DE60032915T2 - Gallium komplexe von 3-hydroxy-4-pyronen zur behandlung von durch intrazelluläre prokaryoten, dns- und retro-viren verursachten infektionen - Google Patents

Gallium komplexe von 3-hydroxy-4-pyronen zur behandlung von durch intrazelluläre prokaryoten, dns- und retro-viren verursachten infektionen Download PDF

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich allgemein auf die Behandlung oder Prävention von intrazellulären, mikrobiellen Infektionen einschließlich der viralen Infektionen. Die Erfindung bezieht sich besonders auf die Verwendung von gewissen Galliumkomplexen, um ein Medikament zur Behandlung oder Prävention von Infektionen durch intrazellulare Prokaryoten, DNA-Viren, einschließlich Hepatatis B, die Papillomavirusfamilie und Herpesvirusfamilie, durch Retroviren einschließlich der Retroviren, die Neoplasmen hervorrufen, und AIDS sowie die HIV-Familie, und entsprechende Leukämie- und Sarkomretroviren herzustellen. Das erfindungsgemäße Medikament umfasst insbesondere Galliumkomplexe aus 3-Hydroxy-4-Pyron, einschließlich Tris(3-Hydroxy-2-methyl-4H-pyran-4-onato)gallium, auch Galliummaltolat genannt.
  • STAND DER TECHNIK
  • Gallium hat eine therapeutische Aktivität in metabolischen Knochenerkrankungen, der Hyperkalzemie und Krebs gezeigt (Bernstein (1998), "Mechanisms of therapeutic activity for gallium," Pharmacol Rev. 50: 665-682). Es ist für die Verwendung in den USA als citrat-chelatierte Gallium-Nitratlösung für die intravenöse Infusion, um die Hypercalzemie eines bösartigen Tumors zu behandeln, genehmigt (Warrell (1995), "Gallium for treatment of bone disease," Handbook of Metal-Ligand Interactions in Biological Fluids, Bioinorganic Medicine, 2: 1253-1265, New York: Marcel Dekker). Zahlreiche klinische Studien haben gefunden, dass Gallium eine intineoplastische Aktivität insbesondere in manchen Lymphomen (Foster et al. (1986), "Gallium nitrate: the second metal with clinical activity, "CancerTreat Rep 70: 1311-1319)„ Harnröhrenkarzinomen (Einhorn et al. (1994), "Phase II trial of vinblastine, ifosfamide, and gallium combination chemotherapy in metastatic urothelial carcinoma," J Clin Oncol. 12: 2271-2276), und nicht squamösen Zellen vom Kollumkarzinom (Malfetano et al. (1995), "A Phase II trial of gallium nitrate (NSC# 15200) in nonsquamous cell carcinoma of the cervix," Am. J. Clin Oncol 18: 495-497) aufweist. Die antiproliferativen Eigenschaften von Gallium erstrecken sich auf einige Mikroorganismen und Gallium ist als potentielles Antibiotikum insbesondere für einige intrazelluläre Infektionen wie die Tuberkulose (Olakanmi et al. (1997), "Gallium inhibits growth of pathogenic mycobacteria in human macrophages by disruption of bacterial iron metabolism: a new therapy for tuberculosis and mycobacterium avium complex," JInvest Med 45: 234A) vorgeschlagen worden. Die therapeutischen Aktivitäten von Gallium und ihre vorgeschlagenen Mechanismen werden von Bernstein (1998) supra beschrieben. Der Mechanismus kann so zusammenfasst werden, dass er Auswirkungen auf die zelluläre Aufnahme von transferringebundenem Eisen durch Galliumverschiebung hat, wodurch Ribonucleotid-Reduktase, und wahrscheinlich durch Substitution von Eisen durch Gallium am M2-Ort des Enzyms Ribonucleotid-Reduktase (Bernstein (1998), supra) inhibiert wird.
  • Ohne den Rahmen der Erfindung und deren Reichweite zu begrenzen, wird gedacht, dass der hauptsächliche Mechanismus für die antineoplastischen und allgemein antiproliferativen Aktivitäten des Galliums dessen Fähigkeit ist, das Eisen (III) im Eisentransportprotein Transferrin (Tf) zu substituieren, wodurch die Eisenaufnahme in die Zellen über den Transferrinrezeptor reduziert wird. Der Beweis für diesen Mechanismus wird durch die Beobachtung bereitgestellt, dass HL60-Zellen, die Resistenz gegenüber der antproliferativen Wirkung von Ga entwickeln, auch resistent gegenüber ähnlichen Effekten des eisen-chelatierenden Wirkstoffs Deferoxamin und der Wirkung der monoklonalen Antikörperblockade des Zell-Tf-Rezeptors (Funktion zur Aufnahme des Eisens in die Zelle) (Chitambar et al. (1991), "Targeting iron-dependent DNA synthesis with gallium andtransferringallium," Pathobiology 59 (1): 3-10) sind. Ribonucleotid-Reduktase ist ein Eisen tragendes Enzym, das für die Synthese von Deoxyribonucleotiden erforderlich ist, das für die Synthese von DNA und also für die Zellteilung benötigt wird. Die Ribonucleotid-Reduktase-Aktivität, die durch die intrazellulären Eisen- und Galliumspiegel beeinflusst werden kann, beeinflusst die Lebens- und Replikationszyklen von obligaten intrazellulären Prokaryoten wie Chlamydien und Rickettsien, DNA-Viren und Viren, die die reverse Transkriptase benutzen, und die allgemein als Retroviren bekannt sind. Proliferierende Zellen haben wegen des erhöhten Bedarfs an Ribonucleotid-Reduktase einen hohen Eisenbedarf. Das meiste im Blut zur Verfügung stehende Eisen ist an das Eisentransportprotein Tf gebunden, das auch der hauptsächliche Vektor für Gallium im Blutplasma ist. Wegen ihres hohen Eisenbedarfs überexprimieren die proliferierenden Zellen den Tf-Rezeptor und nehmen deshalb große Mengen metalltragendes Tf auf. Wenn Gallium auf Tf vorliegt, wird es stark in die proliferierenden Zellen aufgenommen, wodurch das intrazelluläre Eisen verringert wird und am M2-Ort der Ribonucleotid-Reduktase inkorporiert werden kann. Es ist für oral verabreichtes Gallium, insbesondere Galliummaltolat gezeigt worden, dass es eine höhere Tf-Bildung von absorbiertem Gallium und deshalb eine bessere Gewebeverteilung als intravenöses Galliumnitrat (Bernstein (1998), supra, Bernstein (2000), "Chemistry and pharmokinetics of gallium maltolate, a compound with high oral gallium bioavailability," Metal-Based Drugs7 (1): 33-47) aufweist. Ein anderer Vorteil von oralem Gallium gegenüber dem intravenös verabreichtem Galliumnitrat ist, dass keine Nierentoxizität oder Nephrotoxizität mit oralem Galliummaltolat (Bernstein (1998), supra; Bernstein (2000), supra). beobachtet worden ist
  • Ein Eisenabbau aus dem Eisen enthaltenden M2-Ort der Ribonucleotid-Reduktase mit oder ohne Substitition durch Gallium macht die Ribonucleotid-Reduktase unfunktionell. Das wiederum baut die Deoxyribonuklease-Spiegel ab und vermindert die Fähigkeit, DNA teilweise wegen des Abbaus des Deoxyribonucleotid-Reaktionspartners und mindestens teilweise durch Regelmechanismen von Organismen (der Ausdruck „Organismus„ schließt Viren ein) die die Einleitung der Replikation blockieren, zu produzieren. Elektronenspinresonanz (ESR)-Spektren zeigen ein deutlich reduziertes Ribonucleotid-Reduktase-Eisen-Signal in Zellzytoplasmaextrakten von mit Gallium behandelten HL60-Zellen, aber die Spektren- und Signalintensität wurde auf den normalen Zustand durch Zugabe von Eisen zurückgebracht (Chitambar et al. (1991), "Targeting irondependent DNA synthesis with gallium and transferringallium, "Pathobiology 59 (1): 3-10). Zellen, die nicht in der Lage waren, DNA zu produzieren, können sich nicht reproduzieren und können schließlich der Apoptose unterliegen.
  • Auf ähnliche Weise verhütet Gallium auch die Replikation von intrazellulären Prokaryoten, DNA-Viren und Retroviren, die auch an irgendeinem Punkt ihres Lebenszyklus DNA herstellen müssen, und entweder direkt oder indirekt von den zytoplasmischen Eisenspiegeln der Wirtszellen für die Ribonucleotid-Reduktase-Aktivität abhängen. Einige Viren verwenden die Ribonucleotid-Reduktase des Wirts, um Deoxyribonucleotide zu produzieren, die notwendige Hauptbestandteile der DNA sind. Retroviren, die zuerst DNA aus RNA synthetisieren müssen (unter Benutzung des Enzyms der reversen Transkriptase), bevor neue virale Partikel erzeugt werden können, können besonders empfindlich sein, da sie die Ribonucleotid-Reduktase des Wirts im ersten Schritt ihres Lebenszyklus in der Wirtszelle verwenden. Sogar komplexere DNA-Viren wie die Mitglieder der Herpesvirenfamilie, die ihre eigene Ribonucleotid-Reduktase transportieren, werden durch die durch die Interferenz mit dem Eisenmetabolismus der Wirtszelle erzeugte intrazytoplasmische Umgebung beeinflusst.
  • Viele der geläufigen Medikamente, die zur Behandlung der HIV-Infektion (wie AZT, ddI, ddC) verwendet werden, sind Nucleotidanaloge, die die Polymerisierung der DNA, wenn sie repliziert, inhibieren; und die so gebildete DNA ist vorzeitlich terminiert und nicht funktionell. Man erwartet von Gallium, dass es synergetisch mit diesen Nucleosidanalogen zusammenarbeitet, indem die Ribonucleotid-Reduktase und so die Produktion von für die DNA-Synthese erforderlichen Nucleosiden inhibiert wird, das relative Verhältnis der Nucleosidanaloge zu den nativen Nucleosiden wird zunehmen, wodurch die DNA-Synthese weiter inhibiert wird. Allgemein wird die Inhibierung eines Enzyms kombiniert mit dem Abbau seines Substrats als synergetisch im Sinne der Reduktion der Produktionsrate des Produkts betrachtet: Stapleton et al. (1999), "Gallium nitrate: a potent inhibitor of HIV-1 infection in vitro, "Programand Abstracts, 39th ICAAC Meeting, San Francisco, 1999, pp. 74 zeigten die Wirksamkeit von Galliumnitrat alleine, um die HIV-Replizierung in vitro bei IC50-Konzentrationen zwischen 4 und 10 μM zu inhibieren. Sie zeigten auch, dass bei subinhibitorischen Konzentrationen wie erwartet Galliumnitrat die inhibitorischen Wirkungen von Zidovudin, Azidothymidin (AZT), Dideoxyinosin (ddI) und Dideoxycytosin (ddC) potenzierte. Für beides, die Kombinationen von Nucleosidanalogen und die Kombinationen von Nucleosidanalogen mit nicht nucleosidanalogen reversen Transkriptasinhibitoren ist vorher gezeigt worden, dass sie synergetisch sind: Daluge et al. (1997), "152U89, a novel carbocyclic nucleoside analog with potent selective anti-human immunodeficiency virus activity, "Antimicrob. Agents Chemother. 41 (5): 1082-93).
  • Antimikrobielle Substanzen gegen Retroviren, die an einer anderen Phase des Mikrobenlebenszyklus bei der DNA-Polymerisation (wie HIV-Protease-Inhibitoren) aktiv sind, werden als synergetisch in Kombination mit Nucleosidanalogen, die die DNA-Synthese beeinflussen, betrachtet, wie es durch die durch die Kombinierung von Nucleotidanalogen mit Proteaseinhibitoren zur Behandlung von Retroviren erhaltenen synergetischen Effekte gezeigt worden ist: (Daluge et al. (1997), supra; Drusano et al. (1998), "Nucleoside analog 1592U89 and human immunodeficiency virus protease inhibitor are synergistic in vitro, "Antimicrob. Agents Chemother. 42 (9): 2153-9). Auf ähnliche Weise haben Poppe et al. (1997), "Antiviral activity of the dihydropyrone PNU-140690, a new noneptidic human immunodeviciency virus proteaseinhibitor, "Antimicrob. Agents Chemother. 41 (5): 1058-63, gezeigt, dass nicht peptidische Proteaseinhibitoren, die sich strukturell von den Substratanalog-Proteaseinhibitoren unterscheiden, in Kombination synergetisch sind. Proteaseinhibitoren sind spezifisch für die Behandlung von Retroviren und inhibieren nur die Protease des spezifischen Virus, und so hat ein HIV I-Proteaseinhibitor nicht die gleiche Wirkung auf HIV 2 und übt eventuell keine Wirkung auf andere Retroviren aus. Man nimmt für solche Wirkstoffe, die eine von der DNA-Replizierung unterschiedliche Lebenszyklusphasen stören, indem ein von der DNA-Polymerase, unterschiedliches Protein wie die HIV-reverse Transkriptase als Ziel gewählt wird, an, dass sie synergetisch in einer Kombinierung von Wirkstoffen, wie Gallium plus ein Nucleosidanalog, die synergetisch die DNA-Synthese durch Inhibierung der reversen Transkriptase inhibieren, sind.
  • Außerdem üben Peptide und nicht makromolekulare hormonale, humorale oder hormonartige Biomoleküle (wie Interferone, Leokotriene, Interleukine und ähnliches), die die Immunantwort und insbesondere die zelluläre Immunantwort stimulieren, eine synergetische Wirkung aus, wenn sie mit antimikrobiellen Wirkstoffen, die die Replizierung von intrazellulären Mikroben bremsen oder inhibieren, kombiniert sind Das wurde für einen DNA-Virus von Taylor et al. (1998), "Combined effects of interferon-alpha and acyclovir on herpes simplex type 1 DNA polymerase and alkaline DNase, "Antiviral Res. 38 (2): 95-106. gezeigt.
  • Die Kombinierungstherapie für Retroviren unterscheidet sich von der Therapie für andere Viren, dadurch, dass bei ihr zusätzlich zur Verfügbarkeit von Nucleosidanalogen und anderen Inhibitoren der DNA-Replizierung, und hormonalen oder humoralen biologischen Wirkstoffen die das Immununsystem stimulieren, Proteaseinhibitoren retrovirusspezifisch sind. Diese Wirkstoffe sind permanent für HIV verfügbar und man erwartet von ihnen, dass sie für die Behandlung von anderen Retroviren wie dem humane T-Zell-Leukämie-Virus (HTLV) verfügbar sind. Eine noch größere synergetische Wirkung wird deshalb aus der Kombinierung mit einem Cocktail aus antiviralen, beim Bremsen oder Inhibieren des vitalen Lebenszyklus durch eine synergetische Kombinierung der chemischen Inhibierung der DNA-Replizierung, der chemischen Unterbrechung einer anderen Phase des viralen Lebenszyklus und der hormonalen und humoralen Stimulierung des Immunsystems, erwartet. Für die Kombinierungstherapie von retroviralen (HIV 1n HIV 2) oder anderen vitalen Krankheiten wie dem Epstein-Barr-Virus, die das Immunsystem, die Inkorporierung von hormonalen oder humoralen biologischen Wirkstoffen wie Interferon umfasst, erfordert es, dass das Immunsystem ausreichend z.B. durch die Kombinierung der chemischen antiviralen Therapie, um eine spezifische stimulierte Immunantwort zu erzeugen, intakt oder rekonstituiert ist. Da heißt, dass der die Immunität stimulierende Wirkstoff in der Lage sein muss, eine Antwort aufzubauen, eine Bedingung, die nur früh bei der HIV-Infektion oder nach der Wiederherstellung einer spezifischen zellvermittelten Immunfunktion durch eine aggressive Antiretrovirustherapie existiert. So ist es nicht überraschend, dass eine solche Synergie für Patienten mit ausreichend hohen CD4+-Zellauszählungen (Losso et al. (2000), "A randomized, controlled, phase II trial comparing escalating doses of subcutaneous interleukin-2 plus antiretrovirals versus antiretrovirals alone in human immunodeficiency virus-infected patients with CD4+ cell counts > /= 350/mm3, "J. Infect. Dis. 181 (5):1614-21). gezeigt worden ist. Die kürzliche Zugabe von Proteaseinhibitoren zur Kombinierungstherapiekur hat eine Wiederherstellung der HIV-spezifischen Immunantwort und eine Rekonstituierung oder Wiederherstellung des Immunsystems ermöglicht, was für frühe HIV-Krankheiten vorhergesagt worden ist, die mit einer hoch aktiven Behandlung gegen Retroviren (HAART) behandelt worden sind (Al-Harthi et al. (2000), "Maximum suppression of HIV replication leads to the restoration of HIV-specific responses in early HIV disease, "AIDS 14 (7): 761-70), was zur Erwartung führt, dass die die Immunität stimulierenden hormonalen und humoralen Biomoleküle wie Leukotriene und Interferone nützliche Zugaben zur routinemäßigen Behandlung der HIV-Krankheit werden.
