EA019883B1 - Карбануклеозидные аналоги для противовирусной терапии - Google Patents

Карбануклеозидные аналоги для противовирусной терапии Download PDF

Info

Publication number
EA019883B1
EA019883B1 EA201071128A EA201071128A EA019883B1 EA 019883 B1 EA019883 B1 EA 019883B1 EA 201071128 A EA201071128 A EA 201071128A EA 201071128 A EA201071128 A EA 201071128A EA 019883 B1 EA019883 B1 EA 019883B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
independently
alkyl
compound
mmol
mixture
Prior art date
Application number
EA201071128A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201071128A1 (ru
Inventor
Эзоп Чо
Чонг Ю. Ким
Джей Пэрриш
Цзе Сюй
Original Assignee
Джилид Сайэнс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40887058&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA019883(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Джилид Сайэнс, Инк. filed Critical Джилид Сайэнс, Инк.
Publication of EA201071128A1 publication Critical patent/EA201071128A1/ru
Publication of EA019883B1 publication Critical patent/EA019883B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/23—Heterocyclic radicals containing two or more heterocyclic rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, not provided for in groups C07H19/14 - C07H19/22
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/65744—Esters of oxyacids of phosphorus condensed with carbocyclic or heterocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
    • C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
    • C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
    • C07H5/06—Aminosugars
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

В изобретении предложены соединения общей формулы Iили их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтические композиции на их основе. Предложенные соединения и композиции подходят для лечения вирусных инфекций, вызываемых Flaviviridae, в частности инфекций, вызываемых вирусом гепатита С.

