JPH05506007A

JPH05506007A - ２’３’―ジデオキシイノシンによるヒトのレトロウィルス感染症の治療

Info

Publication number: JPH05506007A
Application number: JP91502953A
Authority: JP
Inventors: ヤーコーン，ロバート; ブローダー，サミュエル; ミツヤ，ヒロアキ
Original assignee: Government of the United States of America
Current assignee: Government of the United States of America
Priority date: 1990-01-03
Filing date: 1991-01-03
Publication date: 1993-09-02
Anticipated expiration: 2013-11-25
Also published as: WO1991009605A1; EP0509019B1; DE69129800D1; CA2072573C; US5026687A; ES2125233T3; AU7175791A; AU643976B2; JP2829545B2; EP0509019A1; EP0509019A4; ATE168268T1; DK0509019T3; US5376642A; DE69129800T2; CA2072573A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称２’、３’−ジデオキシイノシンによるヒトのレトロウィルス感染症の治療発明の分野本発明は、ヒトのレトロウィルス疾患、特にＨＩＶ感染症のような長期間の治療を必要とする疾患を　２′。

３゛−ジデオキシイノシン（２°、３’−ｄｉｄｅｏｘｙｉｎｏｓｉｎｅ　（ｄｄｌ））で治療するための投与量に関する。また本発明は、一般に治療によって神経障害、膵臓炎または肝炎が誘発されたためにｄｄｌの投与を中止した場合。

ｄｄｌの投与をいつ再開できるかを判定する基準に関する。

発明の背景ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩ　Ｖ）は病原性ヒトレトロウィルス（すなわち複製するのに逆転写を利用するウィルス）の原型である。逆転写は、ＲＮＡからＤＮＡへの遺伝情報の流れを触媒することができる生体ＤＮＡポリメラーゼによって、細胞内で仲介されるプロセスを意味する。抗ＨＩ　ＶＪＴＩとしての２’、３ ’−ジデオキシイノシンによる神経障害、膵臓炎および肝炎を避けるための知識、基準および教示は、ＡＩＤＳに類似の疾病のみならず、複製するのに全面的もしくは部分的に逆転写酵素機構を用いる他のヒトウィルスによって起こる、ジデオキシイノシンで治療可能な疾病に対して有用である。このようなウィルスにはＨＴＬＶ−１゜ＨＴＬＶ−２，ＨＴＬＶ−Ｖ、Ｈ２Ｖ−２および肝炎Ｂウィルスが含まれる。

ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩ　Ｖ）感染症は、死に至ることがあるいくつもの臨床上の異常を起こす、ＨＩＶによって起こる疾病は、３′−アジド−２″、３″ −ジデオキシチミジン（ＡＺＴ、シトプシン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ））を含むある種の医薬で治療することができる。

しかし治療上有用な医薬は各々、特異的な毒作用と副作用によって、ヒトに治療のため用いることは著しく制限されている。この点について、ＡＺＴは抵レトロウィルス治療法用に特別に認可された唯一の医薬であるから１本題への導入としてＡＺＴは、注目に価する。

ＡＺＴは、貧血、他の骨髄抑制、および筋炎（筋肉の破壊もしくは炎症）、頭痛、悪心、嘔吐、倦怠感もしくは痙拳のようなある種のその他の毒作用を起こす。

ＡＺＴが膵臓炎または末梢神経の障害を起こすことは知られていないが、肝機能不全を起こすことはある。

医薬のこのような毒性と副作用は、所定の医薬を用いる場合、治療を最適なものとするための決定的なファクターになる。

ヒト内で医薬が起こす毒作用と副作用は、生体外もしくは動物による（臨床以前の）研究からは、高い信頼性をもって断定することはできない０例えば、神経障害および膵臓炎のようなある種の毒作用のための組織培養モデルは全くない、また医薬の選択もしくは投与量の最適化を目的として、１つの医薬から他の医薬の特定の毒作用について、高い信頼性をもって推定することは不可能である。さらに、投与量増大臨床試験を用いて毒作用の状態を評価するヒトの第１相試験は、長期の毒作用について教示しないし、このような第１相の研究は、このような毒作用と副作用を管理し回避する方法を示すことはない、これらの配慮は、非常に長時間にわたる治療を意図する場合、特に重要になる。

ＨＩＶの治療は、現在、−生にわたる治療と考えられている。したがって、多少にかかわらず延命もしくは苦痛の軽減が重要であるとはいえ、長期間にわたって新しい治療薬を成功裡に投与する方法を開発することは極めて重要である。急性の毒作用を予測する我々の能力に加えて、特に新薬が非常に長期間の治療に用いられる場合、新薬の長期間にわたる毒作用の概要を予測する方法は、現在ない、また急患が毒作用または劇作用を発現したならば、急患がその新薬の投与を安全かつ有効に再開できるかいなかを予測する方法はないことが多い、医師および急患は、副作用が起こる時間までは、臨床上の改善に対してたしかに感謝するであろうが、次になすべきことについてはガイドとなるものはない、このようなガイドとなる知識なしには、致死的なまたはヒトを無能力化するような副作用の可能性は、常にぼんやりとではあるが存在する。非常に長期間にわたって最小の毒作用で、ウィルスの複製を抑制する性質をもっていることは、医師が使用できる知識、装備などが著しく増大することを意味する。

上記のＡＺＴは、抗レトロウイルス治療法に対して認可された唯一の化合物であるが、現在まで、治癒的な治療法がないので、多くの患者は長期間のＡＺＴによる治療に耐えることができない、さらに、ある患者の場合、恐ら＜ＡＩＤＳウィルスのＡＺＴ耐性菌株の発生を含むいくつもの理由により、ＡＺＴによる治療にもかかわらず、疾病の過程が進行する。その上、治療の全費用が、多くの患者にとって、続けて使用する場合の重大な問題になっている。

２’、３’−ジデオキシイノシンは、レトロウィルスの複製を抑制するので感染された宿主にとって有利であることは知られており、その効力を証明する最初の臨床試験の結果が報告された。しかし非常に長期間にわたって２’　、　３’− ジデオキシイノシンを用いる際に医師の参考になるが、または重大でかつ予測できない副作用を防止もしくは改善するための教示ないし基準は、現在全くない、さらに、２’、３’−ジデオキシイノシンによる副作用をすでに発現したので医師がこの医薬の投与を一時停止し、その後再開したと考えている患者に対して、長期にわたってこの医薬を使用するための教示もしくは基準が全（ない、さらに、現在認可されて（＼る治療法に失敗したり、そのヒト免疫不全ウィルスの菌株がＡＺＴに対して耐性になったり、またはＡＺＴに耐えることができない患者に２°、３′−ジデオキシイノシンを長期間使用するための教示もしくは基準がなし１゜関連する引用文献を下に挙げるが、その教示事項はすべて本出願に援用するものとする。

１、Ｍｉｔｓｕｙａ、　Ｈ，およびＢｒｏｄｅｒ、　Ｓ、、　ｒｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆｔｈｅ　ｉｎ　Ｖｉｔｒｏ　１ｎｆｅｃｔｉｖｉｔｙ　ａｎｄ　ｃｙｔｏｐａｔｈｉｃ　ｅｆｆｅｃｔｏｆ　ｈｕｍａｎ　Ｔ−１ｙｍｐｈｏｔｒｏｐｉｃ　ｖｉｒｕｓ　ｔｙｐｅ　ＩＩＩ／ｌｙｍｐｈａ−ｄｅｎｏｐａｔｈｙ　Ｖｉｒｕｓ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｖｉｒｕｓ　（ＨＴＬＶ−ＩＩＩ／ＬＡＶ）ｂｙ　２’、３’−ｄｉｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ、　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ。

Ｓｅｔ、ＵＳＡ、８３巻、　１９１１〜１９１５頁、　１９８６年：２、Ｍｔｔｓｕｙａ、　Ｈ，、Ｗｅｉｎｈｏｌｄ、　ＫＪ、　Ｆｕｒｍａｎ、　ＰＡ、　Ｓｔ。

Ｃ１ａｉｒ、　ＭＨ，Ｎｕｓｉｎｏｆｆ　Ｌｅｈｒｍａｎ、　Ｓ、　Ｇａ１ｌｏ、　ＲＣ。

ＢｏＩｏｇｎｅｓｉ、　Ｄ、　Ｂａｒｒｙ、　ＤＷ、　Ｂｒｏｄｅｒ　Ｓ、３’ −Ａｚｉｄｏ−３’−ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ　（ＢＷ　Ａ３０９Ｕ）：　ａｎ　ａｎｔｉｖｉｒａｌ　ａｇｅｎｔｔｈａｔ　１ｎｈｉｂｉｔｓ　ｔｈｅ　１ｎｆｅｃｔｉｖｉｔｙ　ａｎｄ　ｃｙｔｏｐａｔｈｉｃｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　Ｔ−１ｙｍｐｈｏｔｒｏｐｆｃ　ｖｉｒｕｓ　ｔｙｐｅ　夏ＩＩ／Ｉｙｍｐｈａｄｅｎｏｐａｔｙ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｖｉｒｕｓ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ、　Ｐｒｏ。

Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、ＵＳＡ、８２巻、　７０９６〜７１００頁　１９８５年；３、Ｙａｒｃｈｏａｎ、　Ｒ，Ｋｌｅｃｋｅｙ、　ＫＷ、　Ｗｅｉｎｈｏｌｄ、　ＫＪ。

