TWI294292B - Combination of epothilone derivatives - Google Patents

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TWI294292B TW095145399A TW95145399A TWI294292B TW I294292 B TWI294292 B TW I294292B TW 095145399 A TW095145399 A TW 095145399A TW 95145399 A TW95145399 A TW 95145399A TW I294292 B TWI294292 B TW I294292B
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Description

1294292 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於含艾普西隆（EPOTHILONE)衍生物之組 合。 【先前技術】
Hofle等人，在例如 Angew. Chem. [AppliedChem·]，1996, 108，1671-1673中，描述天然物質艾普西隆A(R=氫）與艾普 西隆B(R=甲基）之細胞毒作用
Ο OH〇 艾普西隆A(R=H)，艾普西隆B(R=CH3) 在與紅豆杉醇比較下，由於其對胸細胞系與腸細胞系之 活體外選擇性，及其抵抗可形成P-糖蛋白之多重抗藥性腫 瘤細胞系之顯著較高活性，以及其物理性質優於紅豆杉 醇，例如水溶解度比其較高30之因數，故此新穎結構種類 對於治療惡性腫瘤藥劑之發展特別有利。 此等天然物質對於藥劑之發展，無論是在化學上或在代 謝上，均不足夠安定。為排除此等缺點，對此等天然物質 之修正是有必要的。此種修正只有使用總體合成途徑才可 能，且需要合成策略，以使得能夠進行天然物質之寬廣修 115940.doc 1294292 正。結構改變之目的，亦是為了增加治療範圍。這可經由 改良作用之選擇性及/或增加活性強度及/或減少不想要之 毒性副作用而達成，譬如其係描述於Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95, 9642-9647 中。
艾普西隆A之總體合成，係由Schinzer等人描述於Chem. Eur. J. 1996，2，第 11 期，1477-1482 中，以及於 Angew· Chem. 1997，109，第5期，第543-544頁中。艾普西隆衍生 物已由Hofle等人描述於WO 97/19086中。此等衍生物係從 天然艾普西隆A或B開始製造。艾普西隆C與D(雙鍵介於碳 原子12與13之間：艾普西隆C=去氧艾普西隆A;艾普西隆 D=去氧艾普西隆B)亦被描述為供此項目的使用之可能起始 產物。 艾普西隆與艾普西隆衍生物之另一種合成，係由 Nicolaou 等人描述於 Angew· Chem. 1997，109，第 1/2 期， 第170-172頁中。艾普西隆A與B及數種艾普西隆類似物之 合成，係描述於Nature，第387卷，1997，第268-272頁 中；而艾普西隆A及其衍生物之合成，係描述於J. Am.
Chem· Soc·，第 119 卷，第 34 期，1997，第 7960-7973 頁 中，以及艾普西隆A與B及數種艾普西隆類似物之合成， 亦由Nicolaou等人描述於j. Am· Chem. Soc.，第119卷，第 34期，1997，第 7974-7991 頁中。
Nicolaou等人亦在 Angew· Chem· 1997，109，第 19期，第 218 1-2187頁中描述艾普西隆a類似物之製造，使用結合之 固相合成。數種艾普西隆B類似物亦描述於其中。 115940.doc 1294292 艾普西隆衍生物，在一些情況中亦為艾普西隆C與D， 亦被描述於專利申請案WO 99/07692，WO 99/02514, WO 99/01124, WO 99/67252, WO 98/25929, WO 97/19086, WO 98/38192, WO 99/22461 及 WO 99/58534 中。 在先前已成為已知之艾普西隆衍生物中，並無烯基、炔 基或環氧基可在艾普西隆骨架之碳原子6上。
本發明之目的包括使新穎艾普西隆衍生物可以取得，其 對於藥劑之發展，於化學上與代謝上足夠安定，且以其治 療範圍、其作用之選擇性及/或不想要之毒性副作用及/或 其活性強度為觀點，係優於天然衍生物。 【發明内容】 本發明係描述新穎通式I艾普西隆衍生物
其中
Rla，Rlb為相同或不同，且意指氫、Ci-C10烷基、芳 基、C7-C2〇芳烷基，或伴隨著-(CH2)m基團，其中 m=l，2,3,4或 5，-(CH2)-〇-(CH2)基團， R2a 意指氫'Ci-Cio烷基、芳基、C7-C2〇芳烷基、 115940.doc 1294292 -(CH2)ra-CEC-(CH2)pa-R26a、-(CH2)ra_C=C_(CH2)pa-R26a， 丨(H2q—o 9—(CH2)n -(cn2h -(c^pr^263 —(〇η2>ϊ -(CH^R263 -(CH2) rb-c^c- (CH2) pb-R2^, - (CH2) rb-C=C- (CH2) pb-R2^, o
WpT^6b —(CH2)^ 9 n 意指0至5， ra，rb為相同或不同，且意指0至4， pa，pb為相同或不同，且意指0至3， R3a 意指氫、Ci-Cio烷基、芳基、C7-C2〇芳烷基， R14 意指氫、ORl4a、Hal， R3b 意指 OPG14、OH，
R2b意指 CH2>n -(CH2)^-R26b n(H2Cj—0 —(CH2)?b-- R4 意指氫、Ci-Cio烷基、芳基、C7-C20芳烷基、 Ha卜 OR25、CN， R25意指氫，保護基PG5， R26a，R26b為相同或不同，且意指氫、Cl-Cl〇烷基、芳 基、C7-C20芳烧基、Ci-Ci〇醯基，或若pa或 pb>0，貝丨J為OR27基團， R27意指氫，保護基PG6， R5 意指氫、Ci-Cio烷基、芳基、C7-C2〇芳烷基、 (CH2)S-T， 115940.doc -10- 1294292 其中 s 表示1，2,3或4， T 表示OR22或Hal， R22 表示氫或PG4， R6，R7各意指氫原子，伴隨著另一個鍵結或氧原子， G 意指X=CR8-基團，雙或三環芳基， R8意指氫、齒素、CN、Cl_C20烷基、芳基、c7-C2() 芳烧基’其可全部為經取代，
X 意指氧原子，兩個烷氧基OR23，c2-c10-次烧 基- α，ω -—氧基’其可為直鏈或分枝狀，h/〇r9 或基團群crWr11， 其中 r23表不C1-C20烧基， R9 表示氫或保護基PGX， r1G，r11為相同或不同，且表示氫、c卜。2〇烧 基、芳基、C7-C20芳烷基，或R10與R11和 亞甲基碳原子一起共同地表示5-至7-員碳環 族環， D-E 意指-CH2-CH2-、-0-CH2-基團， A_Y 意指 0-C(=0)、〇-CH2、CH2C(=0)、NR29_C卜〇)、 NR29_S02基團， R29意指氫、CpCio烷基， Z 意指氧原子或H/OR12， 其中 115940.doc 1294292
Rl2為氳或保護基pGZ，
Hal意指幽素，較佳為氟、氯、溴或碘。 此新賴艾普西隆衍生物之製造，係以三種部份片段A、 B及C之鏈結為基礎。其界面係如通式〗，中所示。
A意指通式八-丨或八^之Cl-C6片段（艾普西隆編號系統）
其中 及 R2b’具有已對於]^，11113，112&及11213所述 及之意義，且 R13 意指 CH2〇R13a、CH2-Hal、CHO、C〇2R13b、 COHa 卜 R14 意指氫、OR14a、Hal、0S02R14b， R13a，R14a意指氫、s〇2-烷基、s〇2-芳基、s〇2-芳烷 基，或伴隨著-(CH2)〇基團，或伴隨著CR15aR15b 115940.doc -12- 1294292 基團， R13b，R14b意指氫、Cl_C2〇烷基、芳基、C7_C20芳烷 基， R15a，R 15b為相同或不同，且意指氫、〔I_c 1〇烧基、芳 基、C7-C20芳烷基，或伴隨著-(CH2)q基團， 〇 意指2至4， q 意指3至6，
R30意指氫， R31意指羥基，或 R30，R31 —起意指氧原子或c2_c10次烷基_ α，ω •二氧 基，其可為直鏈或分枝狀， R30，R31於各情況中係意指Cl_C1〇烷氧基， 包括所有立體異構物，以及其混合物，且 於R13、R14及R31中之自由態羥基，可經醚化或醋化， 自由態羰基可於A-1或A-2及R13中經縮酮化，被轉化成稀 醇醚或經還原，及在A-1或A-2中之自由態酸基，可以鹼轉 化成其鹽p B表示通式如下之c7-C12片段（艾普西隆編號系統） 其中 115940.doc
-13- 1294292 D，E，R3a，r4及尺5’具有已對於D，E，R3a，R4及以所述及之 意義，及 V 忍指氧原子，兩個烧氧基OR17，C2-C1O次烧 基- -二氧基，其可為直鏈或分枝狀，或 H/〇r16， W 意指氧原子，兩個烷氧基OR19，C2-C1O-次炫 基- -二氧基，其可為直鏈或分枝狀’或
H/OR18 , R16，R18互相獨立地意指氫或保護基pGl， R17，R19互相獨立地意指Cl_c2〇烷基， c表示通式如下之Ci3-C16片段（艾普西隆編號系統）
C
其中 G’ 意指X=CR8’-基團，雙環狀或三環狀芳基， r8?具有已在通式I中對於R8所述及之意義，及 意指氯原子， r2°意指鹵素、N3、NHR29、羥基、經保護之羥基 0-PG2、經保護之胺基NR29PG2，d-Cio烷基磺 醯氧基，其可視情況經全氟化，苯甲醯氧基，其 係視情況被C1 - C 4烧基、硝基、氯或漠取代， nr29so2ch3基團，nr29c(=o)ch3基團，ch2-c(=o)-ch3 115940.doc -14- 1294292 基團， r2 1意指經基、鹵素、經保護之羥基OPG3、鹵化鱗基 團 PPh3+Har(pH=苯基；Hal=F，Cl，Br，I)、膦酸酯基 團P(O)(OQ)2(Q=Ci-Ci0烷基或苯基）或氧化膦基團 P(0)Ph2(Ph=苯基）， x 意指氧原子，兩個烷氧基OR23，C2-C10次烷 基- -二氧基，其可為直鏈或分枝狀，h/OR9
或基團群crWr11， 其中 R23 表示C1-C20烧基， R9 表示氫或保護基PG3， R1G,RU為相同或不同，且表示氫、d-Cjo烷基、 芳基、c7-c20芳烷基，或Rio與R11和亞甲 基碳原子一起共同地表示5·至7-員碳環族 環。 作為烷基 Rla，R' R2a，R2b，R3a，r4, r5, r8, R10, Rll，R13a，R13b，R14a，R14b，R15a，R15b，r17, r19, r23, R26a，R26b，R28a，R28b及r29者，可考慮具有丨_2〇個碳原 子之直鏈或分枝鏈烧基，例如甲基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、異丁基、第三·丁基、戊基、異戊基、新戊 基、庚基、己基及癸基。 烧基Rla，Rlb，R2a，R2b，R3a，r4，r5，r8，R10，Rll， R13a，R13b，R14a，R14b，R15a，R15b，r17，r19，r23, R26a，R26b，R28a及R28b，可經全氟化，或被1-5個鹵原 115940.doc -15- 1294292 子、經基、CK4燒氧基、c6_Cl2芳基（其可被^個齒原 子取代）取代。 適合作為芳基Rla，Rlb，R2a，R2b，R3a，r4, r5, r8, r1〇 R11，R13a，R13b，Rl4a，R14b，R15a，R15b，R26a，R26b R28aAR28b者’為經取代與未經取代之碳環族或具有一或 多個雜原子之雜環族基團，譬如苯基、蕃基、决喃基”塞 吩基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、嘮唑基、嗒畊基、吡畊 基、喹啉基、嘍唑基、苯并嘍唑基及苯并喝唑基，其可在 零-或多個位置處被齒素、OH、〇-燒基、C〇2H、c〇2-烧 基、-NH2、-no2、-n3、_CN、Cl_C2〇烧基、Ci_C2〇 酿 基、C1-C20瞳氧基取代。 適合作為雙-與三環狀芳基G者，為經取代與未經取代之 碳環族基團或具有一或多個雜原子之雜環族基團，譬如莕 基、蒽基、笨并嘧唑基、苯并嘮唑基、苯并咪唑基、喹琳 基、異喹啉基广苯并噚畊基、苯并呋喃基、啕哚基、啕唑 φ 基、喳喏啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、噻吩并吡啶 基、说咬并说唆基、苯并吡唑基、苯并三唑基、二氫…嗓 基，其可在一或多個位置處被鹵素、〇H、〇_烧基、 C〇2H、C02-烷基、-NH2、-N〇2、_N3、_CN、d-CM烷 基、Ci-C2〇醯基' C1-C20醯氧基取代。 在 Rla，Rlb，R2a，R2b，R3a，r4, r5, r8, Rl〇, Rll，Rl3a， R13b，R14a，R14b，Rl5a，Rl5b，R26a，R26b，R28a&R28b 中 之芳烷基，可在該環中含有至高14個C原子，較佳為6至1〇 個，而在烷基鏈中為1至8個，較佳為1至4個原子。適合作 115940.doc -16- 1294292 為芳烧基者’為例如爷基、苯基乙基、莕基甲I、茶基乙 基、呋喃基甲基'嘧吩基乙基及吡啶基丙基。此等環可在 一或多個位置處被鹵素、〇H、〇_烷基、c〇2H、c〇2_烷 基、·Ν〇2、-N3、-CN、Cl-C20燒基、Cl-C20醯基、c卜c2〇 醯氧基取代。
被包含在通式I之R30、r31及χ中之烷氧基，於各情況 中，係包含1至20個碳原子，其中以甲氧基、乙氧基、丙 氧基、異丙氧基及第三-丁氧基較佳。 可指出作為保護基PG之代表例者，為烷基_及/或芳基_ 取代之矽烷基，（^{2〇烷基，C4-C7環烷基，其可另外在 該環中含有氧原子，芳基，c7_C2〇芳烷基，Ci_C2〇醯 基，芳醯基及C1-C20烷氧羰基。 熟諳此藝者所已知之基團，均適合作為保護基pG用之 烷基、矽烷基及醯基。較佳者為可容易自其相應烷基與矽 烧基醚類分裂之烷基或矽烷基，例如甲氧基甲基、甲氧基 乙基、乙氧基乙基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、三甲基矽 烷基、三乙基矽烷基、第三-丁基二甲基矽烷基、第三·丁 基一苯基矽烧基、二卞基矽娱:基、三異丙基石夕燒基、罕 基、對_硝基苄基、對_甲氧基芊基，以及烷基磺醯基與芳 基磺醯基。適合作為醯基者，為例如甲醯基、乙醯基、丙 醯基、異丙醯基、三甲基乙醢基、丁醯基或苯甲醯基，其 可被胺基及/或羥基取代。 作為胺基保護基者’熟諳此藝者所已知之基團均適合。 例如，可指出 Alloc-、Boo、Z-、苄基、f_M〇c、Tr〇c、 115940.doc -17- 1294292
Stabase或 Benzostabase基團。 醯基PG可含有1至20個碳原子，其中以甲醯基、乙酉盘 基、丙醯基、異丙醯基及三曱基乙醯基較佳。 由尺^與尺^形成之次烷基中之指數m，較佳係表示丨2 3 或4 〇 113〇，1131，1；，兄1及又可能之(：2-(：1〇次烧基-〇;，0-二氧 基，較佳係為乙烯縮酮或新戊基縮酮基。 下文指出之化合物，係為根據本發明之較佳者··
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1-甲基 _2， (2-吡啶基）乙烯基）-1-氧-5,5,9，13-四甲基-7-(丁-3-炔-1_基）_ 環十六-13-烯-2,6·二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-: — *-1〇-(t_ 3-炔_1_基）-3·(1-甲基_2-(2-吡啶基）乙烯基）-8,8，12，16-四甲 基_4，17-二氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9•二酮 (4S,7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(2-(2-吡唆 基）乙烯基）-1-氧-5，5,9,13-四甲基-7-(丁 -3-炔-1-基）-環十六_ 13-烯-2,6·二酮 (lS/R，3S(E)，7S，10R，llR，12S，16R/S)-7，ll-:.*-10-(T-3-炔-1·基）-3_(2_(2-吡啶基）乙烯基）-8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧雙環并[14.1.0]十七烷_5,9·二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基氟基-2_ (2-吡啶基）乙烯基）-1-氧-5,5,9，13-四甲基-7-(丁-3-炔-1-基）_ 環十六-13-烯-2,6-二酮 (lS/R，3S(E)，7S，10R，llR，12S，16R/S)-7，ll-: — *-10-(T- 115940.doc -18· 1294292 3-快-1·基）-3-(1-氟基·2_(2·ρ比咬基）乙烯基）_8,8，12，16_四甲 基-4,17_二氧雙環并[14.1.0]十七烷·5,9-二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1-氯基-2- (2-吡啶基）乙烯基）-1·氧-5,5,9，13_四甲基·7-(丁 -3_炔-1-基）-環十六_13_浠_2,6·二酮
(1 S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7,11-二羥基-10-(丁-3-炔-1-基）-3-(1-氯基-；2-(2-吡啶基）乙烯基）-8,8，12，16-四甲 基_4，17-二氧雙環并[14.1.0]十七烷_5,9-二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基）乙烯基）-1-氧-5,5,9，13-四曱基-7-(丁 -3-烯-1·基）-知►十六-13 -稀-2，6 -二嗣 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，1 卜二羥基-10·(丁一 3-烯-1-基）-3-(1•曱基-2-(2_吡啶基）乙烯基）-8,8，12，16-四甲 基-4,17-二氧雙環并[14· 1.0]十七烷-5,9_二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8·二羥基-16-(2-(2-批唆 基）乙烯基）-1-氧-5,5,9，13-四甲基-7-(丁 -3-烯-1-基）_環十六_ 13-烯-2,6-二酮 (lS/R，3S(E)，7S，10R，llR，12S，16R/S)-7，ll-:g*-10_(T-3-稀-1 _基）-3_(2_(2_p比 σ定基）乙稀基）_8,8，12，16-四甲基 4,17 二氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))_4,8-二羥基-16·(l-氟基-2-(2-吡啶基）乙烯基）-1-氧-5,5,9，13-四甲基-7-(丁烯基）-¥十六-13 -稀_ 2，6 -二嗣 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，U-:M*-1〇-(t- 115940.doc -19- 1294292 3_烯-1-基）-3-(1-氟基-2_(2-吡啶基）乙烯基）-8,8,12，16-四曱 基_4，17_二氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9·二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1-氯基-2-(2-吡啶基）乙烯基）-1-氧-5,5,9，13-四甲基-7-(丁-3-烯-l-基^ 環十六-13-烯-2,6-二酮
(1 S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7,11-二羥基-1〇-(丁-3-烯-1-基）-3-(1-氣基-2_(2-吡啶基）乙烯基）-8,8，12，16-四甲 基_4,17-二氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮 (4S，7R(RS)，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(l-甲基-2-(2-吡啶基）乙烯基）-1_氧-5,5,9，13-四曱基-7-(2-氧環丙基_ 1 -乙基）-十六-13 -稀-2，6 -二嗣 (1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基 _ 10_(2_氧環丙基_1_乙基）-3-(1-曱基-2-(2-吡啶基）乙烯基）_ 8,8，12，16-四曱基-4，17-二氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9_二酮 (4S，7R(RS)，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-:g*-16-(2-(24l： 啶基）乙烯基）-1-氧-5,5,9，13-四甲基-7-(2-氧環丙基-1-乙 基）-環十六-13-烯-2,6_二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(2-氧環丙基-1-乙基）·3-(2-(2_吡啶基）乙烯基）-8,8，12，16-四甲基-4,17-二氧雙環并[14· 1.0]十七烷-5,9-二酮 (48,7尺(118)，88,98，13£/2，168斤))-4,8-二羥基-16-(卜氟基-2-(2-吡啶基）乙烯基）_1_氧_5，5,9,13-四曱基-7-(2-氧環丙基-1-乙基）-環十六-13-浠-2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基- 115940.doc •20- 1294292 10-(2-氧環丙基-1-乙基）-3_(l-氟基-2-(2-吡啶基）乙烯基）_ 8,8,12,16-四甲基-4,17-二氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9_二酮 (48,711(118)，88,98，13£/2，168(£))-4,8-二羥基-16-(1_氣基-2_(2-吡啶基）乙烯基）-1-氧-5,5,9，13-四甲基-7-(2-氧環丙基_ 1- 乙基）-環十六-13-烯-2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，11·二羥基-
10-(2-氧環丙基-1-乙基）-3-(1-氣基-2-(2-吡啶基）乙烯基）_ 8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧雙環并[14.1.0]十七烷_5,9-二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基）乙烯基）-1-氧-5,5,9，13-四甲基-7-(丙-2-炔-1-基）-環十六-13•烯-2,6-二酮 (18/11，3 8(£)，78，1011，1111，128，1611/8)-7，11-二羥基-1〇-(丙- 2- 炔-1-基）-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基）乙烯基）-8,8,12,16-四甲 基-4，17_二氧雙環并[14_1.0]十七烷-5,9-二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8_ 二羥基-16-(2-(2-吡啶 基）乙烯基）-1-氧·5,5,9,13-四甲基-7-(丙-2-炔-1-基）_環十六· 13 -稀 _2,6_二闕 (18/11，38斤），78510化，1111，128，1611/8)-7，1卜二羥基-1〇-(丙-2-炔-1_基）-3-(2-(2-吡啶基）乙烯基）-8,8，12，16_四甲基-4，17-二氧雙環并[14·l·0]十七烷-5,9-二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1-氟基-2-(2-吡啶基）乙烯基）-1_氧—5,5,9，13_四曱基-7-(丙-2-炔-1-基）_ 私►十六-13 •稀· 2，6 -二酉同 (1 S/R，3S(E)，7S，10R，11 R，12S，16R/S)-7，U-二羥基-1〇-(丙_ 115940.doc •21 - 1294292 2-炔-1_基）-3_(l-氟基-2-(2-吡啶基）乙烯基）-8,8，12，16-四曱 基-4，17-二氧雙環并[14丄〇]十七烷-5,9-二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1-氯基-2-(2_吡啶基）乙烯基）-1-氧_5,5,9，13_四甲基-7-(丙-2-炔-卜基）-環十六-13·烯-2,6-二酮
(18/11，3 8斤），78，1011，1111，128，1611/8)-7，1卜二羥基-1〇-(丙-2-炔_1-基）-3_(1_氣基-2-(2-吡啶基）乙烯基）-8,8，12，16-四甲 基-4,17-二氧雙環并[14.1.0]十七烷-5，9-二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1-甲基-2· (2-吡啶基）乙烯基）-1_氧_5,5,9，13_四甲基-7-(丙-2-烯-1-基）-環十六-13•浠-2,6-二_ (18/11，3 8(£)，78，1011，1111，128，1611/8)-7，1卜二羥基-1〇-(丙-2_烯-1-基）-3-(1-曱基-2-(2-吡啶基）乙烯基）-8,8,12,16-四甲 基-4,17·二氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9_二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8·二羥基-16-(2-(2-吡啶 基）乙烯基）-1-氧-5,5,9，13·四甲基-7-(丙-2-烯-1-基）-環十六-13 -稀_ 2，6 _二酉同 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11 R，12S，16R/S)-7,1卜二羥基-1〇-(丙-2-浠-1-基）-3-(2-(2-外 b 咬基）乙烯基）-8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧雙環并[14·1·〇]十七烷_5,9·二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))_4,8-二羥基-16-(1•氟基-2-(2-吡啶基）乙烯基）_1 —氧_5,5,9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基）- 十六-13 稀-2,6 -二酉同 (18/11，3 8(£)，78，1011，1111，128，1611/8)-7，1卜二羥基-1〇-(丙- 115940.doc -22- 1294292 2-烯-1-基）_3-(1_氟基-2-(2-吡啶基）乙烯基）_8,8，i2 l6 基-4，17-二氧雙環并[14.1.0]十七烷_5,9·二酮 甲 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16_η 一 、上-氣基 2 (2-吡啶基）乙烯基）-1-氧_5,5,9，13-四甲基_7>_(丙 _
基V 環十六-13-烯-2,6_二酮 ； 、（丙-四甲 (18/11，3 8(£)578，1011，1111，128，1611/8)-7，11-二輕基1〇 2-烯-1-基）-3-(1-氣基·2·(2_外1：。定基）乙稀基）u，i2
基-4,17-二氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮 (48,711(118)，88,98，13£/2，168作))-4,8-二羥基_16/1 1 -甲基 2_(2_吡啶基）乙烯基）-1-氧-5,5,9，13-四甲基-7-(氣環内 土、 基）·壞十六-13 -稀-2，6 -二嗣 (1S/R53S(E)57S510R(RS)511R512S516R/S)-751i 一 一^輕基 1〇-(氧壤丙基甲基）-3-(1-甲基-2-(2比咬基1 ^ 乂 u締基）_ 8,8，12，16-四甲基-4，17_二氧雙環并[14丄0]十七燒 ，9、二 _ (48,7ΙΙ(Ι18)，88,98，13Ε/Ζ，168(Ε))-4,8-:·1_ΐ6 啶基）乙烯基）-1-氧-5,5,9，13-四甲基-7-(氧環丙基甲基^ $ 十六-13-烯-2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，1K 二和美 1 〇-(氧環丙基甲基）-3-(2-(2-吡啶基）乙烯基）_8,8,12, I、四甲 基-4，17-二氧雙環并[14丄0]十七烷-5,9_二酮 (4S，7R(RS)，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-:.*-16-(Kia 2-(2-吡啶基）乙烯基）-1-氧-5,5,9，13-四甲基-7-(氧環丙基甲 基）-環十六-13-烯-2,6-二酮 (18/11，38(£)，78，1011(118)，1111，128，1611/8)-7，11-二經基 115940.doc -23- 1294292 10-(氧環丙基甲基）-3-(1-氟基-2-(2-吡啶基）乙婦A ) 8,8，12，16_四甲基_4，17-二氧雙環并[14丄0]十七烷_5,9_二酮 (4S,7R(RS)，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二經基氯義 2- (2·吡啶基）乙烯基）_1_氧_5,5,9，13-四曱基-7-(氧環丙美甲 基）-環十六-13•烯-2,6-二酮
(1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，U-二經芙 1〇-(氧環丙基甲基）-3-(1-氣基-2-(2-吡啶基）乙稀基） 8,8，12，16-四甲基-4，17_二氧雙環并[14.1.〇]十七烷_5,9_二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))_4,8-二羥基-ΐ6_(1_ 甲基 2 (2-甲基p塞嗤-4_基）乙稀基）-1-氧-5,5，9,13-四甲基_7•(丁 3 炔-1-基）-環十六-13-烯-2,6·二酮 (18/11，33作），78，1011，1111，128，1611/8)-7，11-二窥基_1〇_(丁 3- 炔-1-基）-3-(1-甲基-2_(2-甲基嘧唑·4_基）乙婦基） 8,8，12，16·四曱基·4，17·二氧雙環并[14丄〇]十七烷_5,9_二 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-l6-(2_(2_甲基喧 唑_4_基）乙烯基）_1_氧-5,5,9，13_四甲基-7-(丁-3-炔_1_基）严 十六-13-浠-2,6_二酮 (1 S/R,3S(E),7S, 10R,11R,12S,16R/S)-7,11-二經基」〇 (丁 3-炔-1-基）-3-(2-(2-甲基嘧唑-4-基）乙烯基）-8,8，12，16_四甲 基_4,17-二氧雙環并[14.1.0]十七烷_5,9_二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))_4,8·二羥基氣基 2 (2-甲基嘧唑-4-基）乙烯基）-1•氧_5,5,9，13_四甲基_7_(丁 3 炔-1-基）-環十六-13-浠-2,6-二酮 (18/11’38问，78，1011，1111，128，1611/3)-7，11-二經基_1〇(丁 115940.doc -24- 1294292 3 -快-1-基）-3-(1-亂基-2-(2-甲基p塞嗤-4-基）乙稀基）- 8.8.12.16- 四甲基-4,17·二氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1-氯基-2- (2-甲基噻唑-4-基）乙烯基）-1-氧-5,5,9,13-四甲基-7-( 丁 -3-炔-1_基）-環十六-13-烯-2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R，1 lR，12S，16R/S)-7,11-二羥基-10-(丁-3-快-1 ·基）_3-(l-氣基·2-(2•甲基遠°坐-4-基）乙稀基）·
8.8.12.16- 四甲基-4,17-二氧雙環并[14· 1.0]十七烷-5，9_二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8_:.*-16-(l-T*-2- (2-曱基嘧唑-4-基）乙烯基）-1-氧·5,5,9,13·四甲基-7-( 丁-3-婦-1 -基）-十六-13 -稀· 2，6 -二嗣 (lS/R，3S(E)，7S，tlOR，llR，12S，16R/S)-7，ll-二羥基-10-(丁 -3-烯-1_基）-3-(1-曱基-2-(2-曱基嘧唑-4-基）乙烯基）-8,8，12，16-四曱基_4，17-二氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮 (48,7尺，88,98，13五/2，168斤))-4,8-二羥基-16-(2-(2-甲基噻 u坐_4_基）乙稀基）-1•氧-5,5,9，13-四甲基-7-(丁-3-稀-1-基）-壞 十六_ 13 -稀-2，6 -.一酉同 (1 S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7,11-二羥基-10-(丁-3-稀-1 -基）-3-(2-(2-甲基魂σ坐 4基）乙稀基）_8,8,12,16·四曱 基-4,17-二氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9_二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1-氟基-2-(2-甲基嘧唑-4-基）乙烯基）-1-氧-5,5,9,13-四甲基-7-( 丁-3-稀-1 -基）-壞十六-13 -稀-2，6 -二酉同 (1 S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7,11-二羥基-10-(丁- 115940.doc -25- 1294292 3-烯-1-基）-3-(1-氟基-2-(2-甲基禮嗤-4_基）乙烯基）_ 8,8,12,16 -四 f 基-4,17 - 一"氧雙壤弁[14.1.0]十七烧 _5,9 -二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E)>4,8-二羥基·16_(1_ 氯基 (2-甲基遠嗤-4-基）乙烯基）-1•氧_5,5,9，13 -四甲基_7-( 丁 -3-烯-1-基）-環十六-13-烯-2,6-二酮
(1S/R，3S(E),7S,10R，11R，12S，16R/S)-7，11-:j^*_i〇_(t_ 3_浠_1-基）-3-(1-氯基_2_(2-甲基P塞嗤·4-基）乙稀基）_ 8,8，12，16-四甲基_4，17-二氧雙環并[14丄〇]十七烧_559-二酮 (4S，7R(RS)，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二經基 _16·(1·甲基-2-(2-甲基p塞嗤-4-基）乙稀基）-1_氧_5,5,9，13-四甲基_7-(2-氧 環丙基-1-乙基）-環十六-13-烯-2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，11-二經基-10-(2-氧環丙基-1-乙基）-3_(1-曱基-2-(2_甲基嘧唑_4_基）乙 烯基）-8,8,12,16-四甲基-4,17-二氧雙環并[14· 1.〇]十七烷-5,9_ 二酮 (4S，7R(RS)，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8·:·*-^-^#·^ 基嘧唑-4-基）乙烯基）-1_氧_5,5,9，13-四甲基-7_(2_氧環丙基_ 1- 乙基）-環十六_13-烯-2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基 _ 10-(2-氧環丙基-1_乙基）-3-(2-(2_曱基嘧唑_4-基）乙烯基）_ 8,8，12，16-四甲基-4，17•二氧雙環并[14」〇]十七烷_5，、二酮 (4S，7R(RS)，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-l6-(l-氟基_> 2- (2-甲基嘧唑·4-基）乙烯基）4•氧-5,5,9，13-四甲基_7_(2_氧 環丙基-1·乙基）_環十六-13-烯-2,6·二酮 115940.doc -26- 1294292 (1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(2-氧環丙基-l-乙基氟基_2兴2-曱基嘧唑_4-基）乙 烯基）_8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧雙環并[14丄0]十七烷· 5,9_ 二酮 (4S，7R(RS)，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8^m&-16-(lj*-2-(2•甲基嘧唑-4-基）乙烯基）-1-氧-5，5,9,13·四甲基-7-(2-氧 環丙基_1_乙基）-環十六-13-烯- 2,6-二S同
(1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(2-氧環丙基-1-乙基）-3-(1-氯基-2-(2-甲基嘧唑-4_基）乙 烯基）·8,8，12，16_四甲基-4，17_二氧雙環并[14.1.0]十七烷_ 5,9_ 二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1-曱基-2-(2-甲基嘧唑-4-基）乙烯基）-1-氧-5,5,9,13-四甲基-7-(丙-2-快-1_基）-環十六-13•浠-2,6-二酮 (18/11，3 8(£)，78，1011，1111，128，1611/8)-7，11-二羥基-1〇-(丙-2-炔-1-基）-3-(1-甲基-2·(2-甲基嘧唑-4-基）乙烯基）_ 8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧雙環并[14丄0]十七烷-5,9-二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16(2-(2-曱基噻 唑-4-基）乙烯基）-1•氧-5,5,9，13-四甲基-7-(丙-2-炔-1-基）-環 十六-13 -燦-2,6_二酉同 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-:·*」^^· 2-炔-1-基）-3-(2-(2·甲基噻唑_4_基）乙烯基）-8,8，12，16_四甲 基-4，17-二氧雙環并[14丄0]十七烷_5,9-二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8_ 二羥基-16-(1-氟基-2_ 115940.doc -27- 1294292 (2-甲基嘧唑-4_基）乙烯基）-1-氧-5,5,9,13-四甲基-7-(丙-2-快-1 -基）-琢《十六_ 13 -稀-2，6 -二酉同 (18/11，38(£)，78，1011，1111，128，1611/8)-7，11-二羥基-10-(丙-2-快-1 -基）-3-(1-氣基-2-(2-甲基遠σ坐-4-基）乙稀基）· 8,8，12，16-四甲基-4，17_二氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1-氯基-2-(2-甲基嘧唑-4-基）乙烯基）-1-氧-5,5,9,13·四甲基-7-(丙-2-快-1 -基）-琢》十六-13 -稀· 2，6 - ^一酉同
(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7,11-二羥基-10-(丙-2-炔·1·基）-3-(1-氯基-2-(2-曱基噻唑-4-基）乙烯基）-8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8_ 二羥基-16-(1-甲基-2-(2-曱基噻唑-4_基）乙烯基）-1-氧-5，5,9,13-四甲基-7-(丙-2-婦-1 -基）-壞十六-13 -稀-2，6 ·二酉同 (1S/R，3 S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7,11-二羥基-10-(丙-2-烯-1-基）-3-(1-甲基-2-(2-甲基噻唑-4-基）乙烯基）-8,8，12，16-四曱基-4，17-二氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮 (4S，7R，8S59S，13E/Z，16S(E))-4,8-:.*-16-(2-(2-f*^ 唑-4-基）乙烯基）-1-氧-5,5,9，13-四甲基-7·(丙-2-烯-1-基）-環 十六-13 -浠-2,6 -二酮 (18/尺，3 8@)，78，1011，1111，128，1611/8)-7，11-二羥基-10-(丙-2-烯-1-基）-3-(2-(2-甲基嘧唑-4-基）乙烯基）-8,8，12,16-四曱 基-4,17-二氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1-氟基 α χ 15940.doc •28- 1294292 (2-甲基嘧唑-4-基）乙烯基）-1-氧-5,5,9513-四甲基-7-(丙_2-烯_1_基）-環十六-13-烯·2,6-二酮 (18/11，3 8(£)，78，1011，1111，128，1611/8)-7，11-二經基_1〇-(丙_ 2-烯_1_基）-3-(1-氟基-2-(2-甲基嘧唑_4_基）乙烯基）_ 8,8，12，16-四甲基_4，17-二氧雙環并[14.1.0]十七烷_5,9_二酮 (4S,7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二經基-16-(1-氣基·2_
(2·甲基ρ塞嗤-4-基）乙稀基）-1_氧_5,5,9，13_四甲基_7_(丙_2_ 浠_1-基）-環十六-13-烯-2,6-二酮 (18/尺，38(£)，78，1011，1111，128，1611/8)-7，11-二羥基_10-(丙_ 2-烯-1·基）-3-(1-氯基-2·(2-甲基嘧唑-4-基）乙烯基）_ 8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧雙環并[14丄0]十七烷-5,9-二酮 (48,711(118)，88,98，13£/2，168斤))-4,8-二羥基-16-〇曱基-2_(2_甲基嘧唑-4-基）乙烯基）·1_氧-5,5,9，13-四甲基-7-(氧環 丙基甲基）_環十六_13·烯·2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-1〇-(氧環丙基甲基）-3-(1-曱基-2-(2-曱基嘧唑-4·基）乙烯 基）-8,8，12，16_四甲基_4，17-二氧雙環并[14丄0]十七烷-5,9- (4S，7R(RS)，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-:.*-16-(2-(2-T 基嘧唑-4-基）乙烯基）-1-氧-5,5,9，13·四曱基-7-(氧環丙基甲 基）-環十六-13-烯-2,6-二酮 (18/11，38@)，78，1011(118)，1111，128，1611/8)-7，1卜二羥基-1〇_(氧環丙基甲基）-3-(2-(2-甲基嘧唑-4-基）乙烯基）_ 8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧雙環并[14.1.0]十七烷_5,9-二酮 115940.doc -29- 1294292 (4S，7R(RS)，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8_二羥基-16-(l氟基-2-(2-甲基嘍唑-4-基）乙烯基）-i-氧-5,5,933_四甲基-7-(氧環 丙基甲基）-環十六-13-烯-2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-1〇-(氧環丙基甲基）-3-(1-氟基-2-(2-甲基嘧唑-4-基）乙烯 基）-8,8，12，16-四甲基_4，17-二氧雙環并[14丄0]十七烷-5,9-
(4S，7R(RS)，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8^m&-16-(lj*-2-(2-甲基嘍唑-4-基）乙烯基）-1·氧_5,5,9，13-四甲基-7-(氧環 丙基甲基）-環十六-13-烯-2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基 _ 1〇-(氧環丙基甲基）-3-(1-氣基-2-(2-甲基嘧唑-4-基）乙烯 基）-8,8，12,16-四甲基·4，17-二氧雙環并[14丄0]十七烷-5,9_ 二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1_ 甲基-2· (2_甲基嘮唑基）乙烯基）-1-氧_5,5,9，13-四甲基_7_(丁_3· 炔·1_基）_環十六-13·烯·2,6-二酮 (18/11，38(£)，78，1011，1111，128，1611/8)-7，11-二羥基-10_(丁-3-炔-1-基）-3-(1-甲基-2-(2-甲基噚唑-4-基）乙烯基）_ 8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧雙環并[14丄0]十七烷_5,9_二酮 (48,711，88,98，13£/2，168(£))-4,8-二羥基-16-(2-(2-甲基4 唑·4·基）乙烯基）-1·氧-5,5,9，13-四甲基-7-(丁-3-炔-1-基）_環 十六_13-稀-2,6-二酉同 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-:·*」^^· 115940.doc -30- 1294292 3-快-1·基）-3-(2-(2-曱基口亏峻-心基）乙稀基）-8,8，12，16-四甲 基-4,17-二氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9·二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8_ 二羥基-16-(1-氟基-2-(2-甲基噚唑-4-基）乙烯基）-1-氧-5，5,9,13-四甲基-7-( 丁-3-炔-1-基）-環十六-13-烯-2,6-二酮
