CZ20032021A3 - Způsoby podávání analogů epothilonu při léčbě rakoviny - Google Patents

Description

Způsoby podávání analogů epothilonu při léčbě rakoviny

Odkazy na příbuzné přihlášky

Tato přihláška si nárokuje prioritu z provizorní přihlášky čísla 60/264,228, podané 25. 1. 2001 a 60/290,006, podané 11. 5. 2001, na které se tímto odkazuje.

Oblast techniky

Tento vynález se týká způsobů podávání parenterálních a orálních prostředků určitých analogů epothilonu, které se vyznačují zvýšenou klinickou účinností.

Dosavadní stav techniky

Epothilony jsou makrolidní sloučeniny mající použitelnost ve farmaceutické oblasti. Ví se, že například epothilony A a B mající vzorce

epothilon A R=H epothilon B R=Me mají stabilizační účinky na submikroskopickou strukturu podobně jako paclitaxel (TAXOL®) a proto vykazují cytotoxickou aktivitu vůči rychle proliferujícím buňkám, jako jsou nádorové buňky, nebo jiným hyperproliferačním celulárním onemocněním, viz Hofle et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Vol. 35, No. 13/14, 1567-1569 (1996); WO • · · * φφφφ ·

9 9 9 9

9 9 9

9999 99

93/10121 uveřejněnou 27.5.1993; a WO 97/19086 uveřejněnou 29.5.1997.

Byly syntetizovány deriváty a analogy epothilonu A a B a mohou být použity k léčbě mnoha karcinomů a dalších abnormálních proliferačních nemocí. Takové analogy jsou popsány v Hofle et al., Id.; Nicolaou et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Vol. 36, No. 19, 2097-2103 (1997); a Su et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Vol. 36, No. 19, 20932097 (1997).

Bylo zjištěno, že analogy epothilonu mající výhodnou aktivitu jsou představovány vzorcem I:

kde různé symboly jsou definovány dále v textu. Zatímco na jedné straně mají tyto sloučeniny významné terapeutické vlastnosti, na druhé straně mají odborníci obtíže s jejich farmaceutickou přípravou v důsledku konkrétních vlastností, které budou detailně popsány dále v textu. V souladu s tímto vynálezem byl vytvořen přípravek používající analogy epothilonu popsané výše, které mohou být bezpečně připraveny a podávány injekcí bez patrné ztráty účinnosti.

Mnoho protirakovinných léčiv má problémy s toxicitou. Terapeutický profil mnoha potentních protinádorových léčiv je špatný v důsledku toxicity. Z tohoto důvodu je také potřebné najít, způsoby podávání a dávkovači schémata, která • · • · I • · · » · · t » ♦ · · · · to · · «· · snižují toxicitu nebo zabraňují toxicitě spojované s protinádorovými prostředky, které by jinak nemohly být použity klinicky.

Podstata vynálezu

Tento vynález zahrnuje nové dávkovači schéma pro sloučeniny epothilonu, které je užitečné při léčbě pacientů majících tuhé nádory, zejména v pokročilém stavu. V jednom provedení tento vynález zahrnuje léčbu pacientů s tuhými nádory, kteří již dříve podstoupili buď ozařování nebo chemoterapii. Bylo zjištěno, že sloučeniny epothilonu podle tohoto vynálezu, zejména výhodnou sloučeninou je [1S— [IR*,3R*(E),7R*_ř10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy8,8,10,12,16- pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan5,9-dion, mohou být použity k léčbě nádorů odolávajících ozařování a chemoterapii. Způsoby podle tohoto vynálezu jsou užitečné proti rakovinným buňkám a tedy nádorům, které přirozeně jsou nebo se stávají necitlivé na paclitaxel.

V jednom provedení dávkovači schéma podle tohoto vynálezu zahrnuje týdenní podávání sloučeniny epothilonu podle tohoto vynálezu, výhodně jako jednu infúzi trvající 1 hodinu týdně po delší období. V jiném provedení podávání je prováděno týdně po dobu 3-týdenního cyklu. Dávkovači rozmezí pro týdenní infúzi je v rozmezí od 1 mg/m² do 30 mg/m² a výhodněji v rozmezí od 1 mg/m² do 25 mg/m². V dalším provedení dávkovači schéma zahrnuje jak orální, tak i intravenózní podávání stejné sloučeniny epothilonu. Například týdenní infúze může pokračovat nebo jí může předcházet orální podávání s dávkou 20 mg/m² nebo i větší. V konkrétním provedení dávkovači schéma zahrnuje 3-týdenní cyklus intravenózní infúze jedenkrát týdně po dobu trvající hodinu, po které následuje nebo jí předchází podávání orální dávky jednou nebo vícekrát během týdne před prvním intravenózním podáváním v cyklu nebo týden po posledním intravenózním podáváním v cyklu. Tento vynález také zahrnuje ale není omezen na další protokoly jako například:

a) denní dávkování po dobu 5 až 10 dnů s následnou přestávkou trvající alespoň 3 dny;

b) týdenní dávkování po dobu 2 až 10 týdnů s následnou přestávkou trvající alespoň 1 týden; a

c) dávkování jedenkrát za 3 týdny s následnou přestávkou trvající alespoň 1 týden.

Tento vynález také používá antihistaminika Hi a H₂ před, po a/nebo před a po cyklu podávání epothilonu.

Podobně vynález zahrnuje použití dalších chemoterapeutických látek, zejména protinádorových prostředků se samotným epothilonovým cyklem nebo s blokátory Ηχ a H₂ a epothilony.

V dalším provedení je dávkovači schéma epothilonu použito po standardním dávkovacím schématu paclitaxelu.

Způsoby podle tohoto vynálezu zahrnují léčbu široké řady karcinomů, což je diskutováno dále. Ve výhodném provedení jsou způsoby podle tohoto vynálezu použity k léčbě tuhých nádorů, jako je například rakovina prsu, hlavy a krku, sarkom, kolorektální rakovina, UPT, melanom, rakovina jícnu, rakovina ledvinových cest, rakovina děložního hrdla, rakovina štítné žlázy, rakovina konečníku, rakovina vaječníků a rakovina tlustého střeva.

Způsoby a prostředky podle tohoto vynálezu popisují přípravek a jeho přípravu u analogů epothilonu představovaných vzorcem I:

• *

kde různé symboly jsou definovány dále v tomto textu.

V jednom provedení přípravků podle tohoto vynálezu je analog epothilonu nejprve rozpouštěn ve směsi terciárního butanolu a vody a potom je lyofilizován za optimalizovaných podmínek. Lyofilizované léčivo je rekonstituováno nejdříve ve směsi tenzidu - polyethoxylovaného ricínového oleje a absolutního ethanolu, a potom je zředěno pomocí Lactated Ringer's Injection na koncentraci vhodnou pro podávání.

Podrobný popis vynálezu

V jednom provedení tento vynález poskytuje výhodný přípravek pro podávání analogů epothilonu znázorněných vzorcem I:

I κ ·· φ φ φφφφ » · « ο

φ φφφφ

Při použití u vzorce I a v rámci popisu Q je vybrána ze skupiny sestávající z :

M je vybrána ze skupiny sestávající z kyslíku, síry, NR⁸ a CR⁹R¹⁰;

každá R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ je nezávisle vybrána ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu a heterocykloskupiny, a tam, kde R¹ a R² jsou alkyly, mohou být sloučeny za vzniku cykloalkylu;

R⁶ je vybrána ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu, cykloalkylu, heterocykloskupiny a substituované heterocykloskupiny;

R⁸ je vybrána ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, R¹¹C=O, R¹²OC=O a R¹³SO2; a každá R^s a R¹⁰ je nezávisle vybrána ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, heterocykloskupiny, hydroxyskupiny, R¹⁴C=O a R¹⁵OC=O.

Následně jsou popsány definice různých výrazů použitých v tomto vynálezu. Tyto definice jsou použity pro výrazy v celém textu, jestliže nejsou omezeny specifickými případy buď jednotlivě nebo jako část větší skupiny.

Výraz „alkyl označuje případně substituovaný nerozvětvený nebo rozvětvený řetězec nasycených uhlovodíkových skupin majících 1 až asi 20 uhlíkových atomů, výhodně od 1 do asi 7 uhlíkových atomů. Výraz „nižší alkyl označuje případně substituované alkylové skupiny mající od 1 do asi 4 uhlíkových atomů.

Výraz „substituovaný alkyl označuje alkylovou skupinu substituovanou například 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxyskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, cykloalkoxyskupinu, heterocyklooxyskupinu, oxoskupinu, alkanoyl, aryl, aryloxyskupinu, aralkyl, alkanoyloxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, arylaminoskupinu, aralkylaminoskupinu, cykloalkylaminoskupinu, heterocykloaminoskupinu, disubstituovanou aminoskupinu, ve které 2 substituenty na aminoskupině jsou vybrány ze skupiny zahrnující alkyl, aryl, aralkyl, alkanoylaminoskupinu, aralkanoylaminoskupinu, substituovanou alkanoylaminoskupinu, substituovanou arylaminoskupinu, substituovanou aralkanoyaminoskupinu, thiol, alkylthioskupinu, aralkylthioskupinu, cykloalkylthioskupinu, heterocyklothíoskupinu, arylthionoskupinu, aralkylthionoskupinu, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkylsulfonyl, sulfoamidoskupinu (například SO2NH2) , substituovanou sulfoamidoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxyskupinu, karbamyl (například CONH₂), substituovaný karbamyl (například CONH alkyl, CONH aryl, CONH aralkyl nebo případy, kde jsou 2 substituenty na dusíku vybrány z alkylu, arylu nebo aralkylu), alkoxykarbonyl, aryl, substituovaný aryl, guanidinoskupinu a heterocykloskupinu jako je indolyl, imidazolyl, furyl, ·· · ·

Λ · Φ

ΦΦΦΦ Φ ·

ΦΦ·· • Φ ΦΦ Φ Φ thienyl, thiazolyl, pyrrolidyl, pyridyl, pyrimidyl a podobně. Kde, jak je uvedeno výše, jsou samotné substituenty dále substituovány, takové substituenty jsou vybrány ze skupiny sestávající z halogenu, alkylu, alkoxyskupiny, arylu a aralkylu. Definice zde uvedené pro alkyl a substituovaný alkyl označují rovněž alkylovou část alkoxyskupin.

Výraz „halogen nebo „halo označují fluor, chlor, brom a jod.

