JP2829545B2

JP2829545B2 - ２’３’―ジデオキシイノシンによるヒトのレトロウィルス感染症の治療

Info

Publication number: JP2829545B2
Application number: JP3502953A
Authority: JP
Inventors: ヤーコーン，ロバート; ブローダー，サミュエル; ミツヤ，ヒロアキ
Original assignee: AMERIKA GATSUSHUKOKU; US Department of Health and Human Services
Current assignee: AMERIKA GATSUSHUKOKU; US Department of Health and Human Services
Priority date: 1990-01-03
Filing date: 1991-01-03
Publication date: 1998-11-25
Anticipated expiration: 2013-11-25
Also published as: US5026687A; EP0509019B1; ATE168268T1; WO1991009605A1; CA2072573C; JPH05506007A; CA2072573A1; US5376642A; ES2125233T3; AU643976B2; AU7175791A; DE69129800D1; DK0509019T3; EP0509019A4; EP0509019A1; DE69129800T2

Description

【発明の詳細な説明】発明の分野本発明は、ヒトのレトロウィルス疾病、特にHIV感染
症のような長期間の治療を必要とする疾患を２′,3′−
ジデオキシイノシン（２′,3′−dideoxyinosine（dd
l））で治療するための投与量に関する。

発明の背景ヒト免疫不全ウィルス（HIV）は病原性ヒトレトロウ
ィルス（すなわち複製するのに逆転写を利用するウィル
ス）の原型である。逆転写は、RNAからDNAへの遺伝情報
の流れを触媒することができる生体DNAポリメラーゼに
よって、細胞内で仲介されるプロセスを意味する。抗HI
V剤としての２′,3′−ジデオキシイノシンによる神経
障害、膵臓炎および肝炎を避けるための知識、基準およ
び教示は、AIDSに類似の疾病のみならず、複製するのに
全面的もしくは部分的に逆転写酵素機構を用いる他のヒ
トウィルスによって起こる、ジデオキシイノシンで治療
可能な疾病に対して有用である。このようなウィルスに
はHTLV−1,HTLV−2,HTLV−V,H2V−２および肝炎Ｂウィ
ルスが含まれる。

ヒト免疫不全ウィルス（HIV）感染症は、死に至るこ
とがあるいくつもの臨床上の異常を起こす。HIVによっ
て起こる疾病は、３′−アジド−２′,3′−ジデオキシ
チミジン〔AZT,ジドブジン（zidovudine）〕を含むある
種の医薬で治療することができる。しかし治療上有用な
医薬は各々、特異的な毒作用と副作用によって、ヒトに
治療のため用いることは著しく制限されている。この点
について、AZTは抗レトロウィルス治療法用に特別に認
可された唯一の医薬であるから、本題への導入としてAZ
Tは、注目に価する。AZTは、貧血、他の骨髄抑制、およ
び筋炎（筋肉の破壊もしくは炎症）、頭痛、悪心、嘔
吐、倦怠感もしくは痙攣のようなある種のその他の毒作
用を起こす。AZTが膵臓炎または末梢神経の障害を起こ
すことは知られていないが、肝機能不全を起こすことは
ある。医薬のこのような毒性と副作用は、所定の医薬を
用いる場合、治療を最適なものとするための決定的なフ
ァクターになる。

ヒト内で医薬が起こす毒作用と副作用は、生体外もし
くは動物による（臨床以前の）研究からは、高い信頼性
をもって断定することはできない。例えば、神経障害お
よび膵臓炎のようなある種の毒作用のための組織培養モ
デルは全くない。また医薬の選択もしくは投与量の最適
化を目的として、１つの医薬から他の医薬の特定の毒作
用について、高い信頼性をもって推定することは不可能
である。さらに、投与量増大臨床試験を用いて毒作用の
状態を評価するヒトの第Ｉ相試験は、長期の毒作用につ
いても教示しないし、このような第Ｉ相の研究は、この
ような毒作用と副作用を管理し回避する方法を示すこと
はない、これらの配慮は、非常に長時間にわたる治療を
意図する場合、特に重要になる。HIVの治療は、現在、
一生にわたる治療と考えられている。したがって、多少
にかかわらず延命もしくは苦痛の軽減が重要であるとは
いえ、長期間にわたって新しい治療薬を成功裡に投与す
る方法を開発することは極めて重要である。急性の毒作
用を予測する我々の能力に加えて、特に新薬が非常に長
期間の治療に用いられる場合、新薬の長期間にわたる毒
作用の概要を予測する方法は、現在ない。また急患が毒
作用または副作用を発現したならば、急患がその新薬の
投与を安全かつ有効に再開できるかいなかを予測する方
法はないことが多い。医師および急患は、副作用が起こ
る時間までは、臨床上の改善に対してたしかに感謝する
であろうが、次になすべきことについてはガイドとなる
ものはない。このようなガイドとなる知識なしには、致
死的なまたはヒトを無能力化するような副作用の可能性
は、常にぼんやりとではあるが存在する。非常に長期間
にわたって最小の毒作用で、ウィルスの複製を抑制する
性質をもっていることは、医師が使用できる知識、装備
などが著しく増大することを意味する。

上記のAZTは、抗レトロウィルス治療法に対して認可
された唯一の化合物であるが、現在まで、治癒的な治療
法がないので、多くの患者は長期間のAZTによる治療に
耐えることができない。さらに、ある患者の場合、恐ら
くAIDSウィルスのAZT耐性菌株の発生を含むいくつもの
理由により、AZTによる治療にもかかわらず、疾病の過
程が進行する。その上、治療の全費用が、多くの患者に
とって、続けて使用する場合の重大な問題になってい
る。

２′,3′−ジデオキシイノシンは、レトロウィルスの
複製を抑制するので感染された宿主にとって有利である
ことは知られており、その効力を証明する最初の臨床試
験の結果が報告された。しかし非常に長期間にわたって
２′,3′−ジデオキシイノシンを用いる際に医師の参考
になるが、または重大でかつ予測できない副作用を防止
もしくは改善するための教示ないし基準は、現在全くな
い。さらに、２′,3′−ジデオキシイノシンによる副作
用をすでに発現したので医師がこの医師の投与を一時停
止し、その後再開したと考えている患者に対して、長期
にわたってこの医薬を使用するための教示もしくは基準
が全くない。さらに、現在認可されている治療法に失敗
したり、そのヒト免疫不全ウィルスの菌株がAZTに対し
て耐性になったり、またはAZTに耐えることができない
患者に２′,3′−ジデオキシイノシンを長期間使用する
ための教示もしくは基準がない。