(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7,11-二羥基-10-(丁-3-快-1 -基）-3-(1-氣基-2-(2-甲基口亏°坐-4-基）乙稀基）_ 8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1-氯基-2-(2-甲基噚唑-4-基）乙烯基）-1-氧-5,5,9,13-四甲基-7-( 丁-3-炔_1_基）-環十六_13_烯-2,6-二酮 (18/11，38(£)，78，1011，1111，128，1611/8)-7，11-二羥基-10-(丁-3·炔-1-基）-3-(1-氯基-2-(2-甲基嘮唑-4-基）乙烯基）-8,8，12，16-四曱基-4，17-二氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1-曱基-2-(2-甲基嘮唑-4-基）乙烯基）_1_氧-5,5,9，13-四甲基-7-(丁-3-稀-1 -基）-壤十六-13 -稀· 2，6 _ — S同 (lS/R，3S(E)，7S，10R，llR，12S，16R/S)-7，ll-:.*-10-(T-3-稀-1-基）-3-(1-甲基-2-(2-甲基嘮唑-4·基）乙烯基）· 8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧雙環并[14丄0]十七烷_5,9_二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(2-(2-曱基噚 唑-4·基）乙烯基）-1-氧-5，5,9,13-四曱基-7-(丁-3-烯-1-基）-環 十六-13 -稀-2，6 -—酉同 (18/11，3 8作），78，1011，1111，128，1611/8)-7，11-二羥基-10-(丁- 115940.doc -31 - 1294292 3-烯-1-基）-3-(2-(2-甲基p号嗤-4-基）乙烯基）_8,8 12 16四 基-4,17-二氧雙ϊ哀并[14.1.0]十七烧-5,9-二 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基 _16·(1_ 氣美 2 (2_甲基口亏11 坐_4-基）乙埽基）-1-氧_5,5,9，13-四甲基( ^ (丁 - 3 - 烯-1-基）-環十六-13-浠-2,6_二酮
(lS/R，3S(E)，7S，10R，llR，12S，16R/S)-7，ll-:|fs_1〇(T 3-烯_1_基）-3-(1-氟基-2-(2-甲基崎嗤-4-基）乙稀芙） 8,8，12，16-四甲基_4，17-二氧雙環并[14.1.〇]十七燒_59_二明 (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-二經基-16-(1-氣美 2 (2-甲基噚唑-4-基）乙烯基）-1_氧-5,5,9，13-四甲基_7_(丁_弘 稀-1 -基）-壞十六_13_稀_2,6_二嗣 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，1L·:·*-]^^. 3-烯-1-基）-3-(1-氯基·2_(2_甲基p号嗤-4-基）乙烯基）_ 8,8,12,16-四曱基-4,17·二氧雙環并[14.1.0]十七烷_5,9_二酮 (4S，7R(RS)，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2•甲基崎嗤-4-基）乙浠基）-1-氧-5,5,9，13-四甲基-7-(2-氧 環丙基-1-乙基）-環十六-13-烯-2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，11·二羥基-10-(2-氧環丙基-l._乙基）-3·(1·曱基-2_(2_甲基嘮唑-4·基）乙 烯基）-8,8,12,16-四甲基-4,17-二氧雙環并[14· 1.0]十七烷-5,9-二酮 (4S，7R(RS)，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-:.*-16-(2-(2-T 基嘮唑_4_基）乙烯基）-1-氧-5,5,9，13-四甲基-7-(2-氧環丙基-1 -乙基）-壞十六_ 13 -稀-2，6 -二闕 115940.doc -32- 1294292 (1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，11-二經基 _ 10-(2-氧環丙基_l_乙基）_3_(2-(2-曱基噚唑_4•基）乙烯基 8,8，12，16-四甲基_4，17_二氧雙環并[141〇]十七烷_5,9_二酮 (48,7化化8)，88,98，13£/2，168(£))-4,8-二羥基_16_(1-氟基_ 2-(2 -曱基p号嗤-4_基）乙烯基）-1-氧- 5,5,9，13-四甲基_7-(2_氧 環丙基-1-乙基）-環十六-13•浠-2,6_二酉同
(1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，11-二經基 _ 10-(2-氧環丙基-1-乙基）-3-(1-氟基-2·(2-甲基嘮唑-4-基）乙 烯基）_8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧雙環并[14.1.〇]十七燒_ 5.9- 二酮 (48,711(118)，88,98，13£/2，168@))-4,8-二羥基-16-(1-氣基_ 2-(2-曱基口号唾_4-基）乙稀基）_1-氧_5,5,9，13-四甲基_7-(2_氧 環丙基-1-乙基）·環十六-13-嫦-2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基 _ 10-(2-氧環丙基-1-乙基）-3-(1-氯基-2-(2-甲基噚唑-4-基）乙 烯基）_8,8，12，16-四曱基-4，17-二氧雙環并[14丄0]十七烷_ 5.9- 二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1_ 甲基-2_ (2-甲基嘮唑_4-基）乙烯基）-1-氧-5,5,9，13-四甲基-7-(丙_2-炔-1-基）-環十六-13·烯-2,6-二酮 (18/11，38(£)，78，1011，11115128，1611/8)-7，11-二羥基-1〇-(丙_ 2-炔-1-基）-3-(1-甲基-2-(2-甲基哼唑-4-基）乙烯基 8,8，12，16-四曱基-4，17-二氧雙環并[14丄0]十七烷-5,9_二_ (4S，7R，8S59S，13E/Z，16S(E))-4,8-: — *-16-(2-(2-f*$ 115940.doc -33- 1294292 唑-4-基）乙烯基）-1-氧-5,5,9，13-四甲基_7_(丙-2-炔-1-基）-環 十六_ 13 -稀-2，6 -—酉同 (1 S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7,11-二羥基-10-(丙· 2-炔-1-基）-3-(2-(2-曱基嘮唑-4-基）乙烯基）-8,8,12,16-四曱 基-4,17-二氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1-氟基-2-(2-甲基呤唑-4-基）乙烯基）-1-氧-5,5,9，13-四甲基-7-(丙-2-炔-1-基）-環十六-13-烯-2,6-二酮 (18/11，38作），78，1011，1111，128，1611/8)-7，11-二羥基-10-(丙-2-炔-1-基）-3-(1-氟基·2-(2-甲基嘮唑-4-基）乙烯基）-8,8,12,16-四曱基_4,17-二氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))_4,8_ 二羥基-16-(1-氯基-2-(2-甲基嘮唑-4-基）乙烯基）-1-氧-5,5,9，13-四甲基-7-(丙-2-快-1 ·基）-壤十六-13 -稀-2，6 --一嗣 (1 S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7,11-二羥基-10-(丙-2-炔-1-基）-3-(1-氯基-2-(2-曱基哼唑-4-基）乙烯基）-8,8，12，16-四甲基_4，17-二氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-曱基噚唑-4-基）乙烯基）-1-氧-5,5,9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1·基）-環十六-13-烯-2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7,11-二羥基-10-(丙-2_烯-1-基）-3-(1-曱基-2-(2-甲基嘮唑-4·基）乙烯基）-8,8，12，16_四甲基-4，17-二氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮 (48,711，8 8,98，13£/2，168作))-4,8-二羥基-16-(2-(2-甲基嘮 115940.doc -34- 1294292 唾-4-基）乙稀基）小氧·5,5,9，13·四甲基_7_(丙|婦+基 十六-13 -稀_2,6 -二酮
(18/11’38作），78，1011，1111，128，16&/8)-7，11-二羥基_1〇_(丙 2-烯-1-基）-3_(2·(2_曱基崎嗤_4_基）乙烯基）_m，12，16_四丙甲 基-4，17-二氧雙環并[14丄〇]十七烷_5,9_二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16·(1_ 氟基 一2 (2-甲基0亏〇坐-4-基）乙稀基）_;[•氧_5,5,9，13-四甲基_7 (丙2 烯-1-基）-環十六-13-烯_2,6_二酮 (lS/R，3S(E)，7S，10R，llR，12S，16R/S)-7，ll-:^*_1〇# 2-烯-1-基）-3-(1•氟基-2-(2•甲基嘮唑-4-基）乙稀芙） 8,8，12，16-四甲基-4，17_二氧雙環并[14.1.〇]十七烷 _5,9_二_ (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))_4,8-二羥基 _16-(1_ 氯基々 (2_甲基吟嗤-4_基）乙烯基）-1-氧- 5,5,9，13-四甲基(丙2 烯-1-基）-環十六-13·烯-2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-:·*」^^ 2-稀-1-基）-3-(1-氯基-2-(2-曱基吟嗤-4-基）乙稀美） 8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧雙環并[14.1.0]十七燒_5 9_-酉|^ (4S，7R(RS)，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基·l6_(L·甲基 2-(2-甲基嘮唑-4-基）乙烯基）·1_氧-5,5,9，13-四甲基_7-(氧環 丙基甲基）-環十六-13-稀- 2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，U-二經義 10-(氧環丙基甲基）-3-(1-甲基-2-(2-甲基呤唑-4-基）乙稀 基）·8,8，12，16-四甲基-4，17·二氧雙環并[14·1·〇]十七燒_5 9· 二酮 115940.doc -35- 1294292 (4S，7R(RS)，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(2-(2-甲 基嘮嗤-‘基彡乙烯基兴^氧-^丨弘四曱基^气氧環丙基曱 基）-環十六-13·烯·2,6-二酮
(1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-1〇-(氧環丙基甲基）-3-(2-(2-甲基嘮唑-4-基）乙烯基）-8,8，12，16_四甲基-4，17_二氧雙環并[14丄0]十七烷-5,9-二酮 (4S，7R(RS)，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-:.*-16-(l-lS-2-(2-甲基嘮唑-4-基）乙烯基）-1-氧-5,5,9，13-四甲基-7-(氧環 丙基甲基）-環十六-13-烯-2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，U-二羥基-1〇-(氧環丙基甲基）-3-(1-氟基-2-(2_曱基哼唑-4-基）乙烯 基）-8,8,12,16-四甲基-4,17-二氧雙環并[14· 1.0]十七烷-5，9-二酮 (48,711(118)，88,98，1把/2，168(£))-4,8-二羥基-16-(1-氣基-2-(2-甲基崎唑_4_基）乙烯基）_1-氧-5,5,9，13-四甲基-7_(氧環 丙基甲基）·環十六-13-烯-2，6·二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，11·二羥基-1〇-(氧環丙基甲基）-3-(1-氣基-2-(2·甲基崎唑-4-基）乙烯 基）_8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9· (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8_ 二羥基-16-(1•甲基-2-(2-吡啶基）乙烯基）-1-氧·5,5-三亞甲基-9，13-二曱基-7-(丁-3 -快_1·基）·環十六-13-炼-2,6_二酮 (1 S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-1〇-(丁- 115940.doc -36- 1294292 3-炔-1-基）-3-(1-曱基-2-(2-吡啶基）乙烯基）-8,8-三亞甲基_ 12，16_二甲基-4，17-二氧雙環并[14丄〇]十七烷-5,9-二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二經基-16-(1-氟基-2-(2-吡啶基）乙烯基）-1-氧-5,5-三亞曱基-9,13-二甲基-7-(丙-2-炔·1-基）-環十六-13•烯-2,6-二酮
(lS/R，3S(E)，7S，10R，llR，i2S，16R/S)-7，ll-:.*-l〇-(^-2-炔-1-基）-3-(1-氟基-2-(2·吡啶基）乙烯基）-8,8-三亞甲基-12，16-二甲基-4，17_二氧雙環并[14.1.〇]十七烷-5,9-二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1-氟基-2-(2-吡啶基）乙烯基）-1-氧-5,5-三亞甲基-9,13-二曱基-7-(丙-2-烯-1-基）-環十六-13-烯-2,6-二酮 (1S/R53S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-:.*-10·^-2-烯-1-基）-3-(1-敦基-2-(2_峨唆基）乙烯基）_8,8_三亞曱基_ 12,16-二甲基-4,17-二氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮 (4S，7R(RS)，8S，9S，13E/Z，16S(E))4,8二羥基-16-(l-氟基-2-(2-吡啶基）乙烯基）-1_氧_5,5_三亞甲基-9,13-二甲基-7·(氧 環丙基甲基）-環十六-13-烯-2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10·(氧環丙基甲基）-3-(1-氟基-2-(2-吡啶基）乙烯基）-8,8-三 亞甲基-12，16-二甲基_4，17-二氧雙環并[14.1.0]十七烷_5,9- 二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1-甲基-2- (2-甲基嘧唑-4-基）乙烯基）_1-氧_5,5_三亞甲基-9，13-二甲 基-7-(丙-2-快-1-基）_環十六-13-烯-2,6-二酮 115940.doc •37- 1294292 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基·1〇-(丙-2-炔-1-基）-3-(1-甲基-2-(2-甲基坐-4-基）乙烯基）-8，8-三 亞甲基-12，16-二曱基-4，17_二氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9- (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1-氟基-2-(2-甲基嘧唑-4-基）乙烯基）-1-氧-5,5-三亞甲基-9,13-二甲 基-7-(丙·2·炔-1-基）_環十六-13-烯·2,6·二酮
(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-:·*」^^-2-炔-1·基）-3-(1-氟基-2-(2-甲基雇嗤-4-基）乙浠基）_8,8_三 亞甲基-12,16-«一曱基-4,17 -二氧雙ί哀弁[14.1.0]十七院_5,9_ 二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-:.*-16-(2-(2-fS^ °坐-4-基）乙浠基）-1-氧-5,5-三亞曱基_9，13-二甲基_7-(丙_2- 烯-1-基）環十六-13·烯-2,6_二酮 (lS/R，3S(E)，7S，10R，llR，12S，16R/S)-7，ll-:.*_1〇-^-2-稀-1-基）-3-(2-(2·甲基遠嗤_4_基）乙烯基）_8,8-三亞甲基_ 12,16-二甲基-4，17-二氧雙環并[14· 1.0]十七烷-5,9_二酮 (48,711(118)，88,98，13£/2，168(£))-4,8-二羥基]6-(1_氣基_ 2-(2-甲基嘍唑-4-基）乙烯基）-1-氧-5,5-三亞甲基_9，13_二曱 基·7·(氧環丙基曱基）_環十六_13_烯-2,6_二_ (1S/R’3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，U-二經美 1〇-(氧環丙基甲基）-3-(1-氟基-2-(2-甲基嘍唑_4_基）乙烯 基）-8,8-二亞甲基-12，16-二甲基_4，17-二氧雙環并[141〇] 十七烧-5,9-二酮 115940.doc -38- 1294292 (48,7188,98，13£/2，168(£))_4,8-二羥基_16-(2一(2甲美^ 唑_4-基）乙烯基）·1·氧_5,5_三亞甲基·9，13-二甲基_7 (丙 快-1-基）-環十六-13-烯-2,6-二酮 (18/138斤），78，10匕11化，128，16&/8)-7，11-二經基1〇(丙 2-炔_1-基）-3-(2-(2-甲基嘮唑-4-基）乙烯基）_8,8_三亞甲美 12，16_^ — 甲基-4,17 -— 乳雙 ί哀弁[14.1.0]十七燒 _5 9 一 5夕_ —酉同
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基 _16_〇_ 貌美 2 (2-甲基吟嗤-4·基）乙稀基）_1_氧_5,5_三亞甲基_9 13 一 基·7-(丙-2·炔-1-基）-環十六-13-浠_2,6_二酉同 (18/11，3 8斤），78，1011，1111，128，1611/8)-7，11-二經基_1〇(丙 2·炔-1-基）-3-(1-氟基-2-(2-甲基吟嗤-4-基）乙稀基）_8 8 一 亞曱基_12，16-二甲基-4，17-二氧雙環并[14.1.〇]十七燒_59 二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E)M，8-二羥基-l6-(レ甲基^ (2-甲基嘮唑-4-基）乙烯基）·1_氧-5,5-三亞甲基_9，13-二甲 基- 7-(丙_2·烯-1-基）·環十六·13-稀_2,6_二酉同 (lS/R，3S(E)，7S，10R，llR，12S，16R/S)-7，ll-:-*-10_^_ 2-烯-1-基）-3-(1_甲基-2-(2_甲基坐_4_基）乙烯基）_8,8_三 亞甲基_12,16-二甲基-4,17·二氧雙環并[14.1.0]十七烧_5,9_ 二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二經基-16-(1- I 基-2- (2-甲基吟唑·4-基）乙烯基）-1_氧-5，5-三亞甲基_9，13_二甲 基-7-(丙-2-烯-1-基）-環十六_13-烯-2,6-二西同 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-ίο·(丙· 115940.doc -39- 1294292 2-烯-1_基）-3-(1-氟基_2_(2_甲基，号唑-4_基）乙烯基）_8,8•三 亞甲基_12，16-二甲基_4，17_二氧雙環并[14·1〇]十七烷_5,9- 二酮 (48,7&阳），88,98，加/2，168即)-4,8-二經基-16-(2_(2-甲 基口亏嗤_4_基）乙稀基）_1_氧_5,5-三亞甲基_9，13·二甲基_7_ (氧環丙基甲基）-環十六-13-浠·2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，11-二經基 _
1〇-(氧環丙基甲基）_3-(2-(2·甲基嘮唑_4_基）乙烯基）_8，心三 亞曱基-12，16-二甲基-4，17-二氧雙環并[14丄0]十七烷_5,9_ 二酮 (4S，7R(RS)，8S，9S，13E/Z，16S(E))_4,8-二羥基-16_(1_氣基_ 2_(2_甲基嘮唑-4-基）乙烯基）-1-氧-5,5-三亞甲基-9,13_二甲 基- 7-(氧環丙基甲基）-環十六-13-稀-2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，11-二經基-1〇-(氧環丙基甲基）-3-(1-氣基-2-(2-甲基嘮唑-4-基）乙烯 基）-8,8_三亞甲基_12，16-二甲基-4，17-二氧雙環并[141〇] 十七烧-5,9 -二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(2-甲基-苯并 崎嗤-5_基）-1-氧-5,5,9，13-四曱基_7-(丙-2-烯-1-基）_環十六_ 13 -稀-2，6 -二綱 (18/11，3 8(£)，78，1011，1111，128，1611/8)-7，11-二羥基_10_(丙_ 2-烯-1-基）·3-(1-曱基-2-(2-曱基-苯并 p号嗤 _5_ 基）_8,8，12，16_ 四曱基-4,17-二氧雙環并[14· 1.0]十七烷-5,9-二_ (48,711，88,98，13五/2，168(£))-4,8-二羥基-16-(2-曱基-苯并 115940.doc -40- 1294292 -1_基）-環十六_ 口号唑_5_基）-1-氧-5,5,9，13_四甲基_7-(丙-2-炔 13-烯 _2,6_ 二酮 (18/11，38作），78，1〇以，1111，128，1611/8)-7，11-二羥基-1〇_(丙_ 2-炔-1-基）-3-(1-甲基-2·(2-曱基-苯并嘮唑 _5_基）-8,8，12，16_ 四甲基·4，17_二氧雙環并[14.ΐ·〇]十七烷_5,9_二酮 (4S,7R,8S,9S,13Ε/Ζ，16S(E))-4,8·二經基-16-(2 -甲基-苯并 噚唑-5-基）-1-氧-5,5,9，13-四甲基-7-(丁-3-烯-1-基）_環十六· 13-烯-2,6-二酮
(18/11，38斤），78，1011，1111，128，1611/8)-7，11-二羥基_1〇_(丁_ 3·烯-1-基）-3-(1-甲基-2-(2-甲基-苯并吟嗤-5-基）_8,8，12 16_ 四甲基-4，17-二氧雙環并[14.1.0]十七烷_5,9-二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8二羥基-16-(2-甲基_苯并 嘮唑-5-基）-1-氧-5，5,9,13-四甲基-7-(丁-3-炔-1-基）_環十六_ 13-烯-2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11 R，12S，16R/S)-7,11-二羥基-1().(丁 _ 3-炔-1-基）-3-(1-甲基·2-(2-甲基-苯并嘮唑-5-基）-8,8，12，16_ 四甲基-4,17·二氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮 (48,711，88,98，13丑/2，168口))_4,8-二羥基-16-(2-甲基-苯并 崎唑-5-基）·1-氧-5,5,9，13-四甲基-7-(3-曱基·丁-2-烯-1-基）_ 環十六-13-烯-2,6_二酮 (1 S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7,11-二羥基-1 〇-(3-甲基-丁-2-烯-1-基）-3-(1-曱基-2-(2-甲基-苯并嘮唑-5-基）-8,8，12，16-四曱基_4，17-二氧雙環并[14丄0]十七烷-5,9-二酮 (48,711，88,98，13£/2，168(£))-4,8-二羥基-16_(2-甲基-苯并 115940.doc -41- 1294292 嘍唑-5-基）-1-氧-5,5,9,13-四甲基-7-(丙-2-烯·1_基）_環十六_ 13 _ 稀-2，6 -«一 酉同 (1S/R53S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11·:·*」^^-2-稀-1-基）_3_(1-曱基-2-(2甲基-苯弁遽°坐-5-基）-8,8，12，16_ 四甲基-4，17_二氧雙環并[14.1.0]十七烷_5,9_二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(2-甲基·苯并 嘧唑-5-基）-1-氧-5,5,9，13-四曱基-7-(丙-2-炔·1_基）_環十六_ 13-烯-2,6-二酮
(18爪，38作），78，1011，1111，128，1611/8)-7，11-二羥基-10_(丙_ 2- 炔-1-基）-3-(1-甲基-2-(2-曱基-苯并口塞嗤-5-基）-8,8，12，16_ 四甲基-4,17·二氧雙環并[14.1 ·0]十七烷-5,9-二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(2-甲基 _苯并 嘧唑_5·基）-1-氧-5,5,9，13-四甲基-7-(丁-3-烯-1-基）_環十六_ 13-烯-2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-: — *-10jt _ 3- 浠-1-基）-3-(1-甲基-2-(2-甲基-苯并 p塞嗤-5_ 基）-8,8，12，16_ 四甲基-4,17-二氧雙環并[14· 1.0]十七烷_5,9_二酾1 (48,711，88,98，13£/2，168(£))-4,8-二羥基-16-(2-甲基_苯并 嘧唑-5-基）-1-氧_5,5,9，13-四甲基-7-(丁-3_炔-1-基）·環十六_ 13 -稀-2，6 -二嗣 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-: — *]〇_(t 3-炔-1_ 基）·3·(1-甲基-2_(2-甲基-苯并嘧唑 _5_ 基）_8,8，12，1ό_ 四甲基-4，17-二氧雙環并[H.l.O]十七烷_5,9-二_ (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(2-甲基-苯并 115940.doc •42- 1294292 嘧唑-5-基）-1-氧-5,5,9，13-四甲基-7-(3-甲基-丁-2-烯-1-基）-琢》十六-13 ·稀_ 2，6 -二酉同 (1 S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7,11-二羥基-10-(3-甲基-丁-2-烯-1_基）-3-(1-甲基-2-(2-甲基-苯并噻唑-5-基）-8,8,12,16-四曱基-4,17-二氧雙環并[14· 1.0]十七烷-5,9_二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基 _16-(喹啉基-2-基）-1-氧-5,5,9，13-四甲基_7-(丙-2-烯-1-基）-環十六-13-烯-2,6-二酮
(18/11，3 8(£)，78，1011，1111，128，1611/8)-7，11-二羥基-10-(丙-2-烯-1-基）-3-(1-甲基-2_(喹啉基-2-基）·8,8，12，16-四甲基- 4.17- 二氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(喳啉基-2- 基）-1-氧-5,5,9，13-四甲基-7-(丙-2_炔-1_基）-環十六-13-烯-2，6 -二酮 (18/11，3 8(£)，78，1011，1111，128，1611/8)-7，11-二羥基-10-(丙- 2- 炔-1_基）-3-(1-曱基-2-(喹啉基-2-基）-8,8,12,16-四甲基- 4.17- 二氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(喳啉基-2· 基）-1_氧-5,5,9，13-四甲基-7-( 丁-3-烯-1-基）-環十六-13-烯· 2，6 _ 二酮 (lS/R，3S(E)，7S，10R，llR，12S，16R/S)-7，ll-:.*-10-(T- 3- 稀 1 _基）_3_(1-甲基_2-(峻琳基-2_基）-8,8，12，16-四甲基- 4.17- 二氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))_4,8_ 二羥基-16·(喳啉基-2- 115940.doc -43 - 1294292 基）-1-氧·5,5,9，13_四甲基-7-(丁-3-炔-1-基）-環十六-13-烯-2,6-二酮 (1 S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7,11·二羥基-10-(丁-3-快-1-基）-3_(1-甲基-2-(口奎口林基-2_基）-8,8，12，16-四甲基-4,17-二氧雙環并[14· 1.0]十七烷-5,9-二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-:.*-16-(^4*-2-基）-1•氧-5,5,9，13-四曱基-7-(3-甲基-丁-2-烯-1-基）-環十六-13-烯-2,6-二酮
(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(3-曱基-丁-2-烯-1-基）-3-(1-甲基-2-(喹啉基-2-基）-8,8，12，16-四曱基_4,17-二氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))_4,8二羥基-16-(2-曱基-苯并 呤唑-5-基）-1·氮-5,5,9，13-四曱基-7-(丙-2-烯-1·基）-環十六-13-烯-2,6_ 二酮 (18/{1，3 8作），78，1011，1111，128，1611/8)-7，11-二羥基-10-(丙-2-烯-1-基）·3-(1-甲基-2-(2-曱基-苯并哼唑-5-基）-8,8，12，16· 四甲基_4_氮-17-氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(2-甲基-苯并 哼唑-5-基）-1-氮-5,5,9，13-四甲基-7-(丙-2-炔-1-基）-環十六-13-烯-2,6-二酮 (18/11，3 8斤），73，1011，1111，128，1611/8)-7，11-二羥基-10-(丙-2-炔-1-基）-3-(1-甲基-2-(2-甲基-苯并嘮唑-5·基）_8,8,12,16-四甲基_4_氮-17-氧雙環并[14.1.0]十七烷_5,9_二酮 (48,711，88598513£/2，168斤))-4,8-二羥基_16_(2-甲基-苯并 115940.doc -44- 1294292 呤唑-5-基）-1-氮-5,5,9，13-四曱基-7-(丁-3-烯-丨_基）_環十六_ 13 -稀-2，6 ·二酉同 (18爪，38^)，78，1〇111化，123，16尺/8)-7，11-二羥基-1〇_(丁_ 3-烯-1-基）_3-(1-曱基·2-(2-甲基·苯并17号唾_5_基）$ I: 16 四曱基_4-氮-17-氧雙環并[14.1.0]十七烷_5,9_二酮
(4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-二經基-l6-(2-甲基_苯并 口亏峻-5-基）-1-氮- 5,5,9，13·四甲基- 7- (丁- 3-炔-1-基）_環十丄 13 -稀-2，6 -二綱 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-:ms_1〇_(t_ 3-炔-1-基）_3_(1·甲基-2-(2-甲基-苯并号嗤_5_基）_8，g 12 16 四曱基-4·氮-17-氧雙環并[14.1.0]十七烷_5,9_二酮 (4S,7R,8S，9S,13 E/Z,16S(E ))-4,8-二經基-16-(2 -甲基 _苯并 气嗤-5-基）-1-氮-5,5,9，13-四甲基-7-(3-甲基-丁_2-浠1_基） 十六-13 -稀-2，6 _二酉同 (lS/R，3S(E)，7S，10R，llR，12S，16R/S)-7，ll-:^*.1〇_(3_ 甲基-丁-2·稀-1-基）_3-(l-甲基-2_(2·甲基-苯并号唾-5_基）_ 8,8，12，16-四甲基-4-氮-17_氧雙環并[14·1·〇]十七燒_5 9_二 (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-二經基-16-(2 -甲基·苯并 嘧唑-5-基）-1-氮-5,5,9，13-四甲基_7-(丙_2_烯_1_基）_環十六_ 13 -稀-2，6 ·二嗣 (1S/R，3S(E)，7S，1〇R，iir，12S，16R/S)-7，11c^*]〇_^· 2-烯·1-基）-3-(1-甲基-2_(2-甲基·苯并嘧唑基）_8,8，i2 i6_ 四甲基-4-氮-17-氧雙環并[14.1.0]十七烷_5,9_二_ 115940.doc -45· 1294292 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(2-曱基-苯并 噻唑-5-基）-1-氮-5,5,9，13-四甲基-7-(丙-2-炔-1-基）-環十六-13-烯-2,6·二酮 (18/11，3 8(£)，78，1011，1111，128，1611/8)-7，11-二羥基-10-(丙- 2- 炔-1-基）-3-(1-曱基-2-(2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-8,8,12,16-四曱基-4-氮-17·氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮
(48,711，88,98，13迟/2，168(£))-4,8-二羥基-16-(2-曱基-苯并 嘧唑-5-基）-1-氮_5,5,9，13_四甲基-7-( 丁-3_烯-1-基）-環十六-13-烯-2,6-二酮 (lS/R，3S(E)，7S，10R，llR，12S，16R/S)-7，ll-:.*-10-(T-3·烯-1-基）-3-(1-甲基-2-(2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-8,8，12，16-四曱基-4_氮-17-氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9_二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8_二羥基-16-(2-甲基苯并 噻唑-5-基）-1-氮-5,5,9，13-四甲基·7·( 丁-3-炔-1-基）-環十六· 13-烯-2,6-二酮 (18/11，38(£)，78，1011，1111，128，1611/8)-7，11-二羥基-10-(丁· 3- 炔-1-基）-3-(1-曱基-2-(2-甲基-苯并嘧唑-5-基）-8,8,12,16_ 四曱基-4-氮-17•氧雙環并[14· 1.0]十七烷_5,9_二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8_二羥基-16-(2-甲基-苯并 嘧唑-5-基）-1-氮-5,5,9，13-四甲基-7·(3·甲基-丁-2-烯-1_基）-壤十六· 13 -稀-2，6 -二酉同 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11·二羥基-10-(3-甲基-丁 -2-稀-1 _基）-3-(1-甲基-2-(2-甲基-苯弁口塞σ坐-5_基）_ 8,8，12，16_四甲基-4-氮-17-氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9- 115940.doc 46- 1294292 二酮 (4S，7R58S59S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-l6_卜奎vί林-2_基）_ 1- 鼠_5,5,9，13-四甲基- 7- (丙-2 -稀-1·基）_環十六稀26 二酮 (13/11，38(£)，78，1011，1111，128，1611/8)-7511-二羥基_1()_(丙_ 2- 稀-1_基）_3_(1-甲基-2(口奎淋基-2-基）-8,8，12，16-四甲基-4- 氮-17-氡雙環并[14.1.0]十七烷_5,9_二酮
(48,7汉，88,98，13£/2，168(£))-4,8-二羥基_16_(喳啉-2_基）_ 1-氣-5,5,9，13_四曱基-7_(丙-2-快-1_基）-環十六_13-稀_2 6- 二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-:·*.^-^-2·炔-1-基）_3_(1-甲基 _2_(喹啉-2_ 基）_8,8，12，16_四甲基_4_ 氮-17•氧雙環并[14.1.0]十七烷_5,9·二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-:.*-16_(4 4-2_*)- 1-氮-5,5,9，13-四甲基-7·(丁-3-烯 _1_基）·環十六-13•烯-2,6_ 二酮 (18/11，38斤），73，1011，1111，128，1611/8)-7，11-二羥基_1〇_(丁_ 3- 烯-1-基）-3-(1-曱基-2_(喳啉基-2-基）-8,8，12，16-四甲基 _4_ 氮-17•氧雙環弁[ΐ4·ΐ.〇]十七烧_5,9-二_ (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))_4,8_二羥基-l6七奎啉基| 基）_1-氮-5,5,9，13-四甲基_7·(丁 _3_炔-1-基）-環十六_13_烯_ 2,6-二嗣 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-:m*_1〇_(t_ 3-炔 _1_基）_3-(1_甲基 _2_(喳啉基·2_ 基）-8,8，12，16-四甲基_4- 115940.doc -47- 1294292 氮-17-氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9_二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-:.*-16-〇l:.*-2- 基）-1-氮-5,5,9,13-四甲基-7-(3-甲基-丁-2-烯-1-基）-環十六_ 13 -浠-2,6 -二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-1〇·(3-甲基-丁 -2-稀-1 _基）-3-(1曱基-2-(峻淋基-2-基）-8,8,12,16-四甲基-4-氮-17·氧雙環并[14.1.0]十七烷-5，9-二酮
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基）乙烯基）_1_氮·5,5,9，13·四甲基_7-(丁-3-炔-1-基）-環十六-13-烯·2,6·二酮 (1 S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7,11-二羥基-1〇-(丁-3 -快-1-基）-3-(1-甲基-2-(2 -p比咬基）乙稀基）-8,8,12,16 -四甲 基_4·氮-17-氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(2-(2-吡啶 基）乙烯基）-1-氮_5,5,9，13-四甲基-7-(丁-3-炔-1-基）-環十六_ 13 -稀-2，6 -二綱 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-1〇-(丁_ 3-炔-1_基）_3-(2_(2-ρ比唆基）乙浠基）_8,8，12，16-四甲基-4-氣-17-氧雙環并[14.1.10]十七烷-5,9-二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))_4,8-二羥基-16-(1-氟基-2-(2-吡啶基）乙烯基）_1_氮·5,5,9，13_四曱基-7-(丁-3-炔-l-基^ 環十六-13-稀-2,6-二酮 (lS/R，3S(E)，7S，10R，llR，12S，16R/S)-7，U^.*-l〇-(T-3-炔-1-基）-3_(l-氟基-2-(2-吡啶基）乙烯基）-8,8，12，16_四甲 115940.doc -48· 1294292 基-4-氮-17_氧雙環并[mo]十七烷乃，、二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1-氯基-2- (2^比咬基）乙烯基卜^氮-^丨^四甲基^气丁-弘炔-^基兴 環十六-13-烯_2,6-二酮 (1S/R，3 S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7,11-二羥基-10-(丁-3-炔-1-基）-3-(1-氯基_2-(2-吡啶基）乙烯基）-8,8，12,16-四曱 基-4-氮-17 -氧雙環并[14.1.0]十七烧-5,9-二酉同
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基）乙烯基）_1-氮_5,5,9，13-四甲基-7-(丁-3-烯-1-基）-環十六-13_稀_2,6-二蒙I (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7,11-二羥基-1〇-(丁-3-烯-1-基）_3-(l-曱基-2_(2-吡啶基）乙烯基）-8,8,12，16-四曱 基-4-氮-17-氧雙環并[14.1.0]十七烷-5，9-二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(2-(2-吡啶 基）乙烯基）-1-氮-5,5,9，13-四甲基-7-(丁-3-烯-1-基）·環十六-13-烯-2,6-二酮 (lS/R，3S(E)，7S，10R，llR，12S，16R/S)-7，ll-:.*-l〇-(T-3-烯-1·基）·3-(2-(2-吡啶基）乙烯基）-8,8，12，16-四甲基-4-氮_ 17-氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1-氟基-2-(2-吡啶基）乙烯基）-1-氮-5,5,9，13-四甲基-7-(丁-3-烯-1-基）_ 環十六-13•烯-2,6-二酮 (18/11，3 8(£)，78，1011，1111，128，1611/8)-7，11-二羥基_1〇_(丁_ 3-烯-1-基）-3-(1-氟基-2-(2·吡啶基）乙烯基）-8,8，12，16-四甲 115940.doc -49- 1294292 基-4-氮-17-氧雙環并[4.1.0]十七烷-5，9_二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))_4,8-二羥基-16-(1·氯基-2- (2-吡啶基）乙烯基）-1_氮_5,5,9，13_四曱基-7-(丁-3-烯-1-基）_ 環十六-13-烯-2,6-二酮 (1 S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7,11-二羥基-1〇-(丁-3-稀-1-基）-3-(1-氯基-2-(2-p比σ定基）乙稀基）·8,8,12,16 -四甲 基-4-氮-17-氧雙環并[14.1.0]十七烷_5,9_二酮
(4S，7R(RS)，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-:.*-16-(l-fS-2-(2-吡啶基）乙烯基）-1-氮_5,5,9，13-四曱基-7-(2•氧環丙基_ 1-乙基）-環十六-13-婦-2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基 10-(2-氧環丙基-1-乙基）-3_(1-曱基-2-(2-吡啶基）乙烯基）-8,8，12，16-四甲基-4_氮-17-氧雙環并[14·l·0]十七烷_5,9- (4S，7R(RS)，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(2-(2-吡 啶基）乙烯基）-1-氮-5，5,9,13-四甲基-7-(2-氧環丙基-1-乙 基）-¾十六-13-婦-2,6_二嗣 (1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(2-氧環丙基-1_乙基）-3-(2_(2-吡啶基）乙烯基）-8,8,12，16-四甲基-4-氮-17-氧雙環并[14.1.0]十七烷-5，9-二酮 (4S，7R(RS)，8S，9S，13E/Z，16S(E))4,8-二羥基-16-(卜氟基-2-(2-吡啶基）乙烯基）-1-氮-5，5,9,13-四曱基-7-(2-氧環丙基_ 1-乙基）-壤十六-13-稀-2,6-二綱 (1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，：H-二羥基- 115940.doc -50- 1294292 10_(2-氧環丙基-1-乙基）-3-(1-氟基-2-(2 -峨。定基）乙稀基）_ 8,8，12，16-四曱基-4-氮-17-氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9_ (4S，7R(RS)，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(l_氣基_ 2-(2-吡啶基）乙烯基）-1-氮-5,5,9，13-四甲基-7-(2-氧環丙基_ 1- 乙基）-環十六-13-烯-2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，11_ 二羥基 _