Ｍａｒｋｈａｍ、　ＰＤ、　Ｌｙｅｒｌｙ、　ＨＫ、　Ｐｕｒａｃｋ、　ＤＴ、　Ｇｅ１ａ＋ａｎｎ、　Ｅ。

Ｌｅｈｒｍａｎ、　ＳＮ、　Ｂｌｕｍ、　ＲＭ、　Ｂａｒｒｙ、　ＤＷ、　５ｈｅａｒｅｙ、　ＧＭ。

Ｆｉｓｃｈｌ、　ＭＡ、　Ｍｉｔｓｕｙａ、　Ｈ，Ｇａ１ｉｏ、　ＲＣ，Ｃｏ１１ｉｎｓ、　ＪＭ。

Ｂｏｌｏｇｎｅｓｉ、ＤＰ、Ｍｙｅｒｓ、ＣＥ、Ｂｒｏｄｅｒ、Ｓ、Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａ−ｔｉｏｎ　ｏｆ　３’−ａｚｉｄｏ−３’−ｄｅｏｘｙｔｈｙａｉｉｄｉｎｅ、ａｎ　１ｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆ　ＨＴＬＶ−ＩＩＩ／ＬＡＶ　ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ、ｔｏ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈＡＴＤＳ　ｏｒ　ＡＪＤＳ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｃｏｍｐｌｅｘ、Ｌａｎｃｅｔ、１巻、　５７５〜５８０頁、　■９８６年；４、　Ｙａｒｃｈｏａｎ、Ｒ，Ｐｅｒｎｏ、ＣＦ、Ｔｈｏｍａｓ、ＲＶ。

にＩｅｅｋｅｒ、ＲＷ、＾１ｉａｉｎ、Ｊ−Ｐ、Ｗｉｌｌｓ、ＲＪ、ＭｃＡｔｅｅ、Ｎ。

Ｆｉｓｈｅｌ、　ＭＡ、　Ｄｕｂｉｎｓｋｙ、　Ｒ，ＭｃＮｅｅｌｙ、　ＭＣ，旧ｔｓｕｙａ。

Ｈ，Ｐｌｕｄａ、ＪＭ、Ｌａｗｌｅｙ、ＴＪ、Ｌｅｕｔｈｅｒ、Ｍ、５ａｆａｉ、Ｂ。

Ｃｏｆｆ１ｎｓ、ＪＭ、Ｍｙｅｒｓ、ＣＥ、Ｂｒｏｄｅｒ、Ｓ、Ｐｈａｓｅ　１ｓｔｕｄｉｅｓ　ｏｆ　２’、３’−ｄｉｄｅｏｘｙｃｙｔｉｄｉｎｅ　ｉｎ　５ｅｖｅｒｅ　ｈｕｍａｎｉｍｌＩｌｕｎｏ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ　ｖｉｒｕｓ　１ｎｆｅｃｔｉｏｎ　ａｓ　ａ　ｓｉｎｇｌｅａｇｅｎｔ　ａｎｄ　ａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇ　ｗｉｔｈ　ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ　（ＡＺＴ）。

Ｌａｎｃｅｔ、１巻、７６〜８１頁、　１９８８年；５、　Ｙａｒｃｈｏａｎ、Ｒ，Ｂｒｏｄｅｒ、Ｓ、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ａｃｑｕｉｒｅｄ　ｉｍｍｕｎｏ− ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ　ａｎｄ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、Ａｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｒｅｐｏｒｔ、Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌ、Ｊ、Ｍｅｄ、３１６巻、　５５７〜５６４頁、　１９８７年；６、　Ｙａｒｃｈｏａｎ、Ｒ，Ｍｉｔｓｕｙａ、Ｈ，Ｍｙｅｒｓ、ＣＥ、Ｂｒｏｄｅｒ。

Ｓ、Ｃｌ１ｎｉｃａｌ　ｐｈｏｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ｏｆ　３’−ａｚｉｄｏ− ２’、３°−ｄｉｄｅ−ｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ　（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）ａｎｄ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｄｉｄｅｏｘｙ−ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ、Ｎ、Ｅｎｇｌ、Ｊ、Ｍｅｄ、３２１巻、　７２６〜７３８頁、１９８９年；７、　Ｙａｒｃｈｏａｎ、Ｒ，Ｍｉｔｓｕｙａ、Ｈ，Ｔｈｏｍａｓ、ＲＶ、Ｐｌｕｄａ。

ＪＭ、Ｈａｒｔｍａｎ、ＮＲ，Ｐｅｒｎｏ、Ｃ−Ｆ、Ｍａｒｃｚｙｋ’、ＫＳ。

Ａ１１ａｉｎ、Ｊ−Ｐ、Ｊｏｈｎｓ、ＤＧ、Ｂｒｏｄｅｒ、Ｓ、　Ｉｎ　ｖｉｖ。

ａｃｔｉｖｉｔｙ　ａｇａｉｎｓｔ　ＨＩＶ　ａｎｄ　ｆａｖｏｒａｂｌｅ　ｔｏｘｉｃｉｔｙ　ｐｒｏ−ｆｉｌｅ　ｏｆ　２’、３’−ｄｊｄｅｏｘｙｉｎｏｓｉｎｅ、５ｃｉｅｎｃｅ　２４５巻、　４１２〜４１５頁、　１９８９年；８、　Ｂｕｔｌｅｒ、Ｋ、、Ｊ、Ｅｄｄｙ、Ｍ、Ｅｉｎｌｏｔｈ、Ｐ。

Ｊａｒｏｓｉｎｓｋｉ、Ｈ，Ｍｏ５ｓ、Ｐ、Ｗｏｌｔｅｒｓ、Ｐ、Ｂｒｏｕｗｅｒｓ、Ｌ。

Ｗｅｉｎｅｒ、Ｆ、Ｍ、Ｂａ１ｉｓ、Ｄ、Ｇ、Ｐｏｐｌａｃｋ　＆　Ｐ、Ａ、Ｐｉｚｚｏ。

１９８９年　Ｄｉｄｅｏｘｙｉｎｏｓｉｎｅ　（ｄｄｌ）　ｉｎ　ｃｈｉｌｄｒｅｎ　ｗｉｔｈｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ　ＨＩＶ　１ｎｆｅｃｔｉｏｎ、　Ａ　Ｐｈａｓｅ　＋−１１５ｔｕｄｙ。

Ｉｎ：　Ｐｒｏｇｒａｍ　ａｎｄ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｔｗｅｎｔｙ−ＮｉｎｔｈＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ　ｏｎ　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎｔｓａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、米国、テキサス州、ヒユーストン、１９８９年９月１７〜２０日、１０６頁；９、　Ｃｏｏｌｅｙ、丁、、Ｃ，Ａ、５ａｕｎｄｅｒｓ、Ｃ，Ｊ、Ｐｅｒｋｉｎｓ、Ｒ。

Ｐ、　ＭｃＣａｆｆｅｒｙ、　Ｃ，ＭｃＬａｒｅｎ　＆　Ｈ，人、　Ｌｉｅｂｍａｎ、　１９８９゜Ｐｈａｓｅ　Ｉ　５ｔｕｄｙ　ｏｆ　２’、３’−ｄｉｄｅｏｘｙｉｎｏｓｉｎｅ　（ｄｄｌ）ｇｉｖｅｎ　ｏｎｃｅ　ｄａｉｌｅｙ　ｔｏ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ＡＩＤＳ　ｏｒ　ＡＲＣ。

Ｉｎ：　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、　Ｖ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ　ｏｎＡＩＤＳ、カナダ、　モントリオール、　１９８９年６月４〜９日、３３６頁；１０、Ｌａｍｂｅｒｔ、Ｊ、、Ｒ，Ｄｏｌｉｎ、Ｍ、５ｅｆｄｌｊｎ、Ｃ。

Ｋｎｕｐｐ、Ｃ，ＭｃＬａｒｅｎ　＆　Ｒ，Ｃ，Ｒｅｉｃｈｍａｎ、１９８９年　ＰｈａｓｅＩ　５ｔｕｄｙ　ｏｆ　２’、３’−ｄｏｄｅｏｘｙｉｎｏｓｉｎｅ　（ｄｄｌ）　ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ　ｔｗｉｃｅ　ｄａｉｌｙ　ｔｏ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ＡＩＤＳ／ＡＩＤＳ　ｒｅ−ｆａｔｅｄ　ｃｏｍｐｌｅｘ、ｒｒ＋：　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、Ｖ　Ｔｎｔ、ｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣｏｎｆｅｒｅｎｃｅ　ｏｎ　ＡＩＤＳ、カナダ、モントリオール、１９８９年６月４〜９日、　５６３頁；１１、Ｌａｍｂｅｒｔ、Ｊ、Ｓ、、Ｒ，Ｄｏｌｉｎ、Ｍ、５ｅｉｄｌｉｎ、Ｃ。

Ｋｎｕｐｐ、Ｇ、Ｍｏｒｓｅ、Ｃ，ＭｃＬａｒｅｎ、Ｃ，Ｐｌａｎｋ　＆　Ｒ，Ｃ。

Ｒｅ１ｃｈＩＩｌａｎ、１９８９年　２°、３’−Ｄｉｄｅｏｘｙｉｎｏｓｉｎｅ　（ｄｄｌ）ａｄｍｉｎｊｓｔ、ｅｒｅｄ　ｔｗｉｃｅ　ｄａｉｌｅｙ　ｔｏ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ＡＩＤＳ／ＡＲＤ、Ｉｎ：Ｐｒｏｇｒａｍ　ａｎｄ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｔｗｅｎｔｙ−Ｎｉｒ＋ｔｈＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ　ｏｎ　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎｔｓａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、米国、テキサス州、ヒユーストン、１９８９年９月１７〜２０日、　１０５頁；１２、　Ｙａｒｃｈｏａｎ、　Ｒ，、ＲＪ、　Ｔｈｏｍａｓ、　Ｈ，Ｍｉｔｓｕｙａ、　Ｃ，Ｆ。

