TWI342211B

TWI342211B - Pharmaceutical composition comprising epothilone analogs for the treatment of cancer

Info

Publication number: TWI342211B
Application number: TW091101089A
Authority: TW
Inventors: Rebanta Bandyopadhyay; Timothy M Malloy; Andrea Panaggio; Krishnaswamy S Raghavan; Sailesh Amilal Varia
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2001-01-25
Filing date: 2002-01-23
Publication date: 2011-05-21
Also published as: EE200300320A; HK1116339A1; SK8562003A3; AR032409A1; EE05301B1; YU58203A; EP1353668A1; NO20130070L; EP1353668B1; EP1938821A3; EP1938821A2; EP1938821B1; UY27137A1; BRPI0206509A8; IS6891A; US6670384B2; DE60225666T2; BRPI0206509B1; PT1353668E; HK1065946A1

Description

1342211 A 7 _______B7_ 五' 發明説明（Ϊ") 相關申請案之交互對照本申請案申請在2 0 0 1年1月2 5日提出的 6 0 / 2 6 4，2 2 8 及在 2 ◦◦ 1 年 5 Η 1 1 曰提出 _ 6 0 / 2 9 0 ，0 0 &之臨時申請序號之優先權，其％ 0 倂於本文供參考。發明範圖本發明係關於具有強化臨床功效特徵之部份依波_ 類似物的不經腸道及口服組成物。發明背景依波司酮是在藥學領域上具有用途之大環內酯類化合物，例如發現具有下列結構之依波司酮A及依波司酮B :

依波tij酮B R = M e 具有類似於派利達新（P a c 1 i t a X e 1 ) (丁 A X〇L ® )之微管安定效應且闪此具有對抗快速增生的細胞之細胞毒性活性，例如腫瘤細胞或其他高增生性細胞疾病，見Hofle et al .,Angew . Chem . Ϊ nt . Ed. Engl · , Vol . 35,

No. 13/14’ 1567-1569(1996); 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） -------Ί--.-φ^. ! f靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j -丁 . -β 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -4 - 1342211 A7 __B7 _____ 五、發明説明（2 ) 1993年5月27曰公告之W〇 93/10121及 1997年5月29曰公告之WO 97/19086。依波司酮A及B之衍生物與類似物經合成丨.1可用於治療多種癌症及其他不正常增生的疾病，這些類似物揭示在 Hofle et al . , Id . ; Nicolaou et al . , Angew . Chem . Int .Ed . Engl . , Vol . 36, No . 19,2097-2103(1997)；及

Au et al . , Angew . Chem . Int . Ed . Engl . , Vol . 36, No . 19, 2093-2097 (1997)。經發現员.有有利活性之依波司削類似物可用式I代表 ------f---- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂經濟+部智楚財產局員工消費合作杜印製其中變數符號定義如下，雖然這些化合物具冇明顯的醫療性質，由於詳述於下文之部份性質，對於從事藥劑混合者也存在困難，根據本發明，經發現一種組成物其中上述依波司酮類似物可安全地分散且經由注射用藥，沒有明顯的效應損失。而H.，許多抗癌藥劑有毒性的考量，實際上，許多有效的抗癌藥劑因爲毒性的結果而使得整體醫療表現不良，因此，也需要可降低或避免與抗癌藥劑相關的毒性之用藥本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5- 1342211 A7 ________B7_ 五、發明説明（3 ) 方法及給藥時冏表，此方法容許利用在其他方式下無法臨床使用之有效抗癌藥劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 發明槪述本發明包括一種用於依波司酮之新穎給藥時間表，此時間表可用於治療患有固體腿瘤之病人，特別是末期固體腿瘤，另外，本發明組成物可用於治療及/或預防轉移性以及初期腿瘤，在一個具體實施例中，本發明包括治療先前接受用於固體腫瘤之放射治療及/或化學治療之病人，也發現本發明之依波司酮化合物，特別是較佳的化合物〔 1 s -〔lR:h 3R*(E) ，7 R * 1 10S*，1 1 R * ，12R*，16S*〕〕- 7，11—二羥基—8，8， 1 0 ，1 2 ，1 6 — 五甲基一3 — 〔 1 —甲基一 2 — ( 2 一甲基—4 -唾1坐基）乙燃基〕—4 一氮雜一 1 7 —鳴一環〔1 4 . 1 . 1 0〕十七碳—5 ，9 一二酮，可用於治療抗放射治療或化學治療之腫瘤，本發明化合物可用於對抗本質上或變成對派利達新沒有敏性之癌細胞及腫瘤。經濟·部智慧財走局負工消費合作社印製在一個具體實施例中，本發明之給藥時間表包括每週用藥本發明之依波司酮化合物，較宜是在連續方式下每週輸注1小時，在另一個具體實施例中，是在三週周期下毎星期用藥，每週輸注之給藥量範圍是從1毫克/平方米至 3 0毫克/平方米且更宜是從1毫克/平方米至2 5¾克 /平方米，在另一個具體實施例中，給藥時間表包括同時口服及靜脈用藥相同的依波司酮化合物，例如每週輸注可本紙張尺度適用中國國家梯牟（CNS) A4规格（210Χ297公釐） -6- 1342211 A7 B7 五、發明説明（4) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在L1服用藥2 0毫克/平方米或更多之後或之前進行，在 —個特定具體實施例中，用藥療法包括每週一次靜脈輸注約1小時之二週周期是在第一次靜脈用藥周期前的當週或最後靜脈用藥周期後的當週口服用藥一或多次之前或之後進行，其他方法也包含在本發明，包括但不限於： (a )每日給藥經5至1 0天後至少3天不給藥； (b )每週給藥經二至十週後至少一週不給藥；及 (c )每三週給藥一次後至少一週不給藥。本發明也包括在依波司酮用藥前、後及/或前與後使用H i及Η 2抗組織胺，同樣地，本發明包括在單獨依波司酮周期或Η 1及Η 2阻滯劑與依波司酮中使用其他化學藥劑 ,特別是抗腫瘤藥劑。在另一個具體實施例中，在派利達新標準療法後使用依波司酮給藥時間表》經濟部智慧財度局負工消費合作社印製根據本文所述，本發明方法包括多種癌症，在一個較佳具體實施例中，本發明組成物是用於治療固體腿瘤包括但不限於乳房瘤、頭及頸瘤、肉瘤、結腸直腸瘤、U Ρ Τ 、黑色素瘤、食管瘤、腎瘤、子宮頸瘤、甲狀腺瘤、肛門瘤、卵巢及結腸瘤。本發明之方法及組成物揭示式I代表之依波司酮類似物之組成物及其製法：本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) Α4現格（2丨OXW7公釐） 1342211 A7 B7 五、發明説明（5)

其中變數符號定義如下。在本發明組成物之一個具體實施例中，先用第三丁醇與水之混合物溶解依波司酮類似物，然後在设適化情形下冷凍乾燥，首先用聚乙氧基化的蓖麻油表面活性劑與無水乙醇之混合物將冷凍乾燥藥劑再組成，隨後用乳酸鹽 Ringer氏注射液稀釋成適用於用藥之濃度。發明之詳細說明在一個具體设施例中，本發明提供-.·嵇用於用藥式I 代表之依波司酮類似物之有用組成物： -------—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財1局員工消費合作社印製

