JPH05194269A - 潜伏性ウィルス感染の治療方法 - Google Patents
潜伏性ウィルス感染の治療方法Info
- Publication number
- JPH05194269A JPH05194269A JP4261831A JP26183192A JPH05194269A JP H05194269 A JPH05194269 A JP H05194269A JP 4261831 A JP4261831 A JP 4261831A JP 26183192 A JP26183192 A JP 26183192A JP H05194269 A JPH05194269 A JP H05194269A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- glutathione
- latent
- cysteine
- administered
- viral infection
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】本発明は潜伏性ウィルス感染の治療方法、特に
システインおよび／またはグルタチオンの細胞内合成を
増加させることによる潜伏性ウィルス感染の予防的およ
び能動的な治療方法を提供する。 【構成】潜伏性ウィルス感染に罹っている患者に、グル
タチオンの細胞内合成を刺激する非−システイン基質
を、患者の細胞内グルタチオン水準を増加させるのに充
分な量を投与する工程を含む潜伏性ウィルス感染の治療
方法。
システインおよび／またはグルタチオンの細胞内合成を
増加させることによる潜伏性ウィルス感染の予防的およ
び能動的な治療方法を提供する。 【構成】潜伏性ウィルス感染に罹っている患者に、グル
タチオンの細胞内合成を刺激する非−システイン基質
を、患者の細胞内グルタチオン水準を増加させるのに充
分な量を投与する工程を含む潜伏性ウィルス感染の治療
方法。
Description
【０００１】
【発明の背景】本発明は、一般的にはウィルス感染の治
療に関するものである。特に、本発明は潜伏性ウィルス
感染の治療に関するものである。
療に関するものである。特に、本発明は潜伏性ウィルス
感染の治療に関するものである。
【０００２】急性ウィルス感染は感染性ウィルス剤への
宿主の露呈から生じる。該感染に伴う自然のおよび臨床
的症候は存在するウィルスにより変動するであろう。多
くの非−致死性の急性ウィルス感染では、宿主有機体が
侵入ウィルスに対する有効な免疫応答を開始しそして実
際にウィルスをそれのシステムから完全に除外するであ
ろう。他のウィルスは慢性感染を起こし、そこではウィ
ルス模写および付随する症候が宿主有機体の寿命にわた
り連続的に生じる。
宿主の露呈から生じる。該感染に伴う自然のおよび臨床
的症候は存在するウィルスにより変動するであろう。多
くの非−致死性の急性ウィルス感染では、宿主有機体が
侵入ウィルスに対する有効な免疫応答を開始しそして実
際にウィルスをそれのシステムから完全に除外するであ
ろう。他のウィルスは慢性感染を起こし、そこではウィ
ルス模写および付随する症候が宿主有機体の寿命にわた
り連続的に生じる。
【０００３】しかしながら、それより少ない数のウィル
スは異なる寿命サイクルパターンを生じる。これらのウ
ィルスにより引き起こされる感染は場合によっては非症
候的な初期感染により特徴づけられており、その間にウ
ィルス模写が生じる。その後に、感染性ウィルス粒子が
生じない期間が続く。ウィルスゲノムはそれの宿主有機
体の細胞内に留まっているが、模写はしない。この持続
しているが非活性である感染の期間が潜伏性ウィルス感
染と称されている。
スは異なる寿命サイクルパターンを生じる。これらのウ
ィルスにより引き起こされる感染は場合によっては非症
候的な初期感染により特徴づけられており、その間にウ
ィルス模写が生じる。その後に、感染性ウィルス粒子が
生じない期間が続く。ウィルスゲノムはそれの宿主有機
体の細胞内に留まっているが、模写はしない。この持続
しているが非活性である感染の期間が潜伏性ウィルス感
染と称されている。
【０００４】ウィルス潜伏は多数のヘルペトヴィリダエ
族において明白に記されている。現在知られている６種
の疱疹ウィルス、すなわちＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、Ｖ
ＺＶ、ＥＢＶ、ＣＭＶ、およびＨＳＶ−６、がある。人
間における後天性免疫不全症候群（エイズ）に応答する
ウィルスであるＨＳＶ−１が潜伏活性期間を経ることも
多分わかるであろう。シュニトマン(Schnittman)他、人
間の末梢血液中のＨＳＶ−１用の受器はＣＤ４の表示を
保有しているＴ細胞である(The Reservoir forHIV-1 in
Human Peripheral Blood is a T Cell That Maintains
Expression ofCD4)、サイエンス(Science)、２４５
巻、３０５−３０８頁、１９８９。
族において明白に記されている。現在知られている６種
の疱疹ウィルス、すなわちＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、Ｖ
ＺＶ、ＥＢＶ、ＣＭＶ、およびＨＳＶ−６、がある。人
間における後天性免疫不全症候群（エイズ）に応答する
ウィルスであるＨＳＶ−１が潜伏活性期間を経ることも
多分わかるであろう。シュニトマン(Schnittman)他、人
間の末梢血液中のＨＳＶ−１用の受器はＣＤ４の表示を
保有しているＴ細胞である(The Reservoir forHIV-1 in
Human Peripheral Blood is a T Cell That Maintains
Expression ofCD4)、サイエンス(Science)、２４５
巻、３０５−３０８頁、１９８９。
【０００５】臨床的意義があることは、この潜伏性ウィ
ルスが適切な刺激で活性化できるという発見である。活
性化が感染性ウィルス粒子の生成および再発感染に伴う
症候の出現の両者を生じる。発熱、局部的外傷、日光ま
たは外因性化学物質（一部の薬品も含む）に対する露
呈、三叉神経触診、月経、栄養失調、身体的または情緒
的ストレス、他の病原体による併発感染、および免疫状
態における変化を含む（がそれらに限定されない）種々
の刺激が潜伏性ウィルスを活性化させることが報告され
ている。
ルスが適切な刺激で活性化できるという発見である。活
性化が感染性ウィルス粒子の生成および再発感染に伴う
症候の出現の両者を生じる。発熱、局部的外傷、日光ま
たは外因性化学物質（一部の薬品も含む）に対する露
呈、三叉神経触診、月経、栄養失調、身体的または情緒
的ストレス、他の病原体による併発感染、および免疫状
態における変化を含む（がそれらに限定されない）種々
の刺激が潜伏性ウィルスを活性化させることが報告され
ている。
【０００６】ウィルス活性化を促進させるであろう状態