Description

Настоящее изобретение в целом относится к соединениям, обладающим противовирусной активностью, в частности к нуклеозидам, обладаюшим активностью против инфекций, вызываемых Ηανίνίπάαο. более конкретно - к ингибиторам РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса гепатита С.
Уровень техники
Вирусы, принадлежащие к семейству НауМпбае, включают по меньшей мере три отличимых рода - рект/гикек, ПатАйикек и йерасМтикек (Сайкйет, е! а1., 1. Сеп. УйоР, 1993, 70, 37-43). В то время как рекбтзгикек вызывают многие экономически значимые болезни животных, например вирус диареи крупного рогатого скота (ВУЭУ), вирус классической чумы свиней (С8РУ, холера свиней) и пограничную болезнь овец (ΒΌν), их вклад в заболевания у людей менее изучен (Моептд, V., е! а1., Α6ν. νΐτ. Век., 1992, 48, 53-98). Р1атМгикек являются причиной таких важных заболеваний человека, как лихорадка денге и желтая лихорадка, в то время как йерасМтикек вызывают инфекции, обусловленные вирусом гепатита С, у людей. Другие важные вирусные инфекции, вызываемые вирусами семейства Р1а\'1У1Г1бае, включают вирус Западного Нила (АК^, вирус японского энцефалита (ΙΕν), вирус клещевого энцефалита, вирус Кунджин, вирус энцефалита долины Муррея, вирус энцефалита Сент-Луис, омскую геморрагическую лихорадку и вирус Зика. В совокупности инфекции, вызываемые вирусами семейства Р1атМпбае, являются причиной значительной смертности, заболеваемости и экономических потерь во всем мире. Таким образом, существует необходимость в разработке эффективных способов лечения вирусных инфекций, вызываемых Р1атМпбае. Вирус гепатита С (ВГС) является главной причиной хронических заболеваний печени во всем мире (Воуег, Ν. е! а1., 1. Нера!о1., 32:98-112, 2000), поэтому современные противовирусные исследования во многом направлены на разработку более совершенных способов лечения хронических инфекционных заболеваний, вызываемых ВГС, у людей (Όί ВекседНе, А.М. апб Васоп, В.В., ЗаепбДс Атепсап, Ос!.: 80-85, (1999); Согбоп, С.Р., е! а1., 1. Меб. Сйет., 2005, 48, 1-20; Магаброиг, Ό. е! а1., №11. Веν. Мюто., 2007, 5(6), 453-463). Обзор ряда способов лечения ВГС приведен в работе Вутоск е! а1. в Ап!Мта1 Сйет1к1ту & Сйето!йегару, 11:2; 79-95 (2000).
РНК-зависимая РНК-полимераза (ВбВр) является одной из наиболее хорошо изученных мишеней для разработки новых агентов для лечения ВГС. Полимераза №5В представляет собой мишень для ингибиторов на ранних стадиях клинических испытаний с участием людей (Ъоттабоккк 1., АО 01/90121 А2, υδ 2004/0006002 А1). Эти ферменты подробно изучены на биохимическом и структурном уровнях, включая скрининговые исследования для идентификации селективных ингибиторов (Эе С1егсц, Ε. (2001) 1. Рйагтасо1. Ехр. Тйег., 297:1-10; Эе С1егсц, Ε. (2001) 1. Сйп. νπΌΐ., 22:73-89). Биохимические мишени, такие как №5В, имеют важное значение при разработке способов лечения ВГС, поскольку ВГС не реплицируется в лабораторных условиях, и существуют трудности, связанные с разработкой клеточных исследований и доклинических систем исследований на животных.
В настоящее время существует, главным образом, два противовирусных соединения - рибавирин, являющийся нуклеозидным аналогом, и интерферон-альфа (ос) (ΙΡΝ), которые используют для лечения вызываемых ВГС хронических инфекций у людей. Взятый в отдельности рибавирин не эффективен для снижения уровней вирусной РНК, обладает значительной токсичностью, при этом известно, что рибавирин вызывает анемию. Сообщалось, что комбинация ΙΡΝ и рибавирина эффективна для контролирования течения хронического гепатита С (8сой, ЬЛ. е! а1., Эгидк, 2002, 62, 507-556), но стойкое улучшение наблюдалось менее чем у половины пациентов, получавших данное лечение. Другие заявки на патент, в которых предложено применение нуклеозидных аналогов для лечения вирусного гепатита С, включают АО 01/32153, АО 01/60315, АО 02/057425, АО 02/057287, АО 02/032920 и АО 02/18404, однако дополнительных способов лечения инфекций, вызываемых ВГС, до сих пор не появилось. Таким образом, существует острая потребность в лекарственных препаратах, обладающих улучшенными противовирусными и фармакокинетическими свойствами и повышенной активностью в отношении предотвращения развития резистентности ВГС, улучшенной биодоступностью при пероральном приеме, повышенной эффективностью, пониженными нежелательными побочными эффектами и более длительным периодом полувыведения ш тйо (Эе Ргапсексо, В. е! а1., (2003) Ап!Мта1 Векеагсй, 58:1-16).
Некторые рибозиды нуклеиновых оснований пирроло[1,2-1][1,2,4]триазина, имидазо[1,5Р|[1,2,4]триазина, имидазо[1,2-1][1,2,4]триазина и [1,2,4]триазоло[4,3-Р|[1,2,4]триазина описаны в СагЬойубга!е Векеагсй, 2001, 331(1), 77-82; №.1с1еок1бек & №.1с1еоббек (1996), 15(1-3), 793-807; Те!гайебгоп Ье!!егк (1994), 35(30), 5339-42; Не!егосус1ек (1992), 34(3), 569-74; 1. Сйет. 8ос. Реткш Тгапк., 1, 1985, 3, 62130; 1. Сйет. 8ос. Реткш Тгапк., 1, 1984, 2, 229-38; АО 2000056734; Огдашс Ьейетк (2001), 3(6), 839-842; 1. Сйет. 8ос. Реткш Тгапк., 1, 1999, 20, 2929-2936 и 1. Меб. Сйет., 1986, 29(11), 2231-5. Однако не было показано, что данные соединения подходят для лечения ВГС. ВаЬи, Υ.δ. в публикациях АО 2008/089105 и АО 2008/41079 предложены рибозиды нуклеиновых оснований пирроло[1,2-1][1,2,4]триазина, обладающие противовирусной активностью и активностью против ВГС и ВбВр.
- 1 019883
Краткое описание изобретения
В настоящем изобретении предложены соединения, подавляющие вирусы семейства НауМпбае. Изобретение также включает соединения, ингибирующие полимеразы нуклеиновых кислот вируса, в частности РНК-зависимую РНК-полимеразу (ВбВр) ВГС, но не полимеразы нуклеиновых кислот клетки. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению подходят для лечения инфекций, вызываемых Р1ау1У1Г1бае. у человека и других животных.
Согласно одному аспекту в настоящем изобретении предложено соединение формулы I
или его фармацевтически приемлемая соль, где В1 представляет собой (С1-С6)алкил;
В2 представляет собой ОВа;
В3 представляет собой Н;
В4 представляет собой ОВа или
В2 и В4 совместно представляют собой -О(С=О)О- или -ОС(СН3)2О-;
В5 представляет собой Н;
каждый Ва независимо от других представляет собой Н, (С6-С14)арил(С1-С6)алкил или -С(=О)В11; В7 представляет собой Н, (С6-С14)арил(С1-С6)алкил, -С(=О)В11 или
Υ представляет собой О;
XV1 и V2 совместно представляют собой ^3(С(ВУ)2)^3-, либо один из XV1 или V2 вместе с либо В3, либо В4 представляет собой -Υ3-, а другой из V1 или V2 представляет собой формулу 1а, либо каждый из V1 и V2 независимо представляет собой группу формулы 1а
М2
Формула 1а где каждый Υ1 представляет собой О;
каждый Υ2 независимо от других представляет собой связь, О, СВ2, ИВ или 8; каждый Υ3 представляет собой О;
М2 равно 0, 1 или 2;
каждый Вх независимо от других представляет собой Н или формулу
где каждый М1а, М1с и М1б независимо от других равен 0 или 1;
М12с равен 0, 1 или 2;
каждый ВУ независимо от других представляет собой Н, В или V3;
каждый В независимо от других представляет собой Н, (С1-С6)алкил, замещенный (С1-С6)алкил, (С6-С14)арил, замещенный (С6-С14)арил или (С6-С14)арил(С1-С6)алкил;
V3 представляет собой пиридинил;
каждый X1 или X2 независимо от других представляет собой ОВ10 или Ν, причем по меньшей мере один из X1 или X2 представляет собой Ν;
каждый В8 независимо от других представляет собой ИВ11В12, ОВ11, 8В11 или 4,4'диметокситритиламиногруппу;
- 2 019883 каждый η независимо представляет собой 0, 1 или 2;
В10 представляет собой Н;
каждый В11 или В12 независимо от других представляет собой Н, (С1-С6)алкил или (С1 -С6)алкил(С6-С14)арил;
при этом замещение означает, что один или более атомов водорода независимо заменен на заместитель, отличный от водорода, при этом указанный заместитель, отличный от водорода, представляет собой -X, ВЬ или -ОВЬ, при этом каждый X независимо представляет собой галоген и каждый ВЬ независимо представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С6-С20)арил или (С1-С6)алкил, замещенный галогеном, (С1-С6)алкилом или (С6-С20)арилом.
Согласно одному аспекту в настоящем изобретении предложены новые соединения формулы I, обладающие активностью против инфекций, вызываемых вирусами НауМпбае. Не желая быть связанными конкретной теорией, полагают, что соединения согласно изобретению могут ингибировать вирусную РНК-зависимую РНК-полимеразу и, таким образом, подавлять репликацию вируса. Они подходят для лечения пациентов-людей, зараженных человеческим вирусом, например вирусом гепатита С.
Согласно еще одному аспекту в изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Согласно еще одному варианту реализации в настоящем изобретении предложен комбинированный фармацевтический агент, содержащий:
a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль; и
b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из интерферонов, аналогов рибавирина, ингибиторов протеазы N83, ингибиторов N8511. ингибиторов альфа-глюкозидазы 1, ингибиторов циклофилина, гепатопротекторов, ненуклеозидных ингибиторов ВГС и других лекарственных препаратов для лечения ВГС.
Подробное описание иллюстративных вариантов реализации
В данном разделе приведено подробное описание со ссылками на конкретные варианты реализации изобретения, примеры которых нашли отражение в прилагаемом описании, структурах и формулах. Хотя настоящее изобретение описано применительно к конкретным приведенным вариантам реализации, следует понимать, что настоящее изобретение не ограничено указанными вариантами реализации. Напротив, подразумевается, что изобретение включает все альтернативные варианты, модификации и эквиваленты, которые находятся в рамках настоящего изобретения.
Согласно еще одному аспекту соединения формулы I представлены формулой II
или фармацевтически приемлемой солью указанного соединения, где В1 представляет собой (С1-С6)алкил;
В2 представляет собой ОВа;
В3 представляет собой Н;
В4 представляет собой ОВа или
В2 и В4 совместно представляют собой -О(С=О)О- или -ОС(СН3)2О-;
В5 представляет собой Н;
каждый η равен 0, 1 или 2;
каждый Ва независимо от других представляет собой Н, (С6-С14)арил(С1-С6)алкил или -С(=О)В11; В7 представляет собой Н, -С(=О)В11 или γ
каждый Υ или Υ1 представляет собой О;
XV1 и V2 совместно представляют собой ^3(С(ВУ)2)А3-, либо один из XV1 или V2 вместе с либо В3, либо В4 представляет собой -Υ3-, а другая V1 или V2 представляет собой формулу Е-г либо каждый из V1 и V2 независимо от другого представляет собой группу формулы !а
- 3 019883
М2
Формула 1а где каждый Υ2 независимо от других представляет собой связь, О, СВ2, ΝΚ. или 8; каждый Υ3 представляет собой О;
М2 равно 0, 1 или 2;
каждый Вх независимо от других представляет собой Н или формулу
где каждый М1а, М1с и М1б независимо от других равен 0 или 1;
М12с равно 0, 1 или 2;
каждый Ву независимо от других представляет собой Н, В или XV3;
каждый В независимо от других представляет собой Н, (С1-С6)алкил, замещенный (С1-С6)алкил, (С6-С14)арил, замещенный (С6-С14)арил или (С6-С14)арил(С1-С6)алкил;
V3 представляет собой пиридинил;
каждый X1 или X2 независимо от других представляет собой С-В10 или Ν, причем по меньшей мере один из X1 или X2 представляет собой Ν;
каждый В8 независимо от других представляет собой ΝΒ11Β12, ОВ11, 8В11 или 4,4'диметокситритиламиногруппу;
В9 представляет собой Н, NΒ11Β12, ОВ11, 8В11 или 4,4'-диметокситритиламиногруппу;
В10 представляет собой Н;
каждый В11 или В12 независимо от других представляет собой Н, (С1-С6)алкил или (С1 -С6)алкил(С6-С14)арил;
при этом замещение означает, что один или более атомов водорода независимо заменен на заместитель, отличный от водорода, при этом указанный заместитель, отличный от водорода, представляет собой -X, Вь или -ОВЬ, при этом каждый X независимо представляет собой галоген и каждый Вь независимо представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С6-С20)арил или (С1-С6)алкил, замещенный галогеном, (С1-С6)алкилом или (С6-С20)арилом.
Согласно одному варианту реализации формулы II В2 представляет собой ОВа. Согласно одному аспекту этого варианта реализации В2 представляет собой ОВа, а В1 представляет собой (С1-С6)алкил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации В2 представляет собой ОВа, а В1 представляет собой метил. Согласно предпочтительному аспекту этого варианта реализации В2 представляет собой ОН, а В1 представляет собой метил.
Согласно одному варианту реализации формулы II В3 представляет собой Н. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации В3 представляет собой Н, В2 представляет собой ОВа, а В1 представляет собой (С1-С6)алкил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации В3 представляет собой Н, В2 представляет собой ОВа, а В1 представляет собой метил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации В3 представляет собой Н, В2 представляет собой ОН и В1 представляет собой метил.
Согласно одному варианту реализации формулы II В4 представляет собой ОВа. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации В4 представляет собой ОВа, В2 представляет собой ОВа и В1 представляет собой (С1-С6)алкил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации В4 представляет собой ОВа, В2 представляет собой ОВа, В3 представляет собой Н и В1 представляет собой (С1-С6)алкил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации В4 представляет собой ОВа, В2 представляет собой ОВа, и В1 представляет собой метил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации В4 представляет собой ОВа, В2 представляет собой ОВа, В3 представляет собой Н и В1 представляет собой метил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации В4 и В2 независимо друг от друга представляют собой ОВа и В1 представляет собой метил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации В4 и В2 независимо друг от друга представляют собой ОВа, В3 представляет собой Н и В1 представляет собой метил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации один из В4 и В2 представляет собой ОВа, а другой из В4 или В2 представляет собой ОН. Согласно
- 4 019883 еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации один из К4 и К2 представляет собой ОР. где Ка не представляет собой Н, а другой из К4 и К2 представляет собой ОН, К3 представляет собой Н и К1 представляет собой метил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации К4 и К2 представляют собой ОН, К3 представляет собой Н и К1 представляет собой метил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации К4 и К2 совместно представляют собой -О(СО)О-, К3 представляет собой Н и К1 представляет собой метил.
Согласно одному варианту реализации формулы II К5 представляет собой Н. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации К5 представляет собой Н, К4 представляет собой ОКа и К3 представляет собой Н. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации К5 представляет собой Н, К4 представляет собой ОКа, К3 представляет собой Н и К2 представляет собой ОКа. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации К5 представляет собой Н, К4 представляет собой ОКа, К3 представляет собой Н, К2 представляет собой ОКа и К1 представляет собой метил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации К3 и К5 представляют собой Н, К2 и К4 независимо друг от друга представляют собой ОКа и К1 представляет собой метил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации К3 и К5 представляют собой Н, К2 и К4 представляют собой ОН и К1 представляет собой метил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации К4 и К2 совместно представляют собой -О(СО)О-, К3 представляет собой Н и К1 представляет собой метил.
Согласно одному варианту реализации формулы II К7 представляет собой Н, -С(=О)К11 или
7+
Согласно предпочтительному аспекту этого варианта реализации К7 представляет собой Н. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации К7 представляет собой -С(=О)К11. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации К7 представляет собой -С(=О)К11, где К11 представляет собой (С1-С6)алкил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации К7 представляет собой
Согласно одному варианту реализации формулы II X1 представляет собой N или СК10. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации X1 представляет собой N. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации X1 представляет собой СК10. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации X1 представляет собой СК10 и К10 представляет собой Н. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации X1 представляет собой СН. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации каждый из X1 и X2 представляет собой N. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации X1 представляет собой N и X2 представляет собой СК10. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации X1 представляет собой N и X2 представляет собой СК10, где К10 представляет собой Н. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации X1 представляет собой N и X2 представляет собой СН. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации X1 представляет собой N X2 представляет собой СН; К1 представляет собой метил; К3 представляет собой Н и каждый из К2 и К4 представляет собой ОКа. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации X1 представляет собой N X2 представляет собой СН; К1 представляет собой метил; каждый из К3 и К5 представляет собой Н и каждый из К2 и К4 представляет собой ОКа.
Согласно еще одному варианту реализации формулы II X2 представляет собой N или СК10. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации X2 представляет собой N и X1 представляет собой СК10. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации X2 представляет собой N и X1 представляет собой СК10, где К10 представляет собой Н. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации X2 представляет собой N и X1 представляет собой СК10, где К10 представляет собой Н. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации X2 представляет собой N и X1 представляет собой СН.
Согласно еще одному варианту реализации формулы II каждый К8 независимо от других представляет собой ХК11К12, ОК11 или 8К11. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации каждый К8 независимо от других представляет собой ХК11К12, ОК11 или 8К11 и К1 представляет собой метил. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации каждый К8 независимо от других представляет ХК11К12, ОК11 или 8К11 и К9 представляет собой Н или ХК11К12. Согласно еще одному аспекту этого варианта реализации каждый К8 независимо от других представляет собой ХК11К12, ОК11 или 8К11 и К9 представляет собой Н или МК11К12, а К1 представляет собой метил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации К8 представляет собой ХН2 и К9 представляет собой Н. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации К8 представляет собой ХН2, К9 представляет собой Н и К1 представляет собой метил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого
- 5 019883 варианта реализации каждый из Я8 и Я9 представляет собой ΝΗ2. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации каждый из Я8 и Я9 представляет собой NΗ2 и Я1 представляет собой метил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации Я8 представляет собой ОН и Я9 представляет собой ΝΗ2. Согласно еще одному предпочтительному аспекту этого варианта реализации Я8 представляет собой ОН и Я9 представляет собой ΝΗ2, а Я1 представляет собой метил.
Согласно еще одному варианту реализации формулы II каждый Я10 независимо от других представляет собой Н.
Согласно одному варианту реализации формулы II Я11 или Я12 независимо от других представляет собой Н, (С1-С6)алкил или (С1-С6)алкил(С6-С14)арил.
Согласно еще одному варианту реализации соединения формулы I и формулы II перечислены ниже в виде таблицы (табл. 6) как соединения общей формулы IV
где Х1 и Х2 представляют собой заместители, присоединенные к тетрагидрофуранильному кольцу, как указано в табл. 1 и 2 ниже; В представляет собой пурин, как указано в табл. 4 ниже; а Х3 представляет собой кольцо в составе пуринового основания В, как указано в табл. 3 ниже.
Место присоединения рибозного структурного ядра обозначено в каждой из структур Х1, Х2 и В. Место присоединения пуринового структурного ядра обозначено в каждой из структур Х3. Каждая структура в табл. 1-4 представлена алфавитно-цифровым кодом. Каждая структура соединения формулы IV, таким образом, может быть обозначена в табличной форме путем сочетания кода, представляющего каждый структурный фрагмент с помощью следующего синтаксиса: Х1.Х2.Х3.В.
Таблица 1
Структура Х1
Код Структура
Х1Ь н
Таблица 2
Структура Х2
Код Структура
Х2Ь СНз
Таблица 3
Структуры Х3
Код Структура
ХЗа -Ν=
ХЗЬ -СН=
- 6 019883
Таблица 4
Структуры В
Код Структура
В1 νη2 КА 1 ХЗ.
В2 он
ВЗ мн2 Ι'Α
В4 К1НСНЭ N---/Д\ /^1 1 ХЗх Чх
Таблица 6 Список соединений формулы IV
Х1Ь.Х2Ь.ХЗа.В1, Х1Ь.Х2Ь.ХЗа.В2, Х1Ь.Х2Ь.ХЗа.ВЗ, Х1Ь.Х2Ь.ХЗа В4, Х1Ь.Х2Ь.ХЗЬ.В1,
Х1Ь.Х2Ь.ХЗЬ.В2, Х1Ь.Х2Ь.ХЗЬ.ВЗ, Х1Ь.Х2Ъ.ХЗЬ.В4.
Согласно еще одному варианту реализации формула ЫП представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из
- 7 019883
или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
Определения
В настоящем описании подразумевается, что следующие термины и фразы имеют следующие значения, если не указано иное.
При использовании в настоящем описании торговых наименований заявители подразумевают, что продукт, торговое наименование которого упоминается, и активный(е) фармацевтический(е) ингредиенты) продукта с этим торговым наименованием включены в настоящее описание.
В настоящем описании термины соединение согласно изобретению или соединение формулы I означают соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль. Сходным образом, по отношению к промежуточным продуктам, поддающимся выделению, фраза соединение формулы (номер) означает соединение этой формулы и его фармацевтически приемлемые соли.
Алкил представляет собой углеводород, содержащий нормальные, вторичные, третичные атомы углерода или атомы углерода цикла. Например, алкильная группа может содержать от 1 до 20 атомов углерода (т.е. СгС20-алкил), от 1 до 8 атомов углерода (т.е. СгС8-алкил) или от 1 до 6 атомов углерода
- 8 019883 (т.е. С1-Сб-алкил). Примеры подходящих алкильных групп, в числе прочего, включают метил (Ме, -СН3), этил (Е1. -СН2СН3), 1-пропил (η-Рг, н-пропил, -СН2СН2СН3), 2-пропил (ί-Рг, изопропил, -СН(СН3)2), 1бутил (η-Ви, н-бутил, -СН2СН2СН2СН3), 2-метил-1-пропил (ί-Ви, изобутил, -СН2СН(СН3)2), 2-бутил (8Ви, втор-бутил, -СН(СН3)СН2СН3), 2-метил-2-пропил (ΐ-Ви, трет-бутил, -С(СН3)3), 1-пентил (н-пентил,
-СН2СН2СН2СН2СН3), 2-пентил (-СН(СН3)СН2СН2СН3), 3-пентил (-СН(СН2СН3)2), 2-метил-2-бутил (-С(СН3)2СН2СН3), 3-метил-2-бутил (-СН(СН3)СН(СН3)2), 3-метил-1-бутил (-СН2СН2СН(СН3)2), 2-метил1-бутил (-СН2СН(СН3)СН2СН3), 1-гексил (-СН2СН2СН2СН2СН2СН3), 2-гексил (-СН(СН3)СН2СН2СН2СН3), 3-гексил (-СН(СН2СН3)(СН2СН2СН3)), 2-метил-2-пентил (-С(СН3)2СН2СН2СН3), 3-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН(СН3)СН2СН3), 4-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН2СН(СН3)2), (-С(СН3)(СН2СН3)2),
3-метил-3-пентил
2-метил-3-пентил (-СН(СН2СН3)СН(СН3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН3)2СН(СН3)2), 3,3-диметил-2-бутил (-СН(СНз)С(СНз)з и октил (-(СН^СНз).
Амино относится главным образом к азотсодержащему радикалу, который может рассматриваться как производное аммиака, формулы -Ν(Χ)2, где каждый X независимо от других представляет собой Н, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил и т.д. Гибридизация атома азота представляет собой приблизительно 8р3. Неограничивающие виды амино включают -ЛН2, -NН(алкил)2, -NН(алкил), ^(карбоциклил)2, -NН(карбоциклил), -^гетероциклил)2, -NН(гетероциклил), ^(арил)2, -NН(арил), -^алкил)(арил), ^алкил)(гетероциклил), -^карбоциклил)(гетероциклил), ^(арил)(гетероарил), ^алкил)(гетероарил) и т.д. Термин алкиламино относится к аминогруппе, замещенной по меньшей мере одной алкильной группой. Неограничивающие примеры аминогрупп включают -ΝΠ2, -NН(СН3), -№(СН3)2, -NН(СН2СН3), -^СН2СН3)2, -Ж(фенил), -№(фенил)2, -Ж(бензил), -Мбензил)2 и т.д. Замещенный алкиламино в общем случае относится к алкиламиногруппам, соответствующим определению выше, в которых к атому азота в составе амино присоединен по меньшей мере один замещенный алкил, соответствующий определению выше. Неограничивающие примеры замещенных алкиламино включают -NН(алкилен-С(О)-ОН), -Ж(алкилен-С(О)-О-алкил), -^алкилен-С(О)-ОН)2, -^алкилен-С(О)-О-алкил)2 и т.д.
Арил означает ароматический углеводород, образованный удалением одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. Например, арильная группа может включать от 6 до 20 атомов углерода, от 6 до 14 атомов углерода или от 6 до 12 атомов углерода. Типичные арильные группы, в числе прочего, включают радикалы, образованные из бензола (например, фенил), замещенного бензола, нафталина, антрацена, бифенила и т.п.
Арилалкил относится к ациклическому алкильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, обычно с концевым или 8р3-атомом углерода, заменен на арильный радикал. Типичные арилалкильные группы, в числе прочего, включают бензил, 2-фенилэтан-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и т.п. Арилалкильная группа может включать от 6 до 20 атомов углерода, например алкильный фрагмент, содержащий 1-6 атомов углерода, и арильный фрагмент, содержащий 6-14 атомов углерода.
Термин замещенный по отношению к алкилу, арилу, арилалкилу и т.д., например замещенный алкил, замещенный арил, замещенный арилалкил, означает алкил, арил, арилалкил соответственно, в которых один или более атомов водорода независимо друг от друга заменены на заместители, отличные от водорода. Типичные заместители, в числе прочего, включают -X, -К.ь, -О-,=О, -ОКЬ, -8КЬ, -8-,
'-''-У χ-ζγτν , 2· ^У ΆΙ · иУ ^72^^¼ ^У ^72^ > ^^У ^72^^ > ^У 2? ^У
-ОР(=О)(ОВЬ)2, -Р(=О)(ОВЬ)2, -Р(=О)(О)2, -Р(=О)(ОН)2, -Р(О)(ОКЬ)(О), -С( О)И2 -С(=О)Х, -С(8)КЬ,
Χ-Ζ.1. у '-,7У'-'-1-'' у2? А У ^-'/У'-'-1-'- /2? А У '“'7У'“'72> А У '-,7У'-'-1--1-72? -1- У7Ух_>у х_/ухх. , х_>у 7/1., ,
-С(О)ОКЬ, -С(О)О-, -С(8)ОКЬ, -С(О)8КЬ, -С(8)8КЬ, -С(О)\И . -С(8)\И . -С( ΝΡ )\И . где каждый X независимо от других представляет собой галоген: Г, С1, Вг или I; а каждый Кь независимо от других представляет собой Н, алкил, арил, арилалкил, гетероцикл или защитную группу либо фрагмент пролекарства. Если не указано иное, при использовании термина замещенный в отношении таких групп, как арилалкил, которые содержат два или более фрагментов, подходящих для замещения, заместители могут присоединяться к арильному фрагменту, алкильному фрагменту или к обоим указанным фрагментам.
Термин пролекарство в настоящем описании относится к любому соединению, которое при введении в биологическую систему в результате самопроизвольной(ых) химической(их) реакции(й), химической(их) реакции(й), катализируемой(ых) ферментом, фотолиза и/или метаболической(их) химической(их) реакции(й) образует лекарственное вещество, т.е. активный ингредиент. Таким образом, пролекарство представляет собой ковалентно модифицированный аналог или латентную форму терапевтически активного соединения.
Для специалиста в данной области техники очевидно, что заместители и другие фрагменты соединений формул Ι-ΙΙΙ следует выбирать таким образом, чтобы полученное соединение являлось достаточно стабильным для применения в фармацевтических целях и могло быть включено в состав приемлемо стабильной фармацевтической композиции. Соединения формул Ι-ΙΙΙ, обладающие такой стабильностью, рассматривают как находящиеся в рамках настоящего изобретения.
Гетероцикл или гетероциклил в настоящем описании включает, например, но не ограничиваясь
- 9 019883 ими, гетероциклы, описанные в РациеИе, Ьео А.; Рг1пс1р1с§ о£ Мобет Не1егосус11с СНсшМгу (\ν.Λ. Вепίαιηίπ. Ыете Уогк, 1968), в частности в главах 1, 3, 4, 6, 7 и 9; Тке СкетМгу о£ Не1егосус11с Сотроипбк, А 8епе5 о£ Моподгарйк (1окп νί^.ν & 8оп§, Ыете Уогк, 1950 по настоящее время), в частности в т. 13, 14, 16, 19 и 28; и 1. Ат. Скет. 8ос. (1960) 82:5566. В одном из конкретных вариантов реализации изобретения гетероцикл включает карбоцикл, соответствующий определению в настоящем описании, в котором один или более (например, 1-3 или 4) атомов углерода заменены на гетероатом (например, О, N или 8). Термины гетероцикл или гетероциклическая группа включают насыщенные кольца, частично ненасыщенные кольца и ароматические кольца (т.е. гетероароматические кольца). Замещенные гетероциклилы включают, например, гетероциклические кольца, замещенные любым из заместителей, описанных в настоящем документе, включая карбонильные группы. Неограничивающий пример карбонилзамещенного гетероциклила представляет собой
Неограничивающие примеры гетероциклов включают пиридил, дигидропиридил, тетрагидропиридил (пиперидил), тиазолил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиофенил с окисленной серой, пиримидинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тетразолил, бензофуранил, тианафталенил, индолил, индоленил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, пиперидинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, 2-пирролидонил, пирролинил, тетрагидрофуранил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, октагидроизохинолинил, азоцинил, триазинил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 2Н,6Н1,5,2-дитиазинил, тиенил, тиантренил, пиранил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксантинил, 2Н-пирролил, изотиазолил, изоксазолил, пиразинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, 3Ниндолил, 1Н-индазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, 4аН-карбазолил, карбазолил, β-карболинил, фенантридинил, акридинил, пиримидинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, фуразанил, феноксазинил, изохроманил, хроманил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперазинил, индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, морфолинил, оксазолидинил, бензотриазолил, бензизоксазолил, оксиндолил, бензоксазолинил, изатиноил и бис-тетрагидрофуранил
О
В качестве неограничивающего примера гетероциклы, присоединенные через атом углерода, присоединены по положению 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, положению 3, 4, 5 или 6 пиридазина, положению 2, 4, 5 или 6 пиримидина, положению 2, 3, 5 или 6 пиразина, положению 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, положению 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, положению 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, положению 2 или 3 азиридина, положению 2, 3 или 4 азетидина, положению 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или положению 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина. В основном гетероциклы, присоединенные через атом углерода, включают 2пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 5-пиридил, 6-пиридил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил, 6-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 2-пиразинил, 3пиразинил, 5-пиразинил, 6-пиразинил, 2-тиазолил, 4-тиазолил или 5-тиазолил.
В качестве неограничивающего примера гетероциклы, присоединенные через атом азота, присоединены по положению 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1Н-индазола, положению 2 изоиндола или изоиндолина, положению 4 морфолина и положению 9 карбазола или β-карболина. В основном гетероциклы, присоединенные через атом азота, включают1-азиридил, 1-азетедил, 1-пирролил, 1-имидазолил, 1пиразолил и 1-пиперидинил.
Гетероарил относится к ароматическому гетероциклилу, содержащему по меньшей мере один гетероатом в кольце. Неограничивающие примеры подходящих гетероатомов, которые могут входить в ароматическое кольцо, включают кислород, серу и азот. Неограничивающие примеры гетероарильных колец включают все кольца, перечисленные в определении гетероциклила, включая пиридинил, пирролил, оксазолил, индолил, изоиндолил, пуринил, фуранил, тиенил, бензофуранил, бензотиофенил, карбазолил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, хинолил, изохинолил, пиридазил, пиримидил, пиразил и т.д.
Термин неконцевой(ые) атом(ы) углерода по отношению к алкильному, алкенильному, алкинильному, алкиленовому, алкениленовому или алкиниленовому фрагменту относится к атомам углерода в составе указанного фрагмента, расположенным между первым атомом углерода в составе фрагмента и последним атомом углерода в составе фрагмента. Таким образом, в качестве неограничивающего приме
