JP4633331B2

JP4633331B2 - 癌治療のためのエポチロン類似体の投与方法

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Publication number: JP4633331B2
Application number: JP2002559034A
Authority: JP
Inventors: レバンタ・バンディオパドヤイ; ティモシー・エム・マロイ; アンドレア・パナッジオ; クリシュナスワミー・スリニバス・ラガバン; サイレシュ・アミラル・バリア
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2001-01-25
Filing date: 2002-01-22
Publication date: 2011-02-16
Anticipated expiration: 2022-01-22
Also published as: NO335119B1; CA2434526C; WO2002058700A1; NO20033341D0; MXPA03006412A; RU2003126170A; HRP20030677B1; HRP20030677A2; AU2002245296B2; IL156578A0; RU2292202C2; PL373727A1; PL207720B1; JP2005503323A; NO20033341L; CA2434526A1

Description

本発明は高い臨床効果を特徴とするエポチロン類似体の非経口または経口組成物の投与方法に関する。

エポチロンは医薬分野で有用性を有する大環状化合物である。例えば、構造式：

エポチロンＡＲ＝Ｈ
エポチロンＢＲ＝Ｍe
エポチロンは、医薬分野における有用性が知られるマクロライド化合物である。例えば、構造式：
を有するエポチロンＡおよびＢは、パクリタキセル(タキソール(TAXOL)(登録商標))に似た微小管の安定化効果、従って急速な増殖性細胞(例えば、腫瘍細胞)または他の過剰増殖性細胞疾患に対する細胞毒性活性を発揮することが知られている。ホフレ(Hofle), G.らによるAngew. Chem. Int. Ed. Engl., 35巻, No. 13/14, 1567-1569 (1996); W093/10121(1993年5月27日公開)；および W097/19086(1997年5月29日公開)を参照。

エポチロンＡおよびＢの誘導体および類似体が合成されており、それらは種々の癌および他の異常増殖性疾患を処置するのに使用することができる。それらの誘導体は、ホフレらによる上記 ; ニコラロウ(Nicolaou), K. C.らによるAngew Chem. Int. Ed. Eng 36巻, No. 19, 2097-2103 (1997)；およびスー(Su), D.-S.らによるAngew Chem. Int. Ed. Eng 36巻, No. 19, 2093-2097 (1997)に開示されている。

有利な活性があることが知られているエポチロンの類似体は、式：

[式中、各記号は、以下に定義されている]で示される。これらの化合物は顕著な治療特性を有しているが、それらはまた、下記に詳述するように、ある性質のために医薬製剤の当業者にとっての難点もある。本発明によって、効果をかなりロスすることなく上記のエポチロン類似体が安全に調剤され注射によって投与されることが判明した。

さらに、多くの抗癌剤には毒性の心配がある。事実、多くの有力な抗癌剤の治療特性は毒性のせいで貧弱なものである。従って、抗癌剤に関連する毒性を減少または回避する投与方法および投与計画の方法の必要性もある。この方法はさもなければ臨床的に使用されない有力な抗癌剤の開発を可能にする。

本発明はエポチロン化合物のための新規な投薬計画を含み、この投薬計画は、固形腫瘍、特に進行性固形腫瘍の患者の治療に有用である。さらに、本発明の方法は、転移腫瘍および原発腫瘍に用いることができる。１つの態様において、本発明は、すでに固形腫瘍の放射線治療および化学療法のいずれかまたはその両方を受けた患者の治療を含む。本発明のエポチロン化合物で特に好ましい化合物は、 [１Ｓ−[１Ｒ^＊,３Ｒ^＊(Ｅ),７Ｒ^＊,１０Ｓ^＊,１１Ｒ^＊,１２Ｒ^＊,１６Ｓ^＊]]−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４−アザ−１７−オキサビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンであり、放射線治療または化学療法に対して抵抗性のある腫瘍の治療に用いられ得ることも判明した。本発明の方法は、パクリタキセルに対して本来的にまたは感受性がなくなった癌細胞、すなわち、腫瘍に有用である。

１つの態様において、本発明の投薬計画は、好ましくは連続ベースで１週１回の１時間の点滴として本発明のエポチロン化合物の週単位投与を含む。別の態様において、上記投与は３週のサイクルで１週１回行われる。１週１回の点滴の投与量範囲は、l mg/m²〜30 mg/m²であり、より好ましくはlmg/m²〜25 mg/m²である。別の態様において、投薬計画は同じエポチロン化合物の経口および静脈内投与の両方を含む。例えば、週単位の点滴は、20 mg/m²またはそれ以上の経口投与の前後であってもよい。具体的な態様として、投与計画は、サイクルの最初の静脈内投与の前の週か、またはサイクルの最後の静脈内投与の後の週に、１回またはそれ以上投与される経口投与の前後に、約１時間の１週１回の静脈内点滴の３週のサイクルを含む。他の投与計画も本発明の範囲に含まれ、これに限定されるものではない:

(a)5〜10日の毎日投与後、少なくとも３日投与なし;
(b)2〜10週の週単位投与後、少なくとも１週投与なし;および
(c)３週毎に１回投与後、少なくとも１週投与なし。

本発明はまた、エポチロン投与のサイクルの前、後、および／または前後に、Ｈ_lおよびＨ₂抗ヒスタミンの使用を含む。同様に、本発明はまた、エポチロンサイクル単独、またはＨ_lおよびＨ₂ブロッカーおよびエポチロンとともに、他の化学療法剤、特に抗−腫瘍剤の使用を含む。

別の態様において、エポチロン投薬計画はパクリタキセルの標準的な投与計画の後に使用される。

ここで検討されたように、種々の癌が本発明の方法に包含される。好ましい具体例において、本発明の方法は、乳房、頭および首、肉腫、結腸直腸、黒色腫、食道、腎臓、頚部、肛門、子宮および大腸を含む固形腫瘍のためのものであるが、これに限定されない。

本発明の方法および組成物は、式Ｉ：

[式中、各記号は以下に定義されている]
で示されるエポチロン類似体の製剤およびそれらの製造方法を開示する。

本発明の製剤の１つの態様において、エポチロン類似体は、最初に第３級−ブタノールおよび水の混合物で可溶化され、ついで、最適条件下で凍結乾燥される。凍結乾燥薬剤は最初ポリエトキシ化ヒマシ油界面活性剤および無水アルコールで元に戻され、その後、乳酸化リンゲル注射液で、投与に適した濃度に希釈される。

発明の詳細な記載
１つの態様において、本発明は、式Ｉ：

で示されるエポチロン類似体投与のための有利な製剤を提供する。

式Ｉおよびこの明細書で用いられるとき、Ｑは、下記:

(ここで、Ｍは、酸素、イオウ、ＮＲ⁸およびＣＲ⁹Ｒ¹⁰からなる群から選ばれる)からなる群から選ばれ;
各Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ^l5は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリールおよびヘテロシクロからなる群から選ばれ、Ｒ¹およびＲ²はアルキルであるとき、一緒になってシクロアルキルを形成することができ;

Ｒ⁶は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび置換されたヘテロシクロからなる群から選ばれ;

