DE69210737T2 - Verwendung von L-2-Oxothiazolidine-4-Carboxylate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von latenten HIV-Infektionen - Google Patents
Verwendung von L-2-Oxothiazolidine-4-Carboxylate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von latenten HIV-InfektionenInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft die Stimulation der intrazellulären Synthese von Glutathion für die Behandlung einer latenten HIV-Infektion.
- Akute Virusinfektionen resultieren daraus, daß der Wirt einem infektiösen Virusstoff ausgesetzt wird. Die Natur und die mit der Infektion verbundenen klinischen Symptome variieren in Abhängigkeit des vorhandenen Virus. Bei vielen nicht letalen akuten Virusinfektionen errichtet der Wirtsorganismus eine effektive Immunreaktion gegen den eindringenden Virus und beseitigt schließlich den Virus vollständig aus seinem System. Andere Viren bewirken chronische Infektionen, bei denen eine Wiederholung des Virus und die zugeordnete Symptomatologie kontinuierlich über die Lebenszeit des Wirtsorganismus auftreten.
- Eine kleinere Anzahl von Viren bewirken jedoch ein unterschiedliches Lebenszyklusmuster. Durch derartige Viren verursachte Infektionen sind durch eine anfängliche, gelegentlich asymptomatische Infektion gekennzeichnet, während der eine Virusreplikation auftritt. Diesem folgt eine Periode, in der infektiöse Viruspartikel nicht produziert werden. Das Virusgenom bleibt zwischen den Zellen seines Wirtsorganismus, unterteilt sich jedoch nicht. Diese Periode einer andauernden, jedoch nicht aktiven Infektion wurde als latente Virusinfektion bezeichnet.
- Es erscheint wahrscheinlich, daß HIV-1, der für das Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) bei Menschen verantwortliche Virus, eine Periode latenter Aktivität durchmacht. Schnittman et al, The Reservoir for HIV-1 in Human Peripheral Blood is a T Cell That Maintains Expression of CD4, Science, Band 245, 5. 305-308, 1989.
- Von klinischer Bedeutung ist die Entdeckung, daß dieser latente Virus sich nach einer geeigneten Stimulation reaktivieren kann. Die Reaktivierung ergibt einen Anstieg sowohl in der Produktion der infektiösen Viruspartikel als auch des Erscheinens der Symptomatologie, die mit der sich wiederholenden Infektion verbunden ist. Es wurde berichtet, daß eine Vielzahl von Stimuh die latenten Viren aktiviert, einschließlich (jedoch nicht beschränkt auf) Fieber, lokales Trauma, Sonnenlicht- oder exogene Chemikalienaussetzung (einschließlich einiger Arzneimittel), trigeminale Nervenmanipulation, Menstruation, schlechte Ernährung, physischer oder emotionaler Streß, gleichzeitige Infektionen mit anderen Pathogenen und Veränderungen des Immunzustandes.
- Obwohl die Bedingungen identifiziert worden sind, welche die Virusreaktivierung beschleunigen, ist das Verständnis des (der) Mechanismus (Mechanismen), durch den (die) diese Bedingungen die Virusgentranskription reaktivieren, sehr begrenzt. HIV-1 scheint diesbezüglich das am sorgfältigsten studierte Beispiel zu sein.
- Die HIV-1 Virusgentranskription tritt bei einem sehr niedrigen oder vernachlässigbaren Level an unstimulierten Monozyten- oder Lymphozyten-Zellinien trotz des Vorhandenseins eines integrierten HIV-Provirusgenoms auf. Die Exposition dieser Zellen mit einer Anzahl unterschiedlicher Stoffe (einschließlich verschiedener Zytokine) stimuliert die Virusgentranskription und -translation. Es hat sich gezeigt, daß der Mechanismus dieser Stimulation die Aktivierung über eine Phosphorylierungsreaktion eines zellularen (d.h. Wirts-)Transkriptionsfaktors umfaßt, der als NF- KB bezeichnet wird, der von einem Inhibitor-Proteinkomplex im Zytoplasma freigelegt wird und zu einem Zellkern transloziert. Duh, et al, Tumor Necrosis Factor α Activates Human Immunodeficiency Virus Type I Through Induction of Nudear Factor Binding to the NF-KB Sites in the Long Terminal Repeat, Proc. Nat. Acad. Sci. Band 86, 5. 5974- 5978, 1989.