  • Orales Gallium ist ein anderer Wirkstoff der unabhängig vom Immunsystem ist, der die antiretrovirale Therapie unterstützen und gegen andere Pathogene wie DNA-Viren benutzt werden kann. Ein anerkannter Vorteil der Kombinierungstherapie ist es, dass sie das Auftreten resistenter Stämme wegen der geringen Wahrscheinlichkeit reduziert, dass ein einziger Organismus gleichzeitig mehrere Resistenz verleihende Mutationen erlangt. (Drusano (1998), supra) Je größer die strukturellen und mechanischen Unterschiede zwischen de kombinierten Wirkstoffen ist, desto mehr Schutz gibt es wegen der Entfernung zwischen den genetischen Loci gegen gleichzeitige multiple Resistenz verleihende Mutationen wenn die Wirkstoffe auf verschiedenen Zielmoleküle als Ziel haben (Drusano (1998), supra). Da der Mechanismus der Galliumaktion durch die Störung des Wirtszellen-Eisenaufnahme-Metabolismus stattfindet, um die Niveaus des Deoxyribonucleotidsubstrats für die DNA-Polymerase zu beeinflussen indem der Eisen transportierende Ort der Ribonucleotid-Reduktase beinflusst wird, erhöht die Zugabe oder Substitution von Gallium zur existierenden Kombinierungstherapie die Wahrscheinlichkeit, dass das Auftreten von resistenten Viren verzögert oder verhindert werden kann. Außerdem erträgt Gallium, da der Mechanismus der Galliumaktion in großem Masse von der somatischen Wirtszelle abhängt, die sich nicht entwickelt, wegen des vorgenannten Mechanismus wahrscheinlich leichter die Resistenzentwicklung dagegen als Wirkstoffe, die direkt gegen virale Proteine wie Proteaseinhibitoren und Nucleosidanaloge agieren.
  • Für Gallium ist in vitro gezeigt worden, dass es die Enzym reverse Transkriptase im murinen Rauscher-Leukämievirus inhibiert (Waalkes et al. (1974), "DNA polymerases of Walker 256 carcinoma, "Cancer Res 34: 385-391). Da dieser murine Retrovirus HIV betrifft, funktioniert dieser Mechanismus wahrscheinlich auch für humane Retroviren. Außerdem wird es geschätzt dass die reverse Transkriptase eine RNA-abhängige DNA-Polymerase ist, die wie alle DNA-Polymerasen, Deoxyribonucleotide, die durch eine aktive Ribonucleotid-Reduktase zur Verfügung gestellt werden, erfordert. So wird erwartet, dass jede beliebige virale oder nicht virale intrazelluläre Mikrobe, die eine DNA-Polymerase verwendet, und deshalb Deoxyribonucleotide als Substrat erfordert, anfällig gegenüber Eisenverarmung und Galliumanreicherung sein wird und durch den Umlauf von Tf-gebundenem Gallium im Zytoplasma der Wirtszelle beeinflusst wird. Das wird sogar erwartet, wenn der Organismus seine eigene Ribonucleotod-Reduktase und DNA-Polymerase wie die Mitglieder der Herpesvirusfamilie hat. Zusätzlich hat die Mikrobe wie für den Fall von intrazellulären Prokarioten ihr eigenes Protoplasma einschließlich Zytoplasma und Nucleotid, da man vom Protoplasma erwartet, dass es an Eisen verarmte und an Gallium bereicherte Attribute des Zytoplasmas der Wirtszelle aufnimmt.
  • Eine orale aktive Galliumverbindung wurde als geeignetere, komfortablere, sichere und preiswertere Alternative für das parenteral verabreichte Gallium gesucht; außerdem könnte eine solche Verbindung für eine tägliche Verabreichung an chronisch kranke Patienten benutzt werden. Solch eine Verbindung könnte an schon HIV infizierte Individuen mit einem geschwächten Immunsystem verabreicht werden, um opportunistische Infektionen durch empfindliche Infektionserreger einschließlich systemische HHV-1 (HSV1), HHV-2 (HSV2), HHV-3 (VZV), HHV-4 (EBV), HHV-5 (CMV), HHV-7, HHV-8 (KSV) und durch CMV (HHV-4) erzeugte Retinitis oder andere Herpesviren zu behandeln oder zu vermeiden, und für die chemische Vorsorge gewöhnlich viral erzeugter Neoplasmen von AIDS, wie das Kaposi-Sarkom, wofür man jetzt das HHV-8 (KSV) und manchmal HHV-7 oder HHV-7 mit HHV-6 verantwortlich hält, wobei die Lymphome von HHV-4 (EBV), HHV-8 (KSV), und manchmal HHV-7 oder HHV-7 oder HHV-6 erzeugt werden.
  • Gallium wird sehr wenig absorbiert, wenn es oral als Salz wie Chlorid oder Nitrat verabreicht wird (Collery et al. (1989), "Clinical pharmacology of gallium chloride after oral administration in lung cancer patients, "Anticancer Res. 9: 353-356; Ho et al. (1990), "Bioavailability of gallium nitrate, "Eur. J. Pharmacol. 183:1200),, was teilweise auf die Hydrolyse zurückzuführen ist, die schwach lösbare polymerisierte Galliumoxidhydroxide in den Margen-Darm-Fluiden produziert. In Tier- und klinischen Studien wird Galliummaltolat, Tris (3-hydroxy-2-methyl-4H-pyran-4-onato) gallium (GaM), gefunden, um eine orale Galliumabsorption zur Verfügung zu stellen, die ungefähr zehnmal höher als die für Galliumsalze ist.
  • Galliummaltolat ist ein Koordinationskomplex aus einem dreiwertigen Galliumion mit drei deprotonierten Maltol (Maltolat)-Gruppen. Maltol (2-methyl-3-hydroxy-4H-pyran-4-one) wird von einigen Pflanzen produziert und wird gewöhnlich gebildet wenn Zucker erhitzt werden: Es ist größtenteils für den Duft von Zuckerwatte verantwortlich und trägt bedeutend zum Geruch von vielen Kuchen, Gebäck und Bonbons bei. Seine Fähigkeit, einen "Frischback-" Geruch bereitzustellen, und Süßspeisen-Aromen zu verstärken, hat zu seiner weitgehenden Verwendung als Nahrungsmittelzusatz geführt (LeBlanc et al. (1989), "Maltol and ethyl maltol: from the larch tree to successful food additive, "Food Technology 43: 78-84).
  • Verfahren, Galliumkomplexe von 3-Hydroxy-4-pyronen zu synthetisieren, die Herstellung solcher Komplexe in pharmazeutischen Formulierungen, und zahlreiche Verfahren für der Verwendung in pharmazeutischen Anwendungen sind von Bernstein präsentiert worden; siehe die U.S.-Patente Nr. 5,258,376; 5,574,027; 5,883,088; 5,968,922; 5,981,518; 5,998,397; 6,004,951; 6,048,851 und 6,087,354.
  • Die Verwendung von Galliumkomplexen von 3-Hydroxy-4-pyronen zur Behandlung intrazellulärer Prokaryoten und viraler Infektionen ist bis heute unbekannt. Die Verwendung dieser Komplexe zur Behandlung von multiplen und Co-Infektionen durch DNA-Viren, Retroviren und intrazelluläre Prokaryoten ist auch unbekannt. Die vorliegende Erfindung beruht auf der wichtigen Erkenntnis, dass diese Komplexe einschließlich Galliummaltolat außerordentlich wirksam bei der Behandlung von obligaten intrazellulären Prokaryoten, einschließlich Mycoplasmen, Rickettsien, und Chlamydien, DNA Viren, einschließlich Adenoviren, Hepatitis B, der Herpesvirus-Familie (human und nicht human) und retrovirale Infektionen einschließlich HIV und HTLV, insbesondere in Kombination mit antiretroviralen Medikamenten sind. Außerdem sind diese Komplexe einschließlich Galliummaltolat außerordentlich wirksam bei der Behandlung der oben aufgelisteten Pathogene bei durch HIV infizierten Individuen mit einem geschwächten Immunsystem. Sogar gewisse eukaryotische Parasiten die ihr Genom intrazellulär replizieren sind dem breiten Mechanismus der Galliumaktion zugänglich. Nicht obligate intrazelluläre Prokaryoten wie Macrophagen-phagozytosierte Bakterien, die nicht leicht zu töten sind sobald sie vom Macrophagen vereinnahmt sind wie z;B. Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Mycobacterium avium und andere Mycobacterienspezies, sind empfindlich gegenüber Tf-gebundenem Gallium und Tf-Rezeptor-vermittelten Aktions-Mechanismen von oral verabreichbaren Galliumverbindungen. Da die phagozytosierten Individuen solcher Phagozytose-resistenter Organismen es schwierig machen, eine Infektion zu behandeln, können die Galliumverbindungen der vorliegenden Erfindung auch Verwendung finden in Kombinationsbehandlungen mit Wirkstoffen, die wirksamer gegen nicht phagozytosierte Mitglieder der infizierenden Population sind.
  • Es ist auch entdeckt worden, dass Galliummaltolat und betreffende Galliumkomplexe von Hydroxypyronen einen sicheren und wirksamen Weg, Gallium an Patienten mit den beschriebenen Infektionen und Co-Infektionen oral zu verabreichen, zur Verfügung stellen. Wegen der synergetischen Mechanismen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Bezug auf andere retrovirale Wirkstoffe ebenso wie mit Nucleosid-Analogen und die Immunität stimulierende Biomoleküle gegen DNA-Viren und bakteriostatische Wirkstoffe, die nützlich gegen Prokaryoten sind, ist erwartet worden, dass sie besonders nützlich gegen Co-Infektionen durch spezifizierte Wirkstoffe im allgemeinen und unerlässlich für die Behandlung von opportunistischen und widerstandsfähigen Infektionen bei HIV infizierten Individuen mit einem geschwächten Immunsystem sind.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Es ist entsprechend ein Hauptziel der Erfindung, den oben erwähnten Bedarf des Stands der Technik zu behandeln, indem die Verwendung von gewissen Galliumkomplexen zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen zur Behandlung oder Vermeidung von obligaten intrazellulären Prokaryoten, DNA-Viren und retroviralen Infektionen bereitgestellt wird. Diese Zusammensetzung umfasst Galliumkomplexe von 3-Hydroxy-4-pyronen, insbesondere Galliummaltolat, und kann Menschen und anderen Säugesubjekte, die obligate intrazelluläre Prokaryoten, DNA-Viren oder retrovirale Infektionen aufweisen oder die diesen infektiösen Agenzien ausgesetzt sein können oder einen Bedarf zur Infektionsvorsorge benötigen, verabreicht werden.
  • Es ist ein zusätzliches Ziel der Erfindung, den spezifischen Bedarf an Agenzien zu behandeln, die synergetisch mit Kuren gegen verschiedene coinfektionsempfindliche Mikroben kombiniert werden können. Am wichtigsten ist für HIV-infizierte Individuen das Ziel, einen pharmazeutischen Wirkstoff bereitzustellen, der ihre Anti-HIV-Kur unterstützen kann, während er gleichzeitig eine Wirkung gegen gewöhnliche nicht opportunistische coinfektive Agenzien wie die Hepatitis B und die Hepatitis C und gegen opportunistische Infektionen hat, die hauptsächlich die Erkrankung und Sterblichkeit bei HIV infizierten Individuen mit einem geschwächten Immunsystem verursachen, umfassend die Mitglieder der Herpesvirusfamilie die oft opportunistisch aus der Ruhestellung auftreten um den Patienten entweder durch direkte virale Infektion oder durch Induzierung von Neoplasmen entkräften und schließlich töten. Zusätzliche Ziele, Vorteile und neue Kennzeichen der Erfindung werden teilweise in der folgenden Beschreibung dargelegt und werden teilweise dem Fachmann nach der Prüfung des Folgenden klar oder können durch eine praktische Ausführung der Erfindung erlernt werden.
  • AUSFÜHRUNGSFORMEN DER ERFINDUNG
  • Wie oben erwähnt betrifft die Erfindung die Verwendung von gewissen Galliumkomplexen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und Vorbeugung von retroviralen Infektionen unter Benutzung von Galliumkomplexen von 3-Hydroxy-4-pyronen. Bevor diese Erfindung im Detail beschrieben wird, werden zuerst die folgenden Ausdrücke definiert. Wenn sie nicht weiter unten definiert sind, haben die hier benutzten Ausdrücke die normalerweise akzeptierte Bedeutung.
  • 1. DEFINITIONEN:
  • Wie in diem Text benutzt, haben die folgenden Ausdrücke die unten angegebenen Bedeutungen:
    Der Ausdruck „neutraler 3:1 Galliumkomplex eines 3-Hydroxy-4-pyrons„ bezeichnet einen elektrostatisch neutralen Komplex von Ga3+ und 3 Äquivalente der anionischen Form von 3-Hydroxy-4-pyron, welcher Komplex durch die Formel [Ga3+ (py–)3] wiedergegeben wird, wobei py– die anionische Form von 3-Hydroxy-4-pyron, wie es unten definiert ist, darstellt. Da solche Komplexe sich in keiner signifikanten Weise in wässrigen Lösungen, die bei einem pH zwischen ungefähr 5 und ungefähr 9 gehalten werden, dissoziieren, bleiben diese Komplexe vorwiegend elektrostatisch neutral in solchen Lösungen.
  • In dieser Beziehung werden diese Komplexe als „elektrostatisch neutral „ betrachtet, da es eine gleiche Anzahl von negativen und positiven Ladungen im Komplex gibt.
  • Es ist auch offenkundig, dass die anionische Form von 3-Hydroxy-4-pyron als Chelatierungsstoff für Gallium wirkt und so der Komplex manchmal in diesem Text als „neutrales Galliumchelat von 3-Hydroxy-4-pyron„ bezeichnet wird, wobei darunter zu verstehen ist, dass dieser letztere Ausdruck ein Synonym für den Ausdruck „neutraler 3:1 Galliumkomplex eines 3-Hydroxy-4-pyrons„ ist.
  • Der Ausdruck „3-Hydroxy-4-pyron" bezieht sich auf eine Verbindung mit der folgenden Formel 1:
    Figure 00120001
    wobei von null bis drei der mit den Kohlenstoffringatomen verbundenen Wasserstoffatome durch eine Kohlenwasserstoffgruppe mit eins bis sechs Kohlenstoffatomen ersetzt sind.