- 10 019883 ра в алкильной группе -СН2(С*)Н2(С*)Н2СН3 или алкиленовой группе -СН2(С*)Н2(С*)Н2СН2- атомы С* следует рассматривать как неконцевые атомы углерода.
Такие термины, как присоединенный через кислород, присоединенный через азот, присоединенный через углерод, присоединенный через серу или присоединенный через фосфор, означают, что если связь между двумя фрагментами может быть образована через более чем один тип атомов в составе фрагмента, то эта связь между фрагментами образуется через указанный атом. Например, аминокислота, присоединенная через азот, будет присоединена через атом азота в составе аминокислоты, а не атом кислорода или углерода в составе аминокислоты.
Если не указано иное, в настоящем описании подразумевается, что валентность атомов углерода равна четырем. В случае некоторых изображений химических структур, где атомы углерода не имеют достаточного количества присоединенных переменных для обеспечения валентности, равной четырем, следует считать, что оставшиеся заместители при атоме углерода, необходимые для обеспечения валентности, равной четырем, являются атомами водорода.
Например означает то же, что и
соединения, которая экранирует или изменяет
Защитная группа относится к группе в составе свойства функциональной группы или свойства соединения в целом. Химическая субструктура защитной группы меняется в широких пределах. Одна из функций защитной группы заключается в том, что ука занная группа выступает в качестве промежуточного соединения при синтезе исходного лекарственного вещества. Химические защитные группы и стратегия введения/удаления защитных групп хорошо известны в данной области техники; см. Рго1есйуе Огоирз ίη Огдашс СйетШгу, Тйеойога У. Огееие (ίοΐιη ^УНеу & 8оиз, 1ис., Ыете Уогк, 1991). Защитные группы часто используют для экранирования реакционной способности определенных функциональных групп, для более эффективного протекания целевых химических реакций, например образования и разрыва химических связей поочередно и в заданном порядке. Защита функциональных групп в соединении, помимо реакционной способности защищенной функциональной группы, изменяет и другие физические свойства, такие как полярность, липофильность (гидрофобность) и другие свойства, которые могут быть измерены с помощью распространенных аналитических инструментов. Химически защищенные промежуточные соединения как таковые могут быть биологически активны или неактивны.
Защищенные соединения также могут проявлять измененные и в некоторых случаях улучшенные свойства ίη У11го и ίη у1уо, например прохождение через мембраны клеток и устойчивость к ферментативному разложению или секвестрации. В этом качестве защищенные соединения с заданным терапевтическим эффектом можно отнести к пролекарствам. Еще одна функция защитной группы состоит в превращении исходного лекарственного препарата в пролекарство, в результате чего исходное лекарство высвобождается в результате превращения пролекарства ίη у1уо. Поскольку активные пролекарства могут всасываться эффективнее, чем исходное лекарство, пролекарства могут обладать большей активностью ίη у1уо, чем исходное лекарство. Защитные группы удаляются либо ίη уйго, в случае химических промежуточных соединений, либо ίη у1уо, в случае пролекарств. В случае химических промежуточных соединений не столь важно, чтобы конечные продукты, образующиеся после удаления защитной группы, например спирты, были приемлемы с физиологической точки зрения, хотя в общем случае более желательно, чтобы продукты были фармакологически безопасны.
Фрагмент пролекарства означает неустойчивую функциональную группу, которая отделяется от активного ингибиторного соединения во время метаболизма в организме, внутри клеток, путем гидролиза, ферментативного расщепления или за счет некоторых других процессов (Βиηйдаа^й, Βαηδ, □емди аий
- 11 019883
Αρρίίοαίίοη οί Ргойгадк ίη ТсхФоок οί Эгид Όβκί^η апй Эсус1ортсп1 (1991), Ρ. Кгодкдаагй-Еагксп апй Η. Випйдаагй, Ейк. Напгоой Асайстк РиЫкйсгк, ρ. 113-191). Ферменты, способные осуществлять механизм ферментативной активации фосфонатных пролекарственных соединений согласно изобретению, включают, в числе прочего, амидазы, эстеразы, микробные ферменты, фосфолипазы, холинэстеразы и фосфатазы. Фрагменты пролекарств можно использовать для повышения растворимости, всасывания и липофильности с целью оптимизации доставки лекарственного препарата, биодоступности и эффективности.
Фрагмент пролекарства может включать активный метаболит или лекарство как таковое.
Типичные фрагменты пролекарств включают чувствительные к гидролизу или лабильные ацилоксиметиловые эфиры -СН2ОС(=О)В и ацилоксиметиловые карбонаты -СН2ОС(=О)ОВ , где В представляет собой С1-С6-алкил, замещенный С1-С6-алкил, С6-С20-арил или замещенный С6-С20-арил. Ацилоксиалкиловые эфиры использовали в качестве пролекарств для карбоновых кислот и затем для фосфатов и фосфонатов Еащийаг с! а1. (1983) 1. Рйагт. 8с1., 72:324; также патенты США 4816570, 4968788, 5663159 и 5792756. В некоторых соединениях согласно изобретению фрагмент пролекарства является частью фосфатной группы. Ацилоксиалкиловый эфир можно использовать для доставки фосфорных кислот через клеточные мембраны и для увеличения пероральной биодоступности. Близкий вариант ацилоксиалкилового эфира, алкоксикарбонилоксиалкиловый эфир (карбонат), также может повышать пероральную биодоступность в качестве фрагмента пролекарства в соединениях, входящих в состав комбинаций согласно изобретению. Типичным ацилоксиметиловым эфиром является пивалоилоксиметокси, (РОМ) -СН2ОС(=О)С(СН3)3. Типичным ацилоксиметилкарбонатным фрагментом пролекарства является пивалоилоксиметилкарбонат (РОС) -СН2ОС(=О)ОС(СН3)3.
Фосфатная группа может представлять собой фосфатный фрагмент пролекарства. Фрагмент пролекарства может быть чувствительным к гидролизу, например, в числе прочего, включать пивалоилоксиметилкарбонатную (РОС) или РОМ группу. Как вариант, фрагмент пролекарства может быть чувствителен к ферментативному расщеплению как в случае лактатного эфира или фосфонамидатного эфира.
Сообщалось о способности ариловых эфиров с фосфорсодержащими группами, особенно фениловых эфиров, улучшать пероральную биодоступность (ЭскатЬсП с! а1. (1994) 1. Мсй. Сйст., 37:498). Также описаны фениловые эфиры, содержащие эфир карбоновой кислоты в орто-положении по отношению к фосфату (Кйатпс1 апй Тоггспсс, (1996) 1. Мсй. Сйст., 39:4109-4115). Сообщалось, что бензиловые эфиры образуют исходную фосфоновую кислоту. В некоторых случаях заместители в орто- или параположении могут ускорять гидролиз. Аналоги бензила с ацилированным фенолом или алкилированным фенолом могут за счет действия ферментов, например эстераз, оксидаз и т.д., образовывать фенольное соединение, которое, в свою очередь, подвергается расщеплению по бензильной связи С-О с получением фосфорной кислоты и промежуточного хинонметида. Примеры пролекарств этого класса описаны Мйсйс11 с! а1. (1992) 1. Сйст. 8ос. Рсгкш Тгапк., I, 2345; Вгоок с! а1. \7О 91/19721. Описаны и другие бензильные пролекарства, содержащие группу, содержащую эфир карбоновой кислоты, присоединенную к метилену бензильной группы (СкШсг с! а1. \7О 91/19721). Сообщалось о тиосодержащих пролекарствах, которые можно применять для внутриклеточной доставки фосфонатных лекарств. Эти предшественники сложных эфиров содержат этилтиогруппу, в которой тиольная группа либо этерифицирована ацильной группой, либо объединена с еще одной тиольной группой с образованием дисульфида. Деэтерификация или восстановление дисульфида приводит к образованию свободного серусодержащего промежуточного соединения, которое далее разлагается до фосфорной кислоты и эписульфида (Риссй с! а1. (1993) Απίίνίπιΐ Вск., 22: 155-174; Вспхапа с! а1. (1996) 1. Мсй. Сйст., 39: 4958). Также описаны циклические эфиры фосфоновых кислот как пролекарства фосфорсодержащих соединений (Епоп с! а1., патент США 6312662).
Выбранные заместители, входящие в состав соединений формул Ι-ΙΙΙ, представлены в рекурсивной степени. В данном контексте рекурсивный заместитель означает, что заместитель может повторять еще один такой же заместитель. Вследствие рекурсивной природы таких заместителей, теоретически, в любом заданном варианте реализации может быть представлено большое количество соединений. Например, Вх включает заместитель Ву. Ву может являться В. В может являться XV3’. XV3’ может являться XV4. а XV4 может являться В или включать заместители, включающие Ву. Для специалиста в области медицинской химии понятно, что общее число таких заместителей достаточно ограниченно ввиду требуемых свойств целевого соединения. Такие свойства в качестве неограничивающего примера включают физические свойства, такие как молекулярная масса, растворимость или 1од Р, потребительские свойства, такие как активность в отношении заданной мишени, и практические свойства, такие как простота синтеза.
Как неограничивающий пример, V3 и Ву представляют собой рекурсивные заместители в определенных вариантах реализации. Обычно каждый рекурсивный заместитель может независимо встречаться 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 или 0 раз в конкретном варианте реализации. В более характерном случае каждый рекурсивный заместитель может независимо встречаться 12 раз или реже в конкретном варианте реализации. В еще более характерном случае каждый рекурсивный заместитель может независимо встречаться 3 раза или реже в конкретном варианте реализации. Например, V3 будет встречаться от 0 до 8 раз, Ву будет встречаться от 0 до 6 раз в конкретном варианте реализации. В еще более характерном случае V3 будет встречаться от 0 до 6 раз, а Ву будет встречаться от 0 до 4 раз в конкретном варианте реализации.
- 12 019883
Рекурсивные заместители являются одним из целевых аспектов настоящего изобретения. Для специалиста в области медицинской химии понятна универсальность таких заместителей. Степень, в которой рекурсивные заместители представлены в варианте реализации изобретения, определяет общее количество таких заместителей, как указано выше.
Модификатор около, используемый применительно к количеству, включает указанную величину и имеет значение, определяемое контекстом (например, заключает в себе степень ошибки, связанной с измерением конкретного количественного значения).
Соединения формул Ι-ΙΙ могут содержать фосфатную группу в качестве К7, которая может быть фрагментом пролекарства
где каждая из групп Υ или Υ1 независимо от других представляет собой О; V1 и V2 совместно представляют собой -У3(С(Ку)2)3У3-, либо одна из групп V1 или V2 вместе с К3, либо К4 представляет собой -Υ3-, а другая из групп V1 или V2 представляет собой формулу 1а, либо каждая из групп V1 и V2 независимо от другой является группой формулы 1а
где каждая из групп Υ2 независимо от других представляет собой связь, О, СК2, ΝΚ или 8; каждая из групп Υ3 независимо от других представляет собой О;
М2 равно 0,1 или 2;
каждая из групп Ку независимо от других представляет собой Н, К или XV3;
каждая из групп Кх независимо от других представляет собой Н или отвечает формуле
где М1а, М1с и М1б независимо друг от друга равны 0 или 1;
М12с равен 0, 1 или 2;
каждая из групп К представляет собой Н, (С1-С6)алкил, замещенный (С1-С6)алкил, (С6-С14)арил, замещенный (С6-С14)арил или (С6-С14)арил(С1-С6)алкил;
V3 представляет собой пиридинил.
Варианты реализации
Нх в соединениях формул Ι-ΙΙ включают такие субструктуры, как О
II /V
Α γ26 в* где каждая группа Υ21 независимо от других представляет собой О или Ν(Ρ). Согласно предпочтительному аспекту данного варианта реализации каждая группа Υ2Ι представляет собой О и каждая группа Кх независимо от других представляет собой
где М12с равен 1 или 2, и каждая группа Υ2 независимо от других представляет собой связь, О, СК2 или 8. Согласно еще одному предпочтительному аспекту данного варианта реализации одна из групп Υ2Ι:-Ρ'' представляет собой ΝΗ(Κ), а другая Υ2Ι:ι-Κ.'' представляет собой О-Кх, где Кх представляет собой
- 13 019883
где М12 с равен 2. Согласно еще одному предпочтительному аспекту данного варианта реализации каждая группа Υ2'1 представляет собой О, а каждая группа Кх независимо представляет собой
где М12с равен 2. Согласно еще одному предпочтительному аспекту данного варианта реализации каждая группа Υ2'1 представляет собой О, а каждая группа Кх независимо представляет собой
в соединениях формул Ι-ΙΙ включают такие субструктуры, как
где каждая группа Υ независимо от других представляет собой О или Ν(Κ). Согласно предпочтительному аспекту данного варианта реализации каждая группа Υ3 представляет собой О. Согласно предпочтительному аспекту данного варианта реализации субструктура представляет собой
Еще один вариант реализации
в соединениях формул Ι-ΙΙ включает субструктуры, где одна из групп Ш1 или Ш2 вместе с К3 или К4 представляет собой -Υ3-, а другая группа Ш1 или Ш2 представляет собой формулу Ια. Такой вариант реализации представлен соединением формулы !Ь. выбранным из
- 14 019883
Согласно предпочтительному аспекту варианта реализации формулы 1Ь каждая группа Υ и Υ3 представляет собой О. Согласно еще одному предпочтительному аспекту варианта реализации формулы 1Ь V1 или V2 представляет собой Υ2Ь-Вx; каждая группа Υ, Υ3 и Υ21 представляет собой О, а Вх представляет собой
где М12с равен 1, 2 или 3, и каждая группа Υ2 независимо от других представляет собой связь, О, СВ2 или 8. Согласно еще одному предпочтительному аспекту варианта реализации форму лы 1Ь V1 или V2 представляет собой Υ:Ι:,-Κ.''; каждая группа Υ, Υ3 и Υ2Ι:ι представляет собой О, а Вх представляет собой
где М12с равен 2. Согласно еще одному предпочтительному аспекту варианта реализации формулы 1Ь V1 или V2 представляет собой У21:-В'; каждая группа Υ, Υ3 и У21’ представляет собой О, а Вх представляет собой
где М12с равен 1, и Υ2 представляет собой связь, О или СВ2. Еще один вариант реализации
в соединениях формул Ι-ΙΙ включает субструктуру
где V5 представляет собой карбоцикл, например фенил или замещенный фенил. Согласно еще одному аспекту данного варианта реализации субструктура представляет собой
V Βϊ он о
где Υ21 представляет собой О или И(В) и фенильный карбоцикл замещен 0-3 группами В. Согласно
- 15 019883 еще одному аспекту данного варианта реализации подструктуры Вх представляет собой
где М12с равен 1, 2 или 3, и каждая группа Υ2 независимо от других представляет собой связь, О, СВ2 или 8.
Еще один вариант реализации
в соединениях формул Т-Ш включает субструктуры
Хиральный атом углерода в аминокислотных и лактатных фрагментах может быть в В или 8конфигурации или вещество может представлять собой рацемическую смесь.
Еще одним вариантом реализации
формул I и II является субструктура
где каждая группа Υ2 независимо от других представляет собой -О- или -ΝΗ-. Согласно еще одному предпочтительному аспекту данного варианта реализации Ву представляет собой (С1-С6)алкил, замещенный (С1-С6)алкил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту данного варианта реализации Ву представляет собой (С1-С6)алкил, замещенный (С1-С6)алкил, а В представляет собой СН3. Согласно еще одному предпочтительному аспекту данного варианта реализации Ву представляет собой (С1-С6)алкил, замещенный (С1-С6)алкил; В представляет собой СН3, а каждая из групп Υ2 представляет собой -ΝΗ-. Согласно предпочтительному аспекту данного варианта реализации XV1 и V2 независимо представляют собой присоединенные через азот природные аминокислоты или эфиры природных аминокислот. Согласно еще одному предпочтительному аспекту данного варианта реализации V1 и V2 независимо представляют собой природные 2-гидроксикарбоновые кислоты или эфиры природных 2гидроксикарбоновых кислот, где кислота или эфир присоединены к Р через 2-гидроксигруппу.
Еще одним вариантом реализации
в формуле I или II является субструктура
В одном предпочтительном аспекте данного варианта реализации каждая группа В' независимо представляет собой (С1-С6)алкил. Согласно еще одному предпочтительному аспекту данного варианта реализации каждая группа Вх независимо представляет собой (С6-С2о)арил или замещенный (С6-С20)арил.
- 16 019883
Еще одним вариантом реализации в формулах I и II является
νν£ где XV1 и XV2 независимо выбраны из одной из формул в табл. 20.1-20.37 и табл. 30.1 ниже. Переменные, указанные в табл. 20.1-20.37 (например, XV33, Я21 и т.д.), относятся только к табл. 20.1-20.37, если не указано иное.
Переменные, указанные в табл. 20.1-20.37, имеют следующие определения: каждая группа Я21 независимо представляет собой Н или (С1-С6)алкил;
21 23 24 24 каждая группа Я независимо представляет собой Н, Я , Я или Я , где каждая группа Я независимо замещена 0-3 Я23;
каждая группа Я23 независимо представляет собой Я23Ь, Я23с или Я234 при условии, что если Я23 присоединена к гетероатому, то Я23 представляет собой Я23с или Я234;
каждая группа Я23а независимо представляет собой Е, С1, Вг, I; каждая группа Я23Ь независимо представляет собой Υ21;
каждая группа Я23с независимо представляет собой -Я2х, -^Я2х)(Я2х), -8Я2х, -8(О)Я2х, -8(О)2Я2х,
-8С(=Υ)ОЯ2x, -8С(=
-ΝΥ^^Υ^ΧΝΥ^ΥΌ);
каждая группа Я234 независимо представляет собой -Ο^Υ21)^, -С(=Υ21)ОЯ2x или каждая группа Я2х независимо представляет собой Н, (С1-С6)алкил, арил, гетероарил или две Я2х совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное гетероциклическое кольцо, при этом любой атом углерода в указанном гетероциклическом кольце может быть заменен на -О-, -8- или -ΝΚ21- и при этом один или более неконцевых атомов углерода в составе каждого указанного (С1-С8)алкила могут быть заменены на -О-, -8- или -ΝΚ21-;
каждая группа Я24 независимо представляет собой (С1-С6)алкил;
24 24 каждая группа Я независимо представляет собой Я , где каждая группа Я замещена 0-3 группами Я 23 ;
24 25 каждая группа \ независимо представляет собой \ или \ ;
каждая группа XV2'1 независимо представляет собой Я25, -СС^У21)^25, -С(=Υ21)\25, -8О2Я25 или -8ОЛ\'3';
каждая группа \25 независимо представляет собой карбоцикл или гетероцикл, где \25 независимо замещена 0-3 группами Я22; и каждая группа Υ21 независимо представляет собой О или 8.
- 17 019883
Таблица 20.1 ο ~
о
Ή24 δ
СН3
Таблица 20.3
ο οο
13 14
Таблица 20.4
о
Таблица 20.5
24 25
27 28
- 18 019883
Таблица 20.6
Таблица 20.8
Таблица 20.9
Таблица 20.10
- 19 019883
Таблица 20.11
Таблица 20.12
Таблица 20.13
Таблица 20.14
- 20 019883
Таблица 20.16
в21 в21
Таблица 20.17
104
102
103
Таблица 20.18
Таблица 20.19
Таблица 20.20
Таблица 20.21
- 21 019883
Таблица 20.22
Таблица 20.23
Таблица 20.24
Таблица 20.25
Таблица 20.26
Таблица 20.27
- 22 019883
Таблица 20.28
Таблица 20.29
А
и23
А25
186
187
188
О
н
190
189
О
г.
СНЭ
191
193
Таблица 20.30
192
194
- 23 019883
Таблица 20.31
Таблица 20.32
СН3 о СНз
ΑΥΑΛθΗ3
208
209
211 СН3
210
Таблица 20.33
Таблица 20.34
222
223
- 24 019883
Таблица 20.35
Таблица 20.36
228° 229°
230° 231°
ι^γ0^ и 232о Н 233°
ϊ'ΒΊΓο Η24 Н 234° 'γΑγ°^ Н 235°
Таблица 20.37
Таблица 30.1
Фосфатные варианты реализации соединений формул ЫП.
В качестве неограничивающего примера фосфатные варианты реализации формул I и II могут быть представлены общей формулой МБР:
- 25 019883
МБР
Каждый вариант реализации МВЕ представлен как замещенное ядро (8с). 8с описано в формулах АС в табл. 1.1 ниже, где 8с представляет собой общую формулу для соединения формулы I или II, а место присоединения к -Р(О)Рб'Рб2 обозначено волнистой линией.
Таблица 1.1
Комбинации 8с и Рб1 и Рб2, независимо выбранных из табл. 30.1, могут быть выражены в форме 8с.Рб'.Рб2. где 8с представлен соответствующей буквой А-С из табл. 1.1, а Рб1 и Рб2 представлены соответствующим номером из табл. 30.1. Так, А.256.256 представляет следующее соединение:
Таким образом, в табл. 7 перечислено большое количество конкретных примеров фосфатных пролекарств формул I и II.
- 26 019883
Таблица 7 Список соединений МВГ
А.254.67, А.254.68, А.254.69, А.254.70, А.254.71, А.254.258, А.254.248, А.254.249,
A. 254.250, А.254.251, А.254.252, А.254.253, В.254.67, В.254.68, В.254.69, В.254.70,
B. 254.71, В.254.258, В.254.248, В.254.249, В.254.250, В.254.251, В.254.252, В.254.253,
C. 254.67, С.254.68, С.254.69, С.254.70, С.254.71, С.254.258, С.254.248, С.254.249,
С.254.250, С.254.251, С.254.252, С.254.253, 0.254.67, ϋ.254.68, 0.254.69, 0.254.70,
0,254.71, 0.254.258, 0.254.248, 0.254.249, ϋ.254.250, 0.254.251, ϋ.254.252, σ.254.253,
Ε.254.67, Ε.254.68, Ε.254.69, Ε.254.70, Ε.254.71, Ε.254.258, Ε.254.248, Ε.254.249, Ε.254.250,
Ε.254.251, Ε.254.252, Ε.254.253, Ε.254.67, Ε.254.68, Ε.254.69, Ρ.254.70, Ε.254.71, Ε.254.258,
Ε.254.248, Ε254.249, Ε.254.250, Ε.254.251, Ρ.254.252, Ρ.254.253, 0.254.67, С.254.68,
0.254.69, 0.254.70, 0.254.71, 0.254.258, 0.254.248, 0.254.249, 0.254.250, 0.254.251,
С.254.252, 0.254.253, Α.255.67, Α.255.68, Α.255.69, Α.255.70, Α.255.71, Α.255.258,
Α.255.248, Α.255.249, Α.255.250, Α.255.251, Α.255.252, Α.255.253, Β.255.67, Β.255.68,
Β.255.69, Β.255.70, Β.255.71, Β.255.258, Β.255.248, Β.255.249, Β.255.250, Β.255.251,
Β.255.252, Β.255.253, С.255.67, С.255.68, С.255.69, С.255.70, С.255.71, С.255.258,
С.255.248, С.255.249, С.255.250, С.255.251, С.255.252, С.255.253, ϋ.255.67, 0.255.68,
Ό.255.69, 0.255.70, ϋ.255.71, 0.255.258, 0.255.248, ϋ.255.249, 0.255.250, 0.255.251,
ϋ.255.252, 0.255.253, Ε.255.67, Ε.255.68, Ε.255.69, Ε.255.70, Ε.255.71, Ε.255.258, Ε.255.248,
Ε.255.249, Ε.255.250, Ε.255.251, Ε.255.252, Ε.255.253, Ε.255.67, Ρ.255.68, Ε.255.69,
Ρ.255.70, Ρ.255.71, Ε.255.258, Ρ.255.248, Ρ.255.249, Ρ.255.250, Ρ.255.251, Γ.255.252,
Ρ.255.253, 0.255.67, 0.255.68, 0.255.69, 0.255.70, 0.255.71, 0.255.258, 0.255.248,
0.255.249, 6.255.250, 6.255.251, 6.255.252, 6.255.253, Α.67.67, Α.68.68, Α-69.69, Α.70,70,
Α.71.71, Α.258.258, Α.248.248, Α.249.249, Α.250.250, Α.251.251, Α252.252, Α.253.253,
Β.67.67, Β.68.68. Β.69.69, Β.70.70, Β.71.71, Β.258.258, Β.248.248, Β.249.249, Β.250.250,
Β.251.231, Β252.252, Β.253.253, С.67.67, С.68.68, С.69.69, С.70.70, С.71.71, С.258.258,
С.248.248, С.249.249, С.250.250, С.251.251, С252.252, С.253.253, ϋ.67.67, 0.68.68, ϋ.69.69,
0.70.70, 0.71.71, ϋ.258.258, ϋ.248.248, 0.249.249, υ.250.250, ϋ.251.251, И252.252,
ϋ.253.253, Ε.67.67, Ε.68.68, Ε.69.69, Ε.70.70, Ε.71.71, Ε.258.258, Ε.248.248, Ε.249.249,
Ε.250.250, Ε.251.251, Ε252.252, Ε.253.253, Ε.67.67, Ρ.68.68, Ε.69.69, Г.70.70, Ρ.71.71,
Ρ.258.258, Ρ.248.248, Ρ.249.249, Ρ.250.250, Ε.251.251, Ε252.252, Ρ.253.253, 0.67.67, 0.68.68,
0.69.69, 0,70.70, 0,71.71, 0-258.258, 6,248,248, 0,249.249, 0.250.250, 0,251.251,
6252.252, 0.253.253, Α.256.257, Β.256.257, С.256.257, 0.256.257, Ε.256.257, Ρ.256.257,
6.256.257, Α.256.254, Β.256.254, С.256.254, ϋ.256.254, Ε.256.254, Ρ.256.254, 6.256.254,
Α.256.250, Β.256.250, С.256.250, ϋ.256.250, Ε.256.250, Ρ.256.250, 6.256.250, Α.256.69,
Β.256.69, С.256.69, ϋ.256.69, Ε.256.69, Ε.256.69, 6.256.69, Α.256.71, Β.256.71, С.256.71,
0,256.71, Ε.256.71, Ε.256.71, 6-256,71, Α.256,255, Β,256-255, С-256.255, 0,256.255,
Ε.256.255, Ε.256.255, 6.256.255.
Варианты реализации Вх включают эфиры, карбаматы, карбонаты, тиоэфиры, амиды, тиоамиды и мочевинные группы
Любая ссылка на соединение согласно изобретению, описанное в настоящем документе, также включает ссылку на его физиологически приемлемую соль. Примеры физиологически приемлемых солей соединений согласно изобретению включают соли, образованные соответствующим основанием, таким как щелочной металл или щелочно-земельный металл (например, Иа+, Ь1+, К+, Са+2 и Мд+2), аммоний и Ν.\Χ (где X представляет собой С1-С4-алкил). Физиологически приемлемые соли по атому азота или аминогруппе включают (а) соли присоединения кислот, образованные неорганическими кислотами, например соляной кислотой, бромисто-водородной кислотой, серной кислотой, сульфаминовыми кислотами, фосфорной кислотой, азотной кислотой и т.п.; (Ь) соли, образованные органическими кислотами, такими как, например, уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, изэтионовая кислота, лактобионовая кислота, дубильная кислота, пальмитиновая кислота, альгиновая кислота, полиглутаминовая кислота, нафталинсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфокислота, бензолсульфокислота, нафталиндисульфокислота, полигалактуроновая кислота, малоновая кислота, сульфосалициловая кислота, гликолевая кислота, 2гидрокси-3-нафтоат, памоат, салициловая кислота, стеариновая кислота, фталевая кислота, миндальная кислота, молочная кислота, этансульфокислота, лизин, аргинин, глутаминовая кислота, глицин, серии, треонин, аланин, изолейцин, лейцин и т.п.; и (с) соли, образованные элементарными анионами, например хлором, бромом и йодом. Физиологически приемлемые соли соединения с гидроксогруппой включают
- 27 019883 анион указанного соединения в комбинации с подходящим катионом, таким как №1' и NX4 + (где X независимо выбран из Н или С1-С4-алкильной группы).
Для терапевтического применения соли активных ингредиентов соединений согласно изобретению должны быть физиологически приемлемы, т.е. они должны представлять собой соли, образованные физиологически приемлемой кислотой или основанием. Однако соли кислот или оснований, которые не являются физиологически приемлемыми, также могут находить применение, например, при получении или очистке физиологически приемлемого соединения. Все соли независимо от того, образованы они физиологически приемлемой кислотой или основанием или нет, находятся в рамках настоящего изобретения.
В конечном итоге следует понимать, что композиции согласно настоящему изобретению включают соединения согласно изобретению как в неионизированной форме, так и в цвиттер-ионной форме и комбинации со стехиометрическими количествами воды в форме гидратов.
Соединения согласно изобретению, представленные формулами I и II, могут содержать хиральные центры, например хиральные атомы углерода или фосфора. Соединения согласно изобретению, таким образом, включают рацемические смеси всех стереоизомеров, включая энантиомеры, диастереомеры и атропоизомеры. Кроме того, соедиения согласно изобретению включают обогащенные или выделенные оптические изомеры по любому или по всем асимметричным хиральным атомам. Другими словами, хиральные центры, как видно из приведенных изображений, представлены в виде хиральных изомеров или рацемических смесей. И рацемические смеси, и смеси диастереоизомеров, а также отдельные оптические изомеры, выделенные или синтезированные, по существу, не содержащие сопутствующих энантиомеров или диастереомеров, находятся в рамках настоящего изобретения. Рацемические смеси разделяют на отдельные, по существу, оптически чистые изомеры с помощью широко известных методик, таких как, например, разделение солей диастереоизомеров, образованных оптически активными вспомогательными веществами, например кислотами или основаниями, с последующим обратным превращением в оптически активные вещества. В большинстве случаев целевой оптический изомер синтезируют с помощью стереоспецифических реакций, используя в качестве исходного вещества соответствующий стереоизомер требуемого исходного вещества.
Термин хиральный относится к молекулам, которые обладают свойством не совпадать при наложении со своим зеркальным отображением, в то время как термин ахиральный относится к молекулам, которые при наложении совпадают со своим зеркальным отображением.
Термин стереоизомеры относится к соединениям, которые имеют одинаковый химический состав, но различаются расположением атомов или групп в пространстве.
Диастереомеры относится к стереоизомерам с двумя или более центрами хиральности, молекулы которых не являются зеркальными отображениями друг друга. Диастереоизомеры имеют различные физические свойства, например температуры плавления, температуры кипения, спектральные свойства и реакционную способность. Смеси диастереоизомеров можно разделить с помощью аналитических методик с высокой степенью разделения, таких как электрофорез и хроматография.
Энантиомеры относится к двум стереоизомерам соединения, которые являются зеркальными отображениями друг друга, не совпадающими при наложении.
Стереохимические определения и обозначения, используемые в настоящем описании, в общем случае соответствуют приведенным в 8.Р. Рагкег, Еб., МсСга\\-НШ Э|с11опагу о£ Οιοιηίοηΐ Тегпъ (1984) МеСга\\-НП1 Воок Сотрапу, №\ν Υογ1<; апб ЕИе1, Е. апб νίΚη, 8., 81егеоскет181гу о£ Огдашс Сотроипбз (1994) Ιοίιη \νίΕ\· & 8оп§, Ш., №\ν ΥοτΚ Многие органические соединения существуют в виде оптически активных форм, т.е. обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. При описании оптически активных соединений для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального(ых) центра(ов) используют префиксы Ό и Ь или В и 8. Префиксы б и 1, Ό и Ь или (+) и (-) используют для обозначения знака поворота плоскополяризованного света соединением, при этом 8, (-) или 1 означают, что соединение является левовращающим, в то время как соединение с префиксами В, (+) или б является правовращающим. Для данной химической структуры эти стереоизомеры являются одинаковыми за исключением того, что они представляют собой зеркальные отражения друг друга. Конкретный стереоизомер также можно рассматривать в качестве энантиомер, при этом смесь таких изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров 50:50 называют рацемической смесью или рацематом; указанная смесь может образовываться в случае, если в химической реакции или процессе отсутствуют стереоизбирательность или стереоспецифичность. Термины рацемическая смесь и рацемат относятся к эквимолярной смеси двух типов энантиомеров, не обладающей оптической активностью.
Во всех случаях, когда соединение, описанное в настоящем документе, замещено более чем одной группой с одинаковыми обозначениями, например В или В1, следует понимать, что эти группы могут быть одинаковыми или различными, т.е. каждую группу выбирают независимо. Волнистые линии обозначают место присоединения посредством ковалентной связи к смежным субструктурам, группам, фрагментам или атомам.
Соединения согласно изобретению в некоторых случаях также могут существовать в виде тауто
- 28 019883 мерных изомеров. Хотя может быть изображена лишь одна делокализованная резонансная структура, все подобные формы находятся в рамках настоящего изобретения. Например, для пуриновых, пиримидиновых, имидазольных, гуанидиновых, амидиновых и тетразольных систем могут существовать ен-аминные таутомеры, при этом все возможные таутомерные формы этих соединений находятся в рамках данного изобретения.
Для специалиста в данной области техники понятно, что имидазо[1,5-Т][1,2,4]триазиновые, [1,2,4]триазоло[4,3-£][1,2,4]триазиновые и имидазо[1,2-£][1,2,4]триазиновые гетероциклы могут существовать в виде таутомерных форм. В качестве неограничивающего примера структуры (а) и (б) могут иметь эквивалентные таутомерные формы, как показано ниже
Все возможные таутомерные формы гетероциклов во всех вариантах реализации находятся в рамках настоящего изобретения.
Способы ингибирования полимеразы ВГС.
Композиции согласно изобретению могут выступать в качестве ингибиторов полимеразы ВГС, интермедиатов таких ингибиторов или выполнять иные функции, как описано ниже. Ингибиторы связываются с участками на поверхности или в кармане полимеразы ВГС, обладающей уникальной геометрией. Композиции, связывающие полимеразу ВГС, могут связывать ее с различной степенью обратимости. Соединения, связывающие полимеразу, по существу, необратимо, являются идеальными кандидатами для применения в данном способе согласно изобретению. Будучи мечеными, по существу, необратимо связывающиеся композиции подходят в качестве зондов для обнаружения полимеразы ВГС.
При желании активность полимеразы ВГС после применения композиции можно наблюдать с помощью любого способа, включая прямые и косвенные способы обнаружения активности полимеразы ВГС. Предполагается использование количественных, качественных и полуколичественных способов определения активности полимеразы ВГС. Обычно используют один из вышеописанных способов скрининга, однако также можно использовать любой другой способ, например наблюдение за физиологическими свойствами живого организма
Организмы, содержащие полимеразу ВГС, включают вирус ВГС. Соединения согласно настоящему изобретению подходят для лечения или профилактики инфекций, вызываемых ВГС, у животных или человека.
Однако при скрининге соединений, способных подавлять вирус иммунодефицита человека, следует иметь в виду, что результаты ферментативного анализа могут не коррелировать с результатми анализа с использованием клеточных культур. Таким образом, клеточный анализ должен быть основным инструментом скрининга.