Ｒ⁸は、水素、アルキル、置換されたアルキル、Ｒ¹¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹²ＯＣ＝ＯおよびＲ¹³ＳＯ₂からなる群から選ばれ;および、

各Ｒ⁹およびＲ^l0は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、Ｒ¹⁴Ｃ＝ＯおよびＲ^l5ＯＣ＝Ｏからなる群から選ばれる。

下記は本発明を説明するためにこの明細書で用いられる種々の用語の定義である。これらの定義は、特に断らなければ、この明細書を通じて個々にまたはより大きな基の一部としてのいずれかで用いられる。

用語「アルキル」は、炭素原子数1〜20、好ましくは炭素原子数1〜7の直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を表す。「低級アルキル」という表現は、1〜約4の炭素原子を有する所望により置換されたアルキル基をいう。

用語「置換されたアルキル」は、例えば、1〜4個の置換基、例えばハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、2つのアミノ置換基がアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される二置換アミン、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換されたアルカノイルアミノ、置換されたアリールアミノ、置換されたアラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド(例えばＳＯ₂ＮＨ₂)、置換されたスルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル(例えばＣＯＮＨ₂)、置換されたカルバミル(例えばＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアラルキル、または窒素上にアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される2つの置換基が存在する場合)、アルコキシカルボニル、アリール、置換されたアリール、グアニジノおよびヘテロシクロ類、例えばインドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジニル、ピリジル、およびピリミジルなどで置換されたアルキル基を表す。上記の説明で置換基がさらに置換されているとした場合、それはハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリールまたはアラルキルからなる群から選ばれる。アルキルおよび置換されたアルキルの定義はアルコキシ基のアルキル部分にも同じく適用される。

用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。

用語「環状化合物」とは、１〜３個の環および少なくとも１個の環中に少なくとも１つの炭素と炭素の二重結合を含有する所望により置換された環状化合物をいう。環状化合物の例としては、これに限定されないが、アリールまたは部分的にまたは全く非置換のヘテロ環の環状化合物が含まれ、所望により置換されていてもよい。

用語「アリール」は、環部分に6〜12個の炭素原子を持つ単環または二環の芳香族炭化水素基、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニルおよびジフェニル基などをいい、それぞれ置換されていてもよい。

用語「アラルキル」は、アルキル基を介してより大きな部分に結合しているアリール基、例えばベンジルなどをいう。

用語「置換されたアリール」は、例えば、1〜4個の置換基、例えばアルキル、置換されたアルキル、ヘテロシクロ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシなどの置換基で置換されたアリール基をいう。置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換されたアリール、置換されたアルキルまたはアラルキルでさらに置換されていてもよい。

用語「シクロアルキル」は、所望により置換されていてもよい飽和環式炭化水素環状化合物を表し、好ましくは1〜3個の環と環1つにつき3〜7個の炭素を含み、それらの環はさらに不飽和C₃〜C₇炭素環式環と縮合していてもよい。代表的な基には、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、およびアダマンチルなどがある。代表的な置換基として、1つもしくは複数の上記アルキル基、またはアルキル基の置換基として上述した1つもしくは複数の基などが挙げられる。

用語「ヘテロ環」、「ヘテロ環式」および「ヘテロシクロ」は、所望により置換されていてもよい、不飽和、部分的飽和、または完全飽和の芳香族または非芳香族環式基、例えば4〜15員系、または4〜7員単環、7〜11員二環、もしくは10〜15員三環環状化合物などでをいい、少なくとも1つの炭素原子含有環中に少なくとも1つのヘテロ原子を持つ。ヘテロ原子を含むヘテロ環基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される1、2または3個のヘテロ原子を持つことができ、その窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子はまた所望により4級化されていてもよい。ヘテロ環基は任意のヘテロ原子または炭素原子に結合することができる。

代表的な単環ヘテロ環基には、例えばピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキサゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、Ｎ−オキソピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニルスルホン、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソランおよびテトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、およびトリアゾリルなどが含まれる。

代表的な二環のヘテロ環基には、例えばベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル(フロ[2,3-c]ピリジニル、フロ[3,1-b]ピリジニルまたはフロ[2,3-b]ピリジニルなど)、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル(３,４−ジヒドロ-4-オキソキナゾリニルなど)、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベントリアゾリル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、およびチエノチエニルなどが含まれる。

「環状化合物」、「ヘテロ環」、「ヘテロ環の」および「ヘテロシクロ」の置換基の例として、置換されたアルキルまたは置換されたアリール、および、エポキシド、アジリジンなどのより小さなヘテロ環について記載された１つまたはそれ以上の置換基が含まれる。

用語「アルカノイル」は、−Ｃ(Ｏ)−アルキルをいう。
用語「置換されたアルカノイル」は、−Ｃ(Ｏ)−置換されたアルキルをいう。
用語「ヘテロ原子」は、酸素、イオウおよび窒素を含む。

式Ｉで示される化合物は種々の有機および無機の酸と塩を形成する。そのような塩には、塩酸、臭化水素、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸および医薬製剤の当業者に知られている種々の他のものによって生成する塩が含まれる。そのような塩は、式Ｉで示される化合物と当量の酸を反応させ、塩が沈澱する媒体中、または水性媒体中で生成させ、その後蒸発させて生成させる。

さらに、両性イオン(「分子内塩」)が生成され得、この明細書で使用される用語である塩に含まれる。

式Ｉで示されるエポチロン類似体の中で特に好ましいエポチロン類似体は、式II：

で示される[１Ｓ−[１Ｒ^＊,３Ｒ^＊(Ｅ),７Ｒ^＊,１０Ｓ^＊,１１Ｒ^＊,１２Ｒ^＊,１６Ｓ^＊]]−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４−アザ−１７−オキサビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンである。

上記式ＩおよびIIで示される化合物はまた、「本発明のエポチロン化合物」ともいい、それらの製造方法は、1998年10月13日出願の米国特許出願 No. 09/170,582および1999年3月29日出願の米国特許出願 No. 09/280,191に記載されており、その開示をここに引用して明細書の記載とする。上記式ＩおよびIIで示される化合物は、複数の光学的、幾何的および立体化学的異性体として存在し得る。この明細書で示される化合物は、１つの光学的配向について記載しているが、本発明にはすべての異性体およびそれらの混合物が含まれる。

上記式ＩおよびIIで示される化合物は、微小管安定化剤である。すなわち、それらは種々の癌および他の増殖性疾患の治療に有用であり、疾患には下記のものが含まれるが、これに限定されない：

膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、精巣癌、胃癌、頚癌、甲状腺癌および皮膚癌(扁平上皮癌を含む)を含む癌腫；
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫およびバーキット(Burkett)リンパ腫を含むリンパ様系の造血腫瘍；
急性および慢性の骨髄性の白血病、並びに骨髄球性白血病を含む骨髄系の造血リンパ腫；
線維肉腫および横紋筋肉腫(rhabdomyoscarcoma)を含む間葉起源の腫瘍；
黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、神経芽細胞腫および神経膠腫を含む他の腫瘍；
星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン腫を含む中枢神経系および抹消神経系の腫瘍；
線維肉腫、横紋筋肉腫および骨肉腫を含む間充織起源の腫瘍；
黒色腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、精上皮腫、甲状腺ろ胞性癌および奇形癌腫を含む他の腫瘍。