関連する引用文献を下に挙げるが、その教示事項はす
べて本出願に援用するものとする。

1. Mitsuya,H.およびBroder,S.,Inhibition of the in
Vitro infectivity and cytopathic effect of human
T−lymphotropic virus type III/lymphadenopathy Vir
us−associated virus（HTLV−III/LAV）by 2′,3′−d
ideoxynucleosides,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,83巻、191
1〜1915頁、1986年； 2. Mitsuya,H.,Weinhold,KJ,Furman,PA,St.Clair,.MH,
Nusinoff Lehrman,S,Gallo,RC,Bolognesi,D,Barry,DW,B
roder S.3′−Azido−３′−deoxythymidine（BW A509
U）:an antiviral agent that inhibits the infectivi
ty and cytopathic effect of human T−lymphotropic
virus type III/lymphadenopaty−associated virus in
vitro,Pro.Natl.Acad.Sci.USA,82巻、7096〜7100頁 1
985年； 3. Yarchoan,R,Kleckey,KW,Weinhold,KJ,Markham,PD,L
yerly,HK,Purack,DT,Gelmann,E,Lehrman,SN,Blum,RM,Ba
rry,DW,Shearey,GM,Fischl,MA,Mitsuya,H,Gallo,RC,Col
lins,JM,Bolognesi,DP,Myers,CE,Broder,S,Administrat
ion of 3′−azido−３′−deoxythymidine,an inhibit
or of HTLV−III/LAV replication,to patients with A
IDS or AIDS related complex,Lancet,1巻、575〜580
頁、1986年； 4. Yarchoan,r,Perno,CF,Thomas,RV,Kleeker,RW,Allai
n,J−P,Wills,RJ,McAtee,N,Fishel,MA,Dubinsky,R,McNe
ely,MC,Mitsuya,H,Pluda,JM,Lawley,TJ,Leuther,M,Safa
i,B,Collins,JM,Myers,CE,Broder,S.Phase I studies o
f 2′,3′−dideoxycytidine in severe human immuno
−deficiency virus infection as a single agent and
alternating with zidovudine（AZT）.Lancet,1巻,76
〜81頁、1988年； 5. Yarchoan,R,Broder,S.Development of antiretrovi
ral therapy for the acquired immuno−deficiency sy
ndrome and related disorders.A progress report.New
Engl.J.Med.316巻、557〜564頁、1987年； 6. Yarchoan,R,Mitsuya,H,myers,CE,Broder,S.Clinica
l phormacology of 3′−azido−２′,3′−dide−oxyt
hymidine（zidovudine）and related dideoxy−nucleos
ides,N.Engl.J.Med.321巻、726〜738巻、1989年； 7. Yarchoan,R,Mitsuya,H,Thomas,RV,Pluda,JM,Hartma
n,NR,Perno,C−F,Marczyk,KS,Allain,J−P,Johns,DG,Br
oder,S.In vivo activity against HIV and favorable
toxicity profile of 2′,3′−dideoxyinosine.Scienc
e 245巻、412〜415頁、1989年； 8. Butler,K.,J.Eddy,M.Einloth,P.Jarosinski,H.Mos
s,P.Wolters,P.Brouwers,L.Weiner,F.M.Balis,D.G.Popl
ack ＆ P.A.Pizzo.1989年 Dideoxyinosine（ddl）in c
hildren with symptomatic HIV infection.A Phase I−
II study.In:Program and Abstracts of the Twenty−N
inth interscience Conference on Antimicrobial Agen
ts and Chemotherapy,米国、テキサス州、ヒュースト
ン、1989年９月17〜20日、106頁； 9. Colley,T.,C.A.Saunders,C.J.Perkins,R.P.McCaffe
ry,C.McLaren ＆ H.A.Liebman.1989.Phase I study of
2′,3′−dideoxyinosine（ddl）given once dailey to
patients with AIDS or ARC.In:Abstracts,V Internat
ional Conference on AIDS、カナダ、モントリオール、
1989年６月４〜９日、336頁； 10. Lambert,J.,R.Dolin,M.Seidlin,C.Knupp.C.McLare
n ＆ R.C.Reichman.1989年 Phase I study of 2′,3′
−dodeoxyinosine（ddl）administer ed twice daily t
o patients with AIDS/AIDS related complex.In:Abstr
acts,V International Conference on AIDS,カナダ、モ
ントリオール、1989年６月４〜９日、563頁； 11. Lambert,J.S.,R.Dolin,M.Seidlin,C.Knupp,G.Mors
e,C.Mclaren,C.Plank ＆ R.C.Reichman,1989年２′,
3′−Dideoxyinosine（ddl）administered twice daile
y to patients with AIDS/ARD.In:Program and Abstrac
ts of the Twenty−Ninth Interscience Conference on
Antimicrobial Agents and Chemotherapy,米国、テキ
サス州、ヒューストン、1989年９月17〜20日、105頁； 12. Yarchoan,R.,R.V.Thomas,H.Mitsuya,C.F.Perno,J.
M.Pluda,N.R.Hartman,D.G.Johns ＆ S.Broder.1989年
Initial clinical studies of 2′,3′−dideoxyadenos
ine（ddA）and 2′,3′−dideoxyinosine（ddl）in pat
ients with AIDS or AIDS−related complex（ARC）.J.
Cell.Biochem.Supplement 13B:313頁； 13. Yarchoan,R.,R.V.Thomas,J.M.Plauda,N.R.Hartma
n,H.Mitsuya,C.F.Perno,D.G.Johns ＆ S.Broder.1989年
Escalating dose Phase I study of intravenous and
oral 2′,3′−dideoxyinosine（ddl）in patients wi
th AIDS or ARC.In:Abstracts,V International Confer
ence on AIDS,カナダ、モントリオール 1989年 212
頁； 14. Martin,P.,C.Kassianides,J.Korenman,J.N.Hoofna
gle,H.Ford,S.Broder,＆ H.Mitsuya.1989年２′,3′
−dideoxyinosine（ddl）and dideoxy−guanosine（dd
G）are potent inhibitors of hepadnaviruses in viv
o.In:Program,Digestive Disease Week,米国、ワシント
ン D.C.,1989年５月13〜17日、Ａ−3; 15. National Institutes of Health（National Insti
tute of Allergy and Infectious Diseases and the Na
tional cancer Institute）から医師らに対する手紙、
“Phase II trials,Treatment IND,and Open Label Pro
tocol for ddl".,1989年11月１日郵送； 16. Mitsuya,H.ら、米国特許第4,861,759号、1989年８
月29日、“Antiviral compositions and methods"。

