JP5107228B2 - C型肝炎治療 - Google Patents
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Description
本特許文書は、2005年3月29日出願の米国仮出願第60/665,832号;2005年6月22日出願の米国仮出願第60/692,572号;および2005年10月29日出願の国際出願第PCT/US2005/039072号の優先権を主張しており、これらの出願は、本明細書において参考として援用される。
ウイルス性疾患は、世界の死亡および経済損失の主要な原因である。Flaviviridaeウイルスファミリーは以下の三属からなる:フラビウイルス属(デングウイルス、西ナイルウイルスおよび黄熱病ウイルスを含む)、ヘパシウイルス属(HCV)およびペスチウイルス族(ウシウイルス性下痢性ウイルス、BVDVを含む)。このファミリーのメンバーによって引き起こされる疾患状態および状態としては、黄熱病、デング熱、日本脳炎、セントルイス脳炎、B型肝炎およびC型肝炎、西ナイル病、およびAIDSが挙げられる。現在、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染、B型肝炎ウイルス(HBV)感染およびC型肝炎ウイルス(HCV)感染が、世界の最多数のウイルス関連死の原因である。HIVを処置するのに有用な薬物はいくつかあるが、HBVを処置するのに有用な薬物は僅かであり、HCVを処置するのに広く有用な薬物はない。
特定の化合物が、Flaviviridaeウイルスファミリー由来のウイルスポリメラーゼ、すなわち、HCVウイルスポリメラーゼを阻害することが見出された。したがって、本発明は、特定の縮合フラン化合物、縮合チオフェン化合物および縮合ピロール化合物、特に、B型肝炎ウイルスポリメラーゼ、C型肝炎ウイルスポリメラーゼ、ポリオウイルスポリメラーゼ、コクサッキーAウイルスポリメラーゼ、コクサッキーBウイルスポリメラーゼ、ライノウイルスポリメラーゼ、エコーウイルスポリメラーゼ、天然痘ウイルスポリメラーゼ、エボラウイルスポリメラーゼおよび西ナイルウイルスポリメラーゼのインヒビターとして有用な、縮合フラン化合物、縮合チオフェン化合物および縮合ピロール化合物に関する。
X=NまたはCHであり;
Y=O、SまたはN−R4であり;
Rは、OR3、SR3、NR3R4、NR3NR4R5、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、
nは、0、1、2、3、4または5であり;
R1は、H、NR3R4、Cl、F、OR3、SR3、NHCOR3、NHSO2R3、NHCONHR3、CN、アルキル、アリール、ONR3R4、またはNR3C(O)OR4であり;
R2は、リボース、2−デオキシリボース;2−デオキシ−2−フルオロリボース;アラビノース;2−デオキシ−2−フルオロアラビノース;2,3−ジデオキシリボース;2,3−ジデオキシ−2−フルオロアラビノース;2,3−ジデオキシ−3−フルオロリボース;2,3−ジデオキシ−2,3−ジデヒドロリボース;2,3−ジデオキシ−3−アジドリボース;2,3−ジデオキシ−3−チアリボース;または2,3−ジデオキシ−3−オキサリボースであり;
R3は、H、アルキル、アリール、F、Cl、CN、CO2HまたはNH2であり;そして
R4は、H、OH、アルキル、アリール、−COO−アルキル、CONH2、CONH−アルキル、O−C(O)−アルキル、O−C(O)−アリールまたはアルコキシであり;
R3、R4、R5およびR6は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、複素環式、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、SO2−アルキルOH、−COO−アルキル、CONH2、CONH−アルキル、O−C(O)−アルキル、O−C(O)−アリールアルコキシおよびNOからなる群より独立して選択されるか;あるいは、R3およびR4が、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環、ピロリノ環もしくはチオモルホリノ環を形成するか;または、R4およびR5が、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環、ピロリノ環もしくはチオモルホリノ環を形成し;ここで、R3およびR4またはR4およびR5によって形成されるいずれの環も、1つ以上のヒドロキシル、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニルで必要に応じて置換され;そして
Ra、RbおよびRcは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環式、アリール、アシル、SO2−アルキルおよびNOからなる群より独立して選択され;あるいは、RaおよびRbが、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環、ピロリノ環もしくはチオモルホリノ環を形成するか;または、RbおよびRcが、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環、ピロリノ環もしくはチオモルホリノ環を形成する
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグの
B型肝炎ウイルス感染、C型肝炎ウイルス感染、ポリオウイルス感染、コクサッキーAウイルス感染、コクサッキーBウイルス感染、ライノウイルス感染、エコーウイルス感染、天然痘ウイルス感染、エボラウイルス感染または西ナイルウイルス感染の処置のための薬剤の製造における使用を提供する。
(定義)
用語「薬学的に受容可能な塩」は、本明細書中で使用される場合、薬学的に受容可能な塩基、無機酸または有機酸から誘導される本開示の化合物をいう。適切な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−p−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、蟻酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、トリフルオロ酢酸およびベンゼンスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されない。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ(例えば、ナトリウム)およびアンモニアが挙げられるが、これらに限定されない。
Yは、OまたはSであり;
Rは、OR3、SR3、NR3R4、NR3NR4R5、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、
nは、0〜5であり;
R1は、H、NR3R4、Cl、F、OR3、SR3、NHCOR3、NHSO2R3、NHCONHR3、CN、アルキル、アリール、ONR3R4、またはNR3C(O)OR4であり;
R2は、リボース、2−デオキシリボース;2−デオキシ−2−フルオロリボース;アラビノース;2−デオキシ−2−フルオロアラビノース;2,3−ジデオキシリボース;2,3−ジデオキシ−2−フルオロアラビノース;2,3−ジデオキシ−3−フルオロリボース;2,3−ジデオキシ−2,3−ジデヒドロリボース;2,3−ジデオキシ−3−アジドリボース;2,3−ジデオキシ−3−チアリボース;または2,3−ジデオキシ−3−オキサリボースであり;そして
R3、R4、R5およびR6は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、複素環式、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、SO2−アルキルおよびNOからなる群より独立して選択されるか;あるいは、R3およびR4が、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環もしくはチオモルホリノ環を形成するか;または、R4およびR5が、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環もしくはチオモルホリノ環を形成する。
X=NまたはCHであり;
Y=O、SまたはN−R4であり;
R=OR5、NHR4、NR4R5、NHNHR4、NR4NHR5、SR5、アルキル、アリール、Cl、NR4OR5、NR4NOまたはNHCONHR4であり;
R1=H、NHR4、Cl、F、OR4、SR4、NHCOR4、NHSO2R4、NHCONHR4、CN、アルキル、アリールまたはNR4R5であり;
R2=リボース、2−デオキシリボース;2−デオキシ−2−フルオロリボース;アラビノース;2−デオキシ−2−フルオロアラビノース;2,3−ジデオキシリボース;2,3−ジデオキシ−2−フルオロアラビノース;2,3−ジデオキシ−3−フルオロリボース;2,3−ジデオキシ−2,3−ジデヒドロリボース;2,3−ジデオキシ−3−アジドリボース;2,3−ジデオキシ−3−チアリボース;または2,3−ジデオキシ−3−オキサリボースであり;
R3=H、アルキル、アリール、F、Cl、CN、CO2HまたはNH2であり;
R4=H、OH、アルキル、アリール、−COO−アルキル、CONH2、CONH−アルキル、O−C(O)−アルキル、O−C(O)−アリールまたはアルコキシであり;
R5=アルキル、アリール、OHまたはアルコキシである。
nは、0、1、2、3、4または5であり;
R1は、H、NRaRb、Cl、F、ORa、SRa、NHCORa、NHSO2Ra、NHCONHRa、CN、アルキル、アリール、ONRaRb、またはNRaC(O)ORbであり;
R2がHであって、R3がOHであるか;または、R2がOHであって、R3がHであり;
R4は、OH、アルキル−O−、アルキルC(=O)O、アルキル−S−、またはアルキルC(=O)−S−であり;
R5は、OH、アルキル−O−、アルキルC(=O)O、アルキル−S−、またはアルキルC(=O)−S−であり;
Ra、Rb、RcおよびRdは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環式、アリール、アシル、SO2−アルキルおよびNOからなる群より独立して選択され;あるいは、RaおよびRbが、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環、ピロリノ環もしくはチオモルホリノ環を形成するか;または、RbおよびRcが、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環、ピロリノ環もしくはチオモルホリノ環を形成し;
