolu znamenají atom kyslíku nebo C2-Cm alkylen-ogm-dioxyskupinu. která může být s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo
    R1U, R nezávisle znamenají alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku.
    - 128CZ 299653 B6
  24. 24. Způsob podle nároku 23, vy z n a č ιι j í c í se tím. že se sloučenina obecného vzorce ABC-1 nebo ABC-2 připraví reakcí meziproduktu AB-1 nebo AB-2 se zbytkem Ctr20 R21 (CG.
    nebo reakcí meziproduktu BC se zbytkem A-l nebo A-2 io kde
    V znamená atom kyslíku, dvč alkoxyskupiny OR1', C\-C i<> alkylen-owo-dioxyskupinu. která muže byl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo H/ORlň,
    15 W znamená atom kyslíku, dvě alkoxyskupiny OR19. C\-C|U alkylen-a.to-dioxyskupinu, která může být s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo H OR '\
    - 129CZ 299653 Bó
    G' znamená skupinu X-CR8-, bicykliekou nebo tricyklickou arylovou skupinu.
    R8 má stejný význam jako v obecném vzorci 1 pro RK, s R znamená atom vodíku,
    R1·’3 znamená vodík, SO? -alkyl, SO?-aryl, SO>-ary laky 1 nebo společně skupinu —(CH2)„— nebo společně skupinu CRl5llR !’.
    ío R(,h znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány,
    Rha. Rhh jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, alkylovou skupinu s I až 10 atomy uhlíku, i? arylovou skupinu, aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku nebo společně skupinu -(CH2)q,
    X znamená atom kyslíku, dvě alkoxyskupiny OR’’, C?--Cio alky lenovou, «,ω-dioxyskupinu. klerá může být s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo l l/OR’, nebo skupinu CRlňR11,
    20 přičemž
    R2’ znamená alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku,
    R9 znamená vodík nebo chráněnou skupinu PG',
    Rl(1, Rl! jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány nebo R11 a R11 spolu s methylenovým atomem uhlíku tvoří 5- až 7-členný karbocyklický kruh. a
    R2' znamená hydroxyskupinu, halogen, chráněnou hydroxyskupinu OPG', fosfoniumhalogenovou skupinu PPhýHal, kde Plije fenylová skupina a Hal = F, Cl, Br, 1; fosfonátovou skupinu P(O)(OQ)2, kde Q = alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku nebo fenylová skupina; nebo fosfínoxidovou skupinu P(0)Ph>, kde pH = fenylová skupina
    R14 znamená vodík, ORI,U, hal, OSOjR1
    R,4;i znamená vodík, SO2-alkyl, SO2-aryl, SO2-arylalkyl nebo společně skupinu -jCH2)c- nebo společně skupinu CRl?aR1M’,
    1(1
    R141’ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž tyto supiny jsou případně substituované,
    45 o znamená 2 až 4 q znamená 3 až 6 a zbývající proměnné mají význam uvedený shora.
    - 130CZ 299653 B6
  25. 25. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím. že se meziprodukty AB-1 a AB-2 připraví reakcí zbytků A-l, A-2 nebo C, se zbytkem B, •R
    3a' (3f), kde R1'1', R1 a R inají význam uvedený pro R'J, R1,1 a R'1.
  26. 26. Sloučenina podle nároku ], kterou je (1 S.3S.7S.1ORJ 1S, 12S. 16R)—7,11 dihydroxy-3-(2niethylbenzothiazol-5-yl) 10-(prop-2-en- 1 —y I )-8,8,12,16-lctramethy 1-4,17-dioxabicyklo[14.1,0]heptadekan-5.9 -dion.
    ia
  27. 27. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím. že obsahuje sloučeninu podle nároku 26 a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku nebo vehikulum.