発明の要約本発明は、逆転写により複製するウイルスが引き起こ
す疾病を軽減する医薬組成物であって、0.4〜25.6mg/kg
/日の投与量で用いられる２′,3′−ジデオキシイノシ
ンを含有し、３′−アジド−２′,3′−ジデオキシチミ
ジンの投与と同時にHIV感染患者に投与するための医薬
組成物に関する。

本医薬組成物は、医薬として許容される担体中に含有
させてもよい。

本発明の医薬組成物によれば、HIV感染症を軽減する
と共に、神経障害、膵臓炎、肝炎からなる群から選択さ
れる副作用を最小限に抑えることができる。

２′,3′−ジデオキシイノシンの投与量は、好ましく
は1.0〜14mg/kg/日であり、特に好ましくは6.4〜9.6mg/
kg/日である。

本発明の医薬組成物は、ある種の臨床パラメータを監
視し、これらのパラメータがベースラインに戻るか、も
しくはベースラインの近くに戻るまで一時的に投与を中
止し、次いで治療を再開することによって、神経障害、
膵臓炎および肝炎を最小限にするしかたで、逆転写によ
り複製するウイルスが起こすHIVなどの疾病に感染した
患者に投与してもよい。また、例えば１日当たり１回〜
３回にように１日当り数回に分けて投与してもよい。

発明の詳細な説明本発明は、部分的にレトロウィルスの機構（逆転写）
を利用して複製するヒト免疫不全ウィルスのようなRNA
ウィルス、または、肝炎ＢウィルスのようなDNAウィル
スに感染したヒトの治療の効力を最適化し、および該治
療に関連する毒作用を回避する基準に関する。この基準
を使用しても、神経障害、膵臓炎または肝炎が最初に起
こった後、所定の医薬の使用を成功裡に再開できるとい
うことを保証するものではない。しかしこの基準は、治
療を成功裡に再開する可能性を最適化することができ
る。化合物の投与を有利に再開できるかどうかを決定す
るためには、実際の臨床投与が各化合物に対して必要で
ある。

この発明の好ましい実施態様は、有害作用もしくは副
作用が始まる危険を少くするために、抗HIV治療剤とし
て投与される２′,3′−ジデオキシイノシンの最適の初
期投与量を決定する方法に関する。この好ましい実施態
様は２′,3′−ジデオキシイノシンによる長期間の治療
にも好ましい。有害作用に続いて２′,3′−ジデオキシ
イノシンの使用を再開する方法と基準を開示する。

毒作用を避ける基準の例として、後天性免疫不全症候
群（AIDS）、AIDS関連の症候群またはヒトの免疫不全感
染症の他の徴候を有する患者の２′,3′−ジデオキシイ
ノシンによる試験の結果として、以下に考察される治療
利益が示された。しかしある投与量の処方において、毒
作用が患者を管理する際の重大問題となる。

２′,3′−ジデオキシイノシンの静脈もしくは経口の
経路による投与は、長期間にわたる体重の増加、エネル
ギーの増加、ヒト免疫不全ウィルス感染症に関連する認
識機能の不全の改善、血清中に検出可能なAIDSウィルス
のp24抗原の数の減少、循環リンパ球の数の増加および
免疫機能の改善に関係がある。免疫機能の改善の徴候と
して、ヒオ免疫不全ウィルス感染症にかかり、２′,3′
−ジデオキシイノシンを投与された患者は、全循環リン
パ球の数が増加し、循環CD4＋リンパ球の数が増大し、C
D8＋リンパ球に対するCD4＋リンパ球数の比率が増大
し、およびCD8＋リンパ球の数が増加した。それに加え
て、２′,3′−ジデオキシイノシンを投与される前はア
ネルギー性であったいく人かの患者（すなわちこれらの
患者は、試験抗原に対して皮膚の遅延経過敏捷反応を開
始しなかった）は、少なくとも１つの試験抗原に対して
皮膚の遅延経過敏捷反応を開始する能力を回復した。

上記の臨床上の改善がなくとも１年間は持続しうるこ
と、かつ、このような改善が薬2mg/kg/日〜約14mg/kg/
日の好ましい投与量で２′,3′−ジデオキシイノシンを
制酸剤もしくは緩衝剤とともに経口投与することによっ
て認められることが発見された。

さらに、これらの有益な作用は、より高い投与量の
２′,3′−ジデオキシイノシン（すなわち制酸剤もしく
は緩衝剤または同等物とともに経口投与された約14mg/k
g/日以上の２′,3′−ジデオキシイノシン）で認められ
るが、この投与量では、毒作用が非常に長期間の治療す
なわち１年以上の長い投与期間の過程で発現することが
多い。この高い投与量でもよくみられる重大な毒作用
は、膵臓炎などの膵臓の機能不全、足の痛みまたは麻痺
のような神経障害、および、肝炎であることが見出され
た。この医薬のこれらの特異的な副作用と毒作用は従来
知られていなかった。１日当り１、２および３回程度の
投与回数に分割してddlを低い初期投与量（制酸剤もし
くは緩衝剤とともに約2mg/kg/日〜約14mg/kg/日の２′,
3′−ジデオキシイノシンが経口投与される）で投与す
ることによって、全累積投与量を減らすことなしに、こ
れらの毒作用の出現を予想外に減らすことができること
が見出された。また２′,3′−ジデオキシイノシシンの
投与を、低い好ましい投与量の場合でも一時的に中止
し、急性の神経障害、膵臓炎もしくは肝炎を再発するこ
となしに再開することができることが見出されたのは、
予想外のことであった。これらの毒作用が出現したとき
に停止期間の後２′,3′−ジデオキシイノシンの投与を
再開して、これらの毒性を防止する基準、およびその毒
作用を管理する基準を以下に説明する。