  • Der Ausdruck „ein 3-Hydroxy-4-pyron" umfasst folgende durch die unteren Formeln 2 bis 5 dargestellten spezifische Verbindungen:
    Figure 00130001
    wobei jedes R unabhängig ein Kohlenwasserstoff mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
  • Die unsubstituierte Form von 3-Hydroacy-4-pyron (Formel 2, auch Pyromekonsäure genannt) enthält drei Wasserstoffatome, die nur an Kohlenstoffringatome gebunden sind. Wie oben angegeben, kann jede beliebige Kombination dieser drei Wasserstoffatome mit einer Kohlenwasserstoffgruppe substituiert werden und alle möglichen Kombinationen solcher Substitutionen sind in dieser Erfindung enthalten. Die Orte einiger möglicher Substitutionen sind auf den Formel 3 bis 5 angegeben, in denen R eine Kohlenwasserstoffgruppe (einschließlich Methyl, Ethyl, Isopropyl und n-Propyl) ist. Die Kohlenwasserstoffgruppen sind bevorzugt azyklisch und bevorzugt unverzweigt. Gruppen, die sechs oder mehr Kohlenstoffatome, insbesondere ein bis drei Kohlenstoffatome, insbesondere Methyl oder Ethyl enthalten, werden bevorzugt. Eine individuelle Substitution wird bevorzugt; eine Substitution entweder an der Position 6 oder insbesondere an der Position 2 wird bevorzugt. Einige Beispiele spezifischer Verbindungen, deren Galliumkomplexe in Zusammensetzungen dieses Textes benutzt werden können, sind folgende: 3-Hydroxy-2-methyl-4-pyron (Formel 3,R=CH3; manchmal als Maltol oder Larixinsäure bezeichnet) und 3-Hydroxy-2-ethyl-4-pyron (Formel 3,R=CH2 H5; manchmal als Ethylmaltol oder Ethylpyromekonsäure bezeichnet), wobei beide für die Verwendung in dieser Erfindung, insbesondere 3-Hydroxy-2-methyl-4-pyron, bevorzugt werden. Andere bevorzugte Verbindungen umfassen 3-Hydroxy-4-pyron (Formel 2, manchmal als Pyromekonsäure bezeichnet) und 3-Hydroxy-6-ethyl-4-pyron (Formel 4, R=CH3;)
  • Der Ausdruck „ein Anion von 3-Hydroxy-4-pyron„ bezeichnet eine Verbindung, die in den Formeln 2 bis 5 oben definiert ist, wobei das Hydroxyl-Proton entfernt worden ist, um es der anionisch geladenen Form der Verbindung zur Verfügung zu stellen.
  • Die Ausdrücke „orale Verabreichung„ und „orale Nahrungsaufnahme„ bezeichnen alle konventionellen Formen der oralen Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung an einen Patienten (z.B. human) und den Transport der pharmazeutischen Zusammensetzung zum Magendarmtrakt des Patienten zur Folge hat (einschließlich des Magenteils des Magendarmtrakts, d.h. dem Magen). Entsprechend umfassen die orale Verabreichung und orales Verschlucken beispielhaft die eigentliche Aufnahme einer festen oder flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzung, orale Sondenaufnahme, und ähnliches.
  • Der Ausdruck „inhibierte Dissoziation„ bedeutet, dass mindestens 20%, bevorzugt mindestens 50% und bevorzugter mindestens 80% des Komplexes unter sauren Bedingungen (z.B. pH 2 bis 4) während einer Dauer von mindestens 0,5 Stunden und bevorzugt mindestens 2 Stunden nicht dissoziiert sind
  • Der Ausdruck „wirksame„ oder „therapeutisch wirksame„ Menge eines Medikaments bedeutet eine nicht toxische aber ausreichende Menge einer Verbindung, um die gewünschte Wirkung mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis bei jeder beliebigen medizinischen Behandlung zur Verfügung zu stellen. Die gewünschte Wirkung kann die Linderung der Anzeichen, Symptome, oder Ursachen einer Krankheit, oder jede andere gewünschte Veränderung eines biologischen Systems sein.
  • Die Ausdrücke „aktiver Wirkstoff„, pharmazeutisch aktiver Wirkstoff„ und „Medikament„ werden in diesem Text benutzt, um einen Komplex aus Hydroxypyron und Gallium, insbesondere einen neutralen 3:1 Gallium (III)-Komplex von einem 3-Hydroxy-4-pyron zu bezeichnen.
  • Der Ausdruck „behandeln„ wie in „einen Zustand behandeln„, ist dafür bestimmt, folgendes zu umfassen: (1) Prävention des Zustandes, d.h. Verhindern jedes beliebigen Symptoms des Zustands, (2) Inhibierung des Zustands, d.h. Hemmen der Entwicklung oder des Fortschreitens von klinischen Symptomen und/oder Befreien vom Zustand, d.h. Bewirken der Regression der klinischen Symptome.
  • Der Ausdruck „individuell" wie bei der Behandlung eines „Individuums„ ist dazu bestimmt, einen individuellen Organismus zu bezeichnen, der von einem Zustand, einer Funktionsstörung oder einer Krankheit, wie sie in diesem Text spezifiziert sind, geplagt oder dafür anfällig ist und umfasst Menschen und Tiere.
  • Unter „pharmazeutisch annehmbar„ versteht man ein Material, das nicht biologisch oder anders unerwünscht ist, d.h. das Material kann einem Individuum mit dem aktiven Wirkstoff verabreicht werden, ohne dass irgendwelche unerwünschten biologischen Wirkungen oder Wechselwirkungen auf schädliche Weise mit irgendeiner der anderen Komponenten der pharmazeutischen Zusammensetzung in der es enthalten ist, hervorgerufen werden.
  • „Optional„ oder „optionale Weise„ bedeutet, dass der folgende beschriebene Umstand auftreten kann oder nicht, so dass die Beschreibung Augenblicke enthält, bei denen der Umstand auftritt und Augenblicke, wo er nicht auftritt. Die Erwähnung z.B. eines Additivs als „optionaler Weise anwesend„ in einer Formulierung in diesem Text umfasst beides die Formulierung die das Additiv enthält und die Formulierung die das Additiv nicht enthält.
  • Der Ausdruck „Intrazellulärer Prokaryot„ bezeichnet einen Prokaryot, der in einer Zelle lebt. Der Ausdruck soll „obligater intrazellulärer Prokaryot„ (unten definiert) und Prokaryoten die überleben können und sich in der Tat in der Wirtszelle befinden, enthalten. Macrophagen phagozytosiertes Mycobacterium tuberculosis und Mycobacterium leprae sind zwei Beispiele für intrazelluläre Prokaryoten, die keine obligaten intrazellulären Prokaryoten sind.
  • Der Ausdruck „obligater intrazellulärer Prokaryot„ bezeichnet einen Prokaryoten, der in einer Wirtszelle leben muss. Der Ausdruck „obligater intrazellulärer Prokaryot„ umfasst die Prokaryoten, die Viren gleichen, die nicht ihren Lebenszyklus außerhalb einer Wirtszelle beenden können. Eher beispielhaft als begrenzend für diese Erfindung umfassen Prokaryoten, die gezwungenermaßen intrazellulär sind, Mycoplasmen, Chlamydien und Rickettsien die wichtige Pathogene sind.
  • Der Ausdruck „DNA-Virus„ bezeichnet jeden beliebigen Virus, der sein Genom im infektiösen viralen Partikel als DNA trägt und so die DNA zum Replizieren veranlassen muss. Solche Viren umfassen die Mehrheit der Tumorvirusspezies. Eher beispielhaft als begrenzend für diese Erfindung umfassen die DNA-Viren, den Adenovirus, den adenoassoziierten Virus, den Papillovirus, und die Herpesvirusgruppen. Spezifische Beispiele von DNA-Viren umfassen Hepatitis B-Virus, SV 40, individuelle humane Papillomavirus-Spezies und, individuelle Pferde-, Katzen-, Hunde-, Affen-, Mäuse-, Vogel- und humane Herpesvirusspezies, die die humanen Herpesviren 1-8(HHV-1-HHV-8) umfassen
  • Die humanen Herpesviren sind wichtig, oft opportunistische, Pathogene, die auch als folgende bekannt sind: HHV-1 ist der Herpes Simplex I(HSV1), HHV-2 ist der Herpes Simplex II (HSV2), HHV3 ist der Herpes Varicella Zoster I (HVZ or VZV), HHV-4 ist der Epstein-Barr-Virus (EBV), HHV-5 ist der Cytomegalovirus (CMV), HHV-6, HHV-7, und HHV-8 wird jetzt als Kaposi Sarcoma assoziierter Virus (KSV) bezeichnet.
  • Die Ausdrücke „Retrovirus" oder „retroviral„ bezeichnen jeden beliebigen Virus, der sein Genom im infektiösen viralen Partikel als einsträngige RNA (ssRNA) und als Teil seinen replikativen Zyklus trägt, und einen DNA-Provirus aus der ssRNA des infektiösen Partikels unter Benutzung einer einzigen, von einer RNA-Matrize abhängigen DNA-Polymerase, die als reverse Transkriptase bekannt ist, produziert. Nach einer taxonomischen Definition ist der Retrovirus ein Virus, der zur Familie der Retroviridae gehört. Beispielhaft umfassen Retroviren den humanen Spumavirus, den Mason-Pfizer Affenvirus und den Rinderleukämievirus, den Mäusebrusttumorvirus, den Vogel-Leukosevirus, den murinen Leukämievirus, den Rous-Sarcomavirus, den Katzenleukämievirus (FELV), den Katzen-Immundefektvirus (FIV), den Affen-Immundefektvirus (SIV), den Hepatitis C-Virus, die humanen T-Zellen-Leukämie-Spezies (HTLV 1,2), HIV-1, HIV-2. Ausdrücklich sind in die Definition des Retrovirus endogene Retroviren eingeschlossen, die bekannter Weise ungefähr 1 bis 2 Prozent der Genome der tierischen Spezies umfassen. Diese endogenen Retroviren sind normalerweise latent und können gegenüber nativen Spezies pathogen wirken. Humane endogene Retroviren (HERV) umfassen Katzen-, Mäuse- und Pferde- und andere Retroviren von Spezies, die in Kontakt mit Menschen während der Entwicklung gewesen sind. Verschiedene Mechanismen, die Heterotransplantat-Transplantationen umfassen, wobei die Heterotransplantate pathogenen Tumorviren ausgesetzt sind, Infektionen mit anderen Tumorviren einschließlich HIV umfassen, und Transposition, können den ERV veranlassen, ein Pathogen für die Spezies zu werden, in denen es sich befand oder ein Pathogen für andere Spezies zu werden.
  • Die Ausdrücke „HIV-Infektion„ und „Infektion durch HIV„ bezeichnen Infektionen, durch ein oder mehrere Mitglieder der Gruppe von Retroviren, die Mitglieder der Primatenlentivirusgruppe der Gattung Lenfiviridae sind und in der Lage sind, einen Menschen zu infizieren, ob diese Fähigkeit nachgewiesen worden ist oder nicht. HIV-1 und HIV-2 sind Beispiele für Primatenlentiviren für die bekannt ist, dass sie Menschen infizieren. HIV-1-Infektion, HIV-2-Infektion oder eine Infektion durch beide HIV-1 und HIV-2 gehören zu dieser Definition. Die Infektion eines Menschen durch einen Lentivirus, der nicht genannt ist und sich von allen anderen HIV-Stämmen unterscheidet wird auch als zu dieser Erfindung gehörend betrachtet.
  • Es soll bemerkt werden, dass, wie es hier und den Ansprüchen verwendet wird, die Singularformen „ein", „und" und „der, die, das" mehrere Bezüge umfassen, wenn der Kontext nicht klar etwas anderes erfordert. So umfasst z.B. die Bezugnahme auf „ein aktiver Wirkstoff„ in einer Formulierung zwei oder mehr aktive Wirkstoffe, die Bezugnahme auf „einen Vektor„ umfasst zwei oder mehr Vektoren und so weiter.
  • 2. SYNTHESE UND METHODOLOGIE
  • Die 3:1-Komplexe von 3-Hydroxy-4-pyron oder 3-Hydroxy-4-pyronen, die hier nützlich sind, können durch die Reaktion von solchen Hydroxypyronen mit Galliumionen und eine mindestens teilweise Isolierung des sich ergebenden Komplexes bzw. der sich ergebenden Komplexe synthetisiert werden.
  • Insbesondere wird der neutrale 3:1 Galliumkomplex aus einem 3-Hydroxy-4-pyron durch die Reaktion von Galliumionen und den 3-Hydroxy-4-pyronen in Lösung hergestellt. Galliumionen können von einem Galliumsalz, wie einem Galliumhalogenid, insbesondere einem Galliumchlorid; oder einer Galliumnitratverbindung; insbesondere einem hydratierten Galliumnitrat abgeleitet werden. Die Galliumnitratverbindungen werden oft bevorzugt, da man mit ihnen leichter arbeiten kann als mit Galliumhalogeniden, die stark irritierend sein können und stark mit vielen Lösungsmitteln, wie z.B. Wasser reagieren können. Mit dem geeigneten Schutz kann eine Vielfalt von Galliumsalzen verwendet werden. Die Reaktion wird in einem gemeinsamen Lösungsmittel umfassend aber nicht begrenzt auf Mischungen enthaltend Wasser, Ethanol, Methanol und Chloroform. ausgeführt. in vielen Fällen kann reines Wasser benutzt werden. Falls es erwünscht ist, mindestens einen Grossteil der Reaktionsnebenprodukte wie Natriumnitraten, Natriumchlorid und Natriumkarbonate zu trennen, ist es ein bevorzugtes Verfahren, eine Mischung aus ungefähr gleichen Teilen von Ethanol und Chloroform mit Spuren von Wasser zu benutzen. Die oben erwähnten Reaktionsnebenprodukte haben eine sehr niedrige Löslichkeit in dieser Mischung und können leicht durch Filterung entfernt werden.
  • Um den bevorzugten neutralen 3:1 Hydroxypyron:Galliumkomplex herzustellen, werden die Galliumionen in 3:1 Molarproportionen, bevorzugt mit einem leichten Überschuss von Hydroxypyron, um ein großes Überwiegen des 3:1-Komplexes über den 2:1 und 1:1-Komplexe sicherzustellen gemischt. Die Proportionen der speziellen gebildeten Komplexe hängen von dem pH-Wert der Lösung ab. Wenn ein Galliumsalz wie ein Halogenid oder ein Nitrat aufgelöst wird, hat die sich ergebende Lösung allgemein einen niedrigen pH-Wert. Um ein Überwiegen des bevorzugten neutralen 3:1-Komplexes zu bilden, wird ein pH-Wert zwischen 5 und 9, bevorzugt zwischen 7 und 8 verwendet. Wenn eine saurere Lösung verwendet wird, kann ein Überwiegen der weniger bevorzugten 2:1 und 1:1-Komplexe stattdessen gebildet werden, sogar wenn ein großer Überschuss von Hydroxypyron vorliegt. Unter stark basischen Bedingungen können schwach lösliche Galliumhydroxide ausfallen. Es wird bevorzugt, den pH-Wert mit anderen Materialien als Hydroxiden wie Natriumhydroxid einzustellen, da die Verwendung von solchen Hydroxiden das Ausfällen von schwach löslichen Galliumhydroxiden die nicht erwünscht sind, zur Folge haben kann und der pH-Wert kann wirklich durch das Fällungsprodukt auf ein unerwünschtes Niveau gepuffert werden. Die Verwendung eines Carbonats, insbesondere Natriumcarbonat wird bevorzugt, um den pH-Wert einzustellen. Die Verwendung von Natriumcarbonat in einer Lösungsmittelmischung die z.B. Ethanol und Chloroform enthält, kann das Ausfällen von Natriumnitraten, die in dieser Mischung sehr leicht löslich sind, zur Folge haben und dieses Ausfällungsprodukt kann sehr leicht, wenn es gewünscht wird, herausgefiltert werden, um dabei zu helfen, die Lösung, die die erwünschten pharmazeutischen Zusammensetzungen enthält, zu reinigen.