Ｐｅｒｎｏ、　Ｊ、Ｍ、　Ｐｌｕｄａ、　Ｎ、Ｒ，Ｈａｒｔｍａｎ、　Ｄ、Ｇ、Ｊｏｈｎｓ　＆　Ｓ。

Ｂｒｏｄｅｒ、１９８９年　Ｉｎ１ｔｉａｌ　ｃ！１ｎｉｃａｌ　５ｔｕｄｉｅｓ　ｏｆ　２’、３’−ｄｉｄｅｏｘｙａｄｅｎｏｓｉｎｅ　（ｄｄＡ）　ａｎｄ　２’、３’−ｄｉｄｅｏｘｙｉｎｏｓｉｎｅ（ｄｄｌ）ｉｎ　ｐａｔｊｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ＡＩＤＳ　ｏｒ　ＡＩＤｓ−ｒｅｌａｔｅｄｃｏｍｐｌｅｘ　（ＡＲＣ）、　Ｊ、　Ｃｅ１１．　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　５ｕｐｐｌｅｌＱｅｎｔ　１３Ｂ：３１３頁：１３、　Ｙａｒｃｈｏａｎ、　Ｒ，、ＲＪ、　Ｔｈｏｍａｓ、　Ｊ、Ｍ、　Ｐｌａｕｄａ、　Ｎ。

Ｒ，Ｈａｒｔｍａｎ、　Ｈ，Ｍｊｔｓｕｙａ、　Ｃ，Ｆ、　Ｐｅｒｎｏ、　Ｄ、Ｇｊｏｈｎｓ　＆　Ｓ。

Ｂｒｏｄｅｒ、１９８９年　Ｅｓｃａｌａｔｉｎｇ　ｄｏｓｅ　Ｐｈａｓｅ　Ｉ　５ｔｕｄｙ　ｏｆｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ　ａｎｄ　ｏｒａｌ　２’、３’− ｄｉｄｅｏｘｙｉｎｏｓｉｎｅ　（ｄｄｌ）ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ＡＩＤＳ　ｏｒ　ＡＲＣ，Ｉｎ：　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、　Ｖ　１ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ　ｏｎ　ＡＩＤＳ、カナダ、モントリオール　１９８９年　２１２頁；１４、Ｍａｒｔｉｎ、Ｐ、、Ｃ，Ｋａｓｓｉａｎｉｄｅｓ、Ｊ、Ｋｏｒｅｎｍａｎ、Ｊ、Ｎ。

Ｈｏｏｆｎａｇｌｅ、Ｈ，Ｆｏｒｄ、Ｓ、Ｂｒｏｄｅｒ、＆　Ｈ，Ｍｉｔｓｕｙａ。

１９８９年　２’、３　’−ｄｉｄｅｏｘｙｉｎｏｓｉｎｅ　（ｄｄｌ）　ａｎｄ　ｄｉｄｅｏｘｙ−ｇｕａｎｏｓｉｎｅ　（ｄｄＧ）ａｒｅ　ｐｏｔｅｎｔ　１ｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｏｆｈｅｐａｄｎａｖｉｒｕｓｅｓ　ｉｎ　ｖｉｖｏ、　Ｉｎ：　Ｐｒｏｇｒａｍ、ＤｉｇｅｓｔｉｖｅＤｉｓｅａｓｅ　Ｗｅｅｋ、米国、ワシントンＤ、Ｃ，，１９８９年５月１３〜１７日、　Ａ−３；１５、Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅｓ　ｏｒ　Ｈｅａｌｔｈ　（ＮａｔｉｏｎａＩＩｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　Ａｌｌｅｒｇｙ　ａｎｄ　Ｔｎｆｅｃｔｉｏｕｓ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ　ａｎｄｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ）から医師らに対する手紙、　”Ｐｈａｓｅ　ＩＩ　ｔｒｉａｌｓ、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｒＮＤ、ａｎｄ　０ｐｅｎＬａｂｅｌ　Ｐｒｏｔｏｃｏｌ　ｆｏｒ　ｄｄｌ”、、１９８９年１１月１日郵送；１６、　Ｍｉｔｓｕｙａ、　Ｈ，ら、米国特許第４，８６１，７５９号、１９８９年８月２９日、　”Ａｎｔｉｖｉｒａｌ　ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　ｍｅｔｈｏｄｓ”。

発明の要約本発明は、約０．４〜約２５．　６　ｍｇ／　ｋｇ／　日（１）　投与量の範囲で２’、３’−ジデオキシイノシン（ｄｄｌ）を投与することによって、逆転写によって複製するウィルスが起こす疾患を軽減する方法に関する。さらに本発明は、ｄｄｌを静脈にもしくは経口で投与する上記の方法に関する。

本発明の他の態様は、約０．　４　ｍｇ／　ｋｇ／日〜約２５゜６　ｍｇ７　ｋｇ／日の投与量の範囲でｄｄｌを投与することによって、逆転写によって複製するウィルスが起こす疾患にかかつている免疫を抑制された患者内の、ＣＤ４＋のカウントを増大し、さらにＣＤ４＋　：　ＣＤ８＋比を増大させる方法に関する。また本発明の他の態様は、より好ましい投与量の範囲の約１．０〜約１４ｍｇ／ｋｇ／日および最も好ましい投与量の範囲の約６．４〜約９．　６　ｍｇ／　ｋｇ／日に関する。

本発明の他の態様には、ある種の臨床パラメータを監視し、これらのパラメータがベースラインに戻るか、もしくはベースラインの近くに戻るまで一時的にｄｄｌの投与を中止し、次いで治療を再開することによって、神経障害、膵臓炎および肝炎を最小限にするしかたで、逆転写により複製するウィルスが起こすＨＩＶなとの疾病に感染した患者にｄｄｌを投与する方法が含まれる。別の態様として、例えば１日当り１回〜３回のように１日当り数回ｄｄｌを投与する方法が含まれる。

本発明のさらに他の態様は、ｄｄｌの有効量を投与することによるＨＩＶ誘発性疾患症の治療法に関する。

本発明の他の態様として、ｄｄｌに、　リンホカイン類およびサイトカイン類を含む他の抗ウィルスもしくは免疫学的応答改質剤を組合わせて臨床投与する方法がある。

本発明の他の態様として、上記の好ましい投与量を。

単位投与量で交付するために製則された医薬組成物が含まれる。

発明の詳細な説明本発明は、治療によって誘発される末梢神経の障害、膵臓炎もしくは肝炎が始まったために治療の中止が必要になったときを決定し、同じ神経障害、膵臓炎または肝炎を急激に起こさせることなしに患者にその治療を再開する予想も最も効果的に行う基準に関する。この一般的な基準は、特に２°、３°−ジデオキシイノシンとそれに関連した化合物を考慮しているが、ある治療化合物の有害な副作用が神経障害、膵臓炎または肝炎の場合であれば、どのような疾患を治療するためにも、この基準をその治療化合物に適用することができる。

本発明はさらに、部分的にレトロウィルスの機構（逆転写）を利用して複製するヒト免疫不全ウィルスのようなＲＮＡウィルス、または、肝炎ＢウィルスのようなりＮＡウィルスに感染したヒトの治療の効力を最適化し、および該治療に関連する毒作用を回避する基準に関する。この基準を使用しても、神経障害、膵臓炎または肝炎が最初に起こった後、所定の医薬の使用を成功裡に再開できるということを保証するものではない、しかしこの基準は、治療を成功裡に再開する可能性を最適化する二とができる。化合物の投与を有利に再開できるかどうかを決定するためには、実際の臨床投与が各化合物に対して必要である。

この発明の好ましい実施態様は、有害作用もしくは副作用が始まる危険を少くするために、抗ＨＩＶ治療剤として投与される２′、３′−ジデオキシイノシンの最適の初期投与量を決定する方法に関する。二の好ましい実施態様は２’、３’ −ジデオキシイノシンによる長期間の治療にも好ましい、有害作用に続いて２’ 、３’−ジデオキシイノシンの使用を再開する方法と基準を開示する。

毒作用を避ける基準の例として、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ＡＩＤＳ関連の症候群またはヒトの免疫不全感染症の他の徴候を有する患者の２’、３’ −ジデオキシイノシンによる試験の結果として、以下に考察される治療利益が示された。しかしある投与量の処方において、毒作用が患者を管理する際の重大問題となる。

２′、３′−ジデオキシイノシンの静脈もしくは経口の経路による投与は、長期間にわたる体重の増加、エネルギーの増加、ヒト免疫不全ウィルス感染症に関連する認識機能の不全の改善、血清中に検出可能なＡＩＤＳウィルスの９２４抗原の数の減少、循環リンパ球の数の増加および免疫機能の改善に関係がある。免疫機能の改善の徴候として、ヒト免疫不全ウィルス感染症にかかり、２″、３′− ジデオキシイノシンを投与された患者は、全循環リンパ球の数が増加し、循環ＣＤＪ＋リンパ球の数が増大し、ＣＤＢ＋リンパ球に対するＣＤＪ＋リンパ球数の比率が増大し、およびＣＤＢ＋リンパ球の数が増加した。それに加えて、２″、３′−ジデオキシイノシンを投与される前はアネルギー性であったいく人かの患者（すなわちこれらの患者は、試験抗原に対して皮膚の遅延経過敏捷反応を開始しなかった）は、少なくとも１つの試験抗原に対して皮膚の遅延経過敏捷反応を開始する能力を回復した。

