KR20220132608A - SARS CoV-2 감염증을 치료하기 위한 방법 - Google Patents

SARS CoV-2 감염증을 치료하기 위한 방법 Download PDF

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KR20220132608A
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inhibitor
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토마스 시흘라르
아누올루와포 오시누시
다니엘 엘. 포터
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길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
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Abstract

화학식 I의 뉴클레오시드 및 이의 전구약물을 투여함으로써 2019-nCoV 바이러스(SARS-CoV-2) 감염증을 치료하기 위한 방법이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00317

(상기 식에서, 뉴클레오시드 당의 1' 위치는 치환됨).

Description

SARS CoV-2 감염증을 치료하기 위한 방법
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 2020년 5월 28일자로 출원된 미국 가출원 제63/031,373호, 2020년 3월 4일자로 출원된 미국 가출원 제62/985,194호, 2020년 2월 14일자로 출원된 미국 가출원 제62/976,671호, 및 2020년 1월 27일자로 출원된 미국 가출원 제62/966,440호의 이익을 주장한다. 이들 출원의 전체 내용은 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다.
기술분야
본 발명은 대체적으로 2019 신규 코로나바이러스(2019-nCoV; SARS-CoV-2) 감염증(COVID-19)을 치료 또는 예방하기 위한 방법 및 화합물에 관한 것이며, 구체적으로는 2019-nCoV 감염증(COVID-19)을 치료 또는 예방하기 위한 방법 및 뉴클레오시드 및 이의 전구약물에 관한 것이다.
표면 상에 있는 왕관-유사 스파이크(crown-like spike)에서 이름 붙여진 코로나바이러스는 주로 박쥐, 돼지 및 소형 포유류를 감염시킨다. 이들은 쉽게 돌연변이되고, 동물에서 인간으로, 그리고 한 인간에서 다른 인간으로 옮겨질 수 있다. 최근에, 이들은 전세계적인 감염성 질병 대유행에서 점점 더 고조되고 있다. 최근에, 신규 코로나바이러스가 중국 우한시에서 확인되었다(우한 코로나바이러스(Wuhan coronavirus); 2019-nCoV; SARS-CoV-2; 이는 전염성 급성 호흡기 증후군(transmissible acute respiratory syndrome, TARS-CoV), 클러스터링된 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스(clustered acute respiratory syndrome coronavirus, CARS-CoV), 또는 급성 확산성 호흡기 증후군 코로나바이러스(rapid spread respiratory syndrome coronavirus, RARS-CoV)로도 지칭될 수 있음). 현재, 2019-nCoV 관련 폐렴의 대유행이 중국에서 일어나고 있다. 2019-nCoV 감염증을 보호 및/또는 치료하기 위한 안전하고 효과적인 제품의 개발에 대한 긴급한 요구가 남아 있다.
2019-nCoV(COVID-19)에 의해 야기되는 감염증의 치료 또는 예방을 위한 방법 및 화합물이 제공된다.
2019-nCoV 감염증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간에서 2019-nCoV 감염증을 치료 또는 예방하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
(상기 식에서,
각각의 R1은 H 또는 할로겐이고;
각각의 R2, R3, R4 또는 R5는 독립적으로 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C4-C8)카르보사이클릴알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐 또는 (C2-C8)치환된 알키닐이거나;
또는 인접한 탄소 원자 상의 임의의 2개의 R2, R3, R4 또는 R5가 함께 결합될 때, -O(CO)O-이거나, 이들이 부착되어 있는 고리 탄소 원자와 함께 결합될 때, 이중 결합을 형성하고;
R6은 ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C4-C8)카르보사이클릴알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, (C2-C8)치환된 알키닐, 또는 (C6-C20)아릴(C1-C8)알킬이고;
R7은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
a) H, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), 또는 -SO2NR11R12,
여기서, 각각의 R11 또는 R12의 각각의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐 또는 (C6-C20)아릴(C1-C8)알킬은 독립적으로, 하나 이상의 할로, 하이드록시, CN, N3, N(Ra)2 또는 ORa로 선택적으로 치환되고; 각각의 상기 (C1-C8)알킬의 비-말단 탄소 원자들 중 하나 이상은 -O-, -S- 또는 -NRa-로 선택적으로 대체될 수 있음,
b)
Figure pct00002
또는
Figure pct00003
,
c)
Figure pct00004
,
Figure pct00005
, 또는
Figure pct00006
상기 식에서,
Rc는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸,
Figure pct00007
및
Figure pct00008
로부터 선택되고;
Rd는 H 또는 CH3이고;
Re1 및 Re2는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질이고;
Rf는 H, (C1-C8)알킬, 벤질, (C3-C6)사이클로알킬, 및 -CH2-(C3-C6)사이클로알킬로부터 선택되고;
Rg는 (C1-C8)알킬, -O-(C1-C8)알킬, 벤질, -O-벤질, -CH2-(C3-C6)사이클로알킬, -O-CH2-(C3-C6)사이클로알킬, 및 CF3로부터 선택되고;
n'은 1, 2, 3, 및 4로부터 선택됨; 및
d) 하기 화학식의 기:
Figure pct00009
;
상기 식에서,
Q는 O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), 또는 N-NR2이고;
Z1과 Z2는 함께 결합될 때, -Q1(C(Ry)2)3Q1-이며;
여기서,
각각의 Q1은 독립적으로 O, S, 또는 NR이고;
각각의 Ry는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C(=Q2)R, -C(=Q2)OR, -C(=Q2)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Q1)R, -OC(=Q2)OR, -OC(=Q2)(N(R)2), -SC(=Q2)R, -SC(=Q2)OR, -SC(=Q2)(N(R)2), -N(R)C(=Q2)R, -N(R)C(=Q2)OR, -N(R)C(=Q2)N(R)2, -SO2NR2, -CN, -N3, -NO2, -OR, 또는 Z3이거나; 또는 함께 결합될 때, 동일한 탄소 원자 상의 2개의 Ry는 3 내지 7개의 탄소 원자의 카르보사이클릭 고리를 형성하고;
각각의 Q2는 독립적으로, O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), 또는 N-NR2이거나; 또는
Z1과 Z2는 각각 독립적으로 화학식 Ia의 기이고:
[화학식 Ia]
Figure pct00010
상기 식에서,
각각의 Q3은 독립적으로 결합, O, CR2, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O), 또는 S(O)2이고;
M2는 0, 1 또는 2이고;
각각의 Rx는 독립적으로 Ry 또는 하기 화학식이고:
Figure pct00011
상기 식에서,
각각의 M1a, M1c, 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이고;
M12c는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고;
Z3은 Z4 또는 Z5이고;
Z4는 R, -C(Q2)Ry, -C(Q2)Z5, -SO2Ry, 또는 -SO2Z5이고;
Z5는 카르보사이클 또는 헤테로사이클이며, 여기서 Z5는 독립적으로 0 내지 3개의 Ry 기로 치환됨;
R8은 할로겐, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NNHR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)카르보사이클릴알킬, (C6-C20)선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C1-C8)알킬, (C6-C20)아릴(C1-C8)알킬, OR11 또는 SR11이고;
각각의 R9 또는 R10은 독립적으로 H, 할로겐, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NHNR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, R11, OR11 또는 SR11이고;
각각의 R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)카르보사이클릴알킬, (C6-C20)선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C1-C8)알킬 또는 (C6-C20)아릴(C1-C8)알킬이거나; 또는 R11과 R12는 그들이 둘 모두 부착되어 있는 질소와 함께 결합되어, 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리의 어느 하나의 탄소 원자는 -O-, -S- 또는 -NRa-로 선택적으로 대체될 수 있고;
각각의 Ra는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C6-C20)아릴(C1-C8)알킬, (C4-C8)카르보사이클릴알킬, -C(=O)R, -C(=O)OR, -C(=O)NR2, -C(=O)SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), 또는 -SO2NR2이며; 여기서,
각각의 R은 독립적으로 H, (C1-C8) 알킬, (C1-C8) 치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 치환된 알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C2-C8) 치환된 알키닐, (C6-C20)아릴, (C6-C20)치환된 아릴, (C2-C20)헤테로사이클릴, (C2-C20)치환된 헤테로사이클릴, (C6-C20)아릴(C1-C8)알킬 또는 치환된 (C6-C20)아릴(C1-C8)알킬이고;
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
여기서 각각의 R2, R3, R5, R6, R11 또는 R12의 각각의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐 또는 (C6-C20)아릴(C1-C8)알킬은 독립적으로, 하나 이상의 할로, 하이드록시, CN, N3, N(Ra)2 또는 ORa로 선택적으로 치환되고; 각각의 상기 (C1-C8)알킬의 비-말단 탄소 원자들 중 하나 이상은 -O-, -S- 또는 -NRa-로 선택적으로 대체될 수 있음).
다른 실시 형태에서, 상기 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변이성질체, 다형체, 유사다형체, 비정질 형태, 수화물 또는 용매화물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 2019-nCoV 감염증(COVID-19)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간에서 2019-nCoV 감염증을 치료 또는 예방하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00012
(상기 식에서,
각각의 R1은 H 또는 할로겐이고;
각각의 R2, R3, R4 또는 R5는 독립적으로 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C4-C8)카르보사이클릴알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐 또는 (C2-C8)치환된 알키닐이거나;
또는 인접한 탄소 원자 상의 임의의 2개의 R2, R3, R4 또는 R5가 함께 결합될 때, -O(CO)O-이거나, 이들이 부착되어 있는 고리 탄소 원자와 함께 결합될 때, 이중 결합을 형성하고;
R6은 ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C4-C8)카르보사이클릴알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, (C2-C8)치환된 알키닐, 또는 (C6-C20)아릴(C1-C8)알킬이고;
R7은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
a) H, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), 또는 -SO2NR11R12,
여기서, 각각의 R11 또는 R12의 각각의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐 또는 (C6-C20)아릴(C1-C8)알킬은 독립적으로, 하나 이상의 할로, 하이드록시, CN, N3, N(Ra)2 또는 ORa로 선택적으로 치환되고; 각각의 상기 (C1-C8)알킬의 비-말단 탄소 원자들 중 하나 이상은 -O-, -S- 또는 -NRa-로 선택적으로 대체될 수 있음,
b)
Figure pct00013
또는
Figure pct00014
,
c)
Figure pct00015
,
Figure pct00016
, 또는
Figure pct00017
상기 식에서,
Rc는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸,
Figure pct00018
및
Figure pct00019
로부터 선택되고;
Rd는 H 또는 CH3이고;
Re1 및 Re2는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질이고;
Rf는 H, (C1-C8)알킬, 벤질, (C3-C6)사이클로알킬, 및 -CH2-(C3-C6)사이클로알킬로부터 선택되고;
Rg는 (C1-C8)알킬, -O-(C1-C8)알킬, 벤질, -O-벤질, -CH2-(C3-C6)사이클로알킬, -O-CH2-(C3-C6)사이클로알킬, 및 CF3로부터 선택되고;
n'은 1, 2, 3, 및 4로부터 선택됨; 및
d) 하기 화학식의 기:
Figure pct00020
;
상기 식에서,
Q는 O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), 또는 N-NR2이고;
Z1과 Z2는 함께 결합될 때, -Q1(C(Ry)2)3Q1-이며;
여기서,
각각의 Q1은 독립적으로 O, S, 또는 NR이고;
각각의 Ry는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C(=Q2)R, -C(=Q2)OR, -C(=Q2)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Q1)R, -OC(=Q2)OR, -OC(=Q2)(N(R)2), -SC(=Q2)R, -SC(=Q2)OR, -SC(=Q2)(N(R)2), -N(R)C(=Q2)R, -N(R)C(=Q2)OR, -N(R)C(=Q2)N(R)2, -SO2NR2, -CN, -N3, -NO2, -OR, 또는 Z3이거나; 또는 함께 결합될 때, 동일한 탄소 원자 상의 2개의 Ry는 3 내지 7개의 탄소 원자의 카르보사이클릭 고리를 형성하고;
각각의 Q2는 독립적으로, O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), 또는 N-NR2이거나; 또는
Z1과 Z2는 각각 독립적으로 화학식 Ia의 기이고:
[화학식 Ia]
Figure pct00021
상기 식에서,
각각의 Q3은 독립적으로 결합, O, CR2, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O), 또는 S(O)2이고;
M2는 0, 1 또는 2이고;
각각의 Rx는 독립적으로 Ry 또는 하기 화학식이고:
Figure pct00022
상기 식에서,
각각의 M1a, M1c, 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이고;
M12c는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고;
Z3은 Z4 또는 Z5이고;
Z4는 R, -C(Q2)Ry, -C(Q2)Z5, -SO2Ry, 또는 -SO2Z5이고;
Z5는 카르보사이클 또는 헤테로사이클이며, 여기서 Z5는 독립적으로 0 내지 3개의 Ry 기로 치환됨;
R8은 할로겐, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NNHR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)카르보사이클릴알킬, (C6-C20)선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C1-C8)알킬, (C6-C20)아릴(C1-C8)알킬, OR11 또는 SR11이고;
각각의 R9 또는 R10은 독립적으로 H, 할로겐, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NHNR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, R11, OR11 또는 SR11이고;
각각의 R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)카르보사이클릴알킬, (C6-C20)선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C1-C8)알킬 또는 (C6-C20)아릴(C1-C8)알킬이거나; 또는 R11과 R12는 그들이 둘 모두 부착되어 있는 질소와 함께 결합되어, 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리의 어느 하나의 탄소 원자는 -O-, -S- 또는 -NRa-로 선택적으로 대체될 수 있고;
각각의 Ra는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C6-C20)아릴(C1-C8)알킬, (C4-C8)카르보사이클릴알킬, -C(=O)R, -C(=O)OR, -C(=O)NR2, -C(=O)SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), 또는 -SO2NR2이며; 여기서,
각각의 R은 독립적으로 H, (C1-C8) 알킬, (C1-C8) 치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 치환된 알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C2-C8) 치환된 알키닐, (C6-C20)아릴, (C6-C20)치환된 아릴, (C2-C20)헤테로사이클릴, (C2-C20)치환된 헤테로사이클릴, (C6-C20)아릴(C1-C8)알킬 또는 치환된 (C6-C20)아릴(C1-C8)알킬이고;
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
여기서 각각의 R2, R3, R5, R6, R11 또는 R12의 각각의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐 또는 (C6-C20)아릴(C1-C8)알킬은 독립적으로, 하나 이상의 할로, 하이드록시, CN, N3, N(Ra)2 또는 ORa로 선택적으로 치환되고; 각각의 상기 (C1-C8)알킬의 비-말단 탄소 원자들 중 하나 이상은 -O-, -S- 또는 -NRa-로 선택적으로 대체될 수 있음).
다른 실시 형태에서, 상기 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변이성질체, 다형체, 유사다형체, 비정질 형태, 수화물 또는 용매화물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 추가의 실시 형태에서, 상기 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 추가의 실시 형태에서, 상기 방법은 렘데시비르, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 상기 방법은 렘데시비르를 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 포유동물은 인간이다.
다른 실시 형태에서, 2019-nCoV의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간에서 2019-nCoV를 치료 또는 예방하는 상기 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 배합하여 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시 형태에서, 2019-nCoV 감염증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간에서 2019-nCoV 감염증을 치료 또는 예방하는 상기 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 적어도 하나의 추가의 치료제와 병용하여 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시 형태에서, 상기 방법은 하기를 포함하는 병용 약제학적 작용제(pharmaceutical agent)의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다:
a) 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 에스테르를 포함하는 제1 약제학적 조성물; 및
b) 2019-nCoV에 대해 활성인 적어도 하나의 추가의 치료제를 포함하는 제2 약제학적 조성물.
다른 실시 형태에서, 본 출원은 2019-nCoV RNA-의존성 RNA 폴리머라제를 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 2019-nCoV로 감염된 세포를 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 및/또는 에스테르의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함한다.
다른 실시 형태에서, 2019-nCoV에 의해 야기되는 바이러스성 감염증을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 및/또는 에스테르의 용도가 제공된다.
다른 실시 형태에서, 방법은 대상체에게의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 사건 유도 투여(event driven administration)를 포함한다.
1. 정의
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 바와 같은 하기 용어 및 어구는 다음과 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다:
상표명이 본 명세서에 사용될 때, 출원인들은 상표명 제품 및 상표명 제품의 활성 약제학적 성분(들)을 독립적으로 포함하고자 한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "본 발명의 화합물" 또는 "화학식 I의 화합물"은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 의미한다. 유사하게, 단리가능한 중간체에 관하여, 어구 "화학식 (번호)의 화합물"은 그러한 화학식의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 의미한다.
"알킬"은 노르말, 2차, 3차 또는 사이클릭 탄소 원자를 함유하는 탄화수소이다. 예를 들어, 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자(즉, C1-C20 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자(즉, C1-C8 알킬), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-C6 알킬)를 가질 수 있다. 적합한 알킬 기의 예에는 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), 1-프로필(n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸(n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필(i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸(s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필(t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸(n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-다이메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-다이메틸-2-부틸(-CH(CH3)C(CH3)3, 및 옥틸(-(CH2)7CH3)이 포함되지만 아로 한정되지 않는다.
"알콕시"는 화학식 -O-알킬을 갖는 기를 의미하며, 여기서는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기가 산소 원자를 통해 모 분자(parent molecule)에 부착된다. 알콕시 기의 알킬 부분은 1 내지 20개의 탄소 원자(즉, C1-C20 알콕시), 1 내지 12개의 탄소 원자(즉, C1-C12 알콕시), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-C6 알콕시)를 가질 수 있다. 적합한 알콕시 기의 예에는 메톡시(-O-CH3 또는 -OMe), 에톡시(-OCH2CH3 또는 -OEt), t-부톡시(-O-C(CH3)3 또는 -OtBu) 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
"할로알킬"은, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기에서, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 것이다. 할로알킬 기의 알킬 부분은 1 내지 20개의 탄소 원자(즉, C1-C20 할로알킬), 1 내지 12개의 탄소 원자(즉, C1-C12 할로알킬), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-C6 알킬)를 가질 수 있다. 적합한 할로알킬 기의 예에는 -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
"알케닐"은 적어도 하나의 불포화체 부위, 즉, 탄소-탄소, sp 2 이중 결합을 갖는 노르말, 2차, 3차 또는 사이클릭 탄소 원자를 함유하는 탄화수소이다. 예를 들어, 알케닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자(즉, C2-C20 알케닐), 2 내지 8개의 탄소 원자(즉, C2-C8 알케닐), 또는 2 내지 6개의 탄소 원자(즉, C2-C6 알케닐)를 가질 수 있다. 적합한 알케닐 기의 예에는 에틸렌 또는 비닐(-CH-CH2), 알릴(-CH2CH-CH2), 사이클로펜테닐(-C5H7), 및 5-헥세닐(-CH2CH2CH2CH2CH-CH2)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
"알키닐"은 적어도 하나의 불포화체 부위, 즉, 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 갖는 노르말, 2차, 3차 또는 사이클릭 탄소 원자를 함유하는 탄화수소이다. 예를 들어, 알키닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자(즉, C2-C20 알키닐), 2 내지 8개의 탄소 원자(즉, C2-C8 알키닐), 또는 2 내지 6개의 탄소 원자(즉, C2-C6 알키닐)를 가질 수 있다. 적합한 알키닐 기의 예에는 아세틸레닉(-C-CH), 프로파르길(-CH2C-CH) 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
"알킬렌"은 모 알칸의 동일한 탄소 원자 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터의 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유도되는 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 포화, 분지형 또는 직쇄 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, 알킬렌 기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 전형적인 알킬렌 라디칼은 메틸렌(-CH2-), 1,1-에틸(-CH(CH3)-), 1,2-에틸(-CH2CH2-), 1,1-프로필(-CH(CH2CH3)-), 1,2-프로필(-CH2CH(CH3)-), 1,3-프로필(-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸(-CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
"알케닐렌"은 모 알켄의 동일한 탄소 원자 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터의 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유도되는 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 불포화, 분지형 또는 직쇄 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, 알케닐렌 기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 전형적인 알케닐렌 라디칼은 1,2-에틸렌(-CH-CH-)을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
"알키닐렌"은 모 알킨의 동일한 탄소 원자 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터의 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유도되는 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 불포화, 분지형 또는 직쇄 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, 알키닐렌 기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 전형적인 알키닐렌 라디칼은 아세틸렌(-C-C-), 프로파르길(-CH2C-C-), 및 4-펜티닐(-CH2CH2CH2C-C-)을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
"아미노"는 일반적으로, 화학식-N(X)2(여기서, 각각의 "X"는 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴 등임)를 갖는, 암모니아의 유도체인 것으로 고려될 수 있는 질소 라디칼을 지칭한다. 질소의 혼성화는 대략 sp3이다. 아미노의 비제한적인 유형에는 -NH2, -N(알킬)2, -NH(알킬), -N(카르보사이클릴)2, -NH(카르보사이클릴), -N(헤테로사이클릴)2, -NH(헤테로사이클릴), -N(아릴)2, -NH(아릴), -N(알킬)(아릴), -N(알킬)(헤테로사이클릴), -N(카르보사이클릴)(헤테로사이클릴), -N(아릴)(헤테로아릴), -N(알킬)(헤테로아릴) 등이 포함된다. 용어 "알킬아미노"는 적어도 하나의 알킬 기로 치환된 아미노 기를 지칭한다. 아미노 기의 비제한적인 예에는 -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NH(CH2CH3), - N(CH2CH3)2, -NH(페닐), -N(페닐)2, -NH(벤질), -N(벤질)2 등이 포함된다. 치환된 알킬아미노는 일반적으로, 상기 정의된 바와 같은 알킬아미노 기에서, 본 명세서에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 치환된 알킬이 아미노 질소 원자에 부착된 것을 지칭한다. 치환된 알킬아미노의 비제한적인 예에는 -NH(알킬렌-C(O)-OH), -NH(알킬렌-C(O)-O-알킬), -N(알킬렌-C(O)-OH)2, -N(알킬렌-C(O)-O-알킬)2 등이 포함된다.
"아릴"은 모 방향족 고리 시스템의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들어, 아릴 기는 6 내지 20개의 탄소 원자, 6 내지 14개의 탄소 원자, 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 전형적인 아릴 기는 벤젠(예를 들어, 페닐), 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 바이페닐 등으로부터 유도되는 라디칼을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
"아릴알킬"은 탄소 원자에, 전형적으로는 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자들 중 하나가 아릴 라디칼로 대체된 어사이클릭 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적인 아릴알킬 기는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 아릴알킬 기는 7 내지 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있으며, 예를 들어 알킬 모이어티는 1 내지 6개의 탄소 원자이고, 아릴 모이어티는 6 내지 14개의 탄소 원자이다.
"아릴알케닐"은 탄소 원자에, 전형적으로는 말단 또는 sp3 탄소 원자에, 그러나 또한 sp2 탄소 원자에 결합된 수소 원자들 중 하나가 아릴 라디칼로 대체된 어사이클릭 알케닐 라디칼을 지칭한다. 아릴알케닐의 아릴 부분은, 예를 들어 본 명세서에 개시된 임의의 아릴 기를 포함할 수 있고, 아릴알케닐의 알케닐 부분은, 예를 들어 본 명세서에 개시된 임의의 알케닐 기를 포함할 수 있다. 아릴알케닐 기는 8 내지 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있으며, 예를 들어 알케닐 모이어티는 2 내지 6개의 탄소 원자이고, 아릴 모이어티는 6 내지 14개의 탄소 원자이다.
"아릴알키닐"은 탄소 원자에, 전형적으로는 말단 또는 sp3 탄소 원자에, 그러나 또한 sp 탄소 원자에 결합된 수소 원자들 중 하나가 아릴 라디칼로 대체된 어사이클릭 알키닐 라디칼을 지칭한다. 아릴알키닐의 아릴 부분은, 예를 들어 본 명세서에 개시된 임의의 아릴 기를 포함할 수 있고, 아릴알키닐의 알키닐 부분은, 예를 들어 본 명세서에 개시된 임의의 알키닐 기를 포함할 수 있다. 아릴알키닐 기는 8 내지 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있으며, 예를 들어 알키닐 모이어티는 2 내지 6개의 탄소 원자이고, 아릴 모이어티는 6 내지 14개의 탄소 원자이다.
알킬, 알킬렌, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릴 등과 관련하여, 용어 "치환된"(예를 들어, "치환된 알킬", "치환된 알킬렌", "치환된 아릴", "치환된 아릴알킬", "치환된 헤테로사이클릴", 및 "치환된 카르보사이클릴")은 하나 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 비수소 치환체로 대체된 알킬, 알킬렌, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 카르보사이클릴을 각각 의미한다. 전형적인 치환체는 -X, -Rb, -O-, =O, -ORb, -SRb, -S-, -NRb 2, -N+Rb 3, =NRb, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHC(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -NHC(=O)NRb 2, -S(=O)2-, -S(=O)2OH, -S(=O)2Rb, -OS(=O)2ORb, -S(=O)2NRb 2, -S(=O)Rb, -OP(=O)(ORb)2, -P(=O)(ORb)2, -P(=O)(O-)2, -P(=O)(OH)2, -P(O)(ORb)(O-), -C(=O)Rb, -C(=O)X, -C(S)Rb, -C(O)ORb, -C(O)O-, -C(S)ORb, -C(O)SRb, -C(S)SRb, -C(O)NRb 2, -C(S)NRb 2, -C(=NRb)NRb 2를 포함하지만 이로 한정되지 않으며, 여기서 각각의 X는 독립적으로 할로겐: F, Cl, Br, 또는 I이고; 각각의 Rb는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 또는 보호기 또는 전구약물 모이어티이다. 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌 기가 또한 유사하게 치환될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 용어 "치환된"은 치환이 가능한 2개 이상의 모이어티를 갖는 기, 예컨대 아릴알킬과 함께 사용될 때, 치환체는 아릴 모이어티, 알킬 모이어티, 또는 둘 모두에 부착될 수 있다. 용어 "C1-C8 치환된 알킬"은 본 명세서에 정의된 바와 같이 치환된 1 내지 8개의 탄소를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 마찬가지로, 용어 "C2-C8 치환된 알케닐"은 본 명세서에 정의된 바와 같이 치환된 2 내지 8개의 탄소를 갖는 알케닐을 지칭하고; 용어 "C2-C8 치환된 알키닐"은 본 명세서에 정의된 바와 같이 치환된 1 내지 8개의 탄소를 갖는 알키닐 기를 지칭한다. 유사하게, 용어 "(C6-C20)치환된 아릴"은 본 명세서에 정의된 바와 같이 치환된 6 내지 20개의 탄소를 갖는 아릴을 지칭하고; 용어 "(C2-C20)치환된 헤테로사이클릴"은 본 명세서에 정의된 바와 같이 치환된 2 내지 20개의 탄소를 갖는 헤테로사이클릴을 지칭한다.
"전구약물"은 제약 기술분야에서 인체에 대한 투여 시에 어떠한 화학적 또는 효소적 경로에 따라 생물학적으로 활성인 모 약물로 전환되는 약물의 생물학적으로 불활성인 유도체이다.
당업자는 화학식 I 내지 IV의 화합물의 치환체 및 다른 모이어티가, 허용가능하게 안정한 약제학적 조성물로 제형화될 수 있는 약제학적으로 유용한 화합물을 제공하기에 충분히 안정한 화합물을 제공하도록 선택되어야 한다는 것을 인식할 것이다. 그러한 안정성을 갖는 화학식 I 내지 IV의 화합물은 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 고려된다.
"헤테로알킬"은 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자, 예컨대 O, N, 또는 S로 대체된 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, 모 분자에 부착된 알킬 기의 탄소 원자가 헤테로원자(예를 들어, O, N, 또는 S)로 대체되는 경우, 생성되는 헤테로알킬 기는 각각 알콕시 기(예를 들어, -OCH3 등), 아민(예를 들어, -NHCH3, -N(CH3)2 등), 또는 티오알킬 기(예를 들어, -SCH3)이다. 모 분자에 부착되지 않은 알킬 기의 비-말단 탄소 원자가 헤테로원자(예를 들어, O, N, 또는 S)로 대체되는 경우, 생성되는 헤테로알킬 기는 각각 알킬 에테르(예를 들어, -CH2CH2-O-CH3 등), 알킬 아민(예를 들어, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 등), 또는 티오알킬 에테르(예를 들어, -CH2-S-CH3)이다. 알킬 기의 말단 탄소 원자가 헤테로원자(예를 들어, O, N, 또는 S)로 대체되는 경우, 생성되는 헤테로알킬 기는 각각 하이드록시알킬 기(예를 들어, -CH2CH2-OH), 아미노알킬 기(예를 들어, -CH2NH2), 또는 알킬 티올 기(예를 들어, -CH2CH2-SH)이다. 헤테로알킬 기는, 예를 들어 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. C1-C6 헤테로알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 헤테로알킬 기를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은, 예로서 그리고 제한 없이, 문헌[Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), particularly Chapters 1, 3, 4, 6, 7, and 9]; 문헌[The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), particularly Volumes 13, 14, 16, 19, and 28; 및 문헌[J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566]에 기재된 헤테로사이클을 포함한다. 본 발명의 구체적인 일 실시 형태에서, "헤테로사이클"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 "카르보사이클"에서, 하나 이상(예를 들어 1, 2, 3, 또는 4개)의 탄소 원자가 헤테로원자(예를 들어 O, N, 또는 S)로 대체된 것을 포함한다. 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은 포화 고리, 부분 불포화 고리, 및 방향족 고리(즉, 헤테로방향족 고리)를 포함한다. 치환된 헤테로사이클릴은, 예를 들어, 카르보닐 기를 포함한 본 명세서에 개시된 임의의 치환체로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 포함한다. 카르보닐 치환된 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 다음과 같다:
Figure pct00023
헤테로사이클의 예에는, 예로서 그리고 제한 없이, 피리딜, 다이하이드로피리딜, 테트라하이드로피리딜(피페리딜), 티아졸릴, 테트라하이드로티오페닐, 황 산화된 테트라하이드로티오페닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 티아나프탈레닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 피롤리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로아이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥타하이드로아이소퀴놀리닐, 아조시닐, 트라이아지닐, 6H-1,2,5-티아다이아지닐, 2H,6H-1,5,2-다이티아지닐, 티에닐, 티아안트레닐, 피라닐, 아이소벤조푸라닐, 크로메닐, 잔테닐, 페녹사티닐, 2H-피롤릴, 아이소티아졸릴, 아이소옥사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 아이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카르바졸릴, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 푸라자닐, 페녹사지닐, 아이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 아이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리디닐, 벤조트라이아졸릴, 벤즈아이소옥사졸릴, 옥스인돌릴, 벤조옥사졸리닐, 이사티노일, 및 비스-테트라하이드로푸라닐이 포함된다:
Figure pct00024
.
예로서 그리고 제한 없이, 탄소 결합된 헤테로사이클은 피리딘의 위치 2, 3, 4, 5, 또는 6, 피리다진의 위치 3, 4, 5, 또는 6, 피리미딘의 위치 2, 4, 5, 또는 6, 피라진의 위치 2, 3, 5, 또는 6, 푸란, 테트라하이드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라하이드로피롤의 위치 2, 3, 4, 또는 5, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 위치 2, 4, 또는 5, 아이소옥사졸, 피라졸, 또는 아이소티아졸의 위치 3, 4, 또는 5, 아지리딘의 위치 2 또는 3, 아제티딘의 위치 2, 3, 또는 4, 퀴놀린의 위치 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8, 또는 아이소퀴놀린의 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8에서 결합된다. 훨씬 더 전형적으로, 탄소 결합된 헤테로사이클은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 6-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 6-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 또는 5-티아졸릴을 포함한다.
예로서 그리고 제한 없이, 질소 결합된 헤테로사이클은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이디다졸린, 3-이디다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 위치 1, 아이소인돌 또는 아이소인돌린의 위치 2, 모르폴린의 위치 4, 및 카르바졸 또는 β-카르볼린의 위치 9에서 결합된다. 훨씬 더 전형적으로, 질소 결합된 헤테로사이클은 1-아지리딜, 1-아제테딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴 1-피라졸릴, 및 1-피페리디닐을 포함한다.
"헤테로사이클릴알킬"은 탄소 원자에, 전형적으로는 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자들 중 하나가 헤테로사이클릴 라디칼(즉, 헤테로사이클릴-알킬렌 모이어티)로 대체된 어사이클릭 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적인 헤테로사이클릴 알킬 기는 헤테로사이클릴-CH2-, 2-(헤테로사이클릴)에탄-1-일 등을 포함하지만 이로 한정되지 않으며, 여기서 "헤테로사이클릴" 부분은 문헌[Principles of Modern Heterocyclic Chemistry]에 기재된 것들을 포함한 전술된 임의의 헤테로사이클릴 기를 포함한다. 당업자는 또한, 헤테로사이클릴 기가 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로원자 결합에 의해 헤테로사이클릴 알킬의 알킬 부분에 부착될 수 있되, 단, 생성되는 기는 화학적으로 안정하다는 것을 이해할 것이다. 헤테로사이클릴 알킬 기는 3 내지 20개의 탄소 원자를 포함하며, 예를 들어 아릴알킬 기의 알킬 부분은 1 내지 6개의 탄소 원자이고, 헤테로사이클릴 모이어티는 2 내지 14개의 탄소 원자이다. 헤테로사이클릴알킬의 예에는, 예로서 그리고 제한 없이, 5원 황, 산소, 및/또는 질소 함유 헤테로사이클, 예컨대 티아졸릴메틸, 2-티아졸릴에탄-1-일, 이미다졸릴메틸, 옥사졸릴메틸, 티아다이아졸릴메틸 등, 6원 황, 산소, 및/또는 질소 함유 헤테로사이클, 예컨대 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 모르폴리닐메틸, 피리디닐메틸, 피리디질메틸, 피리미딜메틸, 피라지닐메틸 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
"헤테로사이클릴알케닐"은 탄소 원자에, 전형적으로는 말단 또는 sp3 탄소 원자에, 그러나 또한 sp2 탄소 원자에 결합된 수소 원자들 중 하나가 헤테로사이클릴 라디칼(즉, 헤테로사이클릴-알케닐렌 모이어티)로 대체된 어사이클릭 알케닐 라디칼을 지칭한다. 헤테로사이클릴 알케닐 기의 헤테로사이클릴 부분은 문헌[Principles of Modern Heterocyclic Chemistry]에 기재된 것들을 포함한, 본 명세서에 기재된 임의의 헤테로사이클릴 기를 포함하고, 헤테로사이클릴 알케닐 기의 알케닐 부분은 본 명세서에 개시된 임의의 알케닐 기를 포함한다. 당업자는 또한, 헤테로사이클릴 기가 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로원자 결합에 의해 헤테로사이클릴 알케닐의 알케닐 부분에 부착될 수 있되, 단, 생성되는 기는 화학적으로 안정하다는 것을 이해할 것이다. 헤테로사이클릴 알케닐 기는 4 내지 20개의 탄소 원자를 포함하며, 예를 들어 헤테로사이클릴 알케닐 기의 알케닐 부분은 2 내지 6개의 탄소 원자이고, 헤테로사이클릴 모이어티는 2 내지 14개의 탄소 원자이다.
"헤테로사이클릴알키닐"은 탄소 원자에, 전형적으로는 말단 또는 sp3 탄소 원자에, 그러나 또한 sp 탄소 원자에 결합된 수소 원자들 중 하나가 헤테로사이클릴 라디칼(즉, 헤테로사이클릴-알키닐렌 모이어티)로 대체된 어사이클릭 알키닐 라디칼을 지칭한다. 헤테로사이클릴 알키닐 기의 헤테로사이클릴 부분은 문헌[Principles of Modern Heterocyclic Chemistry]에 기재된 것들을 포함한, 본 명세서에 기재된 임의의 헤테로사이클릴 기를 포함하고, 헤테로사이클릴 알키닐 기의 알키닐 부분은 본 명세서에 개시된 임의의 알키닐 기를 포함한다. 당업자는 또한, 헤테로사이클릴 기가 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로원자 결합에 의해 헤테로사이클릴 알키닐의 알키닐 부분에 부착될 수 있되, 단, 생성되는 기는 화학적으로 안정하다는 것을 이해할 것이다. 헤테로사이클릴 알키닐 기는 4 내지 20개의 탄소 원자를 포함하며, 예를 들어 헤테로사이클릴 알키닐 기의 알키닐 부분은 2 내지 6개의 탄소 원자이고, 헤테로사이클릴 모이어티는 2 내지 14개의 탄소 원자이다.
"헤테로아릴"은 고리 내에 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 방향족 헤테로사이클릴을 지칭한다. 방향족 고리 내에 포함될 수 있는 적합한 헤테로원자의 비제한적인 예에는 산소, 황, 및 질소가 포함된다. 헤테로아릴 고리의 비제한적인 예에는 "헤테로사이클릴"의 정의에 열거된 방향족 고리 전부를 포함하며, 이에는 피리디닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 인돌릴, 아이소인돌릴, 퓨리닐, 푸라닐, 티에닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 카르바졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 아이소옥사졸릴, 피라졸릴, 아이소티아졸릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 피리다질, 피리미딜, 피라질 등이 포함된다.
"카르보사이클" 또는 "카르보사이클릴"은, 모노사이클로서 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖고, 바이사이클로서 7 내지 12개의 탄소 원자를 갖고, 폴리사이클로서 최대 약 20개의 탄소 원자를 갖는 포화(즉, 사이클로알킬), 부분 불포화(예를 들어, 사이클로알케닐, 사이클로알카다이에닐 등) 또는 방향족 고리를 지칭한다. 모노사이클릭 카르보사이클은 3 내지 7개의 고리 원자, 훨씬 더 전형적으로는 5개 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 바이사이클릭 카르보사이클은, 예를 들어 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 배열된 7 내지 12개의 고리 원자, 또는 바이사이클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템, 또는 스피로-융합된 고리로서 배열된 9개 또는 10개의 고리 원자를 갖는다. 모노사이클릭 카르보사이클의 비제한적인 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-에닐, 1-사이클로헥스-2-에닐, 1-사이클로헥스-3-에닐, 및 페닐이 포함된다. 바이사이클로 카르보사이클의 비제한적인 예에는 나프틸, 테트라하이드로나프탈렌, 및 데칼린이 포함된다.
"카르보사이클릴알킬"은 탄소 원자에 결합된 수소 원자들 중 하나가 본 명세서에 기재된 바와 같은 카르보사이클릴 라디칼로 대체된 어사이클릭 알킬 라디칼을 지칭한다. 카르보사이클릴알킬 기의 전형적인, 그러나 비제한적인 예에는 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸 및 사이클로헥실메틸이 포함된다.
"아릴헤테로알킬"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 헤테로알킬에서, (탄소 원자 또는 헤테로원자 중 어느 하나에 부착될 수 있는) 수소 원자가 본 명세서에 정의된 바와 같은 아릴 기로 대체된 것을 지칭한다. 아릴 기는 헤테로알킬 기의 탄소 원자에, 또는 헤테로알킬 기의 헤테로원자에 결합될 수 있되, 단, 생성되는 아릴헤테로알킬 기는 화학적으로 안정한 모이어티를 제공한다. 예를 들어, 아릴헤테로알킬 기는 일반 화학식 -알킬렌-O-아릴, -알킬렌-O-알킬렌-아릴, -알킬렌-NH-아릴, -알킬렌-NH-알킬렌-아릴, -알킬렌-S-아릴, -알킬렌-S-알킬렌-아릴 등을 가질 수 있다. 게다가, 상기 일반 화학식에서의 임의의 알킬렌 모이어티는 본 명세서에 정의되거나 예시된 임의의 치환체로 추가로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬 기에서, 수소 원자가 본 명세서에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기로 대체된 것을 지칭한다. 헤테로아릴 알킬의 비제한적인 예에는 -CH2-피리디닐, -CH2-피롤릴, -CH2-옥사졸릴, -CH2-인돌릴, -CH2-아이소인돌릴, -CH2-퓨리닐, -CH2-푸라닐, -CH2-티에닐, -CH2-벤조푸라닐, -CH2-벤조티오페닐, -CH2-카르바졸릴, -CH2-이미다졸릴, -CH2-티아졸릴, -CH2-아이소옥사졸릴, -CH2-피라졸릴, -CH2-아이소티아졸릴, -CH2-퀴놀릴, -CH2-아이소퀴놀릴, -CH2-피리다질, -CH2-피리미딜, -CH2-피라질, -CH(CH3)-피리디닐, -CH(CH3)-피롤릴, -CH(CH3)-옥사졸릴, -CH(CH3)-인돌릴, -CH(CH3)-아이소인돌릴, -CH(CH3)-퓨리닐, -CH(CH3)-푸라닐, -CH(CH3)-티에닐, -CH(CH3)-벤조푸라닐, -CH(CH3)-벤조티오페닐, -CH(CH3)-카르바졸릴, -CH(CH3)-이미다졸릴, -CH(CH3)-티아졸릴, -CH(CH3)-아이소옥사졸릴, -CH(CH3)-피라졸릴, -CH(CH3)-아이소티아졸릴, -CH(CH3)-퀴놀릴, -CH(CH3)-아이소퀴놀릴, -CH(CH3)-피리다질, -CH(CH3)-피리미딜, -CH(CH3)-피라질 등이 포함된다.
화학식 I 내지 IV의 화합물의 특정 모이어티와 관련하여, 용어 "선택적으로 치환된"(예를 들어, 선택적으로 치환된 아릴 기)은 모든 치환체가 수소인 모이어티, 또는 모이어티의 수소들 중 하나 이상이 "치환된"의 정의 하에 열거된 것들과 같은 치환체로 대체될 수 있는 모이어티를 지칭한다.
화학식 I 내지 IV의 화합물의 특정 모이어티와 관련하여, 용어 "선택적으로 대체된"(예를 들어, 상기 (C1-C8)알킬의 탄소 원자는 -O-, -S-, 또는 -NRa-로 선택적으로 대체될 수 있음)은 (C1-C8)알킬의 메틸렌 기들 중 하나 이상이 0개, 1개, 2개, 또는 그 이상의 명시된 기(예를 들어, -O-, -S-, 또는 -NRa-)로 대체될 수 있음을 의미한다.