が同定されているが、これらの状態による反応性ウィル
ス遺伝子複写機構の理解は非常に限定されている。ＨＩ
Ｖ−１がこれに関して最も充分に研究されている例であ
るようである。
が同定されているが、これらの状態による反応性ウィル
ス遺伝子複写機構の理解は非常に限定されている。ＨＩ
Ｖ−１がこれに関して最も充分に研究されている例であ
るようである。
【０００７】ＨＩＶ−１ウィルス遺伝子複写は、一体化
されたＨＩＶプロウィルスゲノムの存在にもかかわら
ず、刺激されていない単細胞またはリンパ細胞中の非常
に低い水準または無視できる水準において生じる。多数
の異なる試薬（種々のシトキン類を含む）に対するこれ
らの細胞の露呈がウィルス遺伝子複写および翻訳を刺激
する。この刺激の機構は、抑制性蛋白質複合体から細胞
質へ放出されそして細胞核に転位するＮＦ−κＢと表示
されている細胞（すなわち宿主）複写因子のホスホリル
化による活性化を含むことが示されている。デュー(Du
e)他、長期間の繰り返しにおけるＮＦ−κＢ部位に対す
る核因子結合の導入におる腫瘍壊死因子αがヒト免疫不
全ウィルス型１を活性化させる(Tumor Necrosis Factor
α Activetes Human Immunodeficiency Virus Type 1
Through Indection of Nuclear Factor Binding to the
NF-κB Sites in the Long Terminal Repeat)、プロシ
ーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オ
ブ・サイエンセス・オブ・ザ・ユナイテッド・ステーツ
・オブ・アメリカ(Proc. Nat. Acad. Sci.)、８６巻、
５９６４−５９７８頁、１９８９。
されたＨＩＶプロウィルスゲノムの存在にもかかわら
ず、刺激されていない単細胞またはリンパ細胞中の非常
に低い水準または無視できる水準において生じる。多数
の異なる試薬（種々のシトキン類を含む）に対するこれ
らの細胞の露呈がウィルス遺伝子複写および翻訳を刺激
する。この刺激の機構は、抑制性蛋白質複合体から細胞
質へ放出されそして細胞核に転位するＮＦ−κＢと表示
されている細胞（すなわち宿主）複写因子のホスホリル
化による活性化を含むことが示されている。デュー(Du
e)他、長期間の繰り返しにおけるＮＦ−κＢ部位に対す
る核因子結合の導入におる腫瘍壊死因子αがヒト免疫不
全ウィルス型１を活性化させる(Tumor Necrosis Factor
α Activetes Human Immunodeficiency Virus Type 1
Through Indection of Nuclear Factor Binding to the
NF-κB Sites in the Long Terminal Repeat)、プロシ
ーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オ
ブ・サイエンセス・オブ・ザ・ユナイテッド・ステーツ
・オブ・アメリカ(Proc. Nat. Acad. Sci.)、８６巻、
５９６４−５９７８頁、１９８９。
【０００８】免疫応答に含まれる蛋白質にコード付けす
る種々の細胞遺伝子がＮＦ−κＢ部位を含んでいること
が報告されている。宿主細胞生理学のウィルス開発の古
典的例では、プロウィルス性ＨＩＶ−１ゲノムもＮＦ−
κＢ部位を含んでいる。プロウィルス性ゲノムのＨＩＶ
−１促進剤区域に対するＮＦ−κＢの結合がウィルス遺
伝子複写に「敵対」して、ウィルスを潜伏に逃がしそし
てウィルス感染を活性化させる。
る種々の細胞遺伝子がＮＦ−κＢ部位を含んでいること
が報告されている。宿主細胞生理学のウィルス開発の古
典的例では、プロウィルス性ＨＩＶ−１ゲノムもＮＦ−
κＢ部位を含んでいる。プロウィルス性ゲノムのＨＩＶ
−１促進剤区域に対するＮＦ−κＢの結合がウィルス遺
伝子複写に「敵対」して、ウィルスを潜伏に逃がしそし
てウィルス感染を活性化させる。
【０００９】ＨＩＶ−１模写のＮＦ−κＢ介在促進は細
胞内チオール濃度により影響を受けることがある。細胞
内チオール水準がＮＦ−κＢの活性化を調節することが
報告されている。スタール(Staal)他、細胞内チオール
類が核因子κＢの活性化およびヒト免疫不全ウィルスの
複写を調節する(Intracellular Thiols Regulate Activ
ation of Nuclear Factor κB and Transcription of H
uman Immunodeficiency Virus)、プロシーディングス・
オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンセ
ス・オブ・ザ・ユナイテッド・ステーツ・オブ・アメリ
カ(Proc. Nat.Acad. Sci.)、８７巻、９９４３−９９４
７頁、１９９０。試験管内でＮ−アセチル−Ｌ−システ
インはＮＦ−κＢ活性化およびＨＩＶ複写を遮断する。
スタール他の引用文献を参照のこと。
胞内チオール濃度により影響を受けることがある。細胞
内チオール水準がＮＦ−κＢの活性化を調節することが
報告されている。スタール(Staal)他、細胞内チオール
類が核因子κＢの活性化およびヒト免疫不全ウィルスの
複写を調節する(Intracellular Thiols Regulate Activ
ation of Nuclear Factor κB and Transcription of H
uman Immunodeficiency Virus)、プロシーディングス・
オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンセ
ス・オブ・ザ・ユナイテッド・ステーツ・オブ・アメリ
カ(Proc. Nat.Acad. Sci.)、８７巻、９９４３−９９４
７頁、１９９０。試験管内でＮ−アセチル−Ｌ−システ
インはＮＦ−κＢ活性化およびＨＩＶ複写を遮断する。
スタール他の引用文献を参照のこと。
【００１０】チオール−含有化合物であるグルタチオ
ン、グルタチオンエステルの添加もＨＩＶ−１表示の導
入を抑制する。（カレビック(Kalebic)他、グルタチオ
ン、グルタチオンエステル、およびＮ−アセチルシステ
インによる慢性的に感染された単細胞中のヒト免疫不全
ウィルス表示の抑制(Suppression of Human Immunodefi
ciency Virus Expression in Chronically Infected Mo
nocytic Cells by Glutathione, Glutathione Ester, a
nd N-acetylcysteine)、プロシーディングス・オブ・ザ
・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンセス・オブ
・ザ・ユナイテッド・ステーツ・オブ・アメリカ(Proc.
