JPH05506431A - リューマチ疾患治療のためのスラミンの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 リューマチ疾患治療のためのスラミンの使用発明の背景 リューマチ性関節炎は、本質的には自己免疫性であると考えられている、慢性の 消耗性疾患である。この治療のために様々な臨床効果を有する多くの薬剤が用い られるが、一方、種々の副作用および毒性がこの治療にはしばしば付随していた 。さらに、ある患者は一生投薬を必要とし、他方、その他の多くの患者は再発と 回復の周期的な繰り返しを示し、或いは薬物治療にも拘わらず徐々に悪化すると いうように、　リューマチ性関節炎についての長期的効果またはこれらの薬物治 療には論争が続いている。典型的な薬物治療には、非ステロイド系抗炙症肘、ヒ トａキシクｒ：ｉｏキン、金塩（ｇｏｌｄ　５ａｌｔ）、ステロイド、メトトレ キセートおよびペニシラミンが含まれる。すべての自己免疫性疾患、特に細胞性 免疫反応の影響を受けると考えられているものに対することとほぼ同じことが言 える。

スラミン（５ｕｒａａｉｎ＞、すなわち８．８’−Ｃカルボニル−ビス（イミノ −３−１−フェニレンカルボニルイミノ（４−メチル−３，１−］二ニレし）カ ルボニルリモ））ビス−１，３，５−ナフタレントリスルホン酸の６ナトリウム 塩（ｈｅｘａｓｏｄｉｕｓｓａｌｔ　ｏｆ　８．８’−（ｃａｒｂｏｎｙｌ−ｂ ｉｓ（ｉｍｉｎｏ−３−１−ｐｈｅｎｙｌｅｎｅｃａｒｂｏｎｙＩ　ｉｓｉｎｏ （４−ｍｅｔｈｙｌ−３，１−ｐｈｅｎｙｌａｎｅ）ｃａｒｂｏｎｙｌ目１ｏ） ）ｂｊｓ−１，３，５−ｏａｐｈｔｈａｌｅｎｅｔｒｉｓｕｌｆｏｎｉｃ　ａｓ ｉｄ）　は、１９２０年代以来、駆虫剤として臨床的に使用されてきたポリスル ホン化ナフチルウレア（ｎａｐｈｔｙｌｕｒｅａ）である。

これは、４５〜５５日の長い血中半減期を有する。アフリカトリパノゾーマ症お よび糸状血症は１通常、スラミンで治療される。また、この化合物は、逆転写酵 素阻害活性およびヒト免疫不全ウィルス（ＨＩ　Ｖ）の細胞変成効果に対するｉ ｎ　ｖｉｔｒｏでの回復能ゆえに、後天的免疫不全症候群（エイズ）の育望な治 療薬としても検討されてきた（ＪＡＭＡ　２５８１３４７−５１ページ　（＋９ ８７））。

またスラミンは、ｒｎ　ｖｉｔｒｏで種々の成長因子の活性を抑制する作用を示 しくＪ、　Ｃｅ１ｌｕｌａｒ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ　１３２１４３−８ページ （１９８７））　、それゆえ、様々なガン治療のために臨床的に用いられてきた 。またこの化合物は、種々の細胞質内および核内酵素と結合することが知られて いる（　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　４７４６９４−８ページ　（１９８７）、　 Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｏｎｅ、　７４９９−５０８ページ　（１９８９））が、そ の作用の正確な態様は、なお完全には理解されていない。

こ二数年、スラミンおよび関連化合物は、その他のいくつかの目的のために１例 えばコラゲナーゼ阻害副のため、および護管神経症性浮腫（クィフケ病（Ｑｕｉ ｎｋｅ’ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ））に関連した相補的な活性物質の抑制のために試 みに使用されてきた（米国特許第４．５９１．６０４号および同４．＋８０．５ ８７号明細書）、一方これらの特許は、７．５２１号明細書および上記のエイズ およびガン治療の文献）。