式ＩおよびIIで示される化合物は、癌の処置を受けたことのある患者の処置にも、癌の処置を受けたことのない患者の処置にも役立つ。実際、本発明の方法と組成物は、癌の一次治療および二次治療に使用することができる。さらに、式ＩおよびIIで示される化合物は、抵抗性(refactory)癌の治療にも有効である。

式ＩおよびIIで示される化合物は、血管形成をも抑制し、その結果、腫瘍の増殖に影響を及ぼし、そして腫瘍および腫瘍に関連した障害に影響を与える。式ＩおよびIIで示される化合物の抗血管形成の性質は、また抗血管形成性薬物に反応性である他の症状の治療においても有用であり、他の疾患としては例えば、網膜の血管新生、関節炎(特に、炎症性関節炎)、多発性硬化症、再狭窄(restinosis)および乾癬を含むが、これらに限定されない。

式ＩおよびIIで示される化合物は、アポトーシス、すなわち、正常な発生およびホメオスタシスにとって重要である生理学的な細胞死プロセスを誘発したり、または抑制する。アポトーシス経路の改変は、種々のヒト疾患の病因に寄与する。アポトーシスの修飾因子としての式ＩおよびIIで示される化合物は、アポトーシスの異常を有する種々のヒト疾患の治療に有用であり、これらの疾患には、例えば癌および前癌性の病変、免疫応答関連疾患、ウイルス感染症、筋骨格の変性疾患および腎臓疾患を含むが、これらに限定されない。

式ＩおよびIIで示される各化合物はまた、上記の症状に関係する治療を施すのに特に有用であるという理由で選択される他の治療剤と共に製剤化するか、または同時投与することもできる。例えば、式IおよびIIの各化合物は、悪心、過敏症、および胃の刺激を防止するための薬剤、例えば制吐薬、ならびにＨ₁およびＨ₂抗ヒスタミン薬などとともに製剤化することができる。式ＩおよびIIで示される化合物と併用する場合、上記治療薬は、医師用医薬品便覧(Physician's Desk Reference)(PDR)に示されている量で、または当業者が他の方法で決定した量で使用することができる。

さらに、式ＩおよびIIで示される化合物は、他の抗−癌剤および細胞毒性剤および癌および他の増殖性疾患に有用な治療と組合せて投与することができる。選択された２次薬物が、異なる方式で、または、式ＩおよびIIで示される化合物がＧ₂−Ｍ相でその作用を示す相と細胞のサイクルの異なる相、例えばＳ相で、作用する場合の抗−癌および細胞毒性剤との組み合わせが特に有効である。抗−癌および細胞毒性剤の例には、これに限定されないが、アルキル化剤、例えば、窒素マスタード、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、エチルアミンおよびトリアジーンなど;代謝拮抗剤、例えば、葉酸拮抗剤、プリン類似体およびピリミジン類似体;抗生物質、例えば、アントラサイクリン、ブレオマイシン、ミトマイシン、ダクチノマイシン、およびプリカマイシン;酵素、例えば、L−アスパラギナーゼ;ファルネジル−プロテイン−トランスフェラーゼ阻害剤;ホルモン剤、例えば、グルココルチコイド、エストロゲン／抗エストロゲンおよびアンドロゲン／抗アンドロゲン、プロゲスチンおよび黄体形成ホルモン−放出ホルモン拮抗剤、酢酸オクトレオチド;微小管−崩壊剤、例えば、エクテイナシジンまたはその類似体および誘導体;微小管安定剤、例えば、パクリタキセル(Taxol(登録商標))、ドセタキセル(Taxotere(登録商標));植物−誘導産物、例えば、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、タキサン;およびトポイソメラーゼ阻害剤;プレニル−プロテイン−トランスフェラーゼ阻害剤;および種々の試剤、例えば、ヒドロキシウレア、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、プラチナ配位複合体、例えば、シスプラチン;および抗−癌剤および細胞毒性剤として用いられる他の試剤、例えば、生物学的応答変調剤、成長因子;免疫変調剤およびモノクローナル抗体が含まれる。式ＩおよびIIで示される化合物はまた放射線治療ととともに用いることができる。

抗−癌剤および細胞毒性剤のその種の代表的な例としては、これらに限定されないが、メクロレタミン塩酸塩、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、イソスファミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、チオテパ、ダカルバジン、メトトレキセート、チオグアニン、メルカプトプリン、フルダラビン、ペンタスタチン、クラドリビン、シタラビン、フルオロウラシル、ドキソルビシン塩酸塩、ダウノルビシン、イダルビシン、ブレオマイシン硫酸塩、ミトマイシンＣ、アクチノマイシンＤ、サフラシン、サフラマイシン、キノカルシン、ディスコデルモライド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレビン酒石酸塩、エトポシド、テニポシド、パクリタキセル、タモキセフェン、エストラムスチン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、フルタミド、ブセレリン、ロイプロリド、プテリジン、ダインセス、レバミソール、アフラコン、インターフェロン、インターロイキン、アルデスロイキン、フィルグラスチム、サルグラモスチン、リツキシマブ、ＢＣＧ、トレチノイン、イリノテカン塩酸塩、ベータメトゾン、ジェムシタビン塩酸塩、アルトレタミン、およびトポテカおよびそれらの類似体または誘導体が含まれる。

これらの種類の好ましいものは、これに限定されないが、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、カルシノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、アミノプテリン、メトトレキセート、メトプテリン、ミトマイシンＣ、エクテイナシジン７４３、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ジェムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシン、またはポドフィロトキシン誘導体、例えば、エトポシド、エトポシドリン酸塩またはテニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン、ビンデシンおよびロイロインが含まれる。
抗−癌剤および細胞毒性剤の例には下記のものが含まれる：WO 99/24416に記載のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤; WO 97/30992およびWO 98/54966およびプレニル−プロテイントランスフェラーゼ。

化合物はまた、神経毒性のある、すなわち、中枢神経系に有毒である抗−癌剤および細胞毒性剤と共に投与することができる。

メカニズムまたは形態学に関する理論に拘束されることなく、式ＩおよびIIで示される化合物は、癌以外の症状または他の増殖性疾患を治療するのに使用することもできる。それらの症状としては、ウイルス感染症、例えば、ヘルペス・ウイルス、ポックス・ウイルス、エプスタイン−バー・ウイルス、シンドビス・ウイルスおよびアデノウイルス；自己免疫疾患、例えば、全身性エリテマトーデス、免疫媒介性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫真性糖尿病；神経変性疾患、例えば、アルツハイマー疾患、ＡＩＤＳ関連性痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄性筋萎縮症および小脳変性症；ＡＩＤＳ；骨髄異形性症候群；再生不良性貧血；虚血障害関連性心筋梗塞；脳卒中および再灌流障害；再狭窄；不整脈；アテローム硬化症；毒物誘発性またはアルコール誘発性の肝臓疾患；血液学的な疾患、例えば、慢性貧血および再生不良性貧血；骨格筋肉系の変性疾患、例えば、骨粗しょう症および関節炎；アスピリン感受性の副鼻腔炎；のう胞性線維症；多発性硬化症；腎臓疾患および癌とう痛を含むが、これらに限定されない。