２′,3′−ジデオキシイノシンは、滅菌した静脈注入
液として投与することができる。3.2mg/kgの２′,3′−
ジデオキシイノシンを1.5時間かけて静脈投与すると、
２′,3′−ジデオキシイノシンのピーク濃度は約10μＭ
である。この医薬の循環半減期は、約40分間である。こ
れを測定した３名の患者の脳脊髄液中の２′,3′−ジデ
オキシイノシンの平均濃度は、２′,3′−ジデオキシイ
ノシンを静脈注入してから１時間後の血清中の濃度の約
20％であった。この医薬は、水、リンゴジュースまたは
その他の適切な水溶液に溶解して経口投与することがで
きる。リンゴジュースに溶解し、30ccの水酸化アルミニ
ウム懸濁液もしくはそれに匹敵するもののような制酸剤
を摂取してから約２分後に空腹の患者に投与したとき、
２′,3′−ジデオキシイノシンの生物学的利用率は約35
〜40％である。２′,3′−ジデオキシイノシンを適切な
緩衝剤（例えばクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムま
たは炭酸水素ナトリウム）および砂糖と混合して水に溶
解し、空腹の患者に経口投与すると、同様の生物学的利
用率が得られる。各種の調味料を添加してもよい。濃度
を測定した３名の患者において、脳脊髄液中のddlの平
均濃度は、２′,3′−ジデオキシイノシンを静脈注入し
てから１時間後、血清中の濃度の約20％であった。この
医薬のヒトの経口による生物学的利用率は、そのＮ−グ
リコシド結合が酸に対して極めて不安定なため予測でき
なかった。２′,3′−ジデオキシイノシンは、ビーグル
犬では経口で生物学的に利用できることがすでに知られ
ている。本発明の発明者らは、２′,3′−ジデオキシイ
ノシンを、ヒトに非常に長期間にわたって使用するのに
際し、経口投与により生物学的に利用できる状態にする
ことができることと、２′,3′−ジデオキシイノシンの
経口吸収性と薬力学がある患者への長期間の投与の際に
はほぼ一定であることとを見出した。したがって、この
基準の条件下で、このような医薬の薬理学的な利用の可
能性を顕著に変えることなく、個々の患者がかなりの一
貫性をもってこの医薬を受け付けることができる。

参考例1:2′,3′−ジデオキシイノシンの投与空腹状態の患者に２′,3′−ジデオキシイノシンを経
口投与することによって、本願記載の患者を治療した。
２′,3′−ジデオキシイノシンはリンゴジュースに溶解
し、患者が水酸化アルミニウム懸濁液、または、水酸化
マグネシウムと水酸化アルミニウムの懸濁液を30cc摂取
してから約２分後に投与した。これらの異なる経口形態
による異なる生物学的利用率に応じて投与量を修正する
ならば、カシェ剤を含むその他の経口形態でも同様の結
果が得られるだろう。２′,3′−ジデオキシイノシン
は、緩衝錠剤、例えば腸溶性カプセルのようなカプセ
ル、長期間放出形の腸溶性錠剤または類似の形態で経口
投与すると吸収することができる。２′,3′−ジデオキ
シイノシンは、患者が空腹状態でなくても経口ルートで
有効に吸収される。

参考例2:2′,3′−ジデオキシイノシンの初期投与量の
最適化最初の試験では、AIDSもしくはAIDSに類似した症候を
有する37名の患者に、１、２もしくは３回の投与に分割
して0.4〜25.6mg/kg/日の２′,3′−ジデオキシイノシ
ンを静脈投与した。AIDS類縁の症候を有する患者のいく
らかは、口腔カンジダ症にかかっていたことに基いてな
され診断を経験していたが、治療時にはその症状は全く
なかった。他の患者には、疲労、食欲喪失、熱または新
たな体重低下があった。これらの患者の多くは、悪心、
倦怠感もしくは骨髄毒性のために３′−アジド−２′,
3′−ジデオキシチミジン（AZT、ジドブジン）による治
療に耐えることができなかったか、またはAZTによる治
療中、臨床上症状が悪化していた。長期のAZTによる治
療を行った多くの患者には、AZT耐性のある変異体形HIV
が発生するか、またはAZTで治療しているにもかかわら
ず臨床上悪化し死亡することは、従来の技術から公知で
ある。２′,3′−ジデオキシイノシンを患者に約２週間
静脈投与した後空腹状態で２′,3′−ジデオキシイノシ
ンを静脈投与の２倍量を経口投与した。この経口投与で
は２′,3′−ジデオキシイノシンをリンゴジュースに溶
解し、30ccの水酸化アルミニウム懸濁液、または水酸化
マグネシウムと水酸化アルミニウムの懸濁液を摂取して
から２分後に摂取した。

２′,3′−ジデオキシイノシンを２週間以上投与した
37名の患者のうち35名について、評価できると認められ
た。全般的にこれらの患者は、循環CD4＋細胞が増大
し、循環リンパ球のCD4＋:CD8＋比率が増加し、CD8＋リ
ンパ球の数が増加し、かつ全リンパ球数が増大した。こ
れらの試験をうけた患者は、そのHIVの複製が減少した
証拠を示し、臨床上の改善がみられた。CD4＋リンパ球
の増加は、さらに４ヶ間以下の３′−アジド−２′,3′
−ジデオキシチミジン（ジドブジン、AZT）の治療を受
けていた患者に、最も一貫してみとめられた。しかし
２′,3′−ジデオキシイノシン投与の利益（免疫学的改
善を含む）は上記の患者に限定されず、患者が進行し始
めていたか、AZTによる治療を始めてから疾患が進行し
た患者は、２′,3′−ジデオキシイノシンで治療するこ
とができることを説明する。