歴史的には、スラミンによる治療は、他の多くの疾二二数十年の進歩の以前には 、同様な絶望的な試み力τ。

広範な薬剤の組み合わせを用いて行われてきた。

スラミンは、寄生血症治療のために、　１服用量として１グラム丸薬を週１回、 ６週間にわたり全量６グラロトコールは、通例、寄生虫感染の治療に有効である 。

発明の要約 本発明者は、スラミン、関連ポリスルホン化化合物およびそれらの医薬的に許容 される塩により、　リューマチ性関節炎および他の免疫調節疾患が効果的に治療 されることを見いだした。さらに、抗自己免疫効果を惹起させるためには４　寄 生虫感染治療に必要な量よりはるかに多量の投与量が必要であることがわかった 。

このレベルの投与量では、血清濃度の頻繁な薬理学的分析が必要で、３５０　ｕ 　ｇ　／　ｍ　１以上では神経毒性を示し、４０％の確率で可逆的な麻痺を引き 起こす。

図面の簡単な説明 第１図は、治療開始時および治療後７力月の患者の右手を示す。

第２図は、治療開始時および治療後７力月の患者の肘を示す。

第３図は、スラミン治療の期間とそのような治療における時間についての定量的 な結果を示す。

発明の詳細な説明 免疫調節疾患１例えば免疫調節を必要とする自己免疫性疾患に罹患している患者 は、いろいろなポリスルホン化有機化合物、特にスルホン化環状系を有するもの で治療できる。これらの治療物質には、硫酸ヘパリン（ｈｅｐａｒｉｎ　５ｕｌ ｆａｔｅ）　、硫酸デキストラン（ｄｅｘｔｒａｎｓｕｌｆａｔｅ）、ポリスル ホン化グリコサミノグリカン類およびスラミンが含まれる。特定の理論に帰する ことを希求するわけではないが、これらの化合物は、様々な細胞成長因子、サイ ドキン類に対する作用物質または拮抗物質としての特性を有し、既に細胞や他の 受容体に結合したものを遊離させることすらできる。これらの化合物は１種々の 成長因子やサイトキンの活性の妨害を介して、免疫系を抑制すると考えられる。

このことは、該疾患の症状をもたらす細胞性免疫系の有糸分裂のブロックに帰着 できるかもしれない、様々な免疫疾患、待に＊ａのメカニズムの下に生じている ものは５本発明に従って治療できる。この特定の自己免疫性疾患およびアレルギ ー疾患には、クロン病（Ｃｈｒｏｎ’ｍ　ｄｔｓａａｓｅ）　、潰瘍性大腸炎、 サルコイド−シス、リュウマチ性関節炎１強皮症、多発動脈炎、乾癖５間買性も しくは糸球体性腎炎、全身性狼癒紅斑、多筋炎、シェーグレン症候群（Ｓｊｏｒ ｇｒｅｎ’　ｓ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ）　、喘息および他の炎症性肺胞性疾患が含 まれる。リュウマチ性疾患は１本発明に従って好適に治療できる疾患である。

患者を治療する場合、用量および用法は、通常スラミンを使用する場合とは異な る。スラミン使用のために認可されたプロトコールでは、　１服用量として１グ ラム丸薬を週１回、６週間にわた魯ハ　全投与量として６グラム投与されるが、 　リュウマチ性疾患の治療には、はるかに高水準の血漿中濃度を惹起し、それを より長時間維持することが必要である。典型的には、約１０から３０グラム、好 ましくは全投与量約１５グラム以上を数カ月にわたって投与し、そして約１から ３週間の治療期間中に投与することができる。治療期間中、血漿中濃度を約１０ ０から約３５０ｕｇ／ｍ１．　好まミンの調製および体内吸収のために使用でき る。

しくは２００　ｕ　ｇ　／　ｍ　１以上、　より好ましく″は３００ｕ　ｇ／ｍ 　＋以上に維持することが好ましい、３５０ｕｇ　／　ｍ　１以上の濃度は、神 経毒性の可能性を有するので、血漿中濃度が所望の範囲内にあるということを確 信するために、頻繁に患者をモニターするべきである。