Nat. Acad. Sci.)、８８巻、９８６−９９０頁、１９
９１）。
ン、グルタチオンエステルの添加もＨＩＶ−１表示の導
入を抑制する。（カレビック(Kalebic)他、グルタチオ
ン、グルタチオンエステル、およびＮ−アセチルシステ
インによる慢性的に感染された単細胞中のヒト免疫不全
ウィルス表示の抑制(Suppression of Human Immunodefi
ciency Virus Expression in Chronically Infected Mo
nocytic Cells by Glutathione, Glutathione Ester, a
nd N-acetylcysteine)、プロシーディングス・オブ・ザ
・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンセス・オブ
・ザ・ユナイテッド・ステーツ・オブ・アメリカ(Proc.
Nat. Acad. Sci.)、８８巻、９８６−９９０頁、１９
９１）。
【００１１】システインが持続的に感染された細胞中で
ＨＩＶ−１模写を抑制することも報告されている。「し
かしながら、ＨＩＶ−１模写の抑制はＧＳＨ水準と調節
関連しないようである。」（ミーム(Mihm)他、システイ
ンおよびシステイン誘導体類によるＨＩＶ−１模写およ
びＮＦ−κＢ活性の抑制(Inhibition of HIV-1 Replica
tion and NF-κB Activity by Cysteine and Cysteine
Derivatives)、エイズ(AIDS)、５巻、４９７−５０３
頁、１９９１。
ＨＩＶ−１模写を抑制することも報告されている。「し
かしながら、ＨＩＶ−１模写の抑制はＧＳＨ水準と調節
関連しないようである。」（ミーム(Mihm)他、システイ
ンおよびシステイン誘導体類によるＨＩＶ−１模写およ
びＮＦ−κＢ活性の抑制(Inhibition of HIV-1 Replica
tion and NF-κB Activity by Cysteine and Cysteine
Derivatives)、エイズ(AIDS)、５巻、４９７−５０３
頁、１９９１。
【００１２】ＨＩＶ−１ウィルスに焦点があてられてい
るにもかかわらず、疱疹ウィルスの潜伏性に関する情報
は依然として限定されている。スチーヴンス(Stevens)
は、ヒト疱疹ウィルス潜伏状態の考察(Human Herpes Vi
ruses a Consideration of the Latent State)、マイク
ロバイオロジカル・レヴィーズ(Microbiological Revie
ws)、１９８９、９月、３１８−３３２中で疱疹ウィル
スに関する彼の議論の中で、「潜伏は疱疹ウィルスの自
然病歴に集中しており、しかしながら、現象は数年間に
わたり認められるが、制定方法およびこの状態からの活
性化の維持に含まれる基本的機構は現在ではほとんど詳
細には理解されていない」と述べている。スチーヴンス
(Stevens)の引用文献３１８頁を参照のこと。
るにもかかわらず、疱疹ウィルスの潜伏性に関する情報
は依然として限定されている。スチーヴンス(Stevens)
は、ヒト疱疹ウィルス潜伏状態の考察(Human Herpes Vi
ruses a Consideration of the Latent State)、マイク
ロバイオロジカル・レヴィーズ(Microbiological Revie
ws)、１９８９、９月、３１８−３３２中で疱疹ウィル
スに関する彼の議論の中で、「潜伏は疱疹ウィルスの自
然病歴に集中しており、しかしながら、現象は数年間に
わたり認められるが、制定方法およびこの状態からの活
性化の維持に含まれる基本的機構は現在ではほとんど詳
細には理解されていない」と述べている。スチーヴンス
(Stevens)の引用文献３１８頁を参照のこと。
【００１３】
【発明の要旨】本発明は潜伏性ウィルス感染の治療方法
を提供するものである。特に、本発明はシステインおよ
び／またはグルタチオンの細胞内合成を増加させること
による潜伏性ウィルス感染の予防的および能動的治療の
両者の方法を提供するものである。該方法は患者にグル
タチオンの細胞内合成を刺激する非−システイングルタ
チオン先駆体を投与する段階を含んでいる。
を提供するものである。特に、本発明はシステインおよ
び／またはグルタチオンの細胞内合成を増加させること
による潜伏性ウィルス感染の予防的および能動的治療の
両者の方法を提供するものである。該方法は患者にグル
タチオンの細胞内合成を刺激する非−システイングルタ
チオン先駆体を投与する段階を含んでいる。
【００１４】血漿および組織のグルタチオン水準を維持
することにより、本発明の方法は潜伏性ウィルス感染に
伴う症候を予防する。従って、ウィルスが活性化される
程度まで、本発明の方法は潜伏への回帰を促進させる。
することにより、本発明の方法は潜伏性ウィルス感染に
伴う症候を予防する。従って、ウィルスが活性化される
程度まで、本発明の方法は潜伏への回帰を促進させる。
【００１５】本発明の一態様では、本発明は潜伏性ウィ
ルス感染に罹っている患者に患者のグルタチオンの細胞
内水準を高めるのに充分な量の非−システイン基質を投
与する段階を含んでいる潜伏性ウィルス感染の治療方法
を提供するものである。
ルス感染に罹っている患者に患者のグルタチオンの細胞
内水準を高めるのに充分な量の非−システイン基質を投
与する段階を含んでいる潜伏性ウィルス感染の治療方法
を提供するものである。
【００１６】一態様では、非−システイン基質はＬ−２
−オキシチアゾリジン−４−カルボキシレートである。
−オキシチアゾリジン−４−カルボキシレートである。
【００１７】一態様では、非−システイン基質はグルタ
チオンエステルである。
チオンエステルである。
【００１８】本発明の一態様では、非−システイン基質
は経腸的に投与される。
は経腸的に投与される。
【００１９】本発明の一態様では、非−システイン基質
は非経口的に投与される。
は非経口的に投与される。
【００２０】本発明の一態様では、非−システイン基質
はウィルス感染の潜伏段階中に投与される。
はウィルス感染の潜伏段階中に投与される。
【００２１】本発明の一態様では、非−システイン基質