参考例２の投与試験の評価上記の有益な変化は、上記の適切な緩衝剤もしくは制
酸剤とともに約２〜14mg/kg/日の２′,3′−ジデオキシ
イノシンの投与量処方で経口投与されてこの試験を受け
たAIDSにかかっているかまたはAIDS類縁の症状を有する
患者のほとんど全員にみとめられた。１日当り１、２ま
たは３回程度数回にわたって行う投与の有益な効果は、
この医薬の短い半減期からみて、注目すべき効果であ
る。これらの患者には最初に約２週間、２′,3′−ジデ
オキシイノシンを、経口投与の1/2量で静脈投与がなさ
れた。しかし静脈治療をさきに行うことは、２′,3′−
ジデオキシイノシンを用いる経口治療の有益な効果を得
るための必要条件でないことを説明する。

約１〜7mg/kg/日の投与量で２′,3′−ジデオキシイ
ノシンを１日当り１、２もしくは３回に分割して静脈投
与し、続いて、静脈投与量の２倍量（約２〜14mg/kg/
日）で２′,3′−ジデオキシイノシンを経口投与された
患者は、一般に、循環CD4＋リンパ球の数が実質的に増
加し、循環CD8＋リンパ球の数が増大し、全循環リンパ
球の数が増加し、および循環リンパ球の比率CD4＋:CD8
＋が増加した。これらの変化は数週間以内に観察され、
多くの症例で少なくとも１年間持続した。

例えば１人の患者は、２′,3′−ジデオキシイノシン
の投与を受ける前は、CD4＋リンパ球数が1mm³当り約31
個、CD8＋リンパ球数が189個/mm³、全リンパ球数が405
個/mm³およびCD4＋:CD8＋比が0.16であった。この患者
は、1.6mg/kg/日の２′,3′−ジデオキシイノシンを約
２週間静脈投与され、約3.2mg/kg/日の２′,3′−ジデ
オキシイノシンを約10週間経口投与され、約4.8mg/kg/
日の２′,3′−ジデオキシイノシンを約21週間経口投与
され、次いで約9.6mg/kg/日の２′,3′−ジデオキシイ
ノシンを約31週間経口投与された。この治療期間を終わ
ったとき、この患者はCD4＋リンパ球数が約90個/mm³、C
D8＋リンパ球数が約302個/mm³、全リンパ球数が約816個
/mm³およびCD4＋:CD8＋比が約0.3であった。他の例の第
２の患者は、２′,3′−ジデオキシイノシンの投与を受
ける前は、CD4＋リンパ球数が約219個/mm³、CD8＋リン
パ球数が844個/mm³、全リンパ球数が1270個/mm³、およ
びCD4＋:CD8＋比が0.26であった。この第２の患者は、
約4.8mg/kg/日の２′,3′−ジデオキシイノシンを約２
週間静脈投与され、続いて約9.6mg/kg/日の２′,3′−
ジデオキシイノシンを経口投与された。約１年間の治療
を行ったとき、この患者は、CD4＋リンパ球数が約359/m
m³、CD8＋リンパ球数が約1256/mm³、全リンパ球数が約1
794/mm³およびCD4＋:CD8＋比が約0.29であった。3.2〜
4.8mg/kg/日の２′,3′−ジデオキシイノシンを約２週
間静脈投与し続いて約6.4〜9.6mg/kg/日の２′,3′−ジ
デオキシイノシンを経口投与して治療した最初の７名の
患者のうち４名は、約１年間治療した後、循環CD4＋リ
ンパ球数が増加していた。

免疫パラメータの改善も、2mg/kg/日以下の量の２′,
3′−ジデオキシイノシンを経口投与された患者に認め
られた。しかしこれらの改善は、2mg/kg/日より少ない
２′,3′−ジデオキシイノシンを経口ルートで投与され
た患者に対しては、一貫したものとは認められなかっ
た。14mg/kg/日より多い２′,3′−ジデオキシイノシン
を経口投与された幾人かの患者は、免疫パラメータが改
善されたが、長期間使用すると毒作用が発現する可能性
が高かった。患者は、最初に２′,3′−ジデオキシイノ
シンを静脈投与されたか、または、最初に２′,3′−ジ
デオキシイノシンの経口投与を始めたかにかかわらず改
善を示した。17名の患者が少なくとも１年間、２′,3′
−ジデオキシイノシンの投与で有益な作用を受けた。残
りの患者はここに開示されている基準にしたがって治療
を受け１年間に近づいている。

この試験をけた37名の患者のうち、26名は、試験開始
時にはアネルギー状態であった。すなわちカンジダ、５
試験単位の精製タンパク質誘導体、破傷風、もしくはト
リコフィトン（trichophyton）に対する皮膚遅延過敏反
応を発現しなかった。これらのアネルギー患者のうち23
名は、２′,3′−ジデオキシイノシンで約６週間治療し
た後再試験したところ、23名中７名が少なくとも１つの
試験抗原に対して皮膚試験反応性を発現した。約１〜7m
g/kg/日の２′,3′−ジデオキシイノシンを１日当り
１、２もしくは３回に分割して約２週間静脈投与し、続
いて２倍量（約２〜14mg/kg/日）を経口投与（上記のよ
うに）し、検出可能な血清HIV p24抗原を有する患者の
うちのかなりのパーセンテージにおいて、治療の６周目
には血清中のHIV p24抗原がかなり減少した。約6.4〜
9.6mg/kg/日の２′,3′−ジデオキシイノシンを経口投
与された上記患者７名のうち３名は、治療前、検出可能
な血清HIV p24抗原をもっていた。この３名全員が最初
の６週間の治療中、この抗原が減少し、これらの３名の
患者のうち２名は、約6.4〜9.6mg/kg/日の経口投与量で
のddlによる約１年間の治療の後、検出可能な血清HIV
p24抗原が全くみとめられなかった。２′,3′−ジデオ
キシイノシンを投与すると、ポリメトラーゼ連鎖反応に
よって検出される患者の循環リンパ球中のHIVの量が減
少していた。AZTの治療を受けたときに、ウィルス血症
であった患者を、２′,3′−ジデオキシイノシンで治療
した場合、臨床上の改善がみとめられた。これらの改善
としては、限定はされないが、血清中HIV p24抗原（生
体内でのウィルスの複製の１つのマーカー）の低下が含
まれる。