Výraz „kruhový systém označuje případně substituovaný kruhový systém obsahující 1 až 3 kruhy a alespoň jeden uhlík navázaný na 1 uhlíkovou dvojnou vazbu v alespoň jednom kruhu. Mezi příklady kruhových systémů například patří aryl nebo částečně nebo úplně nenasycený heterocyklický kruhový systém, který může být případně substituován.

Výraz „aryl označuje monocyklícké nebo bicyklické aromatické uhlovodíkové skupiny mající od asi 6 do asi 12 uhlíkových atomů v části kruhu, jako je například fenyl, naftyl, bifenyl a bifenylové skupiny, přičemž každá z nich může být substituována.

Výraz „aralkyl označuje arylovou skupinu navázanou na větší celek prostřednictvím alkylové skupiny, jako je například benzylová skupina.

Výraz „substituovaný aryl označuje arylovou skupinu substituovanou například jedním neb více substituenty, jako je alkyl; substituovaný alkyl, halogen, trifluormethyl, trifluoromehoxyskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, cykloalkoxyskupina, heterocyklooxyskupina, alkanoyl, alkanoyloxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylamínoskupina, aralkylaminoskupina, • · ··· ·♦ ♦ « · ·

9 9 9

9 ··· 9 • 9 · cykloalkylaminoskupina, heterocykloaminoskupina, alkanoylaminoskupina, thiol, alkylthioskupina, cykloalkylthioskupina, heterocyklothioskupina, ureidoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, karboxyskupina, karboxyalkyl, karbamyl, alkoxykarbony1, alkylthionoskupina arylthionoskupina, alkylsulfonyl, sulfoamidoskupina, aryloxyskupina a podobně. Tento substituent může být déle substituován jedním nebo více členy vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, hydroxyskupiny, alkylu, alkoxyskupiny, arylu, substituovaného alkylu, substituovaného arylu a aralkylu.

Výraz „cykloalkyl označuje případně substituované nasycené cyklické uhlovodíkové kruhové systémy,výhodně obsahující 1 až 3 kruhy a 3 až 7 uhlíků v jednom kruhu, které mohou být dále spojovány s nenasyceným C₃C7karbocyklickým kruhem. Mezi tyto skupiny například patří cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklodecyl, cyklododecyl a adamyntyl. Mezi tyto substituenty například patří jedna nebo více alkyl skupin, jak je popsáno výše, nebo jedna nebo více skupin popsaných výše jako substituenty pro aíkylové skupiny.

Výrazy „heterocykl, „heterocyklický a „heterocyklo označují případně substituovanou, nenasycenou, částečně nasycenou nebo úplně nasycenou, aromatickou nebo nearomatickou cyklickou skupinu, která má například 4 až 7 členný monocyklický, 7 až 11-členný bicyklický nebo 10 až 15-členný tricyklický kruhový systém, který má alespoň jeden heteroatom na alespoň jednom uhlíkovém atomu obsaženém v kruhu. Každý kruh heterocyklické skupiny obsahující heteroatom může mít 1, 2 nebo 3 heteroatomy vybrané z atomů dusíku, kyslíku a síry, kde heteroatomy dusíku a síry mohou také případně být oxidovány a heteroatomy dusíku mohou také případně vytvářet kvarterní soli. Heterocyklická skupina může být připojena na kterýkoliv heteroatom nebo uhlíkový atom.

Mezi monocyklické heterocyklické skupiny například patří pyrrolidinyl, pyrrolyl, indolyl, pyrazolyl, oxetanyl, pyrazolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, isoxazolinyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thiazolidinyl, isothiazolyl_r isothiazolidinyl, furyl, tetrahydrofuryl, thienyl, oxadiazolyl, piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, 2-oxazepinyl, azepinyl, 4-piperidonyl, pyridyl, N-oxo-pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrothiopyranyl sulfon, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiomorfolinyl sulfoxid, thiomorfolinyl sulfon, 1,3-dioxolan a tetrahydro-1,1dioxothienyl, dioxanyl, isothiazolidinyl, thietanyl, thiiranyl, triazinyl, triazolyl a podobně.

Mezi příklady bicyklických heterocyklickch skupin například patří benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzothienyl, chinuklidinyl, chinolilyl, chinolinyl-N-oxid, tetrahydroisochinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, indolizinyl, benzofuryl, chromonyl, kumarinyl, cinnolinyl, chinoxalinyl, indazolyl, pyrrolopyridyl, furopyridinyl (jako je fůro[2,3c]pyridinyl, fůro[3,l-b]pyridinyl nebo , fůro[2,3b]pyridinyl), dihydroisoindolyl, dihydrochinazolinyl (jako je 3,4-dihydro-4-oxo-chinazolinyl), benzisothiazolyl, benzisoxazolyl, benzodiazinyl, benzofurazanyl, benzothiopyranyl, benzotriazolyl, benzpyrazolyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzothienyl, • · • · dihydrobenzothiopyranyl, dihydrobenzothiopyranyl sulfon, dihydrobenzopyranyl, indolinyl, isochromanyl, isoindolinyl nafthyridinyl, fthalazinyl, piperonyl, purinyl, pyridopyridyl, chinazolinyl, tetrahydrochinolinyl, thienofuryl, thienopyridyl, thienothienyl a podobně.

Mezi substituenty pro výrazy „kruhový systém, „heterocykl, „heterocyklický a „heterocyklo například patří jedna nebo více skupin substituentů, jak je popsáno výše, pro substituovaný alkyl nebo substituovaný aryl a menší heterocykloskupiny, jako jsou epoxidy, aziridiny a podobně.

Výraz „alkanoyl označuje -C(0)-alkyl.

Výraz „substituovaný alkanoyl označuje -C(0)substituovaný alkyl.

Výraz „heteroatomy označuje kyslík, síru a dusík.

Sloučeniny představované vzorcem I tvoří soli s mnoha organickými a anorganickými kyselinami. Mezi takové sloučeniny například patří chlorovodík, bromovodík, kyselina methansulfonová, kyselina hydroxyethansulfonová, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina maleinová, kyselina benzensulfonová, kyselina toluensulfonová a další, které jsou známy odborníkům v oboru. Tyto soli se tvoří reakcí sloučeniny představované vzorcem I s ekvivalentním množstvím kyseliny v prostředí, ve kterém se tato sůl sráží nebo ve vodném prostředí po odpaření.

Dále se mohou vytvářet zwitteriony („vnitřní soli) a jsou zahrnuty do výrazu soli, jak je použit v tomto textu.

Zejména výhodným analogem epothilonu, rámci analogů představovaných vzorcem I, je [1S— [IR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy99 99

9 9 ·

» 9

9 9 9 9

9 9 9 9

8,8,10,12,16- pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4thiazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyklo [14.1.0]heptadekan5,9-dion znázorněný vzorcem II;

II

Sloučeniny představované vzorci I a II výše jsou v tomto textu také označovány jako „sloučeniny epothilonu podle tohoto vynálezu a jejich příprava je popsána v U.S. patentové přihlášce číslo 09/170,582, zaregistrované 13.10.1998 a U.S. patentové přihlášce č. 09/280,191, zaregistrované 29.3.1999, na které se tímto odkazuje. Sloučeniny představované vzorci I a II výše mohou existovat jako násobně optické, geometrické a stereoizomery. Zatímco sloučeniny v tomto textu jsou popisovány z jedné optické orientace, do rozsahu tohoto vynálezu patří i všechny jejich izomery a směsi.

Sloučeniny představované vzorci I a II výše jsou stabilizátory submikroskopické struktury. Tímto způsobem jsou prospěšné při léčbě mnoha karcinomů a dalších proliferačních onemocněních jako jsou například;

·· ·· «« ·· ·· · • · «··♦ ··· ···· · · · · · · · ······ »··· ·»·· ·*« ··· ··· ··· ·· ·· ···· ·· · karcinom močového měchýře, prsu, tlustého střeva, ledvin, jater, plic, vaječníků, slinivky břišní, děložního hrdla, štítné žlázy a kůže včetně karcinomu plochých buněk;

hematopoietické nádory lymfoidního původu včetně leukémie, akutní lymfotické leukémie, lymfomu B-buněk, lymfomu T-buněk, Hodgkinsova lymfomu, non- Hodgkinsova lymfonu, lymfomu vlasových buněk a Burkettova lymfomu;

hematopoietické nádory myeloidního původu včetně akutních a chronických myelogenních leukémií a promyelocytická leukémie;

nádory mezenchymálního původu včetně fibrosarkomu a rabdomyosarkomu;

další nádory včetně melanomu, seminomu, teratokarcinomu, neuroblastu a gliomu;

nádory centrálního a periferního nervového systému včetně astrocytomu, neuroblastu, gliomu a schwannomasu;

nádory mezenchymálního původu včetně fibrosarkomu, rabdomyosarkomu, osteosarkomu; a další nádory včetně melanomu, xeroderma pigmentosum, keratokantomu, seminomu, folikulární rakoviny štítné žlázy a teratokarcinomu.

Sloučeniny představované vzorci I a II jsou užitečné při léčbě pacientů, u kterých již byla léčena rakovina a rovněž u pacientů, u kterých ještě nebyla léčena rakovina. Způsoby a prostředky podle tohoto vynálezu mohou být reálné použity při primární i sekundární léčbě rakoviny. Dále sloučeniny představované vzorci I a II jsou prospěšné při léčbě obtížně léčitelných rakovin.

Sloučeniny představované vzorci I a II budou také inhibovat angiogenezi tím, že ovlivňují růst nádorů a • · • ··« » · zajišťují léčbu nádorů a nemocí majících vztah k nádorům. Takové vlastnosti sloučenin představovaných vzorci I a II bránící angiogenezi budou také užitečné při léčbě dalších stavů, jako jsou například určité formy slepoty mající vztah k retinální vaskularizaci, zejména k zánětlivé artritidě, roztroušené skleróze, restenóze a lupénce.

Sloučeniny představované vzorci I a II budou indukovat nebo inhibovat apoptózu, fyziologický proces buněčné smrti, který je rozhodující pro normální vývoj a homeostázu. Změny apoptických cest přispívají k patogenezi mnoha lidských nemocí. Sloučeniny představované vzorci I a II, jako modulátory apoptózy, budou užitečné při léčbě mnoha lidských nemocí s odchylkami v apoptóze, jako je například rakovina a prekancerogenní léze, onemocnění mající vztah k imunitním reakcím., virové infekce, degenerativní nemoci muskuloskeletárního systému a nemocnění ledvin.