上記の臨床上の改善が少なくとも１年間は持続しうること、かつ、このような改善が約２　ｍｇ／　ｋｇ／日〜約１４　ｍｇ／　ｋｇ／日の好ましい投与量で２ ’　、　３’−ジデオキシイノシンを制酸副もしくは緩衝剤とともに経口投与することによって認められることが発見された。

さらに、これらの有益な作用は、より高い投与量の２’、３’−ジデオキシイノシン（すなわち制酸荊もしくは緩衝剤または同等物とともに経口投与された約１４ｍｇ／ｋｇ／日以上の２’、３’−ジデオキシイノシン）で認められるが、この投与量では、毒作用が非常に長期間の治療すなわち１年以上の長い投与期間の過程で発現することが多い、この高い投与量で最もよくみられる重大な毒作用は、膵臓炎などの膵臓の機能不全、足の痛みまたは麻痺のような神経障害、および、肝炎であることが見出された。この医薬のこれらの特異的な副作用と毒作用は従来知られていなかった。　１日当りｌ、２および３回程度の投与回数に分割してｄｄｌを低い初期投与量（制酸副もしくは緩衝剤とともに約２ｍｇ／ｋｇＺ日〜約１４　ｍｇ／　ｋｇ／日の２’、３’−ジデオキシイノシンが経口投与される）で投与することによって、全累積投与量を減らすことなしに、これらの毒作用の出現を予想外に減らすことができることが見出された。また２’、３’−ジデオキシイノシンの投与を、低い好ましい投与量の場合でも一時的に中止し、急性の神経障害、膵臓炎もしくは肝炎を再発することなしに再開することができることが見出されたのは、予想外のことであった。これらの毒作用が出現したときに停止期間の後２′、３′−ジデオキシイノシンの投与を再開して、これらの毒性を防止する基準、およびその毒作用を管理する基準を以下に説明する。

２’、３’−ジデオキシイノシンは、滅菌した静脈注入液として投与することができる。　３．　２ｍｇ／ｋｇの２’、３’−ジデオキシイノシンを１．５時間かけて静脈投与すると、　２’、３’−ジデオキシイノシンのピーク濃度は約１０μＭである。この医薬の循環半減期は、約４０分間である。これを測定した３名の患者の脳を髄液中の２′。

３”−ジデオキシイノシンの平均濃度は、２’、３’−ジデオキシイノシンを静脈注入してから１時間後の血清中の濃度の約２０％であった。この医薬は、水、　リンゴジュースまたはその他の適切な水溶液に溶解して経口投与することができる。　リンゴジュースに溶解し、３０ＣＣの水酸化アルミニウム懸濁液もしくはそれに匹敵するもののような制酸剤を摂取してから約２分後に空腹の患者に投与したとき、２′、３°−ジデオキシイノシンの生物学的利用率は約３５〜４０％である。　２’、３’−ジデオキシイノシンを適切な緩衝剤（例えばクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウム）および砂糖と混合して水に溶解し、空腹の患者に経口投与すると、同様の生物学的利用率が得られる。

各種の調味料を添加してもよい、濃度を測定した３名の患者において、脳を髄液中のｄｄｌの平均濃度は、２′、３′−ジデオキシイノシンを静脈注入してから１時間後、血清中の濃度の約２０％であった。この医薬のヒトの経口による生物学的利用率は、そのＮ−グリコシド結合が酸に対して極めて不安定なため予測できなかった。

２″、３′−ジデオキシイノシンは、ピーグル犬では経口で生物学的に利用できることがすでに知られている１本発明の発明者らは、２’、３’−ジデオキシイノシンを、ヒトに非常に長期間にわたって使用するのに際し、経口投与により生物学的に利用できる状態にすることができることと、２′、３°−ジデオキシイノシンの経口吸収性と薬理学がある患者への長期間の投与の際にほぼ一定であることとを見出した。したがって、この基準の条件下では、このような医薬の薬理学的な利用の可能性を顕著に変えることな東　個々の患者がかなりの一貫性をもってこの医薬を受け付けることができる。

実施例１　：　２’　３’−ジデオキシイノシンの投与空腹状態の患者に２’、３’−ジデオキシイノシンを経口投与することによって１本願記載の患者を治療した。

２’、３’−ジデオキシイノシンはリンゴジュースに溶解し、患者が水酸化アルミニウム懸濁液、または、水酸化マグネシウムと水酸化アルミニウムの懸濁液を３０ｃｃ摂取してから約２分後に投与した。これらの異なる経口形態による異なる生物学的利用率に応じて投与量を修正するならば、カシェ剤を含むその他の経口形態でも同様の結果が得られるだろう、２’、３’−ジデオキシイノシンは、緩衝錠剤、例えば腸溶性カプセルのようなカプセル、長期間放出形の腸溶性錠剤または類似の形態で経口投与すると吸収することができる。　２’、３″−ジデオキシイノシンは、患者が空腹状態でなくても経口ルートで有効に吸収される。

実施例２　：　２’、３’−ジデオキシイノシンの初期投与量の最適化最初の試験では、ＡＩＤＳもしくはＡＩＤＳに類似した症候を有する３７名の患者に、　１．２もしくは３回の投与に分割して０．４〜２５．　６　Ｂ／　ｋｇ／日の２″、３′−ジデオキシイノシンを静脈投与した。ＡＩＤＳ類縁の症候を有する患者のいくらかは、口腔カンジダ症にかかっていたことに基いてなされ診断を経験していたが、治療時にはその症状は全くなかった。他の患者には、疲労、食欲喪失、熱または新たな体重低下があった。これらの患者の多くは、悪心、倦怠感もしくは骨髄毒性のために３′−アジド−２’、３’−ジデオキシチミジン（ＡＺＴ、シトプシン）による治療に耐えることができなかったか、またはＡＺＴによる治療中、臨床上症状が悪化していた。長期のＡＺＴによる治療を行った多くの患者には、ＡＺＴ耐性のある変異体形Ｈｌ■が発生するか、またはＡＺＴで治療しているにもかかわらず臨床上悪化し死亡することは、従来の技術から公知である。２″、３°−ジデオキシイノシンを患者に約２週間静脈投与した後空腹状態で２’　、　３’−ジデオキシイノシンを静脈投与の２倍量を経口投与した。この経口投与では２”、３′−ジデオキシイノシンをリンゴジュースに溶解し、３０ｃｃの水酸化アルミニウム懸濁液、または水酸化マグネシウムと水酸化アルミニウムの懸濁液を摂取してから２分後に摂取した。

２’、３’−ジデオキシイノシンを２週間以上投与した３７名の患者のうち３５名について、評価できると認められた。全般的にこれらの患者は、循環ＣＤＪ＋細胞が増大し、循環リンパ球のＣＤ４＋　：　ＣＤＢ＋比率が増加し、ＣＤＳ＋リンパ球の数が増加し、かつ全リンパ球数が増大した。これらの試験をうけた患者は、そのＨＩＶの複製が減少した証拠を示し、臨床上の改善がみられた。ＣＤ４＋リンパ球の増加は、さらに４ヶ間以下の３′−アジド−２′、３°−ジデオキシチミジン（シトプシン、ＡＺＴ）の治療を受けていた患者に、最も一貫してみとめられた。しかし　２’、３’−ジデオキシイノシン投与の利益（免疫学的改善を含む）は上記の患者に限定されず、疾患が進行し始めていたか、ＡＺＴによる治療を始めてから疾患が進行した患者は、２’、３’−ジデオキシイノシンで治療することができることを説明する。

実施例２の投与試験の評価上記の有益な変化は、上記の適切な緩衝剤もしくは制酸剖とともに約２〜１４　ｍｇ／　ｋｇ／日の２′、３″−ジデオキシイノシンの投与量処方で経口投与されてこの試験を受けたＡＩＤＳにかかっているかまたはＡＩ　ＤＳ類縁の症状を有する患者のほとんど全員にみとめられた。

１日当り１、２または３回程度数回にわたって行う投与の有益な効果は、この医薬の短い半減期からみて。

注目すべき効果である。これらの患者には最初に約２週間、２’、３’−ジデオキシイノシンを、経口投与の１／２量で静脈投与がなされた。しかし静脈治療をさきに行うことは、２’、３’−ジデオキシイノシンを用いる経口治療の有益な効果を得るための必要条件でないことを説明する。

約１〜７　ｍｇ／　ｋｇ／日の投与量で２’、３’−ジデオキシイノシンを１日当り１．２もしくは３回に分割して静脈投与し、続いて、静脈投与量の２倍量（約２〜１４Ｂ／　ｋｇ／日）で２’、３’−ジデオキシイノシンを経口投与された患者は、一般に、循環ＣＤＪ＋リンパ球の数が実質的に増加し、循環ＣＤＳ＋リンパ球の数が増大し、全循環リンパ球の数が増加し、および循環リンパ球の比率ＣＤ４＋：ＣＤ８＋が増加した。これらの変化は数週間以内に観察され、多くの症例で少なくとも１年間持続した。

例えば１人の患者は、２″、３′−ジデオキシイノシンの投与を受ける前は、ＣＤ４＋リンパ球数がｌ　ｍｍ３当り約３１個、ＣＤＢ＋リンパ球数が１８９個／Ｉ！１ｍ３、全リンパ球数が４０５個／ｍｍ３およびＣＤ４＋　：　ＣＤ８＋比が０．１６であった。この患者は、　１．　６　ｍｇ／　ｋｇ／日の２’、３’ −ジデオキシイノシンを約２週間静脈投与され。

