PL207720B1 - Sposób przygotowania preparatu farmaceutycznego i jego zastosowanie, farmaceutyczny produkt oraz sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej - Google Patents

Sposób przygotowania preparatu farmaceutycznego i jego zastosowanie, farmaceutyczny produkt oraz sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej

Info

Publication number
PL207720B1
PL207720B1 PL373727A PL37372702A PL207720B1 PL 207720 B1 PL207720 B1 PL 207720B1 PL 373727 A PL373727 A PL 373727A PL 37372702 A PL37372702 A PL 37372702A PL 207720 B1 PL207720 B1 PL 207720B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
mixture
solution
analog
formula
Prior art date
Application number
PL373727A
Other languages
English (en)
Other versions
PL373727A1 (pl
Inventor
Rebanta Bandyopadhyay
Timothy M. Malloy
Andrea Panaggio
Krishnaswamy Srinivas Raghavan
Sailesh Amilal Varia
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of PL373727A1 publication Critical patent/PL373727A1/pl
Publication of PL207720B1 publication Critical patent/PL207720B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy sposobu przygotowania preparatu farmaceutycznego zawierającego analog epotilonu, zastosowania tego preparatu w leczeniu raka, a także farmaceutycznego produktu oraz sposobu wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do podawania pozajelitowego. Analogi epotilonu odznaczają się zwiększoną skutecznością kliniczną.
Epotilony są antybiotykami makrolidowymi użytecznymi farmacji. Np. epotilony A i B o wzorach strukturalnych:
mogą wywierać wpływy stabilizujące mikrotubule podobne do działania paklitakselu (TAXOL®), a zatem wykazywać aktywność cytotoksyczną przeciw szybko rozwijającym się komórkom, takim jak komórki guza lub inna choroba związana z hiperproliferacją komórek, patrz Hofle i in., Angew. Chem. Int. Ed. Engl, tom 35, nr 13/14, 1567-1569 (1996); międzynarodowe zgłoszenie patentowe 93/10121 opublikowane 27 maja 1993 oraz 97/19086 opublikowane 29 maja 1997.
Zsyntetyzowano pochodne i analogi Epotilonów A i B, które można stosować do leczenia rozmaitych raków i innych chorób z nieprawidłową proliferacją. Takie analogi ujawnił Hofle i in., Id.; Nicolaou i in., Angew Chem. Int. Ed. Engl., tom 36, nr 19, 2097-2103 (1997) oraz Su i in., Angew Chem. Int. Ed. Engl., tom 36, nr 19, 2093-2097 (1997).
Analogi epotilonów, które wykazują korzystną aktywność przedstawia wzór I:
w którym róż ne symbole mają poniż ej zdefiniowane znaczenia. Podczas gdy zwią zki te wykazują znaczące właściwości terapeutyczne, nastręczają one także trudności dla fachowców w dziedzinie farmacji, na skutek pewnych właściwości, wyszczególnionych poniżej. Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, dobrano odpowiedni preparat, dzięki czemu opisane powyżej analogi epotilonu można bezpiecznie dozować i podawać metodą iniekcji, bez znacznej utraty skuteczności.
Ponadto, wiele leków przeciwrakowych wykazuje toksyczność. Rzeczywiście, zastosowanie terapeutyczne wielu potencjalnych leków przeciwnowotworowych jest niewielkie na skutek toksyczności. Pojawiła się więc także potrzeba opracowania sposobów podawania i dawkowania środków przeciwnowotworowych umożliwiających zmniejszenie uniknięcie toksyczności. Sposoby te mogą umożliwić wykorzystanie potencjalnych środków przeciwnowotworowych, których w innym razie nie można stosować klinicznie.
PL 207 720 B1
Przedmiotem wynalazku jest sposób przygotowania preparatu farmaceutycznego zawierającego analog epotilonu o wzorze (II):
w którym:
a) analog epotilonu rozpuszcza się w mieszaninie 50%, lub więcej, objętościowych tert-butanolu w wodzie z wytworzeniem roztworu;
b) przeprowadza się pierwsze suszenie roztworu w temperaturze od -10°C do -40°C pod próżnią od 6,67 do 40,00 Pa w czasie od 24 do 96 godzin uzyskując liofilizowany produkt; i
c) przeprowadza się drugie suszenie pierwszego produktu liofilizowanego w temperaturze od 10°C do 30°C pod próżnią od 6,67 do 40,00 Pa w czasie od 24 do 96 godzin, z wytworzeniem liofilizowanego produktu analogu epotilonu.
Korzystnie, w etapie a) wymieniony analog najpierw zwilża się mieszaniną co najmniej około 60% objętościowych tert-butanolu w wodzie, a następnie dodaje się wodę w wystarczającej ilości lub mieszaninę tert-butanolu i wody tak, aby uzyskany roztwór zawierał od 2 mg/ml do 30 mg/ml wymienionego analogu w mieszaninie od 50% do 80% objętościowych tert-butanolu w wodzie.
Korzystniej, w etapie a) wymieniony analog najpierw zwilża się mieszaniną od 60% do 95% objętościowych tert-butanolu w wodzie.
Korzystnie, pierwsze suszenie według etapu b) przeprowadza się w temperaturze od -25°C do -40°C i pod ciśnieniem od 26,66 do 40,00 Pa.
Korzystnie, drugie suszenie według etapu c) przeprowadza się w temperaturze od 25°C do 30°C i pod ciśnieniem od 20,00 do 40,00 Pa.
Korzystnie, jeden lub wiele etapów prowadzi się bez dostępu światła.
Korzystnie, w sposobie według wynalazku dodatkowo
d) wymieniony produkt liofilizowany analogu epotilonu pakuje się do pierwszej fiolki i pakuje się do drugiej fiolki z wystarczającą ilością mieszaniny do uzyskania rekonstrukcji liofilizowanego produktu.
Korzystniej, wspomniana mieszanina zawiera odwodniony alkohol i niejonowy środek powierzchniowo czynny.
Najkorzystniej, mieszanina zawiera objętościowo równe części odwodnionego etanolu i polietoksylowanego oleju rącznikowego.
Korzystnie, etap a) rozpuszczania analogu epotilonu prowadzi się w temperaturze niższej niż temperatura otoczenia.
Korzystnie, w etapie a) rozpuszczanie analogu epotilonu prowadzi się bez środka pomocniczego (zaróbki).
Przedmiotem wynalazku jest również farmaceutyczny produkt, który zawiera co najmniej pierwszą fiolkę zawierającą preparat liofilizowanego analogu epotilonu o wzorze (II) wytworzony sposobem według wynalazku i drugą fiolkę zawierająca wystarczająca ilość roztworu do skutecznej rekonstrukcji liofilizowanego analogu epotilonu.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do podawania pozajelitowego, w którym zawartości fiolek produktu farmaceutycznego według wynalazku miesza się w celu uzyskania roztworu liofilizowanego analogu epotilonu i uzyskany roztwór rozcieńcza się rozcieńczalnikiem do podawania pozajelitowego w takiej ilości, aby stężenie wymienionego analogu wynosiło od około 0,1 mg/ml do około 0,9 mg/ml.
PL 207 720 B1
Korzystnie, jako rozcieńczalnik stosuje się mleczanowy roztwór Ringer'a do iniekcji.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie preparatu farmaceutycznego zawierającego analog epotilonu o wzorze (II), otrzymanego sposobem według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia raka.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto zastosowanie preparatu farmaceutycznego zawierającego analog epotilonu o wzorze (II), otrzymanego sposobem według wynalazku do zastosowania w leczeniu raka.
Opis wynalazku ujawnia nowy harmonogram dawkowania związków epotilonu, który to harmonogram jest przydatny w leczeniu guzów litych, szczególnie zaawansowanych guzów litych. Następnie, wynalazek można stosować do leczenia i/lub zapobiegania guzom przerzutowym jak również pierwotnym. W pewnym rozwiązaniu, wynalazek może obejmować leczenie pacjentów uprzednio poddanych leczeniu promieniowaniem lub chemioterapii albo obu metodom leczenia przypadku guzów litych. Stwierdzono też, że związki epolitonu, a zwłaszcza korzystny związek, [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametylo-3-[1-metylo-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo]-4-aza-17-oksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion, można stosować do leczenia guzów opornych na leczenie promieniowaniem lub chemioterapię. Wynalazek jest przydatny przeciw komórkom rakowym i tym guzom, które są naturalnie niewrażliwe lub stały się niewrażliwe na paklitaksel.