Každá sloučenina představovaná vzorci I a II může také být připravena nebo současně podávána s dalšími terapeutickými prostředky, které jsou vybrány pro jejich určitou užitečnost při aplikování léčby s podáváním léčiv, které jsou spojeny s výše uvedenými zdravotními stavy. Například každá sloučenina představovaná vzorci I a II může být připravena s prostředky zabraňujícími pocitu nevolnosti, přecitlivělosti a podráždění žaludku jako jsou antiemetika a antihistaminika Η_χ a H₂. Výše uvedené terapeutické prostředky při použití v kombinaci se sloučeninami I a II mohou být aplikovány v množstvích uvedených v Physicians' Desk Reference (PDR) nebo dle určení odborníky v oboru.

Dále sloučeniny představované vzorci I a II mohou být podávány společně s dalšími protirakovinnými a «« ··

• · ·· 9 • · • · cytotoxickými prostředky a prospěšně působit při léčbě rakoviny a dalších proliferačních nemocech. Zejména užitečné jsou kombinace protirakovinných a cytotoxických léčiv, kde druhé vybrané léčivo působí odlišným způsobem nebo v odlišné fázi buněčného cyklu, jako je například S fáze ve srovnání se sloučeninami vzorců I a II, které působí ve fázi G₂-M. Mezi třídy protirakovinných a cytotoxických prostředků například patří alkylační činidla, jako jsou dusíkaté yperity, alkylsulfonáty, nitrosomočoviny, ethyleniminy a triazíny; antimetabolity, jako jsou antagonisty folátu, analogy purinu a pyrimidinu; antibiotika jako jsou antracykliny, bleomyciny, mitomycin, daktinomycin a plikamycin; enzymy jako je L-asparagináza; inhibitory farnesyl-protein transferáz; hormonální prostředky jako jsou glukokortikoidy, estrogeny/antiestrogeny, androgeny/antiandrogeny, progestiny, antogonisty uvolňujícího hormonu luteinizačního hormonu, oktreotid acetat; rozpojovací prostředky submikroskopických struktur, jako jsou ekteinascidiny nebo jejich analogy a deriváty; stabilizátory submikroskopických struktur, jako je paclitaxel (Taxol®); produkty odvozené od rostlin, jako jsou vínkové alkaloidy, epipodofylotoxiny, taxany; a inhibitory topoizomerázy; inhibitory prenylprotein transferáz; a smíšené prostředky, jako je hydroxymočovina, prokarbazin, mitotan, hexamethylmelamin, koordinační komplexy platiny, jako je cisplatina a karboplatina; a další prostředky používané jako protirakovinné a cytotoxické prostředky, jako jsou modifikátory biologické odezvy, růstové faktory; imunitní modulátory a monoklonální protilátky. Sloučeniny představované vzorci I a II mohou také být použity společně s ozařováním.

····

9 9 999 9 9

9 9 ·

Mezi typické příklady protirakovinových a cytotoxických tříd patří mechlorethamin hydrochlorid, cyklofosfamid, chlorambucil, melfalan, ifosfamid, busulfan, karustin, lomustin, semustin, streptozocin, thiotepa, dakarbazin, methotrexat, thioguanin, merkaptopurin, fludarabin, pentastin, kladribin, cytarabin, fluoruracii, doxorubicin hydrochlorid, daunorubicin, idarubicin., bleomycin sulfát, mitomycin C, aktinomycin D, safraciny, saframyciny, chinokarciny, discodermolidy, vinkristin, vinblastin, vinorelbin tartat, eoposid, teniposid, paclitaxel, tamoxifen, estramustin, natrium-estramustinfosfat, flutamid, buserelin, leuprolid, pteridiny, diynesy, levamisol, aflakon, interferon, interleukiny, aldesleukín, filgrastim, sargramostim, rituximab, BCG, tretinoin, irinotekan hydrochlorid, betamethoson, gemcitabin hydrochlorid, altretamin, topoteka a jakékoliv jejich analogy a deriváty.

Mezi výhodné členy těchto tříd například patří paclitaxel, cisplatina, karboplatina, doxorubicin, karminomycin, daunorubicin, aminopterin, methotrexat, methopterin, mitomycin C, ekteinascidin 743, porfiromycin, 5-fiuoruracil, 6-merkaptopurin, gemcitabin, cytosin arabinosid, podofylotoxin nebo deriváty podofylotoxinu jako je etoposid, etoposid fosfát nebo teniposid, melfalan, vinblastin, vinkristin, leurosidin, vindesin a leurosin.

Mezí příklady protirakovinných a dalších cytotoxických prstředků patří: inhibitory cyklindepeňdentní kinázy, jak je uvedeno v WO 99/24416; a inhibitory prenylproteintransferázy, jak je uvedeno v WO97/30992 a WO 98/54966.

• 4 ·· • · · • 444 • 4 • · ···· ·· ·· ·· • 9 · • 4 • 44

4

4444

4· ·

4 4

4 4 4

4 4444

4 4 • 4 ♦

Sloučeniny mohou také být podávány s nebo po protirakoviných a cytotoxických prostředcích, které jsou neurotoxické, tj. jedovaté pro nervový systém.

Bez ohledu na jakoukoliv teorii ohledně mechanismu nebo morfologie mohou být sloučeniny představované vzorci I a II použity k léčbě zdravotních stavů odlišných od rakoviny nebo dalších proliferačních onemocněních. Mezi takové zdravotní stavy například patří virové infekce, jako je herpetický virus, virus neštovic, Epstein-Barrův virus, Sindbis virus, a adenovirus; autoimunitní onemocnění jako je systémový lupus erythematosus, imunitně zprostředkovaná glomerulonefritida, revmatická artritida, lupénka, zánětlivé onemocnění střev, autoimunitní cukrovka; neurodegenerativní poruchy jako je Alzheimerova choroba, demence způsobená AIDS, Parkinsonova choroba, amyotrofická laterální skleróza, retinitis pigmentosa, spinální svalová atrofie a cerebelární degenerace; AIDS; myelodysplastické syndromy; aplastická anémie; ischemické poškození ve spojitosti s infarktem myokardu; mrtvice a reperfúzní poškození; restenóza; arytmie; ateroskleróza; onemocnění jater vyvolané toxinem nebo alkoholem; hematologické onemocnění jako je chronická anémie a aplastická anémie; degenerativní onemocnění muskuloskeletárního systému jako je osteoporóza a artritida; rinosinusitida vyvolaná aspirinem; cystická fibróza; roztroušená skleróza; onemocnění ledvin; a bolest v souvislosti s rakovinou.

Sloučeniny představované vzorci I a II, zejména druhá sloučenina, lze obtížně připravit, protože mají velmi nízkou rozpustnost ve vodném prostředí, rychle degradují v kontaktu s vodným prostředím, jsou citlivé na nízké pH v roztoku, jsou citlivé na světlo, patří do třídy D z hlediska cytotoxicity a mají výjimečně špatné smáčecí ·· 44 • ·

4 4 4 • · • · · • · · · · · vlastnosti. Kterákoliv jedna nebo dvě z těchto charakteristických vlastností by mohla být kompenzována při směšování farmaceutického přípravku pro intravenózní podávání, ale kombinace všech těchto vlastností představuje velkou výzvu pro farmaceutické chemiky. Daným omezením je, že používané materiály pro přípravu intravenózního přípravku musí být schváleny pro intravenózní podávání. Překvapivě bylo zjištěno, že přípravek připravený v souladu s tímto vynálezem překonává vlastnosti týkající se analogů epothilonu. Zpočátku kvůli skutečnosti, že analogy epothilonu jsou špatně rozpustné ve vodném prostředí a dále, že rychle degradují v kontaktu s tímto prostředím, bylo rozhodnuto, že by měly být připraveny v lyofilizované formě.

Bylo zjištěno, že vhodným médiem k vytvoření roztoku těchto sloučenin pro lyofilizaci je směs terciárního butanolu a vody pro injekce. Tato směs musí obsahovat alespoň asi 50% obj./obj. výhodně v rozmezí od asi 50% do asi 80% obj./obj. terč.butanolu k zabránění degradace těchto analogů epothilonu. Dále z důvodu výjimečně špatných smáčecích vlastností analogů epothilonu musí mít počáteční roztok koncentraci alespoň 60 % obj./obj., výhodně v rozmezí od asi 60 % do asi 95 % obj./obj. terč.butanolu a vody. Když je již roztok připraven, může být přidáno potřebné vody nebo směsi terc.butanol-voda k dosažení konečné koncentrace pro lyofilizaci, jak je uvedeno výše.

Překvapivě bylo zjištěno, že stabilita těchto analogů epothilonu může být významně zvýšena prováděním přípravy roztoku při teplotě nižší než je teplota místnosti, výhodně od asi 5 EC do asi 15 EC, výhodněji asi při 5 EC. Dále jak proces přípravy roztoku, tak i následná lyofilizace má být prováděna v takových nádobách, že analogy epothilonu jsou

9· • · · · ♦ · · * • i · * · • · · · ·«· · chráněny před účinky světla. Také je výhodné provádět lyofilizací v poměrně malých dávkách, aby byly analogy epothilonu vystaveny vodnému prostředí co možno nej kratší dobu.

Základní vysoušeči fáze lyofilizace roztoku, vytvořeného jak je popsáno výše, je prováděna při teplotách od asi -10 EC do asi -40 EC, výhodně při asi -25 EC v prostředí vysokého vakua , tj. od asi 50 militorr do asi 300 militorr, výhodně asi 200 militorr po prodlouženou dobu, tj. od asi 24 hodin do asi 96 hodin, výhodně asi 48 hodin. Lyofilizace v tomto teplotním rozsahu vytváří amorfní produkt, který je vhodný pro intravenózní přípravek. Odborníkovi v oboru je zřejmé, že běžné pracovní techniky, jako je prášková rentgenová difraktometrie, mohou být použity k potvrzení amorfní povahy lyofilizovaného produktu.

Zbylá rozpouštědla v produktu jsou odstraněna ve druhé vysoušeči fází, která je prováděna při poměrně nízkých teplotách, tj. od asi 10 EC do asi 30 EC, výhodně asi 25 EC v prostředí vysokého vakua, tj. od asi 50 militorr do asi 300 militorr, výhodně při asi 150 militorr po prodlouženou dobu, t.j. od asi 24 hodin do asi 96 hodin, výhodně asi 48 hodin.

