KR20100137494A - 항바이러스성 치료제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 하기 화학식 I의 화합물, 및 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 상기 화합물을 제조하는데 유용한 합성 방법 및 중간체를 제공한다. 화학식 I의 화합물은 항바이러스성 작용제 및/또는 항암제로서 유용하다.
<화학식 I>
<화학식 I>
Description
바이러스성 질환은 전세계적으로 사망 및 경제적 손실의 주요 원인이다. 플라비비리대(Flaviviridae) 바이러스 족은 플라비바이러스 (뎅기열, 웨스트 나일(West Nile), 및 황열 바이러스를 포함함), 간염 바이러스 (HCV), 및 페스티바이러스 (소 바이러스성 설사 바이러스 (BVDV)를 포함함)의 3개의 속으로 이루어진다. 상기 족의 구성원으로 인해 유발되는 질환 상태 및 질병에는 황열, 뎅기열, 일본 뇌염, 세인트 루이스 뇌염, B형 및 C형 간염, 웨스트 나일 질환, 및 AIDS가 포함된다. 현재, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), B형 간염 바이러스 (HBV) 및 C형 간염 바이러스 (HCV) 감염은 전세계적으로 가장 큰 수의 바이러스 관련 사망의 원인이다. HIV를 치료하는 데에 유용한 몇몇 약물들이 있지만, HBV를 치료하는 데에 유용한 약물은 단지 소수일 뿐이며, HCV를 치료하는 데에 광범위하게 유용한 약물은 없다.
리바비린 (1-β-D-리보푸라노실-1-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드)은 합성, 비-인터페론-유도성, 광범위 스펙트럼 항바이러스 뉴클레오시드이다. 리바비린은 구아노신과 구조적으로 유사하며, 플라비비리대를 비롯한 몇몇 DNA 및 RNA 바이러스에 대해 시험관내 활성을 갖는다 (Davis. Gastroenterology 118:S1O4-S114, 2000). 리바비린은 환자의 40％에서 혈청 아미노 트랜스퍼라제 수준을 정상으로 감소시키지만, HCV-RNA의 혈청 수준을 낮추지는 않는다 (Davis. Gastroenterology 118:S1O4-S114, 2000). 따라서, 리바비린 단독으로는 바이러스 RNA 수준을 감소시키는 데에 효과적이지 않다. 또한, 리바비린은 상당한 독성을 가지며, 빈혈을 유도한다고 알려져 있다.
인터페론 (IFN)은 거의 십년 동안 만성 간염의 치료에 상업적으로 이용되어 온 화합물이다. IFN은 바이러스 감염에 반응하는 면역 세포에 의해 생산된 당단백질이다. IFN은 HCV를 비롯한 다수의 바이러스의 바이러스성 복제를 억제한다. C형 간염의 감염에 대한 단독 치료제로서 사용될 때, IFN은 혈청 HCV-RNA를 검출불가능한 수준까지 억제한다. 또한, IFN은 혈청 아미노 트랜스퍼라제 수준을 정상화한다. 불행히도, IFN의 효과는 일시적이며, 지속적 반응은 HCV로 만성 감염된 환자의 8％ 내지 9％에서만 일어난다 (Davis. Gastroenterology 118:S1O4-S114, 2000).
HCV는 익히 특징규명된 RNA-의존성 RNA 폴리머라제 (RdRp) 및 익히 특징규명된 질환 진행을 갖는 양성 가닥 ss RNA 바이러스이다. HCV는 전세계적으로 대략 1억 7천만명의 인간을 감염시켜, 그 질환의 결과로서 주된 건강 위기를 유발하였다. 실로, 다음 수년 동안 HCV-관련 간 질환 및 간세포 암종에 의한 사망자의 수는 AIDS로 유발된 사망자의 수를 따라잡을 수 있다. 이집트는 인구의 23％가 바이러스를 보유하고 있다고 추산되어 세계에서 가장 큰 영향의 국가인 반면, USA에서 만성 감염의 유병률은 최근 대략 1.87％ (2백 7십만명)인 것으로 결정되었다. HCV 감염은 약 50％의 사례에서 만성이 된다. 이 중, 약 20％가 간세포 암종을 비롯한 간부전을 야기할 수 있는 간경변으로 발전된다.
HCV의 NS5B 구역은 바이러스 게놈 복제를 담당한다고 여겨지는 65 KDa RdRp를 코딩한다. RdRp는 모든 양성-가닥 바이러스의 복제에 요구되는 바이러스 레플리카제의 촉매성 서브유닛으로서 기능한다. NS5B 단백질은 익히 특징규명되어 RdRp의 보존된 GDD 모티프를 갖는다고 나타났으며, 시험관내 분석 시스템이 보고되어 있다. 세포 국재화 연구로부터, NS5B가 NS5A와 같이 소포체에서 막-연관되어 있음이 밝혀졌으며, 이는 이들 두 단백질이 단백질분해 프로세싱 후 서로 연관되어 남아있을 수 있음을 시사한다. 추가의 증거들은 NS3, NS4A 및 NS5B가 서로 상호작용하여 HCV의 복제 기구의 일부로서 기능하는 복합체를 형성함을 시사한다.
NS5B 아포효소의 X-ray 결정 구조가 결정되었고, 매우 최근의 3개 문헌은 상기 분자의 비범한 형상을 기재하고 있다. 바람빠진 구(flat sphere)를 닮은 폴리머라제에 대한 상기 독특한 형상은 활성 부위가 완전히 에워싸여 지름 15 Å 및 깊이 20 Å의 공동을 형성하는 방식으로 손가락과 엄지손가락 하위도메인 사이의 강한 상호작용에 의한 것이다. 모델링 연구는 NS5B 아포효소가 하위도메인의 큰 움직임 없이 주형-프라이머를 수용할 수 있음을 보여주었으며, 이는 중합화 반응 동안 상기 구조가 보존됨을 시사한다. 플라비비리대 족 및 다른 바이러스 족의 다양한 구성원으로부터의 RdRp 폴리펩티드는 보존된다고 나타나 있다 (J.A. Bruenn, Nucleic Acids Research, Vol. 19, No. 2 p. 217, 1991).
현재 HCV 폴리머라제를 표적으로 하는 시판중인 안전하고 유효한 치료제는 존재하지 않는다. 현재 바이러스 감염, 예를 들어 HCV, HIV, 및 HBV를 치료하기에 유용한 치료제 및 치료 방법에 대한 필요성이 존재한다.
또한, 현재 암의 치료에 유용한 치료제 및 치료 방법에 대한 필요성도 존재한다. 암의 치료에 상당한 진척이 있었지만, 이는 여전히 주된 건강 관심사로 남아 있다. 암은 미국인 4명 중 1명 이하의 사망 원인인 것으로 보고되었다. 암 및 다른 질환에 대한 치료상의 진척에도 불구하고, 암을 치료하는 데에 유효한 신규 약물에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
발명의 요약
본 발명은 바이러스 RNA 및 DNA 폴리머라제 (예를 들어 B형 간염, C형 간염, 인간 면역결핍 바이러스, 폴리오(Polio), 콕삭키(Coxsackie) A 및 B, 리노(Rhino), 에코(Echo), 천연두, 에볼라(Ebola), 및 웨스트 나일 바이러스(West Nile virus)로부터의 폴리머라제)의 억제제이며 HCV 뿐만 아니라 다른 바이러스 감염 (예를 들어 플라비바이러스 감염) 및 암을 치료하기에 유용한 화합물을 제공한다.
따라서, 본 발명은 하기 기재하는 바와 같은 화학식 I의 신규 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 하나 이상의 추가의 항바이러스제 또는 항암제를 임의로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 바이러스 감염의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 폴리머라제를 억제 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물과 (시험관내 또는 생체내) 접촉시키는 것을 포함하는, 바이러스 RNA 또는 DNA 폴리머라제의 억제 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서의 암의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 의료 요법에 사용하기 위한 (예를 들어 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 또는 암의 치료에 사용하기 위한) 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 제공한다.
또한, 본 발명은 동물 (예를 들어 인간)에서 바이러스 감염을 치료하는데 유용한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 동물 (예를 들어 인간)에서 암을 치료하는데 유용한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 바이러스 감염의 예방적 또는 치료적 처치를 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 제공한다.
또한, 본 발명은 암의 예방적 또는 치료적 처치를 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염 또는 전구약물을 제조하기 위하여 유용한 것으로서 본원에 개시되어 있는 신규 합성 중간체 및 합성 방법을 제공한다. 화학식 I의 몇몇 화합물은 다른 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 합성 중간체로서 유용할 수 있다.
발명의 상세한 설명
정의
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 제약상 허용되는 염기, 무기 또는 유기 산으로부터 유도된 본 발명의 화합물을 의미한다. 적합한 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 퍼클로르산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-술폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄술폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-술폰산, 트리플루오로아세트산 및 벤젠술폰산을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리, 예컨대 나트륨 및 암모니아를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 임의의 증상을 예방하기 위하여 질환 상태/질병의 임상적 증상의 개시 전에 화합물을 투여하는 것 뿐만 아니라 질환 상태/질병의 임의의 증상, 측면 또는 특성을 감소시키거나 제거하기 위하여 질환 상태/질병의 임상적 증상의 개시 후에 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 치료는 절대적으로 유용할 필요는 없다.
본원에 사용된 용어 "동물"은 포유동물, 예컨대, 이들로 한정되지는 않지만, 마우스, 래트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 및 영장류를 비롯한 임의의 동물을 의미한다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 동물은 인간이다.
질환 상태/질병을 치료하는 것과 관련된 용어 "치료 유효량"은 단일 투여량으로서 또는 다중 투여량으로 투여시 질환 상태/질병의 임의의 증상, 측면 또는 특성에 임의의 검출가능한 양성 효과를 가질 수 있는 단독으로 또는 제약 조성물에 함유된 바와 같은 화합물의 양을 의미한다. 이러한 효과는 절대적으로 이로울 필요는 없다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미한다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸 등과 같은 기로 예시된다. 특정 실시양태에서, 알킬 기는 1-4개의 탄소 원자를 가지며, 저급 알킬로서 언급된다.
본원에 사용된 용어 "치환된 알킬"은 알콕시, 알콕시알킬, 트리(C1-C4알킬)실릴, 치환된 알콕시, 아실, 치환된 아실, 아실아미노, 아실옥시, 옥시아실, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록실, 니트로, N3, 카르복실, 카르복실 에스테르, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오시클로알킬, 치환된 티오시클로알킬, 티오헤테로시클릭, 치환된 티오헤테로시클릭, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 알킬 기를 의미한다. 본 발명의 특정한 한 실시양태에서, 용어 "치환된 알킬"은 알콕시, 알콕시알킬, 트리(C1-C4알킬)실릴, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 옥시아실, 아미노, 아미노아실, 아릴, 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록실, 니트로, N3, 카르복실, 카르복실 에스테르, 티올, 티오알킬, 티오아릴, 티오헤테로아릴, 티오시클로알킬, 티오헤테로시클릭, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 알킬 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알케닐" 또는 "알켄"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖고 적어도 한 위치에서 알케닐 불포화를 갖는 알케닐 기를 의미한다. 이러한 기는 비닐(에텐-1-일), 알릴, 부트-3-엔-1-일 등으로 예시된다.
본원에 사용된 용어 "치환된 알케닐"은 상기 치환된 알킬에 대해 기재한 것으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 갖는 알케닐 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알키닐" 또는 "알킨"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖고 적어도 한 위치에서 알키닐 불포화를 갖는 알키닐 기를 의미한다. 이러한 기는 에틴-1-일, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일, 1-메틸프로프-2-인-1-일, 부틴-1-일, 부틴-2-일, 부틴-3-일 등으로 예시되지만, 이들로 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "치환된 알키닐"은 상기 치환된 알킬에 대해 기재한 것으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 갖는 알키닐 기를 의미한다.
용어 "알콕시"는 알킬-O- 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치환된 알콕시"는 치환된 알킬-O- 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "아실"은 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 시클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 및 헤테로시클릭-C(O) 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치환된 아실"은 치환된 알킬-C(O)-, 치환된 알케닐-C(O)-, 치환된 알키닐-C(O)-, 치환된 시클로알킬-C(O)-, 치환된 아릴-C(O)-, 치환된 헤테로아릴-C(O), 및 치환된 헤테로시클릭-C(O)- 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "아실아미노"는 -C(O)NZ1Z2 기를 의미하며, 여기서 각각의 Z1 및 Z2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 및 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 치환기는 상기 치환된 알킬의 정의에 기재된 것이다.
본원에 사용된 용어 "아실옥시"는 알킬-C(O)O-, 치환된 알킬-C(O)O-, 알케닐-C(O)O-, 치환된 알케닐-C(O)O-, 알키닐-C(O)O-, 치환된 알키닐-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 치환된 아릴-C(O)O-, 시클로알킬-C(O)O-, 치환된 시클로알킬-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O-, 치환된 헤테로아릴-C(O)O-, 헤테로시클릭-C(O)O-, 및 치환된 헤테로시클릭-C(O)O- 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "옥시아실"은 알킬-OC(O)-, 치환된 알킬-OC(O)-, 알케닐-OC(O)-, 치환된 알케닐-OC(O)-, 알키닐-OC(O)-, 치환된 알키닐-OC(O)-, 아릴-OC(O)-, 치환된 아릴-OC(O)-, 시클로알킬-OC(O)-, 치환된 시클로알킬-OC(O)-, 헤테로아릴-OC(O)-, 치환된 헤테로아릴-OC(O)-, 헤테로시클릭-OC(O)-, 및 치환된 헤테로시클릭-OC(O)- 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "아미노"는 -NH2 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치환된 아미노"는 -NZ1Z2 기를 의미하며, 여기서 Z1 및 Z2는 상기 아실아미노의 정의에 기재된 바와 같되, 단, Z1 및 Z2가 둘다 수소는 아니다.
본원에 사용된 용어 "아미노아실"은 -NZ3C(O)알킬, -NZ3C(O)치환된 알킬, -NZ3C(O)시클로알킬, -NZ3C(O)치환된 시클로알킬, -NZ3C(O)알케닐, -NZ3C(O)치환된 알케닐, -NZ3C(O)알키닐, -NZ3C(O)치환된 알키닐, -NZ3C(O)아릴, -NZ3C(O)치환된 아릴, -NZ3C(O)헤테로아릴, -NZ3C(O)치환된 헤테로아릴, -NZ3C(O)헤테로시클릭, 및 -NZ3C(O)치환된 헤테로시클릭 기를 의미하며, 여기서 Z3은 수소 또는 알킬이다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 단일 고리 (예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합 고리 (예를 들어, 나프틸 또는 안트릴) (상기 축합 고리는 방향족이거나 방향족이 아닐 수 있음)를 갖는 6 내지 14개 탄소 원자의 1가 방향족 시클릭 기를 의미한다. 예시적인 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "치환된 아릴"은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 및 치환된 알키닐로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴 기를 의미하며, 치환기는 상기 치환된 알킬의 정의에 기재된 것이다.
본원에 사용된 용어 "아릴옥시"는 예를 들어 페녹시, 나프톡시 등 (이들로 한정되지 않음)을 포함하는 아릴-O- 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치환된 아릴옥시"는 치환된 아릴-O-기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "카르복실"은 -COOH 또는 그의 염을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "카르복실 에스테르"는 -C(O)O-알킬, -C(O)O-치환된 알킬, -C(O)O-아릴, 및-C(O)O-치환된 아릴 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 포화 또는 불포화 시클릭 탄화수소 고리계, 예컨대 1 내지 3개의 고리 및 고리 당 3 내지 7개의 탄소를 함유하는 것을 의미한다. 예시적인 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 아다만틸을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "치환된 시클로알킬"은 옥소 (=O), 티옥소 (=S), 알킬, 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 갖는 시클로알킬을 의미하며, 이들 치환기는 치환된 알킬의 정의에 기재된 것이다.
본원에 사용된 용어 "시클로알콕시"는 -O-시클로알킬 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치환된 시클로알콕시"는 -O-치환된 시클로알킬 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "포르밀"은 HC(O)-를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 고리 내 1 내지 10개의 탄소 원자 및 산소, 질소, 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자의 방향족 기를 의미한다. 황 및 질소 헤테로원자는 또한 그의 산화된 형태로 존재할 수 있다. 상기 헤테로아릴 기는 단일 고리 (예를 들어, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중 축합 고리 (예를 들어, 인돌리지닐 또는 벤조티에닐) (여기서 상기 축합 고리는 방향족이거나 방향족이 아닐 수 있고/거나 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않을 수 있음)를 가질 수 있다. 예시적인 헤테로아릴 기는 피리딜, 피롤릴, 티에닐, 인돌릴, 티오페닐 및 푸릴을 비롯한 헤테로아릴을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "치환된 헤테로아릴"은 치환된 아릴에 대해 정의된 동일한 치환기 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴옥시"는 -O-헤테로아릴 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치환된 헤테로아릴옥시"는 -O-치환된 헤테로아릴 기를 의미한다.
용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로알킬"은 고리 내 1 내지 10개의 탄소 원자 및 질소, 산소, 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자의 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 갖는 포화 또는 불포화 기 (그러나 헤테로아릴은 아님)를 의미하며, 이 때 융합된 고리계에서, 하나 이상의 고리는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있되, 단 부착점은 헤테로시클릭 고리를 통하여 존재한다. 황 및 질소 헤테로원자는 또한 그의 산화된 형태로 존재할 수 있다.
용어 "치환된 헤테로사이클" 또는 "치환된 헤테로시클릭" 또는 "치환된 헤테로시클로알킬"은 치환된 아릴에 대해 정의한 것과 동일한 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로사이클 기를 의미한다.