10-(2-氧環丙基-1-乙基）-3-(1_氣基-2-(2-峨咬基）乙稀基）_1 8,8,12,16-四甲基-4-氮-17-氧雙環并[14· 1.0]十七烷-5,9_ 二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1-甲基-2- (2_吡啶基）乙烯基）-1-氮_5,5,9，13_四甲基-7·(丙，2-炔·;^基）-環十六-13-烯-2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R，1 lR，12S，16R/S)-7,11-二羥基-1〇-(丙_ 2·快·1-基）-3-(1-甲基-2_(2-外匕0定基）乙稀基）-8,8，12，16-四甲 基-4-氮-17-氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(2-(2-吡啶 基）乙稀基）-1-氮-5,5，9,13 -四甲基-7·(丙-2 -快-1-基）-環十六_ 13-烯-2,6-二酮 (18/11，3 8斤），78，1011,1111，128，1611/8)-7，11-二羥基-1〇-(丙- 2- 快-1-基）-3-(2-(2-吡啶基）乙烯基）-8,8,12,16-四曱基-4·氮-17-氧雙環并[14· 1.0]十七烷-5,9-二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二經基-16-0 I 基一2- (2-吡啶基）乙烯基）-1_氮-5,5,9，13_四甲基_7_(丙-2_炔-1_基戶 115940.doc -51- 1294292 ¥十六-13-稀-2,6_二嗣 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，U<^a 工卷 1 〇-(丙· 2-炔-i-基）-3-(1-氟基_2-(2-㈣基）乙烯基）_8,812，16V甲 基-4-氮·17-氧雙環并[14丄〇]十七烷-5,9-二_ (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16_〇_ 氣基 (2-峨啶基）乙烯基）·1-氮-5,5,9，13-四甲基-7-(丙^-快-丨·基）_ 十六-13 -稀-2，6 _二嗣
(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-:·*]^^. 2_炔-1-基）_3-(l-氣基-2·(2-吡啶基）乙烯基）-8,8，12，16-四甲 基-4-氮_17-氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9_二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1-曱基-2-(2-吡啶基）乙烯基）_1-氮-5,5,9，13-四曱基-7-(丙-2-烯-1_基）-玉衣十六-13-稀_2,6 -二嗣 (18/11，3 8(£)，78，1011，1111，128，1611/8)-7，1卜二羥基-1〇-(丙-2_烯-1-基）-3-(1-甲基·2-(2-吡啶基）乙烯基）_8,8，12，16-四甲 基-4_氮-17_氧雙環并[14.1.10]十七烷-5,9-二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(2-(2“比唆 基）乙烯基)-1-氮-5,5,9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基）-環十六-13·烯-2,6-二酮 (lS/R，3S(E)，7S，10R，llR，12S，16R/S)-7，lb:.*-10-(^-2-烯-1·基）_3-(2-(2-吡啶基）乙烯基）-8,8，12，16-四甲基-4-氮_ 17-氧雙環并[14.1.0]十七烷_5,9_二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基 _16-(卜氟基 (2-吡啶基）乙烯基）_1·氮-5,5,9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基）_ 115940.doc -52- 1294292 環十六-13·稀-2,6_二_ (18/11，38(£)，78，1011，11化，128，1611/8)-7，11胃二羥基-10-(丙- 2-烯-1-基）_3_(1-氟基·2_(2-吡啶基）乙烯基）_8,8，12，16-四曱 基-4-氮_17_氧雙環并[14·ι·〇]十七烷_5,9_二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))_4,8-二羥基-16_(1-氯基-2- (2·^比啶基）乙烯基）_丨·氮乃，5,9，13-四甲基(丙-2-烯-^基）_ %»十六-13 -稀-2,6 -二酉同
(1S/R，3 S(E)，7S，10R，11 R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(丙-2-烯-1_基）-3-(1-氯基-2_(2-吡啶基）乙烯基）-8,8，12，16-四甲 基_4_氮-17-氧雙環并[14.1.0]十七烧-5,9-二酮 (48,7ΙΙ(Ι18)，88,98，13Ε/Ζ，168(Ε))-4,8-:·*-16-〇Τ*-2-(2-吡啶基）乙烯基）-1-氮巧，5,9,13-四曱基-7-(氧環丙基甲 基）-¾十六-13 -稀-2,6_二酉同 (1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基 _ 1〇-(氧環丙基甲基）-3-(1-曱基-2-(2-吡啶基）乙烯基）-8,8，12，16-四甲基·4·氮-17_氧雙環并[14·l·0]十七烷-5,9 二酮 (4S，7R(RS)，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-;.*-16-(2-(24l： 啶基）乙烯基）-1_氮-5,5,9，13-四甲基-7-(氧環丙基曱基）_環 十六-13 -稀-2,6 -二嗣 (1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，1L·:·*-1〇-(氧環丙基甲基_3-(2_(2-吡啶基）乙烯基）-8,8，12，16-四甲 基·4_氮-17-氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮 (4S，7R(RS)，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-:.S-16_(l-.S- 115940.doc -53· 1294292 2-(2-^7比唆基）乙稀基）-1-氣-5,5,9，13-四甲基_7*-(氧考丙某甲 基）-環十六-13-烯-2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)_7，1k 一 〜使 1〇-(氧環丙基曱基）-3-(1-氟基-2-(2-吡啶基）乙稀基）_ 8.8.12.16- 四甲基-4-氮-17-氧雙環并[14.1.0]十七烧_5、 二酮 (48,711(1^)，83,93，13£/2，168(£))-4,8-二羥基、16、（1_氣基_
2- (2 -p比σ定基）乙稀基）-1-氮-5,5，9，13-四甲基-7-(氣琴：丙某甲 基）_環十六-13-烯-2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，1k —、，一 使 —^輕巷_ 10-(氧環丙基曱基）-3-(1-氣基-2-(2-吡啶基）乙稀基）_ 8,8，12，16-四甲基-4-氮-17-氧雙環并[14.1.〇]十七烧_59_ 二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1、甲基 (2-甲基嘍唑-4-基）乙烯基）-1-氮-5,5,9，13-四甲基_7_(丁_3-快-1 -基）_壤十六-13 -稀-2，6 -二酉同 (18/11，38斤），78，1011，1111，128，1611/8)-7，11-二輕基_1〇_(丁_ 3- 炔-1-基）-3-(1-甲基-2-(2-甲基嘍唑-4-基）乙稀基）_ 8.8.12.16- 四甲基-4-氮-17-氧雙環并[14.1·〇]十七烧_5 9_ 二 _ (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(2-(2_甲基p塞 唑-4-基）乙烯基）-1-氮_5,5,9,13-四甲基-7-(丁-3-炔某）·環 十六-13 ·稀-2，6 -二嗣 (18/11，3 8(£)，78，1011，1111，128，1611/8)-7，11-二趣基_1〇(丁_ 115940.doc -54- 1294292 3-炔1基）-3-(2·(2_曱基，塞κ基）乙烯基）_M，i2，i6四甲 基·4_氮_17_氧雙環并。4·^]十七烷d，9_二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16_(1_ 氟基 1 (2-甲基嘧唑_4_基）乙烯基卜^氮彳丄^^-四甲基-了气丁·％ 炔-1-基）-環十六-13-稀-2,6_二酮 (18/尺，38作），78，服，11尺，128，16賭）-7，11-二羥基]〇-(丁_
3-炔-1-基）_3-(1-氟基-2-(2-甲基嘧唑·4_基）乙烯基）_ 8，8,12,16-四甲基-4_氮-17-氧雙環并[14.1.0]十七烷_5 9 二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))_4,8-二羥基 _16_(1_ 氣基孓 (2-甲基p塞0坐-4-基）乙烯基）-1_氮- 5,5,9，13-四甲基_7_(丁 _3 快-1-基）-環十六-13-烯-2,6-二_ (18/11，3 8斤），78，1011，1111，128，1611/8)-7，11-二羥基_1〇^丁-3-炔-1-基）-3-(1-氯基-2-(2-甲基嘧唑冬基）乙稀基）_ 8,8，12，16_四甲基-4-氮-17-氧雙環并[14.1.〇]十七燒-59_ 二酮 (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-二經基 甲美 2 (2_甲基p塞嗤-4-基）乙稀基）-1-氮·5,5,9，13-四甲基_7_(丁 _3_ 稀-1 -基）-壞十六-13 -稀-2，6 -二綱 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-:.*_1(Ht_ 3·烯-1-基）-3-(1-曱基-2-(2-甲基p塞嗤-4-基）乙烯基）_ 8,8，12，16-四甲基-4-氮-17_氧雙環并[14.1.〇]十七烧_59_ 二酮 (4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S(E))-4,8-二經基-16-(2-(2-甲基 p塞 115940.doc -55- 1294292 唑-4-基）乙烯基）_1_氮_5,5,9，13_四甲基_7_(丁_3_烯_1_基）_環 十六-13 -稀-2,6 -二酉同 (18/尺，38(£)，78，10心1111，128，16&/8)-7，11-二羥基_1〇_(丁_ 3-烯-1-基）-3_(2-(2-甲基嘧唑-4-基）乙烯基）-8,8，12，16_四甲 基_4_氮-17-氧雙環并[14.1.0]十七烷·5,9_二酮
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8_ 二羥基 _16_(1_ 氟基 | (2-甲基遠唾_4_基）-乙稀基）-1_氮_5,5，9,13-四甲基-7-(丁-3^ 浠-1-基）-環十六-13-烯-2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-ίο.(丁一 3-烯-1-基）-3-(1-氟基-2-(2-甲基嘧唑-4-基）乙烯基）_ 8,8，12，16-四甲基—4_氮-17-氧雙環并[14.1.0]十七烷_5,9- (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二經基-16-(1-氯基-2-(2·曱基嘧唑-4_基）乙烯基）-1-氮-5，5,9,13-四甲基-7-( 丁-3-烯-1-基）_環十六-13-浠-2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R，1 lR，12S，16R/S)-7,11-二羥基-10-(丁-3·浠-1-基）-3-(1-氯基-2-(2-甲基遠唑-4-基）乙烯基）-8,8，12，16-四甲基_4-氮_17-氧雙環并[14·l·0]十七烷·5,9-二酮 (4S，7R(RS)，8S，9S，13E/Z5 16S(E))-4,8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-甲基嘧唑-4-基）乙烯基）_;[•氮-5，5,9,13-四甲基-7-(2-氧 環丙基-1-乙基）-環十六-13-稀-2,6-二_ (1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(2-氧環丙基-1-乙基）-3-0-曱基_2-(2-甲基嘧唑_4_基）乙 115940.doc -56- 1294292 烯基）-8,8，12，16-四甲基-4_氮-17-氧雙環并[14.1.0]十七烷_ 5.9- 二酮 (4S，7R(RS)，8S，9S513E/Z，16S(E))-4,8-:·*-^#·^ 基嘧唑_4-基）乙烯基）_1_氮-5,5,9，13-四甲基-7-(2-氧環丙基- 1- 乙基）_環十六-13 -稀-2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-
10-(2-氧環丙基-1-乙基）-3-(2-(2-甲基噻唑·4·基）乙烯基）-8,8，12，16-四曱基-4-氮17-氧雙環并[14·l·0]十七烷-5,9 二酮 ‘ (4S，7R(RS)，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-:.*-16-(l-l*- 2- (2-甲基嘧唑-4-基）乙烯基）-1-氮-5，5,9,13-四甲基-7-(2-氧 環丙基-1-乙基）-環十六-13-稀-2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(2-氧環丙基-1-乙基）-3-(1-氟基-2-(2-曱基嘧唑-4-基）乙 烯基）-8,8,12,16-四曱基-4·氮-17-氧雙環并[14.1.0]十七烷· 5.9- 二酮 (4S，7R(RS)，8S，9SU3E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16_(l-氣基-2-(2-甲基嘍唑-4·基）乙烯基）-1-氮-5,5,9，13-四甲基-7-(2-氧 環丙基-1-乙基）-環十六-13-烯-2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10·(2·氧環丙基-1-乙基）-3-(1-氣基_2-(2-甲基嘧唑-4-基）乙 烯基）-8,8，12，16_四甲基-4-氮-17-氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9_ 二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1-曱基-2- 115940.doc -57- 1294292 (2-甲基噻唑-4-基）乙烯基）-1-氮-5，5,9,13-四甲基-7-(丙-2-快-1 -基）·壤十六-13 -細-2，6 -二酉同 (18/尺，3 8(£)，78，1011，1111，128，1611/8)-7，11-二羥基-10-(丙-2·快-1-基）-3_(1-曱基-2-(2-甲基口塞唾-4-基）乙稀基）_ 8,8,12,16-四曱基-4-氮-17-氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮
(4 S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(2-(2-甲基噻 唑-4-基）乙烯基>1-氮-5,5,9，13-四甲基-7-(丙-2-炔-1-基）-環 十六-13-烯-2,6-二酮 (18/11，3 8斤），78，1011，1111，128，1611/8)-7，11-二羥基-10_(丙-2-炔-1-基）-3-(2-(2-曱基噻唑基）乙烯基）-8,8，12，16-四甲 基-4-氮-17-氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1-氟基-2-(2-曱基嘧唑-4-基）乙烯基）-1-氮-5,5,9，13-四曱基-7-(丙-2-快· 1 -基）-壞十六-13 -稀-2，6 --一嗣 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7,11-二羥基-10-(丙-2-炔-1-基）-3-(1-氟基-2-(2-甲基嘧唑-4-基）乙烯基 四甲基 -4_ 氮 -17- 氧 雙環并 [14.1.0] 十七烷 -5,9- 二酉同 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1-氣基-2-(2-甲基嘧唑-4-基）乙烯基）-1-氮-5,5,9，13-四甲基-7-(丙-2-快-1 -基）-壤十六-13 -稀· 2，6 ·二酉同 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10痛 (丙-2-炔-1-基）-3-(1-氯基-2-(2-甲基嘧唑-4-基）乙烯基）- 115940.doc -58- 1294292 8,8，12，16_四曱基-4_氮-17-氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9- 二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1曱基-2-(2-甲基嘧唑-4-基）乙烯基）-1-氮-5，5,9,13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基）-環十六-13·烯-2,6-二酮 (18/11，3 8斤），78，1011，1111，128，1611/8)-7，11-二羥基-10-(丙· 2-烯-1-基）-3-(1-甲基-2-(2-甲基嘧唑-4-基）乙烯基）-8,8，12，16-四甲基-4-氮-17-氧雙環并 [14.1.0]十七烷-5,9-
(48,711，8 8,98，13£/2，168(£))-458-二羥基-16-(2-(2-甲基嘧 唑-4-基）乙烯基）-1-氮-5,5,9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基）-環 十六_13_烯-2,6 -二酮 (18/11，3 8作），78，1011，1111，128，16尺/8)-7，11-二羥基-10-(丙-2-烯-1·基）-3-(2-(2-甲基嘧唑-4-基）乙烯基）-8,8,12,16-四甲 基-4-氮-17-氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1-氟基-2-(2-甲基嘍唑-4-基）乙烯基）-1-氮-5,5,9,13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基）-環十六-13-烯-2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7,11-二羥基-10-(丙-2-烯-1-基）-3-(1-氟基-2-(2-甲基嘧唑-4-基）乙烯基）-8,8，12，16-四曱基-4-氮-17-氧雙環并[14·l·0]十七烷-5,9-二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1-氯基-2-(2-甲基嘧唑-4-基）乙烯基）-1-氮·5,5，9，13-四甲基-7-(丙-2- 115940.doc •59- 1294292 烯-1·基）-環十六-13-烯-2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-1〇-(丙. 2-烯-1-基）-3-(1•氯基_2·(2-甲基嘍唑-4-基）乙烯基 8，8,12,16·四甲基_4_氮-17-氧雙環并[14.1.0]十七烷-5，9-
(4S，7R(RS)，8S59S，13E/Z，16S(E))-4,8-:.*-16-(l-f*-2-(2-曱基噻唑-4-基）乙烯基）·1·氮-5,5,9，13-四甲基_7-(氧環· 丙基曱基）-環十六-13-稀-2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基 _ 10-(氧環丙基曱基）-3-(1-甲基-2-(2-甲基嘧唑-4-基）乙烯基_ 8，8,12,16-四甲基_4_氮-17-氧雙環并[14· 1.0]十七烷-5，9- (4S，7R(RS)，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-:.*-16-(2-(21 基嘧唑-4_基）乙烯基）_1-氮_5,5,9，13-四曱基-7-(氧環丙基甲 基）_環十六-13-烯-2,6·二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基 _ 10-(氧環丙基甲基）-3-(2-(2-甲基嘧唑-4-基）乙烯基）-8,8，12，16-四甲基-4-氮_17-氧雙環并[14·l·0]十七烷-5,9-二 _ (4S，7R(RS)，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(l-氣基_ 2-(2-甲基嘧唑-4-基）乙烯基）·ΐ_氮-tun-四甲基_7气氧環 丙基甲基）-環十六_13_烯-2,6_二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基 _ 10-(氧環丙基甲基）-3-(1-氟基-2-(2-甲基嘧唑-4-基）乙烯 115940.doc -60 - 1294292 基）-8,8，12，16-四甲基-4-氮-17_氧雙環并[141〇]十七燒_ 5.9- 二酮 (48,7化化8)，88,98，13丑/2，168作))_4,8-二羥基-16-(卜氯基· 2-(2-甲基π塞唾基）乙烯基）_1_氮_5,5,9,13_四甲基(氧環 丙基甲基）-環十六-13-浠-2,6-二g同 (1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，11·二經基 _ 1〇-(氧環丙基甲基）-3-(1-氣基-2_(2-甲基嘧唑基）乙烯
基）-8,8，12，16-四甲基-4-氮-17_氧雙環并[14丄〇]十七烷_ 5.9- 二酮 (4S,7R’8S,9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基巧卜。·甲基 2 (2-甲基π唑-4-基）乙烯基）-ΐ·氮_5,5,9，13_四甲基_7_(丁_3 快· 1 -基）-十六_ 13稀_2，6-二綱
(lS/R，3S(E)，7S，10R，llR，12S，16R/S)-7，ll-m]〇-(T 3-炔-1_基）_3-(1-甲基·2_(2-甲基呤唑_4_基）乙烯基） 8,8，12，16-四甲基-4-氮_17_氧雙環并[141〇]十七烷_5,9 二酮 ’ 嗤-4-基）乙烯基H•氮·5,5,9，13_四甲基_7_(丁 _3_块小基 十六-13-稀-2,6-二3同 (1S/R,3S(E),78,10^11^128,16^8)-7,11-^^^.1〇 (χ 3-炔-卜基叫吵甲基十坐·4_基）乙稀基四甲 基_4_氮_17·氧雙環并[14丨〇]十七烷_5,9_二_ (4S，7R，8S，9s，13E/z’16S(e)K8-二 m⑴氟基 2 (2-甲基十坐_4_基）乙烯基）]•氮_5,5,9，13_四甲基_7_(^ 115940.doc -61 - 1294292 快·1_基）_環十六-13-烯- 2,6·二酮 (18/：^，38问，78，10以，11汉，128，1611/8)-7，11-二經基]〇_(丁_ 3-炔-1-基）-3-(1-氟基-2-(2-甲基嘮唑-4-基）乙烯基）_ 8,8，12，16_四甲基-心氮_17_氧雙環并[14.1.〇]十七烧_5,9_ 二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二經基 _16_(1_ 氯基 | (2-甲基啰唑-4·基）乙烯基）-1-氮-5,5,9，13-四甲基-7_(丁 炔-1-基）-環十六-13-烯-2,6-二酮
(1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11^.&-10_(T-3-炔-1-基）-3-(1-氣基-2·(2-甲基嘮唑-4-基）乙烯基）_ 8,8，12，16_四甲基-4-氮-17-氧雙環并[14.1.0]十七燒_5,9· 二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1_ 甲基-2_ (2-甲基嘮唑-4-基）乙烯基）-1-氮-5,5,9，13-四甲基-7_(丁_3_ 烯-1-基）-環十六-13-烯-2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-:·*」^^· 3-烯-1-基）-3-(1-曱基-2-(2-甲基嘮唑-4·基）乙稀基）_ 8,8，12，16-四甲基_4-氣-17-氧雙壞弁[14.1.〇]十七燒_5 9 二 _ (48,711，88,98，13£/2，168作))-4,8-二羥基-16_(2_(2-甲基口号 唑-4-基）乙烯基）-1-氮-5,5,9，13-四甲基-7-(丁-3_烯-丨—基^環 十六-13-烯-2,6-二酮 (18/化，38(£)，78，10化，1111，128，1611/8)-7，11-二羥基-1〇-(丁 3-烯-1-基）-3·(2-(2·甲基嘮唑-4-基）乙烯基）_8,8，12，16-四曱 115940.doc -62- 1294292 基-4-氮·17-氧雙環并[14·1·〇]十七烷-5,9-二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))_4,8_ 二羥基-16-(1-氟基-2· (2-甲基崎唑-4-基）乙烯基）-1-氮·5,5,9,13-四甲基-7-(丁-3-稀-1_基）-¾十六-13-稀-2,6 -二嗣 (18/11，38斤），78，1011，1111，128，1611/8)-7，11-二羥基-1〇-(丁-3-稀-1-基）-3-(1-氟基-2-(2-曱基号嗤-4-基）乙稀基）-8,8，12，16-四甲基 -4-氮 -17-氧 雙環并 [14.1.0] 十七烷 -5,9-二酮
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(卜氣基-2-(2-甲基崎唑-4-基）乙烯基）-l-氮_5,5,9，13-四甲基_7(丁-3-婦-l-基）-壞十六-13-稀_2,6-二嗣 (18/11，3 8(£)，78，1011，1111，128，1611/8)-7，11-二羥基-1〇-(丁_ 3-烯-1-基）-3-(1-氣基-2-(2-甲基嘮唑-4-基）乙烯基）_ 8,8，12，16-四甲基-4_氮-17-氧雙環并[14丄0]十七烷-5,9-二酮 (4S，7R(RS)，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基16-(l-甲基-2-(2-曱基哼唑_4_基）乙烯基）-1-氮-5,5,9，13-四甲基-7-(2-氧 環丙基_1-乙基）-環十六-13-烯·2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基 10-(2-氧環丙基-1-乙基）-3-(1-甲基-2-(2-甲基噚唑-4-基）乙 烯基）-8,8，12，16_四甲基-4-氮-17•氧雙環并[14·l·0]十七烷-5,9-二酮 (48,711(118)，88,98，13£/2，168口))-4,8-二羥基-16-(2-(2-甲 基嘮唑-4-基）乙烯基）-1-氮_5,5,9,13-四甲基-7-(2-氧環丙基- 115940.doc -63- 1294292 1-乙基）-環十六-13-烯-2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(2-氧環丙基-1-乙基）-3-(2-(2-曱基噚唑-4-基）乙烯基）-8,8，12，16-四甲基-4-氮_17·氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9_
(48,711(1^)，88598，13£/2，168口))-4,8-二羥基-16-(1-氟基-2-(2-甲基嘮唑-4_基）乙烯基）·1_氮-5,5,9，13-四甲基-7_(2-氧 環丙基-1-乙基）-環十六-13-浠- 2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基 10-(2-氧環丙基-1-乙基氟基_2_(2_甲基哼唑-4-基）乙 烯基^8,8，12，16_四曱基-4-氮-17-氧雙環并[14.1·0]十七烷-5,9-二酮 (4S，7R(RS)58S59S，13E/Z516S(E))-4,8二羥基-16_(l氣基-2-(2-甲基嘮唑-4-基）乙烯基）_1-氮_5,5,9，13_四甲基_7-(2-氧 環丙基-1-乙基）-環十六-13-烯-2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(2-氧環丙基·ΐ-乙基氣基-2_(2_甲基嘮唑-4-基）乙 烯基）-8,8,12,16-四甲基-4-氮-17-氧雙環并[14.1.0]十七烷 5,9_ 二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-甲基嘮唑-4-基）乙烯基）_1_氮-5,5,9，13-四甲基-7-(丙-2-快-1 -基）_ 十六_ 13 -稀-2，6 ·二酉同 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7,11-二羥基-10-(丙-2_炔-1-基）-3-(1-甲基-2-(2-曱基哼唑-4-基）乙烯基）- 115940.doc -64- 1294292 8,8，12，16-四甲基-4-氮-17_氡雙環并[14.1〇]十七烷_59_ 二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-:MS-i6-(2_(2is,f 唑-4-基）乙烯基四甲基-7-(丙-^炔—丨·基）_環 十六-13-婦-2,6-二嗣 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-:.*-1〇_w_ 2-炔-1-基）-3-(2-(2-曱基嘮唑-4-基）乙烯基）_8,8，12，16_四甲 基-4-氮_17_氧雙環并[14.1.0]十七烧-5,9_二_ (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8·二羥基-16_(1_ 氟基-2-(2-甲基4嗤-4-基）乙烯基）-1_氮_5,5，9,13·四甲基- 7-(丙-2_ 炔-1-基）-環十六-13-烯-2,6-二酮 (lS/R，3S(E)，7S，10R，llR，12S，16R/S)-7，ll-:#f^-l〇-(^_ 2炔-1)-3-(1-氟基-2_(2-甲基哼唑-4-基）乙烯基）-8,8,12,16-四 甲基-4-氮-17-氧雙環并[14.1.0]十七烧-5，9-二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1-氯基-2- (2-甲基崎嗤_4_基）乙烯基）-1_氮_5,5，9,13·四甲基-7-(丙-2-炔-1-基）-環十六-13-烯-2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二經基-10-(丙· 2-炔-1·基）-3_(1-氣基_2-(2-甲基$唑-4-基）乙烯基）- 8,8，12，16-四甲基4_氮-17氧雙環并[l4·1.0]十七烷-5,9- 二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-:M*-16-(l-f*-2- (2-甲基呤唑基）乙烯基 烯-1·基）-環十六·13-烯-2,6-二酮 115940.doc -65- 1294292 (18/尺，3 8(£)，78，1011，1111，128，1611/8)-7，11-二羥基-10-(丙· 2-烯-1-基）-3-(1-曱基-2-(2-甲基噚唑-4-基）乙烯基）-8,8，12，16-四甲基-4-氮-17-氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9 二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(2-(2-甲基噚 唑-4-基）乙烯基）-1-氮-5，5,9,13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基）-環 十六-13-烯-2,6-二酮
(18/11，3 8斤），78，1011，1111，128，1611/8)-7，11-二羥基-10-(丙· 2-烯-1-基）-3-(2-(2-甲基噚唑-4-基）乙烯基）-8,8,12,16-四甲 基-4-氮-17-氧雙環并[14.1.0]十七烷-5，9-二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1-氟基-2-(2-曱基嘮唑-4-基）乙烯基）-1-氮-5,5,9，13-四甲基-7_(丙-2-烯-1-基）-環十六-13-烯-2,6-二酮 (18/化，38斤)，78，1011，1111，128，1611/8)-7，11-二羥基-10-(丙-2-烯-1-基）-3-(1-氟基-2-(2-甲基哼唑-4-基）乙烯基）-8,8，12，16-四甲基-4-氮-17-氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9-二酉同 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1-氯基-2_ (2-甲基呤唑-4-基）乙烯基）-1-氮-5，5,9,13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基）-環十六-13-烯-2,6-二酮 (18/11，3 8斤），78，1011，1111，128，1611/8)-7，11-二羥基-10-(丙-2-烯-1-基）-3-(1-氯基-2-(2-甲基嘮唑-4-基）乙烯基）-8,8,12,16-四曱基-4-氮-17-氧雙環并[14.1.0]十七烷-5，9-二酉同 115940.doc -66- 1294292 (4S，7R(RS)，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-:.S-16-(U*· 2-(2-甲基呤唑-4·基）乙烯基）-1-氮_5,5,9,13-四甲基-7-(氧環 丙基甲基）-環十六-13-浠-2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-1〇-(氧環丙基甲基）-3-(1-甲基-2-(2-甲基噚唑-4_基）乙烯 基）-8,8,12,16-四甲基-4-氮-17-氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮
(4S，7R(RS)，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(2-(2-甲 基噚唑-4-基）乙烯基）-1-氮_5,5,9,13-四曱基-7-(氧環丙基甲 基）-環十六-13-稀-2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，；U-:·*-1〇-(氧環丙基曱基）-3-(2-(2-曱基噚唑-4-基）乙烯基）-8,8，12，16-四甲基-4-氮-17_氧雙環并[14·l·0]十七烷-5,9- (4S，7R(RS)，8S，9S，13E/Z，16S(E))4,8-二羥基-16-(l_氟基-2-(2-曱基呤唑-4-基）乙烯基）-1·氮-5,5,9，13-四曱基-7-(氧環 丙基甲基）-環十六-13-烯-2,6_二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基 1〇-(氧環丙基甲基）-3-(1-氟基-2-(2•曱基噚唑-4-基）乙烯 基）_8,8，12，16_四甲基-4_氮-17-氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮 (4S，7R(RS)，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1-氯基-2·(2-甲基吟唑-4-基）乙烯基）-1-氮-5,5,9，13-四甲基-7-(氧環 丙基曱基）-環十六-13_烯-2,6-二酮 115940.doc -67- 1294292 (1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，11-二經基 _ 10-(氧環丙基甲基）-3-(1-氯基-2-(2-甲基噚唑-4-基）乙稀 基）_8,8，12，16_四曱基-4-氮-17-氧雙環并[14·1·〇]十七燒_ 5,9-二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1-甲基 _2_ (2·吡啶基）乙烯基）-1-氮-5,5-三亞甲基-9,13-二甲基-7-(丁_ 3 -快-1 -基）-壤十六-13 -稀-2，6 _二嗣
(lS/R，3S(E)，7S，10R，llR，12S，16R/S)-7，ll-:M*-l〇-(T_ 3-快-1 -基）-3-(1-甲基_2-(2-p比σ定基）乙稀基）-8，8-二亞甲基- 12.16- 二甲基-4-氮-17-氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9_二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1-氟基-2- (2·吡啶基）乙烯基）-1-氮-5,5-三亞甲基-9,13-二曱基-7-(丙-2-炔-1-基）-環十六_13_烯·2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7,11-二羥基-10-(丙-2-炔-1_基）-3-(1-氟基-2_(2-吡啶基）乙烯基）-8,8-三亞甲基- 12.16- 二甲基_4_氮-17-氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1•氟基-2- (2-外1:咬基）乙浠基）-1·氮-5,5-三亞甲基-9,13-二甲基- 7-(丙-2-烯-1·基）-環十六-13-烯-2,6-二酮 (18/11，3 8斤)，78，1011，1111，128，1611/8)-7，1卜二羥基-1〇-(丙-2 -稀-1-基）-3-(1-氣基- 2_(2-π比唆基）乙稀基）-8,8-二亞甲基 12，16_二甲基·4_氮-17氧雙環并[14·1·0]十七烷-5,9-二酮 (4S，7R(RS)，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-:.*-16-(L·.*-2-(2-吡啶基）乙烯基）-ΐ·氮-5,5-三亞曱基-9,13-二甲基-7-(氧 115940.doc -68 - 1294292 環丙基甲基）-環十六-13-烯-2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(氧環丙基甲基）-3-(1-氟基-2-(2-吡啶基）乙烯基）-8,8-三 亞甲基-12,16_二甲基-4-氮-17-氧雙環并[14.1 _0]十七烷- 5.9- 二酮
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1-曱基-2-(2-甲基噻唑-4-基）乙烯基）-1_氮-5,5-三亞甲基-9，13_二甲 基_7-(丙-2-炔-1_基）-環十六_13-烯-2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7,11-二羥基-10-(丙-2-炔-1_基）-3_(l-甲基·2-(2-甲基嘧唑-4-基）乙烯基）-8,8-三 亞甲基_12，16_二甲基-4-氮-17_氧雙環并[14.1.0]十七烷- 5.9- 二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8_ 二羥基·16_(1-氟基-2-(2-甲基嘧唑-4_基）乙烯基）-1-氮-5,5-三亞甲基-9,13-二甲 基-7-(丙_2_炔-1-基）-環十六-13-烯-2,6-二酮 (lS/R，3S(E)，7S，10R，llR，12S，16R/S)-7，ll-:.*-10-W· 2-快-1-基）-3-(1•氟基-2·(2-甲基p塞嗤_4·基）乙烯基三 亞甲基_12，16_二甲基-4-氮-17-氧雙環并[14·1·〇]十七烧_ 5,9·二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-:·*-^##"*^ 嗤-4-基）乙烯基）-1-氮- 5,5·三亞甲基·9,13-二甲基- 7-(丙-2-烯-1-基）-環十六-13-烯_2,6·二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-:.S-10_w· 2-烯-1_基）-3-(2-(2-甲基π塞峻-4-基）乙稀基）-8,8-三亞甲基· 115940.doc -69- 1294292 12，16_二甲基-4-氮_17_氧雙環并[14·1·0]十七烷_5,9·二酮 (4S，7R(RS)，8S59S，13E/Z，16S(E))-4,8-:·*」^^^^ 2-(2-甲基嘧唑_4_基）乙烯基）_：[_氮_5,5-三亞甲基_9，13_二甲 基-7-(氧環丙基甲基）_環十六_13_烯-2，6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，11-二和美 1〇-(氧環丙基甲基）-3-(1-氟基-2-(2 -甲基p塞唾基）乙烯 基）-8,8-二亞甲基-12,16-二甲基-4 -氮-17 -氧雙環并[I* 1 〇] 十七烧-5,9_二酮 (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-:|^i*-l6-(2-(2-T^^ 0坐-4-基）乙細基）-1_氮-5,5-三亞甲基-9，13-二甲基_7(丙2 炔-1·基）-環十六-13-烯-2,6-二_ (18/11，3 8斤），78，1011，1111，128，1611/8)-7，11-二經基_1〇(丙 2-炔-1-基）-3-(2-(2-甲基吟唑_4-基）乙烯基）_8,8_三亞甲基 12，16-二甲基-4·氮-17-氧雙環并[14.1.0]十七烷二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二經基 _ΐ6-(ι•氣基 2 (2-甲基p亏峻-4-基）乙稀基）-1•氮-5,5-三亞甲基_9 13•-甲 基-7·(丙-2-炔-1-基）-環十六-13-烤-2,6-二g同 (1 S/R，3S(E)，7S，1 OR，llR，l2S，16R/S)-7，ll-:|^i_i〇_^_ 2-炔-1-基）-3-(1-氟基-2-(2·甲基嘮唑-4-基）乙烯基>8,8_三 亞甲基-12，16-二甲基-4-氮-17-氧雙環并[14·ι·〇]十七烷_ 5,9-二酮 (4S,7R,8S,9S,13E/Z，16S(E))-4,8-二經基 _ΐ6-(ι_ 甲基 _2_ (2-曱基崎吐-4-基）乙烯基）_1_氮_5,5_三亞甲基_9，i3-二甲 基·7_(丙-2-稀-1-基）_環十六-13-烯-2,6-二_ 115940.doc -70- 1294292 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-:-*-i〇_w_ 2-烯-1-基）-3-(1-甲基-2-(2-甲基号唑_4_基）乙烯基）_8,8_三 亞甲基-12,16-一曱基-4-氮·17 -氧雙環并[m o]十七燒_ 5.9- 二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二經基-16_(1_ 氟基 (2-曱基嘮唑-4-基）乙烯基）-1-氮_5,5-三亞甲基-9,13-二甲 基- 7-(丙-2-浠-1-基）_環十六-13-稀_2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-:M*-1(Ki^ 2-烯-1-基）_3-(1_氟基-2·(2-甲基呤唑-4·基）乙烯基）_8,8-三 亞甲基-12_16_二甲基-4-氮-17•氧雙環并[ΐ4·ΐ·〇]十七燒_ 5，9 -二闕 (4S，7R(RS)，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-x^S-16-(2-(2-f 基p亏嗤基）乙稀基）-i -氮_5,5-三亞甲基-9,13 -二甲基_7 (氧環丙基甲基）_環十六_13-烯-2,6-二酉同 (1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基 _ 10-(氧環丙基甲基）-3-(2-(2-甲基唠唑-4·基）乙烯基）-8,8_三 亞甲基·12，16-二甲基·4·氮-17-氧雙環并[l4·l·o]十七烧- 5.9- 二酮 (48,7&(尺8)，88,98，13£/2，168即)-4,8-二羥基-16-(1_氣基_ 2-(2-甲基嘮唑_4_基）乙烯基）-丨-氮_5,5·三亞甲基-9，13•二甲 基-7-(氧環丙基甲基）_環十六_i3-稀_2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R(RS)，11R，12S，16R/S)-7，11-二經基 _ 10-(氧環丙基甲基）-3-(1-氯基-2-(2-甲基嘮唑-4-基）乙烯 基）-8,8-三亞甲基-12，16-二曱基-4-氮-17-氧雙環并[141〇] 115940.doc -71- 1294292 十七烷-5,9-二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1-甲基-2· (2-吡啶基）乙烯基）-1_氧-5,5,9，13-四曱基-7-(3-甲基-丁-2-烯-1-基）-環十六_13_烯-2,6-二酮