はウィルス感染の活性段階中に投与されそしてウィルス
感染の潜伏段階への回帰を促進させる。
はウィルス感染の活性段階中に投与されそしてウィルス
感染の潜伏段階への回帰を促進させる。
【００２２】本発明の別の特徴および利点は、本発明の
実施例に記されており、そこから明白となるであろう。
実施例に記されており、そこから明白となるであろう。
【００２３】
【実施例】本発明は、ウィルス潜伏期間を伴うウィルス
感染の治療方法を提供するものである。特に、本発明
は、そのような感染を潜伏段階に留め、再発性ウィルス
活性化後の潜伏期への回帰を促進させるための方法を提
供するものである。
感染の治療方法を提供するものである。特に、本発明
は、そのような感染を潜伏段階に留め、再発性ウィルス
活性化後の潜伏期への回帰を促進させるための方法を提
供するものである。
【００２４】初期感染後に多くのウィルスが潜伏段階に
はいる。ウィルスは潜伏段階から活性化されて相当な、
時には重い、疾病の事態を生じる。
はいる。ウィルスは潜伏段階から活性化されて相当な、
時には重い、疾病の事態を生じる。
【００２５】潜伏性ウィルスの活性化に伴う多くの状態
は、発明者によると、グルタチオンの減じられた水準を
伴うと信じれれている。これらの因子には、炎症性反
応、栄養失調、および日光への露呈を含む外傷性および
ストレス状態が包含される。これらの因子は酸化性スト
レスの期間を生じる。発明者は、細胞チオール状態が開
始の引金となりおよび活性感染の期間に影響を与える際
に重要な役割を演じると信じている。
は、発明者によると、グルタチオンの減じられた水準を
伴うと信じれれている。これらの因子には、炎症性反
応、栄養失調、および日光への露呈を含む外傷性および
ストレス状態が包含される。これらの因子は酸化性スト
レスの期間を生じる。発明者は、細胞チオール状態が開
始の引金となりおよび活性感染の期間に影響を与える際
に重要な役割を演じると信じている。
【００２６】本発明に従うと、潜伏性または活性表示さ
れた「潜伏性」ウィルスを停留させる細胞の細胞内グル
タチオン水準を増加させる方法が提供される。
れた「潜伏性」ウィルスを停留させる細胞の細胞内グル
タチオン水準を増加させる方法が提供される。
【００２７】本発明に従うと、グルタチオンの細胞内合
成用の先駆体である非−システイン基質が患者に投与さ
れる。基質はシステイン基質でないため、アミノ酸シス
テインの直接的投与に伴われる血漿システイン水準の毒
性上昇の可能性なしに基質のより有効な組織分布が患者
内で起こる。
成用の先駆体である非−システイン基質が患者に投与さ
れる。基質はシステイン基質でないため、アミノ酸シス
テインの直接的投与に伴われる血漿システイン水準の毒
性上昇の可能性なしに基質のより有効な組織分布が患者
内で起こる。
【００２８】例えばｎ−アセチルシステインの如きアセ
チル化された化合物の脱アセチル化用に必要な酵素は腎
臓内にのみ存在していると信じられている。従って、例
えばｎ−アセチルシステインの如き化合物は腎臓内でシ
ステインに代謝しなければならず、次に肝臓または周辺
細胞に送られる。従って、そのような化合物は患者の必
要組織に充分分布されなければならず、すなわち、細胞
が潜伏性または活性化されたウィルスを停留していなけ
ればならない。
チル化された化合物の脱アセチル化用に必要な酵素は腎
臓内にのみ存在していると信じられている。従って、例
えばｎ−アセチルシステインの如き化合物は腎臓内でシ
ステインに代謝しなければならず、次に肝臓または周辺
細胞に送られる。従って、そのような化合物は患者の必
要組織に充分分布されなければならず、すなわち、細胞
が潜伏性または活性化されたウィルスを停留していなけ
ればならない。
【００２９】本発明に従うと、細胞内システインおよび
／またはグルタチオン合成を刺激する非−システイン基
質を使用することができる。好適には、該方法はＬ−２
−オキシチアゾリジン−４−カルボキシレートおよびグ
ルタチオンエステル類からなる群から選択された試薬を
投与する段階を含んでいる。しかしながら、細胞内でシ
ステインおよび／またはグルタチオンに転化される他の
チアゾリジン−４−カルボキシレート同族体を使用する
こともできる。
／またはグルタチオン合成を刺激する非−システイン基
質を使用することができる。好適には、該方法はＬ−２
−オキシチアゾリジン−４−カルボキシレートおよびグ
ルタチオンエステル類からなる群から選択された試薬を
投与する段階を含んでいる。しかしながら、細胞内でシ
ステインおよび／またはグルタチオンに転化される他の
チアゾリジン−４−カルボキシレート同族体を使用する
こともできる。
【００３０】試験管内で、Ｌ−２−オキシチアゾリジン
−４−カルボキシレートは三燐酸アデノシンの存在下で
５−オキソ−Ｌ−プロリナーゼの作用を受けてＳ−カル
ボキシルシステインを生成する。Ｓ−カルボキシルシス
テインを次に脱カルボキシル化してシステインを生成す
る。システインを次にさらに代謝してグルタチオンを生
成する。米国特許番号４,３３５,２１０、４,４３４,１
５８、４,４３８,１２４、４,６６５,０８２および４,
６４７,５７１を参照するとよく、それらの開示事項は
ここでは参考として記しておく。
−４−カルボキシレートは三燐酸アデノシンの存在下で
５−オキソ−Ｌ−プロリナーゼの作用を受けてＳ−カル
ボキシルシステインを生成する。Ｓ−カルボキシルシス
テインを次に脱カルボキシル化してシステインを生成す
る。システインを次にさらに代謝してグルタチオンを生
成する。米国特許番号４,３３５,２１０、４,４３４,１
５８、４,４３８,１２４、４,６６５,０８２および４,
６４７,５７１を参照するとよく、それらの開示事項は
ここでは参考として記しておく。
【００３１】Ｌ−システインは細胞グルタチオンの合成
における速度制限基質である。γ−グルタミルシステイ
ン合成用のκmは見掛け細胞内システイン濃度に等し
い。例えばＬ−２−オキシチアゾリジン−４−カルボキ
シレートの如き別の源が存在しない限り、グルタチオン
に関する需要の増加が細胞内システインを枯渇させるで
あろう。
における速度制限基質である。γ−グルタミルシステイ
ン合成用のκmは見掛け細胞内システイン濃度に等し