W pewnym rozwiązaniu, harmonogram dawkowania może obejmować podawanie raz w tygodniu ujawnionego związku epotilonu korzystnie w postaci jednogodzinnego (1) wlewu tygodniowo jako leczenie stałe. W innym rozwiązaniu, podawanie można przeprowadzić przez tydzień w cyklu trzytygodniowym. Zakres dawki dla cotygodniowego wlewu wynosi od 1 mg/m2 do 30 mg/m2 i korzystniej 1 mg/m2 do 25 mg/m2. w innym rozwią zaniu, harmonogram dawkowania moż e obejmować zarówno doustne, jak i dożylne podawanie takiego samego związku epotilonu. Np. cotygodniowy wlew może następować po lub poprzedzać doustne podawanie 20 mg/m2 lub większej dawki. Według specyficznego rozwiązania, reżim podawania obejmuje trzytygodniowy (3) cykl jednokrotnego dożylnego wlewu na tydzień w czasie około jednej (1) godziny, po którym następuje lub który poprzedza podawanie doustnej dawki jeden lub więcej razy w tygodniu przed pierwszym cyklem podawania dożylnego lub tydzień po ostatnim cyklu podawania dożylnego. Inne sposoby podawania mogą obejmować, lecz nie ograniczają się do nich:
(a) codzienne dawkowanie przez 5 do 10 dni, a następnie co najmniej 3 dni bez podawania;
(b) cotygodniowe dawkowanie przez dwa do dziesięciu tygodni, a następnie co najmniej jeden tydzień bez podawania oraz (c) dawkowanie raz na trzy tygodnie, a następnie co najmniej jeden tydzień bez podawania.
Rozważa się także zastosowanie antyhistaminy H1 i H2 przed, po i/lub przed oraz po cyklu podawania epotilonu. Podobnie, można zastosować inne chemioterapeutyki, szczególnie środki przeciwnowotworowe, z zastosowaniem cyklu podawania samego epotilonu lub z zastosowaniem blokerów H1 i H2 i epotilonów.
W innym rozwiązaniu, podawanie dawek epotilonu można stosować po standardowym trybie podawania paklitakselu.
Omówione tutaj w szerokim zakresie rozmaite nowotwory dotyczą niniejszego wynalazku. W korzystnym rozwiązaniu, wynalazek wykorzystuje się do leczenia guzów litych, które obejmują, lecz nie ograniczają się do nich, raka sutka, głowy i szyi, mięsaka, raka jelita grubego, UPT, czerniaka, raka przełyku, nerek, szyjki macicy, tarczycy, odbytu, jajnika i okrężnicy.
W pewnym rozwią zaniu preparatu wedł ug niniejszego wynalazku, analog epotilonu najpierw rozpuszcza się w mieszaninie tert-butanolu i wody, a następnie liofilizuje w optymalnych warunkach. Liofilizowany lek roztwarza się najpierw w mieszaninie środka powierzchniowo czynnego - polietoksylowanego oleju rącznikowego i bezwodnego etanolu, a następnie rozcieńcza mleczanowym roztworem. Ringer'a do zastrzyków do stężenia odpowiedniego do podawania.
Tak więc, szczególnie korzystnym analogiem epotilonu jest [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-di-hydroksy-8,8,10,12,16-pentametylo-3-[1-metylo-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo]-4-aza-7-oksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion o wzorze II:
PL 207 720 B1
Związek o powyższym wzorze II określa się tu także jako „związek epotilonu” i sposób jego wytwarzania przedstawiono w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 09/170582, złożonym 13 października 1998 oraz nr 09/280191, złożonym 29 marca 1999, które to ujawnienia załącza się tu na zasadzie odsyłacza. Związek o wzorze II może występować w postaci wielu izomerów optycznych, geometrycznych oraz jako stereoizomery. Chociaż związek ten przedstawia się tu w jednej optycznej orientacji, to zakres niniejszego wynalazku obejmuje wszystkie izomery i ich mieszaniny.
Związek o powyższym wzorze II jest środkiem stabilizującym mikrotubule. Tak więc, jest on przydatny w leczeniu rozmaitych raków i innych chorób proliferacyjnych obejmujących, lecz nie ograniczających się do następujących:
raka, w tym raka pęcherza, sutka, okrężnicy, nerki, wątroby, płuc, jajnika, trzustki, żołądka, szyjki macicy, tarczycy i skóry, w tym raka płaskokomórkowego;
guzy układu krwiotwórczego pochodzenia limfoidalnego, w tym białaczkę, ostrą białaczkę limfocytową, ostrą białaczkę limfoblastyczną, chłoniaka z limfocytów B, chłoniaka z limfocytów T, chłoniaka ziarniczego, chłoniaka nieziarniczego, białaczki włochatokomórkowej i chłoniaka Burkitta;
guzy układu krwiotwórczego pochodzenia szpikowego, w tym ostre i przewlekłe białaczki szpikowe i białaczkę promielocytową;
guzy pochodzenia mezenchymalnego, w tym włókniakomięsaka i mięśniakomięsaka prążkowanego;
inne guzy, obejmujące czerniaka, nasieniaka, potworniaka złośliwego, nerwiaka i glejaka;
guzy ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, obejmujące gwiaździaka, nerwiaka, glejaka oraz nerwiaki osłonkowe;
guzy pochodzenia mezenchymalnego, obejmujące włókniakomięsaka, mięśniakomięsaka prążkowanego oraz kostniakomięsaka oraz inne guzy, obejmujące czerniaka, skórę pergaminowatą barwnikową, rogowiaka kolczystokomórkowego, nasieniaka, raka pęcherzykowego tarczycy i potworniaka złośliwego.
Związek o wzorze II jest przydatny do leczenia pacjentów, których uprzednio leczono z powodu raka, jak również tych, których uprzednio nie leczono z powodu raka. Rzeczywiście, wynalazek można stosować w leczeniu raka jako leki pierwszego rzutu i drugiego rzutu. Ponadto, związek o wzorze II jest przydatny do leczenia raków opornych.
Związek o wzorze II będzie także hamować angiogenezę, tym samym działając na wzrost guzów i zapewniając leczenie guzów i zaburzeń związanych z guzami. Takie antyangiogenne właściwości związku o wzorze II będą także przydatne w leczeniu innych stanów odpowiadających na środki antyangiogenne obejmujących, lecz nie ograniczając się do nich, pewne postacie ślepoty mające związek z unaczynieniem siatkówki, zapalenie stawów, szczególnie zapalne zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane, restenozę i łuszczycę.
Związek o wzorze II będzie indukować lub hamować apoptozę, fizjologiczny proces śmierci komórki krytyczny dla normalnego rozwoju i homeostazy. Zmiany szlaków apoptozy przyczyniają się do patogenezy rozmaitych chorób człowieka. Związek o wzorze II, jako modulator apoptozy, będzie przydatny w leczeniu rozmaitych chorób człowieka z aberracjami apoptozy obejmujących, lecz nie ograniczając się do nich, raka i zmiany przedrakowe, choroby immunologiczne, infekcje wirusowe, choroby zwyrodnieniowe układu kostnomięśniowego i choroby nerek.
PL 207 720 B1
Związek o wzorze II można także skomponować lub podawać wspólnie z innymi środkami terapeutycznymi, które wybiera się ze względu na ich specyficzną przydatność w stosowaniu terapii związanych z wcześniej wymienionymi stanami. Np. związek o wzorze II można komponować ze środkami zapobiegającymi nudnościom, nadwrażliwości oraz podrażnieniu żołądka, takimi jak środki przeciwwymiotne oraz leki przeciwhistaminowe działające na receptor H1 i H2. Powyższe środki terapeutyczne, stosowane w połączeniu ze związkiem o wzorze II, można stosować w ilościach wskazanych w Physicians' Desk Reference (PDR) lub inaczej określonych przez fachowca w dziedzinie.