(1 S/R，3S(E)，7S，1 OR，11R，12S，16R/S)-7,11·二羥基-10-(3-曱基-丁 -2-烯-1-基）-3-(1-曱基-2-(2-吡啶基）乙烯基）_ 8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(2-(2-吡啶 基）乙稀基）-1-乳-5,5,9，13_四甲基-7-(3-曱基-丁-2-稀-1-基）· 環十六-13-烯_2,6_二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(3-曱基-丁 _2·烯-1-基）-3-(2-(2-吡啶基）乙烯基）-8,8,12,16-四甲 基-4,17·二氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1-氟基-2-(2-吡啶基）乙烯基）-1-氧-5,5,9,13-四曱基-7-(3-甲基-丁-2-烯-1-基）-環十六-13-烯-2,6-二酮 (1 S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7,11-二羥基-10-(3-甲基-丁 -2-烯-1-基）-3_(l-氟基-2-(2-吡啶基）乙烯基）-8,8，12，16-四曱基-4，17_二氧雙環并[14丄0]十七烷-5,9-二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1-氯基-2-(2_0比〇定基）乙稀基）-1-氧-5,5,9，13-四甲基-7-(3-甲基-丁-2-烯-1-基）-環十六-13-烯-2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(3-甲基-丁 -2-稀-1 -基）-3-(1-氣基-2·(2_ 口比σ定基）乙稀基）· 115940.doc -72- 1294292 8,8，12，16-四曱基-4，17-二氧雙環并[14.1.〇]十七燒_5 5 ^ ~ — 11¾ (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基、16_(1_ 甲笑 (2-甲基嘧唑-4-基）乙烯基）_1_氧-5,5,9，13-四甲罝1 τ 巷-7-(3-甲 基-丁-浠-1-基）-環十六-13•烯-2,6 -二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)_7，11_:^| 一歹工卷_1〇-(3_ 曱基-丁 ·2-烯-1-基）-3-(1-曱基-(2-(2-曱基嘍唑4 签基）乙烯 基）-8,8，12，16-四甲基_4，17-二氧雙環并[14丄〇]十七燒59 二酮 ’
(4S,7R,8S,9S,13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-ΐ6-(2·(2 甲武、 口坐-4-基）乙嫦基）-1-氧_5,5,9,13 -四甲基-7-(3 -甲灵丁 土 _2-稀_ 1-基）-環十六·13·烯-2,6·二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11_:^| —^ % -10-(3- 甲基-丁 _2·烯小基）-3-(2-(2-甲基遠唾_4_某、7此# 签）匕烯基）_ 8,8，12，16-四曱基_4，17-二氧雙環并[14丄〇]十七燒_59一 5 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基]6_(1 氣臭 2 (2-甲基p塞嗤-4-基）乙稀基）-1•氧-5,5,9，13-四甲基_7 (3甲 基-丁-2-稀-1-基）-環十六_13_烯_2,6_二酉同 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11_:^s1〇(3 甲基-丁 _2_烯-1-基）-3-(1_氟基-2-(2-甲基嘍唑_4_基）乙烯 基）-8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧雙環并[ΐ4·1〇]十七烷_5 二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8·二羥基 _16-(κ 氯基！ (2-甲基遠嗤-4-基）乙稀基13-四甲基_7-(3_甲 基-丁 -2-烯-1-基）-環十六-13·烯-2,6-二酮 115940.doc -73- 1294292 (18/尺，38斤），78，10化，11化，128，16反/8)-7，11-二羥基_1〇_(3· 甲基-丁 -2-烯_1_基）-3-(1-氯基-2-(2-甲基嘧唑-4-基）乙烯 基）-8,8，12，16-四曱基-4，17-二氧雙環并[14丄〇]十七烷一59_ 二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1_ 曱基 (2-甲基p号唾-4-基）乙浠基）-1_氧_5,5,9，13-四甲基_?_(3_甲 基-丁-2-烯-1-基）-環十六-13-稀-2,6-二_ (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S>7，11-二羥基 _1〇_(3一 曱基-丁 -2-稀-1-基）-3-(1-曱基-2-(2-甲基号唾》4-基）乙烯 基）-8,8，12，16-四曱基-4，17-二氧雙環并[m.lo]十七烷_5,9 一 二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-458-二羥基-16-(2-(2-甲基气 唑-4-基）乙烯基）_1-氧_5,5,9，13_四甲基-7-(3-甲基_丁_2_烯_ 1-基）-環十六-13-稀-2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-:·*」^^ 甲基-丁 -2-烯-1-基）-3-(2-(2_甲基呤唑_4_基）乙烯 基）8,8，12，16_四甲基-4,17-二氧雙環并[14·l·0]十七烷_5,9- 二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))_4,8_ 二羥基-16_(1_ 氟基 1 (2甲基亏唾-4_基）乙稀基）_1_氧 基-丁 -2-烯-1-基）_環十六_13_烯_2,6-二酮 (lS/R，3S(E)，7S，10R，llR，l2S，16R/S)-7，ll-:.*-1〇(3_ 甲基-丁 ·2_烯_1_基）-3-(1_氟基_2_(入甲基吟唑_4•基）乙烯 基）-8,8，12，16_四甲基_4，17-二氧雙環并[14丄〇]十七烷_59_ 115940.doc -74- 1294292 二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8·二羥基 _16-(1氯基-2-(2-甲基噚唑-4-基）乙烯基）-1-氧-5，5,9,13-四甲基-7-(3-甲 基-丁 -2-烯-1-基）-環十六-13-烯-2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(3-甲基-丁 -2-稀-1 -基）-3-(1-氣基-2-(2-甲基。亏峻-4-基）乙稀 基）-8,8,12,16-四甲基-4,17-二氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9-二嗣
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2_吡啶基）乙烯基）-1-氮-5,5,9,13-四甲基-7-(3-甲基·丁-2-稀_ 1 -基）-壞十六-13 -稀-2，6 -—嗣 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(3-曱基-丁 -2-稀-1 -基）-3-(1-曱基-2-(2- p比σ定基）乙稀基）-8,8，12，16_四曱基-4-氮-17-氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(2-(2-吡啶 基）乙烯基）-1-氮_5,5,9，13_四曱基-7-(3-甲基-丁-2-烯-1-基）-十六-13 •稀-2，6 _ -一酉同 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(3-曱基-丁 -2-稀-1-基）-3-(2-(2-吡啶基）乙烯基）-8,8,12,16-四甲 基·4-氮-17-氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8_ 二羥基-16-(1-氟基-2-(2-吡啶基）乙烯基）-1-氮_5,5,9，13·四甲基-7·(3-甲基-丁 -2-烯-1-基）-環十六-13-烯-2,6-二酮 115940.doc -75- 1294292 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11·二羥基-10-(3-曱基-丁 -2-稀-1 -基）-3-(1-氣基-2·(2- p比ϋ定基）乙稀基）_ 8，8，12,16-四甲基-4-氮-17-氧雙環并[14.1.0]十七烷-5，9-二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))_4,8-二羥基-16-(1-氣基-2-(2-吡啶基）乙烯基）-1·氮-5,5,9,13-四甲基-7-(3-曱基-丁-2-烯-1-基）-環十六-13-烯-2,6-二酮
(1S/R，3S(E)，7S，10R，11 R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(3-曱基-丁 -2-烯-1-基）-3-(1-氯基-2-(2-吡啶基）乙烯基 四甲基 -4-氮 -17-氧 雙環并 [14.1.0]十七烷 -5,9· 二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1-曱基-2-(2-甲基嘧唑-4-基）乙烯基）·1-氮-5,5,9,13·四甲基-7-(3-甲 基-丁 - 2 ·細-1 -基）_琢> 十六-13 ·稀-2，6 - -嗣 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基 _10-(3-甲基-丁 -2-烯-1-基）·3-(1-曱基-2-(2-甲基嘧唑_4·基）乙烯 基）-8,8，12，16-四甲基-4-氣-17-乳雙壞弁[14.1.0]十七烧-5,9-二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-:.*-16-(2-(2-f*^ 唑-4_基）乙烯基）-1-氮-5,5,9，13-四甲基-7-(3-甲基-丁-2-烯-1 -基）-壤十六-13 -稀· 2，6 ·-一酉同 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(3-甲基-丁 -2-烯-1·基）-3-(2-(2-曱基嘧唑-4-基）乙烯基）· 8,8，12，16四曱基-4氮-17-氧雙環并[14.1·0]十七烷-5,9- 115940.doc -76- 1294292 二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1氟基·2-(2-甲基嘧唑-4-基）乙烯基）·1-氮-5,5,9,13-四甲基-7-(3-甲 基-丁 -2-烯-1-基）-環十六-13-烯-2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(3-甲基-丁 -2-沐-1 -基）-3-(1-氣基-2-(2·甲基遠α坐-4-基）乙稀 基）-8,8，12，16-四曱基_4-氮-17-氧雙環并[14.1·0]十七烷- 5.9- 二酮
(4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1-氯基-2-(2-甲基嘧唑-4-基）乙烯基）-1-氮-5,5,9,13-四甲基-7-(3-甲 基-丁 -2-烯-1-基）-環十六-13-烯-2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(3-甲基-丁-2-烯-1-基）-3-(1-氯基-2-(2-甲基嘧唑-4-基）乙烯 基）-8,8，12，16-四曱基-4-氮_17·氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9_ 二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8·二羥基-16-(1-甲基-2-(2-甲基嘮唑-4-基）乙烯基）-1-氮-5，5,9,13-四甲基-7-(3-甲 基-丁 -2-烯-1-基）-環十六-13-烯-2,6-二酮 (1S/R，3S(E)，7S，10R，11R，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(3-甲基-丁 -2-烯-1-基）-3-(1-甲基-2-(2-甲基嘮唑-4-基）乙烯 基）-8,8,12,16-四甲基-4-氮-17氧雙環并[14.1.0]十七烷- 5.9- 二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(2-(2-甲基崎 唑-4-基）乙烯基）-1-氮-5,5,9,13-四曱基-7-(3-曱基-丁-2-烯· 115940.doc -77- 1294292 1-基）-壞十六-13-稀-2,6-二嗣 一 ^ φ -10-(3- 甲基-丁 -2-烯-1-基）-3-(2-(2-甲基嘮唑-4-基）乙稀夷） 8,8，12，16-四甲基-4-氮-17-氧雙環并[14.1.0]十七 - 5，9 - 二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))_4,8_ 二羥基 _16_(1_ 氣基 2 (2-甲基嘮唑-4-基）乙烯基）-1-氮-5,5,9，13-四甲基_7_(3甲 基·丁 -2-烤-1-基）_環十六-13 -稀-2，6 -二酉同
(18/11，38斤），78，1011，1111，128，16化/8)-7，11-二羥基-1〇_(3 甲基-丁-2-婦-1-基）-3-(1-氟基_2_ (2-曱基号唾_4-基）乙烯 基）_8,8，12，16-四甲基-4-氮-17-氧雙環并[14丄〇]十七燒_ 5.9- 二酮 (4S，7R，8S，9S，13E/Z，16S(E))-4,8-二羥基 _16-(1_ 氣基 _2· (2-甲基嘮唑-4-基）乙烯基）-1-氮-5,5,9，13-四甲基_7_(3_甲 基-丁 -2-烯-1-基）·環十六-13-烯-2,6-二酮 (18/11，38@)，78，1011，1111，128，1611/8)-7，11-二羥基_1〇-(3· 甲基-丁-2_稀-1_基）_3-(1-氯基-2-(2-甲基吟嗤-4-基）乙缔 基）_8,8，12，16-四曱基_4-氮-17-氧雙環并[14.1.〇]十七烧_ 5.9- 二酮 部份片段A之製造： 通式A-1部份片段（合成成份）可自WO99/07692中所述之 先質，例如A-I，開始而製成。以圖表1中之實例，進一步 解釋之。 圖表1 115940.doc -78- 1294292 R1a， R1b，
OPG7 _L . I ?GuO OPG81 A-l PGu0
Ru， R1b.rr^c i) OPG8b A-ll R1·· Rlb， r 丫、 PG8·。 OPG8b A-lil >0
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PG“0 OPGeD·、、· A-V R23·
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A-VI OM R23·
步驟 a(A-I—A-II): 使A-l中被PG7保護之羥基釋離。適合作為保護基PG7 者，為熟諳此藝者已知之保護基，譬如甲氧基甲基、曱氧 基乙基、乙氧基乙基、四氮旅喃基、四氮咬°南基、二甲基 矽烷基、三乙基矽烷基、第三-丁基二甲基矽烷基、第三-丁基二苯基矽烷基、三苄基矽烷基、三異丙基矽烷基、苄 基、對-石肖基爷基、對-曱氧基爷基、甲醯基、乙酷基、丙 醯基、異丙醯基、三甲基乙醯基、丁醯基或苯曱醯基。一 項評量報告可參閱例如”有機合成上之保護基’’，Theodora W. Green，John Wiley & Sons) 〇 較佳為可在氟化物作用下分裂之保護基，譬如三曱基矽 烧基、第二-丁基二甲基梦烧基、第二-丁基二苯基碎烧 基、三爷基石夕烧基或三異丙基石夕烧基。 115940.doc -79- 1294292 尤佳者為第三-丁基二甲基矽烷基、三異丙基矽烷基及 卓二-丁基二苯基碎烧基。 適合作為保護基？〇8&與？〇化者，為已對於pG7所述及， 且伴隨著-CR28aR28b之基團，其中以28&與以281)可為相同 或不同，且意指氫、.Cl_Cl〇烷基、芳基、c7_c20芳烷 基。
較佳為-CR28aR28b保護基，其中R28^R28b意指ci_c8 烷基，或R28a意指氫，而R28b意指芳基。 尤佳者為-C(CH3)2。 根據熟諳此藝者已知之方法，使保護基pG7分裂。其係 為矽烷基醚，因此適合在與氟化物反應下分裂，例如氟化 四丁基銨、I化氫，錢合物、氟化鉀，或利用稀礦 I ’利用催化量之酸’譬如對_甲苯確酸、對·甲苯續酸-峨 旋鹽、樟腦續酸，在醇性溶液中，較佳係在乙醇或異丙醇 中。 步驟 b(A-II~> A-III): 在A-Π中之-級醇，氧化成搭Α_ιπ，係根據熟諸此藝者 已知之方法進行。可指出者為，例如，與氣基鉻酸峨鍵、 重鉻W錠、二氧化鉻_ρ比咬複合物之氧化作用，根據
Swern或相關方法之氧化作用，例如利用氣化草酿在二甲 亞颯中，利用Dess_Martin過破燒，利用氣氧化物，譬如N· 甲基_嗎福啉基_Ν_氧化物， 於週*觸媒存在下，譬如過釕 酸四丙基錢，於惰性溶劑中 ^ m 劑中進仃。較佳為根據Swern之氧 作用，且以甲基_嗎福琳笑 林基-氣化物，使用過釕酸四 115940.doc 1294292 丙基錢。 步驟 c(A-IIi~> a_iv) · 酸Α-ΙΙΙ反應成為式A_IV醇，係以理論式M_CHR2R2a，之 有機金屬化合物進行，其中M表示銦，鹼金屬，較佳為 鋰，或二價金屬MX，其中X表示鹵素，且基團112&，具有上 文所提及之意義。作為二價金屬者，以鎂與鋅較佳；作為 鹵素之X，較佳為氯、溴及碘。 步驟 : 在A-IV中之二級醇，氧化成酮A_ v，係根據步驟b)中所 提及之條件進行。較佳為使用^甲基嗎福啉基_N_氧化物 之氧化作用，並利用過釕酸四丙基銨。 步驟 e(A_V—A_VI): 關於視情況引進R2b，基團，其除了氫之外，可具有已述 及之思義’係利用強鹼，譬如較佳為鋰二異丙基胺，使通 式A-V酮轉化成其烯醇化物，其中M之意義為抗衡陽離 子。 步驟 f(A-VI—A-VII): 使式A-VI烯醇化物與通式X-R2b，化合物反應，其中又表 不鹵素或另一種脫離基，例如烷基磺酸根或芳基磺酸根。 作為鹵素之X，較佳為氣、溴及礙。 通式A-2之部份片段（合成成份），可按Angew·
Chemie 1996，108, 2976·；2978中所述製成。另一種方法係說明於圖 表2中： 圓表2 115940.doc 1294292
步驟 a(A-VIII-^A_i)Q . 在 A-VIII 中之—^ 、 、、及醇’氧化成醛Α·ΙΧ，係根據圖表1步 驟1"中所述之方法進行。較佳係根據Swern之氧化作用，及 使用N-甲基嗎福琳基·Ν·氧化物，並利用㈣酸四丙基 錢。 步驟 b(A-IX~>A-X): 在A-IX中之羰基，可根據熟諳此藝者已知之方法，視情 況轉化成縮酮。 步驟 c(A_X— A-XI): 使A-X中被PG9保護之羥基釋離。適合作為保護基pG9 者’為圖表1步驟a中所述之保護基。較佳為可在氟化物作 用下分裂之保護基，譬如三甲基矽烷基、第三-丁基二甲 基石夕烷基、第三-丁基二苯基矽烷基、三苄基矽烷基或三 異丙基矽烷基。 尤佳者為第三-丁基二甲基矽烷基、三異丙基矽烷基及 U5940.doc -82- 1294292 第三·丁基二苯基矽烷基。 步驟 d(A-XI—A-XII): 在A-IX中之一級醇，氧化成醛A-XII，係根據圖表1步驟 b中所述之方法進行。較佳係根據Swern之氧化作用，並使 用N·甲基-嗎福啉基-N-氧化物，且利用過釕酸四丙基銨。 步驟 e(A-XII—A-XIII): 引進R2a’及/或R2b’基團，及產生酮A-XIII，係按圖表1 步驟c至f中所述進行。
部份片段B之製造： 通式B之部份片段（合成成份），可按WO 99/07692中所述 製成。 部份片段C之製造·· 通式C之部份片段（合成成份），可按DE 197 51 200_3、 DE 199 07 480.1 及 WO 99/07692，以及在 PCT/EP00/01333 與實例21中所述製成。 部份片段ABC之製造及其環化成I，亦以類似WO 99/07692中關於多種艾普西隆衍生物所述之方式進行，其 差異是，在已知衍生物之6-位置上沒有不飽和基團。WO 99/07692已經確認下文關於根據本發明化合物所述合成原 理之一般可用性。此外，通式A、B及C之多種合成成份， 係描述於WO 99/07692中，在根據本發明於碳6處取代之情 況中視情況呈修正形式，可以其獲得此處所請求通式I之 其他化合物。通式C之合成成份，其中當R8，鹵原子，尤 其是氟、氯或溴原子，存在時，係為DE 199 07 480.1以及 115940.doc -83 - 1294292 PCT/EP00/01333之主題。 通式AB之部份片段
其中 Rla,，Rlb’，R2a’，R2b’，R3a，R4, R5, R13, R14, R30, R31，V及Z，均具有已述及之意義，且PG14表示氫原子或 保護基PG，係根據圖表3中所示之方法，得自上文所提及 之片段A與B。 圖表3
115940.doc -84 1294292 步驟 aa(A+B~^AB): 化合物B’其中W具有之意義為氧原子，錢情況存在 之其他m基係經保護，其係以通式續基化合物之稀醇化 物進行烷基化。此烯醇化物係藉由強鹼之作用，在低溫下 製成，該強鹼譬如鋰二異丙基胺、鋰六曱基二矽氮烷狐 通式BC之部份片段
其中 R3a，R4, r5, r6， 位 ^ ^ 3 一，…入νν，岣具有已述 及之思義’其絲據圖表4中所示之方法，得自前文 之片段Β與C。 囷表4
步驟 ab(B + C— BC): 為Wittig鹽，且視情況存 由適當鹼進行去質子化， 化合物C，其中R2 1具有之意義 在之其他羰基係經保護，其係藉 115940.doc -85 - 1294292 譬：正_丁基鋰、鋰二異丙基胺、第三_丁醇鉀、力甲基二 矽氮化鈉或鋰，並與化合物B反應，其中从具有之意二: 氧，且w具有之意義為兩個烷氧基〇r19、c2_ci〇•次烷 基- α,ω -二氧基，其可為直鏈或分枝狀，或具有 H/OR18。 通式ABC之部份片段（AB+C)
其中 Rla’，Rlb’，R2a，，R2b，，R3a，r4, r5, r6, r7, r13, r14, R3〇, R31，D，E，〇及2，均具有已述及之意義，且PG14表 示氫原子或保護基PG，其係根據圖表5與圖表6中所示之方 法，得自前文所述之片段Ab與c。 115940.doc 86- 1294292
囷表5
步驟 ac(AB+C—ABC): 化合物C，其中R21具有之意義為wittig鹽，且視情況存 在之其他羰基係視情況經保護，其係藉由適當鹼進行去質 子化’譬如正-丁基鋰、鋰二異丙基胺、第三·丁醇鉀、六 甲基一石夕氮化鈉或鐘，並與化合物AB反應，其中V具有之 意義為氧原子。 115940.doc •87- 1294292
圓表6
步驟 ad(A+BC-> ABC): 化合物BC，其中W具有之意義為氧原子，且視情況存在 之其他Ik基係經保護’其係以通式a幾基化合物之烯醇化 物進行烧基化。此烯醇化物係藉由強鹼之作用，在低溫下
製成，該強鹼譬如鋰二異丙基胺、鋰六甲基二矽氮烧。 步驟 ae(ABCM—I): 化合物ABC-1，其中R13表示羧酸c〇2H，且r20表示羥 基或θ*基，其係根據熟諳此藝者已知用以形成大環内酯或 巨内醯胺之方法，反應成為式I化合物，其中Α_γ具有之意 義為0-(00)或NRM-ChO)基團。例如，較佳用於内酯形 成者，係為在"有機合成試劑，第16卷，第353頁"中所述 之方法’ Μ用氣化2,4,6-三氯苯甲醯及適當鹼，譬如三乙 胺、4-二甲胺基吡啶、氫化鈉。例如，較佳用於内醯胺形 成者，係為胺基酸（R!3羧酸，c〇2li，與尺20，NHR29基 115940.doc -88- 1294292 團）與疊氮化二苯基磷醯，於鹼存在下之反應。 步驟 af(ABC-l—I): 化合物ABC-1，其中R13表示CH2〇H基團，且R20表示 羥基，其較佳可利用三苯膦及偶氮基二酯類，例如偶氮基 羧酸二乙酯，反應成為式I化合物，其中A-Y具有之意義為 0-CH2基團。
化合物ABC，其中R13表示CH2-Hal或CH2〇S〇2烷基或 CH2〇S〇2芳基或CH2OSO2芳烷基，且R20表示羥基，其可 在以適當鹼，例如氫化鈉、正-丁基鋰、4_二曱胺基吡啶、 Hunig氏鹼、烷基六曱基二矽氮烷，進行去質子化作用 後，經環化成式I化合物，其中A-Y具有之意義為0-CH2基 團。 步驟 ag(ABC-2-> 1): 化合物ABC-2，其中R30與R31 —起表示氧原子，且R20 表示NR29S〇2CH3基團，其可經由強鹼之作用，譬如鋰二 異丙基胺、鋰六曱基二矽氮烷，在低溫下經環化成磺醯胺 I，其中A-Y具有之意義為NR29S〇2基團。 步驟 ah(ABC-2— 1) ·· 化合物ABC_2，其中R30與R31 —起表示氧原子，且R20 表示0-C(=0)CH3基團，其可經由強鹼之作用，譬如鋰二 異丙基胺或鹼金屬六曱基二矽氮烷，在低溫下經環化成内 酯I，其中A-Y具有之意義為0-C(=0)基團。 步驟 ai(ABC-2— 1):
化合物ABC-2，其中R30與R31 —起表示氧原子，且R2G 115940.doc •89- 1294292 表示ch2c(=o)ch3基團，其可經由強鹼之作用，譬如鋰二 異丙基胺、鹼金屬六曱基二矽氮烷，在低溫下經環化成内 酉旨I，其中A-γ具有之意義為CH2C(=0)基團。 對R20引進氮： 胺基NHR29可在C-片段、BC-片段或ABC-片段之階段 中，根據熟諳此藝者已知之方法引進。較佳係製自疊氮化 物（R20=N3)，其係根據熟諳此藝者已知之方法，首先轉化 成磷亞胺’較佳係利用膦，例如三苯膦；然後，使此構亞 胺於水存在下，轉化成胺（r2〇=nhr29)，將其視情況加以 保護，以供進一步反應過程使用。疊氮化物之引進，可於 金屬疊氮化物存在下，較佳為疊氮化鈉或錫，利用 Mitsunobu反應進行，或藉疊氮化物取代適當脫離基，例 如氣、溴或碘原子，烷基磺醯氧基，全氟化烷基磺醯氧 基，芳基磺醯氧基或芳烷基磺醯氧基。 所述成份A、B及C之彈性官能基化作用，亦確保偏離上 述方法之鍵結順序’並導致成份AB C。此等方法係列-於 下表中： 115940.doc 90- 1294292
可能鏈結
A+B-> A-B
B+C—B-C
A+C—A-C 鏈結方法a至e a :醛醇（參閱圖表3) 前提 Z=W=氧 b : Wittig(類似圖表4) e · McMurry U=氧，且 r21= Witting 鹽，氧化膦或膦酸鹽 U=V=氧 c :酯化作用（例如氯化 2,4,6-三氯基苯甲醯與4-二 甲胺基-吡啶） d :醚化作用（例如根據 Mitsunobu)
R1J=C〇2R 13b 或 f·醯胺形成（例如，使用 (PhO)2P(〇)N3)，於鹼存在 下，在惰性溶劑中 g. 酮形成，使用強驗，經由 醇醛縮合反應 h. 磺醯胺形成，於強鹼存在 下 i. 醯胺形成，於強鹼存在下 COHa卜且R20=羥基 R13=CH2〇H，且 R20= 羥基或OS〇2-烷基或 OS〇2-芳基或〇S〇2·芳 烷基 R13=C〇2R13b 或 COHal，且R20=NHR29 R20=CH2C(=O)CH3 且 r3〇、r31 =氧 R20=NR29S〇2CH3 且R30、R31 =氧 R20=NR29C(=O)CH3 且r3〇、r31 =氧 根據此等方法，成份A、B及C可按圖表7中所示進行連 結： 115940.doc -91- 1294292 圖表7
A + B
A-B + C b或β
c,d,f,g,h 或 i
A-B-C C-A-B c.d.f.g.h 或 i
c,<U,g,h 或 i A + C -► C-A + B
C-A-B b或β Γ
B-C-A
b或e B + C _►
C-B + A c· d, f· g, h a
C-B-A A-C_B
a 於I，A，B，c，AB，BC，ABC中之自由態羥基，可進一步 於S能基上藉由醚化作用或酯化作用進行修改，自由態幾 基則藉由縮酮化作用、烯醇醚形成或還原作用。 _ 本發明係關於此等化合物之所有立體異構物，以及其混 合物。 本發明亦關於此等化合物之所有前體藥物調配物，意即 會在活體内釋出通式I之生物活性成份之所有化合物。 此等新穎衍生物之生物作用與應用： 新穎式I化合物係為有價值之藥劑。其係經由使所形成 之微小管安定化，而與微管蛋白交互作用，因此能夠以專 一相方式影嚮細胞分裂。這主要與快速成長中之贅瘤細胞 有關聯，該細胞之生長大部份不受胞間調節機制所影嚮。 115940.doc -92- 1294292 引進可供此項目的使用之聚合體材料中。根據本發明之化 合物可單獨使用，或併用其他可用於腫瘤治療之物質成份 此類型之活性成份㈣上㈣於治療惡性腫瘤。可扑出之 應用’係為例如印巢、胃、結腸、腺、胸、肺、頭曰及頸 癌’惡性黑色素瘤、急性淋巴球與骨髓細胞白血病之治 療:根據本發明之化合物’由於其性質，故基本上適於^ 血管生成療法，以及治療慢性炎性疾病，例如牛皮癖、多 發性硬化或關節炎。為避免未經控制之細胞增殖作用，及 為達醫療植人物之更良好相容性，故基本上可將其施用或
與種類，以達成加成或增效作用。 可指出作為實例者，係併用 •鉑錯合物，譬如順式_鉑、碳氣胺鉑， •夾入物質，例如得自蒽環素之種類，譬如多克索紅菌 素，或得自蒽吡唑之種類，譬如C1-941， •會與微管蛋白交互作用之物質，例如得自長春花植物 驗之種類’譬如長春新鹼、長春花鹼，或得自紅豆杉 烧之種類’譬如紅豆杉醇、紅豆杉帖里（tax〇tere)，或 付自大環内醋之種類，譬如利坐素（rhizoxin)，或其他 化合物，譬如秋水仙素、風車子制菌素A-4、迪斯可 得内酯（discodermolide)及其類似物， • DNA拓樸異構酶抑制劑，譬如喜樹鹼、衣托糖菩 (etoposide)、拓樸提肯（t〇p〇tecan)、天尼替， •葉酸鹽-或嘧啶-抗代謝物，譬如羅美催索 (lometrexol)、真西圖賓（genlcitubin)， 115940.doc •93- 1294292 • DNA-烧基化用之化合物，譬如阿多傑利辛 (adozelesin)、達斯它黴素 A(dystamycinA)， •生長因子（例如？00卩30卩，丁0卩13，丑0卩）之抑制劑，譬如 生長激素釋放抑制因子、蘇拉明、朋貝辛（bombesin) 拮抗劑，
•蛋白質酪胺酸激酶或蛋白質激酶A或C之抑制劑，譬 如歐伯制菌素（erbstatin)、金雀異黃素、史塔羅孢素 (staurosporine)、依莫弗素（ilmofosine)、8-Cl-cAMP， •抗激素，得自抗妊娠劑之種類，譬如米非普利史東 (mifepristone)、翁那普利史東（onapristone)，或得自 抗雌激素之種類，譬如他摩西吩（tamoxifen)，或得自 抗雄激素之種類，譬如環丙氯地孕酮醋酸鹽， •抑制轉移之化合物，例如得自類花生酸之種類，譬如 PGl2，PGEi，6-酮基-PGEi，以及其更安定之衍生物（例 如衣洛普斯特（iloprost)、西卡普斯特（cicaprost)、米 索普斯托（misoprostol))， •致癌RAS蛋白質抑制劑，其會影嚮有絲分裂訊息轉 導，例如法呢基蛋白質轉移酶之抑制劑， •天然或以合成方式製成之抗體，其係針對會促進腫瘤 生長之因子或其受體，例如erbB2抗體。 本發明亦關於藥劑，其係以藥學上可相容之化合物為基 礎，意即通式I化合物，其在所使用之劑量中為無毒性， 視情況伴隨著常用之佐劑與媒劑。 根據本發明之化合物可以脂質體包覆，或被包含在α· 115940.doc • 94- 1294292 、卢-或環糊精籠合物中。 根據此項技藝中已知之蓋倫製劑 之化合物製成供經腸、經皮、非 ’：將：據本發明 製劑。其可以片劑、塗声片南 3局邛投藥用之醫藥 植入物、可、、主上= 膠膠囊、顆粒、栓劑、 植奶了主射無函水性或油性溶液、 軟膏、乳膏及凝膠形式投藥。 液或孔化液、 於二況中’可將一或多種活性成份與常用於蓋倫製劑
中之佐別混合’譬如阿拉伯膠，滑石，殺粉，甘露醇，甲 基纖維素，乳糖，界面活性劑譬如^咖或啊，硬脂酸 鎮，水性或非水性媒劑’石蟻衍生物，清潔劑，分散劑， 乳化劑，防腐劑，及味道橋正用之調味物質(例如含趟油 類）0 本發明因此亦關於醫藥組合物，其含有至少_種根據本 發明之化合物作為活性成份。—劑量單位含有約Q M⑼毫 克之活性成份。在人類中，根據本發明化合物之劑量，係 為每天約0.1-1000毫克。 【實施方式】 下文實例係用以更詳細解釋本發明，並不意欲使其受限 於此等實例。 實例1 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8·二經基甲基 2 (2 峨 啶基）乙烯基）-1-氧-5,5,9，13-四甲基_7_(丁炔環十 六-13-稀-2,6_二酮 氫_2H-哌 (4S(4R，5S，6S，10E/Z，13S，14E))-4-(13-^*-5_(w H5940.doc -95- 1294292 基氧基）_2,6，1〇，14_四甲基_3_酮基β15_(2-Ρ比咬基）-4_ (丁基）-十一炔-2-基）-2,2-二甲基-[1，3]二氧陸圜 之製造；變型I : 實例la (rMS)-4_(2_甲基I羥基冬（三甲基矽烷基）_辛炔冬 基）_2,2-二甲基_[l53]二氧陸圜 將6.33克（34毫莫耳）(4S)-4-(2_甲基」·酮基_丙-2_基）_2,2_ 甲基-[1，3] —氧陸圜，其係以類似〇ει97512〇0·3中所述之 方去製成，在10毫升無水四氫呋喃中之溶液，於乾燥氬大 氣下，與總共50毫莫耳之溴化5-三甲基矽烷基-戊-‘炔—卜 基鎂在四氫呋喃中之溶液，分次混合，使其加熱至6(rc， 並攪拌1·5小時。將其傾倒在水上，並以醋酸乙酯萃取數 次。將合併之有機萃液以水及飽和氣化鈉溶液洗滌，並於 硫酸納上乾燥。將過濾及移除溶劑後所獲得之殘留物，於 微細石夕膠上藉層析純化，使用包含正_己烷與醋酸乙酯之 梯度液系統。於各情況中單離出6.22克（19毫莫耳，56%) 才示題化合物之可以層析方式分離之3R_與3、差向立體異構 物，及1.35克（4S)_4-(2-甲基羥基_丙-2_基）_2,2-二曱基_ [1，3]二氧陸圜，為無色油。 ^-NMR (CDCI3) : 6= 0.14 (9H), 0.73+0.88 (3H), 0.91 (3H)，1·28-1·93 (12H)，2.21-2.33 (2H)，3.40-3.72 (2H)， 3.80-4.03 (3Η) ppm· 實例lb (4S)-4-(2-甲 基明基-8·(三曱基矽烷基）_辛-7_炔_2_基）_ 115940.doc -96 - 1294292 2,2-二曱基_[ι，3]二氧陸圜 將6.22克（19毫莫耳）根據實例1&製成之化合物混合物在 200毫升無水二氣甲烷中之溶液，與分子篩（4A，約20個顆 粒）4.01克N-甲基嗎福P林基氧化物、3 3 5毫克過舒酸四 丙基銨混合，並在23°C及乾燥氬大氣下攪拌16小時。使其 藉蒸發濃縮，將所獲得之粗產物於微細矽膠上藉層析純 化，使用包含正·己烷與醋酸乙酯之梯度液系統。單離出 5_17克（15.9¾莫耳’ 84%)標題化合物，為無色油。 h-NMR (CDCI3) : δ= 0·15 (9H)，1·〇7 (3H)，1·13 (3H)， 1.28-1.36 (1Η)，1·33 (3Η)，1.41 (3Η)，1.53-1.81 (3Η)，2·22 (2Η)，2.62 (2Η)，3.85 (1Η)，3.97 (1Η)，4·06 (1Η) ppm· 實例lc (4S(4R，5S，6S，10RS))-4-(5-羥基-2,6-二甲基 _3_ 酮基-4-(4-
(三甲基矽烷基）_ 丁[[二苯基^，^二甲基乙 基）矽烷基]氧基]-十一-6-炔-2·基）-2,2-二甲基-[U]二氧陸 圜（Α)與（48(48,511，68，10118))-4_(5_ 羥基二甲基 基-4·(4_(二甲基矽烷基）_丁 _3_炔_ι_基）·1〇_[[二苯基ο」-二 甲基乙基）矽烧基]氧基]•十一 _6_炔-2-基）-2,2-二甲基_[丨3] 二氧陸圜（Β) 5 使1·33毫升二異丙基胺在35毫升無水四氫呋喃中之溶 液，於乾燥氬大氣下冷卻至-30t：，與正_ 丁基鋰在正-己烷 中之4.28毫升2·4莫耳濃度之溶液混合，並再授拌Β分#、 於-78°C下’逐滴添加2.87克（8.84毫莫耳）根據實心製成 之化合物在35毫升四氫呋喃中之溶液，並使其反應^小 115940.doc -97- 1294292
時。然後’將其慢慢地與3 93克（1〇3毫莫耳）(2S,6RS)_2-甲基-6-(第三_丁基·二苯基矽烷基氧基）_庚醛，其係以類似 DE1975 1200.3中所述之方法製成，在35毫升四氫呋喃中之 /谷液混合’並於丨小時後，將其倒入飽和氣化銨溶液中。 將其以水稀釋，以醋酸乙酯萃取數次，合併之有機萃液以 飽和氯化鋼溶液洗滌，於硫酸鈉上乾燥，及在真空中藉蒸 發濃縮。於矽膠上，使用包含正-己烷與醋酸乙酯之梯度 液系統’進行管柱層析後，獲得2.40克（3.39毫莫耳，38%) 標題化合物，及1.52克（2·15毫莫耳，24%)非對映異構物 Β，另外為起始物質。 Α之1H-NMR (CDCI3): δ= 0·16 (9Η)，0.83 (3Η)，ι·00 (3Η)，1·〇2 (3Η)，1.04 (9Η)，1.10-1.77 (10Η)，1·28 (3Η)， 1·31 (3Η)，1.37 (3Η)，1.83-2.03 (2Η)，2·19-2·38 (2Η)，3·52 (1Η)，3.62 (1Η)，3·78-3·92 (2Η), 3·98 (1Η)，4·23 (ιη)， 7.30-7.46 (6Η), 7.67 (4Η) ppm. Β 之1H-NMR (CDC13): δ= 0.13 (9Η)，0.86+0.92 (3Η)， 0.95-1.77 (16Η)，1.03 (9Η)，1.21 + 1.25 (3Η)，1·32 (3Η)，ΐ·4〇 (3Η)，1.88·2·09 (2Η)，2·26 (1Η)，2.39 (1Η)，3.29-3.54 (2Η)， 3·77_3·90 (2Η)，3·96 (1Η)，4·18 (1Η)，7·31-7·46 (6Η)，7·67 (4H) ppm. 實例1 d (48(411，58,68，10118))-4-(2,6-二甲基-3-酮基-4-(4-(三甲基石夕 虎基）-5 -(四氮· 2 Η - β底喃-2 -基乳基）-丁 - 3 _快-1 -基）-1 〇 -[[二苯 基（1，1-二甲基乙基）矽烷基]氧基]-十一-6-炔-2·基）-2,2-二 115940.doc -98- 1294292 曱基-[1，3]二氧陸圜 將2·35克（3·32毫莫耳）根據實例lc製成之化合物，在55 毫升無水二氯甲烷中之溶液，於乾燥氬大氣下，與3〇4毫 升3，4 -二氫-2 H-旅喃、〇·67克對-甲苯確酸混合，並在23 下攪拌48小時。將其倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，分離有機 相，並於硫酸鈉上乾燥。在過濾及移除溶劑後，使殘留物 於微細矽膠上層析，使用包含正-己烷與醋酸乙酯之混合
物。單離出2_29克（2·89毫莫耳，87%)標題化合物，為無色 油。 ^-NMR (CDC13) : δ= 0.05 (9H)? 0.88-2.15 (28Η), 1.03 (9Η)，1·41 (3Η)，1.59- (3Η), 2.21-2.48 (1Η)，3.31-4.53 (9H)，7·30-7·45 (6H)，7·69 (4H) ppm· 實例1 e (4S(4R，5S，6S，10RS))-4_(2,6_ 二甲基-10-經基 _3_ 酮基- 5-(四 氳_2H-哌喃-2_基氧基）_4_( 丁 -3-炔-1-基）-十一 _6·炔-2-基）-2,2-二甲基-[1，3]二氧陸圜 將2.48克（3.13¾莫耳）根據實例μ製成之化合物，在25 毫升無水四氫呋喃中之溶液，於乾燥氬大氣下，與氟化四 丁基銨在四氫呋喃中之12.5毫升1莫耳濃度溶液混合，並 將其在23 C下攪拌4小時。將其與飽和碳酸氫鈉溶液混 合，以醋酸乙酯萃取數次，以飽和氣化鈉溶液洗滌，並於 硫酸納上乾燥。在過濾及移除溶劑後所獲得之殘留物，於 微細矽膠上藉層析純化，使用包含正-己烷與醋酸乙酯之 梯度液系統。單離出1.41克（2.93毫莫耳，94%)標題化合 115940.doc -99- 1294292 物’為無色油。 實例If (48(411，5 8,68，10118))_4-(2,6-二甲基-3，10-二酮基_5-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基）_4_(丁 ·、炔-丨-基兴十一 _6•炔_2_基）_2,2_ 二曱基-[1，3]二氧陸圜 類似實例lb，使1·27克（2.63毫莫耳）根據實例10製成之 化合物進行反應，並於處理及純化後，單離出114克（2.38 毫莫耳，91%)標題化合物，為無色油。 ^-NMR (CDCI3) ： δ= 0.95-2.48 (29Η), 0.98 + 1.01 (3Η), 1.42 (3Η)，2·13 (3Η)，3·29-3·47 (2Η)，3·64-4·04 (4Η)， 4.20+4.32 (1Η)? 4.39+4.50 (1Η) ppm. 實例lg (4S(4R，5S，6S，10E/Z，13S，14E))4(13-[[二苯基（l，l-二甲基 乙基）矽烷基]氧基]-5-(四氫-2Η-哌喃_2-基氧基）-2,6，1〇，14-四甲基_3_酮基-15-(2-吡啶基）_4_(丁-3_炔-1_基）_十一-6_炔_ 2-基）-2,2-二甲基-[1，3]二氧陸圜 將2.87克（3.57毫莫耳）碘化（5艮38>[3彳[(1，1-二甲基乙基） 二苯基矽烷基]氧基]-4-甲基-5-(2-吡啶基）-戊-4-烯-1-基]_ 三苯基鱗’其係以類似DE19751200.3中所述之方法製成， 在11毫升無水四氫呋喃中之懸浮液，在及乾燥氬大氣 下’與正-丁基鋰在正-己烷中之2·72毫升溶液混合， 並將其加熱至23t。將1.14克（2.38毫莫耳）根據實例if製成 之化合物’在11毫升四氫呋喃中之溶液，慢慢逐滴添加至 該紅色溶液中，將其攪拌2小時，傾倒在飽和氯化銨溶液 115940.doc -100- 1294292 中，並以醋酸乙醋萃取數次。合併之有機萃液於硫酸鈉上 乾煉’及在真空中藉蒸發濃縮。於矽膠上，使用包含正_ 己烷與醋酸乙酯之梯度液系統，進行管柱層析後，獲得 860毫克（0.98毫莫耳，41%)標題化合物，另外為2〇%起始 物質。 ^-NMR (CDC13) ： δ= 0.82-2.41 (41Η)? 1.05 (9Η)? 2.〇〇 (3Η), 3.23-3.45 (2Η)? 3.60-4.02 (3Η)5 4.08-4.5 1 (3Η)5 4.92^
5·24 (1Η)，6.16-6.76 (1Η)，6·92·7·08 (2Η)，7.21-7.43 (6Η)， 7.49-7.72 (5Η), 8.55 (1Η) ppm. 實例 lh ;變型 I : (4S(4R，5S，6S，10E/Z，13S，14E))-4-(13·羥 基-5-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基）-2,6，10，14_四甲基-3-酮基-l5-(2-吡啶基）-4·(丁-3-炔-l-基）-十一_6·烯-2_基）-2,2-二甲 基-[1，3]二氧陸圜 類似實例lb，將482毫克（550微莫耳）根據實例lg製成之 化合物進行反應，並於處理及純化後，單離出256毫克 (401微莫耳，73%)標題化合物，為無色油。 ^-NMR (CDCI3) ： δ= 0.88-2.48 (35Η)? 1.42 (3Η), 1.64+1.72 (3Η)，2·08 (3Η)，3·29_3·47 (2Η)，3.64-4.04 (4Η)， 4.12·4·35 (2Η)，4.41+4.51 (1Η)，5·20 (1Η)，6.59 (1Η)，7.09 (1Η)，7.23 (1Η)，7·63 (1Η)，8.60 (1Η) ppm· (4S(4R，5S，6S，10E/Z，13S，14E))-4-(13-羥基-5_(四氫_2H_哌 喃-2-基氧基）-2,6，10，14-四甲基-3_嗣基-15_(2-ρ比咬基）-4-(丁 _3·炔-1-基）-十一 _6-炔·2_基）-2,2-二甲基 _[1，3]二氧陸圜 之製造；變型II : 115940.doc -101 - 1294292 實例li (48(411，58,68，1(^/2，138，14£))-4-(13-[[二苯基（1，1-二甲基 乙基）石夕烧基]氧基]-5-經基·2,6，10，14-四甲基-3-酮基-15-(2-吡啶基）-4-(4-(三甲基矽烷基）-丁-3-炔·1-基）_十一·6_快_八 基）-2,2-二曱基-[1，3]二氧陸圜（Α)與 (48(48,511，68，10£/2，138，14£))-4-(13-[[二苯基（1，1-二甲基 乙基）石夕烧基]氧基]-5-經基-2,6，10，14-四甲基-3-酮基-15-(2- 峨咬基）-4-(4-(三甲基石夕烧基）_丁-3-炔-1-基）-«|---6-炔-2_ 基）-2,2-二甲基-[1，3]二氧陸圜（B) 類似實例lc，使2.85克（8.78毫莫耳）根據實例卟製成之 化合物，與3.62克（6.71毫莫耳）以類似DE19751200.3中所 述方法製成之（28,6£/2,98，10£)-2,6，10-三甲基-9-[[二苯基 (1，1-二甲基乙基）石夕烧基]氧基]-1-酮基比咬基）_十 一-6,10·二烯反應，並於處理及純化後，除了起始物質以 外，於各情況中單離出1.28克（1.48毫莫耳，22%)標題化合 物A，以及1.73克（2.00毫莫耳，30%)標題化合物b，发么 *播 色油。 Α之1H-NMR (CDCI3): δ= 0·13 (9Η)，〇·86·2·52 (36Η) 1.08 (9Η)，1·42 +1·58 (3Η)，2·01 (3Η)，3·32-4·85 (9Η)，S 〇〇 (1Η)，6·23 (1Η)，6·97·7·09 (2Η)，7.21-7.45 (6Η)，7·57 (1Η) 7.61-7.75 (4Η)，8·56 (1Η) ppm. Β之1H-NMR (CDC13): δ= 0.12 (9Η)，0.77-2.53 (36η) 1·〇8 (9Η)，1.38+ 1·62 (3Η)，2.00 (3Η)，3.23-4.86 (9Η)，5 〇2 (1Η)，6·23 (1Η)，6·96·7·09 (2Η)，7.19-7.47 (6Η)，7·53_7 76 115940.doc -102- 1294292 (5H)，8.57 (1H) ppm. 實例1 j (4S(4R，5S，6S，10E/Z，13S，14E))-4-(13-[[二苯基（l，l-二甲基 乙基）矽烷基]氧基]-5-(四氫-2H-哌喃·2-基氧基）-2,6，10，14-四甲基-3-酮基-15-(2-外1：0定基）-4_(4-(三甲基石夕烧基）-丁-3-炔·1·基）-十一 -6-炔-2-基）-2,2-二甲基_[1，3]二氧陸圜