Neočekávaně bylo zjištěno, že stabilita lyofilizovaných analogů epothilonu popsaných v tomto textu se nezvýšila vehikuly běžně používanými pro tyto účely, jako je laktóza, mannitol, dextran a podobně. Některé z těchto vehikul mohou mít spíše negativní účinek na stabilitu lyofilizovaného produktu (lyofilizátu). Z tohoto důvodu jsou připravené analogy epothilonu podle tohoto vynálezu lyofilizovány bez příměsi, tj. bez vehikula.

• φ φ φφφφ φ φφφφ · φ · ·

ΦΦ φ > · 6 φ φφ

ΦΦΦΦ·· * φφφφ φφ ·· ΦΦΦ·

Lyofilizované analogy epothilonu představované vzorci I a II jsou rekonstituovány ve směsi stejných objemových dílů bezvodého (absolutního) ethanolu USP, a neionogenního tenzidu, výhodně je tenzidem polyoxyethylovaný ricínový olej, který byl získán od GAF Corporation, Mount Olivě, New Jersey, pod obchodním názvem Cremophor EL. Lyofilizovaný produkt a vehikulum pro rekonstituci jsou baleny odděleně do vhodných ampulek s ochrannou proti světlu.

K minimalizování množství tenzidu v rekonstituovaném roztoku, je použito vehikulum pouze v takové množství, aby byl vytvořen roztok mající koncentraci od asi 2 mg/ml do asi 4 mg/ml analogu epothilonu. Po dosažení rozpuštění léčiva, je výsledný roztok dále ředěn před aplikováním injekce s vhodným parenterálním ředidlem. Taková ředidla jsou dobře známa odborníkům v oboru. Tyto ředidla jsou obecně dostupná v klinických zařízeních. Avšak v rozsahu tohoto vynálezu je i 3. ampulka obsahující dostatečné množství parenterálního ředidla k přípravě konečné koncentrace pro podávání. Výhodným ředidlem je Lactated Ringer's Injection. Konečná koncentrace pro podávání by výhodně měla obsahovat od asi 0,1 mg/ml do asi 0,9 mg/ml analogu epothilonu.

Konečné ředění rekonstituovaného analogu epothilonu v přípravku podle tohoto vynálezu může být prováděno s dalšími přípravky,které mají podobné použití jako je například 5% dextróza pro injekce, Lactated Ringer's Injection a dextróza pro injekce, sterilní voda pro injekce a podobně. Kvůli úzkému rozsahu pH (6,0 až 7,5) je výhodný Lactated Ringer's Injection. Ve 100 ml Lactated Ringer's Injection je obsažen chlorid sodný, USP, 0,6 g, laktát sodný, 0,31 g, chlorid draselný USP, 0,33 g a chlorid • 4 o * • 9 · ·

9 4 •·99 99

9 9 9

9 « p 9 · 9

9 9 9 9 9 9 • 4 9 99 99994

9 9 · 9 9

9499 99 9 vápenatý·2H₂O, USP, 0,02 g. Osmolarita je 275 mOsmol/L, což je velmi blízko izotonicity.

Vytvořený přípravek podle tohoto vynálezu, tj. roztok analogu epothilonu ve vehikulu (alkohol-tenzid), může být uchováván až 24 hodin předtím, než je dále ředěn pro podávání. Bylo zjištěno, že výskyt alergických reakcí z důvodu přítomnosti tenzídu v přípravku je minimalizován udržováním jeho koncentrace na minimu nezbytném k ovlivnění roztoku analogu epothilonu. Dále výskyt takových reakcí je asi stejný, jak bylo pozorováno u dalšího parenterálně podávaného farmaceutického přípravku, jako je cyklosporin. Tato pozorovaná hladina alergických reakcí u tohoto přípravku je významně nižší než která byla pozorována u některých jiných onkologických prostředků jako je Paclitaxel.

Tento vynález se také týká způsobů léčby rakoviny a dalších hyperproliferačních nemocí u pacientů, které zahrnují podávání pacientovi terapeuticky účinné množství jedné nebo více sloučenin představovaných vzorci I a II. Sloučeniny vzorců I a II mohou být podávány intravenózně nebo orálně, výhodně jak orálně, tak i intravenózně.

Výhodně jsou sloučeniny vzorců I a II podávány s jedním nebo více pomocnými činidly k zabráněni pocitu nevolnosti, přecitlivělosti nebo žaludečnímu podráždění jako jsou antiemetika nebo antihistaminika Hi a H₂.

Množství sloučenin představovaných vzorci I a II podávaných každou intravenózní infúzí nebo orálně, nebo oběma způsoby může být stanoveno odborníkem v oboru a zahrnuje příklady dávkovačích množství pro lidské pacienty v rozsahu od 0,01 mg/kg/den do 200 mg/kg/den, které může být podáváno v jednotlivé dávce nebo ve formě jednotlivě dělených dávek (1 až 4-krát denně). Výhodně jsou sloučeniny •··· ··

· · · ·· ···· • · • · 9 • · · · · podávány v dávkách menších než asi 100 mg/kg/den, a výhodněji méně než asi 25 mg/kg/den v jednotlivé dávce nebo asi ve 2 až 4 dělených dávkách. Rozumí se, že konkrétní dávkovači hladina a četnost podávání kterémukoliv jednotlivému subjektu se může lišit a bude záviset na mnoha faktorech včetně působení použité specifické sloučeniny, metabolické stabilitě, době působení této sloučeniny, živočišném druhu, věku, tělesné hmotnosti, celkovému zdravotnímu stavu, pohlaví, stravování pacienta, způsobu a době podávání, rychlosti vylučování, kombinaci léčiv a intenzitě určitého zdravotního stavu. Mezi výhodné pacienty pro léčbu výše uvedených nemocí patří zvířata, nejvýhodněji savčí druhy, jako jsou lidé, a domácí zvířata, jako jsou psi, kočky a podobně.

Obvykle sloučeniny vzorců I a II jsou podávány dokud se neukáže odezva u pacienta, jako je například snížení velikosti nádoru nebo dokud není dosaženo dávkové limitní toxicity. Odborník v oboru snadno pozná, kdy pacient vykazuje odezvu nebo kdy je dosažena dávková limitní toxicita. Běžné dávkové limitní toxicity spojované se sloučeninami vzorců I a II například zahrnují únavu, arthralgii/myalgii, anorexii, přecitlivělost, neutropenii, trombocytopenii a neurotoxicitu.

Při intravenózním podávání jsou sloučeniny vzorců I a II výhodně podávány za použití přípravků podle tohoto vynálezu. Obecně jsou sloučeniny vzorců I a II podávány intravenózní infúzí v časovém intervalu od asi 10 minut do asi 3 hodin, výhodně od asi 30 minut do asi 2 hodin, výhodněji od 45 minut do 90 minut a nejvýhodněji asi 1 hodinu. Obvykle jsou sloučeniny podávány intravenózně v dávce od asi 0,5 mg/m² do 65 mg/m², výhodně od asi 1 mg/m² • 9 • * • ··* • «·

do asi 50 mg/m², výhodněji od asi 2,5 mg/m² do 30 mg/m², a nejvýhodněji asi 25 mg/m².

Odborník v oboru by měl snadno poznat, jak přepočítat dávky z mg/kg na mg/m² daných buď výškou nebo hmotností pacienta (viz například http: //www.fda.gov/cder/ca cer/animal/frame.htm).

Při orálním podávání jsou sloučeninyvzorců I a II výhodně podávány v kombinaci s farmaceuticky přijatelným pufrem neutralizujícím kyseliny. Tento pufr neutralizuje kyselinu v žaludku pacienta tak, že rychlost rozkladu sloučenin vzorců I a II je dostatečně snížena, aby zůstaly v gastrointestinálním traktu dostatečnou dobu, aby mohly být absorbovány. Sloučeniny vzorců I a II mohou také být podávány s antacidem, jako je hydroxid hlinitý nebo hořečnatý, uhličitany, jako je uhličitan sodný a uhličitan vápenatý; silikáty; a fosforečnany k neutralizování kyseliny v žaludku před, během nebo po podání sloučenin vzorců I a II.

V tomto textu použitý výraz „farmaceuticky přijatelný pufr neutralizující kyseliny označuje kombinaci farmaceuticky přijatelné netoxické kyseliny a farmaceuticky přijatelné netoxické soli kyseliny, která po přidání k roztoku poskytuje roztok, který je odolnější vůči změnám pH ve srovnání s roztokem bez pufru v případě, že je k tomuto roztoku přidána kyselina nebo zásada. Výraz „farmaceuticky přijatelný pufr neutralizující kyseliny také zahrnuje sloučeniny, jako jsou bazické sloučeniny, které po přidání k kyselému roztoku neutralizují kyselinu a zvyšují pH tohoto roztoku.

V jednom provedení tohoto vynálezu jsou v jednotlivé orální dávkovači formě připraveny sloučeniny vzorců I a II s farmaceuticky přijatelným pufrem neutralizujícím kyseliny · · ·

9 • ·9«

a jsou podávány současně. Jednotlivý prostředek obsahujíc! kombinaci sloučenin vzorců I a II může být podáván jako tuhá orální dávkovači forma (například tableta, kapsle nebo prášek) nebo jako tekutá orální dávkovači forma (například roztok, suspenze nebo elixír). Roztok nebo suspenze mohou být vytvořeny těsně před podáváním za použiti vhodných rozpouštědel nebo „pomocných rozpouštědel k rozpuštění epothilonu a složek pufru.

Například sloučeniny vzorců I a II a farmaceuticky přijatelný pufr neutralizující kyseliny mohou být orálně podávány současně jako roztok epothilonu vzorců (I) nebo (II) rozpuštěný v kapalině obsahující propylenglykol ethanol : fosforečnanový pufr (například při 1M, asi pH 8) v poměru asi 58 : 12 : 30.

Sloučeniny vzorců I a II s farmaceuticky přijatelným pufrem neutralizujícím kyseliny mohou být připraveny jako zřetelně oddělené farmaceutické prostředky a jsou podávány odděleně. Každý z nich je podáván jako tuhá orální dávkovači forma nebo kapalná orální dávkovači forma.