Ponadto, związek o wzorze II można podawać w połączeniu z innymi przeciwrakowymi i cytotoksycznymi środkami i terapiami przydatnymi w leczeniu raka lub innych chorób proliferacyjnych. Szczególnie przydatne są kombinacje leku przeciwrakowego i cytotoksycznego, w których drugi wybrany lek działa w inny sposób lub w innej fazie cyklu komórkowego, np. faza S, niż związek o wzorze II, wywierający swoje działanie w fazie G2-M. Przykładowe klasy środków przeciwrakowych i cytotoksycznych obejmują między innymi środki alkilujące, takie jak iperyty azotowe, alkilosulfoniany, nitrozomoczniki, etylenoiminy oraz triazeny; antymetabolity, takie jak antagoniści folanu, analogi puryn oraz analogi pirymidyn; antybiotyki, takie jak antracykliny, bleomycyny, mitomycyna, daktynomycyna oraz plikamycyna; enzymy, takie jak L-asparaginaza; inhibitory transferazy farnezylowej; środki hormonalne, takie jak glukokortykoidy, estrogeny/antyestrogeny, androgeny/antyandrogeny, progestageny oraz anatagoniści hormonu uwalniającego hormon luteinizujący, octan oktreotydu; środki rozrywające mikrotubule, takie jak ecteinascydyny lub ich analogi i pochodne; środki stabilizujące mikrotubule takie jak paklitaksel (Taxol®), docetaksel (Taxotere®); produkty pochodzenia roślinnego, takie jak alkaloidy barwinka, epipodofilotoksyny, taksany oraz inhibitory topoizomerazy; inhibitory transferasy prenylo-proteinowej oraz różne środki takie jak hydroksymocznik, prokarbazyna, mitotan, heksametylomelamina, związki kompleksowe platyny takie jak cisplatyna i karboplatyna oraz inne środki stosowane jako środki przeciwrakowe i cytotoksyczne takie jak modyfikatory odpowiedzi biologicznej, czynniki wzrostu, immunomodulatory oraz przeciwciała monoklonalne. Związek o wzorze II można także stosować w połączeniu z leczeniem promieniowaniem.
Reprezentatywne przykłady tych klas środków przeciwrakowych i cytotoksycznych obejmują między innymi chlorowodorek mechloretaminy, cyklofosfamid, chlorambucil, melfalan, ifosfamid, busulfan, karmustynę, lomustynę, semustynę, streptozocynę, tiotepę, dakarbazynę, metotreksat, tioguaninę, merkaptopurynę, fludarabinę, pentastatynę, kladrybina, cytarabinę, fluorouracyl, chlorowodorek doksorubicyny, daunorubicynę, idarubicynę, siarczan bleomycyny, mitomycynę C, aktynomycynę D, safracyny, saframycyny, chinokarcyny, dyskodermolidy, winkrystynę, winblastynę, winian winorelbiny, etopozyd, tenipozyd, paklitaksel, tamoksyfen, estramustynę, sól sodową fosforanu estramustyny, flutamid, buserelinę, leuprolid, pterydyny, diyneses, lewamizol, aflakon, interferon, interleukiny, aldesleukinę, filgrastym, sargramostym, rytuksymab, BCG, tretinoinę, chlorowodorek irynotekanu, betametazon, chlorowodorek gemcytabiny, altretaminę oraz topotekan i ich dowolne analogi lub pochodne.
Korzystne środki z tych klas obejmują między innymi paklitaksel, cisplatynę, karboplatynę, doksorubicynę, karminomycynę, daunorubicynę, aminopterynę, metotreksat, metopterynę, mitomycynę C, ecteinascydynę 743, porfiromycynę, 5-fluorouracyl, 6-merkaptopurynę, gemcytabinę, arabinozyd cytozyny, podofilotoksyna lub pochodne podofilotoksyny takie jak etopozyd, fosforan etopozydu lub tenipozyd, melfalan, winblastynę, winkrystynę, leurozydynę, windezynę oraz leurozynę.
Przykłady przeciwrakowych i innych cytotoksycznych środków obejmują następujące: inhibitory kinazy zależne od cykliny jak stwierdzono w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym 99/24416 oraz inhibitory prenylotransferazy białkowej jak stwierdzono w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym 97/30992 i międzynarodowym zgłoszeniu patentowym 98/54966.
Związki można także podawać z lub po środkach przeciwrakowych i cytotoksycznych, które są neurotoksyczne tj., toksyczne dla układu nerwowego.
Nie wiążąc się z żadną teorią, co do mechanizmu lub morfologii, związek o wzorze II można także stosować do leczenia stanów innych niż rak lub inne choroby proliferacyjne. Takie stany obejmują, lecz nie ograniczając się do nich, infekcje wirusowe takie jak wirus opryszczki, wirus ospy, wirus Epstein-Barr, wirus Sindbis i adenowirus; choroby autoimmunologiczne takie jak systemowy toczeń rumieniowaty, immunologiczne zapalenie kłębuszkowe nerek, reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczyca, choroby zapalne jelit i cukrzyca autoimmunologiczna; zaburzenia neurodegeneracyjne takie jak choroba Alzheimera, otępienie związane z AIDS, choroba Parkinsona, stwardnienie zanikowe boczne, barwnikowe zwyrodnienie siatkówki, atrofia mięśni kręgosłupa i degeneracja móżdżku; AIDS; zespoły mielodysplastyczne; niedokrwistość aplastyczna; uszkodzenie niedokrwienne związane z zawałem
PL 207 720 B1 serca; uszkodzenie związane z udarem i reperfuzją; restenozę; arytmię; miażdżycę naczyń; choroby wątroby wywołane przez toksyny lub alkohol; choroby krwi takie jak przewlekła niedokrwistość i niedokrwistość aplastyczna; choroby zwyrodnieniowe układu kostno-mięśniowego takie jak osteoporoza i zapalenie stawów; wraż liwe na aspirynę zapalenie nosa i zatok; zwł óknienie torbielowate; stwardnienie rozsiane; choroby nerek i ból nowotworowy.
Związek o wzorze II jest trudny do wytworzenia z tego względu, że posiada bardzo małą rozpuszczalność w środowisku wodnym, szybko ulega degradacji w kontakcie ze środowiskiem wodnym, jest wrażliwy na niskie pH w roztworze, jest wrażliwy na światło, ma cytotoksyczność „klasy D”, i ma wyjątkowo słabe właściwości zwilżające. Jedną lub dwie z tych właściwości można by zrekompensować komponując preparat farmaceutyczny do podawania dożylnego, ale kombinacja wszystkich stanowi ogromne wyzwanie dla specjalistów w dziedzinie preparatów farmaceutycznych. Biorąc pod uwagę ograniczenie, że materiały stosowane do komponowania preparatu dożylnego muszą być zatwierdzone do podawania dożylnego, nieoczekiwanie stwierdzono, że preparat według wynalazku jest odpowiedni do przezwyciężania właściwości przedmiotowych analogów epotilonu, stwarzających, jak wskazano powyżej, trudności przy ich wytwarzaniu. Początkowo, ze względu na fakt, że analog epotilonu jest słabo rozpuszczalny w środowisku wodnym i, właściwie, szybko ulega degradacji w kontakcie z nim, zdecydowano, że powinien być skomponowany w postaci liofilizowanej.
Stwierdzono, że odpowiednim ośrodkiem do wytworzenia roztworu związku do liofilizacji jest mieszanina tert-butanolu i wody do iniekcji. Ta mieszanina musi zawierać co najmniej około 50% objętościowych, korzystnie od około 50% do około 80% objętościowych trzeciorzędowego butanolu, aby zapobiec degradacji analogu epotilonu. Następnie, z uwagi na wyjątkowo słabe właściwości zwilżające analogu epotilonu, roztwór początkowy należy wykonać wykorzystując mieszaninę co najmniej około 60% objętościowo, korzystnie od około 60% do około 95% objętościowo, trzeciorzędowego butanolu i wody. Po wykonaniu roztworu, można dodać wymaganą ilość wody lub mieszaniny tertbutanolu z wodą, aby osiągnąć końcowe stężenie do liofilizacji, jak to wskazano powyżej.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że trwałość analogu epotilonu można znacznie zwiększyć przez przygotowanie roztworu w temperaturze niższej od otaczającej, korzystnie od około 5°C do około 15°C, korzystniej około 5°C. Następnie, zarówno proces tworzenia roztworu jak i późniejszą liofilizację należy prowadzić w naczyniach tak, aby analog epotilonu zabezpieczyć przed dostępem światła. Korzystne jest także przeprowadzenie liofilizacji w porównywalnie małych partiach tak, aby analog epotilonu był wystawiony na działanie środowiska wodnego w minimalnym okresie czasu.