類似實例Id，使1.16克（1.34毫莫耳）根據實例li製成之化 合物反應，並於處理及純化後，單離出^:^克（118毫莫 耳，88%)標題化合物，為無色油。 1h"nmr (cdc13) : δ= 0.13 (9Η)? 0.86-2.52 (39Η), 1.08 (9Η)，2·01 (3Η)，3·32-4·85 (9Η)，5·00 (1Η)，6.22 (1Η)， 6.96-7.09 (2Η)，7.21-7.44 (6Η)，7.56 (1Η)，7·61-7·75 (4Η)， 8.56 (1Η) ppm. 實例 lh ;變型II(4S(4R，5S，6S，10E/Z，13S，14E))-4-(13-·*. 5-(四氫-2H)-哌喃-2·基氧基）-2,6，1〇，14·四甲基酮基 (2-叶匕°定基）-4_(丁-3-炔-1-基）-十一-6-块-2-基）_2,2_二甲基- [1，3]二氧陸圜 類似實例le，使1.12克（1·18毫莫耳）根據實例丨】製成之化 合物反應，並於處理及純化後，單離出654毫克（1〇3毫莫 耳，87%)標題化合物，為無色油。lH_NMR光譜之涵蓋範 圍，係與實例1 h變型I中所述相同。 實例lk 五甲基-17-(2-峨咬基）_6_(丁 ·3_炔]_基）_十七_i2 i6•二婦_ 115940.doc -103- 1294292 將654毫克（ι·〇3毫莫耳）根據實例化製成之化合物，在27 笔升無水乙醇中之溶液，於乾燥氬大氣下，與588毫克對-甲苯％酸單水合物混合，並在23 〇c下攪拌3小時。移除溶 劑後，使殘留物於微細矽膠上層析，使用正-己烷與醋酸 乙酯之混合物。單離出484毫克（9U微莫耳，91%)標題化 合物，為無色油。 ^-NMR (CDCI3) : δ= 0.90 + 0.92 (3Η)5 1.07 (3Η), 1.11- 2·16 (14Η)，1·29 (3Η)，1.63 + 1.42 (3Η)，2.00+2.02 (3Η)， 2.20-2.60 (4Η)，2.98 (1Η)，3.48-3.67 (2Η)，3·78-3·93 (2Η)， 4.06-4.23 (3Η)，5·16+5·24 (1Η)，6.52+6.57 (1Η)，7.11 (1Η)， 7·30 (1H)，7.66 (1H)，8.58 (1H) ppm. 實例11 甲基乙基）石夕烷基]氧基]-4,4,8，12,16-五甲基-i7-(2_吡啶基）_ 6-(丁_3_炔-1-基）-十七_12，16-二烯-5-酮 使673毫克（1.31毫莫耳）根據實例lk製成之化合物，在37 毫升無水二氣甲烷中之溶液，於乾燥氬大氣下冷卻至_78 C 與2.14¾升2,6-^—甲基17比唆、2.41毫升三I甲烧續酸_ 第三-丁基二甲基矽烷基酯混合，使其在2小時内加熱至〇 °C ’並再攪拌2小時。將其倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，並 以二氣曱烧萃取數次。合併之有機萃液於硫酸鈉上乾燥， 及在真空中藉蒸發濃縮。於石夕膠上使用包含正-己烧與醋 酸乙酯之梯度液系統，進行管柱層析後，單離出lu克 115940.doc •104- 1294292 (1 ·29宅莫耳’ 99%)標題化合物，為無色油。 (CDCI3) ·· δ= -〇.(Jim (24Η)，0.82-2.33 (55Η)，1·08 (3Η)，1.22 (3Η)，1.60+1.68 (3Η)，2·05 (3Η)， 3.22 (1Η)，3.51-3-73 (2Η)，3·81 (1Η)，3.92 (1Η)，4·11 (1Η)， 5·18 (1H)，6·47 (1H)，7·08 (1H)，7.22 (1H)，7·61 (1H)，8·59 (1H) ppm. 實例lm (38,611,78,88,12£/2,15 8，16£)-1-經基-3,7，15，參_[[二曱基 (1，1-一甲基乙基）石夕烧基]氧基]-4,4,8，12，16-五甲基-17-(2_ p比啶基）_6·(丁 -3-炔-1-基）-十七二烯·5•酮 將1.10¾克（1.13¾莫耳）根據實例丨1製成之化合物，在14 耄升一氣曱烧與14¾升甲醇混合物中之溶液，在23〇c及乾 燥氬大氣下，與312毫克樟腦-it磺酸混合，並攪拌2小 時。將其倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，並以二氣曱烧萃取數 次。使合併之有機萃液於硫酸鈉上乾燥，及在真空中藉蒸 發濃縮。於微細矽膠上，使用包含正-己烷與醋酸乙醋之 梯度液系統，進行管柱層析後，單離出814毫克（95〇微莫 耳，84%)標題化合物，為無色油。 h-NMR (CDC13) : δ= 0.01-0.13 (18H)，0.83-2.33 (47H)， 1·12 (3Η)，1·23 (3Η)，1.61 + 1.68 (3Η)，2.G5 (3Η)，3·28 (1Η)， 3·68 (2Η)，3.84 (1Η)，4.02-4.18 (2Η)，5·18 (1Η)，6.48 (1Η)， 7.08 (1Η)，7·22 (1Η)，7·61 (1Η)，8·60 (1Η) ppm. 實例1η 115940.doc -105- 1294292 基乙基）矽烷基]氧基]-4,4,8，12，16-五甲基-5-酮基-17-(2-吡 °定基）_6-(丁-3-快-1-基）-十七-12，16--—稀备 使0· 129毫升氣化草醯在6.3毫升無水二氯甲烷中之溶 液，於乾燥氬大氣下冷卻至-70°C，與209微升二甲亞礙、
8 14毫克（950微莫耳）根據實例lm製成之化合物在6.3毫升 無水二氣甲烷中之溶液混合，並攪拌0.5小時。然後與646 微升三乙胺混合，使其在-30°C下反應1小時，並與正-己烧 及飽和碳酸氫納溶液混合。分離有機相，將水相以正-己 烧萃取數次，合併之有機萃液以水洗滌，並於硫酸鎂上乾 燥。將過濾及移除溶劑後所獲得之殘留物，進一步反應， 無需純化。 實例1 〇 (3S，6R，7S，8S，12Z，15S，16E)-3,7，15-#-[[:f*(l，l-:T* 乙基）矽烷基]氧基]-4,4,8，12，16-五甲基-5-酮基-17-(2-吡啶 基）-6-( 丁 -3_ 炔-1-基）-十七 _12，16_ 二烯酸（A)與 (3S，6R，7S，8S，12E，15S，16E)-3,7，15-#-[[:T*(l，l-:T* 乙基）矽烷基]氧基]·4,4,8,12,16_五甲基-5-酮基-17-(2-吡啶 基）-6-(丁 _3_炔 _1_基）-十七· 12，16_二烯酸（B) 使852毫克（最高950微莫耳）根據實例in製成之化合物， 在23毫升丙酮中之溶液，冷卻至_3，與1β19毫升經標定 之8Ν硫酸鉻溶液混合，並攪拌1小時。將其倒入包含水與 乙踺之混合物中，將有機相以飽和氣化鈉溶液洗滌，並於 硫酸納上乾燥。在過濾及移除溶劑後，使殘留物於微細矽 膠上’藉層析純化，使用包含正-己烷與醋酸乙酯之梯度 115940.doc -106- 1294292 液系統。於各情況中單離出298毫克（342莫耳，相對於實 例11中之離析物為36%)標題化合物A，以及234毫克（269微 莫耳，相對於實例11中之離析物為28%)標題化合物B，為 無色油。 A之1H-NMR (CDC13): δ= -0.02-0.15 (18H)，〇·81_〇 99 (30Η)，1.05-2.3 (15Η)，1.12 (3Η)，1·24 (3Η)，1·71 (3Η)
1.92 (3Η)，2·38 (1Η)，2.51 (1Η)，3.27 (1Η)，3·80 (1Η)，4 17 (1Η)，4·43 (1Η)，5.23 (1Η)，6·67 (1Η)，7·18 (1Η)，7·36 (1Η) 7·72 (1Η)，8.62 (1Η) ppm. Β 之 iH-NMR (CDCI3) ·· δ= -〇·〇1_〇·ΐ9 (ΐ8Η)，〇 80 〇 96 (30Η)，1.00-2.45 (16Η)，1.13 (3Η)，1.27 (3Η)，1·57 (3η) 1.94 (3Η)，2·54 (1Η)，3_28 (1Η)，3.88 (1Η)，4.13 (1Η) 4 40 (1Η)，5·12 (1Η)，6.49 (1Η)，7·18 (1Η)，7.38 (1Η)，7·71(1η) 8.62 (1Η) ppm. 實例1ρ (3S，6R，7S，8S，12Z,15S516E)-151lS-3 7-#「「-w* 叉_LL 一甲基（1，1- 二甲基乙基）矽烷基]氧基]-4,4,8，12，ΐ6-ΕΨ^ς；Λ 及Τ丞-5-嗣基_17_ (2〇比唆基）-6-(丁-3-炔-1-基）-十七_12，16_二烯酸 類似實例le，使298毫克（342微莫耳）根據實例1〇製成之 化合物A反應，並於處理後，單離出294薹 之 見（竑向342微草 耳）標題化合物，作為粗產物，使其進一 、 , V夂應，無需純 化0 實例lq (48,711，88,98，132，168斤））-4,8_雙-(7二审且/1 T基^1·二甲基乙 115940.doc -107- 1294292 基）矽烧基]氧基]-16-(1-曱基-2-(2-吡啶基）乙烯基）_1-氧_ 5,5,9，13-四甲基_7-(丁-3-快-1-基）_環十六-13-稀-2,6-二_|
將294毫克（最高342微莫耳）根據實例ip製成之化合物， 在包含2·6毫升無水四氫呋喃與3〇毫升甲苯之混合物中之 溶液，於乾燥氬大氣下，與284微升三乙胺、268微升氯化 2,4,6-三氯基苯甲醯混合，並攪拌2〇分鐘。將此溶液在4.5 小時内逐滴添加至434毫克4-二甲胺基吡啶在丨32毫升甲苯 中之溶液内，並於23 °C下，再攪拌〇·5小時。使其藉蒸發 濃縮，溶於少量二氯甲烷中，並於微細矽膠上藉層析純 化，使用包含正-己烷與醋酸乙酯之梯度液系統。單離出 136¾克（184微莫耳，54%)標題化合物，為無色油。 iH-NMR (CDCI3) : δ= -0.08 (3Η), 0.13 (9Η), 0.80-2.32 (12Η)，0·85 (9Η)，0·94 (9Η)，〇·99 (3Η)，1.15 (3Η)，1.24 (3Η)，1·68 (3Η)，2.13 (3Η)，2·47 (1Η)，2·59-2·89 (3Η)，3·11 (1Η)5 4.00 (1Η)? 4.06 (1Η), 5.00 (ΐΗ)? 5.18 (1Η), 6.57 〇Η), 7.10 (1Η)? 7.26 (1Η), 7.63 (1Η)5 8.60 (1Η) ppm. 實例1 (4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4,8- σ定基）乙稀基）-1-氧- 5,5，9,13-四 六-13 -稀-2，6 _二酉同 二羥基-16·(1_甲基_2兴2-吡 甲基-7-(丁 -3-炔_1_基）_環十 將20毫克（27微莫耳）根據實製成之化合&，在以 升無水四氯…之溶液，於乾燥氬大氣下，分次與總共 0.57毫升HF-卩比啶複合物混合，並 i於23 C下攪拌24小時。 將其倒入飽和碳酸氫納溶液中， 一 Λ —氯甲烷萃取數次，並 115940.doc -108- 1294292 將合併之有機萃液於硫酸鈉上乾燥。在過濾及移除溶劑 後，使所獲得之殘留物於微細矽膠上，藉層析純化，使用 包含正-己烷與醋酸乙酯之混合物。單離出9.1毫克（17.9微 莫耳，66%)標題化合物，為無色油，以及毫克量之單矽烷 基喊。
!H-NMR (CDCI3) ： δ= 1.09 (6Η), 1.19-2.12 (11Η)5 1.38 (3Η)，6.9 (3Η)，2·06 (3Η)，2·21·2·41 (3Η)，2.50 (1Η)，2·63 (1Η)，2·68 (1Η)，3.53 (1Η)，3.70 (1Η)，4·42 (1Η>，4·59 (1Η)， 5·12 (1Η)，5·22 (1Η)，6·61 (1Η)，7·13 (1Η)，7·29 (1Η)，7·68 (1Η)，8.53 (1Η) ppm. 實例2 (48,711，88,98，132，168(£))-4,8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-吡 啶基）乙烯基）_1_氧_5,5,9，13-四甲基-7_(丁-3-烯-1-基）-環十 六-13-稀-2,6-二酮 實例2a (48,7匕83,93，132，168^))-4,8_雙-[[二甲基（1，1-二甲基乙 基）矽烷基]氧基]-16-(1-甲基_2-(2-吡啶基）乙烯基）-1-氧- 5,5,9，13-四甲基-7·(丁-3-烯-1-基）_環十六-13-烯-2,6-二酮 將25毫克（34微莫耳）根據實例1〇1製成之化合物，在3毫 升乙醇中之溶液，與25微升吡啶，催化量之鈀/硫酸鋇 (10%)混合，並於i大氣壓氫氣下氫化。在過濾及移除溶劑 後’將殘留物於分析薄層板上藉層析純化。使用正-己烷 與醋酸乙酯之混合物，作為移動溶劑。單離出13毫克（18 微莫耳，52%)標題化合物，為無色油。 115940.doc -109- 1294292 ^-NMR (CDCI3) ： δ= -0.10 (3H)5 0.06 (3H), 0.11 (6H)? 0·80·2·20 (11H)，0.83 (9H)，0.92 (9H)，0·98 (3H)，1.12 (3H)，1·19 (3H)，1.67 (3H)，2·12 (3H)，2.43 (1H)，2.55-2,82 (3H)，3.07 (1H)，4.00 (1H)，4.03 (1H)，4.90-5.03 (3H)，5.18 (1H)，5·72 (1H)，6·57 (1H)，7.09 (1H)，7·25 (1H)，7.62 (1H)， 8.59 (1H) ppm. 實例2b
(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4,8-:.*-16-(l-f*-2-(2〇tl: 啶基）乙烯基）-1-氧-5,5,9,13-四甲基-1-7·(丁-3-烯-1-基）-環 十六· 13 -稀-2，6 - —^嗣 類似實例1，使10.3毫克（14微莫耳）根據實例2a製成之化 合物反應，並於處理及純化後，單離出5.7毫克（11微莫 耳，80%)標題化合物，為無色油。 ^-NMR (CDCI3) : δ= 1.04 (3Η)5 1.09 (3Η)? 0.25-2.38 (13Η)，1·36 (3Η)，1·70 (3Η)，2·07 (3Η)，2·48 (1Η)，2·63 (1Η)，2·74 (1Η)，3·31 (1Η)，3,69 (1Η)，4.38 (1Η)，4·61 (1Η)， 4.97 (1Η)，5·02 (1Η)，5.11 (1Η)，5.19 (1Η)，5·77 (1Η)，6.60 (1Η)，7·13 (1Η)，7.29 (1Η)，7·68 (1Η)，8·54 (1Η) ppm. 實例3 (48,711，88,98，137，168(£))-4,8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-吡 啶基）乙烯基）-1-氧-5,5,9，13-四甲基-1_7-(丁-3-炔-1-基）-環 十六-13 -稀-2，6 -二闕 實例3 a (38,611,78,88，12£，158，16£)-15-羥基-3,7-雙-[[二甲基（1，1- 115940.doc -110- 1294292 二甲基乙基）矽烷基]氧基]-4,4,8，12，16-五甲基_5_酮基_17_ (2 -p比咬基）-6-( 丁- 3-快-1-基）-十七-12,16 -二稀酸 類似實例le，使234毫克（269微莫耳）根據實例1〇製成之 化合物B反應，並於處理後，單離出229毫克（最高269微莫 耳）標題化合物，作為粗產物，將其進一步反應，無需純 化。 實例3b
(48,7尺，88,98，13£，168(£))-4,8-雙-[[二甲基（1，1，_二甲基乙 基）矽烷基]氧基]-16-(1•曱基-2-(2-吡啶基彡乙烯基^^氧一 5,5,9，13_四甲基-7_(丁-3_快-1-基）壤十六-13-稀_2,6-二酉同 類似實例lq，使229毫克（最高269微莫耳）根據實例3&製 成之化合物反應，並於處理及純化後，單離出112毫克 (152微莫耳’ 56%)標題化合物，為無色油。 1h_NMR (CDC13) : δ= 0.05 (3H)，0.11 (6H)，0·15 (3H)， 0.80-2.30 (33Η)，1·33 (3Η)，1·21 (3Η)，1.62 (3Η)，2.61 (3Η)，2·40·2·72 (4Η)，3.10 (1Η)，3·91 (1Η)，4·46 (1Η)，5·22 (1Η)，5·30 (1Η)，6.56 (1Η)，7·09 (1Η)，7,20 (1Η)，7.62 (1Η)， 8,60 (1Η) ppm. 實例3c (48,7ΙΙ，88,98513Ε，168(Ε))·4,8-:·*-16_(1_ψ*-2-(2^1； 啶基）乙晞基）-1-氧-5,5,9，13·四甲基-7-( 丁-3-炔_1-基）環十 六-13•稀 _2,6 -二嗣 類似實例1，使72毫克（98微莫耳）根據實例3b製成之化 合物反應，並於處理及純化後，單離出32毫克（63微莫 115940.doc 1294292 耳，64%)標題化合物，為無色泡沫物。 ^-NMR (CDCI3) ： δ= 1.00 (3Η), 1.04 (3Η), 1.30-2.71 (16Η)，1.32 (3Η)，1·61 (3Η)，2·10 (3Η)，3·63 (1Η)，3.70 (1Η)，3·86 (1Η)，3·99 (1Η)，4·48 ⑽，5·10 (1Η)，5·41 (1Η)， 6.58 (1Η), 7.13 (1H)5 7.33 (1H)? 7.68 (1H)5 8.54 (1H) ppm. 實例4
(18,38(£)，78，1011，118，128，1611)-7，11-二羥基-1〇-(丁-3-炔-1-基）-3-(1-曱基_2-(2-吡咬基）乙稀基）-8,8，12，16-四甲基， 4，17-二氧雙環并[14.1.0】十七烷-5,9-二酮（A)與 (111，38(£)，78，1011，118，128，168)-7，11-二羥基-1〇-(丁_3-炔-1-基）-3-(1-曱基_2_(2-吡啶基）乙烯基）-8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮（B) 將5毫克（1 〇微莫耳）根據實例1製成之化合物，在1毫升 二氣甲烷中之溶液，於乾燥氬大氣下，在-20 °C與三氟醋 酸在二氯甲烷中之11.3微升20%溶液，及5.6毫克間·氣過苯 甲酸（60%)混合。於-18°C下攪拌18小時，傾倒在飽和硫代 硫酸鈉溶液中，以二氯甲烷萃取數次，將合併之有機萃液 以碳酸氫鈉溶液、飽和氣化鈉溶液洗滌，並在硫酸鎂上乾 燥。在過濾及移除溶劑後所獲得之殘留物，於分析薄層板 上藉層析純化。使用包含二氣甲烷與乙醇之混合物，作為 移動溶劑與溶離劑。於各情況中單離出1·3毫克（2·5微莫 耳，25%)標題化合物Α(或Β)及2〇毫克（3·8微莫耳，39%) 標題化合物Β(或Α)，為無色油。 Α(或 Β)之 Ih-NMR: δ= 1·01 (3Η)，1·07 (3Η)，1.23-2.20 115940.doc -112- 1294292 (13H)，1·30 (3H)，1_46 (3H)，2·10 (3H)，2,26 (1Η)，2.40 (1H)，2·58 (1H)，2.82 (1H), 2·97 (1H)，3.63 (2H)，4·39 (1H)， 5.22 (1H)，5.47 (1H)，6_61 (1H)，7_15 (1H)，7.28 (1H)，7.69 (1H), 8.55 (1H) ppm.
B(或 A)之1H-NMR (CDCI3): δ= 0.98 (3H)，l，〇8 (3H)， 1.27-2.19 (13H)，1_32 (3H)，1·43 (3H)，2·12 (3H)，2.30 (1H)，2.48 (1H)，2.70 (1H)，2·96 (1H)，3·15 (1H)，3·47 (1H)， ? 3.57 (1H)，4.01 (1H)，4.49 (1H)，5.50 (1H)，6.67 (1H)，7.12 (1H)5 7.27 (1H), 7.66 (1H), 8.58 (1H) ppm. 實例5 (18,38(£)，78，10蚊，118，128，1611)-7，11-二羥基-10-(丁-3-烯· 1-基）-3-(1-甲基·2_(2-吡啶基）乙烯基）-8,8，12，16_四甲基-4,17-二氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9-二酮（A)與 (lR，3S(E)，7S，10R，llS，12S，16S)-7，ll-:g*-10-(T-3·—-1-基）-3_(l-甲基_2_(2_吡啶基）乙烯基）_8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧雙環并[14.1.0】十七燒-5,9-二辆（B) 類似實例4，使6·6毫克（13微莫耳）根據實例2製成之化合 物反應’並於處理及純化後，於各情況中單離出1 ·4毫克 (2.7微莫耳，20%)標題化合物a(或Β)及0.9毫克（1.7微莫 耳’ 13%)標題化合物b(或A)，為無色泡沫物。 A(或 B)之1H-NNR(CDCl3) : δ= 1·〇〇 (3H)，1·07 (3H)， 1.21-2.05 (12Η)，1.30 (3Η)，1.40 (3Η)，2.10 (3Η)，2·16 (1Η)，2·38 (1Η)，2·57 (1Η)，2·31 (1Η), 2·97 (1Η)，3.44 (1Η)， 3.63 (1H)，4·38 (1H)，4.98 (1H)，5.02 (1H)，5·28 (1H)，5·45 115940.doc -113 - 1294292 (1H), 5.77 (1H), 6.62 (1H), 7.18 (1H), 7.31 (1H), 7.71 (1H), 8.56 (1H) ppm.
B(或 A)之1H-NMR (CDCI3): δ= 0.94 (3H)，1·05 (3H)， 1.18-2.17 (13H)5 1.30 (3H)? 1.38 (3H)5 2.12 (3H)? 2.48 (1H)，2.62 (1H)，2·95 (1H)，3·28 (1H)，3.30 (1H)，3.50 (1H)， 3·96 (1H)，4·41 (1H)，4·95 (1H)，5.00 (1H)，5.52 (1H)，5.25 (1H)，6·73 (1H)，7·18 (1H)，7·33 (1H)，7·71 (1H)，8·58 (1H) ppm. (18,38(丑），78，1011，118，128，1611)-7，11-二羥基-10-(丁-3-炔-1·基）-3-(1-甲基-2-(2-叶b咬基）乙稀基）-8，8,12,16·四甲基-4，17_二氧雙環并[14·1·0】十七烷-5,9-二酮（A)與 (1只，38(£)，78，1011，118，128，168)-7，11-二羥基-10-(丁-3-炔-1-基）_3_(1_甲基-2-(2 -外1;咬基）乙稀基）-8,8，12，16_四甲基-4，17_二氧雙環并[14·1·0]十七烷·5,9-二酮（B) 類似實例4，使14毫克（27微莫耳）根據實例3製成之化合 物反應，並於處理及純化後，於各情況中單離出7.8毫克 (15莫耳，55%)標題化合物Α(或Β)，及4·7毫克（9微莫耳， 33%)標題化合物Β(或Α)，為無色泡沫物。 Α(或 Β)之1H-NMR (CDC13): δ= 0.93 (3Η)，1·04 (3Η)， 1.23-2.19 (13Η)，1·29 (3Η)，1·42 (3Η)，2·13 (3Η)，2·28 (1Η)，2.48-2.65 (2Η)，2·71 (1Η)，2·89 (1Η)，3·57 (1Η)，3.83 (1Η)，4·36 (1Η)，4·47 (1Η)，5.51 (1Η)，6.63 (1Η)，7.12 (1Η)， 7.28 (1Η)，7·67 (1Η)，8·57 (1Η) ppm· 115940.doc -114- 1294292 B(或 A)之1H-NMR (CDC13) : δ= ο.% (3H)，i 1〇 (3H)， 1.21-2.18 (13H)，1.26 (3H)，1·40 (3H)，2.10 (3H)，2.29 (1H)，2·61 (2H)，2·86 (1H)，2·99 (1H)，3·58 (1H)，3·79 (2H)， 4·37 (1H)，5·46 (1H)，6.61 (1H)，7·12 (1H)，7.26 (1H)，7_66 (1H)，8·57 (1H) ppm. 實例7 (48,7仏88,98，13£，168(£))-4,8-二羥基.16-(1-甲基-2_(2-吡 啶基）乙烯基）-1-氧-5,5,9，13·四甲基-7_(丁 _3-烯4-基）-環十 六-13-烯-2,6-二酮 類似實例2a，使14毫克（27微莫耳）根據實例3製成之化合 物反應，並於處理及純化後，單離出4.1毫克（8微莫耳， 29%)標題化合物，為無色泡沫物。 iH-NMR (CDC13) : δ= 0.98 (3H)，1·02 (3H)，1·30 (3H)， 1.36-2.68 (16Η)，1·61 (3Η)，2.09 (3Η)，3.43 (1Η)，3·70 (1H)，4.17 (1H)，4.45 (1H)，4·94 (1H)，5.00 (1H)，5.09 (1H)， 5·39 (1H)，5.72 (1H)，6·58 (1H)，7.12 (1H)，7.35 (1H)，7.67 (1H), 8.52 (1H) ppm. 實例8 (18,38(£)，78，10尺，118，128，1611)-7，11-二羥基-10气丁_3-烯-1-基）-3_(1·甲基_2·(2_吡啶基）乙烯基）-8，M2，16-四曱基· 4，17-二氧雙環并【14.1.0]十七烷-5,9-二酮（A)與 (111，38(£)，78，1011，118，128，168)-7，11-二羥基-1〇-(丁-3-烯-1-基）-3-(1-曱基·2·(2_吡啶基）乙烯基）-M，12，16-四甲基-4，17-二氧雙環并[14丄0】十七烷_5,9·二酮（B) 115940.doc -115- 1294292 類似實例4，使4.1毫克（8微莫耳）根據實例7製成之化合 物反應，並於處理及純化後，於各情況中單離出1 γ毫克 (3.2微莫耳，40%)標題化合物Α(或Β)及0.4毫克（〇·8微莫耳 9%)標題化合物B(或A)，為無色泡沫物。 A(或 B)之1H-NMR (CDC13): δ= 〇·91 (3H)，1·〇2 (3H)， 1.13-2.17 (15Η)，1·28 (3Η)，1·38 (3Η)，2·11 (3Η), 2.53 (2Η), 2.87 (1Η), 2.96 (1Η), 3.38 (1Η)5 3.78 (1Η)? 4.35 (1Η), 4.37 (1Η)，4·95 (1Η)，5.0G (1Η)，5.5G (1Η)，5·76 (1Η)，6.64 (1Η)，7·12 (1Η)，7.30 (1Η)，7·67 (1Η)，8·57 (1Η) ppm. Β(或 Α)之 1h-NMR (CDCI3): δ= 〇·92 (3Η)，1·09 (3Η)， 1·18_2·13 (15Η)，1.26 (3Η)，1·38 (3Η)，2·08 (3Η)，2·49-2·60 (2Η)，2.85-2.99 (2Η)，3.39 (1Η)，3·72 (1Η)，3·89 (1Η)，4·28 (1Η)，4.92-5.G6 (2Η)，5·45 (1Η)，5.76 (1Η)，6.6G (1Η)，7·12 (1Η)，7·26 (1Η)，7.68 (1Η)，8·57 (1Η) ppm· 實例9 (48’7心88,98，132，168(£))-4,8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-曱 基嘧唑_4_基）乙烯基）4-氧-s，s，9，13-四甲基-7•(丙_2_烯 基）-環十六-13-烯-2,6-二酮 實例9a (3RS，4S)-4-(2_ 甲基-3-羥基-庚 烯·2_基）_2,2_二甲基-[L3] 二氧陸圜 類似實例la ’使5.5克（30毫莫耳）以類似DE19751200.3中 所述方法製成之（4S)-4-(2-甲基酮基_丙-2_基>2,2-二甲 基-[1，3]二氧陸圜，與溴化丁-3-烯-；1-基鎂反應，並於處理 115940.doc -116- 1294292 及純化後，單離出3.84克（15.8毫莫耳，53%)標題化合物， 為無色油。 實例9b (4S)_4_(2·甲基-3__ 基-庚-6_ 烯-2-基）-2,2-二甲基 _[1，3]二氧 陸圜 類似實例lb，使3.84克（15.8毫莫耳）根據實例9a製成之 化合物反應，並於.處理及純化後，單離出3力克（12.5毫莫 耳，79%)標題化合物，為無色油。
iH-NMR (CDC13): δ= 1·07 (3H)，1.14 (3H)，1.33 (4H)， 1.41 (3Η)，1·62 (1Η)，2·29 (2Η)，2.60 (2Η)，3.86 (1Η)，3·97 (1Η)，4·05 (1Η)，4.96 (1Η)，5.02 (1Η)5 5.81 (1Η) ppm· 實例9c (4S(4R，5S，6S，10E/Z，13S514E))-4-(13-[[:f*(l，l-:T* 乙基）矽烷基]氧基]-5-羥基-2,6，10，14-四甲基-3酮基·15·(2· 甲基嘧唑-4-基）-4-(丙-2_烯-1-基）-十五-2-基）-2,2-二甲基-[1，3]二氧陸圜（A)與（4S(4S，5R，6S，10E/Z，13S，14E))-4-(13-[[二曱基（1，1-二甲基乙基）矽烷基]氧基]-5-羥基-2,6，10，14-四曱基-3-酮基-15-(2-甲基嘧唑-4-基）-4-(丙-2-烯-1-基）-十 五_2-基）-2,2-二甲基-[1，3]二氧陸圜（；8) 類似實例lc，使2·07克（8.61毫莫耳）根據實例9b製成之 化合物，與2.01克（4.61毫莫耳）類似〇£19751200.3中所述 方法製成之（2S，6E/Z，9S，10E)-2,6，10-三甲基-9-[二甲基 (1，1-二甲基乙基）矽烷基]氧基；μ 1-酮基甲基嘧唑-4-基）_十一-6，10-二烯反應，並於處理及純化後，除了起始 115940.doc -117- 1294292 物質以外，於各情況中單離出995毫克Οι?毫莫耳，32%) 標題化合物A，以及784毫克（116毫莫耳，25%)標題化合 物B ’為無色油。 A之 H-NMR (CDCI3) : δ= 0.01 (3H)，〇.〇7 (3H)，0·85 (3Η)，〇·9〇 (9Η)，0·98 (3Η)，1.00-2.33 (12Η)，1.23 (3Η)， 1·33 (3Η)，1.39 (3Η)，1.60+1.67 (3Η)，2·00 (3Η)，2·46 (1Η)， 2.72 (3Η)，2.99 (1Η)，3·34 (1Η)，3·49 (1Η)，3·87 (1Η)，3·98 (1Η)，4·〇9 (1Η)，4·13 (1Η)，4.98 (1Η)，5·03 (1Η)，5·13 (1Η)， 5·71 (1Η)，6·44 (1Η)，6.93 (1Η) ppm. Β 之 iH-NMR (CDCI3) : δ== 0.00 (3Η)，0.03 (3Η)，0.88 (9Η)，0·94 (3Η)，1.03-1.72 (7Η)，1·08 (3Η)，1·17 (3Η)，ι·31 (3Η)，1.39 (3Η)，1.60+1.68 (3Η)，1·89_2·08 (2Η)，1·99 (3Η)， 2.17-2.51 (4Η), 2.71 (3Η), 2.74+2.87 (1Η)5 3.31 (1Η), 3.57 (1Η)，3·84 (1Η)，3.95 (1Η)，4·03-4·17 (2Η)，4.98 (1Η)，5·03 (1Η)，5·13 (1Η)，5·73 (1Η)，6·64 (1Η)，6.92 (1Η) ppm· 實例9d (3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16E)-15-[[:f*(1，1_:f*6 基）石夕烧基]氧基]_1，3,7-三經基-4,4,8，12，16-五甲基- l7-(2-曱基p塞ϋ垒-4-基）-6-(丙·2·稀-l-基）_十七-l2，l6_二烯_5-酮 類似實例lk，使1·33克（1.97毫莫耳）根據實例9〇製成之 化合物Α反應，並於處理及純化後，單離出1 ·〇2克（1 60毫 莫耳，81%)標題化合物，為無色油。 !h-NMR (CDCI3) ： δ= 0.01 (3Η), 0.07 (3Η)5 0.89 (12Η), 1.00-2.38 (12Η)， 1.40+1.07 (3Η)， 1.23 + 1.25 (3Η)， 115940.doc -118 - 1294292 1.60+1.68 (3H)，1.97+1.99 (3H)，2_52 (1Η)，2·67-2·89 (1H)， 2·73+2·77(3Η)，3·01(1Η)，3·33(1Η)，3.40-3·53(1Η)，3·74-3.93 (3H)，4.03-4.19 (2H)，5.00 (1H)，5·06 (1H)，5.10+5.20 (1H)，5.71 (1H)，6.42 (1H)，6·93 (1H) ppm· 實例9e
(3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16E)-l，3,7，15-肆-[[二甲基（1，1_二 甲基乙基）矽烷基]氧基[4,4,8，12，16-五曱基-17-(2-甲基違 口坐-4_基）-6-(丙-2-細-1_基）_十七-12，16-二稀-5_酉同 類似實例11，使1.02克（1.60毫莫耳）根據實例94製成之 化合物反應，並於處理及純化後，單離出1·46克（ι·49毫莫 耳；93%)標題化合物，為無色油。 iH-NMR (CDC13) : δ= 0.00-0.11 (24Η)，0.83-0.98 (39Η)， 1.01-1.62 (8Η)，1·07 (3Η)，1.20 (3Η)，1.59+1.67 (3Η)，1.97 (1Η)，2.00 (3Η)，2·19_2_34 (3Η)，2·48 (1Η)，2·72 (3Η)，3·13 (1Η)，3·57 (1Η)，3.67 (1Η)，3·78 (1Η)，3.87 (1Η)，4·〇9 (1Η)， 4·93 (1Η)，4·99 (1Η)，5·15 (1Η)，5·77 (1Η)，6·64 (1Η)，6·91 (1Η) ppm. 實例9f (3S,6R?7S,8S, 12E/Z, 15S,16E)-l-經基-3,7515-表_[[二甲美 (1，1-二曱基乙基）矽烷基]氧基]-4,4,8，12，16-五甲基-17-(2_ 甲基嘧唑-4-基）·6_(丙_2-烯-1_基）-十七_12，16•二烯_5_晴 類似實例lm，使1.45克（1_48毫莫耳）根據實例9e製成之 化合物反應，並於處理及純化後，單離出119克（137毫莫 耳，93%)標題化合物，為無色油。 115940.doc -119- 1294292 ^-NMR (CDCI3) ： δ= 0.01-0.14 (18H)? 0.82-0.97 (30H)? 1.04·1·70(7Η)，1.09(3Η)，1·19(3Η)，1·59+1·68(3Η)，1·84-2.08 (3H)，2.00 (3H)，2·18_2·36 (3H)，2·47 (1H)，2.71 (3H)， 3·13 (1Η)，3·66 (2Η)，3·80 (1Η)，4.40 (1Η)，4·10 (1Η)，4.96 (1Η)，5.01 (1Η)，5·14 (1Η)，5·77 (1Η)，6.46 (1Η)，6.92 (1Η) ppm. 實例9g
(33,6化，78,88，12£/2，158，16£)-3,7，15-參-[[二曱基（1，1-二曱 基乙基）矽烷基]氧基]-4,4,8，12，16-五甲基-17-(2-曱基嘧唑一 4 -基）-5-_基-6-(丙-2 -烯-1-基）-十七_12，16_二婦酸 類似實例In，使1.1 8克（1.37毫莫耳）根據實例9f製成之化 合物反應，並於處理後，單離出1.25克（最高1_37毫莫耳） 標題化合物，為黃色油，使其進一步反應，無需純化。 實例9h (38,611，78,88，122，158，16£)-3,7，15-參-[[二甲基（1，1-二甲基 乙基）石夕烧基]氧基]-4,4,8，12,16-五甲基-17-(2-甲基遠嗤-4-基）-5 -酮基-6-(丙-2-烯-1-基）_十七-12,16 -二烯酸（A)與 (38,611，78,88，12£，158，16£)-3,7，15-參-[[二甲基（1，1-二甲基 乙基）石夕烧基]氧基]-4,4,8,12,16-五甲基-17-(2-甲基p塞唾·4_ 基）-5-酮基-6-(丙_2_浠-1-基）_十七_12，16-二烯酸（β) 類似實例1 〇 ’使1 · 2 5克（最而1 · 3 7毫莫耳）根據實例9 g製 成之化合物反應，並於處理及純化後，於各情況中單離出 302宅克（0_34宅莫耳’ 25%)標題化合物a，及230毫克（0.26 毫莫耳’ 19%)標題化合物B，為無色油。 115940.doc -120- 1294292 A之1H-NMR (CDC13): δ= -0.02-0.15 (18H)，0.82-0.97 (30H)，1.05-2.53 (14H)，1·12 (3H)，1·17 (3H)，1.70 (3H)， 1·96 (3Η)，2·71 (3Η)，3.17 (1Η)，3.72 (1Η)，4.16 (1Η)，4·37 (1Η)，4.94 (1Η)，4·99 (1Η)，5_20 (1Η)，5·73 (1Η)，6·66 (1Η)， 6.93 (1H) ppm. B 之1H-NMR (CDCI3)·· δ= -0.03-0.15 (18H)，0.81-0.95
(30H)，1.01-2.50 (13H)，1.12 (3H)，1·18 (3H)，1.57 (3H)， 1·95 (3H)，2.60 (1H)，2.70 (3H)，3·22 (1H)，3·79 (1H)，4.08 (1H)，4·32 (1H)，4.94 (1H)，5.00 (1H)，5·11 (1H)，5·74 (1H)， 6.46 (1H), 6.93 (1H) ppm. 實例9i (38,611，78,88，122，158，16£)-3,7-雙-[[二甲基（1，1-二甲基乙 基）矽烷基]氧基]-15-羥基_4,4,8,12,16-五曱基-17-(2-曱基嘧 唑-4·基）_5_酮基-6-(丙-2-烯-1_基）-十七烷-12,16-二烯酸 類似實例le，使302毫克（0.34毫莫耳）根據實例9h製成之 化合物反應，並於處理後，單離出296毫克（最高0.34毫莫 耳）標題化合物，為淡黃色油，使其進一步反應，無需純 化。 實例9j (48,711，88,98，132，168作))-4,8-雙-[[二曱基（1，1-二甲基乙 基）碎烧基]乳基]-16-(1-曱基-2-(2-甲基邊ϋ坐-4_基）-乙稀基）_ 1-氧·5,5,9，13_四甲基-7_(丙-2_烯-1-基-環十六-13-烯-2,6-二酮 類似實例lq，使296毫克（最高0.34毫莫耳）根據實例9i製 115940.doc -121- 1294292 成之化合物反應，並於處理及純化後，單離出1 66毫克 (0.22¾莫耳，65%)標題化合物，為無色油。
Ih-NMR (CDC13) : δ= -0.10 (3H)，0.09 (3H)，0·11 (3H)， 0.13 (3H)，0.86 (9H)，0·80-2·85 (13H)，〇·94 (9H)，i 〇〇 (3H)，1_10 (3H)，12.0 (3H)，1·68 (3H)，2·1〇 (3H)，2 71 (3H) 3·11 (1H)，4.01 (2H)，4.85-5.03 (3H)，5.16 (1H)，5.78 (1H) 6.57 (1H)5 6.98 (1H) ppm. 實例9 (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-二經基-16-(1-甲基.2-(2-甲 基嘧唑-4-基）乙烯基）-1-氧-5,5,9，13_四甲基_7_(丙·2•烯-卜 基）-¾十六-13-稀-2，6 -二闕 類似實例1，使25毫克（34微莫耳）根據實例9]製成之化合 物反應，並於處理及純化後，單離出1〇毫克（19微莫耳， 57%)標題化合物，為無色油。
Ih-NMR (CDC13)： δ= 1.03 (3Η), 1.05 (3Η), 1.20-2.74 (14Η), 1.30 (3Η)? 1.69 (3Η), 2.07 (3Η)5 2.69 (3Η)? 3.33 (1Η)，3·69 (1Η)，3.72 (1Η)，4·23 (1Η)，5·〇2 (1Η)，5_07 (1Η)， 5·12 (1Η)，5.21 (1Η)，5.76 (1Η)，6·57 (1Η)，6.96 (1Η) ppm. 實例10 (18,38(£)’78，1011，118，128，161〇-7，11-二羥基1〇(丙2婦 ί-基）-3·(1-甲基-2-(2-甲基達峻I基）乙烯基卜8,8，12，16_四 甲基·4，17- —氧雙環并[14·1·0】十七烷_5,9_二酮（A)與 甲基，2-(2甲基,塞唆_4_基）乙烯基从“⑽-四 115940.doc -122- 1294292 甲基-4，17-二氧雙環并[14丄〇】十七烧_5,9_二酮（]5) 將8.0毫克（15.5微莫耳）根據實例9製成之化合物，在1毫 升乙腈中之溶液’與89微升乙二胺四醋酸鈉之1 μ溶液混 合’經冷卻至〇°C ’並與148微升1，1，1-三氟丙酮，以及包 含22毫克生氧劑（OXone)與41毫克碳酸氫鈉之混合物混 合。使其反應5小時，傾倒在硫代硫酸鈉溶液中，並以醋 酸乙醋萃取數次。合併之有機萃液以飽和氯化鈉溶液洗 務，並在過濾及移除溶劑後，將所獲得之殘留物於分析薄 層板上藉層析純化。使用正-己烷與醋酸乙酯之混合物， 作為移動溶劑。於各情況中單離出3 ·2毫克（6微莫耳， 39%)標題化合物，及ι·〇毫克（2微莫耳，12%)標題化合物 Β，為無色油。 1·82 (7H)，1·29 (3H)，1·36 (3H)，1.95-2.06 (2H)，2·11 (3H)， 2·30 (1Η)5 2.40 (1Η)，2.48-2.62 (2Η)，2·72 (3Η)，2·81 (2Η)， 3·50 (1Η)，3.69 (1Η)，4·27 (1Η)，4·52 (1Η)，5·01 (1Η)，5·〇6 (1Η)，5·46 (1Η)，5·72 (1Η)，6·59 (1Η)，6·99 (1Η) ppm· 1·91 (8Η)，1·29 (3Η)，1·34 (3Η)，2·〇4 (1Η)，2.09 (3Η)，2.33 (1Η)，2·42-2·61 (3Η)，2·76 (3Η)，2.93 (1Η)，2·96 (1Η)，3·38 (1Η)，3.68 (1Η)，3.99 (1Η)，4·29 (1Η)，4·98 (1Η)，5·01 (ΐΗ)， 5.57 (1Η)，5.74 (1Η)，6·69 (1Η)，7·01 (1Η) ppm· 實例11 (48,711，88,98，13£，168(£))-4,8-二羥-16-(1-甲基-2-(2-曱基 115940.doc -123- 1294292 遠嗤-4-基）乙稀基）_l_氧_5,5,9，13_四甲基-7-(丙-2_稀·l-基）-環十六-13-稀-2,6-二酮 實例11 a (38,611，78,88512£，158，16£)-3,7-雙-[[二甲基（1，卜二甲基乙 基）矽烷基]氧基]-15-羥基-4,4,8，12，16-五甲基-17_(2-甲基嘧 唑_4_基）-5-酮基-6-(丙_2-烯_1-基）-十七-12，16-二烯酸
類似實例le，使230毫克（0.26毫莫耳）根據實例9h製成之 化合物B反應，並於處理後，單離出214毫克（最高〇·26毫 莫耳）標題化合物，為淡黃色油，使其進一步反應，無需 純化。 實例lib (4S，7R，8S，9S，13E，16S(E))_458-雙-[[二甲基（l，l-二甲基乙 基）-矽烷基]氧基]_16-(1-甲基-2·(2-甲基嘧唑-4-基）乙烯基）_ 1-氧_5,5,9，13_四甲基_7-(丙_2-稀_1_基）-環十六_13-稀_26· 二酮 類似實例lq，使214毫克（最高0.26毫莫耳）根據實例Ua 製成之化合物反應，並於處理及純化後，單離出114毫克 (0.15毫莫耳，59%)標題化合物，為無色油。 ^-NMR (CDC13) ： δ= 0.05 (3Η), 〇.〇8 (3Η), 〇.ι〇 (3Η) 0.13 (3Η), 0.82-0.94 (21Η), 1.12 (3Η), 1.15-2.62 (13Η), 1.21 (3Η), 1.59 (3Η), 2.11 (3Η), 2.71 (3Η), 3.03 (1Η), 3.87 (1Η), 4.30 (1Η), 4.99 (1Η), 5.03 (1Η), 5.21 (ιΗ), 5.28 〇Η) 5.79 (1Η), 6.51 (1Η), 6.91 (1Η) ppm. ’ 實例11 115940.doc -124- 1294292 (48,711，88,98，13£，168(丑))-4,8-二羥基_16_(1_甲基_2_(2_甲 基嘧唑-4·基）乙烯基）_；!_氧_5,5,9，13_四甲基_7_(丙_2_烯 基）-¾十六-13-稀-2,6 -二嗣 類似實例1，使15毫克（20微莫耳）根據實例llb製成之化 合物反應，並於處理及純化後，單離出7·3毫克（14微莫 耳，71%)標題化合物，為無色油。 ^-NMR (CDCI3) ·· δ= 0.80-2.62 (13Η), 0.99 (3Η), 1.01 (3Η)5 1.26 (3Η), 1.60 (3Η)5 2.04 (3Η)5 2.69 (3Η), 3.49 (1Η)? 3·73 (1Η)，4_G1 (1Η)，4·12 (1Η)，4·42 (1Η)，4.95-5.1G (3Η)， 5.37 (1Η)，5_71 (1Η)，6·56 (1Η)，6·99 (1Η) ppm· 實例12 (lR,3S(E),7S，10R，llS，12S，16R)-7，ll-:|^*-i〇-^.24- 1-基）_3-(1_甲基-2-(2-甲基嘧唑-4-基）乙烯基）·8,8，12，16·θ 甲基_4，17_二氧雙環并[ΐ4·1·〇】十七烷-5，二酮（Α)與 (1S,3S(E),7S,10R’11S，12S，16S)-7，11·二經基-ΐ〇_(丙 _2_稀 _ % I基）-3-(1-甲基-2·(2_甲基嘧唑_4_基）乙烯基）_8,8，12，16-四 甲基_4，17_二氧雙環并[14.1.0】十七燒-5,9-二酮（β) 類似實例10，使7.3毫克（14微莫耳）根據實例丨丨製成之化 合物反應’並於處理及純化後，於各情況中單離出2.3毫 克（4 ·3微莫耳，31%)標題化合物a(或β)，及2〇毫克（3 ·7微 莫耳，27%)標題化合物B(或A)，為無色油。 A(或 B)之1H-NMR (CDCI3): δ= 〇·9〇-2·34 (10H)，0.95 (3Η)，1.G1 (3Η)，1·29 (3Η)，1.38 (3Η)，2.1G (3Η)，2.47-2.62 (3Η)，2·72 (3Η)，2·88 (2Η)，3·48 (1Η)，3·80 (1Η)，4·19 (1Η)， 115940.doc -125- 1294292 4.32 (1Η)，5·02 (1Η)，5·07 (1Η)，5·48 ⑽，5.77 (1Η)，6·63 (1H)，7·00 (1H) ppm. B(或 A)之1H-NMR (CDC13): δ= 0.97 (3H)，1.06 (3H)， 1.20-2.12 (9H)，1.25 (3H)，1.34 (3H)，2.08 (3H)，2·28 (1H)， 2·46_2·62 (3H)，2.72 (3H)，2·92 (2H)，3.40 (1H)，3·68 (1H)， 3_75 (1H)，4·28 (1H)，5·01 (1H)，5.06 (1H)，5·44 (1H)，5.72 (1H)，6.62 (1H)，6·99 (1H) ppm.