Скрининг ингибиторов полимеразы ВГС.
Соединения согласно изобретению подвергали скринингу на предмет ингибиторной активности в отношении полимеразы ВГС с помощью любых общепринятых методик оценки ферментативной активности. В контексте изобретения, как правило, композиции сначала исследовали на предмет ингибирования полимеразы ВГС т уйго и затем исследовали композиции, проявляющие ингибиторную активность, на предмет активности ίη У1Уо. Композиции, обладавшие ίη уйго Κί (константами ингибирования) менее чем примерно 5х10-6 М, как правило, менее чем примерно 1 х 10-7 М и предпочтительно менее чем примерно 5х10-8 М, являются предпочтительными для применения ίη У1уо.
Способы скрининга, используемые ίη уйго, подробно описаны и не обсуждаются в настоящем описании. Однако в примерах приведено описание подходящих исследований ίη уйго.
Фармацевтические составы.
Составы на основе соединений согласно настоящему изобретению готовят с применением традиционных носителей и вспомогательных веществ, которые выбирают в соответствии с устоявшейся практикой. Таблетки содержат вспомогательные вещества, вещества, способствующие скольжению, наполнители, связующие вещества и т.п. Водные составы получают в стерильной форме, при этом составы, предназначенные для доставки путем, отличным от перорального введения, как правило, получают изотониче
- 29 019883 скими. Все составы могут содержать вспомогательные вещества, указанные, например, в НапбЬоок о£ Ркагтасеийса1 ΕχοίρίοηΙδ (1986). Вспомогательные вещества включают аскорбиновую кислоту и другие антиоксиданты, хелатирующие агенты, например ЭДТА, углеводы, например декстран, гидроксиалкилметилцеллюлозу, стеариновую кислоту и т.п. рН составов находится в диапазоне примерно от 3 до 11, но обычно около 7-10.
В случае, когда возможно введение активных ингредиентов в отдельности, может быть предпочтительным представление их в виде фармацевтических составов. Составы согласно изобретению как для ветеринарного применения, так и для лечения людей содержат по меньшей мере один активный ингредиент в соответствии с определением выше вместе с одним или более приемлемыми носителями и, возможно, с другими терапевтическими ингредиентами. Носитель(и) должен быть приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами состава и физиологически безвредным для реципиента.
Составы включают составы, которые подходят для вышеуказанных путей введения. Составы может быть удобно представлять в дозированной лекарственной форме и можно готовить любым способом, известным в области фармации. Методики и составы в общем случае можно найти в Вет1пд1оп'§ Рйаттасеийса1 8с1епсе§ (Маск РиЫщЫпд Со., Еайоп, РА). Такие способы включают этап объединения активного ингредиента с носителем, состоящим из одного или более вспомогательных ингредиентов. В общем случае составы получают путем равномерного и тщательного смешивания активного ингредиента с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями либо и теми и другими и затем, при необходимости, формовки продукта.
Составы согласно настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, например капсул, облаток или таблеток, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости либо в виде жидкой эмульсии типа масло в воде или вода в масле. Активный ингредиент также можно вводить в виде болюса, электуария или пасты.
Таблетки получают путем прессования или литья возможно с применением одного или более вспомогательных ингредиентов. Прессованные таблетки можно получить путем прессования в подходящем устройстве активного ингредиента в свободнотекучей форме, например в виде порошка или гранул, возможно в смеси со связующим, смазывающим веществом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Литые таблетки можно получить литьем в подходящем устройстве порошкообразного активного ингредиента, увлажненного инертным жидким разбавителем. На таблетки может быть нанесено покрытие или насечка, при этом состав таблеток может быть таким, чтобы обеспечивать замедленное или контролируемое высвобождение из таблеток активного ингредиента.
При инфекциях глаз или других внешних тканей, например ротовой полости и кожи, предпочтительно применяют составы в виде мази или крема для местного нанесения, содержащие активный(е) ингредиент(ы) в количестве, например, 0,075-20% мас./мас. (включая содержание активного ингредиента в диапазоне 0,1-20% с шагом 0,1% мас./мас., например 0,6% мас./мас., 0,7% мас./мас. и т.д.), предпочтительно 0,2-15% мас./мас. и наиболее предпочтительно 0,5-10% мас./мас. При приготовлении мази используют активный ингредиент либо с парафиновой, либо водорастворимой мазевой основой. В качестве альтернативы активные ингредиенты могут быть включены в состав крема с кремовой основой типа масло в воде.
При желании водная фаза кремовой основы может содержать, например, по меньшей мере 30% мас./мас. многоатомного спирта, т.е. спирта, содержащего две или более гидроксильных группы, например пропиленгликоля, бутан-1,3-диола, маннита, сорбита, глицерина и полиэтиленгликоля (включая ПЭГ 400) и их смесей. Может быть желательным, чтобы составы местного действия включали соединение, усиливающее всасывание или проникновение активного ингредиента через кожу или другие пораженные области. Примеры таких усилителей проникновения через кожу включают диметилсульфоксид и родственные аналоги.
Масляная фаза эмульсий согласно изобретению может быть получена из известных ингредиентов известным образом. Хотя эта фаза может включать лишь эмульсификатор (иначе называемый эмульгатором), желательно, чтобы она включала смесь по меньшей мере одного эмульсификатора с жиром или маслом или и с жиром, и с маслом. Предпочтительно включать в состав гидрофильный эмульсификатор вместе с липофильным эмульсификатором, который играет роль стабилизатора. Также предпочтительно включать в состав и масло, и жир. Эмульсификатор(ы), содержащий(ие) или не содержащий(ие) стабилизатора(ов) образует так называемый эмульгирующий воск, и этот воск вместе с маслом и жиром образует так называемую эмульгирующую мазевую основу, которая образует масляную дисперсионную фазу крема.
Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии, подходящие для применения в составе согласно изобретению, включают Т\тееп® 60, 8рап® 80, цетостеариловый спирт, бензиловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат и лаурилсульфат натрия.
Выбор подходящих масел или жиров для составов основывается на достижении требуемых косме
- 30 019883 тических свойств. Крем предпочтительно должен представлять собой нежирный, некрасящий и отмывающийся продукт с консистенцией, подходящей для предотвращения вытекания из тюбиков или других контейнеров. Можно использовать моно- или двухосновные алкиловые эфиры с линейной или разветвленной цепью, например диизоадипинат, изоцетилстеарат, пропиленгликолевый диэфир жирных кислот кокосового масла, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2этилгексилпальмитат или смесь эфиров с разветвленной цепью, известную как Сгобато1 САР, причем последние три вещества являются предпочтительными эфирами. Их можно использовать по отдельности или в комбинации в зависимости от требуемых свойств. В качестве альтернативы используют липиды с высокой температурой плавления, например белый мягкий парафин и/или парафиновое масло или другие минеральные масла.
Фармацевтические составы согласно настоящему изобретению содержат комбинацию согласно изобретению вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или, возможно, другими терапевтическими агентами. Фармацевтические составы, содержащие активный ингредиент, могут быть представлены в любой форме, подходящей для предполагаемого способа введения. Для перорального применения могут быть получены, например, таблетки, пастилки, леденцы, водные или масляные суспензии, дисперсные порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, сиропы или эликсиры. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены в соответствии с любым известным в данной области техники способом получения фармацевтических композиций, при этом такие композиции могут содержать один или более агентов, включая подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты с целью придания препаратам приятного вкуса. Также подходящими являются таблетки, содержащие активный ингредиент в смеси с нетоксичным фармацевтически приемлемым вспомогательным агентом, подходящим для получения таблеток. Эти вспомогательные агенты могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция или натрия, лактоза, фосфат кальция или натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие вещества, например крахмал, желатин или гуммиарабик; и смазывающие вещества, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть получены без покрытия или с нанесением покрытия с помощью известных методик, включая микроинкапсулирование с целью задержки дезинтеграции и адсорбции в желудочно-кишечном тракте и, таким образом, обеспечения пролонгированного действия в течение более длительного периода времени. Например, может быть использован такой материал, обеспечивающий замедленное высвобождение, как глицерилмоностеарат или глицерилстеарат, по отдельности или вместе с воском.
Составы для перорального применения могут также представлять собой твердые желатиновые капсулы, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например фосфатом кальция или каолином, либо мягкие желатиновые капсулы, в которых активный ингредиент смешан с водной или масляной средой, например арахисовым маслом, парафиновым маслом или оливковым маслом.
Водные суспензии согласно изобретению содержат активные вещества в смеси со вспомогательными веществами, подходящими для получения водных суспензий. Такие вспомогательные вещества включают суспендирующие агенты, например натрийкарбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовую камедь и гуммиарабик, и диспергирующие или увлажняющие агенты, такие как природный фосфатид (например, лецитин), продукт конденсации окиси алкилена с жирной кислотой (например, стеарат полиоксиэтилена), продукт конденсации окиси этилена с длинноцепочечным алифатическим спиртом (например, гептадекаэтиленоксицетанол), продукт конденсации окиси этилена с неполным эфиром, полученным из жирной кислоты и ангидрида гексита (например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат). Водные суспензии также могут содержать один или более консервантов, например этил- или н-пропил-п-гидроксибензоат, один или более красителей, один или более ароматизаторов и один или более подсластителей, например сахарозу или сахарин.
Масляные суспензии могут быть приготовлены суспендированием активного ингредиента в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, либо в минеральном масле, например парафиновом масле. Суспензии для перорального введения могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для придания препарату приятного вкуса можно добавить подсластители, например упомянутые выше, и ароматизаторы. Консервацию этих композиций можно обеспечить путем добавления антиоксиданта, например аскорбиновой кислоты.
Диспергируемые порошки и гранулы согласно изобретению, подходящие для получения водной суспензии путем добавления воды, представляют собой активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим агентом, суспендирующим агентом и одним или более консервантами. Примерами подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов являются агенты, описанные выше. Также могут присутствовать дополнительные вспомогательные вещества, например подсластители, ароматизаторы и красители.
Фармацевтические составы согласно изобретению также могут быть представлены в форме эмульсий типа масло в воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, например олив
- 31 019883 ковое или арахисовое масло, минеральное масло, например парафиновое масло, или их смесь. Подходящие эмульсификаторы включают природные камеди, например гуммиарабик или трагакантовую камедь, природные фосфатиды, например соевый лецитин, эфиры или неполные эфиры, являющиеся производными жирных кислот и ангидридов гекситов, например сорбитанмоноолеат, и продукты конденсации этих неполных эфиров с окисью этилена, например полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Эмульсия также может содержать подстастители и ароматизаторы. Сиропы и эликсиры могут быть приготовлены с использованием подсластителей, таких как глицерин, сорбит или сахароза. Такие составы также могут содержать успокоительное средство, консервант, ароматизатор или краситель.
Фармацевтические композиции согласно изобретению также могут быть представлены в форме стерильного препарата для инъекций, например стерильной водной или масляной суспензии для инъекций. Эта суспензия может быть приготовлена согласно известным методикам с использованием вышеупомянутых подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов или суспендирующих агентов. Стерильный препарат для инъекций может также представлять собой стерильный раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например раствор в 1,3бутандиоле, или может быть получен в виде лиофилизированного порошка. В число допустимых сред и растворителей, которые могут быть использованы для данных целей, входят вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или среды для суспензии широко используют стерильные нелетучие масла. Для этой цели можно использовать любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- и диглицериды. Кроме того, аналогичным образом при получении препаратов для инъекций можно использовать жирные кислоты, например олеиновую кислоту.
Количество активного ингредиента, которое можно смешать с материалом носителя для получения дозированного лекарственного средства, будет меняться в зависимости от реципиента, подвергающегося лечению, и конкретного способа введения. Например, препарат пролонгированного действия, предназначенный для перорального введения людям, может содержать приблизительно 1-1000 мг активного материала, смешанного с соответствующим целесообразным количеством материала носителя, которое может меняться от около 5 до около 95% от общего веса состава (вес.:вес.). Фармацевтическая композиция может быть получена с обеспечением легко отмеряемого количества, необходимого для введения. Например, водный раствор, предназначенный для внутривенного вливания, может содержать примерно от 3 до 500 мкг активного ингредиента на 1 мл раствора, чтобы обеспечить вливание подходящего объема со скоростью около 30 мл/ч.
Составы, подходящие для местного введения в глаз, также включают глазные капли, в которых активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, в частности в водном растворителе. Активный ингредиент предпочтительно присутствует в таких составах в концентрации 0,5-20%, предпочтительно 0,5-10% и особенно предпочтительно около 1,5% мас./мас.
Составы, подходящие для местного введения в ротовую полость, включают леденцы для рассасывания, содержащие активный ингредиент в ароматизированной основе препарата, обычно сахарозе и гуммиарабике или трагакантовой камеди; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, например желатине и глицерине или сахарозе и гуммиарабике; и жидкости для полоскания рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Составы для ректального введения могут быть представлены суппозиториями с подходящей основой, включающей, например, какао-масло или салицилат.
Составы для внутрилегочного или назального введения имеют размер частиц, например, в диапазоне 0,1-500 мкм, например 0,5, 1, 30, 35 и т.д.; их вводят путем быстрой ингаляции через носовые пути или ингаляции через рот, таким образом, чтобы препарат достиг альвеолярных пузырьков. Подходящие составы включают водные или масляные растворы активного ингредиента. Составы, подходящие для введения в виде аэрозоля или сухого порошка, могут быть получены согласно общепринятым способам и доставлены совместно с другими терапевтическими агентами, такими как соединения, до настоящего времени использовавшиеся для лечения или профилактики инфекций ВГС, согласно описанию ниже.
Составы для вагинального введения могут быть представлены в виде вагинальных суппозиториев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или аэрозольных препаратов, содержащих в дополнение к активному ингредиенту подходящие носители, известные в данной области техники в качестве подходящих.
Составы для парентерального введения включают водные или неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать актиоксиданты, буферные смеси, бактериостатические агенты и растворенные вещества, которые придают составу изотоничность с кровью предполагаемого реципиента; и водные или неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие агенты и загустители.
Составы представлены в контейнерах на одну или несколько доз, например запаянных ампулах и пузырьках, и могут храниться в сублимированном (лиофилизированном) состоянии, требующем лишь добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед применением. Растворы и суспензии для инъекций, подготовленные для немедленного введения, готовят из стерильных порошков, гранул и таблеток, описанных ранее. Составы с предпочтительной дозировкой представляют собой составы, содержащие суточную дозу или дозу, близкую к суточной, как описано
- 32 019883 выше в настоящем документе, или соответствующую часть суточной дозы активного ингредиента.
Следует понимать, что кроме конкретных ингредиентов, упомянутых выше, составы согласно изобретению могут включать другие общепринятые агенты, применяемые в данной области техники по отношению к рассматриваемому типу составов; например, составы для перорального введения могут включать ароматизаторы.
Кроме того, в изобретении предложены композиции для применения в ветеринарии, содержащие по меньшей мере один активный ингредиент, соответствующий определению выше, совместно с носителем, используемым в ветеринарии.
Носители, используемые в ветеринарии, представляют собой вещества, подходящие для целей введения композиции, и могут быть твердыми, жидкими или газообразными веществами, инертными или приемлемыми для применения в ветеринарии и совместимыми с активным ингредиентом. Эти композиции для применения в ветеринарии можно вводить перорально, парентерально или любым другим требуемым путем.
Соединения согласно изобретению применяли для получения фармацевтических препаратов с контролируемым высвобождением, содержащих одно или более соединений согласно изобретению в качестве активного ингредиента (препараты с контролируемым высвобождением), высвобождение активного ингредиента из которых можно контролировать и регулировать с обеспечением возможности менее частого приема или улучшения фармакокинетического и токсического профиля данного активного ингредиента.
Эффективная доза активного ингредиента зависит, по меньшей мере, от природы состояния, подвергаемого лечению, токсичности того, используется ли соединение в профилактических целях (меньшие дозы) или для лечения активной вирусной инфекции, способа приема и фармацевтического состава, и должна определяться лечащим врачом путем общепринятых исследований с повышением дозировки. Предположительно указанная доза составляет от примерно 0,0001 до примерно 100 мг/кг массы тела в сутки; как правило, от примерно 0,01 до примерно 10 мг/кг массы тела в сутки; более типично от примерно 0,01 до примерно 5 мг/кг массы тела в сутки; наиболее типично от примерно 0,05 до примерно 0,5 мг/кг массы тела в сутки. Например, возможная суточная доза для взрослого человека с массой тела приблизительно 70 кг находится в диапазоне от 1 до 1000 мг, предпочтительно между 5 и 500 мг, и может вводиться в виде однократной дозы или множества доз.
Комбинированная терапия.
Композиции согласно изобретению также применяли в комбинации с другими активными ингредиентами. Предпочтительно другие терапевтически активные ингредиенты являются интерферонами, аналогами рибавирина, ингибиторами протеазы N83, ингибиторами Ы85а, ингибиторами альфаглюкозидазы 1, гепатопротекторами, ненуклеозидными ингибиторами ВГС и другими препаратами для лечения ВГС.
Комбинации соединений формул Ι-ΙΙ, как правило, выбирают на основании состояния, подвергаемого лечению, перекрестного взаимодействия ингредиентов и фармакологических свойств комбинации. Например, при лечении инфекции (например, ВГС) композиции согласно изобретению комбинировали с другими терапевтически активными агентами (такими как описанные в настоящем документе).
Подходящие терапевтически активные агенты или ингредиенты, которые можно применять в комбинации с соединениями формул Ι-ΙΙ, могут включать интерфероны, например пегилированный рекомбинантный ИФН альфа-2Ь, пегилированный рекомбинантный ИФН альфа-2а, рекомбинантный ИФН альфа-2Ь, ИФН альфа-2Ь ХЬ, рекомбинантный ИФН альфа-2а, типичный ИФН альфа, инферген, ребиф, локтерон, ΑνΙ-005, РЕС-инферген, пегилированный ИФН бета, оральный интерферон альфа, ферон, реаферон, интермакс альфа, рекомбинантный ИФН бета, инферген+актиммун, ИФН омега с ЭиКО8 и альбуферон; аналоги рибавирина, например ребетол, копегус, νΧ-497 и вирамидин (тарибавирин); ингибиторы Ν85;·γ например, А-831, А-689 и ВМ8-790052; ингибиторы полимеразы N854 например ΝΜ-283, валопицитабин, К1626, Ρ8Ι-6130 (К1656), ВГС-796, ВШВ 1941, МК-0608, ММ-107, К7128, νθΗ-759, РЕ868554, С8К625433 и ХТЬ-2125; ингибиторы протеазы N83, например 8СН-503034 (8СН-7), νΧ-950 (телапревир), ΙΤΜΝ-191 и ΒΙΕΝ-2065; ингибиторы альфа-глюкозидазы 1, например МХ-3253 (целгосивир) и ИТ-231В; гепатопротекторы, например ΕΌΝ-6556, МЕ 3738, ΜίΙοΟ и ЬВ-84451; ненуклеозидные ингибиторы ВГС, например производные бензимидазола, производные бензо-1,2,4-тиадиазина и производные фенилаланина; и другие препараты для лечения ВГС, например задаксин, нитазоксанид (А11ша), ВЕУХ-401 (УиоМа!), ПЕВЮ-025, VСX-410С, ЕМ2-702, ΑΥΙ 4065, бавитуксимаб, оглуфанид, ΡΥΝ-17, КРЕ02003002, актилон (СРС-10101), ΚΚΝ-7000, сивасир, СЕ5005, ΑΝΑ-975, ХТЬ-6865, ΑΝΑ 971, ΝΟν205, Тагуасш, ЕНС-18 и ММ811.
Согласно еще одному варианту реализации в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим агентом и фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным веществом.
Согласно настоящему изобретению терапевтический агент, используемый в комбинации с соединением согласно настоящему изобретению, может быть агентом, обладающим терапевтическим эффектом
- 33 019883 при применении в комбинации с соединением согласно настоящему изобретению. Например, терапевтическим агентом, используемым в комбинации с соединением согласно настоящему изобретению, могут быть интерфероны, аналоги рибавирина, ингибиторы протеазы N83, ингибиторы Ν85α, ингибиторы альфа-глюкозидазы 1, ингибиторы циклофилина, гепатопротекторы, ненуклеозидные ингибиторы ВГС и другие препараты для лечения ВГС.
Согласно еще одному варианту реализации в настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из пегилированного рекомбинантного ИФН альфа-2Ь, пегилированного рекомбинантного ИФН альфа-2а, рекомбинантного ИФН альфа-2Ь, рекомбинантного ИФН альфа-2Ь, ИФН альфа-2Ь ХЬ, рекомбинантного ИФН альфа-2а, типичного ИФН альфа, инфергена, ребифа, локтерона, Ανΐ-005, РЕС-инфергена, пегилированного ИФН бета, орального интерферона альфа, ферона, реаферона, интермакса альфа, рекомбинантного ИФН бета, инфергена+актиммуна, ИФН омега с ΌυΚΟ8, альбуферона, ребетола, копегуса, νΧ-497, вирамидина (тарибавирина), А-831, А-689, ΝΜ-283, валопицитабина, К1626, Р81-6130 (К1656), ВГС-796, В1ЬВ 1941, МК-0608, МИ-107, К7128, УСН-759, РЕ-868554, С8К625433, ХТЬ-2125, 8СН-503034 (8СН-7), νΧ-950 (телапревира), ΙΤΜΝ-191 и ΒΙΕΝ-2065, МХ-3253 (целгосивира), υΤ-231Β, ΙΌΝ-6556, МЕ 3738, МкоО и ЬВ-84451, производных бензимидазола, производных бензо-1,2,4-тиадиазина и производных фенилаланина, задаксина, нитазоксанида (АБша), ВГУ№401 (У1гойа1), ОЕВЮ-025, VСX-410С, ΕΜΖ-702, АУ 4065, бавитуксимаба, оглуфанида, РУМ17, КРЕ02003002, актилона (СРС-10101), ΚΚΝ-7000, сивасира, С1-5005, Ат-975, ХТЬ-6865, Ат 971, ΝΟν-205, Тагуасш, ЕНС-18 и ΝΕΜ811 и фармацевтически приемлемого носителя или вспомогательного вещества.
Согласно еще одному варианту реализации в настоящем изобретении предложен комбинированный фармацевтический агент, содержащий:
a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, сольват и/или эфир; и
b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из соединений, ингибирующих протеазу ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов др41, ингибиторов СХСК4, ингибиторов др120, ингибиторов ССК5, интерферонов, аналогов рибавирина, ингибиторов протеазы Ν83, ингибиторов Ν85η, ингибиторов альфа-глюкозидазы 1, ингибиторов циклофилина, гепатопротекторов, ненуклеозидных ингибиторов ВГС и других препаратов для лечения ВГС и их комбинаций.
Комбинации соединений формул Ι-ΙΙ и дополнительных терапевтически активных агентов могут быть выбраны для лечения пациентов, зараженных ВГС и другими состояниями, например инфекцией ВИЧ. Соответственно соединения формул Ι-ΙΙ могут быть объединены с одним или более соединениями, используемыми при лечении ВИЧ, например соединениями, ингибирующими протеазу ВИЧ, ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторами интегразы ВИЧ, ингибиторами др41, ингибиторами СХСК4, ингибиторами др120, ингибиторами ССК5, интерферонами, аналогами рибавирина, ингибиторами протеазы Ν83, ингибиторами №5а, ингибиторами альфаглюкозидазы 1, ингибиторами циклофилина, гепатопротекторами, ненуклеозидными ингибиторами ВГС и другими препаратами для лечения ВГС и их комбинациями.
Более конкретно, одно или более соединений согласно настоящему изобретению могут быть объединены с одним или более соединениями, выбранными из группы, состоящей из 1) ингибиторов протеазы ВИЧ, например ампренавира, атазанавира, фосампренавира, идинавира, лопинавира, ритонавира, лопинавира+ритонавира, нелфинавира, саквинавира, типранавира, бреканавира, дарунавира, ТМС-126, ТМС-114, мозенавира (ПМР-450), 1Е-2147 (АС1776), АС1859, ПС35, Ь-756423, ΚΟ0334649, ΚΝΙ-272, ОРС-681, ЭРС-684, и СV640385X, ЭС17, РРЬ-100, 2) ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ, например каправирина, эмивирина, делавиридина, эфавиренза, невирапина, (+) каланолида А, этравирина, С№5634, ПРС-083, ПРС-961, ПРС-963, МГУ-150 и ТМС-120, ТМС-278 (рилпивирина), эфавиренза, ВШК 355 В8, УКХ 840773, υΚ-453,061, КОЕА806, 3) нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ, например зидовудина, эмтрицитабина, диданозина, ставудина, залцитабина, ламивудина, абакавира, амдоксовира, эльвуцитабина, аловудина, МЕУ-210, рацивира (±-ЕТС), 0-64ЕС, эмтрицитабина, фосфазида, фозивудин тидоксила, фосалвудин тидоксила, априцитабина (АУХ754), амдоксовира, КР-1461, абакавира+ламивудина, абакавира+ламивудина+зидовудина, зидовудина+ламивудина, 4) нуклеотидного ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ, например тенофовира, тенофовир дизопроксил фумарата+эмтрицитабина, тенофовир дизопроксил фумарата+эмтрицитабина+эфавиренза и адефовира, 5) ингибитора интегразы ВИЧ, например куркумина, производных куркумина, цикориевой кислоты, производных цикориевой кислоты, 3,5-дикафеоилхинной кислоты, производных 3,5дикафеоилхинной кислоты, ауринтрикарбоновой кислоты, производных ауринтрикарбоновой кислоты,
- 34 019883 фенетилового эфира кофейной кислоты, производных фенетилового эфира кофейной кислоты, тирфостина, производных тирфостина, кверцетина, производных кверцетина, 8-1360, зинтевира (АК.-177), Ь870812 и Ь-870810, МК-0518 (ралтегравира), ВМ8-707035, МК-2048, ВА-011, ВМ8-538158, С8К364735С, 6) ингибитора др41, например энфувиртида, сифувиртида, ЕВ006М, ТШ-1144, 8РС3, ΌΕ86, Ьоси8 др41, СоуХ и ВЕР 9, 7) ингибитора СХСР4, например АМО-070, 8) ингибитора проникновения в клетку, 8Р01А, ΤΝΧ-355, 9) ингибитора др120, например ВМ8-488043 и В1оскА1бе/СВ, 10) ингибитора С6РЭ и ΝΑΌΗ-оксидазы, например иммунитина, 10) ингибитора ССВ5, например аплавирока, викривирока, ШСВ9471, РВО-140, ШСВ15050, РЕ-232798, ССВ5тАЬ004 и маравирока, 11) интерферона, например пегилированного рекомбинантного ИФН альфа-2Ь, пегилированного рекомбинантного ИФН альфа-2а, рекомбинантного ИФН альфа-2Ь, рекомбинантного ИФН альфа-2Ь, ИФН альфа-2Ь ХЬ, рекомбинантного ИФН альфа-2а, типичного ИФН альфа, инфергена, ребифа, локтерона, ЛУ[-005, РЕСинфергена, пегилированного ИФН бета, орального интерферона альфа, ферона, реаферона, интермакса альфа, рекомбинантного ИФН бета, инфергена+актиммуна, ИФН омега с ΌϋΚΟ8 и альбуферона, 12) аналогов рибавирина, например ребетола, копегуса, νΧ-497, вирамидина (тарибавирина), 13) ингибиторов Ν85α, например А-831, А-689 и ВМ8-790052, 14) ингибиторов полимеразы, например N^283, валопицитабина, В1626, Р8^6130 (В1656), ВГС-796, ВП.В 1941, МК-0608, ММ-107, В7128, УСН-759, РЕ868554, С8К625433 и ХТЬ-2125, 15) ингибиторов протеазы N83, например 8СН-503034 (8СН-7), νΧ-950 (телапревира), РТМ№191 и ВI^N-2065, 16) ингибитороа альфа-глюкозидазы 1, например МХ-3253 (целгосивира) и ИТ-231В, 17) гепатопротекторов, например ^N-6556, МЕ 3738, МОоО и ЬВ-84451, 18) ненуклеозидных ингибиторов ВГС, например производных бензимидазола, производных бензо-1,2,4тиадиазина и производных фенилаланина, 19) других препаратов для лечения ВГС, например задаксина, нитазоксанида (А11ша), ВIVN-401 (У1гойа1), ЭЕВЮ-025, VСX-410С, ЕМ2-702, АУ 4065, бавитуксимаба, оглуфанида, РУ^17, КРЕ02003002, актилона (СРС-10101), №N-7000, сивасира, СП5005, Ат-975, ХТЬ-6865, ЛNА 971, NΟV-205, Тагуаст, ЕНС-18 и ММ811, 19) усилителей фармакокинетических свойств, например ВА8-100 и 8РР452, 20) ингибиторов РНКазы Н, например ОО№93 и ОЭ^112, 21) других агентов, обладающих активностью против ВИЧ, например УСУ-1, РА-457 (бевиримата), амплигена, НВС214, цитолина, полимина, VСX-410, №247, АМ2 0026, СУТ 99007, А-221 НУ, ВАУ 50-4798, МПХ010 (ипилимумаба), РВ8119, АЬС889 и РА-1050040.
Также можно объединять любое соединение согласно изобретению с одним или более другими терапевтически активными агентами в дозированной форме для одновременного или последовательного введения пациенту. Комбинированная терапия может назначаться в одновременном или последовательном режиме введения. При последовательном введении комбинацию можно вводить в два или более приемов.
Совместное введение соединения согласно изобретению с одним или более другими терапевтически активными агентами обычно относится к одновременному или последовательному введению соединения согласно изобретению и одного или более других терапевтически активных агентов таким образом, что в организме пациента совместно присутствуют терапевтически эффективные количества соединения согласно изобретению и одного или более других терапевтически активных агентов.
Совместное введение включает введение однократных доз соединений согласно изобретению перед или после введения однократных доз одного или более других терапевтически активных агентов, например введение однократных доз соединений согласно изобретению за несколько секунд, минут или часов до введения одного или более других терапевтически активных агентов. Например, сначала можно ввести однократную дозу соединения согласно изобретению с последующим введением через несколько секунд или минут однократной дозы одного или более других терапевтически активных агентов. В качестве альтернативы сначала можно ввести однократную дозу одного или более других терапевтически активных агентов с последующим введением через несколько секунд или минут однократной дозы соединения согласно изобретению. В некоторых случаях может быть желательным введение сначала однократной дозы соединения согласно изобретению с последующим введением через несколько часов (например, 1-12 ч) однократной дозы одного или более других терапевтически активных агентов. В других случаях может быть желательным сначала введение однократной дозы одного или более других терапевтически активных агентов с последующим введением через несколько часов (например, 1-12 ч) однократной дозы соединения согласно изобретению.
Комбинированная терапия может обеспечивать синергию и синергический эффект, т.е. явление, когда эффект, достигаемый при совместном применении активных ингредиентов, больше суммы эффектов, достигаемых в результате раздельного применения этих соединений. Синергический эффект может достигаться, если активные ингредиенты (1) совместно назначают и вводят пациенту или принимаются одновременно в комбинированном составе; (2) принимаются по очереди или параллельно друг другу в виде раздельных составов или (3) при некоторых других режимах. При применении поочередной терапии синергический эффект может достигаться, если соединения вводят или принимают последовательно, например, в раздельных таблетках, пилюлях или капсулах или в виде различных инъекций в раздельных шприцах. В целом, во время поочередной терапии эффективную дозу каждого активного ингредиента вводят последовательно, т.е. серийно, в то время как при комбинированной терапии эффективные дозы