い。例えばＬ−２−オキシチアゾリジン−４−カルボキ
シレートの如き別の源が存在しない限り、グルタチオン
に関する需要の増加が細胞内システインを枯渇させるで
あろう。
【００３２】前記の如く、非−システイン基質はグルタ
チオンエステルを含むことができる。例えば、該化合物
は構造： を有することができ、ここでＲは炭素数が１−１０のア
ルキル基である。
チオンエステルを含むことができる。例えば、該化合物
は構造： を有することができ、ここでＲは炭素数が１−１０のア
ルキル基である。
【００３３】好適には、メチルおよびエチルグルタチオ
ンエステル類が使用される。グルタチオンイソプロピル
エステルを使用することも好ましい。グルタチオンエス
テル類は米国特許番号４,７８４,６８５中に開示されて
おり、それの開示事項はここでは参考として記してお
く。
ンエステル類が使用される。グルタチオンイソプロピル
エステルを使用することも好ましい。グルタチオンエス
テル類は米国特許番号４,７８４,６８５中に開示されて
おり、それの開示事項はここでは参考として記してお
く。
【００３４】本発明の一態様では、本発明の組成物は燐
酸塩緩衝液中３％Ｌ−２−オキシチアゾリジン−４−カ
ルボキシレートを含んでいる。他の態様は、 ａ）緩衝された（ｐＨ６.５−７.５）３％または６％Ｌ
−２−オキシチアゾリジン−４−カルボキシレートまた
はグルタチオンエステル水溶液、 ｂ）下記のものを単独でまたは適当に組み合わせて含有
している緩衝された３％または６％Ｌ−２−オキシチア
ゾリジン−４−カルボキシレートまたはグルタチオンエ
ステル水溶液：アミノ酸類、デキストロースまたは他の
カルボキシレート源、および脂質乳化液、 ｃ）使用時に適当な水溶液が加えられる結晶性または凍
結乾燥された非−システイングルタチオン先駆体を含有
している瓶、 ｄ）結晶性または 非−システイングルタチオン先駆体
を含有しているゼラチンカプセル、 ｅ）結晶性または凍結乾燥された非−システイングルタ
チオン先駆体を含有している丸薬、 ｆ）非−システイングルタチオン先駆体を含有している
経腸的食餌補充品を含有している液体元素状、蛋白質水
解物、炭水化物および／または脂質乳化液を含んでい
る。
酸塩緩衝液中３％Ｌ−２−オキシチアゾリジン−４−カ
ルボキシレートを含んでいる。他の態様は、 ａ）緩衝された（ｐＨ６.５−７.５）３％または６％Ｌ
−２−オキシチアゾリジン−４−カルボキシレートまた
はグルタチオンエステル水溶液、 ｂ）下記のものを単独でまたは適当に組み合わせて含有
している緩衝された３％または６％Ｌ−２−オキシチア
ゾリジン−４−カルボキシレートまたはグルタチオンエ
ステル水溶液：アミノ酸類、デキストロースまたは他の
カルボキシレート源、および脂質乳化液、 ｃ）使用時に適当な水溶液が加えられる結晶性または凍
結乾燥された非−システイングルタチオン先駆体を含有
している瓶、 ｄ）結晶性または 非−システイングルタチオン先駆体
を含有しているゼラチンカプセル、 ｅ）結晶性または凍結乾燥された非−システイングルタ
チオン先駆体を含有している丸薬、 ｆ）非−システイングルタチオン先駆体を含有している
経腸的食餌補充品を含有している液体元素状、蛋白質水
解物、炭水化物および／または脂質乳化液を含んでい
る。
【００３５】本発明の組成物は潜伏性ウィルス感染に罹
っている患者に感染の潜伏段階中に予防的に投与するこ
とができる。
っている患者に感染の潜伏段階中に予防的に投与するこ
とができる。
【００３６】本発明の組成物は潜伏性ウィルス感染に罹
っている患者にウィルス感染の活性段階中に投与して潜
伏段階への回帰を促進させることもできる。
っている患者にウィルス感染の活性段階中に投与して潜
伏段階への回帰を促進させることもできる。
【００３７】該組成物は単独でまたは他の典型的療法と
の協同療法として投与することができる。例えば、抗ウ
ィルス剤、インターフェロン、ステロイド類、鎮痛剤、
非−ステロイド性抗−炎症剤、および抗生物質を本発明
と共に投与することができる。
の協同療法として投与することができる。例えば、抗ウ
ィルス剤、インターフェロン、ステロイド類、鎮痛剤、
非−ステロイド性抗−炎症剤、および抗生物質を本発明
と共に投与することができる。
【００３８】本発明の意図する例を例として以下に示す
が限定用ではない。
が限定用ではない。
【００３９】
【例１】大学レスリングチームの７人がグラジトリウム
疱疹の病歴を有することがわかっていた。このスポーツ
に伴うウィルス伝搬伝播を仮定すると（感染した人間か
ら未感染人間へのウィルスの移動はレスリングマットの
表面で起きると思われている）、ウィルスの活性化およ
び感染ウィルスの放出の調節が明らかに望ましい目標で
ある。
疱疹の病歴を有することがわかっていた。このスポーツ
に伴うウィルス伝搬伝播を仮定すると（感染した人間か
ら未感染人間へのウィルスの移動はレスリングマットの
表面で起きると思われている）、ウィルスの活性化およ
び感染ウィルスの放出の調節が明らかに望ましい目標で
ある。
【００４０】７人の男性の誰も最近では症候感染を示し
ていなかったが、チームの医師は来る競技会の準備の身
体的および情緒的ストレスがこれらの人間における発生
の引金となりそして他のレスラーへのウィルス伝搬の危
険性を増大させることに関心をもっていた。競技会の４
週間前に、Ｌ−２−オキシチアゾリジン−４−カルボキ
シレート療法の予防工程（５００ｍｇのカプセル、ｔ.
ｉ.ｄ.）を潜伏性の感染した人間に対して処方した。こ
の療法はトレーニング期間中および競技会の期間中にわ
たり保たれていた。この期間中に７人の潜伏性の感染人
間のうちの６人は非症候性のままであった。
ていなかったが、チームの医師は来る競技会の準備の身
体的および情緒的ストレスがこれらの人間における発生
の引金となりそして他のレスラーへのウィルス伝搬の危
険性を増大させることに関心をもっていた。競技会の４
週間前に、Ｌ−２−オキシチアゾリジン−４−カルボキ
シレート療法の予防工程（５００ｍｇのカプセル、ｔ.
ｉ.ｄ.）を潜伏性の感染した人間に対して処方した。こ
の療法はトレーニング期間中および競技会の期間中にわ
たり保たれていた。この期間中に７人の潜伏性の感染人