在式I及整份申請書中使用時，Q是選自包括： — * 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -8 - I3422ll 五、發明説明（6) A7 B7

各 Rl、R2、R3、R4、R5、R7、R11、R12、 R 1 3、R 1 4及R 1 5是獨立地選自包括铽、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基及雜環基，且其中R 1及R 2 是烷基，其可結合而形成環烷基； R b是選自包括氫、烷基、經取代之烷越、芳基、經取代之芳基、環烷基、雜環基及經取代之雜環基； R 8是選自包括鉍、烷莶、經取代之烷骓、r 1 | c = 0、 R120C = ◦及 Rl3s〇2 :且各R 9及R 1 °是獨立地選自包括氫、鹵基、烷基、經取代之院基、芳基、雜環基、經基、R14c = ◦及 R 1 5 0 c = 〇。下列是在本文中用於說明本發明之不同名詞之定義，除非在特定情形下另外說明，這些定義適用於在此申諕書中使用之名詞，包括個別或作爲更大基之一部份。名詞"烷基〃係指視需要經取代之直鏈或支鏈飽和烴基，含從1至約2 0個碳原子，較宜是從1至約7個碳原子，名詞"低碳烷基"係指含從1至約4個碳原子之視需要經取代之烷基。名詞"經取代之烷基〃係指經例如1至4個取代基取代之烷基，例如鹵基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、烷本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4现格（210X297公釐） I--- n I I — J 衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財1局員工消費合作社印製 -9- 1342211 五、發明説明（^ -- ^ 4烷氧基、雜環氧基、酮基、烷醯鞋、芳基、芳氧基、芳烷基、烷醯氧基、胺驻、烷胺基、芳胺菇、芳烷胺基、h烷胺基、雜環胺基、二取代之胺基（其中在胺基上、兩汇1取代堪是選自烷蕋、芳基或芳烷基）、烷醯基胺基方醯基胺耦、芳烷醯骚胺基、經取代之烷醯基胺基、經取代之芳胺基、經取代之芳烷醯基胺菡、巯基、烷硫基、少’A基、芳院硫基、環焼硫基、雜環硫基、院蕋硫逐、芳逐、〉」.烷基硫逐、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯茲、磺醯胺基（例如S 0 2 N H 2 )、經取代之磺醯胺基、硝基、氰基、梭越、13女基甲隨基（例如C 〇 n ι_.ι 2 ) 經取代之胺基甲醯基（例如C Ο N Η烷基、C ο Ν Η芳基、CONH芳烷基或其中在氮上的兩個取代基是選自烷基、Α站或为·院基之情形）、院酯基、芳基、經取代之芳基、脈基及雜環基，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻哩基 '吡咯基、吡啶越、嘧啶基等，其中如上所述，取代茲本身可再被取代，這些取代基是選自包括鹵基、院基、烷氧基、芳描及芳烷基，本文對於烷基及經取代之院基之定趂也適用於烷氧基之烷基部份。名詞鹵素〃或 ''鹵基〃係指氟、級、沒及碘。名詞、、環系統〃係指含1至3個環及至少在—個環中含至少1個碳對碳雙鍵之視需要經取代之環系統，環系，統过例包括但不限於芳基或部份或全部不飽和的雜環系統，其可視需耍經取代。名詞、、芳基〃係指單環或二環芳族烴基，在環部份含本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -10- 1342211 A7 B7 經 .濟部智慧財產局消費合作社印製五、發明説明（8 約6至約1 2個碳原子，例如苯基、萘基、聯苯基及二苯基，其各可經取代。名詞〃芳烷基"係指芳基經由烷基鍵結成更大的實體，例如苄基。名詞w經取代之芳基〃係指例如經1至4個取代基取代之芳基，例如烷基、經取代之烷蕋、鹵基、三氟甲基、三氟甲氧蕋、羥基、烷氣基、環烷氧基、雜環氧基、烷醯基、院醯氧基、fee基、院胺基、二院胺基、芳院胺基、環烷胺基、雜環胺基、烷醯基胺基、锍基、烷硫骓、環烷硫基、雜環硫基、脲基、硝基、瓿基、羧基、羧基烷菡、胺基甲醯基、烷酯基、烷基硫逐、芳基硫逐、烷基磺醯基、磺醯胺基、芳氧基等，取代基可再經一.或多個選自包括鹵基、羥基、烷基、烷氧基、芳基、經取代之烷基經取代之芳基及芳烷越取代。名詞、環烷基〃係指視需要經取代之飽和環狀烴環系統，較宜含1至3個環且每個環含3至7個碳原子，其可再與不飽和的C 3 - C 7碳環稠合，實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基、環十〜碳基及金剛烷基，取代基實例包括一或多個上述烷越、或一或多個上述作爲烷基取代基之基。名渦雜環菡係指視需要經孢代、不飽和、部份飽和、或完全飽和、芳族或非芳族環狀基， ----------- (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 單環、7至…二環或10至15員三環系統，其在；少-個含碳原子之環上含至少―個雜原子，含雜原子之雜

-11 - 經濟部智慧財產局8工消费合作社印製 1342211 A7 ______B7 五、發明説明（9) 環基之各環可彳f 1、2或3個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，其中氮及硫雜原子也可視需要化且氮雜原子也可視需要四級化，雜環基可在任何雜原子或碳原子連接〇單環雜環基實例包括吡咯啶基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、啤坦基（oxetanyl)、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉驻、咪唑啶基、噚唑as、腭唑啶基、異啤唑啉基、異噚唑蓺、噻唑基、噻二唑基、喀唑啶基、異噻唑基、異噻唑啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、哼二唑基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、2 -酮基六氫吡畊基、2 -酮基六氫吡啶裎、2 酮基吡咯啶基、2 -噚吖庚因基、吖庚因蕋、4 -六氫吡啶酮裁、吡啶基、N -酮基一吡啶甚、吡啡基、嘧啶基、嗒哄基、四i吡喃驻、四氫硫吡喃基、四g硫π比喃基硕、嗎福琳基、硫嗎福琳基、硫嗎福琳遙亞|ij|、硫Uj| 福啉基硕、1 ，3 —二氧戊環及四氫一 1 ，1 -二_基噻吩基、二哼烷基、異噻唑啶基、噻坦基（thietanyl )、噻『南基（thiiranyl )、三畊基及三唑基等。二環雜環基W例包括苯並噻唑基、苯並-η坐基 > 苯& 噻吩基、銮寧環基、鸣啉基、喹啉基-N -氧化物、四m 異喹啉基、異鸣啉基、苯並咪唑基、苯並吡喃基、巧丨呀、明_ 骓、苯並呋喃基、色酮基、香豆素基、哮啉莛、g 、吲唑基、吡咯並吡啶基、呋喃並吡啶基（例如丨'f並〔 2，3 - c〕吡啶基、呋喃並〔3 ，1 一 b〕咽„定基或咲喃並〔2 ，3 — b〕批啶基）、二氫異吲哚基、二氣〇奎口坐 ^纸張尺度適用中國國家輮率（CNS > A4規格（210X297公釐） --- -12- ----------------訂------· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智«財產局員工消費合作社印製 1342211 A7 -------- B7 五、發明説明（1() C例如3 ’ 4 -二氫-4 -酮基—[I奎u坐琳基）、苯並異噻唑基 '苯並異噚唑、苯並二啡驻、苯並呋咱基、苯並硫吡喃基、苯並二唑基、苯並吡唑基、：氫苯並呋喃基、γ规苯並噻吩越、二氫苯並硫吡喃基、二氫苯並硫吡喃基碼、—氫苯並硫吡喃基、吲哚啉基、異色滿基、異吲晚啉基、萘啶驻、萘畊基、胡椒S、嘌呤基、吡啶並吡啶基、喹唑啉基、四氫喹啉基、噻吩並呋喃基、噻吩並吡啶基、噻吩並噻吩基等。用於名詞 '環系統〃及、雜環基〃之収代基實例包括或多種上述用於經取代之烷基或經取代之芳基及較小的雜環基例如環氧化物 '氮丙啶等之基。名詞％烷醯s〃係指一c (〇）一院基。名ifi」' 經取代之烷醯基〃係指一 C ( 〇 )-..經取代之 fcd基。名詞 ''雜原子〃是包括氧、硫及氮。式I代表之化合物與多種有機及無機酸形成鹽類，此種鹽類包括與氫氯酸、氫溴酸、甲烷磺酸、羥蕋乙烷磺酸、硫酸、醋酸、三氟醋酸、馬來酸、苯磺酸、甲苯磺酸及從事藥劑混合者了解的多種其他酸類形成的鹽，這些鹽類之形成最經由使式I代表之化合物與等量的酸在鹽沈澱的介質中反應或在水性介質中反應且隨後蒸發。此外，可形成兩性離子（”內鹽〃）且包括在本文使用的名詞鹽內。在式I代表之化合物中，特別較佳的依波司嗣類似物本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS>A4規格（210X297公釐） I 11— IJ 11 n I I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -13- 1342211 A 7 B7 五、發明説明（11) 是式 I I 代表之〔IS -〔1R*，3R*(E) ，7R:"， 10S*，11R*’ 12R*，16S*〕〕-7，11- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 二羥基-8 ’ 8 ，10 ，12 ，16— 五甲基—3 - 〔1 --甲基—2 - （ 2 甲基—4 一噻唑基）乙烯基〕-4 -氮雜-7 —啤二環〔1 4 . 1 . 1 0〕十七碳—5，9 一