約３．　２　ｍｇ／　ｋｇ／日の２′、３−ジデオキシイノシンを約２週間静脈投与され、約４．　８　ｍｇ／　ｋｇ／日の２’、３’−ジデオキシイノシンを約２１週間経口投与され、次いで約９．　６　Ｂ／　ｋｇ／日の２″、３′−ジデオキシイノシンを約３１週間経口投与された。この治療期間を終わったとき、この患者はＣＤ４＋リンパ球数が約９０個／■３、ＣＤＳ＋９２４球数が約３０２個／ｍｍ’、全リンパ球数が約８１６個／ｍｒｎ３およびＣＤ４＋　：　ＣＤ８＋比が約０．３であった。他の例の第２の患者は、２′、３′−ジデオキシイノシンの投与を受ける前は、ＣＤ４＋リンパ球数が約２１９個／ｍｍ３、ＣＤＳ＋９２４球数が８４４個／ｍｍ３、全リンパ球数が１２７０個／ｍｌ１１３、およびＣＤ４＋　：　ＣＤ８＋比が０．２６であった。この第２の患者は、約４．　８　ｍｇ／　ｋｇ／日の２’、３’−ジデオキシイノシンを約２週間静脈投与され、続いて約９゜６　ｍｇ／　ｋｇ／日の２’　、　３’−ジデオキシイノシンを経口投与された。約１年間の治療を行ったとき、この患者は、ＣＤＪ＋リンパ球数が約３５９／ｍｍ３．ＣＤＳ＋リンパ球数が約１２５６　／ａ＋ｍ’、全リンパ球数が約１７９４／ｍｍ３およびＣＤ４＋　：　ＣＤ８＋比が約０．２９であった。３．２〜４．８のｇ／　ｋｇ／日の２’　、　３’−ジデオキシイノシンを約２週間静脈投与し続いて約６．４〜９゜６　ｍｇ／　ｋｇ／日の２″、３′−ジデオキシイノシンを経口投与して治療した最初の７名の患者のうち４名は、約１年間治療した後、循環ＣＤＪ＋リンパ球数が増加していた。

免疫パラメータの改善も、２　ｍｇ／　ｋｇ／日以下の量の２’　、３’−ジデオキシイノシンを経口投与された患者に認められた。　しかしこれらの改善は、　２　ｍｇ／　ｋｇ／日より少ない２’、３’−ジデオキシイノシンを経口ルートで投与された患者に対しては、−貫したものとは認められなかった。１４　ｍｇ／　ｋｇ／日より多い２′、３″−ジデオキシイノシンを経口投与された要人かの患者は、免疫パラメータが改善されたが、長期間使用すると毒作用が発現する可能性が高かった。患者は、最初に２’、３’−ジデオキシイノシンを静脈投与されたか、または、最初に２′、３′−ジデオキシイノシンの経口投与を始めたかにかかわらず改善を示した。　１７名の患者が少なくとも１年間、２′、３ ”−ジデオキシイノシンの投与で有益な作用を受けた。残りの患者はここに開示されている基準にしたがって治療を受け１年間に近づいている。

この試験を受けた３７名の患者のうち、２６名は、試験開始時にはアネルギー状態であった。すなわちカンジダ、５試験車位の精製タンパク質誘導体、破傷風、もしくはトリコフィトン（ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）に対する皮膚遅延過敏反応を発現しなかった。これらのアネルギー患者のうち２３名は、　２’　、３’ −ジデオキシイノシンで約６週間治療した後再試験したところ、２３名中７名が少なくとも１つの試験抗原に対して皮膚試験反応性を発現した。約１〜７　ｍｇ／　ｋｇ／日の２’、３’−ジデオキシイノシンを１日当り１．２もしくは３回に分割して約２週間静脈投与し、続いて２倍量（約２〜１４　ｍｇ／　ｋｇ／日）を経口投与（上記のように）し、検出可能な血清ＨＩＶ　ｐ２４抗原を有する患者のうちのかなりのパーセンテージにおいて、治療の６周目には血清中のＨＩＶ　ｐ２４抗原がかなり減少した。約６．４〜９゜６　ｍｇ／　ｋｇ／日の２゛、３″−ジデオキシイノシンを経口投与された上記患者７名のうち３名は、治療前、検出可能な血清ＨＩＶ　ｐ２４抗原をもっていた。この３名全員が最初の６週間の治療中、この抗原が減少し、これらの３名の患者のうち２名は、約６．４〜９．６鳳ｇ／ｋｇ／日の経口投与量でのｄｄｌによる約１年間の治療の後、検出可能な血清ＨＩＶ　ｐ２４抗原が全くみとめらなかった。　２’、３’−ジデオキシイノシンを投与すると、ポリメトラーゼ連鎖反応によって検出される患者の循環リンパ球中のＨＩＶの量が減少していた。　ＡＺＴの治療を受けたときに、ウィルス血症であった患者を、２’　、３’−ジデオキシイノシンで治療した場合、臨床上の改善がみとめられた。これらの改善としては、限定はされないが、　血清中ＨＩＶ　ｐ２４抗原（生体内でのウィルスの複製の１つのマーカー）の低下が含まれる。

全体として、上記の２′、３−ジデオキシイノシンによる治療を受けた３７名の患者の約半数について次のような改善が報告された。すなわち特に、エネルギーが増加し、睡眠の必要性が減少し、または食欲が増進した。全体として、治療の最初の６週間中に体重が平均１．５ｋｇ増加した６治療前はヒト免疫不全ウィルス関連の神経学的機能不全であった４名の患者について、２′、３°−ジデオキシイノシンで治療した結果、認識機能が改善された。各症例では、６〜１０週間の治療の後、記憶、および作業を実施する場合の速度と正確さに改善が見られた。

これらの患者のうちの１名が、約９．　６　Ｂ／　ｋｇ／日の２″、３″−ジデオキシイノシンを１日当り３回に分割して経口投与された。この患者の記憶指数は６週間の治療後に１１１から１２１に増大し、Ｔｒａｉｌｆｆｌａｋｉｎｇ　Ａ　ｔｅｓｔの完了速度は２５秒から１８秒に増大し、およびＴ「ａｉｌｍａｋｒｎｇ　Ｂ　ｔｅｓｔ　の完了速度は９６秒から８０秒に増大した。認識機能が改善された残りの３名の患者は。

より高い１日当りの投与量で２’、３’−ジデオキシイノシンを投与された。したがって、ここに開示した基準と方法は、ウィルス関連の痴呆症を改善することができる。

上記の３７名の患者に加えて、他の２０名の患者を治療し、合計５７名治療した。これらの患者のうち５名は、最初に短期間、２’、３’−ジデオキシイノシンを投与されたが、これは患者の体内で２’、３’−ジデオキシイノシンに迅速に変換されることが分かった。

他の抗ウィルス剤、ならびにＡＩＤＳとその類縁障害およびその外のウィルス疾患の治療に共通して用いられる他の治療法を組合わせて、２’、３’−ジデオキシイノシンを用いて患者を治療した。上記治療法の例は以下の実施例で開示する。当該技術分野の通常の熟練ならば、以下の実施例に基づいて前記の他の薬荊の投与量を最適化できるであろう０例えば抗レトロウイルス治療法を同時にもしくは順に組合せて、例えば約１週間毎もしくは約１ケ月毎に医薬を交互に変えて用いれば、ウィルスの医薬耐性の変異体が患者の体内に発生する危険が減少する。

また抗レトロウイルス治療法を同時にもしくは順に組合わせて、例えば約１週間毎もしくは約１ケ月毎に医薬を交互に変えて用いれば、各医薬の毒作用と副作用は、医薬を単独で用いたときと比べて減少する。

実施例３　：　２’、３’−ジデオキシイノシンとＡＺＴの投与ＡＺＴは、ＨＩＶの細胞障害作用に対してＡＴＨ８Ｔ細胞系を防護する能力について試験したところ、生体外で２’、３’−ジデオキシイノシンとの相乗作用を示した。　１人の患者に、約３回に分割して約３００　ｍｇ／ｋｇ／日のＡＺＴを経口投与すると同時に、約３回に分割して約３．　２　ｍｇ／　ｋｇ／日の２ ″、３″−ジデオキシイノシンを経０投与して、約１年間治療した。他の１人の患者は、　１日当り約３回に分割して約６００　ｍｇ／　ｋｇ／日のＡＺＴを約１週閏経口投与し、続いて１日当り約３回に分割して６．　４　ａ１ｇ／　ｋｇ／日の２’、３’−ジデオキシイノシンを約１週開路口投与して治療した。これらの２つの医薬を、このしかたで約１年間、約１週間毎に交互に変えて使用した。有利な作用が認められた。約５０〜約６００　ｍｇ／　ｋｇ／日の経口投与量範囲のＡＺＴは、約０．　４　ｍｇ／　ｋｇ／日〜約９．６　ｍｇ／　ｋｇ／日の投与量範囲の２’　、　３’−ジデオキシイノシンとともに、成功裡に用いることができる。この場合１両投与量は、　１日当り約３回に分割して経口投与された。　２’、３’−ジデオキシイノシンをＡＺＴと同時に用いると、２″、３ ′−ジデオキシイノシンとＡＺＴはより低い投与量で用いて有利な作用を得ることができる。

実施例４：２’、３’−ジデオキシイノシンと　２′、３″−ジノオキシチジン（ｄｄｅ）の投与２’、３’−ジブオキシチジン（２’、３’−ｄｉｄｅｏｘｙｃｙｔｉｄｉｎｅ（ｄｄｅ））は、ＨＩＶの細胞障害作用に対してＡＴＨ８Ｔ細胞系を防護する性能について試験したところ、生体外で２’、３’−ジデオキシイノシンとの相乗作用を示した。　１人の患者に、約３．　２　ｍｇ／　ｋｇ／日の２′。