間のうちの６人は非症候性のままであった。
【００４１】１人の潜伏性の感染人間は１種だけの病変
を現したが、それは開始後４日間以内に回復しそして治
癒したことがわかった（普通の時間的期間は７−１０日
間であると予測されていた）。未感染のチーム人員は誰
もこの期間中に感染に罹らなかった。
を現したが、それは開始後４日間以内に回復しそして治
癒したことがわかった（普通の時間的期間は７−１０日
間であると予測されていた）。未感染のチーム人員は誰
もこの期間中に感染に罹らなかった。
【００４２】
【例２】子供時代に水痘の病歴のある５３才の女性に触
覚敏感性の増加および単純皮膚節であることが示されて
いる箇所に沿う打診痛感覚の訴えが現れた。帯状疱疹
（ヴァリセラ帯状疱疹）の診断がなされた。
覚敏感性の増加および単純皮膚節であることが示されて
いる箇所に沿う打診痛感覚の訴えが現れた。帯状疱疹
（ヴァリセラ帯状疱疹）の診断がなされた。
【００４３】患者を直ちに２０ｍｇ／ｋｇに相当するＬ
−２−オキシチアゾリジン−４−カルボキシレートの中
性（ｐＨ６.５−７.５）３％溶液の静脈内注射で治療し
た。患者に指示して家庭で５００ｍｇ／ｋｇの錠剤のＬ
−２−オキシチアゾリジン−４−カルボキシレートを１
日３回２週間にわたり飲むような経口的規定食餌法を始
めさせてこの療法を続けされた。患者の症状は症候的に
帯状疱疹に進行したが、病変の重さおよび期間は普通の
罹患の臨床期間から予期されるものより相当少なかっ
た。
−２−オキシチアゾリジン−４−カルボキシレートの中
性（ｐＨ６.５−７.５）３％溶液の静脈内注射で治療し
た。患者に指示して家庭で５００ｍｇ／ｋｇの錠剤のＬ
−２−オキシチアゾリジン−４−カルボキシレートを１
日３回２週間にわたり飲むような経口的規定食餌法を始
めさせてこの療法を続けされた。患者の症状は症候的に
帯状疱疹に進行したが、病変の重さおよび期間は普通の
罹患の臨床期間から予期されるものより相当少なかっ
た。
【００４４】
【例３】数種の性的に伝搬する病気の病歴を有する３９
才の同性愛男性がＨＩＶ−１血清陽性であることが見い
だされた。患者の生活スタイルは、巨大細胞ウィルスに
以前に多分露呈されたことを示していた。これは巨大細
胞ウィルスに対する血清抗体の存在が示されて確認さ
れ、それは患者がウィルスで潜伏感染されていたことを
示している。
才の同性愛男性がＨＩＶ−１血清陽性であることが見い
だされた。患者の生活スタイルは、巨大細胞ウィルスに
以前に多分露呈されたことを示していた。これは巨大細
胞ウィルスに対する血清抗体の存在が示されて確認さ
れ、それは患者がウィルスで潜伏感染されていたことを
示している。
【００４５】この患者群における巨大細胞ウィルス活性
化を伴う罹病率の増加を仮定して、Ｌ−２−オキシチア
ゾリジン−４−カルボキシレートの長期的投与を処方し
た（５００ｍｇのカプセル、ｔ.ｉ.ｄ.）。患者は長期
的療法の５年間の期間にわたり種々の突発性バクテリア
性感染症に罹ったが、（この苦痛が現れる高い予測危険
性にもかかわらず）患者は巨大細胞ウィルスに伴う腸疾
病の症候を示さなかった。
化を伴う罹病率の増加を仮定して、Ｌ−２−オキシチア
ゾリジン−４−カルボキシレートの長期的投与を処方し
た（５００ｍｇのカプセル、ｔ.ｉ.ｄ.）。患者は長期
的療法の５年間の期間にわたり種々の突発性バクテリア
性感染症に罹ったが、（この苦痛が現れる高い予測危険
性にもかかわらず）患者は巨大細胞ウィルスに伴う腸疾
病の症候を示さなかった。
【００４６】
【例４】再発性性器疱疹の病歴を有する２４才の女性医
学生に学生医務室で重い洞感染症が現れた。問診時に、
患者は特別に困難な臨床交替期間にわたる極度の疲労お
よび劣悪な食事を認めた。彼女は来る国家試験に関する
不安感覚も訴えた。
学生に学生医務室で重い洞感染症が現れた。問診時に、
患者は特別に困難な臨床交替期間にわたる極度の疲労お
よび劣悪な食事を認めた。彼女は来る国家試験に関する
不安感覚も訴えた。
【００４７】これらのストレスが患者の症候的な疱疹発
生の再発を引き起こすことを懸念した彼女の医師は、経
口的なＬ−２−オキシチアゾリジン−４−カルボキシレ
ート（５００ｍｇのカプセル、ｔ.ｉ.ｄ.）の予防的規
定食餌法の処方を行った。患者はこの投与量食餌法を４
カ月維持すると、治療期間中に非症候状態を保った。
生の再発を引き起こすことを懸念した彼女の医師は、経
口的なＬ−２−オキシチアゾリジン−４−カルボキシレ
ート（５００ｍｇのカプセル、ｔ.ｉ.ｄ.）の予防的規
定食餌法の処方を行った。患者はこの投与量食餌法を４
カ月維持すると、治療期間中に非症候状態を保った。
【００４８】ここに記されている本発明の好適態様に対
する種々の変更および改変は当業者に明らかであること
は理解すべきである。本発明の精神および範囲から逸脱
せずそしてそれに付随する利点を減じない限り、そのよ
うな変更および改変を行うことができる。従って、その
ような変更および改変は特許請求の範囲により包括され
ると考えられる。
する種々の変更および改変は当業者に明らかであること
は理解すべきである。本発明の精神および範囲から逸脱
せずそしてそれに付随する利点を減じない限り、そのよ
うな変更および改変を行うことができる。従って、その
ような変更および改変は特許請求の範囲により包括され
ると考えられる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ダブリュー．ブルース ロウ アメリカ合衆国、イリノイ州 60202、エ バンストン、メイン ストリート 229 (72)発明者 デヴィッド マーク アメリカ合衆国、イリノイ州 60304、オ ーク パーク、エルムウッド アベニュー 714 (72)発明者 キャスリーン エー．トンプソン アメリカ合衆国、ニュージャージー州 08043、ヴールヒース、リンカーン ドラ イブ 1705
Claims (22)
- 【請求項１】 潜伏性ウィルス感染に罹っている患者に
グルタチオンの細胞内合成を刺激する非−システイン基
質を患者の細胞内グルタチオン水準を増加させるのに充
分な量で投与する段階を含んでいる、潜伏性ウィルス感
染の治療方法。 - 【請求項２】 非−システイン基質を非経口的に投与す