上述式I及I I代表之化合物在本文中也稱爲、'本發明之依波司酮化合物〃，且其製備是揭示在1 9 9 8年 1 0月1 3曰公告之美國專利申請序號經濟部智慧財1局員工消費合作社印製 09/170 ，582及1999年3月29曰公告之美國專利申請序號0 9 / 2 8 0，1 9 1，此揭示併於本文供參考，上述式I及I I代表之化合物可存在爲多種光學、幾何及立體異構物，雖然本文所示之化合物是描述成一種光學定向，本發明包括全部異構物及其混合物。上述式I及I I代表之化合物是微管安定劑，其因此可用於治療多種癌症及其他增生性疾病包括但不限於下列本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -14- 1342211 A7 B7 五、發明説明（β 癌症，包括膀胱、乳房、結腸、腎、肝、肺、卵巢、胰、胃、子宮頸、甲狀腺及皮膚之癌症，包括鱗狀細胞癌 » 淋巴系之造血腫瘤，包括白血病、急性淋巴細胞白血病、急性淋巴母細胞白血病、Β -細胞淋巴瘤、Τ 細胞淋巴瘤、Hodgkins淋巴瘤、非—Hodgkins淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤及Burketts淋巴瘤；骨髓系之造血腫瘤，包括急性與慢性骨髓性白血病及前髓細胞性白血病；間充質源之腿瘤，包括纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤；其他腫瘤，包括黑色素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、神經母細胞瘤及神經膠瘤；中樞及末梢神經系統之腫瘤，包括堪形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠瘤及神經鞘瘤；間充質源之腫瘤，包括纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤及骨肉瘤；及其他腫瘤，包括黑色素瘤、著色性乾皮病、角質棘皮瘤、精原細胞瘤、甲狀腺濾泡瘤及畸胎癌。式I及I I代表之化合物可用於治療先前經癌症治療的病人，以及先前未曾癌症治療的病人，實際上，本發明之方法及組成物可用在第一線及第二線之癌症治療，而且，式I及I I代表之化合物可用於治療難治的癌症。上述式I及I I代表之化合物也可抑制血管生成，因此可影響腫瘤生長及提供腫瘤及與腫瘤相關的疾病之治療本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4说格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 -15- 1342211 A 7 B7 五、發明説明（id (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，式I及I I代表之化合物之此抗血管生成性質也可用於治療與抗血管生成藥劑相關的其他情形，包括但不限於與視網膜血管化相關的部份肓眼形式、關節炎尤其是發炎性關節炎、多發性硬化、再狹窄及牛皮癬。式I及I I代表之化合物可引發或抑制脫噬作用，一種對於正常發育及穏態很重要之生理細胞死亡過程，改變脫噬路徑導致產生多種人類疾病，式I及I I代表之化合物作爲脫噬作用之調節劑，將可用於治療脫噬作用異常之多種人類疾病，包括但不限於癌症及癌症前的病損、與疾病相關的免疫回應、病毒感染、肌肉骨骼系統之變性疾病及腎病。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式I及I I代表之化合物也可與上述情形相關的醫藥治療中選擇特定用途之其他醫療藥劑調製或一起用藥，例如，各式I及I I之化合物可與預防噁心、過敏性、及胃刺激之藥劑例如抗催吐劑及H i與Η 2抗組織胺調製，上述醫療藥劑當與式I及I I之化合物混合使用時，可根據 Physician’s Desk Reference ( P D R )指示的量或根據從事此項技藝者決定的量使用。而且，式I及I I之化合物可結合其他抗癌及細胞毒性劑使用且可用於治療癌症或其他增生性疾病，特別有用的是抗癌劑及細胞羝性劑之組合，其中選擇的第二種藥劑是在不同方式或不同相之細胞週期中作用，例如S相，不同於式I及I I之化合物其顯限期效應於G 2 - Μ相，抗癌劑及細胞毒性劑之實例包括但不限於烷基化劑例如氮芥類本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4说格（210 X 297公釐） -16- 1342211 A7 B7 _ 五、發明説明（14) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、磺酸烷酯類、亞硝基脲、乙亞胺類及三氮烯類；抗代謝劑例如葉酸鹽拮抗劑、嘌呤類似物及嘧啶類似物；抗生素例如蒽環類抗生素、博萊黴素、絲裂黴素、更生黴素及普利黴素（plicamycin );酶例如L 一天多醯胺酶；金合歡基 -蛋白質轉移酶抑制劑；荷爾蒙劑例如糖皮質激素、雌激素/抗雌激素、雄激素/抗雄激素、孕激素、及釋放黃體化荷爾蒙的荷爾蒙拮抗劑、octreotide acetate ;微管分裂劑例如依地納丁（ecteinascidins)或其類似物及衍生物；微管安定劑例如派利達新（TAXOL ®)、多達新（Taxotere ® ):植物衍生的產物例如長春花鹼、依比波多素（ epipodophylloloxins )及紫杉驗；及多波酶（topoisomerase )抑制劑；雙苯丙基-蛋白質轉移酶抑制劑；及多方面的藥劑例如羥基脲、鹽酸甲遙苄肼、雙氯苯二氯乙烷、六甲基蜜胺、鉑配位複合物例如順鉑及碳鉑；及其他藥劑例如抗癌及細胞毒性劑例如生物回應改良劑、生長因子；免疫調節劑及單克隆抗體，式I及I I代表之化合物也可結合放射性治療使用。經濟部智慈財產局8工消费合作社印製這些抗癌及細胞毒性劑之代表性實例包括但不限於二氯甲基二乙胺鹽酸鹽、環磷醯胺、苯丁酸氮芥、溶肉素瘤、依富醯胺（ifosfamide )、白消安、卡氮芥、羅木丁（ lomustine)、賽氮芥、鏈脲菌素、噻替哌、達卡巴嗪、甲胺喋呤、硫鳥嘌呤、毓基嘌呤、福達瑞冰（fludarabine )、本達斯特丁（pentastatin)、克瑞冰（ciadi.ibin)、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、阿黴素鹽酸鹽、柔紅黴素、依達黴素（本紙張尺度適用中困國家縣（CNS ) A4胁（21〇χ297公着)" ---- -17- 1342211 A 7 B7 五、發明説明（y -------—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) idarubicin)、博萊黴素硫酸鹽、斯裂黴尜C、放線菌素d 、藏紅、赛瑞黴素（saframycins )、快諾克新（ quinocarcins)、地克德莫（discodermolides)、長春新鹼、長春β驗、維諾瑞拜酒石酸鹽（vinorelbine tartrate)、鬼臼乙叉甙、鬼臼噻吩甙、派利達新、三苯氧胺、雌氮芥、雌氮芥磷酸鈉、氟塔乙醯胺、布瑞林（buserelin)、輔胺醯胺酸、噪D定、戴尼斯（diyneses )、左旋咪11坐、阿富拉康（ atlacon)、干擾素、白介素、阿地素（aidcsieukin)、贤克丁（ Π1 grastim )、薩克莫丁（ sargram〇slim )、瑞特麥（ dtuximab ) 、 B C G、全反視黃酸、依瑞諾特肯（ irinotecan)鹽酸鹽、倍他米松、吉賽特冰（gemciUbine) 鹽酸鹽、阿特胺（aUretamine )及拖普特（topoteca )及其任何類似物或衍生物。