全体として、上記の２′,3′−ジデオキシイノシンに
よる治療を受けた37名の患者の約半数について次のよう
な改善が報告された。すなわち特に、エネルギーが増加
し、睡眠の必要性が減少し、または食欲が増進した。全
体として、治療の最初の６週間中に体重が平均1.5kg増
加した。

治療前はヒト免疫不全ウィルス関連の神経学的機能不
全であった４名の患者について、２′,3′−ジデオキシ
イノシンで治療した結果、認識機能が改善された。各症
例では、６〜10週間の治療の後、記憶、および作業を実
施する場合の速度と正確さに改善が見られた。これらの
患者のうちの１名が、約9.6mg/kg/日の２′,3′−ジデ
オキシイノシンを１日当り３回に分割して経口投与され
た。この患者の記憶指数は６週間の治療後に111から121
に増大し、Trailmaking A testの完了速度は25秒から18
秒に増大し、およびTrailmaking B testの完了速度は96
秒から80秒に増大した。認識機能が改善された残りの３
名の患者は、より高い１日当りの投与量で２′,3′−ジ
デオキシイノシンを投与された。したがって、ここに開
示した基準と方法は、ウィルス関連の痴呆症を改善する
ことができる。

上記の37名の患者に加えて、他の20名の患者を治療
し、合計57名治療した。これらの患者のうち５名は、最
初に短期間、２′,3′−ジデオキシイノシンを投与され
たが、これは患者の体内で２′,3′−ジデオキシイノシ
ンに迅速に変換されることが分かった。

他の抗ウィルス剤または免疫増進剤を組合わせた治療他の抗ウィルス剤、ならびにAIDSとその類縁障害およ
びその外のウィルス疾患の治療に共通して用いられる他
の治療法を組合わせて、２′,3′−ジデオキシイノシン
を用いて患者を治療した。上記治療法の例は以下の実施
例で開示する。当該技術分野の通常の熟練ならば、以下
の実施例に基づいて前記の他の薬剤の投与量を最適化で
きるであろう。例えば抗レトロウィルス治療法を同時に
もしくは順に組合せて、例えば約１週間毎もしくは約１
ヶ月毎に医薬を交互に変えて用いれば、ウィルスの医薬
耐性の変異体が患者の体内に発生する危険が減少する。
また抗レトロウィルス治療法を同時にもしくは順に組合
わせて、例えば約１週間毎もしくは約１ヶ月毎に医薬を
交互に変えて用いれば、各医薬の毒作用と副作用は、医
薬を単独で用いたときと比べて減少する。

実施例1:2′,3′−ジデオキシイノシンとAZTの投与 AZTは、HIVの細胞障害作用に対してATH8T細胞系を防
護する能力について試験したところ、生体外で２′,3′
−ジデオキシイノシンとの相乗作用を示した。１人の患
者に、約３回に分割して約300mg/kg/日のAZTを経口投与
すると同時に、約３回に分割して約3.2mg/kg/日の２′,
3′−ジデオキシイノシンを経口投与して、約１年間治
療した。他の１人の患者は、１日当り約３回に分割して
約600mg/kg/日のAZTを約１週間経口投与し、続いて１日
当り約３回に分割して6.4mg/kg/日の２′,3′−ジデオ
キシイノシンを約１週間経口投与して治療した。これら
の２つの医薬を、このしかたで約１年間、約１週間毎に
交互に変えて使用した。有利な作用が認められた。約50
〜約600mg/kg/日の経口投与量範囲のAZTは、約0.4mg/kg
/日〜約9.6mg/kg/日の投与量範囲の２′,3′−ジデオキ
シイノシンとともに、成功裡に用いることができる。こ
の場合、両投与量は、１日当り約３回に分割して経口投
与された。２′,3′−ジデオキシイノシンをAZTと同時
に用いると、２′,3′−ジデオキシイノシンとAZTはよ
り低い投与量で用いて有利な作用を得ることができる。

毒作用の最小限化２′,3′−ジデオキシイノシンの主な不利な副作用で
ある末梢神経の障害、膵臓炎および肝炎を回避する手段
は、AZTの使用からは予測できなかった。というのはAZT
の毒作用はたしかに重大であるが、異なっているからで
ある。

したがって、これらの毒作用を防止および管理し、
２′,3′−ジデオキシイノシンを何年間も少なくとも幾
人もの患者に投与できるようにする手段が要望されてき
た。これは本発明の重要な態様である。

２′,3′−ジデオキシイノシンが原因の末梢神経の障
害は、患者の足もしくは他の身体の部分における痛み、
うずきもしくは麻痺の感覚として現われる。２′,3′−
ジデオキシイノシンの１日当りの投与量（投与強度）が
上記神経障害発現の重要な変数であることかが見出され
た。

参考例3:2′,3′−ジデオキシイノシンで誘発される神
経障害の発現に対する全投与量と投与強度の影響患者が、２′,3′−ジデオキシイノシンを約1.5g/kg
よりも少ない累積合計投与量で投与された場合、または
患者が約2mg/kg/日〜約9.6mg/kg/日の２′,3′−ジデオ
キシイノシンを経口投与された場合、神経障害の出現は
極めて少なかった。約2mg/kg/日〜約9.6mg/kg/日の
２′,3′−ジデオキシイノシンの投与量を用いた場合、
多くの患者は1.5g/kgの累積投与量は、約１年〜1.5年以
上の投与中に超えたが神経障害は発現しなかった。しか
し、HIV感染症のある種の症状を治療するためにより高
い投与量の２′,3′−ジデオキシイノシンを使用したい
ときがある。例えば、約14mg/kg/日の２′,3′−ジデオ
キシイノシンによってHIV関連痴呆症の患者を治療した
い場合がある。この治療は、累積投与量が1.5g/kgに到
達したときに中止すれば神経障害の発生は少ないようで
ある。約１ヶ月間の中止期間の後、２′,3′−ジデオキ
シイノシンの投与を、約２〜9.6mg/kg/日の経口投与で
再開することができる。神経障害が発生した後の２′,
3′−ジデオキシイノシンノ投与再開について以下に述
べる。先に教示したように、HIV関連痴呆症は、14mg/kg
/日より少ない２′,3′−ジデオキシイノシンの投与
量、例えば約9.6mg/kg/日の２′,3′−ジデオキシイノ
シンの経口投与で成功裡に治療できる。