V případě, že sloučeniny vzorců I a II a farmaceuticky přijatelný pufr neutralizující kyseliny jsou podávány odděleně, tak farmaceuticky přijatelný pufr neutralizující kyseliny může být orálně podáván před, po nebe před a po, kdy jsou sloučeniny vzorců I a II podány. Výhodně farmaceuticky přijatelný pufr neutralizující kyseliny je podáván jak před, tak i po orálním podání sloučenin vzorců I a II, v dostatečném množství, aby neutralizoval kyselinu v žaludku. V případě, že farmaceuticky přijatelný pufr neutralizující kyseliny je podáván před sloučeninami vzorců I a II, je podáván během asi 5 hodin, výhodně během asi 3 hodin, výhodněji během asi 1 hodiny a nejvýhodněji asi 10 minut předtím než jsou podány sloučeniny vzorců I a II.

9 9 9 · ·

9 9 9 9 9

9 99 9 9999

9 9 9 9 9

9999 99 Λ

9 99

9 9

9 9

9999 99

V případě, že farmaceuticky přijatelný pufr neutralizující kyseliny je podán po sloučeninách vzorců I a II, tak je podán během asi 5 hodin, výhodně během asi 3 hodin, výhodněji během asi 1 hodiny a nejvýhodněji během asi 10 minut po podání sloučenin vzorců I a II.

Sloučeniny vzorců I a II mohou také být podávány jako pilulky nebo kapsle potažené enterosolventním povlakem, který zpomaluje uvolňování epothilonu až do doby, kdy je podán farmaceuticky přijatelný pufr neutralizující kyseliny. Enterosolventní tablety a kapsle jsou kapsle potažené látkou, která odolává roztoku v žaludeční tekutině, ale rozpadá se ve střevě.

Obvykle je farmaceuticky přijatelný pufr neutralizující kyseliny podáván v množství dostatečném k dodání alespoň asi 20 miliekvivalentů kyselé neutralizační kapacity, výhodně alespoň asi 30 miliekvivalentů kyselé neutralizační kapacity, výhodněji alespoň asi 40 miliekvivalentů kyselé neutralizační kapacity a nejvýhodněji alespoň asi 50 miliekvivalentů kyselé neutralizační kapacity. Obvykle je farmaceuticky přijatelný pufr neutralizující kyseliny podáván jako vodný roztok mající rozmezí pH od 5 do 9, výhodněji od asi 6 do asi 8,5 a výhodněji od asi 7 do asi 8. Jakýkoliv farmaceuticky přijatelný pufr neutralizující kyseliny, který poskytuje roztok mající pH v požadovaném rozsahu může být použit ve způsobech podle tohoto vynálezu. Výhodně farmaceuticky přijatelný pufr neutralizující kyseliny je pufr složený z dihydrogenfosforečnanu a hydrogenfosforečnanu nebo pufr složený z dihydrogenfosforečnanového pufru, kyseliny citrónové a citrátového pufru.

9 · ·

9

9999 99 • 9 • 99

9 9 9· 9 ·

Například, orální podávání sloučenin vzorců I a II může zahrnovat nejdříve orální podávání pacientovi farmaceuticky přijatelného pufru neutralizující kyseliny jako asi 150 ml vodného roztok obsahujícího bezvodý dihydrogenfosforečnan sodný (asi 0,2 M), dihydrát citrátu sodného (asi 0,07 M) a bezvodou kyselinu citrónovou (asi 0,008M) při pH asi 7,4, potom následuje orální podávání sloučenin vzorců I a II jako kapalné dávkovači formy v systému propylenglykol : ethanol majícím poměr asi 80 : 20, potom následuje orální podávání dalšího asi 150 ml vodného roztoku obsahujícího bezvodý dihydrogenfosforečnan sodný (asi 0,2M), dihydrát citrátu sodného (asi 0,07M) a bezvodou kyselinu citrónovou (0,008M) při pH asi 7,4.

Jak je diskutováno výše, tak sloučeniny vzorců I a II mohou být podávány orálně, intravenózně nebo oběma způsoby. Zejména způsoby podle tohoto vynálezu zahrnují dávkovači protokoly jako je dávkování jedenkrát denně po dobu 2 až 10 dnů, výhodně každé 3 až 9 dnů, výhodněji každé 4 až 8 dnů a nejvýhodněji každých 5 dnů. V jednom provedení je časový interval 3 dny až 5 týdnů, výhodně 4 dny až 4 týdny, výhodněji 5 dnů až 3 týdny a nejvýhodněji 1 týden až 2 týdny, mezi cykly není léčba. V dalším provedení sloučeniny vzorců I a II mohou být podávány orálně, intravenózně nebo oběma způsoby, jednou denně po dobu 3 dnů s časovým intervalem výhodně 1 týden až 3 týdny, mezi cykly není léčba. V ještě dalším provedení sloučeniny vzorců I a II mohou být podávány orálně, intravenózně nebo oběma způsoby, jednou denně po dobu 5 dnů s časovým intervalem výhodně 1 týden až 3 týdny, mezi cykly není léčba.

Ve výhodném provedení léčebný cyklus pro podávání sloučenin vzorců I a II je jedenkrát denně po dobu 5

4 4 444 I 4 « ·

4« 4444 následujících dnů a doba mezi léčebnými cykly je od 2 do 10 dnů, výhodně 1 týden.

Sloučeniny vzorců I a II mohou také být podávány orálně, intravenózně nebo oběma způsoby, jedenkrát každý 1 až 10 týden, výhodně každý 2 až 8 týden, výhodněji každý 3 až 6 týden a dokonce výhodněji každé 3 týdny.

V dalším způsobu podle tohoto vynálezu sloučeniny vzorců I a II jsou podávány v 28 denním cyklu, přičemž sloučeniny vzorců I a II jsou intravenózně podávány 1., 7. a 14 den a orálně podávány 21. den. Alternativně sloučeniny vzorců I a II jsou podávány v 28 denním cyklu, přičemž sloučeniny vzorců I a II jsou orálně podány 1. den a intravenózně podávány 7., 14. a 28. den.

Podle způsobů tohoto vynálezu sloučeniny vzorců I a II jsou podávány dokud se neprojeví odezva, například snížení velikosti nádoru nebo dokud není dosaženo dávkové limitující toxicity.

Mnoho protirakovinných prostředků je neurotoxických, například je známo, že způsobují vedlejší účinky v centrálním a periferním nervovém systému. Tento vynález dále zahrnuje použití sloučenin vzorců I a II u pacientů, kteří již dříve měli problémy s neurotoxicitou z důvodu použití jiných protirakovinných prostředků. Ačkoliv sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou také způsobovat neurotoxicitu v určitých dávkách, tak způsoby uvedené v tomto vynálezu mohou být ke použity ke snížení nebo zamezení takové toxicity.

Příklady provedení vynálezu

Následující nelimitující příklady slouží k ilustraci provedení tohoto vynálezu.

Φ φ φ φφφ φφφ φ φ φ φ φ »φ φ φ φ φ

Příklad 1

Dávkovači forma IV [1S-[1R*,3R*(Έ),7R*,1OS*,11R*,12R*,16S*]]-7,11Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl4-thiazolyl)ethyl]-4-aza-17-oxabickylo[14.1.0]hepatdekan5,9-dion (9,86 g) byl zvlhčen/částečně rozpuštěn v 600 ml směsi terciárního butanolu a vody pro injekce USP v poměru 9:1, která byla předchlazena na 5 EC. Jakmile byl prášek léčiva zcela zvlhčen, rozpuštění bylo dokončeno přídavkem 600 ml směsi terciárního butanolu a vody pro injekce USP v poměru 9 : 1 a 766 ml směsi terciárního butanolu a vody pro injekce USP v poměru 1:1, které byly podobně předchlazeny na 5EC za tvorby konečné směsi 1:1. Rozpuštění bylo provedeno za nepřístupu světla.

Výše uvedený roztok byl rychle lyofilizován v lyofilizátoru Virtis INOTOP při -16 EC za podmínek ochrany před světlem během 48 hodin. Výsledný produkt lyofilizace (lyofilizát) byl dále sušen při 15 EC za vysokého vakua po dobu 48 hodin. Během těchto procedur nebyla pozorovatelná žádná degradace léčiva. Lyofilizát byl zabalen za sterilních podmínek do 30ml ampulek, které obsahovaly 10 mg léčiva a standardní přebytek zohledňující ztráty v ampulce/jehle/stříkačce.

Lyofilizát byl rekonstituován 5,5 ml směsi dehydratovaného alkoholu USDP a Cremophor EL® v objemovém poměru 1:1, který bude typicky dodáván s léčivem v oddělené ampulce, k dosažení konečné koncentrace léčiva 2 mg/ml. Jakmile bylo dosaženo rozpuštění pomocí jemného protřepávání ampulky, byl výsledný roztok zředěn k dosažení koncentrace 0,2 mg/ml přídavkem 9 ml laktátového Ringerova • · · to to · • to·· • · ··· • ·

·· · ··· • · · · • · · · · roztoku pro injekce (Lactated Ringer's for Injection) na každý mililitr vytvořeného léčebného produktu.

Příklad 2

Podávání sloučeniny II intravenózně (IV)

Celkově 24 pacientů s rakovinou (12 mužů a 12 žen) dostalo sloučeninu II IV podáváním k vyhodnocení maximální snášené dávky (MTD maximum tolerated dose), dávkové limitní toxicity (DLD - dose limiting toxicity), farmakokinetických a farmakódynámických vlastností a k vyhodnocení protinádorové aktivity sloučeniny II. Střední věk (rozmezí) byl 57 (34-74). 5 Pacientů trpělo rakovinou prsu, 5 pacientů trpělo rakovinou hlavy a krku, 2 pacienti měli sarkom, 2 pacienti trpěli kolorektálním karcinomem, 2 pacienti měli rakovinu UPT, 2 pacienti měli melanom, 2 pacienti měli rakovinu jícnu, 1 pacient měl rakovinu ledvin, 1 pacient měl rakovinu hrdla děložního, 1 pacient měl rakovinu štítné žlázy, 1 pacient měl anální karcinom.

pacientů bylo dříve podrobeno chemoterapii (18 pacientům byly podávány neurotoxická činidla a 18 pacientů bylo podrobeno radioterapii). Střední počet dřívějších cyklů chemoterapií zahrnujících adjuvans (rozmezí) byl 2 (1-3).

Pacienti dostávali orálně sloučeninu II 1. den (pro dávkové hladiny 20 mg/m² a vyšší) a poté 30 minutovou IV infúzi sloučeniny II každý týden se začátkem 7. den. Pacientům byla podávána sloučenina II v dávkách 1, 2,5, 5, 10, 20, 25 a 30 mg/m². Pacienti byli monitorováni během ošetření z hlediska DLT. Výsledky studie ukázaly, že sloučenina II může být podávána týdně až v dávkách 30 mg/m² bez pozorované zásadní toxicity.