治療は繰り返すことができ、　また必要な限り持続させることができる。その他 の活性物質の相当する投与量は１通常の最適化法で決定できよう。

本発明の治療用化合物は、消化管内での低吸着または分解により、この投与経路 では血漿中濃度が達成できない場合を除き、経口的に投与できる。このような状 況のために、非経口投与が好ましい、また、該化合物は経皮的にも与えられ、ま たは、　１カ所もしくは２力所以上の粘膜を介して吸着させてもよい、該薬剤は 。

１回または２回以上の投与で与えても良く、また連続輸液で与えても良い、一般 には、最初の適切な連続輸液の速度は、スラミンについては約３５０ｍｇ／ｍ２ ／日を用いることができる。また、所望の投与量は。

−日の間において一定の投与間隔でいくつかに分割して供給しても良く、また徐 放性製剤として供給しても良い、投与量は、患者の状態および副作用に対する患 者の耐性、その者の臨床的必要性、どのような他の治療が用いられているかによ って、変更する必要がある。

標準的な医薬安定側、媒体、塩、および、他の従来よりある薬剤と共に使用され る調整物のいずれも、スラ例えばアンプルやバイアルで提供しても良い、さらに 所望の血漿中濃度は、Ｎえば溶液中の活性成分濃度がＯ，ｌから５０％、好まし くは約１０％のものの静脈注射により達成できる。

経皮投与用製剤には適切な媒体、例えばクリームや、使用直前に注射のために滅 菌液体媒体（例えば、水。

生理的食塩水）の添加だけが必要な、凍結乾燥状態で貯蔵しても良い、即席の注 射液および懸濁液は、先に述べたような粉末、顆粒および錠剤から調製しても良 ５７歳の男性コーカサス人は、　１９７５年に初めて多発関節炎と＃断され、血 中リュウマチ因子が増加していた。それ以来この患者は、はとんど絶え間なく生 理学的な量を越えるステロイドまたは緩和誘発剤を要求してきた。これには、ヒ ドロキシクロロキン、金塩、サイトキサン、さらについ最近ではプレドニゾンと 共にペニシラミンが含まれる。これらを徐々に減らしていくと、常に患者の関節 炎症状を悪化させる結果となっ　た。

スラミン治療の開始に先立って、ペニシラミンとプレドニゾンを中止し、ヒドロ コーチシンの生理学的な代替用量に置き換えた。この時、患者は両手の中手手指 関節の滑液の増量、骨減少を示し、さらに両前腕の手のひら側、左のアキレス鍵 、および５両手の背面を含むリュウマチ結節を証明する広範な生検結果を示した 。患者の血中リュウマチ因子指標濃度は１：２５６０であった。血清の抗核抗体 は認められず、抗ＤＮＡスクリーニングおよびＬＨ細胞テストは、共に陰性であ った。

６力月半にわたって、この患者は、連続輸液により。

３サイクルのスラミン投与を２３．４グラムの累積投与量で、８適間隔で受けた 。この期間に、患者は重大な血液性、肝性または腎性毒性の影響を受けなかった 。

この期間に加えて、さらにその後のスラミン非投与の３力月間にわたって、患者 は滑液腫脹の軽減および関節炎症状の改善を示した。さらに、多発したリュウマ チ結節のサイズの減少が有り、これは３力月後に初めて認められ、さらに５力月 目の３度目の治療の開始時に、　１／３が完全に消失し、より明瞭となった０手 のフォローアツプ写真では、患者の関節の小さな異常についての重大な変化をし めずことはできなかったが、患者の血中リュウマチ指標濃度は、３力月後にはｌ ：１２８０．６力月後には１　：１６０に減少した。治療終了時にリュウマチを 正式に評価したところ、患者には、右手首の尺骨側の手根骨領域のわずかな滑液 増量のほかは、炎症性関節症状は実質上翼められなかった。