Pierwotne suszenie podczas liofilizacji roztworu utworzonego jak opisano powyżej prowadzi się w temperaturach od około -10°C do około -40°C, korzystnie około -25°C, pod silnie zmniejszonym ciśnieniem od 6,67 do 40,00 Pa tj. od około 50 militorów do około 300 militorów, korzystnie około 200 militorów, przez długi okres tj., od około 24 do około 96 godzin, korzystnie około 48 godzin. Liofilizacja w tym zakresie temperatur daje bezpostaciowy produkt, który jest wskazany dla preparatu doż ylnego. Fachowcy w dziedzinie docenią, że można stosować typowe metody, takie jak proszkowa dyfrakcja promieniowania rentgenowskiego, w celu potwierdzenia bezpostaciowych własności produktu liofilizacji.
Pozostałe rozpuszczalniki produktu usuwa się podczas wtórnego suszenia, które prowadzi się w porównywalnie niskich temperaturach, tj. od okoł o 10°C do około 30°C, korzystnie okoł o 25°C, pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, od 6,67 do 40,00 Pa tj. od około 50 militorów do około 300 militorów, korzystnie około 150 militorów w długim okresie czasu, tj. od około 24 do około 96 godzin, korzystnie około 48 godzin.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że trwałość opisanych tu liofilizowanych analogów epotilonu nie jest wzmożona przez rozczynniki powszechnie stosowane dla takich celów, takie jak laktoza, mannitol, dekstran itp. Niektóre z tych rozczynników mogą właściwie mieć negatywny wpływ na trwałość produktu liofilizacji (liofil). Zatem, skomponowany analog epotilonu, zgodnie z niniejszym wynalazkiem liofilizuje się w postaci czystej, tj. bez jakiegokolwiek rozczynnika.
Liofilizowany analog epotilonu o wzorze II jest odtwarzalny za pomocą mieszaniny równych części objętościowych odwodnionego alkoholu (Dehydrated Alcohol - USP) i niejonowego środka powierzchniowo czynnego, korzystnie polioksyetylenowanego oleju rącznikowego dostępnego z GAF Corporation, Mount Olive, New Jersey, pod nazwą handlową Cremophor EL. Produkt liofilizacji i rozczynnik do odtwarzania są pakowane oddzielnie w odpowiednich fiolkach zabezpieczonych przed światłem. Aby zminimalizować ilość środka powierzchniowo czynnego w odtworzonym roztworze, stosuje się rozczynnik tylko w ilości wystarczającej do uzyskania roztworu o stężeniu około 2 mg/mL do około 4 mg/mL analogu epotilonu. Po rozpuszczeniu leku, uzyskany roztwór rozcieńcza się jeszcze
PL 207 720 B1 przed wstrzyknięciem rozcieńczalnikiem odpowiednim do podawania pozajelitowego. Takie rozcieńczalniki są dobrze znane fachowcom w dziedzinie i są na ogół dostępne w ramach wyposażenia klinicznego. Jednakże, wynalazek obejmuje też pakowanie analogów epotilonu wraz z trzecią fiolką zawierającą rozcieńczalnik do podawania pozajelitowego w ilości wystarczającej do przygotowania końcowego stężenia. Korzystnym rozcieńczalnikiem jest mleczanowy roztwór Ringer'a do iniekcji. Końcowe stężenie do podawania korzystnie wynosiłoby od około 0,1 mg/mL do około 0,9 mg/mL analogu epotilonu.
Końcowe rozcieńczenie odtwarzalnego analogu epotilonu w preparacie według wynalazku można przeprowadzić z innymi preparatami o podobnej użyteczności, np. 5%-ową dekstrozą do iniekcji, mleczanowym roztworem Ringer'a i dekstrozą do iniekcji, sterylną wodą do iniekcji itp. Jednakże, korzystny jest mleczanowy roztwór Ringer'a do iniekcji, a to ze względu na jego wąski zakres pH, tj.
6,0 do 7,5. W 100 mL, mleczanowy roztwór Ringer'a do iniekcji zawiera 0,6 g chlorku sodu (USP),
0,31 g mleczanu sodu, 0,03 g chlorku potasu (USP) i 0,02 g chlorku wapnia^2H2O (USP). Osmolarność wynosi 275 mOsmol/L, co jest bardzo zbliżone do izotoniczności.
Utworzony preparat według niniejszego wynalazku, tj. roztwór analogu epotilonu w rozczynniku złożonym z alkoholu i środka powierzchniowo czynnego, można przechowywać przez około 24 godziny przed dalszym rozcieńczeniem do podawania. Stwierdzono, że występowanie reakcji alergicznych w efekcie obecności środka powierzchniowo czynnego w preparacie, minimalizuje utrzymanie jego stężenia na poziomie niezbędnym do uzyskania analogu epotilonu. Ponadto, częstość występowania takich reakcji jest prawie taka sama jak obserwowana w przypadkach innych pozajelitowo podawanych środków farmaceutycznych zawierających taki środek, takich jak cyklosporyna. Ten obserwowany poziom reakcji alergicznych w przypadku niniejszego preparatu jest znacznie niższy niż spotykany w przypadkach pewnych innych środków onkologicznych, takich jak Paklitaksel.
Niniejszy wynalazek jest także ukierunkowany na metody leczenia raka i innych chorób hiperproliferacyjnych u pacjentów, obejmujących podawanie pacjentowi terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze II. Związek o wzorze II można podawać dożylnie lub doustnie, korzystnie zarówno doustnie jak i dożylnie. Korzystnie, związek o wzorze II podaje się z jednym lub więcej dodatkowymi środkami zapobiegającymi nudnościom, nadwrażliwości lub podrażnieniu żołądka, takimi jak środek przeciwwymiotny lub środek przeciwhistaminowy działający na receptory H1 lub H2.
Ilość związku o wzorze II podawana w każdym wlewie IV, lub doustnie, lub obydwoma sposobami może określić fachowiec w dziedzinie, i obejmuje przykładowe dawki dla człowieka równe od około 0,01 mg/kg/dzień do około 200 mg/kg/dzień, które można podawać w pojedynczej dawce lub w postaci pojedynczych dawek podzielonych, np. od 1 do około 4 razy dziennie. Korzystnie, związek podaje się w dawce poniżej około 100 mg/kg/dzień, i korzystniej poniżej około 25 mg/kg/dzień w pojedynczej dawce lub w około 2 do około 4 dawkach podzielonych. Zrozumiałe będzie, że specyficzny poziom dawkowania i częstotliwość podawania dla dowolnego poszczególnego pacjenta może się zmieniać i będzie zależał od rozmaitych czynników obejmujących aktywność specyficznego stosowanego związku, trwałość metaboliczną i długość działania tego związku, gatunek, wiek, masę ciała, ogólny stan zdrowia, płeć i dietę pacjenta, sposób i czasokres podawania, szybkość wydalania, kombinację leków, i ciężkość poszczególnego stanu. Korzystnie leczy się zwierzęta narażone na wcześniej wymienione zaburzenia, najkorzystniej ssaki, w tym człowieka, oraz zwierzęta domowe takie jak psy, koty itp.
Typowo związek o wzorze II podaje się aż do uzyskania odpowiedzi u pacjenta, jak np. zmniejszenie wymiaru guza, lub aż do osiągnięcia toksyczności ograniczającej dawkę. Fachowiec w dziedzinie łatwo rozpozna uzyskanie odpowiedzi u pacjenta lub osiągnięcie toksyczności ograniczającej dawkę. Powszechne toksyczności ograniczające dawkę związane ze związkiem o wzorze II objawiają się między innymi jako zmęczenie, ból stawu/ból mięśniowy, anoreksja, nadwrażliwość, neutropenia, trombocytopenia i neurotoksyczność.