  • Die Reaktion zur Bildung des Hydoxypyron-Gallium-Komplexes ist allgemein in ungefähr 5 Minuten bei ungefähr 20°C beendet. Vorsichtiges Rühren oder anderes Bewegen der Lösung fördert eine einheitliche schnelle Reaktion. Längere Reaktionszeiten als erforderlich können verwendet werden. Falls erwünscht kann die Reaktionsmischung langsam in Luft oder schneller z.B. durch die Benutzung eines Rotationsverdampfers oder durch Gefriertrocknung nach der Abtrennung der Nebenprodukte der Reaktion wie Natriumnitrate, Natriumchlorid und Natriumcarbonaten (abhängig von den verwendeten Lösemitteln und Reaktionspartnern) abgedampft werden. Nach dem Trocknen bleibt der Galliumkomplex oder bleiben die Galliumkomplexe in festem Zustand. Es kann bei Verwendung eines geeigneten Lösemittels umfassend aber nicht begrenzt auf Chloroform, und Alkohole wie Ethanol und Methanol, Ether, Wasser, Aceton und Mischungen die solche Lösemittel enthalten, eine Rekristallisation falls erwünscht durchgeführt werden. Geeignete Lösemittel hängen davon ab, welcher besondere Galliumkomplex bzw. welche besonderen Galliumkomplexe und welche Verunreinigungen vorliegen und von den abzutrennenden Verunreinigungen und von der Temperatur und anderen physikalischen Bedingungen ab.
  • Es sei bemerkt, dass die erwähnten Verfahren nicht die einzigen sind, die Hydroxypyrone und Galliumkomplexe mit Hydroxypyronen produzieren und dass es verschiedene alternative Verfahren gibt, die verwendet werden können, wie der Fachmann leicht feststellen kann. Zusätzlich kann bei der Herstellung der neutralen 3:1 Galliumkomplexe mit 3-Hydroxy-4-pyron, ein einziges 3-Hydroxy-4-pyron oder eine Mischung aus 3-Hydroxy-4-pyronen verwendet werden. Es wird jedoch bevorzugt nur ein einziges 3-Hydroxy-4-pyron verwendet.
  • In Bezug auf die Herstellung von 3-Hydroxy-4-pyronen, die als Ausgangsmaterial bei der Herstellung der neutralen 3:1 Galliumkomplexe mit 3-Hydroxy-4-pyronen verwendet werden, kommen manche dieser Verbindungen in der Natur vor und können durch Extraktion natürlicher Quellen erhalten werden. Man findet Maltol z.B. in der Borke der jungen Lärche (Larix decidua Mill.), und in Kiefernnadeln, Chicoree, Holzteer und Ölen, und geröstetem Malz (Merck Index, 9 "Edition, pp. 741-742, Rahway, NJ: Merck & Co., 1976). Einige der 3-Hydroxy-4-pyrone stehen im Handel zur Verfügung einschließlich Maltol und Ethylmaltol. Andere können aus Pyromekonsäure als Ausgangsmaterial hergestellt werden, die durch Decarboxylierung der Mekonsäure hergestellt werden kann. Verfahren zur Herstellung solcher anderen 3-Hydroxy-4-pyrone sind aus dem Stand der Technik gut bekannt. Außerdem sei angemerkt, dass Maltol und Ethylmaltol sehr verbreitet bei der Herstellung von Geschmack und Duft verstärkenden Wirkstoffen für Nahrungsmittel sind und eine sehr geringe Toxizität bei der oralen Einnahme aufweisen.
  • 3. PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN
  • Die Verfahren dieser Erfindung werden durchgeführt unter Benutzung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die einen neutralen 3:1-Galliumkomplex mit 3-Hydroxy-4-pyron umfasst. Die Verbindungen können oral, parenteral (für subkutane, intravenöse und intramuskuläre Injektionen), perkutan, rektal, nasal, bukkal, sublingual, topisch, vaginal, usw., in Dosierungsformulierungen verabreicht werden, die eine oder mehrere herkömmliche nicht toxische pharmazeutisch annehmbare Vektoren enthalten..
  • In Abhängigkeit von der beabsichtigten Verabreichungsart können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form von festen, halbfesten und flüssigen Dosierungsformen wie z.B. Tabletten, Zäpfchen, Pillen, Kapseln, Pulvern, Flüssigkeiten, Suspensionen, Cremen, Salben, Lotionen oder ähnlichem, bevorzugt in Einheitsdosierungsform ausgeführt werden, die für eine Einzelverabreichung einer präzisen Dosierung geeignet sind. Die Zusammensetzungen enthalten eine wirksame Menge des aktiven Wirkstoffs und zwar im Allgemeinen, obwohl nicht zwingend in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Vektor und können zusätzlich andere pharmazeutische Wirkstoffe, Hilfsstoffe, Verdünnungsmittel, Puffer usw. umfassen
  • Für feste Zusammensetzungen, umfassen herkömmliche nicht toxische Vektoren z.B. Mannitol, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talk, Cellulose, Glukose, Saccharose, Magnesiumcarbonat und ähnliches mit pharmazeutischer Qualität. Flüssige pharmazeutisch verabreichbare Zusammensetzungen können z.B. durch Auflösen, Dispersion usw. eines oben beschriebenen aktiven Wirkstoffs und optional von pharmazeutische Hilfsstoffen in einem Arzneistoffträger wie z.B. Wasser, Salzlauge, wässrige Dextrose, Glycerol, Ethanol, oder ähnlichem hergestellt werden, wodurch eine Lösung oder eine Suspension gebildet wird. Falls gewünscht, kann die zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzung auch kleinere Mengen von nicht toxischen Hilfssubstanzen wie Netzmittel oder Emulgiermittel, pH-Puffermittel und ähnliches wie z.B. Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat, Triethanolamin-Natriumacetat, Triethanolamin-Oleat, usw. umfassen. Aktuelle Verfahren zur Herstellung solcher Dosierungsformen sind bekannt oder sind dem Fachmann klar, siehe z.B. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 9'h Ed., Easton PA: Mack Publishing Co., 1995.
  • Für eine orale Verabreichung, nimmt die Zusammensetzung allgemein die Form einer Tablette oder Kapsel an, oder kann eine wässrige oder nicht wässrige Lösung, Suspension oder Saft sein. Tabletten und Kapseln werden als orale Verabreichungsformen vorgezogen. Tabletten und Kapseln für die orale Verwendung umfassen allgemein einen oder mehr gewöhnlich benutzte Vektoren wie die Laktose oder Kornstärke. Gleitmittel wie Magnesiumstearat werden typischerweise hinzugefügt. Wenn flüssige Suspensionen verwendet werden, kann der aktive Wirkstoff mit Emulgierungs- und Suspensionsmitteln kombiniert werden. Wenn gewünscht, können ebenfalls Geschmacks-, Färbe- und/oder Süßmittel hinzugefügt werden. Andere optionale Komponenten für die Integrierung in orale Formulierungen umfassen, sind jedoch nicht begrenzt auf Konservierungs-, Suspensions-, Dickungsmittel und ähnliches. Besonders bevorzugte orale Formulierungen sind hierin, wie es weiter unten im Detail erklärt werden wird, Formulierungen mit verzögerter Wirkung wie z.B. enterisch beschichtete Tabletten.
  • Die parenterale Verabreichung ist allgemein durch eine Injektion gekennzeichnet. Injizierbare Formulierungen können in herkömmlichen Formen entweder als flüssige Lösungen oder Suspensionen, feste Formen die vor der Injizierung für eine Lösung oder Suspension in einer Flüssigkeit geeignet sind, oder als Emulsionen hergestellt werden. Bevorzugt werden die sterilen injizierbaren Suspensionen auf aus dem Stand der Technik bekannte Art unter Verwendung geeigneter Dispersions-, Net- oder Suspensionsmittel formuliert. Die sterile injizierbare Formulierung kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht toxischen parenteral annehmbaren Verdünnungs- oder Lösungsmittel sein. Unter den annehmbaren Vehikeln und Lösungsmitteln die verwendet werden können, findet man Wasser, die Ringersche Lösung und die isotonische Natriumchloridlösung. Außerdem werden sterile unveränderliche Öle herkömmlicherweise als Lösungsmittel oder Suspensionsmittel verwendet.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch über die Haut oder das Schleimhautgewebe abgegeben werden, indem konventionelle perkutane Pflaster verwendet werden, wobei der Wirkstoff in einer schichtförmigen Struktur enthalten ist, die als an der Haut anzubringende Medikamentenabgabevorrichtung dient. In solch einer Struktur ist die Medikamentenzusammensetzung in einer Schicht oder in einem Behälter, der unter einer oberen Deckschicht liegt, enthalten. Die schichtförmige Struktur kann auch einen einzigen Behälter oder mehrere Behälter enthalten. In einer Ausführungsform umfasst der Behälter eine polymerische Matrix eines pharmazeutisch annehmbaren Kontakthaftmaterials, das dazu dient, das System während der Medikamentenabgabe auf der Haut anzubringen. Beispiele geeigneter Kontakthaftmaterialien umfassen, sind jedoch nicht begrenzt auf Polyethylene, Polysiloxane, Polyisobutylene, Polyacrylate, Polyurethane und ähnliches. Alternativ stehen die Medikamente enthaltenden Behälter und Hautkontakthaftmittel als separate unterschiedliche Schichten zur Verfügung, wobei das unter dem Behälter befindliche Haftmittel in diesem Fall entweder eine polymerische oben beschriebene Matrix ist oder als Flüssigkeits- oder Hydrogelbehälter vorliegt oder jede andere beliebige Form annehmen kann.
  • Alternativ können die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung auch in der Form von Zäpfchen für die rektale Verabreichung verabreicht werden. Diese können dadurch hergestellt werden, indem der Wirkstoff mit einem geeigneten nicht irritierenden Arzneiträger gemischt wird, der bei Raumtemperatur fest, aber bei der Rektaltemperatur flüssig ist, und deshalb im Rektum schmilzt, um das Medikament abzugeben. Solche Materialien umfassen Kakaobutter, Bienenwachs und Polyethylenglycole.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch durch ein nasales Aerosol oder Inhalation verabreicht werden. Solche Zusammensetzungen werden nach aus dem Stand der Technik der pharmazeutischen Formulierungen gut bekannten Techniken hergestellt und können als Lösungen in Salzlauge hergestellt werden, wobei Benzylalkohol oder andere geeignete Konservierungsmittel, Absorptionspromoter zur Verstärkung der Bioverfügbarkeit, Treibmittel wie Fluorkohlenstoff oder Stickstoff und/oder andere herkömmliche Auflösemittel oder Dispersionsmittel verwendet werden.
  • Bevorzugte Formulierungen für die topische Medikamentenverabreichung sind Salben oder Cremen. Salben sind halbfeste Präparationen die typischerweise auf Vaseline oder anderen Petroleumderivaten basieren. Cremen die ausgewählte aktive Wirkstoffe enthalten, sind, wie es aus dem Stand der Technik bekannt ist, visköse flüssige oder halbfeste Emulsionen, entweder Öl-in-Wasser oder Wasser-in-Öl. Cremebasen sind wasserwaschbar und enthalten eine Ölphase, einen Emulgator und eine wässrige Phase. Die Ölphase, die auch manchmal „interne" Phase genannt wird, enthält allgemein Vaseline und einen Fettalkohol wie Cetyl oder Stearylalkohol; die wässrige Phase übersteigt normalerweise volumenmäßig, obwohl es nicht nötig ist, die Ölphase und enthält im allgemeinen ein Befeuchtungsmittel. Der Emulgator in einer Cremeformulierung ist allgemein ein nicht ionisches, anionisches, kationisches oder amphoterisches Netzmittel. Die zu benutzende spezifische Salbe oder Cremebasis ist, wie es vorm Fachmann geschätzt wird, eine, die eine optimale Medikamentenabgabe zur Verfügung stellt. Wie mit anderen Vektoren oder Vehikeln sollte eine Salbenbasis inert, stabil, nicht irritierend und nicht sensibilisierend sein.
  • Wie oben erwähnt sind jedoch bevorzugte Zusammensetzung hierin orale Formulierungen und insbesondere orale Formulierungen, die eine „verzögerte Abgabe„ aufweisen. Es ist jetzt entdeckt worden, dass während der neutrale 3:1 Galliumkomplex mit 3-Hydroxy-4-pyronen Gallium an den Blutkreislauf des Magendarmtrakts abgibt, eine teilweise Dissoziation des neutralen 3:1 Galliumkomplexes mit 3-Hydroxy-4-pyron unter sauren Bedingungen (allgemein mit einem pH von ungefähr 4 oder weniger) stattfindet. Solche sauren Bedingungen können im Magen vorliegen. Die Dissoziation kann die Bildung des weniger absorbierbaren 2:1 und 1:1-Komplexes zusammen mit freiem Hydroxypyron und ionischem Gallium zur Folge haben. Entsprechend können die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung um das oral abgegebene Gallium in einer Form zu halten, die im Magendarmtrakt stark absorbierbar ist, so formuliert werden, dass sie ein Mittel zur Inhibierung der Dissoziation dieses Komplexes enthalten, wenn sie den sauren Bedingungen des Magens ausgesetzt sind.
  • Mittel zur Inhibierung oder zur Vermeidung der Dissoziation dieses Komplexes, wenn er den sauren Bedingungen des Magens ausgesetzt ist, umfassen folgende bevorzugte Verfahren:
    • (1) Die Zugabe einer ausreichenden Menge eines pharmazeutisch annehmbaren Puffermittels zu dem 3:1-Komplex, der den pH-Wert der Magenfluide in den Bereich zwischen ungefähr 5 und 9, bevorzugt in den Bereich zwischen ungefähr 6 und 7 bringt, so dass die Magenfluide nicht den 3:1 Hydroxypyron-Galliumkomplex zerstören. Pharmazeutisch annehmbare Puffermittel sind die, die während sie als Puffermittel wirken, nicht signifikant die Fähigkeit des neutralen 3:1-Galliumkomplexes verändern, Gallium an den Blutkreislauf des Patienten abzugeben und weder allein noch kombiniert mit dem neutralen Galliumkomplex toxisch sind. Das besondere verwendete pharmazeutisch annehmbare Puffermittel ist nicht kritisch. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Puffermittel umfassen beispielhaft Calciumcarbonat (CaCO3), Natriumbicarbonat (NaHCO3) und ähnliches. Andererseits sollte Aluminium-Hydroxid Al(OH)3, und andere Aluminium enthaltende Verbindungen vermieden werden. Andere pharmazeutisch annehmbare Puffermittel sind aus dem Stand der Technik gut bekannt. und werden in pharmazeutischen Standardfertigungsleitfäden (z.B. Remington:The Science and Practice of Pharmacy, supra). zitiert.
    • (2) Zugabe eines Überschusses an freiem Hydroxypyron (oder ein Salz davon umfassend ein physiologisch annehmbares Kation) insbesondere das, das zur Herstellung des 3:1-Komplexes benutzt wird, zur pharmazeutischen Zusammensetzung die den 3:1-Komplex enthält. Solch eine Mischung hat die Wirkung, wenn sie im Magen aufgelöst wird, das Gleichgewicht unter den 1:1, 2:1 und 3:1-Komplexen zu einem Überwiegen des 3:1-Komplexes zu verschieben. In dieser Ausführungsform ist das Gewicht des freien in die Formulierung inkorporierten Hydroxypyrons bevorzugt 0,1 bis 100 mal und bevorzugter 0,1 bis 10 mal das Gewicht des in der Formulierung verwendeten 3:1-Komplexes. Dieses Verfahren selber wird nicht sehr bevorzugt, kann jedoch in Verbindung mit anderen Verfahren verwendet werden, um die Dissoziation zu inhibieren.
    • (3) Formulierung der pharmazeutischen Zusammensetzung, die den 3:1-Komplex in der Form mit verzögerter Abgabe enthält, so dass ein Übermaß des Komplexes nicht freigegeben wird, bis der Darmtrakt nicht erreicht ist. Ein Beispiel einer solchen Zusammensetzung ist es, den 3:1-Komplex mit gewissen Gelen zu formulieren, bevorzugt Hydrogele wie z.B. ein polymerisiertes Polyethylenglykol-Hydrogel, die den 3:1 Komplex adsorbieren und dann nach dem Schlucken nur sehr langsam freigeben, wenn sich der Komplex im Magen befindet. Die Herstellung solcher Formulierungen mit verzögerter Abgabe und insbesondere die, die Hydrogels benutzen, ist aus dem Stand der Technik bekannt.