헤테로사이클 및 헤테로아릴의 예는 아제티딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 디히드로인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈이미드, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜, 티아졸, 티아졸리딘, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 (티아모르폴리닐로도 언급됨), 피페리디닐, 피롤리딘, 테트라히드로푸라닐 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴옥시"는 -O-헤테로시클릭 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치환된 헤테로시클릴옥시"는 -O-치환된 헤테로시클릭 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "포스페이트"는 -OP(O)(OH)2 (모노포스페이트 또는 포스포), -OP(O)(OH)OP(O)(OH)2 (디포스페이트 또는 디포스포) 및 -OP(O)(OH)OP(O)(OH)OP(O)(OH)2 (트리포스페이트 또는 트리포스포) 기 또는 그의 염 (그의 부분 염 포함)을 의미한다. 모노-, 디-, 및 트리포스페이트의 이니셜 산소는 당의 산소 원자를 포함할 수 있음을 이해한다.
본원에 사용된 용어 "포스페이트 에스테르"는 히드록실 기 중 하나 이상이 알콕시 기로 대체된 상기 기재된 모노-, 디- 및 트리-포스페이트 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "포스포네이트"는 -OP(O)(Z4)(OH) 또는 -OP(O)(Z4)(OZ4) 기 또는 그의 염 (그의 부분 염 포함)을 의미하며, 여기서 각각의 Z4는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 카르복실산, 및 카르복실 에스테르로부터 독립적으로 선택된다. 포스포네이트의 이니셜 산소는 당의 산소를 포함할 수 있음을 이해한다.
본원에 사용된 용어 "티올"은 -SH 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "티오알킬" 또는 "알킬티오에테르" 또는 "티오알콕시"는 -S-알킬 기를 의미한다.
용어 "치환된 티오알킬" 또는 "치환된 알킬티오에테르" 또는 "치환된 티오알콕시"는 -S-치환된 알킬 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "티오시클로알킬"은 -S-시클로알킬 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치환된 티오시클로알킬"은 -S-치환된 시클로알킬 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "티오아릴"은 -S-아릴 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치환된 티오아릴"은 -S-치환된 아릴 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "티오헤테로아릴"은 -S-헤테로아릴 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치환된 티오헤테로아릴"은 -S-치환된 헤테로아릴 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "티오헤테로시클릭"은 -S-헤테로시클릭 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치환된 티오헤테로시클릭"은 -S-치환된 헤테로시클릭 기를 의미한다.
용어 "아미노산 측쇄"는 화학식 Z6NHCH(Z7)COOH의 α-아미노산의 Z7 치환기를 의미하며, 여기서 Z7은 수소, 알킬, 치환된 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, Z6은 수소이거나, Z7 및 거기에 결합된 질소 및 탄소 원자와 함께 각각 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 한 실시양태에서, α-아미노산 측쇄는 20개 천연 발생 L 아미노산 중 하나의 측쇄이다.
본원에 기재된 당은 D 또는 L 형상 중 하나로 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다:
<화학식 I>
상기 식에서,
B는 하나 이상의 옥소, 티옥소, NRcRd, F, Cl, Br, I, ORz, SRz, 알킬, C≡N, C≡C-R, N3 또는 SO2R'로 임의로 치환된, 1개 이상의 이중 결합을 포함하는 5원, 6원, 7원 또는 8원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 나타내며;
여기서,
R은 H, 알킬 또는 아릴이고;
R'는 OH, NH2 또는 알킬이고;
R1은 H, NRaRb, Cl, F, ORa, SRa, NHCORa, NHSO2Ra, NHCONHRa, CN, 알킬, 아릴, ONRaRb 또는 NRaC(O)ORb이고;
R2는 뉴클레오시드 당 기이고;
W3은 존재하지 않거나, 알킬 또는 H이고;
Ra 및 Rb는 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 치환된 아실, SO2-알킬, 아미노, 치환된 아미노 및 NO로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 아제티디노, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노 고리를 형성하고;
Rc 및 Rd는 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 아실, 치환된 아실 및 SO2-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 아제티디노, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노 고리를 형성하고;
각각의 Rz는 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 아실 및 치환된 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이다:
<화학식 II>
상기 식에서,
B는 하나 이상의 옥소, 티옥소, NRcRd, F, Cl, Br, I, ORz, SRz, 알킬, C≡N, C≡C-R, N3 또는 SO2R'로 임의로 치환된, 1개 이상의 헤테로원자 및 1개 이상의 이중 결합을 포함하는 5원, 6원, 7원 또는 8원 고리를 나타내며;
여기서,
R은 H, 알킬 또는 아릴이고;
R'는 OH, NH2 또는 알킬이고;
R1은 H, NRaRb, Cl, F, ORa, SRa, NHCORa, NHSO2Ra, NHCONHRa, CN, 알킬, 아릴, ONRaRb 또는 NRaC(O)ORb이고;
R2는 뉴클레오시드 당 기이고;
W3은 존재하지 않거나, 알킬 또는 H이고;
Ra 및 Rb는 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 치환된 아실, SO2-알킬, 아미노, 치환된 아미노 및 NO로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 아제티디노, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노 고리를 형성하고;
Rc 및 Rd는 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 아실, 치환된 아실 및 SO2-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 아제티디노, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노 고리를 형성하고;
각각의 Rz는 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 아실 및 치환된 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 W3이 존재하지 않거나 H인 화학식 II의 화합물이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이다:
<화학식 III>
상기 식에서,
각각의 b, c 및 d는 단일 결합 및 이중 결합으로부터 독립적으로 선택되되, b가 이중 결합인 경우 c는 단일 결합이고, c가 이중 결합인 경우 b 및 d는 단일 결합이고, d가 이중 결합인 경우 c는 단일 결합이거나; 또는 W2가 존재하지 않는 경우 d는 존재하지 않고, bNW3이 존재하지 않는 경우 W2 및 d는 존재하지 않는 것을 전제로 하고;
W는 C=Re, CH2, CRg 또는 O이되, W가 C=Re, CH2 또는 O인 경우, b 및 c는 단일 결합이거나, c는 단일 결합이고 bNW3은 존재하지 않는 것을 전제로 하고; W가 CRg인 경우, b 또는 c 중 하나는 이중 결합이거나, bNW3은 존재하지 않고 c는 이중 결합인 것을 전제로 하고;
Re는 O 또는 S이고;
Rg는 H, NRcRd, ORz 또는 SRz이고;
W1은 C=Rh, CRiRi', N, NRn, CRj 또는 O이되, W1이 C=Rh, CRiRi, NRn 또는 O인 경우, c 및 d는 단일 결합이거나, c는 단일 결합이고 W2d는 존재하지 않는 것을 전제로 하고; W1이 CRj 또는 N인 경우, c 또는 d 중 하나는 이중 결합이거나, W2d는 존재하지 않고 c는 이중 결합인 것을 전제로 하고;
Rh는 O 또는 S이고;
Ri 및 Ri'는 H, CH3, NH2 또는 Br이고;
Rj는 CH3, NH2 또는 H이고;
W2는 C=Rk, (CRlRl')p', CRm, O, NRs이거나, 존재하지 않거나 또는 N이되, W2가 C=Rk, CRlRl', O 또는 NRs인 경우, d는 단일 결합이고; W2가 N 또는 CRm인 경우, d는 이중 결합인 것을 전제로 하고; W2가 존재하지 않는 경우, d는 존재하지 않는 것을 전제로 하고;
Rk는 O 또는 S이고;
Rl 및 Rl'는 H, CH3, OCH3, NH2 또는 SCH3이고;
p'는 1 또는 2이고;
Rm은 H, NRcRd, F, Cl, Br, I, ORz, SRz, 알킬, C≡N, C≡C-R, N3 또는 SO2R'이고;
Rn은 H, 알킬 또는 NRqRr이며, 여기서 각각의 Rq 및 Rr은 H 또는 알킬이고;
Rs는 H, CH3 또는 NH2이고;
W3은 존재하지 않거나, H 또는 알킬이되; W3이 존재하지 않는 경우 b는 이중 결합인 것을 전제로 한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이다.
<화학식 IV>
상기 식에서,
각각의 b, c 및 d는 단일 결합 또는 이중 결합으로부터 독립적으로 선택되되, b가 이중 결합인 경우 c는 단일 결합이고, c가 이중 결합인 경우 b 및 d는 단일 결합이고, d가 이중 결합인 경우 c는 단일 결합이거나; 또는 W2가 존재하지 않는 경우 d는 존재하지 않는 것을 전제로 하고;
W는 C=Re, CRfRf, CRg 또는 O이되, W가 C=Re, CRfRf 또는 O인 경우 b 및 c는 단일 결합이고, W가 CRg인 경우 b 또는 c 중 하나는 이중 결합인 것을 전제로 하고;
Re는 O 또는 S이고;
Rf는 H이고;
Rg는 H, NRcRd, ORz 또는 SRz이고;
W1은 C=Rh, CRiRi', NH, CRj 또는 O이되, W1이 C=Rh, CRiRi 또는 O인 경우, c 및 d는 단일 결합이고; W1이 CRj인 경우, c 또는 d 중 하나는 이중 결합이고; W1이 NH인 경우, W는 O가 아니고 W2는 O, NH 또는 N이 아닌 것을 전제로 하고;
Rh는 O 또는 S이고;
Ri 및 Ri'는 H, CH3 또는 Br이고;
Rj는 CH3 또는 H이고;
W2는 C=Rk, (CRlRl')p', CRm, O, NH이거나, 존재하지 않거나 또는 N이되, W2가 C=Rk, CRlRl', CRm, O 또는 NH인 경우 d는 단일 결합이거나; W2가 N 또는 CRm인 경우 d는 이중 결합이거나; 또는 W2가 존재하지 않는 경우 d는 존재하지 않는 것을 전제로 하고;
Rk는 O 또는 S이고;
Rl 및 Rl'는 H, CH3, OCH3 또는 SCH3이고;
p'는 1 또는 2이고;
Rm은 H, NRcRd, F, Cl, Br, I, ORz, SRz, 알킬, C≡N, C≡C-R, N3 또는 SO2R'이고;
W3은 존재하지 않거나, H 또는 알킬이되; W3이 존재하지 않는 경우 b는 이중 결합인 것을 전제로 한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
각각의 b, c 및 d가 단일 결합 또는 이중 결합으로부터 독립적으로 선택되되, b가 이중 결합인 경우 c는 단일 결합이고, c가 이중 결합인 경우 b 및 d는 단일 결합이고, d가 이중 결합인 경우 c는 단일 결합인 것을 전제로 하고;
W가 C=Re, CRfRf, CRg 또는 O이되, W가 C=Re, CRfRf 또는 O인 경우 b 및 c는 단일 결합이고, W가 CRg인 경우 b 또는 c 중 하나는 이중 결합인 것을 전제로 하고;
Re가 O 또는 S이고;
Rf가 H이고;
Rg가 H, NRcRd, ORz 또는 SRz이고;
W1이 C=Rh, CRiRi', CRj 또는 O이되, W1이 C=Rh, CRiRi 또는 O인 경우, c 및 d는 단일 결합이고; W1이 CRj인 경우, c 또는 d 중 하나는 이중 결합인 것을 전제로 하고;
Rh가 O 또는 S이고;
Ri 및 Ri'가 H, CH3 또는 Br이고;
Rj가 CH3 또는 H이고;
W2가 C=Rk, (CRlRl')p', CRm, O, NH 또는 N이되, W2가 C=Rk, CRlRl', CRm, O 또는 NH인 경우 d는 단일 결합이고; W2가 N 또는 CRm인 경우 d는 이중 결합인 것을 전제로 하고;
Rk가 O 또는 S이고;
Rl 및 Rl'가 H, CH3, OCH3 또는 SCH3이고;
p'가 1 또는 2이고;
Rm이 H, NRcRd, F, Cl, Br, I, ORz, SRz, 알킬, C≡N, C≡C-R, N3 또는 SO2R'이고;
W3이 존재하지 않거나 H이되, W3이 존재하지 않는 경우 b는 이중 결합인 것을 전제로 하는,
상기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이다:
<화학식 V>
상기 식에서,
각각의 b 및 c는 단일 결합 또는 이중 결합으로부터 독립적으로 선택되되, b가 이중 결합인 경우 c는 단일 결합이고, c가 이중 결합인 경우 b는 단일 결합인 것을 전제로 하고;
W는 C=Re, CRfRf, CRg 또는 O이되, W가 C=Re, CRfRf 또는 O인 경우 b 및 c는 단일 결합이고, W가 CRg인 경우 b 또는 c 중 하나는 이중 결합인 것을 전제로 하고;
Re는 O 또는 S이고;
Rf는 H이고;
Rg는 H, NRcRd, ORz 또는 SRz이고;
W1은 C=Rh, CRiRi', NH, CRj 또는 O이되, W1이 C=Rh, CRiRi 또는 O인 경우 c는 단일 결합이고; W1이 CRj인 경우 c는 이중 결합이고; W1이 NH인 경우 W는 O이 아닌 것을 전제로 하고;
Rh는 O 또는 S이고;
Ri 및 Ri'는 각각 독립적으로 H, CH3 또는 Br이고;
Rj는 CH3 또는 H이고;
W3은 존재하지 않거나, H 또는 알킬이되; W3이 존재하지 않는 경우 b가 이중 결합인 것을 전제로 한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 W3이 존재하지 않거나, H 또는 메틸인 화학식 V의 화합물이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 W3이 메틸인 화학식 V의 화합물이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 하기 화학식 1 내지 9의 화합물인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 제공된다:
상기 식에서,
X1은 O, S 또는 2개의 수소이고;
X2는 O, S 또는 2개의 수소이고;
X3은 O 또는 S이고;
X4는 O, S 또는 2개의 수소이고;
X5는 O, S 또는 2개의 수소이고;
X8은 NH2, OCH3 또는 SCH3이고;
Y1은 H, OH, NH2, NHCH3, N(CH3)2, F, Cl, Br, I, OCH3, O알킬, 알킬 SCH3, CH3, C≡N, C≡C-R, N3 또는 SO2R'이고;
Y2는 H, CH3, OCH3 또는 SCH3이고;
Y3은 O 또는 S이고;
Y4는 O, S 또는 2개의 수소이고;
Z1은 H 또는 CH3이고;
Z2는 H, CH3 또는 Br이고;
t는 1 또는 2이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 H 또는 NRaRb인 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 하기 기재되는 군 A, B, C, D, E 또는 F의 뉴클레오시드 당 기인 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 리보스, 2-메틸리보스, 2-데옥시리보스; 2-데옥시-2-플루오로리보스; 아라비노스; 2-데옥시-2-플루오로아라비노스; 2,3-디데옥시리보스; 2,3-디데옥시-2-플루오로아라비노스; 2,3-디데옥시-3-플루오로리보스; 2,3-디데옥시-2,3-디데히드로리보스; 2,3-디데옥시-3-아지도리보스; 2,3-디데옥시-3-티아리보스; 또는 2,3-디데옥시-3-옥사리보스인 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 티오리보스, 2-데옥시티오리보스; 2-데옥시-2-플루오로티오리보스; 티오아라비노스; 2-데옥시-2-플루오로티오아라비노스; 2,3-디데옥시티오리보스; 2,3-디데옥시-2-플루오로티오아라비노스; 2,3-디데옥시-3-플루오로티오리보스; 2,3-디데옥시-2,3-디데히드로티오리보스; 또는 2,3-디데옥시-3-아지도티오리보스인 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 4-히드록시메틸시클로펜트-2-엔; 2,3-디히드록시-4-히드록시메틸시클로펜트-4-엔; 3-히드록시-4-히드록시메틸시클로펜탄; 2-히드록시-4-히드록시메틸시클로펜텐; 2-플루오로-3-히드록시-4-히드록시메틸시클로펜탄; 2,3-디히드록시-4-히드록시메틸-5-메틸렌시클로펜탄; 4-히드록시메틸시클로펜탄, 2,3-디히드록시-4-히드록시메틸시클로펜탄; 또는 2,3-디히드록시메틸시클로부탄인 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 4-히드록시메틸피롤리딘; 2,3-디히드록시-4-히드록시메틸피롤리딘; 2/3-히드록시-4-히드록시메틸피롤리딘; 2-플루오로-3-히드록시-4-히드록시메틸피롤리딘; 또는 3-플루오로-2-히드록시-4-히드록시메틸-피롤리딘인 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 Ra, Rb, Rc 및 Rd가 H, 알킬 및 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb가 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 아제티디노, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노 고리를 형성하거나; 또는 Rb 및 Rc가 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 아제티디노, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노 고리를 형성하는 것인 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화합물로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 제공한다:
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화합물로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 제공한다:
또다른 실시양태에서, 본 발명 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 X의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 아니다:
<화학식 X>
상기 식에서, X는 H 또는 알킬이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이 아니다:
상기 식에서, X는 H 또는 메틸이고, R'7은 H 또는 메틸이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명 B는 B가 NRcRd로 치환된, 2개의 질소 및 1개의 이중 결합을 포함하는 6원 고리가 아니다.
또다른 실시양태에서, 본 발명 B는 하나 이상의 옥소, 티옥소, NRcRd, F, Cl, Br, I, ORz, SRz, 알킬, C≡N, C≡C-R, N3 또는 SO2R'로 임의로 치환된, 1개 이상의 헤테로원자 및 1개 이상의 이중 결합을 포함하는 5원, 7원 또는 8원 고리를 나타낸다.
또다른 실시양태에서, 본 발명 화학식 I의 화합물은
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명 화학식 I의 화합물은
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명 화학식 I의 화합물은
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명 화학식 I의 화합물은
또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명 B는 하나 이상 (예를 들어 1, 2, 또는 3)의 옥소, 티옥소, NRcRd, F, Cl, Br, I, ORz, SRz, 알킬, C≡N, C≡C-R, N3 또는 SO2R'로 임의로 치환된, 1개 이상 (예를 들어 1, 2 또는 3개)의 헤테로원자 및 1개 이상 (예를 들어 1, 2 또는 3개)의 이중 결합을 포함하는 5원 고리를 나타낸다.