經濟部智慧財度局員工消費合作社印製這類的較佳成員包括但不限於派利達新、順鉑、碳銷、阿黴素、卡蜜諾黴素（c a r m i η 〇 m y c i η )、柔紅黴素、胺基喋呤、甲胺喋呤、美賽喋呤（methopterin)、斯裂黴素 C、依地納丁 7 4 3、甲基斯裂黴素、5 -氟尿嘧啶、6 -毓基嘌呤、吉賽特冰、阿糖胞苷、鬼臼谒或鬼臼毒衍生物例如鬼臼乙叉甙、鬼臼乙叉甙磷酸鹽或鬼臼噻吩甙、溶肉素瘤、長春花鹼、長春新鹼、長春異鹼、長春鹼醯胺及環氧長春驗。抗癌及其他細胞毒性藥劑實例包括下列：見於 W 0 9 9 / 2 4 4 1 6之c y c 1 i η相關激酶抑制劑及兒於W0 97/30992及本紙張尺度適用中國國家橾牟（CNS> A4規格（210X297公釐〉 -18- 1342211 A7 __B7 五、發明説明（ W〇9 8 / 5 4 9 6 6之雙苯丙基一蛋自質轉移酶抑制劑。此化合物也可與神經海素也就是對神經系統柯毒之抗癌及細胞毒性藥劑一起或在其之後用藥。不侷限於機制及形態學之任何理論，式I及I I代表之化合物也可用於治療癌症以外的疾病或其他增生性疾病，此種情形包括但不限於病毐感染例如疱疹病毒、痘病毒、愛潑斯坦-巴爾病毒、辛德華斯病毐及腺病毒；自發免疫疾病例如全身性紅斑狼瘡、免疫居間影響的血管球性腎炎、類風溼性關節炎、牛皮癬、發炎性腸疾疾自發免疫性糖屎病；神經變性障礙例如阿爾茲海默氏症、A D I S -相關的癡呆、巴金森氏症、肌萎縮性側索硬化、視網膜色素變性、脊髓性肌萎縮及小腦變性；A I D S :脊髓發育不良徵候群；苒生障礙性貧血、局部缺血傷害相關的心肌梗塞：中風及再灌流傷害：再狹窄；心律不整；動脈粥樣硬化症：毒素引發或酒精引發的肝病：血液疾病例如慢性貧血及再生障礙性貧血；肌肉骨骼系統之變性疾病例如骨關節炎及關節炎；阿斯匹靈敏性鼻竇炎；胰遜性纖維變性 ;多發性硬化：腎病：及癌症疼痛。式I及I I代表之化合物很難調製，尤其是後者，其在水性介質中溶解度非常低，與水性介質接觸後快速分解，當在溶液中時對低p Η敏感，有光敏性，是D級〃細胞毒性，且有異常不良的溼化特性，任何一或兩個這些特性在醫藥組成物供靜脈用藥時可以彌補，但是全部這些特本紙張尺度ϋ用巾SH家制M CNS ) Μ胁（21GX297公釐）一 -19 - -------—— (請先閲讀背面之注意事項再填离本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 1342211 A7 _B7 五、發明説明（1分類似物濃度是約2毫克/毫升至約4毫克/毫升之溶液，一旦達成溶解藥劑後，所得的溶液用合適不經腸道的稀釋劑再稀釋後注射，這些稀釋劑爲從事此項技藝者所熟知，通常可從臨床機構得到這些稀釋劑，但是在本發明範圇內是將本依波斯酮類似物與含足夠不經腸道稀釋劑以製備用藥的最終濃度之第三個小瓶包裝在.一起，較佳的稀釋劑足乳酸鹽Ringer氏注射液，用藥之最終濃度較宜含從約 0.1毫克/毫升至約0.9毫克/¾升之依波斯酮類似物。本發明組成物之再重組的依波斯酮類似物之最終稀釋可與具有類似性質之其他製劑進行，例如5 %葡萄糖注射液、乳酸鹽Ringer氏及葡萄糖注射液，注射用的無菌水等，但是因爲其狹窄的pH範關，pH6 . 0至pH7 . 5 ，以乳酸鹽Ringer氏注射液較佳，每1 0 0毫升乳酸鹽 Ringer氏注射液含氯化鈉ϋ S P 〇 . 6克、乳酸鈉 0 . 31克、氯化鉀USP 0 . 03克及氯化鈣· 2 Η 2 0 USP 0.02克，體積滲莫耳濃度是275 m Ο s m ο 1 / L，其非常接近等滲性。根據本發明組成的製劑，也就是依波斯酮類似物再酒精--表面活性劑媒劑中的溶液，進一步稀釋供用藥前可放置約2 4小時，經發現經由使表面活性劑的濃度保持在製成依波斯酮類似物溶液所需的最小趙，可使得因爲表面活性劑的存在而引發的過敏反應最小化，而且，此反應之發生約相同於其他不經腸道用藥之含彼藥劑例如環胞黴素，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐) " -22 - -------->-^^农-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *π 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1342211 經濟部智葱財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2d 本發明調製物之過敏反應觀察度明顯低於某些其他腿瘤學藥劑例如派利達新。本發明也關於在病人中治療癌症及其他增生性疾病之方法，其包括將有效醫療m之式I及I I代表之一或多種化合物用藥至病人，式I及II之化合物可靜脈或口服用藥，較宜是同時口服及靜脈用藥，較宜式I及I I之化合物是與一或多種添加劑一起用藥以防止噁心、超敏性或胃刺激例如抗嘔吐劑及H i或Η 2抗組織胺。式I及I I代表之化合物經由各靜脈灌注或[」服或兩者之量可經由從事此項技藝者決定，且包括例如成人之給藥量範圍是從約0 . 0 1毫克/公斤/天至約2 〇〇毫克 /公斤/天，其可經由單次給藥或在獨立分開給藥之形式下用藥，例如侮天從1至約4次，較宜化合物跫在劑量低於約1 0 0毫克/公斤/天以單次劑量或約2至約4次分開劑量下用藥，更宜是低於約2 5毫克/公斤/天，當然任何特定病人之特定給藥範圍及給藥頻率可以改變且將決定於多種因子包括使用的特定化合物之活性、該化合物之代謝安定性及作用期間、物種、病患之年齡、體if、健康情形、性別及飮食、用藥模式及時間、排泄率、藥劑組合、及特定情形之嚴重度，較宜用於治療有上述疾病的病患包括動物，最宜是哺乳動物例如人類，及家庭動物例如狗、貓等。通常式I及I I化合物是用藥直到病患顯現回應，例如減小腫瘤大小，或直到達到劑量之限制毒性，一般從事本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-23- 1342211 A7 B7 五、發明説明（21) 此項技藝者將很容易Γ解何時病人顯現回應或何時到達劑量之限制毒性，與式I及I丨化合物相關的常見劑逢之限制毐性包括但不限於疲勞、關節痛/肌痛、缺乏食慾過敏性、嗜中性白血球減少症、血小板減少症及神經毒性。當靜脈用藥時’式I及I I化合物較宜使用本發明之組成物用藥’通常式I及I I化合物是經由靜脈灌注從約 1 0分鐘至約3小時用藥，餃宜約3 〇分鐘至約2小時，更宜約4 5分鐘至約9 0分鐘，且最宜約1小時，通常此化合物是在從約0 . 5毫克/平方米至6 5毫克/平方米之劑量下靜脈用藥，較宜約1毫克/平方米至5 〇毫克/ 平方米，更宜約2.5毫克/平方米至30毫克/平方米，且最宜約25毫克/平方米。提供病患之身高或體重或兩者後，一個從事此項技藝者很容易知道如何將劑量從毫克/公斤轉化成毫克/平方米（見例如 Http://Www . Fda . Gov/Cder/Cancer/Anitnalframe .Htm )。當口服用藥時，式I及I I化合物較宜結合藥學上可接受的酸中和緩衝劑用藥，此緩衝劑可在病人胃中將酸中和化，所以式I及I I化合物之分解率足夠降低使其停留在胃腸道中有足夠的時間被吸收，式I及I I化合物也可與抗酸劑用藥例如鋁及鎂之氫氧化物；碳酸鹽例如碳酸鈉及碳酸鈣；矽酸鹽；及磷酸鹽，使在用藥式I及I I化合物之前或之後將胃酸中和化。在本文中使用的名詞 ''藥學上可接受的酸中和緩衝劑本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智葸財凌局員工消費合作社印製 -24- 1342211 Α7 Β7 五、發明説明（22) "係指藥學上可接受的無毒酸與酸之藥學上可接受的無毒鹽之組合，當酸或鹼添加至溶液後，與不含緩衝劑之溶液比較，當其添加至溶液後可提供更耐p Η變化之溶液。名詞"藥學上可接受的酸中和緩衝劑"也包括化合物例如鹼性化合物，當添加至酸性溶液後可中和酸病增加溶液之 pH。