Przy podawaniu dożylnym, związek o wzorze II korzystnie stosuje się jako preparat według wynalazku. Na ogół związek o wzorze II podaje się metodą wlewu IV przez okres od około 10 minut do około 3 godzin, korzystnie około 30 minut do około 2 godzin, korzystniej około 45 minut do 90 minut, i najkorzystniej około 1 godzinę. Typowo, związek podaje się dożylnie w dawce od około 0,5 mg/m2 do 2 2 2 2 2 65 mg/m2, korzystnie około 1 mg/m2 do 50 mg/m2, korzystniej około 2,5 mg/m2 do 30 mg/m2, i najkorzystniej około 25 mg/m2.
Fachowiec w dziedzinie łatwo ustali jak przekształcić dawki z mg/kg na mg/m2 znając wysokość i/lub masę pacjenta (Patrz, np. http://www.fda.gov/cder/rak/animalframe.htm).
PL 207 720 B1
Przy podawaniu doustnym związek o wzorze II korzystnie podaje się w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym buforem zobojętniającym kwas. Bufor neutralizuje kwas w żołądku pacjenta tak, aby szybkość rozkładu związku o wzorze II była dostatecznie zmniejszona tak, aby pozostawały w przewodzie pokarmowym przez czas wystarczają cy do ich absorpcji. Zwią zek o wzorze II moż na także podawać ze środkiem zobojętniającym kwas solny takim jak wodorotlenki glinu i magnezu; węglany, takie jak węglan sodu i węglan wapnia; krzemiany i fosforany w celu zobojętnienia kwasu w ż o łądku przed, podczas lub po podawaniu zwi ą zku o wzorze II.
Stosowany tu termin „farmaceutycznie dopuszczalny bufor zobojętniający kwas” odnosi się do kombinacji farmaceutycznie dopuszczalnego nietoksycznego kwasu i farmaceutycznie dopuszczalnej nietoksycznej soli kwasu, która dodana do roztworu daje roztwór, który jest bardziej odporny na zmianę pH, w porównaniu z roztworem bez buforu, przy dodawaniu do roztworu kwasu lub zasady. Termin „farmaceutycznie dopuszczalny bufor zobojętniający kwas” obejmuje także związki, takie jak związki zasadowe, które dodane do roztworu kwasowego neutralizują kwas i zwiększają pH roztworu.
W pewnym rozwiązaniu, związek o wzorze II i farmaceutycznie dopuszczalny bufor zobojętniający kwas dostarcza się w pojedynczej doustnej postaci dawkowania i podaje się jednocześnie. Pojedynczą kompozycję zawierającą kombinację związku o wzorze II można podawać w stałej postaci doustnej postaci dawkowania (jak np. tabletka, kapsułka lub proszek) lub płynnej doustnej postaci dawkowania (jak np. roztwór, zawiesina lub eliksir). Roztwór lub zawiesinę można wytworzyć tuż przed podawaniem stosując odpowiednie rozpuszczalniki lub współrozpuszczalniki w celu rozpuszczenia epotilonu i buforu.
Związek o wzorze II i farmaceutycznie dopuszczalny bufor zobojętniający kwas można np. podawać doustnie jednocześnie jako roztwór epotilonu o wzorze (II) rozpuszczony w płynie zawierającym glikol propylenowy:etanol:bufor fosforanowy (np. w ilości 1M, pH około 8) w stosunku odpowiednio około 58:12:30.
Związek o wzorze II i farmaceutycznie dopuszczalny bufor zobojętniający kwas można także dostarczać jako oddzielne, odmienne kompozycje farmaceutyczne i podawać oddzielnie, z których każdą podaje się w postaci stałej doustnej postaci dawkowania lub płynnej doustnej postaci dawkowania. Przy oddzielnym podawaniu związku o wzorze II i farmaceutycznie dopuszczalnego buforu zobojętniającego kwas, farmaceutycznie dopuszczalny bufor zobojętniający kwas można podawać doustnie przed, po lub zarówno przed jak i po podaniu związku o wzorze II. Korzystnie, farmaceutycznie dopuszczalny bufor zobojętniający kwas podaje się zarówno przed jak i po doustnym podawaniu związku o wzorze II, w ilości wystarczającej do zobojętnienia kwasu żołądkowego. Gdy farmaceutycznie dopuszczalny bufor zobojętniający kwas podaje się przed związkiem o wzorze II, podaje się go około 5 godzin, korzystnie około 3 godzin, korzystniej około 1 godzinę i najkorzystniej około 10 minut przed podaniem związku o wzorze II. Gdy farmaceutycznie dopuszczalny bufor zobojętniający kwas podaje się po związku o wzorze II, to podaje się go około 5 godzin, korzystnie około 3 godzin, korzystniej około 1 godzinę i najkorzystniej około 10 minut po podaniu związku o wzorze II.
Związek o wzorze II można także podawać jako pigułkę lub kapsułkę pokrytą warstwą ochronną w celu opóź nienia uwalniania epotilonu aż do momentu po podaniu farmaceutycznie skutecznego buforu zobojętniającego kwas. Pokryte warstwą ochronną tabletki i kapsułki stanowią kapsułki pokryte substancjami, które są odporne na rozpuszczanie w soku żołądkowym ale uwalniają substancję czynną w jelicie.
Typowo, farmaceutycznie dopuszczalny bufor zobojętniający kwas podaje się w ilości wystarczającej do uzyskania co najmniej około 20 milirównoważników zdolności zobojętniania kwasu, korzystnie co najmniej około 30 milirównoważników zdolności zobojętniania kwasu, korzystniej co najmniej około 40 milirównoważników zdolności zobojętniania kwasu, i najkorzystniej co najmniej około 50 milirównoważników zdolności zobojętniania kwasu. Typowo, farmaceutycznie dopuszczalny bufor zobojętniający kwas podaje się jako wodny roztwór o pH pomiędzy około 5 do 9, korzystnie około 6 do 8,5, i korzystniej około 7 do 8. Można stosować dowolny farmaceutycznie dopuszczalny bufor zobojętniający kwas, który daje roztwór o pH w pożądanym zakresie. Korzystnie, farmaceutycznie dopuszczalny bufor zobojętniający kwas stanowi bufor fosforan dwuzasadowy - fosforan monozasadowy albo bufor fosforan dwuzasadowy - kwas cytrynowy - cytrynian.
Podawanie doustne związku o wzorze II może np. obejmować najpierw doustne podanie pacjentowi farmaceutycznie dopuszczalnego buforu zobojętniającego kwas jako około 150 mL wodnego roztworu zawierającego bezwodny dwuzasadowy fosforan sodu (około 0,2 M), dihydrat cytrynianu sodu (około 0,07 M), i bezwodny kwas cytrynowy (około 0,008 M) o pH około 7,4; a następnie doustne
PL 207 720 B1 podanie związku o wzorze II w płynnej postaci dawkowania w układzie glikol propylenowy:etanol w stosunku około 80:20; a następnie doustne podanie około 150 mL innego roztworu wodnego zawierającego bezwodny dwuzasadowy fosforan sodu (około 0,2 M), dihydrat cytrynianu sodu (około 0,07 M) i bezwodny kwas cytrynowy (około 0,008 M) o pH około 7,4.
Jak omówiono powyżej, związek o wzorze II można podawać doustnie, dożylnie lub obu drogami. W szczególności, sposoby według wynalazku obejmują protokoły dawkowania takie jak raz dziennie przez 2 do 10 dni, korzystnie co 3 do 9 dni, korzystniej co 4 do 8 dni i najkorzystniej co 5 dni. W pewnym rozwiązaniu pomiędzy cyklami występuje okres 3 dni do 5 tygodni, korzystnie 4 dni do 4 tygodni, korzystniej 5 dni do 3 tygodni, i najkorzystniej 1 tygodnia do 2 tygodni, w którym nie stosuje się leczenia. W innym rozwiązaniu, związek o wzorze II można podawać doustnie, dożylnie lub obu drogami, raz dziennie przez 3 dni, z okresem korzystnie 1 tygodnia do 3 tygodni pomiędzy cyklami, w którym nie ma leczenia. W jeszcze innym rozwiązaniu związek o wzorze II moż na podawać doustnie, dożylnie lub obu drogami, raz dziennie przez 5 dni, z okresem korzystnie 1 tygodnia do 3 tygodni pomiędzy cyklami, w którym nie ma leczenia.