式ＩおよびIIで示される化合物、特に後者は、水性媒体では溶解性が非常に低く、水性媒体に接触すると、急速に分解し、溶液中では低いpＨに敏感であり、光に敏感であり、毒性が「Ｄ種」であり、非常に乏しい湿潤性がある点で製剤化が困難である。これらの特徴の１つか２つは静脈内投与の医薬製剤を配合することによって克服され得るが、それらのすべての組合せは、医薬配合技術者にとって恐るべき挑戦である。静脈用製剤の配合に用いられる材料は静脈内投与が認可されていなければならないという制約があり、本発明によって提供された製剤は予想外にも、上記の製剤化を困難にしている当該エポチロン類似体の性質を克服するのに適していることが判明した。最初に、当該エポチロン類似体が水性媒体にほとんど溶解せず、接触すると急速に分解するという事実のために、凍結乾燥形態で製剤化されるべきであることが決定された。

凍結乾燥のための当該化合物の溶液の調製に適した溶媒は第３級−ブタノールと注射用の水の混合物であることが判明した。この混合物は、当該エポチロン類似体の分解を阻害するために、少なくとも約50% v/v、好ましくは約50%〜約80% v/vの第３級ブタノールである。さらに、当該エポチロン類似体の乏しい湿潤性のために、最初の溶液は少なくとも約60% v/v、好ましくは約60%〜約95 % v/vの第３級−ブタノールと水の混合物を用いなければならない。ひとたび溶液が調製されると、上述の凍結乾燥のための最終濃度になるように、必要量の水または第３級−ブタノール−水の混合物を添加することができる。

予期せぬことに、当該エポチロン類似体は、周囲温度より低い温度、好ましくは約5℃〜約15℃、より好ましくは約5℃で溶液の調製を行うと安定性が著しく増すことが判明した。さらに、溶液の調製およびその後の凍結乾燥はエポチロン類似体の露光を防ぐような容器内で行われるべきである。エポチロン類似体が最短時間水性媒体にさらされるように、凍結乾燥を比較的少量のバッチで行うのもまた有益である。

上記のようにして調製された溶液の凍結乾燥の第１次乾燥工程は、約−1O℃〜約−40℃、好ましくは約−25℃の温度で、高真空下、すなわち、約50 ミリトル〜約300 ミリトル、好ましくは約200 ミリトル、長期間、すなわち、約24 時間〜約96 時間、好ましくは約48 時間かけて行う。この温度範囲での凍結乾燥によって、静脈内投与に望ましい無定型生成物が製造される。当業者は通常の方法、例えばＸ線回析が凍結乾燥生成物の無定型性の確認に用いられ得ることを理解するであろう。

生成物中の残余の溶媒は、比較的低い温度、すなわち、約10℃〜約30℃、好ましくは約25℃にて、高真空下、すなわち、約50 ミリトル〜約300 ミリトル、好ましくは約150 ミリトル、長期間、すなわち、約24 時間〜約96 時間、好ましくは約48 時間かけて行われる第２次乾燥工程によって除去される。.

予期せぬことに、ここに記載の凍結乾燥エポチロン類似体の安定性は、この目的のために通常用いられる添加剤、例えば、乳糖、マンニトール、デキストランなどによって増大しないことがわかった。これらの添加剤のあるものは実際には、凍結乾燥生成物(lyophile)の安定性に否定的な効果をもたらし得る。従って、本発明によって製剤化されたエポチロン類似体は、凍結乾燥されたまま、すなわち、添加剤を含まない。

式ＩおよびIIで示される凍結乾燥エポチロン類似体は、等量のＵＳＰの無水アルコール(Dehydrated Alcohol, USP)と非イオン性界面活性剤、好ましくは、ポリオキシエチル化ヒマシ油界面活性剤、商品名Cremophor EL、GAF Corporation (Mount Olive, New Jersey)製を用いて復元される。凍結乾燥生成物および復元のためのビヒクルは適当な光−遮断バイアルに別々にパッケージされる。復元溶液中の界面活性剤の量を最小限にするために、エポチロン類似体の濃度を約2 mg/mL〜約4 mg/mLの溶液にするのに十分な量のみを提供する。薬剤の溶解がなされると、得られた溶液はさらに、点滴前に適当な非経口希釈液で希釈される。希釈液は当業者に周知である。これらの希釈液は一般に臨床施設で入手できる。しかし、当該エポチロン類似体を投与のための最終濃度を調製するのに十分な非経口希釈液を含有する第３のバイアルとともにパッケージするのも本発明の範囲に含まれる。好ましい希釈液は乳酸化リンゲル注射液である。投与最終濃度は好ましくは、エポチロン類似体約0.1 mg/mL〜約0.9 mg/mLを含有する。

本発明の製剤中の元に戻されたエポチロン類似体の最終希釈は同様の用途をもった他の製剤で行うことができ、例えば、5% ブドウ糖注射液、乳酸化リンゲルおよびブドウ糖注射液、注射用滅菌水などである。しかし、その狭いpＨの範囲、pＨ 6.0〜7.5から、乳酸化リンゲル注射液が好ましい。乳酸化リンゲル注射液100 mL当り、塩化ナトリウムUSP 0.6 g、乳酸ナトリウム0.31 g、塩化カリウムUSP 0.03 gおよび塩化カルシウム−2H₂0 USP 0.02gが含まれる。モル浸透圧濃度は275 mOsmol/Lであり、これは非常に等張性に近い。

本発明によって構成された製剤、すなわち、アルコール−界面活性剤ビヒクル中のエポチロン類似体の溶液は、投与のためのさらなる希釈前約24 時間まで保存することができる。製剤中の界面活性剤の存在によるアレルギー反応の発症はエポチロン類似体の溶液調製に最小限必要な濃度を維持することによって最小化することができることが判明した。さらに、このような反応の発症は、シクロスポリンなどを含有する他の非経口投与医薬で経験したのとほぼ同じである。本発明の製剤によるアレルギー反応の観察された程度は、パクリタキセルなどのある種の他の腫瘍剤で経験するものより著しく低い。

本発明はまた、患者の癌およびその他の過増殖性疾患の治療方法に関するものであり、式ＩおよびIIで示される１つまたはそれ以上の化合物の医薬的有効量を患者に投与することを特徴とする。式ＩおよびIIで示される化合物は静脈内または経口的に、好ましくは静脈内または経口的の両方で投与することができる。好ましくは、式ＩおよびIIで示される化合物は、抗−催吐、Ｈ₁またはＨ₂ 抗ヒスタミン剤などの吐き気、過敏症、または胃腸刺激作用を防止するための１つまたはそれ以上の追加の試剤とともに投与することができる。