在本發明之一個具體實施例中，式I及II化合物及藥學上可接受的酸中和緩衝劑是以單一口服劑证形式提供且同時用藥，含式I及I I化合物組合之此單一組成物可在固體口服劑量形式（例如片劑、膠遜劑或粉劑）或液體口服劑量形式（例如溶液、懸浮液或酏劑）用藥，在剛要用藥前，可以使用適當的溶劑或輔助溶劑溶解依波斯酮及緩衝劑成份而組成此溶液或懸浮液。例如，式I及I I化合物及藥學上可接受的酸中和緩衝劑可在式（I )或（I I )之依波斯酮溶解在比例各約 5 8 : 1 2 : 3 0之含丙二醇：乙醇：磷酸鹽緩衝劑之液體（例如在1莫耳濃度，約p Η 8 )之溶液下經由口服用藥。式I及I I化合物及藥學上可接受的酸中和緩衝劑也可提供爲分開獨立的藥學組成物且分別用藥，其各是以固體口服劑量形式或液體口服劑贷形式用藥，當式I及I I 化合物及藥學上可接受的酸中和緩衝劑是分別用藥時，藥學上可接受的酸中和緩衝劑可在式I及I I化合物用藥之前、之後或同時之前與之後用藥，較宜藥學上可接受的酸本纸張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 -25- 1342211 Α7 Β7 五、發明説明（23) 中和緩衝劑是同時在式I及I I化合物用藥之前與之後用藥，其量足以將胃酸中和化，當藥學上可接受的酸中和緩衝劑是在式I及I I化合物用藥之前用藥，其較宜在用藥式I及I I化合物用藥之前約5小時內用藥，較宜在約3 小時內，更宜在約1小時內，且通宜在約1 〇分鐘內，當藥學上可接受的酸中和緩衝劑是在式I及I I化合物用藥之後用藥，其較宜在用藥式I及I I化合物用藥之後約5 小時內用藥，較宜在約3小時內，更宜在約1小時內，且 Μ宜在約1 0分鐘內。式I及I I化合物也可作爲腸包衣九劑或膠囊劑用藥，使得延遲釋放依波斯酮直到藥學上可接受的酸中和緩衝劑用藥之後，腸包衣九劑及膠囊劑跫包覆耐胃液中的溶、液但是在腸中分解的物質之膠蘧劑。通常，藥學上可接受的酸中和緩衝劑之用藥量是足以輪送至少約2 0毫當量之酸中和作用量，較宜至少約3 〇毫當；:¾之酸中和作用量，更宜至少約4 0毫當量之酸屮和作用量，且最宜至少約5 0毫當量之酸中和作用量。通常，藥學上可接受的酸中和緩衝劑是以P Η約5至9之水溶液用藥，較宜約6至8 . 5，且更宜約7至8，提供在所要範圍內的Ρ Η之任何藥學上可接受的酸中和緩衝劑都可在本發明方法中使用，較宜此藥學上可接受的酸中和緩衝劑是二元磷酸鹽-單元磷酸鹽緩衝劑或二元磷酸鹽緩衝劑 -檸檬酸-檸檬酸鹽緩衝劑。例如，口服用藥式I及I I化合物可包括先將含無水本紙張尺度適用中固國家標牟（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） ------«.---- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財凌局員工消費合作社印製 -26- 1342211 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明 (2^ 1 I _一元磷酸鈉 (約 0 . 2莫耳濃度）、檬酸鈉二水口物 ( 1 1 約 0 • 0 7 莫珥濃度）及無水俾％酸 ( 約 0 0 0 8 莫耳 1 1 濃度 ) 在 P Η約 7 · 4之約 1 5 0 毫升水溶液之藥學上可 1 I 諳 1 I 接受的酸中和緩衝劑口服用藥至病人：隨後將在比例約先閱 1 1 形讀 1 8 0 : 2 0 的丙二醇：乙醇系統中的液體給藥式之式 I 背 ιέ 1 I 及 I I 化合物口服用藥；隨後再將含 Λπτ 1111. JWS 水二元磷酸鈉 ( 約意 1 J I 0 • 2 莫耳濃度 )、檸檬酸鈉二水合物 ( 約 0 * 0 7 莫耳事項再 1 1 濃度 ) 及脏 y» 水檸檬酸（約 0 0 0 8 •« »· 旲耳濃度 ) 在 P Η 約填寫本 • 7 4 之約 15 0毫升水溶液C ]服用藥 ! 0 頁 1 | 如上文之討論，式I 及 I I化合物可以 □ 服 % 靜脈或 1 I 兩者用藥具體地說，本發明方法包括給藥草案例如每天 1 1 I ___-» 次經 2 至 10 天，較宜每 3 至9 天 > 更宜每 4 至 8 天且 1 訂 kk 宜每 5 天，在一個具體實施例中，有 3 天至 5 週 > 較宜 1 1 4 天至 4 週，更宜5天至 3 週 .且最宜 1 週至 2 週在周 1 I 期之間沒有治療，在另一個具體實施例中 > 式 I 及 I I 化 1 I 合物可以 □ 服、靜脈或兩者用藥，每天一次經 3 天 9 在周 1 t 期之間較宜 1週至3週沒有治療，在又另一個具體 ΙΪ施例 1 1 中，式 I 及 I I 化合物可以 □ 服、靜脈或兩者用藥 > 每天 1 1 一次經 5 天，在周期之間較宜1 週至3 週沒有治療 0 1 1 在 — 個較佳具體實施例中，用藥式 I 及 I I 化合物之 I 治療周期是每天一次連續經 5 天，且治療周期之間的期間 1 1 Ί 是從 2 至 1 0天較宜是] L週。 1 1 式 I 及 I I 化合物可以 □ 服、靜脈或兩者用藥每 1 1 1 週至 1 0 週一次 ,較宜每 2 至 8週 > 更宜每 3 至 6 週 > 且 1 1 1 本纸張尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4規格（210X297公羞） -27- 1342211 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（2绘又更宜每3週。在本發明另一個方法中，式I及I I化合物是在2 8 天週期下用藥，其中式I及I I化合物是在第丨、7及 14天靜脈內用藥且在第2 1天口服用藥，或者是，式I 及I I化合物是在28天週期下用藥，其中式I及I I化合物是在第1天口服用藥且在第7、 1 4及2 8天靜脈內用藥。根據本發明方法，式I及I I化合物是用藥至病人顯現回應，例如降低腫瘤大小，或直到到達劑量之限制毒性〇許多抗癌藥劑Μ神經毒性，例如已知其在中樞及末梢神經系統造成副作用，本發明還包括式I及I I化合物在先前用其他抗癌藥劑經歷的神經毒性病人之用途，雖然，本發明化合物在某種劑量下也會造成神經毒性，本發明方法可用於減低或防止此毒性。實例下列非限制性實例是用於說明本發明之施行。實例1 :靜脈給藥形式將 9.86 克〔1S-〔1R*，3R*(E) ，7R* ，10S*，11R*，1 2 R * · 1 6 S M〕- 7，χ χ —二羥基—8 ，8，10 ，12 ，16 —五甲基一 3 —〔 1 一甲基—2 - （2 —甲基—4 一噻唑基）乙烯基〕—4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ' -28 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1342211 A7 B7 五、發明説明（27) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ T D )、劑量限制毒性（D L T )、藥物動力學及藥效學，並評估化合物I I之抗腫瘤活性，病人之平均年齡（範圍）是5 7 ( 3 4 - 7 4 )，5個病人有乳癌，5個病人有頭及頸癌，2個病人有肉瘤，2個病人有結腸直腸癌，2個病人有UPT癌，2個病人有黑色素瘤，2個病人有食道癌，1個病人有腎癌，1個病人有子宮頸癌，1個病人有甲狀腺癌，及1個病人有肛門癌，2 1個病人先前接受化學治療（1 8個病人接受神經毒性藥劑且1 8個病人接受放射線治療），先前化學治療系包括輔劑之平均數 (範圍）是2 ( 1 - 3 )。病人在第1天口服用藥化合物I I (給藥量是2 0毫克/平方米及更高）且在第7天開始每週3 0分鐘靜脈灌注化合物II，病人在1、2.5、5、 1〇、20、 2 5及3 0毫克/平方米之劑S下用藥化合物I I，在治療期問監測病人之劑量限制毒性（D L Τ )，硏究結果顯示化合物I I可在3 0毫克/平方米之劑量下每週用藥而沒有觀察到嚴重的毒性。