W pewnym korzystnym rozwiązaniu, cykl leczenia z podawaniem związku o wzorze II stanowi dawka raz dziennie przez 5 kolejnych dni i okres pomiędzy cyklami leczenia wynosi od 2 do 10 dni, korzystnie jeden tydzień.
Związek o wzorze II można także podawać doustnie, dożylnie, lub obu drogami raz na 1 do 10 tygodni, korzystnie raz na 2 do 8 tygodni, korzystniej raz na 3 do 6 tygodni, i jeszcze korzystniej raz na 3 tygodnie.
Związek o wzorze II można podawać w cyklu 28-dniowym, w którym związek o wzorze II podaje się dożylnie w dniach 1, 7 i 14 i podaje się doustnie w dniu 21. Alternatywnie, związek o wzorze II podaje się w 28-dniowym cyklu, w którym związek o wzorze II podaje się doustnie w dniu 1 i podaje się dożylnie w dniach 7, 14 i 28.
Związek o wzorze II podaje się aż do uzyskania odpowiedzi u pacjenta, jak np. zmniejszenie wymiaru guza, lub aż do osiągnięcia toksyczności ograniczającej dawkę.
Wiele środków przeciwrakowych jest neurotoksycznych, np. wiadomo, że powodują efekty uboczne ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego. Związek o wzorze II stosuje się ponadto u pacjentów, którzy uprzednio doś wiadczyli neurotoksycznoś ci stosują c inne ś rodki przeciwrakowe. Chociaż związki te mogą także wywoływać neurotoksyczność w pewnych dawkach, sposoby według tego opisu można stosować w celu zmniejszenia lub uniknięcia takiej toksyczności.
Następujące nieograniczające przykłady służą zilustrowaniu zastosowania niniejszego wynalazku.
P r z y k ł a d 1: Postać dawkowania IV
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametylo-3-[1-metylo-2-(2-metylo-4-tiazolilo)etenylo]-4-aza-17-oksabicyklo[14,1,0]heptadekan-5,9-dion, 9,86 g, zwilżono/częściowo rozpuszczono w 600 mL mieszaniny 9:1 trzeciorzędowego butanolu i wody do iniekcji (USP), którą wstępnie ochłodzono do temperatury 5°C. Po jednokrotnym całkowitym zwilżeniu leku w postaci proszku, zwią zek rozpuszczono dodają c 600 mL 1:9 mieszaniny trzeciorzędowego butanolu i wody do iniekcji, i 766 mL mieszaniny 1:1 trzeciorzędowego butanolu i wody do iniekcji, którą podobnie wstępnie ochłodzono do temperatury 5°C i tym samym otrzymano roztwór końcowy jako mieszaninę 1:1. Rozpuszczenie prowadzono bez dostępu światła.
Utworzony powyżej roztwór natychmiast liofilizowano w liofilizatorze typu Virtis INOTOP w temperaturze -16°C w warunkach bez dostępu światła w czasie 48 godzin. Uzyskany produkt liofilizacji (liofil) osuszono następnie w temperaturze 15°C pod silnie zmniejszonym ciśnieniem przez 48 godzin. Podczas stosowania tych metod nie zaobserwowano degradacji leku. Liofil pakowano w sterylnych warunkach do 30 mL fiolek, każdej zawierającej 10 mg leku i standardowy nadmiar w celu uzupełnienia strat przy przenoszeniu fiolka/igła/strzykawka.
Liofil odtworzono w 5,5 mL 1:1 objętościowo mieszaninie odwodnionego alkoholu (USP) i Cremophor EL®, zazwyczaj dostarczanych z lekiem w oddzielnej fiolce, w celu uzyskania końcowego stężenia leku 2 mg/mL. Z chwilą rozpuszczenia przeprowadzonego przez łagodne obracanie fiolki, uzyskany roztwór rozcieńcza się w celu uzyskania stężenia 0,2 mg/mL dodając 9 mL mleczanowego roztworu Ringer'a do iniekcji na każdy mililitr odtworzonego produktu leczniczego.
P r z y k ł a d 2: Podawanie IV związku II
Ogółem 24 pacjentów chorych na raka (12 pacjentów płci męskiej i 12 płci żeńskiej) otrzymało związek II z zastosowaniem sposobu podawania IV w celu określenia maksymalnej dawki tolerowanej
PL 207 720 B1 (MTD), dawki ograniczającej toksyczność (DLT), farmakokinetyki i farmakodynamiki, i oszacowania przeciwnowotworowej aktywności związku II. Średni wiek (zakres) pacjentów wynosił 57 lat (34-74). 5 pacjentów miało raka sutka, 5 pacjentów miało raka głowy i szyi, 2 pacjentów miało mięsaka, 2 pacjentów miało raka jelita grubego, 2 pacjentów miało raka UPT, 2 pacjentów miało czerniaka, 2 pacjentów miało raka przełyku, 1 pacjent miał raka nerek, 1 pacjent miał raka szyi, 1 pacjent miał raka tarczycy, i 1 pacjent miał raka odbytu. 21 pacjentów poddano uprzednio chemioterapii (18 pacjentów otrzymało środki neurotoksyczne i 18 pacjentów poddano radioterapii). Średnia liczba poprzedzających serii chemioterapii obejmujących środek wspomagający (zakres) wynosiła 2 (1-3).
Pacjentom podawano doustnie związek II w dniu 1 (poziom dawkowania 20 mg/m2 i większy), a następnie 30 minutowy wlew IV związku II każdego tygodnia począwszy od 7 dnia. Związek II podawano pacjentom w dawkach 1, 2, 5, 5, 10, 20, 25, i 30 mg/m2. Podczas przebiegu leczenia pacjentów monitorowano w celu określenia toksyczności ograniczającej dawkę (DLT). Wyniki badań wykazały, że związek II można podawać co tydzień w dawkach do 30 mg/m2 bez stwierdzenia efektów toksyczności.
W drugim badaniu ogół em 12 pacjentom chorym na raka (5 pacjentów pł ci mę skiej i 7 pł ci ż e ń skiej) podawano doustnie związek II w dniu 1, a następnie 30 minutowy wlew IV związku II każdego tygodnia począwszy od dnia 7 w dawce 25 mg/m2 w celu określenia neurotoksyczności związku II. Średni wiek (zakres) pacjentów wynosił 51 lat (30-65). 4 pacjentów miało raka jelita grubego, 3 pacjentów miało raka sutka, 2 pacjentów miało czerniaka, 1 pacjent miał raka nerek, 1 pacjent miał mięsaka i 1 pacjent miał raka jajnika. 10 pacjentów poddano uprzednio chemioterapii (6 pacjentów otrzymało środki neurotoksyczne i 18 pacjentów poddano radioterapii). Średnia liczba poprzedzających serii chemioterapii obejmujących środek wspomagający (zakres) wynosiła 2 (0-3). To badanie wykazało, że związek II można stosować u pacjentów, poddanych uprzednio seriom chemioterapii, obejmującym zastosowanie neurotoksycznych środków przeciwnowotworowych. Jednakże u pacjentów poddanych uprzednio serii chemioterapii z zastosowaniem neurotoksycznych środków przeciwnowotworowych korzystne jest, aby całkowita dawka związku II nie przekraczała około 200 mg/m2 w cyklu.
Badanie ponadto wykazało, że guzy sutka i okrężnicy, u pacjentów uprzednio poddanych chemioterapii, odpowiadały na leczenie związkiem II. Specyficznie, pacjenci z rakiem sutka uprzednio leczeni adriamycyną i Taxotere z leczeniem wspomagającym cyklofosfamidem, 5-fluorouracylem, metotreksatem; adriamycyną i docetaksel z leczeniem wspomagającym cyklofosfamidem, 5-fluorouracylem, metotreksatem; lub adriamycyną, cyklofosfamidem, 5-fluorouracylem z powodu przerzutów raka, odpowiadali na leczenie związkiem II. Pacjenci z przerzutowym rakiem okrężnicy uprzednio leczeni taksolem i karboplatyną; 5-fluorouracylem i leukoworyną; lub irinotekanem odpowiadali na leczenie związkiem II.
P r z y k ł a d 3: Farmakokinetyka związku II podawanego doustnie pacjentom chorym na raka.