式ＩおよびIIで示される化合物の量は、IV点滴、または経口的、またはその両方でそれぞれ当業者によって決定することができ、例えば、人のための投与量の例は、約0.01 mg/kg/日〜約200 mg/kg/日であり、一回の投与で、または１日あたり1〜約4回などの分割形式で投与することができる。好ましくは、約100 mg/kg/日より少ない投与量で、より好ましくは約25 mg/kg/日、一回投与で、または約2〜約4回の分割投与で投与される。具体的な患者のための特定の投与濃度および投与頻度は、採用される具体的な化合物の活性、代謝安定性、作用時間、患者の人種、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事制限、投与方法、時間、排泄速度、併用薬物、症状の重篤性などを含む種々の要因によって依存し、変えることができるのは当然である。治療され得る好ましい対象は、上記の疾患に係っている動物、好ましくは、人および、犬、猫などの家畜などの哺乳動物である。

典型的には、式ＩおよびIIで示される化合物は、患者が応答を示すまで、例えば、腫瘍の大きさの減少、または毒性制限量に達するまで投与される。当業者は、患者が応答を示すとき、または毒性制限量に到達の時を容易に知ることができる。式ＩおよびＩＩで示される化合物に関する通常の制限量毒性は、これに限定されないが、疲労、関節痛/筋肉痛、食欲不振、過敏症、好中球減少、血小板減少、および神経毒性を含む。

静脈内に投与されるとき、式ＩおよびIIで示される化合物は好ましくは本発明の製剤を用いて投与される。一般に、式IおよびIIの化合物は、約10 分〜約3 時間、好ましくは約30 分〜約2 時間、より好ましくは約45 分〜90 分、および最も好ましくは約1 時間の時間にわたって、IV 点滴によって投与される。典型的には、化合物は静脈内に約0.5 mg/m²〜65 mg/m²、好ましくは約1mg/m²〜50 mg/m²、より好ましくは、約2.5 mg/m²〜30 mg/m²、および最も好ましくは約25mg/m²の投与量で投与される。

当業者は、患者の身長または体重のいずれかまたはその両方の条件でmg/kgからmg/m²への投与量の変更方法を容易に知ることができる(例えば、http ://www. fda. gov/cder/cancer/animalframe. htm参照)。

経口的に投与されるとき、式IおよびIIで示される化合物は好ましくは医薬的に許容され得る酸中和緩衝剤と組合せて投与される。この緩衝剤は患者の胃の中の酸を中和し、式IおよびIIで示される化合物の分解速度を十分に減少させ、吸収に十分な時間腸管中に留まるようにする。式IおよびIIで示される化合物はまた、式IおよびIIの化合物の投与前、中または後に、抗−酸剤、例えば、アルミニウムまたはマグネシウムの水酸化物;炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウム;珪酸塩;およびリン酸塩とともに投与され得る。

この明細書で用いるとき、用語「医薬的に許容され得る酸中和緩衝剤」は、医薬的に許容され得る非−毒性の酸と医薬的に許容され得る酸の非−毒性塩との組合せをいい、溶液に添加したとき、酸またはアルカリを添加したときに緩衝剤の無いときよりpＨの変化により耐えることができる溶液を提供する。用語「医薬的に許容され得る酸中和緩衝剤」はまた、塩基性などの化合物含有し、酸性溶液に添加されたときに酸を中和し、溶液のpＨを上げるものである。

本発明の具体例の１つにおいて、式ＩおよびIIの化合物および医薬的に許容され得る酸中和緩衝剤は、単一の経口投与形態で提供され、同時に投与される。式ＩおよびIIの化合物の組合せを含む単一の組成物は、固体の経口投与形態(例えば、錠剤、カプセル、または粉末)、または液体の経口投与形態(例えば、液剤、懸濁液、またはエレキシル)として投与され得る。溶液または懸濁剤は、エポチロンを溶解する適当な溶媒または共溶媒および緩衝剤成分を用いて投与直前に調製し得る。

例えば、式IおよびIIの化合物および医薬的に許容され得る酸中和緩衝剤は、プロピレングリコール:エタノール:リン酸緩衝液(例えば、1Mで約pH 8)の、それぞれ約58: 12: 30の割合で含む液体に溶解された式IおよびIIのエポチロンの溶液として同時に経口的に投与できる。

式IおよびIIの化合物および医薬的に許容され得る酸中和緩衝剤はまた、別々に別個の医薬組成物として提供することができ、別々に投与することができる。その各々は固体の経口投与形態または液体の経口投与形態として投与される。式IおよびIIの化合物および医薬的に許容され得る酸中和緩衝剤が別々に投与されるとき、医薬的に許容され得る酸中和緩衝剤は、式IおよびIIの化合物の投与の前、中、後、または前後の両方に経口的に投与することができる。好ましくは、医薬的に許容され得る酸中和緩衝剤は、式IおよびIIの化合物の経口投与の前後の両方で、胃酸を中和するのに十分な量で投与される。式IおよびIIの化合物の前に投与されるとき、医薬的に許容され得る酸中和緩衝剤は、式IおよびIIの化合物投与される前の約5 時間以内、好ましくは約3 時間以内、より好ましくは約1 時間以内、最も好ましくは約10 分以内に投与される。

式IおよびIIの化合物はまた、医薬的に有効な酸中和緩衝剤が投与されるまで、エポチロンの放出を遅延させるべく腸溶コーティングの錠剤またカプセルとして投与され得る。腸溶錠剤またはカプセルは胃液には抵抗するが、腸内では崩壊する物質でコーティングされている。

典型的には、医薬的に許容され得る酸中和緩衝剤は、少なくとも約20 ミリ当量の酸中和能力、好ましくは、少なくとも約30ミリ当量の酸中和能力、より好ましくは、少なくとも約40ミリ当量の酸中和能力および最も好ましくは、少なくとも約50ミリ当量の酸中和能力をもたらすのに十分な量で投与される。典型的には、医薬的に許容され得る酸中和緩衝剤は、約5〜9、好ましくは、約6〜8.5、およびより好ましくは、約7〜8の間のpＨの水性溶液として投与される。所望の範囲のpＨの溶液を提供する医薬的に許容され得る酸中和緩衝剤は、本発明の方法において用いられ得る。好ましくは、医薬的に許容され得る酸中和緩衝剤は、二塩基性のリン酸塩−一塩基性のリン酸塩緩衝液または二塩基性のリン酸塩緩衝液−クエン酸−クエン酸塩緩衝液である。

例えば、式ＩおよびIIの化合物の経口投与は、最初に約150 mLの無水二塩基性リン酸ナトリウム(約0.2 M)、クエン酸ナトリウム・二水和物(約0.07 M)および無水クエン酸(約0.008 M)を含むpＨ約7.4の水性溶液として、医薬的に許容され得る酸中和緩衝剤の患者に経口投与;ついで、約80: 20の割合のプロピレングリコール:エタノール系の液体投与形態として、式ＩおよびIIの化合物の経口投与;ついで、もう一度、約150 mLの無水二塩基性リン酸ナトリウム(約0.2 M)、クエン酸ナトリウム・二水和物(約0.07 M)および無水クエン酸(約0.008 M)を含むpＨ約7.4の水性溶液としての経口投与を含むことができる。