- 35 019883 двух или более активных ингредиентов вводят совместно. Синергический противовирусный эффект означает, что противовирусное действие выше прогнозируемого чисто аддитивного действия отдельных соединений комбинации.
Согласно еще одному варианту реализации в настоящем изобретении предложено применение соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного препарата для лечения инфекции, вызываемой ВГС, у пациента.
Метаболиты соединений согласно изобретению.
Настоящее изобретение также включает продукты метаболизма ίη νίνο соединений, описанных в настоящем документе, в той степени, в которой такие продукты являются новыми или неочевидными по сравнению с известным уровнем техники. Такие продукты могут образовываться в ходе окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, этерификации и т.п. вводимых соединений, главным образом вследствие ферментативных процессов. Соответственно изобретение включает новые или неочевидные соединения, образованные в ходе процесса, включающего приведение соединения согласно изобретению в контакт с млекопитающим на время, достаточное для образования соответствующего метаболита. Такие продукты, как правило, идентифицировали путем получения соединения согласно изобретению, содержащего радиоактивную метку (например, 14С или 3Н введения поддающейся обнаружению дозы указанного соединения (например, более чем примерно 0,5 мг/кг) парентерально животному, например крысе, мыши, морской свинке, обезьяне или человеку, выжиданию в течение времени, достаточного для протекания метаболизма (как правило, от примерно 30 с до 30 ч) и выделения продуктов превращения из мочи, крови или других биологических образцов. Эти продукты легко выделить, поскольку они мечены (другие выделяют с помощью антител, способных связываться с эпитопами, сохраняющимися в составе метаболита). Структуру метаболита определяли общепринятыми способами, например с помощью массспектрометрии или ЯМР-анализа. В общем случае анализ метаболитов выполняли согласно общепринятым способам исследования метаболизма лекарств, широко известным специалистам в данной области техники. Продукты превращения при условии, что они не встречаются ίη νίνο в иных условиях, подходят для проведения диагностических исследований терапевтической дозировки соединений согласно изобретению, даже если они сами по себе не обладают ингибиторной активностью по отношению к полимеразе ВГС.
Известны методики и способы определения стабильности соединений в суррогатных выделениях желудочно-кишечного тракта. В настоящем документе считают, что соединения стабильны в желудочнокишечном тракте, если в суррогате кишечного содержимого или в желудочном соке при инкубации в течение 1 ч при 37°С происходит удаление защитных групп из менее чем примерно 50 мол.% защищенных групп. Сам факт стабильности соединений в желудочно-кишечном тракте не означает того, что они не могут подвергаться гидролизу ίη νίνο. Пролекарства согласно изобретению, как правило, стабильны в пищеварительной системе, но могут подвергаться гидролизу до исходных лекарств в значительной степени в пищеварительном тракте, в печени или других органах либо внутри клеток в целом.
Примеры
При подробном описании экспериментов использованы некоторые сокращения и акронимы. Хотя большинство из них понятны для специалиста в данной области техники, табл. 1 содержит список многих из этих сокращений и акронимов.
Таблица 1
Список сокращений и акронимов
Сокращение Значение
АсгО уксусный ангидрид
ΑΙΒΝ 2,2’-азо-бис(2-метилпропионитрил)
Вп бензил
ВпВг бензилбромид
В8А бис(триметилсилил)ацетамид
- 36 019883
ВгС1 бензоилхлорид
€Όΐ карбонилдиимидазол
РАВСО 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан
ΒΒΝ 1,5-диазабицикло[4.3.0]нонен-5
ϋΕΧ) 2,3-дихлор-5,6-дициаН’1,4-бензохинон
вви 1,5-диазабицикло[5.4.0]ундецен-5
ОСА дихлорацетамид
ЭСС дициклогексилкарбодиимид
всм дихлорметан
ВМАР 4-диметиламинопиридин
ВМЕ 1,2-диметоксиэтане
ВМТС1 диметокситритилхлорид
эмзо диметилсульфоксид
ВМТг 4,4’-диметокситритил
ВМЕ дим ети лформам ид
ЕЮАс этил ацетат
Ε8Ι ионизация распылением в электрическом поле
НМО8 гекеаметилдисил азан
НРЬС высокоэффективная жидкостная хроматография
ЮА диизопропиламид лития
ькмз масс-спектр низкого разрешения
МСРВА мета-хлорнадбензойная кислота
ΜβΰΝ ацетонитрил
МеОН метанол
ммтс м он ом егокситрити лхлори д
т/ζ или т/е отношение массы к заряду
мн масса плюс 1
МН' масса минус 1
мюн метансульфоновая кислота
М3 или та масс-спектр
ΝΒ8 N-бромсу кци Н И МИД
КТ ИЛИ К.Т. комнатная температура
ТВ АР фторид тетрабутиламмония
ТМ8С1 хлортрим ети леи л ан
ТМЗВг бромтриметилсилан
ΤΜ3Ι иодтримегилсилан
ТЕА триэтиламин
ТВА трибутиламин
ТВ АР пирофосфат трибугиламмония
ТВ8С1 трет-бутилдиметилсилилхлорид
ТЕАВ бикарбонат триэтиламмония
ТФУ трифторуксусная кислота
ТСХ или тех тонкослойная хроматография
Тг трифени лм ети л
То1 4-метилбензоил
δ химический сдвиг относительно тетраметилсилана в миллионных долях
- 37 019883
Получение соединений.
Соединение 1
К раствору 1а (22,0 г, 54,9 ммоль, приготовленному согласно процедурам, описанным в 1.О.С., 2004, 6257) в метаноле (300 мл) по каплям добавляли ацетилхлорид (22 мл) при 0°С с помощью капельной воронки в течение 30 мин и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь концентрировали, повторно растворяли в этилацетате (400 мл), промывали ледяным 2н. Να()Ι I и концентрировали досуха, получая неочищенный метиловый эфир 1Ь в виде масла. М8=437,2 (Μ+Να+).
К раствору 1Ь (полученному на предыдущем этапе) в метаноле (300 мл) добавляли 0,5 М раствор метилата натрия в метаноле (20 мл, 10 ммоль) и перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакцию гасили 4,0н. раствором НС1 в диоксане (2,5 мл, 10 ммоль). Затем смесь концентрировали, получая неочищенный 1с. М8=201,0 (Μ+Να+).
Смесь 1с (полученного на предыдущем этапе), Τιΐΐοη Х-405 (70% раствор в воде, 6,0 г), 50% КОН (в воде, 85 г) в толуоле (500 мл) нагревали с обратным холодильником с присоединенной ловушкой ДинаСтарка. Через 1 ч, собрав ~25 мл воды, добавляли бензилхлорид (33 г, 260 ммоль) и продолжали нагрев с обратным холодильником при перемешивании в течение 16 ч. Затем смесь охлаждали и фракционировали между этилацетатом (400 мл) и водой (300 мл). Органический слой промывали водой (300 мл) и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (~20% ЕЮЛс/гексан), получая метиловый эфир 14 в виде масла (22,0 г, 89% в три приема). *Н ЯМР (300 МГц, СБС1э): δ 7,3 (т, 15Н), 4,5-4,9 (т, 7Н), 4,37 (т, 1Н), 3,87 (4, 1Н), 3,56 (т, 2Н), 3,52 (з, 3Н), 1,40 (з, 3Н).
зм Η2δθ4 и 1е
К раствору 14 (22,0 г, 49,0 ммоль) в уксусной кислоте (110 мл) добавляли ~3 М серную кислоту (полученную смешиванием 4,8 г концентрированной серной кислоты с 24 мл воды) и перемешивали при 70°С в течение 8 ч. Смесь концентрировали до объема примерно ~20 мл и разделяли между этилацетатом и ледяным 2н. ШО11. Этилацетатный слой концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (~35% ЕЮЛс/гексан), получая 1е в виде масла (17,0 г, 80%). М8=457,2 (Μ+Να+).
- 38 019883
ΒηΟ
РЬ3РХ СО2Е(
ΜβΟΝ, СВЧ . ,
180 ”С, 1 ч, 76% ВпО 0Вп
1е
1е (4,58 г, 10,6 ммоль) растворяли в МеСЫ (7 мл) и переносили раствор в сосуд для применения в микроволновой системе. Сосуд заполняли (карбэтоксиметилен)трифенилфосфораном (7,33 г, 21,2 ммоль) и герметично закрывали в атмосфере Аг. Смесь подвергали СВЧ-нагреву при 180°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме и перемешивали смесь с Е12О (50 мл) в течение 15 мин. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали Е12О (3х 10 мл) и удаляли растворитель в вакууме. Смесь обрабатывали колоночной хроматографией на 120 г 8Ю2 СотЫПазН (0-30% градиент ЕЮАс-гексан), получая 1£ (4,04 г, 76%) в виде смеси изомеров: прозрачное масло. М8 (Е81) т/ζ 527 [М+Ыа+].
1£ (69,18 г, 137 ммоль) в РНСН3 (540 мл) охлаждали до -78°С и обрабатывали О1ВАБ-Н (1,0 М в гексане, 151 мл, 151 ммоль). Раствор перемешивали в течение 1 ч, добавляли МеОН (500 мл) и нагревали раствор до комнатной температуры. Смесь фильтровали через целит, твердые частицы промывали Е12О (3х100 мл). Растворитель удаляли в вакууме и фильтровали смесь через крупнопористый стеклянный фильтр. Смесь обрабатывали колоночной хроматографией на 330 г 8Ю2 СотЫПазН (0-30% градиент Е1ОАс-гексан), получая 1д (35,46 г, 56%) в виде смеси изомеров (данные для обоих изомеров): прозрачное масло; 1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 9,76 (з, 1/2Н), 9,73 (з, 1/2Н), 7,26 (Ьг т, 15Н), 4,86 (й, 1=11,1 Гц, 2Н), 4,50 (т, 13Н), 4,21 (т, 3Н), 3,88 (й, 1=6,9 Гц, 1Н), 3,60 (т, 5Н), 2,75 (т, 2Н), 2,50 (т, 2Н), 1,36 (з, 3/2Н), 1,19 (з, 3/2Н).
Ас^О, К2СО31 МеСЫ нагрев с обратным холодильником, ч, 47%
1д (20,0 г, 43,4 ммоль) в МеСЫ (200 мл) обрабатывали К2СО3 (24,0 г, 173 ммоль) и Ас2О (16,4 мл, 173 ммоль) и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь охлаждали и фильтровали через крупнопористый стеклянный фильтр, твердые частицы промывали МеСЫ (3х25 мл). Растворитель удаляли в вакууме, смесь ресуспендировали в ЭСМ (100 мл) и фильтровали через среднепористый стеклянный фильтр. Смесь обрабатывали колоночной хроматографией на 330 г 8Ю2 СотЫПазН с (0-30% градиент ЕЮАс-гексан), получая 1Н (10,3 г, 47%) в виде смеси изомеров (данные для всех изомеров): прозрачное масло. 1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц): δ 7,30 (Ьг т, 15Н), 5,44 (т, 1Н), 4,99 (Ьг т, 1Н), 4,60 (т, 7Н), 4,21 (т, 1Н), 3,72 (т, 1Н), 3,62 (т, 1), 2,11 (з, 3Н), 2,03 (2, 3Н), 1,31 (з, 3Н), 1,26 (з, 3Н). М8 (Е81) т/ζ 501 [М-Н]-.
1Ϊ
1Н (12,6 г, 25,1 ммоль) в ЭМ8О (100 мл) обрабатывали Н2О (904 мкл, 50,2 ммоль) и перекристаллизованным ΝΒ8 (8,93 г, 50,2 ммоль) и перемешивали смесь в течение 16 ч. Смесь обрабатывали насыщенным ЫаНСО3 (50 мл) и экстрагировали раствор ЕЮАс (250 мл). Органический слой промывали Н2О (3х50 мл) и высушивали над Мд8О4. Растворитель удаляли в вакууме и обрабатывали смесь колоночной хроматографией на 330 г 8Ю2 СотЫПазН (0-25% градиент ЕЮАс-гексан), получая 11 (4,53 г, 33%) в виде смеси изомеров (данные для всех изомеров): желтое масло. 1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц): δ 9,35 (й, 1=5,1 Гц, 1/2Н), 9,33 (й, 1=6,0 Гц, 1/2Н), 9,27 (з, 1Н), 9,25 (з, 1Н), 7,26 (Ьг т, 15Н), 3,50-4,61 (сотр1ех т, 12Н), 1,32 (з, 3/2Н), 1,25 (з, 3/2Н).
- 39 019883
1ί (4,5 г, 8,3 ммоль) в РйСН3 (250 мл) обрабатывали Г) (1,6 г, 8,3 ммоль; полученным согласно процедуре, найденной в 1. Сйет. δос, Регкш Тгапк., 1, 1999, 2929-2936) и К2СО3 (1,4 г, 10 ммоль) и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником с удалением воды в течение 16 ч. Смесь охлаждали и фильтровали через среднепористый стеклянный фильтр, твердые частицы промывали Е!ОАс (3x10 мл). Растворитель удаляли в вакууме и обрабатывали смесь колоночной хроматографией на 120 г δ^2 СотЬШакй (0-40% градиент Е!ОАс-гексан), получая 1к (1,0 г, 19%) в виде смеси изомеров (данные для основного β-изомера): бледно-желтое твердое вещество. 1Н ЯМР (СЭСк 300 МГц): δ 7,78 (к, 1Н), 7,26 (Ьг т, 15Н), 5,71 (к, 1Н), 4,74 (к, 2Н), 4,59 (т, 4Н), 4,35 (Ьг т, 1Н), 4,00 (б, 1=8,1 Гц, 1Н), 3,83 (б, 1=8,7 Гц, 1Н), 3,66 (б, 1=10,8 Гц, 1Н), 2,63 (к, 3Н), 2,45 (к, 3Н), 1,05 (к, 3Н). Мδ (ΕδΙ) т/ζ 629 [М+Н]+.
1к (1,0 г, 1,59 ммоль) обрабатывали жидким ΝΉ3 (20 мл) и перемешивали смесь при 80°С в течение 16 ч в стальной бомбе. Смесь охлаждали, удаляли ΝΉ3 и обрабатывали смесь колоночной хроматографией на 120 г δΏ2 СотЬШакй (0-70% градиент Ε!ОΑс-гексан), получая II (707 мг, 74%) в виде смеси изомеров (данные для основного β-изомера): бледно-желтое твердое вещество. 1Н ЯМР (СЭСк 300 МГц): δ 7,81 (к, 1Н), 7,26 (Ьг т, 15Н), 5,71 (к, 1Н), 4,74 (к, 2Н), 4,58 (т, 4Н), 4,40 (т, 1Н), 4,06 (б, 1=7,2 Гц, 1Н), 3,83 (б, 1=11,4 Гц, 1Н), 3,68 (б, 1=10,2 Гц, 1Н), 2,47 (к, 3Н), 1,18 (к, 3Н). Мδ (ΕδΙ) т/ζ 598 [М+Н]+.
Альтернативный синтез 11
В сухую продутую аргоном круглодонную колбу (100 мл) добавляли безводный ДМСО (6 мл) и безводный уксусный ангидрид (4 мл, 42,4 ммоль). Затем добавляли соединение 1е (1,0 г, 2,3 ммоль) и оставляли реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре до полного исчезновения исходного материала. Через 17 ч колбу помещали на ледяную баню и добавляли нас. NаНСО3 (6 мл) для нейтрализации реакционной смеси. Затем экстрагировали органическое вещество Ε!ОΑс (3x10 мл) и высушивали объединенные органические слои с помощью МдδО4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и очищали необработанный материал флэш-хроматографией (гексан / Ε!ОΑс). Выделяли 955 мг (96%) целевого вещества 13. ЬС^=433,2 (М+Н+). Ή ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 7,33 (т, 15Н), 4,80 (б, 1Н), 4,64 (т, 6Н), 4,06 (б, 1Н), 3,79 (бб, 1Н), 3,64 (бб, 1Н), 1,54 (к, 3Н).
К суспензии 7-бром-2,4-бис-метилсульфанилимидазо[2,1-1][1,2,4]триазина (полученного согласно АО 2008116064, 600 мг, 2,06 ммоль) в безводном ТГФ (6 мл) по каплям добавляли ВиЬ1 (1,6 М раствор в гексане, 1,75 мл, 2,81 ммоль) при -78°С. Через 5 мин суспензия становилась красно-бурым раствором, после чего к смеси добавляли по каплям 13 (810 мг, 1,87 ммоль) в ТГФ (0,6 мл). Затем смесь оставляли нагреться до комнатной температуры. Через 30 мин добавляли насыщенный раствор ΝΉ4α, чтобы погасить реакцию. Смесь разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (~40% Ε!ОΑс/гексан), получая 14 в виде смеси изомеров (0,77 г, 64%). Мδ=645,2 (М+Н+).
- 40 019883
Соединение 14 (2,0 г, 3,10 ммоль) переносили в стальной реактор высокого давления и охлаждали до -78°С. Жидкий аммиак (-20 мл) собирали при -78°С и добавляли в реактор. Реактор плотно закрывали, подогревали до комнатной температуры и затем нагревали при 50°С в течение 20 ч. Реакцию доводили до завершения. После выпуска газа остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/гексан), получая 15 в виде бледно-желтого твердого вещества (1,78 г, 94%). К продукту в С112С12 (15 мл) при -78°С добавляли диэтиловый эфират трифторида бора (2,2 мл, 17,4 ммоль) и триэтилсилан (2,8 мл, 17,4 ммоль). Затем смесь оставляли перемешиваться при 0-10°С в течение 3 ч. Медленно добавляли насыщенный водный раствор №НСО3, чтобы погасить реакцию, и затем добавляли СТ 12С12 для разбавления смеси. Органический слой промывали соляным раствором и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (~50% ЕЮЛс/гексан), получая 11 в виде белого твердого вещества (0,81 г, 47%). !Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 7,67 (з, 1Н), 7,20-7,45 (т, 15Н), 5,77 (з, 1Н), 4,80-4,92 (т, 2Н), 4,57-4,72 (т, 4Н), 4,43 (Т, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,08 (Т, 1=8,7 Гц, 1Н), 3,95 (Т, 1=10,8 Гц, 1Н), 3,74 (Т, 1=10,8 Гц, 1Н), 2,48 (з, 3Н), 1,16 (з, 3Н). М8=598,3 (М+Н+).
(707 мг, 1,18 ммоль) в ДХМ (20 мл) обрабатывали тСРВА (460 мг, 2,66 ммоль) и перемешивали смесь в течение 16 ч. Добавляли дополнительное количество тСРВА (203 мг, 1,18 ммоль) и перемешивали смесь в течение 8 ч. Смесь обрабатывали насыщенным раствором №НСО3 (10 мл) и экстрагировали раствор ЕЮАс (250 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором №НСО3 (10 мл) и соляным раствором (10 мл) и высушивали над Мд8О4. Растворитель удаляли в вакууме и обрабатывали смесь колоночной хроматографией на 40 г 81О2 СотЬШазЬ (0-100% градиент ЕЮАс-гексан), получая 1т (571 мг, 77%) в виде смеси изомеров (данные для основного β-изомера): белое твердое вещество. *Н ЯМР (СБС13, 300 МГц): δ 7,77 (з, 1Н), 7,26 (Ьг т, 15Н), 5,61 (з, 1Н), 4,59 (т, 6Н), 4,35 (Ьг т, 1Н), 4,00 (Т, 1=7,2 Гц, 1Н), 3,83 (Т, 1=8,7 Гц, 1Н), 3,70 (Т, 1=10,8 Гц, 1Н), 3,06 (з, 3Н), 1,05 (з, 3Н). М8 (Е8Ц т/ζ 630 [М+Н]+.
1т (565 мг, 0,90 ммоль) в 1:1 МеОН-СНС13 (18 мл) обрабатывали №ВН (68 мг, 1,8 ммоль) и перемешивали смесь в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество №ВН (170 мг, 4,5 ммоль) и перемешивали смесь в течение 2 ч. Добавляли дополнительное количество №ВН (340 мг, 9,0 ммоль) и перемешивали смесь в течение 2 ч. Смесь обрабатывали Н2О (10 мл) и экстрагировали раствор ЕЮАс (100 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором №НСО3 (10 мл), соляным раствором (2x10 мл) и высушивали над Мд8О4. Растворитель удаляли в вакууме и обрабатывали смесь колоночной хроматографией на 40 г 81О2 СотЬШазЬ (0-100% градиент ЕЮАс-гексан), получая 1η (144 мг, 29%) в виде смеси изомеров (данные для основного β-изомера): белое твердое вещество. *Н ЯМР (СБС13, 300 МГц): δ 8,08 (з, 1Н), 7,87 (з, 1Н), 7,26 (Ьг т, 15Н), 5,63 (з, 1Н), 4,76 (т, 2Н), 4,62 (т, 6Н), 4,36 (Ьг т, 1Н), 4,00 (Т, 7=7,2 Гц, 1Н), 3,81 (т, 1Н), 3,63 (т, 1Н), 1,07 (з, 3Н). М8 (Е8Ц т/ζ 552 [М+Н]+.
- 41 019883
1η (144 мг, 0,26 ммоль) в ЭСМ (5,2 мл) охлаждали до -78°С, обрабатывали ВВг3 (1,0 М раствор в ЭСМ, 1,3 мл, 1,3 ммоль) и перемешивали смесь в течение 2 ч. Смесь обрабатывали 4:1 МеОН-пиридином (500 мкл) и нагревали раствор до комнатной температуры. Растворитель удаляли в вакууме и обрабатывали смесь концентрированным №Н4ОН (2 мл) с последующим удалением растворителя (х3). Смесь обрабатывали обращенно-фазной ВЭЖХ (0-95% градиент МеС№Н2О), получая 1 (21 мг, 30%): белое твердое вещество. 1Н ЯМР (П2О, 300 МГц): δ 7,85 (з, 1Н), 7,45 (з, 1Н), 5,26 (з, 1Н), 3,82 (т, 2Н), 3,78 (т, 1Н), 3,68 (44, 1=12,6, 4,5 Гц, 1Н), 0,81 (з, 3Н). М8 (Ε8Σ) т/ζ 282 [М+Н]+.
Соединение 3
К раствору П (0,81 г, 1,36 ммоль) в СН2С12 (7 мл) при 0°С добавляли МСРВА (610 мг, 2,72 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Добавляли 1 М №282О3 в Н2О (2 мл), чтобы погасить реакцию. После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 мин органический слой промывали насыщенным водным раствором №ьСО3 (10 млх2), соляным раствором, высушивали (№ь8О4) и концентрировали в вакууме. Остаток переносили в стальной реактор высокого давления и охлаждали при -78°С. Жидкий аммиак (~10 мл) собирали при -78°С и добавляли в реактор. Реактор плотно закрывали и подогревали до комнатной температуры. Затем нагревали смесь при 110°С в течение 48 ч. Реакция протекала до конца. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100% ЕЮАс/гексан), получая 3а в виде белого твердого вещества (0,63 г, 74%). 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,55 (з, 1Н), 7,20-7,45 (т, 15Н), 5,65 (з, 1Н), 4,50-4,82 (т, 6Н), 4,38-4,42 (т, 1Н), 4,05 (4, 1=7,8 Гц, 1Н), 3,87 (4, 1=9,9 Гц, 1Н), 3,71 (4, 1=8,4 Гц, 1Н), 1,17 (з, 3Η). М8=567,3 (М+Н+).
К раствору 3а (61 мг, 0,11 ммоль) в СН2С12 (1 мл) при -78°С добавляли трихлорид бора (1 М раствор в СН2С12, 1,5 мл, 1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 3 ч, затем гасили реакцию добавлением пиридина/МеОН (1:2, 14 мл). Затем смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Смесь концентрировали для удаления всех растворителей. Остаток затем совместно упаривали с МеОН (5 млх3), а затем с 27% водным раствором ΝΗ4Ο (5 млх3). Неочищенное вещество очищали обращено-фазной ВЭЖХ (градиент МеС^ШО), получая соединение 3 в виде белого твердого вещества (16,8 мг). '11 ЯМР (300 МГц, П2О): δ 7,31 (з, 1Η), 5,20 (з, 1Η), 3,82-3,88 (т, 3Η), 3,68-3,71 (т, 1Η), 0,89 (з, 3Η). М8=297,2 (М+Η).
Соединение 17
- 42 019883
К раствору 14 (120 мг, 0,186 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) добавляли метиламин (2 М в ТГФ, 0,46 мл, 0,92 ммоль). Герметично закрытую реакционную смесь нагревали при 45°С в течение 15 мин. Смесь концентрировали в вакууме и затем высушивали в глубоком вакууме. К необработанному продукту в СН2С12 (1 мл) при -78°С добавляли диэтиловый эфират трифторида бора (136 мкл, 1,086 ммоль) и триэтилсилан (174 мкл, 1,086 ммоль). Затем смесь оставляли перемешиваться при 0-10°С в течение 3 ч. Медленно добавляли насыщенный водный раствор NаΗСОз, чтобы погасить реакцию, и затем добавляли СН2С12 для разбавления смеси. Органический слой промывали соляным раствором и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (~50% ЕЮЛс/гексан), получая 17а в виде белого твердого вещества (74 мг, 67% ονβΓ 2 81ер8). 'Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,83 (Ь, 1Η), 7,63 (8, 1Η), 7,20-7,45 (т, 15Η), 5,76 (8, 1Η), 4,80-4,92 (т, 2Η), 4,57-4,72 (т, 4Η), 4,42 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,08 (б, 1=8,4 Гц, 1Η), 3,93 (б, 1=10,5 Гц, 1Η), 3,72 (б, 1=11,1 Гц, 1Η), 2,50 (8, 3Η), 1,15 (8, 3Η). М8=612,3 (М+Н+).
К соединению 17а (180 мг, 0,29 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли никель Ренея (~500 мг), который нейтрализовали, промывая водой. Затем смесь нагревали при 80°С в течение 4 ч. Катализатор удаляли фильтрованием и промывкой МеОН (5 млх6). Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (~50% ЕЮЛс/гексан), получая 17Ь в виде белого твердого вещества (118 мг, 71%). '11 ЯМР (300 МГц, СП3ОП): δ 8,10 (8, 1Η), 7,63 (8, 1Η), 7,20-7,45 (т, 15Η), 5,69 (8, 1Η), 4,54-4,80 (т, 6Η), 4,27-4,32 (т, 1Η), 4,15 (б, 1=8,1 Гц, 1Η), 3,84-3,89 (т, 1Η), 3,70-3,76 (т, 1Η), 3,11 (8, 3Η), 1,09 (8, 3Η). М8=566,3 (М+Н+).
К раствору 17Ь (117 мг, 0,207 ммоль) в СН2С12 (4 мл) при -78°С добавляли трихлорид бора (1 М в СН2С12, 3,2 мл, 3,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 3 ч и затем гасили реакцию добавлением пиридина/МеОН (1:2, 20 мл). Затем смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Смесь концентрировали для удаления всех растворителей. Остаток затем совместно упаривали с МеОН (10 млх3), а затем с 27% водным раствором ΝΗ-,Ο (10 млх3). Необработанный продукт очищали ОФ-ВЭЖХ (градиент МеСЛ-ЛО), получая соединение 17 в виде белого твердого вещества (45 мг, 74%). '11 ЯМР (300 МГц, СП3ОП): δ 8,11 (8, 1Н), 7,62 (8, 1Η), 5,44 (8, 1Η), 3,90-4,00 (т, 3Η), 3,73-3,84 (т, 1Η), 3,13 (8, 3Η), 1,00 (8, 3Η). М8=296,1 (М+Н+).
Соединение 4
Раствор 3 (220 мг) в примерно 1000 мл воды обрабатывали аденозиндеаминазой ΙΧ типа из бычьей селезенки (0,125 единиц/мл, 8щта) при 37°С в течение 4 ч. Смесь концентрировали и очищали остаток ОФ-ВЭЖХ, получая соединение 4 (152 мг). '11 ЯМР (300 МГц, П2О): δ 7,34 (8, 1Η), 5,21 (8, 1Η), 3,82-3,87 (т, 3Η), 3,70 (б, 1Η), 0,93 (8, 3Η), 1,00 (8, 3Η). М8=298,1 (М+Н+).
- 43 019883
Соединение 5
К раствору 5а (1,27 г, 2,32 ммоль, полученному согласно методикам, аналогичным описанным в 8уп(Ьс11с Соттишсайопк, 1992, 2815) в дихлорметане (30 мл) при 0°С по каплям добавляли оксалилхлорид (275 мкл) с последующим добавлением 3 капель ДМФ. Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Растворители удаляли в вакууме. Остаток упаривали с толуолом. Необработанный продукт 5Ь растворяли в безводном ТГФ (43 мл) и по каплям добавляли к охлажденному (0-5°С) раствору 5с в воде (4,3 мл), содержащему гидроксид калия (278 мг, 4,2 ммоль) в течение 30 мин при перемешивании. Для экстрагирования смеси добавляли хлороформ. Органический слой концентрировали в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил/вода), получая 5й (0,41 г, 34%) в виде белого твердого вещества. М8=671,5 (М+Н+).
Раствор 5й (200 мг, 0,30 ммоль) в этиленгликоле (5,5 мл) в герметично закрытом сосуде для применения в микроволновой системе подвергали СВЧ-нагреву при 200°С в течение 2,5 ч. Смесь разбавляли МеОН и очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил/вода), получая 5е (80 мг, 41%) в виде белого твердого вещества. ЫМВ (300 МГц, СОэОО): δ 7,95 (й, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,92 (й, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,79 (й, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,26 (й, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,21 (й, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,14 (й, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,01 (к, 1Н), 5,97 (й, 1=4,8 Гц, 1Н), 4,72-4,84 (т, 2Н), 4,60-4,68 (т, 1Н), 2,40 (к, 3Н), 2,37 (к, 3Н), 2,36 (к, 3Н), 1,74 (к, 3Н). М8=653,5 (М+Н+).
К раствору 5е (80 мг, 0,12 ммоль) в безводном метаноле (4 мл) добавляли 1 М раствор метилата натрия в метаноле (150 мкл) и перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Добавляли 1,0н. водный раствор НС1, доводя рН до 7. Смесь очищали ОФ-ВЭЖХ (ацетонитрил/вода), получая 5 (30 мг, 84%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, СОэОО): δ 5,28 (к, 1Н), 3,9-4,0 (т, 2Н), 3,86 (й, 1=8,7Нг, 1Н), 3,72-3,78 (т, 1Н), 0,93 (к, 3Н). М8=299,0 (М+Н+).
Соединение 6
В сухую продутую аргоном круглодонную колбу (100 мл) добавляли 5е (220 мг, 0,34 ммоль) и без
- 44 019883 водный диоксан (20 мл). Затем добавляли Р2§5 (200 мг, 0,44 ммоль) и ΌΜΆΡ (28 мг, 0,23 ммоль) и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником до слабого кипения в течение 25 мин. Добавляли еще одну порцию Р285 (200 мг, 0,44 ммоль) и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником в течение дополнительных 45 мин. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и вливали в колбу Эрленмейера, содержащую ледяную воду (10 мл). Органическое вещество экстрагировали хлороформом после насыщения водного раствора КаС1. Объединенные органические слои высушивали с помощью Мд8О4 и удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (гексан/Е1ОАс). Выделяли 200 мг (88 %) искомого материала 6а. ЬС/М8=669,2 (М+Н+). 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 7,99 (т, 2Н), 7,89 (т, 4Н), 7,19 (т, 2Н), 7,16 (1, 4Н),
6,31 (8, 1Н), 5,11 (т, 1Н), 4,92 (т, 1Н), 4,76 (т, 2Н), 2,45 (8, 3Н), 2,40 (8, 3Н), 2,37 (8, 3Н), 2,01 (8, 2Н), 1,74 (8, 3Н).
В сухую продутую аргоном круглодонную колбу (50 мл) добавляли 6а (200 мг, 0,30 ммоль), безводный ДМФ (4 мл) и безводный СН2С12 (4 мл). Затем добавляли NаН (20 мг, 0,50 ммоль, 60% в минеральном масле) и перемешивали гетерогенную смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. В колбу добавляли ΜеI (60 мг, 0,42 ммоль) и продолжали перемешивать реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем колбу помещали на ледяную баню и доводили рН до 5 с помощью 1 М НС1. Органические вещества экстрагировали Е1ОАс и высушивали объединенные слои с помощью Мд8О4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и очищали необработанный материал с помощью С118оп Ргерага1огу НРЬС 8у81ет (ацетонитрил/вода). Выделяли 150 мг (74%) искомого материала 6Ь. ЬС/М8=683,2 (М+Н+). 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 7,99 (т, 2Н), 7,89 (т, 4Н), 7,19 (т, 2Н), 7,16 (1, 4Н),
6,31 (8, 1Н), 5,13 (т, 1Н), 4,92 (т, 1Н), 4,76 (т, 2Н), 2,69 (8, 3Н), 2,44 (8, 3Н), 2,40 (8, 3Н), 2,37 (8, 3Н), 2,01 (8, 2Н), 1,74 (8, 3Н).
В сухую продутую аргоном круглодонную колбу (100 мл) добавляли 6Ь (225 мг, 0,33 ммоль) и безводный ТГФ (21 мл). Затем добавляли трет-бутилнитрит (0,30 мл, 2,32 ммоль) и колбу помещали на нагретую масляную баню при 50°С. Через 2,5 ч перемешивания реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и удаляли растворитель при пониженном давлении. Затем колбу помещали на ночь в глубокий вакуум и очищали необработанный материал с помощью 6118оп Ргерага1огу НРЬС 8у81ет (ацетонитрил/вода). Получали 190 мг (86 %) искомого материала 6с. ЬС/М8=668,2 (М+Н+). 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,99 (т, 3Н), 7,89 (т, 4Н), 7,19 (т, 2Н), 7,16 (1, 4Н), 6,31 (8, 1Н), 5,13 (т, 1Н), 4,92 (т, 1Н), 4,76 (т, 2Н), 2,69 (8, 3Н), 2,44 (8, 3Н), 2,40 (8, 3Н), 2,37 (8,3Н), 1,76 (8,3Н).
В сухой продутый аргоном сосуд бомбы Парра добавляли 6с (190 мг, 0,28 ммоль). Затем добавляли ХН3/МеОН (60 мл, 7 М раствор) и помещали бомбу на нагретую масляную баню при 80°С. Через 18 ч бомбу охлаждали до комнатной температуры и удаляли растворитель при пониженном давлении. Необработанный материал очищали с помощью 6Й8оп Ргерага1огу НРЬС 8у81ет (ацетонитрил/вода), выделяя 56 мг (70 %) искомого продукта 6. ЬС/М8=283,1 (М+Н+). 1Н ЯМР (300 МГц, П2О): δ 8,09 (8, 1Н), 5,54 (8, 1Н), 4,19 (т, 1Н), 4,11 (т, 1Н), 3,99 (т, 1Н), 3,85 (т, 1Н), 1,01 (8, 3Н).
- 45 019883
Соединение 7
К суспендированной смеси 7а (1,7 г, 2,64 ммоль) и 7Ь (0,516 г, 2,91 ммоль, полученной согласно процедурам, описанным в 1. Не(егосус1. Сйет., 1984, 21, 697) в ДМФ (10 мл) добавляли ТЭА (0,365 г, 3,61 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем в течение дополнительного 1 ч при 45°С. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органическую фазу высушивали над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 15% метанол-этилацетатом, получая соединение 7с (0,45 г, 26%) в виде бесцветного твердого вещества. М8=670,0 (М+Н+).
К суспензии 7с (0,45 г, 0,67 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (50 мл) добавляли РОС13 (0,56 г, 3,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 82°С в течение 8 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь обрабатывали №НСО3 (5 г) и водой (0,5 мл) в течение 3 ч и концентрировали. Остаток фракционировали между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделяли, высушивали над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом, получая соединение 86 (0,26 г, 59%). !Н ЯМР (300 МГц, БМ8О-б6): δ 11,0 (8 1Н), 7,95 (б, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,85 (т, 4Н), 7,77 (8, 1Н), 7,36 (б, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,27 (т, 4Н), 6,33 (8, 2Н), 6,20 (б, 1=6,9 Гц, 1Н), 6,11 (8, 1Н), 4,6 (т, 3Н), 2,40 (8, 3Н), 2,37 (8, 3Н), 2,35 (8, 3Н), 1,62 (8, 3Н). М8=652,1 (М+Н).
К раствору 7б (0,26 г, 0,399 ммоль) в МеОН (10 мл) и ТГФ (10 мл) при 0°С добавляли №ОМс (0,1 мл, 4,3 М). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч, а затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, нейтрализовали НС1 (1 мл, 0,5н.), обрабатывали №НСО3 (0,1 г) и затем концентрировали. Остаток очищали С-18 ВЭЖХ, получая соединение 7 (0,1 г, 84%). 1Н ЯМР (300 МГц, П2О): δ 7,63 (8, 1Н), 5,31 (8, 1Н), 3,70-3,95 (т, 4Н), 0,88 (8, 3Н). М8=298,0 (М+Н).
Соединение 11
В сухую продутую аргоном круглодонную колбу (50 мл) добавляли 7б (40 мг, 0,067 ммоль) и безводный диоксан (4 мл). Затем добавляли Р285 (68,2 мг, 0,15 ммоль) и ОМАР (6,1 мг, 0,05 ммоль) и нагре
- 46 019883 вали реакционную смесь с обратным холодильником до слабого кипения в течение 25 мин. Добавляли еще одну порцию Р285 (50 мг) и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником в течение дополнительных 45 мин. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и вливали в колбу Эрленмейера, содержащую ледяную воду (3,0 мл). Органическое вещество экстрагировали хлороформом после насыщения водного раствора №С1. Объединенные органические слои высушивали с помощью Мд8О4 и удаляли растворитель при пониженном давлении. Необработанный материал (20 мг) использовали как есть для проведения последующего превращения. ЬС/М8=668,2 (М+Н+).
В сухую продутую аргоном круглодонную колбу (5 мл) добавляли тиокетонный аддукт 11а (20 мг, 0,03 ммоль), безводный ДМФ (0,25 мл) и безводный СН2С12 (0,25 мл). Затем добавляли ΝηΗ (1,4 мг, 0,035 ммоль, 60% в минеральном масле) и перемешивали гетерогенную смесь при комнатной температуре в течение 40 мин. В колбу добавляли МеI (4,69 мг, 0,033 ммоль) и продолжали перемешивать реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем колбу помещали на ледяную баню и доводили рН до 5 с помощью 1 М НС1. Растворитель удаляли при пониженном давлении и использовали необработанный продукт 11Ь (10 мг) как есть для проведения последующего превращения. ЬС/М8=682,2 (М+Н+).
В сухую продутую аргоном круглодонную колбу (5 мл) добавляли метилсульфидный аддукт 11Ь (10 мг, 0,0147 ммоль) и безводный ТГФ (1 мл). Затем добавляли трет-бутилнитрит (0,012 мл, 0,10 ммоль) и помещали колбу на нагретую масляную баню при 50°С. Через 3 ч перемешивания реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и удаляли растворитель при пониженном давлении. Затем колбу помещали на ночь в глубокий вакуум и использовали необработанный материал 11с (10 мг) как есть для следующей реакции. ЬС/М8=667,2 (М+Н+).
В сухой продутый аргоном сосуд бомбы Парра добавляли необработанный восстановленный метилсульфидный аддукт 11с (30 мг, 0,107 ммоль). Затем добавляли ΝΗ,/МеОН (5 мл, 7 М раствор) и помещали бомбу на нагретую масляную баню при 80°С. Через 18 ч бомбу охлаждали до комнатной температуры и удаляли растворитель при пониженном давлении. Необработанный материал очищали с помощью 6118оп Ргерагайгу НРЬС (ацетонитрил/вода), выделяя 2 мг (50 %) искомого продукта 11. ЬС/М8=282,1 (М+Н+). 1Н ЯМР (300 МГц, (Э2О): δ 7,99 (8, 1Н), 7,34 (8, 1Н), 5,45 (8, 1Н), 4,01 (8, 1Н), 3,90 (т, 1Н), 3,79 (т, 1Н), 3,69 (т, 1Н), 0,91 (8, 3Н).