Reは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環式、アリール、アシル、SO2−アルキルまたはNOであり;そして、Rfは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環式、アリール、アシル、SO2−アルキルおよびNOであるか;または、ReおよびRfは、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環、ピロリノ環もしくはチオモルホリノ環を形成し;この環は、1つ以上のハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニルまたはアルキニルで必要に応じて置換され;
ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアシルはいずれも、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、オキシアシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、N3、カルボキシル、カルボキシルエステル、チオール、チオアルキル、チオアリール、チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、チオ複素環式、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群より選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換され;
ここで、アリール、ヘテロアリールまたは複素環はいずれも、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、オキシアシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、N3、カルボキシル、カルボキシルエステル、チオール、チオアルキル、チオアリール、チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、チオ複素環式、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群より選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されている。代表的なこの式の化合物が、HCVを処置するのに特に有用であることが見出された。
用語「プロドラッグ」は、本明細書中で使用される場合、式Iの化合物を提供するために、インビボで代謝され得る化合物をいう。したがって、プロドラッグは、インビボで代謝されて式Iの化合物を提供し得る対応する化合物を提供するために式Iの化合物中の1つ以上の官能基を改変することにより調製され得る化合物を含む。そのような改変は、当該技術分野において公知である。例えば、式Iの化合物中の1種以上のヒドロキシ基またはアミン基がアルキル−C(=O)−基またはアミノ酸由来の残基でアシル化されて、プロドラッグを提供し得る。あるいは、式Iの化合物中の一リン酸官能基、二リン酸官能基または三リン酸官能基からの1つ以上のペンダントヒドロキシル基が、アルコキシ基またはアリールオキシ基に転化され得る。
R15は、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環式およびアミノ酸であり;
R16は、H、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり;R17は、H、ハロゲン、
R18およびR19は、各々独立して、H、アルキル、アリール、アラルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであるか;または、R18およびR19は、2個から5個の更なる原子を介し連結して環式基を形成し、該環式基は、必要に応じて0〜2個のヘテロ原子を含み;あるいは、R17およびR18が、3個〜5個の更なる原子を介し連結して環式基を形成し、必要に応じて1つのヘテロ原子を含み、R19は、H、アルキル、アリール、アラルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり;
R20は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり;
R21は、H、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり;
R22は、Hまたは低級アシルであり;
pは、2〜3の整数であり;
ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアシルはいずれも、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、オキシアシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、N3、カルボキシル、カルボキシルエステル、チオール、チオアルキル、チオアリール、チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、チオ複素環式、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群より選択される1個〜3個の置換基で必要に応じて置換され;