또다른 실시양태에서, 본 발명 B는 하나 이상 (예를 들어 1, 2, 또는 3)의 옥소, 티옥소, NRcRd, F, Cl, Br, I, ORz, SRz, 알킬, C≡N, C≡C-R, N3 또는 SO2R'로 임의로 치환된, 1개 이상 (예를 들어 1, 2 또는 3개)의 헤테로원자 및 1개 이상 (예를 들어 1, 2 또는 3개)의 이중 결합을 포함하는 6원 고리를 나타낸다.
또다른 실시양태에서, 본 발명 B는 하나 이상 (예를 들어 1, 2, 또는 3)의 옥소, 티옥소, NRcRd, F, Cl, Br, I, ORz, SRz, 알킬, C≡N, C≡C-R, N3 또는 SO2R'로 임의로 치환된, 1개 이상 (예를 들어 1, 2 또는 3개)의 헤테로원자 및 1개 이상 (예를 들어 1, 2 또는 3개)의 이중 결합을 포함하는 7원 고리를 나타낸다.
또다른 실시양태에서, 본 발명 B는 하나 이상 (예를 들어 1, 2, 또는 3)의 옥소, 티옥소, NRcRd, F, Cl, Br, I, ORz, SRz, 알킬, C≡N, C≡C-R, N3 또는 SO2R'로 임의로 치환된, 1개 이상 (예를 들어 1, 2 또는 3개)의 헤테로원자 및 1개 이상 (예를 들어 1, 2 또는 3개)의 이중 결합을 포함하는 8원 고리를 나타낸다.
전구약물
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "전구약물"은 생체내 대사되어 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있는 화합물을 지칭한다. 따라서, 전구약물은, 생체내 대사되어 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있는 상응하는 화합물을 제공하도록 화학식 I의 화합물의 관능기 중 하나 이상을 변형시킴으로써 제조될 수 있는 화합물을 포함한다. 이러한 변형은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 히드록시 기 또는 아민 기 중 하나 이상은 알킬-C(=O)- 기 또는 아미노산 잔기를 사용하여 아실화되어 전구약물을 제공할 수 있다. 별법으로, 화학식 I의 화합물에서 모노-, 디- 또는 트리-포스페이트 관능기로부터의 펜던트 히드록실 기 중 하나 이상은 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴옥시 또는 치환된 아릴옥시 기로 전환될 수 있다.
한 실시양태에서, 용어 전구약물은 뉴클레오시드 당 기 상의 히드록시 기 (예를 들어, 2', 3' 또는 5' 히드록시 기) 중 하나 이상이 생체내 대사되어 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있는 기로 전환되는 화합물을 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 뉴클레오시드 당 기 상의 히드록시 기 (예를 들어, 2', 3' 또는 5' 히드록시 기) 중 하나 이상이 아실옥시, 아실아미노 또는 R-O 기 (여기서, R은 카르복시-연결된 아미노산임)로 전환되는 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 용어 전구약물은 화학식 I의 화합물에서 모노-, 디- 또는 트리-포스페이트 관능기로부터의 펜던트 히드록실 기 중 하나 이상을 기 Ry-O-로 전환시킨 화합물을 포함하고; 여기서 각각의 Ry는 독립적으로 1 내지 20개 탄소의 분지 또는 비분지된 포화 또는 불포화 쇄이고, 이때 탄소 원자 중 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)은 -O- 또는 -S-로 임의로 대체되고, 탄소 원자 중 1개 이상은 옥소 (=O) 또는 티옥소 (=S)로 임의로 치환된다 (문헌 [Lefebvre et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 3941-50] 참조).
또다른 실시양태에서, 용어 전구약물은 화학식 I의 화합물에서 모노-, 디- 또는 트리-포스페이트 관능기로부터의 펜던트 히드록실 기 중 하나 이상을 Rz-N-으로 전환시킨 화합물을 포함하고; 여기서 각각의 Rz는 아미노산의 잔기이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여하는"은 화학식 I의 화합물의 투여, 및 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 생체내 전환되는 전구약물의 투여를 포함한다. 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상의 절차는, 예를 들어 문헌 ["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]; 및 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2005/084192에 기재되어 있다. 다양한 전구약물은 또한 국제 공개 번호 WO 2004/096286으로 간행된 국제 특허 출원 번호 PCT US2004/013063에 기재되어 있다.
또다른 실시양태에서, 전구약물은 하기 화학식의 기 중 하나 이상을 포함한다:
상기 식에서,
R15는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭 및 아미노산이고;
R16은 H, 임의로 치환된 모노시클릭 아릴 또는 임의로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴이고; R17은 H, 할로겐, CN, -CO-R20, -CON(R21)2, -CO2R20, -SO2R20, -SO2N(R21)2, -OR21, -SR21, -R21, -N(R21)2, -O-COR20, -O-CO2R20, -SCOR20, -S-CO2R20, -NHCOR21, -NHCO2R21, -(CH2)p-OR22 또는 -(CH2)p-SR22이거나; 또는 R16 및 R17는 추가의 3 내지 5개 원자를 통해 연결되어, 인에 부착된 O에 대한 베타 및 감마 위치에 있는 아릴 기에 융합된, 1개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 시클릭 기를 형성하거나; 또는 R17 및 R18은 하기에 기재된 바와 같이 연결되고;
R18 및 R19는 각각 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬, 아랄킬, 임의로 치환된 모노시클릭 아릴 또는 임의로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴이거나; 또는 R18 및 R19는 추가 2 내지 5개 원자를 통해 연결되어, 0 내지 2개 헤테로원자를 임의로 함유하는 시클릭 기를 형성하거나; 또는 R17 및 R18은 추가 3 내지 5개 원자를 통해 연결되어, 1개 헤테로원자를 임의로 함유하는 시클릭 기를 형성하고, R19는 H, 알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬, 아랄킬, 임의로 치환된 모노시클릭 아릴 또는 임의로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴이고;
R20은 알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 아릴알킬이고;
R21은 H, 알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 아릴알킬이고;
R22는 H 또는 저급 아실이고;
n은 2 내지 5의 정수이고;
m은 10 내지 20의 정수이고;
p는 2 또는 3의 정수이다.
다양한 질소 관능기 (아미노, 히드록시아미노, 아미드 등)를 보유하는 화합물의 전구약물 형태는 하기 유형의 유도체를 포함할 수 있고, 여기서 각각의 Rp 기는 개별적으로 상기 정의된 바와 같이 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 알킬아릴, 아랄킬, 아랄케닐, 아랄키닐, 시클로알킬 또는 시클로알케닐기일 수 있다.
(a) -NHC(O)Rp로 표시되는 카르복스아미드
(b) -NHC(O)ORp로 표시되는 카르바메이트
(c) NHC(O)OROC(O)Rp로 표시되는 (아실옥시)알킬 카르바메이트
(d) -NHCR(=CHCO2Rp) 또는 -NHCR(=CHCONRpRp)로 표시되는 엔아민
(e) -N=CRpRp로 표시되는 쉬프 염기(Schiff Base)
(f) RCONHCH2NRpRp로 표시되는 (카르복스아미드 화합물로부터의) 만니히 염기(Mannich Base)
전구약물 유도체의 제조는 다양한 문헌 공급원에 개시되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Alexander et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 318]; [Aligas-Martin et al., PCT WO0041531, p.30]).
카르복실-보유 화합물의 전구약물 형태는 에스테르 (-CO2Rm)를 포함하고, 여기서 Rm 기는 임의의 알코올에 상응하고, 효소적 또는 가수분해 과정을 통한 체내에서의 이의 방출은 제약상 허용되는 수준일 것이다. 상기 개시내용의 카르복실산 형태로부터 유래된 또다른 전구약물은 문헌 [Bodor et al., J. Med. Chem. 1980, 23, 469]에 기재된 하기 4급 염 형태의 구조일 수 있다.
뉴클레오시드 당 기
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "뉴클레오시드 당 기"는 시클릭 기 및 비시클릭(acyclic) 기를 포함하고, 이들은 화학식 I의 뉴클레오시드 유사체의 당 부분으로서 포함될 수 있다. 이러한 기의 많은 예는 뉴클레오시드 화학 분야에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Antiviral Drugs by John S. Driscoll (2002) published by Ashgate Publishing Ltd.] 참조).
용어 뉴클레오시드 당 기는 하기의 (A) 군에 나타낸 것들을 포함하는 치환된 및 비치환된 테트라히드로푸라닐 및 디히드로푸라닐 화합물, 하기의 (B) 군에 나타낸 것들을 포함하는 치환된 및 비치환된 테트라히드로티오페닐 및 디히드로티오페닐 화합물, 하기의 (C) 군에 나타낸 것들을 포함하는 치환된 및 비치환된 알킬 화합물, 하기의 (D) 군에 나타낸 것들을 포함하는 치환된 및 비치환된 시클로알킬 및 시클로알케닐 화합물, 하기의 (E) 군에 나타낸 것들을 포함하는 치환된 및 비치환된 디히드로피롤리디닐 및 테트라히드로피롤리디닐 화합물, 및 하기의 (F) 군에 나타낸 것들을 포함하는 치환된 및 비치환된 디옥솔란, 치환된 및 비치환된 티옥솔란, 및 치환된 및 비치환된 디티올란 화합물을 포함한다.
A 군
치환된 테트라히드로 및 디히드로푸라닐 화합물의 예로는 하기 구조로 표시되는 화합물을 포함한다:
구체적인 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 하기의 화합물이 포함된다:
B 군
치환된 테트로히드로티오페닐 및 디히드로티오페닐 화합물의 예로는 하기 구조로 대표되는 화합물이 포함된다:
구체적인 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 하기의 화합물이 포함된다:
C 군
치환된 알킬 화합물의 예로는 하기로 표시되는 화합물이 포함된다:
구체적인 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 하기의 화합물이 포함된다:
D 군
치환된 시클로알킬 및 시클로알케닐 화합물의 예로는 하기 구조로 표시되는 화합물이 포함된다:
구체적인 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 하기의 화합물이 포함된다:
E 군
치환된 디히드로피롤리디닐 및 테트라히드로피롤리디닐 화합물의 예로는 하기 구조로 표시되는 화합물이 포함된다:
구체적인 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 하기의 화합물이 포함된다:
F 군
치환된 디옥솔란, 치환된 티옥솔란 및 치환된 디티올란 화합물의 예로는 하기 구조로 표시되는 화합물이 포함된다:
구체적인 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 하기의 화합물이 포함된다:
A 내지 F 군의 구조에 대하여, 하기의 정의가 적용된다:
R7은 H, OR14, N3 , NH2 또는 F이고; R'7은 H, F, OH, O-알킬, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐이거나; 또는 R7 및 R'7은 함께 =CH2, =CHF일 수 있고; 여기서 R7 및 R'7 모두가 OH는 아니고; R7 및 R'7 중 하나가 NH2인 경우, 다른 하나는 OH가 아니고; R7 및 R'7 중 하나가 N3인 경우, 다른 하나는 OH가 아니고;
R8은 H, OR14, N3, NH2 또는 F이고; R'8은 H, F, OH, O-알킬, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐이거나; 또는 R8 및 R'8은 함께 =CH2, =CHF일 수 있고; 여기서 R8 및 R'8 모두가 OH는 아니고; R8 및 R'8 중 하나가 NH2인 경우, 다른 하나는 OH가 아니고; R8 및 R'8 중 하나가 N3인 경우, 다른 하나는 OH가 아니거나;
또는 R7 및 R8은 함께
여기서, R100은 C1 -12 알킬, C3 -8 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 이때 R100 중 임의의 C1 -12 알킬 및 C3 -8 시클로알킬은 비치환되거나, 또는 할로겐, 히드록시, 카르복시 및 C1 -4 알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고; R100 중 임의의 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나, 또는 R101로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
각각의 R101은 독립적으로 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬술포닐, 시아노, 니트로, 아미노, 페닐, 카르복시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1 -4 알킬아미노, 디(C1-4 알킬)아미노, C1 -4 알카노일, C1 -4 알카노일옥시 또는 C1 -4 알킬옥시카르보닐이고;
R9는 H, CH3, C2H5 또는 N3이고;
R'9는 CH2OR14, CH2F, CH2SH, CHFOH, CF2OH, CH2-디포스페이트, CH2-트리포스페이트,
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실옥시알킬 또는 (CH2)n-O-(CH2)mCH3이고;
R12는 N-연결된 아미노산 잔기 (예를 들어, -NH-CH(CH3)CO2알킬 또는 -NH- CH(이소프로필)-CO2알킬)이고;
R14는 H이고;
n은 2 내지 5이고;
m은 10 내지 20이다.
A 내지 F 군의 구조에 대한 본 발명의 하나의 특정 실시양태에서:
R7은 H, OR14, N3, NH2 또는 F이고; R'7은 H, F, OH, O-알킬, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐이거나; 또는 R7 및 R'7은 함께 =CH2, =CHF일 수 있고; 여기서 R7 및 R'7 모두가 OH는 아니고; R7 및 R'7 중 하나가 NH2인 경우, 다른 하나는 OH가 아니고; R7 및 R'7 중 하나가 N3인 경우, 다른 하나는 OH이고; R'7은 알킬 또는 치환된 알킬이다.
R8은 H, OR14, N3, NH2 또는 F이고; R'8은 H, F, OH, O-알킬, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐이거나; 또는 R8 및 R'8은 함께 =CH2, =CHF일 수 있고; 여기서 R8 및 R'8 모두가 OH는 아니고; R8 및 R'8 중 하나가 NH2인 경우, 다른 하나는 OH이고; R8 및 R'8 중 하나가 N3인 경우, 다른 하나는 OH가 아니고;
R9는 H, CH3, C2H5 또는 N3이고;
R'9는 CH2OR14, CH2F, CH2SH, CHFOH, CF2OH,
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실옥시알킬 또는 (CH2)n-O-(CH2)mCH3이고;
R12는 N-연결된 아미노산 잔기 (예를 들어, -NH-CH(CH3)CO2알킬 또는 -NH- CH(이소프로필)-CO2알킬)이고;
R13은 H, CH3, C2H5, CH2F, CH2OH, CH2CH2F, CH2CH2OH, CH2N3, CH2CH2N3, CH2NH2 또는 CH2CH2NH2이고;
R14는 H이고;
n은 2 내지 5이고;
m은 10 내지 20이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에 대하여, R14는 제약상 허용되는 전구약물을 형성하기 위해 대체되고, 예를 들어 전구약물은 아실, 옥시아실, 포스포네이트, 포스페이트, 포스페이트 에스테르, 포스폰아미데이트, 포스포로디아미데이트, 포스포르아미데이트 모노 에스테르, 시클릭 포스포르아미데이트, 시클릭 포스포로디아미데이트, 포스포르아미데이트 디에스테르, C(O)CHR15NH2,
여기서
R15는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭 또는 아미노산이고;
R16은 H, 임의로 치환된 모노시클릭 아릴 또는 임의로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴이고; R17은 H, 할로겐, CN, -CO-R20, -CON(R21)2, -CO2R20, -SO2R20, -SO2N(R21)2, -OR21, -SR21, -R21, -N(R21)2, -O-COR20, -O-CO2R20, -SCOR20, -S-CO2R20, -NHCOR21, -NHCO2R21, -(CH2)p-OR22 또는 -(CH2)p-SR22이거나; 또는 R16 및 R17은 추가의 3 내지 5개 원자를 통해 연결되어, 인에 부착된 O에 대한 베타 및 감마 위치에 있는 아릴 기에 융합된, 1개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 시클릭 기를 형성하거나; 또는 R17 및 R18은 하기 기재된 바와 같이 연결되고;
R18 및 R19는 각각 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬, 아랄킬, 임의로 치환된 모노시클릭 아릴 또는 임의로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴이거나; 또는 R18 및 R19는 추가의 2 내지 5개 원자를 통해 연결되어, 0 내지 2개의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 시클릭 기를 형성하거나; 또는 R17 및 R18는 추가의 3 내지 5개 원자를 통해 연결되어, 1개의 헤테로 원자를 임으로 함유하는 시클릭 기를 형성하고, R19는 H, 알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬, 아랄킬, 임의로 치환된 모노시클릭 아릴 또는 임의로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴이고;
R20은 알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 아릴알킬이고;
R21은 H, 알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 아릴알킬이고;
R22는 H 또는 저급 아실이고;
p는 2 또는 3의 정수이다.
합성 방법
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물의 제조 방법, 및 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물의 제조에 사용될 수 있는 중간체 화합물의 제조 방법이 본 발명의 추가 실시양태로서 제공된다. 예를 들어, 본 발명의 한 실시양태는 화학식 I의 상응하는 화합물을 그의 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 실시양태는 화학식 I의 상응하는 화합물을 그의 전구약물로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 전구약물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태는 하나 이상의 보호기를 포함하는 화학식 I의 상응하는 화합물을 탈보호시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
합성 중간체
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 전구약물을 제조하기 위해 유용한 합성 중간체를 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 본원의 실시예에 기재된 것들과 같은 신규한 합성 중간체를 제공한다.
이성질체 및 물리적 형태
당업자들은 키랄 중심을 갖는 본 발명의 화합물이 광학 활성 형태 및 라세미체 형태로 존재할 수 있고 단리될 수 있음을 인지할 것이다. 일부 화합물은 다형체를 나타낼 수 있다. 본 발명이 본 발명의 화합물 (예를 들어, 본원에 기재된 유용한 성질을 보유하는 화학식 I의 화합물)의 임의의 라세미, 광학-활성, 다형체, 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이의 혼합물을 포괄한다는 것이 이해될 것이며, 당업계에는 광학 활성 형태를 제조하는 방법 (예를 들어, 재결정화 기술에 의한 라세미 형태의 분할, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성, 또는 키랄 정지상을 이용한 크로마토그래피 분리) 및 본원에 기재된 표준 시험을 이용하여 또는 당업계에 공지된 다른 유사한 시험을 이용하여 항바이러스 활성 또는 항암 활성을 측정하는 방법이 공지되어 있다. 본 발명이 본원에 기재된 화합물의 모든 이성질체 형태를 포함하지만, 본 발명의 한 실시양태는 하기의 실시예에 도시되는 절대 입체화학을 갖는 화합물을 제공한다.