- 47 019883
Фосфатные пролекарства.
Неограничивающие примеры фосфатных пролекарств, находящихся в рамках настоящего изобретения, можно получить согласно общей схеме 1.
Общая процедура включает реакцию соли эфира аминокислоты 2Ь, например соли НС1, с арилдихлорфосфатом 2а в присутствии примерно от 2 до 10 экв. подходящего основания с получением фосфорамидата 2с. Подходящие основания включают, в числе прочего, имидазолы, пиридины, например лютидин и БМАР, третичные амины, например триэтиламин и БАВСО, и замещенные амидины, например ^ΒN и БВи. Особенно предпочтительны третичные амины. Предпочтительно продукт с каждого этапа используют непосредственно в последующих этапах без перекристаллизации или хроматографирования. Конкретные неограничивающие примеры 2а-2с можно найти в νΟ 2006/121820, содержание которого полностью включено в настоящее описание посредством ссылки. Нуклеозидное основание 2б реагирует с фосфорамидатом 2с в присутствии подходящего основания. Подходящие основания включают, в числе прочего, имидазолы, пиридины, например лютидин и БМАР, третичные амины, например триэтиламин и БАВСО, и замещенные амидины, например ^ΒN и ВВЬЬ Продукт 2е можно выделить путем перекристаллизации и/или хроматографирования.
Дополнительные примеры типов фосфатных пролекарств описаны в I. Меб. Скет., 2007, 50(16) 3891-96, полностью включенной в настоящий документ посредством ссылки.
Соединение 8
Соединение 7 обрабатывали хлорированным фосфорсодержащим соединением 8а (полученным согласно МсСшдап е! а1., I. Меб. Скет., 1993, 36, 1048-1052) в соответствии с общим протоколом, используя 1-метилимидазол в качестве основания и получая соединение 8 (20 мг, 50% выход). ХН ЯМР (300
МГц, СП3ОБ): δ 7,61 (8, 1Н), 7,20-7,32 (т, 4Н), 5,47 (8, 1Н), 4,9 (т, 1Н), 4,5 (т, 2Н), 4,18 (Ьг8, 2Н), 3,9 (т, 1Н), 1,3 (т, 3Н), 1,15 (т, 6Н), 0,99 (Ьг8, 3Н). 31Р (300 МГц, СБ3ОБ): δ 4,04, 4,09. М8=601,0 (М+Н+).
- 48 019883
Соединение 9
Соединение 5 обрабатывали хлорированным фосфорсодержащим соединением 8а (полученным согласно Мс6шдаη е1 а1., 1. Мей. СНет. 1993, 36, 1048-1052) в соответствии с общим протоколом, используя 1-метилимидазол в качестве основания и получая соединение 9. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОЭ): δ 7,147,27 (т, 4Н), 5,37 (з, 1Н), 4,9 (т, 1Н), 4,5 (т, 2Н), 4,20 (Ьгз, 2Н), 3,9 (т, 1Н), 1,3 (т, 3Н), 1,14 (т, 6Н), 1,02 (Ьгз, 3Н). 31Р ЫМК (300 МГц, СП3ОП): δ 4,00, 4,06; 19Р ЫМК (СП3ОП, 282 МГц): δ -78 (з, 3Р). М8=601,9 (М+Н+).
Соединение 12
Соединение 12 получали согласно процедуре, описанной для получения соединений 8 и 9. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ 8,08 (2з, 1Н), 7,1-7,4 (т, 4Н), 5,58 (з, 1Н), 4,75 (т, 1Н, наложение на пик растворителя), 4,5 (т, 1Н), 4,45 (т, 1Н), 4,25 (т, 2Н), 3,85 (т, 1Н), 1,3 (т, 3Н), 1,2 (т, 6Н), 1,02 (Ьгз, 3Н). 31Р ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ 3,91, 4,02. М8=586,3 (М+Н+).
Соединение 16
К раствору соединения 3 (13 мг, 0,044 ммоль) в триметилфосфате (0,4 мл) добавляли 1Н-тетразол (9,5 мг, 0,132 ммоль) с последующим добавлением 8-(2-{диизопропиламино-[2-(2,2диметилпропионилсульфонил)этокси]фосфанилокси}этил)ового эфира 2,2-диметилтиопропионовой кислоты (40 мг, 0,088 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 2 ч к смеси добавляли 30% пероксид водорода в Н2О (60 мкл). Затем смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 30 мин перемешивания добавляли 1 М Ыа282О3 в Н2О (2 мл), чтобы погасить реакцию. Органический слой промывали насыщенным водным раствором Ыа2СО3 (10 млх2) и соляным раствором и концентрировали в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (градиент МеСЫ-Н2О), получая соединение 16 в виде белого твердого вещества (6 мг). Ή ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 7,45 (з, 1Н), 5,29 (з, 1Н), 4,40-4,50 (т, 1Н), 4,284,40 (т, 1Н), 4,10-4,25 (т, 6Н), 3,14-3,21 (т, 4Н), 1,237 (з, 9Н), 1,227 (з, 9Н), 1,06 (з, 3Н); 31Р ЫМК (121,4 МГц, СОС13): δ -1,322. М8=665,0 (М+Н+).
- 49 019883
Соединение 18
К раствору 17 (12 мг, 0,04 ммоль) в ацетоне (0,5 мл) и ДМФ (0,1 мл) добавляли триметилортоформиат (36 мкл, 0,32 ммоль) и моногидрат п-толуолсульфокислоты (8 мг, 0,04 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Для нейтрализации смеси добавляли 28% NΕ4ОН и концентрировали смесь до сухого состояния. Продукт выделяли с помощью короткого слоя силикагеля (10% МеОН в СН2С12). Белое твердое вещество растворяли в СНзСN (0,4 мл), добавляли 1Н-тетразол с последующим добавлением δ-(2-диизопропиламино-[2-(2,2-диметилпропионилсульфонил)этокси]фосфанилокси}этил)ового эфира 2,2-диметилтиопропионовой кислоты (41 мг, 0,09 ммоль) в Ο^ΟΝ (0,2 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 40 мин смесь охлаждали до -40°С. К смеси добавляли МСРВА (40 мг, 0,09 ммоль) в СН2С12. Затем смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 10 мин перемешивания добавляли 1 М ЬаАО! в Н2О (2 мл), чтобы погасить реакцию. Органический слой промывали насыщенным водным раствором №ьСО3 (10 млх2) и соляным раствором и концентрировали в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (градиент МеС№Н2О), получая связанный продукт в виде белого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в охлажденной 75% ТФУ в Н2О. Смесь оставляли перемешиваться при 0-10°С в течение 3 ч. Полученную смесь разбавляли Ε!ОΑс, промывали насыщенным раствором NаНСОз и концентрировали в вакууме. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (градиент МеС№Н2О), получая соединение 18 в виде белого твердого вещества (12 мг, 44% в 4 этапа). 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 8,17 (к, 1Н), 7,52 (к, 1Н), 7,24 (Ь, 1Н), 5,38 (к, 1Н), 4,57 (Ь, 1Н), 4,34-4,45 (т, 2Н), 4,11-4,25 (т, 5Н), 3,97 (б, 1=5,4 Гц, 1Н), 3,88 (Ь, 1Н), 3,21 (б, 1=4,8 Гц, 3Н), 3,16 (!, 1=6.6 Гц, 4Н), 1,234 (к, 6Н), 1,230 (к, 6Н), 1,227 (к, 6Н), 1,03 (к, 3Н); 31Р \\1В (121,4 МГц, СПС13): δ -1,347. Мδ=664,0 (М+Н+).
Соединение 20
Примерно 3,1 ммоль фенилметоксиаланилфосфорхлоридата (полученного согласно МсСшдап е! а1., 1. Меб. Сйет., 1993, 36, 1048-1052) в примерно 3 мл ТГФ добавляли к смеси примерно 0,5 ммоль соединения 4 и примерно 3,8 ммоль Ν-метилимидазола в примерно 3 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивали в течение примерно 24 и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали обращенно-фазной ВЭЖХ, получая соединение 20.
Соединение 21
Примерно 3,1 ммоль 4-хлорфенил-2-пропилоксиаланилфосфорхлоридата (полученного согласно МсСшдап е! а1., 1. Меб. Сйет., 1993, 36, 1048-1052) в примерно 3 мл ТГФ добавляли к смеси примерно 0,5 ммоль соединения 1 и примерно 3,8 ммоль Ν-метилимидазола в примерно 3 мл ТГФ. Реакцию перемешивали в течение примерно 24 и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали обращенно-фазной ВЭЖХ, получая соединение 21.
- 50 019883
Соединение 22
Смесь примерно 0,52 ммоль соединения 1 и примерно 12 мл сухого ацетона, примерно 0,7 мл 2,2диметоксипропана и примерно 1,28 ммоль ди-п-нитрофенилфосфорной кислоты перемешивали в течение примерно от 24 ч до семи суток. Реакционную смесь нейтрализовали примерно 20 мл 0,1н. NаΗСΟз и выпаривали ацетон. Искомый материал фракционировали в хлороформе, раствор хлороформа высушивали и испаряли растворитель. Соединение 22 выделяли из остатка с помощью традиционных средств.
Соединение 23
Раствор примерно 0,53 ммоль соединения 22 в примерно 5 мл ДМФ обрабатывали примерно 1 мл 1 М раствора трет-бутилмагнийхлорида в ТГФ. Через промежуток времени примерно от 30 мин до примерно 5 ч добавляли раствор примерно 0,65 ммоль транс-4-[(8)-пиридин-4-ил]-2-(4-нитрофенокси)-2оксо-1,3,2-диоксафосфоринана (Кеййу, Те1гаНейгоп Ьейегк, 2005, 4321-4324) и перемешивали реакцию в течение от примерно 1 до примерно 24 ч. Раствор концентрировали в вакууме и очищали остаток хроматографией, получая соединение 23.
Соединение 24
Раствор примерно 70% водной трифторуксусной кислоты охлаждали до 0°С и обрабатывали примерно 0,32 ммоль соединения 23 в течение примерно от 1 до 24 ч. Раствор концентрировали, остаток очищали хроматографией, получая соединение 24.
Соединение 25
Раствор примерно 1,56 ммоль соединения 24 в примерно 15 мл ТГФ обрабатывали примерно 4,32 ммоль СОЕ Через промежуток времени примерно от 1 до 24 ч растворитель выпаривали и очищали остаток хроматографией, получая соединение 25.
Соединение 26
Примерно 3,1 ммоль 4-хлорфенил 2-этоксиаланилфосфорхлоридата (полученного согласно МсСшдап е! а1., I. Мей. СНет., 1993, 36, 1048-1052) примерно в 3 мл ТГФ добавляли к смеси примерно 0,5 ммоль соединения 1 и примерно 3,8 ммоль Ν-метилимидазола примерно в 3 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивали примерно в течение 24 ч и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали обращенно-фазной ВЭЖХ, получая соединение 26.
- 51 019883
Соединение 27
Раствор соединения 26 в ЭМ8О обрабатывали примерно 3 моль экв. ΐ-бутоксида калия в течение примерно от 15 мин до 24 ч. Реакцию гасили 1н. НС1 и выделяли соединение 27 обращенно-фазной ВЭЖХ.
Соединение 28
Смесь примерно 0,05 ммоль соединения 1 и примерно 0,5 мл триметилфосфата герметично закрывали в контейнере на срок примерно от 1 до 48 ч. Смесь охлаждали до температуры примерно от -10 до 10°С и добавляли примерно 0,075 ммоль хлорокиси фосфора. Через промежуток времени примерно от 1 до 24 ч реакцию гасили примерно 0,5 мл 1 М бикарбоната тетраэтиламмония и выделяли целевую фракцию анионобменной хроматографией. Затем обессоливали нужные фракции обращенно-фазной хроматографией, получая соединение 28.
Соединение 29
Соединение 28 (примерно 1,19 ммоль) высушивали над пентоксидом фосфора в вакууме в течение ночи. Высушенный материал суспендировали примерно в 4 мл безводного ДМФ и примерно 4,92 ммоль ЭРЕА. Добавляли примерно 7,34 ммоль изопропилхлорметилкарбоната (Ап1Мга1 СНет1з1гу & СНетоШегару 8:557 (1997)) и нагревали смесь примерно до 25-60°С примерно в течение от 30 мин до 24 ч. Прекращали нагрев на срок примерно от 1 до 48 ч и фильтровали реакционную смесь. Фильтрат разбавляли водой, соединение 29 фракционировали в СН2С12, органический раствор высушивали, выпаривали и очищали остаток обращенно-фазной ВЭЖХ, выделяя соединение 29.
Соединение 30
Соединение 30 получали, обрабатывая соединение 28 примерно 1-5 экв. ОСС в пиридине и нагревая реакционную смесь с обратным холодильником примерно в течение от 1 до 24 ч. Соединение 30 выделяли с помощью традиционных ионообменной ВЭЖХ и обращенно-фазной ВЭЖХ.
Соединение 31
Раствор примерно 0,4 ммоль соединения 30 примерно в 10 мл ДМФ обрабатывали примерно 0,8 ммоль ЭРЕА и примерно 0,8 ммоль хлорметилизопропилкарбоната (^О 2007/027248). Реакционную смесь нагревали примерно от 25 до примерно 80°С примерно в течение от 15 мин до 24 ч. Растворитель удаляли в вакууме и очищали остаток с помощью ВЭЖХ, получая соединение 31.
- 52 019883
Соединение 34
Соединение 3 (примерно 0,22 ммоль) растворяли в безводном пиридине (примерно 2 мл) и добавляли хлортриметилсилан (примерно 0,17 мл). Смесь перемешивали при температуре примерно от 0 до 25°С в течение примерно от 1 до 24 ч. Добавляли дополнительное количество хлортриметилсилана (примерно 0,1 мл) и перемешивали реакционную смесь примерно в течение от 1 до 24 ч. Последовательно добавляли 4,4'-диметокситритилхлорид (примерно 0,66 ммоль) и ОМАР (примерно от 0,11 до 0,22 ммоль). Смесь перемешивали примерно в течение от 1 до 24 ч. Добавляли раствор ТВАЕ (1,0 М, примерно 0,22 мл) в ТГФ и перемешивали реакцию в течение примерно от 1 до 24 ч. Смесь фракционировали между этилацетатом и водой. Слой этилацетата высушивали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией, получая соединение 34, которое может быть смесью моно- и дитритилированных соединений.
Соединение 35
Смесь примерно 1,25 ммоль соединения 34 и примерно 1,9 ммоль триэтиламмоний-2-(2,2-диметил3-(тритилокси)пропаноилтио)этилфосфоната (\О 2008082601) растворяли в безводном пиридине (примерно 19 мл). По каплям добавляли хлорангидрид триметилуксусной кислоты (примерно 2,5 ммоль) при температуре от примерно -30 до 0°С и перемешивали раствор в течение примерно от 30 мин до 24 ч. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом и нейтрализовали водным хлоридом аммония (примерно 0,5 М). Метиленхлоридную фазу выпаривали, остаток высушивали и очищали хроматографией, получая соединение 35, которое может быть смесью моно- и дитритилированных соединений.
Соединение 36
К раствору примерно 0,49 ммоль соединения 35 в безводном тетрахлориде углерода (примерно 5 мл) по каплям добавляли бензиламин (примерно 2,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение примерно от 1 до 24 ч. Растворитель выпаривали и очищали остаток хроматографией, получая соединение 36, которое может быть смесью моно- и дитритилированных соединений.
Соединение 37
Раствор примерно 2 ммоль соединения 36 в метиленхлориде (примерно 10 мл) обрабатывали водным раствором трифторуксусной кислоты (90%, примерно 10 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре примерно от 25 до 60°С в течение примерно от 1 до 24 ч. Реакционную смесь разбавляли этанолом, летучие вещества выпаривали и очищали остаток хроматографией, получая соединение 37.
- 53 019883
Соединение 38
Примерно 90 мМ соединения 1 в ТГФ охлаждали примерно до -78°С и добавляли примерно от 2,2 до 4,4 экв. трет-бутилмагнийхлорида (примерно 1 М в ТГФ). Смесь нагревали примерно до 0°С в течение 30 мин и снова охлаждали примерно до -78°С. По каплям добавляли раствор (25)-2-{[хлор(1фенокси)фосфорил]амино}пропилпивалоата (\УО 2008085508) (1 М в ТГФ, примерно 2 экв.). Прекращали охлаждение и перемешивали реакционную смесь в течение примерно от 1 до 24 ч. Реакцию гасили водой и экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракты высушивали и выпаривали, остаток очищали хроматографией, получая соединение 38.
Трифосфаты нуклеозидов.
Неограничивающие примеры трифосфатов нуклеозидов, находящихся в рамках настоящего изобретения, можно получить согласно общей схеме 2.
Схема 2
В колбу (5-15 мл) помещали нуклеозид 26 (-20 мг). Добавляли триметилфосфат (0,5-1,0 мл). Раствор охлаждали на ледяной бане. Добавляли РОС13 (40-45 мг) и перемешивали при 0°С до завершения реакции (1-4 ч; за протеканием реакции следили с помощью ионообменной ВЭЖХ; образцы для анализа получали, отбирая 3 мкл реакционной смеси и разбавляя их 1,0 М Ε13ΝΗΑΟ3 (30-50 мкл)). Затем добавляли раствор пирофосфат-ΒизN (250 мг) и Βυ3Ν (90-105 мг) в МеСN или ДМФ (1-1,5 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 0,3-2,5 ч и затем гасили реакцию 1,0 М Εΐ3ΝΗ3ί.Ό3 (~5 мл). Полученную смесь перемешивали в течение дополнительных 0,5-1 ч до нагревания до комнатной температуры. Смесь концентрировали досуха, повторно растворяли в воде (4 мл) и очищали ионообменной ВЭЖХ. Фракции, содержащие целевой продукт, концентрировали досуха и совместно выпаривали с водой. Остаток растворяли в воде (~5 мл). Добавляли NаΗСΟз (~30 мг) и выпаривали смесь досуха. Остаток растворяли в воде и снова выпаривали. Остаток подвергали очистке С-18 ВЭЖХ, получая целевой продукт в виде натриевых солей.
Соединение 10
Трифосфат 10 (4 мг, тетранатриевые соли, 35%) получали согласно процедуре, описанной начиная с соединения 1. '11 ЯМР (300 МГц, Ό2Ο): δ 7,96 (8, 1Η), 7,68 (8, 1Η), 5,40 (8, 1Η), 4,07-4,30 (т, 4Η), 0,91 (8, 3Η). 31Р ΝΜΚ (300 МГц, Ό2Ο): δ -5,6 (6, 1=48 Гц), -10,6 (6, 1=48 Гц), -21,5 (1, 1=48 Гц). М8=521,8 (М+Н+).
- 54 019883
Соединение 19
Соединение 19 получали, начиная с 17, согласно стандартной процедуре синтеза трифосфата. Ή ЯМР (300 МГц, О2О): δ 7,97 (к, 1Н), 7,60 (к, 1Н), 5,37 (к, 1Н), 4,00-4,30 (т, 4Н), 2,97 (к, 3Н), 0,91 (к, 3Н); 31Р ИМВ (121,4 МГц, О2О): δ -21,6 (!, 1=19.4 Гц), -10,6 (й, 1=18,7 Гц), -5,7 (й, 1=20,1 Гц).
Противовирусная активность.
В контексте настоящего изобретения образцы, предположительно содержащие вирус, включают материалы природного или искусственного происхождения, такие как живые организмы; культуры тканей или клеток; биологические образцы, такие как образцы биологических материалов (кровь, сыворотка, моча, спинно-мозговая жидкость, слезная жидкость, мокрота, слюна, образцы тканей и т.п.); лабораторные образцы; образцы пищи, воды или воздуха; образцы биопродуктов, например экстракты клеток, в частности рекомбинантных клеток, синтезирующих искомый гликопротеин; и т.п. Обычно предполагается, что образцы содержат организм, который вызывает вирусную инфекцию, зачастую патогенный организм, например онкогенный вирус. Образцы могут содержаться в любой среде, включая воду и смеси органический растворитель/вода. Образцы включают живые организмы, например людей, и материалы искусственного происхождения, например культуры клеток.
При желании противовирусную активность соединений согласно изобретению можно наблюдать любым способом, включая прямые и косвенные способы обнаружения такой активности. Предполагается использование количественных, качественных и полуколичественных способов определения такой активности. Обычно используют один из вышеописанных способов скрининга, однако также можно использовать любой другой способ, например наблюдение за физиологическими свойствами живого организма.
Противовирусную ативность соединений согласно изобретению можно измерить с помощью известных стандартных методик скрининга. Например, противовирусную активность соединений можно измерить с помощью следующих общих методик.
Клеточная иммунодетекция флавивирусов.
Клетки ВНК21 или А549 обрабатывали трипсином, подсчитывали и разбавляли до 2х105 клеток/мл в средах Натк Е-12 (клетки А549 сс11к) или ВРМ1-1640 (клетки ВНК21) с добавками 2% эмбриональной бычьей сыворотки (ЕВ8) и 1% пенициллина/стрептомицина. 2х104 клеток распределяли в прозрачных 96луночных планшетах для тканевых культур и помещали на ночь при 37°С, 5% СО2. На следующие сутки клетки заражали вирусами при множественности заражения (МО1), равной 0,3, в присутствии различных концентраций тестируемых соединений в течение 1 ч при 37°С и 5% СО2 на следующие 48 ч. Клетки однократно промывали РВ8 и фиксировали холодным метанолом в течение 10 мин. После двукратного промывания РВ8 фиксированные клетки блокировали РВ8, содержащим 1% ЕВ8 и 0,05% Т\уссп-20 в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем добавляли раствор первичных антител (4С2) в концентрации 1:20-1:100 в РВ8, содержащем 1% ЕВ8 и 0,05% Т\уссп-20 на 3 ч. Затем клетки трехкратно промывали РВ8 с последующим инкубированием в течение 1 ч с 1дС к антителам мыши, конъюгированным с пероксидазой хрена (ПХ) (81дта, разбавление 1:2000). После трехкратной промывки РВ8 в каждую лунку на 2 мин добавляли 50 мкл раствора субстрата - 3,3',5,5'-тетраметилбензидина (ТМВ) (81дта). Реакцию гасили добавлением 0,5 М серной кислоты. Планшеты считывали при поглощении на 450 нм для подсчета вирусной нагрузки. После измерения клетки трехкратно промывали РВ8 с последующим инкубированием с пропидий-иодидом в течение 5 мин. Планшет считывали на ридере Тссап 8аИгс™ (возбуждение при 537 нм, эмиссия при 617 нм) для подсчета количества клеток. Кривые доза-ответ строили в координатах среднего поглощения от логарифма концентрации тестируемых соединений. ЕС50 рассчитывали путем нелинейного регрессионного анализа. Можно использовать положительный контроль, например Ν-нонилдезоксинойиримицин.
Клеточный анализ цитопатогенного действия флавивирусов.
Для оценки активности в отношении вируса Западного Нила или вируса японского энцефалита клетки ВНК21 обрабатывали трипсином и разбавляли до концентрации 4х105 клеток/мл в среде ВРМ11640 с добавкой 2% ЕВ8 и 1% пенициллин/стрептомицина. Для оценки активности против вируса денге клетки Ни11& обрабатывали трипсином и разбавляли до концентрации 4х105 клеток/мл в среде ЭМЕМ с добавкой 5% ЕВ8 и 1% пенициллин/стрептомицина. Клеточную суспензию распределяли по 50 мкл (2х104 клеток) на лунку в 96-луночные планшеты на основе полимера Р1Т с прозрачным дном (Мшс). Клетки выращивали в течение ночи в культуральной среде при 37°С, 5% СО2 и затем заражали вирусом Западного Нила (например, штамм В956) или вирусом японского энцефалита (например, штамм Nакауата) при МО1=0,3 либо вирусом денге (например, штамм ΌΕΝ-2 NСС) при МО1=1 в присутствии раз
- 55 019883 личных концентраций тестируемых соединений. Планшеты, содержащие вирус и соединения, инкубировали при 37°С, 5% СО2 в течение 72 ч. В конце инкубирования в каждую лунку добавляли 100 мкл реактива СеИТйег-СЛ™. Содержимое перемешивали в течение 2 мин на орбитальном встряхивателе для индукции лизиса клеток. Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 10 мин для стабилизации люминесцентного сигнала. Считывание люминесценции выполняли с помощью планшетридера. Можно использовать положительный контроль, например Ν-нонилдезоксинойиримицин.
Противовирусная активность в модели инфекции денге у мышей.
Соединения тестировали ίη νίνο в модели инфекции вируса денге у мышей (8с1ш1 е1 а1., ί. ΙηίοΛοιΐ8 Ό18., 2007; 195:665-74). Мышей ЛС129 в возрасте от шести до десяти недель (В&К ишуег8а1 Ыб, Η11, ИК) содержали в отдельно вентилируемых клетках. Мышам интраперитонеально вводили 0,4 мл суспензии вируса денге 2 Т8У01. Образцы крови отбирали путем заглазничной пункции под анестезией изофлураном. Образцы крови собирали в пробирки, содержащие цитрат натрия в конечной концентрации 0,4%, и немедленно центрифугировали в течение 3 мин при 6000 д для получения плазмы. Плазму (20 мкл) разбавляли в 780 мкл среды КΡМI-1640 и быстро замораживали в жидком азоте для анализа бляшкообразования. Оставшуюся плазму сохраняли для определения уровня цитокинов и белка N81. У мышей развивалась виремия денге, нараставшая в течение нескольких суток с пиком на 3 сутки после заражения.
Для оценки противовирусной активности соединение согласно изобретению растворяли в жидкости-носителе, например 10% этане, 30% РЕС 300 и 60% ^5V (5% раствор декстрозы в воде); или 6н. НС1 (1,5 экв.):1н. М1ОН (рН доведен до 3,5):100 мМ цитратном буфере рН 3,5 (0,9% об./об.:2,5% об./об.:96,6% об./об.). Тридцать шесть мышей АС129 в возрасте 6-10 недель разделили на шесть групп по шесть мышей. Всех мышей заражали вирусом денге, как описано выше (день 0). Группе 1 вводили через желудочный зонд по 200 мл/мышь с 0,2 мг/кг соединения согласно изобретению два раза в день (один раз рано утром и один раз позднее в послеобеденное время) трое суток подряд, начиная со дня 0 (первая доза как раз перед заражением денге). Группам 2, 3 и 4 аналогичным путем вводили 1, 5 и 25 мг/кг соединения соответственно. Можно использовать положительный контроль, например (2К,3К,4К,5К)-2-(2амино-6-гидроксипурин-9-ил)-5-гидроксиметил-3-метилтетрагидрофуран-3,4-диол, вводимый через желудочный зонд по 200 мл/мышь аналогично предыдущим группам. Следующую группу обрабатывали только жидкостью-носителем.
На 3 сутки после заражения у мышей брали образцы крови приблизительно по 100 мкл (с цитратом натрия для предотвращения свертывания) путем заглазничной пункции под анестезией изофлураном. Из каждого образца крови центрифугированием получали плазму и быстро замораживали ее в жидком азоте для анализа бляшкообразования. Собранные образцы плазмы подвергали анализу бляшкообразования согласно описанию 8с1ш1 е1 а1. Анализ цитокинов также проводили согласно описанию 8с1ш1. Уровни белка N81 анализировали с помощью диагностического набора Р1а1ейа™ (ВюКаб ^аЬο^аΐο^^е8). Индикатором противовирусного действия являлось снижение уровней цитокинов и/или уровней белка Ν81.
Как правило, при применении дозировок соединений согласно изобретению, равных 5-50 мг/кг, наблюдали снижение виремии примерно в 5-100 раз, более типично - в 10-60 раз, наиболее типично - в 2030 раз.
Определение ГС50 ВГС.
Протокол анализа, анализ полимеразы Ν85Ι (40 мкл) выполняли, добавляя 28 мкл полимеразной смеси (конечная концентрация: 50 мМ ТП8-НС1 при рН 7,5, 10 мМ КС1, 5 мМ МдС12, 1 мМ ΌΤΤ, 10 мМ ΕΌΤΑ, 4 нг/мкл мРНК и 75 нМ полимеразы Δ21 Ν85Ι ВГС) в планшеты для анализа с последующим добавлением 4 мкл титра соединения. Полимеразу и соединение предварительно инкубировали при 35°С в течение 10 мин перед добавлением 8 мкл субстратной смеси нуклеотидов (33Р-а-меченый конкурирующий нуклеотид при концентрации КМ и 0,5 мМ оставшихся трех нуклеотидов). Планшеты для анализа накрывали и инкубировали при 35°С в течение 90 мин. Затем содержимое фильтровали в вакууме с помощью 96-луночных фильтровальных планшетов ΌΕΑΕ-81. Затем фильтровальные планшеты промывали в вакууме множественными объемами 0,125 М NаΗРО4, воды и этанола для удаления невстроившейся метки. Затем планшеты считывали на Τορ^ιιηΙ для оценки уровня синтеза продукта по сравнению с фоновым контролем. Значение Κ'.'50 определяли с помощью аппроксимирующей программы Рп8т.
Предпочтительно соединения, описанные в настоящем документе, ингибируют полимеразу Ν85Ι с ГС50 менее 1000 мкМ, более предпочтительно менее 100 мкМ и наиболее предпочтительно менее 10 мкМ. Типичные примеры активности соединений согласно изобретению приведены в табл. 30 ниже. А представляет ^50 менее 10 мкМ, В представляет Κ'.’50 от 10 до 200 мкМ, а С представляет Κ'.’50 более 200 мкМ.
- 56 019883
Таблица 30
Типичные ^50 для трифосфатов согласно следующим примерам
№ Примера 1С50, мкМ
1 А
5 В
6 С
7 в
11 С
17 В
Определение ЕС50 ВГС.
Репликонные клетки высевали в 96-луночные планшеты при плотности 8х 103 клеток на лунку в 100 мкл культуральной среды за исключением генетицина. Соединение последовательно разбавляли в 100% ДМСО и затем добавляли к клеткам при разведении 1:200, достигая конечной концентрации 0,5% ДМСО и общего объема 200 мкл. Планшеты инкубировали при 37°С в течение 3 суток, после чего удаляли культуральную среду и клетки лизировали в лизирующем буфере, предоставленном системой люциферазного анализа Рготеда. Следуя инструкции изготовителя, к лизированным клеткам добавляли 100 мкл субстрата люциферазы и измеряли люциферазную активность на люминометре ТорСоипТ Предпочтительно соединения, описанные в настоящем документе, обладали ЕС50 менее 1000 мкМ, более предпочтительно менее 100 мкМ и наиболее предпочтительно менее 10 мкМ. Например, соединения 1, 17 и 18 обладали ЕС50 менее 10 мкМ, в то время как соединения 9 и 3 обладали ЕС50 менее 250 мкМ.
Цитотоксичность соединений согласно изобретению можно определить с помощью следующего общего протокола.
Анализ цитотоксичности с помощью клеточных культур (определение СС50).
Анализ основан на оценке цитотоксического действия тестируемых соединений с использованием метаболического субстрата. Протокол анализа для определения СС50.
1. Клетки МТ-2 поддерживали на среде ВРММ640 с добавками 5% эмбриональной бычьей сыворотки и антибиотиков.
2. Клетки распределили в 96-луночном планшете (20000 клеток в 100 мкл среды на лунку) и добавляли различные концентрации тестируемых соединений в трех повторах (100 мкл/лунку). Включали необрабатываемый контроль.
3. Инкубировали клетки в течение 5 суток при 37°С.
4. Готовили раствор ХТТ (6 мл на планшет для анализа) в темноте в концентрации 2 мг/мл в фосфатно-солевом буферном растворе рН 7,4. Нагревали раствор на водяной бане при 55°С в течение 5 мин. Добавляли 50 мкл метасульфата №метилфеназония (5 мкг/мл) на 6 мл раствора ХТТ.
5. Из каждой лунки планшета для анализа удаляли 100 мкл среды и добавляли 100 мкл раствора субстрата ХТТ. Инкубировали при 37°С в течение 45-60 мин в инкубаторе в атмосфере СО2.
6. Добавляли 20 мкл 2% ТгПоп Х-100 на лунку для остановки метаболического превращения ХТТ.
7. Считывали поглощение при 450 нм, вычитая фоновый сигнал при 650 нм.
8. Строили график поглощения в процентах от необработанного контроля и вычисляли значение СС50 как концентрацию лекарства, приводящую к 50% подавлению роста клеток. Считали поглощение прямо пропорциональным росту клеток.
Содержание всех публикаций, патентов и патентных документов, упоминаемых выше в настоящем описании, включено в настоящее описание посредством ссылки, как если бы каждый из указанных документов был включен по отдельности посредством ссылки.
Настоящее изобретение описано со ссылками на различные конкретные и предпочтительные варианты реализации и методики. Однако для специалиста в данной области техники очевидно, что возможны различные варианты и модификации изобретения, которые также будут находиться в рамках настоящего изобретения.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где В1 представляет собой (С1-С6)алкил;
    В2 представляет собой ОВа;
    В3 представляет собой Н;
    В4 представляет собой ОВа или
    В2 и В4 совместно представляют собой -О(С=О)О- или -ОС(СН3)2О-;
    В5 представляет собой Н;
    каждый Ва независимо от других представляет собой Н, (С6-С14)арил(С1-С6)алкил или -С(=О)ВП; В7 представляет собой Н, (С6-С14)арил(С1-С6)алкил, -С(=О)В11 или
    Υ представляет собой О;
    V1 и V2 совместно представляют собой ^3(С(Ву)2)к-, либо один из V1 или V2 вместе с либо В3, либо В4 представляет собой -Υ3-, а другой из V1 или V2 отвечает формуле Ы, либо каждый из V1 и V2 независимо представляет собой группу формулы !а
    М2
    Формула 1а где каждый Υ1 представляет собой О;
    каждый Υ2 независимо от других представляет собой связь, О, СВ2, ΝΚ или 8; каждый Υ3 представляет собой О;
    М2 равно 0, 1 или 2;
    каждый Вх независимо от других представляет собой Н или формулу где каждый М1а, М1с и М1б независимо от других равен 0 или 1;
    М12с равно 0, 1 или 2;
    каждый Ву независимо от других представляет собой Н, В или V3;
    каждый В независимо от других представляет собой Н, (С1-С6)алкил, замещенный (С1-С6)алкил, (С6-С14)арил, замещенный (С6-С14)арил или (С6-С14)арил(С1-С6)алкил;
    V3 представляет собой пиридинил;
    каждый X1 или X2 независимо от других представляет собой С-В10 или Ν, причем по меньшей мере один из X1 или X2 представляет собой Ν;
    каждый В8 независимо от других представляет собой ΝΚ.11^12, ОВ11, 8В11 или 4,4'диметокситритиламиногруппу;
    В9 представляет собой Н, NВ11В12, ОВ11, 8В11 или 4,4'-диметокситритиламиногруппу;
    каждый η независимо представляет собой 0, 1 или 2;
    В10 представляет собой Н;
    каждый В11 или В12 независимо от других представляет собой Н, (С1-С6)алкил или (С1 -С6)алкил(С6-С14)арил;
    - 58 019883 при этом указанный заместитель, отличный от водорода, представляет собой -Х, КЬ или -ОКЬ, при этом каждый Х независимо представляет собой галоген и каждый КЬ независимо представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С6-С20)арил или (С1-С6)алкил, замещенный галогеном, (С1-С6)алкилом или (С6-С20)арилом.
  2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что К8 представляет собой ΝΚΠΚ12, ОК11 или 8К11.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что К9 представляет собой Н или ΝΚΠΚ12
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, представленное формулой ΙΙ
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что К7 представляет собой Н или о у____ νν= .
    νν1
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что Х1 представляет собой Ν.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что каждый К2 и К4 представляет собой ОКа.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что Х2 представляет собой СН, а К1 представляет собой метил.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что К1 представляет собой метил.
  10. 10. Соединение по п.1, представляющее собой или фармацевтически приемлемую соль указанных соединений.
  11. 11. Фармацевтическая композиция для лечения вирусной инфекции, вызванной вирусом семейства ИауМпбае, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-10 и
    - 59 019883 фармацевтически приемлемый носитель.
  12. 12. Фармацевтическая композиция по п.11, дополнительно содержащая по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из интерферонов, аналогов рибавирина, ингибиторов протеазы N83, ингибиторов Ν85η, ингибиторов полимеразы Ы85Ь, ингибиторов альфа-глюкозидазы 1, ингибиторов циклофилина, гепатопротекторов, ненуклеозидных ингибиторов вируса гепатита С (ВГС) и других лекарственных средств для лечения ВГС.
  13. 13. Применение соединения по любому из пп.1-10 для получения лекарственного средства для лечения вирусной инфекции, вызванной вирусом семейства Е1ау1ушбае.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201071128A 2008-04-23 2009-04-22 Карбануклеозидные аналоги для противовирусной терапии EA019883B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4726308P 2008-04-23 2008-04-23
US13944908P 2008-12-19 2008-12-19
PCT/US2009/041432 WO2009132123A1 (en) 2008-04-23 2009-04-22 Carba-nucleoside analogs for antiviral treatment