３゛−ジデオキシイノシンを１日当り約３回に分割して経口投与するのと組合わせて、約０．　０１５　ｍｇ／ｋｇ／日のｄｄｅを約３回に分割して経口投与して、約６ケ月間治療する。他の１人の患者には、約０．　０３　ｍｇ／　ｋｇ／日のｄｄｅを１日当り約３回に分割して約１週開路口投与し、続いて約６．　４　ｍｇ／　ｋｇ／日の２’、３’−ジデオキシイノシンを１日当り約３回に分割して約１週開路口投与して治療する。これらの２つの医薬はほぼ１週間毎に交互に変えて約６ケ月間投与する。有利な作用が認められる。約０．　００５〜（１０３ｒｎｇ／ｋｇ／日の経口投与量範囲のｄｄｅは、約０．　４　＠ｇ／　ｋｇ／日〜約９−　６　ｍｇ／　ｋｇ／日の投与量範囲の２’、３’−ジデオキシイノシンとともに成功裡に用いることができる。この場合、両投与量は、　１日当り約３回に分割して投与された。

実施例５　：　２’、３’−ジデオキシイノシンとアシクロビＬ立旦邊サイトメガロウィルスによる細胞炎に対してガンシクロビル（ｇａｎｃｙｃｌｏｖｉｒ）により先に治療されれいたＡＩ’ＤＳ患者に、約６．　４　Ｂ／　ｋｇ／日の２’、３’−ジデオキシイノシンを１日当り２回に分割して経口投与すると同時に、約４８００　ｍｇ１日のアシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉ「）を１日当り６回に分割して経口投与して治療した。

４週間治療した後、ＣＤ４＋リンパ球とＣＤＳ＋リンパ球の比率が約０．０２から約０．０４に増加し、網膜炎は再発しなかった。約２００〜４８００　ｍｇ／日の投与量範囲のアシクロビルは、約１〜９．　６　ｍｇ／　ｋｇ／日の投与量範囲の２’、３’−ジデオキシイノシンと共に成功裡に月いることができる。この場合、両投４量範囲の２″、３′−ジデオキシイノシンと共に成功裡に用いることができる。この場合１両投与量は１日当り約３回で経口投与した。

施　６　：　２’　３’−ジデオキシイノシンと　１３−ジヒサイトメガロウィルスによる網膜炎に対してガンシクロビルで先に治療されていた患者に、約６．　４ｍｇ／ｋｇ／日の２’　、　３’−ジデオキシイノシンを１日当り２回に分割して経口投与すると同時に約５００　ｍｇ／日のガンシクロビルを静脈注入で投与して治療した。２週間の治療後、患者は気分がよくなったと報告し、体重が約２、　２ｋｇ増加し、網膜炎は再発しなかった。約２００〜１５００　Ｂ／　ｋｇ／日（１週間当り約５〜７回）の投与量範囲のガンシクロビルは、　１日当り約３回に分割して経口投与される約１〜９．　６　ｍｇ／　ｋｇ７日の投与量範囲の２’、３’−ジデオキシイノシンと成功裡に使用することができる。

流側７　：　２’　３’−ジデオキシイノシンとインターフ２’、３’−ジデオキシイノシンは、ヒトインターフェロン製剤（例えばαインターフェロン）と組合わせて成功裡に使用される。カボジ肉腫をもっているＨＩＶ感染患者に、　１日当り約５０万〜１０００万単位のαインターフェロンを皮下などの経路で投与するのに組合わせて、約１〜１４　ｍｇ／　ｋｇ／日の投与量範囲の２’、３’ −ジデオキシイノシンを１日当り１．２もしくは３回に分割して経口投与して約３ケ月間治療した。有利な作用が認められる。このような有利な作用はカボージ肉腫を有する患者に限定されないであろう。

実施例８：２″、３′−ジデオキシイノシンと各種のリンホカイン　の　与２’　、　３’−ジデオキシイノシンは、患者の免疫系を強化するインタロイキン−２（ＩＬ−２）もしくはＩＬ−２の修飾された変更体のような他のリンホカイン類もしくはサイトカイン類と組合わせて使用できる。　１人の患者に、例えば、約１〜１４　＠ｇ／　ｋｇ／日の２′、３″−ジデオキシイノシンを１日当りｌ、２もしくは３回に分割して経口投与し、これに約２万５千〜ｌＯＯ万Ｕ／日のＩＬ−２を組合わせて連続注入などの全身投与法で投与して約３ケ月治療した。

２′、３°−ジデオキシイノシンは、二−ロソル化されたペンタミジンもしくはトリメトプリム−スルファミドキサゾールを投与されているかまたはニューモジステイス・カリｍ＝（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ　ｃａｒｉｎｉｉ）肝炎などの日和見感染症に対する他の予防治療を受けているヒトに成功裡に使用できる。

実施例９：ニューモジステイス・カリー二肝炎に対する予防のための２’、３’ −ジデオキシイノシンの投与すてにニューモジステイス・カリー二肺炎にかかつていた患者に、約４．　８　ｍｇ／　ｋｇ／日の２’、３’−ジデオキシイノシンを１日当り３回に分割して約２週間、静脈投与し、続いて約９．　６　Ｂ／　ｋｇ／日の２’、３’−ジデオキシイノシンを１日当り３回に分割して約５６週間、経口投与した。この患者は、２’　、　３’−ジデオキシイノシンによる上記の治療中に、約３００ｍｇのペンタミジンイソチオナート（ｐｅｎｔａｍｉｄｉｎｅ　１ｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ）を、はぼ毎日、吸入法で投与した。この治療中、この患者は臨床上改着されたニューモジステイス・カリー二肝炎は発現しなかった。　２’、３’−ジデオキシイノシンの約１　ｍｇ／ｋｇ／日〜約１４　ｍｇ／　ｋｇ／日量を１日当り１〜３回に分割して経口投与すると、これに組合わせて約５０１１１ｇ〜約４００ｍｇのペンタミジンイソチオナートを吸入法で約２週間から約１ケ月毎に投与することができ、有利な作用が得られる。

流側１０：　２’　３’−ジデオキシイノシンと組変え可溶性ＣＤ４またはその類似体の投与２’　、　３’−ジデオキシイノシンは、ＨＩＶの細胞障害作用に対してヘルパーＴ細胞系のＡＴＨ８を防護する際に、組変え可溶性ＣＤ４　（ｒＣＤ４）と生体外で相乗作用を行うことが分かった。　１人の患者に、約６．４１１１ｇ／　ｋｇ／日の２’、３’−ジデオキシイノシンを１日当り２回に分割して経口投与するとともに約３００　ｍｇ／　ｋｇ／日のｒＣＤ４の静脈経路での投与を組合わせて実施して１年間治療した。有利な作用がみとめられた。

実施例１１：２°、３′−ジデオキシイノシンと、デキストラン硫酸を含むアニオン性多糖類の投与２″、３′−ジデオキシイノシンは、ＨｆＶの細胞障害作用に対してヘルパーＴ細胞系ＡＴＨ８を防護する際に。

デキストラン硫酸と生体外で相乗作用を行うことが分かった。　１人の患者に、約６．　４　ｍｇ／　ｋｇ／日の２’、３’−ジデオキシイノシンを１日当り約２回に分割して経口投与するとともに約２７００　ｍｇ／　ｋｇ／日のデキストラン硫酸の静脈経路による投与を組合わせて実施して約６ケ月治療した。有利な作用がみとめられた。

実施例１２　：　２’、３’−ジデオキシイノシンとリバビリンの投与リバビリン（ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）は、上澄み液へのＨＩＶｐ２４　ｇａｇの産生に対する作用で測定した場合。

Ｔ細胞系において、２″、３″〜ジデオキシイノシンの抗ＨＩＶ作用を増強することが分かった。約３．　２ｍｇ／ｋｇ／日の２’、３’−ジデオキシイノシンをｌａ当り約２＠Ｃ二分割して経口投与するとともに、約１００〜２４００ＩＩ１ｇ／日のリバビリンを１日当り１〜６回に分割して経口投与して約６ケ月治療した。有利な結果がみとめられた。

毒作用の最小限化２’　、　３’−ジデオキシイノシンの主な不利な副作用である末梢神経の障害、膵臓炎および肝炎を回避する手段は、ＡＺＴの使用からは予測できなかった。

というのはＡＺＴの毒作用はたしかに重大であるが、異なっているからである。

したがって、これらの毒作用を防止および管理し、２’　、　３’−ジデオキシイノシンを何年間も少なくとも投入もの患者に投与できるようにする手段が要望されてきた。これは本発明の重要な態様である。

２’　、　３’−ジデオキシイノシンが原因の末梢神経の障害は、患者の足もしくは他の身体の部分における痛み、うずきもしくは麻痺の感覚として現われる。

　２’、３’−ジデオキシイノシンの１日当りの投与量（投与強度）が上記神経障害発現の重要な変数であることかが見出さ九た。

流側Ｉ３：２°３゛−ジデオキシイノシンで誘発される神経障害の発現に対する全投与量と投与強度の影響患者が、２’、３’−ジデオキシイノシンを約１．５ｇ／ｋｇより少ない累積合計投与量で投与された場合、または患者が約２　ｍｇ／　ｋｇ／口〜約９．　６　ｍｇ／　ｋＨ／日の２″。