  28. 28. Sloučenina obecného vzorce A-l nebo A-2 kde
    Rhl, Rlh jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku: alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž všechny skupiny jsou případně substituované; nebo společně znamenají skupinu -(Cíli),,,- s m - 1, 2, 3, 4 nebo 5, nebo skupinu -(CH?)-(MCH2)R’;1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s I až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž všechny skupiny jsou případně substituované, skupinu -(CIBjra-CsC-fCHjjpa-R26’; skupinu -(CHi)r.,-C=G(CH2)P-R:ňi'.
    (CH.) z'ra
    Hcry—r263 skupinu nebo
    R>„ (CHJ 2/ra (CH,)—R
    26a skupinu
    R2b znamená skupinu —(CH2)rb-C=C—(CH?)pb-R?t>l\ skupinu —(Cl B),b-C=C-(CH2)pt-R26b, (H2C) rr 2 •{CHJ
    26b
    2'tb skupinu nebo la •{CH own
    26b
    2'rb skupinu n znamená 0 až 5, ra. rb jsou stejné nebo různé a znamenají 0 až 4, pa. pb jsou stejné nebo různé a znamenají O až 3.
    i? R2*’1’ jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku nebo aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž všechny skupiny jsou případně substituované; acy lovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo, pokud pa nebo pb > 0, dále, skupinu OR .
    2(i R znamená vodík nebo chránící skupinu PG6.
    R1 znamená skupinu OBOR1'1. ChB-Hal, CHO, CO2Rl,b nebo COHal,
    R’’3 znamená atom vodíku, SO,-alkylovou skupinu, SO2-arylovou skupinu. S02-aralkylovou
    25 skupinu nebo společně s R1 ,a skupinu -(Cl BB nebo skupinu CRl5jR|Sl’,
    R1'1’ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž každá skupina je případně substituovaná, rI\, Rbh jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s I až 10 atomy uhlíku, arvlovou skupinu, aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, nebo společně skupinu 4CH2)q. '
    35 o znamená 2 až 4 q znamená 3 až 6 a
    R14 znamená atom vodíku, skupinu OR14,1, Hal, OSO2RIJb,
    4(1
    R14 znamená atom vodíku, SO2-alkylovou skupinu, SO2 arylovou skupinu, SCB-aralkylovou skupinu nebo společně s R1’3 skupinu -(CH2\- nebo skupinu CRH,lRhb,
    R, ,b znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až. 20 atomy uhlíku, arv lovou skupinu se 6 až
    45 12 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž každá skupina je případně substituovaná.
    - 132C7. 299653 Bb
    R'10 znamená atom vodíku,
    R'1 znamená hydroxylovou skupinu, nebo
    R’c, R’1 společně znamenají atom kyslíku nebo alkylen-a.ev-dioxyskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, která může být s přímým nebo rozvětveným řetězec, nebo R’°, R'1 nezávisle znamenají alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, ío Hal znamená atom halogenu, všechny chránící skupiny PG, tj. s libovolným horním indexem, představují alkyl— nebo/a aryl— substituovanou silylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, která může navíc obsahovat atom kyslíku v kruhu, arylovou skulí pinu. aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, acylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku aroylovou skupinu a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, nebo chránící skupiny aminoskupiny Alloc- Boc , Z-. benzyl. f-Moe, Troc. Stabase nebo Benzostabase, přičemž, pokud není uvedeno jinak, mají následující skupiny následující významy:
    211 alkylová skupina obsahuje 1 až 20 atomů uhlíku.
    arylová skupina obsahuje 5 až 10 atomů v kruhu a případně 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny tvořené atomy N, O a S, araikylová skupina obsahuje 6 až 10 atomů v kruhu a I až. 8 atomů v alkylové části, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substituované, so přičemž popřípadě substituované skupiny jsou substituovány následovně:
    alkylové skupiny jsou popřípadě perfluorované nebo popřípadě substituované 1 až 5 atomy halogenu, hydroxyskupinami. alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku arylovými skupinami se 6 až 12 atomy uhlíku, které mohou být substituovány I až. 3 atomy halogenu, ary lové a aralky lovč skupiny jsou popřípadě substituované, na jednom nebo více místech, halogenem, skupinou OH, O—alkyl s i až 20 atomy uhlíku, CO?H. CO?-alkyl s 1 až 20 atomy uhlíku v alkylové části, -Nil·, NO?, -Ni, -CN, alkylovou skupinou s 1 až 20 atomy uhlíku, acylovou skupinou s 1 až 20 atomy uhlíku nebo acyloxyskupinou s 1 až 20 atomy uhlíku.