患者が、軽度から中程度の振動感覚の喪失、いたみ、
うずきを経験し、それが数時間続いた場合に（警戒
相）、２′,3′−ジデオキシイノシンの投与を急いで停
止したならば神経障害はおさまることが見出された。さ
らに神経障害がおさまったときに、２′,3′−ジデオキ
シイノシンは、約２〜9.6mg/kg/日の経口投与量で再び
投与することができる。患者の半数以上が、この２回目
の投与を重大な神経障害を起こすことなく続けることが
できた。本発明以前に予想されていたことは、この医薬
の投与を再開すると、神経障害を悪化させるか、もしく
は増進させて、このような介入により患者を危険にさら
すのではないかということであった。そのような患者に
もddlの治療を成功裡に再開することができる。この教
示の一部として、その警戒相の初期の神経障害を識別で
きず、本発明の開示したことに従わないと、治りにくく
耐えられない痛みの症候群に至る場合がある。この痛み
症状群は、一旦起こると、公知の治療法では扱えない。

参考例4:2′,3′−ジデオキシイノシンで誘発される神
経障害を起こした患者に対する２′,3′−ジデオキシイ
ノシンの投与の再開約19.2mg/kg/日の２′,3′−ジデオキシイノシンを１
日当り３回に分割して約２週間静脈投与し、次いて約3
8.4mg/kgの２′,3′−ジデオキシイノシンを１日当り３
回に分割して約５週間経口投与した患者が神経障害を起
こした。２′,3′−ジデオキシイノシンの投与を約４ヶ
月間ひかえた。

次いで２′,3′−ジデオキシイノシンを、１日当り３
回に分割して約9.6mg/kg/日の投与量で約10週間経口投
与して、続いて１日当り２回に分割して約6.4mg/kg/日
の投与量で約10週間経口投与した。２′,3′−ジデオキ
シイノシンの投与を再開してから、20週間の間、神経障
害は再発しなかった。

参考例5:膵臓に対する毒作用の最小化従来技術と一般的な医学上の教示から、膵臓炎は重大
で死に至ることがある症状であることが知られている。
２′,3′−ジデオキシイノシンの投与によるこの副作用
の防止もしくは改善に関する従来技術もしくは教示はな
い。同様に、膵臓炎が一旦起こった後、患者にこの医薬
の投与を再開する従来技術もしくは教示は存在しない。
例えば、炎症性の腸の疾患を治療するのに使われる６−
メルカプトプリンは膵臓炎を起こすが、この膵臓炎は、
患者が膵臓炎を起こした後、より低い投与量でこの化合
物を投与すると急激に元に戻る。前記のような教示と基
準なしに２′,3′−ジデオキシイノシンを使することは
非常に問題であると、医師らは考えている。本発明の発
見は、従来の医薬についての過去の経験に照らして考え
ると、まったく驚くべきことである。

２′,3′−ジデオキシイノシンはある投与量で明確に
膵臓炎を起こすことが分かった。さらに２′,3′−ジデ
オキシイノシンで誘発される膵臓炎に先だって、トリグ
リセリドの血清中濃度の上昇が生じることがあることが
見出された。この上昇の時点では、患者には症状が現わ
れない。約１〜２週間毎にトリグリセリドの血清中濃度
を測定し、治療開始時には正常な濃度であった患者の濃
度が約500mg/dlを超えたときに２′,3′−ジデオキシイ
ノシンの投与を一時的に停止してから、約２〜14mg/kg/
日の経口投与を行うことによって、２′,3′−ジデオキ
シイノシンによって誘発される膵臓炎の発生を減らすこ
とができる。さらに、２′,3′−ジデオキシイノシンを
投与されている間に膵臓アミラーゼの血清中濃度が上昇
した患者は、臨床上無症候性であるかも知れないことが
発見されている。所定の病院の臨床試験室において試験
した結果、血清中のアミラーゼの濃度が正常値の上限の
約150％以上まで上昇していた場合、アミラーゼが正常
値または正常値の近くに戻るまで、２′,3′−ジデオキ
シイノシンの投与を一時的に中止する。ほぼ正常濃度ま
でのこのような回復は、通常約１週間以内に起こる。そ
の時に、２′,3′−ジデオキシイノシンは、約２〜9.6m
g/kg/日の経口投与を、アミラーゼの血清中濃度を必ず
しも上昇させることなしに再開することができる。

参考例6:2′,3′−ジデオキシイノシンを投与中に、ア
ミラーゼの血清中濃度が上昇した患者の管理１名の患者に、約9.6mg/kg/日の２′,3′−ジデオキ
シイノシンを１日当り３回に分割して、約12週間経口投
与した。この患者が治療を開始したとき、アミラーゼの
血清中濃度は約67U/リットルであった（その特定の試験
室において最高の正常値は約94U/リットルである）。ほ
ぼ約12週目でこの患者のアミラーゼが約207U/リットル
に増大したが、膵臓の臨床上の症状はなかった。この患
者の２′,3′−ジデオキシイノシンの投与は、約１週間
一時的に停止し、その期間にアミラーゼは約137U/リッ
トルまで低下した。次いで２′,3′−ジデオキシイノシ
ンを約6.4mg/kg/日の投与量で１日当り２回に分割して
経口投与して投与を再開した。２′,3′−ジデオキシイ
ノシンの投与を再開して３週間後、この患者は膵臓炎の
徴候を示さず、アミラーゼの血清中濃度は80U/リットル
であった。