제약 조성물, 투여 방식 및 치료 방법
본 개시내용은 DNA 및/또는 RNA 바이러스성 폴라머라제의 억제제 및 항암제인, 상기 상세설명된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다. 다양한 형태의 DNA 및 RNA 바이러스성 폴리머라제, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만 바이러스성 RdRp는 개시된 화합물에 의해 억제된다. 따라서 본 개시내용의 화합물은 숙주에서의 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방에 유용하고, 이러한 바이러스 감염에 의해 발병되거나 또는 이와 관련된 다양한 질환 상태 및/또는 증상의 치료 및/또는 예방에서도 유용하다. 한 실시양태에서, 화합물은 바이러스성 RNA 및 DNA 폴리머라제를 억제함으로써 상기 언급된 치료 및/또는 예방에 유용하다. 이러한 바이러스 제제에는, 이들로 한정되지는 않지만, B형 간염, C형 간염, 인간 면역결핍 바이러스, 폴리오, 콕삭키 A 및 B, 리노, 에코, 천연두, 에볼라 및 웨스트 나일 바이러스가 포함된다. 특정 실시양태에서, 바이러스 감염의 원인성 제제는 플라비바이러스이다.
본 개시내용은 본원에 기술된 것과 같은 일반 화학식 I의 화합물 및 제약 유효량의 1종 이상의 일반 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이러한 화합물 및/또는 제약 조성물은 바이러스성 RNA 및 DNA 중합효소를 억제하는 것이 바람직한 질병 또는 상태의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조에서 사용될 수 있다. 이러한 제약 조성물은 또한 제약상 허용되는 담체 및 당업계에 공지된 다른 성분을 포함할 수 있거나, 또는 일반 화학식 I의 화합물만 포함할 수도 있다.
비히클, 보조제, 부형제 또는 희석제를 비제한적으로 포함하는, 본원에 기술된 제약상 허용되는 담체는 당업자에게 공지되어 있다. 전형적으로, 제약상 허용되는 담체는 활성 화합물에 대해 화학적으로 불활성이고, 사용 조건 하에서 해로운 부작용 또는 독성을 갖지 않는다. 제약상 허용되는 담체는 중합체 및 중합체 매트릭스를 포함할 수 있다.
본 개시내용에 기술된 화합물은 개별 치료제로서 또는 추가 치료제와 조합하여, 제약과 함께 사용하는데 이용가능한 임의의 통상의 방법으로 투여될 수 있다.
기술된 화합물은 제약 유효량으로 투여된다. 화합물의 제약 유효량 및 제약 조성물의 투여량은 물론 공지된 인자, 예를 들어 특정 작용제의 약동학적 특성 및 그 투여 방식 및 투여 경로; 수용자의 연령, 건강 상태 및 체중; 질병 또는 상태의 심각도 및 단계; 병행 치료의 종류; 치료 주기; 및 목적하는 효과에 따라 변화할 것이다.
활성 성분의 1일 투여량은 체중 1 킬로그램 (kg) 당 1일 약 0.001 내지 1000 밀리그램 (mg)일 것으로 예상될 수 있다. 한 실시양태에서, 총량은 1일 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg (체중)이고; 다른 실시양태에서는, 1일 약 1.1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg (체중)이며; 또다른 실시양태에서는, 1일 0.1 mg/kg 내지 약 30 mg/kg (체중)이다. 상기 기술된 양은 목적하는 경우 일정 기간에 걸쳐 일련의 더 적은 투여량으로 투여될 수 있다. 제약 유효량은 전달되는 모 화합물의 중량을 기준으로 계산할 수 있다. 염 또는 전구약물이 그 자체로서 활성을 나타낼 경우, 제약 유효량은 염 또는 전구약물의 중량을 사용하나, 또는 당업자에게 공지된 다른 방법에 의해 상기와 같이 측정할 수 있다. 활성 성분의 투여량은 목적하는 경우 1일 이외의 주기로도 제공될 수 있다.
또한, 투여되는 화합물의 총량은 경로, 시기 및 주기뿐만 아니라 화합물의 투여 및 목적하는 생리적 효과에 수반될 수 있는 임의의 불리한 부작용의 존재, 본질 및 범위에 의해 결정될 것이다. 당업자는 다양한 상태 또는 질병, 특히 만성 상태 또는 질병이 다중 투여를 비롯한 장기 치료를 필요로 할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
본원에 기술된 제약 조성물의 제형 (투여에 적합한 제약 조성물의 형태)은 단위 당 약 0.1 mg 내지 약 3000 mg의 활성 성분 (즉, 개시된 화합물)을 함유한다. 이러한 제약 조성물에서, 활성 성분은 보통 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 내지 95 중량％의 양으로 존재할 것이다. 다중 제형은 단일 치료의 일부로서 투여될 수 있다. 활성 성분은 약 0.2 내지 70 μM, 또는 약 1.0 내지 10 μM의 활성성분의 최대 플라즈마 농도로 투여될 수 있다.
활성 성분은 고체 제형, 예를 들어 캡슐제, 정제 및 산제, 또는 액체 제형, 예를 들어 엘릭시르제, 시럽제 및 현탁액제로 경구로 투여될 수 있다. 또한, 활성 성분은 살균 액체 제형으로 비경구로 투여될 수 있다. 또한, 활성 성분은 비강 투여 (점비제) 또는, 예를 들어 추진제 기반의 정량식 흡입기 또는 건식 산제 흡입 장치에 의해 폐 기관을 통한 흡입에 의해 투여될 수 있다. 잠재적으로는, 다른 제형, 예를 들어 패치 메커니즘 또는 연고를 통한 경피 투여도 가능하다 .
경구 투여에 적합한 제제에는 (a) 액체 용액제, 예를 들어 희석제, 예를 들어 물, 염수 또는 오렌지 쥬스에 용해된 제약 유효량의 화합물; (b) 캡슐제, 사세제, 정제, 로젠지제 및 트로키제 (이들 각각은 선결정된 제약 유효량의 활성 성분을 고체 또는 과립으로서 함유함); (c) 산제; (d) 적절한 액체 중의 현탁액제; 및 (e) 적합한 에멀전제가 포함될 수 있다. 액체 제형은 희석제, 예를 들어 물 및 알코올, 예를 들어, 에탄올, 벤질 알코올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 폴리에틸렌 알코올을, 제약상 허용되는 계면활성제, 현탁화제 또는 에멀젼제의 첨가와 함께 또는 이들의 첨가 없이 포함할 수 있다. 캡슐제는, 예를 들어 계면활성제, 윤활제, 및 불활성 충전제, 예를 들어 락토스, 수크로스, 인산칼슘 및 옥수수 전분을 함유하는 보통의 경질- 또는 연질-쉘 젤라틴 유형일 수 있다. 정제는 락토스, 수크로스, 만니톨, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산, 미정질 셀룰로스, 아카시아, 젤라틴, 구아 검, 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로스 나트륨, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 스테아르산, 및 다른 부형제, 착색제, 희석제, 완충제, 붕해제, 습윤제, 보존제, 풍미제 및 약리적으로 융화성이 있는 담체 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 로젠지제는 풍미, 보통 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스 중에 활성 성분을 포함할 수 있을 뿐만 아니라 불활성 염기, 예를 들어 젤라틴 및 글리세린 중에 활성 성분, 또는 수크로스 및 아카디아를 포함하는 패스틸, 활성 성분, 예를 들어 당업계에 공지되어 있는 담체를 함유하는 에멀전제 및 겔제를 포함할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제는 제제를 환자의 혈액과 등장성으로 하는 항산화제, 완충제, 세균발육저지제 및 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성의 등장성 살균 주사액제, 및 현탁화제, 가용화제, 농후제, 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성의 살균 현탁액제를 포함한다.
화합물은 제약상 허용되는 계면활성제, 예를 들어 비누 또는 세제, 현탁화제, 예를 들어 펙틴, 카보머, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 카르복시메틸셀룰로스, 또는 에멀젼제 및 다른 제약 보조제를 첨가하거나 또는 이들을 첨가하지 않고, 제약상 허용되는 담체, 예를 들어 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 관련된 당 용액, 알코올, 예를 들어 에탄올, 이소프로판올 또는 헥사데실 알코올, 글리콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어 폴리(에틸렌글리콜) 400, 글리세롤 케탈, 예를 들어 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올, 에테르, 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 글리세리드, 또는 아세틸화 지방산 글리세리드를 비롯한 살균 액체 또는 액체의 혼합물 중 생리적으로 허용가능한 희석제 중에 투여될 수 있다.
비경구 제제에서 사용될 수 있는 오일에는 석유, 동물성 오일, 식물성 오일 또는 합성 오일이 포함된다. 오일의 특정 예로는 땅콩유, 대두유, 참깨유, 목화씨유, 옥수수유, 올리브유, 광유 및 미네랄 오일이 포함된다. 비경구 제제로 사용하기에 적합한 지방산에는 올레산, 스테아르산 및 이소스테아르산이 포함된다. 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트가 적합한 지방산 에스테르의 예이다. 비경구 제형으로 사용하기에 적합한 비누에는 지방 알칼리 금속, 암모늄 및 트리에탄올아민염이 포함되고, 적합한 세제에는 (a) 양이온성 세제, 예를 들어 디메틸디알킬암모늄 할라이드 및 알킬피리디늄 할라이드, (b) 음이온성 세제, 예를 들어 알킬, 아릴 및 올레핀 술포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르, 및 모노글리세리드 술페이트 및 술포숙시네이트, (c) 비이온성 세제, 예를 들어 지방 아민 옥시드, 지방산 알칸올아미드, 및 폴리옥시에틸렌 폴리프로필렌 공중합체, (d) 양쪽성 세제 예를 들어, 예를 들어, 알킬 베타-아미노프로피오네이트 및 2-알킬이미다졸린 4급 암모늄염, 및 (e) 이들의 혼합물이 포함된다.
비경구 제제는 전형적으로 용액 중에 약 0.5 중량％ 내지 약 25 중량％의 활성 성분을 함유한다. 적합한 보존제 및 완충제를 이러한 제제에서 사용할 수 있다. 주사 부위에서의 자극을 최소화하거나 또는 제거하기 위해서, 이러한 조성물은 약 12 내지 약 17의 친수성-친유성 균형 (HLB)을 갖는 1종 이상의 비이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 이러한 제제 중 계면활성제의 양은 약 5 중량％ 내지 약 15 중량％의 범위이다. 적합한 계면활성제에는 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 프로필렌 옥시드와 프로필렌 글리콜의 축합에 의해 형성되는 에틸렌 옥시드와 소수성 염기의 고분자량의 부가생성물이 포함된다.
또한, 제약상 허용되는 부형제는 당업자에게 공지되어 있다. 부형제의 선택은 부분적으로는 특정 화합물뿐만 아니라 조성물을 투여하는데 사용되는 특정 방법에 의해서 결정될 것이다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물의 적합한 제제는 광범위하다. 하기 방법 및 부형제는 단지 예시적인 것이고 한정하기 위한 것이 아니다. 제약상 허용되는 부형제는 바람직하게는 활성 성분의 작용을 방해하지 않고, 해로운 부작용을 유발하지 않는다. 적합한 담체 및 부형제로는 용매, 예를 들어 물, 알코올 및 프로필렌 글리콜, 고체 흡수제 및 희석제, 표면 활성화제, 현탁화제, 정제 결합제, 윤활제, 풍미제 및 착색제가 포함된다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 적합한 구성성분과 조합하여 흡입을 통한 투여를 위한 에어로졸 제제로 제조될 수 있다. 이러한 에어로졸 제제는 가압식의 허용가능한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 프로판 및 질소로 넣을 수 있다. 이러한 에어로졸 제제는 정량식 흡입기로 투여될 수 있다. 또한, 에어로졸 제형은 비가압식 제제용, 예를 들어 분무기 또는 아토마이저용 제약으로 배합될 수 있다.
제형은 단위-투여량 또는 다중-투여량의 밀봉 용기, 예를 들어 앰플 및 바이알로 제시될 수 있고, 사용 직전에 주사용 살균 액체 부형제, 예를 들어 물의 첨가만을 필요로 하는 냉각-건조된 (동결건조된) 상태로 저장될 수 있다. 살균 산제, 과립제 및 정제로부터 즉석의 주사액제 및 현탁액제를 제조할 수 있다. 주사용 조성물에 대해 효과적인, 제약상 허용되는 담체에 대한 요건은 당업자에게 공지되어 있다. 문헌 [Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Co., Philadelphia, Pa., Banker and Chalmers, Eds., 238- 250 (1982)] 및 [ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4th ed., 622-630 (1986)]을 참조한다.
국소 투여에 적합한 제제에는 불활성 염기, 예를 들어 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 중에 활성 성분을 포함하는 패스틸뿐만 아니라 활성 성분 외에 당업계에 공지된 것과 같은 담체를 함유하는 크림제, 에멀전제 및 겔제가 포함된다. 또한, 경피 패치는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
추가로, 직장 투여에 적합한 제제는 다양한 염기, 예를 들어 에멀젼화 염기 또는 수용성 염기와 혼합하여 좌제로서 제시될 수 있다. 질 투여에 적합한 제제는 페서리, 탐폰, 크림제, 겔제, 페이스트제, 발포제, 또는 활성 성분 외에 당업계에 적절한 것으로 공지된 담체를 함유하는 분무 형태로 제시될 수 있다.
당업자는 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 적합한 방법이 이용가능하며, 특정 화합물을 투여하기 위해서 하나 초과의 경로가 사용되더라도, 특정 경로가 다른 경로보다 보다 즉각적이고 보다 효과적인 반응을 제공할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 투여를 위한 제약 제형의 유용한 실시양태를 하기와 같이 설명할 수 있다.
다수의 경질-쉘 캡슐제는 두 부분으로 된 표준 경질 젤라틴 캡슐제를 각각 100 mg의 분말 활성 성분, 150 mg의 락토스, 50 mg의 셀룰로스 및 6 mg의 마그네슘 스테아레이트로 충전시켜 제조된다.
소화하기 쉬운 오일, 예를 들어 대두유, 목화씨유 또는 올리브유 중 활성 성분의 혼합물을 제조하여 양압 배치 펌프에 의해 용융 젤라틴으로 주입하여 100 mg의 활성 성분을 함유하는 연질의 젤라틴 캡슐제를 형성할 수 있다. 캡슐제를 세척하고 건조시킨다. 수혼화성 약물 혼합물을 제조하기 위해서 활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린 및 소르비톨의 혼합물에 용해시킬 수 있다.
투여 단위가 100 mg의 활성 성분, 0.2 mg의 콜로이드성 이산화규소, 5 mg의 마그네슘 스테아레이트, 275 mg의 미정질 셀룰로스, 11 mg의 전분 및 98.8 mg의 락토스가 되도록 통상적인 절차에 의해 다수의 정제를 제조한다. 적절한 수성 및 비수성 코팅을 적용하여 기호성을 증가시키고, 간결함 및 안정성 또는 지연 흡수를 개선시킬 수 있다.
즉시 방출형 정제/캡슐제는 종래 방법 및 신규 방법에 의해 제조되는 고체 경구 제형이다. 이들 단위는 약제의 즉각적인 용해 및 운반을 위해서 물 없이 경구로 섭취된다. 활성 성분은 성분, 예를 들어 당, 젤라틴, 펙틴 및 감미제를 함유하는 액체 중에서 혼합된다. 이러한 액체를 냉각 건조 및 고체 상태 추출 기술로 고체 정제 또는 캐플릿제로 고형화시킨다. 약물 화합물은 물이 필요 없이 즉각적인 방출이 의도되는 다공성 매트릭스를 생산하기 위해서 점탄성 및 열탄성 당 및 중합체 또는 발포성 구성성분과 함께 압축될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 점비제, 또는 정량식 비강 또는 협측 흡입기의 형태로 투여될 수 있다. 약물은 비강 용액으로부터 미세한 미스트로서, 또는 산제로부터 에어로졸로서 전달된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용의 교시는 바이러스 감염의 치료 방법 또는 이러한 바이러스 감염에 의해 유발되거나 또는 이와 관련된 질병 및/또는 상태의 치료 방법에서 이러한 제약 조성물 및 의약의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, 치료는 바이러스성 RNA 또는 DNA 중합효소, 예를 들어 여기에 제한되는 것은 아니지만 RdRp의 억제의 결과이다. 이러한 치료 또는 억제는 유용하기 위해서 완전할 필요는 없다. 치료 방법은 (i) 이러한 치료를 필요로 하는 환자를 확인하는 단계; (ii) 1종 이상의 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물을 제공하는 단계; 및 (iii) 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 바이러스 감염을 치료하기 위해서, 또는 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 바이러스성 RNA 또는 DNA 중합효소의 활성을 억제하기 위해서 이러한 제약 조성물을 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용의 교시는 바이러스 감염의 예방 또는 저지 방법, 또는 이러한 바이러스 감염에 의해 유발되거나 또는 이와 관련된 질병 및/또는 상태의 예방 또는 저지 방법에서 이러한 제약 조성물 및 의약의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, 예방 또는 저지는 바이러스성 RNA 또는 DNA 중합효소, 예를 들어 여기에 제한되는 것은 아니지만 RdRp의 억제의 결과이다. 이러한 예방, 저지 또는 억제는 유용하기 위해서 완전할 필요는 없다. 예방 또는 저지 방법은 임의로 (i) 이러한 예방을 필요로 하는 환자를 확인하는 단계; (ii) 1종 이상의 일반 화학식 I의 화합물을 함유하는 이러한 제약 조성물을 제공하는 단계; 및 (iii) 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서의 바이러스 감염을 예방하거나 또는 저지하기 위해서, 또는 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 바이러스성 RNA 및 DNA 중합효소의 활성을 억제하기 위해서 이러한 제약 조성물을 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
바이러스 감염, 또는 상기 바이러스 감염에 의해 유발되거나 또는 이와 관련된 질병 및/또는 상태의 치료 및 예방 방법은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 특히 HCV에 대해 활성일 수 있는 치료 유효량의 또다른 항바이러스제와 조합하여 투여하는 것을 포함할 수 있다. HCV에 대해 활성인 작용제에는, 여기에 한정되지는 않지만, 리바비린, 레보비린, 비라미딘, 티모신 알파-1, HCV NS3 세린 프로테아제의 억제제, 이노신 모노포스페이트 디히드로게나제의 억제제, 인터페론-α, 페길화 인터페론-α (페그인터페론-α), 인터페론-α와 리바비린의 조합물, 페그인터페론-α와 리바비린의 조합물, 인터페론-α와 레보비린의 조합물, 및 페그인터페론-α와 레보비린의 조합물이 포함된다. 인터페론-α에는, 여기에 한정되지는 않지만, 재조합 인터페론-α2a, 인터페론-α2b, 컨센서스 인터페론, 및 정제된 인터페론-α 생성물이 포함된다.