    4(1
  29. 29. Sloučenina podle nároku 28, obecného vzorce A-l nebo A-2, kde R14 nebo R21 znamená hydroxylovou skupinu,
    4? Rla a Rlb znamenají oba methylovou skupinu a jeden ze substituentů R30 a R21' znamená atom vodíku a druhý znamená prop-2-en-l-ylovou skupinu.
  30. 30. Sloučenina podle nároku 28. obecného vzorce A-l, kde 50 R1' znamená skupinu ClhOR1’'1 a
    R11 znamená skupinu ORI4‘\ kde
    R| ,:‘ a RUil společně znamenají skupinu CR^R1’1’,
    C'Z 299653 B6
    Rla a Rlb znamenají oba methylovou skupinu a jeden ze substituentů RJ a R1' znamená atom vodíku a druhy znamená prop -2-cn-l-ylovou skupinu.
  31. 31. Sloučenina podle nároku 28, kterou je (4S)-4 {2-tnethyl-3-oxo-hcpt-6-en-2-yl)-2,2-di5 methyl-[ 1,3]-dioxon.
  32. 32. Prostředek podle nároku 19. vyznačující se tím, že dále obsahuje jinou, odlišnou účinnou látku, která vykazuje účinky při léčení nádorů a je vybrána ze skupiny sestávající z:
    io · platinových komplexů, • antracyklinových a antrapyrazolových interkalačních látek, • látek, které interagují s tubulinem,
    1 S • inhibitorů DNA lopoizoinerázv, • folátových nebo pyrimidinových antimetabolitů,
    20 · DNA-alkylačníeh sloučenin.
    • inhibitorů růstových faktorů, • inhibitorů proteinových tvrosinkináz nebo proteinkináz A nebo C’.
    • antibormonů ze třídy antigestagenů nebo ze třídy antiestrogcnů nebo ze třídy antiandrogenů, • sloučenin inhibujícíeh metastázy,
    50 · inhibitorů onkogenních proteinů RAS, které ovlivňují přenos mitotického signálu.
    • přírodních nebo synteticky vytvořených protilátek, které jsou namířené proti faktorům nebo jejich reccptorům. které podporují růst nádoru.
  33. 35 33. Použití podle nároku 21, při němž se dále sloučenina obecného vzorce I podává v kombinaci s jinou, odlišnou účinnou látkou, která vykazuje účinky při léčení nádorů a je vybrána ze skupiny sestávající z:
    • platinových komplexů,
    4(i • antracyklinových a antrapyrazolových interkalačních látek, • látek, které interagují s tubulinem,
    45 · inhibitorů DNA topoízomerázy, • folátových nebo pyrimidinových antimetabolitů, • DNA-alkylačních sloučenin.
    5U • inhibitorů růstových faktorů.
    • inhibitorů proteinových tvrosinkináz nebo proteinkináz A nebo C,
    - 134 CZ 299653 Bó • antihormonů ze třídy antigestagenů nebo ze třídy antiestrogenů nebo ze třídy antiandrogenů, • sloučenin inhibujíeích metastázy, • inhibitorů onkogenních proteinů RAS, které ovlivňují přenos mitotického signálu, • přírodních nebo synteticky vytvořených protilátek, které jsou namířené proti faktorům nebo jejich receptorům. které podporují růst nádoru.