알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌 모이어티와 관련하여, 용어 "비-말단 탄소 원자(들)"는 모이어티의 제1 탄소 원자와 모이어티 내의 마지막 탄소 원자 사이에 개재된, 모이어티 내의 탄소 원자를 지칭한다. 따라서, 예로서 그리고 제한 없이, 알킬 모이어티 -CH2(C*)H2(C*)H2CH3 또는 알킬렌 모이어티 -CH2(C*)H2(C*)H2CH2-에서, C* 원자는 비-말단 탄소 원자인 것으로 여겨질 것이다.
소정의 Q 및 Q1 대체물은 질소 산화물, 예컨대 +N(O)(R) 또는 +N(O)(OR)이다. 본 명세서에서 탄소 원자에 부착된 것으로 나타낸 바와 같은 이들 질소 산화물은 또한 하기와 같은 전하 분리된 기로 각각 나타낼 수 있으며:
Figure pct00025
또는
Figure pct00026
,
본 발명을 설명하기 위한 목적상 상기 언급된 표현과 등가인 것으로 의도된다.
"링커" 또는 "연결"은 공유 결합 또는 원자 사슬을 포함하는 화학적 모이어티를 의미한다. 링커는 알킬옥시(예를 들어, 폴리에틸렌옥시, PEG, 폴리메틸렌옥시) 및 알킬아미노(예를 들어, 폴리에틸렌아미노, Jeffamine™); 및 이산 에스테르 및 아미드의 반복 단위를 포함하며, 이에는 석시네이트, 석신아미드, 다이글리콜레이트, 말로네이트, 및 카프로아미드가 포함된다.
"산소-연결된", "질소-연결된", "탄소-연결된", "황-연결된", 또는 "인-연결된"과 같은 용어는 모이어티 내의 하나 초과의 원자 유형을 사용함으로써 2개의 모이어티 사이의 결합이 형성될 수 있다면, 이들 모이어티 사이에 형성된 결합은 지정된 원자를 통해 이루어진다는 것을 의미한다. 예를 들어, 질소-연결된 아미노산은 아미노산의 산소 또는 탄소 원자를 통해 결합되기보다는 아미노산의 질소 원자를 통해 결합될 것이다.
화학식 I 내지 IV의 화합물의 일부 실시 형태에서, Z1 또는 Z2 중 하나 이상은 독립적으로 질소-연결된 천연 발생 α-아미노산 에스테르의 라디칼이다. 천연 발생 아미노산의 예에는 아이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판, 발린, 알라닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 프롤린, 셀레노시스테인, 세린, 티로신, 아르기닌, 히스티딘, 오르니틴 및 타우린이 포함된다. 이들 아미노산의 에스테르는 치환체 R에 대해 기재된 것들, 특히 R이 선택적으로 치환된 (C1-C8)알킬인 것들 중 임의의 것을 포함한다.
용어 "퓨린" 또는 "피리미딘" 염기는 아데닌, N6-알킬퓨린, N6-아실퓨린(여기서, 아실은 C(O)(알킬, 아릴, 알킬아릴, 또는 아릴알킬)임), N6-벤질퓨린, N6-할로퓨린, N6-비닐퓨린, N6-아세틸레닉 퓨린, N6-아실 퓨린, N6-하이드록시알킬 퓨린, N6-알릴아미노퓨린, N6-티오알릴 퓨린, N2-알킬퓨린, N2-알킬-6-티오퓨린, 티민, 시토신, 5-플루오로시토신, 5-메틸시토신, 6-아자피리미딘(6-아자시토신, 2- 및/또는 4-메르캅토피리미딘을 포함함), 우라실, 5-할로우라실(5-플루오로우라실을 포함함), C5-알킬피리미딘, C5-벤질피리미딘, C5-할로피리미딘, C5-비닐피리미딘, C5-아세틸레닉 피리미딘, C5-아실 피리미딘, C5-하이드록시알킬 퓨린, C5-아미도피리미딘, C5-시아노피리미딘, C5-5-요오도피리미딘, C6-요오도-피리미딘, C5-Br-비닐 피리미딘, C6-Br-비닐 피리미딘, C5-니트로피리미딘, C5-아미노-피리미딘, N2-알킬퓨린, N2-알킬-6-티오퓨린, 5-아자시티디닐, 5-아자우라실릴, 트라이아졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 및 피라졸로피리미디닐을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 퓨린 염기는 구아닌, 아데닌, 하이포잔틴, 2,6-다이아미노퓨린, 및 6-클로로퓨린을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 화학식 I 내지 III의 퓨린 및 피리미딘 염기는 염기의 질소 원자를 통해 리보스 당 또는 이의 유사체에 연결된다. 염기 상의 작용성 산소 및 질소 기는 필요에 따라 또는 원하는 대로 보호될 수 있다. 적합한 보호기는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 트라이메틸실릴, 다이메틸헥실실릴, t-부틸다이메틸실릴, 및 t-부틸다이페닐실릴, 트라이틸, 알킬 기, 및 아실 기, 예컨대 아세틸 및 프로피오닐, 메탄설포닐, 및 p-톨루엔설포닐을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 화학식 I 내지 IV의 화합물의 탄소 원자는 4의 원자가를 갖는 것으로 의도된다. 탄소 원자가 4의 원자가를 생성하기에 충분한 수의 변수가 부착되어 있지 않은 일부 화학 구조 표현에서, 4의 원자가를 제공하는 데 필요한 나머지 탄소 치환체는 수소인 것으로 가정되어야 한다. 예를 들어,
Figure pct00027
는
Figure pct00028
와 동일한 의미를 갖는다.
"보호기"는 작용기의 특성 또는 전체로서의 화합물의 특성을 차폐하거나 변경시키는 화합물의 모이어티를 지칭한다. 보호기의 화학적 하위구조는 매우 다양하다. 보호기의 하나의 기능은 모 약물 물질의 합성에서 중간체로서의 역할을 하는 것이다. 화학 보호기 및 보호/탈보호를 위한 전략은 당업계에 잘 알려져 있다. 참조: 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry", Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991]. 보호기는, 예를 들어 순서화되고 계획된 방식으로 화학 결합을 형성하고 파괴하는 원하는 화학 반응의 효율을 돕기 위해 소정의 작용기의 반응성을 차폐하는 데 종종 이용된다. 화합물의 작용기의 보호는 보호된 작용기의 반응성 외에도 다른 물리적 특성, 예컨대 극성, 친유성(소수성), 및 일반적인 분석 도구에 의해 측정될 수 있는 다른 특성을 변경시킨다. 화학적으로 보호된 중간체는 그 자체가 생물학적으로 활성이거나 불활성일 수 있다. "하이드록시 보호기"는 하이드록시 기(-OH)를 보호하는 데 유용한 보호기를 지칭한다.
보호된 화합물은 또한 시험관내(in vitro) 및 생체내(in vivo)에서 변경된, 그리고 일부 경우에는, 최적화된 특성, 예컨대 세포막을 통한 통과 및 효소 분해 또는 봉쇄에 대한 저항성을 나타낼 수 있다. 이러한 역할에서, 의도된 치료 효과를 갖는 보호된 화합물이 전구약물로 지칭될 수 있다. 보호기의 다른 기능은 모 약물을 전구약물로 전환시키는 것이며, 이에 의해 모 약물은 생체내에서 전구약물의 전환 시에 방출된다. 활성 전구약물은 모 약물보다 더 효과적으로 흡수될 수 있기 때문에, 전구약물은 모 약물보다 생체내에서 더 큰 효력(potency)을 가질 수 있다. 보호기는, 화학 중간체의 경우에는 시험관내에서, 또는 전구약물의 경우에는 생체내에서 제거된다. 화학 중간체의 경우, 탈보호 후에 발생되는 생성물, 예를 들어 알코올이 생리학적으로 허용된다는 것이 특별히 중요하지 않지만, 일반적으로 생성물이 약리학적으로 무해하다면 더 바람직하다.
용어 "키랄"은 거울상 파트너가 서로 겹쳐질 수 없는 특성을 갖는 분자를 지칭하는 반면, 용어 "비-키랄"은 그들의 거울상 파트너 위에 겹쳐질 수 있는 분자를 지칭한다.
용어 "입체이성질체"는, 동일한 화학 구성을 갖지만 공간에서의 원자들 또는 기들의 배열에 관하여 상이한 화합물들을 지칭한다.
"부분입체 이성질체"는, 2개 이상의 키랄성 중심을 갖고 분자들이 서로 거울상이 아닌 입체이성질체들을 지칭한다. 부분입체 이성질체들은 상이한 물리적 특성, 예를 들어 융점, 비점, 스펙트럼 특성, 반응성 및 생물학적 특성을 갖는다. 예를 들어, 화학식 I 내지 IV의 화합물은 R7이 다음과 같고:
Figure pct00029
Z1과 Z2가 상이할 때 키랄 인 원자를 가질 수 있다. Z1 또는 Z2 중 어느 것인가 적어도 하나가 또한 키랄 중심을 가질 때, 예를 들어 Z1 또는 Z2가 질소-연결된, 키랄, 천연 발생 ®-아미노산 에스테르일 때, 화학식 I 내지 IV의 화합물은 분자 내에 2개의 키랄성 중심이 존재하기 때문에 부분입체 이성질체로서 존재할 것이다. 그러한 모든 부분입체 이성질체 및 본 명세서에 기재된 이들의 용도는 본 발명에 포함된다. 부분입체 이성질체들의 혼합물은 전기영동, 결정화 및/또는 크로마토그래피와 같은 고분해능 분석 절차 하에서 분리될 수 있다. 부분입체 이성질체들은 용해도, 화학적 안정성 및 결정성과 같은 그러나 이로 한정되지 않는 상이한 물리적 속성을 가질 수 있으며, 또한, 효소적 안정성, 흡수 및 대사 안정성과 같은 그러나 이로 한정되지 않는 상이한 생물학적 특성을 가질 수 있다.
"거울상 이성질체"는 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 화합물의 2개의 입체이성질체를 지칭한다.
수량과 관련하여 사용되는 수식어 "약"은 언급된 값을 포함하고, 문맥에 의해 지시된 의미를 갖는다(예를 들어, 특정 수량의 측정과 관련된 오차의 정도를 포함한다).
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하는"은, 달리 지시되지 않는 한, 그러한 용어가 적용되는 장애 또는 질환, 또는 그러한 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상을 역전, 경감, 이의 진행의 억제, 또는 예방을 의미한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료"는 치료하는 작용을 지칭하며, 이때 "치료하는"은 바로 위에 정의된 바와 같다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 치료하려는 대상체의 기도 및 폐의 분비물 및 조직 중에, 또는 대안적으로, 혈류 중에 원하는 약물 수준을 제공하는 데 필요한 본 명세서에 기재된 조성물에 존재하는 화학식 I 내지 IV의 화합물의 양으로서, 이는, 그러한 조성물이 선택된 투여 경로에 의해 투여될 때 예상된 생리학적 반응 또는 원하는 생물학적 효과를 제공하기 위한 것이다. 정확한 양은 다수의 인자들, 예를 들어 특정 화학식 I 내지 IV의 화합물, 조성물의 특이적 활성, 사용되는 전달 장치, 조성물의 물리적 특성, 그의 의도된 사용뿐만 아니라, 환자 고려사항, 예컨대 질병 상태의 중증도, 환자 협력 등에 좌우될 것이며, 본 명세서에 제공된 정보에 기초하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.
용어 "생리 식염수"는 0.9% (w/v) NaCl을 함유하는 수용액을 의미한다.
용어 "고장성 식염수"는 0.9% (w/v) 초과의 NaCl을 함유하는 수용액을 의미한다. 예를 들어, 3% 고장성 식염수는 3% (w/v) NaCl을 함유할 것이다.
"반응 혼합물을 형성하는"은 적어도 2개의 상이한 종을 접촉시켜 이들이 함께 혼합되게 하고 반응되게 할 수 있는 과정을 지칭한다. 그러나, 얻어진 반응 생성물은 첨가된 시약들 사이의 반응으로부터, 또는 반응 혼합물 중에서 생성될 수 있는, 첨가된 시약들 중 하나 이상으로부터 유래되는 중간체로부터 직접 생성될 수 있음이 이해되어야 한다.
"커플링제"는 2개의 이질적인 화합물을 커플링할 수 있는 작용제(agent)를 지칭한다. 커플링제는 촉매적 또는 화학량론적일 수 있다. 예를 들어, 커플링제는 리튬계 커플링제 또는 마그네슘계 커플링제, 예컨대 그리냐르 시약일 수 있다. 예시적인 커플링제는 n-BuLi, MgCl2, iPrMgCl, tBuMgCl, PhMgCl 또는 이들의 조합을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
"실란"은 화학식 SiR4를 갖는 규소-함유 기를 지칭하며, 여기서 각각의 R 기는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 페닐, 또는 다른 규소-함유 기일 수 있다. 실란이 다른 화합물에 연결될 때, 실란은 "실릴"로 지칭되고 화학식 -SiR3를 갖는다.
"할로-실란"은 규소 원자에 연결된 적어도 하나의 할로겐 기를 갖는 실란을 지칭한다. 대표적인 할로-실란은 화학식 할로-SiR3를 가지며, 여기서 각각의 R 기는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 페닐, 또는 다른 규소-함유 기일 수 있다. 구체적인 할로-실란은 Cl-Si(CH3)3, 및 Cl-Si(CH3)2CH2CH2Si(CH3)2-Cl을 포함한다.
"비친핵성 염기"는 전자 공여체, 루이스 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸 아민, N,N-다이에틸아닐린, 피리딘, 2,6-루티딘, 2,4,6-콜리딘, 4-다이메틸아미노피리딘, 및 퀴누클리딘을 포함한 질소 염기를 지칭한다.
"이탈기"는 이종용해성 결합 절단 동안 결합 전자쌍을 유지하는 기를 지칭한다. 예를 들어, 이탈기는 친핵성 치환 반응 동안 용이하게 치환된다. 적합한 이탈기는 클로라이드, 브로마이드, 메실레이트, 토실레이트, 트라이플레이트, 4-니트로벤젠설포네이트, 4-클로로벤젠설포네이트, 4-니트로페녹시, 펜타플루오로페녹시 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 당업자는 본 발명에 유용한 다른 이탈기를 인식할 것이다.
"탈보호제"는 보호기를 제거할 수 있는 임의의 작용제를 지칭한다. 탈보호제는 사용된 보호기의 유형에 좌우될 것이다. 대표적인 탈보호제는 당업계에 알려져 있으며, 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene, 4th Ed., 2006]에서 찾을 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 유리 염기의 원하는 약리학적 활성을 갖는 화합물의 유리 염기 형태의 비독성 염이다. 일부 실시 형태에서, 이들 염은 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 유도될 수 있다. 예를 들어, 염기성 질소를 함유하는 화합물을 무기산 또는 유기산과 접촉시킴으로써 상기 화합물이 약제학적으로 허용되는 염으로서 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 비제한적인 예에는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐-포스페이트, 다이하이드로겐-포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 아이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 메틸설포네이트, 프로필설포네이트, 베실레이트, 자일렌설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 및 만델레이트가 포함된다. 다른 적합한 약제학적으로 허용되는 염의 목록은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006]에 나타나 있다.
본 명세서에 개시된 화합물의 "약제학적으로 허용되는 염"의 예에는 또한 적절한 염기, 예컨대 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨, 칼륨), 알칼리 토금속(예를 들어, 마그네슘), 암모늄, 및 NX4 +(여기서, X는 C1-C4 알킬임)로부터 유도되는 염이 포함된다. 또한, 염기 부가 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염이 포함된다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르는 하이드록시 기의 에스테르, 예를 들어 하이드록시 기의 생체내 가수분해성 에스테르를 포함한다. 하이드록실 기의 생체내 가수분해성 에스테르의 예에는 C1-6 알킬 카르복실산에 의해 제공된 것들이 포함된다.
2. 본 발명의 화합물
이제, 본 발명의 소정 실시 형태를 상세히 언급할 것이며, 이들의 예는 첨부된 설명, 구조 및 화학식에 예시되어 있다. 본 발명은 열거된 실시 형태와 함께 설명되겠지만, 이들은 본 발명을 이들 실시 형태로 제한하려는 것이 아님이 이해될 것이다. 대조적으로, 본 발명은 본 발명의 범주 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 수정, 및 등가물을 포함하고자 한다.
2019-nCoV 감염증의 치료를 필요로 하는 인간에서 2019-nCoV 감염증을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00030
(상기 식에서,
각각의 R1은 H 또는 할로겐이고;
각각의 R2, R3, R4 또는 R5는 독립적으로 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C4-C8)카르보사이클릴알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐 또는 (C2-C8)치환된 알키닐이거나;
또는 인접한 탄소 원자 상의 임의의 2개의 R2, R3, R4 또는 R5가 함께 결합될 때, -O(CO)O-이거나, 이들이 부착되어 있는 고리 탄소 원자와 함께 결합될 때, 이중 결합을 형성하고;
R6은 ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C4-C8)카르보사이클릴알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, (C2-C8)치환된 알키닐, 또는 (C6-C20)아릴(C1-C8)알킬이고;
R7은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
a) H, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), 또는 -SO2NR11R12,
여기서, 각각의 R11 또는 R12의 각각의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐 또는 (C6-C20)아릴(C1-C8)알킬은 독립적으로, 하나 이상의 할로, 하이드록시, CN, N3, N(Ra)2 또는 ORa로 선택적으로 치환되고; 각각의 상기 (C1-C8)알킬의 비-말단 탄소 원자들 중 하나 이상은 -O-, -S- 또는 -NRa-로 선택적으로 대체될 수 있음,
b)
Figure pct00031
또는
Figure pct00032
,
c)
Figure pct00033
,
Figure pct00034
, 또는
Figure pct00035
상기 식에서,
Rc는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸,
Figure pct00036
및
Figure pct00037
로부터 선택되고;
Rd는 H 또는 CH3이고;
Re1 및 Re2는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질이고;
Rf는 H, (C1-C8)알킬, 벤질, (C3-C6)사이클로알킬, 및 -CH2-(C3-C6)사이클로알킬로부터 선택되고;
Rg는 (C1-C8)알킬, -O-(C1-C8)알킬, 벤질, -O-벤질, -CH2-(C3-C6)사이클로알킬, -O-CH2-(C3-C6)사이클로알킬, 및 CF3로부터 선택되고;
n'은 1, 2, 3, 및 4로부터 선택됨; 및
d) 하기 화학식의 기:
Figure pct00038
;
상기 식에서,
Q는 O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), 또는 N-NR2이고;
Z1과 Z2는 함께 결합될 때, -Q1(C(Ry)2)3Q1-이며;
여기서,
각각의 Q1은 독립적으로 O, S, 또는 NR이고;
각각의 Ry는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C(=Q2)R, -C(=Q2)OR, -C(=Q2)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Q1)R, -OC(=Q2)OR, -OC(=Q2)(N(R)2), -SC(=Q2)R, -SC(=Q2)OR, -SC(=Q2)(N(R)2), -N(R)C(=Q2)R, -N(R)C(=Q2)OR, -N(R)C(=Q2)N(R)2, -SO2NR2, -CN, -N3, -NO2, -OR, 또는 Z3이거나; 또는 함께 결합될 때, 동일한 탄소 원자 상의 2개의 Ry는 3 내지 7개의 탄소 원자의 카르보사이클릭 고리를 형성하고;
각각의 Q2는 독립적으로, O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), 또는 N-NR2이거나; 또는
Z1과 Z2는 각각 독립적으로 화학식 Ia의 기이고:
[화학식 Ia]
Figure pct00039
상기 식에서,
각각의 Q3은 독립적으로 결합, O, CR2, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O), 또는 S(O)2이고;
M2는 0, 1 또는 2이고;
각각의 Rx는 독립적으로 Ry 또는 하기 화학식이고:
Figure pct00040
상기 식에서,
각각의 M1a, M1c, 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이고;
M12c는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고;
Z3은 Z4 또는 Z5이고;
Z4는 R, -C(Q2)Ry, -C(Q2)Z5, -SO2Ry, 또는 -SO2Z5이고;
Z5는 카르보사이클 또는 헤테로사이클이며, 여기서 Z5는 독립적으로 0 내지 3개의 Ry 기로 치환됨;
R8은 할로겐, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NNHR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)카르보사이클릴알킬, (C6-C20)선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C1-C8)알킬, (C6-C20)아릴(C1-C8)알킬, OR11 또는 SR11이고;
각각의 R9 또는 R10은 독립적으로 H, 할로겐, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NHNR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, R11, OR11 또는 SR11이고;
각각의 R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)카르보사이클릴알킬, (C6-C20)선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C1-C8)알킬 또는 (C6-C20)아릴(C1-C8)알킬이거나; 또는 R11과 R12는 그들이 둘 모두 부착되어 있는 질소와 함께 결합되어, 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리의 어느 하나의 탄소 원자는 -O-, -S- 또는 -NRa-로 선택적으로 대체될 수 있고;
각각의 Ra는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C6-C20)아릴(C1-C8)알킬, (C4-C8)카르보사이클릴알킬, -C(=O)R, -C(=O)OR, -C(=O)NR2, -C(=O)SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), 또는 -SO2NR2이며;
여기서,
각각의 R은 독립적으로 H, (C1-C8) 알킬, (C1-C8) 치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 치환된 알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C2-C8) 치환된 알키닐, (C6-C20)아릴, (C6-C20)치환된 아릴, (C2-C20)헤테로사이클릴, (C2-C20)치환된 헤테로사이클릴, (C6-C20)아릴(C1-C8)알킬 또는 치환된 (C6-C20)아릴(C1-C8)알킬이고;
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
여기서 각각의 R2, R3, R5, R6, R11 또는 R12의 각각의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐 또는 (C6-C20)아릴(C1-C8)알킬은 독립적으로, 하나 이상의 할로, 하이드록시, CN, N3, N(Ra)2 또는 ORa로 선택적으로 치환되고; 각각의 상기 (C1-C8)알킬의 비-말단 탄소 원자들 중 하나 이상은 -O-, -S- 또는 -NRa-로 선택적으로 대체될 수 있음).
다른 실시 형태에서, 2019-nCoV 감염증의 치료를 필요로 하는 인간에서 2019-nCoV 감염증을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 화학식 II로 나타낸 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다:
[화학식 II]
Figure pct00041
(상기 식에서,
R1, R3, R5, R7, R8 및 R9는 화학식 I에 대해 상기에 정의된 바와 같고;
각각의 R2는 ORa 또는 할로겐이고;
R6은 ORa, N(Ra)2, N3, CN, S(O)nRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C4-C8)카르보사이클릴알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, 또는 (C2-C8)치환된 알키닐임).
화학식 II의 화합물을 투여함으로써 2019-nCoV 감염증을 치료하는 방법의 일 실시 형태에서, 화학식 II의 R1은 H이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 II의 R6은 N3, CN, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, 또는 (C2-C8)치환된 알키닐이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 II의 R6은 CN, 메틸, 에테닐, 또는 에티닐이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 II의 R6은 CN이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 II의 R6은 메틸이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 II의 R5는 H이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 II의 R2는 ORa이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 II의 R2는 OH이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 II의 R2는 F이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 II의 R3은 ORa이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 II의 R3은 OH, -OC(=O)R11, 또는 -OC(=O)OR11이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 II의 R3은 OH이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 II의 R8은 NR11R12이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 II의 R8은 NH2이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 II의 R8은 OR11이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 II의 R8은 OH이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 II의 R9는 H이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 II의 R9는 NR11R12이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 II의 R9는 NH2이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 II의 R7은 H, -C(=O)R11, -C(=O)OR11 또는 하기이다:
Figure pct00042
.
이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 II의 R7은 H이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 II의 R7은 하기이다:
Figure pct00043
.
다른 실시 형태에서, 2019-nCoV 감염증의 치료를 필요로 하는 인간에서 2019-nCoV 감염증을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 화학식 III으로 나타낸 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다:
[화학식 III]
Figure pct00044
(상기 식에서,
R6, R7, R8 및 R9는 화학식 II에 대해 상기에 정의된 바와 같고;
각각의 R2는 ORa 또는 F이고;
각각의 R3은 ORa임).
화학식 III의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 2019-nCoV 감염증을 치료하는 방법의 일 실시 형태에서, 화학식 III의 R6은 N3, CN, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, 또는 (C2-C8)치환된 알키닐이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 III의 R6은 CN, 메틸, 에테닐, 또는 에티닐이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 III의 R6은 CN이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 III의 R6은 메틸이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 III의 R2는 ORa이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 III의 R2는 OH이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 III의 R2는 F이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 III의 R3은 OH, -OC(=O)R11, 또는 -OC(=O)OR11이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 III의 R3은 OH이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 III의 R8은 NR11R12이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 III의 R8은 NH2이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 III의 R8은 OR11이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 III의 R8은 OH이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 III의 R9는 H이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 III의 R9는 NR11R12이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 III의 R9는 NH2이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 III의 R7은 H, -C(=O)R11, -C(=O)OR11 또는 하기이다:
Figure pct00045
.
이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 III의 R7은 H이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 III의 R7은 하기이다:
Figure pct00046
.
화학식 III의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 2019-nCoV 감염증을 치료하는 방법의 다른 실시 형태에서, 화학식 III의 R6은 N3, CN, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, 또는 (C2-C8)치환된 알키닐이고, R8은 NH2이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 III의 R6은 CN, 메틸, 에테닐, 또는 에티닐이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 III의 R6은 CN이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 III의 R6은 메틸이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 III의 R2는 ORa이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 III의 R2는 OH, -OC(=O)R11, 또는 -OC(=O)OR11이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 III의 R2는 OH이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 III의 R2는 F이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 III의 R3은 OH, -OC(=O)R11, 또는 -OC(=O)OR11이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 III의 R3은 OH이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 III의 R9는 H이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 III의 R9는 NR11R12이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 III의 R9는 NH2이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 III의 R7은 H, -C(=O)R11, -C(=O)OR11 또는 하기이다:
Figure pct00047
.
이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 III의 R7은 H이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 III의 R7은 하기이다:
Figure pct00048
.
화학식 III의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 2019-nCoV 감염증을 치료하는 방법의 다른 실시 형태에서, 화학식 III의 R6은 CN, 메틸, 에테닐, 또는 에티닐이고, R8은 NH2이고, R9는 H이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 III의 R6은 CN이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 III의 R6은 메틸이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 III의 R2는 ORa이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 III의 R2는 OH, -OC(=O)R11, 또는 -OC(=O)OR11이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 III의 R2는 OH이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 III의 R2는 F이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 III의 R3은 OH, -OC(=O)R11, 또는 -OC(=O)OR11이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 III의 R3은 OH이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 III의 R7은 H, -C(=O)R11, -C(=O)OR11 또는 하기이다:
Figure pct00049
.
이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 III의 R7은 H이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 화학식 III의 R7은 하기이다:
Figure pct00050
.
다른 실시 형태에서, 2019-nCoV 감염증의 치료를 필요로 하는 인간에서 2019-nCoV 감염증을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 화학식 IV로 나타낸 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다:
[화학식 IV]
Figure pct00051
(상기 식에서, R7은 화학식 I에 대해 상기에 정의된 바와 같음).
화학식 I 또는 화학식 IV의 화합물의 일부 실시 형태에서, Z4는 R, -C(Q2)Z5, 또는 SO2Z5이고;
Z5는 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고;
각각의 R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)카르보사이클릴알킬, (C6-C20)선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C1-C8)알킬 또는 (C6-C20)아릴(C1-C8)알킬이거나; 또는 R11과 R12는 그들이 둘 모두 부착되어 있는 질소와 함께 결합되어, 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리의 어느 하나의 탄소 원자는 -O-, -S- 또는 -NH-로 선택적으로 대체될 수 있고;
각각의 R2, R3, R5, R6, R11 또는 R12의 각각의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐 또는 (C6-C20)아릴(C1-C8)알킬은 독립적으로, 하나 이상의 할로, 하이드록시, CN, N3, NH2 또는 OH로 선택적으로 치환되고; 각각의 상기 (C1-C8)알킬의 비-말단 탄소 원자들 중 하나 이상은 -O-, -S- 또는 -NH-로 선택적으로 대체될 수 있다.
화학식 IV의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 2019-nCoV 감염증을 치료하는 방법의 다른 실시 형태에서, R7은 H이다. 화학식 IV의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 2019-nCoV 감염증을 치료하는 방법의 다른 실시 형태에서, R7은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 a), b), 또는 c)의 군으로부터 선택된다.
화학식 IV의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 2019-nCoV 감염증을 치료하는 방법의 다른 실시 형태에서, R7은 하기이다:
Figure pct00052
(상기 식에서,
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 하기 구조를 갖는 기이고:
Figure pct00053
Z3은 Z5임).
화학식 IV의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 2019-nCoV 감염증을 치료하는 방법의 다른 실시 형태에서, R7은 하기이다:
Figure pct00054
Figure pct00055
, 또는
Figure pct00056
(상기 식에서,
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 하기 구조를 갖는 기이고:
Figure pct00057
Z3은 Z5임).
화학식 IV의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 2019-nCoV 감염증을 치료하는 방법의 다른 실시 형태에서, R7은 하기이다:
Figure pct00058
(상기 식에서, 각각의 Q3b는 독립적으로 O 또는 N(R)임). 다른 실시 형태에서, 각각의 Q3b는 O이고, 각각의 Rx는 독립적으로 하기이다:
Figure pct00059
(상기 식에서, M12c는 1, 2 또는 3이고, 각각의 Q3은 독립적으로 결합, O, CR2, 또는 S임).
일부 실시 형태에서, Re1 및 Re2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 벤질일 수 있다. 일부 실시 형태에서, Re1은 H, C1-C6 알킬 또는 벤질일 수 있고, Re2는 H 또는 C1-C6 알킬일 수 있다. 일부 실시 형태에서, Re1 및 Re2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬일 수 있다. 일부 실시 형태에서, Re1 및 Re2는 각각 독립적으로 H 또는 벤질일 수 있다. 일부 실시 형태에서, Re1은 H, 메틸 또는 벤질일 수 있고, Re2는 H 또는 메틸일 수 있다. 일부 실시 형태에서, Re1은 H 또는 메틸일 수 있고, Re2는 H 또는 메틸일 수 있다. 일부 실시 형태에서, Re1은 메틸일 수 있고, Re2는 H 또는 메틸일 수 있다. 일부 실시 형태에서, Re1은 H 또는 벤질일 수 있고, Re2는 H 또는 메틸일 수 있다.
화학식 IV의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 2019-nCoV 감염증을 치료하는 방법의 다른 실시 형태에서, R7은 하기이다:
Figure pct00060
.
화학식 IV의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 2019-nCoV 감염증을 치료하는 방법의 다른 실시 형태에서, R7은 하기이다:
Figure pct00061
Figure pct00062
,
Figure pct00063
또는
Figure pct00064
.
화학식 IV의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 2019-nCoV 감염증을 치료하는 방법의 다른 실시 형태에서, R7은 하기이다:
Figure pct00065
또는
Figure pct00066
(상기 식에서, Rf는 H, C1-C8 알킬, 벤질, C3-C6 사이클로알킬, 및 -CH2-C3-C6 사이클로알킬의 군으로부터 선택됨). 화학식 IV의 화합물의 다른 실시 형태에서, Rf는 C1-C8 알킬이다. 화학식 IV의 화합물의 다른 실시 형태에서, Rf는 2-에틸부틸이다.
화학식 IV의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 2019-nCoV 감염증을 치료하는 방법의 다른 실시 형태에서, R7은 하기이다:
Figure pct00067
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
또는
Figure pct00071
(상기 식에서,
Rf는 H, C1-C8 알킬, 벤질, C3-C6 사이클로알킬, 및 -CH2-C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고;
Rg는 C1-C8 알킬, -O-C1-C8 알킬, 벤질, -O-벤질, -CH2-C3-C6 사이클로알킬, -O-CH2-C3-C6 사이클로알킬, 및 CF3로부터 선택됨).
화학식 IV의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 2019-nCoV 감염증을 치료하는 방법의 다른 실시 형태에서, R7은 하기이다:
Figure pct00072
또는
Figure pct00073
(상기 식에서, Rf는 H, C1-C8 알킬, 벤질, C3-C6 사이클로알킬, 및 -CH2-C3-C6 사이클로알킬로부터 선택됨). 화학식 IV의 화합물의 다른 실시 형태에서, Rf는 C1-C8 알킬이다. 화학식 IV의 화합물의 다른 실시 형태에서, Rf는 C1-C6 알킬이다. 화학식 IV의 화합물의 다른 실시 형태에서, Rf는 2-에틸부틸이다.
화학식 IV의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 2019-nCoV 감염증을 치료하는 방법의 다른 실시 형태에서, R7은 하기이다:
Figure pct00074
(상기 식에서, Rg는 C1-C8 알킬, -O-C1-C8 알킬, 벤질, -O-벤질, -CH2-C3-C6 사이클로알킬, -O-CH2-C3-C6 사이클로알킬, 및 CF3로부터 선택됨). 화학식 IV의 화합물의 다른 실시 형태에서, Rf는 C1-C8 알킬이다. 화학식 IV의 화합물의 다른 실시 형태에서, Rf는 C1-C6 알킬이다.
화학식 IV의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 2019-nCoV 감염증을 치료하는 방법의 다른 실시 형태에서, R7은 하기의 군으로부터 선택된다:
Figure pct00075
및
Figure pct00076
.
화학식 IV의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 2019-nCoV 감염증을 치료하는 방법의 다른 실시 형태에서, R7은 하기이다:
Figure pct00077
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
또는
Figure pct00083
.
화학식 IV의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 2019-nCoV 감염증을 치료하는 방법의 다른 실시 형태에서, Z1 및 Z2는 각각 하기일 수 있다:
Figure pct00084
.
다른 실시 형태에서, 2019-nCoV 감염증의 치료를 필요로 하는 인간에서 2019-nCoV 감염증을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 화학식 I 내지 IV의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 식에서 각각의 R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)카르보사이클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C1-C8)알킬 또는 아릴(C1-C8)알킬이다. 다른 실시 형태에서, R11과 R12는 그들이 둘 모두 부착되어 있는 질소와 함께 결합되어, 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리의 어느 하나의 탄소 원자는 -O-, -S- 또는 -NRa로 선택적으로 대체될 수 있다. 따라서, 예로서 그리고 제한 없이, 모이어티 -NR11R12는 하기 헤테로사이클 등으로 나타낼 수 있다:
Figure pct00085
.
다른 실시 형태에서, 2019-nCoV 감염증의 치료를 필요로 하는 인간에서 2019-nCoV 감염증을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 화학식 I 내지 IV의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 식에서 각각의 R3, R4, R5, R6, R11 또는 R12는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐 또는 아릴(C1-C8)알킬이며, 여기서 상기 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐 또는 아릴(C1-C8)알킬은 독립적으로 하나 이상의 할로, 하이드록시, CN, N3, N(Ra)2 또는 ORa로 선택적으로 치환된다. 따라서, 예로서 그리고 제한 없이, R3, R4, R5, R6, R11 또는 R12는 -CH(NH2)CH3, --CH(OH)CH2CH3, -CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2CF3, -(CH2)2CH(N3)CH3, -(CH2)6NH2 등과 같은 모이어티를 나타낼 수 있다.
다른 실시 형태에서, 2019-nCoV 감염증의 치료를 필요로 하는 인간에서 2019-nCoV 감염증을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 화학식 I 내지 IV의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 식에서 R3, R4, R5, R6, R11 또는 R12는 (C1-C8)알킬이며, 각각의 상기 (C1-C8)알킬의 비-말단 탄소 원자들 중 하나 이상은 -O-, -S- 또는 -NRa-로 선택적으로 대체될 수 있다. 따라서, 예로서 그리고 제한 없이, R3, R4, R5, R6, R11 또는 R12는 -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH2SCH3, -(CH2)6OCH3, -(CH2)6N(CH3)2 등과 같은 모이어티를 나타낼 수 있다.
화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 2019-nCoV 감염증을 치료하는 방법의 다른 실시 형태에서, 상기 화합물은
Figure pct00086
Figure pct00087
, 및
Figure pct00088
;
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이다.
화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 2019-nCoV 감염증을 치료하는 방법의 다른 실시 형태에서, 상기 화합물은
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
또는
Figure pct00092
;
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이다.
화학식 IV의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 2019-nCoV 감염증을 치료하는 방법의 다른 실시 형태에서, 상기 화합물은
Figure pct00093
Figure pct00094
, 또는
Figure pct00095
;
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이다.
화학식 IV의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 2019-nCoV 감염증을 치료하는 방법의 다른 실시 형태에서, 상기 화합물은
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
또는
Figure pct00100
;
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이다.
화학식 I 내지 IV의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 2019-nCoV 감염증을 치료하는 방법의 다른 실시 형태에서, 상기 화합물은
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
또는
Figure pct00115
;
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이다.
화학식 I 내지 IV의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 2019-nCoV 감염증을 치료하는 방법의 다른 실시 형태에서, 상기 화합물은
Figure pct00116
또는
Figure pct00117
;
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이다. 화학식 I 내지 IV의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 2019-nCoV 감염증을 치료하는 방법의 다른 실시 형태에서, 상기 화합물은
Figure pct00118
; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이다.
본 명세서에 기재된 방법은 SARS-CoV-2의 임의의 계통에 의해 야기되는 COVID-19를 치료하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 SARS-CoV-2의 L형 또는 S형에 의해 야기되는 감염증을 치료하는 데 유용하다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 SARS-CoV-2의 L형에 의해 야기되는 감염증을 치료하는 데 유용하다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 SARS-CoV-2의 S형에 의해 야기되는 감염증을 치료하는 데 유용하다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 UK SARS-CoV-2 B.1.1.7 또는 남아프리카 SARS-CoV-2 501.V2에 의해 야기되는 감염증을 치료하는 데 유용하다.
본 명세서에 기재된 방법은 SARS 폴리머라제와 상동성인 폴리머라제를 갖는 바이러스에 의해 야기되는 바이러스성 감염증을 치료하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 방법은 SARS 폴리머라제와 적어도 약 60% 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기되는 바이러스성 감염증을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 SARS 폴리머라제와 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기되는 바이러스성 감염증을 치료하는 데 사용된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 SARS 폴리머라제와 적어도 90% 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기되는 바이러스성 감염증을 치료하는 데 사용된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 SARS 폴리머라제와 적어도 92% 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기되는 바이러스성 감염증을 치료하는 데 사용된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 SARS 폴리머라제와 적어도 94% 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기되는 바이러스성 감염증을 치료하는 데 사용된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 SARS 폴리머라제와 적어도 96% 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기되는 바이러스성 감염증을 치료하는 데 사용된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 SARS 폴리머라제와 적어도 98% 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기되는 바이러스성 감염증을 치료하는 데 사용된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 SARS 폴리머라제와 적어도 99% 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기되는 바이러스성 감염증을 치료하는 데 사용된다. 일부 실시 형태에서, 폴리머라제는 RNA 의존성 RNA 폴리머라제이다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 L형 SARS-CoV-2 폴리머라제와 적어도 90% 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기되는 바이러스성 감염증을 치료하는 데 사용된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 L형 SARS-CoV-2 폴리머라제와 적어도 92% 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기되는 바이러스성 감염증을 치료하는 데 사용된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 L형 SARS-CoV-2 폴리머라제와 적어도 94% 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기되는 바이러스성 감염증을 치료하는 데 사용된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 L형 SARS-CoV-2 폴리머라제와 적어도 96% 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기되는 바이러스성 감염증을 치료하는 데 사용된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 L형 SARS-CoV-2 폴리머라제와 적어도 98% 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기되는 바이러스성 감염증을 치료하는 데 사용된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 L형 SARS-CoV-2 폴리머라제와 적어도 99% 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기되는 바이러스성 감염증을 치료하는 데 사용된다. 일부 실시 형태에서, 폴리머라제는 RNA 의존성 RNA 폴리머라제이다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 S형 SARS-CoV-2 폴리머라제와 적어도 90% 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기되는 바이러스성 감염증을 치료하는 데 사용된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 S형 SARS-CoV-2 폴리머라제와 적어도 92% 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기되는 바이러스성 감염증을 치료하는 데 사용된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 S형 SARS-CoV-2 폴리머라제와 적어도 94% 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기되는 바이러스성 감염증을 치료하는 데 사용된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 S형 SARS-CoV-2 폴리머라제와 적어도 96% 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기되는 바이러스성 감염증을 치료하는 데 사용된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 S형 SARS-CoV-2 폴리머라제와 적어도 98% 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기되는 바이러스성 감염증을 치료하는 데 사용된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 S형 SARS-CoV-2 폴리머라제와 적어도 99% 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기되는 바이러스성 감염증을 치료하는 데 사용된다. 일부 실시 형태에서, 폴리머라제는 RNA 의존성 RNA 폴리머라제이다.
일부 실시 형태에서, 상기 방법은 SARS-CoV-2의 전체 게놈 서열과 적어도 약 60% 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기되는 바이러스성 감염증을 치료하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 방법은 SRAS-CoV-2의 전체 게놈 서열과 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기되는 바이러스성 감염증을 치료하는 데 사용된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 SRAS-CoV-2의 전체 게놈 서열과 적어도 약 90% 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기되는 바이러스성 감염증을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 SRAS-CoV-2의 전체 게놈 서열과 적어도 약 92% 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기되는 바이러스성 감염증을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 SRAS-CoV-2의 전체 게놈 서열과 적어도 약 94% 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기되는 바이러스성 감염증을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 SRAS-CoV-2의 전체 게놈 서열과 적어도 약 96% 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기되는 바이러스성 감염증을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 SRAS-CoV-2의 전체 게놈 서열과 적어도 약 98% 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기되는 바이러스성 감염증을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 SRAS-CoV-2의 전체 게놈 서열과 적어도 약 99% 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기되는 바이러스성 감염증을 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 명칭은 화학적 화합물을 명명하기 위한 ACD/Name 소프트웨어(캐나다 토론토 소재의 Advanced Chemistry Development, Inc.)를 사용하여 제공된다. 다른 화합물 또는 라디칼은 일반적인 명칭 또는 체계적인 또는 비체계적인 명칭으로 명명될 수 있다. 본 발명의 화합물의 명명 및 넘버링은 대표적인 화학식 I의 화합물을 사용하여 예시된다:
Figure pct00119
(이는 (2S)-2-에틸부틸 2-((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴아미노)프로파노에이트로 명명됨). 본 발명의 다른 화합물은 하기를 포함한다:
Figure pct00120
(이는 (S)-2-에틸부틸 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트로 명명됨), 및
Figure pct00121
(이는 (S)-2-에틸부틸 2-(((R)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트로 명명됨).
본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물에 대한 임의의 언급은 또한 이의 생리학적으로 허용되는 염에 대한 언급을 포함한다. 본 발명의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염의 예에는 적절한 염기, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토류(예를 들어, Na+, Li+, K+, Ca+2 및 Mg+2), 암모늄 및 NR4 +(여기서, R은 본 명세서에 정의됨)로부터 유도되는 염이 포함된다. 질소 원자 또는 아미노 기의 생리학적으로 허용되는 염은 (a) 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등을 사용하여 형성된 산 부가 염; (b) 유기산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 글루콘산, 시트르산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 이세티온산, 락토비온산, 탄닌산, 팔미트산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌설폰산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 나프탈렌다이설폰산, 폴리갈락투론산, 말론산, 설포살리실산, 글리콜산, 2-하이드록시-3-나프토에이트, 파모에이트, 살리실산, 스테아르산, 프탈산, 만델산, 락트산, 에탄설폰산, 라이신, 아르기닌, 글루탐산, 글리신, 세린, 트레오닌, 알라닌, 아이소류신, 류신 등; 및 (c) 원소 음이온, 예를 들어 염소, 브롬, 및 요오드로부터 형성된 염을 포함한다. 하이드록시 기의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은 적합한 양이온, 예컨대 Na+ 및 NR4 +와 조합된 상기 화합물의 음이온을 포함한다.
화학식 I 내지 IV의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 상이한 다형체 또는 유사다형체로서 존재할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 결정질 다형(crystalline polymorphism)은 상이한 결정 구조로 존재하는 결정질 화합물의 능력을 의미한다. 결정질 다형은 결정 패킹(crystal packing)의 차이로부터 생성되거나(패킹 다형), 또는 동일한 분자의 상이한 입체형태 이성질체(conformer)들 사이의 패킹의 차이로부터 생성될 수 있다(입체형태 다형). 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 결정질 유사다형(crystalline pseudopolymorphism)은 상이한 결정 구조로 존재하는 화합물의 수화물 또는 용매화물의 능력을 의미한다. 본 발명의 유사다형체는 결정 패킹의 차이로 인해 존재하거나(패킹 유사다형), 또는 동일한 분자의 상이한 입체형태 이성질체들 사이의 패킹의 차이로 인해 존재할 수 있다(입체형태 유사다형). 본 발명은 화학식 I 내지 III의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 모든 다형체 및 유사다형체를 포함한다.
화학식 I 내지 IV의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 비정질 고체로서 존재할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 비정질 고체는 고체 내의 원자들의 위치에 대한 장거리 질서가 없는 고체이다. 이 정의는 결정 크기가 2 나노미터 이하인 경우에도 마찬가지로 적용된다. 용매를 포함한 첨가제가 본 발명의 비정질 형태를 생성하는 데 사용될 수 있다. 본 발명은 화학식 I 내지 IV의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 모든 비정질 형태를 포함한다.
치료적 용도를 위하여, 본 발명의 화합물의 활성 성분들의 염은 생리학적으로 허용될 것이며, 즉, 이들은 생리학적으로 허용되는 산 또는 염기로부터 유도되는 염일 것이다. 그러나, 생리학적으로 허용되지 않는 산 또는 염기의 염이 또한, 예를 들어 생리학적으로 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에 사용될 수 있다. 생리학적으로 허용되는 산 또는 염기로부터 유도되든 그렇지 않든 간에 모든 염은 본 발명의 범주 내에 있다.
마지막으로, 본 발명의 조성물은 이들의 비이온화된 형태뿐만 아니라 쯔비터이온성 형태의 본 발명의 화합물, 및 수화물로서의 화학량론적 양의 물과의 조합을 포함한다는 것이 이해되어야 한다.
화학식 I 내지 IV의 범주 내의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 모든 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 라세미 혼합물, 호변이성질체, 다형체, 유사다형체는 본 발명에 의해 포함된다는 것에 유의해야 한다. 그러한 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체의 모든 혼합물은 본 발명의 범주 내에 있다.
화학식 I 내지 IV로 예시되는 본 발명의 화합물은 키랄 중심, 예를 들어 키랄 탄소 또는 인 원자를 가질 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 회전장애 이성질체를 포함한 모든 입체이성질체의 라세미 혼합물을 포함한다. 게다가, 본 발명의 화합물은 임의의 또는 모든 비대칭 키랄 원자에서 풍부화되거나 분할된 광학 이성질체를 포함한다. 다시 말하면, 도식으로부터 명백한 키랄 중심은 키랄 이성질체 또는 라세미 혼합물로서 제공된다. 라세미 혼합물 및 부분입체 이성질체 혼합물 둘 모두뿐만 아니라, 이들의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 파트너가 실질적으로 없는 단리되거나 합성된 개별 광학 이성질체 모두가 본 발명의 범주 내에 있다. 라세미 혼합물은, 예를 들어 광학적으로 활성인 보조제, 예를 들어 산 또는 염기를 사용하여 형성된 부분입체 이성질체 염들을 분리한 후, 광학적으로 활성인 물질로 다시 전환시키는 것과 같은 잘 알려진 기법을 통해 그들의 실질적으로 광학적으로 순수한 개별 이성질체로 분리된다. 대부분의 경우에, 원하는 광학 이성질체는 원하는 출발 물질의 적절한 입체이성질체로 시작하여 입체특이적 반응에 의해 합성된다.
본 명세서에 사용되는 "입체화학적"에 대한 정의 및 규약은 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 문헌[Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York]을 따른다. 많은 유기 화합물은 광학적으로 활성인 형태로 존재하며, 즉, 이들은 평면 편광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학적으로 활성인 화합물을 설명하는 데 있어서, 접두사 D 및 L 또는 R 및 S는 이의 키랄 중심(들) 주위의 분자들의 절대 배치를 나타내는 데 사용된다. 접두사 d 및 l, D 및 L, 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면 편광의 회전의 부호를 지정하는 데 사용되며, 이때 S, (-), 또는 1은 화합물이 좌선성(levorotatory)임을 의미하는 반면, R, (+), 또는 d의 접두사를 갖는 화합물은 우선성(dextrorotatory)이다. 주어진 화학 구조에 대해, 이들 입체이성질체는 서로 거울상이라는 것을 제외하고는 동일하다. 특정 입체이성질체가 또한 거울상 이성질체로 지칭될 수 있으며, 그러한 이성질체들의 혼합물은 종종 거울상 이성질체 혼합물로 불린다. 거울상 이성질체들의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로 지칭되며, 이는 화학 반응 또는 공정에서 입체선택 또는 입체특이성이 없었던 경우에 발생할 수 있다. 용어 "라세미 혼합물"및 "라세미체"는 광학 활성이 없는 2개의 거울상 이성질체 종의 등몰 혼합물을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 또한 소정의 경우에 호변이성질체성 이성질체로서 존재할 수 있다. 단지 하나의 비편재화된 공명 구조만이 도시되어 있을 수 있지만, 그러한 모든 형태는 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 예를 들어, 퓨린, 피리미딘, 이미다졸, 구아니딘, 아미딘, 및 테트라졸 시스템에 대해 엔-아민 호변이성질체가 존재할 수 있고, 이들의 모든 가능한 호변이성질체 형태는 본 발명의 범주 내에 있다.
화학식 I의 화합물을 포함한 본 명세서에 주어진 임의의 화학식 또는 구조는 또한 화합물의 표지되지 않은 형태뿐만 아니라 그의 동위원소로 표지된 형태도 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지 화합물은, 선택된 원자 질량 또는 질량수를 가진 원자에 의해 하나 이상의 원자가 대체된 것을 제외하고는, 본 명세서에 주어진 화학식으로 나타낸 구조를 가진다. 본 발명의 화합물 내로 도입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 제한 없이, 2H(중수소, D), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I가 포함된다. 본 발명의 다양한 동위원소 표지 화합물은, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H, 13C 및 14C가 도입된 것들이다. 그러한 동위원소 표지 화합물은 대사 연구, 반응 속도론 연구, 약물 또는 기질의 조직 분포 검정을 비롯한 검출 또는 이미징 기법, 예컨대 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)에, 또는 환자의 방사성 치료에 유용할 수 있다.
본 발명은 또한, 탄소 원자에 부착된 1 내지 n개의 수소는 중수소로 대체되며, 여기서 n은 분자 내의 수소의 개수인, 화학식 I의 화합물을 포함하였다. 그러한 화합물은 대사에 대해 증가된 저항성을 나타내며, 이에 따라 포유동물, 특히 인간에게 투여될 때 임의의 화학식 I의 화합물의 반감기를 증가시키는 데 유용하다. 예를 들어, 문헌[Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 그러한 화합물은 당업계에 잘 알려진 수단에 의해, 예를 들어 하나 이상의 수소가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 사용함으로써 합성된다.
본 발명의 중수소 표지된 또는 치환된 치료용 화합물은 분포, 대사 및 배설(ADME)과 관련된, 개선된 DMPK(drug metabolism and pharmacokinetics, 약물 대사 및 약동학) 특성을 가질 수 있다. 더 무거운 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은, 더 큰 대사 안정성에서 생기는 소정의 치료적 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기, 감소된 투여량 요건 및/또는 치료 지수의 개선을 제공할 수 있다. 18F 표지 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지 화합물 및 이의 전구약물은 일반적으로, 동위원소 비표지 시약 대신에 용이하게 입수가능한 동위원소 표지 시약을 사용하여, 반응도식에 또는 하기에 기재된 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 이와 관련하여 중수소는 화학식 I의 화합물 내의 치환체로서 간주되는 것으로 이해된다.
그러한 더 무거운 동위원소, 구체적으로는 중수소의 농도는 동위원소 농축 인자(isotopic enrichment factor)에 의해 정의될 수 있다. 본 발명의 화합물에서, 특정한 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 그러한 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것으로 의도된다. 달리 나타내지 않는 한, 소정 위치가 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 지정된 경우, 그러한 위치는 수소를 이의 자연 존재비 동위원소 조성으로 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명의 화합물에서, 중수소(D)로서 구체적으로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것으로 의미된다.
본 명세서에 기재된 화합물이 하나 초과의 동일한 지정된 기, 예를 들어 "R" 또는 "R1"로 치환될 때는 언제든지, 그러한 기들은 동일하거나 상이할 수 있으며, 즉, 각각의 기는 독립적으로 선택된다는 것이 이해될 것이다. 물결선,
Figure pct00122
는 인접한 하위구조, 기, 모이어티, 또는 원자에 대한 공유 결합 부착의 부위를 나타낸다.
화학식 I 내지 IV의 화합물을 구성하는 선택된 치환체는 재귀적으로 존재한다. 이와 관련하여, "재귀적 치환체"는 치환체가 그 자체의 다른 경우를 인용할 수 있음을 의미한다. 그러한 치환체의 재귀적 성질 때문에, 이론적으로, 임의의 주어진 실시 형태에 많은 수의 화합물이 존재할 수 있다. 예를 들어, Rx는 Ry 치환체를 포함한다. Ry는 R일 수 있다. R은 Z3일 수 있다. Z3은 Z4일 수 있고, Z4는 R이거나 Ry를 포함하는 치환체를 포함할 수 있다. 대안적으로, Z3은 Z5일 수 있으며, Z5는 Ry를 포함하는 치환체를 포함할 수 있다. 의약 화학 기술분야에서의 당업자는 그러한 치환체의 총수가 의도된 화합물의 원하는 특성에 의해 합리적으로 제한됨을 이해한다. 그러한 특성은, 예로서 그리고 제한 없이, 분자량, 용해도 또는 log P와 같은 물리적 특성, 의도된 표적에 대한 활성과 같은 적용 특성, 및 합성의 용이성과 같은 실용 특성을 포함한다.
예로서 그리고 제한 없이, 소정 실시 형태에서 Z3 및 Ry는 재귀적 치환체이다. 전형적으로, 주어진 실시 형태에서 각각의 재귀적 치환체는 독립적으로 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 또는 0회 발생할 수 있다. 더 전형적으로는, 주어진 실시 형태에서 각각의 재귀적 치환체는 독립적으로 12회 이하로 발생할 수 있다. 더욱 더 전형적으로는, 주어진 실시 형태에서 각각의 재귀적 치환체는 독립적으로 3회 이하로 발생할 수 있다. 예를 들어, 주어진 실시 형태에서 Z3은 0 내지 8회 발생할 것이고, Ry는 0 내지 6회 발생할 것이다. 더욱 더 전형적으로는, 주어진 실시 형태에서 Z3은 0 내지 6회 발생할 것이고, Ry는 0 내지 4회 발생할 것이다.
재귀적 치환체는 본 발명의 의도된 태양이다. 의약 화학 기술분야에서의 당업자는 그러한 치환체의 다양성(versatility)을 이해한다. 재귀적 치환체가 본 발명의 실시 형태에 존재하는 정도까지, 총수는 상기 기재된 바와 같이 결정될 것이다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 미국 특허 제8,008,264호 및 미국 특허 출원 공개 제2012/0027752호에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
1. 화합물의 치환된 형태
화학식 I 내지 IV의 화합물은 R7로서 포스페이트 기를 포함할 수 있으며, R7은 하기의 군으로부터 선택된다:
a) H, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12
여기서,
각각의 R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)카르보사이클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C1-C8)알킬 또는 아릴(C1-C8)알킬이거나; 또는 R11과 R12는 그들이 둘 모두 부착되어 있는 질소와 함께 결합되어, 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리의 어느 하나의 탄소 원자는 -O-, -S- 또는 -NRa-로 선택적으로 대체될 수 있고;
각각의 Ra는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, (C4-C8)카르보사이클릴알킬, -C(=O)R, -C(=O)OR, -C(=O)NR2, -C(=O)SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), 또는 -SO2NR2이며;
여기서, 각각의 R은 독립적으로 H, (C1-C8) 알킬, (C1-C8) 치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 치환된 알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C2-C8) 치환된 알키닐, C6-C20 아릴, C6-C20 치환된 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, C2-C20 치환된 헤테로사이클릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이며;
여기서, 각각의 R11 또는 R12의 각각의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐 또는 아릴(C1-C8)알킬은 독립적으로, 하나 이상의 할로, 하이드록시, CN, N3, N(Ra)2 또는 ORa로 선택적으로 치환되고; 각각의 상기 (C1-C8)알킬의 비-말단 탄소 원자들 중 하나 이상은 -O-, -S- 또는 -NRa-로 선택적으로 대체될 수 있음,
b)
Figure pct00123
또는
Figure pct00124
;
c)
Figure pct00125
,
Figure pct00126
, 또는
Figure pct00127
상기 식에서,
Rc는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸,
Figure pct00128
및
Figure pct00129
로부터 선택되고;
Rd는 H 또는 CH3이고;
Re1 및 Re2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 벤질이고;
Rf는 H, C1-C8 알킬, 벤질, C3-C6 사이클로알킬, 및 -CH2-C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고;
Rg는 C1-C8 알킬, -O-C1-C8 알킬, 벤질, -O-벤질, -CH2-C3-C6 사이클로알킬, -O-CH2-C3-C6 사이클로알킬, 및 CF3로부터 선택되고;
n'은 1, 2, 3, 및 4로부터 선택됨; 및
d) 하기 화학식의 기:
Figure pct00130
;
상기 식에서,
Q는 O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), 또는 N-NR2이고;
Z1과 Z2는 함께 결합될 때, -Q1(C(Ry)2)3Q1-이며;
여기서,
각각의 Q1은 독립적으로 O, S, 또는 NR이고;
각각의 Ry는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C(=Q2)R, -C(=Q2)OR, -C(=Q2)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Q2)R, -OC(=Q2)OR, -OC(=Q2)(N(R)2), -SC(=Q2)R, -SC(=Q2)OR, -SC(=Q2)(N(R)2), -N(R)C(=Q2)R, -N(R)C(=Q2)OR, -N(R)C(=Q2)N(R)2, -SO2NR2, -CN, -N3, -NO2, -OR, 또는 Z3이거나; 또는 함께 결합될 때, 동일한 탄소 원자 상의 2개의 Ry는 3 내지 7개의 탄소 원자의 카르보사이클릭 고리를 형성하고;
각각의 Q2는 독립적으로, O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), 또는 N-NR2이거나; 또는
Z1과 Z2는 각각 독립적으로 화학식 Ia의 기이고:
[화학식 Ia]
Figure pct00131
상기 식에서,
각각의 Q3은 독립적으로 결합, O, CR2, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O), 또는 S(O)2이고;
M2는 0, 1 또는 2이고;
각각의 Rx는 독립적으로 Ry 또는 하기 화학식이고:
Figure pct00132
상기 식에서,
각각의 M1a, M1c, 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이고;
M12c는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고;
Z3은 Z4 또는 Z5이고;
Z4는 R, -C(Q2)Ry, -C(Q2)Z5, -SO2Ry, 또는 -SO2Z5이고;
Z5는 카르보사이클 또는 헤테로사이클이며, 여기서 Z5는 독립적으로 0 내지 3개의 Ry 기로 치환됨.
Z5 카르보사이클 및 Z5 헤테로사이클은 독립적으로 0 내지 3개의 Ry 기로 치환될 수 있다. Z5는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 포함하는 포화, 불포화 또는 방향족 고리일 수 있다. Z5는 3 내지 10개의 고리 원자, 예를 들어 3 내지 7개의 고리 원자를 가질 수 있다. Z5 고리는, 3개의 고리 원자를 함유할 때 포화이고, 4개의 고리 원자를 함유할 때 포화 또는 1가 불포화이고, 5개의 고리 원자를 함유할 때 포화, 또는 1가 또는 2가 불포화이고, 6개의 고리 원자를 함유할 때 포화, 1가 또는 2가 불포화, 또는 방향족이다.
Z5 헤테로사이클은 3 내지 7개의 고리 구성원(2 내지 6개의 탄소 원자, 및 N, O, P, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자)을 갖는 모노사이클, 또는 7 내지 10개의 고리 구성원(4 내지 9개의 탄소 원자, 및 N, O, P, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자)을 갖는 바이사이클일 수 있다. Z5 헤테로사이클릭 모노사이클은 3 내지 6개의 고리 원자(2 내지 5개의 탄소 원자, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자); 또는 5개 또는 6개의 고리 원자(3 내지 5개의 탄소 원자, 및 N 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자)를 가질 수 있다. Z5 헤테로사이클릭 바이사이클은, 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6], 또는 [6,6] 시스템으로서 배열된 7 내지 10개의 고리 원자(6 내지 9개의 탄소 원자, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자); 또는 바이사이클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로서 배열된 9개 또는 10개의 고리 원자(8개 또는 9개의 탄소 원자, 및 N 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자)를 갖는다. Z5 헤테로사이클은 안정한 공유 결합에 의해 탄소, 질소, 황 또는 다른 원자를 통해 Q2에 결합될 수 있다.
Z5 헤테로사이클은, 예를 들어 피리딜, 다이하이드로피리딜 이성질체, 피페리딘, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, s-트라이아지닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 아이소옥사졸릴, 피라졸릴, 아이소티아졸릴, 푸라닐, 티오푸라닐, 티에닐, 및 피롤릴을 포함한다. Z5는 또한 하기와 같은 예를 포함하지만 이로 한정되지 않는다:
Figure pct00133
Figure pct00134
및
Figure pct00135
Z5 카르보사이클 및 헤테로사이클은 독립적으로, 상기에 정의된 바와 같은 0 내지 3개의 R 기로 치환될 수 있다. 예를 들어, 치환된 Z5 카르보사이클은 하기를 포함한다:
Figure pct00136
Figure pct00137
치환된 페닐 카르보사이클의 예에는 하기가 포함된다:
Figure pct00138
.
다른 실시 형태에서, 화학식 I 내지 IV의 화합물의 Z5는 카르보사이클 또는 헤테로사이클이며, 여기서 Z5는 독립적으로 0 내지 3개의 Rz 기로 치환되며, 여기서 각각의 Rz는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C(=Q2)R, -C(=Q2)OR, -C(=Q2)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Q1)R, -OC(=Q2)OR, -OC(=Q2)(N(R)2), -SC(=Q2)R, -SC(=Q2)OR, -SC(=Q2)(N(R)2), -N(R)C(=Q2)R, -N(R)C(=Q2)OR, -N(R)C(=Q2)N(R)2, -SO2NR2, -CN, -N3, -NO2, 또는 OR이다.
화학식 I 내지 IV의 화합물의
Figure pct00139
의 실시 형태는 하기와 같은 하위구조를 포함한다:
Figure pct00140
(상기 식에서, 각각의 Q3b는 독립적으로 O 또는 N(R)임). 이 실시 형태의 다른 태양에서, 각각의 Q3b는 O이고, 각각의 Rx는 독립적으로 하기이다:
Figure pct00141
(상기 식에서, M12c는 1, 2 또는 3이고, 각각의 Q3은 독립적으로 결합, O, CR2, 또는 S임). 이 실시 형태의 다른 태양에서, 하나의 Q3b-Rx는 NH(R)이고, 다른 하나의 Q3b-Rx는 O-Rx이며, 여기서 Rx는 하기이다:
Figure pct00142
(상기 식에서, M12c는 2임). 이 실시 형태의 다른 태양에서, 각각의 Q3b는 O이고, 각각의 Rx는 독립적으로 하기이다:
Figure pct00143
(상기 식에서, M12c는 2임). 이 실시 형태의 다른 태양에서, 각각의 Q3b는 O이고, 각각의 Rx는 독립적으로 하기이다:
Figure pct00144
(상기 식에서, M12c는 1이고, Q3은 결합, O, 또는 CR2임).
화학식 I 내지 IV의 화합물의
Figure pct00145
의 다른 실시 형태는 하기와 같은 하위구조를 포함한다:
Figure pct00146
(상기 식에서, 각각의 Q3은 독립적으로 O 또는 N(R)임). 이 실시 형태의 다른 태양에서, 각각의 Q3은 O이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 상기 하위구조는 하기이다:
Figure pct00147
(상기 식에서, Ry는 본 명세서에 정의된 바와 같은 Z5임).
화학식 I 내지 IV의
Figure pct00148
의 다른 실시 형태는 하기 하위구조를 포함한다:
Figure pct00149
(상기 식에서, 각각의 Q2c는 독립적으로 O, N(Ry) 또는 S임).
화학식 I 내지 IV의 화합물의
Figure pct00150
의 다른 실시 형태는, Z1 또는 Z2 중 하나는 R3 또는 R4 중 어느 하나와 함께 해서 -Q3-이고, Z1 또는 Z2 중 다른 하나는 화학식 Ia인 하위구조를 포함한다. 그러한 실시 형태는 하기로부터 선택되는 화학식 Ib의 화합물로 표현된다:
[화학식 Ib]
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
또는
Figure pct00154
.
화학식 Ib의 실시 형태의 다른 태양에서, 각각의 Q 및 Q3은 O이다. 화학식 Ib의 실시 형태의 다른 태양에서, Z1 또는 Z2는 Q3b-Rx이며; 각각의 Q, Q3 및 Q3b는 O이고, Rx는 하기이다:
Figure pct00155
(상기 식에서, M12c는 1, 2 또는 3이고, 각각의 Q3은 독립적으로 결합, O, CR2, 또는 S임). 화학식 Ib의 실시 형태의 다른 태양에서, Z1 또는 Z2는 Q3b-Rx이며; 각각의 Q, Q3 및 Q3b는 O이고, Rx는 하기이다:
Figure pct00156
(상기 식에서, M12c는 2임). 화학식 Ib의 실시 형태의 다른 태양에서, Z1 또는 Z2는 Q3b-Rx이며; 각각의 Q, Q3 및 Q3b는 O이고, Rx는 하기이다:
Figure pct00157
(상기 식에서, M12c는 1이고, Q3은 결합, O, 또는 CR2임).
화학식 I 내지 IV의 화합물의
Figure pct00158
의 다른 실시 형태는 하기 하위구조를 포함한다:
Figure pct00159
(상기 식에서, Z5는 카르보사이클, 예컨대 페닐 또는 치환된 페닐임). 이 실시 형태의 다른 태양에서, 상기 하위구조는 하기이다:
Figure pct00160
(상기 식에서, Q3b는 O 또는 N(R)이고, 페닐 카르보사이클은 0 내지 3개의 R 기로 치환됨). 상기 하위구조의 이 실시 형태의 다른 태양에서, Rx는 하기이다:
Figure pct00161
(상기 식에서, M12c는 1, 2 또는 3이고, 각각의 Q3은 독립적으로 결합, O, CR2, 또는 S임).
화학식 I 내지 IV의
Figure pct00162
의 다른 실시 형태는 하기 하위구조를 포함한다:
Figure pct00163
및
Figure pct00164
.
아미노산 및 락테이트 모이어티의 키랄 탄소는 R 또는 S 배치 중 어느 하나일 수 있거나 라세미 혼합물일 수 있다.
화학식 I 내지 IV의
Figure pct00165
의 다른 실시 형태는 하기 하위구조이다:
Figure pct00166
(상기 식에서, 각각의 Q3은 독립적으로 -O- 또는 -NH-임). 이 실시 형태의 다른 태양에서, Ry는 (C1-C8) 알킬, (C1-C8) 치환된 알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 치환된 알케닐, (C2-C8) 알키닐 또는 (C2-C8) 치환된 알키닐이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, Ry는 (C1-C8) 알킬, (C1-C8) 치환된 알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 치환된 알케닐, (C2-C8) 알키닐 또는 (C2-C8) 치환된 알키닐이고; R은 CH3이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, Ry는 (C1-C8) 알킬, (C1-C8) 치환된 알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 치환된 알케닐, (C2-C8) 알키닐 또는 (C2-C8) 치환된 알키닐이고; R은 CH3이고; 각각의 Q3은 -NH-이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, Z1 및 Z2는 독립적으로, 질소-연결된, 천연 발생 아미노산 또는 천연 발생 아미노산 에스테르이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, Z1 및 Z2는 독립적으로, 천연 발생 2-하이드록시 카르복실산 또는 천연 발생 2-하이드록시 카르복실산 에스테르이며, 여기서 산 또는 에스테르는 2-하이드록시 기를 통해 P에 연결된다.
화학식 I 내지 IV의
Figure pct00167
의 다른 실시 형태는 하기 하위구조이다:
Figure pct00168
.
이 실시 형태의 일 태양에서, 각각의 Rx는 독립적으로 (C1-C8) 알킬이다. 이 실시 형태의 다른 태양에서, 각각의 Rx는 독립적으로 C6-C20 아릴 또는 C6-C20 치환된 아릴이다.
일 실시 형태에서,
Figure pct00169
는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00170
;
Figure pct00171
;
Figure pct00172
또는
Figure pct00173
.
Rx의 실시 형태는 에스테르, 카르바메이트, 카르보네이트, 티오에스테르, 아미드, 티오아미드, 및 우레아 기를 포함한다:
Figure pct00174
및
Figure pct00175
.
2. 본 발명의 화합물의 대사물
본 명세서에 기재된 화합물의 생체내 대사 산물이 종래 기술에 비해 신규하고 자명하지 않는 한, 그러한 산물이 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 그러한 산물은, 예를 들어 투여된 화합물의, 주로 효소 과정으로 인한 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등으로부터 발생될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 이의 대사 산물을 생성하기에 충분한 기간 동안 포유동물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 생성되는 신규하고 자명하지 않은 화합물을 포함한다. 그러한 산물은 전형적으로 본 발명의 방사성 표지(예를 들어, 14C 또는 3H) 화합물을 제조하고, 그것을 검출가능한 용량(예를 들어, 약 0.5 mg/㎏ 초과)으로 래트, 마우스, 기니피그, 원숭이와 같은 동물, 또는 사람에게 비경구적으로 투여하여, 대사가 일어나기에 충분한 시간(전형적으로 약 30초 내지 30시간)을 주고, 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 이의 변환 산물을 단리함으로써 확인된다. 이들 산물은 표지되어 있기 때문에 용이하게 단리된다(다른 것들은 대사물에서 생존하는 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 사용하여 단리된다). 대사물 구조는 통상적인 방식으로, 예를 들어 MS 또는 NMR 분석에 의해 결정된다. 일반적으로, 대사물의 분석은 당업자에게 잘 알려진 통상적인 약물 대사 연구와 동일한 방법으로 행해진다. 변환 산물은, 생체내에서 달리 발견되지 않는 한, 그 자체에 항 2019-nCoV 활성이 없더라도 본 발명의 화합물의 치료적 투여를 위한 진단 검정에 유용하다.
대용 위장 분비물(surrogate gastrointestinal secretion)에서 화합물의 안정성을 결정하기 위한 레시피 및 방법이 알려져 있다. 화합물은, 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션 시에, 보호된 기의 약 50 몰% 미만이 대용 장액 또는 위액에서 탈보호되는 위장관에서 안정한 것으로 본 명세서에 정의되어 있다. 단순히, 화합물이 위장관에 대해 안정하기 때문에, 이들이 생체내에서 가수분해될 수 없음을 의미하지는 않는다. 본 발명의 전구약물은 전형적으로 소화기계에서 안정하겠지만, 소화관 내강, 간 또는 다른 대사 기관에서, 또는 일반적으로 세포 내에서 모 약물로 실질적으로 가수분해될 수 있다.
3. 약제학적 제형
본 발명의 화합물은 통상적인 관행에 따라 선택될 통상적인 담체 및 부형제를 사용하여 제형화된다. 정제는 부형제, 활택제(glidant), 충전제, 결합제 등을 함유할 것이다. 수성 제형은 멸균 형태로 제조되고, 경구 투여 이외의 것에 의해 전달되도록 의도된 경우 일반적으로 등장성일 것이다. 모든 제형은 선택적으로 문헌["Handbook of Pharmaceutical Excipients" (1986)]에 제시된 것들과 같은 부형제를 함유할 것이다. 부형제는 아스코르브산 및 다른 산화방지제, 킬레이트제, 예컨대 EDTA, 탄수화물, 예컨대 덱스트란, 하이드록시알킬셀룰로스, 하이드록시알킬메틸셀룰로스, 스테아르산 등을 포함한다. 제형의 pH는 약 3 내지 약 11의 범위이지만, 통상적으로 약 7 내지 10이다. 일부 실시 형태에서, 제형의 pH는 약 2 내지 약 5의 범위이지만, 통상적으로 약 3 내지 4이다.
활성 성분이 단독으로 투여되는 것이 가능하지만, 그것을 약제학적 제형으로서 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 본 발명의 수의학적 사용 및 인간 사용 둘 모두를 위한 제형은 상기에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 활성 성분을, 이를 위한 하나 이상의 허용되는 담체 및 선택적으로 다른 치료용 성분, 특히 본 명세서에 논의된 바와 같은 추가의 치료용 성분과 함께 포함한다. 담체(들)는, 제형의 나머지 다른 성분들과 상용성이고 이의 수용자에게 생리학적으로 무해하다는 의미에서 "허용되어야" 한다.
제형은 전술한 투여 경로에 적합한 것들을 포함한다. 제형은 편의상 단위 투여 형태(unit dosage form)로 제공될 수 있으며, 제약 분야에서 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 기법 및 제형은 전반적으로 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)]에서 확인된다. 그러한 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합되게 하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은, 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하게 그리고 친밀하게 회합되게 하고, 이어서 필요하다면, 생성물을 형상화함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 분리된 단위, 예컨대 캡슐, 카세이(cachet) 또는 정제 - 각각은 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유함 - 로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비수성 액체 중 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스(bolus), 연약(electuary) 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
정제는, 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조된다. 압축 정제는, 선택적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 촉촉하게 된 분말형 활성 성분의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 선택적으로 코팅되거나 스코어링될 수 있고, 선택적으로 그로부터의 활성 성분의 느린 또는 제어 방출을 제공하도록 제형화된다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 감염증의 경우, 제형은 바람직하게는, 예를 들어 0.075 내지 20% w/w(0.1% w/w, 예컨대 0.6% w/w, 0.7% w/w 등의 증분으로 0.1% 내지 20% 범위로 활성 성분(들)을 포함함), 바람직하게는 0.2 내지 15% w/w, 그리고 가장 바람직하게는 0.5 내지 10% w/w의 양으로 활성 성분(들)을 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고 형태로 제형화되는 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스를 사용하여 크림 형태로 제형화될 수 있다.
필요하다면, 크림 베이스의 수성 상은, 예를 들어 적어도 30% w/w의 다가 알코올, 즉, 2개 이상의 하이드록실 기를 갖는 알코올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-다이올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400을 포함함) 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제형은 바람직하게는 피부 또는 다른 이환된 영역을 통한 활성 성분의 흡수 또는 침투를 향상시키는 화합물을 포함할 수 있다. 그러한 진피 침투 향상제의 예에는 다이메틸 설폭사이드 및 관련 유사체가 포함된다.
본 발명의 에멀젼의 유성 상은 알려진 방식으로 알려진 성분으로부터 구성될 수 있다. 상기 상은 단지 유화제(달리 에머젼트(emulgent)로 알려짐)만을 포함할 수 있지만, 이는 바람직하게는 적어도 하나의 유화제와 지방 또는 오일의, 또는 지방 및 오일 둘 모두의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 친수성 유화제가, 안정제로서 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 오일 및 지방 둘 모두를 포함하는 것이 또한 바람직하다. 종합하면, 안정제(들)와 함께 또는 이것 없이 유화제(들)는 이른바 유화 왁스를 구성하고, 오일 및 지방과 함께 왁스는, 크림 제형의 유성 분산상을 형성하는 이른바 유화 연고를 구성한다.
본 발명의 제형에 사용하기에 적합한 에멀젼트 및 유화 안정제는 Tween® 60, Span® 80, 세토스테아릴 알코올, 벤질 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 소듐 라우릴 설페이트를 포함한다. 본 발명의 제형에 사용하기에 적합한 추가의 에멀젼트 및 유화 안정제는Tween® 80을 포함한다.
제형에 적합한 오일 또는 지방의 선택은 원하는 미용 특성의 달성에 기초한다. 크림은 바람직하게는 튜브 또는 다른 용기로부터의 누출을 피하기에 적합한 주도(consistency)를 갖는 비-그리스성(non-greasy)이고, 비오염성(non-staining)이고, 세척가능한 생성물이어야 한다. 직쇄 또는 분지쇄, 일염기성 또는 이염기성 알킬 에스테르, 예컨대 다이-아이소아디페이트, 아이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 다이에스테르, 아이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 아이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트, 또는 Crodamol CAP로 알려진 분지쇄 에스테르들의 블렌드가 사용될 수 있으며, 마지막 3개가 바람직한 에스테르이다. 이들은 필요한 특성에 따라 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 대안적으로, 고융점 지질, 예컨대 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 다른 광유가 사용된다.
본 발명에 따른 약제학적 제형은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 및 선택적으로 다른 치료제와 함께 형성되는 본 발명에 따른 병용물을 포함한다. 활성 성분을 함유하는 약제학적 제형은 의도된 투여 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 경구용으로 사용되는 경우, 예를 들어 정제, 트로키(troche), 로젠지(lozenge), 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭서(elixir)가 제조될 수 있다. 경구 사용으로 의도된 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위한 당업계에 알려진 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 그러한 조성물은 맛좋은 제제를 제공하기 위하여 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제를 포함한 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제의 제조에 적합한 무독성의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유하는 정제가 허용된다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 위장관에서의 붕해 및 흡착을 지연시킴으로써 더 오랜 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공하기 위한, 미세캡슐화를 포함한 알려진 기법에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트가 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.
경구 사용을 위한 제형은 또한, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예컨대 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
본 발명의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 그러한 부형제는 현탁화제, 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트래거캔스 및 검 아카시아, 및 분산제 또는 습윤제, 예컨대 천연 발생 포스파티드(예를 들어, 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시알킬렌 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물(예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥사이드와, 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도되는 부분 에스테르의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)을 포함한다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시-벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제, 예를 들어 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다. 현탁화제의 추가의 비제한적인 예에는 사이클로덱스트린 및 Captisol(= 설포부틸 에테르 베타-사이클로덱스트린; SEB-베타-CD)이 포함된다.
유성 현탁액은 식물성 오일, 예를 들어 땅콩유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유 중에, 또는 광유, 예컨대 액체 파라핀 중에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 상기에 기재된 것들, 및 향미제가 첨가되어 맛좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 산화방지제, 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 본 발명의 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제, 및 하나 이상의 방부제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기에 개시된 것들에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유성 상은 식물성 오일, 예컨대 올리브유 또는 땅콩유, 또는 광유, 예컨대 액체 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 발생 검, 예컨대 아카시아 검 및 트래거캔스 검, 천연 발생 포스파티드, 예컨대 대두 레시틴, 및 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도되는 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노올레에이트, 및 이들 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함한다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다. 시럽 및 엘릭서는 감미제, 예컨대 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스를 사용하여 제형화될 수 있다. 그러한 제형은 또한 점활제(demulcent), 방부제, 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 멸균 주사용 제제, 예컨대 멸균 주사용 수성 또는 유지성(oleaginous) 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 상기에 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 알려진 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예컨대, 1,3-부탄-다이올 중 용액일 수 있거나, 동결건조된 분말로서 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 게다가, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용될 수 있다. 이러한 목적으로, 합성 모노- 또는 다이글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극성(bland) 고정유가 사용될 수 있다. 게다가, 마찬가지로 지방산, 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액, 및 고장성 염화나트륨 용액이 있다.
단회 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 변동될 것이다. 예를 들어, 인간에 대한 경구 투여를 위해 의도된 시한-방출 제형은 총 조성물의 약 5 내지 약 95% (중량:중량)로 변동될 수 있는 적절하고 편리한 양의 담체 물질과 배합된 대략 1 내지 1000 mg의 활성 물질을 함유할 수 있다. 약제학적 조성물은 투여를 위해 용이하게 측정가능한 양을 제공하도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 정맥내 주입을 위해 의도된 수용액은 약 30 mL/hr의 속도로 적합한 부피의 주입이 일어날 수 있도록 하기 위하여, 용액 1 밀리리터당 약 3 내지 500 ㎍의 활성 성분을 함유할 수 있다.
눈에 대한 국소 투여에 적합한 제형은 또한 점안제를 포함하는데, 여기서는 활성 성분이 적합한 담체, 특히 활성 성분을 위한 수성 용매 중에 용해되거나 현탁된다. 활성 성분은 바람직하게는 0.5 내지 20%, 유리하게는 0.5 내지 10%, 그리고 특히 약 1.5% w/w의 농도로 그러한 제형에 존재한다.
입에 대한 국소 투여에 적합한 제형은 향미부여된 베이스, 통상 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스 중에 활성 성분을 포함하는 로젠지; 불활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 중에 활성 성분을 포함하는 향정(pastille); 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강세척제를 포함한다.
직장 투여용 제형은, 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 베이스를 함유하는 좌제로서 제공될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 흡입에 의해 투여된다. 일부 실시 형태에서, 폐내 또는 비강 투여에 적합한 제형은, 예를 들어 0.1 내지 500 마이크로미터 범위, 예컨대 0.5, 1, 30, 35 마이크로미터 등의 입자 크기를 가지며, 이는 폐포낭(alveolar sac)에 도달하도록 비도(nasal passage)를 통한 신속한 흡입에 의해 또는 입을 통한 흡입에 의해 투여된다. 적합한 제형은 활성 성분의 수용액 또는 유성 용액을 포함한다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여에 적합한 제형은 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있으며, 다른 치료제, 예컨대 지금까지 하기에 기재된 바와 같은 2019-nCoV 감염증의 치료 또는 예방에 사용된 화합물과 함께 전달될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 발명에 사용되는 화합물은 건조 분말로서 제형화되고 투여된다. 일부 실시 형태에서, 본 발명에 사용되는 화합물은 네뷸라이징되는 제형(nebulized formulation)으로서 제형화되고 투여된다. 일부 실시 형태에서, 본 발명에 사용되는 화합물은 안면 마스크에 의한 전달을 위해 제형화된다. 일부 실시 형태에서, 본 발명에 사용되는 화합물은 안면 텐트에 의한 전달을 위해 제형화된다.
질 투여에 적합한 제형은, 활성 성분에 더하여, 당업계에서 적절한 것으로 알려진 바와 같은 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼(foam) 또는 스프레이 제형으로서 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은, 산화방지제, 완충제, 정세균제(bacteriostat), 및 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다.
제형은 단위-용량 또는 다회-용량 용기, 예를 들어 밀봉 앰풀 및 바이알로 제공되며, 냉동-건조된(동결건조된) 상태로 저장되어, 사용 직전에 단지 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만을 필요로 할 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 앞서 기재된 종류의 멸균 분말, 과립, 및 정제로부터 제조된다. 바람직한 단위 투여 제형은, 본 명세서에서 상기에 언급된 바와 같은, 활성 성분의 일일 용량 또는 단위 일일 하위용량, 또는 이의 적절한 분율을 함유하는 것들이다.
상기에 특별히 언급된 성분들에 더하여, 본 발명의 제형은 대상이 되는 제형의 유형과 관련하여 당업계에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것들은 향미제를 포함할 수 있음이 이해되어야 한다.
본 발명은 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 활성 성분을 이를 위한 수의학적 담체와 함께 포함하는 수의학적 조성물을 추가로 제공한다.
수의학적 담체는 조성물을 투여하기 위한 목적에 유용한 물질이며, 수의과 기술분야에서 달리 불활성이거나 허용되는 고체, 액체 또는 가스상 물질일 수 있으며, 활성 성분과 상용성이다. 이들 수의학적 조성물은 경구 투여되거나, 비경구 투여되거나, 또는 임의의 다른 원하는 경로에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 활성 성분으로서 본 발명의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제어 방출 약제학적 제형("제어 방출 제형")을 제공하는 데 사용되며, 여기서는 활성 성분의 방출이, 더 적은 빈도의 투여가 가능하도록 또는 주어진 활성 성분의 약동학적 또는 독성 프로파일을 개선하도록 제어되고 조절된다.
4. 투여 경로
본 발명의 하나 이상의 화합물(본 명세서에서는 활성 성분으로 지칭됨)은 치료하려는 질환에 적절한 임의의 경로에 의해 투여된다. 적합한 경로는 경구, 직장, 비강, 폐, 국소(협측 및 설하를 포함함), 질내 및 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 진피내, 수강내 및 경막외를 포함함) 등을 포함한다. 바람직한 경로는, 예를 들어, 수용자의 상태에 따라 달라질 수 있음이 이해될 것이다. 본 발명의 화합물의 이점은 이들이 경구로 생체이용가능하고 경구 투여될 수 있다는 점이다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 흡입에 의해 또는 IV 주입에 의해 투여된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 흡입 및 IV 주입의 조합에 의해 투여되며, 예를 들어 본 명세서에 개시된 화합물의 1회 이상의 용량은 흡입에 의해 투여되고, 1회 이상의 용량은 IV 주입에 의해 투여된다.
2019-nCoV 감염증의 치료를 위한 본 발명의 방법에서, 본 발명의 화합물은 2019-nCoV 감염증을 앓고 있거나 2019-nCoV 감염증을 이미 앓고 있는 인간들과 접촉하게 될 수 있는 인간에게 언제든지 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 2019-nCoV 감염증을 앓고 있거나 2019-nCoV를 앓고 있는 인간과 접촉하게 될 위험이 있는 인간들과 접촉하게 되는 인간, 예를 들어 의료 제공자에게 예방적으로 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물의 투여는, 2019-nCoV 감염증에 대해 양성이지만 2019-nCoV 감염증의 증상을 아직까지 나타내지 않는 것으로 검사된 인간에게 행해질 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물의 투여는 2019-nCoV 감염증의 증상의 개시 시에 인간에게 행해질 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 대상체에게의 화학식 I, II, III, 또는 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 사건 유도 투여를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "사건 유도" 또는 "사건 유도 투여"는 (1) 개체를 2019-nCoV에 노출시키게 될(또는 달리 개체가 2019-nCoV에 걸릴 위험을 증가시키게 될) 사건 전(예를 들어, 사건 전 2시간째, 1일째, 2일째, 5일째, 또는 7일째, 또는 그 이상의 일수에서); 및/또는 (2) 개체를 2019-nCoV에 노출시키게 될(또는 달리 개체가 2019-nCoV에 걸릴 위험을 증가시키게 될) 사건(또는 1회 초과의 반복 사건) 동안; 및/또는 (3) 개체를 2019-nCoV에 노출시키게 될(또는 달리 대상체가 2019-nCoV에 걸릴 위험을 증가시키게 될) 사건 후(또는 일련의 반복 사건에서 최종 사건 후)에 화학식 I, II, III, 또는 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 사건 유도 투여는 2019-nCoV에 대한 대상체의 노출 전에 수행된다. 일부 실시 형태에서, 사건 유도 투여는 2019-nCoV에 대한 대상체의 노출 후에 수행된다. 일부 실시 형태에서, 사건 유도 투여는 2019-nCoV에 대한 대상체의 노출 전에 그리고 2019-nCoV에 대한 대상체의 노출 후에 수행된다.
소정 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은, 예를 들어 노출 전 예방법(PrEP)으로서 그리고/또는 노출 후 예방법(PEP)으로서, 개체를 2019-nCoV에 노출시키게 되거나 달리 개체가 2019-nCoV에 걸릴 위험을 증가시키게 될 사건 전 및/또는 사건 후에의 투여를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 노출 전 예방법(PrEP)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 노출 후 예방법(PEP)을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I, II, III, 또는 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 2019-nCoV에 대한 대상체의 노출 전에 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I, II, III, 또는 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 2019-nCoV에 대한 대상체의 노출 전 및 노출 후에 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I, II, III, 또는 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 2019-nCoV에 대한 대상체의 노출 후에 투여된다.
사건 유도 투여 계획(event driven dosing regimen)의 한 예에는 2019-nCoV 노출 전 24 내지 2시간 이내에 화학식 I, II, III, 또는 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 후, 노출 기간 동안 매 24시간마다 I, II, III, 또는 IV의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 후, 마지막 노출 후에 화학식 I, II, III, 또는 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 추가로 투여하고, 24시간 후에 화학식 I, II, III, 또는 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 마지막으로 1회 투여하는 것이 포함된다.
사건 유도 투여 계획의 추가의 예에는 2019-nCoV 노출 전 24시간 이내에 화학식 I, II, III, 또는 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하고, 이어서 노출 기간 동안 매일 투여한 후, 마지막 노출 후 대략 24시간 후에 마지막으로 투여하는 것(이는 증가된 용량, 예컨대 2배 용량일 수 있음)이 포함된다.
활성 성분의 유효 용량은 치료되는 질환의 성질, 독성, 화합물이 예방적으로 또는 활동성 바이러스성 감염증에 대해 사용되고 있는지의 여부, 전달 방법, 및 약제학적 제형에 적어도 의존하며, 통상적인 용량 점증 연구를 사용하여 임상의에 의해 결정될 것이다. 이는 약 0.0001 내지 약 100 mg/㎏ 체중/일; 전형적으로, 약 0.01 내지 약 10 mg/㎏ 체중/일; 더 전형적으로는, 약 0.01 내지 약 5 mg/㎏ 체중/일; 가장 전형적으로는, 약 0.05 내지 약 0.5 mg/㎏ 체중/일일 것으로 예상될 수 있다. 예를 들어, 대략 70 ㎏ 체중의 성인에 대한 일일 후보 용량은 1 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 5 mg 내지 500 mg의 범위일 것이고, 단회 또는 다회 용량의 형태를 취할 수 있다.
2019-nCoV 감염증을 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 유효 용량은 그러한 용량이 예방적으로 사용되는 것인지 또는 2019-nCoV 감염증을 이미 앓고 있는 인간을 치료하는 것인지의 여부에 좌우될 수 있다. 더욱이, 용량은 2019-nCoV 감염증을 앓고 있는 인간이 아직까지 증상을 나타내고 있지 않은지 또는 2019-nCoV 감염증의 증상을 이미 나타내고 있는지의 여부에 좌우될 수 있다. 예방적 치료를 제공받는 인간과 대비하여, 2019-nCoV 감염증에 대해 양성인 것으로 검사된 인간을 치료하는 데 그리고 2019-nCoV 감염증의 증상을 나타내는 인간에 대해서는 더 큰 용량이 필요할 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여를 위한 임의의 적합한 기간이 고려된다. 예를 들어, 투여는 1일 내지 100일 동안 행해질 수 있으며, 이에는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80 또는 90일이 포함된다. 투여는 또한 1주 내지 15주 동안 행해질 수 있으며, 이에는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14주가 포함된다. 더 긴 투여 기간이 또한 고려된다. 투여 시간은 화합물이 예방적으로 투여되고 있는지 또는 2019-nCoV 감염증을 앓고 있는 인간을 치료하기 위해 투여되고 있는지의 여부에 좌우될 수 있다. 예를 들어, 예방적 투여는 인간이 2019-nCoV 감염증을 앓고 있는 다른 인간들과 규칙적으로 접촉하고 있는 기간 동안, 그리고 2019-nCoV 감염증을 앓고 있는 인간과의 마지막 접촉 후 적합한 기간 동안 행해질 수 있다. 2019-nCoV 감염증을 이미 앓고 있는 인간의 경우, 투여 기간은 환자를 치료하는 데 필요한 임의의 기간 동안 그리고 2019-nCoV 감염증이 복귀되지 않음을 보장하기 위하여 2019-nCoV 감염증에 대한 음성 검사 후 적합한 기간 동안일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 매일 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 격일로 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 주 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 주 2회 투여된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 첫째날에 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물의 로딩 용량을 투여한 후, 하나 이상의 화합물의 유지 용량을 후속 일수에서 매일마다 매일 1회 투여하는 단계를 포함한다. 하나 이상의 화합물의 매일 1회 유지 용량은 필요한 만큼 긴 동안, 예를 들어 최대 5일, 최대 7일, 최대 10일, 최대 15일, 최대 20일, 최대 25일, 최대 한 달 또는 더 긴 기간 동안 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 매일 1회 유지 용량은 약 6 내지 12일 동안, 예를 들어 약 8 내지 10일 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 매일 1회 유지 용량은 약 4일 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 매일 1회 유지 용량은 약 5일 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 매일 1회 유지 용량은 약 9일 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 매일 1회 유지 용량은 약 10일 동안 투여된다. 로딩 용량은 유지 용량과 동일하거나, 그보다 더 작거나, 또는 그보다 더 클 수 있다. 일부 실시 형태에서, 로딩 용량은 유지 용량보다 더 크다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 첫째날에 150 내지 250 mg의 로딩 용량을 투여한 후, 후속 일수에서 약 50 내지 150 mg의 매일 1회 유지 용량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 매일 1회 유지 용량은 약 6 내지 12일 동안, 예를 들어 약 8 내지 10일 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 매일 1회 유지 용량은 약 9일 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 매일 1회 유지 용량은 약 2 내지 6일 동안, 예를 들어 약 3 내지 5일 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 매일 1회 유지 용량은 약 4일 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화합물은 렘데시비르이다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 첫째날에 약 200 mg의 로딩 용량을 투여한 후, 후속 일수에서 약 100 mg의 매일 1회 유지 용량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 매일 1회 유지 용량은 약 6 내지 12일 동안, 예를 들어 약 8 내지 10일 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 매일 1회 유지 용량은 약 9일 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 매일 1회 유지 용량은 약 2 내지 6일 동안, 예를 들어 약 3 내지 5일 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 매일 1회 유지 용량은 약 4일 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화합물은 렘데시비르이다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 첫째날에 약 50 내지 250 mg(예를 들어, 약 100 mg)의 로딩 용량을 투여한 후, 후속 일수에서 약 10 내지 100 mg(예를 들어, 약 50 mg)의 매일 1회 유지 용량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 매일 1회 유지 용량은 약 6 내지 12일 동안, 예를 들어 약 8 내지 10일 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 매일 1회 유지 용량은 약 9일 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 매일 1회 유지 용량은 약 10일 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 매일 1회 유지 용량은 약 2 내지 6일 동안, 예를 들어 약 3 내지 5일 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 매일 1회 유지 용량은 약 4일 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화합물은 렘데시비르이다.
일부 실시 형태에서, 로딩 용량은 유지 용량과 동일하고, 본 명세서에 개시된 방법은 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물의 용량을 매일 1회 투여하는 단계를 포함한다. 매일 1회 용량은 필요한 만큼 긴 동안, 예를 들어 최대 5일, 최대 7일, 최대 10일, 최대 15일, 최대 20일, 최대 25일, 최대 한 달 또는 더 긴 기간 동안 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 매일 1회 용량은 최대 20일, 최대 15일, 최대 14일, 최대 13일, 최대 12일, 최대 10일, 최대 8일, 최대 6일, 최대 4일, 최대 3일, 최대 2일 동안 또는 1일 동안 투여된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물은 약 6 내지 12일 동안, 예를 들어 약 8 내지 10일 동안 매일 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화합물은 약 9일 동안 매일 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화합물은 약 10일 동안 매일 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 약 50 내지 150 mg의 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물은 약 6 내지 12일 동안, 예를 들어 약 10일 동안 매일 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 약 100 mg의 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물은 약 6 내지 12일 동안, 예를 들어 약 10일 동안 매일 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 화합물은 렘데시비르이다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물은 약 1 내지 5일 동안, 예를 들어 약 1 내지 3일 동안 매일 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화합물은 약 5일 동안 매일 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화합물은 약 4일 동안 매일 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화합물은 약 3일 동안 매일 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화합물은 약 2일 동안 매일 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 화합물은 약 1일 동안 매일 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 약 50 내지 300 mg의 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물은 약 3일 동안, 예를 들어 약 1일, 약 2일 또는 약 3일 동안 매일 1회 투여된다.
5. 병용 요법
본 명세서에 기재된 화합물은 또한 하나 이상의 추가의 치료제와 병용하여 사용될 수 있다. 그러한 바와 같이, 2019-nCoV 바이러스 감염증(COVID-19)의 치료 방법이 본 명세서에 또한 제공되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 화합물 및 치료적 유효량의 하나 이상의 추가의 치료제를 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 항바이러스제이다. 임의의 적합한 항바이러스제가 본 명세서에 기재된 방법에 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 항바이러스제는 5-치환된 2'-데옥시우리딘 유사체, 뉴클레오시드 유사체, 피로포스페이트 유사체, 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 프로테아제 억제제, 인테그라제 억제제, 침입 억제제, 어사이클릭 구아노신 유사체, 어사이클릭 뉴클레오시드 포스포네이트 유사체, HCV NS5A 억제제, NS5B 억제제, 인플루엔자 바이러스 억제제, 인터페론, 면역자극제, 올리고뉴클레오티드, 항유사분열 억제제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 5-치환된 2'-데옥시우리딘 유사체이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 이독수리딘, 트리플루리딘, 브리부딘[BVDU], 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 뉴클레오시드 유사체이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 비다라빈, 엔테카비르(ETV), 텔비부딘, 라미부딘, 아데포비르 디피복실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(TDF) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 파비피라비르, 리바비린, 갈리데시비르, 또는 이들의 조합이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 β-D-N4-하이드록시시티딘이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 피로포스페이트 유사체이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 포스카르네트 또는 포스포노아세트산이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 포스카르네트이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 뉴클레오시드 역전사효소 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 항바이러스제는 지도부딘, 디다노신¸ 잘시타빈, 스타부딘, 라미부딘, 아바카비르, 엠트리시타빈, 및 이들의 조합이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 상기바마이신, β-d-N4-하이드록시시티딘(NHC), EIDD-2801, EIDD-1931, 또는 이들의 조합이다. 일부 실시 형태에서, 항바이러스제는 MK-4482(EIDD-2801)이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 항바이러스제는 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌즈, 에트라비린, 릴피비린, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 프로테아제 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 프로테아제 억제제는 HIV 프로테아제 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 항바이러스제는 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 로피나비르, 아타자나비르, 포삼프레나비르, 다루나비르, 티프라나비르, 코비시스타트, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 항바이러스제는 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 로피나비르, 아타자나비르, 포삼프레나비르, 다루나비르, 티프라나비르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 프로테아제 억제제는 HCV NS3/4A 프로테아제 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 복실라프레비르, 아수나프레비르, 보세프레비르, 파리타프레비르, 시메프레비르, 텔라프레비르, 바니프레비르, 그라조프레비르, 리바비린, 다노프레비르, 팔다프레비르, 베드로프레비르, 소바프레비르, 델데프레비르, 나를라프레비르 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 복실라프레비르, 아수나프레비르, 보세프레비르, 파리타프레비르, 시메프레비르, 텔라프레비르, 바니프레비르, 그라조프레비르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 인테그라제 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 랄테그라비르, 돌루테그라비르, 엘비테그라비르, 아바카비르, 라미부딘, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 빅테그라비르, 랄테그라비르, 돌루테그라비르, 카보테그라비르, 엘비테그라비르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 빅테그라비르, 돌루테그라비르, 및 카보테그라비르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 빅테그라비르이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 침입 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 도코사놀, 엔푸비르티드, 마라비록, 이발리주맙, 포스템사비르, 레론리맙, 이발리주맙, 포스템사비르, 레론리맙, 팔리비주맙, 호흡기 세포융합 바이러스 면역 글로불린, 정맥내[RSV-IGIV], 수두 대상 포진 면역글로불린[varicella-zoster immunoglobulin, VariZIG], 수두 대상 포진 면역 글로불린[varicella-zoster immune globulin, VZIG], 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 어사이클릭 구아노신 유사체이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 어사이클로비르, 간시클로비르, 발어사이클로비르(발라시클로비르로도 알려짐), 발간시클로비르, 펜시클로비르, 팜시클로비르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 어사이클릭 뉴클레오시드 포스포네이트 유사체이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 시도포비르, 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 테노포비르, TDF, 엠트리시타빈, 에파비렌즈, 릴피비린, 엘비테그라비르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 시도포비르, 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 테노포비르, TDF, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 시도포비르, 아데포비르 디피복실, TDF, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HCV NS5A 또는 NS5B 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 NS3/4A 프로테아제 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 NS5A 단백질 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 뉴클레오시드/뉴클레오티드 유형의 NS5B 폴리머라제 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 비-뉴클레오시드 유형의 NS5B 폴리머라제 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 다클라타스비르, 레디파스비르, 벨파타스비르, 옴비타스비르, 엘바스비르, 소포스부비르, 다사부비르, 리바비린, 아수나프레비르, 시메프레비르, 파리타프레비르, 리토나비르, 엘바스비르, 그라조프레비르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 다클라타스비르, 레디파스비르, 벨파타스비르, 옴비타스비르, 엘바스비르, 소포스부비르, 다사부비르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 인플루엔자 바이러스 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 기질 2 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 아만타딘, 리만타딘, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 뉴라미니다제 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 자나미비르, 오셀타미비르, 페라미비르, 라니나미비르 옥타노에이트, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 폴리머라제 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 리바비린, 파비피라비르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 아만타딘, 리만타딘, 아르비돌(우미페노비르), 발록사비르 마르복실, 오셀타미비르, 페라미비르, 인가비린, 라니나미비르 옥타노에이트, 자나미비르, 파비피라비르, 리바비린, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 아만타딘, 리만타딘, 자나미비르, 오셀타미비르, 페라미비르, 라니나미비르 옥타노에이트, 리바비린, 파비피라비르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 DAS-181 또는 XC-221이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 인터페론이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 인터페론 알파콘 1, 인터페론 알파 1b, 인터페론 알파 2a, 인터페론 알파 2b, PEG화 인터페론 알파콘 1, PEG화 인터페론 알파 1b, PEG화 인터페론 알파 2a(PegIFNα-2a), 및 PegIFNα-2b로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 인터페론 알파콘 1, 인터페론 알파 1b, 인터페론 알파 2a, 인터페론 알파 2b, PEG화 인터페론 알파 2a(PegIFNα-2a), 및 PegIFNα-2b로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 인터페론 알파콘 1, PEG화 인터페론 알파 2a(PegIFNα-2a), PegIFNα-2b, 및 리바비린으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 PEG화 인터페론 알파-2a, PEG화 인터페론 알파-2b, 또는 이들의 조합이다. 일부 예에서, 추가의 치료제는 인터페론-베타이다. 예를 들어, 추가의 치료제는 인터페론-베타-1a, 예컨대 SNG-001이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 인터페론 유도제, 예컨대 틸로론 하이드로클로라이드이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 IL-17 길항제, 예컨대 익세키주맙이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 인터페론 알파 2 리간드, 세쿠키누맙, IMU-838, 또는 비도플루디무스이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 면역자극제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 올리고뉴클레오티드이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 항유사분열 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 포미비르센, 포도필록스, 이미퀴모드, 시네카테킨스, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 아족시머 브로마이드 또는 IMM-101이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 베시포비르, 니타족사니드, REGN2222, 도라비린, 소포스부비르, 벨파타스비르, 다클라타스비르, 아수나프레비르, 베클라부비르, FV100, 및 레테르모비르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 RSV 치료제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 항바이러스제는 리바비린, ALS-8112 또는 프레사토비르이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 항바이러스제는 ALS-8112 또는 프레사토비르이다.
일부 실시 형태에서, 항바이러스제는 DFV890이다. 일부 실시 형태에서, 항바이러스제는 MAS825이다. 일부 실시 형태에서, 항바이러스제는 에메틴이다. 일부 실시 형태에서, 항바이러스제는 프로토포르피린 IX, SnPP 프로토포르피린 및 베르테포르핀이다. 일부 실시 형태에서, 항바이러스제는 RBT-9이다. 일부 실시 형태에서, 항바이러스제는 티모신이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 이버멕틴이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 피코르나바이러스 치료제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 하이단토인, 구아니딘 하이드로클로라이드, l-부티오닌 설폭시민, Py-11, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 피코르나바이러스 폴리머라제 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 루핀트리비르이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 말라리아 치료제이다. 예를 들어, 추가의 치료제는 다이하이드로아르테미시닌 피페라퀸이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 피라맥스이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 하이드록시클로로퀸, 클로로퀸, 아르테메테르, 루메판트린, 아토바쿠온, 프로구아닐, 타페노퀸, 피로나리딘, 아르테수네이트, 아르테니몰, 피페라퀸, 아르테수네이트, 아모디아퀸, 피로나리딘, 아르테수네이트, 할로판트린, 퀴닌 설페이트, 메플로퀸, 솔리트로마이신, 피리메타민, MMV-390048, 페로퀸, 아르테페노멜 메실레이트, 가나플라시드, DSM-265, 시파르가민, 아르테미손, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 코로나바이러스 치료제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 IFX-1, FM-201, CYNK-001, DPP4-Fc, 란피르나제, 나파모스타트, LB-2, AM-1, 항-비로포린, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 에볼라 바이러스 치료제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 리바비린, 팔리비주맙, 모타비주맙, RSV-IGIV(RespiGam®), MEDI-557, A-60444, MDT-637, BMS-433771, 아미오다론, 드로네다론, 베라파밀, 에볼라 회복기 혈장(ECP), TKM-100201, BCX4430((2S,3S,4R,5R)-2-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3,4-다이올), 파비피라비르(T-705 또는 Avigan으로도 알려짐), T-705 모노포스페이트, T-705 다이포스페이트, T-705 트라이포스페이트, FGI-106(1-N,7-N-비스[3-(다이메틸아미노)프로필]-3,9-다이메틸퀴놀리노[8,7-h]퀴놀론-1,7-다이아민), JK-05, TKM-에볼라, ZMapp, rNAPc2, VRC-EBOADC076-00-VP, OS-2966, MVA-BN Filo, 브린시도포비르, Vaxart 아데노바이러스 벡터 5-기반 에볼라 백신, Ad26-ZEBOV, FiloVax 백신, GOVX-E301, GOVX-E302, 에볼라 바이러스 침입 억제제(NPC1 억제제), rVSV-EBOV, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 ZMapp, mAB114, REGEN-EB3, 및 이들의 조합이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HCV 치료제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HCV 폴리머라제 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 소포스부비르, GS-6620, PSI-938, 리바비린, 테고부비르, 라달부비르, MK-0608, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HCV 프로테아제 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는, 예컨대 GS-9256, 베드로프레비르, 복실라프레비르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 NS5A 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 레디파스비르, 벨파타스비르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 항-HBV제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈, 또는 이들의 조합이다. 추가의 항-HBV제의 예에는 알파-하이드록시트로폴론, 암독소비르, 안트로퀴노놀, 베타-하이드록시사이토신 뉴클레오시드, ARB-199, CCC-0975, ccc-R08, 엘부시타빈, 에제티미브, 사이클로스포린 A, 겐티오피크린(겐티오피크로시드), HH-003, 헤팔라티드, JNJ-56136379, 니타족사니드, 비리나판트, NJK14047, NOV-205(몰릭산, BAM-205), 올리고티드, 미보틸레이트, 페론, GST-HG-131, 레바미솔, 카 슈 닝(Ka Shu Ning), 알로페론, WS-007, Y-101(Ti Fen Tai), rSIFN-co, PEG-IIFNm, KW-3, BP-Inter-014, 올레아놀산, HepB-nRNA, cTP-5(rTP-5), HSK-II-2, HEISCO-106-1, HEISCO-106, Hepbarna, IBPB-006IA, Hepuyinfen, DasKloster 0014-01, ISA-204, Jiangantai(Ganxikang), MIV-210, OB-AI-004, PF-06, 피크로시드, DasKloster-0039, 헤풀란타이(hepulantai), IMB-2613, TCM-800B, 환원된 글루타티온, RO-6864018, RG-7834, QL-007소포스부비르, 레디파스비르, UB-551, 및 ZH-2N, 및 미국 특허 출원 공개 제20150210682호(Roche), 미국 특허 출원 공개 제2016/0122344호(Roche), 국제 특허 출원 공개 WO2015173164호(Roche), WO2016023877호(Roche), 미국 특허 출원 공개 제2015252057A호(Roche), WO16128335A1호(Roche), WO16120186A1호(Roche), 미국 특허 출원 공개 제2016237090A호(Roche), WO16107833A1호(Roche), WO16107832A1호(Roche), 미국 특허 출원 공개 제2016176899A호(Roche), WO16102438A1호(Roche), WO16012470A1호(Roche), 미국 특허 출원 공개 제2016220586A호(Roche), 및 미국 특허 출원 공개 제2015031687A호(Roche)에 개시된 화합물이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HBV 폴리머라제 억제제이다. HBV DNA 폴리머라제 억제제의 예에는 아데포비르(HEPSERA®), 엠트리시타빈(EMTRIVA®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(VIREAD®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 테노포비르 디피복실, 테노포비르 디피복실 푸마레이트, 테노포비르 옥타데실옥시에틸 에스테르, CMX-157, 테노포비르 엑살리덱스, 베시포비르, 엔테카비르(BARACLUDE®), 엔테카비르 말레에이트, 텔비부딘(TYZEKA®), 필로시클로비르, 프라데포비르, 클레부딘, 리바비린, 라미부딘(EPIVIR-HBV®), 포스파지드, 팜시클로비르, 푸솔린, 메타카비르, SNC-019754, FMCA, AGX-1009, AR-II-04-26, HIP-1302, 테노포비르 디소프록실 아스파르테이트, 테노포비르 디소프록실 오로테이트, 및 HS-10234가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HBV 캡시드 억제제이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HIV 치료제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HIV 프로테아제 억제제, HIV 인테그라제 억제제, 침입 억제제, HIV 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 어사이클릭 뉴클레오시드 포스포네이트 유사체, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HIV 프로테아제 억제제, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비촉매 부위(또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, HIV 침입 억제제, HIV 성숙 억제제, 면역조절제, 면역요법제, 항체-약물 접합체, 유전자 변경제, 유전자 편집제(예컨대, CRISPR/Cas9, 징크 핑거 뉴클레아제, 호밍 뉴클레아제, 합성 뉴클레아제, TALEN), 및 세포 요법(예컨대, 키메라 항원 수용체 T-세포, CAR-T, 및 조작된 T 세포 수용체, TCR-T, 유사 T 세포 요법)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 면역요법 펩티드, 예컨대 테르토모티드이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 CCL26 유전자 억제제, 예컨대 모세디피모드이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HIV용 병용 약물, HIV를 치료하기 위한 다른 약물, HIV 프로테아제 억제제, HIV 역전사효소 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비촉매 부위(또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, HIV 침입(융합) 억제제, HIV 성숙 억제제, 잠복 역전제, 캡시드 억제제, 면역-기반 요법, PI3K 억제제, HIV 항체, 및 이중특이성 항체, 및 "항체-유사" 치료용 단백질, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 PI3K 억제제, 예를 들어 이델랄리십 또는 두벨리십이다.
일부 예에서, 추가의 치료제는 HIV 병용 약물이다. HIV 병용 약물의 예에는 ATRIPLA®(에파비렌즈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); BIKTARVY®(빅테그라비르, 엠트리시타빈, 및 테노포비르 알라페나미드); COMPLERA®(EVIPLERA®; 릴피비린, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); STRIBILD®(엘비테그라비르, 코비시스타트, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); TRUVADA®(테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈; TDF+FTC); DESCOVY®(테노포비르 알라페나미드 및 엠트리시타빈); ODEFSEY®(테노포비르 알라페나미드, 엠트리시타빈 및 릴피비린); GENVOYA®(테노포비르 알라페나미드, 엠트리시타빈, 코비시스타트 및 엘비테그라비르); SYMTUZA®(다루나비르, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈, 및 코비시스타트); SYMFITM(에파비렌즈, 라미부딘, 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트); CIMDUTM(라미부딘 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트); 테노포비르 및 라미부딘; 테노포비르 알라페나미드 및 엠트리시타빈; 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 엠트리시타빈; 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈, 및 릴피비린; 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈, 코비시스타트, 및 엘비테그라비르; COMBIVIR®(지도부딘 및 라미부딘; AZT+3TC); EPZICOM®(LIVEXA®; 아바카비르 설페이트 및 라미부딘; ABC+3TC); KALETRA®(ALUVIA®; 로피나비르 및 리토나비르); TRIUMEQ®(돌루테비르, 아바카비르, 및 라미부딘); TRIZIVIR®(아바카비르 설페이트, 지도부딘, 및 라미부딘; ABC+AZT+3TC); 아타자나비르 및 코비시스타트; 아타자나비르 설페이트 및 코비시스타트; 아타자나비르 설페이트 및 리토나비르; 다루나비르 및 코비시스타트; 돌루테그라비르 및 릴피비린; 돌루테그라비르 및 릴피비린 하이드로클로라이드; 돌루테그라비르, 아바카비르 설페이트, 및 라미부딘; 라미부딘, 네비라핀, 및 지도부딘; 랄테그라비르 및 라미부딘; 도라비린, 라미부딘, 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 도라비린, 라미부딘, 및 테노포비르 디소프록실; 다피비린 + 레보노르게스트렐, 돌루테그라비르 + 라미부딘, 돌루테그라비르 + 엠트리시타빈 + 테노포비르 알라페나미드, 엘설파비린 + 엠트리시타빈 + 테노포비르 디소프록실, 라미부딘 + 아바카비르 + 지도부딘, 라미부딘 + 아바카비르, 라미부딘 + 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 라미부딘 + 지도부딘 + 네비라핀, 로피나비르 + 리토나비르, 로피나비르 + 리토나비르 + 아바카비르 + 라미부딘, 로피나비르 + 리토나비르 + 지도부딘 + 라미부딘, 테노포비르 + 라미부딘, 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈 + 릴피비린 하이드로클로라이드, 로피나비르, 리토나비르, 지도부딘 및 라미부딘이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HIV 프로테아제 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 로피나비르, 아타자나비르, 포삼프레나비르, 다루나비르, 티프라나비르, 코비시스타트, ASC-09, AEBL-2, MK-8718, GS-9500, GS-1156, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 로피나비르, 아타자나비르, 포삼프레나비르, 다루나비르, 티프라나비르, 코비시스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 예에서, 추가의 치료제는 암프레나비르, 아타자나비르, 브레카나비르, 다루나비르, 포스암프레나비르, 포스암프레나비르 칼슘, 인디나비르, 인디나비르 설페이트, 로피나비르, 넬피나비르, 넬피나비르 메실레이트, 리토나비르, 사퀴나비르, 사퀴나비르 메실레이트, 티프라나비르, DG-17, TMB-657(PPL-100), T-169, BL-008, MK-8122, TMB-607, TMC-310911, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HIV 인테그라제 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 랄테그라비르, 엘비테그라비르, 돌루테그라비르, 아바카비르, 라미부딘, 빅테그라비르 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 빅테그라비르이다. 일부 예에서, 추가의 치료제는 빅테그라비르, 엘비테그라비르, 커큐민, 커큐민의 유도체, 치코르산, 치코르산의 유도체, 3,5-다이카페오일퀸산, 3,5-다이카페오일퀸산의 유도체, 아우린트라이카르복실산, 아우린트라이카르복실산의 유도체, 카페산 페네틸 에스테르, 카페산 페네틸 에스테르의 유도체, 티르포스틴, 티르포스틴의 유도체, 퀘르세틴, 퀘르세틴의 유도체, 랄테그라비르, 돌루테그라비르, JTK-351, 빅테그라비르, AVX-15567, BMS-986197, 카보테그라비르(장시간 작용형 주사용), 다이케토 퀴놀린-4-1 유도체, 인테그라제-LEDGF 억제제, 레진(ledgin), M-522, M-532, NSC-310217, NSC-371056, NSC-48240, NSC-642710, NSC-699171, NSC-699172, NSC-699173, NSC-699174, 스틸벤다이설폰산, T-169, VM-3500, 카보테그라비르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HIV 침입 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 엔푸비르티드, 마라비록, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. HIV 침입 억제제의 추가의 예에는 세니크리비록, CCR5 억제제, gp41 억제제, CD4 부착 억제제, DS-003(BMS-599793), gp120 억제제, 및 CXCR4 억제제가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. CCR5 억제제의 예에는 아플라비록, 비크비록, 마라비록, 세니크리비록, 레론리맙(PRO-140), 아답타비르(RAP-101), 니페비록(TD-0232), 항-GP120/CD4 또는 CCR5 이중특이성 항체, B-07, MB-66, 폴리펩티드 C25P, TD-0680, 및 vMIP(Haimipu)가 포함된다. CXCR4 억제제의 예에는 플레릭사포르, ALT-1188, N15 펩티드, 및 vMIP(Haimipu)가 포함된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HIV 뉴클레오시드 역전사효소 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HIV 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 어사이클릭 뉴클레오시드 포스포네이트 유사체이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HIV 캡시드 억제제이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제이다. 예를 들어, 추가의 치료제는 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 아즈부딘, 엠트리시타빈, 테노포비르, 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, VIDEX® 및 VIDEX EC®(디다노신, ddl), 아바카비르, 아바카비르 설페이트, 알로부딘, 아프리시타빈, 센사부딘, 디다노신, 엘부시타빈, 페스티나비르, 포살부딘 티독실, CMX-157, 다피비린, 도라비린, 에트라비린, OCR-5753, 테노포비르 디소프록실 오로테이트, 포지부딘 티독실, 이슬라트라비르, 라미부딘, 포스파지드, 스타부딘, 잘시타빈, 지도부딘, 로바포비르 에탈라페나미드(GS-9131), GS-9148, MK-8504, MK-8591, MK-858, VM-2500, KP-1461, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 예에서, 추가의 치료제는 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제이다. 예를 들어, 추가의 치료제는 다피비린, 델라비르딘, 델라비르딘 메실레이트, 도라비린, 에파비렌즈, 에트라비린, 렌티난, MK-8583, 네비라핀, 릴피비린, TMC-278LA, ACC-007, AIC-292, KM-023, PC-1005, 엘설파비린 릴프(VM-1500), 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 ATRIPLA®(에파비렌즈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); COMPLERA®(EVIPLERA®; 릴피비린, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); STRIBILD®(엘비테그라비르, 코비시스타트, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); TRUVADA®(테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈; TDF+FTC); DESCOVY®(테노포비르 알라페나미드 및 엠트리시타빈); ODEFSEY®(테노포비르 알라페나미드, 엠트리시타빈 및 릴피비린); GENVOYA®(테노포비르 알라페나미드, 엠트리시타빈, 코비시스타트 및 엘비테그라비르); 아데포비르; 아데포비르 디피복실; 코비시스타트; 엠트리시타빈; 테노포비르; 테노포비르 디소프록실; 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 테노포비르 알라페나미드; 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; TRIUMEQ®(돌루테비르, 아바카비르, 및 라미부딘); 돌루테그라비르, 아바카비르 설페이트 및 라미부딘; 랄테그라비르; 랄테그라비르 및 라미부딘; 마라비록; 엔푸비르티드; ALUVIA®(KALETRA®; 로피나비르 및 리토나비르); COMBIVIR®(지도부딘 및 라미부딘; AZT+3TC); EPZICOM®(LIVEXA®; 아바카비르 설페이트 및 라미부딘; ABC+3TC); TRIZIVIR®(아바카비르 설페이트, 지도부딘, 및 라미부딘; ABC+AZT+3TC); 릴피비린; 릴피비린 하이드로클로라이드; 아타자나비르 설페이트 및 코비시스타트; 아타자나비르 및 코비시스타트; 다루나비르 및 코비시스타트; 아타자나비르; 아타자나비르 설페이트; 돌루테그라비르; 엘비테그라비르; 리토나비르; 아타자나비르 설페이트 및 리토나비르; 다루나비르; 라미부딘; 프로라스틴; 포스암프레나비르; 포스암프레나비르 칼슘 에파비렌즈; 에트라비린; 넬피나비르; 넬피나비르 메실레이트; 인터페론; 디다노신; 스타부딘; 인디나비르; 인디나비르 설페이트; 테노포비르 및 라미부딘; 지도부딘; 네비라핀; 사퀴나비르; 사퀴나비르 메실레이트; 알데스류킨; 잘시타빈; 티프라나비르; 암프레나비르; 델라비르딘; 델라비르딘 메실레이트; Radha-108(레셉톨); 라미부딘 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 에파비렌즈, 라미부딘 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 포스파지드; 라미부딘, 네비라핀, 및 지도부딘; 아바카비르; 및 아바카비르 설페이트로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 콜리스틴, 발루비신, 이카티반트, 베포타스틴, 에피루비신, 에포프로스테놀, 바프레오티드, 아프레피탄트, 카스포펀진, 퍼페나진, 아타자나비르, 에파비렌즈, 리토나비르, 어사이클로비르, 간시클로비르, 펜시클로비르, 프룰리플록사신, 빅테그라비르, 넬피나비르, 테고부비, 넬피나비르, 프라지콴텔, 피타바스타틴, 페람파넬, 에스조피클론, 및 조피클론으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 브루톤 티로신 키나제(BTK, AGMX1, AT, ATK, BPK, IGHD3, IMD1, PSCTK1, XLA; NCBI 유전자 ID: 695)의 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 (S)-6-아미노-9-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-7-(4-페녹시페닐)-7H-퓨린-8(9H)-온, 아칼라브루티닙(ACP-196), BGB-3111, CB988, HM71224, 이브루티닙(Imbruvica), M-2951(에보브루티닙), M7583, 티라브루티닙(ONO-4059), PRN-1008, 스페브루티닙(CC-292), TAK-020, 베카브루티닙, ARQ-531, SHR-1459, DTRMWXHS-12, TAS-5315, AZD6738, Calquence, 단바티르센, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 티라부르티닙, 이브루티닙, 아칼라부르티닙, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 티라부르티닙, 이브루티닙, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 수용체 티로신 키나제 억제제(RTKI)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 티르포스틴 A9(A9)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 TEK 수용체 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 아비베르티닙 말레에이트(STI-5656)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 티로신 키나제 억제제, 예컨대 마시티닙이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 스핑고신 키나제-2(sk2) 억제제, 예컨대 오파가닙이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 키나제 억제제, 예컨대 파크리티닙이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 Axl 티로신 키나제 수용체 억제제, 예컨대 벰센티닙이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 FYVE 핑거 포스포이노시티드 키나제 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 관문 키나제 억제제, 예컨대 프렉사세르팁이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 MAP 키나제 억제제, 예컨대 KTH-222, ATI-450이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 mTOR 억제제, 예컨대 시롤리무스이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 pi3k/mTOR 억제제, 예컨대 닥톨리십이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 Hsp90 억제제, 예컨대 가네테스핍, ADX-1612이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 MEK 억제제, 예컨대 ATR-002이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 토포아이소머라제 II 억제제, 예컨대 에토포시드이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 엑스포르틴 1 억제제, 예컨대 셀리넥소르, 버디넥소르이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 PARP1/2 및 Tankyrase 1/2의 이중 억제제, 예컨대 2X-121이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 사이클린 의존성 키나제 억제제, 예컨대 CYC-065, CYC-202이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 시토신 DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, 예컨대 데시타빈이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 DHFR 억제제, 예컨대 메토트렉세이트이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 작은 유비퀴틴 관련 변경인자 억제제, 예컨대 TAK-981이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 인테그린 효능제, 예컨대 7HP-349이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 BET 억제제, 예컨대 아파베탈론이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 BRD4 억제제, 예컨대 CPI-0610, ABBV-744이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 ER1 억제제, 예컨대 토레미펜이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 KRAS 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 AMG-510, COTI-219, MRTX-1257, ARS-3248, ARS-853, WDB-178, BI-3406, BI-1701963, ARS-1620(G12C), SML-8-73-1(G12C), 화합물 3144(G12D), Kobe0065/2602(Ras GTP), RT11, MRTX-849(G12C) 및 K-Ras(G12D)-선택적 억제성 펩티드 - 이는 KRpep-2(Ac-RRCPLYISYDPVCRR-NH2), KRpep-2d(Ac-RRRRCPLYISYDPVCRRRR-NH2)를 포함함 -, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 알킬화제, 예컨대 멜팔란이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 프로테아좀 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 익사조밉, 카르필조밉, 마리조밉, 보르테조밉, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 카르필조밉이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 백신이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 DNA 백신, RNA 백신, 약독화 생백신, 치료용 백신, 예방용 백신, 단백질 기반 백신, 또는 이들의 조합이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 mRNA-1273이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 INO-4800 또는 INO-4700이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 약독화 RSV 생백신 MEDI-559, RSV에 대한 인간 단일클론 항체 REGN2222, 팔리비주맙, 호흡기 세포융합 바이러스 면역 글로불린, 정맥내[RSV-IGIV], 및 이들의 조합이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HBV 백신, 예를 들어 페디아릭스, 엔게릭스-B, 및 레콤비박스 HB이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 VZV 백신, 예를 들어 조스타박스 및 바리박스이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HPV 백신, 예를 들어 세르바릭스, 가다실 9, 및 가다실이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 인플루엔자 바이러스 백신이다. 예를 들어, (i) 인플루엔자 A에 대한 1가 백신(예를 들어 인플루엔자 A [H5N1] 바이러스 1가 백신 및 인플루엔자 A [H1N1] 2009 바이러스 1가 백신), (ii) 인플루엔자 A 및 B 바이러스에 대한 3가 백신(예를 들어 Afluria, Agriflu, Fluad, Fluarix, Flublok, Flucelvax, FluLaval, Fluvirin, 및 Fluzone), 및 (iii) 인플루엔자 A 및 B 바이러스에 대한 4가 백신(FluMist, Fluarix, Fluzone, 및 FluLaval). 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 인간 아데노바이러스 백신(예를 들어 아데노바이러스 4형 및 7형 백신, 생백신, 경구용)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 로타바이러스 백신(예를 들어, 로타바이러스 혈청형 G1, G3, G4, 또는 G9에 대한 Rotarix, 및 로타바이러스 혈청형 G1, G2, G3, 또는 G4에 대한 RotaTeq)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 간염 A 바이러스 백신(예를 들어 Havrix 및 Vaqta)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 폴리오바이러스 백신(예를 들어 Kinrix, Quadracel, 및 Ipol)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 황열 바이러스 백신(예를 들어, YF-Vax)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 일본 뇌염 바이러스 백신(예를 들어, Ixiaro 및 JE-Vax)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 홍역 백신(예를 들어, M-M-R II 및 ProQuad)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 볼거리 백신(예를 들어, M-M-R II 및 ProQuad)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 풍진 백신(예를 들어, M-M-R II 및 ProQuad)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 수두 백신(예를 들어, ProQuad)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 광견병 백신(예를 들어, Imovax 및 RabAvert)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 천연두 바이러스(두창) 백신(ACAM2000)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 E형 간염 바이러스(HEV) 백신(예를 들어, HEV239)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 2019-nCov 백신이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 Ad5-nCoV이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 mRNA 백신 BNT-162이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 BCG 백신이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 Pfizer-BioNTech COVID-19 백신이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 Moderna Covid-19 백신이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 AZD1222(Astrazeneca Covid-19 백신). 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 폴리오바이러스 백신, 예를 들어 OPV이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 BNT162a1, BNT162b1, BNT162b2, 또는 BNT162c2(프라임/부스트, 단회 또는 다회 용량)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 AZD1222(ChAdOx1 nCov-19) 백신이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 Gam-COVID-Vac(Ad26), Gam-COVID-Vac(Ad5), Gam-COVID-Vac(Ad26 프라임-부스트), Covax-19, 또는 NasoVAX이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 LUNAR-COV19(ARCT-021)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 TerraCoV2이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 COVID-19 S-Trimer이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 TNX-1810, TNX-1820, 또는 TNX-1830이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 VaxiPatch COVID-19 백신이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 VBI-2901이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 VLA-2001이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 exoVACC-SARS-CoV2CoV-2이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 SCB-2019이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 MV-SARS-CoV-2이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 NVX-CoV2373, Matrix-M 또는 NVX-CoV2373이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 BBV152A, B, C, PicoVacc, KBP-COVID-19, MF59 애쥬번트 첨가된 SARS-CoV-2 Sclamp, MVC-COV1901, SCB-2019(COVID-19 S-Trimer + CpG1018+AS03), TMV-083, V-591, VPM1002, 또는 V-SARS이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 항체, 예를 들어 단일클론 항체이다. 예를 들어, 추가의 치료제는 Regeneron 항체, Wuxi 항체, Vir Biotechnology 항체, SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 표적화하는 항체, SARS-CoV-2를 중화시킬 수 있는 항체(SARS-CoV-2 중화 항체), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2019-nCov에 대한 항체이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 항-SARS CoV 항체 CR-3022이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 aPD-1 항체이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 항-IL-6R mAb이다. 예를 들어, 추가의 치료제는 TZLS-501 또는 실툭시맙이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 ACE2 상의 특이적 부위를 표적화하는 항체이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질(S-단백질)을 표적화하는 폴리펩티드이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 바이러스 억제 인자(VSF, ㎐VSFv13)이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 항-CD147 항체이다. 예를 들어, 추가의 치료제는 메플라주맙이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 포스포다이에스테라제 4형(PDE4) 또는 포스포다이에스테라제 5형(PDE5) 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 PDE5 억제제이며, 예를 들어, 추가의 치료제는 실데나필이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 PDE4 억제제이며, 예를 들어, 추가의 치료제는 브릴라시딘이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 NKGA2를 표적화하는 작용제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 관문 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 NKG2 A B 활성화 NK 수용체 길항제, 예컨대 모날리주맙이다. 일부 예에서, 추가의 치료제는 CTLA-4 관문 억제제, 예컨대 BPI-002이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 CD73 길항제, 예컨대 CPI-006이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 재조합 사이토카인 유전자-유래 단백질 주사제이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 폴리머라제 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 DNA 폴리머라제 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 시도포비르이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 라미부딘이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 RNA 폴리머라제 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 리바비린, 파비피라비르, 라미부딘, 피모디비르 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 리바비린, 파비피라비르, 피모디비르 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 로피나비르, 리토나비르, 인터페론-알파-2b, 리토나비르, 아르비돌, 하이드록시클로로퀸, 다루나비르 및 코비시스타트, 아비돌 하이드로클로라이드, 오셀타미비르, 리토나비르, 엠트리시타빈, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 발록사비르 마르복실, 룩솔리티닙, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 베타-카테닌 억제제이다. 예를 들어, 추가의 치료제는 테트란드린이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 트립신 억제제이며, 예를 들어 추가의 치료제는 울리나스타틴이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 TAK-671이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 ABBV-744, dBET6, MZ1, CPI-0610, 사파니세르팁, 라파마이신, 조타티핀, 버디넥소르, 클로로퀸, 다브라페닙, WDB002, 상글리페린 A, FK-506, 페보네디스타트, 테르나틴 4, 4E2RCat, 토미보세르팁, PS3061, IHVR-19029, 캅토프릴, 리시노프릴, 카모스타트, 나파모스타트, 클로람페니콜, 티게사이클린, 리네졸리드, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 JQ-1, RVX-208, 실미타세르팁, TMCB, 아피시딘, 발프로산, 바필로마이신 A1, E-52862, PD-144418, RS-PPCC, PD28, 할로페리돌, 엔타카폰, 인도메타신, 메트포르민, 포나티닙, H-89, 메리메포딥, 미갈라스타트, 마이코페놀산, 리바비린, XL413, CCT 365623, 미도스타우린, 룩솔리티닙, ZINC1775962367, ZINC4326719, ZINC4511851, ZINC95559591, AC-55541, AZ8838, 다우노루비신, GB110, S-베라파밀, AZ3451, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 틸로론, 사이클로스포린, 로페라미드, 메플로퀸, 아모디아퀸, 프로실라리딘, 디기톡신, 디곡신, 헥사클로로펜, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 살리노마이신, 우아바인, 세파란틴, 시클레소니드, 옥시클로자니드, 아니둘라펀진, 길테리티팁, 베르바민, 테트란드린, 아베마시클립, 이바카프토르, 바제독시펜, 니클로사미드, 엘트롬보파그, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
코로나바이러스 주요 프로테아제 3CLpro를 표적화하는 약물(예를 들어, 로피나비르)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 파파인-유사 프로테아제 PLpro를 표적화하는 약물(예를 들어, 로피나비르)이다. 일부 예에서, 추가의 치료제는 숙주 세포 내로의 바이러스 침입을 방지하는 바이러스-숙주 세포 융합 억제제로서 기능하는 약물(예를 들어, 아르비돌)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 TMPRSS2 억제제(예를 들어, 카모스타트 메실레이트)이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 세린 프로테아제 억제제, 예컨대 LB1148, 우파모스타트, RHB-107, 또는 알파-1 안티트립신이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 호중구 엘라스타제의 억제제, 예컨대 로노델레스타트이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 α-케토아미드이다.
일부 예에서, 추가의 치료제는 폴리-ADP-리보스 폴리머라제 1(PARP1) 억제제이며, 예를 들어, 추가의 치료제는 CVL218이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 6'-플루오르화 아리스테로마이신 유사체, 어사이클로비르 플렉시머 유사체, 디설피람, 티오퓨린 유사체, ASC09F, GC376, GC813, 페닐아이소세린 유도체, 뉴로이미니다제 억제제 유사체, 피리티오박 유도체, 바나닌 및 5-하이드록시크로몬 유도체, SSYA10-001, 그리피트신, HR2P-M1, HR2P-M2, P21S10, 다이하이드로탄시논 E-64-C 및 E-64-D, OC43-HR2P, MERS-5HB, 229E-HR1P, 229E-HR2P, 레스베라트롤, 1-티아-4-아자스피로[4.5] 데칸-3-온 유도체, 젬시타빈 하이드로클로라이드, 로페라미드, 재조합 인터페론, 사이클로스포린 A, 알리스포리비르, 이마티닙 메실레이트, 다사티닙, 셀루메티닙, 트라메티닙, 라파마이신, 사라카티닙, 클로르프로마진, 트리플루프로마진, 플루페나진, 티에틸페라진, 프로메타진, 사이클로필린 억제제, K11777, 카모스타트, k22, 테이코플라닌 유도체, 벤조-헤테로사이클릭 아민 유도체 N30, 마이코페놀산, 실베스트롤, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 항체이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 코로나바이러스에 결합하는 항체, 예를 들어 SARS 또는 MERS에 결합하는 항체이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 2019-nCoV 바이러스 항체이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 LY-CoV555이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 S309이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 SAB-185이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 CB6이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 STI-1499이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 JS016이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 VNAR이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 VIR-7832 및/또는 VIR-7831이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 REGN-COV2(REGN10933 + RGN10987)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 BAT2020, BAT2019이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 47D11이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 COVI-SHIELD이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 BRII-196, BRII-198이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 INM-005, SCTA01, TY-027, XAV-19이다.
본 발명의 조성물이 또한 다른 활성 성분과 병용하여 사용된다. 2019-nCoV 바이러스 감염증의 치료를 위하여, 바람직하게는, 다른 활성 치료제는 코로나바이러스 감염증, 예를 들어 2019-nCoV 바이러스 감염증에 대해 활성이다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 또한 2019-nCoV 바이러스성 감염증을 갖는 환자에게 제공되는 일반적 케어와 함께 사용하도록 의도된 것으로, 이러한 일반적 케어에는 비경구 유체(덱스트로스 식염수 및 링거의 락테이트를 포함함) 및 영양제, 항생제(메트로니다졸 및 세팔로스포린 항생제, 예컨대 세프트리악손 및 세푸록심을 포함함) 및/또는 항진균 예방제, 열 및 통증 투약제, 항구토제(예컨대, 메토클로프라미드) 및/또는 항설사제, 비타민 및 미네랄 보충제(비타민 K 및 황산아연을 포함함), 항염증제(예컨대, 이부프로펜 또는 스테로이드), 코르티코스테로이드, 예컨대 메틸프레드니솔론, 면역조절 투약제(예를 들어, 인터페론), 2019-nCoV를 표적화하는 다른 소분자 또는 생물학적 항바이러스제(예컨대, 로피나비르/리토나비르, EIDD-1931, 파비피라비르, 리바비린, 중화 항체 등으로 한정되지 않음), 백신, 통증 투약제, 및 환자 집단에서의 다른 일반적인 질병을 위한 투약제, 예컨대 항말라리아제(아르테메테르 및 아르테수네이트-루메판트린 병용 요법을 포함함), 티포이드(퀴놀론 항생제, 예컨대 시프로플록사신, 마크로라이드 항생제, 예컨대 아지트로마이신, 세팔로스포린 항생제, 예컨대 세프트리악손, 또는 아미노페니실린, 예컨대 암피실린을 포함함) 또는 시겔라증 항생제가 포함된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 다이하이드로아르테미시닌/피페라퀸이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 코르티코스테로이드이며, 예를 들어 추가의 치료제는 시클레소니드이다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 아목시실린/클라불라네이트, 트리메토프림/설파메톡사졸, 콜레칼시페롤, 비타민 C, 프레드니손, 모메타손, 또는 부데노시드와 병용하여 사용된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 전염증성 사이토카인의 생성을 억제하는 억제제, 예컨대 Panaphix(PAX-1)와 병용하여 사용된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 과도한 면역 반응, 예컨대 사이토카인 폭풍을 억제하는 억제제, 예컨대 NCP-112와 병용하여 사용된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 항진균제, 예를 들어 이트라코나졸 또는 17-OH-이트라코나졸이다.
일부 예에서, 추가의 치료제는 면역조절제이다. 면역-기반 요법의 예에는 톨-유사 수용체 조절제, 예컨대 tlr1, tlr2, tlr3, tlr4, tlr5, tlr6, tlr7, tlr8, tlr9, tlr10, tlr11, tlr12 및 tlr13; 프로그래밍된 세포사 단백질 1(Pd-1) 조절제; 프로그래밍된 사멸-리간드 1(PD-L1) 조절제; IL-15 조절제; DermaVir; 인터류킨-7; 플라퀘닐(plaquenil)(하이드록시클로로퀸); 프로류킨(알데스류킨, IL-2); 인터페론 알파; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n3; PEG화된 인터페론 알파; 인터페론 감마; 하이드록시우레아; 미코페놀레이트 모페틸(MPA) 및 이의 에스테르 유도체인 미코페놀레이트 모페틸(MMF); 리바비린; 중합체 폴리에틸렌이민(PEI); 게폰(gepon); IL-12; WF-10; VGV-1; MOR-22; BMS-936559; CYT-107, 인터류킨-15/Fc 융합 단백질, AM-0015, ALT-803, NIZ-985, NKTR-255, NKTR-262, NKTR-214, 노름페론, 페그인터페론 알파-2a, 페그인터페론 알파-2b, 재조합 인터류킨-15, Xmab-24306, RPI-MN, STING 조절제, RIG-I 조절제, NOD2 조절제, SB-9200, 및 IR-103이 포함된다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 핑골리모드, 레플루노미드, 또는 이들의 조합이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 탈리도미드이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 CD24Fc이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 I형 IL-1 수용체 길항제, 예컨대 아나킨라이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 TLR4 길항제, 예컨대 EB-05이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 니볼루맙, 에피넵타킨 알파, 락토페린, 오자니모드, 아스테골리맙(MSTT1041A, RG-6149), 또는 UTTR1147A이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 Ampligen이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 레피톨리모드이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 RPH-104이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 카나키누맙이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 IL-33 리간드 억제제, 예컨대 MEDI3506이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 IL-5 수용체 길항제, 예컨대 메폴리주맙이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 IL-12 억제제, 예컨대 아필리모드이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 IL-15 수용체 효능제, 예컨대 N-803이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 인터페론 감마 리간드 억제제, 예컨대 에마팔루맙이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 IL-6 억제제, 예를 들어 토실리주맙, 사릴루맙, 또는 이들의 조합이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 토실리주맙이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 IL-6 억제제, 예를 들어 토실리주맙, 사릴루맙, 올로키주맙, 시루쿠맙, 클라자키주맙, 레빌리맙 또는 이들의 조합이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제 억제제이다. 예를 들어, 추가의 치료제는 에남프트쿠맙이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 다이펩티다제 1(DPEP-1) 억제제이다. 예를 들어, 추가의 치료제는 메타블록(Metablok)(LSALT 펩티드)이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 항-TNF 억제제이다. 예를 들어, 추가의 치료제는 아달리무맙, 에타너셉트, 골리무맙, 인플릭시맙, 또는 이들의 조합이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 TNF 알파 리간드 억제제, 예컨대 XPro1595이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 JAK 억제제이며, 예를 들어 추가의 치료제는 바리시티닙, 필고티닙, 올루미안트, 또는 이들의 조합이다. 일부 예에서, 추가의 치료제는 자크티닙이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 토파시티닙 또는 TD-0903이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 염증 억제제, 예를 들어 피르페니돈이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 LYT-100이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 항염증제, 예컨대 도시파르스타트 소듐이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 패혈성 쇼크의 치료에 사용되며, 예컨대 낭기보티드이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 CCR1 길항제, 예컨대 MLN-3897이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 IKKβ 및 NFκβ, 예컨대 OP-101을 표적화한다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 예컨대 하이드로코르티손 또는 덱사메타손이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 면역억제제, 예컨대 타크롤리무스, BXT-10, 이부딜라스트, FP-025, 아프레밀라스트, 아바타셉트, 크리잔리주맙, 이톨리주맙, 바르독솔론 메틸, M-5049이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 RIP-1 키나제 억제제, 예컨대 DNL-758이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 IL-8 수용체 길항제, 예컨대 BMS-986253(HuMax-IL8)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 CD14 억제제, 예컨대 IC-14이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 다이하이드로오로테이트 데하이드로게나제(DHODH) 억제제, 예컨대 브레퀴나르, PCT-299이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 항섬유화제(anti-fibrotic), 예컨대 RT-1840, 닌테다닙, GB-0139, 닌테다닙, 팜레블루맙이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 간세포 성장 인자(HGF) 모방체, 예컨대 SNV-003(ANG-3777)이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 A3 아데노신 수용체(A3AR) 길항제이며, 예를 들어 추가의 치료제는 피클리데노손이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 2차 세균성 폐렴에 대한 항생제이다. 예를 들어, 추가의 치료제는 마크로라이드 항생제(예를 들어, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 및 미코플라스마 뉴모니아이(mycoplasma pneumoniae)), 플루오로퀴놀론(예를 들어 시프로플록사신 및 레보플록사신), 테트라사이클린(예를 들어, 독시사이클린 및 테트라사이클린), 또는 이들의 조합이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 XEL 1004이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 에라바사이클린이다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 폐렴 표준 치료와 병용하여 사용된다(예를 들어, 문헌[Pediatric Community Pneumonia Guidelines, CID 2011:53 (1 October)] 참조). 폐렴에 대한 치료는 일반적으로 감염증을 치유하고 합병증을 예방하는 것을 포함한다. 구체적인 치료는 폐렴의 유형 및 중증도, 개체의 연령 및 전반적인 건강상태를 포함한 몇몇 인자에 좌우될 것이다. 선택지는 (i) 항생제, (ii) 기침 의약품, 및 (iii) 해열제/통증 완화제(예를 들어, 아스피린, 이부프로펜(Advil, Motrin IB, 기타) 및 아세트아미노펜(Tylenol, 기타)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 브롬헥신 항기침제이다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 치유된 COVID-19 환자로부터의 면역글로불린과 병용하여 사용된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 혈장 수혈과 병용하여 사용된다. 일부 예에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 TAK-888(항-SARS-CoV-2 다중클론 고도면역 글로불린(H-IG))과 병용하여 사용된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 COVID-19 회복기 혈장 또는 면역글로불린과 병용하여 사용된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 COVID-EIG 또는 COVID-HIG와 병용하여 사용된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 줄기 세포와 병용하여 사용된다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 MultiStem 또는 Remestemcel-L(중간엽 줄기 세포)과 병용하여 사용된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 동종이계(allogenic) 중간엽-유사 세포와 병용하여, 예를 들어 PLX 세포와 병용하여 사용된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 동종이계 세포 요법과 병용하여, 예를 들어 CK-0802와 병용하여 사용된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 Pluristem 또는 ACT-20과 병용하여 사용된다.
일부 예에서, 추가의 치료제는 TLR 효능제이다. TLR 효능제의 예에는 베사톨리모드(GS-9620), GS-986, IR-103, 레피톨리모드, 틸소톨리모드, 린타톨리모드, DSP-0509, AL-034, G-100, 코비톨리모드, AST-008, 모톨리모드, GSK-1795091, GSK-2245035, VTX-1463, GS-9688, LHC-165, BDB-001, RG-7854, 텔라톨리모드, RO-7020531이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 PUL-042이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 폴리이노신산-폴리시티딜산(폴리 I:C)이다.
일부 예에서, 추가의 치료제는 보르테조미드, 플루라제팜, 포나티닙, 소라페닙, 파라메타손, 클로코르톨론, 플루클록사실린, 세르틴돌, 클레비디핀, 아토르바스타틴, 시놀라제팜, 클로파지민, 포사프레피탄트, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 예에서, 추가의 치료제는 심바스타틴 또는 로부사스타틴이다.
일부 예에서, 추가의 치료제는 카리마이신, 수라민, 트리아자비린, 디피리다몰, 베바시주맙, 메플라주맙, GD31(리조븀), NLRP 인플라마좀 억제제, 또는 α-케토아민이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 재조합 인간 안지오텐신-전환 효소 2(rhACE2)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 바이러스성 매크로파지 염증 단백질(vMIP)이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 재조합 인간 안지오텐신-전환 효소 2(rhACE2), 예를 들어 APN-01이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 안지오텐신 II 수용체 효능제이다. 일부 예에서, 추가의 치료제는 AT2의 부분 효능제 또는 AT1의 부분 길항제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 L-163491이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 ACE2-Fc 융합 단백질이며, 예를 들어 추가의 치료제는 STI-4398이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 발사르탄, 로사르탄, 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 VP-01, TXA-127이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 텔미사르탄이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 ACE 억제제, 예컨대 라미프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 또는 리소노프릴이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 알도스 리덕타제 억제제, 예컨대 AT-001이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 혈소판 억제제이다. 예를 들어, 추가의 치료제는 디피리다몰이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 항응고제, 예컨대 헤파린(헤파린 및 저분자량 헤파린), 아스피린, 아픽사반, 다비가트란, 에독사반, 아르가트로반, 에녹사파린, 폰다파리눅스와 같은 항응고제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 조직 인자 억제제, 예컨대 AB-201이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 인자 XIIa 길항제, 예컨대 가라다시맙이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 VE-PTP 억제제, 예컨대 라주프로타핍이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 VIP 2 수용체 효능제, 예컨대 PB-1046이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 항혈전제, 예컨대 데피브로티드, 리바록사반, 알테플라제, 티로피반, 클로피도그렐, 프라수그렐, 베미파린, 비발리루딘, 설로덱시드, 트라넥사민산이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 혈관확장제, 예컨대 일로프로스트, 벤타프로스트, 바제게판트, 안지오텐신 1-7, 암브리센탄, NORS, 펜톡시필린, 프로프라놀롤, RESP301, 아질산나트륨, TRV-027이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 혈병 조절제(blood clotting modulator), 예컨대 라나델루맙이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 이뇨제, 예컨대 알도스테론 길항제, 예컨대 스피로노락톤이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 항저산소제(antihypoxic), 예컨대 트랜스-소듐 크로세티네이트(trans-sodium crocetinate)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 MK-5475이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 저산소증-유도성 인자(HF) 프롤릴 하이드록실라제-2(PHD-2) 억제제, 예컨대 데시두스타트 또는 바다두스타트이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 레닌 억제제, 예컨대 알리스키렌이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 칼슘 채널 억제제, 예컨대 니페디핀이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 킬레이트제, 예컨대 데스페랄, 데페리프론, 데페록사민이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 레틴산 수용체 효능제, 예컨대 아이소트레티노인 또는 펜레티니드이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 AMPA 수용체 조절제, 예컨대 트라뉴로신이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 인간 항미생물성 펩티드, 예컨대 LL-37i이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 미생물군집 조절제, 예컨대 EDP-1815, KB-109이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 에스트로겐 수용체 길항제, 예컨대 타목시펜이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 안드로겐 수용체 길항제, 예컨대 비칼루타미드, 엔잘루타미드이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 GNRH 수용체 길항제, 예컨대 데가렐릭스이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 성 호르몬 조절제, 예컨대 두타스테리드이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 칼파인 억제제, 예컨대 BLD-2660이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 GM-CSF 리간드 억제제, 예컨대 김실루맙, 렌질루맙, 나밀루맙, TJM2 또는 오틸리맙이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 GM-CSF 수용체 길항제, 예컨대 마브릴리무맙이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 GM-CSF 수용체 효능제, 예컨대 사르그라모스팀이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 알파 1 아드레날린 수용체 길항제, 예컨대 프라조신이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 뉴로필린 2 억제제, 예컨대 ATYR-1923이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 활성화되는 칼슘(CRAC) 채널 억제제, 예컨대 CM-4620이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 원발암유전자 Mas 효능제, 예컨대 BIO101이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 DPP4 억제제, 예컨대 삭사글립틴, 시타글립틴, 알로글립틴, 리나글립틴이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 소듐 글루코스 동시수송체 2형(SGLT-2) 억제제, 예컨대 다파글리플로진 프로판다이올이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 프랙탈카인 수용체 억제제, 예컨대 KAND-567이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 알파2-수용체 효능제이다. 예를 들어, 추가의 치료제는 덱스메데토미딘이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 mCBM40(다가 탄수화물-결합 모듈 패밀리 40 도메인) 제품이며, 예를 들어 추가의 치료제는 뉴미필이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 히스타민 H1 수용체 길항제, 예컨대 에바스틴이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 트라닐라스트이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 히스타민 H2 수용체 길항제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 파모티딘이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 항-히스타민이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 클로로페라스틴 또는 클레마스틴이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 혈관작용성 장 펩티드 수용체 1 효능제, 예컨대 아비프타딜이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)을 치료하는 약물이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 펩티드이며, 예를 들어 추가의 치료제는 BIO-11006이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 리포좀 제형이며, 예를 들어 추가의 치료제는 LEAF-4L6715, LEAF-4L7520이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 호흡 자극제, 예컨대 알미트린이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 기관지 확장제, 예컨대 브렌소카팁 또는 포르모테롤이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 항-LIGHT 항체, 예컨대 CERC-002이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 CRAC(칼슘 방출-활성화되는 칼슘) 채널 억제제, 예컨대 CM-4620-IE이다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 호흡기-특이적 짧은 간섭 RNA 요법과 병용하여 사용된다. 일부 실시 형태에서, 이들 요법은 네뷸라이저에 의해 전달된다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 비멘틴 조절제이다. 예를 들어, 추가의 치료제는 프리투무맙이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 hzVSF-v13이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 Nsp15(비구조 단백질 15)의 조절제, 예컨대 벤조푸르푸린 B, C-467929, C-473872, NSC-306711 및 N-65828이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 잔틴 데하이드로게나제 억제제, 예컨대 옥시푸리놀(XRx-101)이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 카텝신 L-억제제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 카텝신 억제제, 예컨대 VBY-825 또는 ONO-5334이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 형질전환 성장 인자 베타(TGF-β) 억제제이다. 예를 들어, 추가의 치료제는 OT-101이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체 길항제이다. 예를 들어, 추가의 치료제는 이펜프로딜이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 당분해 억제제이다. 예를 들어, 추가의 치료제는 WP-1122이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 류코트리엔 D4 길항제, 예컨대 몬텔루카스트이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 류코트리엔 BLT 수용체 길항제, 예컨대 에브셀렌이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 튜뷸린 억제제, 예컨대 VERU-111 또는 콜히친이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 글루코실세라미드 신타제 억제제, 예컨대 미글루스타트이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 Nrf2 활성화제, 예컨대 PB125이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 Rev 단백질 조절제, 예컨대 ABX464이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 핵내 수송 억제제, 예컨대 iCP-NI(CV-15)이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 카나비노이드 CB2 수용체 효능제, 예컨대 PPP003이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 데하이드로펩티다제-1 조절제, 예컨대 LSALT 펩티드이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 사이클로옥시게나제 억제제, 예컨대 셀레콕십, 나프록센, 아스피린/디피리다몰이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 항독소, 예컨대 CAL02이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 산화질소 자극제, 예컨대 GLS-1200이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 아펠린 수용체 효능제, 예컨대 CB-5064이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 보체 억제제, 예컨대 라불리주맙이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 콜로니-자극 인자 1 수용체(CSF1R) 억제제, 예컨대 아브도랄리맙이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 보체 C5 인자 억제제, 예컨대 에쿨리주맙, 질루코플란, 및 C5a, 예컨대 BDB-001, IFX-1, 아드보랄리맙이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 보체 C1s 억제제, 예컨대 코네스트트 알파이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 C3 억제제, 예컨대 APL-9 또는 AMY-101이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 항-C5aR 항체, 예컨대 아드보랄리맙이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 항-연장 인자 1 알파 2 억제제, 예컨대 플리티뎁신이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 안지오포이에틴 리간드-2 억제제, 예컨대 LY-3127804이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 라이신 특이적 히스톤 데메틸라제 1 억제제, 예컨대 바피뎀스타트이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 하이알루로난 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 양성자 펌프 억제제, 예컨대 오메프라졸이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 항-비로포린 치료제이다. 예를 들어, 추가의 치료제는 BIT-314 또는 BIT-225이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 코로나바이러스 E 단백질 억제제이다. 예를 들어, 추가의 치료제는 BIT-009이다. 추가의 치료제의 추가의 예에는 국제 특허 출원 공개 WO-2004112687호, WO-2006135978호, WO-2018145148호, 및 WO-2009018609호에 기재된 것들이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 세포 요법, 예컨대 동종이계 자연 살해 세포, BM-Allo.MSC, CAStem, IL-15-NK 세포, NKG2D- CAR-NK 세포, ACE2 CAR-NK 세포, 부분적으로 HLA-매칭된 바이러스 특이적 T 세포(VST), RAPA-501, 또는 SARS-CoV-2 특이적 T 세포와 병용하여 사용된다.
또한, 임의의 본 발명의 화합물을 환자에 대한 동시적 또는 순차적 투여를 위하여 단일 투여 형태로 하나 이상의 추가의 활성 치료제와 병용하는 것이 가능하다. 병용 요법은 동시적 또는 순차적 요법으로서 투여될 수 있다. 순차적으로 투여될 때, 병용은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물과 하나 이상의 다른 활성 치료제의 공동투여는 일반적으로, 치료적 유효량의 본 발명의 화합물과 하나 이상의 다른 활성 치료제가 둘 모두 환자의 체내에 존재하도록 하는, 본 발명의 화합물과 하나 이상의 다른 활성 치료제의 동시적 또는 순차적 투여를 지칭한다.
"공동투여"는 하나 이상의 다른 활성 치료제의 단위 투여량의 투여 전이나 투여 후에 본 발명의 화합물의 단위 투여량을 투여하는 것, 예를 들어 하나 이상의 다른 활성 치료제를 투여한지 수초, 수분, 또는 수시간 이내에 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 단위 용량이 먼저 투여된 후, 수초 또는 수분 이내에 하나 이상의 다른 활성 치료제의 단위 용량이 투여될 수 있다. 대안적으로, 하나 이상의 다른 치료제의 단위 용량이 먼저 투여된 후, 수초 또는 수분 이내에 본 발명의 화합물의 단위 용량이 투여될 수 있다. 일부 경우에, 본 발명의 화합물의 단위 용량을 먼저 투여한 후, 수시간(예를 들어, 1 내지 12시간)의 기간 후에 하나 이상의 다른 활성 치료제의 단위 용량을 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 다른 경우에, 하나 이상의 다른 활성 치료제의 단위 용량을 먼저 투여한 후, 수시간(예를 들어, 1 내지 12시간)의 기간 후에 본 발명의 화합물의 단위 용량을 투여하는 것이 바람직할 수 있다.
병용 요법은 "상승작용"및 "상승적"을 제공할 수 있는데, 즉, 이러한 효과는, 함께 사용되는 활성 성분들이, 화합물들을 개별적으로 사용하는 것으로부터 얻어지는 효과의 합보다 더 클 때 달성된다. 활성 성분들이, (1) 공동제형화되고 투여되거나, 병용된 제형으로 동시에 전달될 때; (2) 별개의 제형들로서 교대로 또는 병행적으로 전달될 때; 또는 (3) 어떠한 다른 계획에 의할 때, 상승적 효과가 달성될 수 있다. 교대 요법으로 전달되는 경우, 화합물들이, 예를 들어 별개의 정제, 알약 또는 캡슐로, 또는 별개의 시린지로 상이한 주사에 의해 순차적으로 투여되거나 전달될 때 상승적 효과가 달성될 수 있다. 일반적으로, 교대 요법 동안에는, 각각의 활성 성분의 유효 투여량이 순차적으로, 즉, 연속적으로 투여되는 반면, 병용 요법에서는, 2개 이상의 활성 성분의 유효 투여량이 함께 투여된다. 상승적 항-바이러스 효과는, 항-바이러스 효과가 병용물의 개별 화합물들에 대해 예측되는 단지 상가적인 효과보다 더 크다는 것을 나타낸다.
또 다른 실시 형태에서, 본 출원은 세포에서 2019-nCoV 폴리머라제를 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 2019-nCoV로 감염된 세포를 유효량의 화학식 I 내지 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 및/또는 에스테르와 접촉시킴으로써 상기 2019-nCoV 폴리머라제가 억제되는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 출원은 세포에서 2019-nCoV 폴리머라제를 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 2019-nCoV로 감염된 세포를 유효량의 화학식 I 내지 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 및/또는 에스테르, 및 적어도 하나의 추가의 활성 치료제와 접촉시킴으로써 상기 2019-nCoV 폴리머라제가 억제되는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 출원은 인간에서 2019-nCoV 바이러스 감염증을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 I 내지 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 및/또는 에스테르를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 출원은 인간에서 2019-nCoV 바이러스 감염증을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 I 내지 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 및/또는 에스테르, 및 적어도 하나의 추가의 활성 치료제를 상기 환자에게 투여함으로써 2019-nCoV 폴리머라제가 억제되는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 출원은 인간에서 2019-nCoV 바이러스 감염증을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 I 내지 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 및/또는 에스테르, 및 적어도 하나의 추가의 활성 치료제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
키트가 또한 제공되며, 상기 키트는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 에스테르, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체를 포함한다. 별개의 실시 형태에서, 개별 키트가 제공되며, 상기 개별 키트는 본 명세서에서의 각각의 화학식의 군뿐만 아니라, 이의 각각의 하위군 및 실시 형태로부터 선택되는 화합물을 포함하며, 상기 화합물에는 화학식 II, 화학식 II, 화학식 IV, 및 개별 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 및 32(화합물 1 내지 화합물 32), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 에스테르, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체가 포함된다. 일 태양에서, 키트는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본 명세서에 기재된 각각의 개별 키트는 질병 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 인간)에서의 질병 또는 질환의 치료에 있어서 화합물의 사용에 대한 설명서 및/또는 라벨을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 질병 또는 질환은 인간 2019-nCoV 감염증이다. 다른 실시 형태에서, 각각의 개별 키트는 또한, 질병 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 인간)에서의 질병 또는 질환의 치료에 있어서 화학식 I의 화합물과 병용되는 추가의 의약제의 사용에 대한 설명서를 수용할 수 있다. 소정의 이들 실시 형태에서, 질병 또는 질환은 인간 2019-nCoV 감염증이다. 본 명세서에서의 각각의 키트에는, 키트가 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변이성질체, 다형체, 유사다형체, 비정질 형태, 수화물 또는 용매화물의 개별 용량 단위를 포함하는 추가의 실시 형태가 존재한다. 개별 투여 단위의 예에는 알약, 정제, 캡슐, 사전충전형 주사기 또는 주사기 카트리지, IV 백 등이 포함될 수 있으며, 각각은 치료적 유효량의 대상 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변이성질체, 다형체, 유사다형체, 비정질 형태, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 키트는 단회 투여 단위를 함유할 수 있으며, 다른 실시 형태에서는 다회 투여 단위, 예컨대 명시된 계획 또는 기간 동안에 필요한 투여 단위의 수가 존재한다.
제조 물품이 또한 제공되며, 상기 제조 물품은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 에스테르, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물 또는 호변이성질체; 및 용기를 포함한다. 일 태양에서, 제조 물품은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 II, 화학식 IV의 화합물, 및 개별 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 및 32(화합물 1 내지 화합물 32), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 용기를 포함한다. 별개의 실시 형태에서, 제조 물품의 용기는 바이알, 자르(jar), 앰풀, 사전로딩된 주사기, 블리스터 패키지, 통(tin), 캔, 병, 상자, 또는 정맥내 백일 수 있다.
인간에서의 2019-nCoV 감염증의 치료에서의 사용을 위한 약제의 제조에 있어서의, 본 명세서에서의 각각의 화학식뿐만 아니라, 이의 각각의 하위군 및 실시 형태로부터 선택되는 화합물의 용도가 별개의 실시 형태로서 또한 제공되며, 상기 화합물에는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV의 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 본 명세서에서의 실시예의 특정 화합물들 - 화합물 1 내지 화합물 32를 포함함 - 중 하나가 포함된다.
6. 2019-nCoV 폴리머라제의 억제 방법
본 발명의 다른 태양은 2019-nCoV 폴리머라제의 활성을 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 사용하여 2019-nCoV를 함유하는 것으로 의심되는 샘플을 치료하는 단계를 포함한다.
본 발명의 조성물은 2019-nCoV 폴리머라제의 억제제로서 작용할 수 있거나, 그러한 억제제를 위한 중간체로서 작용할 수 있거나, 또는 하기에 기재되는 바와 같은 다른 유용성을 가질 수 있다. 억제제는 2019-nCoV 폴리머라제에 특유한 기하학적 형상을 갖는 2019-nCoV 폴리머라제의 표면 상의 또는 공동 내의 위치에 결합할 것이다. 2019-nCoV 폴리머라제에 결합하는 조성물은 다양한 정도의 가역성으로 결합할 수 있다. 실질적으로 비가역적으로 결합하는 화합물이 본 발명의 이러한 방법에 사용하기 위한 이상적인 후보이다. 일단 표지되면, 실질적으로 비가역적으로 결합하는 조성물은 2019-nCoV 폴리머라제의 검출을 위한 프로브로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 2019-nCoV 폴리머라제를 함유하는 것으로 의심되는 샘플에서 2019-nCoV 폴리머라제를 검출하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 2019-nCoV 폴리머라제를 함유하는 것으로 의심되는 샘플을 표지에 결합된 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물로 처리하는 단계; 및 상기 표지의 활성에 대한 상기 샘플의 효과를 관찰하는 단계를 포함한다. 적합한 표지는 진단 분야에서 잘 알려져 있으며, 안정한 자유 라디칼, 형광단, 방사성 동위원소, 효소, 화학발광기 및 색원체를 포함한다. 본 명세서에서의 화합물은 작용기, 예컨대 하이드록실, 카르복실, 설프하이드릴 또는 아미노를 사용하여 통상적인 방식으로 표지된다.
본 발명과 관련하여, 2019-nCoV 폴리머라제를 함유하는 것으로 의심되는 샘플은 천연 또는 인조 물질, 예컨대 살아있는 유기체; 조직 또는 세포 배양; 생물학적 샘플, 예컨대 생물학적 물질 샘플(혈액, 혈청, 소변, 뇌척수액, 눈물, 가래, 타액, 조직 샘플 등); 실험실 샘플; 식품, 물, 또는 공기 샘플; 부산물 샘플, 예컨대 세포, 특히 원하는 당단백질을 합성하는 재조합 세포의 추출물 등을 포함한다. 전형적으로, 샘플은, 빈번하게 병원성 유기체인 2019-nCoV 폴리머라제를 생성하는 유기체, 예컨대 2019-nCoV 바이러스를 함유하는 것으로 의심될 것이다. 샘플은 물 및 유기 용매/물 혼합물을 포함하는 임의의 배지 중에 함유될 수 있다. 샘플은 살아있는 유기체, 예컨대 인간, 및 인조 물질, 예컨대 세포 배양물을 포함한다.
본 발명의 처리 단계는 본 발명의 조성물을 샘플에 첨가하는 단계를 포함하거나 조성물의 전구체를 샘플에 첨가하는 단계를 포함한다. 첨가 단계는 전술된 바와 같은 임의의 투여 방법을 포함한다.
필요하다면, 조성물의 적용 후의 2019-nCoV 폴리머라제의 활성이 2019-nCoV 폴리머라제 활성을 검출하는 직접적인 방법 및 간접적인 방법을 포함한 임의의 방법에 의해 관찰될 수 있다. 2019-nCoV 폴리머라제 활성을 결정하는 정량적, 정성적, 및 반정량적 방법이 모두 고려된다. 전형적으로, 전술된 스크리닝 방법들 중 하나가 적용되지만, 살아있는 유기체의 생리학적 특성의 관찰과 같은 임의의 다른 방법이 또한 적용가능하다.
2019-nCoV 폴리머라제를 함유하는 유기체는 2019-nCoV 바이러스를 포함한다. 본 발명의 화합물은 동물에서 또는 인간에서 2019-nCoV 감염증의 치료 또는 예방에 유용하다.
그러나, 인간 2019-nCoV 바이러스를 억제할 수 있는 화합물을 스크리닝하는 데 있어서, 효소 검정의 결과는 세포 배양 검정과 상관관계가 없을 수 있음을 유념해야 한다. 따라서, 세포 기반 검정이 1차 스크리닝 툴이어야 한다.
다른 실시 형태에서, 본 출원은 인간에서 2019-nCoV 바이러스 감염증을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 I 내지 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 및/또는 에스테르를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 2019-nCoV 감염증은 2019-nCoV에 의해 야기된다. 일부 실시 형태에서, 2019-nCoV 폴리머라제는 억제된다.
본 발명의 화합물은 2019-nCoV 감염증을 이미 앓고 있는 인간의 치료에 사용될 수 있거나, 2019-nCoV 감염증의 가능성을 감소 또는 예방하기 위해 예방적으로 투여될 수 있다. 발열 후에 2019-nCoV로 감염된 환자의 신체 검사는 화농성 인두염, 양측성 결막 출혈, 안면 부종, 및 전신성 복부 압통을 밝혀낼 수 있다. 육안상의 병리학적 변화는 흉막 삼출액, 폐부종, 복수(ascite), 및 위장 점막에서의 출혈 징후를 포함할 수 있다.
7. 2019-nCoV 폴리머라제 억제제를 위한 스크리닝.
본 발명의 조성물은 효소 활성을 평가하기 위한 임의의 통상적인 기법에 의해 2019-nCoV 폴리머라제에 대한 억제 활성에 대해 스크리닝된다. 본 발명과 관련하여, 전형적으로 조성물은 먼저 시험관내에서 2019-nCoV 폴리머라제의 억제를 위해 스크리닝되고, 이어서 억제 활성을 나타내는 조성물이 생체내에서 활성을 위해 스크리닝된다.
유용한 시험관내 스크리닝은 여기서 자세히 설명하지 않을 것이다. 그러나, 실시예는 적합한 시험관내 검정을 기재한다.
8. 실시예
1. 화합물의 제조
본 명세서에 기재된 화합물은 알려진 방법에 의해, 예를 들어 국제 특허 출원 공개 WO2017/049060호에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 다음은 제조된 예시적인 화합물이다.
i. (2R, 3R, 4S, 5R)-2-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-3,4-다이하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴(화합물 1)
Figure pct00179
ii. (2R,3R,4R,5R)-2-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-3-플루오로-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴(화합물 2)
Figure pct00180
iii. (2R, 3R, 4R, 5S)-5-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-4-플루오로-2-(하이드록시메틸)-5-메틸테트라하이드로푸란-3-올(화합물 3)
Figure pct00181
iv. 2R)-아이소프로필 2-((((2R,3R,4R,5S)-5-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-4-플루오로-3-하이드록시-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)-(페녹시)포스포릴아미노)프로파노에이트(화합물 4)
Figure pct00182
v. (2R)-에틸 2-((((2R,3R,4R,5S)-5-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-4-플루오로-3-하이드록시-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴아미노)프로파노에이트(화합물 5)
Figure pct00183
vi. ((2R, 3R, 4R, 5S)-5-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-4-플루오로-3-하이드록시-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)메틸 테트라하이드로겐 트라이포스페이트(화합물 6)
Figure pct00184
vii. (2R,3R,5S)-2-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-3-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴(화합물 7)
Figure pct00185
viii. (2S)-아이소프로필 2-((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)-포스포릴아미노)프로파노에이트(화합물 8)
Figure pct00186
ix. (2S)-2-에틸부틸 2-((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴아미노)프로파노에이트(화합물 9)
Figure pct00187
x. (2S)-에틸 2-((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴아미노)프로파노에이트(화합물 10)
Figure pct00188
xi. (2S)-에틸 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴아미노)프로파노에이트(화합물 11)
Figure pct00189
xii. (2S,2'S)-다이에틸 2,2'-((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)포스포릴)비스(아잔다이일)다이프로파노에이트(화합물 12)
Figure pct00190
xiii. (2S,3R,4S,5R)-2-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-2-에티닐-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3,4-다이올(화합물 13)
Figure pct00191
xiv. (2R,3R,4R)-5-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-1,3,4-트리스(벤질옥시)헥산-2,5-다이올(화합물 14)
Figure pct00192
xv. S,S'-2,2'-((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)포스포릴)비스(옥시)비스(에탄-2,1-다이일) 비스(2,2-다이메틸프로판티오에이트)(화합물 15)
Figure pct00193
xvi. S,S'-2,2'-((((2R, 3S, 4R, 5S)-5-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-에티닐-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)포스포릴)비스(옥시)비스(에탄-2,1-다이일) 비스(2,2-다이메틸프로판티오에이트)(화합물 16)
Figure pct00194
xvii. ((2R, 3S, 4R, 5R)-5-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 테트라하이드로겐 트라이포스페이트(화합물 17)
Figure pct00195
xviii. ((2R, 3S, 4R, 5S)-5-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-에티닐-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 테트라하이드로겐 트라이포스페이트(화합물 18)
Figure pct00196
xix. ((2R, 3S, 4R, 5S)-5-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-3,4-다이하이드록시-5-메틸테트라하이드로푸란-2-일)메틸 테트라하이드로겐 트라이포스페이트(화합물 19)
Figure pct00197
xx. ((2R,3R,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[1,2-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 테트라하이드로겐 트라이포스페이트(화합물 20)
Figure pct00198
xxi. (2S)-에틸 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)-3-페닐프로파노에이트(21)
Figure pct00199
xxii. (2S)-에틸 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)-3-메틸부타노에이트(22)
Figure pct00200
xxiii. (S)-아이소프로필 2-(((R)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트(23)
Figure pct00201
xxiv. (2S)-사이클로부틸 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트(24)
Figure pct00202
xxv. (2S)-아이소프로필 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)-3-페닐프로파노에이트(25)
Figure pct00203
xxvi. (S)-메틸 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트(26)
Figure pct00204
xxvii. (S)-네오펜틸 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트(27)
Figure pct00205
xxviii. (2S)-사이클로펜틸 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트(28)
Figure pct00206
xxix. (2S)-사이클로헥실 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트(29)
Figure pct00207
xxx. 에틸 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)-2-메틸프로파노에이트(30)
Figure pct00208
xxxi. 아이소프로필 2-(((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)-2-메틸프로파노에이트(31)
Figure pct00209
xxxii. (S)-2-에틸부틸 2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트(32)
Figure pct00210
화합물 32
2. 항바이러스 활성
본 발명의 다른 태양은 2019-nCoV 감염증을 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 그러한 억제가 필요한 것으로 의심되는 샘플 또는 대상체를 본 발명의 조성물을 사용하여 치료하는 단계를 포함한다.
본 발명과 관련하여, 바이러스를 함유하는 것으로 의심되는 샘플은 천연 또는 인조 물질, 예컨대 살아있는 유기체; 조직 또는 세포 배양; 생물학적 샘플, 예컨대 생물학적 물질 샘플(혈액, 혈청, 소변, 뇌척수액, 눈물, 가래, 기관지폐포 세척액, 비강 면봉 검체(nasal swab), 비강 세척액, 타액, 조직 샘플 등); 실험실 샘플; 식품, 물, 또는 공기 샘플; 부산물 샘플, 예컨대 세포, 특히 원하는 당단백질을 합성하는 재조합 세포의 추출물 등을 포함한다. 전형적으로, 샘플은, 빈번하게 병원성 유기체인 바이러스성 감염증을 유도하는 유기체, 예컨대 종양 바이러스를 함유하는 것으로 의심될 것이다. 샘플은 물 및 유기 용매/물 혼합물을 포함하는 임의의 배지 중에 함유될 수 있다. 샘플은 살아있는 유기체, 예컨대 인간, 및 인조 물질, 예컨대 세포 배양물을 포함한다.
필요하다면, 조성물의 적용 후의 본 발명의 화합물의 항-바이러스 활성이 그러한 활성을 검출하는 직접적인 방법 및 간접적인 방법을 포함한 임의의 방법에 의해 관찰될 수 있다. 그러한 활성을 결정하는 정량적, 정성적, 및 반정량적 방법이 모두 고려된다. 전형적으로, 본 명세서에 기재된 스크리닝 방법들 중 하나가 적용되지만, 살아있는 유기체의 생리학적 특성의 관찰과 같은 임의의 다른 방법이 또한 적용가능하다.
본 발명의 화합물의 항바이러스 활성은 적절한 스크리닝 프로토콜을 사용하여 측정될 수 있다.
실시예 1: 2019-nCoV 항바이러스 검정
Vero E6 세포를 384-웰 플레이트에 시딩하고, 화합물 32 또는 화합물 9의 연속 희석물을 HP D300 디지털 디스펜서(Digital Dispenser)(미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재의 Hewlett-Packard)를 사용하여 직접 적정에 의해 검정 플레이트에 첨가한다. 플레이트를 2019-nCoV를 사용하여 세포당 0.5 플라크 형성 단위(pfu)의 감염 다중도(multiplicity of infection)로 감염시킨다. 감염된 배양물을 48시간 동안 인큐베이션한다. 2019-nCoV 스파이크(S) 단백질에 대해 항체에 의한 면역-염색을 수행한 후에 바이러스-특이적 항원의 수준을 정량함으로써, 화합물-처리된 배양물 및 대조 비히클-처리된 배양물에서의 바이러스 복제 수준을 결정한다. 1차 항체를 차단 완충액(3% BSA를 함유하는 1x 인산염 완충 식염수(PBS)) 중에 1000배로 희석시키고, 검정 플레이트의 각각의 웰에 첨가한다. 검정 플레이트를 실온에서 60분 동안 인큐베이션한다. 1차 항체를 제거하고, 세포를 1 x PBS로 3회 세척한다. 2차 검출 항체는 Dylight488(미국 매사추세츠주 월섬 소재의 Thermo Fisher Scientific, Cat# 405310)과 접합된 항-토끼 IgG이다. 2차 항체를 차단 완충액 중에 1000배로 희석시키고, 검정 플레이트 내의 각각의 웰에 첨가한다. 검정 플레이트를 실온에서 60분 동안 인큐베이션한다. 1 x PBS 중에 희석된 Draq5(영국 šv쉬드 레스터셔 소재의 Biostatus, Cat# DR05500)를 사용하여 핵을 염색한다. 세포를 CellMask Deep Red(미국 매사추세츠주 월섬 소재의 Thermo Fisher Scientific, Cat# C10046)로 대비-염색하여 세포질 구획의 검출을 향상시킨다. 10x 공기 대물렌즈를 사용하는 Perkin Elmer Opera 공초점 현미경(미국 매사추세츠주 월섬 소재의 Perkin Elmer)을 사용하여 세포 이미지를 획득하여 웰당 5개의 이미지를 수집한다. 488 nm 파장의 형광 방출을 측정함으로써 바이러스-특이적 항원을 정량화하고, 640 nm 파장의 형광 방출을 측정함으로써 핵을 정량화한다. 세포 생존력 및 감염된 세포의 %를 정량화하기 위해 고함량 이미지 분석을 수행한다. 곡선 적합화 전략을 위하여 레벤버그-마쿼트(Levenberg-Marquardt) 알고리즘을 적용하는 GeneData Screener 소프트웨어를 사용하여, EC50 값을 결정하기 위한 용량 반응의 분석을 수행한다.
실시예 2: 2019-nCoV 항바이러스 검정
폐 조직으로부터 단리된 HAE 세포 배양물을 공기 액체 계면에서 최대 6주 동안 배양하여 분화를 촉진시킨다(문헌[Zhu et al. NEJM Jan 24, 2020]). HAE 배양물의 정단 표면을 감염 전 24시간째 및 1시간째에 1 x PBS를 사용하여 37℃에서 1시간 초과하여 세척한다. 재조합 2019-nCoV 발현 적색 형광 단백질(2019-nCoV RFP)을 사용하여, 세포당 0.1 pfu의 감염 다중도로 분화된 HAE 배양물의 정단측을 감염시킨다. HAE 배양물을 감염시키기 위해, 정단 세척액을 취출하고, 바이러스 접종물을 첨가하고, 접종된 배양물을 37℃에서 2.5시간 동안 인큐베이션한다. 접종물을 제거하고, HAE 배양물의 정단 표면을 500 μL의 1 x PBS로 3회 세척하여 잔류 바이러스를 제거한다. 10 μM에서 출발하여 화합물 9의 5개의 3배 연속 희석물을 제조하고, 감염 전 대략 30분째에 배양물의 기저외측에서 HAE ALI 배지에 첨가한다. 48시간 인큐베이션 후 세포 배양물의 형광 이미징에 의해 바이러스 복제를 평가한다. 게다가, Vero 세포 단층 상에서 플라크 검정에 의해 HAE 정단 세척액 중에서의 감염성 바이러스의 생성을 측정함으로써, 그리고 실시간 PCR 검정에 의해 총 세포 RNA로부터의 바이러스 RNA 생성을 정량화함으로써 바이러스 복제를 정량화한다.
실시예 3: 2019-nCoV 실시간 PCR 검정
감염 후 48시간째에, 전술된 항바이러스 검정으로부터의 1차 HAE 배양물을 500 μL의 TRIzol 중에 수합한다. Direct-zol RNA MiniPrep 키트(미국 캘리포니아주 어바인 소재의 Zymo Research Corporation)를 사용하여 RNA를 정제한다. 55℃에서 인큐베이션하면서 SuperScript III(미국 뉴욕주 그랜드 아릴랜드 소재의 Life Technologies)를 사용하여 각각의 샘플에 대해 제1 가닥 cDNA를 생성한다. 제1 가닥 cDNA 생성 후에, 2019-nCoV 서브게놈 RNA를 적절한 프라이머를 사용하여 실시간 PCR로 정량화한다. 하기 프라이머를 사용하여 리드(read)를 GAPDH에 대해 정규화한다: GAPDH 정방향(5'- TGC ACC AAC TGC TTA GC -3') 및 GAPDH 역방향(5'- GGC ATG GAC TGT GGT CAT GAG -3'). 결과는 ΔΔCt 방법 {10431}을 사용하여, 비처리된 세포 대비 처리된 세포에서의 바이러스 2019-nCoV 인코딩 RNA 카피수의 log10 배수 변화로 표현된다.
실시예 4: Calu-3 2B4 세포에서의 시험관내 효능
감염 전 48시간째에, Calu-3 2B4 세포를 96웰 검정색 벽 투명바닥 플레이트 내에서 5 x 104개의 세포/웰로 플레이팅한다. 감염 전 24시간째에, 배양 배지를 교체한다. 화합물 32의 20 mM 스톡을 100% DMSO 중에 3배 증분으로 연속 희석시켜 10점 연속 희석물을 얻는다. 2019-nCoV-nLUC를 DMEM 10% FBS, 및 1% 항생제/안티마이신 중에 희석시켜 0.08의 감염 다중도(MOI)를 달성한다. 세포를 1시간 동안 약물 희석물당 3회 반복하여 감염시키고, 이후에 바이러스를 흡인하고, 배양물을 1회 헹구고, 약물 또는 비히클을 함유하는 신선한 배지를 첨가한다. 감염 후 48시간째에, 제조자의 프로토콜에 따라 나노-루시퍼라제 검정(Promega)을 통해 Spectramax(Molecular Devices) 플레이트 판독기 상에서 바이러스 복제를 정량화한다. 100% 억제 대조군의 경우, 희석된 2019-nCoV-nLUC를 6분 동안 단파장 UV 광(미국 캘리포니아주 업랜드 소재의 LLC)에 노출시켜 바이러스의 복제 능력을 억제한다. 0% 억제 대조군의 경우, 세포를 비히클의 존재 하에서 감염시킨다. DMSO는 모든 조건에서 0.05 부피% (v/v)로 일정하게 유지시킨다. 조건당 3개의 반복시험 웰로부터의 값을 평균하고, 대조군과 대비하여 각각의 약물 희석물에 대한 % 억제값을 생성한다. EC50 값은 바이러스 복제에서 50% 감소가 일어나는 농도로 정의된다. GraphPad Prism 6.0(미국 캘리포니아주 라호이아 소재)을 사용하여 데이터를 분석한다. 다음과 같은 용량-반응(가변 기울기) 방정식(4-파라미터 로지스틱 방정식)을 사용하여 비선형 회귀 분석에 의해 EC50 및 CC50 값을 계산한다: Y = 하단 + (상단 - 하단)/(1 + 10^((LogEC50 - X) * 힐 기울기(HillSlope))). "하단" 및 "상단" 값은 최소 및 최대 Y 값에 의해 정의된다. 힐 기울기는 용량-반응 곡선의 가파름(steepness)을 정의하는 데 사용되는 파라미터이다. EC50 및 CC50 값은 2 내지 4회의 독립적인 실험의 평균으로서 계산된다.
실시예 5: 에스테라제 결핍( Ces1c -/-) 마우스에서의 2019-nCoV에 대한 피하 화합물 32의 평가
수컷 및 암컷 마우스(25 내지 28주령)를 카르복실에스테라제 1C에 대해 유전자 결실시킨다(Ces1c-/-)(Jackson Laboratories 스톡 014096). 설치류는 다른 동물종에 비하여 혈장 중에서 고수준의 카르복실에스테라제 활성을 발현하여 화합물 32의 혈장 반감기를 감소시키기 때문에 (Ces1c-/-) 마우스를 사용한다. 카르복실에스테라제 1C의 유전자 결실은 화합물 32의 혈장 안정성을 개선하여, 인간 및 다른 동물종에서 관찰되는 것들과 유사한 약동학적 프로파일을 생성한다.
연구 설계가 표 1에 캡처되어 있다. 효능 연구는 동물이용 생물안전 3 등급(animal biosafety level 3, ABSL3) 시설에서 수행된다.
[표 1]
Figure pct00211
군 1(비히클), 군 2(화합물 32 BID 25 mg/㎏), 및 군 3(화합물 32 QD 50 mg/㎏)을 케타민/자일라진으로 마취시키고, 비강내 경로를 통해 104 pfu의 2019-nCoV/50 ul에 노출시킨다. 군 4(비히클) 및 군 5(화합물 32 BID 25 mg/㎏)는 비감염된 상태로 유지하고 전신 혈량측정(whole body plethysmography) 평가를 위한 대조군으로서 사용한다. 비히클은 pH 5.0에서 (HCl/NaOH와 함께) 물 중 12% 설포부틸에테르-β-사이클로덱스틴을 포함한다. 일수 0에서, 동물을 바이러스에 노출시킨다. 감염 후 일수 2 및 일수 5에서, 동물군을 아이소플루오란 과다용량으로 안락사시키고, 폐의 큰 좌엽(left lobe)을 유리 비드와 함께 1 mL의 DPBS가 담긴 2 mL 스크류 캡 튜브 내에 넣고, 플라크 검정에 의해 분석될 때까지 -80℃에서 동결시킨다. 하방 우엽을 10% 완충 포르말린 중에 넣고, 조직학적 분석 시까지 4℃에서 저장한다.
폐 기능에서의 변화는 전신 혈량측정(WBP, Buxco 폐 기능 시험 시스템, Data Sciences International)에 의해 결정된다. 혈관측정 챔버 내에서 30분간 순응시킨 후, 11개의 호흡 반응 및 몇몇 품질 제어 측정기준(metric)을 총 150개의 데이터 포인트를 위하여 5분 동안 매 2초마다 계속 측정한다. 각각의 파라미터에 대한 평균값이 DSI Finepoint 소프트웨어에서 결정된다.
포르말린 고정된 샘플 및 파라핀 포매된 조직(5 μm)에 대해 조직학적 분석을 수행한다. 폐 병리를 평가하기 위하여, 절편을 헤마톡실린 및 에오신으로 염색한다. 폐에서의 바이러스 항원을 다중클론 항-뉴클레오캡시드 항체(Imgenex)를 사용하여 염색한다. 슬라이드는 평가자에 대해 맹검 상태이고, 바이러스 관련 폐 병리뿐만 아니라 바이러스 항원의 공간적 위치 및 유병률에 대해 평가된다. Olympus DP71 카메라가 구비된 Olympus BX41 현미경을 사용하여 이미지를 캡처한다.
바이러스 플라크 검정이 동결된 폐 조직으로부터 감염성 바이러스를 정량화하는 데 사용된다. Vero E6 세포를 5 x 105개의 세포/웰로 6웰 플레이트에 시딩한다. 폐 조직을 해동시키고, Roche Magnalyzer를 통해 균질화하고, 조직 현탁액을 연속 희석시키고, 희석물을 사용하여 Vero E6 세포를 감염시킨다. 감염 후 72시간째에, 플레이트를 고정시키고 염색하고, 플라크의 수를 시각적 검사에 의해 정량화한다.
이 연구에 대한 1차 종점은 감염 후 일수 5에서의 폐 조직에서의 바이러스 부하이다. 추가의 종점은 동물 체중 및 폐 기능의 변화를 포함한다. 동물 체중은 생존 단계(in-life phase)의 지속기간 동안 매일 기록한다. 접종 후 일수 -1, 1, 2, 3, 및 5에서, 전신 혈량측정을 수행하여 폐 기능을 평가한다. 일수 5에서, 일정이 잡힌 부검을 남아 있는 모든 동물에 대해 수행하고; 면허가 있는 수의과 병리학자에 의해 육안 폐 병리에 의해 평가한다. 조직병리학적 및 바이러스학적 분석을 위해 폐 조직을 수집한다.
체중 및 바이러스 부하: 일수 5에서 각각의 연구군에 대한 체중 및 조직 바이러스 부하의 변화를 기록한다.
폐 기능 측정: 2019-nCoV 감염된 마우스에서의 폐 기능에 대한 화합물 32 처리의 효과를 전신 혈량측정(WBP)에 의해 평가한다.
실시예 6: 레서스(Rhesus) 원숭이에서 2019-nCoV에 대한 정맥내 화합물 32의 맹검, 무작위 배정, 비히클-대조 평가
2019-nCoV 단리물을 상기 시험 시설에서 시험감염 바이러스로 사용한다. 2% (vol/vol) FCS(Logan), 1 mM L-글루타민(Lonza), 50 U/mL 페니실린, 및 50 ㎍/mL 스트렙토마이신(Gibco)이 보충된 DMEM(Sigma) 중 VeroE6 세포에서 2019-nCoV를 증식시킨다. 실험적으로 미실시된(experimentally naㅿve) 수컷 레서스 원숭이를 처리군에 무작위 배정하고, 체중에 의해 균형을 이루게 한다.
연구 설계가 표 2에 캡처되어 있다.
[표 2]
Figure pct00212
모든 동물을, 접종을 위하여 0.9% 염화나트륨 중에 희석된 2019-nCoV 바이러스의 7 x 106 플라크 형성 단위의 목표 용량에 노출시킨다. 비강내, 안구, 및 기관내 투여를 포함한 다수의 경로에 의해 동물을 접종시킨다. 동물이 시험감염되는 날을 일수 0으로 지정한다.
편향을 제어하는 방법은 실험적 맹검을 포함한다. 구체적으로는, 화합물 32 또는 비히클 처리를 투여하거나 동물 건강을 일상적으로 평가한 연구 직원은 생존 단계의 지속기간 동안 모든 동물의 배정군에 대해 실험적으로 맹검 상태이다. 동물 건강의 평가를 담당하지 않는 비맹검된 직원은 스폰서에 의해 제공된 즉시 사용가능한 벌크 제형으로부터 개별 용량을 준비한다. 비히클과 화합물 32 제형은 물리적 외관이 동일하다.
군 1 및 군 2에서는, 매일 1회 비히클 처리가 일수 -1(바이러스 노출 전 1일째)에서 시작하여 7일 동안 투여된다. 군 3에서는, 매일 1회 비히클 처리가 일수 1(바이러스 노출 후 12 내지 24시간째)에서 시작하여 7일 동안 투여된다. 화합물 32 또는 비히클의 매 용량마다 1 내지 2분에 걸쳐 2.0 mL/㎏ 체중의 부피로 복재 정맥 내에 단회 볼루스 느린 IV 주사로서 투여한다. 케타민(100 mg/mL) 및 아세프로마진(10 mg/mL)을 함유하는 용액의 IM 주사를 사용하여 마취된 동물에게 0.1 mL/㎏ 체중의 부피로 용량을 투여한다. 각각의 동물의 체중을 일수 -7에서 획득하고, 이들 체중을 화합물 32 또는 비히클의 모든 투여된 용량에 대한 용량 부피 결정에 사용한다.
이 연구에 대한 1차 종점은 감염 후 일수 6에서의 폐 조직에서의 바이러스 부하이다. 생존 단계의 지속기간 동안 적어도 매일 2회 동물 건강을 모니터링하고, 임상 질병 징후를 기록한다. 접종 후 일수 -7, 0, 1, 3, 5 및 6에서, 모든 동물에 대해 임상 검사를 수행하여 체중, 체온, 호흡수/분(마취 하에서)을 결정하고, X-선, 코 및 목구멍 면봉 검체를 수집한다. 혈액학적, 생화학적 및 사이토카인 분석을 위하여 전혈 및 혈청을 수집한다. 일수 6에서, 일정이 잡힌 부검을 모든 동물에 대해 수행하며; 육안 폐 병리를 면허가 있는 수의과 병리학자에 의해 (육안 병변에 의해 이환된 폐엽(lung lobe)의 %로서) 점수를 매기고, 폐 중량을 기록하여 폐 중량/체중 비를 결정한다. 조직병리학적 및 바이러스학적 분석을 위해 19개의 조직을 수집한다.
비히클-처리된 동물에서의 질병 징후는 2019-nCoV 감염증에 기인된다. 누적 임상 점수는 화합물 32-처리된 동물에 비하여 비히클-처리된 동물에서 특히 더 높다. 이들 질병 증상은 화합물 32-처리된 동물에서 덜 두드러진다.
체중 및 바이러스 부하: 체중, 체온 및 호흡수의 변화를 기록한다.
조직 바이러스 부하: 바이러스 RNA를 폐 조직에서 측정하고, 다른 기관을 부검 시에 수집한다.
실시예 7: SARS-CoV-2 항바이러스 검정
SARS-CoV-2에 대한 화합물의 항바이러스 활성을 문헌[Xue, Xi et al. 2020 (Xie, X. et al. (2020). A nanoluciferase SARS-CoV-2 for rapid neutralization testing and screening of anti-infective drugs for COVID-19. Nat. Comm. bioRxiv 2020.06.22.165712; doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.22.165712)]에 기재된 바와 같이 평가하였다. 간략하게 말하면, 인간 폐포 상피 세포주(A549)를 10% 소태아 혈청, 1% P/S 및 1% HEPES가 보충된 고-글루코스 DMEM(ThermoFisher Scientific) 중에 유지하였다. 인간 안지오텐신-전환 효소 2(hACE2)를 안정하게 발현하는 A549-hACE2 세포를 10 ㎍/mL의 Blasticidin S가 보충된 배양 배지 중에서 성장시켰다(문헌[Mossel, E. C. et al. (2005). Exogenous ACE2 expression allows refractory cell lines to support severe acute respiratory syndrome coronavirus replication. J Virol 79, 3846-3850, doi:10.1128/JVI.79.6.3846-3850.2005]). 세포를 5% CO2 하에서 37℃에서 성장시켰다. 모든 배양 배지 및 항생제는 ThermoFisher Scientific(미국 매사추세츠주 월섬 소재)로부터 구매하였다. 모든 세포주는 미코플라스마에 대해 음성인 것으로 검사되었다. A549-hACE2 세포(2% FBS를 함유하는 페놀-레드 무함유 배지 중의 웰당 12,000개의 세포)를 불투명한 백색 96웰 플레이트(Corning) 내로 플레이팅하였다. 다음날, 화합물의 2배 연속 희석물을 DMSO 중에 제조하였다. 화합물을, 2% FBS를 함유하는 페놀-레드 무함유 배양 배지 중에 100배로 추가로 희석시켰다. 세포 배양액을 제거하고, 50 μL의 희석된 화합물 용액 및 50 μL의 SARS-CoV2-Nluc 바이러스(MOI 0.025)와 함께 인큐베이션하였다. 감염 후 48시간째에, 50 μL의 나노 루시퍼라제 기질(Promega)을 각각의 웰에 첨가하였다. Synergy™ Neo2 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 루시퍼라제 신호를 측정하였다. 화합물 처리군의 루시퍼라제 신호를 DMSO 처리군의 루시퍼라제 신호(100%로서 설정됨)에 대해 정규화함으로써 상대 루시퍼라제 신호를 계산하였다. 상대 루시퍼라제 신호(Y 축) vs. 화합물 농도의 log10 값(X 축)을 소프트웨어 Prism 8에서 플롯팅하였다. EC50(루시퍼라제 신호의 50% 감소를 위한 화합물 농도)을 비선형 회귀 모델(4개의 매개변수)을 사용하여 계산하였다. 기술적 2회 반복시험물을 사용하여 2회의 실험을 수행하였다.
실시예 8: A549 세포독성 분석
다음과 같은 방식으로 A549 세포에서 화합물의 세포독성을 결정하였다. 40 μL 부피의 배양 배지 중에 5000개의 A549 세포/웰을 시딩하기 전에, 화합물(200 nL)을 384웰 Grenier 플레이트 상에 스폿팅하였다. 플레이트를 5% CO2 하에서 37℃에서 48시간 동안 인큐베이션하였다. 일수 2에서, 40 μL의 CellTiter-Glo(Promega)를 첨가하고, 5회 혼합하였다. Envision(PerkinElmer) 상에서 발광에 대해 플레이트를 판독하고, CC50(세포 생존력의 척도로서 발광 신호의 50%를 감소시키기 위한 화합물 농도)을 비선형 회귀 모델(4개의 파라미터)을 사용하여 계산하였다.
Figure pct00213
실시예 9: 병용 요법
적격한 환자들을 렘데시비르와 바리시티닙 또는 렘데시비르와 플라세보 중 어느 하나를 제공받도록 1:1 비로 무작위 배정하였다. 시험 현장(trial site) 및 등록 시점에서의 질병 중증도에 따라 무작위 배정을 계층화하였다(문헌[Baricitinib plus Remdesivir for Hospitalized Adults with Covid-19; The New England Journal of Medicine, Dec. 11, 2020, DOI: 10.1056/NEJMoa2031994]). 환자들은, 렘데시비르를 일수 1에서 200 mg 로딩 용량으로서 정맥내 제공받은 후, 100 mg의 유지 용량을 일수 2부터 일수 10까지 또는 퇴원 또는 사망시까지 매일 투여하였다. 바리시티닙을 14일 동안 4 mg 매일 용량(경구[2개의 2 mg 정제]로 또는 비위관(nasogastric tube)을 통해)으로서, 또는 퇴원시까지 투여하였다. 추산 사구체 여과율이 분당 60 ml 미만인 환자는 매일 1회 2 mg의 용량으로 바리시티닙을 제공받았다. 매칭되는 경구 플라세보를 활성 약물과 동일한 일정에 따라 투여하였다. 모든 환자는 시험 현장 병원에서 표준 지지적 케어를 제공받았다. 주요 금기를 갖지 않는 모든 환자에 대해 정맥 혈전색전증 예방을 권고하였다. 병원이 Covid-19 치료에 대해 서면 정책을 가졌다면, 환자는 이들 치료를 제공받을 수 있다. 서면 정책의 부재 하에서는, Covid-19에 대한 특정 치료로서 의도된 시판되는 의약물의 다른 실험적 치료 및 오프-라벨 사용을 금지하였다. 이에는 글루코코르티코이드가 포함되었는데, 이것은 부신 기능부전, 천식 증악, 후두 부종, 패혈성 쇼크, 및 급성 호흡 곤란 증후군과 같은 표준 적응증에 대해서만 허용하였다.
모든 환자는 일수 1부터 일수 29까지 그들의 입원 기간 동안 매일 평가되었다. 시험팀은 모든 데이터 질의를 해결한 후 데이터베이스를 잠글 때까지 시험군 배정을 인식하지 못하였다.
바리시티닙 + 렘데시비르에 의한 병용 치료를 제공받은 환자들은 렘데시비르와 플라세보를 제공받은 환자들보다 1일 더 빨리 중위값을 회복하였다(중위값, 7일 vs. 8일; 회복에 대한 속도비, 1.16; 95% 신뢰 구간[CI], 1.01 내지 1.32; P = 0.03(실제 기저선 중증도에 따라 계층화된 로그-순위 검정에 의거함). 무작위 배정 시점에서 입력된 중등도(중등도 vs. 중도)에 따라 분석되었을 때, 위험률(hazard ratio)은 1.15(95% CI, 1.00 내지 1.31; 0.047)였다. 비침습적 환기 또는 고유량 산소를 제공받은 환자들(기저선 서열 점수 6) 중에서 회복하기까지의 중위 시간은 병용군에서 10일, 그리고 대조군에서 18일이었다(회복에 대한 속도비, 1.51; 95% CI, 1.10 내지 2.08). 4(산소 없음) 및 5(보충된 산소)의 기저선 점수를 갖는 환자들 중에서, 회복에 대한 속도비는 각각 0.88(95% CI, 0.63 내지 1.23) 및 1.17(95% CI, 0.98 내지 1.39)이었다. 등록 시점에서 기계적 환기 또는 ECMO를 제공받은 자들(기저선 서열 점수 7)에 대해서는, 회복에 대한 속도비가 1.08(95% CI, 0.59 내지 1.97)이었다. 시험 동안 임상 적응증을 위해 글루코코르티코이드를 제공받은 223명의 환자들 중에서는 회복에 대한 속도비가 1.06(95% CI, 0.75 내지 1.48)이었다. 병원 현장에 대한 무작위 효과에 대한 민감도 분석은 유사한 결과를 산출하였다(회복에 대한 속도비의 조건부 무작위-효과 추정량, 1.16; 95% CI, 1.01 내지 1.33; 제한된 최대 우도-기반 무작위-효과 분산 추정량, 0.0305).
바리시티닙 + 렘데시비르는, 특히 고유량 산소 또는 비침습적 기계적 환기를 제공받은 환자들 중에서, 회복 시간을 감소시키는 데 있어서 그리고 임상 상태의 개선을 가속화하는 데 있어서 렘데시비르 단독에 비해 월등하였다. 이 병용물은 더 적은 중증 유해 사건과 관련되었다.
본 명세서에서 상기에 언급된 모든 간행물, 특허, 및 특허 문헌은 개별적으로 참고로 포함된 것처럼 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명은 다양한 구체적인 그리고 바람직한 실시 형태 및 기법을 참조하여 기재되었다. 그러나, 당업자는 본 발명의 사상 및 범주 내에 유지되면서 많은 변형 및 수정이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (166)

  1. 2019-nCoV 감염증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간에서 2019-nCoV 감염증을 치료 또는 예방하기 위한 방법으로서,
    화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00214

    (상기 식에서,
    각각의 R1은 H 또는 할로겐이고;
    각각의 R2, R3, R4 또는 R5는 독립적으로 H, ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C4-C8)카르보사이클릴알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐 또는 (C2-C8)치환된 알키닐이거나;
    또는 인접한 탄소 원자 상의 임의의 2개의 R2, R3, R4 또는 R5가 함께 결합될 때, -O(CO)O-이거나, 이들이 부착되어 있는 고리 탄소 원자와 함께 결합될 때, 이중 결합을 형성하고;
    R6은 ORa, N(Ra)2, N3, CN, NO2, S(O)nRa, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12, 할로겐, (C1-C8)알킬, (C4-C8)카르보사이클릴알킬, (C1-C8)치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환된 알케닐, (C2-C8)알키닐, (C2-C8)치환된 알키닐, 또는 (C6-C20)아릴(C1-C8)알킬이고;
    R7은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    a) H, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), 또는 -SO2NR11R12,
    여기서, 각각의 R11 또는 R12의 각각의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐 또는 (C6-C20)아릴(C1-C8)알킬은 독립적으로, 하나 이상의 할로, 하이드록시, CN, N3, N(Ra)2 또는 ORa로 선택적으로 치환되고; 각각의 상기 (C1-C8)알킬의 비-말단 탄소 원자들 중 하나 이상은 -O-, -S- 또는 -NRa-로 선택적으로 대체될 수 있음,
    b)
    Figure pct00215
    또는
    Figure pct00216
    ,
    c)
    Figure pct00217
    ,
    Figure pct00218
    , 또는
    Figure pct00219

    상기 식에서,
    Rc는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸,
    Figure pct00220
    및
    Figure pct00221
    로부터 선택되고;
    Rd는 H 또는 CH3이고;
    Re1 및 Re2는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질이고;
    Rf는 H, (C1-C8)알킬, 벤질, (C3-C6)사이클로알킬, 및 -CH2-(C3-C6)사이클로알킬로부터 선택되고;
    Rg는 (C1-C8)알킬, -O-(C1-C8)알킬, 벤질, -O-벤질, -CH2-(C3-C6)사이클로알킬, -O-CH2-(C3-C6)사이클로알킬, 및 CF3로부터 선택되고;
    n'은 1, 2, 3, 및 4로부터 선택됨; 및
    d) 하기 화학식의 기:
    Figure pct00222

    상기 식에서,
    Q는 O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), 또는 N-NR2이고;
    Z1과 Z2는 함께 결합될 때, -Q1(C(Ry)2)3Q1-이며;
    여기서,
    각각의 Q1은 독립적으로 O, S, 또는 NR이고;
    각각의 Ry는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C(=Q2)R, -C(=Q2)OR, -C(=Q2)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Q1)R, -OC(=Q2)OR, -OC(=Q2)(N(R)2), -SC(=Q2)R, -SC(=Q2)OR, -SC(=Q2)(N(R)2), -N(R)C(=Q2)R, -N(R)C(=Q2)OR, -N(R)C(=Q2)N(R)2, -SO2NR2, -CN, -N3, -NO2, -OR, 또는 Z3이거나; 또는 함께 결합될 때, 동일한 탄소 원자 상의 2개의 Ry는 3 내지 7개의 탄소 원자의 카르보사이클릭 고리를 형성하고;
    각각의 Q2는 독립적으로, O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), 또는 N-NR2이거나; 또는
    Z1과 Z2는 각각 독립적으로 화학식 Ia의 기이고:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00223

    상기 식에서,
    각각의 Q3은 독립적으로 결합, O, CR2, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O), 또는 S(O)2이고;
    M2는 0, 1 또는 2이고;
    각각의 Rx는 독립적으로 Ry 또는 하기 화학식이고:
    Figure pct00224

    상기 식에서,
    각각의 M1a, M1c, 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이고;
    M12c는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고;
    Z3은 Z4 또는 Z5이고;
    Z4는 R, -C(Q2)Ry, -C(Q2)Z5, -SO2Ry, 또는 -SO2Z5이고;
    Z5는 카르보사이클 또는 헤테로사이클이며, 여기서 Z5는 독립적으로 0 내지 3개의 Ry 기로 치환됨;
    R8은 할로겐, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NNHR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)카르보사이클릴알킬, (C6-C20)선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C1-C8)알킬, (C6-C20)아릴(C1-C8)알킬, OR11 또는 SR11이고;
    각각의 R9 또는 R10은 독립적으로 H, 할로겐, NR11R12, N(R11)OR11, NR11NR11R12, N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR11), -CH=NHNR11, -CH=N(OR11), -CH(OR11)2, -C(=O)NR11R12, -C(=S)NR11R12, -C(=O)OR11, R11, OR11 또는 SR11이고;
    각각의 R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)카르보사이클릴알킬, (C6-C20)선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C1-C8)알킬 또는 (C6-C20)아릴(C1-C8)알킬이거나; 또는 R11과 R12는 그들이 둘 모두 부착되어 있는 질소와 함께 결합되어, 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리의 어느 하나의 탄소 원자는 -O-, -S- 또는 -NRa-로 선택적으로 대체될 수 있고;
    각각의 Ra는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C6-C20)아릴(C1-C8)알킬, (C4-C8)카르보사이클릴알킬, -C(=O)R, -C(=O)OR, -C(=O)NR2, -C(=O)SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), 또는 -SO2NR2이며; 여기서,
    각각의 R은 독립적으로 H, (C1-C8) 알킬, (C1-C8) 치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 치환된 알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C2-C8) 치환된 알키닐, (C6-C20)아릴, (C6-C20)치환된 아릴, (C2-C20)헤테로사이클릴, (C2-C20)치환된 헤테로사이클릴, (C6-C20)아릴(C1-C8)알킬 또는 치환된 (C6-C20)아릴(C1-C8)알킬이고;
    각각의 n은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
    여기서 각각의 R2, R3, R5, R6, R11 또는 R12의 각각의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐 또는 (C6-C20)아릴(C1-C8)알킬은 독립적으로, 하나 이상의 할로, 하이드록시, CN, N3, N(Ra)2 또는 ORa로 선택적으로 치환되고; 각각의 상기 (C1-C8)알킬의 비-말단 탄소 원자들 중 하나 이상은 -O-, -S- 또는 -NRa-로 선택적으로 대체될 수 있음).
  2. 제1항에 있어서, (i) 화학식 I의 화합물의 로딩 용량(loading dose) 및 (ii) 화학식 I의 화합물의 1회 이상의 유지 용량(maintenance dose)을 상기 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 로딩 용량은 약 150 내지 250 mg의 화학식 I의 화합물인, 방법.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 로딩 용량은 약 200 mg의 화학식 I의 화합물인, 방법.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유지 용량은 약 50 내지 150 mg의 화학식 I의 화합물인, 방법.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유지 용량은 약 100 mg의 화학식 I의 화합물인, 방법.
  7. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약 150 내지 250 mg의 1회의 로딩 용량 및 약 50 내지 150 mg의 적어도 1회의 유지 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  8. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 일수 1에서 150 내지 250 mg의 1회의 로딩 용량을 투여하고 그 다음날마다 매일 약 50 내지 150 mg의 유지 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  9. 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 일수 1에서 150 내지 250 mg의 1회의 로딩 용량을 투여하고 치료 일수 2 내지 치료 일수 10에서 약 50 내지 150 mg의 유지 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  10. 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 일수 1에서 150 내지 250 mg의 1회의 로딩 용량을 투여하고 치료 일수 2 내지 치료 일수 5에서 약 50 내지 150 mg의 유지 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 근육내 투여에 의해 투여되는, 방법.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 흡입에 의해 투여되거나, IV 주입에 의해 투여되거나, 경구 투여되거나, 또는 피하 투여되는, 방법.
  13. 제1항 내지 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 흡입 또는 IV 주입에 의해 투여되는, 방법.
  14. 제1항 내지 제10항, 제12항, 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 흡입에 의해 투여되는, 방법.
  15. 제1항 내지 제10항, 제12항, 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 IV 주입에 의해 투여되는, 방법.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1회의 용량의 화학식 I의 화합물은 흡입에 의해 투여되고, 적어도 1회의 용량의 화학식 I의 화합물은 IV 주입에 의해 투여되는, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2019-nCoV 감염증은 L형 SARS-CoV-2에 의해 야기되는, 방법.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2019-nCoV 감염증은 S형 SARS-CoV-2에 의해 야기되는, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2019-nCoV 감염증은 UK SARS-CoV-2 변이체 B.1.1.7에 의해 야기되는, 방법.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2019-nCoV 감염증은 남아프리카 SARS-CoV-2 501.V2에 의해 야기되는, 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2019-nCoV 감염증은 SARS-CoV-2의 전체 게놈과의 적어도 85% 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기되는, 방법.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2019-nCoV 감염증은 SARS-CoV-2의 전체 게놈과의 적어도 90% 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기되는, 방법.
  23. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2019-nCoV 감염증은 SARS-CoV-2의 전체 게놈과의 적어도 95% 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기되는, 방법.
  24. 제1항 또는 제23항에 있어서, 상기 2019-nCoV 감염증은 SARS-CoV-2의 전체 게놈과의 적어도 97% 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기되는, 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2019-nCoV 감염증은 SARS-CoV-2의 전체 게놈과의 적어도 99% 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기되는, 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2019-nCoV 감염증은 SARS 폴리머라제와의 적어도 85% 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기되는, 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2019-nCoV 감염증은 SARS 폴리머라제와의 적어도 90% 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기되는, 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2019-nCoV 감염증은 SARS 폴리머라제와의 적어도 95% 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기되는, 방법.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2019-nCoV 감염증은 SARS 폴리머라제와의 적어도 97% 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기되는, 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2019-nCoV 감염증은 SARS 폴리머라제와의 적어도 99% 서열 상동성을 갖는 바이러스에 의해 야기되는, 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르인, 방법:
    [화학식 IV]
    Figure pct00225

    (상기 식에서,
    R7은 하기로 이루어진 군으로부터 선택됨:
    a) H, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), 또는 -SO2NR11R12,
    여기서,
    각각의 R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)카르보사이클릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C1-C8)알킬 또는 아릴(C1-C8)알킬이거나; 또는 R11과 R12는 그들이 둘 모두 부착되어 있는 질소와 함께 결합되어, 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리의 어느 하나의 탄소 원자는 -O-, -S- 또는 -NRa로 선택적으로 대체될 수 있고;
    각각의 Ra는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, 아릴(C1-C8)알킬, (C4-C8)카르보사이클릴알킬, -C(=O)R, -C(=O)OR, -C(=O)NR2, -C(=O)SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), 또는 -SO2NR2이며;
    여기서, 각각의 R은 독립적으로 H, (C1-C8) 알킬, (C1-C8) 치환된 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 치환된 알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C2-C8) 치환된 알키닐, C6-C20 아릴, C6-C20 치환된 아릴, C2-C20 헤테로사이클릴, C2-C20 치환된 헤테로사이클릴, 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이며;
    여기서, 각각의 R11 또는 R12의 각각의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐 또는 아릴(C1-C8)알킬은 독립적으로, 하나 이상의 할로, 하이드록시, CN, N3, N(Ra)2 또는 ORa로 선택적으로 치환되고; 각각의 상기 (C1-C8)알킬의 비-말단 탄소 원자들 중 하나 이상은 -O-, -S- 또는 -NRa-로 선택적으로 대체될 수 있음,
    b)
    Figure pct00226
    또는
    Figure pct00227
    ,
    c)
    Figure pct00228
    ,
    Figure pct00229
    , 또는
    Figure pct00230

    상기 식에서,
    Rc는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸,
    Figure pct00231
    및
    Figure pct00232
    로부터 선택되고;
    Rd는 H 또는 CH3이고;
    Re1 및 Re2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 벤질이고;
    Rf는 H, C1-C8 알킬, 벤질, C3-C6 사이클로알킬, 및 -CH2-C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고;
    Rg는 C1-C8 알킬, -O-C1-C8 알킬, 벤질, -O-벤질, -CH2-C3-C6 사이클로알킬, -O-CH2-C3-C6 사이클로알킬, 및 CF3로부터 선택되고;
    n'은 1, 2, 3, 및 4로부터 선택됨; 및
    d) 하기 화학식의 기:
    Figure pct00233
    ;
    상기 식에서,
    Q는 O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), 또는 N-NR2이고;
    Z1과 Z2는 함께 결합될 때, -Q1(C(Ry)2)3Q1-이며;
    여기서,
    각각의 Q1은 독립적으로 O, S, 또는 NR이고;
    각각의 Ry는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C(=Q2)R, -C(=Q2)OR, -C(=Q2)N(R)2, -N(R)2, -+N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Q2)R, -OC(=Q2)OR, -OC(=Q2)(N(R)2), -SC(=Q2)R, -SC(=Q2)OR, -SC(=Q2)(N(R)2), -N(R)C(=Q2)R, -N(R)C(=Q2)OR, -N(R)C(=Q2)N(R)2, -SO2NR2, -CN, -N3, -NO2, -OR, 또는 Z3이거나; 또는 함께 결합될 때, 동일한 탄소 원자 상의 2개의 Ry는 3 내지 7개의 탄소 원자의 카르보사이클릭 고리를 형성하고;
    각각의 Q2는 독립적으로, O, S, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), 또는 N-NR2이거나; 또는
    Z1과 Z2는 각각 독립적으로 화학식 Ia의 기이고:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00234

    상기 식에서,
    각각의 Q3은 독립적으로 결합, O, CR2, NR, +N(O)(R), N(OR), +N(O)(OR), N-NR2, S, S-S, S(O), 또는 S(O)2이고;
    M2는 0, 1 또는 2이고;
    각각의 Rx는 독립적으로 Ry 또는 하기 화학식이고:
    Figure pct00235

    상기 식에서,
    각각의 M1a, M1c, 및 M1d는 독립적으로 0 또는 1이고;
    M12c는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고;
    Z3은 Z4 또는 Z5이고;
    Z4는 R, -C(Q2)Ry, -C(Q2)Z5, -SO2Ry, 또는 -SO2Z5이고;
    Z5는 카르보사이클 또는 헤테로사이클이며, 여기서 Z5는 독립적으로 0 내지 3개의 Ry 기로 치환됨).
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, Z4는 R, -C(Q2)Z5, 또는 -SO2Z5이고;
    Z5는 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고;
    각각의 R11 또는 R12는 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C4-C8)카르보사이클릴알킬, (C6-C20)선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C1-C8)알킬 또는 (C6-C20)아릴(C1-C8)알킬이거나; 또는 R11과 R12는 그들이 둘 모두 부착되어 있는 질소와 함께 결합되어, 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리의 어느 하나의 탄소 원자는 -O-, -S- 또는 -NH-로 선택적으로 대체될 수 있고;
    각각의 R2, R3, R5, R6, R11 또는 R12의 각각의 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐 또는 (C6-C20)아릴(C1-C8)알킬은 독립적으로, 하나 이상의 할로, 하이드록시, CN, N3, NH2 또는 OH로 선택적으로 치환되고; 각각의 상기 (C1-C8)알킬의 비-말단 탄소 원자들 중 하나 이상은 -O-, -S- 또는 -NH-로 선택적으로 대체될 수 있는, 방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 H인, 방법.
  34. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 하기의 군으로부터 선택되는, 방법:
    a) H, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)NR11R12, -C(=O)SR11, -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)(OR11), -S(O)2(OR11), -SO2NR11R12,
    b)
    Figure pct00236
    또는
    Figure pct00237
    ,
    및
    c)
    Figure pct00238
    ,
    Figure pct00239
    , 또는
    Figure pct00240

    (상기 식에서,
    Rc는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸,
    Figure pct00241
    및
    Figure pct00242
    로부터 선택되고;
    Rd는 H 또는 CH3이고;
    Re1 및 Re2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    Rf는 H, C1-C8 알킬, 벤질, C3-C6 사이클로알킬, 및 -CH2-C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고;
    Rg는 C1-C8 알킬, -O-C1-C8 알킬, 벤질, -O-벤질, -CH2-C3-C6 사이클로알킬, -O-CH2-C3-C6 사이클로알킬, 및 CF3로부터 선택되고;
    n'은 1, 2, 3, 및 4로부터 선택됨).
  35. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 하기인, 방법:
    Figure pct00243

    (상기 식에서,
    Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 하기 구조를 갖는 기이고:
    Figure pct00244

    Z3은 Z5임).
  36. 제1항 내지 제32항, 제34항 또는 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 하기인, 방법:
    Figure pct00245
    Figure pct00246
    , 또는
    Figure pct00247

    (상기 식에서,
    Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 하기 구조를 갖는 기이고:
    Figure pct00248

    Z3은 Z5임).
  37. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 하기인, 방법:
    Figure pct00249

    (상기 식에서, 각각의 Q3b는 독립적으로 O 또는 N(R)임).
  38. 제37항에 있어서, 각각의 Q3b는 O이고, 각각의 Rx는 독립적으로 하기인, 방법:
    Figure pct00250

    (상기 식에서, M12c는 1, 2 또는 3이고, 각각의 Q3은 독립적으로 결합, O, CR2, 또는 S임).
  39. 제1항 내지 제32항 또는 제34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 하기인, 방법:
    Figure pct00251
    .
  40. 제1항 내지 제32항, 제34항 또는 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 하기인, 방법:
    Figure pct00252
    Figure pct00253
    ,
    Figure pct00254
    또는
    Figure pct00255
    .
  41. 제1항 내지 제32항 또는 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 하기인, 방법:
    Figure pct00256
    또는
    Figure pct00257

    (상기 식에서,
    Rf는 H, C1-C8 알킬, 벤질, C3-C6 사이클로알킬, 및 -CH2-C3-C6 사이클로알킬의 군으로부터 선택됨).
  42. 제41항에 있어서, Rf는 C1-C8 알킬인, 방법.
  43. 제1항 내지 제32항 또는 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 하기인, 방법:
    Figure pct00258
    Figure pct00259
    ,
    Figure pct00260
    ,
    Figure pct00261
    또는
    Figure pct00262

    (상기 식에서,
    Rf는 H, C1-C8 알킬, 벤질, C3-C6 사이클로알킬, 및 -CH2-C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고;
    Rg는 C1-C8 알킬, -O-C1-C8 알킬, 벤질, -O-벤질, -CH2-C3-C6 사이클로알킬, -O-CH2-C3-C6 사이클로알킬, 및 CF3로부터 선택됨).
  44. 제1항 내지 제32항, 제34항 또는 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 하기인, 방법:
    Figure pct00263
    또는
    Figure pct00264

    (상기 식에서,
    Rf는 H, C1-C8 알킬, 벤질, C3-C6 사이클로알킬, 및 -CH2-C3-C6 사이클로알킬로부터 선택됨).
  45. 제44항에 있어서, Rf는 C1-C8 알킬인, 방법.
  46. 제44항에 있어서, Rf는 C1-C6 알킬인, 방법.
  47. 제1항 내지 제32항, 제34항 또는 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 하기인, 방법:
    Figure pct00265

    (상기 식에서,
    Rg는 C1-C8 알킬, -O-C1-C8 알킬, 벤질, -O-벤질, -CH2-C3-C6 사이클로알킬, -O-CH2-C3-C6 사이클로알킬, 및 CF3로부터 선택됨).
  48. 제47항에 있어서, Rg는 C1-C8 알킬인, 방법.
  49. 제1항 내지 제32항, 제34항, 제36항, 제40항 또는 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 하기의 군으로부터 선택되는, 방법:
    Figure pct00266
    및
    Figure pct00267
  50. 제1항, 제34항, 제36항, 제40항 또는 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 하기인, 방법:
    Figure pct00268
    Figure pct00269
    ,
    Figure pct00270
    ,
    Figure pct00271
    ,
    Figure pct00272
    ,
    Figure pct00273
    또는
    Figure pct00274
    .
  51. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV의 화합물은
    Figure pct00275
    ,
    Figure pct00276
    ,
    Figure pct00277
    ,
    Figure pct00278
    ,
    Figure pct00279
    ,
    Figure pct00280
    , 또는
    Figure pct00281
    ;
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르인, 방법.
  52. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV의 화합물은
    Figure pct00282
    ,
    Figure pct00283
    ,
    Figure pct00284
    ,
    Figure pct00285
    ,
    Figure pct00286
    ,
    Figure pct00287
    ,
    Figure pct00288
    ,
    Figure pct00289
    ,
    Figure pct00290
    ,
    Figure pct00291
    ,
    Figure pct00292
    Figure pct00293
    ,
    또는
    Figure pct00294
    ;
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르인, 방법.
  53. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV의 화합물은
    Figure pct00295
    ,
    Figure pct00296
    ,
    Figure pct00297
    ,
    Figure pct00298
    ,
    Figure pct00299
    ,
    Figure pct00300
    ,
    Figure pct00301
    ,
    Figure pct00302
    ,
    Figure pct00303
    ,
    Figure pct00304
    ,
    Figure pct00305
    ,
    Figure pct00306
    ,
    Figure pct00307
    ,
    Figure pct00308
    ,
    Figure pct00309
    ,
    Figure pct00310
    ,
    Figure pct00311
    또는
    Figure pct00312
    ;
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르인, 방법.
  54. 제1항 내지 제32항, 제51항, 및 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV의 화합물은
    Figure pct00313
    , 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르인, 방법.
  55. 제1항 내지 제32항, 및 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV의 화합물은
    Figure pct00314
    또는
    Figure pct00315
    ;
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르인, 방법.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV의 화합물은
    Figure pct00316
    ;
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르인, 방법.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간은 상기 2019-nCoV(SARS-CoV-2)에 의해 야기되는 COVID-19 질병을 앓고 있는, 방법.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 대상체에게의 화학식 I, II, III, 또는 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 사건 유도 투여(event driven administration)를 포함하는, 방법.
  59. 제58항에 있어서, 상기 사건 유도 투여는 노출 전 예방법(PrEP)을 포함하는, 방법.
  60. 제58항에 있어서, 상기 사건 유도 투여는 노출 후 예방법(PEP)을 포함하는, 방법.
  61. 제58항에 있어서, 상기 사건 유도 투여는 노출 전 예방법(PrEP) 및 노출 후 예방법(PEP)을 포함하는, 방법.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 치료제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  65. 제64항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 항염증제인, 방법.
  66. 제64항 또는 제65항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 바리시티닙, 토실리주맙, 세니크리비록, 이카티반트, 아프레밀라스트, 라주프로타핍, 렌질루맙, 리산키주맙, 인플릭시맙, 및 아바타셉트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  67. 제64항 또는 제65항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 바리시티닙인, 방법.
  68. 제64항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 JAK 억제제인, 방법.
  69. 제64항 또는 제68항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 바리시티닙, 룩솔리티닙, 토파시티닙, 우파다시티닙, 또는 페드라티닙인, 방법.
  70. 제64항, 제68항 또는 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 바리시티닙인, 방법.
  71. 제64항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 항체인, 방법.
  72. 제64항 또는 제71항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 항-S 중화 항체인, 방법.
  73. 제64항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 코르티코스테로이드인, 방법.
  74. 제64항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 덱사메타손인, 방법.
  75. 제64항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 항바이러스제인, 방법.
  76. 제64항 또는 제75항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 5-치환된 2'-데옥시우리딘 유사체, 뉴클레오시드 유사체, 피로포스페이트 유사체, 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 프로테아제 억제제, 인테그라제 억제제, 침입 억제제, 어사이클릭 구아노신 유사체, 어사이클릭 뉴클레오시드 포스포네이트 유사체, HCV NS5A 또는 NS5B 억제제, 인플루엔자 바이러스 억제제, 인터페론, 면역자극제, 올리고뉴클레오티드, 항유사분열 억제제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항바이러스제인, 방법.
  77. 제64항, 제75항, 또는 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 5-치환된 2'-데옥시우리딘 유사체인, 방법.
  78. 제64항 및 제75항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 이독수리딘, 트리플루리딘, 또는 브리부딘[BVDU]인, 방법.
  79. 제64항, 제75항, 또는 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 뉴클레오시드 유사체인, 방법.
  80. 제64항, 제75항, 제76항, 또는 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 파비피라비르, 리바비린, 갈리데시비르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  81. 제64항, 제75항, 또는 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 피로포스페이트 유사체인, 방법.
  82. 제64항, 제75항, 또는 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 뉴클레오시드 역전사효소 억제제인, 방법.
  83. 제64항, 제75항, 또는 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제인, 방법.
  84. 제64항 또는 제76항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 프로테아제 억제제인, 방법.
  85. 제64항, 제75항, 또는 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 인테그라제 억제제인, 방법.
  86. 제64항, 제75항, 또는 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 침입 억제제인, 방법.
  87. 제64항, 제75항, 또는 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 어사이클릭 구아노신 유사체인, 방법.
  88. 제64항, 제75항, 또는 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 어사이클릭 뉴클레오시드 포스포네이트 유사체인, 방법.
  89. 제64항, 제75항, 또는 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 HCV NS5A 또는 NS5B 억제제인, 방법.
  90. 제64항, 제75항, 또는 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 인플루엔자 바이러스 억제제인, 방법.
  91. 제64항, 제75항 또는 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 인터페론인, 방법.
  92. 제91항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 인터페론 베타-1a인, 방법.
  93. 제91항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 인터페론 알파콘 1, 인터페론 알파 1b, 인터페론 알파 2a, 인터페론 알파 2b, 또는 이들의 조합인, 방법.
  94. 제91항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 PEG화(pegylated) 인터페론 알파-2a, PEG화 인터페론 알파-2b, 또는 이들의 조합인, 방법.
  95. 제64항, 제75항, 또는 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 면역자극제인, 방법.
  96. 제64항, 제75항 또는 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 올리고뉴클레오티드인, 방법.
  97. 제64항, 제75항, 또는 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 항유사분열 억제제인, 방법.
  98. 제75항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항바이러스제는 RSV 치료제인, 방법.
  99. 제75항 내지 제97항 및 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항바이러스제는 ALS-8112 또는 프레사토비르인, 방법.
  100. 제75항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항바이러스제는 피코르나바이러스 치료제인, 방법.
  101. 제75항 내지 제97항 및 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항바이러스제는 피코르나바이러스 폴리머라제 억제제인, 방법.
  102. 제75항 내지 제97항, 제100항, 및 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항바이러스제는 루핀트리비르인, 방법.
  103. 제75항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항바이러스제는 인플루엔자 치료제인, 방법.
  104. 제75항 내지 제97항 및 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항바이러스제는 아르비돌(우미페노비르), 발록사비르 마르복실, 오셀타미비르, 페라미비르, 인가비린, 라니나미비르 옥타노에이트, 자나미비르, 파비피라비르, 리만타딘, 파비피라비르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  105. 제75항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항바이러스제는 말라리아 치료제인, 방법.
  106. 제75항 내지 제97항 및 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항바이러스제는 하이드록시클로로퀸, 클로로퀸, 아르테메테르, 루메판트린, 아토바쿠온, 프로구아닐, 타페노퀸, 피로나리딘, 아르테수네이트, 아르테니몰, 피페라퀸, 아르테수네이트, 아모디아퀸, 피로나리딘, 아르테수네이트, 할로판트린, 퀴닌 설페이트, 메플로퀸, 솔리트로마이신, 피리메타민, MMV-390048, 페로퀸, 아르테페노멜 메실레이트, 가나플라시드, DSM-265, 시파르가민, 아르테미손, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  107. 제75항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항바이러스제는 코로나바이러스 치료제인, 방법.
  108. 제75항 내지 제97항 및 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항바이러스제는 IFX-1, FM-201, CYNK-001, DPP4-Fc, 란피르나제, 나파모스타트, LB-2, AM-1, 항-비로포린, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  109. 제75항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항바이러스제는 에볼라 바이러스 치료제인, 방법.
  110. 제75항 내지 제97항 및 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항바이러스제는 리바비린, 팔리비주맙, 모타비주맙, RSV-IGIV(RespiGam®), MEDI-557, A-60444, MDT-637, BMS-433771, 아미오다론, 드로네다론, 베라파밀, 에볼라 회복기 혈장(ECP), TKM-100201, BCX4430((2S,3S,4R,5R)-2-(4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3,4-다이올), 파비피라비르(T-705 또는 Avigan으로도 알려짐), T-705 모노포스페이트, T-705 다이포스페이트, T-705 트라이포스페이트, FGI-106(1-N,7-N-비스[3-(다이메틸아미노)프로필]-3,9-다이메틸퀴놀리노[8,7-h]퀴놀론-1,7-다이아민), JK-05, TKM-에볼라, ZMapp, rNAPc2, VRC-EBOADC076-00-VP, OS-2966, MVA-BN Filo, 브린시도포비르, Vaxart 아데노바이러스 벡터 5-기반 에볼라 백신, Ad26-ZEBOV, FiloVax 백신, GOVX-E301, GOVX-E302, 에볼라 바이러스 침입 억제제(NPC1 억제제), 또는 rVSV-EBOV, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  111. 제109항 또는 제110항에 있어서, 상기 항바이러스제는 ZMapp, mAB114, REGEN-EB3, 및 이들의 조합인, 방법.
  112. 제75항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항바이러스제는 HCV 치료제인, 방법.
  113. 제75항 내지 제97항 및 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항바이러스제는 HCV 폴리머라제 억제제인, 방법.
  114. 제113항에 있어서, 상기 HCV 폴리머라제 억제제는 소포스부비르, GS-6620, PSI-938, 리바비린, 테고부비르, 라달부비르, MK-0608, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  115. 제75항 내지 제97항 및 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항바이러스제는 HCV 프로테아제 억제제인, 방법.
  116. 제115항에 있어서, 상기 HCV 프로테아제 억제제는 GS-9256, 베드로프레비르, 복실라프레비르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  117. 제75항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항바이러스제는 NS5A 억제제인, 방법.
  118. 제117항에 있어서, 상기 NS5A 억제제는 레디파스비르, 벨파타스비르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  119. 제75항 내지 제97항 및 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 다클라타스비르, 레디파스비르, 옴비타스비르, 엘바스비르, 소포스부비르, 다사부비르, 리바비린, 아수나프레비르, 시메프레비르, 파리타프레비르, 리토나비르, 엘바스비르, 그라조프레비르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  120. 제75항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항바이러스제는 항-HBV제인, 방법.
  121. 제120항에 있어서, 상기 항바이러스제는 HBV 폴리머라제 억제제인, 방법.
  122. 제120항에 있어서, 상기 항바이러스제는 HBV 캡시드 억제제인, 방법.
  123. 제75항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항바이러스제는 HIV 치료제인, 방법.
  124. 제123항에 있어서, 상기 항바이러스제는 HIV 프로테아제 억제제, HIV 인테그라제 억제제, 침입 억제제, HIV 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 어사이클릭 뉴클레오시드 포스포네이트 유사체, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  125. 제123항 또는 제124항에 있어서, 상기 항바이러스제는 HIV 프로테아제 억제제인, 방법.
  126. 제125항에 있어서, 상기 HIV 프로테아제 억제제는 다루나비르, 코비시스타트, ASC-09, 아타자나비르, 로피나비르, 리토나비르, 티프라나비르, 넬피나비르, 포삼프레나비르, 암프레나비르, 사퀴나비르, 인디나비르, AEBL-2, MK-8718, GS-9500, 아타자나비르, 티프라나비르, GS-1156, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  127. 제125항에 있어서, 상기 HIV 프로테아제 억제제는 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 로피나비르, 아타자나비르, 포삼프레나비르, 다루나비르, 티프라나비르, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  128. 제123항 또는 제124항에 있어서, 상기 항바이러스제는 HIV 인테그라제 억제제인, 방법.
  129. 제128항에 있어서, 상기 HIV 인테그라제 억제제는 랄테그라비르, 엘비테그라비르, 돌루테그라비르, 카보테그라비르, 빅테그라비르, MK-8591 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  130. 제123항 또는 제124항에 있어서, 상기 항바이러스제는 HIV 침입 억제제인, 방법.
  131. 제130항에 있어서, 상기 항바이러스제는 레론리맙인, 방법.
  132. 제123항 또는 제124항에 있어서, 상기 항바이러스제는 HIV 뉴클레오시드 역전사효소 억제제인, 방법.
  133. 제132항에 있어서, 상기 HIV 뉴클레오시드 역전사효소 억제제는 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 라미부딘, 아바카비르, 엠트리시타빈, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  134. 제123항 또는 제124항에 있어서, 상기 항바이러스제는 HIV 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제인, 방법.
  135. 제134항에 있어서, 상기 HIV 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제는 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌즈, 에트라비린, 릴피비린, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  136. 제123항 또는 제124항에 있어서, 상기 항바이러스제는 어사이클릭 뉴클레오시드 포스포네이트 유사체인, 방법.
  137. 제123항에 있어서, 상기 항바이러스제는 HIV 캡시드 억제제인, 방법.
  138. 제64항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 콜리스틴, 발루비신, 이카티반트, 베포타스틴, 에피루비신, 에포프로스테놀, 바프레오티드, 아프레피탄트, 카스포펀진, 퍼페나진, 아타자나비르, 에파비렌즈, 리토나비르, 어사이클로비르, 간시클로비르, 펜시클로비르, 프룰리플록사신, 빅테그라비르, 넬피나비르, 테고부비, 넬피나비르, 프라지콴텔, 피타바스타틴, 페람파넬, 에스조피클론, 및 조피클론으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  139. 제64항 또는 제75항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 프로테아좀 억제제인, 방법.
  140. 제139항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 익사조밉, 카르필조밉, 마리조밉, 보르테조밉, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  141. 제64항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 BTK 억제제인, 방법.
  142. 제64항 또는 제141항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 티라부르티닙, 이브루티닙, 아칼라부르티닙, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  143. 제64항 또는 제141항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 티라부르티닙, 이브루티닙, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  144. 제64항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 KRAS 억제제인, 방법.
  145. 제64항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 백신인, 방법.
  146. 제64항 또는 제145항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 DNA 백신, RNA 백신, 약독화 생백신, 단백질 기반 백신, 또는 이들의 조합인, 방법.
  147. 제64항 또는 제145항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 2019-nCoV인, 방법.
  148. 제64항 또는 제145항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 INO-4800 또는 INO-4700인, 방법.
  149. 제64항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 항체인, 방법.
  150. 제64항 또는 제149항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 2019-nCoV 항체인, 방법.
  151. 제64항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 재조합 사이토카인 유전자-유래 단백질 주사제인, 방법.
  152. 제64항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 폴리머라제 억제제인, 방법.
  153. 제152항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 DNA 폴리머라제 억제제인, 방법.
  154. 제153항에 있어서, 상기 DNA 폴리머라제 억제제는 시도포비르인, 방법.
  155. 제152항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 RNA 폴리머라제 억제제인, 방법.
  156. 제155항에 있어서, 상기 RNA 폴리머라제 억제제는 리바비린, 파비피라비르, 라미부딘, 피모디비르 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  157. 제155항 또는 제156항에 있어서, 상기 RNA 폴리머라제 억제제는 리바비린, 파비피라비르, 피모디비르 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  158. 제64항 또는 제75항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 로피나비르, 리토나비르, 인터페론-알파-2b, 리토나비르, 아르비돌, 하이드록시클로로퀸, 다루나비르 및 코비시스타트, 아비돌 하이드로클로라이드, 오셀타미비르, 리토나비르, 엠트리시타빈, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 발록사비르 마르복실, 룩솔리티닙, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  159. 제64항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 메틸프레드니솔론인, 방법.
  160. 제64항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 면역조절제인, 방법.
  161. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 다른 치료제 또는 이들의 조합의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 적어도 하나의 다른 치료제는 코르티코스테로이드, 항-염증 신호 전달 조절제, β2-아드레날린 수용체 효능제 기관지 확장제, 항콜린제, 점액용해제, 고장성 식염수 및 2019-nCoV 감염증을 치료하기 위한 다른 약물; 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  162. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 2019-nCoV 폴리머라제가 억제되는, 방법.
  163. 인간에서 2019-nCoV 바이러스 감염증을 치료하는 데 사용하기 위한 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르.
  164. 인간에서 2019-nCoV 바이러스 감염증을 치료하는 데 유용한 약제의 제조에 사용하기 위한 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 용도.
  165. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 기재된 것들로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 입체이성질체들의 혼합물, 또는 호변이성질체의 하나 이상의 개별 투여 단위, 및 인간에서 2019-nCoV 바이러스성 감염증을 치료하는 데 있어서의 그들의 사용을 위한 설명서를 포함하는 키트.
  166. 제165항에 있어서, 제64항 내지 제165항 중 어느 한 항의 추가의 치료제를 추가로 포함하는, 키트.
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