實例13 (48,7心88,98，132，168(£))-4,8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-吡 啶基）乙烯基）_1-氧-5,5,9，13-四甲基-7-(丙-2-炔-1-基）-環十 六-13-稀·2,6-二酮 實例13a (3RS，4S)-4-(2•甲基-3-羥基-8-(三甲基矽烷基）_庚-6_炔-2· 基二甲基-[1，3]二氧陸圜 類似實例la，使7·0克（37毫莫耳）(4S)-4-(2-甲基-1-酮基-丙-2-基）-2,2-二甲基-[1，3]二氧陸圜，其係以類似 DE19751200.3中所述之方法製成，與溴化4·三曱基矽烧 基-丁-3-炔-1-基鎮反應，並於處理及純化後，單離出4·9克 (15.7¾莫耳’ 42%)標題化合物，為無色油。 實例13b (4S)_4_(2-甲基-3_酮基_8-(三甲基矽烷基）_庚_6_炔-2-基）_ 2,2-二甲基-[1，3]二氧陸圜 類似實例lb，使4.87克（15·6毫莫耳）根據實例l3a製成之 化合物反應，並於處理及純化後，單離出41〇克（132毫莫 115940.doc -126- 1294292 耳，85%)標題化合物，為無色油。 iH-NMR (CDCI3) : δ= 0·13 (9H)，1·〇8 (3H)，1·13 (3H)， 1·32 (1Η)，1·34 (3Η)，1.41 (3Η)，1·61 (1Η)，2·45 (2Η)，2·73 (2Η)，3·84 (1Η)，3.96 (1Η)，4.02 (1Η) ppm. 實例13c
(48(411，58,68，1(^/2，138，14£))-4-(13-[[二甲基（1，1-二曱基 乙基）矽烷基]氧基]-5-羥基-2,6，l〇，l4-四甲基-3-酮基-15-(2-吡啶基）-4-(4-(三甲基矽烷基）_丙_2_炔_ι_基）_十五_2_基）-2,2_ 二甲基-[1，3]二氧陸圜（a)與（4S(4S，5R，6S，10E/Z， 13 8，14£))-4-(13-[[二甲基（1，1_二甲基乙基）矽烷基]氧基卜5_ 羥基-2,6，10，14-四甲基-3-酮基-15-(2-吡啶基）-4-(4-(三甲基 矽烷基）-丙-2-炔_1_基）_十五-2-基）_2,2·二甲基-[1，3]二氧陸 圜（B) 類似實例lc ’使2.74克（8.82毫莫耳）根據實例13b製成之 化合物’與 3.02 克（7.27毫莫耳）(28,6£/2,98，10£)-2,6，10-三 甲基-9-[[二甲基（1，1_二甲基乙基）矽烷基]氧基卜^酮基_u_ (2-峨咬基）-十一 -6，l〇-二烯反應，後者係以類似 DE19751200.3中所述之方法製成，並於處理及純化後，除 了 50%起始物質以外，於各情況中單離出163克（2·2毫莫 耳，31%)標題化合物a，及〇5〇克（〇69毫莫耳，9%)標題 化合物B ’為無色油。 A 之1H-NMR (CDCI3): δ= 0.00-0.20 (15H)，0.83-0.95 (12Η)，1.00-1.80 (20Η)，1.60+1.68 (3Η)，1.90-2.10 (1Η)， 2·05 (3Η)，2·28 (2Η)，2.41 (1Η)，2·55 (1Η)，3.03 + 3.09 (1Η)， 115940.doc -127- 1294292 3·46 (1H)，3.52 (1H)，3.78-4.20 (4H)，5.18 (1H)，6.49 (1H)， 7.09 (1H)5 7.23 (1H)5 7.63 (1H)5 8.60 (1H) ppm. B 之1H-NMR (CDCI3): δ= 0.00-0.20 (15H)，0.86-1.00 (12H)，1.00-1.76 (19H)，1.61 + 1.70 (3H)，1.90-2.10 (2H)， 2·06 (3H)，2.29 (2H)，2.53 (2H)，3·04 (1H)，3·43 (1H)，3.61 (1H)，3·80-4·18 (4H)，5·18 (1H)，6·48 (1H)，7.09 (1H)，7_23 (1H)，7.62 (1H)，8.59 (1H) ppm. 實例13d
(3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16E)-15-[[:f*(l，i-:f*。 基）矽烷基]氧基]-1，3,7_三羥基-4,4,8，12，16-五甲基_17_(2_ 外匕17定基）-6-(3-(三甲基碎烧基）_丙-2-快-1_基）-十七_i2,16 -二 烯-5-酮 類似實例lk，使2.25克（3·10毫莫耳）根據實例i3c製成之 化合物反應，並於處理及純化後，除了起始物質以外，單 離出1·31克（1.91毫莫耳，62%)標題化合物，為無色油。 iH-NMR (CDCI3) ： δ= 0.00-0.19 (9Η)? 0.85-0.98 (12Η) 1.03-2.43 (25Η)，1.60+1.69 (3Η)，2.00+2.02 (3Η)，2·69 (1Η)，3.01+3.10 (1Η)，3.31-3.60 (3Η)，3·84 (2Η)，4.02-4.26 (2H)，5.10 + 5.26 (1H)，6·41 (1H)，7.13 (1H)，7·32 (1H)，7·68 (1H)； 8.61 (1H) ppm. 實例13e (3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16E)_l，3,7，15-肆-[[二甲基G山二 甲基乙基）石夕烧基]氧基]-4，4,8,12,16-五甲基_i7_ (2比咬基） 6-(3-(三甲基矽烷基）·丙-2-炔_1_基）-十七_12，16_二烯醛_5__ 115940.doc -128- 1294292 類似實例11，使1·49克（2.17毫莫耳）根據實例134製成之 化合物反應，並於處理及純化後，單離出1.95克（1 ·9〇毫莫 耳，87%)標題化合物，為無色油。
^-NMR (CDCI3) ： δ= 0.00-0.18 (33Η)? 0.86-0.98 (39Η)5 1·01-1·73(7Η)，1·08(3Η)，1·26(3Η)，1·61 + 1.69(3Η)，1·90-2·09(2Η)，2·05(3Η)，2·29(2Η)，2·51(2Η)，3·29(1Η)，3·53-3_71 (2Η)，3·79 (1Η)，3·89 (1Η)，4·11 (1Η)，5·17 (1Η)，6.48 (1Η)，7·09 (1Η)，7.23 (1Η)，7·61 (1Η)，8·60 (1Η) ppm· 實例13f (3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16E)-1-羥基-3,7，15-參-[[二甲基 (1，1-«—甲基乙基）碎烧基]乳基]-4,4,8，12，16-五甲基_17-(2-吡啶基）-6-(3·(三曱基矽烷基）-丙-2-炔-l-基）-十七-12，16-二 稀-5 -綱 類似實例lm，使1.95克（1.89毫莫耳）根據實例13e製成之 化合物反應，並於處理及純化後，單離出1.56克（1.71毫莫 耳，90%)標題化合物，為無色油。 ^-NMR (CDCI3) ： δ= 0.00-0.17 (27Η), 0.86-0.99 (30Η)5 1·07-1·78(8Η)，1·11(3Η)，1·26(3Η)，1·60+1·69(3Η)，1·90-2.09 (2Η)，2·04 (3Η)，2·29 (2Η)，2·48 (1Η)，2.68 (1Η)，3·27 (1Η)，3·66 (2Η)，3.80 (1Η)，4·11 (2Η)，5.18 (1Η)，6·49 (1Η)， 7·09 (1Η)，7·22 (1Η)，7·62 (1Η)，8.60 (1Η) ppm· 實例13g (3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16E)-3,7，15_#-[[:f*(l，l-:T 基乙基）矽烷基]氧基]-4,4,8，12，16-五曱基-5·酮基-17·(2_吡 115940.doc -129- 1294292 啶基）-6-(3-(三曱基矽烷基·丙_2_炔基）_十七_12，16_二 烯醛 類似實例In，使1.56克（1·71毫莫耳）根據實例I3f製成之 化合物反應’並於處理後，單離出161克（最高171毫莫 耳）標題化合物，為黃色油，使其進一步反應，無需純 化。 實例13h (3S，6R，7S，8S，12Z，15S，16E)-3,7，15-參_[[二甲基（l，卜二甲基 乙基）矽烷基]氧基]-4,4,8，12，16-五甲基_5-酮基-17-(2-吡啶 基）-6-(3-(三曱基矽烷基）-丙_2_炔-1 —基十七-12，16_二烯酸 (A)與（3S，6R，7S，8S， 二曱基乙基）矽烷基]氧基]-4,4,8，12，16-五甲基-5-酮基-17_ (2-吡啶基）-6-(3-(三曱基矽烷基）_丙-2_炔-丨·基）_十七-12，16·二烯酸（B) 將1.51克（最高1.60毫莫耳）根據實例13g製成之化合物， 在57毫升第三-丁醇中之溶液，與47毫升2_曱基_2_丁烯混 合，經冷卻至2°C，與12.9毫升水、685毫克磷酸二氫鈉、 1.16克亞氯酸鈉混合，將其加熱至23它，並攪拌3小時。 將其倒入飽和硫代硫酸鈉溶液中，以水稀釋，並以醋酸乙 酯萃取數次。使合併之有機萃液於硫酸鈉上乾燥，並於過 濾及移除溶劑後’將所獲得之殘留物，於微細石夕膠上，使 用包含正-己烷與醋酸乙酯之梯度液系統，藉層析純化。 於各情況中單離出749毫克（807微莫耳，5〇%)標題化合物 A，及579毫克（623微莫耳，39%)標題化合物B，為無色 115940.doc -130- 1294292 油0 A之1H-NMR (CDCI3): δ= -0.02-0.17 (27H)，0·76-1·72 (6Η)，0·88 (27Η)，0·94 (3Η)，1·1〇 (3Η)，1.29 (3Η)，1_68 (3Η)，1·91-2·60 (7Η)，2.02 (3Η)，2.91 (1Η)，3·39 (1Η)，3·81 (1Η)，4.11 (1Η)，4·31 (1Η)，5·18 (1Η)，6·51 (1Η)，7·09 (1Η)， 7.23 (1Η), 7.62 (1Η), 8.60 (1Η) ppm.
Β 之1H-NMR (CDCI3): δ= 〇·〇〇-〇·ΐ7 (27Η)，0·80_0·98 (30Η)，0·98_1·68 (6Η)，1·〇8 (3Η)，1·30 (3Η)，1·60 (3Η)， 1.83-2.85 (8Η)，2·05 (3Η)，3.39 (1Η)，3.79 (1Η)，4·11 (1Η)， 4·30 (1Η)，5.18 (1Η)，6.48 (1Η)，7·08 (1Η)，8·22 (1Η)，7·62 (1Η)，8·60 (1Η) ppm· 實例13i (3S，6R，7S，8S，12Z，15S，16E)-15-^*-3,7«^_[|^f*(l，l- 二甲基乙基）矽烷基]氧基]-4,4,8，12，16-五甲基-5-酮基-17· (2-外1:咬基）_6-(丙-2-快-1_基）-十七-12，16-二烯酸 類似實例le，使726毫克（782微莫耳）根據實例13h製成之 化合物反應，並於處理後，單離出657毫克（最高782微莫 耳）標題化合物，使其進一步反應，無需純化。 實例13j (48,711，88,98，132，168(£))-4,8-雙_[[二甲基（1，1-二甲基乙 基）_矽烷基]氧基]-16-(1-甲基-2-(2·吡啶基）乙烯基）-1_氧_ 5,5,9，13-四甲基-7-(丙-2-炔-1-基）-環十六-13-烯-2,6-二酮 類似實例lq，使657毫克（最高782微莫耳）根據實例13i製 成之化合物反應，並於處理及純化後，單離出300毫克 115940.doc -131 - 1294292 (414微莫耳，53%)標題化合物，為無色油。 ^-NMR (CDCI3) : δ= -0.08 (3Η), 0.10 (3Η), 0.15 (3Η)? 〇·19 (3Η)，0·81·2·20 (8Η)，0.86 (9Η)，0.95 (9Η)，1·02 (3Η)， 1·14 (3Η)，1·23 (3Η)，1.68 (3Η)，2·14 (3Η)，2.33-2.82 (6Η)， 3·12 (1Η)，4.06 (1Η)，4·11 (1Η)，5·02 (1Η)，5.19 (1Η)，6·58 (1Η)，7·11 (1Η)，7·26 (1Η)，7·63 (1Η)，8·59 (1Η) ppm. 實例13
(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4,8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-吡 啶基）乙烯基）-1-氧-5,5,9,13-四甲基-7-(丙-2-炔-1-基）-環十 六 _13_ 烯 _2,6_ 二酮 類似實例1，使140毫克（193微莫耳）根據實例13j製成之 化合物反應，並於處理及純化後，單離出52毫克（105微莫 耳，54%)標題化合物，為無色油。 ^-NMR (CDCI3) ： δ= 1.08 (3Η), 1.10 (3Η)? 1.20-1.92 (6Η)，1·42 (3Η)5 1·68 (3Η)，2.02 (1Η)，2·08 (3Η)，2·22-2·72 (7Η)，2·86 (1Η)，3·43 (1Η)，3·78 (1Η)，4·37 (1Η)，4·54 (1Η)， 5.12 (1Η)，5·20 (1Η)，6.61 (1Η)，7.13 (1Η)，7·30 (1Η)，7·69 (1Η)，8.55 (1Η) ppm. 實例14 (48,711，88,98，13£，168(£))-4,8-二羥基-16-(1_曱基-2-(2-吡 啶基）乙烯基）_1·氧-5,5,9，13-四甲基_7-(丙-2-炔-1-基）_環十 六-13-烯-2,6-二酮 實例14a (3S，6R，7S，8S，12E，15S，16E)15-羥基-3,7-雙-[[二甲基（l，l- 115940.doc -132- 1294292 二甲基乙基）矽烷基]氧基]_4,4,8,12,16-五曱基-5-酮基-17-(2-吡啶基）-6-(丙-2-炔-1-基）-十七-12,16-二烯酸 類似實例le，使534毫克（575微莫耳）根據實例13h製成之 化合物B反應，並於處理後，單離出434毫克（最高585微莫 耳）標題化合物，使其進一步反應，無需純化。 實例14b
(4S，7R，8S59S，13E，16S(E))-4,8-雙-[[二甲基（l，l-二甲基乙 基）-矽烷基]氧基]-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基）乙烯基）-1_氧_ 5,5,9，13-四曱基-7-(丙-2-炔-1-基）-環十六-13-烯_2,6-二酮 類似實例lq，使434毫克（最高585微莫耳）根據實例14a製 成之化合物反應，並於處理及純化後，單離出382毫克 (527微莫耳，90%)標題化合物，為無色油。 iH-NMR (CDCI3) : δ= 0.04 (3H)，0.07-0.12 (9H)，0.85 (9Η)，0·88 (9Η)，0.93 (3Η)，1·00-2·20 (8Η)，1_14 (3Η)，1.22 (3Η)，1·58 (3Η)，2.00 (1Η)，2.12 (3Η)，2.44-2.62 (5Η)，3.19 (1H)，3·91 (1H)，4.41 ⑽，5.19 ⑽，5.29 (1H)，6.53 (1H) 7.09 (1H)，7.18 (1H)，7.62 (1H)，8_59 (1H) ppm. 實例14 (48,7匕88,98，132，168作))-4,8-二羥基-16_(1.甲基_2(2外匕 啶基）乙烯基）-1-氧-5,5,9，13-四曱基-7-(丙快美）产十 六-13 -稀-2，6 ·—酉同 類似實例1 ’使110毫克（152微莫耳）根據實例i4b製成之 化合物反應’並於處理及純化後’單離出48毫克（97微莫 耳，64%)標題化合物，為無色油。 i 、 115940.doc -133 - 1294292 iH-NMR (CDCI3) : δ= 0.89-1.80 (5H)，1·〇1 (3H)，1·〇6 (3Η)，1.35 (3Η)，1·61 (3Η)，1·93 (1Η)，2.00 (1Η)，2·1〇 (3Η)， 2·17 (1Η)，2.38-2.66 (6Η)，3·58 (1Η)，3.79 (2Η)，3·88 (1Η)， 4·44 (1Η)，5·10 (1Η)，5.40 (1Η)，6·59 (1Η)，7.13 (1Η)，7·33 (1Η)，7.68 (1Η)，8.56 (1Η) ppm. 實例15
(48,7尺，88,98，132，168(£))-4,8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-口比 啶基）乙烯基）-1-氧-5,5,9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1·基）_環十 六-13•烯 _2,6_二酮 實例15a (48,711，88,98，132，168(£))-4,8-雙-[[二甲基（1，卜二甲基乙 基）矽烷基]氧基]-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基）乙烯基）_卜氧-5,5,9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基）-環十六-13-烯-2,6_二酮 (A) 與（4S，7R，8S，9S，13Z，16S(RS))-4,8»^-[[:f*(lJ-:T 基乙基）矽烷基]氧基]-16-(1-曱基-2-(2-吡啶基）乙基）-卜氧-5,5,9，13-四甲基_7-(丙-2_烯-1-基）-環十六-13-烯-2,6-二酮 (B) 將150毫克（207微莫耳）根據實例i3j製成之化合物，在16 毫升醋酸乙酯中之溶液，與催化量之鈀/硫酸鋇、153微升 峨咬混合，並使其在23°c下，於氫大氣下氫化。在過濾及 移除溶劑後，使殘留物於微細矽膠上，使用包含正-己烷 與醋i文乙酯之梯度液系統，藉層析純化。除了起始物質以 外，於各情況中單離出66毫克（91微莫耳，44〇/〇)標題化合 物A，及64毫克（88毫莫耳，42%)標題化合物B，為分離 115940.doc -134- 1294292 油。 ^-NMR (CDCI3) : δ= -0.09 (3Η)5 0.07 (3Η)5 0.11 (6Η)5 0·78-1·82 (7Η)，0·84 (9Η)，0·92 (9Η), 0.98,（3Η)，1·09 (3Η)， 1·18 (3Η)，1_67 (3Η)，2_06-2·82 (7Η)，2·13 (3Η)，3·11 (1Η)， 4.02 (1Η)5 4.85-5.03 (3Η), 5.18 (1Η)5 5.78 (1Η)3 6.57 (1Η)? 7.09 (1Η), 7.25 (1Η), 7.62 (1Η)? 8.59 (1Η) ppm. 實例15
(48,71158 8,98，132，163斤))-4,8-二羥基-16>(1-甲基-2-(2-吡 啶基）乙烯基）-1-氧-5,5,9,13-四曱基-7-(丙_2_烯-1-基）-環十 六-13 -稀-2，6 -—酉同 類似實例1，使65.6毫克（90毫莫耳）根據實例15a製成之 化合物反應，並於處理及純化後，單離出24.6毫克（49微莫 耳，55%)標題化合物，為無色油。 !h-NMR (CDCI3) ·· δ= 1.05 (6Η), 1.19-1.89 (5Η), 1.32 (3Η)? 1.69 (3Η)5 2.05 (3Η), 2.13-2.57 (6Η)5 2.64 (1Η)5 2.82 (1Η)，3·33 (1Η)，3·71 (2Η)，4_34 (1Η)，4·62 (1Η), 5·01 (1Η)， 5.05 (1Η), 5·12 (1Η)，5·19 (1Η)，5.75 (1Η)，6·60 (1Η)，7.12 (1Η)，7.29 (1Η)，7.68 (1Η)，8.52 (1Η) ppm. 實例16 (48,711，88,98，13£，168(£))-4,8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-吡 啶基）乙烯基）-1-氧-5,5,9，13-四甲基-7-(丙-2-烯-1-基）-環十 六 _13·烯-2,6-二酮 實例16a (48,711，88598，13丑，168(£))-4,8-雙-[[二曱基（1，1-二甲基乙 115940.doc -135- 1294292 基）矽烷基]氧基]·16-(1·曱基-2-(2·吡啶基）乙烯基）-1-氧_ 5,5,9，13-四甲基-7-(丙-2-浠-1-基）-環十六_13-烯_2,6-二酉同 類似實例15a，使114克（157微莫耳）根據實例14b製成之 化合物反應，並於處理及純化後，單離出68毫克（94微莫 耳，60%)標題化合物，為無色油。
iH-NMR (CDCI3) : δ= 0.04 (3H)，0·08 (3H)，0·10 (3H)， 0·13 (3Η)，0·83-0·98 (24Η)，1.11 (3Η)，1.15-1.96 (6Η)，1·20 (3Η)，2·08-2·65 (7Η)，2·14 (3Η)，3·03 (1Η)，3·88 (1Η)，4·31 (1Η)，4.98 (1Η)，5.02 (1Η)，5.22 (1Η)，5.29 (1Η)，5·79 (1Η)， 6.54 (1Η)，7.09 (1Η)，7·20 (1Η)，7.62 (1Η)，8·60 (1Η) ppm· 實例16 (4S，7R，8S，9S，13E，16S(Ε))-4，8-二經基-16-(1•甲基-2-(2 -外匕 啶基）乙烯基）-1-氧_5,5,9，13_四甲基-7-(丙-2_烯-1-基）·環十 六-13 -稀-2，6 --一酉同 類似實例1，使67·7毫克（93微莫耳）根據實例16a製成之 化合物反應，並於處理及純化後，單離出36.8毫克（74微莫 耳，80%)標題化合物，為無色油。 k-NMR (CDCI3) : δ= 0.96-2.66 (13H)，0.99 (6H)，1.28 (3Η)，1·62 (3Η)，2.10 (3Η)，3·49 (1Η)，3·72 (1Η), 4.01 (2Η)， 4.43 (1Η)，4.91-5.13 (3Η)，5·39 (1Η)，5·71 (1Η)，6·58 (1Η)， 7·12 (1Η)，7.34 (1Η)，7.66 (1Η)，8.53 (1Η) ppm. 實例17 (1S/1R，3S(E)，7S，10R(RS)，11S，12S，16R/S)-7，11-:M*-10-(2,3-環氧基丙·1_基）-3-(1-甲基-2-(2-Ν-氧化-吡啶基）乙烯 115940.doc -136- 1294292 基）-8,8，12，16-四曱基-4，17-二氧雙環并[14.1.〇]十七烷59_ 二酮 類似實例10，使36毫克（74微莫耳）根據實例16製成之化 合物反應，並於處理及純化後，於各情況中單離出標題化 合物，為12毫克（22微莫耳，30%)兩種非對映異構物A與B 之混合物，及20毫克（37微莫耳，50%)兩種非對映異構物c 與D之混合物，為無色油。 MS (FAB) · m/e=546 (M++l) 實例18 (1S，3S(E)，7S，10R(R 或 S)，11S，12S，16RK71l 二羥基 ι〇 (2,3-環氧基丙-1-基）-3-(1•甲基氧化-吡啶基）乙烯 基）_8,8，12，16_四甲基-4，17-二氧雙環并[141.〇】十七烷_5，卜 二酮（A)與（1R，3S(E)，7S，10R(R 或 S)，11S，12S，16S)-7，11-二 羥基·10-(2,3-環氧基丙-甲基·2-(2-N-氧化·吡啶 基）乙稀基）_8，M2，16_四甲基_4，η二氧雙環并丨141〇】十七 烷-5,9-二酮（Β) 將20毫克（37微莫耳）根據實例17製成之化合物(：與〇之混 合物，在3.1毫升無水三氯甲烷中之溶液，與分子篩（4句、 789毫升異丙醇、14·2毫克過釕酸四丙基銨混合，並於w C及乾燥氬大氣下攪拌5小時。將其藉蒸發濃縮，並將所 獲得之粗產物於分析薄層板上，藉層析純化。使用乙醇與 醋酸乙酯之混合物，作為移動溶劑"吏用二氯甲烷與乙醇 之混合物’作為溶離劑。1各情況中單離出4·6毫克微 莫耳，23%)標題化合物八或6，及3·3毫克（6·2微莫耳， 115940.doc -137· 1294292 17%)標題化合物B或A，為無色油。 A 或 B 之1H-NMR (CDCI3) : δ= 0.96 (3Η)，1·〇6 (3Η)， 1.12-2.03 (11Η)，1·22 (3Η)，1·30 (3Η)，2.11 (3Η)，2.22 (1Η)，2·58 (2Η)，2·76 (1Η)，3.44 (1Η)，3·52 (1Η)，3.73-3.91 (2H)，4.08-4.21 (2H)，4·47 (1H)，5.59 (1H)，6.59 (1H)，7·11 (1H)，7·23 (1H)，7·63 (1H)，8.59 (1H) ppm. B 或 A 之1H-NMR (CDCI3) : δ= 0·96 (3H)，1.05 (3H)，
1·11-1·96 (9H)，1.23 (3H)，1·31 (3H)，2·12 (3H)，2.19-2.35 (3Η)，2.50-2.66 (2Η)，2.78 (1Η)，3.50-3.69 (3Η)，3·93 (1Η)， 4.16 (1Η)，4·25 (1Η)，4.41 (1Η)，5·59 (1Η)，6.60 (1Η)，7.12 (1Η)，7·22 (1Η)，7·64 (1Η)，8.59 (1Η) ppm· 實例19 (1S/R，3S(E)，7S，10R(S 或 R)，11S，12S，16R/S)-7，11-二羥基-10-(2,3-環氧基丙-1-基）-3-(1-甲基_2-(2_N-氧化·吡啶基）乙 烯基）-8,8，12，16-四甲基-4，17_二氧雙環并[14.1.0]十七烷-5,9_ 二酮 類似實例18，使6.3毫克（12微莫耳）根據實例17製成之化 合物A與B反應，並於處理及純化後，單離出2.4毫克（4.5 微莫耳，38%)標題化合物之混合物，為無色油。 ^-NMR (CDCI3) ： δ= 0.95-2.22 (11Η)5 1.01 (3Η)? 1.10 (3Η)，1·27 (3Η)，1.31 (3Η)，2·11 (3Η)，2.34 (1Η)，2.45-2.57 (2Η)，2.90 (1Η)，3.39-3.87 (4Η)，4.01-4.37 (3Η)，5·49 (1Η)， 6.62 (1Η)，7.13 (1Η)，7.24 (1Η)，7·66 (1Η)，8.58 (1Η) ppm· 實例20 115940.doc -138- 1294292 (48,711，88,98，132，168(11或8))-4,8-二羥基-16-(1-甲基-2-(2-口比咬基）乙基）-1_氧-5,5,9，13-四甲基-7_(丙-2-稀-1_基）-環十 六-13-烯-2,6·二酮（A)與（4S，7R，8S，9S，13Z，16R(S*R))-4,8-二氫_16-(1-甲基_2·(2_吡啶基）乙基）-1-氧_5,5,9，13-四甲基-7-(丙-2-稀-1-基）-環十六-13-稀-2,6-二酮（Β)
類似實例1，使7·0毫克（9·6微莫耳）根據實例15a製成之 化合物B反應，並於處理及純化後，於各情況中單離出j -4 毫克（2·8微莫耳，29%)標題化合物A，及17毫克（3 4微莫 耳，35%)標題化合物B，為無色油。 A之1H-NMR (CDCI3): δ= 0.88 (1H)，0.92 (3H)，1.04 (3Η)，1·07 (3Η)，1·18-2·57 (14Η)，1·30 (3Η)，1.68 (3Η)， 2·91(1Η)，3·17(1Η)，3·28(1Η)，3·68(1Η)，4·47(1Η)，4.91-5·10 (4Η)，5.70 (1Η)，7.13-7.22 (2Η)，7.68 (2Η)，8.46 (1Η) ppm. 2·59 (15H)，1.33 (3H)，1.63 (3H)，2.93 (1H)，3·11 (1H)， 3·28 (1H)，3·63 (1H)，4.44 (1H)，4.91-5.12 (4H)，5·79 (1H)， 6.39 (1H)? 7.18 (2H)5 7.67 (1H)5 8.46 (1H) ppm. 實例21 (48’711’88,98，132，168)-4,8-二羥基-16-(2-甲基-苯并吟嗅-5-基）_1氧-5,5,9，13-四甲基(丙_2_烯基卜環十六-13-烯-2,6-二酮 實例21 a (2Ε/Ζ)·3-(2-甲基-苯并崎唑_5-基）-2-丙烯酸乙酯 115940.doc •139- 1294292
將58克（346毫莫耳）、5-氯基-2-甲基苯并呤唑、200毫升 二甲基曱醯胺、57克碘化鈉及16·2克溴化鎳（π)之懸浮 液加熱至15 〇 C歷經4小時。於冷卻後，將其與42毫升丙 烯酸乙酯、53毫升三乙胺、998毫克參_(二苯亞甲基丙酮> 二把（0)、36.4克三苯膦混合，並加熱至i5(rc歷經三天。 將已冷卻之混合物倒入水中，酸化並以醋酸乙·萃取數 次。合併之有機萃液以飽和氯化鈉溶液洗滌，於硫酸鈉上 乾燥，並在過濾及移除溶劑後，將所獲得之殘留物於微細 石夕膠上’使用包含正·己烷與醋酸乙酯之梯度液系統，藉 層析純化。單離出6·4克（28毫莫耳，8%)標題化合物，為 結晶性固體。 H-NMR (CDCI3) : δ= 1.33 (3H)，2·64 (3H)，4.28 (2H)， 6.42 (1Η), 7.47 (2Η), 7.78 (1Η), 7.81 (1Η) ppm. 實例21b (2-曱基苯并噚唑-5-基）-羧甲醛 將9 · 5克（4 1愛莫耳）根據實例21 a製成之化合物，在數毫 升四氫吱喃中之溶液，與數毫升水、四氧化鐵在第三-丁 醇中之數宅升2.5%溶液、數克過蛾酸納混合，並於23 °c下 攪拌6小時。將其傾倒在飽和硫代硫酸鈉溶液中，並以醋 酸乙酯萃取數次。將合併之有機萃液以飽和氣化鈉溶液洗 滌，於硫酸鈉上乾燥，並在過濾及移除溶劑後，將所獲得 之殘留物於微細石夕膠上，使用包含正-己烷與醋酸乙酯之 梯度液系統，藉層析純化。單離出4·86克（3〇毫莫耳， 74%)標題化合物，為結晶性固體。 115940.doc -140- 1294292 H-NMR (CDC13) : δ= 2.69 (3H)，7.60 (1H), 7.90 (1H)， 8-16 (1H)5 10.08 (1H) ppm. 實例21 c (3RS)_3-(2-甲基-苯并噚唑·5_* 甲基-5_苯 基^号唑啶-2-酮-3-基]-3-羥丙基•酮
將正-丁基鐘在正-己烷中之50毫升24莫耳濃度溶液， 於_3 0(：及乾燥氣大氣下，逐滴添加至14•丨毫升二異丙基胺 在670毫升無水四氫呋喃中之溶液内，將其攪拌2〇分鐘， 經冷卻至_7〇。〇，並於4·5小時内，與198克（48,511)_3_乙醯 基-4-甲基-5-苯基哼唑啶-2-酮在670毫升四氫呋喃中之溶液 混合。於1小時後，於1·5小時内逐滴添加4 86克（3〇1毫莫 耳）根據實例21b製成之化合物，在175毫升四氫味喃中之 溶液，並在-70°C下攪拌1小時。將其傾倒至飽和氣化銨溶 液中，以醋酸乙酯萃取數次，合併之有機萃液以飽和氯化 鋼溶液洗滌，並於硫酸鈉上乾燥。在過濾及移除溶劑後， 將所獲得之殘留物，於微細矽膠上，使用包含正-己烷與 醋酸乙酯之梯度液系統，藉層析純化。單離出11.3克（29.7 毫莫耳，98%)標題化合物，為無色油。 實例21 d (3S)_3-(2_ 曱基-苯并 坐 _5_基）_1-[(48,511)-4·甲基·5·苯基. 呤唑啶-2-酮-3-基]-3-[[二甲基（1，1-二甲基乙基）矽烷基]氧 基l·丙基-1-酮（A)與（3R)-3-(2-甲基苯并嘮唑_5_基 [(4S，5R)-4-曱基-5-苯基-呤唑啶-2-酮-3_基]-3-[[二甲基（1山 二甲基乙基）矽烷基]氧基]-丙基-1-酮（B) 115940.doc •141- 1294292
使12·5克（32.8¾莫耳）根據實例2ic製成之化合物，在 11 0宅升無水一氯曱烧中之溶液，於乾燥氬大氣下冷卻至_ 70°C，與7.8毫升2,6-二甲基吡啶及13·9毫升三氟甲烷磺酸_ 弟二-丁基一甲基碎烧基S旨混合’並將其授掉1小時。將直 傾倒在飽和碳酸氫鈉溶液中，以二氯甲烷萃取數次，合併 之有機％液以飽和氯化納溶液洗滌，並於硫酸納上乾燥。 在過濾及移除溶劑後，將所獲得之殘留物於微細矽膠上， 使用包含正-己烷、醋酸乙酯及乙醇之梯度液系統，藉層 析分離。單離出8·9克（18.0毫莫耳，55%)標題化合物a， 為結晶性固體，及單離出2.9克（5.9毫莫耳，18%)標題化合 物B，為無色油。 A之1H-NMR (CDCI3): δ= _0·19 (3H)，0·02 (3H)，0.82 (9Η)，0·88 (3Η)，2.61 (3Η)，3·19 (1Η)，3·51 (1Η)，4_69 (1Η)， 5.36 (1H)，5.55 (1H)，7.21-7.44 (7H)，7.64 (1H) ppm. B之1H-NMR (CDC13): δ= -0.19 (3H)，0.04 (3H)，0.85 (9H)，0.88 (3H)，2.63 (3H)，3·04 (1H)，4·67 (1H)，4·77 (1H)， 5·39 (1H)，5·63 (1H)，7.21-7.46 (7H)，7.67 (1H) ppm· 實例21 e (3S)-3-(2-甲基·苯并嘮唑_5_基）_3_[[二甲基（1，^二甲基乙 基）石夕烷基]氧基]-丙酸乙酯 將13.9克（28.2毫莫耳）根據實例21d製成之化合物，在 140宅升無水乙醇中之溶液，在23 °C及乾燥氬大氣下，與 7· 1毫升四乙氧基化鈦混合，並加熱至85歷經3小時。將 其藉蒸發濃縮，並使殘留物於微細矽膠上，使用包含正_ 115940.doc -142- 1294292 己烷與醋酸乙酯之梯度液系統，藉層析純化。單離出10· i 克（27.8毫莫耳，99%)標題化合物，為無色油。
Ih-NMR (CDC13) : δ= ·0·20 (3H)，0.02 (3H)，〇·82 (9H)， 1.26 (3Η)5 2.55 (1Η)5 2.62 (3Η)? 2.76 (1Η)5 4.12 (2Η), 5.26 (1Η)，7·29 (1Η)，7·40 (1Η)，7.62 (1Η) ppm. 實例21f
(3S)_3-(2·曱基-苯并噚唑_5-基）-3-[[二甲基（ι，ι_二甲基乙 基）矽烷基]氧基]-丙-1-醇 使10.1克（27.8毫莫耳）根據實例21e製成之化合物，在數 毫升無水二氣甲烷中之溶液，於乾燥氬大氣下冷卻至_78 °C，與氫化二異丁基鋁在甲苯中之58毫升ι·2莫耳濃度溶 液混合，並將其再攪拌1小時。將其與丨6毫升異丙醇、32 毫升水混合，將其加熱至23°C，並攪拌直到細顆粒沉澱物 已形成為止；在過濾及移除溶劑後，單離出7.2克（22.4毫 莫耳，81%)標題化合物，為無色油。 iH-NMR (CDC13) : δ= -0.18 (3H)，0.07 (3H)，0.89 (9H)， 1.97 (2Η), 2.35 (1Η), 2.66 (3H), 3.73 (2H)5 5.06 (1H)5 7.28 (1H), 7.42 (1H), 7.60 (1H) ppm. 實例21g (3S)-3-(2-曱基-苯并嘮唑_5_基x[二甲基•二甲基乙基） 矽烷基]氧基]-1-碘-丙烷 將2.83克二苯膦在40毫升無水二氣甲烧中之溶液，於23 C及乾燥氬大氣下，與737毫克咪唑、2.71克蛾混合，並 逐滴添加2.65克（8·2毫莫耳）根據實例21 f製成之化合物在30 115940.doc -143- 1294292 毫升二氯甲烷甲之溶液，同時冷卻。將其攪拌丨小時，並 於微細矽膠上，使用包含正_己烷與醋酸乙酯之梯度液系 統，直接藉層析純化。單離出2·3克（5·3毫莫耳，65%)標題 化合物’為無色油。 ^-NMR (CDCI3) : δ= -0.20 (3Η)? 0.06 (3Η), 0.85 (9Η), 2·10 (1Η)，2.21 (1Η)，2·61 (3Η)，3·11 (1Η)，3·23 (1Η)，4.82 (1H)，7·22 (1H)，7·39 (1H)，7·59 (1H) ppm·
實例21 h 破化（3S)-3-(2 -甲基-苯并号嗤_5_基）_3_[[二甲基（1，卜二甲基 乙基）石夕烧基]氧基]-丙烧-1-三苯基鱗 將2.3克（5.3¾莫耳）根據實例21g製成之化合物，與2.9毫 升乙基二異丙基胺、17·5克三苯膦混合，並加熱至85。〇歷 經4小時。將油狀殘留物於微細矽膠上，使用包含正-己烷 與8曰酉文乙6旨之梯度液系統，藉層析純化。單離出3 3克（4 · 8 毫莫耳，89%)標題化合物，為結晶性固體。 ^-NMR (CDCI3) : δ= -0.19 (3Η), 0.12 (3Η), 0.84 (9Η)? 1·89 (1Η)，2.09 (1Η)，2_60 (3Η)，3.41 (1Η)，4·06 (1Η)，5·37 (1H)，7.38 (1H)，7·49 (1H)，7·59 (1H)，7.62-7.84 (15H) ppm. 實例21i (2S，6E/Z，9S)-9_[[二甲基（i，i二甲基乙基）石夕烷基]氧基]冬 (2-甲基-苯并啰唑_5-基）(四氫哌喃-2_基氧基）_2,6•二甲 基-壬-6-烯 將2.3克（3.3毫莫耳）根據實例21h製成之化合物，在15毫 115940.doc • 144 - 1294292