    • (4) Bevorzugteste Formulierungen oder Verpackungen des 3:1-Komplexes in solcher Weise, dass die Freigabe des 3:1-Komplexes verhindert oder inhibiert wird bis die basischen oder weniger sauren Bedingungen des Magendarmtrakts erreicht sind. Spezifisch bevorzugte Verfahren umfassen: (a) Einkapselung des 3:1-Komplexes in ein Material, das bis der Magendarmtrakt erreicht ist, resistent gegen Auflösung ist, wobei bevorzugt eine Tablette oder eine Kapsel mit einem enterischen Belag oder enterisch beschichteten Granulat benutzt wird, um eine Freigabe des 3:1-Komplexes zu inhibieren oder zu verhindern bis dass ein pH-Wert über 5 oder 6 erreicht wird. Enterisch beschichtete Tabletten, Kapseln oder Granulat sind aus dem Stand der Technik gut bekannt. (b) Mikroeinkapselung des 3:1-Komplexes in Liposome, die bevorzugt aus Phospholipiden hergestellt sind, die sich nicht unter sauren Bedingungen des Magens dissoziieren, die jedoch den 3:1-Komplex bei höheren pH-Bedingungen im Magendarmtrakt freigeben. Solche Liposome sind aus dem Stand der Technik gut bekannt.
  • Das bevorzugteste Verfahren Tabletten, Granulat oder insbesondere Kapseln enterisch zu beschichten, ist aus dem Stand der Technik gut bekannt.
  • Bevorzugte Materialien zur enterischen Beschichtung umfassen beispielhaft Cellulosebutyrat-Phthalat, Cellulosewasserstoff-Phthalat, Celluloseproprionat-Phthalat, Polyvinylacetat-Phthalat, Celluloseacetat-Phthalat, Celiuloseacetat-Trimellitat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetat, Carboxymethylethylcellulose, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, und Acrylsäure- und Acrylester-Polymere und -copolymere, bevorzugt aus Acrylsäure, Methacrylsäure, Methylacrylat, Ethylacrylat, Methylmethacrylat und/oder Ethylmethacrylat (steht kommerziell unter dem Markennamen Eudragit® zur Verfügung), wobei Celluloseacetatphthalat bevorzugt wird. Wenn die Kapseln beschichtet sind, sollte ein Weichmacher benutzt werden, um die Sprödigkeit im Belag zu minimieren und die Rissbildung des Belags zu inhibieren. Es können auch Tabletten und Granulat benutzt werden.
  • Für enterisch beschichtete Tabletten enthält der Kern der beschichteten Formulierung allgemein andere Materialien wie Bindemittel, Verdünnungsmittel, Gleitmittel, Desintegrierungsmittel, Füllmittel, Stabilisiermittel, Netzmittel, Färbemittel, usw. enthalten. Es kann auch ein anderer Wirkstoff hinzugefügt werden.
  • Der Kern der Formulierung enthält allgemein, aber nicht unbedingt, ungefähr zwischen 5 und 95 Gew. % Wirkstoff, wobei der Rest des Kerns Bindemittel und andere oben beschriebene Materialien enthält.
  • Zusätzlich zu dem oben gesagten können zwei oder mehr Mittel zur Inhibierung der Dissoziation dieser Komplexe in Kombination verwendet werden um das Inhibierungsniveau zu verstärken, d.h. es können pharmazeutisch annehmbare Puffer in Kombination mit einem Überschuss an freiem 3-Hydroxy-4-pyron benutzt werden.
  • Die bevorzugten Formulierungen für eine orale Verabreichung sind hier feste Einheitsdosierungsformen, z.B. enterisch beschichtete Tabletten, wie sie oben beschrieben worden sind, wobei jede Einheitsdosierungsform eine therapeutisch wirksame Menge des Wirkstoffes enthält. Kapseln mit einer verzögerten Abgabe können benutzt werden, wobei der Wirkstoff mit oder ohne zusätzliches Hydroxypyron, Puffer oder andere Wirkstoffe ohne Vektor oder ähnlichem eingekapselt werden kann, wobei die Kapsel selber als Mittel zur Inhibierung der Dissoziation des Komplexes dienen kann.
  • Orale Formulierungen, die einen flüssigen pharmazeutisch inerten Vektor (z.B. Wasser) umfassen, können für eine orale Verabreichung in Anbetracht gezogen werden, wobei die Formulierungen bevorzugt ein geeignetes Mittel zur Inhibierung der Dissoziation des 3:1-Komplexes bei den sauren Bedingungen des Magens unter Benutzung eines pharmazeutisch annehmbaren Puffers, bevorzugt CaCO3 oder NaHCO3 umfassen. Die Benutzung solcher Puffer ist aus dem Stand der Technik gut bekannt.
  • Das Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet, wenn nichts anderes angegeben wird, herkömmliche Herstellungsverfahren für Medikamente, die dem Fachmann gut bekannt sind. Solche Techniken sind vollständig in der Literatur beschrieben, wie z.B. in Remington. The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed., Easton PA: Mack Publishing Co., 1995, supra; und Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9"Ed., New York: Mc Graw-Hill, 1996.
  • 4. VERFAHREN ZUR PHARMAZEUTISCHEN BEHANDLUNG
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Gallium-Menge an ein Säugetierindividuum in Form eines Galliumkomplexes und eines Hydroxypyrons, wie es hierin vorher beschrieben worden ist. Der Komplex besteht, wenn es auch nicht unbedingt erforderlich ist, im wesentlichen aus einem neutralen 3:1 (Hydroxypyon: Gallium)-Komplex, in dem das Hydroxypyron entweder unsubstituiert oder mit einem bis drei C1-C6-Alkylsubstituenten, die gleich oder unterschiedlich sein können, substituiert ist, und wobei die therapeutisch wirksame Menge so ist, dass eine Blutplasma-Gallium-Konzentration bereitgestellt wird, die ausreicht, die Behandlung oder Prävention der obligaten intrazellulären Prokaryoten-, DNA-Virus- oder Retroviruserkrankung zu ermöglichen. Ein stark bevorzugter Komplex ist der 3:1-Komplex von Maltol mit Gallium (3-Hydroxy-2-methyl-4-pyron): Tris(3-hydroxy-2-methyl-4H-pyran-4-onato) gallium, auch Galliummaltolat genannt. Ein anderer bevorzugter Komplex ist der 3:1 Galliumkomplex mit Ethylmaltol (3-Hydroxy-2-methyl-4-pyron): Tris(3-hydroxy-2-ethyl-4H-pyran-4-onato) gallium, auch Galliumethylmaltolat genannt.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird der Komplex oral in fester Dosisform durch eine Tablette oder Kapsel, die eine oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Vektoren enthält, verabreicht. Die Verabreichung kann auch oral in flüssiger Dosisform zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Vektoren und auch mit anderen Mitteln umfassend eine parenterale, transdermale, rektale, intranasale, bukkale, intraokulare, sublinguale, topische, topisch okulare, vaginale Verabreichung oder durch die Lunge durch Inhalierung vorgenommen werden.
  • Für die orale Verabreichung liegen die therapeutischen Plasmaspiegel ungefähr zwischen 1 und 5000 ng/mL, insbesondere ungefähr zwischen 200 und 1000 ng/ mL. Um diese therapeutischen Spiegel zu erreichen, liegen die oralen Dosen ungefähr zwischen 10 und 2500 mg Komplex pro Tag, insbesondere ungefähr zwischen 250 und 750 mg pro Tag. Der Komplex wird bevorzugt in Einzeldosisform verabreicht, kann jedoch auch in mehreren Dosen pro Tag verabreicht werden. Der Komplex wird bevorzugt mindestens eine Stunde vor den Mahlzeiten verabreicht, es ist jedoch auch eine andere Planung möglich.
  • Der Komplex kann zusammen mit anderen Antiretrovirus-Wirkstoffen, insbesondere mit denen, die eine AIDS-Therapie verwenden, verabreicht werden, umfassend unbegrenzt Nucleotidanaloge wie Zidovudin (AZT), ddI und ddC, Proteaseinhibitoren wie Saquinavir, Ritonavir, Indinavir und Nelfinavir, und nicht nucleoside reverse Transkriptaseinhibitoren wie Nevirapin und Delavirdin. Die Erfindung umfasst Formulierungen, die andere Wirkstoffe als den Galliumkomplex enthalten.
  • Dosierungspläne zur Behandlung von mit HIV-1 infizierten Patienten umfassen, in Form einiger repräsentativer Beispiele ohne den Rahmen der Erfindung zu begrenzen: (a) 500 mg Galliummaltolat einmal pro Tag, plus 200 mg AZT zweimal pro Tag, plus 200 mg ddI zweimal pro Tag, plus 800 mg Indinavir alle acht Stunden; (b) 400 mg Galliummaltolat einmal pro Tag, plus 200 mg AZT zweimal pro Tag, plus 0,75 mg ddC dreimal pro Tag, plus 600 mg Ritonavir zweimal pro Tag, (c) 250 mg Galliummaltolat einmal pro Tag, plus 40 mg d4T zweimal pro Tag, plus 200 mg ddI zweimal pro Tag, plus 750 mg Nelfinavir dreimal pro Tag. Diese Beispiele gelten für ein 60 kg wiegendes Individuum; es können Adjustierungen für unterschiedliche Gewichte vorgenommen werden.
  • Infektionen, die unter Benutzung dieser Erfindung behandelt werden können, umfassen retrovirale und DNA-Virus-Infektionen. Retrovirale Infektionen umfassen die, die mit AIDS verbunden sind, wie Infektionen mit HIV-1 und betreffende Retroviren der Gattung Lentiviridae, der Primatengruppe. Andere behandelbare Retrovirusinfektionen umfassen ohne Begrenzung humane T-Zellen-Leukämie (HTLV), tropische spastische Paraparese, und Infektionen, die durch den Vogel-Leukosevirus, den Rinder-Leukämie-Virus, den Mäuse-Brusttumor-Virus, den murinen Leukämie-Virus, den humanen Spumavirus, und den Mason-Pfizer Affenvirus hervorgerufen werden können. Andere retrovirale Infektionen, die hauptsächlich behandelbare Nichtmenschen betreffen, umfassen ohne Begrenzung nicht primate Lentiviren umfassend Katzen-, Pferde-, Rinder-, und Schaf-/ Ziegenlentiviren.
  • DNA-Virusinfektionen, die durch die Verwendung der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, umfassen den Hepatitis B-Virus, den humanen Papillomavirus, der Warzen und Cervixläsionen erzeugt, und die Herpesviren, die HHV-1 (HSV 1), HHV-2 (HSV2), HHV-3 (VZV), HSV-4 (EBV), HSV-5 (CMV), HSV-7, HSV-7, und HSV-8 (KSV) umfassen.
  • Intrazelluläre Prokaryoten reagieren empfindlich auf die Mechanismen der Galliumverbindungen der Erfindung. Macrophagen-phagozitierte Bakterien, die im Macrophagen überleben, wie die Mycobakterien-Spezies Mycobacterium tuberculosis und Mycobacterium leprae, reagieren auch empfindlich auf die Galliumwirkstoffe der Erfindung. Obligate intrazelluläre Prokaryoten wie die Mycoplasma-Spezies, Rickettsia-Spezies und Chlamidia-Spezies reagieren empfindlich auf die mikrobenstatischen, z.B. replikationsinhibierenden Wirkungen der Erfindung.
  • Es ist verständlich, dass, während die Erfindung in Verbindung mit ihren bevorzugten spezifischen Ausführungsformen beschrieben worden ist, die vorstehende Beschreibung, ebenso wie die folgenden Beispiele dazu dienen, die Erfindung darzustellen und nicht deren Rahmen zu begrenzen. Andere Aspekte, Vorteile und Modifikationen der Erfindungen sind dem Fachmann auf dem Gebiet der Erfindung offenkundig.
  • Die folgenden Beispiele werden angefügt, um dem Fachmann auf dem Gebiet der Erfindung eine vollständige Offenbarung und Beschreibung zur Verfügung zu stellen, mit deren Hilfe er die Verbindungen der Erfindung herstellen und benutzen kann, und sind nicht dazu bestimmt, den Rahmen der Erfindung zu begrenzen. Es sind Anstrengungen unternommen worden, eine zahlenmäßige Genauigkeit (z.B. Mengen, Temperatur usw.) zu erreichen, aber einige Irrtümer und Abweichungen sollten berücksichtigt werden. Wenn nicht anderes angegeben ist, sind Anteile Gewichtanteile, die Temperatur ist in °C, und der Druck ist in am oder nahe dem Atmosphärendruck. Alle Lösungsmittel wurden als HPLC oder mit Wirkstoffqualität gekauft und gegebenenfalls wurden die Lösungsmittel und Wirkstoffe auf Reinheit unter Benutzung gewöhnlicher Techniken analysiert.
  • In diesen Beispielen haben die folgenden Abkürzungen folgende Bedeutungen:
    • Ǻ
    = Angstrom (0,1 nm)
    C
    = Zentigrad
    kg
    = Kilogramm
    M
    = Molar
    mg
    = Milligramm
    ml
    = Milliliter
    mm
    = Millimeter
    N
    = Normal
    nm
    = Nanometer
  • Bei den im Beispiel 1 angegebenen Röntgen-Strahlen-Fluoreszenz-und-Diffraktionsdaten, stellen die in Klammern nach dem Wert angegebenen Zahlen die geschätzte Standardabweichung in der letzten Ziffer dar.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von Gallium-Ethylmaltolat
  • Eine 1,5M-Lösung von Ethylmaltolat in Chloroform wird mit dem gleichen Volumen einer 0,5M Galliumnitratmonohydrat in Ethanol gemischt, um ein 3:1 Molverhältnis von Ethylmaltol zu den Galliumionen in der Mischung zu erhalten. Die Mischung wird während 7 Minuten bei 22°C gerührt. Festes wasserfreies Natriumcarbonat wird dann in 10 molarem Überschuss hinzugefügt und es wird weiter während 10 Minuten umgerührt. Wenn das Natriumcarbonat hinzugefügt wird, wird manchmal eine Spur Wasser benötigt, um die Reaktion zu beschleunigen, was durch schwaches Sprudeln in Erscheinung tritt. Die Mischung wird dann gefiltert und das Filtrat abgedampft, um den festen 3:1-Komplex aus Ethylmaltol und Gallium zu erhalten.
  • Der so hergestellte Komplex enthält 14,3 (1) Gewichtsprozente Gallium für die Röntgen-Strahlenanalyse, wie es für Ga(C7H6O3)3. vorhergesehen worden ist. Das Material bildet weiße bis hellbeige monokline Kristalle mit den Einheitszellenparametern von ungefähr a = 7.899 (1)Ǻ, b = 8.765 (1)Ǻ, c = 31.626 (2)Ǻ, beta = 103.253 (7) Grad, V = 2131Ǻ3, basierend auf Pulver-Röntgen-Strahlen-Diffraktionsanalyse. Die Löslichkeit der Verbindung wird mit ungefähr 5 Millimol in destilliertem entionisiertem Wasser bei 23°C gemessen. Die Kristallisierung bei anderen Lösungsmittel oder unter anderen Bedingungen kann andere Kristallstrukturen erzeugen. Bei einigen Bedingungen können auch Wasser oder andere Lösungsmittel in die Struktur eingebaut sein.
  • Beispiel 2
  • Herstellung von Galliummaltol
  • Maltol wird in Chloroform aufgelöst, um eine 0,75 M Lösung zu bilden, und Galliumnitratmonohydrat wird in Ethanol aufgelöst, um eine 0,5M Lösung zu bilden. Zu 20 ml der 0,75M Maltollösung in Chloroform werden langsam unter ständigem Rühren 10 ml der 0,5M Galliumnitratmonohydrat-Lösung in Ethanol hinzugefügt. Die Mischung wird während 5 Minuten bei 23°C gerührt. Es werden ca. 5,5 Gramm puderförmiges wasserfreies Natriumcarbonat hinzugefügt und es wird weiter während 12 Minuten umgerührt. Die Mischung wird gefiltert, um alle Feststoffe zu entfernen und das Filtrat wird in einem Rotationsverdampfer abgedampft. Der verbleibende kristalline Feststoff ist die 3:1 Maltolgalliumzusammensetzung. Die Zusammensetzung wird unter Benutzung der Pulver-Röntgen-Strahlen-Diffraktion analysiert und es wurde gefunden, dass sie aus orthorhombischen Kristallen mit einer Einheitszellenabmessung von ungefähr a = 18.52 (1)Ǻ, b = 16. 94(1)Ǻ, c = 12.02 (1)Ǻ bestand. Die Löslichkeit dieser Zusammensetzung wird zu ungefähr 24 Millimol in destilliertem entionisiertem Wasser bei 23°C gemessen.
  • Die Stabilität des neutralen 3:1 Maltol: Gallium-Komplexes wurde in wässrigen Lösungen bei verschiedenen pH-Werten untersucht. Der Komplex wurde bei zwei Konzentrationen in doppelt destilliertem entionisiertem Wasser untersucht 2,5 × 10–6 M und 1,0 × 10–2 M. Der pH-Wert wird abgestimmt, indem entweder 1N HCl oder 1 N Na2O3 hinzugefügt werden. Die Stabilität des Komplexes wurde unter Benutzung der Ultraviolettspektroskopie über einen Bereich von 200-45 nm bei 25°C bestimmt. In diesem Bereich wurden zahlreiche Spitzen beobachtet, einschließlich der bei ungefähr 212-217nm, 248nm, 273 nm, 318 nm, und 385 nm. Ein isobestischer Punkt tritt über einen großen Teil des pH-Bereichs bei ungefähr 290 nm auf. In den stark verdünnten Lösungen (2,5 × 10–6 M) erscheint der neutrale 3 1-Komplex ungefähr zwischen den pH-Werten 4,5 und 9,5 stabil zu sein. Für die weniger verdünnten Lösungen (1,0 × 10–2 M) war die Bestimmung wegen dem sehr hohen Absorptionsvermögen schwieriger. Der Stabilitätsbereich erscheint dem mit der Lösung mit starker Auflösung ähnlich zu sein, er ist vielleicht ein wenig breiter.
  • Beispiel 3
  • Herstellung der Formulierung der Kapsel mit enterischem Belag
  • Die 3:1-Maltol: Gallium-Zusammensetzung wird wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt. In einer harten Gelatinekapsel mit der Standardgröße 3 (ungefähr 15.5 mm lang und 5.8 mm Durchmesser) werden 40 mg der 3: 1 Maltol: Gallium Zusammensetzung, 10 mg Maltol, und ungefähr 190 mg Stärke hinzugefügt. Die Kapsel wird geschlossen und dann mit einem Belag aus Celluloseacetat-Phthalate/ Diethylphthalat unter Benutzung einer in Jones (1970), "Production of enteric coated capsules," Manufacturing Chemist & Aerosol News 41: 43-57, 1970 beschriebenen Prozedur entsprechend einem technischem Maßstab beschichtet. Acetone wird als Lösungsmittel benutzt und es wird eine Belagdicke von ungefähr 35 Mikrometern erhalten. Eine solche Kapsel verhindert die Freigabe ihres Inhalts (die 3:1 Maltol: Gallium-Zusammensetzung) bei den sauren Bedingungen des Magens, gibt jedoch ihren Inhalt im Dünndarm frei, wo der pH-Wert über 5.5 liegt.
  • Es können andere aus dem Stand der Technik bekannte Materialien benutzt werden, um die Kapsel enterisch zu beschichten, wobei sie lediglich durch im obigen Beispiel 3 verwendete Celluloseacetatephthalat/diethyl phthalate ersetzt wird.. Solche anderen Materialien umfassen beispielhaft Celluloseacetatephthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, poly (vinylacetatphthalat), Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinate, Poly(meth)acrylate, und ähnliches.
  • Beispiel 4
  • Herstellung von Kapseln, die einen pharmazeutisch annehmbaren Puffer umfassen
  • Es ist das Ziel der vorliegenden Erfindung, die Herstellung einer oral verabreichbaren pharmazeutischen Zusammensetzung, die einen neutralen Komplex aus Gallium und 3-Hydroxy-4-pyron enthält zu zeigen, wobei das Mittel zur Inhibierung der Dissoziation des Komplexes in den sauren Bedingungen der Magens durch die Verwendung eines pharmazeutisch annehmbaren Puffers vorgenommen wird. Es werden insbesondere 40 mg 3:1 Maltol: Gallium-Zusammensetzung, ungefähr zwischen 50 und 1000 mg (bevorzugt 500 mg) Calciumcarbonat und die Reststärke zu einer standardgemäßen Gelatinekapsel hinzugefügt. Die Kapsel wird dann geschlossen, um eine Zusammensetzung dieser Erfindung zur Verfügung zu stellen. Solch eine Kapsel verhindert die Dissoziation der 3:1 Maltol: Gallium-Zusammensetzung unter den sauren Bedingungen des Magens indem der pH-Wert des Fluids im Magen angehoben wird.
  • In Anbetracht des oben gesagten, können andere neutrale Komplexe von Gallium und 3-Hydroxy-4-pyronen in den oben beschrieben Verfahren hergestellt werden, indem lediglich solche anderen 3-Hydroxy-4-pyrone durch Maltol und durch Ethylmaltol ersetzt werden, wie es in den obigen Beispielen beschrieben ist. Auf ähnliche Weise können andere Mittel zur Verhinderung der Dissoziation des neutralen Komplexes verwendet werden, indem lediglich solche anderen Mittel durch die obigen Mittel ersetzt werden.
  • Anstelle des Calciumkarbonats in den Kapseln des Beispiels 4 können insbesondere zwischen ungefähr 50 und ungefähr 1000mg anderer pharmazeutisch annehmbarer Puffer verwendet werden. Solche anderen pharmazeutisch annehmbaren Puffer umfassen z.B. Natriumbicarbonat, Natriumkarbonat und ähnliches.
  • Beispiel 5
  • Klinische Bewertung von Galliummaltolat zur Behandlung von HIV-Infektionen
  • Galliummaltolat wird klinisch bewertet, was die Wirksamkeit bei der Behandlung der HIV-Infektion betrifft. Es werden die Verfahren mit der folgenden Referenz zur Bewertung verwendet: Kirk et al. (1999), "Combination therapy containing ritonavir plus saquinavir has superior short-term antiretroviral efficacy: a randomized trial," AIDS 13(1): 9-16. Patienten mit HIV-Infektion werden einmal pro Tag mit einer Gelatine-Kapsel die 250 mg Galliummaltolat enthält, behandelt. Die Patienten werden zufällig und blind in ungefähr gleiche Gruppen aufgeteilt, die entweder 0 (Plazebo), 250,500, oder 750 mg/Tag Galliummaltolat während ungefähr sechs Monaten, zusammen mit 300 mg AZT zweimal pro Tag, 200 mg ddI zweimal pro Tag, und 800 mg Indinavir alle acht Tage verabreicht bekommen. Die Patienten werden medizinisch nach Symptomen der HIV-Infektion während der Studie überwacht. Außerdem werden Blutserumproben von den Patienten an den Tagen 0,30,90, und 180 erhalten und mit der Zählung der CD4-6-Zellen durch Routinefahren und nach HIV-1 RNA (Virusbelastungsversuch) unter Benutzung des Roche AMPLICOR Ultraassays (Sun et al. (1998), "Ultrasensitive reverse transcription-PCR assay for quantitation of humanimmunodeficiency virus type 1 RNA in plasma, "J. Clin. Microbiol.36 (10): 2964-2969) untersucht. Die nach den entsprechenden dokumentierten Prozeduren geführte experimentelle Arbeit zeigte, dass Galliummaltolat und die betreffenden Verbindungen der Erfindung die HIV-Infektion wirksam behandeln.
  • Beispiel 6
  • Klinische Bewertung von Galliummaltolat zur Behandlung von Hepatitis-B-Infektionen
  • Galliummaltolat wird klinisch bewertet, was die Wirksamkeit bei der Behandlung der Hepatitis B-Infektion betrifft. Die bei den in den folgenden Referenzen beschriebenen klinischen Studien verwendeten Verfahren werden bei der Bewertung benutzt: Yao et al. (1999), "Treatment of Chronic Hepatitis B: New Antiviral Therapies, "Curr. Gastroenterol. Rep.1 (1): 20-26; Hoofnagle et al. (1997), "New therapies for chronic hepatitis B, "J. Viral Hepat. 4 Suppl., 1: 41-50. Patienten mit der Hepatitis B-Infektion werden einmal pro Tag mit Galliummaltolat enthaltenden Gelatinekapseln behandelt. Die Patienten werden zufällig und blind in zwei ungefähr gleiche Gruppen von vier ungefähr gleichen Untergruppen unterteilt und empfangen entweder 0 (Plazebo), 250,500, oder 750 mg/Tag Galliummaltolat während ungefähr sechs Monaten. Die ersten vier Gruppen empfangen die Galliummaltolatdose zusammen 5 Millionen IU Interferon durch Injektion einmal pro Tag und 150 mg Lamivudin zweimal pro Tag. Die Patienten werden auch medizinisch auf Lebererkrankungen einschließlich eines Leberfunktionstests und medizinische Symptome der Infektion durch die Hepatitis B während der Studie untersucht, wobei auf die Möglichkeit zu achten war, dass die Medikamente selbst gewisse Lebererkrankungen hervorrufen und die Resultate der Leberfunktionstests erhöhen können. So wird der Leberfunktionstest nach der ersten Woche, der zweiten Woche und danach alle zwei Wochen durchgeführt. Außerdem wurde die Leberhistopathologie unter Benutzung der Biopsie und Immunfärbung und in situ Hybridisierung für pertinente Antigene und Nukleinsäuren, mit Leberbiopsieproben, die von den Patienten an den Tagen 0,30,90, und 180 erhalten. Das Blut wurde nach der ersten, zweiten Woche und alle zwei Wochen auf pertinente Antigene durch Routineverfahren umfassend das Hepatitis B-Oberflächengen (HbsAg) und "e"-Antigen (HbeAg) untersucht. Eine erfolgreiche Behandlung kann die Patienten mit chronischer Hepatitis B aus einem replizierenden (HBeAg positiv) in einen nicht replizierenden (HBeAg negativ) Zustand konvertieren, und einige Patienten können alle zusammen sogar geheilt werden, wie es durch den Verlust von HbsAg festgestellt wurde.
  • BEISPIEL 7
  • Klinische Untersuchung von Galliummaltolat bei der Mycoplasmapneumonie-Infektion in HIV-infizierten Patienten.
  • Die durch die Mycoplasmapneumonie hervorgerufene Pneumonie wird „laufende Pneumonie„ genannt und befällt häufig HIV-infizierte Patienten, befällt jedoch auch immunokompetente Individuen. Sie wird oft mit bakteriziden Wirkstoffen behandelt, aber Tetracyclin ist ein bakeriostatischer Wirkstoff, der bei der Behandlung der Pneumonie benutzt wird. Die Galliumaktion liegt näher an der statischen als an der zidalen Aktion. Zidale und statische Wirkstoffe werden nicht in der antimikrobiellen Therapie für Prokaryoten kombiniert und so kann Gallium mit Tetrazyklinen für die widerspenstigen Mycoplasmapneumonien verwendet werden, aber diese sind nur leicht bei HIV-Patienten zu sehen. Da das Tetrazyklin Proteinsynthese beim prokaryotischen Ribosom zeigt, erwartet man Synergie mit der deutlich unterschiedlichen mechanischen Aktion des Galliums. Da der Weg der HIV-Krankheit sehr viel länger als der normale erfolgreiche Behandlungsweg für die laufende Pneumonie ist, hat die Gallium-Behandlung wenig Einfluss auf HIV oder bei der Wiederherstellung des Immunsystems wie bei der Verbesserung der stark aggressiven Therapie gegen Retroviren (HAART).
  • HIV-Patienten bei einer HAART (außer Gallium)-Kur, die der im Beispiel 5 beschriebenen mit Mycoplasma-Pneumonie gleich ist, werden zufällig und blind in zwei ungefähr gleiche Gruppen eingeteilt. Die beiden Gruppen wurden dann auf dieselbe zufällige Weise jede in vier Untergruppen für verschiedene Galliumdosen (einschließlich die Plazebo-Dosis) aufgeteilt. Jede Gruppe wird dann identisch wie im Beispiel 5 beschrieben mit Galliummaltolat behandelt. Die erste Gruppe empfängt zur Behandlung der Pneumonie zusätzlich zum Gallium, 500 mg Tetracycline viermal pro Tag, während die zweite Gruppe nur das Gallium zusätzlich zum Standard-HAART erhält. Die nach den entsprechenden dokumentierten Prozeduren geführte experimentelle Arbeit zeigte, dass Galliummaltolat und die betreffenden Verbindungen der Erfindung die Mycoplamapneumonie bei HIV-Patienten wirksam behandeln. Wie erwartet ist die Kombination von Gallium mit Tetrazyklinen wirksamer als nur ein Wirkstoff und die Synergie wird durch zahlreiche Computerberechnungsdatenanalysetechniken einschließlich der Bestimmung durch das MacSynergy II®-Computerprogramm gezeigt.
  • Beispiel 8
  • Klinische Untersuchung von Galliummaltolat für die Behandlung der Herpes-Simplex (I oder II)-Infektion und Rekurrenzen.
  • Galliummaltolat wird klinisch bewertet, was die Wirksamkeit bei der Behandlung der Herpex-Simplex-Infektion bei HIV-negativen Individuen betrifft, die keine Zeichen einer Immundysfunktion zeigen. Patienten mit Herpex-Simplex-Infektion werden einmal pro Tag mit Gelatinekapseln, die Galliummaltolat enthalten, behandelt. Die Patientenpopulation wird in Unterpopulationen mit jeweils rekurrenten Herpex Simplex und akuter Herpex Simplex-Infektionen unterteilt. Diese verschiedenen Unterpopulationen werden zufällig und blind in zwei ungefähr gleiche Gruppen die ungefähr entweder 0 (Plazebo), 250,500, oder 750 mg/Tag Galliummaltolat während ungefähr sechs Monaten empfangen, unterteilt. Die erste Gruppe jeder Unterpopulation empfängt die Galliummaltolatdosis zusammen mit 200 mg Acyclovir fünfmal pro Tag. Die zweite Gruppe jeder Unterpopulation empfängt die Galliummaltolatdosis zusammen mit 500 mg Ganciclovir zweimal pro Tag. Die Patienten werden medizinisch auf die Wiederholungen des Rückgangs der latenten Herpes Simplex-Infektion oder medizinischer Symptome der akuten Simplex Herpes-Infektion während der Studie mit der Überwachung einschließlich der in situ Hybridisierung von Hautläsionen für HSV-DNA überwacht. Außer für die Gruppe mit der akuten Herpes Simplex-Infektion wurden Blutserumproben von den Patienten an den Tage 0, 3, 7 und 10 erhalten und wurden mit Routineverfahren nach dem HSV-Teilchen und mit Hilfe von PCR nach Herpes Simplex (Virusbelastungsversuch) untersucht. Die nach den entsprechenden dokumentierten Prozeduren geführte experimentelle Arbeit zeigte, dass Galliummaltolat und die betreffenden Verbindungen der Erfindung die Herpes-Simplex-Infektion einschließlich der wiederkehrenden Wunden ebenso wie die ernsthaftere Systemische Krankheit wirksam behandeln. Wie erwartet ist die Kombination von Gallium mit Acyclovir und Ganciclovir wirksamer als nur ein Wirkstoff und die Synergie mit beiden Nucleosidanalogen wird durch zahlreiche Computerberechnungsdatenanalysetechniken einschließlich der Bestimmung durch das MacSynergy II®-Computerprogramm gezeigt.
  • Beispiel 9
  • Klinische Untersuchung von Galliummaltolat für die Behandlung der Herpes-Varicella-Zoster(VZV)-Infektion und Rekurrenzen.
  • Galliummaltolat wird klinisch bewertet, was die Wirksamkeit bei der Behandlung der Varicella-Zoster(VZV)-Infektion bei HIV-negativen Individuen betrifft, die keine Zeichen einer Immundysfunktion zeigen. Patienten mit VZV-Infektion werden einmal pro Tag mit Gelatinekapsel behandelt, die Gelliummaltolat enthalten. Die Population der Patienten wird in Unterpopulationen jeweils mit rekurrenten VZV (Zoster) und akuten VZV-Infektionen (Varizellen) unterteilt. Diese verschiedenen Unterpopulationen werden zufällig und blind in zwei ungefähr gleiche Gruppen die ungefähr entweder 0 (Plazebo), 250,500, oder 750 mg/Tag Galliummaltolat während ungefähr sechs Monaten empfangen, unterteilt. Die erste Gruppe jeder Unterpopulation empfängt die Galliummaltolatdosis zusammen mit 800 mg Acyclovir fünfmal pro Tag. Die zweite Gruppe jeder Unterpopulation empfängt die Galliummaltolatdosis zusammen mit 500 mg Ganciclovir zweimal pro Tag. Die Patienten werden medizinisch auf die Wiederkehr der Rückgänge der latenten VZV-Infektion oder medizinischer Symptome der akuten VZV-Infektion während der Studie mit der Überwachung einschließlich der in situ Hybridisierung von Hautläsionen für VZV-DNA überwacht. Außer für die Gruppe mit der akuten VZV-Infektion wurden Blutserumproben von den Patienten an den Tage 1 bis 5 erhalten und wurden mit Routineverfahren nach dem VZV-Teilchen und mit Hilfe von PCR nach VZV (VIRAL LOAD ASSAY) untersucht. Die nach den entsprechenden dokumentierten Prozeduren geführte experimentelle Arbeit zeigte, dass Galliummaltolat und die betreffenden Verbindungen der Erfindung die VZV-Infektion einschließlich wiederkehrender Wunden ebenso wie die ernsthaftere Systemische Krankheit wirksam behandeln. Wie erwartet ist die Kombination von Gallium mit Acyclovir und Ganciclovir wirksamer als nur ein Wirkstoff und die Synergie mit beiden Nucleosidanalogen wird durch zahlreiche Computerberechnungsdatenanalysetechniken einschließlich der Bestimmung durch das MacSynergy II®-Computerprogramm gezeigt.
  • Beispiel 10
  • Klinische Untersuchung von Galliummaltolat für die Behandlung der Epstein-Barr- Virus(EBV)-Infektion.
  • Galliummaltolat wird klinisch bewertet, was die Wirksamkeit bei der Behandlung der Epstein-Barr-Virus(EBV)-Infektion bei HIV-negativen Individuen betrifft, die keine Zeichen einer Immundysfunktion außer der EBV-Mononukleose zeigen. Einige der in den folgenden Referenzen beschriebenen klinischen Studien verwendeten Verfahren werden bei der Bewertung benutzt: Schneider et al. (2000), "Regression of Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disorders in patients with acquired immunodeficiency syndrome during therapy with foscarnet," Ann. Hematol. 79 (4): 214-6. Die Patienten mit EBV-Infektion werden einmal pro Tag mit Gelatinekapseln behandelt, die Galliummaltolat enthalten. Die Patienten werden zufällig und blind in zwei ungefähr gleiche Gruppen die ungefähr entweder 0 (Plazebo), 250,500, oder 750 mg/Tag Galliummaltolat während ungefähr sechs Monaten empfangen, unterteilt. Die erste Gruppe empfängt die Galliummaltolatdosis zusammen mit 500 mg Ganciclovir zweimal pro Tag. Die zweite Gruppe empfängt die Galliummaltolatdosis zusammen mit 5500 mg Foscarnet intravenöse Infusion während 1,5 bis 2 Stunden zweimal pro Tag. Die Patienten werden medizinisch auf einen Rückgang der EBV-Infektion mit histopathologischer Überprüfung der hematologischen Abstriche untersucht, um kennzeichnende Zellen und die Lymphozytenspiegel festzustellen. Außerdem wurden Blutserumproben von den Patienten an den Tage, 3, 7, 10, 14, 17, 21, 24 und 28 erhalten und mit Routineverfahren nach dem EBV- Teilchen und mit Hilfe von PCR nach EBV (Virusbelastungsversuch) untersucht. Die nach den entsprechenden dokumentierten Prozeduren geführte experimentelle Arbeit zeigte, dass Galliummaltolat und die betreffenden Verbindungen der Erfindung die EBV-Infektion einschließlich wiederkehrender Wunden ebenso wie die ernsthaftere Systemische Krankheit wirksam behandeln. Wie erwartet ist die Kombination von Gallium mit Acyclovir und Ganciclovir wirksamer als nur ein Wirkstoff und die Synergie mit beiden Nucleosidanalogen wird durch zahlreiche Computerberechnungsdatenanalysetechniken einschließlich der Bestimmung durch das MacSynergy II®-Computerprogramm gezeigt.
  • Beispiel 11
  • Klinische Untersuchung von Galliummaltolat für die Behandlung der Coinfektion durch HIV und Hepatitis B
  • Die oral verabreichbaren, stark Tf-gebundenen, gut verteilten Galliumverbindungen der vorliegenden Erfindung werden für synergetisch mit den existierenden HAART-Kuren gehalten, wodurch eine erfolgreichere Rekonstitution des Immunsystems ermöglicht wird, was das Erreichen einer höheren Proportion von infizierten Patienten und das längere Aufrechterhalten spezifischer Immunantworten gegen HIV und andere intrazelluläre Mikroben betrifft. Wenn so vorgegangen wird, ermöglichen oder verbessern die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Möglichkeit zur Verwendung von biologischen humoro-hormonalen Wirkstoffen um die spezifischen Immunantworten gegen HIV oder andere intrazelluläre Pathogene zu stimulieren.
  • Die neue Hinzufügung der Kombinationstherapien, die ein Nucleosidanalog zum Interferon-alpha (α-Interferon) zur Behandlung der Hepatitis B und der Hepatitis C hinzufügen, schlagen einen anderen signifikanten Vorteil der Galliumverbindungen der vorliegenden Erfindung in der Kombinationsbehandlung der gleichzeitigen Infektion durch HIV und einen anderen Virus vor. Da die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gegen jedes beliebige intrazelluläre Pathogen wirken, das durch ein DNA während seines Lebenszyklus hergestellt wird, indem der Metabolismus der Wirtszelle zerstört wird, wirken sie gegen eine Kombination von Viren.
  • Hepatitis B und Hepatitis C-Behandlungen sind allgemein dafür bekannt, dass sie traditionell allein auf Interferon mit Nucleosidanalogen basieren, die erst vor kurzem als Kombinationsantivirustherapiewirkstoffe hinzugefügt worden sind; Personen mit HIV-Erkrankungen sind oft von eines und manchmal von beiden Hepatitiserkrankungen infiziert, und sobald ihr Immunsystem gefährdet ist, wird die Verabreichung von Interferon unnütz wenn nicht sogar gegenproduktiv. So bietet die vorliegende Erfindung eine synergetische Kombination mit Nucleosidanalogen an, die ohne Interferon in der Lage sind, die Hepatitis B bei HIV-Patienten zu kontrollieren und mit der Anti-HIV-Therapie synergetisch kombiniert werden, um die spezifische Immunität gegen den Hepatitisvirus zu verbessern und dadurch die spätere Hinzufügung von Interferon-alpha zur Anti-Hepatitis-Kur ermöglicht, wenn eine ausreichende Verbesserung der Immunfunktion, die durch CD4+-Niveaus oder anders gemessen wird, beobachtet wird.
  • Galliummaltolat wird klinisch bewertet, was die Wirksamkeit bei der Behandlung der Hepatitis B-Co-Infektion eines HIV-I-Patienten betrifft. Die bei den in den folgenden Referenzen beschriebenen klinischen Studien verwendeten Verfahren werden bei der Bewertung benutzt: Yao et al. (1997), "Treatment of Chronic Hepatitis B: New Antiviral Therapies," Curr. Gastroenterol. Rep. 1 (1): 20-26; Hoofnagle et al. (1997), "New therapies for chronic hepatitis B," supra.
  • Patienten werden einmal pro Tag mit Gelatinekapseln, die Galliummaltolat enthalten, behandelt. Die Population der Patienten mit Hepatitis B und HIV-Infektion werden zuerst in zwei Unterpopulationsgruppen auf der Basis von CD4+-Auszählungen (über 350/mm3 und unter 350/mm3) unterteilt. Die Unterpopulationen werden zufällig und blind in zwei ungefähr gleiche Gruppen die ungefähr entweder 0 (Plazebo), 250,500, oder 750 mg/Tag Galliummaltolat während ungefähr sechs Monaten empfangen, unterteilt. Alle Untergruppen empfangen die identische Kur einer Anti-Retrovirus-Therapie ohne Gallium wie es in Beispiel 5 beschrieben ist eine HAART-Kur). Als Kombination der Interferon-Therapie mit Nucleosid-Analogen für die Hepatitis ist relativ neu, Interferon plus Gallium allein wird verglichen mit Interferon plus Gallium plus Nucleosidanalog. Es wird insbesondere Interferon alpha (α-Interferon) benutzt. Das am landläufigsten benutzte Nucleosidanalog für die Hepatitis B ist Lamivudin, und neuere Alternativen umfassen Famciclovir, Lobucavir und Adevovir-Dipivoxil.
  • In jeder Unterpopulation empfangen die vier Untergruppen von jeder Unterpopulation (über 350/mm3 und unter 350/mm3) der ersten Gruppe zusätzlich die Galliummaltolatdosis zusammen mit 10 Millionen IU Interferon durch Injektion einmal pro Tag. Das ist zweimal die Dosis die für nicht mit HIV infizierte Individuen des Beispiels 6 benutzt wird, da die HIV-Erkrankung die Immunität beeinflusst. In jeder Unterpopulation empfangen die vier Untergruppen der zweiten Gruppe die Galliummaltolatdosis mit 150 mg Lamuvidin zweimal pro Tag. Die Patienten werden wie es genau in Beispiel 5 beschrieben wird, auf die HIV-Erkrankung untersucht. Die Patienten werden auch medizinisch auf Lebererkrankungen einschließlich eines Leberfunktionstests und Untersuchung der medizinischen Symptome der Infektion durch die Hepatitis B während der Studie untersucht, wobei auf die Möglichkeit zu achten war, dass die Medikamente selbst gewisse Lebererkrankungen hervorrufen können und die Ergebnisse der Leberfunktionstests anheben. So wird der Leberfunktionstest nach der ersten Woche, der zweiten Woche und danach alle zwei Wochen durchgeführt. Außerdem wurde die Leberhistopathologie unter Benutzung der Biopsie und Immunfärbung und in situ Hybridisierung für pertinente Antigene und Nukleinsäuren, mit Leberbiopsieproben, die von den Patienten an den Tagen 0,30,90, und 180 erhalten wurden, untersucht. Das Blut wurde nach der ersten, zweiten Woche und alle zwei Wochen auf pertinente Antigene durch Routineverfahren umfassend das Hepatitis B-Oberflächengen (HbsAg) und "e"-Antigen (HbeAg) untersucht. Eine erfolgreiche Behandlung kann die Patienten mit chronischer Hepatitis B aus einem replizierenden (HBeAg positiv) in einen nicht replizierenden (HBeAg negativ) Zustand konvertieren, und einige Patienten können alle zusammen sogar geheilt werden, wie es durch den Verlust von HbsAg nachgewiesen wird, aber die Wahrscheinlichkeit einer Kur mit HIV-Erkrankung wird als geringer eingeschätzt. Es wurde gezeigt, dass Lumavidin gegen HIV wirkt, aber die neueren für die Hepatis B benutzten Nucleosidanaloge wirken auch gegen HIV. Die geeignete Dosierung für die Nucleosidanaloge, die Lamuvidin ersetzen können sind folgende: Famciclovir: 500 mg zweimal pro Tag, Lubocavir: 400 mg einmal pro Tag, Adefovor-Dipivoxil (Adefovir): 120 mg einmal pro Tag. Die Adefovir-Dosis ist viermal die Dosis, die in Versuchen als wirksam gegen Hepatitis B gezeigt wurde und die höhere der beiden Dosen (60 mg und 120 mg pro Tag) wurden für HIV allein gewählt.
  • Die nach den entsprechenden dokumentierten Prozeduren geführte experimentelle Arbeit zeigte, dass Galliummaltolat und die betreffenden Verbindungen dieser Erfindung in Kombination mit Interferon und Interferon plus Nucleosidanaloge und synergetisch mit beiden die Hepatitis B-Infektion wirksam sind. Die bei der Behandlung von Hepatitis verwendeten Nucleosidanalogen sind auch synergetisch mit der HAART-Kur in ihrer Wirkung auf die HIV-Infektion, wie es auch Gallium ist, wie es durch das MacSynergy II®-Computerprogramm gezeigt wird. Die Gruppe mit niedrigem CD4+-Gehalt reagiert insgesamt weniger, aber für die in der Unterpopulation mit niedrigem CD4+-Gehalt die einen Anstieg des CD+4-Niveaus zeigen, korreliert der Anstieg der DC+4-Zellen mit einer stärkeren Verbesserung der Hepatitis, ein Phänomen, das in schwächerem Masse in der Gruppe mit hohem CD4+-Gehalt beobachtet wurde (geringere beobachtete proportionale CD+4-Zunahme). Die in der Gruppe mit niedrigem CD4+-Gehalt, die keinen bedeutenden Anstieg ihrer CD+4-Niveaus zeigten, zeigen keine Beschleunigung des Rückgangs der Hepatitis, und die Reaktion auf die Behandlung ist auch geringer.
  • Beispiel 12
  • Klinische Untersuchung von Galliummaltolat für die Prävention der CM-V-Erkrankung bei HIV-Patienten
  • CMV-Retinitis ist eine verbreitete Komplikation der HIV-Erkrankung, aber man hat für CMV auch gezeigt, dass sie andere Krankheiten bei Individuen mit einem geschwächten Immunsystem einschließlich die interstitielle Pneumonie und die akute virulente CMV-Hepatitis hervorrufen kann. Es ist für Nucleosidanaloge, die wirksam gegen HIV sind, bekannt, dass sie gegen andere Retroviren wirken, aber verschiedene Nucleoside werden typischerweise und wirksamer gegen Mitglieder der humanen Herpesvirusfamilie verwendet, die acht vorher beschriebene Mitglieder und Nucleosidanaloge umfasst, die sich von den Nucleosidanalogen gegen Retroviren unterscheiden, werden häufig verwendet um Herpesviren zu behandeln.
  • Wegen des Wirkungsmechanismus der Galliumverbindungen der vorliegenden Erfindung, insbesondere der Kreuzwirksamkeit der Organismen und der Synergie mit anderen entsprechenden Kuren gegen Viren wird die Behandlung vieler Infektionen weitgreifend verbessert. Ein Individuum mit einer HIV-Erkrankung und CMV bei einer existierenden HAART kann z.B. nicht auf Interferon reagieren da das Immunsystem geschwächt ist. Eine existierende HAART-Kur plus Ganciclovir, sogar wenn es trotz der kumulativen Nebenwirkungen des Ganciclovir und der Nucleosidanaloge gegen die Retroviren auf die Wirtszellen mit HAART toleriert wird, ist keine Kombinationstherapie für die CMV-Erkrankung. Eine Zugabe von Galliumverbindungen der vorliegenden Erfindung zu HAART plus eine Ganciclovir-Kur verstärkt synergetisch HAART und ergänzt ebenfalls synergetisch die Acyclovir-Behandlung für die CMV-Erkrankung. Außerdem kann die verstärkte HAART (EHAART) in der Lage sein einige spezifische Immunfunktionen gegen beide HIV und CMV wiederherzustellen, wodurch die Zugabe von Interferon und Leukotrienen zu der Kur ermöglicht und durch die Hilfe bei der Wiederherstellung der spezifischen Immunreaktion ein weiterer synergetischer Beitrag zur Behandlung der CMV-Erkrankung in Gegenwart der HIV-Erkrankung geleistet wird.
  • In diesem Beispiel wird eher die CMV-Prävention als die Behandlung der CMV-Erkrankung untersucht. Es wird nur Chemoprävention durch Wirkstoffe gegen Viren eher als mit die Immunität stimulierenden Wirkstoffen untersucht, da Interferon eine regelmäßige Injektion erfordert. Foscarnet ist ein Wirkstoff gegen Viren nur zur Injektion, es wird jedoch aus Vergleichsgründen mit dem oralen Wirkstoff gegen Viren untersucht.
  • Galliummaltolat wird klinisch auf die Wirksamkeit zur Prävention der CMV-Erkrankung bei HIV-Patienten bewertet. Zusätzlich zu den im Beispiel 5 verwendeten Verfahren zur Bewertung der HIV-Erkrankung werden einige der in der folgenden Referenz verwendeten Verfahren in der Bewertung benutzt: Monkemuller et al. (2000), "Esophageal ulcer caused by cytomegalovirus: resolution during combination antiretroviral therapy for acquired immunodeficiencysyndrome," South Med. J. 93 (8): 818-20.
  • Die Patienten werden einmal pro Tag mit Gelatinekapseln behandelt, die Galliummaltolat enthalten. Die Population mit CMV (fast universell, seropositive oder kulturpositive Patienten) und HIV-Infektion werden zuerst in zwei Unterpopulationsgruppen auf der Basis der CD4+-Auszählung (über 350/mm3 und unter 350/mm3) unterteilt. Die Unterpopulationen werden zufällig und blind in zwei ungefähr gleiche Gruppen von vier ungefähr gleichen Untergruppen unterteilt und empfangen entweder 0 (Plazebo), 250,500, oder 750 mg/Tag Galliummaltolat während ungefähr sechs Monaten. Alle Untergruppen empfangen die gleiche Kur ohne Gallium gegen Retroviren wie es im Beispiel 5 (eine HAART-Kur) beschrieben ist. Das gewöhnlich verwendete Nucleosidanalog für CMV ist Ganciclovir, wobei Foscavir in Fällen benutzt wird, in denen Ganciclovir nicht wirkt, und die Kombination wird benutzt um widerspenstige CMV-Retinitis und andere Zustände zu behandeln. Foscamet muss infundiert werden, um widrige Reaktionen zu vermeiden. In jeder Unterpopulation empfangen vier Untergruppen der ersten Gruppe für jede Unterpopulation (über 350/mm3 und unter 350/mm3) zusätzlich die Galliummaltolatdosis zusammen mit 5500 mg Foscamet, intravenös während 1,5 bis 2 Stunden per Infusion zweimal pro Tag verabreicht. In jeder Unterpopulation empfangen die vier Untergruppen der ersten Gruppe die Galliummaltolatdosis zusammen mit 1000 mg Ganciclovir viermal pro Tag. Die Patienten werden betreffend die HIV-Erkrankung so überwacht wie es in Beispiel 5 beschrieben ist. Die Patienten werden auch betreffend die CMV-Erkrankung einschließlich Untersuchung und Überprüfung betreffend medizinischer Symptome der CMV-Erkrankung wie CMV-Retinitis während der Studie überwacht. Es werden alle Läsionen der Schleimhaut und der Haut durch eine Hybridisierung von CMV-DNA in situ untersucht. Es wurden regelmäßige umfangreiche ärztliche Untersuchungen mit Entnahme von Blut, Urin- und Proben von der bronchoalveolären Waschung der Lunge der für eine histopathologische, immunologische und virologische Untersuchung durch Routineverfahren zu den Tagen 0, 30, 60, 90, 120, 150 und 150 und danach alle 30 Tage untersucht, so dass die Patienten mindestens während eines Jahres überwacht wurden. Blut und Urin werden nach der ersten Woche, der zweiten Woche und alle zwei Wochen danach nach relevanten Antigenen und CMV-DNA durch Routineverfahren einschließlich PCR für die CMV-DNA untersucht.
  • Die nach den entsprechenden dokumentierten Prozeduren geführte experimentelle Arbeit zeigte, dass Galliummaltolat und die betreffenden Verbindungen dieser Erfindung in Kombination entweder mit Foscanet oder Ganciclovir und synergetisch mit beiden die CMV-Erkrankung wirksam behandeln. Die bei der Behandlung von CMV verwendeten Nucleosidanaloge sind auch synergetisch mit der HAART-Kur in ihrer Wirkung auf die HIV-Infektion, wie es auch das Gallium ist wie es durch das MacSynergy II®-Computerprogramm gezeigt wird. Die Unterpopulation mit niedrigem CD4+-Gehalt reagiert insgesamt weniger als erwartet, aber für die in der Unterpopulation mit niedrigem CD4+-Gehalt die einen Anstieg des CD+4-Niveaus zeigen, korreliert der Anstieg der DC+4-Zellen mit einer stärkeren Verbesserung der CMV-Erkrankung, ein Phänomen, das in schwächerem Masse in der Gruppe mit hohem CD4+-Gehalt beobachtet wurde. Die Prävention der CMV-Erkrankung mit oral verabreichten Wirkstoffen ist möglich mit Gallium plus Ganciclovir, was adäquat ist und bessere Ergebnisse erzeugt als ein Plazebo plus Ganciclovir.
  • Beispiel 13
  • Klinische Untersuchung von Galliummaltolat für die Prävention von EBV oder KSV-Neoplasmen bei HIV-Patienten
  • Der beobachtete Rückgang mit Wiederherstellung der Immunantwort durch die Kombination der Therapie gegen Retroviren bei einem HIV-Patienten, der CMV-Ulzeration der Speiseröhre ohne jede Anti-CMV-Therapie zeigt die Wichtigkeit der Immunantwort für die Überwindung von Pathologien, die durch Mitglieder der Herpesvirusfamilie (Monkemuller et al. (2000), supra) erzeugt worden sind. Die Zugabe von Galliumverbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung von Patienten mit AIDS und einer opportunistischen Virusinfektion erlaubt eine höhere Rückgangsrate wegen beidem, der Verbesserung der Kombination der Therapie gegen Retroviren, was zu einer besseren Wiederherstellung des Immunsystems für einen größeren Anteil der Patienten führt, und der direkten Wirkung gegen die CMV-Läsionen. Da die CMV-Retinitis eine Hauptursache bei der Erblindung von AIDS-Patienten ist, verspricht die Zugabe von Galliumverbindungen der vorliegenden Erfindung zu der oral verabreichten Pharmakotherapie gegen Retroviren und CMV, möglicherweise mit topischer Applikation von Galliummaltolat auf die Augen der intraokulare Injektion von Galliummaltolatpräparationen, mehr AIDS-Patienten dabei zu helfen, ihre Sehfähigkeit länger zu behalten
  • EBV und KSV erzeugen Neoplasmen, wobei beide auch Lymphome und KSV (HHV-7) zusammen mit HHV-7 möglicherweise gleichzeitig mit HHV-6-Erkrankung, die mit der Kaposi-Sarkom-Pathogenese verbunden ist, hervorrufen. Die meisten Menschen weisen diese Viren auf. Eine HIV-Population konnte untersucht werden, ohne dass bestimmt wurde, ob einer dieser Patienten als seropositiv oder kulturpositiv für die Pathogene ist oder bevorzugt als eine Gruppe von HIV-Patienten, die seropositiv oder kulturpositiv für EBV und KSV sind, identifiziert werden kann. Die Anwendung der Verfahren von Beispiel 12 mit zusätzlicher Anleitung nach Schneider et al. (2000), supra, erzeugt ein Protokoll zur Auswertung des Beitrags der Galliumverbindungen der Erfindung zur Prävention von opportunistischen, durch Herpesviren erzeugte Neoplasmen mit einer antiviralen Kombinationstherapie.
  • Wenn man im wesentlichen das gleiche Protokoll wie im Beispiel 12 aber mit einer HIV-infizierten Patientenpopulation benutzt, die seropositiv oder kulturpositiv für EBV-und KSV-Viren ist und die spezifischen Versuche wie PCR, Serodetektion für EBV-und KSV-Viren ersetzt, kann die Rolle von Gallium als Kombinationswirkstoff zur Prävention von Neoplasmen, die durch Mitglieder der Herpesvirusfamilie bei der HIV-Erkrankung erzeugt werden, ausgewertet werden. Die Unterpopulationen werden nach den CD 4-Auszählungen wie in Beispiel 12 aufgeteilt. Jede erste Gruppe der Unterpopulation wird zusätzlich zur Behandlung mit Forscarnet mit Interferon-α behandelt. Jede zweite Gruppe der Unterpopulation wird zusätzlich zur Behandlung mit Ganciclovir mit den gleichen Dosen von Forscarnet und Interferon-α wie die erste Gruppe behandelt. Die Dosierungen von Foscarnet, ebenso wie die Dosierungen für Galliummaltolat für die vier Untergruppen von jeder Gruppe sind die gleichen wie in Beispiel 12. So wird bei jeder Unterpopulation Gallium plus Forscarnet plus die traditionelle HAART-Behandlung verglichen mit Gallium plus Forscarnet plus die traditionelle HAART-Behandlung plus Ganciclovir. Eine vollständig orale Kur wäre vorzuziehen, ihr Erfolg ist jedoch unwahrscheinlich. Die Dosierungsniveaus für das benutzte Interferon-Alpha ist das gleiche wie das was für die Behandlung des Kaposi-Sarkoms verwendet wurde (jeden Tag 20 Millionen IU durch Injizierung), welche Dosis eine Toleranzanpassung für manche Patienten erforderlich machen kann. Wie in Beispiel 12 sollte die Studie mindestens ein Jahr und solange dauern wie die Patientenpopulation beobachtet werden kann, während noch ausreichend Individuen zur Erzeugung statistisch relevanter Daten zur Verfügung stehen.
  • Die nach den entsprechenden dokumentierten Prozeduren geführte experimentelle Arbeit zeigte, dass Galliummaltolat und die betreffenden Verbindungen dieser Erfindung in Kombination mit Foscarnet, Interferon und Ganciclovir und synergetisch mit allen die HIV-infizierten Patienten wirksam behandeln. Die bei der Behandlung von CMV verwendeten Nucleosidanaloge sind auch synergetisch mit der HAART-Kur in ihrer Wirkung auf die HIV-Infektion, wie es auch das Gallium ist, wie es durch das MacSynergy II®-Computerprogramm gezeigt wird. Die Unterpopulation mit niedrigem CD4+-Gehalt reagiert insgesamt weniger als erwartet, aber für die in der Unterpopulation mit niedrigem CD4+-Gehalt, die einen Anstieg des CD4+-Niveaus zeigen, korreliert der Anstieg der CD4+-Zellen mit einer stärkeren Verbesserung der CMV-Erkrankung, ein Phänomen, das in schwächerem Masse in der Gruppe mit hohem CD4+-Gehalt beobachtet wurde. Die Prävention von mit Neoplasmen verbundenen opportunistischen Herpesviren mit Gallium kombiniert mit Foscarnet ist möglich, Ganciclovir und Interferon in der Gruppe mit hohem CD4+-Gehalt erzeugt die besten Ergebnisse. Eine frühe antivirale Behandlung ist also wünschenswert, um die CD4+-Niveaus hoch genug zu halten, um später solche präventiven Strategien zu ermöglichen was für die möglichst frühe Einrichtung der oralen Kombinationstherapie nach der Diagnose einer HIV-Infektion spricht.

Claims (25)

  1. Verwendung von Gallium in der Form eines neutralen 3:1(Hydroxypyron:Gallium)-Komplexes, bei dem der Hydroxypyron entweder unsubstituiert oder mit einem bis drei C1-C6-Alkylsubstituenten, die gleich oder unterschiedlich sein können, substituiert ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention einer Infektion durch einen obligatorisch intrazellulären Prokaryonten, einen DNA-Virus oder einen Retrovirus in einem Individuum, wobei das Medikament so hergerichtet wird, dass eine therapeutisch-wirksame Menge Gallium an das Individuum verabreicht wird, und wobei die therapeutisch wirksame Menge so ist, dass eine Blutplasmagalliumkonzentration bereitgestellt wird, die ausreichend ist, um eine Behandlung oder Prävention der Infektion zu ermöglichen.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Komplex oral verabreicht wird.
  3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei der Komplex in einer Dosis von etwa 10 bis 2500 mg pro Tag verabreicht wird.
  4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Hydroxypyron aus der Gruppe bestehend aus 3-Hydroxy-4-pyron, 3-Hydroxy-2-methyl-4-pyron, 3-Hydroxy-2-ethyl-4-pyron und 3-Hydroxy-6-methyl-4-pyron ausgewählt ist.
  5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei der Hydroxypyron aus der Gruppe bestehend aus 3-Hydroxy-2-methyl-4-pyron und 3-Hydroxy-2-ethyl-4-pyron ausgewählt ist.
  6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei der Hydroxypyron 3-Hydroxy-2-methyl-4-pyron ist.
  7. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament ferner einen zusätzlichen Wirkstoff umfasst.
  8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Infektion durch einen Virus verursacht wird und der zusätzliche Wirkstoff ein gegen den infizierenden Virus wirksames Nukleosidanalogon ist.
  9. Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Infektion durch einen obligatorisch intrazellulären Prokaryonten verursacht wird und der zusätzliche Wirkstoff ein bakteriostatisches Antibiotikum ist.
  10. Verwendung nach Anspruch 8, wobei die Infektion durch einen Retrovirus verursacht wird und die Zusammensetzung ferner einen Proteaseinhibitor umfasst.
  11. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Infektion durch einen Prokaryonten verursacht wird oder eine mit AIDS verbundene virale Infektion in einem Individuum, das auch mit HIV infiziert ist, ist.
  12. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Infektion retroviral ist und eine HIV-Infektion ist.
  13. Verwendung nach Anspruch 12, wobei das Medikament ferner einen oder mehrere zusätzliche Wirkstoffe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Nukleosidanaloga, Proteaseinhibitoren und Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, umfasst.
  14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei die zusätzlichen Wirkstoffe ein oder mehrere Mittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Nukleosidanaloga und Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, umfassen.
  15. Verwendung nach Anspruch 14, wobei der eine oder die mehreren Nukleosidanaloga ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus AZT, ddI und ddC.
  16. Verwendung nach Anspruch 14, wobei das Medikament zusätzlich einen Proteaseinhibitor umfasst.
  17. Verwendung nach Anspruch 16, wobei zusätzlich ein das Immunsystem stimulierendes Biomolekül verabreicht wird.
  18. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Infektion eine humane Herpesvirus-Infektion ist.
  19. Verwendung nach Anspruch 18, wobei das Medikament ferner ein oder mehrere gegen Mitglieder der Herpesvirus-Familie wirksame Nukleosidanaloga umfasst.
  20. Verwendung nach Anspruch 19, wobei das eine oder die mehreren gegen Mitglieder der Herpesvirus-Familie wirksamen Nukleosidanaloga ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Acyclovir, Gancyclovir und Foscarnet.
  21. Verwendung nach Anspruch 20, wobei zusätzlich ein das Immunsystem stimulierendes Biomolekül verabreicht wird.
  22. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Infektion eine Hepatitis B-Infektion ist.
  23. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament topisch verabreicht wird und die Trägersubstanz für eine topische Arzneimittelverabreichung geeignet ist.
  24. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament an das Auge verabreicht wird und die Trägersubstanz für eine topische Arzneimittelverabreichung an das Auge geeignet ist.
  25. Verwendung von Gallium in der Form eines neutralen 3:1(Hydroxypyron:Gallium)-Komplexes, bei dem der Hydroxypyron entweder unsubstituiert oder mit einem bis drei C1-C6-Alkylsubstituenten, die gleich oder unterschiedlich sein können, substituiert ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention einer Co-Infektion durch einen obligatorisch intrazellulären Prokaryonten, einen DNA-Virus oder einen Retrovirus in einem Säugetierindividuum, das mit HIV infiziert ist, wobei das Medikament so hergerichtet wird, dass eine therapeutisch wirksame Menge von Gallium an das Säugetierindividuum verabreicht wird, und wobei die therapeutisch wirksame Menge so ist, dass eine Blutplasmagalliumkonzentration bereitgestellt wird, die ausreichend ist, um eine Behandlung oder Prävention der Infektion und Co-Infektion zu ermöglichen.
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