CZ20013885A 1999-04-30 2000-05-01 6-Alkenyl-, 6-alkynyl- a 6-epoxyepothilonové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky s jejich obsahem CZ299653B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19921086A DE19921086A1 (de) 1999-04-30 1999-04-30 6-Alkenyl- und 6-Alkinyl-Epothilon Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
DE19954228A DE19954228A1 (de) 1999-11-04 1999-11-04 6-Alkenyl-und 6-Alkinyl-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
DE10015836A DE10015836A1 (de) 2000-03-27 2000-03-27 6-Alkenyl- und 6-Alkinyl-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20013885A3 CZ20013885A3 (cs) 2002-04-17
CZ299653B6 true CZ299653B6 (cs) 2008-10-08

Family

ID=27213767

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013885A CZ299653B6 (cs) 1999-04-30 2000-05-01 6-Alkenyl-, 6-alkynyl- a 6-epoxyepothilonové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky s jejich obsahem

Country Status (33)

Country Link
EP (1) EP1173441B1 (cs)
JP (2) JP4024003B2 (cs)
KR (1) KR100721488B1 (cs)
CN (1) CN100368415C (cs)
AR (1) AR023792A1 (cs)
AT (1) ATE440847T1 (cs)
BG (1) BG65601B1 (cs)
BR (1) BR0010190A (cs)
CA (2) CA2371226C (cs)
CY (1) CY1109768T1 (cs)
CZ (1) CZ299653B6 (cs)
DE (1) DE60042821D1 (cs)
DK (1) DK1173441T3 (cs)
EA (1) EA011502B1 (cs)
EE (1) EE05292B1 (cs)
ES (1) ES2331506T3 (cs)
HK (1) HK1046681B (cs)
HR (1) HRP20010892A2 (cs)
HU (1) HUP0201010A3 (cs)
IL (1) IL145938A0 (cs)
ME (1) MEP13908A (cs)
MX (1) MXPA01011039A (cs)
NO (1) NO328149B1 (cs)
NZ (1) NZ514989A (cs)
PE (1) PE20010116A1 (cs)
PL (1) PL210762B1 (cs)
PT (1) PT1173441E (cs)
RS (1) RS51023B (cs)
SI (1) SI1173441T1 (cs)
SK (1) SK286858B6 (cs)
TW (2) TWI280962B (cs)
WO (1) WO2000066589A1 (cs)
ZA (1) ZA200109859B (cs)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1186606B2 (de) 1995-11-17 2011-09-07 Gesellschaft für Biotechnologische Forschung mbH (GBF) Epothilon-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
ES2312695T3 (es) 1996-11-18 2009-03-01 Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) Epotilones e y f.
US6204388B1 (en) 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
JP4579351B2 (ja) 1996-12-03 2010-11-10 スローン−ケッタリング インスティトュート フォア キャンサー リサーチ エポチロンの合成とその中間体及びその類似物並びにその使用
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
US6380395B1 (en) 1998-04-21 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Company 12, 13-cyclopropane epothilone derivatives
US6498257B1 (en) 1998-04-21 2002-12-24 Bristol-Myers Squibb Company 2,3-olefinic epothilone derivatives
US6518421B1 (en) 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
US6593115B2 (en) 2000-03-24 2003-07-15 Bristol-Myers Squibb Co. Preparation of epothilone intermediates
DE10020899A1 (de) * 2000-04-20 2001-10-25 Schering Ag 9-Oxa-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
UA75365C2 (en) * 2000-08-16 2006-04-17 Bristol Myers Squibb Co Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon
MXPA03006485A (es) 2001-01-25 2003-09-22 Bristol Myers Squibb Co Formulacion parenteral que contiene analogos de epotilona.