６力月時の３度目の投与の後は、患者はそれ以上のスラミン治療を受けなかった が、最初の治療開始時から９力月まで、患者は関節炎症状を示さなかった。しか し、患者のリュウマチ指標濃度は１：３２０に上昇した。この時、患者の残存す るリュウマチ結節の大きさは変化しなかった。

特定の具体例についての前述の記載は、本発明の一般的な性質を十分に明示して いるので、第三者は、これまでの知識を利用することにより５本発明の包括的な 概念から外れる事なく、そのような特定の具体例をうまく変更し、および／また は様々に応用するために利用できるであろう、従って、そのような応用および変 更は、開示された実施例と同等の意義および範囲内に包含されるものと言えよう ３本明細書中において用いられた言い回しまたは専門用語は記述を目的とするも のであって、意味の制限を目的とするものではないということは理解されるべき ところである。当該技術分野において習熟した者にとって明らかであるか、また は本発明の精神内および範囲内にある本発明の上記実施例に対するいくつかの変 更は、以下の請求の範囲内に含まれるものである。

ＦＩＧ、　ＩＡ ＦＩＧ、　１８ ＦＩＧ、　２Ａ 右？（創 ＦＩＧ、　３ 要　約　書 スラミン等のポリスルホン化化合物を免疫調節性疾患の治療に使用する。リウマ チ性関節炎といったリウマチ性疾患の治療を特に示す。

国際調査報告

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. １．免疫調節を行う量のポリスルホン化有機化合物またはその塩を患者に投与す ることによる、免疫調節性疾患または自己免疫性疾患の治療方法。
2. ２．該化合物が、少なくとも１個の６員環を含み、該６員環が少なくとも１個の スルホン化部分またはその塩で置換されている請求項１記載の方法。
3. ３．該化合物が、ポリスルホン化グリコサミノグリカン、ポリスルホン化ナフタ レンウレアまたはその塩である請求項２記載の方法。
4. ４．該化合物がスラミンまたはその塩である請求項３記載の方法。
5. ５．患者に有効量のポリスルホン化有機化合物を投与することによるリュウマチ 性疾患の治療方法。
6. ６．該化合物が少なくとも１個の６員環を含み、該６員環が少なくとも１個のス ルホン化部分またはその塩で置換されている請求項５記載の方法。
7. ７．該化合物が、ポリスルホン化グリコサミノグリカン、ポリスルホン化ナフタ レンウレアまたはその塩である請求項６記載の方法。
8. ８．該ウレアがスラミンまたはその塩である請求項７記載の方法。
9. ９．さらに、連続輪液によりスラミンまたはその塩を投与することから成る、請 求項８記載の方法。
10. １０．さらに、約１００および約３５０ｕｇ／ｍｌの間の血清濃度を維持するこ とから成る請求項８記載の方法。
11. １１．さらに、約３００ｕｇ／ｍｌ以上の血清濃度を維持することから成る請求 項８記載の方法。
12. １２．さらに、スラミンまたはその塩の血清濃度を少なくとも４カ月間維持する ことから成る、請求項８記載の方法。
13. １３．該濃度が少なくとも８カ月間維持される、請求項１２記載の方法。
14. １４．スラミンまたはその塩を、リュウマチ性関節炎の徴候および症状を軽減す るための期間およびそのために十分な高濃度で患者に投与することから成るリュ ウマチ性関節炎の治療方法。
15. １５．該徴候および症状が治療終了後少なくとも３カ月間軽減されたままである 、請求項１４記載の方法。
16. １６．さらに、スラミンまたはその塩の血清濃度を約１００ｕｇ／ｍｌ以上に維 持することから成る、請求項１４記載の方法。
17. １７．さらに、スラミンまたはその塩の血清濃度を約３５０ｕｇ／ｍｌ以下に維 持することから成る、請求項１４記載の方法。