上記で述べたように、式IおよびIIの化合物は、経口的に、静脈内に、またはその両方で投与され得る。特に、本発明の方法は、1日1回2〜10日間、好ましくは、3〜9日毎に、より好ましくは、4〜8日毎に、および最も好ましくは、5日毎になどの投与計画を含む。１つの態様において、サイクルの間に、3日〜5週、好ましくは、4日〜4週、より好ましくは、5日〜3週および最も好ましくは、1週〜2週の処置のない期間を置く。別の態様において、サイクルの間に好ましくは、1週〜3週の処置無しの期間をおいて、式IおよびIIの化合物を、経口的に、静脈内に、またはその両方で、3日間1日1回投与することができる。さらに、別の態様において、サイクルの間に好ましくは処置無しの1週〜3週の期間をおいて、式IおよびIIの化合物を、経口的に、静脈内に、またはその両方で、5日間1日1回投与することができる。

１つの好ましい態様において、式IおよびIIの化合物の投与の処置サイクルは、毎日1回5 日連続および処置サイクル間の期間は2〜10日、好ましくは、1週である。

式IおよびIIの化合物はまた、経口的に、静脈内に、またはその両方で、1〜10週毎に、好ましくは、2〜8週毎に、より好ましくは、3〜6週毎におよびさらにより好ましくは、3週毎に1回投与することができる。

本発明の別の方法において、式IおよびIIの化合物は、28日サイクルで投与することができ、その場合、式IおよびIIの化合物は、静脈内に1、7および14日目に、および経口的に21日目に投与される。別法として、式IおよびIIの化合物は、28日サイクルで投与され、その場合、式IおよびIIの化合物は、経口的に1日目に、静脈内に7、14および28日目に投与される。

本発明の方法によれば、式IおよびIIの化合物は、患者が応答、例えば、腫瘍の大きさの減少を示すまで、または毒性制限量に達するまで投与される。

多くの抗−癌剤は神経毒性であり、例えば、中枢および末梢神経系に副作用を起こすことが知られている。本発明はさらに、他の抗−癌剤で神経毒性をすでに経験している患者における式IおよびIIの化合物の使用を含む。しかし、本発明の化合物もまたかなりの投与量では神経毒性を生じさせ得るが、この方法はそのような毒性を減少または回避するために用いることができる。

実施例
下記の実施例は本発明を具体的に説明するためのものであって限定するものではない。
実施例１：IV 投与形態
[１Ｓ−[１Ｒ^＊,３Ｒ^＊(Ｅ),７Ｒ^＊,１０Ｓ^＊,１１Ｒ^＊,１２Ｒ^＊,１６Ｓ^＊]]−７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチル−４−チアゾリル)エテニル]−４−アザ−１７−オキサビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン 9.86 gを、5℃に予冷した第３級ブタノールおよび注射用水(USP)の9: 1 の混合物600 mLに湿潤/一部溶解させた。薬剤の粉末が完全に湿潤したときに、第３級ブタノールおよび注射用水(USP)の9: 1 の混合物600 mL、および同様に5℃に予冷した第３級ブタノールおよび注射用水の1: 1 の混合物766 mLの添加によって溶解は完了し、それによって最終1: 1の混合物の最終溶液が調製された。溶解は光遮断のもとで行われた。

上記で生成された溶液は、48 時間かけて、光遮断条件下、−16℃にて、Virtis INOTOP凍結乾燥器ですぐに凍結乾燥された。得られた凍結乾燥生成物(lyophile)はついで、さらに高真空下、15℃にて48 時間乾燥した。これらの操作中、薬剤の分解は観察されなかった。この凍結乾燥物は滅菌条件下30 mLのバイアルに封入され、各バイアルは薬剤10 mgおよびバイアル/針/シリンジのロスの余裕をみて標準的な多めの量を含む。

凍結乾燥物は、無水アルコール(USP)および、典型的には、別のバイアルで薬剤とともに供給されるクレモフォア(Cremophor)EL(登録商標)の1: 1 容量の混合物5.5 mLで元に戻され、最終薬物濃度2 mg/mLになった。ついで、バイアルを静かに回転させて溶解させ、得られた溶液を希釈して0.2 mg/mLの濃度に調製された薬剤生成物各ミリリットルにつき、注射用乳酸化リンゲル9 mLを添加して0.2 mg/mLの濃度に希釈した。

実施例２：化合物IIのIV投与
総数24癌患者(男性12および女性12)が、最大耐容投与量(MTD)、毒性制限投与量(DLT)、薬物動態学および薬物動力学を評価し、化合物IIの抗腫瘍活性を評価するためにIV投与によって化合物IIを投与された。患者の年齢の中央値(範囲)は57(34−74)であった。5人が乳癌、5人は頭および首の癌、2人は肉腫、2人は直腸癌、2人はUPT癌、2人は黒色腫、2人は食道癌、1人は腎臓癌、1人は子宮頚癌、1人は甲状腺癌、および1人は肛門癌であった。 21人は以前に化学療法(18人は神経毒性剤を投与され、18人は放射線治療を受けていた)を受けていた。免疫賦活剤を含む化学療法剤既往系の中央値は、2 (1−3)であった。

患者は化合物IIを1日目に(20 mg/m²より高い投与量濃度について)経口的に、ついで、化合物IIの30 分のIV 点滴を7日目から始まって毎週1回投与された。患者は化合物IIを1、2.5、5、10、20、25および30 mg/m²の投与量で投与された。患者は処置期間中、毒性制限投与量(DLT)につき観察された。検討の結果は、化合物IIは、30 mg/m²までの投与量で、観察され得るような重篤な毒性がなく毎週投与できることを示した。

第二の検討では、総数12人(男性5人および女性7人)の患者は、化合物IIの神経毒性を評価するために、経口的に化合物IIが1日目に、ついで30 分の化合物IIのIV点滴を7日目から始まって毎週1回投与された。患者の年齢の中央値(範囲)は、51 (30−65)であった。4人は直腸癌、3人は乳癌、2人は黒色腫、1人は腎臓癌、1人は肉腫、1人は卵巣癌であった。10人は以前に化学療法剤(6人は神経毒性剤および18人は放射線治療を受けていた)の投与を受けていた。免疫賦活剤を含む前化学療法剤系の中央値(範囲)は、2 (0−3)であった。この検討は、化合物IIがすでに神経毒性抗癌剤を含む化学療法剤既往系の患者に対しても用い得ることを示した。しかし、神経毒性抗癌剤を用いる化学療法剤既往系の患者においては、化合物IIの蓄積投与量は、サイクル当り、約200mg/m²を超えない方が好ましい。