る、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 非−システイン基質を経腸的に投与す
る、請求項１に記載の方法。 - 【請求項４】 非−システイン基質がＬ−２−オキソチ
アゾリジン−４−カルボキシレートである、請求項１に
記載の方法。 - 【請求項５】 非−システイン基質がグルタチオンエス
テルである、請求項１に記載の方法。 - 【請求項６】 非−システイン基質がチアゾリジン−４
−カルボキシレート同族体である、請求項１に記載の方
法。 - 【請求項７】 非−システイン基質がグルタチオンのメ
チルエステルである、請求項１に記載の方法。 - 【請求項８】 非−システイン基質がグルタチオンのエ
チルエステルである、請求項１に記載の方法。 - 【請求項９】 非−システイン基質がグルタチオンイソ
プロピルエステルである、請求項１に記載の方法。 - 【請求項１０】 患者がウィルスの活性化を示す症候を
示した後に非−システイン基質を投与する、請求項１に
記載の方法。 - 【請求項１１】 ウィルス感染の潜伏段階中に非−シス
テイン基質を投与する、請求項１に記載の方法。 - 【請求項１２】 潜伏ウィルス感染がグラジトリウム疱
疹である、請求項１に記載の方法。 - 【請求項１３】 潜伏性ウィルス感染がヴァリセラ帯状
疱疹である、請求項１に記載の方法。 - 【請求項１４】 潜伏性ウィルス感染が巨大細胞ウィル
スである、請求項１に記載の方法。 - 【請求項１５】 潜伏性ウィルス感染が単純疱疹であ
る、請求項１に記載の方法。 - 【請求項１６】 非−システイン基質を、抗ウィルス
剤、インターフェロン、ステロイド類、鎮痛剤、非−ス
テロイド性抗−炎症剤、および抗生物質からなる群から
選択された少なくとも１種の化合物と共に投与する、請
求項１に記載の方法。 - 【請求項１７】 潜伏性ウィルス感染に罹っている患者
に潜伏期間中にＬ−２−オキソチアゾリジン−４−カル
ボキシレート、グルタチオンエステル類、およびチアゾ
リジン−４−カルボキシレート同族体からなる群から選
択された化合物を細胞内グルタチオン合成を刺激するの
に充分な量で投与する段階を含んでいる、潜伏性ウィル
ス感染の活性化を防止するための予防方法。 - 【請求項１８】 化合物を非経口的に投与する、請求項
１７に記載の方法。 - 【請求項１９】 化合物を経腸的に投与する、請求項１
７に記載の方法。 - 【請求項２０】 潜伏段階を有するウィルス感染により
引き起こされるウィルス感染の症候を示す患者にＬ−２
−オキソチアゾリジン−４−カルボキシレート、グルタ
チオンエステル類、およびチアゾリジン−４−カルボキ
シレート同族体からなる群から選択された化合物を細胞
内グルタチオン合成を刺激するのに充分な量で投与する
段階を含んでいる、潜伏期間を伴うウィルス感染におけ
る潜伏段階を促進させる方法。 - 【請求項２１】 化合物を非経口的に投与する、請求項
２０に記載の方法。 - 【請求項２２】 化合物を経腸的に投与する、請求項２
０に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76919491A | 1991-09-30 | 1991-09-30 | |
| US07/769,194 | 1991-09-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05194269A true JPH05194269A (ja) | 1993-08-03 |
Family
ID=25084740
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4261831A Pending JPH05194269A (ja) | 1991-09-30 | 1992-09-30 | 潜伏性ウィルス感染の治療方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0535390B1 (ja) |
| JP (1) | JPH05194269A (ja) |
| AT (1) | ATE137968T1 (ja) |
| AU (1) | AU655835B2 (ja) |
| CA (1) | CA2077966A1 (ja) |
| DE (1) | DE69210737T2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU6060694A (en) * | 1993-05-10 | 1994-11-17 | Transcend Therapeutics, Inc | Method for treating acquired immune deficiency syndrome |
| ATE444760T1 (de) * | 1997-01-13 | 2009-10-15 | Univ Emory | Glutathion zur behandlung von influenzainfektionen |
| WO2008148563A2 (en) * | 2007-06-08 | 2008-12-11 | Ghent University | Viral latency model |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4335210A (en) * | 1981-02-11 | 1982-06-15 | Cornell Research Foundation | Method of producing L-cysteine |
| US5214062A (en) * | 1992-04-08 | 1993-05-25 | Clintec Nutrition Co. | Method and composition for treating immune disorders, inflammation and chronic infections |
| AU661379B2 (en) * | 1992-04-23 | 1995-07-20 | Transcend Therapeutics, Inc | Method of reducing or preventing toxicity associated with antiretroviral therapy |