ΦΦ Φ· » · · • φ·· • φ (

Ve druhé studii celkově 12 pacientům s rakovinou (5 mužů a 7 žen) byla podávána sloučenina II orálně 1. den a poté 30 minut IV infuzí sloučeniny II každý týden s počátkem 7. den při dávce 25 mg/m² k vyhodnocení neurotoxicity sloučeniny II. Střední věk (rozmezí) byl 51 (30 - 65). 4 pacienti měli kolorektální karcinom, 3 pacienti trpěli rakovinou prsu, 2 pacienti měli melanom, 1 pacient měl rakovinu ledvin, 1 pacient měl sarkom a 1 pacient měl rakovinu vaječníků. 10 pacientů bylo dříve podrobeno chemoterapii (6 pacientům byla podávána neurotoxická činidla a 18 pacientů bylo podrobeno radioterapii). Střední počet dřívějších cyklů chemoterapií zahrnujících adjuvans (rozmezí) byl 2 (0-3). Tato studie ukázala, že sloučenina II může být použita u pacientů, kteří podstoupili dříve kúry chemoterapie, které zahrnují použití neurotoxických protirakovinných léčiv. U pacientů, kteří podstoupili chemoterapii za použití neurotoxických protirakovinných léčiv, však je výhodné, aby kumulativní dávka sloučeniny II nepřesáhla asi 200 mg/m² na cyklus.

Tato studie dále ukazuje, že rakovina prsu a střev u pacientů dříve léčených chemoterapií vykazuje odezvu na léčení sloučeninou II. Konkrétně pacienti s rakovinou prsu dříve léčení adriamysinem a taxoterem s cyklofosfamidem, 5fluoruracilem a methotrexatem; ariamycinem a taxoterem s cyklofosfamidem, 5-fluoruracilem, methotrexatem; nebo adriamycinem, cyklofosfamidem, 5-fluoruracilem na matastázující rakoviny vykazovali odezvu na léčení sloučeninou II. Pacienti s matastázující rakovinou střev dříve léčení taxolem a karboplatinou; 5-fluouracilem a leucovorinem; nebo irinotecanem vykazovali odezvu na léčení sloučeninou II.

• · ·

• 444 > 4

Příklad 3

Farmakokinetika sloučenin II orálně podávaných pacientům s rakovinou

Pacientům s pokročilým zhoubným bujením byla podávaná sloučenina II každý týden jako 30 minutová infuze (jedno léčení = 3 intravenózní týdenní podávání). Pacienti dostávali dávky 1, 2,5, 5, 10, 20, 25 nebo 30 mg/m².

S výchozí dávkou 20 mg/m² byla podávána jedna orální dávka sloučeniny II 6. den ve vehikulu s 80 % propylenglykolu a 20 % ethanolu (obj./obj.) a poté byl podáván citrát/fosfátový pufr (22,5 g) před první kúrou k dosažení absolutní biodostupnosti sloučeniny II. Orální dávka sloučeniny II podávaná 6. den dosáhla dávky podávané 1. den. 1. den a 6. den první kůry 1 byl proveden odběr vzorku plazmy k vyhodnocení farmakokinetiky pomocí LC/MS/MS.

Vzorky byly analyzovány přídavkem vnitřního standardu k 0,2 ml vzorku plazmy, vysrážením acetonem a poté extrakcí supernatantu pomocí 1-chlorbutanu. Organická vrstva byla odstraněna a odpařena do sucha. Zbytek byl rekonstituován a injektován do systému LS/MS/MS. Bylo dosaženo izokritické chromatografické separace na koloně YMC ODS-AQ (4,6 x 50 mm, 3 cm)j s mobilní fází acetonitril : 0,01 M octan amonný, pH 5,0 (65 : 35). Detekce byla provedena negativní elektrosprejovou tandemovou hmotovou spektrometrií. Standardní křivka, která nabývala hodnot v rozmezí od 2 do 500 ng/ml pro všechny analyty, byla upravena na 1/x kvadratickým regresním modelem.

Sloučenina II pro orální podávány, 25 mg/ampuli, byla dodávána jako „léčivo v lahvi. Vehikulem (pufrem) pro rekonstituci sloučenin II, 25 mg/ampuli, byla směs 80 % propylenglykolu a 20 % ethanolu (obj./obj.). Směs ·· ·

·· ·· • · • ··· • · · • · · • · · · · • · · • · · · • · ···· • · · ·· · propylenglykol/ethanol byla připravena smícháním 80 objemových dílů propylenu a20 objemových dílů ethanolu ve vhodné nádobě a jemným kroužením nádobou, dokud se roztok zcela nepromíchal.

Citrát/fosfátový pufr pro orální podávání po sloučenině II byl dodáván v oddělené lahvi. Pufr pro použití se sloučeninou II byl vytvořen s vodou pro injekce (WFI - water for injection).

Sloučenina II byla připravena pro podávání pacientům za použití vhodné stříkačky k pomalé injekci 2,5, 5 nebo 10 ml směsi propylenglykol/ethanol do 20 cm³ ampule obsahující 25 mg/ampuli sloučeniny II k dosažení koncentrace 10, 5 nebo 2,5 mg/ml v závislosti na dávce podávané pacientovi. Stříkačka byla odstraněna a ampule intenzivně protřepávána po dobu 10 sekund. Ampule byla umístěna v ultrazvukové lázni a sonikována, dokud se roztok nestal čirým. Ampule byly shromažďovány v závislosti na dávce.

Pufr pro podávání se sloučeninou II byl dodáván v 8 uncových čirých skleněných lahvích a byl připraven z vody pro injekce (WFI). Víčko odolné vůči chladu bylo sejmuto z lahve pufru a bylo přidáno asi 140 ml vody pro injekci (WFI). Lahve byla intenzivně protřepána nebo sonikována za občasného protřepání, dokud nebyl získán čirý roztok.

Po orálním podávání bylo odebráno 6. den 7 ml vzorků krve do zkumavek Becton Dickinson Vacutainer s K3EDTA jako antikoagulantem (levandulové zbarvený vršek) následujícím způsobem (vyjádřeno jako hodiny: minuty od začátku orálního podávání): předdávka, 00:15, 00:30, 00:45, 1:00, 1:30,

2:00, 3:00, 4:00, 6:00, 8:00, 24:00, 48:00 a 72:00. Po IV podávání první den bylo odebráno 1. den 7 ml vzorků krve do zkumavek Becton Dickinson Vacutainer s K3EDTA jako antikoagulantem (levandulové zbarvený vršek) následujícím ·· · ·· ·· » · ·

- 33 ···· · · • · · · * · · • · · · · · · • · · · · · · · · · • · · · · · ·· ···· ·· · způsobem (vyjádřeno jako hodiny: minuty od začátku IV infuze): předdávka, 00:15, 00:30 (konec infuze), 00:45, 1:00, 1:30, 2:00, 3:00, 4:00, 6:00, 8:00, 24:00, 48:00 a 72:00.

Okamžitě po odebrání krve byly zkumavky Vacutainer převráceny několikrát k zajištění smíchání s antikoagulantem a poté ihned umístěny do drceného ledu.

Do 30 minut po odebrání byly vzorky odstřeďovány 5 minut při přibližně 2000 x g a 0 až 5 EC. Plazma byla poté převedena k odseparování předznačených polypropylenových zkumavek uzavřených šroubovým uzávěrem a uložena při -70 EC až do bioanalýzy. Koncentrace sloučeniny II v plazmě byly analyzovány za použití zkoušky LC/MS/MS.

Data o koncentraci v plazmě proti času byla analyzována za použití nekompartmentálních metod. Farmakokinetické parametry stanovené u sloučeniny II zahrnovaly maximální dosaženou koncentraci v plazmě (Cmax), čas k dosažení Cmax (Tmax), plochu pod křivkou koncentrace v plazmě proti času od času nula k času posledního odebrání vzorku T (AUX(-T)).

Celkově 18 pacientů dostalo sloučeninu II jako roztok 6. den a IV 1. den. Souhrn farmakokinetických výsledků u těchto pacientů je uveden v tabulce 1.

·* ·· » · · • ··· ···· ·· ···· ····

Tabulka 1. Souhrn farmakokinetických vlastností sloučenin II podávaných pacientům orálně a intravenózně

Dávka (mg/m2)	20	25	30
		·ς>	-í
XN		Z>
Cesta	IV	Orální	IV	Orální	IV	Orální
Kompozice	IV	Roztok pro orální pO^ctii 3.	IV	Roztok pro orální pOdSii j.	IV	Roztok pro orální početli j_
CMAXa	251	142	447	180	711	274
	(108)	(106)	(189)	(110)	(530)	(104)
TMAXb	0,25	1,0	0,50	0,50	0,50	0, 50
	(0,25,	(0,25,	(0,25,	(0,25,	(0,25,	(0,25,
	r\ r~ \ VfJJ)	-i r- r\ \ X , JU )	r\ r r\ \ VfJVj	o r\ \ z> r UU )	r\ r r\ U j JU /	r\ f- \ υ, / uy
AUS(O-T) a,c	796	404	848	533	1155	708
(H.ng/ml)	(587)	(381)	(284)	(577)	(292)	(291)
% Fa	NA	43,5 (16,1)	NA	55, 6 (18,4)	NA	62,2 (25,1)

^aPrůměr (SD) ^bMedián (min, max) ^cPředstavuje AUC(O-T)

Výše uvedená provedení tohoto vynálezu jsou zamýšlena pouze jako příklady a odborník v oboru určí nebo bude schopen určit pouze za použití rutinních experimentů množství ekvivalentů určitých sloučenin, látek a procedur. Všechny tyto ekvivalenty jsou považovány za spadající do rozsahu tohoto vynálezu a jsou zahrnuty do připojených nároků.