ここで、アリール、ヘテロアリールまたは複素環はいずれも、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、オキシアシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、N3、カルボキシル、カルボキシルエステル、チオール、チオアルキル、チオアリール、チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、チオ複素環式、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群より選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されている。
(a)−NHC(O)Rpとして表される、カルボキサミド
(b)−NHC(O)ORpとして表される、カルバメート
(c)NHC(O)OROC(O)Rpとして表される、(アシルオキシ)アルキルカルバメート
(d)−NHCR(=CHCO2Rp)または−NHCR(=CHCONRpRp)として表される、エナミン
(e)−N=CRpRpとして表される、シッフ塩基
(f)RCONHCH2NRpRpとして表される、マンニッヒ塩基(カルボキシイミド化合物由来)
このようなプロドラッグ誘導体の調製は、種々の文献源で検討されている(例えば:Alexander et al.,J.Med.Chem.1988,31,318;Aligas−Martin et al.,PCT WO0041531,p.30)。
式Iの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを調製するためのプロセス、ならびに式Iの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを調製するために使用され得る中間化合物を調製するためのプロセスが、本発明の更なる実施形態として提供される。例えば、一実施形態において、本発明は、式Iの化合物の薬学的に受容可能な塩を調製するための方法を提供し、この方法は、対応する式Iの化合物を塩に転化する工程を包含する。
キラル中心を有する本発明の化合物は光学活性型またはラセミ体で存在し得、単離され得ることが、当業者により理解される。一部の化合物は、多形性を示し得る。本発明が、本明細書中に記載される有用な特性を有する本発明の化合物(例えば、式Iの化合物)の任意のラセミ体、光学活性形態、多形形態、互変異性形態もしくは立体異性形態、またはそれらの混合物を包含することが理解され、これらは、光学活性形態をどのように調製するか(例えば、再結晶化技術によるラセミ形態の分解により、光学活性な出発物質からの合成により、キラル合成により、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフ分離により)、および本明細書中に記載される標準試験を用いてまたは当該技術分野において周知の他の類似した試験を用いて抗ウイルス活性をどのように決定するかは、当該技術分野において周知である。本発明は、本明細書中に記載される化合物の全ての異性形態を含むが、本発明の一実施形態は、以下の実施形態に描写される絶対立体化学を有する化合物を提供する。
本開示は、HCV DNAポリメラーゼおよび/またはHCV RNAポリメラーゼのインヒビターである、上記で詳述されるような一般式(I)の化合物を提供する。種々の形態のDNAウイルスポリメラーゼおよびRNAウイルスポリメラーゼ(例えば、HCV RdRpが挙げられるが、これに限定されない)が、開示される化合物により阻害される。したがって、本開示の化合物は、ホストにおけるHCV感染の処置および/または予防における有用性、ならびにHCV感染により引き起こされるまたはHCV感染に関連する、種々の疾患状態および/または状態の処置および/または予防における有用性を有する。一実施形態において、これらの化合物は、上述のHCV RNAポリメラーゼおよびHCV DNAポリメラーゼを阻害することによる処置および/または予防に有用である。
テスト化合物の抗ウイルス活性は、安定してHCV RNAを複製する細胞系で評価され得(Okuse et al.,Antiviral Res.2005,65,23−34)、そのような細胞系であるAVA5は、ヒト胚芽腫細胞系であるHuh7のトランスフェクションにより得られる(Blight et al.,Sci.2000,290,1972)。化合物は、3日間の間、一日に一度、分裂している培養物に添加される。培地は、化合物の各添加の際に交換される。一般的に、培養物が30%〜50%のコンフルエンスにてアッセイを開始し処置の最終日中にコンフルエンスに達する。細胞内HCV RNAレベルおよび細胞毒性は、化合物の最終用量の24時間後に評価される。
式Iの化合物は、公知の合成中間体および合成手順を用いて調製され得る、または、式Iの化合物は、本明細書中のスキームおよび実施例中で特定される合成中間体および合成手順を用いて処理され得る。以下の略語が、本明細書中で使用される。
Tr:トリチル
Bn:ベンジル
TBDPS:tert−ブチルジフェニルシリル
m−CPBA:3−クロロペルオキシ安息香酸
TFA:トリフルオロ酢酸
TBDMSCl:塩化tert−ブチルジメチルシリル
DMF:ジメチルホルムアミド
THF: テトラヒドロフラン
LDA: リチウムジイソプロピルアミン
TEAB: 炭酸水素トリエチルアンモニウム
mMTrCl: 塩化モノメトキシトリチル
DMAP: ジメチルアミノピリジン
DEAE: ジエチルアミノエチル−セファロース
CMA−80: クロロホルム 80:MeOH 18:NH4OH 2
CMA−50: クロロホルム 50:MeOH 40:NH4OH 10