-
1992
- 1992-09-03 EP EP92115046A patent/EP0535390B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-03 DE DE69210737T patent/DE69210737T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-03 AT AT92115046T patent/ATE137968T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-09-04 AU AU22115/92A patent/AU655835B2/en not_active Ceased
- 1992-09-10 CA CA002077966A patent/CA2077966A1/en not_active Abandoned
- 1992-09-30 JP JP4261831A patent/JPH05194269A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE137968T1 (de) | 1996-06-15 |
| DE69210737T2 (de) | 1996-10-02 |
| AU2211592A (en) | 1993-04-29 |
| CA2077966A1 (en) | 1993-03-31 |
| EP0535390A1 (en) | 1993-04-07 |
| AU655835B2 (en) | 1995-01-12 |
| DE69210737D1 (de) | 1996-06-20 |
| EP0535390B1 (en) | 1996-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2829545B2 (ja) | ２’３’―ジデオキシイノシンによるヒトのレトロウィルス感染症の治療 | |
| US6143738A (en) | Therapeutic uses for an aminosterol compound | |
| US5244922A (en) | Methods for treating viral infections | |
| EP1484059B1 (en) | Antiviral compositions comprising phenylacetic acid derivatives | |
| CN1094642A (zh) | 治疗组合物 | |
| JPH04504570A (ja) | Ｈｉｖ―感染による疾病の治療 | |
| AU2024203839A1 (en) | Methods and compositions for the antiviral use of synthetic lysine analogs and mimetics | |
| JPH06507386A (ja) | 治療用ペプチド | |
| JPH05194269A (ja) | 潜伏性ウィルス感染の治療方法 | |
| RU2203047C2 (ru) | Композиция для снижения содержания церамидов | |
| US4971951A (en) | Insulin potentiation therapy | |
| CA2255856C (en) | Therapeutic uses for an aminosterol compound | |
| EP0080032A2 (en) | Pharmaceutical preparation for treating herpetic lesions | |
| WO1996002268A1 (en) | Inhibition of virus by nitric oxide | |
| RU2657812C2 (ru) | Способ лечения кожных проявлений склеродермии | |
| US5955498A (en) | Agent for prophylaxis and therapy of diseases | |
| JP2000186040A (ja) | 抗ｈｉｖ感染症剤 | |
| WO1993001817A1 (en) | Antiviral compositions comprising fusidic acid, l-ascorbic acid and salicylic acid and derivatives | |
| US11819508B2 (en) | Miltefosine for the treatment of viral infections including covid-19 | |
| US6140367A (en) | Use of ethylene diamine disuccinate for preparing a medicament with antiviral properties | |
| Kopyt et al. | Recurrent Rhabdomyolysis as a Manifestation of Alcoholic Myopathy: Report of a Case | |
| Mead et al. | Periarticular calcification in paraplegics: attempted treatment with disodium edetate | |
| GB2224649A (en) | Fusidic acid anti-viral compositions | |
| RU2293562C2 (ru) | Использование аминопуриновых противовирусных соединений для лечения и профилактики латентных инфекций, вызванных вирусом герпеса | |
| JPH07188032A (ja) | インフルエンザ治療薬 |