- Es ist berichtet worden, daß eine Vielzahl von Zellgene kodierende Proteine, die in den Immunreaktionen involviert sind, NF-kB Bindungsseiten aufweisen. Bei einem klassischen Beispiel einer Virusauswertung einer Wirtszellenphysiologie weist das Provirus HIV-1 Genom ebenso NF-kB Bindungsseiten auf. Die Bindung von NF-kB an die HIV-1 Promoter Region des Provirusgenoms "schaltet" die Virusgentranskription ein, wodurch ermöglicht wird, daß der Virus aus der Latenz entkommt und die Virusinfektion reaktiviert wird.
- Eine NE-kB vermittelte Steigerung der HIV-1 Replikation kann durch die intrazellulare Thiolkonzentration bewirkt werden. Es wird berichtet, daß die intrazellulären Thiollevel die Aktivierung der NF-kB Level regulieren. Staal et al, Intracellular Thiols Regulate Activation of Nuclear Factor kB and Transcription of Human Immunodeficiency Virus, Proc. Nat. Acad. Sci., Band 87, 5. 9943-9947, 1990. N-Acytyl-L-Cystein blockiert die NE-KB Aktivierung und die HIV-Transkription in vitro. S. Staal et al, a.a.O.
- Die Hinzufügung von Thiol enthaltenden Mischungen Gluta thion, Glutathionester kann auch die Induktion der HIV-1 Expression unterdrücken. (Kalebic et al, Suppression of Human Immunodeficiency Virus Expression in Chronically Infected Monocytic Cells by Glutathione, Glutathione Ester, and N-acetylcysteine, Proc. Nat. Acad. Sci. Band 88, S. 986-990, 1991).
- Es wurde auch berichtet, daß Cystein die HIV-1 Replikation in dauerhaft infizierten Zellen behindert. "Die Behinderung der HIV-1 Replikation scheint jedoch nicht direkt mit den GSH-Level zu korrelieren" (Mihm et al, Inhibition of HIV-1 Replication and NE-KB Activity by Cysteine and Cysteine Derivatives, AIDS, Band 5, 5. 497-503, 1991).
- Die Erfindung schafft eine Therapie für die Behandlung latenter HIV-Infektionen, Insbesondere liefert die vorliegende Erfindung die Verwendung von L-2-Oxothiazolidin-4- Carboxylat (OTC) für die Herstellung eines Arzneimittels, das sowohl für die prophylaktische als auch für die aktive Behandlung latenter HIV-Infektionen durch Vergrößerung der intrazellulären Synthese von Cystein und/oder Glutathion verwendet werden kann.
- Durch Aufrechterhalten der Plasma- und Gewebeglutathionlevel verhindert die Erfindung die Symptomatologie, die mit latenten HIV-Infektionen verbunden ist. Zusätzlich erleichtert das erfindungsgemäße Verfahren in dem Ausmaß, als das Virus reaktiviert ist, eine Rückkehr zur Latenz.
- Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist das Arzneimittel derart gestaltet, daß es enteral verabreicht wird.
- Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist das Arzneimittel derart gestaltet, daß es parenteral verabreicht wird.
- Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist das Arzneimittel derart gestaltet, daß es während der latenten Phase der Virusinfektion verabreicht wird.
- Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist das Arzneimittel derart gestaltet, daß es während einer aktiven Phase der Virusinfektion verabreicht wird und eine Rückkehr der Virusinfektion in den latenten Zustand beschleunigt.