Bz: ベンゾイル
BnBr: 臭化ベンジル
LiHMDS: リチウムヘキサメチルジサラザン
TBDPSCl:塩化tert−ブチルジフェニルシリル
DMSO: ジメチルスルホキシド
RMgBr: 臭化アルキルマグネシウム
DIBAL: 水素化ジイソブチルアルミニウム
DBN: 1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン
DBU: 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
MeMgBr: 臭化メチルマグネシウム。
化合物3(文献の手順またはNCCH2P(O)(OEt)2と水素化ナトリウムとの反応により2から調製される)を、Brederick試薬[tert−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン]と反応させることにより4が得られ、酢酸またはトリフルオロ酢酸との酸加水分解により、化合物5が生成される。化合物5を、更に、アミノアセトニトリルと反応させることにより6が得られ、NHをメトキシカルボニルで保護し、塩基(例えば、DBU)の存在下で環化し、次いで、メタノール中の炭酸ナトリウムでNHを脱保護して所望の環化生成物7を得る。この環化生成物の異性体を、クロマトグラフィーまたは結晶化により単離する。所望の7を酢酸ホルムアミジンを用いた更なる環化およびR2中のヒドロキシル官能基またはアミノ官能基の脱保護により、所望の目標8を生成する。
化合物5を、NH2CH2CO2C2H5と反応させることにより9が得られ、次いで、塩基(例えば、DBU)の存在下で環化することにより化合物10を得る。この環化生成物の異性体を、クロマトグラフィーまたは結晶化により単離する。所望の10を酢酸ホルムアミジンを用いて更に環化し、続いて、R2中のヒドロキシル官能基またはアミノ官能基の脱保護により、所望の目標11を生成する。
化合物5を、塩基の存在下で塩化メタンスルホニルで処理し、次いで、アセチルチオアセトニトリルおよび炭酸ナトリウムと反応させることにより化合物12が得られ、加熱することにより13へと環化する。この環化生成物の異性体を、クロマトグラフィーまたは結晶化により単離する。所望の13を酢酸ホルムアミジンを用いて更に環化し、続いて、R2中のヒドロキシル官能基またはアミノ官能基の脱保護により、所望の目標14を生成する。
化合物5を、フッ化カリウムの存在下でクロロアセトニトリルおよび18−クラウン−6で処理して15を生じさせ、LDAを用いた処理により所望の16へと環化する。この環化生成物の異性体を、クロマトグラフィーまたは結晶化により単離する。所望の16を酢酸ホルムアミジンを用いて更に環化し、続いて、R2中のヒドロキシル官能基またはアミノ官能基の脱保護により、所望の目標17を生成する。
化合物16をH2Sガスで処理してチオアミド18を生成し、酢酸ホルムアミジンを用いた環化により化合物19を得る。POCl3を用いた19の更なる処理により、種々のR−置換化合物に対する共通の中間体である保護された20を生じる。化合物19および20は、脱保護されれば、R=SHおよびClである目標20を生成する。化合物19は、アルキルハロゲン化物で処理されることにより、S−アルキル化合物も生成し得る。
化合物20は、このスキームにより代替的に生成される。化合物5のナトリウム塩のブロモジエチルマロネートまたはクロロジエチルマロネートとの反応により21を生じ、塩基処理により環化して22を得る。環化生成物の異性体を、クロマトグラフィーまたは結晶化により単離する。所望の22を酢酸ホルムアミジンを用いて更に環化して23が得られ、POCl3を用いた処理により、種々のR−置換化合物に対する共通の中間体である保護された20を生じる。化合物23は、脱保護されれば、R=OHである目標を生成する。化合物23は、アルキルハロゲン化物で処理されることにより、O−アルキル化合物も生成し得る。
化合物24を、塩化水銀(II)の存在下でN,N’−ビス−メトキシカルボニル−S−メチルチオ尿素で処理して25を生じさせ、環化用の塩基を用いた処理に続き、R2中のヒドロキシル官能基またはアミノ官能基の脱保護により、所望の目標26を生成する。
Y=Oである化合物20を、スキーム5および6に記載される通りに調製する。Y=SまたはNHである場合、これらは、スキーム5および6で使用された同じ方法により対応する13、7および18から調製される。化合物20は、i)アミン、R4NH2またはR4R5NHを用いた処理により28を生成し;ii)スズキカップリング条件下でアリールボロン酸を用いた処理により27を生じさせ;iii)アルコキシアミン、HNR4OR5を用いた処理により33を生じさせ;iv)二置換ヒドラジン、HNR4NHR5を用いた処理により32を生成し;v)一置換ヒドラジン、NH2NHR4を用いた処理により31が得られ;vi)チオアルコキシド、R5SNaを用いた処理により30を生じさせ;vii)アルコキシド、R5ONaを用いた処理により29を生成する。これらの化合物のR2中のヒドロキシル官能基またはアミノ官能基の適切な条件下での脱保護により、適切な目標を得る。