症候性膵臓炎を起こした患者には、その症候が解消
し、循環アミラーゼの濃度が正常化するまでこの医薬の
投与を停止しなければならない。次いで２′,3′−ジデ
オキシイノシンは、約2mg/kg/日〜約9.6mg/kg/日、好ま
しくは先の投与量の約1/2以下の経口投与量で膵臓炎を
必ずしも再発することなく投与を再開することができ
る。この医薬の投与を再開できるこのような可能性は、
他の膵臓炎誘発性医薬による経験とは異なり、全く予想
外のことである。

参考例7:2′,3′−ジデオキシイノシン関連の膵臓炎を
起こした患者への２′,3′−ジデオキシイノシンの投与
の再開１人の患者に２′,3′−ジデオキシイノシンを、9.6m
g/kg/日の投与量で１日当り３回に分割して約２週間に
わたって静脈投与し、続いて19.2mg/kg/日の投与量で１
日当り３回分割して約12週間経口投与した。その時、こ
の患者は、腹痛、悪心および嘔吐を伴う膵臓炎を起こ
し、アミラーゼの血清中濃度は正常値の上限の４倍以上
にまで増大した。この医薬の投与を中止し、患者は、膵
臓炎の支持療法と対症療法を受けた。約15週間後に、
２′,3′−ジデオキシイノシンを、約6.4mg/kg/日の投
与量で１日当り２回に分割して経口投与して投与を再開
した。２′,3′ジデオキシイノシンを投与された次の７
週間中、膵臓炎は再発しなかった。

参考例8:膵臓毒作用の最小化同様の方法と基準を、２′,3′−ジデオキシイノシン
関連の肝炎の発生を最小にするために適用した、患者
は、その肝臓トランスアミナーゼをほぼ２〜３週間毎に
監視しなければならず、またこのトランスアミナーゼが
正常値の上限の５倍を超えるかまたは患者が明らかな肝
炎を起こした時は、２′,3′−ジデオキシイノシンの投
与は一時的に停止しなければならない。トランスアミナ
ーゼが増大したか肝炎を起こした症例の場合、この医薬
の投与を再開することができる。しかし２′,3′−ジデ
オキシイノシンの使用は、異常な肝臓機能が正常値の上
限の約３倍にまで低下するまで、待たねばならない。次
いで約2mg/kg/日〜約9.6mg/kg/日、好ましくは前の投与
量の約1/2以下の投与量でこの医薬の経口投与を再開す
ることができる。

参考例9:2′,3′−ジデオキシイノシン関連肝炎を起こ
した患者に対する２′,3′−ジデオキシイノシンの投与
の再開１人の患者に、２′,3′−ジデオキシイノシンを6.4m
g/kg/日の投与量で１日当り２回に分割して約２週間静
脈投与し、続いて12.8mg/kg/日の投与量で１日当り３回
に分割して約14週間経口投与した。そのときこの患者
は、腹痛、倦怠感および肝臓トランスアミナーゼ類の増
加を伴う明確な肝炎を起こした。２′,3′−ジデオキシ
イノシンの投与を中止し、この患者は肝炎の対症療法を
受けた。次の数週間で肝炎は解消した。２′,3′−ジデ
オキシイノシンの投与を中止してから約８週間後、
２′,3′−ジデオキシイノシンを、約6.4mg/kg/日の投
与量で１日当り２回に分割して経口投与して投与を再開
した。この再治療の少なくとも20週の間は、肝炎は再開
しなかった。

２′,3′−ジデオキシイノシン由来の毒作用を防止お
よび管理するために上記の投与処方と投与法を用いて、
17名の患者が２′,3′−ジデオキシイノシンの投与を受
けたが、少なくとも１年間は有利な作用を受けた。これ
らの患者の多くは、１年以上、良好な２′,3′−ジデオ
キシイノシンの治療を受けた。残りの患者はほぼ１年間
良好な治療を受けた。

上記の考察、基準および実施例は、ヒトの患者に神経
障害、肝炎もしくは膵臓炎を起こすことがある２′,3′
−ジデオキシイノシンのような各種の化合物の投与によ
る、他のウィルス疾患の治療に適用することができると
考えられる。また上記実施例に記載した基準は、癌また
はある種の他の新生物（neoplasm）、例えばAIDS関連の
新生物を治療する際の２′,3′−ジデオキシイノシンに
よる治療法を最適化するのに有利に利用できる。AIDSに
かかっているか、または、かかっていない患者は、ある
種の癌もしくは新生物をもっている場合、臨床上の応答
もしくは副作用が変化するある種の疾病素質を示す。
２′,3′−ジデオキシイノシンは、例えば、リンパ腫、
カポジ肉腫、鱗状細胞癌および他の形態の癌もしくは新
生物を有する患者に投与することができる。２′,3′−
ジデオキシイノシンはまた、肝炎を起こすウィルスに感
染したヒトを治療するのに使用することができ、さらに
上記のように、αインターフェロンのような他の薬剤と
組合わせて、上記のような治療に用いることができる。
また、エステルおよび塩のような医薬として許容される
各種の形態の２′,3′−ジデオキシイノシンを投与する
ことができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ブローダー，サミュエルアメリカ合衆国、20814 メリーランド、ベセスダ、ロスモア・ドライヴ 6004 (72)発明者ミツヤ，ヒロアキアメリカ合衆国、20852 メリーランド、ロックヴィル、ティー―２、コングレッショナル・レイン 259 (56)参考文献ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙＶｏｌ．36，Ｎｏ. 22，ｐｐ．3797−3800，1987

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】逆転写により複製するウイルスが引き起こ
す疾病を軽減する医薬組成物であって、0.4〜25.6mg/kg
/日の投与量で用いられる２′,3′−ジデオキシイノシ
ンを含有し、３′−アジド−２′,3′−ジデオキシチミ
ジンの投与と同時にHIV感染患者に投与するための医薬
組成物。
【請求項２】医薬として許容される担体中に請求項１記
載の医薬組成物を含有する、HIV感染の治療のための医
薬組成物。
【請求項３】HIV感染症を軽減すると共に、神経障害、
膵臓炎、肝炎からなる群から選択される副作用を最小限
に抑えることのできる請求項１または２記載の医薬組成
物。
【請求項４】1.0〜14mg/kg/日の投与量で用いられる
２′,3′−ジデオキシイノシンを含有する請求項１〜３
のいずれかに記載の医薬組成物。