この検討ではさらに、化学療法剤既往患者における乳癌および直腸癌が化合物IIの処置に応答することが判明した。具体的には、過去にアドリアマイシンおよびシクロホスファミドとともにタキソテレ；5−フルオロウラシル、メトトレキセート免疫賦活治療; アドリアマイシンおよびシクロホスファミドとともにタキソテレ；5−フルオロウラシル、メトトレキセート免疫賦活治療;またはアドリアマイシン、シクロホスファミド、5−フルオロウラシルの投与を受けていた乳癌患者は、転移癌につき化合物IIの処置に応答した。過去にタキソールおよびカルボプラスチン；5−フルオロウラシルおよびロイコボリン;またはイリノテカンを投与されていた転移直腸癌の患者は、化合物IIの処置に応答した。

実施例３：化合物II経口投与患者の薬物動態学
進行悪性腫瘍を持つ患者に、30分間の点滴として、毎週、化合物IIを投与した(1クール＝週1回の静脈内投与を3回)。患者には、1、2.5、5、10、20、25、または30 mg/m²の用量を投与した。第1クール前に、化合物IIの絶対経口生物学的利用能を評価するために、20 mg/m²の投与量レベルから開始して、80％プロピレングリコールおよび20％エタノール(v/v)のビヒクルに入れた化合物IIを、第6日に1回経口投与し、続いてクエン酸塩/リン酸塩緩衝剤(22.5g)を投与した。第6日に投与した経口化合物IIの投与量は、第1日に投与したIV化合物IIの投与量と一致させた。連続血漿試料採取を第6日と第1クールの第1日に行なって、LC/MS/MSによって薬物動態を評価した。

試料は、血漿試料0.2 mLに内部標準を添加し、アセトンで沈澱させ、ついで上清液を１−クロロブタンで抽出して分析した。有機層を除去し、蒸発乾固させた。残渣を再溶解させ、LC/MS/MS系に注入した。YMC ODS−AQカラム(4.6 x 50 mm、3 : cm)上アセトニトリル:0.OlM酢酸アンモニウム、pH 5.0 (65: 35)の移動相で、イソクラティカリィにクロマトグラフィー分離を行った。検出は熱スプレー直列型質量分析法によって行った。標準曲線はすべの検体につき2〜500 ng/mLの範囲にあり、1/x加重二次回帰方式に適合した。

経口投与用の化合物II(25mg/バイアル)は「瓶入り薬(drug in bottle)」として供給された。化合物II(25mg/バイアル)の構成用のビヒクル(緩衝剤)は80％プロピレングリコールおよび20％エタノール(v/v)の混合液とした。このプロピレングリコール/エタノール混合液は、80容量部のプロピレングリコールと20容量部のエタノールとを適切な溶液で混合し、溶液が完全に混合するまで容器を穏やかに回転させることによって調製した。

化合物II後に経口投与するためのクエン酸塩/リン酸塩緩衝剤は独立した瓶に入れて供給された。化合物IIと共に使用する緩衝剤は注射用水(WFI)で構成された。

患者に投与すべき量に応じて、25mg/バイアルの化合物IIを含む20ccバイアルに適切な注射器を使って2.5、5、または10mLのプロピレングリコール/エタノール混合物を点滴して、濃度をそれぞれ10、5、または2.5mg/mLにすることにより、化合物IIを患者に投与するための準備をした。注射器を取り除き、バイアルを10秒間激しく振とうした。バイアルを超音波処理槽に入れ、溶液が透明になるまで超音波処理した。容量に応じてバイアルをプールした。

化合物IIと共に投与する緩衝剤は、8オンス透明ガラス瓶に入れて供給され、注射用水(WFI)で構成させた。チャイルドプルーフキャップを緩衝剤の瓶から外し、約140mLの注射用水(WFI)を加えた。透明な溶液が得られるまで、瓶を激しく振とうするか、断続的に振とうしながら超音波処理した。

第6日の経口投与に続いて、抗凝固剤としてK₃EDTAを含むBecton Dickinson Vacutainerチューブ(ラベンダー色)に、以下のスケジュールに従って7mLの血液試料を採取した(経口投与開始時点からの時間：分として表す)：投薬前、00:15、00:30、00:45、1:00、1:30、2:00、3:00、4:00、6:00、8:00、24:00、48:00、および72:00。第1日のIV投与に続いて、抗凝固剤としてK₃EDTAを含むBecton Dickinson Vacutainerチューブ(ラベンダー色)に、以下のスケジュールに従って7mLの血液試料を採取した(IV点滴開始時点からの時間：分として表す)：投薬前、00:15、00:30(点滴終了)、00:45、1:00、1:30、2:00、3:00、4:00、6:00、8:00、24:00、48:00、および72:00。

血液採取後直ちに、Vacutainerチューブを数回上下反転させて抗凝固剤と間違いなく混合させた後、直ちに砕いた氷上に置いた。採取後30分以内に、試料を約2000×gおよび0〜5℃で5分間遠心分離した。次に血漿を別のラベル付スクリューキャップポリプロピレンチューブに移し、バイオ分析まで−70℃で保存した。化合物IIの血漿中濃度を、LC/MS/MS測定法を使って分析した。

血漿中濃度対時間データを非コンパートメント法で解析した。化合物IIに関して決定される薬物動態学パラメーターには、最大観測血漿中濃度(Cmax)、Cmax到達時間(Tmax)、時刻0から最後の試料採取時刻Tまでの血漿中濃度時間曲線下面積(AUC(0-T))を含めた。

合計18人の患者に、経口化合物IIを第6日に溶液剤として、また第1日にIVによって投与した。これらの患者から得た薬物動態学の結果をＴable １に要約する。

Ｔable １
化合物IIを経口投与および静脈内投与された患者の薬物動態学の要約

^a平均(SD)
^b中央値(最小,最大)
^cAUC(0-T)を表す

上述した本発明の態様は単なる典型例であり、当業者には、具体的な化合物、材料、および手法の数多くの等価物が理解されるか、または日常的な実験を行なうだけでそれらを確認することができるだろう。そのような等価物は全て本発明の範囲に含まれるとみなされ、本願特許請求の範囲に包含されるものとする。

Claims

下式 II

で示されるエポチロン類似体および／またはその薬学的に許容される塩、幾何異性体、光学異性体または立体異性体を製剤化するための方法であって、
a)当該エポチロン類縁体を第３級-ブタノールと水の混合物に溶解させて溶液を調製し、ここでその混合物は５０容量％以上の第３級-ブタノールを含み;
b)一次凍結乾燥物を得るため、−１０℃から−４０℃の温度、５０ミリトールから３００ミリトールのチェンバー圧および２４時間から９６時間で当該溶液の一次乾燥を行い；
c)そのエポチロン類似体の凍結乾燥品を得るため、１０℃から３０℃の温度、５０ミリトールから３００ミリトールのチェンバー圧および２４時間から９６時間で一次凍結乾燥品の二次乾燥を行うことを包含する、方法。
工程ａ）が、少なくとも６０容量％第３級-ブタノールを含む水で最初に当該エポチロン類似体を湿らせ、次いで水、または第３級-ブタノールと水の混合物を添加して、５０容量％から８０容量％第３級-ブタノールと水の混合物中に２mg/mLから３０mg/mLで当該エポチロン類似体を含む溶液とすることを含む、請求項１の方法。
工程ａ）において、６０容量％から９５容量％第３級-ブタノールと水の混合物を用いて当該エポチロン類似体を湿らせる、請求項１の方法。
工程ｂ）において、−４０℃から−２５℃の温度と、２００ミリトールから３００ミリトールのチェンバー圧で、当該一次凍結乾燥が行われる、請求項１の方法。
工程ｃ）において、２５℃から３０℃の温度と１５０ミリトールから３００ミリトールのチェンバー圧で当該二次乾燥が行われる、請求項１の方法。
ひとつ以上の工程が遮光下で行われる、請求項１の方法。
さらに次の工程ｄ）：即ち
ｄ）当該エポチロン類似体の凍結乾燥品を第一バイアルに充填し、その凍結乾燥品の復元を達成するために十分な量の、無水アルコールと非イオン性界面活性剤を含む混合物を第二のバイアルに充填する工程を含む、請求項１または６の方法。
その混合物が等容量の無水エタノールとポリエトキシ化ヒマシ油を含む、請求項７の方法。
当該エポチロン類似体を溶解させる当該工程ａ）が周辺温度より低い温度で行われる、請求項１の方法。
当該エポチロン類似体を溶解させる当該工程ａ）が賦形剤の非存在下で行われる、請求項１の方法。
請求項１に記載の方法により得られる凍結乾燥エポチロン類似体、および当該バイアルを一緒にしたときに得られる溶液が２mg/mL〜４mg/mLの上記類似体を含有する量の溶媒を、別々のバイアルに含み、当該溶媒が無水エタノールと非イオン性界面活性剤の等容量部の混合物を含み、当該類似体が式Ｉ：

[式中:
Ｑは、下記:

(ここで、Ｍは、酸素、イオウ、ＮＲ⁸およびＣＲ⁹Ｒ¹⁰からなる群から選ばれる)からなる群から選ばれ;
各Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ^l5は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリールおよびヘテロシクロからなる群から選ばれ、Ｒ¹およびＲ²はアルキルであるとき、一緒になってシクロアルキルを形成することができ;
Ｒ⁶は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび置換されたヘテロシクロからなる群から選ばれ;
Ｒ⁸は、水素、アルキル、置換されたアルキル、Ｒ¹¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹²ＯＣ＝ＯおよびＲ¹³ＳＯ₂からなる群から選ばれ;および、
各Ｒ⁹およびＲ^l0は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、Ｒ¹⁴Ｃ＝ＯおよびＲ^l5ＯＣ＝Ｏからなる群から選ばれる]
で示されるエポチロン類似体およびそれらの塩、溶媒和物または水和物であることを特徴とする医薬組成物。
上記エポチロン類似体が、式II：

で示されるものである、請求項１１記載の組成物。
非経口投与用医薬組成物の調製方法であって、請求項１１または１２に記載の医薬製剤のバイアルの内容物を混合し、上記凍結乾燥エポチロン類似体の溶液とし、得られた溶液を、５％ブドウ糖注射液、乳酸化リンゲル注射液、ブドウ糖注射液および注射用滅菌水から選択される非経口希釈剤で上記類似体の濃度が０．１mg/mL〜０．９mg/mLになるように希釈することを特徴とする製法。
上記希釈剤が乳酸化リンゲル注射液である、請求項１３記載の製法。
式Ｉ：

[式中:
Ｑは、下記:

(ここで、Ｍは、酸素、イオウ、ＮＲ⁸およびＣＲ⁹Ｒ¹⁰からなる群から選ばれる)からなる群から選ばれ;
各Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ^l5は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリールおよびヘテロシクロからなる群から選ばれ、Ｒ¹およびＲ²はアルキルであるとき、一緒になってシクロアルキルを形成することができ;
Ｒ⁶は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび置換されたヘテロシクロからなる群から選ばれ;
Ｒ⁸は、水素、アルキル、置換されたアルキル、Ｒ¹¹Ｃ＝Ｏ、Ｒ¹²ＯＣ＝ＯおよびＲ¹³ＳＯ₂からなる群から選ばれ;および、
各Ｒ⁹およびＲ^l0は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、Ｒ¹⁴Ｃ＝ＯおよびＲ^l5ＯＣ＝Ｏからなる群から選ばれる]
で示されるエポチロン類似体およびそれらの溶媒和物または水和物を含み、静脈注射又は輸液により患者に投与するための医薬組成物であって、ここで請求項１の方法により凍結乾燥された当該エポチロン類似体が無水エタノールとポリエトキシ化ヒマシ油の混合物により復元され、５％ブドウ糖注射液、乳酸化リンゲル注射液、ブドウ糖注射液および注射用滅菌水から選択される非経口希釈剤で希釈された医薬組成物。
上記希釈剤が乳酸化リンゲル注射液である、請求項１５記載の医薬組成物。
癌の治療ための、請求項１５記載の医薬組成物。
式Ｉの化合物が、１mg/m²〜６５mg/m²の投与量で投与される、請求項１７記載の医薬組成物。
式Ｉの化合物が、４０mg/m²の投与量で投与される、請求項１８記載の医薬組成物。
制吐剤、Ｈ₁およびＨ₂抗ヒスタミン剤から選択される、吐き気、嘔吐、過敏性および胃腸刺激を防止するための１またはそれ以上の追加の治療剤との組み合わせで使用される、請求項１７の医薬組成物。
上記１またはそれ以上の追加の治療剤が、Ｈ₁またはＨ₂抗ヒスタミン剤である、請求項２０記載の医薬組成物。
以前に癌の治療を受けたことがない患者に適用するための、請求項１７記載の医薬組成物。
抗−癌化学療法抵抗性である癌の治療のための、請求項１７記載の医薬組成物。
上記癌が、固形の腫瘍である、請求項１７記載の医薬組成物。
患者に対して、一週間または三週間毎に一度静脈内に投与される、請求項１７記載の医薬組成物。
式Ｉの化合物が一週間毎に投与される、請求項２５記載の医薬組成物。
式Ｉの化合物が三週間毎に一度投与される、請求項２５記載の医薬組成物。
患者に対して、請求項１７の医薬組成物が一週間または三週間毎に一度静脈内に投与される、請求項２０記載の医薬組成物。
上記１またはそれ以上の追加の治療剤が、Ｈ₁またはＨ₂抗ヒスタミン剤である、請求項２８記載の医薬組成物。
以前に癌の治療を受けたことがない患者に適用するための、請求項２５記載の医薬組成物。
上記癌が、抗−癌化学療法抵抗性である、請求項２５記載の医薬組成物。
式Ｉの化合物が下式：

で表される化合物である、請求項２７記載の医薬組成物。
式Ｉの化合物が０．０５mg/kgから２００mg/kgの用量で投与される、請求項３２記載の医薬組成物。
式Ｉの化合物が１０分から３時間の時間で投与される、請求項３３記載の医薬組成物。
式Ｉの化合物が３０mg/kgから６５mg/kgの用量で投与される、請求項３４記載の医薬組成物。
式Ｉの化合物が３時間の時間で投与される、請求項３５記載の医薬組成物。