Pacjentom ze zaawansowanymi procesami złośliwymi podawano związek II co tydzień jako 30-minutowy wlew (kurs = 3 podania dożylne co tydzień). Pacjenci otrzymywali dawki 1, 2,5, 5, 10, 20, 25 lub 30 mg/m2. Rozpoczynając od dawki 20 mg/m2, podawano pojedynczą dawkę doustną związku II w dniu 6 w rozczynniku składającym się z 80% glikolu propylenowego i 20% etanolu (objętościowo) po czym następowało podawanie buforu cytrynianowego/fosforanowego (22,5 gm) przed kursem 1 aby ocenić bezwzględną biodostępność związku II. Dawka doustnego Związku II podawana w dniu 6 pasowała do dawki IV Związku II podawanej dnia 1. Seryjne próbki osocza otrzymano w dniu 6 i dniu 1 kursu 1, aby ocenić farmakokinetykę metodą LC/MS/MS.
Próbki zanalizowano przez dodanie wzorca wewnętrznego do 0,2 mL próbki osocza, wytrącenie acetonem, a następnie ekstrakcję sklarowanej cieczy 1-chlorobutanem. Warstwę organiczną usunięto i odparowano do suchej masy. Pozostał o ść odtworzono i wstrzyknię to do ukł adu LC/MS/MS. Chromatograficzne rozdzielanie osiągnięto izokratycznie w kolumnie YMC ODS-AQ (4,6 x 50 mm, 3:m) z fazą ruchomą acetonitryl:0,01 M octanu amonu, pH 5,0 (65:35). Wykrywano metodą spektrometrii masowej (podwójny spektrometr) z rozpylaniem w polu elektrycznym. Krzywą wzorcową, która miała zakres od 2 do 500 ng/mL dla wszystkich analitów, dopasowano do modelu waż onej regresji kwadratowej 1/x.
Związek II do podawania doustnego, 25 mg/fiolkę, dostarczono jako „lek w butelce”. Rozczynnik (bufor) do utworzenia związku II, 25 mg/fiolkę, był mieszaniną 80% glikolu propylenowego i 20% etanolu (objętościowo). Mieszaninę glikol propylenowy/etanol przygotowano przez zmieszanie 80 części objętościowo glikolu propylenowego i 20 części objętościowo etanolu w odpowiednim pojemniku i ł agodne wirowanie pojemnika aż do cał kowitego wymieszania roztworu.
PL 207 720 B1
Bufor cytrynianowy/fosforanowy do podawania doustnego po związku II dostarczono w oddzielnej butelce. Bufor do zastosowania ze związkiem II wytworzono za pomocą wody do iniekcji (WFI).
Związek II wytworzono do podawania pacjentom stosując strzykawkę odpowiednią do powolnej iniekcji 2,5, 5 lub 10 mL mieszaniny glikolu propylenowego/etanolu do 20 cm2 fiolki zawierającej 25 mg/fiolkę związku II, uzyskując odpowiednio stężenia 10, 5 lub 2,5 mg/mL, zależnie od dawki, jaka miała być podawana pacjentowi. Strzykawkę usunięto i fiolkę wytrząsano energicznie przez 10 sekund. Fiolkę umieszczono w łaźni do sonikowania i sonikowano aż roztwór stał się klarowny. Fiolki zlano razem zależnie od dawki.
Bufor do podawania ze związkiem II dostarczono w butelce z przezroczystego szkła o pojemności 8 uncji i przygotowano przy pomocy wody do iniekcji (WFI). Z butelki z buforem usunięto kapturek ochronny i dodano około 140 mL wody do iniekcji (WFI). Butelkę wytrząsano energicznie lub sonikowano z przerywanym wytrząsaniem aż do otrzymania klarownego roztworu.
Po doustnym podaniu w dniu 6, pobrano próbki 7 mL krwi do probówek Becton Dickinson Vacutainer z K3EDTA jako antykoagulantem (wierzchołek koloru lawendowego) według następującego harmonogramu (wyrażonego jako godziny:minuty od rozpoczęcia podawania doustnego): dawka wstępna, 00:15, 00:30, 00:45, 1:00, 1:30, 2:00, 3:00, 4:00, 6:00, 8:00, 24:00, 48:00 i 72:00. Po podaniu IV w dniu 1, pobrano próbki 7 mL krwi do probówek Becton Dickinson Vacutainer z K3EDTA jako antykoagulantem (wierzchołek koloru lawendowego) według następującego harmonogramu (wyrażonego jako godziny:minuty rozpoczęcia wlewu IV): dawka wstępna, 00:15, 00:30 (koniec wlewu), 00:45, 1:00, 1:30, 2:00, 3:00, 4:00, 6:00, 8:00, 24:00, 48:00, i 72:00.
Bezpośrednio po pobraniu krwi, probówki Vacutainer odwrócono kilka razy w celu zapewnienia wymieszania z antykoagulantem i następnie bezpośrednio umieszczono na rozkruszonym lodzie. W cią gu 30 minut od pobrania, próbki odwirowano przez 5 minut przy około 2000 x g temperaturze 0 do 5°C. Następnie osocze przeniesiono do oddzielnych oznakowanych, zakręcanych probówek polipropylenowych i przechowywano w temperaturze -70°C aż do bioanalizy. Stężenia osoczowe związku II zanalizowano stosując test LC/MS/MS.
Stężenie osoczowe w zależności od danych czasowych zanalizowano stosując niekopartmentowe metody. Parametry farmakokinetyczne określone dla związku II obejmowały maksymalne obserwowane stężenie osoczowe (Cmax), czas do osiągnięcia Cmax (Tmax), powierzchnię pod krzywą stężenia osoczowego i czasu od czasu zero do czasu ostatniego próbkowania T(AUC (0-T)).
Ogółem 18 pacjentów otrzymało doustnie Związek II jako roztwór w dniu 6 i dożylnie w dniu 1. Podsumowanie wyników farmakokinetycznych tych pacjentów przedstawiono w Tablicy 1.
T a b l i c a 1. Podsumowanie farmakokinetyki pacjentów, którym podawano związek II doustnie i dożylnie
Dawka (mg/m2) 20 25 30
N 3 11 4
Droga podawania IV Doustnie IV Doustnie IV Doustnie
Preparat IV Roztwór do podawania doustnego IV Roztwór do podawania doustnego IV Roztwór do podawania doustnego
CMAXa (mg/mL) 251 (108) 142 (106) 447 (189) 180 (110) 711 (530) 274 (104)
TMAXb (h) 0,25 1,0 0,50 0,50 0,50 0,50
(0,25, 0,25) (0,25, 1,50) (0,25, 0,50) (0,25, 3,00) (0,25, 0,50) (0,25, 0,75)
AUC (0-T)a,c (H.ng/mL) 796 (587) 404 (381) 848 (284) 533 (577) 1155 (292) 708 (291)
%Fa NA 43,5 (16,1) NA 55,6 (18,4) NA 62,2 (25,1)
aŚrednia (SD) bMediana (min, max) cReprezentuje AUC (0-T)
PL 207 720 B1
Opisane powyżej rozwiązania według wynalazku podano jedynie przykładowe i fachowcy w dziedzinie rozpoznają lub będą zdolni potwierdzić stosując tylko rutynowe metody doświadczalne, liczne rozwiązania równoważne specyficznych związków, substancji i procedur. Wszystkie takie rozwiązania równoważne uważa się za objęte zakresem wynalazku i załączonymi zastrzeżeniami patentowymi.