- Zusätzliche Merkmale und Vorteile der Erfindung werden in der detaillierten Beschreibung der gegenwärtig bevorzugten Ausführungsformen beschrieben und gehen aus diesen hervor.
- Die Erfindung liefert die Verwendung von L-2-Oxothiazolidin-4-Carboxylat für die Herstellung eines Arzneimittels zum Behandeln einer latenten HIV-Infektion und zum Halten einer derartigen Infektion in einem latenten Zustand und zum Beschleunigen der Rückkehr zur Latenz nach einer wiederholten Virusreaktivierung.
- Es wird von den Erfindern angenommen, daß eine Anzahl von Bedingungen, die mit der Reaktivierung der latente Viren verbunden sind, mit verringerten Level an Glutathion verbunden sind. Diese Faktoren umfassen Traumen und Streßbedingungen einschließlich Entzündungsreaktionen, schlechte Ernährung und Sonnenaussetzung. Diese Faktoren schaffen Perioden von oxidativer Belastung. Die Erfinder glauben, daß der zelluläre Thiolzustand eine wichtige Rolle beim Triggern des Beginns und beim Beeinflussen der Dauer der aktiven Infektion spielt.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung erhöht das Arzneimittel die intrazellulären Glutathionlevel der Zellen, wobei ein latenter oder aktiv ausgedrückter "latenter" Virus verankert wird.
- Gemäß der Erfindung wird ein Nichtcysteinsubstrat, das ein Vorgänger für die intrazelluläre Synthese von Glutathion ist, dem Patienten verabreicht. Da das Substrat kein Cysteinsubstrat ist, tritt eine effektivere Gewebeverteilung des Substrats innerhalb des Patienten ohne die potentiell toxischen Erhöhungen der Plasmacysteinlevel auf, die mit der direkten Verabreichung von Aminosäurecystein verbunden sind.
- Es wird angenommen, daß die Enzyme, die für die Deacetylisation einer Acetylverbindung wie n-Acetylcystein erforderlich ist, nur in der Niere existieren. Demgemäß muß eine Verbindung wie n-Acetylcystein zu Cystein in der Niere metabolisiert und anschließend zur Leber oder Penpheriezellen transportiert werden. Derartige Verbindungen können daher nicht ausreichend in den erforderlichen Geweben des Patienten verteilt werden, d.h. in den Zellen, welche den latenten oder aktivierten Virus beherbergen.
- Gemäß der Erfindung wird ein L-2-Oxothiazolidin-4-Carboxylat verwendet. L-2-Oxothiazolidin-4-Carboxylat wird in vitro der Aktion von 5-Oxo-L-Prolinase bei Vorhandensein von Adenosintriphosphat ausgesetzt, um S-Carboxylcystein zu erzeugen. S-Carboxylcystein wird dann decarboxyliert, um Cystein zu erzeugen. Cystein kann anschließend weiter metabolisiert werden, um Glutathion zu erzeugen. Es wird auf die US-Patente 4 335 210, 4 434 158, 4 438 124, 4 665 082 und 4 647 571 verwiesen, deren Offenbarungsgehalte durch Bezugnahme hier aufgenommen werden.
- L-Cystein ist das die Rate begrenzende Substrat bei der Synthese von zellulärem Glutathion. Das km für die γ-Glutamylcysteinsythetase ist äquivalent zur normalen intrazellulären Cysteinkonzentration. Ein Anwachsen des Bedarfs für Glutathion vermindert das intrazelluläre Cystein, wenn keine alternative Quelle, beispielsweise L-2-Oxothiazolidin-4-Carboxylat, vorhanden ist.
- Bei einer Ausführungsform der Erfindung enthält die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung: 3% L-2-Oxothiazolidin-4-Carboxylat in einem Phosphatpuffer. Zusätzliche Ausführungsformen weisen auf:
- a) Eine gepufferte (pH 6,5-7,5) 3% oder 6% L-2-Oxothiazolidin-4-Carboxylat-wässrige Lösung.