본 개시내용의 화합물 및 제약 조성물은 다수의 암을 예방하고/거나 치료하기 위해서 환자에 투여될 수 있다. 암에는, 여기에 한정되지는 않지만, 백혈병 및 림프종, 예를 들어 급성 림프구성 백혈병, 급성 비림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 호지킨 (Hodgkin) 질병, 비-호지킨 림프종, 및 다발성 골수종, 아동의 고형 종양, 예를 들어 뇌종양, 심경아세포종, 망막아종, 윌름스 (Wilms) 종양, 골종양, 및 연부 조직 육종, 성인의 통상의 고형 종양, 예를 들어 폐암, 결장암 및 직장암, 유방암, 전립선암, 비뇨기암, 자궁암, 구강암, 췌장암, 흑색종 및 다른 피부암, 위암, 난소암, 뇌종양, 간암, 후두암, 갑상선암, 식도암 및 고환암이 포함된다. 암은 바이러스 감염 또는 바이러스성 DNA 또는 RNA 중합효소의 활성과 관련이 있을 수 있다.
또한, 암의 치료 및 예방 방법은 화학치료제를 본 개시내용의 임의의 화합물 또는 제약 조성물과 조합하여 추가로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 임의의 적합한 화학치료제는 이러한 목적을 위해 적용될 수 있다. 화학치료제는 전형적으로 알킬화제, 항대사물질, 자연 생성물, 호르몬제, 및 갖가지 작용제로 구성되는 군으로부터 선택된다.
알킬화 화학치료제의 예로는 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 로무스틴, 시클로포스파미드, 멜팔란, 메클로레타민, 프로카르바진, 티오테파, 우라실 머스타드, 트리에틸렌멜라민, 부술판, 피포브로만, 스트렙토조신, 이포스파미드, 데카르바진, 카르보플라틴 및 헥사메틸멜라민이 포함된다.
항대사물질인 화학치료제의 예로는 시토신 아라비노시드, 플루오로우라실, 겜시타빈, 히드록시우레아, 머캅토푸린, 메토트렉세이트, 아자세린, 티오구아닌, 플록수리딘, 플루다라빈, 클라드리빈 및 L-아스파라기나제가 포함된다.
자연 생성물인 화학치료제의 예로는 악티노마이신 D, 블레오마이신, 캄프토테신, 다우노마이신, 독소루비신, 에토포시드, 미토마이신 C, 탁솔 (TAXOL)™ (파클리탁셀), 탁소테레, 테니포시드, 빈크리스틴, 비노렐빈, 미트라마이신, 이다루비신, 미트라신 (MITHRACIN)™ (플리카마이신) 및 데옥시코포르마이신이 포함된다.
호르몬 화학치료제의 예로는 타목시펜이 포함된다. 상기 언급된 갖가지 화학치료제의 예로는 미토탄, 미톡산트론, 빈블라스틴 및 레바미솔이 포함된다.
바이러스성 중합효소를 억제하는 화합물의 능력은 공지된 분석법을 사용하여 평가할 수 있다. HCV NS5B 중합효소를 억제하는 화합물의 능력은 하기 분석법을 사용하여 평가할 수 있다.
HCV
NS5B
중합효소 분석
인간 간아세포종 세포주인 Huh7의 형질전환에 의해 유도된 (문헌 [Blight et al, Sci. 2000, 290, 1972]), 안정적으로 HCV RNA를 복제하는 세포주인 AVA5에서 시험 화합물의 항바이러스 활성을 평가하였다 (문헌 [Okuse et al., Antiviral Res. 2005, 65, 23-34]). 3일간 매일 한번씩 화합물을 분리 배양액에 첨가하였다. 각 화합물을 첨가하여 매질을 변경시켰다. 배양액은 일반적으로 30 내지 50％의 전면성장 (confluence)에서 분석을 시작하여, 치료의 마지막 날 중에 전면성장을 달성하였다. 화합물을 마지막으로 투여한 후, 세포내 HCV RNA 수준 및 세포 독성을 24 시간 동안 평가하였다.
HCV RNA 수준 (48-웰 및 96-웰 플레이트 상) 및 세포 독성 (96-웰 플레이트 상)에 대한 3중 배양액을 사용하였다. 총 6개의 비처리된 대조군 배양액, 및 α-인터페론 및 리바비린으로 처리된 3중 배양액이 양성의 항바이러스 및 독성 대조군으로서 작용하였다.
HCV RNA 수준이 각각의 개별 배양액 중 B-액틴 RNA의 수준으로 평준화되는 통상의 블롯 교잡법 (blot hybridization method)을 사용하여 세포내 HCV RNA 수준을 측정하였다 (문헌 [Okuse et al, Antivir. Res. 2005, 65, 23-34]). 중성의 적색 염료 흡수 분석을 이용하여 세포 독성을 측정하였다 (문헌 [Korba and Gerin, Antivir. Res. 1992, 19, 55]). 처리된 배양액 중 HCV RNA 수준을 비처리된 배양액에서 검출된 RNA의 평균 수준의 백분율로서 표현하였다.
대표적인 화학식 I의 화합물은 이 검사에서 유의한 활성을 나타낸다.
화합물 합성
화학식 I의 화합물은 공지된 합성 중간체 및 합성 방법을 이용하거나, 또는 본원에 기술된, 예를 들어 하기 반응식에 기술된 것과 같은 합성 중간체 및 합성 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
하기 약어들을 본원에서 사용하였다.
Tr : 트리틸
Bn: 벤질
TBDPS: tert-부틸디페닐실릴
m-CPBA : 3-클로로퍼옥시벤조산
TFA : 트리플루오로아세트산
TBDMSCl : tert-부틸디메틸실릴 클로라이드
DMF: 디메틸포름아미드
THF: 테트라히드로푸란
LDA: 리튬 디이소프로필아민
TEAB: 트리에틸암모늄 바이카보네이트
MmTrCl: 모노메톡시트리틸 클로라이드
MMTrCl: 모노메톡시트리틸 클로라이드
DMAP: 디메틸아미노피리딘
DEAE : 디에틸아미노에틸-세파로스
CMA-80 : 클로로포름 80:MeOH 18:NH4OH 2
CMA-50 : 클로로포름 50:MeOH 40:NH4OH 10
Bz: 벤조일
BnBr: 벤질 브로마이드
LiHMDS : 리튬 헥사메틸디살라잔
TBDPSCl: tert-부틸디페닐실릴 클로라이드
DMSO: 디메틸술폭시드
RMgBr: 알킬 마그네슘 브로마이드
DIBAL: 디이소부틸알루미늄 히드리드
DBN: 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔
DBU: 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔
MeMgBr : 메틸마그네슘 브로마이드
P: 적합한 보호기를 나타낸다.
R: 반응식 41 내지 86에서, R은 본원에서 R2에 대해 정의된 임의의 값을 가질 수 있다.
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이제부터 본 발명을 하기 비제한 실시예에 의해 설명할 것이다.
<반응식 40>
실시예
1
(40p)의 합성
메탄올 (2 mL) 중 트리시클릭 생성물 ((40o), 0.1 g, 0.27 mmol)의 용액에 수성 1 N HCl (2 mL)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 건조시켰다. 얻은 잔류물을 메탄올/에테르로 연화처리하고, 얻은 고체를 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척하고, 아세톤 환류 온도에서 진공하에 건조시켜, 황색 고체로서 (40p) (0.08 g, 90 ％)를 제공하였다. MP 240-242℃.
중간체 (40o)는 다음과 같이 제조하였다.
a. 디에틸 에테르 (100 mL) 중 새로 증류된 피롤 (6.79 g, 100.89 mmol)의 교반 용액에 에틸 마그네슘 브롬화물 (33.6 mL, 100.89 mmol, 에테르 중 3 M 용액)을 20℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 더 교반하고, 용매를 진공하에 제거하여 (40b)를 얻었다. 0℃에서 디클로로메탄 (500 mL) 중 (40b)에 디클로로메탄 (100 mL) 중 (40c) (WO 2006/050161, 10.96 g, 25.22 mmol)의 용액을 첨가하고, 4℃에서 72 시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 용액 (200 mL)의 첨가에 의해 켄칭시키고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추가로 추출하였다 (2×200 mL). 합한 유기 추출물을 물 (2×50 mL) 및 염수 (1×50 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 여과한 후에, (40d)를 함유하는 여과물을 20℃에서 트리플루오로아세트산 (4.14 g, 36.34 mmol)으로 처리하고, 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (2×100 mL) 및 염수 (1×50 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 여과한 후에, 여과물을 농축시켜, 조질의 (40e) 12.5 g을 얻었다.
비고: THF는 디에틸 에테르 대신 그리냐르(Grignard) 시약의 제조에도 사용되었다. 증류에 의해 THF를 제거하고, 잔류물을 톨루엔과 공비혼합하였다.
b. 인옥시 클로라이드 (19.33 g, 126.1 mmol)를 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL)에 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. 이 용액에 디클로로메탄 (50 mL) 중 (40e) (12.1 g, 25.22 mmol)를 0℃에서 15 분의 기간에 걸쳐 서서히 첨가하고, 1 시간 동안 계속 교반하였다. 나트륨 아세테이트 포화 용액 (100 mL)의 첨가에 의해 반응 혼합물을 켄칭시키고, 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 디클로로메탄을 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 물 (2×100 mL) 및 염수 (1×50 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 여과한 후에, 여과물을 농축시키고, 헥산 중 에틸 아세테이트 (0-12％)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, 암갈색 시럽으로서 (40f) 2.92 g ((40c)로부터 22.6％)을 얻었다. MS (ES-): 510.2.
비고: DMF만이 용매로서 사용되었으며; 디클로로메탄은 필요 없다. 후처리를 위해, 나트륨 아세테이트 대신 2 N NaOH를 사용하였다.
c. 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 상기 얻어진 (40f) (2.5 g, 4.88 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (0.39 g, 9.77 mmol, 광유 중 60％ 분산액)을 첨가하였다. 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, O-(메시틸술포닐)히드록실아민 ((40g), 1.15 g, 5.37 mmol, 문헌 [Krause, J.G. Synthesis, 1972, 140]의 방법에 의해 제조됨)을 0℃에서 첨가하고, 2 시간 동안 더 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2×50 mL). 합한 유기 추출물을 물 (2×25 mL) 및 염수 (1×25 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 여과한 후에, 여과물을 농축시켜, 암색 시럽으로서 (1h) 2.75 g을 얻었다. MS (ES+): 527.43.
또한, 화합물 (40h)는 다음과 같이 제조할 수도 있다.
d. 알데히드 (40f) (5.2 Kg, 10.16 mol)를 메틸 tert-부틸 에테르 (72.8 L)에 용해시키고, 깨끗한 SS 반응기 (600 L)에 충전시켰다. 분취액 336 (0.25 Kg, 0.61 mol) 및 염화암모늄 (6.53 Kg, 122.07 mol)을 반응기에 첨가하고, 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 수산화암모늄 (19.08 L, 137 mol, 물 중 28％ 용액)을 0 내지 5℃에서 첨가하고, 이어서 3 시간의 기간에 걸쳐 동일한 온도에서 냉 (0-5℃) 수산화나트륨 용액 (물 66 L 중 16.59 Kg, 414.75 mol)을 첨가하였다. 0℃에서 나트륨 차아염소산염 (251 L, 222.58 mol, 6％ 용액) 첨가를 시작하였으며, 첨가 도중 온도는 15℃로 상승되었다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 추가로 교반하였다. TLC는 반응의 완료를 나타내었다. 에틸 아세테이트 (104 L)를 반응 혼합물에 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 재추출하였다 (2×104 L). 합한 유기층을 물 (52 L), 나트륨 티오술페이트 (2×156 L, 10％ 용액), 물 (52 L) 및 염수 (70 L)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다 (10.4 Kg). 여과한 후에, 여과물을 40℃ 이하에서 진공하에 농축시켜, 암색 시럽으로서 조 화합물 (40h) (4.4 kg)를 수득하였다.
e. 디옥산 (50 mL) 중 (40h) (2.56 g, 4.88 mmol)의 교반 용액에 물 (15 mL)을 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 상기 냉각된 용액에 히드록실아민-O-술폰산 (1.93 g, 17.10 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 물 및 디옥산 (20 mL + 20 mL) 중 수산화칼륨 (2.19 g, 39.0 mmol)의 냉 용액을 첨가하고, 0℃에서 1 시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 유기층을 분리하고, 물 (2×50 mL) 및 염수 (1×50 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 여과한 후에, 여과물을 농축시켜, (40i) 2.6 g을 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
f. N,N-디메틸아세트아미드 (70 mL) 중 (40i) (2.55 g, 4.88 mmol)의 교반 용액에 포름아미딘 아세테이트 (5.08 g, 48.88 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 140℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 대부분의 N,N-디메틸아세트아미드가 진공하에 제거되었으며, 잔류물을 물 (100 mL)에 현탁시키고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2×250 mL). 합한 유기 추출물을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 여과한 후에, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트 및 메탄올 (9:1)의 혼합물 (0-30％)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 순수하지 않은 화합물 (1.25 g)을 제공하였다. 실리카 겔에서의 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 담갈색 고체로서 (40j) 0.48 g ((40f)로부터 17.8％)을 얻었다.
비고: 아세트산 및 n-BuOH 또한 디메틸 아세트아미드 대신 용매로서 사용할 수 있다.
g. 디클로로메탄 (25 mL) 중 (40j) (0.27 g, 0.484 mmol)의 교반 용액에 붕소 트리클로라이드 (4.84 mL, 4.84 mmol, 디클로로메탄 중 1 M 용액)를 -40℃에서 첨가하고, 혼합물을 -40℃에서 30 분 동안 추가로 교반하고, 약 30 분 동안 서서히 0℃가 되도록 하고, 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 에틸 알코올 (50 mL)의 첨가에 의해 반응물을 켄칭시키고, 감압하에 농축시켰다. 다시, 에틸 알코올 (50 mL)을 첨가하고, 농축시켰다. 상기 작업을 4회 반복하였다. 농축 후, 잔류물을 이소프로필 알코올 및 메탄올 (20 및 2 mL)의 혼합물에 용해시키고, 진공하에 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 고체를 분리하고, 이를 여과에 의해 수집하고, 진공하에 60℃에서 건조시켜, 무색 고체로서 (40k) 39 mg (25％)을 제공하였다.
또한, 화합물 (40k)는 다음과 같이 제조할 수 있다.
h. 메탄올 (1.4 L) 중 화합물 (40j) (128 g)의 용액에 진한 HCl (130 mL), 이어서 10％ Pd/C (12 g)를 첨가하였으며, 혼합물을 70 psi에서 10 시간 동안 수소화시켰다. 화합물이 용액으로부터 침전되었기 때문에, 물 (500 mL)을 혼합물에 첨가하고, 60℃에서 약 1 시간 동안 가열하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 팔라듐을 갖는 셀라이트 패드를 물 (400 mL) 및 메탄올 (400 mL)의 혼합물에 재현탁시키고, 60℃에서 약 1 시간 동안 가열하고, 셀라이트를 통해 다시 여과하였다. 용해되지 않은 화합물이 남아있지 않을 때까지 상기 작업을 반복하였다. 합한 여과물을 진공하에 농축시키고, 물 및 에탄올 (1:20)로부터 재결정화시켜, 미황색 결정으로서 바람직한 생성물 (40k) 32.5 g을 수득하였다. 모액을 농축시키고, 다시 재결정화시켜, 또다른 수집물(crop) 5.6 g을 수득하였다.
i. DMF (30 mL) 및 아세톤 (30 mL) 중 (40k) (0.962 g, 3.4 mmol)의 현탁액에 2,2-디메톡시프로판 (4.2 mL, 98％, 34 mmol) 및 p-TsOH (650 mg, 98.5％, 3.4 mmol)를 첨가하고, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 N NaOH (aq.)로 중화시키고, 진공하에 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 물 (90 mL)에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×30 mL). 유기층을 합하고, 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 건조시켰다. 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 40 g, 클로로포름 중 0-100％ CMA 80으로 용리)에 의해 정제하여, 황색 고체로서 (40l) (360 mg, 33％)을 얻었다.
j. DMF (10 mL) 중 (40l) (375 mg, 1.2 mmol)의 용액에 요오도숙신이미드 (290 mg, 1.3 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 (30 mL), 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×25 mL). 유기층을 합하고, 물 (25 mL), 염수 (25 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 12 g, 클로로포름 중 0-100％ CMA 80으로 용리)에 의해 정제하여, 회백색 고체로서 (40m) (0.44 g, 83％)을 얻었다. MP 88-91℃.
k. DMF (70 mL) 중 (40m) (2.6 g, 5.8 mmol)의 용액에 구리 요오드화물 (440 mg, 2.3 mmol), 메틸 아크릴레이트 (22.7 ml, 252 mmol), 트리에틸아민 (3.5 mL, 25.2 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.85 g, 1.16 mmol)을 첨가하고, 70℃에서 3일 동안 교반하면서 가열하였다. 반응물을 물로 희석하고 (90 mL), 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×70 mL). 유기층을 합하고, 물 (70 mL); 염수 (70 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 건조시켰다. 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 110 g, 헥산 중 0-100％ 9:1 EtOAc:MeOH로 용리)에 의해 정제하여, 황색 고체로서 (40n) (0.43 g, 18 ％)을 얻었다.
l. 메탄올 중 나트륨 메톡시드 (30 ml 메탄올 중 69 mg 나트륨, 0.1 M)의 새로 제조된 용액에 (40n) (0.29 g, 0.72 mmol)을 첨가하고, 4 시간 동안 환류 온도에서, 이후 실온에서 밤새 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 빙초산 (0.18 mL)으로 중화시키고, 얻은 고체를 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 황색 고체로서 트리시클릭 생성물 ((40o), 0.126 g, 47％)을 제공하였다.