Claims (16)

1. Sposób przygotowywania preparatu farmaceutycznego do podawania pozajelitowego zawierającego analog epotilonu o wzorze (II):
znamienny tym, że:
a) analog epotilonu rozpuszcza się w mieszaninie 50%, lub więcej, objętościowych tert-butanolu w wodzie z wytworzeniem roztworu;
b) przeprowadza się pierwsze suszenie roztworu w temperaturze od -10°C do -40°C pod próżnią od 6,67 do 40,00 Pa w czasie od 24 do 96 godzin uzyskując liofilizowany produkt; i
c) przeprowadza się drugie suszenie pierwszego produktu liofilizowanego w temperaturze od 10°C do 30°C pod próżnią od 6,67 do 40, 00 Pa w czasie od 24 do 96 godzin, z wytworzeniem liofilizowanego produktu analogu epotilonu.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ż e w etapie a) wymieniony analog najpierw zwilża się mieszaniną co najmniej około 60% objętościowych tert-butanolu w wodzie, a następnie dodaje się wodę w wystarczającej ilości lub mieszaninę tert-butanolu i wody tak, aby uzyskany roztwór zawierał od 2 mg/ml do 30 mg/ml wymienionego analogu w mieszaninie od 50% do 80% objętościowych tert-butanolu w wodzie.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ż e w etapie a) wymieniony analog najpierw zwilża się mieszaniną od 60% do 95% objętościowych tert-butanolu w wodzie.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że pierwsze suszenie według etapu b) przeprowadza się w temperaturze od -25°C do -40°C i pod ciśnieniem od 26,66 do 40,00 Pa.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ż e drugie suszenie według etapu c) przeprowadza się w temperaturze od 25°C do 30°C i pod ciśnieniem od 20,00 do 40,00 Pa.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ż e jeden lub wiele etapów prowadzi się bez dostępu światła.
7. Sposób według zastrz. 1 albo 6, znamienny tym, że dodatkowo
d) wymieniony produkt liofilizowany analogu epotilonu pakuje się do pierwszej fiolki i pakuje się do drugiej fiolki z wystarczającą ilością mieszaniny do uzyskania rekonstrukcji liofilizowanego produktu.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że wspomniana mieszanina zawiera odwodniony alkohol i niejonowy środek powierzchniowo czynny.
9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że mieszanina zawiera objętościowo równe części odwodnionego etanolu i polietoksylowanego oleju rącznikowego.
10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap a) rozpuszczania analogu epotilonu prowadzi się w temperaturze niższej niż temperatura otoczenia.
PL 207 720 B1
11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie a) rozpuszczanie analogu epotilonu prowadzi się bez środka pomocniczego (zaróbki).
12. Farmaceutyczny produkt, znamienny tym, że zawiera co najmniej pierwszą fiolkę zawierającą preparat liofilizowanego analogu epotilonu o wzorze (II) wytworzony sposobem według zastrz. 1 i drugą fiolkę zawierają c ą wystarczają c ą ilość roztworu do skutecznej rekonstrukcji liofilizowanego analogu epotilonu.
13. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do podawania pozajelitowego, znamienny tym, że zawartości fiolek produktu farmaceutycznego określonego w zastrz. 12 miesza się w celu uzyskania roztworu liofilizowanego analogu epotilonu i uzyskany roztwór rozcieńcza się rozcieńczalnikiem do podawania pozajelitowego w takiej ilości, aby stężenie wymienionego analogu wynosiło od około 0,1 mg/ml do około 0,9 mg/ml.
14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że jako rozcieńczalnik stosuje się mleczanowy roztwór Ringer'a do iniekcji.
15. Zastosowanie preparatu farmaceutycznego otrzymanego jak określono w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia raka.
16. Preparat farmaceutyczny otrzymany jak określono w zastrz. 1 do zastosowania w leczeniu raka.
PL373727A 2001-01-25 2002-01-22 Sposób przygotowania preparatu farmaceutycznego i jego zastosowanie, farmaceutyczny produkt oraz sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej PL207720B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26422801P 2001-01-25 2001-01-25
US29000601P 2001-05-11 2001-05-11
PCT/US2002/001813 WO2002058700A1 (en) 2001-01-25 2002-01-22 Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL373727A1 PL373727A1 (pl) 2005-09-05
PL207720B1 true PL207720B1 (pl) 2011-01-31

Family

ID=26950348

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL373727A PL207720B1 (pl) 2001-01-25 2002-01-22 Sposób przygotowania preparatu farmaceutycznego i jego zastosowanie, farmaceutyczny produkt oraz sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej

Country Status (10)

Country Link
JP (1) JP4633331B2 (pl)
AU (1) AU2002245296B2 (pl)
CA (1) CA2434526C (pl)
HR (1) HRP20030677B1 (pl)
IL (1) IL156578A0 (pl)
MX (1) MXPA03006412A (pl)
NO (1) NO335119B1 (pl)
PL (1) PL207720B1 (pl)
RU (1) RU2292202C2 (pl)
WO (1) WO2002058700A1 (pl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4579351B2 (ja) 1996-12-03 2010-11-10 スローン−ケッタリング インスティトュート フォア キャンサー リサーチ エポチロンの合成とその中間体及びその類似物並びにその使用
US6204388B1 (en) 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6867305B2 (en) 1996-12-03 2005-03-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US8618085B2 (en) * 2000-04-28 2013-12-31 Koasn Biosciences Incorporated Therapeutic formulations of desoxyepothilones
WO2002058699A1 (en) 2001-01-25 2002-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical forms of epothilones for oral administration
US6921769B2 (en) 2002-08-23 2005-07-26 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
AU2008200555C1 (en) * 2003-03-14 2011-12-15 Novartis Ag Treatment of proliferative diseases with epothilone derivatives and radiation
GB0305928D0 (en) * 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
EP1674098A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-28 Schering Aktiengesellschaft Stable and tolerable parental formulations of highly reactive organic drug substances with low or no solubility in water
MX2009013069A (es) * 2007-06-01 2010-03-17 Wyeth Llc Tratamiento de leucemia resistente al imatinib.
WO2009089138A1 (en) * 2008-01-04 2009-07-16 Bristol-Myers Squibb Company Oral administration of ixabepilone

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW406020B (en) * 1993-09-29 2000-09-21 Bristol Myers Squibb Co Stabilized pharmaceutical composition and its method for preparation and stabilizing solvent
US5681846A (en) * 1995-03-17 1997-10-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Extended stability formulations for paclitaxel
JP4579351B2 (ja) * 1996-12-03 2010-11-10 スローン−ケッタリング インスティトュート フォア キャンサー リサーチ エポチロンの合成とその中間体及びその類似物並びにその使用
US6605599B1 (en) * 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
WO1999004330A1 (en) * 1997-07-18 1999-01-28 Hewlett-Packard Company Format for passing information between devices
US6365749B1 (en) * 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
HUP0101564A3 (en) * 1998-02-05 2002-06-28 Novartis Ag Compositions containing epothilone
FR2775187B1 (fr) * 1998-02-25 2003-02-21 Novartis Ag Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo
US6380395B1 (en) * 1998-04-21 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Company 12, 13-cyclopropane epothilone derivatives
RU2242229C2 (ru) * 1999-01-19 2004-12-20 Новартис Аг Применение эпотилонов для лечения рака
SK11852001A3 (sk) * 1999-02-18 2002-04-04 Schering Aktiengesellschaft Deriváty epotiólonu, spôsoby ich výroby a ich farmaceutické použitie
UA75365C2 (en) * 2000-08-16 2006-04-17 Bristol Myers Squibb Co Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon

Also Published As

Publication number Publication date
NO335119B1 (no) 2014-09-22
CA2434526C (en) 2011-11-01
WO2002058700A1 (en) 2002-08-01
NO20033341D0 (no) 2003-07-24
MXPA03006412A (es) 2003-10-15
RU2003126170A (ru) 2005-02-27
HRP20030677B1 (hr) 2011-10-31
HRP20030677A2 (en) 2004-08-31
AU2002245296B2 (en) 2006-12-21
IL156578A0 (en) 2004-01-04
RU2292202C2 (ru) 2007-01-27
PL373727A1 (pl) 2005-09-05
JP2005503323A (ja) 2005-02-03
JP4633331B2 (ja) 2011-02-16
NO20033341L (no) 2003-09-04
CA2434526A1 (en) 2002-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1353668B1 (en) Processes for the preparation of pharmaceutical preparations containing epothilone analogues for the treatment of cancer
CA2681962C (en) Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer
RS58203B1 (sr) Pirolobenzodiazepini i njihovi konjugati
US20020177615A1 (en) Pharmaceutical compositions, dosage forms and methods for oral administration of epothilones
US6936628B2 (en) Oral administration of epothilones
US7053069B2 (en) Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
PL207720B1 (pl) Sposób przygotowania preparatu farmaceutycznego i jego zastosowanie, farmaceutyczny produkt oraz sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej
AU2002245296A1 (en) Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer
HK1116339B (en) Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer
HK1065946B (en) Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer