ES2280259T3 - Complejos de galio de 3-hidroxi-4-pironas para tratar infecciones por procariotas intracelulares, virus de adn y retrovirus. - Google Patents

Abstract

Uso del galio en forma de un complejo 3:1 neutro de (hidroxipirona:galio), en el que la hidroxipirona está no sustituida o sustituida con entre uno y tres sustituyentes alquilo C1-C6 que pueden ser iguales o diferentes, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la infección por un procariota intracelular obligado, un virus de ADN o un retrovirus en un individuo, donde dicho medicamento está adaptado para administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de galio al individuo, y donde la cantidad terapéuticamente efectiva es tal que proporciona una concentración de galio en el plasma sanguíneo suficiente para permitir el tratamiento o la prevención de la infección.

Description

Complejos de galio de 3-hidroxi-4-pironas para tratar infecciones por procariotas intracelulares,virus de ADN y retrovirus.

Campo técnico

La presente invención está relacionada en líneas generales con el tratamiento o prevención de infecciones microbianas intracelulares, incluyendo infecciones víricas. Más en particular, la invención está relacionada con el uso de ciertos complejos de galio para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de infecciones ocasionadas por procariotas intracelulares, virus de ADN, incluyendo hepatitis B, la familia de los papilomavirus y la familia de los herpesvirus, y retrovirus, incluyendo los retrovirus que causan neoplasias y el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), como, por ejemplo, la familia del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), y retrovirus relacionados con la leucemia y el sarcoma. Específicamente, el medicamento según la invención comprende complejos de galio de 3-hidroxi-4-pironas, incluyendo el tris(3-hidroxi-2-metil-4H-piran-4-onato) de galio, también denominado maltolato de galio.

Técnica anterior

El galio ha mostrado actividad terapéutica en la enfermedad metabólica ósea, la hipercalcemia y cáncer (Bernstein (1998), "Mechanism of therapeutic activity for Gallium", Pharmacol Rev. 50:665-682). Su utilización ha sido aprobada en los Estados Unidos, en forma de solución de citrato-nitrato de galio quelatado para infusión intravenosa, para el tratamiento de la hipercalcemia maligna (Warrel (1995), "Gallium for treatment of bone desease", Handbook of Metal-Ligand Interactions in Biological Fluids, Bioinorganic Medicine, 2:1253:1265, Nueva York: Marcel Dekker). Numerosos estudios clínicos han encontrado que el galio tiene una acción antineoplásica, particularmente en algunos linfomas (Foster y otros (1986), "Gallium nitrate: the second metal with clinical activity", Cancer Treat Rep 70:1311-1319), en el carcinoma urotelial (Einhorn y otros (1994), "Phase II trial of vinblastine, ifosfamide, and gallium combination chemotherapy in metastatic urothelial carcinoma", J Clin Oncol 12:2271-2276), y en el carcinoma cervical de células no escamosas (Malfetano y otros (1995), "A Phase II trial of gallium nitrate (NSC #15200) in nonsquamous cell carcinoma of the cervix", Am J Clin Oncol 18:495-497). Las propiedades del galio para inhibir la proliferación se extienden a algunos microorganismos y se ha sugerido el galio como un potencial antibiótico, particularmente para algunas infecciones intracelulares como, por ejemplo, la tuberculosis (Olakanmi y otros (1997), "Gallium inhibits growth of pathogenic mycobacteria in human macrophages by disruption of bacterial iron metabolism: a new therapy for tuberculosis and mycobacterium avium complex?", J Invest Med 45:234A). La acción terapéutica del galio y los mecanismos que se proponen para explicarla son tratados por Bernstein (1998), supra. Los mecanismos se pueden resumir en que interfieren la absorción celular de hierro unido a transferrina por desplazamiento de galio, inhibiendo la ribonucleótido reductasa y, probablemente, sustituyendo el hierro por galio en el sitio M2 de la enzima ribonucleótido reductasa (Bernstein (1998), supra).

Sin restringir de ningún modo el ámbito de esta invención, se cree que uno de los principales mecanismos de la acción antineoplásica y antiproliferadora en general del galio es su capacidad para reemplazar al hierro férrico en la transferrina (Tf), la proteína de transporte del hierro, reduciendo por lo tanto la absorción del hierro destinado a las células a través del receptor de transferrina. La evidencia acerca de este mecanismo procede de la observación de que las células HL60 que desarrollan resistencia a la acción antiproliferadora del Ga también son resistentes a efectos similares de la deferoxamina, un agente quelante del hierro, y al efecto de bloqueo de anticuerpos monoclonales del receptor de la Tf de la célula (que funcionan para la absorción de hierro en la célula) (Chitambar y otros (1991), "Targeting iron-dependent DNA synthesis with gallium and transferrin-gallium". Pathobiology 59(1):3-10).

La ribonucleótido reductasa es una enzima que transporta hierro necesaria para la síntesis de desoxirribonucleótidos que son necesarios, a su vez, para la síntesis de ADN y, por lo tanto, para la división celular. La actividad de la ribonucleótido reductasa, que se puede ver afectada por los niveles de hierro y de galio en el interior de la célula, afecta a la vida y a los ciclos de replicación de los procariotas intracelulares obligados, como, por ejemplo, las clamidias y rickettsias, los virus de ADN y los virus que utilizan la transcriptasa inversa, conocidos comúnmente como retrovirus. Debido a la necesidad acentuada de ribonucleótido reductasa, las células en proliferación presentan una alta demanda de hierro. La mayor parte del hierro disponible en la sangre está unido a la proteína de transporte del hierro, Tf, que es también uno de los principales transportadores de galio en el plasma sanguíneo. Debido a sus grandes necesidades de hierro, las células en proliferación sobreexpresan el receptor de la Tf y, en consecuencia, absorben grandes cantidades de Tf cargada con metal. Si el galio está presente en la Tf, será tomado ávidamente por las células en proliferación, eliminando así el hierro del interior de la célula, y puede ser incorporado al sitio M2 de la ribonucleótido reductasa. Se ha mostrado que el galio administrado por vía oral, en particular el maltolato de galio, da como resultado una fijación más alta de galio absorbido a la Tf y, por lo tanto, a una mejor distribución en los tejidos que el nitrato de galio por vía intravenosa (Bernstein (1998), supra, Bernstein (2000), "Chemistry and pharmokinetics of gallium maltolate, a compound with high oral gallium bioavailability", Metal-Based Drugs 7(1):33-47). Otra ventaja del galio por vía oral frente al nitrato de galio administrado por vía IV es que con el maltolato de galio no se ha observado ninguna renotoxicidad o nefrotoxicidad (Bernstein (1998), supra, Bernstein (2000), supra).

El desalojo del hierro del sitio M2 que contiene el hierro de la ribonucleótido reductasa, con o sin sustitución del galio, hace que la ribonucleótido reductasa pierda su funcionalidad. Esto, a su vez, reduce los niveles de desoxirribonucleótidos y disminuye la capacidad para producir ADN, en parte por la disminución del reactivo desoxirribonucleótido y, al menos en parte, por mecanismos orgánicos reguladores (incluyendo el término "organismo" a los virus) que bloquean el inicio de la replicación. El espectro de resonancia de spin electrónico (RSE) mostró una señal de hierro apreciablemente reducida de la ribonucleótido reductasa en extractos de citoplasma celular de células HL60 tratadas con galio, pero el espectro y la intensidad de la señal volvieron a la normalidad al incorporar hierro (Chitambar y otros (1991), "Targeting iron-dependent DNA synthesis with gallium and transferrin-gallium", Pathobiology 59(1):3-10). Las células incapaces de producir ADN no se pueden replicar y pueden, finalmente, sufrir apoptosis.

De una forma análoga, el galio impedirá también la replicación de los procariotas intracelulares, virus de ADN y retrovirus, que también necesitan fabricar ADN en algún instante durante su ciclo de vida y, por lo tanto, dependen directa o indirectamente de las tasas de hierro en el citoplasma de sus células hospedadoras para la acción de la ribonucleótido reductasa. Algunos virus utilizan la ribonucleótido reductasa de su hospedadora para producir los desoxirribonucleótidos que son los constituyentes necesarios principales del ADN. Los retrovirus, que tienen que sintetizar en primer lugar ADN a partir del ARN (mediante la enzima transcriptasa inversa) antes de que se puedan producir nuevas partículas víricas, pueden ser particularmente sensibles, ya que utilizan la ribonucleótido reductasa de su hospedadora en la primera etapa de su ciclo de vida en el interior de la célula hospedadora. Algunos virus de ADN aún más complejos, como, por ejemplo, los miembros de la familia de los herpesvirus que contienen su propia ribonucleótido reductasa se ven afectados por las condiciones creadas en el citoplasma celular por la interferencia con el metabolismo del hierro de la célula hospedadora.

Muchos de los fármacos actualmente utilizados para tratar la infección por el VIH (como, por ejemplo, AZT, ddI, ddC) son análogos nucleósidos que inhiben la polimerización del ADN mientras este es replicado; el ADN formado de este modo se termina prematuramente y no es funcional. Se espera que el galio opere de forma sinérgica con estos análogos nucleósidos: inhibiendo la ribonucleótido reductasa y, por ello, la producción de los nucleósidos necesarios para la síntesis del ADN, la proporción relativa de análogos nucleósidos respecto a los nucleósidos nativos aumentará, inhibiendo más aún la síntesis del ADN. Generalmente, se ha apreciado que la inhibición de una enzima combinada con la eliminación de su sustrato son sinérgicas en términos de reducción de la tasa de producción del producto. Stapleton y otros (1999), "Gallium nitrate: a potent inhibitor of HIV-1 infection in vitro", Program and Abstracts, 39^{th} ICAAC meeting, San Francisco, 1999, pg. 74, han demostrado la eficacia del nitrato de galio por sí solo para inhibir la replicación del VIH in vitro a concentraciones IC50 desde 4 hasta 10 \muM. También han mostrado que a concentraciones subinhibitorias, como era de esperar, el nitrato de galio potenciaba los efectos inhibidores de la zidovudina, azidotimidina (AZT), dideoxi inosina (ddI) y dideoxi citosina (ddC). Se ha demostrado previamente que las combinaciones de análogos nucleósidos y las combinaciones de análogos nucleósidos con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos no nucleósidos son sinérgicas (Daluge y otros (1997), "152U89, a novel carbocyclic nucleoside analog with potent selective anti-human immunodeficiency virus activity", Antimicrob. Agents Chemother. 41(5):1082-93). Se ha apreciado que los antimicrobianos antiretrovirales que son activos en una fase diferente del ciclo de vida del microbio de la polimerización del ADN (como, por ejemplo, los inhibidores de la proteasa del IVH) son sinérgicos en combinación con análogos nucleósidos que afectan a la síntesis del ADN, como se ha demostrado mediante los efectos sinérgicos conseguidos combinando análogos nucleósidos con inhibidores de la proteasa para tratamiento retroviral (Daluge y otros (1997), supra; Drusano y otros (1998), "Nucleoside analog 1592U89 and human immunodeficiency virus protease inhibitor are synergistic in vitro", Antimicrob. Agents Chemother. 42(9):2153-9). De modo análogo, Poppe y otros (1997), "Antiviral activity of dihydropyrone PNU-140690, a new nonpeptidic human immunodeficiency virus protease inhibitor", Antimicrob. Agents Chemother. 41(5):1058-63), han mostrado que los inhibidores de la proteasa no péptidos, estructuralmente distintos de los inhibidores de la proteasa del análogo del sustrato, son sinérgicos en combinación. Los inhibidores de la proteasa son específicos para los retrovirus en tratamiento, y únicamente inhiben la proteasa del virus específico, de modo que un inhibidor de la proteasa del VIH 1 no tendrá efecto equivalente sobre el VIH 2 y puede no ejercer ningún efecto sobre otros retrovirus. En consecuencia, se espera que estos agentes, que perturban una fase del ciclo de vida diferente de la fase de replicación del ADN seleccionando una proteína distinta de la ADN polimerasa, como, por ejemplo, la transcriptasa inversa del VIH, sean sinérgicos con una combinación de agentes, como, por ejemplo, galio con un análogo nucleósido, que son sinérgicos para la inhibición de la síntesis del ADN, mediante la inhibición de la transcriptasa inversa.

Además, algunos péptidos y biomoléculas hormonales, humorales o de tipo hormona no macromoleculares (como, por ejemplo, los interferones, leucotrienos, interleucinas, etc.) que estimulan la respuesta inmunitaria, en particular la respuesta inmunitaria celular, ejercen un efecto sinérgico cuando se combinan con agentes antimicrobianos efectivos para detener o inhibir la replicación de los microbios intracelulares. Esto ha sido demostrado para un virus de ADN por Taylor y otros (1998), "Combined effects of inteferon-alpha and acyclovir on herpes simplex type I DNA polymerase and alkaline DNAse", Antiviral Res. 38(2):95-106.

La terapia combinada para los retrovirus difiere de la terapia para otros virus en que, además de la disponibilidad de análogos nucleósidos y otros inhibidores de la replicación del ADN, y agentes biológicos hormonales o humorales que estimulan el sistema inmunitario, los inhibidores de la proteasa son específicos de los retrovirus. Estos agentes están disponibles actualmente para el VIH y se espera que lleguen a estar disponibles para el tratamiento de otros retrovirus, como, por ejemplo, el virus de la leucemia de linfocitos T humanos (HTLV). En consecuencia, se espera un efecto sinérgico aún mayor de la combinación con un cóctel de antivirales efectivo para detener o inhibir el ciclo de vida del virus mediante una combinación sinérgica de inhibición química de la replicación del ADN, interrupción química de alguna otra fase del ciclo de vida del virus, y estimulación hormonal o humoral del sistema inmunitario. Para la terapia combinada de enfermedades retrovirales (VIH 1, VIH 2) u otras enfermedades víricas, como, por ejemplo, la del virus de Epstein-Barr, que deprimen el sistema inmunitario, la incorporación de un agente biológico hormonal o humoral, como, por ejemplo, el interferón, requiere que el sistema inmunitario esté suficientemente intacto o reconstituido como para poder organizar mediante una terapia combinada química antiviral una respuesta inmunitaria específica cuando se le estimule. Esto es, para que el agente estimulante del sistema inmunitario sea capaz de ejercer un efecto sinérgico, el sistema inmunitario debe ser capaz de organizar una respuesta, algo que sólo será posible en una fase temprana en la infección por el VIH, o tras una recuperación de la función inmunitaria específica mediada por las células mediante una terapia antiretroviral agresiva. Así, no resulta sorprendente que dicha sinergia se haya demostrado recientemente para pacientes con recuentos suficientemente altos de células CD4+ (Losso y otros (2000), "A randomized, controlled, phase II trial comparing escalating doses of subcutaneous interleukin-2 plus antiretrovirals versus antiretrovirals alone in human immunodeficiency virus-infected patiens with CD4+ cell counts >/= 350/mm^{3}", J. Infect. Dis. 181(5):1614-21). La reciente adición de inhibidores de la proteasa al régimen de la terapia combinada ha permitido la restauración de la respuesta inmunitaria específica al VIH, una recuperación o restauración del sistema inmunitario que se había predicho para las enfermedades por VIH en fase inicial sometidas a tratamiento antiretroviral de gran actividad (TARGA) (Al-Harti y otros (2000), "Maximum supression of HIV replication leads to the restoration of HIV-specific responses in early HIV disease", AIDS 14(7):761-70), lo que lleva a esperar que las biomoléculas hormonales/humorales que estimulan la respuesta inmunitaria, como, por ejemplo, los leucotrienos e interferones llegarán a ser suplementos útiles para el tratamiento rutinario de la enfermedad por VIH.

El galio, por vía oral es otro agente independiente del sistema inmunitario que puede, tanto reforzar la terapia antiretroviral, como ser utilizado contra otros patógenos, como, por ejemplo, los virus de ADN. Una ventaja aceptada de la terapia combinada es que reduce la aparición de cepas resistentes debido a la baja probabilidad de que un único organismo sufra a la vez múltiples mutaciones que le confieran resistencia (Drusano (1998), supra). Cuanto mayores sean las diferencias estructurales y mecánicas entre los agentes combinados, mayor protección se obtiene frente a múltiples mutaciones simultaneas que confieran resistencia, debido a la distancia entre los loci genéticos, como cuando los agentes se dirigen a diferentes dianas moleculares (Drusano (1998), supra). Como el mecanismo de acción del galio consiste en la interrupción del metabolismo de absorción de hierro de la célula hospedadora, para afectar los niveles de sustrato de desoxirribonucleótidos para la ADN polimerasa mediante la afectación del sitio que transporta el hierro de la ribonucleótido reductasa, la adición o sustitución de galio a los regímenes antivirales de terapia combinada existentes aumenta la posibilidad de que se pueda retrasar o impedir la aparición de virus resistentes. Además, como el mecanismo de acción del galio depende en gran medida de la célula hospedadora somática, que no se está desarrollando, en virtud del mecanismo antes mencionado es inherentemente menos probable que el galio contribuya a que se desarrolle una resistencia al mismo que los agentes que actúan directamente contra las proteínas víricas, como, por ejemplo, los inhibidores de proteasa y los análogos nucleósidos.

Se ha demostrado in vitro que el galio inhibe la enzima transcriptasa inversa en el virus de la leucemia murina de Rauscher (Waalkes y otros (1974), "DNA polymerases of Walker 256 carcinoma", Cancer Res 34:385-391). Como este retrovirus murino está relacionado con el VIH, es probable que este mecanismo opere sobre el VIH y otros retrovirus humanos relacionados. Además, se ha apreciado que la transcriptasa inversa es una ADN polimerasa dependiente de ARN que, como todas las ADN polimerasas, necesita desoxirribonucleótidos suministrados por una ribonucleótido reductasa activa. Así, es de esperar que cualquier microbio intracelular vírico o no vírico que utilice una ADN polimerasa y que, por lo tanto, necesite desoxirribonucleótidos como sustrato, será susceptible a la depleción de hierro y al enriquecimiento de galio producidos en última instancia por el galio unido a la Tf que circula por el citoplasma de la célula hospedadora. Esto se espera aun cuando el organismo tiene sus propias ribonucleótido reductasa y ADN polimerasa, como sucede con los miembros de la familia de los herpesvirus. Adicionalmente, como en el caso de los procariotas intracelulares, el microbio tiene su propio protoplasma compuesto por el citoplasma y el nucleoide, ya que se espera que el protoplasma asuma las características de agotamiento del hierro y enriquecimiento de galio del citoplasma de la célula hospedadora.

Como alternativa al galio administrado por vía parenteral se buscó un compuesto de galio activo por vía oral como más conveniente, confortable, seguro y menos costoso; además, dicho compuesto podría ser utilizado para ser administrado diariamente a pacientes enfermos crónicos. Dicho compuesto se podría administrar a individuos infectados por el VIH que ya estén inmunodeprimidos, para tratar o impedir infecciones oportunistas ocasionadas por agentes infecciosos a los que resulte susceptible, incluyendo los HHV-1 (HSV1), HHV-2 (HSV2), HHV-3 (VZV), HHV-4 (EBV), HHV-5 (CMV), HHV-7, HHV-8 (KSV) sistémicos, y la retinitis causada por el CMV (HHV-4) u otro herpesvirus, así como para la quimioprevención de neoplasias comunes causadas por virus asociados al SIDA, como, por ejemplo, el sarcoma de Kaposi, que actualmente se considera provocado por el HHV-8 (KSV) y, en ocasiones, el HHV-7 o el HHV-7 con HHV-6, linfomas provocados por el HHV-4 (EBV), HHV-8 (KSV) y, en ocasiones, el HHV-7 o el HHV-7 con el HHV-6.

Cuando se administra por vía oral en forma de sal, como, por ejemplo, cloruro o nitrato, el galio se absorbe muy escasamente (Collery y otros (1989), "Clinical pharmacology of gallium chloride after oral administration in lung cancer patients", Anticancer Res. 9:353-356; Ho y otros (1990), "Bioavailability of gallium nitrate", Eur. J. Pharmacol. 183:1200), debido en parte a hidrólisis, que produce hidróxidos de óxido de galio polimerizados de baja solubilidad en los fluidos gastrointestinales. En estudios con animales y clínicos se ha descubierto que el maltolato de galio, tris(3-hidroxi-2-metil-4H-piran-4-onato) de galio (GaM), proporciona una absorción del galio por vía oral aproximadamente diez veces superior a la de las sales de galio.

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El maltolato de galio es un complejo de coordinación de un ión de galio trivalente con tres grupos maltol (maltolato) desprotonados. El maltol (2-metil-3-hidroxi-4H-piran-4-ona) es producido por algunas plantas y se forma comúnmente cuando se calientan los azúcares: es el responsable en gran medida del olor del algodón de azúcar y contribuye de forma considerable al aroma de muchos bizcochos, galletas y dulces. Su capacidad para proporcionar un aroma de "recién hecho" y para realzar los sabores dulces ha llevado a su utilización extensiva como aditivo en alimentos (LeBlanc y otros (1989), "Maltol and ethyl maltol: from the larch tree to successful food aditive", Food Technology 43:78-84).

Bernstein ha presentado métodos para sintetizar complejos de galio de 3-hidroxi-4-pironas, la preparación de dichos complejos en formulaciones farmacéuticas y diversos métodos para su utilización en aplicaciones farmacéuticas; véanse las patentes de los Estados Unidos números 5.258.376, 5.574.027, 5.883.088, 5.968.922, 5.981.518, 5.998.397, 6.004.951, 6.048.851 y 6.087.354.

Hasta la fecha no se conoce la utilización de complejos de galio de 3-hidroxi-4-pironas para el tratamiento de las infecciones por procariotas intracelulares y víricas. La utilización de estos complejos para tratar infecciones múltiples o coinfecciones por virus de ADN, retrovirus, y procariotas intracelulares también es desconocida. La presente invención se basa en el importante descubrimiento de que estos complejos, incluido el maltolato de galio, son excepcionalmente efectivos en el tratamiento de las infecciones por procariotas intracelulares obligados, incluidos el micoplasma, las rickettsias y las clamidias, virus de ADN, adenovirus incluidos los de la hepatitis B, y los de la familia de los herpesvirus (humanos y no humanos), y retrovirales, incluidas las del VIH y el HTLV, sobre todo en combinación con otros fármacos antiretrovirales. Además, estos complejos, incluido el maltolato de galio, son excepcionalmente efectivos en el tratamiento de los patógenos enumerados más arriba en individuos infectados por el VIH inmunodeprimidos. Incluso ciertos parásitos eucariotas que replican su genoma en el interior de la célula son susceptibles al amplio mecanismo de acción del galio. También son susceptibles al galio unido a Tf, al mecanismo de acción mediado por la Tf de compuestos de galio administrados por vía oral, algunos procariotas intracelulares no obligados, como, por ejemplo, bacterias fagocitadas por macrófagos que no es fácil destruir una vez que se encuentran en el interior del macrófago, como, por ejemplo, Micobacterium tuberculosis, Micobacterium leprae, Micobacterium avium y otras especies de micobacterias. Como los individuos fagocitados de dichos organismos resistentes a la fagocitosis hacen que una infección sea difícil de tratar, los compuestos de galio de la presente invención también pueden encontrar aplicación en tratamientos combinados con agentes que resultan más efectivos contra los miembros no fagocitados de la población causante de la infección.

También se ha descubierto que el maltolato de galio y los complejos de galio con hidroxipironas relacionados proporcionan una forma segura y efectiva para la administración de galio por vía oral a los pacientes con las infecciones y coinfecciones descritas. Gracias al mecanismo sinérgico de los compuestos de la presente invención respecto a otros agentes retrovirales, así como con análogos nucleósidos y las biomoléculas estimulantes del sistema inmunitario contra los virus de ADN y los agentes bacteriostáticos útiles contra los procariotas, se espera que resulte especialmente útil contra las coinfecciones causadas por los agentes especificados en general, e indispensable para el tratamiento de infecciones oportunistas o refractarias en pacientes VIH inmunodeprimidos.

Divulgación de la invención

De acuerdo con lo anterior, un objetivo primario de la invención es atender a la necesidad mencionada más arriba de la técnica, ofreciendo la utilización de ciertos complejos de galio para la fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento o la prevención de infecciones causadas por procariotas intracelulares obligados, virus de ADN y retrovirales. Estas composiciones comprenden complejos de galio de 3-hidroxi-4-pironas, en particular maltolato de galio y se pueden administrar a sujetos humanos y otros mamíferos que padecen infecciones causadas por procariotas intracelulares obligados, virus de ADN o retrovirales, o que puedan haber estado expuestos a esos agentes infecciosos y necesitan prevenir la infección.

Un objetivo secundario de la invención es atender a la necesidad específica de agentes que se puedan combinar de forma sinérgica con regímenes contra diferentes microbios susceptibles capaces de coinfectar. Lo que es más importante, para individuos infectados por el VIH, el objetivo es proporcionar un agente farmacológico que pueda reforzar su régimen anti VIH y que tenga, al mismo tiempo, un efecto contra los agentes comunes capaces de provocar coinfección no oportunistas, como, por ejemplo, los de la hepatitis B y la hepatitis C, y contra las infecciones oportunistas que causan principalmente la morbilidad y la mortalidad en pacientes infectados por el VIH inmunodeprimidos, incluidas las debidas a los miembros de la familia de los herpesvirus que surgen con frecuencia y de forma oportunista de su latencia para debilitar y en última instancia provocar la muerte del paciente, bien mediante infección vírica directa o induciendo un tumor.

Algunos objetos, ventajas y características novedosas adicionales de la invención se expondrán en parte en la descripción que sigue y en parte resultarán evidentes para aquellos experimentados en la técnica al examinar la siguiente descripción, o se pueden estudiar a través de la práctica de la invención.

Modos de poner en práctica la invención

Como se ha indicado más arriba, la presente invención está dirigida a la utilización de ciertos complejos de galio para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y la prevención de infecciones retrovirales utilizando complejos de galio de 3-hidroxi-4-pironas. Antes de analizar de forma más detallada esta invención, se definirán en primer lugar los siguientes términos. A menos que aparezcan definidos más abajo, los términos que se utilizan en la presente solicitud tienen sus significados normalmente aceptados.

1. Definiciones

Tal como se utilizan en la presente solicitud, la definición de los términos siguientes es la que se da más abajo:

El término "complejo 3:1 neutro de galio con una 3-hidroxi-4-pirona" se refiere a un complejo electrostáticamente neutro de Ga^{3+} y tres equivalentes de la forma aniónica de una 3-hidroxi-4-pirona, complejo que se representa mediante la fórmula [Ga^{3+}(py^{-})_{3}], en donde py^{-} representa la forma aniónica de una 3-hidroxi-4-pirona como se define más abajo. Como tales complejos no se disocian en ninguna medida significativa en soluciones acuosas mantenidas a un pH desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 9, estos complejos permanecen en general electrostáticamente neutros en dichas soluciones.

En este sentido, estos complejos se consideran "electrostáticamente neutros" porque existen el mismo número de cargas positivas y negativas en el complejo.

Asimismo, es evidente que la forma aniónica de la 3-hidroxi-4-pirona actúa como un agente quelatante para el galio y, por este motivo, en la presente solicitud se denomina al complejo en ocasiones "quelato neutro de galio de una 3-hidroxi-4-pirona", bien entendido que esta última denominación es sinónimo del término "complejo 3:1 neutro de galio con una 3-hidroxi-4-pirona".

El término "3-hidroxi-4-pirona" se refiere a un compuesto que tiene la Fórmula 1:

Fórmula 1:

\hskip2cm

1

en la que entre cero y tres átomos de hidrógeno unidos a los átomos de carbono del anillo son reemplazados por un grupo hidrocarburo que contiene desde 1 hasta seis átomos de carbono.

Algunos compuestos específicos englobados en el término una "3-hidroxi-4-pirona" se representan mediante las Fórmulas 2-5 siguientes:

Fórmula 2:

\hskip2cm

2

Fórmula 3:

\hskip1.6cm

3

Fórmula 4:

\hskip2cm

4

Fórmula 5:

\hskip2cm

5

en donde cada R es, independientemente, un hidrocarburo que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono.

La forma no sustituida de la 3-hidroxi-4-pirona (Fórmula 2, también denominada ácido piromecónico) contiene tres átomos de hidrógeno que están unidos únicamente a átomos de carbono del anillo. Como se ha indicado más arriba, cualquier combinación de estos tres átomos de hidrógeno puede ser sustituida con un grupo hidrocarburo, y todas las posibles combinaciones de dichas sustituciones están comprendidas en esta invención. Las posiciones de unas cuantas posibles sustituciones se presentan en las Fórmulas 3-5, en las que R es un grupo hidrocarburo (incluidos metilo, etilo, isopropilo y n-propilo). Los grupos hidrocarburo son preferiblemente acíclicos y son preferiblemente no ramificados. Se prefieren grupos que contengan seis o menos átomos de carbono, en particular de uno a tres átomos de carbono, especialmente metilo o etilo. Se prefiere una sola sustitución; en particular, se prefiere la sustitución en la posición 6 o, especialmente, en la posición 2. Algunos ejemplos de compuestos específicos cuyos complejos de galio se pueden utilizar en las composiciones de la presente solicitud son: 3-hidroxi-2-metil-4-pirona (Fórmula 3, R=CH_{3}; en ocasiones denominado maltol o ácido larixínico) y 3-hidroxi-2-etil-4-pirona (Fórmula 3, R=C_{2}H_{5}; en ocasiones denominado etil maltol o ácido etilpiromecónico), ambos preferidos para ser utilizados en esta invención, especialmente la 3-hidroxi-2-metil-4-pirona. Otros compuestos preferidos incluyen 3-hidroxi-4-pirona (Fórmula 2; en ocasiones denominado ácido piromecónico) y 3-hidroxi-6-metil-4-pirona (Fórmula 4, R=CH_{3}).

El término "un anión de una 3-hidroxi-4-pirona" se refiere a un compuesto definido en las Fórmulas 2-5 más arriba en donde se ha eliminado el protón del hidroxilo para dar lugar a la forma del compuesto cargada aniónicamente.

Los términos "administración por vía oral" e "ingestión por vía oral" se refiere a todas las formas convencionales para la aplicación por vía oral de una composición farmacéutica a un paciente (p.e., humano), que permiten que se deposite la composición farmacéutica en el tracto grastrointestinal (incluyendo la porción gástrica del tracto grastrointestinal, es decir, el estómago) del paciente. Según esto, la administración por vía oral y la ingestión por vía oral incluyen, a título de ejemplo, la ingestión de hecho de una composición farmacéutica sólida o líquida, la administración oral por sonda, etc.

El término "inhibir la disociación" significa que, al menos el 20%, preferiblemente al menos el 50%, y más preferiblemente al menos el 80% del complejo no se disocia en condiciones de acidez (p.e., un pH de aproximadamente 2-4) durante un período de al menos 0,5 horas y, preferiblemente, de al menos 2 horas.

Con el término cantidad "efectiva" o "terapéuticamente efectiva" de un fármaco se quiere indicar una cantidad no tóxica pero suficiente de un compuesto para conseguir el efecto deseado con una relación beneficio/riesgo razonable mientras se sigue cualquier tratamiento médico. El efecto deseado puede ser el alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad, y cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico.

Los términos "principio activo", "principio farmacológicamente activo" y "fármaco" se utilizan en la presente solicitud para hacer referencia a un complejo de una hidroxipirona y galio, en particular un complejo 3:1 neutro de galio (III) con una 3-hidroxi-4-pirona.

El término "tratar", como "tratar" una dolencia, pretende incluir 1) prevenir la dolencia, es decir, evitar los síntomas clínicos de la misma, 2) inhibir la dolencia, es decir, detener el desarrollo o progresión de los síntomas clínicos, y/o 3) mitigar la dolencia, es decir, provocar la regresión de los síntomas clínicos.

El término "individuo", como en tratamiento de un "individuo", pretende referirse a un organismo individual aquejado por o propenso a una dolencia, trastorno o enfermedad como los que se especifican en la presente solicitud, e incluye tanto a los humanos como a los animales.

Mediante "farmacológicamente aceptable" se quiere indicar una sustancia que no es desaconsejable ni biológicamente ni en ningún otro sentido, es decir, a un individuo se le puede administrar la sustancia junto con el principio activo sin que se produzcan efectos biológicos no deseados o sin que interaccione de una forma deletérea con alguno de los componentes de la composición farmacéutica en la que está contenido.

"Opcional" u "opcionalmente" quiere decir que la circunstancia descrita a continuación puede o no producirse, de modo que la descripción comprende situaciones en las que la circunstancia tiene lugar y situaciones en las que no. Por ejemplo, la enumeración de un aditivo como "presente opcionalmente" en una formulación en la presente invención incluye la composición que contiene el aditivo y la composición que no contiene el aditivo.

"Procariota intracelular" se refiere a un procariota que se encuentra vivo en el interior de una célula. El término pretende incluir a los "procariotas intracelulares obligados" (definido más abajo), y a los que pueden sobrevivir y se encuentran de hecho en el interior de una célula hospedadora. El Micobacterium tuberculosis y el Micobacterium leprae fagocitados por macrófagos son dos ejemplos de procariotas intracelulares que no son procariotas intracelulares obligados.

"Procariota intracelular obligado" se refiere a un procariota que tiene que vivir en el interior de una célula hospedadora. El término "procariota intracelular obligado" pretende englobar aquellos procariotas que se asemejan a los virus en que no pueden completar su ciclo de vida fuera de una célula hospedadora. A título de ejemplo más que como limitación de esta definición, los procariotas que son intracelulares obligados incluyen las especies Micoplasma, Clamidia y Rickettsia, que son patógenos importantes.

"Virus de ADN" se refiere a cualquier virus que tiene su genoma en la partícula vírica infecciosa en forma de ADN y, por lo tanto, necesita producir ADN para su replicación. Estos virus comprenden la mayoría de las especies de virus tumorales. A título de ejemplo más que como limitación de esta definición, los virus de ADN incluyen los grupos de adenovirus, virus adenoasociados, papilomavirus y herpesvirus. Algunos ejemplos específicos de virus de ADN incluyen el virus de la hepatitis B, el SV 40, especies individuales del papilomavirus humano y especies individuales del virus del herpes equino, felino, canino, símico, murino, aviar y humano, que incluyen los herpesvirus humanos 1-8 (HHV-1 - HHV-8). Los herpesvirus humanos son patógenos importantes, con frecuencia oportunistas, conocidos también como sigue: HHV-1 es el Herpes Simplex I (HSV1), HHV-2 es el Herpes Simplex II (HSV2), HHV-3 es el Herpes Varicela Zoster I (HVZ o VZV), HHV-4 es el Virus de Epstein-Barr (EBV), HHV-5 es el Citomegalovirus (CMV), HHV-6, HHV-7 y HHV-8 que está siendo denominado actualmente Virus Asociado al Sarcoma de Kaposi (KSV).

"Retrovirus" o "retroviral" se refiere a cualquier virus que transporta su genoma en la partícula vírica infecciosa en forma de una sola cadena de ARN (ARNmc) y como parte de su ciclo de replicación produce un provirus de ADN a partir del ARNmc de la partícula infecciosa mediante la utilización de una sola ADN polimerasa dependiente de una cadena de ARN, conocida como transcriptasa inversa. La definición taxonómica de retrovirus es un virus que pertenece a la familia de los Retroviridae. A título de ejemplo, los retrovirus incluyen el espumavirus humano, el virus de la leucemia bovina Mason-Pfizer del mono, el virus del tumor de mama del ratón, el virus de la leucosis aviar, el virus de la leucemia murina, el virus del sarcoma de Rous, el virus de la leucemia felina (FELV), el virus de la inmunodeficiencia felina (FIV), el virus de la inmunodeficiencia del simio (SIV), el virus de la hepatitis C especies de la leucemia de linfocitos T humanos (HTLV1, 2), VIH-1, VIH-2. También están incluidos expresamente en la definición de retrovirus los retrovirus endógenos, de los que se sabe que constituyen aproximadamente el 1-2 por ciento del genoma de las especies animales. Estos retrovirus endógenos están normalmente latentes y no son patógenos para las especies en las que son endógenos, y pueden ser patógenos para sus especies nativas. Los retrovirus endógenos humanos (HERV) incluye aquellos que se ha demostrado que provienen de felinos, murinos, equinos y otros retrovirus procedentes de especies que han estado en contacto con los humanos a través de la evolución. Diversos mecanismos, incluyendo el trasplante de un injerto heterólogo que ha estado expuesto a virus tumorales patógenos, la infección con otros virus tumorales incluido el VIH, y la transposición, pueden provocar que el retrovirus endógeno evolucione para convertirse en patógeno para la especie en la que era endógeno o para otras especies.

"Infección VIH" o "infección por el VIH" se refiere a la infección por uno o más miembros del grupo de retrovirus que son miembros del grupo de los lentivirus de primate, del género Lentiviridae, y son capaces de infectar a un humano tanto si se ha demostrado como si no dicha capacidad. El VIH-1 y el VIH-2 son dos ejemplos de lentivirus de primate de los que se sabe que infectan a los humanos. La infección por el VIH-1, la infección por el VIH-2 o la infección por ambos VIH-1 y VIH-2 entran dentro de esta definición. También se considera comprendida en esta definición la infección de un humano por un lentivirus que no tenga nombre y que difiera de todas las variedades de VIH conocidas.

Se debe tener en cuenta que, tal como se utiliza en la presente solicitud y en las reivindicaciones, las formas en singular "un", "uno", "una", "y", "el" y "la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto dicte lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "un principio activo" en una formulación incluye dos o más principios activos, la referencia a "un excipiente" incluye dos o más excipientes, etcétera.

2. Síntesis y metodología

Los complejos 3:1 de galio con 3-hidroxi-4-pirona o 3-hidroxi-4-pironas útiles en la presente solicitud se pueden sintetizar haciendo reaccionar dichas hidroxipironas con iones de galio y aislando, al menos en parte, el complejo o los complejos resultantes.

Específicamente, el complejo 3:1 neutro de galio con una 3-hidroxi-4-pirona se prepara mediante la reacción de iones de galio y las 3-hidroxi-4-pironas en solución. Los iones de galio se pueden obtener a partir de una sal de galio, como, por ejemplo, un haluro de galio, en particular el cloruro de galio, o un compuesto de nitrato de galio, en especial un nitrato hidratado de galio. Con frecuencia resultan preferibles los compuestos de nitrato de galio, ya que es más fácil trabajar con ellos que con los haluros de galio, que pueden resultar sumamente irritantes y pueden reaccionar violentamente con muchos disolventes, incluida el agua. Con las medidas de seguridad apropiadas, se pueden utilizar diversas sales de galio. La reacción se efectúa convenientemente en un disolvente mutuo que incluye, pero no se limita a, mezclas que contengan agua, etanol, metanol y cloroformo. En muchos casos se puede utilizar agua pura. Si se desea separar al menos una gran parte de los productos derivados de la reacción, como, por ejemplo, nitratos de sodio, cloruro de sodio y carbonatos de sodio, un método preferible consiste en utilizar una mezcla que contenga partes aproximadamente iguales de etanol y cloroformo, con una traza de agua. Los productos derivados de la reacción mencionados más arriba tiene solubilidades muy bajas en esta mezcla y se pueden eliminar fácilmente mediante filtrado.

Para preparar el complejo 3:1 neutro de hidroxipirona:galio preferido, se mezclan la hidroxipirona y los iones de galio en proporciones molares 3:1, preferiblemente con un ligero exceso de hidroxipirona para asegurar un gran predominio del complejo 3:1 respecto a los complejos 2:1 y 1:1. Las proporciones de los complejos particulares formados dependen del pH de la solución. Cuando se disuelve una sal de galio como, por ejemplo, un haluro o un nitrato, la solución resultante tendrá generalmente un pH bajo. Para que haya un predominio del complejo neutro 3:1 preferido se utiliza un pH desde 5 hasta 9, preferiblemente de 7 a 8. Si se utiliza una solución más ácida se puede producir, por el contrario, un mayor predominio de los complejos 2:1 y 1:1 menos preferidos, incluso en presencia de un gran exceso de hidroxipirona. En condiciones de alta basicidad pueden precipitar hidróxidos de galio muy poco solubles. Es preferible regular el pH con sustancias que no sean hidróxidos como, por ejemplo, hidróxido de sodio, puesto que la utilización de dichos hidróxidos puede ocasionar la precipitación de hidróxidos de galio poco solubles no deseados, y el pH puede resultar realmente amortiguado hasta un nivel no deseado por el precipitado. Para regular el pH se prefiere la utilización de un carbonato, especialmente carbonato de sodio. La utilización de carbonato de sodio en una mezcla disolvente que contenga etanol y cloroformo, por ejemplo, puede dar lugar a la precipitación de nitratos de sodio que son muy ligeramente solubles en esta mezcla y que se pueden filtrar si se desea para contribuir a purificar la solución que contiene las composiciones farmacéuticas deseadas.

La reacción para formar el complejo de hidroxipirona-galio en solución se completa generalmente en aproximadamente cinco minutos a aproximadamente 20ºC. El batido u otro tipo de agitación suaves de la solución propician una reacción uniforme y rápida. Se pueden emplear tiempos de reacción mayores según sea necesario. Si se desea, tras la separación de los productos derivados de la reacción como, por ejemplo, nitratos de sodio, cloruro de sodio y carbonatos de sodio (en función de los disolventes y los reactivos utilizados), la mezcla de reacción se puede evaporar lentamente en aire, o más rápidamente mediante la utilización de un evaporador rotatorio o por criodesecación, a título de ejemplos. Tras el secado, el complejo o los complejos de galio permanecerán en forma sólida. Si se desea se puede llevar a cabo una recristalización utilizando un disolvente apropiado, incluidos pero no limitado a cloroformo, alcoholes como, por ejemplo, etanol y metanol, éter, agua, acetona, y mezclas que contengan dichos disolventes. Cuáles sean los disolventes apropiados dependerá de qué complejo o complejos particulares de galio e impurezas estén presentes, de las impurezas que se desee separar, así como de la temperatura y de otras condiciones físicas.

Hay que señalar que los métodos mencionados no son los únicos que pueden producir hidroxipironas y complejos de galio con hidroxipironas, y que se pueden utilizar varios métodos alternativos, como será evidente para aquellos experimentados en la técnica. Adicionalmente, al preparar los complejos 3:1 neutros de galio con 3-hidroxi-4-pirona, se puede utilizar una sola 3-hidroxi-4-pirona o una mezcla de 3-hidroxi-4-pironas. No obstante, preferiblemente se utiliza una sola 3-hidroxi-4-pirona.

Con respecto a la preparación de las 3-hidroxi-4-pironas que se utilizan como ingredientes iniciales en la preparación de los complejos 3:1 neutros de galio con 3-hidroxi-4-pironas, algunos de estos compuestos se encuentran de forma natural y se pueden obtener mediante extracción a partir de las fuentes naturales. Por ejemplo, el maltol se encuentra en la corteza del alerce joven (Larix decidua Mill.) y en las agujas de pino, la achicoria, el alquitrán y los aceites vegetales, y la malta tostada (Merck Index, 9ª Edición, pgs. 741-742, Rahway, NJ: Merck & Co., 1976). Algunas de las 3-hidroxi-4-pironas están disponibles comercialmente, incluyendo el maltol y el etil maltol. Otras se pueden preparar a partir del ácido piromecónico como ingrediente inicial, que se puede obtener a partir de la descarboxilación del ácido mecónico. En la técnica son bien conocidos métodos para preparar otras 3-hidroxi-4-pirona semejantes. Adicionalmente, hay que señalar que el maltol y el etil maltol son ampliamente utilizados como agentes sazonadores e intensificadores de aromas para alimentos, y tienen una toxicidad muy baja cuando se ingieren por vía oral.

3. Composiciones farmacéuticas

Los métodos de esta invención se llevan a la práctica utilizando una composición farmacéutica que comprende un complejo 3:1 neutro de galio con 3-hidroxi-4-pirona. Estos compuestos se pueden administrar por vía oral, parenteral (incluyendo la inyección subcutánea, intravenosa e intramuscular), percutánea, rectal, nasal, bucal, sublingual, tópica, vaginal, etc., en formulaciones con dosificación que contienen uno o más excipientes convencionales no tóxicos farmacéuticamente aceptables.

En función del modo de administración que se pretenda, las composiciones farmacéuticas se pueden encontrar en formas de dosificación sólidas, semisólidas o líquidas, como, por ejemplo, pastillas, supositorios, píldoras, cápsulas, polvos, líquidos, suspensiones, cremas, ungüentos, lociones, o similares, preferiblemente en forma de dosis unitarias adecuadas para una única administración de una dosis precisa. Las composiciones contienen una cantidad efectiva del principio activo, general aunque no necesariamente en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable y, además, pueden incluir otros agentes farmacéuticos, adyuvantes, diluyentes, amortiguadores, etc.

En las composiciones sólidas, los excipientes no tóxicos convencionales incluyen, por ejemplo, manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio, etc., en calidades farmacéuticas. Las composiciones líquidas farmacéuticamente administrables se pueden preparar, por ejemplo, disolviendo, dispersando, etc., un principio activo como se ha descrito en la presente solicitud y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un excipiente, como, por ejemplo, agua, suero fisiológico, dextrosa acuosa, glicerol, etanol o similares, para formar de este modo una solución o suspensión. Si se desea, las composiciones farmacéuticas que se van a administrar también pueden contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas como, por ejemplo, agentes humectantes o emulgentes, agentes amortiguadores del pH, etc., por ejemplo, acetato de sodio, monolaurato de sorbitán, sodio acetato de trietanolamina, oleato de trietanolamina, etc. Los métodos existentes para preparar dichas formas de dosificación son conocidos, o resultarán evidentes, para aquellos experimentados en esta técnica; por ejemplo, véase Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19ª Ed., Easton PA: Mack Publishing Co.,
1995.

Para la administración por vía oral, la composición tendrá generalmente la forma de una pastilla o una cápsula, o puede ser una solución, suspensión o jarabe acuoso o no acuoso. Las pastillas y las cápsulas son las formas preferidas para administración por vía oral. Las pastillas y las cápsulas para utilización por vía oral incluirán generalmente uno o más excipientes comúnmente utilizados como, por ejemplo, lactosa y almidón de maíz. También se añaden, típicamente, agentes lubricantes, como, por ejemplo, estearato de magnesio. Cuando se utilizan suspensiones líquidas, el principio activo se puede combinar con agentes emulgentes y antideposición. Si se desea también se pueden añadir agentes aromáticos, colorantes y/o edulcorantes. Otros componentes opcionales que se pueden incorporar en una formulación para administración por vía oral en la presente solicitud incluyen, pero no se limitan a, conservantes, agentes antideposición, agentes espesantes, etc. Las formulaciones para administración por vía oral particularmente preferidas en la presente solicitud, como se describirá con más detalle más abajo, son formulaciones de liberación retardada como, por ejemplo, pastillas con recubrimiento entérico.

La administración por vía parenteral se caracteriza generalmente por la inyección. Las formulaciones inyectables se pueden preparar en formas convencionales, bien como soluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas apropiadas para ser disueltas o suspendidas en un líquido antes de ser inyectadas, o como emulsiones. Preferiblemente, las suspensiones inyectables estériles se formulan de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, utilizando agentes de dispersión o humectantes y agentes antideposición apropiados. La formulación inyectable estéril también puede ser una solución inyectable estéril o una suspensión en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable. Entre los excipientes y disolventes aceptables que se pueden utilizar están el agua, la solución de Ringer y una solución isotónica de cloruro de sodio. Además, como medio disolvente o de suspensión se utilizan convencionalmente aceites fijos estériles.

Los compuestos de la invención también se pueden aplicar a través de la piel o del tejido de la mucosa utilizando parches convencionales de tipo transdérmico, en los que el principio está contenido en una estructura laminada que funciona como un dispositivo de liberación del fármaco que se fija a la piel. En dicha estructura, la composición con el fármaco está contenido en una lámina, o reserva, situada en la parte inferior de una capa de cobertura superior. La estructura laminada puede contener una única reserva, o puede contener múltiples reservas. En un modo de realización, la reserva comprende una matriz polimérica de un material adhesivo por contacto farmacéuticamente aceptable que sirve para fijar el sistema a la piel durante la aplicación del fármaco. Ejemplos de materiales que se adhieren a la piel por contacto apropiados incluyen, pero no se limitan a, polietilenos, polisiloxanos, poliisobutilenos, poliacrilatos, poliuretanos, etc. Como alternativa, la reserva que contiene el fármaco y el adhesivo por contacto a la piel se encuentran presentes como capas diferentes y separadas, con el adhesivo situado debajo de la reserva que, en este caso, puede ser una matriz polimérica como se ha descrito más arriba, o puede ser una reserva de líquido o hidrogel, o puede tener alguna otra forma.

Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de la invención también se pueden administrar en forma de supositorios para ser administradas por vía rectal. Estas se pueden preparar mezclando el principio con un excipiente apropiado no irritante que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.

Las composiciones farmacéuticas de la invención también se pueden administrar mediante aerosol nasal o inhalación. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en suero fisiológico, utilizando alcohol de bencilo u otros agentes conservantes apropiados, promotores de la absorción para aumentar la biodisponibilidad, propelentes como, por ejemplo, fluorocarbonos o nitrógeno y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.

Las formulaciones preferidas para la administración de fármacos por vía tópica son los ungüentos y las cremas. Los ungüentos son preparaciones semisólidas hechas típicamente a base de vaselina neutra u otros derivados del petróleo. Las cremas que contienen el principio activo son, tal como se conocen en la técnica, líquidos viscosos o emulsiones semisólidas, bien de aceite en agua o de agua en aceite. Las bases de las cremas son lavables en agua y contienen una fase oleosa, un emulgente y una fase acuosa. La fase oleosa, también denominada en ocasiones fase "interna", está constituida generalmente por vaselina neutra y un alcohol graso como, por ejemplo, cetil o estearil alcohol. La fase acuosa excede usual, aunque no necesariamente, a la fase oleosa en volumen y contiene, generalmente, un humectante. En una formulación en crema el emulgente es, generalmente, un surfactante no iónico, aniónico, catiónico o anfótero. La base específica del ungüento o crema que se utilice, como apreciarán aquellos experimentados en la técnica, será una que permita una aplicación óptima del fármaco. Como en el caso de otros vehículos o excipientes, la base de un ungüento debe ser inerte, estable, no irritante y no sensibilizante.

No obstante, como se ha indicado más arriba, las composiciones preferidas en la presente solicitud son las formulaciones para administración por vía oral, y, entre ellas, las formulaciones particularmente preferidas son la de "liberación retardada". Se ha descubierto recientemente que a pesar de que el complejo 3:1 neutro de galio con 3-hidroxi-4-pironas cede el galio al torrente sanguíneo desde el tracto gastrointestinal, en condiciones de acidez (generalmente a un pH de aproximadamente 4 o menos) se puede producir una disociación parcial del complejo 3:1 neutro de galio con 3-hidroxi-4-pirona. Estas condiciones de acidez se pueden encontrar en el estómago. La disociación puede dar lugar a la formación de complejos 2:1 y 1:1, que son menos absorbibles, junto con hidroxipirona y iones de galio libres. En consecuencia, para mantener el galio administrado por vía oral en una forma que sea absorbible en gran medida en el tracto gastrointestinal, las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden formular de modo que contengan un medio para inhibir la disociación de este complejo cuando quede expuesto a las condiciones de acidez del estómago.

Los medios para inhibir o impedir la disociación de este complejo cuando se exponga a las condiciones de acidez del estómago incluyen los siguientes métodos preferidos:

(1) Adición al complejo 3:1 de una cantidad suficiente de un agente amortiguador farmacéuticamente compatible, lo que hará que el pH de los fluidos estomacales pase a tener un valor en el rango de aproximadamente 5 a 9, preferiblemente en el rango de aproximadamente 6 a 7, de manera que los fluidos estomacales ya no desestabilicen el complejo de hidroxipirona:Ga.

Los agentes amortiguadores farmacéuticamente compatibles son aquellos que, aunque actúan como agentes amortiguadores, no alteran de forma significativa la capacidad del complejo 3:1 neutro de galio para liberar el galio en el torrente sanguíneo del paciente y no son tóxicos ni por sí solos ni en combinación con el complejo neutro de galio.

El agente amortiguador farmacéuticamente compatible particular que se utilice no es demasiado importante. Algunos ejemplos de agentes amortiguadores farmacéuticamente compatibles preferidos incluyen, a título de ejemplo, el carbonato de calcio (CaCO_{3}), el bicarbonato de sodio (NaHCO_{3}), etc. Por otro lado, a título de ejemplo, se deben evitar el hidróxido de aluminio, Al(OH)_{3} y otros elementos que contengan aluminio. Otros agentes amortiguadores farmacéuticamente compatibles son bien conocidos en la técnica y se enumeran en textos corrientes que describen la fabricación de productos farmacéuticos (Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra).

(2) Añadir a la composición farmacéutica que contiene el complejo 3:1 un exceso de hidroxipirona libre (o una sal de la misma que contenga un catión fisiológicamente aceptable), en particular la utilizada para preparar el complejo 3:1. Cuando una mezcla semejante se disuelve en el estómago produce el efecto de desplazar el equilibrio entre los complejos 1:1, 2:1 y 3:1 hacia un predominio del complejo 3:1. En este modo de realización, el peso de la hidroxipirona libre incorporada a la formulación es preferiblemente desde 0,1 hasta 100 veces el peso del complejo 3:1 empleado en la formulación, y más preferiblemente desde 0,1 hasta 10 veces. Este método, por sí mismo, no es muy preferido, pero se puede utilizar en conjunción con otros métodos para inhibir la disociación.

(3) Formular la composición farmacéutica que contiene el complejo 3:1 en forma de liberación retardada, de modo que la mayor parte del complejo no se libere hasta que haya alcanzado el tracto intestinal. Un ejemplo de una composición semejante consiste en formular el complejo 3:1 con ciertos geles, preferiblemente hidrogeles como, por ejemplo, un hidrogel de polietilenglicol polimerizado, que adsorbe el complejo 3:1 y a continuación, lo libera tras la ingestión solo muy lentamente mientras permanezca en el estómago. La preparación de dichas formulaciones de liberación retardada, particularmente las que utilizan hidrogeles, es bien conocida en la técnica.

(4) Más preferiblemente, formular o empaquetar el complejo 3:1 de tal forma que la liberación del complejo 3:1 se inhiba o se impida hasta que se alcancen las condiciones de basicidad, o de menor acidez, del tracto intestinal. Los métodos específicos preferidos incluyen:

(a)

Encapsular el complejo 3:1 en un material que sea resistente a la disolución hasta que se alcance el tracto intestinal, más preferiblemente utilizando una pastilla o una cápsula con recubrimiento entérico, o gránulos con recubrimiento entérico, para inhibir o impedir la liberación del complejo 3:1 hasta que se alcance un pH mayor que aproximadamente 5 ó 6. Las pastillas, cápsulas y gránulos con recubrimiento entérico son bien conocidos en la técnica.

(b)

Microencapsular el complejo 3:1 en liposomas, preferiblemente obtenidos a partir de fosfolípidos, que no se disocian en las condiciones de acidez del estómago, pero que liberarán el complejo 3:1 en las condiciones de pH más alto del tracto intestinal. Dichos liposomas son bien conocidos en la técnica.

El método más preferido, pastillas, gránulos o, especialmente, cápsulas, con recubrimiento entérico, es bien conocido en la técnica.

Los materiales preferidos para el recubrimiento entérico incluyen, a título de ejemplo, ftalato butirato de celulosa, ftalato de hidrógeno de celulosa, ftalato propionato de celulosa, ftalato acetato de polivinilo, ftalato acetato de celulosa, trimelitato acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato de hidroxipropil metilcelulosa, carboximetil etilcelulosa, succinato acetato de hidroxipropil metilcelulosa, y ácido acrílico y polímeros y copolímeros de ésteres acrílicos, formados preferiblemente a partir de ácido acrílico, ácido metacrílico, metil acrilato, etil acrilato, metil metacrilato y/o etil metacrilato (como se encuentra comercialmente disponible bajo la marca registrada Eudragit®), siendo preferido el ftalato acetato de celulosa. Cuando lo que se recubre son cápsulas, es necesario utilizar un plastificante para minimizar la fragilidad del recubrimiento y para inhibir la rotura del mismo. También se pueden utilizar pastillas y gránulos.

En el caso de las pastillas con recubrimiento entérico, el núcleo de la formulación recubierta contendrá, generalmente, otros materiales como aglutinantes, disolventes, lubricantes, desintegrantes, complementos, estabilizadores, surfactantes, agentes colorantes, etc. Si se desea, también se puede incluir un principio activo adicional.

En general, aunque no necesariamente, el núcleo de la formulación contendrá aproximadamente desde un 5 hasta un 95% en peso de principio activo, estando constituido el resto del núcleo por aglutinantes y otros materiales como se ha descrito más arriba.

Además de lo anterior, se pueden emplear en combinación dos o más medios para inhibir la disociación de estos complejos, para aumentar el grado de inhibición, es decir, se puede emplear un amortiguador farmacéuticamente compatible con un exceso de 3-hidroxi-4-pirona libre.

Las formulaciones preferidas en la presente solicitud para administración por vía oral son formas de dosis unitaria sólida, p.e., pastillas con recubrimiento entérico como se ha descrito más arriba, en las que cada forma de dosis unitaria contiene una cantidad terapéuticamente efectiva del principio activo. También se pueden utilizar cápsulas de liberación retardada, en las que el principio activo, con o sin hidroxipirona, amortiguadores, u otros ingredientes activos adicionales, puede estar encapsulado sin excipientes o similares, puesto que la propia cápsula puede servir como medio para inhibir la disociación del complejo.

También se pueden considerar para administración por vía oral formulaciones orales que incluyan un excipiente líquido farmacéuticamente inerte (p.e., agua), donde las formulaciones incluyen preferiblemente un medio apropiado para inhibir la disociación del complejo 3:1 en las condiciones de acidez del estómago, preferiblemente mediante la utilización de un amortiguador farmacéuticamente compatible, preferiblemente CaCo_{3} o NaHCO_{3}. La utilización de dichos amortiguadores es bien conocida en la técnica.

La práctica de la presente invención empleará, a menos que se indique lo contrario, técnicas convencionales de formulación de fármacos, que pertenecen al dominio de la técnica. Dichas técnicas se explican completamente en la bibliografía especializada: véanse, como ejemplos, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19ª Ed., Easton PA: Mack Publishing Co., 1995, supra; y Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9ª Ed. Nueva York: McGraw-Hill, 1996.

4. Métodos de tratamiento farmacéutico

Un modo de realización de esta invención implica la administración a un individuo mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de galio, en forma de un complejo de galio y una hidroxipirona como se ha definido antes en la presente solicitud. Preferible, aunque no necesariamente, el complejo está compuesto esencialmente por un complejo 3:1 neutro de (hidroxipirona:galio) en el que la hidroxipirona se encuentra no sustituida o sustituida con desde uno hasta tres sustituyentes alquilo C_{1}-C_{6}, que pueden ser los mismos o diferentes y en donde la cantidad terapéuticamente efectiva es tal que produce una concentración de galio en el plasma sanguíneo suficiente para permitir en tratamiento o la prevención del procariota intracelular obligado, el virus de ADN o la enfermedad retroviral. Un complejo sumamente preferido es el complejo 3:1 de maltol con galio (3-hidroxi-2-metil-4-pirona): tris(3-hidroxi-2-metil-4H-piran-4-onato) de galio, también denominado maltolato de galio. Otro complejo preferido es el complejo 3:1 de galio con etil maltol (3-hidroxi-2-metil-4-pirona): tris(3-hidroxi-2-etil-4H-piran-4-onato) de galio, también denominado etil maltolato de galio.

En un modo de realización de la invención preferido, el complejo se administra por vía oral en forma de dosis sólida mediante una pastilla o cápsula que contiene uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La administración también puede hacerse por vía oral en forma de dosis líquida junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, así como por otros medios, incluidas la administración por vía parenteral, percutánea, rectal, intranasal, bucal, intraocular, sublingual, tópica, tópica ocular, vaginal o a través del pulmón mediante inhalación.

Para la administración por vía oral, los niveles plasmáticos terapéuticos son aproximadamente desde 1 hasta 5.000 ng/mL, en particular aproximadamente desde 200 hasta 1000 ng/mL. Las dosis por vía oral para alcanzar estos niveles terapéuticos son aproximadamente de 10 a 2.500 mg del complejo por día, en particular aproximadamente de 250 a 750 mg por día. El complejo se administra preferiblemente en forma de una sola dosis, pero se puede administrar en múltiples dosis por día. El complejo se administra preferiblemente al menos una hora antes de las comidas y al menos dos horas después de las comidas, pero también son aceptables otros horarios.

El complejo se puede administrar junto con otros agentes antiretrovirales, en particular los que se utilizan en la terapia del SIDA, incluyendo sin limitación análogos nucleósidos como zidovudina (AZT), ddI y ddC, inhibidores de la proteasa como, por ejemplo, saquinavir, ritonavir, indinavir y nelfinavir, e inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos como, por ejemplo, nevirapina y delavirdina. La invención comprende formulaciones que incluyen principios activos distintos del complejo de galio.

Los planes de dosificación para el tratamiento de pacientes infectados con el VIH-1 incluyen, como unos cuantos ejemplos representativos sin limitar de ninguna forma el alcance de esta invención: (a) 500 mg de maltolato de galio una vez al día, mas 200 mg de AZT dos veces al día, mas 200 mg de ddI dos veces al día, mas 800 mg de indinavir cada ocho horas; (b) 400 mg de maltolato de galio dos veces al día, mas 200 mg de AZT dos veces al día, mas 0,75 mg de ddC tres veces al día, mas 600 mg de ritonavir dos veces al día; (c) 250 mg de maltolato de galio una vez al día, mas 40 mg de d4T dos veces al día, mas 200 mg de ddI dos veces al día, mas 750 mg de nelfinavir tres veces al día. Estos ejemplos son para un individuo de 60 kg; se pueden realizar ajustes para diferentes pesos.

Las infecciones que se pueden tratar con aplicaciones de esta invención incluyen las infecciones retrovirales y las causadas por virus de ADN. Las infecciones retrovirales incluyen las asociadas con el SIDA, como, por ejemplo, infecciones causadas por el VIH-1 y retrovirus relacionados del género Lentiviridae, grupo primate. Otras infecciones retrovirales que se pueden tratar incluyen, sin limitación la leucemia de linfocitos T humanos (HTLV), paraparesia espástica tropical, e infecciones causadas por el virus de la leucosis aviar, el virus de la leucemia bovina, el virus del tumor de mama del ratón, el virus de la leucemia murina, el espumavirus humano y el virus Mason-Pfizer del mono. Otras infecciones retrovirales que afectan principalmente a no humanos y que se pueden tratar incluyen, sin limitación, lentivirus no primates, incluyendo los lentivirus felinos, equinos, bovinos y ovino/caprinos.

Las infecciones causadas por virus de ADN que se pueden tratar mediante las aplicaciones de la presente invención incluyen la hepatitis B, el papiloma humano, que da lugar a verrugas y a lesiones cervicales, y los herpesvirus, incluyendo los HHV-1 (HSV1), HHV-2 (HSV2), HHV-3 (VZV), HSV-4 (EBV), HSV-5 (CMV), HSV-7, HSV-7, HSV-8 (KSV).

Los procariotas intracelulares son susceptibles al mecanismo de los compuestos de galio de la invención. Las bacterias fagocitadas por macrófagos que pueden sobrevivir en el interior del macrófago, como, por ejemplo, las especies de Micobacteria Micobacterium tuberculosis y Micobacterium leprae, también son susceptibles a los agentes de galio de la invención. Los procariotas intracelulares obligados como, por ejemplo, especies de Micoplasma, especies de Rickettsia y especies de Clamidia, son totalmente susceptibles a los efectos estáticos de la invención sobre los microbios, p.e., la inhibición de la replicación.

Se debe entender que aunque la invención se ha descrito en conjunción con el modo de realización específico preferido de la misma, la descripción antecedente así como los ejemplos que siguen se proponen ilustrar y no limitar el alcance de la invención. Para aquellos experimentados en la técnica a la que pertenece la invención, resultarán evidentes otros aspectos, ventajas y modificaciones.

Los siguientes ejemplos se proponen para proporcionar a aquellos con un conocimiento ordinario de la técnica una divulgación y descripción completas sobre cómo preparar y utilizar los compuestos de esta invención y no pretenden limitar el alcance de lo que el inventor considera como su invención. Se ha hecho todo lo posible para asegurar la exactitud en relación con los valores numéricos (p.e., cantidades, temperaturas, etc.) pero serían explicables algunos errores y desviaciones.

A menos que se indique lo contrario, las partes se refieren a partes en peso, la temperatura se da en ºC y la presión es igual o próxima a la atmosférica. Todos los disolventes se adquirieron como HPLC o grado reactivo y, cuando resultó procedente, se analizó la pureza de los disolventes y los reactivos mediante técnicas comunes.

En estos ejemplos, las siguientes abreviaturas tiene los siguientes significados:

\ring{A}=Angstrom (0,1 nm)

C=Centígrado

kg=kilogramo

M=Molar

mg=miligramo

ml=mililitro

mm=milímetro

N=Normal

nm=nanómetros.

Asimismo, en los datos de fluorescencia y difracción de rayos X que se dan en el Ejemplo 1, los números entre paréntesis tras el valor indicado representan la desviación típica estimada en la última cifra.

Ejemplo 1 Preparación del Etil Maltolato de Galio

Se mezcla una solución 1,5M de etil maltol en cloroformo con un volumen igual de una solución 0,5M de nitrato de galio nonohidrato en etanol para producir una proporción molar de 3:1 de etil maltol respecto a los iones de galio en la mezcla. La mezcla se remueve durante 7 minutos a 22ºC. A continuación se añade carbonato de sodio anhidro sólido en un exceso molar de 10, y continúa la agitación durante diez minutos. Cuando se añade el carbonato de sodio, puede ser necesario añadir ocasionalmente una traza de agua para facilitar la reacción, lo que se evidencia mediante algo de efervescencia. A continuación se filtra la mezcla y el filtrado se evapora para dar el complejo 3:1 sólido de etil maltol y galio.

El complejo así producido contiene un 14,3(1) por ciento en peso de galio según el análisis de fluorescencia de rayos X, como se había predicho para el Ga(C_{7}H_{6}O_{3})_{3}. El material forma cristales monoclínicos entre blanco y beige pálido con parámetros de celda unitaria de aproximadamente a=7,899(1)Å, b=8,765(1)\ring{A}, c=31,626(2)\ring{A}, beta=103,253(7)grados, V=2131 \ring{A}^{3}, a partir del análisis de difracción de rayos X del polvo. La medición de la solubilidad de este compuesto da un valor de aproximadamente 5 milimolar en agua destilada desionizada a 23ºC. La cristalización a partir de otros disolventes o bajo otras condiciones puede producir otras estructuras cristalinas. Bajo algunas condiciones también se pueden incorporar a la estructura agua y otros disolventes.

Ejemplo 2 Preparación del Galio Maltol

Se disuelve Maltol en cloroformo para formar una solución 0,75M, y se disuelve nitrato de galio nonohidrato en etanol para formar una solución 0,5M. Se le añaden lentamente, removiendo continuamente, 10 ml de la solución de nitrato de galio nonohidrato 0,5M en etanol a 20 ml de la solución de maltol 0,75M en cloroformo. La solución resultante se remueve durante 5 minutos a 23ºC. Se añaden aproximadamente 5,5 gramos de carbonato de sodio anhidro en polvo y se continua removiendo durante otros 12 minutos. La mezcla se filtra para eliminar todos los sólidos y el filtrado se evapora en un rotavapor. El sólido cristalino restante es la composición 3:1 de galio maltol. Esta composición se analiza en polvo mediante análisis de difracción de rayos X y se comprueba que está formada por cristales ortorrómbicos con unas dimensiones de celda unitaria de aproximadamente a=18,52(1)\ring{A}, b=16,94(1)\ring{A}, c=12,02(1)\ring{A}. La medición de la solubilidad de esta composición da un valor de aproximadamente 24 milimolar en agua destilada desionizada a 23ºC.

Se estudió la estabilidad del complejo 3:1 neutro de maltol:galio en soluciones acuosas a diversos valores de pH. El complejo se estudió en dos concentraciones en agua doblemente destilada: 2,5\times10^{-6} M y 1,0\times10^{-2} M. Se ajustó el pH añadiendo HCl 1N ó Na_{2}CO_{3} 1N. Se determinó la estabilidad del complejo mediante espectroscopía ultravioleta en la región de 200-450 nm a 25ºC. En este rango se observan diversos picos de absorción, incluyendo los que aparecen a aproximadamente 212-217 nm, 248 nm, 273 nm, 318 nm y 385 nm. Aparece un punto isobésico en la mayor parte del rango de pH a aproximadamente 290 nm. En las soluciones muy diluidas (2,5\times10^{-6} M), el complejo 3:1 neutro parece ser estable desde un pH de aproximadamente 4,5 hasta 9,5.Para las soluciones menos diluidas (1,0\times10^{-2} M) la determinación resultó más difícil debido a la absorbancia muy alta. La región de estabilidad parece muy similar a la de la solución muy diluida, tal vez ligeramente más amplia.