３′−ジデオキシイノシンを経口投与された場合、神経障害の出現は極めて少なかった。約２ｍｇ／ｋｇ／日〜約９゜６　ｍｇ７　ｋＨ／日の２’、３’−ジデオキシイノシンの投与量を用いた場合、多くの患者はｔ、５ｇ／ｋｇの累積投与量は、約１年〜１．５年以上の投与中に超えたが神経障害は発現しなかった。しかし、ＨＩＶ感染症のある種の症状を治療するためにより高い投与量の２’　、３’−ジデオキシイノシンを使用したいときがある８例えば、約１４　ｍｇ／　ｋＨ／日の２’、３’−ジデオキシイノシンによってＨＩＶ関連痴呆症の患者を治療したい場合がある。この治療は、累積投与量が１．　５ｇ／ｋｇに到達したときに中止すれば神経障害の発生は少ないようである。約１ケ月間の中止期間の後、２’、３’−ジデオキシイノシンの投与を、約２〜９．　６　ｍｇ／　ｋＨ／日の経口投与で再開することができる。神経障害が発生した後の２′、３′〜ジデオキシイノシンの投与再開について以下に述べる。

先に教示したように、ＨＩＶ関連痴呆症は、　１４ｒｎｇ／ｋｇ／日より少ない２′、３″−ジデオキシイノシンの投与量、例えば約９．　６　Ｂ／　ｋＨ／日の２’、３’−ジデオキシイノシンの経口投与で成功裡に治療できる。

患者が、軽度から中程度の振動感覚の喪失、いたみ、うずきを経験し、それが数時間統いた場合に（警戒相）、２′、３″−ジデオキシイノシンの投与を急いで停止したならば神経障害はおさまることが見出された。さらに神経障害がおさまったときに、２’　、３’−ジデオキシイノシンは、約２〜９．６　ｍｇ／　ｋＨ／日の経口投与量で再び投与することができる。患者の半数以上が、この２回目の投与を重大な神経障害を起こすことなく続けることができた０本発明以前に予想されていたことは、この医薬の投与を再開すると、神経障害を悪化させるか。

もしくは増進させて、このような介入により患者を危険にさらすのではないかということであった。そのような患者にもｄｄｌの治療を成功裡に再開することができる。この教示の一部として、その警戒相の初期の神経障害を識別できず、本発明の開示したことに従わないと、治りにくく耐えられない痛みの症候群に至る場合がある。この痛み症状群は、一旦起こると、公知の治療法では扱えない。

実施例１４：　２’、３’−ジデオキシイノシンで誘発される軽障害を起こした患者に対する　２′３′−ジデオキシイノシンの投与の再開約１９．　２　ｏ＋ｇ／　ｋＨ／日の２’、３’−ジデオキシイノシンを１日当り３回に分割して約２週間静脈投与し、次いで約３８．　４　ｍｇ／　ｋＨの２ ’、３’−ジデオキシイノシンを１日当り３回に分割して約５週開路口投与した患者が神経障害を起こした。　２’、３’−ジデオキシイノシンの投与を約４ケ月間ひかえた。

次いで２’、３’−ジデオキシイノシンを、　１日当り３＠に分割して約９．　６　Ｂ／　ｋＨ／日の投与量で約１０週開路口投与して、続いて１日当り２回に分割して約６゜４　ｍｇ／　ｋＨ／日の投与量で約１０週開路口投与した。２′ 。

３′−ジデオキシイノシンの投与を再開してから、２０週間の間、神経障害は再発しなかった。

実施例１５：膵臓に対する毒作用の最小化従来技術と一般的な医学上の教示から、膵臓炎は重大で死に至ることがある症状であることが知られている。２’、３ −ジデオキシイノシンの投与によるこの副作用の防止もしくは改善に関する従来技術もしくは教示はない、同様に、膵臓炎が一旦起こった後、患者にこの医薬の投与を再開する従来技術もしくは教示は存在しない０例えば、炎症性の腸の疾患を治療するのに使われる６−メルカプトプリンは膵臓炎を起こすが、この膵臓炎は、患者が膵臓炎を起こした後、より低い投与量でこの化合物を投与すると急激に元に戻る。前記のような教示と基準なしに２’、３’−ジデオキシイノシンを使することは非常に問題であると、医師らは考えている１本発明の発見は、従来の医薬についての過去の経験に照らして考えると、まったく驚くべきことである。

２’、３’−ジデオキシイノシンはある投与量で明確に膵臓炎を起こすことが分かった。さらに２’　、　３’−ジデオキシイノシンで誘発される膵臓炎に先だって、　トリグリセリドの血清中濃度の上昇が生じることがあることが見出された。この上昇の時点では、患者には症状が現われない、約１〜２週間毎にトリグリセリドの血清中濃度を測定し、治療開始時には正常な濃度であった患者の濃度が約５００　ｒｎｇ／　ｄｌを超えたときに２’、３’−ジデオキシイノシンの投与を一時的に停止してから、約２〜ｌ　４　ｍｇ／　ｋｇ／日の経口投与を行うことによって、２′。

３°−ジデオキシイノシンによって誘発される膵臓炎の発生を減らすことができる。さらに、２’、３’−ジデオキシイノシンを投与されている間に膵臓アミラーゼの血清中濃度が上昇した患者は、臨床上無症候性であるかも知れないことが発見されている。所定の病院の臨床試験室において試験した結果、血清中のアミラーゼの濃度が正常値の上限の約１５０％以上まで上昇していた場合、アミラーゼが正常値または正常値の近くに戻るまで、２’、３’−ジデオキシイノシンの投与を一時的に中止する。はぼ正常濃度までのこのような回復は、通常約１週間以内に起こる。その時に、２’、３’−ジデオキシイノシンは、約２〜９．　６　ｍｇ／　ｋｇ／日の経口投与を、アミラーゼの血清中濃度を必ずしも上昇させることなしに再開することができる。

１名の患者に、約９．　６　ｍｇ／　ｋｇ／日の２’　、　３’−ジデオキシイノシンを１日当り３回に分割して、約１２週開路口投与した。この患者が治療を開始したとき、アミラーゼの血清中濃度は約６７Ｕ／リツトルであった（その特定の試験室において最高の正常値は約９４Ｕ／リツトルである）、はぼ第１２透口でこの患者のアミラーゼが約２０７　Ｕ／リットルに増大したが、膵臓の臨床上の症状はなかった。この患者の２′、３″−ジデオキシイノシンの投与は、約１週間一時的に停止し、その期間にアミラーゼは約１３７Ｕ／リツトルまで低下した０次いで２’、３’−ジデオキシイノシンを約６．４ｍｇ／　ｋｇ／日の投与量で１日当り２回に分割して経口投与して投与を再開した。２’、３’−ジデオキシイノシンの投与を再開して３週間後、この患者の膵臓炎の徴候を示さずアミラーゼの血清中濃度は８０Ｕ／リツトルであった。

症候性膵臓炎を起こした患者には、その症候が解消し、循環アミラーゼの濃度が正常化するまでこの医薬の投与は停止しなければならない９次いで２’　、３’ −ジデオキシイノシンは、約２　ｍｇ／　ｋｇ／　Ｅｌ〜約９．　６　ｍｇ／　ｋｇ／凱　好ましくは先の投与量の約１／２以下の経口投与量で膵臓炎を必ずしも再発することなく投与を再開することができる。この医薬の投与を再開できるこのような可能性は、他の膵臓炎誘発性医薬による経験とは異なり、全く予想外のことである。

施　１７：　２’　３’−ジデオキシイノシン　連の膵１人の患者に２’、３’ 〜ジデオキシイノシンを、９．６ｍｇ／　ｋｇ７日の投与量で１日当り３回に分割して約２週間にわたって静脈投与し、続いて１９．　２　ｍｇ／　ｋｇ／日の投与量で１日当り３回分割して約１２週開路口投与した。その時、この患者は、腹痛、悪心および嘔吐を伴う膵臓炎を起こし、アミラーゼの血清中濃度は正常値の上限の４倍以上にまで増大した。この医薬の投与を中止し、患者は、膵臓炎の支持療法と対症療法を受けた。約１５週間後に、２’　、　３’−ジデオキシイノシンを、約６．　４　ｍｇ／　ｋｇ／日の投与量で１日当り２回に分割して経口投与して投与を再開した。　２’、３’−ジデオキシイノシンを投与された次の７週間中、膵臓炎は再発しなかった。

施　１８：膵臓毒作用の最小化同様の方法と基準を、２’、３°−ジデオキシイノシン関連の肝炎の発生を最小にするために適用した。患者は、その肝臓トランスアミナーゼをほぼ２〜３週間毎に監視しなければならず、またこのトランスアミナーゼが正常値の上限の５倍を超えるかまたは患者が明らかな肝炎を起こした時は、２″、３′−ジデオキシイノシンの投与は一時的に停止しなければならない、　トランスアミナーゼが増大したか肝炎を起こした症例の場合、この医薬の投与を再開することができる。

しかし　２’、３’−ジデオキシイノシンの使用は、異常な肝臓機能が正常値の上限の約３倍にまで低下するまで、待たねばならない０次いで約２　ｍｇ／　ｋｇ／日〜約９．　６　ｍｇ／　ｋｇ／日、好ましくは前の投与量の約１７２以下の投与量でこの医薬の経口投与を再開することができる。

実施例１９：　２’　３’−ジデオキシイノシン関連肝　を起こした患者に対する　２′、３″−ジデオキシイノシンの投与の再開１人の患者に、２″、３′−ジデオキシイノシンを６．４ａ＋ｇ／　ｋｇ／日の投与量で１日当り２回に分割して約２週間静脈投与し、続いて１２．　８　ｍｇ／　ｋｇ／日の投与量で１日当り３回に分割して約１５週間後口投与した。そのときこの患者は、腹痛、倦怠感および肝臓トランスアミナーゼ類の増加を伴う明確な肝炎を起こした。２′。

３′−ジデオキシイノシンの投与を中止し、この患者は肝炎の対症療法を受けた０次の数週間で肝炎は解消した。

２’、３’−ジデオキシイノシンの投与を中止してから約８週間後、２’、３’ −ジデオキシイノシンを、約６．　４ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で１日当り２回に分割して経口投与して投与を再開した。この再治療の少なくとも２０週の間は、肝炎は再開しなかった。

２′、３″−ジデオキシイノシン由来の毒作用を防止および管理するために上記の投与処方と投与法を用いて、１７名の患者が２″、３′−ジデオキシイノシンの投与を受けたが、少なくとも１年間は有利な作用を受けた。これらの患者の多くは、１年以上、良好な２’、３’−ジデオキシイノシンの治療を受けた。残りの患者はほぼ１年間良好な治療を受けた。

上記の考察、基準および実施例は、ヒトの患者に神経障害、肝炎もしくは膵臓炎を起こすことがある　２゛。

３′−ジデオキシイノシンのような各種の化合物の投与による、他のウィルス疾患の治療に適用することができると考えられる。また上記実施例に記載した基準は、癌またはある種の他の新生物（ｎｅｏｐｌａｓｍ）、例えばＡＩＤＳ関連の新生物を治療する際の２’、３’−ジデオキシイノシンによる治療法を最適化するのに有利に利用できる。ＡＩＤＳにかかっているか、または、かかっていない患者は、ある種の癌もしくは新生物をもっている場合、臨床上の応答もしくは副作用が変化するある種の疾病素質を示す、２’、３″−ジデオキシイノシンは。

例えば、リンパ腫、カボジ肉腫、鱗状細胞癌および他の形態の癌もしくは新生物を有する患者に投与することができる。　２’、３’−ジデオキシイノシンはまた、肝炎を起こすウィルスに感染したヒトを治療するのに使用することができ、さらに上記のように、αインターフェロンのような他の薬剤と組合わせて、上記のような治療に用いることができる。また、エステルおよび塩のような医薬として許容される各種の形態の２’、３’−ジデオキシイノシンを投与することができる。

要　約　書後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）およびヒト免疫不全ウィルス（ＨＩ　Ｖ）感染症の他の発現を含むヒトレトロウィルス感染症またはヒトレトロウィルス様感染症を　２’、３’−ジデオキシイノシン（ｄｄｌ）によって短期間もしくは長期間にわたって治療するための好ましい方法と投与量を、ある種の副作用を最も少なくするために２’、３’−ジデオキシイノシンの投与を中止および再開する基準ととも開示する。

国際調査報告＝＝ａ＋−ｗｈ−０＋１−ｕ−ＰＣＴ／ＬＩＳ　９１１０ＯＯＯＳ’−１針＋− 會−−１−−ｗ−曙−響ノＰＣＴ／［ＪＳ９１１００００５

Claims

【特許請求の範囲】１．約０．４ｍｇ／ｋｇ／日〜２５．６ｍｇ／ｋｇ／日の２′，３′−ジデオキシイノシン（ｄｄｌ）を投与することからなる、逆転写により複製するウィルスが起こす疾病を軽減する治療方法。２．約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１４ｍｇ／ｋｇ／日の２′，３′−ジデオキシイノシンを投与する請求項１記載の方法。３．２′，３′−ジデオキシイノシンを経口投与する請求項２記載の方法。４．２′，３′−ジデオキシイノシンを制酸剤もしくは緩衝剤とともに投与する請求項３記載の方法。５．２′，３′−ジデオキシイノシンを静脈注入法によって投与する請求項２記載の方法。６．２′，３′−ジデオキシイノシンをリンゴジュース内に入れて投与し、この投与は制酸剤を先に投与してから行う請求項４記載の方法。７．２′，３′−ジデオキシイノシンを空腹状態の患者に投与する請求項２記載の方法。８．２′，３′−ジデオキシイノシンを緩衝錠剤、腸溶カプセル、または長期間放出形の腸溶錠剤として経口投与する請求項３記載の方法。９．２′，３′−ジデオキシイノシンを３′−アジド−２′，３′−ジデオキシチミジン（ＡＺＴ、ジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ））の投与に加えてまたは続けて投与する請求項２記載の方法。１０．約１．０ｍｇ／ｋｇ／日〜約１４ｍｇ／ｋｇ／日の２′，３′−ジデオキシイノシンを投与することによって、免疫を抑制された患者のＣＤ４数もしくはＣＤ４＋：ＣＤ８＋の比率を増大させる方法。１１．投与量が約６．４ｍｇ／ｋｇ／日〜約９．６ｍｇ／ｋｇ／日である請求項２記載の方法。１２．２′，３′−ジデオキシイノシンを、他の抗ウィルス治療法と組合わせて投与する請求項１記載の方法。１３．２′，３′−ジデオキシイノシンを、３′−アジド−２′，３′−ジデオキシチミジン（ＡＺＴ、ジドブジン）と組合わせて投与する請求項１２記載の方法。１４．２′，３′−ジデオキシイノシンをアシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）と組合わせて投与する請求項１２記載の方法。１５．２′，３′−ジデオキシイノシンをガンシクロピル（ｇａｎｃｙｃｌｏｖｉｒ）と組合わせて投与する請求項１２記載の方法。１６．２′，３′−ジデオキシイノシンをペンタミジン（ｐｅｎｔａｍｉｄｉｎｅ）と組合わせて投与する請求項１２記載の方法。１７．ペンタミジンを約５０〜約４００ｎｇの投与量で投与する請求項１６記載の方法。１８．２′，３′−ジデオキシイノシンを、約２００ｍｇ／日〜約１６００ｍｇ／日のリバビリン（ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）と組合わせて投与する請求項１２記載の方法。１９．痛み、うずき、または振動感覚の喪失の最初の徴候があったときに２′，３′−ジデオキシイノシンの投与を保留し、続いて、上記の徴候がおさまったときに約０．４〜約９．６ｍｇ／ｋｇ／日の２′，３′−ジデオキシイノシンの投与を再開して、２′，３′−ジデオキシイノシンを投与することからなる、神経障害を最も少なくするしかたでＨＩＶに感染した患者に２′，３′−ジデオキシイノシンを投与する方法。２０．（１）患者のトリグリセリドの血清中濃度および／またはアミラーゼの血清中濃度を監視し、（２）トリグリセリドの血清中濃度が約５００ｍｇ／ｄｌを超えるかまたはアミラーゼの濃度が正常な濃度の上限の約１５０％以上に上昇した場合に２′，３′−ジデオキシイノシンの投与を保留し、かつ、（３）トリグリセリドもしくはアミラーゼの濃度がほぼ正常もしくはベースラインの濃度に戻った後、２′，３′−ジデオキシイノシンの投与を約０．４ｍｇ／ｋｇ／日〜約９．６ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で再開する、約０．４ｍｇ／ｋｇ／日〜約１４ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で２′，３′−ジデオキシイノシンを投与することからなる、肝炎を最も少なくするしかたでＨＩＶに感染した患者に２′，３ ′−ジデオキシイノシンを投与する方法。２１．（１）患者の肝臓トランスアミラーゼの濃度を監視し、（２）上記トランスアミラーゼの濃度が正常値の上限の約５倍を超えた時に２′ ，３′−ジデオキシイノシンの投与を保留し、かつ、（３）上記トランスアミラーゼの濃度が、正常値の上限もしくは下限の３倍まで戻った後、２′，３′−ジデオキシイノシンの投与を約０．４ｍｇ／ｋｇ／日〜約９．６ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で再開する、約０．４ｍｇ／ｋｇ／日〜約１４ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で２′，３′−ジデオキシイノシンを投与することからなる、肝炎を最も少なくするしかたでＨＩＶに感染した患者に２′，３′−ジデオキシイノシンを投与する方法。２２．治療上有効な量の２′，３′−ジデオキシイノシンを投与することからなる、レトロウイルスが誘発する痴呆症を治療する方法。２３．医薬として許容される担体中、単位投与量当り約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲で２′，３′−ジデオキシイノシンを含有するＨＩＶ感染症治療用医薬組成物。２４．医薬として許容される担体中、単位投与量当り約１５０ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲で２′，３′−ジデオキシイノシンを含有するＨＩＶ感染症治療用医薬組成物。２５．医薬として許容される担体中、単位投与量当り約１６７ｍｇの２′，３′ −ジデオキシイノシンを含有する、逆転写により複製するウィルスによる疾病の治療用医薬組成物。２６．医薬として許容される担体中、単位投与量当り約２５０ｍｇの２′，３′ −ジデオキシイノシンを含有する、逆転写により複製するウィルスによる疾病の治療用医薬組成物。２７．医薬として許容される担体中、単位投与量当り約３７５ｍｇの２′，３′ −ジデオキシイノシンを含有する、逆転写により複製するウィルスによる疾病の治療用医薬組成物。２８．ＨＩＶ感染症を治療するのに有効な単位投与量であるが、神経障害、膵臓炎および肝炎からなる群から選択される毒性副作用に関連する投与量以下で２′ ，３′−ジデオキシイノシンを含有する医薬組成物。２９．逆転写で複製するウィルスによる疾病を治療するのに有効な単位投与量であるが、神経障害、膵臓炎および肝炎からなる群から選択される毒性副作用に関連する投与量以下の２′，３′−ジデオキシイノシンを含有する医薬組成物。３０．２′，３′−ジデオキシイノシンの有効量を１日当り約１〜３回に分割して投与する請求項１記載の方法。