經濟部智慧財產局S工消资合作社印製在第二個硏究中，1 2個癌症病人（5個男性及7個女性）在2 5毫克/平方米之劑量下在第1天口服用藥化合物I I且在第7天開始每週3 0分鐘靜脈灌注化合物 I I以評估化合物I I之神經毒性，病人之平均年齡（範園）是5 1 ( 3 0 - 6 5 ), 4個病人有結腸直腸癌，3 個病人有乳癌，2個病人有黑色素瘤，1個病人有腎癌， 1個病人有肉瘤且1個病人有卵巢癌，1 0個病人先前接本紙張疋度通用中國國家揉準（〇阳）/\4坑格（210><297公釐） ' -30- 1342211 A7 __B7 五、發明説明（2d» (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 受化學治療（6個病人接受神經毒性藥劑且1 8個病人接受放射線治療），先前化學治療系包括輔劑之平均數（範圍）是2 ( 0 - 3 )，此硏究顯示化合物I I可用在先前經化學治療系包括使用神經毒性抗癌藥劑之病人，但是在先前經化學治療系包括使用神經毒性抗癌藥劑之病人中，化合物I I之累積給藥劑量每次周期較宜不超過約2 〇 0 毫克/平方米。經濟部智慧財1局員工消費合作社印製此硏究還發現先前經化學治療之乳房Μ瘤及結腸腫瘤之病人對化合物II之治療有回應，具體地說，先前用阿地瑞黴素（adriamycin)及太特利（taxotcre)治療並用環磷醯胺（cyclophosphamide )、5 -氟尿喃啶、胺基甲基葉酸輔助治療；用阿地瑞黴素及太特利治療並用環磷醯胺、5 -氟尿嘧啶、胺基甲基葉酸輔助治療；或阿地瑞黴素、環磷醯胺、5 -氟尿嘧啶用於轉移性癌症之乳癌病人對化合物I I之治療有回應，先前用特梭（tax〇1 )及卡波普丁（ carboplatin) ; 5 -赢尿嘧H定及葉酸衍生物（leucovorin) :或依瑞諾克（irinotecan )治療之轉移性結腸癌病人對化合物I I之治療有回應。實例3 :化合物I I 口服用藥至癌症病人之藥物動力學末期腫瘤的病人在3 0分鐘灌注下每週用藥化合物 I I ( 一個治療過程=每週3次靜脈用藥），病人接受1 、2.5、 5、 10、 20、 25或30毫克/平方米之給藥劑量，在2 0毫克/平方米之給藥劑量下開始，第6 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > A4规格（210X297公釐） -31 - 1342211 A7 B7 ___ 五、發明説明（2分 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 天在8 0 %丙二醇及2 〇 %乙醇（體積/體積）之媒劑中提供單次口服劑量之化合物I I，隨後用藥檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝劑（2 2 . 5克）在治療過程1前評估化合物 I I之絕對生物利用度，化合物I I在第6天之口服劑量與化合物I 1在第1天之劑量相當，在治療過程1之第6 天及第1天得到序列血漿樣本並經由L C /M S /M S評估藥物動力學。樣本分析是經由添加內標至〇 . 2毫升血漿樣本，用丙酮沈澱，然後用1 --氯丁烷萃取上淸液，取出有機層並蒸乾，將殘留物再度組成並注射至L C / M S / M S系統，用乙腈：0 · 〇1莫耳濃度醋酸銨ρΗ5 · 0 (65 : 35)之移動相在YMC ODS— AQ管柱（4 . 6χ 5 0毫米，3微米）達成層析分離，經由陰m子霧化並聯質譜儀偵測，全部分析物之標準曲線範圍是從2至5 0 0 毫微克/毫升且套入1 / X量化二次方程式回歸模式。經濟部智慧財凌局員工消費合作社印製用於口服用藥之化合物I I是以2 5毫克/瓶之 ''瓶內藥劑〃供應，用於組成2 5毫克/瓶化合物I I之媒劑 (緩衝劑）是8 0%丙二醇及2 0%乙醇（體積/體積）之混合物，製備丙二醇/乙醇混合物是經由在合適的容器中混合8 0體積組份之丙二醇與2 0體積組份之乙醇並溫和旋轉攪拌容器直到溶液完全混合。在化合物I I之後口服用藥之檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝劑是在不同的瓶內供應，隨著化合物1 1使用之緩衝劑是用注射用的水（W F I )組成。本纸張尺度適用中國國家摞牟（CNS )八4洗格（210X297公釐） -32- 1342211 A7 ____B7 五、發明説明（3d 請先閲讀背 £} Ϊ 事項再填寫本頁製備用藥至病人之化合物I I是經由使用合適的注射針緩慢將2 . 5、5或1 0毫升丙二醇/乙醇混合物注射至含2 5毫克/瓶化合物I I之2 0 €升瓶內，分別得到濃度是1 0、5或2 . 5毫克/毫升，由用藥至病人之給藥劑量決定，取出注射針並將瓶子激烈搖動1 0秒，將瓶子放入超音波池並用超音波處理至溶液變成澄淸，根據劑 Λ將瓶子收集在一起。與化合物I I用藥之緩衝劑是在8盎斯透明玻璃瓶內供應並用注射用的水（W F I )組成，從緩衝劑之瓶子移除防止孩童打開的蓋子並加入約1 4 0毫升注射用的水（ W F I )，將瓶子激烈搖動或用超音波處理並中斷搖動直到得到透明的溶液。在第6天口服用藥後，根據下列時間表（以開始口服用藥後之小時：分鐘表示）將7毫升血液樣本收集至含 Κ 3 E D Τ Α 作爲抗凝結劑之 Beclon Dickinson Vacutainer 試管內（薄紫色蓋子）：給藥前、0 0 : 1 5、0 ◦: 經濟：部智慈財產局員工消費合作社印製 30、00:45、1:00、1:3 〇、2:00、3 :〇〇、4:〇〇、6:00、8:00、24:0 〇、 48 : 00及72 : 00，在第1天靜脈用藥後，根據下列時間表（以開始靜脈灌注後之小時：分鐘表示）將7毫升血液樣本收集至含K 3 E D Τ A作爲抗凝結劑之Becton Dickinson Vacutainer試管內（薄紫色蓋子）：給藥前、 00:15、〇〇:30(結束灌注）、00:45、 1 ··〇〇、 1:30、 2:00、 3:00、 4:00、 6 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） -33- 1342211 A7 B7 五、發明説明（3$ 表1 .病人口服及靜脈用藥化合物I I之藥物動力學結果劑量 20 25 30 (毫克/平方米) Ν 3 11 4 途徑靜脈口服靜脈口服靜脈口服組成物靜脈口服用藥靜脈口服用藥靜脈口服用藥之溶液之溶液之溶液 CMAX3 251 142 447 180 711 274 (毫微克/毫升) (108) (106) (189) (110) (530) (104) TMAXb 0.25 1.0 0.50 0.50 0.50 0.50 (小時） (0.25,0.25) (0.25, 1.50) (0.25,0.50) (0.25, 3.00) (0.25,0.50) (0.25, 0.75) AUC(0-TTc 796 404 848 533 1155 708 (小時毫微克/ (587) (381) (284) (577) (292) (291) 毫升） %F NA 43.5 NA 55.6 NA 62.2 (16.1) (18.4) (25.1) 平均値（S D ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財1局Η工消費合作社印製 b中間値（最小，最大） c 代表 AUC (Ο — T) 上述本發明之具體W施例僅是用於舉例，且從事此項技藝者將了解或有能力使用特定化合物、原料及方法之其他例行實驗方法、數字當量，全部這些相等的情形都視爲在本發明之範圍內且包含在以下之專利申請範圍內。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — -35-