化合物34は、Y=Oである場合、スキーム5の18と同じ化合物である。化合物34は、Y=NHおよびSである場合、H2Sガスを用いた処理により7および13から調製される。化合物34は、(CH3)2CH(CH2)2ONOおよびジヨードメタンで処理することにより35へと転化され、35のヨード基は、アセチレン基で置換されて、トリメチルシリルアセチレンおよび(PhCN)2PdCl2触媒の反応、それに続く酸性処理により36を生じさせる。36の37への環化は、エタノール中、続いて酢酸水中のジメチルアミン処理により達成される。37中のチオ官能基をPOCl3でクロロに転化して共通の中間体である38を得る。スキーム8に記載される試薬を用いた38の更なる処理、それに続くR2中のアミノ基およびヒドロキシル基の脱保護により、Clが異なる基により置換された所望の目標38を生成する。
以下のスキームは、1つ以上のリン酸基を有する式Iの化合物の調製を例示している。これらのスキームにおいて、Bは、式Iのフロピリミジン(fropyrimidine)塩基を表し、B(P)は、1つ以上の保護基を有する式Iのフロピリミジン塩基を表す。
工程1:メタノール(1L)中のD−リボース(61g、406.66mmol)の溶液に、濃硫酸(6.1mL)を加え、4℃にて16時間、攪拌した。この反応混合物を、トリエチルアミン(40mL)を用いて中和し、濃縮乾固し、200mLのトルエンで2度、共蒸留して、微量の水分を除去した。これにより72gの粗O−メチル−D−リボフラノースが与えられ、次の工程にそのまま使用した。
工程1:DMF(150mL)中の実施例A−1の工程4からの化合物、(3S,4R,5R)−(3,4−ビス−ベンジルオキシ−5−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−アセトニトリル(10.7g、24.12mmol)の攪拌溶液に、室温にてtert−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(21.02g、120.62mmol)を加え、12時間攪拌した。この反応混合物をトルエン(700mL)で希釈し、水(2×250mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。濾過後、濾液を濃縮することにより所望の生成物(13.8g)が得られ、この生成物を、次の工程にそのまま使用した。
アセトニトリル(50mL)中の実施例B−1の工程5からの化合物(6.26g、11.62mmol)と、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(5.29g、23.24mmol)と、N,N−ジメチルアニリン(2.12g、17.43mmol)との攪拌溶液に、80℃にてオキシ塩化リン(10.69g、69.74mmol)を加え、80℃にて30分間、更に攪拌した。次いで、この反応物を濃縮乾固し、クロロホルム(100mL)に溶解させ、水(50mL)でクエンチした。有機層を分離し、水層をクロロホルム(2×50mL)で更に抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を、水(2×100mL)、飽和NaHCO3(1×50mL)、水(1×100mL)およびブライン(1×50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。濾過後、濾液を濃縮し、残留物をヘキサン中の酢酸エチル(0〜25%)を用い、シリカゲルカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色の結晶質固体として5.62g(86.8%)の所望の生成物を得た。
工程1:エタノール中の実施例B−2からのクロロ化合物(1当量)と、適切なアミン(6当量)と、トリエチルアミン(20当量)との溶液を、35℃〜45℃にて5時間〜15時間加熱した。濃縮後、残留物を、クロロホルムまたは酢酸エチルと水とに分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過後、残留物を、結晶化によりまたは適切な溶媒系を用い、シリカゲルカラムを用いて精製した。
工程1:メタノール(50mL)中の10%Pd−C(100mg)の懸濁液に、実施例B−1からの生成物(3.0g、5.57mmol)および濃HCl(0.5mL)を加え、この混合物を70psiにて16時間、水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮することにより、7−(3,4−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−3H−フロ[3.2−d]ピリミジン−4−オン(1.66g)が得られ、これを次の工程にそのまま使用した。
テトラヒドロフラン(15mL)中の2−(4−クロロ−フロ[3,2−d]ピリミジン−7−イル)−5−ベンゾイルオキシメチル−テトラヒドロ−フラン−3,4−ジ安息香酸と、実施例B−20の工程3からの生成物(0.35g、0.585mmol)との攪拌混合物を、RTにてナトリウムチメトキシド。(41g、5.85mmol)で処理した。RTにて16時間攪拌後、この反応混合物を濃縮乾固し、残留物をシリカゲルのカラムを用いて精製して、無色の結晶質固体として0.12g(68.7%)の所望の生成物を得た。