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201071128A1 EA201071128A1 (ru) 2011-08-30
EA019883B1 true EA019883B1 (ru) 2014-07-30

Family

ID=40887058

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201071170A EA020659B1 (ru) 2008-04-23 2009-04-22 1'-замещённые карбануклеозидные аналоги для противовирусной терапии
EA201071128A EA019883B1 (ru) 2008-04-23 2009-04-22 Карбануклеозидные аналоги для противовирусной терапии

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201071170A EA020659B1 (ru) 2008-04-23 2009-04-22 1'-замещённые карбануклеозидные аналоги для противовирусной терапии

Country Status (33)

Country Link
US (5) US8008264B2 (ru)
EP (3) EP2280973B1 (ru)
JP (4) JP5425186B2 (ru)
KR (3) KR101856404B1 (ru)
CN (3) CN102046626A (ru)
AP (2) AP3076A (ru)
AR (1) AR071395A1 (ru)
AU (2) AU2009240642B2 (ru)
BR (2) BRPI0911410A2 (ru)
CA (2) CA2722084C (ru)
CO (2) CO6321235A2 (ru)
CY (4) CY1113647T1 (ru)
DK (3) DK2268642T3 (ru)
EA (2) EA020659B1 (ru)
EC (2) ECSP10010609A (ru)
ES (3) ES2398684T3 (ru)
HK (3) HK1152709A1 (ru)
HR (3) HRP20130048T1 (ru)
HU (3) HUE025528T2 (ru)
IL (2) IL208515A (ru)
LT (2) LT2937350T (ru)
LU (1) LUC00193I2 (ru)
ME (1) ME03089B (ru)
MX (2) MX2010011659A (ru)
NO (1) NO2937350T3 (ru)
NZ (2) NZ588670A (ru)
PL (3) PL2937350T3 (ru)
PT (3) PT2280973E (ru)
RS (2) RS54008B1 (ru)
SI (3) SI2268642T1 (ru)
TW (2) TWI401084B (ru)
WO (2) WO2009132135A1 (ru)
ZA (2) ZA201007713B (ru)