<반응식 87>
실시예
2
(87j)의 합성
메탄올 (1 mL) 중 (87i) (90 mg, 0.2 mmol)의 용액을 메탄올 (0.17 M, 5 mL, 0.84 mmol) 중 새로 제조된 NaOMe 용액의 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산 (0.5 mL)으로 중화시키고, 진공하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 5 g, 클로로포름 중 0-100％ CMA80으로 용리)에 의해 정제하여, 밝은 황색 고체로서 (87j) (27 mg, 48％)를 얻었다. mp 212℃.
중간체 (87i)는 다음과 같이 제조하였다.
a. EtOH (500 mL) 중 (40i) (11.1 g, 21.3 mmol)의 용액에 진한 NH4OH (28-30％, 200 mL)를 첨가하고, 이어서 H2O2 (H2O 중 30％, 7.2 mL)를 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공하에 농축시켜 건조시켰다. 얻은 잔류물을 클로로포름 (500 mL)에 용해시키고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켜 건조시켰다. 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 300 g, 헥산 중 0-100％ 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제하여, 갈색 오일로서 (87a) (3.45 g, 30％)를 얻었다.
b. 트리에틸 오르토포르메이트 (60 mL) 중 (87a) (3 g, 5.5 mmol)의 용액에 TFA (0.43 mL, 5.5 mmol)를 첨가하고, 80℃에서 45 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 건조시키고, 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/EtOAc, 1:0 -> 1:1로 용리)에 의해 정제하여, 담갈색 시럽으로서 (87b) (1.783 g, 58.4％)를 얻었다.
c. 메탄올 (100 mL) 중 (87b) (3.8 g, 6.9 mmol)의 용액에 탄소 상 Pd (10％, 580 mg) 및 진한 HCl (3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 psi에서 4 시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켜 건조시킴으로써 갈색 시럽으로서 (87c) (2.18 g, 100％)를 제공하였으며, 이는 다음 단계 동안 그대로 사용하기에 충분히 순수하였다. MS (ES+): 282.1; (ES-): 280.4.
d. 피리딘 (30 mL) 중 (87c) (2.18 g, 7.75 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (6.5 mL, 69 mmol), DMAP (10 mg)를 첨가하고, 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였다. 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 농축시켜 건조시켰다. 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 80g, 클로로포름 중 메탄올 0-20％로 용리)에 의해 정제하여, 회백색 고체로서 (87d) (1.88 g, 70％)를 수득하였다.
e. 0℃에서 디클로로메탄 (75 mL) 중 (87d) (1.08 g, 2.66 mmol)의 용액에 N-요오도숙신이미드 (719.2 mg, 3.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온으로 가온시켰으며, 진공하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 40 g, 헥산 중 0-100％ 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제하여, 오렌지색 고체로서 (87e) (1.09 g, 77％)를 수득하였다.
f. 고온 환류 피리딘 (14 mL)에 피리딘 (2 mL) 및 구리 시안화물 (2.15 g, 24 mmol) 중 (87e) (1.09 g, 2.04 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였다. 불용성 무기 불순물을 여과에 의해 제거하였으며; 수성층을 분리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2×100 mL). 유기층을 합하고, 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 20 g, 헥산 중 10-90％ [9:1] 에틸 아세테이트:메탄올로 용리)에 의해 정제하여, 무색 오일로서 (87f) (270 mg, 31％)를 수득하였다.
g. 인 옥시클로라이드 (10 mL) 중 (87f) (460 mg, 1.06 mmol)의 용액을 환류 온도에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응물을 얼음물로 냉각시키고, 얼음물로 켄칭시키고, 모든 인 옥시클로라이드가 파괴될 때까지 격렬히 교반하였다. 상기 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×100 mL). 유기층을 합하고, 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 (87g) (653 mg)를 수득하였다.
h. 클로로포름 (15 mL) 및 에탄올 (30 mL) 중 조질의 (87g)의 용액에 메틸 히드라진 (0.1 mL, 1.74 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 12 g, 헥산 중 0-100％ [9:1] 에틸 아세테이트:메탄올로 용리)에 의해 정제하여, 황색 고체로서 (87h) (140 mg, 28％)를 수득하였다.
i. 에탄올 (20 mL) 중 (87h) (140 mg, 0.29 mmol)의 용액에 진한 염산 (2 방울)을 첨가하고, 환류 온도에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 (87i) (90 mg, 64.3％)를 얻었다.
<반응식 88>
실시예
3
(88e)의 합성
MeOH (110 mL) 및 EtOAc (60 mL) 중 (88d) (1.31 g, 2.21 mmol)의 용액에 1 N HCl (9.5 mL), Pd/C (10％, 200 mg)를 첨가하고, 60 psi에서 24 시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CMA80/CMA50 1:0 -> 1:1로 용리)에 의해 정제하여, 황색 고체로서 (88e) (489 mg)를 얻었다. 얻은 생성물을 물로 연화처리하고, 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켜, 회백색 고체로서 (88e) (251 mg, 35％)를 제공하였다.
중간체 (88d)는 다음과 같이 제조하였다:
a. CH2Cl2 (9 mL) 중 (40j) (100 mg, 0.18 mmol)의 냉 (얼음 물 조) 용액에 NBS (32 mg, 0.18 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 클로로포름/메탄올, 1:0 -> 20:1로 용리)에 의해 정제하여, 황색 고체로서 (88a) (102 mg, 90％)를 제공하였다.
b. 2 L 스테인레스강 봄베(bomb)에서의 메탄올 (350 mL) 중 (88a) (35 g, 55.6 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (7.7 mL, 55.6 mmol), Pd(OAc)2 (3.5 g) 및 1,1-비스(디포스피노)-페로센 (3.5 g)을 첨가하였다. 봄베를 진공 플러싱하고, 150 psi까지 CO로 충전시켰다. 반응기를 150℃에서 밤새 교반하면서 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켜, 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 1.2 kg, 헥산 중 에틸 아세테이트 (0-50％, 각각 2 L)로 용리)에 의해 정제하여, 황색 반고체로서 (88b) 10.7 g을 얻었다.
c. 메탄올 (140 mL) 중 (88b) (8.5 g, 14 mmol)의 용액에 THF (140 mL) 및 1 N NaOH (140 mL)를 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 1.5 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜, 메탄올 및 THF를 제거하였다. 2.5 N HCl을 사용하여 pH를 6으로 조절하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다 (500 mL 및 200 mL). 유기층을 합하고, 건조시키고 진공하에 농축시켜, 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 200 g, 클로로포름 중 0-50％ CMA 80으로 용리)에 의해 정제하여, 담황색 고체로서 (88c) (9.5 g, 100％)를 제공하였다.
d. 벤젠 (30 mL) 중 (88c) (2 g, 3.36 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.54 mL, 3.87 mmol) 및 디페닐 포스포릴 아지드 (0.82 mL, 97％, 3.68 mmol)를 첨가하고, 환류 온도에서 14 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 M NaHCO3 (100 mL)으로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (2×200 mL). 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 (150 mL), 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 클로로포름/메탄올, 1:0 -> 20:1)에 의해 정제하여, 갈색 고체로서 (88d) (1.42 g, 71％)를 얻었다.
<반응식 89>
실시예 4
89c의 합성
메탄올 (5 mL) 중 트리시클릭 생성물 89b (0.165 g, 0.43 mmol)의 용액에 수성 1 N HCl (5 mL)을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 건조시켰다. 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 12 g, 클로로포름 중 0에서 100％ CMA 80으로 용리함)에 의해 정제하여 89c (0.014 g, 9％)를 황색 고체로서 수득하였다; mp 169℃.
중간체 89b는 다음과 같이 제조하였다:
a. DMF (20 mL) 중 40m (2 g, 4.5 mmol)의 용액에 요오드화구리 (17 mg, 0.9 mmol), 메틸 메타크릴레이트 (9.5 ml, 90 mmol), 트리에틸아민 (1.25 mL, 9 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.5 g, 0.45 mmol)을 첨가하고 70℃에서 68시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응물을 물 (60 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 물 (25 mL), 염수 (25 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 건조시켰다. 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 40 g, 헥산 중 0에서 100％ [9:1] EtOAc: MeOH로 용리함)에 의해 정제하여 89a (0.615 g, 33％)를 갈색 고체로서 수득하였다.
b. 메탄올 (14 mL) 중 나트륨 메톡시드 (1.57 mL, 0.1 M)의 새로 제조한 용액에 89a (0.657 g, 1.57 mmol)를 첨가하고 환류 온도에서 밤새 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 빙초산 (0.3 mL)으로 중화하고 및 진공하에 농축시켜 건조시켰다. 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 12 g, 헥산 중 0에서 100％ [9:1] EtOAc: MeOH)에 의해 정제하여 89b (0.165 g, 27％)를 황색 고체로서 수득하였다.
<반응식 90>
실시예
5
90c의 합성
메탄올 (0.5 mL) 중 90b (0.050 g, 0.13 mmol)의 용액에 수성 1 N HCl (0.5 mL)을 첨가하고 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 건조시켰다. 얻은 고체를 에테르로 연화처리하고, 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척하고, 아세톤 환류 온도에서 진공하에 건조시켜 90c (0.008 g, 18％)를 회백색 고체로서 수득하였다; mp 234℃.
중간체 90b는 다음과 같이 제조하였다:
a. DMF (25 mL) 중 40m (1.3 g, 3 mmol)의 용액에 요오드화구리 (110 mg, 0.6 mmol), 메틸 크로토네이트 (6.36 ml, 60 mmol), 트리에틸아민 (0.84 mL, 6 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0.350 g, 0.3 mmol)을 첨가하고 70℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응물을 물 (75 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 (2 x 25 mL), 염수 (25 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 건조시켰다. 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 40 g, 헥산 중 0에서 100％ [9:1] EtOAc:MeOH로 용리함)에 의해 정제하여 90a (0.565 g, 46％)를 수득하였다.
b. 메탄올 (6 mL) 중 나트륨 메톡시드 (0.67 mL, 0.1 M)의 새로 제조한 용액에 90a (0.280 g, 0.67 mmol)를 첨가하고 환류하에 밤새 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 4 g, 클로로포름 중 0에서 100％ CMA 80으로 용리함)에 의해 정제하여 90b (0.100 g, 39％)를 황색 고체로서 수득하였다; mp 152℃.
<반응식 91>
실시예
6
91b의 합성
메탄올 (0.5 mL) 중 트리시클릭 생성물 91a (20 mg, 0.05 mmol)의 용액에 수성 1 N HCl (0.5 mL)을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 건조시킴으로써 91b (19 mg, 100％)를 백색 고체로서 수득하였다; mp 59-64℃.
중간체 91a는 다음과 같이 제조하였다.
메탄올 (100 mL) 중 트리시클릭 생성물 40o (100 mg, 0.27 mmol)의 용액에 산화백금 (50 mg)을 첨가하고 50 psi에서 3일 동안 수소화하였다. 촉매를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하고 여과물을 진공하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 4 g, CHCl3/CMA-80 0에서 100％로 용리함)에 의해 정제하여 조 91a (64 mg)를 수득하였다. 조 물질을 메탄올 (2 mL)로부터 재결정하여 순수한 91a (25 mg, 25％)를 백색 고체로서 수득하였다.
<반응식 92>
실시예
7
92c의 합성
메탄올 (4 mL) 중 트리시클릭 생성물 92b (220 mg, 0.59 mmol)의 용액에 수성 1 N HCl (4 mL)을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 건조시켰다. 얻은 잔류물을 에테르로 연화처리하고, 얻은 고체를 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척하고, 아세톤 환류 온도에서 진공하에 건조시켜 92c (145 mg, 74％)를 겨자색 고체로서 수득하였다; mp 152-159℃.
중간체 92b는 다음과 같이 제조하였다.
a. DMF (70 mL) 중 40m (2.23 g, 4.99 mmol)의 용액에 요오드화구리 (380 mg, 1.99 mmol), 트리에틸아민 (3 mL, 21.8 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (1.15 g, 1 mmol)을 첨가하였다. 현탁물에 아크릴로니트릴 (14.3 ml, 217 mmol)을 3시간의 기간에 걸쳐 4부분으로 나누어 첨가하고 70℃에서 3일 동안 교반하면서 가열하였다. 반응물을 물 (210 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 x 70 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 (70 mL), 염수 (70 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 건조시켰다. 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 110 g, 헥산 중 0에서 100％ [9:1] EtOAc:MeOH로 용리함)에 의해 정제하여 92a (619 mg, 33％)를 겨자색 고체로서 수득하였다; mp 238℃.
나트륨 메톡시드의 새로 제조된 용액 (1.6 ml 메탄올 중 36 mg 나트륨, 0.1 M)에 92a (0.58 g, 1.56 mmol)를 첨가하고 환류하에 4시간 동안, 이어서 실온에서 밤새 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 빙초산 (0.094 mL)으로 중화하고 진공하에 농축시켜 건조시켰다. 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 12 g, CHCl3/CMA-80 0에서 100％로 용리함)에 의해 정제하여 92b (265 mg, 44％)를 적갈색 고체로서 수득하였다; mp 112-114℃.
<반응식 93>
실시예
8
93f의 합성
MeOH 중 93e (310 mg, 0.54 mmol)의 현탁액에 1 N 수성 HCl (1.8 mL) Pd/C (10％, 100 mg)을 첨가하고 60 psi에서 25시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 진공하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 30 g, 클로로포름/CMA80 1:0에서 1:1로 용리함)에 의해 정제하여 93f (137 mg, 83％)를 백색 고체로서 수득하였다; mp: 254.2℃.
중간체 93e는 다음과 같이 제조하였다.
a. 피리딘 (400 mL) 중 42a (27.85 g, 44.23 mmol)의 용액에 4-메톡시트리페닐메틸 클로라이드 (56.74 g, 178.24 mmol)를 첨가하고 70℃에서 16시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (1.5 L)로 희석하고, 물 (2 x 700 mL) 및 염수 (500 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/EtOAc 1:0에서 4:1로 용리함)에 의해 정제하여 93a (28.38 g, 71％)를 담황색 고체로서 수득하였다; mp 78.6℃.
b. DME (500 mL) 중 93a (26.1 g, 28.94 mmol)의 용액에 칼륨 비닐트리플루오로보레이트 (7.2 g, 53.75 mmol), NaHCO3 (7.2 g, 85.70 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (1.4 g, 98％, 1.99 mmol), H2O (65 mL)를 첨가하고 6시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 물 (500 mL)로 희석하고, EtOAc (1.8 L 및 0.5 L)로 추출하였다. 유기층을 합하고 염수 (500 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/EtOAc 1:0에서 6:1로 용리함)에 의해 정제하여 93b (18.3 g, 74％)를 담황색 고체로서 수득하였다; mp 79.7℃.
c. THF (90 mL) 중 93b (20.5 g, 24.15 mmol)의 저온 (빙수조) 용액에 보란 디메틸 설피드 용액 (THF 중 2 M, 9.5 mL)을 적가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에탄올 (19 mL), 수성 3 N NaOH (6.0 mL)로 켄칭하고, 얼음/물로 냉각시켰다. 저온 반응 혼합물에 과산화수소 (물 중 30％, 6 mL)를 첨가하고 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (1 L)로 희석하고, 물 (2 x 500 mL), 염수 (300 ml)로 세척하고, 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 에틸 아세테이트 1:0에서 2:1로 용리함)에 의해 정제하여 93c (11.17 g, 53％)를 황색 고체로서 수득하였다.
d. 1,4-디옥산 (15 mL) 중 93c (1.0 g, 1.15 mmol) 및 트리페닐포스핀 (610 mg, 2.30 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (2.5 mL) 중 DIAD (0.5 mL, 95％, 2.41 mmol)의 용액을 적가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 50 g, 헥산 중 에틸 아세테이트 1:0에서 4:1로 용리함)에 의해 정제하여 93d (730 mg, 75％)를 백색 고체로서 수득하였다.
e. 아세토니트릴 (35 mL) 중 93d (618 mg, 0.73 mmol)의 용액에 수성 1 N HCl (3.5 mL)을 첨가하고 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 0.5 N NaOH로 중화하고, 물 (50 mL)로 희석하고, 진공하에 농축시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 수성층을 CHCl3/MeOH (5:1, 100 mL 및 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 30 g, 헥산/에틸 아세테이트/메탄올 1:1:0에서 1:1:0.1로 용리함)에 의해 정제하여 93e (362 mg, 86％)를 백색 고체로서 수득하였다.
<반응식 94>
실시예
9
94의 합성
0℃에서 트리메틸포스페이트 (1 mL) 중 40p (33 mg, 0.1 mmol)의 현탁액에 인 옥시클로라이드 (19 μL, 0.21 mmol)를 첨가하고 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 n-트리부틸아민 (70 μL, 0.29 mmol), 아세토니트릴 (100 μL), 트리부틸암모늄 피로포스페이트 (H4P2O7·1.6 n-Bu3N, 190 mg, 0.40 mmol)로 처리하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M TEAB 완충액 (5 mL, 얼음/물로 미리 냉각시킴, pH = 8.0)으로 켄칭하고, 물 (20 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (2 x 15 mL)으로 세척하였다. 수용액을 진공하에 농축시켜 미량의 CH2Cl2를 제거하고 TEAB 완충액의 선형 구배 (1 M TEAB 완충액, pH = 8.0/H2O, 0:1에서 1:0, 총 부피: 500 mL)를 이용하는 DEAE 이온 교환 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 바람직한 트리포스페이트를 함유하는 분획을 합하고 농축시켰다. 잔류물을 H2O 중에 재용해시키고 HPLC (CH3CN/0.1 M TEAB 완충액, pH = 8.0, 0 내지 30 분; 0에서 35％ CH3CN; 238 nm에서 모니터링함)에 의해 정제하여 94를 수득하였다 (tR = 18.7분). 94를 함유하는 분획을 농축시키고 2 mL의 H2O 중에 재용해시켰고 94의 농도는 UV (240 nm, ε = 58,000 M-1 cm-1)에 의해 0.34 mM (수율: 0.7％)인 것으로 측정되었다.
<반응식 95>
실시예
10
95의 합성
0℃에서 트리메틸포스페이트 (2 mL) 중 95e (64 mg, 0.2 mmol)의 현탁액에 인 옥시클로라이드 (37 μL, 0.4 mmol)를 첨가하고 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 n-트리부틸아민 (150 μL, 0.62 mmol), 아세토니트릴 (200 μL), 트리부틸암모늄 피로포스페이트 (H4P2O7·1.6 n-Bu3N, 380 mg, 0.8 mmol)로 처리하고 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M TEAB 완충액 (10 mL, 빙수로 미리 냉각시킴, pH = 8.0)으로 켄칭하고, 물 (20 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (2 x 15 mL)으로 세척하였다. 수성상을 진공하에 농축시켜 미량의 CH2Cl2를 제거하고 TEAB 완충액의 선형 구배 (1 M TEAB 완충액, pH = 8.0/H2O, 0:1에서 1:0, 총 부피: 500 mL)를 이용하는 DEAE 이온 교환 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 바람직한 트리포스페이트를 함유하는 분획을 합하고 농축시켰다. 잔류물을 H2O 중에 재용해시키고 HPLC (CH3CN/0.1 M TEAB 완충액, pH = 8.0, 0 내지 40분, 0에서 35％ CH3CN; 244 nm에서 모니터링함)에 의해 정제하여 95 (tR = 17.2분)를 수득하였다. 95를 함유하는 분획을 농축시키고 2 mL의 H2O 중에 재용해시켰고 95의 농도는 UV (280 nm, ε = 6,400 M-1 cm-1)에 의해 9.8 mM (수율: 10％)인 것으로 측정되었다.
실시예
11
다음은 인간에서의 치료학적 또는 예방적 용도를 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물 ('화합물 X')을 함유하는 대표적인 제약 투여 형태를 예시한다.
(i) 정제 1 mg /정제
화합물 X= 100.0
락토스 77.5
포비돈 15.0
크로스카르멜로즈 나트륨 12.0
미세결정성 셀룰로스 92.5
마그네슘 스테아레이트 3.0
300.0
(ii ) 정제 2 mg /정제
화합물 X= 20.0
미세결정성 셀룰로스 410.0
전분 50.0
나트륨 전분 글리콜레이트 15.0
마그네슘 스테아레이트 5.0
500.0
(
iii
) 캡슐
mg
/캡슐
화합물 X= 10.0
콜로이드 이산화규소 1.5
락토스 465.5
예비젤라틴화 전분 120.0
마그네슘 스테아레이트 3.0
600.0
(
iv
) 주사액 1 (1
mg
/
ml
)
mg
/
ml
화합물 X= (유리 산 형태) 1.0
이염기성 나트륨 포스페이트 12.0
일염기성 나트륨 포스페이트 0.7
염화나트륨 4.5
1.0 N 수산화나트륨 용액
(7.0 내지 7.5로 pH 조정) q.s.
주사용수 q.s. ad 1 mL
(v) 주사액 2 (10
mg
/
ml
)
mg
/
ml
화합물 X= (유리 산 형태) 10.0
일염기성 나트륨 포스페이트 0.3
이염기성 나트륨 포스페이트 1.1
폴리에틸렌 글리콜 400 200.0
01 N 수산화나트륨 용액
(7.0 내지 7.5로 pH 조정) q.s.
주사용수 q.s. ad 1 mL
(
vi
) 에어로졸
mg
/캔
화합물 X= 20.0
올레산 10.0
트리클로로모노플루오로메탄 5,000.0
디클로로디플루오로메탄 10,000.0
디클로로테트라플루오로에탄 5,000.0
상기 제제는 제약 업계에 잘 알려진 통상의 과정에 의해 얻어질 수 있다.
모든 공개문헌, 특허 및 특허 문헌은 개별적으로 참고로 인용하듯이 본원에 참고로 인용한다. 본 발명은 다양한 특정한 바람직한 실시양태 및 기법을 참조하여 기재하였다. 그러나, 본 발명의 취지 및 범위 내에서 있으면서 많은 변경 및 변형이 이루어질 수 있음을 이해하여야 한다.
Claims (79)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
<화학식 I>
상기 식에서,
B는 하나 이상의 옥소, 티옥소, NRcRd, F, Cl, Br, I, ORz, SRz, 알킬, C≡N, C≡C-R, N3 또는 SO2R'로 임의로 치환된, 1개 이상의 이중 결합을 포함하는 5원, 6원, 7원 또는 8원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 나타내며;
여기서,
R은 H, 알킬 또는 아릴이고;
R'는 OH, NH2 또는 알킬이고;
R1은 H, NRaRb, Cl, F, ORa, SRa, NHCORa, NHSO2Ra, NHCONHRa, CN, 알킬, 아릴, ONRaRb 또는 NRaC(O)ORb이고;
R2는 뉴클레오시드 당 기이고;
W3은 존재하지 않거나, 알킬 또는 H이고;
Ra 및 Rb는 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 치환된 아실, SO2-알킬, 아미노, 치환된 아미노 및 NO로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 아제티디노, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노 고리를 형성하고;
Rc 및 Rd는 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 아실, 치환된 아실 및 SO2-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 아제티디노, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노 고리를 형성하고;
각각의 Rz는 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 아실 및 치환된 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. - 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 II의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
<화학식 II>
상기 식에서,
B는 하나 이상의 옥소, 티옥소, NRcRd, F, Cl, Br, I, ORz, SRz, 알킬, C≡N, C≡C-R, N3 또는 SO2R'로 임의로 치환된, 1개 이상의 헤테로원자 및 1개 이상의 이중 결합을 포함하는 5원, 6원, 7원 또는 8원 고리를 나타내며;
여기서,
R은 H, 알킬 또는 아릴이고;
R'는 OH, NH2 또는 알킬이고;
R1은 H, NRaRb, Cl, F, ORa, SRa, NHCORa, NHSO2Ra, NHCONHRa, CN, 알킬, 아릴, ONRaRb 또는 NRaC(O)ORb이고;
R2는 뉴클레오시드 당 기이고;
W3은 존재하지 않거나, 알킬 또는 H이고;
Ra 및 Rb는 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 치환된 아실, SO2-알킬, 아미노, 치환된 아미노 및 NO로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 아제티디노, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노 고리를 형성하고;
Rc 및 Rd는 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 아실, 치환된 아실 및 SO2-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 아제티디노, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노 고리를 형성하고;
각각의 Rz는 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 아실 및 치환된 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. - 제2항에 있어서, W3이 존재하지 않거나 H인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 X의 화합물이 아닌 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
<화학식 X>
상기 식에서, X는 H 또는 알킬이다. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물이 아닌 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
상기 식에서, X는 H 또는 메틸이고, R'7은 H 또는 메틸이다. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, B가 NRcRd로 치환된, 2개의 질소 및 1개의 이중 결합을 포함하는 6원 고리가 아닌 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, B가 하나 이상의 옥소, 티옥소, NRcRd, F, Cl, Br, I, ORz, SRz, 알킬, C≡N, C≡C-R, N3 또는 SO2R'로 임의로 치환된, 1개 이상의 헤테로원자 및 1개 이상의 이중 결합을 포함하는 5원, 7원 또는 8원 고리인 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
<화학식 III>
상기 식에서,
각각의 b, c 및 d는 단일 결합 및 이중 결합으로부터 독립적으로 선택되되, b가 이중 결합인 경우 c는 단일 결합이고, c가 이중 결합인 경우 b 및 d는 단일 결합이고, d가 이중 결합인 경우 c는 단일 결합이거나; 또는 W2가 존재하지 않는 경우 d는 존재하지 않고, bNW3이 존재하지 않는 경우 W2 및 d는 존재하지 않는 것을 전제로 하고;
W는 C=Re, CH2, CRg 또는 O이되, W가 C=Re, CH2 또는 O인 경우, b 및 c는 단일 결합이거나, c는 단일 결합이고 bNW3은 존재하지 않는 것을 전제로 하고; W가 CRg인 경우, b 또는 c 중 하나는 이중 결합이거나, bNW3은 존재하지 않고 c는 이중 결합인 것을 전제로 하고;
Re는 O 또는 S이고;
Rg는 H, NRcRd, ORz 또는 SRz이고;
W1은 C=Rh, CRiRi', N, NRn, CRj 또는 O이되, W1이 C=Rh, CRiRi, NRn 또는 O인 경우, c 및 d는 단일 결합이거나, c는 단일 결합이고 W2d는 존재하지 않는 것을 전제로 하고; W1이 CRj 또는 N인 경우, c 또는 d 중 하나는 이중 결합이거나, W2d는 존재하지 않고 c는 이중 결합인 것을 전제로 하고;
Rh는 O 또는 S이고;
Ri 및 Ri'는 H, CH3, NH2 또는 Br이고;
Rj는 CH3, NH2 또는 H이고;
W2는 C=Rk, (CRlRl')p', CRm, O, NRs이거나, 존재하지 않거나 또는 N이되, W2가 C=Rk, CRlRl', O 또는 NRs인 경우, d는 단일 결합이고; W2가 N 또는 CRm인 경우, d는 이중 결합인 것을 전제로 하고; W2가 존재하지 않는 경우, d는 존재하지 않는 것을 전제로 하고;
Rk는 O 또는 S이고;
Rl 및 Rl'는 H, CH3, OCH3, NH2 또는 SCH3이고;
p'는 1 또는 2이고;
Rm은 H, NRcRd, F, Cl, Br, I, ORz, SRz, 알킬, C≡N, C≡C-R, N3 또는 SO2R'이고;
Rn은 H, 알킬 또는 NRqRr이며, 여기서 각각의 Rq 및 Rr은 H 또는 알킬이고;
Rs는 H, CH3 또는 NH2이고;
W3은 존재하지 않거나, H 또는 알킬이되; W3이 존재하지 않는 경우 b는 이중 결합인 것을 전제로 한다. - 제1항에 있어서, 하기 화학식 IV의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
<화학식 IV>
상기 식에서,
각각의 b, c 및 d는 단일 결합 또는 이중 결합으로부터 독립적으로 선택되되, b가 이중 결합인 경우 c는 단일 결합이고, c가 이중 결합인 경우 b 및 d는 단일 결합이고, d가 이중 결합인 경우 c는 단일 결합이거나; 또는 W2가 존재하지 않는 경우 d는 존재하지 않는 것을 전제로 하고;
W는 C=Re, CRfRf, CRg 또는 O이되, W가 C=Re, CRfRf 또는 O인 경우 b 및 c는 단일 결합이고, W가 CRg인 경우 b 또는 c 중 하나는 이중 결합인 것을 전제로 하고;
Re는 O 또는 S이고;
Rf는 H이고;
Rg는 H, NRcRd, ORz 또는 SRz이고;
W1은 C=Rh, CRiRi', NH, CRj 또는 O이되, W1이 C=Rh, CRiRi 또는 O인 경우, c 및 d는 단일 결합이고; W1이 CRj인 경우, c 또는 d 중 하나는 이중 결합이고; W1이 NH인 경우, W는 O가 아니고 W2는 O, NH 또는 N이 아닌 것을 전제로 하고;
Rh는 O 또는 S이고;
Ri 및 Ri'는 H, CH3 또는 Br이고;
Rj는 CH3 또는 H이고;
W2는 C=Rk, (CRlRl')p', CRm, O, NH이거나, 존재하지 않거나 또는 N이되, W2가 C=Rk, CRlRl', CRm, O 또는 NH인 경우 d는 단일 결합이거나; W2가 N 또는 CRm인 경우 d는 이중 결합이거나; 또는 W2가 존재하지 않는 경우 d는 존재하지 않는 것을 전제로 하고;
Rk는 O 또는 S이고;
Rl 및 Rl'는 H, CH3, OCH3 또는 SCH3이고;
p'는 1 또는 2이고;
Rm은 H, NRcRd, F, Cl, Br, I, ORz, SRz, 알킬, C≡N, C≡C-R, N3 또는 SO2R'이고;
W3은 존재하지 않거나, H 또는 알킬이되; W3이 존재하지 않는 경우 b는 이중 결합인 것을 전제로 한다. - 제9항에 있어서,
각각의 b, c 및 d가 단일 결합 또는 이중 결합으로부터 독립적으로 선택되되, b가 이중 결합인 경우 c는 단일 결합이고, c가 이중 결합인 경우 b 및 d는 단일 결합이고, d가 이중 결합인 경우 c는 단일 결합인 것을 전제로 하고;
W가 C=Re, CRfRf, CRg 또는 O이되, W가 C=Re, CRfRf 또는 O인 경우 b 및 c는 단일 결합이고, W가 CRg인 경우 b 또는 c 중 하나는 이중 결합인 것을 전제로 하고;
Re가 O 또는 S이고;
Rf가 H이고;
Rg가 H, NRcRd, ORz 또는 SRz이고;
W1이 C=Rh, CRiRi', CRj 또는 O이되, W1이 C=Rh, CRiRi 또는 O인 경우, c 및 d는 단일 결합이고; W1이 CRj인 경우, c 또는 d 중 하나는 이중 결합인 것을 전제로 하고;
Rh가 O 또는 S이고;
Ri 및 Ri'가 H, CH3 또는 Br이고;
Rj가 CH3 또는 H이고;
W2가 C=Rk, (CRlRl')p', CRm, O, NH 또는 N이되, W2가 C=Rk, CRlRl', CRm, O 또는 NH인 경우 d는 단일 결합이고; W2가 N 또는 CRm인 경우 d는 이중 결합인 것을 전제로 하고;
Rk가 O 또는 S이고;
Rl 및 Rl'가 H, CH3, OCH3 또는 SCH3이고;
p'가 1 또는 2이고;
Rm이 H, NRcRd, F, Cl, Br, I, ORz, SRz, 알킬, C≡N, C≡C-R, N3 또는 SO2R'이고;
W3이 존재하지 않거나 H이되, W3이 존재하지 않는 경우 b는 이중 결합인 것을 전제로 하는,
화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 V의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
<화학식 V>
상기 식에서,
각각의 b 및 c는 단일 결합 또는 이중 결합으로부터 독립적으로 선택되되, b가 이중 결합인 경우 c는 단일 결합이고, c가 이중 결합인 경우 b는 단일 결합인 것을 전제로 하고;
W는 C=Re, CRfRf, CRg 또는 O이되, W가 C=Re, CRfRf 또는 O인 경우 b 및 c는 단일 결합이고, W가 CRg인 경우 b 또는 c 중 하나는 이중 결합인 것을 전제로 하고;
Re는 O 또는 S이고;
Rf는 H이고;
Rg는 H, NRcRd, ORz 또는 SRz이고;
W1은 C=Rh, CRiRi', NH, CRj 또는 O이되, W1이 C=Rh, CRiRi 또는 O인 경우 c는 단일 결합이고; W1이 CRj인 경우 c는 이중 결합이고; W1이 NH인 경우 W는 O이 아닌 것을 전제로 하고;
Rh는 O 또는 S이고;
Ri 및 Ri'는 각각 독립적으로 H, CH3 또는 Br이고;
Rj는 CH3 또는 H이고;
W3은 존재하지 않거나, H 또는 알킬이되; W3이 존재하지 않는 경우 b가 이중 결합인 것을 전제로 한다. - 제1항에 있어서, 하기 화학식 1 내지 9의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
상기 식에서,
X1은 O, S 또는 2개의 수소이고;
X2는 O, S 또는 2개의 수소이고;
X3은 O 또는 S이고;
X4는 O, S 또는 2개의 수소이고;
X5는 O, S 또는 2개의 수소이고;
X8은 H, NH2, OCH3 또는 SCH3이고;
Y1은 H, OH, NH2, NHCH3, N(CH3)2, F, Cl, Br, I, 알콕시, 알킬 SCH3, C≡N, C≡C-R, N3 또는 SO2R'이고;
Y2는 H, CH3, OCH3 또는 SCH3이고;
Y3은 O 또는 S이고;
Y4는 O, S 또는 2개의 수소이고;
Z1은 H 또는 CH3이고;
Z2는 H, CH3 또는 Br이고;
t는 1 또는 2이다. - 제12항에 있어서, 화학식 1의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
- 제12항에 있어서, 화학식 2의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
- 제12항에 있어서, 화학식 3의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
- 제12항에 있어서, 화학식 4의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
- 제12항에 있어서, 화학식 5의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
- 제12항에 있어서, 화학식 6의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
- 제12항에 있어서, 화학식 7의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
- 제12항에 있어서, 화학식 8의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
- 제12항에 있어서, 화학식 9의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H 또는 NRaRb인 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
- 제23항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
인 화합물:
상기 식에서,
R7은 H, OR14, N3, NH2 또는 F이고; R'7은 H, F, OH, O-알킬, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐이거나; 또는 R7 및 R'7은 함께 =CH2, =CHF일 수 있으며; 여기서 R7 및 R'7 둘 다는 OH가 아니고; R7 및 R'7 중 하나가 NH2인 경우 다른 하나는 OH가 아니고; R7 및 R'7 중 하나가 N3인 경우 다른 하나는 OH가 아니고;
R8은 H, OR14, N3, NH2 또는 F이고; R'8은 H, F, OH, O-알킬, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐이거나; 또는 R8 및 R'8은 함께 =CH2, =CHF일 수 있으며; 여기서 R8 및 R'8 둘 다는 OH가 아니고; R8 및 R'8 중 하나가 NH2인 경우 다른 하나는 OH가 아니고; R8 및 R'8 중 하나가 N3인 경우 다른 하나는 OH가 아니거나; 또는
R7 및 R8은 함께를 형성할 수 있고:
상기 식에서, R100은 C1 -12 알킬, C3 -8 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 여기서 R100의 임의의 C1 -12 알킬 및 C3 -8 시클로알킬은 비치환되거나 할로겐, 히드록시, 카르복시 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되고; R100의 임의의 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 R101로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 치환되고;
각각의 R101은 독립적으로 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬술포닐, 시아노, 니트로, 아미노, 페닐, 카르복시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1 -4 알킬아미노, 디(C1 -4 알킬) 아미노, C1 -4 알카노일, C1 -4 알카노일옥시 또는 C1 -4 알킬옥시카르보닐이고;
R9는 H, CH3, C2H5 또는 N3이고;
R'9는 CH2OR14, CH2F, CH2SH, CHFOH, CF2OH, CH2-디포스페이트, CH2-트리포스페이트,이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실옥시알킬 또는 (CH2)n-O-(CH2)mCH3이고;
R12는 N-연결된 아미노산 잔기 (예를 들어 -NH-CH(CH3)CO2알킬 또는 -NH-CH(이소프로필)-CO2알킬)이고;
R14는 H이고;
n은 2 내지 5이고;
m은 10 내지 20이다. - 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
인 화합물:
상기 식에서,
R7은 H, OR14, N3, NH2 또는 F이고; R'7은 H, F, OH, O-알킬, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐이거나; 또는 R7 및 R'7은 함께 =CH2, =CHF일 수 있으며; 여기서 R7 및 R'7 둘 다는 OH가 아니고; R7 및 R'7 중 하나가 NH2인 경우 다른 하나는 OH가 아니고; R7 및 R'7 중 하나가 N3인 경우 다른 하나는 OH가 아니고;
R8은 H, OR14, N3, NH2 또는 F이고; R'8은 H, F, OH, O-알킬, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐이거나; 또는 R8 및 R'8은 함께 =CH2, =CHF일 수 있으며; 여기서 R8 및 R'8 둘 다는 OH가 아니고; R8 및 R'8 중 하나가 NH2인 경우 다른 하나는 OH가 아니고; R8 및 R'8 중 하나가 N3인 경우 다른 하나는 OH가 아니거나; 또는
R7 및 R8은 함께를 형성할 수 있고:
상기 식에서, R100은 C1 -12 알킬, C3 -8 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 여기서 R100의 임의의 C1 -12 알킬 및 C3 -8 시클로알킬은 비치환되거나 할로겐, 히드록시, 카르복시 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되고; R100의 임의의 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 R101로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 치환되고;
각각의 R101은 독립적으로 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬술포닐, 시아노, 니트로, 아미노, 페닐, 카르복시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1 -4 알킬아미노, 디(C1 -4 알킬) 아미노, C1 -4 알카노일, C1 -4 알카노일옥시 또는 C1 -4 알킬옥시카르보닐이고;
R9는 H, CH3, C2H5 또는 N3이고;
R'9는 CH2OR14, CH2F, CH2SH, CHFOH, CF2OH, CH2-디포스페이트, CH2-트리포스페이트,이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실옥시알킬 또는 (CH2)n-O-(CH2)mCH3이고;
R12는 N-연결된 아미노산 잔기 (예를 들어 -NH-CH(CH3)CO2알킬 또는 -NH-CH(이소프로필)-CO2알킬)이고;
R14는 H이고;
n은 2 내지 5이고;
m은 10 내지 20이다. - 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
인 화합물:
상기 식에서,
R7"는 알킬 또는 치환된 알킬이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실옥시알킬 또는 (CH2)n-O-(CH2)mCH3이고;
R12는 N-연결된 아미노산 잔기 (예를 들어 -NH-CH(CH3)CO2알킬 또는 -NH-CH(이소프로필)-CO2알킬)이고;
R13은 H, CH3, C2H5, CH2F, CH2OH, CH2CH2F, CH2CH2OH, CH2N3, CH2CH2N3, CH2NH2 또는 CH2CH2NH2이고;
R14는 H이고;
n은 2 내지 5이고;
m은 10 내지 20이다. - 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
인 화합물.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
인 화합물:
상기 식에서,
R7은 H, OR14, N3, NH2 또는 F이고; R'7은 H, F, OH, O-알킬, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐이거나; 또는 R7 및 R'7은 함께 =CH2, =CHF일 수 있으며; 여기서 R7 및 R'7 둘 다는 OH가 아니고; R7 및 R'7 중 하나가 NH2인 경우 다른 하나는 OH가 아니고; R7 및 R'7 중 하나가 N3인 경우 다른 하나는 OH가 아니고;
R8은 H, OR14, N3, NH2 또는 F이고; R'8은 H, F, OH, O-알킬, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐이거나; 또는 R8 및 R'8은 함께 =CH2, =CHF일 수 있으며; 여기서 R8 및 R'8 둘 다는 OH가 아니고; R8 및 R'8 중 하나가 NH2인 경우 다른 하나는 OH가 아니고; R8 및 R'8 중 하나가 N3인 경우 다른 하나는 OH가 아니거나; 또는
R7 및 R8은 함께를 형성할 수 있고:
상기 식에서, R100은 C1 -12 알킬, C3 -8 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 여기서 R100의 임의의 C1 -12 알킬 및 C3 -8 시클로알킬은 비치환되거나 할로겐, 히드록시, 카르복시 및 C1 -4 알콕시로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되고; R100의 임의의 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 R101로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 치환되고;
각각의 R101은 독립적으로 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬술포닐, 시아노, 니트로, 아미노, 페닐, 카르복시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1 -4 알킬아미노, 디(C1 -4 알킬) 아미노, C1 -4 알카노일, C1 -4 알카노일옥시 또는 C1 -4 알킬옥시카르보닐이고;
R9는 H, CH3, C2H5 또는 N3이고;
R'9는 CH2OR14, CH2F, CH2SH, CHFOH, CF2OH, CH2-디포스페이트, CH2-트리포스페이트,이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실옥시알킬 또는 (CH2)n-O-(CH2)mCH3이고;
R12는 N-연결된 아미노산 잔기 (예를 들어 -NH-CH(CH3)CO2알킬 또는 -NH-CH(이소프로필)-CO2알킬)이고;
R14는 H이고;
n은 2 내지 5이고;
m은 10 내지 20이다. - 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
인 화합물:
상기 식에서,
R7은 H, OR14, N3, NH2 또는 F이고; R'7은 H, F, OH, O-알킬, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐이거나; 또는 R7 및 R'7은 함께 =CH2, =CHF일 수 있으며; 여기서 R7 및 R'7 둘 다는 OH가 아니고; R7 및 R'7 중 하나가 NH2인 경우 다른 하나는 OH가 아니고; R7 및 R'7 중 하나가 N3인 경우 다른 하나는 OH가 아니고;
R8은 H, OR14, N3, NH2 또는 F이고; R'8은 H, F, OH, O-알킬, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐이거나; 또는 R8 및 R'8은 함께 =CH2, =CHF일 수 있으며; 여기서 R8 및 R'8 둘 다는 OH가 아니고; R8 및 R'8 중 하나가 NH2인 경우 다른 하나는 OH가 아니고; R8 및 R'8 중 하나가 N3인 경우 다른 하나는 OH가 아니거나; 또는
R7 및 R8은 함께를 형성할 수 있고:
상기 식에서, R100은 C1 -12 알킬, C3 -8 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며; 여기서 R100의 임의의 C1 -12 알킬 및 C3 -8 시클로알킬은 비치환되거나 할로겐, 히드록시, 카르복시 및 C1 -4 알콕시로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되고; R100의 임의의 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 R101로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 치환되고;
각각의 R101은 독립적으로 할로, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬술포닐, 시아노, 니트로, 아미노, 페닐, 카르복시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1 -4 알킬아미노, 디(C1 -4 알킬) 아미노, C1 -4 알카노일, C1 -4 알카노일옥시 또는 C1 -4 알킬옥시카르보닐이고;
R9는 H, CH3, C2H5 또는 N3이고;
R'9는 CH2OR14, CH2F, CH2SH, CHFOH, CF2OH, CH2-디포스페이트, CH2-트리포스페이트,이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실옥시알킬 또는 (CH2)n-O-(CH2)mCH3이고;
R12는 N-연결된 아미노산 잔기 (예를 들어 -NH-CH(CH3)CO2알킬 또는 -NH-CH(이소프로필)-CO2알킬)이고;
R14는 H이고;
n은 2 내지 5이고;
m은 10 내지 20이다. - 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
인 화합물.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
인 화합물:
상기 식에서,
R9는 H, CH3, C2H5 또는 N3이고;
R'9는 CH2OR14, CH2F, CH2SH, CHFOH, CF2OH, CH2-디포스페이트, CH2-트리포스페이트,이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실옥시알킬 또는 (CH2)n-O-(CH2)mCH3이고;
R12는 N-연결된 아미노산 잔기 (예를 들어 -NH-CH(CH3)CO2알킬 또는 -NH-CH(이소프로필)-CO2알킬)이고;
R13은 H, CH3, C2H5, CH2F, CH2OH, CH2CH2F, CH2CH2OH, CH2N3, CH2CH2N3, CH2NH2 또는 CH2CH2NH2이고;
R14는 H이고;
n은 2 내지 5이고;
m은 10 내지 20이다. - 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
인 화합물.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 리보스, 2-메틸리보스, 2-데옥시리보스; 2-데옥시-2-플루오로리보스; 아라비노스; 2-데옥시-2-플루오로아라비노스; 2,3-디데옥시리보스; 2,3-디데옥시-2-플루오로아라비노스; 2,3-디데옥시-3-플루오로리보스; 2,3-디데옥시-2,3-디데히드로리보스; 2,3-디데옥시-3-아지도리보스; 2,3-디데옥시-3-티아리보스; 또는 2,3-디데옥시-3-옥사리보스인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 티오리보스, 2-데옥시티오리보스; 2-데옥시-2-플루오로티오리보스; 티오아라비노스; 2-데옥시-2-플루오로티오아라비노스; 2,3-디데옥시티오리보스; 2,3-디데옥시-2-플루오로티오아라비노스; 2,3-디데옥시-3-플루오로티오리보스; 2,3-디데옥시-2,3-디데히드로티오리보스; 또는 2,3-디데옥시-3-아지도티오리보스인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 4-히드록시메틸-시클로펜트-2-엔; 2,3-디히드록시-4-히드록시메틸시클로펜트-4-엔; 3-히드록시-4-히드록시메틸시클로펜탄; 2-히드록시-4-히드록시메틸시클로펜텐; 2-플루오로-3-히드록시-4-히드록시메틸시클로펜탄; 2,3-디히드록시-4-히드록시메틸-5-메틸렌시클로펜탄; 4-히드록시메틸시클로펜탄, 2,3-디히드록시-4-히드록시메틸시클로펜탄; 또는 2,3-디히드록시메틸시클로부탄인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 4-히드록시메틸-피롤리딘; 2,3-디히드록시-4-히드록시메틸피롤리딘; 2/3-히드록시-4-히드록시메틸피롤리딘; 2-플루오로-3-히드록시-4-히드록시메틸피롤리딘; 또는 3-플루오로-2-히드록시-4-히드록시메틸-피롤리딘인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
- 제1항에 있어서,인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
- 제1항에 있어서,인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
- 제1항에 있어서,인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
- 제1항에 있어서,
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
- 제1항에 있어서,
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물.
- 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 전구약물인 화합물.
- 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 모노-, 디- 또는 트리-포스페이트 기를 포함하는 화합물.
- 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 모노-포스페이트 기를 포함하는 화합물.
- 제47항에 있어서, 모노-, 디- 또는 트리-포스페이트 기로부터의 하나 이상의 펜던트 히드록실 기가 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴옥시 또는 치환된 아릴옥시 기로 전환되는 것인 화합물.
- 제47항에 있어서, 모노-, 디- 또는 트리-포스페이트 기로부터의 하나 이상의 펜던트 히드록실 기가 Ry-O- 기로 전환되고; 여기서 각각의 Ry는 독립적으로 1개 내지 20개 탄소의 분지형 또는 비분지형의 포화 또는 불포화 쇄이며, 여기서 1개 이상의 탄소 원자는 -O- 또는 -S-로 임의로 치환되고, 1개 이상의 탄소 원자는 옥소 (=O) 또는 티옥소 (=S)로 임의로 치환되는 것인 화합물.
- 제47항에 있어서, 모노-, 디- 또는 트리-포스페이트 기로부터의 하나 이상의 펜던트 히드록실 기가 Rz-N- 기로 전환되고; 여기서 각각의 Rz는 아미노산 잔기인 화합물.
- 제51항에 있어서, 아미노산이 천연 아미노산인 화합물.
- 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식의 하나 이상의 기를 포함하는 전구약물인 화합물.
상기 식에서,
R15는 H, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭 또는 아미노산이고;
R16은 H, 임의로 치환된 모노시클릭 아릴 또는 임의로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴이고; R17은 H, 할로겐, CN, -CO-R20, -CON(R21)2, -CO2R20, -SO2R20, -SO2N(R21)2, -OR21, -SR21, -R21, -N(R21)2, -O-COR20, -O-CO2R20, -SCOR20, -S-CO2R20, -NHCOR21, -NHCO2R21, -(CH2)p-OR22 또는 -(CH2)p-SR22이거나; 또는 R16 및 R17은 추가의 3개 내지 5개의 원자를 통해 연결되어, 인에 부착된 O에 대해 베타 및 감마 위치에 있는 아릴 기에 융합된, 1개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 시클릭 기를 형성하거나; 또는 R17 및 R18은 하기에 기재된 바와 같이 연결되고;
R18 및 R19는 각각 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬, 아랄킬, 임의로 치환된 모노시클릭 아릴 또는 임의로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴이거나; 또는 R18 및 R19는 추가의 2개 내지 5개 원자를 통해 연결되어, 0개 내지 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 시클릭 기를 형성하거나; 또는 R17 및 R18은 추가의 3개 내지 5개 원자를 통해 연결되어, 1개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 시클릭 기를 형성하고, R19는 H, 알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬, 아랄킬, 임의로 치환된 모노시클릭 아릴 또는 임의로 치환된 모노시클릭 헤테로아릴이고;
R20은 알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 아릴알킬이고;
R21은 H, 알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 아릴알킬이고;
R22는 H 또는 저급 아실이고;
p는 2 내지 3의 정수이다. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 제54항에 있어서, 하나 이상의 추가 항바이러스성 작용제를 더 포함하는 조성물.
- 제55항에 있어서, 하나 이상의 항바이러스성 작용제가 리바비린, 레보비린, 비라미딘, 티모신 알파-1, 세린 프로테아제의 억제제, 이노신 모노포스페이트데히드로게나제, 인터페론-α 및 페길화 인터페론-α (페그인터페론-α)로부터 선택되는 것인 조성물.
- 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가 HCV 폴리머라제 억제제를 더 포함하는 조성물.
- 제54항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 프로테아제 억제제를 더 포함하는 조성물.
- 제54항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 리바비린을 더 포함하는 조성물.
- 제54항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 인터페론-α 또는 페길화 인터페론-α (페그인터페론-α)를 더 포함하는 조성물.
- 제54항에 있어서, 하나 이상의 항암제를 더 포함하는 조성물.
- 제61항에 있어서, 하나 이상의 항암제가 알킬화제, 항대사물질, 천연 생성물 및 호르몬제로부터 선택되는 것인 조성물.
- 유효량의 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 제54항 내지 제62항 중 어느 한 항에 기재된 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 바이러스 감염을 치료하는 방법.
- 제63항에 있어서, 바이러스 감염이 B형 간염, C형 간염, 인간 면역결핍 바이러스, 폴리오(Polio), 콕삭키(Coxsackie) A 및 B, 리노(Rhino), 에코(Echo), 천연두, 에볼라(Ebola) 및 웨스트 나일 바이러스(West Nile virus)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제63항에 있어서, 바이러스 감염이 HCV인 방법.
- 제63항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가 HCV 폴리머라제 억제제를 동물에게 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
- 제63항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 프로테아제 억제제를 동물에게 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
- 제63항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 리바비린을 동물에게 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
- 제63항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 인터페론-α 또는 페길화 인터페론-α (페그인터페론-α)를 동물에게 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
- 유효량의 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 제54항, 제61항 및 제62항 중 어느 한 항에 기재된 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 암을 치료하는 방법.
- 제70항에 있어서, 하나 이상의 추가 항암 화합물이 투여되는 것인 방법.
- 제63항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 동물이 인간인 방법.
- 바이러스성 RNA 또는 DNA 폴리머라제를 억제 유효량의 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 기재된 화합물과 시험관내 또는 생체내 접촉시키는 것을 포함하는, 바이러스성 RNA 또는 DNA 폴리머라제를 억제하는 방법.
- 제73항에 있어서, 바이러스성 폴리머라제가 RdRp인 방법.
- 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 의료 요법에 사용하기 위한 화합물.
- 동물에서 바이러스 감염을 치료하는데 유용한 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 용도.
- 동물에서 암을 치료하는데 유용한 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 용도.
- 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스 감염의 예방적 또는 치료적 처치를 위한 화합물.
- 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 예방적 또는 치료적 처치를 위한 화합물.
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