工程1:ピリジン(10mL)中の実施例B−1の工程4からの生成物(0.49g、0.88mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.62mL、4.4mmol)、塩化水銀(II)(0.48g、1.76mmol)、1,3ジカルボメトキシ−2−メチル−2−チオプソイド尿素(0.37g、1.76mmol)を加え、この反応混合物を、50℃にて一晩、攪拌した。反応が完全ではなかったので、同量の試薬を再度加え、50℃にて48時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル(100mL)で粉砕し、Celite(登録商標)のパッドを通して濾過して不溶性の不純物を除去した。濾液を真空下で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル40g、0〜75%のヘキサン中酢酸エチルで溶出)により精製して、黄色の油状体として所望の生成物を得た。この生成物を、次の工程にそのまま使用した。
工程1:DMF(1.5mL)中の実施例B−3からの化合物(66mg、0.23mmol)と、MMTrCl(87mg、98%、0.28mmol)と、DMAP(5mg、0.04mmol)と、ピリジン(2.25mL)との混合物を、室温にて22時間攪拌した。更なるMMTrClを3回に分けて加え(87mg、180mg、180mg)、この反応混合物を、MMTrClの各添加後、それぞれ15時間、23時間、45時間攪拌した。次いで、この反応混合物をトリエチルアミン(1.7mL、12.2mmol)、DMAP(14mg、0.11mmol)および塩化4−ニトロベンゾイル(0.87g、98%、4.59mmol)で処理し、室温にて67時間攪拌し、続いて、酢酸エチル(100mL)で希釈した。水(2×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄後、有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をヘキサン/EtOAc(1:0〜1:1)を溶離剤として用い、シリカゲルカラムを用いて精製することにより粗生成物(269mg)が得られ、この生成物を次の工程にそのまま使用した。
Claims (3)
- 式:
Rは、NReRfであり、
R1は、Hであり;
R2がHであって、R3がOHであるか;または、R2がOHであって、R3がHであり;
R4は、OHであり;
R5は、OHであり;そして
Reは、アルキルまたはシクロアルキルであり;そして、Rfは、Hまたはアルキルであり;あるいは、ReおよびRfは、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環、もしくはピロリノ環を形成し;該環は、1つ以上のアルキルで必要に応じて置換され;
ここで、アルキルはいずれも、ヒドロキシルまたはヘテロアリールで必要に応じて置換されている、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であり、但し、該化合物が、i)4−シクロプロピルアミノ−7−β−(D−リボフラノシル)−フロ[3,2−d]ピリミジン;ii)4−アゼチジノ−7−β−(D−リボフラノシル)−フロ[3,2−d]ピリミジン;iii)4−ピロリジノ−7−β−(D−リボフラノシル)−フロ[3,2−d]ピリミジンではない、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。 - 請求項1に記載の化合物であって、Rが、メチルアミノ、イソプロピルアミノ、プロピルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、シクロプロピルアミノ、アゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリルプロピルアミノ、ピロリノ、モルホリノ、ピペラジノ、ヒドロキシエチルアミノ、ビス−ヒドロキシエチルアミノ、ヒドロキシプロピルアミノまたは1−メチル−2−ヒドロキシエチルアミノである、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、4−メチルアミノ−7−β−(D−リボフラノシル)−フロ[3,2−d]ピリミジン;4−エチルアミノ−7−β−(D−リボフラノシル)−フロ[3,2−d]ピリミジン;4−イソプロピルアミノ−7−β−(D−リボフラノシル)−フロ[3,2−d]ピリミジン;4−ジメチルアミノ−7−β−(D−リボフラノシル)−フロ[3,2−d]ピリミジン;4−n−プロピルアミノ−7−β−(D−リボフラノシル)−フロ[3,2−d]ピリミジン;4−(N−3−ピロリノ)−7−β−(D−リボフラノシル)−フロ[3,2−d]ピリミジン;4−(2−ヒドロキシメチルピロリジノ)−7−β−(D−リボフラノシル)−フロ[3,2−d]ピリミジン;4−(3−N−イミダゾリル−n−プロピルアミノ)−7−β−(D−リボフラノシル)−フロ[3,2−d]ピリミジン;4−N−モルホリノ−7−β−(D−リボフラノシル)−フロ[3,2−d]ピリミジン;4−N−ピペラジノ−7−β−(D−リボフラノシル)−フロ[3,2−d]ピリミジン;4−(ヒドロキシエチルアミノ)−7−β−(D−リボフラノシル)−フロ[3,2−d]ピリミジン;4−(N−ビス−ヒドロキシエチルアミノ)−7−β−(D−リボフラノシル)−フロ[3,2−d]ピリミジン;4−(3−ヒドロキシプロピルアミノ)−7−β−(D−リボフラノシル)−フロ[3,2−d]ピリミジン;または、4−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチルアミノ)−7−β−(D−リボフラノシル)−フロ[3,2−d]ピリミジンである、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
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