Claims

1342211 附件3A 第091101089號申請專利範圍修正本 A8 B8 §5民國六、申請專利範圍 I 一種用於調製具有下式之依波司酮類似物之方法：

(请先閲脅背面之注意事項再填寫本頁) 及/或其藥學上可接受鹽類、幾何、光學或立體異構物，該方法包括： a) 溶解該依波司酮類似物於第三丁醇與水之混合物而形成溶液，其中該混合物包括約5 0體積％或更多的第三丁醇； b) 在足夠形成初次冷凍乾燥產物之溫度、室壓（ chamber pressure)及時間下將該溶液進行初次乾燥經； c) 在足夠形成依波司酮類似物之冷凍乾燥產物之溫度、室壓及時間下將該初次冷凍乾燥產物進行二次乾燥經。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2. —種藥學製劑，其在不同的瓶子內含有冷凍乾燥的依波司酮類似物及一定量之溶劑，使得當該瓶子之內含物結混合時，所得的溶液含有從2毫克/毫升至4毫克/毫升該類似物，該溶劑含有等體積之脫水乙醇及合適的非離子性表面活性劑之混合物，該類似物是由式I代表：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐）-1 - 1342211 A8 B8 C8 D8 經濟部智^財1局員工消費合作社印製六、申請專利範圍

其中： Q係選自：

Μ係選自：氧、硫' NR8及CR9ri〇. 5 各 R 1、R2、R3、、r5、R、R 丨 1、R 丨 2、R 1 3、R 1 4 及 R15係獨立地選自：氫 '烷基、經取代烷基：芳基、經取代芳基及雜環基，且其中R1及R2係烷基，R1及R2可連接而形成環院基； R6係選自：氫 '烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、環烷基、雜環基及經取代雜環基： R8係選自：氫 '烷基、經取代烷基、、 R 丨 20C = 0 及 R13S02 ;及各R9及R1 Q係獨立地選自：氫、鹵素、烷基、經取代焼基、芳基、雜環基、羥基，R14C = 0及rI5〇c = o ; 及其任何溶劑化物或水合物。 3 ·如申請專利範圍第2項之藥學製劑，其中該依波司本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）_ 2 - ---------裝------tr------i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1342211 B8 C8 D8 六、申請專利範圍酮類似物係由式π代表：