Ejemplo 3 Preparación de una Formulación en Cápsula con Recubrimiento Entérico

La composición 3:1 de maltol:galio se prepara como se ha descrito en el Ejemplo 2. Se introducen 40 mg de la composición 3:1 de maltol:galio, 10 mg de maltol y aproximadamente 190 mg de almidón en una cápsula de gelatina endurecida de tamaño 3 estándar (aproximadamente 15,5 mm de longitud y 5,8 mm de diámetro). La cápsula se cierra y, a continuación, se recubre con una capa de ftalato acetato de celulosa/ftalato de dietilo mediante un procedimiento piloto descrito por Jones (1970), "Production of enteric coated capsules", Manufacturing Chemist & Aerosol News 41:43-57, 1970. Se utiliza acetona como disolvente y se obtiene un espesor de recubrimiento de aproximadamente 35 micrómetros. Una cápsula semejante inhibe la liberación de su contenido (la composición 3:1 de maltol:galio) en las condiciones de acidez del estómago, pero lo libera en el intestino delgado, donde el pH es mayor de aproximadamente 5,5.

Se pueden utilizar otros productos bien conocidos en la técnica para el recubrimiento entérico de la cápsula simplemente sustituyendo con ellos el ftalato acetato de celulosa/ftalato de dietilo utilizados en el Ejemplo 3 más arriba. Estos otros materiales incluyen, a título de ejemplo, ftalato acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, poli(ftalato acetato de vinilo), acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa, poli(met)acrilatos, etc.

Ejemplo 4 Preparación de Cápsulas que Contienen un Amortiguador Farmacéuticamente Aceptable

El propósito de este Ejemplo es mostrar la preparación de una composición farmacéutica administrable por vía oral que contiene un complejo neutro de galio y una 3-hidroxi-4-pirona, en la que el medio para inhibir la disociación del complejo en las condiciones de acidez del estómago es la utilización de un amortiguador farmacéuticamente aceptable. Específicamente, se introducen en una cápsula de gelatina estándar 40 mg de la composición 3:1 de maltol:galio, desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 1000 mg (preferiblemente 500 mg) de carbonato de calcio, y el resto de almidón. A continuación se cierra la cápsula para proporcionar una composición de esta invención. Una cápsula semejante inhibirá la disociación de la composición 3:1 de maltol:galio en las condiciones de acidez del estómago elevando el pH del fluido en el estómago.

A tenor de lo anterior, se pueden preparar otros complejos neutros de galio y 3-hidroxi-4-pironas según los métodos descritos más arriba, simplemente sustituyendo esas otras 3-hidroxi-4-pironas por el maltol y etil maltol descritos en los ejemplos anteriores. De forma similar, se pueden emplear otros medios para evitar la disociación del complejo neutro, simplemente sustituyendo esos otros medios por los ilustrados más arriba.

Específicamente, en lugar del carbonato de calcio de las cápsulas del Ejemplo 4, se pueden utilizar desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 1000 mg de otros amortiguadores farmacéuticamente aceptables. Esos otros amortiguadores farmacéuticamente aceptables incluyen, a título de ejemplo, bicarbonato de sodio carbonato de sodio, etc.

Ejemplo 5 Valoración Clínica del Maltolato de Galio para el Tratamiento de la Infección por VIH

Se valora clínicamente la eficacia del maltolato de galio en el tratamiento de la infección por VIH. En la valoración se utilizan los métodos de la siguiente referencia: Kirk y otros (1999), "Combination therapy containing ritonavir plus saquinavir has superior short-term antiretroviral efficacy: a randomized trial", AIDS 13(1):9-16. Se trata a pacientes con infección por VIH suministrándoles una vez al día cápsulas de gelatina que contienen 250 mg de maltolato de galio. Se separa a los pacientes de forma aleatoria y a ciegas en grupos aproximadamente iguales que reciben 0 (placebo), 250, 500 ó 750 mg/día de maltolato de galio durante aproximadamente seis meses, además de 300 mg de AZT dos veces al día, 200 mg de ddI dos veces al día y 800 mg de indinavir cada ocho horas. A lo largo del estudio se controlan médicamente los síntomas de la infección por VIH de los pacientes. Adicionalmente, se obtienen muestras de suero sanguíneo de los pacientes a los 0, 30, 90 y 180 días y se realizan el recuento de linfocitos T CD4 mediante métodos rutinarios, y el análisis del ARN del VIH-1 (ensayo de carga viral) mediante el ensayo ultrasensible AMPLICOR de Roche Sun y otros (1998), "Ultrasensitive reverse transcription-PCR assay for quantitation of human immunodeficiency virus type 1 RNA in plasma", J. Clin. Microbiol. 36(10):2964-2969). El trabajo experimental realizado de acuerdo con los procedimientos documentados muestra que el maltolato de galio y los compuestos relacionados de esta invención resultan efectivos para el tratamiento de la infección por VIH.

Ejemplo 6 Valoración Clínica del Maltolato de Galio para el Tratamiento de la Infección por Hepatitis B

Se valora clínicamente la eficacia del maltolato de galio en el tratamiento de la infección por Hepatitis B. En la evaluación se utilizan los métodos utilizados en los estudios clínicos que se explican en las siguientes referencias: Yao y otros (1999), "Treatment of Chronic Hepatitis B: New Antiviral Therapies", Curr. Gastroenterol. Rep. 1(1):20-26; Hoofnagle y otros (1997), "New therapies for chronic hepatitis B", J. Viral. Hepat. 4 Suppl., 1:41-50. Se trata a pacientes con infección por hepatitis B suministrándoles una vez al día cápsulas de gelatina que contienen maltolato de galio. Se separa a los pacientes de forma aleatoria y a ciegas en dos grupos aproximadamente iguales con cuatro subgrupos aproximadamente iguales cada uno, que reciben 0 (placebo), 250, 500 ó 750 mg/día de maltolato de galio durante aproximadamente seis meses. Los cuatro primeros grupos reciben la dosis de maltolato de galio junto con 5 millones de UI de interferón mediante inyección una vez al día. Los segundos cuatro grupos reciben la dosis de maltolato de galio junto con 5 millones de UI de interferón mediante inyección una vez al día y 150 mg de lamivudina dos veces al día. A lo largo del estudio también se controla médicamente la enfermedad hepática de los pacientes, incluyendo la comprobación de la función hepática y el examen de los síntomas médicos de la infección por hepatitis B, prestando especial atención a la posibilidad de que los propios fármacos puedan causar alguna enfermedad hepática y elevar los indicadores de la función hepática. Dichas pruebas de la función hepática se realizan después de la primera semana, de la segunda semana y, a partir de entonces, cada dos semanas. Adicionalmente, se estudia la histopatología del hígado mediante biopsia e inmunotinción, así como mediante hibridación in situ, para determinar la presencia de antígenos y ácidos nucleicos pertinentes, con muestras de hígado para la biopsia obtenidas de los pacientes a los 0, 30, 90 y 180 días. La sangre se analiza mediante métodos rutinarios después de la primera semana, de la segunda semana y, a partir de entonces, cada dos semanas, para determinar la presencia de antígenos pertinentes, incluidos el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y el antígeno "e" (HBeAg). Un tratamiento con éxito puede convertir a los pacientes con hepatitis B crónica de un estado replicante (HBeAg positivo) a un estado no replicante (HBeAg negativo) e, incluso, algunos pacientes se pueden curar tal como se demuestra por la pérdida completa del HBsAg.

Ejemplo 7 Valoración Clínica del Maltolato de Galio para la Infección de Neumonía por Micoplasma en Pacientes Infectados por VIH

La neumonía causada por el Mycoplasma pneumoniae recibe el nombre de "neumonía del paseante" y afecta con frecuencia a los pacientes infectados por el VIH, pero también afecta a individuos inmunocompetentes. Con frecuencia se trata con agentes bactericidas, pero para su tratamiento también se utiliza la tetraciclina, que es un agente bacteriostático. La acción del galio parece estar más próxima a la bacteriostática que a la bactericida. En la terapia antimicrobiana para los procariotas no se combinan agentes bactericidas y bacteriostáticos, por lo que el galio se puede utilizar con tetraciclinas para las neumonías resistentes causadas por micoplasma, pero estas probablemente sólo se observarán en pacientes VIH. Como la tetraciclina inhibe la síntesis de proteínas en el ribosoma del procariota, se espera una sinergia con el radicalmente diferente mecanismo de acción del galio. Como el curso de la enfermedad por VIH es mucho más largo que el curso normal con éxito del tratamiento de la neumonía del paseante, el tratamiento con galio tendrá menos efecto sobre el VIH o como ayuda para reconstituir el sistema inmunitario que como refuerzo de la terapia retroviral altamente agresiva (TARGA).

Se separa de forma aleatoria y a ciegas a los pacientes VIH sometidos a un régimen TARGA (excluido el galio) idéntico al descrito en el Ejemplo 5 que padecen neumonía por micoplasma en dos grupos aproximadamente iguales. A continuación, cada uno de los dos grupos se separa de la misma forma aleatoria en cuatro subgrupos para ser sometidos a diferentes dosis de galio (incluida la dosis placebo). Cada grupo se trata a continuación de forma idéntica con maltolato de galio como se ha descrito en el Ejemplo 5. El primer grupo recibe 500 mg de tetraciclina cuatro veces al día, además del galio, para tratar la neumonía, mientras el segundo grupo únicamente recibe el galio además de la TARGA convencional. El trabajo experimental realizado de acuerdo con los procedimientos documentados muestra que el maltolato de galio y los compuestos relacionados de esta invención resultan efectivos para el tratamiento de la neumonía por micoplasma en pacientes VIH. Como se esperaba, la combinación del galio con tetraciclinas resulta más efectiva que cualquiera de los dos agentes por sí solos, y la sinergia se demuestra también mediante diversas técnicas de cálculo para el análisis de datos, incluida la determinación mediante el programa de ordenador MacSynergy II®.

Ejemplo 8 Valoración Clínica del Maltolato de Galio para el Tratamiento de la Infección por Herpes Simplex (I o II) y sus Recurrencias

Se valora clínicamente la eficacia del maltolato de galio en el tratamiento de la infección por Herpes Simplex en individuos VIH negativos que no muestran signos de disfunción inmunitaria de ningún tipo. Se les suministran una vez al día cápsulas de gelatina que contienen maltolato de galio a pacientes con infección por Herpes Simplex. Se separa la población de pacientes en dos subpoblaciones con infecciones recurrentes por Herpes Simplex y Herpes Simplex agudo, respectivamente. Se separan estas diferentes subpoblaciones de forma aleatoria y a ciegas en dos grupos aproximadamente iguales con cuatro subgrupos aproximadamente iguales cada uno que reciben 0 (placebo), 250, 500 ó 750 mg/día de maltolato de galio durante aproximadamente seis meses. El primer grupo de cada subpoblación recibe la dosis de maltolato de galio junto con 200 mg de aciclovir cinco veces al día. El segundo grupo de cada subpoblación recibe la dosis de maltolato de galio junto con 500 mg de ganciclovir dos veces al día. A lo largo del estudio se controlan médicamente las recurrencias en la resolución de la infección por Herpes Simplex latente o los síntomas médicos del Herpes Simplex agudo de los pacientes, incluyendo este control la hibridación in situ de lesiones en la piel para determinar la presencia de ADN del HSV. Además, para el grupo infectado con Herpes Simplex agudo se obtienen muestras de suero sanguíneo de los pacientes los días 0, 3, 7 y 10 y se analizan en busca de partículas HSV mediante métodos rutinarios o del ADN del Herpes Simplex (prueba de carga viral) mediante PCR. El trabajo experimental realizado de acuerdo con los procedimientos muestra que el maltolato de galio y los compuestos relacionados de esta invención resultan efectivos para el tratamiento de la infección por Herpes Simplex, incluyendo las ulceraciones recurrentes así como la enfermedad sistémica, más seria. Como se esperaba, la combinación de galio con aciclovir o ganciclovir resulta más efectiva que cualquiera de los dos agentes por sí solos, y la sinergia del galio con ambos análogos nucleósidos se demuestra también mediante diversas técnicas de cálculo para el análisis de datos, incluida la determinación mediante el programa de ordenador MacSynergy II®.

Ejemplo 9 Valoración Clínica del Maltolato de Galio para el Tratamiento de la Infección por Herpes Varicela-Zoster (VZV) y sus Recurrencias

Se valora clínicamente la eficacia del maltolato de galio en el tratamiento de la infección por Varicela-Zoster (VZV) en individuos VIH negativos que no muestran signos de disfunción inmunitaria de ningún tipo. Se les suministran una vez al día cápsulas de gelatina que contienen maltolato de galio a pacientes con infección por VZV. Se separa la población de pacientes en subpoblaciones con infecciones recurrentes por VZV (herpes zoster) y VZV agudo (varicela), respectivamente. Se separan estas dos subpoblaciones diferentes de forma aleatoria y a ciegas en dos grupos aproximadamente iguales con cuatro subgrupos aproximadamente iguales cada uno que reciben 0 (placebo), 250, 500 ó 750 mg/día de maltolato de galio durante aproximadamente seis meses. El primer grupo de cada subpoblación recibe la dosis de maltolato de galio junto con 800 mg de aciclovir cinco veces al día. El segundo grupo de cada subpoblación recibe la dosis de maltolato de galio junto con 500 mg de ganciclovir dos veces al día. A lo largo del estudio se controlan médicamente las recurrencias en la resolución de la infección latente por VZV o los síntomas médicos de la infección aguda por VZV de los pacientes, incluyendo este control la hibridación in situ de lesiones en la piel para determinar la presencia de ADN del VZV. Además, para el grupo con infección aguda por VZV se obtienen muestras de suero sanguíneo de los pacientes los días 1-5 y se analizan en busca de partículas del VZV mediante métodos rutinarios y de ADN del VZV (prueba de carga viral) mediante PCR. El trabajo experimental realizado de acuerdo con los procedimientos muestra que el maltolato de galio y los compuestos relacionados de esta invención resultan efectivos para el tratamiento de la infección por VZV, incluyendo las ulceraciones recurrentes así como la enfermedad sistémica, más seria. Como se esperaba, la combinación del galio con aciclovir o ganciclovir resulta más efectiva que cualquiera de los dos agentes por sí solos, y la sinergia del galio con ambos análogos nucleósidos se demuestra también mediante diversas técnicas de cálculo para el análisis de datos, incluida la determinación mediante el programa de ordenador MacSynergy II®.