EP1938821B1 (en) 2001-01-25 2016-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Dosage forms of an epothilone analogue for the treatment of cancer
WO2002058699A1 (en) * 2001-01-25 2002-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical forms of epothilones for oral administration
EE200300397A (et) 2001-02-20 2003-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Epotilooni derivaadid refraktaarsete kasvajate raviks
WO2002066038A1 (en) 2001-02-20 2002-08-29 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of refractory tumors using epothilone derivatives
ES2384789T3 (es) 2001-03-14 2012-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Combinación de un análogo de epotilona y agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de enfermedades proliferativas
CA2449077A1 (en) 2001-06-01 2002-12-12 Gregory D. Vite Epothilone derivatives
EP1340498A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-03 Schering Aktiengesellschaft Use of epothilones in the treatment of brain diseases associated with proliferative processes
AU2003218110A1 (en) 2002-03-12 2003-09-29 Bristol-Myers Squibb Company C3-cyano epothilone derivatives
US7211593B2 (en) 2002-03-12 2007-05-01 Bristol-Myers Squibb Co. C12-cyano epothilone derivatives
TW200403994A (en) 2002-04-04 2004-03-16 Bristol Myers Squibb Co Oral administration of EPOTHILONES
TW200400191A (en) 2002-05-15 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
WO2003105828A1 (en) 2002-06-14 2003-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
CA2499600C (en) 2002-09-23 2012-08-21 Daniel Benigni Methods for the preparation, isolation and purification of epothilone b, and x-ray crystal structures of epothilone b
DE10361794B3 (de) * 2003-12-31 2005-10-06 Schering Ag Optisch aktive heteroaromatische ß-Hydroxy-Ester und Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Zwischenprodukte bei der Epothilon-Totalsynthese
EP1559447A1 (en) 2004-01-30 2005-08-03 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Use of epothilones in the treatment of neuronal connectivity defects such as schizophrenia and autism
EP1640004A1 (en) * 2004-09-24 2006-03-29 Schering Aktiengesellschaft Use of epothilones in the treatment of bone metastases and bone tumors or cancers
US20060121511A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Hyerim Lee Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents
EP1674098A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-28 Schering Aktiengesellschaft Stable and tolerable parental formulations of highly reactive organic drug substances with low or no solubility in water
CN100384419C (zh) * 2005-12-02 2008-04-30 菏泽睿鹰制药集团有限公司 一种埃坡霉素缓释植入组合物及应用
DE102007016046A1 (de) 2007-03-30 2008-10-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Epothilonderivaten durch selektive katalytische Epoxidierung
EP2065054A1 (en) 2007-11-29 2009-06-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Combinations comprising a prostaglandin and uses thereof
DE102007059752A1 (de) 2007-12-10 2009-06-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Funktionalisierte, feste Polymernanopartikel enthaltend Epothilone
EP2070521A1 (en) 2007-12-10 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Surface-modified nanoparticles
EP2210584A1 (en) 2009-01-27 2010-07-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Stable polymeric composition comprising an epothilone and an amphiphilic block copolymer
US20110300150A1 (en) 2010-05-18 2011-12-08 Scott Eliasof Compositions and methods for treatment of autoimmune and other disease
US9764038B2 (en) 2011-12-23 2017-09-19 Innate Pharma Enzymatic conjugation of antibodies
EP2872894B1 (en) 2012-07-13 2019-04-17 Innate Pharma Screening of conjugated antibodies
EP3564259A3 (en) 2012-11-09 2020-02-12 Innate Pharma Recognition tags for tgase-mediated conjugation