(請先闐背背面之注意事項再填寫本頁) 4.如申請專利範圍第2項之藥學製劑，其中該非離子性表面活性劑是聚乙氧基化的蓖麻油。 5 .—種形成醫藥組成物供不經腸道用藥之藥學組成物之方法，其包括將如申請專利範圍第2、3及4項中任…項之藥學製劑之瓶子內含物混合而形成該冷凍乾燥依波司酮類似物之溶液，並將所得的溶液用一定量合適的不經腸道稀釋劑稀釋，使得其中該類似物之濃度是從0.1毫克/毫升至0.9毫克/毫升。 6. 如申請專利範圍第5項之方法，其中該稀釋劑是乳酸鹽Ringer氏注射液。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7. —種供不經腸道用藥之藥學組成物，其包括有效式 I代表之化合物：本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 3 _ 1342211 A8 B8 C8 D8

R7

六、申請專利範圍

其中： Q係選自： Μ係選自：氧、硫、NR8及CR9RIQ ; 各 Rl、R2、R3、R4、R5、R7、R1 I、R12、R13、R14 及 R15係獨立地選自：氫、烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基及雜環基，且其中R1及R2是烷基，R1及R2可連接形成環烷基； R6係選自：氫、烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、環烷基、雜環基及經取代雜環基； R8係選自：氫、烷基、經取代烷基、RMC = 0、 R120C = 0 及 R13S〇2 ;及各R9及R1 ^係獨立地選自：氫、鹵素、烷基、經取代烷基、芳基、雜環基、羥基、r14c = o及r15oc = o; 及其任何溶劑化物或水合物；脫水醇；及本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-4- ---------1------IT------i (請先閱脅背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧¾產局員工消費合作社印製 1342211 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍非離子性表面活性劑。 8 .如申請專利範圍第7項之組成物，其中該表面活性劑是聚乙氧基化的蓖麻油。 9 ·如申請專利範圍第7項之組成物，其中該表面活性劑是Cremophor EL®表面活性劑。 10. 如申請專利範圍第7項之組成物，其中式I化合物之濃度是從2毫克/毫升至4毫克/毫升。 11. 一種供不經腸道用藥之藥學組成物，其包括有效式Π代表之化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製及其任何溶劑化物或水合物；脫水醇；及非離子性表面活性劑。 1 2. —種如申請專利範圍第7或Π項之藥學組成物用於製備病患需以式I所示依波司酮類似物治療之藥劑的用途：本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨〇X 297公釐）_ 5 _ I3422li ABCD 申請專利範園

其中： Q係選自：

R,

經智慧对產局員工消費合作社印製及 - Μ係選自··氧、硫、NR8及CR9R10 ; 各 R、R2、R3、R4、R5、R7 ' R 丨丨、RI2、Rl3、R Rl5係獨立地選自：氫、烷基、經取代烷基、芳基、輕取代芳基及雜環基，且其中R1及R2是烷基，R1及R2可連接开/ 成環烷基； 7 R6係選自：氫、烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、環烷基、雜環基及經取代雜環基； R8係選自：氫、烷基、經取代烷基、riic = 〇、 R12oc=o 及 r13so2 ;及各R9及RIG係獨立地選自：氫、鹵素、烷基、經取代烷基、芳基、雜環基、羥基、R14c = 0及Ri5〇c = 〇 ; 及其任何溶劑化物或水合物’其包括經由靜脈注射或灌注至該病患以投服有效量之如申請專利範圍第5項之方法所及 .I II I 1 I I —裝 I I I I 訂

|——1务 C碕先閎讀背面之注意事項再嗔寫本耳〕本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > A4规格（2丨〇><297公釐） -6- 1342211 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍製備之藥學組成物。 1 3 ·如申請專利範圍第1 2項之用途，其中該稀釋劑是乳酸鹽Ringer氏注射液。 1 4 · 一種如申請專利範圍第7或1 1項之藥學組成物用於製備治療癌症之藥劑的用途。 1 5 .如申請專利範圍第1 4項之用途，其中該經由靜脈投服至病患之藥學組成物係在不經腸道之稀釋劑中稀釋。 1 6 .如申請專利範圍第1 4項之用途，其中在不經腸道之稀釋劑中之式I化合物之濃度是約〇.1毫克/毫升至〇.9 毫克/毫升。 1 7 ·如申請專利範圍第1 4項之用途，其中式I化合物之投服劑量約1毫克/平方公分至65毫克/平方公分》 1 8 ·如申請專利範圍第丨7項之用途，其中式I化合物之投服劑量約4 0毫克/平方公分。 1 9 .如申請專利範圍第丨4項之用途，另外包括投服至該病患一或多種另外藥劑以防止噁心、嘔吐、過敏或胃刺激。 20.如申請專利範圍第19項之用途，其中該一或多種藥劑是H!或H2抗組織胺。 2 1 ·如申請專利範圍第1 4項之用途，其中該病患先前經癌症治療。 22. 如申請專利範圍第！ 4項之用途，其中該癌症以抗癌化學治療係難治癒的。 23. 如申請專利範圍第14項之用途，其中該癌症是固本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 了 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1342211 Α8 ， Β8 C8 __ D8 六、申請專利範圍態腫瘤。 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 24 ·如申請專利範圍第1 4項之用途，其中該組成物是每星期或每三個星期經由靜脈投服至病患。 2 5.如申請專利範圍第24項之用途，其中式Ϊ化合物是每星期投服的。 26 ·如申請專利範圍第24項之用途，其中式I化合物疋母一個星期投服的。 2 7 .如申請專利範圍第2 4項之用途，另外包括投服至該病患一或多種另外治療劑以防止噁心、嘔吐、過敏或胃刺激。 28. 如申請專利範圍第27項之用途，其中該一或多種另外治療劑是Η ,或Η 2抗組織胺。 29. 如申請專利範圍第24項之用途，其中該病患先前經癌症治療。 3 〇.如申請專利範圍第24項之用途，其中該癌症以抗癌化學治療係難治癒的。 3 1 .如申請專利範圍第26項之用途，其中式I化合物曰 · 經濟部智埃·'^財產局員工消"合作社印製疋 ·

3 2.如申請專利範圍第31項之用途，其中式I化合物本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210X297公釐）_ 8 1342211 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍之投服劑量約0.05毫克/公斤至200毫克/公斤。 33. 如申請專利範圍第32項之用途，其中式I化合物是在約1 〇分鐘至約3小時之期間投服。 34. 如申請專利範圍第3 3項之用途，其中式I化合物之投服劑量約30毫克/公斤至65毫克/公斤。 3 5.如申請專利範圍第34項之用途，其中式I化合物是在約3小時之期間投服。 36. —種式II所代表之依波司酮類似物及其任何溶劑化物或水合物，用於治療需以靜脈注射或灌注有效量之如申請專利範圍第5或6項之藥學組成物治療之病患。 37. —種式II所代表之依波司酮類似物及其任何溶劑化物或水合物之用途，用於製造用於治療需以包括經由靜脈注射或灌注以投服有效量之如申請專利範園第5或6項之藥學組成物治療之病患的藥劑。 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙浪尺度適用中國國家榇準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）__ 9 -