Claims (77)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob přípravy analogu epothilonu představovaného vzorcem I pro parenterální podávání:

   kde:

   Q je vybrána ze skupiny z :

   M je vybrána ze skupiny sestávající z kyslíku, síry, NR⁸ a CR⁹R¹⁰;

   každá R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ je nezávisle vybrána ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu a heterocykloskupiny, a tam, kde R¹ a R² jsou alkyl, mohou být spojeny za vzniku cykloalkylu;

   R⁶ je vybrána ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu, cykloalkylu, heterocykloskupiny a substituované heterocykloskupiny;

   4 ♦ « · « ·

   R⁸ je vybrána ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, R^i;lC=O, R¹²OC=O a R¹³SO2; a každá R⁹ a R¹⁰ je nezávisle vybrána ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, heterocykloskupiny, hydroxyskupiny, R¹⁴C=O a R¹⁵OC=O;

   a jakýchkoli jeho solí, solvátů nebo hydrátů, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky prováděné za podmínek ochrany před světlem:

   a) rozpouštění tohoto analogu epothilonu ve směsi alespoň asi 50 objemových procent terč.butanolu ve vodě za vzniku roztoku;

   b) provádění primárního sušení tohoto roztoku při teplotě od asi -10 EC do asi -40 EC v prostředí vysokého vakua od asi 50 militorr do asi 300 militorr po dobu od asi 24 hodin do asi 96 hodin za vzniku lyofilizovaného produktu;

   c) provádění sekundárního sušení výsledného lyofilizovaného produktu při teplotě od asi 10 EC do asi 30 EC v prostředí vysokého vakua od asi 50 militorr do asi 300 militorr po dobu od asi 24 hodin do asi 96 hodin; a

   d) balení tohoto lyofilizovaného produktu do první ampulky v kombinaci s druhou ampulkou obsahující dostatečné množství stejného objemu směsi vhodného neionogenního tenzidu a bezvodého ethanolu k jeho rozpuštění.
2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že analog epothilonu je představován vzorcem II:

   ® * * · ·
3. 3. Způsob podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že v kroku a) se uvedený analog nejdříve zvlhčí směsí obsahující alespoň asi 60 % terč.butanolu ve vodě a potom dostatečně vodou nebo směsí terč.butanolu a vody, analog se přidá tak, že výsledný roztok obsahuje od asi 2 mg/ml do asi 30 mg/ml tohoto analogu ve směsi od asi 50 do asi 80 objemových procent terč.butanolu ve vodě.
4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že v kroku a) se uvedený analog nejdříve zvlhčí směsí obsahující od asi 60 do asi 95 objemových procent terč.butanolu ve vodě.
5. 5. Způsob podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že uvedené primární sušení v kroku b) se provádí při teplotě asi -25 °C a tlaku asi 200 militorr po dobu asi 48 hodin.
6. 6. Způsob podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že uvedené sekundární sušení v kroku c) se provádí při teplotě asi 25 °C a tlaku asi 150 militorr po dobu asi 48 hodin.
7. 7. Způsob podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že uvedeným tenzidem je polyethoxylovaný ricínový olej.

   * 9 • · · • · · · • · · • · · • · · · · ·' • · · i • · · · · ·
8. 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že uvedená druhá ampulka obsahuje dostatečné množství uvedené směsi k vytvoření roztoku o koncentraci od asi 2 mg/ml do asi 4 mg/ml uvedeného analogu.
9. 9. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje v oddělených ampulkách lyofilizovaný analog epothilonu a takové odpovídající množství rozpouštědla, aby v případě spojení obsahů těchto ampulek výsledný roztok obsahoval od asi 2 mg/ml do asi 4 mg/ml tohoto analogu, přičemž uvedené rozpouštědlo obsahuje směs asi stejných objemových dílů bezvodého alkoholu a vhodného neionogenního tenzidu, kde uvedený analog je představován vzorcem I:

   I kde:

   skupiny sestávající z

   M je vybrána NR⁸ a CR⁹R¹⁰;

   ze skupiny sestávající z kyslíku, síry, každá R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ je nezávisle vybrána ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu a

   4 · · o · · · » · 9 • w ♦ « · · · · ·

   4» · heterocykloskupiny, a tam, kde R¹ a R² jsou alkyl, mohou být sloučeny za vzniku cykloalkylu;

   R⁶ je vybrána ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu, cykloalkylu, heterocykloskupiny a substituované heterocykloskupiny;

   R⁸ je vybrána ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, R^1:LC=O, R¹²QC=O a R¹³SO2? a každá R⁹ a R¹⁰ je nezávisle vybrána ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, heterocykloskupiny, hydroxyskupiny, R¹⁴C=O a R¹⁵OC=O;

   a jakékoliv jeho soli, solváty nebo hydráty.
10. 10. Farmaceutický přípravek podle nároku 9, vyznačující se tím, že uvedený analog epothilonu je představovaný vzorcem II:

    Me
11. 11. Farmaceutický přípravek podle nároku 9, vyznačující se tím, že uvedeným neionogenním tenzidem je polyethoxylovaný ricínový olej.

    ·· 44 ·· ·· β« 4

    4 · 4 444· 4 44 • ··♦ · 4 4 4 4 4 4 * · 494 4 9 9 9 99999 _ 40 -...... *** *··’ *
12. 12. Způsob přípravy farmaceutického prostředku pro parenterální podávání, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání obsahů ampulek farmaceutického přípravku podle kteréhokoliv z nároků 9, 10 a 11 z důvodů úpravy roztoku tohoto lyofilizovaného analogu epothilonu a zředění výsledného roztoku množstvím vhodného parenterálního ředidla takovým způsobem, že koncentrace tohoto analogu v roztoku bude od asi 0,1 mg/ml do asi 0,9 mg/ml.
13. 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že uvedeným ředidlem je Lactated Ringer's Injection.

    /1/ # sz ^f
14. 14. Způsob léčby pacientů, kteří to potřebují, za použití analogu epothilonu představovaného vzorcem I:

    kde:

    Q je vybrána ze skupiny sestávající z :

    M je vybrána ze skupiny sestávající z kyslíku, síry, NR⁸ a CR⁹R¹⁰;

    * · » · · · · · *·« ί · · ·«·· ··· každá R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ je nezávisle vybrána ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu a heterocykloskupiny, a tam, kde R¹ a R² jsou alkyl, mohou být spojeny za vzniku cykloalkylu;

    R⁶ je vybrána ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu, cykloalkylu, heterocykloskupiny a substituované heterocykloskupiny;

    R⁸ je vybrána ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, R^1;LC=O, R¹²0C=0 a R¹³SO₂; a každá R⁹ a R¹⁰ je nezávisle vybrána ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, heterocykloskupiny, hydroxyskupiny, R¹⁴C=0 a R^1SOC=O;

    a jakýchkoli jeho solí, solvátů nebo hydrátů, který zahrnuje podávání tomuto pacientovi účinného množství farmaceutického prostředku podle nároku 12 intravenózní injekcí.
15. 15. Způsob podle nároku 14 vyznačující se tím, že uvedeným ředidlem je Lactated Ringer's Injection.
16. 16. Způsob léčby rakoviny u pacientů, který zahrnuje intravenózní a orální podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny představované vzorcem I:

    •· 9« ·· ·· ··· ♦ · · · « · « · · · • ··· · · · · « « « '< · · · · · · «· ····· ···»· · · » • · · · * · « · · · · · · · ♦ kde:

    Q je vybrána ze skupiny sestávající z :

    M je vybrána ze skupiny sestávající z kyslíku, síry, NR⁸ a CR⁹R¹⁰;

    každá R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ je nezávisle vybrána ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu a heterocykloskupiny, a tam, kde R¹ a R² jsou alkyl, mohou být spojeny za vzniku cykloalkylu;

    R⁶ je vybrána ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu, cykloalkylu, heterocykloskupiny a substituované heterocykloskupiny;

    R⁸ je vybrána ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, R¹¹C=O, R¹²OC=O a R¹³SO₂; a každá R⁹ a R¹⁰ je nezávisle vybrána ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, heterocykloskupiny, hydroxyskupiny, R¹⁴C=O a R¹⁵OC=O;

    * 9 9 · 9 9 9 * « · • β α · · · · · · · · « · 9 9 9 « « 9 · 99999

    - 43 -*”* ** ” ·· * a jakýchkoliv jejích solí, solvátů nebo hydrátů uvedenému pacientovi.
17. 17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce I je podávána orálně v dávce od asi 0,05 mg/kg do asi 200 mg/kg.
18. 18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce I je podávána intravenózně v dávce od asi 1 mg/m² do asi 65 mg/m².
19. 19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce I je podávána intravenózně v dávce asi 25 mg/m².
20. 20. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce I je podávána buď orálně nebo intravenózně v týdenních intervalech.
21. 21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že je použit 3-týdenní cyklus intravenózního podávání.
22. 22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce I je podávána orálně před 3-týdenním cyklem.
23. 23. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce I je podávána orálně po 3-týdenním cyklu.
24. 24. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce I je podávána jednou nebo vícekrát během 28-denního cyklu, přičemž sloučenina vzorce I je podávána jako intravenózní infúze 1., 7. a 14. den a orálně 21. den.

    φ · φ φ · φ · • ··· · · φ * · · · ⁴ φ φ · φ « φ · · · · · · · ••ΦΦΦΦ · 9 ·

    - 44 -...............
25. 25. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že intravenózní infúze je podávána v časovém intervalu od asi 45 minut do asi 90 minut.
26. 26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že intravenózní infúze je podávána v časovém intervalu asi 1 hodiny.
27. 27. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že dále zahrnuje podávání tomuto pacientovi jednoho nebo více pomocných terapeutických prostředků k zabránění pocitu nevolnosti, zvracení, přecitlivělosti nebo žaludečnímu podráždění.
28. 28. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že jedním nebo více pomocnými prostředky je antihistaminikum Hi nebo H₂.
29. 29. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že u pacienta nebyla již dříve léčena rakovina.
30. 30. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že u pacienta byla již dříve léčena rakovina.
31. 31. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že rakovina vzdoruje ozařování.
32. 32. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že rakovina vzdoruje protirakovinné chemoterapii.