Ejemplo 10 Valoración Clínica del Maltolato de Galio para el Tratamiento de la Infección por el Virus de Epstein-Barr (EBV)

Se valora clínicamente la eficacia del maltolato de galio en el tratamiento de la infección por EBV en individuos VIH negativos que no muestran signos de disfunción inmunitaria de ningún tipo, excepto para la mononucleosis EBV. En la valoración se utilizan algunos de los métodos empleados en los estudios clínicos que se exponen en las siguientes referencias: Schneider y otros (2000), "Regression of Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disorders in patients with acquired immunodeficiency syndrome during therapy with foscarnet", Ann. Hematol. 79(4):214-6. Se les suministran una vez al día cápsulas de gelatina que contienen maltolato de galio a pacientes con infección por EBV. Se separa de forma aleatoria y a ciegas a los pacientes en dos grupos aproximadamente iguales con cuatro subgrupos aproximadamente iguales cada uno que reciben 0 (placebo), 250, 500 ó 750 mg/día de maltolato de galio durante aproximadamente seis meses. El primer grupo recibe la dosis de maltolato de galio junto con 500 mg de ganciclovir dos veces al día. El segundo grupo recibe la dosis de maltolato de galio junto con 5500 mg de foscarnet, mediante IV durante 1,5-2 horas dos veces al día. A lo largo del estudio se controla médicamente la resolución de la infección por EBV de los pacientes, con un examen histopatológico de muestras hematológicas para estimar los niveles de células características y de linfocitos. Además, se obtienen muestras de suero sanguíneo de los pacientes los días 1, 3, 7, 10, 14, 17, 21, 24 y 28 y se analizan en busca de partículas del EBV mediante métodos rutinarios y de ADN del EBV (prueba de carga viral) mediante PCR. El trabajo experimental realizado de acuerdo con los procedimientos muestra que el maltolato de galio y los compuestos relacionados de esta invención resultan efectivos para el tratamiento de la infección por EBV, incluyendo las ulceraciones recurrentes así como la enfermedad sistémica, más seria. Como se esperaba, la combinación de galio con aciclovir o ganciclovir resulta más efectiva que cualquiera de los dos agentes por sí solos, y la sinergia del galio con ambos análogos nucleósidos se demuestra también mediante diversas técnicas de cálculo para el análisis de datos, incluida la determinación mediante el programa de ordenador MacSynergy II®.

Ejemplo 11 Valoración Clínica del Maltolato de Galio para el Tratamiento de la Coinfección por VIH y Hepatitis B

Se espera que los compuestos de galio de la presente invención unidos a la trasferrina, administrados por vía oral y bien distribuidos, resulten sinérgicos con los regímenes de TARGA existentes, potenciando una reconstitución más exitosa del sistema inmunitario en términos de recuperación para una mayor proporción de pacientes infectados así como de mantenimiento durante más tiempo de las respuestas inmunitarias específicas contra el VIH y otros microbios intracelulares. De este modo, los compuestos de esta invención también potencian o aumentan la posibilidad de utilizar agentes biológicos humorales/hormonales para estimular las respuestas inmunitarias específicas contra el VIH u otros patógenos intracelulares.

La reciente adición al tratamiento de la hepatitis B y la hepatitis C de terapias combinadas que incorporan un análogo nucleósido al interferón alfa (\alpha-interferón) sugiere otra ventaja importante de los compuestos de galio de la presente invención en el tratamiento combinado de infecciones simultáneas por VIH y otro virus. Como los compuestos de la presente invención resultan efectivos contra cualquier patógeno intracelular que produzca ADN durante su ciclo de vida interrumpiendo el metabolismo del hierro de la célula hospedadora, también son efectivos contra una combinación de virus.

Es bien sabido que los tratamientos de la Hepatitis B y la Hepatitis C se han basado tradicionalmente en el interferón solo, habiendo incorporado solo recientemente análogos nucleósidos como agentes para una terapia antiviral combinada; las personas con la enfermedad del VIH están infectadas frecuentemente con uno de ellos y en ocasiones con ambos y, una vez que su sistema inmunitario está deprimido, la administración de interferón resulta ineficaz si no contraproducente. Por consiguiente, la presente invención ofrece una combinación sinérgica con análogos nucleósidos que puede ser capaz, sin interferón, de controlar la Hepatitis B en pacientes VIH y se combina de forma sinérgica con la terapia anti-VIH para reforzar la inmunidad específica contra el virus de la hepatitis y potenciar, por lo tanto, la posterior incorporación de interferón alfa al régimen anti-hepatitis si se observa una mejora suficiente de la función inmune en los niveles de CD4+ o mediante algún otro indicador.

Se valora clínicamente la eficacia del maltolato de galio en el tratamiento de la coinfección por hepatitis B de pacientes VIH-1. Además de los métodos utilizados en el Ejemplo 5 para evaluar la enfermedad del VIH, en la valoración se utilizan los métodos empleados en los estudios clínicos que se exponen en las siguientes referencias: Yao y otros (1997), "Treatment of Chronic Hepatitis B: New Antiviral Therapies", Curr. Gastroenterol. Rep. 1(1):20-26; Hoofnagle y otros (1997), "New therapies for chronic hepatitis B", supra.

A los pacientes se les suministran una vez al día cápsulas de gelatina que contienen maltolato de galio. La población de pacientes con infección por hepatitis B y VIH se separa en primer lugar en dos grupos de subpoblaciones en función de los recuentos de CD4+ (por encima de 350/mm^{3} y por debajo de 350/mm^{3}). Las subpoblaciones se separan de forma aleatoria y a ciegas en dos grupos divididos de forma aleatoria en cuatro subgrupos, hasta un total de dieciséis subgrupos aproximadamente iguales, que reciben 0 (placebo), 250, 500 ó 750 mg/día de maltolato de galio durante aproximadamente seis meses. Todos los subgrupos reciben el régimen idéntico de terapia antiretroviral sin galio, como se ha descrito en el Ejemplo 5 (un régimen de TARGA). Como la combinación de la terapia de interferón con análogos nucleósidos para la hepatitis es relativamente reciente, se hace la comparación de la combinación de interferón y galio con la combinación de interferón, galio y un análogo nucleósido. Específicamente, se utiliza interferón alfa (\alpha-interferón). El análogo nucleósido más comúnmente utilizado para la hepatitis B es la lamivudina, y algunas alternativas más recientes incluyen famciclovir, lobucavir y adefovir dipivoxil.

En cada subpoblación, los cuatro subgrupos del primer grupo de cada subpoblación (por encima de 350/mm^{3} y por debajo de 350/mm^{3}) reciben, adicionalmente, la dosis de maltolato de galio junto con 10 millones de UI de interferón mediante inyección una vez al día. Esto representa el doble de la dosis utilizada en individuos infectados no VIH en el Ejemplo 6, como consecuencia de los efectos de la enfermedad por VIH sobre la inmunidad. En cada subpoblación, los cuatro subgrupos del segundo grupo reciben la dosis de maltolato de galio junto con 150 mg de lamivudina dos veces al día. Se controla de forma precisa la enfermedad por VIH en los pacientes como se describe en el Ejemplo 5. A lo largo del estudio también se controla médicamente la enfermedad hepática en los pacientes, incluidos la comprobación de la función hepática y el examen de los síntomas médicos de la infección por hepatitis B, prestando especial atención a la posibilidad de que los propios fármacos puedan causar alguna enfermedad hepática y elevar los indicadores de la función hepática. Así pues, la comprobación de la función hepática se realiza después de la primera semana, de la segunda semana y, a partir de entonces, cada dos semanas. Además, se estudia la histopatología del hígado mediante biopsia e inmunotinción, así como mediante hibridación in situ, para determinar la presencia de antígenos y ácidos nucleicos pertinentes, con muestras de hígado para la biopsia obtenidas de los pacientes a los 0, 30, 90 y 180 días. La sangre se analiza mediante métodos rutinarios después de la primera semana, de la segunda semana y, a partir de entonces, cada dos semanas, para determinar la presencia de antígenos pertinentes, incluidos el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y el antígeno "e" (HBeAg). Un tratamiento exitoso puede convertir a los pacientes con hepatitis B crónica de un estado replicante (HBeAg positivo) a un estado no replicante (HBeAg negativo) e, incluso, algunos pacientes se pueden curar como tal como se demuestra por la pérdida completa del HBsAg, pero se aprecia que la probabilidad de una curación con la enfermedad por VIH disminuye. Se ha mostrado que la lamivudina resulta efectiva contra el VIH, pero también es probable que los nuevos análogos nucleósidos que se están utilizando para la hepatitis B resulten eficaces contra el VIH. A continuación, se dan las dosis apropiadas de los análogos nucleósidos que pueden sustituir a la lamivudina: 500 mg de famciclovir dos veces al día; 400 mg de lobucavir una vez al día; 120 mg de adefovir dipivoxil (adefovir) una vez al día. La dosis de adefovir es cuatro veces mayor que la dosis que se muestra efectiva en las pruebas contra la hepatitis B sola y la más alta de las dos dosis (60 mg y 120 mg por día) que se están evaluando contra la enfermedad por VIH sola.

El trabajo experimental realizado de acuerdo con los procedimientos documentados muestra que el maltolato de galio y los compuestos relacionados de esta invención resultan efectivos en combinación con interferón y con interferón más análogos nucleósidos en el tratamiento de la infección por hepatitis B. Los análogos nucleósidos utilizados en el tratamiento de la hepatitis también son sinérgicos con el régimen de TARGA en sus efectos sobre la infección por VIH, como lo es el galio, como se ha determinado mediante el programa de ordenador MacSynergy II®. El grupo con valores bajos de CD4+ responde peor en conjunto, como se esperaba, pero para aquellos de la subpoblación con valores bajos de CD4+ que experimentan un aumento del nivel de CD4+, el aumento de células CD4+ se correlaciona con una mayor rapidez de mejora de la hepatitis, un fenómeno observado en menor medida en el grupo con valores altos de CD4+ (se comprobó un aumento menos proporcionado en relación con los CD4+). Los del grupo con valores bajos de CD4+ que no experimentan un aumento significativo de sus niveles de CD4+, no experimentan una aceleración de la resolución de la hepatitis y, aunque responden al tratamiento, son los que peor lo hacen.

Ejemplo 12 Valoración Clínica del Maltolato de Galio para la Prevención de la Enfermedad por CMV en Pacientes VIH

La retinitis por CMV es una complicación común de la enfermedad por VIH, pero también se ha demostrado que el CMV produce otras enfermedades en individuos inmunodeprimidos, incluidas la neumonía intersticial y la hepatitis virulenta aguda por CMV. Se sabe que los análogos nucleósidos efectivos contra el VIH también lo son contra otros retrovirus, pero contra los miembros de la familia de los herpesvirus humanos, que incluye ocho miembros previamente descritos, se utilizan típicamente y son más efectivos otros análogos nucleósidos diferentes, y para tratar los herpesvirus se utilizan comúnmente análogos nucleósidos que difieren de los análogos nucleósidos retrovirales.

Debido al mecanismo de acción de los compuestos de galio de la presente invención, específicamente la eficacia en diversos organismos y la sinergia con otros regímenes antivirales respectivos, se ha mejorado ampliamente el tratamiento de las infecciones múltiples. Por ejemplo, un individuo con enfermedad por VIH y CMV sometido a una TARGA existente puede no responder al interferón debido a la depresión del sistema inmunitario. El régimen de TARGA existente combinado con ganciclovir, incluso si se tolera con la TARGA a pesar de los efectos secundarios acumulados del ganciclovir y de los análogos nucleósidos antiretrovirales sobre las células hospedadoras, no es una terapia combinada para la enfermedad por CMV. La adición de compuestos de galio de la presente invención al régimen de TARGA combinado con ganciclovir reforzará sinérgicamente la TARGA y complementará también de forma sinérgica el tratamiento con aciclovir del CMV. Además, la TARGA mejorada (ETARGA) puede ser capaz de reconstituir alguna función inmunitaria específica contra el VIH y el CMV, potenciando la adición de interferón o leucotrienos al régimen y ayudando a reconstituir la respuesta inmunitaria específica, realizando una contribución sinérgica adicional al tratamiento de la enfermedad por CMV en presencia de la enfermedad por
VIH.

En este ejemplo se estudiará la prevención de la enfermedad por CMV en lugar de su tratamiento. Únicamente se estudiará la quimioprevención mediante antivirales, en lugar de mediante agentes que estimulen la inmunidad como, por ejemplo, interferones, porque el interferón requiere ser inyectado regularmente. El foscarnet es un antiviral únicamente para ser inyectado, pero se estudia para compararlo con antivirales administrados por vía oral.

Se valora clínicamente la eficacia del maltolato de galio en la prevención de la enfermedad por CMV en pacientes VIH. Además de los métodos utilizados en el Ejemplo 5 para evaluar la enfermedad por VIH, en la valoración se utilizan algunos de los métodos empleados en la siguiente referencia: Monkemuller y otros (2000), "Esophageal ulcer caused by cytomegalovirus: resolution during combination antiretroviral therapy for acquired immunodeficiency syndrome", South Med. J. 93(8):818-20.