US10611824B2 (en) 2013-03-15 2020-04-07 Innate Pharma Solid phase TGase-mediated conjugation of antibodies
WO2014202773A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
WO2014202775A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
WO2019092148A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 Innate Pharma Antibodies with functionalized glutamine residues

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998038192A1 (de) * 1997-02-25 1998-09-03 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Seitenkettenmodifizierte epothilone
WO1999007692A2 (de) * 1997-08-09 1999-02-18 Schering Aktiengesellschaft Neue epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54115320A (en) * 1978-02-28 1979-09-07 Soda Aromatic Novel unsaturated keto acid and its manufacture
JP2653663B2 (ja) * 1988-02-15 1997-09-17 財団法人微生物化学研究会 １．３―ジヒドロキシ―８―デセン―５―オンを含む免疫賦活剤及び制癌剤
EP0469480A3 (en) * 1990-08-01 1993-03-10 Hoechst Aktiengesellschaft Process for stereoselective preparation of 5-substituted delta-lactones and their use

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998038192A1 (de) * 1997-02-25 1998-09-03 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Seitenkettenmodifizierte epothilone
WO1999007692A2 (de) * 1997-08-09 1999-02-18 Schering Aktiengesellschaft Neue epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
CA2651653C (en) 2012-02-14
EA200101025A1 (ru) 2002-06-27
EE200100568A (et) 2003-02-17
EE05292B1 (et) 2010-04-15
RS51023B (sr) 2010-10-31
JP2007224038A (ja) 2007-09-06
JP4024003B2 (ja) 2007-12-19
CY1109768T1 (el) 2014-09-10
HUP0201010A2 (en) 2002-08-28
WO2000066589A1 (en) 2000-11-09
YU77601A (sh) 2005-07-19
CA2371226C (en) 2011-11-29
EP1173441B1 (en) 2009-08-26
HUP0201010A3 (en) 2005-02-28
TWI294292B (en) 2008-03-11
PT1173441E (pt) 2009-11-06
CN1349534A (zh) 2002-05-15
NO20015278D0 (no) 2001-10-29
JP2002543203A (ja) 2002-12-17
AR023792A1 (es) 2002-09-04
MXPA01011039A (es) 2003-06-30
PL351491A1 (en) 2003-04-22
BG106053A (en) 2002-05-31
TWI280962B (en) 2007-05-11
IL145938A0 (en) 2002-07-25
CZ20013885A3 (cs) 2002-04-17
KR100721488B1 (ko) 2007-05-23
HK1046681B (zh) 2008-08-29
EA011502B1 (ru) 2009-04-28
CA2651653A1 (en) 2000-11-09
MEP13908A (en) 2010-06-10
HRP20010892A2 (hr) 2008-06-30
NO328149B1 (no) 2009-12-21
DE60042821D1 (de) 2009-10-08
DK1173441T3 (da) 2009-12-07
HK1046681A1 (zh) 2003-01-24
SK15512001A3 (sk) 2002-05-09
EP1173441A1 (en) 2002-01-23
NO20015278L (no) 2001-12-21
BG65601B1 (bg) 2009-02-27
ATE440847T1 (de) 2009-09-15
CN100368415C (zh) 2008-02-13
NZ514989A (en) 2004-02-27
PE20010116A1 (es) 2001-02-15
CA2371226A1 (en) 2000-11-09
BR0010190A (pt) 2002-01-08
KR20020005737A (ko) 2002-01-17
TW200711679A (en) 2007-04-01
SK286858B6 (sk) 2009-06-05
PL210762B1 (pl) 2012-02-29
JP4886578B2 (ja) 2012-02-29
SI1173441T1 (sl) 2010-01-29
ZA200109859B (en) 2003-02-28
ES2331506T3 (es) 2010-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ299653B6 (cs) 6-Alkenyl-, 6-alkynyl- a 6-epoxyepothilonové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky s jejich obsahem
US6930102B2 (en) 16-halogen-epothilone derivatives, process for their production, and their pharmaceutical use
US20100168179A1 (en) 6-alkenyl-, 6-alkinyl- and 6-epoxy-epothilone derivatives, process for their production, and their use in pharmaceutical preparations
TWI754676B (zh) 苔蘚蟲素化合物及其製備方法
JP2003531206A (ja) ９−オキサ−エポシロン−誘導体の製造方法及び医薬的調製におけるこれらの使用
ZA200107648B (en) 16-Halogen-epothilone derivatives, method for producing them and their pharmaceutical use.
DE10015836A1 (de) 6-Alkenyl- und 6-Alkinyl-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
UA73118C2 (en) Derivatives of 6-alkenyl, 6-alkinyl and 6-epoxyepothilone, method for obtaining thereof and use in pharmaceutic preparates
DE19921086A1 (de) 6-Alkenyl- und 6-Alkinyl-Epothilon Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20130501