    • · • to ·· » ·· · *· ·· to · · • · · to « · • « . * J - * * * ·····

    - 4b - ···· ·· ·» ···· ;
33. 33. Farmaceutický prostředek vhodný pro parenterální podávání, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu představovanou vzorcem I:

    Q je vybrána ze skupiny sestávající z ;

    ,7

    R mJ />

    M je vybrána ze skupiny sestávající z kyslíku, síry, NR a CR⁹R¹⁰;

    každá R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ je nezávisle vybrána ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu a heterocykloskupiny, a tam, kde R¹ a R² jsou alkyl, mohou být spojeny za vzniku cykloalkylu;

    R⁶ je vybrána ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu, cykloalkylu, heterocykloskupiny a substituované heterocykloskupiny;

    R⁸ je vybrána ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, R^C^O, R¹²OC=O a R¹³SO₂; a každá R⁹ a R¹⁰ je nezávisle vybrána ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu, alkylu, substituovaného * · · • ··· 9 9 alkylu, arylu, heterocykloskupiny, hydroxyskupiny, R¹⁴C=O a R¹⁵OC=O;

    a jakékoliv její soli, solváty nebo hydráty; bezvodý alkohol; a neionogenní tenzid.
34. 34. Prostředek podle nároku 33, vyznačující se tím, že tenzidem je polyethoxylovaný ricínový olej.
35. 35. Prostředek podle nároku 33, vyznačující se tím, že tenzidem je Cremophor EL®.
36. 36. Prostředek podle nároku 33, vyznačující se tím, že koncentrace sloučeniny vzorce I je v rozmezí od asi 2 mg/ml do asi 4 mg/ml.
37. 37. Prostředek podle nároku 33, vyznačující se tím, že sloučeninou vzorce I je |j γ
38. 38. Způsob léčby rakoviny u pacienta zahrnující intravenózní podávání terapeuticky účinného množství • ♦ • ··· » · · ·· · • · ·· · * farmaceutického přípravku podle nároku 33 zředěného v parenterálním ředidle tomuto pacientovi.
39. 39. Způsob podle nároku 38, vyznačující se tím, že parenterálním ředidlem je 5% dextróza, Lactated Ringer's a dextrózová injekce nebo sterilní voda pro injekce.
40. 40. Způsob podle nároku 38, vyznačující se tím, že koncentrace sloučeniny vzorce I v parenterálním ředidle je od asi 0,1 mg/ml do asi 0,9 mg/ml.
41. 41. Způsob podle nároku 38, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce I je podávána v dávce od asi 1 mg/m² do asi 65 mg/m².
42. 42. Způsob podle nároku 41, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce I je podávána v dávce asi 25 mg/m².
43. 43. Způsob podle nároku 38, vyznačující se tím, že farmaceutický prostředek je podáván v týdenním intervalu jako intravenózní infúze.
44. 44. Způsob podle nároku 38, vyznačující se tím, že intravenózní infúze je podávána v časovém intervalu od asi 45 minut do asi 90 minut.
45. 45. Způsob podle nároku 38, vyznačující se tím, že intravenózní infúze je podávána v časovém intervalu asi 1 hodina.
46. 46. Způsob podle nároku 38, vyznačující se tím, že dále zahrnuje podávání tomuto pacientovi jednoho nebo více • · · • · · ·· ···« pomocných prostředků k zabránění pocitu nevolnosti, zvracení, přecitlivělosti nebo žaludečnímu podráždění.
47. 47. Způsob podle nároku 46, vyznačující se tím, že jedním nebo více pomocnými prostředky je antihistaminikum Hi nebo h₂.
48. 48. Způsob podle nároku 38, vyznačující se tím, že u pacienta nebyla již dříve léčena rakovina.
49. 49. Způsob podle nároku 38, vyznačující se tím, že u pacienta byla již dříve léčena rakovina.
50. 50. Způsob podle nároku 38, vyznačující se tím, že rakovina vzdoruje ozařování.
51. 51. Způsob podle nároku vzdoruje protirakovinné

    3 8, vyznačuj ící chemoterapii.

    se tím, že rakovina
52. 52. Způsob léčby rakoviny u pacientů, majících dřívější problémy s neurotoxicitou, zahrnující intravenózní podávání tomuto pacientovi terapeuticky účinného množství farmaceutického přípravku podle nároku 33 zředěného v parenterálním ředidle ve formě týdenní infúze, přičemž celková dávka sloučeniny vzorce I je menší než asi 200 mg/m².
53. 53. Způsob podle nároku 38, vyznačující se tím, že rakovina je tuhý nádor.
54. 54. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že rakovina je tuhý nádor.

    • 9 9

    9 9 99 • ·

    9999 9·

    9 9 9 9 9

    99 9999 99

    9 9999
55. 55. Způsob léčby rakoviny snižující neurotoxicitu nebo zabraňující neurotoxicitš, vyznačující se tím, že zahrnuje intravenózní infúze terapeuticky účinného množství sloučeniny představované vzorcem I:

    I kde:

    Q je vybrána ze skupiny sestávající z :

    M je vybrána ze skupiny sestávající z kyslíku, síry, NR⁸ a CR⁹R¹⁰;

    každá R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ je nezávisle vybrána ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu a heterocykloskupiny, a tam, kde R¹ a R² jsou alkyl, mohou být spojeny za vzniku cykloalkylu;

    R⁶ je vybrána ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu, cykloalkylu, heterocykloskupiny a substituované · heterocykloskupiny;

    • · •444 44

    R⁸ je vybrána ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, RⁿC=O, R¹²OC=O a R¹³SO₂; a každá R⁹ a R¹⁰ je nezávisle vybrána ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, heterocykloskupiny, hydroxyskupiny, R¹⁴C=O a R¹⁵OC=O;

    a jakýchkoli jejích solí, solvátů nebo hydrátů;

    během časového intervalu 1 hodina pacientovi, který to potřebuje.
56. 56. Způsob podle nároku 55, vyznačující se tím, že infúze je podávána týdně.
57. 57. Způsob podle nároku 55, vyznačující se tím, že terapeuticky účinné množství je v rozsahu od asi 1 mg/m² do asi 65 mg/m².
58. 58. Způsob podle nároku 57, vyznačující se tím, že uvedené množství je 25 mg/m².
59. 59. Způsob podle nároku 55, vyznačující se tím, že sloučeninou vzorce I je

    II • ·
60. 60. Způsob podle nároku 55, vyznačující se tím, že dále zahrnuje orální podávání uvedené sloučeniny 1 týden před nebo po intravenózním podávání.
61. 61. Způsob léčby rakoviny u lidských pacientů, kteří to potřebují, prostřednictvím syntetického nebo semisyntetického analogu epothilonu, který je aktivní vůči rakovině, vyznačující se tím, že uvedený způsob zahrnuje 4 týdenní dávkovači cyklus, z toho uvedený cyklus zahrnuje týdny týdenního intravenózního podávání a 1 týden orálního podávání tohoto analogu epothilonu.
62. 62. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že sloučenina je podávána denně nebo týdně.
63. 63. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že sloučenina je podávána denně nebo týdně.
64. 64. Způsob podle nároku 62, vyznačující se tím, že sloučenina je podávána denně po dobu 3 dnů s časovým intervalem trvajícím 1 až 3 týdny mezi cykly, kdy není podávána tato sloučenina.
65. 65. Způsob podle nároku 63, vyznačující se tím, že sloučenina je podávána denně po dobu 3 dnů s časovým intervalem trvajícím 1 až 3 týdny mezi cykly, kdy není podávána tato sloučenina.
66. 66. Způsob podle nároku 62, vyznačující se tím, že sloučenina je podávána denně po dobu 5 dnů s časovým intervalem trvajícím 1 až 3 týdny mezi cykly, kdy není podávána tato sloučenina.

    • · · _£ · · « « · • · • · • ·«
67. 67. Způsob podle nároku 63, vyznačující se tím, že sloučenina je podávána denně po dobu 5 dnů s časovým intervalem trvajícím 1 až 3 týdny mezi cykly, kdy není podávána tato sloučenina.
68. 68. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce I je podávána v jednom nebo více 28dennich cyklech, přičemž tato sloučenina I je podávána orálně 1. den a jako intravenózní infúze 7., 14. a 21. den.
69. 69. Způsob léčby rakoviny u pacientů, vyznačující se tím, že zahrnuje intravenózní nebo orální podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny představované vzorcem I:

    I kde:

    Q je vybrána ze skupiny sestávající z :

    a CR⁹R¹⁰;

    • ·

    9 999 9 9 9 9 9 9 9

    9 · 9 9 · 9 9 9 9 9 99 99

    9 9 9 9 9 9 9 9 každá R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ je nezávisle vybrána ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu a heterocykloskupiny, a tam, kde R¹ a R² jsou alkyl, mohou být spojeny za vzniku cykloalkylu;

    R⁶ je vybrána ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, substituovaného arylu, cykloalkylu, heterocykloskupiny a substituované heterocykloskupiny;

    R⁸ je vybrána ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, R^1;LC=O, R¹²OC=O a R¹³SO₂; a každá R⁹ a R¹⁰ je nezávisle vybrána ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu, alkylu, substituovaného alkylu, arylu, heterocykloskupiny, hydroxyskupiny, R¹⁴C=O a R¹⁵OC=O;

    a jakýchkoli jejích solí, solvátů nebo hydrátů tomuto pacientovi.
70. 70. Způsob podle nároku 69, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce I je podávána orálně v dávce v rozmezí od asi 0,05 mg/kg do asi 200 mg/kg.
71. 71. Způsob podle nároku 69, vyznačující Se tím, že sloučenina vzorce I je podávána intravenózně v dávce v rozmezí od asi 1 mg/m² do asi 65 mg/m².
72. 72. Způsob podle nároku 70, vyznačující se tím, že sloučenina je podávána denně nebo týdně.
73. 73. Způsob podle nároku 71, vyznačující se tím, že sloučenina je podávána denně nebo týdně.

    99 99 99 9

    9 9 9 9 9 9 9

    9 9 9 9 9 9 9

    9 9 9 99 99999

    9 9 9 9 9 9

    99 9999 99 9
74. 74. Způsob podle nároku 72, vyznačující se tím, že sloučenina je podávána denně po dobu 3 dnů s časovým intervalem trvajícím 1 až 3 týdny mezi cykly, kdy není podávána tato sloučenina.
75. 75. Způsob podle nároku 73, vyznačující se tím, že sloučenina je podávána denně po dobu 3 dnů s časovým intervalem trvajícím 1 až 3 týdny mezi cykly, kdy není podávána tato sloučenina.
76. 76. Způsob podle nároku 72, vyznačující se tím, že sloučenina je podávána denně po dobu 5 dnů s časovým intervalem trvajícím 1 až 3 týdny mezi cykly, kdy není podávána tato sloučenina.
77. 77. Způsob podle nároku 73, vyznačující se tím, že sloučenina je podávána denně po dobu 5 dnů s časovým intervalem trvajícím 1 až 3 týdny mezi cykly, kdy není podávána tato sloučenina.