A los pacientes se les suministran una vez al día cápsulas de gelatina que contienen maltolato de galio. La población de pacientes con CMV (pacientes casi universales, seropositivos o con cultivos positivos) e infección por VIH se divide en primer lugar en dos grupos de subpoblaciones en función de los recuentos de CD4+ (por encima de 350/mm^{3} y por debajo de 350/mm^{3}). Las subpoblaciones se separan de forma aleatoria y a ciegas en dos grupos divididos de forma aleatoria en cuatro subgrupos, hasta un total de dieciséis subgrupos aproximadamente iguales, que reciben 0 (placebo), 250, 500 ó 750 mg/día de maltolato de galio durante aproximadamente seis meses. Todos los subgrupos reciben el régimen idéntico de terapia antiretroviral sin galio, como se ha descrito en el Ejemplo 5 (un régimen de TARGA). El análogo nucleósido comúnmente utilizado para el CMV es el ganciclovir, utilizándose foscavir en los casos en los que el ganciclovir resulta inefectivo, y utilizándose la combinación para tratar la retinitis refractaria por CMV y otras enfermedades. El foscarnet se debe infundir lentamente para evitar reacciones adversas. En cada subpoblación, los cuatro subgrupos del primer grupo de cada subpoblación (por encima de 350/mm^{3} y por debajo de 350/mm^{3}) reciben, adicionalmente, la dosis de maltolato de galio junto con 5500 mg de foscarnet mediante infusión IV durante 1,5-2 h, dos veces al día. En cada subpoblación, los cuatro subgrupos del segundo grupo reciben la dosis de maltolato de galio junto con 1000 mg de ganciclovir cuatro veces al día. Se controla de forma precisa la enfermedad por VIH en los pacientes como se describe en el Ejemplo 5. A lo largo del estudio, también se controla médicamente la enfermedad por CMV en los pacientes, incluidos la comprobación y el examen de los síntomas médicos de la enfermedad por CMV, como, por ejemplo, la retinitis por CMV. Cualesquiera lesiones en las mucosa o en la piel se estudian mediante hibridación in situ, para determinar la presencia de ADN del CMV. Se llevan a cabo de forma regular exámenes médicos completos tomando muestras de sangre y orina, así como muestras de lavados broncoalveolares del pulmón, para su evaluación histopatológica, inmunológica y virológica mediante métodos rutinarios 0, 30, 60, 90, 120, 150, 180 y, a partir de entonces, cada 30 días, de modo que se sigue a los pacientes durante, al menos, el transcurso de un año. La sangre y la orina se analizan después de la primera semana, de la segunda semana y, a partir de entonces, cada dos semanas para determinar la presencia de antígenos pertinentes y de ADN del CMV mediante métodos rutinarios, incluida la PCR para determinar la presencia de ADN del CMV.

El trabajo experimental realizado de acuerdo con los procedimientos documentados muestra que el maltolato de galio y los compuestos relacionados de esta invención resultan efectivos en combinación con foscarnet o ganciclovir, y sinérgico con ambos, en la prevención de la enfermedad por CMV. Los análogos nucleósidos utilizados en el tratamiento del CMV también son sinérgicos con el régimen de TARGA en sus efectos sobre la infección por VIH, como lo es el galio, como se ha determinado mediante el programa de ordenador MacSynergy II®. La subpoblación con valores bajos de CD4+ responde peor en conjunto, como se esperaba, pero para aquellos del grupo con valores bajos de CD4+ que experimentan un aumento del nivel de CD4+ a lo largo del tratamiento, el aumento de células CD4+ se correlaciona con tasas más bajas de la enfermedad por CMV, un fenómeno observado en menor medida en el grupo con valores altos de CD4+. Los del grupo con valores bajos de CD4+ que no experimentan un aumento significativo de sus niveles de CD4+, son los que con mayor probabilidad desarrollarán la enfermedad por CMV. Es posible la prevención de la enfermedad por CMV únicamente con agentes administrados por vía oral, siendo adecuada la combinación de galio con ganciclovir, y produciendo mejores resultados que la de placebo con ganciclovir.

Ejemplo 13 Valoración Clínica del Maltolato de Galio para la Prevención de las Neoplasias Causadas por EBV o KSV en Pacientes VIH

La resolución conseguida sin terapia anti-CMV de una ulceración por CMV del esófago en un paciente VIH, incluida la reconstitución mediante terapia antiviral combinada de la respuesta inmunitaria, ilustra la importancia de la respuesta inmunitaria para superar las patologías causadas por los miembros de la familia de los herpesvirus (Monkemuller y otros (2000), supra). La adición de compuestos de galio de la presente invención al tratamiento de los pacientes que tienen el SIDA y una infección viral oportunista, permitiría una rapidez en la resolución mucho mayor debido a que ambas mejoras de la terapia antiretroviral combinada conducen a una mejor reconstitución del sistema inmunitario para una mayor proporción de pacientes y dirigen la actividad contra la lesión causada por el CMV. Como la retinitis por CMV es una de las causas principales de ceguera en pacientes de SIDA, la adición de los compuestos de galio de la presente invención al antiretroviral administrado por vía oral y la farmacoterapia anti-CMV, posiblemente con aplicación por vía tópica de maltolato de galio en los ojos o inyección intraocular de preparados de maltolato de galio, promete ser una mejor ayuda para que los pacientes de SIDA conserven la visión durante más tiempo.

Tanto el EBV como el KSV producen neoplasias, pudiendo causar ambos linfomas y estando el KSV (HHV-8) junto con el HHV-7, posiblemente en colaboración con el HHV-6, asociado con la patogénesis del Sarcoma de Kaposi. La mayoría de los seres humanos portan todos estos virus. Se podría estudiar una población VIH sin determinar si algunos de los pacientes son seropositivos o dan positivo en un cultivo de esos patógenos, o, preferiblemente, se puede identificar un grupo de pacientes VIH que son seropositivos o dan positivo en cultivos tanto de EBV como de KSV. La aplicación de los métodos del Ejemplo 12 con ayuda adicional de Schneider y otros (2000), supra, aporta un protocolo para evaluar la contribución de los compuestos de galio de la invención en la prevención de neoplasias oportunistas causadas por los herpesvirus con una terapia antiviral combinada.

Utilizando esencialmente el mismo protocolo del Ejemplo 12, pero con una población de pacientes infectados por VIH que es seropositiva o que da positivo en cultivos tanto de EBV como de KSV, y sustituyendo las pruebas específicas, como, por ejemplo, la PCR y la serodetección de los virus EBV y KSV, se puede evaluar el papel del galio como agente de combinación en la prevención de las neoplasias causadas por miembros de la familia de los herpesvirus en la enfermedad por VIH. Las subpoblaciones se dividen en función de los recuentos de CD4, como en el ejemplo 12. Se trata al primer grupo de cada subpoblación con interferón alfa, además de foscarnet. Se trata al segundo grupo de cada subpoblación con las mismas dosis de foscarnet e interferón alfa que el primer grupo, además del ganciclovir. Las dosis de foscarnet e interferón alfa son iguales a las del Ejemplo 12, como lo son las dosis de maltolato de galio para los cuatro subgrupos de cada grupo. De este modo, dentro de cada población se comparan la combinación de galio, foscarnet y TARGA tradicional con la combinación de galio, foscarnet, TARGA tradicional y ganciclovir. Sería preferible un régimen completamente administrado por vía oral, pero sería improbable que tuviera éxito. El nivel de la dosis de interferón alfa utilizada es el utilizado para el tratamiento del Sarcoma de Kaposi (20 millones de UI cada día mediante inyección), una dosis que puede ser necesario regular en función de su tolerancia en algunos pacientes. Igual que en el Ejemplo 12, el estudio debe mantenerse durante al menos un año y en tanto se pueda seguir la población de pacientes con el número de individuos suficiente para que los resultados estadísticos obtenidos resulten significativos.

El trabajo experimental realizado de acuerdo con los procedimientos descritos muestra que el maltolato de galio y los compuestos relacionados de esta invención resultan efectivos en combinación con foscarnet, interferón y ganciclovir, y es sinérgico con todos ellos, en la prevención de la neoplasia causada por herpesvirus en pacientes infectados por VIH. Los análogos nucleósidos y el interferón alfa utilizados en el tratamiento preventivo también son todos sinérgicos con el régimen TARGA en sus efectos sobre la infección por VIH, como lo es el galio, como se ha determinado mediante el programa de ordenador MacSynergy II®. La subpoblación con valores bajos de CD4+ responde peor en conjunto, como se esperaba, pero para aquellos del grupo con valores bajos de CD4+ que experimentan un aumento del nivel de CD4+ a lo largo del tratamiento, el aumento de células CD4+ se correlaciona con tasas más bajas de neoplasia, un fenómeno observado en menor medida en el grupo con valores altos de CD4+. Los del grupo con valores bajos de CD4+ que no experimentan un aumento significativo de sus niveles de CD4+, son los que con mayor probabilidad desarrollarán neoplasias. Es posible la prevención de las neoplasias asociadas a herpesvirus oportunistas mediante una combinación de galio, foscarnet, ganciclovir e interferón, produciéndose los mejores resultados en el grupo con valores altos de CD4+. En consecuencia, es deseable un tratamiento antiviral temprano para mantener los niveles de CD4+ suficientemente altos, de modo que permitan posteriormente dichas estrategias preventivas, lo que apoya el comienzo lo más pronto posible de la terapia viral combinada administrada por vía oral tras el diagnóstico de la infección por VIH.

Claims (25)

1. Uso del galio en forma de un complejo 3:1 neutro de (hidroxipirona:galio), en el que la hidroxipirona está no sustituida o sustituida con entre uno y tres sustituyentes alquilo C_{1}-C_{6} que pueden ser iguales o diferentes, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la infección por un procariota intracelular obligado, un virus de ADN o un retrovirus en un individuo, donde dicho medicamento está adaptado para administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de galio al individuo, y donde la cantidad terapéuticamente efectiva es tal que proporciona una concentración de galio en el plasma sanguíneo suficiente para permitir el tratamiento o la prevención de la infección.

2. El uso de la reivindicación 1, en donde el complejo se administra por vía oral

3. El uso de la reivindicación 2, en donde el complejo se administra en una dosis de aproximadamente 10 a 2500 mg por día.

4. El uso de la reivindicación 1, en donde la hidroxipirona se escoge del grupo formado por 3-hidroxi-4-pirona, 3-hidroxi-2-metil-4-pirona, 3-hidroxi-2-etil-4-pirona y 3-hidroxi-6-metil-4-pirona.

5. El uso de la reivindicación 4, en donde la hidroxipirona se escoge del grupo formado por 3-hidroxi-2-metil-4-pirona y 3-hidroxi-2-etil-4-pirona.

6. El uso de la reivindicación 5, en donde la hidroxipirona es 3-hidroxi-2-metil-4-pirona.

7. El uso de la reivindicación 1, en donde el medicamento incluye, además, un principio activo adicional.

8. El uso de la reivindicación 7, en donde la infección es causada por un virus y el principio activo adicional es un análogo nucleósido activo contra el virus causante de la infección.

9. El uso de la reivindicación 7, en donde la infección es por un procariota intracelular obligado y el principio activo adicional es un antibiótico bacteriostático.

10. El uso de la reivindicación 8, en donde la infección es causada por un retrovirus y la composición incluye, además, un inhibidor de la proteasa.

11. El uso de la reivindicación 1, en donde la infección es causada por un procariota o una infección vírica asociada con el SIDA en un individuo infectado también por el VIH.

12. El uso de la reivindicación 1, en donde la infección es retroviral y una infección por VIH.

13. El uso de la reivindicación 12, en donde el medicamento incluye, además, uno o más principios activos adicionales escogidos del grupo formado por análogos nucleósidos, inhibidores de la proteasa e inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos.

14. El uso de la reivindicación 13, en donde los principios activos adicionales incluyen uno o más agentes escogidos del grupo formado por análogos nucleósidos e inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos.

15. El uso de la reivindicación 14, donde el o los análogos nucleósidos son escogidos del grupo formado por AZT, ddI y ddC.

16. El uso de la reivindicación 14, donde el medicamento incluye, además, un inhibidor de la proteasa.

17. El uso de la reivindicación 16, donde se administra adicionalmente una biomolécula que estimula el sistema inmunitario.

18. El uso de la reivindicación 1, en donde la infección es una infección por un herpesvirus humano.

19. El uso de la reivindicación 18, en donde el medicamento incluye, además, uno o más análogos nucleósidos efectivos contra miembros de la familia de los herpesvirus.

20. El uso de la reivindicación 19, donde el o los análogos nucleósidos efectivos contra miembros de la familia de los herpesvirus se escogen del grupo formado por aciclovir, ganciclovir y foscarnet.

21. El uso de la reivindicación 20, donde se administra adicionalmente una biomolécula que estimula el sistema inmunitario.

22. El uso de la reivindicación 1, en donde la infección es una infección por hepatitis B.

23. El uso de la reivindicación 1, en donde el medicamento se administra por vía tópica y el excipiente es apropiado para la administración tópica del fármaco.

24. El uso de la reivindicación 1, en donde el medicamento se administra en los ojos y el excipiente es apropiado para la administración tópica del fármaco en los ojos.

25. Utilización de galio en forma de un complejo 3:1 neutro de (hidroxipirona:galio), en el que la hidroxipirona está no sustituida o sustituida con entre uno y tres sustituyentes alquilo C1-C6 que pueden ser iguales o diferentes, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una coinfección por un procariota intracelular obligado, un virus de ADN o un retrovirus en un individuo mamífero infectado por el VIH, en donde dicho medicamento está adaptado para administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de galio al individuo mamífero, y en donde la cantidad terapéuticamente efectiva es tal que proporciona una concentración de galio en el plasma sanguíneo suficiente para permitir el tratamiento o la prevención de la infección y la coinfección.