升無水四氫呋喃中之溶液，於乾燥氬大氣及o°c下，與鈉 六甲基二矽氮烷在四氫呋喃中之5毫升1〇莫耳濃度溶液混 合。逐滴添加513毫克（2·25毫莫耳）以類似〇Ε19751200·3中 所述方法製成之（2S)-2-甲基-6-酮基-庚烧-1-(四氫旅喃 基氧基）’在15毫升四氫呋喃中之溶液，將其加熱至23 °C ’並再反應3小時。將其傾倒在飽和氣化銨溶液中，以 醋酸乙醋萃取數次，合併之有機萃液以飽和氣化鈉溶液洗 務，並於硫酸鈉上乾燥。在過濾及移除溶劑後，將所獲得 之殘留物於微細矽膠上，使用包含正-己烧與醋酸乙酯之 梯度液系統，藉層析分離。單離出506毫克（1.0毫莫耳， 44%)標題化合物，為無色油。 ^-NMR (CDCI3) ： δ= -0.15 (3Η)5 0.01 (3Η)5 0.80-0.92 (12Η)5 1.02 (1Η)5 1.19-1.97 (12Η), 1.46+1.62 (3Η), 2.21-2.48 (2Η)，2.60 (3Η)，3.10+3.19 (1Η)，3.40-3.61 (2Η)，3.82 (1Η)，4.53 (1Η)，4·69 (1Η)，5·11 (1Η)，7·22 (1Η)，7·37 (1Η)， 7.57 (1Η) ppm. 實例21j (28,6£/2,98)-9_[[二甲基（1，1-二甲基乙基）石夕烷基]氧基]_9-(2-甲基-苯并嘮唑·5-基）-1-羥基-2,6-二甲基-壬-6-烯 類似實例lk，使447毫克（0.87毫莫耳）根據實例21i製成 之化合物反應，並於處理及純化後，單離出298毫克（0.69 毫莫耳，79%)標題化合物，為無色油。 ^-NMR (CDCI3) · δ= -0.12 (3Η)5 0.01 (3Η)5 0.82-0.92 (12Η)，1·01 (1Η)，1.16-1.67 (4Η)，1.44 + 1.63 (3Η)，1.83- 115940.doc -145- 1294292 1.98 (2H), 2.18 (1H)5 2.33 (1H), 2.44 (1H), 2.62 (3H)5 3.31-3.53 (2H), 4.71 (1H)5 5.07 + 5.13 (1H), 7.24 + 7.29 (1H), 7.39 (1H)，7·53+7·58 (1H) ppm. 實例21k (2S，6E/Z，9S)-9-[[二曱基（1，1-二甲基乙基）矽烷基]氧基]-9-(2-甲基-苯并噚唑-5-基）-1-酮基-2,6-二甲基-壬-6-烯
類似實例In，使272毫克（0.63毫莫耳）根據實例21j製成 之化合物反應，並於處理及純化後，單離出236毫克（0.55 毫莫耳，87%)標題化合物，為無色油。 iH-NMR (CDC13) : δ= -0.16 (3H)，0.01 (3H)，0.84 (9H)， 1.02 + 1.05 (3Η)，1_13-2·50 (9Η)，1.44+1.61 (3Η)，2·61 (3Η)， 4.71 (1Η)，5·13 (1Η)，7·21 (1Η)，7·37 (1Η)，7·55 (1Η)，9·54 (1Η) ppm. 實例211 (48(411，58,68，1(^/2，138))-4-(13-[[(1，1-二甲基乙基）二曱基 矽烷基]氧基]-4-(丙-2-烯-1·基）-13-(2-曱基-苯并噚唑-5-基）-3_酮基-5·羥基-2,6,10-三曱基_十三-1〇-烯-2-基）-2,2-二 曱基-[1，3]二氧陸圜（A)與（4S(4S，5R，6S，10E/Z，13S))-4-(13-[[(1，1-二甲基乙基）二甲基矽烷基]氧基]_4_(丙-2_烯-1-基）-13-(2-甲基-苯并嘮唑-5-基）-3-酮基-5-羥基-2,6，10-三甲基-十三-10-烯-2-基）·2,2-二甲基_[1，3]二氧陸圜（B) 類似實例lc，使236毫克（0.55毫莫耳）根據實例21k製成 之化合物’與433毫克（1.80毫莫耳）以類似DE19751200.3中 所述方法製成之（4S)-4-(2-甲基-3-酮基-庚-6-烯-2-基）-2,2- 115940.doc -146- 1294292 一甲基- [1，3]二氧陸圜反應，並於處理及純化後，除了起 始物質以外，於各情況中單離出221毫克（0.33毫莫耳， 60%)標題化合物A，及72毫克（0.11毫莫耳，20%)標題化合 物B，為無色油。
^-NMR (CDC13) ： δ= -0.13 (3Η)5 0.01 (3Η)? 0.78-0.88 (12Η)，0.96 (3Η)，1·04 (1Η)，1·11-2·52 (12Η)，1·23 (3Η)， 1·31 (3Η)，1·39 (3Η)，1.47+1.64 (3Η)，2.62 (3Η)，2.90+2.98 (1Η)，3·32 (1Η)，3·47 (1Η)，3·87 (1Η)，3.97 (1Η)，4·13 (1Η)， 4.70 (1Η)，4·98 (1Η)，5·03 (1Η)，5.12 (1Η)，5·71 (1Η)，7.22 (1Η)5 7.38 (1Η), 7.56 (1Η) ppm. 實例21 m (3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S)-15-[[(l，l-:f*6*):f*；^ 烧基]氧基]_6-(丙-2 -烯-1-基）-l，3,7-三經基_4,4,8，12 -四甲 基-15-(2-甲基-苯并嘮唑-5-基）-十五-12-烯·5-酮 類似實例lk，使221毫克（0.33毫莫耳）根據實例211製成 之化合物反應，並於處理及純化後，單離出163毫克（0.26 毫莫耳，78%)標題化合物，為無色油。 h-NMR (CDC13) : δ= -0.15 (3H)，0.01 (3H)，〇·79·〇.9〇 (12Η)，1.05 (3Η)，1.17-2.59 (13Η)，1·20 + 1·24 (3η)， 1.43 + 1.62 (3Η)，2.62+2.64 (3Η)，2.81+3.07 (1Η)，3.25-3 70 (3Η)，3·86 (2Η)，4.08 (2Η)，4.68 (1Η)，4.92-5.19 (3Η)，5.69 (1Η)，7.25 + 7.29 (1Η)，7·39 (1Η)，7.48+7.52 (1Η) ppm· 實例21 n (38,6化，78,88，12£/2，158)-6-(丙-2-烯-1-基）-1，3,7，15_肆_ 115940.doc •147- 1294292 [[(1，1-一甲基乙基）一曱基石夕烧基]氧基]-4,4,8,12-四甲基- 15-(2-甲基-苯并$嗤-5-基）-十五_12-稀_5•酮 類似實例11，使163毫克（0.26毫莫耳）根據實例21ιη製成 之化合物反應’並於處理及純化後，單離出2 3 6毫克（0 · 2 4 毫莫耳，93%)標題化合物，為無色油。
^-NMR (CDCI3) : δ= -0.06 (3Η), -0.04-0.08 (21Η)? 0.79-0.93 (39Η)，0·96-1.66 (7Η)，1.01 (3Η)，1·17 (3Η)， 1.47+1.-62 (3Η)? 1.88 (2Η), 2.18-2.52 (4Η)3 2.61 (3Η), 3.11 (1Η)，3·53 (1Η)，3·63 (1Η)，3·73 (1Η)，3·84 (1Η)，4·68 (1Η)， 4.91 (1Η)，4·97 (1Η)，5.12 (1Η)，5·72 (1Η)，7·21 (1Η)，7.36 (1Η)5 7.56 (1Η) ppm. 實例21ο (3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S)l-羥基6-(丙-2-烯-l-基）_3,7，15-參-[[(1，卜二曱基乙基）二甲基矽烷基]氧基]_4,4,8，12_四曱 基-15·(2-甲基-苯并嘮唑-5-基）-十五_12_烯-5-酮 類似實例lm，使236毫克（0.24毫莫耳）根據實例21η製成 之化合物反應，並於處理及純化後，單離出146毫克（0.17 毫莫耳，71%)標題化合物，為無色油。 實例21 ρ (38,6尺，78,88，12£/2，158)-5-酮基-6-(丙-2-烯-1-基）-3,7，15-參-[[(1，卜二甲基乙基）二甲基矽烷基]氧基]·4,4,8，12-四甲 基-15-(2-甲基-苯并嘮唑-5-基）-十五-12•烯醛 類似實例In，使146毫克（0.17毫莫耳）根據實例21〇製成 之化合物反應，並於處理及純化後，單離出143毫克（0.17 115940.doc -148- 1294292 宅莫耳’ 98%)標題化合物，為無色油。 實例2 1 q
(38风78,88，122，158)_5_酮基-6_(丙-2-烯小基）_357，15 —參 [[(ι，ΐ-二甲基乙基）二甲基矽烷基]氧基]_4,4,8，12四甲基^ A甲基-苯并嘮唑-5_基）_十五_12•烯酸（^) ^ (3S，6R，7S，8S，12E，15S)-5-酮基-6-(丙-2-烯-l·基）_357，l5表 [[(ι，ΐ-二甲基乙基）二甲基矽烷基]氧基]_4,4,8，12·四甲義） 15_(2_甲基-苯并崎哇基）_十五_12·烯酸（Β) 將143毫克（0·17毫莫耳）根據實例21ρ製成之化合物，在 毫升第三· 丁醇中之溶液，於Ot下，與hl毫升2_甲義2 丁烯在3.6毫升四氫呋喃中之溶液、ι·3毫升水、67毫克碟 酸二氫鈉、117毫克亞氯酸鈉混合，並攪拌2小時。將其傾 倒在飽和硫代硫酸鈉溶液中，以醋酸乙酯萃取數次，合併 之有機萃液以飽和氯化鈉溶液洗滌，並於硫酸鈉上乾燥。 在過濾及移除溶劑後，將所獲得之殘留物，於微細矽膠 上，使用包含正-己烷與醋酸乙酯之梯度液系統，藉層析 分離。於各情況中單離出58毫克（66微莫耳，39%)標題化 合物A，及52毫克（60微莫耳，35%)標題化合物B，為無色 油。 A之1H-NMR (CDC13): δ= -0.13 (3H)，-〇·〇2 (6H)，0.04 (6Η)，0·12 (3Η)，0.80-0.92 (27Η)，0.96 (3Η)，1.06 (3Η)， 1.09-1.96 (7Η)，1·15 (3Η)，1.70 (3Η)，2·13_2·60 (7Η)，2.62 (3Η)，3·20 (1Η)，3·66 (1Η)，4·43 (1Η)，4·72 (1Η)，4.92 (1Η)， 4·99 (1Η)，5·26 (1Η)，5·70 (1Η)，7·34 (1Η)，7.40 (1Η)，7.89 115940.doc -149- 1294292 (1H) ppm. B之 1H-NMR (CDCl3): δ= _〇.U (3H)，〇 〇2 (6H)，〇 〇7 (3H)，0.10 (3H)，0.16 (3H)，〇·86-0·94 (3〇H)，0.90-2 05 (8H), 1.12 (3H)5 1.19 (3H)5 1.39 (3H)5 2.23-2.60 (6H), 2.63 (3H)，3·21 (1H)，3·79 (1H)，4·36 (1H)，4.68 (1H)，4·98 (1H) 5.01 (1H)，5·10 (1H)，5·77 (1H)，7·36 (1H)，7·41 (1H)，7.54 (1H) ppm. 實例21r 攀 （38,6心78,88，122，158)-15-羥基-5-酮基_6_(丙_2_烯_1_基）_ 3,7-雙_[[(1，1_二曱基乙基）二甲基矽烷基]氧基卜4,4,8，12_四 甲基_15·(2-甲基-苯并噚唑-5-基）_十五_12-烯酸 類似實例lp，使58耄克（66微莫耳）根據實例21q製成之 化合物反應，並於處理後，單離出52毫克（最高66微莫耳） 標題化合物，使其進一步反應，無需純化。 實例21s 錢I (48,711，88,98，132，168)-4,8-雙_[[二曱基（1，1_二甲基乙基）矽 烧基]氧基]-16-(2-甲基-苯并p号唑_5•基）_7-(丙_2_烯-1-基）_ 1-氧_5,5,9，13·四曱基-環十六_i3-浠_2,6_二酮 類似實例lq，使52毫克（最高66微莫耳）根據實例21r製成 之化合物反應，並於處理及純化後，單離出42毫克（57微 莫耳，86%)標題化合物，為無色油。 iH-NMR (CDCI3) : δ= -0.08 (3H)，〇.〇9 (6H)，0.14 (3H)， 0.77-1.88 (7Η)，0·85 (9Η)，〇·93 (9Η)，1·(Π (3Η)，1〇9 (3Η)， 1·15 (3Η)，1.71 (3Η)，2.1G.2.75 (6Η)，2·62 (3Η)，2.91 (1Η)， 115940.doc -150- 1294292 3·11 (1H)，4·00 (1Η)，4·92 (1H), 4·99 (1Η)，5·19 (1H)，5_57 (1H)，5·79 (1H)，7·32 (1H)，7·44 (1H)，7·68 (1H) ppm. 實例21 (48,711，88,98，132，_168)-4,8_二羥基_16-(2_甲基-苯并呤唑_5_ 基）-7-(丙-2 -稀-1-基）-1·氧- 5,5,9，13-四甲基-環十六浠· 2,6-二酮
類似實例1，使42毫克（57微莫耳）根據實例21S製成之化 合物反應，並於處理及純化後，單離出19毫克（37微莫 耳，65%)標題化合物’為無色油。 h-NMR (CDC13): δ= 1·02 (3H)，1·〇8 (3H)，1.14-1.97 (6Η)，1·22 (3Η)，1.70 (3Η)，2.22-2.60 (7Η)，2·62 (3Η)， 2·78·2·95 (2Η)，3·36 (1Η)，3·78 (1Η)，4·1〇 (1Η)，5.03 (1Η)， 5.09 (1Η)，5.19 (1Η)，5.76 (1Η)，5.85 (1Η)，7·28 (1Η)，7.43 (1Η)，7·63 (1Η) ppm. 實例22 (4S,7R，8S,9S,13E,16S)-4,8-二經基-16-(2-甲基-苯并 pr号唾 5-基）-7-(丙-2_烯-1-基）-1-氧-5,5,9，13-四甲基-環十六 烯-2,6-二酮 實例22a (3 S,6R,7S,8S, 12E, 15S)-15 -經基- 基-6-(丙-2 -稀-1-美） 3J-雙-[[(1，1-二甲基乙基）二曱基矽烷基]氧基μ，4，Μ2-四 甲基_15-(2•甲基-苯并吟嗤-5-基）-十五_12_烯酸 類似實例lp，使52毫克（60微莫耳）根據實例21q製成之 化合物B反應，並於處理後，單離出46毫克（最高6〇微莫 115940.doc • 151 - 1294292 耳）標題化合物，使其進一步反應，無需純化。 實例22b (4S，7R，8S，9S，13E，16S)-4,8-雙-[[二甲基（1，1·二甲基乙基）矽 烧基]乳基]-16-(2-甲基-苯并吟ϋ坐_5-基）_7-(丙-2-稀_l_基）-l-氧-5,5,9，13-四甲基環十六_l3_浠_2,6-二酮 類似實例lq，使46毫克（最高60微莫耳）根據實例22a製成 之化合物反應’並於處理及純化後，單離出Μ毫克（43微 莫耳，72%)標題化合物，為無色油。 ^-NMR (CDCI3) · δ= 0.03-0.11 (12Η), 0.89 (9Η), 0.91 (9Η)，0.94-1.96 (6Η)，0·98 (3Η)，1.12 (3Η)，1.21 (3Η), 1·59 (3Η)5 2.10-2.76 (7Η)3 2.63 (3Η)? 3.08 (1Η), 3.91 (1Η), 4.31 (1Η)3 5.02 (1Η)5 5.07 (1Η)5 5.29 (1Η)5 5.79 (1Η), 5.89 (1Η)? 7.30 (1Η), 7.42 (1Η)? 7.62 (1Η) ppm. 實例22 (48,711，88,98，13£，168)-4,8-二羥基-16-(2-曱基-苯并嘮唑-5-基）_7-(丙-2-烯-1-基）-1-氧_5,5,9，13-四甲基-環十六-13-烯- 2,6·二酮 類似實例1，使32毫克（43微莫耳）根據實例2几製成之化 合物反應，並於處理及純化後，單離出15毫克（29微莫 耳，68%)標題化合物，為無色油。 k-NMR (CDCI3) ·· δ= 〇·99 (3Η)，1·〇2 (3Η)，1·27 (3Η)， 1.38-1.99 (6Η)，1·64 (3Η)，2.18 (1Η)，2·23-2·76 (6Η)，2·62 (3Η)，3·34 (1Η)，3.49 (2Η)，3.75 (1Η)，4·32 (1Η)， 4.96-5.08 (3Η)，5.73 (1Η)，5.98 (1Η)，7·23 (1Η)，7·42 (1Η)，7·67 (1Η) 115940.doc -152- 1294292 ppm· 實例23 (48,7尺，88,98，132，168以))-4,8-二羥基-16-(1-氟基-2-(2-甲 基嘧唑_4_基）乙烯基）-7-(丙_2-炔-1-基）-1-氧-5,5,9，13-四曱 基-環十六-13-烯-2,6-二酮 實例23a
(4S(4R，5S，6S，10E/Z，13S，14Z))-4-(13-[[(l，l-:f*:S): 甲基矽烷基]氧基]-4·(丙-2_炔-l_基）-14-氟基-15-(2-甲基嘍 唑-4_基）-3-酮基-5-羥基-2,6，l〇-三甲基·十五_(1〇，14_二烯-2-基）_2,2·二曱基-[1，3]二氧陸圜（A)與（4S(4S，5R，6S，10E/Z， 13S，14Z))-4_(13_[[(1，卜二曱基乙基）二甲基矽烷基]氧基]_4· (丙-2-炔-1-基）-14 -氟基-15_(2 -曱基遠吐-4-基）-3-酮基_5_經 基-2,6，10-三甲基-十五-l〇，14-二烯 _2_基）-2,2-二甲基 _[1，3] 二氧陸圜（B) 類似實例lc，將2.89克（6.57毫莫耳）以類似 DE19907480.1 中所述方法製成之（2S，6E/Z，9S，10Z)-9_[[: 甲基（1，1-二甲基乙基）矽烷基]氧基]_10_氟基-u_(2-甲基-4-嘧唑基）_2,6_二曱基十一-6，10-二烯醛，與5.09克（16.4毫莫 耳）根據DE19751200.3中所述方法製成之（4S)-4-(2-甲基-3-酮基-7-三甲基矽烷基-庚-6-炔·2-基）·2,2-二甲基-[1，3]二氧 陸圜反應，並於處理及純化後，除了起始物質以外，於各 情況中單離出3.26克（4.35微莫耳，66%)標題化合物A，以 及602毫克（0.80毫莫耳，12%)標題化合物b，為無色油。 A 之1H-NMR (CDC13): δ= 0.03-0.13 (15H)，0.82-0.92 115940.doc -153 - 1294292 (12H)，0.97-2.08 (12H)，1.06 (3H)，1.30 (6H)，1·38 (3H)， 1.58 + 1.65 (3Η)，2.33-2.47 (3Η)，2.55 (1Η)，2·70 (3Η)，3_44 (1Η)，3·52 (1Η)，3.80-4.28 (2Η)，5·13 (1Η)，6·03 (1Η)，7.32 (1Η) ppm.
Β 之1H-NMR (CDCl3): 3= 0.05-0.65 (15Η)，0.88-0.99 (12Η)，1·02-1·73 (8Η)，1·18 (6Η)，1·32 (3Η)，1.41 (3Η)， 1.60+1.69 (3Η)，1.90-2.08 (2Η)，2·33·2·58 (4Η)，2·70 (3Η)， 3·43 (1Η)，3·60 (1Η)，3·79_4·26 (4Η)5 5·18 (1Η)，6.05 (1Η)， 7.33 (1Η) ppm. 實例23b (3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16Z)-15-[[(l，l-:f*:*):T 基石夕烧基]氧基]-6-(3-(三曱基石夕烧基）-丙-2-炔-l-基）-16 -氟 基-1，3,7-三羥基-4,4,8，12-四甲基-17-(2-甲基嘧唑-4-基）-十 七-12，16-二烯-5-酮 類似實例lk，使3.26克（4.35毫莫耳）根據實例23a製成之 化合物反應，並於處理及純化後，除了起始物質以外，單 離出2.44克（3.43毫莫耳，79%)標題化合物，為無色油。 h-NMR (CDC13) : δ= 0·03-0·15 (15H)，0·8^〇·95 (12H) 0.98-2·08(8Η)，1·14(3Η)，1·26(3Η)，1·58 + 1·67(3Η)，2 31-2_49 (3Η)，2.59-2.76 (2Η)，2·72 (3Η)，2.89 (1Η)，3.06 (1Η)， 3.42 (1Η)，3.47-3.58 (2Η)，3.88 (2Η)，4·〇8-4 22 (2Η) 5_11 + 5·18 (1Η)，5·98 (1Η)，7.33 (1Η) ppm. 實例23c (3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16Z)-16-氟基-1，3,7，15_ 肆.[[(1 ^ 115940.doc -154- 1294292 二甲基乙基）二甲基矽烷基]氧基]_6_(3_(三甲基矽烷基）_丙· 2_炔-1-基）·4,4,8，12·四甲基·17_(2_甲基嘧唑_4•基）十七_ 12，16_ 二烯-5-酮 類似實例11，使2.77克（3.90毫莫耳）根據實例23b製成之 化合物反應，並於處理及純化後，單雜出3 48克（3 31毫莫 耳’ 85%)標題化合物，為無色油。 h-NMR (CDCI3) : δ= 0.00-0.15 (33H)，0.83-0.97 (39H)，
1.00-1.75 (7Η), 1.07 (3Η), 1.27 (3Η), 1.60+1.68 (3H)5 1.88- 2·03 (2Η)，2·31-2·48 (2Η)，2·51 (2Η)，2.70 (3Η)，3·29 (1Η)， 3.52-3.71 (2Η)，3.29 (1Η)，3.89 (1Η)，4·19 (1Η)，5.15 (1Η)， 6.06 (1Η)5 7.33 (1Η) ppm. 實例23d (3 8,6178,8 8，12£/2，15 8，162)-16-氟基-1-經基-3,7，15-參_ [[(1，1-二甲基乙基）二甲基矽烷基]氧基>6·(3_(三甲基矽烷 基）-丙-2-炔-1-基）-4,4,8，12-四甲基-17-(2-甲基嘧唑-4-基）· 十七-12，16-二稀-5-綱 類似實例lm，使3.48克（3.31毫莫耳）根據實例23c製成之 化合物反應，並於處理及純化後，單離出2.36克（25毫莫 耳，76%)標題化合物，為無色油。 k-NMR (CDCI3) : δ= 0.00-0.18 (27H)，0.83-0.99 (30H)， 1·01-1·80(7Η)，1·12(3Η)，1·27(3Η)，1·60+1·68(3Η)，1·86- 2.07 (3Η)，2.83_2·52 (3Η)，2.64 (1Η)，2.70 (3Η)，3.26 (1Η)， 3.66 (2H)，3·80 (1H)，4·1〇 (1H)，4.20 (1H)，5·16 (1H)，6.06 (1H)? 7.32 (1H) ppm. 115940.doc •155- 1294292 實例23e (3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16Z)-16-氟基-5-酮基-3,7，15-參-[[(1，1-二甲基乙基）二甲基矽烷基]氧基]-6-(3_(三甲基矽烷 基）-丙-2-炔-1-基）-4,4,8，12-四曱基-17-(2-甲基嘧唑-4·基）_ 十七-12，16-二烯醛
類似實例In，使2.36克（2.51毫莫耳）根據實例23d製成之 化合物反應，並於處理及純化後，單離出2.25克（2.40毫莫 耳，96%)標題化合物，為無色油。 實例23f (3S，6R，7S，8S，12Z，15S，16Z)-16-氣基-5-嗣基-3,7，15-參· [[(1，1-二甲基乙基）二曱基矽烷基]氧基]-6-(3-(三甲基矽烷 基）-丙-2-炔-1-基）_4,4,8，12_四甲基-17-(2-甲基嘍唑-4-基）_ 十七 _12，16·二烯酸（A)與（3S，6R，7S，8S，12E，15S，16Z)_16·^ 基-5-酮基·3,7，15-參-[[(1，1_二甲基乙基）二曱基矽烷基]氧 基]-6-(3-(二甲基梦烧基）-丙-2 -快-1-基）_4,4,8，12-四甲基_ 17-(2甲基ρ塞峻·4-基）_十七-1，2,16·二烯酸（Β) 類似實例22q，使2.25克（2.40毫莫耳）根據實例23e製成 之化合物反應，並於處理及純化後，於各情況中單離出 960¾克（1.01¾莫耳，42%)標題化合物a，以及937毫克 (〇·98毫莫耳，41%)標題化合物B，為無色油。 A之1H-NMR (CDC13) : δ= -〇·〇2-〇·17 (27H)，0.89 (27H)， 0.94 (3Η)5 1.08-1.67 (6Η)5 1.18 (3Η), 1.22 (3Η)? 1.70 (3Η)5 1.89 (1Η)5 2.12 (1Η), 2.28-2.53 (5Η)5 2.61 (1Η)5 2.69 (3Η)! 3.31 (1Η)，3·71 (1Η)，4.20 (1Η)，4·38 (1Η)，5.18 (1Η)，6.40 115940.doc -156- 1294292 (1Η)，7·36 (1H) ppm. B 之1H-NMR (CDCI3): δ= -〇·〇ι_〇·ΐ8 (27pj)，〇 84_〇 97 (30H), 1.00-1.55 (6H), 1.20 (3H), 1.23 (3H), 1 59 (3H) 1·82-2·05 (2H)，2.25-2.60 (4H)，2.65 (1H)，2.70 (3H)，3 33 (1H)，3.76 (1H)，4.16 (1H)，4.38 (1H)，5.13 (1H)，6·12 (1H)， 7.38 (1H) ppm. 實例23g (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16Z)-16-氟基·5·_ 基 _3,7_ 雙[[(1 二甲基乙基）二甲基矽烷基]氧基]_15_羥基_6_(丙_2_炔-i· 基）-4,4,8，12-四甲基·17_(2-甲基p塞唑-4-基）十七-12，16_二 烯酸 類似實例le，使960毫克（ι·01毫莫耳）根據實例23f製成 之化合物反應，並於處理後，單離出898毫克（最高ι_〇ι毫 莫耳）標題化合物’使其進一步反應，無需純化。 實例23h (48,711，88,98，132，168(2))-4,8-雙-[[二甲基（1，1-二甲基乙 基）石夕烧基]氧基]-16-(1-氟基-2-(2-甲基喧嗤-4-基）-乙稀基）_ 7-(丙-2-炔-1-基）-1-氧-5,5，9,13-四甲基-環十六-13-稀-2,6- 二酮 類似實例lq，使總共896毫克（最高1.01毫莫耳）根據實例 23b製成之化合物，以數部份反應，並於處理及純化後， 單離出480毫克（0·64毫莫耳，64%)標題化合物，為無色 油。 ^-NMR (CDCI3) ： δ= -o.io (3Η), 0.12 (3Η)5 0.15 (3Η), 115940.doc •157- 1294292 0·19 (3H)，0.80-1.83 (6H)，〇·85 (9H)，0.94 (9H)，1·01 (3H)， 1·18 (3Η)，1·23 (3Η)，1·68 (3Η)，2.G8 (1Η)，2.22-2.89 (7Η)， 2.69 (3Η)，3·09 (1Η)，4.00-4.12 (2Η)，5.07-5.21 (2Η)，6·13 (1Η), 7.36 (1Η) ppm. 實例23 (4S,7R,8S’9S,13Z，16S(Z))-4,8 -二經基-16-(1•氟基-2-(2-甲
基魂°坐-4·基）乙稀基）_7·(丙-2 -炔-1-基）_卜氧_5,5,9，13-四曱 基-壤十六-13 -稀-2，6 -二綱 類似實例1，使60毫克（80微莫耳）根據實例2311製成之化 合物反應，並於處理及純化後，單離出28毫克（54毫莫 耳，67%)標題化合物，為無色油。 k-NMR (CDC13): δ= 1·〇5 (3Η)，1.11 (3Η)，1.18·142 (3Η)，1·38 (3Η)，1.56-1.97 (3Η)，1.90 (3Η)，2.05 (in)，2.28 (1Η)，2.33-2.66 (6Η)，2·69 (3Η)，2.79 (1Η)，3·30 (1Η)，3.38 (1Η)，3·79 (1Η)，4·21 (1Η)，5·12 (1Η)，5.46 (1Η)，6.19 (ijj) 7.36 (1H) ppm. 實例24 (48,711，88,98，13£，168(2))-4,8-二羥基-16-(1-氟基-242-甲 基p塞唆4基）乙稀基）-7-(丙-2 -快_1_基）-1-氧*-5,5,9，13_四甲 基-環十六_13-稀_2,6·二嗣 實例24a (3S，6R，7S，8S，12E，15S，16Z)-16-氟基 _5_ 酮基雙七（J 山 二甲基乙基）二甲基矽烷基]氧基]-15-羥基丙-2-炔-基）-4,4,8，12-四曱基_17_(2-曱基嘍唑-4-基）-十七'12，16-二 115940.doc -158- 1294292 烯酸 類似實例le，使937毫克（0.98毫莫耳）根據實例23f製成 之化合物B反應，並於處理後，單離出914毫克（最高0.98 毫莫耳）標題化合物，使其進一步反應，無需純化。 實例24b
(4S，7R，8S，9S，13E，16S(Z))·4,8-雙-[[二甲基（l，l-二曱基乙 基）矽烷基]氧基]-16-(1-氟基-2-(2-甲基嘧唑-4-基）乙烯基）-7-(丙-2 -快-1-基）-1-氧·5,5,9，13-四甲基-環十六_13·浠_2,6_ 二酮 類似實例lq，使914毫克（最高0.98毫莫耳）根據實例24a 製成之化合物反應’並於處理及純化後，單離出4 5 1毫克 (603微莫耳，62%)標題化合物，為無色油。 ^H-NMR (CDCI3) · δ= 0.02-0.12 (12Η), 0.79-1.73 (5Η)? 〇·89 (18Η)，0·96 (3Η)，1.12 (3Η)，1·22 (3Η)，1·58 (3Η)， 1.91 (1Η)，2.01 (1Η)，2·11 (1Η)，2.39-2.80 (6Η)，2·69 (3Η)， 3.15 (1Η)，3.91 (1Η)，4·33 (1Η)，5_17 (1Η)，5·42 (1Η)，6·12 (1Η)，7_36 (1Η) ppm. 實例24 (48,711，88,98，13£，168(2))-4,8-二羥基-16-(1-氟基_2-(2-甲 基嘍唑_4-基）乙烯基）·7•(丙-2-炔-1-基）·1_氧·5,5,9，13_四甲 基-環十六-13-烯-2,6-二酮 類似實例1，使451毫克（603微莫耳）根據實例2外製成之 化合物反應，並於處理及純化後，單離出17〇毫克（327微 莫耳，54%)標題化合物，為無色油。 115940.doc -159· 1294292 b-NMR (CDC13) ·· δ= 0·86 (1Η)，1·〇〇 (3H)，1〇3 (3H) 1.26-2.23 (7H)，1.33 (3H)，1·60 (3H)，2.41-2.62 (6H) 2 69 (3H)，3·59 (1H)，3·79 (1H)，4.02-4.19 (2H)，4.39 _ 5 u (1H)5 5.54 (1H)5 6.17 (1H)? 7.37 (1H) ppm. 實例25 (18,38(2)，78，1011，118，128，161〇-7，11，二羥基-3_(1氣基2 (2-甲基_4-嘧唑基）乙烯基）-10-(丙_2_炔-1·基）_8,8，12 l6四 甲基_4，17·二氧雙環并[14.1.0】十七烷_5,9_二_ (a)與 (111，38(2)，78，1011，118，128，168)-7，11-二羥基-3_(1氟基2 (2-甲基_4_嘧唑醇）乙烯基）_1〇-(丙_2_炔_1_基）-8,8，1216四 甲基-4,17-一"氧雙環并[14.1.0]十七烧_5,9-二嗣（b) 將50毫克（96微莫耳）根據實例23製成之化合物，在4 5毫 升乙腈中之溶液，於〇。〇下，與554微升乙二胺四醋酸鹽之 0.1M水溶液、638微升三氟丙酮、260毫克碳酸氫鋼、bo 毫克生氧劑混合，並將其在23°C下攪拌1·5小時。將其與 硫代硫酸鈉溶液混合，以醋酸乙酯萃取數次，合併之有機 萃液以飽和氯化鈉溶液洗滌，於硫酸鈉上乾燥，並將殘留 物於分析薄層板上，藉層析純化。使用包含二氯甲烷與異 丙醇之混合物，作為移動溶劑；使用包含二氣甲烷與甲醇 之混合物，作為溶離劑。於各情況中單離出29毫克（54微 莫耳，56%)標題化合物Α，以及9毫克（17微莫耳，18%)標 題化合物Β，為無色油。 Α之1H-NMR (CDC13): δ= 1·〇1 (3Η)，1·〇8 (3Η)，n 1·81 (7Η)，1·28 (3Η)，1.39 (3Η)，2·01 (1Η)，2.04 (1Η)，2·19 115940.doc -160· 1294292 3.6〇(旧)，3.8〇 (1H)，7·38 (1H) (1H)，2.40-2.76 (5H)，2.69 (3H)，2·91 (1H)5 (1H)，4·19 (1H)，4·31 (1H)，5·70 (1H)，6·23 ppm. B之1H-NMR (CDC13) : δ= 0-97 (3H)，j 〇8 (3Ή)，1.19_ 1.96 (8H)，1·25 (3H)，1.42 (3H)，1.99 (1H)，2 28 ⑽） 2·62 (4H)，2·70 (3H)，2·98 (1H)，3·04 (1H) 3 心 ’.仏 49 ⑽)，3.62 (1H)，4·04 (1H), 4·23 (1H)，5·80 (1H)，6.21 rim )’ 7·38 (1H)
ppm· J 實例26 (18,38(2)，78，1011，.118，128，168)-7，11-二羥甚， (2-甲基_4_嘧唑基）乙烯基）-10-(丙_2_炔-1_基、 ^
甲基_4，17·二氧雙環并[14.1.0]十七烷_s Q ，二鲖⑷斑 (111，38(2)，78，1011，118，128，1611)-7，11_二羥基 ’外 遇3_(1_氣基_， (2·甲基-4-達嗤基）乙稀基）-1〇·(丙·2·快基、 ’8’12,16-四
甲基-4，17_二氧雙環并丨14.1.0]十七烷_s Q 二 _ (B)及 (1SR，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16SR)-7，11-:^| 久 I ·3·(1-氤其 2-(2-甲基·4-(Ν-氧化）_嘧唑基）乙烯基 8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧雙環并[14.1.〇]十 、-_暴）· (C) 類似實例25，使80毫克（154微莫耳）根據實例μ製成之 化合物反應，並於處理及純化後，於各情況中單離出^毫 克（3 9微莫耳，25%)標題化合物A，31毫克（58微莫耳， 3 8%)標題化合物B，以及3毫克（6微莫耳，*❶標題化合物 C ’為無色油。 115940.doc -161 - 1294292 A 或 B 之1H-NMR (CDCI3) : δ= 0.96 (3H)，1·〇8 (3H)， 1·18-1·85 (7Η)，1·22 (3Η)，1·38 (3Η)，1_99 (1Η)，2.09 (1Η)， 2·20 (1Η)，2·40 (1Η)，2.51-2.72 (3Η)，2·68 (3Η)，2.99 (1Η)， 3·13 (1Η)，3.53 (1Η)，3·75 (1Η)，3·82 (1Η)，4·30 (1Η)，5·66 (1Η)，6.21 (1Η)，7.37 (1Η) ppm. B 或 A 之1H-NMR (CDCI3) : δ= 0.93 (3H)，1·〇4 (3H)，
1·11-1·81 (7H)，1.28 (3H)，1·41 (3H)，1·99 (1H)，2.06-2.23 (2Η)，2.43 (1Η)，2.51-2.72 (4Η)，2.69 (3Η)，2.87 (1Η), 3·55 (1H)，3.85 (1H)，4.19 (1H)，4.31 (1H)，5·66 (1H), 6.24 (1H)， 7.39 (1H) ppm. C 之1H-NMR (CDCI3): δ= 0.95 + 0.99 (3H)，1·〇8 + 1·1〇 (3H)，1.13-2.77 (14H)，1.22 + 1.26 (3H)，1.45 + 1.51 (3H)， 2·59(3Η)，2.95(1Η)，3·52-3·86(2Η)，4·13 + 5·41(1Η)，4·43-4.70 (2H)，5.63 + 5.72 (1H)，6.56+6.59 (1H)，7.41+7.46 (lH) ppm· 實例27 (48,7&88,98，13冗，168(幻)-4,8-二羥基-16-(1_氟基2(2甲 基吟嗤基）乙稀基）-7-(丙I块小基）+氧_s，s，9，W四甲 基-環十六·13_稀-2,6-二酮 實例27a 4-(2 -甲基4 ϋ坐基）_羧甲駿 使36.6克（236毫莫耳）4_(2_甲基^坐基μ酸 在 795¾升無水二氯曱烷中之溶液，於 -曰 5 7〇〇r 命斤儿 田 各鼠大氣下，冷卻 至-78C，與虱化二異丁基鋁在正-已烷 干之378毫升ι·〇莫 115940.doc -162- 1294292 耳濃度溶液混合，並再攪拌1小時。將其與96毫升異丙 醇、160毫升水混合，將其加熱至23 °C，並擾拌直到細顆 粒沉澱物已形成為止。在過濾及移除溶劑後，單離出24.7 克（222¾莫耳，94%)標題化合物，為淡黃色油。 iH-NMR (CDC13) : δ= 2·53 (3H)，8.17 (1H)，9.90 (1H) ppm. 實例27b
(2Z)-3-(2-曱基4嗤-4-基）_2_氟基-2-丙烯酸乙酯（a)與（2E)-3-(2-甲基嘮唑-4_基）-2-氟基-2·丙烯酸乙酯（B) 將106克2 -氟基-2-膦酸基醋酸三乙醋，在224毫升乙二醇 二曱基醚中之溶液，於乾燥氬大氣及〇〇C下，逐滴添加至 19.1克在224毫升無水乙二醇二曱基醚中之55〇/〇氫化鈉分散 液内，並再攪拌一小時。然後，與26·4克（238毫莫耳）根據 實例27a製成之化合物在224宅升乙二醇二曱基醚中之溶液 混合’並將其在1小時内加熱至23 °C。將其傾倒在飽和氯 化叙溶液中’以醋酸乙酯萃取數次，合併之有機萃液以飽 和氣化鈉溶液洗務’並於硫酸納上乾燥。在過遽及移除溶 劑後’將所獲得之殘留物於微細矽膠上，使用包含正-己 烧與酷酸乙酯之梯度液系統，藉層析純化。單離出24 8克 (125¾莫耳，52%)標題化合物A，為結晶性固體，及單離 出12.5克（63毫莫耳，26%)標題化合物B，為無色油。 A之 1H-NMR (CDCl3): δ= m (3H)，2 二（3H)，4 32 (2H)，6·91 (1H)，7·94 (1H) ppm· B 之 1H-NMR (CDCl3): δ= ID (3H)，2 47 (3H)，4 36 115940.doc -163- 1294292 (2H)，6·75 (1Η)5 8·53 (1H) ppm. 實例27c (2Z)-3-(2-甲基吟唑-4-基）-2-氟基-2-丙烯酸乙酯
將24.4克（123毫莫耳）根據實例27b製成之化合物B，在 升無水甲苯中之溶液，與5·3毫升硫酚混合，並將其 於乾燥氬大氣及23°C下攪拌2天。將其倒入5%氫氧化鈉溶 液中，以酷酸乙酯萃取數次，合併之有機萃液以水飽和氣 化鈉溶液洗滌，並在硫酸鎂上乾燥。在過濾及移除溶劑 後’將所獲得之殘留物於微細石夕膠上，使用包含正-己烧 與醋酸乙酯之梯度液系統，藉層析純化。單離出19.5克（98 毫莫耳，80%)標題化合物，為結晶性固體。 實例27d (2Z)-3-(2-甲基吟唑_4_基）-2-氟基-2-丙烯醛 使26.2克（131毫莫耳）根據實例27b或3c製成之化合物， 在3 80毫升無水甲苯中之溶液，於乾燥氬大氣下冷卻至-78 C ’與氫化二異丁基鋁在甲苯中之18〇毫升i.2M溶液混 合’並攪拌8小時。將其與水混合，以醋酸乙酯萃取數 次，合併之有機萃液以飽和氣化鈉溶液洗滌，並於硫酸鈉 上乾燥。在過濾及移除溶劑後，單離出2〇·ι克（128毫莫 耳’ 98%)標題化合物，為無色油，使其進一步反應，無需 純化。 iH-NMR (CDCI3) ·· δ= 2.51 (3H)，6·69 (1H)，8·07 (1H)， 9.32 (1Η) ppm. 實例2 7 e 115940.doc -164- 1294292 (3S，4Z)-5_(2-甲基唠唑·4_基甲基_5_苯基_崎 唑啶-2-酮-3-基]-3-羥基-4-氟基-4-戊烯-1-酮（a)與（3R，4Z)_ 5-(2-甲基呤唑-4_基）-i_[(4S，5R)-4_甲基_5_苯基-噚唑啶_2_ 酮-3-基]-3-羥基-4-氟基-4-戊烯-1-酮（B)
將正-丁基鋰在正-己烷中之136毫升2·4莫耳濃度溶液， 於-30C及乾燥氬大氣下，逐滴添加至458毫升二異丙基胺 在2升無水四氫呋喃中之溶液内，並將其攪拌2〇分鐘，冷 卻至-70°C，及在4小時内，與64·2克（4S，5R)_3-乙醯基_4_ 甲基-5-本基巧嗤咬-2-酮在1升四氫吱喃中之溶液混合。i 小時後，於2小時内，逐滴添加15.1克（976毫莫耳）根據實 例27d製成之化合物在650毫升四氫呋喃中之溶液，並於· 70°C下攪拌16小時。將其傾倒在飽和氯化銨溶液中，以醋 酸乙酯萃取數次，合併之有機萃液以飽和氣化鈉溶液洗 滌，並於硫酸鈉上乾燥。在過濾及移除溶劑後，將所獲得 之殘留物於微細矽膠上，使用包含正-己烷、醋酸乙酿及 乙醇之梯度液系統’藉重複層析分離。單離出19·9克（53毫 莫耳’ 54°/。）標題化合物A，為結晶性固體，及單離出8.2克 (22毫莫耳，22°/〇)標題化合物b，為無色泡沫物。 A之 1h_NMR (CDC13) : δ= 0.92 (3H)，2.47 (3H)，3 33 (1Η)，3.50 (1Η)，3·70 (1Η)，4·73_4_88 (2Η)，5·71 (1Η)，5 97 (1Η), 7.26-7.48 (5H), 7.75 (1H) ppm. B 之1H-NMR (CDC13) : S=0.93 (3H)，2·48 (3H)，34〇 (2H)，4.73-4.90 (2H)，5.70 (1H)，5.98 (1H)，7.24-7.49 (5H) 7.76 (1H) ppm. ’ 115940.doc -165- 1294292 實例27f (3S，4Z)-5-(2-甲基嘮唑-4-基）-l_[(4S，5R)-4-曱基-5-苯基-噚 嗤咬-2-酮-3-基]-3-[[二曱基（1，1-二甲基乙基）石夕烧基]氧 基]-4-氟基-4-戊烯-1-酮 類似實例U，使16.2克（43.5毫莫耳）根據實例27e製成之 化合物反應，並於處理及純化後，單離出1 5 ·9克（32·5毫莫 耳，7 5 % )標題化合物，為無色油。
k-NMR (CDC13) : δ= 0.11 (6H)，0.88 (9H)，0.90 (3H)， 2·46 (3Η)，3·24 (1Η)，3·52 (1Η)，4.77 (1Η)，4·89 (1Η)，5·66 (1H)，5.83 (1H)，7.23-7.48 (5H)，7.74 (1H) ppm. 實例27g (3S，4Z)_5-(2_ 甲基 4 唑 _4-基）-3·[[二甲基（i，i_二甲基乙基） 矽烷基]氧基>4-氟基-4-戊烯酸乙酯 類似實例22e，使15.6克（32·6毫莫耳）根據實例27f製成之 化合物反應，並於處理及純化後，單離出114克（32毫莫 耳，98%)標題化合物，為無色油。 iH-NMR (CDC13) ： δ= 0.08 (6Η), 0.88 (9Η)5 1.26 (3Η), 2·43 (3Η)，2_67 (2Η)，4.13 (2Η)，4·71 (1Η)，5·80 (1Η)，7.72 (1Η) ppm. 實例27h (3S，4Z)-5-(2-甲基嘮唑-4-基）-3-[[二甲基二甲基乙基） 石夕烧基]氧基]-4 -氟基-4 -戊浠-1-醇 類似實例22f，使11.4克（31.9毫莫耳）根據實例27g製成之 化合物反應，並於處理及純化後，單離出916克（29毫莫 115940.doc -166- 1294292 耳，91%)標題化合物，為無色油。 iH-NMR (CDCI3) : δ= 〇·〇7 (3H)，〇.1〇 (3H)，0·90 (9H)， 1·94,（2Η)，2·08 (1Η)，2·43 (3Η)，3·73 (1Η)，3·80 (1Η)，4·49 (1Η)5 5.80 (1Η), 7.71 (1Η) ppm. 實例27i (3S，4Z)_5-(2_T基嘮唑-4_基)_3-[[二甲基（u-二甲基乙基） 石夕烧基]氧基]-1-蛾基-4-就基-4-戊烯
類似實例22§，使7.16克（22.7毫莫耳）根據實例2711製成 之化合物反應，並於處理及純化後，單離出8〇6克（18.9毫 莫耳，83%)標題化合物，為無色油。 k-NMR (CDCI3) : δ= 0·09 (3H)，0.15 (3H)，0·91 (9H)， 2·20 (2Η)，2·46 (3Η)，3·23 (2Η)，4·33 (1Η)，5.80 (1Η)，7.73 (1Η) ppm. 實例27j 碘化（3S，4Z)-5-(21基吟唑_4-基）·3_[[二甲基（i，i_二甲基乙 基）矽烷基]氧基]-4-氟基-4-戊烯-1-三苯基鎸 類似實例22h，使8.06克（18·9毫莫耳）根據實例27i製成之 化合物反應，並於處理及純化後，單離出1〇·7克（15.6毫莫 耳，82%)標題化合物，為無色油。 4-NMR (CDC13) : δ= 0·10 (3H)，0.18 (3H)，0.87 (9H)， 1.97 (1Η)，2·10 (1Η)，2·42 (3Η)，3.48 (1Η)，3·97 (1Η)，4·86 (1Η)，5·93 (1Η)，7.63-7.88 (16Η) ppm· 實例27k (2S，6E/Z，9S，10Z)-9-[[二甲基（1，1_二甲基乙基）碎烧基]氧 115940.doc -167- 1294292 基]-10-氟基-11_(2_甲基呤唑_4_基） 2,6_二甲基·Η* — -6,10-二燁 <四氫哌喃 _2_基氧基）_
類似貫W …，课貫例27j製成 化合物反應，並於處理及純化後，輩齙 早離出3.53克（6.9毫莫 耳，49%)標題化合物，為無色油。 、 ^-NMR (CDC13) ： δ= 0.08 (6Η) 0 84 π / 、），υ·8^0.97 (12Η)，ι·〇9 (1Η), 1.22-2.04 (12Η), i.59,1.68 (3Η)5 2.3〇-2.49 (2Η)
2.44 (3Η), 3.06-3.27 (1Η), 3.42-3.62 (2Η), 3.86 (1Η), 4.19 (1Η), 4.55 (1Η), 5.12 (1Η), 5.73 (1Η), 7.71 (lH) ppm. 實例271 (2S，6E/Z，9S，lΌZ)-9_[[二甲基（1，1·二甲基乙基）矽烷基]氧 基]-10-氟基_11·(2-曱基噚唑-4-基）β1•羥基_2,6_二甲基_十 一 -6，10_二烯 類似實例lk，使3.48克（6.83毫莫耳）根據實例27k製成之 化合物反應，並於處理及純化後，單離出2 28克（536毫莫 耳，78%)標題化合物，為無色油。 k-NMR (CDCI3) : δ= 0.08 (6H)，〇·83·0·94 (12H)，1.03 (1Η)，1·21·1·70(5Η)，1·58 + 1·68(3Η)，1·91-2·05(2Η)，2·27-2.50 (2Η)，2.44 (3Η)，3.37-3.52 (2Η)，4.19 (1Η)，5·12 (1Η)， 5.72 (1H)? 7.72 (1H) ppm. 實例27m (28,6£/2,98，102)-9_[[二甲基（1，1_二甲基乙基）石夕烷基]氧 基]-l〇-氟基-11-(2-甲基嘮唑-4-基）-2,6-二甲基 ---6，10- 二烯酸 115940.doc -168- 1294292 類似實例In，使2·28克（5·36毫莫耳）根據實例271製成之 化合物反應，並於處理及純化後，單離出2.27克（5.36毫莫 耳，100%)標題化合物，為無色油。 iH-NMR (CDC13): δ= 0·06 (6H)，0·90 (9H)，1.03 + 1.08 (3Η)，1·21-1·46 (4Η)，1·57+1·66 (3Η)，2.00 (2Η)，2.21-2.42 (3Η)，2.45 (3Η)，4·19 (1Η)，5·14 (1Η)，5·73 (1Η)，7.71 (1Η)， 9.59 (1Η) ppm.
實例27η (4S(4R，5S，6S，10E/Z，13S，14Z))-4-(13-[[(l，l-:f*6*): 甲基矽烧基]氧基]-4-(丙-2-炔-1-基）_ 14-氟基-15-(2-曱基$ 嗤_4_基）_3_酮基-5-羥基-2,6，10-三甲基-十五_1〇，14_二烯-2-基）-2,2-二甲基-[1，3]二氧陸圜（A)與（4S(4S，5R，6S，10E/Z， 13S，14Z))-4_(13-[[(1小二甲基乙基）二曱基矽烷基]氧基]_4_ (丙-2-炔-1-基）-14-氟基-15-(2-甲基嘮唑-4_基）-3-酮基-5-羥 基-2,6，10-三甲基-十五-1〇，14_二烯-2·基）_2,2-二曱基-[1，3] 二氧陸圜（B) 類似實例lc，使1.87克（4.41毫莫耳）根據實例27m製成之 化合物，與根據DE19751200.3中所述方法製成之（4S)-4_ (2-甲基-3·酮基-7-三甲基矽烷基-庚-6-炔-2-基）-2,2-二甲基 [I，3]二氧陸圜反應，並於處理及純化後，除了起始物質以 外，於各情況中單離出1.37克（1.87毫莫耳，42%)標題化合 物A，以及190毫克（〇·26毫莫耳，6%)標題化合物B，為無 色油。 A 之 Ih-NMR (CDC13): δ= 0.02-0.16 (15H)，0-81-0.93 115940.doc -169- 1294292 (12H)，0.97-1.78 (13H)，1·〇6 (3H)，1·39 (3H)，1·58 + 1·67 (3Η)，1.91-2.08 (2Η)，2·30-2·48 (3Η)，2·44 (3Η)，2.55 (1Η)， 3·03(1Η)，3·45(1Η)，3·52(1Η)，3·88(1Η)，3·99(1Η)，4·08-4.23 (2Η), 5.12 (1Η), 5.72 (1Η), 7.72 (1Η) ppm. Β 之1H-NMR (CDCI3): δ= 0.01-0.12 (15Η)，0.82-1.73
(18Η)，〇·89 (9Η)，1·17 (3Η)，1.40 (3Η)，1·58+1·67 (3Η)， 1.88-2.05 (2Η)，2.28-2.57 (3Η)，2·42 (3Η)，3·41 (1Η)，3·59 (1Η)，3.79-4.05 (3Η)，4.18 (1Η)，5·11 (1Η)，5·72 (1Η)，7·70 (1Η) ppm. 實例27ο (3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16Z)-15-[[(l，l-:f*:*):f 基矽烷基]氧基]-6-(3-(三甲基矽烷基）-丙_2·炔-1-基）-16·氟 基-1，3,7·三羥基-4,4,8，12-四甲基-17-(2-甲基嘮唑-4-基）-十 七-12,16 -—稀 5 鋼 類似實例lk，使2_ 16克（2.94毫莫耳）根據實例27η製成之 化合物反應，並於處理及純化後，單離出1.47克（2· 12毫莫 耳，72%)標題化合物，為無色油。 h-NMR (CDCI3) : δ= 0.03 (6Η)，0.15 (9Η)，0.85-0.95 (12Η)，0·98_1·80 (7Η)，1·15 (3Η)，1.27 (3Η)，1.57+1·66 (3Η)，1·90-1·08(2Η)，2·30-2·45(3Η)，2·49+2·51(3Η)，2·58-2·72(2Η)，2·90+3·03(1Η)，3·37-3·72(3Η)，3·88(2Η)，4.07- 4.22 (2Η), 5.11 (1Η)? 5.63 + 5.70 (1Η), 7.71 (1Η) ppm. 實例27ρ (3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16Z)-16-氟基-1，3,7，15-肆-[[(1，ι. 115940.doc -170- 1294292 二甲基乙基）一甲基石夕烧基]氧基]-6-(3-(三甲基石夕烧基）-丙_ 2-炔-1-基）-4,4,8，12-四甲基-17·(2_甲基$嗤-4-基）-十七- 12，16_ 二烯-5-酮 類似實例11，使1.47克（2.12毫莫耳）根據實例27〇製成之 化合物反應’並於處理及純化後，單離出2 · 13克（2 ·05毫莫 耳，97%)標題化合物，為無色油。 ^H-NMR (CDCI3) : δ= 0.00-0.15 (33H)5 0.83-0.98 (39Η),
1.00-1.72 (7Η)，1.07 (3Η)，1.26 (3Η)，1·59+1·67 (3Η)，1·94 (2Η)，2·27_2·43 (2Η)，2·43 (3Η)，2·51 (2Η)，3.28 (1Η)， 3·52·3·71 (2Η)，3.78 (1Η)，3.88 (1Η)，4·18 (1Η)，5.12 (1Η)， 5.73 (1Η), 7.71 (1Η) ppm. 實例27q (3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16Z)-16-氟基-1-羥基_3,7，15_參_ [[(1，1-二曱基乙基）二甲基石夕烧基]氧基]-6-(3-(三甲基石夕燒 基）-丙-2-炔-1-基）·4,4,8，12-四甲基_17-(2•甲基唠唑_4_基）_ 十七-12，16-二烯-5_酮 類似實例lm，使2.13克（2.05毫莫耳）根據實例27ρ製成之 化合物反應，並於處理及純化後，單離出1.47克（1.60毫莫 耳，78%)標題化合物，為無色油。 ^-NMR (CDCI3) ： δ= 0.00-0.15 (27Η)5 0.83-0.98 (3〇Η) 1·02-1·77(7Η)，1·10(3Η)，1·27(3Η)，1·59+1·68(3Η)，1·89- 2.07 (3Η), 2.30-2.52 (3Η), 2.45 (3Η), 1.68 (1Η), 3.27 (1Η) 3.60-3.71 (2Η)，3·79 (1Η)，4.05-4.23 (2Η)，5·13 (1Η)，5·73 (1Η), 7.70 (1Η) ppm. 115940.doc -171 - 1294292 實例27r (3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16ZM6-氟基-5_ 酮基-3,7，15.參 _ [[(1，1-一甲基乙基）二甲基矽烷基]氧基卜6-(3_(三甲基矽烷 基）-丙-2-炔-1-基）_4,4,8，12_四甲基_17·(2_甲基嘮唑_4_基）_ 十七-12,16-二烯醛
類似實例In，使1.47克（1·60毫莫耳）根據實例27q製成之 化合物反應，並於處理後，單離出162克（最高16〇毫莫 耳）標題化合物，為無色油。 經純化試樣之 iH-NMR (CDCI3): δ= _0·01-0·11 (27H)， 0.83-0.98 (30Η)，1.00-1.56 (5Η)，1.11 (3Η)，1·28 (3Η)， 1.59+1.68 (3Η)，1.88-2.02 (2Η)，2·29-2·50 (4Η)，2.43 (3Η)， 2·58_2·71 (2Η)，3.26 (1Η)，3·78 (1Η)，4·18 (1Η)，4·50 (1Η)， 5.12 (1Η)，5·73 (1Η)，7·71 (1Η)，9.77 (1Η) ppm· 實例27s (3S，6R，7S，8S，12Z，15S，16Z)-16-氟基-5-酮基-3,7，15-參· [[(1，卜二曱基乙基）二甲基矽烷基]氧基]-6-(3-(三曱基矽燒 基）-丙-2-炔-1-基）-4,4,8，12-四曱基-17-(2-甲基呤唑-4-基）_ 十七-12,16-二烯酸（A)與（3S，6R，7S，8S，12E，15S，16Z)-16_氟 基_5_酮基-3,7，15-參-[[(1,1-二甲基乙基）二甲基矽烷基]氧 基]-6-(3-(二甲基碎烧基）-丙-2 -快-1-基）-4,4,8，12-四甲基_ 17-(2-曱基嘮唑-4-基）-十七-12,16-二烯酸（B) 類似實例22q，使1.60克（最高1·60毫莫耳）根據實例271>製 成之化合物反應，並於處理及純化後，於各情況中單離出 601毫克（642微莫耳，40%)標題化合物A，以及5〇〇毫克 115940.doc -172- 1294292 (534微莫耳，33%)標題化合物B，為無色油。 A之1H-NMR (CDCI3) : δ= -〇·〇4·〇·19 (27H)，0.89 (27H)， 0.96 (3Η)，1.05-2.53 (13Η)，1·19 (3Η)，1·26 (3Η)，1·69 (3Η)，2·46 (3Η)，2·63 (1Η)，3·32 (1Η)，3·71 (1Η)，4·61 (1Η)， 4.39 (1Η)，5·18 (1Η)5 6·08 (1Η)，7·73 (1Η) ppm·
Β 之1H-NMR (CDCI3) ·· δ= -0.02-0.118 (27Η)，0.90 (30Η)，0·99-2·67 (14Η)，1.21 (6Η)，1·58 (3Η)，2.46 (3Η)， 3.32 (1Η)3 3.74 (1Η), 4.13 (1Η)? 4.36 (1Η), 5.10 (1Η)? 5.79 (1Η)，7.72 (1Η) ppm· 實例27t (3S，6R，7S，8S，12Z，15S，16Z)-16·氟基 _5酮基·3,7-雙-[[(1，卜 二甲基乙基）二甲基矽烷基]氧基]-15-羥基_6-(丙-2-炔-l-基）·4,4,8，12·四甲基-17-(2-甲基嘮唑-4-基）十七-12，16-二 烯酸 類似實例le，使601毫克（642微莫耳）根據實例27s製成之 化合物反應’並於處理後，單離出657毫克（最高642微莫 耳）標題化合物，作為粗產物，使其進一步反應，無需純 化。 實例27u (48’711’88,98,132，168(2))-4,8-雙-[[二甲基（1，1_二甲基乙 基）矽烷基]氧基]-16-( 1-氟基-2-(2-甲基呤唑-4-基）乙烯基）_ 7-(丙-2-炔_1_基）_；[-氧弘四甲基_環十六·13_烯_2,6_ 二酮 類似實例lq，使657毫克（最高642微莫耳）根據實例27u 115940.doc -173- 1294292 製成之化合物反應，並於處理及純化後，單離出9丨毫克 (124微莫耳’ 19%)標題化合物，為無色油。 實例27 (4S,7R,8S,9S,13Z，16S(Z))-4,8-二經基-16·(1- I 基 胃（2-曱 基嘮唑-4-基）乙烯基）-7-(丙-2-炔·1-基）_1·氧_5,5,9，13_四甲 基·環十六-13·烯-2,6-二酮
類似實例1，使91毫克（124微莫耳）根據實例27u製成之 化合物反應，並於處理及純化後，單離出45毫克（89微莫 耳’ 73%)標題化合物，為無色油。 h-NMR (CDC13): δ= 1.05 (3H)，1.10 (3H)，1.20-1.42 (4Η)，1.37 (3Η)，1.58-1.94 (2Η)，1·69 (3Η)，2·04 (1Η)， 2·20_2.84 (8Η)，2·45 (3Η)，3·20 (1Η)，3.38 (1Η)，3·78 (1Η)， 4.20 (1Η)，5·11 (1Η)，5.43 (1Η)，5.90 (1Η)，7.73 (1Η) ppm· 實例28 (4S,7R,8S, 9 S,13E，16S(Z))-4,8-二經基-16-(1-氟基-2-(2-甲 基口可嗤-4-基）乙烯醇）-7-(丙_2_快_i_基）-i-氧_5,5,9，13-四甲 基-環十六-13•稀-2,6-二酮 實例28a (3S，6R，7S，8S，12E，15S，16Z)-16-氟基-5-酮基-3,7-雙-[[(1，1_ 一甲基乙基）二甲基矽烷基]氧基]_15_羥基_6•(丙_2_炔 基）-4,4,8，12-四甲基_17-(2_甲基$唑_4_基）_十七_12，16_二 烯酸 類似實例le，使500毫克（534毫莫耳）根據實例27f製成之 化合物B反應，並於處理後，單離出517毫克（最高534微莫 115940.doc -174- 1294292 耳）標題化合物，作為粗產物，使其進—步反應，無需純 化0 實例28b 基）矽烷基]氧基]-16-(1-氟基-2-(2-甲基呤唑·4_基）乙烯基）_ 7-(丙_2_炔-1-基）-1_氧_5,5,9，13-四曱基-環十六_13_烯_2,6-二酮
類似實例lq，使517毫克（534微莫耳）根據實例28a製成之 化合物反應，並於處理及純化後，單離出128毫克（175微 莫耳，33%)標題化合物，為無色油。 實例28 (48,711，88,98，13£，168(2))-4,8-二羥基-16气1-氟基-2-(2-甲 基噚唑-4-基）乙烯醇）-7-(丙-2-炔-1·基）-1•氧_5,5,9，13-四曱 基-環十六-13-烯-2,6·二酮 類似實例1，使128毫克（175微莫耳）根據實例28b製成之 化合物反應，並於處理及純化後，單離出54毫克（1〇7毫莫 耳，61%)標題化合物，為無色油。 iH-NMR (CDC13) : δ= 0·89 (1H)，0·98 (3H)，1.02 (3H)， 1.20-2.23 (7Η)，1·33 (3Η)，1.59 (3Η)，2.40-2.61 (6Η)，2.42 (3Η)，3_57 (1Η)，3·77 (1Η)，3·82 (1Η)，3·87 (1Η)，4.33 (1Η)， 5.08 (1Η)，5.53 (1Η)，5·87 (1Η)，7·72 (1Η) ppm. 實例29 (48,711，88,98，132，168)-4,8-二羥基-16-(2_甲基-苯并嘧唑-5 -基）-1-氧-5,5，9,13-四甲基-7-(丙-2 -稀-1-基）_環十六-13·» 115940.doc 175- 1294292 烯-2,6-二酮 類似實例21，41.4毫克標題化合物係得自5-氯基-2-甲基 苯并噻唑，為無色油。 h-NMR (CDCI3) : 1·〇4 (3H)，1·07 (3H)，1·24 (3H)， 1·72 (3Η)，1·3·1·8 (3Η)，1·89 (1Η)，2.26-2.63 (7Η)，2·84 (3Η)，2·90 (2Η)，3.36 (1Η)，3·78 (1Η)，4·12 (1Η)，5·〇5 (ιη)， 5.07 (1Η)，5.19 (1Η)，5·76 (1Η)，5·88 (1Η), 7.34 (1Η)，7.80
(1Η)5 7.95 (1Η) ppm. 實例30 (48,711，88,98，13£，168)-4,8-二羥基-16-(2-甲基-苯并嘍唑-5-基）-1-氧-5,5,9，13-四甲基_7-(丙-2-稀-1<"基）-環十六-13_ 烯-2,6_二酮 類似實例22，108.2毫克標題化合物係得自5-氯基-2-甲 基苯并嘧唑，為無色油。 h-NMR (CDCI3) : δ= 1.00 (3H)，1.05 (3H)，1.24 (3H)， 1.66 (3Η), 1.5-1.97 (3H)? 1.75-1.99 (2H)5 2.09-2.58 (7Η)? 2·79 (1Η)，2·83 (3Η)，3·56 (1Η)，3.80 (1Η)，3·86 (1Η)，4·08 (1Η)，4·49 (1Η)，4·93 (1Η)，5·00 (1Η)，5·01 (1Η)，5·73 (1Η)， 6·03 (1Η)，7·28 (1Η)，7·77 (1Η)，8·00 (1Η) ppm· 實例31 (18,38,78，1011，118，128，1611)-7，11-二羥基-3_(2-甲基_苯并 嘍唑-5_基）-10-(丙-2-烯-1-基）-8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧 雙環并[14·1·0]十七-5,9-二酮（A)與（1R，3S，7S，10R，11S，12S， 16S)-7，11-二羥基_3_(2-甲基-苯并嘧唑_5基）_1〇•(丙_2烯· 115940.doc -176- 1294292 基）-8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧雙環并[14.1.0】十七烷-5·9-二 _ (β) 類似實例10，13.6毫克標題化合物Α與4.5毫克標題化合 物B ’係得自25.0毫克實例29中製成之標題化合物。 標題化合物 A 之1H-NMR (CDC13): δ= 0.98 (3H)，1.02
(3Η)，1.23 (3Η)，1.32 (3Η)，1.2-1.8 (7Η)，2·18 (2Η)，2.27 (1Η)，2.43-2.69 (4Η)，2·84 (3Η)，2·93 (1Η)，3·60 (1Η)，3.69 (1Η)，4·21 (1Η)，4·44 (1Η)，5·02 (1Η)，5·06 (1Η)，5·72 (1Η)， 6.19 (1Η)，7.36 (1Η)，7·82 (1Η)，7.94 (1Η) ppm. 標題化合物 B 之1H_NMR (CDCI3): δ= 0.98 (3H)，1.00 (3Η)，1·31(3Η)，1·34(3Η)，1·1-1.75(6Η)，1·83(1Η)，2·0· 2·65 (6H)，2.84 (3H)，3.03 (1H)，3.06 (1H)，3.28-3.43 (2H)， 4.03 (1H)，4.31 (1H)，4.98 (1H)，5·03 (1H)，5.75 (1H)，6·27 (1H)，7·36 (1H)，7·81 (1H)，7.97 (1H) ppm. 實例32 (1S，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羥基-3-(2-甲基-苯并 嘧唑-5-基）-10(丙-2-烯-1-基）-8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧 雙環并[14.1.0】十七烷-5,9-二酮（A)與（1R，3S，7S，10R，11S， 12S，16R)-7，11-二羥基-3·(2-甲基-苯并嘧唑-5_基）-i〇-(丙-2-烯-1-基）-8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧雙環并[14.1.0】十七 烷-5,9-二酮（B) 類似實例10，17.7毫克標題化合物A與14.6毫克標題化 合物B，係使用包含二氣曱烷/醋酸乙酯之混合物，於6 : 4 之比例下，藉由板清洗，得自60.0毫克實例30製成標題化 115940.doc -177- 1294292 合物。 標題化合物 A之1H-NMR (CDC13): δ= 0·96 (3H)，1.01 (3Η)，1·31 (3Η)，1.38 (3Η)，1·2-1·9 (7Η)，2·01·2·15 (1Η)， 2.21-2.35 (3Η)，2.46-2.65 (3Η)，2·83 (3Η)，2·93 (1Η)，3·47 (1Η)，3.83 (1Η)，4.20-4.34 (2Η)，5·02 (1Η)，5.07 (1Η)，5.79 (1Η)，6.13 (1Η)，7.36 (1Η)，7·81 (1Η)，7·96 (1Η) ppm. 標題化合物Β之1H-NMR (CDC13): δ= 1·01 (3Η)，1·04
(3Η)，1.14 (3Η)，1·33 (3Η), 1.1-1.75 (6Η)，2·05_2·37 (4Η)， 2.42-2.65 (3Η)，2·84 (3Η)，2·88 (1Η)，3·03 (1Η)，3·42 (1Η)， 3·49 (1Η)，3.79 (1Η)，4·26 (1Η)，5·02 (1Η), 5·06 (1Η)，5·74 (1Η)，6·12 (1Η)，7·32 (1Η)，7.80 (1Η)，7·94 (1Η) ppm· 實例33 (18,38,78，1011，118，128，168)-7，11-二羥基-3-(2-曱基-苯并 哼嗅-5-基）-10-(丙-2_烯·1·基）_8,8，12，16-四甲基-4，17-二氧 雙環并[14.1.0】十七燒-5,9_二酮（Α)舆 (111，38,78，1011，118，128，1611)-7，11-二羥基-3-(2-甲基_苯并 呤唑 _5·基）-1〇_(丙 _2_烯-1·基）-8,8，12，16-四甲基-4，17_二氧 雙環并[14.1.0】十七燒-5,9-二酮（8) 類似實例10，使20克（39微莫耳）根據實例21製成之化合 物反應’並於處理及純化後，於各情況中單離出丨丨·2毫克 (21微莫耳’ 54%)標題化合物a，及2.9毫克（5.5微莫耳， 14%)標題化合物B，為無色油。 ^-NMR (CDC13) ： δ= 0.98 (3Η), 1.02 (3Η), 1.19-1.78 (7Η)，1.22 (3Η)，1.30 (3Η)，2·15 (2Η)，2.28 (1Η)，2.33-2.60 115940.doc -178- 1294292 (4H)，2·64 (3H)，2·92 (1Η)，3·58 (1Η)，3·69 (1Η)，4·18 (1H)， 4·29 (1Η)，5·01 (1Η)，5·08 (1Η)，5·72 (1Η)，6·14 (1Η)，7.31 (1Η)，7·47 (1Η)，7·64 (1Η) ppm. 實例34 艾普西隆衍生物對於人類腫瘤細胞系之活體外活性
a) 在與紅豆杉醇比較下，於結晶紫檢測中，具有13Z_不 飽和之艾普西隆衍生物，對於人類MCF-7-胸部與多重抗藥 性NC1/ADR-癌細胞系之生長抑制作用之IC50值[nM] 表1 : 化合物 MCF-7 NC1/ADR 選擇性1 紅豆杉·醇 3.5 >100 >28.6 實例1 30 75 2.5 實例2 25 70 2.8 實例9 17 41 2.4 實例13 34 n.d. 實例1 5 25 n.d. 實例21 32 n.d. 實例23 11 62 5.6 實例27 25 41 1.6 115940.doc -179- 1 選擇性=IC5〇-(NCl/ADR) : IC5〇-(MCF-7) ; n.d·:尚未 測定 本案申請人所發明之化合物，在與紅豆杉醇比較下，具 有顯著較高活性強度。所有經測試之根據本發明化合物， 1294292 均註實對於多重抗藥性細胞系nci/adr之作用，而這並未 由紅豆杉醇顯示。 b) 在與紅豆杉醇比較下，於結晶紫檢測中，具有13，14_ α -環氧化物之艾普西隆衍生物（其係製自13配置之雙 鍵），對於人類MCF-7-胸部-與多重抗藥性NC1/ADR癌細胞 系之生長抑制作用之IC50值[ιιΜ] 表2 : 化合物 MCF-7 NC1/ADR 選擇性* 紅豆杉醇 3.5 >100 >29 實例4A 1.3 9.1 7.0 實例5A 3.1 3.8 1.2 實例10A 1.2 3.6 -- 3.0 實例25 2.3 11 4.8
選擇性=ic50-(nci/adr) : ic50-(mcf-7) 與紅豆杉醇對照，所有本發明化合物均註實對 τ於多重抗 藥性細胞系NC1/ADR之作用。 c) 在與紅旦杉醉比車父下’於結晶紫檢測中，肩 丹有13，14- <雙鍵）， 細胞系之 環氧化物之艾普西隆衍生物（其係製自13-Ε-配置 對於人類MCF-7-胸部與多重抗藥性]SfCl/ADR^g 生長抑制作用之IC50值[nM] 115940.doc -180- 1294292 表3 化合物 MCF-7 NC1/ADR 選擇性* 紅豆杉醇 3.5 >100 >29 實例6 A或B 4.3 68 15.8 實例12A或B 40 61 ------- 1.5 實例12B或A 4.8 53 ------— 11.0 實例26A或B 18 60 "---— 3.3 *選擇性=IC50-(NC1/ADR) : IC50-(MCF-7)
與紅豆杉醇對照，所有化合物均註實對於多重抗藥性細 胞系NC1/ADR之作用。 可重複前述實例，而有同樣成功之結果，其方式是取代 此一般性或特定描述之反應物，及/或在前述實例中使用 之本發明操作條件。 #自⑴述說明’熟諳此藝者可容易地確定本發明之基本特 饮且在未偏離其精神與範圍下，可施行本發明之各種改 1與修正’以使其適合不同用途與條件。 115940.doc
-18K

Claims (1)

1294292 十、申請專利範圍： ί. 一種用於治療癌症之醫藥組合，其係包含至少一種通式I 之艾普西隆衍生物
其中 Rla，R lb為相同或不同，且意指氫或Ci-Ci〇烧基， R2a 意指氫 R2b 意指C3_6炔基，C3.6烯基或環氧丙烷基， R3a 意指氫， R14 意指OH， R3b 意指OH， R4 意指氫4 0^-0:10烷基， R5 意指氫或CpCio烷基， R6, R7 一起形成額外之鍵結或氧原子， G 意指2-((^-4烷基）苯并哼唑基，2-((^-4烷基）苯 R8 并嘧唑基，X=CR8-基團，喹啉基或N-喳啉基 氧化物， 意指氫、鹵素或Ci-Ci〇烧基， 115940.doc 1294292 意指基團CR10RU， 其中 R10，Rn為相同或不同，且表示氫、吡啶基、 2 - (Ci_4烧基广亏嗤基’ 2-(0^4烧基）遠°坐 基，2-N-吡啶基氧化物或2-甲基-N 遠ϋ坐基氧化物， D"E 意指-ch2_ch2-基團，
Α"γ 意指 0-C(=0)或 nr29-c(=o)基團， p29 意指氫或Ci-Ci〇烧基， Z 意指氧原子， Hal意指_素，較佳為氟、氣、溴或碘， 另外不同的具有腫瘤治療活性之活性藥劑，及 藥學上可相容之媒劑。 2.如凊求項1之組合 下列組成之群： 其中該另外不同之 活性藥劑係 選自 •麵錯合物， •惠環素類及蒽吡唑類之夾入物質， •會與微管蛋白交互作用之物質， • DNA拓樸異構酶抑制劑， •葉酸鹽-或嘧啶-抗代謝物， • DNA-烷基化用之化合物， •生長因子抑制劑， •蛋白質酪胺酸激酶或蛋白質激酶人或^ •抗扭娠劑類或抗•激素類或抗雄激素類之:激劑素， 115940.doc I294292 •抑制轉移之化合物， •會影響有絲分裂訊息傳導之致癌RAS蛋白之抑制 劑，及 天然或以合成方式製成之抗體，其係針對會促進腫癌 ^ 生長之因子或其受體。 ’—種如請求項1之醫藥組合之用途，其係用於製備治療 癌症之醫藥品。
4·如睛求項3之用途，其中該另外不同之活性藥劑係選自 下列組成之群： •鉑錯合物， •蕙、環素類及蒽吡唑類之夾入物質， •會與微管蛋白交互作用之物質， • DNA拓樸異構酶抑制劑， •葉酸鹽-或嘧啶-抗代謝物， • DNA-烧基化用之化合物， •生長因子抑制劑， •蛋白質酪胺酸激酶或蛋白質激酶A*c之抑制劑， •抗妊娠劑類或抗雌激素類或抗雄激素類之抗激素， •抑制轉移之化合物， •會影響有絲分裂訊息傳導之致癌RAS蛋白之抑制 劑，及 天然或以合成方式製成之抗體，其係針對會促進腫癌 生長之因子或其受體。 115940.doc
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