- b) Eine gepufferte 3% oder 6% L-2-Oxothiazolidin-4- Carboxylat-wässrige Lösung, welche irgendwelche der Folgenden allein oder in geeigneten Kombinationen enthält: Aminosäuren, Dextrose oder andere Kohlehydratequellen und Lipidemulsionen.
- c) Ein Glasfläschen mit OTC in kristalliner oder lyophilisierter Form, dem eine geeignete wässrige Lösung zur Zeit des Gebrauchs hinzugefügt wird.
- d) Eine Gelatinekapsel mit kristallinem oder lyophilisiertem OTC.
- e) Eine Pille mit kristallinem oder lyophilisiertem OTC.
- Ein flüssiges elementares Proteinhydrolysat, Kohlenhydrat und/oder Lipidemulsion mit einer enteralen Diätergänzung mit OTC.
- Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann einem Patienten mit einer latenten HIV-Infektion prophylaktisch während des latenten Zustandes der Infektion verabreicht werden.
- Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann auch einem Patienten während der aktiven Phase der Infektion verabreicht werden, um eine Rückkehr zum latenten Zustand zu beschleunigen.
- Die Zusammensetzung kann sowohl alleine als auch als Zusatztherapie mit anderen typischen Therapien verabreicht werden. Beispielsweise können Antivirusmittel, Interferon, Steroide, Analgetika, nicht-steriode Entzündungshemmer und Antibiotika verabreicht werden.
- Im folgenden wird beispielhaft und nicht begrenzend ein Beispiel der vorliegenden Erfindung angegeben.
- Ein 39 Jahre alter männlicher Homosexueller mit einer Historie von mehreren sexuell übertragenen Krankheiten wurde als HIV-1 seropositiv entdeckt. Der Lebensstil des Patienten zeigte an, daß eine frühere Zytomegalovirusexposition wahrscheinlich war. Dies wurde durch die Demonstration des Vorhandenseins von Serumantikörpern für Zytomegalovirus bestärkt, was anzeigt, daß der Patient mit dem Virus latent infiziert war.
- Bei der erhöhten Morbidität, die mit der Zytomegalovirus- Reaktivierung bei dieser Patientengruppe verbunden ist, wurde eine chronische Verabreichung von L-2-Oxothiazolidin-4-Carboxylat verschrieben (500 mg Kapsel, t.i.d.). Obwohl der Patient an einer Mehrzahl von opportunistischen Bakterieninfektionen während des Fünfjahresverlaufs dieser chronischen Therapie erkrankte, zeigte der Patient niemals irgendwelche Symptome von mit Zytomegalovirus verbundenen Eingeweidekrankheiten (trotz des hohen Voraussagerisikos zur Entwicklung dieses Leidens).
Claims (6)
1. Verwendung von L-2-Oxothiazolidin-4-Carboxylat für die
Herstellung einer Zusammensetzung zum Behandeln eines
Patienten, der eine latente HIV-Infektion aufweist.
2. Verwendung von L-2-Oxothiazolidin-4-Carboxylat für die
Herstellung einer zusammensetzung für die prophylaktische
Verhinderung der Reaktivierung der latenten HIV-Infektion
während einer Latenzperiode bei einem Patienten mit einer
latenten HIV-Infektion.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 1, wobei die
Zusammensetzung parenteral verabreichbar ist.
4. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die
Zusammensetzung enteral verabreichbar ist.
5. Verwendung nach Anspruch 1, 3 oder 4 zum Behandeln
eines Patienten, der sichtbare Symptome aufweist, welche
eine Reaktivierung des HIV-Virus zeigen.
6. Verwendung nach Anspruch 1, 3 oder 4 zum Behandeln
eines Patienten während eines latenten Zustandes der HIV-
Infektion.
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