Families Citing this family (164)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
JP5230052B2 (ja) 2000-05-26 2013-07-10 イデニクス（ケイマン）リミテツド フラビウイルスおよびペスチウイルス治療のための方法および組成物
CA2506129C (en) 2002-11-15 2015-02-17 Idenix (Cayman) Limited 2'-branched nucleosides and flaviviridae mutation
ES2398684T3 (es) 2008-04-23 2013-03-21 Gilead Sciences, Inc. Análogos de carbanucleósido para el tratamiento antiviral
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
WO2010002877A2 (en) 2008-07-03 2010-01-07 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
EA021377B9 (ru) 2008-12-09 2015-09-30 Джилид Сайэнс, Инк. Модуляторы толл-подобных рецепторов
WO2010075517A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Nucleoside analogs
SG172363A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Pharmasset Inc Synthesis of purine nucleosides
CL2009002207A1 (es) 2008-12-23 2011-02-18 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de 3-hidroxi-5-(9h-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il, inhibidor de la replicacion de arn viral dependiente de arn; composicion farmaceutica; uso para el tratamiento de hepatitis c.
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
MX2012003126A (es) 2009-09-21 2012-06-19 Gilead Sciences Inc Procesos e intermedios para la preparacion de analogos de 1'-carbonucleosidos sustituidos.
EP2480552B1 (en) * 2009-09-21 2016-11-09 Gilead Sciences, Inc. 2' -fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US8455451B2 (en) 2009-09-21 2013-06-04 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US7973013B2 (en) 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
EP2493889B1 (en) 2009-10-30 2017-09-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS PDE10 INHIBITORS
AR080754A1 (es) 2010-03-09 2012-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10
AP3515A (en) * 2010-03-31 2016-01-11 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TW201201815A (en) * 2010-05-28 2012-01-16 Gilead Sciences Inc 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment
BR112013001267A2 (pt) * 2010-07-19 2016-05-17 Gilead Sciences Inc métodos para a preparação de pró-fármacos de fosforamidato diasteromericamente puro
US20120027752A1 (en) 2010-07-22 2012-02-02 Gilead Sciences, Inc. Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections
TW201305185A (zh) * 2010-09-13 2013-02-01 Gilead Sciences Inc 用於抗病毒治療之２’－氟取代之碳－核苷類似物
PE20131165A1 (es) * 2010-09-20 2013-10-14 Gilead Sciences Inc Analogos de carba-nucleosidos sustituidos con 2'-fluoro para tratamiento antiviral
ES2701020T3 (es) 2010-09-22 2019-02-20 Alios Biopharma Inc Nucleósidos azido y análogos nucleotídicos
JP6069215B2 (ja) 2010-11-30 2017-02-01 ギリアド ファーマセット エルエルシー 化合物
AU2011349844B2 (en) * 2010-12-20 2017-06-01 Gilead Sciences, Inc. Combinations for treating HCV
EP2691409B1 (en) 2011-03-31 2018-02-21 Idenix Pharmaceuticals LLC. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US8877744B2 (en) * 2011-04-04 2014-11-04 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4-Oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
KR20130138840A (ko) * 2011-04-13 2013-12-19 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 2''-치환된 뉴클레오시드 유도체 및 바이러스성 질환의 치료를 위한 그의 사용 방법
JP2014511875A (ja) * 2011-04-13 2014-05-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ２’−シアノ置換ヌクレオシド誘導体およびウイルス疾患の治療のためのその使用方法
EP2697242B1 (en) 2011-04-13 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
AU2012277912B2 (en) 2011-06-27 2017-03-23 Janssen Pharmaceutica Nv 1-aryl-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline derivatives
US9416154B2 (en) 2011-07-13 2016-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. 5′-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9408863B2 (en) 2011-07-13 2016-08-09 Merck Sharp & Dohme Corp. 5′-substituted nucleoside analogs and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013030750A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Lupin Limited Antiviral compounds
US9403863B2 (en) 2011-09-12 2016-08-02 Idenix Pharmaceuticals Llc Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
UA116087C2 (uk) 2011-09-16 2018-02-12 Гіліад Фармассет Елелсі Композиція для лікування вірусу гепатиту c
CA2862895A1 (en) * 2011-09-30 2013-04-04 Kineta, Inc. Anti-viral compounds
EP2768838A1 (en) 2011-10-14 2014-08-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
ES2527544T1 (es) * 2011-10-21 2015-01-26 Abbvie Inc. Tratamiento mono (PSI-7977) o de combinación con AAD para su uso en el tratamiento del VHC
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
US9073943B2 (en) 2012-02-10 2015-07-07 Lupin Limited Antiviral compounds with a dibenzooxaheterocycle moiety
JP6242378B2 (ja) * 2012-03-13 2017-12-06 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ウイルス処置のための２’−置換カルバヌクレオシド類似体
US9109001B2 (en) 2012-05-22 2015-08-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphoramidate prodrugs for HCV infection
WO2013177195A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
AU2013266393B2 (en) 2012-05-22 2017-09-28 Idenix Pharmaceuticals Llc D-amino acid compounds for liver disease
EA027929B1 (ru) 2012-05-25 2017-09-29 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Нуклеозиды на основе урацила и спирооксетана
EP2863909B1 (en) 2012-06-26 2020-11-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Combinations comprising 4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline compounds as pde 2 inhibitors and pde 10 inhibitors for use in the treatment of neurological or metabolic disorders
MX362197B (es) 2012-07-09 2019-01-08 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo[1,2-b]piridazina e imidazo[1,2-a]pirazina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10; y el uso de los mismos en el tratamiento de trastornos neurológicos, psiquiátricos y metabólicos.
WO2014035140A2 (en) * 2012-08-30 2014-03-06 Kainos Medicine, Inc. Compounds and compositions for modulating histone methyltransferase activity
WO2014042433A2 (en) * 2012-09-14 2014-03-20 Kainos Medicine, Inc. Compounds and compositions for modulating adenosine a3 receptor activity
EP2900682A1 (en) 2012-09-27 2015-08-05 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
US10513534B2 (en) 2012-10-08 2019-12-24 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′-chloro nucleoside analogs for HCV infection
US9457039B2 (en) 2012-10-17 2016-10-04 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-disubstituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9242988B2 (en) 2012-10-17 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
AR092959A1 (es) 2012-10-17 2015-05-06 Merck Sharp & Dohme Derivados de nucleosidos 2-metil sustituidos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades virales
US10723754B2 (en) 2012-10-22 2020-07-28 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection
MX2015006248A (es) 2012-11-19 2015-08-14 Merck Sharp & Dohme Derivados de nucleosido 2'-alquinilo sustituido para el tratamiento de enfermedades virales.
EP2935304A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
KR20140119012A (ko) 2013-01-31 2014-10-08 길리어드 파마셋 엘엘씨 두 항바이러스 화합물의 병용 제형물
US10034893B2 (en) 2013-02-01 2018-07-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 5, 6-D2 uridine nucleoside/tide derivatives
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
EP2970358B1 (en) 2013-03-04 2021-06-30 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
EP2970357A1 (en) 2013-03-13 2016-01-20 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
WO2014165542A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
WO2014197578A1 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
EP3010512B1 (en) 2013-06-18 2017-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic phosphonate substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2015017713A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
UA119050C2 (uk) 2013-11-11 2019-04-25 Ґілеад Саєнсиз, Інк. ПІРОЛО[1.2-f][1.2.4]ТРИАЗИНИ, ЯКІ ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РЕСПІРАТОРНО-СИНЦИТІАЛЬНИХ ВІРУСНИХ ІНФЕКЦІЙ
WO2015081297A1 (en) * 2013-11-27 2015-06-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
WO2015143712A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. 4'-substituted nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EP3131914B1 (en) 2014-04-16 2023-05-10 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
EP3137454A1 (en) 2014-04-28 2017-03-08 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
TWI806081B (zh) 2014-07-11 2023-06-21 美商基利科學股份有限公司 用於治療HIV之toll樣受體調節劑
TWI678369B (zh) 2014-07-28 2019-12-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療呼吸道合胞病毒感染之噻吩並［３,２-ｄ］嘧啶、呋喃並［３,２-ｄ］嘧啶及吡咯並［３,２-ｄ］嘧啶化合物類
US10526363B2 (en) 2014-08-15 2020-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted phosphoramidate compounds and uses thereof
TWI673283B (zh) 2014-08-21 2019-10-01 美商基利科學股份有限公司 ２’－氯胺基嘧啶酮及嘧啶二酮核苷類
WO2016033164A1 (en) 2014-08-26 2016-03-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
UY36298A (es) 2014-09-16 2016-04-29 Gilead Science Inc Formas sólidas de un modulador del receptor tipo toll
TWI687432B (zh) * 2014-10-29 2020-03-11 美商基利科學股份有限公司 絲狀病毒科病毒感染之治療
US20170334941A1 (en) * 2014-10-31 2017-11-23 Cocrystal Pharma, Inc. 2',2'-dihalo nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
WO2016073756A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Deuterated nucleoside/tide derivatives
US9732110B2 (en) 2014-12-05 2017-08-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
US10683319B2 (en) * 2014-12-15 2020-06-16 Emory University Phosphoramidates for the treatment of hepatitis B virus
RS62434B1 (sr) 2014-12-26 2021-11-30 Univ Emory Antivirusni n4-hidroksicitidin derivati
EA039561B1 (ru) * 2015-01-20 2022-02-10 Джилид Сайэнс, Инк. Соединения для лечения вирусных инфекций filoviridae
GEP20247600B (en) 2015-03-06 2024-02-26 Atea Pharmaceuticals Inc B-D-2'-DEOXY-2'a-FLUORO-2'-B-C-SUBSTITUTED-2-MODIFIED-N6-SUBSTITUTED PURINE NUCLEOTIDES FOR HCV TREATMENT
WO2016160646A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making phosphoramidate protected nucleoside compounds
CN107709344B (zh) 2015-05-01 2022-07-15 共晶制药股份有限公司 用于治疗黄病毒科病毒和癌症的核苷类似物
CN107592864B (zh) * 2015-05-12 2021-04-16 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防病毒感染的新的取代的氨基噻唑并嘧啶二酮
EA035664B1 (ru) 2015-08-05 2020-07-23 МЕТРО ИНТЕРНЭШНЛ БАЙОТЕК, ЭлЭлСи Производные никотинамидмононуклеотида и их применение для лечения заболевания или расстройства, связанного с биосинтезом над+
BR112018005048B8 (pt) 2015-09-16 2021-03-23 Gilead Sciences Inc uso de um composto antiviral ou sal do mesmo para o tratamento de uma infecção por coronaviridae
CA2998646C (en) 2015-09-23 2021-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 4'-substituted nucleoside reverse transcriptase inhibitors and preparations thereof
TWI740910B (zh) 2016-03-09 2021-10-01 美商艾洛斯生物製藥公司 非環抗病毒劑
RS65129B1 (sr) 2016-03-28 2024-02-29 Incyte Corp Jedinjenja pirolotriazina kao inhibitori tam
WO2017184668A1 (en) * 2016-04-20 2017-10-26 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating flaviviridae virus infections
WO2017184670A2 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating zika virus infections
WO2017223421A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Emory University Phosphoramidates for the treatment of hepatitis b virus
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
US10711029B2 (en) 2016-07-14 2020-07-14 Atea Pharmaceuticals, Inc. Beta-d-2′-deoxy-2′-alpha-fluoro-2′-beta-c-substituted-4′fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
CN109890831A (zh) * 2016-08-12 2019-06-14 詹森生物制药有限公司 被取代的核苷、核苷酸以及它们的类似物
EP3512863B1 (en) 2016-09-07 2021-12-08 ATEA Pharmaceuticals, Inc. 2'-substituted-n6-substituted purine nucleotides for rna virus treatment
WO2018129039A1 (en) 2017-01-04 2018-07-12 President And Fellows Of Harvard College Modulating nudix homology domain (nhd) with nicotinamide mononucleotide analogs and derivatives of same
SG11201906163TA (en) 2017-02-01 2019-08-27 Atea Pharmaceuticals Inc Nucleotide hemi-sulfate salt for the treatment of hepatitis c virus
EP4331677A3 (en) 2017-03-14 2024-05-29 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating feline coronavirus infections
US10836787B2 (en) 2017-05-01 2020-11-17 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of (S)-2-ethylbutyl 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5- (4-aminopyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy) phosphoryl)amino)propanoate
WO2019014247A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Gilead Sciences, Inc. COMPOSITIONS COMPRISING POLYMERASE RNA INHIBITOR AND CYCLODEXTRIN FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
TWI624264B (zh) * 2017-08-11 2018-05-21 景鑫生物科技股份有限公司 南洋山蘇水萃物的用途
AU2018332540B2 (en) 2017-09-18 2023-10-05 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
CN111372592A (zh) 2017-12-07 2020-07-03 埃默里大学 N4-羟基胞苷及衍生物和与其相关的抗病毒用途
US11040975B2 (en) 2017-12-08 2021-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Carbocyclic nucleoside reverse transcriptase inhibitors
CA3087192A1 (en) * 2017-12-27 2019-07-04 Raymond F. Schinazi Combined modalities for nucleosides and/or nadph oxidase (nox) inhibitors as myeloid-specific antiviral agents
EP3773753A4 (en) 2018-04-10 2021-12-22 ATEA Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT OF PATIENTS INFECTED WITH THE HEPATITIS C VIRUS WITH CIRRHOSIS
CN114127082A (zh) 2019-05-09 2022-03-01 阿里戈斯治疗公司 作为sting调节剂的经修饰的环状二核苷化合物
CN110724174B (zh) * 2019-09-10 2021-02-05 广州六顺生物科技股份有限公司 吡咯并三嗪类化合物、组合物及其应用
CA3163424A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating sars cov-2 infections
CN113214262B (zh) * 2020-02-05 2023-07-07 华创合成制药股份有限公司 一种含有胍基的化合物及其制备方法和用途
CN113214334A (zh) * 2020-02-05 2021-08-06 华创合成制药股份有限公司 用于治疗病毒感染的化合物及其制备方法和用途
JP7429799B2 (ja) 2020-02-18 2024-02-08 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ウイルス化合物
TWI791193B (zh) 2020-02-18 2023-02-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
TWI775313B (zh) 2020-02-18 2022-08-21 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
TW202322824A (zh) 2020-02-18 2023-06-16 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
CN113292565B (zh) * 2020-02-24 2023-01-31 浙江森科建设有限公司 核苷类化合物及其制备方法和应用
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
CN111269248A (zh) * 2020-03-05 2020-06-12 江苏福瑞康泰药业有限公司 一种核苷氨基磷酸酯类药物母液回收的新方法
JP7554841B2 (ja) 2020-03-12 2024-09-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド １’－シアノヌクレオシドを調製する方法
JP2023518433A (ja) 2020-03-20 2023-05-01 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ４’－ｃ－置換－２－ハロ－２’－デオキシアデノシンヌクレオシドのプロドラッグ並びにその製造法及び使用法
US20230181615A1 (en) * 2020-03-22 2023-06-15 Inspirmed Corp. Composition of antiviral agent for use in prophylactic or post-exposure treatment of infectious or respiratory diseases
WO2021202669A2 (en) 2020-04-01 2021-10-07 Reyoung Corporation Nucleoside and nucleotide conjugate compounds and uses thereof
US11701372B2 (en) 2020-04-06 2023-07-18 Gilead Sciences, Inc. Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carba-nucleoside analogs
CN112778310A (zh) * 2020-04-20 2021-05-11 中国科学院上海药物研究所 核苷类似物或含有核苷类似物的组合制剂在抗病毒中的应用
KR20230018473A (ko) 2020-05-29 2023-02-07 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 렘데시비르 치료 방법
CN115996928A (zh) 2020-06-24 2023-04-21 吉利德科学公司 1’-氰基核苷类似物及其用途
EP4185283A4 (en) * 2020-07-23 2024-08-07 Arjil Biotech Holding Company Ltd METHOD AND COMPOSITION FOR INHIBITING VIRUS INFECTIONS
EP4192839A1 (en) 2020-08-06 2023-06-14 Richter Gedeon Nyrt. Remdesivir intermediates
CN111956630A (zh) * 2020-08-20 2020-11-20 大连理工大学 一种瑞德西韦供雾化器用的液体制剂、制备方法及其应用
AU2021331214B2 (en) 2020-08-27 2024-01-04 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections
TW202406932A (zh) 2020-10-22 2024-02-16 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
WO2022098371A1 (en) * 2020-11-09 2022-05-12 Yan Matthew Prodrugs of 1'-substituted carba-nucleoside analogues for antiviral treatment
KR20230107288A (ko) 2020-11-11 2023-07-14 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 gp120 CD4 결합 부위-지향 항체를 이용한 요법에 감수성인 HIV 환자를 식별하는 방법
CN112494500B (zh) * 2020-11-26 2022-01-11 北京箭牧科技有限公司 瑞德西韦在制备治疗抗肿瘤药物心脏毒性药物中的应用
CN114621229B (zh) * 2020-12-11 2024-07-02 嘉兴金派特生物科技有限公司 治疗或预防猫传染性腹膜炎的化合物或组合物
CN112592348B (zh) * 2020-12-21 2022-03-08 南京法恩化学有限公司 一种4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法
US20240317754A1 (en) * 2020-12-30 2024-09-26 Southern University Of Science And Technology Methods and modified nucleosides for treating coronavirus infections
EP4323362A1 (en) 2021-04-16 2024-02-21 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing carbanucleosides using amides
KR20230001208A (ko) 2021-06-28 2023-01-04 동아대학교 산학협력단 오각고리 염기를 포함하는 비고리형 핵산 모방체
CN115703796A (zh) * 2021-08-09 2023-02-17 苏州恩泰新材料科技有限公司 一种瑞德西韦重要中间体制备方法
US12116380B2 (en) 2021-08-18 2024-10-15 Gilead Sciences, Inc. Phospholipid compounds and methods of making and using the same
WO2023102523A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
EP4440702A1 (en) 2021-12-03 2024-10-09 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
KR20240117588A (ko) 2021-12-03 2024-08-01 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv 바이러스 감염 치료용 화합물
TW202400185A (zh) 2022-03-02 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療病毒感染的化合物及方法
TWI843506B (zh) 2022-04-06 2024-05-21 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
CN114437159B (zh) * 2022-04-11 2022-06-28 佛山市晨康生物科技有限公司 一种环状碳酸酯核苷类化合物及其应用
WO2023207942A1 (zh) * 2022-04-25 2023-11-02 北京沐华生物科技有限责任公司 用于治疗或预防冠状病毒感染的核苷类药物及其用途
US20240043466A1 (en) * 2022-06-30 2024-02-08 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of a nucleoside analogue and uses thereof
WO2024006982A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an hiv virus infection
WO2024044477A1 (en) 2022-08-26 2024-02-29 Gilead Sciences, Inc. Dosing and scheduling regimen for broadly neutralizing antibodies
WO2024076915A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Gilead Sciences, Inc. 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use
WO2024088183A1 (en) * 2022-10-23 2024-05-02 Shanghai Curegene Pharmaceutical Co., Ltd. Anticoronviral compounds and compositions and uses thereof
WO2024088184A1 (en) * 2022-10-23 2024-05-02 Shanghai Curegene Pharmaceutical Co., Ltd. Anti-feline-coronavirus compounds and uses thereof
CN115819423A (zh) * 2022-11-29 2023-03-21 武汉大学 一种瑞德西韦或其中间体的protac化合物及其制备方法与抗ev71的应用
CN116217621B (zh) * 2023-04-26 2023-08-11 北京沐华生物科技有限责任公司 一种核苷类双前药、合成方法及应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000056734A1 (de) * 1999-03-20 2000-09-28 Aventis Cropscience Gmbh Bicyclische heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide und pharmazeutische mittel
WO2002057287A2 (en) * 2001-01-22 2002-07-25 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
WO2008005542A2 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Gilead Sciences, Inc., Antiviral phosphinate compounds
WO2008089105A2 (en) * 2007-01-12 2008-07-24 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Antiviral nucleoside analogs
WO2008141079A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydrofuro [3 4-d] dioxolane compounds for use in the treatment of viral infections and cancer

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816570A (en) 1982-11-30 1989-03-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective groups
JPS59141856A (ja) 1983-02-02 1984-08-14 Fuji Electric Co Ltd Ｆｓ変復調方式
US4968788A (en) 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
DK0533833T3 (da) 1990-06-13 1996-04-22 Arnold Glazier Phosphorprolægemidler
EP0481214B1 (en) 1990-09-14 1998-06-24 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Prodrugs of phosphonates
US6887707B2 (en) 1996-10-28 2005-05-03 University Of Washington Induction of viral mutation by incorporation of miscoding ribonucleoside analogs into viral RNA
US6312662B1 (en) 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
ES2291043T3 (es) 1998-10-16 2008-02-16 MERCK SHARP &amp; DOHME LIMITED Derivados de pirazolotriazina como ligandos para receptores de gaba.
WO2001019375A1 (en) 1999-09-15 2001-03-22 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Inhibiting t-cell proliferation
CA2389745C (en) 1999-11-04 2010-03-23 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
CN1427722A (zh) 2000-02-18 2003-07-02 希拉生物化学股份有限公司 用核苷类似物治疗或预防黄病毒感染的方法
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
JP5230052B2 (ja) 2000-05-26 2013-07-10 イデニクス（ケイマン）リミテツド フラビウイルスおよびペスチウイルス治療のための方法および組成物
US20030008841A1 (en) 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
EP1411954B1 (en) 2000-10-18 2010-12-15 Pharmasset, Inc. Modified nucleosides for treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation
JP2005536440A (ja) 2001-09-28 2005-12-02 イデニクス（ケイマン）リミテツド ４’位が修飾されたヌクレオシドを使用するフラビウイルスおよびペスチウイルスの治療のための方法および組成物
AT410792B (de) 2001-12-28 2003-07-25 Dsm Fine Chem Austria Gmbh Verfahren zur herstellung von geschützten, enantiomeren-angereicherten cyanhydrinen durch in-situ-derivatisierung
JP2005525358A (ja) 2002-02-28 2005-08-25 ビオタ インコーポレーティッド ヌクレオチド模倣体およびそのプロドラッグ
CA2477795A1 (en) 2002-02-28 2003-09-12 Kandasamy Sakthivel Nucleoside 5'-monophosphate mimics and their prodrugs
US20040138170A1 (en) 2002-03-06 2004-07-15 Montgomery John A. Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases
GB0210124D0 (en) 2002-05-02 2002-06-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0210127D0 (en) 2002-05-02 2002-06-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
KR20050006221A (ko) 2002-05-06 2005-01-15 제네랩스 테크놀로지스, 인코포레이티드 Ｃ형 간염 바이러스 감염 치료용의 뉴클레오시드 유도체
WO2003100009A2 (en) 2002-05-23 2003-12-04 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Enhancing the efficacy of reverse transcriptase and dna polymerase inhibitors (nucleoside analogs) using pnp inhibitors and/or 2'-deoxyguanosine and/or prodrug thereof
CA2506129C (en) 2002-11-15 2015-02-17 Idenix (Cayman) Limited 2'-branched nucleosides and flaviviridae mutation
EA014685B1 (ru) 2003-04-25 2010-12-30 Джилид Сайэнс, Инк. Фосфонатсодержащие антивирусные соединения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе
WO2005020885A2 (en) 2003-05-21 2005-03-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome (sars)
WO2005009418A2 (en) * 2003-07-25 2005-02-03 Idenix (Cayman) Limited Purine nucleoside analogues for treating diseases caused by flaviviridae including hepatitis c
WO2005021568A2 (en) 2003-08-27 2005-03-10 Biota, Inc. Novel tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents
AU2005254057B2 (en) 2004-06-15 2011-02-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
WO2006002231A1 (en) 2004-06-22 2006-01-05 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Aza nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases
SI3109244T1 (sl) 2004-09-14 2019-06-28 Gilead Pharmasset Llc Priprava 2'fluoro-2'-alkil-substituiranih ali drugih neobvezno substituiranih ribofuranozil pirimidinov in purinov in njihovih derivatov
US20080280842A1 (en) 2004-10-21 2008-11-13 Merck & Co., Inc. Fluorinated Pyrrolo[2,3-D]Pyrimidine Nucleosides for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection
CN101043893A (zh) 2004-10-21 2007-09-26 默克公司 治疗RNA－依赖性RNA病毒感染的氟化吡咯并[2,3－d]嘧啶核苷
JP5089395B2 (ja) 2004-10-29 2012-12-05 バイオクライスト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 治療用フロピリミジンおよびチエノピリミジン
AU2006222563A1 (en) 2005-03-08 2006-09-14 Biota Scientific Management Pty Ltd. Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
JP5107228B2 (ja) 2005-03-29 2012-12-26 バイオクライスト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｃ型肝炎治療
WO2006121820A1 (en) 2005-05-05 2006-11-16 Valeant Research & Development Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection
WO2007027248A2 (en) 2005-05-16 2007-03-08 Valeant Research & Development 3', 5' - cyclic nucleoside analogues for treatment of hcv
CN101321775B (zh) 2005-10-03 2012-05-23 大学健康网络 用于治疗疟疾的odcase抑制剂
EP1945222B1 (en) 2005-11-02 2012-12-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]-triazin-4-ylamines as igf-1r kinase inhibitors for the treatment of cancer and other hyperproliferative diseases
PE20070855A1 (es) 2005-12-02 2007-10-14 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de 4-amino-pirrolotriazina sustituida como inhibidores de quinasas
US8143393B2 (en) 2005-12-02 2012-03-27 Bayer Healthcare Llc Substituted 4-amino-pyrrolotriazine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
WO2007097991A2 (en) 2006-02-16 2007-08-30 Pharmasset, Inc. Methods and kits for dosing of antiviral agents
CL2007001427A1 (es) 2006-05-22 2008-05-16 Novartis Ag Sal de maleato de 5-amino-3-(2',3'-di-o-acetil-beta-d-ribofuranosil)-3h-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de una infeccion po
WO2008033466A2 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Combinatorx (Singapore) Pre. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
ITBO20060683A1 (it) 2006-10-03 2008-04-04 Sympak Corazza S P A Dispositivo per il raggruppamento di confezioni.
WO2008079206A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Merck & Co., Inc. Nucleoside cyclic phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US7951789B2 (en) 2006-12-28 2011-05-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
JP2010515680A (ja) 2007-01-05 2010-05-13 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルス感染症の治療用としてのヌクレオシドアリールホスホロアミデート
CN101730699A (zh) 2007-03-21 2010-06-09 百时美施贵宝公司 可用于治疗增殖性、变应性、自身免疫性和炎症性疾病的稠合杂环化合物
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
CN100532388C (zh) 2007-07-16 2009-08-26 郑州大学 2’-氟-4’-取代-核苷类似物、其制备方法及应用
TW200942243A (en) 2008-03-05 2009-10-16 Biocryst Pharm Inc Antiviral therapeutic agents
US7863291B2 (en) 2008-04-23 2011-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
ES2398684T3 (es) 2008-04-23 2013-03-21 Gilead Sciences, Inc. Análogos de carbanucleósido para el tratamiento antiviral
WO2010036407A2 (en) 2008-05-15 2010-04-01 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Antiviral nucleoside analogs
WO2010002877A2 (en) 2008-07-03 2010-01-07 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
CA2751277C (en) 2009-02-10 2018-10-30 Gilead Sciences, Inc. Carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
AU2010230008B2 (en) 2009-03-24 2015-06-04 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Useful pharmaceutical salts of 7-[(3R, 4R)-3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-pyrrolidin-1- ylmethyl]-3,5-dihydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US7973013B2 (en) 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
EP2480552B1 (en) 2009-09-21 2016-11-09 Gilead Sciences, Inc. 2' -fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
MX2012003126A (es) 2009-09-21 2012-06-19 Gilead Sciences Inc Procesos e intermedios para la preparacion de analogos de 1'-carbonucleosidos sustituidos.
US8455451B2 (en) 2009-09-21 2013-06-04 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
UY33310A (es) 2010-03-31 2011-10-31 Pharmasset Inc Sintesis estereoselectiva de activos que contienen fosforo
TW201201815A (en) 2010-05-28 2012-01-16 Gilead Sciences Inc 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment
BR112013001267A2 (pt) 2010-07-19 2016-05-17 Gilead Sciences Inc métodos para a preparação de pró-fármacos de fosforamidato diasteromericamente puro
US20120027752A1 (en) 2010-07-22 2012-02-02 Gilead Sciences, Inc. Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections
TW201305185A (zh) 2010-09-13 2013-02-01 Gilead Sciences Inc 用於抗病毒治療之２’－氟取代之碳－核苷類似物
PE20131165A1 (es) 2010-09-20 2013-10-14 Gilead Sciences Inc Analogos de carba-nucleosidos sustituidos con 2'-fluoro para tratamiento antiviral
LT2898885T (lt) 2010-10-15 2018-02-26 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Pirolopirimidino dariniai, skirti naudoti virusinių infekcijų gydymui

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000056734A1 (de) * 1999-03-20 2000-09-28 Aventis Cropscience Gmbh Bicyclische heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide und pharmazeutische mittel
WO2002057287A2 (en) * 2001-01-22 2002-07-25 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
WO2008005542A2 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Gilead Sciences, Inc., Antiviral phosphinate compounds
WO2008089105A2 (en) * 2007-01-12 2008-07-24 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Antiviral nucleoside analogs
WO2008141079A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydrofuro [3 4-d] dioxolane compounds for use in the treatment of viral infections and cancer

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20180572T1 (hr) 2018-05-18
DK2268642T3 (en) 2015-05-26
AU2009240630A1 (en) 2009-10-29
KR101645742B1 (ko) 2016-08-04
CY1116425T1 (el) 2017-02-08
US20130034521A1 (en) 2013-02-07
WO2009132123A1 (en) 2009-10-29
EA020659B1 (ru) 2014-12-30
CN102015714A (zh) 2011-04-13
PT2937350T (pt) 2018-04-16
US8853171B2 (en) 2014-10-07
HUE025528T2 (en) 2016-05-30
HK1152709A1 (en) 2012-03-09
IL208701A0 (en) 2010-12-30
ES2398684T3 (es) 2013-03-21
NZ588670A (en) 2012-08-31
PT2280973E (pt) 2013-02-04
KR20110004883A (ko) 2011-01-14
EP2268642B1 (en) 2015-02-25
BRPI0911410A2 (pt) 2015-10-06
DK2937350T3 (en) 2018-04-23
WO2009132135A1 (en) 2009-10-29
CA2722177C (en) 2016-08-16
ES2665272T3 (es) 2018-04-25
MX2010011659A (es) 2010-11-30
ME03089B (me) 2019-01-20
US8318682B2 (en) 2012-11-27
NO2937350T3 (ru) 2018-06-09
US20100021425A1 (en) 2010-01-28
PL2268642T3 (pl) 2015-08-31
TW201002331A (en) 2010-01-16
DK2280973T3 (da) 2013-03-04
KR20160138591A (ko) 2016-12-05
NZ588400A (en) 2012-08-31
JP5425187B2 (ja) 2014-02-26
AP3237A (en) 2015-04-30
KR20110005888A (ko) 2011-01-19
EP2280973B1 (en) 2012-11-28
IL208515A0 (en) 2010-12-30
CN102015714B (zh) 2014-09-24
USRE46762E1 (en) 2018-03-27
CN104262345B (zh) 2017-06-23
BRPI0910455A2 (pt) 2018-02-14
US20110293563A1 (en) 2011-12-01
KR101681559B1 (ko) 2016-12-01
CO6300958A2 (es) 2011-07-21
US8012941B2 (en) 2011-09-06
AU2009240642B2 (en) 2013-08-29
HK1216750A1 (zh) 2016-12-02
ZA201008008B (en) 2011-07-27
CY1120366T1 (el) 2019-07-10
EP2937350B9 (en) 2022-08-17
SI2280973T1 (sl) 2013-03-29
HUS2000055I1 (hu) 2021-01-28
IL208701A (en) 2016-03-31
JP2014040471A (ja) 2014-03-06
HRP20130048T1 (hr) 2013-02-28
US20130344028A2 (en) 2013-12-26
JP5425186B2 (ja) 2014-02-26
PL2280973T3 (pl) 2013-05-31
ZA201007713B (en) 2011-07-27
JP2011521903A (ja) 2011-07-28
CY1113647T1 (el) 2016-06-22
EP2937350B1 (en) 2018-01-10
LTC2937350I2 (lt) 2022-05-10
CY2020044I1 (el) 2021-03-12
HRP20150359T1 (hr) 2015-05-22
RS54008B1 (en) 2015-10-30
CO6321235A2 (es) 2011-09-20
KR101856404B1 (ko) 2018-05-09
AP2010005414A0 (en) 2010-10-31
PT2268642E (pt) 2015-06-02
LUC00193I2 (ru) 2024-07-01
CA2722084C (en) 2016-08-23
CA2722177A1 (en) 2009-10-29
IL208515A (en) 2016-04-21
ES2536193T3 (es) 2015-05-21
EA201071128A1 (ru) 2011-08-30
CN102046626A (zh) 2011-05-04
TWI401084B (zh) 2013-07-11
JP2011518835A (ja) 2011-06-30
CY2020044I2 (el) 2021-03-12
AR071395A1 (es) 2010-06-16
SI2937350T1 (en) 2018-05-31
CA2722084A1 (en) 2009-10-29
BRPI0910455B8 (pt) 2021-05-25
MX2010011661A (es) 2010-11-30
EP2937350A1 (en) 2015-10-28
EA201071170A1 (ru) 2011-08-30
US8008264B2 (en) 2011-08-30
EP2280973A1 (en) 2011-02-09
AP2010005439A0 (en) 2010-10-31
LTPA2020539I1 (lt) 2021-01-11
SI2268642T1 (sl) 2015-05-29
ECSP10010618A (es) 2011-03-31
HK1154010A1 (en) 2012-04-20
LT2937350T (lt) 2018-04-10
ECSP10010609A (es) 2010-12-30
RS57092B1 (sr) 2018-06-29
JP2014012739A (ja) 2014-01-23
EP2268642A1 (en) 2011-01-05
HUE038946T2 (hu) 2018-12-28
TW201334784A (zh) 2013-09-01
AU2009240630B2 (en) 2013-07-18
US20090317361A1 (en) 2009-12-24
AU2009240642A1 (en) 2009-10-29
BRPI0910455B1 (pt) 2020-10-27
CN104262345A (zh) 2015-01-07
PL2937350T3 (pl) 2018-06-29
AP3076A (en) 2014-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019883B1 (ru) Карбануклеозидные аналоги для противовирусной терапии
AU2017202413B2 (en) Carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US8877733B2 (en) 1′-substituted pyrimidine N-nucleoside analogs for antiviral treatment
EA026523B1 (ru) 2&#39;-фторзамещенные карбануклеозидные аналоги для противовирусного лечения
EA021974B1 (ru) Противовирусное соединение
AU2016250419B2 (en) 1&#39; -substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
UA103477C2 (ru) Карбануклеозидные аналоги для противовирусной терапии

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU