EA014685B1 - Фосфонатсодержащие антивирусные соединения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents

Фосфонатсодержащие антивирусные соединения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе Download PDF

Info

Publication number
EA014685B1
EA014685B1 EA200501680A EA200501680A EA014685B1 EA 014685 B1 EA014685 B1 EA 014685B1 EA 200501680 A EA200501680 A EA 200501680A EA 200501680 A EA200501680 A EA 200501680A EA 014685 B1 EA014685 B1 EA 014685B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
substituted
alkyl
formula
group
conjugate
Prior art date
Application number
EA200501680A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200501680A1 (ru
Inventor
Константин Г. Буджамра
Хаолун Джин
Карина Э. Канниццаро
Чанг Ю. Ким
Торстен А. Киршберг
Кристофер П. Ли
Уильям Э. Ли
Давид Ю. Маркевич
Ричард Л. Мэкмэн
Дэвид Ор
Видя К. Прасад
Хюн-Цзюн Пянь
Эйдриен С. Рэй
Сандарамурти Сваминатхан
Уилл Уоткинс
Мерайя Фардис
Ральф Ф. Хиршманн
Алан С. Хуан
Джеймс М. Чен
Сяову Чен
Дженифер Р. Чжан
Ли С. Чонг
Эзоп Чоу
Розмари Шерлок
Original Assignee
Джилид Сайэнс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Джилид Сайэнс, Инк. filed Critical Джилид Сайэнс, Инк.
Publication of EA200501680A1 publication Critical patent/EA200501680A1/ru
Publication of EA014685B1 publication Critical patent/EA014685B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/548—Phosphates or phosphonates, e.g. bone-seeking
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4071—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4075—Esters with hydroxyalkyl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/60—Quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/65031—Five-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650905—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring
    • C07F9/655354—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к замещенным фосфорсодержащим соединениям, обладающим противовирусной активностью, композициям, содержащим такие соединения, и к терапевтическим способам, включающим введение таких соединений, а также к способам и промежуточным производным, использованным для получения таких соединений.

Description

Настоящее изобретение в основном относится к фосфонатсодержащим соединениям, обладающим противовирусной активностью.
Сведения о предшествующем уровне техники
Особое внимание при исследованиях в течение многих лет уделялось улучшению доставки лекарственных средств и других агентов к клеткам-мишеням и тканям-мишеням. Несмотря на многочисленные попытки разработки эффективных способов для доставки биологически активных молекул в клетки как ίη νίνο, так и ίη νίίτο, ни один из подходов полностью не удовлетворяет предъявляемым требованиям. В большинстве случаев оптимизация ассоциации ингибирующего лекарственного средства с внутриклеточной мишенью с одновременным сведением к минимуму межклеточного распределения лекарственного средства, то есть в соседних клетках, оказывается затруднительной или неэффективной. В настоящее время многие агенты, введенные пациенту парентерально, не достигают мишени, что приводит к системной доставке агента в клетки и ткани организма, в которые доставка либо не требуется и в большинстве случаев нежелательна. В результате наблюдается отрицательное действие лекарственного средства и в большинстве случаев при этом ограничивается вводимая доза лекарственного средства (например, цитотоксических агентов и других противоопухолевых или противовирусных лекарственных средств). Несмотря на то, что по сравнению с указанным выше способом введения, пероральный способ введения лекарственных средств в основном считается наиболее удобным и экономичным способом, пероральное введение может привести либо (а) к проникновению лекарственного средства через клеточные и тканевые барьеры, например кровь/мозг, эпителиальные и клеточные мембраны, что, в свою очередь, приводит к нежелательному системному распределению, либо (б) к временному удерживанию лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте. В связи с этим основная задача заключается в разработке способов специфичной доставки агентов к клеткам-мишеням или тканям-мишеням. Преимуществами такого воздействия являются в том числе достижение общего физиологического эффекта несоответствующей доставки таких агентов в другие клетки и ткани, например в неинфицированные клетки.
Таким образом, в настоящее время существует необходимость в терапевтических агентах с улучшенными фармакологическими свойствами, например в лекарственных средствах с повышенной противовирусной активностью и улучшенными фармакологическими свойствами, включая улучшенную пероральную биодоступность, более высокую эффективность и более продолжительный период полураспада ίη νίνο.
Новые противовирусные соединения характеризуются сниженным побочным действием, более простой схемой лечения и пероральной активностью. Прежде всего, при лечении такими соединениями требуется более простая схема лечения, например одна таблетка в сутки. Для определения наличия, отсутствия или степени ингибирования вирусов, а также для диагностики состояний, ассоциированных с такими агентами, используются стандартные методы анализа противовирусных агентов.
Сущность изобретения
Внутриклеточная доставка лекарственного средства в клетку-мишень достигается с использованием методов и композиций, которые обеспечивают накопление или удерживание биологически активных агентов внутри клеток. В настоящем изобретении предлагаются новые аналоги фосфонатов, обладающие противовирусной активностью. Такие аналоги обладают всеми свойствами исходных соединений и по выбору обеспечивают накопление в клетке, как описано ниже.
В одном аспекте настоящего изобретения предлагаются новые соединения, обладающие активностью против инфекционных вирусов. Соединения по изобретению ингибируют вирусные РНК полимеразы, такие как, без ограничения перечисленным, полимеразы вирусов гепатита В, гепатита С, полиомиелита, коксаки А и В, риновирусов, ЕСНО-вирусов, оспы, вируса Эбола и Западного Нила. Соединения по изобретению ингибируют РНК зависимые РНК полимеразы или обратные транскриптазы ретровирусов и, таким образом, ингибируют репликацию вируса. Соединения по изобретению можно использовать для лечения пациентов (человека), инфицированных ретровирусами человека, такими как вирус гепатита С (ВГС). Настоящее изобретение в основном относится к накоплению или удерживанию терапевтических соединений внутри клетки. Более подробно, изобретение относится к обеспечению высоких концентраций активных метаболитов в инфицированных вирусом клетках (например, в клетках, инфицированных вирусом гепатита С человека (ВГС) или ВИЧ). Такую эффективную доставку к мишени можно использовать для множества терапевтических составов и методик.
В связи с этим в одном варианте воплощения настоящего изобретения предлагается конъюгат, включающий противовирусное соединение, присоединенное к одной или более фосфонатных групп, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
В другом варианте предлагается соединение любой из формул 501-561
- 1 014685
- 3 014685
- 4 014685
которые замещены одной или более групп А0, где А0 означает А1, А2 или V3 при условии, что конъюгат включает по крайней мере одну группу А1;
А1 означает
- 5 014685
А2 означает
А3 означает
Υ1 независимо означает О, 8, Ν(ΚΧ), Ν(Ο)(ΚΧ), Ν(ΟΚΧ), Ν(Ο)(ΟΚΧ) или Ν(Ν(ΚΧ)(ΚΧ));
Υ2 независимо означает связь, О, Ν(ΚΧ), Ν(Ο)(ΚΧ), Ν(ΟΚΧ), Ν(Ο)(ΟΚΧ), Ν(Ν(ΚΧ)(ΚΧ)), -8(Ο)μ2- или -8(Ο)Μ2-8(Ο)Μ2-; причем если Υ2 присоединен к двум атомам фосфора, то Υ2 образует С(К2)(К2),
ΚΧ независимо означает Н, К1, К2, XV3. защитную группу или характеризуется формулой
где Ку независимо означает Н, V3, К2 или защитную группу;
К1 независимо означает Н или алкил, содержащий от 1 до 18 атомов углерода,
К2 независимо означает Н, К1, К3 или К4, причем каждый К4 независимо незамещен или замещен 1-3 группами К3, или две группы К2 объединены с атомом углерода с образованием кольца, содержащего от 3 до 8 атомов углерода, а кольцо не замещено или замещено 1-3 группами К3,
К3 означает К3а, К3Ь, К3с или К34, при условии, что если К3 связан с гетероатомом, то К3 означает К3с или К34;
К3а означает Р, С1, Вг, I, -СН Ν3 или -ΝΟ2;
К3Ь означает Υ1;
К3с означает -К, -Ν(ΚΧ)(ΚΧ), -8Κχ, -8(Ο)Κχ, -8(ΟχΚΧ, -8(Ο)(ΟΚχ), -8(ΟΧ(ΟΚχ), -Ο^Υ!)Κχ, -Ο^Υ!)ΟΚχ, -Ο^Υ!)(Ν(Κχ)(Κχ)), -8^Υ!)Κχ, -8^Υ!)ΟΚχ, -8^Υ!)(Ν(Κχ)(Κχ)), -Ν(Κ'')0’(Υι)ΚΛ
-Ν(Κχ)^Υ!)ΟΚχ или ^(КЦС^Х^ЮХКЦ);
К34 означает -СХУ1)^, -ЦУ’ДОК или -ЦУ'ХЖХК*));
К4 означает алкильную группу, содержащую от 1 до 18 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 2 до 18 атомов углерода, или алкинильную группу, содержащую от 2 до 18 атомов углерода;
К5 означает К4, причем каждый К4 не замещен или замещен 1-3 группами К3;
V3 означает V4 или V5;
V4 означает К5, -С(^)К5, ^(Ή)ν5, -8ΟΜ2Κ5 или -8ΟΜ2ν5;
V5 означает карбоцикл или гетероцикл, причем V5 независимо не замещен или замещен 1-3 группами К2;
V6 означает V3, независимо замещенный 1, 2 или 3 группами А3;
М2 равно 0, 1 или 2;
М12а равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12;
М12Ь равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12;
М1а, М1с и М14 независимо равны 0 или 1,
М12с равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12.
X означает тимин, аденин, урацил, 5-галогенурацил, 5-алкилурацил, гуанин, цитозин, 5галогенцитозин, 5-алкилцитозин или 2,6-диаминопурин,
Х150 означает ОН, С1, ΝΗ2, Н, Ме или МеО,
Х151 означает Н, ΝΗ2 или ΝΗ-алкил,
Х152 и Х153 независимо означают Н, алкил или циклопропил,
Х154 означает галоген,
Х155 означает алкокси, арилокси, галогензамещенный алкокси, алкенилокси или арилалкокси,
Х156 означает алкил и
- 6 014685
Х157 означает тимин, аденин, гуанин, цитозин, урацил, инозин или диаминопурин.
В другом типичном варианте воплощения настоящего изобретения предлагается соединение формулы [0Ниб]-(А°)пп где ЭВиС означает лекарственное средство любой из формул 501-561, пп равно 1, 2 или 3,
А0 означает А1, А2 или XV3 при условии, что конъюгат включает по крайней мере одну группу А1; А1 означает
А2 означает
А3 означает
М12Ь
Υ1 независимо означает О, 8, Ν(ΒΧ), Ν(Ο)(ΒΧ), Ν(ΟΒΧ), Ν(Ο)(ΟΒΧ) или Ν(Ν(ΒΧ)(ΒΧ));
Υ2 независимо означает связь, О, Ν^), \(Ο)(ΙΟ. \(ΟΙΟ. \(Ο)(ΟΙΤ). \(\(1Τ)(1Ο). -8(Ο)μ2- или -8(Ο)Μ2-8(Ο)Μ2-; и если Υ2 присоединен в двум атомам фосфора, то Υ2 образует также С(К2)(К2),
Кх независимо означает Н, К1, К2, V3, защитную группу или характеризуется формулой
где Ку независимо означает Н, V3, К2 или защитную группу;
К1 независимо означает Н или алкил, содержащий от 1 до 18 атомов углерода,
К2 независимо означает Н, К1, К3 или К4, причем каждый К4 независимо не замещен или замещен 13 группами К3, или две группы К2 объединены с атомом углерода с образованием кольца, содержащего от 3 до 8 атомов углерода, а кольцо не замещено или замещено 1-3 группами К3,
К3 означает К3а, К3Ь, К3с или К34, при условии, что если К3 связан с гетероатомом, то К3 означает К3с или К34;
К3а означает Р, С1, Вг, I, -СН Ν3 или -ΝΟ2;
К3Ь означает Υ1;
К3с означает -Кх, -Ы(Кх)(Кх), -8Кх, -8(Ο)Βχ, ^(Ο^, -8(Ο)(ΟΒχ), -8(Ο)2(ΟΒχ), -Ο^Υ1)^, -ΟΟΥ^Ο!, -Ο^Υ^Ν^Χ^)), -8С^)Кх, -δ^Υ^Ο^, -8С(У)Щ(Кх)(Кх)), -Ы(Кх)С(У)Кх,
-Ν^^^1^! или -Ν^^Υ^Ν^)^));
К34 означает -С(У')К\ -СУ’ДОК или -С(У)Щ(Кх)(Кх));
К4 означает алкильную группу, содержащую от 1 до 18 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 2 до 18 атомов углерода, или алкинильную группу, содержащую от 2 до 18 атомов углерода;
К5 означает К4, причем каждый К4 не замещен или замещен 1-3 группами К3;
V3 означает V4 или V5;
V4 означает К5, -С(У)К5, -С(У^5, -δΟΜ*5 или -8Οм2V5;
V5 означает карбоцикл или гетероцикл, причем V5 независимо не замещен или замещен 1-3 группами К2;
V6 означает V3, независимо замещенный 1, 2 или 3 группами А3;
М2 равно 0, 1 или 2;
М12а равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12;
М12Ь равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12;
М1а, М1с и М14 независимо равны 0 или 1,
- 7 014685
М12с равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12.
X означает тимин, аденин, урацил, 5-галогенурацил, 5-алкилурацил, гуанин, цитозин, 5галогенцитозин, 5-алкилцитозин или 2,6-диаминопурин,
Х150 означает ОН, С1, ΝΗ2, Н, Ме или МеО,
Х151 означает Н, ΝΗ2 или ΝΗ-алкил,
Х152 и Х153 независимо означают Н, алкил или циклопропил,
Х154 означает галоген,
Х155 означает алкокси, арилокси, галогензамещенный алкокси, алкенилокси или арилалкокси,
Х156 означает алкил и
Х157 означает тимин, аденин, гуанин, цитозин, урацил, инозин или диаминопурин.
В другом варианте изобретение включает конъюгат любой из формул 1-108
- 8 014685
- 9 014685
- 10 014685
- 11 014685
- 12 014685
где А0 означает А1, А1 означает
А3 означает
- 13 014685
Υ1 независимо означает О, 8, Ν(ΒΧ), Ν(Ο)(ΒΧ), Ν(ΟΒΧ), Ν(Ο)(ΟΒΧ) или N(N(00;
Υ2 независимо означает связь, О, Ν(Ο Ν(Ο)(Ο Ν(ΟΒΧ), Ν(Ο)(ΟΟ Ν(Ν(ΒΧ)(Ο, -8(Ο)μ2- или -8(Ο)Μ2-8(Ο)Μ2-; и если Υ2 присоединен в двум атомам фосфора, то Υ2 образует также С(В2)(В2),
Вх независимо означает Н, В2, V3, защитную группу или характеризуется формулой
Ву независимо означает Н, V3, В2 или защитную группу;
В1 независимо означает Н или алкил, содержащий от 1 до 18 атомов углерода,
В2 независимо означает Н, В3 или В4, причем каждый В4 независимо не замещен или замещен 1-3 группами В3,
В3 означает В3а, В3Ь, В3с или В34, при условии, что если В3 связан с гетероатомом, то В3 означает В3с или В34;
В3а означает Е, С1, Вг, I, -ΟΝ, Ν3 или -ΝΟ2;
В3Ь означает Υ1;
В3с означает -Вх, -Ы(Вх)(Вх), -8Вх, -8^^, -8^^, ^(Ο)^), -8(Ο)2(ΟΚΧ), -Ο^Υ1^, -ΟΟΥ1)®1, -Ο^Υ1)^^)^)), -8С^)Вх, ^С^^ВА -8С^)^(Вх)(Вх)), -Ы(Вх)С(У)Вх,
-ВДВДТ1)®' или -ЫЩАС^Х^В^ВД);
В34 означает -САД, или -С(У)^(Вх)(Вх));
В4 означает алкильную группу, содержащую от 1 до 18 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 2 до 18 атомов углерода, или алкинильную группу, содержащую от 2 до 18 атомов углеро да;
В5 означает В4, причем каждый В4 не замещен или замещен 1-3 группами В3;
В5а означает алкилен, содержащий от 2 до 18 атомов углерода, алкенилен, содержащий от 2 до 18 атомов углерода, или алкинилен, содержащий от 2 до 18 атомов углерода, и любая из групп алкилен, алкенилен или алкинилен не замещена или замещена 1-3 группами В3;
V3 означает V4 или V5;
V4 означает В5, -С(У)В5, -С(У^5, -8Ο;Η' или -8С);У';
V5 означает карбоцикл или гетероцикл, причем V5 независимо не замещен или замещен 1-3 группами В2;
V6 означает V3, независимо замещенный 1, 2 или 3 группами А3;
М2 равно 0, 1 или 2;
М12а равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12;
М12Ь равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12;
М1а, М1с и М14 независимо равны 0 или 1,
М12с равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12.
X51 означает Н, α-Вг или β-Вг,
X52 означает С1-С6алкил или С7-С10арилалкил,
X53 означает Н, алкил или замещенный алкил,
X54 означает СН или Ν,
X55 означает тимин, аденин, урацил, 5-галогенурацил, 5-алкилурацил, гуанин, цитозин, 5галогенцитозин, 5-алкилцитозин или 2,6-диаминопурин,
X56 означает Н, Ме, Е1 или ί-Рг,
X57 означает Н или Е,
X58 означает ОН, С1, ΝΗ2, Н, Ме или МеО,
X59 означает Н или ΝΗ2,
X60 означает ОН, С1, ΝΗ2 или Н,
X61 означает Н, ΝΗ2 или ΝΗ-алкил,
X62 и X63 независимо означают Н, алкил или циклопропил,
X64 означает Н, Ν3, ΝΗ2 или ΝΗΛ^
X65 означает галоген,
X66 означает алкокси, арилокси, галогензамещенный алкокси, алкенилокси или арилалкокси,
X67 означает О или ΝΗ,
- 14 014685
X68 означает Н, ацетат, бензил, бензилоксикарбонил или аминозащитную группу,
X69 означает Н или алкил,
X70 означает Н, алкил, алкил, замещенный группой циклоалкил, содержащей от трех до шести атомов углерода, который по выбору замещен одной или более алкильных групп; алкенил, алкенил, замещенный группой циклоалкил, содержащей от трех до шести атомов углерода, который по выбору замещен одной или более алкильных групп; алкил, замещенный гидроксильной группой; алкоксизамещенный алкил, ацилоксизамещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил или (замещенный арил)алкил;
X71 и X72, каждый независимо, означает водород, алкил, фенил или замещенный фенил,
X73 означает алкокси, замещенный алкил, алкиламидо, амино, моноалкиламино, диалкиламино, азидо, хлор, гидрокси, 1-морфолино, 1-пирролидино и алкилтио,
X означает арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил,
X75 и X76 присоединены к атому азота или углерода в составе группы X74, причем X75 означает Н, галоген, нитро, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, (фторзамещенный)С1-С6алкил, (фторзамещенный)С1С6алкокси, С2-С8алкоксиалкил, (фторзамещенный)С2-С8алкоксиалкил, Ν(Β3)(Β5), (СН2)1-3^Ва)(Вь), (СН2)0-3Вс или О(СН2)0-3Вс и
X76 означает Н, галоген, нитро, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, (фторзамещенный)С1-С6алкил, (фторзамещенный)С1-С6алкокси, С2-С8алкоксиалкил, (фторзамещенный)С2-С8алкоксиалкил, Ν(Β3)(Β5), (СН2)1-3 Ν(Β3)(Β5), (СН;) ;Нс. О(СН;) ;Нс. (СИ;) ;Н7. О(СН;) ;Н7. С(О)СН;С(ОЖ\ или В'; Ва и Вь, каждый независимо, означает Н, С1-С6алкил или (фторзамещенный)С1-С6алкил; Вс означает арил или замещенный арил; В4 означает гетероцикл или замещенный гетероцикл; Ве означает гетероарил или замещенный гетероарил; Вг означает X120-NН(СН2)1-3X121, где X120 означает 5- или 6-членный моноциклический, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий атомы углерода и от 1 до 3 атомов азота, и незамещенный или замещенный одним или более заместителей, выбранных из ряда: галоген, циано, ОН, (СН2)1-4ОН, оксо, Ν(Β3)(Β5), С1-С6алкил, (фторзамещенный)С1-С6алкил, С1-С6алкокси, (фторзамещенный)С1-С6алкокси, (СН2)0-4СО2Ва, (СН2)0-4С(=О)(Ва)(Вь), (СН2)0-48О2Ва, (СН2)1-4^Ва)(Вь), (СН2)0-4 ^Ва)С(=О)Вь, (СН2)0-48О^(Ва)(Вь), (СН2)1-4Ы(Ва)8О2Вь, С2-С8алкоксиалкил и (фторзамещенный)С2С8алкоксиалкил; а Х121 означает пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил, который не замещен или замещен одним или более заместителей, выбранных из ряда: галоген, циано, ОН, (СН2)1-4 ОН, оксо, ^Ва)(Вь), С1-С6алкил, (замещенный)С1-С6алкил, С1-С6алкокси, (фторзамещенный)С1С6алкокси, (СН2)0-4 СО2Ва, (СН2)0-4С(=О)(Ва)(Вь), (С1Н) ΧΟ-ΙΗ. (СИП ХИВИВ'), (СИ.·) Л'(1С)С( О)1В. (СН2)0-4 §О2^Ва)(Вь), (СН2)1-4Ы(Ва)8О2Вь, С2-С8алкоксиалкил и (фторзамещенный)С2-С8алкоксиалкил;
X77 означает Н или С1-С6алкил;
X78 означает ОН, защищенный гидроксил или ^Ва)(Вь),
X79 присоединен к атому азота или углерода в составе группы X74, причем X79 означает Н, галоген, нитро, оксо, С1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкокси, С1-С6алкокси, (фторзамещенный)С1С6алкил, (фторзамещенный)С1-С6алкокси, С2-С8алкоксиалкил, (фторзамещенный)С2-С8алкоксиалкил, ^Ва)(Вь), (СН2)1-4Ы(Ва)(Вь), С(=О)^Ва)(Вь), (СН2)1-4С(=О)^Ва)(Вь), ^Ва)С(=О)Вь, (СН2)1-4 ^Ва)С(=О)Вь, §О2Ва(СН2)1-4§О2Ва, БОЛИВИИ'), (СН2)1-4§О2ЖВа)(Вь), (СН2)1-4ЖВа)8О2Вь, (СН2)0-3Вс или (СН2)0-3Вд,
Вд означает 5- или 6-членный моноциклический, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий один или более атомов углерода и от 1 до 4 атомов азота и незамещенный или замещенный одним или более заместителей, выбранных из ряда: галоген, циано, ОН, (СН2)1-4ОН, оксо, ^Ва)(Вь), С1С6алкил, (фторзамещенный)С1-С6алкил, С1-С6алкокси, (фторзамещенный)С1-С6алкокси, (СН2)0-4СО2Ва, (СН2)0-4С(=ОМВа)(ВЬ), (СН2)0-4§О2Ва, (СН2)1-4ЖВа)(ВЬ), (СН2)0-4ЖВа)С(=О)ВЬ, (СН2)0-4§О2ЖВа)(Вь), (СН2)1-4Ы(Ва)8О2Вь, С2-С8алкоксиалкил, (фторзамещенный)С2-С8алкоксиалкил, фенил и бензил,
X80 означает (ί) 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее от 1 до 4 атомов азота, от 0 до 2 атомов серы и по крайней мере 1 атом углерода, или (ίί) 8-10-членный конденсированный бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов азота, от 0 до 2 атомов серы и атомы углерода, причем гетероцикл, присоединенный к центральному остатку диона, означает 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее по крайней мере один атом азота или атом серы, а остальная часть гетероцикла является насыщенным или ненасыщенным кольцом, и
X80, присоединенный к центральному остатку пропенона через атом углерода и по крайней мере один атом азота или серы в составе X80, расположен в соседнем фрагменте с местом присоединения,
X81 присоединен к атому азота или углерода в составе группы X80 и его независимо выбирают из ряда: Н, галоген, ОН, (СН2)1-4ОН, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, (фторзамещенный)С1-С6алкил, (фторзамещенный)С1-С6алкокси, С1-С8алкоксиалкил, (фторзамещенный)С1-С8алкоксиалкил, ^Ва)(Вь), (СН2)1-4ЖВа)(Вь), С(=О)^Ва)(Вь), (СН2)1-4С(=ОМВа)(Вь), ^Ва)С(=О)Вь, (СН2)1-4^Ва)С(=О)Вь, §О2Ва, (СН2)1-4§О2(Ва), ^ОЛИСХВ''), (СН2)1-48О2ЖВа)(Вь), (СН2)1-4ЖВа)8О2Вь и (СН2)0-3ВЬ,
X82 означает ОН, Р или циано,
X83 означает N или СН,
X84 означает цис-Н или транс-Н,
X85 означает С8-С16алкил, в цепи которого по выбору содержится от одного до пяти атомов кисло
- 15 014685 рода,
X86 означает Н, метил, гидроксиметил или фторметил,
X87 и X88, каждый независимо, означает Н или С1-С4алкил, в котором алкил по выбору замещен группами ОН, амино, С1-С4алкокси, С1-С4алкилтио или одним или более атомов галогена,
X89 означает -О- или -8(О)п-, где η равно 0, 1 или 2,
X90 означает Н, метил, гидроксиметил или фторметил,
X91 означает Н, гидрокси, алкил, азидо, циано, алкенил, алкинил, бромвинил, -С(О)О(алкил), -О(ацил), алкокси, алкенилокси, хлор, бром, фтор, иод, ΝΟ2, ΝΗ2, -ХН(низш.алкил), -ХН(ацил), -Ы(низш.алкил)2, -Ы(ацил)2,
X92 означает Н, С2-С4алкенил, С2-С4алкинил или С-С4алкил, по выбору замещенный группами амино, гидрокси или от 1 до 3 атомов фтора, один из X93 и X94 означает гидрокси или С1-С4алкокси, а другой из X93 и X94 выбирают из группы, включающей Н, гидрокси, галоген, С1-С4алкил, по выбору замещенный от 1 до 3 атомов фтора, С1С10алкокси, по выбору замещенный группой С1-С3алкокси или от 1 до 3 атомов фтора, С2-С6алкенилокси, С1-С4алкилтио, С1-С8алкилкарбонилокси, арилоксикарбонил, азидо, амино, С1-С4алкиламино и ди(С1С4алкил)амино или X93 означает Н, С2-С4алкенил, С2-С4алкинил или С1-С4алкил, по выбору замещенный группами амино, гидрокси или от 1 до 3 атомов фтора, и один из X92 и X94 означает гидрокси или С1С4алкокси, а другой из X92 и X94 выбирают из группы, включающей Н, гидрокси, галоген, С1-С4алкил, по выбору замещенный от 1 до 3 атомов фтора, С1-С4алкокси, по выбору замещенный группой С1-С3алкокси или от 1 до 3 атомов фтора, С2-С6алкенилокси, С1-С4алкилтио, С1-С8алкилкарбонилокси, арилоксикарбонил, азидо, амино, С1-С4алкиламино и ди(С1-С4алкил)амино или X92 и X93 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием 3-6-членной насыщенной моноциклической кольцевой системы, которая по выбору содержит гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν^^κμ,
X95 означает Н, ОН, 8Н, NΗ2, С1-С4алкиламино, ди(С1-С4алкил)амино, С3-С6циклоалкиламино, галоген, С1-С4алкил, С1-С4алкокси или СЕ3, или X92 и X95 по выбору вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, означают связь между двумя указанными атомами углерода,
X96 означает Н, метил, гидроксиметил или фторметил,
X97 выбирают из группы, включающей
и, О и 1, каждый независимо, означает СН или Ν,
Ό означает Ν, СН, С-СХ. С-\О;. С-С1-Залкил, Ο-ΝΗΟΟΝΗ* С-СОКГцТц, С-С8ЭТПТП, С-СООТц, Ο-Ο(=ΝΗ)ΝΗ2, С-гидрокси, С-С1-3алкокси, С-амино, С-С1-4алкиламино, С-ди(С1-4алкил)амино, С-галоген, С-(1,3-оксазол-2-ил), С-(1,3-тиазол-2-ил) или С-(имидазол-2-ил), причем алкил не замещен или замещен от одной до трех групп, независимо выбранных из ряда: галоген, амино, гидрокси, карбокси и С1-3 алкокси,
Е означает Ν или СТ5,
XV означает О или 8,
Т1 означает Н, С2-С4алкенил, С2-С4алкинил или С1-С4алкил, по выбору замещенный группами амино, гидрокси или от 1 до 3 атомов фтора, и один из Т2 и Т3 означает гидрокси или С1-С4алкокси, а другой из Т2 и Т3 выбирают из группы, включающей Н, галоген, гидрокси, С1-С4алкил, по выбору замещенный от 1 до 3 атомов фтора, С1-С10алкокси, по выбору замещенный группой С1-С3алкокси или от 1 до 3 атомов фтора, С2-С6алкенилокси, С1-С4алкилтио, С1-С8алкилкарбонилокси, арилоксикарбонил, азидо, амино, С1-С4алкиламино и ди(С1-С4алкил)амино или
Т2 означает Н, С2-С4алкенил, С2-С4алкинил или С1-С4алкил, по выбору замещенный группами амино, гидрокси или от 1 до 3 атомов фтора, и один из Т1 и Т3 означает гидрокси или С1-С4алкокси, а другой из Т2 и Т3 выбирают из группы, включающей Н, гидрокси, галоген, С1-С4алкил, по выбору замещенный от 1 до 3 атомов фтора, С1-С10алкокси, по выбору замещенный группой С1-С3алкокси или от 1 до 3 атомов фтора, С2-С6алкенилокси, С1-С4алкилтио, С1-С8алкилкарбонилокси, арилоксикарбонил, азидо, амино, С1-С4алкиламино и ди(С1-С4алкил)амино, или
Т1 и Т2 объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием 3-6-членной насыщенной моноциклической кольцевой системы, которая по выбору содержит гетероатом, выбранный из О, 8 и КСмалкил,
- 16 014685
Т4 и Т6, каждый независимо, означает Н, ОН, 8Н, ΝΗ2, С1-С4алкиламино, ди(С1-С4алкил)амино, С3С6циклоалкиламино, галоген, С1-С4алкил, С1-С4алкокси или СЕ3,
Т5 означает Н, С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С1-С4лкиламино, СЕ3 или галоген;
Т14 означает Н, СЕ3, С1-С4алкил, амино, С1-С4алкиламино, С3-С6циклоалкиламино или ди(С1С4алкил)амино,
Т7 означает Н, амино, С1-С4алкиламино, С3-С6циклоалкиламино или ди(С1-С4алкил)амино, каждый Т11 независимо означает Н или С1-С6алкил,
Т8 означает Н, галоген, СН карбокси, С1-С4алкоксикарбонил, Ν3, амино, С1-С4алкиламино, ди(С1С4алкил)амино, гидрокси, С1-С6алкокси, С1-С6алкилтио, С1-С6алкилсульфонил или (С1-С4алкил)0-2ами нометил;
X98 означает метокси, этокси, винил, этил, метил, циклопропил, Ν-метиламино или Νформиламино,
X99 означает метил, хлор или трифторметил,
X100 означает Н, метил, этил, циклопропил, винил или трифторметил,
X101 означает Н, метил, этил, циклопропил, хлор, винил, аллил, 3-метил-1 -бутенил,
X102 означает тимин, аденин, гуанин, цитозин, урацил, инозин или диаминопурин,
X103 означает ОН, ОК, ΝΚ2, СН, ΝΟ2, Е, С1, Вг или I;
X104 означает аденин, гуанин, цитозин, урацил, тимин, 7-деазааденин, 7-деазагуанин, 7-деаза-8азагуанин, 7-деаза-8-азааденин, инозин, небуларин, нитропиррол, нитроиндол, 2-аминопурин, 2-амино-6хлорпурин, 2,6-диаминопурин, гипоксантин, псевдоуридин, псевдоцитозин, псевдоизоцитозин, 5пропинилцитозин, изоцитозин, изогуанин, 7-деазагуанин, 2-тиопиримидин, 6-тиогуанин, 4-тиотимин, 4тиоурацил, О6-метилгуанин, Н-метиладенин, О4-метилтимин, 5,6-дигидротимин, 5,6-дигидроурацил, 4метилиндол и пиразоло[3,4-О]пиримидин;
X105 выбирают из группы, включающей О, С(КУ)2, ОС(КУ)2, ΝΚ и 8;
X106 выбирают из группы, включающей О, С(КУ)2, С=С(КУ)2, ΝΚ и 8;
X107 означает аденин, гуанин, цитозин, урацил, тимин, 7-деазааденин, 7-деазагуанин, 7-деаза-8азагуанин, 7-деаза-8-азааденин, инозин, небуларин, нитропиррол, нитроиндол, 2-аминопурин, 2-амино-6хлорпурин, 2,6-диаминопурин, гипоксантин, псевдоуридин, псевдоцитозин, псевдоизоцитозин, 5пропинилцитозин, изоцитозин, изогуанин, 7-деазагуанин, 2-тиопиримидин, 6-тиогуанин, 4-тиотимин, 4тиоурацил, О6-метилгуанин, Н-метиладенин, О4-метилтимин, 5,6-дигидротимин, 5,6-дигидроурацил, 4метилиндол, замещенный триазол и пиразоло[3,4-О]пиримидин;
X108 независимо выбирают из группы, включающей Н, ОН, ОК, ΝΚ2, ΟΝ, NΟ2, 8Н, 8К, Е, С1, Вг и I;
X109 выбирают из группы, включающей Н, С1-С8алкил, замещенный С1-С8алкил, С1-С8алкенил, замещенный С1-С8алкенил, С1-С6алкинил и замещенный С1-С8алкинил;
X110 независимо означает О, СК2, ΝΚ, ^(ОДК), НОК), ^(ОДОК), Ν-ΝΚ2, 8, 8-8, 8(О) или 8(О)2;
X111 означает аденин, гуанин, цитозин, урацил, тимин, 7-деазааденин, 7-деазагуанин, 7-деаза-8азагуанин, 7-деаза-8-азааденин, инозин, небуларин, нитропиррол, нитроиндол, 2-аминопурин, 2-амино-6хлорпурин, 2,6-диаминопурин, гипоксантин, псевдоуридин, псевдоцитозин, псевдоизоцитозин, 5пропинилцитозин, изоцитозин, изогуанин, 7-деазагуанин, 2-тиопиримидин, 6-тиогуанин, 4-тиотимин, 4тиоурацил, О6-метилгуанин, Н-метиладенин, О4-метилтимин, 5,6-дигидротимин, 5,6-дигидроурацил, 4метилиндол, замещенный триазол и пиразоло[3,4-О]пиримидин;
X112 независимо выбирают из группы, включающей Н, ОН, ОК, Ν^, СИ, NΟ2, 8Н, 8К, Е, С1, Вг и I;
X113 означает Е,
X114 независимо означает Н, Е, С1, Вг, I, ОН, К, -С(=У1)К, -С(=У1)ОК, -С^МКЪ, -Ы(К)2, -'\(К);. -8К, -8(О)К, -8(О)2К, -8(О)(ОК), -8(ОЬ(ОК), -ОС(=У1)К, -ОС(=У1)ОК, -ОС^У1)^^), -8С(=У1)К, -8С(=У1)ОК, ^С^УкНКЬ), -Ы(К)С(=У1)К, -НЮС^У^ОК или -НЮС^МКу, амино(-МН2), аммоний(-ХН3 +), алкиламино, диалкиламино, триалкиламмоний, С1-С8алкил, карбокси, сульфат, сульфамат, сульфонат, 5-7-членный циклический сультам, С1-С8алкилсульфонат, 4-диалкиламинопиридиний, гидроксизамещенный С1-С8алкил, С1-С8алкилтиол, алкилсульфонил, арилсульфонил, арилсульфинил (-8ОАг), арилтио, -8О2ХК2, -8ОК, -С(=О)ОК, -С(=О)ХК2, 5-7-членный циклический лактам, 5-7-членный циклический лактон, циано, азидо, нитро, С1-С8алкокси, замещенный С1-С8алкил, С1-С8алкенил, замещенный С1-С8алкенил, С1-С8алкинил, замещенный С1-С8алкинил, арил, замещенный арил, гетероцикл, замещенный гетероцикл, полиэтиленокси, защитную группу, или XV3. или оба КУ объединены с образованием карбоциклического кольца, содержащего от 3 до 7 атомов углерода;
X115 независимо выбирают из группы, включающей Н, ОН, ОК, ΝΕ^ СН NΟ2, 8Н, 8К, Е, С1, Вг и I;
X116 выбирают из группы, включающей Н, С1-С8алкил, С1-С8замещенный алкил, С1-С8алкенил, С1С8замещенный алкенил, С1 -С8алкинил и С1 -С8замещенный алкинил.
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим эффективное количество конъюгата по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее избретение относится также к способу увеличения степени накопления и удерживания в клетке противовирусного соединения, причем способ включает присоединение соединения к одной или
- 17 014685 более фосфонатных групп.
Настоящее изобретение относится также к способу ингибирования вирусной инфекции у животного (например, млекопитающего), причем способ включает введение животному эффективного количества конъюгата по изобретению.
Настоящее изобретение относится также к соединению по изобретению, предназначенному для применения в медицине (предпочтительно для лечения вирусных инфекций у животных), а также к применению соединения по изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения вирусной инфекции у животного (например, млекопитающего).
В изобретении предлагаются также способы и новые промежуточные производные, описанные в данном контексте, которые используют для получения соединений по изобретению. Некоторые из этих соединений по изобретению используют для получения других соединений по изобретению.
В другом варианте изобретение относится к способу ингибирования вирусной инфекции в образце, включающему обработку образца, в котором предполагается наличие вируса, соединением или композицией по настоящему изобретению.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Следует подробно описать некоторые варианты воплощения изобретения, примеры которых представлены в описании, структурах и формулах. В то время как изобретение будет описано в сочетании с пронумерованными вариантами воплощения, изобретение не ограничивается перечисленным. Наоборот, в объем изобретения включены все варианты, модификации и эквиваленты, которые могут быть внесены в объем настоящего изобретения, определенный в пунктах формулы изобретения.
Определения
Если не указано иное, следующие термины и выражения, использованные в настоящем описании, имеют следующие значения.
При упоминании торговых названий в данном контексте авторы независимо использовали торговые названия продукта и активного фармацевтического компонента (компонентов) коммерческого продукта.
Термин биодоступность означает долю фармацевтически активного агента, которая достигает ткани-мишени после введения агента в организм. Повышение биодоступности фармацевтически активного агента означает более эффективное и интенсивное лечение пациентов, так как при данной дозе большая доля фармацевтически активного агента достигает участков ткани-мишени.
Термины фосфонат и фосфонатная группа включают функциональные группы или остатки в составе молекулы, содержащие атом фосфора, который 1) присоединен к атому углерода простой связью, 2) присоединен к гетероатому двойной связью, 3) присоединен к гетероатому простой связью и 4) присоединен простой связью к другому гетероатому, причем каждый гетероатом может быть одинаковым или различным. Термины фосфонат или фосфонатная группа включают также функциональные группы или остатки, которые содержат атом фосфора с одинаковой степенью окисления по сравнению с описанными выше, а также функциональные группы или остатки, которые включают остаток пролекарства, который может отщепляться от соединения и при этом в соединении остается атом фосфора, определенный выше. Например, термины фосфонат и фосфонатная группа включают остатки фосфоновой кислоты, моноэфира фосфоновой кислоты, диэфира фосфоновой кислоты, фосфоноамидата и фосфонотиолата. В одном варианте воплощения изобретения термины фосфонат и фосфонатная группа включают функциональные группы или остатки в составе молекулы, содержащие атом фосфора, который 1) присоединен к атому углерода простой связью, 2) присоединен к атому кислорода двойной связью, 3) присоединен к атому кислорода простой связью и 4) присоединен простой связью к другому атому кислорода, а также функциональные группы или остатки, которые включают остаток пролекарства, который может отщепляться от соединения и при этом в соединении остается атом фосфора, определенный выше. В другом варианте изобретения термины фосфонат и фосфонатная группа включают функциональные группы или остатки в составе молекулы, содержащие атом фосфора, который 1) присоединен к атому углерода простой связью, 2) присоединен к атому кислорода двойной связью, 3) присоединен к атому кислорода или азота простой связью и 4) присоединен простой связью к другому атому кислорода или азота, а также функциональные группы или остатки, которые включают остаток пролекарства, который может отщепляться от соединения и при этом в соединении остается атом фосфора, определенный выше.
Термин пролекарство, использованный в данном описании, означает любое соединение, которое при введении в биологическую систему образует субстанцию лекарственного средства, то есть активный компонент, который образуется в результате химической реакции (реакций), ферментативных химических реакций, фотолиза и/или метаболической химической реакции (реакций). Таким образом, пролекарство означает ковалентно модифицированный аналог или латентную форму терапевтически активного соединения.
Остаток пролекарства означает лабильную функциональную группу, которая отделяется от активного ингибитора в процессе метаболизма по системному механизму, внутри клетки, в результате гидролиза, ферментативного расщепления или по иному механизму (см. книгу Випбдаагб Напк Оеадп апб АррПсаПоп о£ Ргобгидк (Конструирование и применение пролекарств), ТехЛоок о£ Эгид Цеадп апб Эе
- 18 014685 ус1ортсп1 (Учебник по созданию и разработке лекарственных средств) (1991), под ред. Р. КгодкдаагбЬагкеи апб Н. Виибдаагб, Наптооб Асабет1с РиЬйкйетк, стр. 113-191). Ферменты, способные осуществлять ферментативную активацию пролекарств, содержащих фосфонат, по настоящему изобретению включают, без ограничения перечисленным, амидазы, эстеразы, микробные ферменты, фосфолипазы, холинэстеразы и фосфазы. Остатки пролекарства могут увеличивать растворимость, всасывание и липофильность, что позволит оптимизировать доставку лекарственного средства, а также его биодоступность и эффективность. Остаток пролекарства может включать активный метаболит или само по себе лекарственное средство.
Примеры остатков пролекарств включают чувствительные к гидролизу или лабильные ацилоксиметиловые эфиры -СН2ОС(=О)В9 и ацилоксиметилкарбонаты -СН2ОС(=О)ОВ9, где В9 означает С1-С6алкил, замещенный С1-С6алкил, С6-С20арил или замещенный С6-С20арил. Первоначально ацилоксиалкиловый эфир был использован при разработке пролекарств на основе карбоновых кислот, а затем применен к фосфатам и фосфонатам, как описано в статье Ращцйат е! а1., 1. Рйагт. 8с1., (1983) 72:324, и в патентах США №№ 4816570, 4968788, 5663159 и 5792756. Позднее ацилоксиалкиловый эфир был использован для доставки фосфоновых кислот через клеточные мембраны и для повышения пероральной биодоступности. Родственный вариант ацилоксиалкилового эфира, то есть алкоксикарбонилоксиалкиловый эфир (карбонат), также может повышать пероральную биодоступность, если использовать его в качестве остатка пролекарства в соединениях, входящих в состав комбинации по настоящему изобретению. Пример ацилоксиметилового эфира включает пивалоилоксиметокси (РОМ) -СН2ОС(=О)С(СН3)3. Пример ацилоксиметилкарбонатного остатка пролекарства включает пивалоилоксиметилкарбонат (РОС) -СН2ОС(=О)ОС(СН3)3.
Фосфонатная группа может означать фосфонатный остаток пролекарства. Остаток пролекарства может означать чувствительные к гидролизу группы, такие как, без ограничения перечисленным, пивалоилоксиметилкарбонатная (РОС) или РОМ-группы. В другом варианте остаток пролекарства может быть чувствительным к расщеплению ферментами, то есть содержать остатки эфира молочной кислоты или фосфонамидатэфирные группы.
Ариловые эфиры фосфорсодержащих групп, прежде всего, фениловые эфиры повышают пероральную биодоступность, как описано ПеЬатЬей е! а1., 1. Меб. Сйет., (1994), 37:498. Описаны также фениловые эфиры, содержащие эфир карбоновой кислоты в орто-положении по отношению к фосфатной группе (см. статью Кйатие1 аиб Тоггеисе, 1. Меб. Сйет., (1996), 39:4109-4115). Описаны бензиловые эфиры, из которых образуется исходная фосфоновая кислота. В некоторых случаях заместители в ортоили пара-положении могут ускорять гидролиз. Бензиловые аналоги, содержащие ацилированный фенол или алкилированный фенол, при действии ферментов, например эстераз, оксидаз и т.п., могут образовывать фенольное соединение, которое, в свою очередь, расщепляется по бензильной связи С-О с образованием фосфорной кислоты и промежуточного хинонметида. Примеры этого класса пролекарств описаны в статье М1!сйе1 е! а1., 1. Сйет. 8ос. Реткш Тгаик. (1992) I 2345; в заявке Вгоок е! а1., ХУО 91/19721. Описаны также другие бензильные пролекарства, содержащие остатки эфиров карбоновых кислот, присоединенные к метиленовой группе в составе бензильной группы (С1а/1ег е! а1., ХУО 91/19721). Описаны тиосодержащие пролекарства, которые используют для внутриклеточной доставки фосфонатных лекарственных средств. Такие проэфиры содержат этилтиогруппу, в которой тиольная группа либо этерифицирована ацильной группой, либо объединена с другой тиольной группой с образованием дисульфида. Омыление или восстановление дисульфидов приводит к образованию промежуточного производного со свободной тиогруппой, которая затем отщепляется с образованием фосфорной кислоты и эписульфида (Риесй е! а1., Аи!Мта1 Век. (1993), 22:155-174; Ваихапа е! а1., 1. Меб. Сйет. (1996), 39:4958). Циклические фосфонатные эфиры также описаны в качестве пролекарств на основе фосфорсодержащих соединений (Епои е! а1., патент США № 6312662).
Защитная группа означает остаток в соединении, который блокирует или изменяет свойства функциональной группы или свойства соединения в целом. Химическая структура защитной группы изменяется в широком диапазоне. Структура защитных групп и стратегия введения/удаления защитных групп известны в данной области техники. См. в книге Рто!есбуе Отоирк ш Огдашс Сйет1кйу, Тйеобога ^. Огееие (1ойи \УПеу аиб 8оик, 1ис., №\ν Уотк, 1991). В большинстве случаев защитные группы используют для блокирования реакционной способности функциональных групп с целью повышения эффективности требуемых химических реакций, например для создания и расщепления химических связей по предназначенному и запланированному механизму реакции. Введение защитных групп в соединение наряду с изменением реакционной способности защищенной функциональной группы, приводит к изменению других физических свойств, таких как полярность, липофильность (гидрофобность) и других свойств, которые можно определить с использованием обычных методов анализа. Сами по себе защищенные промежуточные соединения могут обладать биологической активностью или являются неактивными.
Защищенные соединения могут также проявлять измененные, и в некоторых случаях оптимизированные ш уйго и ш у1уо свойства, такие как проникновение через клеточную мембрану и устойчивость к ферментативному расщеплению или секвестрации (изоляции). В этом смысле защищенные соединения с предназначенным терапевтическим действием можно назвать пролекарствами. Другой функцией защит- 19 014685 ной группы является превращение исходного лекарственного средства в пролекарство, причем исходное лекарственное средство высвобождается после превращения пролекарства ίη νίνο. Так как активные пролекарства могут впитываться более эффективно по сравнению с исходным лекарственным средством, пролекарства могут обладать более высокой активностью ίη νίνο по сравнению с исходным лекарственным средством. Защитные группы удаляют либо ίη νίΐτο, например в случае химических производных, либо ίη νίνο в случае пролекарств. Наличие физиологической приемлемости в случае химических производных после удаления защитных групп, например спиртов, не имеет существенного значения, хотя в основном желательно, чтобы продукты являлись фармацевтически безопасными.
Любое упоминание любого соединения по настоящему изобретению включает упоминание его физиологически приемлемой соли. Примеры физиологически приемлемых солей соединений по настоящему изобретению включает соли, полученные с использованием соответствующего основания, такие как соли щелочного металла (например, натрия), щелочно-земельного металла (например, магния), аммония и ΝΧ4 + (где X означает С1-С4алкил). Физиологически приемлемые соли по водородному атому или аминогруппе включают соли органических карбоновых кислот, таких как уксусная, бензойная, молочная, фумаровая, винная, малеиновая, малоновая, яблочная, изетионовая, лактобионовая и янтарная кислоты; органических сульфоновых кислот, таких как метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая и паратолуолсульфоновая кислоты; и неорганических кислот, таких как хлористо-водородная, серная, фосфорная и сульфаминовая кислоты. Физиологически приемлемые соли соединения по гидроксильной группе включают анион упомянутого соединения в комбинации с подходящим катионом, таким как Να' и ΝΧ4+ (где X независимо выбирают из водорода и С1-С4алкильной группы).
Соли активных компонентов соединений по настоящему изобретению, предназначенные для терапевтического применения, должны быть физиологически приемлемыми, то есть представлять собой соли, полученные из физиологически приемлемых кислоты или основания. Однако можно также использовать соли физиологически неприемлемых кислот и оснований, например, при получении или очистке физиологически приемлемого соединения. Все соли, независимо от того, является ли соль или основание физиологически приемлемыми, включены в объем настоящего изобретения.
Алкил означает С1-С18углеводород, содержащий нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода. Примеры включают метил (Ме, -СН3), этил (Εΐ, -СН2СН3), 1-пропил (η-Рг, нпропил, -СН2СН2СН3), 2-пропил (ί-Ρτ, изопропил, -СН2(СН3)2), 1-бутил (η-Ви, н-бутил, -СН2СН2СН2СН3), 2-метил-1-пропил (ί-Ви, изобутил, -СН2СН(СН3)2), 2-бутил (к-Ви, вторбутил, -СН2(СН3)СН2СН3), 2метил-2-пропил (ΐ-Ви, трет-бутил, -С(СН3)3), 1-пентил (н-пентил, -СН2СН2СН2СН2СН3), 2-пентил (-СН(СН3) СН2СН2СН3), 3-пентил (-СН(СН2СН3)2), 2-метил-2-бутил (-С(СН3)2СН2СН3), 3-метил-2-бутил (-СН(СНз) СН(СНз)2), 3-метил-1-бутил (-СШСЩСЩСНзУ), 2-метил-1-бутил (-СШСЩСВДСШСНз), 1гексил (-СН2 СН2СН2СН2СН2СН3), 2-гексил (-СН(СН3)СН2СН2СН2СН3), 3-гексил (-СН(СН2СН3) (СН2СН2СН3)), 2-метил-2-пентил (-С(СН3)2СН2СН2СН3), 3-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН(СН3)СН2СН3), 4-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН2СН(СН3)2), 3-метил-3-пентил (-С(СН3)(СН2СН3)2), 2-метил-3-пентил (-СН(СН2СН3)СН(СН3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН3)2СН(СН3)2), 3,3-диметил-2-бутил (-СН(СН3)
С(СН3)3).
Алкенил означает С2-С1§углеводород, содержащий нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода и по крайней мере одну ненасыщенную связь, то есть углерод-углеродную кр2 двойную связь. Примеры включают, без ограничения перечисленным, этилен или винил (-СН=СН2), аллил (-СН2СН=СН2), циклопентил (С5Н7) и 5-гексенил (-СН2СН2СН2СН2СН=СН2).
Алкинил означает С2-С1§углеводород, содержащий нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода и по крайней мере одну ненасыщенную связь, то есть углерод-углеродную кр тройную связь. Примеры включают, без ограничения перечисленным, ацетиленовую (-С^СН) и пропаргиловую (-СН2С=СН) группы.
Алкилен означает насыщенный с разветвленной или прямой цепью или циклический углеводородный радикал, содержащий 1-18 атомов углерода и две валентности, образующиеся при удалении двух атомов водорода у одного и того же атома углерода или у двух различных атомов углерода в исходном алкане. Типичные алкиленовые радикалы включают, без ограничения перечисленным, метилен (-СН2-), 1,2-этил (-СН2СН2-), 1,3-пропил (-СН2СН2СН2-), 1,4-бутил (-СН2СН2СН2СН2-) и т.п.
Алкенилен означает ненасыщенный углеводородный радикал с разветвленной или прямой цепью или циклический радикал, содержащий 2-18 атомов углерода и две валентности, образующиеся при удалении двух атомов водорода у одного и того же атома углерода или у двух различных атомов углерода в исходном алкене. Типичные алкениленовые радикалы включают, без ограничения перечисленным, 1,2этилен (-СН=СН-).
Алкинилен означает ненасыщенный углеводородный радикал с разветвленной или прямой цепью или циклический радикал, содержащий 2-18 атомов углерода и две валентности, образующиеся при удалении двух атомов водорода у одного и того же атома углерода или у двух различных атомов углерода в исходном алкине. Типичные алкиниленовые радикалы включают, без ограничения перечисленным, ацетилен (-С=С-), пропаргил (-СН2С=С-) и 4-пентинил (-СН2СН2СН2С^СН).
- 20 014685
Арил означает моновалентный ароматический углеводородный радикал, содержащий 6-20 атомов углерода, образующийся при удалении одного атома водорода у одного атома углерода в исходной ароматической кольцевой системе. Типичные арильные группы включают, без ограничения перечисленным, производные бензола, замещенного бензола, нафталина, антрацена, бифенила и т.п.
Арилалкил означает ациклический алкильный радикал, в котором один из атомов водорода, присоединенный к атому углерода, обычно к терминальному или §р3 атому углерода, заменен на арильный радикал. Типичные арилалкильные радикалы включают, без ограничения перечисленным, бензил, 2фенилэтан-1-ил, 2-фенилэтен-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, 2-нафтилэтен-1-ил, нафтобензил, 2нафтофенилэтан-1-ил и т.п. Арилалкильная группа включает от 6 до 20 атомов углерода, например, алкильный остаток, включающий алканильные, алкенильные или алкинильные группы, причем арилалкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода, а арильный остаток от 5 до 14 атомов углерода.
Замещенный алкил, замещенный арил и замещенный арилалкил означает алкил, арил и арилалкил соответственно, в которых один или более атомов водорода, каждый независимо, замещен заместителем. Типичные заместители включают, без ограничения перечисленным, -X, -К, -О-, -ОК, -8К, -8-, -ΝΚ2, -ΝΚ3, =ΝΚ, -СХ3, -СЫ, -ОСЫ, -8СЫ, -N=0=0, -N08, -ΝΟ, -ΝΟ2, =Ν2, -Ν3, Ν0(=Ο)Κ, -С(=О)К, -0(=Ο)ΝΚΚ, -8(=Ο)2Ο-, -8(=Ο)2ΟΗ, -8(=0^, -08(=0Ε0Κ, -8(=ΟΕΝΚ, -8(=О)К, -ОР(=О)О2КК, -Р(=О)О2КК, -Р(=0)(0-)2, -Р(=0)(0Н)2, -С(=О)К, -С(=0)Х, -С(8)К, -С(О)ОК, -С(0)0-, -С(8)0К, -С(0)8К, -С(8)8К, -С(О)ПКК, -С(8)ПКК, -^ΝΚΙΝΚΚ, где каждый Х независимо означает галоген, Р, С1, Вг или I, а каждый К независимо означает -Н, алкил, арил, гетероцикл или остаток пролекарства. Алкилен, алкенилен и алкинилен могут быть также аналогичным образом замещены.
Гетероцикл, использованный в данном описании, включает, например, без ограничения перечисленным, гетероциклы, описанные в книгах Рациейе Ьео А., Рг1С1р1с5 о£ Мобегп Не!егосус1ю СЬетщйу, (Α.Λ. Вен)атт, №\ν Уогк, 1968), прежде всего, главы 1, 3, 4, 6, 7 и 9; ТЬе СЬетщйу о£ Не!егосус11с Сотроипбк, А кепек о£ МоподгарЬк (ЗоНп Абеу апб 8оп§, Νον Уогк, с 1950 по настоящее время), прежде всего, тт. 13, 14, 16, 19 и 28 и I. Ат. СЬет. 8ос. (1960) 82:5566.
Примеры гетероциклов включают, без ограничения пересчисленным, пиридил, дигидропиридил, тетрагидропиридил (пиперидил), тиазолил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиофенил с окисленным атомом серы, пиримидинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тетразолил, бензофуранил, тианафталенил, индолил, индоленил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, пиперидинил, 4пиперидонил, пирролидинил, 2-пирролидонил, пирролинил, тетрагидрофуранил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, октагидроизохинолинил, азоцинил, триазинил, 6Н-1,2,5тиадиазинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, тиенил, тиантренил, пиранил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксантинил, 2Н-пирролил, изотиазолил, изоксазолил, пиразинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, 3Н-индолил, 1Н-индазолил, пуринил, 3Н-хинолизинил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, циннолинил, птеридинил, 4аН-карбазолил, карбазолил, β-карболинил, фенантридинил, акридинил, пиримидинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, фуразанил, феноксазинил, изохроманил, хроманил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперазинил, индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, морфолинил, оксазолидинил, бензотриазолил, бензизоксазолил, оксиндолил, бензоксазолинил, изатиноил и бис-тетрагидрофуранил
Например, гетероцикл, связанный через атом углерода, присоединен, без ограничения перечисленным, в положениях 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, в положениях 3, 4, 5 или 6 пиридазина, в положениях 2, 4, 5 или 6 пиримидина, в положениях 2, 3, 5 или 6 пиразина, в положениях 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, в положениях 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, в положениях 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, в положениях 2 или 3 азиридина, в положениях 2, 3 или 4 азетидина, в положениях 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или в положениях 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина. Наиболее типичные гетероциклы, связанные через атом углерода, включают 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 5-пиридил, 6-пиридил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5пиридазинил, 6-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 2пиразинил, 3-пиразинил, 5-пиразинил, 6-пиразинил, 2-тиазолил, 4-тиазолил или 5-тиазолил.
Например, гетероцикл, связанный через атом азота, присоединен, без ограничения перечисленным, в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1Н-индазола, в положении 2 изоиндола или изоиндолина, в положении 4 морфолина и в положении 9 карбазола или β-карболина. Наиболее типичные гетероциклы, связанные через атом азота, включают, 1-азиридил, 1-азетедил, 1-пирролил, 1-имидазолил, 1-пиразолил и
1-пиперидинил.
Карбоцикл означает насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее от 3 до 7
- 21 014685 атомов углерода в форме моноцикла или от 7 до 12 атомов углерода в форме бицикла. Моноциклические карбоциклы содержат от 3 до 6 циклических атомов, более типично 5 или 6 циклических атомов. Бициклические карбоциклы содержат от 7 до 12 циклических атомов, например, образующих бицикло [4,5], [5.5] , [5,6] или [6,6]систему, или содержат 9 или 10 циклических атомов, образующих бицикло[5,6] или [6.6] систему. Примеры моноциклических карбоциклов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, фенил, спирил и нафтил.
Связующее звено или связь означает химический остаток, включающий ковалентную связь или цепочку атомов, через которые фосфонатная группа ковалентно присоединена к лекарственному средству. Связующие звенья включают фрагменты заместителей А1 и А3, указанных в формуле I, или заместителей А1 и А3, указанных в формуле II, которые включают остатки, такие как повторяющиеся звенья алкилокси (например, полиэтиленокси, РЕП, полиметиленокси) и алкиламино (например, полиэтиленамино, 1ейатше), и сложные эфиры и амиды двухосновных кислот, включающих сукцинат, сукцинамид, дигликолят, малонат и капроамид.
Термин хиральный относится к молекулам, структура которых не совпадает с их зеркальным отражением, а термин ахиральный относится к молекулам, структура которых совпадает с их зеркальным отражением.
Термин стереоизомеры относится к соединениям с одинаковой химической структурой, но которые отличаются расположением атомов или групп в пространстве.
Диастереомер означает стереоизомер, содержащий два или более центров хиральности, а его молекулы не являются зеркальным отражением друг друга. Диастереомеры отличаются по физическим свойствам, например характеризуются различными температурами плавления, температурами кипения, спектральными характеристиками и реакционной способностью. Смеси диастереомеров можно разделять с использованием высокоэффективных аналитических методов, таких как электрофорез и хроматография.
Энантиомеры означают два стереоизомера соединения, структуры которых не совпадают с зеркальными отражениями друг друга.
Термин лечение, если в некоторой степени относится к заболеванию или состоянию, включает профилактику заболевания или состояния, подавление заболевания или состояния, устранение заболевания или состояния и/или ослабление одного или более симптомов заболевания или состояния.
Для описания стереохимических определений и терминов использовали рекомендации, представленные в книгах под ред. 8.Р. Рагкег, МеСга\\-НШ П1с1юиагу οί С11еш1еа1 Тегшк (1984), МеСга\\-НШ Воок Сотрапу, Ыете Уотк, и Ейе1 Е. апб ^йеи 8., 81егеосйетщ1ту οί Отдашс Сотроиибк (1994), бо1т \УПеу апб 8опк. 1ис., №\ν Уотк. Многие органические соединения существуют в оптически активной форме, то есть они способны вращать плоскость поляризованного света. При описании оптически активных соединений буквы Ό и Ь или В и 8 используют для обозначения абсолютной конфигурации молекулы в хиральном центре (центрах). Знаки б и I, Ό и Ь или (+) и (-) используют для обозначения знака вращения плоскополяризованного света соединением, причем знак I или (-) означают, что соединение является левовращающим, а знак (+) или б означает, что соединение является правовращающим. В случае данной химической структуры эти соединения, называемые стереоизомерами, являются идентичными, за исключением случая, когда они являются зеркальным отражением друг друга. Специфический стереоизомер называется также энантиомером, а смесь таких изомеров в большинстве случаев называют энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров 50:50 называют рацемической смесью или рацематом, которые не проявляют стереоспецифичность или стереоселективность в химической реакции или процессе. Термины рацемическая смесь и рацемат относятся к эквимолярной смеси двух энантиомеров, не проявляющей оптическую активность.
Защитные группы.
В данном контексте варианты защитных групп включают пролекарственные звенья и химические защитные группы.
Реагенты для введения защитных групп выпускаются различными фирмами и широко используются для предотвращения побочных реакций защищенных групп в процессе синтеза, т.е. в настоящем изобретении защитные группы используются для синтеза соединений по настоящему изобретению. В большинстве случаев выбор групп, предназначенных для защиты, и стадий, на которых необходимо вводить защитные группы (ЗГ), а также природа химических ЗГ зависит от механизма реакции, которую необходимо предотвратить (например, в кислых, щелочных, окислительных, восстановительных и других условиях) и от схемы синтеза. Нет необходимости использовать одинаковые ЗГ, обычно в соединение требуется ввести несколько различных ЗГ. Обычно ЗГ используют для защиты функциональных групп, таких как карбоксильная, гидроксильная или аминогруппа и, таким образом, предотвращают побочные реакции или повышают эффективность синтеза. Порядок удаления защитных групп с образованием свободных незащищенных групп зависит от направления синтеза и от условий реакции, которые обычно определяются специалистом в данной области техники.
Можно защищать различные функциональные группы соединений по настоящему изобретению.
- 22 014685
Например, группы для защиты -ОН групп (в составе гидроксильных, карбоксильных, фосфоновых или других функциональных групп) включены в вариант групп, образующих простые и сложные эфиры. Группы, образующие простые и сложные эфиры, обычно используют в качестве химических защитных групп в схемах синтеза, описанных ниже. Однако некоторые гидроксильные или тиозащитные группы не являются группами, образующими эфиры, как представляется очевидным специалистам в данной области техники, и могут включать амиды, описанные ниже.
Множество гидроксильных защитных групп и амидобразующих групп, а также соответствующие химические реакции отщепления таких групп описаны в книгах Рго1есйуе Сгоирк ίη Огдашс Сйетщбу (Защитные группы в органической химии), Тйеобота V. Сгеепе (ίοΐιη \УПеу & 8опк, 1пс., Ыете Уогк, 1991, Ι8ΒΝ 0-471-62301-6) (книга Сгеепе), Кос1епкк1 Ρΐιίΐίρ 1. РгсЛесбпд Сгоирк (Защитные группы), Сеогд ТЫете Уег1ад ЗШИдагГ Νο\ν Уогк, 1994, которые включены в настоящее описание в качестве ссылок. Наиболее подробная информация представлена в главе 1, Защитные группы: краткое описание, стр. 1-20, главе 2, Гидроксильные защитные группы, стр. 21-94, главе 3 Диоловые защитные группы, стр. 95-117, главе 4 Карбоксильные защитные группы, стр. 118-154, главе 5 Карбонильные защитные группы, стр. 155-184. Описание защитных групп карбоновых кислот, фосфоновых кислот, сульфоновых кислот и других защитных групп для кислотных остатков представлены в книге Сгеепе, как указано ниже. Такие группы включают, например, без ограничения перечисленным, сложные эфиры, амиды, гидразиды и т. п.
Защитные группы, образующие простые и сложные эфиры.
Группы, образующие сложные эфиры, включают: (1) группы, образующие фосфонатные эфиры, такие как фосфонамидатные эфиры, фосфоротиоатные эфиры, фосфонатные эфиры и фосфонбисамидатные эфиры, (2) группы, образующие карбоксильные эфиры, и (3) группы, образующие серосодержащие эфиры, такие как сульфонат, сульфат и сульфинат.
Фосфонатные остатки в соединениях по настоящему изобретению могут представлять собой остатки пролекарства или могут не быть ими, т. е. они могут быть чувствительны или нечувствительны к гидролитическому или ферментативному отщеплению или модификации. Определенные фосфонатные звенья стабильны во всех или почти во всех условиях метаболизма. Например, диалкилфосфонат, в котором алкильные группы содержат 2 или более атома углерода, может обладать значительной устойчивостью ш У1уо вследствие очень медленного гидролиза.
Что касается остатков фосфонатных пролекарств, то множество пролекарств с различной структурой описано для фосфоновых кислот (Ртеетап апб Кокк т Ргодгекк т Мебюа1 СйетЦбу 34: 112-147 (1997)) и включены в объем настоящего изобретения. Примером варианта фосфонатной эфирной группы является фенильный карбоцикл в подструктуре А3 формулы
где К.1 означает Н или С1-С12алкил, т1 равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, и фенильный карбоцикл, не замещенный или замещенный 1-3 группами К2, где Υ1 означает О, то образуется эфир молочной кислоты, а где Υ1 означает Ν(Κ2), Ν(ΟΚ2) или Ν(Ν)(Κ2)2, то образуется сложный эфир фосфоноамидата.
В случае эфирной функции защитная группа обычно связана с любой кислотной группой, такой как, например, без ограничения перечисленным, -СО2Н или -С(8)ОН группы, при этом образуется СО2КХ, где Кх определен в данном контексте. Кх, например, включает ряд эфирных групп, описанных в публикации АО 95/07920.
Примеры защитных групп включают
С3-С12гетероцикл (описанный выше) или арил. Такие ароматические группы по выбору являются полициклическими или моноциклическими. Примеры включают фенил, спирил, 2- и 3-пирролил, 2- и 3тиенил, 2- и 4-имидазолил, 2-, 4- и 5-оксазолил, 3- и 4-изоксазолил, 2-, 4- и 5-тиазолил, 3-, 4- и 5изотиазолил, 3- и 4-пиразолил, 1-, 2-, 3- и 4-пиридинил и 1-, 2-, 4- и 5-пиримидинил;
С3-С12гетероцикл или арил, замещенные группой из ряда галоген, К1, К|-О-С|-С|2алкилен. С/С!2алкокси, СН NΟ2, ОН, карбокси, карбоксиэфир, тиол, тиоэфир, С1-С12галогеналкил (1-6 атомов галогена), С2-С12алкенил или С2-С12алкинил. Такие группы включают 2-, 3- и 4-алкоксифенил (С1-С12алкил),
2-, 3- и 4-метоксифенил, 2-, 3- и 4-этоксифенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- и 3,5-диэтоксифенил, 2- и 3карбоэтокси-4-гидроксифенил, 2- и 3-этокси-4-гидроксифенил, 2- и 3-этокси-5-гидроксифенил, 2- и 3этокси-6-гидроксифенил, 2-, 3- и 4-О-ацетилфенил, 2-, 3- и 4-диметиламинофенил, 2-, 3- и 4метилмеркаптофенил, 2-, 3- и 4-галогенфенил (включая 2-, 3- и 4-фторфенил и 2-, 3- и 4-хлорфенил), 2,3-,
- 23 014685
2.4- , 2,5-, 2,6-, 3,4- и 3,5-диметилфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- и 3,5-бискарбоксиэтилфенил, 2,3-, 2,4-,
2.5- , 2,6-, 3,4- и 3,5-диметоксифенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- и 3,5-дигалогенфенил (включая 2,4дифторфенил и 3,5-дифторфенил), 2-, 3- и 4-галогенфенил (1-5 атомов галогена, С1-С12алкил, включая 4- трифторметилфенил), 2-, 3- и 4-цианофенил, 2-, 3- и 4-нитрофенил, 2-, 3- и 4-галогеналкилбензил (1-5 атомов галогена, С1-С12алкил, включая 4-трифторметилбензил и 2-, 3- и 4-трихлорметилфенил и 2-, 3- и 4-трихлорметилфенил), 4-Ы-метилпиперидинил, 3-Ы-метилпиперидинил, 1-этилпиперазинил, бензил, алкилсалицилфенил (С1-С4алкил, включая 2-, 3-, 4-этилсалицилфенил), 2-, 3- и 4-ацетилфенил, 1,8дигидроксинафтил (-С10Н6-ОН) и арилоксиэтил (С6-С9арил (включая феноксиэтил)), 2,2'дигидроксибифенил, 2-, 3- и 4-Ы,Ы-диалкиламинофенол, -С6Н4СН2-Ы(СН3)2, триметоксибензил, триэтоксибензил, 2-алкилпиридинил (Сщалкил)
С4-С8эфиры 2карбоксифенила и С1-С4алкилен-С3-С6арил (включая бензил, -СН2-пирролил, -СН2-тиенил, -СН2имидазолил, -СН2-оксазолил, -СН2-изоксазолил, -СН2-тиазолил, -СН2-изотиазолил, -СН2-пиразолил, -СН2-пиридинил, -СН2-пиримидинил), замещенный в арильном остатке 3-5 атомами галогена или 1-2 атомами или группами, выбранными из ряда галоген, С1-С12алкокси (включая метокси и этокси), циано, нитро, ОН, С1-С12галогеналкил (1-6 атомов галогена, включая -СН2СС13), С1-С12алкил (включая метил и этил), С2-С12алкенил или С2-С12алкинил, алкоксиэтил (С1-С6алкил, включая -СН2-СН2-ОСН3(метоксиэтил)), алкил, замещенный любой из групп, описанных выше для арила, прежде всего, ОН или 1-3 атомами галогена (включая -СН3, -СН(СН3)2, -С(СН3)3, -СН2СН3, -(СН2)2Сн3, -(СН2)3СН3,
-(СН2)4СН3, -(С11;),СН;. -СН2СН2Е, -СН2СН2С1, -СН2СЕ3 и -СН2СС12,
-Ν-2пропилморфолино, 2,3-дигидро-6-гидроксиинден, сезамол, моноэфир катехола, -СН2-С(О)^(К?)2, -СН28(О)(К1), -СН2-8(О)2К!, -СН2-СН(ОС(О)СН2К1)-СН2(ОС(О)СН2К1), холестерил, энолпируват (НООСС(=СН2)-), глицерил;
моносахарид, содержащий 5 или 6 атомов углерода, дисахарид или олигосахарид (3-9 моносахаридных остатков);
триглицериды, такие как α-Ό-β-диглицериды (где жирные кислоты, входящие в состав глицеридных липидов, в основном представляют собой пиродные насыщенные или ненасыщенные С6-26, С6-18 или С6-10 жирные кислоты, такие как линолевая, лауриновая, миристиновая, пальмитиновая, стеариловая, олеиновая, пальмитолеиновая, линоленовая и другие жирные кислоты), присоединенные к ацильной группе исходных соединений, описанных в данном контексте, через глицеридный кислород триглицерида; фосфолипиды, присоединенные к карбоксильной группе через фосфат фосфолипида;
фталидил (представленный на фиг. 1 в статье С1ау1оп с1 а1., ЛпИткгоЬ. Лдеп18 Сйето. (1974) 5(6):670-671);
циклические карбонаты, такие как (5-К4-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метиловые эфиры (8акато1о е1
-СН2С(О)у23° а1., Сйет. Рйагт. Ви11 (1984) 32(6)2241-2248), где К4 означает Κι, К4 или арил; и ;
Гидроксильные группы соединений по настоящему изобретению по выбору замещены одной из групп III, IV или V, описанных в публикации \УО 94/21604, или группой изопропил.
В табл. А приведены примеры защитных эфирных групп, которые, например, могут быть связаны через кислород с группами -С(О)О- и Р(О)(О2)-. Представлены также некоторые амидаты, которые напрямую связаны с С(О)- и -Р(О)2. Сложные эфиры со структурами 1-5, 8-10 и 16, 17, 19-22 синтезируют при взаимодействии соединения, описанного в данном контексте, содержащего свободный гидроксил, с соответствующим галогенидом (хлорид или ацилхлорид и т.п.) и НКдициклогексил-К морфолинкарбоксамидином (или другим основанием, таким как ΌΒυ, триэтиламин, С§СО3, Ν,Νдиметиланилин и т.п.) в ДМФ (или в другом растворителе, таком как ацетонитрил или Νметилпирролидон). Если защищаемое соединение является фосфонатом, то сложные эфиры структуры 57, 11, 12, 21 и 23-26 синтезируют при взаимодействии спирта или соли алкоксида (или соответствующих аминов в случае соединений, таких как 13, 14 и 15) с монохлорфосфонатом или дихлорфосфонатом (или другим активированным фосфонатом).
- 24 014685
Таблица А
1. -0Η2-0(Ο)-Ν(Η,)2 10. -0Η2-Ο-0(Ο)-0(0Η3)3
2. -СНг-5(0)(Н,) 11. -СН2-СС13
3. -0Η2-8(Ο)2(Κ,) 12. -СеН5
4. -СН2-О-С(О)-СН2-С6Н5 5. 3-холестерил 13. -ΝΗ-0Η2-0(Ο)Ο-0Η2ΟΗ3 14. -М(СН3)-СНг-С(О)О-СНгСН3
6. 3-лиридил 15. -ΝΗΗ,
7. N-этилморфолино 16. -СН2-О-С(О)-С10Н15
8. -СН2-О-С(О)-С6Н5 17. -СНг-О-С(О)-СН(СН3)2
9. -СН2-О-С(О)-СН2СН3 18. -0Η2-0#Η(Ο0(Ο)0Η2Β,)-0Η2-
(00(0)0Η2Α,).
19. '—' 20.
# - хиральный центр означает (К), (8) или рацемат.
Другие эфиры, пригодные для использования в настоящем изобретении, описаны в европейском патенте № 632048.
Защитные группы включают также двойной эфир, образующий функциональные группы, такие
как -СН2ОС(О)ОСН3, о -СН28СОСН3, -СН2ОСОЫ(СН3)2 или алкил- или арилацилоксиалкильные группы следующей структуры: -СН(К1 или А5)О((СО)К37) или -СН(К1 или А5)((СО)ОК38) (присоединенные к кислороду кислотной группы), где К37 и К38 означают алкил, арил или алкиларильные группы (см. патент США № 4968788). В большинстве случаев К37 и К38 означают объемные группы, такие как разветвленные алкил, ортозамещенный арил, метазамещенный арил или их комбинации, включая нормальные, вторичные, изо- и третичные алкилы, содержащие 1-6 атомов углерода. Примером является пивалоилоксиметильная группа. Данные группы наиболее часто используют для получения пролекарств для перорального введения. Примерами таких пригодных используемых групп являются алкилацилоксиме-
тиловые эфиры и их производные, включая -СН(СН2СН2ОСН3)ОС(О)С(СН3)3, -СН2ОС(О)С10Н15, -СН2ОС(О)С(СН3)3, -СН(СН2ОСН3)ОС(О)С(СН3)3, -СН(СН(СН3)2)ОС(О)С(СН3)3,
-СН2ОС(О)СН2СН(СН3)2, -СН2ОС(О)С6Н11, -СН2ОС(О)С6Н5, -СН2ОС(О)С10Н15, -СН2ОС(О)СН2СН3, -СН2ОС(О)СН(СН3)2, -СН2ОС(О)С(СН3)3 и -СН2ОС(О)СН2С6Н5.
В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения в качестве защищенной кислотной группы используют эфир кислотной группы и остаток гидроксилсодержащей функциональной группы. В
- 25 014685 других вариантах воплощения настоящего изобретения для защиты кислотной функциональной группы используют аминосоединения. Остатки подходящих гидроксильных или аминосодержащих функциональных групп описаны выше или в АО 95/07920. Особый интерес представляют остатки аминокислот, эфиров аминокислот, полипептидов или арилспиртов. Типичные остатки аминокислот, полипептидов и эфиры по карбоксильной группе аминокислот описаны на стр. 11-18 и в тексте АО 95/07920 как группы Ь1 или Ь2. В АО 95/07920 приведено подробное описание амидатов фосфоновых кислот, но следует понимать, что такие амидаты получают из любых кислотных групп, описанных в данном контексте, и остатков аминокислот, описанных в АО 95/07920.
Типичные эфиры для защиты кислотных функциональных групп описаны также в АО 95/07920, при этом следует понимать, что аналогичные эфиры могут быть получены из кислотных групп, описанных в данном тексте, а также из фосфоната, описанного в заявке '920. Типичные эфирные группы, по крайней мере, определены в АО 95/07920 на стр. 89-93 (как В31 или В35), в таблице на стр. 105 и 21-23 (как В). Особый интерес представляют эфиры незамещенных арилов, такие как фенил или арилалкил, такие как бензил, или гидрокси-, галоген-, алкокси-, карбокси- и/или алкиловые эфиры карбоксизамещенных арил- или алкиларильных групп, прежде всего, фенил, ортоэтоксифенил или С1-С4алкиловый эфир карбоксифенильной группы (салицилат С1-С12алкиловые эфиры).
Защищенные кислотные группы, прежде всего, при использовании эфиров или амидов, как описано в АО 95/07920, пригодны для получения пролекарств перорального назначения. Однако не обязательно, чтобы кислотная группа была защищена при использовании соединений по настоящему изобретению для получения пероральных составов. Когда соединения по настоящему изобретению содержат защищенные группы, прежде всего амидаты аминокислот или замещенные или незамещенные арилэфиры, то при системном или пероральном ведении они гидролизуются ίη νίνο с образованием свободной кислоты.
Один или более кислотных гидроксилов содержат защитную группу. Если требуется защита более одного кислотного гидроксила, то используют одинаковые или различные защитные группы, например, эфиры могут быть одинаковыми или различными, или может быть использовано сочетание амидата и эфира.
Типичные гидроксизащитные группы, описанные в книге Отеепе (стр. 14-118) включают замещенные метиловые и алкиловые эфиры, замещенные бензиловые эфиры, силиловые эфиры, эфиры, включающие эфиры сульфоновых кислот и карбонаты. Например, эфиры (метил, трет-бутил, аллил);
замещенные метиловые эфиры (метоксиметил, метилтиометил, трет-бутилтиометил, (фенилдиметилсилил)метоксиметил, бензилоксиметил, параметоксибензилоксиметил, (4-метоксифенокси)метил, гваяколметил, трет-бутоксиметил, 4-пентенилксиметил, силоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2,2,2трихлорэтоксиметил, бис(2-хлорэтокси)метил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, тетрагидропиранил, 3бромтетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1-метоксициклогексил, 4-метокситетрагидропиранил, 4метокситетрагидротиопиранил, 4-метокситетрагидротиопиранил, 8,8-диоксидо, 1-[(2-хлор-4метил)фенил]-4-метоксипиперидин-4-ил, 1,4-диоксан-2-ил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофуранил, 2,3,3а,4,5,6,7,7а-октагидро-7,8,8-триметил-4,7-метанбензофуран-2-ил), замещенные этиловые эфиры (1-этоксиэтил, 1-(-хлорэтокси)этил, 1-метил-1-метоксиэтил, 1-метил1-бензилоксиэтил, 1-метил-1-бензилокси-2-фторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 2(фенилселенил)этил);
парахлорфенил, параметоксифенил, 2,4-динитрофенил, бензил;
замещенные бензиловые эфиры (параметоксибензил, 3,4-диметоксибензил, ортонитробензил, паранитробензил, парагалогенбензил, 2,6-дихлорбензил, парацианобензил, парафенилбензил, 2- и 4-пиколил,
3-метил-2-пиколил-Ы-оксид, дифенилметил, пара,пара'-динитробензилгидрил, 5-дибензосуберил, трифенилметил, α-нафтилдифенилметил, параметоксифенилдифенилметил, ди(параметоксифенил)фенилметил, три(параметоксифенил)метил, 4-(4'-бромфенацилокси)фенилдифенилметил, 4,4',4-трис(4,5- дихлорфталимидофенил)метил, 4,4',4-трис(левулиноилоксифенил)метил, 4,4',4-трис(бензоилоксифенил)метил, 3 -(имидазол-1 -илметил) бис(4',4-диметоксифенил)метил, 1,1 -бис(4-метоксифенил)-1'пиренилметил, 9-антрил, 9-(9-фенил)ксантенил, 9-(9-фенил-10-оксо)антрил, 1,3-бензодитиолан-2-ил, бензизотиазолил 8,8-диоксидо);
силиловые эфиры (триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диметилизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, диметигексилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, трибензилсилил, трипараксилилсилил, трифенилсилил, дифенилметилсилил, трет-бутилметоксифенилсилил);
сложные эфиры (формиат, бензоилформиат, ацетат, хлорацетат, трифторацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, метоксиацетат, трифенилметоксиацетат, феноксиацетат, парахлорфеноксиацетат, параполифенилацетат, 3-фенилпропионат, 4-оксопентаноат (левулинат), 4,4-(этилендитио)пентаноат, пивалоат, адамантоат, кротонат, 4-метоксикротонат, бензоат, парафенилбензоат, 2,4,6-триметилбензоат (мезитоат));
карбонаты (метил, 9-флуоренилметил, этил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2(фенилсульфонил)этил, 2-(трифенилфосфонио)этил, изобутил, винил, аллил, паранитрофенил, бензил,
- 26 014685 параметоксибензил, 3,4-диметоксибензил, ортонитробензил, паранитробензил, 8-бензилтиокарбонат, 4этокси-1 -нафтил, метилдитиокарбонат);
группы с ускоренным отщеплением (2-иодбензоат, 4-азидобутират, 4-нитро-4-метилпентаноат, орто-(дибромметил)бензоат, 2-формилбензолсульфонат, 2-(метилтиометокси)этилкарбонат, 4-(метилтиометокси)бутират, 2-(метилтиометоксиметил)бензоат);
прочие эфиры (2,6-дихлор-4-метилфеноксиацетат, 2,6-дихлор-4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксиацетат, 2,4-бис(1,1-диметилпропил)феноксиацетат, хлордифенилацетат, изобутират, моносукцинат, (Е)2-метил-2-бутеноат (тиглоат), орто-(метоксикарбонил)бензоат, параполибензоат, α-нафтоат, алкиловый эфир Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилфосфородиамидат, Ν-фенилкарбамат, борат, диметилфосфинотиоил, 2,4динитрофенилсульфонат); и сульфонаты (сульфат, метансульфонат (мезилат), бензилсульфонат, тозилат).
Типичные 1,2-диоловые защитные группы (обычно когда две ОН группы объединены с защитной функциональной группой) описаны в книге Сгеепе на стр. 118-142 и включают циклические ацетаты и кетали (метилен, этилиден, 1-трет-бутилэтилиден, 1-фенилэтилиден, (4-метоксифенил)этилиден, 2,2,2трихлорэтилиден, ацетонид (изопропилиден), циклопентилиден, циклогексилиден, циклогептилиден, бензилиден, параметоксибензилиден, 2,4-диметоксибензилиден, 3,4-диметоксибензилиден, 2нитробензилиден); циклические ортоэфиры (метоксиметилен, этоксиметилен, диметоксиметилен, 1метоксиэтилиден, 1-этоксиэтилиден, 1,2-диметоксиэтилиден, α-метоксибензилиден, производное 1-(Ν,Νдиметиламино)этилидена, производное а-(^№диметиламино)бензилидена, 2-оксациклопентилиден); производные силила (ди-трет-бутилсилиленовая группа, 1,3-(1,1,3,3-тетраизопропилдисилоксанилиден) и тетра-трет-бутоксидисилоксан-1,3-диилиден), циклические карбонаты, циклические боронаты, этилборонат и фенилборонат.
Более типично, 1,2-диоловые защитные группы включают группы, представленные в табл. В, еще более типично, эпоксиды, ацетониды, циклические кетали и арилацетали.
Таблица В ,О
где К9 означает С1-С6алкил.
Защитные группы для аминогруппы.
Другой набор защитных групп включает любые типичные защитные группы для аминогруппы, описанные в книге Сгеепе на стр. 315-385. Они включают карбаматы: (метил и этил, 9-флуоренилметил, 9-(2-сульфо)флуоренилметил, 9-(2,7дибром)флуоренилметил, 2,7-ди-трет-бутил[9-(10,10-диоксо-10,10,10,10-тетрагидротиоксантил)]метил,
4-метоксифенацил);
замещенный этил: (2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 2-фенилэтил, 1-(1-адамантил)-1метилэтил, 1,1-диметил-2-галогенэтил, 1,1-диметил-2,2-дибромэтил, 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтил, 1метил-1-(4-бифенилил)этил, 1-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-1-метилэтил, 2-(2'- и 4'-пиридил)этил, 2-(Ν,Νдициклогексилкарбоксамидо)этил, трет-бутил, 1-адамантил, винил, аллил, 1-изопропилаллил, циннамил, 4-нитроциннамил, 8-хинолил, Ν-гидроксипиперидинил, алкилдитио, бензил, параметоксибензил, паранитробензил, парабромбензил, парахлорбензил, 2,4-дихлорбензил, 4-метилсульфинилбензил, 9антрилметил, дифенилметил);
группы с ускоренным отщеплением: (2-метилтиоэтил, 2-метилсульфонилэтил, 2(паратолуолсульфонил)этил, [2-(1,3-дитианил)]метил, 4-метилтиофенил, 2,4-диметилтиофенил, 2фосфониометил, 2-трифенилфосфониоизопропил, 1,1-диметил-2-цианоэтил, мета-хлор-параацилоксибензил, пара(дигидроксиборил)бензил, 5-бензизоксазолилметил, 2-(трифторметил)-6хромонилметил);
группы, способные к фотолитическому отщеплению: (метанитрофенил, 3,5-диметоксибензил, ортонитробензил, 3,4-диметокси-6-нитробензил, фенил(ортонитрофенил)метил); производные мочевины (фенотиазинил-(10)-карбонил, Ν'-паратолуолсульфониламинокарбонил, Ν-фениламинотиокарбонил);
прочие карбаматы: (трет-амил, 8-бензиловый эфир тиокарбаминовой кислоты, парацианбензил, циклобутил, циклогексил, циклопентил, циклопропилметил, парадецилоксибензил, диизопропилметил, 2,2-диметоксикарбонилвинил, орто-(^№диметилкарбоксамидо)бензил, 1,1-дцметил-3-(Х,К-диметил- 27 014685 карбоксамидо)пропил, 1,1-диметилпропинил, ди(2-пиридил)метил, 2-фуранилметил, 2-иодэтил, изоборнил, изобутил, изоникотинил, пара(пара'-метоксифенилазо)бензил, 1-метилциклобутил, 1-метилциклогексил, 1-метил-1-циклопропилметил, 1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)этил, 1-метил-1-(парафенилазофенил)этил, 1-метил-1-фенилэтил, 1-метил-1-(4-пиридил)этил, фенил, пара-(фенилазо)бензил, 2,4,6-тритрет-бутилфенил, 4-(триметиламмоний)бензил, 2,4,6-триметилбензил);
амиды: (Ν-формил, Ν-ацетил, Ν-хлорацетил, Ν-трихлорацетил, Ν-трифторацетил, Ν-фенилацетил, Ν-3-фенилпропионил, Ν-пиколиноил, Ν-3-пиридилкарбоксамид, Ν-бензоилфенилаланил, Ν-бензоил, Νпарафенилбензоил);
амиды с ускоренным отщеплением: Ν-ортонитрофенилацетил, Ν-ортонитрофеноксиацетил, Νацетоацетил, (№-дитиобензилоксикарбониламино)ацетил, N-3-(парагидроксифенил)пропионил, Ν-3(ортонитрофенил)пропионил, N-2-метил-2-(ортонитрофенокси)пропионил, N-2-метил-2-(ортофенилазофенокси)пропионил, Ν-4-хлорбутирил, Ν-3-метил-Э-нитробутирил, Ν-ортонитроциннамоил, Νацетилметионин, Ν-ортонитробензоил, N-орто-(бензоилоксиметил)бензоил, 4,5-дифенил-3-оксазолин-2он);
циклические имидные производные: (Ν-фталимид, Ν-дитиасукциноил, N-2,3-дифенилмалеоил, Ν-
2.5- диметилпирролил, аддукт N-1,1,4,4-тетраметилдисилилазациклопентана, 5-замещенный 1,3-диметил-
1.3.5- триазациклогексан-2-он, 5-замещенный 1,3-дибензил-1,3,5-триазациклогексан-2-он, 1-замещенный
3.5- динитро-4-пиридонил);
Ν-алкил и Ν-ариламины: (Ν-метил, Ν-аллил, N-[2-(триметилсилил)этокси]метил, Ν-3-ацетоксипропил, N-(1-изопропил-4-нитро-2-оксо-3-пирролин-3-ил), соли четвертичного аммония, Ν-бензил, Ν-диЦметоксифенил)метил, Ν-5-дибензосуберил, Ν-трифенилметил, №(4-метоксифенил)дифенилметил, Ν-9фенилфлуоренил, №2,7-дихлор-9-флуоренилметилен, Ν-ферроценилметил, N-2-пиколиламин-N'-оксид);
иминовые производные: Щ-1,1-диметилтиометилен, Ν-бензилиден, Ν-параметоксибензилиден, Νдифенилметилен, N-[(2-пиридил)мезитил]метилен, N-(N',N'-диметиламинометилен), Ν,Ν'изопропилиден, Ν-паранитробензилиден, Ν-салицилиден, Ν-5-хлорсалицилиден, №(5-хлор-2гидроксифенил)фенилметилен, Ν-циклогексилиден);
производные енамина: Щ-(5,5-диметил-3-оксо-1-циклогексенил));
Ν-металлопроизводные: (Ν-боран производные, производные Ν-дифенилбориновой кислоты, Ν[фенил(пентакарбонилхром- или вольфрам)] карбенил, хелаты Ν-меди или Ν-цинка);
производные Ν-Ν: (Ν-нитро, Ν-нитрозо, Ν-оксид);
производные Ν-Ρ: (Ν-дифенилфосфинил, Ν-диметилтиофосфинил, Ν-дифенилтиофосфинил, Νдиалкилфосфорил, Ν-дибензилфосфорил, Ν-дифенилфосфорил);
производные Ν-δί, производные Ν-8 и производные Ν-сульфенил: (Ν-бензолсульфенил, Ν-ортонитробензолсульфенил, N-2,4-динитробензолсульфенил, Ν-пентахлорбензолсульфенил, К-2-ншро-4метоксибензолсульфенил, Ν-трифенилметилсульфенил, Ν-3-нитропиридинсульфенил); и производные Ν-сульфонил (Ν-паратолуолсульфонил, Ν-бензолсульфенил, N-2,3,6-триметил-4-метоксибензолсульфонил, N-2,4,6-триметоксибензолсульфонил, N-2,6-диметил-4-метоксибензолсульфонил, Νпентаметилбензолсульфонил, N-2,3,5,6-тетраметил-4-метоксибензилсульфонил, Ν-4-метоксибензолсульфонил, N-2,4,6-триметилбензолсульфонил, №2,6-диметокси-4-метилбензолсульфонил, №-2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-сульфонил, Ν-метансульфонил, Ν-β-триметилсилилэтансульфонил, Ν-9-антраценсульфонил, N-4-(4',8'-диметоксинафтилметил)бензолсульфонил, Ν-бензилсульфонил, Ν-трифторметилсульфонил, Ν-фенацилсульфонил).
Более типично защищенные аминогруппы включают карбаматы и амиды, еще более типично -ΝΗίΧΟΐΚ1 или -Ν^Κ'ΝζΚ1)^
Другой защитной группой, также используемой в качестве пролекарства для аминогруппы и группы -ΝΗ(Κ5), является
См., например, в статье А1ехап4ег 1. с1 а1., (1996) 1. Ме4. СНеш. 39:480-486.
Аминокислотные и полипептидные защитные группы и конъюгаты.
Аминокислотная или полипептидная защитная группа соединения по настоящему изобретению характеризуется структурой К15ΝΗ(.'(ΚΙ6)(.'(Ο)-. где К15 означает Н, остаток аминокислоты или полипептида, или К5 и К16 определены ниже.
К16 означает (низш.)алкил или (низш.)алкил(С1-С6), замещенный группами из ряда амино, карбоксил, амид, эфир карбоновой кислоты, гидроксил, С6-С7-арил, гуанидинил, имидазолил, индолил, сульфгидрил, сульфоксид и/или алкилфосфат. К16 также объединен вместе α-Ν-атомом аминокислоты с образованием остатка пролина (К16 = (-СН2)3-). Однако К16 является в основном боковой группой природных аминокислот, такой как Н, -СН3, -СН(СН3)2, -СН2-СН(СН3)2, -СНСН3-СН2-СН3, -СН.-СЛ,, -СН2СН2-8СН3, -СН2ОН, -СН(ОН)-СН3, -СН2-8Н, -СН2-СбН4ОН, -€Η2<Ο-ΝΗ2, ^Η2^Η2^Ο-ΝΗ2, -СН2-СООН,
- 28 014685
-СН2-СН2-СООН, -(ΟΗ2)4-ΝΗ2 и -^Η2)3-ΝΗ^(ΝΗ2)-ΝΗ2. В16 также включает 1-гуанидинопроп-3-ил, бензил, 4-гидроксибензил, имидазол-4-ил, индол-3-ил, метоксифенил и этоксифенил.
Другой набор защитных групп включает остаток аминосодержащего соединения, прежде всего, аминокислоты, полипептида, защитной группы -ΝΗ8Ο2Κ, -ΝΗϋ(Ο)Κ, -Л(В)2, ΝΗ2 или -ΝΗ(Β)Η, причем карбоновая кислота взаимодействует с амином, то есть присоединяется к амину с образованием амида, например ί.'(Ο)ΝΒ2. Фосфоновая кислота может взаимодействовать с амином с образованием фосфонамидата, например -Р(Ο)(ΟВ)(NΚ2).
Вообще, аминокислоты характеризуются структурой В17С(Ο)СΗ(В16)NΗ-, где В17 означает -ОН, -ΟΒ, остаток аминокислоты или остаток полипептида. Аминокислоты представляют собой соединения с небольшой молекулярной массой, приблизительно менее 1000, которые содержат по крайней мере одну амино- или иминогруппу и по крайней мере одну карбоксильную группу. В основном, аминокислоты являются природными, т. е. могут быть обнаружены в биологических образцах, таких как бактерии или другие микробы, растения, животные или человек. Подходящими аминокислотами являются обычно αаминокислоты, т.е. соединения, характеризующиеся одним амино- или иминоатомом азота, отделенным от атома углерода одной карбоксильной группы простым замещенным или незамещенным атомом углерода в α-положении. Особый интерес представляют гидрофобные остатки, такие как моно- или диалкил или ариламинокислоты, циклоалкиламинокислоты и т.п. Такие остатки вносят вклад в величину проницаемости внутрь клеток за счет увеличения коэффициента распределения лекарственного средства. Обычно остаток не содержит сульфгидрильного или гуанидинового заместителя.
Природные аминокислоты входят в состав растений, животных или микробных тканей, прежде всего, белков. Полипептиды в большинстве случаев включают остатки природных аминокислот. К таким аминокислотам относятся глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, серин, треонин, цистеин, метионин, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота, лизин, гидроксилизин, аргинин, гистидин, фенилаланин, тирозин, триптофан, пролин, аспарагин, глутамин и гидроксипролин. Существуют также необычные аминокислоты, такие как, например, валанин, фенилглицин и гомоаргинин. В настоящем изобретении могут быть использованы некодируемые аминокислоты. Все аминокислоты, используемые в настоящем изобретении, могут быть как в форме Ό-, так и в форме Ь-оптических изомеров. Используют также другие вещества, представляющие собой пептидомиметики. Общий обзор приведен в книге 8ра1о1а А.Е. ίη СНеииМгу ап4 ВюсйетШгу о£ Атто Ас14§, Рерй4е§ ап4 Рго1еш8, В. Vе^η8ίе^η, е4§., Магсе1 Иеккег, Νονν ΥοΑ, р. 267 (1983).
Если в качестве защитных групп используются отдельные остатки аминокислот или полипептидов, то они по выбору замещены в положении В3 заместителями А1, А2 или А3 формулы I. Такие конъюгаты обычно получают при образовании амидной связи между карбоксильной группой аминокислоты (или, например, С-концевой аминокислоты полипептида). Аналогичным образом конъюгаты получают при взаимодействии В3 (формула I) с аминогруппой аминокислоты или полипептида. В основном в данном контексте только одно из всех возможных положений в структуре соединений, подобных лекарствам, амидировано аминокислотой, как описано в данном контексте, хотя в объем настоящего изобретения включены аминокислоты, присоединенные к соединению в несколько положений. Обычно, карбоксильная группа В3 амидирована аминокислотой. В основном, α-амино или α-карбоксильная группа аминокислоты или концевая аминогруппа или карбоксильная группа полипептида связана с функциональной группой в исходной структуре соединения. Для образования амидных связей с исходным соединением можно использовать карбокси или аминогруппы, содержащиеся в боковых цепях аминокислот или такие группы необходимо защитить для проведения синтеза конъюгатов, как описано ниже.
В отношении карбоксилсодержащих боковых цепей аминокислот или полипептидов следует понимать, что карбоксильная группа может быть по выбору заблокирована, например В1 можно этерифицировать группой В5 или амидировать этой группой. Аналогичным образом боковые аминоцепи В16 по выбору блокируют группой В1 или замещают группой В5.
Такие эфирные или амидные связи с боковыми амино- или карбоксигруппами, например, эфирные или амидные связи в исходной молекуле по выбору могут подвергаться гидролизу ίη νίνο или ίη νίίτο в кислотных (рН<3) или в щелочных (ρΗ>10) условиях. В другом варианте они достаточно устойчивы в желудочно-кишечном тракте человека, но гидролизуются под действием ферментов, присутствующих в крови или в клетках. Эфиры или амидаты аминокислот и полипептидов также применимы в качестве промежуточных соединений для получения исходных молекул, содержащих свободные амино- или карбоксигруппы. Свободная кислота или основание исходного соединения, например, легко образуется из конъюгатов эфиров или аминокислот или полипептидов по настоящему изобретению путем обычного гидролиза.
Если остаток аминокислоты содержит один или более хиральных центров, то можно использовать любые Ό, Ь, мезо, трео или эритро (если существуют) рацематы, скалематы или их смеси. В основном, если промежуточные соединения не предназначены для ферментативного гидролиза (как в случае, когда амиды используют в качестве химических промежуточных соединений для получения свободных кислот или аминов), то следует использовать изомер Ό. С другой стороны, изомеры Ь являются более удобны- 29 014685 ми, т.к. они могут подвергаться гидролизу как под действием ферментов, так и в других условиях, а также более эффективно переносятся системами транспорта аминокислот или дипептидилпроизводных в желудочно-кишечном тракте.
Примеры пригодных аминокислот, остатки которых могут быть представлены Вх или Ву, включают глицин;
аминополикарбоновые кислоты, например аспарагиновая кислота, β-гидроксиаспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, β-гидроксиглутаминовая кислота, α-метиласпарагиновая кислота, βметилглутаминовая кислота, β,β-диметиласпарагиновая кислота, γ-гидроксиглутаминовая кислота, β,γдигидроксиглутаминовая кислота, β-фенилглутаминовая кислота, γ-метиленглутаминовая кислота, 3аминоадипиновая кислота, 2-аминопимелиновая кислота, 2-аминосубериновая кислота и 2аминосебациновая кислота;
амиды аминокислот, такие как глутамин и аспарагин;
полиамино- или полиосновные монокарбоновые кислоты, такие как аргинин, лизин, βаминоаланин, γ-аминобутирин, орнитин, цитрулин, гомоаргинин, гомоцитрулин, гидроксилизин, аллогидроксилизин и диаминомасляная кислота;
другие основные остатки аминокислот, такие как гистидин; диаминодикарбоновые кислоты, такие как α,α'-диаминоянтарная кислота, α,α'-диаминоглутаминовая кислота, α,α'-диаминоадипиновая кислота, α,α'-диаминопимелиновая кислота, α,α'-диамино-β-гидроксипимелиновая кислота, α,α'диаминосуберировая кислота, -α,α-диаминоазелаиновая кислота, α,α'-диаминосебациновая кислота;
иминокислоты, такие как пролин, гидроксипролин, аллогидроксипролин, γ-метилпролин, пипеколиновая кислота, 5-гидроксипипеколиновая кислота и азетидин-2-карбоновая кислота;
моно- или диалкил (обычно С1-С8 разветвленная или нормальная) аминокислота, такая как аланин, валин, лейцин, аллиглицин, бутирин, норвалин, норлейцин, гептилин, α-метилсерин, а-амино-а-метил-γгидроксивалериановая кислота, а-амино-а-метил-5-гидроксивалериановая кислота, а-амино-а-метил-εгидроксикапроновая кислота, изовалин, α-метилглутамовая кислота, α-аминоизомасляная кислота, αаминодиэтилуксусная кислота, α-аминодиизопропилуксусная кислота, α-аминоди-н-пропилуксусная кислота, α-аминодиизобутилуксусная кислота, α-аминоди-н-бутилуксусная кислота, αаминоэтилизопропилуксусная кислота, α-амино-н-пропилуксусная кислота, α-аминодиизоамилуксусная кислота, α-метиласпарагиновая кислота, α-метилглутаминоая кислота, 1-амино-циклопропан-1карбоновая кислота, изолейцин, аллоизолейцин, трет-лейцин, β-метилтриптофан и α-амино-β-этил-βфенилпропионовая кислота; β-фенилсеринил;
алифатические α-амино-β-гидроксиаминокислоты, такие как серин, β-гидроксилейцин, βгидроксинорлейцин, β-гидроксинорвалин и α-амино-β-гидроксистеариновая кислота;
α-амино, α-, γ-, δ- или ε-гидроксикислоты, такие как гомосерин, δ-гидроксинорвалин, γгидроксинорвалин и ε-гидроксинорлейцин; канавин и каналин; γ-гидроксиорнитин;
2-гексозаминовые кислоты, такие как Ό-глюкозаминовая кислота или Ό-галактозаминовая кислота; α-амино-β-тиолы, такие как пеницилламин, β-тиолнорвалин или β-тиолбутирин;
другие серосодержащие остатки аминокислот включают цистеин, гомоцистин, β-фенилметионин, метионин, 8-аллил-Ь-цистеинсульфоксид, 2-тиолгистидин, цистатионин и тиоловые эфиры цистеина или гомоцистеина; фенилаланин, триптофан и α-аминокислоты с циклическими заместителями, такие как фенил- или циклогексиламинокислоты, α-аминофенилуксусная кислота, α-аминоциклогексилуксусная кислота и α-амино-β-циклогексилпропионовая кислота; аналоги и производные фенилаланина, включающие арил, (низш.)алкилы, гидрокси, гунидино, оксиалкилэфиры, нитро, серо- или галогензамещенный фенил (например, тирозин, метилтирозин и ортохлор-, парахлор-, 3,4-дихлор, орто-, мета- или параметил, 2,4,6-триметил, 2-этокси-5-нитро-, 2-гидрокси-5-нитро- и паранитрофенилаланин); фурил-, тиенил-, пиридил-, пиримидинил-, пуринил- или нафтилаланины; и аналоги и производные триптофана, включающие кинуренин, 3-гидроксикинуренин, 2-гидрокситриптофан и 4-карбокситриптофан;
α-аминозамещенные аминоксилоты, включающие саркозин (Ν-метилглицин), Ν-бензилглицин, Νметилаланин, Ν-бензилаланин, Ν-метилфенилаланин, Ν-бензилфенилаланин, Ν-метилвалин и Νбензилвалин; и α-гидрокси и замещенные α-гидроксиаминокислоты, включающие серин, треонин, аллотреонин, фосфосерин и фосфотреонин.
Полипептиды представляют собой полимеры аминокислот, в которых карбоксильная группа одного мономера аминокислоты связана с амино- или иминогруппой следующего мономера аминокислоты амидной связью. Полипептиды включают дипептиды, полипептиды с низкой молекулярной массой (приблизительно 1500-5000) и белки. Белки по выбору содержат 3, 5, 10, 50, 75, 100 или более остатков, причем каждый конкретный белок, выделенный из различных источников, таких как человек, животные, растения или микробы, характеризуется гомологией аминокислотной последовательности. Белки включают ферменты (например, водородпероксидазу), наряду с иммуногенами, такими как КЬН, или антибиотиками или белками любого типа, против которых необходимо усилить иммунный ответ. Природа и
- 30 014685 идентичность полипептида могут значительно отличаться.
Амидаты полипептидов используют в качестве иммуногенов при повышении количества антител против полипептида (если он не является иммуногенным для животного, которому его ввели) или против эпитопов в фрагментах соединений по настоящему изобретению.
Антитела, способные связываться с исходным не содержащим пептидных фрагментов соединением, используют для выделения исходного соединения из смесей, например, для диагностики или получения исходного соединения. Конъюгаты исходного соединения и полипептида обычно являются более иммуногенными по сравнению с полипептидами, выделенными из тканей гомологичных животных, и следовательно, позволяют повысить иммуногенность полипептида, то есть способность к образованию антител против полипептида. Соответственно, полипептид или белок может быть иммуногенным в организме животного, что обычно используют для увеличения количества антител, например, у кроликов, мышей, лошадей или крыс. Полипептид по выбору содержит участок связывания с пептидолитическим ферментом, причем этот участок находится у пептидной связи между первым и вторым остатками, соседними с кислотным гетероатомом. Такие участки распознаются ферментом, т.е. пептидолитический фермент связывается только с определенной аминокислотной последовательностью.
Пептидолитические ферменты, используемые для расщепления полипептидных конъюгатов по настоящему изобретению, хорошо известны и включают карбоксипептидазы, которые расщепляют полипептиды по С-концевым фрагментам, и являются специфичными по отношению к определенным Сконцевым последовательностям. Требования к таким ферментам и к их субстратам хорошо известны. Например, дипептид (содержащий два остатка и свободную С-концевую карбоксильную группу) ковалентно связан через его α-аминогруппу с атомом фосфора или углерода соединения, описанного в данном контексте. В определенных вариантах воплощения настоящего изобретения фосфонатная группа, замещенная аминокислотой или пептидом, отщепляется соответственным пептидолитическим ферментом, при этом образуется карбоксильная группа соседнего остатка аминокислоты, которая подвергается автокаталитическому отщеплению по фосфоноамидатной связи.
Подходящие дипептидильные группы (обозначенные однобуквенным кодом) включают
АА, АК, ΑΝ, АВ, АС, АЕ, Ар, АО, АН, ΑΙ, АЬ, АК, АМ, АР, АР, АЗ, АТ, АХУ, ΑΥ, АУ, КА, КК, ΚΝ, КО, КС, КЕ, Кр, КО, КН, ΚΙ, КЬ, КК, КМ, КР, КР, КЗ, КТ, КХХТ, ΚΥ, КУ, ΝΑ, ΝΚ, ΝΝ, N0, N0, ΝΕ, ΝΡ, N0, ΝΗ, ΝΙ, ΝΤ, ΝΚ, ΝΜ, ΝΡ, ΝΡ, N8, ΝΤ, ΝΧΥ, ΝΥ, Νν, ΌΑ, ΒΚ, ΟΝ, Όϋ, ОС, ОЕ, Вр, ΟΟ, υΗ, υι, вь, вк, ом, рр, βρ, вз, βτ, οχν, ου, ον, са, ск, ον, со, сс, се, ср, СО, СН, С1, СЬ, СК, СМ, СР, ср, сз, ст, сху, су, су, ЕА, ЕК, ЕМ, ЕО, ЕС, ЕЕ, Ер, ЕО, ЕН, ΕΙ, ЕЬ. ЕК, ЕМ, ЕР, ЕР, Е8, ЕТ, ЕХУ, ΕΥ, ЕУ, РА, рк, ρν, ф, рс, ре, РР, ςο, рн, ρι, рь, рк, рм, рр, рр, рз, рт, рХУ, ργ, ον, 0Α, (Ж, ΟΝ, ОВ, ОС, ОЕ, ор, СС, ОН, С1, ОЬ, СК, СМ, ОР, ОР, 08, ОТ, ОХУ, СУ, СУ,, НА, йк, ΗΝ, НВ, НС, НЕ, Нр, НО, НН, ΗΙ, НЬ, НК, НМ, НР, НР, Н8, НТ, НУ, ΗΥ, НУ, ΙΑ, ΓΚ, Ш, ГО, 1С, щ ιρ, ю, ш, п, 1Ь, 1К, М ГР, ΙΡ, 18, ГТ, ПУ, ΙΥ, IV, ЬА, ЬК, ЬЫ, ЬВ, ЬС, ЬЕ, ьр, ЬО, ЬН, Ы, ЬЬ, ЬК, ЬМ, ЬР, ЬР, Ь8, ЬТ, ЬХУ, ЬУ, ЬУ, КА, КК, ΚΝ, КО, КС, КЕ, Кр, КО, КН, ΚΙ, КЬ, КК, КМ, КР, КР, КЗ, КТ, КХУ, ΚΥ, κν, МА, МК, МЫ, МО, МС, МЕ, Мр, МО, ΜΗ, ΜΙ, МЬ, МК, ММ, МР, МР, М3, мт, ΜΨ, ΜΥ, МУ, РА, РК, ΡΝ, РО, РС, ГЕ, рр, РО, РИ, ΡΙ, ЕЬ, ГК, РМ, РР, РР, РЗ, РТ, РХУ, ΡΥ, ГУ, РА, РК, ΡΝ, РО, РС, РЕ, Рр, РО, РН, ΡΙ, РЬ, РК, РМ, РР, РР, РЗ, РТ, РХУ, ΡΥ, ρν, ЗА, ЗК, 8Ν, 80,8С, ЗЕ, 8р, 80,8Н, 81, 8Ь, 8К, 8М, 8Р, 8Р, 88,8Т, 8ХУ, 8Υ, ЗУ, ТА, ТК, ТЫ, ТО, ТС, ТЕ, Тр, ТС, ΤΗ, ΤΙ, ТЬ, ТК, ТЫ, ТР, ТР, Т8, тт, τχν, ΤΥ, τν, ХУА, те, те, те, те, те, χνρ, χνα, хун, χνι, те, хук, хум, хур, те, те, χντ, χνχν, χνγ, χνν, υα, УК, ΥΝ, ΥΟ, УС, ΥΕ, γρ, ΥΟ, ΥΗ, ΥΙ, ΥΙ., ΥΚ, ΥΜ, ΥΕ, Υ?, Υ8, ΥΤ, ΥΨ, υυ, γν, уа, νκ, νΝ, χζο, ус, уе, νρ, νο, νΗ, VI, УЬ, УК, УМ, УР, УР, УЗ, ντ,νχν,νγ и νν.
Трипептидные остатки также используют в качестве защитных групп. Если требуется защитить фосфонатную группу, то последовательность -Х^-рго-У201- (где X200 означает остаток любой аминокислоты, а X201 означает остаток аминокислоты, эфира пролина или водород) расщепляется карбоксипептидазой, присутствующей в полости кишечника, с образованием X200 и свободной карбоксильной группы,
- 31 014685 которая, в свою очередь, предположительно подвергается автокаталитическому гидролизу с расщеплением фосфоноамидатной связи. Карбоксильная группа X201 по выбору этерифицирована бензильной группой.
Тип дипептида или трипептида выбирают с учетом известных свойств, связанных с транспортом, и/или чувствительности к пептидазам, которые могут влиять на транспорт к кишечной слизистой или другим типам клеток. Дипептиды и трипептиды, не содержащие α-аминогруппы, являются транспортными субстратами для переносчика пептидов, который обнаружен в щеточной мембране клеток кишечной каймы слизистой (Ва1 Ι.Ρ.Ρ., Рйатш. Кек. (1992), 9:969-978). Таким образом, пептиды-переносчики могут быть использованы для повышения биодоступности амидатных соединений. Ди- или трипептиды, включающие одну или более аминокислот в Ό-конфигурации, совместимы с пептидным транспортом. Аминокислоты в Ό-конфигурации могут быть использованы для снижения чувствительности ди- и трипептидов к гидролизу протеазами, присутствующими в щеточной кайме, таким как аминопептидаза Ν. Кроме того, с другой стороны, ди- или трипептиды выбирают с учетом их относительной устойчивости к гидролизу протеазами, присутствующими в полости кишечника. Например, трипептиды или полипептиды, не содержащие остатков акр и/или д1и, являются неэффективными субстратами для аминопептидазы А, ди- или трипептиды, не содержащие в Ν-концевом фрагменте аминокислот с гидрофобной боковой цепью (гидрофобные аминоксилоты 1еи, 1уг. рйе, са1. 1гр) являются неэффективными субстратами для эндопептидазы, а пептиды, не содержащие остаток пролина в предпоследнем положении С-концевого фрагмента со свободной карбоксильной группой, являются неэффективными субстратами для карбоксипептидазы Р. Аналогичным образом выбирают пептиды, которые относительно устойчивы или относительно чувствительны к гидролизу пептидазами из цитозоля, почек, печени, сыворотки и другими пептидазами.
Такие нечувствительные к гидролизу полипептидамидаты являются иммуногенами или используются для связывания с белками для получения иммуногенов.
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения
Определенные значения для радикалов, заместителей и диапазонов, а также некоторые варианты воплощения, описанные в данном контексте, приведены только для иллюстрации изобретения и не огра ничивают другие определенные значения или другие величины в пределах определенных диапазонов.
В одном варианте конъюгатом является соединение, замещенное одной или более фосфонатных групп напрямую или через связующее звено, причем упомянутое соединение по выбору замещено одной или более групп А0; или его фармацевтически приемлемая соль, где
А0 означает А1, А2 или А3;
А1 означает
А2 означает
А3 означает
М12Ь .
Υ1 независимо означает О, 8, Ν(ΚΧ), Ν(Ο)(ΚΧ), Ν(ΟΚΧ), Ν(Ο)(ΟΚΧ) или Ν(Ν(ΚΧ)(ΚΧ)).
Υ2 независимо означает связь, О, Ν(ΚΧ), Ν(Ο)(ΚΧ), Ν(ΟΚΧ), Ν(Ο)(ΟΚΧ), Ν(Ν(ΚΧ)(ΚΧ)), -8(Ο)μ2- или -8(Ο)Μ2-8(Ο)Μ2-.
ΚΧ независимо означает Н, К1, А3, защитную группу или характеризуется формулой
означает Н, А3, К2 или защитную группу.
означает Н или алкил, содержащий 1-18 атомов углерода.
Ку независимо
К1 независимо
- 32 014685
В2 независимо означает Н, В1, В3 или В4, где каждый В4 независимо не замещен или замещен 1-3 группами В3, или две группы В2 объединены с атомом углерода с образованием кольца из 3-8 атомов углерода, и которое может быть не замещено или замещено 1-3 группами В3.
В3 означает В3а, В3Ь, В3с или В3б, при условии, что если В3 связан с гетероатомом, то В3 означает В3с или В 3б .
В3а означает Р, С1, Вг, I, -СЫ, Ν3 или -ЫО2.
В3Ь означает Υ1.
В3с означает -Вх, -Ν(ΒΧ)(ΒΧ), -8ВХ, -8(О)ВХ, -8(ОЫГ -8(О)(ОВХ), -8(ОЬ(ОВХ), -ОС(Х )1Г -ОСА)ОВХ, -ОСА)(Ы(Вх)(Вх)), -8Γ(Υ')Β\ -8СА)ОВх, -8С(Υ' )(Ν(Βχ)(Βχ)), -Ы(ВХ)С(АВХ,
-Ы(Вх)СА)ОВх или -Ы(ВХ)СА)(Ы(ВХ)(ВХ)).
в36 означает -С^)ВХ, -С(АОВХ или -С(А(Ы(ВХ)(ВХ)).
В4 означает алкил, содержащий 1-18 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-18 атомов углерода, или алкинил, содержащий 2-18 атомов углерода.
В5 означает В4, где каждый В4 не замещен или замещен 1-3 группами В3.
В5а независимо означает алкилен, содержащий 1-18 атомов углерода, алкенилен, содержащий 2-18 атомов углерода, или алкинилен, содержащий 2-18 атомов углерода, причем любой из них может быть не замещен или замещен 1-3 группами В3.
XV3 означает XV4 или Х5.
ХХ означает В5, -СА)В5, -С(С'XV, -8О2В5 или 8ОЛХ.
V5 означает карбоцикл или гетероцикл, где Х5 независимо не замещен или замещен 1-3 группами В2.
XV6 означает Х3, независимо замещенный 1, 2 или 3 группами А3;
М2 равно 0, 1 или 2;
М12а равно 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12;
М12Ь равно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12;
М1 а, М1 с и М1б независимо равны 1; и
М12с равно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12.
В другом типичном варианте воплощения настоящего изобретения А1 характеризуется формулой
В другом типичном варианте воплощения настоящего изобретения А1 характеризуется формулой
В другом типичном варианте воплощения настоящего изобретения А1 характеризуется формулой
В еще одном типичном варианте воплощения настоящего изобретения А1 характеризуется формулой
- 33 014685
и А5а означает карбоцикл или гетероцикл, где А5а независимо не замещен или замещен группой К2.
В еще одном типичном варианте воплощения настоящего изобретения А1 характеризуется формулой
В другом типичном варианте воплощения настоящего изобретения А1 характеризуется формулой
где А5а означает карбоцикл, независимо незамещенный или замещенный группой К2.
В еще одном типичном варианте воплощения настоящего изобретения А1 характеризуется формулой
Л Р2
М124 где Υ25 означает О или Ν(Ρ.2); и М12б равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8.
В другом типичном варианте воплощения настоящего изобретения А1 характеризуется формулой
где А5а означает карбоцикл, независимо не замещенный или замещенный группой К2.
В еще одном типичном варианте воплощения настоящего изобретения А1 характеризуется формулой
где А5а означает карбоцикл или гетероцикл, причем А5а независимо не замещен или замещен группой К2.
В другом типичном варианте воплощения настоящего изобретения А1 характеризуется формулой
- 34 014685
МШ где У2Ь означает О или Ν(Κ2); и М12б равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8.
В еще одном типичном варианте воплощения настоящего изобретения А2 характеризуется формулой
В другом типичном варианте воплощения настоящего изобретения А2 характеризуется формулой
-.,2
Λν®
М12Ь.
В еще одном типичном варианте воплощения изобретения М12Ь равно 1.
В другом типичном варианте воплощения изобретения М12Ь равно 0, Υ2 означает связь, а А5 означает карбоцикл или гетероцикл, причем А5 по выбору и независимо замещен 1, 2 или 3 группами К2.
В еще одном типичном варианте воплощения настоящего изобретения А2 характеризуется формулой
где А5а означает карбоцикл или гетероцикл, причем А5а по выбору и независимо замещен 1, 2 или 3 группами К2.
В другом типичном варианте воплощения настоящего изобретения М12а равно 1.
В еще одном типичном варианте воплощения настоящего изобретения А2 выбирают из группы, включающей фенил, замещенный фенил, бензил, замещенный бензил, пиридил и замещенный пиридил.
В другом типичном варианте воплощения настоящего изобретения А2 характеризуется формулой
В другом типичном варианте воплощения настоящего изобретения М12Ь равно 1.
В еще одном типичном варианте воплощения настоящего изобретения А3 характеризуется формулой
- 35 014685
В другом типичном варианте воплощения настоящего изобретения А3 характеризуется формулой
В еще одном типичном варианте воплощения настоящего изобретения А3 характеризуется формулой
где У1а означает О или 8; а У2а означает О, МК') или 8.
В другом типичном варианте воплощения настоящего изобретения А3 характеризуется формулой
где У2Ь означает О или НК'), а Μ12ά равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8.
В еще одном типичном варианте воплощения настоящего изобретения А3 характеризуется формулой
где У2Ь означает О или НКХ), а Μ12ά равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8.
В другом типичном варианте воплощения настоящего изобретения Μ12ά равно 1.
В еще одном типичном варианте воплощения настоящего изобретения А3 характеризуется формулой
- 36 014685
В другом типичном варианте воплощения настоящего изобретения А3 характеризуется формулой
М12Ь
В еще одном типичном варианте воплощения настоящего изобретения V5 означает карбоцикл.
В другом типичном варианте воплощения настоящего изобретения А3 характеризуется формулой
лой
В другом типичном варианте воплощения настоящего изобретения V5 означает фенил.
В еще одном типичном варианте воплощения настоящего изобретения А3 характеризуется форму-
где Υ1ΕΙ означает О или 8; а Υ23 означает О, Ν(ΒΧ) или 8.
В другом типичном варианте воплощения настоящего изобретения А3 характеризуется формулой
В еще одном типичном варианте воплощения настоящего изобретения А3 характеризуется формулой
где Υ25 означает О или НКх), а М12б означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8.
В другом типичном варианте воплощения настоящего изобретения К1 означает Н.
В еще одном типичном варианте воплощения настоящего изобретения А3 характеризуется формулой
- 37 014685
где фенилкарбоцикл не замещен или замещен 1-3 группами Κ2.
В другом типичном варианте воплощения настоящего изобретения А3 характеризуется формулой /ч в1
о .
В еще одном типичном варианте воплощения настоящего изобретения А3 характеризуется формулой
В другом типичном варианте воплощения настоящего изобретения А3 характеризуется формулой
В еще одном типичном варианте воплощения настоящего изобретения А3 характеризуется формулой
В еще одном типичном варианте воплощения настоящего изобретения А3 характеризуется формулой
- 38 014685
где У1а означает О или 8; У2Ь означает О или а У2с означает О, Ы(КУ) или 8.
где У1а означает О или 8; У2Ь означает О или Ν(Β.2); Υ26 означает О, ^КУ), а М12б равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8.
В еще одном типичном варианте воплощения настоящего изобретения А3 характеризуется формулой
где Υ25 означает О или Ν(^), а М12б равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8.
В другом типичном варианте воплощения настоящего изобретения А3 характеризуется формулой
где Υ21’ означает О или Ν(Β.2).
В еще одном типичном варианте воплощения настоящего изобретения А3 характеризуется формулой
.
В другом типичном варианте воплощения настоящего изобретения А3 характеризуется формулой
В еще одном типичном варианте воплощения настоящего изобретения А3 характеризуется формулой
- 39 014685 где Υ1'1 означает О или 8, а Υ2α означает О, Ν(Β2) или 8.
В другом типичном варианте воплощения настоящего изобретения А3 характеризуется формулой
где Υ1'1 означает О или 8; Υ25 означает О или Ν(Β2), а Υ2° означает О, Ν(ΒΥ) или 8.
В еще одном типичном варианте воплощения настоящего изобретения А3 характеризуется формулой
где Υ1ΕΙ означает О или 8; Υ25 означает О или Ν(Β2), Υ2'1 означает О или Ν(ΒΥ), а Μ12ά равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8.
В другом типичном варианте воплощения настоящего изобретения А3 характеризуется формулой
где У2Ь означает О или Ν(Β2), а Μ12ά равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8.
В еще одном типичном варианте воплощения настоящего изобретения А3 характеризуется формулой
где Υ21’ означает О или Ν(Β2).
В другом типичном варианте воплощения настоящего изобретения А3 характеризуется формулой
где Υ25 означает О или Ν(ΒΧ), а Μ12ά равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8.
В еще одном типичном варианте воплощения настоящего изобретения А3 характеризуется формулой
где фенилкарбоцикл замещен 0, 1, 2 или 3 группами В2.
В другом типичном варианте воплощения настоящего изобретения А3 характеризуется формулой
- 40 014685
где фенилкарбоцикл не замещен или замещен 1-3 группами К2.
В еще одном типичном варианте воплощения настоящего изобретения А3 характеризуется формулой
В другом типичном варианте воплощения настоящего изобретения А0 характеризуется формулой О 4 II -у-сснж— р—о—*
где каждый К независимо означает (С1-С6)алкил.
В еще одном типичном варианте воплощения настоящего изобретения Кх независимо означает Н, К1, V3, защитную группу или соединение формулы
где КУ независимо означает Н, V3, К2 или защитную группу;
К1 независимо означает Н или алкильную группу, содержащую от 1 до 18 атомов углерода;
К2 независимо означает Н, К1, К3 или К4, где каждый К4 независимо не замещен или замещен 1-3 группами К3, или вместе с атомом углерода две группы К2 образуют кольцо, содержащее от 3 до 18 атомов углерода, причем такое кольцо может быть не замещено или замещено 1-3 группами К3.
В другом типичном варианте воплощения настоящего изобретения Кх характеризуется формулой
где Υ1'1 означает О или 8, а У2с означает О, НКУ) или 8.
В еще одном типичном варианте воплощения настоящего изобретения Кх характеризуется формулой
где Υ1ΕΙ означает О или 8, а Υ2'1 означает О или Ν(Ε.;/).
В другом типичном варианте воплощения настоящего изобретения Кх характеризуется формулой
- 41 014685
В еще одном типичном варианте воплощения настоящего изобретения Ку означает водород или алкильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода.
В другом типичном варианте воплощения настоящего изобретения Кх характеризуется формулой
К2
О
В еще одном типичном варианте воплощения настоящего изобретения Кх характеризуется формулой
В другом типичном варианте воплощения настоящего изобретения Кх характеризуется формулой
В еще одном типичном варианте воплощения настоящего изобретения Υ1 означает О или 8.
В другом типичном варианте воплощения настоящего изобретения Υ2 означает О, МК.у) или 8.
В еще одном типичном варианте воплощения настоящего изобретения Кх характеризуется формулой
М1а М1Ь М12с М1с М1й М1е где т1а, т1Ь, т1с, т1б и т1е независимо равны 0 или 1; т12с равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12; Ку означает Н, V3, К2 или защитную группу;
при условии, что если т1а, т12с и т1б равны 0, то т1Ь, т1с и т1е равны 0;
если т1а и т12с равны 0, а т1б не равен 0, то т1Ь и т1с равны 0;
если т1а и т1б равны 0, а т12с не равен 0, то т1Ь и по крайней мере один из т1с и т1е равен 0; если т1а равен 0, а т12с и т1б не равны 0, то т1Ь равен 0;
если т12с и т1б равны 0, а т1а не равен 0, то по крайней мере два из т1Ь, т1с и т1е равны 0; если т12с равен 0, а т1а и т1б не равны 0, то по крайней мере один из т1Ь и т1с равен 0 и если т1б равен 0, а т1а и т12с не равны 0, то по крайней мере один из т1с и т1е равен 0.
В другом типичном варианте воплощения настоящего изобретения предлагается соединение формулы [ϋΒυθ]-(Α°)ηη или их фармацевтически приемлемые соли, причем ОКИС означает лекарственное средство любой из формул 501-569, пп равно 1, 2 или 3,
А0 означает А1, А2 или V3 при условии, что соединение включает по крайней мере одну группу А1; А1 означает
А2 означает
- 42 014685
А3 означает
М12Ь .
Υ1 независимо означает О, 8, Ν(ΚΧ), Ν(Ο)(ΚΧ), Ν(ΟΚΧ), Ν(Ο)(ΟΚΧ) или Ν(Ν(ΚΧ)(ΚΧ));
Υ2 независимо означает связь, О, Ν(ΚΧ), Ν(Ο)(ΚΧ), Ν(ΟΚΧ), Ν(Ο)(ΟΚΧ), Ν(Ν(ΚΧ)), -8(О)М2- или -8(О)М2-8(О)М2-;
ΚΧ независимо означает Н, К1, А3, защитную группу или соединение формулы
М12с М1с ми где Ку независимо означает Н, А3, К2 или защитную группу;
К1 независимо означает Н или алкильную группу, содержащую от 1 до 18 атомов углерода;
К2 независимо означает Н, К1, К3 или К4, где каждый К4 независимо не замещен или замещен 1-3 группами К3, или вместе с атомом углерода 2 группы К2 образуют кольцо, содержащее от 3 до 8 атомов углерода, причем кольцо не замещено или замещено 1-3 группами К3;
К3 означает К3а, К3Ь, К3с или К3б при условии, что если К3 связан с гетероатомом, то К3 означает К3с или К3б;
К3а означает Р, С1, Вг, I, ΌΝ, Ν3 или -ΝΟ2;
К3Ь означает Υ1;
К3с означает -К*, ^(К’Ж), -8^, -8(0)^, -8(0^, -8(0)(0^), -8(0)2(0^), -Ο^Υ1)^, -ССХ^ОК, -Ο^Υ^Ν^)^)), ^^Υ^Ο^, ^С^Х^К^К^), -Ν^^Υ1)^, или -Ν^^^ΧΝ^)^));
К36 означает -С^1)^, -^4)0^ или -(^(КЖ));
К4 означает алкильную группу, содержащую от 1 до 18 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 2 до 18 атомов углерода, или алкинильную группу, содержащую от 2 до 18 атомов углеро да;
К5 означает К4, где каждый К4 не замещен или замещен 1-3 группами К3;
К5а независимо означает алкиленовую группу, содержащую от 1 до 18 атомов углерода, алкениленовую группу, содержащую от 2 до 18 атомов углерода, или алкиниленовую группу, содержащую от 2 до 18 атомов углерода, причем каждая из алкиленовых, алкениленовых или алкиниленовых групп не замещена или замещена 1-3 группами К3;
А3 означает А4 или А5;
А4 означает К5, -С(У)К5, -С(У)А5, -802К5 или -802А5;
А5 означает карбоцикл или гетероцикл, в котором А5 независимо не замещен или замещен 1-3 группами К2;
А6 означает А3, независимо замещенный 1, 2 или 3 группами А3;
М2 равно 0, 1 или 2;
М12а равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12;
М12Ь равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12;
М1 а, М1 с и М1б независимо равны 0 или 1 и
М12с равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12.
В другом типичном варианте воплощения настоящего изобретения предлагается соединение любой из формул 1-108, где
А0 означает А1;
А1 означает
- 43 014685
А3 означает
М12Ь
Υ1 независимо означает О, 8, Ν(ΚΧ), Ν(Ο)(ΚΧ), Ν(ΟΚΧ), Ν(Ο)(ΟΚΧ) или Ν(Ν(ΚΧ)(ΚΧ));
Υ2 независимо означает связь, О, Ν(ΚΧ), Ν(Ο)(ΚΧ), Ν(ΟΚΧ), Ν(Ο)(ΟΚΧ), Ν(Ν(ΚΧ)(ΚΧ)), -8(Ο)μ2- или -8(Ο)Μ2-8(Ο)Μ2-;
ΚΧ независимо означает Н, V3, защитную группу или характеризуется формулой
где Ку независимо означает Н, V3, К2 или защитную группу;
К1 независимо означает Н или алкильную группу, содержащую от 1 до 18 атомов углерода;
К2 независимо означает Н, К3 или К4, где каждый К4 независимо не замещен или замещен 1-3 группами К3;
К3 означает К3а, К3Ь, К3с или К34 при условии, что если К3 связан с гетероатомом, то К3 означает К3с или К34;
К3а означает Р, С1, Вг, I, -СК, Ν3 или -ΝΟ2;
К3Ь означает Υ1;
К3с означает -ΚΧ, -Ν(ΚΧ)(ΚΧ), -8Κχ, -8(Ο)Κχ, -8(ΟЦК’, -8(Ο)(ΟΚχ), -8(Ο)2(ΟΚχ), -ΟΓ(Υ')Η\ -ΟΥ(Υ')ΟΚ\ -Ο^Χ^Κ’ΧΚ’)), -8^Υ!)Κχ, -8Υ(Υ')ΟΗ\ -8^)(Ν(Κχ)(Κχ), -Ν^^Υ1)*’,
-Ν^’^Υ^ΟΚ’ или ^(КЦС^Х^К’ХК’));
К34 означает -Υ(Υ')Κ\ ^(Υ!)ΟΚΧ или -С^Х^К’ХК’));
К4 означает алкильную группу, содержащую от 1 до 18 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 2 до 18 атомов углерода, или алкинильную группу, содержащую от 2 до 18 атомов углерода;
К5 означает К4, где каждый К4 не замещен или замещен 1-3 группами К3;
К5а независимо означает алкиленовую группу, содержащую от 1 до 18 атомов углерода, алкениленовую группу, содержащую от 2 до 18 атомов углерода, или алкиниленовую группу, содержащую от 2 до 18 атомов углерода, причем каждая из алкиленовых, алкениленовых или алкиниленовых групп не замещена или замещена 1-3 группами К3;
V3 означает V4 или V5;
V4 означает К5, -СО НГ -С^1^5, -8Ο2Κ5 или -8Ο2V5;
V5 означает карбоцикл или гетероцикл, в котором V3 независимо не замещен или замещен 1-3 группами К2;
V6 означает V3, независимо замещенный 1, 2 или 3 группами А3;
М2 равно 0, 1 или 2;
М12а равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12;
М12Ь равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12;
М1а, М1с и М14 независимо равны 0 или 1 и
М12с равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12.
В другом типичном варианте воплощения настоящего изобретения предлагается соединение формулы [□вио]-[к-Р(=у’)-у2-нх]лп или его фармацевтически приемлемые соли, в которых
ΌΚυΟ означает лекарственное средство любой из формул 501-569,
Υ1 независимо означает О, 8, Ν(ΚΧ), Ν(Ο)(ΚΧ), Ν(ΟΚΧ), Ν(Ο)(ΟΚΧ) или Ν(Ν(ΚΧ(ΚΧ));
Υ2 независимо означает связь, О, Ν(ΚΧ), Ν(Ο)(ΚΧ), Ν(ΟΚΧ), Ν(Ο)(ΟΚΧ), Ν(Ν(ΚΧ)(ΚΧ)), -8(Ο)Μ2- или -8(Ο)Μ2-8(Ο)Μ2-;
ΚΧ независимо означает Н, V3, защитную группу или характеризуется формулой
- 44 014685
где Ку независимо означает Н, XV3’. Κ2 или защитную группу;
Κ2 независимо означает Н, Κ3 или Κ4, причем каждый Κ4 независимо не замещен или замещен 1-3 группами Κ3;
Κ3 означает К3а, К3Ь, К3с или Κ3'1 при условии, что если Κ3 связан с гетероатомом, то Κ3 означает К3с или Κ3<1;
К3а означает Е, С1, Вг, I, -ΟΝ, Ν3 или -ΝΟ<
К3Ь означает Υ1;
К3с означает -КХ, -Ν(ΚΧ)(ΚΧ), -8Кх, -8(О)Кх, -8(ОЖ -8(О)(ОКх), -8(О)2(ОКх), -ОС(У)КХ, -ОС(У)ОКХ, -ОСКУККуК)), -ЗСК^К, -8С^)ОКх, -ЗСКУККуК)), -ККЦСК^КХ
-ККЦСК^ОК или -ККЦСК’ХККХК));
ΙΚ означает -С(У)КХ, -С(У)ОКХ или -С(У)(ККХ)(КХ));
Κ4 означает алкильную группу, содержащую от 1 до 18 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 2 до 18 атомов углерода, или алкинильную группу, содержащую от 2 до 18 атомов углерода;
Κ5 означает Κ4, причем каждый Κ4 не замещен или замещен 1-3 группами Κ3;
V3 означает V4 или V5;
V4 означает Κ5, -С(У)К5, -С(У^5, -8О2К5 или -8СК;
V5 означает карбоцикл или гетероцикл, причем V5 независимо не замещен или замещен 1-3 группами Κ2;
М2 равно 1, 2 или 3;
М1а, М1с и М1б независимо равны 0 или 1,
М12с равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12, пп равно 1, 2 или 3,
Ь означает связующую группу.
В другом типичном варианте воплощения настоящего изобретения предлагается соединение формулы [ΟΚυΘ]-(Α°)ηη или его фармацевтически приемлемые соли, в которых
ΌΚυΟ означает лекарственное средство любой из формул 501-569, пп равно 1, 2 или 3,
А0 означает А1, А2 или V3 при условии, что соединение включает по крайней мере одну группу А1;
А1 означает
А2 означает
А3 означает
Υ1 независимо означает О, 8, Ν(ΙΟ, КО)(КХ), КОКХ), \'(О)(ОЕХ) или КККХ)(КХ));
Υ2 независимо означает связь, О, Ν(%, КО)(КХ), КОКХ), КО)(ОКХ), КККХ)(КХ)), -8(О)м2- или -8(О)М2-8(О)М2-;
КХ независимо означает Н, V3, защитную группу или характеризуется формулой
- 45 014685
Ку независимо означает Н, А3, К2 или защитную группу;
К2 независимо означает Н, К3 или К4, причем каждый К4 независимо не замещен или замещен 1-3 группами К3;
К3 означает К3а, К31’, К3с или К34 при условии, что если К3 связан с гетероатомом, то К3 означает К3с или К34;
К3а означает Р, С1, Вг, I, -СН Ν3 или -ΝΟ2;
К3Ь означает Υ1;
К3с означает -К’, -N(0^), -8К’, -8(Ο)^, -8(Ο)2КΧ, ^(ΟχΟ^), ^(Ο^Ο^), -Ο^Υ1)^, -ΟΟΥ^Ο#', -ΟαΥ^Ν^’)^’)), ^СА)^, ^С^Ак’, ^САХНК’ХК’)), -НКДСа^К’,
-НКЦСаАК’ или -НКЭСАХНК’ХК’));
К34 означает -СА)К’, -С^К или -САХНЮК’));
К4 означает алкильную группу, содержащую от 1 до 18 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 2 до 18 атомов углерода, или алкинильную группу, содержащую от 2 до 18 атомов углерода;
К5 означает К4, причем каждый К4 не замещен или замещен 1-3 группами К3;
А3 означает А4 или А5;
А4 означает К5, -С(У')К\ -С(Х)А5, -8ΟΑ или -8Ο2Α5;
А5 означает карбоцикл или гетероцикл, в котором А5 независимо не замещен или замещен 1-3 группами К2;
А6 означает А3, независимо замещенный 1, 2 или 3 группами А3;
М2 равно 0, 1 или 2;
М12а равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12;
М12Ь равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12;
М1 а, М1 с и М14 независимо равны 0 или 1,
М12с равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12.
В соединениях по изобретению А5 карбоциклы и А5 гетероциклы могут быть независимо не замещены или замещены 1-3 группами К2. А5 могут быть насыщенными, ненасыщенными или ароматическими кольцами, содержащими моно- или бициклические карбоцикл или гетероцикл. Кольца А5 могут включать от 3 до 10 циклических атомов, например от 3 до 7 циклических атомов. Кольца А5 являются насыщенными, если содержат 3 циклических атома, насыщенными или мононенасыщенными, если содержат 4 циклических атома, насыщенными или моно- или диненасыщенными, если содержат 5 циклических атомов, и насыщенными, моно- или диненасыщенными или ароматическими, если содержат 6 циклических атомов.
Гетероцикл А5 может означать моноцикл, содержащий от 3 до 7 циклических атомов (от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, которые выбирают из группы, включающей Ν, О, Р и 8), или бицикл, содержащий от 7 до 10 циклических атомов (от 4 до 9 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, которые выбирают из группы, включающей Ν, О, Р и 8). А5 гетероциклические моноциклы могут содержать от 3 до 6 циклических атомов (от 2 до 5 атомов углерода и от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8) или 5 или 6 циклических атомов (от 3 до 5 атомов углерода и от 1 до 2 гетероатомов, которые выбирают из группы, включающей N и 8). Гетероциклические бициклы А5 содержат от 7 до 10 циклических атомов (от 6 до 9 атомов углерода и от 1 до 2 гетероатомов, которые выбирают из группы, включающей Ν, О и 8), расположенных в бициклических системах [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6]; или от 9 до 10 циклических атомов (от 8 до 9 атомов углерода или от 1 до 2 гетероатомов, которые выбирают из группы, включающей N и 8), расположенных в бициклических системах [5,6] или [6,6]. Гетероцикл А5 может быть присоединен к Υ2 через атом углерода, азота, серы или другой атом с образованием стабильной ковалентной связи.
Гетероциклы А5 включают, например, пиридил, изомеры дигидропиридила, пиперидин, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, к-триазинил, оксазолил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, фуранил, тиофуранил, тиенил и пирролил. А5 также включает, без ограничения перечисленным, следующие структуры:
- 46 014685
Карбоциклы и гетероциклы А5 могут быть независимо не замещены или замещены 1-3 группами К2, как определено выше. Например, замещенные карбоциклы А5 включают
Примеры замещенных фенилкарбоциклов включают
Конъюгаты формулы I.
В одном варианте в настоящем изобретении предлагается конъюгат формулы I
или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где
В выбирают из группы, включающей аденин, гуанин, цитозин, урацил, тимин, 7-деазааденин, 7деазагуанин, 7-деаза-8-азагуанин, 7-деаза-8-азааденин, инозин, небуларин, нитропиррол, нитроиндол, 2аминопурин, 2-амино-6-хлорпурин, 2,6-диаминопурин, гипоксантин, псевдоуридин, псевдоцитозин, псевдоизоцитозин, 5-пропинилцитозин, изоцитозин, изогуанин, 7-деазагуанин, 2-тиопиримидин, 6тиогуанин, 4-тиотимин, 4-тиоурацил, О6-метилгуанин, ^-метиладенин, О4-метилтимин, 5,6дигидротимин, 5,6-дигидроурацил, 4-метилиндол, замещенный триазол и пиразоло[3,4-О]пиримидин;
X выбирают из группы, включающей О, С(КУ)2, С=С(КУ)2, NК и 8;
Ζ1 независимо выбирают из группы, включающей Н, ОН, ОК, ΝΗ2, ΟΝ, NО2, 8Н, 8К, Р, С1, Вг и I;
Ζ2 выбирают из группы, включающей Н, С1-С8алкил, С1-С8 замещенный алкил, С1-С8алкенил, С1С8замещенный алкенил, С1 -С8алкинил и С1 -С8замещенный алкинил;
Υ1 независимо означает О, 8, ΝΒ, ' МОХК.), МОК), ' МОХОК) или Ν-ΝΒ2;
- 47 014685
Υ2 независимо означает связь, О, СΒ2, ΝΒ, ^Ν^ΧΒ), Ν(ΌΒ). ^Ν^^Β), Ν-ΝΒ2, 8, 8-8, 8(О) или 8(О)2;
Μ2 равно 0, 1 или 2;
Βγ независимо означает Η, Е, С1, Вг, I, ОН, Β, -С( Υ' (Β, -С^Ж, -Ν(Β)2, -+Ν(Β)3,
-8Β, -8(ОЖ, ЭДА -8^)^), -δ^^Β), -ОС^Ж, -ОС^Ж, -ОС^^ХЫ^Ь), -8^=Υ!)Β, -8^=^^, -8^=Υ!)(Ν(Β)2), -Ν^^^Υ^Β, -Ν^^Υ^Β или -Ν^^Υ’ΜΒχ, амино (-ΝΗ), аммоний (-ΝΗ3+), алкиламино, диалкиламино, триалкиламмоний, С1-С8алкил, С1-С8алкилгалогенид, карбоксилат, сульфат, сульфамат, сульфонат, 5-7-членный циклический сультам, С1-С8алкилсульфонат, С1С8алкиламино, 4-диалкиламинопиридиний, С1-С8-алкилгидроксил, С1-С8алкилтиол, алкилсульфон (^О^), арилсульфон (-8О2Аг), арилсульфоксид (-8ОАг), арилтио (-8Аг), сульфонамид (-8О2NΒ2), алкилсульфоксид (-8ОΒ), сложный эфир (-^^^Β), амидо (-С(=О)NΒ2), 5-7-членный циклический лактам, 57-членный циклический лактон, нитрил (-СЛ), азидо (-Ν3), нитро (-ΝΌ2), С1-С8алкокси (-ОЕ), С1-С8алкил, С1-С8 замещенный алкил, С1-С8алкенил, С1-С8 замещенный алкенил, С1-С8алкинил, С1-С8замещенный алкинил, С6-С20арил, С6-С20замещенный арил, С2-С20гетероцикл, С2-С20замещенный гетероцикл, полиэтиленокси, защитную группу (РО), или А3, или оба Βγ объединены с образованием карбоциклического кольца, содержащего от 3 до 7 атомов углерода;
Βχ независимо означает Βζ защитную группу или характеризуется формулой
где М1а, М1Ь и Μ1ά независимо равны 0 или 1,
М12с равно 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12,
Β означает С1-С8алкил, С1-С8замещенный алкил, С1-С8алкенил, С1-С8замещенный алкенил, С1С8алкинил, С1-С8замещенный алкинил, С6-С20арил, С6-С20замещенный арил, С2-С20гетероцикл, С2С20замещенный гетероцикл или защитную группу, а
А3 означает А4 или А5, причем А4 означает Β, -^Υ^Βζ -С(У')А\ ^О^7 или -8О2А5; и А5 означает карбоцикл или гетероцикл, в котором А5 независимо не замещен или замещен 1-3 группами Βγ.
В одном варианте конъюгата формулы I Βγ означает С1-С8замещенный алкил, С1-С8замещенный алкенил, С1-С8замещенный алкинил, С6-С20замещенный арил и С2-С20замещенный гетероцикл, которые независимо замещены одним или более заместителей, которые выбирают из группы, включающей Е, С1, Вг, I, ОН, -ΝΗ2, -ΝΗ3+, -ΝΗΒ, -ΝΒ2, -ΝΒ3 +, С1-С8алкилгалогенид, карбоксилат, сульфат, сульфамат, сульфонат, 5-7-членный циклический сультам, С1-С8алкилсульфонат, С1-С8алкиламино, 4-диалкиламинопиридиний, С1-С8-алкилгидроксил, С1-С8алкилтиол, ^О^, -8О2Аг, -8ОАг, -8 Аг, -8О2NΒ2, -8ОΒ, -СОзЕ, -С(=О)NΒ2, 5-7-членный циклический лактам, 5-7-членный циклический лактон, -ΟΝ, -Ν3, -ΝΌ2, С1-С8алкокси, С1-С8трифторалкил, С1-С8алкил, С3-С12карбоцикл, С6-С20арил, С2-С20гетероцикл, полиэтиленокси, фосфонат, фосфат и остаток пролекарства.
В другом варианте конъюгата формулы I защитную группу выбирают из группы, включающей сложный эфир карбоновой кислоты, карбоксамид, ариловый эфир, алкиловый эфир, триалкилсилильный эфир, сложный эфир сульфоновой кислоты, карбонат и карбамат.
В одном типичном варианте конъюгата формулы I А5 выбирают из структур формулы
В одном типичном варианте конъюгата формулы I X означает О, а Βγ означает Н.
В другом типичном варианте конъюгата формулы I X означает С=СН2, а Βγ означает Н.
В одном типичном варианте конъюгата формулы I Ζ1 означает ОН.
В другом типичном варианте конъюгата формулы I Ζ2 означает С1-С8алкил или С1-С8замещенный алкил.
В одном типичном варианте конъюгате формулы I Ζ3 означает СН3.
В еще одном типичном варианте конъюгат формулы I характеризуется формулой
- 48 014685
В одном типичном варианте конъюгат формулы I характеризуется формулой
В другом типичном варианте конъюгат формулы I характеризуется формулой
В одном типичном варианте конъюгат формулы I характеризуется формулой
- 49 014685
где в наиболее типичном варианте Ζ1 означает ОН, Ζ2 означает С1-С8алкил или С1-С8замещенный алкил, Ζ2 означает СН3.
В другом типичном варианте конъюгат формулы I характеризуется формулой
В другом типичном варианте конъюгат формулы I характеризуется формулой
но он
В одном типичном варианте конъюгат формулы I характеризуется формулой
В другом типичном варианте конъюгат формулы I характеризуется формулой
- 50 014685
В одном типичном варианте конъюгат формулы I характеризуется формулой
В другом типичном варианте конъюгат формулы I характеризуется формулой, где К2 означает Н или С1-С8алкил.
В одном типичном варианте конъюгат формулы I характеризуется формулой
В одном варианте воплощения настоящего изобретения предлагают конъюгат формулы I следующей формулы:
В другом варианте воплощения настоящего изобретения предлагают конъюгат формулы I следующей формулы:
где, в еще одном варианте воплощения, Υ2° означает О, Υ2ι: означает Ν(ΟΗ3), а Ку означает Н или (С1С8)алкил.
В одном варианте воплощения конъюгат формулы I включает замещенный триазол следующей структуры:
В другом варианте воплощения настоящего изобретения конъюгат формулы I включает конъюгат следующей формулы:
- 51 014685 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в которых
В выбирают из группы, включающей аденин, гуанин, цитозин, урацил, тимин, 7-деазааденин, 7деазагуанин, 7-деаза-8-азагуанин, 7-деаза-8-азааденин, инозин, небуларин, нитропиррол, нитроиндол, 2аминопурин, 2-амино-6-хлорпурин, 2,6-диаминопурин, гипоксантин, псевдоуридин, псевдоцитозин, псевдоизоцитозин, 5-пропинилцитозин, изоцитозин, изогуанин, 7-деазагуанин, 2-тиопиримидин, 6тиогуанин, 4-тиотимин, 4-тиоурацил, О6-метилгуанин, У-метиладенин, Ο4-метилтимин, 5,6дигидротимин, 5,6-дигидроурацил, 4-метилиндол, замещенный триазол и пиразоло[3,4-О]пиримидин;
Ζ1 независимо выбирают из группы, включающей Н, ОН, ΟВ, NВ2, ΟΝ, ΝΟ2, 8Η, 8В, Е, С1, Вг и I;
Ζ2 выбирают из группы, включающей Н, (С1-С8)алкил, замещенный (С1-С8)алкил, (С1-С8)алкенил, замещенный (С1-С8)алкенил, (С1-С8)алкинил и замещенный (С1-С8)алкинил,
Ву независимо означает Н, Е, С1, Вг, I, ОН, В, -С(=У)В, -С^рВ, -С(=УМВ)2, -Ν(Β)2, О(В)3, -8В, -8(Ο)Β, -8(Ο)2Β, -8(Ο)(ΟΒ), -8(Ο)2(ΟΒ), -Οϋ^Υ1)^, -Οϋ^Υ^ΟΒ, -Ο^Υ1)^, -8С(=У)В, -δ^Υ^ΟΒ ^ΟχΝΟ), -Ν^^ΖΥ1^, или -Ν^^Υ^ΝΟ, амино (-ΝΗ2), аммоний (-ΝΗ3 +), алкиламино, диалкиламино, триалкиламмоний, (С1-С8)алкил, (С1-С8)алкилгалогенид, карбоксилат, сульфат, сульфамат, сульфонат, 5-7-членный циклический сультам, (С1-С8)алкилсульфонат, (С1-С8)алкиламино, 4-диалкиламинопиридиний, (С1-С8)алкилгидроксил, (С1-С8)алкилтиол, алкилсульфон (-8Ο2Β), арилсульфон (-8Ο2Αγ), арилсульфоксид (-8ΟΑγ), арилтио (-8Аг), сульфонамид (-8Ο2NΒ2), алкилсульфоксид (-8ΟΒ), сложный эфир (-С(=Ο)ΟΒ), амидо (-С(=Ο)NΒ2), 5-7-членный циклический лактам, 57-членный циклический лактон, нитрил (-СЦ), азидо (-Ν3), нитро (-ΝΟ2), (С1-С8)алкокси(-ΟΒ), (С1С8)алкил, замещенный (С1-С8)алкил, (С1-С8)алкенил, замещенный (С1-С8)алкенил, (С1-С8)алкинил, замещенный (С1-С8)алкинил, (С6-С20)арил, замещенный (С6-С20)арил, (С2-С20)гетероцикл, замещенный (С2С20)гетероцикл, полиэтиленокси, защитную группу (РС) или V3, или оба Ву образуют карбоцикл, содержащий от 3 до 7 атомов углерода;
В означает (С1-С8)алкил, замещенный (С1-С8)алкил, (С1-С8)алкенил, замещенный (С1-С8)алкенил, (С1-С8)алкинил, замещенный (С1-С8)алкинил, (С6-С20)арил, замещенный (С6-С20)арил, (С2-С20)гетероцикл, замещенный (С2-С20)гетероцикл или защитную группу, и
V3 означает V4 или V5, причем V4 означает В, -^Υ^Βζ -С^1^5, ^Ο^ или -8Ο2Ψ5, а V5 означает карбоцикл или гетероцикл, причем V5 независимо не замещен или замещен 1-3 группами Ву.
В одном варианте воплощения настоящего изобретения конъюгат формулы I характеризуется следующей формулой:
где РС (ЗГ) означает защитную группу, которую выбирают из групп, образующих простой эфир, простой тиоэфир, сложный эфир, сложный тиоэфир, простой силильный эфир, амид, ацеталь, кеталь, карбонат, карбамат, мочевину, аминокислотный конъюгат и полипептидный конъюгат.
В одном варианте воплощения настоящее изобретение включает конъюгат формулы I, характеризующийся одной из следующих формул:
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в которых В означает аденин, гуанин, цитозин, урацил, тимин, 7-деазааденин, 7-деазагуанин, 7-деаза-8-азагуанин, 7-деаза-8-азааденин, инозин, небуларин, нитропиррол, нитроиндол, 2-аминопурин, 2-амино-6-хлорпурин, 2,6-диаминопурин, гипоксантин, псевдоуридин, псевдоцитозин, псевдоизоцитозин, 5-пропинилцитозин, изоцитозин, изогуанин, 7деазагуанин, 2-тиопиримидин, 6-тиогуанин, 4-тиотимин, 4-тиоурацил, Ο6-метилгуанин, У-метиладенин, Ο4-метилтимин, 5,6-дигидротимин, 5,6-дигидроурацил, 4-метилиндол, замещенный триазол или пиразоло[3,4-О]пиримидин. В еще одном варианте воплощения настоящего изобретения соединение выделяют и очищают.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает конъюгат формулы I, характеризующийся одной из следующих формул:
- 52 014685 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в которых В означает аденин, гуанин, цитозин, урацил, тимин, 7-деазааденин, 2,6-диаминопурин, 5-фторцитозин или С-пропил-2,6-диаминопурин. В еще одном варианте воплощения настоящего изобретения соединение выделяют и очищают.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает конъюгат формулы I, характеризующийся одной из следующих формул:
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват. В еще одном варианте воплощения настоящего изобретения соединение выделяют и очищают.
В одном варианте воплощения настоящее изобретение включает конъюгат формулы I, характеризующийся одной из следующих формул:
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в которых В означает аденин, гуанин, цитозин, урацил, тимин, 7-деазааденин, 7-деазагуанин, 7-деаза-8-азагуанин, 7-деаза-8-азааденин, инозин, небуларин, нитропиррол, нитроиндол, 2-аминопурин, 2-амино-6-хлорпурин, 2,6-диаминопурин, гипоксантин, псевдоуридин, псевдоцитозин, псевдоизоцитозин, 5-пропинилцитозин, изоцитозин, изогуанин, 7деазагуанин, 2-тиопиримидин, 6-тиогуанин, 4-тиотимин, 4-тиоурацил, О6-метилгуанин, Н-метиладенин, О4-метилтимин, 5,6-дигидротимин, 5,6-дигидроурацил, 4-метилиндол, замещенный триазол или пиразоло[3,4-О]пиримидин. В еще одном варианте воплощения настоящего изобретения соединение выделяют и очищают.
В одном варианте воплощения настоящее изобретение включает конъюгат формулы I, характеризующийся одной из следующих формул:
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в которых В означает аденин, гуанин, цитозин, урацил, тимин, 7-деазааденин, 2,6-диаминопурин, 5-фторцитозин или С-пропил-2,6-диаминопурин. В еще одном варианте воплощения настоящего изобретения соединение выделяют и очищают.
В одном варианте воплощения настоящее изобретение включает конъюгат формулы I, характеризующийся одной из следующих формул:
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват. В еще одном варианте воплощения настоящего изобретения соединение выделяют и очищают.
В еще одном варианте воплощения настоящее изобретение включает также способ лечения или профилактики симптомов или осложнений инфекции ВГС у инфицированного животного, включая введение указанному животному фармацевтической композиции или состава, содержащих эффективное количество конъюгата формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает также способ лечения или профилактики симптомов или осложнений инфекции ВГС у инфицированного животного, включая введение указанному животному фармацевтической композиции или состава, содержащих конъюгат формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
В одном варианте воплощения настоящее изобретение включает также способ лечения или профилактики симптомов или осложнений инфекции ВГС у инфицированного животного, включая введение указанному животному фармацевтической комбинации композиции или состава, содержащей эффективное количество конъюгата формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, и второе
- 53 014685 соединение, обладающее противовирусными свойствами в отношении ВГС.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает также фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество конъюгата формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, и фармацевтически приемлемый наполнитель.
В одном варианте воплощения настоящее изобретение включает также способ ингибирования вирусного фермента, включая стадию контактирования образца, предположительно содержащего клетки или ткани, инфицированные вирусом, с конъюгатом формулы I или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом.
В еще одном варианте воплощения настоящее изобретение включает также способ лечения или профилактики симптомов или осложнений вирусной инфекции у животного, причем указанный способ включает введение указанному животному состава, содержащего терапевтически эффективное количество конъюгата формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает также применение конъюгата формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения ВГС.
В одном варианте воплощения настоящее изобретение включает также конъюгат формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, способные накапливаться в клетках РВМС человека.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает также конъюгат или его внутриклеточный метаболит, которые характеризуются улучшенной биодоступностью в клетках РВМС человека по сравнению с соответствующим аналогом, не содержащим фосфонатную группу. Например, в одном варианте воплощения период полупревращения увеличивается по крайней мере на приблизительно 50%; в другом варианте воплощения период полупревращения увеличивается по крайней мере на приблизительно 100%; и еще в одном варианте воплощения период полупревращения увеличивается более чем на 100%.
В одном варианте воплощения настоящее изобретение включает также фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество конъюгата формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, фармацевтически приемлемый наполнитель и терапевтически эффективное количество агента, предназначенного для лечения СПИД, выбранного из ингибитора ВИЧ, противовирусного агента и иммуномодулятора.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает также фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество конъюгата формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, фармацевтически приемлемый наполнитель и терапевтически эффективное количество ингибитора протеазы ВИЧ.
В одном варианте воплощения настоящее изобретение включает также фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество конъюгата формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, фармацевтически приемлемый наполнитель и терапевтически эффективное количество ингибитора обратной транскриптазы.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает также фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество конъюгата формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, фармацевтически приемлемый наполнитель и терапевтически эффективное количество ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы.
В одном варианте воплощения настоящее изобретение включает также фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество конъюгата формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, фармацевтически приемлемый наполнитель и терапевтически эффективное количество ингибитора интегразы ВИЧ.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает также способ получения фармацевтической композиции, содержащей комбинацию конъюгата формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, и фармацевтически приемлемого наполнителя.
В одном варианте воплощения настоящее изобретение включает также способ ингибирования РНКзависимой РНК полимеразы, включая введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества конъюгата формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает также способ лечения инфекции ВГС, включая введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества конъюгата формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В одном варианте воплощения настоящее изобретение включает также способ лечения нарушения с помощью действия на лейкоциты крови, причем способ включает введение конъюгата формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата пациенту, нуждающемуся в лечении, и у которого мишенью лечения являются лейкоциты крови.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает также способ промышленного получения конъюгата-ингибитора ВГС, обладающего селективностью в отношении лейкоцитов и требуемой фармацевтической активностью, причем способ включает химический синтез конъюгата формулы I
- 54 014685 (как описано в данном контексте), при этом указанный конъюгат отличается от второго соединения, которое, как известно, обладает указанной требуемой фармацевтической активностью, замещением по крайней мере одного атома водорода в указанной второй структуре на органический заместитель, содержащий фрагмент пролекарства или фрагмент предшественника пролекарства.
В одном варианте воплощения настоящее изобретение включает также способ накопления ингибитора РНК-зависимой РНК полимеразы внутри лейкоцита, включая введение в образец композиции, содержащей конъюгат формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват. В другом варианте воплощения указанный образец означает пациента.
Конъюгаты формулы II.
В одном варианте воплощения настоящее изобретение включает конъюгаты формулы II
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; в которых
В выбирают из группы, включающей аденин, гуанин, цитозин, урацил, тимин, 7-деазааденин, 7деазагуанин, 7-деаза-8-азагуанин, 7-деаза-8-азааденин, инозин, небуларин, нитропиррол, нитроиндол, 2аминопурин, 2-амино-6-хлорпурин, 2,6-диаминопурин, гипоксантин, псевдоуридин, псевдоцитозин, псевдоизоцитозин, 5-пропинилцитозин, изоцитозин, изогуанин, 7-деазагуанин, 2-тиопиримидин, 6тиогуанин, 4-тиотимин, 4-тиоурацил, О6-метилгуанин, Ы6-метиладенин, О4-метилтимин, 5,6дигидротимин, 5,6-дигидроурацил, 4-метилиндол, замещенный триазол и пиразоло[3,4-О]пиримидин;
X выбирают из группы, включающей О, С(Ву)2, ОС(Ву)2, ΝΒ и 8;
Ζ1 независимо выбирают из группы, включающей Н, ОН, ОВ, ΝΒ2, СЫ, ЫО2, 8Н, 8В, Р, С1, Вг и I;
Ζ2 выбирают из группы, включающей Н, (С1-С8)алкил, замещенный (С1-С8)алкил, (С1-С8)алкенил, замещенный (С1-С8)алкенил, (С1-С8)алкинил и замещенный (С1-С8)алкинил,
Υ1 независимо означает О, 8, ΝΒ, +Ы(О)(В), Ы(ОВ), +Ы(О)(ОВ) или Ν-ΝΒ2;
Υ2 независимо означает связь, О, СВ2, ΝΒ, +Ы(О)(В), Ы(ОВ), +Ы(О)(ОВ), Ν-ΝΒ2, 8, 8-8, 8(О) или 8(О)2;
М2 равно 0, 1 или 2;
Ву независимо означает Н, Р, С1, Вг, I, ОН, В, -С(=АВ, -С(=АОВ, ^(=Υ!)Ν(Β)2, -Ν(Β)2, -+Ν(Β)3, -8В, -8(О)В, -8(О)2В, -8(О)(ОВ), -8(ОЬ(ОВ), -ОС(=^)В -ОС(=АОВ, -ОС^А^ВЬ), -8С(=Ав, -8С(=АОВ, -8^=Υ!)(Ν(Β)2), -Ν(ΒΉ(=Υ!)Β, ^(В)С(=АОВ или -Ν^^Υ’ΜΒ^, амино (-Ν^), аммоний (-ΝΉ3+), алкиламино, диалкиламино, триалкиламмоний, (С1-С8)алкил, (С1-С8)алкилгалогенид, карбоксилат, сульфат, сульфамат, сульфонат, 5-7-членный циклический сультам, (С1-С8)алкилсульфонат, (С1-С8)алкиламино, 4-диалкиламинопиридиний, (С1-С8)алкилгидроксил, (С1-С8)алкилтиол, алкилсульфон (-8О2В), арилсульфон (-8О2Аг), арилсульфоксид (-8ОАг), арилтио (-8Аг), сульфонамид (-8О2ЯВ2), алкилсульфоксид (-8ОВ), сложный эфир (-С(=О)ОВ), амидо (-С(=О)ПВ2), 5-7-членный циклический лактам, 57-членный циклический лактон, нитрил (-ΟΝ), азидо (-Ν3), нитро (-ΝΌ2), (С1-С8)алкокси (-ОВ), (С1С8)алкил, замещенный (С1-С8)алкил, (С1-С8)алкенил, замещенный (С1-С8)алкенил, (С1-С8)алкинил, замещенный (С1-С8)алкинил, (С6-С20)арил, замещенный (С6-С20)арил, (С2-С20)гетероцикл, замещенный (С2С20)гетероцикл, полиэтиленокси, защитную группу или Х3, или оба Ву образуют карбоцикл, содержащий от 3 до 7 атомов углерода;
ВХ независимо означает Ву, защитную группу или характеризуется следующей формулой:
где М1 а, М1 с и М1б независимо равно 0 или 1;
М12с равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 и
В означает (С1-С8)алкил, замещенный (С1-С8)алкил, (С1-С8)алкенил, замещенный (С1-С8)алкенил, (С1-С8)алкинил, замещенный (С1-С8)алкинил, (С6-С20)арил, замещенный (С6-С20)арил, (С2-С20)гетероцикл, замещенный (С2-С20)гетероцикл или защитную группу, а
Х3 означает Х4 или Х5, причем Х4 означает В, -ССУ^В7 -СА)Х5, -8О2Ву или -8О2Х5; а Х5 означает карбоцикл или гетероцикл, причем Х5 независимо не замещен или замещен 1-3 группами Ву.
В одном варианте воплощения конъюгат формулы II означает замещенный (С1-С8)алкил, замещенный (С1-С8)алкенил, замещенный (С1-С8)алкинил, замещенный (С6-С20)арил и замещенный (С2С20)гетероцикл, которые независимо содержат один или более заместителей, которые выбирают из группы, включающей Р, С1, Вг, I, ОН, -ΝΉ2, -ΝΉ3 +, -ΝΉΒ, -ΝΒ2, -ΝΒ3+, (С1-С8)алкилгалогенид, карбоксилат, сульфат, сульфамат, сульфонат, 5-7-членный циклический сультам, (С1-С8)алкилсульфонат, (С1
- 55 014685
С8)алкиламино, 4-диалкиламинопиридиний, (С1-С8)алкилгидроксил, (С1-С8)алкилтиол, -8О2К, -8О2Аг, -8ОАг, -8Аг, -8О2ЫК.2, -8ОК, -СО2К, -С(=О)МК2, 5-7-членный циклический лактам, 5-7-членный циклический лактон, -СН -Ν3, -№О2, (С1-С8)алкокси, (С1-С8)трифторалкил, (С1-С8)алкил, (С3-С12)карбоцикл, (С6-С20)арил, (С2-С20)гетероцикл, полиэтиленокси, фосфонат, фосфат и фрагмент пролекарства.
В другом варианте воплощения конъюгат формулы II включает защитную группу, которую выбирают из группы, включающей сложный эфир карбоновой кислоты, амид карбоновой кислоты, ариловый эфир, алкиловый эфир, триалкилсилильный эфир, сложный эфир сульфоновой кислоты, карбонат и карбамат.
В одном варианте воплощения конъюгат формулы II включает V5, который выбирают из следующих структур:
В другом варианте воплощения конъюгат формулы II включает X, который означает О, а Ку означает Н.
В одном варианте воплощения конъюгат формулы II характеризуется следующей формулой:
В другом варианте воплощения конъюгат формулы II характеризуется следующей формулой:
где в еще одном варианте Ζ1 означает ОН, а Ζ2 означает СН3.
В одном варианте воплощения конъюгат формулы II характеризуется следующей формулой:
где в еще одном варианте Ζ2 означает (С1-С8)алкил или замещенный (С1-С8)алкил.
В другом варианте воплощения конъюгат формулы II характеризуется следующей формулой:
В одном варианте воплощения конъюгат формулы II характеризуется следующей формулой:
В другом варианте воплощения конъюгат формулы II характеризуется следующей формулой:
- 56 014685
В одном варианте воплощения конъюгат формулы II характеризуется следующей формулой:
В другом варианте воплощения конъюгат формулы II характеризуется следующей формулой:
В одном варианте воплощения конъюгат формулы II характеризуется следующей формулой:
В другом варианте воплощения конъюгат формулы II характеризуется следующей формулой:
где К2 означает Н или (С1-С8)алкил.
В одном варианте воплощения конъюгат формулы II характеризуется следующей формулой:
В другом варианте воплощения конъюгат формулы II характеризуется следующей формулой: К2
где Υ20 означает О, МКУ) или 8.
В одном варианте воплощения конъюгат формулы II характеризуется следующей формулой:
где в еще одном варианте Υ^ означает О, Υ^ означает Ν(ί.Ή3).
В другом варианте воплощения замещенный триазол характеризуется следующей формулой:
- 57 014685
В одном варианте воплощения конъюгат формулы II характеризуется следующей формулой:
где В выбирают из группы, включающей аденин, гуанин, цитозин, урацил, тимин, 7-деазааденин, 7деазагуанин, 7-деаза-8-азагуанин, 7-деаза-8-азааденин, инозин, небуларин, нитропиррол, нитроиндол, 2аминопурин, 2-амино-6-хлорпурин, 2,6-диаминопурин, гипоксантин, псевдоуридин, псевдоцитозин, псевдоизоцитозин, 5-пропинилцитозин, изоцитозин, изогуанин, 7-деазагуанин, 2-тиопиримидин, 6тиогуанин, 4-тиотимин, 4-тиоурацил, О6-метилгуанин, Н-метиладенин, О4-метилтимин, 5,6дигидротимин, 5,6-дигидроурацил, 4-метилиндол, замещенный триазол и пиразоло[3,4-О]пиримидин;
Ха выбирают из группы, включающей О, ΝΒ и 8;
Ζ1 независимо выбирают из группы, включающей Н, ОН, ОК, ΝΕ2, СН NО2, 8Н, 8К, Р, С1, Вг и I;
Ζ2 выбирают из группы, включающей Н, (С1-С8)алкил, замещенный (С1-С8)алкил, (С1-С8)алкенил, замещенный (С1-С8)алкенил, (С1-С8)алкинил и замещенный (С1-С8)алкинил,
КУ независимо означает Н, Р, С1, Вг, I, ОН, К, -С(=У)К, -С(=У)ОК, -С(=У)НК)2, -Ы(К)2, -^(КД, -8К, -8(О)К, -8(О)2К, -8(О)(ОК), -8(О)2(ОК), -ОС(=^)К, -ОС(=У)ОК, -ОС(=У)Щ(К)2), -8С(=У)К, -ВС^К, ^С^УХНКЬ), -НЮС^УЖ -НК)С(=У)ОК или -N(К)С(=Υ1)N(К)2, амино (-ΝΗ), аммоний (-ΝΗ4), алкиламино, диалкиламино, триалкиламмоний, (С1-С8)алкил, (С1-С8)алкилгалогенид, карбоксилат, сульфат, сульфамат, сульфонат, 5-7-членный циклический сультам, (С1-С8)алкилсульфонат, (С1-С8)алкиламино, 4-диалкиламинопиридиний, (С1-С8)алкилгидроксил, (С1-С8)алкилтиол, алкилсульфон (-8О2К), арилсульфон (-8О2Аг), арилсульфоксид (-8ОАг), арилтио (-8Аг), сульфонамид (-8О2МК2), алкилсульфоксид (-8ОК), сложный эфир (-С(=О)ОК), амидо (-С(=О)МК2), 5-7-членный циклический лактам, 57-членный циклический лактон, нитрил (-СН), азидо (-Ν3), нитро (-ΝΌ2), (С1-С8)алкокси (-ОК), (С1С8)алкил, замещенный (С1-С8)алкил, (С1-С8)алкенил, замещенный (С1-С8)алкенил, (С1-С8)алкинил, замещенный (С1-С8)алкинил, (С6-С20)арил, замещенный (С6-С20)арил, (С2-С20)гетероцикл, замещенный (С2С20)гетероцикл, полиэтиленокси, защитную группу или А3; или оба КУ образуют карбоцикл, содержащий от 3 до 7 атомов углерода;
К означает (С1-С8)алкил, замещенный (С1-С8)алкил, (С1-С8)алкенил, замещенный (С1-С8)алкенил, (С1-С8)алкинил, замещенный (С1-С8)алкинил, (С6-С20)арил, замещенный (С6-С20)арил, (С2-С20)гетероцикл, замещенный (С2-С20)гетероцикл или защитную группу, и
А3 означает А4 или А5, причем А4 означает К, -С^)КУ, -С(У')А\ -8О2КУ или -8О2А5, а А5 означает карбоцикл или гетероцикл, причем А5 независимо не замещен или замещен 1-3 группами КУ.
В одном варианте воплощения конъюгат формулы II характеризуется следующей формулой:
где РС означает защитную группу, которую выбирают из групп, образующих простой эфир, простой тиоэфир, сложный эфир, сложный тиоэфир, простой силильный эфир, амид, ацеталь, кеталь, карбонат, карбамат, мочевину, аминокислотный конъюгат и полипептидный конъюгат.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает также способ лечения или профилактики симптомов или осложнений инфекции ВГС у инфицированного животного, включая введение указанному животному фармацевтической композиции или состава, содержащих эффективное количество конъюгата формулы II или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В одном варианте воплощения настоящее изобретение включает также способ лечения или профилактики симптомов или осложнений инфекции ВГС у инфицированного животного, включая введение указанному животному фармацевтической композиции или состава, содержащих конъюгат формулы II или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает также способ лечения или профилактики симптомов или осложнений инфекции ВГС у инфицированного животного, включая введение указанному животному фармацевтической комбинации композиции или состава, содержащей эффективное количество конъюгата формулы II или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, и второе соединение, обладающее противовирусными свойствами в отношении ВГС.
В одном варианте воплощения настоящее изобретение включает также фармацевтическую компо
- 58 014685 зицию, содержащую эффективное количество конъюгата формулы II или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, и фармацевтически приемлемый наполнитель.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает также способ ингибирования вирусного фермента, включая стадию контактирования образца, предположительно содержащего клетки или ткани, инфицированные вирусом, с конъюгатом формулы II или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом.
В одном варианте воплощения настоящее изобретение включает также способ лечения или профилактики симптомов или осложнений вирусной инфекции у животного, который включает введение указанному животному состава, содержащего терапевтически эффективное количество конъюгата формулы II или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает также применение конъюгата формулы II или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения ВГС.
В одном варианте воплощения настоящее изобретение включает также конъюгат формулы II или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, способные накапливаться в клетках РВМС человека.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает также конъюгат или его внутриклеточный метаболит, которые характеризуются улучшенной биодоступностью в клетках РВМС человека по сравнению с соответствующим аналогом, не содержащим фосфонатную группу. Например, в одном варианте воплощения период полупревращения увеличивается по крайней мере на приблизительно 50%; в другом варианте воплощения период полупревращения увеличивается по крайней мере на приблизительно 100%; и еще в одном варианте воплощения период полупревращения увеличивается более чем на 100%.
В одном варианте воплощения настоящее изобретение включает также фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество конъюгата формулы II или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, фармацевтически приемлемый наполнитель и терапевтически эффективное количество агента, предназначенного для лечения СПИД, выбранного из ингибитора ВИЧ, противовирусного агента и иммуномодулятора.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает также фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество конъюгата формулы II или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, фармацевтически приемлемый наполнитель и терапевтически эффективное количество ингибитора протеазы ВИЧ.
В одном варианте воплощения настоящее изобретение включает также фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество конъюгата формулы II или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, фармацевтически приемлемый наполнитель и терапевтически эффективное количество ингибитора обратной транскриптазы.
В одном варианте воплощения настоящее изобретение включает также фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество конъюгата формулы II или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, фармацевтически приемлемый наполнитель и терапевтически эффективное количество ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает также фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество конъюгата формулы II или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, фармацевтически приемлемый наполнитель и терапевтически эффективное количество ингибитора интегразы ВИЧ.
В одном варианте воплощения настоящее изобретение включает также способ получения фармацевтической композиции, содержащей комбинацию конъюгата формулы II или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, и фармацевтически приемлемого наполнителя.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает также способ ингибирования РНК-зависимой РНК полимеразы, включая введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества конъюгата формулы II или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В одном варианте воплощения настоящее изобретение включает также способ лечения инфекции ВГС, включая введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества конъюгата формулы II или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает также способ лечения нарушения с помощью действия на лейкоциты крови, причем способ включает введение конъюгата формулы II или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата пациенту, нуждающемуся в лечении, и у которого мишенью лечения являются лейкоциты крови.
В одном варианте воплощения настоящее изобретение включает также способ промышленного получения конъюгата-ингибитора ВГС, обладающего селективностью в отношении лейкоцитов и требуемой фармацевтической активностью, причем способ включает химический синтез конъюгата формулы II (как описано в данном контексте), при этом указанный конъюгат отличается от второго соединения, которое, как известно, обладает указанной требуемой фармацевтической активностью, замещением по
- 59 014685 крайней мере одного атома водорода в указанной второй структуре на органический заместитель, содержащий фрагмент пролекарства или фрагмент предшественника пролекарства.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает также способ накопления соединения ингибитора РНК-зависимой РНК полимеразы внутри лейкоцита, включая введение в образец композиции, содержащей конъюгат формулы II или его фармацевтически приемлемую соль или сольват. В одном варианте воплощения указанный образец означает пациента.
Конъюгаты формулы III.
Один из вариантов воплощения настоящего изобретения включает конъюгат формулы III
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; где
В выбирают из группы, включающей аденин, гуанин, цитозин, урацил, тимин, 7-деазааденин, 7деазагуанин, 7-деаза-8-азагуанин, 7-деаза-8-азааденин, инозин, небуларин, нитропиррол, нитроиндол, 2аминопурин, 2-амино-6-хлорпурин, 2,6-диаминопурин, гипоксантин, псевдоуридин, псевдоцитозин, псевдоизоцитозин, 5-пропинилцитозин, изоцитозин, изогуанин, 7-деазагуанин, 2-тиопиримидин, 6тиогуанин, 4-тиотимин, 4-тиоурацил, 06-метилгуанин, Щ-метиладенин, 04-метилтимин, 5,6дигидротимин, 5,6-дигидроурацил, 4-метилиндол, замещенный триазол и пиразоло[3,4-О]пиримидин;
X выбирают из группы, включающей О, С(Ку)2, 0С(Ку)2, ΝΡ. и 8;
Ζ независимо выбирают из группы, включающей Н, ОН, 0К, ΝΒ2, СН ΝΟ2, 8Н, 8К, Р, С1, Вг и I;
Υ1 независимо означает Ο, 8, ΝΚ +Ν(Ο)(Η), ΝίΌΡ), ' Ν(Ο)(ΟΡ) или Ν-ΝΡχ
Υ2 независимо означает О, СК2, ΝΒ, Х0)(К), Ν(ΟΒ), ^(0)(0^), Ν-Ν^, 8, 8-8, 8(0) или 8(0)2;
М2 равно 0, 1 или 2;
Ку независимо означает Н, Р, С1, Вг, I, 0Н, -С(=У)К, -С(=У)0К, -С(=У)НК)2, -Ν(Ε)2, -+НК)3, -8К, -8(0)К, -8(0)2К, -8(0)(0К), -8(0)2(0К), -0С(=У)К, -0С(=У)0К, -0С(=У)(НК)2), -8С^)К, -8С(=У)0К, -8С(=У)(Н:К)2), -НК)С(=У)К, -НК)С(=У)0К или -Н^СН^МКЕ, амино (-ΝΗ2), аммоний (-ΝΗ3 +), алкиламино, диалкиламино, триалкиламмоний, (С1-С8)алкил, (С1-С8)алкилгалогенид, карбоксилат, сульфат, сульфамат, сульфонат, 5-7-членный циклический сультам, (С1-С8)алкилсульфонат, (С1-С8)алкиламино, 4-диалкиламинопиридиний, (С1-С8)алкилгидроксил, (С1-С8)алкилтиол, алкилсульфон (-802К), арилсульфон (-802Аг), арилсульфоксид (-80Аг), арилтио (-8Аг), сульфонамид (-8Ο2ΝΒ2), алкилсульфоксид (-80К), сложный эфир (-С(=0)0К), амидо (-С(=Ο)NК2), 5-7-членный циклический лактам, 57-членный циклический лактон, нитрил (-ΟΝ), азидо (-Ν3), нитро (-Ν02), (С1-С8)алкокси (-0К), (ЦС8)алкил, замещенный (С1-С8)алкил, (С1-С8)алкенил, замещенный (Ц-С8)алкенил, (С1-С8)алкинил, замещенный (С1-С8)алкинил, (С6-С20)арил, замещенный (С6-С20)арил, (С2-С20)гетероцикл, замещенный (С2С20)гетероцикл, полиэтиленокси или А3, или оба Ку образуют карбоцикл, содержащий от 3 до 7 атомов углерода;
К независимо означает Ку, защитную группу или характеризуется следующей формулой:
где М1 а, М1 с и М1б независимо равно 0 или 1;
М12с равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12, а
К означает (С1-С8)алкил, замещенный (С1-С8)алкил, (С1-С8)алкенил, замещенный (С1-С8)алкенил, (С1-С8)алкинил, замещенный (С1-С8)алкинил, (С6-С20)арил, замещенный (С6-С20)арил, (С2-С20)гетероцикл, замещенный (С2-С20)гетероцикл или защитную группу, а
А3 означает А4 или А5, причем А4 означает К, -С^)Ку, -С^)А5, -802Ку или -802А5, а А5 означает карбоцикл или гетероцикл, причем А5 независимо не замещен или замещен 1-3 группами Ку.
В одном варианте воплощения конъюгат формулы III включает замещенный (С1-С8)алкил, замещенный (С1-С8)алкенил, замещенный (С1-С8)алкинил, замещенный (С6-С20)арил и замещенный (С2С20)гетероцикл, которые независимо содержат один или более заместителей, выбранных из группы, включающей Р, С1, Вг, I, ОН, -ΝΗ2, -ΝΗ3 +, -ЯНК, -ΝΚ2, -ΝΒ3+, (С1-С8)алкилгалогенид, карбоксилат, сульфат, сульфамат, сульфонат, 5-7-членный циклический сультам, (С1-С8)алкилсульфонат, (С1С8)алкиламино, 4-диалкиламинопиридиний, (С1-С8)алкилгидроксил, (С1-С8)алкилтиол, -802К, -802Аг, -80Аг, -8Аг, -8Ο2ΝΒ2, -80К, -С02К, -С(=Ο)NК2, 5-7-членный циклический лактам, 5-7-членный циклический лактон, -СН -Ν3, -Ν02, (С1-С8)алкокси, (С1-С8)трифторалкил, (С1-С8)алкил, (С3-С12)карбоцикл,
- 60 014685 (С6-С2о)арил, (С2-С20)гетероцикл, полиэтиленокси, фосфонат, фосфат и фрагмент пролекарства.
В другом варианте воплощения конъюгат формулы III включает защитную группу, которую выбирают из группы, включающей сложный эфир карбоновой кислоты, амид карбоновой кислоты, ариловый эфир, алкиловый эфир, триалкилсилильный эфир, сложный эфир сульфоновой кислоты, карбонат и карбамат.
В одном варианте воплощения конъюгат формулы III включает ^5, который выбирают из следующих структур:
о,
а Ч- я н
ео. , и м
В другом варианте воплощения конъюгат формулы III включает X, который означает О, а Ку означает Н.
В одном варианте воплощения конъюгат формулы III означает индивидуальный энантиомер, характеризующийся следующей структурой:
В другом варианте воплощения конъюгат формулы III означает индивидуальный энантиомер, характеризующийся следующей структурой:
В одном варианте воплощения конъюгат формулы III характеризуется следующей формулой:
° ° ° % η
НО-Р-О-Р-О-Р—С-О^о В он он он Н \—/
Ζ Р
В другом варианте воплощения конъюгат формулы III характеризуется следующей формулой:
В одном варианте воплощения конъюгат формулы III характеризуется следующей формулой:
В другом варианте воплощения конъюгат формулы III характеризуется следующей формулой:
- 61 014685
В одном варианте воплощения конъюгат формулы III характеризуется следующей формулой:
В другом варианте воплощения конъюгат формулы III характеризуется следующей формулой:
где К2 означает Н или (С1-С8)алкил.
В одном варианте воплощения конъюгат формулы III характеризуется следующей формулой:
В другом варианте воплощения конъюгат формулы III характеризуется следующей формулой:
где в еще одном варианте Ζ означает Н, а В означает аденин.
В одном варианте воплощения конъюгат формулы III характеризуется следующей формулой:
В другом варианте воплощения конъюгат формулы III характеризуется следующей формулой:
где в еще одном варианте Υ2° означает О или Ν(ΟΗ3).
В одном варианте воплощения конъюгат формулы III включает замещенный триазол следующей структуры:
В другом варианте воплощения конъюгат формулы III характеризуется следующей формулой:
- 62 014685
где В выбирают из группы, включающей аденин, гуанин, цитозин, урацил, тимин, 7-деазааденин, 7деазагуанин, 7-деаза-8-азагуанин, 7-деаза-8-азааденин, инозин, небуларин, нитропиррол, нитроиндол, 2аминопурин, 2-амино-6-хлорпурин, 2,6-диаминопурин, гипоксантин, псевдоуридин, псевдоцитозин, псевдоизоцитозин, 5-пропинилцитозин, изоцитозин, изогуанин, 7-деазагуанин, 2-тиопиримидин, 6тиогуанин, 4-тиотимин, 4-тиоурацил, Ο6-метилгуанин, ^-метиладенин, Ο4-метилтимин, 5,6дигидротимин, 5,6-дигидроурацил, 4-метилиндол, замещенный триазол и пиразоло[3,4-О]пиримидин;
X выбирают из группы, включающей О, С(Ку)2, 9С(Ку)2, ΝΚ и 8;
Ζ независимо выбирают из группы, включающей Н, ОН, ΟΚ, ΝΚ2, ΟΝ, ΝΟ2, 8Н, 8К, Р, С1, Вг и I; Υ2 независимо означает О, СК2, ΝΚ, +Ν(Ο)(Κ), Ν(ΟΚ), +Ν(Ο)(ΟΚ), Ν-ΝΚ2, 8, 8-8, δ(Ο) или δ(Ο)2;
Ку независимо означает Н, Р, С1, Вг, I, ΟΗ, -С(=У)К, -С(=^)СК -С(=УМК)2, -Ν(Κ)2, -+Ν(Κ)3, -8К, -δ(Ο)Κ, -δ(Ο)2Κ, -δ(Ο)(ΟΚ), -δ(Ο)2(ΟΚ), -Ο('( Υ )!, -Οϋ^Υ^ΟΚ -СС(=У)(Х(К)2), -5С(=^)К -δ^Υ^ΟΙ, -8С(=У)Щ(К)2), -Ы(К)С(=У)К -Ν^Ό^Υ^ΟΚ или -Ы(К)С(=У)К(К)2, амино (-ΝΗ2), аммоний (-ΝΗ3 +), алкиламино, диалкиламино, триалкиламмоний, (С1-С8)алкил, (С1-С8)алкилгалогенид, карбоксилат, сульфат, сульфамат, сульфонат, 5-7-членный циклический сультам, (С1-С8)алкилсульфонат, (С1-С8)алкиламино, 4-диалкиламинопиридиний, (С1-С8)алкилгидроксил, (С1-С8)алкилтиол, алкилсульфон (-δΟ2Κ), арилсульфон (-8Ο2Αγ), арилсульфоксид (-8ΟΑγ), арилтио (-8Аг), сульфонамид (-8Ο2ΝΚ2), алкилсульфоксид (-8ΟΚ), сложный эфир (-С(=Ο)ΟΚ), амидо (-С(=Ο)NΚ2), 5-7-членный циклический лактам, 57-членный циклический лактон, нитрил (-СЩ, азидо (-Ν3), нитро (-ΝΟ2), (С1-С8)алкокси (-ΟΚ), (С3С8)алкил, замещенный (С1-С8)алкил, (С1-С8)алкенил, замещенный (С1-С8)алкенил, (С1-С8)алкинил, замещенный (С1-С8)алкинил, (С6-С20)арил, замещенный (С6-С20)арил, (С2-С20)гетероцикл, замещенный (С2С20)гетероцикл, полиэтиленокси или V3, или оба Ку образуют карбоцикл, содержащий от 3 до 7 атомов углерода;
К означает (С1-С8)алкил, замещенный (С3-С8)алкил, (С3-С8)алкенил, замещенный (С3-С8)алкенил, (С1-С8)алкинил, замещенный (С3-С8)алкинил, (С6-С20)арил, замещенный (С6-С20)арил, (С2-С20)гетероцикл, замещенный (С2-С20)гетероцикл или защитную группу, а
РС означает защитную группу, которую выбирают из групп, образующих простой эфир, сложный эфир, простой силильный эфир, амид, ацеталь, кеталь, карбонат, карбамат, аминокислоту и полипептид.
В одном варианте воплощения настоящее изобретение включает также способ лечения или профилактики симптомов или осложнений инфекции у инфицированного животного, включая введение указанному животному фармацевтической композиции или состава, содержащих эффективное количество конъюгата формулы III или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает также способ лечения или профилактики симптомов или осложнений вирусной инфекции у инфицированного животного, включая введение указанному животному фармацевтической композиции или состава, содержащих конъюгат формулы III или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
В одном варианте воплощения настоящее изобретение включает также способ лечения или профилактики симптомов или осложнений вирусной инфекции у инфицированного животного, включая введение указанному животному фармацевтической комбинации композиции или состава, содержащей эффективное количество конъюгата формулы III или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, и второго соединения, обладающего противовирусными свойствами.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает также фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество конъюгата формулы III или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, и фармацевтически приемлемый наполнитель.
В одном варианте воплощения настоящее изобретение включает также способ ингибирования вирусного фермента, включая стадию контактирования образца, предположительно содержащего клетки или ткани, инфицированные вирусом, с конъюгатом формулы III или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает также способ лечения или профилактики симптомов или осложнений вирусной инфекции у животного, причем способ включает введение указанному животному состава, содержащего терапевтически эффективное количество конъюгата формулы III или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В одном варианте воплощения настоящее изобретение включает также использование конъюгата формулы III или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения вирусной инфекции.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает также конъюгат формулы III или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, способные накапливаться в клетках РВМС человека.
В одном варианте воплощения настоящее изобретение включает также конъюгат (например, конъ
- 63 014685 югат формулы III) или его внутриклеточный метаболит, которые характеризуются улучшенной биодоступностью в клетках РВМС человека по сравнению с соответствующим аналогом, не содержащим фосфонатную группу. Например, в одном варианте воплощения период полупревращения увеличивается по крайней мере на приблизительно 50%; в другом варианте воплощения период полупревращения увеличивается по крайней мере на приблизительно 100%; и еще в одном варианте воплощения период полупревращения увеличивается более чем на 100%.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает также фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество конъюгата формулы III или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, фармацевтически приемлемый наполнитель и терапевтически эффективное количество агента, предназначенного для лечения СПИД, выбранного из ингибитора ВИЧ, противовирусного агента и иммуномодулятора.
В одном варианте воплощения настоящее изобретение включает также фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество конъюгата формулы III или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, фармацевтически приемлемый наполнитель и терапевтически эффективное количество ингибитора протеазы ВИЧ.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает также фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество конъюгата формулы III или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, фармацевтически приемлемый наполнитель и терапевтически эффективное количество ингибитора обратной транскриптазы.
В одном варианте воплощения настоящее изобретение включает также фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество конъюгата формулы III или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, фармацевтически приемлемый наполнитель и терапевтически эффективное количество ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает также фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество конъюгата формулы III или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, фармацевтически приемлемый наполнитель и терапевтически эффективное количество ингибитора интегразы ВИЧ.
В одном варианте воплощения настоящее изобретение включает также способ получения фармацевтической композиции, содержащей комбинацию конъюгата формулы III или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, и фармацевтически приемлемого наполнителя.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает также способ ингибирования РНК-зависимой РНК полимеразы, включая введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества конъюгата формулы III или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В одном варианте воплощения настоящее изобретение включает также способ лечения инфекции ВГС, включая введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества конъюгата формулы III или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает также способ лечения нарушения с помощью действия на лейкоциты крови, причем способ включает введение конъюгата формулы III или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата пациенту, нуждающемуся в лечении, и у которого мишенью лечения являются лейкоциты крови.
В одном варианте воплощения настоящее изобретение включает также способ промышленного получения конъюгата-ингибитора ВГС, обладающего селективностью в отношении лейкоцитов и требуемой фармацевтической активностью, причем способ включает химический синтез конъюгата формулы III (как описано в данном контексте), при этом указанный конъюгат отличается от второго соединения, которое, как известно, обладает указанной требуемой фармацевтической активностью, замещением по крайней мере одного атома водорода в указанной второй структуре на органический заместитель, содержащий фрагмент пролекарства или фрагмент предшественника пролекарства.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает также способ накопления соединения ингибитора РНК-зависимой РНК полимеразы внутри лейкоцита, включая введение в образец композиции, содержащей конъюгат формулы III или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
В одном варианте воплощения указанный образец означает пациента.
Связующие группы и связующие звенья.
Настоящее изобретение включает конъюгаты, содержащие антивирусное соединение, которое присоединено к одной или более фосфонатным группам напрямую (например, через ковалентную связь), либо через связующую группу (т.е. связующее звено). Химическая природа связующего звена не имеет решающего значения, т.к. не влияет на способность соединения, содержащего фосфонат, функционировать в качестве терапевтического агента. Фосфонат или связующее звено присоединяется к соединению (например, соединению формул 501-569) в любом пригодном положении соединения при отщеплении атома водорода или любого фрагмента от соединения с образованием свободной валентности для присоединения фосфоната или связующего звена.
В одном варианте воплощения настоящего изобретения связующая группа или связующее звено
- 64 014685 (которое обозначается Ь) включает все или часть групп А0, А1, А2 или V3, определенные в данном контексте.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения связующая группа или связующее звено имеет молекулярный вес от приблизительно 20 до приблизительно 400 Да.
В еще одном варианте воплощения настоящего изобретения связующая группа или связующее звено имеет длину от приблизительно 5 до приблизительно 300 А.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения связующая группа или связующее звено отделяет остаток ΌΚυΟ (лекарственное средство) от остатка Ρ(=Υ!) на расстояние от приблизительно 5 до приблизительно 200 А включительно.
В еще одном варианте воплощения настоящего изобретения связующая группа или связующее звено означает двухвалентную, разветвленную или неразветвленную, насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь, содержащую от 2 до 25 атомов углерода, в которой один или более (например, 1, 2, 3 или 4) атомов углерода по выбору замещен на (-О-), причем цепь по выбору содержит один или более (например, 1, 2, 3 или 4) заместителей у атома углерода, которые выбирают из группы, включающей (С1С6)алкокси, (С3-С6)циклоалкил, (С1-С6)алканоил, (С1-С6)алканоилокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, (С1С6)алкилтио, азидо, циано, нитро, галоген, гидрокси, оксо (=Ο), карбокси, арил, арилокси, гетероарил и гетероарилокси.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения связующая группа или связующее звено характеризуется формулой V-Α, где А означает (С1-С24)алкил, (С2-С24)алкенил, (С2-С24)алкинил, (С3С8)циклоалкил, (С6-С10)арил или комбинацию указанных соединений, причем V означает -Ν(Κ)^=Ο)-, -Ο(=Ο)Ν(Κ.)-, -ОО^)-, -Ο(=Ο)Ο-, -Ο-, -8-, -8(Ο)-, -8(Ο)2-, -Ν(Κ)-, -Ο(=Ο)- или прямую связь, где каждый К независимо означает Н или (С1-С6)алкил.
В еще одном варианте воплощения настоящего изобретения связующая группа или связующее звено означает двухвалентный радикал, образованный из пептида.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения связующая группа или связующее звено означает двухвалентный радикал, образованный из аминокислоты.
В еще одном варианте воплощения настоящего изобретения связующая группа или связующее звено означает двухвалентный радикал, образованный из поли-Ь-глутаминовой кислоты, поли-Ьаспаргиновой кислоты, поли-Ь-гистидина, поли-Ь-орнитина, поли-Ь-серина, поли-Ь-треонина, поли-Ьтирозина, поли-Ь-лейцина, поли-Ь-лизин-Ь-фенилаланина, поли-Ь-лизина или поли-Ь-лизин-Ь-тирозина.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения связующая группа или связующее звено характеризуется формулой V-(СΗ2)η, где п равно от приблизительно 1 до приблизительно 10, а V означает -Ν(Κ)ϋ(=Ο)-, ^(=Ο)Ν(Κ)-, -Οϋ(=Ο)-, -ϋ(=Ο)Ο-, -Ο-, -8-, -8(Ο)-, -8(Ο)2-, -ϋ(=Ο)-, -Ν(Κ)- или прямую связь, где каждый К независимо означает Н или (С1-С6)алкил.
В еще одном варианте воплощения настоящего изобретения связующая группа или связующее звено означает метилен, этилен или пропилен.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения связующая группа или связующее звено присоединено к фосфонатной группе через атом углерода связующего звена.
Внутриклеточная доставка в клетки-мишени.
После доставки соединения по настоящему изобретению в требуемый участок действия, т.е. внутрь клетки, фосфонатная группа соединений расщепляется ίη νΐνο. Первый механизм действия внутри клетки заключается в первичном расщеплении, например, при действии эстеразы, при этом образуется отрицательно заряженное удерживаемое промежуточное производное. Таким образом, отщепление концевой сложноэфирной группы в соединении по настоящему изобретению приводит к образованию нестабильного промежуточного производного, из которого высвобождается отрицательно заряженное удерживаемое промежуточное производное.
После проникновения внутрь клетки внутриклеточное ферментативное расщепление или модификация фосфонатсодержащего соединения или пролекарства приводит к накоплению внутри клетки расщепленного или модифицированного соединения по механизму удерживания. Затем расщепленное или модифицированное соединение удерживается в клетке в результате значительного изменения заряда, полярности или другого физического свойства, что приводит к снижению скорости выхода расщепленного или модифицированного соединения из клетки по сравнению со скоростью проникновения указанного соединения в виде фосфонатного пролекарства. Терапевтический эффект достигается также по другим механизмам. Ферменты, обладающие ферментативной активностью в отношении фосфонатных пролекарств по настоящему изобретению, включают, без ограничения перечисленным, амидазы, эстеразы, микробные ферменты, фосфолипазы, холинэстеразы и фосфатазы.
В некоторых случаях, если лекарственным средством является соединение нуклеозидного типа, например в случае зидовудина или ряда других антиретровирусных агентов, известно, что лекарственное средство активируется ίη νΐνο фосфорилированием. Такая активация в указанных системах происходит при ферментативном превращении удерживаемого промежуточного соединения фосфокиназой в активный фосфонатный бифосфонат и/или при фосфорилировании самого лекарственного средства после его высвобождения из удерживаемого промежуточного соединения, как описано выше. В любом слу
- 65 014685 чае, исходное лекарственное средство нуклеозидного типа превращается через образование производных по настоящему изобретению в активные фосфорилированные производные.
В связи с указанным, представляется очевидным, что множество различных лекарственных средств можно модифицировать согласно настоящему изобретению. Такие лекарственные средства упомянуты в данном контексте. Однако следует понимать, что список указанных семейств лекарственных средств и их отдельных членов, использованных для получения производных по настоящему изобретению, не является исчерпывающим, а приведен только для иллюстрации.
Противовирусные соединения.
Соединения по настоящему изобретению включают соединения, обладающие противовирусной активностью. Соединения по настоящему изобретению содержат одну или более (например, 1, 2, 3 или 4) фосфонатных групп, которые используются в качестве фрагментов пролекарств.
Термин противовирусное соединение включает соединения, обладающие противовирусной активностью. Прежде всего, соединения включают дегидроэпиандростерон, ΕΥ-582563, Ь-Р44С, Ь-Р44С, телбивудин, клевудин, ингибиторы макроциклической протеазы, 4ΟΊΌΡ, 4ΟΊΌ, ΌΌΕ, ΌΌΕΡ, 44сР, 44С, ΌΑΌΡ, ΌΆΡΌ, 44ΤΡ, Ό4Τ, ЗТС, ЗТСР, РТСР, АВСР, ΑΖΤ, Iкο44ΑΡ, РТС, ингибиторы полимеразы ВГС, рибавирин, вирамидин, Ь-энантиомеры рибавирина и вирамидина, левовирин, алковиры, имиквимод, ресквимод, 4-(3-бензилфенил)-2-гидрокси-4-оксобут-2-еновую кислоту, производные пропенона, обладающие ингибиторной активностью в отношении ВИЧ, аза, полиазанафталенилкарбоксамиды, бетулиновую кислоту, дигидробетулиновую кислоту, препарат ^кο44а, ИТ-231В, νΧ-148, гемцитабин, меримеподиб, левамизоль, микофенолят, энтекавир, фоскарнет, карбовир, абакавир и ВСХ-1777.
В большинстве случаев соединения по настоящему изобретению характеризуются молекулярной массой от приблизительно 400 до приблизительно 10000; в некоторых вариантах соединения характеризуются молекулярной массой менее приблизительно 5000, в других вариантах соединения характеризуются молекулярной массой менее приблизительно 2500, в другом варианте молекулярная масса составляет менее приблизительно 1000, в еще одном варианте молекулярная масса составляет менее приблизительно 800, в другом варианте молекулярная масса составляет менее приблизительно 600 и в еще одном варианте молекулярная масса составляет менее приблизительно 600 и более приблизительно 400. В типичном случае соединения по настоящему изобретению характеризуются полярностью, т.е. величиной 1ο§Ό, менее приблизительно 5. В одном варианте значение 1ο§ϋ составляет менее приблизительно 4, в другом варианте значение 1ο§Ω составляет менее приблизительно 3, в еще одном варианте значение 1ο§Ω составляет более приблизительно -5, в еще одном варианте значение 1ο§Ω составляет более приблизительно -3 и в еще одном варианте значение 1ο§Ω составляет более приблизительно 0 и менее приблизительно 3.
В одном варианте воплощения настоящее изобретение включает соединения, которые включены в общее определение термина антивирусное соединение, но которые дополнительно содержат фосфонатную группу, например сложный диэфир фосфоновой кислоты, сложноэфирное фосфоноамидатное пролекарство или сложный фосфоноамидатный эфир (банд еΐ а1., патент США № 2002/0173490 А1).
Некоторые заместители в составе соединений по настоящему изобретению являются рекурсивными. Термин рекурсивный заместитель, использованный в данном контексте, означает, что определенный заместитель может быть перечислен в другом примере указанного заместителя. Так как такие заместители имеют рекурсивную природу, то теоретически в любом определенном пункте формулы может присутствовать множество таких заместителей. Например, К’ содержит заместитель Ку. Ку может иметь значение К2, который, в свою очередь, может иметь значение К3. Если выбранное значение К3 означает К3с, то может быть выбран второй пример К’. Специалисту в области медицинской химии представляется очевидным, что общее число таких заместителей ограничивается требуемыми свойствами исследуемого соединения. Такие свойства включают, например, без ограничения перечисленным, физические свойства, такие как молекулярная масса, растворимость или 1ο§ Ρ, прикладные свойства, такие как активность в отношении исследуемой мишени, и практические аспекты, такие как простота синтеза.
В качестве примера, без ограничения перечисленным, можно привести заместители А3, Ку и К3, которые в определенных пунктах формулы все являются рекурсивными заместителями. Обычно в определенном пункте формулы изобретения каждый из указанных заместителей может быть независимо перечислен 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 или 0 раз. В более типичном случае в данном пункте каждый из указанных заместителей может быть независимо перечислен 12 или менее раз. В еще более типичном случае в данном пункте А3 может быть перечислен от 0 до 8 раз, Ку от 0 до 6 раз и К3 от 0 до 10 раз. В самом типичном случае в данном пункте А3 может быть перечислен от 0 до 6 раз, Ку от 0 до 4 раз, и К3 от 0 до 8 раз.
Особый аспект настоящего изобретения относится к рекурсивным заместителям. Специалисту в данной области медицинской химии представляется очевидным универсальность таких заместителей. Если рекурсивные заместители в некоторой степени присутствуют в пункте формулы изобретения, то их общее число определяют, как указано выше. Если соединение, описанное в данном контексте, содержит более одного заместителя, т.е. одинаково обозначенных групп, например К1 или К6а, то подразумевается, что группы могут быть одинаковыми или различными, т.е. каждую группу выбирают независимо.
- 66 014685
Волнистые линии означают место присоединения, т.е. ковалентную связь между соседними группами, остатками или атомами.
Фосфонатная группа может означать фосфонатный остаток пролекарства. Остаток пролекарства отщепляется в условиях гидролиза и включает, без ограничения перечисленным, пивалоилоксиметилкарбонат (РОС) или группу РОМ. В другом варианте остаток пролекарства расщепляется под действием ферментов и включает сложный эфир молочной кислоты или сложно эфирную фосфоноамидатную группу.
В одном варианте воплощения настоящего изобретения соединение не является противовоспалительным соединением, в другом варианте соединение не является противоинфекционнным, в еще одном варианте соединение не относится к соединениям, обладающим активностью в отношении заболеваний, опосредованных иммунной системой, в другом варианте соединение не является противоопухолевым соединением, в еще одном варианте соединение не относится к соединениям, обладающим активностью в отношении метаболических заболеваний, в другом варианте соединение не является нуклеозидом, в еще одном варианте соединение не является ингибитором ΓΜΡΌΗ, в другом варианте соединение не является антиметаболитом, в еще одном варианте соединение не является ингибитором ΡΝΡ, в другом варианте соединение не является замещенным соединением формул 509-510, 556-557 и 559-562; и в еще одном варианте соединение не является соединением, которое характеризуется одной из формул 13-18, 72, 77-83 и 90-102.
В одном варианте воплощения настоящего изобретения соединение получают в выделенном и очищенном виде. В основном, термин выделенный и очищенный означает, что соединение практически не содержит биологические материалы (например, кровь, ткани, клетки и т.п.). В одном специфическом варианте термин означает, что чистота соединения или конъюгата по настоящему изобретению составляет по крайней мере приблизительно 50 мас.%, в другом варианте термин означает, что чистота соединения или конъюгата по настоящему изобретению составляет по крайней мере приблизительно 75 мас.%, в еще одном варианте термин означает, что чистота соединения или конъюгата по настоящему изобретению составляет по крайней мере приблизительно 90 мас.%, в другом варианте термин означает, что чистота соединения или конъюгата по настоящему изобретению составляет по крайней мере приблизительно 98 мас.%, и в еще одном варианте термин означает, что чистота соединения или конъюгата по настоящему изобретению составляет по крайней мере приблизительно 99 мас.%. В другом варианте в изобретении предлагается соединение или конъюгат по настоящему изобретению, полученные методом синтеза (например, его получают ех νίνο).
Накопление в клетках.
В одном варианте воплощения настоящее изобретение включает соединения, способные накапливаться в клетках РВМС человека (мононуклеары из периферической крови). Клетки РВМС относятся к клеткам крови, содержащим сферические лимфоциты и моноциты. С физиологической точки зрения клетки РВМС играют важную роль при борьбе с инфекцией. Клетки РВМС выделяют из гепаринизированной цельной крови нормальных здоровых доноров или лейкоцитарных пленок стандартным центрифугированием в градиенте плотности, затем клетки собирают в межфазном слое, промывают (например, фосфатно-буферным солевым раствором) и хранят при замораживании. Через различные периоды культивирования супернатант отбирают для анализа, либо клетки собирают и анализируют (8шйй К. е1 а1., (2003) В1ооб 102 (7): 2532-2540). Соединения по настоящему пункту включают также фосфонат или фосфонатное пролекарство. Более подробно, фосфонат или фосфонатное пролекарство характеризуется структурой А3, как описано выше.
В типичном случае соединения по изобретению характеризуются повышенным внутриклеточным периодом полураспада для самих соединений или их внутриклеточных метаболитов в клетках РВМС человека по сравнению с аналогами соединений, не содержащими фосфонат или фосфонатное пролекарство. Обычно период полураспада повышается по крайней мере на приблизительно 50%, предпочтительно по крайней мере повышается на величину в диапазоне от 50 до 100%, еще более предпочтительно по крайней мере приблизительно на 100%, наиболее предпочтительно на величину более приблизительно 100%.
В одном варианте изобретения внутриклеточный период полураспада метаболита соединения в клетках РМВС человека увеличивается по сравнению с аналогом соединения, не содержащим фрсфонат или фосфонатное пролекарство. В таких пунктах метаболит накапливается внутри клеток, например накапливается в клетках РВМС человека. Метаболит означает продукт расщепления фосфонатного пролекарства в клетках РВМС человека. Фосфонатное пролекарство может расщепляться с образованием метаболита, включающего по крайней мере один отрицательный заряд при физиологическом значении рН. Фосфонатное пролекарство может расщепляться под действием ферментов в клетках РВМС человека с образованием фосфоната, содержащего по крайней мере один активный атом водорода в форме Р-ОН.
Стереоизомеры.
Соединения по изобретению могут содержать хиральные центры, например хиральные атомы углерода или фосфора. Соединения по настоящему изобретению включают рацемические смеси всех стереоизомеров, включая энантиомеры, диастереомеры и атропизомеры. Кроме того, соединения по изобрете
- 67 014685 нию включают обогащенные или индивидуальные оптические изомеры, образованные по любому или всем асимметрическим, хиральным атомам. Иными словами, хиральные центры, описанные выше, представлены в виде хиральных изомеров или рацемических смесей. Все рацемические и диастереомерные смеси, а также индивидуальные оптические изомеры, выделенные или синтезированные, практически не содержащие их энантиомерные или диастереомерные компоненты, включены в объем изобретения. Рацемические смеси разделяют на их индивидуальные, практически чистые изомеры с помощью известных методов, таких как, например, разделение диастереомерных солей, полученных с использованием оптически активных компонентов, например кислот или оснований, с последующим превращением в оптически активные соединения. Во многих случаях, требуемый оптический изомер синтезируют с помощью стереоспецифических реакций, а в качестве исходного материала используют соответствующий стереоизомер требуемого исходного соединения.
Соединения по настоящему изобретению в некоторых случаях могут также существовать в форме таутомерных изомеров. И, хотя может быть изображена только одна делокализованная резонансная структура, все такие формы включены в объем изобретения. Например, таутомеры енамина могут существовать для систем пурина, пиримидина, имидазола, гуанидина, амидина и тетразола, и все возможные таутомерные формы включены в объем изобретения.
Соли и гидраты.
Композиции по настоящему изобретению по выбору включают соли описанных в данном контексте соединений, прежде всего фармацевтически приемлемые нетоксичные соли, содержащие, например, Ν;ί, Ь1+, К+, Са+2 и Мд'2. Такие соли могут включать соли, образующиеся при комбинации соответствующих катионов, таких как, ионы щелочных или щелочно-земельных металлов или ионы аммония и четвертичного амина, с анионом кислотного остатка, обычно карбоновой кислоты. Моновалентные соли предпочтительны, если требуется водорастворимая соль.
Соли металлов обычно получают при взаимодействии гидроксида металла с соединением по настоящему изобретению. Примеры солей металлов, полученных таким способом, включают соли, содержащие Ь1+, №' и К+. Менее растворимую соль металла можно осадить из раствора более растворимой соли добавлением подходящего соединения металла. Кроме того, соли можно получить при добавлении кислоты, то есть определенной органической и неорганической кислоты, например, НС1, НВг, Н28О4, Н3РО4 или органических сульфоновых кислот, к основным фрагментам, обычно каминам, или к кислотным группам. И наконец, следует понимать, что композиции, описанные в данном контексте, включают соединения по изобретению в неионизированной, а также в цвиттерионной форме, и комбинации со стехиометрическим количеством воды в виде гидратов. В объем изобретения включены также соли исходных соединений с одной или более аминокислотами. Пригодными являются любые аминокислоты, описанные выше, прежде всего, природные аминокислоты, входящие в состав белковых компонентов, хотя аминокислоты обычно содержат боковую цепь с основной или кислотной группой, например лизин, аргинин или глутаминовая кислота, или с нейтральной группой, например глицин, серин, треонин, аланин, изолейцин или лейцин.
Способы ингибирования вирусных инфекций.
Другой аспект изобретения относится к способам ингибирования вирусных инфекций, включающим стадию обработки образца, который предположительно нуждается в таком ингибировании, композицией по изобретению.
Композиции по изобретению могут действовать в качестве ингибиторов вирусных инфекций или в качестве промежуточных производных таких ингибиторов, или их можно использовать по другому назначению, как описано ниже. Ингибиторы связываются с участками на поверхности или в полости клетки, которая характеризуется уникальной геометрической структурой. Связывающиеся с клетками композиции могут связываться с различной степенью обратимости. Соединения, связывающиеся практически необратимо, являются идеальными кандидатами в способе по изобретению. Если композиция содержит метку, то при практически необратимом связывании такую композицию можно использовать в качестве зонда для выявления вирусов. Соответственно, изобретение относится к способам выявления вирусов в образце, который предположительно содержит вирус, причем способ включает стадии обработки образца или субъекта композицией, включающей соединение по изобретению, связанное с меткой, и регистрация влияния образца на активность метки. Подходящими метками являются известные в диагностике соединения, включающие свободные радикалы, флуорофоры, радиоизотопы, ферменты, хемилюминестцентные группы и хромофоры. Введение метки в соединения, описанные в данном контексте, проводят обычным методом с использованием функциональных групп, таких как гидроксил, карбоксил, сульфгидрил или амино.
В данном контексте изобретения образцы, которые предположительно содержат вирус, включают природные или искусственные материалы, такие как живые организмы, ткани или культуры клеток, биологические образцы (кровь, сыворотка, моча, цереброспинальная жидкость, слезы, мокроты, слюна, образцы ткани и т.п.), лабораторные образцы, пищевые продукты, образцы воды или воздуха, биопродукты, такие как клеточные экстракты, прежде всего рекомбинантные клетки, продуцирующие требуемый гликопротеин и т. п. Обычно, образец предположительно содержит организм, продуцирующий вирусную
- 68 014685 инфекцию, часто патогенный организм, такой как опухолевый вирус. Образцы могут содержаться в любой среде, включая воду и смеси органический растворитель/вода. Образцы включают живые организмы, такие как человек и искусственные материалы, такие как культуры клеток.
Стадия обработки по изобретению включает добавление композиции к образцу или стадия включает добавление к образцу предшественника композиции. Стадия добавления включает любой метод введения, как описано выше.
При необходимости после добавления композиции можно определять антивирусную активность соединения по изобретению с использованием любого метода, включая прямые и косвенные методы определения такой активности. Включены все варианты количественных, качественных или полуколичественных методов определения такой активности. Обычно используют один из методов анализа, описанный выше, однако, можно использовать любой другой метод, такой как регистрация физиологических свойств живого организма.
Методы скриннинга антивирусных соединений.
Композиции по изобретению исследуют на наличие антивирусной активности с использованием любого стандартного метода определения активности фермента. Обычно в данном контексте сначала ингибирующую активность композиций по изобретению определяют ш νίίτο, а затем композиции, обладающие ингибирующей активностью, исследуют на наличие ингибирующей активности ш νίνο. Те соединения по изобретению, которые характеризуются величиной К1 (константой ингибирования) ш νίΐΓο приблизительно менее 5х10-6 М и более типично приблизительно менее 1х10-7 М и предпочтительно приблизительно менее 1х 10-8 М, являются перспективными для использования ш νίνο.
Анализы, проведенные ш νίίτο, были подробно описаны и в данном описании не приводятся. Фармацевтические композиции.
Соединения по настоящему изобретению можно перерабатывать в смеси с стандартными носителями и эксципиентами, которые выбирают согласно установленной практике. Таблетки содержат эксципиенты, глиданты, наполнители, связующие и т.п. Водные составы получают в стерильной форме и при необходимости доставки другим способом в отличии от перорального способа введения, в форме изотонического раствора. Все составы по выбору содержат эксципиенты, описанные в справочнике ΉаηάЬοοк ο£ Р11аппасеиНса1 ЕХартепй (1986). Эксципиенты включают аскорбиновую кислоту и другие антиоксиданты, хелатные агенты, такие как ЭДТА, углеводы, такие как декстран, гидроксиалкилцеллюлоза, гидроксиалкилметилцеллюлоза, стеариновая кислота и т.п. Величина рН композиции изменяется в диапазоне от приблизительно 3 до приблизительно 11, но обычно от приблизительно 7 до 10.
Если существует возможность введения активных компонентов в отдельности, то предпочтительно их перерабатывают в фармацевтическую композицию. Композиции как для использования в ветеринарии, так и в медицине по настоящему изобретению включают по крайней мере один активный компонент, как описано выше, в смеси с одним или более приемлемых носителей и по выбору с другими терапевтическими компонентами. Носитель (носители) должны быть приемлемыми, то есть совместимыми с другими компонентами композиции, быть физиологически безопасными для реципиента.
Составы включают композиции, пригодные для вышеупомянутых способов введения. Составы можно получать в виде стандартных лекарственных форм с использованием любого метода, известного в фармацевтике. В основном способы и составы описаны в книге Κет^ηдΐοη'8 Рйаетасеийса1 8аепсе5 (Маск РиЬШйшд Сз., Еа^Ши РА). Такие методы включают стадию смешивания активного компонента с носителем, который содержит одно или более вспомогательных веществ. В основном составы получают путем равномерного и тщательного смешивания активного компонента с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями или с обоими видами носителей и затем при необходимости перерабатывают в форму продукта.
Композиции по настоящему изобретению, пригодные для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных форм, таких как капсулы, пакетики или таблетки, каждая из которых содержит предварительно определенное количество активного компонента, в виде порошка или гранул, в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости или в виде жидкой эмульсии типа масло-в-воде или в виде жидкой эмульсии типа вода-в-масле. Активный компонент можно вводить также в виде шариков, электуария или пасты.
Таблетки получают методом прессования или формования по выбору в смеси с одним или более вспомогательных веществ. Прессованные таблетки получают прессованием в подходящей машине активного компонента в свободно текущей форме, такой как порошок или гранулы, по выбору в смеси со связующим, замасливателем, инертным разбавителем, консервантом, ПАВ или диспергирующим агентом. Штампованные таблетки получают методом формования в подходящей машине смеси порошкообразного активного компонента, увлажненного инертным жидким разбавителем. Можно получать таблетки с покрытием или с насечкой и по выбору в форме состава, обеспечивающего медленное или контролируемое высвобождение активного компонента.
Для лечения инфекций глаза и других внешних тканей, таких как рот и кожа, составы предпочтительно наносят с виде мази или крема, содержащего активный компонент (компоненты) в количестве,
- 69 014685 например, от 0,075 до 20 мас./мас.% (включая активный компонент (компоненты)) в диапазоне от 0,1 до 20% с приростом 0,1 мас./мас.%, например 0,6 мас./мас.%, 0,7 мас./мас.% и т.д., предпочтительно от 0,2 до 15 мас./мас.% и наиболее предпочтительно от 0,5 до 10 мас./мас.%. При получении мазей активные компоненты смешивают либо с вазелиновой основой для мазей, либо с смешиваемой с водой основой. В другом варианте при получении кремов активные компоненты смешивают с основой для кремов типа масло-в-воде.
При необходимости водная фаза основы для крема может включать, например, по крайней мере 30 мас./мас.%, полиосновного спирта, то есть спирта, содержащего две или более гидроксильные группы, такого как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин и полиэтиленгликоль (включая ПЭГ 400) и их смеси. Композиции местного назначения могут включать соединение, которое ускоряет всасывание или проникновение активного компонента через кожу или другие участки, на которые оказывается действие. Примеры таких дермальных ускорителей проникновения включают диметилсульфоксид и его аналоги.
Масляную фазу для эмульсий по настоящему изобретению получают известным способом из известных компонентов. В то время как фаза может включать только эмульгатор (называемый также эмульгирующим агентом), желательно, чтобы фаза включала смесь по крайней мере одного эмульгатора с жиром или маслом или с обоими указанными компонентами. Предпочтительно включать гидрофильный эмульгатор в смеси с липофильным эмульгатором, который действует в качестве стабилизатора. В этом случае также предпочтительно включать как масло, так и жир. Эмульгатор (эмульгаторы) в отсутствие или присутствии стабилизатора (стабилизаторов) называется эмульгирующим воском, а воск в смеси с маслом или жиром является эмульгирующей основой для мазей, которая образует маслянодисперсионную фазу составов для кремов.
Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсий, пригодные для применения в составах по настоящему изобретению, включают твин 60, спан 80, цетостеариловый спирт, бензиловый спирт, миристиловый спирт, глицеринмоностеарат и лаурилсульфат натрия.
Выбор подходящих масел или жиров для состава зависит от требуемых косметических свойств. Крем предпочтительно должен представлять собой не слишком жирный, не оставляющий пятен и смываемый продукт пригодной консистенции, исключающей вытекание из тюбиков и других емкостей. Можно использовать моно- или диосновные алкиловые сложные эфиры с прямой или разветвленной цепью, такие как диизоадипат, изоцетилстеарат, пропиленгликолевый диэфир жирных кислот из кокосового масла, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат или смесь сложных эфиров с разветвленной цепью, известная под названием Сгобато1 САР, причем последние три соединения являются предпочтительными сложными эфирами. В зависимости от требуемых свойств указанные компоненты могут быть использованы в отдельности или в комбинации. В других случаях используют высокоплавкие липиды, такие как мягкий бесцветный парафин и/или вазелиновое масло или другие минеральные масла.
Фармацевтические составы по настоящему изобретению включают комбинацию по настоящему изобретению в смеси с одним или более фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов и по выбору с другими терапевтическими агентами. Фармацевтические составы, содержащие активный компонент, можно получать в любой форме, пригодной для предполагаемого способа введения. Например, для перорального введения можно получать таблетки, пилюли, пастилки, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые и мягкие капсулы, сиропы или эликсиры. Композиции для перорального применения получают известными в данной области методами изготовления фармацевтических композиций, и в такие композиции для придания приятного вкуса можно добавлять один или более агентов, включающих подсластители, ароматизаторы, красители и консерваторы. Приемлемыми таблетками являются таблетки, содержащие активный компонент в смеси с нетоксичным фармацевтически приемлемым эксципиентами, пригодным для получения таблеток. К таким эксципиентам относятся, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция или натрия, лактоза, фосфат кальция или натрия, гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связующие агенты, такие как крахмал, желатин или аравийская камедь, и замасливатели, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без покрытия или на них наносят покрытие известными методами, включающими микроинкапсулирование для замедления дезинтеграции и всасывания в желудочно-кишечном тракте, чтобы обеспечить замедленное действие в течение продолжительного времени. Например, в качестве материала, обеспечивающего замедленное действие, можно использовать глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат в отдельности или в смеси с воском.
Композиции для перорального применения могут быть представлены также в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный компонент смешан с инертным твердым разбавителем, например с фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный компонент смешан с водой или масляной средой, такой как арахисовое масло, вазелиновое масло или оливковое масло.
Водные суспензии по настоящему изобретению содержат активный компонент в смеси с наполни
- 70 014685 телями, пригодными для получения водных суспензий. Такие наполнители включают суспендирующий агент, такой как натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь, а также диспергирующий или увлажняющий агенты, такие как природный фосфатид (например, лецитин), продукт конденсации алкиленоксида и жирных кислот (например, полиоксиэтиленстеарат), продукт конденсации этиленоксида с длинноцепным алифатическим спиртом (например, гептадекаэтиленоксиметанол), продукт конденсации этиленоксида с частичным эфиром жирных кислот и гекситолангидрида (например, моноолеат полиоксиэтиленсорбита). Водная суспензия может также содержать один или более консервантов, таких как этил- или н-пропил-пара-гидроксибензоат, один или более красителей, один или более ароматизаторов и один или более подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
Масляные суспензии получают суспендированием активного компонента в растительном масле, таком как арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло или кокосовое масло, или в минеральном масле, таком как вазелиновое масло. Пероральные суспензии могут содержать загуститель, такой как пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для придания препарату приятного вкуса можно добавлять подсластители, указанные выше, и ароматизаторы. В такие композиции в качестве стабилизатора можно добавлять антиоксидант, такой как аскорбиновая кислота.
Диспергируемые порошки и гранулы по изобретению, пригодные для получения водной суспензии, которую получают добавлением воды, включают активный компонент в смеси с диспергируемым или увлажняющим агентом и одним или более консервантом. Примеры пригодных диспергирующих или увлажняющих агентов, а также суспензирующих агентов приведены выше. Можно также добавлять дополнительные эксципиенты, например подсластители, ароматизаторы и красители.
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть также представлены в форме эмульсий масло-в-воде. В качестве масляной фазы можно использовать растительное масло, такое как оливковое масло или арахисовое масло, минеральное масло, такое как вазелиновое масло или их смеси. Пригодные эмульгаторы включают природные камеди, такие как аравийская камедь или трагакантовая камедь, природные фосфатиды, такие как соевый лецитин, полные или частичные сложные эфиры жирных кислот и гекситолангидридов, такие как моноолеат сорбита, и продукты конденсации указанных частичных эфиров и этиленоксида, такие как моноолеат полиоксиэтиленсорбита. Эмульсия может также содержать подсластитель и ароматизатор. Для получения сиропов и эликсиров можно использовать подсластители, такие как глицерин, сорбит или сахароза. Такие составы могут также содержать успокоительное средство, консервант, ароматизатор или краситель.
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть также представлены в форме стерильных препаратов для инъекции, такие как стерильные инъекционные водные или масляные суспензии. Суспензии получают известным методом с использованием пригодных диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов, упомянутых выше. Стерильный инъекционный препарат также представляет собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, таком как раствор в 1,3-бутандиоле, или лиофилизированный порошок. Среди приемлемых носителей и растворителей можно упомянуть воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлористого натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды можно использовать стандартные стерильные жирные (нелетучие) масла. С этой целью можно использовать любую смесь жирных масел, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, для получения инъекционных препаратов аналогичным образом можно использовать жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Количество активного компонента, который может быть смешан с материалом-носителем для получения пригодной однократной лекарственной формы, может изменяться в зависимости от субъекта, нуждающегося в лечении, и от конкретного способа введения. Например, состав пролонгированного действия, предназначенный для перорального введения человеку, может содержать приблизительно от 1 до 1000 мг активного материала, смешанного с соответствующим количеством материала-носителя, содержание которого варьирует приблизительно от 5 до 95% от общей массы композиции (мас./мас.). Фармацевтическую композицию можно получить в форме, которая позволяет быстро отмерить количество для введения. Например, водный раствор, предназначенный для внутривенного введения, может содержать приблизительно от 3 до 500 мкг активного компонента в 1 мл раствора, чтобы обеспечивать пригодный объем для вливания со скоростью приблизительно 30 мл/ч.
Композиции, предназначенные для местного введения в глаз, могут также включать глазные капли, в которых активных компонент растворен или суспендирован в пригодном носителе, прежде всего в водном растворителе для активного компонента. Концентрация активного компонента в таких составах предпочтительно составляет от 0,5 до 20%, предпочтительно от 0,5 до 10% и наиболее предпочтительно приблизительно 1,5 мас.%.
Композиции, пригодные для местного введения в рот, включают лепешки, включающие активный компонент в ароматизированной основе, обычно в сахарозе и аравийской камеди или трагаканте, пастилки, включающие активный компонент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь, а также составы для полоскания рта, включающие активный компонент в пригодном
- 71 014685 жидком носителе.
Композиции, предназначенные для ректального введения, могут быть представлены в форме суппозитория, полученного с использованием пригодной основы, например масла какао или салицилата.
Композиции, предназначенные для внутрилегочного или назального введения, могут быть представлены в форме частиц размером в диапазоне от 0,1 до 500 мкм, таким как 0,5, 1, 30, 35 мкм и т.п., причем такие составы вводят при быстром вдыхании через носовую полость или при вдыхании через рот, чтобы обеспечить доставку в альвеолярные мешочки. Пригодные составы включают водные или масляные растворы активного компонента. Составы, пригодные для введения в виде аэрозоля или сухого порошка, получают стандартными методами и их можно вводить в смеси с другими терапевтическими агентами, описанными выше для применения при лечении или профилактике вирусных инфекций, как описано ниже.
Композиции, предназначенные для вагинального введения, могут быть представлены в форме пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пенок или спреев, содержащих наряду с активным компонентом носители, известные в данной области техники.
Композиции, предназначенные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекции, которые могут содержать антиоксиданты, буферные вещества, бактериостатики и растворенные вещества, которые придают составу изотонические свойства в отношении крови предполагаемого реципиента, а также водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители.
Композиции могут быть представлены в виде контейнеров с однократной или многократными дозами, например, в виде запаянных ампул и флаконов и могут храниться в лиофилизированном виде. Непосредственно перед употреблением таких форм требуется лишь добавить стерильный жидкий носитель, например воду для инъекции. Приготовленные растворы и суспензии для инъекции готовят из стерильных порошков, гранул и таблеток, описанных выше. Предпочтительные стандартные лекарственные формы содержат суточную дозу или суточную субдозу активного компонента, как определено выше, или соответствующую часть указанных доз.
Следует понимать, что кроме компонентов, частично упомянутых выше, композиции (составы) по изобретению могут включать другие агенты, общепринятые в данной области техники, в зависимости от типа состава, например составы, предназначенные для перорального введения, могут включать ароматизаторы.
Кроме того, изобретение относится к ветеринарным композициям, содержащим по крайней мере один активный компонент, как определено выше, в смеси с ветеринарным носителем.
Ветеринарные носители являются материалами, которые пригодны для введения композиций, и могут быть твердыми, жидкими или газообразными материалами, которые либо инертны, либо пригодны для ветеринарного назначения, а также являются совместимыми с активным компонентом. Указанные ветеринарные композиции можно вводить пероральным, парентеральным или любым другим требуемым способом.
Соединения по изобретению должны обеспечивать контролируемое высвобождение фармацевтических составов, содержащих в качестве активного компонента одно или более соединений по изобретению (композиции с контролируемым высвобождением), в которых контролируется и регулируется высвобождение активного компонента с целью снизить частоту введения доз или улучшить фармакокинетический или токсический профиль для данного активного компонента.
Эффективная доза активного компонента зависит, по крайней мере, от природы заболевания, предназначенного для лечения, токсичности, от типа назначения соединения, то есть от профилактических целей (более низкие дозы), или от лечебного назначения против инфекции активной вирусной инфекции, способа доставки и фармацевтического состава. Такая эффективная доза определяется практикующим врачем-клиницистом с помощью стандартной методики по подбору дозировок. Следует ожидать, что доза составляет от приблизительно 0,0001 до приблизительно 100 мг/кг массы тела в сутки, в типичном случае от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг массы тела в сутки, более типично от приблизительно 0,01 до приблизительно 5 мг/кг массы тела в сутки, наиболее предпочтительно от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,5 мг/кг массы тела в сутки. Например, предположительная суточная доза для взрослого человека массой приблизительно 70 кг составляет диапазон от 1 до 1000 мг, предпочтительно от 5 до 500 мг, причем дозу можно вводить в виде однократной дозы или многократных доз.
Пути введения.
Одно или более соединений по изобретению (в данном контексте активные компоненты) вводят любым путем, пригодным для лечения заболевания. Пригодные пути включают пероральный, ректальный, назальный, местный (включая буккальный и подъязычный), вагинальный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутрикожный, интратекальный и эпидуральный) и т.п. Следует понимать, что предпочтительный путь зависит, например, от состояния пациента. Преимущество соединений по настоящему изобретению заключается в их пероральной биодоступности и в возможности их дозирования пероральным способом.
Комбинированная терапия.
- 72 014685
Активные компоненты по настоящему изобретению можно также применять в комбинации с другими активными компонентами. Такие композиции выбирают с учетом излечиваемого заболевания, перекрестной реакционной способности компонентов и фармакокинетических свойств комбинации. Например, при воздействии на вирусную инфекцию композиции по изобретению могут комбинироваться с другими агентами, эффективными для воздействия на вирусные инфекции (например, другие антивирусные агенты).
Любое соединение по изобретению также можно смешивать с одним или более других активных компонентов в единой лекарственной форме для одновременного или последовательного введения пациенту. Комбинированную терапию можно использовать для одновременного или последовательного курса лечения. При последовательном введении комбинацию можно вводить в два или более приемов.
Комбинированная терапия может обеспечивать синергию или синергетический эффект, то есть в том случае, если при использовании активных компонентов в смеси достигается больший эффект, чем сумма эффектов, которые наблюдаются при использовании каждого из активных компонентов в отдельности. Синергический эффект достигается в случае, если активные компоненты (1) переработаны в один состав и вводятся или доставляются одновременно в виде комбинированного состава, (2) доставляются поочередно или параллельно в виде отдельных составов или (3) вводятся по другому курсу лечения. Если активные компоненты доставляются поочередно, синергетический эффект достигается при последовательном введении или доставке соединений, например, в виде отдельных таблеток, пилюль или капсул, или при различных инъекциях из отдельных шприцев. В основном, в процессе поочередного лечения эффективную дозу каждого активного компонента вводят последовательно, то есть серийным способом, в то время как при комбинированной терапии эффективные дозы одного или более активных компонентов вводятся в виде смеси.
Метаболиты соединений по настоящему изобретению.
В объем изобретения включены также продукты метаболизма ίη νίνο соединений, описанных в данном контексте, такие соединения в той же степени являются новыми и не предопределяются предшествующим уровнем техники. Такие продукты могут образоваться, например, в результате окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, этерификации и т. п. введенного соединения прежде всего в результате действия ферментов. В связи с этим изобретение включает новые и непредопределенные соединения, образующиеся в результате процесса, включающего контактирование соединения по изобретению с организмом млекопитающего в течение достаточного периода времени для образования его продукта метаболизма. Обычно такие продукты идентифицируют при введении радиоактивной метки (например, 14С или 3Н) в соединение по изобретению, введении такого соединения парентерально в детектируемой дозе (например, более приблизительно 0,5 мг/кг) животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна или человек, при наблюдении за реципиентом в течение достаточного времени для осуществления метаболизма (обычно от приблизительно 30 с до 30 ч) и выделении продуктов его превращения из мочи, крови и других биологических образцов. Такие продукты легко можно выделить благодаря включенной метке (другие можно выделить при использовании антител, связывающихся с эпитопами, которые остаются в метаболите). Структуру метаболитов определяют стандартными методами, например, с помощью МС- или ЯМР-анализа. В основном, анализ метаболитов осуществляют с использованием аналогичных стандартных методов исследования метаболитов, известных специалистам в данной области техники. Продукты конверсии, при условии, что они не были обнаружены ранее ίη νίνο, могут быть использованы в диагностических целях при определении терапевтических доз соединений по изобретению, даже если сами по себе не обладают антивирусной активностью.
Известны средства (рекомендации) и способы определения стабильности соединений в суррогатных секрециях желудочно-кишечного тракта. Стабильные в желудочно-кишечном тракте соединения, как определено в данном контексте, означают соединения, в которых наблюдается деблокирование защитных групп менее чем на 50% при инкубации в суррогатных секрециях из желудка или кишечника в течение 1 ч при 37°С. Такие соединения пригодны для применения в данном варианте воплощения изобретения. Следует обратить внимание на то, что эти соединения устойчивы в желудочно-кишечном тракте, но это не означает, что они не могут гидролизоваться ίη νίνο. В типичном случае пролекарства устойчивы в пищеварительной системе, но могут в значительной степени гидролизоваться до исходного лекарственного средства в полостях пищеварительного тракта, печени или других метаболических органах либо внутри клеток.
Противовирусная активность.
Противовирусную активность соединения по изобретению определяют с использованием известных стандартных методик. Например, противовирусную активность соединения можно определять с использованием клеточных культур по следующей методике.
Метод определения противовирусной активности в клеточных культурах.
Анализ основан на количественном определении противовирусного действия методом колориметического определения жизнеспособности инфицированных вирусом клеток в присутствие или отсутствии исследуемых ингибиторов. Индуцированную соединением гибель клеток определяют с использованием метаболического субстрата, 2,3-бис(2-метокси-4-нитро-5-сульфофенил)-2Н-тетразолий-2-карбоксани
- 73 014685 лида (ХТТ), который превращается только в присутствии живых клеток в продукт, характеризующийся поглощением при определенной длине волны, как описано в статье ХУсЫоху 0.8., К1кег К., Гше Б.Ь, Вайег 1., 81югтакег К.Н. апй Воуй М.К. (1989), 1. ЫаЙ. Сапсег Шкй 81, 577.
Методика определения величины ЕС50.
1. Клетки МТ2 выдерживают в среде КРМЫ640, дополненной 5%-ной фетальной сывороткой теленка и антибиотиками.
2. Клетки инфицируют вирусным агентом в течение 3 ч при 37°С использованием посевного материала с множественностью заражения, равной 0,01.
3. Инфицированные клетки добавляют в лунки 96-луночного планшета (по 20000 клеток в 100 мкл/в лунке) и добавляют различные концентрации исследуемого ингибитора в трех повторах (100 мкл/в лунку в культуральной среде). В эксперимент включают необработанные инфицированные и необработанные ложноинфицированные контрольные клетки.
4. Клетки инкубируют в течение 5 сут. при 37°С.
5. Готовят раствор соединения (по 6 мл на каждый аналитический планшет) при концентрации 2 мг/мл в фосфатно-солевом буферном растворе, рН 7,4. Раствор нагревают на водяной бане в течение 5 мин при 55°С. В 6 мл раствора ХТТ добавляют 50 мкл метасульфата Ν-метилфеназония (5 мкг/мл).
6. Из каждой лунки в аналитическом планшете отбирают по 100 мкл среды.
7. В каждую лунку добавляют по 100 мкл раствора субстрата ХТТ и инкубируют при 37°С в течение от 45 до 60 мин в СО2-инкубаторе.
8. В каждую лунку добавляют по 20 мкл 2%-го раствора тритона Х-100 для инактивации вируса.
9. Измеряют поглощение при 450 нм с вычитанием базовой линии при 650 нм.
10. Строят график зависимости процента поглощения в отношении необработанного контроля и рассчитывают величину ЕС50, которая равна концентрации лекарственного средства, при которой наблюдается защита инфицированных клеток на 50%.
Цитотоксичность соединения по изобретению определяют по следующей общей методике.
Определение цитотоксичности с использованием клеточных культур (определение величины СС50).
Анализ основан на оценке цитотоксического действия исследуемых соединений с использованием метаболического субстрата.
Методика определения величины СС50.
1. Клетки МТ2 выдерживают в среде КРМЫ640, дополненной 5%-ной фетальной сывороткой теленка и антибиотиками.
2. Клетки добавляют в лунки 96-луночного планшета (по 20000 клеток в 100 мкл среды/в лунке) и добавляют различные концентрации исследуемого соединения в трех повторах (100 мкл/в лунку). В эксперимент включают необработанные контрольные клетки.
3. Клетки инкубируют в течение 5 сут. при 37°С.
4. Готовят раствор ХТТ (по 6 мл на каждый аналитический планшет) в темноте при концентрации 2 мг/мл в фосфатно-солевом буферном растворе, рН 7,4. Раствор нагревают на водяной бане в течение 5 мин при 55°С. В 6 мл раствора ХТТ добавляют 50 мкл метасульфата Ν-метилфеназония (5 мкг/мл).
5. Из каждой лунки в аналитическом планшете отбирают по 100 мкл среды и в каждую лунку добавляют по 100 мкл раствора субстрата ХТТ, инкубируют при 37°С в течение от 45 до 60 мин в СО2инкубаторе.
6. В каждую лунку добавляют по 20 мкл 2%-ного раствора тритона Х-100 для остановки метаболического превращения ХХТ.
7. Измеряют поглощение при 450 нм с вычитанием базовой линии при 650 нм.
8. Строят график зависимости процента поглощения в отношении необработанного контроля и рассчитывают величину СС50, которая равна концентрации лекарственного средства, при которой наблюдается ингибирование роста клеток на 50%. При этом учитывают, что поглощение прямо пропорционально росту клеток.
Примеры способов получения соединений по настоящему изобретению.
Данное изобретение, кроме того, предлагает способы получения композиций по настоящему изобретению. Композиции могут быть получены с применением любых подходящих методов органической химии. Многие из таких методов хорошо известны в данной области техники. Например, такие, как описанные в книгах Сотрепйшт оГ Огдашс 8уп1йейс Мейюйк (Сборник методов органического синтеза) (ίοΐιη ^йеу & 8опк, №\ν Уогк); Т. 1, кш Т. Наткоп апй 8киуеп Наткоп, 1971; Т. 2, кш Т. Наткоп апй 8киуеп Наткой 1974; Т. 3, Ьошк 8. Нейедик апй Ьегоу \Уайе. 1977; Т. 4, Ьегоу С. \Уайе. 1г., 1980; Т. 5, Ьегоу С. ^айе, 1г., 1984; и Т. 6, М1скае1 В. 8ткк; а также Магск, 1., Айуапсей Огдашс Скетщйу, ТЫгй еййюп (Современная органическая химия. Третье издание) (1окп ^йеу & 8опк, №\ν Уогк, 1985), Сотргекепыуе Огдашс 8уп1кек1к. 8е1есйуйу, 81га1еду & ЕГПаепсу ίη Мойегп Огдашс Скетщйу (Полный курс органического синтеза. Селективность, стратегия и эффективность в современной органической химии, в 9 томах), Валу М. ТгокТ Еййог-ш-СЫеГ (Регдатоп Ргекк, №\ν Уогк, 1993).
Ниже описан ряд типичных методов получения композиций по изобретению. Эти методы представ- 74 014685 лены только для иллюстрации общего типа таких реакций и не ограничивают объем заявленных методов.
Схемы и примеры.
Общие аспекты этих типовых методов описаны ниже и в разделе Примеры. Каждый из продуктов описанных ниже процессов при необходимости разделяют, выделяют и/или очищают перед использованием на последующих стадиях.
В основном для проведения реакции используют известные в данной области техники условия для проведения конкретной реакции, то есть температуру, продолжительность реакции, растворители, методы обработки и т.п. Цитированные ссылки на стандартный материал, а также документы, цитированные в данном описании, содержат подробное описание таких условий реакции. Обычно реакцию проводят при температуре от -100°С до 200°С, в апротонном или протонном растворителе, а продолжительность реакции составляет от 10 с до 10 сут. Условия обработки обычно включают разложение любого непрореагировавшего реагента с последующим распределением в системе вода/органический растворитель (экстракцией) и отделение слоя, содержащего продукт.
Обычно реакции окисления и восстановления проводят при температуре, близкой к комнатной (приблизительно 20°С), хотя в большинстве случаев при использовании восстановления гидридом металла температуру понижают от 0 до -100°С, при восстановлении обычно используют апротонный растворитель, а для окисления используют протонный или апротонный растворитель. Продолжительность реакции подбирают таким образом, чтобы достигнуть требуемой степени превращения.
Реакцию конденсации обычно проводят при температуре, близкой к комнатной, хотя при неравновесной, кинетически-контролируемой реакции конденсации обычно используют низкие температуры (от 0°С до -100°С). При равновесной реакции используют протонный растворитель, а для кинетическиконтролируемой реакции - апротонный растворитель.
В ходе синтеза могут быть использованы также стандартные методики синтеза, известные в данной области химии, такие как удаление побочных продуктов реакции в виде азеотропной смеси и использование безводных условий реакции (например, в атмосфере инертного газа), при условии, если они применимы в данном конкретном случае.
Термины обработанный, обработка и т.п. означают контактирование, смешивание, проведение реакций, взаимодействие, введение в реакцию и другие термины, общепринятые в данной области техники для обозначения того, что одно или более химическое соединение обрабатывают таким образом, чтобы превратить его в одно или более других химических соединений. Выражение обработка соединения номер один соединением номер два является синонимом выражениям ввести соединение номер один в реакцию с соединением номер два, контактирование соединения номер один с соединением номер два, взаимодействие соединения номер один с соединением номер два и другим выражениям, общепринятым в практике органического синтеза, которые означают, что соединение номер один обрабатывают, вводят в реакцию и т.д. с соединением номер два. Обработка означает рациональный и обычный образ действия, посредством которого органические реактивы взаимодействуют. Если не указано иное, подразумеваются нормальные концентрации (от 0,01 до 10 М, более типично от 0,1 до 1 М), температуры (от -100 до 250°С, типично от -78 до 150°С, более типично от -78 до 100°С, еще более типично от 0 до 100°С), реакционные сосуды (типично стеклянные, пластмассовые, металлические), растворители, давления, газовые среды (обычно воздух для реакций, не чувствительных к присутствию кислорода и воды, или азот или аргон для чувствительных к кислороду и воде реакций) и т.д. Практическое знание аналогичных реакций, известных в технике органического синтеза, используется при выборе условий и оборудования для обработки в каком-либо отдельном процессе. Прежде всего, обладающий обычными познаниями в области органического синтеза специалист выбирает условия и аппаратуру, которая, как ожидается, позволит успешно провести химические реакции описываемых процессов, основываясь на знаниях, имеющихся при существующем уровне техники.
Модификации каждой из типовых схем, приведенных выше и в разделе Примеры (далее типовые схемы), приводят к получению различных аналогов конкретных описанных материалов. Вышеприведенные ссылки, в которых описаны подходящие методы органической химии, можно использовать для проведения подобных модификаций.
В каждой из типовых схем может оказаться полезным разделять продукты реакции друг от друга и/или от исходных реагентов. Целевые продукты каждой стадии или последовательности стадий разделяют и/или очищают (далее разделяют) до требуемой степени гомогенности способами, принятыми в данной области техники. Обычно такое разделение включает в себя многофазную экстракцию, кристаллизацию из растворителя или смеси растворителей, перегонку, возгонку или хроматографию. Хроматография может включать любое количество методик, включая, например, обращенно-фазовую хроматографию и нормально-фазовую хроматографию; эксклюзионную хроматографию; ионообменную хроматографию; методы и аппаратуру жидкостной хроматографии высокого, среднего и низкого давления; аналитическую хроматографию в малом масштабе; модельную хроматографию с подвижным слоем сорбента; препаративную тонкослойную или толстослойную хроматографию, а также методы тонкослойной хроматографии в малом масштабе и экспресс-хроматографии.
Другой класс методов разделения включает в себя обработку смеси реагентом, выбранным для свя- 75 014685 зывания или обеспечения отделения целевого продукта от непрореагировавшего исходного реагента, побочного продукта реакции и т. п. Такие реагенты включают адсорбенты и абсорбенты, такие как активированный уголь, молекулярные сита, ионообменные среды и т. п. В другом варианте реагенты могут представлять собой кислоты в случае, если материал имеет основные свойства, щелочи, если материал имеет кислые свойства, связывающие реагенты, такие как антитела, связывающие белки, избирательно действующие комплексоны, такие как краун-эфиры, ион-экстрагирующие реагенты в системе жидкость/жидкость и т.д.
Выбор соответствующих методов разделения зависит от природы материалов, участвующих в реакции. Например, температура кипения и молекулярный вес при перегонке и возгонке, присутствие или отсутствие полярных функциональных групп при хроматографии, стабильность материалов в кислых и щелочных средах при многофазной экстракции и т.п. Имеющий квалификацию в данной области техники специалист применяет методы, которые с наибольшей вероятностью позволяют достигать требуемой степени разделения.
Отдельный стереоизомер, например энантиомер, в достаточной степени очищенный от своего стереоизомера, может быть получен повторным растворением рацемической смеси с использованием такого метода, как образование диастереомеров с применением оптически активных растворяющих агентов (8!егеос1еш15!гу о£ СагЬоп Сотроипбк (Стереохимия соединений углерода) (1962) Е.Ь. ЕНе1, МсСгате Н111; ЬосЬтиПег С.Н., (1975) 1.СНгота1одг., 113:(3) 283-302). Рацемические смеси хиральных соединений по настоящему изобретению могут быть разделены и выделены любым подходящим методом, включая: (1) образование диастереомерных солей, имеющих ионную природу, с хиральными соединениями и разделение методом фракционной кристаллизации или другими методами, (2) образование диастереомерных соединений с хиральными модифицирующими реагентами, разделение диастереомеров и превращение в чистые стереоизомеры и (3) разделение достаточно чистых или обогащенных стереоизомеров непосредственно в хиральных условиях.
По методу (1) диастереомерные соли могут быть получены при взаимодействии энантиомерно чистых хиральных оснований, таких как бруцин, хинин, эфедрин, стрихнин, α-метил-в-фенилэтиламин (амфетамин) и им подобных с асимметричными соединениями, содержащими кислотные функциональные заместители, такими как карбоновая и сульфоновая кислота. Соли диастереоизомеров можно разделить фракционной кристаллизацией или ионной хроматографией. В случае разделения оптических изомеров аминосоединений присоединение хиральных карбоновых или сульфоновых кислот, таких как камфорсульфоновая кислота, винная кислота, миндальная кислота или молочная кислота, может привести к образованию диастереомерных солей.
В другом варианте по методу (2) растворяемый субстрат реагирует с одним энантиомером хирального соединения и образует пару диастереомеров (Е11е1 Е. апб АПеп 8. (1994), 81егеосйет181гу о£ Огдатс Сотроипбк (Стереохимия органических соединений), 1оНп АПеу & 8оп§, 1пс., р. 322). Диастереомерные соединения могут быть получены при взаимодействии асимметричных соединений с энантиомерночистыми хиральными модифицирующими реагентами, такими как производные ментила, с последующими разделением диастереомеров и гидролизом, при этом получают свободный энантиомернообогащенный ксантен. Способ определения оптической чистоты включает получение хиральных сложных эфиров, таких как ментиловый эфир, например, (-)ментил хлорформиат в присутствии основания, или эфира Мошера, а-метокси-а-(трифторметил)фенилацетата (1асоЬ III. (1982) 1. Огд. СНет. 47:4165), рацемической смеси, и анализ ЯМР-спектра на присутствие обоих атропизомерных диастереомеров. Стабильные диастереомеры атропизомерных соединений могут быть разделены и выделены с помощью нормально-фазовой хроматографии и обращенно-фазовой хроматографии с использованием методов разделения атропизомерных нафтилизохинолинов (Ноуе Т., АО 96/15111). По способу (3) рацемическая смесь двух энантиомеров может быть разделена хроматографически с использованием хиральной неподвижной фазы (СЫга1 Ыс.|шб С1гота1одгар1у (Хиральная жидкостная хроматография) (1989) АЛ. ЬоидЬ, Еб. СНартап апб На11, Νονν Уогк; Окато1о, (1990) 1. о£ СНгота1одг. 513:375-378). Обогащенные или очищенные энантиомеры можно идентифицировать способами, применяемыми для выявления других хиральных молекул с асимметричными атомами углерода, такими как вращение плоскости поляризации света и круговой дихроизм.
Все вышеприведенные обсуждения терминов из литературы и патентов содержат точные ссылки непосредственно в местах, где они упоминаются. Конкретно процитированные разделы или страницы вышеуказанных работ сопровождаются уточненными ссылками. Изобретение описано достаточно подробно для того, чтобы дать возможность специалисту в данной области техники оценить и использовать предмет нижеприведенных вариантов воплощения изобретения. Очевидно, что в объем и сущность настоящего изобретения могут быть включены некоторые модификации способов и композиций по данному изобретению, упомянутых в нижеприведенных вариантах воплощения изобретения.
Примеры, основной раздел
В данном разделе описан ряд типичных методов получения соединений по изобретению, например в разделе Примеры. Эти методы представлены только для иллюстрации общего типа таких реакций и
- 76 014685 не ограничивают объем заявленных методов. Некоторые соединения по изобретению используют в качестве промежуточных производных, которые используют для получения других соединений по изобретению. Например, ниже описаны взаимопревращения различных фосфонатсодержащих соединений по изобретению.
Взаимопревращения фосфонатов К-Нпк-Р(О)(ОК1)2, К-11пк-Р(0)(ОК1)(ОИ) и К-11пк-Р(О)(ОН)2
На следующих схемах 32-38 описано превращение эфиров фосфоновой кислоты общей структуры В-1шк-Р(О)(ОВ1)2, в которых группы В1 могут быть одинаковыми или различными. Группы В1, присоединенные к эфиру фосфоновой кислоты или к его предшественникам, можно модифицировать с использованием стандартных химических реакций. Реакции взаимопревращения фосфонатов показаны на схеме 832. Группа В на схеме 32 означает подструктуру, то есть структуру-каркас лекарственного средства, к которой присоединен заместитель В-Ьшк-Р(О)(ОВ1)2, в составе соединений по изобретению или их предшественников. При проведении взаимопревращения фосфонатов требуется защита некоторых функциональных групп в составе В. Выбор методики для превращения конкретной фосфонатной группы зависит от природы заместителя В1 и субстрата, к которому присоединяется фосфонатная группа. Получение и гидролиз эфиров фосфоновой кислоты описаны в книге Огдашс Рйокрйогик Сотроиибк, О.М. Коко1аро££, Ь. Маей, ебк, Хйеу, 1976, стр. 9££.
В целом синтез сложных эфиров фосфоната осуществляют конденсацией нуклеофильного амина или спирта с соответствующим активированным электрофильным фосфонатным предшественником, например, присоединение хлорфосфоната к 5'-гидроксипроизводному нуклеозида является хорошо известным способом получения моноэфиров нуклеозидфосфата. Активированный предшественник может быть получен несколькими хорошо известными способами. Хлорфосфонаты, пригодные для синтеза пролекарства, получают из замещенного 1,3-пропандиола (Хйкиег, е! а1., (1992) I. Меб. Сйет. 35:1650). Хлорфосфонаты получают путем окисления соответствующих хлорфосфоланов (Аибегкеи е! а1., (1984) I. Огд. Сйет. 49:1304), которые получают при взаимодействии замещенного диола с треххлористым фосфором. В другом варианте хлорфосфонат получают обработкой замещенных 1,3-диолов оксихлоридом фосфора (Ра!о1к е! а1., (1990) I. Сйет. 8ос. Регкт Тгаик. I., 1577). Хлорфосфонаты могут также образовываться 1и кйи из соответствующих циклических фосфитов (8йуегЬигд е! а1., (1996) Тейайебгои Ье!!., 37:771-774), которые в свою очередь могут быть получены или из хлорфосфоланового, или из фосфорамидатного промежуточного соединения. Фторфосфорное промежуточное соединение, полученное или из пирофосфата, или из фосфорной кислоты, может также служить предшественником при получении циклических пролекарств (Ха!аиаЬе е! а1., (1988) Те!гайебгои Ье!!., 29:5763-66).
Фосфонатные пролекарства по настоящему изобретению можно также получить из свободной кислоты-предшественника по реакции Мицунобу (МйкииоЬи (1981) 8уи1йек1к, 1; СатрЬе11 (1992) I. Огд. Сйет., 52:6331) и других кислотно-конденсирующих реагентов с использованием, без ограничения перечисленным, карбодиимидов (А1ехаибег е! а1. (1994) Со11ес!. Схесй. Сйет. Соттии, 59:1853; Сакага е! а1., (1992) Вюогд. Меб. Сйет. Ьей., 2:145; ОйакЫ е! а1., (1998) Тейайебгои Ьей. 29:1189) и солей бензотриазолилокситрис(диметиламино)фосфония (Сатрадие е! а1., (1993) Тейайебгои Ье!!., 34:6743).
Соединения, содержащие арилфосфонат, получают по реакции арилгалогенидов с фосфитпроизводными в присутствии Νί'^катализаторов (ВаНйахаг е! а1., (1980) I. Огд. Сйет. 45:5425). Фосфонаты можно также получить из хлорфосфоната в присутствии палладиевого катализатора с использованием ароматических трифлатов (Ре!гак£к е! а1., (1987) I. Ат. Сйет. 8ос. 109:2831; Ьи е! а1., (1987) 8уи!йек1к 726). Другой способ получения арилфосфонатных эфиров заключается в обработке арилфосфонатов в условиях анионной перегруппировки (Ме1уш (1981) Тейайебгои Ьей. 22:3375; Сак!ее1 е! а1., (1991) 8уи!йекй 691). Для основного синтеза гетероарил-2-фосфонатных связующих звеньев используют соли Νалкоксиарилпроизводных с производными щелочных металлов и циклических алкилфосфонатов (см. статью Вебтоге (1970) I. Огд. Сйет. 35:4114). Указанные выше методы можно расширить при использовании соединений, в которых группа Х5 означает гетероцикл. Циклические 1,3-пропанил-пролекарства фосфонатов синтезируют также из фосфоновых дикислот и замещенных пропан-1,3-диолов с использованием конденсирующего агента, такого как 1,3-дициклогексилкарбодиимида (ОСС) в присутствии основания (например, пиридина). Для синтеза циклических пролекарств фосфонатов можно также использовать другие конденсирующие агенты на основе карбодиимида, такие как 1,3-диизопропилкарбодиимид или водорастворимый реагент, гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ΕΌΟ).
Превращение диэфира фосфоновой кислоты 832.1 в соответствующий моноэфир фосфоновой кислоты 832.2 (схема 32, реакция 1) осуществляют согласно нескольким методикам. Например, эфир 832.1, где В1 означает аракильную группу, такую как бензил, превращают в моноэфир 832.2 по реакции с третичным органическим основанием, таким как диазабициклооктан (ДАВСО) или хинуклидин, как описано в статье I. Огд. Сйет., 1995, 60, 2946. Реакцию проводят в инертном углеводородном растворителе, таком как толуол или ксилол, при температуре приблизительно 110°С. Превращение диэфира 832.1, где В1 означает арильную группу, такую как фенил, или алкенильную группу, такую как аллил, в моноэфир 832.2 проводят при обработке эфира 832.1 основанием, таким как водный раствор гидроксида натрия, в ацетонитриле или гидроксиде лития в водном тетрагидрофуране. Диэфиры фосфоновой кислоты 832.1, где одна из групп В1 означает аралкил, такой как бензил, а другая означает алкил, превращают в моно- 77 014685 эфиры 832.2, где К1 означает алкил, путем гидрирования, например, с использованием в качестве катализатора палладия на угле. Диэфиры фосфоновой кислоты, в которых обе группы К1 означают алкенил, такой как аллил, превращают в моноэфир 832.2, в котором К1 означает алкенил, при обработке хлортрис(трифенилфосфин)родием (катализатор Уилкинсона) в водном этаноле при кипячении с обратным холодильником, по выбору в присутствии диазабициклооктана, например, с использованием методики, описанной в статье 1. Ογ§. Скет., 28, 3224, 1973 для расщепления аллилкарбоксилатов.
Превращение диэфира фосфоновой кислоты 832.1 или моноэфира фосфоновой кислоты 832.2 в соответствующую фосфоновую кислоту 832.3 (схема 32, реакции 2 и 3) проводят при взаимодействии диэфира или моноэфира с триметилсилилбромидом, как описано в статье 1. Скет. 8ο^, Скет. ίοηιηι., 739, 1979. Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, по выбору в присутствии силилирующего агента, такого как бис(триметилсилил)трифторацетамид, при комнатной температуре. Моноэфир фосфоновой кислоты 832.2, в котором К1 означает аралкил, такой как бензил, превращают в соответствующую фосфоновую кислоту 832.3 в условиях гидрирования над палладиевым катализатором или при обработке хлористым водородом в эфирном растворителе, таком как диоксан. Моноэфир фосфоновой кислоты 832.2, в котором К1 означает алкенил, такой как, например, аллил, превращают в фосфоновую кислоту 832.3 по реакции с катализатором Уилкинсона в водно-органическом растворителе, например в 15% водном растворе ацетонитрила, или в водно-этанольном растворе с использованием, например, методики, описанной в статье Не1с. СЫт. АсЩ 68:618, 1985. Гидрирование над палладиевым катализатором эфиров фосфоновой кислоты 832.1, в которых К1 означает бензил, описан в статье 1. Ογ§. Скет., 24:434, 1959. Гидрирование над платиновым катализатором эфиров фосфоновой кислоты 832.1, в которых К1 означает фенил, описан в статье 1. Ат. Скет. 8ο^, 78:2336, 1956.
Превращение моноэфира фосфоновой кислоты 832.2 в диэфир фосфоновой кислоты 832.1 (схема 32, реакция 4), в котором вновь введенная группа К1 означает алкил, аралкил, галогеналкил, такой как хлорэтил или аралкил, проводят по нескольким реакциям, в которых субстрат 832.2 взаимодействует с гидроксисоединением Ρ'ΟΗ в присутствии конденсирующего агента. Обычно вторая группа эфира фосфоновой кислоты отличается от первоначально введенной группы эфира фосфоновой кислоты, то есть введение К1 осуществляют после введения К2, где каждый из К1 и К2 означает алкил, аралкил, галоалкил (хлорэтил) (схема 32, реакция 4а), где 832.2 превращается в 832.1а. Подходящими конденсирующими агентами являются агенты, применяемые для получения эфиров карбоновых кислот, включающие карбодиимид, такой как дициклогексилкарбодиимид, в этом случае реакцию проводят предпочтительно в основном органическом растворителе, таком как пиридин или гексафторфосфат (бензотриазол-1илокси)трипирролидинофосфония (РУВОР, 81дта), в этом случае реакцию проводят в полярном растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии третичного органического основания, такого как диизопропилэтиламин, или А14гбкю1-2 (А14пск), в этом случае реакцию проводят в основном растворителе, таком как пиридин, в присутствии триарилфосфина, такого как трифенилфосфин. В другом варианте превращение моноэфира фосфоновой кислоты 832.2 в диэфир 832.1 проводят по реакции Мицунобу, как описано выше. Субстрат взаимодействует с гидроксисоединением Β'ΟΗ в присутствии диэтилазодикарбоксилата и триарилфосфина, такого как трифенилфосфин. В другом варианте моноэфир фосфоновой кислоты 832.2 превращают в диэфир фосфоновой кислоты 832.1, в котором введенная группа К1 означает алкенил или аралкил, по реакции моноэфира с галогенидом К1 Вг, в котором К1 означает алкенил или аралкил. Реакцию алкилирования проводят в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид или ацетонитрил, в присутствии основания, такого как карбонат цезия. В другом варианте моноэфир фосфоновой кислоты превращают в диэфир фосфоновой кислоты согласно двухстадийной методике. На первой стадии моноэфир фосфоновой кислоты 832.2 превращают в хлорированный аналог ΡΡίΟχΟΡ'ΐΟ по реакции с тионилхлоридом или оксалилхлоридом и т.п., как описано в сборнике ΟΓ§;·ιηχ Р^ркщ-цк Сοтрοиη4к, С.М. Κοкο1арο££. Ь. Маеп, е4к., А11еу, 1976, р. 17, и затем полученный продукт ^Ρ^χΟΕία взаимодействует с гидроксисоединением Ρ'ΟΗ в присутствии основания, такого как триэтиламин, при этом получают диэфир фосфоновой кислоты 832.1.
Фосфоновую кислоту К-1^ηк-Ρ(Ο)(ΟН)2 превращают в моноэфир фосфоновой кислоты КΡ(Ο)(ΟК1)(ΟН) (схема 32, реакция 5) согласно методам, описанным выше для получения диэфира фосфоновой кислоты К-1^ηк-Ρ(Ο)(ΟК1)2 832.1, однако при этом используют только один молярный эквивалент соединения Ρ'ΟΗ или К1 Вг. Диалкилфосфонаты могут быть получены согласно методикам, известным из Оиак1 еΐ а1. (1974) 8уШкек1к 490; 8Ю\се11 еΐ а1. (1990) Τеΐ^аке4^οη Ьей. 3261; И8 5663159.
Фосфоновую кислоту К-1^ηк-Ρ(Ο)(ΟН)2 832.3 превращают в диэфир фосфоновой кислоты К-1шкΡ^ΧΟ^Χ 832.1 (схема 32, реакция 6) по реакции конденсации с гидроксисоединением Ρ'ΟΗ в присутствии конденсирующего агента, такого как А14гйкю1-2 (А14пск) и трифенилфосфина. Реакцию проводят в основном растворителе, таком как пиридин. В другом варианте фосфоновые кислоты 832.3 превращают в эфиры фосфоновой кислоты 832.1, где К1 означает арил, по реакции конденсации, например, в присутствии дициклогексилкарбодиимида в пиридине при температуре приблизительно 70°С. В другом варианте фосфоновые кислоты 832.3 превращают в эфиры фосфоновой кислоты 832.1, где К1 означает алкенил, по реакции алкилирования. При взаимодействии фосфоновой кислоты с алкилбромидом К1 Вг в полярном органическом растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре кипения растворителя в
- 78 014685 присутствии основания, такого как карбонат цезия, получают эфир фосфоновой кислоты 832.1. Схема 32
Получение карбаматов эфиров фосфоновой кислоты
Эфиры фосфоновой кислоты могут содержать карбаматную связь. Получение карбаматов описано в книгах Сотргс11сп5Й'С Огдашс Еиис1юиа1 Сгоир ТгаизйогтаИоиз (Полный сборник превращений органических функциональных групп), К. КайтЦку, ей., Регдатои, 1995, т. 6, стр. 4161Г и Огдашс Еиис1юиа1 Сгоир Ргерагайоиз (Получение органических функциональных групп), Ьу 8.К. 8аий1ег аий V. Каго, Асайетю Ргезз, 1986, р. 2601Г. Карбамоильная группа может быть образована из гидроксильной группы согласно известным из уровня техники методикам, включая патенты Е1йз, И8 2002/0103378 и Нарта, И8 6018049.
На схеме 33 показаны различные методы, с помощью которых можно синтезировать карбаматную связь. Как показано на схеме 33, в общей реакции получения карбаматов карбинол 833.1 превращают в активированное производное 833.2, в котором Ьу означает уходящую группу, такую как галоген, имидазолил, бензотриазолил и т.п., как описано ниже. Активированное производное 833.2 затем взаимодействует с амином 833.3, при этом получают карбамат 833.4. В примерах 1-7 на схеме 33 показаны способы осуществления общей реакции. В примерах 8-10 показаны альтернативные методы получения карбаматов.
В примере 1 на схеме 33 показано получение карбаматов с использованием хлорформилпроизводного карбинола 833.5. По этой методике карбинол 833.5 взаимодействует с фосгеном в инертном растворителе, таком как толуол, при примерно 0°С, как описано в статье Огд. 8уи. Со11. т. 3, 167, 1965, или с аналогичным реагентом, таким как трихлорметоксихлорформиат, как описано в статье Огд. 8уи. Со11. т. 6, 715, 1988, при этом получают хлорформиат 833.6. Последнее соединение затем взаимодействует с амином 833.3 в присутствии органического или неорганического основания, при этом получают карбамат 833.7. Например, хлорформил 833.6 взаимодействует с амином 833.3 в смешивающимся с водой растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии водного гидроксида натрия, как описано в статье Огд. 8уи. Со11. т. 3, 167, 1965, при этом получают карбамат 833.7. В другом варианте реакцию проводят в дихлорметане в присутствии органического основания, такого как диизопропилэтиламин или диметиламинопиридин.
В примере 2 на схеме 33 показано взаимодействие хлорформиата 833.6 с имидазолом с образованием имидазолида 833.8. При взаимодействии имидазолида с амином 833.3 получают карбамат 833.7. Получение имидазолида проводят в апротонном растворителе, таком как дихлорметан, при 0°С, а получение карбамата осуществляют в аналогичном растворителе при комнатной температуре, по выбору в присутствии основания, такого как диметиламинопиридин, как описано в статье 1. Мей. Сйет., 1989, 32, 357.
В примере 3 на схеме 33 показано взаимодействие хлорформиата 833.6 с активированным гидроксисоединением КОН, при этом получают смешанный эфир угольной кислоты 833.10. Реакцию проводят в инертном органическом растворителе, таком как эфир или дихлорметан, в присутствии основания,
- 79 014685 такого как дициклогексиламин или триэтиламин. Гидроксильный компонент ВОН выбирают из группы соединений 833.19-833.24, показанных на схеме 33, и аналогичных им соединений. Например, если компонент ВОН означает гидроксибензотриазол 833.19, Ν-гидроксисукцинимид 833.20 или пентахлорфенол 833.21, то смешанный эфир угольной кислоты получают по реакции хлорформиата с гидроксисоединением в эфирном растворе в присутствии дициклогексиламина, как описано в статье Саи. I. СНет., 1982, 60, 976. Аналогичную реакцию, в которой компонент ВОН означает пентафторфенол 833.22 или 2-гидроксипиридин 833.23, можно провести в эфирном растворителе в присутствии триэтиламина, как описано в статьях 8уи., 1986, 303 и СНет. Вег., 118, 468, 1985.
В примере 4 на схеме 33 показано получение карбаматов, в котором участвует алкилоксикарбонилимидазол 833.8. По этой методике при взаимодействии карбинола 833.5 с эквимолярным количеством карбонилдиимидазола 833.11 получают промежуточное соединение 833.8. Реакцию проводят в апротонном органическом растворителе, таком как дихлорметан или терагидрофуран. Ацилоксиимидазол 833.8 затем взаимодействует с эквимолярным количеством амина В'ХН2, при этом получают карбамат 833.7. Реакцию проводят в апротонном органическом растворителе, таком как дихлорметан, как описано в статье Те!. Ье!!., 42, 2001, 5227, при этом получают карбамат 833.7.
В примере 5 на схеме 33 показано получение карбаматов через промежуточный алкоксикарбонилбензотриазол 833.13. По этой методике карбинол ВОН взаимодействует при комнатной температуре с эквимолярным количеством бензотриазолкарбонилхлорида 833.12, при этом получают алкоксикарбонил 833.13. Реакцию проводят в органическом растворителе, таком как бензол или толуол, в присутствии третичного органического амина, такого как триэтиламин, как описано в статье 8уи., 1977, 704. Затем при взаимодействии этого продукта с амином Β'ΝΉ2 получают карбамат 833.7. Реакцию проводят в толуоле или этаноле при температуре от комнатной до примерно 80°С, как описано в статье 8уи., 1977, 704.
В примере 6 на схеме 33 показан способ получения карбаматов, в котором карбонат (ВО)2СО 833.14 взаимодействует с карбинолом 833.5, при этом получают промежуточный алкилоксикарбонил 833.15. При взаимодействии последнего соединения с амином Β'ΝΉ2 получают карбамат 833.7. Методика, в которой реагент 833.15 получают из гидроксибензотриазола 833.19, описана в статье 8уи., 1993, 908; методика, в которой реагент 833.15 получают из Ν-гидроксисукцинимида 833.20, описана в статье Те!. Ье!!., 1992, 2781; методика, в которой реагент 833.15 получают из 2-гидроксипиридина 833.23, описана в статье Те!. Ье!!., 1991, 4251; методика, в которой реагент 833.15 получают из 4-нитрофенола 833.24, описана в статье 8уи., 1993, 103. Реакцию между эквимолярными количествами карбинола ВОН и карбоната 833.14 проводят в инертном органическом растворителе при комнатной температуре.
В примере 7 на схеме 33 показано получение карбаматов из алкоксикарбонилазидов 833.16. По этой методике алкилхлорформиат 833.6 взаимодействует с азидом, например азидом натрия, и при этом получают алкоксикарбонилазид 833.16. При взаимодействии последнего соединения с эквимолярным количеством амина Β'ΝΉ2 получают карбамат 833.7. Реакцию проводят при комнатной температуре в полярном апротонном растворителе, таком как диметилсульфоксид, например, как описано в статье 8уи., 1982, 404.
В примере 8 на схеме 33 показано получение карбаматов при взаимодействии между карбинолом ВОН и хлорформилпроизводным амина. По этой методике, которая описана в книге 8уи!йе11с Огдашс СНетЮгу (Синтез в органической химии), В.Ь. ^адиег, Н.Ь. 2оок, ^11еу, 1953, р. 647, реагенты смешивают при комнатной температуре в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, в присутствии основания, такого как триэтиламин, при этом получают карбамат 833.7.
В примере 9 на схеме 33 показано получение карбаматов по реакции между карбинолом ВОН и изоцианатом 833.18. По этой методике, которая описана в книге 8уи!йе!ю Огдашс СНетЮгу (Синтез в органической химии), В.О. ^адиег, Н.Ь. 2оок, ^11еу, 1953, р. 645, реагенты смешивают при комнатной температуре в апротонном растворителе, таком как эфир или дихлорметан и т.п., при этом получают карбамат 833.7.
В примере 10 на схеме 33 показано получение карбаматов по реакции между карбинолом ВОН и амином В'ХН2. По этой методике, которая описана в статье СНет. Ье!!., 1972, 373, реагенты смешивают при комнатной температуре в апротонном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии третичного основания, такого как триэтиламин, и селена. При пропускании монооксида углерода через раствор получают карбамат 833.7.
- 80 014685 (1)
Схема 33. Получение карбаматов Общая реакция косой
533.2
Примеры (2)
ΚΟΟΟΝΗΚ'
ΚΟΟΟΝΗΚ’
- 81 014685
Получение бисамидатов, моноамидатов, диэфиров и моноэфиров карбоалкоксизамещенных фосфоновых кислот
Существует ряд методов превращения фосфоновых кислот в амидаты и эфиры. Одна группа методов заключается в превращении фосфоновой кислоты в очищенное активированное промежуточное соединение, такое как фосфорилхлорид, или в превращении фосфоновой кислоты ш 8Йи в активированное соединение с последующим взаимодействием с амином или гидроксисоединением.
Превращение фосфоновых кислот в фосфорилхлориды осуществляют по реакции с тионилхлоридом, как описано, например, в статье 1. Сеп. Сйет. и88К, (1983) 53, 480, в статье Ζ11. ОЬксйек Кй1т. (1958) 28, 1063 или в статье 1. Огд. Сйет. (1994) 59, 6144, или по реакции с оксалилхлоридом, как описано в статье 1. Ат. Сйет. 8ос. (1994) 116, 3251 или в статье 1. Огд. Сйет. (1994) 59, 6144, или по реакции с пентахлоридом фофора, как описано в статье 1. Огд. Сйет. (2001) 66, 329 или в статье 1. Меб. Сйет. (1995) 38, 1372. Затем полученные фосфорилхлориды обрабатывают аминами или гидроксисоединениями в присутствии основания, при этом получают амидаты или эфиры.
При обработке карбонилдиимидазолом фосфоновые кислоты превращают в активированные имидазолилпроизводные, как описано в статье 1. Сйет. 8ос., Сйет. Сотт. (1991) 312 или в статье №с1ео81бе8 №1с1еоибе5 (2000) 19, 1885. Активированные сульфонилоксипроизводные получают по реакции фосфоновых кислот с трихлорметилсульфонилхлоридом, как описано в статье 1. Меб. Сйет. (1995) 38, 4958, или с триизопропилбензолсульфонилхлоридом, как описано в статье Те!. Ьей. (1996) 7857 или в статье Вюогд. Меб. Сйет. Ьей. (1998) 8, 663. Затем активированные сульфонилоксипроизводные обрабатывают с аминами или гидроксисоединениями, при этом получают амидаты или эфиры.
В другом варианте фосфоновую кислоту и амино- или гидроксиреагент смешивают в присутствии диимидного конденсирующего реагента. Получение амидатов и эфиров фосфоновой кислоты по реакции
- 82 014685 конденсации в присутствии дициклогексилкарбодиимида описано, например, в статье I. С'.'йет. 8ос.,
Сйет. Сотт. (1991) 312, в статье I. Μеά. Сйет. (1980) 23, 1299 или в статье Со11. Схесй. Сйет. Сотт.
(1987), 52, 2792. Использование этилдиметиламинопропилкарбодиимида для активации и конденсации фосфоновых кислот описано в статье Те!. Бе!!. (2001) 42, 8841 или в статье Лис1ео8Ие8 Иискойбез (2000)
19, 1885.
Для получения амидатов и эфиров из фосфоновых кислот описан ряд дополнительных конденсирующих агентов, которые включают АИгййю1-2 и РУВОР и ВОР, как описано в статье I. Огд. Сйет. (1995) 60, 5214 или в статье I. Μеά. Сйет. (1997) 40, 3842, мезитилен-2-сульфонил-3-нитро-1,2,4-триазол (Μ8ΝΤ), как описано в статье I. Μеά. С’йет. (1996) 39, 4958, дифенилфосфорилазид, как описано в статье I. Огд. Сйет. (1984) 49, 1158, 1-2,4,6-триизопропилбензолсульфонил-3-нитро-1,2,4-триазол (ΤΡ8ΝΤ), как описано в Вюогд. Μеά. Сйет. Бей. (1998) 8, 1013, гексафторфосфат бромтрис(диметиламино)фосфония (ВгоР), как описано в Те!. Бей. (1996) 37, 3997, 2-хлор-5,5-диметил-2-оксо-1,3,2-диоксафосфинан, как описано в статье М.1с1ео51Йе8 Ыис1ео!Ие8 (1995) 14, 871, и дифенилхлорфосфат, как описано в статье I. Μеа. Сйет. (1988) 31, 1305.
Фосфоновые кислоты превращают в амидаты и эфиры с использованием реакции Мицунобу, при которой фосфоновую кислоту и амин или реагент, содержащий гидроксильную группу, смешивают в присутствии триарилфосфина и диалкилазодикарбоксилата. Указанная методика описана в статье Огд. Бей. (2001) 3, 643 или в статье I. Μеа. Сйет. (1997) 40, 3842.
Эфиры фосфоновых кислот получают также при взаимодействии фосфоновых кислот и галогенсодержащих соединений в присутствии подходящего основания. Указанный метод описан, например, с статье Апа1. Сйет. (1987) 59, 1056, в статье I. Сйет. 8ос. Регкт Тгапз., I (1993) 19, 2303, в статье I. Μеа. Сйет. (1995) 38, 1372 или в статье Те!. Бе!!. (2002) 43, 1161.
На схемах 34-37 показаны превращения эфиров фосфоновой кислоты и фосфоновых кислот в карбоалкоксизамещенные фосфоробисамидаты (схема 34), фосфорамидаты (схема 35), моноэфиры фосфоновой кислоты (схема 36) и диэфиры фосфоновой кислоты (схема 37). На схеме 38 показан синтез гемдиалкиламинофосфонатных реагентов.
Схема 34 иллюстрирует различные методы превращения диэфиров фосфоновой кислоты 834.1 в фосфорбисамидаты 834.5. Диэфир 834.1, полученный, как описано ранее, гидролизуют либо до моноэфира 834.2, либо до фосфоновой кислоты 834.6. Методы, использованные для указанных превращений, описаны выше. Моноэфир 834.2 превращают в моноамидат 834.3 по реакции с аминоэфиром 834.9, где группа Β2 означает Н или алкил, а группа К.'4’ означает остаток алкилена, такой как, например, СНСН3, СНСН2СН3, СНСН(СН3)2, СН(СН2Рй) и т.п., или группу боковой цепи, присутствующую в природных или модифицированных аминокислотах, а группа Β5’ означает С1-С12 алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил или изобутил; С6-С20 арилалкил, такой как бензил или бензогидрил. Реагенты смешивают в присутствии конденсирующего агента, такого как карбодиимид, например дициклогексилкарбодиимид, как описано в статье I. Ат. Сйет. 8ос. (1957) 79, 3575, по выбору в присутствии активирующего агента, такого как дигидроксибензотриазол, при этом получают амидат 834.3. Образование амидата происходит также в присутствии конденсирующих агентов, таких как ВОР, как описано в статье I. Огд. Сйет., (1995) 60, 5214, АИгййю1, ΡΎ^Ρ и т.п., используемых для получения амидов и эфиров. В другом варианте реагенты 834.2 и 834.9 превращают в моноамидаты 834.3 с использованием реакции Мицунобу. Получение амидатов с использованием реакции Мицунобу описано в статье I. Μеά. Сйет. (1995) 38, 2742. Эквимолярные количества реагирующих веществ смешивают в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии триарилфосфина и диалкилазодикарбоксилата. Полученный эфир моноамидата 834.3 превращают в амидат фосфоновой кислоты 834.4. Как описано ранее, условия, в которых проводят реакцию гидролиза, зависят от природы группы Β1, как описано выше. Затем амидат фосфоновой кислоты 834.4 реагирует с аминоэфиром 834.9, как описано выше, при этом получают бисамидат 834.5, в котором заместители, содержащие аминогруппы, могут быть одинаковыми или различными. В другом варианте, фосфоновая кислота 834.6 может быть обработана двумя разными аминоэфирными реагентами одновременно, то есть 834.9, где Β2, Β4’ или Β5’ различаются. Полученную смесь бисамидатов затем можно разделить, например, хроматографией.
- 83 014685
Схема 34
334.5
Пример этой методики приведен на схеме 34, пример 1. Согласно этой методике, дибензиловый эфир фосфоновой кислоты 834.14 взаимодействует с диазабициклооктаном (ΌΛΒΕΌ) в толуоле при нагревании с обратным холодильником, как описано в статье 1. Ογ§. СЬет., (1995) 60, 2946, при этом получают монобензиловый эфир фосфоновой кислоты 834.15. Затем проводят реакцию указанного продукта с равными молярными количествами этилового эфира аланина 834.16 и дициклогексилкарбодиимида в пиридине, при этом получают амидат 834.17. Затем удаляют бензильную группу, например, гидрированием в присутствии палладиевого катализатора, при этом получают монокислоту 834.18 по методике, известной из 1. Ме4. СЬет. (1997) 40 (23):3842. Затем проводят реакцию Мицунобу указанного соединения с этиловым эфиром лейцина 834.19, трифенилфосфином и диэтилазодикарбоксилатом, как описано в статье 1. Ме4. СЬет. (1995) 38, 2742, при этом получают бисамидат 834.20.
При использовании описанных выше методик, но при замене этилового эфира лейцина 834.19 или этилового эфира аланина 834.16 на другие аминоэфиры 834.9, получают соответствующие продукты 834.5.
В другом варианте при использовании реакций, описанных выше, из фосфоновой кислоты 834.6 получают бисамидат 834.5. Реакцию проводят в одну стадию, и в этом случае заместители при атомах азота продукте 834.5 являются одинаковыми, или в две стадии, в этом случае заместители при атомах азота могут быть различными.
Пример указанного метода приведен на схеме 34, пример 2. В указанном способе фосфоновая кислота 834.6 взаимодействует с избытком этилового эфира фенилаланина 834.21 и дициклогексилкарбодиимидом, как описано, например, в статье 1. СЬет. 8ос., СЬет. Сотт. (1991), 1063, при этом получают бисамидат 834.22.
При использовании описанных выше методик, но при замене этилого эфира фенилаланина на различные аминоэфиры 834.9, получали соответствующие продукты 834.5.
В других вариантах фосфоновую кислоту 834.6 превращают в моно- или бисактивированное производное 834.7, в которых Εν означает удаляемую группу, такую как хлор, имидазолил, триизопропилбензолсульфонилокси и т.п. Превращение фосфоновых кислот в хлориды 834.7 (Εν означает С1) осуществляют при взаимодействии с тионилхлоридом или оксалилхлоридом и т.п., как описано в книге ΟΓ§;·ιηχ Ρ1ιθ5ρ1ιοπ.ΐ5 Сотроип4§, С.М. Ко§о1аро££, Ь. Маен, е4§, V^1еу (1976) 17. Превращение фосфоновых кислот в моноимидазолиды 1.7 (Εν означает имидазолил) описано в статье 1. Ме4. СЬет. (2002) 45, 1284 и в статье 1. СЬет. 8ос., СЬет. Сотт. (1991), 312. В другом варианте фосфоновую кислоту активируют по реакции с триизопропилбензолсульфонилхлоридом, как описано в статье М.1с1ео5|4е5 №.1с1еои4е5 (2000) 10, 1885. Затем проводят реакцию активированного продукта с аминоэфиром 834.9 в присутствии основа- 84 014685 ния, при этом получают бисамидат 834.5. Реакцию проводят в одну стадию, и в этом случае заместители при атомах азота в продукте 834.5 одинаковые, или в две стадии, через промежуточное соединение 834.11, при этом заместители при атомах азота могут быть различными.
Примеры этих методов приведены на схеме 34, примеры 3 и 5. Согласно методике, показанной на схеме 34, пример 3, проводят реакцию фосфоновой кислоты 834.6 с десятью молярными эквивалентами тионилхлорида, как описано в Ζ11. ОЬ5с11С1 КЫт. (1958) 28, 1063, при этом получают дихлорпроизводное 834.23. Затем проводят реакцию указанного продукта при кипячении с обратным холодильником в полярном апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, и в присутствии основания, такого как триэтиламин, с бутиловым эфиром серина 834.24, при этом получают бисамидат 834.25.
При использовании описанных выше методик, но при замене бутилового эфира серина 834.24 на другие аминоэфиры 834.9, получают соответствующие продукты 834.5.
Согласно методике, показанной на схеме 34, пример 5, проводят реакцию фосфоновой кислоты 834.6, как описано в статье 1. СЬет. 8ос., СЬет. Сотт. (1991), 312, с карбонилдиимидазолом, при этом получают имидазолид 834.32. Затем проводят реакцию продукта в ацетонитриле при комнатной температуре с одним молярным эквивалентом этилового эфира аланина 834.33, при этом получают продукт с замещением одной группы 834.834. Затем проводят реакцию последнего продукта с карбонилдиимидазолом, при этом получают активированное промежуточное соединение 834.35, которое в аналогичных условиях обрабатывают этиловым эфиром Ν-метилаланина 834.33а, при этом получают бисамидат 834.36.
С применением описанных выше методик, но при использовании вместо этилового эфира аланина 834.33 или Ν-метилаланината 834,33а других аминоэфиров 834.9, получают соответствующие продукты 834.5.
При использовании методик, описанных выше, из моноэфира 834.2 также получают промежуточный моноамидат 834.3, сначала превращая моноэфир в активированное производное 834.8, в котором Ьу означает удаляемую группу, такую как галоген, имидазолил и т.п. Затем продукт 834.8 обрабатывают аминоэфиром 834.9 в присутствии основания, такого как пиридин, при этом получают промежуточный моноамидат 834.3. Затем при удалении группы К1 и взаимодействии последнего продукта с аминоэфиром 834.9, как описано выше, получают бисамидат 834.5.
Пример данной методики, при которой фосфоновую кислоту активируют превращением в хлорпроизводное 834.26, приведен на схеме 34, пример 4. Согласно этой методике монобензиловый эфир фосфоновой кислоты 834.15 взаимодействует в дихлорметане с тионилхлоридом, как описано в статье Те!. Ье!!. (1994) 35, 4097, при этом получают фосфорилхлорид 834.26. Затем проводят реакцию полученного продукта в растворе ацетонитрила при комнатной температуре с одним молярным эквивалентом этилового эфира 3-амино-2-метилпропионовой кислоты 834.27, при этом получают моноамидат 834.28. Последнее соединение гидрируют в этилацетате в присутствии катализатора (5% палладия на угле), при этом получают монокислоту 834.29. Продукт обрабатывают по методике конденсации Мицунобу с эквивалентными количествами бутилового эфира аланина 834.30, трифенилфосфина, диэтилазодикабоксилата и триэтиламина в тетрагидрофуране, при этом получают бисамидат 834.31.
С применением описанных выше методик, но при использовании вместо этилового эфира 3-амино2-метилпропионовой кислоты 834.27 или бутилового эфира аланина 834.30 других моноэфиров 834.9, получают соответствующие продукты 834.5.
Активированное производное фосфоновой кислоты 834.7 превращают в бисамидат 834.5 также через диаминосоединение 834.10. Превращение производных активированных производных фосфоновой кислоты, таких как фосфорилхлориды, в соответствующие амино-аналоги 834.10 по реакции с аммиаком, описано в книге Огдашс Рйоврйогиз Сотроиийз, С.М. Ково1аро1£, Ь Маещ ебз, АНеу (1976). Диаминосоединение 834.10 затем обрабатывают при повышенной температуре с галогенэфиром 834.12 (На1 = галоген, то есть Р, С1, Вг, I) в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии основания, такого как диметиламинопиридин или карбонат калия, при этом получают бисамидат 834.5. В другом варианте 834.6 может быть обработано двумя различными аминоэфирными реагентами одновременно, то есть 834.12, где К41’ или К5Ь являются различными. Полученную смесь бисамидатов 834.5 затем можно разделить, например, хроматографией.
Пример этой методики приведен на схеме 34, пример 6. Согласно этой методике дихлорфосфонат 834.23 обрабатывают аммиаком, при этом получают диамид 834.37. Реакцию проводят в водном, водноспиртовом или спиртовом растворе, при нагревании с обратным холодильником. Затем полученное диаминосоединение обрабатывают 2 мол. экв. этилового эфира 2-бром-3-метилмасляной кислоты 834.38 в полярном органическом растворителе, таком как Ν-метилпирролидинон, при температуре ~150°С в присутствии основания, такого как карбонат калия, и, по выбору, в присутствии каталитических количеств иодида калия, при этом получают бисамидат 834.39.
С применением описанных выше методик, но при использовании вместо этилового эфира 2-бром-3метилмасляной кислоты 834.38 других галогенэфиров 834.12, получают соответствующие продукты 834.5.
Методики, указанные на схеме 34, применимы также для получения бисамидатов, в которых оста
- 85 014685 ток аминоэфира включает различные функциональные группы. На схеме 34, пример 7, показано получение бисамидатных производных из тирозина. Согласно этой методике моноимидазолид 834.32 обрабатывают пропиловым эфиром тирозина 834.40, как описано в примере 5, при этом получают моноамидат 834.41. Продукт обрабатывают карбонилдиимидазолом, при этом получают имидазолид 834.42, и этот материал обрабатывают еще 1 мол. экв. пропилового эфира тирозина, при этом получают бисамидат 834.43.
С применением описанных выше методик, но при использовании вместо пропилового эфира тирозина 834.40 других аминоэфиров 834.9, получают соответствующие продукты 834.5. Аминоэфиры, используемые в двухстадийной описанной выше методике, могут быть одинаковыми или различными, таким образом получают бисамидаты с одинаковыми или различными заместителями аминогруппы.
На схеме 35 показаны методы получения моноамидатов фосфоновой кислоты.
Согласно одной методике, моноэфир фосфоновой кислоты 834.1 превращают, как описано на схеме 34, в активированное производное 834.8. Затем указанное соединение обрабатывают, как описано выше, аминоэфиром 834.9 в присутствии основания, при этом получают моноамидат 835.1.
Методика показана на схеме 35, пример 1. Согласно данной методике, монофенилфосфонат 835.7 обрабатывают, например, тионилхлоридом, как описано в статье 1. Сев. СНет. И88В (1983) 32, 367, при этом получают хлор-производное 835.8. Затем продукт обрабатывают, как описано на схеме 834, этиловым эфиром аланина 835.9, при этом получают амидат 835.10.
С применением описанных выше методик, но при использовании вместо этилового эфира аланина 835.9 различных аминоэфиров 834.9, получают соответствующие продукты 835.1.
В другом варианте моноэфир фосфоновой кислоты 834.1 конденсируют, как описано на схеме 34, с аминоэфиром 834.9, при этом получают амидат 835.1. Затем при необходимости заместитель В1 изменяют, обрабатывая эфир на первой стадии в условиях расщепления, при этом получают фосфоновую кислоту 835.2. Методики этого превращения зависят от природы группы В1 и описаны выше. Фосфоновую кислоту затем превращают в ^тарифицированный амидат 835.3 при обработке гидроксисодержащим соединением Β3ΟΗ, где группа В3 означает арил, гетероарил, алкил, циклоалкил, галогеналкил и т.п. при использовании методик конденсации (карбодиимид, Α14π11ιίο1-2. РΥВΟР, реакция Мицонобу и т.п.), описанных на схеме 1 для конденсации аминов и фосфоновых кислот.
Схема 34
Пример 1
534.6
Пример 2
Вп
Н2ЫСН(Вп)СО2Е1 О )— СООЕ1
834.2-^ к.)|пк—|ξ ΝΗ
ΝΗ Вп—(
СООЕ1
334.22
Пример 3
- 86 014685
Пример 4
Пример 5
О
Ρ.-1'Пк—Р-ОН ОН
334.6
Н2ЫСН(Ме)СО2Е1 <
-----► РМгпк—Р-ЫН
834.33 Ън
Ме
О X-СО2Е! н ,τ—ιχιΐ
ОН
834.34
О
ННпк —|1-С1
С1
834.23
Ме .
к-впк 4иГСОгЕ‘ М^НСН^ОзВ,
Ίιτ,
834.36
Пример 6
834.33а
Ме ι О СОдЕ1 №к—^-ΝΗ
Ν-Ме
Ме—(
СОаЕ(
834.36 о ВгСЩРг’ХЮгЕ!
К-11пк—Ρ-ΝΗ2 ------► \н2 δΜ3δ
634.37
СОгЕ! В-Ипк—-р-МН
334.39
СО2Е!
Пример 7
Примеры этого метода приведены на схеме 35, примеры 2 и 3. В последовательности реакций, указанной в примере 2, монобензиловый эфир фосфоновой кислоты 835.11 превращают при взаимодействии с этиловым эфиром аланина при использовании методов, описанных выше, в моноамидат 835.12. Затем в растворе этилацетата бензильную группу удаляют каталитическим гидрированием (5% палладий на угле), при этом получают амидат фосфоновой кислоты 835.13. Затем продукт в растворе дихлорметана при комнатной температуре обрабатывают 1-(диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидом и трифторэтанолом 835.14 в эквимолярных количествах, как описано, например, в Те!. Ьей. (2001) 42, 8841, при этом получают эфир амидата 835.15.
В последовательности реакций, указанной на схеме 35, пример 3, моноамидат 835.13 конденсируют в растворе тетрагидрофурана при комнатной температуре с эквимолярными количествами дициклогек- 87 014685 силкарбодиимида и 4-гидрокси-Ы-метилпиперидина 835.16, при этом получают эфир амидата 835.17.
С применением описанных выше методик, но при использовании вместо этилового эфира аланина
835.12 различных монокислот 835.2 и вместо трифторэтанола 835.14 или 4-гидрокси-Ыметилпиперидина 835.16 различных гидроксилсодержащих соединений К3ОН, получают соответствующие продукты 835.3.
В другом варианте активированный эфир фосфоновой кислоты 834.8 обрабатывают аммиаком, при этом получают амидат 835.4. Затем, как описано на схеме 34, продукт обрабатывают галогенэфиром
835.5 в присутствии основания, при этом получаютамидат 835.6. При необходимости природу группы К1 изменяют при использовании методик, описанных выше, при этом получают продукт 835.3. Указанный метод показан на схеме 35, пример 4. В указанной последовательности реакций монофенилфосфорилхлорид 835.18 обрабатывают аммиаком, как описано на схеме 34, при этом получают аминопроизводное 835.19. Затем материал обрабатывают в растворе Ν-метилпирролидинона при 170°С бутиловым эфиром
2- бром-3-фенилпропионовой кислоты 835.20 и карбонатом калия, при этом получают амидат 835.21.
С применением описанных выше методик, но при использовании вместо бутилового эфира 2-бром-
3- фенилпропионовой кислоты 835.20 различных галогенэфиров 835.5, получают соответствующие продукты 835.6.
Моноамидаты 835.3 получают также из дважды активированных производных фосфоновой кислоты 834.7. Согласно указанной методике, примеры которой описаны в статье 8уп1ей. (1998) 1, 73, промежуточное соединение 834.7 обрабатывают ограниченным количеством аминоэфира 834.9, при этом получают монозамещенный продукт 834.11. Последнее соединение обрабатывают гидроксилсодержащим соединением К3ОН в полярном органическом растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, при этом получают эфир моноамидата 835.3.
Метод показан на схеме 35, пример 5. Согласно этому методу фосфорилдихлорид 835.22 обрабатывают в присутствии 1 мол. экв. этилового эфира Ν-метилтирозина 835.23 в дихлорметане, при этом получают моноамидат 835.24. Затем продукт обрабатывают фенолом 835.25 в диметилформамиде в присутствии карбоната калия, при этом получают эфир амидат 835.26.
С применением описанных выше методик, но при использовании вместо этилового эфира Νметилтирозина 835.23 или фенола 835.25 аминоэфиров 834.9 и/или гидроксилсодержащих соединений К3ОН, получают соответствующие продукты 835.3.
Схема 35
Схема 35
Пример 1
- 88 014685
Пример 2
Пример 3
Пример 4
На схеме 36 показаны методы получения диэфиров карбоалкоксизамещенных фосфоновых кислот, в которых одна из эфирных групп включает карбоалкоксизаместитель.
Согласно одной методике моноэфир фосфоновой кислоты 834.1, полученный, как описано ранее, конденсируют по одному из методов, описанных выше, с гидроксиэфиром 836.1, в котором присутствуют группы К4а и К5Ь, как описанно на схеме 34. Например, эквимолярные количества реагентов конденсируют в присутствии карбодиимида, такого как дициклогексилкарбодиимид, как описано в статье Айк!. I. СЬет. (1963) 609, по выбору в присутствии диметиламинопиридина, как оисано в статье Те!. (1999) 55, 12997. Реакцию проводят в инертном растворителе при комнатной температуре.
Методика показана на схеме 36, пример 1. Согласно этому методу монофенилфосфонат 836.9 конденсируют в дихлорметане в присутствии дициклогексилкарбодиимида с этиловым эфиром 3-гидрокси2-метилпропионовой кислоты 836.10, при этом получают смешанный диэфир 836.11.
С применением описанных выше методик, но при использовании вместо этилового эфира 3гидрокси-2-метилпропионовой кислоты 836.10 различных гидроксиэфиров 836.1, получают соответствующие продукты 836.2.
Превращение моноэфира фофоновой кислоты 834.1 в смешанный диэфир 836.2 проводят также с использованием реакции конденсации Мицунобу с гидроксиэфиром 836.1, как описано в 0гд. Ье!!.
- 89 014685 (2001), 643. Согласно данному методу реагенты 834.1 и 836.1 смешивают в полярном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии триарилфосфина и диалкилазодикарбоксилата, при этом получают смешанный диэфир 836.2. Заместитель Κ1 изменяют при расщеплении с использованием методов, описанных ранее, при этом получают монокислоту 836.3. Затем продукта концентрируют, например, с использованием методов, описанных выше, с гидроксисоединением К3ОН, при этом получают диэфир 836.4.
Методика показана на схеме 36, пример 2. Согласно этому методу моноаллилфосфонат 836.12 конденсируют в тетрагидрофуране в присутствии трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата с этиллактатом 836.13, при этом получают смешанный диэфир 836.14. Продукт взаимодействует с хлоридом трис(трифенилфосфин)родия (катализатор Уилкинсона) в ацетонитриле, как описано ранее, при этом происходит удаление аллильных групп и образуется монокислота 836.15. Последнее соединение конденсируют в пиридине при комнатной температуре и в присутствии дициклогексилкарбодиимида с 1 мол. экв. 3-гидроксипиридина 836.16, при этом получают смешанный диэфир 836.17.
С применением описанных выше методик, но при использовании вместо этиллактата 836.13 или 3гидроксипиридина других гидроксиэфиров 836.1 и/или других гидроксисоединений К3ОН, получают соответствующие продукты 836.4.
Смешанные диэфиры 836.2 получают также из моноэфиров 834.1 через активированные моноэфиры 836.5. Согласно этой методике моноэфир 834.1 превращают в активированное соединение 836.5 при взаимодействии, например, с пентахлоридом фосфора, как описано в статье 1. Огд. Сйет. (2001) 66, 329, или с тионилхлоридом, или оксалилхлоридом (Εν означает С1), или с триизопропилбензолсульфонилхлоридом в пиридине, как описано в ШсЕомбех апб №.1с1еоНбе5 (2000) 19, 1885, или с карбонилдиимидазолом, как описано в 1. Меб. Сйет (2002) 45, 1284. Затем проводят реакцию полученного активированного моноэфира с гидроксиэфиром 836.1, как описано выше, при этом получают смешанный диэфир 836.2.
Методика показана на схеме 36, пример 3. В этой последовательности реакций монофениловый эфир фосфоновой кислоты 836.9 в ацетонитриле при 70°С обрабатывают 10 экв. тионилхлорида, при этом получают фосфорилхлорид 836.19. Затем проводят реакцию продукта с этиловым эфиром 4карбамоил-2-гидроксимасляной кислоты 836.20 в дихлорметане, содержащем триэтиламин, при этом получают смешанный диэфир 836.21.
С применением описанных выше методик, но при использовании вместо этилового эфира 4карбамоил-2-гидроксимасляной кислоты 836.20 различных гидроксиэфиров 836.1 получают соответствующие продукты 836.2.
Смешанные диэфиры фосфоновых кислот получают также с использованием других методов пути введения группы К3О в промежуточные продукты 836.3, в которых гидроксиэфирный остаток уже включен. По этой методике промежуточную монокислоту 836.3 превращают в активированное производное 836.6, в котором Εν означает уходящую группу, такую как хлор, имидазол и т.п., как описано выше. Затем проводят реакцию активированного промежуточного продукта с гидроксисоединением К3ОН в присутствии основания, при этом получают смешанный диэфир 836.4.
Метод показан в схеме 36, пример 4. В данной последоваельности реакций монокислота фосфоновой кислоты 836.22 взаимодействует с трихлорметансульфонилхлоридом в коллидине, содержащем тетрагидрофуран, как описано в статье 1. Меб. Сйет. (1995) 38, 4648, при этом получают трихлорметансульфонилоксипродукт 836.23. Затем проводят реакцию этого соединения с 3-(морфолинометил)фенолом 836.24 в дихлорметане с добавлением триэтиламина, при этом получают смешанный диэфир 836.25.
С применением описанных выше методик, но при использовании вместо 3-(морфолинометил)фенола 836.24 различных карбинолов К3ОН получают соответствующие продукты 836.4.
Эфиры фосфоновых кислот 836.4 получают также с использованием реакций алкилирования моноэфиров 834.1. Реакцию между монокислотой 834.1 и галогенэфиром 836.7 проводят в полярном растворителе в писутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, как описано в статье Апа1. Сйет. (1987) 59, 1056, или триэтиламин, как описано в статье 1. Меб. Сйет. (1995) 38, 1372, или в неполярном растворителе, таком как бензол, в присутствии 18-краун-6, как описано в 8уп. Сотт. (1995), 25, 3565.
Метод показан на схеме 36, пример 5. По данной методике монокислота 836.26 вступает в реакцию с этиловым эфиром 2-бром-3-фенилпропионовой кислоты 836.27 и диизопропилэтиламином в диметилформамиде при 80°С, при этом получают смешанный диэфир 836.28.
С применением описанных выше методик, но при использовании вместо этилового эфира 2-бром-3фенилпропионовой кислоты 836.27 различных галогенэфиров 836.7, получают соответствующие продукты 836.4.
- 90 014685
Схема 36
Схема 36
Пример 1
О
К-1!пк—β-ОРЬ
ОН
836.9
Н0СН2СН(Ме)СО2Е1
836.10
Пример 2
Пример 3
- 91 014685
Пример 4
о
Н-Ипк—Ρχ-ΟΗ осн2ст3
536.26
Пример 5
ВгСН(Вп)СО2Е1
536.27 о
Р-йпк —£-ОСН(Вп)СОгЕ1
ОСН2СР3
836.28
На схеме 37 показаны методы получения диэфиров фосфоновой кислоты, в которых оба эфирных заместителя содержат алкоксигруппы.
Соединения получают непосредственно или опосредованно из фосфоновой кислоты 834.6. В одном варианте проводят реакцию фосфоновой кислоты с гидроксиэфиром 837.2 в условиях, описанных в предыдущих схемах 34-36, таких как реакция конденсации с использованием дициклогексилкарбодиимида или т.п. или реакция Мицунобу, при этом получают диэфир 837.3, в котором эфирные заместители идентичны.
Данный метод показан на схеме 37, пример 1. По данной методике проводят реакцию фосфоновой кислоты 834.6 с 3 мол. экв. бутиллактата 837.5 в присутствии А1бп!Ью1-2 и трифенилфосфина в пиридине при температуре ~70°С, при этом получают диэфир 837.6.
С применением описанной выше методики, но при использовании вместо бутиллактата 837.5 различных гидроксиэфиров 837.2 получают соответствующие продукты 837.3.
В другом варианте диэфиры 837.3 получают алкилированием фосфоновой кислоты 834.6 галогенэфиром 837.1. Реакцию алкилирования проводят, как описано в схеме 36 для получения эфиров 836.4.
Данный метод показан на схеме 37, пример 2. Согласно данной методике проводят реакцию фосфоновой кислоты 834.6 с избытком 3-бром-2-метилпропионовой кислоты 837.7 при температуре ~80°С в диметилформамиде, как описано в статье Апа1. СЬет. (1987) 59, 1056, при этом получают диэфир 837.8.
С применением описанной выше методики, но при использовании вместо 3-бром-2метилпропионовой кислоты 837.7 различных галогенэфиров 837.1 получают соответствующие продукты 837.3.
Диэфиры 837.3 получают также по реакциям замещения активированых производных 834.7 фосфоновых кислот гидроксиэфирами 837.2. Реакцию замещения проводят в полярных растворителях в присутствии подходящих оснований, как описано на схеме 36. Реакцию замещения проводят в присутствии избытка гидроксиэфира, при этом получают диэфирный продукт 837.3, в котором эфирные заместители идентичны, или последовательно с ограниченными количествами разных гидроксиэфиров, при этом получают диэфиры 837.3, в которых эфирные заместители различаются.
Методы показаны на схеме 37, примеры 3 и 4. Как видно в примере 3, фосфорилдихлорид 835.22 обрабатывают 3 мол. экв. этилового эфира 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропионовой кислоты 837.9 в тетрагидрофуране, содержащем карбонат калия, при этом получают диэфир 837.10.
С применением описанной выше методики, но при использовании вместо 3-гидрокси-2(гидроксиметил)пропионовой кислоты 837.9 различных гидроксиэфиров 837.2, получают соответствующие продукты 837.3.
Схема 37, пример 4, представляет реакцию замещения между эквимолярными количествами фосфорилдихлорида 835.22 и этиловым эфиром 2-метил-3-гидроксипропионовой кислоты 837.11, при этом получают моноэфир 837.12. Реакцию проводят в ацетонитриле при 70°С в присуствии диизопропилэтиламина. Затем в тех же условиях проводят реакцию продукта 837.12 с 1 мол. экв. этиллактата 837.13, при этом получают диэфир 837.14.
С применением описанной выше методики, но при использовании вместо этилового эфира 2-метил3-гидроксипропионовой кислоты 837.11 и этиллактата 837.13, последовательности реакций с разными гидроксиэфирами 837.2, получают соответствующие продукты 837.3.
- 92 014685
Схема 37
Схема 37
Пример 1
НОСН(СН3)СОгВи
534.6
О
Р-Ипк—Р—ОН
ОН
534.6
О
Η-ΙίηΙΐ—Р-С1
335.22
О
Е-Нпк—Р—01
С1
537.5
О
К-Ипк —Р\—ОСН (СН3)СО2Ви ОСН(СН3)СО2Ви
837.6
Пример 2
ВгСН2СН(СН3)СО2Е1
837.7
О
К-Нпк—Р—ОСН2СН(СН3)СО2Е!
ОСН2СН(СН3)СО2Е1
537.8
Пример 3 (НОСН2)2СНСО2Е1 θ
Ρ-ΙίηΚ—Ρ—ОСН2СН(СН2ОН)СО2Е( 337 ® \
00Н2СН(СН2ОН)СО2Е(
337.10
Пример 4
Н0СН2СН(СН.3)СО2Е(
-------в>537.11
835.22 о
Р-Ппк — Р-ОСН2СН(СН3)СО2Е1
С1
537.12
НОСН(СН3)СО2Е1
837.13
О
Й4!пк—К—ОСН2СН(СН3)СО2Е1
ОСН(СНз)СО2Е{
537.14
Промежуточные соединения для получения 2,2-диметил-2-аминоэтилфосфоновой кислоты могут быть получены способом, показанным на схеме 5. В результате конденсации 2-метил-2пропансульфамида с ацетоном образуется сульфинилимин 838.11 (I. Огд. Скет., 1999, 64, 12). Добавление диметилфосфоната лития к 838.11 приводит к образованию соединения 838.12. Кислотный метанол из соединения 838.12 дает амин 838.13. Защита аминогруппы группой СЬх (СбН5СН2С(О)-) и удаление метильных групп приводит к образованию фосфоновой кислоты 838.14, которая, при желании, может быть превращена в соединение 838.15 (схема 38а) с использованием приведенных ранее методик. В другом варианте соединение 838.14 может быть получено способом, представленным на схеме 38Ь. Доступный из коммерческих источников 2-амино-2-метил-1-пропанол превращают в азиридин 838.16 согласно известной методике (I. Огд. Скет., 1992, 57, 5813; 8уп. Ьей, 1997, 8, 893). Азиридин раскрывают с помощью фосфита с получением соединения 838.17 (Тейайебгоп Ьей., 1980, 21, 1623). Снятие защитных
- 93 014685 групп соединения 838.17 дает соединение 838.14.
Схема 38а
Схема 38Ь
НР(О)(ОСНз)2 οιζην
/ОСН3 14 МаН ' ΡΗΝ ^ОСН3
И6« «и «.ел 338.17 ' = СЬг, К’8Ог
Далее приводятся примеры, иллюстрирующие, но не ограничивающие объем изобретения.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше. Дегидроэпиандростерон (фирмы Л1бпс1), 16-а-бромдегидроэпиандростерон или 16-в-бромдегидроэпиандростерон (фирмы 8!ега1о1б§) обрабатывают основаниями, включающими, без ограничения перечисленным, С§2СО3 или ΜιΚ в пригодных растворителях, таких как ТГФ или ДМФА, в присутствии алкилирующего агента общей структуры 1.3. Группа X означает уходящую группу, в данном случае предпочтительно трифторметансульфонат, или другие уходящие группы, например бромид, иодид, хлорид, паратолуолсульфонат, метансульфонат. Эфиры фосфоновой кислоты, полученные алкилированием продукта 1.4, затем превращают в фосфонат с требуемыми функциональными группами.
Дегидроэпиандростерон, например, обрабатывают NаН в безводном ТГФ при 0°С. После прекращения выделения газа добавляют диэтилфосфонометилтрифлат (полученный, как описано в статье Те1гаЬебгоп Ье11. 1986, 26,1477), при этом получают промежуточное соединение 1.5. Эфир фосфоновой кислоты 1.5 затем превращают в продукт с требуемыми функциональными группами.
Пример 2. Получение типичных соединений формулы 2.
или любой другой метод расщепления эфиров фосфоновой кислоты
- 94 014685
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше. Промежуточное соединение 2.2 получают, как описано в патенте США № 6194398 и приведенной в нем литературе. Эфир фосфоновой кислоты 2.2 превращают в требуемую фосфоновую кислоту. В другом варианте фосфоновую кислоту 2.3 получают расщеплением эфира 2.2 при обработке реагентом, таким как, без ограничения перечисленным, бромид ТМ8, в растворителе, таком как МеС№ Фосфоновую кислоту 2.3 затем превращают в фосфновую кислоту, содержащую требуемые функциональные группы.
Соединение ΓΥ-582563, например, полученное, как описано в патенте США № 6194398, обрабатывают ТМ8-Вг и 2,6-лутидином в МеС^ при этом получают фосфоновую кислоту 2.4. Соединение ίΎ582563 или соединение 2.4 затем превращают в требуемое производное фосфоновой кислоты.
Пример 3. Получение типичных соединений формулы 3 и 4.
А
О ц’О-Р—ΙίηΚ-Χ
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше. Соединения ЬР44С и Ь-Е44С получают, как описано в патентах США №№ 5561120, 5627160 и 5631239 и в литературе, приведенной в указанных патентах. Эфир обрабатывают основанием, например, без ограничения перечисленным, NаΗ или ^ΉΟ3, в растворителе, таком как, без ограничения перечисленным, ТГФ или ДМФА, и алкилирующим агентом 3.5. В соединениях 3.5 X означает уходящую группу, включающую, без ограничения перечисленным, бромид, хлорид, иодид, паратолуолсульфонат, трифторметансульфонат или метансульфонат. Следует отметить, что для цитозинсодержащих соединений в некоторых случаях требуется защита аминогруппы в 4 положении основания. Если необходимо, защитную группу вводят в указанное положение до реакции алкилирования. Введение таких защитных групп (и, соответственно, их удаление в конце синтеза) известно специалистам в области нуклеозидов и нуклеотидов.
Соединение Ь-Г44С, например, обрабатывают при 0°С NаΗ в ДМФА. После прекращения выделения газа добавляют диэтилфосфонометилтрифлат (полученный, как описано в статье Те!гаЬе4гоп Ьей. 1986, 27, 1477). Полученный продукт 3.8 выделяют методом стандартной хроматографии, при этом в некоторых случаях требуется защита аминогруппы в 4 положении основания до указанной реакции алкилирования (см. замечание выше).
Пример 4. Получение типичных соединений формул 5 и 6.
- 95 014685
В примере 4 гликаль 4.9 (полученный, как описано в статье 1. Ат. Сйет. 8ос. 1972, 94, 3213) взаимодействует с фенилселенилхлоридом, затем полученное соединение обрабатывают соответствующим фосфоноспиртом 4.10 в присутствии перхлората серебра (1. Огд. Сйе1т. 1991, 56, 2642-2647). После окисления полученного хлорида пероксидом водорода и последующего аминолиза урацила с использованием триазола, 2-хлорфенилдихлорфосфата, пиридина и аммиака (Вюогд. Мей. Сйет. Ьей. 1997, 7, 2567) получают производное фосфоната Ь-Ей4С 4.12. После гидрирования над 10% Рй/С получают производное Ь-ЕййС 4.13.
Гликаль 4.9, например, взаимодействует с фенилселенилхлоридом, затем реакционную смесь обрабатывают АдС1О4 и диэтилфосфонометанолом (фирмы А1йпсй), при этом получают соединение 4.14. После обработки соединения 4.14 Н2О2 и NаΗСΟз в 1,4-диоксане, а затем триазолом, 2хлорфенилдихлорфосфатом в пиридине и аммиаке получают фторцитозинпроизводное 4.15. После гидрирования при 1 атм над 10% Рй/С получают производное 4.16.
Пример 5. Получение типичных соединений формулы 9.
1Вг
1) МаОМе/МеОН
-----►
2) ОЕАО/РРйз/НОАс
3) ИаОМе/МеОН
Основания включают, без ограничения перечисленным, тимин, аденин, урацил, 5-галогенурацилы, 5-алкилурацилы, гуанин, цитозин, 5-галоген- и алкилцитозин, 2,6-диаминопурин. Основания, для которых требуется введение защитной группы, соответственно защищают с использованием защитных групп в условиях, известных специалистам в данной области.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше. Соединения 5.4,
- 96 014685 полученные, как описано в заявке VΟ 00/09531 и в патентах США №№ 6395716 и 6444652, превращают в гликаль 5.11, как описано в статье 1. Ат. Сйст. 8ос. 1972, 94, 3213. Гликаль 5.11 затем обрабатывают 1Вг в присутствии спирта 5.12, при этом получают промежуточное соединение 5.13 (см. 1. Огд. Сйст. 1991, 56, 2642). Иодпроизводное 5.13 обрабатывают АдОАс, при этом получают ацетат 5.14, который деацетилируют в присутствии каталитического количества метилата натрия в метаноле. После обработки указанного продукта ΌΕΑΌ и РРй3 в присутствии уксусной кислоты и последующего удаления защитной группы в присутствии каталитического количества метилата натрия в метаноле получают промежуточное соединение 5.15, которое представлено формулой 9. Фосфонат промежуточного соединения 5.15 превращают в другие варианты соединений по настоящему изобретению согласно методикам, известным специалистам в данной области.
Соединение 5.8, например, переводят в гликаль 5.16, используя методику, приведенную в статье 1. Ат. Сйст. 8ос. 1972, 94, 3213. Гликаль 5.16 затем обрабатывают 1Вг в присутствии диэтилфосфонометанола, при этом получают промежуточное соединение 5.17 (см. 1. Огд. Сйст. 1991, 56, 2642). Промежуточное соединение 5.17 затем обрабатывают АдОАс с последующим удалением защитной группы в присутствии каталитического количества №1ОМс в МсОН при этом получают соединение 5.18. Полученное соединение затем превращают в эпимер 5.19 по реакции Мицунобу в присутствии ЭЕАО/РРй3 и НОАс в ТГФ с последующим удалением защитной группы в присутствии каталитического количества ШОМо/МсОИ На любой стадии синтеза, если возможно, фосфонатную группу превращают в фосфонат с требуемыми заместителями.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше.
Получение соединений 6.6 описано в патентах США №№ 5565438, 5567688 и 5587362 и приведенной в данных патентах литературе. Соединения затем обрабатывают определенным количеством ΝαΗ в пригодном растворителе, включая, без ограничения перечисленным, ТГФ или ДМФА, а затем обрабатывают алкилирующим агентом 6.7 (где X означает уходящую группу, включающую, без ограничения перечисленым, бромид, хлорид, иодид, метансульфонат, трифторметансульфонат и паратолуолсульфонат). Промежуточные соединения 6.8 и 6.9 получают в виде смеси и разделяют методом хроматографии, известным специалистам в данной области. Следует отметить, что в некоторых случаях требуется защита основания перед реакцией алкилирования с использованием соответствующих защитных групп, причем эти защитные группы уже введены в соединение 6.6 на одной из стадий синтеза, как описано в цитируемых патентах, или их вводят перед реакцией алкилирования по известным методикам. Если защитная группа уже введена, ее удаляют на данной стадии по методике, описанной в цитируемых патентах, или по любой пригодной методике, известной специалистам в данной области. Эфир фосфоновой кислоты затем превращают в конечный фосфонат, содержащий требуемые функциональные группы.
Клевудин, полученный, как описано выше в цитируемых патентах, обрабатывают ΝαΗ в безводном
ТГФ при 0°С. После прекращения выделения газа добавляют диэтилфосфонометилтрифлат (полученный,
- 97 014685 как описано в статье Ί6ΐΐΉ^4Γοη Ьей. 1986, 27, 1477). Полученные продукты алкилирования 6.10 и 6.11 выделяют хроматографией на силикагеле или обращенно-фазовой хроматографией. Фосфонаты затем превращают в требуемые продукты.
Пример 7. Получение типичных соединений формулы 12.
♦изомеры
В означает основание, как определено выше, при необходимости содержащее защитные группы, как описано выше.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше. ЬДезоксинуклеозид 7.12 получают, как описано в литературе (см. метод, описанный в статье ΗοΠν, Сο11есΐ. СхесН. СНет. ^тти^ 1972, 37, 4072). Ь-Дезоксинуклеозид 7.12 затем превращают в соединение 7.13 по методике, описанной в статье 1. Ат. СНет. 8ο^ 1972, 94, 3213 и в статье 1. Ογ§. СНет. 1991, 56, 2642. Диметилфосфонометанол можно заменить на любой спирт, присоединенный к фосфонатной группе. Двойную связь в соединении 7.13 затем восстанавливают ΟδΟ4 и N-метилморфолино-N-оксидом, при этом получают дигидроксипроизводное 7.14. После обработки соединения 7.14 Τ£2Ο получают смесь трифлатов и требуемый трифлат 7.15 выделяют хроматографией. Фтор вводят при обработке соединения 7.15 тетра-н-бутиламмоний фторидом (ТВАЕ) в пригодном растворителе, таком как ТГФ, при этом получают требуемое промежуточное соединение 7.16. Одно из соединений формулы 12 получают, как описано ниже.
Ь-Тимидин 7.17, полученный по методу Холли, превращают в 44-нуклеозидное производное 7.18 по известной методике, описанной выше. Соединение 7.18 затем обрабатывают ΟδΟ4 и NМΟ, при этом получают дигидроксипроизводное 7.19, которое обрабатывают Τ£2Ο и получают соединение 7.20 (выделяют из смеси региоизомеров и дитрифлатов хроматографией на силикагеле). Соединение 7.20 затем обрабатывают ТВАЕ, при этом получают требуемое соединение 7.21. Диэтилфосфонат превращают в любую требуемую группу по известным методикам.
Примеры 8-13. Получение типичных соединений формул 13, 14 и 15.
Способ получения и промежуточные соединения, используемые для получения аналогов 7X448 формул А, В или С, описаны в примерах 8-13.
- 98 014685
Связующее звено включает 0-8 атомов; предпочтительно 2-6.
Пример 8. Общая методика получения промежуточных производных анилина, используемых для получения аналогов УХ-148 формулы А.
1. Модификация группы
РС для введения фосфонатного остатка
«1 η2ν
2. Модификация группы Κι. для защиты первичной аминогруппы
3. Восстановление нитрогруппы
т
ΝΗΒΟΟ
К, означает заместитель в атоме С-1 РО означает функциональную группу
Общая схема превращения 3,5-дифункционального производного нитробензола в анилин, которую используют для получения аналога соединения УХ-148 по настоящему изобретению, приведена выше.
Пример 9. Получение промежуточных производных анилина, используемых для синтеза аналогов УХ-148 формулы А.
1.8ОС12
2. ΜβΟΝΗ(Μί) ОгМ
3. ΜίΙί
4. КгСРз, ОМР В<СН^СН:СНСН2Вг ;.р(ОЫ)3
1. Гомохиральный Н2Ч оксазабороашдин
2. βίΑΡ/ΡΡΗ,/ΝιΝ,
3. рръ}
4. (В0С)2О
5.5пС):, ЕЮН
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как описано выше. 3-Гидрокси-5нитробензойную кислоту кратковременно нагревают в тионилхлориде, при этом получают хлорангидрид, который затем конденсируют с О,№диметилгидроксиламином в присутствии основания, такого как триэтиламин, при этом получают амид Вейнреба, из которого по реакции с метиллитием получают производное ацетофенона. Полученное промежуточное производное затем обрабатывают основанием, таким как карбонат калия, в диполярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии избытка Е-1,4-дибромбутена. Монобромид выделяют хроматографией и обрабатывают триэтилфосфитом в растворителе, таком как толуол (или в других условиях реакции Арбузова, см. Епде1 К., 8уШ11ек1к оГ сагЬои-ркокрЬогик Ьопйк, СКс ргекк, 1988), при этом получают требуемый диэтиловый эфир фосфоновой кислоты. Затем карбонилацетофенон энантиоселективно восстанавливают, используя соответствующий гомохиральный оксазаборолидин, например, описанный в статье Согеу (1. Ат. С1ет. 8ос., 1987, 109, 5551) и полученный спирт замещают на азид, используя методику, описанную, например, в статье МйкипоЬи (Ви11. С1ет. 8ос. 1арап., 1971, 44, 3427). Азид восстанавливают до амина в условиях реакции Штаудингера (Не1у. СЫт. Ас!., 1919, 2, 635) и защищают превращением в ΐ-бутилкарбонат. Требуемый анилин получают восстановлением нитробензола в присутствии олова(П). Соединения формулы А получают по аналогичным методикам конденсирования, как описано в патентах США №№ 6054472 и 6344465.
Пример 10. Получение аналогов УХ-148 формулы В.
- 99 014685 ο2ν
РС
Последовательность реакций, как описано в примере 8, для получения анилина формулы В
>г
В., означает заместитель у атома С-1 РО означает функциональную группу
Выше приведена общая схема, используемая для превращения 3,4-дифункциональных производных нитробензола в анилин, который превращают в соединение формулы В по аналогичной реакции конденсирования, как описано в патентах США №№ 6054472 и 6344465.
Пример 11. Общая методика получения типичных соединений формулы С.
1. Модификация группы К1 для
Ο;Ν К} введения фосфснатного остатка и защиты первичной аминогруппы
2. Восстановление нитрогруппы
К| означает заместитель у атома С-1
11.1
---Р(О)(ОП}(ОЯ·)
ЫНВОС 11.2 >—ипк
Как описано в патентах США т 6054472 и 6344465
Из 3-замещенного нитробензола 11.1 получают анилин 11.2, который превращают в соединение формулы С по реакции конденсирования, как описано в патентах США №№ 6054472 и 6344465.
Пример 12. Общая методика получения производных анилина, используемых для получения соединений формулы С.
при этом образуется связующий
3-Нитробензальдегид взаимодействует с реактивом Гриньяра, фрагмент, содержащий ОН-защищенную группу, которую затем используют для образования бензилового спирта, как показано на схеме. Спиртовую группу замещают на азидную, как описано в примере 9. После удаления защитной группы свободную спиртовую группу алкилируют диэтилфосфонметилтрифлатом (полученным, как описано в Те!гаНебгои Ьей. 1986, 27, 1477), при этом используют основание, такое как трет-бутоксид магния, в растворителе, таком как тетрагидрофуран. Соответствующее превращение азидной групы в нитрогруппу проводят аналогично тому, как описано в примере 9. См. статью Ва!! е! а1., Вюогд. Меб. СНет. Ье!!. 1995, 5, 1549.
Пример 13. Общая методика получения промежуточных производных анилина, используемых для получения соединений формулы С.
нвос
I. Η2ΝΩΗ2ΓΗ2Ρ(0)(ΟΕ1)2, ОСС, НОВТ, ДМФА
2.5пС1г, Е1ОН
ЕЮ
нвос
3-трет-Бутоксикарбониламино-3-(3-нитрофенил)пропионовую кислоту (коммерческий реагент) конденсируют с диэтиловым эфиром 2-аминоэтилфосфоновой кислоты (коммерческий реактив), при этом используют стандартные реагенты для образования вторичных амидов, такие как дициклогексилкарбодиимид (ЭСС), гидроксибензтриазол (НОВТ) и диметилформамид, в качестве растворителя. Восстановление нитрогруппы проводят аналогично тому, как описано на схеме в примере 9.
Пример 14. Общая методика получения типичных соединений формулы 16.
- 100 014685
1. Модификация функциональной группы для введения фосфонатиого остатка
2. Модификация группы Κ ι для защиты первичного амина
3. Восстановление нитрогрупны
Ыпк‘(ОИОРНОК·) к| означает у атома С-1 ΡΌ означает функциональная группа
Как описано в патентах США 6054472 и 6344465
(ОХОЯХОК’)
На приведенной выше схеме показано общая методика получения соединений формулы 16.
Пример 15. Получение промежуточных производных анилина, используемых для получения соединений формулы 16.
1.НС1, МеОН
1, ЬЮН
2, ВН3
2. КгСО3,ДМФА ВгСН2СН=СНСН2Вг
3. Р(ОЕ1)з
3. ΟΙΑΟ/ΡΡΙι3/ΝίΝ3
4-РРЬз
5. (ВОС)гО , ЕЮН
I
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше. 3-Гидрокси-5нитробензойную кислоту кратковременно нагревают в кислотном метаноле, при этом получают метиловый эфир, который затем обрабатывают основанием, таким как карбоноат калия, в димолярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии избытка Е-1,4-дибромбутена. Монобромид выделяют хроматографией и затем обрабатывают триэтилфосфитом в растворителе, таком как толуол (или в других условиях реакции Арбузова: см. статью Епде1 Β. 8уп!йе515 о! сагЬоп-рйозрйогиз Ьопбз, СΒС рге§8, 1988), при этом получают требуемый диэтиловый эфир фосфоновой кислоты. Эфир бензойной кислоты омыляют и восстанавливают, а полученный спирт замещают на азид, используя, например, метод, описанный Мицунобу (Ви11. Сйет. 8ос. 1арап., 1971, 44, 3427). Азид восстанавливают до амина в условиях реакции Штаудингера (Ней'. Сй1т. Ас!а, 1919, 2, 635) и в качестве защитной группы вводят трет-бутилкарбонат. Требуемый анилин получают восстановлением нитробензола в присутствии олова(П). Анилин превращают в соединение формулы 16 по методике, описанной в патентах США 6054472 и 6344465, как показано в примере 10.
Пример 16. Общая методика получения типичных соединений формулы 17.
Аналогично
К, означает заместитель у атома С-1 ЕС означает функциональную группу
Реагенты, используемые для получения типичных соединений формулы 17, получают по методикам, как описано в примере 10, с использованием в качестве исходного соединения 2-гидрокси-5нитробензойной кислоты.
Пример 17. Общая методика получения типичных соединений формулы 18.
Типичные соединения формулы 18 получают, как показано выше. Получение анилинов формулы 17.2 показано выше в примерах 11-13. Анилины формулы 17.2 превращают в соединения формулы 18, используя методику, как описано в патентах США №№ 6054472 и 6344465.
- 101 014685
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше. Фосфорсодержащий аналог 6^^-2061 18.2 получают из исходного соединения 18.1 присоединением фосфорсодержащего остатка к карбоксильной группе. Соединение 18.1, 8^^-2061, получают по методике, описанной в заявке ХО 00/59929. Вторичный амин в тиазольном кольце защищают пригодной защитной группой, такой как Вос-группа, перед стадиями образования эфира или амида, как показано выше. Защищенное соединение 18.1 конденсируют с фосфорсодержащим остатком, содержащим гидроксильную группу, по реакции Мицунобу, в присутствии трифенилфосфина и диэтилазадикарбоксилата, при этом амидная группа образуется из аминогруппы, содержащей фосфонатный реагент по реакции с пригодными конденсирующими реагентами, такими как ЕОС-НОВ!, ВОР и т.д. После удаления защитной группы в продукте получают требуемый фосфонат 18.2.
Соединение 18.1.1, например, защищают Вос-группой, используя (Вос)2О и триэтиламин, затем обрабатывают диэтиловым эфиром 2-гидроксиэтилфосфоновой кислоты 18.7 в присутствии трифенилфосфина и диэтилазадикарбоксилата. Полученный эфир обрабатывают трифторуксусной кислотой, при этом получают аналог 18.8, в котором связующим звеном является этиленовая группа.
Пример 19. Получение типичных соединений формулы 20.
- 102 014685
Получение фосфонатного аналога 19.3 показано выше. Фосфонатсодержащий остаток вводят в соединение 19.1 или его аналог (К3=Н, Ме, Εΐ, ι-Ργ), который получают, как описано в заявке ΑΟ 00/59929, восстановительным аминированием с использованием фосфонатного реагента 19.9, содержащего альде-
Соединение 19.1.1, например, обрабатывают диэтиловым эфиром 2-оксоэтилфосфоновой кислоты 19.10 в присутствии цианбогидрида натрия и уксусной кислоты, при этом получают соединение 19.11, в котором связующим звеном является этилен.
Пример 20. Получение типичных соединений формулы 21.
В примере 20 описано получение соединений 20.4. Вторичную аминогруппу в триазольном кольце и карбоновую кислоту защищают пригодными защитными группами. Метоксигруппу в хинолиновом кольце в положении 7 затем деметилируют, используя трибромид бора. Фосфонатсодержащий остаток вводят в указанную гидроксильную группу в пригодном апротонном растворителе, таком как ДМФА, при обработке фосфонатным реагентом 20.14 в присутствии пригодного органического или неорганического основания. В соединениях 20.14 X означает уходящую группу, включающую, без ограничения перечисленным, бромид, хлорид, иодид, паратолуолульфонат, трифторметансульфонат или метансульфонат.
- 103 014685
Защитные группы затем удаляют, при этом получают аналог 20.4.
Вторичную аминогруппу в триазольном кольце 20.1, например, защищают группой Вос, используя (Вос)2О и триэтиламин, карбоновую кислоту защищают трет-бутильной группой, для этого используют ЕЭС, ЭМАР и трет-бутиловый спирт, при этом получают соединение 20.15, как показано выше. После деметилирования соединения 20.15 трибромидом бора, алкилирования соединения 20.16 карбонатом цезия и 1 экв. диэтилового эфира (трифторметансульфонилокси)метилфосфоновой кислоты 17 и последующего удаления защитных групп с использованием трифторуксусной кислоты получают соединение 20.18, в котором связующим звеном является метиленовая группа, как показано выше.
Пример 21. Получение типичных соединений формулы 22.
Выше показано получение аналогов соединения В! Б-Ν-2061 21.5. Соединение 21.19 получают, как
- 104 014685 описано в заявке VΟ 00/59929 по методике, описанной в статье Т.Т§и4а е! а1. (Л. Ат. СЬет. 8ос. 1980,
102, 6381).
Соединение 21.20, содержащее дополнительную карбонильную группу с пригодной защитной группой К4 и К5, получают аналогично тому, как описано для соединения 21.1 в заявке VΟ 00/59929 с использованием соединения 21.19. Остаток, содержащий фосфонатную группу, присоединяют к карбонильной группе в соединении 21.20 в условиях восстановительного аминирования. Полученный вторичный амин превращают в третичный амин при повторном восстановительном аминировании с использованием формальдегида или ацетальдегида, при этом получают соединение 21.5.2.
Карбонильую группу в соединении 21.20 восстанавливают до соответствующего спирта и превращают в фенилкарбонат, который взаимодействует с соединением 21.21, при этом получают соединение 21.5.1, в котором связующим звеном является карбамат. После присоединения фосфонатсодержащего остатка защитные группы К4 и К5 удаляют, используя методы, известные специалистатм в данной области.
- 105 014685
в заявке VΟ 00/59929, обрабатывают
Соединение 21.22, например, полученное, как описано (Вос)^ и триэтиламином, а затем БОС, ОМАР и трет-бутиловым спиртом, при этом получают защищенное соединение 21.23, как показано выше. Соединение 21.23 затем обрабатывают диэтиловым эфиром 2-аминоэтилфосфоновой кислоты 21.24 в присутствии цианборгидрида натрия и уксусной кислоты, при этом после удаления защитных групп в присутствии трифторуксусной кислоты получают фосфонатсодержащее соединение 21.25 (Β7=Η), в котором фосфонатная группа присоединена к структурному ядру через вторичный амин. Перед удалением защитных групп в условиях восстановительного аминирования вторичного амина в присутствии 0Η2Ο получают третичный амин, который превращают в соединение 21.25 (В7=Ме), содержащее третичный амин.
Пример 22. Получение типичных соединений формулы 23.
ΤΜ5ΟΤΪ, он ,оΗ5Ζζ/ ОД
I о—
Нагревание
О
Κ2-Ρ-Ι.ΙΝΚΕΗ —ОН
К, 22.4
О
Η,-Ρ—ΙΙΝΚΕΡ-О.. „3..
ч и
22.5
1. ММРР, СН2С12
2, Ас2О. ВилИОАс
3. Цитозин или
5-фторцнгозин, НМЭЗ. ЗпСЦ
О
К2-Р—МИКЕР,—О * ι
К,
К., означает Н, алкил, арил, галогеналкил, алкенил, араллил, арил
К, означает Н, алкил, арил, галогеналкил, алкенил, араллил, арил
Типичные соеднения по настоящему изобретению получают, как показано выше. Гетероцикл 22.3 получают конденсацией коммерческих 2-меркаптоэтанола и триметоксиметана (1. Ογ§. СНет. И88В (Εη§1. ТгаиД.) 1981, 1369-1371) получают гетероцикл 22.3. Промежуточное соединение 22.5 получают методом гликозидирования, например, триметилсилилтрифлата и фосфонатзамещенного спирта 22.4. После окисления атома серы до сульфоксида в присутствии магниевой соли монопероксифталевой кислоты (см. патент США № 6228860 столбец 15, строки 45-60), посследующей перегруппировки Паммерера (см. патент США 6228860 столбец 16, строки 25-40) и восстановления основания (цитозина или 5'фторцитозина) в условиях, описанных в патенте США 6228860 (столбец 17, строки 15-42) получают требуемые фосфонатзамещенные аналоги 22.2.
- 106 014685
Соединение 22.7 получают с использованием в качестве исходного соединения гетероцикла 22.3, по методике, описанной выше, но с использованием диэтил(гидроксиметил)фосфоната 22.6. При введении цитозина, как указано выше, получают требуемый продукт 22.8. Продукт 22.2, содержащий различные связующие звенья, получают по описанной выше методике, но при замене соединения 22.6 на другие фосфонатные реагенты 22.4.
Пример 23. Получение типичных соединений формулы 24.
’2
К1 означает Н, алкил, арил, галогеналкил, алкенил, араллил, арил В2 означает Н, алкил, арил, галоалкил, алкенил, араллил, арил
Типичные соединения по настоящему изобретению получают по реакции аналогов йОТС 23.1 (полученных, как описано в патенте США № 6228860, столбец 14, сторока 45, столбец 30, строка 50 и в цитированной в данном контексте литературе) с соответствующими алкилирующими реагентами 23.3. На приведенной выше схеме показано получение фосфонатного связующего звена в составе йОТС через 5'гидроксильную группу. Субстрат 23.1 (йОТС) растворяют в растворителе, таком как, без ограничения перечисленным, ДМФА, ТГФ, и обрабатывают фосфонатным реагентом, содержащим уходящую группу в присутствии пригодного органического или неорганического основания. В соединениях 23.3 Υ означает уходящую группу, такую как, без ограничения перечисленным, бромид, хлорид, иодид, паратолуолсульфонат, трифторметансульфонат или метансульфонат.
Соединение 23.6, например, растворенное в ДМФА, обрабатывают 1 экв. гидрида натрия и 1 экв. диэтилового эфира (толуол-4-сульфонилметил)фосфоновой кислоты 23.4, полученным, как описано в статье 1. Огд. Сйет., 1996, 61, 7697, при этом получают фторцитозинфосфонатпроизводное 5, в котором связующее звено означает метиленовую группу. Соответствующий продукт 23.2, содержащий различные связующие группы, получают по описанной выше методике, но при замене соединения 23.4 на другие фосфонатные реагенты 23.3.
Пример 24. Получение типичных соединений формулы 25.
МЭН ДМФА, ТГФ Например: Х = С1,Вг, I,
К = ΝΗ;, Н
В = ОН, С1, ΝΗ2, Н, ОМе, Ме
В1 означает Н, алкил, арил, галогеналкил, алкенил, араллил
Кг означает Н, алкил, арил, галогеналкил, алкенил, араллил
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше. Фосфонатзамещенные аналоги получают по реакции фуранозидпуриннуклеозидов 24.1 (полученных, как описано в патенте США № 5185437, столбец 9, строка 16, столбец 35, строка 19 и цитируемой в данном контексте
- 107 014685 литературе) с соответствующим алкилирующим реагентами 24.4. Выше показано получение фосфонатной связующей группы, присоединенной к фуранозиднуклеозидному ядру через 5'-гидроксильную группу. Исходные аналоги 24.1 растворяют в растворителе, таком как, без ограничения перечисленным, ДМФА или ТГФ, и обрабатывают фосфонатным реагентом, содержащим уходящую группу, в присутствии пригодного органического или неорганического основания. В соединениях 24.4 X означает уходящую группу, такую как, без ограничения перечисленным, бромид, хлорид, иодид, паратолуолсульфонат, трифторметансульфонат или метансульфонат.
Соединение 24.5, например, (полученное, как описано в патенте США № 5185437, столбец 9, строка 16 - столбец 35, строка 19 и в цитируемой в данном контексте литературе), растворенное в ДМФА, обрабатывают 3 экв. гидрида натрия и 2 экв. диэтилового эфира (толуол-4-сульфонилметил)фосфоновой кислоты 24.6, полученного, как описано в статье 1. Огд. Сйет. 1996, 61, 7697, при этом получают соответствующий фосфонат 24.7, в котором связующей группой является метиленовая группа. Продукты 24.2, содержащие различные связующие группы, получают по вышеописанной методике, но при замене соединения 24.6 на другие фосфонатные реагенты 24.4.
Пример 25. Получение типичных соединений формулы 26.
1. |Вг, СН2С1г О
Κ2-ρ—ΜΝΚΕΚ — он
Р, 25.9
25.8
г.ови
3. Н2, Рд/С
Р2 —Р—ЫНКЕР?—о Ο^Ν—<7 ДМ
V/
25.3
К = ОН, С1, ЫНг, Н, ОМе, Ме К' = ынг, н
К, означает Н, алкил, арил, галогеналкил, алкенил, араллил
К, означает Н, алкил, арил, галогеналкил, алкенил, араллил
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше. Фосфонатзамещенные аналоги соединения 25.3 получают при взаимодействии гликаля 25.8 (полученного, как описано в статье 1. Ат. Сйет. 8ос. 1972, 94, 3213; в некоторых случаях нукдеозидные основания предварительно защищают) с соответствующим фосфонат-спиртом 25.9 с последующей обработкой монобромидом иода (1. Огд. Сйет. 1991, 56, 2642-2647). После элиминирования полученого иодида и восстановления в присутствии палладия на угле получают требуемый продукт 25.3.
Например, дигидрофуран 25.10 растворяют в 0Η2Ο2 и вводят в реакцию с 3,5 экв. диэтил(гидроксиметил)фосфоната. Полученный раствор обрабатывают 2 экв. монобромида иода при -25°С. Полученный фосфонат-иодид обрабатывают ΌΒυ и восстанавливают в условиях гидрирования, при этом получают требуемый продукт 25.12. Соответствующие продукты 25.3, содержащие различные связующие звенья, получают по вышеописанной методике, но при замене реагента 25.11 на другие фосфонаты 25.9.
1(Вг. СН2С12
О ею-р~сн2он
Пример 26. Получение типичных соединений формулы 27.
- 108 014685
К, означает Н, алкил, арил, галогеналкил, алкенил, араллил, арил означает Н, алкил, арил, галогеналкил, алкенил, араллил, арил
1. НгОг, N аНСОз, диоксан
2. Триазол,
2-хлорфен1шдиоакффосфат, пиридин, ΝΗ3
3. Н2, РО/С
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше. Фосфонатзамещеные аналоги соединения 26.2 получают при взаимодействии гликаля 26.3 (полученого, как описано в статье 1. Ат. СЬет. 8ос. 1972, 94, 3213) с фенилселенилхлоридом с последующей обработкой соответствующим фосфонат-спиртом 26.4 в присутствии перхлората серебра (1. Огд. СЬет. 1991, 56, 2642-2647). После окисления полученного хлорида пероксидом водорода с последующим аминолизом урацила в присутствии триазола, 2-хлорфенилдихлорфосфата, пиридина и аммиака (Вюогд. Мей. СЬет. Бей. 1997, 7, 2567) и восстановления в присутствии палладия на угле получают требуемый продукт 26.2.
Например, соединение 26.3, растворенное в СН2С12, обрабатывают 1 экв. фенилселенилхлорида при -70°С с последующей обработкой перхлоратом серебра в присутствии диэтил(гидроксиметил)фосфоната, при этом получают селенид 26.7. Фосфонат превращают в аналог Й4СР окислением пероксидом водорода с последующим превращением урацильного остатка в цитозин и гидрированием, при этом получают продукт 26.8. Соответствующие продукты 26.2, содержащие различные связующие группы, получают по вышеописанной методике, но при замене реагента 26.6 на другие фосфонаты 26.4.
В некоторых случаях для превращения в требуемый продукт необходимо использовать соответствующие аминозащитные группы в цитозине. Другие аналоги, содержащие различные основания, также получают по аналогичной методике с использованием различных природных и синтетических оснований с соответствующими защитными группами.
Пример 27. Получение типчных соединений формулы 28. О щ-р—ίΙΝΚΕΚ —х
Например:
х = а, вг, ι, ома, отз, отг
К, означает Н, алкил, арил, галогеналкил, алкенил, араллил, арил
Кг означает Н, алкил, арил, галогеналкил, алкенил, араллил, арил
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше. Фосфонат
- 109 014685 замещенные аналоги 27.2 получают по реакции ббС 27.1 (Ό5782 81дта-А1бпсЬ или полученные, как описано в статье I. 0гд. СЬет. 1967, 32, 817) с соответствующими алкилирующими реагентами 27.3. На приведенной выше схеме показано получение фосфоната, присоединенного к ббС через 5'-гидроксильную группу. Субстрат 27.1 (ббС или его аналог) растворяют в растворителе, таком как, без ограничения перечисленным, ДМФА или ТГФ, и обрабатывают фосфонатным реагентом, содержащим уходящую группу, в присутствии пригодного органического или неорганического основания. В соединениях 27.3 X означает уходящую группу, такую как, без ограничения перечисленным, бромид, хлорид, иодид, паратолуолсульфонат, трифторметансульфонат или метансульфонат.
Например, соединение 27.1, растворенное в ДМФА, обрабатывают 2 экв. гидрида натрия и 2 экв. диэтилового эфира (толуол-4-сульфонилметил)фосфоновой кислоты 27.4, полученного, как описано в статье I. 0гд. СЬет. 1996, 61, 7697, при этом получают фосфонат ббС 27.5, в котором связующим звеном является метиленовая группа. Соответствующие продукты 27.2, содержащие различные связующие группы, получают по вышеописанной методике, но при замене соединения 27.4 на другие фосфонаты
27.3.
Пример 28. Получение типичных соединений формулы 29.
Ν3Η ДМФА, ТГФ
О
Н2-Р—ΙΙΝΚΕΚ —X * ι
Κι 29.3
28.2
28.1
Например:
X = С1, Вг, I, ОМа, ОТВ, ΟΤί
К., означает Н, алкил, арил, галогеналкил, алкенил, араллил означает Н, алкил, арил, галогеналкил, алкенил, араллил
Типичные соединеня по настоящему изобретению получают, как показано выше. Фосфонатзамещенные аналоги 28.2 получают по реакции диоксоланилпуриновых нуклеозидов структуры 28.1 (полученных, как описано в патенте США № 5925643, столбец 4, строка 47 - столбец 12, строка 20 и цитированных в данном контексте документах) с соответствующими алкилирующими реагентами 28.3. Выше показано получение фосфоната, присоединенного диоксоланнуклеозидным ядром через 5'гидроксильную группу. Исходный аналог соединения 28.1 растворяют в растворителе, в таком как, без ограничения перечисленным, ДМФА и/или ТГФ, и обрабатывают фосфонатом, содержащим уходящую группу, в присутствии пригодного органического или неорганического основания. В соединениях 28.3 X означает уходящую группу, такую как, без ограничения перечисленным, бромид, хлорид, иодид, паратолуолсульфонат, трифторметансульфонат или метансульфонат.
Например, соединение 28.4, растворенное в ДМФА, обрабатывают 5 экв. гидрида натрия и 1 экв. диэтилового эфира (толуол-4-сульфонилметил)фосфоновой кислоты 28.5, полученным, как описано в статье I. 0гд. СЬет. 1996, 61, 7697, при этом получают соответствующий фосфонат 28.6, содержащий связующую метильную группу. Соответствующие продукты 28.2, содержащие различные связующие группы, получают по вышеописанной методике, но при замене соединения 28.5 на другие фосфонаты
28.3.
Пример 29. Получение типичных соединений формулы 30.
- 110 014685
О
Р2-Р—ίΙΝΚΕΗ —X
Например:
Х = С1,Вг,1, где Ρ), Н;
К, означает Н, алкил, арил, галогеналкил, алкенил, араллил, арил К2 означает Н, алкил, арил, галогеналкил, алкенил, араллил, арил
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше. Фосфонатзамещенные аналоги 29.2 получают по реакции ЗТС (29.1) (полученного, как описано в патенте США № 5047407, столбец 9, строка 7 - столбец 12, строка 30 и в цитированных в данном контексте документах) с соответствующим алкилирующими реагентами 29.3. Выше показано получение фосфоната, присоединенного к ЗТС через 5'-гидроксильную группу. ЗТС растворяют в растворителе, таком как, без ограничения перечисленным, ДМФА и/или ТГФ, и обрабатывают фосфонатом, содержащим уходящую группу, в присутствии пригодного органического или неорганического основания. В соединениях 29.3 X означает уходящую группу такую как, без ограничения перечисленным, бромид, хлорид, иодид, паратолуолсульфонат, трифторметансульфонат или метансульфонат.
Например, соединение 29.1, растворенное в ДМФА, обрабатывают 1 экв. гидрида натрия и 1 экв. диэтилового эфира (толуол-4-сульфонилметил)фосфоновой кислоты 29.4 (полученным, как описано в статье 1. Ογ§. Скет. 1996, 61, 7697), при этом получают фосфонат ЗТС 29.5, в котором связующей группой является метиленовая группа. Соответствующие продукты 29.2, содержащие различные связующие группы, получают по вышеописанной методике, но при замене соединения 29.4 на другие фосфонаты
29.3.
Пример 30. Получение типичных соединений формулы 31.
1. ЦА1Н((-ВиО)3, АСгО
30.3
3. МСРВА, МеОН
2. δηΟΙψ 2-[(трнмв1ялс0лял>>кся]4-пвримидинамин
Сг
К, означает Н, алкил, арил, галогеналкил, алкенил, араллил, арил к, означает Н, алкил, арил, галогеналкил, алкенил, араллил, арил
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше. Для получения субстрата для реакции Паммерера в качестве исходного соединения используют оксатиолан-5-он (30.3) (Ас1а Скет. 8са^., 8ег.А 1976, 30, 457), который восстановливают с последующим введением основания в условиях, описанных в патенте США № 5914331 (столбец 11, строка 62 - столбец 12, строка 54). После окисления с использованием метахлорпербензойной кислоты в метаноле (патент США № 5047407 столбец 12, строка 35 - столбец 12, строка 50) получают сульфоксид 30-4. Фосфонат 30-4 получают по реакции Паммерера в присутствии спирта 30.5, содержащего фосфонатную группу, и уксусного ангидрида.
- 111 014685
Например, промежуточное соединение 30.7 получают по реакции оксатиолан-5-она в описанных выше условиях, но при использовании 5-фтор-2-[(триметилсилил)окси]-4-пиримидинамина с последующим окислением. После введения фосфонатного остатка 30.8 в условиях реакции Паммерера (Огд. Веас!. 1991, 40, 157) получают диэтилфосфонат 30.9.
Пример 31. Получение типичных соединений формулы 32.
2. Н2~Р~иЫКЕН-Х
К, 31.4
МаН, ДМФА, ТГФ
Например:
Х=С1, Вг, 1, ОМе, ΟΤδ,ΟΤΐ означает означает означает означает
К, означает
Н, алкил, арил, галогеналкил, алкенил, араллил, арил Н, алкил, арил, галогеналкил, алкенил, араллил, арил Η, ΝΗ2, ΝΗ-алкил
Н, алкил, циклопропил
Н, алкил, циклопропил
К, ККз
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как описано выше. Спирт 31.3 получают, как описано в статье I. Сйет. 8ос., Регкт Тгаик. 1, 1994, 1477. Следует отметить, что другие производные оснований получают аналогичным способом, используя в качестве исходных соединений соответствующие основания. После замещения атома хлора в соединении 31-3 на аминогруппу в присутствии амина в этаноле при кипячении с обратным холодильником (патент США № 5034394 столбец 9, строка 60 - столбец 10, строка 21) получают промежуточный спирт. После обработки указанного спирта соответствующим алкилирующим реагентом 31.4 получают требуемые фосфонатзамещенные аналоги 31.2. В описанных выше соединениях В6 означает Н, В7 означает циклопропил, а В3 означает ΝΉ2 группу.
2. (ЕЮ)гР
31.5
ИаН.ДМФА
Например, после обработки промежуточного спирта, как описано выше (I. Сйет. 8ос., Регкт Тгаик. 1994, 1, 1477), 1 экв. гидрида натрия и 1 экв. диэтилового эфира (толуол-4-сульфонилметил)фосфоновой кислоты 31.6 (полученной, как описано в статье I. Огд. Сйет. 1996, 61, 7697) получают фосфонат АВС 31.7, в котором связующим звеном является метиленовая группа. Соответствующие продукты 31.2, содержащие различные связующие группы, получают по вышеописанной методике, но при замене соединения 31.6 на другие группы В3, В6 и В7 и фосфонаты 31.4 получают соответствующие продукты 31.2, содержащие различные связующие группы.
Пример 32. Получение типичных соединений формулы 33.
- 112 014685
О
К2-Р—ΜΝΚΕΒ —X
ыан дмфа, ТГФ Например:
к означает Н или Ν3 к, означает Н, алкил, арил, галогеналкил, алкенил, араллил, арил К, означает Н, алкил, арил, галогеналкил, алкенил, араллил, арил
Ре = ΝΗ2, ΝΗΑο
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше. Фосфонатзамещенные аналоги 32.5 получают по реакции соединения 32.3 (например, ΑΖΤ (А 2169, 81дта А1бпсй или как описано в патенте США № 4724232) или 3'-дезокситимидин (Ό 1138 81дта А1бпсй)) с соответствующими алкилирующими реагентами 32.4. Дальнейшую модификацию основания или 3'-заместителя проводят, как показано выше. ΑΖΤ растворяют в растворителе таком как, без ограничения перечисленным, ДМФА и/или ТГФ, и обрабатывают фосфонатом, содержащим уходящую группу, в присутствии пригодного органического или неорганического основания. В соединениях 32.4 X означает уходящую группу, такую как, без ограничения перечисленным, бромид, хлорид, иодид, паратолуолсульфонат, трифторметансульфонат или метансульфонат.
После обработки соединения 32.5 метилгипобромитом получают 5-бром-6-алкоксианалог 32.6 (1. Меб. Сйет. 1994, 37, 4297 и патент США № 00/22600). Соединение 32.6 получают окислением 3'-азида до амина и превращением амина в соответствующее ацетилпроизводное с образованием соединения 32.7.
Например, соединение 32.1, растворенное в ДМФА, обрабатывают 1 экв. гидрида натрия и 1 экв. диэтилового эфира (толуол-4-сульфонилметил)фосфоновой кислоты 32.8 (полученным, как описано в статье 1. Огд. Сйет. 1996, 61, 7697), при этом получают ΑΖΤ фосфонат 32.9, в котором связующим звеном является метиленовая группа. После обработки метилгипобромитом с последующим гидрированием получают аналог 32.10. Соответствующие продукты 32.2, содержащие различные связующие группы, получают по вышеописанной методике, но при замене соединения 32.8 на другие фосфонаты 32.4. Также для получения других видов соединений варьируют группы Κ3-Κ5.
Пример 33. Получение типичных соединений формулы 34.
- 113 014685 о
33.3
Ι.ΕΙ3Ν, ТВ8С!
ОМАН, СНгС12
1. Основание, ΟΙΑΙΟ. диоксан
2. ПСЕ/ ЕЮН
3. РЫ(ОТРА)г, МеОН
2. ηΒίΐΙ-ί,ΤΓΦ. ОМРО
Например:
Вазе означает аденин, гуаназин, тимидин, урацил, цитозин, инозин
К, означает Н, алкил, арил, галогеналкил, алкенил, араллил
К, означает Н, алкил, арил, галогеналкил, алкенил, араллил
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше. Спирт 33.4 получают при использовании в качестве исходного соединения коммерческого глицидола с последующим введением силильных ОН-защищенных групп и раскрытием эпоксидного цикла в присутствии лития (см. Апде\у. СНет., ΙπΙ. Еб. Епд1. 198, 37, 187-192). После введения соответственно защищенного основания в условиях реакции Мицунобу (Те1гайебгоп Ьей. 1997, 38, 4037-4038; Те1гайебгоп 1996, 52, 13655) и удаления защитной силильной группы в присутствии кислоты (1. Огд. СНет. 1980, 45, 4797), удаления дитиана и циклизации ш §йи (1. Ат. СНет. 8ос. 1990, 112, 5583) получают фуранозид 33.5. После введения фосфонатной связующей группы с использованием соответствующего спирта в присутствии ТМ8ОТГ (8уп1ей 1998, 177) получают аналог 33.2.
1. Е13М,ТВ8С1, Я ОМАР, СН,С1г
НО^Я-^ ------- ТВ5О
33.32. пВиЦТГФ, ОМРЦ
1. Аденин, МАО, диоксин
33.7 тмзотг
РгО-Р-СНгОН 0Рг 33.8
2. НС1/ЕЮН
3. РП1(ОТРА}2. МеОН
Например, к перемешиваемому раствору спирта 33.4 и аденина (3 экв.) в диоксане по каплям добавляют 3 экв. ΌΙΑΏ (3 порциями). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч. Полученный продукт обрабатывают соляной кислотой в этаноле в течение 15 ч и фильтруют. Остаток перемешивают в смеси с [бис(трифторацетокси)йод]бензолом (1,5 экв.) в метаноле, при этом получают соединение 33.7. В результате реакции диизопропилгидроксиметилфосфоната 33.8 (Тейайебгоп Ьей. 1986, 27, 1477) в присутствии кислоты Льюиса (8уп1ей 1998, 177) получают смесь диастереомеров фосфонатов 33.9, в которых связующим звеном является метиленовая группа. Соответствующие продукты 33.2, содержащие различные связующие группы, получают по вышеописанной методике, но при замене соединения 33.8 на другие пригодные защищенные основания и фосфонаты 33.6.
Пример 34. Получение типичных соединений формулы 35.
Йг-Р—ΓΙΝΚΕΡ —X «1 34.3
34.1
Ν3Η ДМФА. ТГФ
34.2
Например:
X = С1, Вг, I. ОМз, ΟΤ5, ОТ1 где Ηη, Ρ·2 означает алкил, арил
К, означает Н, алкил, арил, галогеналкил, алкенил, араллил, арил означает Н, алкил, арил, галогеналкил, алкенил, араллил, арил
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше. Фосфонатзамещенные аналоги 34.2 получают по реакции РТС (34.1) (полученного, как описано в патенте США № 5914331 столбец 10, строка 40 - столбец 18, строка 15 и в цитируемых в данном контексте документах) с соответствующими алкилирующими реагентами 34.3. Выше показано получение соединения, в котором фосфонат присоединен к РТС через 5'-гидроксильную группу. РТС растворяют в растворителе, таком как, без ограничения перечисленным, ДМФА и/или ТГФ, и обрабатывают фосфонатом, содержащим уходящую группу, в присутствии пригодного органического или неорганического основания. В соединениях 34.3 X означает уходящую группу, такую как, без ограничения перечисленным, бромид, хлорид, иодид, паратолуолсульфонат, трифторметансульфонат или метансульфонат.
- 114 014685
Например, соединение 34.1, растворенное в ДМФА, обрабатывают 1 экв. гидрида натрия и 1 экв. диэтилового эфира (толуол-4-сульфонилметил)фосфоновой кислоты 34.4 (полученного, как описано в статье 1. Ογ§. СЬет. 1996, 61, 7697), при этом получают фосфонат РТС 34.5, в котором связующим звеном является метиленовая группа. Соответствующие продукты 34.2, содержащие различные связующие группы, получают по вышеописаной методике, но при замене соединения 34.4 на другие фосфонаты
34.3.
Пример 35. Получение типичных соединений формулы 37.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше. На приведеной выше схеме показана последовательность реакций для получения ингибитора полимеразы ВГС, содержащего фосфонатную группу. Соединение 35.1 ^Ο 02/Ο4425, стр. 40, абзац 1, пример 2) взаимодействует с аминокислотой 35.2 (коммерческий образец, 81дта-А14псЬ) в условиях стандартной конденсаци пептидов: соединение 35.1 смешивают, например, с НАТи, НОАТ, 2 экв. ΕϊΝιΡγ2, в ΝΜΚ, ДМФА, ТГФ, СН2С12 или ДМА в течение 2-60 мин при комнатной температуре. Полученную смесь добавляют к соединению 35.2 в течение от 10 мин до 5 сут. при температуре от комнатной до -100°С. После стандартной обработки и очистки, соединение 35.3 взаимодействует с 2 экв. №1Н в безводном ДМФА (ΝΜΚ, ДМСО или ТГФ), а затем добавляют соединение 35.4 и после стандартной обработки и очистки получают замещенный фосфонат 35.5.
- 115 014685
Аналогичным методом соединение 35.5 превращают в соединения 35.9, 35.10 и 35.11, как показано выше. Группу Κι, присоединенную к эфиру фосфоновой кислоты 35.9, 35.10 и 35.11, модифицируют по стандартным методикам, известным специалистам в данной области химии.
Пример 36. Получение типичных соединений формулы 38.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше. Фосфонат 36.14 получают из соединения 36.12 (заявка VΟ 02/Ο4425, стр. 59, абзац 1) в присутствии НАТυ/НΟАТ/ΕίN(^Рг)2 и соединений 36.12 и 36.13 по аналогичной методике, известной специалистам в данной области химии, в полярном апртонном растворителе, таком как, без ограничения перечисленным, ΝΜΚ, ДМФА, ТГФ и ДМСО.
Методики синтеза и промежуточные соединения, которые используют для получения аналогов формул 39-43, описаны ниже в примерах 37-40.
Пример 37. Общая методика получения типичных соединений формулы 39.
В данном примере описаны связующие звенья (Ыпкег), через которые фосфонатсодержащие группы ковалентно присоединены к соединениям, описанным в патенте ЕР 1162196 А1. В данном примере также описаны химические реакции, используемые для присоединения остатка связующее звенофосфонат к исходному соединению.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше. Соединение 37.2 в соответствующем апротонном растворителе обрабатывают по крайней мере 2 экв. пригодного органического или неорганического основания. Затем добавляют пригодный электрофил, содержащий уходя
- 116 014685 щую группу, такой как, без ограничения перечисленным, диизопропилбромметилфосфонат, при этом получают соединение 37.3.
Список пригодных апротонных растворителей включает, без ограничения перечисленным, диметилформамид, диметилсульфоксид и Ν-метилпирролидинон. Список пригодных органических или неорганических оснований включает, без ограничения перечисленным, гидрид натрия, карбонат калия и триэтиламин. Список пригодных уходящих групп включает, без ограничения перечисленным, хлор, бром, иод, паратолуолсульфонат, метансульфонат и трифторметансульфонат.
Связующее звено типа I: алкилирование исходного соединения 37.2 электрофилсодержащим фосфонатом. По крайней мере пять типов функциональных групп алкилируют напрямую. Функциональные группы включают, без ограничения перечисленным, гидроксил, амин, амид, сульфонамид и карбоновую кислоту. Некоторые примеры соединений, описанных в патенте 1Т ЕР 1162196 А1, содержащих одну из вышеперечисленных групп, приведены в таблице.
Группа Номер примера, патент 1Т ЕР1162196А1
Г идроксил 3, 18, 28, 52, 107, 1005, 1026, 1012, 1021, 288, 289, 294, 2231
Амин 22, 39, 308, 152, 160, 161
Амид 1260, 1263, 1270, 130, 1280, 162, 190, 195, 205, 225, 1388, 262, 268, 316
Сульфонамид 41, 42, 57, 1357, 249, 250, 283, 285
Карбоновая кислота 246, 140, 141, 184, 189, 1015, 1020, 1054, 1069, 1084, 255, 260, 292, 293
Пример 38. Общая методика получения типичных соединений формулы 40 и 41.
В данном примере описаны связующие звенья (Пикет), через которые фосфонатсодержащие группы ковалентно присоединяют к соединениям, описанным в патенте ЕР 1162196 А1. В данном примере описаны также химические реакции, используемые для присоединения остатка связующее звенофосфонат к исходному соединению.
Типичные примеры соединений по настоящему изобретению получают, как показано выше. Соединение 38.4 в пригодном растворителе взаимодействует с пригодным олефином, содержащим фосфонатную группу, каталитическим количеством палладия, по выбору с фосфиновым лигандом, и по крайней мере 2 экв. пригодного основания, при этом получают соединение 38.5. При необходимости используют другие фосфиновые лиганды согласно известной методике (Еисус1орей1а о! КеадеШз Гог Огдашс 8уи1йез15, Ьео А. Расщепе Ей.-т-СЫеГ, 1ойи νίΚν аий 8оиз, СЫсйезГет, ИК, 1995).
Пригодные растворители включают, без ограничения перечисленным, диметилформамид, диметилацетамид и Ν-метилпирролидинон. Пригодные палладиевые катализаторы включают, без ограничения перечисленным, ацетат палладия, хлорид палладия и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия. Пригодные фосфиновые лиганды включают, без ограничения перечисленным, трифенилфосфин и три(ортотолуил)фосфин. Пригодные основания включают, без ограничения перечисленным, триэтиламин, диизопропилэтиламин и трибутиламин. Пригодные олефины, содержащие фосфонатную группу, включают, без ограничения перечисленным, эфиры винилфосфоновой и аллилфосфоновой кислот.
Связующее звено типа II: конденсация арилбромида в составе исходного соединения с олефином, содержащим фосфонатную группу. Некоторые типичные примеры соединений, содержащих арилбромид, приведены в примерах 1, 2, 4, 7, 244, 180, 1023, 1086, 1087, 1093, 1208, 1220 и 1301 в патенте ТГ ЕР 1162196 А1.
- 117 014685
Связующее звено типа III: гидрирование связующего звена типа II.
Ниже приведены примеры, иллюстрирующие гидрирование связующего звена типа II.
Соединение 38.5 обрабатывают азодикарбоксилатом калия, уксусной кислотой и пиридином (как описано в статье ЫеЫдк Апп. СНет. 1984; 98-107), при этом получают соединение 38.6. В случаях, если исходная структура стабильна в условиях гидрирования в присутствии палладиевого катализатора или никеля Ренея, превращение проводят с использованием указанной комбинации реагентов. растворители, обычно используемые для проведения указанных реакций, включают, без ограничения перечисленным, метанол, этанол, изопропанол и уксусную кислоту.
Пример 39. Общая методика получения типичных соединений формул 42 и 43.
На приведенной ниже схеме описана реакция восстановительного аминирования.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше. Кетон 39.7 обрабатывают соответствующим растворителе пригодным амином, содержащим фосфонатную группу, и соответствующим восстановителем, при этом получают амин 39.8.
Связующее звено типа IV: восстановительное аминирование.
Вариант 1: конденсация амина, содержащего фосфонатную группу, и исходного соединения, содержащего альдегидную или кетогруппу. Некоторые типичные примеры исходных соединений, содержащих альдегидную или кетогруппу, приведены в примерах 36, 1234, 1252, 1256 и 2241, как описано в патенте ГТ ЕР 1162196 А1.
Вариант 2: конденсация альдегида или кетона, содержащего фосфонатную группу, и исходного соединения, содержащего аминогруппу. Некоторые типичные примеры исходных соединений, содержащих аминогруппу, приведены в примерах 22, 39, 308, 152, 160 и 161, как описано в патенте ГТ ЕР 1162196 А1.
Ниже приведен пример варианта 2, т.е. реакции восстановительного аминирования.
Ариламин 39.9 в соответствующем растворителе обрабатывают пригодным альдегидом или кетоном, содержащим фосфонатную группу, и пригодным восстановителем, при этом получают вторичный амин 39.10.
В приведенных выше вариантах связующего звена типа IV соответствующий восстановитель включает, без ограничения перечисленным, боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия и триацетоксиборгидрид натрия. Соответствующие растворители включают, без ограничения перечисленным, метанол, этанол и 1,2-дихлорметан.
Пример 40. Общая методика получения типичных соединений формулы 44 и 45.
Ниже приведен пример реакции образования амида.
- 118 014685
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше. Ариламин 40.11 в соответствующем растворителе обрабатывают карбоновой кислотой, содержащей фосфонатную группу и соответствующим конденсирующим агентом, при этом получают амид 40.12.
Связующее звено типа V: образование амида.
Вариант 1: образование амида из карбоновой кислоты, содержащей фосфонатную группу, и исходного соединения, содержащего аминогруппу. Некоторые типичные исходные соединения, содержащие аминогруппу, приведены в примерах 22, 39, 308, 152, 160 и 161 в патенте ГТ ЕР 1162196 А1.
Вариант 2: образование амида из амина, содержащего фосфонатную группу, и исходного соединения, содержащего карбоксильную группу. Некоторые типичные примеры исходных соединений, содержащих карбоксильную группу, приведены в примерах 246, 184, 189, 1015, 1020, 1054, 255, 260, 292, 295, 305 и 2013 в патенте ГТ ЕР 1162196 А1.
Ниже приведен пример данного типа реакции образования амида.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше. Соединение 40.13 в соответствующем растворителе обрабатывают амином, содержащим фосфонатную группу, и соответствующим конденсирующим агентом, при этом получают соединение 40.14.
В приведенных выше двух вариантах связующего звена типа 5 используют соответствующий конденсирующий агент, который включает, без ограничения перечисленным, ОСС и ЕЭС. Соответствующий растворитель включает, без ограничения перечисленным, диметилформамид и дихлорметан.
Пример 41. Получение типичных соединений формулы 46.
•С1.
ИИО0ЛИВ
- 119 014685
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше. 5'Гидроксильную группу рибавирина (41.2) селективно защищают соответствующей защитной группой. Продукт, 41.3, обрабатывают бензоилхлоридом, соответствующим основанием в присутствии каталитических количеств 4-диметиламинопиридина, при этом 2- и 3'-гидроксильные группы превращаются в соответствующие бензоильные эфиры, с образованием дибензоата 41.4. 5'-Гидроксильную группу селективно деблокируют, при этом получают спирт 41.5. Дибензоат 41.4 превращают в соединение 41.7 по трехстадийной методике, как описано для аналогичных соединений в патенте США № 6087482, фиг. 2. После обработки электрофила 41.7 конденсирующим агентом, таким как триметилсилилтрифторметансульфонат, в присутствии соответствующего спирта, содержащего фосфонатную группу, получают фосфонат 41.8. При обработке соединения 41.8 водным раствором гидроксида натрия 2'- и 3'-гидроксильные группы деблокируют, при этом получают диол 41.4. Следует отметить, что защитные группы ВР1 и ВР2 соединениях 41.8 и 41.1 могут быть одинаковыми или различными.
Пример 42. Получение типичных соединений формулы 47.
1. Удаление
Удаление
2. Селективное удаление защитных групп
1. Окисление
2, Удаление защитных групп, по выбору
3№
Типичные сединения по настоящему изобретению получают, как показано выше. Получение циано-1-(2,3,5-три-О-ацетил-β-^-рибофуранозил)-1,2,4-триазола (42.2) описано в патенте США 2002/0156030 А1, стр. 6, абзац 0078-0079. Соединение 42.1 получают с использованием данного исходного соединения и последовательности химических реакций, описанных выше.
Соединения 42.3, в котором 5'-гидроксильная группа защищена, а 2'- и 3'-гидроксильные группы незащищены получают с использованием соответствующих методов введения и удаления защитных групп (см. Сгееие аиб ^и!8, Рго!есбуе Сгоирк ш Огдашс 8уи!йе5Щ, 1999). С использованием соответствующих методов введения и удаления защитых групп, например, 2'- и 3'-гидроксильные группы защищают бензоильной группой, а 5'-гидроксильная группа остается свободной, при этом получают спирт 42.4. Затем первичную спиртовую группу в соединении 42.4 окисляют до соответствующей карбоновой кислоты или эфира. При необходимости эфирную защитную группу удаляют и получают кислоту 42.5. Дальнейшее окисление с использованием таких окислителей, как тетраацетат свинца, приводит к получению из кислоты 42.5 электрофила 42.6, содержащего в качестве уходящей группы ацетат. После обработки соединения 42.6 спиртом, содержащим фосфонатный остаток, в присутствии соответствующего конденсирующего агента, такого, как триметилсилилтрифторметансульфонат, получают фосфонат 42.8. И, наконец, после обработки соединения 42.8 по методике, описанной в патенте США № 2002/0156030 А1, стр. 6, абзац 0081, получают фосфонат 42.1. Следует отметить, что группы ВР1 и ВР2 в соединениях 42.7, 42.8 и 42.1 не обязательно должны быть одинаковыми.
Пример 43. Получение типичных соединений формулы 48.
- 120 014685
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше. Соединение 43.2 получают из соединения 43.1 по многостадийной методике селективного введения ОН-защитных групп в 2'-, 3'- и 5'-положения, при этом получают соединение 43.6. Затем 5'-гидроксизащитную группу по выбору селективно удаляют и получают спирт 43.7. Соединение 43.7 в соответствующем апротонном растворителе обрабатывают по крайней мере 2 экв. соответствующего органического или неорганического основания и соответствующим электрофилом, содержащим уходящую группу, такую как в структуре X11пкег-Р0КР1КР2, где X означает уходящую группу, при этом получают фосфонат 43.8.
После удаления защитной группы соединение 43.8 превращают в диол 43.2. Следует отметить, что группы КР1 и КР2 в соединениях 43.8 и 43.2 не обязательно должны быть одинаковыми.
Пригодные апротонные растворители включают, без ограничения перечисленным, диметилформамид, диметилсульфоксид и Ν-метилпирролидинон. Пригодное органическое или неорганическое основание включает, без ограничения перечисленным, гидрид натрия, трет-бутоксид калия и триэтиламин. Пригодные уходящие группы включают, без ограничения перечисленным, хлор, бром, иод, паратолуолсульфонат, метансульфонат и трифторметансульфонат.
Пример 44. Получение типичных примеров соединений формул 49 и 50.
X X н Введение и удаление
Удаление защитных групп, но выбору
защитных групп, по выбору
Основание, растворитель
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше. Триол 44.1 превращают в спирт 44.9, содержащий незащищенную 2'-гидроксильную группу и селективно защищенные 3'- и 5'-гидроксильные группы (с использованием последовательности реакций введения и удаления защитных групп). После алкилирования соединения 44.9 электрофилом, содержащим фосфонатную груп
- 121 014685 пу, как описано в примере 43, получают соединение 44.10. X
X
Введение и удаление
защитных групп, по выбору
Получение соединения 44.4 показано выше. Для этого используют аналогичную последовательность реакций и условия, как описано выше для соединений 44.2 и 44.3.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают также с использованием последовательности реакций, как описано в примерах 41-44, и энантиомерных исходных соединений, соответствующих, например, соединениям 41.2 и 42.2, при этом получают соединения формул 51 и 52, соответст венно.
Пример 45. Получение типичных соединений формулы 53.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше. В статье Л. СагЬоЬу4га!е Кек. 1989, 163, подробно описан синтез азида 45.6 с использованием в качестве исходного соединения Ь-сорбозы. Получение фосфоната 45.4 описано выше. После селективной защиты первичного спирта 45.6 получают спирт 45.7 (см. Сгеепе ап4 Vиΐк, Рго1есНуе Сгоирк ίη Ο^даη^с 8уп!Ьек1к, 1999). Соединение 45.7 в соответствующем апротонном растворителе обрабатывают по крайней мере 1 экв. соответствующего органического или неорганического основания. После добавления соответствующего электрофила, содержащего уходящую группу, получают соединение 45.8.
Превращение соединения 45.8 в соединение 45.10 описано в статье Л. СагЬоЬу4га!е Кек. 1989, 163. При алкилировании или восстановительном аминировании в атом азота аминогрупы вводят заместитель К1. После окончательного деблокирования первичной ОН-группы получают фосфонат 45.4. Следует отметить, что группы КР1 и КР2 при превращении соединения 45.8 в соединение 45.4 не обязательно должны быть одинаковыми.
Пригодные апротонные растворители включают, без ограничения перечисленным, диметилформамид, диметилсульфоксид и Ν-метилпирролидинон. Пригодные органическое или неорганическое основания включают, без ограничения перечисленым, гидрид натрия, карбонат калия и триэтиламин. Пригодные уходящие группы включают, без ограничения перечисленным, хлор, бром, иод, паратолуолсуль- 122 014685
Ό фонат, метансульфонат и трифторметансульфонат.
Пример 46. Получение типичных соединений формулы 53.
Х-||пкег-РОК Основание, растворитель
4М7
46,2
Введение защитной группы
Примеры соединений по настоящему изобретению получают, как показано выше. Подробное описание некоторых конкретных стадий синтеза приведено выше в примере 45. Группа К4 означает циклическую защитную группу, которая блокирует 1,2-диол в соединении 46.16. Следует отметить, что группы КР1 и КР2 в соединениях 46.17 и 46.2 не обязательно должны быть одинаковыми.
Пример 47. Получение типичных соединений формулы 54.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше. Получение соединения 47.3 описано выше. Подробное описание некоторых конкретных стадий синтеза приведено в примере 45. Следует отметить, что группы КР1 и КР2 в соединениях 47.18, 47.19 и 47.3 не обязательно должны быть одинаковыми.
Введение
Пример 48. Получение типичных соединений формулы 56.
_ Введение
- 123 014685
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше. Подробное описание некоторых конкретных стадий синтеза приведено в примере 45. Следует отметить, что группы КР1 и КР2 в соединениях 48.23 и 48.5 не обязательно должны быть одинаковыми.
Пример 49. Получение типичных соединений формулы 57.
49.5 49.5
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше. Получение соединения 49.5 описано в заявке АО 92/15582 А1, стр. 18, строка 30 - стр. 19, строка 14. Соединение 49.5 в соответствующем апротонном растворителе обрабатывают по крайней мере 1 экв. соответствующего органического или неорганического основания. Затем в реакционную смесь добавляют соответствующий электрофил, содержащий уходящую группу (X), включающую фосфонат, такой как диизопропилбромметилфосфонат, при этом получают соединение 49.6.
Пригодные апротонные растворители включают без ограничения перечисленным, диметилформамид, диметилсульфоксид и Ν-метилпирролидинон. Пригодные органическое или неорганическое основания включают, без ограничения перечисленным, гидрид натрия, карбонат калия и триэтиламин. Пригодные уходящие группы включают, без ограничения перечисленным, хлор, бром, иод, паратолуолсульфонат, метансульфонат и трифторметансульфонат.
Пример 50. Получение типичных соединений формулы 58.
Получение соединения 50.7 описано в заявке АО 92/15582 А1, стр. 22 строка 28 - стр. 23, строка 3. Соединение 50.7 в соответствующем растворителе обрабатывают пригодным амином, содержащим фосфонатную группу, и соответствующим основанием, при этом получают фосфонат 50.8. Пригодные основания включают, без ограничения перечисленным, Ν-метилморфолин, диизопропилэтиламин и карбонат калия. Пригодные апротонные растворители включают, без ограничения перечисленным, ДМФА, ЦМРИ и ММК.
Пример 51. Получение типичных соединений формулы 59.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше. Аминогруппу в соединении 51.1 блокируют пригодной защитной группой, при этом получают соединение 51.9. Соединение 51.9 в соответствующем апротонном растворителе обрабатывают по крайней мере 1 экв. соответствующего органического или неорганического основания и в реакционную смесь добавляют соответствующий электрофил, содержащий уходящую группу (X) и фосфонат, такой, как диизопропилбромметилфосфонат, при этом получают соединение 51.10. После удаления защитной группы в соединении 51.10 получают соединение 51.11.
- 124 014685
Пригодные апротонные растворители включают, без ограничения перечисленным, диметилформамид, диметилсульфоксид и Ν-метилпирролидинон. Пригодные органические или неорганические основания включают, без ограничения перечисленным, гидрид натрия, карбонат калия и триэтиламин. Пригодные защитные группы включают, без ограничения перечисленным, хлор, бром, иод, паратолуолсульфонат, метансульфонат и трифторметансульфонат.
Пример 52. Получение типичных соединений формулы 60.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше. Фосфорсодержащие соединения получают с использованием стандартных методов синтеза, при этом фосфонатсодержащую группу присоединяют к исходному соединению по известному механизму реакции. Превращение осуществляют, используя исходные соединения, описанные в заявке VΟ 99/62513. Методы получения фосфорсодержащих соединений из исходных соединений описаны в книгах Сотргекепзтее Огдашс ТгапзГогтакопз, Кюкагб С. Ьагоск, еб, УСН, 1989; Сотргекепзше Огдашс 8уп1ке518, Валу М. Τ1Ό81 апб Бт Иетшд ебз., Регдатоп Ргезз, 1991. Защита функциональных групп для проведения реакций описана в книге РгсЛесШ'е Сгоирз т Огдаю 8уп1кез1з, Ткеобога V. Сгеепе апб Ре1ег С.М. Vиΐз, ебз., V^1еу, 1999.
В примерах 53-58 описано получение соединений формулы 61. Фосфорсодержащие соединения формулы 61 по настоящему изобретению получают согласно стандартным методикам, описанным в примерах 53-58. Синтез осуществляют с использованием соединений-предшественников, описанных в заявках VΟ 00/39085, VΟ 00/75122, VΟ 01/00578 и VΟ 01/95905. Методы превращения соединенийпредшественников в фосфорсодержащие соединения описаны в книгах Сотргекепзтее Огдашс ТгапзГогтакопз, Кккагб С. Ьагоск еб., УСН, 1989; Сотргекепзке Огадшс 8уп1кез1з, Валу М.Тгоз! аЬб Иетшд ебз., Регдатоп Ргезз, 1991. Защита функциональных групп для проведения превращений описана в книге РгсЛесШ'е Сгоирз ш Огдаю 8уп1кез1з, Ткеобога V. Сгеепе апб Ре1ег С.М. Vиΐз, ебз., V^1еу, 1999. В примерах 53-55 описан один вариант воплощения настоящего изобретения, в котором Ζ означает углерод, и другой вариант, в котором Ζ означает азот.
Пример 53. Общая методика получения типичных соединений формулы 61.
νθ 00/75122, стр. 52, строка 7
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше. Соединения 53.1 и 53.2 превращают в соединение 53.3 в условиях конденсации в присутствии основания, например бис(триметилсилил)амида (\УО 00/75122).
Пример 54. Общая методика получения типичных соединений формулы 61.
- 125 014685
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше. Производное проп-2-енона 54.1 защищают превращением в силильный эфир, такой как эфир ТВ8, и получают соединение 54.2. Алкилирование силилзащищенного соединения 54.2 фосфонатом 54.3, где ЬС означает ΟΤί, Вг или С1, проводят, как описано в статьях 1. Не!егосус11с СНет. 1995, 32, 1043-1050 и Вюогд. Ме4. СНет. Ьей. 1999, 9, 3075-3080. Фосфонат 54.5 получают в результате удаления силильной защитной группы в соединении 54.4 с использованием пригодного реагента, такого как фторид тетрабутиламмония (ТВАР).
Пример 55. Общая методика получения типичных соединений формулы 61.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше. Для присоединения гидроксифосфорного соединения 55.2 к гетероциклу 55.1 используют карбаматный остаток. Для таких превращений используют стандартные реагенты, такие как СОР После удаления группы ТВ8 в соединении 55.3 получают фосфонат 55.4.
Для присоединения гидроксифосфорного соединения 55.6 к гетероциклу 55.5 используют остаток мочевины. Для таких превращений используют стандартные реагенты, такие как СЬ! После удаления группы ТВ8 в соединении 55.7 получают фосфонат 55.8.
Пример 56. Общая методика получения типичных соединений формулы 61.
ИЗ О \ Л:х (СН;.)ГЗ γ
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше.
Пример 57. Получение типичных соединений формулы 61.
- 126 014685
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше. Пример 58. Получение типичных соединений формулы 61.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше.
Примеры 59 и 60.
В примерах 59 и 60 описаны методы синтеза и промежуточные соединения, которые используют для получения аналогов формул Ό, Е, Р и О. Эти соединения являются типичными соединениями формул 62-65.
Я’=н, алкил, арил, галогеналкил, алкенил, аралкил, арил
Пример 59. Получение типичных соединений формул 62 и 64.
- 127 014685
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше. Бетулиновую кислоту (59.1.1) поставляет фирма 81дта (номер по каталогу 85505-7) или ее выделяют из коры растения Ζίζίρΐιιΐδ шантрапа Ьат. (Кйатпасеае), как описано в заявке VΟ 02/16395 А1. Дигидробетулиновую кислоту получают гидрированием бетулиновой кислоты, как описано в заявке VΟ 02/16395 А1. В примере 59 описан синтез бетулиновых и дигидробетулиновых производных Ό и Е.
На первой стадии гидроксильную группу в бетулиновой кислоте 59.1.1 защищают пригодной защитной группой, такой как бензиловый эфир, как описано в книге Сгеепе апб Vиΐ8, РгсЛесБпд Сгоирк ш Огдашс 8упШе518, 11игб ебйюп, Мп V^1еу апб 8опк, Бчс. Защищенную гидроксильную группу затем превращают в хлорангидрид 59.2, который обрабатывают аминофосфоновой кислотой общей формулы 59.3, при этом получают амид 59.4. После деблокирования гидроксильной группы получают продукт общей формулы 59.1. Дигидробетулиновую кислоту обрабатывают по аналогичной методике, как описано для соединения 59.1, при этом получают продукт общей формулы Е.
- 128 014685
Например, бетулиновую кислоту растворяют в пригодном растворителе, таком как ДМФА, обрабатывают 2 экв. бензилбромида в присутствии соответствующего основания, такого как NаΗ. Карбоксильную группу, защищенную бензильной группой, удаляют при обработке водным раствором ΚΑΟ3, при этом получают простой бензиловый эфир, который затем обрабатывают 4 экв. оксалилхлорида в пригодном растворителе, таком как хлороформ или хлористый метилен (как описано в статье 1. Ме4. СНет. 2002, 45, 4271-4275), при этом получают соединение 59.5. Хлорангидрид 59.5 затем обрабатывают 2 экв. диэтил-2-аминоэтил-1-фосфоната 59.6 (полученного, как описано в статье 1. Ме4. СНет. 1998, 41, 44394452) и 4 экв. третичного амина, такого как, например, триэтиламин, при этом получают амид 59.7. После удаления защитной бензильной группы при обработке ди-трет-бутилбифениллитием в ТГФ при -78°С (как описано в статье 1. Ат. СНет. 8ο^ 1991, 113, 8791-8796) и после очистки хроматографией на обращенной фазе или на нормальной фазе, получают соединение 59.8. Соответствующие продукты общей формулы Ό и Е, содержащие различные связующие группы, получают по вышеописанной методике, но при замене соединения 59.6 на другие фосфонатные реагенты 59.3.
Пример 60. Получение типичных соединений формул 63 и 65.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше. В примере 60 описано получение фосфонатных производных бетулиновой и дигидробетулиновой кислот общей формулы Е и С. Бетулиновую кислоту 60.1 обрабатывают, например, соответствующим замещенным хлорангидридом (как описано в статье ТеЩ-й^гои Ьей. 1997, 38, 4277-4280), при этом получают галоид 60.9, который затем обрабатывают гидроксифосфоновой кислотой общей формулы 60.10 в присутствии пригодного основания, при этом получают соединение 60.11. Дигидробетулиновую кислоту обрабатывают по аналогичному методу, как описано для соединения 60.1, при этом получают продукт общей формулы С.
Например, соединение 60.1, растворенное в пригодном растворителе, таком как ТГФ, обрабатывают
- 129 014685 экв. пригодного основания, такого как триэтиламин, и 2 экв. бромацетилхлорида, при этом получают соединение 60.12. Бромпроизводное 60.12 затем обрабатывают диэтилгидроксиметилфосфонатом (поставляется фирмой 81дта, номер по каталогу 39262-6) в присутствии пригодного основания, такого как С8С03 (как описано в статье Те!гаЬебгоп Ье!!. 1999, 40, 1843-1846), при этом получают соединение 60.14. Дигидробетулиновую кислоту обрабатывают по аналогичной методике, при этом получают соединения общей формулы С. Соответствующие продукты Е и С, содержащие различные связующие группы, получают по вышеописанной методике, но при замене соединения 60.13 на другие фосфонатные реагенты 60.10.
Примеры 61-63.
Аналоги, описанные в примерах 61-63, содержат в качестве связующего звена метиленовую группу. Однако в качестве связующего звена можно использовать и другие группы, как описано в данном описа нии.
Пример 61. Общая методика получения типичных соединений формулы 66. Циклобутаны.
НгЫ
N простой метод
Основания
К1=Н, алкил, арил, галогеналкил, аленил, араллил, арил Кг=Н, алкил, арил, галогеналкил, аленил, араллил, арил
Нуклеозиды, содержащие 4-членное кольцо.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше. Соединение 61.1 (основание означает С) описано в литературе и обладает высокой противовирусной активностью в отношении ВИЧ (активность составляет 50-100 мкМ по сравнению с любокавиром, активность которого составляет 30 мкМ). Следовательно, необходимо получить его изостерическое фосфонатное производное 61.2. Соединение 61.1 также можно превратить в фосфонат 61.4. Аналогичным образом фосфонатную группу присоединяют к молекуле любокавира, при этом получают карбоциклическое соединение 61.5 или, в другом варианте, карбоциклический изостерический аналог 61.6. Соединения 61.6 содержат гидроксильную группу, аналогичную 3'-гидроксильной группе в природных нуклеозидах. Такие соединения могут включаться в удлиненные цепи с помощью ДНК полимеразы хозяина, что предположительно связано с канцерогенностью и митохондриальной токсичностью. В фармацевтике часто используют замену гидроксильной группы на атом фтора. Например, известно замещение концевой гидроксильной группы в антибиотике хлорамфениколе на атом фтора, при этом получают более эффективное лекарственное средство флорфеникол. В случае соединений 61.6 (или 61.8 и 61.9) атом фтора способствует образованию множества водородных связей с обратной транскрипцией КТ, благодаря присутствию псевдо-3'гидроксильной группы в соединении 61.5, но при этом исключается механизм включения в НК.
Обсуждение химических свойств производных 61.8/61.9.
Например, защищенный вариант соединения А (с использованием, например, пивалоильной группы) или маскированный вариант соединения А (метоксигруппа вместо анилина). В случае использования маскированного аналога А требуется синтез основания. Выход производных циклобут-А и С составляет достаточно высокую величину. Реакция фторирования в присутствии незащищенного соединения А обеспечивает высокий выход (приблизительно 90%), если использовать в качестве растворителя приридин. Удаление защитной группы в кислотных условиях не приводит к дегликозидированию основания, так как в соединении отсутствуют гликозидные связи (0-С-№). Фосфонилирование проводят в стандарт
- 130 014685 ных условиях. В ходе всех реакций наблюдается приемлемая кинетическая диастереоселективность. Для введения основания для повышения кинетики селективного образования диастереомеров используют равновесные условия. Все соединения, полученные по настоящей методике, представляют собой рацемические смеси. Энантиомерно чистые соединения получают по стандартным методикам.
Аналог коммерческого
2) МаВН,
60(ПО ЛИТО] данным)
Последовательность реакций, представленную выше, используют для получения соединения 61.16. В данной методике можно использовать и другие нуклеотидные основания.
Пример 62. Типичные соединения формулы 67.
Циклопропилпроизводные нуклеозидов.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше. Синтез циклопропилпроизводных нуклеозидов типа 62.18 и 62.19 описан в статье Сйи е! а1. Синтез описан также в статье Скик е! а1. Синтетические методы позволяют получить гомохиральные продукты 62.18 и 62.19. Синтез соединений 62.17, 62.20 и 62.21 также описан в литературе, которые получают в виде рацемической смеси.
Описание синтеза соединения 62.17.
В литературе описаны промышленные способы получения.
Рацемическая смесь. Диастереомеры получают по реакции нестереоселективного циклопропаниро
- 131 014685 вания с последующим отделением требуемого изомера с цис-циклопропильным заместителем от изомера с транс-заместителем, причем для такого разделения необходимо использовать сложные методы фракционирования или в другом варианте необходимо провести синтез дополнительных производных в связи с присутствием дополнительного ассиметричного центра в группе ТНР, как показано выше в соединении 62.23.
Описание синтеза соединений 62.18 и 62.19.
Для получения соединений формулы Ό (соединения 62.18) синтез ключевого промежуточного соединения 62.29 (см. ниже) проводят в 10 стадий в 6 емкостях (общий выход в расчете на избыток исходного соединения, 1,2:5,6-ди-О-изопропилидин-Э-маннит составляет 24%). Пуриновые основания получают из свободного амина 62.29. Синтез фосфоната проводят по известной методике. Для получения соединений формулы Ь в качестве исходного соединения используют витамин С.
Пример 63. Получение типичных сединений формулы 68. Винилпроизводные нуклеозидов.
другие основания
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше. В литературе известно лишь несколько публикаций, в которых описаны соединения типа 63.33 и 63.34. В большинстве публикаций описан синтез транс-изомеров 63.34. В одной статье упоминается цис-изомер 63.33, но не описаны условия разделения образующейся смеси цис- и транс-изомеров. Структура цис-изомеров в наибольшей степени аналогична геометрической конфигурации нуклеозидных антивирусных агентов, и в связи с этим такие соединения имеют большое значение. Модельные исследования показали, что соединение 63.33 взаимодействует с активным центром КТ. Однако при минимальном взаимодействии тенофовира с активным центром КТ типа бок-в-бок, некоторые стекинговые взаимодействия оснований, которые обеспечивают энергию связывания ингибитора и матричной цепи, могут быть утеряны.
- 132 014685
Пример 64. Получение типичных соединений формулы 69.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше. В заявке \¥О 01/10429 А2 подробно описан синтез соединения 64.1 с использованием Ό-гулонолактона в качестве исходного соединения. Вторичную спиртовую группу в соединенияя 64.1 по выбору защищают соответствующей защитной группой (например, силильной), при этом получают соединение 64.2 (см. книгу Сгеепе апй ^и!к, РгсЛесЕуе Сгоирк ίη Огдашс 8уп(Нек1к, 1999). Затем в соединении 64.3 по выбору удаляют защитные группы, при этом получают соединение 64.4, содержащее вторичный спирт. Соединение 64.4 в соответствующем апротонном растворителе обрабатывают по крайней мере 1 экв. соответствующего органического или неорганиекого основания, добавляют соответствующий электрофил, содержащий уходящую группу, при этом получают соединение 64.5. Пригодные апротонные растворители включают, без ограничения перечисленным, диметилформамид, диметилсульфоксид и Ν-метилпирролидинон. Пригодные органические или неорганические основания включают, без ограничения перечисленным, гидрид натрия, карбонат калия и триэтиламин. Пригодные уходящие группы включают, без ограничения перечисленным, хлор, бром, иод, паратолуолсульфонат, метансульфонат и трифторметансульфонат.
Изопропилиденовую группу в соединении 64.5 удаляют, при этом получают фосфонат 64.6. Различные методы удаления изопропилиденовых групп описаны в книге Сгеепе апй ^и!к, Рго1есЕуе Сгоирк ίη Огдашс 8упЛек1к, 1999. Следует отметить, что группы КР1 и КР2 в соединениях 64.5 и 64.6 не обязательно должны быть одинаковыми.
Схема получения фосфоната 64.6 показана выше. Вторичную спиртовую группу в соединении 64.7 защищают трет-бутилдиметилсилильной группой (ТВБМ8), при этом получают соединение 64.8 (см. Сгеепе апй ^и!к, РгсЛесйуе Сгоирк ш Огдашс 8уп1Нек1к, 1999). Соединение 64.8 алкилируют при обработке смеси соединений 64.8 и 64.9 цианоборгидридом натрия. Альдегид 64.9 получают, используя методику, приведенную ниже.
Третичный амин 64.10 обрабатывают фторидом тетрабутиламмония в ТГФ для удаления защитной группы ТВБМ8. Соединение 64.11 обрабатывают по крайней мере 1 экв. трет-бутоксида калия в диметилформамиде. Затем добавляют фосфонатсодержащий электрофил, показанный выше, при этом получают соединение 64.12. Изопропилиденовую группу в соединении 64.12 удаляют при обработке соединения 64.12 водным раствором соляной кислоты, при этом получают соединение 64.13. Паратолуолсульфонатдиэтилгидроксиметилфосфоната получают в одну стадию из диэтилгидроксиметилфосфоната и паратолуолсульфонилхлорида в пиридине и диэтиловом эфире (см. статью Но1у, е! а1.,
- 133 014685
Со11ес!. Схесй. Сйет. Соттип. 1982, 47, 3447-3463).
Пример 65. Получение типичных соединений формул 70 и 71.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше. Синтез соединения 65.1 проводят, как описано в заявке АО 01/10429 А2, с использованием в качестве исходного соединения Ό-гулонолактона. При обработе соединения 65.1 соляной кислотой изопропилиденовую группу удаляют. Две вторичные спиртовые группы в диоле 65.2 неселективно защищают соответствующей защитной группой, при этом получают смесь соединений 65.3 и 65.4. Эти два соединения превращают в соединения 65.6 и 65.8 соответственно с использованием методики, описанной в примере 64 (получение соединения 64.6 из соединения 64.1).
] ЕЮ' 'ίΜβ НС1
ΤΒΟΜδο^ ·^ й «5.9
П.....
ΤΓφΙΗ,Ο 1 ΒΟΜΪΟ-'γ '“'он он
55.10
Ί Е,<
N дМе РЬСЦ?Вг
ЫаК .Ν Лме Л·* таомзо*^< 'он твомао'+'т 'Όβη δΒπ *н
65.11
12
Εί<
65.11 Р'ТзОСН?РО№'|· коьеи, дмфл 14Ме
ТВОМвО*^^4 'О0п воТ
ЕЮ'Ч
63.15
Н2. РЛС
ЕЮ' ,Ν,
ЕЮ'%
65.14
Е1
Е1( рлчосн-рсхоаь
65.12 --------------·КОЬби.ДМФА
НГ, ΜθΟΝ/ΗίΟ
На. РЛС
65,15
65.16
Получение определенных примеров соединений формул 70 и 71 показано выше. Подробное описание введения и удаления защитных групп приведено в книге Сгеепе апб Аи!к, Рго!ес!1'е Сгоирк ш Огдашс 8уп!йе515, 1ойп А11еу апб 8опк, Шс., 1999. Остальные методики аналогичны описанным в примере 64.
Пример 66. Получение типичных соединений формулы 72.
- 134 014685
Типичные соединения по настоящему изобретению получают по схеме, приведенной выше, на которой В4 и В5 означают соответствующие защитные группы. Группа X означает гидроксил (или кислород) либо тиол (или серу), либо соответственно защищенный гидроксил или тиол. Кроме того, В5 означает циклическую защитную группу как для гидроксильной группы, так и для X. Общая методика получения промежуточных соединений 66.3, 66.4, 66.5 и конечного продукта 66.6 описана в заявке VΟ 03/020222 А2, стр. 28, строка 10 - стр. 53, строка 22, а также в цитированной литературе. Дополнительное описание приведено в заявке VΟ 01/32153 А2, стр. 41, строка 3 - стр.56, строка 29 и в цитированной литературе. Подробная информация о превращении соединения 66.5 в соединение 66.6 представлена в книгах То^пкепб, Сйет1к!гу οί М.1с1еок1бек апб №с1еойбек, Р1епит Ргекк, 1994; и УогЬгиддеп апб ВийРой1епх. ΗаηбЬοοк ок М.1с1еок1бе 8уп!йек1к, 1ойп ЖИеу & 8опк, 1пс., 2001.
Типичный пример синтеза аналога диоксаланнуклеозида приведен на схеме, изображенной выше. Смесь 66.2.1 и 66.2.2 обрабатывают в присутствии паратолуолсульфокислоты, затем удаляют бензильную защитную группу в карбоновой кислоте, при этом получают смесь карбоновых кислот 66.2.3 и 66.2.4. Кислоту 66.2.3 обрабатывают тетраацетатом свинца (IV), при этом получают ацетат 66.2.5, который затем превращают в нуклеозид 66.2.6 по реакции, описанной выше. Кислоту 66.2.4 превращают по аналогичной методике, как описано для превращения соединения 66.2.3 в соединение 66.2.6, при этом получают другой диастереомер 66.2.8, который является аналогом Ь-нуклеозида.
- 135 014685
Типичный пример синтеза аналога оксатиоланнуклеозида приведен на схеме, изображенной выше. Синтез 66.3.6 и 66.3.8 аналогичен синтезу 66.2.6 и 66.2.8, как описано выше.
Получение и фирмы-производители исходных веществ.
ОЕ( ~ ЕЮЦ\_ЦЕ‘
ОЕ1
66.4.1 муравьиная кислота
1. ЫаОН, Н2О
66.2.1
------——
2. ОСС, бензиловый спирт
Соединение 66.2.1 получают из коммерческого исходного соединения 66.4.1 (фирмы Асгок, номер по каталогу 34693-0050 или 34693-0250 или фирмы Еркйои, номер по каталогу 95040), по описанной выше методике. Соединение 66.2.2 получают из коммерческого исходного соединения 66.4.2 (фирмы Р1ика, номер по каталогу 59437), по описанной выше методике.
Получение соединения 66.3.2 описано в заявке АО 03/020222 А2, стр. 34 строка 7 - стр. 36, строка 5 и в цитируемой литературе.
Пример 67. Синтез типичных соединений формулы 73.
1. РПЗеС! СНгС12
2. АдС104.
О инкек —он
67.4
н
О а2р—гичКЕК—
Κι
3. Н2О2
К, означает И, алкил, арил, талогеналкил, алкенил, араллил, арил означает Н, алкил, арил, галогеналкил, алкенил, араллил, арил
Типичные соединения по настоящему изобретению получают по схеме, приведенной выше. Требуемые аналоги замещенных фосфонатов получают при взаимодействии гликаля 67.3 (полученного, как описано в работе 1. Ат. СЬет. 8ос. 1972, 94, 3213) с фенилселенилхлоридом и с последующей обработкой соответствующими фосфоноспиртами 67.4 в присутствии перхлората серебра (Л. Огд. СЬет. 1991, 56, 2642-2647). При окислении полученного хлорида пероксидом водорода получают требуемый фосфонат 67.2.
Соединение 67.3, например, растворяют в СН2С12, обрабатывают 1 экв. фенилселенилхлорида при -70°С, затем обрабатывают перхлоратом серебра в присутствии диэтил(гидроксиметил)фосфоната (67.5). Фосфонат превращают в аналог Й4Т 67.6 при окислении пероксидом водорода. Используя описанную
- 136 014685 выше методику, но при замене соединения 67.5 на различные фосфонаты 67.4, получают соответствующие продукты 67.2, содержащие различные связующие группы. Кроме того, аналоги, содержащие различные основания, получают из соответствующих гликалей, содержащих защитную группу (см., например, статью 1. Ат. Сйет. 8ос. 1972, 94, 3213).
Пример 68. Синтез типичных соединений формулы 74.
тж В,, Ргозиачакхг алкил, арил
К, означает Н, алкил, арил, галогеналкил, алкенил, араллил, арил означает Н, алкил, арил, галогеналкил, алкенил, араллил, арил
Типичные соединения по настоящему изобретению получают по схеме, приведенной выше. Требуемые аналоги замещенных фосфонатов получают при взаимодействии й4Т (68.1) (полученного, как описано в патенте США № 4978655, столбец 2, строка 46 - столбец 3, строка 47) с типичными алкилирующими реагентами 68.3. Выше представлена схема присоединения фосфонатного связующего звена к й4Т по реакции с 5'-гидроксильной группой. Соединение й4Т растворяют в растворителе, таком как, без ограничения перечисленным, ДМФА или ТГФ, и обрабатывают в присутствии пригодного органического или неорганического основания и фосфонатного реагента, содержащего уходящую группу. В соединении 68.3 X означает уходящую группу, такую как, без ограничения перечисленным, бромид, хлорид, иодид, паратолуолсульфонат, трифторметансульфонат или метансульфонат.
68.1 68.5
Соединение 68.1, например, растворяют в ДМФА и обрабатывают 1 экв. гидрида натрия и 1 экв. диэтилового эфира (толуол-4-сульфонилметил)фосфоновой кислоты 68.4 (полученного по методике, описанной в работе 1. Огд. Сйет. 1996, 61, 7697), при этом получают фосфонат й4Т 68.5, в котором связующим звеном является метиленовая группа. Используя описанную выше методику, но при замене соединения 68.4 на различные фосфонаты 68.3, получают соответствующие продукты 68.2, содержащие различные связующие группы. Аналогичным методом, используя другие соединения й4Т, содержащие различные природные и неприродные нуклеозидные основания и содержащие пригодные защитные группы, получают множество других ценных аналогов.
Пример 69. Синтез типичных соединений формулы 75.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают по схемам 69.1-69.12, приведенным ниже.
Схема 69.1
- 137 014685
Схема 69.2
Схема 69.3
- 138 014685
Схема 69.5
69.19
69.20
Схема 69.6
Схема 69.7
69.26
- 139 014685
Схема 69.8
Схема 69.9
Ρм,р*о
(ХУО 02/30930, стр. 60 строка 22 - стр. 61 строка 27)
Схема 69.10
- 140 014685
Схема 69.11
Схема 69.12
69.42 (ЧТО02/ЗОЯ1, стр. 71 строка 7 - стр. 76 строка 13)
69.44 69.45
Типичные соединения по настоящему изобретению получают по схеме, приведенной выше. Фосфорсодержащие соединения по настоящему изобретению формулы 75 получают по стандартным методикам, приведенным на схемах 69.1-69.12, при этом фосфонатсодержащий остаток присоединяют по известным химическим методикам. Синтез проводят с использованием предшественников, описанных в заявках VΟ 02/30930 и VΟ 02/30931. Методики для проведения этих последовательностей реакций от предшественников до фосфорсодержащих соединений описаны в книгах СотргеНепЧуе Ο^дап^с Тгапккогтайопк, К1сЕаг4 С. Ьагоск, е4, νΘΗ, 1989; СотргекепЧуе Ο^дап^с 8уп!йек1к, Валу М. Тгок! ап4 Тап Иеттд е4к., Регдатоп Ргекк, 1991. Методики защиты функциональных групп в ходе синтеза описаны в книге РгсЛесНуе Сгоирк ш Ο^даη^с 8уп!йек1к, ТНео4ога V. Сгеепе ап4 Ре!ег С.М. Vиΐк, е4к., V^1еу, 1999.
Пример 70. Синтез типичных соединений формулы 76.
По выбору
Типичные соединения по настоящему изобретению получают по схеме, приведенной выше. После- 141 014685 довательности реакций включают превращение первичных спиртов 70.3 в фосфонаты 70.6. Первичный спирт (5'-гидрокси) в соединении 70-3 обрабатывают пригодным окислителем (окислителями) и превращают в карбоновую кислоту или ее сложный эфир. В случае сложного эфира проводят еще одну реакцию удаления защитной группы и получают карбоновую кислоту 70-4. В литературе описаны различные методики окисления, которые можно использовать в данной последовательности реакций, которые включают, без ограничения перечисленными, следующие методы: 1) при обработке дихромата пиридиния в Ас2О, !-ВиОН в дихлорметане, получают трет-бутиловый эфир, затем удаляют защитную группу в присутствии, например, трифторуксусной кислоты, при этом превращают сложный эфир в соответствующую карбоновую кислоту (см. статьи С1аккои е! а1., Ас!а СНет. 8саиб. 8ег. В 1985, 39, 501-504; Спк!аШ е! а1., I. Меб. СНет. 1988, 31, 1179-1183); 2) при обработке диацетатиодбензолом и свободным радикалом 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси (ТЕМРО) в ацетонитриле получают карбоновую кислоту (см. статьи Ерр е! а1., I. Огд. СНет. 1999, 64, 293-295; 1иид е! а1., I. Огд. СНет. 2001, 66, 2624-2635); 3) при обработке периодатом натрия, хлоридом рутения(Ш) в хлороформе получают карбоновую кислоту (см. статьи К1т е! а1., I. Меб. СНет. 1994, 37, 4020-4030; Нотта е! а1., I. Меб. СНет. 1992, 35, 28812890); 4) при обработке триоксидом хрома в уксусной кислоте получают карбоновую кислоту (см. статьи О1ккои е! а1., I. Меб. СНет. 1986, 29, 1683-1689; СаПо-Вобпдие/ е! а1., I. Меб. СНет. 1994, 37, 636-646); 5) при обработке перманганатом калия в водном растворе гидроксида калия получают карбоновую кислоту (см. статьи На е! а1., I. Меб. СНет. 1986, 29, 1683-1689; ЕгаисНе!!! е! а1., I. Меб. СНет. 1998, 41, 1708-1715) и 6) при обработке нуклеозидоксидазой из 8.та1!орЫ11а получают карбоновую кислоту (см. статью МаНтоиб1аи е! а1., Те!гаНебгои 1998, 54, 8171-8182).
Получение соединения 70.5 из соединения 70.4 с использованием тетраацетата свинцаПУ) (ЬС означает ОАс) описано в работах Теид е! а1., I. Огд. СНет. 1994, 59, 278-280 и 8сНи1!7, е! а1.; I. Огд. СНет. 1983, 48; 3408-3412. При использовании тетраацетата свинцаПУ) в смеси с хлоридом лития (см. статью КосЫ, е! а1., I. Ат. СНет. 8ос. 1965, 87, 2052) получают соответствующий хлорид (70.5, ЬС означает С1). В присутствии тетраацетата свинцаПУ) в комбинации с Ν-хлорсукцинимидом получают аналогичный продукт (70.5, ЬС означает С1) (см. статьи ^аид е! а1., ТейаНебгои: Акутте!гу 1990, 1, 527 и ХУПкои е! а1., Те!гаНебгои: Акуттейу 1990, 1, 525). В другом варианте уходящую ацетатную группу (ЬС) превращают в другую уходящую группу, такую как бромид, обработкой триметилсилилбромидом, при этом получают соединение 70.5 (см. статью 8реисег, е! а1., I. Огд. СНет. 1999, 64, 3987-3995).
Конденсация соединения 70.5 (ЬС означает ОАс) с различными нуклеофилами описана в работе Теид е! а1., 8уи1е!! 1996, 346-348 и в патенте США № 6087482, столбец 54, строка 64 - столбец 55, строка 20. Прежде всего, описана конденсация соединения 70.5 с диэтилгидроксиметилфосфонатом в присутствии триметилсилилтрифторметансульфоната (ТМ8-ОТГ). Другие соединения общей формулы НО-1ЫкегРОВР1ВР2 также можно использовать при условии, что функциональные группы в этих соединениях устойчивы в условиях реакции конденсации. В литературе описано много примеров конденсации соединения 70.5 (ЬС означает галоген) с различными спиртами. Реакцию активируют рядом реагентов, таких как соли серебра® (см. статьи К1т е! а1., I. Огд. СНет. 1991, 56, 2642-2647; То1кка е! а1., I. СНет. 8ос. Регкшк Тгаик. 1, 1999, 13, 1877-1884), соли ртути(П) (см. статью Уееиетаи е! а1., Вес1. Тгау. СЫт. Раук-Вак. 1987, 106, 129-131), диэтилэфират трифторида бора (см. статью Кии/ е! а1., Не1. СЫт. Ас!а 1985, 68, 283-287), хлорид олова(П) (см. статью О'Ьеагу е! а1., I. Огд. СНет. 1994, 59, 6629-6636), алкоксид (см. статью 8Нойиасу-ЕоМег е! а1., М.1с1еок1бек №.1с1еоНбек 2001, 20, 1583-1598) и иод (см. статью КайНа е! а1., I. СНет. 8ос. Регктк Тгаик. 1, 2001, 770-772). Указанные методы можно селективно использовать в сочетании с различными методами для получения соединения 70.5, содержащего разные уходящие группы (ЬС), которое превращают в соединение 70.6.
Введение и удаление защитных групп широко распространено в органическом синтезе. Информация о реакциях с использованием защитных групп представлена в литературе, например в книге Сгееие аиб ^и!к, Рго!есйид Сгоирк 1и Огдашс 8уи!йек1к, 3гб Еб., 1о1ш \УПеу & 8оик, Шс., 1999. Назначение защитных групп заключается во временной модификации функциональной группы для сохранения ее в указанной последовательности реакций. Затем, исходную функциональную группу деблокируют путем удаления защитной группы. Модификации соединения 70.1 в соединение 70.2, и соединения 70.2 в соединение 70.3, а также соединения 70.6 в соединение 70.7 используют для защиты функциональных групп (например, при превращении соединения 70.3 в соединение 70.6).
Следует понимать, что при превращении соединения 70.6 в соединение 70.7 не требуется защита групп ВР1 и ВР2. Конечный тип групп ВР1 и ВР2 выбирают из множества возможных структур.
- 142 014685
ТЕМРО, МеСИ
г. рьсосг. ЕЬЫ, ОМАР
1.ТВОМ5-С1, имидазол
Диацетат ио>0епзопа (ЕЮЕРОСНгОН
ГМЗ-ОТГ. СНгСк,
На схеме, представленной выше, приведен типичный пример общей схемы синтеза, обсуждавшейся ранее. Соединение 70.2.1 получают по методике, описанной в заявке VΟ 01/90121 (стр. 115). 5'Гидроксильную группу в соединении 70.2.1 защищают превращением в трет-бутилдиметилсилиловый эфир (ТВЭМ8). 2'- и 3'-Гидроксильные группы защищают превращением в бензоильные сложные эфиры (В/), при этом получают соединение 70.2.2. Затем 5'-гидроксильную группу деблокируют, при этом получают соединение 70.2.3. После окисления в присутствии диацетата иодбензола и свободного радикала 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси (ΤΕМРΟ), первичный спирт превращают в соответствующую кислоту 70.2.4. После дальнейшего окисления соединения 70.2.4 в присутствии тетраацетата свинца получают соединение 70.2.5. При конденсации соединения 70.2.5 и диэтилгидроксиметилфосфоната (коммерческого препарата фирмы 81дта-А14псй, номер по каталогу 39262-6) в присутствии 1^8^^ получают соединение 70.2.6. При обработке соединения 70.2.6 реагентом ТМ8-Вг фосфодиэфир превращают в соответствующую фосфоновую кислоту 70.2.7. После деблокирования 2'- и 3'-гидроксильных групп получают соединение 70.2.8, например соединение общей структуры 76, где основание (Ваке) означает аденин, В1, В5 и В6 означают водород, В2 означает метильную группу, В3 и В4 означает гидроксильную группу, связующим звеном (1ткег) является метиленовая группа, и ВР1 и ВР2 означают гидроксильные группы.
Фосфоновые кислоты, представленные соединениями 70.2.7 и 70.2.8, являются типичными соединениями. Другие формы фосфонатов получают из фосфоновых кислот или других соединений, таких как соответствующие диэфиры.
Получение и фирмы-производители исходных веществ, описанных в примерах 70-153.
Различные соединения общей структуры 70.1 получают по методикам, описанным в литературе, или используют коммерческие препараты. Методы синтеза различных соединений общей структуры 70.1 можно найти в следующих книгах: Ή^η^^, СйепиДгу ο£ Nис1еοк^4ек ав4 Nис1еοΐ^4ек, Р^шт Ргекк, 1994; и νοώπίβ^η ав4 Βий-РοН1еηζ, Ηаη4Ьοοк ο£ Ναο1οοκιΛ: 8уηίйек^к, Ιοίιη V^1еу & 8οηκ, Шс., 2001.
Некоторые стандартные предшественники, которые используют для синтеза соединений 70.1, приведены в следующих примерах. Многие из них описаны в различных патентах, перечисленных в данном описании и цитированной литературе. Ниже представлен список этих предшественников или фирмапроизводитель, или метод синтеза.
каталогу 85729-7
ЬО означает ОН, МбпсЬ, номер по каталогу К175-7
ЬО означает ОАс, К означает бензоат, АИйсЬ, номер по каталогу 15901-8
Примеры 71-153.
В примерах 71-153 используют условия реакций, описанные выше в примере 70. Следует понимать, что специалист в данной области техники может заменить некоторые реагенты, растворители и условия реакции в зависимости от структуры и реакционной способности исходных веществ. При необходимости можно использовать другие варианты методик, включающие, без ограничения перечисленным, методи- 143 014685 ки, описанные в примере 70. При необходимости используют альтернативные способы введения и удаления защитных групп.
Пример 71. Синтез типичных соединений формулы 76.
(НО)3ОРСН2.
Коммерческий препарат фирмы Веггу & Аззос. (номер по каталогу РВ3760).
Пример 72. Синтез типичных соединений формулы 76.
Пример 73. Синтез типичных соединений формулы 76. О <,Ν ΝΗ
Ν
νη2 о
Ν ΝΗ
N
(НО)гОРСН2.
νη2
Ш) 2002/057425(А2), страница 57, строка 10
Пример 74. Синтез типичных соединений формулы 76.
(НО)3ОРСН3.
страница 60, строка 10
Пример 75. Синтез типичных соединений формулы 76.
Пример 76. Синтез типичных соединений формулы 76.
г (НО)2ОРСН2
У/О 2002/057425(А2), страница 58, строка 5
Пример 77. Синтез типичных соединений формулы 76.
- 144 014685
(НО^ОРСНг
страница 60, строка 20
Пример 78. Синтез типичных соединений формулы 76.
(НО)гОРСН2.
У/О 2002/057425(А2)3 страница 65, строка 20
Пример 79. Синтез типичных соединений формулы 76.
(НО)2ОРСН2
ν.Ό 2002/057425ΙΑ2), страница 58, строка 10
Пример 80. Синтез типичных соединений формулы 76.
Пример 81. Синтез типичных соединений формулы 76.
Пример 82. Синтез типичных соединений формулы 76.
Пример 83. Синтез типичных соединений формулы 76.
- 145 014685
Пример 84. Синтез типичных соединений формулы 76.
Пример 85. Синтез типичных соединений формулы 76.
Пример 86. Синтез типичных соединений формулы 76.
Пример 87. Синтез типичных соединений формулы 76.
Пример 88. Синтез типичных соединений формулы 76.
Пример 89. Синтез типичных соединений формулы 76.
- 146 014685
Пример 90. Синтез типичных соединений формулы 76.
Пример 91. Синтез типичных соединений формулы 76.
Пример 92. Синтез типичных соединений формулы 76.
Пример 93. Синтез типичных соединений формулы 76.
Пример 94. Синтез типичных соединений формулы 76.
Пример 95. Синтез типичных соединений формулы 76.
- 147 014685
Пример 96. Синтез типичных соединений формулы 76.
(НО)2ОРСН2 о
страница 86, строка 5
Пример 97. Синтез типичных соединений формулы 76.
Пример 98. Синтез типичных соединений формулы 76.
Пример 99. Синтез типичных соединений формулы 76.
Пример 100. Синтез типичных соединений формулы 76.
Пример 101. Синтез типичных соединений формулы 76.
Пример 102. Синтез типичных соединений формулы 76.
- 148 014685
Пример 103. Синтез типичных соединений формулы 76.
Пример 104. Синтез типичных соединений формулы 76.
Пример 105. Синтез типичных соединений формулы 76.
Пример 106. Синтез типичных соединений формулы 76.
Пример 107. Синтез типичных соединений формулы 76.
Пример 108. Синтез типичных соединений формулы 76.
- 149 014685
Пример 109. Синтез типичных соединений формулы 76.
Пример 110. Синтез типичных соединений формулы 76.
ОН ОН он ОН ν/О 2002/057425(А2), страница 144, строка 1
Пример 111. Синтез типичных соединений формулы 76.
ОН ОН ОН ОН \УО 2002/057425(А2), страница 162, строка 15
Пример 112. Синтез типичных соединений формулы 76.
Пример 113. Синтез типичных соединений формулы 76.
Пример 114. Синтез типичных соединений формулы 76.
- 150 014685
Примечание: для защиты 5'-гидроксильной группы используют 1 экв. ТВЭМ8-С1. Смесь двух ТВБМ8-эфиров, полученных из двух первичных спиртов, можно разделить, а эфир, содержащий защитную 5'-гидроксигруппу, используют в следующей последовательности реакций.
Пример 115. Синтез типичных соединений формулы 76.
Пример 116. Синтез типичных соединений формулы 76.
Пример 117. Синтез типичных соединений формулы 76.
Пример 118. Синтез типичных соединений формулы 76.
Пример 119. Синтез типичных соединений формулы 76.
Пример 120. Синтез типичных соединений формулы 76.
- 151 014685
Пример 121. Синтез типичных соединений формулы 76.
ΝΗΑο
\УО 01/90121 (страница 89, таблица)
Пример 122. Синтез типичных соединений формулы 76.
Пример 123. Синтез типичных соединений формулы 76.
\УО 01/90121 (страница 102, таблица)
Пример 124. Синтез типичных соединений формулы 76.
Пример 125. Синтез типичных соединений формулы 76.
Примечание: Для защиты аминогруппы в исходном соединении существует несколько методов. Аминогруппу защищают превращением в соответствующее бензилкарбамат-, аллилкарбамат-, трифторацетамид- или Ν-дифенилметиленаминопроизводное.
Пример 126. Синтез типичных соединений формулы 76.
- 152 014685
Пример 127. Синтез типичных соединений формулы 76.
Пример 128. Синтез типичных соединений формулы 76.
(НО)2ОРН2С
Пример 129. Синтез типичных соединений формулы 76.
Пример 130. Синтез типичных соединений формулы 76. о
ΝΗ
страница 73, пример 225
Пример 131. Синтез типичных соединений формулы 76.
О
страница 73, пример 226
Пример 132. Синтез типичных соединений формулы 76.
Пример 133. Синтез типичных соединений формулы 76.
Пример 134. Синтез типичных соединений формулы 76.
- 153 014685
ΆΌ 02/18404 А2, страница 76, пример 243 о
Λχ (НО)2ОРН2С-О
НС? >
Пример 136. Синтез типичных соединений формулы 76. 61Нг
ΝΗ, ά (Η0)20ΡΗ20-Ο^ο^Ν4Ό но—' Όη
страница 77, пример 250
Пример 137. Синтез типичных соединений формулы 76.
Пример 138. Синтез типичных соединений формулы 76.
Пример 139. Синтез типичных соединений формулы 76.
Пример 140. Синтез типичных соединений формулы 76.
О
ΝΗ
г
ХУО 01/60315 А2, страница 21, соединение 39
νη2
- 154 014685
Пример 141. Синтез типичных соединений формулы 76.
Пример 142. Синтез типичных соединений формулы 76.
ΝΗ2
Αν
(НО)2ОРН2С-
\УО 01/60315 А2, страница 23, соединение 53
Пример 143. Синтез типичных соединений формулы 76.
Пример 144. Синтез типичных соединений формулы 76.
Примечание: для защиты 5'-гидроксильной группы используют один эквивалент ТВЭМ8-С1. Смесь двух ТВОМ8-эфиров, полученных из двух первичных спиртов, разделяют, а эфир с защитной 5'гидроксигруппой используют в следующей последовательности реакций.
Пример 145. Синтез типичных соединений формулы 76.
Пример 146. Синтез типичных соединений формулы 76.
ΝΗ,
патент № 2002/0055483 А1, страница 68, соединение 28
Примечание: для защиты 5'-гидроксильной группы используют 1 экв. ТВЭМ8-С1. Смесь двух ТВОМ8-эфиров, полученных из двух первичных спиртов, разделяют, а эфир с защитной 5'- 155 014685 гидроксигруппой используют в следующей последовательности реакций. Пример 147. Синтез типичных соединений формулы 76.
столбец 34, строки 46-58
Пример 148. Синтез типичных соединений формулы 76.
О
(НО)гОРН2С
патент США № 6348587 В1, столбец 26, соединение 30
Пример 149. Синтез типичных соединений формулы 76.
Пример 150. Синтез типичных соединений формулы 76. О г
N
ΝΗΖ
Рибавирин, коммерческий препарат фирмы ΙΟΝ, номер по каталогу 196066
Пример 151. Синтез типичных соединений формулы 76.
Пример 152. Синтез типичных соединений формулы 76. О
ΝΗ
Оге.ЬеИ.2001, 3, 1025-1028
Пример 153. Синтез типичных соединений формулы 76.
Аналоги Ь-нуклеозида.
Множество соединений структуры 76, содержащих сахаридный компонент в Ь-положении, являются коммерческими препаратами или их получают по методикам, описанным в литературе. Многие из соединений, представленных в примерах 71-153, получают с использованием одного из предшественников, описанных в примере 70 (см. раздел Получение и фирмы-производители исходных веществ). Энантиомеры других аналогов нуклеозидов (Ь-нуклеозиды) получают из энантиомеров предшественников 70.3.1, 70.3.2 и 70.3.3. В данном примере описано получение энантиомеров 70.3.1, 70.3.2 и 70.3.3.
- 156 014685 твомз >
НО-, о „ ТВ0МЗ-С1 ό-, ο „ О5О. 0 /у»---_ СТ \—/ имидазол \=/ ΝΜΜ /\
НО ОН фирма Пика, номер по каталогу 55673 <53.44
153 Д.3
153.4.4 энантиомер 70.3.1
ТВ0М5-О'ЙГ° НО* он
1. ТВОМ5-С1, имидазол
2. ΟΙΒΑΙΉ
153.4Л
ΤΒΟΜ3-Ο—>. η уиуОАс
ΤΒϋΜδ-Ο* \).ТВОМ8 ион
153.4.6 основание его· конденсирующий агент
ТВ0М5-Оу^*у^ОАс
ТВ0М5-О Ό-ΤΒΟΜ5 циридин ΤΒΟΜδΌ* О-ТВ0М5
АсгО
НО·
153.4,5 энантиомер 70.3.2 0-0 = ОН, Я = ТВ0М5)
153.4.6 энантиомер 70.3.2 (Ю = ΟΑς, К » ТВОМЗ)
ΥγθΗ «Пн
Βζ-С!, пиридин
ОМАР у°уОВг
ΒζΟ \)Βζ
153,4.7
153.4.6 ион. нго
НО' ’у»уВа5а но* он
153.4.9 153.4.10 энантиомер 70.3.3
Коммерческий препарат исходного соединения 153.4.1 превращают, как описано выше, в соединение 153.4.4, которое является энантиомером соединения 70.3.1. При дигидроксилировании в присутствии катализатора тетраоксида осмия, селективно вводят диол в противоположное положение в отношении ОН-защитной трет-бутилдиметилсилильной группы (ΤΒΌΜ8).
Гидроксильные группы диола в промежуточном соединении 153.4.3 защищают превращением в ТВЬМ8-эфир. При восстановлении лактона в присутствии диизобутилалюминийгидрида при низкой температуре получают соединение 153.4.5, которое после ацетилирования превращают в соединение 153.4.6.
При удалении защитной группы в соединении 153.4.6 получают Ь-рибозу (153.4.7). При ацилировании все гидроксильные группы в соединении 153.4.7 превращают в соответствующие бензоильные эфиры. После стандартных реакций конденсации с различными нуклеотидными основаниями получают соединение 153.4.10, которое является энантиомером соединения 70.3.3.
Из соединений 70-3.1, 70-3.2 и 70-3.3 получают Ь-нуклеозиды по известным методикам, большинство из которых описаны в предыдущих разделах, цитируемых патентах и в опубликованной литературе.
Для получения многих соединений, приведенных в примерах 70-153, в качестве исходых соединений используют соответствующие Ь-аналоги, описанные в настоящем патенте. Указанные Ь-нуклеозиды затем используют в аналогичных последовательностях реакций, при этом получают фосфонатные аналоги Ь-нуклеозидов.
Пример 154. Синтез типичных соединений формул 84 и 85.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают по схеме, приведенной выше. Прямое алкилирование производного энтекавира 154.5, содержащего фосфонатный остаток, присоединенный к уходящей группе, проводят в присутствии пригодного органического или неорганического основания, при этом получают аналоги 154.2 и 154.3. Соединение 154.5 получают из промежуточных соединений, содержащих или не содержащих защитную группу, описанных в патентах США № 5206244 и 5340816. По завершении реакции смесь соединений 154.2 и 154.3 разделяют пригодным хроматографическим ме тодом.
- 157 014685
Энтекавир (154.1), например, обрабатывают гидроксидом натрия и конденсируют с диэтилфосфометилтрифлатом, при этом получают смесь соединений 154.6 и 154.7, описанных выше. Для разделения продуктов и получения чистых веществ применяют хроматографию на силикагеле.
Пример 155. Синтез типичных соединений формул 84 и 85.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают по схеме, приведенной выше. Соединения 155.4 получают из промежуточного соединения 155.8, которое получают из промежуточного соединения после удаления защитной группы, как описано в патентах США № 5206244 и 5340816. Диол 155.8 превращают в гликаль 155.9, используя известные методики. Гликаль 155.9 после обработки 1Вг в присутствии пригодного фосфоноспирта превращают в иодид 155.10. После метилирования по методу Нистеда получают алкен 155.12, в котором затем инвертируют гидроксистереоцентр, при этом получают конечный продукт 155.4.
ЕЮЕЮ
1. МаОМе, МеОН
2. ΟΕΑϋ, РПЭР, АсОН;
3. ЫаОМе, МеОН
Промежуточное соединение 155.13, например, превращают в гликаль 155.14 (см. статью 1. Ат. Сйет. 8ос. 1972, 94, 3213) и затем обрабатывают 1Вг и диэтилфосфометанолом, при этом получают иодид 155.15 (см. статью 1. Огд. Сйет. 1991, 56, 2642). Нуклеофильное замещение иодида с использованием АдОАс приводит к получению ацетата 155.16. После метилирования по методике Нистеда (патент США № 3865848 и статья А1бпсЫт. Ас1а 1993, 26, 14), удаляют ацетатную группу обработкой метилатом натрия в метаноле. Полученный спирт инвертируют по методике Мицунобу и после удаления второй ацетатной защитной группы получают требуемый продукт 155.18.
- 158 014685
Пример 156. Получение типичных соединений формулы 78.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают по схеме, приведенной ниже.
156С 15«О
Диизопропиловый эфир [4-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)2-метилбут-2-енилоксиметил] фосфоновой кислоты.
Смесь 7-гидрокси-6-(4-гидрокси-3 -метилбут-2-енил)-5-метокси-4-метил-3Н-изобензофуран-1 -она 156А (50 мг, 0,18 ммоль, статья Рапк1е\\'1сх е1 а1., 1. Ме4. Скет., 45, 703), диизопропилбромметилфосфоната (93 мг, 0,36 ммоль) и трет-бутоксида лития (1М в ТГФ, 0,54 мл) в ДМФА (3 мл) нагревают при 70°С в течение 5 ч. Реакцию останавливают добавлением 1н. НС1. Смесь выливают в водный 5%-ный раствор хлорида лития, экстрагируют этилацетатом и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают диизопропиловый эфир [4-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3дигидроизобензофуран-5-ил)-2-метилбут-2-енилоксиметил]фосфоновой кислоты 156В (25 мг, выход 32%);
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,25 (т, 12Н), 1,79 (к, 3Н), 2,05 (к, 3Н), 3,37 (4, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,58 (4, 2Н), 3,77 (к, 3Н), 3,97 (т, 2Н), 4,68 (т, 2Н), 5,19 (к, 2Н), 5,45 (ΐ, 1=6,6 Гц, 1Н), 7,83 (к, 1Н).
[4-(4-Гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2-метилбут-2-енилоксиметил] фосфоновая кислота и моноизопропиловый эфир [4-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3дигидроизобензофуран-5-ил)-2-метилбут-2-енилоксиметил]фосфоновой кислоты.
К раствору диизопропилового эфира [4-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2-метилбут-2-енилоксиметил]фосфоновой кислоты 156В (25 мг, 0,055 ммоль) и 2,6лутидина (0,18 мл, 1,65 ммоль) в ацетонитриле при 0°С добавляют триметилсилилбромид (0,126 мл, 1,1 ммоль). Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 ч. Реакцию останавливают добавлением метанола при 0°С и полученную смесь концентрируют. Остаток очищают препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ, при этом после удаления растворителя получают [4-(4-гидрокси-6метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2-метилбут-2-енилоксиметил] фосфоновую кислоту 156С в виде масла (17 мг, выход 83%);
Ή ЯМР (300 МГц, ΓΙλΟΙ)) δ 1,81 (к, 3Н), 2,06 (к, 3Н), 3,40 (4, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,50 (4, 2Н), 3,77 (к, 3Н), 3,97 (к, 2Н), 5,20 (к, 2Н), 5,47 (ΐ, 1=6,6 Гц, 1Н) и моноизопропиловый эфир [4-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5ил)-2-метилбут-2-енилоксиметил]фосфоновой кислоты 156Ό в виде масла (2 мг, выход 7%);
Ή ЯМР (300 МГц, СПАЮ) δ 1,23 (4, 6Н), 1,81 (к, 3Н), 2,08 (к, 3Н), 3,40 (4, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,50 (4, 2Н), 3,77 (к, 3Н), 3,90 (к, 2Н), 4,50 (т, 1Н), 5,20 (к, 2Н), 5,47 (ΐ, 1=6,6 Гц, 1Н).
Пример 157. Получение типичных соединений формулы 78.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают по схеме, приведенной ниже.
Диметиловый эфир [5-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-3 метилпент-1,3-диенил] фосфоновой кислоты.
К раствору тетраметилметилендифосфоната (102 мг, 0,44 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) добавляют раствор бис(триметилсилил)амида натрия в ТГФ (1,0М, 0,44 мл). После перемешивания в течение 30 мин добавляют раствор 4-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2-метилбут-2еналя 157А (30 мг, 0,11 ммоль, Рапк1е\\1сх еΐ а1., 1. Ме4. Скет., 45, 703) в ТГФ (2,5 мл) и перемешивают в
- 159 014685 течение еще 15 мин. Реакцию останавливают добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония, смесь экстрагируют этилацетатом. После упаривания растворителя остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат (от 50 до 100%)/гексан), при этом получают диметиловый эфир [5-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-3-метилпента-1,3диенил] фосфоновой кислоты 157В в виде масла (30 мг, выход 71%);
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ,80 (8, 3Н), 2,04 (8, 3Н), 3,45 (б, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,76 (8, 3Н), 3,88 (б, 6Н), 5,20 (8, 2Н), 5,55 (т, 1Н), 5,95 (т, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 7,65 (8, 1Н).
[5-(4-Гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-3-метилпент-1,3диенил]фосфоновая кислота.
К раствору диметилового эфира [5-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-3-метилпент-1,3-диенил]фосфоновой кислоты 157В (22 мг, 0,057 ммоль) и 2,6-лутидина (0,22 мл, 1,71 ммоль) в ацетонитриле при 0°С добавляют триметилсилилбромид (0,183 мл, 1,71 ммоль). Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Реакцию останавливают добавлением метанола при 0°С и полученную смесь концентрируют. Остаток очищают препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ, при этом после удаления растворителя получают [5-(4-гидрокси-6-метокси7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-3-метилпент-1,3-диенил]фосфоновую кислоту 157С в виде твердого вещеста (13 мг, выход 65%);
Ή ЯМР (300 МГц, (ΊΧΟΙ)) δ 1,91 (8, 3Н), 2,10 (8, 3Н), 3,55 (б, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,75 (8, 3Н), 5,2 (8, 2Н), 5,6-5,8 (т, 2Н), 6,9 (т, 1Н).
Пример 158. Получение типичных соединений формулы 78.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают по схеме, приведенной ниже.
6-(4-Бром-3 -метилбут-2-енил)-7-гидрокси-5-метокси-4-метил-3Н-изобензофуран-1 -он.
Трифенилфосфин на полимерном носителе (3 ммоль/г, 0,5 г) выдерживают в дихлорметане (10 мл) в течение 1 ч, затем последовательно добавляют 7-гидрокси-6-(4-гидрокси-3-метилбут-2-енил)-5метокси-4-метил-3Н-изобензофуран-1-он 158А (100 мг, 0,36 ммоль) и четырехбромистый углерод (143 мг, 0,43 ммоль), затем смесь встряхивают в течение 1 ч при комнатной температуре, добавляют еще одну порцию четырехбромистого углерода (143 мг, 0,43 ммоль) и смесь встряхивают в течение еще 1 ч, отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (от 0 до 60% этилацетат/гексан), при этом получают 6-(4-бром-3-метилбут-2-енил)-7-гидрокси-5-метокси-4метил-3Н-изобензофуран-1-он 158В в виде масла (52 мг, выход 42%);
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,95 (8, 3Н), 2,16 (8, 3Н), 3,44 (б, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,78 (8, 3Н), 3,98 (8, 2Н), 5,21 (8, 2Н), 5,68 (ΐ, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,71 (Ьг8, 1Н).
Диэтиловый эфир [5-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-3метилпент-3 -енил] фосфоновой кислоты.
н-Бутиллитий (1,6 М в гексане, 1 мл) добавляют к равному объему ТГФ при -20°С. Затем по каплям добавляют раствор диэтилметилфосфоната (220 мг, 1,45 ммоль) в ТГФ (1 мл) и раствор перемешивают в течение 30 мин. После охлаждения до -60°С раствор переносят через трубку в сосуд, содержащий иодид меди(1) (276 мг, 1,45 ммоль), и перемешивают полученную смесь в течение 1 ч при -30°С, добавляют раствор 6-(4-бром-3-метилбут-2-енил)-7-гидрокси-5-метокси-4-метил-3Н-изобензофуран-1-она 158В (50 мг, 0,15 ммоль) в ТГФ (1 мл), смесь нагревают до 0°С в течение 2 ч и добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония. Реакционную смесь подкисляют 2н. НС1 и экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле (от 40 до 100% этилацетат/гексан), при этом получают диэтиловый эфир [5-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3дигидроизобензофуран-5-ил)-3-метилпент-3-енил] фосфоновой кислоты 158С в виде масла (27 мг, содержит примесь исходного диэтилметилфосфоната);
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,32 (т, 6Н), 1,8-1,9 (т, 5Н), 2,18 (8, 3Н), 2,25 (т, 2Н), 3,42 (б, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,78 (8, 3Н), 4,15 (т, 4Н), 5,21 (8, 2Н), 5,24 (ΐ, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,65 (8, 1Н).
Моноэтиловый эфир [5-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-3 метилпент-3 -енил] фосфоновой кислоты.
Смесь диэтилового эфира [5-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5
- 160 014685 ил)-3-метилпент-3-енил] фосфоновой кислоты 158С (27 мг, 0,066 ммоль), Ь10Н (200 мг), МеОН (3 мл) и воды (1 мл) перемешивают в течение 4 ч при 70°С. После охлаждения реакционную смесь подкисляют 2н. НС1, добавляют солевой раствор и экстрагируют смесью этилацетат/ацетонитрил. Органический экстракт концентрируют и остаток очищают препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (ацетонитрил и 0,1% водная СЕ3С00Н), при этом получают моноэтиловый эфир [5-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-3-метилпент-3-енил]фосфоновой кислоты 158Ό (7 мг, выход 28%);
1Н ЯМР (300 МГц, ίΊλΟΙ)) δ 1,28 (!, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,7-1,9 (т, 5Н), 2,20 (к, 3Н), 2,2-2,3 (т, 2Н), 3,41 (б, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,80 (к, 3Н), 4,02 (т, 4Н), 5,2-5,3 (т, 3Н).
Соединение 158Е получают по схеме, приведенной ниже.
[5-(4-Гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-3-метилпент-3-енил] фосфоновая кислота.
К раствору диэтилового эфира {5-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3дигидроизобензофуран-5-ил]-3-метилпент-3-енил}фосфоновой кислоты (20 мг, 0,039 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) и ДХМ (0,5 мл) добавляют ТМ8Вг (50,5 мкл, 0,039 ммоль), затем добавляют 2,6-лутидин (45,3 мкл, 0,39 ммоль). Реакционную смесь выдерживают в течение 1 ч, завершение реакции определяют по данным ЖХ-МС. Реакцию останавливают добавлением МеОН и концентрируют досуха. Остаток очищают препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ. Фракцию, содержащую требуемый продукт, концентрируют и обрабатывают 10% ТФУ/ДХМ в течение 5 мин. После концентрирования остаток очищают препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ, при этом получают 7 мг (выход 50%) [5-(4-гидрокси-6метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-3-метилпент-3 -енил] фосфоновой кислоты в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ίΊλΟΙ)) δ 1,66-1,78 (т, 5Н), 2,10 (к, 3Н), 2,16-2,22 (т, 2Н), 3,34 (б, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,72 (к, 3Н), 5,16 (к, 2Н), 5,20 (б, 1=7,2 Гц, 1Н);
31Р ЯМР (121,4 МГц, ίΊλΟΙ)) δ 31,57;
МС (т/ζ) 355 [М-Н]-, 357 [М+Н]+.
Пример 159. Получение типичных соединений по настоящему изобретению.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают по схеме, приведенной ниже.
Метиловый эфир 2-(4-бромбут-2-енил)-6-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-4-метилгекс-4-еновой кислоты.
К охлажденному раствору (-78°С) метилового эфира микофенольной кислоты 159А (138 мг, 0,41 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) добавляют раствор бис(триметилсилил)амида натрия в ТГФ (1,0М, 0,98 мл). После перемешивания в течение 30 мин добавляют раствор 1,4-дибром-2-бутена (950 мг, 4,1 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) и перемешивают в течение еще 10 мин. Полученную смесь нагревают до -30°С и выдерживают при
- 161 014685 этой температуре в течение 16 ч. Реакцию останавливают добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония. Смесь экстрагируют этилацетатом, растворитель упаривают и остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат (от 0 до 40%)/гексан), при этом получают метиловый эфир 2-(4-бромбут-2-енил)-6-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-4метилгекс-4-еновой кислоты 159В (150 мг, выход 78%) в виде масла;
1Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 1,75 (8, 3Н), 2,0-2,4 (т, 8Н), 2,62 (т, 1Н), 3,37 (б, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,58 (8, 3Н), 3,76 (8, 3Н), 3,88 (б, 1=4,8 Гц, 2Н), 5,1-5,3 (т, 3Н), 5,67 (Ьг8, 2Н), 7,67 (8, 1Н).
Метиловый эфир 2-[4-(диэтоксифосфорил)бут-2-енил]-6-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3 дигидроизобензофуран-5-ил)-4-метилгекс-4-еновой кислоты.
Раствор метилового эфира 2-(4-бромбут-2-енил)-6-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3дигидроизобензофуран-5-ил)-4-метилгекс-4-еновой кислоты 159В (140 мг, 0,30 ммоль) и триэтилфосфита (600 мг, 3,6 ммоль) в толуоле (30 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 20 ч. Смесь концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат (от 60 до 100%)/гексан), при этом получают метиловый эфир 2-[4-(диэтоксифосфорил)-бут-2-енил]-6-(4гидрокси-6-метокси-7-метил-3 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-4-метилгекс-4-еновой кислоты
159С в виде масла (70 мг, выход 43%);
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 1,27 (гл, 6Н), 1,79 (8, 3Н), 2,0-2,7 (т, 8Н), 3,37 (б, 1=6,6 Гц), 3,52 (8, 3Н), 3,75 (8, 3Н), 4,08 (т, 4Н), 5,20 (т, 3Н), 5,45 (т, 2Н).
2-[4-(Диэтоксифосфорил)бут-2-енил]-6-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5 -ил)-4-метилгекс -4-еновая кислота.
Смесь метилового эфира 2-[4-(диэтоксифосфорил)бут-2-енил]-6-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-4-метилгекс-4-еновой кислоты 159С (33 мг, 0,063 ммоль) и гидроксида лития (44 мг) в смеси ТГФ (6 мл) и воды (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Органический растворитель удаляют и остаток распределяют между этилацетатом и 5% водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой подкисляют 2н. НС1 и экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата концентрируют, при этом получают 2-[4-(диэтоксифосфорил)бут-2-енил]-6-(4-гидрокси-6метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-4-метилгекс-4-еновую кислоту 159Ό в виде масла (30 мг, выход 100%);
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 1,27 (т, 6Н), 1,79 (8, 3Н), 2,0-2,7 (т, 8Н), 3,37 (б, 1=6,6 Гц), 3,75 (8, 3Н), 4,08 (т, 4Н), 5,19 (8, 2Н), 5,25 (т, 1Н), 5,44 (т, 1Н), 5,55 (т, 1Н), 5,45 (т, 2Н).
2-[4-(Этоксигидроксифосфорил)бут-2-енил]-6-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-4-метилгекс-4-еновая кислота.
Смесь метилового эфира 2-[4-(диэтоксифосфорил)бут-2-енил]-6-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-4-метилгекс-4-еновой кислоты 159С (25 мг, 0,048 ммоль) и гидроксида лития (200 мг) в смеси метанола (3 мл) и воды (1 мл) перемешивают при 70°С в течение 2 ч. Органический растворитель упаривают и остаток подкисляют 2н. НС1, экстрагируют смесью этилацетат/ацетонитрил. Органический слой концентрируют, остаток очищают препаративной ВЭЖХ (ацетонитрил и 0,1% водная СР3СООН), при этом получают 2-[4-(этоксигидроксифосфорил)-бут-2-енил]-6-(4гидрокси-6-метокси-7-метил-3 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-4-метилгекс-4-еновую кислоту
159Е в виде масла (15 мг, 89%);
Ή ЯМР (300 МГц, СШО1)) δ 1,25 (1, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,81 (8, 3Н), 2,1-2,6 (т, 8Н), 3,40 (б, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,77 (8, 3Н), 3,97 (т, 2Н), 5,1-5,3 (т, 3Н), 5,67 (Ьг8, 2Н).
Вт Ох?
Метиловый эфир 2-[4-(диметоксифосфорил)бут-2-енил]-6-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-
1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-4-метилгекс-4-еновой кислоты.
Раствор метилового эфира 2-(4-бромбут-2-енил)-6-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3дигидроизобензофуран-5-ил)-4-метилгекс-4-еновой кислоты (490 мг, 1,05 ммоль) в триметилфосфите (2,5 мл, 21,1 ммоль) нагревают в атмосфере Ν2 при 120°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, удаляют растворитель в вакууме и очищают хроматографией (элюент: Е1ОАс/гексан), при этом получают 460 мг (выход 88%) требуемого продукта в виде масла;
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 1,77 (8, 3Н), 2,081-2,31 (т, 4Н), 2,15 (8, 3Н), 2,52 (б, 1Н, 1=22 Гц), 2,54 (б, 1Н, 1=22 Гц), 2,55-2,63 (т, 1Н), 3,36 (б, 2Н, 1=7 Гц), 3,57 (8, 3Н), 3,72 (б, 6Н, 1=11 Гц), 3,76 (8, 3Н), 5,20 (8, 2Н), 5,20-5,26 (т, 1Н), 5,36-5,56 (т, 2Н), 7,69 (8, 1Н);
31Р ЯМР (121,4 МГц, С1)С1;) δ 30,1;
МС (т/ζ) 497,2 [М+Н]+, 519,2 |М-\а|'.
- 162 014685
Соединение 159Р получают по схеме, представленной ниже.
II II оо о о
О-’р' О;Р
2-[4-( Диметоксифосфорил)бут-2-енил]-6-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-4-метилгекс-4-еновая кислота.
Метиловый эфир 2-[4-(диметоксифосфорил)бут-2-енил]-6-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-
1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-4-метилгекс-4-еновой кислоты (460 мг, 0,927 ммоль) в растворе Η2Ο, МеОН, ТГФ (1:1:2, 8 мл) перемешивают в смеси с ΕίΟΗ·Η2Ο (78 мг, 1,86 ммоль) при температуре окружающей среды в течение 12 ч, добавляют еще одну порцию ΕίΟΗ·Η2Ο (40 мг, 0,952 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение еще 16 ч, при этом наблюдается завершение реакции. Затем реакцию останавливают добавлением насыщенного водного раствора ΝΗ.·|ί.Ί. Органический слой удаляют в вакууме и продукт экстрагируют ЕЮАс из водного слоя, который предварительно подкисляют добавлением 5 капель 2н. Ηί,Ί. Продукт очищают хроматографией, при этом получают требуемый продукт.
!Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,79 (к, 3Η), 2,08-2,38 (т, 4Η), 2,15 (к, 3Η), 2,53 (4, 1Η, 1=22 Гц), 2,60 (4, 1Η, 1=22 Гц), 2,57-2,64 (т, 1Η), 3,38 (4, 2Η, 1=7 Гц), 3,72 (4, 6Η, 1=11 Гц), 3,76 (к, 3Η), 5,20 (к, 2Н), 5,27 (!, 1Н, 1=6 Гц), 5,36-5,63 (т, 2Н);
31Р ЯМР (121,4 МГц, СЭС13) δ 30,5;
МС (т/ζ) 481,2 [М-Η]-.
Соединение 159С получают по схеме, представленной ниже.
2-[4-(2-[4-(Дигидроксифосфорил)бут-2-енил]-6-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)]-4-метилгекс-4-еновая кислота.
К раствору 2-[4-(диметоксифосфорил)бут-2-енил]-6-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3дигидроизобензофуран-5-ил)-4-метилгекс-4-еновой кислоты (25 мг, 0,052 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляют 2,6-лутидин (60 мкл, 0,52 ммоль) и ТМ8Вг (67 мкл, 0,52 ммоль). Реакционную смесь выдерживают в течение 45 мин, завершение реакции определяют по данным ЖХ-МС. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и добавляют к смеси водный раствор Ν;·ιΟΗ (1 мл). Продукт очищают от ВЭЖХ (колонка С18, градиент: Η2Ο, 0,1% ТФУ - ацетонитрил, 0,1% ТФУ), при этом получают 14,2 мг (60%) продукта в виде твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, (ΊΓΟΙ)) δ 1,81 (к, 3Η), 2,081-2,31 (т, 4Η), 2,16 (к, 3Η), 2,45 (4, 1Η, 1=22 Гц), 2,47 (4, 1Η, 1=22 Гц), 2,55-2,63 (т, 1Η), 3,38 (4, 2Η, 1=7 Гц), 3,77 (к, 3Η), 5,25 (к, 2Η), 5,20-5,36 (т, 1Η), 5,365,56 (т, 2Η);
31Р ЯМР (121,4 МГц, (ΊΓΟΙ)) δ 25,4;
МС (т/ζ) 453 [М-Η]-.
2-Триметилсиланилэтиловый эфир 2-[4-(диметоксифосфорил)бут-2-енил]-6-[6-метокси-7-метил-3оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]-4-метилгекс-4-еновой кислоты.
Раствор 2-[4-(диметоксифосфорил)бут-2-енил]-6-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-4-метилгекс-4-еновой кислоты (160 мг, 0,332 ммоль) и триметилсилилэтанола (160 мг, 1,36 ммоль) в ТГФ (8,00 мл) перемешивают в присутствии трифенилфосфина (345 мг, 1,33 ммоль). К полученному раствору при 0°С добавляют диэтилазодикарбоксилат (230 мкл, 1,33 ммоль). Смесь нагревают до комнатной температуры и выдерживают при перемешивании в течение 16 ч, добавляют еще одну порцию трифенилфосфина (180 мг, 0,692 ммоль), триметилсилилэтанола (160 мг, 1,36 ммоль) и диэтилазодикарбоксилата (115 мкл, 0,665 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение еще 1 суток при комнатной температуре. Затем растворители удаляют в вакууме и остаток очищают
- 163 014685 хроматографией на силикагеле, при этом получают 192 мг (выход 85%) продукта в виде прозрачного масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 0,03 (к, 9Н), 0,05 (к, 9Н), 0,93-0,96 (т, 2Н), 1,20-1,29 (т, 2Н), 1,78 (к, 3Н), 2,01-2,32 (т, 4Н), 2,17 (к, 3Н), 2,51 (й, 1Н, .1 22 Гц), 2,58 (й, 1Н, .122 Гц), 2,50-2,60 (т, 1Н), 3,37 (й, 2Н, Л=7 Гц), 3,72 (й, 6Н, 1=11 Гц), 3,76 (к, 3Н), 4,08 (кажущийся !, 2Н, .18 Гц), 4,30 (кажущийся !, 2Н, .18 Гц), 5,12 (к, 2Н), 5,15-5,25 (т, 1Н), 5,36-5,63 (т, 2Н);
31Р ЯМР (121,4 МГц, СОС13) δ 29,3;
МС (т/ζ) 705,3 [М+Ка]+.
2-Триметилсиланилэтиловый эфир 2-[4-(гидроксиметоксифосфорил)-бут-2-енил]-6-[6-метокси-7метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]-4-метилгекс-4-еновой кислоты.
Смесь 2-триметилсиланилэтилового эфира 2-[4-(диметоксифосфорил)бут-2-енил]-6-[6-метокси-7метил-3 -оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]-4-метилгекс-4-еновой кислоты (184 мг, 0,270 ммоль) в трет-бутиламине (2,8 мл, 27 ммоль) нагревают при 60°С в течение 24 ч. Затем раствор охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент МеОН/СН2С12 (0-30%)), при этом получают 75 мг продукта в виде прозрач ного масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 0,01 (к, 9Н), 0,04 (к, 9Н), 0,89 (кажущийся !, 2Н, .19 Гц), 1,23 (кажущийся !, 2Н, .19 Гц), 1,77 (к, 3Н), 2,01-2,31 (т, 4Н), 2,17 (к, 3Н), 2,36 (й, 1Н, .19 Гц), 2,38 (й, 1Н, .122 Гц), 2,52 (септет, 1Н, .19 Гц), 3,39 (й, 2Н, Л=7 Гц), 3,51 (й, 3Н, 1=11 Гц), 4,01-4,08 (т, 2Н), 4,30 (йй, 2Н, Л=8,9 Гц), 5,11 (к, 2Н), 5,19 (Ьй, 1Н, .16 Гц), 5,33-5,56 (т, 2Н), 8,49 (Ьг к, 1Н);
31Р ЯМР (121,4 МГц, СОС13) δ 22,1;
МС (т/ζ) 667,4 |М+№1|2
2-Триметилсиланилэтиловый эфир 2-{4-[(1-этоксикарбонилэтокси)метоксифосфорил]бут-2-енил}6-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]-4-метилгекс-4-еновой кислоты.
Раствор 2-триметилсиланилэтилового эфира 2-[4-(гидроксиметоксифосфорил)бут-2-енил]-6-[6метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]-4-метилгекс-4еновой кислоты (67 мг, 0,10 ммоль) и РуВОР (234 мг, 0,450 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) перемешивают в смеси с этиловым эфиром (8)-(-)молочной кислоты (53 мг, 0,45 ммоль) и ИГЕА (174 мкл, 1,00 ммоль) при температуре окружающей среды в течение 1 ч, при этом наблюдается полное потребление исходных веществ. В реакционную смесь добавляют насыщенный водный раствор хлорида натрия и этилацетат. Органический слой отделяют и промывают 5% водным раствором хлорида лития, органический слой высушивают в вакууме и остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент МеОН/СН2С12 (0-20%)), при этом получают 57 мг (выход 74%) продукта в виде прозрачного масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 0,02 (к, 9Н), 0,05 (к, 9Н), 0,88-0,94 (т, 2Н), 1,20-1,30 (т, 2Н), 1,29 (!, 3Н, Л=7 Гц), 1,45 (й, 3Н, Л=7 Гц), 1,78 (к, 3Н), 2,01-2,31 (т, 4Н), 2,17 (к, 3Н), 2,50-2,58 (т, 1Н), 2,65 (й, 1Н, .122 Гц), 2,67 (й, 1Н, .122 Гц), 3,39 (й, 2Н, Л=7 Гц), 3,69 и 3,77 (й, 3Н, 1=11 Гц), 3,76 (к, 3Н), 4,07 (кажущийся !, 2Н, Л=7 Гц), 4,20 (йц, 2Н, 1=3,7 Гц), 4,29 (кажущийся !, 2Н, .19 Гц), 4,85-4,99 (т, 1Н), 5,12 (к, 2Н), 5,19 (Ьг !, 1Н, .16 Гц), 5,33-5,61 (т, 2Н);
31Р ЯМР (121,4 МГц, СОС13) δ 28,9, 29,9;
МС (т/ζ) 791,4 [М+№]+.
Соединение 159Н получают по схеме, приведенной ниже.
- 164 014685 '0 Ο-ΑΟΕΙ '0 0-Α0Ει θΦ' = θΦ' >
2-{4-[(1-Этоксикарбонилэтокси)метоксифосфорил]бут-2-енил}-6-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-4-метилгекс-4-еновая кислота.
Раствор 2-триметилсиланилэтилового эфира 2-{4-[(1-этоксикарбонилэтокси)метоксифосфорил]бут2-енил}-6-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]-4метилгекс-4-еновой кислоты (14 мг, 0,018 ммоль) в ТГФ (1 мл) перемешивают в присутствии 1 М раствора ТВАР в ТГФ (55 мкл, 0,055 ммоль) в течение 1 ч. Реакционнную смесь концентрируют, подкисляют 1н. НС1 и экстрагируют Е!ОАс. Органический слой промывают солевым раствором и сушат. Продукт очищают хроматографией на силикагеле (элюент Е!ОН/Е!ОАс (0-10%)). Затем продукт растворяют в СН2С12 и раствор пропускают через картридж со шприцом Асгобйс, содержащим фильтр размером 13 мм с найлоновой мембраной (размер пор 0,45 мкм), при этом получают 8 мг (выход 77%) продукта.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭСР) δ 0,92 (!, 3Н, 1=7 Гц), 1,30 (б, 3Н, 1=8 Гц), 1,79 (к, 3Н), 2,10-2,39 (т, 4Н), 2,15 (к, 3Н), 2,53 (б, 1Н, 1=8 Гц), 2,65 (б, 1Н, 1=22 Гц), 2,68 (б, 1Н, 1=22 Гц), 3,38 (б, 2Н, 1=7 Гц), 3,70 и 3,74 (б, 3Н, 1=11 Гц), 3,76 (к, 3Н), 4,07 (т, 2Н), 4,96 (бд, 1Н, 1=7 Гц), 5,20 (к, 2Н), 5,27 (Ьг !, 1Н, 1=7 Гц),
5,33-5,55 (т, 2Н), 7,51-7,56 (т, 1Н), 7,68-7,74 (т, 1Н); 31Р ЯМР (121,4 МГц, ГОСТ) δ 29,0, 30,1; МС (т/ζ) 569,2 [М+Н]+, 591,3 |М-\а|'.
О о
2-Триметилсиланилэтиловый эфир 2-{4-[(1-карбоксиэтокси)гидроксифосфорил]бут-2-енил}-6-[6метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]-4-метилгекс-4еновой кислоты.
Раствор 2-триметилсиланилэтилового эфира 2-{4-[(1-этоксикарбонилэтокси)метоксифосфорил]бут2-енил}-6-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]-4метилгекс-4-еновой кислоты (12 мг, 0,016 ммоль) в трет-бутиламине(1 мл, 9,6 ммоль) нагревают при 65°С в течение 16 ч. Затем раствор охлаждают до комнатной температуры и концентрируют, при этом получают неочищенный продукт в виде масла.
Ή ЯМР (300 МГц, ГОСТ) δ 0,03 (к, 9Н), 0,04 (к, 9Н), 0,86-0,98 (т, 2Н), 1,22-1,33 (т, 2Н), 1,50 (б, 3Н, 1=7 Гц), 1,78 (к, 3Н), 2,05-2,30 (т, 4Н), 2,10 (к, 3Н), 2,48-2,63 (т, 3Н), 3,40 (б, 2Н, 1=7 Гц), 3,76 (к, 3Н), 4,08 (кажущийся !, 2Н, 1=9 Гц), 4,25-4,33 (т, 2Н), 4,75-4,84 (т, 1Н), 5,13 (к, 2Н), 5,15-5,23 (т, 1Н), 5,335,55 (т, 2Н);
31Р ЯМР (121,4 МГц, ГОСТ) δ 28,9;
МС (т/ζ) 725,3 [М-Н]-.
Соединение 159I получают по схеме, приведенной ниже.
2-{4-[(1-Карбоксиэтокси)гидроксифосфорил]бут-2-енил}-6-[4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-
1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]-4-метилгекс-4-еновая кислота.
Раствор неочищенного 2-триметилсиланилэтилового эфира 2-{4-[(1-карбоксиэтокси)гидроксифосфорил]бут-2-енил}-6-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]-4-метилгекс-4-еновой кислоты (АС-2101-59) и тетрабутиламмонийфторида в ТГФ (1М, 54 мкл, 0,054 ммоль) перемешивают в присутствии ТГФ (1 мл) в течение 2 ч при температуре окружающей среды, затем добавляют еще одну порцию тетрабутиламмонийфторида в ТГФ (54 мкл, 0,054 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение еще 16 ч, при этом реакция полностью завершается. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и продукт очищают от ВЭЖХ на колонке Рйеиотеиех 8уиегд1, 5 мкм, Нубго ВР 80А, 50x21,2 мм (элюент: Н2О, 0,1% ТФУ - СН3СМ, 0,1% ТФУ), при этом получают 8,0 мг
- 165 014685 продукта в виде прозрачного масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,51 (б, 3Н, 1=7 Гц), 1,79 (з, 3Н), 2,05-2,40 (т, 4Н), 2,11 (з, 3Н), 2,49-2,71 (т, 3Н), 3,38 (б, 2Н, 1=6 Гц), 3,76 (з, 3Н), 4,85 (Ьг з, 1Н), 5,20 (з, 2Н), 5,21-5,30 (т, 1Н), 5,33-5,63 (т, 2Н);
31Р ЯМР (121,4 МГц, СЭС13) δ 27,7;
МС (т/ζ) 525,2 [М-Н]-.
Соединение 1591 получают по схеме, приведенной ниже.
эфир
2-{4-[(1-этоксикарбонилэтиламин)метоксифосфорил]бут-22-Триметилсиланилэтиловый енил}-6-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]-4метилгекс-4-еновой кислоты.
Раствор 2-триметилсиланилэтилового эфира 2-[4-(гидроксиметоксифосфорил)бут-2-енил]-6-[6метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]-4-метилгекс-4еновой кислоты (20 мг, 0,030 ммоль) и РуВОР (62,4 мг, 0,120 ммоль) в ДМФА (1,0 мл) перемешивают в смеси с гидрохлоридом этилового эфира (Ь)-аланина (18 мг, 0,12 ммоль) и ΌΙΕΆ (26 мкл, 0,15 ммоль) при температуре окружающей среды в течение 1 ч, при этом наблюдается полное потребление исходных веществ. К реакционной смеси добавляют воду до помутнения раствора, добавляют по каплям ДМФА до образования прозрачной смеси. Реакционную смесь фильтруют через картридж Лсгоб1зс размером 13 мм (шприцевой фильтр с найлоновой мембраной с диаметром пор 0,45 мкм) и очищают от ВЭЖХ на колонке Ркепотепех 8упегд1, 5 мкм, Нубго КР 80А (50x21,2 мм), (элюент: вода/ацетонитрил). Фракции, содержащие продукт, собирают, концентрируют в вакууме для удаления ацетонитрила. Полученный раствор насыщают хлоридом натрия и экстрагируют ЕЮАс и ацетонитрилом, при этом получают 7,2 мг продукта.
!Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 0,03 (з, 9Н), 0,05 (з, 9Н), 0,923 (кажущийся ΐ, 2Н, 1=8 Гц), 1,18-1,31 (т, 5Н), 1,41 (ΐ, 3Н, 1=7 Гц), 1,78 (з, 3Н), 2,03-2,36 (т, 4Н), 2,18 (з, 3Н), 2,43-2,63 (т, 3Н), 3,10-3,30 (т, 1Н), 3,40 (б, 2Н, 1=7 Гц), 3,62 и 3,65 (б, 3Н, 1=11 Гц), 3,76 (з, 3Н), 4,03-4,12 (т, 2Н), 4,20 (бц, 2Н, 1=2, 7 Гц), 4,29 (кажущийся ΐ, 2Н, 1=8 Гц), 5,12 (з, 2Н), 5,18-5,28 (т, 1Н), 5,33-5,67 (т, 2Н);
31Р ЯМР (121,4 МГц, СЭС13) δ 30,4, 31,2;
МС (т/ζ) 790,4 |М'\а|'.
О ν-Λοει от’ > Ό й-Λθ* О-Р'
\ г™8 Ίι
он о
ТМЗ 0 о ТБАР, ТГФ 0 Ύ 0й°
2-{4-[(1-Этоксикарбонилэтиламин)метоксифосфорил]бут-2-енил}-6-(4-гидрокси-6-метокси-7метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-4-метилгекс-4-еновая кислота.
К раствору 2-триметилсиланилэтилового эфира 2-{4-[(1-этоксикарбонилэтиламин)метоксифосфорил]бут-2-енил}-6-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]-4-метилгекс-4-еновой кислоты (7,2 мг, 9,38 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляют ТВАГ (40 мкл, 1 М раствор в ТГФ) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин, ход реакции контролируют методом ЖХ-МС до полного превращения в требуемый продукт. Реакционную смесь сушат в вакууме и снова растворяют в ДМФА. Продукт очищают от ВЭЖХ на колонке Ркепотепех 8упегд1, 5 мкм, Нубго КР 80А, 50x21,2 мм (элюент: Н2О/СН3СЦ). Фракции, содержащие продукт, собирают и очищают на колонке Эотеех 50VX8-400, 4,5 см х 2 см (элюент: Н2О/МеОН, 1:1), при этом получают 3,2 мг требуемого продукта в виде натриевой соли.
!Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,26 (бб, 3Н, 1=4, 7 Гц), 1,37 (ΐ, 3Н, 1=8 Гц), 1,80 (з, 3Н), 2,00-2,22 (т, 4Н), 2,10 (з, 3Н), 2,25-2,60 (т, 3Н), 3,37 (б, 2Н, 1=7 Гц), 3,60 и 3,65 (б, 3Н, 1=11 Гц), 3,74 (з, 3Н), 3,83-3,96 (т, 1Н), 4,18 (ц, 2Н, 1=8 Гц), 5,15 (з, 2Н), 5,25-5,42 (т, 2Н), 5,55-5,69 (т, 1Н);
31Р ЯМР (121,4 МГц, СЭ3ОЭ) δ 33,8, 34,2;
МС (т/ζ) 568,2 [М+Н]+, 590,3 [М+Ка]+.
Соединение 159К получают по схеме, приведенной ниже.
- 166 014685
6-(4-Гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2-[4-(гидроксиметоксифосфорил)бут-2-енил]-4-метилгекс-4-еновая кислота.
К раствору 2-триметилсиланилэтилового эфира 2-[4-(гидроксиметоксифосфорил)бут-2-енил]-6-[6метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]-4-метилгекс-4еновой кислоты (11 мг, 0,016 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляют ТВАЕ (50 мкл, 1 М раствор в ТГФ) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч и затем концентрируют, сушат при пониженном давлении и ресуспендируют в ДМФА (0,8 мл) и воде (0,25 мл). Раствор фильтруют через картридж Асгой18с размером 13 мм (шприцевой фильтр с найлоновой мембраной с диаметром пор 0,45 мкм) и очищают от ВЭЖХ на колонке Рйеиотеиех 8уиегд1, 5 мкм, Нуйго КР 80А, 50x21,2 мм (элюент: Н2О, 0,1% ТФУ - СН3СН 0,1% ТФУ). Полученный продукт очищают ионо-обменной хроматографией (соль натрия, колонка Эосуех 50νΧ8-400, 4,5 см х 2 см) (элюент: Н2О/МеОН, 1:1), при этом получают
7,5 мг требуемого продукта в виде натриевой соли в виде масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 1,80 (8, 3Н), 2,01-2,29 (т, 5Н), 2,11 (8, 3Н), 2,35 (й, 2Н, 1=22 Гц), 3,38 (й, 2Н, 1=7 Гц), 3,53 (й, 3Н, 1=11 Гц), 3,75 (8, 3Н), 5,19 (8, 2Н), 5,26 (1, 1Н, 1=6 Гц), 5,43-5,54 (т, 2Н);
31Р ЯМР (121,4 МГц, СОС13) δ 23,5;
МС (т/ζ) 469,2 [М+Н]+, 491,3 |Μ·Ν;ι|'.
Пример 160. Получение типичных соединений по настоящему изобретению.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают по схеме, приведенной ниже.
Метиловый эфир 6-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]-4-метилгекс-4-еновой кислоты.
- 167 014685
К раствору 6-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-4-метилгекс4-еновой кислоты (222 мг, 0,66 ммоль), трифенилфосфина (260 мг, 0,996 ммоль) и диэтилазодикарбоксилата (173 мг, 0,996 ммоль) в ТГФ при 0°С добавляют раствор 2-триметилсилилэтанола (142 мкл, 0,996 ммоль) в ТГФ (3 мл). Полученный раствор желтого цвета нагревают до комнатной температуры и выдерживают при перемешивании в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют досуха, добавляют эфир и гексан. Фильтрованием удаляют оксид трифенилфосфина, фильтрат концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают 248 мг требуемого продукта в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 0,03 (к, 9Н), 1,18-1,30 (т, 2Н), 1,81 (к, 3Н), 2,18 (к, 3Н), 2,25-2,33 (т, 2Н), 2,37-2,45 (т, 2Н), 3,42 (б, 2Н, 1=7 Гц), 3,62 (к, 3Н), 3,77 (к, 3Н), 4,25-4,35 (т, 2Н), 5,13 (к, 2Н), 5,12-
5,22 (т, 1Н).
[6-Метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]ацетальдегид.
Раствор метилового эфира 6-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3дигидроизобензофуран-5-ил]-4-метилгекс-4-еновой кислоты (618 мг, 1,42 ммоль) в МеОН (10 мл), СН2С12 (10 мл) и пиридине (50 мкл, 0,618 ммоль) охлаждают до -70°С на бане сухой лед/ацетон по методике, описанной в работе 8шйй О.В. е! а1., 1. Огд. Сйет., 1996, 61, 6, 2236. Через реакционную смесь пропускают поток озона через трубку для подачи газа до окрашивания реакционной смеси в голубой цвет (15 мин).
Затем озон заменяют на поток азот и смесь продувают азотом в течение еще 15 мин, при этом раствор обесцвечивается. К полученному раствору при -70°С одной порцией добавляют тиомочевину (75,7 мг, 0,994 ммоль) и охлаждающую баню удаляют. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 15 ч, затем смесь фильтруют для удаления твердого 8-диоксида мочевины и фильтрат распределяют между СН2С12 и водой. Органический слой удаляют, водный слой промывают еще раз СН2С12 и органические экстракты объединяют, промывают водным раствором 1н. НС1, насыщенным раствором ЫаНСО3 и солевым раствором. Органические экстракты сушат в вакууме и остаток очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают 357 мг (выход 75%) требуемого продукта в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ -0,01 (к, 9Н), 1,05-1,15 (т, 2Н), 2,15 (к, 3Н), 3,69 (к, 3Н), 3,78 (б, 2Н, 1=1 Гц), 4,27-4,39 (т, 2Н), 5,11 (к, 2Н), 9,72 (б, 1Н, 1=1 Гц).
4-[6-Метокси-7-метил-3 -оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5ил] метилбут-2-еналь.
[6-Метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]ацетальдегид (70 мг, 0,21 ммоль) в толуоле (2 мл) нагревают при 100°С в присутствии 2-(трифенилфосфанилиден)пропиональдегида (72,9 мг, 0,23 ммоль) в течение ночи, добавляют еще одну порцию 2(трифенилфосфанилиден)пропиональдегида (33 мг, 0,11 ммоль) и выдерживают реакционную смесь при нагревании в течение еще одних суток. Остаток, полученный после концентрирования, очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают 54 мг (выход 83%) требуемого продукта в виде масла бледно-желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 0,00 (к, 9Н), 1,10-1,21 (ш, 2Н), 1,87 (к, 3Н), 2,16 (к, 3Н), 3,67-3,76 (т, 2Н), 3,74 (к, 3Н), 4,27-4,39 (т, 2Н), 5,11 (к, 2Н), 6,40-6,48 (т, 1Н), 9,2 (к, 1Н).
6-(4-Гидрокси-3-метилбут-2-енил)-5-метокси-4-метил-7-(2-триметилсиланилэтокси)-3Н-изобензофуран-1-он.
Раствор 4-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5ил]метилбут-2-еналь (103 мг, 0,27 ммоль) в метаноле (5 мл) охлаждают до 0°С, добавляют раствор СеС13 (0,68 мл, МеОН/Н2О, 9:1), затем добавляют Ь1ВН4 (0,14 мл, 0,28 ммоль в 2 М растворе в ТГФ). Ледяную
- 168 014685 баню удаляют и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, затем смесь перемешивают в течение еще 40 мин, контролируя потребление исходного альдегида по данным ТСХ. Реакционную смесь обрабатывают 1н. ΗΟ (0,5 мл) и продукт экстрагируют 6¾¾. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают 100 мг (выход 97%) продукта в виде прозрачной жидкости.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 0,00 (к, 9Η), 1,20 (44, 2Η, 1=7, 8 Гц), 1,81 (к, 3Η), 2,13 (к, 3Η), 3,38-3,50 (т, 2Н), 3,74 (к, 3Η), 3,95 (к, 2Н), 4,27 (44, 2Η, 1=7, 8 Гц), 5,08 (к, 2Η), 5,17-5,44 (т, 1Η).
6-(2-Гидроксиэτил)-5-меτокси-4-меτил-7-(2-τримеτилсиланилэτокси)-3Η-изобензофуран-1-он.
К раствору [6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5ил]ацетальдегида (97 мг, 0,29 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют порцию 2 М раствора ^^ВΗ4 в ТГФ (150 мкл, 0,300 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, контролируя потребление исходного вещества по данным ТСХ. Реакционную смесь обрабатывают водным раствором 1н. ΗΟ и экстрагируют продукт ЕЮАс, органический слой сушат в вакууме и остаток очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают требуемый продукт.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 0,00 (к, 9Η), 1,20 (44, 2Η, 1=7, 9 Гц), 2,07 (Ьг к, 1Η), 2,14 (к, 3Η), 2,97 (1, 2Η, 1=6 Гц), 3,76 (1, 2Η, 1=6 Гц), 3,77 (к, 3Η), 4,32 (44, 2Η, 1=7, 8 Гц), 5,08 (к, 2Η).
г ,ТМ5 Г ,ТМ5
с/ О 5 ι-ΡιΟ.9 Вг ί-ΡτΟ О ст О
(А/ ίίΟί-Βυ, ДМФА о-М
I I ι
Диизопропиловый эфир {2-[6-метокси-7-метил-3 -оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]этоксиметил}фосфоновой кислоты.
Смесь 6-(2-гидроксиэтил)-5-метокси-4-метил-7-(2-триметилсиланилэтокси)-3Η-изобензофуран-1она (79 мг, 0,23 ммоль) и диизопропилового эфира бромметилфосфоновой кислоты (120 мг, 0,46 ммоль) нагревают в течение ночи при 70°С в присутствии трет-бутоксида лития (22 мг, 0,27 ммоль) в ДМФА. Реакционную смесь очищают от ВЭЖХ (элюент: ацетонитрил и 0,1% СЕ3СΟΟΗ), при этом получают требуемый продукт.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 0,00 (к, 9Η), 1,13-1,25 (т, 2Η), 1,26 (1, 12Н, 1=6 Гц), 2,12 (к, 3Η), 2,98 (1, 2Η, 1=7 Гц), 3,60-3,73 (т, 4Η), 3,77 (к, 3Η), 4,05-4,16 (т, 2Η), 4,62-4,74 (т, 2Η), 5,07 (к, 2Η);
МС (т/ζ) 539 [М+Ыа]+.
[2-(4-Гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)этоксиметил]фосфоновая кислота.
К раствору диизопропилового эфира {2-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-
1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]этоксиметил}фосфоновой кислоты (7,5 мг, 0, 014 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) и 2,6-лутидине (25 мкл, 0,21 ммоль) при комнатной температуре добавляют триметилсилилбромид (27 мкл, 0,21 ммоль). Реакционную смесь выдерживают в течение 18 ч, контролируя завершение реакции по данным ЖХ-МС. Реакцию останавливают добавлением МеОН и смесь концентрируют. Остаток очищают ОФ ВЭЖХ на колонке С18. Продукт собирают и растворяют в смеси 10% ТФ^^Ю^, при этом происходит полное удаление защитных групп.
Реакционную смесь лиофизируют, при этом получают требуемый продукт.
1Н ЯМР (300 МГц, (ΊλΟΙ)) δ 2,12 (к, 3Η), 2,98 (1, 2Η, 1=7 Гц), 3,66-3,76 (т, 4Η), 3,78 (к, 3Η), 5,21 (к, 2Н);
МС (т/ζ) 331 [М-Η]-.
Пример 161. Получение типичных соединений формулы 78.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают по схеме, приведенной ниже.
- 169 014685
6-(4-Бром-3 -метилбут-2-енил)-7-гидрокси-5-метокси-4-метил-3Н-изобензофуран-1 -он.
Трифенилфосфин на полимерном носителе (3 ммоль/г, 0,5 г) выдерживают в дихлорметане (10 мл) в течение 1 ч, последовательно добавляют 7-гидрокси-6-(4-гидрокси-3-метилбут-2-енил)-5-метокси-4метил-3Н-изобензофуран-1-он (100 мг, 0,36 ммоль) и четырехбромистый углерод (143 мг, 0,43 ммоль), смесь встряхивают в течение 1 ч при комнатной температуре, добавляют еще одну порцию четырехбромистого углерода (143 мг, 0,43 ммоль), смесь встряхивают в течение еще 1 ч, отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент от 0 до 60% этилацетат/гексан), при этом получают 6-(4-бром-3-метилбут-2-енил)-7-гидрокси-5-метокси-4-метил-3Низобензофуран-1-он (52 мг, выход 42%) в виде масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СОСТ) δ 1,95 (к, 3Н), 2,16 (к, 3Н), 3,44 (б, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,78 (к, 3Н), 3,98 (к, 2Н), 5,21 (к, 2Н), 5,68 (!, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,71 (Ьгк, 1Н).
Диметиловый эфир [4-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2метилбут-2-енил] фосфоновой кислоты.
Раствор 6-(4-бром-3 -метилбут-2-енил)-7-гидрокси-5-метокси-4-метил-3Н-изобензофуран-1-она (33 мг, 0,097 ммоль) в триметилфосфите (1,0 мл, 8,5 ммоль) нагревают при 100°С в течение 1 ч, контролируя завершение реакции по данным ЖХ-МС. При пониженном давлении удаляют избыток реагента и остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: Е!0Ас/гексан, 20-100%), при этом получают 20 мг (выход 60%) требуемого продукта.
1Н ЯМР (300 МГц, СОСЬ) δ 1,90 (к, 3Н), 2,09 (к, 3Н), 2,48 (б, 2Н, 1=22 Гц), 3,38 (!, 2Н, 1=6 Гц), 3,64 (б, 6Н, 1=11 Гц), 3,72 (к, 3Н), 5,14 (к, 2Н), 5,33 (ц, 1Н, 1=6 Гц), 7,65 (Ьгк, 1Н);
МС (т/ζ) 371 [М+Н]+.
Пример 162. Получение типичных соединений формулы 78.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают по схеме, приведенной ниже.
к Л° I ОН О О ( ОН о
ТМ8Вг НО-Ь ιισ14-
2,6- лутидин ο-γ-
СН,СМ
[4-(4-Гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2-метилбут-2-енил]фос- 170 014685 фоновая кислота.
К раствору диметилового эфира [4-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2-метилбут-2-енил]фосфоновой кислоты (18 мг, 0,049 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) при 0°С добавляют ТМ8Вг (63 мкл, 0,49 ммоль) и 2,6-лутидин (85 мкл, 0,73 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч, завершение реакции контролируют по данным ЖХ-МС. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и останавливают реакцию добавлением МеОН. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают от ВЭЖХ на колонке С18 (элюент: градиент Н2О/ацетонитрил (5-0%) в течение 20 мин), при этом получают 12.2 мг (выход 73%) продукта.
'11 ЯМР (300 МГц, СБзОБ) δ 1,95 (к, 3Н), 2,15 (к, 3Н), 2,48 (й, 2Н, 1=22 Гц), 3,44 (!, 2Н, 1=6 Гц), 3,79 (к, 3Н), 5,24 (к, 2Н), 5,38 (ф 1Н, 1=7 Гц), 6,87 (Ьгк, 1Н);
МС (т/ζ) 371 [М-Н]-.
Пример 163. Получение типичных соединений формулы 78.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают по схеме, приведенной ниже.
[4-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)Монофениловый эфир 2-метилбут-2-енилоксиметил] фосфоновой кислоты и дифениловый эфир [4-(4-гидрокси-6-метокси-7метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2-метилбут-2-енилоксиметил]фосфоновой кислоты.
К раствору [4-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2-метилбут2-енилоксиметил] фосфоновой кислоты (49 мг, 0,13 ммоль) в ДМФА (0,4 мл) и фенола (62 мг, 0,65 ммоль) медленно при 0°С добавляют дициклогексилкарбодиимид (107 мг, 0,52 ммоль) и БМАР (8 мг, 0,065 ммоль) в ДМФА (0,6 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, затем нагревают при 140°С в течение 10 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтруют и экстрагируют водным раствором 1н. М1ОН. Водный слой подкисляют 1н. НС1 и экстрагируют Е!ОАс. Органический слой сушат над №28О4 и концентрируют досуха. Остаток очищают от ВЭЖХ, при этом получают
18,5 мг монофенилового эфира [4-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5ил)-2-метилбут-2-енилоксиметил] фосфоновой кислоты (основной продукт) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета и 4,1 мг дифенилового эфира [4-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3дигидроизобензофуран-5-ил)-2-метилбут-2-енилоксиметил] фосфоновой кислоты (минорный продукт) также в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Основной продукт: '11 ЯМР (300 МГц, СБ3ОБ) δ 1,82 (к, 3Н), 2,16 (к, 3Н), 3,46 (й, 2Н, 1=7 Гц), 3,70 (й, 2Н, 1=8 Гц), 3,77 (к, 3Н), 3,96 (к, 2Н), 5,25 (к, 2Н), 5,52 (!, 1Н, 1=8 Гц), 7,10-7,21 (т, 3Н), 7,30 (!, 2Н, 1=8 Гц);
31Р ЯМР (121,4 МГц, СБ3ОБ) δ 17,3; МС (т/ζ) 449,0 [М+Н]+.
Побочный продукт: '11 ЯМР (300 МГц, СБ3ОБ) δ 1,82 (к, 3Н), 2,15 (к, 3Н), 3,47 (й, 2Н, 1=7 Гц), 3,77 (к, 3Н), 3,98-4,06 (т, 4Н), 5,25 (к, 2Н), 5,50-5,61 (т, 1Н), 7,10-7,25 (т, 6Н), 7,30-7,41 (т, 4Н);
31Р ЯМР (121,4 МГц, СБ3ОБ) δ 16,3;
МС (т/ζ) 525,2 [М+Н]+, 547,2 [М+ОТ]+.
Пример 164. Получение типичных соединений формулы 78.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают по схеме, приведенной ниже.
Этиловый эфир 2-{[4-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2метилбут-2-енилоксиметил]феноксифосфиноилокси}пропионовой кислоты.
К раствору монофенилового эфира [4-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2-метилбут-2-енилоксиметил]фосфоновой кислоты (18,5 мг, 0,040 ммоль) и этилового эфира (8)-(-)-молочной кислоты (47 мкл, 0,400 ммоль) в пиридине (0,5 мл) добавляют РуВОР (32 мг, 0,060 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляют еще одну порцию РуВОР (21 мг, 0,040 ммоль). Раствор перемешивают в течение еще 1 ч и концентрируют. Остаток очищают ВЭЖХ, при этом получают 7,5 мг требуемого продукта в виде прозрачного масла.
'11 ЯМР (300 МГц, СБ3ОБ) δ 1,22 и 1,25 (!, 3Н, 1=7 Гц), 1,42 и 1,50 (й, 3Н, 1=7 Гц), 1,82 и 1,83 (к, 3Н), 2,16 (к, 3Н), 3,47 (й, 2Н, 1=7 Гц), 3,78 (к, 3Н), 3,89 (й, 1Н, 1=8 Гц), 3,93-4,02 (т, 3Н), 4,10-4,22 (т, 2Н),
- 171 014685
4,94-5,08 (т, 1Н), 5,25 (к, 2Н), 5,50-5,60 (т, 1Н), 7,15-7,27 (т, 3Н), 7,33-7,41 (т, 2Н);
31Р ЯМР (121,4 МГц, ΟΌ’,ΟΌ) δ 18,9, 20,3 (диастереомеры по атому фосфора);
МС (т/ζ) 549,2 [М+Н]+, 571,3 №+№]+
Пример 165. Получение типичных соединений формулы 78.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают по схеме, приведенной ниже.
ε О --?---- Ει0/^° РуВОР, пиридин θ ИОРЬ
Этиловый эфир 2-{[4-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2метилбут-2-енилоксиметил]феноксифосфиноиламино}пропионовой кислоты.
К раствору монофенилового эфира [4-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2-метилбут-2-енилоксиметил]фосфоновой кислоты (20 мг, 0,045 ммоль) и гидрохлорида этилового эфира Ь-аланина (68,5 мг, 0,45 ммоль) в пиридине (1,0 мл) добавляют РуВОР (70 мг, 0,14 ммоль). Раствор перемешивают в течение ночи, затем концентрируют и остаток очищают остаток оф ВЭЖХ на колонке С18 (элюент: НЮ, 0,1% ТФУ - ацетонитрил, 0,1% ТФУ), при этом получают 3,6 мг продукта в виде бесцветного геля.
Ή ЯМР (300 МГц, С1);С)1)) δ 1,17-1,3 (т, 6Н), 1,8-1,9 (т, 3Н), 2,16 (к, 3Н), 3,17 (т, 1Н), 3,47 (4, 2Н), 3,72-3,8 (т, 5Н), 3,92-4,2 (т, 4Н), 5,25 (к, 2Н), 5,54 (т, 1Н), 7,18 (т, 3Н), 7,33 (т, 2Н);
31Р ЯМР (121,4 МГц, ΟΌ^ΟΌ) δ 24,1, 25,0 (диастереомеры по атому фосфора);
МС (т/ζ) 546,2 [М-Н]+.
Пример 166. Получение типичных соединений формулы 78.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают по схеме, приведенной ниже.
Монометиловый эфир [4-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2метилбут-2-енилоксиметил]фосфоновой кислоты.
К раствору дифенилового эфира [4-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2-метилбут-2-енилоксиметил]фосфоновой кислоты (53 мг, 0,1 ммоль) в метаноле (0,5 мл) добавляют водный раствор 1н. NаΟН (300 мкл). Смесь выдерживают при перемешивании в течение ночи, затем концентрируют и остаток очищают от ВЭЖХ на колонке С18 (элюент: НЮ, 0,1% ТФУ - ацетонитрил, 0,1% ТФУ), при этом получают 5 мг продукта в виде бесцветного геля, а также получают 7 мг монофенилового эфира фосфоновой кислоты и 14,5 мг диметилового эфира фосфоновой кислоты.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)Ю1)) δ 1,84 (к, 3Н), 2,16 (к, 3Н), 3,47 (4, 2Н, Л=7 Гц), 3,6 (4, 2Н, Д=12 Гц), 3,75 (4, 3Н, Д=11 Гц), 3,79 (к, 3Н), 3,94 (к, 2Н), 5,26 (к, 2Н), 5,53 (ΐ, 1Н, Л=7 Гц);
31Р ЯМР (121,4 МГц, С1УС)1)) δ 21,5;
МС (т/ζ) 385,2 [М-Н]+, 387,1 [М+Н]+.
Пример 167. Получение типичных соединений формулы 78.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают по схеме, приведенной ниже.
Диэтиловый эфир (2-{4-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]-2-метилбут-2-ениламино}этил)фосфоновой кислоты.
К раствору 4-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран5-ил]-2-метилбут-2-еналя (84 мг, 0,22 ммоль), оксалата диэтилового эфира (2-аминоэтил)фосфоновой кислоты (91 мг, 0,33 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (93 мг, 0,44 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) при комнатной температуре добавляют уксусную кислоту (60 мкл, 1,0 ммоль). Раствор перемешивают в течение 2 суток, затем реакцию останавливают добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и ЕЮАс. Органический слой отделяют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают от ВЭЖХ на колонке С18 (элюент: градиент НЮ, 0,1% ТФУ - ацетонитрил, 0,1% ТФУ), при этом получают 115 мг (96%) продукта в виде масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 0,04 (к, 9Н), 1,16-1,27 (т, 2Н), 1,34 (ΐ, 6Н, Л=7 Гц), 1,94 (к, 3Н), 2,18 (к, 3Н), 2,20-2,31 (т, 2Н), 3,13-3,31 (т, 2Н), 3,48 (4, 2Н, Л=7 Гц), 3,54 (к, 2Н), 3,78 (к, 3Н), 4,14 (рей, 4Н, Л=7 Гц), 4,30-4,37 (т, 2Н), 5,13 (к, 2Н), 5,65 (1, 1Н, Л=7 Гц), 6,23 (Ьг к, 2Н);
31Р ЯМР (121,4 МГц, С1)С1;) δ 27,8;
- 172 014685
МС (т/ζ) 542,3 [М+Н]+, 564,2 [М+№]+.
I. ТМЗВг,
2,6-лутидин СН2С12 НО! . ип? н г ОН о
2. 10% ТФУ, СН2С12 о ид
{2-[4-(4-Гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2-метилбут-2ениламино]этил}фосфоновая кислота.
Раствор диэтилового эфира (2-{4-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3дигидроизобензофуран-5-ил]-2-метилбут-2-ениламино}этил)фосфоновой кислоты (30 мг, 0,055 ммоль), ТМ8Вг (72 мкл, 0,55 ммоль) и 2,6-лутидина (64 мкл, 0,55 ммоль) перемешивают в присутствии СН2С12 (1 мл) и ДМФА (0,5 мл) в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь очищают от ВЭЖХ на колонке С18 (элюент: градиент Н2О, 0,1% ТФУ - ацетонитрил, 0,1% ТФУ), при этом получают 7,8 мг продукта в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СШОН) δ 1,96 (8, 3Н), 1,95-2,07 (т, 2Н), 2,16 (8, 3Н), 3,10-3,24 (т, 2Н), 3,51 (й, 2Н, 1=7 Гц), 3,57 (8, 2Н), 3,81 (8, 3Н), 5,25 (8, 2Н), 5,73 (1, 1Н, 1=7 Гц);
31Р ЯМР (121,4 МГц, СШОН) δ 20,2;
19Е ЯМР (282,6 МГц, СШОН) δ -74,0 ч./млн.;
МС (т/ζ) 386,3 [М+Н]+.
Пример 168. Получение типичных соединений формулы 78.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают по схеме, приведенной ниже.
Диэтиловый эфир [2-(метансульфонил{4-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-
1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]-2-метилбут-2-енил}амино)этил]фосфоновой кислоты.
Раствор диэтилового эфира (2-{4-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3дигидроизобензофуран-5-ил]-2-метилбут-2-ениламино}этил)фосфоновой кислоты (45 мг, 0,092 ммоль) в СН2С12 (0,5 мл) перемешивают в присутствии метансульфонилхлорида (21 мкл, 0,28 ммоль) и пиридина (45 мкл, 0,55 ммоль) при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакцию останавливают добавлением 2 капель воды. Реакционную смесь концентрируют и очищают от ВЭЖХ на колонке С18 (элюент: градиент Н2О, 0,1% ТФУ - ацетонитрил, 0,1% ТФУ), при этом получают 36 мг (выход 36%) продукта в виде прозрачного геля.
Ή ЯМР (300 МГц, δ 0,05 (8, 9Н), 1,18-1,29 (т, 2Н), 1,29 (1, 6Н, 1=7 Гц), 1,85 (8, 3Н), 2,00-2,13 (т, 2Н), 2,19 (8, 3Н), 2,85 (8, 3Н), 3,32-3,43 (т, 2Н), 3,47 (й, 2Н, 1=7 Гц), 3,69 (8, 2Н), 3,79 (8, 3Н), 4,05 (реи1, 4Н, 1=7 Гц), 4,30-4,37 (т, 2Н), 5,13 (8, 2Н), 5,45 (1, 1Н, 1=7 Гц);
31Р ЯМР (121,4 МГц, С0С13) δ 27,5;
МС (т/ζ) 642,2 [М+№]+.
1. ТМЗВг, 2,6-лутидин СН>СТ
2. 10% ТФУ,
СН3СИ
(2-{[4-(4-Гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2-метилбут-2енил]метансульфониламино}этил)фосфоновая кислота.
Раствор диэтилового эфира [2-(метансульфонил{4-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]-2-метилбут-2-енил}амино)этил]фосфоновой кислоты (18 мг, 0,029 ммоль) в ацетонитриле (0,5 мл) перемешивают в смеси с ТМ8Вг (38 мкл, 0,29 ммоль) и 2,6лутидина (34 мкл, 0,29 ммоль) при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь обрабатывают при добавлении Е1ОАс и водного раствора НС1 (1н.). Органический слой промывают солевым раствором и растворитель упаривают в вакууме. Остаток суспендируют в 10%-ном растворе ТФУ-СН2С12 в течение 10 мин, сушат и при этом получают 9,9 мг (73%) требуемого продукта в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 1,76 (8, 3Н), 1,76-1,88 (т, 2Н), 2,10 (8, 3Н), 2,87 (8, 3Н), 3,24-3,35 (т, 2Н), 3,39 (й, 2Н, 1=7 Гц), 3,65 (8, 2Н), 3,75 (8, 3Н), 5,22 (8, 2Н), 5,41-5,48 (т, 1Н).
31Р ЯМР (121,4 МГц, ДМСО-й6) δ 21,4.
МС: т/ζ 464,1 [М+Н]+.
Пример 169. Получение типичных соединений формулы 78.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как указано ниже.
- 173 014685
[2-(ацетил{4-[6-метокси-7-метил-3 -оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3Диэтиловый эфир дигидроизобензофуран-5-ил]-2-метилбут-2-енил}амино)этил] фосфоновой кислоты.
К раствору диэтилового эфира (2-{4-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3дигидроизобензофуран-5-ил]-2-метилбут-2-ениламино}этил)фосфоновой кислоты (32 мг, 0,059 ммоль) в уксусной кислоте (0,5 мл) добавляют уксусный ангидрид (0,5 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 90 мин, затем реакцию останавливают при добавлении 2 капель воды. Раствор сушат в вакууме и остаток очищают от ВЭЖХ на колонке С18 (элюент: градиент от НЮ, 0,1% ТФУ до ацетонитрил, 0,1% ТФУ), при этом получают 28 мг (81%) продукта в виде прозрачного геля. По данным ЯМР указанное соединение является смесью двух ротамеров в соотношении 70:30.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 0,05 (8, 9Н), 1,17-1,27 (т, 2Н), 1,30 и 1,31 (ΐ, 6Н, 1=7 Гц), 1,70-1,79 (т, 2Н), 1,76 (8, 3Н), 2,00 (8, 3Н), 2,18 (8, 3Н), 3,40-3,52 (т, 2Н), 3,46 (б, 2Н, 1=7 Гц), 3,77 (8, 3Н), 3,79 и 3,93 (8, 3Н), 4,07 (пентет, 4Н, 1=7 Гц), 4,27-4,35 (т, 2Н), 5,13 (8, 2Н), 5,22-5,30 (т, 1Н).
31Р ЯМР (121,4 МГц, СЭС13) δ 27,5 и 28,9.
МС: т/ζ 584,1 [М+Н]+, 606,2 [М+Ыа]+.
ТМБВг,
2,6-лутидцн
СНзСМ
(2-{Ацетил[4-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2-метилбут2-енил]амино}этил)фосфоновая кислота.
К раствору диэтилового эфира [2-(ацетил{4-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]-2-метилбут-2-енил}амино)этил]фосфоновой кислоты (14 мг, 0,024 ммоль) в ацетонитриле (0,5 мл) добавляют ТМ8Вг (31 мкл, 0,24 ммоль) и 2,6-лутидин (28 мкл, 0,24 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию останавливают при добавлении метанола и водного раствора НС1 (1н.). Продукт экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушат над Nа28Ο4 и концентрируют в вакууме. Продукт очищают от ВЭЖХ на колонке С18 (элюент: градиент от НЮ, 0,1% ТФУ до ацетонитрил, 0,1% ТФУ), при этом получают 5,4 мг (53%) продукта в виде твердого вещества белого цвета. По данным ЯМР указанное соединение является смесью двух ротамеров.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,67 и 1,73 (8, 3Н), 1,85-2,12 (т, 5Н), 2,13 (8, 3Н), 3,30-3,61 (т, 4Н), 3,75 (8, 3Н), 3,76 (Ьг. 8, 2Н), 5,17 (8, 2Н), 5,31 (Ьг. 8, 1Н).
31Р ЯМР (121,4 МГц, СЭС13) δ 27,5 и 28,8.
МС: т/ζ 428,2 [М+Н]+, 450,2 [М+Ыа]+.
Пример 170. Получение типичных соединений формулы 78.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как указано ниже.
ДМФА
Диэтиловый эфир [2-(бензил{4-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3дигидроизобензофуран-5-ил]-2-метилбут-2-енил}амино)этил] фосфоновой кислоты.
Раствор диэтилового эфира (2-{4-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3дигидроизобензофуран-5-ил]-2-метилбут-2-ениламино}этил)фосфоновой кислоты (30 мг, 0,055 ммоль), бензальдегида (5,6 мкл, 0,055 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (23 мг, 0,11 ммоль) перемешивают с уксусной кислотой (15,7 мкл, 0,28 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливают 10%-ным водным раствором МьСЮз и продукт экстрагируют ЕЮАс. Органический слой сушат и концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают от ВЭЖХ на колонке С18 (элюент: градиент от НЮ, 0,1% ТФУ, до ацетонитрил, 0,1% ТФУ), при этом получают 15 мг (43%) продукта в виде прозрачного геля.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 0,02 (8, 9Н), 1,18-1,25 (т, 2Н), 1,24 (ΐ, 6Н, 1=7 Гц), 1,86 (8, 3Н), 1,88-2,02 (т, 2Н), 2,16 (8, 3Н), 2,65-2,74 (т, 2Н), 3,93 (8, 2Н), 3,46 (Ьг. б, 4Н, 1=7 Гц), 3,76 (8, 3Н), 4,0 (пентет, 4Н, 1=7 Гц), 4,25-4,34 (т, 2Н), 5,11 (8, 2Н), 5,34-5,43 (т, 1Н), 7,18-7,33 (т, 5Н).
31Р ЯМР (121,4 МГц, СИСЬ) δ 30,9.
МС: т/ζ 632,4 [М+Н]+, 654,3 [М+Ыа]+.
- 174 014685
(2-{Бензил[4-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2-метилбут-2енил]амино}этил)фосфоновая кислота.
Раствор диэтилового эфира (2-{4-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3дигидроизобензофуран-5-ил]-2-метилбут-2-ениламино}этил)фосфоновой кислоты (15 мг, 0,024 ммоль) в ацетонитриле (0,5 мл) обрабатывают ТМ8Вг (31 мкл, 0,24 ммоль) и 2,6-лутидином (28 мкл, 0,24 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем реакцию останавливают метанолом. Растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток очищают от ВЭЖХ на колонке С18 (элюент: градиент от Н2О, 0,1% ТФУ до ацетонитрил, 0,1% ТФУ), при этом получают 11 мг (93%) продукта в виде твердого вещества белого цвета.
'Н ЯМР (300 МГц, СЭзОЭ) δ 1,89 (к, 3Н), 2,03-2,15 (т, 2Н), 2,14 (к, 3Н), 3,30-3,47 (т, 2Н), 3,50 (Ьг. к, 2Н), 3,62 (Ьг. к, 2Н), 3,79 (к, 3Н), 4,28 (к, 2Н), 5,23 (к, 2Н), 5,76 (Ьг. к, 1Н), 7,46 (Ьг. к, 5Н).
31Р ЯМР (121,4 МГц, СЭС13) δ 20,1.
МС: т/ζ 476,3 [М+Н]+, 498,3 [М+№]+.
Пример 171. Получение типичных соединений формулы 78.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как указано ниже.
Диэтиловый эфир [2-(формил{4-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3дигидроизобензофуран-5-ил]-2-метилбут-2-енил}амино)этил] фосфоновой кислоты.
К раствору диэтилового эфира (2-{4-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3дигидроизобензофуран-5-ил]-2-метилбут-2-ениламино}этил)фосфоновой кислоты (74 мг, 0,14 ммоль) в муравьиной кислоте (1 мл) добавляют ангидрид муравьиной кислоты (1 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют и неочищенный продукт используют на следующей стадии. По данным ЯМР указанное соединение является смесью двух ротамеров в соотношении 70:30.
'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 0,05 (к, 9Н), 1,18-1,28 (т, 2Н), 1,28 и 1,30 (!, 6Н, 1=7 Гц), 1,74 (к, 3Н), 1,84-2,08 (т, 2Н), 2,19 (к, 3Н), 3,34-3,45 (т, 2Н), 3,47 (б, 2Н, 1=7 Гц), 3,72 и 3,87 (к, 2Н), 3,78 и 3,79 (к, 3Н), 4,06 и 4,07 (пентет, 4Н, 1=7 Гц), 4,26-4,37 (т, 2Н), 5,13 (к, 2Н), 5,30-5,46 (т, 1Н), 8,03 и 8,19 (к, 1Н).
31Р ЯМР (121,4 МГц, СЭС13) δ 27,5 и 28,1.
МС: т/ζ 570,1 [М+Н]+, 592,2 [М+№]+.
(2-{Формил[4-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2-метилбут2-енил]амино}этил)фосфоновая кислота.
К раствору неочищенного диэтилового эфира [2-(формил{4-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]-2-метилбут-2-енил}амино)этил]фосфоновой кислоты (78 мг, 0,14 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавляют ТМ8Вг (177 мкл, 1,4 ммоль) и 2,6-лутидин (163 мкл, 1,4 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем реакцию останавливают при добавлении метанола и 1н. водного раствора НС1. Продукт экстрагируют Е!ОАс и очищают от ВЭЖХ на колонке С18 (элюент: градиент от Н2О, 0,1% ТФУ, до ацетонитрил, 0,1% ТФУ), при этом получают 29 мг продукта (93%) в виде твердого вещества белого цвета. По данным ЯМР указанное соединение является смесью двух ротамеров в соотношении приблизительно 70:30.
'Н ЯМР (300 МГц, СЭ3ОЭ) δ 1,62 и 1,64 (к, 3Н), 1,83-1,98 (т, 2Н), 2,16 (к, 3Н), 3,38-3,55 (т, 4Н), 3,78 (к, 3Н), 3,80 и 3,91 (к, 2Н), 5,22 (к, 2Н), 5,39-5,52 (т, 1Н), 8,03 и 8,18 (к, 1Н).
МС: т/ζ 414,2 [М+Н]+, 436,2 [М+№]+.
Пример 172. Получение типичных соединений формулы 78.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как указано ниже.
- 175 014685
,ТМ5 ГТМ8
1 о оксалат о г (У о Л)
н ι 1 ЫаВН(ОАс)},НОАс ДМФА ι 1
Диэтиловый эфир ({4-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)- 1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]-2-метилбут-2-ениламино}метил)фосфоновой кислоты.
К раствору 4-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран5-ил]-2-метилбут-2-еналя (500 мг, 1,33 ммоль), оксалата диэтилового эфира (2-аминометил)фосфоновой кислоты (376 мг, 1,46 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (563 мг, 2,66 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляют уксусную кислоту (380 мкл, 6,65 ммоль) при комнатной температуре. Раствор перемешивают в течение ночи, затем реакцию останавливают при добавлении насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и ЕЮАс. Органический слой отделяют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают 500 мг (71%) продукта в виде масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 0,00 (к, 9Н), 1,13-1,23 (т, 2Н), 1,25 и 1,27 (ΐ, 6Н, 1=7 Гц), 1,65-1,75 (т, 2Н), 1,77 (к, 3Η), 2,13 (к, 3Η), 2,80 (к, 1Η), 3,14 (к, 2Η), 3,41 (4, 2Η, 1=7 Гц), 3,73 (к, 3Η), 4,08 и 4,09 (пентет, 4Н, 1=7 Гц), 4,20-4,30 (т, 2Н), 5,08 (к, 2Η), 5,30 (ΐ, 1Н, 1=7 Гц).
31Р ЯМР (121,4 МГц, С1)С1;) δ 26,5.
МС: т/ζ 528,1 [М+Н]+, 550,2 [М+№]+.
{[4-(4-Гидрокси-6-метокси-7-метил-3 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2-метилбут-2ениламино] метил } фосфоновая кислота.
К раствору диэтилового эфира ({4-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3дигидроизобензофуран-5-ил]-2-метилбут-2-ениламино}метил)фосфоновой кислоты (20 мг, 0,038 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) добавляют ТМ8Вг (49 мкл, 0,38 ммоль) и 2,6-лутидин (44 мкл, 0,38 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем реакцию останавливают при добавлении метанола. Продукт очищают от ВЭЖХ на колонке С38 (элюент: градиент от Η2Ο, 0,1% ТФУ, до ацетонитрил, 0,1% ТФУ), при этом получают 5,6 мг продукта в виде твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, и С1);()1)) δ 1,93 (к, 3Η), 2,13 (к, 3Η), 2,94 (Ьг. 4, 2Η, 1=11 Гц), 3,42-3,53 (т,
2Η), 3,60 (к, 2Η), 3,78 (к, 3Η), 5,22 (к, 2Н), 5,71 (Ьг. к, 1Η).
31Р ЯМР (121,4 МГц, С1)С1;) δ 8,5.
МС: т/ζ 372,2 [М+Н]+, 743,2 [2М+Н]+.
Пример 173. Получение типичных соединений формулы 78.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как указано ниже.
Этиловый эфир 2-({2-[4-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2метилбут-2-ениламино]этил}феноксифосфиноилокси)пропионовой кислоты.
Раствор 4-[6-метокси-7-метил-3 -оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5ил]-2-метилбут-2-еналя (188 мг, 0,5 ммоль) перемешивают в смеси с ацетатом этилового эфира 2-[(2аминоэтил)феноксифосфиноилокси]пропионовой кислоты (315,8 мг, 0,75 ммоль) в СЩС12 (3 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч. В раствор добавляют триацетоксиборгидрид натрия (159 мг, 0,75 ммоль) и реакцию проводят в течение 1 ч. Реакцию останавливают при добавлении насыщенного водного раствора NаΗСΟ3 и продукт экстрагируют ЕЮАс. Органический слой удаляют при пониженном давлении, а остаток повторно суспендируют в смеси 10% ТФУ/СЩСХ в течение 1 ч. Реакционную смесь
- 176 014685 концентрируют и продукт очищают от ВЭЖХ на колонке С18 (элюент: градиент от Н2О, 0,1% ТФУ, до ацетонитрил, 0,1% ТФУ), при этом получают 198 мг продукта в виде твердого вещества белого цвета. По данным ЯМР указанное соединение является смесью двух диастереомеров по атому фосфора в соотношении приблизительно 45:55.
Ή ЯМР (300 МГц, СО3ОЭ) δ 1,23 и 1,24 (!, 3Н, 1=7 Гц), 1,38 и 1,52 (б, 3Н, 1=7 Гц), 1,97 и 1,98 (к, 3Н), 2,14 (к, 3Н), 2,44-2,66 (т, 2Н), 3,31-3,48 (т, 2Н), 3,51 (б, 2Н, 1=7 Гц), 3,66 (б, 2Н, 1=5 Гц), 3,80 (к, 3Н), 4,10-4,27 (т, 2Н), 4,90-5,10 (т, 1Н), 5,20 (к, 2Н), 5,73-5,82 (т, 1Н), 7,15-7,27 (т, 3Н), 7,35-7,45 (т, 2Н).
31Р ЯМР (121,4 МГц, С1);О1)) δ 22,6, 24,3.
МС: т/ζ 561,9 [М+Н]+.
Пример 174. Получение типичных соединений формулы 78.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как указано ниже.
Этиловый эфир 2-[гидрокси-(2-{4-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3дигидроизобензофуран-5-ил]-2-метилбут-2-ениламино}этил)фосфиноилокси]пропионовой кислоты.
Раствор 4-[6-метокси-7-метил-3 -оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5ил]-2-метилбут-2-еналя (38 мг, 0,1 ммоль) перемешивают в смеси с ацетатом этилового эфира 2-[(2аминоэтил)феноксифосфиноилокси]пропионовой кислоты (63 мг, 0,15 ммоль) в СН2С12 (1 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч. В раствор добавляют триацетоксиборгидрид натрия (32 мг, 0,15 ммоль) и реакцию проводят в течение 1 ч. Реакцию останавливают при добавлении насыщенного водного раствора №НСО3 и продукт экстрагируют Е!ОАс. Органический слой удаляют при пониженном давлении, а остаток повторно суспендируют в смеси 10% ТФУ/СН2С12 в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют и продукт очищают от ВЭЖХ на колонке С18 (элюент: градиент от Н2О, 0,1% ТФУ, до ацетонитрил, 0,1% ТФУ), при этом получают 15 мг продукта (154-2).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 0,04 (к, 9Н), 1,15-1,24 (т, 2Н), 1,26 (!, 3Н, 1=7 Гц), 1,48 (б, 3Н, 1=7 Гц), 1,93 (к, 3Н), 2,10-2,25 (т, 2Н), 2,18 (к, 3Н), 3,10-3,31 (т, 2Н), 3,48 (б, 2Н, 1=7 Гц), 3,48-3,61 (т, 2Н), 3,77 (к, 3Н), 4,04-4,21 (т, 2Н), 4,29-4,40 (т, 2Н), 4,81-4,92 (т, 1Н), 5,13 (к, 2Н), 5,64 (!, 1Н, 1= 7 Гц), 8,70-9,11 (т, 3Н).
31Р ЯМР (121,4 МГц, СОС13) δ 21,9.
МС: т/ζ 586,3 [М+Н]+. 1171,4 [2М+Н]+.
2-(Гидрокси{2-[4-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2метилбут-2-ениламино]этил}фосфиноилокси)пропионовая кислота.
Раствор 2-[гидрокси-(2-{4-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]-2-метилбут-2-ениламино}этил)фосфиноилокси]пропионовой кислоты (15 мг, 0,026 ммоль) в 10% ТФУ/СН2С12 (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Растворитель упаривают, остаток растворяют в ТГФ (0,5 мл) и воде (0,4 мл) и добавляют 1н. водный раствор №ОН (0,1 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, затем его подкисляют 1н. водным раствором НС1. Полученный раствор очищают от ВЭЖХ на колонке С18 (элюент: градиент от Н2О, 0,1% ТФУ, до ацетонитрил, 0,1% ТФУ), при этом получают 6,8 мг продукта в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 1,38 (б, 3Н, 1=7 Гц), 1,91 (к, 3Н), 2,13 (к, 3Н), 2,12-2,28 (т, 2Н), 3,12-3,33 (т, 2Н), 3,41 (б, 2Н, 1=6 Гц), 3,56 (Ьг. к, 2Н), 3,75 (к, 3Н), 4,71-4,88 (т, 1Н), 5,16 (к, 2Н), 5,58-5,71 (т, 1Н), 7,88 (Ьг. к, 3Н), 8,60 (Ьг. к, 1Н), 8,78 (Ьг. к, 1Н).
31Р ЯМР (121,4 МГц, СОС13) δ 22,0.
- 177 014685
МС: т/ζ 458,3 [М+Н]+, 480,3 [М+№]+.
Пример 175. Получение типичных соединений формулы 78. Типичные соединения по изобретению получают, как указано ниже.
Диэтиловый эфир {1-циано-5-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3дигидроизобензофуран-5-ил]-3 -метилпент-3 -енил}фосфоновой кислоты.
К раствору диэтилцианометилфосфоната (241 мг, 1,38 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляют раствор бис(триметилсилил)амида натрия в ТГФ (1 М, 1,13 мл, 1,15 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин раствор по каплям добавляют в раствор 6-(4-бром-3-метилбут-2-енил)-7-гидрокси-5-метокси-4метил-3Н-изобензофуран-1-она (100 мг, 0,23 ммоль) в ТГФ (1 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха. Остаток очищают колончатой хроматографией на силикагеле, при этом получают 110 мг (90%) требуемого продукта.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 0,04 (8, 9Н), 1,24 (бб, 1=7,8 Гц, 2Н), 1,36 (1, 6Н), 1,86 (8, 3Н), 2,17 (8, 3Н), 2,43-2,57 (т, 2Н), 3,04-3,17 (т, 1Н), 3,47 (б, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,79 (8, 3Н), 4,12-4,37 (т, 6Н), 5,13 (8, 2Н), 5,44 (1, 1=7,2 Гц, 1Н).
31Р ЯМР (121,4 МГц, С1)С1;) δ 18,18.
МС: т/ζ 560 [М+№]+.
Диэтиловый эфир [ 1 -циано-5-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5ил)-3 -метилпент-3 -енил] фосфоновой кислоты.
Диэтиловый эфир {1-циано-5-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3дигидроизобензофуран-5-ил]-3-метилпент-3-енил}фосфоновой кислоты (25 мг, 0,047 ммоль) растворяют в 10% ТФУ/СН2С12 (5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь сушат при пониженном давлении и продукт очищают от ВЭЖХ, при этом получают 16 мг (80%) требуемого продукта в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 1,38 (1, 6Н), 1,86 (8, 3Н), 2,15 (8, 3Н), 2,40-2,58 (т, 2Н), 3,01-3,14 (т, 1Н), 3,45 (б, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,79 (8, 3Н), 4,18-4,30 (т, 4Н), 5,21 (8, 2Н), 5,48 (1, 1=7,2 Гц, 1Н);
31Р ЯМР (121,4 МГц, С1)С1;) δ 18,09;
- 178 014685
МС: т/ζ 436 [М-Н]-, 438 [М+Н]+.
Пример 176. Получение типичных соединений формулы 78.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как указано ниже.
[1-Циано-5-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидро-изобензофуран-5-ил)-3-метилпент3-енил]фосфоновая кислота.
К раствору диэтилового эфира {1-циано-5-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]-3-метилпент-3-енил}фосфоновой кислоты (35 мг, 0,065 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляют ТМ8Вг (180 мкл, 1,38 ммоль) и 2,6-лутидин (160 мкл, 1,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем реакцию останавливают МеОН. Реакционную смесь сушат при пониженном давлении и остаток очищают от ВЭЖХ на колонке С18 (элюент: градиент от Н2О, 0,1% ТФУ, до ацетонитрил, 0,1% ТФУ), при этом получают 15 мг (60%) требуемого продукта.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭ3ОЭ) δ 1,86 (к, 3Н), 2,15 (к, 3Н), 2,38-2,57 (т, 2Н), 3,17-3,28 (т, 1Н), 3,44 (й, Л=7,2 Гц, 2Н), 3,80 (к, 3Н), 5,25 (к, 2Н), 5,47 (!, Л=7,2 Гц, 1Н).
31Р ЯМР (121,4 МГц, СЭ3ОЭ) δ 15,28.
МС: т/ζ 380 [М-Н]-. 382 [М+Н]+.
Пример 177. Получение типичных соединений формулы 78.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как указано ниже.
Диэтиловый эфир {1-циано-5-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3дигидроизобензофуран-5-ил] - 1,3-диметилпент-3-енил}фосфоновой кислоты.
К раствору диэтилового эфира {1-циано-5-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]-3-метилпент-3-енил}фосфоновой кислоты (45 мг, 0,084 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) добавляют бис(триметилсилил)амид натрия (1,0Ν, 1,13 мл, 1,15 ммоль). После перемешивания в течение 20 мин по каплям добавляют иодметан (52 мкл, 0,84 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию останавливают насыщенным водным раствором хлорида аммония и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха. Остаток очищают от ВЭЖХ на колонке С18 (элюент: градиент от Н2О, 0,1% ТФУ, до ацетонитрил, 0,1% ТФУ), при этом получают 6,6 мг (23%) требуемого продукта.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 0,00 (к, 9Н), 1,16 (йй, Л=7,8 Гц, 2Н), 1,31 (!, 6Н), 1,38 (й, 3Н), 1,92 (к, 3Н), 2,17 (к, 3Н), 2,23 (т, 1Н), 2,65 (т, 1Н), 3,30-3,42 (т, 2Н), 3,73 (к, 3Н), 4,14-4,27 (т, 6Н), 5,08 (к, 2Н), 5,28 (!, Л=7,2 Гц, 1Н).
31Р ЯМР (121,4 МГц, СЭС13) δ 22,26.
МС: т/ζ 574 (М+Ка]+.
[1-Циано-5-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-1,3-диметилпент-3-енил] фосфоновая кислота.
К раствору диэтилового эфира {1-циано-5-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]-1,3-диметилпент-3-енил}фосфоновой кислоты (18 мг, 0,04 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) и ДХМ (0,5 мл) добавляют ТМ8Вг (51 мкл, 0,4 ммоль) и 2,6-лутидин (46 мкл, 0,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем реакцию останавливают МеОН. Реакционную смесь сушат при пониженном давлении и остаток очищают от ВЭЖХ на колонке С,8 (элюент: градиент от Н2О, 0,1% ТФУ, до ацетонитрил, 0,1% ТФУ), при этом получают 4,5 мг (33%) требуемого продукта.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭ3ОЭ) δ 1,37 (й, 3Н), 1,87 (к, 3Н), 2,13 (к, 3Н), 2,26 (т, 1Н), 2,64 (т, 1Н), 3,39 (т, 2Н), 3,75 (к, 3Н), 5,18 (к, 2Н), 5,34 (т, 1Н).
- 179 014685 31Р ЯМР (121,4 МГц, СО3ОЭ) δ 21,47.
МС: ш/ζ 422 [М-Н]-, 424 [М+Н]+.
Пример 178. Получение типичных соединений формулы 81.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как указано ниже.
2-Этил-4-[6-метокси-7-метил-3 -оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)- 1,3-дигидроизобензофуран-5ил]бут-2-еналь.
Раствор [6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5ил]ацетальдегида (1,5 г, 4,46 ммоль) в толуоле (14 мл) нагревают в присутствии 2(трифенилфосфанилиден)масляного альдегида (1,68 г, 5,35 ммоль) при температуре 100°С в течение ночи, добавляют вторую порцию 2-(трифенилфосфанилиден)масляного альдегида (495 мг, 1,49 ммоль) и реакционную смесь нагревают в течение еще одних суток. После концентрирования остаток очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают 1,3 г (83%) требуемого продукта в виде масла.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С13) δ 0,01 (к, 9Н), 1,03 (!, 3Н), 1,10-1,21 (т, 2Н), 2,15 (к, 3Н), 2,15-2,44 (т, 2Н), 3,67-3,76 (т, 2Н), 3,74 (к, 3Н), 4,31-4,36 (т, 2Н), 5,10 (к, 2Н), 6,34-6,38 (т, 1Н), 9,28 (к, 1Н).
6-(3-Гидроксиметилпент-2-енил)-5-метокси-4-метил-7-(2-триметилсиланилэтокси)-3Н-изобензофуран-1-он.
Раствор 2-этил-4-[6-метокси-7-метил-3 -оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]бут-2-еналя (1,3 г, 3,30 ммоль) в метаноле (10 мл) и ТГФ (10 мл) охлаждают до 0°С, добавляют раствор СеС13 (8,25 мл, 0,4Ν, МеОН/Н2О, 9:1), затем раствор Ь1ВН4 (1,66 мл, 3,30 ммоль, 2 М раствор в ТГФ). Ледяную баню удаляют и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение еще 40 мин, при этом, по данным ТСХ, происходит полное потребление исходного альдегида. Реакционную смесь обрабатывают при добавлении 1н. водного раствора НС1 и продукт экстрагируют ЕЮАс. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический слой концентрируют при пониженном давлении, а остаток очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают 948 мг (73%) продукта в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С13) δ 0,00 (к, 9Н), 1,07 (!, 3Н), 1,20 (бб, 2Н, 1=7,8 Гц), 2,13 (к, 3Н), 2,38-2,50 (т, 2Н), 3,77 (к, 3Н), 3,99 (к, 2Н), 4,27 (бб, 2Н, 1=7,8 Гц), 5,08 (к, 2Н), 5,34 (!, 1=7,2 Гц, 1Н).
- 180 014685
6-(3-Бромметилпент-2-енил)-5-метокси-4-метил-7-(2-триметилсиланилэтокси)-3Н-изобензофуран-1-он.
Трифенилфосфин на полимерном носителе (3 ммоль/г, 0,66 г) выдерживают в дихлорметане (6 мл) в течение 1 ч, последовательно добавляют 6-(3-гидроксиметилпент-2-енил)-5-метокси-4-метил-7-(2триметилсиланилэтокси)-3Н-изобензофуран-1-он (260 мг, 0,66 ммоль) и четырехбромистый углерод (657 мг, 1,98 ммоль), смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают 233 мг (77%) продукта в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 0,00 (к, 9Н), 1,08 (!, 3Н), 1,20 (бб, 2Н, 1=7,8 Гц), 2,14 (к, 3Н), 2,35-2,43 (т, 2Н), 3,44 (б, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,73 (к, 3Н), 3,95 (к, 2Н), 4,27 (бб, 2Н, 1=7,8 Гц), 5,08 (к, 2Н), 5,53 (!, 1=7,2 Гц, 1Н).
[2-Этил-4-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)бут-2-енил] фосфоновая кислота.
Раствор 6-(3-бромметилпент-2-енил)-5-метокси-4-метил-7-(2-триметилсиланилэтокси)-3Низобензофуран-1-она (230 мг, 0,5 ммоль) в триметилфосфите (1,5 мл, 12,75 ммоль) нагревают до 100°С в течение 4 ч. Избыток триметилфосфита удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в ацетонитриле (1 мл) и добавляют ΤΜ8В^ (646 мкл, 5,0 ммоль) и 2,6-лутидин (580 мкл, 5,0 ммоль) при температуре 0°С. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и реакцию останавливают при добавлении МеОН. Реакционную смесь сушат при пониженном давлении и остаток очищают от ВЭЖХ на колонке С!8 (элюент: градиент от Н2О, 0,1% ТФУ, до ацетонитрил, 0,1% ТФУ), при этом получают 77 мг (58%) продукта.
Ή ЯМР (300 МГц, С1);О1)) δ 1,08 (!, 3Н), 2,16 (к, 3Н), 2,43 (т, 2Н), 2,48 (б, 2Н, 1=22 Гц), 3,46 (!, 2Н, 1=6 Гц), 3,79 (к, 3Н), 5,25 (к, 2Н), 5,38 (ф 1Н, 1=7 Гц).
31Р ЯМР (121,4 МГц, С1);О1)) δ 25,65.
МС: т/ζ 355 [Μ-Н]-. 357 [М+Н]+.
Пример 179. Получение типичных соединений формулы 81.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как указано
ниже.
Диэтиловый эфир {1-циано-3-этил-5-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3дигидроизобензофуран-5-ил]пент-3-енил}фосфоновой кислоты.
К раствору диэтилового эфира цианометилфосфоновой кислоты (233 мг, 1,32 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляют раствор бис(триметилсилил)амида натрия в ТГФ (1,0Ν, 1,21 мл, 1,21 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин раствор по каплям добавляют к раствору 6-(3-бромметилпент-2-енил)-5метокси-4-метил-7-(2-триметилсиланилэтокси)-3Н-изобензофуран-1-она (100 мг, 0,22 ммоль) в ТГФ (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Огранический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха. Остаток очищают препаративной оф ВЭЖХ, при этом получают 51 мг (42%) требуемого продукта.
Ή ЯМР (300 МГц, С1ЯЪ) δ 0,04 (к, 9Н), 1,07 (!, 3Н), 1,24 (бб, 2Н, 1=7,8 Гц), 1,36 (!, 6Н), 2,12 (т, 1Н), 2,18 (к, 3Н), 2,35-2,47 (т, 2Н), 2,67 (т, 1Н), 3,00-3,14 (т, 1Н), 3,44 (б, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,79 (к, 3Н), 4,124,37 (т, 6Н), 5,13 (к, 2Н), 5,38 (!, 1=7,2 Гц, 1Н).
31Р ЯМР (121,4 МГц, С1ЯЪ) δ 18,26.
МС: т/ζ 574 [Μ+Nа]+.
- 181 014685
[1-Циано-3-этил-5-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)пент-3енил]фосфоновая кислота.
Диэтиловый эфир {1-циано-3-этил-5-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3дигидроизобензофуран-5-ил]пент-3-енил}фосфоновой кислоты (19,5 мг, 0,035 ммоль) растворяют в 10% ТФУ/СН2С12 (2 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь сушат при пониженном давлении и очищают от ВЭЖХ, при этом получают 9,5 мг (61%) требуемого продукта. Это соединение растворяют в ДМФА (0,5 мл) и ДХМ (0,5 мл), добавляют ТМ8Вг (27 мкл, 0,2 ммоль) и 2,6-лутидин (23 мкл, 0,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем реакцию останавливают МеОН. Реакционную смесь сушат при пониженном давлении и остаток очищают от ВЭЖХ на колонке С18 (элюент: градиент от Н20, 0,1% ТФУ, до ацетонитрил, 0,1% ТФУ), при этом получают 5,1 мг (65%) требуемого продукта в виде твердого вещества бе лого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, ίΊλΟΙ)) δ 1,10 (!, 3Н), 2,16 (к, 3Н), 2,23-2,52 (т, 3Н), 2,67 (т, 1Н), 3,05-3,20 (т, 1Н), 3,48 (б, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,81 (к, 3Н), 5,26 (к, 2Н), 5,43 (!, 1=7,2 Гц, 1Н).
31Р ЯМР (121,4 МГц, ίΊλΟΙ)) δ 14,18.
МС: т/ζ 394 [М-Н]-, 396 [М+Н]+.
Пример 180. Получение типичных соединений формулы 81.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как указано ниже.
{2-этил-4-[6-метокси-7-метил-3 -оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3Диизопропиловый эфир дигидроизобензофуран-5-ил]бут-2-енилоксиметил}фосфоновой кислоты.
К раствору диизопропилового эфира бромметилфосфоновой кислоты (680 мг, 2,62 ммоль) и 6-(3гидроксиметилпент-2-енил)-5-метокси-4-метил-7-(2-триметилсиланилэтокси)-3Н-изобензофуран-1-она (688 мг, 1,75 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляют трет-бутоксид лития (1,0 М раствор в ТГФ; 2,6 мл).
Реакционную смесь нагревают до 70°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют еще одну порцию диизопропилового эфира бромметилфосфоновой кислоты (680 мг, 2,62 ммоль) и трет-бутоксида лития (1,0 М раствор в ТГФ; 2,6 мл). Реакционную смесь нагревают при 70°С в течение еще 1 ч, охлаждают, выливают в раствор хлорида лития (5%-ный водный раствор) и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт сушат и продукт очищают хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат), при этом получают 347 мг (35%) продукта в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОСЬ) δ 0,04 (к, 3Н), 1,09 (!, 3Н, 1=7,5 Гц), 1,20-1,26 (т, 2Н), 1,31 (!, 12Н, 1=6 Гц), 2,18 (к, 3Н), 2,29 (ц, 2Н, 1=7,5 Гц), 3,5 (т, 2Н), 3,59 (б, 2Н, 1=8,7 Гц), 3,78 (к, 3Н), 3,98 (к, 2Н), 4,284,35 (т, 2Н), 4,6-4,8 (т, 2Н), 5,13 (к, 2Н), 5,4 (!, 1Н, 1=7 Гц).
31Р ЯМР (121,4 МГц, СОСЬ) δ 20,26.
МС: т/ζ 593,3 [М+№]+.
[2-Этил-4-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)бут-2-енилоксиметил]фосфоновой кислоты.
К раствору диизопропилового эфира {2-этил-4-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]бут-2-енилоксиметил}фосфоновой кислоты (347 мг, 0,61 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляют 2,6-лутидин (0,71 мл, 6,1 ммоль) и бромтриметилсилан (0,786 мл, 6,1 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, реакцию останавливают метанолом (5 мл), смесь концентрируют и распределяют между этилацетатом и 1н. водным раствором НС1. Органический слой концентрируют, при этом получают свободную фосфоновую кислоту в виде бесцветного масла (205 мг, 70%). Это соединение (20 мг) растворяют в растворе трифторуксусной кислоты (0,3 мл) и дихлорметана (2,7 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. После концентрирования остаток очищают от ВЭЖХ на колонке С18 (элюент: градиент от Н20, 0,1% ТФУ, до
- 182 014685 ацетонитрил, 0,1% ТФУ), при этом после лиофилизации получают продукт в виде твердого вещества белого цвета (10 мг).
'|| ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 1,007 (!, 3Н, 1=7,5 Гц), 2,13 (к, 3Н), 2,32 (ф 2Н, 1=7,5 Гц), 3,41 (й, 2Н, 1=6,3 Гц), 3,56 (й, 2Н, 1=9 Гц), 3,75 (к, 3Н), 3,95 (к, 2Н), 5,16 (к, 2Н), 5,43 (!, 1Н, 1=6,3 Гц).
31Р ЯМР (121,4 МГц, СБС13) δ 22,8.
МС: т/ζ 385,2 [М-Н]+, 387,1 [М+Н]+.
Пример 181. Получение типичных соединений формулы 81.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как указано ниже.
Диметиловый эфир 6-аллилокси-3-метил-4-трифторметансульфонилоксифталевой кислоты
К раствору диметилового эфира 6-аллилокси-4-гидрокси-3-метилфталевой кислоты (8,06 г, 28,8 ммоль, полученной согласно методике, описанной в статье РаИегкоп 1.^., Тейакейгоп, 1993, 49, 47894798) и пиридина (11,4 г, 144,0 ммоль) в дихлорметане (ДХМ, 20 мл) добавляют трифлат ангидрид (12,19 г, 43,2 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч, затем добавляют еще одну порцию трифлат ангидрида (3 мл), продолжают перемешивание при 0°С в течение еще 1 ч. Реакционную смесь выливают в смесь ДХМ и НС1 (1н.). Слои разделяют и водный слой экстрагируют ДХМ. Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия. После фильтрования и упаривания растворителя в вакууме получают неочищенный продукт, который очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают 8,39 г продукта в виде масла.
'|| ЯМР (300 МГц, СБС13) δ=2,32 (к, 3Н), 3,89 (к, 6Н), 4,60 (т, 2Н), 5,33 (й, 1=9,3 Гц, 1Н), 5,41 (й, 1=18,6 Гц, 1Н), 5,95 (т, 1Н), 6,95 (к, 1Н).
1; ЯМР (282 МГц, СБС13) δ=-74.
- 183 014685
Диметиловый эфир 6-гидрокси-3-метил-4-трифторметансульфонилоксифталевой кислоты.
К раствору диметилового эфира 6-аллилокси-3-метил-4-трифторметансульфонилоксифталевой кислоты (8,39 г, 20,3 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляют тетракистрифенилфосфинпалладий (0,47 г, 0,40 ммоль) и диэтиламин (2,97 г, 40,86 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота, перемешивание продолжают при комнатной температуре до полного потребления исходных соединений. Неочищенную реакционную смесь распределяют между диэтиловым эфиром и НС1 (0,1н.). Органический слой промывают солевым раствором и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования и упаривания растворителя в вакууме получают неочищенное соединение, которое очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают 4,16 г (55%) требуемого продукта в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ=2,20 (8, 3Н), 3,93 (8, 3Н), 3,95 (8, 3Н), 7,01 (8, 1Н). 19Р ЯМР (282 МГц, С1)С1;) δ=-74.
Диметиловый эфир 6-гидрокси-3-метил-4-винилфталевой кислоты.
К раствору диметилового эфира 6-гидрокси-3-метил-4-трифторметансульфонилоксифталевой кислоты (2,17 г, 5,85 ммоль) в Ν-метилпиролидиноне (15 мл) добавляют хлорид лития (743 мг, 17,5 ммоль) и трифениларсин (179 мг, 0,585 ммоль), добавляют трибутилвинилолово (2,04 мг, 6,43 ммоль), затем комплекс трис(трибензилиденацетон)дипалладий(0)/хлороформ (90 мг, 0,087 ммоль). Реакционную смесь помещают в атмосферу азота и нагревают при температуре 60°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в смесь льда (20 г), Е1ОАс (40 мл) и фторида калия (1 г), перемешивание продолжают в течение 1 ч. Водный слой экстрагируют Е1ОАс и органические экстракты фильтруют через целит. Объединенные органические слои промывают водой и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования и упаривания растворителя в вакууме получают неочищенное соединение, которое очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают 1,27 г (87%) продукта в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ=2,16 (8, 3Н), 3,91 (8, 3Н), 3,92 (8, 3Н), 5,46 (бб, 1=11,1, 1,2 Гц, 1Н), 5,72 (бб, 1=17,1, 0,9 Гц, 1Н), 6,86 (бб, 1=17,1, 11,1 Гц, 1Н), 7,14 (8, 1Н), 10,79 (8, 1Н).
Диметиловый эфир 4-этил-6-гидрокси-3-метилфталевой кислоты.
Диметиловый эфир 6-гидрокси-3-метил-4-винилфталевой кислоты (1,27 г, 5,11 ммоль) растворяют в бензоле (10 мл) и Е1ОАс (10 мл), добавляют хлорид трис-трифенилфосфинродия (150 мг) и реакционную смесь помещают в атмосферу водорода, продолжают перемешивание при комнатной температуре. Через 14 ч растворитель упаривают в вакууме и неочищенное соединение очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают 1,14 г (88%) требуемого продукта в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, С1Х'13) δ=1,19 (1, 1=7,8 Гц, 3Н), 2,10 (8, 3Н), 2,60 (ц, 1=7,8 Гц, 2Н), 3,89 (8, 6Н), 6,87 (8, 1Н), 10,79 (8, 1Н).
Диметиловый эфир 6-аллилокси-4-этил-3-метилфталевой кислоты.
Диметиловый эфир 4-этил-6-гидрокси-3-метилфталевой кислоты (1,01 г, 4,02 ммоль) растворяют в ДМФА (5 мл), добавляют карбонат калия (3,33 г, 24,14 ммоль), затем аллилбромид (2,92 г, 24,14 ммоль). Суспензию нагревают до 60°С, через 14 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Растворитель упаривают в вакууме и неочищенное соединение очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают 0,976 г (83%) требуемого продукта в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ=1,16 (1, 1=7,2 Гц, 3Н), 2,20 (8, 3Н), 2,62 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,83 (8, 3Н), 3,84 (8, 3Н), 4,57 (т, 2Н), 5,26 (бб, 1=9,3, 1,5 Гц, 1Н), 5,41 (бб, 1=13,5, 1,5 Гц, 1Н), 5,98 (т, 1Н), 6,82 (8, 1Н).
- 184 014685
Диметиловый эфир 4-аллил-5-этил-3-гидрокси-6-метилфталевой кислоты.
Диметиловый эфир 6-аллилокси-4-этил-3-метилфталевой кислоты (1,25 г, 4,28 ммоль) нагревают при 210°С в атмосфере азота. Через 14 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Неочищенное соединение очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают 0,971 г (77%) требуемого продукта в виде бесцветного масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ=1,14 (ΐ, 1=7,8 Гц, 3Н), 2,17 (з, 3Н), 2,68 (ц, 1=7,8 Гц, 2Н), 3,49 (т, 2Н), 3,86 (з, 3Н), 3,89 (з, 3Н), 4,89-5,01 (т, 2Н), 5,93 (т, 1Н), 11,22 (з, 1Н).
1) ЫаОН, МеОН/НгО
2) Ζι>, НС1, НОДс
6-Аллил-5-этил-7-гидрокси-4-метил-3Н-изобензофуран-1 -он.
Диметиловый эфир 4-аллил-5-этил-3-гидрокси-6-метилфталевой кислоты (0,971 г, 3,32 ммоль) растворяют в МеОН (8 мл) при комнатной температуре. К полученному раствору добавляют раствор гидроксида натрия (0,798 г, 19,95 ммоль) в воде (10 мл) и суспензию нагревают при 55°С. Через 16 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и промывают диэтиловым эфиром. Водный слой подкисляют (1н. НС1) и суспензию экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия. После фильтрования и упаривания растворителя в вакууме получают требуемую бискислоту в виде твердого вещества белого цвета (0,846 г, 98%, М+=263). Бискислоту растворяют в уксусной кислоте (6 мл) и НС1 (конц., 1,5 мл). Реакционную смесь нагревают до 80°С. К смеси порциями 1 раз в час в течение 7 ч добавляют цинковую пыль (по 0,635 г, 9,72 ммоль). Смесь перемешивают при 80°С в течение 10 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду. Полученную суспензию экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органичекие экстракты промывают раствором бикарбоната натрия и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования и упаривания растворителя в вакууме получают неочищенный продукт, который очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают 0,375 г (50%) продукта в виде твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ=1,14 (ΐ, 1=7,5 Гц, 3Н), 2,18 (з, 3Н), 2,71 (ц, 1=7,5 Гц, 2Н), 3,49 (т, 2Н), 4,95 (б, 1=17,1 Гц, 1Н), 5,02 (б, 1=10,2 Гц, 1Н), 5,23 (з, 2Н), 5,98 (т, 1Н), 7,66 (з, 1Н).
6-Аллил-5-этил-4-метил-7-(2-триметилсиланилэтокси)-3Н-изобензофуран-1-он.
К раствору 6-аллил-5-этил-7-гидрокси-4-метил-3Н-изобензофуран-1-она (199 мг, 0,857 ммоль), РРк3 (337 мг, 1,286 ммоль) и 2-триметилсилилэтанола в ТГФ (3 мл) при 0°С добавляют диизопропазодикарбоксилат (259 мг, 1,286 ммоль). Полученный раствор желтого цвета нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Растворитель удаляют в вакууме и неочищенный материал растворяют в диэтиловом эфире (3 мл), затем добавляют гексан (1,5 мл). Оксид трифенилфосфина удаляют фильтрованием, фильтрат концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают требуемый продукт (261 мг, 92%) в виде прозрачного масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 0,04 (з, 9Н), 1,15 (ΐ, 1=7,8 Гц, 3Н), 1,25 (т, 2Н), 2,20 (з, 3Н), 2,73 (ц, 1=7,8 Гц, 2Н), 3,54 (т, 2Н), 4,28 (т, 2Н), 4,95 (б, 1=17,1 Гц, 1Н), 5,02 (б, 1=10,2 Гц, 1Н), 5,15 (з, 2Н), 5,95 (т, 1Н).
[6-Этил-7-метил-3-оксо-4-7-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]ацеталь дегид.
Раствор 6-аллил-5-этил-4-метил-(2-триметилсиланилэтокси)-3Н-изобензофуран-1-она (261 мг, 0,788 ммоль) в МеОН (5 мл), СН2С12 (5 мл) и пиридине (50 мкл) охлаждают до -78°С с использованием бани сухой лед/ацетон согласно методике, описанной в статье 8ιηί11ι О.В., еΐ а1., I. Огд. Скет., 1996, т. 61, № 6, стр. 2236. Через реакционную смесь пропускают газообразный озон через трубку для подачи газа до об
- 185 014685 разования смеси голубого цвета (15 мин). Озон отключают и смесь продувают азотом в течение еще 15 мин, при этом раствор обесцвечивается. К полученному раствору при -78°С одной порцией добавляюттиомочевину (59,9 мг, 0,788 ммоль) и удаляют охлаждающую баню. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 15 ч, фильтруют и затем распределяют между СН2С12 и водой. Водный слой экстрагируют СН2С12 и органические слои объединяют, промывают водным раствором 1н. НС1, насыщенным раствором NаНСΟ3, солевым раствором и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования и упаривания растворителя в вакууме получают неочищенный продукт, который очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают 181 мг (69%) продукта в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ=0,04 (к, 9Н), 1,11 (!, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,19 (т, 2Н), 2,21 (к, 3Н), 2,66 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 3,90 (к, 2Н), 4,36 (т, 2Н), 5,18 (к, 2Н), 9,71 (к, 1Н).
4-[6-Этил-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]-2-метилбут-2-еналь.
[6-Этил-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]ацетальдегид (90 мг, 0,269 ммоль) и 2-(трифенилфосфорилиден)пропиональдегид (72,9 мг, 0,23 ммоль) в толуоле (3 мл) нагревают до 100°С. Через 15 ч добавляют вторую порцию 2-(трифенилфосфорилиден)пропиональдегида (33 мг, 0,11 ммоль) и реакционную смесь нагревают в течение 9 ч. Толуол удаляют в вакууме и остаток очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают 77,6 мг (77%) требуемого продукта в виде масла светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ=0,03 (к, 9Н), 1,15 (!, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,21 (т, 2Н), 1,93 (к, 3Н), 2,21 (к, 3Н), 2,71 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 3,82 (б, 1=6,9 Гц, 2Н), 4,34 (т, 2Н), 5,18 (к, 2Н), 6,38 (т, 1Н), 9,35 (к, 1Н).
5-Этил-6-(4-гидрокси-3-метилбут-2-енил)-4-метил-7-(2-триметилсиланилэтокси)-3Н-изобензофуран-1-он.
4-[6-Этил-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]-2-метилбут-2-еналь (77,6 мг, 0,207 ммоль) растворяют в МеОН (4 мл). К раствору добавляют СеС13 (51,1 мг, 0,207 ммоль) в смеси МеОН/вода (9:1, 0,66 мл) и раствор охлаждают до 0°С. К раствору по каплям добавляют раствор боргидрида лития в ТГФ (2Ν, 0,105 мл). Через 15 мин реакцию останавливают добавлением 1н. НС1 (0,5 мл). МеОН удаляют в вакууме и неочищенный материал распределяют между ДХМ и водой. Водный слой экстрагируют ДХМ и объединенные органические слои промывают раствором бикарбоната натрия и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования и упаривания растворителя получают неочищенное масло, которое очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают 57,2 мг (73%) требуемого продукта.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ=0,04 (к, 9Н), 1,15 (!, 1=7,8 Гц, 3Н), 1,26 (т, 2Н), 1,86 (к, 3Н), 2,19 (к, 3Н), 2,72 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 3,52 (б, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,99 (к, 2Н), 4,34 (т, 2Н), 5,14 (к, 2Н), 5,32 (т, 1Н).
6-(4-Бром-3-метилбут-2-енил)-5-этил-4-метил-7-(2-триметилсиланилэтокси)-3Н-изобензофуран-1-он.
5-Этил-6-(4-гидрокси-3-метилбут-2-енил)-4-метил-7-(2-триметилсиланилэтокси)-3Н-изобензофуран-1-он (57,2 мг, 0,152 ммоль) растворяют в ДХМ (3,5 мл). К раствору добавляют трифенилфосфин на полимерном носителе (3 ммоль/г, 152,1 мг) и смесь механически перемешивают при комнатной температуре. К полученной смеси добавляют четырехбромистый углерод (151,3 мг, 0,456 ммоль) и раствор перемешивают при комнатной температуре. Через 2 ч реакционную смесь фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Неочищенный материал очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают 58,0 мг (87%) требуемого продукта.
- 186 014685
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 0,04 (к, 9Н), 1,15 (!, 1=7,8 Гц, 3Н), 1,25 (т, 2Н), 1,95 (к, 3Н), 2,20 (к, 3Н), 2,70 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 3,52 (б, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,94 (к, 2Н), 4,28 (т, 2Н), 5,14 (к, 2Н), 5,50 (т, 1Н).
>гм8 Ч Р(ОМе)з О 1 11 1 <?н о
Ад 110°С, 2 часа он ν Ίί Т п
2)ТМ£Вг, СН3СН лутидин
{4-[6-Этил-7-метил-3-оксо-4-гидрокси-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]-2-метилбут-2-енил}фосфо новая кислота.
Раствор 4-[6'-этил-7'-метил-3'-оксо-4'-(2''-триметилсиланилэтокси)-1',3'-дигидроизобензофуран-5'ил]-2-метилбут-2-энилбромида (58 мг, 0,132 ммоль) в триметилфосфите (0,8 мл) нагревают до 110°С. Через 2 ч реакция завершена. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и избыток триметилфосфита удаляют в вакууме. Неочищенный материал используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Неочищенный продукт, полученный по реакции Арбузова, растворяют в МеСN (0,8 мл). К раствору добавляют триметилсилилбромид (202,2 мг, 1,321 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 15 мин добавляют лутидин (155,7 мг, 1,453 ммоль) и продолжают перемешивать при комнатной температуре. Через 2 ч добавляют еще одну порцию триметилсилилбромида (202,2 мг, 1,321 ммоль) и продолжают перемешивать при комнатной температуре. Через 4 ч реакцию останавливают МеОН (2 мл).
Растворители удаляют в вакууме и неочищенный продукт очищают от ВЭЖХ (элюент: вода/МеС®. Содержащие продукт фракции объединяют и лиофилизируют, при этом получают 2,3 мг (5,1%) свободной фосфоновой кислоты.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ=1,07 (!, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,84 (к, 3Н), 2,14 (к, 3Н), 2,64 (ф 1=7,5 Гц, 2Н), 3,34 (т, 4Н), 5,06 (т, 1Н), 5,25 (к, 2Н);
31Р ЯМР (121 МГц, ДМСО-б6): δ=22,19;
МС=341 [М++1].
Пример 182. Получение типичных соединений формулы 81.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано ниже.
2-Этил-4-[6-этил-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5ил]бут-2-еналь.
[6-Этил-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5ил]ацетальдегид (90 мг, 0,269 ммоль) и 2-(трифенилфосфорилиден)бутиральдегид (98,4 мг, 0,296 ммоль) в толуоле (3 мл) нагревают до 100°С. Через 15 ч добавляют вторую порцию 2(трифенилфосфорилиден)бутиральдегида (98,4 мг, 0,296 ммоль) и реакционную смесь нагревают в течение еще 33 ч. После концентрирования остаток очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают 50,3 мг (48%) требуемого продукта в виде масла светло-желтого цвета.
- 187 014685
5-Этил-6-(3-гидроксиметилпент-2-енил)-4-метил-7-(2-триметилсиланилэтокси)-3Н-изобензофуран1-он.
2-Этил-4-[6-этил-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5ил]бут-2-еналь (50,3 мг, 0,129 ммоль) растворяют в МеОН (3 мл). К раствору добавляют раствор СеС13 (31,9 мг, 0,129 ммоль) в МеОН/воде (9:1, 0,66 мл) и раствор охлаждают до 0°С. К раствору по каплям добавляют раствор боргидрида лития в ТГФ (2Ν, 0,065 мл). Через 10 мин реакцию останавливают добавлением 1н. НС1 (0,5 мл). Метанол удаляют в вакууме и неочищенный материал распределяют между ДХМ и водой. Водный слой экстрагируют ДХМ и объединенные органические слои промывают раствором бикарбоната натрия и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования и упаривания растворителя в вакууме получают неочищенное масло, которое очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают 35,4 мг (70%) требуемого продукта.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ = 0,04 (к, 9Н), 1,10-1,19 (т, 6Н), 1,26 (т, 2Н), 2,19 (к, 3Н), 2,32 (ф 1=7,5 Гц, 2Н), 2,72 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 3,54 (б, 1=6,6 Гц, 2Н), 4,05 (к, 2Н), 4,26 (т, 2Н), 5,14 (к, 2Н), 5,27 (т, 1Н).
6-(3-Бромметилпент-2-енил)-5-этил-4-метил-7-(2-триметилсиланилэтокси)-3Н-изобензофуран-1-он.
5-Этил-6-(3-гидроксиметилпент-2-енил)-4-метил-7-(2-триметилсиланилэтокси)-3Н-изобензофуран1-он (35,4 мг, 0,090 ммоль) растворяют в ДХМ (3,0 мл). К раствору добавляют трифенилфосфин на полимерном носителе (3 ммоль/г, 90,7 мг) и смесь механически перемешивают при комнатной температуре. К полученной смеси добавляют четырехбромистый углерод (90,2 мг, 0,272 ммоль) и раствор перемешивают при комнатной температуре. Через 2 ч реакционную смесь фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Неочищенный материал очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают 32,0 мг (78%) требуемого продукта. Материал используют на следующей стадии без дополнительной характеристики.
[2-Этил-4-(6-этил-4-гидрокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)бут-2-енил]фосфоновая кислота.
Раствор 6-(3-бромметилпент-2-енил)-5-этил-4-метил-7-(2-триметилсиланилэтокси)-3Н-изобензофуран-1-она (32 мг, 0,070 ммоль) в триметилфосфите (0,8 мл) нагревают до 110°С. Через 2 ч реакция завершена. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и избыток триметилфосфита удаляют в вакууме. Неочищенный материал используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Неочищенный продукт, полученный по реакции Арбузова, растворяют в МеСМ (0,8 мл). К раствору добавляют триметилсилилбромид (108,0 мг, 0,706 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 2 ч добавляют еще одну порцию триметилсилилбромида (108,0 мг, 0,706 ммоль). Через 3 ч реакцию останавливают МеОН (2 мл). Растворитель удаляют в вакууме и неочищенный продукт очищают от ВЭЖХ (элюент: вода/МеСК). Содержащие продукт фракции объединяют и лиофилизируют, при этом получают 15,7 мг (63%) продукта.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ=0,98-1,09 (т, 6Н), 2,10 (к, 3Н), 2,30 (т, 2Н), 2,64 (ф 1=7,5 Гц, 2Н), 3,38 (т, 4Н), 5,03 (т, 1Н), 5,25 (к, 2Н);
31Р ЯМР (121 МГц, ДМСО-б6): δ=22,26;
МС=355 [М++1].
Пример 183. Получение типичных соединений формулы 81.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано ниже.
- 188 014685
Диэтиловый эфир (2-{4-[6-этил-7-метил-3 -оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]-2-метилбут-2-ениламино}этил)фосфоновой кислоты.
4-[6-Этил-7-метил-3 -оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]-2-метилбут-2-еналь (19,7 мг, 0,052 ммоль), оксалат диэтилового эфира аминоэтилфосфоновой кислоты (15,6 мг, 0,057 ммоль) растворяют в ДМФА (0,5 мл), затем добавляют уксусную кислоту (15,7 мг, 0,263 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (22,3 мг, 0,105 ммоль). Через 4 ч неочищенную реакционную смесь очищают от ВЭЖХ (элюент: вода/МеСN), при этом после лиофилизации получают 27,7 мг (97%) требуемого продукта.
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13): δ=0,04 (к, 9Н), 1,14 (1, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,26 (т, 2Н), 1,30 (1, 1=7,2 Гц, 6Н), 1,95 (к, 3Н), 2,19 (к, 3Н), 2,23 (т, 2Н), 2,68 (ц, 1=7,5 Гц, 2Н), 3,18 (т, 2Н), 3,53 (к, 2Н), 4,13 (т, 4Н), 4,28 (т, 2Н), 5,15 (к, 2Н), 5,51 (т, 1Н);
31Р ЯМР (121 МГц, СИС13): δ=27,39;
МС=540 [М++1].
{2-[4-(6-Этил-4-гидрокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2-метилбут-2-ениламино]этил}фосфоновая кислота.
Диэтиловый эфир (2-{4-[6-этил-7-метил-3 -оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]-2-метилбут-2-ениламино}этил)фосфоновой кислоты (27,7 мг, 0,051 ммоль) растворяют в ДМФА (0,5 мл) и ДХМ (0,5 мл), затем добавляют триметилсилилбромид (78,3 мг, 0,512 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 20 ч реакцию останавлявают добавлением МеОН (0,3 мл). Растворители упаривают в вакууме и неочищенный материал очищают от ВЭЖХ (элюент: вода/МеСN). Содержащие продукт фракции объединяют и лиофилизируют, при этом получают 14,2 мг (57%) свободной фосфоновой кислоты, МС=484 |М' + 1|.
Полученный материал растворяют в ДХМ (0,5 мл), к раствору добавляют ТФУ (0,05 мл) и продолжают перемешивать при комнатной температуре. Через 20 мин растворитель удаляют в вакууме и неочищенный материал очищают от ВЭЖХ (элюент: вода/МеСN, содеоржащий 0,1% ТФУ). Содержащие продукт фракции объединяют и лиофилизируют, при этом получают 7,6 мг (52%) продукта в виде трифторацетата.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ = 1,07 (1, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,84 (к, 3Н), 1,90 (т, 2Н), 2,11 (к, 3Н), 2,63 (ц, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,99 (т, 2Н), 3,43 (й, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,51 (к, 2Н), 5,26 (к, 2Н), 5,45 (т, 1Н);
31Р ЯМР (121 МГц, ДМСО-й6): δ = 20,02;
МС = 384 [М++1].
- 189 014685
Диэтиловый эфир (2-{2-этил-4-[6-этил-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]бут-2-ениламино}этил)фосфоновой кислоты.
2-Этил-4-[6-этил-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5ил]бут-2-еналь (26,6 мг, 0,068 ммоль), оксалат диэтилового эфира аминоэтилфосфоновой кислоты (20,4 мг, 0,075 ммоль) растворяют в ДМФА (0,8 мл), затем добавляют уксусную кислоту (20,5 мг, 0,342 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (27,6 мг, 0,137 ммоль). Через 8 ч неочищенную реакционную смесь очищают от ВЭЖХ (элюент: вода/МеСЫ), при этом после лиофилизации получают 24,9 мг (65%) требуемого продукта.
Ή ЯМР (300 МГц, СБС13): δ = 0,05 (к, 9Н), 1,10-1,24 (т, 8Н), 1,35 (ΐ, Л=7,5 Гц, 6Н), 2,19 (к, 3Н), 2,23 (т, 2Н), 2,35 (ц, Л=7,8 Гц, 2Н), 2,70 (ц, Л=7,2 Гц, 2Н), 3,25 (т, 2Н), 3,56 (т, 4Н), 4,15 (т, 4Н), 4,29 (т, 2Н), 5,15 (к, 2Н), 5,47 (т, 1Н);
31Р ЯМР (121 МГц, СБС13): δ = 27,71;
МС = 554 [М++1].
{2-[2-Этил-4-(6-этил-4-гидрокси-7-метил-3 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)бут-2ениламино]этил}фосфоновая кислота.
Диэтиловый эфир (2-{2-этил-4-[6-этил-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3дигидроизобензофуран-5-ил]бут-2-ениламино}этил)фосфоновой кислоты (24,9 мг, 0,045 ммоль) растворяют в ДМФА (0,5 мл) и ДХМ (0,5 мл). Затем добавляют триметилсилилбромид (68,7 мг, 0,449 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 20 ч реакцию останавливают добавлением МеОН (0,15 мл). Растворитель упаривают в вакууме и неочищенный материал очищают от ВЭЖХ (элюент: вода/МеСЫ). Содержащие продукт фракции объединяют и лиофилизируют, при этом получают 8,0 мг свободной фосфоновой кислоты, МС = 498 [М++1].
Полученный материал растворяют в ДХМ (0,5 мл). К раствору добавляют ТФУ (0,05 мл) и продолжают перемешивать при комнатной температуре. Через 20 мин растворитель удаляют в вакууме и неочищенный материал очищают от ВЭЖХ (элюент: вода/МеСЫ, содержащий 0,1% ТФУ). Содержащие продукт фракции объединяют и лиофилизируют, при этом получают 4,4 мг (54%) продукта в виде трифторацетата.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-46): δ = 1,05 (т, 6Н), 1,60 (т, 2Н), 2,10 (к, 3Н), 2,67 (щ Л=7,5 Гц, 2Н), 2,63 (ц, Л=6,9 Гц, 2Н), 2,93 (т, 2Н), 3,45 (т, 4Н), 5,24 (к, 2Н), 5,36 (т, 1Н);
31Р ЯМР (121 МГц, ДМСО-46): δ = 16,93;
МС = 398 [М++1].
Пример 184. Получение типичных соединений формулы 84.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано ниже.
- 190 014685
Этиловый эфир 2-({4-[6-этил-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]-2-метилбут-2-енил}феноксифосфиноиламино)пропионовой кислоты.
4-[6'-Этил-7'-метил-3'-оксо-4'-(2'-триметилсиланилэтокси)-1',3'-дигидроизобензофуран-5'-ил]-2метилбут-2-енфосфоновую кислоту (44,8 мг, 0,101 ммоль), дициклогексилкарбодиимид (52,6 мг, 0,254 ммоль) и фенол (95,8 мг, 1,018 ммоль) растворяют в пиридине (0,3 мл) и нагревают при 70°С в течение 4
ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и пиридин удаляют в вакууме. Неочищенный дифениловый эфир фосфоновой кислоты распределяют между ДХМ и НС1 (0,1н.). Водный слой экстрагируют ДХМ и объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия. После фильтрования и упаривания растворителя в вакууме получают неочищенный материал, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Неочищенный материал растворяют в МеСЫ (0,8 мл) и воде (0,3 мл), затем порциями (по 0,2 мл) добавляют водный раствор гидроксида натрия (2н., 0,8 мл). После потребления всех исходных материалов органический растворитель удаляют в вакууме и неочищенный материал распределяют между хлороформом и водной НС1 (1н.). Водный слой экстрагируют хлороформом. Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия. После фильтрования и упаривания растворителей получают неочищенный продукт в виде смеси монофенилового эфира и симметричного ангидрида.
Неочищенный материал, полученный на предыдущей стадии, и гидрохлорид этилового эфира (Ь)аланина (78,1 мг, 0,509 ммоль) растворяют в ДМФА (0,4 мл), затем добавляют ОМАР (1,2 мг, каталитическое количество), диизопропилэтиламин (131,3 мг, 1,018 ммоль) и продолжают перемешивание при комнатной температуре. Через 20 мин наблюдается полное превращение ангидрида. Через 2 ч добавляют РуВОР (101 мг, 0,202 ммоль) и продолжают перемешивание при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и неочищенную реакционную смесь очищают от ВЭЖХ (элюент: вода/МеСЫ). Содержащие продукт фракции объединяют и лиофилизируют, при этом получают продукт (15,7 мг, 25% в расчете на 3 стадии) в виде порошка белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ = 0,03 (8, 9Н), 1,13-1,28 (т, 8Н), 2,03 (8, 3Н), 2,19 (8, 3Н), 2,62-2,74 (т, 4Н), 3,38 (т, 1Н), 3,53 (ΐ, 1=6,3 Гц, 2Н), 4,03 (т, 3Н), 4,30 (т, 2Н), 5,14 (8, 2Н), 5,31 (т, 1Н), 7,11-7,17 (т, 3Н), 7,25-7,30 (т, 2Н);
31Р ЯМР (121 МГц, СОС13): δ = 27,04, 27,73.
МС = 615 [М++1].
Этиловый эфир 2-{ [4-(6-этил-4-гидрокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2метилбут-2-енил] феноксифосфиноиламино {пропионовой кислоты.
- 191 014685
Этиловый эфир 2-({4-[6-этил-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]-2-метилбут-2-енил}феноксифосфиноиламино)пропионовой кислоты (7,5 мг, 0,012 ммоль) растворяют в смеси ТФУ/ДХМ (10%, 0,3 мл) при -20°С. Реакционную смесь нагревают до 0°С и перемешивают при данной температуре в течение 45 мин, затем добавляют пиридин (0,09 мл) и растворитель удаляют в вакууме. Неочищенный материал очищают от ВЭЖХ (элюент: вода/МеСЫ). Содержащие продукт фракции объединяют и лиофилизируют, при этом получают продукт (5,5 мг, 87%) в виде порошка белого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,12-1,29 (т, 6Η), 2,03 (к, 3Η), 2,17 (к, 3Η), 2,65-2,74 (т, 4Η), 3,38 (т, 1Η), 3,53 (1, 1=6,3 Гц, 2Η), 4,03 (т, 3Η), 5,22 (к, 2Η), 5,36 (т, 1Η), 7,11-7,16 (т, 3Η), 7,24-7,30 (т, 2Η), 7,72 (т, 1Η);
31Р ЯМР (121 МГц, СОС13): δ=27,11, 27,57.
МС=515 [М++1].
Пример 185. Получение типичных соединений формулы 81.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано ниже.
6-[6-Метокси-7-метил-3 -оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]-4метилгекс-4-еновой кислоты.
Смесь метилового эфира 6-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3дигидроизобензофуран-5-ил]-4-метилгекс-4-еновая кислота (1,5 г, 3,45 ммоль) и гидроксида натрия (552 мг) в смеси метанола (20 мл) и воды (7 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор подкисляют 1н. ΗΟ, осадок собирают на вакуумном фильтре и промывают водой, при этом получают требуемый продукт (1,2 г, 83%).
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,02 (к, 9Η), 1,15-1,22 (т, 2Η), 1,76 (к, 3Η), 2,13 (к, 3Η), 2,12-2,28 (т, 2Н), 2,35-2,41 (т, 2Н), 3,37 (4, 1=7 Гц, 2Н), 3,71 ( к, 3Η), 4,22-4,28 (т, 2Н), 5,07 (к, 2Н), 5,13-5,17 (т, 1Н);
МС (т/ζ) 419,3 [М-Η]-, 443,2 [М+Ыа]+.
Диэтиловый эфир ({6-[6-Метокси-7-метил-3 -оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобен- 192 014685 зофуран-5-ил]-4-метилгекс-4-еноиламино}метил)фосфоновой кислоты.
К раствору 6-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-
5-ил]-4-метилгекс-4-еновой кислоты (50 мг, 0,12 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляют изобутилхлороформат (17 мкл, 0,13 ммоль) и триэтиамин (50 мкл, 0,36 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 2 ч добавляют оксалат диэтилового (аминометилового) эфира фосфоновой кислоты (62 мг, 0,26 ммоль) и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 20 мин. После удаления растворителя остаток очищают препаративной оф ВЭЖХ, при этом получают 54,8 мг (81%) требуемого продукта.
'|| ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 0,03 (к, 9Н), 1,15-1,22 (т, 2Н), 1,31 (!, 6Н), 1,81 (к, 3Н), 2,18 (к, 3Н), 2,30 (т, 4Н), 3,41 (й, 1=7 Гц, 2Н), 3,65 (йй, 1=6, 12 Гц, 2Н), 3,77 (к, 3Н), 3,77-4,16 (т, 4Н), 4,26-4,32 (т, 2Н), 5,12 (к, 2Н), 5,17-5,19 (т, 1Н), 5,86 (Ьк, 1Н);
31Р ЯМР (121,4 МГц, СБС13): δ 23,01.
МС (т/ζ) 568 [М-Н]-, 592 [М+ОТ]+.
{[6-(4-Гидрокси-6-метокси-7-метил-3 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-4-метилгекс-4еноиламино]метил}фосфоновая кислота.
К раствору диэтилового эфира ({6-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3дигидроизобензофуран-5-ил]-4-метилгекс-4-еноиламино}метил)фосфоновой кислоты (40 мг, 0,07 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавляют ТМ8Вг (91 мкл, 0,7 ммоль), 2,6-лутидин (81,5 мкл, 0,7 ммоль). Реакционную смесь выдерживают в течение ночи до завершения реакции по данным ЖХ-МС. Реакционную смесь останавлявают добавлением МеОН и концентрируют досуха. Остаток очищают препаративной оф ВЭЖХ, при этом получают 2,6 мг (9%) требуемого продукта в виде твердого вещества белого цвета.
'|| ЯМР (300 МГц, СБ3ОБ): δ 1,67 (к, 3Н), 2,17 (т, 5Н), 2,30-2,46 (т, 2Н), 2,80-2,86 (т, 2Н), 3,55 (т, 2Н), 3,82 (к, 3Н), 5,26 (к, 3Н);
31Р ЯМР (121,4 МГц, СБ3ОБ): δ 10,27;
МС (т/ζ): 412 [М-Н]-, 414 [М+Н]+.
Пример 186. Получение типичных соединений формулы 81.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано ниже.
Диэтиловый эфир (2-{6-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]-4-метилгекс-4-еноиламино}этил)фосфоновой кислоты.
К раствору 6-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран5-ил]-4-метилгекс-4-еновой кислоты (50 мг, 0,12 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляют изобутилхлороформат (17 мкл, 0,13 ммоль) и триэтиамин (50 мкл, 0,36 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 2 ч добавляют оксалат диэтилового (аминоэтилового) эфира фосфоновой кислоты (62 мг, 0,26 ммоль) и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 1 ч. После удаления растворителя остаток очищают препаративной оф ВЭЖХ, при этом получают 37 мг (54%) требуемого продукта в виде твердого вещества белого цвета.
'Н ЯМР (300 МГц, СБС13): δ 0,03 (к, 9Н), 1,15-1,22 (т, 2Н), 1,31 (!, 6Н), 1,81 (к, 3Н), 1,85-1,93 (т, 2Н), 2,18 (к, 3Н), 2,30 (т, 4Н), 3,41 (й, 1=7 Гц, 2Н), 3,48-3,54 (т, 2Н), 3,77 (к, 3Н), 3,77-4,16 (т, 4Н), 4,264,32 (т, 2Н), 5,12 (к, 2Н), 5,17-5,19 (т, 1Н), 6,30 (Ьк, 1Н);
31Р ЯМР (121,4 МГц, СБС13): δ = 29,91 (т/ζ) 584 [М+Н]+.
{2-[6-(4-Гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-4-метилгекс-4еноиламино] этил} фосфоновая кислота.
К раствору диэтилового эфира (2-{6-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3
- 193 014685 дигидроизобензофуран-5-ил]-4-метилгекс-4-еноиламино}этил)фосфоновой кислоты (36,6 мг, 0,063 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавляют ΤΜ8В^ (81 мкл, 0,63 ммоль), 2,6-лутидин (73 мкл, 0,63 ммоль). Реакционную смесь выдерживают в течение ночи до завершения реакции по данным ЖХ-МС. Реакцию останавливают добавлением МеОН и концентрируют досуха. Остаток очищают препаративной оф ВЭЖХ, при этом получают 5,8 мг (29%) требуемого продукта в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СОзОО): δ 1,80 (к, 3Н), 2,14 (т, 5Н), 2,25 (т, 4Н), 3,35 (т, 2Н), 3,38-3,38 (т, 2Н), 3,75 (к, 2Н), 5,23 (к, 3Н);
31Р ЯМР (121,4 МГц, СО3ОП): δ = 26,03;
МС (т/ζ): 426 [Μ-Н]-, 428 |Μ·\;ι| +
Пример 187. Получение типичных соединений по настоящему изобретению.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано ниже.
10% ТФУ/ДХМ
Дифениловый эфир {4-[6-метокси-7-метил-3 -оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]-2-метилбут-2-енил}фосфоновой кислоты.
К раствору [{4-[6-метокси-7-метил-3 -оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]-2-метилбут-2-енил}фосфоновой кислоты (260 мг, 0,59 ммоль) в ДМФА (6 мл) и феноле (555 мг, 5,9 ммоль) добавляют дициклогексилкарбодиимид (1,21 г, 5,9 ммоль) и ΌΜΛΡ (36 мг, 0,295 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 140°С в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяют между Е!ОАс/гексаном (1:1) и 5% водным раствором Ь1С1. Органический слой промывают 5% водным раствором Ь1С1 2 раза, затем сушат над Ла28О4. После удаления растворителя остаток очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают 75 мг (21%) требуемого продукта.
МС (т/ζ): 617 [Μ+НаГ.
- 194 014685
Монофениловый эфир {4-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]-2-метилбут-2-енил}фосфоновой кислоты.
К раствору дифенилового эфира {4-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3дигидроизобензофуран-5-ил]-2-метилбут-2-енил}фосфоновой кислоты (75 мг, 0,126 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют 1н. раствор М10Н (0,1 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, затем добавляют Е!0Ас и полученную смесь промывают 1н. НС1. Органический слой концентрируют досуха и остаток очищают от ВЭЖХ на колонке С18 (элюент: градиент от Н20, 0,1% ТФУ до ацетонитрил, 0,1% ТФУ), при этом получают 24,8 мг (38%) требуемого продукта.
МС (т/ζ): 517 [М-Н]-, 541 [М+№]+.
Этиловый эфир 2-({4-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]-2-метилбут-2-енил}феноксифосфиноилокси)пропионовой кислоты.
К раствору монофенилового эфира {4-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3дигидроизобензофуран-5-ил]-2-метилбут-2-енил}фосфоновой кислоты (25 мг, 0,048 ммоль) и этил-(8)-(-)лактата (34 мг, 0,288 ммоль) в пиридине (1 мл) добавляют РуВОР (125 мг, 0,24 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и концентрируют. Остаток очищают от ВЭЖХ на колонке С18 (элюент: градиент от Н20, 0,1% ТФУ до ацетонитрил, 0,1% ТФУ), при этом получают 24 мг (83%) требуемого продукта.
МС (т/ζ): 641 [М+№]+.
Этиловый эфир 2-{[4-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2метилбут-2-енил]феноксифосфиноилокси}пропионовой кислоты.
К раствору этилового эфира 2-({4-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3дигидроизобензофуран-5-ил]-2-метилбут-2-енил}феноксифосфиноилокси)пропионовой кислоты (24 мг, 0,039 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляют ТФУ (0,5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь сушат при пониженном давлении и остаток очищают от ВЭЖХ, при этом получают 18 мг (90%) требуемого продукта в виде прозрачного масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,18-1,34 (т, 3Н), 1,36-1,48 (бб, 3Н), 2,02 (т, 3Н), 2,17 (к, 3Н), 2,78-2,98 (бб, 2Н), 3,45 (т, 2Н), 3,79 (к, 3Н), 4,05-4,25 (т, 2Н), 4,97 (т, 1Н), 5,21 (т, 1Н), 5,48 (!, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,057,18 (т, 5Н);
31Р ЯМР (121,4 МГц, СОС13): δ = 24,59, 26,13;
МС (т/ζ): 517 [М-Н]-, 519 [М+Н]+.
Пример 188. Получение типичных соединений формулы 81.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано ниже.
2-{ [4-(4-Гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2-метилбут-2енил]феноксифосфиноилокси}пропионовая кислота.
К раствору этилового эфира 2-{[4-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2-метилбут-2-енил]феноксифосфиноилокси}пропионовой кислоты (10 мг, 0,019 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляют 1н. №10Н (232 мкл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь сушат при пониженном давлении и остаток очищают от ВЭЖХ, при этом получают 6 мг (77%) требуемого продукта в виде прозрачного масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СО30П): δ 1,41 (б, 1=7 Гц, 3Н), 1,97 (к, 3Н), 2,16 (к, 3Н), 2,59 (б, 1=22 Гц, 2Н),
- 195 014685
3,45 (т, 2Н), 3,79 (8, 3Н), 4,83 (т, 1Н), 5,26 (8, 2Н), 5,43 (1, 1=7,2 Гц, 1Н);
31Р ЯМР (121,4 МГц, СО3ОП): δ = 27,02;
МС (т/ζ): 413 [М-Н]-, 415 [М+Н]+.
Пример 189. Получение типичных соединений формулы 81.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано ниже.
Этиловый эфир 2-{[4-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2метилбут-2-енил] феноксифосфиноиламино }пропионовой кислоты.
Монофениловый эфир {4-[6-метокси-7-метил-3 -оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]-2-метилбут-2-енил}фосфоновой кислоты (1 г, приблизительно 1,9 ммоль) смешивают с РуВОР (2 г, 4 ммоль) и ΌΜΑΡ (120 мг, 0,96 ммоль). К смеси монокислоты добавляют раствор гидрохлорида этилового эфира Ь-аланина (2,9 г, 19 ммоль) и диизопропилэтиламина (6,7 мл, 38 ммоль) в пиридине (5 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем реакционную смесь концентрируют и дважды очищают хроматографией на колонке (элюент: градиент от 1% МеОН/СН2С12 до 3 % МеОН/СН2С12). Полученное масло растворяют в интенсивно перемешиваемом растворе 10% ТФУ/СН2С12 (30 мл) при -40°С. Реакционную смесь постепенно нагревают до 0°С, через 3 ч реакция завершается, затем добавляют пиридин (4,5 мл) и реакционную смесь концентрируют. Продукт очищают препаративной ТСХ (элюент: 5% МеОН/СН2С12) и концентрируют, при этом получают 210 мг (21%) требуемого продукта в виде масла светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,83-7,70 (т, 1Н), 7,30-7,20 (т, 2Н), 7,18-7,03 (т, 3Н), 5,60-5,35 (т, 1Н), 5,21 (8, 2Н), 4,17-3,95 (т, 3Н), 3,79 (8, 3Н), 3,60-3,40 (т, 3Н), 2,80-2,60 (т, 2Н), 2,17 (т, 3Н), 2,0 (т, 3Н), 1,30-1,10 (т, 6Н);
31Р ЯМР (121 МГц, СОС13): δ = 28,0, 27,5;
МС (т/ζ): 516 [М-Н]-.
Пример 190. Получение типичных соединений формулы 81.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано ниже.
Метиловый эфир 2-(диметоксифосфорил)-6-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]-4-метилгекс-4-еновой кислоты.
К раствору триметилфосфоноацетата (63 мкл, 0,39 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляют NаN(ТΜ8)2 (0,39 ммоль, 0,39 мл) при комнатной температуре. Через 30 мин к полученной смеси добавляют раствор 6-(4бром-3-метилбут-2-енил)-5-метокси-4-метил-7-(2-триметилсиланилэтокси)-3Н-изобензофуран-1-она (69 мг, 0,156 ммоль) в ТГФ (1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, при этом наблюдается образование осадка. Реакционную смесь обрабатывают насыщенным водным раствором хлорида аммония и полученный продукт экстрагируют Е1ОАс. Органический экстракт сушат и продукт очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 0-100% Е1ОАс-гексан), при этом получают 40 мг требуемого продукта в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,05 (8, 9Н), 1,20-1,26 (т, 2Н), 1,79 (8, 3Н), 2,17 (8, 3Н), 2,42-2,72 (т, 2Н), 3,19 (ббб, 1=4, 12, 23 Гц, 1Н), 3,39 (б, 1=7 Гц, 2Н), 3,62 (8, 3Н), 3,75 (8, 3Н), 3,77-3,84 (т, 6Н), 4,274,34 (т, 2Н), 5,12 (8, 2Н), 5,24 (1, 1=7 Гц, 1Н);
31Р ЯМР (121,4 МГц, СОС13): δ = 25,1;
МС (т/ζ): 565,2 [М+№]+.
Метиловый эфир 6-(4-гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-4метил-2-фосфоногекс-4-еновой кислоты.
К раствору метилового эфира 2-(диметоксифосфорил)-6-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]-4-метилгекс-4-еновой кислоты (30 мг, 0,055 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляют триметилсилилбромид (0,18 мл). Через 10 мин к реакционной
- 196 014685 смеси при комнатной температуре добавляют 2,6-лутидин (0,16 мл). Реакционную смесь выдерживают в в течение 16 ч, затем ее концентрируют досуха. Остаток ресуспендируют в растворе ДМФА/Н2О (8:2, 1 мл) и очищают от ВЭЖХ на колонке С18 (элюент: градиент от Н2О, 0,1% ТФУ) до ацетонитрил, 0,1% ТФУ, при этом получают 18 мг продукта в виде порошка белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ 1,81 (к, 3Н), 2,16 (к, 3Н), 2,40-2,49 (т, 1Н), 2,63 (б!, 1=6, 17 Гц, 1Н), 3,07 (ббб, 1=4, 12, 23 Гц, 1Н), 3,38 (3, 1=7 Гц, 2Н), 3,52 (к, 3Н), 3,77 (к, 3Н), 5,25 (к, 2Н), 5,28 (!, 1=7 Гц, 1Н);
31Р ЯМР (121,4 МГц, СОС13): δ = 19,5;
МС (ш/ζ): 415,2 [М+Н]+, 437,2 |М'М1|'.
Пример 191. Получение типичных соединений формулы 81.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано ниже.
Метиловый эфир 2-(бис-(2,2,2-трифторэтокси)фосфорил)-6-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2триметилсиланилэтокси)- 1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]-4-метилгекс-4-еновой кислоты.
К раствору метилового эфира [бис-(2,2,2-трифторэтокси)фосфорил]уксусной кислоты (186 мкл, 0,88 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл) добавляют раствор 1н. ΝιΝ(ΤΜ8)2 в ТГФ (0,88 мл, 0,88 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляют раствор 6-(4-бром-3метилбут-2-енил)-5-метокси-4-метил-7-(2-триметилсиланилэтокси)-3Н-изобензофуран-1-она (98 мг, 0,22 ммоль) в ТГФ (1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, при этом наблюдается образование осадка. Реакционную смесь обрабатывают насыщенным водным раствором хлорида аммония и полученный продукт экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт сушат и продукт очищают от ВЭЖХ на колонке С18 (элюент: градиент от Н2О, 0,1% ТФУ до ацетонитрил, 0,1% ТФУ), при этом получают 72 мг (48%) продукта виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,05 (к, 9Н), 1,22 (!, 1=7 Гц, 3Н), 1,81 (к, 3Н), 2,18 (к, 3Н), 2,5-2,7 (т, 2Н), 3,3 (ббб, 1=4, 12, 23 Гц, 1Н), 3,40 (б, 1=7 Гц, 2Н), 3,65 (к, 3Н), 3,76 (к, 3Н), 4,29-5,13 (т, 6Н), 5,13 (к, 2Н), 5,28 (!, 1=7 Гц, 1Н);
МС (ш/ζ): 701,2 [М^а]+.
Метиловый эфир 2-(бис-(2,2,2-трифторэтокси)фосфорил)-6-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-гидроксиокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]-4-метилгекс-4-еновой кислоты.
Метиловый эфир 2-(бис-(2,2,2-трифторэтокси)фосфорил)-6-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]-4-метилгекс-4-еновой кислоты (70 мг) растворяют в растворе 10% трифторуксусной кислоты в дихлорметане (5 мл). Через 10 мин смесь концентрируют и полученный продукт очищают от ВЭЖХ на колонке С18 (элюент: градиент от Н2О, 0,1% ТФУ до ацетонитрил, 0,1% ТФУ), при этом получают 45 мг (75%) продукта виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,81 (к, 3Н), 2,16 (к, 3Н), 2,5-2,7 (т, 2Н), 3,3 (ббб, 1Н), 3,38 (б, 1=7 Гц, 2Н), 3,65 (к, 3Н), 3,77 (к, 3Н), 4,33-4,43 (т, 4Н), 5,21 (к, 2Н), 5,33 (!, 1=7 Гц, 1Н);
31Р ЯМР (121,4 МГц, СОС13): δ = 25,8;
МС (ш/ζ): 601,2 [Μ+Νι]+.
Пример 192. Получение типичных соединений формулы 81.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано ниже.
6-(4-Гидрокси-6-метокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2-[гидрокси-(2,2,2трифторэтокси)фосфорил]-4-метилгекс-4-еновая кислота.
К раствору бис-(2,2,2-трифторэтокси)фосфорилметилового эфира (186 мкл, 0,88 ммоль) в безводном ТГФ (0,5 мл) добавляют раствор 1н. №ОН (водный, 0,06 мл) и Ν-метилпирролидинон (0,2 мл). Через
6,5 ч добавляют еще одну порцию 1н. МаОН (0,06 мл) и смесь перемешивают в течение ночи. После концентрирования остаток суспендируют в ДМФА (менее 1 мл), нейтрализуют добавлением нескольких капель ТФУ и очищают оф ВЭЖХ на колонке С18 (элюент: градиент от Н2О, 0,1% ТФУ до ацетонитрил,
- 197 014685
0,1% ТФУ, при этом после лиофилизации получают 5,6 мг (72%) продукта в виде порошка белого цвета. !Н ЯМР (300 МГц, (ΊλΟΙ)): δ 1,83 (к, 3Η), 2,16 (к, 3Η), 2,43-2,51 (т, 1Η), 2,59-2,70 (т, 1Η), 3,13 (444, 1Η), 3,40 (4, 2Η), 3,76 (к, 3Η), 4,36-4,47 (т, 2Η), 5,25 (к, 2Η), 5,34 (ΐ, 1=7 Гц, 1Н);
МС (т/ζ): 505,2 (М*Ка]+.
Пример 193. Получение типичных соединений формулы 81.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано ниже.
Моно{4-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]2-метилбут-2-ениловый}эфир фосфористой кислоты.
К раствору 6-(4-гидрокси-3-метилбут-2-енил)-5-метокси-4-метил-7-(2-триметилсиланилэтокси)-3Ηизобензофуран-1-она (75 мг, 0,20 ммоль) и ЭША (49 мкл, 0,28 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляют 2хлор-4Н-1,3,2-бензодиоксафосфорин-4-он (56,7 мг, 0,28 ммоль) согласно методике, описанной в статье 81ι;·ι4ί4 В. е! а1., Те!гаЕе4гоп, 1989, 45, 12, 3889. Через 10 мин добавляют еще одну порцию 2-хлор-4Н1,3,2-бензодиоксафосфорин-4-она (40 мг, 0,20 ммоль) и ЭША (35 мкл, 0,20 ммоль). Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение еще 1 ч, реакцию останавливают добавлением Η2Ο. Полученный раствор перемешивают в течение еще 10 мин и концентрируют в вакууме до небольшого объема. Полученный продукт растирают в диэтиловом эфире и упаривают в смеси с ацетонитрилом (4х 10 мл), при этом получают требуемый продукт.
!Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 0,03 (к, 9Η), 1,08-1,30 (т, 2Η), 1,84 (Ьг к, 3Η), 2,17 (к, 3Η), 3,46 (Ьг к, 2Н), 3,76 (к, 3Η), 4,21-4,39 (т, 4Н), 5,12 (к, 2Н), 5,43-5,60 (т, 1Н), 7,83 (Ьг к, 1Н).
31Р ЯМР (121,4 МГц, СЭС13) δ 7,22.
МС: т/ζ 441 [М-Η]-.
Пример 194. Получение типичных соединений 81.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано ниже.
Моно{4-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-гидрокси-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]-2-метилбут-2ениловый} эфир фосфорной кислоты.
Раствор моно{4-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил]-2-метилбут-2-енилового} эфира фосфористой кислоты (27 мг, 0,06 ммоль) в диоксане (1 мл) перемешивают в присутствии ОША (21 мкл, 0,12 ммоль) и N,Ο-бис(триметилсилил)ацетамида (29 мкл, 0,12 ммоль) при комнатной температуре в течение 3 ч. К раствору добавляют 2,2'-дипиридилсульфид (16 мг, 0,072 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще 2 ч. Полученную реакционную смесь разбавляют дополнительной порцией воды и раствор перемешивают в течение еще 2 ч, при этом раствор концентрируют. Остаток растворяют в 10% ТФУ/СЩС12 и перемешивают при комнатной температуре в течение 9 ч. Реакционную смесь сушат при пониженном давлении и полученный продукт очищают от ВЭЖХ, при этом получают требуемый продукт в виде твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, (ΊλΟΙ)) δ 1,87 (к, 3Η), 2,16 (к, 3Η), 3,47 (4, 2Η, 1=7 Гц), 3,79 (к, 3Η), 4,28 (4, 2Η, 1=6 Гц), 5,26 (к, 2Н), 5,50-5,61 (т, 1Н).
31Р ЯМР (121,4 МГц, (ΊλΟΙ)) δ 0,50;
МС: т/ζ 357 [М-Η]-.
Примеры 195-199.
В примерах 195-199 описаны способы синтеза и промежуточные соединения, которые используют для получения аналогов соединений формул Н, I, 1 и К. Указанные соединения являются типичными соединениями формул 77-80.
- 198 014685
Как показано выше для соединений Н, I и К, для присоединения фосфонатного остатка пролекарства к микофенольной кислоте используют три функциональных группы в составе микофенолятмофетила. Остаток карбоновой кислоты можно также заменить на остаток новой фосфоновой кислоты, которая входит в состав остатка пролекарства, как показано в соединении I.
Пример 195. Некоторые варианты воплощения изобретения формулы 81.
Выше были показаны типичные соединения по настоящему изобретению. Пример 196. Основная методика получения типичных соединений формулы 81.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше. Морфолиноэтиловый остаток используют в качестве остатка пролекарства, который улучшает биодоступность, и может быть замещен на фосфонатный фрагмент пролекарства, как показано выше. Микофенольная кислота является коммерческим препаратом, например, фирмы 81дта Сйет1са1 Сотраиу, 8!. Ьошк, Мо. При активировании карбоновой кислоты 196.1 в присутствии свободного фенола и последующем добавлении спирта, содержащего фосфонатную группу, получают требуемый продукт 196.3 (патент США № 4786637).
- 199 014685
Более подробно микофенольную кислоту 196.1 растворяют в дихлорметане, добавляют тионилхлорид и каталитическое количество ДМФА. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем летучие вещества удаляют в вакууме. Фосфонат/спирт растворяют в дихлорметане и охлаждают до приблизительно 4°С на ледяной бане. Хлорангидрид микофенольной кислоты 196.2 растворяют в дихлорметане и добавляют к охлажденному раствору. После перемешивания в течение 90 мин при приблизительно 4°С реакционную смесь промывают водой и водным раствором бикарбоната натрия. Органический раствор сушат и упаривают, при этом получают фосфонатное пролекарство 196.4.
Пример 197. Синтез типичных соединений формулы 79.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше. Фенольную группу в положении С-4 используют в качестве реакционноспособного остатка для получения других аналогов, как показано выше. Если карбоновая кислота 197.1 блокирована морфолиноэтильной группой, такой как в соединении 197.2, или фосфонатным пролекарством, как в соединении 197.3, то фенол алкилируют в основных условиях, при этом используют такие основания, как пиридин, карбонат калия или триэтиламин. Уходящие группы, такие как трифторметилсульфонат, мезилат, бром или иод, присоединяют к остатку фосфонатного пролекарства и вводят в реакцию, в присутствии основания, с соединением 197.2. Соединение 197.3 используют непосредственно или в форме соли 197.4. Наиболее предпочтительными солями являются хлорид и бисульфат.
о он | 0 ?н 1
х/>н 8°2с1ъ СН2С17,
сУ-о О ДМФА θ
1 1 197.1 197.1.1
197.2
197.4
- 200 014685
Получение соединения 197.4 более подробно описано выше. Соединение 197.2 получают аналогично соединению 196.2 (описано в примере, приведенном выше). Раствор морфолиноэтанола в дихлорметане охлаждают до приблизительно 4°С. Хлорангидрид микофенольной кислоты 197.1.1 растворяют в дихлорметане и добавляют к охлажденному раствору. После перемешивания в течение приблизительно 90 мин получают соединение 197.2. Реакционную смесь промывают водой и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя получают соединение 197.2.
Фенольную группу в соединении 197.2 алкилируют при суспендировании соединения в пиридине. К полученному раствору добавляют трифлат 197.2.1 и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 90 мин. Реакционную смесь выливают в воду и полученный продукт экстрагируют этилацетатом. После удаления органического слоя получают соединение 197.3. По выбору получают гидрохлорид соединения 197.3. Затем соединение 197.3 растворяют в изопропаноле и раствор добавляют к смеси ΗΟ в изопропаноле. Гидрохлорид 197.4 собирают фильтрованием и сушат в вакууме.
Пример 198. Синтез типичных соединений формулы 78.
198.3
198.4 198.5
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше. Карбоксильный остаток в микофенольной кислоте замещают на остаток фосфоновой кислоты, который используют в качестве фрагмента пролекарства. Для удаления остатка карбоновой кислоты с боковой цепью, хлорангидрид 197.2 (полученный в примере 197) превращают в эфир 198.1. После введения силильной группы для защиты фенола проводят дигидроксилирование и отщепление диола, при этом получают альдегид 198.3 (Раг1к1е\\·^ е1 а1., 1. Ме4. СНет. 2002, 45, 703, Ра11е^кοη е1 а1., патент США № 5444072). Требуемое соединение 198.4 получают по реакции Виттига в присутствии илида 198.3.1, содержащего соответственно защишенный фосфонат. После удаления защитных групп получают соединение 198.5.
- 201 014685
Микофенольный эфир 198.1 получают при перемешивании хлорангидрида 198.1.1 в смеси с МеОН. Затем фенольную группу в микофенольном эфире защищают силильной группой, такой как ТВ8, при этом получают соединение 198.2. После защиты фенольной группы проводят дигидроксилирование с использованием тетраоксида осьмия и окисления периодинатом, при этом получают альдегид 198.3. Полученный альдегид 198.3 и избыток илида 198.3.1 нагревают с обратным холодильником в бензоле в течение 24 ч, затем реакционную смесь концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией, при этом получают олефин 198.4 (Рапк1е\\'1сх е1 а1., Л. Мей. СЬет. 2002, 45, 703). После удаления защитных групп с использованием НЕ-пиридина получают конечный продукт 198.5.
Пример 199. Синтез типичных соединений формулы 80.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше. После деметилирования микофенольного эфира 199.1.1 в положении 6 место присоединения фосфонатной группы деблокируют, а 4-ОН группу защищают защитной группой, такой как силильная группа. После деметилирования 6-О-метильной группы и алкилирования защитную группу в положении 4 удаляют, при этом получают конечный продукт 199.4. Морфонилэтанольную группу вводят заранее, и она сохраняется на всех стадиях. Перед началом синтеза можно ввести другую защитную группу и удалить ее позже. На последней стадии получают морфолиноэтиловый эфир.
Синтез соединения 199.4 показан выше. Фенол 199.1.1 защищают группой ТВ8 в СН2С12 в присутствии основания, такого как имидазол, при этом получают соединение 199.5, проводят деметилирование в присутствии нуклеофильных тиолятов, при этом получают соединение 199.6. В литературе описаны другие способы проведения указанного синтеза, например, в книге Рго1есйуе Сгоирк ίη Огдашс 8упШек1к, Сгеепе апй Аи1к. Алкилирование 6-ОН-группы проводят с использованием трифлата фосфонатного пролекарства в присутствии К2СО3 или ТЭА, при этом получают соединение 199.7. После удаления ТВ8защитных групп получают продукт 199.4.
Пример 200. Получение типичных соединений по настоящему изобретению.
- 202 014685
О он Кз О N о он
χ\ί?χ\ X
С) ί I Ьткег Ой' о_ 1 I О
Ч ''О—Спкег __р-ОК
к2 ОК'
200.1 200.2
Связующее звено содержит 0-8 атомов, предпочтительно 1-6 атомов К, означает ОМе, ОЕ1, винил, Е1, циклопропил, ΝΗΜβ, 1ЧНСНО К3 означает Н, Ме, циклопропил, Εί, винил, СГ3
Кд означает Н, С1, Ме, Е1, циклопропил, винил, аллил ^3|Мез
1. Образование олефина
2. Введение фосфоната
3. Удаление защитных групп
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше и на следующих
схемах.
Синтез фенацетальдегидов с различными вариантами групп К1 и К2.
Исходное соединение (К1 означает ОМе, К2 означает Ме) получают полусинтезом из микофенольной кислоты по приведенной ниже схеме.
о он I
ОН НгЗО4
МеОН ” %ΥυΥχ о
95% γ ο
200.3
К раствору микофенольной кислоты (500 г, 1,56 моль) в МеОН (4 л) в атмосфере азота по каплям добавляют серную кислоту (10 мл) и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре. Через 2 ч реакционная смесь становится гомогенной, а затем выпадает осадок. Перемешивание при комнатной температуре продолжают в течение еще 10 ч, при этом по данным ТСХ реакция полностью завершается. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане до 10°С, а затем отфильтровывают на воронке Бюхнера. Осадок на фильтре промывают охлажденным льдом метанолом (750 мл) и гексаном (750 мл), затем сушат, при этом получают 497 г (95%) требуемого продукта 200-3 в виде твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 1,81 (з, 3Н), 2,18 (з, 3Н), 2,15 (з, 3Н), 2,37-2,50 (т, 4Н), 3,38 (б, 2Н, 1=7 Гц), 3,62 (з, 3Н), 3,77 (з, 3Н), 5,13 (з, 2Н), 5,22 (т, 1Н), 7,17 (з, 1Н).
К раствору соединения 200.4 (3,99 г, 11,9 ммоль), РРк3 (4,68 г, 17,9 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилата (3,46 мл, 17,9 ммоль) в ТГФ (60 мл) при 0°С добавляют раствор 2-триметилсилилэтанола (2,05 мл, 14,3 ммоль) в ТГФ (20 мл). Полученный раствор желтого цвета нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 ч, затем раствор концентрируют досуха и добавляют эфир и гексан. Трифенилфосфиноксид удаляют фильтрованием, фильтрат концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают 4,8 г (100%) соединения 200.5 в виде прозрачного масла.
!Н ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 0,03 (з, 9Н), 1,18-1,30 (т, 2Н), 1,81 (з, 3Н), 2,18 (з, 3Н), 2,25-2,33 (т, 2Н), 2,37-2,45 (т, 2Н), 3,42 (б, 2Н, 1=7 Гц), 3,62 (з, 3Н), 3,77 (з, 3Н), 4,25-4,35 (т, 2Н), 5,13 (з, 2Н), 5,12-
5,22 (т, 1Н).
Раствор соединения 200.5 (9,6 г, 22 ммоль) в МеОН (90 мл), СН2С12 (90 мл) и пиридине (0,7 мл) охлаждают до -70°С на бане сухой лед/ацетон. Реакционную смесь продувают озоном через трубку для
- 203 014685 подачи газа до окрашивания раствора в голубой цвет (1,5 ч). Затем озон заменяют азотом и продувку продолжают в течение еще 30 мин, при этом раствор обесцвечивается. К полученному раствору при -70°С одной порцией добавляют тиомочевину (1,2 г, 15,4 ммоль) и охлаждающую баню удаляют. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 15 ч, затем фильтруют для удаления твердого 8-диоксида тиомочевины и распределяют между СН2С12 и водой. Органический слой удаляют, водный слой промывают СН2С12 и органические экстракты объединяют, промывают водным 1н. раствором НС1, насыщенным раствором NаНСΟ3 и солевым раствором, затем сушат в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают 7,3 г (99%) соединения 200.6 в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 0,01 (8, 9Н), 1,05-1,15 (т, 2Н), 2,15 (8, 3Н), 3,69 (8, 3Н), 3,78 (б, 2Н, 1=1 Гц), 4,27-4,39 (т, 2Н), 5,11 (8, 2Н), 9,72 (б, 1Н, 1=1 Гц).
Пример 201. Получение типичных соединений по настоящему изобретению.
Различные варианты К1, пример 200.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше. Исходное соединение, полученное, как описано в статье 1. Меб. Сйет., 1996, 39, 4181-4196, превращают в требуемый альдегид по аналогичной методике, описанной выше.
1) МеОН,АсС1, КТ
2) ТМ8СНгСН2ОН, ИЕО. РРЬ,
3} Оз, МеОН, СН2С12,тиомочевина
как описано в статье 1. Меб. Сйет.,
Исходное соединение, полученное, вращают в требуемый альдегид по аналогичной методике, описанной выше.
1996, 39, 4181-4196, пре-тмз
1) МеОН, АсС!, КТ
2) ТМЙСН2СН2ОН. σίΕΟ, РРПз (
3) О3, Мвон, СН2С12, тиомочевина
1996, 39, 4181-4196, преИсходное соединение, полученное, как описано в статье 1. Меб. Сйет., вращают в требуемый альдегид по аналогичной методике, описанной выше.
Альдегид растворяют в органическом растворителе, таком как метанол, и добавляют боргидрид натрия. При завершении реакции добавляют водный раствор НС1 и растворитель удаляют в вакууме, проводят очистку хроматографией.
Полученный спирт растворяют в органическом растворителе, таком как дихлорметан (ДХМ), добавляют пиридин и уксусный ангидрид, затем продолжают перемешивание при комнатной температуре. При завершении реакции добавляют еще одну порцию ДХМ и раствор промывают водным раствором НС1, водным раствором бикарбоната натрия и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования и упаривания растворителя в вакууме получают неочищенный продукт, который затем очищают хроматографией.
Ацетат растворяют в ДХМ и добавляют бром, как описано в статье 1. Меб. Сйет., 1996, 39, 41814196. При завершении реакции добавляют еще одну порцию ДХМ и раствор промывают водным раствором тиосульфата натрия и солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия. После
- 204 014685 фильтрования и упаривания растворителя получают неочищенный продукт, который затем очищают хроматографией.
Продукт, полученный на предыдущей стадии, хлорид лития, трифениларсин, трибутилвинилолово и комплекс трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)-хлороформ нагревают в органическом растворителе, таком как Ν-метилпирролидинон, при повышенной температуре, приблизительно 55°С, как описано в статье 1. Мей. Сйет., 1996, 39, 4181-4196. При завершении реакции смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в смесь льда, фторида калия, воды и этилацетата. Перемешивание продолжают в течение 1 ч. Полученную суспензию фильтруют через целит и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме и неочищенный продукт очищают хроматографией.
Продукт, полученный на предыдущей стадии, растворяют в органическом растворителе, таком как ДХМ или ТГФ, добавляют 1,1,1-трис(ацилокси)-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3-(1Н)-он (реагент ДессМартина) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре, как описано в статье 1. Огд. Сйет., 1984, 48, 4155-4156. При завершении реакции добавляют диэтиловый эфир и водный раствор гидроксида натрия. Слои разделяют и органический слой промывают водным раствором гидроксида натрия, водой и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования и упаривания растворителя получают неочищенный винил, который затем очищают хроматографией.
Исходное соединение растворяют в органическом растворителе, таком как толуол, добавляют Р(изобутил^СН2СН2)3^ ацетат палладия(П), трет-бутоксид натрия и бензиламин, затем полученную смесь нагревают при 80°С, как описано в статье 1. Огд. Сйет., 2003, 68, 452-459. При завершении реакции смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией. Остаток ацетата удаляют при кратковременной обработке раствором метилата натрия в метаноле.
Бензилзащищенный анилин растворяют в органическом растворителе, таком как ДМФА, добавляют палладий на угле и реакционную смесь помещают в атмосферу водорода. При завершении реакции смесь фильтруют через целит, растворитель удаляют в вакууме, продукт очищают хроматографией.
Полученный первичный анилин растворяют в органическом растворителе, таком как ТГФ, ацетонитрил или ДМФА, затем обрабатывают формальдегидом и триацетоксиборгидридом натрия, как описано в статье 1. Огд. Сйет., 1996, 61, 3849-3862. Реакцию останавливают добавлением водного раствора бикарбоната натрия и продукт экстрагируют органическим растворителем, таким как этилацетат. Неочищенный продукт обрабатывают ди-трет-бутилдикарбонатом в органическом растворителе, таком как диметилформамид, и водным раствором гидроксида натрия. Полученный карбамат очищают хроматографией.
Первичный спирт растворяют в органическом растворителе, таком как ДХМ или ТГФ, добавляют 1,1,1-трис(ацилокси)-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3-(1Н)-он (реагент Десс-Мартина) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре, как описано в статье 1. Огд. Сйет., 1984, 48, 4155-4156. При завершении реакции добавляют диэтиловый эфир и водный раствор гидроксида натрия. Слои разделяют и органический слой промывают водным раствором гидроксида натрия, водой и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования и упаривания растворителя получают неочищенный альдегид, который затем очищают хроматографией.
^тмз 7 О 1) НС(О)ОС(0)СМе3
2)Реагент Десс-Мартина
Ϊ 1® н Л А.
ΗΝ
СНО '
Исходное соединение растворяют в органическом растворителе, таком как ДХМ или ТГФ, и обрабатывают смешанным ангидридом муравьиной и пивалиновой кислот, как описано в статье Кес1. Тгау. Сйет. РаУ-Ва8, 1982, 101, 460. При завершении реакции растворитель и все летучие компоненты удаляют в вакууме, неочищенный продукт очищают хроматографией.
Продукт растворяют в органическом растворителе, таком как ДХМ или ТГФ, добавляют 1,1,1трис(ацилокси)-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3-(1Н)-он (реагент Десс-Мартина) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре, как описано в статье 1. Огд. Сйет., 1984, 48, 4155-4156. При завершении реакции добавляют диэтиловый эфир и водный раствор гидроксида натрия. Слои разделяют и органический слой промывают водным раствором гидроксида натрия, водой и сушат над сульфатом
- 205 014685 натрия. После фильтрования и упаривания растворителя получают неочищенный продукт, который затем очищают хроматографией.
Пример 202. Получение типичных соединений по настоящему изобретению.
Различные варианты Β2, примеры 200 и 201.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как показано выше. Исходное соединение растворяют в органическом растворителе, таком как ДМФА или ТГФ, и обрабатывают Νхлорсукцинимидом, как описано в статье 1. Μеб. Сйет., 1996, 39, 4181-4196. После потребления исходного материала реакционную смесь выливают в воду и продукт экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия. После фильтрования и упаривания растворителя получают неочищенный продукт.
Продукт, полученный на первой стадии, растворяют в смеси органических растворителей, таких как метанол, ДХМ и пиридин. Раствор охлаждают до -78°С и реакционную смесь продувают озоном до окрашивания раствора в голубой цвет. Затем избыток озона удаляют продувкой азотом. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и добавляют тиомочевину, затем продолжают перемешивание при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и распределяют между ДХМ и водой. Водный слой экстрагируют ДХМ, а объединенные органические слои промывают водным 1н. раствором НС1, насыщенным раствором ЫаНСО3 и солевым раствором, затем сушат над сульфатом натрия. После фильтрования и упаривания растворителя получают неочищенный альдегид, который очищают хроматографией.
Исходный материал растворяют в смеси органических растворителей, таких как метанол, ДХМ и пиридин. Раствор охлаждают до -78°С и реакционную смесь продувают озоном до окрашивания раствора в голубой цвет. Затем избыток озона удаляют продувкой азотом. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и добавляют тиомочевину, затем продолжают перемешивание при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и распределяют между ДХМ и водой. Водный слой экстрагируют ДХМ, а объединенные органические слои промывают водным 1н. раствором НС1, насыщенным раствором №1НСО3 и солевым раствором, затем сушат над сульфатом натрия. После фильтрования и упаривания растворителя получают неочищенный альдегид, который очищают хроматографией.
Продукт, полученный на первой стадии, растворяют в органическом растворителе, таком как бензол, добавляют трифторметансульфонилхлорид, дихлортрис(трифенилфосфин)рутений и раствор дегазируют. Реакционную смесь нагревают при 120°С, как описано в статье 1. Сйет. 8ос., Регкт Тгапк. 1, 1994, 1339-1346. При завершении реакции смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Полученный трифторметилальдегид очищают хроматографией.
Пример 203. Получение типичных соединений формулы 81.
Синтез олефинов и получение связующих групп для фосфонатных групп.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как описано на приведенных схемах.
Фенацетальдегид (5,3 г, 15,8 ммоль) в толуоле (50 мл) нагревают при 100°С в смеси с 2(трифенилфосфанилиден)пропиональдегидом (6,8 г, 20,5 ммоль) в течение ночи. После концентрирования остаток очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают 4,24 г (72%) ненасыщенного альдегида в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ 0,00 (к, 9Н), 1,10-1,21 (т, 2Н), 1,87 (к, 3Н), 2,16 (к, 3Н), 3,67-3,76 (т, 2Н), 3,74 (к, 3Н), 4,27-4,39 (т, 2Н), 5,11 (к, 2Н), 6,40-6,48 (т, 1Н), 9,2 (к, 1Н).
- 206 014685
Альдегид, защищенный триметилсилилэтильной грруппой, обрабатывают диэтилфосфитом в растворителе, таком как ацетонитрил, в присутствии основания, такого как триэтиламин, при этом получают гидроксифосфонат по методике, описанной в статье Те!гайе4гоп, 1995, 51, 2099. Гидроксифосфонат Оалкилируют и затем защитные группы удаляют при обработке трифторуксусной кислотой или фторидом тетрабутиламмония, при этом получают требуемый аналог метоксифосфоната.
В другом варианте альдегид смешивают с диэтил(2-аминоэтил)фосфонатом и обрабатывают в присутствии восстанавливающего агента, такого как триацетоксиборгидрид натрия, при этом получают аналог аминофосфоната.
Раствор 4-[6-метокси-7-метил-3-оксо-4-(2-триметилсиланилэтокси)-1,3-дигидроизобензофуран-5ил]-2-метилбут-2-еналя (103 мг, 0,27 ммоль) в метаноле (5 мл) охлаждают до 0°С, добавляют раствор СеС13 (0,68 мл, МеОН/НЮ, 9:1) и Ь1ВН4 (0,14 мл, 0,28 ммоль, 2М раствор в ТГФ). Ледяную баню удаляют и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, а затем перемешивают в течение еще 40 мин до полного потребления исходного альдегида по данным ТСХ. Реакционную смесь обрабатывают дополнительной порцией водного раствора 1н. НС1 (0,5 мл) и полученный продукт экстрагируют СН2С12. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают 100 мг (97%) продукта в виде прозрачной жидкости.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 0,00 (к, 9Н), 1,20 (44, 2Н, Л=7, 8 Гц), 1,81 (к, 3Н), 2,13 (к, 3Н), 3,38-3,50 (т, 2Н), 3,74 (к, 3Н), 3,95 (к, 2Н), 4,27 (44, 2Н, Л=7, 8 Гц), 5,08 (к, 2Н), 5,17-5,44 (т, 1Н).
Трифенилфосфин на полимерном носителе выдерживают в ДХМ в течение 1 ч, затем последовательно добавляют аллиловый спирт и четырехбромистый углерод. После завершения реакции смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. При необходимости бромид очищают хроматографией.
- 207 014685
Аллилбромид обрабатывают в инертном органическом растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии соли щелочного металла этилового эфира диэтоксифосфорилуксусной кислоты (полученной при взаимодействии этилового эфира диэтоксифосфорилуксусной кислоты с гексаметилдисилазидом натрия или гидридом натрия), при этом получают этоксикарбонилфосфонат по аналогичной методике, описанной в заявке ХО 95/22538. Эфир карбоновой кислоты превращают или в амид карбоновой кисло ты, или гидроксиметилпроизводное по стандартным методикам, применяемым для получения амидов и восстановления эфиров. Например, эфир карбоновой кислоты омыляют в присутствии водного гидроксида лития. Кислоту активируют этилхлорформиатом и восстанавливают боргидридом натрия, при этом, после удаления защитных групп, получают аналог гидроксиметилфосфоната. Кислоту также превращают в ацилхлорид и затем проводят реакцию с этиламином, при этом получают аналог амида.
Арилацетальдегид конденсируют с этиловым эфиром 2-(диэтоксифосфорил)бут-3-еновой кислоты, при этом получают 2-винилзамещенный эфир по методике, описанной в статье 8уи!йек1к, 1999, 282. 2Винилпроизводное превращают в 2-циклопропилпроизводное в условиях циклопропанирования, как описано в статье Те!гайебгои Ьей. 1998, 39, 8621. Эфир превращают в спирт, который по выбору вводят в реакцию, как описано ниже, при этом получают различные аналоги фосфонатсодержащих микофенольных кислот.
2. ТФУ
Аллиловый спирт обрабатывают диизопропиловым эфиром бромметилфосфоновой кислоты в присутствии основания, такого как трет-бутоксид лития, в растворителе, таком как диметилформамид. Затем фенолзащитную группу удаляют при обработке трифторуксусной кислотой.
- 208 014685
как описано в статье 1.
В другом варианте фенацетальдегид превращают в соль аллилфосфония, Ογ§. СНет. 1987, 52, 849. Затем соль фосфония обрабатывают этиловым эфиром 3,3,3-трифтор-2оксопропионовой кислоты (коммерческий препарат) и основанием, таким как гидрид натрия, при этом получают 2-трифторметилзамещенный эфир. Полученный эфир превращают в спирт, который по выбору обрабатывают, как описано ранее, при этом получают аналоги микофенольной кислоты с различными боковыми цепями, содержащие фосфонатную группу.
Введение К4.
Селективная защита ОН-фенольной группы
Алкилирование для введения фосфонатного остатка
Пример 204. Получение типичных соединений по настоящему изобретению. Введение различных вариантов В4, примеры 200-203.
О
ЗеРЬ
толуол, кипячение с ОТМ8 холодильник
1) т-СРВА
2) 000, толуол
3) ВС13
4) ТМЗСНгСН2-ОН, ΟΙΑΟ, РРЬ3
Енон (полученный, как описано в статье Τеΐ^айе4^οη, 1985, 41, 4881-4889) и диен (СНет. РНагт. Ви11., 1989, 37, 2948-2951) растворяют в органическом растворителе, таком как толуол, перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч и затем кипятят с обратным холодильником в течение еще 5 ч, как описано в статье 1. Ме4. СНет., 1996, 39, 4181-4196. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией.
Продукт, полученный на первой стадии, растворяют в органическом растворителе, таком как ДХМ, и добавляют метахлорбензойную кислоту, как описано в статье 1. Ме4. СНет., 1996, 39, 4181-4196. При завершении реакции раствор выливают в водный раствор гидросульфита натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования и упаривания растворителя получают неочищенный продукт.
Неочищенный продукт растворяют в органическом растворителе, таком как толуол, и обрабатывают дихлордицианохиноном (ΌΟΟ), как описано в статье 1. Ме4. СНет., 1996, 39, 4181-4196. При завершении реакции растворитель удаляют в вакууме и неочищенный продукт очищают хроматографией.
Продукт растворяют в органическом растворителе, таком как ДХМ, и обрабатывают трихлордом бора при температуре кипения растворителя, как описано в статье 1. Ме4. СНет., 1996, 39, 46-55. При завершении реакции раствор промывают водным раствором ΗΟ и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя получают неочищенный продукт, который очищают хроматографией.
Продукт, полученный на предыдущей стадии, и трифенилфосфин растворяют в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), затем при 0°С по каплям добавляют диизопропилазодикарбоксилат (ΌΙΑΌ) и продолжают перемешивание, добавляют раствор 2-триметилсилилэтанола в ТГФ и продолжают перемешивание. При завершении реакции растворитель удаляют в вакууме. Неочищенное твердое вещество экстрагируют смесью органических растворителей, таких как гексан и диэтиловый эфир. Экстракты объединяют и растворитель удаляют в вакууме. Требуемый продукт, защищенный ТМ8, очищают и отделяют от примесного региоизомера хроматографией.
- 209 014685
органическом растворителе, таком как диметилформамид
Исходный материал растворяют в (ДМФА), и вводят в реакцию с Ν-хлорсукцинимидом, как описано в статье 1. Меб. Сйет., 1996, 39, 41814196. После потребления исходного материала реакционную смесь выливают в воду и продукт экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия. После фильтрования и упаривания растворителя получают неочищенный хлорзамещенный продукт, который очищают хроматографией.
Исходный материал растворяют в органическом растворителе, таком как бензол, и вводят в реакцию с диметилсульфоксидом (ДМСО), дициклогексилкарбодиимидом (ЭСС) и ортофосфорной кислотой, как описано в статье 1. Ат. Сйет. 8ос., 1996, 88, 5855-5866. При завершении реакции суспензию отфильтровывают, органический слой промывают водным раствором бикарбоната натрия и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования и упаривания растворителя получают неочищенный продукт, который очищают хроматографией.
Продукт, полученный на первой стадии, растворяют в органическом растворителе, таком как ДХМ или ТГФ, и обрабатывают никелем Ренея, как описано в статье Сйет. Веу., 1962, 62, 347-404. После полного потребления исходного материала реакционную смесь фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Полученный диметилзамещенный продукт очищают хроматографией.
РЬ3РКЩГ)С!
1)Вг2, СН2С12
2) РЩО), грибутилжинилолово
РбэАз, ЦС1
Исходный материал растворяют в органическом растворителе, таком как ДХМ, и добавляют бром, как описано в статье 1. Меб. Сйет., 1996, 39, 4181-4196. При завершении реакции добавляют еще одну порцию ДХМ и полученный раствор промывают водным раствором тиосульфата натрия и солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия. После фильтрования и упаривания растворителя получают неочищенный продукт, который очищают хроматографией на силикагеле.
Продукт, полученный на первой стадии, хлорид лития, трифениларсин, трибутилвинилолово и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)-хлороформ нагревают в органическом растворителе, таком как Ν-метилпирролидинон, до температуры приблизительно 55°С, как описано в статье 1. Меб. Сйет., 1996, 39, 4181-4196. При завершении реакции смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в смесь льда, фторида калия, воды и этилацетата. Перемешивание продолжают в течение 1 ч. Полученную суспензию фильтруют через целит и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме и неочищенный продукт очищают хроматографией.
Продукт, полученный на второй стадии, растворяют в смеси органических растворителей, таких как бензол и этилацетат, добавляют хлорид трис(трифенилфосфин)родия(1) и реакционную смесь помещают в атмосферу водорода, как описано в статье 1. Меб. Сйет., 1996, 39, 4181-4196. Растворитель удаляют в вакууме и неочищенный продукт фильтруют через силикагель. Полученный 6-этилзамещенное соединение очищают хроматографией.
Исходный материал растворяют в органическом растворителе, таком как ДМФА, добавляют карбонат калия и аллилбромид, перемешивают при комнатной температуре, как описано в статье 1. Меб.
- 210 014685
СЬет., 1996, 39, 4181-4196. После полного потребления исходного материала добавляют водный раствор НС1 и диэтиловый эфир, органический слой собирают и растворитель удаляют в вакууме.
Неочищенный продукт, полученный на первой стадии, растворяют в Ν,Ν-диэтиланилине и нагревают при температуре приблизительно 180°С. При завершении реакции смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в смесь водной 2н. НС1 и этилацетата. Органический слой промывают водной 2н. НС1 и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования и удаления аллилпроизводного и растворителя получают неочищенный продукт, который очищают хроматографией.
Продукт, полученный на второй стадии, растворяют в смеси органических растворителей, таких как метанол, ДХМ и пиридин. Раствор охлаждают до -78°С и реакционную смесь продувают озоном до окрашивания раствора в голубой цвет. Затем избыток озона удаляют продувкой азотом. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и добавляют тиомочевину, затем продолжают перемешивание при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и распределяют между ДХМ и водой. Водный слой экстрагируют ДХМ, а объединенные органические слои промывают водным 1н. раствором НС1, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, затем сушат над сульфатом натрия. После фильтрования и упаривания растворителя получают неочищенный альдегид, который очищают хроматографией.
Полученный альдегид растворяют в органическом растворителе, таком как ТГФ, и вводят в реакцию с втор-пропилбромидом трифенилфосфония и трет-бутоксидом калия, как описано в статье СЬет. Кеу., 1989, 89, 863-927.
При завершении реакции растворитель удаляют в вакууме и неочищенный продукт очищают хроматографией, при этом получают 2-метилбут-2-енил-производное.
Пример 205. Получение типичных соединений формулы.
Введение связующих звеньев для фосфонатной группы.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как описано выше. Приведенные в данном контексте фенолы по выбору алкилируют с использованием соответствующего реагента. По выбору фосфонатный остаток входит в состав такого реагента, в другом варианте его вводят на стадии замещения различными способами, три из которых описаны выше. Например, алкилгалогенид нагревают с триэтилфосфитом в растворителе, таком как толуол (или в условиях реакции Арбузова, как описано в книге Епде1 К., 8уп!йек1к о£ СагЬоп-РЬокрЬогик Вопйк, СКс Ргекк, 1988). В другом варианте эпоксид взаимодействует с анионом диалкилфосфината. Еще в одном примере используют электрофильный фосфонат, например, анион ацетилида конденсируют с оксихлоридом фосфора и промежуточный дихлорфосфонат обрабатывают этанолом, при этом получают диэтиловый эфир требуемой фосфоновой кислоты.
Пример 206. Получение типичных соединений формулы 81.
[4-(6-Этил-4-гидрокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2-метилбут-2-енилоксиметил]фосфоновая кислота: получают по аналогичной методике, как описано в примерах 156 и 181. МС (отрицательный ион): 369,3 [М^-1].
Пример 207. Получение типичных соединений формулы 81.
- 211 014685
Этиловый эфир 2-{ [4-(6-этил-4-гидрокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2-метилбут-2-енилоксиметил]феноксифосфиноиламино}пропионовой кислоты: получают по аналогичной методике, как описано в примере 165, из исходного материала, аналогичного соединению, описанному в примере 193. МС (положительный ион): 546,3 [М++1] и 568,3 [М+№].
Пример 208. Получение типичных соединений формулы 81.
Этиловый эфир 2-({2-[4-(6-этил-4-гидрокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2метилбут-2-ениламино]этил}феноксифосфиноиламино)пропионовой кислоты: получают по аналогичной методике, как описано в примерах 173 и 193, используя этиловый эфир 2-[(2-аминоэтил)феноксифосфиноиламино] пропионовой кислоты на стадии восстановительного аминирования. МС (положительный ион): 559,4 [М++1] и 581,3 [М+ОТ].
Пример 209. Получение типичных соединений формулы 81.
Этиловый эфир 2-(( 1 -этоксикарбонилэтиламино){2-[4-(6-этил-4-гидрокси-7-метил-3 -оксо-1,3 дигидроизобензофуран-5-ил)-2-метилбут-2-ениламино]этил}фосфиноиламино)пропионовой кислоты: получают по аналогичной методике, как описано в примерах 183, 184 и 187, используя этиловый эфир 2[(2-аминоэтил)(1-этоксикарбонилэтиламино)феноксифосфиноиламино]пропионовой кислоты на стадии восстановительного аминирования. МС (положительный ион): 582,4 |М' + 1| и 604,3 [МЭ-ОТ].
Пример 210. Получение типичных соединений формул 87 и 88.
ί.ΤΒϋΡδ-οι.
1. РКСН2ОСН2С|, ΑΡγζΝΕΙ
210.7
210.6
ДМФА 2. МеОН
РЙ(ОАс)4 ДМФА
- 212 014685
Соединение 210.1.
Синтез соединения 210.1.
К раствору 3'-дезоксиуридина (995 мг, 4,36 ммоль) в 8 мл безводного пиридина добавляют третбутилдифенилсилил-хлорид (ТВОР8-С1, 1,38 г, 5,01 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (ОМАР, 27 мг, 0,22 ммоль). Смесь перемешивают при 23°С в течение 14 ч, а затем охлаждают до 0°С на бане лед/вода. Смесь нагревают до 23°С и перемешивают в течение еще 2 ч, затем концентрируют в вакууме, при этом получают пастообразное вещество, которое распределяют между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагируют этилацетатом один раз. Объединенные слои этилацетата промывают последовательно 1 М водным раствором лимонной кислоты, насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, при этом получают неочищенный продукт в виде масла желтого цвета. После очистки хроматографией на силикагеле (элюент: 15-65% этилацетат в гексане) получают бесцветное масло, выход 1,35 г (54%).
'Н ЯМР (ДМСО-бе): δ 11,38 (к, 1Н), 8,01 (б, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,77 (б, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,70-7,40 (т, 13Н), 5,99 (к, 1Н), 5,58 (т, 1Н), 7,34 (б, 1=8,2 Гц, 1Н), 4,47 (т, 1Н), 4,03 (т, 1Н), 3,84 (т, 1Н), 2,43 (т, 1Н), 2,21 (т, 1Н), 1,03 (к, 9Н).
МС: т/ζ 571,1 (М+Н+), 593,3 (М+№+).
Соединение 210.2.
Синтез соединения 210.2.
К раствору соединения 210.1 (1,31 г, 2,3 ммоль) в 5 мл безводного Ν,Ν-диметилформамида добавляют бензилхлорметиловый эфир (0,54 г, 3,45 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (446 мг, 0,60 мл, 3,45 ммоль) и смесь перемешивают при 23°С в течение 4 ч, затем добавляют воду. Смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно 1 М водным раствором лимонной кислоты, насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, при этом получают неочищенный продукт в виде масла желтого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Полученный неочищенный продукт растворяют в 9 мл ТГФ и раствор охлаждают до 0°С, при помощи шприца добавляют 1 М раствор ТВАР (4,6 мл, 4,6 ммоль). Смесь нагревают до 23°С и перемешивают в течение еще 2 ч, затем добавляют еще 2,3 мл 1 М ТВАР. Смесь перемешивают в течение еще 2 ч при 23°С. К полученному раствору добавляют насыщенный водный хлорид аммония, смесь упаривают в вакууме для удаления основного количества ТГФ. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, водный слой промывают солевым раствором, затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, при этом получают неочищенный продукт в виде масла желтого цвета, который очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 30-80% этилацетат в гексане), при этом получают твердое вещество белого цвета. Выход соединения 210.2 805 мг (77% в расчете на две стадии).
Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 8,04 (т, 3Н), 7,67 (!, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,55 (!, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,30 (т, 5Н), 5,98 (к, 1Н), 5,78 (б, 1=7,9 Гц, 1Н), 5,55 (т, 1Н), 5,31 (к, 2Н), 5,22 (т, 1Н), 4,57 (к, 2Н), 4,41 (т,1Н), 3,80 (т, 1Н), 3,60 (т, 1Н), 2,31 (т, 1Н), 2,15 (т, 1Н).
МС: т/ζ 453,1 (М+Н+), 475,3 (М+№+).
Соединение 210.3.
Синтез соединения 210.3.
К раствору соединения 210.2 (800 мг, 1,77 ммоль) в 3,5 мл смеси ацетонитрил/вода (1:1) добавляют диацетат иодбензола (1,25 г, 3,89 ммоль) и ТЕМРО (55 мг, 0,35 ммоль). Смесь перемешивают при 23°С в
- 213 014685 течение 14 ч, а затем замораживают на бане до -78°С и лиофилизируют, при этом получают твердый остаток, который очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 0-15% метанола в дихлорметане), при этом получают соединение 210.3 в виде твердого вещества белого цвета, выход 735 мг (89%).
Ή ЯМР (ДМСО-46): δ 8,13 (4, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,03 (4, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,68 (т, 1Н), 7,58 (ΐ, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,29 (т, 5Н), 6,04 (к, 1Н), 5,85 (4, Э=8,3 Гц, 1Н), 5,62 (т, 1Н), 5,31 (к, 2Н), 4,87 (т, 1Н), 4,58 (к, 2Н), 2,40-2,20 (т, 2Н).
МС: т/ζ 467,1 (М+Н+), 489,3 (М+Ыа+).
Соединение 210.4.
О
АсО
ΟΒζ 210.4
Синтез соединения 210.4.
К дегазированному раствору соединения 210.3 (730 мг, 1,57 ммоль) и пиридина (0,51 мл, 6,26 ммоль) в 7 мл безводного ДМФА добавляют тетраацетат свинца (3,47 г, 7,83 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 23°С в течение 14 ч без доступа света, затем разбавляют 15 мл этилацетата и 10 мл воды, фильтруют через целит и слои разделяют. Водную фазу экстрагируют 10 мл этилацетата. Объединенные экстракты этилацетата промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, при этом получают неочищенный продукт в виде масла. Неочищенный продукт 210.4 очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 10-50% этилацетата в гексане), при этом получают два диастереомера в виде пены белого цвета, выход 400 мг (53%).
Ή ЯМР (ДМСО-46): δ 8,01 (т, 2Н), 7,82-7,63 (т, 2Н), 7,57 (т, 2Н), 7,31 (т, 5Н), 6,58 (т, 1Н), 6,17 (т, 1Н), 5,83 (т, 1Н), 5,65 (т, 1Н), 5,31 (к, 2Н), 4,59 (к, 2Н), 2,76 и 2,28 (т, 1Н), 2,10 (т, 1Н), 2,07 (к, 3Н).
МС: т/ζ 481,0 (М+Н+), 503,3 (М+Ыа+).
Соединения 210.5а и 210.5Ь.
Синтез соединения 210.5а.
К раствору соединения 210.4 (300 мг, 0,63 ммоль) в 6 мл безводного дихлорметана добавляют диэтиловый эфир гидроксиметилфосфоновой кислоты (0,37 мл, 2,5 ммоль), а затем триметилсилильный эфир трифторметансульфоновой кислоты (0,34 мл, 1,88 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 23°С в течение 6 ч, добавляют триэтиламин (0,44 мл, 3,15 ммоль) и воду, экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают 1 М водным раствором лимонной кислоты, насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором. Затем сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, при этом получают остаток. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 7595% этилацетата в гексане), при этом получают два указанных выше диастереомера (210.5а и 210.5Ь), выход соединения 210.5а составляет 53 мг (14%), выход соединения 210.5Ь 129 мг (35%).
Данные анализа для соединения 210.5а: Ή ЯМР (ацетонитрил-43): δ 8,04 (4, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,77 (4, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,69 (ΐ, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,53 (т, 2Н), 7,33 (т, 5Н), 6,38 (4, 1=4,0 Гц, 1Н), 5,80 (4, 1=8,2 Гц, 1Н), 5,63 (т, 1Н), 5,52 (т, 1Н), 5,41 (к, 2Н), 4,64 (к, 2Н), 4,17 (т, 4Н), 4,08 (44, 1=13,8, 10,1 Гц, 1Н), 3,92 (44, 1=13,7, 9,5 Гц, 1Н), 2,66-2,42 (т, 2Н), 1,35 (ΐ, 1=7,0 Гц, 6Н).
МС: т/ζ 589,2 (М+Н+), 611,3 (М+Ыа+).
Стереохимическое строение соединения 210.5а определяют методом 2Ό ЯМР.
Данные анализа для соединения 210.5Ь: 1Н ЯМР (ацетонитрил-43): δ 8,08 (4, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,69 (ΐ, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,55 (т, 2Н), 7,43 (4, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,36 (т, 5Н), 6,11 (4, 1=2,4 Гц, 1Н), 5,77 (4, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,57 (т, 2Н), 5,41 (к, 2Н), 4,66 (к, 2Н), 4,12 (т, 5Н), 3,88 (44, 1=14,0, 5,2 Гц, 1Н), 2,82 (т, 1Н), 2,25 (т, 1Н), 1,27 (ΐ, 1=7,0 Гц, 6Н).
МС: т/ζ 589,0 (М+Н+), 611,2 (М+Ыа+).
Соединение 210.6.
- 214 014685
Синтез соединения 210.6.
К раствору соединения 210.5а (110 мг, 0,19 ммоль) в 3 мл ацетонитрила добавляют 2,6-лутидин (0,43 мл, 3,74 ммоль), затем иодтриметилсилан (0,53 мл, 3,74 ммоль). После перемешивания при 23°С в течение 30 мин полученную смесь нагревают до 40°С и перемешивают при указанной температуре в течение еще 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до 23°С, добавляют триэтиламин (0,52 мл, 3,74 ммоль) и воду (10 мл). Водную смесь дважды экстрагируют 5 мл диэтилового эфира. Полученный водный раствор замораживают на бане при -78°С и лиофилизируют, при этом получают твердое вещество желтого цвета. Этот неочищенный продукт очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ, при этом получают соединение 210.6 в виде твердого вещества светло-желтого цвета, выход 26 мг (34%).
МС: т/ζ 411,3 (М-Н-).
Соединение 210.7.
О
ОН 210.7
Синтез соединения 210.7.
Фосфонат 210.6 (12 мг, 0,029 ммоль), карбонилдиимидазол (47 мг, 0,29 ммоль) и три-н-бутиламин (5,4 мг, 0,029 ммоль) растворяют в 0,3 мл безводного диметилформамида (ДМФА). Полученную смесь перемешивают при 23°С в течение 4 ч, затем добавляют МеОН (0,020 мл) и смесь перемешивают в течение еще 30 мин. К полученной смеси добавляют раствор пирофосфата трибутиламмония (159 мг, 0,29 ммоль) в 0,63 мл безводного ДМФА. Полученную смесь перемешивают при 23°С в течение 14 ч, упаривают в вакууме для удаления основного количества ДМФА. Остаток растворяют в 5 мл воды и очищают ионно-обменной хроматографией (ОЕАБ-целлюлоза, 0-50% бикарбоната триэтиламмония в воде), при этом получают твердое вещество белого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Полученный продукт растворяют в 2 мл воды и добавляют 0,3 мл 1 М раствора гидроксида натрия в воде. Полученную смесь перемешивают при 23°С в течение 40 мин, добавляют уксусную кислоту до рН
5. Полученный раствор разбавляют водой и очищают ионно-обменной хроматографией (ЭЕАЕцеллюлоза, 0-50% бикарбоната триэтиламмония в воде), при этом получают дифосфофосфонат 210.7 в виде твердого вещества белого цвета, который представляет собой соль триэтиламмония указанной выше структуры, выход 10 мг (45% в расчете на две стадии).
Ή ЯМР (Б2О): δ 7,79 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,89 (т, 1Н), 5,85 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,41 (т, 1Н), 4,49 (т, 1Н), 4,02-3,65 (т, 2Н), 3,06 (т, 18Н), 2,20 (т, 2Н), 1,14 (т, 27Н).
31Р ЯМР (Б2О): δ 7,46 (б, 1Р), -9,45 (б, 1Р), -23,11 (1, 1Р).
МС: т/ζ 467,0 (М-Н-).
Соединение 210.8.
210.6 210.8
Синтез соединения 210.8.
К раствору соединения 210.6 (16 мг, 0,039 ммоль) в 0,4 мл воды добавляют №1ОН (7,8 мг, 0,19 ммоль), раствор перемешивают при 23°С в течение 1 ч, затем добавляют уксусную кислоту (0,012 мл). Смесь очищают от ВЭЖХ(элюент: 100% воды), при этом получают 4,6 мг соединения 210.8 в виде твердого вещества белого цвета (выход 38%).
Ή ЯМР (Б2О): δ 7,83 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,86 (б, 1=3,4 Гц, 1Н), 5,82 (б, 1=7,9 Гц, 1Н), 4,48 (т, 1Н), 3,68 (т, 1Н), 3,37 (т, 1Н), 2,16 (т, 2Н).
31Р ЯМР (Б2О): δ 12,60 (8, 1Р).
МС: т/ζ 615,1 (2М-Н-).
- 215 014685
Пример 211. Получение типичных соединений формулы 89.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как описано выше. Аналоги левамизола 211.2, содержащего фосфонатную группу в положении 4, получают из Β3-защищенного исходного материала 211-3. При последующем разделении энантиомеров защитную группу удаляют и соответствующий фосфонат присоединяют к фенолу 211.5.
Рацемический метиловый эфир 211.6, например, синтезируют по методике, опубликованной в статье 1. Μеб. Сйет. 1966, 9, 545-551. Требуемый энантиомер 211.7 получают с использованием хирального твердого вещества и ахиральной сверхкристаллической жидкой фазы (Те!гайебгоп: Акутте!гу 1999, 10, 1275-1281). После взаимодействия с ВВг3 получают фенол 211.5, который алкилируют диэтилфосфометилтрифлатом, при этом получают требуемый фосфонат 211.8.
Пример 212. Получение типичных соединений формул 90 и 93.
основание
2. Удаление защитных групп
212.1
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как описано выше. Триол 212.2 селективно алкилируют пригодным фосфонатсодержащим алкилирующим агентом. После удаления азотзащитной группы получают фосфонат 212.1.
112.3 212.4
Некоторые соединения формул 90 или 93 получают, как описано выше. ВОС-защищенный (18)-1(9-деазагуанин-9-ил)-1,4-дидезокси-1,4-имино-О-рибит, соединение 212.3, получают при перемешивании (18)-1-(9-деазагуанин-9-ил)-1,4-дидезокси-1,4-имино-П-рибита (АО 99/19338 и Е'апк С.В. е! а1., Те1гайебгоп, 2000, 56, 3053, а также Е'апк С.В. е! а1., 1. Μеб. Сйет. 2003, 46, 3412) в смеси с ВОС-ангидридом, как описано в работе Сгеепе Т., Рто!есй'е Сгоирк М Отдашс 8уп1йек1к, АПеуЯйеткаепсе, 1999.
Затем соединение 212.3 обрабатывают в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметилформамид, в присутствии основания, такого как гидрид натрия. После прекращения выделения газа добавляют диэтилфосфонометилтрифлат (полученный, как описано в статье Те1гайебтоп Ье!!., 1986, 27, 1477), при этом, после удаления защитных ВОС-групп при обработке трифторуксусной кислотой (ТФУ), получают требуемый фосфонат 212.4.
Пример 213. Получение типичных соединений формул 91, 92, 94 и 95.
- 216 014685
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как описано выше. Первичный спирт в триоле 213.1 селективно алкилируют пригодным фосфонатсодержащим алкилирующим агентом. После удаления азотзащитных групп получают фосфонаты 213.2 и 213.3.
Некоторые соединения формул 91, 92, 94 и 95 получают, как описано выше. ВОС-защищенный (18)-1-(9-деазагуанин-9-ил)-1,4-дидезокси-1,4-имино-О-рибит, соединение 213.4, получают при перемешивании (18)-1-(9-деазагуанин-9-ил)-1,4-дидезокси-1,4-имино-О-рибита (ΑΟ 99/19338 и Еуапк С.В. е! а1., ТейаЬебгоп, 2000, 56, 3053, а также Еуапк С.В. е! а1., I. Меб. СЬет. 2003, 46, 3412) в смеси с ВОСангидридом, как описано в работе Сгеепе Т., Рго!ес!гуе Сгоирк 1п 0гдап1с 8уп!Ьек1к, А11еу-1п!егкс1епсе, 1999. Затем первичный спирт защищают группой ТВ8 с использованием ТВ8С1 и имидазола в растворителе, таком как СН2С12, как описано в работе Сгеепе, Рго!ес!1уе Сгоирк 1п 0гдашс 8уп!Ьек1к, А11еу1п!егкс1епсе, 1999, при этом получают соединение 213.4. Затем соединение 213.4 обрабатывают в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметилформамид, в присутствии основания, такого как гидрид натрия. После прекращения выделения газа добавляют диэтилфосфонометилтрифлат (полученный, как описано в статье Те!гаЬебгоп Ье!!., 1986, 27, 1477), при этом после удаления защитных ВОС-групп при обработке трифторуксусной кислотой (ТФУ), получают смесь требуемых диэфиров фосфоновой кислоты
213.5 и 213.6.
Соединения 213.5 и 213.6 также получают с использованием 2'-ОН-защищенного аналога 213.4 более сложного строения алкилированием с использованием диэтилфосфонометилтрифлата, при этом получают только соединение 213.5. Соединение 213.6 также получают введением другой защитной группы в положение 3'-ОН, а затем удалением защитной группы в положении 2'-ОН и алкилированием в присутствии диэтилфосфонометилтрифлата в 2'-положение, конечный продукт получают при удалении всех защитных групп.
Пример 214. Получение типичных соединений формулы 96.
ОМз
1. ТМ8ОП, осиоишяе
2. Т0АР. ТГФ
Вазе
Р
214.5
р
214.4
О
Нг-Р—ίΙΝΚΕΗ - X
214.6
ЫаН ДМФА, ТГФ «т-р— иикЕн—ι кг
Вазе
Р
214.2 например:
X означает С1, Вг, Г, ОМа, ОТэ, ОП где А1 означает алкил, арил
А1 означает Н, алкил, арил, галогеналкил, алкенил, араллил, арил
В2 означает Н, алкил, арил, галогеналкил, алкенил, араллил, арил
Основание означает тимин, аденин, гуанин, цитозин, урацил, инозин, диаминопурин.
Основания, в которых требуется защита функциональных групп, защищают по стандартным методам.
- 217 014685
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как представлено выше. Промежуточное соединение 214.5 (получено, как описано в патенте США № 5464826) взаимодействует с соответствующими алкилирующими реагентами 214.6, при этом получают требуемые фосфонатзамещенные аналоги. Выше представлен метод получения фосфонатного связующего звена, присоединенного к 2'2'дифторнуклеозидам через 5'-гидроксильную группу. Соответственно защищенное основание, как описано в патенте США № 5464826, растворяют в растворителе, таком как ДМФА, ТГФ, и обрабатывают фосфонатным реагентом, содержащим уходящую группу, например, бром, мезил, тозил или трифторметансульфонил, в присутствии подходящего органического или неорганического основания.
Е
ОМз
1. тмзоп, питозпн
2. ТВАР, ТГФ
Р
214.1
214.4
Например, соединение 214.1 (получено, как описано в патенте США № 5464826) растворяют в ДМФА, обрабатывают 2 экв. гидрида натрия и 1 экв. диэтилового эфира (толуол-4-сульфонилметил)фосфоновой кислоты 214.8, полученного методом, описанным в работе I. Огд. Сйет. 1996, 61, 7697, при этом получают соответствующие фосфонаты 214.9, в которых связующим звеном является метиленовая группа. Соответствующие продукты 214.2, содержащие различные связующие звенья, получают с использованием выше описанных методик, но при замене соединения 214.8 на другие фосфонатсодержащие реагенты 214.6.
Пример 215. Получение типичных соединений формулы 97.
1. ΤΜδΟΤί, основание
ОМз 2. ТВАР. ТГФ : _________________НО
ТВ8О
Е
215.4
> Р
215.5
1. Р1/С,О2
2. ДМФАдиаеопентилацеталь
1. !Вг, СН3СГг
Вазе
Р
215.10
2. θ к,-р—имкнк—он
Кг 215.11
О
Κ,-Ρ— ΙΙΝΚΕΗ— О
Кг
Вазе
Р
215.12
К, = н, алкил, арил, галогеналкил, алкенил, араллил, арил р,2 = И, алкил, арил, галогеналкил, алкенил, араллил, арил
1. АдОАс
2. ЫаОМетМеОН
--------------р.
З.ОЕАО/РРЬз/НОАс 4. ЫаОМе/МеОН
215.3
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как представлено выше. Соединения 215.5, содержащие различные соответственно защищенные основания, полученные, как описано в патенте США № 5464826, превращают в гликаль 215.10 согласно методу, описанному в работе I. Ат. Сйет. 8ос. 1972, 94, 3213. Затем гликаль 215.10 обрабатывают 1Вг в присутствии спирта 215.11, при этом получают промежуточное соединение 215.12 (см. работу I. Огд. Сйет. 1991, 56, 2642). Йодсодержащее промежуточное соединение 215.12 обрабатывают АдОАс, при этом получают соответствующий ацетат, который дезацетилируют в присутствии каталитического количества метилата натрия в метаноле. При взаимодействии полученного спирта с ЭЕАЭ и РРй3 в присутствии уксусной кислоты, с последующим удалением другой защитной группы в присутствии каталитического количества метилата натрия в метаноле, получают промежуточное соединение 215.3. Затем фосфонатсодержащие промежуточные соединения 215.3 превращают в конечные требуемые соединения.
- 218 014685
З.ОЕАЕУРРЬз/НОАс
4. маоме;мвон
1. АдОАс
2. МаОМе/МвОН
Например, гликаль 215.14 получают методом, описанным выше (патент США № 5464826; 1. Ат. СНет. 8ос. 1972, 94, 3213). Затем гликаль 215.14 обрабатывают [Вг в присутствии диэтилфосфонометанола 215.8, при этом получают промежуточное соединение 215.15 (см. работу 1. Ογ§. СНет. 1991, 56, 2642). Затем промежуточное соединение 215.15 обрабатывают АдΟАс и удаляют защитную группу в присутствии каталитического количества NаΟМе в МеОН. При взаимодействии полученного соединения с ПЕАЭ/РРЕз и НОАс в ТГФ в условиях реакции Мицунобу, с последующим удалением второй защитной группы в присутствии каталитического количества NаΟМе/МеΟΗ, получают соединение 215.16. Превращение урацила в цитозин проводят до удаления ацетильной защитной группы по методике, описанной в работе Вюогд. Ме4. Ьей. 1997, 7, 2567. На любой стадии синтеза, если возможно, фосфонатную группу можно модифицировать и получить фосфонат с требуемыми заместителями. Соответствующие продукты 215.3, содержащие различные связующие звенья, получают с использованием выше описанных методик, но при замене соединения 215.8 на другие фосфонатсодержащие реагенты 215.11.
Пример 216. Получение типичных соединений формулы 98.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как представлено выше. Фосфорсодержащий аналог меримеподиба 216.2 получают алкилированием исходных соединений. Меримеподиб (216.1) получают методом, описанным в патенте США № 6054472 и патенте США № 6344465. Выше на схеме представлен метод получения соединения 216.2. Метоксигруппу в меримеподибе (216.1) превращают в условиях реакции деметилирования при использовании пригодного реагента, такого как трибромид бора, в фенольную ОН группу. Фосфонатный остаток вводят при взаимодействии фенольной ОН группы с фосфонатсодержащим реагентом 216.7, содержащим уходящую группу, например бром, мезил, тозил или трифторметансульфонил, в пригодном апротонном растворителе, таком как ДМФА, в присутствии пригодного органического или неорганического основания.
Например, раствор соединения 216.1 в дихлорметане обрабатывают трибромидом бора, при этом получают деметилированное соединение 216.8. Затем соединение 216.8 обрабатывают карбонатом цезия и 1 экв. диэтилового эфира (трифторметансульфонилокси)метилфосфоновой кислоты 216.9, при этом получают меримеподибфосфонат 216.10, в котором фосфонатный остаток присоединен через метиленовую группу, как показано выше. Соответствующие продукты 216.2, содержащие различные связующие звенья, получают по описанной выше методике, но при использовании различных фосфонатсодержащих
- 219 014685 реагентов 216.7.
Пример 217. Получение типичных соединений формул 99 и 100.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как представлено выше. Имидазолсодержащие промежуточные соединения 217.13 получают из альдегида 217.12 по методу, описанному в работе 8Ый, Тейайебгои Ьей., 1993, 34, 595. Соединение 217.12 получают по двухстадийной методике, описанной в патенте США № 5807876, патенте США № 6054472 и патенте США № 6344465. Затем вводят защитную группу, например, при взаимодействии имидазола с пригодным реагентом, например, 2(триметилсилил)этилоксиметил (8ЕМ) хлоридом, и соединение 217.14 превращают в соединение 217.15 по аналогичной методике, как описано для получения соединения 216.1 в патенте США № 6054472 и патенте США № 6344465. После удаления защитной группы в имидазоле 217.15, фосфонатсодержащий остаток присоединяют к имидазолу аналогично тому, как описано ниже.
Например, соединение 217.15 обрабатывают фторидом тетрабутиламмония в ТГФ при нагревании с обратным холодильником. Полученное соединение 217.16 взаимодействует с соединением 217.9 в условиях реакции алкилирования в присутствии гидрида натрия в качестве основания, при этом получают два изомера 217.17 и 217.18, которые разделяют хроматографией.
Пример 218. Получение типичных соединений формулы 101.
- 220 014685
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как представлено выше. Выше на схеме представлен метод получения аналога меримеподиба 218.5. Четырехзамещенные производные бензола получают по методике, описанной в литературе ЦсШката апй кЫЬадаке Уакидаки 2аккЫ 1963, 83, 103; Ыогю А. е1 а1. Те1гайейгоп Ье11. 1992, 33(37), 5403). После соответствующей защиты фенольной ОН-группы, например, бензильной группой, получают соединение 218.21 с использованием аналогичного метода, как описано для получения соединения 216.1, в патенте США № 6054472 и патенте США № 6344465. После удаления защитной группы фосфонатный остаток присоединяют к фенольной ОНгруппе, используя фосфонатный реагент 218.7, содержащий пригодную уходящую группу.
Например, раствор соединения 218.22, полученного, как описано в работе Ыогю а1 а1. (Те!гаЬейгоп Ье11. 1992, 33(37), 5403), обрабатывают гидридом натрия и 1 экв. бензилбромида в ДМФА, при этом получают соединение 218.23. Соединение 218.23 превращают в соединение 218.24 по последовательности реакций, описанной в патенте США № 6054472 и патенте США № 6344465 для получения соединения
216.1 из соединения 217.12. После удаления бензильной защитной группы в соединении 218.24 в условиях реакции каталитического гидрирования фосфонатный остаток присоединяют к полученному в результате алкилирования в ДМФА фенолу, используя гидрид натрия и 1 экв. диэтилового эфира (трифторметансульфонилокси)метилфосфоновой кислоты 218.7, при этом получают соединение 218.25.
Пример 219. Получение типичных соединений формулы 102.
Типичные соединения по настоящему изобретению получают, как представлено выше. Получение
- 221 014685 аналога меримеподиба 219.6 представлено выше на схеме. Соединение 219.26, использованное в качестве промежуточного соединения при получении соединения 216.1, обрабатывают карбонилдиимидазолом или трифосгеном, затем добавляют соединение 219.27, содержащее группу, пригодную для присоединения фосфонатного остатка. Соединение 219.27, содержащее специальный заместитель, получают из тризамещенного фенола, содержащего циано- и нитрогруппы, который является коммерческим препаратом или его получают известным методом, описанным в литературе (Ζο1ίϊ§ο1 М.А. ей а1. 1пб1ап 1. Скет. 8еск В 2001, 40, 1191; Эе 1опдк, Κ.Ο. еΐ а1. Яес1. Тгау. СЫт. Рау8-Ва8 1968, 87, 1327). Полученное соединение 219.28 превращают в соединение 219.29 по методике, описанной в патенте США № 6054472 и патенте США № 6344465 для получения соединения 216.1. После удаления бензильной защитной группы в соединении 219.29 присоединяют фосфонатный остаток, при этом получают соединение 219.6.
н н
1) н2. рфс о. ΐ? ,οτί
ООО,
219.9
21935 0Е1
Например, бромгруппу в соединении 219.30 замещают на цианогруппу по методике, описанной в работе Эе 1опдк Я. О. еΐ а1. (Яес1. Тгау. Скки. Рау8-Ва8 1968, 87, 1327), метоксигруппу защищают превращением в бензилоксипроизводное, при этом получают соединение 219.31. После селективного восстановления цианогруппы по реакции с бораном до аминометильной группы, аминогруппу защищают, превращая в Вос-аминогруппу, затем нитрогруппу восстанавливают по реакции с хлоридом олова(11), при этом получают соединение 219.32. Затем замещенный анилин 219.32 взаимодействует с соединением 219.26 в присутствии карбонилдиимидазола, аналогично тому, как описано в патенте США № 6054472 и патенте США № 6344465 при получении соединения 216.1, при этом получают мочевину 219.33. Соединение 219.33 превращают в соединение 219.34, аналог соединения 216.1, содержащий бензилоксигруппу. После удаления бензильной защитной группы в условиях каталитического гидрирования и присоединения фосфонатсодержащего соединения 219.9 в присутствии карбоната цезия получают соединение 219.35.
по выбору удаление по выбору введение защитной группы защитной группы
2. по выбору удаление защитной группы
Пример 220. Получение типичных соединений по настоящему изобретению. Схема 518-1
ПО выбору защитной группы
Соединение 518-1.3 превращают в карбоновую кислоту или в соответствующий эфир по реакции окисления первичной спиртовой группы (5'-гидрокси) в присутствии соответствующего окислителя(лей). В случае получения эфира применяют дополнительную стадию удаления эфирной защитной группы, при этом получают карбоновую кислоту 518-1.4. Множество методов окисления соответствующих химических групп описано в литературе и использовано в данном изобретении. Указанные методы включают
1. Окисление
- 222 014685 без ограничения перечисленным:
(ί) при взаимодействии с дихроматом пиридиния в Ас2О, !-ВиОН и дихлорметане получают третбутиловый эфир, который после удаления защитной группы, например, используя реагент, такой как трифторуксусная кислота, превращают в соответствующую карбоновую кислоту (см. работу С1аккоп е! а1., Ас!а Сйет. 8сапб. 8ег. В, 39, 1985, 501-504; СЙ8!аШ е! а1., 1. Меб. Сйет., 31, 1988, 1179-1183);
(ίί) при взаимодействии с иодбензолдиацетатом в присутствии свободных радикалов 2,2,6,6тетраметил-1-пиперидинилокси (ТЕМРО) в ацетонитриле получают карбоновую кислоту (см. работу Ерр е! а1., 1. Огд. Сйет. 64, 1999, 293-295; 1ипд е! а1., 1. Огд. Сйет., 66, 2001, 2624-2635);
(ш) при взаимодействии с периодатом натрия, хлоридом рутения(Ш) в хлороформе получают карбоновую кислоту (см. работу К1т е! а1., 1. Меб. Сйет. 37, 1994, 4020-4030 и работу Ношша е! а1., 1. Меб. Сйет., 35, 1992, 2881-2890);
(ίν) при взаимодействии с трехокисью хрома в уксусной кислоте получают карбоновую кислоту (см. работу О1ккоп е! а1., 1. Меб. Сйет., 29, 1986, 1683-1689 и работу Са11ο-Κοб^^диеζ е! а1., 1. Меб. Сйет., 37, 1994, 636-646);
(ν) при взаимодействии с перманганатом калия в водном растворе гидроксида калия получают карбоновую кислоту (см. работу На е! а1., 1. Меб. Сйет., 29, 1986, 1683-1689 и работу ЕгапсйеШ е! а1., 1. Меб. Сйет., 41, 1998, 1708-1715);
(νί) при взаимодействии с нуклеозидоксидазой из 8. та1!орЫ11а получают карбоновую кислоту (см. работу Майшоиб1ап е! а1., Тейайебгоп, 54, 1998, 8171-8182).
Соединение 518-1.5 получают из соединения 518-1.4 по реакции с тетраацетатом свинца(ГУ) (ЪС означает ОАс), как описано в работе Тепд е! а1., 1. Огд. Сйет., 59, 1994, 278-280 и работе 8сйиШ е! а1., 1. Огд. Сйет., 48, 1983, 3408-3412. При использовании смеси тетраацетата свинца(ГУ) и хлорида лития (см. работу КосЫ е! а1., 1. Ат. Сйет. 8ос., 87, 1965, 2052) получают соответствующий хлорид (1.5, ЬС означает С1). При использовании тетраацетата свинца(ГУ) в комбинации с Ν-хлорсукцинимидом получают аналогичный продукт (1.5, ЬС означает С1, см. работу ^аид е! а1., Те!. Акут., 1, 1990, 527 и работу \¥Пкоп е! а1., Те!. Акут., 1, 1990, 525). В другом варианте ацетатную уходящую группу (ЬС) превращают в другую уходящую группу, такую как бром, например, при взаимодействии с триметилсилилбромидом, при этом получают соединение 518-1.5 (см. работу 8репсег е! а1., 1. Огд. Сйет., 64, 1999, 3987-3995).
Методы конденсации соединения 518-1.5 (ЬС означает ОАс) с различными нуклеофильными агентами описаны в работе Тепд е! а1., 8уп1е!!, 1996, 346-348 и патенте США № 6087482 (столбец 54, строка 64 - столбец 55, строка 20), например, описана методика конденсации соединения 518-1.5 и диэтилгидроксиметилфосфоната в присутствии триметилсилилтрифторметансульфоната (ТМ8-ОТГ), используют также другие соединения общей структуры НО-1шкег-РОКР1КР2, поскольку такие функциональные группы совместимы с условиями реакции конденсации. Множество примеров конденсации соединения 518-
1.5 (ЬС означает галоген) с различными спиртами описаны в литературе. Реакции предпочтительно проводят в присутствии таких реагентов, как соли серебра(Г) (см. работы К1т е! а1., 1. Огд. Сйет., 56, 1991, 2642-2647; То1кка е! а1., 1. Сйет. 8ос. Регкшк Тгапк. 1, 13, 1999, 1877-1884), соли ртути(ГГ) (см. работу Уеепетап е! а1., Кес1. Την. СЫгт. Раук-Вак, 106, 1987, 129-131), диэтилэферат трифторида бора (см. работу Κιιιιζ е! а1., Не1. СЫт Ас!а, 68, 1985, 283-287), хлорид олова(ГГ) (см. работу О'Ьеагу е! а1., 1. Огд. Сйет., 59, 1994, 6629-6636), алкоксид (см. работу 8йогтасу-Ео^1ег е! а1., Шс1еок1бек №с1еойбек, 20, 2001, 1583-1598) и йод (см. работу Каййа е! а1., 1. Сйет. 8ос. Регкшк Тгапк. 1, 2001, 770-772). Соединения 518-1.6 получают при использовании указанных методов в сочетании с различными методами получения соединений 518-1.5, содержащих различные уходящие группы (ЬС).
В органическом синтезе используют стандартные методы для введения и удаления защитных групп, которые подробно описаны в литературе, например в книге Сгеепе апб ^и!к, Рго!есйпд Сгоирк ш Огдашс 8уп!йек1к, 3гб Еб., /ойп ^11еу & 8опк, Гпс., 1999. Основная задача заключается в том, чтобы временно защитить функциональную группу при проведении ряда последовательных превращений. Затем, используя соответствующую методику удаления защитной группы, получают исходную функциональную группу. Для модификации ядра молекулы в соединениях (при получении соединения 518-1.6 из соединения 5181.3) при сохранении присутствующих функциональных групп проводят превращения соединения 518-1.1 в соединение 518-1.2, соединения 518-1.2 в соединение 518-1.3 и соединения 518-1.6 в соединение 518-А.
5'-Гидроксильную группу рибавирина (518-2) селективно защищают соответствующей защитной группой. Продукт 518-3 обрабатывают бензоилхлоридом и соответствующим основанием в присутствии каталитического количества 4-диметиламинопиридина, при этом 2'- и 3'-гидроксильные группы превращают в соответствующие бензоилэфиры 518-4. После селективного деблокирования 5'-гидроксильной группы получают соединение 5. Соединение 518-4 превращают в соединение 518-7 по трех стадийной методике, описанной в патенте США № 6087482, фиг. 2, для получения аналогичных соединений. При взаимодействии соединения 518-7 с конденсирующим агентом, таким как триметилсилилтрифторметансульфонат, в присутствии соответствующего спирта, содержащего фосфонатную группу, получают соединение 518-8. При обработке соединения 518-8 водным раствором гидроксида натрия деблокируют 2'и 3'-гидроксильные группы, при этом получают соединение 518-1. Следует отметить, что заместители КР1 и КР2 в соединениях 518-8 и 518-1 не должны быть одинаковыми.
- 223 014685
Различные соединения общей структуры 518-1.1 получают по известным методикам, описанным в литературе, или их получают в виде коммерческих препаратов. Получение различных соединений основной структуры 518-1.1 подробно описано в книгах То4П8епб, С1еш181гу оГ М1с1ео81бе8 апб М1с1ео11бе8, Р1епит Рге88, 1994 и УогЬгиддеп апб РиН-РоИеп/, НапбЬоок оГ Шс1ео81бе 8уп1Не818, 1оНп АПеу & 8опз, 1пс., 2001. Примеры некоторых предшественников, исходных материалов и фирм-производителей включают
фирмы АИпск, номер по каталогу 85729-7
ЬС = ОН, фирмы АШпсЬ, номер по каталогу К 175-7
БО = ОАс, В = бензоил, фирмы Αίφϊοίι номер по каталогу К. 15901-8
В базе данных АСИ содержится информация около 300 продуктах, которые выпускаются рядом фирм.
Соединение 518-2.1, представленное на схеме 518-2, получают по методике, описанной в заявке АО 01/90121 (стр. 115, таблица). 5'-Гидроксильную группу в соединении 518-2.1 защищают превращением в трет-бутилдиметилсилильный (ТВЭМ8) эфир. 2'-, 3'-Гидроксильные группы защищают превращением в бензоильные (Βζ) эфиры, при этом получают соединение 518-2.2. После деблокирования 5'гидроксильной группы получают соединение 518-2.3. При окислении полученного спирта в присутствии иодбензолдиацетата и свободных радикалов 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси (ТЕМРО) получают соответствующую кислоту 518-2.4. При дальнейшем окислении соединения 518-2.4 в присутствии тетраацетата свинца получают соединение 518-2.5. При конденсации соединения 518-2.5 и диэтилгидроксиметилфосфата (коммерческий препарат фирмы 81дта-Л1бг1сй, номер по каталогу 39262-6) в присутствии ТМ8-ОТГ получают соединение 518-2.6. Соединение 518-2.6 обрабатывают ТМ8-Вг, при этом фосфодиэфир превращают в соответствующую фосфоновую кислоту 518-2.7. После деблокирования 2'- и 3'гидроксильных групп получают соединение 518-2.8, как частный пример соединения 518-А, в котором Ва8е означает аденин, К1, К5 и К6 означают водород, К2 означает метильную группу, К3 и К4 означают гидроксильные группы, Нпкег (связующее звено) означает метиленовую группу, а КР1 и КР2 оба означают гидроксильную группу.
Схема 518-2
(еЮ}гРОСНгОН
РЬ(ОАс)4 иодбензолднацетат
ТЕМРО, МеСЫ пиридин ДМФА
Синтез соединений 518-2.7 и 518-2.8, содержащих остатки фосфоновой кислоты, представлен для иллюстрации настоящего изобретения. Другие формы фосфонатов получают, используя фосфоновые кислоты или другие формы, такие как соответствующие диэфиры. Указанная методика подробно описана в разделе Взаимопревращения фосфонатов.
Множество соединений общей структуры 518-1.1, содержащих остаток сахарида в Ь-конфигурации, получают в виде коммерческих препаратов или по известным методикам. Энантиомеры (Όконфигурации), противоположные Ь-нуклеозидным аналогам, описанным выше, получают из предшественников (противоположных энантиомеров) соединений 518-3.1, 518-3.2 и 518-3.3. На схеме 518-3 представлен метод получения противоположных энантиомеров соединений 518-3.1, 518-3.2 и 518-3.3.
- 224 014685 но—, а л '< Г имидазол твомз-сг τΒΟΜδ-ο—
Сь'а·,
Схема 518-3 л _ ТВ0М5-О— . ОзОд
518-4.2
ТВАР
5184.1
01. ТВ0М8-С1.1
2. СТВАШ
518-4.3 л твом8-о— о
АСгО γυγ,ΟΑο пиридин теомз-о 0-ТВОМ8
5184.6
Энантиомер 3.2 (1.6 = ОАс, Я = ТВОМо)
ТВОМЗ-О-ч п „и .имидазол •χ^'γ^-ΟΗ
ТВОМ5-О Ό·ΤΒϋΜ8
В-4.5 Энантиомер 34 (1.6 => он, я = гвемв)
ТВРМ5-О—4
5184.6 основание конденсирующий агент
Исходное соединение 518-4.1 (коммерческий препарат) превращают с использованием последовательности реакций, представленной выше на схеме 518-3, в соединение 518-4.4, которое является противоположным энантиомером соединения 518-3.1. Реакцию дигидроксилирования для селективного введения диольной группы в кольцо соединения 518-4.2 со стороны, противоположной гидроксиметильной группе, защищенной трет-бутилдиметилсилилом, проводят в присутствии тетраоксида осмия в качестве катализатора. Диол в промежуточном соединении 518-4.3 защищают превращением в ТВЭМ8 эфир. Лактон восстанавливают при пониженной температуре по реакции с гидридом диизобутилаллюминия, при этом получают соединение 518-4.6, которое превращают в условиях реакции ацетилирования в соединение 518-4.6. После удаления защитной группы в соединении 518-4.6 получают Ь-рибозу (соединение 518-4.7). Все гидрооксильные группы в соединении 518-4.7 превращают по реакции ацилирования в соответствующие бензоилэфиры. Затем при взаимодействии в стандартных условиях реакции конденсации с различными нуклеофильными основаниями получают соединение 518-4.10 (противоположный энантиомер соединения 518-3.3).
Схема 518-4
ΝΗ
1. Окисление
По выбору удаление защитных групп
Получение 3-циано-1-(2,3,5-три-О-ацетил-в-О-рибофуранозил)-1,2,4-триазола (соединение 518-2) описано в патенте США 2002/0156030 А1 (стр. 6, абзац 0078 - абзац 0079). Полученное соединение используют для получения карбоксамидпроизводного 518-1 (схема 518-4) или формамидинпроизводного 518-1 (схема 518-5) по последовательности химических превращений, представленных на схемах 518-4 и 518-5 соответственно.
- 225 014685
Схема 518-5
Введение
По выбору введение защитной группы
Удаление защитных групп РС-0
защитной группы
518-6
В-5
Удаление
1. Оклсленне
2. По выбору удаление
На схеме показано получение соединения 518-3, в котором 5'-гидроксильную группу защищают, а 2'- и 3'-гидроксильные группы находятся в свободном состоянии (схемы 518-4 и 518-5). Указанная последовательность введения и удаления защитных групп описана в книге Сгееие и ^и!к, (1999) Рго!ес!1уе Сгоирк 1и Огдашс 8уи!йек1к. Затем 5'-гидроксильную группу деблокируют, а 2'- и 3'-гидроксильные группы защищают превращением в эфиры бензойной кислоты, при этом получают соединение 518-4, в котором 5'-гидроксильную группу окисляют с образованием соответствующей карбоновой кислоты или эфира. По выбору эфирную группу удаляют, при этом получают свободную кислоту 518-5. Затем соединение 518-5 превращают, с использованием окислителя, такого как тетраацетат свинца, в продукт 518-6, который в качестве уходящей группы содержит ацетат. Соединение 518-6 обрабатывают спиртом, содержащим фосфонатный остаток, в присутствии соответствующего конденсирующего агента, такого как триметилсилилтрифторметансульфонат, при этом получают соединение 518-8. И, наконец, полученное соединение 518-8 обрабатывают по методике, описанной в патенте США 2002/0156030 А1 (стр. 6, абзац 0081), при этом получают продукт 518-1. Следует отметить, что заместители ВР1 и ВР2 в соединениях 518-7, 518-8 и 518-1 не обязательно одинаковые.
- 226 014685
НОгН, ЧаОН
Схема 518-6 ог 1ВиОН, УО(асас)2
Раствор трет-бутилгидропероксида (1-βπΟΟΗ) в бензоле (68%, 3 экв.) добавляют по каплям к раствору аллилового спирта 518-1 (получен, как описано в работе Те1. Ье11егк (1997) 38:2355-2358) и 7Ο^-^2 в бензоле (конечная концентрация 0,1 М) при комнатной температуре (схема 518-6). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре к реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор Ыа28Ц3. Полученный раствор экстрагируют ЕЮАс, промывают Η2Ο и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя неочищенный продукт 518-2 очищают хроматографией на колонке с силикагелем.
Эпоксид 518-2 и параанизилхлордифенилметан (1,5 экв.) растворяют в безводном пиридине (0,17 М) и перемешивают при 25°С в течение 2 сут. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток растворяют в ЕЮАс. Органический слой промывают водой, насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя неочищенный продукт 518-3 очищают хроматографией на колонке с силикагелем.
К раствору бромида метилтрифенилфосфония (2 экв.) в безводном ТГФ при -78°С добавляют ηбутиллитий (2,2 экв.). Раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 20 мин. После охлаждения до -78°С полученный раствор добавляют к полностью защищенному эпоксиду 518-3 в ТГФ (конечная концентрация 0,06 М). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 12 ч, реакцию останавливают добавлением Η2Ο, продукт экстрагируют диэтиловым эфиром. Органические слои объединяют и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя неочищенный продукт 518-4 очищают хроматографией на колонке с силикагелем.
Гидрид натрия (1 экв.) и 2-амино-4-хлор-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин (1 экв.) растворяют в безводном ДМФА (0,06 М) и перемешивают при 120°С в течение 10 мин. Затем добавляют раствор соединения 518-4 в ДМФА, реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при 120°С, затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в С^СХ, промывают Η2Ο и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя неочищенный продукт 518-5 очищают хроматографией на ко лонке с силикагелем.
Соединение 518-5 растворяют в дихлорметане и добавляют к раствору 1,1,1-трис(ацетилокси)-1,1дигидро-1,2-бензиодоксол-3-(1Н)-она (А14ггсй, периодинан Десс-Мартина, 4 экв.) в дихлорметане (ко
- 227 014685 нечная концентрация 0,06 М). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 сут., затем разбавляют Е!ОАс и выливают в раствор тиосульфата натрия в насыщенном водном растворе бикарбоната натрия. Органический слой отделяют и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя неочищенный продукт 518-6 очищают хроматографией на колонке с силикагелем.
Раствор кетона 518-6 в безводном ТГФ добавляют к раствору метилмагнийбромида (4 экв.) в безводном ТГФ (0,1 М) при -78°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при -60°С, затем реакцию останавливают добавлением насыщенного водного раствора ЛН4С1. Смесь фильтруют через слой целита и промывают Е!ОАс. Органические слои объединяют, промывают насыщенным водным раствором ЛН4С1, водой и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя неочищенный продукт 7 очищают хроматографией на колонке с силикагелем.
Раствор спирта 518-7 в безводном ТГФ (0,06 М) обрабатывают раствором фторида тетрабутиламмония (1,5 экв.) в ТГФ при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч, затем растворитель упаривают. Неочищенный десилилированный диол 518-8 очищают хроматографией на колонке с силикагелем.
К раствору диола 518-8 и диизопропоксифосфорилметилового эфира бензолсульфокислоты (1,2 экв.) в безводном ДМФА (0,1 М) добавляют трет-бутоксид магния (1 экв.). Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 1н. раствор лимонной кислоты и экстрагируют Е!ОАс. Органический слой нейтрализуют насыщенным водным раствором ЫаНСО3, промывают насыщенным водным раствором ЫаС1 и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя неочищенный продукт 518-9 очищают хроматографией на колонке с силикаге лем.
Соединение 518-9 растворяют в 80% растворе уксусной кислоты и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. После удаления растворителя неочищенный продукт 518-10 очищают хроматографией на колонке с силикагелем.
Эфир фосфоновой кислоты 518-10 и 2,6-лутидин (8 экв.) растворяют в СН3СЛ и обрабатывают триметилсилилиодидом (8 экв.). После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре добавляют триэтиламин (8 экв.), затем добавляют метанол. После удаления растворителя неочищенный продукт 518-11 очищают хроматографией на колонке с силикагелем.
Фосфоновую дикислоту 518-11 растворяют в 1,4-диоксане, и обрабатывают 4н. раствором ЫаОН и нагревают при 100°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь нейтрализуют добавлением 4н. раствора НС1. После удаления растворителя неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, при этом получают соединение 518-12.
Схема 518-7
Μθ·.3ίοη·ΌΗ
Ι-Βιι Ме '- 'Вг
518-13 р-МеОС6Н4СН2ОСН2С1 Μβ-κί 0Ά) 0^Ο'°Μθ * 1-Вй Ма ^=4 ί-ΡΓοΝΕί, СН2С12 ® Вг * *· ЕЮ ЛЛ
2-амино-б-хлорпурин, диоксан
К-метилморфолин-Ы-оксид
РРЬ3, ϋΙΑϋ (|-РгО)2РОСН2Вг ΐΙΛΟΙ-Ви, ДМФА
- 228 014685
Соединение 518-13 (Расщепе е! а1., 1. Огд. Скет. (1997) 62:1730-1736) обрабатывают параметоксибензилбромидом (1,5 экв.), гидридом натрия (1,4 экв.) в безводном ДМФА при комнатной температуре (схема 518-7). Реакцию проводят до полного потребления соединения 518-13 (по данным ТСХ). Реакцию останавливают добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, при этом получают неочищенный продукт, который очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают соединение 518-14.
Раствор соединения 518-14 в ТГФ добавляют по каплям к раствору п-ВиЫ (1,2 экв.) в ТГФ, охлажденному до -78°С в атмосфере азота. Раствор перемешивают в течение 1 ч при -78°С. Затем добавляют избыток НМРА (1,4 экв.). Через 10 мин добавляют раствор Ме1 (5 экв.) в ТГФ, затем смесь охлаждают при -78°С в течение 5 ч и добавляют 20% водный раствор NаН2РО4, полученную смесь нагревают до комнатной температуры. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, при этом получают неочищенный продукт, который очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают соединение 518-15.
Дихлордицианохинон (ББО) добавляют к смеси соединения 518-15 в дихлорметане и воды. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч смесь экстрагируют дихлорметаном, при этом получают неочищенный продукт, который очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают соединение 518-16.
К раствору соединения 518-16 в диоксане при комнатной температуре добавляют трифенилфосфин (2 экв.) и 2-амино-6-хлорпурин (2 экв.), затем добавляют по каплям через шприц диизопропилазодикарбоксилат (2 экв., Б1АБ). Смесь перемешивают при комнатной температуре еще 3 ч. Реакцию останавливают добавлением воды и смесь экстрагируют этилацетатом, при этом получают неочищенный продукт, который очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают соединение 518-17.
В другом варианте нуклеотидное основание присоединяют методом, описанным в работе Спшттк М.Т. (1998) Те1га11ейгоп 54:9229-9272, например, по реакции конденсации с циклопентилацетатом в присутствии катализатора на основе палладия.
К раствору соединения 518-17 в ТГФ добавляют 1 М раствор фторида тетрабутиламмония (1,2 экв., ТВАР) при комнатной температуре. Через несколько часов добавляют насыщенный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагируют этилацетатом, при этом получают неочищенный продукт, который очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают соединение 518-18.
Соединение 18, диэтилбромметилфосфонат (1,5 экв.) и трет-бутоксид лития (1,5 экв.) последовательно добавляют к ДМФА. Смесь перемешивают при 80°С в течение нескольких часов, охлаждают до комнатной температуры, затем добавляют 1 М раствор КН2РО4. Смесь экстрагируют этилацетатом, при этом получают неочищенный продукт, который очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают соединение 518-19.
К раствору соединения 518-19 в ацетоне добавляют Ν-оксид Ν-метилморфолина (2 экв.) и тетраоксид осмия (0,2 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, затем добавляют 1 М водный раствор сульфита натрия. После перемешивания при комнатной температуре в течение еще 1 ч смесь упаривают, при этом удаляют основное количество ацетона. Водный остаток замораживают и лиофильно высушивают, при этом получают неочищенный продукт, который очищают методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, при этом получают соединение 518-20.
Иодтриметилсилан (8 экв., ТМ8-1) добавляют к смеси соединения 518-20, 2,6-лутидина (8 экв.) и ацетонитрила. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч, смесь выливают в лед. Затем смесь замораживают и лиофильно высушивают, при этом получают остаток, который очищают методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, при этом получают соединение 518-21.
Соединение 518-21 растворяют в 4н. водном растворе №1ОН и нагревают с обратным холодильником в течение нескольких часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры и нейтрализуют добавлением 4н. раствора НС1, очищают методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, при этом получают соединение 518-22.
Соединение 518-22 превращают в соответствующий дифосфофосфонат 518-23 и производные пролекарства по известным методикам.
- 229 014685
Схема 518-8 оксон, ЫаНСОя
ΜβΟΝ
3-Циклопентен-1-ол 518-24 (108 мкл, 1,2 ммоль, 1,2 экв.) растворяют в 5 мл безводного ТГФ (схема 518-8). Раствор охлаждают до 0°С, затем через шприц добавляют 1,35 М раствор п-ВиЫ (0,89 мл, 1,2 ммоль, 1,2 экв.). Через 10 мин добавляют диизопропилфосфонометил-паратолуолсульфонат (350 мг, 1,0 ммоль, 1,0 экв.). Смесь перемешивают на бане при 45°С в течение 3,5 ч.
Реакцию останавливают добавлением водного фосфатного буферного раствора (рН 7). Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, при этом получают неочищенный продукт, который очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 45% раствор этилацетата в гексане), при этом получают 178 мг соединения 518-25 (68%).
К раствору соединения 518-25 (168 мг, 0,69 ммоль, 1 экв.) в 12 мл ацетона добавляют 273 мг №1НСО3 в 8 мл воды. Затем смесь охлаждают до 0°С и порциями в течение 5 мин добавляют оксон (519 мг, 0,85 ммоль, 1,3 экв.) в 4 мл воды. Смесь интенсивно перемешивают в течение 2,5 ч. Затем смесь упаривают в вакууме, при этом удаляют основное количество ацетона. Водный остаток экстрагируют этилацетатом, при этом получают неочищенный продукт, который очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают соединение 518-26 в виде прозрачного масла.
К раствору соединения 518-26 (21 мг, 0,076 ммоль, 1,0 экв.) в 0,25 мл ДМФА добавляют цитозин (13 мг, 1,5 экв.), карбонат цезия (6 мг, 0,25 экв.) и трет-бутоксид магния. Смесь нагревают при 140°С в течение нескольких часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь очищают методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, при этом получают 12,5 мг соединения 518-27 (42%).
Ή ЯМР (СИС13): δ 9,60 (Ьг к, 1Н), 8,96 (Ьг к, 1Н), 7,87 (й, 1Н), 6,21 (й, 1Н), 4,84 (т, 1Н), 4,78 (т, 2Н), 4,43 (т, 1Н), 4,08 (к, 1Н), 3,72 (т, 2Н), 2,82 (т, 1Н), 2,33 (т, 1Н), 1,83 (т, 2Н), 1,38 (т, 12Н).
В другом варианте для присоединения нуклеотидного основания, содержащего нуклеофильный амин, к циклопентилэпоксиду используют методы, описанные в заявке АО 03/105770.
Метод превращения соединения 518-27 в соединение 518-28 представлен выше на схеме 518-2. Соединение 518-28 превращают в соответствующий дифосфофосфонат 518-29 и фосфорсодержащие пролекарства, например, соединение 518-30, по методике, описанной в данном контексте.
Промежуточное циклопентил производное 518-31 получают по известным методикам, как описано в патенте США № 5206244 и патенте США № 5340816 (схема 518-4). Диол 518-31 превращают в циклопентенон 518-32, затем обрабатывают Юг в присутствии требуемого фосфоноспирта, при этом получают соединение 518-33. Иодид 518-33 замещают с инверсией, при этом получают промежуточный циклопентанон 518-34. По реакции метиленирования Нистеда (патент США № 3865848; А1йпсЫт. Ас1а (1993) 26:14) получают экзоциклический метилен 518-35 и после удаления защитных групп получают соединение 518-36.
- 230 014685
Циклопентанон 518-34 используют в качестве универсального промежуточного соединения при получении различных соединений по настоящему изобретению, так, при восстановлении данного соединения получают циклопентилпроизводное 518-37, а в условиях реакции олефинирования Виттига или Грубба получают алкенил 518-38.
Схема 518-9
518-38
На схеме 518-10 представлено превращение промежуточного соединения 518-39 в гуанозилциклопентенон 518-40 (I. Ат. Скет. 8ос. (1972) 94:3213), затем полученное соединение обрабатывают 1Вг и диэтилфосфометанолом, при этом получают иодид 518-41 (I. Ογ§. Скет. (1991) 56:2642). Затем в условиях реакции нуклеофильного замещения в присутствии А^Ас получают ацетат 518-42. После метиленирования в условиях реакции Нистеда (патент США № 3865848; А14пск1ш. Ас!а 1993, 26, 14) получают соединение 518-43, затем добавляют метилат натрия, при этом удаляют ацетатную группу, полученный спирт инвертируют в условиях реакции Мицунобу, и после повторной стадии удаления ацетатной защитной группы получают соединение 518-44. Соединение 518-44 десилилируют по реакции с фторидом тетра-бутиламмония (ТВАЕ), при этом получают соединение 518-45.
Схема 518-10
ТВАР
ЕЮ· №ОМе, МеОН;
ϋΕΑϋ, РЬ3Р, АсОН; ЕЮ-Ё’-А ЫаОМе, МеОН “
- 231 014685
Некоторые варианты воплощения настоящего изобретения
ΝΗ
1. И1снгоснгс1,1-рггиа
2> МеОН
3. ТВАР
4. МаОН
519-6
Пример 221. Получение типичных соединений по настоящему изобретению.
РЬ(ОАс), ДМФА (ИО)гРОСНгОН
ТМ5-ОТ1, СН,СЬ
Получение соединения 519-1.
К раствору 3'-дезоксиуридина (995 мг, 4,36 ммоль) в 8 мл безводного пиридина добавляют третбутилдифенилсилилхлорид (ТВИР8-С1, 1,38 г, 5,01 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (ОМАР, 27 мг, 0,22 ммоль). Смесь перемешивают при 23°С в течение 14 ч, затем охлаждают на ледяной бане до 0°С. К полученной смеси добавляют бензоилхлорид (735 мг, 0,61 мл, 5,2 ммоль). Смесь нагревают до 23°С и перемешивают в течение еще 2 ч. Смесь концентрируют в вакууме, при этом получают пасту, которую распределяют между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагируют один раз этилацетатом. Объединенный слой этилацетата последовательно промывают 1 М водным раствором лимонной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, при этом получают неочищенный продукт в виде масла желтого цвета. После очистки хроматографией на силикагеле (элюент: градиент этилацетата в гексане от 15 до 65%) получают бесцветное масло (выход 1,35 г, 54%).
Ή ЯМР (ДМСО-йе): δ 11,38 (8, 1Н), 8,01 (й, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,77 (й, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,70-7,40 (т, 13Н), 5,99 (8, 1Н), 5,58 (т, 1Н), 7,34 (й, 1=8,2 Гц, 1Н), 4,47 (т, 1Н), 4,03 (т, 1Н), 3,84 (т, 1Н), 2,43 (т, 1Н), 2,21 (т, 1Н), 1,03 (8, 9Н).
МС (т/ζ): 571,1 (М+Н+), 593,3 (М+№+).
Пример 222. Получение типичных соединений по настоящему изобретению.
Получение соединения 520-2.
К раствору соединения 519-1 (1,31 г, 2,3 ммоль) в 5 мл безводного Ν,Ν-диметилформамида добавляют бензилхлорметиловый эфир (0,54 г, 3,45 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (446 мг, 0,60 мл, 3,45 ммоль). Смесь перемешивают при 23°С в течение 4 ч, затем добавляют воду. Смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают последовательно 1 М водным раствором лимонной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, при этом получают неочищенный продукт в виде масла желтого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
- 232 014685
Неочищенный продукт, полученный как описано выше, растворяют в 9 мл ТГФ. Раствор охлаждают до 0°С, затем через шприц добавляют 1 М раствор ТВАР (4,6 мл, 4,6 ммоль). Смесь нагревают до 23°С и перемешивают в течение 2 ч. Затем добавляют 2,3 мл 1 М раствора ТВАР, смесь перемешивают в течение еще 2 ч при 23°С, затем к раствору добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь упаривают в вакууме, при этом удаляют основное количество ТГФ. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, водный слой промывают солевым раствором, затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, при этом получают неочищенный продукт в виде масла желтого цвета. После очистки хроматографией на силикагеле (элюент: градиент этилацетата в гексане от 30 до 80%) получают твердое вещество белого цвета, (выход соединения 520-2 составляет 805 мг, 77% в расчете на две стадии).
1Н ЯМР (ДМСО-46): δ 8,04 (т, 3Η), 7,67 (ΐ, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,55 (ΐ, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,30 (т, 5Н), 5,98 (к, 1Η), 5,78 (4, 1=7,9 Гц, 1Η), 5,55 (т, 1Η), 5,31 (к, 2Η), 5,22 (т, 1Η), 4,57 (к, 2Η), 4,41 (т, 1Η), 3,80 (т, 1Η), 3,60 (т, 1Η), 2,31 (т, 1Η), 2,15 (т, 1Η).
МС (т/ζ): 453,1 (М+Н+), 475,3 (М+№+).
Пример 223. Получение типичных соединений по настоящему изобретению.
Получение соединения 521-3.
К раствору соединения 520-2 (800 мг, 1,77 ммоль) в 3,5 мл смеси ацетонитрил/вода (1:1) добавляют иодбензолдиацетат (1,25 г, 3,89 ммоль) и ТЕМΡΟ (55 мг, 0,35 ммоль). Смесь перемешивают при 23°С в течение 14 ч. Затем смесь замораживают на бане при -78°С и лиофильно высушивают, при этом получают остаток в виде твердого вещества. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: градиент метанола в дихлорметане от 0 до 15%), при этом получают продукт 521-3 в виде твердого вещества белого цвета (выход 735 мг, 89%).
!Н ЯМР (ДМСО-46): δ 8,13 (4, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,03 (4, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,68 (т, 1Н), 7,58 (ΐ, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,29 (т, 5Н), 6,04 (к, 1Н), 5,85 (4, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,62 (т, 1Н), 5,31 (к, 2Н), 4,87 (т, 1Н), 4,58 (к, 2Н),
2,40-2,20 (т, 2Н).
МС (т/ζ): 467,1 (М+Н+), 489,3 (М+№+).
Пример 224. Получение типичных соединений по настоящему изобретению.
о
ΟΒζ 522-4
Получение соединения 522-4.
К дегазированному раствору соединения 521-3 (730 мг, 1,57 ммоль) и пиридина (0,51 мл, 6,26 ммоль) в 7 мл безводного ДМФА добавляют тетраацетат свинца (3,47 г, 7,83 ммоль). Смесь перемешивают при 23°С в течение 14 ч без доступа света. Смесь разбавляют 15 мл этилацетата и 10 мл воды. Полученную смесь фильтруют через слой целита и разделяют. Водную фазу экстрагируют 10 мл этилацетата. Объединенные слои этилацетата промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, при этом получают неочищенный продукте виде масла. Неочищенный продукт 522-4 очищают хроматографией на силикагеле (элюент: градиент этилацетата в гексане от 10 до 50%), при этом получают два диастереомера в виде пены белого цвета (выход 400 мг, 53%).
!Н ЯМР (ДМСО-46): δ 8,01 (т, 2Н), 7,82-7,63 (т, 2Н), 7,57 (т, 2Н), 7,31 (т, 5Н), 6,58 (т, 1Н), 6,17 (т, 1Н), 5,83 (т, 1Н), 5,65 (т, 1Н), 5,31 (к, 2Η), 4,59 (к, 2Н), 2,76 и 2,28 (т, 1Н), 2,10 (т, 1Н), 2,07 (к, 3Η).
МС (т/ζ): 481,0 (М+Н+), 503,3 (М+№+).
Пример 225. Получение типичных соединений по настоящему изобретению.
523-58 523-5Ь
Получение соединения 523-5а.
К раствору соединения 522-4 (300 мг, 0,63 ммоль) в 6 мл безводного дихлорметана добавляют диэтилгидроксиметилфосфонат (0,37 мл, 2,5 ммоль), затем добавляют триметилсилилтрифторметансульфонат (0,34 мл, 1,88 ммоль). Смесь перемешивают при 23°С в течение 6 ч, затем добавляют триэтиламин
- 233 014685 (0,44 мл, 3,15 ммоль) и воду. Смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают 1 М водным раствором лимонной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Затем сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме, при этом получают неочищенный продукт, который очищают хроматографией на силикагеле (элюент: градиент этилацетата в гексане от 75 до 95%), при этом получают продукт, в виде двух диастереомеров, структуры которых представлены выше на схеме (соединение 523-5а и соединение 523-5Ь). Выход соединения 523-5а составляет 53 мг (14%), выход соединения 523-5Ь 129 мг (35%).
Данные анализа соединения 5а: 1Н ЯМР (ацетонитрил-б3): δ 8,04 (б, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,77 (б, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,69 (!, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,53 (т, 2Н), 7,33 (т, 5Н), 6,38 (б, 1=4,0 Гц, 1Н), 5,80 (б, 1=8,2 Гц, 1Н), 5,63 (т, 1Н), 5,52 (т, 1Н), 5,41 (к, 2Н), 4,64 (к, 2Н), 4,17 (т, 4Н), 4,08 (бб, 1=13,8, 10,1 Гц, 1Н), 3,92 (бб, 1=13,7, 9,5 Гц, 1Н), 2,66-2,42 (т, 2Н), 1,35 (!, 1=7,0 Гц, 6Н).
МС (т/ζ): 589,2 (М+Н+), 611,3 (М+№+).
Стереохимическое строение соединения 523-5а определяют методом 2Ό ЯМР.
Данные анализа соединения 523-5Ь: 1Н ЯМР (ацетонитрил-б3): δ 8,08 (б, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,69 (!, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,55 (т, 2Н), 7,43 (б, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,36 (т,5Н), 6,11 (б, 1=2,4 Гц, 1Н), 5,77 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,57 (т, 2Н), 5,41 (к, 2Н), 4,66 (к, 2Н), 4,12 (т, 5Н), 3,88 (бб, 1=14,0, 5,2 Гц, 1Н), 2,82 (т, 1Н), 2,25 (т, 1Н), 1,27 (!, 1=7,0 Гц, 6Н).
МС (т/ζ): 589,0 (М+Н+), 611,2 (М+№+).
Пример 226. Получение типичных соединений по настоящему изобретению.
Ο8ζ 524-6
Получение соединения 524-6.
К раствору соединения 523-5а (110 мг, 0,19 ммоль) в 3 мл ацетонитрила добавляют 2,6-лутидин (0,43 мл, 3,74 ммоль), затем добавляют иодтриметилсилан (0,53 мл, 3,74 ммоль) и перемешивают в течение 30 мин при 23°С. Затем смесь нагревают до 40°С и перемешивают в течение еще 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до 23°С и добавляют триэтиламин (0,52 мл, 3,74 ммоль), затем добавляют воду (10 мл). Водную смесь дважды экстрагируют 5 мл диэтилового эфира. Полученный водный раствор замораживают на бане при -78°С и лиофильно высушивают, при этом получают твердое вещество желтого цвета. Неочищенный продукт очищают методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, при этом получают соединение 524-6 в виде твердого вещества светло-желтого цвета, (выход 26 мг, 34%).
МС (т/ζ): 411,3 (М-Н-).
Пример 227. Получение типичных соединений по настоящему изобретению.
ОН 525-7
Получение соединения 525-7.
Фосфонат 524-6 (12 мг, 0,029 ммоль), карбонилдиимидазол (47 мг, 0,29 ммоль) и три-н-бутиламин (5,4 мг, 0,029 ммоль) растворяют в 0,3 мл безводного диметилформамида (ДМФА). Смесь перемешивают при 23°С в течение 4 ч, затем добавляют МеОН (0,020 мл) и смесь перемешивают в течение еще 30 мин, добавляют раствор фосфоната трибутиламмония (159 мг, 0,29 ммоль) в 0,63 мл безводного ДМФА. Полученную смесь перемешивают при 23°С в течение 14 ч. Смесь упаривают в вакууме, при этом удаляют основное количество ДМФА. Остаток растворяют в 5 мл воды и очищают методом ионно-обменной хроматографии (ОЕАЕ-целлюлоза, элюент: градиент бикарбоната триэтиламмония в воде от 0 до 50%), при этом получают продукт в виде твердого вещества белого цвета, который непосредственно используют на следующей стадии.
Продукт, полученный, как описано выше, растворяют в 2 мл воды, затем добавляют 0,3 мл 1 М водного раствора гидроксида натрия. Смесь перемешивают при 23°С в течение 40 мин, смесь подкисляют до рН 5 добавлением уксусной кислоты. Раствор разбавляют водой и очищают методом ионнообменной хроматографии на колонке (ОЕАЕ-целлюлоза, элюент: градиент бикарбоната триэтиламмония в воде от 0 до 50%), при этом получают дифосфофосфонат 525-7 (триэтиламмонийная соль соединения, описанного выше) в виде твердого вещества белого цвета, (выход 10 мг, 45% в расчете на две стадии).
Ή ЯМР (ϋ2θ): δ 7,79 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,89 (т, 1Н), 5,85 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,41 (т, 1Н), 4,49 (т, 1Н), 4,02-3,65 (т, 2Н), 3,06 (т, 18Н), 2,20 (т, 2Н), 1,14 (т, 27Н).
31Р ЯМР (ϋ2θ): δ 7,46 (б, 1Р), -9,45 (б, 1Р), -23,11 (!, 1Р).
- 234 014685
МС (т/ζ): 467,0 (М-Н-).
Пример 228. Получение типичных соединений по настоящему изобретению.
524-6 526-6
Получение соединения 526-8.
К раствору соединения 524-6 (16 мг, 0,039 ммоль) в 0,4 мл воды добавляют №ЮН (7,8 мг, 0,19 ммоль). Раствор перемешивают при 23°С в течение 1 ч, затем добавляют уксусную кислоту (0,012 мл). Смесь очищают методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (элюент: 100% вода), при этом получают 4,6 мг соединения 526-8 в виде твердого вещества белого цвета (выход 38%).
!Н ЯМР (Э2О): δ 7,83 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,86 (б, 1=3,4 Гц, 1Н), 5,82 (б, 1=7,9 Гц, 1Н), 4,48 (т, 1Н), 3,68 (т, 1Н), 3,37 (т, 1Н), 2,16 (т, 2Н).
31Р ЯМР (Э2О): δ 12,60 (з, 1Р).
МС (т/ζ): 615,1 (2М-Н-).
Схема 526-1
ιΒυΟΗ, 70(асас'ь
Раствор трет-бутилгидропероксида (ΐ-ВиООН) в бензоле (68%, 3 экв.) добавляют по каплям к раствору аллилового спирта 526-1 (получен, как описано в работе Те1. Бей., 38: 2355 (1997)) и УО(асас)2 в бензоле (конечная концентрация 0,1 М) при комнатной температуре (схема 526-1). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре к реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор КагЗгОз. Полученный раствор экстрагируют ЕЮАс, промывают Н2О и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя неочищенный продукт 526-2 очищают хроматографией на колонке с силика гелем.
Эпоксид 526-2 и параанизилхлордифенилметан (1,5 экв.) растворяют в безводном пиридине (0,17 М) и перемешивают при 25°С в течение 2 сут. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток растворяют в ЕЮАс. Органические слои промывают водой, насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя неочищенный продукт 526-3 очищают хроматографией на колонке с силикагелем.
- 235 014685
К раствору бромида метилтрифенилфосфония (2 экв.) в безводном ТГФ при -78°С добавляют нбутиллитий (2,2 экв.). Раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 20 мин. После охлаждения до -78°С полученный раствор добавляют к полностью защищенному эпоксиду 526-3 в ТГФ (конечная концентрация 0,06 М). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 12 ч, реакцию останавливают добавлением Η2Ο и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Органические слои объединяют и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя неочищенный продукт 526-4 очищают хроматографией на колонке с силикагелем.
Гидрид натрия (1 экв.) и 2-амино-4-хлор-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин (1 экв.) растворяют в безводном ДМФА (0,06 М) и перемешивают при 120°С в течение 10 мин. Затем добавляют раствор соединения 526-4 в ДМФА и реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при 120°С, затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в СЩСХ, промывают Η2Ο и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя неочищенный продукт 526-5 очищают хроматографией на колонке с силикагелем.
Соединение 526-5 растворяют в дихлорметане и добавляют к раствору 1,1,1-трис(ацетилокси)-1,1дигидро-1,2-бензиодоксол-3-(1Н)-она (А14пс1г периодинан Десс-Мартина, 4 экв.) в дихлорметане (конечная концентрация 0,06 М). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 сут., затем разбавляют ЕЮАс и выливают в раствор тиосульфата натрия в насыщенном водном растворе бикарбоната натрия. Органический слой отделяют и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя неочищенный продукт 6 очищают хроматографией на колонке с силикагелем.
Раствор кетона 526-6 в безводном ТГФ добавляют к раствору метилмагнийбромида (4 экв.) в безводном ТГФ (0,1 М) при -78°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при -60°С, затем реакцию останавливают добавлением насыщенного водного раствора ΝΗ4Ο. Смесь фильтруют через слой целита и промывают ЕЮАс. Органические слои объединяют, промывают насыщенным водным раствором ЫЩО, водой и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя неочищенный продукт 526-7 очищают хроматографией на колонке с силикагелем.
Раствор спирта 7 в безводном ТГФ (0,06 М) обрабатывают раствором фторида тетрабутиламмония (1,5 экв.) в ТГФ при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч, затем растворитель упаривают. Неочищенный десилилированный диол 526-8 очищают хроматографией на колонке с силикагелем.
К раствору диола 526-8 и диизопропоксифосфорилметилового эфира бензолсульфокислоты (1,2 экв.) в безводном ДМФА (0,1 М) добавляют трет-бутоксид магния (1 экв.). Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 1н. раствор лимонной кислоты и экстрагируют ЕЮАс. Органические слои нейтрализуют насыщенным водным раствором NаΗСΟз, промывают насыщенным водным раствором ЫаС1 и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя неочищенный продукт 526-9 очищают хроматографией на колонке с силикагелем.
Соединение 526-9 растворяют в 80% растворе уксусной кислоты и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. После удаления растворителя неочищенный продукт 526-10 очищают хроматографией на колонке с силикагелем.
Эфир фосфоновой кислоты 526-10 и 2,6-лутидин (8 экв.) растворяют в ί.Ή3,ί.’Ν и обрабатывают триметилсилилиодидом (8 экв.). После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре добавляют триэтиламин (8 экв.) и метанол. После удаления растворителя неочищенный продукт 526-11 очищают хроматографией на колонке с силикагелем.
Фосфоновую дикислоту 526-11 растворяют в 1,4-диоксане, обрабатывают 4н. раствором ΝαΟΗ и нагревают при 100°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь нейтрализуют добавлением 4н. раствора ΗΟ. После удаления растворителя неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, при этом получают соединение 526-12.
- 236 014685
Схема 526-2
526-23
Соединение 526-13 (Расщепе еΐ а1., 1. Ογ§. Скет. (1997) 62:1730-1736) обрабатывают параметоксибензилбромидом (1,5 экв.), гидридом натрия (1,4 экв.) в безводном ДМФА при комнатной температуре (схема 526-2). Реакцию проводят до полного потребления соединения 526-13 (по данным ТСХ). Реакцию останавливают добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония, смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, при этом получают неочищенный продукт, который очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают соединение 526-14.
Раствор соединения 526-14 в ТГФ добавляют по каплям к раствору п-ВиЫ (1,2 экв.) в ТГФ, охлажденному до -78°С в атмосфере азота. Раствор перемешивают в течение 1 ч при -78°С, затем добавляют избыток НМРА (1,4 экв.). Через 10 мин добавляют раствор Ме1 (5 экв.) в ТГФ, смесь выдерживают при -78°С в течение еще 5 ч и добавляют 20% водный раствор NаН2РΟ4, полученную смесь нагревают до комнатной температуры. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, при этом получают неочищенный продукт, который очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают соединение 518-15.
Дихлордицианохинон (ОЭО) добавляют к смеси соединения 526-15 в дихлорметане и воды. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч смесь экстрагируют дихлорметаном, при этом получают неочищенный продукт, который очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают соединение 526-16.
К раствору соединения 526-16 в диоксане добавляют при комнатной температуре трифенилфосфин (2 экв.), 2-амино-6-хлорпурин (2 экв.), затем по каплям через шприц добавляют диизопропилазодикарбоксилат (2 экв., О1АЭ). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще 3 ч. Реакцию останавливают добавлением воды и смесь экстрагируют этилацетатом, при этом получают неочищенный продукт, который очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают соединение 526-17.
К раствору соединения 526-17 в ТГФ добавляют при комнатной температуре 1 М раствор фторида тетрабутиламмония (1,2 экв., ТВАР). Через несколько часов добавляют насыщенный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагируют этилацетатом, при этом получают неочищенный продукт, который очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают соединение 526-18.
Соединение 526-18, диэтилбромметилфосфонат (1,5 экв.), и трет-бутоксид лития (1,5 экв.) последовательно добавляют к ДМФА. Смесь перемешивают при 80°С в течение нескольких часов, затем охлаждают до комнатной температуры и добавляют 1 М раствор КНРСф Смесь экстрагируют этилацетатом, при этом получают неочищенный продукт, который очищают хроматографией на силикагеле, при этом
- 237 014685 получают соединение 526-19.
К раствору соединения 526-19 в ацетоне добавляют Ν-метилморфолин-Ы-оксид (2 экв.) и тетраоксид осмия (0,2 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем добавляют 1 М водный раствор сульфита натрия. После перемешивания при комнатной температуре в течение еще 1 ч смесь упаривают, при этом удаляют основное количество ацетона. Водный остаток замораживают и лиофильно высушивают, при этом получают неочищенный продукт, который очищают методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, и получают соединение 526-20.
Иодтриметилсилан (8 экв., ТМ8-1) добавляют к смеси соединения 526-20, 2,6-лутидина (8 экв.) и ацетонитрила. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч смесь выливают в лед. Затем смесь замораживают и лиофильно высушивают, при этом получают остаток, который очищают методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, и получают соединение 526-21.
Соединение 526-21 растворяют в 4н. водном растворе NаΟН и нагревают с обратным холодильником в течение нескольких часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры и нейтрализуют добавлением 4н. раствора НС1, продукт очищают методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, при этом получают соединение 526-22.
Соединение 526-22 превращают в соответствующий дифосфофосфонат 526-23 и пролекарства по известным методикам.
ΗΎ>
526-ЙВии
Схема 526-3
(.-РгОкРОСНгОТв
---'-ргО0^РгХ}
526-25 оксон, МаНСОз ацетон νη2
Мд(О1-Ви)2, ДМФА
ΤΜ5-Ι, 2,6-лутидин
МеСЫ
3-Циклопентен-1-ол 526-24 (108 мкл, 1,2 ммоль, 1,2 экв.) растворяют в 5 мл безводного ТГФ. Раствор охлаждают до 0°С, затем через шприц добавляют 1,35 М раствор п-ВиЫ (0,89 мл, 1,2 ммоль, 1,2 экв.). Через 10 мин добавляют диизопропилфосфонометил-паратолуолсульфонат (350 мг, 1,0 ммоль, 1,0 экв.). Смесь перемешивают на бане при 45°С в течение 3,5 ч.
Реакцию останавливают добавлением водного фосфатного буферного раствора (рН 7). Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, при этом получают неочищенный продукт, который очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 45% этилацетат в гексане), при этом получают 178 мг соединения 526-25 (68%).
К раствору соединения 526-25 (168 мг, 0,69 ммоль, 1 экв.) в 12 мл ацетона добавляют 273 мг NаНСΟ3 в 8 мл воды. Затем смесь охлаждают до 0°С, добавляют порциями в течение 5 мин оксон (519 мг, 0,85 ммоль, 1,3 экв.) в 4 мл воды. Смесь интенсивно перемешивают в течение 2,5 ч, затем смесь упаривают в вакууме, при этом удаляют основное количество ацетона. Водный остаток экстрагируют этилацетатом, при этом получают неочищенный продукт, который очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают соединение 526-26 в виде прозрачного масла.
К раствору соединения 526-26 (21 мг, 0,076 ммоль, 1,0 экв.) в 0,25 мл ДМФА добавляют цитозин (13 мг, 1,5 экв.), карбонат цезия (6 мг, 0,25 экв.) и трет-бутоксид магния. Смесь нагревают при 140°С в течение нескольких часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь очищают методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, при этом получают 12,5 мг соединения 526-27 (42%).
- 238 014685 ’Н ЯМР (СОС13): δ 9,60 (Ьг к, 1Н), 8,96 (Ьг к, 1Н), 7,87 (б, 1Н), 6,21 (б, 1Н), 4,84 (т, 1Н), 4,78 (т, 2Н), 4,43 (т, 1Н), 4,08 (к, 1Н), 3,72 (т, 2Н), 2,82 (т, 1Н), 2,33 (т, 1Н), 1,83 (т, 2Н), 1,38 (т, 12Н).
Превращение соединения 526-27 в соединение 526-28 представлено выше на схеме 526-2. Соединения 526-28 превращают в соответствующий дифосфофосфонат 526-29 и фосфорсодержащие пролекарства, например, соединение 526-30, по методикам, описанным в данном контексте.
Промежуточное циклопентилпроизводное 526-31 получают с использованием аналогичных методов, как описано в патенте США № 5206244 и патенте США № 5340816 (схема 526-4). Диол 526-31 превращают в циклопентенон 526-32, затем обрабатывают 1Вг в присутствии соответствующего фосфоноспирта, при этом получают соединение 526-33. Иодид 526-33 замещают с инверсией, при этом получают промежуточный циклопентанон 526-34. В условиях реакции метиленирования Нистеда (патент США № 3865848; А1бг1сЫт. Ас!а (1993) 26:14) получают экзоциклический метилен 526-35 и после удаления защитных групп получают соединение 526-36.
Циклопентанон 526-34 используют в качестве промежуточного соединения при получении различных соединений по настоящему изобретению, так, при восстановлении данного соединения получают циклопентилпроизводное 526-37, а в условиях реакции олефинирования Виттига или Грубба получают алкенил 526-38.
Схема 526-4
526-3*
526-38
На схеме 526-5 представлено превращение промежуточного соединения 526-39 в гуанозилциклопентенон 526-40 (I. Ат. СЬет. 8ос. (1972) 94:3213). Затем полученное соединение обрабатывают 1Вг и диэтилфосфометанолом, при этом получают иодид 526-41 (I. 0гд. СЬет. (1991) 56:2642). Затем в условиях реакции нуклеофильного замещения в присутствии Ад0Ас получают ацетат 526-42. После метиленирования в условиях реакции Нистеда (патент США № 3865848; А1бпсЫт. Ас!а 1993, 26, 14) получают соединение 526-43, затем добавляют метилат натрия, при этом удаляют ацетатную группу, полученный спирт инвертируют в условиях реакции Мицунобу, и после повторной стадии удаления ацетатной защитной группы получают соединение 526-44. Соединение 526-44 десилилируют по реакции с фторидом тетра-бутиламмония (ТВАР), при этом получают соединение 526-45.
- 239 014685
Схема 526-5
ТВАР
Синтез 2'-С-Ме-ИР.
Пример 229. Синтез типичных соединений по настоящему изобретению.
Би^трнмет011снлнл)ура11лл ТМЗ-ΟΤί г тм51
1. маОС!. ΚΗζΡΟή г ыагССь
ЫаОМе, МеОН; 0
ОЕАО, ΡΙΊ-.Ρ, АсОН; с»г>-р ,0 МаОМе, МеОН (ЕЮ)2Р0СНгОН ΕΙΟ,ρί
5ЛС1-. СНяСЬ О
Синтез соединения 527-1.
В круглодонную колбу объемом 500 мл добавляют Ь-ксилозу (36,2 г) и безводный Си8О4, затем добавляют ацетон (220 мл). К полученной перемешиваемой суспензии при комнатной температуре добавляют 3,6 мл 96% серной кислоты. Смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь фильтруют, при этом удаляют твердый материал. Твердое вещество промывают 50 мл ацетона. К объединенным фильтратам добавляют 25,3 мл конц. гидроксида аммония. Осадок удаляют при фильтрации. Фильтрат упаривают в вакууме, при этом получают масло, которое упаривают два раза при абсолютном эфире, при этом получают масло желтого цвета. Полученный неочищенный продукт
- 240 014685 интенсивно перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч в смеси с 160 мл 0,06 М водной НС1. При завершении реакции образуется гомогенная смесь, затем к смеси добавляют порциями твердый NаНСО3 (3,26 г). После завершения выделения газа смесь фильтруют. Фильтрат замораживают и лиофилизируют в течение ночи, при этом получают вязкий остаток, который растворяют в этилацетате и сушат над безводным №28О4, при этом получают требуемый диол в виде масла желтого цвета. По данным протонного ЯМР чистота продукта составляет >95%. Выход неочищенного продукта составляет 44,5 г (96%).
!Н-ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ 5,79 (й, 1=3,6 Гц, 1Н), 5,13 (й, 1=4,9 Гц, 1Н), 4,61 (!, 1=5,6 Гц, 1Н), 4,36 (й, 1=3,6 Гц, 1Н), 4,10-3,91 (т, 2Н), 3,60 (т, 1Н), 3,51 (т, 1Н), 1,37 (к, 3Н), 1,22 (к, 3Н).
Пример 230. Синтез типичных соединений по настоящему изобретению.
Синтез соединения 528-2.
1,2-О-изопропилиден-Ь-ксилозу (5 г, 26,3 ммоль, 1,0 экв.) и 2-иодбензоилхлорид (7,01 г, 26,3 ммоль) растворяют в безводном дихлорметане (25 мл). Раствор охлаждают на бане лед/вода, добавляют по каплям с использованием шприца триэтиламин (3,85 мл, 27,6 ммоль, 1,05 экв.). Смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С и медленно нагревают до комнатной температуры в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют воду, смесь промывают 1М водной НС1. Водный слой экстрагируют 20 мл дихлорметана. Объединенные органические экстракты промывают смесью 20 мл солевого раствора и 5 мл насыщенного водного бикарбоната натрия. Органический слой сушат над безводным ОТ28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, при этом получают масло коричневого цвета. Полученный неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 0-50% ЕЮАс в гексане), при этом получают требуемый моноэфир (7,6 г, 69%) в виде масла желтого цвета.
!Н-ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ 8,02 (й, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,73 (йй, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,52 (!, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,29 (!й, 1=7,7, 1,8 Гц, 1Н), 5,88 (й, 1=3,7 Гц, 1Н), 5,51 (т, 1Н), 4,45 (т, 2Н), 4,12 (т, 1Н), 1,38 (к, 3Н), 1,24 (к, 3Н).
МС (т/ζ): рассч. 420,01 (М+Н+), 443,00 (М+ОТ+), найд. 420,9 (М+Н+), 443,00 (М+ОТ+).
Пример 231. Синтез типичных соединений по настоящему изобретению.
Синтез соединения 529-3.
Продукт, полученный на предыдущей стадии (7,6 г, 18,1 ммоль, 1,0 экв.), растворяют в 35 мл безводного дихлорметана, добавляют периодинан Десс-Мартина (9,6 г, 22,6 ммоль, 1,25 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч, добавляют 1М раствор сульфита натрия (7,5 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют порциями насыщенный раствор NаНСО3 до рН водного слоя, равного 6. Полученные два слоя разделяют. Водный слой экстрагируют двумя порциями дихлорметана по 15 мл. Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором, сушат над избытком безводного №128О4 при интенсивном перемешивании в течение 4 ч. Затем смесь фильтруют и сушат над безводным Мд8О4 при интенсивном перемешивании в течение ночи. Смесь фильтруют и концентрируют в вакууме, при этом получают продукт (6,7 г, 89%) в виде прозрачного масла, которое используют без дальнейшей очистки на следующей стадии.
!Н-ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): δ 8,02 (й, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,71 (йй, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,52 (!, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,29 (!й, 1=7,6, 1,5 Гц, 1Н), 6,16 (й, 1=4,6 Гц, 1Н), 4,85 (т, 1Н), 4,63 (й, 1=4,6 Гц, 1Н), 4,54 (йй, 1=12,2, 2,7 Гц, 1Н), 4,42 (йй, 1=12,2, 4,3 Гц, 1Н), 1,41 (к, 3Н), 1,34 (к, 3Н).
МС (т/ζ): рассч. 458,99 (М+Н2О+ОТ+), найд. 459,03 (М+Н2О+ОТ+).
Пример 232. Синтез типичных соединений по настоящему изобретению.
- 241 014685
Синтез соединения 530-4.
Продукт, полученный на предыдущей стадии (6,15 г, 14,7 ммоль, 1,0 экв.), растворяют в 29 мл безводного ТГФ. Раствор охлаждают на бане лед/вода, добавляют по каплям с использованием шприца 3,0 М раствор метилмагнийбромида в диэтиловом эфире (5,39 мл, 16,2 ммоль, 1,1 экв.). Смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляют водный раствор лимонной кислоты (1М, 10 мл). Полученную смесь упаривают в вакууме, при этом удаляют основное количество ТГФ. Водный слой экстрагируют двумя порциями ЕЮАс по 10 мл. Органический экстракт промывают насыщенным NаΗСΟ3 и солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме, при этом получают продукт (6,11 г, 96%) в виде твердого вещества белого цвета.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 8,01 (бб, 1=8,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,71 (бб, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,52 (1б, 1=7,5, 1,0 Гц, 1Н), 7,29 (1б, 1=7,7, 1,8 Гц, 1Н), 5,72 (б, 1=3,7 Гц, 1Н), 5,13 (к, 1Η), 4,46 (бб, 1=11,6, 2,3 Гц, 1Н), 4,20 (бб, 1=11,7, 8,5 Гц, 1Н), 4,12 (б, 1=3,6 Гц, 1Н), 4,08 (бб, 1=8,5, 2,1 Гц, 1Н), 1,45 (к, 3Η), 1,26 (к, 3Η), 1,06 (к, 3Η).
МС (т/ζ): рассч. 457,01 (М+Ыа+), найд. 457,27 (М+Ыа+).
Пример 233. Синтез типичных соединений по настоящему изобретению.
531-5
Синтез соединения 531-5.
К раствору соединения 530-4 (6,1 г, 14,1 ммоль) в 20 мл безводного пиридина добавляют триэтиламин (3,13 мл, 22,5 ммоль), ОМАР (0,343 г, 2,8 ммоль), затем добавляют бензоилхлорид (2,61 мл, 22,5 ммоль). Смесь перемешивают при 70°С в течение 36 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Смесь упаривают в вакууме, при этом удаляют основное количество пиридина. Остаток подкисляют водной 1М лимонной кислотой. Полученную смесь экстрагируют двумя порциями этилацетата. Объединенные органические слои промывают насыщенным NаΗСΟ3 и солевым раствором, сушат над безводным №ь8О.-| и упаривают в вакууме, при этом получают неочищенный продукт. Полученный неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (0-35% этилацетат в гексане), при этом получают соединение 5 (7,0 г, 92%).
’Η-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 8,03 (б, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,90 (б, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,79 (б, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,64 (ΐ, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,5 (т, 3Η), 7,30 (ΐ, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,92 (б, 1=3,7 Гц, 1Н), 4,92 (б, 1=3,5 Гц, 1Н), 4,63 (т, 1Н), 4,46 (т, 2Н), 1,50 (к, 3Η), 1,39 (к, 3Η), 1,25 (к, 3Η).
МС (т/ζ): рассч. 589,2 (М+Н+), найд. 611,3 (М+Ыа+).
МС (т/ζ): рассч. 561,04 (М+Ыа+), найд. 561,06 (М+Ыа+).
Пример 234. Синтез типичных соединений по настоящему изобретению.
О Ас ΟΒζ
532-6
Синтез соединения 532-6.
К раствору соединения 531-5 (7,0 г, 13 ммоль) в 26 мл ледяной уксусной кислоты добавляют уксусный ангидрид (7,7 мл). Раствор охлаждают на бане лед/вода, добавляют по каплям с использованием шприца концентрированную серную кислоту (1,9 мл) в течение 10 мин. Охлаждающую баню удаляют, раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 20
ч. Реакционную смесь добавляют в смесь 75 мл диэтилового эфира и 75 г льда. Слои разделяют и водный слой экстрагируют 75 мл диэтилового эфира. Объединенные эфирные экстракты перемешивают в 250 мл воды, добавляют порциями твердый NаΗСΟ3 до прекращения выделения газа, слои разделяют, водный слой экстрагируют 75 мл эфира. Объединенные эфирные экстракты промывают солевым раствором, сушат над безводным Мд8О4 и концентрируют в вакууме, при этом получают соединение 6 (6,76 г, 89%) в виде пены желтого цвета. В продукте присутствуют два диастереомера, предположительно два аномера, с равной молекулярной массой. Полученный неочищенный продукт используют без дальнейшей очистки.
МС (т/ζ): рассчитано (М+Ыа+) 605,03, найдено (М+Ыа+) 604,93.
Пример 235. Синтез типичных соединений по настоящему изобретению.
- 242 014685
ОАс ΟΒζ
533-7
Синтез соединения 533-7.
Соединение 532-6 (6,76 г, 11,6 ммоль) растворяют в 22 мл дихлорметана. Раствор охлаждают на бане лед/вода, добавляют с использованием шприца раствор 8пС14 в дихлорметане (1,0М, 29 мл, 29 ммоль). Охлаждающую баню удаляют, смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч, затем смесь снова охлаждают до 0°С, добавляют с использованием шприца триэтиламин (15 мл). Полученный раствор добавляют в смесь 75 г льда и 75 мл ЕЮАс. Смесь фильтруют через слой целита. Твердое вещество промывают ЕЮАс. Объединенные фильтраты промывают насыщенным NаΗСΟ3, солевым раствором, сушат над №28Ο4 и концентрируют в вакууме, при этом получают неочищенный продукт, который очищают хроматографией на силикагеле (25-75% ЕЮАс в гексане), при этом получают соединение 7 (6,0 г, 75%) в виде пены светло-желтого цвета.
!Н-ЯМР (ДМСО-46, 300 МГц): δ 8,00 (4, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,86 (4, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,79 (4, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,61 (ΐ, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,45 (т, 3Η), 7,25 (ΐ, 1=7,3 Гц, 1Н), 5,28 (к, 1Η), 5,07 (к, 1Η), 4,65 (т, 2Η), 4,49 (т, 1Н), 4,10-3,90 (т, 5Н), 3,83 (44, 1=13,9, 9,0 Гц, 1Н), 1,88 (к, 3Η), 1,69 (к, 3Η), 1,18 (ΐ, 1=6,9 Гц, 6Н).
МС (т/ζ): рассч. 713,06 (М+№+), найд. 713,08 (М+№+).
Пример 236. Синтез типичных соединений по настоящему изобретению.
ЕЮ.
534-8
Синтез соединения 534-8.
К раствору соединения 533-7 (4,7 г, 6,8 ммоль) в 30 мл дихлорметана добавляют 27,2 мл 1 М водного раствора ΚΗ^Ο^ добавляют 0,8 М раствор №ЮС1 в воде. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляют метанол (10 мл) и порциями твердый Ι<2ί.'Ο3 для получения рН водного слоя, равного от 9 до 10. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще 1 ч, добавляют 1 М водный раствор Ν;·ι28Ο3 (10 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще 30 мин. Полученные два слоя разделяют. Затем водный слой экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над безводным Ν;·ι28Ο3 и упаривают в вакууме, при этом получают соединение 534-8 в виде пены желтого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
!Н-ЯМР (ДМСО-46, 300 МГц): δ 7,94 (4, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,68 (ΐ, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,54 (ΐ, 1=7,6 Гц, 2Н), 5,28 (4, 1=1,0 Гц, 1Н), 5,05 (4, 1=1,2 Гц, 1Н), 4,98 (ΐ, 1=5,6 Гц, 1Н), 4,34 (44, 1=6,5, 4,6 Гц, 1Н), 4,11-3,95 (т, 5Н), 3,86 (44, 1=13,7, 8,8 Гц, 1Н), 3,76 (т, 1Н), 3,63 (т, 1Н), 1,93 (к, 3Η), 1,64 (к, 3Η), 1,25 (ΐ, 1=7,0 Гц, 6Н).
31Р-ЯМР (ДМСО-46): δ 20,63 (к, 1Р). МС (т/ζ): рассч. 483,14 (М+№+), найд. 483,30 (М+№+). Пример 237. Синтез типичных соединений по настоящему изобретению.
Синтез соединения 535-9.
К смеси соединения 533-8, полученного на предыдущей стадии, 6,8 мл ацетонитрила и 6,8 мл воды добавляют диацетат иодбензола (4,97 г, 15 ммоль) и ТЕМΡΟ (0,213 г, 1,36 ммоль). Смесь интенсивно перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем смесь замораживают и лиофилизируют, при этом получают твердое вещество оранжевого цвета, которое растворяют в дихлорметане и очищают хроматографией на силикагеле (0-10% МеОН в СЩС1Д, при этом получают соединение 534-9 (2,8 г, 87% в расчете на две стадии) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
!Н-ЯМР (ДМСО-46, 300 МГц): δ 13,39 (Ьг к, 1Н), 7,97 (4, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,70 (ΐ, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,56 (ΐ, 1=7,5 Гц, 2Н), 5,35 (к, 1Н), 5,16 (к, 1Н), 4,89 (к, 1Н), 4,18 (44, 1=13,7, 8,8 Гц, 1Н), 4,06 (т, 4Н), 3,88 (44, 1=13,4, 9,7 Гц, 1Н), 1,86 (к, 3Η), 1,69 (к, 3Η), 1,24 (4ΐ, 1=7,0, 2,7 Гц, 6Н).
31Р-ЯМР (ДМСО-46): δ 20,79 (к, 1Р).
МС (т/ζ): рассч. 473,12 (М-Η-), найд. 472,95 (М-Η-).
Пример 238. Синтез типичных соединений по настоящему изобретению.
- 243 014685
536-10
Синтез соединения 536-10.
К раствору соединения 535-9 (474 мг, 1,0 ммоль) в 2,0 мл безводного ДМФА добавляют пиридин (238 мг, 3,0 ммоль) и тетраацетат свинца (1,33 г, 3,0 ммоль). Смесь перемешивают без доступа света при комнатной температуре в течение 7 ч. Затем смесь добавляют в смесь 10 г льда и 10 мл диэтилового эфира. Смесь фильтруют, при этом удаляют осадок. Два слоя фильтрата разделяют. Водную фазу экстрагируют двумя порциями эфира. Объединенные эфирные экстракты промывают 1 М лимонной кислотой, насыщенным NаΗСΟ3 и солевым раствором. После высушивания над безводным Мд8О4 эфирный раствор концентрируют в вакууме, при этом получают неочищенное соединение 536-10 (255 мг, 52%) в виде бесцветного масла, которое используют без дальнейшей очистки.
МС (т/ζ): рассч. 511,13 (М+№+), найд. 511,11 (М+№+).
Пример 239. Синтез типичных соединений по настоящему изобретению.
Синтез соединения 537-11.
К раствору соединения 536-10 (211 мг, 0,43 ммоль) в 2,0 мл безводного ацетонитрила добавляют О,О-бис(триметилсилил)урацил (443 мг, 1,73 ммоль) и ТМ8-ОТГ (384 мг, 1,73 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, добавляют 443 мг О,О-бис(триметилсилил)урацила и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще 4 ч, добавляют по каплям с использованием шприца 2,6-лутидин (371 мг, 3,46 ммоль), затем добавляют ТМ8-1 (259 мг, 1,3 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем выливают в 10 г льда. Смесь замораживают и фильтруют через слой целита. Фильтрат замораживают и лиофилизируют, при этом получают твердое вещество желтого цвета, которое растворяют в воде и очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ, при этом получают соединение 537-11 (20 мг, 10%) в виде твердого вещества белого цвета.
МС (т/ζ): рассч. 483,08 (М-Н-), найд. 483,34 (М-Н-).
Пример 240. Синтез типичных соединений по настоящему изобретению.
О -Ао Д о О,.
он он
538-12
Синтез соединения 538-12.
К раствору соединения 537-11 (17 мг, 0,035 ммоль) в 0,3 мл воды добавляют №1ОН (4,3 мг, 0,11 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч смесь подкисляют добавлением трифторуксусной кислоты и очищают ВЭЖХ, при этом получают соединение 538-12 (5 мг, 42%) в виде порошка белого цвета.
!Н-ЯМР Щ2О, 300 МГц): δ 7,74 (б, 1=8,2 Гц, 1Н), 5,97 (з, 1Н), 5,78 (б, 1=8,2 Гц, 1Н), 5,10 (б, 1=4,9 Гц, 1Н), 3,86 (бб, 1=12,9, 10,0 Гц, 1Н), 3,78 (б, 1=4,7 Гц, 1Н), 3,65 (бб, 1=12,7, 9,3 Гц, 1Н), 1,10 (з, 3Н).
31Р-ЯМР (О2О): δ 14,60 (з, 1Р).
МС (т/ζ): рассч. 337,04 (М-кТ), найд. 337,38 (М-Н-).
Пример 241. Синтез типичных соединений по настоящему изобретению.
Синтез 3'-дезокси-СР.
- 244 014685 Е1 оа РГ ^р-%) „УЧ й о
ОВх •о
МНг 1. Триизолропнлбензолсупьфонил
ХЛОРИД,ОМАР. Еъы ΟΕΙ [I I
- ► аа,р^ □Вг г. ΝΗ«ΟΗ
Ν&ΟΗ
, ΓΗΒϋ^Ν трибутяламмония
Пример 242. Синтез типичных соединений по настоящему изобретению.
540-2
Синтез соединения 540-2.
К раствору соединения 527-1 (50 мг, 0,11 ммоль) в 1 мл ацетонитрила при перемешивании в атмосфере азота добавляют 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилхлорид (65 мг, 0,21 ммоль), ЭМ АР (26 мг, 0,21 ммоль) и триэтиламин (22 мг, 0,21 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, добавляют водный аммиак (29%, 1 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, смесь экстрагируют Е1ОАс, затем очищают хроматографией на силикагеле, при этом получают соединение 540-2 в виде твердого вещества белого цвета.
МС (т/ζ): рассч. 468,15 (М+Н+), найд. 468,0 (М+Н+)
Пример 243. Синтез типичных соединений по настоящему изобретению.
Синтез соединения 541-3.
К раствору соединения 540-2, полученного на предыдущей стадии, в ацетонитриле добавляют 2,6лутидин (118 мг, 1,10 ммоль) и ТМ8-1 (165 мг, 0,84 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, добавляют триэтиламин, затем добавляют воду. Затем смесь замораживают и лиофилизируют, при этом получают твердый остаток. Полученный неочищенный продукт очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ, при этом получают соединение 541-3 (44 мг, 97% в расчете на две стадии) в виде твердого вещества белого цвета.
МС (т/ζ): рассч. 410,1 (М-Н-), найд. 410,2 (М-Н-).
Пример 244. Синтез типичных соединений по настоящему изобретению.
Синтез соединения 542-4.
К раствору соединения 541-3 (40 мг, 0,097 ммоль) в 0,5 мл воды добавляют №1ОН (20 мг, 0,5 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. После очистки продукта обращенно-фазовой ВЭЖХ получают соединение 542-4 (28 мг, 94%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή-ЯМР Ш2О, 300 МГц): δ 7,79 (й, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,95 (й, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,88 (й, 1=2,8 Гц, 1Н), 5,40 (т, 1Н), 4,42 (т, 1Н), 3,78 (йй, 1=12,8, 9,8 Гц, 1Н), 3,55 (йй, 1=13,1, 9,7 Гц, 1Н), 2,20-2,05 (т, 2Н).
31Р-ЯМР (Э2О; 300 МГц): δ 14,66.
МС (т/ζ): рассч. 306,05 (М-Н-), найд. 305,8 (М-Н-).
Пример 245. Синтез типичных соединений по настоящему изобретению.
- 245 014685
Синтез соединения 543-5.
К фосфоновой двухосновной кислоте 542-4 (9 мг, 0,029 ммоль) в 0,25 мл ДМФА добавляют трибутиламин (5,4 мг, 0,03 ммоль), затем добавляют карбонилдиимидазол (48 мг, 0,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, затем добавляют МеОН (0,010 мл) и перемешивают в течение еще 30 мин, добавляют пирофосфат трибутиламмония (161 мг, 0,3 ммоль) в ДМФА (0,64 мл), затем реакционную смесь перемешивают в течение 14 ч. После упаривания растворителя в вакууме неочищенный продукт очищают ионно-обменной ВЭЖХ (0-40% ТЕАВ), при этом получают соль триэтиламмония 543-5 (3 мг) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή-ЯМР (1).0, 300 МГц): δ 7,78 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,02 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,88 (б, 1=2,9 Гц, 1Н), 5,42 (т, 1Н), 4,41 (т, 1Н), 4,05-3,62 (т, 2Н), 3,05 (ц, 1=7,4 Гц, триэтиламмоний), 2,23-1,95 (т, 2Н), 1,13 (1, 1=7,4 Гц, триэтиламмоний).
31Р-ЯМР (Э2О; 300 МГц): δ 7,58 (б), -8,34 (б), -22,71 (1).
МС (т/ζ): рассч. 465,98 (М-Н-), найд. 466,16 (М-Н-).
Пример 246. Синтез типичных соединений по настоящему изобретению.
Синтез 3'-дезокси-СР.
(ΕΙΟίϊΡΟΟΚ^ΟΗ ЕЮч?5к
ОТВРР5 ₽-ТеОН, толуол Л
Пример 247. Синтез типичных соединений по настоящему изобретению.
МеО
ОН 0ТВ0Р8
545-2
Синтез соединения 545-2.
К раствору 1-О-метил-2'-дезокси-О-рибозы (23,9 г, 161,41 ммоль) в пиридине при перемешивании в атмосфере азота добавляют по каплям трет-бутилдифенилсилилхлорид (48 мл, 186 ммоль), затем после завершения добавления реагента добавляют твердый Я№диметил-4-аминопиридин. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч и завершение реакции определяют методом ТСХ. После завершения реакции пиридин удаляют в вакууме. Остаток в виде масла суспендируют в этилацетате (150 мл), при этом получают твердое вещество белого цвета. Смесь фильтруют, твердое вещество промывают 50 мл этилацетата, твердое вещество удаляют. Органические фильтраты объединяют и промывают водой (2x100 мл), 1н. водным раствором НС1 (2x100 мл) и насыщенным бикарбонатом натрия (2x100 мл). Органические слои объединяют и сушат над безводным Мд8О4. После упаривания растворителя и очистки остатка колоночной хроматографией получают требуемую смесь диастереомеров 545-2 (31,15 г, 50%).
Ή-ЯМР (ΓΌΟΝ, 300 МГц): δ 1,08 (т, 9Н), 1,85 (т, 1Н), 2,27 (т, 2Н), 3,3 (8, 3Н), 3,7 (т, 2Н), 3,90
- 246 014685 (т, 1Н), 4,27 (т, 1Н), 5,06 (т, 1Н), 7,45 (т, 6Н), 7,76 (т, 4Н).
Пример 248. Синтез типичных соединений по настоящему изобретению.
Синтез соединения 546-3.
Спирт 545-2 (5,00 г, 12,95 ммоль) и трифенилфосфин (6,79 г, 25,9 ммоль) растворяют в атмосфере азота при комнатной температуре в безводном ТГФ (50 мл). К полученному раствору при перемешивании добавляют по каплям смесь бензойной кислоты (3,162 г, 25,9 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилат, растворенный в безводном ТГФ (30 мл). Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. После завершения реакции по данным ТСХ растворитель удаляют в вакууме. Остаток суспендируют в диэтиловом эфире (60 мл), добавляют гексан (120 мл), затем полученное твердое вещество фильтруют и удаляют. Растворители удаляют на роторном испарителе, продукт 546-3 очищают колоночной хроматографией (от 2 до 15% Е!ОАс в гексане), при этом получают требуемый продукт (3,074 г, 48,4%).
!Н-ЯМР (СЭ3СК, 300 МГц): δ 0,98 (т, 9Н), 2,07 (т, 1Н), 2,42 (т, 2Н), 3,35 (к, 3Н), 3,85 (т, 1Н), 3,99 (т, 1Н), 4,4 (т, 1Н), 5,10 (т, 1Н), 5,69 (т, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,47 (т, 5Н), 7,65 (т, 6Н), 7,80 (т, 1Н), 7,95 (т, 1Н), 8,22 (т, 1Н).
Пример 249. Синтез типичных соединений по настоящему изобретению.
Синтез соединения 547-4.
Ацеталь 546-3 (6,88 г, 12,95 ммоль) и диэтиловый эфир гидроксиметилфосфоновой кислоты (7,76 мл, 52,65 ммоль) растворяют в 200 мл толуола. Толуол удаляют при 70°С в вакууме на роторном испарителе, при этом получают реакционную смесь объемом приблизительно 25 мл, затем смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют твердый моногидрат паратолуолсульфоновой кислоты (0,490 г, 2,58 ммоль) и толуол (200 мл). Толуол удаляют при 70°С в вакууме на роторном испарителе, при этом получают реакционную смесь объемом приблизительно 25 мл. Затем последовательно добавляют две порции толуола, которые последовательно упаривают. После завершения реакции по данным ТСХ остаток суспендируют в этилацетате (100 мл). Органический слой промывают насыщенным бикарбонатом натрия, солевым раствором и затем сушат над безводным Мд8О4. Требуемый фосфонат 547-4 очищают колоночной хроматографией (от 10 до 90% Е!ОАс в гексане), при этом получают требуемый продукт (2,89 г, 33%).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 0,92 (к, 9Н), 1,25 (!, 6Н), 2,35 (!, 2Н), 3,84 (т, 4Н), 4,05 (т, 4Н), 4,32 (я, 1Н), 5,37 (!, 1Н), 5,62 (ф 1Н), 7,26 (!, 2Н, 7,30-7,55 (т, 8Н), 7,60 (б, 2Н), 7,65 (!, 1Н), 7,82 (б, 2Н).
Пример 250. Синтез типичных соединений по настоящему изобретению.
ОЕ1
ЕЮ^<х^_
Р О о
ΟΒΖ
548-5
Синтез соединения 548-5.
Силильный эфир 547-4 (2,86 г, 4,57 ммоль) растворяют в минимальном количестве метанола (15 мл) и перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре, добавляют твердый фторид аммония (1,69 г, 45,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Ход реакции контролируют методом ТСХ, после завершения реакции удаляют метанол в потоке азота, добавляют 6 мл 1н. водного раствора уксусной кислоты и водный слой экстрагируют этилацетатом (2x125 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным №ь8О4. Полученный продукт 548-5 очищают колоночной хроматографией (от 50 до 100% Е!ОАс в гексане), при этом получают требуемое соединение (1,59 г, 90%).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 1,21 (!, 6Н), 2,35 (!, 2Н), 3,62-3,82 (т, 4Н), 4,05 (т, 4Н), 4,12 (ф 1Н), 5,30 (!, 1Н), 5,49 (ф 1Н), 7,47 (!, 2Н), 7,65 (!, 1Н), 7,90 (б, 2Н).
Пример 251. Синтез типичных соединений по настоящему изобретению.
- 247 014685
Синтез соединения 549-6.
Первичный спирт 548-5 (1,43 г, 3,69 ммоль) растворяют в смеси ацетонитрила и воды (10 мл, 1:1) в атмосфере азота, добавляют твердый бис-ацетилиодбензол (2,61 г, 8,12 ммоль) и каталитическое количество ΤΕМРΟ (0,115 г, 0,74 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч и ход реакции контролируют методом ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь замораживают и лиофилизируют. Карбоновую кислоту 549-6 очищают колоночной хроматографией (от 0 до 10% метанол в дихлорметане), при этом получают требуемое соединение (0,750 г, 51%).
Ή-ЯМР (С1);СУ 300 МГц): δ 1,30 (ΐ, 6Н), 2,45 (ΐ, 2Н), 3,84 (т, 1Н), 4,00-4,20 (т, 5Н), 4,82 (б, 1Н), 5,50 (ΐ, 1Н), 5,82 (ф 1Н), 7,54 (ΐ, 2Н), 7,65 (ΐ, 1Н), 7,96 (б, 2Н).
Пример 252. Синтез типичных соединений по настоящему изобретению.
Синтез соединения 550-7.
К кислоте 549-6 (88 мг, 0,22 ммоль) в ДМФА (3,1 мл, 0,07 М) добавляют безводный пиридин (0,027 мл, 0,33 ммоль), затем добавляют тетраацетат свинца (146 мг, 0,33 ммоль). Через 14 ч при комнатной температуре добавляют Εΐ2Ο^2Ο (1:1, 3 мл). Органический слой отделяют, промывают 1М водной лимонной кислотой, насыщенным водным NаИСΟ3, насыщенным водным ЫаС1 и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя получают неочищенный продукт 7 (50 мг, 54%), который используют непосредственно на следующей стадии.
Пример 253. Синтез типичных соединений по настоящему изобретению.
Синтез соединения 551-8.
Ν-Ацетоксидифенилкарбамоилгуанин (43 мг, 0,11 ммоль), полученный как описано в статье Сап. 1. Скет. 65: 1436 (1987), в дихлорэтане (1,1 мл, 0,1 М) обрабатывают ЫЮ-бис/гриметилсилил^етамидом (0,054 мл, 0,22 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 80°С в течение 20 мин, затем растворители удаляют в вакууме. К неочищенному силилзащищенному гуанину добавляют фосфонат 550-7 (50 мг, 0,12 ммоль) в дихлорэтане (1,1 мл, 0,1 М), к которому добавляют ΤМ8ΟΤ£ (28 мкл, 0,153 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 60°С, через 5 ч реакцию останавливают добавлением насыщенного водного NаИСΟ3. Раствор экстрагируют СН2С12, промывают насыщенным водным NаИСΟ3 и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на кремнеземе (2% МеΟН/СН2С12), при этом получают диэфир фосфоновой кислоты 551-8 (18 мг, 22%).
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 8,30 (8, 1Н), 8,15 (8, 1Н), 8,02 (8, 1Н), 8,00 (8, 1Н), 7,35-7,62 (т, 12Н), 6,43 (б, 1Н), 6,02 (т, 1Н), 5,65 (т, 1Н), 4,18 (ф 4Н), 3,78-4,01 (т, 2Н), 2,86 (т, 1Н), 2,63 (т, 1Н), 2,53 (8, 3Н), 1,37 (ΐ, 6Н).
31Р-ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 20,07 (8).
МС (т/ζ): рассч. 744,2 (М+Н+), найд. 744,9 (М+Н+).
Пример 254. Синтез типичных соединений по настоящему изобретению.
Синтез соединения 552-9.
Эфир фосфоновой кислоты 551-8 (14 мг, 0,02 ммоль) обрабатывают ЫН3 в МеОН (2 мл, 2,0н.) при комнатной температуре в течение 9 ч. Затем растворитель удаляют в вакууме, неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на кремнеземе (10% МеΟН/СН2С12), при этом получают соедине
- 248 014685 ние 552-9.
Ή-ЯМР (ίΊλΟΙλ 300 МГц): δ 7,89 (к, 1Н), 5,96 (б, 1Н), 5,45 (т, 1Н), 4,10-4,21 (ц, 4Н), 3,84-4,02 (т, 2Н), 2,92-2,47 (т, 2Н), 1,33 (!, 6Н).
31Р-ЯМР (ίΊλΟΙλ 300 МГц): δ 21,75.
МС (т/ζ): рассч. 404,1 (М+Н+), найд. 404,2 (М+Н+).
Пример 255. Синтез типичных соединений по настоящему изобретению.
он
553-10
Синтез соединения 553-10.
К эфиру гуанозинфосфоновой кислоты 552-9 (5,8 мг, 0,02 ммоль) в безводном ацетонитриле (0,15 мл, 0,1 М) добавляют 2,6-лутидин (0,014 мл, 0,12 ммоль), затем добавляют иодтриметилсилан (0,016 мл, 0,12 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин добавляют триэтиламин (0,12 ммоль) и метанол (0,020 мл), затем растворители удаляют в вакууме. Неочищенный продукт очищают обращенно-фазовой колоночной хроматографией на С18 (0-10% Ме0Н/Н20-1% АсОН), при этом получают двухосновную фосфоновую кислоту 553-10.
Ή-ЯМР (Ό2Ο, 300 МГц): δ 7,91 (к, 1Н), 5,86 (б, 1Н), 5,41 (т, 1Н), 3,42-3,65 (т, 2Н), 2,25-2,36 (т, 2Н).
31Р-ЯМР (Ό2Ο, 300 МГц): δ 15,16.
МС (т/ζ): рассч. 346,1 (М-Н-), найд. 346,3 (М-Н-).
Пример 256. Синтез типичных соединений по настоящему изобретению.
он
554-11
Синтез соединения 554-11.
К двухосновной фосфоновой кислоте 553-10 (2,5 мг, 7,2 мкмоль) в ДМФА (144 мкл, 0,05 М) добавляют трибутиламин (0,0086 мл, 0,036 ммоль), затем добавляют карбонилдиимидазол (12 мг, 0,072 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч, затем добавляют МеОН (0,005 мл) и перемешивают в течение еще 30 мин, добавляют пирофосфат трибутиламмония (0,040 мг, 72 ммоль) в ДМФА (0,16 мл), реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. После упаривания растворителя в вакууме неочищенный продукт очищают ионно-обменной ВЭЖХ (0-60% ТЕАВ), при этом получают дифосфофосфонат 554-11.
Ή-ЯМР (Ό2Ο, 300 МГц): δ 7,94 (к, 1Н), 5,85 (б, 1Н), 4,47 (т, 1Н), 3,71-3,78 (т, 2Н), 2,27-2,39 (т, 2Н).
31Р-ЯМР (Ό2Ο, 300 МГц): δ 8,09 (б), 7,71 (к), -22,04 (!).
МС (т/ζ): рассч. 505,99 (М-Н-), найд. 506,2 (М-Н-).
Пример 257. Синтез типичных соединений по настоящему изобретению.
На следующих схемах 555-5 - 555-9 показан общий метод получения структуры-каркаса, [3.1.0]бициклогексана, соединений формулы 555-1 и 555-11. В настоящем описании представлены структуры, промежуточные соединения, заместители, защитные группы, реактивы и синтезы только для иллюстрации общих методов получения соединений по настоящему изобретению, без ограничения объема изобретения.
Структуру-каркас [3.1.0]бициклогексана получают методом внутримолекулярного циклопропанирования карбена, полученного при расщеплении диазо-1,3-кетоэфира (см. статью Мооп е! а1., (2000), 0гдашс Ьейегк, 2(24): 3793-3796). Требуемые 1,3-кетоэфиры 555-5.1 получают из эфира ацетоуксусной кислоты методом анионного присоединения к енальдегидам, например к акролеину (схема 555-5а). Например, этиловый эфир ацетоуксусной кислоты обрабатывают 2 экв. диизопропиламида лития при -78°С, затем добавляют 1 экв. акролеина, при этом получают 1,3-кетоэфир 555-5.1 (см. статью УокЫтига е! а1., (2002), 1оиг. 0гд. СЬет. 67:5938-5945). Гидроксильную группу защищают с использованием фенилдиметилсилилхлорида, при этом получают соединение 555-5.2, где РС означает фенилдиметилсилил (РЬМе281-). Можно использовать другие триалкилсилилзащитные группы. При диазотировании соединения 2 в присутствии паратолуолсульфонилазида получают соединение 555-5.3. При обработке соединения 555-5.3 в присутствии катализатора для введения карбеновой группы, например Си804 или КЬ(0Ас)2, получают соединение 555-5.4 в виде смеси диастереомеров.
- 249 014685
Сложный эфир 555-5.4 гидролизуют, при этом получают гидроксиметилпроизводное 555-5.5, или омыляют, при этом получают карбоновую кислоту 555-5.6 (схема 555-5Й). В присутствии соответствующего окислителя(ей) первичный спирт 555-5.5 превращают в карбоновую кислоту 555-5.6 или соответствующий сложный эфир. При получении сложного эфира проводят дополнительную стадию удаления защитной группы, при этом получают карбоновую кислоту 555-5.6. В литературе известны различные методики окисления, которые можно использовать для указанного превращения. Методики включают, без ограничения перечисленным, следующие методы: (ί) получение трет-бутилового эфира в присутствии бихромата пиридиния в Ас2О, !-ВиОН и дихлорметана, последующее удаление защитной группы с использованием реагента, такого как трифторуксусная кислота, при котором сложный эфир превращают в соответствующую карбоновую кислоту (см. статьи С1аккоп е! а1., Ас!а Сйет. 8сапб. 8ег. В, 39, 1985, 501-504; Спк!а11 е! а1., 1. Μеб. Сйет., 31, 1988, 1179-1183); (ίί) получение карбоновой кислоты в присутствии диацетата иодбензола, свободного 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилоксирадикала (ΤЕΜΡО) в ацетонитриле (см. статьи Ерр е! а1., 1. Огд. Сйет., 64, 1999, 293-295; 1ипд е! а1., 1. Огд. Сйет., 66, 2001, 26242635); (ίίί) получение карбоновой кислоты в присутствии периодата натрия, хлорида рутения(Ш) в хлороформе (см. статьи К1т е! а1., 1. Μеб. Сйет., 37, 1994, 4020-4030; Нотта е! а1., 1. Μеб. Сйет., 35, 1992, 2881-2890); (ίν) получение карбоновой кислоты в присутствии триоксида хрома в уксусной кислоте (см. статьи О1ккоп е! а1., 1. Μеб. Сйет., 29, 1986, 1683-1689; Са11ο-Βοб^^диеζ е! а1., 1. Μеб. Сйет., 37, 1994, 636646); (ν) получение карбоновой кислоты в присутствии перманганата калия в водном гидроксиде калия (см. статьи На е! а1., 1. Μеб. Сйет., 29, 1986, 1683-1689; ЕгапсйеШ е! а1., 1. Μеб. Сйет., 41, 1998, 17081715); (νί) получение карбоновой кислоты в присутствии нуклеозидоксидаз, выделенных из 8. Μа1!οрй^1^а (см. статью Μайтοиб^аη е! а1., Те!гайебгоп, 54, 1998, 8171-8182). Карбоновую кислоту 555-5.6 превращают при декарбоксилировании в ацетат 555-5.7 с использованием тетраацетата свинца(ГУ) (см. статьи Тепд е! а1., (1994), 1. Огд. Сйет., 59:278-280; 8сйи1й е! а1., 1. Огд. Сйет., 48, 1983, 3408-3412). Соответствующий хлорид 555-5.8 получают в присутствии тетраацетата свинца(ГУ) и хлорида лития (см. статью КосЫ е! а1., ί. Ат. Сйет. 8ос., 87, 1965, 2052). Соединение 555-5.8 в присутствии тетраацетата свинца(ГУ) и Ν-хлорсукцинимида (см. статьи Аапд е! а1., Те!. Акут., 1, 1990, 527 и Айкоп е! а1., Те!. Акут., 1, 1990, 525). В другом варианте ацетат превращают в другие уходящие группы, такие как бромид, при обработке триметилсилилбромидом (см. статью 8репсег е! а1., ί. Огд. Сйет., 64, 1999, 3987-3995).
Схема 555-5Й
Промежуточные соединения 555-5.7 и 555-5.8 взаимодействуют с различными нуклеофилами, как описано в статье Тепд е! а1., 8уп1ей, 1996, 346-348 и патенте США № 6087482, столбец 54, строка 64 столбец 55, строка 20. Соединение 555-5.7 взаимодействует с диэтилгидроксиметилфосфонатом в присутствии триметилсилилтрифторметансульфоната (ΤΜ8-ОΤί) с образованием соединения 555-5.9 (схема
555-5с). Предполагается, что другие соединения с общей структурой ΗО-1^ηке^-ΡОΒΡ1ΒΡ2 можно исполь
- 250 014685 зовать, если функциональные группы в этих соединениях являются устойчивыми в условиях реакции конденсации. В литературе известно множество примеров, в которых описана реакция конденсации 1'ацетилфуранозилпроизводных с различным спиртами. Реакции проводят с использованием различных реагентов, таких как соли серебра(1) (см. статьи К1т е1 а1., (1991) 1. Ογ§. СНет. 56:2642-2647; То1кка е1 а1., (1999) 1. СНет. 8ос. Регктк Тгаик. 1, 13:1877-1884); соли ртути(11) (см. статью Vееηетаη е1 а1., (1987) Вес1. Тгау. СЫт. Раук-Вак; 106:129-131); диэтилэферат трифторида бора (см. статью Κυηζ е1 а1., (1985) Ш1. СЫт Ас1а; 68:283-287); хлориды олова(11) (см. статью СЬеагу е1 а1., (1994) 1. Ογ§. СНет. 59:66296636); алкоголят (см. статью 81юг1пасу-Ео\у1ег е1 а1., (2001) Ыис1еок14ек & Ыис1еой4ек, 20:1583-1598) и иод (см. статью КайНа е1 а1., (2001) 1. СНет. 8ос. Регктк Тг-пк. 1, 770-772). Указанные методы используют в сочетании с другими методами получения промежуточных соединений соединения 555-5.6, содержащего различные уходящие группы (ЬС).
Схема 555-5с
Методы введения и удаления защитных групп (в данном контексте сокращенно РС) известно в данной области органического синтеза, которые описаны в ряде литературных источников, например в книге Стене αη4 ^и1к, Рго1ес1тд Сгоирк ίη ΟΓβαηκ 8уη1кек^к, 3г4 Е4., 1оНп ^11еу & 8опк, 1пс., 1999. Основное назначение защитной группы заключается во временной модификации функциональной группы и блокировании ее реакционной способности при проведении последовательности реакций. Затем защитную группу удаляют соответствующим методом с образованием исходной функциональной группы. Таким образом, с использованием реакций, показанных на схемах 555-(5а-с), получают структуру-каркас, типа [3.1.0], содержащую защищенные функциональные группы.
Промежуточные соединения, содержащие кето-группу, например, соединение 555-5.4, превращают в аналоги соединения 555-6.1, содержащие рибофуранозный фрагмент, где Ζ1 означает, например, гидроксил или защищенный гидроксил (схема 555-6). Гидроксильные группы защищают превращением в бензоиловые эфиры (Έζ), при этом получают соединение 555-6.2. Затем гидролизуют эфир карбоновой кислоты, находящийся рядом с мостиковой группой, при этом получают соединение 555-6.3, или восстанавливают, при этом получают гидроксиметилпроизводное 555-6.4. При окислении первичного спирта 555-6.4 в присутствии, например, диацетата иодбензола и свободного 2,2,6,6-тетраметил-1пиперидинилоксильного радикала (ΊΈ^ΕΟ), получают соответствующую кислоту 555-6.3. Затем при окислении соединения 555-6.3 в присутствии тетраацетата свинца получают ацетат 555-6.5. При конденсации соединения 555-6.5 с гидроксиалкилдиалкилфосфонатами, например с диэтилгидроксиметилфосфонатом (выпускаемым фирмой 81дта-А14псН, номер по каталогу 39262-6), и ΤМ8-ΟΤ£ получают соединение 555-6.6. При обработке фосфодиэфира 555-6.6 ТМ8-Вг получают соответствующую фосфоновую кислоту 555-6.7. После удаления в соединении 2'- и 3'-гидроксилзащитных групп, в присутствии, например, ΝΗ3 в метаноле, получают соединение 555-6.8.
- 251 014685
Схема 555-6
Примеры получения фосфоновых кислот 555-(6.6-6.8) представлены для иллюстрации примеров настоящего изобретения. Другие фосфонаты получают с использованием фосфоновой кислоты или других соединений, таких как соответствующие диэфиры. См. схемы 555-А и 555-(1-4), на которых показаны взаимопревращения фосфонатных остатков.
Соединения, такие как соединение 555-6.6, получают при селективном удалении защитной группы РО и введении нуклеотидного остатка (В). Например, в соединении 555-6.6 селективно удаляют защитную группу РО, такую как триалкилсилил, например триэтилсилил, ΐ-бутилдиметилсилил или фенилдиметилсилил, при обработке фторидом, например фторидом тетрабутиламмония в ТГФ. Полученный гидроксил в соединении 555-7.1 превращают в уходящую группу (ЬО), такую как хлор или ацетат, в условиях реакции Форбруггена, при этом получают соединение 555-7.1, или гидроксипроизводное 555-7.2 превращают т зйи, например, в условиях реакции Мицунобу в соединение 555-7.3, при этом образуется связь углерод-азот с нуклеозидным основанием или защищенным нуклеозидным реагентом (схема 5557). Пригодные нуклеозидные основания или защищенные нуклеозидные реагенты (В) включают тимидин, цитозин, аденин, гуанин и их силилпроизводные. Присоединенным заместителем, образующим ковалентную связь, является 9-пуринил или 1-пиримидинил. Другие изомеры положения соединений 5557.3 выделяют в виде чистых веществ с использованием стандартных методов разделения. В промежуточном соединении 555-7.3 удаляют 2'- и 3'-защитные группы (βζ = бензоил) в промежуточном соединении 555-7.3 в присутствии водного основания, при этом получают соединение 555-7.4. Этильные группы в соединении 555-7.4 удаляют в присутствии деалкилирующего реагента, такого как триметилсилилбромид, при этом получают фосфоновую кислоту 555-7.5, которую затем превращают в соединения, содержащие другие фосфонатные остатки, включая дифосфофосфонат и фосфофосфонат, с использованием реакций, показанных на схемах 555-А и 1-4.
Схема 555-7
На схеме 555-8 показан метод получения 2'-р-метил-, 2',3'-гидроксилбициклоаденинов. 3'- и 5'Гидроксильные группы в [3.1.0-]бициклоаналоге аденозина 555-8.1 (см. статью К1т еΐ а1., (2002) I. Меб.
- 252 014685
Скет. 45:208-218) селективно силилируют, при этом получают соединение 555-8.2. 2'-Гидроксильную группу окисляют в присутствии периодинана Десс-Мартина, при этом получают соединение 555-8.3. 2'Кетогруппу в соединении 555-8.3 метиленируют в присутствии реагента Виттига и затем десилилируют, при этом получают соединение 555-8.4. При эпоксидировании соединения 555-8.4 получают соединение 555-8.5. При взаимодействии гидрида с метиленовым атомом углерода в эпоксиде 555-8.5 получают соединение 555-8.6, содержащее 2',3'-а-дигидроксильный, 2'-р-метильный фрагмент. Указанным методом синтеза получают различные 2',3'-а-дигидрокси-, 2'-р-метил[3.1.0] бициклические соединения, где В означает любое защищенное или незащищенное нуклеозидное основание.
Схема 555-8
ОН ОН 555-8.1 / 555-8.2 νη2 / //ΝΊι ν периодинат Десс-Мартина /. ρ ΥιΑ \-δί-0 о я
,. СН2РРП3 НО.
2· ТВАР
555-8.3
555-8.4 ивнЕ1з
УО(асас)г ЦО. ίΒιιΟΟΗ νη2 > «’Ά
555-8.5 ОН О
5'-Гидроксиметильную группу в 2',3'-α-дигидрокси, 2'-р-метил[3.1.0] бициклических соединениях, например в соединении 555-8.6, модифицируют по реакциям, как показанные на схеме 555-9. 5'-Углерод удаляют при окислительном декарбоксилировании для присоединения фосфонатного остатка к атому кислорода, содержащемуся в структуре-каркасе типа [3.1.0]. 5'-Гидроксильную группу в соединении 555-
8.6 селективно защищают, при этом получают 5'-трет-бутилдифенилсилилэфирную группу (ТВОР8), и затем защищают 2'- и 3'-гидроксилы, при этом получают метоксиметилэфирные группы с образованием соединения 555-9.1. 5'-ТВОР81-группу удаляют в присутствии фторида тетрабутиламмония (ТВАР) и полученную гидроксиметильную группу окисляют в присутствии периодинана, Рк1(ОАс)2 и ТЕМРО, при этом получают карбоновую кислоту 555-9.2. При окислительном декарбоксилировании соединения 5559.2 в присутствии тетраацетата свинца и обработке гидроксидом лития получают соединение 555-9.3. При алкилировании гидроксильной группы в соединении 555-9.3 бромметилдиэтилфосфонатом получают соединение 555-9.4. Фосфонатэтильные группы и 2',3'-метоксиметильные (МОМ) защитные группы удаляют в присутствии иодтриметилсилана, при этом получают соединение 555-9.5. Фосфонокислотную группу в соединении 555-9.5 активируют в присутствии, например, карбонилдиимидазола (СО1), которая затем взаимодействует с анионом пирофосфорной кислоты, при этом получают дифосфофосфонат 5559.6. Другие превращения фосфоновой кислоты проводят, как показано на схемах 555-А и 555 (1-4).
Схема 555-9 νη2 > <ΝΛ у (#Ме
1. ТВОРЗ-С1, пиридин ТВОРЗ-О.
2. ΜΟΜ-α,№Ι,ί-ΡΓ2ΝΕ1
ΝΗΖ
ΛτΑ
2. РГП(0Ас)2. ТЕМРО у—/Ме ^0^0 0^0^
555-9.2
1.ТВАЕ
1. РЬ(ОАсЦ
2· ион, меон (ЕЮ)2РОСН2Вг №1, иен-Ви
I Мй-1
- - Η0.?ϋ 2,6-лутидпн £
1. СО1, η-Βυ3Ν 2. МеОН
3. пирофосфат трибутипаммония νη2 ° & ° ЯЯ °Н °Н 555-9.6
Промежуточное соединение 555-8.2 используют для получения 2'-гидроксил[3.1.0]бициклических
- 253 014685 соединений (схема 555-10). При защите 2'-гидроксильной группы параметоксибензилбромидом и удаления силильной группы в присутствии ТВАР получают соединение 555-10.1. 5'-Гидроксильную группу защищают ТВПР81-группой, при этом получают соединение 555-10.2. 3'-Тиоэфир 555-10.2 получают при взаимодействии с фенилхлортионоформиатом, затем после восстановлении в присутствии гидрида трибутилолова и АГВЫ получают соединение 555-10-3. После десилилирования в присутствии ТВАР и окисления в присутствии ВА1В и ТЕМРО получают карбоновую кислоту 555-10-4.
Схема 555-10
1. р-МеОСеН4СН2Вг, №Н 2. ТВАЕ
555-10.1
ТВРР8-С1 пиридин
1. Р|1ОС(-8)С1, РМАР, ί-Ρτ2ΝΕ1 2. п-ВизЗпН, ΑΙΒΝ
555-10.2
После окислительного декарбоксилирования соединения 555-10.4 в присутствии тетраацетата свинца и последующей обработки гидроксидом лития получают гидроксипроизводное 555-11.1 (схема 55511). При алкилировании гидроксипроизводного 555-11.1 бромметилдиэтилфосфонатом получают соединение 555-11.2. После удаления этильных групп в диэтилфосфонатной группе в присутствии иодтриметилсилана и удаления параметоксибензильной группы в соединении 555-11.2 в присутствии аммонийнитрата церия получают соединение 555-11.3. После активирования фосфонатной группы в присутствии ί,ΌΙ и добавления пирофосфата получают 2'-гидроксидифосфофосфонат[3.1.0] 555-11.4.
Схема 555-11
1, РЬ(0Ас)4 2. ион
555-11.1 (ЕЮ)2РОСН;ВГ
Ыа1, ίίΟΙ-Βυ
1. ΤΜ8-Ι, 2,6- лутидин
2. аммонийнитрат церия
г. Меон
3. пирофосфат трибутиламмония
Пример 258. Синтез типичных соединений по настоящему изобретению.
На следующих схемах показан общий метод получения соединений, содержащих структуру-каркас типа 2'-фтор, 2',3'-дидегидронуклеозида, по настоящему изобретению.
Методы введения фтора в 2' положение в рибонуклеозидах и нуклеозидных аналогах описаны в патентах США №№ 5824793, 5859233 и статьях Сйоо Н. е! а1., 1оигпа1 ок Мебюша1 СйетШгу (2003), 46(3), 389-398; Мооп Н. е! а1., 1оигпа1 ок !йе Сйетка1 8ос1е!у, Регккп Тгапкасйопк 1 (2002), (15), 1800-1804; Ьее Куеопд, Сйо1 Υ. е! а1., 1оигпа1 ок Мебюша1 СйетШгу (2002), 45(6), 1313-1320; Ьее Куеопд, Сйо Υοηдкеοк, Нопд I е! а1., Ыис1еок1бек&Мис1ео!1бек (1999), 18(4&5), 537-540; Ьее К. е! а1., коигпа1 ок Мебюта1 Сйет1к!гу (1999), 42(7), 1320-1328; Сйо1 Υ. е! а1., Те1гайебгоп Ье!!егк (1998), 39(25), 4437-4440; Сйеп 8йи-Нш е! а1., Вюогдатс&Меб1сша1 Сйет1к1гу Ьейегк (1998), 8(13), 1589-1594; 8|ббк.|ш МацЬоо1 е! а1., Те!гайебгоп Ье!!егк (1998), 39(13), 1657-1660; Ыакауата, Токй1ак1 е! а1., Ыис1е1с Ас1бк 8утрокшт 8епек (1991), 25 (8утр. Ыис1е1с Ас1бк Сйет., 18!й, 1991), 191-2; Ниапд Ριί Типд е! а1., 1оигпа1 ок Мебкта! Сйет1к1гу (1991),
- 254 014685
34(5), 1640-6; 8(егхуск1 Котап Ζ. е! а1., 1оита1 о£ Мебюта1 Сйешгкйу (1990), 33(8), 2150-7; Майш 1окерй А. е! а1., 1оита1 о£ Мебюта1 Сйешгк!гу (1990), 33(8), 2137-45; ^а!апаЬе КуоюЫ е! а1., 1оита1 о£ Мебюта1 Сйешгкйу (1990), 33(8), 2145-50; Ζет1^ска е! а1., 1оита1 о£ Не Атепсап Сйешгса1 8оае1у (1972) 94(9):3213-3218.
На схемах 556 (А-Е) показаны методы синтеза, которые используют для получения соединений по настоящему изобретению, описанных в данном контексте.
Схема 556-А
556-А.1 (-)- аденозин (СРзЗОг)гО
V
ΝΗΤγ
ΝΗΤγ
556-А.З
В (-) энантиомер аденозина 556-А.Г вводят тритильную группу в положение Ν-6 в составе аденинэкзоциклического амина и в 5'-гидроксиположение в присутствии избытка тритил (Тг, трифенилметил, Рй3С-) хлорида и диметиламинопиридина в пиридине, при этом получают соединение 556-А.2, которое обрабатывают трифлатангидридом в дихлорметане и ОМАР, при этом получают соединение 556-А.3 (схема 556-А). 2'-Трифлатную группу замещают на фтор при комнатной температуре в присутствии фторида тетрабутиламмония в ТГФ, при этом получают соединение 556-А.4.
Схема 556-В
ΟΒζ
556 В.2
- 255 014685
Схема 556-С
Схема 556-Ό
- 256 014685
Схема 556-Е
Схема 556-Е
Пример 259.
В качестве примера, без ограничения перечисленным, варианты воплощения настоящего изобретения указаны ниже в табличном формате (табл. 100). Указанные варианты воплощения настоящего изобретения характеризуются общей формулой МВЕ
О
II
8с у
Рб1 мвг
Каждый вариант формулы МВЕ обозначен в виде замещенного ядра (8с). Ядро 8с описано в формулах 1-108, как указано в данном контексте, где А0 означает место присоединения ядра 8с к группе Ьд, как представлено ниже в табл. 1.1-1.5. В вариантах, представленных в табл. 100, ядро 8с обозначено номером, а каждый заместитель обозначен по порядку буквой или номером. В табл. 1.1-1.5 представлен
- 257 014685 список ядер, использованных для образования вариантов по настоящему изобретению, представленных в табл. 100. Каждое ядро (8с) обозначено номером, соответствующим табл. 1.1-1.5, и этот номер указан первым в каждом названии варианта. Аналогичным образом в табл. 10.1-10.19 и 20.1-20-36 перечислены выбранные связующие звенья (Ьд) и заместители пролекарства (Рб1 и Рб2), которые обозначены буквой или номером. Таким образом, соединение формулы МВР включает соединения, содержащие группы 8с, указанные в формулах 1-108 в данном контексте, что соответствует соединениям, представленным ниже в табл. 100. Во всех случаях соединения формулы МВР содержат группы Ьд, Рб1 и Рб2, представленные ниже в таблицах.
Таким образом, каждый вариант, представленный в табл. 100, обозначен номером, соответствующим ядру в табл. 1.1-1.5, затем буквой, соответствующей связующему звену (Ьд) в табл. 10.1-10.19, и двумя номерами, соответствующими двум группам пролекарства (Рб1 и Рб2) в табл. 20.1-20.36. В графическом табличном формате каждый вариант, представленный в табл. 100, имеет название общего вида 5с.1_д.Рс11.Рс1г
Каждая группа 8с включает знак тильда (~). Тильда означает место ковалентного присоединения ядра 8с к группе Ьд. Следует понимать, что О' и Ц2 в связующих звеньях (Ьд) не означают группы или атомы, а просто обозначают место присоединения. Ц1 означает место образования ковалентной связи с ядром (8с), а О2 означает место образования ковалентной связи с атомом фосфора в формуле МВР. Каждая группа пролекарства (Рб1 и Рб2) ковалентно присоединена к атому фосфора в молекуле МВР, причем эту связь обозначают символом тильда (~). Некоторые варианты, представленные в табл. 10.1-10.19 и 20.1-20.36, обозначены комбинацией букв и номеров (табл. 10.1-10.19) или номеров и букв (табл. 20.120.36). Например, в табл. 10 представлены варианты ВЛ и ВЛ. В любом случае в табл. 10.1-10.19 названия начинаются с буквы, а в табл. 20.1-20.36 названия начинаются с номера. Если ядро (8с) заключено в квадратные скобки ([]) и ковалентная связь находится за скобками, то ковалентная связь между ядром 8с и группой Ьд расположена в любом возможном для замещения положении ядра 8с. Выбор типа присоединения описан в данном контексте. Тип присоединения выбирают из вариантов соединений, которые, без ограничения перечисленным, представлены для иллюстрации изобретения и описаны на схемах и в примерах.
Таблица 1.1
- 258 014685
Таблица 1.2
Таблица 1-3
Таблица 1-4
- 259 014685
Таблица 1.5
Таблица 10.1
Таблица 10.2
- 260 014685
Таблица 10-3
ΑΧ
Таблица 10-4
- 261 014685
Таблица 10.5
Таблица 10.6
- 262 014685
Таблица 10.7
Таблица 10.8
- 263 014685
Таблица 10.9
Таблица 10.10
- 264 014685
Таблица 10.11
Таблица 10.12
- 265 014685
Таблица 10.13
Таблица 10.14
- 266 014685
Таблица 10.15
Таблица 10.16
- 267 014685
Таблица 10.17
Таблица 10.18
- 268 014685
Таблица 10.19
Таблица 20.1
- 269 014685
Таблица 20.2
Таблица 20-3
Таблица 20-4
- 270 014685
Таблица 20.5
Таблица 20.6
- 271 014685
Таблица 20.7
Таблица 20.8
- 272 014685
Таблица 20.9
Таблица 20.10
Таблица 20.11
- 273 014685
Таблица 20.12
Таблица 20.13
- 274 014685
Таблица 20.14
Таблица 20.15
- 275 014685
Таблица 20.16
Таблица 20.17
- 276 014685
Таблица 20.18
Таблица 20.19
- 277 014685
Таблица 20.20
Таблица 20.21
- 278 014685
Таблица 20.22
Таблица 20.23
- 279 014685
Таблица 20.24
к1 κι
Таблица 20.25
148 149 150
151 152 153
154 155 156
157 158 159
- 280 014685
Таблица 20.26
Таблипа 20.27
- 281 014685
Таблица 20.28
Таблица 20.29
- 282 014685
Таблица 20.30
О
Таблица 20.31
201
203
204
207
206
- 283 014685
Таблица 20.32
Таблица 20.33
- 284 014685
Таблица 20.34
Таблица 20.35
- 285 014685
Таблица 20.36
Таблица 20.37
- 286 014685
Таблица 100
Пролекарства 1.В
1.В.228.228; 1.В.228.229; 1.В.228.230; 1.В.228.231; 1.В.228.236; 1.В.228.237;
1.В.228.238; Ι.Β.228.239; 1.В.228.154; 1.В.228.157; 1.В.228.166; 1.В.228.169;
1.В.228.172; 1.В.228.175; Ι.Β.228.240; 1.В.228.244; 1.В.229.228; 1.В.229.229;
1.В.229.230; 1.В.229.231; 1.В.229.236; 1.В.229.237; 1.В.229.238; 1.В.229.239;
1.В.229.154; 1.В.229.157; 1.В.229.166; 1.В.229.169; 1.В.229.172; 1.В.229.175;
1.В.229.240; 1.В.229.244; 1.В.230.228; 1.В.230.229; 1.В.230.230; 1.В.230.231;
1.В.230.236; 1.В.230.237; 1.В.230.238; 1.В.230.239; 1.В.230.154; 1.В.230.157;
1.В.230.166; 1.В.230.169; 1.В.230.172; 1.В.230.175; 1.В.230.240; 1.В.230.244;
1.В.231.228; 1.В.231.229; 1.В.231.230; 1.В.231.231; 1.В.231.236; 1.В.231.237;
1.В.231.238; 1.В.231.239; 1.В.231.154; 1.В.231.157; 1.В.231.166; 1.В.231.169;
1.В.231.172; 1.В.231.175; 1.В.231.240; 1.В.231.244; 1.В.236.228; 1.В.236.229;
1.В.236.230; 1.В.236.231; 1.В.236.236; 1.В.236.237; 1.В.236.238; 1.В.236.239;
1.В.236.154; 1 .В,236.157; 1.В.236.166; 1.В.236.169; 1.В.236.172; 1.В.236.175;
1.В.236.240; 1.В.236.244; 1.В.237.228; 1.В.237.229; 1.В.237.230; 1.В.237.231;
1.В.237.236; 1.В.237.237; 1.В.237.238; 1.В.237.239; 1.В.237.154; 1.В.237.157;
1.В.237.166; 1.В.237.169; 1.В.237.172; 1.В.237.175; 1.В.237.240; 1.В.237.244;
1.В.238.228; 1.В.238.229; 1.В.238.230; 1.В.238.231; 1.В,238.236; 1.В.238.237;
1.В.238.238; 1.В.238.239; 1.В.238.154; 1.В.238.157; 1.В.238.166; 1.В.238.169;
1.В.238.172; 1.В.238.175; 1.В.238.240; 1.В.238.244; 1.В.239.228; 1.В.239.229;
1.В.239.230; 1.В.239.231; 1.В.239.236; 1.В.239.237; 1.В.239.238; 1.В.239.239;
1.В.239.154; 1.В.239.157; 1.В.239.166; 1.В.239.169; 1.В.239.172; 1.В.239.175;
1.В.239.240; 1.В.239.244; 1.В.154.228; 1.В.154.229; 1.В.154.230; 1.В. 154.231;
1.В.154.236; 1.В.154.237; 1.В.154.238; 1.В.154.239; 1.В.154.154; 1.В.154.157;
1.В.154.166; 1.В.154.169; 1.В.154.172; 1.В. 154.175; 1.В.154.240; 1.В.154.244;
1.В.157.228; 1.В.157.229; 1.В.157.230; 1.В.157.231; 1.В.157.236; 1.В.157.237;
1.В.157.238; 1.В.157.239; 1.В.157.154; 1.В.157.157; 1.В.157.166; 1.В.157.169;
1.В.157.172; 1.В.157.175; 1.В.157.240; 1.В.157.244; 1 .В. 166.228; 1 В. 166.229;
1.В.166.230; 1.В.166.231; 1.В.166.236; 1.В.166.237; 1.В.166.238; 1.В.166.239;
1.В.166.154; 1.В.166.157; 1.В.166.166; 1.В.166.169; 1.В.166.172; 1.В.166.175;
1.В.166.240; 1.В. 166.244; 1.В.169.228; 1.В.169.229; 1.В.169.230; 1.В.169.231;
1.В.169.236; 1.В.169.237; 1.В.169.238; 1.В.169.239; 1.В.169.154; 1.В.169.157;
1.В.169.166; 1.В.169.169; 1.В.169.172; Ι.Β.169.175; 1.В.169.240; 1.В.169.244;
1.В.172.228; 1.В.172.229; 1.В.172.230; 1.В.172.231; 1.В.172.236; 1.В.172.237;
1.В.172.238; 1.В.172.239; 1.В.172.154; 1.В.172.157; 1.В.172.166; 1.В.172.169;
1.В.172.172; 1.В.172.175; 1.В.172.240; 1.В.172.244; 1.В.175.228; 1.В.175.229;
1.В.175.230; 1.В.175.231; 1.В.175.236; 1.В.175.237; 1.В.175.238; 1.В.175.239;
1.В. 175.154; 1.В.175.157; 1.В.175.166; 1.В.175.169; 1.В.175.172; 1.В.175.175;
1.В.175.240; 1.В.175.244; 1.В.240.228; 1.В.240.229; 1.В.240.230; 1.В.240.231;
1.В.240.236; 1.В.240.237; 1.В.240.238; 1.В.240.239; 1.В.240.154; 1.В.240.157;
1.В.240.166; 1.В.240.169; 1.В.240.172; 1.В.240.175; 1.В.240.240; 1.В.240.244;
1.В.244.228; 1.В.244.229; 1.В.244.230; 1.В.244.231; 1.В.244.236; 1.В.244.237;
1.В.244.238; 1.В.244.239; Ι.Β.244,154; 1.В.244.157; 1.В.244.166; 1.В.244.169;
1,В.244.172; 1.В.244.175; 1.В.244.240; I,В.244.244;
- 287 014685
Пролекарства 1.Ό
1.0.228.228; Ι.ϋ.228.229; 1.0.228.230; 1.0.228.231; 1.0.228.236; 1.0.228.237;
Ι.ϋ.228.238; Ι.ϋ.228.239; 1.0.228.154; Ι.ϋ.228.157; 1.0.228.166; Ι.ϋ.228.169;
1.0.228.172; Ι.ϋ.228.175; 1.0.228.240; 1.0.228.244; 1.0.229.228; 1.0.229.229;
1.0.229.230; 1.0.229.231; Ι.ϋ.229.236; 1.0.229.237; 1.0.229.238; Ι.ϋ.229.239;
1.0,229.154; 1Ό.229.Ι57; 1.0.229.166; 1.0.229.169; Ι.ϋ.229.172; 1.0.229.175;
Ι,ϋ.229.240; Ι.ϋ.229.244; Ι.ϋ.230.228; Ι.ϋ.230.229; 1,0.230.230; 1.0.230.231;
1.0.230.236; 1Ό.230.237; 1.0.230.238; Ι.ϋ.230.239; Ι.ϋ.230.154; 1.0.230.157;
1.0.230.166; Ι.ϋ.230.169; 1.0.230.172; Ι.ϋ.230.175; 1.0.230.240; 1.0.230.244;
1.0.231.228; Ι.ϋ.231.229; 1.0.231.230; 1.0.231.231; 1.0.231.236; 1.0.231.237;
1.0.231.238; Ι.ϋ.231.239; 1.0.231.154; 1.0.231.157; 1.0.231.166; 1.0.231.169;
1.0.231.172; Ι.ϋ.231.175; 1.0.231.240; 1.0.231.244; 1.0.236.228; 1.0.236.229;
1.0.236.230; 1.0.236.231; 1.0.236.236; 1.0.236.237; 1.0.236.238; 1.0.236.239;
1.0.236.154; 1.0.236.157; 1.0.236.166; Ι.ϋ.236.169; 1.0.236.172; 1.0.236.175;
1.0.236.240; 1.0.236.244; 1.0.237.228; Ι.ϋ.237.229; 1.0.237.230; 1.0.237.231;
1.0.237.236; Ι.ϋ.237.237; 1.0.237.238; Ι.ϋ.237.239; Ι.ϋ.237.154; 1.0.237.157;
1.0.237.166; 1.0.237.169; 1.0.237.172; Ι.ϋ.237.175; Ι.ϋ.237.240; 1.0.237.244;
1.0.238.228; Ι.ϋ.238.229; Ι.ϋ.238.230; Ι.ϋ.238.231; 1.0.238.236; 1.0.238.237;
1.0.238.238; Ι.ϋ.238.239; 1.0.238.154; 1,0.238.157; Ι.ϋ.238.166; Ι.ϋ.238.169;
1Ό.238.172; Ι.ϋ.238.175; 1.ϋ.238.240; Ι.ϋ.238.244; 1.0.239.228; 1.0.239.229;
ΙΌ.239.230; Ι.ϋ.239.231; Ι.ϋ.239.236; 1.0.239.237; Ι.ϋ.239.238; 1.0.239.239;
Ι.ϋ.239.154; 1Ό.239.157; 1.0.239.166; 1.0.239.169; 1.Ώ.239.172; 1.0.239.175;
ί.ϋ.239.240; Ι.ϋ.239.244; 1.0.154.228; Ι.ϋ.154.229; 1.0.154.230; 1.0.154.231;
Ι.ϋ.154.236; 1.0.154,237; Ι.ϋ.154.238; 1.0.154.239; 1.0.154.154; 1.0.154.157;
1.0.154.166; 1.0.154.169; ΙΌ.154.172; 1.0.154.175; Ι.ϋ.154.240; Ι.ϋ.154.244;
1.0.157.228; 1Ό.157.229; 1.0.157.230; 1.Ο.Ϊ57.231; 1.0.157.236; 1.0.157.237;
1.0.157.238; 1.0.157.239; 1Ό.157.154; 1.0.157.157; 1.0.157.166; Ι.ϋ.157.169;
1.0.157.172; 1.0.157.175; 1.0.157.240; Ι.ϋ.157.244; 1.0.166.228; Ι.ϋ.166.229;
1.0.166.230; 1.0.166.231; 1.0.166.236; 1.0.166.237; 1.0.166.238; Ι.ϋ.166.239;
1.0.166.154; 1.0.166.157; 1.0.166.166; 1.0.166.169; 1.0.166.172; 1.Ш66.175;
Ι.ϋ.166.240; 1.0.166.244; Ι.ϋ.169.228; Ι.ϋ.169.229; 1.0.169.230; 1.0.169.231;
1.0,169,236; 1.0.169.237; 1.0.169.238; 1.0.169.239; 1.0.169.154; 1.0.169.157;
1.0.169.166; 1,0.169.169; 1.0.169.172; 1.0.169.175; 1.0.169.240; 1.0.169.244;
1.0.172.228; 1.0.172.229; 1.0.172.230; Ι.ϋ.172.231; Ι.ϋ.172.236; 1.0.172.237;
1.0.172.238; Ι.ϋ.172.239; Ι.ϋ.172.154; Ι.ϋ.172.157; Ι.ϋ.172.166; 1.0,172.169;
1.0.172.172; 1.0.172.175; 1.0.172.240; Ι.ϋ.172.244; Ι.ϋ.175.228; 1.0.175.229;
1.0.175.230; Ι.ϋ. 175.231; Ι.ϋ. 175.236; Ι.ϋ. 175.237; Ι.ϋ. 175.238; 1.0.175.239;
1.0.175.154; 1.0.175.157; 1.0.175.166; 1.0.175.169; Ι.ϋ.175.172; 1 Ό.175.175;
Ι.ϋ. 175.240; 1.0.175.244; Ι.ϋ.240.228; Ι.ϋ.240.229; 1.0.240.230; 1.0.240.231;
1.0.240.236; Ι.ϋ.240.237; Ι.ϋ.240.238; Ι.ϋ.240.239; Ι.ϋ.240.154; 1.0.240.157;
1.0.240.166; Ι.ϋ.240.169; 1.0.240.172; 1.0.240,175; Ι.ϋ.240.240; Ι.ϋ.240.244;
Ι.ϋ.244.228; 1.0.244.229; 1.0.244.230; 1.Ώ.244.231; 1Ό.244.236; 1Ό.244.237;
Ι.ϋ.244.238; 1.0.244.239; Ι.ϋ.244.154; 1Ό.244.157; Ι.ϋ.244.166; 1.0.244.169;
1Ό.244.172; 1.0.244.175; 1.0.244.240; 1.0.244.244;
- 288 014685
Пролекарства 1.Е
1.Е.228.228; 1.Е.228.229; 1.Е.228.230; 1.Е.228.231; 1.Е.228.236; 1.Е.228.237;
1.Е.228.238; 1.Е.228.239; 1.Е.228.154; 1.Е.228.157; 1.Е.228.166; 1.Е.228.169; 1.Е.228.172;
1.Е.228.175; 1.Е.228.240; 1.Е.228.244; 1.Е.229.228; 1.Е.229.229; 1.Е.229.230; 1.Е.229.231;
1.Е.231.240; 1.Е.231.244; 1.Е.236.228; 1.Е.236.229; 1.Е.236.230; 1.Е.236.231; 1.Е.236.236;
1.Е.154.169; 1.Е.154.172; 1.Е.154.175; 1.Е.154.240; 1.Е.154.244; 1.Е.157.228; 1.Е.157.229;
С К7 тп- 1 Е КП ϋΊΙ. 1 С КТТ1<. 1 Π КП ΤΐΤ. 1 Г? КП 1 С К7 ΥΐΟ. 1 С КП 1 «А1 1 I V, I 1 ν’ ί 1 .14, 1 ί .4, Л , 1 1 _> / . О , 1 > I У , ЬЬ.Ш/.ШТ)
1.Е.166.228; 1.Е.166.229; 1.Е.166.230; 1.Е.166.231; 1.Е.166.236; 1.Е.166.237; 1.Е.166.238;
1.Е.169.237; 1.Е.169.238; 1.Е.169.239; 1.Е.169.154; 1.Е.169.157; 1.Е.169.166; 1.Е.169.169;
1.Е.172.166; 1.Ε.Ι72.169; 1.Е.172.172; 1.Е.172.175; 1.Е.172.240; 1.Е.172.244; 1.Е.175.228;
1.Е.175.229; 1.Е.175.230; 1.Е.175.231; 1.Е.175.236; 1.Е.175.237; 1.Е.175.238; 1.Е.175.239;
1.Е.175.154; 1.Е.175.157; 1.Е.175.166; 1.Е.175.169; 1.Е.175.172; 1.Е.175.175; 1.Е.175.240;
1.Е.175.244; 1.Е.240.228; 1.Е.240.229; 1.Е.240.230; 1.Е.240.231; 1.Е.240.236; 1.Е.240.237;
1.Е.24О.238; 1.Е.240.239; 1.Е.240.154; 1.Е.240.157; Ι.Ε.240.166; 1.Е.240.169; 1.Е.240.172;
1.Е.240.175; 1.Е.240.240; 1.Е.240.244; 1.Е.244.228; 1.Е.244.229; 1.Е.244.230; 1.Е.244.231;
1.Е.244.236; 1.Е.244.237; 1.Е.244.238; 1.Е.244.239; 1.Е.244.154; 1.Е.244.157; 1.Е.244.166;
1.Е.244.169; 1.Е.244.172; 1.Е.244.175; 1.Е.244.240; 1.Е.244.244;
- 289 014685
Пролекарства 1.С
1.0.228.228; 1.0.228.229; 1.0.228.230; 1.0.228.231; 1.0.228.236; 1.0.228.237;
1.0.228.238; 1.0.228.239; 1.0.228.154; 1.0.228.157; 1.0.228.166; 1.0.228.169;
1.0.228.172; 1.0,228.175; 1.0.228.240; 1.0,228.244; 1.0.229.228; 1.0.229.229;
1.0.229.230; 1.0.229.231; 1.0.229.236; 1.0.229.237; 1.0.229.238; 1.0.229.239;
1.0.229.154; 1.0.229.157; 1.0.229.166; 1.0.229.169; 1.0.229.172; 1.0.229.175;
1.0.229.240; 1.0.229.244; 1.0.230.228; 1.0.230.229; 1.0.230.230; 1.0.230.231;
1.0.230.236; 1.0,230.237; 1.0.230.238; 1.0.230,239; 1.0.230.154; 1,0.230.157;
1.0.230.166; 1.0,230.169; 1.0.230.172; 1.0.230.175; 1.0.230.240; 1.0.230.244;
1.0.231.228; 1.0.231.229; 1.0.231.230; 1.0.231.231; 1.0.231.236; 1.0.231.237;
1.0.231.238; 1.0.231.239; 1.0.231.154; 1.0.231.157; 1.0.231.166; 1.0.231.169;
1.0.231.172; 1.0.231.175; 1.0.231.240; 1.0.231.244; 1.0.236.228; 1.0.236.229;
1.0.236.230; 1.0.236.231; 1.0.236.236; 1.0.236.237; 1.0.236.238; 1.0.236.239;
1.0.236.154; 1.0.236.157; 1.0.236.166; 1.0.236.169; 1.0.236.172; 1.0.236.175;
1.0.236.240; 1.0.236.244; 1.0.237.228; 1.0.237.229; 1.0.237.230; 1.0.237.231;
1.0.237.236; 1.0.237.237; 1.0.237.238; 1.0.237.239; 1.0.237.154; 1.0.237.157;
1.0.237.166; 1.0.237.169; 1.0.237.172; 1.0.237.175; 1.0.237.240; 1.0.237.244;
1.0.238.228; 1.0.238.229; 1.0.238.230; 1.0.238.231; 1.0.238.236, 1.0.238.237;
1.0.238.238; 1.0.238.239; 1.0.238.154; 1.0.238.157; 1.0.238.166; 1.0.238.169;
1.0.238.172; 1.0.238.175; 1.0.238.240; 1.0.238.244; 1.0.239.228; 1.0.239.229;
1.0.239.230; 1.0.239.231; 1.0.239.236; 1.0.239.237; 1.0.239.238; 1.0.239.239;
1.0.239.154; 1.0.239.157; 1.0.239.166; Ι.Ο.239.Ι69; 1.0,239.172; 1.0.239.175;
1.0.239.240; 1.0.239.244; 1.0.154.228; 1.0.154.229; 1.0.154.230; 1.0.154.231;
1.0.154.236; 1.0.154.237; 1.0.154.238; 1.0.154.239; 1.0.154.154; 1.0.154.157;
1.0.154.166; 1.0.154.169; 1.0.154.172; 1.0.154.175; 1.0.154.240; 1.0.154.244;
1.0.157.228; 1.0.157.229; 1.0.157.230; 1.0.157.231; 1.0.157.236; 1.0.157.237;
1.0.157.238; 1.0.157.239; 1.0.157.154; 1.0,157.157; 1.0.157.166; 1.0.157.169;
1,0.157.172; 1.0.157.175; 1.0.157.240; 1.0.157.244; 1.0.166.228; 1.0.166.229;
1.0.166.230; 1.0.166.231; 1.0.166.236; 1.0.166.237; 1.0.166.238; 1.0.166.239;
1.0.166.154; 1.0.166.157; 1.0.166.166; 1.0.166.169; 1.0.166.172; 1.0.166.175;
1.0.166.240; 1.0.166.244; 1.0.169.228; 1.0.169.229; 1.0.169.230; 1.0.169.231;
1.0.169.236; 1.0.169.237; 1.0.169.238; 1.0.169.239; 1.0.169.154; 1.0.169.157;
1.0.169.166; 1.0.169.169; 1.0.169.172; 1.0.169.175; 1.0.169.240; 1.0.169.244;
1.0.172.228; 1.0.172.229; 1.0.172.230; 1.0.172,231; 1.0.172.236; 1,0.172.237;
1.0.172.238; 1.0.172.239; 1.0.172.154; 1.0.172.157; 1.0.172.166; 1.0.172.169;
1.0.172.172; 1.0.172.175; 1.0.172.240; 1.0.172.244; 1.0.175.228; 1.0.175.229;
1.0.175.230; 1.0.175.231; 1.0.175.236; 1.0.175.237; 1.0.175.238; 1.0.175.239;
1.0.175.154; 1.0.175.157; 1.0.175.166; 1.0.175.169; 1.0.175.172; 1.0.175.175;
1.0.175.240; 1.0.175.244; 1.0.240.228; 1.0.240.229; 1.0.240.230; 1.0.240.231;
1.0.240.236; 1.0.240.237; 1.0.240.238; 1.0.240.239; 1.0.240.154; 1.0.240.157;
1.0,240,166; 1.0.240.169; 1.0.240.172; 1.0.240.175; 1.0.240.240; 1.0.240,244;
1.0.244.228; 1.0.244.229; 1.0.244.230; 1.0.244.231; 1.0.244.236; 1.0.244.237;
1.0.244.238; 1.0.244.239; 1.0.244.154; 1.0.244.157; 1.0.244.166; 1.0.244.169;
1.0.244,172; 1.0.244.175; 1.0.244.240; 1.0.244.244;
- 290 014685
Пролекарства 1.1
1.1.228.228; 1.1.228.229; 1.1.228.230; 1.1.228.231; 1.1.228.236; 1.1.228.237; 1.1.228.238;
1.1.228.239; 1.1.228.154; 1.1.228.157; 1.1.228.166; 1.1.228.169; 1.1.228.172; 1.1.228,175;
1.1.228.240; 1.Ϊ.228.244; 1.1.229.228; 1.1.229.229; 1.1.229.230; 1.1.229.231; 1.1.229.236;
1.1.229.237; 1.1.229.238; 1.1.229.239; 1.1.229.154; 1.1.229.157; 1.1.229.166; 1.1.229.169;
1.1.229.172; 1.1.229.175; 1.1.229.240; 1.1.229.244; 1.1.230.228; 1.1.230.229; 1.1.230.230;
1.1.230.231; 1.1.230.236; 1.1.230.237; 1.1.230.238; 1.1.230.239; 1.1.230.154; 1.1.230.157;
1.1.230.166; 1.1.230.169; 1.1.230.172; 1.1.230.175; 1.1.230.240; 1.1.230.244; 1.1.231.228;
1.1.231.229; 1.1.231.230; 1.1.231.231; 1.1.231.236; 1.1.231.237; 1.1.231.238; 1.1.231.239;
1.1.231.154; 1.1.231.157; 1.1.231.166; 1.1.231.169; 1.1.231.172; 1.1.231.175; 1.1.231.240;
1.1.231.244; 1.1.236.228; 1.1.236.229; 1.1.236.230; 1.1.236.231; 1.1.236.236; 1.1.236.237;
1.1.236.238; 1.1.236.239; 1.1.236.154; 1,1.236.157; 1.1.236.166; 1.1.236.169; 1.1.236.172;
1.1.236.175; 1.1.236.240; 1.1.236.244; 1.1.237.228; 1.1.237.229; 1.1.237.230; 1.1.237.231;
1.1.237.236; 1.1.237.237; 1.1.237.238; 1.1.237.239; 1.1.237.154; 1.1.237.157; 1.1.237.166;
1.1.237.169; 1.1.237,172; 1,1.237.175; 1.1.237.240; 1.1.237.244; 1.1.238,228; 1.1.238.229;
1,1.238.230; 1.1.238.231; 1.1.238.236; 1.1.238.237; 1.1.238.238; 1.1.238.239; 1.1.238.154;
1.1.238.157; 1.1.238.166; 1,1.238.169; 1.1.238.172; 1.1.238.175; 1.1.238.240; 1.1.238.244;
1.1.239.228; 1.1.239.229; 1.1.239.230; 1.1.239.231; 1.1.239.236; 1.1.239.237; 1.1.239.238;
1.1.239.239; 1.1.239.154; 1.1.239.157; 1.1.239.166; 1.1.239.169; 1.1.239.172; 1.1.239.175;
1.1.239.240; 1.1.239.244; 1.Ι.Ι54.228; Ι.Ι.Ι54.229; 1.1.154.230; 1.1.154.231; 1.1.154.236;
1.1.154.237; 1.1.154.238; 1.1.154.239; 1.1.154.154; 1.1.154.157; 1.1.154.166; 1.1.154.169;
1.1.154.172; Ϊ.Ι.154.175; 1.1.154.240; 1.1.154.244; 1.1.157.228; 1.1.157.229; 1.1.157.230;
1.1.157.231; 1.1.157.236; 1.1.157.237; 1.1.157.238; 1.1.157.239; 1.1.157.154; 1.1.157.157;
1.1.157.166; 1.1.157.169; 1.1.157.172; 1.1.157.175; 1.1.157.240; 1.1.157.244; 1.1.166.228;
1.1.166.229; 1.1.166.230; 1.1.166.231; 1.1.166.236; 1.1.166.237; 1.1.166.238; 1.1.166,239;
1.1.166.154; 1.1.166.157; 1.1.166.166; 1.1.166.169; 1.1.166.172; 1.1.166.175; 1.1.166.240;
1.1.166.244; 1.1.169.228; 1.1.169.229; 1.1.169.230; 1.1.169.231; 1.1.169.236; 1.1.169.237;
1.1.169.238; 1.1.169.239; 1,1.169.154; 1.1.169.157; 1.1.169.166; 1.1.169.169; 1.1.169.172;
1.1.169.175; 1.1.169.240; 1.1.169.244; 1.1.172.228; 1.1,172.229; 1.1.172.230; 1.1.172.231;
1.1.172.236; 1.1.172.237; 1.1.172.238; 1.1.172.239; 1.1.172.154; 1.1.172.157; 1.1.172.166;
1.1.172.169; 1.1.172.172; 1.1.172.175; 1.1.172.240; 1.1.172.244; 1.1.175.228; 1.1.175.229;
1.1.175.230; 1.1.175.231; 1.1.175.236; 1.1.175.237; 1.1.175.238; 1.1.175.239; 1.1.175.154;
1.1.175.157; 1.1.175.166; 1.1.175.169; 1.1.175.172; 1.1.175.175; 1.1.175.240; 1.1.175.244;
1.1.240.228; 1.1.240.229; 1.1.240.230; 1.1.240.231; 1.1.240.236; 1.1.240.237; 1.1.240.238;
1.1.240.239; 1.1.240.154; 1.1.240.157; 1.1.240.166; 1.1.240.169; 1.1.240.172; 1.1.240.175;
1.1.240.240; 1,1.240.244; 1.1.244.228; 1.1.244.229; 1.1.244.230; 1.1.244.231; 1.1.244.236;
1.1.244.237; 1,1.244.238; 1.1.244.239; 1.1.244.154; 1.1.244.157; 1.1.244.166; 1.1.244.169;
1.1.244.172; 1.1.244.175; 1.1.244.240; 1.1.244.244;
- 291 014685
Пролекарства 1.1 М.228.228; 1.1.228.229; 1.1228.230; 11.228.231; М.228.236; М.228.237; М.228.238;
11.228.239; 1.1228.154; М228.157; М.228.166; М.228.169; М.228.172; М.228.175;
1.1.228.240; М.228.244; М.229.228; М.229.229; М.229.230; М.229.231; 1.1229.236;
М.229.237; 1.1229.238; 1.1229.239; 1.1229.154; 1.1229.157; 1.1229.166; 1.1229.169;
1.1229.172; М.229.175; 1.1229.240; 1.1229.244; 1.1230.228; 1.1230.229; 11.230.230;
М.230.231; 1.1230.236; М.230.237; 1.1230.238; 1.1230.239; 1.1230.154; М.230.157;
1.1230.166; 1.1230.169; М.230.172; М.230.175; М.230.240; 1.1230.244; 1.1231.228;
М.231.229; 1.1231.230; М.231.231; 1.1231.236; М.231.237; 1.1231.238; 11.231.239;
1.1231.154; 1.1231.157; 11.231.166; 11.231.169; 11.231.172; 1.1231.175; 11.231.240;
I. 1231.244; 11.236.228; 11.236.229; 11.236.230; 1.1236.231; 11.236.236; 11.236.237;
II. 236.238; 11.236.239; 11.236.154; 11.236.157; 11.236166; 11.236.169; 11.236.172;
М.236.175; 11.236.240; 11.236.244; 11.237.228; 11.237.229; 11.237.230; М.237.231;
М.237.236; 11.237.237; 11.237.238; 11.237.239; 11.237.154; М.237.157; 11.237.166;
М.237.169; 11.237.172; 11.237.175; 11.237.240; 11.237.244; 11.238.228; 11.238.229;
М.238.230; 11.238.231; 11.238.236; 11.238.237; 11.238.238; 11.238.239; 11.238.154;
11.238.157; 11.238.166; 11.238.169; 11.238.172; 11.238.175; 11.238.240; 11.238.244;
М.239.228; 11.239.229; М.239.230; 11.239.231; М.239.236; 11.239.237; 11.239.238;
М.239,239; 11.239.154; 11.239.157; 11.239166; 11.239.169; 11.239172; 11.239.175;
11.239.240; М.239.244; 11.154.228; 11.154.229; 11.154.230; 11.154.231; 11.154.236;
М.154.237; 11.154.238; 11.154.239; 11.154.154; 11.154.157; 11.154.166; 11.154.169;
М.154.172; М.154.175; М.154.240; 11.154.244; М.157.228; 11.157.229; 11.157.230;
М.157,231; 11.157.236; 11.157.237; 11.157.238; 11.157.239; 11.157.154; 11.157.157;
11.157166; 11.157.169; 11.157.172; 11.157.175; 11.157.240; 11.157.244; 11.166.228;
М.166.229; 11166.230; М.166.231; 11.166.236; 11.166.237; 11.166,238; 11.166.239;
11.166.154; М.166.157; 11166.166; 11.166.169; 11.166.172; 11.166.175; 11.166.240;
М.166,244; М.169.228; М.169.229; 11.169.230; 11.169.231; М.169.236; 11.169.237;
М.169.238; 11.169.239; М.169.154; 11.169.157; М.169.166; М.169.169; 11.169.172;
М.169.175; 11.169.240; 11.169.244; 11.172.228; М.172.229; 11.172.230; 11.172.231;
М. 172.236; 11.172.237; 11.172.238; 11.172.239; 11.172.154; 11.172.157; 11.172.166;
11172169; 11172.172; 11172.175; 11.172.240; 11.172.244; 11.175.228; 11.175.229;
М.175.230; 11.175.231; 11.175.236; 11.175.237; 11175.238; 11.175,239; М.175.154;
11.175.157; 11.175.166; 11.175.169; 11.175.172; 11.175.175; 11.175.240; 11.175.244;
М.240.228; 11.240.229; 11.240.230; 11.240.231; М.240.236; 11.240.237; 11.240.238;
М.240.239; 11.240.154; М.240.157; 11.240166; М.240.169; 11.240.172; 11.240.175;
М.240.240; 11.240.244; 11.244.228; 11.244.229; 11.244.230; 11.244.231; 11.244.236;
11.244.237; 11.244.238; 11.244.239; 11.244.154; 11.244.157; 11.244166; 11.244.169;
11.244.172; 11.244.175; 11.244.240; 11.244.244;
- 292 014685
Пролекарства 1.Ь
1Х.228.228; 1Х.228.229; 1Х.228.230; 1Х.228.231; 1Х.228.236; 1Х.228.237;
1Х.228.238; 1Х.228.239; 1.Е.228.154; 1Х.228.157; 1Х.228.166; ΙΧ.228.169; 1Х.228.172;
1Х.228.175; 1Х.228.240; 1Х.228.244; 1Х.229.228; 1Х.229.229; 1Х.229.230; 1Х.229.231;
1Х.229.236; 1Х.229.237; 1Х.229.238; 1Х.229.239; 1 Х.229.154; 1Х.229.157; 1Х.229.166;
IX.229.169; 1Х.229.172; 1Х.229.175; 1Х.229.240; 1Х.229.244; 1Х.230.228; 1Х.230.229;
1Х.230.230; 1Х.230.231; 1Х.230.236; 1Х.230.237; 1Х.230.238; 1Х.230.239; 1Х.230.154;
1Х.230.157; 1Х.230.166; 1Х.230.169; 1Х.230.172; 1Х.230.175; 1Х.230.240; 1Х.230.244;
1Х.231.228; 1Х.231.229; 1Х.231.230; 1Х.231,231; 1Х.231.236; 1Х.231.237; ΙΧ.231.238;
1Χ.23Ι.239; 1Х.231.154; 1Х.231.157; 1Х.231.166; 1Х.231.169; 1Х.231.172; 1Х.231.175;
1Х.231.240; 1Х.231.244; 1Х.236.228; 1Х.236.229; 1Х.236.230; 1Х.236.231; 1Х.236.236;
1Х.236.237; 1 Х.236.238; 1Х.236.239; 1Х.236.154; 1Х.236.157; 1Х.236.166; 1Х.236.169;
1Х.236.172; 1Х.236.175; 1Х.236.240; 1Х.236.244; 1Х.237.228; 1Х.237.229; 1Х.237.230;
1Х.237.231; 1Х.237.236; 1Х.237.237; 1Х.237.238; 1Х.237.239; 1Х.237.154; 1Х.237.157;
1Х.237.166; 1Х.237.169; 1Х.237.172; 1Х.237.175; 1Х.237.240; 1Х.237.244; 1Х.238.228;
1Х.238.229; 1Х.238.230; 1Х.238.231; 1Х.238.236; 1Х.238.237; ΙΧ.238.238; 1Х.238.239;
1Х.238.154; 1Х.238.157; 1Х.238.166; 1Х.238.169; 1Х.238.172; 1Х.238.175; 1Х.238.240;
1Х.238.244; 1Х.239.228; 1Х.239.229; 1Х.239.230; 1Х.239.231; 1Х.239.236; 1Х.239.237;
1Х.239.238; 1Х.239.239; 1Х.239.154; 1Х.239.157; 1Х.239.166; 1Х.239.169; 1Х.239.172;
1Х.239.175; 1Х.239.240; 1Х.239.244; 1Х.154.228; 1Х.154.229; ΙΧ.154.230; 1Х.154.231;
1Х.154.236; 1Х.154.237; 1Х.154.238; 1Х.154.239; 1Х.154.154; 1X. 154.157; 1Х.154.166;
1Х.154.169; 1Χ.Ι54.172; 1Х.154.175; 1Х.154.240; 1Х.154.244; 1Х.157.228; 1Х.157.229;
IX.157.230; ΙΧ.157.231; 1Х.157.236; 1Х.157.237; 1Х.157.238; ΙΧ.Ι57.239; 1Х.157.154;
I .1_г,
Г К7 КТ 1 ϊ I ΖΊ 1«. 1 Г 1 ^*7 1 ЛО- 1 Т К7 170. И К7 17С. 1 Г 1 ΖΠ 1 Г К7 ОЛ4.
· 1^/.1^/, 1 -Л-Л 1 . <νν. I .Ь, 1 ц < . 1 V/, 1.1^.1-//.1/4,^ 1 .1^, 1 . 1 / , 1 ,Л_г. 1 / ,^,τυ, 1 .Ε·. 1 / ,2^Т*Т,
1Х.166.228; 1Х.166.229; 1Х.166.230; 1Х.166.231; 1Х.166.236; 1Х.166.237; IX.166.238;
1Х.166.239; 1Х.166.154; 1Х.166.157; 1Х.166.166; 1Х.166.169; IХ.166.172; IX.166.175;
1Х.166.240; 1Х.166.244; 1Х.169.228; 1Х.169.229; 1Х.169.230; 1Х.169.231; 1Х.169.236;
1Х.169.237; 1Х.169.238; 1Х.169.239; 1.Х.169.154; 1Х.169.157; 1 Х.169.166; 1Х.169.169;
IX.169.172; 1X. 169.175; IX.169.240; 1Х.169.244; 1Х.172.228; 1Х.172.229; IX.172.230;
1Х.172.231; 1Х.172.236; 1Х.172.237; 1Х.172.238; 1Х.172.239; 1Х.172.154; 1Х.172.157;
1Х.172.166; 1Х.172.169; 1Х.172.172; 1Х.172.175; 1Х.172.240; 1Х.172.244; 1Х.175.228;
1Х.175.229; 1Х.175.230; 1Х.175.231; 1 Х.175.236; 1Х.175.237; 1Х.175.238; 1Х.175.239;
1Х.175.154; 1Х.175.157; 1Х.175.166; 1 Χ.Ι75.169; 1Х.175.172; 1Х.175.175; 1Х.175.240;
1Х.175.244; 1Х.240.228; 1Х.240.229; 1Х.240.230; 1Х.240.231; 1Х.240.236; 1Х.240.237;
1Х.240.238; 1Х.240.239; 1Х.240.154; 1Х.240.157; 1Х.240.166; 1Х.240.169; 1Х.240.172;
1Х.240.175; 1Х.240.240; 1Х.240.244; 1Х.244.228; 1Х.244.229; 1Х.244.230; 1Х.244.231;
1Х.244.236; 1Х.244.237; 1Х.244.238; 1Х.244.239; 1Х.244.154; 1Х.244.157; 1Х.244.166;
1Х.244.169; 1Х.244.172; 1Х.244.175; 1Х.244.240; 1Х.244.244;
Пролекарства 1.Ο
1.0.228.228; 1.0.228.229; 1.0.228.230; 1.0.228.231; 1.0.228.236; 1.0.228.237;
1.0.228.238; 1.0.228.239; 1.0.228.154; 1.0.228.157; 1.0.228.166; 1.0.228.169;
- 293 014685
1.0.228.172; 1.0.228.175; 1.0.228.240; 1.0.228.244; 1.0.229.228; 1.0.229.229;
1.0.229.230; 1.0.229.231; 1.0.229.236; 1.0.229.237; 1.0.229.238; 1.0.229.239;
1.0.229.154; 1.0,229.157; 1.0.229.166; 1.0.229.169; 1.0.229.172; 1.0.229.175;
1.0.229.240; 1.0.229.244; 1.0.230.228; 1.0.230.229; 1.0.230.230; 1.0.230.231;
1.0.230.236; 1.0.230,237; 1.0.230.238; 1.0.230.239; 1.0.230.154; 1.0.230.157;
1.0.230.166; 1.0.230.169; 1.0.230.172; 1.0.230.175; 1.0.230.240; 1.0.230.244;
1.0.231.228; 1.0.231.229; 1.0.231.230; 1.0.231.231; 1.0.231.236; 1.0.231.237;
1.0.231.238; 1.0.231.239; 1.0.231.154; 1.0.231.157; 1.0.231.166; 1.0.231.169;
1.0.231.172; 1.0.231.175; 1.0.231.240; 1.0.231.244; 1.0.236.228; 1.0.236.229;
1.0.236.230; 1.0.236.231; 1.0,236.236; 1.0.236.237; 1.0.236.238; 1.0.236.239;
1.0.236.154; 1.0.236.157; 1.0.236.166; 1.0.236.169; 1.0.236.172; 1.0.236.175;
1.0.236.240; 1.0.236.244; 1.0.237.228; 1.0.237.229; 1.0.237.230; 1.0.237.231;
1.0.237.236; 1.0.237.237; 1.0.237.238; 1.0.237.239; 1.0.237.154; 1.0.237.157;
1.0.237.166; 1.0.237.169; 1.0.237.172; 1.0.237.175; 1.0.237.240; 1.0.237.244;
1.0.238.228; 1.0.238.229; 1.0.238.230; 1.0.238.231; 1.0.238.236; 1.0.238.237;
1.0.238.238; 1.0.238.239; 1.0.238.154; 1.0.238.157; 1.0.238.166; 1.0.238.169;
1.0.238.172; 1.0.238.175; 1.0.238.240; 1.0.238.244; 1.0.239.228; 1.0.239.229;
1.0.239.230; 1.0.239.231; 1.0.239.236; 1.0.239.237; 1.0.239.238; 1.0.239.239;
1,0.239.154; 1.0.239.157; 1.0.239.166; 1.0.239.169; 1.0.239.172; 1.0.239.175;
1.0.239.240; 1.0.239.244; 1.0.154.228; 1.0.154.229; 1.0.154.230; 1.0.154.231;
1.0.154.236; 1.0.154.237; 1.0.154.238; 1.0.154.239; 1.0.154.154; 1.0.154.157;
1.0.154.166; 1.0.154.169; 1.0.154.172; 1.0.154.175; 1.0.154.240; 1.0.154.244;
1.0.157.228; 1.0.157.229; 1.0.157.230; 1.0.157.231; 1.0.157.236; 1.0.157.237;
1.0.157.238; 1.0.157.239; 1.0.157.154; 1,0.157.157; 1.0.157.166; 1.0.157.169;
1.0.157.172; 1.0.157.175; 1.0.157.240; 1.0.157.244; 1.0.166.228; 1.0.166.229;
1.0.166.230; 1.0.166,231; 1.0.166.236; 1.0.166.237; 1.0.166.238; 1.0.166.239;
1.0.166.154; 1.0.166.157; 1.0.166.166; 1.0.166.169; 1.0.166.172; 1.0.166.175;
1.0.166.240; 1.0.166.244; 1.0.169.228; 1.0.169.229; 1.0.169.230; 1.0.169.231;
1.0.169.236; 1.0.169.237; 1.0.169.238; 1.0.169.239; 1.0.169.154; 1.0.169.157;
1.0.169.166; 1.0.169.169; 1.0.169.172; 1.0.169.175; 1.0.169.240; 1.0.169.244;
1.0.172.228; 1.0.172.229; 1.0,172.230; 1.0.172.231; 1.0.172.236; 1.0.172.237;
1.0.172.238; 1.0.172.239; 1.0.172.154; 1.0.172.157; 1.0.172.166; 1.0.172.169;
1.0.172.172; 1.0.172.175; 1.0.172.240; 1.0.172.244; 1.0.175.228; 1.0.175.229;
1.0.175.230; 1.0.175.231; 1.0.175.236; 1.0.175.237; 1.0.175.238; 1.0.175.239;
1.0.175.154; 1.0.175.157; 1.0.175.166; 1.0.175.169; 1.0.175.172; 1.0.175.175;
1.0.175.240; 1.0.175.244; 1.0.240.228; 1.0.240.229; 1.0.240.230; 1.0.240.231;
1.0.240.236; 1.0.240.237; 1.0.240.238; 1.0.240.239; 1.0.240.154; 1.0.240.157;
1.0.240.166; 1.0.240.169; 1.0.240.172; 1.0.240.175; 1.0.240.240; 1.0.240.244;
1.0.244.228; 1.0.244.229; 1.0.244.230; 1.0.244.231; 1.0.244.236; 1.0.244.237;
1.0.244.238; 1.0.244.239; 1.0.244.154; 1.0.244.157; 1.0.244.166; 1.0.244.169;
1.0.244.172; 1.0.244.175; 1.0.244.240; 1.0.244.244;
- 294 014685
Пролекарства 1.Р
1.Р.228.228; 1.Р.228.229; 1.Р.228.230; 1.Р.228.231; 1.Р.228.236; 1.Р.228.237;
1.Р.228.238; 1.Р.228.239; 1.Р.228.154; 1.Р.228.157; 1.Р.228.166; 1.Р.228.169; 1.Р.228.172;
1.Р.228.175; 1.Р.228.240; 1.Р.228.244; 1.Р.229.228; 1.Р.229.229; 1.Р.229.230; 1.Р.229.231;
1.Р.229.236; 1.Р.229.237; 1.Р.229.238; 1.Р.229.239; Ι.Ρ.229.154; 1.Р.229.157; 1.Р.229.166;
.Р.229.169; 1 .Р.229.172; 1.Р.229.175; 1.Р.229.240; 1.Р.229.244; Ι,Ρ.230.228; 1.Р.230.229;
1.Р.230.230; 1.Р.230.231; 1.Р.230.236; 1.Р.230.237; 1.Р.230.238; 1.Р.230.239; 1.Р.230.154;
1.Р.230.157; 1.Р.230.166; 1.Р.230.169; 1.Р.230.172; 1.Р.230.175; 1.Р.230.240; 1.Р.230.244;
1.Р.231.228; 1.Р.231.229; 1.Р.231.230; 1.Р.231.231; 1.Р,231.236; 1.Р.231.237; 1.Р.231.238;
1.Р.231.239; 1.Р.231.154; 1.Р.231.157; 1.Р.231.166; 1.Р.231.169; 1.Р.231.172; 1.Р.231.175;
1.Р.231.240; 1.Р.231.244; 1.Р.236.228; 1.Р.236.229; 1.Р.236.230; 1.Р.236.231; 1.Р.236.236;
1.Р.236.237; 1.Р.236.238; 1.Р.236.239; 1.Р.236.154; 1.Р.236.157; 1 .Р.236.166; 1.Р.236.169;
1.Р.236.172; 1.Ρ.236.Ι75; 1.Р.236.240; 1.Р.236.244; 1.Р.237.228; 1.Р.237.229; 1.Р.237.230;
1.Р.237.231; 1.Р.237.236; 1.Р.237.237; 1.Р.237.238; 1.Р.237.239; 1.Р.237.154; 1.Р.237.157;
Ι,Ρ.237.166; 1.Р.237.169; 1.Р.237.172; 1.Р.237.175; 1.Р.237.240; 1.Р.237.244; 1.Р.238.228;
1.Р.238.229; 1.Р.238.230; 1.Р.238.231; 1.Р.238.236; 1.Р.238.237; 1.Р.238.238; 1.Р.238.239;
1.Р.238.154; 1.Р.238.157; 1 .Р.238.166; 1.Р.238.169; 1.Р.238.172; 1.Р.238.175; 1.Р.238.240;
1.Р.238.244; 1.Р.239.228; 1.Р.239.229; 1.Р.239.230; 1.Р.239.231; 1.Р.239.236; 1.Р.239.237;
1.Р.239.238; 1.Р.239.239; 1.Р.239.154; 1.Р.239.157; 1.Р.239.166; 1.Р.239.169; 1 .Р.239.172;
1.Р.239.175; 1.Р.239.240; 1 .Р.239.244; 1.Р.154.228; 1.Р.154.229; 1.Р.154.230; 1.Р.154.231;
1.Р.154.236; 1.Р.154.237; 1.Р.154.238; 1.Р.154.239; 1.Р.154.154; 1.Р.154.157; 1.Р.154.166;
1.Р.154.169; 1.Р.154.172; 1 .Р.154.175; 1.Р.154.240; 1.Р.154.244; 1.Р.157.228; 1.Р.157.229;
1.Р.157.230; 1.Р.157.231; 1.Р.157.236; 1.Р.157.237; 1.Р.157.238; 1.Р.157.239; 1.Р.157.154;
.Р.157.157; 1.Р.157.166; 1.Р.157.169; 1.Р.157.172; 1.Р.157.175; 1.Р.157.240; 1.Р.157.244;
1.Р.166.228; 1.Р.166.229; 1.Р.166.230; 1.Р.166.231; 1.Р.166.236; 1.Р.166.237; 1.Р.166.238;
1.Р.166.239; 1.Р.166.154; 1.Р.166.157; 1 .Р.166.166; 1 .Р.166.169; 1.Р.166.172; 1.Р.166.175;
1.Р.166.240; 1.Р.166.244; 1.Р.169.228; 1.Р.169.229; 1.Р.169.230; 1.Р.169.231; 1.Р.169.236;
1.Р.169.237; 1.Р.169.238; 1 .Р.169.239; 1.Р.169.154; 1.Р.169.157; 1.Р.169.166; 1.Р.169.169;
1.Р.169.172; 1.Р.169.175; 1.Р.169.240; 1.Р.169.244; 1.Р.172.228; 1.Р.172.229; 1.Р.172.230;
1.Р.172.231; 1.Р.172.236; 1.Р.172.237; 1.Р.172.238; 1.Р.172.239; 1.Р.172.154; 1 .Р.172.157;
1.Р.172.166; 1.Р.172.169; 1.Р.172.172; 1.Р.172.175; 1.Р.172.240; 1.Р.172.244; 1.Р.175.228;
1.Р.175.229; 1.Р.175.230; 1.Р.175.231; 1.Р.175.236; 1.Р.175.237; 1.Р.175.238; 1.Р.175.239;
1.Р.175.154; 1.Р.175.157; 1.Р.175.166; 1.Р.175.169; 1.Р.175.172; 1.Р.175.175; 1.Р.175.240;
1.Р.175.244; Ι.Ρ.240.228; 1.Р.240.229; 1 .Р.240.230; 1.Р.240.231; 1.Р.240.236; 1.Р.240.237;
1.Р.240.238; 1.Р.240.239; 1.Р.240.154; 1.Р.240.157; 1.Р.240.166; 1.Р.240.169; 1.Р.240.172;
1.Р.240.175; 1.Р.240.240; 1.Р.240.244; 1.Р.244.228; 1.Р.244.229; 1.Р.244.230; 1.Р.244.231;
1.Р.244.236; 1.Р.244.237; 1.Р.244.238; 1.Р.244.239; 1.Р.244.154; 1.Р.244.157; 1.Р.244.166;
1.Р.244.169; 1.Р.244.172; 1.Р.244.175; 1.Р.244.240; 1.Р.244.244;
- 295 014685
Пролекарства 1.и
Ι.υ.228.228; Ι.υ.228.229; Ι.ϋ.228.230; Ι.υ.228.231; Ι.υ.228.236; Ι.υ.228.237;
Ι.υ.228.238; Ι.υ.228.239; Ι.υ.228.154; 1.0.228.157; Ι.υ.228.166; 1.0.228.169;
1.0.228.172; Ι.υ.228.175; Ι.υ.228.240; Ι.υ.228.244; Ι.υ.229.228; Ι.υ.229.229;
Ι.υ.229.230; 1.0.229.231; Ι.υ.229.236; Ι.υ.229.237; Ι.υ.229.238; Ι.υ.229.239;
Ι.υ.229.154; Ι.υ.229.157; Ι.υ.229.166; 1 ,υ.229.169; Ι.υ.229.172; 1.11.229.175;
Ι.υ.229.240; Ι.υ.229.244; Ι.υ.230.228; Ι.ϋ.230.229; Ι.ϋ.230.230; 1.11.230.231;
Ι.υ.230.236; Ι.υ.230.237; Ι.υ.230.238; Ι.ϋ.230.239; Ι.ϋ.230.154; 1 ,υ.230.157;
Ι.υ.230.166; Ι.ϋ.230.169; Ι.ϋ.230.172; 1.13.230.175; Ι.υ.230.240; 1.11.230.244;
Ι.υ.231.228; 1.0.231.229; Ι.υ.231.230; 1.11.231.231; Ι.υ.231.236; Ι.υ.231.237;
Ι.ϋ.231.238; 1Ш.231.239; Ι.υ.231.154; 1.0.231.157; 1.0.231.166; Ι.υ.231.169;
1.0.231.172; 1.0.231.175; 1.0.231.240; 1Ό.231.244; 1.11.236.228; Ι.υ.236.229;
Ι.υ.236.230; Ι.υ.236.231; Ι.υ.236.236; Ι.υ.236.237; Ι.υ.236.238; Ι.υ.236.239;
1.Ό.236.154; Ι.υ.236.157; 1.0.236.166; Ι.ϋ.236.169; Ι.υ.236.172; Ι.υ.236.175;
Ι.ϋ.236.240; 111.236.244; 1И.237.228; Ι.υ.237.229; Ι.υ.237.230; 1Λ1.237.231;
Ι.υ.237.236; 1Λ1.237.237; Ι.υ.237.238; Ι.ϋ.237.239; 1.0.237.154; 1 ,ϋ.237.157;
Ι.υ.237.166; Ι.υ.237.169; 1.0.237.172; Ι.υ.237.175; Ι.υ.237.240; Ι.υ.237.244;
1.0.238.228; Ι.υ.238.229; Ι.υ.238.230; Ι.ϋ.238.231; 1.0.238.236; 111.238.237;
Ι.ϋ.238.238; Ι.υ.238.239; Ι.υ.238.154; 1И.238.157; 1.0.238.166; 1.0.238.169;
Ι.υ.238.172; 1.0.238.175; Ι.υ.238.240; Ι.υ.238,244; Ι.υ.239.228; Ι.υ.239.229;
Ι.υ.239.230; Ι.υ.239.231; Ι.υ.239.236; Ι.υ.239.237; 1Ό.239.238; 111.239.239;
Ι.υ.239.154; 1И.239.157; 1.0.239.166; 111239.169; 1.0.239.172; 1.0.239.175;
Ι.υ.239.240; 111.239.244; 1.0.154.228; Ш.154.229; 1 ,υ.154.230; 1.0.154.231;
Ι.ϋ.154.236; 111.154.237; 1.0.154.238; 1.0.154.239; 1.0.154.154; Ι.υ.154.157;
1.0.154.166; 1.0.154.169; 1.0.154.172; 1.0.154.175; Ι.ϋ.154.240; Ш.154.244;
1.0.157.228; 1.0.157.229; 1.0.157.230; Ι.ϋ.157.231; 1.Ш57.236; Ι.ϋ.157.237;
Ι.υ.157.238; Ι.υ.157.239; Ι.ϋ.157.154; Ι.υ.157.157; Ι.ϋ.157.166; Ι.υ.157.169;
Ι.υ.157.172; 1.0.157.175; 1.Ш57.240; Ι.υ.157.244; 1.0.166.228; 1.0.166.229;
Ι.υ.166.230; 1.0.166.231; Ι.υ.166.236; Ι.υ.166.237; Ι.ϋ.166.238; Ι.υ.166.239;
1.0.166.154; Ι.υ.166.157; 1.0.166.166; Ι.υ.166.169; 1.0.166.172; Ι.υ.166.175;
Ι.υ.166.240; 1 .υ.166.244; 1.0.169.228; 1.0.169.229; 1.0.169.230; 1.0.169.231;
Ι.υ.169.236; Ι.ϋ.169.237; 1.Ш69.238; Ι.υ.169.239; 1.0.169.154; Ι.υ.169.157;
Ι.υ.169.166; 1.0.169.169; Ι.υ.169.172; 1.0.169.175; Ι.υ.169.240; Ι.ϋ.169.244;
Ι.ϋ.172.228; 1.0.172.229; Ι.ϋ.172.230; 1.0.172.231; Ι.υ.172.236; Ι.ϋ.172.237;
Ι.υ.172.238; 1.0.172.239; 1.0.172.154; 1.0.172.157; 1.0.172.166; 1.0.172.169;
1.0.172.172; Ι.υ.172.175; 1.0.172.240; Ι.υ.172.244; 1.0.175.228; Ι.υ.175.229;
Ι.υ.175.230; Ι.υ.175.231; Ι.υ.175.236; Ι.υ.175.237; Ι.υ. 175.238; Ι.υ.175.239;
1.0.175.154; 1.0.175.157; 1.0.175.166; 1.0.175.169; 1.0.175.172; Ι.υ.175.175;
Ш.175.240; Ι.υ.175.244; Ι.υ.240.228; Ι.υ.240.229; Ι.υ.240.230; Ι.υ.240.231;
Ι.υ.240.236; Ι.υ.240.237; Ι.ϋ.240.238; Ι.ϋ.240.239; Ι.ϋ.240.154; Ι.υ.240.157;
1.0.240.166; Ι.υ.240.169; Ι.υ.240.172; Ι.υ.240.175; Ι.υ.240.240; 10.240.244;
Ι.υ.244.228; 10.244.229; Ι.υ.244.230; Ι.υ.244.231; Ι.υ.244.236; Ι.υ.244.237;
10.244.238; 10.244.239; 10.244.154; 10.244.157; 10.244.166; 10.244.169;
1.0.244.172; 10.244.175; 10.244.240; 10.244.244;
- 296 014685
Пролекарства 1/Ψ
1.57.228.228; 1.Ψ.228.229; 1.57.228.230; 1.57.228.231; 1.57.228.236; 1.57.228.237;
1.57.228.238; 1.57.228.239; 1.57.228.154; 1.57.228.157; 1.57.228.166; 1.57.228.169;
1.57.228.172; 1.57.228.175; 1.57.228.240; 1.57.228.244; 1.57.229.228; 1.57.229.229;
1.57.229.230; 1.57.229.231; 1.57.229.236; 1.57.229.237; 1.57.229.238; 1.57.229.239;
1.57.229.154; 1.57.229.157; 1.57.229.166; 1.57.229.169; 1.57.229.172; 1.57.229.175;
1.57.229.240; 1.57.229.244; 1.57.230.228; 1.57.230,229; 1.57.230.230; 1.57.230.231;
1.57.230.236; 1.57.230.237; 1.57.230.238; 1.57.230.239; 1.57.230.154; 1.57.230.157;
1.57.230.166; 1 ,Ψ.230.169; 1.57.230.172; 1.57.230.175; 1.57.230.240; 1.57.230.244;
1.57.231.228; 1.57.231.229; 1.57.231.230; 1.57.231.231; 1.57.231.236; 1.57.231.237;
1.57.231.238; 1.57.231.239; 1.57.231.154; 1.57.231.157; 1.57.231.166; 1.57.231.169;
1.57.231.172; 1.57.231.175; 1.57.231.240; 1.57.231.244; 1.57.236.228; 1.57.236.229;
1,57.236.230; 1.57.236.231; 1.57.236.236; 1.57.236.237; 1.57.236.238; 1.57.236.239;
1.57.236.154; 1.57.236.157; 1.57.236.166; 1.57.236.169; 1.57.236,172; 1.57.236.175;
1.57.236.240; 1.57.236.244; 1.57.237.228; 1.57.237.229; 1.57.237.230; 1.57.237.231;
1.57.237.236; 1.57.237.237; 1.57.237.238; 1.57.237.239; 1.57.237.154; 1.57.237.157;
1.57.237.166; 1.57.237.169; 1.57.237.172; 1.57.237.175; 1.57.237.240; 1.57.237.244;
1.57.238.228; 1.57.238.229; 1.57.238.230; 1.57.238.231; 1.57.238.236; 1.57.238.237;
1.57.238.238; 1.57.238.239; 1.57,238.154; 1.57.238.157; 1.57.238.166; 1.57.238.169;
1.57.238.172; 1.57.238.175; 1.57.238.240; 1.57.238.244; 1.57.239.228; 1.57.239.229;
1.57.239.230; 1ЛХ'.239.231; 1.57.239.236; 1.57.239.237; 1.57.239.238; 1.57.239.239;
1.57.239.154; 1.57.239.157; 1.57.239.166; 1.57.239.169; 1.57.239.172; 1.57.239.175;
1.57.239.240; 1.57.239.244; 1.57.154.228; 1.57.154.229; 1.57.154.230; 1.57.154.231;
1.57.154.236; 1.57.154.237; 1.57.154.238; 1.57.154.239; 1.57.154.154; 1.57.154.157;
1.57.154.166; 1.57.154.169; 1.57.154.172; 1.57.154.175; 1.57.154.240; 1.57.154.244;
1.57.157.228; 1.57.157.229; 1.57,157,230; 1.57.157.231; 1.57.157.236; 1.57.157.237;
1.57.157.238; 1.57.157.239; 1.57.157.154; 1.57.157.157; 1.57.157.166; 1.57.157.169;
1.57.157.172; 1.57.157.175; 1.57.157.240; 1.57.157.244; 1.57.166.228; 1.57.166.229;
1.57.166.230; 1.Ψ.166.231; 1.57.166.236; 1.57.166.237; 1.77.166.238; 1.57.166.239;
1.57.166.154; 1.57.166.157; 1.57.166.166; 1.57.166.169; 1.57.166.172; 1.57.166.175;
1.57.166.240; 1.57.166.244; 1.57.169.228; 1.57.169.229; 1,57.169.230; 1.57.169.231;
1.57.169.236; 1.57.169.237; 1.57.169.238; 1.57.169.239; 1.57.169.154; 1.57.169.157;
1.57.169.166; 1.57.169.169; 1.7ν.169.172; 1.57.169.175; 1.57.169.240; 1.17.169.244;
1.57.172.228; 1.57.172.229; 1.57.172.230; 1.57.172.231; 1.57.172.236; 1.57.172.237;
1.57.172.238; 1.57.172.239; 1.57.172.154; 1.57.172.157; 1.57.172.166; 1.57.172.169;
1.5У.172.172; 1.57.172.175; 1.57.172.240; 1.57.172.244; 1.57.175.228; 1.57.175.229;
1.57.175.230; 1.Ψ.175.231; 1.57.175.236; 1.57.175.237; 1.Ψ.175.238; 1.Ψ,175.239;
1.57.175.154; 1.57.175.157; 1.57.175.166; 1.57.175.169; 1.57.175.172; 1.57.175.175;
1.57.175.240; 1.57.175.244; 1.57.240.228; 1.57.240.229; 1.57.240.230; 1.57.240.231;
1.57.240.236; 1.57.240.237; 1.57.240.238; 1.57.240.239; 1.57.240.154; 1.57.240.157;
1.57.240.166; 1.57.240.169; 1.57.240.172; 1.57.240.175; 1.57.240.240; 1.57.240.244;
1.57.244.228; 1.57.244.229; 1.57.244.230; 1.57.244.231; 1.57.244.236; 1.57.244.237;
1.57.244.238; 1.57.244.239; 1,57.244.154; 1.57.244.157; 1.57.244.166; 1.57.244.169;
1.57.244.172; 1.57.244.175; 1.57.244.240; 1,57.244,244;
- 297 014685
1.Υ.157.172; 1.Υ.157.175; 1.Υ.157.240; 1.Υ.157.244; 1.Υ.166.228; 1.Υ.166.229;
Ι.Υ.166.230; Ι.Υ.166.231; 1.Υ.166.236; 1.Υ.166.237; 1.Υ.166.238; 1.Υ.166.239;
1.Υ.166.154; 1.Υ.166.157; 1.Υ.166.166; Ι.Υ.166.169; 1.Υ.166.172; 1.Υ.166.175;
1.Υ.166.240; Ι.Υ.166.244; 1.Υ.169.228; Ι.Υ.169.229; 1.Υ.169.230; 1.Υ.169.231;
1.Υ.169.236; Ι.Υ.169.237; 1.Υ.169.238; 1.Υ.169.239; 1.Υ.169.154; 1.Υ.169.157;
1.Υ.169.166; Ι.Υ.169.169; 1.Υ.169.172; 1.Υ.169.175; 1.Υ.169.240; Ι.Υ.169.244;
1.Υ.172.228; 1.Υ.172.229; 1.Υ.172.230; 1.Υ.172.231; 1.Υ.172.236; 1.Υ.172.237;
1.Υ.172.238; 1.Υ.172.239; 1.Υ.172.154; 1.Υ.172.157; 1.Υ.172.166; 1.Υ.172.169;
1.Υ.172.172; 1.Υ.172.175; 1.Υ.172.240; 1.Υ.Ι72.244; 1.Υ.175.228; Ι.Υ.175.229;
1.Υ.175.230; 1.Υ.175.231; 1.Υ.175.236; 1.Υ.175.237; 1.Υ.175.238; Ι.Υ.175.239;
1.Υ.175.154; 1.Υ.175.157; 1.Υ.175.166; 1.Υ.175.169; 1.Υ.175.172; Ι.Υ.175.175;
Ι.Υ.175.240; 1.Υ.175.244; 1.Υ.240.228; 1.Υ.240.229; 1.Υ.240.230; 1.Υ.240.231;
1.Υ.240.236; 1.Υ.24Ο.237; 1.Υ.240.238; 1.Υ.240.239; 1.Υ.240.154; 1.Υ.240.157;
1.Υ.240.166; 1.Υ.240.169; 1.Υ.240.172; 1.Υ.240.175; 1.Υ.240.240; 1.Ύ.240.244;
1.Υ.244.228; 1.Υ.244.229; 1.Υ.244.230; 1.Υ.244.231; 1.Υ.244.236; Ι.Υ.244.237;
1.Υ.244.238; 1.Υ.244.239; 1.Υ.244.154; Ι.Υ.244.157; 1.Υ.244.166; 1.Υ.244.169;
1. Υ.244.172; 1.Υ.244.175; 1.Υ.244.240; 1.Υ.244.244;
Пролекарства 2.В
2. Β.228.228; 2.Β.228.229; 2.Β.228.230; 2.Β.228.231; 2.Β.228.236; 2.Β.228.237;
2.Β.228.238; 2.Β.228.239; 2.Β.228.154; 2.Β.228.157; 2.Β.228.Ϊ66; 2.Β.228.169;
2.Β.228.172; 2.Β.228.175; 2.Β.228.240; 2.Β.228.244; 2.Β.229.228; 2.Β.229.229;
2.Β.229.230; 2.Β.229.231; 2.Β.229.236; 2.Β.229.237; 2.Β.229.238; 2.Β.229.239;
2.Β.229.154; 2.Β.229.157; 2.Β.229.166; 2.Β.229.169; 2.Β.229.172; 2.Β.229.175;
2.Β.229.240; 2.Β.229.244; 2.Β.230.228; 2.Β.230.229; 2.Β.230.230; 2.Β.230.231;
2.Β.230.236; 2.Β.230.237; 2.Β.230.238; 2.Β.230.239; 2.Β.230.154; 2.Β.230.157;
2.Β.230.166; 2.Β.230.169; 2.Β.230.172; 2.Β.230.175; 2.Β.230.240; 2.Β.230.244;
2.Β.231.228; 2.Β.231.229; 2.Β.231.230; 2.Β.231.231; 2.Β.231.236; 2.Β.231.237;
2.Β.231.238; 2.Β.231.239; 2.Β.231.Ι54; 2.Β.231.157; 2.Β.231.166; 2.Β.231.169;
2.Β.231.172; 2.Β.231.175; 2.Β.231.240; 2.Β.231.244; 2.Β.236.228; 2.Β.236.229;
2.Β.236.230; 2.Β.236.231; 2.Β.236.236; 2.Β.236.237; 2.Β.236.238; 2.Β.236.239;
2.Β.236.154; 2.Β.236.157; 2.Β.236.166; 2.Β.236.169; 2.Β.236.172; 2.Β.236.175;
2.Β.236.240; 2.Β.236.244; 2.Β.237.228; 2.Β.237.229; 2.Β.237.230; 2.Β.237.231;
- 298 014685
2.В.237.236; 2.В.237.237; 2.В.237.238; 2.В.237.239; 2.В.237.154; 2.В.237.157;
2.В.237.166; 2.В.237.169; 2.В.237.172; 2.В.237.175; 2.В.237.240; 2.В.237.244;
2.В.238.228; 2.В.238.229; 2.В.238.230; 2.В.238.231; 2.В.238.236; 2.В.238.237;
2.В.238.238; 2.В.238.239; 2.В.238.154; 2.В.238.157; 2.В.238.166; 2.В.238.169;
2.В.238.172; 2.В.238.175; 2.В.238.240; 2.В.238.244; 2.В.239.228; 2.В.239.229;
2.В.239.230; 2.В.239.231; 2.В.239.236; 2.В.239.237; 2.В.239.238; 2.В.239.239;
2.В.239.154; 2.В.239.157; 2.В.239.166; 2.В.239.169; 2.В.239.172; 2.В.239.175;
2.В.239.240; 2.В.239.244; 2.В.154.228; 2.В.154,229; 2.В.154.230; 2.В.154.231;
2.В.154.236; 2.В.154.237; 2.В.154.238; 2.В.154.239; 2.В.154.154; 2.В.154.157;
2.В.154.166; 2.В.154.169; 2.В.154.172; 2.В.154.175; 2.В.154.240; 2.В.154.244;
2.В.157,228; 2.В.157.229; 2.В. 157.230; 2.В.157.231; 2.В.157.236; 2.В.157.237;
2.В.157.238; 2.В.157.239; 2.В.157.154; 2.В.157.157; 2.В.157.166; 2.В.157.169;
2.В.157.172; 2.В.157.175; 2.В.157.240; 2.В.157.244; 2.В.166.228; 2.В.166.229;
2.В. 166.230; 2.В. 166.231; 2.В. 166.236; 2.В. 166.237; 2.В. 166.238; 2.В. 166.239;
2.В.166.154; 2.В.166.157; 2.В.166.166; 2.В.166.169; 2.В.166.172; 2.В.166.175;
2.В.166.240; 2.В.166.244; 2.В.169.228; 2.В.169.229; 2.В.169.230; 2.В.169.231;
2.В.169.236; 2.В.169.237; 2.В.169.238; 2.В.169.239; 2.В.169.154; 2.В.169.157;
2.В.169.166; 2.В.169.169; 2.В.169.172; 2.В.169.175; 2.В.169.240; 2.В.169.244;
2.В.172.228; 2.В.172.229; 2.В.172.230; 2.В.172.231; 2.В.172.236; 2.В.172.237;
2.В.172.238; 2.В.172.239; 2.В.172.154; 2.В.172.157; 2.В.172.166; 2.В.172.169;
2.В.172.172; 2.В.172.175; 2.В.172.240; 2.В.172.244; 2.В.175.228; 2.В.175.229;
2.В.175.230; 2.В.175.231; 2.В.175.236; 2.В.175.237; 2.В.175.238; 2.В.175.239;
2.В.175.154; 2.В.175.157; 2.В.175.166; 2.В.175.169; 2.В.175.172; 2.В.175.175;
2.В.175.240; 2.В.175.244; 2.В.240.228; 2.В.240.229; 2.В.240.230; 2.В.240.231;
2.В.240.236; 2.В.240.237; 2.В.240.238; 2.В.240.239; 2.В.240.154; 2.В.240.157;
2.В.240.166; 2.В.240.169; 2.В.240.172; 2.В.240.175; 2.В.240.240; 2.В.240.244;
2.В.244.228; 2.В.244.229; 2.В.244.230; 2.В.244.231; 2.В.244.236; 2.В.244.237;
2.В.244.238; 2.В.244.239; 2.В.244.154; 2.В.244.157; 2.В.244.166; 2.В.244.169;
2.В.244.172; 2.В.244.175; 2.В.244.240; 2.В.244.244;
Пролекарства 2.Ό
2.0.228.228; 2.0.228.229; 2.ϋ.228.230; 2.0.228.231; 2.0.228.236; 2.0.228.237;
2.0.228.238; 2.0.228.239; 2.0.228.154; 2.ϋ.228.157; 2.0.228.166; 2.Э.228.169;
- 299 014685
2.0,228.172; 2.0.228.175; 2.0.228.240; 2.0.228.244; 2.ϋ.229.228; 2.0.229.229; 2.0.229.230; 2Ό.229.231; 2.0.229.236; 2.ϋ.229.237; 2.0.229.238; 2.ϋ.229.239; 2.0.229.154; 2.0.229.157; 2.0.229.166; 2.0.229.169; 2.0.229.172; 2.0.229.175;
2.ϋ.229.240; 2Ό.229.244; 2.ϋ.230.228; 2,ϋ.230.229; 2.0.230.230; 2.0.230.231; 2.0.230.236; 2Ό.230.237; 2.0.230.238; 2Ό.230.239; 2.0.230.154; 2.0.230.157; 2.0.230.166; 2.0.230.169; 2Ό.230.172; 2.0.230.175; 2.0.230.240; 2.0.230,244; 2.0.231.228; 2.0.231.229; 2.0.231.230; 2Ό.231.231; 2Ό.231.236; 2.0.231.237; 2.0.231.238; 2.0.231.239; 2.0.231.154; 2Ό.231.157; 2.0.231.166; 2.0.231.169; 2.0.231.172; 2.0.231.175; 2.0.231.240; 2.0.231.244; 2.0.236.228; 2.0.236.229;
2.ϋ.236.230; 2.0.236.231; 2.ϋ.236.236; 2.0.236.237; 2.ϋ.236.238; 2.0.236.239; 2.0.236.154; 2.0.236.157; 2.ϋ.236.166; 2.ϋ.236.169; 2.ϋ.236.172; 2.Ώ.236.175; 2.0.236.240; 2.0.236.244; 2.0.237.228; 2Ό.237.229; 2.0.237.230; 2.0.237.231; 2.0.237.236; 2.0.237.237; 2.0.237.238; 2.0.237.239; 2.0.237.154; 2.0.237.157; 2.0.237.166; 2.0.237.169; 2.0.237.172; 2.0.237.175; 2.0.237.240; 2.0.237.244; 2.0.238.228; 2.ϋ.238.229; 2.0.238.230; 2.ϋ.238.231; 2.0.238.236; 2.0.238.237; 2.0.238.238; 2.ϋ.238.239; 2Ό.238.154; 2.ϋ.238.157; 2.0.238,166; 2.0.238.169; 2.0.238.172; 2.0.238.175; 2.0.238.240; 2Ό.238.244; 2.0.239.228; 2.ϋ.239.229; 2.0.239.230; 2.0.239.231; 2.0.239.236; 2.0.239.237; 2.0.239.238; 2.0.239.239; 2.0.239.154; 2.ϋ.239.157; 2Ό.239.166; 2.ϋ,239.169; 2.0.239.172; 2,0.239.175; 2.0.239.240; 2.0.239.244; 2Ό.154.228; 2.0.154.229; 2Ό.154.230; 2.0.154.231; 2.0.154.236; 2.Ώ.154.237; 2.0.154.238; 2.0.154.239; 2.0.154.154; 2.0.154.157; 2.0.154.166; 2.0.154.169; 2.0.154,172; 2.0.154.175; 2.0.154.240; 2.0.154.244; 2.0.157.228; 2.0.157.229; 2.ϋ.157.230; 2.0.157.231; 2,0.157.236; 2.0.157.237; 2.0.157.238; 2.0.157.239; 2Ό.157.154; 2.0.157.157; 2.0.157.166; 2Ό.157.169; 2.0.157.172; 2.0.157.175; 2.0.157.240; 2.0.157.244; 2.0.166.228; 2.0.166.229; 2.0.166.230; 2.0.166.231; 2.0.166.236; 2.0.166.237; 2.0.166.238; 2.0.166.239; 2.0.166.154; 2.0.166.157; 2.0.166.166; 2.0.166.169; 2.0.166.172; 2.0.166.175; 2.0.166.240; 2.0.166.244; 2.0.169.228; 2.0.169.229; 2.ϋ.169.230; 2.0.169.231; 2.0.169.236; 2.0.169.237; 2.Э.169.238; 2.0.169.239; 2.0.169.154; 2.0.169.157; 2.0.169.166; 2.0.169.169; 2.0.169.172; 2.0.169.175; 2.0.169.240; 2.0.169.244; 2.0.172.228; 2.0.172.229; 2.0.172.230; 2Ό.172.231; 2Ό.172.236; 2.0.172,237; 2.0.172.238; 2.0.172.239; 2.0.172.154; 2.ϋ.172.157; 2.0.172.166; 2.0.172.169; 2.0.172.172; 2.0.172.175; 2Л.172.240; 2.ϋ.172.244; 2.ϋ.175.228; 2.0.175.229; 2.0.175.230; 2.0.175.231; 2.0.175.236; 2.0.175.237; 2.0.175.238; 2.0.175.239; 2.0.175.154; 2.0.175.157; 2.0.175.166; 2.0.175.169; 2.0.175.172; 2.0.175.175; 2.0.175.240; 2.0.175.244; 2.0.240.228; 2.0.240.229; 2.0.240.230; 2.0.240.231; 2.0.240.236; 2.0.240.237; 2.ϋ.240.238; 2.0.240.239; 2.0.240.154; 2.0.240.157; 2.0.240.166; 2.0.240.169; 2.0.240.172; 2.0,240.175; 2.0.240.240; 2.ϋ.240.244; 2.0.244.228; 2.0.244.229; 2.ϋ.244.230; 2.0.244.231; 2.ϋ.244.236; 2.0.244.237; 2.0.244.238; 2.0.244.239; 2.ϋ.244.154; 2.0.244.157; 2.0.244.166; 2.ϋ.244.169; 2.0.244.172; 2.0.244.175; 2.0.244.240; 2.0.244.244;
- 300 014685
Пролекарства 2.Е
2.Е.228.228; 2.Е.228.229; 2.Е.228.230; 2.Е.228.231; 2.Е.228.236; 2.Е.228.237;
2.Е.228.238; 2.Е.228.239; 2.Е.228.154; 2.Е.228.157; 2.Е.228.166; 2.Е.228.169; 2.Е.228.172;
2.Е.228.175; 2.Е.228.240; 2.Е.228.244; 2.Е.229.228; 2.Е,229.229; 2.Е.229.230; 2.Е.229.231;
2.Е.229.236; 2.Е.229.237; 2.Е.229.238; 2.Е.229.239; 2.Е.229.154; 2.Е.229.157; 2.Е.229.166;
2.Е.229.169; 2.Е.229.172; 2.Е.229.175; 2.Е.229.240; 2.Е.229.244; 2.Е.230.228; 2.Е.230.229;
2.Е.230.230; 2.Е.230.231; 2.Е.230.236; 2.Е.230.237; 2.Е.230.238; 2.Е.230.239; 2.Е.230.154;
2.Е.230.157; 2.Е.230.166; 2.Е.230.169; 2.Е.230.172; 2.Е.230.175; 2.Е.230.240; 2.Е.230.244;
2.Е.231.228; 2.Е.231.229; 2.Е.231.230; 2.Е.231.231; 2.Е.231.236; 2.Е.231.237; 2.Е.231.238;
2.Е.231.239; 2.Е.231.154; 2.Е.231.157; 2.Е.231.166; 2.Е.231.169; 2.Е.231.172; 2.Е.231.175;
2.Е.231.240; 2.Е.231.244; 2.Е.236.228; 2.Е.236.229; 2.Е.236.230; 2.Е.236.231; 2.Е.236.236;
2.Е.236.237; 2.Е.236.238; 2.Е.236.239; 2.Е.236.154; 2.Е.236.157; 2.Е.236.166; 2.Е.236.169;
2.Е.236.172; 2.Е.236.175; 2.Е.236.240; 2.Е.236.244; 2.Е.237.228; 2.Е.237.229; 2.Е.237.230;
2.Е.237.231; 2.Е.237.236; 2.Е.237.237; 2.Е.237.238; 2.Е.237.239; 2.Е.237.154; 2.Е.237.157;
2.Е.237.166; 2.Е.237.169; 2.Е.237.172; 2.Е.237.175; 2.Е.237.240; 2.Е.237.244; 2.Е.238.228;
2.Е.238.229; 2.Е.238.230; 2.Е.238.231; 2.Е.238.236; 2.Е.238.237; 2.Е.238.238; 2.Е.238.239;
2.Е.238.154; 2.Е.238.157; 2.Е.238.166; 2.Е.238.169; 2.Е.238.172; 2.Е.238.175; 2.Е.238.240;
2.Е.238.244; 2.Е.239.228; 2.Е.239.229; 2.Е.239.230; 2.Е.239.231; 2.Е.239.236; 2.Е.239.237;
2.Е.239.238; 2.Е.239.239; 2.Е.239.154; 2.Е.239.157; 2.Е.239.166; 2.Е.239.169; 2.Е.239.172;
2.Е.239.175; 2.Е.239.240; 2.Е.239.244; 2.Е.154.228; 2.Е. 154.229; 2.Е.154.230; 2.Е.154.231;
2.Е.154.236; 2.Е.154.237; 2.Е.154.238; 2.Е.154.239; 2.Е.154.154; 2.Е.154.157; 2.Е.154.166;
2.Ε.Ι54.169; 2.Е.154.172; 2.Е.154.175; 2.Е.154.240; 2.Е.154.244; 2.Е.157.228; 2.Е.157.229;
2.Ε.Ι57.230; 2.Е.157.231; 2.Е.157.236; 2.Е.157.237; 2.Е.157.238; 2.Е.157.239; 2.Е.157.154;
2.Е.157.157; 2.Ε.157.Ι66; 2.Е.157.169; 2.Е.157.172; 2.Е.157.175; 2.Е.157.240; 2.Е.157.244;
2.Е. 166.228; 2.Е.166.229; 2.Е.166.230; 2.Е.166.231; 2.Е.166.236; 2.Е.166.237; 2.Е.166.238;
2.Е.166.239; 2.Е.166.154; 2.Е.166.157; 2.Е.166.166; 2.Е.166.169; 2.Е.166.172; 2.Ε.166.Ι75;
2.Е.166.240; 2.Е.166.244; 2.Е.169.228; 2.Е.169.229; 2.Е.169.230; 2.Е.169.231; 2.Е.169.236;
2.Е.169.237; 2.Е.169.238; 2.Е.169.239; 2.Е. 169.154; 2.Е.169.157; 2.Е.169.166; 2.Е.169.169;
2.Е.169.172; 2.Е.169.175; 2.Е.169.240; 2.Е.169.244; 2.Е.172.228; 2.Е.172.229; 2.Е.172.230;
2.Е.172.231; 2.Е.172.236; 2.Е.172.237; 2.Е.172.238; 2.Е.172.239; 2.Е.172.154; 2.Е.172.157;
2.Е.172.166; 2.Е.172.169; 2.Е.172.172; 2.Е.172.175; 2.Е.172.240; 2.Е.172.244; 2.Е.175.228;
2.Е.175.229; 2.Е.175.230; 2.Е.175.231; 2.Е.175.236; 2.Е.175.237; 2.Е.175.238; 2.Е.175.239;
2.Е.175.154; 2.Е.175.157; 2.Е.175.166; 2.Е.175.169; 2.Е.175.172; 2.Ε.175.Ι75; 2.Е.175.240;
2.Е.175.244; 2.Е.240.228; 2.Е.240.229; 2.Е.240.230; 2.Е.240.231; 2.Е.240.236; 2.Е.240.237;
2.Е.240.238; 2.Е.240.239; 2.Е.240.154; 2.Е.240.157; 2.Е.240.166; 2.Е.240.169; 2.Е.240.172;
2.Е.240.175; 2.Е.240.240; 2.Е.240.244; 2.Е.244.228; 2.Е.244.229; 2.Е.244.230; 2.Е.244.231;
2.Е.244.236; 2.Е.244.237; 2.Е.244.238; 2.Е.244.239; 2.Е.244.154; 2.Е.244.157; 2.Е.244.166;
2.Е.244.169; 2.Е.244.172; 2.Е.244.175; 2.Е.244.240; 2.Е.244.244;
Пролекарства 2.6
2.0.228.228; 2.0.228.229; 2.0.228.230; 2.0.228.231; 2.0.228.236; 2.0.228.237;
2.0.228.238; 2.0.228.239; 2.0.228.154; 2.0.228.157; 2.0.228.166; 2.0.228.169;
2.0.228.172; 2.0.228.175; 2.0.228.240; 2.0.228.244; 2.0.229.228; 2.6.229.229;
2.0.229.230; 2.0.229.231; 2.0.229.236; 2.0.229.237; 2.0.229.238; 2.0.229.239;
2.0.229.154; 2.0.229.157; 2.0.229.166; 2.0.229.169; 2.0.229.172: 2.0.229.175;
2.0.229.240; 2.0.229.244; 2.0.230.228; 2.6.230.229; 2.0.230.230; 2.6.230.231;
2.0.230.236; 2.0.230.237; 2.6.230.238; 2.6.230.239; 2.6.230.154; 2.6.230.157;
2.0.230.166; 2.0.230.169; 2.0.230.172; 2.6.230.175; 2.6.230.240; 2.6.230.244;
2.0.231.228; 2.0.231.229; 2.0.231.230; 2.6.231.231; 2.6.231.236; 2.6.231.237;
2.0.231.238; 2.0.231.239; 2.0.231.154; 2.6.231.157; 2.6.231.166; 2.0.231.169;
2.0.231.172; 2.6.231.175; 2.6.231.240; 2.0.231.244; 2.0.236.228; 2.6.236.229;
2.0.236.230; 2.6.236.231; 2.0.236.236; 2.6.236.237; 2.0.236.238; 2.6.236.239;
2.0.236.154; 2.0.236.157; 2.0.236.166; 2.0.236.169; 2.0.236.172; 2.0.236.175;
2.0.236.240; 2.6.236.244; 2.0.237.228; 2.6.237.229; 2.6.237.230; 2.0.237.231;
2.0.237.236; 2.0.237.237; 2.0.237.238; 2.0.237.239; 2.6.237.154; 2.0.237.157;
2.0.237.166; 2.0.237.169; 2.0.237.172; 2.0.237.175; 2.6.237.240; 2.0.237.244;
2.0.238.228; 2.0.238.229; 2.0.238.230; 2.0.238.231; 2.0.238.236; 2.0.238.237;
- 301 014685
2.0.238.238; 2.0.238.239; 2.0.238.154; 2.0.238.157; 2.0.238.166; 2,0.238.169;
2.0.238.172; 2.0.238.175; 2.0.238.240; 2.0.238.244; 2.0.239.228; 2.0.239.229;
2.0.239.230; 2.6.239.231; 2.0.239.236; 2.6.239.237; 2.6.239.238; 2.6.239.239;
2.Ο.239.Ι54; 2.6.239.157; 2.0.239.166; 2.0.239.169; 2.0.239.172; 2.6.239.175;
2.6.239.240; 2.0.239.244; 2.0.154.228; 2.0.154.229; 2.0.154.230; 2.0.154.231;
2.0.154.236; 2.0.154.237; 2.0.154.238; 2.0.154.239; 2.0.154.154; 2.0.154.157;
2.6.154.166; 2.0.154.169; 2.0.154.172; 2.6.154.175; 2.0.154.240; 2.6.154.244;
2.0.157.228; 2.0.157.229; 2.0.157.230; 2.0.157.231; 2.0.157.236; 2.0.157.237;
2.0.157.238; 2.0.157.239; 2.0.157.154; 2.6.157.157; 2.0.157.166; 2.0.157.169;
2.0,157.172; 2.0.157.175; 2.0.157.240; 2.6.157.244; 2.6.166.228; 2.0.166.229;
2.6.166.230; 2.0.166.231; 2.0.166.236; 2.0.166.237; 2.0.166.238; 2.0.166.239;
2.0.166.154; 2.0.166.157; 2.0.166.166; 2.0.166.169; 2.0.166.172; 2.0.166.175;
2.0.166.240; 2.0.166.244; 2.0.169.228; 2.0.169.229; 2.0.169.230; 2.0.169.231;
2.0.169.236; 2.0.169.237; 2.0.169.238; 2.0.169.239; 2.0.169.154; 2.0.169.157;
2.0.169,166; 2.0.169.169; 2.0.169.172; 2.0.169.175; 2.0.169.240; 2.0.169.244;
2.0.172.228; 2.0.172.229; 2.0.172.230; 2.0.172.231; 2.6.172.236; 2.0.172.237;
2.0.172.238; 2.0.172.239; 2.6.172.154; 2.0.172.157; 2.0.172.166; 2.0.172.169;
2.0.172.172; 2.0.172.175; 2.6.172.240; 2.0.172.244; 2.6.175.228; 2.6.175.229;
2.6.175.230; 2.0.175.231; 2.6.175.236; 2.6.175.237; 2.6.175.238; 2.6.175.239;
2.6.175.154; 2.0.175.157; 2.0.175.166; 2.6.175.169; 2.0.175.172; 2.0.175.175;
2.0.175.240; 2.6.175.244; 2.6.240.228; 2.6.240.229; 2.6.240.230; 2.6.240.231;
2.6.240.236; 2.6.240.237; 2.6.240.238; 2.6.240.239; 2.0.240.154; 2.0.240.157;
2.6.240.166; 2.6.240.169; 2.6.240.172; 2.6.240.175; 2.6.240.240; 2.6.240.244;
2.6.244.228; 2.6.244.229; 2.6.244.230; 2.6.244.231; 2.6.244.236; 2.6.244.237;
2.6,244.238; 2.6.244.239; 2.6.244.154; 2.0.244.157; 2.0.244.166; 2.6.244.169;
2.0.244.172; 2.0.244.175; 2.0.244.240; 2.0.244.244;
Пролекарства 2.Ι
2,1.228.228; 2.1.228.229; 2.1.228.230; 2.1.228.231; 2.1.228.236; 2.1.228.237; 2.1.228.238;
2.1.228.239; 2.1.228.154; 2.1.228.157; 2.1.228.166; 2.1.228.169; 2.1.228.172; 2.1.228.175;
2.1.228.240; 2.1.228.244; 2.1.229.228; 2.1.229.229; 2.1.229.230; 2.1.229.231; 2.1.229.236;
2.1.229.237; 2.1.229.238; 2.1.229.239; 2.1.229.154; 2.1.229.157; 2.1.229.166; 2.1.229.169;
2.1.229.172; 2.1.229.175; 2.1.229.240; 2.1.229.244; 2.1.230.228; 2.1.230.229; 2.1.230.230;
- 302 014685
2.1.230.231; 2.1.230.236; 2.1.230.237; 2.1.230.238; 2.1.230.239; 2.1.230.154; 2.1.230.157; 2.1.230.166; 2.1.230.169; 2.1.230.172; 2.1.230.175; 2.1.230.240; 2.1.230.244; 2.1.231.228; 2.1.231.229; 2.1.231.230; 2.1.231.231; 2.1.231.236; 2.1.231.237; 2.1.231.238; 2.1.231.239; 2.1.231.154; 2.1.231,157; 2.1.231.166; 2.1.231.169; 2.1.231.172; 2.1.231.175; 2.1.231.240; 2.1.231.244; 2.1.236.228; 2.1.236.229; 2.1.236.230; 2.1.236.231; 2.1.236.236; 2.1.236.237; 2.1.236.238; 2.1.236.239; 2.1.236.154; 2.1.236.157; 2.1.236.166; 2.1.236.169; 2.1.236.172; 2.1.236.175; 2.1.236.240; 2.1.236.244; 2.1.237.228; 2.1.237.229; 2.1.237.230; 2.1.237.231; 2.1.237.236; 2.1.237.237; 2.1.237.238; 2.1.237.239; 2.1.237.154; 2.1.237.157; 2.1.237.166; 2.1.237.169; 2.1.237.172; 2.1.237.175; 2.1.237.240; 2.1.237.244; 2.1.238.228; 2.1.238.229; 2.1.238.230; 2.1.238.231; 2.1.238.236; 2.1.238.237; 2.1.238.238; 2.1.238.239; 2.1.238.154; 2.1.238.157; 2.1.238.166; 2.1.238.169; 2.1.238.172; 2.1.238.175; 2.1.238.240; 2.1.238.244; 2,1.239.228; 2.1.239.229; 2.1.239.230; 2.1.239.231; 2,1.239.236; 2.1.239.237; 2.1.239.238; 2.1.239.239; 2.1.239.154; 2.1.239.157; 2.1,239,166; 2.1.239.169; 2.1.239.172; 2.1.239.175; 2.1.239.240; 2.1.239.244; 2.1.154.228; 2.1.154.229; 2.1.154.230; 2.1.154.231; 2.1.154.236; 2.1.154.237; 2.1.154.238; 2.1.154.239; 2.1.154.154; 2.1.154.157; 2.1.154.166; 2.1.154.169; 2.1.154.172; 2.1.154.175; 2.1.154.240; 2.1.154.244; 2.1.157.228; 2.1.157.229; 2.1.157.230; 2.1.157.231; 2,1.157.236; 2.1.157.237; 2.1.157.238; 2.1.157.239; 2.1.157.154; 2.1.157.157; 2.1.157.166; 2.1.157.169; 2.1.157.172; 2.1.157.175; 2.1.157.240; 2.1.157.244; 2.1.166.228; 2.1.166.229; 2.1.166.230; 2.1.166.231; 2.1.166.236; 2.1.166.237; 2.1.166.238; 2.1.166.239; 2.1.166.154; 2.1.166.157; 2.1.166.166; 2.1.166.169; 2.1.166.172; 2.1.166.175; 2.1.166.240; 2.1.166.244; 2.1.169.228; 2.1.169.229; 2.1,169.230; 2.1.169.231; 2.1.169.236; 2.1.169.237; 2.1.169.238; 2.1.169.239; 2.1.169.154; 2.1.169.157; 2.Г.169.166; 2.1.169.169; 2.1.169.172; 2.1.169.175; 2.1.169.240; 2.1.169.244; 2.1.172.228; 2.1.172.229; 2.1.172.230; 2.1.172.231; 2.1.172.236; 2.1.172.237; 2.1.172.238; 2.1.172.239; 2.1.172.154; 2.1.172.157; 2.1.172.166; 2.1.172.169; 2.1.172.172; 2.1.172.175; 2.1.172.240; 2.1.172.244; 2.1.175.228; 2.1.175.229; 2.1.175.230; 2.1.175.231; 2.1.175.236; 2.1.175.237; 2.1.175.238; 2.1.175.239; 2.1.175.154; 2.1.175.157; 2.1.175.166; 2.1.175.169; 2.1.175.172; 2.1.175.175; 2.1.175.240; 2.1.175.244; 2.1.240.228; 2.1.240.229; 2.1.240.230; 2.1.240.231; 2.1.240.236; 2.1.240.237; 2.1.240.238; 2.1.240.239; 2.1.240.154; 2.1.240.157; 2.1.240.166; 2.1.240.169; 2.1.240.172; 2.1.240.175; 2.1.240.240; 2.1.240.244; 2.1.244.228; 2,1.244.229; 2.1.244.230; 2.1.244.231; 2.1.244.236; 2.1.244.237; 2.1.244.238; 2.1.244.239; 2.1.244.154; 2.1.244.157; 2.1.244.166; 2.1.244.169; 2.1.244.172; 2.1.244.175; 2.1.244.240; 2.1.244.244;
- 303 014685
Пролекарства 2.1
2.1228.228; 2.1.228.229; 2.1.228.230; 2.1228.231; 2.1.228.236; 2.1.228.237; 2.1.228.238;
2.1.228.239; 2.1.228.154; 2.1.228.157; 23.228.166; 23.228.169; 2.1.228.172; 2.1228.175;
2.1.228.240; 2.1.228.244; 2.1.229.228; 2.1.229.229; 2.1.229.230; 23.229.231; 23.229.236;
2.1.229.237; 2.1.229.238; 2.1.229.239; 2.1.229.154; 2.1.229.157; 2.1.229.166; 23.229.169;
23.229.172; 23.229.175; 23.229.240; 23.229.244; 23.230.228; 23.230.229; 23.230,230;
23.230.231; 23.230.236; 23.230.237; 23.230.238; 23.230.239; 23.230.154; 23.230.157;
23.230.166; 23.230.169; 23.230.172; 23.230.175; 23.230.240; 23.230.244; 23.231.228;
23.231.229; 23.231.230; 23.231.231; 23,231.236; 23.231.237; 23,231.238; 23.231.239;
23.231.154; 23.231.157; 23.231.166; 23.231.169; 23.231.172; 23.231.175; 23.231.240;
23.231.244; 23.236.228; 23.236.229; 23.236.230; 23.236.231; 23.236.236; 23.236.237;
23.236.238; 23.236.239; 23.236.154; 23.236.157; 23.236.166; 23.236.169; 23.236.172;
23.236.175; 23.236.240; 23.236.244; 23.237.228; 23.237.229; 23.237.230; 23.237.231;
23.237.236; 23.237.237; 23.237.238; 23.237.239; 23.237.154; 23.237.157; 23.237.166;
23.237.169; 23.237.172; 23.237.175; 23.237.240; 23.237.244; 23.238.228; 23.238.229;
23.238.230; 23.238.231; 23.238.236; 23.238.237; 23.238.238; 23.238.239; 23.238.154;
23.238.157; 23.238.166; 23.238.169; 23.238.172; 23.238.175; 23.238.240; 23.238.244;
23.239.228; 23.239.229; 23.239.230; 23.239.231; 23.239.236; 23.239.237; 23.239.238;
23.239.239; 23.239.154; 23.239.157; 23.239.166; 23.239.169; 23.239.172; 23.239.175;
23.239.240; 23.239.244; 23.154.228; 23.154.229; 23.154.230; 23.154.231; 23.154.236;
23.154.237; 23.154.238; 23.154.239; 23.154.154; 23.154.157; 23.154.166; 23.1543 69;
23.154.172; 23.154.175; 23.154.240; 23.154.244; 23.157.228; 23.157.229; 23.157.230;
23.157.231; 23.157.236; 23.157.237; 23.157.238; 23.157.239; 23.157.154; 23.157.157;
23.157.166; 23.157.169; 23.157.172; 23.157.175; 23.157.240; 23.157.244; 23.166.228;
23.166.229; 23.166.230; 23.166.231; 23.166.236; 23.166.237; 23.166.238; 23.166.239;
23.166.154; 23.166.157; 23.166.166; 23.166.169; 23.166.172; 23.166.175; 23.166.240;
23.166.244; 23.169.228; 23.169.229; 23.169.230; 23.169.231; 23.169.236; 23.169.237;
23.169.238; 23.169.239; 23.169.154; 23.169.157; 23.169.166; 23.169.169; 23.169.172;
23.169.175; 23.169.240; 23.169.244; 23.172.228; 23.172.229; 23.172.230; 23.172.231;
23.172.236; 23.172.237; 23.172.238; 23.172.239; 23.172.154; 23.172.157; 23.172.166;
23.172.169; 23.172.172; 23.172.175; 23.172.240; 23.172.244; 23.175.228; 23.175.229;
23.175.230; 23.175.231; 23.175.236; 23.175.237; 23.175.238; 23.175.239; 23.175.154;
23.175.157; 23.175.166; 23.175.169; 23.175.172; 23.175.175; 23.175.240; 23.175.244;
23.240.228; 23.240.229; 23.240.230; 23.240.231; 23.240.236; 23.240.237; 23.240.238;
23.240.239; 23.240.154; 23.240.157; 23.240.166; 23.240.169; 23.240.172; 23.240.175;
23.240.240; 23.240.244; 23.244.228; 23.244.229; 23.244.230; 23.244.231; 23.244.236;
23.244.237; 23.244.238; 23.244.239; 23.244.154; 23.244.157; 23.244.166; 23.244.169;
23.2443 72; 23.244.175; 23.244.240; 23.244.244;
- 304 014685
Пролекарства 2.Ь
21.228.228; 21.228.229; 21.228.230; 21.228.231; 2.0228.236; 2.0228.237;
21.228.238; 21.228.239; 2.Е.228.154; 2.Ь.228.157; 21.228.166; 21.228.169; 21.228.172;
21.228.175; 21.228.240; 21.228.244; 21.229.228; 21.229.229; 21,229.230; 21.229.231;
21.229.236; 21.229.237; 21.229.238; 21.229.239; 21.229.154; 21.229.157; 21.229.166;
21.229.169; 21.229.172; 21.229.175; 21.229.240; 21.229.244; 21.230.228; 21.230.229;
21.230.230; 21.230.231; 21.230.236; 21.230.237; 21.230.238; 21.230.239; 21.230.154;
21.230.157; 21.230.166; 21.230.169; 21.230.172; 21.230.175; 21.230.240; 21.230.244;
21.231.228; 21.231.229; 21.231.230; 21.231.231; 21.231.236; 21.231.237; 21.231.238;
21.231.239; 21.231.154; 21.231.157; 21.231.166; 21.231.169; 21.231.172; 21.231.175;
21.231.240; 21.231.244; 21.236.228; 21.236.229; 21.236.230; 21.236.231; 21.236.236;
21.236.237; 21.236.238; 21.236.239; 21.236.154; 21.236.157; 21.236.166; 21.236.169;
21.236.172; 21.236.175; 21.236.240; 21.236.244; 21.237.228; 21.237.229; 21.237.230;
21.237.231; 21.237.236; 21.237.237; 21.237.238; 21.237.239; 21.237.154; 21.237.157;
21.237.166; 21.237.169; 21.237.172; 21.237.175; 21.237.240; 21.237.244; 21.238.228;
21.238.229; 21.238,230; 21.238.231; 21.238.236; 21.238.237; 21.238.238; 21.238.239;
21.238.154; 21.238.157; 21.238.166; 21.238.169; 21.238.172; 21.238.175; 21.238.240;
21.238.244; 21.239.228; 21.239.229; 21.239.230; 21.239.231; 21.239.236; 21.239.237;
21.239.238; 21.239.239; 21.239.154; 21.239.157; 21.239.166; 21.239.169; 21.239.172;
21.239.175; 21.239.240; 21.239.244; 21.154.228; 21.154.229; 21.154.230; 21.154.231;
21.154.236; 21.154.237; 21.154.238; 21.154.239; 21.154.154; 21.154.157; 21.154.166;
21.154.169; 21.154.172; 21.154.175; 21.154.240; 21.154.244; 21.157.228; 21.157.229;
21.157.230; 21.157.231; 21.157.236; 21.157.237; 21.157.238; 21,157.239; 21.157.154;
21.157.157; 21.157.166; 21.157.169; 21.157.172; 21.157.175; 21.157.240; 21.157.244;
21.166.228; 21.166.229; 21.166.230; 21.166.231; 21.166.236; 21.166.237; 21.166.238;
21.166.239; 21.166.154; 21.166.157; 21.166.166; 21.166.169; 21.166.172; 21.166.175;
21.166.240; 21.166.244; 21.169.228; 21.169.229; 21.169.230; 21.169.231; 21.169.236;
21.169.237; 21.169.238; 21.169.239; 21.169.154; 21.169.157; 21.169.166; 21.169.169;
21.169.172; 21.169.175; 21.169.240; 21.169.244; 21.172.228; 21.172.229; 21.172.230;
21.172.231; 21.172.236; 21.172.237; 21.172.238; 21.172.239; 21.172.154; 21.172.157;
21.172.166; 21.172.169; 21.172.172; 21.172.175; 21.172.240; 21.172.244; 21.175.228;
21.175.229; 21.175.230; 21.175.231; 21.175.236; 21.175.237; 21.175,238; 21.175.239;
21.175.154; 21.175.157; 21.175.166; 21.175.169; 21.175.172; 21.175.175; 21.175.240;
21.175.244; 21.240.228; 21.240.229; 21.240.230; 21.240.231; 21.240.236; 21.240.237;
21.240.238; 21.240.239; 21.240.154; 21.240.157; 21.240.166; 21.240.169; 21.240.172;
21.240.175; 21.240.240; 21.240.244; 21.244.228; 21.244.229; 21.244.230; 21.244.231;
21.244.236; 21.244.237; 21.244.238; 21.244.239; 21.244.154; 21.244.157; 21.244.166;
21.244.169; 21.244.172; 21.244.175; 21.244.240; 21.244.244;
- 305 014685
Пролекарства 2.О
2.0.228.228; 2.0.228.229; 2.0.228.230; 2.0.228.231; 2.0.228.236; 2.0.228.237;
2.0.228.238; 2.0.228.239; 2.0.228.154; 2.0.228.157; 2.0.228.166; 2.0.228.169;
2.0.228.172; 2.0.228.175; 2.0.228.240; 2.0.228.244; 2.0.229.228; 2.0.229.229;
2.0.229.230; 2.0.229.231; 2.0.229.236; 2.0.229.237; 2.0.229.238; 2.0.229.239;
2.0.229.154; 2.0.229.157; 2.0.229.166; 2.0.229.169; 2.0.229.172; 2.0.229.175;
2.0.229.240; 2.0.229.244; 2.0.230.228; 2.0.230.229; 2.0.230.230; 2.0.230.231;
2.0.230.236; 2.0.230.237; 2.0.230.238; 2.0.230.239; 2.0.230.154; 2.0.230.157;
2.0.230.166; 2.0.230,169; 2.0.230.172; 2.0.230.175; 2.0.230.240; 2.0.230.244;
2.0.231.228; 2.0.231.229; 2.0.231.230; 2.0.231.231; 2.0.231.236; 2.0.231.237;
2.0.231.238; 2.0.231.239; 2.0.231.154; 2.0.231.157; 2.0.231.166; 2.0.231.169;
2.0.231.172; 2.0.231.175; 2.0.231.240; 2.0.231.244; 2.0.236.228; 2.0.236.229;
2.0.236.230; 2.0.236.231; 2.0.236.236; 2.0.236.237; 2.0.236.238; 2.0.236.239;
2.0.236.154; 2.0.236.157; 2.0.236.166; 2.0.236.169; 2.0.236.172; 2.0.236.175;
2.0.236.240; 2.0.236.244; 2.0.237.228; 2.0.237.229; 2.0.237.230; 2.0.237.231;
2.0.237.236; 2.0.237.237; 2.0.237.238; 2.0.237.239; 2.0.237.154; 2.0.237.157;
2.0.237.166; 2.0.237.169; 2.0.237.172; 2.0.237.175; 2.0.237.240; 2.0.237.244;
2.0.238.228; 2.0.238.229; 2.0.238.230; 2.0.238.231; 2.0.238.236; 2.0.238.237;
2.0.238.238; 2.0.238.239; 2.0.238.154; 2.0.238.157; 2.0.238.166; 2.0.238.169;
2.0.238.172; 2.0.238.175; 2.0.238.240; 2.0.238.244; 2.0.239.228; 2.0.239.229;
2.0.239.230; 2.0.239.231; 2.0.239.236; 2.0.239.237; 2.0.239.238; 2.0.239.239; 2.0.239.154; 2.0.239.157; 2.0.239.166; 2.0.239.169; 2.0.239.172; 2.0.239.175;
2.0.239.240; 2.0.239.244; 2.0.154.228; 2,0.154.229; 2.0.154.230; 2.0.154.231;
2.0.154.236; 2.0.154.237; 2.0.154.238; 2.0.154.239; 2.0.154.154; 2.0.154.157;
2.0.154.166; 2.0.154.169; 2.0.154.172; 2.0.154.175; 2.0.154.240; 2.0,154,244;
2.0.157.228; 2.0.157.229; 2.0.157.230; 2.0.157.231; 2.0.157.236; 2.0.157.237;
2.0.157.238; 2.0.157.239; 2.0.157.154; 2.0.157.157; 2.0.157.166; 2.0,157,169;
2.0.157.172; 2.0.157.175; 2.0.157.240; 2.0.157.244; 2.0.166.228; 2.0.166.229;
2.0.166.230; 2.0,166.231; 2.0.166.236; 2.0.166.237; 2.0.166.238; 2.0,166,239;
2.0.166.154; 2.0.166.157; 2.0.166.166; 2.0.166.169; 2.0.166.172; 2.0.166.175;
2.0.166.240; 2,0,166,244; 2.0.169.228; 2.0.169.229; 2.0.169.230; 2.0.169,231;
2.0.169.236; 2.0.169.237; 2.0.169.238; 2.0.169.239; 2.0.169.154; 2.0.169.157;
2.0.169.166; 2.0.169.169; 2.0.169.172; 2.0.169.175; 2.0.169.240; 2.0.169.244;
2.0.172.228; 2,0.172.229; 2.0.172.230; 2.0.172.231; 2.0.172.236; 2.0.172,237;
2.0.172.238; 2.0.172.239; 2.0.172.154; 2.0.172.157; 2.0.172.166; 2.0.172.169;
2.0.172.172; 2.0.172.175; 2.0.172.240; 2.0.172.244; 2.0.175.228; 2.0.175.229;
2.0.175.230; 2.0.175.231; 2.0.175.236; 2.0.175.237; 2.0.175.238; 2.0.175.239;
2.0.175.154; 2.0.175.157; 2.0.175.166; 2.0.175.169; 2.0.175.172; 2.0.175.175;
2.0.175.240; 2.0.175.244; 2.0.240.228; 2.0.240.229; 2.0.240.230; 2.0.240.231;
2.0.240.236; 2.0.240.237; 2.0.240.238; 2.0.240.239; 2.0.240.154; 2.0.240.157;
2.0.240.166; 2.0.240.169; 2.0.240.172; 2.0.240.175; 2.0.240.240; 2.0.240.244;
2.0.244.228; 2.0.244.229; 2.0.244.230; 2.Ο.244.23Ϊ; 2.0.244.236; 2.0.244.237;
2.0.244.238; 2.0.244.239; 2.0.244.154; 2.0.244.157; 2.0.244.166; 2.0.244.169;
2.0.244.172; 2.0.244.175; 2.0.244.240; 2.0.244.244;
- 306 014685
Пролекарства 2.Р
2.Р.228.228; 2.Р.228.229; 2.Р.228.230; 2.Р.228.231; 2.Р.228.236; 2.Р.228.237;
2.Р.228.238; 2.Р.228.239; 2.Р.228.154; 2.Р.228.157; 2.Р.228.166; 2.Р.228.169; 2.Р.228.172;
2.Р.228.175; 2.Р.228.240; 2.Р.228.244; 2.Р.229.228; 2.Р.229.229; 2.Р.229.230; 2.Р.229.231;
2.Р.229.236; 2.Р.229.237; 2.Р.229.238; 2.Р.229.239; 2.Р.229.154; 2.Р.229.157; 2.Р.229.166;
2.Р.229.169; 2.Р.229.172; 2.Р.229.175; 2.Р.229.240; 2.Р.229.244; 2.Р.230.228; 2.Р.230.229;
2.Р.230.230; 2.Р.230.231; 2.Р.230.236; 2.Р.230.237; 2.Р.230.238; 2.Р.230.239; 2.Р.230.154;
2.Р.230.157; 2.Р.230.166; 2.Р.230.169; 2.Р.230.172; 2.Р.230.175; 2.Р.230.240; 2.Р.230.244;
2.Р.231.228; 2.Р.231.229; 2.Р.231.230; 2.Р.231.231; 2.Р.231.236; 2.Р.231.237; 2.Р.231.238;
2.Р.231.239; 2.Р.231.154; 2.Р.231.157; 2.Р.231.166; 2.Р.231.169; 2.Р.231.172; 2.Р.231.175;
2.Р.231.240; 2.Р.231.244; 2.Р.236.228; 2.Р.236.229; 2.Р.236.230; 2.Р.236.231; 2.Р.236.236;
2.Р.236.237; 2.Р.236.238; 2.Р.236.239; 2.Р.236.154; 2.Р.236.157; 2.Р.236.166; 2.Р.236.169;
2.Р.236.172; 2.Р.236.175; 2.Р.236.240; 2.Р.236.244; 2.Р.237.228; 2.Р.237.229; 2.Р.237.230;
2.Р.237.231; 2.Р.237.236; 2.Р.237.237; 2.Р.237.238; 2.Р.237.239; 2.Р.237.154; 2.Р.237.157;
2.Р.237.166; 2.Р.237.169; 2.Р.237.172; 2.Р.237.175; 2.Р.237.240; 2.Р.237.244; 2.Р.238.228;
2.Р.238.229; 2.Р.238.230; 2.Р.238.231; 2.Р.238.236; 2.Р.238.237; 2.Р.238.238; 2.Р.238.239;
2.Р.238.154; 2.Р.238.157; 2.Р.238.166; 2.Р.238.169; 2.Р.238.172; 2.Р.238.175; 2.Р.238.240;
2.Р.238.244; 2.Р.239.228; 2.Р.239.229; 2.Р.239.230; 2.Р.239.231; 2.Р.239.236; 2.Р.239.237;
2.Р.239.238; 2.Р.239.239; 2.Р.239.154; 2.Р.239.157; 2.Р.239.166; 2.Р.239.169; 2.Р.239.172;
2.Р.239.175; 2.Р.239.240; 2.Р.239.244; 2.Р.154.228; 2.Р. 154.229; 2.Р.154.230; 2.Р.154.231;
2.Р.154.236; 2.Р.154.237; 2.Р. 154.238; 2.Р.154.239; 2.Р.154.154; 2.Р.154.157; 2.Р.154.166;
2.Р.154.169; 2.Р.154.172; 2.Р.154.175; 2.Р. 154.240; 2.Р, 154.244; 2.Р. 157.228; 2.Р. 157.229;
2.Р.157.230; 2.Р.157.231; 2.Р.157.236; 2.Р.157.237; 2.Р.157.238; 2.Р.157.239; 2.Р.157.154;
2.Р. 157.157; 2.Р.157.166; 2.Р.157.169; 2.Р.157.172; 2.Р.157.175; 2.Р.157.240; 2.Р.157.244;
2.Р.166.228; 2.Р.166.229; 2.Р.166.230; 2.Р.166.231; 2.Р.166.236; 2.Р.166.237; 2.Ρ.Ι66.238;
2.Р.166.239; 2.Р.166.154; 2.Р.166.157; 2.Р.166.166; 2.Р.166.169; 2.Р.166.172; 2.Р.166.175;
2.Р. 166.240; 2.Р.166.244; 2.Р. 169.228; 2.Р. 169.229; 2.Р.169.230;2.Р.169.231; 2.Р.169.236;
2.Р.169.237; 2.Р.169.238; 2.Р.169.239; 2.Р.169.154; 2.Р.169.157; 2.Р.169.166; 2.Р.169.169;
2.Р.169.172; 2.Р.169.175; 2.Р.169.240; 2.Р.169.244; 2.Р.172.228; 2.Р.172.229; 2.Р.172.230;
2.Р.172.231; 2.Р.172.236; 2.Р.172.237; 2.Р.172.238; 2.Р.172.239; 2.Р.172.154; 2.Р.172.157;
2.Р.172.166; 2.Р.172.169; 2.Р.172.172; 2.Р.172.175; 2.Р.172.240; 2.Р.172.244; 2.Р.175.228;
2.Р.175.229; 2.Р.175.230; 2.Р.175.231; 2.Р.175.236; 2.Р.175.237; 2.Р.175.238; 2.Р.175.239;
2.Р. 175.154; 2.Р.175.157; 2.Р.175.166; 2.Р.175.169; 2.Р.175.172; 2.Р.175.175; 2.Р.175.240;
2.Р.175.244; 2.Р.240.228; 2.Р.240.229; 2.Р.240.230; 2.Р.240.231; 2.Р.240.236; 2.Р.240.237;
2.Р.240.238; 2.Р.240.239; 2.Р.240.154; 2.Р.240.157; 2.Р.240.166; 2.Р.240.169; 2.Р.240.172;
2.Р.240.175; 2.Р.240.240; 2.Р.240.244; 2.Р.244.228; 2.Р.244.229; 2.Р.244.230; 2.Р.244.231;
2.Р.244.236; 2.Р.244.237; 2.Р.244.238; 2.Р.244.239; 2.Р.244.154; 2.Р.244.157; 2.Р.244.166;
2.Р.244.169; 2.Р.244.172; 2.Р.244.175; 2.Р.244.240; 2.Р.244.244;
Пролекарства 2.и
2,ϋ.228.228; 2.11.228.229; 2.11.228.230; 2.11.228.231; 2.11.228.236; 2.11.228.237;
2.11.228.238; 2.11.228.239; 2.П.228.154; 2.11.228.157; 2.11.228.166; 2.11.228.169;
- 307 014685
2.4.228.172; 24.228.175; 2.4.228.240; 2.11.228.244; 2.υ.229.228; 24.229.229; 24.229.230; 2.4.229.231; 2.4.229.236; 2.υ.229.237; 2.4.229.238; 2.4.229.239; 2.4.229.154; 2.4.229.157; 2.4.229.166; 24.229.169; 2.4.229.172; 2.4.229.175; 2.4.229.240; 2.4.229.244; 2.4.230.228; 2.4.230.229; 2.4.230.230; 2.4.230,231; 2.4.230.236; 2.4.230.237; 2.4.230.238; 2.4.230.239; 2.4.230.154; 2,4.230,157; 2.4.230.166; 2.υ.230.169; 2.4.230.172; 2.4.230.175; 2.υ.230.240; 2.4.230.244; 2.4.231.228; 2.4.231.229; 2.4.231.230; 2.4.231.231; 2.4.231.236; 2.4.231.237; 2.4.231.238; 2.4.231.239; 2.υ.231.154; 2.4.231.157; 2.υ.231.166; 24.231.169; 2.4.231.172; 2.4.231.175; 2.4.231.240; 2.υ.231.244; 2.4.236.228; 2.4.236.229; 2.4.236.230; 2.4.236.231; 2.4.236.236; 2.4.236.237; 2.4.236.238; 2.4.236.239; 2.4.236.154; 2.4.236.157; 2.4.236.166; 2.4.236.169; 2.υ.236.172; 2.4.236.175; 2.4.236.240; 2.4.236.244; 2.4.237.228; 2.4.237.229; 2.4.237.230; 2.4.237.231; 2.4.237.236; 2.υ.237.237; 2.4.237.238; 2.υ.237.239; 2.υ.237.154; 2.υ.237.157; 24.237.166; 24.237.169; 2.υ.237.172; 2.4.237,175; 2.υ.237.240; 2.υ.237.244; 2.4.238.228; 2.ϋ.238.229; 2.4.238.230; 2.4.238.231; 2.4.238.236; 2.υ.238.237; 2.4.238.238; 2.υ.238.239; 2.4.238.154; 2.4.238.157; 2.4.238.166; 2.υ.238.169; 2.4.238.172; 2.ϋ.238.Ι75; 2.υ.238.240; 2.4.238.244; 2.υ.239.228; 2.4.239.229; 24.239.230; 24.239.231; 2.υ.239,236; 2.υ.239.237; 2.ϋ.239.238; 2.4.239.239; 24.239,154; 24.239.157; 2.4,239.166; 2.4.239.169; 2.4.239.172; 24.239.175; 24.239.240; 24.239.244; 2.4.154.228; 24.154.229; 2.4.154.230; 24.154.231; 24.154.236; 24.154.237; 2.4.154.238; 2.4.154.239; 24.154.154; 24.154.157; 24.154.166; 2.4.154.169; 2.4.154.172; 2.4.154.175; 24.154.240; 2.4.154.244; 24.157.228; 2.4.157.229; 2.υ.157.230; 24.157.231; 2.4.157.236; 24.157.237; 24.157.238; 24.157.239; 24.157.154; 2.4.157.157; 2.4.157.166; 24.157.169; 2.4.157.172; 2.4.157.175; 24.157.240; 2.4.157.244; 2.4.166.228; 2.4.166.229; 24.166.230; 2.4.166.231; 24.166.236; 24.166.237; 24.166.238; 2.4.166.239; 24.166.154; 2.4.166.157; 2,υ.166.166; 24.166.169; 24.166.172; 2.4.166.175; 24.166.240; 2.4.166.244; 24.169.228; 24.169,229; 24.169.230; 24.169.231; 24.169.236; 24.169.237; 24.169.238; 24.169.239; 24.169.154; 24.169.157; 2.4.169.166; 24.169.169; 24.169.172; 24.169.175; 24.169.240; 24.169.244; 24.172.228; 24.172.229; 2.4.172.230; 24.172.231; 24.172.236; 24.172.237; 24.172.238; 24.172.239; 2.4.172.154; 24.172.157; 2.4.172.166; 24.172.169; 24.172.172; 2.4.172.175; 24.172.240; 24.172.244; 24.175.228; 2.4.175.229;
24.175.230; 2.4.175.231; 2.4.175.236; 24.175.237; 24.175.238; 2.4.175.239; 2.4.175.154; 24.175.157; 24.175.166; 2.4.175.169; 24.175.172; 24.175.175; 24.175.240; 2.4.175.244; 24.240.228; 2.4.240.229; 24.240.230; 2.4.240.231; 2.4.240.236; 2.4.240.237; 2.4.240.238; 2.4.240.239; 2.4.240.154; 2.4.240.157; 2.4.240.166; 2.4.240.169; 2.4.240.172; 2.4.240.175; 24.240.240; 2.4.240.244; 24.244.228; 2.4.244.229; 2.4.244.230; 2.4.244.231; 2.4.244.236; 24.244.237; 24.244.238; 24.244.239; 2.4.244.154; 24.244.157; 24.244.166; 24.244.169; 2.4.244.172; 24.244.175; 2.4.244.240; 2.ϋ.244.244;
- 308 014685
Пролекарства 2.ν
2.97.228.228; 2.97.228.229; 2.97.228.230; 2.97.228.231; 2.97.228.236; 2.97,228.237;
2.97.228.238; 2.XV.228.239; 2.97.228.154; 2.XV.228.157; 2.97.228.166; 2.97.228.169;
2.97.228.172; 2.97.228.175; 2.97.228.240; 2.97.228.244; 2.97.229.228; 2.97.229.229;
2.97.229.230; 2.97.229.231; 2.97.229.236; 2.97.229.237; 2.97.229.238; 2.97.229.239;
2.97.229.154; 2.97.229.157; 2.97.229.166; 2.97.229.169; 2.Ψ.229.172; 2.Ψ.229.175;
2.97.229.240; 2.97.229.244; 2.97.230.228; 2.97.230.229; 2.97.230.230; 2.97.230.231;
2.97.230.236; 2.97.230.237; 2.97.230.238; 2.97.230.239; 2.97.230.154; 2.97.230.157;
2.97.230.166; 2.97.230.169; 2.97.230.172; 2.97.230.175; 2.97.230.240; 2.97.230.244;
2.97.231.228; 2.97.231.229; 2.97.231.230; 2.97.231.231; 2.97.231.236; 2.97.231.237;
2.97.231.238; 2.97.231.239; 2.97.231.154; 2.97.231.157; 2.97.231.166; 2.97.231.169;
2.97.231.172; 2.97.231.175; 2.97.231.240; 2.97.231.244; 2.97.236.228; 2.97.236.229;
2.97.236.230; 2.97.236.231; 2.97.236.236; 2.97.236.237; 2.97.236.238; 2.97.236.239;
2.97.236.154; 2.97.236.157; 2.97.236.166; 2.97.236.169; 2.97.236.172; 2.97.236.175;
2.97.236.240; 2.97.236.244; 2.17.237.228; 2.97.237.229: 2.97.237.230; 2.97.237.231;
2.97.237.236; 2.97.237.237; 2.97,237.238; 2.97.237.239; 2.97.237.154; 2.97,237.157;
2.97.237.166; 2.97.237.169; 2.97.237.172; 2.97,237.175; 2.97.237.240; 2.97.237.244;
2.97.238.228; 2.97.238.229; 2.97.238.230; 2.97.238.231; 2.97.238.236; 2.97.238.237;
2.97.238.238; 2.97.238.239; 2.97.238.154; 2.97.238.157; 2.97.238.166; 2.97.238.169;
2.97.238.172; 2.97.238.175; 2.97.238.240; 2.97.238.244; 2.97.239.228; 2.97.239.229;
2.97.239.230; 2.97.239.231; 2.97.239.236; 2.97.239.237; 2.97.239.238; 2.97.239.239;
2.97.239.154; 2.97.239.157; 2.97.239.166; 2.97.239.169; 2.97.239.172; 2.97.239.175;
2.97.239.240; 2.97.239.244; 2.97.154.228; 2.97.154.229; 2.97.154.230; 2.97.154.231;
2.97.154.236; 2.97.154.237; 2.97.154.238; 2.97.154.239; 2.97.154.154; 2.97.154.157;
2.97.154.166; 2.97.154.169; 2.97.154.172; 2.97.154.175; 2.97.154.240; 2.97.154.244;
2.97.157.228; 2.97.157.229; 2.97.157.230; 2.97.157.231; 2.97.157.236; 2.97.157.237;
2.97.157.238; 2.97.157.239; 2.97.157.154; 2.97.157.157; 2.97.157.166; 2.97.157.169;
2.97.157.172; 2.97.157.175; 2.97.157.240; 2.97.157.244; 2.97.166.228; 2.97.166.229;
2.97.166.230; 2.97.166.231; 2.97.166.236; 2.97.166.237; 2.97.166.238; 2.97.166.239;
2.97.166.154; 2.97.166.157; 2.97.166.166; 2.97.166.169; 2.97.166.172; 2.97.166.175;
2.97.166.240; 2.97.166.244; 2.97.169.228; 2.97.169.229; 2.97.169.230; 2.97.169.231;
2.97.169.236; 2.97.169.237; 2.97.169.238; 2.97.169.239; 2.97.169.154; 2.97.169.157;
2.97.169.166; 2.97.169.169; 2.97.169.172; 2.97.169.175; 2.97.169.240; 2.97.169.244;
2.97.172.228; 2.97.172.229; 2.97.172.230; 2.97.172.231; 2.97.172.236; 2.97.172.237;
2.97.172.238; 2.97.172.239; 2.97.172.154; 2.97.172.157; 2.97.172.166; 2.97.172.169;
2.97.172.172; 2.97.172.175; 2.97.172.240; 2.97.172.244; 2.97.175.228; 2.97.175.229;
2.97.175.230; 2.97.175.231; 2.97.175.236; 2.97.175.237; 2.97.175.238; 2.97.175.239;
2.97.175.154; 2.97.175.157; 2.97.175.166; 2.97.175.169; 2.97.175.172; 2.97.175.175;
2.97.175.240; 2.97.175.244; 2.97.240.228; 2.97.240.229; 2.97.240.230; 2.97,240.231;
2.97.240.236; 2.97.240.237; 2.97.240.238; 2.97.240.239; 2.97.240.154; 2.97.240.157;
2.97.240.166; 2.97.240.169; 2.97.240.172; 2.97.240.175; 2.97.240.240; 2.97.240.244;
2.97.244.228; 2.97.244.229; 2.97.244.230; 2.97.244.231; 2.97.244.236; 2.97.244,237;
2.97.244.238; 2.97.244.239; 2.97.244.154; 2.97.244.157; 2.97.244.166; 2.97.244.169;
2.97.244.172; 2.97.244.175; 2.97.244.240; 2.97.244.244;
- 309 014685
Пролекарства 2.Υ
2.Υ.228.228; 2.Υ.228.229; 2.Υ.228.230; 2.Υ.228.231; 2.Υ.228.236; 2.Υ.228.237;
2.Υ.228.238; 2.Υ.228.239; 2.Υ.228.154; 2.Υ.228.157; 2.Υ.228.166; 2.Υ.228.169;
2.Υ.228.172; 2.Υ.228.175; 2.Υ.228.240; 2.Υ.228.244; 2.Υ.229.228; 2.Υ.229.229;
2.Υ.229.230; 2.Υ.229.23Ι; 2.Υ.229.236; 2.Υ.229.237; 2.Υ.229.238; 2.Υ.229.239;
2.Υ.229.154; 2.Υ.229.157; 2.Υ.229.166; 2.Υ.229.169; 2.Υ.229.172; 2.Υ.229.175;
2.Υ.229.240; 2.Υ.229.244; 2.Υ.230.228; 2.Υ.230.229; 2.Υ.230.230; 2.Υ.230.231;
2.Υ.230.236; 2.Υ.230.237; 2.Υ.230.238; 2.Υ.230.239; 2.Υ.230.154; 2.Υ.230.157;
2.Υ.230.166; 2.Υ.230.169; 2.Υ.230.172; 2.Υ.230.175; 2.Υ.230.240; 2.Υ.230.244;
2.Υ.231.228; 2.Υ.231.229; 2.Υ.231.230; 2.Υ.231.231; 2.Υ.231.236; 2.Υ.231.237;
2.Υ.231.238; 2.Υ.231.239; 2.Υ.231.154; 2.Υ.231.157; 2.Υ.231.166; 2.Υ.231.169;
2.Υ.231.172; 2.Υ.231.175; 2.Υ.231.240; 2.Υ.231.244; 2.Υ.236.228; 2.Υ.236.229;
2.Υ.236.230; 2.Υ.236.231; 2.Υ.236.236; 2.Υ.236.237; 2.Υ.236.238; 2.Υ.236.239;
2.Υ.236.154; 2.Υ.236.157; 2.Υ.236.166; 2.Υ.236.169; 2.Υ.236.172; 2.Υ.236.175;
2.Υ.236.240; 2.Υ.236.244; 2.Υ.237.228; 2.Υ.237.229; 2.Υ.237.230; 2.Υ.237.231;
2.Υ.237.236; 2.Υ.237.237; 2.Υ.237.238; 2.Υ.237.239; 2.Υ.237.154; 2.Υ.237.157;
2.Υ.237.166; 2.Υ.237.169; 2.Υ.237.172; 2.Υ.237.175; 2.Υ.237.240; 2.Υ.237.244;
2.Υ.238.228; 2.Υ.238.229; 2.Υ.238.230; 2.Υ.238.231; 2.Υ.238.236; 2.Υ.238.237;
2.Υ.238.238; 2.Υ.238.239; 2.Υ.238.154; 2.Υ.238.157; 2.Υ.238.166; 2.Υ.238.169;
2.Υ.238.172; 2.Υ.238.Ι75; 2.Υ.238.240; 2.Υ.238.244; 2.Υ.239.228; 2.Υ.239.229;
2.Υ.239.230; 2.Υ.239.231; 2.Υ.239.236; 2.Υ.239.237; 2.Υ.239.238; 2.Υ.239.239;
2.Υ.239.154; 2.Υ.239.157; 2.Υ.239.166; 2.Υ.239.169; 2.Υ.239.172; 2.Υ.239.175;
2.Υ.239.240; 2.Υ.239.244; 2.Υ.154.228; 2.Υ.154.229; 2.Υ.154.230; 2.Υ.154.231;
2.Υ.154.236; 2.Υ.154.237; 2.Υ.154.238; 2.Υ. 154.239; 2.Υ.154.154; 2.Υ.154.157;
2.Υ.154.166; 2.Υ.154.169; 2.Υ.154.172; 2.Υ.154.175; 2.Υ.154.240; 2.Υ.154.244;
2.Υ.157.228; 2.Υ.157.229; 2.Υ.157.230; 2.Υ.157.231; 2.Υ.157.236; 2.Υ.157.237;
2.Υ.157.238; 2.Υ.157.239; 2.Υ.157.154; 2.Υ.157.157; 2.Υ.157.166; 2.Υ.157.169;
2.Υ. 157.172; 2.Υ. 157.175; 2.Υ. 157.240; 2.Υ.157.244; 2.Υ. 166.228; 2.Υ. 166.229;
2.Υ.166.230; 2.Υ.166.231; 2.Υ.166.236; 2.Υ.166.237; 2.Υ. 166.238; 2.Υ.166.239;
2.Υ.166.154; 2.Υ.166.157; 2.Υ.166.166; 2.Υ.166.169; 2.Υ.166.172; 2.Υ.166.175;
2.Υ.166.240; 2.Υ.166.244; 2.Υ.169.228; 2.Υ.169.229; 2.Υ.169.230; 2.Υ.169.231;
2.Υ.169.236; 2.Υ. 169.237; 2.Υ.169.238; 2.Υ.169.239; 2.Υ.169.154; 2.Υ.169.Ι57;
2.Υ.169.166; 2.Υ.169.169; 2.Υ.169.172; 2.Υ.169.175; 2.Υ.169.240; 2.Υ.169.244;
2.Υ.172.228; 2.Υ.172.229; 2.Υ.172.230; 2.Υ.172.231; 2.Υ.172.236; 2.Υ.172.237;
2.Υ.172.238; 2.Υ.172.239; 2.Υ.172.154; 2.Υ.172.157; 2.Υ.172.166; 2.Υ.172.169;
2.Υ.172.172; 2.Υ.172.175; 2.Υ.172.240; 2.Υ.172.244; 2.Υ. 175.228; 2.Υ. 175.229;
2.Υ.175.230; 2.Υ.175.231; 2.Υ.175.236; 2.Υ.175.237; 2.Υ.175.238; 2.Υ.175.239;
2.Υ.175.154; 2.Υ.175.157; 2.Υ.175.166; 2.Υ.175.169; 2.Υ.175.172; 2.Υ.175.175;
2.Υ.175.240; 2.Υ.175.244; 2.Υ.240.228; 2.Υ.240.229; 2.Υ.240.230; 2.Υ.240.231;
2.Υ.240.236; 2.Υ.240.237; 2.Υ.240.238; 2.Υ.240.239; 2.Υ.240.154; 2.Υ.240.157;
2.Υ.240.166; 2.Υ.240.169; 2.Υ.240.172; 2.Υ.240.175; 2.Υ.240.240; 2.Υ.240.244;
2.Υ.244.228; 2.Υ.244.229; 2.Υ.244.230; 2.Υ.244.231; 2.Υ.244.236; 2.Υ.244.237;
2.Υ.244.238; 2.Υ.244.239; 2.Υ.244.154; 2.Υ.244.157; 2.Υ.244.166; 2.Υ.244.169;
2.Υ.244.172; 2.Υ.244.175; 2.Υ.244.240; 2.Υ.244.244;
- 310 014685
Пролекарства 3.В
З.В.228.228; З.В.228.229; 3.Β.228.230; 3.Β.228.231; 3.Β.228.236; 3.Β.228.237;
3.Β.228.238; 3.Β.228.239; З.В.228.154; З.В.228.157; З.В.228.166; З.В.228.169;
3.В.228.172; З.В.228.175; З.В.228.240; З.В.228.244; З.В.229.228; З.В.229.229;
3.В.229.230; 3.Β.229.231; 3.Β.229.236; 3.Β.229.237; 3.Β.229.238; 3.Β.229.239;
З.В.229.154; З.В.229.157; З.В.229.166; З.В.229.169; З.В.229.172; З.В.229.175;
З.В.229.240; З.В.229.244; 3.Β.230.228; 3.Β.230.229; 3.Β.230.230; 3.Β.230.231;
З.В.230.236; 3.Β.230.237; 3.Β.230.238; 3.Β.230.239; 3.Β.23Ο.154; 3.Β.23Ο.157;
3.Β.230.166; 3.Β.230.169; 3.Β.230.172; 3.Β.230.175; 3.Β.230.240; 3.Β.230.244;
З.В.231.228; 3.Β.231.229; 3.Β.231.230; 3.Β.231.231; 3.Β.231.236; 3.Β.231.237;
3.Β.231.238; 3.Β.231.239; 3.Β.231.154; 3.Β.231.157; 3.Β.231.166; 3.Β.231.169;
3.Β.231.172; 3.Β.231.175; 3.Β.231.240; 3.Β.231.244; 3.Β.236.228; 3.Β.236.229;
3.Β.236.230; 3.Β.236.231; 3.Β.236.236; 3.Β.236.237; 3.Β.236.238; З.В.236.239;
З.В.236.154; 3.Β.236.157; 3.Β.236.166; 3.Β.236.169; 3.Β.236.172; 3.Β.236.175;
З.В.236,240; 3.Β.236.244; 3.Β.237.228; 3.Β.237.229; 3.Β.237.230; 3.Β.237.231;
3.Β.237.236; 3.Β.237.237; 3.Β.237.238; 3.Β.237.239; 3.Β.237.154; 3.Β.237.157;
3.Β.237.166; 3.Β.237.169; 3.Β.237.172; 3.Β.237.175; 3.Β.237.240; 3.Β.237.244;
3.Β.238.228; 3.Β.238.229; 3.Β.238.230; 3.Β.238.231; 3.Β.238.236; 3.Β.238.237;
3.Β.238.238; 3.Β.238.239; 3.Β.238.154; 3.Β.238.157; 3.Β.238.166; 3.Β.238.169;
3.Β.238.172; 3.Β.238.175; 3.Β.238.240; 3.Β.238.244; 3.Β.239.228; 3.Β.239.229;
3.Β.239.230; 3.Β.239.231; 3.Β.239.236; 3.Β.239.237; 3.Β.239.238; 3.Β.239.239;
3.Β.239.154; З.В.239.157; 3.Β.239.166; 3.Β.239.169; 3.Β.239.172; 3.Β.239.175;
3.Β.239.240; 3.Β.239.244; З.В.154.228; З.В.154.229; 3.Β.154.230; 3.Β.154.231;
З.В.154.236; 3.Β.154.237; 3.Β.154.238; 3.Β.154.239; 3.Β.154.Ι54; З.В. 154.157;
З.В.154.166; З.В. 154.169; З.В.154.172; З.В.154.175; З.В.154.240; З.В.154.244;
З.В.157.228; З.В.157.229; З.В.157.230; 3.Β.157.231; З.В.157.236; З.В.157.237;
З.В.157.238; З.В.157.239; З.В.157.154; З.В.157.157; З.В.157.166; З.В.157.169;
З.В.157.172; З.В.157.175; З.В.157.240; З.В.157.244; З.В.166.228; З.В.166.229;
З.В. 166.230; З.В.166.231; З.В.166.236; 3.Β.166.237; 3.Β.166.238; 3.Β.166.239;
З.В.166.154; З.В.166.157; З.В.166.166; З.В.166.169; З.В.166.172; З.В.166.175;
З.В.166.240; З.В.166.244; З.В.169.228; З.В.169.229; 3.Β.169.230; З.В.169.231;
З.В.169.236; З.В.169.237; З.В.169.238; 3.Β.169.239; З.В.169.154; З.В.169.157;
З.В.169.166; З.В. 169.169; З.В.169.172; З.В. 169.175; З.В.169.240; З.В. 169.244;
З.В.172.228; З.В.172.229; 3.Β.172.230; 3.Β.172.231; 3.Β.172.236; З.В.172.237;
З.В. 172.238; 3.Β.172.239; З.В. 172.154; З.В.172.157; З.В.172.166; З.В.172.169;
З.В.172.172; З.В. 172.175; З.В.172.240; З.В.172.244; З.В.175.228; З.В.175.229;
З.В.175.230; З.В. 175.231; З.В.175.236; З.В. 175.237; З.В. 175.238; З.В.175,239;
З.В. 175.154; З.В. 175.157; З.В. 175.166; З.В.175.169; З.В.175.172; З.В. 175.175;
З.В.175.240; З.В.175.244; З.В.240.228; З.В.240.229; 3.Β.240.230; 3.Β.240.231;
3.Β.240.236; 3.Β.240.237; 3.Β.240.238; 3.Β.240.239; З.В.240.154; З.В.240.157;
З.В.240.166; З.В.240.169; З.В.240.172; З.В.240.175; З.В.240.240; З.В.240.244;
З.В.244.228; З.В.244.229; 3.Β.244.230; 3.Β.244.231; 3.Β.244.236; 3.Β.244.237;
3.Β.244.238; 3.Β.244.239; З.В.244.154; З.В.244.157; З.В.244.166; З.В.244.169;
З.В.244.172; З.В.244.175; З.В.244.240; З.В.244.244;
- 311 014685
Пролекарства 3.Ό
3.0,228.228; 3.0,228.229; 3.0.228.230; 3.0.228.231; 3.0.228.236; 3.ϋ.228.237;
3.ϋ.228.238; 3.0.228.239; 3.0.228.154; 3Ό.228.157; 3.0.228.166; 3.0.228.169;
3.0.228.172; 3.0.228.175; 3.0.228.240; 3.0.228.244; 3.0.229.228; 3.0.229.229;
3.0.229.230; 3.0.229.231; 3.0.229.236; 3.ϋ.229.237; 3.0.229.238; 3.0.229.239;
3.0.229.154; 3.0.229.157; 3.0.229.166; 3.ϋ.229.169; 3.0.229.172; 3.0.229.175;
3.Ώ.229.240; 3.0.229.244; 3.0.230.228; 3.ϋ.230.229; 3.ϋ.230.230; 3.0.230.231;
3.0.230.236; 3.ϋ.230.237; 3.0.230.238; 3.ϋ.230.239; 3.0.230.154; 3.0.230.157;
3.0.230.166; 3.0.230.169; 3.0.230.172; 3.0.230.175; 3.0.230.240; 3.0.230.244;
3.0.231.228; 3.0.231.229; 3.0.231.230; 3.0.231.231; 3.0.231.236; 3.0.231.237;
3.0.231.238; 3.0.231.239; 3.0.231.154; 30.231.157; 3.0.231.166; 3.0.231.169;
3.0.231.172; 3.0.231.175; 3.0.231.240; 3.0.231.244; 3.0.236.228; 3.0.236.229;
3.0.236.230; 3.0.236.231; 3.0.236.236; 3.ϋ.236.237; 3.0.236.238; 3.ϋ.236.239;
3.0.236.154; 3.0.236.157; 3.0.236.166; 30.236.169; 3.0.236.172; 3.0.236.175;
3.0.236.240; 3.0.236.244; 3.0.237.228; 3Ό.237.229; 3.0.237.230; 3.0.237.231;
3.0.237.236; 3.0.237.237; 3.ϋ.237.238; 3.ϋ.237.239; 3.0.237.154; 3.0.237.157;
3.0.237.166; 3.0.237.169; 3.0.237.172; 3.0.237.175; 3.0.237.240; 3.0.237.244;
3.0.238.228; 3Ό.238.229; 3.ϋ.238.230; 3.0.238.231; 3.0.238.236; 3.0.238.237;
3.0,238.238; 3.ϋ.238.239; 3.0.238.154; 3.0.238.157; 3.0.238.166; 3.0.238.169;
3.0.238.172; 3.0.238.175; 3.0.238.240; 3.0.238.244; 3.0.239.228; 3.Ώ.239.229;
3.0.239.230; 3.0.239.231; 3.0.239.236; 3.0.239.237; 3.0.239.238; 3Ό.239.239;
3.0.239.154; 3Ό.239.157; 3.ϋ.239.166; 3.0.239.169; 3.ϋ.239.172; 3.0.239.175;
3.0.239.240; 3.ϋ.239.244; 3.ϋ.154.228; 3.0.154.229; 3.0.154.230; 3.0.154.231;
3.0.154.236; 3.0.154.237; 3.0.154.238; 3.0.154.239; 3.0.154.154; 3.0.154.157;
3.0.154.166; 3.0.154.169; 3.0.154.172; 3.0.154.175; 3.0.154.240; 3.0.154.244;
3.0.157.228; 3.0.157.229; 3.ϋ.157.230; 3.0.157.231; 3.0.157.236; 3.0.157.237;
3.0.157.238; 3.ϋ.157.239; 3.0.157.154; 3.0.157.157; 3.0.157.166; 3.0.157.169;
3.0.157.172; 3.0.157.175; 3.ϋ.157.240; 3.ϋ.157.244; 3.0.166.228; 3.0.166.229;
3.0.166.230; 3.0.166.231; 3.ϋ.166.236; 3.ϋ.166.237; 3.0.166.238; 3.0.166.239;
3.0.166.154; 3.0.166.157; 3Ό.166.166; 3.0.166.169; 3.0.166.172; 3.0.166.175;
3.0.166.240; 3.0.166.244; 3.ϋ. 169.228; 3Ό.169.229; 3.ϋ.169.230; 3.0.169.231;
3.0.169.236; 3.0.169.237; 3.Ώ.169.238; 3.0.169.239; 3.0.169,154; 3.0.169.157;
3.0.169.166; 3.0.169.169; 3.0,169,172; 3.0.169.175; 3.0.169.240; 3.0.169.244;
3.0.172.228; 3.0.172.229; 3.0.172.230; 3.0.172.231; 3.0.172.236; 3.0.172.237;
3.0.172.238; 3.0.172.239; 3.0.172.154; 3.0.172.157; 3.ϋ.172.166; 3.0.172.169;
3.0.172.172; 3.0.172.175; 3.0.172.240; З.Э.172.244; 3,0.175.228; 3.0.175.229;
3.0.175.230; 3.0.175.231; 3.Ώ.175.236; 3.0.175.237; 3.0.175.238; 3.0.175.239;
3.0.175.154; 3.0.175.157; 3.0.175.166; 3.0.175.169; 3.0.175.172; 3.0.175.175;
3.0.175.240; 3.0.175.244; 3Ό.240.228; 3.ϋ.240.229; 3.ϋ.240.230; 3.ϋ.240.231;
3.0.240.236; 3.ϋ.240.237; 3.0.240.238; 3.0.240.239; 3.0.240.154; 3.0.240.157;
3.0.240.166; 3.0.240.169; 3.0.240.172; 3.ϋ.240.175; 3.0.240.240; 3.0.240.244;
3.0.244.228; 3.ϋ.244.229; 3.0.244.230; 3Ό.244.231; 3.0.244.236; 3.0.244.237;
3.0.244.238; 3.0.244.239; 3.0.244.154; 3.0.244.157; 3.0.244.166; 3.0.244.169;
3.0.244.172; 3.0.244.175; 3Ό.244.240; 3Ό.244.244;
- 312 014685
Пролекарства 3.Е
З.Е.228.228; З.Е.228.229; 3.Ε.228.230; 3.Ε.228.231; 3.Ε.228.236; 3.Ε.228.237;
3.Ε.228.238; 3.Ε.228.239; З.Е.228.154; З.Е.228.157; З.Е.228.166; З.Е.228.169; З.Е.228.172;
З.Е.228.175; З.Е.228.240; З.Е.228.244; З.Е.229.228; З.Е.229.229; 3.Ε.229.230; 3.Ε.229.23Ι;
3.Ε.229.236; 3.Ε.229.237; 3.Ε.229.238; 3.Ε.229.239; З.Е.229.154; З.Е.229.157; З.Е.229.166;
З.Е.229.169; З.Е.229.172; З.Е.229.175; З.Е.229.240; З.Е.229.244; 3.Ε.230.228; 3.Ε.230.229;
3.Ε.230.230; 3.Ε.230.231; 3.Ε.230.236; 3.Ε.230.237; 3.Ε.230.238; 3.Ε.230.239; 3.Ε.230.154;
3.Ε.230.157; 3.Ε.230.166; 3.Ε.230.169; 3.Ε.230.172; 3.Ε.230.175; 3.Ε.230.240; 3.Ε.230.244;
З.Е.231.228; 3.Ε.231.229; 3.Ε.231.230; 3.Ε.231.231; 3.Ε.231.236; 3.Ε.231.237; 3.Ε.231.238;
3.Ε.231.239; 3.Ε.231.154; 3.Ε.231.157; 3.Ε.231.166; 3.Ε.231.169; 3.Ε.231.172; 3.Ε.231.175;
3.Ε.231.240; 3.Ε.231.244; 3.Ε.236.228; 3.Ε.236.229; 3.Ε.236.230; 3.Ε.236.231; 3.Ε.236.236;
З.Е.236.237; 3.Ε.236.238; 3.Ε.236.239; 3.Ε.236.154; 3.Ε.236.157; 3.Ε.236.166; 3.Ε.236.169;
3.Ε.236.172; 3.Ε.236.175; 3.Ε.236.240; 3.Ε.236.244; 3.Ε.237.228; 3.Ε.237.229; 3.Ε.237.230;
3.Ε.237.231; 3.Ε.237.236; 3.Ε.237.237; 3.Ε.237.238; 3.Ε.237.239; 3.Ε.237.154; 3.Ε.237.157;
3.Ε.237.166; 3.Ε.237.169; 3.Ε.237.172; 3.Ε.237.175; 3.Ε.237.240; 3.Ε.237.244; 3.Ε.238.228;
3.Ε.238.229; 3.Ε.238.230; 3.Ε.238.231; 3.Ε.238.236; 3.Ε.238.237; 3.Ε.238.238; 3.Ε.238.239;
3.Ε.238.154; 3.Ε.238.157; 3.Ε.238.166; 3.Ε.238.169; 3.Ε.238.172; 3.Ε.238.175; 3.Ε.238.240;
3.Ε.238.244; 3.Ε.239.228; 3.Ε.239.229; 3.Ε.239.230; 3.Ε.239.231; 3.Ε.239.236; 3.Ε.239.237;
3.Ε.239.238; 3.Ε.239.239; 3.Ε.239.154; 3.Ε.239.157; 3.Ε.239.166; 3.Ε.239.169; 3.Ε.239.172;
3.Ε.239.175; 3.Ε.239.240; 3.Ε.239.244; З.Е.154.228; З.Е.154.229; З.Е.154.230; З.Е. 154.231;
3.Ε.154.236; 3.Ε.154.237; З.Е.154.238; З.Е.154.239; З.Е. 154.154; З.Е.154.157; З.Е. 154.166;
З.Е. 154.169; З.Е. 154.172; З.Е.154.175; З.Е.154.240; З.Е.154.244; З.Е.157.228; З.Е.157.229;
З.Е. 157.230; З.Е.157.231; З.Е. 157.236; З.Е. 157.237; З.Е. 157.238; 3.Ε.157.239; З.Е.157.154;
Е 1С7 1 ς-Ε ΙΕ К7 1 АА- 1 Ρ К7 1 АО- 2 Е К7 1 7Э- Е? I 1 7^· 2 Р Н7 ЭЛП- II? 1^7 1ΑΔк г . ιυυ5 / ι ιυ/; _> .л_.. ι ι . к > ι ι . ι ι - > ,к_.. ι ι .ώΐν у .х->. ι
З.Е.166.228; З.Е.166.229; 3.Ε.166.230; З.Е.166.231; 3.Ε.166.236; 3.Ε.166.237; 3.Ε.166.238;
З.Е.166.239; З.Е.166.154; З.Е.166.157; З.Е. 166.166; З.Е.166.169; З.Е.166.172; З.Е.166.175;
З.Е.166.240; З.Е. 166.244; З.Е.169.228; З.Е.169.229; 3.Ε.169.230; 3.Ε.169.231; 3.Ε.169.236;
З.Е.169.237; 3.Ε.169.238; 3.Ε.169.239; З.Е.169.154; З.Е.169.157; З.Е.169.166; З.Е.169.169;
З.Е. 169.172; З.Е. 169.175; З.Е.169.240; З.Е.169.244; З.Е.172.228; З.Е.172.229; 3.Ε.172.230;
З.Е. 172.231; З.Е.172.236; 3.Ε.Ι72.237; З.Е. 172.238; З.Е.172.239; З.Е.172.154; З.Е.172.157;
З.Е. 172.166; З.Е.172.169; З.Е.172.172; З.Е. 172.175; З.Е. 172.240; З.Е.172.244; З.Е.175.228;
З.Е.175.229; З.Е. 175.230; 3.Ε.175.231; 3.Ε.175.236; З.Е.175.237; 3.Ε.175.238; 3.Ε.175.239;
З.Е.175.154; З.Е.175.157; З.Е.175.166; З.Е.175.169; З.Е.175.172; З.Е.175.175; З.Е.175.240;
З.Е.175.244; З.Е.240.228; З.Е.240.229; 3.Ε.240.230; 3.Ε.240.231; 3.Ε.240.236; 3.Ε.240.237;
3.Ε.240.238; 3.Ε.240.239; З.Е.240.154; З.Е.240.157; З.Е.240.166; З.Е.240.169; 3.Ε.240.172;
З.Е.240.175; З.Е.240.240; З.Е.240.244; З.Е.244.228; З.Е.244.229; 3.Ε.244.230; 3.Ε.244.231;
3.Ε.244.236; 3.Ε.244.237; 3.Ε.244.238; 3.Ε.244.239; З.Е.244.154; З.Е.244.157; З.Е.244.166;
З.Е.244.169; З.Е.244.172; З.Е.244.175; З.Е.244.240; З.Е.244.244;
Пролекарства 3.6
3.0.228.228; 3.0.228.229; 3.0.228.230; 3.0.228.231; 3.0.228.236; 3.0.228.237;
3.0.228.238; 3.0.228.239; 3.0.228.154; 3.0.228.157; 3.0,228.166; 3.0.228.169;
- 313 014685
3.0.228.172; 3.0.228.175; 3.0.228.240; 3.0.228.244; 3.0.229.228; 3.0.229.229;
3.0.229.230; 3.0.229.231; 3.0.229.236; 3.0.229.237; 3.0.229.238; 3.0.229.239;
3.0.229.154; 3.0.229.157; 3.0.229.166; 3.0.229.169; 3.0.229.172; 3.0.229.175;
3.0.229.240; 3.0.229.244; 3.0.230.228; 3.0.230.229; 3.0.230.230; 3.0.230.231;
3.0.230.236; 3.0.230.237; 3.0.230.238; 3.0.230.239; 3.0.230.154; 3.0.230.157;
3.0.230.166; 3.0.230.169; 3.0.230.172; 3.0.230.175; 3.0.230.240; 3.0.230.244;
3.0.231.228; 3.0.231.229; 3.0.231.230; 3.0.231.231; 3.0.231.236; 3.0.231.237;
3.0.231.238; 3.0.231.239; 3.0.231.154; 3.0.231.157; 3.0.231.166; 3.0.231.169;
3.0.231.172; 3.0.231.175; 3.0.231.240; 3.0.231.244; 3.0.236.228; 3.0.236.229;
3.0.236.230; 3.0.236.231; 3.0.236.236; 3.0.236.237; 3.0.236.238; 3.0.236.239;
3.0.236.154; 3.0.236.157; 3.0.236.166; 3.0.236.169; 3.0.236.172; 3.0.236.175;
3.0.236.240; 3.0.236.244; 3.0.237.228; 3.0.237.229; 3.0.237.230; 3.0.237.231;
3.0.237.236; 3.0.237.237; 3.0.237.238; 3.0.237.239; 3.0.237.154; 3.0.237.157;
3.0,237.166; 3.0.237.169; 3.0.237.172; 3.0.237.175; 3.0.237.240; 3.0.237.244;
3.0.238.228; 3.0.238.229; 3.0.238.230; 3.0.238.231; 3.0.238.236; 3.0.238.237;
3.0.238.238; 3.0.238.239; 3.0.238.154; 3.0.238.157; 3.0.238.166; 3.0.238.169;
ί η ->ια ΐ η. -ϊ η τ-ϊο 1 тс. ι η тте олл- ’ г; тлл· з η ото оое. т г. ото ооо. .кд ,_-Х и. 1 | 1 ΐ ν,ώ.’υιώ·π} χ.χ,ώ,υί «χ.кд-л._>х.л,^х.
3.0.239.230; 3.0.239.231; 3.0.239.236; 3.0.239.237; 3.0.239.238; 3.0.239.239;
3.0.239.154; 3.0.239.157; 3.0.239.166; 3.0.239,169; 3.0.239.172; 3.0.239.175;
3.0,239.240; 3.0.239.244; 3.0.154.228; 3.0.154.229; 3.0.154.230; 3.0.154.231;
3.0.154.236; 3.0.154.237; 3.0.154.238; 3.0.154.239; 3.0.154.154; 3.0.154.157;
3.0.154.166; 3.0.154.169; 3.0.154.172; 3.0.154.175; 3.0.154.240; 3.0.154.244;
3.0,157.228; 3.0.157.229; 3.0.157.230; 3.0.157.231; 3.0.157.236; 3.0.157.237;
3.0.157.238; 3.0.157.239; 3.0.157.154; 3.0.157.157; 3.0.157.166; 3.0.157.169;
3.0.157.172; 3.0.157.175; 3.0.157.240; 3.0.157,244; 3.0.166.228; 3.0.166.229;
3.0.166.230; 3.0.166.231; 3.Ο.Ι66.236; 3.0.166.237; 3.Ο.Ι66.238; 3.0.166.239;
3.0.166.154; 3.0.166.157; 3.0.166.166; 3.0.166.169; 3.0.166.172; 3.0.166.175;
3.0.166.240; 3.0.166.244; 3.0.169.228; 3.0.169.229; 3.0.169.230; 3.0.169.231;
3.0.169.236; 3.0.169.237; 3.0.169.238; 3.0.169.239; 3.0.169.154; 3.0.169.157;
3.0.169.166; 3.0.169.169; 3.0.169.172; 3.0.169.175; 3.0.169.240; 3.0.169.244;
3.0.172.228; 3.0.172.229; 3.0.172.230; 3.0.172.231; 3.0.172.236; 3.0.172.237;
3.0.172.238; 3.0.172.239; 3.0.172.154; 3.0.172.157; 3.0.172.166; 3.0.172.169;
3.0.172.172; 3.0.172.175; 3.0.172.240; 3.0.172,244; 3.0.175.228; 3.0.175.229;
3.0.175.230; 3.0.175.231; 3.0.175.236; 3.0.175.237; 3.0.175.238; 3.0.175.239;
3.0.175.154; 3.0.175.157; 3.0.175.166; 3.0.175.169; 3.0.175.172; 3.0.175.175;
3.0.175.240; 3.0.175.244; 3.0.240.228; 3.0.240.229; 3.0.240.230; 3.0.240.231;
3.0.240.236; 3.0.240.237; 3.0.240.238; 3.0.240.239; 3.0.240.154; 3.0.240.157;
3.0.240.166; 3.0.240.169; 3.0.240.172; 3.0.240.175; 3.0.240.240; 3.0.240.244;
3.0.244.228; 3.0.244.229; 3.0.244.230; 3.0.244.231; 3.0.244.236; 3.0.244.237;
3.0.244.238; 3.0.244.239; 3.0.244.154; 3.0.244.157; 3.0.244.166; 3.0.244.169;
3.0.244.172; 3.0.244.175; 3.0.244.240; 3.0.244.244;
- 314 014685
Пролекарства 3.1
3.1.228.228; 3.1.228.229; 3,1.228.230; 3.1.228.231; 3.1.228.236; 3.1.228.237; 3.1.228.238;
3.1.228.239; 3.1.228.154; 3.1.228.157; 3.1.228.166; 3.1.228.169; 3.1.228.172; 3.1.228.175;
3.1.228.240; 3.1.228.244; 3.1.229.228; 3.1.229.229; 3.1.229.230; 3.1.229.231; 3.1.229.236;
3.1.229.237; 3.1.229.238; 3.1.229.239; 3.1.229.154; 3.1.229.157; 3.1.229.166; 3.1.229.169;
3.1.229.172; 3.1.229.175; 3.1.229.240; 3.1.229.244; 3.1.230.228; 3.1.230.229; 3.1.230.230;
3.1.230.231; 3.1.230.236; 3.1.230.237; 3.1.230.238; 3.1.230.239; 3.1.230.154; 3.1.230.157;
3.1.230.166; 3.1,230.169; 3.1.230.172; 3.1.230.175; 3.1.230.240; 3.1.230.244; 3.1.231.228;
3.1.231.229; 3.1.231.230; 3.1.231.231; 3.1.231.236; 3.1.231.237; 3.1.231.238; 3.1.231.239;
3.1.231.154; 3.1.231.157; 3.1.231.166; 3.1.231.169; 3.1.231.172; 3.1.231.175; 3.1.231.240;
3.1.231.244; 3.1.236.228; 3.1.236.229; 3.1.236.230; 3.1.236.231; 3.1.236.236; 3.1.236.237;
3.1.236.238; 3.1.236.239; 3.1.236.154; 3.1.236.157; 3.1.236.166; 3.1.236.169; 3.1.236.172;
3.1.236.175; 3.1.236.240; 3.1.236.244; 3.1.237.228; 3.1.237.229; 3.1.237.230; 3.1.237.231;
3.1.237.236; 3.1.237.237; 3.1.237.238; 3.1.237,239; 3.1.237.154; 3.1.237.157; 3.1.237.166;
3.1.237.169; 3.1.237.172; 3.1.237.175; 3.1.237.240; 3.1.237.244; 3.1.238.228; 3.1.238.229;
3.1.238.230; 3.1.238.231; 3.1.238.236; 3.1.238.237; 3.1.238.238; 3.1.238.239; 3.1.238.154;
3.1.238.157; 3.1.238.166; 3.1.238.169; 3.1.238.172; 3.1.238.175; 3.1.238.240; 3.1.238.244;
3.1.239.228; 3.1.239.229; 3.1.239.230; 3.1.239.231; 3.1.239.236; 3.1.239.237; 3.1.239.238;
3.1.239.239; 3.1.239.154; 3.1.239.157; 3.1.239.166; 3.1.239.169; 3.1.239.172; 3.1.239.175;
3.1.239.240; 3.1.239.244; 3.1.154.228; 3.1.154.229; 3.1.154.230; 3.1.154.231; 3.1.154.236;
3.1.154.237; 3.1.154.238; 3.1.154.239; 3.1.154.154; 3.1.154.157; 3.1.154.166; 3.1.154.169;
3.1.154.172; 3.1.154.175; 3.1.154.240; 3.1.154.244; 3.1.157.228; 3.1.157.229; 3.1.157.230;
3.1.157.231; 3.1.157.236; 3.1.157.237; 3.1.157.238; 3.1.157.239; 3.1.157.154; 3.1.157.157;
3.1.157.166; 3.1.157.169; 3.1.157.172; 3.1.157.175; 3.1.157.240; 3.1.157.244; 3.1.166.228;
3.1.166.229; 3.1.166.230; 3.1.166.231; 3.1.166.236; 3.1.166.237; 3.1.166.238; 3.1.166.239;
3.1.166.154; 3.1.166.157; 3.1.166.166; 3.1.166.169; 3.1.166.172; 3.1.166.175; 3.1.166.240;
3.1.166.244; 3.1.169.228; 3.1.169.229; 3.1.169.230; 3.1.169.231; 3.Ϊ.169.236; 3.1.169.237;
3.1.169.238; 3.1.169.239; 3.1.169.154; 3.1.169.157; 3.1.169.166; 3.1.169.169; 3.1.169.172;
3.1.169.175; 3.1.169.240; 3.1.169.244; 3.1.172.228; 3.1.172.229; 3.1.172.230; 3.1.172.231;
3.1.172.236; 3.1.172.237; 3.1.172.238; 3.1.172.239; 3.1.172.154; 3.1.172.157; 3.1.172.166;
3.1.172.169; 3.1.172.172; 3.1.172.175; 3.1.172.240; 3.1.172.244; 3.1.175,228; 3.1.175.229;
3.1.175.230; 3.1.175.231; 3.1.175.236; 3.1.175.237; 3.1.175.238; 3.1.175.239; 3.1.175.154;
3.1.175.157; 3.1.175.166; 3.1.175.169; 3.1.175.172; 3.1.175.175; 3.1.175.240; 3.1.175.244;
3.1.240.228; 3,1.240.229; 3.1.240.230; 3.1.240.231; 3.1.240.236; 3.1.240.237; 3.1.240.238;
3.1.240.239; 3.1.240,154; 3.1.240.157; 3.1.240.166; 3.1.240.169; 3.1,240.172; 3.1.240.175;
3.1.240.240; 3.1.240.244; 3.1.244.228; 3.1.244.229; 3.1.244.230; 3.1.244.231; 3.1.244.236;
3.1.244.237; 3.1.244.238; 3.1.244.239; 3.1.244.154; 3.1.244.157; 3.1.244.166; 3.1.244.169;
3.1.244.172; 3.1.244.175; 3.1.244.240; 3.1.244.244;
- 315 014685
Пролекарства 3.1
3.1228.228; 3.1228.229; 3.1.228.230; 3.1228.231; 3.1228.236; 3.1228.237; 3.1.228.238;
3.1228.239; 3.1228.154; 3.1.228.157; 3.1.228.166; 3.1228.169; 3.1228.172; 3.1228.175;
3.1.228.240; 3.1.228.244; 3.1.229.228; 3.1229.229; 3.1.229.230; 3.1229.231; 3.1.229.236;
3.1229.237; 3.1229.238; 3.1229.239; 3.1.229.154; 3.1229.157; 3.1229.166; 3.1229.169;
3.1229.172; 3.1229.175; 3.1.229.240; 3.1229.244; 3.1230.228; 3.1230.229; 3.1230.230;
3.1230.231; 3.1.230.236; 3.1.230.237; 3.1.230.238; 3.1.230.239; 3.1230.154; 3.1.230.157;
3.1230.166; 3.1230.169; 3.1230.172; 3.1.230.175; 3.1230.240; 3.1230.244; 3.1231.228;
3.1231.229; 3.1231.230; 3.1231.231; 3.1.231.236; 3.1231.237; 3.1231.238; 3.1231.239;
3.1231.154; 3.1231.157; 3.1231.166; 3.1231.169; 3.1231.172; 3.1231.175; 3.1231.240;
3.1231.244; 3.1236.228; 3.1236.229; 3.1236.230; 3.1236.231; 3.1.236.236; 3.1236.237;
3.1236.238; 3.1236.239; 3.1236.154; 3.1236.157; 3.1.236.166; 3.1236.169; 3.1236.172;
3.1236.175; 3.3.236.240; 3.1236.244; 3.1237.228; 3.1237.229; 3.1237.230; 3.1237.231;
3.1237.236; 3.1237.237; 3.1237.238; 3.1237.239; 3.1.237.154; 3.1237.157; 3.1237.166;
3.1.237.169; 3.1237.172; 3.1237.175; 3.1237.240; 3.1237.244; 3.3.238.228; 3.1238.229;
3.1238.230; 3.1238.231; 3.1238.236; 3.1238.237; 3.1238.238; 3.1238.239; 3.1238.154;
3.1238.157; 3.1238.166; 3.1238.169; 3.1238.172; 3.1238.175; 3.1.238.240; 3.1238.244;
3.1239.228; 3.1239.229; 3.1239.230; 3.1239.231; 3.1239.236; 3.1.239.237; 3.1.239.238;
3.1.239.239; 3.1.239.154; 3.1.239.157; 3.1239.166; 3.1239,169; 3.1239.172; 3.1239.175;
3.1239.240; 3.1239.244; 3.1.154.228; 3.1.154.229; 3.1154.230; 3.1154.231; 3.1154.236;
3.1.154.237; 3.1154.238; 3.1154.239; 3.1154.154; 3.1.154.157; 3.1154.166; 3.1154.169;
3.1.154.172; 3.1154.175; 3.1.154.240; 3.1.154.244; 3.1.157.228; 3.1157.229; 3.1157.230;
3.1.157.231; 3.1157.236; 3.1.157.237; 3.1.157.238; 3.1.157.239; 3.1157.154; 3.1157.157;
3.1157.166; 3.1157.169; 3.1157.172; 3.1157.175; 3.1157.240; 3.1.157.244; 3.1166.228;
3.1.166.229; 3.1.166.230; 3.1.166.231; 3.1.166.236; 3.1.166.237; 3.1166.238; 3.1166.239;
3.1166.154; 3.1166.157; 3.1166.166; 3.1166.169; 3.1166.172; 3.1166.175; 3.1.166.240;
3.1166.244; 3.1.169.228; 3.1169.229; 3.1169.230; 3.1169.231; 3.1.169.236; 3.1169.237;
3.1.169.238; 3,1.169.239; 3.1.169.154; 3.1169.157; 3.1.169.166; 3.1169.169; 3.1169.172;
3.1169.175; 3.1169.240; 3.1169.244; 3.1172.228; 3.1172.229; 3.1.172.230; 3.1172.231;
3.1172.236; 3.1172.237; 3.1172.238; 3.1172.239; 3.1172.154; 3.1172.157; 3.1172.166;
3.1.172.169; 3.1.172.172; 3.1172.175; 3.1172,240; 3.1172.244; 3.1175.228; 3.1.175.229;
3.1175.230; 3.1175.231; 3.1175.236; 3.1175.237; 3.1175.238; 3.1175.239; 3.1175.154;
3.1175.157; 3.1175.166; 3.1175.169; 3.1175.172; 3.1175.175; 3.1175.240; 3.3.175.244;
3.1240.228; 3.1240.229; 3.1240.230; 3.1.240.231; 3.1.240.236; 3.1240.237; 3.3.240.238;
3.1240.239; 3.3.240.154; 3.1240.157; 3.1240.166; 3.1240.169; 3.1240.172; 3.1240.175;
3.1.240.240; 3.3.240.244; 3.3.244.228; 3.3.244.229; 3.3.244.230; 3.3.244.231; 3.3.244.236;
3.1.244.237; 3.3.244.238; 3.3.244.239; 3.3.244.154; 3.1.244.157; 3.1244.166; 3.1.244.169;
3.1244.172; 3.1244.175; 3.1244.240; 3.1244.244;
- 316 014685
Пролекарства 3.Ь
З.Ь.228.228; З.Ь.228.229; З.Ь.228.230; З.Ь.228.231; З.Ь.228.236; З.Ь.228.237;
З.Ь.228.238; З.Ь.228.239; З.Ь.228.154; З.Ь.228.157; З.Ь.228.166; З.Ь.228.169; З.Ь.228.172;
З.Ь.228.175; З.Ь.228.240; З.Ь.228.244; З.Ь.229.228; З.Ь.229.229; З.Ь.229.230; З.Ь.229.231;
З.Ь.229.236; З.Ь.229.237; З.Ь.229.238; З.Ь.229.239; З.Ь.229.154; З.Ь.229.157; З.Ь.229.166;
З.Ь.229.169; З.Ь.229.172; З.Ь.229.175; З.Ь.229.240; З.Ь.229.244; З.Ь.230.228; З.Ь.230.229;
З.Ь.230.230; З.Ь.230.231; З.Ь.230.236; З.Ь.230.237; З.Ь.230.238; З.Ь.230.239; З.Ь.230.154;
З.Ь.230.157; З.Ь.230.166; З.Ь.230.169; З.Ь.230.172; З.Ь.230.175; З.Ь.230.240; З.Ь.230.244;
З.Ь.231.228; З.Ь.231.229; З.Ь.231.230; З.Ь.231.231; З.Ь.231.236; З.Ь.231.237; З.Б.231.238;
З.Ь.231.239; З.Ь.231.154; З.Ь.231.157; З.Ь.231.166; З.Ь.231.169; З.Ь.231.172; З.Б.231.175;
З.Ь.231.240; З.Ь.231.244; З.Ь.236.228; З.Ь.236.229; З.Ь.236.230; З.Ь.236.231; З.Ь.236.236;
З.Ь.236.237; 3.0.236.238; 3.0.236.239; 3.0.236.154; 3.0.236.157; 3.0.236.166; 3.0.236.169;
3.0.236.172; 3.0.236.175; 3.0.236.240; З.Ь.236.244; 3.0.237.228; 3.0.237.229; 3.0.237.230;
3.0.237.231; 3.0.237.236; 3.0.237.237; 3.0.237.238; 3.0.237.239; 3.0.237.154; 3.0.237.157;
3.0.237.166; 3.0.237.169; 3.0.237.172; 3.0.237.175; 3.0.237.240; 3.0.237.244; 3.0.238.228;
3.0.238.229; 3.0.238.230; 3.0.238.231; 3.0.238.236; 3.0.238.237; 3.0.238.238; 3.0.238.239;
3.0.238.154; 3.0.238.157; 3.0.238.166; 3.0.238.169; 3.0.238.172; 3.0.238.175; 3.0.238.240;
3.0.238.244; 3.0.239.228; 3.0.239.229; 3.0.239.230; 3.0.239.231; 3.0.239.236; 3.0.239.237;
3.0.239.238; 3.0.239.239; З.Ь.239.154; З.Ь.239.157; 3Χ.239.166; 3.0.239.169; 3.0.239.172;
3.0.239.175; 3.0.239.240; 3.0.239.244; З.Ь.154.228; 3.0.154.229; 3.0.154.230; 3.0.154.231;
3.0.154.236; 3.0.154.237; 3.0.154.238; 3.0.154.239; 3.0.154.154; З.Ь.154.157; З.Ь.154.166;
З.Ь.154.169; З.Ь. 154.172; З.Ь.154.175; З.Ь.154.240; З.Ь.154.244; З.Ь.157.228; З.Ь.157.229;
З.Ь.157.230; З.Ь. 157.231; З.Ь.157.236; З.Ь.157.237; З.Ь.157.238; З.Ь.157.239; З.Ь.157.154;
З.Ь.157.157; З.Ь. 157.166; З.Ь.157.169; З.Ь.157.172; З.Ь.157.175; З.Ь. 157.240; З.Ь.157.244;
З.Ь.166.228; З.Ь.166.229; З.Ь.166.230; З.Ь. 166.231; З.Ы66.236; З.Ь.166.237; З.Ь.166.238;
З.Ь.166.239; З.Ь. 166.154; З.Ь.166.157; З.Ь.166.166; З.Ь. 166.169; З.Ь.166.172; З.Ь.166.175;
З.Ь.166.240; З.Ь.166.244; З.Ь.169.228; З.Ь.169.229; З.Ь.169.230; З.Ь. 169.231; З.Ь.169.236;
З.Ь.169.237; З.Ь.169.238; З.Ь.169.239; З.Ь. 169.154; З.Ь.169.157; З.Ь.169.166; З.Ь.169.169;
З.Ь.169.172; З.Ь.169.175; З.Ь.169.240; З.Ь.169.244; З.Ь.172.228; З.Ь.172.229; З.Ь.172.230;
З.Ь.172.231; З.Ь.172.236; З.Ь.172.237; З.Ь.172.238; З.Ь.172.239; З.Ь.172.154; З.Ь.172.157;
З.Ь.172.166; З.Ь.172.169; З.Ь.172.172; З.Ь.172.175; З.Ь.172.240; З.Ь.172.244; З.Ь.175.228;
З.Ь.175.229; З.Ь.175.230; З.Ь.175.231; З.Ь.175.236; З.Ь.175.237; З.Ь.175.238; З.Ь.175.239;
З.Ь.175.154; З.Ь.175.157; З.Ь.175.166; З.Ь.175.169; З.Ь.175.172; З.Ь.175.175; З.Ь.175.240;
З.Ь. 175.244; З.Ь.240.228; З.Ь.240.229; З.Ь.240.230; З.Ь.240.231; З.Ь.240.236; З.Ь.240.237;
З.Ь.240.238; З.Ь.240.239; З.Ь.240.154; З.Ь.240.157; З.Ь.240.166; З.Ь.240.169; З.Ь.240.172;
З.Ь.240.175; З.Ь.240.240; З.Ь.240.244; З.Ь.244.228; З.Ь.244.229; З.Ь.244.230; З.Ь.244.231;
З.Ь.244.236; З.Ь.244.237; З.Ъ.244.238; З.Ь.244.239; З.Ь.244.154; З.Ь.244.157; З.Ь.244.166;
З.Ь.244.169; З.Ь.244.172; З.Ь.244.175; З.Ь.244.240; З.Ъ.244.244;
Пролекарства 3.О
3.0.228.228; 3.0.228.229; 3.0.228.230; 3.0.228.231; 3.0.228.236; 3.0.228.237;
3.0.228.238; 3.0.228.239; 3.0.228.154; 3.0.228.157; 3.0.228.166; 3.0.228.169;
3.0.228.172; 3.0.228.175; 3.0.228.240; 3.0.228.244; 3.0.229.228; 3.0.229.229;
3.0.229.230; 3.0.229.231; 3.0.229.236; 3.0.229.237; 3.0.229.238; 3.0.229.239;
3.0.229.154; 3.0.229.157; 3.0.229.166; 3.0.229.169; 3.0.229.172; 3.0.229.175;
- 317 014685
3.0.229.240; 3.0.229.244; 3.0.230.228; 3.0.230.229; 3.0.230.230; 3.0.230.231;
3.0.230.236; 3.0.230.237; 3.0.230.238; 3.0.230.239; 3.0.230.154; 3.0.230.157;
3.0.230.166; 3.0.230.169; 3.0.230.172; 3.0.230.175; 3.0.230.240; 3.0.230.244;
3.0.231.228; 3.0.231.229; 3.0,231.230; 3.0.231.231; 3.0.231.236; 3,0.231.237;
3.0.231.238; 3.0.231.239; 3.0.231.154; 3.0.231.157; 3.0.231.166; 3.0.231.169;
3.0.231.172; 3.0.231.175; 3.0.231.240; 3.0.231.244; 3.0.236.228; 3.0.236.229;
3.0.236.230; 3.0.236.231; 3.0.236.236; 3.0.236.237; 3.0.236.238; 3.0.236.239;
3.0.236.154; 3.0.236.157; 3.0.236.166; 3.0.236.169; 3.0.236.172; 3.0.236.175;
3.0.236.240; 3.0.236.244; 3.0.237.228; 3.0.237.229; 3.0.237.230; 3.0.237.231;
3.0.237.236; 3.0.237.237; 3.0.237.238; 3.0.237.239; 3.0.237.154; 3.0.237.157;
3.0.237.166; 3.0.237.169; 3.0.237.172; 3.0.237.175; 3.0.237.240; 3.0.237.244;
3.0.238.228; 3.0.238.229; 3.0.238.230; 3.0.238.231; 3.0.238.236; 3.0.238.237;
3.0.238.238; 3.0.238.239; 3.0.238.154; 3.0.238.157; 3.0.238.166; 3.0.238.169;
3.0.238.172; 3.0.238.175; 3.0.238.240; 3.0.238.244; 3.0.239.228; 3.0.239.229;
3.0.239.230; 3.0.239.231; 3.0.239.236; 3.0.239.237; 3.0.239.238; 3.0.239.239;
3.0.239.154; 3.0.239.157; 3.0.239.166; 3.0.239.169; 3.0.239.172; 3.0.239.175;
3.0.239.240; 3.0.239.244; 3.0.154.228; 3.0.154,229; 3.0.154.230; 3.0.154.231;
3.0.154.236; 3.0.154.237; 3.0.154.238; 3.0.154.239; 3.0.154.154; 3.0,154.157;
3.0.154.166; 3.0.154.169; 3.0.154.172; 3.0.154.175; 3.0.154.240; 3.0.154.244;
3.0.157.228; 3.0.157.229; 3.0.157.230; 3.0.157.231; 3.0.157.236; 3.0.157.237;
3.0.157.238; 3.0.157.239; 3.0.157.154; 3.0.157.157; 3.0.157.166; 3.0.157.169;
3.0.157.172; 3.0.157.175; 3.0.157.240; 3.0.157.244; 3.0.166.228; 3.0.166.229;
3.0.166.230; 3.0.166.231; 3.0.166.236; 3.0.166.237; 3.0.166.238; 3.0.166.239;
3.0.166.154; 3.0.166.157; 3.0.166.166; 3.0.166.169; 3.0.166.172; 3.0.166.175;
3.0.166.240; 3.0.166.244; 3.0.169.228; 3.0.169.229; 3.0.169.230; 3.0.169.231;
3.0.169.236; 3.0.169.237; 3.0.169.238; 3.0.169.239; 3.0.169.154; 3.0.169.157;
3.0.169.166; 3.0.169.169; 3.0.169.172; 3.0.169.175; 3.0.169.240; 3.0.169.244;
3.0.172.228; 3.0.172.229; 3.0.172.230; 3.0.172.231; 3.0.172.236; 3.0.172.237;
3.0.172.238; 3.0.172.239; 3.0.172.154; 3.0.172.157; 3.0.172.166; 3.0.172.169;
3.0.172.172; 3.0.172.175; 3.0.172.240; 3.0.172.244; 3.0.175.228; 3.0.175.229;
3.0.175.230; 3.0.175.231; 3.0.175.236; 3.0.175.237; 3.0.175.238; 3.0.175.239;
3.0.175.154; 3.0.175.157; 3.0.175.166; 3.0.175.169; 3.0.175.172; 3.0.175.175;
3.0.175.240; 3.0.175.244; 3.0.240.228; 3.0.240.229; 3.0.240.230; 3.0.240.231;
3.0.240.236; 3.0.240.237; 3.0.240.238; 3.0.240.239; 3.0.240.154; 3.0.240.157;
3.0.240.166; 3.0.240.169; 3.0.240.172; 3.0.240.175; 3.0.240.240; 3.0.240.244;
3.0.244.228; 3.0.244.229; 3.0.244.230; 3.0.244.231; 3.0.244.236; 3.0.244.237;
3.0.244.238; 3.0.244.239; 3.0.244.154; 3.0.244.157; 3.0.244.166; 3.0.244.169;
3.0.244.172; 3.0.244.175; 3.0.244.240; 3.0.244.244;
- 318 014685
Пролекарства 3.Р З.Р.228.228; З.Р.228.229; 3.Ρ.228.230; 3.Ρ.228.231; 3.Ρ.228.236; 3.Ρ.228.237;
3.Ρ.228.238; 3.Ρ.228.239; З.Р.228.154; 3,Р.228.157; З.Р.228.166; З.Р.228.169; З.Р.228.172;
3.Р.228.175; З.Р.228.240; З.Р.228.244; З.Р.229.228; З.Р.229.229; 3.Ρ.229.230; 3.Ρ.229.231;
З.Р.229.236; 3.Ρ.229.237; 3.Ρ.229.238; 3.Ρ.229.239; З.Р.229.154; 3.Р.229.157; З.Р.229.166;
3.Р.229.169; З.Р.229.172; З.Р.229.175; З.Р.229.240; З.Р.229.244; 3.Ρ.230.228; 3.Ρ.230.229;
3.Р.230.230; 3.Ρ.23Ο.231; 3.Ρ.230.236; 3.Ρ.230.237; 3.Ρ.230.238; 3.Ρ.230.239; 3.Ρ.230.154;
3.Ρ.230.157; 3.Ρ.230.166; 3.Ρ.230.169; 3.Ρ.230.172; 3.Ρ.230.175; 3.Ρ.230.240; 3.Ρ.230.244;
3.Ρ.231.228; 3.Ρ.231.229; 3.Ρ.231.23Ο; 3.Ρ.231.231; 3.Ρ.231.236; 3.Ρ.231.237; 3.Ρ.231.238;
3.Ρ.231.239; 3.Ρ.231.154; 3.Р.231.157; 3.Ρ.231.166; 3.Ρ.231.169; 3.Ρ.231.172; 3.Ρ.231.175;
3.Ρ.231.240; 3.Ρ.231.244; 3.Ρ.236.228; 3.Ρ.236.229; 3.Ρ.236.23Ο; 3.Ρ.236.231; 3.Ρ.236.236;
3.Ρ.236.237; 3.Ρ.236.238; 3 .Р.236.239; 3.Р.236.154; 3.Ρ.236.157; 3.Ρ.236.166; 3.Ρ.236.169;
З.Р.236.172; 3.Ρ.236.Ι75; 3.Ρ.236.240; З.Р.236.244; 3.Ρ.237.228; 3.Ρ.237.229; 3.Ρ.237.230;
3.Р.237.231; 3.Ρ.237.236; 3.Ρ.237.237; З.Р.237.238; 3.Ρ.237.239; 3.Ρ.237.154; З.Р.237.157;
3.Р.237.166; 3.Ρ.237.169; 3.Ρ.237.172; З.Р.237.175; 3.Ρ.237.240; 3.Ρ.237.244; 3.Ρ.238.228;
3.Р.238.229; 3.Ρ.238.230; 3.Ρ.238.231; З.Р.238.236; 3.Ρ.238.237; 3.Ρ.238.238; 3.Ρ.238.239;
3.Ρ.238.154; 3.Ρ.238.157; 3.Ρ.238.166; 3.Р.238.169; 3.Ρ.238.172; 3.Ρ.238.175; 3.Ρ.238.240;
3.Ρ.238.244; 3.Ρ.239.228; 3.Ρ.239.229; 3.Ρ.239.230; 3.Ρ.239.231; 3.Ρ.239.236; 3.Ρ.239.237;
3.Ρ.239.238; 3.Ρ.239.239; 3.Ρ.239.154; 3.Р.239.157; 3.Ρ.239.166; 3.Ρ.239.169; 3.Ρ.239.172;
3.Р.239.175; 3.Ρ.239.240; 3.Р.239.244; З.Р. 154.228; З.Р.154.229; 3.Ρ.154.230; 3.Ρ.154.231;
З.Р. 154.236; З.Р. 154.237; З.Р. 154.238; З.Р. 154.239; З.Р. 154.154; З.Р.154.157; З.Р.154.166;
3.Р.154.169; З.Р.154.172; З.Р.154.175; З.Р.154.240; З.Р.154.244; З.Р.157.228; З.Р.157.229;
3.Р.157.230; З.Р. 157.231; З.Р. 157.236; 3 .Р.157.237; З.Р. 157.238; 3.Ρ.157.239; З.Р.157.154;
3.Р.157.157; З.Р.157.166; З.Р. 157.169; З.Р.157.172; З.Р.157.175; З.Р.157.240; З.Р.157,244;
3.Р.166.228; З.Р.166.229; 3.Ρ.166.230; З.Р.166.231; З.Р. 166.236; 3.Ρ.166.237; З.Р.166.238;
З.Р.166.239; 3.Р.166.154; 3.Р.166.157; З.Р.166.166; З.Р.166.169; З.Р.166.172; З.Р. 166,175;
3.Р.166.240; З.Р.166.244; З.Р.169.228; З.Р.169.229; З.Р. 169.230; З.Р. 169.231; 3.Ρ.169.236;
3.Ρ.169.237; 3.Ρ.169.238; 3.Ρ.169.239; З.Р. 169.154; З.Р.169.157; З.Р.169.166; З.Р. 169.169;
З.Р. 169.172; З.Р.169.175; З.Р. 169.240; З.Р.169.244; З.Р. 172.228; З.Р. 172.229; 3.Ρ.172.230;
З.Р. 172.231; 3.Ρ.172.236; 3.Ρ.172.237; 3.Ρ.172.238; З.Р.172.239; З.Р. 172.154; З.Р.172.157;
3.Р.172.166; З.Р. 172.169; З.Р. 172.172; З.Р. 172.175; З.Р. 172.240; З.Р. 172.244; З.Р.175.228;
З.Р. 175.229; 3.Ρ.175.230; З.Р. 175.231; З.Р. 175.236; З.Р. 175.237; З.Р. 175.238; 3.Ρ.175.239;
З.Р.175.154; З.Р.175.157; З.Р. 175.166; З.Р. 175.169; З.Р. 175.172; З.Р. 175.175; З.Р.175.240;
З.Р. 175.244; З.Р.240.228; З.Р.240.229; 3 .Р.240.230; З.Р.240.231; 3.Ρ.240.236; 3.Ρ.240.237;
3.Ρ.240.238; 3.Ρ.240.239; З.Р.240.154; З.Р.240.157; З.Р.240.166; З.Р.240.169; З.Р.240.172;
З.Р.240.175; З.Р.240.240; З.Р.240.244; З.Р.244.228; З.Р.244.229; 3.Ρ.244.230; 3.Ρ.244.231;
3.Ρ.244.236; 3.Ρ.244.237; 3.Ρ.244.238; 3.Ρ.244.239; З.Р.244.154; З.Р.244.157; З.Р.244.166;
З.Р.244.169; З.Р.244.172; З.Р.244.175; З.Р.244.240; З.Р.244.244;
- 319 014685
Пролекарства 3.и
З.и.228.228; З.и.228.229; 3.и.228,230; 311228.231; 3.и.228.236; 3.11228.237;
3.(1228.238; 3.(1228.239; 3.11228.154; 311228.157; 3.11228.166; 3.11228.169;
311228.172; 311228.175; 311228.240; 3.11228.244; 3.11229.228; 3.11229.229;
3.(1229.230; 3.11229.231; 3.11229.236; 3.(1229.237; 3.11229.238; 3.11229.239;
311.229.154; 3.11229.157; 3.11229.166; 3.11229.169; 3.11229.172; 3.11229.175;
3.(1229.240; 3.11229.244; 3.11230.228; 3.11230.229; 3.11230.230; 311230.231;
3.(1230.236; 311230.237; 3.и.230.238; 3.11230.239; 3.11230.154; 3.(1230.157;
311230.166; 3.(1230.169; 3.11230.172; 3.11230.175; 3.(1230.240; 3.11230.244;
3.и.231.228; 311231.229; 3.11231.230; 311231.231; 3.11231.236; 3.11231.237;
3.11231.238; 311231.239; 3.11231.154; 3.11231.157; 3.11231.166; 311231.169;
3.11231.172; 3.(1231.175; 3.11231.240; 3.11231.244; 3.11236.228; 3.(1236.229;
3.11236.230; 3.(1236.231; 3.и.236.236; 3.и.236.237; 3.11236.238; 3.(1236.239;
3.(1236.154; 3.(1236.157; 3.11236.166; 3.11236.169; 3.11236.172; 3.11236.175;
3.(1236.240; 3.11236.244; 3.11237.228; 3.11237.229; 3.11237.230; 3.(1237.231;
3.(1237.236; 3.11237.237; 3.11237.238; 3.(1237.239; 3.11237.154; 3.(1237.157;
311.237.166; 311237.169; 3.11237.172; 3.11.237.175; 3.11237.240; 3.(1237.244;
3.(1238.228; 3.(1238.229; 3.11238.230; 3.11238.231; 311238.236; 3.(1238.237;
3.(1238.238; 3.(1238.239; 3.(1238.154; 311238.157; 3.11238.166; 3.(1238.169;
3.(1238.172; 3.(1238.175; 3.11238.240; 3.(1238.244; 3.(1239.228; 3.(1239.229;
3.11239.230; 3.(1239.231; 311239.236; 3.11239.237; 3.(1239.238; 3.(1239.239;
3.(1.239.154; 3.(1239.157; 3.(1239.166; 3.11239.169; 311239.172; 3.11239.175;
311239.240; 3.(1239.244; 311154.228; 311154.229; 311154.230; 3.(1154.231;
З.и. 154.236; 3.(1154.237; 311154.238; 3.(1154.239; 311154.154; 3.(1154.157;
311154.166; 311154.169; ЗИ154.172; 311154.175; 311154.240; 3.(1154.244;
З.и.157.228; 3.11157.229; 311157.230; 3.11157.231; 311.157.236; 311157.237;
З.и.157.238; 3.(1157.239; З.и.157.154; З.и.157.157; З.и.157.166; З.и.157.169;
311157.172; 311157.175; 311157.240; 311157.244; 311166.228; 3.11166.229;
З.и.166.230; 3.(1166.231; 311.166.236; 311166.237; 311166.238; 3.и.166.239;
3.(1166.154; З.и.166.157; 311166.166; 3.(1166.169; 311166.172; 3.(1166.175;
311166.240; З.и.166.244; З.и.169.228; 3.(1169.229; З.и.169.230; 311169.231;
3.(1169.236; З.и.169.237; 311169.238; 311169.239; З.и. 169.154; 3.(1169.157;
311169.166; З.и. 169.169; 311169.172; 311169.175; 311169.240; 3.(1169.244;
З.и.172.228; 311172.229; 311172.230; 311172.231; 311172.236; 311172.237;
З.и.172.238; 311172.239; 311172.154; 311172.157; З.и. 172.166; 3.(1172.169; 311172.172; 3.(1172.175; 311172.240; 311172.244; 311175.228; 3.(1175.229;
З.и.175.230; 311175.231; З.и. 175.236; 3.11.175.237; 311175.238; 311175.239;
З.и. 175.154; З.и. 175.157; 3.(1175.166; 3.(1175.169; 311175.172; 311175.175;
З.и.175.240; 311175.244; 3.(1240.228; 311240.229; 311240.230; 3.(1240.231;
3.(1240.236; 311240.237; 311240.238; 311240.239; 311240.154; 311240.157;
311240.166; 311240.169; 3.(1240.172; 3.(1240.175; 3.(1240.240; 311240.244;
311244.228; 3.(1244.229; 311244.230; 311244.231; 3.(1244.236; 311244.237;
311244.238; 311244.239; 3.(1244.154; 3.(1244.157; 311244.166; 311244.169;
311244.172; 3.(1244.175; 3.11244.240; 3.11244.244;
- 320 014685
Пролекарства 3.ν
3.97.228.228; 3.97.228.229; 3.97.228.230; 3.97.228.231; 3.97.228.236; 3.97.228.237;
3.97.228.238; 3.97.228.239; 3.97.228.154; 3.97.228.157; 3.97.228.166; 3.97.228.169;
3.97.228.172; 3.97.228.175; 3.97.228.240; 3.97.228.244; 3.97.229.228; 3.97.229.229;
3.97.229.230; 3.97.229.231; 3.97.229.236; 3.97.229.237; 3.97.229.238; 3.97.229.239;
3.97.229.154; 3.97.229.157; 3.97.229.166; 3.97.229.169; 3.97.229.172; 3.97.229.175;
3.97.229.240; 3.Ψ.229.244; 3.Ψ.230.228; 3.97.230.229; 3.97.230.230; 3.97.230.231;
3.97.230.236; 3.97.230.237; 3.97.230.238; 3.97.230.239; 3.97.230.154; 3.97.230.157;
3.97.230.166; 3.97.230.169; 3.Ψ.230.172; 3.Ψ.230.175; 3.97.230.240; 3.97.230.244;
3.97.231.228; 3.97.231.229; 3.97.231.230; 3.97.231.231; 3.97.231.236; 3.97.231.237;
3.97.231.238; 3.97.231.239; 3.97.231.154; 3.97.231.157; 3.97.231.166; 3.97.231.169;
3.97.231.172; 3.97.231.175; 3.97.231.240; 3.97.231.244; 3.97.236.228; 3.97.236.229;
3.97.236.230; 3.97.236.231; 3.97.236.236; 3.97.236.237; 3.97.236.238; 3.97.236.239;
3.97.236.154; 3.97.236.157; 3.97.236.166; 3.97.236.169; 3.97.236.172; 3.97.236.175;
3.97.236.240; 3.97.236.244; 3.97.237.228; 3.97.237.229; 3.97.237.230; 3.97.237.231;
3.97.237.236; 3.97.237.237; 3.97.237.238; 3.97.237.239; 3.97.237.154; 3.97.237.157;
3.97.237.166; 3.Ψ.237.169; 3.97.237.172 ; 3.97.237.175; 3.97.237.240; 3.97.237.244;
3.97.238.228; 3.Ψ.238.229; 3.97.238.230; 3.97.238.231; 3.97.238.236; 3.97.238.237;
3.97.238.238; 3.97.238.239; 3.97.238.154; 3.97.238.157; 3.97.238.166; 3.97.238.169;
3.97.238.172; 3.97.238.175; 3.97.238.240; 3.97.238.244; 3.97.239.228; 3.97.239.229;
3,97.239.230; 3.97.239.231; 3.97.239.236; 3.97.239.237; 3.97.239.238; 3.97.239.239;
3.97.239.154; 3.97.239.157; 3.97.239.166; 3.97.239.169; 3.97.239.172; 3.97.239.175;
3.97.239.240; 3.97.239.244; 3.97.154.228; 3.97.154.229; 3.97.154.230; 3.97.154.231;
3.97.154.236; 3.97.154,237; 3.97,154.238; 3.97.154.239; 3.97,154.154; 3.97.154.157;
3.97.154.166; 3.97.154.169; 3.97.154.172; 3.97.154.175; 3.97.154.240; 3.97.154.244;
3.97.157.228; 3.97.157.229; 3.97.157.230; 3.97.157.231; 3.97.157.236; 3.97.157.237;
3.97.157.238; 3.97.157.239; 3.97.157.154; 3.97.157.157; 3.97.157.166; 3.97.157.169;
3.97.157.172; 3.97.157.175; 3.97.157.240; 3.97.157.244; 3.97.166.228; 3.97.166.229;
3.97.166.230; 3.97.166.231; 3.97.166.236; 3.97.166.237; 3.97.166.238; 3.97.166.239;
3.97.166.154; 3.97.166.157; 3.97.166.166; 3.97.166.169; 3.97.166.172; 3.97.166.175;
3.97.166.240; 3.97.166.244; 3.97.169.228; 3.97.169.229; 3.97.169.230; 3.97.169.231;
3.97.169.236; 3.97.169.237; 3.97.169.238; 3.97.169.239; 3.97.169.154; 3.97.169.157;
3.97.169.166; 3.97.169.169; 3.97.169.172; 3.97.169.175; 3.97.169.240; 3.97.169.244;
3.97.172.228; 3.97.172.229; 3.97.172.230; 3.97.172.231; 3.97.172.236; 3.97.172.237;
3.97.172.238; 3.97.172.239; 3.97.172.154; 3.97.172.157; 3.97.172.166; 3.97.172.169;
3.97.172.172; 3.97.172.175; 3.97.172.240; 3.97.172.244; 3.97.175.228; 3.97.175.229;
3.97.175.230; 3.97.175.231; 3.97.175.236; 3.97.175.237; 3.97.175.238; 3.97.175.239;
3.97.175.154; 3.97.175.157; 3.97.175.166; 3.97.175.169; 3.97.175.172; 3.97.175.175;
3.97.175.240; 3.97.175.244; 3.97.240.228; 3.97.240.229; 3.97,240.230; 3.97.240.231;
3.97.240.236; 3.97.240.237; 3.97.240.238; 3.97.240.239; 3.97.240.154; 3.97.240.157;
3.97.240.166; 3.97.240.169; 3.97.240.172; 3.97.240.175; 3.97.240.240; 3.97.240.244;
3.97.244.228; 3.97.244.229; 3.97.244.230; 3.97.244.231; 3.97.244.236; 3.97.244.237;
3.97.244.238; 3.97.244.239; 3.97.244.154; 3.97.244.157; 3.97.244.166; 3.97.244.169;
3.97.244.172; 3.97.244.175; 3.97.244.240; 3.97.244.244;
- 321 014685
Пролекарства 3.Υ
3.Υ.228.228; 3.Υ.228.229; 3.Υ.228.230; 3.Υ.228.231; 3.Υ.228.236; 3.Υ.228.237;
3.Υ.228.238; 3.Υ.228.239; 3.Υ.228.154; 3.Υ.228.157; 3.Υ.228.166; 3.Υ.228.169;
3.Υ.228.172; 3.Υ.228.175; 3.Υ.228.240; 3.Υ.228.244; 3.Υ.229.228; 3.Υ.229.229;
3.Υ,229.230; 3.Υ.229.231; 3.Υ.229.236; 3.Υ.229.237; 3.Υ.229.238; 3.Υ.229.239;
3.Υ.229.154; 3.Υ.229.157; 3.Υ.229.166; 3.Υ.229.169; 3.Υ.229.172; 3.Υ.229.175;
3.Υ.229.240; 3.Υ.229.244; 3.Υ.230.228; 3.Υ.230.229; 3.Υ.230.230; 3.Υ.230.231;
3.Υ.230.236; 3.Υ.230.237; 3.Υ.230.238; 3.Υ.230.239; 3.Υ.230.154; 3.Υ.230.157;
3.Υ.230.166; 3.Υ.230.169; 3.Υ.230.172; 3.Υ.230.175; 3.Υ.230.240; 3.Υ.230.244;
3.Υ.231.228; 3.Υ.231.229; 3.Υ.231.230; 3.Υ.231.231; 3.Υ.231.236; 3.Υ.231.237;
3.Υ.231.238;3.Υ.231.239;3.Υ.231.154; 3.Υ.231.157; 3.Υ.231.166; 3Ύ.231.169;
3.Υ.231.172; 3.Υ.231.175; 3.Υ.231.240; 3.Υ.231.244; 3.Υ.236.228; 3.Υ.236.229;
3.Υ.236.230; 3.Υ.236.231; 3.Υ.236.236; 3.Υ.236.237; 3.Υ.236.238; 3.Υ.236.239;
3.Υ.236.154; 3.Υ.236.157; 3.Υ.236.166; 3.Υ.236.169; 3.Υ.236.172; 3.Υ.236.175;
3.Υ.236.240; 3.Υ.236.244; 3.Υ.237.228; 3.Υ.237.229; 3.Υ.237.230; 3.Υ.237.231;
Ί V ΤΐΎ -ЭТ1Л. V ΟΊ4 Ο·3”7. 7 V 77*7 77β· 7 V 777 770- 7 V 777 1 7 V 777 1 ^7· , 1 Г ~> . κ ·ώ^ ' I ? >+ · л -ώ л I ЛУк -I г ί л Л . 1 .ώЛ < , Ι Л / .
3.Υ.237.166; 3.Υ.237.169; 3.Υ.237.172; 3.Υ.237.175; 3.Υ.237.240; 3.Υ.237.244;
3.Υ.238.228; 3.Υ.238.229; 3.Υ.238.230; 3.Υ.238.231; 3.Υ.238.236; 3.Υ.238.237;
3.Υ.238.238; 3.Υ.238.239; 3.Υ.238.154; 3.Υ.238.157; 3.Υ.238.166; 3.Υ.238.169;
3.Υ.238.172; 3.Υ.238.175; 3.Υ.238.240; 3.Υ.238.244; 3.Υ.239.228; 3.Υ.239.229;
3.Υ.239.230; 3.Υ.239.231; 3.Υ.239.236; 3.Υ.239.237; 3.Υ.239.238; 3.Υ.239.239;
3.Υ.239.154; 3.Υ.239.157; 3.Υ.239.166; 3.Υ.239.169; 3.Υ.239.172; 3.Υ.239.175;
3.Υ.239.240; 3.Υ.239.244; 3.Υ.154.228; 3.Υ.154.229; 3.Υ.154.230; 3.Υ.154.231;
3.Υ.154.236; 3.Υ.154.237; 3.Υ.154.238; 3.Υ.154.239; 3.Υ. 154.154; 3.Υ.154.157;
3.Υ.154.166; 3.Υ.154.169; 3.Υ.154.172; 3.Υ. 154.175; 3.Υ.154.240; 3.Υ.154.244;
3.Υ.157.228; 3.Υ.157.229; 3.Υ.157.230; 3.Υ.157.231; 3.Υ. 157.236; 3.Υ.157.237;
3.Υ.157.238; 3.Υ.157.239; 3.Υ.157.154; 3.Υ.157.157; 3.Υ.157.166; 3.Υ.157.169;
3.Υ.157.172; 3.Υ.157.175; 3.Υ.157.240; 3.Υ.157.244; 3.Υ.166.228; 3.Υ.166.229;
3.Υ. 166.230; 3.Υ.166.231; 3.Υ.166.236; 3.Υ.166.237; 3.Υ.166.238; 3.Υ.166.239;
3.Υ. 166.154; 3.Υ.166.157; 3.Υ.166.166; 3.Υ. 166.169; 3.Υ.166.172; 3.Υ.166.175;
3.Υ. 166.240; 3.Υ.166.244; 3.Υ.169.228; 3.Υ.169.229; 3.Υ.169.230; 3.Υ.169.231;
3.Υ.169.236; 3.Υ.169.237; 3.Υ.169.238; 3.Υ.169.239; 3.Υ.169.154; 3.Υ.169.157;
3.Υ.169.166; 3.Υ.169.169; 3.Υ.169.172; 3.Υ.169.175; 3.Υ.169.240; 3.Υ.169.244;
3.Υ.172.228; 3.Υ.172.229; 3.Υ.172.230; 3.Υ.172.231; 3.Υ. 172.236; 3.Υ.172.237;
3.Υ.172.238; 3.Υ.172.239; 3.Υ.172.154; 3.Υ.172.157; 3.Υ.172.166; 3.Υ.172.169;
3.Υ.172.172; 3.Υ.172.175; 3.Υ.172.240; 3.Υ.172.244; 3.Υ.175.228; 3.Υ.Ι75.229;
3.Υ.175.230; 3.Υ.175.231; 3.Υ.175.236; 3.Υ.175.237; 3.Υ.175.238; 3.Υ.175.239;
3.Υ.175.154; 3.Υ.175.157; 3.Υ.175.166; 3.Υ.175.169; 3.Υ.175.172; 3.Υ.175.175;
3.Υ.175.240; 3.Υ.175.244; 3.Υ.240.228; 3.Υ.240.229; 3.Υ.240.230; 3.Υ.240.231;
3.Υ.240.236; 3.Υ.240.237; 3.Υ.240.238; 3.Υ.240.239; 3.Υ.240.154; 3.Υ.240.157;
3.Υ.240.166; 3.Υ.240.169; 3.Υ.240.172; 3.Υ.240.175; 3.Υ.240.240; 3.Υ.240.244;
3.Υ.244.228; 3.Υ.244.229; 3.Υ.244.230; 3.Υ.244.231; 3.Υ.244.236; 3.Υ.244.237;
3.Υ.244.238; 3.Υ.244.239; 3.Υ.244.154; 3.Υ.244.157; 3.Υ.244.166; 3.Υ.244.169;
3.Υ.244.172; 3.Υ.244.175; 3.Υ.244.240; 3.Υ.244.244;
- 322 014685
Пролекарства 4.В
4.В.228.228; 4.В.228.229; 4.В.228.230; 4.В.228.231; 4.В.228.236; 4.В.228.237;
4.Β.228.238; 4.Β.228.239; 4.В.228.154; 4.В.228.157; 4.В.228.166; 4.В.228.169;
4.В.228.172; 4.В.228.175; 4.В.228.240; 4.В.228.244; 4.Β.229.228; 4.В.229.229;
4.В.229.230; 4.В.229.231; 4.В.229.236; 4.В.229.237; 4.В.229.238; 4.В.229.239;
4.В.229.154; 4.В.229.157; 4.В.229.166; 4,В.229.169; 4.В.229.172; 4.В.229.175;
4.В.229.240; 4.В.229.244; 4.В.230.228; 4.В.230.229; 4.В.230.230; 4.В.230.231;
4.В.230.236; 4.В.230.237; 4.В.230.238; 4.В.230.239; 4.В.230.154; 4.В.230.157;
4.В.230.166; 4.В.230.169; 4.В.230.172; 4.В.230.175; 4.В.230.240; 4.В.230.244;
4.В.231.228; 4.В.231.229; 4.В.231.230; 4.В.231.231; 4.В.231.236; 4.В.231.237;
4.В.231.238;4.В.231.239;4.В.231.154;4.В.231.157;4.В.231.166;4.В.231.169;
4.В.231.172; 4.В.231.175; 4.В.231.240; 4.В.231.244; 4.В.236.228; 4.В.236.229;
4.В.236.230; 4.В.236.231; 4.В.236.236; 4.В.236.237; 4.В.236.238; 4.В.236.239;
4.В.236.154; 4.В.236.157; 4.В.236.166; 4.В.236.169; 4.В.236.172; 4.В.236.175;
4.В,236.240; 4.В.236.244; 4.В.237.228; 4.В.237.229; 4.В.237.230; 4.В.237.231;
4.В.237.236; 4.В.237.237; 4.В.237.238; 4.В.237.239; 4.В.237.154; 4.В.237.157;
4.В.237.166; 4.В.237.169; 4.В.237.172; 4.В.237.175; 4.В.237.240; 4.В.237.244;
4.В.238.228; 4.В.238.229; 4.В.238.230; 4.В.238.231; 4.В.238.236; 4.В.238.237;
4.В.238.238; 4.В.238.239; 4.В.238.154; 4.В.238.157; 4.В.238.166; 4.В.238.169;
4.В.238.172; 4.В.238.175; 4.В.238.240; 4.В.238.244; 4.В.239.228; 4.В.239.229;
4.В.239.230; 4.В.239.231; 4.В.239.236; 4.В.239.237; 4.В.239.238; 4.В.239.239;
4.В.239.154; 4.В.239.157; 4.В.239.166; 4.В.239.169; 4.В.239.172; 4.В.239.175;
4.В.239.240; 4.В.239.244; 4.В.154.228; 4.В.154.229; 4.В.154.230; 4.В.154.231;
4.В. 154.236; 4.В. 154.237; 4.В. 154.238; 4.В. 154.239; 4.В.154.154; 4.В.154.157;
4.В.154.166; 4.В.154.169; 4.В.154.172; 4.В.154.175; 4.В.154.240; 4.В.154.244;
4.В.157.228; 4.В.157.229; 4.В.157.230; 4.В.157.231; 4.В.157.236; 4.В.157.237;
4.В.157.238; 4.В.157.239; 4.В.157.154; 4.В.157.157; 4.В.157.166; 4.В.157.169;
4.В.157.172; 4.В.157.175; 4.В.157.240; 4.В.157.244; 4.В.166.228; 4.В.166.229;
4.В.166.230; 4.В.166.231; 4.В.166.236; 4.В.166.237; 4.В.166.238; 4.В.166.239;
4.В.166.154; 4.В.166.157; 4.В.166.166; 4.В.166.169; 4.В.166.172; 4.В.166.175;
4.В. 166.240; 4.В.166.244; 4.В.169.228; 4.В.169.229; 4.В.169.230; 4.В.169.231;
4.В.169.236; 4.В.169.237; 4.В.169.238; 4.В.169.239; 4.В.169.154; 4.В.169.157;
4.В.169.166; 4.В.169.169; 4.В.169.172; 4.В.169.175; 4.В.169.240; 4.В.169.244;
4.В.172.228; 4.В.172.229; 4.В.172.230; 4.В. 172.231; 4.В.172.236; 4.В.172.237;
4.В. 172.238; 4.В.172.239; 4.В.172.154; 4.В.172.157; 4.В.172.166; 4.В.172.169;
4.В. 172.172; 4.В. 172.175; 4.В. 172.240; 4.В. 172.244; 4.В. 175.228; 4.В. 175.229;
4.В.175.230; 4.В.175.231; 4.В.175.236; 4.В.175.237; 4.В.175.238; 4.В.175.239;
4.В.175.154; 4.В.175.157; 4.В.175.166; 4.В.175.169; 4.В.175.172; 4.В.175.175;
4.В.175.240; 4.В. 175.244; 4.В.240.228; 4.В.240.229; 4.В.240.230; 4.В.240.231;
4.В.240.236; 4.В.240.237; 4.В.240.238; 4.В.240.239; 4.В.240.154; 4.В.240.157;
4.В.240.166; 4.В.240.169; 4.В.240.172; 4.В.240.175; 4.В.240.240; 4.В.240.244;
4.В.244.228; 4.В.244.229; 4.В.244.230; 4.В.244.231; 4.В.244.236; 4.В.244.237;
4.В.244.238; 4.В.244.239; 4.В.244.154; 4.В.244.157; 4.В.244.166; 4.В.244.169;
4.В.244.172; 4.В.244.175; 4.В.244.240; 4.В.244.244;
- 323 014685
Пролекарства 4.Ό
4.0.228.228; 4.0.228.229; 4.0,228.230; 4.0.228.231; 4Ό.228.236; 4.0.228.237;
4.Ώ.228.238; 4.0.228,239; 4.ϋ.228.154; 4.ϋ.228.157; 4.ϋ.228.166; 4.ϋ.228.169;
4.0.228.172; 4.0.228.175; 4.ϋ.228.240; 4.0.228.244; 4.0.229.228; 4.0.229.229;
4.0.229.230; 4.0.229.231; 4.0.229.236; 4.0.229.237; 4.0.229.238; 4.Э.229.239;
4.0.229.154; 4.0.229.157; 4.0.229.166; 4.0.229.169; 4.0.229.172; 4.0.229.175; 4.0.229.240; 4.ϋ.229.244; 4.ϋ.230.228; 4.ϋ.230.229; 4.Э.230.230; 4Ό.230.231;
4.0.230.236; 4Ό.230.237; 4.ϋ.230.238; 4.0.230.239; 4.0.230.154; 4.0.230.157;
4.0.230.166; 4.0.230.169; 4.0.230.172; 4.0.230.175; 4.0.230.240; 4.0.230.244; 4.0.231.228; 4Ό.231.229; 4.0.231.230; 4.0.231.231; 4.0.231.236; 4.ϋ.231.237; 4.0.231.238; 4Ό.231.239; 4.ϋ.231.154; 4.0.231.157; 4.0.231.166; 4Ό.231.169; 4.0.231.172; 4.0.231.175; 4.ϋ.231.240; 4.ϋ.231.244; 4.0.236.228; 4.ϋ.236.229; 4.0.236.230; 4.0.236.231; 4.0.236.236; 4.0.236.237; 4.0.236.238; 4.Ώ.236.239; 4.0,236.154; 4.0,236.157; 4.0.236.166; 4.ϋ.236.169; 4.0.236.172; 4.0.236.175; 4.0.236.240; 4.0.236.244; 4.ϋ.237.228; 4.0.237.229; 4.ϋ.237.230; 4.ϋ.237.231;
4.0.237.236; 4.0.237.237; 4.0.237.238; 4.0.237.239; 4.0.237.154; 4.0.237.157;
4.0.237.166; 4.0.237.169; 4.0.237.172; 4.0.237.175; 4.0.237.240; 4Ό.237.244;
4.0.238.228; 4.ϋ.238.229; 4.0.238.230; 4.0.238.231; 4.0.238.236; 4.ϋ.238.237;
4.0.238.238; 4.0.238.239; 4.0.238.154; 4.0.238.157; 4.ϋ.238.166; 4.0.238.169;
4.0.238.172; 4.0.238.175; 4.ϋ.238.240; 4.0.238.244; 4.0.239.228; 4.0.239.229;
4.0.239.230; 4.0.239.231; 4.ϋ.239.236; 4.0.239.237; 4.0.239.238; 4.ϋ.239.239;
4.0.239.154; 4.0.239.157; 4.0.239.166; 4.0.239.169; 4.ϋ.239.172; 4.Ώ.239.175; 4.Э.239.240; 4.ϋ.239.244; 4.0.154.228; 4.0.154.229; 4.ϋ.154.230; 4.0.154.231; 4.0.154.236; 4.0.154.237; 4.0.154.238; 4.0.154.239; 4.ϋ.154.154; 4.ϋ.154.157;
4.0.154.166; 4.ϋ. 154.169; 4.ϋ. 154.172; 4,ϋ. 154.175; 4.0.154.240; 4.ϋ. 154.244; 4.0.157.228; 4.0.157.229; 4.ϋ.157.230; 4.ϋ.157.231; 4.0.157.236; 4.0.157.237;
4.0.157.238; 4Ό.157.239; 4.0.157.154; 4.ϋ.157.157; 4.0.157.166; 4.0.157.169;
4.0.157.172; 4.ϋ.157.175; 4.0.157.240; 4.0.157.244; 4.0.166.228; 4.ϋ.166.229; 4.0.166.230; 4.ϋ. 166.231; 4.ϋ. 166.236; 4,σ. 166.237; 4.ϋ. 166.238; 4.ϋ. 166.239; 4.0.166.154; 4.0.166.157; 4.ϋ.166.166; 4.0.166.169; 4.0.166.172; 4.0.166.175; 4.0.166.240; 4.0.166.244; 4.0.169.228; 4.0.169.229; 4.0.169.230; 4.0.169.231; 4.0.169.236; 4.ϋ.169.237; 4.ϋ.169.238; 4.ϋ.169.239; 4.ϋ.169.154; 4.0.169.157;
4.0.169.166; 4,ϋ. 169.169; 4.ϋ. 169.172; 4.ϋ. 169.175; 4.ϋ. 169.240; 4,ϋ. 169.244; 4.0.172.228; 4.0.172.229; 4.0.172.230; 4,0.172.231; 4.ϋ.172.236; 4.0.172.237; 4.0.172.238; 4.0.172.239; 4.ϋ.172.154; 4.0.172.157; 4.0.172.166; 4.0.172.169; 4.0.172.172; 4.0.172.175; 4.0.172.240; 4.ϋ.172.244; 4.0.175.228; 4.Ώ.175.229; 4.0.175.230; 4.0.175.231; 4Ό.175.236; 4.0.175.237; 4.0.175.238; 4.0.175.239; 4.0.175.154; 4.0.175.157; 4.0.175.166; 4.0.175.169; 4.0.175.172; 4.0.175.175; 4.0.175,240; 4.0.175.244; 4.ϋ.240.228; 4.ϋ.240.229; 4.ϋ.240.230; 4.0.240.231;
4.0.240.236; 4.0.240.237; 4.0.240.238; 4.0.240.239; 4.0.240.154; 4.0.240.157;
4.0.240.166; 4.0.240.169; 4.0.240.172; 4.0.240.175; 4.0.240.240; 4.0.240.244;
4.0.244.228; 4.0.244.229; 4.0.244.230; 4.0.244.231; 4.0.244.236; 4.0.244.237;
4.0,244.238; 4Ό.244.239; 4.0.244.154; 4.0.244.157; 4.0.244.166; 4.ϋ.244.169;
4.Э.244.172; 4.0.244.175; 4.0.244.240; 4.0.244.244;
- 324 014685
Пролекарства 4.Е
4.Е.228.228; 4.Е.228.229; 4.Е.228.230; 4.Е.228.231; 4.Е.228.236; 4.Е.228.237;
4.Е.228.238; 4.Е.228.239; 4.Е.228.154; 4.Е.228.157; 4.Е.228.166; 4.Е.228.169; 4.Е.228.172;
4.Е.228.175; 4.Е.228.240; 4.Е.228.244; 4.Е.229.228; 4.Е.229.229; 4.Е.229.230; 4.Е.229.231;
4.Е.229.236; 4.Е.229.237; 4.Е.229.238; 4.Е.229.239; 4.Е.229.154; 4.Е.229.157; 4.Е.229.166;
4.Е.229.169; 4.Е.229.172; 4.Е.229.175; 4.Е.229.240; 4.Е.229.244; 4.Е.230.228; 4.Е.230.229;
4.Е.230.230; 4.Е.230.231; 4.Е.230.236; 4.Е.230.237; 4.Е.230.238; 4.Е.230.239; 4.Е.230.154;
4.Е.230.157; 4.Е.230.166; 4.Е.230.169; 4.Е.230.172; 4.Е.230.175; 4.Е.230.240; 4.Е.230.244;
4.Е.231.228; 4.Е.231.229; 4.Е.231.230; 4.Е.231.231; 4.Е.231.236; 4.Е.231.237; 4.Е.231.238;
4.Е.231.239; 4.Е.231.154; 4.Е.231.157; 4.Е.231.166; 4.Е.231.169; 4.Е.231.172; 4.Е.231.175;
4.Е.231.240; 4.Е.231.244; 4.Е.236.228; 4.Е.236.229; 4.Е.236.230; 4.Е.236.231; 4.Е.236.236;
4.Е.236.237; 4.Е.236.238; 4.Е.236.239; 4.Е.236.154; 4.Е.236.157; 4.Е.236.166; 4.Е.236.169;
4.Е.236.172; 4.Е.236.175; 4.Е.236.240; 4.Е.236.244; 4.Е.237.228; 4.Е.237.229; 4.Е.237.230;
4.Е.237.231; 4.Е.237.236; 4.Е.237.237; 4.Е.237.238; 4.Е.237.239; 4.Е.237.154; 4.Е.237.157;
4.Е.237.166; 4.Е.237.169; 4.Е.237.172; 4.Е.237.175; 4.Е.237.240; 4.Е.237.244; 4.Е.238.228;
4.Е.238.229; 4.Е.238.230; 4.Е.238.231; 4.Е.238.236; 4.Е.238.237; 4.Е.238.238; 4.Е.238.239;
4.Е.238.154; 4.Е.238.157; 4.Е.238.166; 4.Е.238.169; 4.Е.238.172; 4.Е.238.175; 4.Е.238.240;
4.Е.238.244; 4.Е.239.228; 4.Е.239.229; 4.Е.239.230; 4.Е.239.231; 4.Е.239.236; 4.Е.239.237;
4.Е.239.238; 4.Е.239.239; 4.Е.239.154; 4.Е.239.157; 4.Е.239.166; 4.Е.239.169; 4.Е.239.172;
4.Е.239.175; 4.Е.239.240; 4.Е.239.244; 4.Е.154.228; 4.Е.154.229; 4.Е.154.230; 4.Е.154.231;
4.Е,154.236; 4.Е.154.237; 4.Е.154.238; 4.Е.154.239; 4.Е.154.154; 4.Е.154.157; 4.Е.154.166;
4.Е. 154.169; 4.Е. 154.172; 4.Е. 154.175; 4.Е. 154.240; 4.Е. 154.244; 4.Е. 157.228; 4.Е. 157.229;
4.Е.157.230; 4.Е.157.231; 4.Е.157.236; 4.Е.157.237; 4.Е.157.238; 4.Е.157.239; 4.Е.157.154;
4.Е.157.157; 4.Е.157.166; 4.Е.157.169; 4.Е.157.172; 4.Е.157.175; 4.Е.157.240; 4.Е.157.244;
4.Е.166.228; 4.Е.166.229; 4.Е.166.230; 4.Е.166.231; 4.Е.166.236; 4.Е.166.237; 4.Е.166.238;
4.Е.166,239; 4.Е.166.154; 4.Е. 166.157; 4.Е.166.166; 4.Е.166.169; 4.Е.166.172; 4.Е.166.175;
.166.240; 4.Е.166.244; 4.Е.169.228; 4.Е.169.229; 4.Е.169.230; 4.Е.169.231; 4.Е.169.236;
.169.237; 4.Е.169.238; 4.Е.169.239; 4.Е.169.154; 4.Е.169.157; 4.Е.169.166; 4.Е.169.169;
4.Е.169.172; 4.Е.169.175; 4.Е.169.240; 4.Е.169.244; 4.Е.172.228; 4.Е.172.229; 4.Е.172.230;
4.Е.172.231; 4.Е.172.236; 4.Е.172.237; 4.Е.172.238; 4.Е.172.239; 4.Е.172.154; 4.Е.172.157;
4.Е.172.166; 4.Е.172.169; 4.Е.172.172; 4.Е.172.175; 4.Е.172.240; 4.Е.172.244; 4.Е.175.228;
4.Е.175.229; 4.Е.175.230; 4.Е.175.231; 4.Е.175.236; 4.Е.175.237; 4.Е.175.238; 4.Е.175.239;
4.Е.175.154; 4.Е.175.157; 4.Е.175.166; 4.Е.175.169; 4.Е.175.172; 4.Е.175.175; 4.Е.175.240;
4.Е. 175.244; 4.Е.240.228; 4.Е.240.229; 4.Е.240.230; 4.Е.240.231; 4.Е.240.236; 4.Е.240.237;
4.Е.240.238; 4.Е.240.239; 4.Е.240.154; 4.Е.240.157; 4.Е.240.166; 4.Е.240.169; 4.Е.240.172;
4.Е.240.175; 4.Е.240.240; 4.Е.240.244; 4.Е.244.228; 4.Е.244.229; 4.Е.244.230; 4.Е.244.231;
4.Е.244.236; 4.Е.244.237; 4.Е.244.238; 4.Е.244.239; 4.Е.244.154; 4.Е.244.157; 4.Е.244.166;
4.Е.244.169; 4.Е.244.172; 4.Е.244.175; 4.Е.244.240; 4.Е.244.244;
- 325 014685
Пролекарства 4.С
4.0.228.228; 4.0.228.229; 4.0.228.230; 4.0.228.231; 4.0.228.236; 4.0.228.237;
4.0.228.238; 4.0.228.239; 4.0.228.154; 4.0.228.157; 4.0.228.166; 4.0.228.169;
4.0.228.172; 4.0.228.175; 4.0.228.240; 4.0.228.244; 4.0.229.228; 4.6.229.229;
4.0.229.230; 4.0.229.231; 4.0.229.236; 4.0.229.237; 4.0.229.238; 4.0.229.239;
4.6.229.154; 4.6.229.157; 4.0.229.166; 4.6.229.169; 4.6.229.172; 4.0.229.175;
4.0.229.240; 4.6.229.244; 4.0.230.228; 4.6.230.229; 4.6.230.230; 4.0.230.231;
4.0.230.236; 4.0.230.237; 4.0.230.238; 4.0.230.239; 4.0.230.154; 4.0.230.157;
4.0.230.166; 4.0.230.169; 4.0.230.172; 4.0.230.175; 4.0.230.240; 4.0.230.244;
4.0.231.228; 4.0.231.229; 4.0.231.230; 4.0.231.231; 4.0.231.236; 4.0.231.237;
4.0.231.238; 4.0.231.239; 4.0.231.154; 4.0.231.157; 4.0.231.166; 4.0.231.169;
4.0.231.172; 4.0.231.175; 4.0.231.240; 4.0.231.244; 4.0.236.228; 4.0.236.229;
4.0.236.230; 4.0.236.231; 4.0.236.236; 4,0.236.237; 4.0.236.238; 4.0.236.239;
4.0.236.154; 4.0.236.157; 4.0.236.166; 4.0.236.169; 4.6.236.172; 4.0.236.175;
4.0.236.240; 4.0.236.244; 4.0.237.228; 4.0.237.229; 4.6.237.230; 4.0.237.231;
4.0.237.236; 4.0.237.237; 4.6.237.238; 4.6.237.239; 4.6.237.154; 4.0.237.157;
4.0.237.166; 4.6.237.169; 4.0.237.172; 4.0.237.175; 4.6.237.240; 4.0.237.244;
4.0.238.228; 4.0.238.229; 4.0.238.230; 4.6.238.231; 4.0.238.236; 4.0.238.237;
4.0.238.238; 4.6.238.239; 4.0.238.154; 4.6.238.157; 4.6.238.166; 4.0.238.169;
4.6.238.172; 4.6.238.175; 4.0.238.240; 4.0.238.244; 4.0.239.228; 4.0.239.229;
4.0.239.230; 4.0.239.231; 4.0.239.236; 4.0.239.237; 4.6.239.238; 4.0.239.239;
4.0.239.154; 4.0.239.157; 4.0.239.166; 4,0.239.169; 4.0.239.172; 4.0.239.175;
4.0.239.240; 4.0.239.244; 4.0.154.228; 4.0.154.229; 4.0.154.230; 4.0.154.231;
4.0.154.236; 4.0.154.237; 4.0.154.238; 4.0.154.239; 4.0.154.154; 4.0.154.157;
4.0.154.166; 4.0.154.169; 4.0.154.172; 4.0.154.175; 4.0.154.240; 4.0.154.244;
4.0.157.228; 4.0.157.229; 4.6.157.230; 4.0.157.231; 4.0.157.236; 4.0.157.237;
4.Ο.Ι57.238; 4.0.157.239; 4.0.157.154; 4.0.157.157; 4.0.157.166; 4.0.157.169;
4.0.157.172; 4.0.157.175; 4.0.157.240; 4.0.157.244; 4.0.166.228; 4.0.166.229;
4.0.166.230; 4.0.166.231; 4.0.166.236; 4.0.166.237; 4.0.166.238; 4.0.166.239;
4.0.166.154; 4.0.166.157; 4.0.166.166; 4.0.166.169; 4.0.166.172; 4.0.166.175;
4.0.166.240; 4.0.166.244; 4.0.169.228; 4.0.169,229; 4.0.169.230; 4.0.169.231;
4.0.169.236; 4.0.169.237; 4.0.169.238; 4.0.169.239; 4.0.169.154; 4.0.169.157;
4.0.169.166; 4.0.169.169; 4.0.169.172; 4.0.169.175; 4.0.169.240; 4.0.169.244;
4.0.172.228; 4.0.172.229; 4.0.172.230; 4.0.172.231; 4.0.172.236; 4.0.172.237;
4.0.172.238; 4.0.172.239; 4.0.172.154; 4.0.172.157; 4.0.172.166; 4.0.172.169;
4.0.172.172; 4.0.172,175; 4.0.172.240; 4.0.172.244; 4.0.175.228; 4.0.175.229;
4.0.175.230; 4.0.175.231; 4.0.175.236; 4.6.175.237; 4.6.175.238; 4.0.175.239;
4.0.175.154; 4.0.175.157; 4.6.175.166; 4.6,175,169; 4.6.175.172; 4.0.175.175;
4.0.175.240; 4.0.175.244; 4.6.240.228; 4.6.240.229; 4.6.240.230; 4.0.240.231;
4.0.240,236; 4.0.240.237; 4.0,240.238; 4.6.240.239; 4.0.240.154; 4.0.240.157;
4.0.240.166; 4.0.240.169; 4.0.240.172; 4.0.240.175; 4.0.240.240; 4.0.240.244;
4.0.244.228; 4.0.244.229; 4.0.244.230; 4.6.244.231; 4.0.244.236; 4.0.244.237;
4.0.244.238; 4.0.244.239; 4.0.244.154; 4.0.244.157; 4.0.244.166; 4.0.244.169;
4.0.244.172; 4.0.244.175; 4.0.244.240; 4.0.244.244;
- 326 014685
Пролекарства 4.1
4.1.228.228; 4.1.228.229; 4.1.228.230; 4.1.228.231; 4.1.228.236; 4.1.228.237; 4.1.228.238;
4.1.228.239; 4.1.228.154; 4.1.228.157; 4.1.228.166; 4.1.228.169; 4.1.228.172; 4.1.228.175;
4.1.228.240; 4.1.228.244; 4.1.229.228; 4.1.229.229; 4.1.229.230; 4.1.229.231; 4.1.229.236;
4.1.229.237; 4.1.229.238; 4.1.229.239; 4.1.229.154; 4.1.229.157; 4.1.229.166; 4.1.229.169;
4.1.229.172; 4.1.229.175; 4.1.229.240; 4.1.229.244; 4.1.230.228; 4.1.230.229; 4.1.230.230;
4.1.230.231; 4.1.230.236; 4.1.230.237; 4.1.230.238; 4.1.230.239; 4.1.230.154; 4.1.230.157;
4.1.230.166; 4.1.230.169; 4.1.230.172; 4.1.230.175; 4.1.230.240; 4.1.230.244; 4.1.231.228;
4.1.231.229; 4.1.231.230; 4.1.231.231; 4.1.231.236; 4.1.231.237; 4.1.231.238; 4.1.231.239;
4.1.231.154; 4.1.231.157; 4.1.231.166; 4.1.231.169; 4.1.231.172; 4.1.231.175; 4.1.231.240;
4.1.231.244; 4.1.236.228; 4.1.236.229; 4.1.236.230; 4.1.236.231; 4.1.236.236; 4.1.236.237;
4.1.236.238; 4.1.236.239; 4.1.236.154; 4.1.236.157; 4.1.236.166; 4.1.236.169; 4.1.236.172;
4.1.236.175; 4.1.236.240; 4.1.236.244; 4.1.237.228; 4.1.237.229; 4.1.237.230; 4.1.237.231;
4.1.237.236; 4.1.237.237; 4.1.237.238; 4.1.237.239; 4.1.237.154; 4.1.237.157; 4.1.237.166;
4.1.237.169; 4.1.237.172; 4.1.237.175; 4.1.237.240; 4.1.237.244; 4.1.238.228; 4.1.238.229;
4.1.238.230; 4.1.238.231; 4.1.238.236; 4.1.238.237; 4.1.238.238; 4.1.238.239; 4.1.238.154;
4.1.238.157; 4.1.238.166; 4.1.238.169; 4.1.238.172; 4.1.238.175; 4.1.238.240; 4.1.238.244;
4.1.239.228; 4.1.239.229; 4.1,239.230; 4.1.239.231; 4.1.239.236; 4.1.239.237; 4.1.239.238;
4.1.239.239; 4.1.239.154; 4.1.239.157; 4.1.239.166; 4.1.239.169; 4.1.239.172; 4.1.239.175;
4.1.239.240; 4.1.239.244; 4.1.154.228; 4.1.154.229; 4.1.154.230; 4.1.154,231; 4.1.154.236;
4.1.154.237; 4.1.154.238; 4.1.154.239; 4.1.154.154; 4.1.154.157; 4.1.154.166; 4.1.154.169;
4.1.154.172; 4.1.154.175; 4.1.154.240; 4.1.154.244; 4,1.157.228; 4.1.157.229; 4.1.157.230;
4.1.157.231; 4.1,157.236; 4.1.157.237; 4.1.157.238; 4,1,157.239; 4.1.157.154; 4.1.157.157;
169.238169.239; 4.Ϊ. 169.154; 4.1.169.157; 4.1.169.166; 4.1.169.169; 4.1.169.172;
169.175
169.240; 4.1.169.244; 4.1.172.228; 4.1.172.229; 4.1.172.230; 4.1.172.231;
4.1.172.236; 4.1.172.237; 4.1.172.238; 4.1.172.239; 4.1.172.154; 4.1.172.157; 4.1.172.166;
4.1.172.169; 4.1.172.172; 4.1.172,175; 4.1.172.240; 4.1.172.244; 4.1.175.228; 4.1.175.229;
4.1.175.230; 4.1.175,231; 4.1.175.236; 4.1.175.237; 4.1.175.238; 4.1.175.239; 4.1.175.154;
4.1.175.157; 4.1.175.166; 4.1.175.169; 4.1.175.172; 4.1.175.175; 4.1.175.240; 4.1.175.244;
4.1.240.228; 4.1.240.229; 4.1.240.230; 4.1.240.231; 4.1.240.236; 4.1.240.237; 4.1.240.238;
4.1.240.239; 4.1.240.154; 4.1.240.157; 4.1.240.166; 4.1.240.169; 4.1.240.172; 4.1.240.175;
4.1.240.240; 4.1.240.244; 4.1.244.228; 4.1.244.229; 4.1.244.230; 4.1.244.231; 4.1.244.236;
4.1.244.237; 4.1.244.238; 4.1.244.239; 4.1.244.154; 4.1.244.157; 4.1.244.166; 4.1.244.169;
4.1.244.172; 4.1.244.175; 4.1.244.240; 4.1.244.244;
Пролекарства 4.1
44.228.228; 44.228.229; 44.228.230; 44.228.231; 44.228.236; 44.228.237; 44.228.238;
44.228.239; 44.228.154; 44.228.157; 44.228.166; 44.228.169; 44.228.172; 44.228.175;
- 327 -
43.228.240; 43.228.244; 43.229.228; 43.229.229; 43.229.230; 43.229.231; 43.229.236; 43.229.237; 4.1229.238; 43.229.239; 43.229.154; 43.229.157; 43.229.166; 43.229.169; 43.229.172; 43.229.175; 43.229.240; 43.229.244; 43.230.228; 43.230.229; 43.230.230; 43.230.231; 43.230.236; 43.230.237; 43.230.238; 43.230.239; 43.230.154; 43.230.157; 43.230.166; 43.230.169; 43.230.172; 43.230.175; 43.230.240; 43.230.244; 43.231.228; 43.231.229; 43.231.230; 43.231.231; 43.231.236; 43.231.237; 43.231.238; 43.231.239; 43.231.154; 43.231.157; 43.231.166; 43.231.169; 43.231.172; 43.231.175; 43.231.240; 43.231.244; 43.236.228; 43.236.229; 43.236.230; 43.236.231; 43.236.236; 43.236.237; 43.236.238; 43.236.239; 43.236.154; 43.236.157; 43.236.166; 43.236.169; 43.236.172; 4.1.236.175; 43.236.240; 43.236.244; 43.237.228; 43.237.229; 43.237.230; 43.237.231; 43.237.236; 43.237.237; 43.237.238; 43.237.239; 43.237.154; 43.237.157; 43.237.166; 43.237.169; 43.237.172; 43.237.175; 43.237.240; 43,237.244; 43.238.228; 43.238.229; 43.238.230; 43.238.231; 43.238.236; 43.238.237; 43.238.238; 43.238.239; 43.238.154;
4.1.238.157; 43.238.166; 43.238.169; 4.1.238.172; 4.1.238.175; 43.238.240; 4.1.238.244; 4.1.239.228; 43.239.229; 4.1.239.230; 43.239.231; 4.1.239.236; 43.239.237; 43.239.238; 4.1.239.239; 43.239.154; 4.1239.157; 4.1.239.166; 4.1.239.169; 43.239.172; 43.239.175; Λ 1 это ЭЛЛ. Л Т ЭТО ЭЛЛ. Л 1 1 АЛ ЭЭО. Л Т 1 <-1 ЭЭО. Л Т 1 АЛ ЭТЛ. Л Т 1 АЛ ЭТ 1 . Л Т 1 АЛ ЭТА.
Т.«/ ίΔΧ X ,ΔΎΤ, ΤΛ',ΙΧΎ.ώΔυ, 1^.1 ΧΤ.ώώΖ, . 1 ΡΓ.ΔX V, Ύ.ί.1 Л.йЗ 1 ? Γλ', 1 .’Τ ,Δ-'υ,
4.1.154.237; 43.154.238; 4.1.154.239; 43.154.154; 43.154.157; 43.154.166; 43.154.169; 43.1543 72; 43.154.175; 4.1.154.240; 43.154.244; 43.157.228; 43.157.229; 43.157.230; 4.1.157.231; 43.157.236; 43.157.237; 43.157.238; 43.157.239; 43.157.154; 43.157.157; 4.1.157.166; 43.157.169; 43.157.172; 43.157.175; 43.157.240; 43.157.244; 43.166.228; 4.1.166.229; 43.166.230; 43366.231; 43.166.236; 43.166.237; 43.166.238; 43.166.239; 4.1.166.154; 43.166.157; 4.1.166.166; 433 66.169; 43.166.172; 43.166.175; 4.1.166.240; 4.1.166.244; 43.169.228; 4.1.169.229; 43.169.230; 43.169.231; 43.169.236; 43.169.237;
43.244.172; 43.244.175; 4.1.244.240; 4.1.244.244;
- 328 014685
Пролекарства 4.Ь
4.Ь.228.228; 4.1.228.229; 4Х.228.230; 4Х.228.231; 4Х.228.236; 4.Е.228.237;
4Х.228.238; 4Х.228.239; 4.Е.228.154; 4Х,228.157; 4Х.228.166; 4.Е.228.169; 4.Е.228.172;
4Х.228.175; 4Х.228.240; 4Х,228.244; 4Х.229.228; 4Х.229.229; 4Х.229.230; 4Х.229.231;
4Х.229.236; 4Х.229.237; 4Х.229.238; 4Х.229.239; 4Χ.229.Ι54; 4Χ.229.Ι57; 4Χ.229.Ι66;
4Х.229.169; 4Х.229.172; 4Х.229.175; 4Х.229.240; 4Х.229.244; 4Х.230.228; 4Х.230.229;
4Х.230.230; 4Х.230.231; 4Х.230.236; 4Х.230.237; 4Х.230.238; 4Х.230.239; 4Х.230.154; 4Х.230.157; 4Х.230.166; 4Х.230.169; 4Х.230.172; 4Χ.230.Ι75; 4Х.230.240; 4Х.230.244; 4Х.231.228; 4Х.231.229; 4Х.231.230; 4Х.231.231; 4Х.231.236; 4Х.231.237; 4Х.231.238; 4Х.231.239; 4Х.231.154; 4Х.23 Ε157; 4Х.231.166; 4Х.231.169; 4Х.231.172; 4Х.231.175; 4Х.231.240; 4Х.231.244; 4Х.236.228; 4Х.236.229; 4Х.236.230; 4Х.236.231; 4Х.236.236; 4Х.236.237; 4Х.236.238; 4Х.236.239; 4Х.236.154; 4Х.236.157; 4Х.236.166; 4Х.236.169; 4Х.236.172; 4Х.236.175; 4Х.236.240; 4Х.236.244; 4Х.237.228; 4Х.237.229; 4Х.237.230; 4Х.237.231; 4Х.237.236; 4Х.237.237; 4Х.237.238; 4Х.237.239; 4Х.237.154; 4Χ.237.Ι57; 4Х.237.166; 4Х.237.169; 4Х.237.172; 4Х.237.175; 4Х.237.240; 4Х.237.244; 4Х.238.228; л т ооо ооо. Л Т 0-10 ООО. Л Т ООО 001 . Л Т 000 ΟΟή. Л Т ООО -00-7. Л I 000 000. Л Т ООО 000.
__,о. т.к.е>.^. 'У. ι, -г .1^-1 о.~ύ. ι..-..''., ι—-у, 4Χ.238.154; 4Χ.238.157; 4Χ.238.166; 4Χ.238.169; 4.Ε.238.172; 4Χ.238.Ι75; 4Χ.238.240; 4Χ.238.244; 4Χ.239.228; 4Χ.239.229; 4Χ.239.230; 4.Ε.239.231; 4Χ.239.236; 4Χ.239.237; 4Χ.239.238; 4Χ.239.239; 4Χ.239.154; 4Χ.239.157; 4Χ.239.166; 4Χ.239.169; 4Χ.239.172; 4Χ.239.175; 4Χ.239.240; 4Χ.239.244; 4Χ.154.228; 4Χ.154.229; 4Χ.154.230; 4Χ.154.23Ι; 4Χ.154.236; 4Χ. 154.237; 4Χ. 154.238; 4Χ.154.239; 4Χ.154.154; 4Χ.154.157; 4Χ.154.166; 4Χ.154.169; 4Χ.154.172; 4Χ.154.175; 4Χ.154.240; 4Χ.154.244; 4Χ.157.228; 4Χ.157.229; 4Χ.157.230; 4Χ.157.231; 4Χ.157.236; 4Χ.157.237; 4Χ.157.238; 4Χ.157.239; 4Χ.157.154; 4Χ.157.157; 4Χ.157.166; 4Χ.157.169; 4Χ.157.172; 4Χ.157.175; 4Χ.157.240; 4Χ.157.244; 4Χ.166.228; 4Χ.166.229; 4Χ.166.230; 4Χ.166.231; 4Χ.166.236; 4Χ.166.237; 4Χ.166.238; 4Χ.166.239; 4Χ.166.154; 4Χ.Ι66.157; 4.Ε.166.166; 4Χ.166.169; 4Χ.166.172; 4Χ.166.175; 4Χ.166.240; 4Χ.166.244; 4Χ.169.228; 4Χ.169.229; 4.Ε.169.230; 4Χ.169.231; 4Χ.169.236; 4Χ.169.237; 4Χ.169.238; 4Χ.169.239; 4Χ.169.154; 4Χ.169.157; 4Χ.169.166; 4Χ.169.169; 4Χ. 169.172; 4Χ. 169.175; 4Χ. 169.240; 4.Ε. 169.244; 4Χ. 172.228; 4Χ. 172.229; 4Χ. 172.230; 4Χ. 172.231; 4Χ.172.236; 4Χ.172.237; 4Χ.172.238; 4Χ.172.239; 4Χ.172.154; 4Χ.172.157;
4Χ. 172.166; 4Χ. 172.169; 4Χ. 172.172; 4Χ. 172.175; 4Χ. 172.240; 4Χ. 172.244; 4Χ. 175.228; 4Χ.175.229; 4.Ε.175.230; 4Χ.175.231; 4Χ.175.236; 4Χ.175.237; 4Χ.175.238; 4Χ.175.239; 4Χ. 175.154; 4Χ. 175.157; 4Χ.175.166; 4Χ. 175.169; 4Χ. 175.172; 4Χ. 175.175; 4Χ. 175.240; 4Χ.175.244; 4Χ.240.228; 4Χ.240.229; 4Χ.240.230; 4Χ.240.231; 4Χ.240.236; 4Χ.240.237; 4Χ.240.238; 4Χ.240.239; 4Χ.240.154; 4Χ.240.157; 4Χ.240.166; 4Χ.240.169; 4Χ.240.172;
4Χ.240.175; 4Χ.240.240; 4Χ.240.244; 4Χ.244.228; 4Χ.244.229; 4Χ.244.230; 4Χ.244.231;
4Χ.244.236; 4Χ.244.237; 4Χ.244.238; 4Χ.244.239; 4Χ.244.154; 4Χ.244.157; 4Χ.244.166;
4Χ.244.169; 4Χ.244.172; 4Χ.244.175; 4Χ.244.240; 4Χ.244.244;
- 329 014685
Пролекарства 4.0
4.0.228,228; 4.0.228.229; 4.0.228.230; 4.0.228.231; 4.0.228.236; 4.0.228.237;
4.0.228.238; 4.0.228.239; 4.0.228.154; 4.0.228.157; 4.0.228.166; 4.0.228.169;
4.0.228.172; 4.0.228.175; 4.0.228.240; 4,0.228.244; 4.0.229,228; 4.0.229.229;
4.0.229.230; 4.0.229.231; 4.0.229.236; 4.0.229.237; 4.0.229.238; 4.0.229.239;
4.0.229.154; 4.0.229.157; 4.0.229.166; 4.0.229.169; 4.0.229.172; 4.0.229.175;
4.0.229.240; 4.0.229.244; 4.0.230.228; 4.0.230.229; 4.0.230.230; 4.0.230.231;
4.0.230.236; 4.0.230.237; 4.0.230.238; 4.0.230.239; 4.0.230.154; 4.0.230.157;
4.0.230.166; 4.0.230.169; 4.0.230.172; 4.0.230.175; 4.0.230.240; 4.0.230.244;
4.0.231.228; 4.0.231.229; 4.0.231.230; 4.0.231.231; 4.0.231.236; 4.0.231.237;
4.0.231.238; 4.0.231.239; 4.0.231.154; 4.0.231.157; 4.0.231.166; 4.0.231.169;
4.0.231.172; 4.0.231.175; 4.0.231.240; 4.0.231.244; 4.0.236.228; 4.0.236.229;
4.0.236.230; 4.0.236.231; 4.0.236.236; 4.0.236.237; 4.0.236.238; 4.0.236.239;
4.0.236.154; 4.0.236.157; 4.0.236.166; 4.0.236.169; 4.0.236.172; 4.0.236.175;
4.0.236.240; 4.0.236.244; 4.0.237.228; 4.0.237.229; 4.0.237.230; 4.0.237.231;
4.0.237.236; 4.0.237.237; 4.0.237.238; 4.0.237.239; 4.0.237.154; 4.0.237.157;
4.0.237.166; 4.0.237.169; 4.0.237.172; 4.0.237.175; 4.0.237.240; 4.0.237.244;
4.0.238.228; 4.0.238.229; 4.0.238.230; 4.0.238.231; 4.0.238.236; 4.0.238.237;
4.0.238.238; 4.0.238.239; 4.0.238.154; 4.0.238.157; 4.0.238.166; 4.0.238.169;
4.0.238.172; 4.0.238.175; 4.0.238.240; 4.0.238.244; 4.0.239.228; 4.0.239.229;
4.0.239.230; 4.0.239.231; 4.0.239.236; 4.0.239.237; 4.0.239.238; 4.0.239,239;
4.0.239.154; 4.0.239.157; 4.0.239.166; 4.0.239.169; 4.0.239.172; 4.0.239.175;
4.0.239.240; 4.0.239.244; 4.0.154.228; 4.0.154.229; 4.0.154.230; 4.0.154.231;
4.0.154.236; 4.0.154.237; 4.0.154.238; 4.0.154.239; 4.0.154.154; 4.0.154.157; 4.0.154.166; 4.0.154.169; 4.0.154.172; 4.0.154.175; 4.0.154.240; 4.0.154.244;
4.0.157.228; 4.0.157.229; 4.0.157.230; 4.0.157.231; 4.0.157.236; 4.0.157.237;
4.0.157.238; 4.0.157.239; 4.0.157.154; 4.0.157.157; 4.0.157.166; 4.0.157.169;
4.0.157.172; 4.0.157.175; 4.0.157.240; 4.0.157.244; 4.0.166.228; 4.0.166.229;
4.0.166.230; 4.0.166.231; 4.0.166.236; 4.0.166.237; 4.0.166.238; 4.0.166.239;
4.0.166.154; 4.0.166.157; 4.0.166.166; 4.0.166.169; 4.0.166.172; 4.0.166.175;
4.0.166.240; 4.0.166.244; 4.0.169.228; 4.0.169.229; 4.0.169.230; 4.0.169.231;
4.0.169.236; 4.0.169.237; 4.0.169.238; 4.0.169.239; 4.0.169.154; 4.0.169.157;
4.0.169.166; 4.0.169.169; 4.0.169.172; 4.0.169.175; 4.0.169.240; 4.0.169.244;
4.0.172.228; 4.0.172.229; 4.0.172.230; 4.0.172.231; 4.0.172.236; 4.0.172.237;
4.0.172.238; 4.0.172.239; 4.0.172.154; 4.0.172.157; 4.0.172.166; 4.0.172.169;
4.0.172.172; 4.0.172.175; 4.0.172.240; 4.0.172.244; 4.0.175.228; 4.0.175.229;
4.0.175.230; 4.0.175.231; 4.0.175.236; 4.0.175.237; 4.0.175.238; 4.0.175.239;
4.0.175.154; 4.0.175.157; 4.0.175.166; 4Ό.175.169; 4.0.175.172; 4.0.175.175;
4.0.175.240; 4.0.175.244; 4.0.240.228; 4.0.240.229; 4.0.240.230; 4.0.240.231;
4.0.240.236; 4.0.240.237; 4.0.240.238; 4.0.240.239; 4.0.240.154; 4.0.240.157;
4.0.240.166; 4.0.240.169; 4.0.240.172; 4.0.240.175; 4.0.240.240; 4.0.240.244;
4.0.244.228; 4.0.244.229; 4.0.244.230; 4.0.244.231; 4.0.244.236; 4.0.244.237;
4.0.244.238; 4.0.244.239; 4.0.244.154; 4.0.244.157; 4.0.244,166; 4.0.244.169;
4.0.244.172; 4.0.244.175; 4.0.244.240; 4.0.244.244;
- 330 014685
Пролекарства 4.Р
4.Р.228.228; 4.Р.228.229; 4.Р.228.230; 4.Р.228.231; 4.Р.228.236; 4.Р.228.237;
4.Р.228.238; 4.Р.228.239; 4.Р.228.154; 4.Р.228.157; 4.Р.228.166; 4.Р.228.169; 4.Р.228.172;
4.Р.228.175; 4.Р.228.240; 4.Р.228.244; 4.Р.229.228; 4.Р.229.229; 4.Р.229.230; 4.Р.229.231;
4.Р.229.236; 4.Р.229.237; 4.Р.229.238; 4.Р.229.239; 4.Р.229.154; 4.Р.229.157; 4.Р.229.166;
4.Р.229.169; 4.Р.229.172; 4.Р.229.175; 4.Р.229.240; 4.Р.229.244; 4.Р.230.228; 4.Р.230.229;
4.Р.230.230; 4.Р.230.231; 4.Р.230.236; 4.Р.230.237; 4.Р.230.238; 4.Р.230.239; 4.Р.230.154;
4.Р.230.157; 4.Р.230.166; 4.Р.230.169; 4.Р.230.172; 4.Р.230.175; 4.Р.230.240; 4.Р.230.244;
4.Р.231.228; 4.Р.231.229; 4.Р.231.230; 4.Р.231.231; 4.Р.231.236; 4.Р.231.237; 4.Р.231,238;
4.Р.231.239; 4.Р.231.154; 4.Р.231.157; 4.Р.231.166; 4.Р.231.169; 4.Р.231.172; 4.Р.231.175;
4.Р.231.240; 4.Р.231.244; 4.Р.236.228; 4.Р.236.229; 4.Р.236.230; 4.Р.236.231; 4.Р.236.236;
4.Р.236.237; 4.Р.236.238; 4.Р.236.239; 4.Р.236.154; 4.Р.236.157; 4.Р.236.166; 4.Р.236.169;
4.Р.236.172; 4.Р.236.175; 4.Р.236.240; 4.Р.236.244; 4.Р.237.228; 4.Р.237.229; 4.Р.237.230;
4.Р.237.231; 4.Р.237.236; 4.Р.237.237; 4.Р.237.238; 4.Р.237.239; 4.Р.237.154; 4.Р.237.157;
4.Р.237.166; 4.Р.237.169; 4.Р.237.172; 4.Р.237.175; 4.Р.237.240; 4.Р.237.244; 4.Р.238.228;
4.Р.238.229; 4.Р.238.230; 4.Р.238.231; 4.Р.238.236; 4.Р.238.237; 4.Р.238.238; 4.Р.238.239;
4.Р.238.154; 4.Р.238.157; 4.Р.238.166; 4.Р.238.169; 4.Р.238.172; 4.Р,238.175; 4.Р.238.240;
4.Р.238.244; 4.Р.239.228; 4.Р.239.229; 4.Р.239.230; 4.Р.239.231; 4.Р.239.236; 4.Р.239.237;
4.Р.239.238; 4.Р.239.239; 4.Р.239.154; 4.Р.239.157; 4.Р.239.166; 4.Р.239.169; 4.Р.239.172;
4.Ρ.239.Ι75; 4.Р.239.240; 4.Р.239.244; 4.Р.154.228; 4.Р.154.229; 4.Р.154.230; 4.Р.154.231;
4.Р.154,236; 4.Р.154.237; 4.Р.154.238; 4.Р.154.239; 4.Р.154.154; 4.Р.154.157; 4.Р.154.166;
4.Р.154.169; 4.Р. 154.172; 4.Р.154.175; 4.Р.154.240; 4.Р.154.244; 4.Р.157.228; 4.Р.157.229;
4.Р.157.230; 4.Р.157.231; 4.Р.157.236; 4.Р.157.237; 4.Р.157.238; 4.Р.157.239; 4.Р.157.154;
4.Р.157.157; 4.Р.157.166; 4.Р.157.169; 4.Р.157.172; 4.Р.157.175; 4.Р.157.240; 4.Р.157.244;
4.Р.166.228; 4.Р.166.229; 4.Р, 166.230; 4.Р.166.231; 4.Р.166.236; 4.Р.166.237; 4.Р,166.238;
4.Р.166.239; 4.Р.166.154; 4.Р.166.157; 4.Р.166.166; 4.Р.166.169; 4.Р.166.172; 4.Р.166.175;
4.Р.166.240; 4.Р.166.244; 4.Р.169.228; 4.Р.169.229; 4.Р.169.230; 4.Р. 169.231; 4.Р. 169.236;
4.Р. 169.237; 4.Р. 169.238; 4.Р. 169.239; 4.Р. 169.154; 4.Р.169.157; 4.Р, 169.166; 4.Р. 169.169;
4.Р.169.172; 4.Р.169.175; 4.Р.169,240; 4.Р.169.244; 4.Р.172.228; 4.Р.172.229; 4.Р.172.230;
4.Р.172.231; 4.Р.172.236; 4.Р.172.237; 4.Р.172.238; 4.Р.172.239; 4.Р.172.154; 4.Р.172.157;
4.Р.172.166; 4.Р.172.169; 4.Р.172.172; 4.Р.172.175; 4.Р.172.240; 4.Ρ.Ι72.244; 4.Р.175.228;
4.Р.175.229; 4.Р.175.230; 4.Р.175.231; 4.Р.175.236; 4.Р.175.237; 4.Р.175.238; 4.Р.175.239;
4.Р.175.154; 4.Р.175.157; 4.Р.175.166; 4.Р.175.169; 4.Р.175.172; 4.Р.175.175; 4.Р.175.240;
4.Р. 175.244; 4.Р.240.228; 4.Р.240.229; 4.Р.240.230; 4.Р.240.231; 4.Р.240.236; 4.Р.240.237;
4.Р.240.238; 4.Р.240.239; 4.Р.240.154; 4.Р.240.157; 4.Р.240.166; 4.Р.240.169; 4.Р.240.172;
4.Р.240.175; 4.Р.240.240; 4.Р.240.244; 4.Р.244.228; 4.Р.244.229; 4.Р.244.230; 4.Р.244.231;
4.Р.244.236; 4.Р.244.237; 4.Р.244.238; 4.Р.244.239; 4.Р.244.154; 4.Р.244.157; 4.Р.244.166;
4.Р.244.169; 4.Р.244.172; 4.Р.244.175; 4.Р.244.240; 4.Р.244.244;
Пролекарства 4.и
4.(1228.228; 4.(1228.229; 4.(1228.230; 411228.231; 411228.236; 411228.237;
4.(1228.238; 4.11228.239; 4.11228.154; 4.11228.157; 4.(1228.166; 4.11228.169;
4.11228.172; 4.11228,175; 411228.240; 4.11228.244; 411229.228; 4.(1229.229;
4.11229.230; 4.(1229.231; 411229.236; 4.11229.237; 4.(1229.238; 4.11229.239;
4.(1229.154; 411229.157; 4.(1229.166; 411229.169; 411229.172; 4.11229.175;
- 331 014685
4.11.229.240; 4.Ц.229.244; 4.11.230.228; 4.1X230.229; 4.11.230.230; 4.и.230.231; 4X1.230.236; 4,и.230.237; 4.11.230.238; 4.1X230.239; 4X1,230.154; 4.11.230.157; 4X1.230.166; 4.1X230.169; 4X1.230.172; 4X1.230.175; 4.1X230.240; 4.Х.230.244; 4X1.231.228; 4.1X231.229; 4.1X231.230; 4X1.231.231; 4X1.231.236; 4.11.231.237; 4.1X231.238; 4X1.231.239; 4X1.231.154; 4.1X231.157; 4X1.231.166; 4ХХ231.169; 4.4.231.172; 4,и.231.175; 4.Ό.231.240; 4.Ц.231.244; 4X1.236.228; 4.Ц.236.229; 4X1.236.230; 4X1.236.231; 4.1X236.236; 4.1X236.237; 4.1X236.238; 4.1X236.239; 4.1X236.154; 4.1X236.157; 4.1X236.166; 4.1X236.169; 4.1X236,172; 4X1.236.175; 4.1X236.240; 4.1X236.244; 4.1X237.228; 4.1X237.229; 4.1X237.230; 4.1X237.231;
4.Ό.237.236; 4.Ц.237.237; 4ЛХ237.238; 4ХХ237.239; 4X1.237.154; 4X1.237.157; 4.1X237.166; 4.1X237.169; 4.1X237.172; 4X1.237.175; 4.1X237.240; 4.1X237.244; 4.1X238.228; 4.1X238.229; 4.1X238.230; 4.1X238.231; 4.1X238.236; 4.1X238.237; 4.1X238.238; 4ХХ238.239; 4.1X238.154; 4.1X238.157; 4.1X238.166; 4.1X238.169; 4.1X238.172; 4.1X238.175; 4.1X238.240; 4.1X238.244; 4.1X239.228; 4X1.239.229; 4.1X239.230; 4.1X239.231; 4.1X239.236; 4.1X239.237; 4X1.239.238; 4.1X239.239; 4.1X239.154; 4.1X239.157; 4.1X239.166; 4.1X239.169; 4.1X239.172; 4X1.239.175; 4.1X239,240; 4.1X239.244; 4X1.154.228; 4ХХ 154.229; 4ХХ154.230; 4.1Х 154.231; 4.1X154.236; 4X1.154.237; 4X1.154.238; 4X1.154.239; 4.1X154.154; 4.1X154.157; 4.11.154.166; 4.11.154.169; 4.11.154.172; 4.Ц.154.175; 4.1X154.240; 4X1.154.244; 4X1.157.228; 4X1.157.229; 4X1.157.230; 4.11.157.231; 4.1X157.236; 4.1X157.237; 4.11.157.238; 4.1X157.239; 4.1X157.154; 4ХХ157.157; 4X1.157.166; 4.1X157.169;
4.и. 157.172; 4.и. 157.175; 4.и. 157.240; 4ХТ. 157.244; 4.1Х 166.228; 4.1Х 166.229; 4X1.166.230; 4.1X166.231; 4.1X166.236; 4.11.166.237; 4X1.166.238; 4ХХ166.239; 4.1X166.154; 4.1X166.157; 4X1.166.166; 4X1.166.169; 4X1.166.172; 4.1X166.175; 4.11.166.240; 4.1X166.244; 4X1.169.228; 4.1X169.229; 4X1.169.230; 4ХХ169.231; 4X1.169.236; 4.1X169.237; 4.1X169.238; 4.Ш69.239; 4.1X169.154; 4.1X169.157; 4.11.169.166; 4.ϋ.169.169; 4X1.169.172; 4.11.169.175; 4.11.169.240; 4.1X169.244; 4.1X172.228; 4.1X172.229; 4.1X172.230; 4.1X172.231; 4.1X172.236; 4.1X172.237; 4X1.172.238; 4.1X172.239; 4.1X172,154; 4ХХ172.157; 4.1X172.166; 4.1X172.169; 4ХХ172.172; 4.1X172.175; 4.1X172.240; 4.1X172.244; 4X1.175.228; 4.1X175.229; 4.11.175.230; 4.1X175.231; 4X1.175.236; 4.1X175.237; 4.1X175.238; 4.1X175.239;
4.и.175.154; 4.1X175.157; 4ХХ175.166; 4.11.175.169; 4X1.175.172; 4X1.175.175; 4.11.175.240; 4X1.175.244; 4.1X240.228; 4.1X240.229; 4,11.240.230; 4ХХ240.231; 4X1.240.236; 4.1X240.237; 4.1X240.238; 4.11.240.239; 4.1X240.154; 4X1.240.157; 4X1.240.166; 4.1X240.169; 4.1X240.172; 4.1X240.175; 4.1X240.240; 4X1.240.244; 4.11.244.228; 4.1X244.229; 4.1X244.230; 4.1X244.231; 4X1.244.236; 4.1X244.237; 4.11.244.238; 4.1X244.239; 4.1X244.154; 4.11.244.157; 4.1X244.166; 4.1X244.169; 4.1X244.172; 4X1.244.175; 4.1X244.240; 4.1X244.244;
- 332 014685
Пролекарства 4.ν
4.42228.228; 4.42228.229, 4.А.228.230; 4.ΝΥ.228.231; 4.Ν¥.228.236; 4ЛУ.228.237, 4.42228.238; 4.42228.239; 4.Ψ.228.154; 4.42228.157; 4.Ψ.228.166; 4.ΝΥ.228.169; 4.42228.172; 4.Ν¥.228.175; 4.ΝΥ.228.240; 4.42228.244; 4.^.229.228; 4.^.229.229;
4,V/.229.230; 4.42229.231; 4.Ψ.229.236; 4.Ψ.229.237; 4.42229.238; 4.N¥.229.239; 4.42229.154; 4.42229.157; 4.ΝΥ.229.166; 4.42229.169; 4.Ψ.229.172; 4.42229.175;
4.N¥,229.240; 4.42229.244; 4.ΝΥ.230.228; 4.Ψ.230.229; 4.42230.230; 4.Ψ.230.231; 4.42230.236: 4.42230.237; 4.42230.238; 4Л¥.230.239; 4.42230.154; 4.42230.157, 4.42230.166; 4.42230.169; 4.42230.172; 4.42230.175; 4.Ψ.230.240; 4.42230.244; 4.Ψ.231.228; 4.Ν¥.231.229; 4.Ψ.231.230; 4.Ψ.231.231; 4.42231.236; 4.Ψ.231.237; 4.42231.238; 4.Ν¥.231.239; 4.Ψ.231.154; 4.42231.157; 4.42231.166; 4.42231.169; 4.42231.172; 4.ΝΥ.231.175; 4.42231.240; 4.УД231.244; 4.ΝΥ.236.228; 4.^.236.229; 4.42236.230; 4.Ν¥.236.231; 4,Ν¥.236.236; 4.42236.237; 4.^.236.238; 4.Ν¥.236.239; 4.УД236.154; 4.\¥.236.157; 4.42236.166: 4.42236.169: 4.42236.172; 4.42236.175; 4.42236.240; 4.42236.244; 4.42237.228; 4.42237.229; 4.42237.230: 4.42237.231; 4.42237.236; 4ЛУ.237.237; 4.42237.238; 4.42237.239: 4.42237.154: 4.42237.157; 4.42237.166; 4.42237.169; 4.Ψ.237.172; 4.УД.237.175; 4. 42237.240; 4ЛУ.237.244; 4.42238.228: 4.42238.229; 4.42238.230: 4.42238.231; 4.Ν¥.238.236; 4.42238.237; 4.УЛ238.238; 4.Ψ.238.239; 4.42238.154; 4.42238.157; 4.Ψ.238.166; 4.Ψ.238.169;
4.УД238.172; 4.42238.175; 4.N¥.238.240; 4.42238.244; 4.42239.228; 4.42239.229;
4. 42239.230; 4.42239.231; 4.ΝΫ.239.236; 4.Ν¥.239.237; 4.42239.238; 4.42239.239; 4.ΝΥ.239.154; 4.42239.157; 4.Ψ.239.166; 4.42239.169; 4.42239.172; 4.Ψ.239.175; 4.42239.240; 4.Ψ.239.244; 4.42154.228; 4.42 154.229; 4.Ψ.154.230; 4.42154.231; 4.42 154.236; 4.Ψ.154.237; 4.42154.238; 4.42154.239; 4,Ν¥.154.154; 4.42154.157; 4.Ν¥. 154.166; 4.42154.169; 4.Ν¥.154.172; 4.Ν¥. 154.175; 4.Ν¥.154.240; 4.Ν¥.154.244;
4.УД 157.228; 4.42157.229: 4.Ψ.157.230; 4.Ν¥.157.231; 4.42157.236; 4.42157.237; 4.42 157.238; 4.42157.239: 4.N¥.157.154; 4.42157.157; 4,Ν¥. 157.166; 4.ΝΥ.157.169;
4.42157.172; 4.^.157.175; 4.42 157.240; 4.Ν¥. 157.244; 4.Ν¥.166.228; 4.Ψ.166.229; 4.42166.230; 4.42166.231; 4.42166.236; 4.42 166.237; 4.УД 166.238; 4.Ν¥. 166.239; 4.42166.154: 4.42166.157; 4,\¥2 166.166; 4.V. 166.169; 4.42166.172; 4.Ψ.166.175; 4. V. 166.240; 4.42166.244; 4.42169.228: 4.42 169.229; 4. Α. 169.230; 4.42169.231; 4.42169.236; 4.42169.237; 4.42169.238; 4.42169.239; 4.ΝΥ.169.154; 4.^.169.157; 4.N¥.169.166; 4.42169.169; 4.42169.172; 4.42169.175; 4.42169.240; 4.Ν¥. 169.244; 4.42172.228: 4.42 172.229; 4.Ν¥. 172.230; 4.42172.231; 4.42172.236; 4.42172.237; 4V. 172,238; 4.42172.239; 4.Ψ.172.154; 4,ν.172.157; 4.42172.166; 4.42172.169; 4.42172.172; 4.42172.175; 4.N¥.172.240; 4.V. 172.244; 4.42175.228; 4.42 175.229; 4.4/.175.230; 4.N¥.175.231; 4Λ¥. 175.236; 4.Ν¥.175.237; 4.42175.238; 4.42175.239: 4.42175.154; 4.42175.157; 4.42 175.166; 4.Ν¥.175.169; 4.42175.172; 4.ΝΥ.175.175; 4.4'. 175.240; 4.42 175,244; 4.N¥.240.228; 4.Ψ.240.229; 4ΛΥ.240.230; 4.Ν¥.240.231; 4.42240.236; 4.Ψ.240.237; 4.42240.238; 4.Ψ.240.239; 4.42240.154: 4.Ψ.240.157; 4.42240.166; 4.N¥.240.169; 4.42240.172; 4.42240.175; 4.42240.240; 4,Ν¥.240.244; 4.42244.228; 4.Ψ.244.229; 4.42244.230; 4.42244.231; 4.42244.236; 4.Ψ.244.237; 4.42244.238; 4.42244.239; 4.42244.154; 4.4Д244.157; 4.УД244.166; 4.42244.169; 4ΛΥ.244.172; 4.42244.175; 4.42244.240; 4.4’.244.244:
- 333 014685
Пролекарства 4.Υ
4.Υ.228.228; 4.Υ.228.229; 4.Υ.228.230; 4.Υ.228.231; 4.Υ.228.236; 4.Υ.228.237;
4.Υ.228.238; 4.Υ.228.239; 4.Υ.228.154; 4.Υ.228.157; 4.Υ.228.166; 4.Υ.228.169;
4.Υ.228.172; 4.Υ.228.175; 4.Υ.228.240; 4.Υ.228.244; 4.Υ.229.228; 4.Υ.229.229;
4.Υ.229.230; 4.Υ.229.231; 4.Υ.229.236; 4.Υ.229.237; 4.Υ.229.238; 4.Υ.229.239;
4.Υ.229.154; 4.Υ.229.157; 4.Υ.229.166; 4.Υ.229.169; 4.Υ.229.172; 4.Υ.229.175;
4.Υ.229.240; 4.Υ.229.244; 4.Υ.230.228; 4.Υ.230.229; 4.Υ.230.230; 4.Υ.230.231;
4.Υ.230.236; 4.Υ.230.237; 4.Υ.230.238; 4.Υ.230.239; 4.Υ.230.154; 4.Υ.230.157;
4.Υ.230.166; 4.Υ.230.169; 4.Υ.230.172; 4.Υ.230.175; 4.Υ.230.240; 4.Υ.230.244;
4.Υ.231.228; 4.Υ.231.229; 4.Υ.231.230; 4.Υ.231.231; 4.Υ.231.236; 4.Υ.231.237;
4.Υ.231.238; 4.Υ.231.239; 4.Υ.231.154; 4.Υ.231.157; 4.Υ.231.166; 4.Υ.231.169;
4.Υ.231.172; 4.Υ.231.175; 4.Υ.231.240; 4.Υ.231.244; 4.Υ.236.228; 4.Υ.236.229;
4.Υ.236.230; 4.Υ.236.231; 4.Υ.236.236; 4.Υ.236.237; 4.Υ.236.238; 4.Υ.236.239;
4.Υ.236.154; 4.Υ.236.157; 4.Υ.236.166; 4.Υ.236.169; 4.Υ.236.172; 4.Υ.236.175;
4.Υ.236.240; 4.Υ.236.244; 4.Υ.237.228; 4.Υ.237.229; 4.Υ.237.230; 4.Υ.237.231;
4.Υ.237.236; 4.Υ.237.237; 4.Υ.237.238; 4.Υ.237.239; 4.Υ.237.154; 4.Υ.237.157;
4.Υ.237.166; 4.Υ.237.169; 4.Υ.237.172; 4.Υ.237.175; 4.Υ.237.240; 4.Υ.237.244;
4.Υ.238.228; 4.Υ.238.229; 4.Υ.238.230; 4.Υ.238.231; 4.Υ.238.236; 4.Υ.238.237;
4.Υ.238.238; 4.Υ.238.239; 4.Υ.238.154; 4.Υ.238.157; 4.Υ.238.166; 4.Υ.238.169;
4.Υ.238.172; 4.Υ.238.175; 4.Υ.238.240; 4.Υ.238.244; 4.Υ.239.228; 4.Υ.239.229;
4.Υ.239.230; 4.Υ.239.231; 4.Υ.239.236; 4.Υ.239.237; 4.Υ.239.238; 4.Υ.239.239;
4.Υ.239.154; 4.Υ.239.157; 4.Υ.239.166; 4.Υ.239.169; 4.Υ.239.172; 4.Υ.239.175;
4.Υ.239.240; 4.Υ.239.244; 4.Υ.154.228; 4.Υ.154.229; 4.Υ.154.230; 4.Υ.154.231;
4.Υ.154.236; 4.Υ.154.237; 4.Υ.154.238; 4.Υ.154.239; 4.Υ.154.154; 4.Υ.154.157;
4.Υ.154.166; 4.Υ.154.169; 4.Υ.154.172; 4.Υ.154.175; 4.Υ.154.240; 4.Υ.154.244;
4.Υ.157.228; 4.Υ.157.229; 4.Υ.157.230; 4.Υ.157.231; 4.Υ.157.236; 4.Υ.157.237;
4.Υ.157.238; 4.Υ.157.239; 4.Υ.157.154; 4.Υ.157.157; 4.Υ.157.166; 4.Υ.157.169;
4.Υ.157.172; 4.Υ.157.175; 4.Υ.157.240; 4.Υ.157.244; 4.Υ.166.228; 4.Υ.166.229;
4.Υ.166.230; 4.Υ.166.231; 4.Υ.166.236; 4.Υ.166.237; 4.Υ.166.238; 4.Υ.166.239;
4.Υ.166.154; 4.Υ.166.157; 4.Υ.166.166; 4.Υ. 166.169; 4.Υ.166.172; 4.Υ.166.175;
4.Υ.166.240; 4.Υ.166.244; 4.Υ.169.228; 4.Υ.169.229; 4.Υ.169.230; 4.Υ.169.231;
4.Υ.169.236; 4.Υ.169.237; 4.Υ.169.238; 4.Υ.169.239; 4.Υ.169.154; 4.Υ.169.157;
4. Υ.169.166; 4.Υ.169.169; 4.Υ.169.172; 4.Υ.169.175; 4.Υ.169.240; 4.Υ.169.244;
4.Υ.172.228; 4.Υ.172.229; 4.Υ.172.230; 4.Υ.172.231; 4.Υ.172.236; 4.Υ.172.237;
4. Υ.172.238; 4.Υ.172.239; 4.Υ.172.154; 4.Υ.172.157; 4.Υ.172.166; 4.Υ.172.169;
4.Υ.172.172; 4.Υ.172.175; 4.Υ.172.240; 4.Υ.172.244; 4.Υ.175.228; 4.Υ.175.229;
4.Υ. 175.230; 4.Υ. 175.231; 4.Υ. 175.236; 4.Υ. 175.237; 4.Υ. 175.238; 4.Υ.175.239;
4.Υ.175.154; 4.Υ. 175.157; 4.Υ.175.166; 4.Υ.175.169; 4.Υ.175.172; 4.Υ.175.175;
4.Υ. 175.240; 4.Υ. 175.244; 4.Υ.240.228; 4.Υ.240.229; 4.Υ.240.230; 4.Υ.240.231;
4.Υ.240.236; 4.Υ.240.237; 4.Υ.240.238; 4.Υ.240.239; 4.Υ.240.154; 4.Υ.240.157;
4.Υ,240.166; 4.Υ.240.169; 4.Υ.240.172; 4.Υ.240.175; 4.Υ.240.240; 4.Υ.240.244;
4.Υ.244.228; 4.Υ.244.229; 4.Υ.244.230; 4.Υ.244.231; 4Υ.244.236; 4.Υ.244.237;
4.Υ.244.238; 4.Υ.244.239; 4.Υ.244.154; 4.Υ.244.157; 4.Υ.244.166; 4.Υ.244.169;
4.Υ.244.172; 4.Υ.244.175; 4.Υ.244.240; 4.Υ.244.244;
- 334 014685
Пролекарства 5.В
5.В.228.228; 5.В.228.229; 5.В.228.230; 5.В.228.231; 5.В.228.236; 5.В.228.237;
5.В.228.238; 5.В.228.239; 5.В.228.154; 5.В.228.157; 5.В.228.166; 5.В.228.169;
5.В.228.172; 5.В.228.175; 5.В.228.240; 5.В.228.244; 5.В.229.228; 5.В.229.229;
5.В.229.230; 5.В.229.231; 5.В.229.236; 5.В.229.237; 5.В.229.238; 5.В.229.239;
5.В.229.154; 5.В.229.157; 5.В.229.166; 5.В.229.169; 5.В.229.172; 5.В.229.175;
5.В.229.240; 5.В.229.244; 5.В.230.228; 5.В.230.229; 5.В.230.230; 5.В.230.231;
5.В.230.236; 5.В.230.237; 5.В.230.238; 5.В.230.239; 5.В.230.154; 5.В.230.157;
5.В.230.166; 5.В.230.169; 5.В.230.172; 5.В.230.175; 5.В.230.240; 5.В.230.244;
5.В.231.228; 5.В.231.229; 5.В.231.230; 5.В.231.231; 5.В.231.236; 5.В.231.237;
5.В.231.238; 5.В.231.239; 5.В.231.154; 5.В.231.157; 5.В.231.166; 5.В.231.169;
5.В.231.172; 5.В.231.175; 5.В.231.240; 5.В.231.244; 5.В.236.228; 5.В.236.229;
5.В.236.230; 5.В.236.231; 5.В.236.236; 5.В.236.237; 5.В.236.238; 5.В.236.239;
5.В.236.154; 5.В.236.157; 5.В.236.166; 5.В.236.169; 5.В.236.172; 5.В.236.175;
5.В.236.240; 5.В.236.244; 5.В.237.228; 5.В.237.229; 5.В.237.230; 5.В.237.231;
5.В.237.236; 5.В.237.237; 5.В.237.238; 5.В.237.239; 5.В.237.154; 5.В.237.157;
5.В.237.166; 5.В.237.169; 5.В.237.172; 5.В.237.175; 5.В.237.240; 5.В.237.244;
5.В.238.228; 5.В.238.229; 5.В.238.230; 5.В.238.231; 5.В.238.236; 5.В.238.237;
5.В.238.238; 5.В.238.239; 5.В.238.154; 5.В.238.157; 5.В.238.166; 5.В.238.169;
С О Ί2Ο 1-70. С О Ή0 С П 720 ЭЩ. С П ΉΟ *Ш. « П ->10 Э'ЭОт С П НО 106.
ι / ι / д, э.и.-ми.-п, у у у
5.В.239.230; 5.В.239.231; 5.В.239.236; 5.В.239.237; 5.В.239.238; 5.В.239.239;
5.В.239.154; 5.В.239.157; 5.В.239.166; 5.В.239.169; 5.В.239.172; 5.В.239.175;
5.В.239.240; 5.В.239.244; 5.В.154.228; 5.В.154.229; 5.В.154.230; 5.В.154.231; 5.В.154.236; 5.В.154.237; 5.В.154.238; 5.В.154.239; 5.В.154.154; 5.В.154.157;
5.В.154.166; 5.В.154.169; 5.В.154.172; 5.В.154.175154.240; 5.В.154.244;
5.В.157.228; 5.В.157.229; 5.В.157.230; 5.В.157.231; 5.В.157.236; 5.В. 157.237;
5.В.157.238; 5.В.157.239; 5.В.157.154; 5.В.157.157; 5.В.157.166; 5.В. 157.169;
5.В.157.172; 5.В.157.175; 5.В.157.240; 5.В.157.244; 5.В.166.228; 5.В.166.229;
5.В.166.230; 5.В.166.231; 5.В.166.236; 5.В.166.237; 5.В.166.238; 5.В.166.239;
5.В.166.154; 5.В.166.157; 5.В.166.166; 5.В.166.169; 5.В.166.172; 5.В.166.175;
5.В.166.240; 5.В.166.244; 5.В.169.228; 5.В.169.229; 5.В.169.230; 5.В.169.231;
5.В.169.236; 5.В.169.237; 5.В.169.238; 5.В.169.239; 5.В.169.154; 5.В.169.157;
5.В.169.166; 5.В.169.169; 5.В.169.172; 5.В.169.175; 5.В.169.240; 5.В.169.244;
5.В.172.228; 5.В.172.229; 5.В.172.230; 5.В.172.231; 5.В.172.236; 5.В.172.237;
5.В.172.238; 5.В.172.239; 5.В. 172.154; 5.В.172.157; 5.В.172.166; 5.В.172.169;
5.В.172.172; 5.В.172.175; 5.В.172.240; 5.В.172.244; 5.В.175.228; 5.В.175.229;
5.В.175.230; 5.В.175.231; 5.В.175.236; 5.В.175.237; 5.В.175.238; 5.В.175.239;
5.В.175.154; 5.В.175.157; 5.В.175.166; 5.В.175.169; 5.В.175.172; 5.В.175.175;
5.В.175.240; 5.В.175.244; 5.В.240.228; 5.В.240.229; 5.В.240.230; 5.В.240.231;
5.В.240.236; 5.В.240.237; 5.В.240.238; 5.В.240.239; 5.В.240.154; 5.В.240.157;
5.В.240.166; 5.В.240.169; 5.В.240.172; 5.В.240.175; 5.В.240.240; 5.В.240.244;
5.В.244.228; 5.В.244.229; 5.В.244.230; 5.В.244.231; 5.В.244.236; 5.В.244.237;
5.В.244.238; 5.В.244.239; 5.В.244.154; 5.В.244.157; 5.В.244.166; 5.В.244.169;
5.В.244.172; 5.В.244.175; 5.В.244.240; 5.В.244.244;
- 335 -
Пролекарства 5.Ό
5.Ώ.228.228; 5.Ό.228.229; 5.0.228.230; 5.0.228.231; 5Ό.228.236; 5.ϋ.228.237;
5Ό.228.238; 5Ό.228.239; 5Ό.228.154; 5Ό.228.157; 5.Э.228.166; 5Ό.228.169;
50.228.172; 5.0.228.175; 5.0.228.240; 5.0.228.244; 5.0.229.228; 5.0.229.229;
5.0.229.230; 5.0.229.231; 5.0.229.236; 5.0.229.237; 5.0.229.238; 5.0.229.239;
5.0.229.154; 5.0.229.157; 5.0.229.166; 5.0.229.169; 50.229.172; 50.229.175;
5.0.229.240; 5.0.229.244; 5.0.230.228; 5.0.230.229; 5.0.230.230; 5.0.230.231;
5.0.230.236; 5.0.230.237; 5.0.230.238; 5.0.230.239; 5.0.230.154; 5.0.230.157;
5.0.230.166; 5.0.230.169; 5.ϋ.230.172; 50.230.175; 5.0.230.240; 5.0.230.244;
5.0.231.228; 5.0.231.229; 50.231.230; 5.0.231.231; 5.0.231.236; 5.ϋ.231.237;
5.Ο.23Ι.238; 5.0.231.239; 5.0.231.154; 5.0.231.157; 5.0.231.166; 5.0.231.169;
5.0.231.172; 5.0.231.175; 5.0.231.240; 5.0.231.244; 5.0.236.228; 5.0.236.229;
5.0.236.230; 5.0,236.231; 50.236.236; 5.0.236.237; 5.ϋ.236.238; 5.0.236.239;
5.0.236.154; 5.0.236.157; 5.ϋ.236.166; 5.0.236.169; 5.0.236.172; 5.0.236.175;
5.0.236.240; 5.0.236.244; 5.0.237.228; 50.237.229; 5.0.237.230; 5.0.237.231;
5.0.237.236; 5.0.237.237; 50.237.238; 5.ϋ.237.239; 5.0.237.154; 5.0.237.157;
5.0.237.166; 5.0.237.169; 50.237.172; 5.0.237.175; 5.0.237.240; 5.0.237.244;
5.0.238.228; 5.0.238.229; 5.0.238.230; 5.0.238.231; 50.238.236; 5.0.238.237;
5.0.238.238; 50.238.239; 50.238.154; 5.0.238.157; 50.238.166; 5.0.238.169;
5.0.238.172; 5.0.238.175; 5.0.238.240; 5.0.238.244; 5.0.239.228; 50.239.229;
5.0.239.230; 5.0.239.231; 5.0.239.236; 50.239.237; 5.0.239.238; 5.0.239.239;
5.0.239.154; 5.0.239.157; 5.0.239.166; 5.ϋ.239.169; 5.0.239.172; 5.0.239.175;
5.0.239.240; 5.0.239.244; 5.0.154.228; 5.0.154.229; 5.0.154.230; 5.0.154.231;
5.0.154.236; 5.0.154.237; 50.154.238; 5.0.154.239; 5.0.154.154; 5.0.154.157; 5,0.154.166; 50.154.169; 5.Ώ.154.172; 5Ό.154.175; 5.Ώ.154.240; 5.0.154.244;
5.ϋ. 157.228; 5.ϋ.157.229; 5.Ό.157.230; 5.ϋ.157.231; 5О.157.236; 5.0.157.237;
5.Ο.Ι57.238; 5Ό.157.239; 5Ό.157.154; 5.0.157.157; 5.0.157.166; 5.0.157.169;
5.0.157.172; 5Ό.157.175; 5.0.157.240; 5.0.157.244; 5.0.166.228; 5.0.166.229;
5.0.166.230; 5.0.166.231; 5.ϋ.166.236; 5.ϋ. 166.237; 5.0.166.238; 5Ό.166.239;
5.0.166.154; 5.0.166.157; 5.0.166.166; 5.0.166.169; 5.0.166.172; 5.0.166.175;
5.0.166.240; 5.ϋ.166.244; 5.0.169.228; 5.0.169.229; 5.0.169.230; 5.0.169.231;
5.0.169.236; 5.ϋ.169.237; 5.0.169.238; 5.ϋ.169.239; 50.169.154; 5.ϋ.169.157;
5.0.169.166; 5.0.169.169; 5.0.169.172; 50.169.175; 5.0.169.240; 5.ϋ.169.244;
50.172.228; 5.ϋ. 172.229; 5.ϋ. 172.230; 50, 172.231; 5,ϋ. 172.236; 5.ϋ. 172.237;
5.0.172.238; 5.0.172.239; 5.0.172.154; 5.0.172.157; 50.172.166; 5.0.172.169;
5Ό.172.172; 5.0.172.175; 5.0.172.240; 5.0.172.244; 5.0.175.228; 5.0.175.229;
5.0.175.230; 5.0.175.231; 5.0.175.236; 50.175.237; 5.0.175.238; 5.ϋ.175.239;
5.0.175.154; 5.0.175.157; 5Ό.175.166; 5.0.175.169; 5.0.175.172; 5.0.175.175;
5.0.175.240; 5.0.175.244; 5.ϋ.240.228; 5.ϋ.240.229; 5.ϋ.240.230; 5.0.240.231;
5.0.240.236; 5.0.240.237; 5.0.240.238; 5.0.240.239; 5.ϋ.240.154; 5.0.240,157;
5.0.240.166; 5.ϋ.240.169; 5.0.240.172; 5.0.240.175; 5.ϋ.240.240; 5.ϋ.240.244;
5.Э.244.228; 5.0.244.229; 5.0.244.230; 5.0.244.231; 5.0.244.236; 5.0.244.237;
50.244.238; 5.0.244.239; 5.ϋ.244.154; 5.0.244.157; 5.0.244.166; 5.0.244.169;
5.0.244,172; 5.0.244.175; 5.ϋ.244.240; 5.0.244.244;
- 336 014685
Пролекарства 5.Е
5.Е.228,228; 5.Е.228.229; 5.Е.228.230; 5.Е.228.231; 5.Е.228.236; 5.Е.228.237;
5.Е.228.238; 5.Е.228.239; 5.Е.228.154; 5.Е.228.157; 5.Е.228.166; 5.Е.228.169; 5.Е.228.172;
5.Е.228.175; 5.Е.228.240; 5.Е.228.244; 5.Е.229.228; 5.Е.229.229; 5.Е.229.230; 5.Е.229.231;
5.Е.229.236; 5.Е.229.237; 5.Е.229.238; 5.Е.229.239; 5.Е.229.154; 5.Е.229.157; 5.Е.229.166;
5.Е.229.169; 5.Е.229.172; 5.Е.229.175; 5.Е.229.240; 5.Е.229.244; 5.Е.230.228; 5.Е.230.229;
5.Е.230.230; 5.Е.230.231; 5.Е.230.236; 5.Е.230.237; 5.Е.230.238; 5.Е.230.239; 5.Е.230.154;
5.Е.230.157; 5.Е.230.166; 5.Е.230.169; 5.Е.230.172; 5.Е.230.175; 5.Е.230.240; 5.Е.230.244;
5.Е.231.228; 5.Е.231.229; 5.Е.231.230; 5.Е.231.231; 5.Е.231.236; 5.Е.231.237; 5.Е.231.238;
5.Е.231.239; 5.Е.231.154; 5.Е.231.157; 5.Е.231.166; 5.Е.231.169; 5.Е.231.172; 5.Е.231.175;
5.Е.231.240; 5.Е.231.244; 5.Е.236.228; 5.Е.236.229; 5.Е.236.230; 5.Е.236.231; 5.Е.236.236;
5.Е.236.237; 5.Е.236.238; 5.Е.236.239; 5.Е.236.154; 5.Е.236.157; 5.Е.236.166; 5.Е.236.169;
5.Е.236.172; 5.Е.236.175; 5.Е.236.240; 5.Е.236.244; 5.Е.237.228; 5.Е.237.229; 5.Е.237.230;
5.Е.237.231; 5.Е.237.236; 5.Е.237.237; 5.Е.237.238; 5.Е.237.239; 5.Е.237.154; 5.Е.237.157;
5.Е.237.166; 5.Е.237.169; 5.Е.237.172; 5.Е.237.175; 5.Е.237.240; 5.Е.237.244; 5.Е.238.228;
5.Е.238.229; 5.Е.238.230; 5.Е.238.231; 5.Е.238.236; 5.Е.238.237; 5.Е.238.238; 5.Е.238.239;
5.Е.238.154; 5.Е.238.157; 5.Е.238.166; 5.Е.238.169; 5.Е.238.172; 5.Е.238.175; 5.Е.238.240;
5.Е.238.244; 5.Е.239.228; 5.Е.239.229; 5.Е.239.230; 5.Е.239.231; 5.Е.239.236; 5.Е.239.237;
5.Е.239.238; 5.Е.239.239; 5.Е.239.154; 5.Е.239.157; 5.Е.239.166; 5.Е.239.169; 5.Е.239.172;
5.Е.239.175; 5.Е.239.240; 5.Е.239.244; 5.Е.154.228; 5.Е.154.229; 5.Е.154.230; 5.Е.154.231;
5.Е.154.236; 5.Е.154.237; 5.Е.154.238; 5.Е.154.239; 5.Е.154.154; 5.Е.154.157; 5.Е.154.166;
5.Е.154.169; 5.Е.154.172; 5.Е.154.175; 5.Е.154.240; 5.Е.154.244; 5.Е.157.228; 5.Е.157.229;
5.Е.157.230; 5.Е.157.231; 5.Е.157.236; 5.Е. 157.237; 5.Е.157.238; 5.Е.157.239; 5.Е.157.154;
5.Е.157.157; 5.Е.157.166; 5.Е.157.169; 5.Е.157.172; 5.Е.157.175; 5.Е.157.240; 5.Е.157.244;
5.Е.166.228; 5.Е.166.229; 5.Е.166.230; 5.Е.166.231; 5.Е.166.236; 5.Е.166.237; 5.Е.166.238;
5.Е.166.239; 5.Е.166.154; 5.Е.166.157; 5.Е.166.166; 5.Е.166.169; 5.Е.166.172; 5.Е.166.175;
5.Е.166.240; 5.Е.166.244; 5.Е.169.228; 5.Е.169.229; 5.Е.169.230; 5.Е.169.231; 5.Е.169.236;
5.Е.169.237; 5.Е.169.238; 5.Е.169.239; 5.Е.169.154; 5.Е.169.157; 5.Е. 169.166; 5.Е.169.169;
5.Е.169.172; 5.Е.169.175; 5.Е.169.240; 5.Е.169.244; 5.Е.172.228; 5.Е.172.229; 5.Е.172.230;
5.Е.172.231; 5.Е.172.236; 5.Е.172.237; 5.Е.172.238; 5.Е.172.239; 5.Е. 172.154; 5.Е.172.157;
5.Е.172.166; 5.Е.172.169; 5.Е.172.172; 5.Е.172.175; 5.Е.172.240; 5.Е.172.244; 5.Е.175.228;
5.Е.175.229; 5.Е.175.230; 5.Е.175.231; 5.Е.175.236; 5.Е.175.237; 5.Е.175.238; 5.Е.175.239;
5.Е.175.154; 5.Е.175.157; 5.Е.175.166; 5.Е.175.169; 5.Е.175.172; 5.Е. 175.175; 5.Е.175.240;
5.Е.175.244; 5.Е.240.228; 5.Е.240.229; 5.Е.240.230; 5.Е.240.231; 5.Е.240.236; 5.Е.240.237;
5.Е.240.238; 5.Е.240.239; 5.Е.240.154; 5.Е.240.157; 5.Е.240.166; 5.Е.240.169; 5.Е.240.172;
5.Е.240.175; 5.Е.240.240; 5.Е.240.244; 5.Е.244.228; 5.Е.244.229; 5.Е.244.230; 5.Е.244.231;
5.Е.244.236; 5.Е.244.237; 5.Е.244.238; 5.Е.244.239; 5.Е.244.154; 5.Е.244.157; 5.Е.244.166;
5.Е.244.169; 5.Е.244.172; 5.Е.244.175; 5.Е.244.240; 5.Е.244.244;
Пролекарства 5.6
5.0.228.228; 5.6.228.229; 5.6.228.230; 5.0.228.231; 5.0.228.236; 5.6.228.237;
5.6.228.238; 5.6.228.239; 5.6.228.154; 5.0.228.157; 5.0.228.166; 5.0.228.169;
5.0.228.172; 5.0.228.175; 5.0.228.240; 5.0.228.244; 5.0.229.228; 5.0.229.229;
5.0.229.230; 5.0.229.231; 5.0.229.236; 5.0.229.237; 5.0.229.238; 5.0.229.239;
5.0.229.154; 5.0.229.157; 5.0.229.166; 5.0.229.169; 5.0.229.172; 5.0.229.175;
- 337 014685
5.0.229.240; 5.0.229.244; 5.0.230.228; 5.0.230.229; 5.0.230.230; 5.0.230.231;
5.0.230.236; 5.0.230.237; 5.С.23О.238; 5.0.230.239; 5.0.230.154; 5.0.230.157;
5.0.230.166; 5.0.230.169; 5.0.230.172; 5.0.230.175; 5.0.230.240; 5.0.230.244;
5.0.231.228; 5.0.231.229; 5.0.231.230; 5.0.231.231; 5.0.231.236; 5.0.231.237;
5.0.231.238; 5.0.231.239; 5.0.231.154; 5.0.231.157; 5.0.231.166; 5.0.231.169;
5.0.231.172; 5.0.231.175; 5.0.231.240; 5.0.231,244; 5.0.236.228; 5.0.236.229;
5.0.236.230; 5.0.236.231; 5.0.236.236; 5.0.236.237; 5.0.236.238; 5.0.236.239;
5.0.236.154; 5.0.236.157; 5.0.236.166; 5.0.236.169; 5.0.236.172; 5.0.236.175;
5.0.236.240; 5.0.236.244; 5.0.237.228; 5.0.237.229; 5.0.237.230; 5.Ο.237.23Γ,
5.0.237.236; 5.0.237.237; 5.0.237.238; 5.0.237.239; 5.0.237.154; 5.0.237.157;
5.0.237.166; 5.0.237.169; 5.0.237.172; 5.0.237.175; 5.0.237.240; 5.0.237.244;
5.0.238.228; 5.0.238.229; 5.0.238.230; 5.0.238.231; 5.0.238.236; 5.0.238.237;
5.0.238.238; 5.0.238.239; 5.0.238.154; 5.0.238.157; 5.0.238.166; 5.0.238.169;
5.0.238.172; 5.0.238.175; 5.0.238.240; 5.0.238.244; 5.0.239.228; 5.0.239.229;
5.0.239.230; 5.0,239.231; 5.0.239.236; 5.0.239.237; 5.0.239.238; 5.0.239.239;
5.0.239.154; 5.0.239.157; 5.0.239.166; 5.0.239.169; 5.0.239.172; 5.0.239.175;
5.0.239,240; 5.0.239.244; 5.0.154.228; 5.0.154.229; 5.0.154.230; 5.0.154.231;
5.0.154.236; 5.0.154.237; 5.0.154.238; 5.0.154.239; 5.0.154.154; 5.0.154.157;
5.0.154.166; 5.0.154.169; 5.0.154.172; 5.0.154.175; 5.0.154.240; 5.0.154.244;
5.0.157.228; 5.0.157.229; 5.0.157.230; 5.0.157.231; 5.0.157.236; 5.0.157.237;
5.0.157.238; 5.0.157.239; 5.0.157.154; 5.0.157.157; 5.0.157.166; 5.0.157.169;
5.0.157.172; 5.0.157.175; 5.0.157.240; 5.0.157.244; 5.0.166.228; 5.0.166.229;
5.0.166.230; 5.0.166.231; 5.0.166.236; 5.0.166.237; 5.0.166.238; 5.0.166.239;
5.0.166.154; 5.0.166.157; 5.0.166.166; 5.0,166.169; 5,0.166.172; 5.0.166.175;
5.0.166.240; 5.0.166.244; 5.0.169.228; 5.0.169.229; 5.0.169.230; 5.0.169.231;
5.0.169.236; 5.0.169.237; 5.0.169.238; 5.0.169.239; 5.0.169.154; 5.0.169.157;
5.0.169,166; 5.0.169.169; 5.0.169.172; 5.0.169.175; 5.0.169.240; 5.0.169.244;
5.0.172.228; 5.0.172.229; 5.0.172.230; 5.0.172.231; 5.0.172.236; 5.0.172.237;
5.0.172.238; 5.0.172.239; 5.0.172.154; 5.0.172.157; 5.0.172.166; 5.0.172.169;
5.0.172.172; 5.0.172.175; 5.0.172.240; 5.0.172.244; 5.0.175.228; 5.0.175.229;
5.0.175.230; 5.0.175.231; 5.0.175.236; 5.0.175.237; 5.0.175.238; 5.0.175.239;
5.0.175.154; 5.0.175.157; 5.0.175.166; 5.0.175.169; 5.0.175.172; 5.0.175.175;
5.0.175.240; 5.0.175.244; 5.0.240.228; 5.0.240.229; 5.0.240.230; 5.0.240.231;
5.0.240.236; 5.0.240.237; 5.0.240.238; 5.0.240.239; 5.0.240.154; 5.0.240.157;
5.0.240.166; 5.0.240.169; 5.0.240.172; 5.0.240.175; 5.0.240.240; 5.0.240.244;
5.0.244.228; 5.0.244.229; 5.0.244.230; 5.0.244.231; 5.0.244.236; 5.0.244.237;
5.0.244.238; 5.0.244.239; 5.0.244.154; 5.0.244.157; 5.0.244.166; 5.0.244.169;
5.0.244.172; 5.0.244.175; 5.0.244.240; 5.0.244.244;
- 338 014685
Пролекарства 5.Ι
5.1.228.228; 5.1.228.229; 5.1.228.230; 5.1.228.231; 5.1.228.236; 5.1.228.237; 5.1.228.238;
5.1.228.239; 5.1.228.154; 5.1.228.157; 5.1,228.166; 5.1.228.169; 5.Ι.228.Ι72; 5.1.228.175;
5.1.228.240; 5.1.228.244; 5.1.229.228; 5.1.229.229; 5.1.229.230; 5.1.229.231; 5.1.229.236;
5.1.229.237; 5.1.229.238; 5.1.229.239; 5.1.229.154; 5.1.229.157; 5.1.229.166; 5.1.229.169;
5.1.229.172; 5.1.229.175; 5.1.229.240; 5.1.229.244; 5.1.230.228; 5.1.230.229; 5.1.230.230;
5.1.230.231; 5.1.230.236; 5.1.230.237; 5.1.230.238; 5.1.230.239; 5.1.230.154; 5.1.230.157;
5.1.230.166; 5.1.230.169; 5.1.230.172; 5.1.230.175; 5.1.230.240; 5.1.230.244; 5.1.231.228;
5.1.231.229; 5.1.231.230; 5.1.231.231; 5.1.231.236; 5.1.231.237; 5.1.231.238; 5.1.231.239;
5.1.231.154; 5.1.231.157; 5.1.231.166; 5.1.231.169; 5.1.231.172; 5.1.231.175; 5.1.231.240;
5.1.231.244; 5.1.236.228; 5.1.236.229; 5.1.236.230; 5.1.236.231; 5.1.236.236; 5.1.236.237;
5.1.236.238; 5.1.236.239; 5.1.236.154; 5.1.236.157; 5.1.236.166; 5.1.236.169; 5.1.236.172;
5.1.236.175; 5.1.236.240; 5.1.236.244; 5.1.237.228; 5.1.237.229; 5.1.237.230; 5.1.237.231;
5.1.237.236; 5.1.237.237; 5.1.237.238; 5.1.237.239; 5.1.237.154; 5.1.237.157; 5.1.237.166;
5.1.237.169; 5.1.237.172; 5.1.237.175; 5.1.237.240; 5.1.237.244; 5.1.238.228; 5.1.238.229;
5.1.238.230; 5.1.238.231; 5.1.238.236; 5.1.238.237; 5.1.238.238; 5.1.238.239; 5.1.238.154;
5.1.238.157; 5.1.238.166; 5.1.238.169; 5.1.238.172; 5.1.238.175; 5.1.238.240; 5.1.238.244;
5.1.239.228; 5.1.239.229; 5.1.239.230; 5.1.239.231; 5.1.239.236; 5.1.239.237; 5.1.239.238;
5.1.239.239; 5.1.239.154; 5.1.239.157; 5.1.239.166; 5.1.239.169; 5.1.239.172; 5.1.239.175;
5.1.239.240; 5.1.239.244; 5.1.154.228; 5.1.154.229; 5.1.154.230; 5.1.154.231; 5.1.154.236;
5.1.154.237; 5.1.154.238; 5.1.154.239; 5.1.154.154; 5.1.154.157; 5.1.154.166; 5.1.154.169;
5.1.154.172; 5.1.154.175; 5.1.154.240; 5.1.154.244; 5.1.157.228; 5.1.157.229; 5.1.157.230;
5.1.157.231; 5.1.157.236; 5.1.157.237; 5.1.157.238; 5.1.157.239; 5.1.157.154; 5.1.157.157;
5.1.157.166; 5.1.157.169; 5.1.157.172; 5.1.157.175; 5.1.157.240; 5.1.157.244; 5.1.166.228;
5.1.166.229; 5.1.166.230; 5.1.166.231; 5.1.166.236; 5.1.166.237; 5.1.166.238; 5.1.166.239;
5.1.166.154; 5.1.166.157; 5.1.166.166; 5.1.166.169; 5.1166.172; 5.1166.175; 5.1166.240;
5.1.166.244; 5.1.169,228; 5.1169.229; 5.1.169.230; 5.1169.231; 5.1.169.236; 5.1.169.237;
5.1169.238; 5.1169.239; 5.1.169.154; 5.1169.157; 5.1169.166; 5.1169.169; 5.1169.172;
5.1169.175; 5.1169.240; 5.1169.244; 5.1.172.228; 5.1.172.229; 5.1172.230; 5.1172.231;
5.1172,236; 5.1.172.237; 5.1.172.238; 5.1.172.239; 5.1.172.154; 5.1172.157; 5.1.172.166;
5.1.172.169; 5.1172.172; 5.1.172.175; 5.1172.240; 5.1.172.244; 5.1.175.228; 5.1175.229;
5.1175.230; 5.1.175.231; 5.1175.236; 5.1.175.237; 5.1175.238; 5.1175.239; 5.1175.154;
5.1175.157; 5.1175.166; 5.1175,169; 5.1.175.172; 5.1.175.175; 5.1.175.240; 5.1.175.244;
5.1.240.228; 5.1240,229; 5.1.240.230; 5.1.240.231; 5.1.240.236; 5.1.240.237; 5.1.240.238;
5.1240.239; 5.1240.154; 5.1.240.157; 5.1.240.166; 5.1240.169; 5.1240.172; 5.1240.175;
5.1240.240; 5.1.240.244; 5.1244.228; 5.1244.229; 5.1.244.230; 5.1.244.231; 5.1244.236;
5.1.244.237; 5.1.244.238; 5.1244.239; 5.1.244.154; 5.1.244.157; 5.1.244.166; 5.1244.169;
5.1244.172; 5.1.244.175; 5.1.244.240; 5.1244.244;
- 339 014685
Пролекарства 5.1
54.228.228; 54.228.229; 54.228.230; 54.228.231; 54.228.236; 54.228.237; 54.228.238;
54.228.239; 54.228.154; 54.228.157; 54.228.166; 54.228.169; 54.228.172; 54.228.175;
54.228.240; 54.228.244; 54.229.228; 54.229.229; 54.229.230; 54.229.231; 54.229.236;
54.229.237; 54.229.238; 54.229.239; 54.229454; 54.229.157; 54.229.166; 54.229.169;
54.229.172; 54.2294 75; 54.229.240; 54.229.244; 54.230.228; 54.230.229; 54.230.230;
54.230.231; 54.230.236; 54.230.237; 54.230.238; 54.230.239; 54.230454; 54.230.157;
54.230.166; 54.230.169; 54.230.172; 54.230.175; 54.230.240; 54.230.244; 54.231.228;
54.231.229; 54.231.230; 54.231.231; 54.231.236; 54.231.237; 54.231.238; 54.231.239;
54.231.154; 54.2314 57; 54.231.166; 54.231.169; 54.231.172; 54.231.175; 54.231.240;
54.231.244; 54.236.228; 54.236.229; 54.236.230; 54.236.231; 54.236.236; 54.236.237;
54.236.238; 54.236.239; 54.236.154; 54.236.157; 54.236.166; 54.236.169; 54.236.172;
54.236.175; 54.236.240; 54.236.244; 54.237.228; 54.237.229; 54.237.230; 54.237.231;
54.237.236; 54.237.237; 54.237.238; 54.237.239; 54.237.154; 54.237.157; 54.237.166;
54.237.169; 54.237.172; 54.237.175; 54.237.240; 54.237.244; 54.238.228; 54.238.229;
54.238.230; 54.238.231; 54.238.236; 54.238.237; 54.238.238; 54.238.239; 54.238.154;
54.238.157; 54.238.166; 54.2384 69; 54.238.172; 54.238.175; 54.238.240; 54.238.244;
54.239.228; 54.239.229; 54.239.230; 54.239.231; 54.239.236; 54.239.237; 54.239.238;
54.239.239; 54.239.154; 54.239.157; 54.239.166; 54.239.169; 54.239.172; 54.239.175;
54.239.240; 54.239.244; 54.154.228; 54.154.229; 54.154.230; 544 54.231; 54.154.236;
54.154.237; 54.154.238; 54.154.239; 54.154.154; 54.154.157; 54.154.166; 54.154469;
54.154.172; 54.154.175; 54.154.240; 54454.244; 54.157.228; 54.157.229; 54.157.230;
54.157.231; 54.157.236; 54.157.237; 54457.238; 54.157.239; 54.157454; 54.157.157;
54.157.166; 54.157.169; 54.157.172; 54.157.175; 54.157.240; 54.157.244; 54.166.228;
54.166.229; 54.166.230; 54.166.231; 54.166.236; 54.166.237; 54.166.238; 54.166.239;
54.166.154; 54466.157; 54.166.166; 54.166.169; 54.166.172; 54.166.175; 54.166.240;
54.166.244; 54.169.228; 54.169.229; 54.169.230; 54.169.231; 54.169.236; 54,169,237;
54.169.238; 54.169.239; 54.169.154; 54.169.157; 54.169.166; 54.169.169; 54.169.172;
54.169.175; 54.169.240; 54.169.244; 54.172.228; 54.172.229; 54.172.230; 54.172.231;
54.172.236; 54.172.237; 54.172.238; 54.172.239; 54.172.154; 54.172.157; 54.172.166;
54.172.169; 54.172.172; 54.172.175; 54.172.240; 54.172.244; 54.175.228; 54.175.229;
54.175.230; 54.175.231; 54 4 75.236; 54.175.237; 54.175.238; 54.175.239; 54.175.154;
54.175.157; 54.175.166; 54.175.169; 54.175.172; 54.175.175; 54.175.240; 54.175.244;
54.240.228; 54.240.229; 54.240.230; 54.240.231; 54.240.236; 54.240.237; 54.240.238;
54,240.239; 54.240.154; 54.240.157; 54.240.166; 54.240469; 54.240.172; 54.240.175;
54.240.240; 54.240.244; 54.244.228; 54.244.229; 54.244.230; 54.244.231; 54.244.236;
54.244.237; 54.244.238; 54.244.239; 54.244.154; 54.244.157; 54.244.166; 54.244.169; 54.244.172; 54.244.175; 54.244.240; 54.244.244;
Пролекарства 5.Ь
5Х.228.228; 5Х.228.229; 5Х.228.230; 5Х.228.231; 5Х.228.236; 5Х.228.237;
5Х.228.238; 5Х.228.239; 5Х.228.154; 5Х.228.157; 5Х.228.166; 5Х.228.169; 5Х.228.172;
5Х.228.175; 5Х.228.240; 5Х.228.244; 5Х.229.228; 5Х.229.229; 5X229.230; 5Х.229.231;
5Х.229.236; 5Х.229.237; 5Х.229.238; 5Х.229.239; 5Х.229.154; 5Х.229.157; 5Х.229.166;
5Х.229.169; 5Х.229.172; 5Х.229.175; 5Х.229.240; 5Х.229.244; 5Х.230.228; 5Х.230.229;
5Х.230.230; 5Х.230.231; 5Х.230.236; 5Х.230.237; 5Х.230.238; 5Х.230.239; 5Х.230.154;
5Х.230.157; 5Х.230.166; 5Х.230.169; 5Х.230.172; 5Х.230.175; 5Х.230.240; 5Х.230.244;
5Х.231.228; 5Х.231.229; 5X231.230; 5Х.231.231; 5Х.231.236; 5Х.231.237; 5Х.231.238;
5Х.231.239; 5Х.231.154; 5Х.231.157; 5Х.231.166; 5Х.231.169; 5Х.231.172; 5Х.231.175;
5Х.231.240; 5Х.231.244; 5Х.236.228; 5Х.236.229; 5Х.236.230; 5Х.236.231; 5Х.236.236;
5Х.236.237; 5Х.236.238; 5Х.236.239; 5Х.236.154; 5Х.236.157; 5Х.236.166; 5Х.236.169;
5Х.236.172; 5Х.236.175; 5Х.236.240; 5Х.236.244; 5Х.237.228; 5Х.237.229; 5Х.237.230;
5Х.237.231; 5Х.237.236; 5Х.237.237; 5Х.237.238; 5Х.237.239; 5Х.237.154; 5Х.237.157;
5Х.237.166; 5Х.237.169; 5Х.237.172; 5X237.175; 5Х.237.240; 5Х.237.244; 5Х.238.228;
- 340 014685
51.238.229; 51.238.230; 51.238.231; 51.238.236; 51.238.237; 5.Е.238.238; 51.238.239;
51.238.154; 51.238.157; 51.238.166; 5.Е.238.169; 5.Е.238.172; 5.Б.238.175; 5.Б.238.240;
51.238.244; 5.Е.239.228; 5.Е.239.229; 5.Е.239.230; 51.239.231; 5.Е.239.236; 5.Е.239.237;
51.239.238; 51.239.239; 5.Б.239.154; 51.239.157; 51.239.166; 51.239.169; 51.239.172;
51.239.175; 51.239.240; 51.239.244; 51.154.228; 51.154.229; 51.154.230; 51.154.231;
51.154.236; 51.154.237; 51.154.238; 51.154.239; 51.154.154; 51.154,157; 51.154.166;
51.154.169; 51.154.172; 51.154.175; 51.154.240; 51.154.244; 51.157.228; 51.157.229;
51.157.230; 51.157.231; 51.157.236; 51.157.237; 51.157.238; 51.157.239; 51.157.154;
51.157.157; 51.157.166; 51.157.169; 51.157.172; 51.157.175; 51.157.240; 51.157.244;
51.166.228; 51.166.229; 51.166.230; 51.166.231; 51.166.236; 51.166.237; 51.166.238;
51.166.239; 51.166.154; 51.166.157; 51.166.166; 51.166.169; 51.166.172; 51.166.175;
51.166.240; 51.166.244; 51.169.228; 51.169.229; 51.169.230; 51.169.231; 51.169.236;
51.169.237; 51.169.238; 51.169.239; 51.169.154; 51.169.157; 51.169.166; 51.169.169;
51.169.172; 51.169.175; 51.169.240; 51.169.244; 51.172.228; 51.172.229; 51.172.230;
51.172.231; 51.172.236; 51.172.237; 51.172.238; 51.172.239; 51.172.154; 51.172.157;
51.172.166; 51.172.169; 51.172.172; 51.172.175; 51.172.240; 51.172.244; 51.175.228;
51.175.229; 51.175.230; 51.175.231; 51.175.236; 51.175.237; 51.175.238; 51.175.239;
51.175.154; 51.175.157; 51.175.166; 51.175.169; 51.175.172; 51.175.175; 51.175.240;
51.175.244; 51.240.228; 51.240.229; 51.240.230; 51.240.231; 51.240.236; 51.240.237;
51.240.238; 51.240.239; 51.240.154; 51.240.157; 51.240.166; 51.240.169; 51.240.172;
51.240.175; 51.240.240; 51.240.244; 51.244.228; 51.244.229; 51.244.230; 51.244.231;
51.244.236; 51.244.237; 51.244.238; 51.244.239; 51.244.154; 51.244.157; 51.244.166;
51.244.169; 51.244.172; 51.244.175; 51.244.240; 51.244.244;
Пролекарства 5.0
5.0.228.228; 5.0.228.229; 5.0.228.230; 5.0.228.231; 5.0.228.236; 5.0.228.237;
5.0.228.238; 5.0.228.239; 5.0.228.154; 5.0,228.157; 5.0.228.166; 5.0.228.169;
5.0.228.172; 5.0.228.175; 5.0.228.240; 5.0.228.244; 5.0.229.228; 5.0.229.229;
5.0.229.230; 5.0.229.231; 5.0.229.236; 5.0.229.237; 5.0.229.238; 5.0.229.239;
5.0.229.154; 5.0.229.157; 5.0.229.166; 5.0.229.169; 5.0.229.172; 5.0.229.175;
5.0.229.240; 5.0.229.244; 5.0.230.228; 5.0.230.229; 5.0.230.230; 5.0.230.231;
5.0.230.236; 5.0.230.237; 5.0.230.238; 5.0.230.239; 5.0.230.154; 5.0.230.157;
5.0.230.166; 5.0.230.169; 5.0.230.172; 5.0.230.175; 5.0.230.240; 5.0.230.244;
- 341 014685
5.0.231.228; 5.0.231.229; 5.0.231.230; 5.0.231.231; 5.0.231.236; 5.0.231.237; 5.0.231.238; 5.0.231.239; 5.0.231.154; 5.0.231.157; 5.0.231.166; 5.0.231.169; 5.0.231.172; 5.0.231.175; 5.0.231.240; 5.0.231.244; 5.0.236.228; 5.0.236.229; 5.0.236.230; 5.0.236.231; 5.0.236.236; 5.0.236.237; 5.0.236.238; 5.0.236.239; 5.0.236.154; 5.0.236.157; 5.0.236.166; 5.0.236.169; 5.0.236.172; 5.0.236.175; 5.0.236.240; 5.0.236.244; 5.0.237.228; 5.0.237.229; 5.0.237.230; 5.0.237.231; 5.0.237.236; 5.0.237.237; 5.0.237.238; 5.0.237.239; 5.0.237.154; 5.0.237.157; 5.0.237.166; 5.0.237.169; 5.0.237.172; 5.0.237.175; 5.0.237.240; 5.0.237.244; 5.0.238.228; 5.0.238.229; 5.0.238.230; 5.Ο.238.23Ι; 5.0.238.236; 5.0.238.237; 5.0.238.238; 5.0.238.239; 5.0,238.154; 5.0.238.157; 5.0.238.166; 5.0.238.169; 5.0.238.172; 5.0.238.175; 5.0.238.240; 5.0.238.244; 5.0.239.228; 5.0.239.229; 5.0.239.230; 5.0.239.23!; 5.0.239.236; 5.0.239.237; 5.0.239.238; 5.0.239.239; 5.0.239.154; 5.0.239.157; 5.0.239.166, 5.0.239.169; 5.0.239.172; 5.0.239.175; 5.0.239.240; 5.0.239.244; 5.0.154.228; 5.0.154.229; 5.0.154.230; 5.0.154.231; 5.0.154.236; 5.0.154.237; 5.0.154.238; 5.0.154.239; 5.0.154.154; 5.0.154.157; 5.0.154.166; 5.0.154.169; 5.0.154.172; 5.0.154.175; 5.0.154.240; 5.0.154.244; 5.0.157.228; 5.0.157.229; 5.0.157.230; 5.0.157.231; 5.0.157.236; 5.0.157.237; 5.0.157.238; 5.0.157.239; 5.0.157.154; 5.0.157.157; 5.0.157.166; 5.0.157.169; 5.0.157.172; 5.0.157.175; 5.0.157.240; 5.0.157.244; 5.0.166.228; 5.0.166.229; 5.0.166.230; 5.0.166.231; 5.0.166.236; 5.0.166.237; 5.0.166.238; 5.0.166.239; 5.0.166.154; 5.0.166.157; 5.0.166.166; 5.0.166.169; 5.0.166.172; 5.0.166.175; 5.0.166,240; 5.0.166.244; 5.0.169.228; 5.0.169.229; 5.0.169.230; 5.0.169.231; 5.0.169.236; 5.0.169.237; 5.0.169.238; 5.0.169.239; 5.0.169.154; 5.0.169.157; 5.0.169.166; 5.0.169.169; 5.0.169.172; 5.0.169.175; 5.0.169.240; 5.0.169.244; 5.0.172.228; 5.0.172.229; 5.0.172.230; 5.0.172.231; 5.0.172.236; 5.0.172.237; 5.0.172.238; 5.0.172.239; 5.0.172.154; 5.0.172.157; 5.0.172.166; 5.0.172.169; 5.0.172.172; 5.0.172.175; 5.0.172.240; 5.0.172.244; 5.0.175.228; 5.0.175.229; 5.0.175.230; 5,0.175.231; 5.0.175.236; 5.0.175,237; 5.0,175.238; 5.0.175.239; 5.0.175.154; 5.0.175.157; 5.0.175.166; 5.0.175.169; 5.0.175.172; 5.0.175.175; 5.0.175.240; 5.0.175.244; 5.0.240.228; 5.0.240.229; 5.0.240.230; 5.0.240.231; 5.0.240.236; 5.0.240.237; 5.0.240.238; 5.0.240.239; 5.0.240.154; 5.0.240.157; 5.0.240.166; 5.0.240.169; 5.0.240.172; 5.0.240.175; 5.0.240.240; 5.0,240.244; 5.0.244.228; 5.0.244.229; 5.0.244.230; 5.0.244.231; 5.0.244.236; 5.0.244.237; 5.0.244.238; 5.0.244.239; 5.0.244.154; 5.0.244.157; 5.0.244.166; 5.0.244.169; 5.0.244.172; 5.Ο.244.Ι75; 5.0.244.240; 5.0.244.244;
- 342 014685
Пролекарства 5.Р .Р.228.228; 5.Р.228.229; 5.Р.228.230; 5.Р.228.231; 5.Р.228.236; 5.Р.228.237;
5.Р.228.238; 5.Р.228.239; 5.Р.228.154; 5.Р.228.157; 5.Р.228.166; 5.Р.228.169; 5.Р.228.172;
5.Р.228.175; 5.Р.228.240; 5.Р.228.244; 5.Р.229.228; 5.Р.229.229; 5.Р.229.230; 5.Ρ.229.23Ι;
5.Р.229.236; 5.Р.229.237; 5.Р.229.238; 5.Р.229.239; 5.Р.229.154; 5.Р.229.157; 5.Р.229.166;
5.Р.229.169; 5.Р.229.172; 5.Р.229.175; 5.Р.229.240; 5.Р.229.244; 5.Р.230.228; 5.Р.230.229;
5.Р.230.230; 5.Р.230.231; 5.Р.230.236; 5.Р.230.237; 5.Р.230.238; 5.Р.230.239; 5.Р.230.154;
5.Р.230.157; 5.Р.230.166; 5.Р.230.169; 5.Р.230.172; 5.Р.230.175; 5.Р.230.240; 5.Р.230.244;
5.Р.231.228; 5.Р.231.229; 5.Р.231.230; 5.Р.231.231; 5.Р.231.236; 5.Р.231.237; 5.Р.231.238;
5.Р.231.239; 5.Р.231.154; 5.Р.231.157; 5.Р.231.166; 5.Р.231.169; 5.Р.231.172; 5.Р.231.175;
5.Р.231.240; 5.Р.231.244; 5.Р.236.228; 5.Р.236.229; 5.Р.236.230; 5.Р.236.231; 5.Р.236.236;
5.Р.236.237; 5.Р.236.238; 5.Р.236.239; 5.Р.236.154; 5.Р.236.157; 5.Р.236.166; 5.Р.236.169;
5.Р.236.172; 5.Р.236.175; 5.Р.236.240; 5.Р.236.244; 5.Р.237.228; 5.Р.237.229; 5.Р.237.230;
5.Р.237.231; 5.Р.237.236; 5.Р.237.237; 5.Р.237.238; 5.Р.237.239; 5.Р.237.154; 5.Р.237.157;
5.Р.237.166; 5.Р.237.169; 5.Р.237.172; 5.Р.237.175; 5.Р.237.240; 5.Р.237.244; 5.Р.238.228;
5.Р.238.229; 5.Р.238.230; 5.Р.238.231; 5.Р.238.236; 5.Р.238.237; 5.Р.238.238; 5.Р.238.239;
5.Р.238.154; 5.Ρ.238.Ι57; 5.Р.238.166; 5.Р.238.169; 5.Р.238.172; 5.Р.238.175; 5.Р.238.240;
5.Р.238.244; 5.Р.239.228; 5.Р.239.229; 5.Р.239.230; 5.Р.239.231; 5.Р.239.236; 5.Р.239.237;
5.Р.239.238; 5.Р.239.239; 5.Р.239.154; 5.Р.239.157; 5.Р.239.166; 5.Р.239.169; 5.Р.239.172;
5.Р.239.175; 5.Р.239.240; 5.Р.239.244; 5.Р.154.228; 5.Р. 154.229; 5.Р.154.230; 5.Р.154.231;
5.Р.154.236; 5.Р.154.237; 5.Р.154.238; 5.Р.154.239; 5.Р.154.154; 5.Р.154.157; 5.Р.154.166;
5-Р.154,169; 5.Р.154.172; 5.Р.154.175; 5.Р.154.240; 5.Р.154.244; 5.Ρ.Ϊ57.228; 5.Р.157.229;
5.Р.157.230; 5.Р.157.231; 5.Р.157.236; 5.Р.157.237; 5.Р.157.238; 5.Р.157.239; 5.Р.157.154;
5.Р.157.157; 5.Р.157.166; 5.Р.157.169; 5.Р.157.172; 5.Р.157.175; 5.Р.157.240; 5.Р.157.244;
.Р.166.228; 5.Р.166.229; 5.Р. 166,230; 5.Р. 166.231; 5.Р. 166.236; 5.Р. 166.237; 5.Р.166.238;
5.Р. 166.239; 5.Р.166.154; 5.Р. 166.157; 5.Р.166.166; 5.Р.166.169; 5.Р.166.172; 5.Р.166.175;
5.Р.166.240; 5.Р.166.244; 5.Р.169.228; 5.Р.169.229; 5.Р.169.230; 5.Р.169.231; 5.Р.169.236;
5.Р.169.237; 5.Р.169.238; 5.Р.169.239; 5.Р.169.154; 5.Р.169.157; 5.Р.169.166; 5.Р.169.169;
5.Р.169.172; 5.Р.169.175; 5.Р.169.240; 5.Р.169.244; 5.Р.172.228; 5.Р.172.229; 5.Р.172.230;
5.Р.172.231; 5.Р.172.236; 5.Р.172.237; 5.Р.172.238; 5.Р. 172.239; 5.Р.172.154; 5.Р.172.157;
5.Р. 172.166; 5.Р.172.169; 5.Р.172.172; 5.Р.172.175; 5.Р.172.240; 5.Р.172.244; 5.Р.175.228;
5.Р.175.229; 5.Р.175.230; 5.Р.175.231; 5.Р.175.236; 5.Р. 175.237; 5.Р.175.238; 5.Р.175.239;
5.Р.175.154; 5.Р.175.157; 5.Р.175.166; 5.Р.175.169; 5.Р.175.172; 5.Р.175.175; 5.Р.175.240;
5.Р.175.244; 5.Р.240.228; 5.Р.240.229; 5.Р.240.230; 5.Р.240.231; 5.Р.240.236; 5.Р.240.237;
5.Р.240.238; 5.Р.240.239; 5.Р.240.154; 5.Р.240.157; 5.Р.240.166; 5.Р.240.169; 5.Р.240.172;
5.Р.240.175; 5.Р.240.240; 5.Р.240.244; 5.Р.244.228; 5.Р.244.229; 5.Р.244.230; 5.Р.244.231;
5.Р.244.236; 5.Р.244.237; 5.Р.244.238; 5.Р.244.239; 5.Р.244.154; 5.Р.244.157; 5.Р.244.166;
5.Р.244.169; 5.Р.244.172; 5.Р.244.175; 5.Р.244.240; 5.Р.244.244;
- 343 014685
Пролекарства 5.и
54.228.228; 54.228.229; 54.228.230; 5.11228.231; 54.228.236; 54.228.237;
54.228.238; 54.228.239; 54.228.154; 54.228.157; 54.228.166; 54.228.169;
54.228.172; 54,228.175; 54.228.240; 54.228.244; 54.229.228; 54.229.229;
54.229,230; 54.229.231; 54.229.236; 54.229.237; 54.229.238; 54.229.239;
54.229.154; 54,229.157; 54.229.166; 54.229.169; 54.229.172; 54.229.175;
54.229.240; 54.229.244; 54.230.228; 54.230.229; 54.230.230; 54.230.231;
54.230.236; 54.230.237; 54.230.238; 54.230.239; 54.230.154; 54.230.157;
54.230.166; 5.4230.169; 54.230.172; 54.230.175; 54.230.240; 54.230.244;
54.231.228; 54.231.229; 54.231.230; 54.231.231; 54.231.236; 54.231.237;
54.231.238; 54.231.239; 54.231.154; 54.231.157; 54.231.166; 54.231.169;
54.231.172; 54.231.175; 54.231.240; 54.231.244; 54.236.228; 54.236.229;
54.236.230; 54.236.231; 54.236.236; 54.236.237; 54.236.238; 54.236.239;
54.236.154; 54.236.157; 54.236.166; 54.236.169; 54.236.172; 54.236.175;
54.236.240; 54.236.244; 54.237.228; 54.237.229; 54.237.230; 54.237.231;
54.237.236; 54.237.237; 54.237.238; 54.237.239; 54.237.154; 54.237.157;
54.237.166; 54.237.169; 54.237.172; 54.237.175; 54.237.240; 54.237.244;
54.238.228; 54.238.229; 54.238.230; 54.238.231; 54.238.236; 54.238.237;
54.238.238; 54.238.239; 54.238.154; 54.238.157; 54.238.166; 54.238.169;
54.238.172; 54.238.175; 54,238.240; 54.238.244; 54.239.228; 54.239,229;
54.239.230; 54.239.231; 54.239.236; 54.239.237; 54.239.238; 54.239.239;
54.239.154; 54.239.157; 54.239.166; 54.239.169; 54.239.172; 54.239.175;
54.239.240; 54.239.244; 54.154.228; 54.154.229; 54.154.230; 54.154.231;
54.154.236; 54.154.237; 54.154.238; 54.154.239; 54.154.154; 54.154.157;
54.154.166; 54.154.169; 54.154.172; 54.154.175; 54.154.240; 54.154.244;
54.157.228; 54.157.229; 54.157.230; 54.157.231; 54.157.236; 54.157.237;
5.4.157.238; 54.157.239; 54.157.154; 54.157.157; 54.157.166; 54.157.169;
54.157.172; 54.157.175; 54.157.240; 54.157.244; 54.166.228; 54.166.229;
54.166.230; 54.166.231; 54.166.236; 54.166.237; 54.166.238; 54.166.239;
54.166.154; 54.166.157; 54.166.166; 54.166.169; 54.166.172; 54.166.175;
54.166.240; 54.166.244; 54.169.228; 54.169.229; 54.169.230; 54.169.231;
54.169.236; 54.169.237; 54.169.238; 54.169.239; 54.169.154; 54.169.157;
54.169.166; 54.169.169; 54.169.172; 54.169.175; 54.169.240; 54.169.244;
54.172.228; 54.172.229; 54.172.230; 54.172.231; 54.172.236; 54.172.237;
54.172.238; 54.172.239; 54.172.154; 54.172.157; 54.172.166; 54.172.169;
54.172.172; 54.172.175; 54.172.240; 54.172.244; 5.11.175.228; 54.175.229;
54.175.230; 54.175.231; 54.175.236; 54.175.237; 54.175.238; 54.175.239;
54.175.154; 54.175.157; 54.175.166; 54.175.169; 54.175.172; 54.175.175;
54.175.240; 54.175.244; 54.240.228; 54.240.229; 54.240.230; 54.240.231;
54.240.236; 54.240.237; 54.240.238; 54.240.239; 54.240.154; 54.240.157;
54.240.166; 54.240.169; 54.240.172; 54.240.175; 54.240.240; 54.240.244;
54.244.228; 54.244.229; 54.244.230; 54.244.231; 54.244.236; 54.244.237;
54.244.238; 54.244.239; 54.244.154; 54.244.157; 54.244.166; 54.244.169;
54.244.172; 54.244.175; 54.244.240; 54.244,244;
- 344 014685
Пролекарства 5.А
5.А.228.228; 5ΛΥ.228.229; 5.А.228.230; 5.А.228.231; 5.А.228.236; 5.А.228.237;
5.А.228.238; 5.А.228.239; 5.А.228.154; 5.А.228.157; 5.А.228.166; 5.А.228.169;
ΛΥ.228.172; 5ΛΥ.228.175; 5.А.228.240; 5.А.228.244; 5.А.229.228; 5.А.229.229;
5.А.229.230; 5.А.229.231; 5.А.229.236; 5.А.229.237; 5.А.229.238; 5.А.229.239;
5.А.229.154; 5.А.229.157; 5.А.229.166; 5.А.229.169; 5.А.229.172; 5.А.229.175;
5.А.229.240; 5.А.229.244; 5.А.230.228; 5.А.230.229; 5.А.230.230; 5.А.230.231;
5.А.230.236; 5.А.230.237; 5.А.230.238; 5.А.230.239; 5.А.230.154; 5.А.230.157;
5.А.230.166; 5.А.230.169; 5.А.230.172; 5А.230.175; 5.А.230.240; 5.А.230.244;
.А.231.228; 5. А.231.229; 5.А.231.230; 5. А.231.231; 5.А.231.236; 5.А.231.237;
5.А.231.238; 5.А.231.239; 5.А.231.154; 5.А.231.157; 5.А.231.166; 5.А.231.169;
5.А.231.172; 5.А.231.175; 5.А.231.240; 5.А.231.244; 5.А.236.228; 5.А.236.229;
5.А.236.230; 5.А.236.231; 5.А.236.236; 5.А.236.237; 5.А.236.238; 5.А.236.239;
5.А.236.154; 5.А.236.157; 5.А.236.166; 5.А.236.169; 5.А.236.172; 5.А.236.175;
5.А.236.240; 5.А.236.244; 5.А.237.228; 5.А.237.229; 5.А.237.230; 5.А.237.231;
5.А.237.236; 5.А.237.237; 5.А.237.238; 5.А.237.239; 5.А.237.154; 5.А.237.157;
5.А.237.166; 5.А.237.169; 5.А.237.172; 5.А.237.175; 5.А.237.240; 5.А.237.244;
5.А.238.228; 5.А.238.229; 5.А.238.230; 5.А.238.231; 5.А.238.236; 5.А.238.237;
5.А.238.238; 5.А.238.239; 5.А.238.154; 5.А.238.157; 5.А.238.166; 5.А.238.169;
5.А.238.172; 5.А.238.175; 5.А.238.240; 5.А.238.244; 5.А.239.228; 5.А.239.229;
5.А.239.230; 5.А.239.231; 5.А.239.236; 5.А.239.237; 5.А.239.238; 5.А.239.239;
5.А.239.154; 5.А.239.157; 5.А.239.166; 5.А.239.169; 5.А.239.172; 5.А.239.175;
5.А.239.240; 5.А.239.244; 5.А.154.228; 5.А.154.229; 5.А.154.230; 5.А.154.231;
5.А.154.236; 5.А.154.237; 5.А.154.238; 5.А.154.239; 5.А.154.154; 5.А.154.157;
5.А.154.166; 5.А.154.169; 5.А. 154.172; 5.А.154.175; 5.А.154.240; 5.А.154.244;
5.А.157.228; 5.А.157.229; 5.А.157.230; 5.А.157.231; 5.А.157.236; 5.А.157.237;
5.А.157.238; 5.А.157.239; 5.А.157.154; 5.А.157.157; 5.А.157.166; 5.А.157.169;
5.А.157.172; 5.А.157.175; 5.А.157.240; 5.А.157.244; 5.А.166.228; 5.А.166.229;
5.А.166.230; 5.А. 166.231; 5.А. 166.236; 5.А.166.237; 5.А.166.238; 5.А.166.239;
5.А.166.154; 5.А.166.157; 5.А.166.166; 5.А.166.169; 5.А.166.172; 5.Α.Ι66.175;
5.А.166.240; 5.А.166.244; 5.А.169.228; 5.А.169.229; 5.А.169.230; 5.А.169.231;
5.А.169.236; 5.А.169.237; 5.А.169.238; 5.А.169.239; 5.А.169.154; 5.А.169.157;
5.А.169.166; 5.А.169.169; 5.А.169.172; 5.Α.169.Ι75; 5.А.169.240; 5.А.169.244;
5.А.172.228; 5.А.172.229; 5.А.172.230; 5.А.172.231; 5.А.172.236; 5.А.172.237;
5.А.172.238; 5.А.172.239; 5.А.172.154; 5.А.172.157; 5.А.172.166, 5.А.172.169;
5.А.172.172; 5.А.172.175; 5.А.172.240; 5.А.172.244; 5.А.175.228; 5.Α.Ι75.229;
5.А.175.230; 5.А.175.231; 5.А.175.236; 5.А.175.237; 5.А.175.238; 5.А.175.239;
5.А.175.154; 5.А.175.157; 5.А.175.166; 5.А.175.169; 5.А.175.172; 5.А.175.175;
5.А.175.240; 5.А.175.244; 5.А.240.228; 5.А.240.229; 5.А.240.230; 5.А.240.231;
5.А.240.236; 5.А.240.237; 5.А.240.238; 5.А.240.239; 5.А.240.154; 5.А.240.157;
5.А.240.166; 5.А.240.169; 5.А.240.172; 5.А.240.175; 5.А.240.240; 5.А.240.244;
5.А.244.228; 5.А.244.229; 5.А.244.230; 5.А.244.231; 5.А.244.236; 5.А.244.237;
5.А.244.238; 5.А.244.239; 5.А.244.154; 5.А.244.157; 5.А.244.166; 5.А.244.169;
5.А.244.172; 5.А.244.175; 5.А.244.240; 5.А.244.244;
- 345 014685
Пролекарства 5.Υ
5.Υ.228.228; 5.Υ.228.229; 5.Υ.228.230; 5.Υ.228.231; 5.Υ.228.236; 5.Υ.228.237;
5.Υ.228.238; 5.Υ.228.239; 5.Υ.228.154; 5.Υ.228.157; 5.Υ.228.166; 5.Υ.228.169;
5.Υ.228.172; 5.Υ.228.175; 5.Υ.228.240; 5.Υ.228.244; 5.Υ.229.228; 5.Υ.229.229;
5.Υ.229.230; 5.Υ.229.231; 5.Υ.229.236; 5.Υ.229.237; 5.Υ.229.238; 5.Υ.229.239;
5.Υ.229.154; 5.Υ.229.157; 5.Υ.229.166; 5.Υ.229.169; 5.Υ.229.172; 5.Υ.229.175;
5.Υ.229.240; 5.Υ.229.244; 5.Υ.230.228; 5.Υ.230.229; 5.Υ.230.230; 5.Υ.230.231;
5.Υ.230.236; 5.Υ.230.237; 5.Υ.230.238; 5Ύ.230.239; 5.Υ.230.154; 5.Υ.230.157;
5.Υ.230.166; 5.Υ.230.169; 5.Υ.230.172; 5.Υ.23Ο.175; 5.Υ.230.240; 5.Υ.230.244;
5.Υ.231.228; 5.Υ.231.229; 5.Υ.231.230; 5.Υ.231.231; 5.Υ.231.236; 5.Υ.231.237;
5.Υ.231.238; 5.Υ.231.239; 5.Υ.231.154; 5.Υ.231.157; 5.Υ.231.166; 5.Υ.231.169;
5.Υ.231.172; 5.Υ.231.175; 5.Υ.231.240; 5.Υ.231.244; 5.Υ.236.228; 5.Υ.236.229;
5.Υ.236.230; 5.Υ.236.231; 5.Υ.236.236; 5.Υ.236.237; 5.Υ.236.238; 5.Υ.236.239;
5.Υ.236.154; 5.Υ.236.157; 5.Υ.236.166; 5.Υ.236.169; 5.Υ.236.172; 5.Υ.236.175;
5.Υ.236.240; 5.Υ.236.244; 5.Υ.237.228; 5.Υ.237.229; 5.Υ.237.230; 5.Υ.237.231;
5.Υ.237.236; 5.Υ.237.237; 5.Υ.237.238; 5.Υ.237.239; 5.Υ.237.154; 5.Υ.237.157;
5.Υ.237.166; 5.Υ.237.169; 5.Υ.237.172; 5.Υ.237.175; 5.Υ.237.240; 5.Υ.237.244;
5.Υ.238.228; 5.Υ.238.229; 5.Υ.238.230; 5.Υ.238.231; 5.Υ.238.236; 5.Υ.238.237;
5.Υ.238.238; 5.Υ.238.239; 5.Υ.238.154; 5.Υ.238.157; 5.Υ.238.166; 5.Υ.238.169;
5.Υ.238.172; 5.Υ.238.175; 5.Υ.238.240; 5.Υ.238.244; 5.Υ.239.228; 5.Υ.239.229;
5.Υ.239.230; 5.Υ.239.231; 5.Υ.239.236; 5.Υ.239.237; 5.Υ.239.238; 5.Υ.239.239;
5.Υ.239.154; 5.Υ.239.157; 5.Υ.239.166; 5.Υ.239.169; 5.Υ.239.172; 5.Υ.239.175;
5.Υ.239.240; 5.Υ.239.244; 5.Υ. 154.228; 5.Υ.154.229; 5.Υ.154.230; 5.Υ. 154.231;
5.Υ.154.236; 5.Υ.154.237; 5.Υ.154.238; 5.Υ.154.239; 5.Υ.154.154; 5.Υ.154.157;
5.Υ.154.166; 5.Υ.154.169; 5.Υ.154.172; 5.Υ.154.175; 5.Υ.154.240; 5.Υ.154.244;
5.Υ.157.228; 5.Υ.157.229; 5.Υ.157.230; 5.Υ.157.231; 5.Υ.157.236; 5.Υ.157.237;
5.Υ.157.238; 5.Υ.157.239; 5.Υ.157.154; 5.Υ.157.157; 5.Υ.157.166; 5.Υ.157.169;
5.Υ.157.172; 5.Υ.157.175; 5.Υ.157.240; 5.Υ.157.244; 5.Υ.166.228; 5.Υ.166.229;
5.Υ. 166.230; 5.Υ.166.231; 5.Υ.166.236; 5.Υ.166.237; 5.Υ.166.238; 5.Υ. 166.239;
5.Υ.166.154; 5.Υ.166.157; 5.Υ.166.166; 5.Υ.166.169; 5.Υ.166.172; 5.Υ.166.175;
5.Υ.166.240; 5.Υ.166.244; 5.Υ.169.228; 5.Υ.169.229; 5.Υ.169.230; 5.Υ.169.231;
5.Υ.169.236; 5.Υ.169.237; 5.Υ.169.238; 5.Υ.169.239; 5.Υ.169.154; 5.Υ.169.157;
5.Υ.169.166; 5.Υ.169.169; 5.Υ.169.172; 5.Υ.169.175; 5.Υ.169.240; 5.Υ.169.244;
5.Υ.172.228; 5.Υ.172.229; 5.Υ.172.230; 5.Υ.172.231; 5.Υ.172.236; 5.Υ.172.237;
5.Υ.172.238; 5.Υ.172.239; 5.Υ. 172.154; 5.Υ.172.157; 5.Υ.172.166; 5.Υ.172.169;
5.Υ.172.172; 5.Υ.172.175; 5.Υ.172.240; 5.Υ.172.244; 5.Υ.175.228; 5.Υ.175.229;
5.Υ.175.230; 5.Υ.175.231; 5.Υ.175.236; 5.Υ.175.237; 5.Υ. 175.238; 5.Υ.175.239;
5.Υ.175.154; 5.Υ. 175.157; 5.Υ.175.166; 5.Υ. 175.169; 5.Υ.175.172; 5.Υ.175.175;
5.Υ.175.240; 5.Υ.175.244; 5.Υ.240.228; 5.Υ.240.229; 5.Υ.240.230; 5.Υ.240.231;
5.Υ.240.236; 5.Υ.240.237; 5.Υ.240.238; 5.Υ.240.239; 5.Υ.240.154; 5.Υ.240.157;
5.Υ.240.166; 5.Υ.240.169; 5.Υ.240.172; 5.Υ.240.175; 5.Υ.240.240; 5.Υ.240.244;
5.Υ.244.228; 5.Υ.244.229; 5.Υ.244.230; 5.Υ.244.231; 5.Υ.244.236; 5.Υ.244.237;
5.Υ.244.238; 5.Υ.244.239; 5.Υ.244.154; 5.Υ.244.157; 5.Υ.244.166; 5.Υ.244.169;
5.Υ.244.172; 5.Υ.244.175; 5.Υ.244.240; 5.Υ.244.244;
- 346 014685
Пролекарства 6.В
6.В.228.228; 6.В.228.229; 6.В.228.230; 6.В.228.231; 6.В.228.236; 6.В.228.237;
6.В.228.238; 6.В.228.239; 6.Β.228.Ι54; 6.В.228.157; 6.В.228.166; 6.В.228.169;
6.В.228.172; 6.В.228.175; 6.В.228.240; 6.В.228.244; 6.В.229.228; 6.В.229.229;
6.В.229.230; 6.В.229.231; 6.В.229.236; 6.В.229.237; 6.В.229.238; 6.В.229.239;
6.В.229.154; 6.В.229.157; 6.В.229.166; 6.В.229.169; 6.В.229.172; 6.В.229.175;
6.В.229.240; 6.В.229.244; 6.В.230.228; 6.В.230.229; 6.В.230.230; 6.В.230.231;
6.В.230.236; 6.В.230.237; 6.В.230.238; б.В.230.239; 6.В.230.154; 6.В.230.157;
6.В.230.166; 6.В.230.169; 6.В.230.172; 6.В.230.175; 6.В.230.240; 6.В.230.244;
6.В.231.228; 6.В.231.229; 6.В.231.230; 6.В.231.231; 6.В.231.236; 6.В.231.237;
6.В.231.238; б.В.231.239; 6.В.231.154; 6.В.231.157; 6.В.231.166; 6.В.231.169;
6.В.231.172; 6.В.231.175; 6.В.231.240; 6.В.231.244; 6.В.236.228; 6.В.236.229;
6.В.236.230; 6.В.236.231; 6.В.236.236; 6.В.236.237; б.В.236.238; 6.В.236.239;
6.В.236.154; 6.В.236.157; 6.В.236.166; 6.В.236.169; 6.В.236.172; 6.В.236.175;
6.В.236.240; 6.В.236.244; 6.В.237.228; 6.В.237.229; 6.В.237.230; 6.В.237.231;
6.В.237.236; б.В.237.237; 6.В.237.238; 6.В.237.239; 6.В.237.154; 6.В.237.157;
6.В.237.166; 6.В.237.169; 6.В.237.172; 6.В.237.175; 6.В.237.240; 6.В.237.244;
6.В.238.228; 6.В.238.229; 6.В.238.230; 6.В.238.231; 6.В.238.236; 6.В.238.237;
6.В.238.238; 6.В.238.239; 6.В.238.154; 6.В.238.157; 6.В.238.166; 6.В.238.169;
6.В.238.172; 6.В.238.175; 6.В.238.240; 6.В.238.244; 6.В.239.228; 6.В.239.229;
6.В.239.230; 6.В.239.231; 6.В.239.236; 6.В.239.237; 6.В.239.238; 6.В.239.239;
6.В.239.154; 6.В.239.157; 6.В.239.166; 6.В.239.169; 6.В.239.172; 6.В.239.175;
6.В.239.240; 6.В.239.244; 6.В. 154.228; 6.В. 154.229; 6.В. 154.230; 6.В. 154.231;
6.В. 154.236; 6.В. 154.237; 6.В. 154.238; 6.В. 154.239; 6.В.154.154; 6.В.154.157;
6.В.154.166; 6.В.154.169; 6.В.154.172; 6.В.154.175; 6.В.154,240; 6.В.154.244;
6.В.157.228; 6.В.157.229; 6.В.157.230; 6.В.157.231; 6.В.157.236; 6.В.157.237;
6.В.157.238; 6.В.157.239; 6.В.157.154; 6.В.157.157; 6.В.157.166; 6.В.157.169;
6.В.157.172; 6.В.157.175; 6.В.157.240; 6.В.157.244; 6.В.166.228; 6.В.166.229;
6.В.166.230; 6.В.166.231; 6.В.166.236; 6.В.166.237; 6.В.166.238; 6.В.166.239;
6.В.166.154; 6.В.166.157; 6.В.166.166; 6.В.166.169; 6.В.166.172; 6.В.166.175;
6.В.166.240; 6.В.166.244; 6.В.169.228; 6.В.169.229; 6.В.169.230; 6.В.169.231;
6.В.169.236; 6.В.169.237; 6.В.169.238; 6.В.169.239; 6.В.169.154; 6.В.169.157;
6.В.169.166; 6.В.169.169; 6.В.169.172; 6.В.169.175; 6.В.169.240; 6.В.169.244;
6.В.172.228; 6.В.172.229; 6.В.172.230; 6.В.172.231; 6.В.172.236; 6.В.172.237;
6.В.172.238; 6.В.172.239; 6.В.172.154; 6.В.172.157; 6.В.172.166; 6.В.172.169;
6.В.172.172; 6.В.172.175; 6.В.172.240; 6.В.172.244; 6.В.175.228; 6.В.175.229;
6.В.175.230; 6.В.175.231; 6.В.175.236; 6.В.175.237; 6.В.175.238; 6.В.175.239;
6.В. 175.154; 6.В. 175.157; 6.В. 175.166; 6.В. 175.169; 6.В. 175.172; 6.В. 175.175;
6.В,175.240; 6.В.175.244; 6.В.240.228; 6.В.240.229; 6.В.240.230; 6.В.240.231;
6.В.240.236; 6.В.240.237; 6.В.240.238; 6.В.240.239; 6.В.240.154; 6.В.240.157;
6.В.240.166; 6.В.240.169; 6.В.240.172; 6.В.240.175; 6.В.240.240; 6.В.240.244;
6.В.244.228; б.В.244.229; 6.В.244.230; б.В.244.231; 6.В.244.236; 6.В.244.237;
6.В.244.238; 6.В.244.239; 6.В.244.154; 6.В.244.157; 6.В.244.166; 6.В.244.169;
6.В.244.172; б.В.244.175; 6.В.244.240; 6.В.244.244;
- 347 014685
Пролекарства 6.Ό
6.0.228.228; 6.ϋ.228.229; 6.ϋ.228.230; 6.0.228.231; 6.0.228.236; 6.ϋ.228.237;
6.0.228.238; 6Ό.228.239; 6.0.228.154; 6.Ώ.228.157; 60.228.166; 6.0.228.169;
6.0.228.172; 6.ϋ.228.175; 6.0.228.240; 6.0.228.244; 6.0.229.228; 6.0.229.229;
60.229.230; 60.229.231; 60.229.236; 60.229.237; 60.229.238; 60.229.239;
60.229.154; 60.229.157; 60.229.166; ό.ϋ.229.169; 60.229.172; 60.229.175;
60.229.240; 60.229.244; 60.230.228; 60.230.229; 6.0.230.230; 6.0.230.231;
6.ϋ.230.236; 6.0.230.237; 6.0.230.238; 6.0.230.239; 6.0.230.154; 6.0.230.157;
60.230.166; 6.0.230.169; 60.230.172; ό.ϋ.230.175; 60.230.240; 6.ϋ.230,244;
60.231.228; 6.ϋ.231.229; 60.231.230; 60.231.231; 60.231.236; 6.0.231.237;
60.231.238; 6.0.231.239; 6.ϋ.231.154; 60.231.157; 6.0.231.166; 6.0.231.169;
6.0.231.172; 6.0.231.175; 60.231.240; 60.231.244; 6.0.236.228; 6.0.236.229;
6.0.236.230; 6.0.236.231; 6.0.236.236; 6.0.236.237; 6.0.236.238; 6.0.236.239;
6.0.236.154; 60.236.157; 6.0.236.166; 60.236.169; 6.Ο.236.Ϊ72; 6.0.236.175;
60.236.240; ό.ϋ.236.244; 6.0.237.228; 60.237.229; 6.0.237.230; 60.237.231;
60.237.236; 60.237.237; 60.237.238; 60.237.239; 6.ϋ.237.154; 6.0.237.157;
6.0.237.166; 60.237.169; 6.0.237.172; 6.0.237.175; 60.237.240; 6.0.237.244;
60.238.228; 60.238.229; 6.0.238.230; 6.0.238.231; 6.0.238.236; 6.0.238.237;
6.0.238.238; 6.ϋ.238.239; 6.0.238.154; 6.0.238.157; 6.0.238.166; 6.0.238.169;
6,0.238.172; 6.0.238.175; 6.0.238.240; 6.0.238.244; 60.239.228; 6.0.239.229;
60.239.230; 6.0.239.231; 6.0.239.236; 6.0.239.237; 6.0.239.238; 6.0.239,239;
60.239.154; 60.239.157; 6.0.239.166; δ.ϋ.239.169; 6.0.239.172; 6.0.239.175;
6.0.239.240; 60.239.244; 60.154.228; 6.0.154.229; 6.0.154.230; 6.0.154.231;
6.0.154.236; 6.0.154.237; 6.0.154.238; 6.0.154.239; 6.0.154.154; 6.0.154.157;
6.0.154.166; 6.0.154.169; 6.0.154.172; 6.0.154.175; 6.0.154.240; 6.0.154.244;
6.0.157.228; 6.0.157.229; 60.157.230; 6.0.157.231; 6.0.157.236; 6.0.157.237;
6.0.157.238; 6.0.157.239; 6.0.157.154; 6.0.157.157; 6.0.157.166; 6.0.157.169;
6.0.157.172; 6.0.157.175; 6.0.157.240; 6.0.157.244; 6.0.166.228; 6.0.166.229;
60.166.230; 6.0.166.231; 6.ϋ.166.236; 6.0.166.237; 60.166.238; 60. 166.239;
6.0.166.154; 60.166.157; 6.ϋ.166.166; 6.0.166.169; 60.166.172; 60.166.175;
6.0.166.240; 60.166.244; 6.0.169.228; 6.0.169.229; 6.0.169.230; 6.0.169.231;
6.0.169.236; 60.169.237; 6.0.169.238; 60.169.239; 6.0.169.154; 60.169.157;
6.0.169.166; 6.0.169.169; 6.0.169.172; 6.0.169.175; 6.0.169.240; 6.0.169.244;
6.0.172.228; 6.ϋ.172.229; 6.0.172.230; 6.0.172.231; 6.0.172.236; 60.172.237;
6.0.172.238; 6.0.172.239; 6.0.172.154; 6.0.172.157; 6.0.172.166; 6.0.172.169;
6.0.172.172; 6.0.172.175; 6.0.172.240; 60.172.244; 6.0.175.228; 6.0.175.229;
6.0.175.230; 6.0.175.231; 60.175.236; 6.0.175.237; 6,ϋ. 175.238; 6.0.175.239;
6.0.175.154; 6.0.175.157; 6.0.175.166; 60.175.169; 60.175.172; 6.0.175.175;
6.0.175.240; 6.0.175.244; 6.0.240.228; 6.ϋ.240.229; 6,ϋ.240.230; 6.0.240.231;
6.0.240.236; 6.0.240.237; 6.0.240.238; 6.0.240.239; 6.ϋ.240.154; 6.0.240.157;
6.0.240.166; 6.0.240.169; 6.0.240.172; 6.0.240.175; 60.240.240; 6.0.240.244;
6.0.244.228; 6.0.244.229; 6.0.244.230; 6.0.244.231; 6.0.244.236; 6.0.244.237;
6.0.244.238; 6.ϋ.244.239; 6.0.244.154; 6.0.244.157; 60.244.166; 6.0.244.169;
60.244.172; 6.0.244.175; 6.ϋ.244.240; 6.0.244.244;
- 348 014685
Пролекарства 6.Е
6.Е.228.228; 6.Е.228.229; 6.Е.228.230; 6.Е.228.231; 6.Е.228.236; 6.Е.228.237;
6.Е.228.238; 6.Е.228.239; 6.Е.228.154; 6.Е.228.157; 6.Е.228.166; 6.Е.228.169; 6.Е.228.172;
6.Е.228.175; 6.Е.228.240; 6.Е.228.244; 6.Е.229.228; 6.Е.229.229; 6.Е.229.230; 6.Е.229.231;
6.Е.229.236; 6.Е.229.237; 6.Е.229.238; 6.Е.229.239; 6.Е.229.154; 6.Е.229.157; 6.Е.229.166;
6.Е.229.169; 6.Е.229.172; 6.Е.229.175; 6.Е.229.240; б.Е.229,244; 6.Е.230.228; 6.Е.230.229;
б.Е.230.230; 6.Е.230.231; 6.Е.230.236; б.Е.230.237; 6.Е.230.238; 6.Е.230.239; 6.Е.230.154;
6.Е.230.157; 6.Е.230.166; 6.Е.230.169; 6.Е.230.172; 6.Е.230.175; 6.Е.230.240; 6.Е.230.244;
6.Е.231.228; 6.Е.231.229; 6.Е.231.230; 6.Е.231.231; 6.Е.231.236; 6.Е.231.237; 6.Е.231.238;
6.Е.231.239; б.Е.231.154; 6.Е.231.157; б.Е.231.166; 6.Е.231.169; 6.Е.231.172; 6.Е.231.175;
6.Е.231.240; 6.Е.231.244; 6.Е.236.228; 6.Е.236.229; 6.Е.236.230; б.Е.236.231; 6.Е.236.236;
6.Е.236.237; 6.Е.236.238; 6.Е.236.239; 6.Е.236.154; 6.Е.236.157; 6.Е.236.166; 6.Е.236.169;
6.Е.236.172; 6.Е.236.175; 6.Е.236.240; 6.Е.236.244; 6.Е.237.228; 6.Е.237.229; 6.Е.237.230;
6.Е.237.231; 6.Е.237.236; 6.Е.237.237; 6.Е.237.238; 6.Е.237.239; 6.Е.237.154; 6.Е.237.157;
6.Е.237.166; 6.Е.237.169; 6.Е.237.172; 6.Е.237.175; 6.Е.237.240; 6.Е.237.244; 6.Е.238.228;
6.Е.238.229; 6.Е.238.230; 6.Е.238.231; 6.Е.238.236; 6.Е.238.237; 6.Е.238.238; 6.Е.238.239;
6.Е.238.154; 6.Е.238.157; 6.Е.238.166; 6.Е.238.169; 6.Е.238.172; 6.Е.238.175; 6.Е.238.240;
6.Е.238.244; 6.Е.239.228; 6.Е.239.229; 6.Е.239.230; 6.Е.239.231; 6.Е.239.236; 6.Е.239.237;
6.Е.239.238; 6.Е.239.239; 6.Е.239.154; 6.Е.239.157; 6.Е.239.166; 6.Е.239.169; 6.Е.239.172;
6.Ε.239.Ι75; 6.Е.239.240; 6.Е.239.244; 6.Ε.Ι54.228; 6.Е.154.229; 6.Е.154.230; 6.Е.154.231;
6.Е.154.236; 6.Е.154.237; 6.Ε.Ι54.238; 6.Е.154.239; 6.Е.154.154; 6.Е.154.157; 6.Е.154.166;
6.Е.154.169; 6.Е.154.172; 6.Е.154.175; 6.Е.154.240; 6.Е.154.244; 6.Е.157.228; 6.Е.157.229;
б.Е.157.230; 6.Е.157.231; 6.Е.157.236; 6.Е.157.237; 6.Е.157.238; б.Е. 157.239; 6.Е.157.154;
6.Е.157.157; б.Е. 157.166; б.Е. 157.169; 6.Е.157.172; 6.Е.157.175; 6.Е.157.240; 6.Е.157.244;
б.Е.166.228; 6.Е.166.229; б.Е.166.230; б.Е. 166.231; 6.Е.166.236; 6.Е.166.237; 6.Е.166.238;
6.Е.166.239; б.Е. 166.154; б.Е. 166.157; б.Е. 166.166; б.Е. 166.169; б.Е. 166.172; 6.Е.166.175;
б.Е. 166.240; 6.Е.166.244; 6.Е.169.228; 6.Е.169.229; 6.Е.169.230; 6.Е.169.231; 6.Е.169.236;
б.Е.169.237; 6.Е.169.238; б.Е.169.239; 6.Е.169.154; б.Е. 169.157; 6.Е.169.166; 6.Е.169.169;
6.Е.169.172; 6.Е.169.175; 6.Е.169.240; 6.Е.169.244; 6.Е.172.228; 6.Е.172.229; 6.Е.172.230;
б.Е.172.231; 6.Е.172.236; б.Е.172.237; б.Е. 172.238; 6.Е.172.239; б.Е.172.154; 6.Е.172.157;
б.Е. 172.166; 6.Е.172.169; 6.Е.172.172; 6.Е.172.175; 6.Е.172.240; б.Е.172.244; 6.Е.175.228;
6.Е.175.229; 6.Е.175.230; 6.Е.175.231; 6.Е.175.236; 6.Е.175.237; 6.Е.175.238; 6.Е.175.239;
б.Е. 175.154; 6.Е.175.157; б.Е. 175.166; 6.Е.175.169; 6.Е.175.172; 6.Е.175.175; 6.Е.175.240;
6.Е.175.244; 6.Е.240.228; 6.Е.240.229; 6.Е.240.230; 6.Е.240.231; 6.Е.240.236; 6.Е.240.237;
6.Е.240.238; 6.Е.240.239; 6.Е.240.154; 6.Е.240.157; 6.Е.240.166; б.Е.240.169; 6.Е.240.172;
6.Е.240.175; 6.Е.240.240; 6.Е.240.244; 6.Е.244.228; 6.Е.244.229; 6.Е.244.230; 6.Е.244.231;
б.Е.244.236; 6.Е.244.237; 6.Е.244.238; 6.Е.244.239; 6.Е.244.154; 6.Е.244.157; 6.Е.244.166;
6.Е.244.169; б.Е.244.172; 6.Е.244.175; 6.Е.244.240; 6.Е.244.244;
- 349 014685
Пролекарства 6.6
6.6.228.228; 6.6.228.229; 6.6.228.230; 6.6.228.231; 6.6.228.236; 6.0.228.237;
6.6.228.238; 6.6.228.239; 6.6.228.154; 6.6.228.157; 6.6.228.166; 6.6.228.169;
6.0.228.172; 6.6.228.175; 6.6.228.240; 6.0.228.244; 6.0.229.228; 6.0.229.229;
6.0.229.230; 6.0.229.231; 6.0.229.236; 6.0.229.237; 6.0.229,238; 6.0.229.239;
6.6.229.154; 6.6.229.157; 6.0.229.166; 6.0.229.169; 6.0.229.172; 6.0.229.175;
6.0.229.240; 6.0.229.244; 6.0.230.228; 6.0.230.229; 6.0.230.230; 6.0.230.231;
6.0.230.236; 6.0.230.237; 6.0.230.238; 6.0.230.239; 6.0.230.154; 6.0.230.157;
6.0.230.166; 6.0.230.169; 6.0.230.172; 6.0.230.175; 6.0.230.240; 6.0.230.244;
6.0.231.228; 6.0.231.229; 6.0.231.230; 6.6.231.231; 6.6.231.236; 6.0.231.237;
6.0.231.238; 6.0.231.239; 6.0.231.154; 6.0.231.157; 6.0.231.166; 6.0.231.169;
6.0.231.172; 6.0.231.175; 6.0.231.240; 6.0.231.244; 6.0.236.228; 6.0.236.229;
6.0.236.230; 6.0.236.231; 6.0.236.236; 6.6.236.237; 6.6.236.238; 6.0.236.239;
6.0.236.154; 6.0.236.157; 6.0.236.166; 6.0.236.169; 6.0.236.172; 6.6.236.175;
6.0.236.240; 6.0.236.244; 6.0.237.228; 6.0.237.229; 6.0.237.230; 6.0.237.231;
6.0.237.236; 6.0.237.237; 6.6.237.238; 6.0.237.239; 6.0.237.154; 6.0.237.157;
6.0.237.166; 6.0.237.169; 6.0.237.172; 6.0.237.175; 6.0.237.240; 6.0.237.244;
6.0.238.228; 6.0.238.229; 6.0.238.230; 6.0.238.231; 6.0.238.236; 6.0.238.237;
6.0.238.238; 6.0.238.239; 6.0.238.154; 6.0.238.157; 6.0.238.166; 6.0.238.169;
6.0.238.172; 6.0.238.175; 6.0.238.240; 6.0.238.244; 6.0.239.228; 6.0.239.229;
6.0.239.230; 6.0.239.231; 6.0.239.236; 6.0.239.237; 6.0.239.238; 6.0.239.239;
6.0.239.154; 6.0.239.157; 6.0.239.166; 6.0.239.169; 6.0.239.172; 6.0.239.175;
6.0.239.240; 6.0.239.244; 6.0.154.228; 6.0.154.229; 6.0.154.230; 6.0.154.231;
6.0.154.236; 6.0.154.237; 6.0.154.238; 6.0.154.239; 6.0.154.154; 6.0.154.157;
6.0.154.166; 6.0.154.169; 6.0.154.172; 6.0.154.175; 6.0.154.240; 6.0.154.244;
6.0.157.228; 6.0.157.229; 6.0.157.230; 6.0.157.231; 6.0.157.236; 6.0.157.237;
6.0.157.238; 6.0.157.239; 6.0.157.154; 6.0.157.157; 6.0.157.166; 6.0.157.169;
6.0.157.172; 6.0.157.175; 6.0.157.240; 6.0.157.244; 6.0.166.228; 6.0.166.229;
6.0.166.230; 6.0.166.231; 6.0.166.236; 6.0.166.237; 6.0.166.238; 6.0.166.239;
6.0.166.154; 6.0.166.157; 6.0.166.166; 6.0.166.169; 6.0.166.172; 6.0.166.175;
6.0.166.240; 6.0.166.244; 6.0.169.228; 6.0.169.229; 6.0.169.230; 6.0.169.231;
6.0.169.236; 6.0.169.237; 6.0.169.238; 6.0.169.239; 6.0.169.154; 6.0.169.157;
6.0.169.166; 6.0.169.169; 6.0.169.172; 6.0.169.175; 6.0.169.240; 6.0.169.244;
6.0.172.228; 6.0.172.229; 6.0.172.230; 6.0.172.231; 6.0.172.236; 6.0.172.237;
6.0.172.238; 6.0.172.239; 6.0.172.154; 6.0.172.157; 6.0.172.166; 6.0.172.169;
6.0.172.172; 6.0.172.175; 6.0.172.240; 6.0.172.244; 6.0.175.228; 6.0.175.229;
6.0.175.230; 6.0.175.231; 6.0.175.236; 6.0.175.237; 6.0.175.238; 6.0.175.239;
6.0.175.154; 6.0.175.157; 6.0.175.166; 6.0.175.169; 6.0.175.172; 6.0.175.175;
6.0.175.240; 6.0.175.244; 6.0.240.228; 6.0.240.229; 6.0.240.230; 6.0.240.231;
6.0.240.236; 6.0.240.237; 6.0.240.238; 6.0.240.239; 6.0.240.154; 6.0.240.157;
6.0.240.166; 6.0.240.169; 6.0.240.172; 6.0.240.175; 6.0.240.240; 6.0.240.244;
6.0.244.228; 6.0.244.229; 6.0.244.230; 6.0.244.231; 6.0.244.236; 6.0.244.237;
6.0.244.238; 6.0.244.239; 6.0.244.154; 6.0.244.157; 6.0.244.166; 6.0.244.169;
6.0.244.172; 6.0.244.175; 6.0.244.240; 6.0.244.244;
- 350 014685
Пролекарства 6.1
6.1.228.228; 6.1.228.229; 6.1.228.230; 6.1.228.231; 6.1.228.236; 6.1.228.237; 6.1.228.238;
6.1.228.239; 6.1.228.154; 6.1.228.157; 6.1.228.166; 6.1.228.169; 6.1.228.172; 6.1.228.175;
6.1.228.240; 6.1.228.244; 6.1.229.228; 6.1.229.229; 6.1.229.230; 6.1.229.231; 6.1.229.236;
6.1.229.237; 6.1.229.238; 6.1.229.239; 6.1.229.154; 6.1.229.157; 6.1.229.166; 6.1.229.169;
6.1.229.172; 6.1.229.175; 6.1.229.240; 6.1.229.244; 6.1.230.228; 6.1.230.229; 6.1.230.230;
6.1.230.231; 6.1.230.236; 6.1.230.237; 6.1.230.238; 6.1.230.239; 6.1.230.154; 6.1.230.157;
6,1.230.166; 6.1.230.169; 6.1.230.172; 6.1.230.175; 6.1.230.240; 6.1.230.244; 6.1.231.228;
6.1.231.229; 6.1.231,230; 6.1.231.231; 6.1.231.236; 6.1.231.237; 6.1.231.238; 6.1.231.239;
6.1.231.154; 6.1.231.157; 6.1.231.166; 6.1.231.169; 6.1.231.172; 6.1.231.175; 6.1.231.240;
6.1.231.244; 6.1.236.228; 6.1.236.229; 6.1.236.230; 6.1.236.231; 6.1.236.236; 6.1.236.237;
6.1.236.238; 6.1.236.239; 6.1.236.154; 6.1.236.157; 6.1.236.166; 6.1.236.169; 6.1.236.172;
6.1.236.175; 6.1.236.240; 6.1.236.244; 6.1.237.228; 6.Ϊ.237.229; 6.1.237.230; 6.1.237.231;
6.1.237.236; 6.1.237.237; 6.1.237.238; 6.1.237.239; 6.1.237.154; 6.1.237.157; 6.1.237.166;
6.1.237.169; 6.1.237.172; 6.1.237.175; 6.1.237.240; 6.1.237.244; 6.1.238.228; 6.1.238.229;
6.1.238.230; 6.1.238.231; 6.1.238.236; 6.1.238.237; 6.1.238.238; 6.1.238.239; 6.1.238.154;
6.1.238.157; 6.1.238.166; 6.1.238.169; 6.1.238.172; 6.1.238.175; 6.1.238.240; 6.1.238.244;
6.1.239.228; 6.1.239.229; 6.1.239.230; 6.1.239.231; 6.1.239.236; 6.1.239.237; 6.1.239.238;
6.1.239.239; 6.1.239.154; 6.1.239.157; 6.1.239.166; 6.1.239.169; 6.1.239.172; 6.1,239.175;
6.1.239.240; 6.1.239.244; 6.1.154.228; 6.1.154.229; 6.1.154.230; 6.1.154.231; 6.1.154.236;
6.1.154.237; 6.1.154.238; 6.1.154.239; 6.1.154.154; 6.1.154.157; 6.1.154.166; 6.1.154.169;
6.1.154.172; 6.1.154.175; 6.1.154.240; 6.1.154.244; 6.1.157.228; 6.1.157.229; 6.1.157.230;
6.1.157.231; 6.1.157.236; 6.1.157.237; 6.1.157.238; 6.1.157.239; 6.1.157.154; 6.1.157.157;
6.1.157.166; 6.1.157.169; 6.1.157.172; 6.1.157.175; 6.1.157.240; 6.1.157.244; 6.1.166.228;
6.1.166.229; 6.1.166.230; 6.1.166.231; 6.1.166.236; 6.1.166.237; 6.1.166.238; 6.1.166.239;
6.1.166.154; 6.1.166.157; 6.1.166.166; 6.1.166.169; 6.1.166.172; 6.1.166.175; 6.1.166.240;
6.1.166.244; 6.1.169.228; 6.1.169.229; 6.1.169.230; 6.1.169.231; 6.1.169.236; 6.1.169.237;
6.1.169.238; 6.1.169.239; 6.1.169.154; 6.1.169.157; 6.1.169.166; 6.1.169.169; 6.1.169.172;
6.1.169.175; 6.1.169.240; 6.1.169.244; 6.1.172.228; 6.1.172.229; 6.1.172.230; 6.1.172.231;
6.1.172.236; 6.1.172.237; 6.1.172.238; 6.1.172.239; 6.1.172.154; 6.1.172.157; 6.1.172.166;
6.1.172.169; 6.1.172.172; 6.1.172.175; 6.1.172.240; 6.1.172.244; 6.1.175.228; 6.1.175.229;
6.1.175.230; 6.1.175.231; 6.1.175.236; 6.1.175.237; 6.1.175.238; 6.1.175.239; 6.1.175.154;
6.1.175.157; 6.1.175.166; 6.1.175.169; 6.1.175.172; 6.1.175.175; 6.1.175.240; 6.1.175.244;
6.1.240.228; 6.1.240.229; 6.1.240.230; 6.1.240.231; 6.1.240.236; 6.1.240.237; 6.1.240.238;
6.1.240.239; 6.1.240.154; 6.1.240.157; 6.1.240.166; 6.1.240.169; 6.1.240.172; 6.1.240.175;
6.1.240.240; 6.1.240.244; 6.1.244.228; 6.1.244.229; 6.1.244.230; 6.1.244.231; 6.1.244.236;
6.1.244.237; 6.1.244.238; 6.1.244.239; 6.1.244.154; 6.1.244.157; 6.1.244.166; 6.1.244.169;
6.1.244.172; 6.1.244.175; 6.1.244.240; 6.1.244.244;
Пролекарства 6.1
64.228.228; 6.1228.229; 6.1.228.230; 64.228.231; 64.228.236; 64.228.237; 64.228.238;
64.228.239; 64.228.154; 64.228.157; 64.228.166; 64.228.169; 64.228.172; 64.228.175;
64.228.240; 64.228.244; 64.229.228; 64.229.229; 64.229.230; 64.229.231; 64.229.236;
64.229.237; 64.229.238; 64.229.239; 64.229.154; 64.229.157; 64.229.166; 64.229.169;
64.229.172; 64.229.175; 64.229.240; 64.229.244; 64.230.228; 64.230.229; 64.230.230;
- 351 014685
6.1230.231; 6.1230.236; 64.230.237; 64.230.238; 64.230.239; 64.230.154; 64.230.157; 64.230.166; 64.230.169; 64.230.172; 64.230.175; 64.230.240; 64.230.244; 64.231.228; 64.231.229; 64.231.230; 64.231.231; 6.1231.236; 64.231.237; 64.231.238; 64.231.239; 64.231.154; 64.231.157; 64.231.166; 63.231.169; 64.231.172; 64.231.175; 64.231.240; 64.231.244; 64.236.228; 64.236.229; 64.236.230; 64.236.231; 6.1236.236; 64.236.237; 6.1236.238; 64.236.239; 6.1236.154; 6.1236.157; 6.1236.166; 6.1236.169; 6.1236.172; 64.236.175; 64.236.240; 64.236.244; 64.237.228; 64.237.229; 6.1237.230; 64.237.231; 64.237.236; 64.237.237; 64.237.238; 64.237.239; 64.237.154; 64.237.157; 6.1237.166; 64.237.169; 6.1237.172; 64.237.175; 64.237.240; 64.237.244; 6.1238.228; 6.1238.229; 64.238.230; 6.1238.231; 64.238.236; 64.238.237; 64.238.238; 6.1238.239; 64.238.154; 64.238.157; 6.1238.166; 6.1238.169; 64.238.172; 64.238.175; 64.238.240; 6.1238.244; 64.239.228; 64.239.229; 64.239.230; 64.239.231; 64.239.236; 6.1239.237; 64.239.238; 6.1239.239; 6.1239.154; 64.239.157; 64.239.166; 6.1239.169; 64.239.172; 6.1239.175; 6.1239.240; 64.239.244; 6.1154.228; 6.1154.229; 6.1154.230; 64.154.231; 64.154.236; 64.154.237; 64.154.238; 64.154.239; 64.154.154; 64.154.157; 64.154.166; 64.154.169; 64.154.172; 6.1154.175; 6.1154.240; 6.1154.244; 6.1157.228; 6.1157.229; 64.157.230; 64.157.231; 64.157.236; 6.1157.237; 6.1157.238; 6.1157.239; 64.157.154; 64.157.157; 64.157.166; 6.1157.169; 64.157.172; 64.157.175; 64.157.240; 64.157.244; 64.166.228; 64.166.229; 6.1166.230; 6.1166.231; 6.1166.236; 6.1166.237; 6.1166.238; 64.166.239; 64.166.154; 64.166.157; 64.166.166; 64.166.169; 64.166.172; 64.166.175; 64.166.240; 64.166.244; 64.169.228; 6.1169.229; 6.1169.230; 6.1169.231; 64.169.236; 64.169.237; 64.169.238; 64.169.239; 64.169.154; 64.169.157; 64.169.166; 64.169.169; 64.169.172; 64.169.175; 64.169.240; 6.1169.244; 64.172.228; 64.172.229; 64.172.230; 64.172.231; 64.172.236; 6.1172.237; 6.1172.238; 64.172.239; 6.1172.154; 6.1172.157; 64.172.166; 64.172.169; 64.172.172; 64.172.175; 64.172.240; 64.172.244; 64.175.228; 64.175.229; 64.175.230; 64.175.231; 64.175.236; 64.175.237; 64.175.238; 64.175.239; 64.175.154; 64.175.157; 6.1175.166; 64.175.169; 64.175.172; 64.175.175; 64.175.240; 64.175.244; 6.1240.228; 64.240.229; 64.240.230; 64.240.231; 64.240.236; 64.240.237; 64.240.238; 6.1240.239; 64.240.154; 64.240.157; 64.240.166; 64.240.169; 64.240.172; 64.240.175; 64.240.240; 64.240.244; 64.244.228; 64.244.229; 64.244.230; 64.244.231; 64.244.236; 64.244.237; 64.244.238; 64.244.239; 64.244.154; 64.244.157; 64.244.166; 64.244.169; 6.1244.172; 64.244.175; 64.244.240; 64.244.244;
- 352 014685
Пролекарства 6.Ь
6Х.228.228; 6Х.228.229; 6Х.228.230; 6Х.228.231; 6Х.228.236; 6Х.228.237;
6Х.228.238; 6Х.228.239; 6Х.228.154; 6Х.228.157; 6Х.228.166; 6Х.228.169; 6Х.228.172;
6Х.228.175; б.Ь.228.240; 6Х.228.244; 6Х.229.228; 6Х.229.229; 6Х.229.230; 6Х.229.231;
6Х.229.236; 6Х.229.237; 6Х.229.238; 6Х.229.239; 6Х.229.154; 6Х.229.157; 6Х.229.166;
6Х.229.169; 6Х.229.172; 6Х.229.175; 6Х.229.240; 6Х.229.244; 6Х.230.228; 6Х.230.229;
6Х.230.230; 6Х.230.231; 6Х.230.236; 6Х.230.237; 6Х.230.238; 6Х.230.239; 6Х.230.154;
б.Ь.230.157; 6Х.230.166; 6Х.230.169; 6Х.230.172; 6Х.230.175; 6Х.230.240; 6Х.230.244;
6Х.231.228; 6Х.231.229; 6Х.231.230; 6Х.231.231; 6Х.231.236; 6Х.231.237; 6Х.231.238;
6Х.231.239; 6Х.231.154; 6Х.231.157; 6Х.231.166; 6Х.231.169; 6Х.231.172; 6Х.231.175;
6Х.231.240; 6Х.231.244; 6Х.236.228; 6Х.236.229; 6Х.236.230; 6Х.236.231; 6Х.236.236;
6Х.236.237; 6Х.236.238; 6Х.236.239; 6Х.236.154; 6Х.236.157; 6Х.236.166; 6Х.236.169;
6Х.236.172; 6Х.236.175; 6Х.236.240; 6Х.236.244; 6Х.237.228; 6Х.237.229; 6Х.237.230;
6Х.237.231; 6Х.237.236; 6Х.237.237; 6Х.237.238; 6Х.237.239; 6Х.237.154; 6Х.237.157;
6Х.237.166; 6Х.237.169; 6Х.237.172; 6Х.237.175; 6Х.237.240; 6Х.237.244; 6Х.238.228;
6Х.238.229; 6Х.238.230; 6Х.238.231; 6Х.238.236; б.Ь.238.237; б.Ь.238.238; 6Х.238.239;
6Χ.238.Ι54; 6Х.238.157; 6Х.238.166; 6Χ.238.Ι69; 6Χ.238.Ι72; 6Χ.238.Ι75; 6Х.238.240;
6Х.238.244; 6Х.239.228; 6Х.239.229; 6Х.239.230; 6Х.239.231; 6Х.239.236; 6Х.239.237;
6Х.239.238; 6Х.239.239; 6Х.239.154; 6Х.239.157; 6Х.239.166; 6Х.239.169; 6Х.239.172;
6Х.239.175; 6Х.239.240; 6Х.239.244; 6Х.154.228; 6Х.154.229; 6Х.154.230; 6Х.154.231;
6Х.154.236; 6Х.154.237; 6Х.154.238; 6Х.154.239; 6Х.154.154; 6Х.154.157; 6Х.154.166;
6Х.154.169; 6Х.154.172; 6Х.154.175; 6Х.154.240; 6Х.154.244; 6Х.157.228; 6Х.157.229;
6Х.157.230; 6Х.157.231; 6Х.157.236; 6Х.157.237; 6Х.157.238; 6Х.157.239; 6Х.157.154;
6Х.157.157; 6Х.157.166; 6Х.157.169; 6Х.157.172; 6Х.157.175; 6Х.157.240; 6Х.157.244;
6Х.166.228; 6Х.166.229; 6Х.166.230; 6Х.166.231; 6Х.166.236; 6Х.166.237; 6Х.166.238;
6Х.166.239; 6Х.166.154; 6Х.166.157; 6Х.166.166; 6Х.166.169; 6Х.166.172; 6Х.166.175;
6Х.166.240; 6Х.166.244; 6Х.169.228; 6Х.169.229; 6Х.169.230; 6Х.169.231; 6Х.169.236;
6Х.169.237; 6Х. 169.238; 6Х.169.239; 6Х.169.154; 6Х. 169.157; 6Х. 169.166; 6Х.169.169;
6Х.169.172; 6Х.169.175; 6Х.169.240; 6Х.169.244; 6Х.172.228; 6Х.172.229; 6Х.172.230;
6Х.172.231; 6Х.172.236; 6Х.172.237; 6Х.172.238; 6Х.172.239; 6Х.172.154; 6Х.172.157;
6Х.172.166; 6Х.172.169; 6Х.172.172; 6Х.172.175; 6Х.172.240; 6Х.172.244; 6Х.175.228;
6Х.175.229; 6Х.175.230; 6Х.175.231; 6Х.175.236; 6Х.175.237; 6Х.175.238; 6Х.175.239;
6Х.175.154; 6Х.175.157; 6Х. 175.166; 6Х.175.169; 6Х.175.172; 6Х.175.175; 6Х.175.240;
6Х.175.244; 6Х.240.228; 6.Х.240.229; 6Х.240.230; 6Х.240.231; 6Х.240.236; б.Ь.240.237;
6Х.240.238; 6Х.240.239; 6Х.240.154; 6Х.240.157; 6.Ь.240.166; 6Х.240.169; 6Х.240.172;
61.240.175; 6Х.240.240; 6Х.240.244; 6Х.244.228; б.Ь.244.229; 6Х.244.230; 6Х.244.231;
6Х.244.236; 6Х.244.237; 61.244.238; 6Х.244.239; 61.244.154; 6Х.244.157; 6Х.244.166;
6Х.244.169; 6Х.244.172; 6Х.244.175; 61.244.240; 6Х.244.244;
- 353 014685
Пролекарства 6.О
6.0.228.228; 6.0.228.229; 6.0.228.230; 6.0.228.231; 6.0.228.236; 6.0.228.237;
6.0.228.238; 6.0.228.239; 6.0.228.154; 6.0.228.157; 6.0.228.166; 6.0.228.169;
6.0.228.172; 6.0.228.175; 6.0.228.240; 6.0.228.244; 6.0.229.228; 6,0.229.229;
6.0.229.230; 6.0.229.231; 6.0.229.236; 6.0.229.237; 6.0.229.238; 6.0.229.239;
6.0.229.154; 6.0.229.157; 6.0.229.166; 6.0.229.169; 6.0.229.172; 6.0.229.175;
6.0.229.240; 6.0.229.244; 6.0.230.228; 6.0.230.229; 6.0.230.230; 6.0.230.231;
6.0.230.236; 6.0.230.237; 6.0.230.238; 6.0.230.239; 6.0.230.154; 6.0.230.157;
6.0.230.166; 6.0.230.169; 6.0.230.172; 6.0.230.175; 6.0.230.240; 6.0.230.244;
6.0.231.228; 6.0.231.229; 6.0.231.230; 6.0.231.231; 6,0.231.236; 6.0.231.237;
6.0.231.238; 6.0.231.239; 6.0.231.154; 6.0.231.157; 6.0.231.166; 6.0.231.169;
6.0.231.172; 6.0.231.175; 6.0.231.240; 6.0.231.244; 6.0.236.228; 6,0.236.229;
6.0.236.230; 6.0.236.231; 6.0.236.236; 6.0.236.237; 6.0.236.238; 6.0.236.239;
6.0.236.154; 6.0.236.157; 6.0.236.166; 6.0.236.169; 6.0.236.172; 6.0.236.175;
6.0.236.240; 6.0.236.244; 6.0.237.228; 6.0.237.229; 6.0.237.230; 6.0.237.231;
6.0.237.236; 6.0.237.237; 6.0.237.238; 6.0.237.239; 6.0.237.154; 6.0.237.157;
6.0.237.166; 6.0.237.169; 6.0.237.172; 6.0.237.175; 6.0.237.240; 6.0.237.244;
6.0.238.228; 6.0.238.229; 6.0.238.230; 6.0.238.231; 6.0.238.236; 6,0.238.237;
6.0.238.238; 6.0.238.239; 6.0.238.154; 6.0.238.157; 6.0.238.166; 6.0.238.169;
6.0.238.172; 6.0.238.175; 6.0.238.240; 6.0.238.244; 6.0.239.228; 6.0.239.229;
6.0.239.230; 6.0.239.231; 6.0.239.236; 6.0.239.237; 6.0.239.238; 6.0.239.239;
6.Ο.239.Ι54; 6.0.239.157; 6.0.239.166; 6.0.239.169; 6.0.239.172; 6.0.239.175;
6.0.239.240; 6.0.239.244; 6.0.154.228; 6.0.154.229; 6.0.154.230; 6.0.154.231;
6.0.154.236; 6.0.154.237; 6.0.154.238; 6.0.154.239; 6.0.154.154; 6.0.154.157;
6.0.154.166; 6.0.154.169; 6.0.154.172; 6.0.154.175; 6.0.154.240; 6.0.154.244;
6.0.157.228; 6.0.157.229; 6.0.157.230; 6.0.157.231; 6.0.157.236; 6.0.157.237;
6.0.157.238; 6.0.157.239; 6.0.157.154; 6.0.157.157; 6.0.157.166; 6.0.157.169;
6.0.157.172; 6.0.157.175; 6.0.157.240; 6.0.157.244; 6.0.166.228; 6.0.166.229;
6.0.166.230; 6.0.166.231; 6.0.166.236; 6.0.166.237; 6.0.166.238; 6.0.166.239;
6.0.166.154; 6.0.166.157; 6.0.166.166; 6.0.166.169; 6.0.166.172; 6.0.166.175;
6.0.166.240; 6.0.166.244; 6.0.169.228; 6.0.169.229; 6.0.169.230; 6.0.169.231;
6.0.169.236; 6.0.169.237; 6.0.169.238; 6.0.169.239; 6.0.169.154; 6.0.169.157;
6.0.169.166; 6.0.169.169; 6.0.169.172; 6.0.169.175; 6.0.169.240; 6.0.169.244;
6.0.172.228; 6.0.172.229; 6.0.172.230; 6.0.172.231; 6.0.172.236; 6.0.172.237;
6.0.172.238; 6.0.172.239; 6.0.172.154; 6.0.172.157; 6.0.172.166; 6.0.172.169;
6.0.172.172; 6.0.172.175; 6.0.172.240; 6.0.172.244; 6.0.175.228; 6.Ο.Ι75.229;
6.0.175.230; 6.0.175.231; 6.0.175.236; 6.0.175.237; 6.0.175.238; 6.0.175.239;
6.0.175.154; 6.0.175.157; 6.0.175.166; 6.0.175.169; 6.0.175.172; 6,0.175.175;
6.0.175.240; 6.0.175.244; 6.0.240.228; 6.0.240.229; 6.0.240.230; 6.0.240.231;
6.0.240.236; 6.0.240.237; 6.0.240.238; 6.0.240.239; 6.0.240.154; 6.0.240.157;
6.0.240.166; 6.0.240.169; 6.0.240.172; 6.0.240.175; 6.0.240.240; 6.0.240.244;
6.0.244.228; 6.0.244.229; 6.0.244.230; 6.0.244.231; 6.0.244.236; 6.0.244.237;
6.0.244.238; 6.0.244.239; 6.0.244.154; 6.0.244.157; 6.0.244.166; 6.0.244.169;
6.0.244.172; 6.0.244.175; 6.0.244.240; 6.0.244.244;
- 354 014685
Пролекарства 6.Р
6.Р.228.228; 6.Р.228.229; 6.Р.228.230; 6.Р.228.231; 6.Р.228.236; 6.Р.228.237;
6.Р.228.238; 6.Р.228.239; 6.Р.228.154; 6.Р.228.157; 6.Р.228.166; 6.Р.228.169; 6.Р.228.172;
6.Р.228.175; 6.Р.228.240; 6.Р.228.244; 6.Р.229.228; 6.Р.229.229; 6.Р.229.230; 6.Р.229.231;
6.Р.229.236; 6.Р.229.237; 6.Р.229.238; 6.Р.229.239; 6.Р.229.154; 6.Р.229.157; 6.Р.229.166;
б.Р.229.169; 6.Р.229.172; 6.Р.229.175; 6.Р.229.240; 6.Р.229.244; 6.Р.230.228; 6.Р.230.229;
6.Р.230.230; 6.Р.230.231; б.Р.230.236; 6.Р.230.237; б.Р.230.238; 6.Р.230.239; 6.Р.230.154;
6.Р.230.157; 6.Р.230.166; 6.Р.230.169; 6.Р.230.172; б.Р.230.175; 6.Р.230.240; 6.Р.230.244;
6.Р.231.228; 6.Р.231.229; 6.Р.231.230; 6.Р.231.231; 6.Р.231.236; б.Р.231.237; 6.Р.231.238;
6.Р.231.239; 6.Р.231.154; 6.Р.231.157; 6.Р.231.166; 6.Р.231.169; 6.Р.231.172; 6.Р.231.175;
6.Р.231.240; 6.Р.231,244; б.Р.236.228; 6.Р.236.229; 6.Р.236.230; б.Р.236.231; б.Р.236.236;
6.Р.236.237; 6.Р.236.238; 6.Р.236.239; 6.Р.236.154; 6.Р.236.157; 6.Р.236.166; 6.Р.236.169;
б.Р.236.172; 6.Р.236.175; 6.Р.236.240; 6.Р.236.244; 6.Р.237.228; 6.Р.237.229; 6.Р.237.230;
6.Р.237.231; 6.Р.237.236; 6.Р.237.237; 6.Р.237.238; 6.Р.237.239; 6.Р.237.154; 6.Р.237.157;
6.Р.237.166; 6.Р.237.169; 6.Р.237.172; 6.Р.237.175; 6.Р.237.240; 6.Р.237.244; 6.Р.238.228;
б.Р.238.229; 6.Р.238.230; 6.Р.238.231; 6.Р.238.236; 6.Р.238.237; б.Р.238.238; 6.Р.238.239;
6.Р.238,154; 6.Р.238.157; 6.Р.238.166; 6.Р.238.169; 6.Р.238.172; б.Р.238.175; 6.Р.238.240;
6.Р.238.244; б.Р.239.228; б.Р.239.229; 6.Р.239.230; 6.Р.239.231; 6.Р.239.236; 6.Р.239.237;
6.Р.239.238; 6.Р.239.239; 6.Р.239.154; 6.Р.239.157; б.Р.239.166; 6.Ρ.239.Ι69; 6.Р.239.172;
6.Р.239.175; 6.Р.239.240; 6.Р.239.244; 6.Р. 154.228; 6.Р. 154.229; 6.Р. 154.230; 6.Р. 154.231;
6.Р.154.236; 6.Р.154.237; 6.Р.154.238; 6.Р.154.239; 6.Р.154.154; 6.Р.154.157; 6.Р.154.166;
6.Р.154.169; 6.Р.154.172; 6.Р.154.175; 6.Р.154.240; 6.Р.154.244; 6.Р.157.228; 6.Р.157.229;
6.Р.157.230; 6.Р.157.231; 6.Р.157.236; б.Р.157.237; 6.Р.157.238; 6.Р.157.239; 6.Р.157.154;
6.Р. 157.157; 6.Р. 157.166; 6.Р. 157.169; 6.Р. 157.172; 6.Р. 157.175; 6.Р.157.240; 6.Р. 157.244;
6.Ρ.Ι66.228; 6.Р. 166.229; 6.Р.166.230; 6.Р.166.231; 6.Р.166.236; 6.Р.166.237; 6.Р.166.238;
6.Р.166.239; 6.Р.166.154; 6.Р.166.157; 6.Р.166.166; б.Р.166.169; 6.Р.166.172; 6.Р.166.175;
6.Р.166.240; 6.Р.166.244; 6.Р.169.228; 6.Р.169.229; 6.Р.169.230; 6.Р. 169.231; 6.Р. 169.236;
6.Р.169.237; 6.Р. 169.238; 6.Р.169.239; 6.Р.169.154; 6.Р.169.157; 6.Р.169.166; 6.Ρ.Ι69.169;
6.Р.169.172; 6.Р.169.175; 6.Р.169.240; б.Р.169.244; 6.Р.172.228; 6.Р.172.229; 6.Р.172.230;
6.Р.172.231; 6.Р.172.236; 6.Р.172.237; б.Р.172.238; 6.Р.172.239; 6.Р.172.154; 6.Р.172.157;
6.Р.172.166; 6.Р.172.169; 6.Ρ.Ι72.172; б.Р.172.175; 6.Р.172.240; 6.Р.172.244; 6.Р.175.228;
6.Р.175.229; 6.Р.175.230; 6.Р. 175.231; 6.Р. 175.236; 6.Р.175.237; 6.Р.175.238; 6.Р.175.239;
6.Р.175.154; 6.Р.175.157; 6.Р.175.166; 6.Р.175.169; 6.Р.175.172; 6.Р.175.175; 6.Р.175.240;
6.Р.175.244; 6.Р.240.228; 6.Р.240.229; 6.Р.240.230; 6.Р.240.231; 6.Р.240.236; 6.Р.240.237;
6.Р.240.238; 6.Р.240.239; 6.Р.240.154; 6.Р.240.157; 6.Ρ.240.Ι66; 6.Р.240.169; 6.Р.240.172;
6.Р.240.175; 6.Р.240.240; 6.Р.240.244; 6.Р.244.228; 6.Р.244.229; 6.Р.244.230; 6.Р.244.231;
6.Р.244.236; 6.Р.244.237; 6.Р.244.238; 6.Р.244.239; 6.Р.244.154; 6.Р.244.157; 6.Р.244.166;
6.Р.244.169; 6.Р.244.172; 6.Р.244.175; 6.Р.244.240; 6.Р.244.244;
- 355 014685
Пролекарства 6.и
6.4.228.228; 6.4.228.229; 6.4.228.230; 6.4.228.231; 6.и.228.236; б.и.228.237;
6.4,228.238; б.и.228.239; 6.4.228.154; б.и.228.157; 6.11.228.166; 6.4.228.169;
6.4.228.172; б.и.228.175; б.и.228.240; б.и.228.244; 6.4.229.228; б.и.229.229;
6.4.229.230; 6.4.229.231; 6.11.229.236; 6.11.229.237; 6.11.229.238; 6.4.229.239;
6.4.229.154; 6.4.229.157; 6.4.229.166; 6.4.229.169; 6.4.229.172; 6,4.229.175;
6.4.229.240; 6.4.229.244; 6.4.230.228; 6.4.230.229; 6.4.230.230; 6.4.230.231;
6.4.230.236; 6.4.230.237; 6.4.230.238; 6.4.230.239; 6.4.230.154; 6.4.230.157;
6.4.230.166; 6.4.230.169; 6.4.230.172; 6.4.230.175; 6.4.230.240; 6.4.230.244;
6.и.231.228; 6.4.231.229; 6.и.231.230; 6.4.231.231; 6.4.231.236; 6.4.231.237;
6.4.231.238; 6.4.231.239; 6.4.231.154; 6.4.231.157; 6.4.231.166; 6.4.231.169;
6.4.231.172; 6.4.231.175; 6.и.231.240; 6.4.231.244; 6.4.236.228; 6.и.236.229;
6.4.236.230; 6.и.236.231; 6.4.236.236; 6.4.236.237; 6.и.236.238; 6.и.236.239;
6.4.236.154; б.и.236.157; 6.4.236.166; 6.4.236.169; 6.4.236.172; 6.4.236.175;
6.4.236.240; 6.и.236.244; 6.4.237.228; 6.4.237.229; 6.4.237.230; 6.4.237.231;
6.и.237.236; б.и.237.237; б.и.237.238; 6.4.237.239; 6.4.237.154; 6.4.237.157;
6.и.237.166; 6.4.237.169; б.и.237.172; 6.4.237.175; 6.4.237.240; 6.4.237.244;
6,4.238.228; 6.4.238.229; 6.4.238.230; 6.4.238.231; 6.4.238.236; б.и.238.237;
б.и.238.238; б.и.238.239; 6.4.238.154; 6.4.238.157; 6.и.238.166; б.и.238.169;
6.4.238.172; 6.4.238.175; 6.4.238.240; 6.4.238.244; 6.4.239.228; б.и.239.229;
б.и.239.230; б.и.239.231; 6.4.239.236; б.и.239.237; 6.4.239.238; 6.4.239.239;
б.и.239.154; б.и.239.157; 6.4.239.166; 6.4.239.169; 6.4.239.172; б.и.239.175;
6.4.239.240; б.и.239.244; 6.4.154.228; 6.4.154.229; б.и.154.230; б.и.154.231;
6.4.154.236; б.и.154.237; 6.4.154.238; 6.4.154.239; 6.4.154.154; 6.ϋ.154.157;
6.4.154.166; б.и.154.169; 6.4.154.172; 6.4.154.175; 6.4.154.240; б.и.154.244;
б.и.157.228; 6.13.157.229; 6.4.157.230; б.и.157.231; 6.и.157.23б; 6.4.157.237;
б.и.157.238; 6.4.157.239; 6.4.157.154; 6.ϋ.157.157; 6.4.157.166; 6.4.157.169;
б.и. 157.172; 6.4.157.175; б.и.157.240; 6.4.157.244; 6.4.166.228; 6.4.166.229;
6.4.166.230; б.и.166.231; 6.4.166.236; б.и.166.237; 6.4.166.238; 6.4.166.239;
6.и.166.154; 6.4.166.157; 6.и.166.166; 6.и.166.169; 6.4.166.172; 6.4.166.175;
6.4.166.240; 6.4.166.244; 6.4.169.228; 6.4.169.229; 6.4.169.230; 6.4.169.231;
6.4.169.236; 6.4.169.237; 6.4.169.238; 6.4.169.239; 6.4.169.154; 6.4.169.157;
6.4.169.166; 6.и.169.169; 6.4.169.172; 6.и.169.175; б.и. 169.240; 6.и.169.244;
6.4.172.228; б.и.172.229; 6.4.172.230; б.и. 172.231; б.и. 172.236; 6.4.172.237;
6.4.172.238; б.и.172.239; б.и.172.154; 6.4.172.157; 6.4.172.166; 6.4.172.169;
б.и. 172.172; 6.4.172.175; б.и. 172.240; б.и. 172.244; б.и. 175.228; б.и. 175.229;
6.4.175.230; 6.4.175.231; 6.4.175.236; 6.4.175.237; 6.4.175.238; 6.4.175.239;
6.4.175.154; б.и.175.157; 6.4.175.166; 6.и.175.169; б.и. 175.172; 6.4.175.175;
6.4.175.240; б.и.175.244; 6.4.240.228; б.и.240.229; 6.4.240.230; 6.4.240.231;
6.4.240.236; 6.4.240.237; 6.4.240.238; 6.4.240.239; 6.4.240.154; б.и.240.157;
6,и.240.166; 6.4.240.169; 6.4.240.172; 6.4.240.175; 6.4.240.240; 6.4.240.244;
б.и.244.228; 6.4.244.229; 6.4.244.230; 6.4.244.231; 6.4.244.236; 6.4.244.237;
б.и.244.238; 6.4.244.239; 6.и.244.154; 6.4.244.157; 6.4.244.166; б.и.244.169;
6.4.244.172; 6.4.244.175; 6.4.244.240; б.и.244.244;
- 356 014685
Пролекарства 6.А
6.19.228.228; 6.19.228.229; 6.19.228.230; 6.19.228.231; 6.19.228.236; 6.19.228.237;
6.19.228.238; 6.19.228.239; 6.19.228.154; 6.19.228.157; 6.19.228.166; 6.19.228.169;
6.19.228.172; 6.19.228.175; 6.19.228.240; 6.^.228.244; 6.59.229.228; 6.19.229.229;
6.19.229.230; 6.19.229.231; 6.19.229.236; 6.19.229.237; 6.19.229.238; 6.19.229.239;
6.19.229.154; 6.19.229.157; 6.19.229.166; 6.Ψ.229.169; 6.19.229.172; 6.Ψ.229.175;
6.19.229.240; 6.19.229.244; 6.19.230.228; 6. Α.230.229; 6.%’.230.230; 6.19.230.231;
6.19.230.236; 6.19.230.237; 6.19.230.238; 6.19.230.239; 6.19.230.154; 6.19.230.157;
6.Α.230.166; 6.19.230.169; 6.19.230.172; 6.19.230.175; 6.19.230.240; 6.19.230.244;
6.19.231.228; 6.19,231.229; 6.19.231.230; 6.19.231.231; 6.19.231.236; 6.19.231.237;
6.19.231.238; 6.19.231.239; 6.19.231.154; 6.19.231.157; 6.19.231.166; 6.19.231.169;
6.19.231.172; 6.99.231.175; 6.99.231.240; 6.19.231.244; 6.99.236.228; 6.59.236.229:
6.59.236.230; 6.59.236.231; 6.19.236.236; 6.59.236.237; 6.59.236.238; 6.59.236.239;
6.19.236.154; 6.59.236.157; 6.59.236.166; 6.59.236.169; 6.99.236.172; 6.19.236.175;
6.59.236.240; 6.59.236.244; 6.59.237.228; 6.59.237.229; 6.59.237.230; 6.59.237.231;
6.59.237.236; 6.59.237.237; 6.59.237.238; 6.19.237.239; 6.59.237.154; 6,59.237.157;
6.19.237.166; 6.99.237.169; 6.59.237.172; 6.59.237.175; 6.99.237.240; 6.59.237.244;
6.59.238.228; 6.59.238.229; 6.59.238.230; 6.59.238.231; 6.99.238.236; 6.59.238.237;
6.59.238.238; 6.59.238.239; 6.59.238.154; 6.59.238.157; 6.59.238.166; 6.59.238.169;
6.59.238.172; 6.59.238.175; 6.19.238.240; 6.19.238.244; 6.59.239.228; 6.59.239.229;
6.5ν.239.230; 6.59.239.231; 6.99.239.236; 6.59.239.237; 6.19.239.238; 6.59.239.239;
6.59,239.154; 6.59.239.157; 6.59.239.166; 6.59.239.169; 6.59.239.172; 6.59.239.175;
6.59.239.240; 6.59.239.244; 6.59.154.228; 6.59.154.229; 6.59.154.230; 6.59.154.231;
6.59.154.236; 6.59.154.237; 6.59.154.238; 6.59.154.239; 6.59.154.154; 6.59.154.157;
6.59.154.166; 6.19.154.169; 6.59.154.172; 6.59.154.175; 6.59.154.240; 6.59.154.244;
6.59.157.228; 6.59.157.229; 6.59.157.230; 6.59.157.231; 6.59.157.236; 6.59.157.237;
6.5ν.157.238; 6.59.157.239; 6.59.157.154; 6.59.157.157; 6.59.157.166; 6.59.157.169;
6.59.157.172; 6.59.157.175; 6.19.157.240; 6.59.157.244; 6.59.166.228; 6.59.166.229;
6.59.166.230; 6.59.166.231; 6.59.166.236; 6.59.166.237; 6.59.166.238; 6.19.166.239;
6.59.166,154; 6.59.166.157; 6.59.166.166; 6.59.166.169; 6.59.166.172; 6.59.166.175;
6.59.166.240; 6.59.166.244; 6.59.169.228; 6.59.169.229; 6.59.169.230; 6.19.169.231;
6.59,169.236; 6.19.169.237; 6.19.169.238; 6.19.169.239; 6.19.169.154; 6.19.169.157;
6.19.169.166; 6.19.169.169; 6.19.169.172; 6.59.169.175; 6.59.169.240; 6.19.169.244;
6.19.172.228; 6.59.172.229; 6.19.172.230; 6.19.172.231; 6.19.172.236; 6.59.172.237;
6.59.172.238; 6.19.172.239; 6.19.172.154; 6.19.172.157; 6.19.172.166; 6.19.172.169;
6.19.172.172; 6.19.172.175; 6.19.172.240; 6.59.172.244; 6.59.175.228; 6.59.175.229;
6.19.175.230; 6.19.175,231; 6.19.175.236; 6.59.175.237; 6.59.175.238; 6.59.175.239;
6.19.175.154; 6.19.175.157; 6.19.175.166; 6.19.175.169; 6.19.175.172; 6.19.175.175;
6.19.175.240; 6.19.175.244; 6.19.240.228; 6.19.240.229; 6.59.240.230; 6.19.240.231;
6.19.240.236; 6.19.240.237; 6.19.240.238; 6.19.240.239; 6.19.240.154; 6.19.240.157;
6.19.240.166; 6.19.240.169; 6.19.240.172; 6.19.240.175; 6.19.240.240; 6.19.240.244;
6.59.244.228; 6.19.244.229; 6.19.244.230; 6.19.244.231; 6.59.244.236; 6.19.244.237;
6.59.244.238; 6.19.244.239; 6.59.244.154; 6.19.244.157; 6.19.244.166; 6.19.244.169;
6.19.244.172; 6.59.244.175; 6.19.244.240; 6.59.244.244;
- 357 014685
Пролекарства 6.Υ
6.Υ.228.228; 6.Υ.228.229; 6.Υ.228.230; 6.Υ.228.231; 6.Υ.228.236; 6.Υ.228.237;
6.Υ.228.238; 6.Υ.228.239; 6.Υ.228.154; 6.Υ.228.157; 6.Υ.228.166; 6.Υ.228.169;
6.Υ.228.172; 6.Υ.228.175; 6.Υ.228.240; 6.Υ.228.244; 6.Υ.229.228; 6.Υ.229.229;
6.Υ.229.230; 6.Υ.229.231; 6.Υ.229.236; 6.Υ.229.237; 6.Υ.229.238; 6.Υ.229.239;
6.Υ.229.154; 6.Υ.229.157; 6.Υ.229.166; 6.Υ.229.169; 6.Υ.229.172; 6.Υ.229.175;
6.Υ.229.240; 6.Υ.229.244; 6.Υ.230.228; 6.Υ.230.229; 6.Υ.230.230; 6.Υ.230.231;
6.Υ.230.236; 6.Υ.230.237; 6.Υ.230.238; 6.Υ.230.239; 6.Υ.230.154; 6.Υ.230.157;
6.Υ.230.166; 6.Υ.230.169; 6.Υ.230.172; 6.Υ.230.175; 6.Υ.230.240; 6.Υ.230.244;
6.Υ.231.228; 6.Υ.231.229; 6.Υ.231.230; 6.Υ.231.231; 6.Υ.231.236; 6.Υ.231.237;
6.Υ.231.238; 6.Υ.231.239; 6.Υ.231.154; 6.Υ.231.157; 6.Υ.231.166; 6.Υ.231.169;
6.Υ.231.172; 6.Υ.231.175; 6.Υ.231.240; 6.Υ.231.244; 6.Υ.236.228; 6.Υ.236.229;
6.Υ.236.230; 6.Υ.236.231; 6.Υ.236.236; 6.Υ.236.237; 6.Υ.236.238; 6.Υ.236.239;
6.Υ.236.154; 6.Υ.236.157; 6.Υ.236.166; 6.Υ.236.169; 6.Υ.236.172; 6.Υ.236.175;
6.Υ.236.240; 6.Υ.236.244; 6.Υ.237.228; 6.Υ.237.229; 6.Υ.237.230; 6.Υ.237.231;
6.Υ.237.236; 6.Υ.237.237; 6.Υ.237.238; 6.Υ.237.239; 6.Υ.237.154; 6.Υ.237.157;
6.Υ.237.166; 6.Υ.237.169; 6.Υ.237.172; 6.Υ.237.175; 6.Υ.237.240; 6.Υ.237.244;
6.Υ.238.228; 6.Υ.238.229; 6.Υ.238.230; 6.Υ.238.231; 6.Υ.238.236; 6.Υ.238.237;
6.Υ.238.238; 6.Υ.238.239; 6.Υ.238.154; 6.Υ.238.157; 6.Υ.238.166; 6.Υ.238.169;
6.Υ.238.172; 6.Υ.238.175; 6.Υ.238.240; 6.Υ.238.244; 6.Υ.239.228; 6.Υ.239.229;
6.Υ.239.230; 6.Υ.239.231; 6.Υ.239.236; 6.Υ.239.237; 6.Υ.239.238; 6.Υ.239.239;
6.Υ.239.154; 6.Υ.239.157; 6.Υ.239.166; 6.Υ.239.169; 6.Υ.239.172; 6.Υ.239.175;
6.Υ.239.240; 6.Υ.239.244; 6.Υ. 154.228; 6.Υ. 154.229; 6.Υ.154.230; 6.Υ. 154.231;
6.Υ.154.236; 6.Υ.154.237; 6.Υ.154.238; 6.Υ.154.239; 6.Υ.154.154; 6.Υ. 154.157;
6.Υ.154.166; 6.Υ.154.169; 6.Υ.154.172; 6.Υ.154.175; 6.Υ.154.240; 6.Υ.154.244;
6.Υ.157.228; 6.Υ.157.229; 6.Υ.157.230; 6.Υ. 157.231; 6.Υ.157.236; 6.Υ.157.237;
6.Υ.157.238; 6.Υ.157.239; 6.Υ.157.154; 6.Υ.157.157; 6.Υ.157.166; 6.Υ.157.169;
6.Υ.Ι57.Ι72; 6.Υ.157.175; 6.Υ.157.240; 6.Υ.157.244; 6.Υ.166.228; 6.Υ.166.229;
6.Υ.166.230; 6.Υ.166.231; 6.Υ. 166.236; 6.Υ.166.237; 6.Υ.Ι66.238; 6.Υ.166.239;
6.Υ.166.154; 6. Υ.166.157; 6.Υ.166.166; 6.Υ.166.169; 6.Υ.Ι66.Ι72; 6.Υ.166.175;
6.Υ.166.240; 6.Υ.166.244; 6.Υ.169.228; 6.Υ.169.229; 6.Υ.169.230; 6.Υ. 169.231;
6.Υ.169.236; 6.Υ.169.237; 6.Υ.169.238; 6.Υ.169.239; 6.Υ.169.154; 6.Υ.169.157;
6.Υ.169.166; 6.Υ.169.169; 6.Υ.169.172; 6.Υ.169.175; 6.Υ.169.240; 6.Υ.169.244;
6.Υ.172.228; 6.Υ.172.229; 6.Υ.172.230; 6.Υ.172.231; 6.Υ.172.236; 6.Υ.172.237;
6.Υ. 172.238; 6.Υ.172.239; 6.Υ. 172.154; 6.Υ.172.157; 6.Υ.172.166; 6.Υ.172.169;
6.Υ.172.172; 6.Υ.172.175; 6.Υ.172.240; 6.Υ.172.244; 6.V.!75.228; 6.Υ.175.229;
6.Υ.175.230; 6.Υ.175.231; 6.Υ.175.236; 6.Υ.175.237; 6.Υ.175.238; 6.Υ.175.239;
6.Υ.175.154; 6.Υ.175.157; 6.Υ.175.166; 6.Υ.175.169; 6.Υ.175.172; 6.Υ.175.175;
6.Υ. 175.240; 6.Υ. 175.244; 6.Υ.240.228; 6.Υ.240.229; 6.Υ.240.230; 6.Υ.240.231;
6.Υ.240.236; 6.Υ.240.237; 6.Υ.240.238; 6.Υ.240.239; 6.Υ.240.154; 6.Υ.240.157;
6.Υ.240.166; 6.Υ.240.169; 6.Υ.240.172; 6.Υ.240.175; 6.Υ.240.240; 6.Υ.240.244;
6.Υ.244.228; 6.Υ.244.229; 6.Υ.244.230; 6.Υ.244.231; 6.Υ.244.236; 6.Υ.244.237;
6.Υ.244.238; 6.Υ.244.239; 6.Υ.244.154; 6.Υ.244.157; 6.Υ.244.166; 6.Υ.244.169;
6.Υ.244.172; 6.Υ.244.175; 6.Υ.244.240; 6.Υ.244,244;
- 358 014685
Пролекарства 7.АН
7.АН.4.157; 7.АН.4.158; 7.АН.4.196; 7.АН.4.223; 7.АН.4.240; 7.АН.4.244; 7.АН.4.243;
7.АН.4.247; 7.АН.5.157; 7.АН.5.158; 7.АН.5.196; 7.АН.5.223; 7.АН.5.240; 7.АН.5.244;
7.АН.5.243; 7.АН.5.247; 7.АН.7.157; 7.АН.7.158; 7.АН.7.196; 7.АН.7.223; 7.АН.7.240;
7.АН.7.244; 7.АН.7.243; 7.АН.7.247; 7.АН.15.157; 7.АН.15.158; 7.АН.15.196;
7.АН.15.223; 7.АН.15.240; 7.АН.15.244; 7.АН.15.243; 7.АН.15.247; 7.ΑΗ.Ι6.157;
7.АН.16.158; 7.АН.16.196; 7.АН.16.223; 7.АН.16.240; 7.АН.16.244; 7.АН.16.243;
7.АН.16.247; 7.АН.18.157; 7.АН.18.158; 7.АН.18.196; 7.АН.18.223; 7.АН.18.240;
7.АН.18.244; 7.АН.18.243; 7.АН.18.247; 7.АН.26.157; 7.АН.26.158; 7.АН.26.196;
7.АН.26.223; 7.АН.26.240; 7.АН.26.244; 7.АН.26.243; 7.АН.26.247; 7.АН.27.157;
7.АН.27.158; 7.АН.27.196; 7.АН.27.223; 7.АН.27.240; 7.АН.27.244; 7.АН.27.243;
7.АН.27.247; 7.АН.29.157; 7.АН.29.158; 7.АН.29.196; 7.АН.29.223; 7.АН.29.240;
7.АН.29.244; 7.АН.29.243; 7.АН.29.247; 7.АН.54.157; 7.АН.54.158; 7.АН.54.196;
7.АН.54.223; 7.АН.54.240; 7.АН.54.244; 7.АН.54.243; 7.АН.54.247; 7.АН.55.157;
7.АН.55.158; 7.АН.55.196; 7.АН.55.223; 7.АН.55.240; 7.АН.55.244; 7.АН.55.243;
7.АН.55.247; 7.АН.56.157; 7.АН.56.158; 7.АН.56.196; 7.АН.56.223; 7.АН.56.240;
7.АН.56.244; 7.АН.56.243; 7.АН.56.247; 7.АН.157.157; 7.АН.157.158; 7.АН.157.196;
7.АН.157.223; 7.АН.157.240; 7.АН.157.244; 7.АН.157.243; 7.АН.157.247; 7.АН.196.157;
7.АН.196.158; 7.АН.196.196; 7.АН.196.223; 7.АН.196.240; 7.АН.196.244; 7.АН.196.243;
7.АН.196.247; 7.АН.223.157; 7.АН.223.158; 7.АН.223.196; 7.АН.223.223; 7.АН.223.240;
7.АН.223.244; 7.АН.223.243; 7.АН.223.247; 7.АН.240.157; 7.АН.240.158; 7.АН.240.196;
7.АН.240.223; 7.АН.240.240; 7.АН.240.244; 7.АН.240.243; 7.АН.240.247; 7.АН.244.157;
7.АН.244.158; 7.АН.244.196; 7.АН.244.223; 7.АН.244.240; 7.АН.244.244; 7.АН.244.243;
7.АН.244.247; 7.АН.247.157; 7.АН.247.158; 7.АН.247.196; 7.АН.247.223; 7.АН.247.240;
7.АН.247.244; 7.АН.247.243; 7.АН.247.247;
Пролекарства 7.А1
7.А14.157; 7.АХ4.158; 7.ΑΙ4.196; 7.А14.223; 7.А14.240; 7.А14.244; 7.А14.243;
7.А14.247; 7.А15.157; 7.А15.158; 7.ΑΙ5.196; 7.А1.5.223; 7.А15.240; 7.А15.244;
7.А3.5.243; 7.ΑΙ5.247; 7.А17.157; 7.ΑΙ7.158; 7.А3.7.196; 7.ΑΙ7.223; 7.ΑΙ7.240;
7.ΑΙ7.244; 7.А17.243; 7.А17.247; 7.ΑΙ15.157; 7.А115.158; 7.А115.196; 7.ΑΙ15.223;
7.А115.240; 7.А115.244; 7.ΑΙ15.243; 7.А115.247; 7.А116.157; 7.ΑΙ16.158; 7.ΑΙ16.196;
7.А116.223; 7.АД.16.240; 7.ΑΙ16.244; 7.А116.243; 7.ΑΙ16.247; 7.А118.157; 7.А118.158;
7.А3.18.196; 7.А118.223; 7.А118.240; 7.А118.244; 7.ΑΙ18.243; 7.ΑΙ18.247; 7.А126.157;
7.А126.158; 7.А126.196; 7.А126.223; 7.ΑΙ26.240; 7.А126.244; 7.А126.243; 7.АЛ.26.247;
7.А127.157; 7.ΑΙ.27.158; 7.ΑΙ27.196; 7.ΑΙ.27.223; 7.А127.240; 7.А127.244; 7.А127.243;
7.А127.247; 7.АХ29.157; 7.ΑΙ29.158; 7.А129.196; 7.А129.223; 7.А129.240; 7.А129.244;
7.АД.29.243; 7.А129.247; 7.АЛ.54.157; 7.А154.158; 7.А154.196; 7.А154.223; 7.А154.240;
7.АЗ.54.244; 7.ΑΙ54.243; 7.ΑΙ54.247; 7.А155.157; 7.ΑΙ55.158; 7.ΑΙ55.196; 7.А155.223;
7.А155.240; 7.А155.244; 7.ΑΙ55.243; 7.А.1.55.247; 7.А156.157; 7.А156.158; 7.А3.56.196;
7.А156.223; 7.А156.240; 7.ΑΙ56.244; 7.А156.243; 7.ΑΙ56.247; 7.А1157.157;
7.А1157.158; 7.А1157.196; 7.А1157.223; 7.А1157.240; 7.А1157.244; 7.А1157.243;
7.АЗ.157.247; 7.ΑΙ196.157; 7.АЛ. 196.158; 7.АЛ. 196.196; 7.ΑΙ196.223; ХА! 196.240;
7.А1196.244; 7.ΑΙ196.243; 7.А1196.247; 7.АЛ.223.157; 7.А1223.158; 7.ΑΙ223.196;
7.АЛ.223.223; 7.ΑΙ223.240; 7.А1223.244; 7.А1223.243; 7.А1223.247; 7.А1240.157;
7.ΑΙ.240.158; 7.А1240.196; 7.ΑΙ240.223; 7.А1240.240; 7.А1240.244; 7.ΑΙ240.243;
7.А1240.247; 7.А1244.157; 7.А1244.158; 7.А1244.196; 7.ΑΙ244.223; 7.ΑΙ244.240;
7.АХ244.244; 7.ΑΙ244.243; 7.АД.244.247; 7.АЛ.247.157; 7.ΑΙ247.158; 7.А1247.196;
7.АХ247.223; 7.ΑΙ247.240; 7.ΑΙ247.244; 7.А1247.243; 7.А1247.247;
- 359 014685
Пролекарства 7ΑΝ
7.ΑΝ.4.157; 7.ΑΝ.4.158; 7.ΑΝ.4.196; 7.ΑΝ.4.223; 7.ΑΝ.4.240; 7.ΑΝ.4.244; 7.ΑΝ.4.243;
7.ΑΝ.4.247; 7.ΑΝ.5.157; 7.ΑΝ.5.158; 7.ΑΝ.5.196; 7.ΑΝ.5.223; 7.ΑΝ.5.240; 7.ΑΝ.5.244;
7.ΑΝ.5.243; 7.ΑΝ.5.247; 7.ΑΝ.7.157; 7.ΑΝ.7.158; 7.ΑΝ.7.196; 7.ΑΝ.7.223; 7.ΑΝ.7.240;
7.ΑΝ.7.244; 7.ΑΝ.7.243; 7.ΑΝ.7.247; 7.ΑΝ.15.157; 7.ΑΝ.15.158; 7.ΑΝ.15.196;
7.ΑΝ.15.223; 7.ΑΝ.15.240; 7.ΑΝ.15.244; 7.ΑΝ.15.243; 7.ΑΝ.15.247; 7.ΑΝ.16.157;
7.ΑΝ.16.158; 7.ΑΝ.16.196; 7.ΑΝ.16.223; 7.ΑΝ.16.240; 7.ΑΝ.16.244; 7.ΑΝ.16.243;
7.ΑΝ.16.247; 7.ΑΝ.18.157; 7.ΑΝ.18.158; 7.ΑΝ.18.196; 7.ΑΝ.18.223; 7.ΑΝ.18.240;
7.ΑΝ.18.244; 7.ΑΝ.18.243; 7.ΑΝ.18.247; 7.ΑΝ.26.157; 7.ΑΝ.26.158; 7.ΑΝ.26.196;
7.ΑΝ.26.223; 7.ΑΝ.26.240; 7.ΑΝ.26.244; 7.ΑΝ.26.243; 7.ΑΝ.26.247; 7.ΑΝ.27.157;
7.ΑΝ.27.158; 7.ΑΝ.27.196; 7.ΑΝ.27.223; 7.ΑΝ.27.240; 7.ΑΝ.27.244; 7.ΑΝ.27.243;
7.ΑΝ.27.247; 7.ΑΝ.29.157; 7.ΑΝ.29.158; 7.ΑΝ.29.196; 7.ΑΝ.29.223; 7.ΑΝ.29.240;
7.ΑΝ.29.244; 7.ΑΝ.29.243; 7.ΑΝ.29.247; 7.ΑΝ.54.157; 7.ΑΝ.54.158; 7.ΑΝ.54.196;
7.ΑΝ.54.223; 7.ΑΝ.54.240; 7.ΑΝ.54.244; 7.ΑΝ.54.243; 7.ΑΝ.54.247; 7.ΑΝ.55.157;
7.ΑΝ.55.158; 7.ΑΝ.55.196; 7.ΑΝ.55.223; 7.ΑΝ.55.240; 7.ΑΝ.55.244; 7.ΑΝ.55.243;
7.ΑΝ.55.247; 7.ΑΝ.56.157; 7.ΑΝ.56.158; 7.ΑΝ.56.196; 7.ΑΝ.56.223; 7.ΑΝ.56.240;
7.ΑΝ.56.244; 7.ΑΝ.56.243; 7.ΑΝ.56.247; 7.ΑΝ.157.157; 7.ΑΝ.157.158; 7.ΑΝ.157.196;
7.ΑΝ.157.223; 7.ΑΝ.157.240; 7.ΑΝ.157.244; 7.ΑΝ.157.243; 7.ΑΝ.157.247; 7.ΑΝ.196.157;
7.ΑΝ.196.158; 7.ΑΝ.196.196; 7.ΑΝ.196.223; 7.ΑΝ.196.240; 7.ΑΝ.196.244; 7.ΑΝ.196.243;
7.ΑΝ.196.247; 7.ΑΝ.223.157; 7.ΑΝ.223.158; 7.ΑΝ.223.196; 7.ΑΝ.223.223; 7.ΑΝ.223.240;
7.ΑΝ.223.244; 7.ΑΝ.223.243; 7.ΑΝ.223.247; 7.ΑΝ.240.157; 7.ΑΝ.240.158; 7.ΑΝ.240.196;
7.ΑΝ.240.223; 7.ΑΝ.240.240; 7.ΑΝ.240.244; 7.ΑΝ.240.243; 7.ΑΝ.240.247; 7.ΑΝ.244.157;
7.ΑΝ.244.158; 7.ΑΝ.244.196; 7.ΑΝ.244.223; 7.ΑΝ.244.240; 7.ΑΝ.244.244; 7.ΑΝ.244.243;
7.ΑΝ.244.247; 7.ΑΝ.247.157; 7.ΑΝ.247.158; 7.ΑΝ.247.196; 7.ΑΝ.247.223; 7.ΑΝ.247.240;
7.ΑΝ.247.244; 7.ΑΝ.247.243; 7.ΑΝ.247.247;
Пролекарства 7.АР
7.АР.4.157; 7.АР.4.158; 7.АР.4.196; 7.АР.4.223; 7.АР.4.240; 7.АР.4.244; 7.АР.4.243;
7.АР.4.247; 7.АР.5.157; 7.АР.5.158; 7.АР.5.196; 7.АР.5.223; 7.АР.5.24О; 7.АР.5.244;
7.АР.5.243; 7.АР.5.247; 7.АР.7.157; 7.АР.7.158; 7.АР.7.196; 7.АР.7.223; 7.АР.7.240;
7.АР.7.244; 7.АР.7.243; 7.АР.7.247; 7.АР.15.157; 7.АР.15.158; 7.АР.15.196; 7.АР.15.223;
7.АР. 15.240; 7.АР. 15.244; 7.АР. 15.243; 7.АР. 15.247; 7.АР.16.157; 7.АР.16.158;
7.АР.16.196; 7.АР.16.223; 7.АР.16.240; 7.АР.16.244; 7.АР.16.243; 7.АР.16.247;
7.АР.18.157; 7.АР.18.158; 7.АР.18.196; 7.АР. 18.223; 7.АР.18.240; 7.АР.18.244;
7.АР.18.243; 7.АР.18.247; 7.АР.26.157; 7.АР.26.158; 7.АР.26.196; 7.АР.26.223;
7.АР.26.240; 7.АР.26.244; 7.АР.26.243; 7.АР.26.247; 7.АР.27.157; 7.АР.27.158;
7.АР.27.196; 7.АР.27.223; 7.АР.27.240; 7.АР.27.244; 7.АР.27.243; 7.АР.27.247;
7.АР.29.157; 7.АР.29.158; 7.АР.29.196; 7.АР.29.223; 7.АР.29.240; 7.АР.29.244;
7.АР.29.243; 7.АР.29.247; 7.АР.54.157; 7.АР.54.158; 7.АР.54.196; 7.АР.54.223;
7.АР.54.240; 7.АР.54.244; 7.АР.54.243; 7.АР.54.247; 7.АР.55.157; 7.АР.55.158;
7.АР.55.196; 7.АР.55.223; 7.АР.55.240; 7.АР.55.244; 7.АР.55.243; 7.АР.55.247;
7.АР.56.157; 7.АР.56.158; 7.АР.56.196; 7.АР.56.223; 7.АР.56.240; 7.АР.56.244;
7.АР.56.243; 7.АР.56.247; 7.АР.157.157; 7.АР.157.158; 7.АР.157.196; 7.АР.157.223;
7.АР.157.240; 7.АР.157.244; 7.АР.157.243; 7.АР.157.247; 7.АР.196.157; 7.АР.196.158;
7.АР.196.196; 7.АР.196.223; 7.АР.196.240; 7.АР.196.244; 7.АР.196.243; 7.АР.196.247;
7.АР.223.157; 7.АР.223.158; 7.АР.223.196; 7.АР.223.223; 7.АР.223.240; 7.АР.223.244;
7.АР.223.243; 7.АР.223.247; 7.АР.240.157; 7.АР.240.158; 7.АР.240.196; 7.АР.240.223;
7.АР.240.240; 7.АР.240.244; 7.АР.240.243; 7.АР.240.247; 7.АР.244.157; 7.АР.244.158;
7.АР.244.196; 7.АР.244.223; 7.АР.244.240; 7.АР.244.244; 7.АР.244.243; 7.АР.244.247;
7.АР.247.157; 7.АР.247.158; 7.АР.247.196; 7.АР.247.223; 7.АР.247.240; 7.АР.247.244;
7.АР.247.243; 7.АР.247.247;
- 360 014685
Пролекарства 7.ΑΖ
7.ΑΖ.4.157; 7.ΑΖ.4.158; 7.ΑΖ.4.196; 7.ΑΖ.4.223; 7.ΑΖ.4.240; 7.ΑΖ.4.244; 7.ΑΖ.4.243;
7.ΑΖ.4.247; 7.ΑΖ.5.157; 7.ΑΖ.5.158; 7.ΑΖ.5.196; 7.ΑΖ.5.223; 7.ΑΖ.5.240; 7.ΑΖ.5.244;
7.ΑΖ.5.243; 7.ΑΖ.5.247; 7.ΑΖ.7.157; 7.ΑΖ.7.158; 7.ΑΖ.7.196; 7.ΑΖ.7.223; 7.ΑΖ.7.240;
7.ΑΖ.7.244; 7.ΑΖ.7.243; 7.ΑΖ.7.247; 7.ΑΖ.15.157; 7.ΑΖ.15.158; 7.ΑΖ.15.196; 7.ΑΖ.15.223;
7.ΑΖ.15.240; 7.ΑΖ.15.244; 7.ΑΖ.15.243; 7.ΑΖ.15.247; 7.ΑΖ.Ι6.157; 7.ΑΖ.16.158;
7.ΑΖ.16.196; 7.ΑΖ.16.223; 7.ΑΖ.16.240; 7.ΑΖ.16.244; 7.ΑΖ.16.243; 7.ΑΖ.16.247;
7.ΑΖ.18.157; 7.ΑΖ.18.158; 7.ΑΖ.18.196; 7.ΑΖ.18.223; 7.ΑΖ.18.240; 7.ΑΖ.18.244;
7.ΑΖ.18.243; 7.ΑΖ.18.247; 7.ΑΖ.26.157; 7.ΑΖ.26.158; 7.ΑΖ.26.196; 7.ΑΖ.26.223;
7.ΑΖ.26.240; 7.ΑΖ.26.244; 7.ΑΖ.26.243; 7.ΑΖ.26.247; 7.ΑΖ.27.157; 7.ΑΖ.27.158;
7.ΑΖ.27.196; 7.ΑΖ.27.223; 7.ΑΖ.27.240; 7.ΑΖ.27.244; 7.ΑΖ.27.243; 7.ΑΖ.27.247;
7.ΑΖ.29.157; 7.ΑΖ.29.158; 7.ΑΖ.29.196; 7.ΑΖ.29.223; 7.ΑΖ.29.240; 7.ΑΖ.29.244;
7.ΑΖ.29.243; 7.ΑΖ.29.247; 7.ΑΖ.54.157; 7.ΑΖ.54.158; 7.ΑΖ.54.196; 7.ΑΖ.54.223;
7.ΑΖ.54.240; 7.ΑΖ.54.244; 7.ΑΖ.54.243; 7.ΑΖ.54.247; 7.ΑΖ.55.157; 7.ΑΖ.55.158;
7.ΑΖ.55.196; 7.ΑΖ.55.223; 7.ΑΖ.55.240; 7.ΑΖ.55.244; 7.ΑΖ.55.243; 7.ΑΖ.55.247;
7.ΑΖ.56.157; 7.ΑΖ.56.158; 7.ΑΖ.56.196; 7.ΑΖ.56.223; 7.ΑΖ.56.240; 7.ΑΖ.56.244;
7.ΑΖ.56.243; 7.ΑΖ.56.247; 7.ΑΖ.157.157; 7.ΑΖ.157.158; 7.ΑΖ.157.196; 7.ΑΖ.157.223;
7.ΑΖ.157.240; 7.ΑΖ.157.244; 7.ΑΖ.157.243; 7.ΑΖ.157.247; 7.ΑΖ.196.157; 7.ΑΖ.196.158;
7.ΑΖ.196.196; 7.ΑΖ.196.223; 7.ΑΖ.196.240; 7.ΑΖ.196.244; 7.ΑΖ.196.243; 7.ΑΖ.196.247;
7.ΑΖ.223.157; 7.ΑΖ.223.158; 7.ΑΖ.223.196; 7.ΑΖ.223.223; 7.ΑΖ.223.240; 7.ΑΖ.223.244;
7.ΑΖ.223.243; 7.ΑΖ.223.247; 7.ΑΖ.240.157; 7.ΑΖ.240.158; 7.ΑΖ.240.196; 7.ΑΖ.240.223;
7.ΑΖ.240.240; 7.ΑΖ.240.244; 7.ΑΖ.240.243; 7.ΑΖ.240.247; 7.ΑΖ.244.157; 7.ΑΖ.244.158;
7.ΑΖ.244.196; 7.ΑΖ.244.223; 7.ΑΖ.244.240; 7.ΑΖ.244.244; 7.ΑΖ.244.243; 7.ΑΖ.244.247;
7.ΑΖ.247.157; 7.ΑΖ.247.158; 7.ΑΖ.247.196; 7.ΑΖ.247.223; 7.ΑΖ.247.240; 7.ΑΖ.247.244;
7.ΑΖ.247.243; 7.ΑΖ.247.247;
Пролекарства 7.ВЕ
7.ВР.27.196; 7.ВР.27.223; 7.ВР.27.240; 7.ВР.27.244; 7.ВР.27.243; 7.ВР.27.247;
7,ΒΡ.29.157; 7.ВР.29.158; 7.ВР.29.196; 7.ВР.29.223; 7.ВР.29.240; 7.ВР.29.244;
7.ВР.29.243; 7.ВР.29.247; 7.ВР.54.157; 7.ВГ.54.158; 7.ВР.54.196; 7.ВР.54.223;
7.ВР.54.240; 7.ВР.54.244; 7.ВР.54.243; 7.ВР.54.247; 7.ВР.55.157; 7.ВР.55.158;
7.ВР.55.196; 7.ВР.55.223; 7.ВР.55.240; 7.ВР.55.244; 7.ВР.55.243; 7.ВР.55.247;
7.ВР.56.157; 7.ВР.56.158; 7.ВР.56.196; 7.ВР.56.223; 7.ВР.56.240; 7.ВР.56.244;
7.ВР.56.243; 7.ВР.56.247; 7.ВР.157.157; 7.ВР.157.158; 7.ВР.157.196; 7.ВР.157.223;
7.ВР. 157.240; 7.ВР. 157.244; 7.ВР. 157.243; 7.ВР. 157.247; 7.ВР. 196.157; 7.ВР. 196.158;
7.ВР.196.196; 7.ВР.196.223; 7.ВР.196.240; 7.ВР.196.244; 7.ВР.196.243; 7.ВР.196.247;
7.ВР.223.157; 7.ВР.223.158; 7.ВР.223.196; 7.ВР.223.223; 7.ВР.223.240; 7.ВР.223.244;
7.ВР.223.243; 7.ВЕ.223.247; 7.ВР.240.157; 7.ВР.240.158; 7.ВЕ.240.196; 7.ВР.240.223;
7.ВР.240.240; 7.ВР.240.244; 7.ВР.240.243; 7.ВР.240.247; 7.ВР.244.157; 7.ВР.244.158;
7.ВР.244.196; 7.ВР.244.223; 7.ВР.244.240; 7.ВР.244.244; 7.ВР.244.243; 7.ВР.244.247;
7.ВР.247.157; 7.ВР.247.158; 7.ВР.247.196; 7.ВР.247.223; 7.ВР.247.240; 7.ВР.247.244;
7.ВР.247.243; 7.ВГ.247.247;
7.ВР.4.157; 7.ВР.4.158; 7.ВР.4.196; 7.ВР.4.223; 7.ВР.4.240; 7.ВР.4.244; 7.ВР.4.243;
7.ВР.4.247; 7.ВР.5.157; 7.ВР.5.158; 7.ВР.5.196; 7.ВР.5.223; 7.ВР.5.240; 7.ВР.5.244;
7.ВР.5.243; 7.ВР.5.247; 7.ВР.7.157; 7.ВЕ.7.158; 7.ВГ.7.196; 7.ВР.7.223; 7.ВР.7.240;
7.ВР.7.244; 7.ВР.7.243; 7.ВР.7.247; 7.ВР.15.157; 7.ΒΡ.Ι5.158; 7.ВР.15.196; 7.ВР.15.223;
7.ВР.15.240; 7.ВР.15.244; 7.ВР.15.243; 7.ВР.15.247; 7.ВР.16.157; 7.ВР.16.158;
7.ВР.16.196; 7.ВР.16.223; 7.ВР.16.240; 7.ВР.16.244; 7.ВР.16.243; 7.ВР.16.247;
7.ВР.18.157; 7.ВР.18.158; 7.ВР.18.196; 7.ВР.18.223; 7.ВР.18.240; 7.ВР.18.244;
7.ВР. 18.243; 7.ВР. 18.247; 7.ВР.26.157; 7.ВР.26.158; 7.ВР.26.196; 7.ВР.26.223;
7.ВР.26.240; 7.ВР.26.244; 7.ВР.26.243; 7.ВР.26.247; 7.ВР.27.157; 7.ВР.27.158;
- 361 014685
Пролекарства 7.С1
7.С1.4.157; 7.С1.4.158; 7.С1.4.196; 7.С1.4.223; 7.С1.4.240; 7.С1.4.244; 7.С1.4.243;
7.С1.4.247; 7.С1.5.157; 7.С1.5.158; 7.С1.5.196; 7.С1.5.223; 7.С1.5.240; 7.С1.5.244;
7.С1.5.243; 7.С1.5.247; 7.С1.7.157; 7.С1.7.158; 7.С1.7.196; 7.С1.7.223; 7.С17.240;
7.С1.7.244; 7.С1.7.243; 7.С1.7.247; 7.С1.15.157; 7.С1.15.158; 7.С1.15.196; 7.С1.15.223;
7.С1.15.240; 7.С1.15.244; 7.С1,15.243; 7.С1.15.247; 7.С1.16.157; 7.С1.16,158; 7.С1.16.196;
7.С1.16.223; 7.С1.16.240; 7.С1.16.244; 7.С1.16.243; 7.С1.16.247; 7.С1.18.157; 7.С1.18.158;
7.С1.18.196; 7.С1.18.223; 7.С1.18.240; 7.С1.18.244; 7.С1.18.243; 7.С1.18.247; 7.С1.26.157;
7.С1.26.158; 7.С1.26.196; 7.С1.26.223; 7.С1.26.240; 7.С1.26.244; 7.С1.26.243; 7.С1.26.247;
7.С1.27.157; 7.С1.27.158; 7.С1.27.196; 7.С1.27.223; 7.С1.27.240; 7.С1.27.244; 7.С1.27.243;
7.С1.27.247; 7.С1.29.157; 7.С1.29.158; 7.С1.29.196; 7.С1.29.223; 7.С1.29.240; 7.С1.29.244;
7.С1.29.243; 7.С1.29.247; 7.С1.54.157; 7.С1.54.158; 7.С1.54.196; 7.С1.54.223; 7.С1.54.240;
7.С1.54.244; 7.С1.54.243; 7.С1.54.247; 7.С1.55.157; 7.С1.55.158; 7.С1.55.196; 7.С1.55.223;
7.С1.55.240; 7.С1.55.244; 7.С1.55.243; 7.С1.55.247; 7.С1.56.157; 7.С1.56.158; 7.С1.56.196;
7.С1.56.223; 7.С1.56.240; 7.С1.56.244; 7.С1.56.243; 7.С1.56.247; 7.С1.157.157;
7.С1.157.158; 7.С1.157.196; 7.С1.157.223; 7.С1.157.240; 7.С1.157.244; 7.С1.157.243;
7.С1.157.247; 7.С1.196.157; 7.С1.196.158; 7.С1.196.196; 7.С1.196.223; 7.С1.196.240;
7.С1.196.244; 7.С1.196.243; 7.С1.196.247; 7.С1.223.157; 7.С1.223.158; 7.С1.223.196;
7.С1.223.223; 7.С1.223.240; 7.С1.223.244; 7.С1.223.243; 7.С1.223.247; 7.С1.24О.157;
7.С1.240.158; 7.С1.240.196; 7.С1.240.223; 7.С1.240.240; 7.С1.240.244; 7.С1.240.243;
7.С1.240.247; 7.С1.244.157; 7.С1.244.158; 7.С1.244.196; 7.С1.244.223; 7.С1.244.240;
7.С1.244.244; 7.С1.244.243; 7.С1.244.247; 7.С1.247.157; 7.С1.247.158; 7.С1.247.196;
7.С1.247.223; 7.С1.247.240; 7.С1.247.244; 7.С1.247.243; 7.С1.247.247;
Пролекарства 7. СО
7.СО.4.157; 7.СО.4.158; 7.СО.4.196; 7.СО.4.223; 7.СО.4.240; 7.СО.4.244; 7.СО.4.243;
7.СО.4.247; 7.СО.5.157; 7.СО.5.158; 7.СО.5.196; 7.СО.5.223; 7.СО.5.240; 7.СО.5.244;
7.СО.5.243; 7.СО.5.247; 7.СО.7.157; 7.СО.7.158; 7.СО.7.196; 7.СО.7.223; 7.СО.7.240;
7.СО.7.244; 7.СО.7.243; 7.СО.7.247; 7.СО.15.157; 7.СО.15.158; 7.СО.15.196;
7.СО.15.223; 7.СО.15.240; 7.СО.15.244; 7.СО.15.243; 7.СО.15.247; 7.СО.16.157;
7.СО.16.158; 7.СО.16.196; 7.СО.16.223; 7.СО.16.240; 7.СО.16.244; 7.СО.16.243;
7.СО.16.247; 7.СО.18.157; 7.СО.18.158; 7.СО.18.196; 7.СО.18.223; 7.СО.18.240;
7.СО.18.244; 7.СО.18.243; 7.СО.18.247; 7.СО.26.157; 7.СО.26.158; 7.СО.26.196;
7.СО.26.223; 7.СО.26.240; 7.СО.26.244; 7.СО.26.243; 7.СО.26.247; 7.СО.27.157;
7.СО.27.158; 7.СО.27.196; 7.СО.27.223; 7.СО.27.240; 7.СО.27.244; 7.СО.27.243;
7.СО.27.247; 7.СО.29.157; 7.СО.29.158; 7.СО.29.196; 7.СО.29.223; 7.СО.29.240;
7.СО.29.244; 7.СО.29.243; 7.СО.29.247; 7.СО.54.157; 7.СО.54.158; 7.СО.54.196;
7.СО.54.223; 7.СО.54.240; 7.СО.54.244; 7.СО.54.243; 7.СО.54.247; 7.СО.55.157;
7.СО.55.158; 7.СО.55.196; 7.СО.55.223; 7.СО.55.240; 7.СО.55.244; 7.СО.55.243;
7.СО.55.247; 7.СО.56.157; 7.СО.56.158; 7.СО.56.196; 7.СО.56.223; 7.СО.56.240;
7.СО.56.244; 7.СО.56.243; 7.СО.56.247; 7.СО.157.157; 7.СО.157.158; 7.СО.157.196;
7.СО.157.223; 7.СО.157.240; 7.СО.157.244; 7.СО.157.243; 7.СО.157.247; 7.СО.196.157;
7.СО.196.158; 7.СО.196.196; 7.СО.196.223; 7.СО.196.240; 7.СО.196.244; 7.СО.196.243;
7.СО.196.247; 7.СО.223.157; 7.СО.223.158; 7.СО.223.196; 7.СО.223.223; 7.СО.223.240;
7.СО.223.244; 7.СО.223.243; 7.СО.223.247; 7.СО.240.157; 7.СО.240.158; 7.СО.240.196;
7.СО.240.223; 7.С0.240.240; 7.СО.240.244; 7.СО.240.243; 7.СО.240.247; 7.СО.244.157;
7.С0.244.158; 7.СО.244.196; 7.С0.244.223; 7.СО.244.240; 7.СО.244.244; 7.СО.244.243;
7.СО.244.247; 7.СО.4.157; 7.СО.4.158; 7.СО.4.196; 7.СО.4.223; 7.СО.4.240; 7.СО.4.244;
7.СО.4.243; 7.СО.4.247;
- 362 014685
Пролекарства 8.АН
8.АН.4.157; 8.АН.4.158; 8.АН.4.196; 8.АН.4.223; 8.АН.4.240; 8.АН.4.244; 8.АН.4.243;
8.АН.4.247; 8.АН.5.157; 8.АН.5.158; 8.АН.5.196; 8.АН.5.223; 8.АН.5.240; 8.АН.5.244;
8.АН.5.243; 8.АН.5.247; 8.АН.7.157; 8.АН.7.158; 8.АН.7.196; 8.АН.7.223; 8.АН.7.240;
8.АН.7.244; 8.АН.7.243; 8.АН.7.247; 8.АН.15.157; 8.АН.15.158; 8.АН.15.196;
8.АН.15.223; 8.АН.15.240; 8.АН.15.244; 8.АН.15.243; 8.АН.15.247; 8.АН.16.157;
8.АН.16.158; 8.АН.16.196; 8.АН.16.223; 8.АН.16.240; 8.АН.16.244; 8.АН.16.243;
8.АН.16.247; 8.АН.18.157; 8.АН.18.158; 8.АН.18.196; 8.АН.18.223; 8.АН.18.240;
8.АН.18.244; 8.АН.18.243; 8.АН.18.247; 8.АН.26.157; 8.АН.26.158; 8.АН.26.196;
8.АН.26.223; 8.АН.26.240; 8.АН.26.244; 8.АН.26.243; 8.АН.26.247; 8.АН.27.157;
8.АН.27.158; 8.АН.27.196; 8.АН.27.223; 8.АН.27.240; 8.АН.27.244; 8.АН.27.243;
8.АН.27.247; 8.АН.29.157; 8.АН.29.158; 8.АН.29.196; 8.АН.29.223; 8.АН.29.240;
8.АН.29.244; 8.АН.29.243; 8.АН.29.247; 8.АН.54.157; 8.АН.54.158; 8.АН.54.196;
8.АН.54.223; 8.АН.54.240; 8.АН.54.244; 8.АН.54.243; 8.АН.54.247; 8.АН.55.157;
8.АН.55.158; 8.АН.55.196; 8.АН.55.223; 8.АН.55.240; 8.АН.55.244; 8.АН.55.243;
8.АН.55.247; 8.АН.56.157; 8.АН.56.158; 8.АН.56.196; 8.АН.56.223; 8.АН.56.240;
8.АН.56.244; 8.АН.56.243; 8.АН.56.247; 8.АН.157.157; 8.АН.157.158; 8.АН.157.196;
8.АН.157.223; 8.АН.157.240; 8.АН.157.244; 8.АН.157.243; 8.АН.157.247; 8.АН.196.157;
8.АН. 196.158; 8.АН.196.196; 8.АН.196.223; 8.АН.196.240; 8.АН.196.244; 8.АН.196.243;
8.АН.196.247; 8.АН.223.157; 8.АН.223.158; 8.АН.223.196; 8.АН.223.223; 8.АН.223.240;
8.АН.223.244; 8.АН.223.243; 8.АН.223.247; 8.АН.240.157; 8.АН.240.158; 8.АН.240.196;
8.АН.240.223; 8.АН.240.240; 8.АН.240.244; 8.АН.240.243; 8.АН.240.247; 8.АН.244.157;
8.АН.244.158; 8.АН.244.196; 8.АН.244.223; 8.АН.244.240; 8.АН.244.244; 8.АН.244.243;
8.АН.244.247; 8.АН.247.157; 8.АН.247.158; 8.АН.247.196; 8.АН.247.223; 8.АН.247.240;
8.АН.247.244; 8.АН.247.243; 8.АН.247.247;
Пролекарства 8.ΆΙ
8.А1.4.157; 8.ΑΙ4.158; 8.А14.196; 8.АЛ.4.223; 8.А14.240; 8.А1.4.244; 8.ΑΙ4.243;
8.А1.4.247; 8.А15.157; 8.А15.158; 8.А15.196; 8.А15.223; 8.А1.5.240; 8.А1.5.244;
8.А1.5.243; 8.Λ.1.5.247; 8.А17.157; 8.А1.7.158; 8.ΑΙ7.196; 8.А1.7.223; 8.А1.7.240;
8.А4.7.244; 8.ΑΙ7.243; 8.ΑΊ.7.247; 8.А3.15.157; 8.АЫ5.158; 8.АЫ5.196; 8.АЫ5.223;
8.АЛ.15.240; 8.ΑΙ.15.244; 8.А1.15.243; 8.А1.15.247; 8.АЫ6.157; 8.АХ16.158; 8.А.1.16.196;
8.А1.16.223; 8.А116.240; 8.А116.244; 8.АЫ6.243; 8.ΑΙ16.247; 8.АЫ8.157; 8.АП8.158;
8.АЫ8.196; 8.ΑΙ18.223; 8.ΑΙ18.240; 8.АН8.244; 8.АЫ8.243; 8.А1.18.247; 8.А126.157;
8.А1.26.158; 8.ΑΙ26.196; 8.ΑΙ26.223; 8.АЛ26.240; 8.А1.26.244; 8.А1.26.243; 8.А1.26.247;
8.А127.157; 8.ΑΙ27.158; 8.ΑΙ27.196; 8.ΑΙ27.223; 8.ΑΙ27.240; 8.А1.27.244; 8.А1.27.243;
8.А127.247; 8.А1.29.157; 8.ΑΙ.29.158; 8.А1.29.196; 8.ΑΙ29.223; 8.А1.29.240; 8.ΑΙ29.244;
8.А1.29.243; 8.ΑΙ29.247; 8.А1.54.157; 8.А1.54.158; 8.ΑΙ54.196; 8.А1.54.223; 8.А1.54.240;
8.А1.54.244; 8.А1.54.243; 8.А1.54.247; 8.ΑΙ55.157; 8.А155.158; 8.А155.196; 8.АХ55.223;
8.А155.240; 8.ΑΙ55.244; 8.А155.243; 8.А1.55.247; 8.А1.56.157; 8.А156.158; 8.А1.56.196;
8.А156.223; 8.А156.240; 8.АЛ.56.244; 8.ΑΙ56.243; 8.А1.56.247; 8.А1157.157;
8.А1.157.158; 8.А1.157.196; 8.ΑΙ157.223; 8.А1.157.240; 8.А1.157.244; 8.А1.157.243;
8.А1.157.247; ВАЛ.196.157; 8.А1196.158; 8.ΑΙ196.196; 8.А1.196.223; 8.А1.196.240;
8.А1.196.244; 8.А1.196.243; 8.ΑΙ196.247; 8.ΑΙ223.157; 8.ΑΙ223.158; 8.А1.223.196;
8.А1.223.223; 8.А1.223.240; 8.ΑΙ223.244; 8.ΑΙ223.243; 8.А1.223.247; 8.А1.240.157;
8.АЛ.240.158; 8.А1.240.196; 8.ΑΙ240.223; 8.А1240.240; 8.АЛ.240.244; 8.А1.240.243;
8.АЛ.240.247; 8.А1.244.157; 8.А1244.158; 8.А1.244.196; 8.А1244.223; 8.ΑΙ244.240;
8.А1.244.244; 8.А1.244.243; 8.А1244.247; 8.А1.247.157; 8.А1.247.158; 8.А1.247.196;
8.АЛ.247.223; 8.А1.247.240; 8.А1247.244; 8.ΑΙ247.243; 8.ΑΙ247.247;
- 363 014685
Пролекарства 8.ΑΝ
8.ΑΝ.4.157; 8.ΑΝ.4.158; 8.ΑΝ.4.196; 8.ΑΝ.4.223; 8.ΑΝ.4.240; 8.ΑΝ.4.244; 8.ΑΝ.4.243;
8.ΑΝ.4.247; 8.ΑΝ.5.157; 8.ΑΝ.5.158; 8.ΑΝ.5.196; 8.ΑΝ.5.223; 8.ΑΝ.5.240; 8.ΑΝ.5.244;
8.ΑΝ.5.243; 8.ΑΝ.5.247; 8.ΑΝ.7.157; 8.ΑΝ.7.158; 8.ΑΝ.7.196; 8.ΑΝ.7.223; 8.ΑΝ.7.240;
8.ΑΝ.7.244; 8.ΑΝ.7.243; 8.ΑΝ.7.247; 8.ΑΝ.15.157; 8.ΑΝ.15.158; 8.ΑΝ.15.196;
8.ΑΝ.15.223; 8.ΑΝ.15.240; 8.ΑΝ.15.244; 8.ΑΝ.15.243; 8.ΑΝ.15.247; 8.ΑΝ.16.157;
8.ΑΝ.16.158; 8.ΑΝ.16.196; 8.ΑΝ.16.223; 8.ΑΝ.16.240; 8.ΑΝ.16.244; 8.ΑΝ.16.243;
8.ΑΝ.16.247; 8.ΑΝ.18.157; 8.ΑΝ.18.158; 8.ΑΝ.18.196; 8.ΑΝ.18.223; 8.ΑΝ.18.240;
8.ΑΝ.18.244; 8.ΑΝ.18.243; 8.ΑΝ.18.247; 8.ΑΝ.26.157; 8.ΑΝ.26.158; 8.ΑΝ.26.196;
8.ΑΝ.26.223; 8.ΑΝ.26.240; 8.ΑΝ.26.244; 8.ΑΝ.26.243; 8.ΑΝ.26.247; 8.ΑΝ.27.157;
8.ΑΝ.27.Ι58; 8.ΑΝ.27.196; 8.ΑΝ.27.223; 8.ΑΝ.27.240; 8.ΑΝ.27.244; 8.ΑΝ.27.243;
8.ΑΝ.27.247; 8.ΑΝ.29.157; 8.ΑΝ.29.158; 8.ΑΝ.29.196; 8.ΑΝ.29.223; 8.ΑΝ.29.240;
8.ΑΝ.29.244; 8.ΑΝ.29.243; 8.ΑΝ.29.247; 8.ΑΝ.54.157; 8.ΑΝ.54.158; 8.ΑΝ.54.196;
8.ΑΝ.54.223; 8.ΑΝ.54.240; 8.ΑΝ.54.244; 8.ΑΝ.54.243; 8.ΑΝ.54.247; 8.ΑΝ.55.157;
8.ΑΝ.55.158; 8.ΑΝ.55.196; 8.ΑΝ.55.223; 8.ΑΝ.55.240; 8.ΑΝ.55.244; 8.ΑΝ.55.243;
8.ΑΝ.55.247; 8.ΑΝ.56.157: 8.ΑΝ.56.158; 8.ΑΝ.56.196; 8.ΑΝ.56.223; 8.ΑΝ.56.240;
8.ΑΝ.56.244; 8.ΑΝ.56.243; 8.ΑΝ.56.247; 8.ΑΝ.157.157; 8.ΑΝ.157.158; 8.ΑΝ.157.196;
8.ΑΝ.157.223; 8.ΑΝ.157.240; 8.ΑΝ.157.244; 8.ΑΝ.157.243; 8.ΑΝ.157.247; 8.ΑΝ.196.157;
8.ΑΝ.196.158; 8.ΑΝ.196.196; 8.ΑΝ.196.223; 8.ΑΝ.196.240; 8.ΑΝ.196.244; 8.ΑΝ.196.243;
8.ΑΝ.Ι96.247; 8.ΑΝ.223.157; 8.ΑΝ.223.158; 8.ΑΝ.223.196; 8.ΑΝ.223.223; 8.ΑΝ.223.240;
8.ΑΝ.223.244; 8.ΑΝ.223.243; 8.ΑΝ.223.247; 8.ΑΝ.240.157; 8.ΑΝ.240.158; 8.ΑΝ.240.196;
8.ΑΝ.240.223; 8.ΑΝ.240.240; 8.ΑΝ.240.244; 8.ΑΝ.240.243; 8.ΑΝ.240.247; 8.ΑΝ.244.157;
8.ΑΝ.244.158; 8.ΑΝ.244.196; 8.ΑΝ.244.223; 8.ΑΝ.244.240; 8.ΑΝ.244.244; 8.ΑΝ.244.243;
8.ΑΝ.244.247; 8.ΑΝ.247.157; 8.ΑΝ.247.158; 8.ΑΝ.247.196; 8.ΑΝ.247.223; 8.ΑΝ.247.240;
8.ΑΝ.247.244; 8.ΑΝ.247.243; 8.ΑΝ.247.247;
Пролекарства 8.АР
8.АР.4.157; 8.АР.4.158; 8.АР.4.196; 8.АР.4.223; 8.АР.4.240; 8.АР.4.244; 8.АР.4.243;
8.АР.4.247; 8.АР.5.157; 8.АР.5.158; 8.АР.5.196; 8.АР.5.223; 8.АР.5.240; 8.АР.5.244;
8.АР.5.243; 8.АР.5.247; 8.АР.7.157; 8.АР.7.158; 8.АР.7.196; 8.АР.7.223; 8.АР.7.240;
8.АР.7.244; 8.АР.7.243; 8.АР.7.247; 8.АР.15.157; 8.АР.15.158; 8.АР.15.196; 8.АР.15.223;
8.АР.15.240; 8.АР.15.244; 8.АР.15.243; 8.АР.15.247; 8.АР.16.157; 8.АР.16.158;
8.АР.16.196; 8.АР.16.223; 8.АР.16.240; 8.АР.16.244; 8.АР.16.243; 8.АР.16.247;
8.АР.18.157; 8.АР.18.158; 8.ΑΡ.18.Ι96; 8.АР.18.223; 8.АР.18.240; 8.АР.18.244;
8.АР.18.243; 8.АР.18.247; 8.АР.26.157; 8.АР.26.158; 8.АР.26.196; 8.АР.26.223;
8.АР.26.240; 8.АР.26.244; 8.АР.26.243; 8.АР.26.247; 8.АР.27.157; 8.АР.27.158;
8.АР.27.196; 8.АР.27.223; 8.АР.27.240; 8.АР.27.244; 8.АР.27.243; 8.АР.27.247;
8.АР.29.157; 8.АР.29.158; 8.АР.29.196; 8.АР.29.223; 8.АР.29.240; 8.АР.29.244;
8.АР.29.243; 8.АР.29.247; 8.АР.54.157; 8.АР.54.158; 8.АР.54.196; 8.АР.54.223;
8.АР.54.240; 8.АР.54.244; 8.АР.54.243; 8.АР.54.247; 8.АР.55.157; 8.АР.55.158;
8.ΑΡ.55.Ι96; 8.АР.55.223; 8.АР.55.240; 8.АР.55.244; 8.АР.55.243; 8.АР.55.247;
8.АР.56.157; 8.АР.56.158; 8.АР.56.196; 8.АР.56.223; 8.АР.56.240; 8.АР.56.244;
8.АР.56.243; 8.АР.56.247; 8.АР.157.157; 8.АР.157.158; 8.АР.157.196; 8.АР.157.223;
8.АР.157.240; 8.АР.157.244; 8.АР.157.243; 8.АР.157.247; 8.ΑΡ.Ι96.157; 8.АР.196.158;
8.АР.196.196; 8.АР.196.223; 8.АР.196.240; 8.АР.196.244; 8.АР.196.243; 8.АР.196.247;
8.АР.223.157; 8.АР.223.158; 8.АР.223.196; 8.АР.223.223; 8.АР.223.240; 8.АР.223.244;
8.АР.223.243; 8.АР.223.247; 8.АР.240.157; 8.АР.240.158; 8.АР.240.196; 8.АР.240.223;
8.АР.240.240; 8.АР.240.244; 8.АР.240.243; 8.АР.240.247; 8.АР.244.157; 8.АР.244.158;
8.АР.244.196; 8.АР.244.223; 8.АР.244.240; 8.АР.244.244; 8.АР.244.243; 8.АР.244.247;
8.АР.247.157; 8.АР.247.158; 8.АР.247.196; 8.АР.247.223; 8.АР.247.240; 8.АР.247.244;
8.АР.247.243; 8.АР.247.247;
- 364 014685
Пролекарства 8.ΑΖ
8.ΑΖ.4.157; 8.ΑΖ.4.158; 8.ΑΖ.4.196; 8.ΑΖ.4.223; 8.ΑΖ.4.240; 8.ΑΖ.4.244; 8.ΑΖ.4.243;
8.ΑΖ.4.247; 8.ΑΖ.5.157; 8.ΑΖ.5.158; 8.ΑΖ.5.196; 8.ΑΖ.5.223; 8.ΑΖ.5.240; 8.ΑΖ.5.244;
8.ΑΖ.5.243; 8.ΑΖ.5.247; 8.ΑΖ.7.157; 8.ΑΖ.7.158; 8.ΑΖ.7.196; 8.ΑΖ.7.223; 8.ΑΖ.7.240;
8.ΑΖ.7.244; 8.ΑΖ.7.243; 8.ΑΖ.7.247; 8.ΑΖ.15.157; 8.ΑΖ. 15.158; 8.ΑΖ.15.196; 8.ΑΖ.15.223;
8.ΑΖ.15.240; 8.ΑΖ.15.244; 8.ΑΖ.15.243; 8.ΑΖ.15.247; 8.ΑΖ.16.157; 8.ΑΖ.16.158;
8.ΑΖ.16.196; 8.ΑΖ.16.223; 8.ΑΖ. 16.240; 8.ΑΖ.16.244; 8.ΑΖ.16.243; 8.ΑΖ.16.247;
8.ΑΖ.18.157; 8.ΑΖ.18.158; 8.ΑΖ.18.196; 8.ΑΖ.18.223; 8.ΑΖ.18.240; 8.ΑΖ.18.244;
8.ΑΖ.18.243; 8.ΑΖ.18.247; 8.ΑΖ.26.157; 8.ΑΖ.26.158; 8.ΑΖ.26.196; 8.ΑΖ.26.223;
8.ΑΖ.26.240; 8.ΑΖ.26.244; 8.ΑΖ.26.243; 8.ΑΖ.26.247; 8.ΑΖ.27.157; 8.ΑΖ.27.158;
8.ΑΖ.27.196; 8.ΑΖ.27.223; 8.ΑΖ.27.240; 8.ΑΖ.27.244; 8.ΑΖ.27.243; 8.ΑΖ.27.247;
8.ΑΖ.29.157; 8.ΑΖ.29.158; 8.ΑΖ.29.196; 8.ΑΖ.29.223; 8.ΑΖ.29.240; 8.ΑΖ.29.244;
8.ΑΖ.29.243; 8.ΑΖ.29.247; 8.ΑΖ.54.157; 8.ΑΖ.54.158; 8.ΑΖ.54.196; 8.ΑΖ.54.223;
8.ΑΖ.54.240; 8.ΑΖ.54.244; 8.ΑΖ.54.243; 8.ΑΖ.54.247; 8.ΑΖ.55.157; 8.ΑΖ.55.158;
8.ΑΖ.55.196; 8.ΑΖ.55.223; 8.ΑΖ.55.240; 8.ΑΖ.55.244; 8.ΑΖ.55.243; 8.ΑΖ.55.247;
8.ΑΖ.56.157; 8.ΑΖ.56.158; 8.ΑΖ.56.196; 8.ΑΖ.56.223; 8.ΑΖ.56.240; 8.ΑΖ.56.244;
8.ΑΖ.56.243; 8.ΑΖ.56.247; 8.ΑΖ.157.157; 8.ΑΖ.157.158; 8.ΑΖ.157.196; 8.ΑΖ.157.223;
8.ΑΖ.157.240; 8.ΑΖ.157.244; 8.ΑΖ.157.243; 8.ΑΖ.157.247; 8.ΑΖ.196.157; 8.ΑΖ.196.158;
8.ΑΖ.196.196; 8.ΑΖ.196.223; 8.ΑΖ.196.240; 8.ΑΖ.196.244; 8.ΑΖ.196.243; 8.ΑΖ.196.247;
8.ΑΖ.223.157; 8.ΑΖ.223.158; 8.ΑΖ.223.196; 8.ΑΖ.223.223; 8.ΑΖ.223.240; 8.ΑΖ.223.244;
8.ΑΖ.223.243; 8.ΑΖ.223.247; 8.ΑΖ.240.157; 8.ΑΖ.240.158; 8.ΑΖ.240.196; 8.ΑΖ.240.223;
8.ΑΖ.240.240; 8.ΑΖ.240.244; 8.ΑΖ.240.243; 8.ΑΖ.240.247; 8.ΑΖ.244.157; 8.ΑΖ.244.158;
8.ΑΖ.244.196; 8.ΑΖ.244.223; 8.ΑΖ.244.240; 8.ΑΖ.244.244; 8.ΑΖ.244.243; 8.ΑΖ.244.247;
8.ΑΖ.247.157; 8.ΑΖ.247.158; 8.ΑΖ.247.196; 8.ΑΖ.247.223; 8.ΑΖ.247.240; 8.ΑΖ.247.244;
8.ΑΖ.247.243; 8.ΑΖ.247.247;
Пролекарства 8.ВЕ
8.ВР.4.157; 8.ВР.4.158; 8.ВГ.4.196; 8.ВР.4.223; 8.ВР.4.240; 8.ВР.4.244; 8.ВР.4.243;
8.ВР.4.247; 8.ВР.5.157; 8.ВР.5.158; 8.ВР.5.196; 8.ВР.5.223; 8.ВР.5.240; 8.ВР.5.244;
8.ВР.5.243; 8.ВР.5.247; 8.ВР.7.157; 8.ВР.7.158; 8.ВР.7.196; 8.ВР.7.223; 8.ВР.7.240;
8.ВР.7.244; 8.ВГ.7.243; 8.ВГ.7.247; 8.ВР.15.157; 8.ВЕ.15.158; 8.ВР.15.196; 8.ВР.15.223;
8.ВР.15.240; 8.ВЕ.15.244; 8.ВЕ.15.243; 8.ВЕ.15.247; 8.ВЕ.16.157; 8.ВГ. 16.158;
8.ВЕ.16.196; 8.ВЕ.16.223; 8.ВГ.16.240; 8.ВР.16.244; 8.ВЕ.16.243; 8.ВР.16.247;
8.ВР.18.157; 8.ВЕ.18.158; 8.ВЕ.18.196; 8.ВГ.18.223; 8.ВГ.18.240; 8.ВГ.18.244;
8.ВЕ.18.243; 8.ВЕ.18.247; 8.ΒΕ.26.Ι57; 8.ВЕ.26.158; 8.ВЕ.26.196; 8.ВР.26.223;
8.ВР.26.240; 8.ВЕ.26.244; 8.ВГ.26.243; 8.ВР.26.247; 8.ВЕ.27.157; 8.ВР.27.158;
8.ВЕ.27.196; 8.ВР.27.223; 8.ВР.27.240; 8.ВР.27.244; 8.ВЕ.27.243; 8.ВЕ.27.247;
8.ВГ.29.157; 8.ВЕ.29.158; 8.ВГ.29.196; 8.ВР.29.223; 8.ВР.29.240; 8.ВГ.29.244;
8.ВР.29.243; 8.ВГ.29.247; 8.ВЕ.54.157; 8.ВР.54.158; 8.ВЕ.54.196; 8.ВЕ.54.223;
8.ВЕ.54.240; 8.ВЕ.54.244; 8.ВЕ.54.243; 8.ВЕ.54.247; 8.ВЕ.55.157; 8.ВЕ.55.158;
8.ВР.55.196; 8.ВЕ.55.223; 8.ВР.55.240; 8.ВР.55.244; 8.ВР.55.243; 8.ВГ.55.247;
8.ВЕ.56.157; 8.ВЕ.56.158; 8.ВЕ.56.196; 8.ВР.56.223; 8.ВР.56.240; 8.ВГ.56.244;
8.ВР.56.243; 8.ВЕ.56.247; 8.ВР.157.157; 8.ВР.157.158; 8.ВЕ.157.196; 8.ВЕ.157.223;
8.ВР. 157.240; 8.ВР. 157.244; 8.ВГ. 157.243; 8.ВГ. 157.247; 8.ΒΓ.196.Ι57; 8.ВЕ.196.158;
8.ВР.196.196; 8.ВГ.196.223; 8.ВГ.196.240; 8.ВР.196.244; 8.ВР.196.243; 8.ВР.196.247;
8.ВР.223.157; 8.ВР.223.158; 8.ВГ.223.196; 8.ВР.223.223; 8.ВГ.223.240; 8.ВР.223.244;
8.ВЕ.223.243; 8.ВР.223.247; 8.ВР.240.157; 8.ВР.240.158; 8.ВР.240.196; 8.ВР.240.223;
8.ВЕ.240.240; 8.ВР.240.244; 8.ВР.240.243; 8.ВР.240.247; 8.ВР.244.157; 8.ВР.244.158;
8.ВР.244.196; 8.ВР.244.223; 8.ВЕ.244.240; 8.ВР.244.244; 8.ВГ.244.243; 8.ВР.244.247;
8.ВГ.247.157; 8.ВР.247.158; 8.ВР.247.196; 8.ВР.247.223; 8.ВГ.247.240; 8.ВР.247.244;
8.ВЕ.247.243; 8.ВР.247.247;
- 365 014685
Пролекарства 8.С1
8.С1.4.157; 8.С1.4.158; 8.С1.4.196; 8.С1.4.223; 8.С1.4.240; 8.С1.4.244; 8.С1.4.243;
8.С1.4.247; 8.С1.5.157; 8.С1.5.158; 8.С1.5.196; 8.С1.5.223; 8.С1.5.240; 8.С1.5.244;
8.С1.5.243; 8.С1.5.247; 8.С1.7.157; 8.С1.7.158; 8.С1.7.196; 8.С1.7.223; 8.С1.7.240;
8.С1.7.244; 8.С1.7.243; 8.С1.7.247; 8.С1.15.157; 8.С1.15.158; 8.С1.15.196; 8.С1.15.223;
8.С1.15.240; 8.С1.15.244; 8.С1.15.243; 8.С1.15.247; 8.С1.16.157; 8.С1.16.158; 8.С1.16.196;
8.С1.16.223; 8.С1.16.240; 8.С1.16.244; 8.С1.16.243; 8.С1.16.247; 8.С1.18.157; 8.С1.18.158;
8.С1.18.196; 8.С1.18.223; 8.С1.18.240; 8.С1.18.244; 8.С1.18.243; 8.С1.18.247; 8.С1.26.157;
8.С1.26.158; 8.С1.26.196; 8.С1.26.223; 8.С1.26.240; 8.С1.26.244; 8.С1.26.243; 8.С1.26.247;
8.С1.27.157; 8.С1.27.158; 8.С1.27.196; 8.С1.27.223; 8.С1.27.240; 8.С1.27.244; 8.С1.27.243;
8.С1.27.247; 8.С1.29.157; 8.С1.29.158; 8.С1.29.196; 8.С1.29.223; 8.С1.29.240; 8.С1.29.244;
8.С1.29.243; 8.С1.29.247; 8.С1.54.157; 8.С1.54.158; 8.С1.54.196; 8.С1.54.223; 8.С1.54.240;
8.С1.54.244; 8.С1.54.243; 8.С1.54.247; 8.С1.55.157; 8.С1.55.158; 8.С1.55.196; 8.С1.55.223;
8.С1.55.240; 8.С1.55.244; 8.С1.55.243; 8.С1.55.247; 8.С1.56.157; 8.С1.56.158; 8.С1.56.196;
8.С1.56.223; 8.С1.56.240; 8.С156.244; 8.С1.56.243; 8.С1.56.247; 8.С1.157.157;
8.С1.157.158; 8.С1.157.196; 8.С1.157.223; 8.С1.157.240; 8.С1.157.244; 8.С1.157.243;
8.С1.157.247; 8.С1.196.157; 8.С1.196.158; 8.С1.196.196; 8.С1.196.223; 8.С1.196.240;
8.С1.196.244; 8.С1.196.243; 8.С1.196.247; 8.С1.223.157; 8.С1.223.158; 8.С1.223.196;
8.С1.223.223; 8.С1.223.240; 8.С1.223.244; 8.С1.223.243; 8.С1.223.247; 8.С1.240.157;
8.С1.240.158; 8.С1.240.196; 8.С1.240.223; 8.С1.240.240; 8.С1.240.244; 8.С1.240.243;
8.С1.240.247; 8.С1.244.157; 8.С1.244.158; 8.С1.244.196; 8.С1.244.223; 8.С1.244.240;
8.С1.244.244; 8.С1.244.243; 8.С1.244.247; 8.С1.247.157; 8.С1.247.158; 8.С1.247.196;
8.С1.247.223; 8.С1.247.240; 8.С1.247.244; 8.С1.247.243; 8.С1.247.247;
Пролекарства 8. СО
8.СО.4.157; 8.СО.4.158; 8.СО.4.196; 8.СО.4.223; 8.СО.4.240; 8.СО.4.244; 8.СО.4.243;
8.СО.4.247; 8.СО.5.157; 8.СО.5.158; 8.СО.5.196; 8.СО.5.223; 8.СО.5.240; 8.СО.5.244;
8.СО.5.243; 8.СО.5.247; 8.СО.7.157; 8.СО.7.158; 8.СО.7.196; 8.СО.7.223; 8.СО.7.240;
8.СО.7.244; 8.СО.7.243; 8.СО.7.247; 8.СО. 15.157; 8.СО.15.158; 8.СО.15.196;
8.СО.15.223; 8.СО.15.240; 8.СО.15.244; 8.СО.15.243; 8.СО.15.247; 8.СО.16.157;
8.СО.16.158; 8.СО.16.196; 8.СО.16.223; 8.СО.16.240; 8.СО.16.244; 8.СО.16.243;
8.СО.16.247; 8.СО.18.157; 8.СО.18.158; 8.СО.18.196; 8.СО.18.223; 8.СО.18.240;
8.СО,18.244; 8.СО.18.243; 8.СО.18.247; 8.СО.26.157; 8.СО.26.158; 8.СО.26.196;
8.СО.26.223; 8.СО.26.240; 8.СО.26.244; 8.СО.26.243; 8.СО.26.247; 8.СО.27.157;
8.СО.27.158; 8.СО.27.196; 8.СО.27.223; 8.СО.27.240; 8.СО.27.244; 8.СО.27.243;
8.СО.27.247; 8.СО.29.157; 8.СО.29.158; 8.СО.29.196; 8.СО.29.223; 8.СО.29.240;
8.СО.29.244; 8.СО.29.243; 8.СО.29.247; 8.СО.54.157; 8.СО.54.158; 8.СО.54.196;
8.СО.54.223; 8.СО.54.240; 8.СО.54.244; 8.СО.54.243; 8.СО.54.247; 8.СО.55.157;
8.СО.55.158; 8.СО.55.196; 8.СО.55.223; 8.СО.55.240; 8.СО.55.244; 8.СО.55.243;
8.СО.55.247; 8.СО.56.157; 8.СО.56.158; 8.СО.56.196; 8.СО.56.223; 8.СО.56.240;
8.СО.56.244; 8.СО.56.243; 8.СО.56.247; 8.СО.157.157; 8.СО.157.158; 8.СО.157.196;
8.СО.157.223; 8.СО.157.240; 8.СО.157.244; 8.СО.157.243; 8.СО.157.247; 8.СО.196.157;
8.СО.196.158; 8.СО.196.196; 8.СО.196.223; 8.СО.196.240; 8.СО.196.244; 8.СО.196.243;
8.СО.196.247; 8.СО.223.157; 8.СО.223.158; 8.СО.223.196; 8.СО.223.223; 8.СО.223.240;
8.СО.223.244; 8.СО.223.243; 8.СО.223.247; 8.СО.240.157; 8.СО.240.158; 8.СО.240.196;
8.СО.240.223; 8.С0.240.240; 8.СО.240.244; 8.СО.240.243; 8.СО.240.247; 8.СО.244.157;
8.СО.244.158; 8.СО.244.196; 8.СО.244.223; 8.СО.244.240; 8.СО.244.244; 8.СО.244.243;
8.СО.244.247; 8.СО.247.157; 8.СО.247.158; 8.СО.247.196; 8.СО.247.223; 8.СО.247.240;
8.СО.247.244; 8.СО.247.243; 8.СО.247.247;
- 366 014685
Пролекарства 9.АН
9.АН.4.157; 9.АН.4.158; 9.АН.4.196; 9.АН.4.223; 9.АН.4.240; 9.АН.4.244; 9.АН.4.243;
9.АН.4.247; 9.АН.5.157; 9.АН.5.158; 9.АН.5.196; 9.АН.5.223; 9.АН.5.240; 9.АН.5.244;
9.АН.5.243; 9.АН.5.247; 9.АН.7.157; 9.АН.7.158; 9.АН.7.196; 9.АН.7.223; 9.АН.7.240;
9.АН.7.244; 9.АН.7.243; 9.АН.7.247; 9.АН.15.157; 9.АН.15.158; 9.АН.15.196;
9.АН. 15.223; 9.АН.15.240; 9.АН.15.244; 9.АН.15.243; 9.АН.15.247; 9.АН.16.157;
9.АН.16.158; 9.АН.16.196; 9.АН.16.223; 9.АН.16.240; 9.АН.16.244; 9.АН.16.243;
9.АН.16.247; 9.АН.18.157; 9.АН.18.158; 9.АН.18.196; 9.АН.18.223; 9.АН.18.240;
9.АН.18.244; 9.АН.18.243; 9.АН.18.247; 9.АН.26.157; 9.АН.26.158; 9.АН.26.196;
9.АН.26.223; 9.АН.26.240; 9.АН.26.244; 9.АН.26.243; 9.АН.26.247; 9.АН.27.157;
9.АН.27.158; 9.АН.27.196; 9.АН.27.223; 9.АН.27.240; 9.АН.27.244; 9.АН.27.243;
9.АН.27.247; 9.АН.29.157; 9.АН.29.158; 9.АН.29.196; 9.АН.29.223; 9.АН.29.240;
9.АН.29.244; 9.АН.29.243; 9.АН.29.247; 9.АН.54.157; 9.АН.54.158; 9.АН.54.196;
9.АН.54.223; 9.АН.54.240; 9.АН.54.244; 9.АН.54.243; 9.АН.54.247; 9.АН.55.157;
9.АН.55.158; 9.АН.55.196; 9.АН.55.223; 9.АН.55.240; 9.АН.55.244; 9.АН.55.243;
9.АН.55.247; 9.АН.56.157; 9.АН.56.158; 9.АН.56.196; 9.АН.56.223; 9.АН.56.240;
9.АН.56.244; 9.АН.56.243; 9.АН.56.247; 9.АН.157.157; 9.АН.157.158; 9.АН.157.196;
9.АН.157.223; 9.АН.157.240; 9.АН.157.244; 9.АН.157.243; 9.АН.157.247; 9.АН.196.157;
9.АН.196.158; 9.АН.196.196; 9.АН.196.223; 9.АН.196.240; 9.АН.196.244; 9.АН.196.243;
9.АН.196.247; 9.АН.223.157; 9.АН.223.158; 9.АН.223.196; 9.АН.223.223; 9.АН.223.240;
9.АН.223.244; 9.АН.223.243; 9.АН.223.247; 9.АН.240.157; 9.АН.240.158; 9.АН.240.196;
9.АН.240.223; 9.АН.240.240; 9.АН.240.244; 9.АН.240.243; 9.АН.240.247; 9.АН.244.157;
9.АН.244.158; 9.АН.244.196; 9.АН.244.223; 9.АН.244.240; 9.АН.244.244; 9.АН.244.243;
9.АН.244.247; 9.АН.247.157; 9.АН.247.158; 9.АН.247.196; 9.АН.247.223; 9.АН.247.240;
9.АН.247.244; 9.АН.247.243; 9.АН.247.247;
Пролекарства 9.А1
9.А.1.4.157; 9.А.1.4.158; 9.А1.4.196; 9.А1.4.223; 9.А14.240; 9.ΑΙ4.244; 9.ΑΙ4.243;
9.ΑΙ4.247; 9.А15.157; 9.ΑΙ5.158; 9.ΑΙ5.196; 9.ΑΙ5.223; 9.А1.5.240; 9.А2.5.244;
9.ΑΙ5.243; 9.ΑΙ5.247; 9.А17.157; 9.ΑΙ7.158; 9.А17.196; 9.ΑΙ7.223; 9.А5.7.240;
9.ΑΊ.7.244; 9.А17.243; 9.А1.7.247; 9.ΑΊ.15.157; 9.А115.158; 9.АП5.196; 9.ΑΙ15.223;
9.ΑΊ. 15.240; 9.АЗ. 15.244; 9.АЫ5.243; 9.АЛ. 15.247; 9.АХ 16.157; 9.А1.16.158; 9.АЛ16.196;
9.А1.16.223; 9.А1.16.240; 9.ΑΙ16.244; 9.Α.Ι. 16.243; 9.А3.16.247; 9.А3.18.157; 9.А]. 18.158;
9.А1.18.196; 9.АЛ.18.223; 9.Α.Ι.18.240; 9.А118.244; 9.А118.243; 9.ΑΙ18.247; 9.ΑΙ26.157;
9.АЛ.26.158; 9.ΑΙ.26.Ι96; 9.А126.223; 9.ΑΙ26.240; 9.АЕ26.244; 9.АЛ.26.243; 9.ΑΙ26.247;
9.АЛ.27.157; 9.АД.27.158; 9.АЛ.27.196; 9.ΆΕ27.223; 9.ΑΙ27.240; 9.АД.27.244; 9.ΑΙ27.243;
9.АД.27.247; 9.А1.29.157; 9.А1.29.158; 9.А1.29.196; 9.А3.29.223; 9.А1.29.240; 9.ΑΙ29.244;
9.А1.29.243; 9.А1.29.247; 9.АД.54.157; 9.ΑΙ54.158; 9.АЛ.54.196; 9.Α.Ι.54.223; 9.ΑΙ54.240;
9.АЗ.54.244; 9.А1.54.243; 9.А3.54.247; 9.ΑΙ55.157; 9.АЛ.55.158; 9.А1.55.196; 9.ΑΙ55.223;
9.А155.240; 9.А1.55.244; 9.АЛ.55.243; 9.ΑΙ55.247; 9.А3.56.157; 9.А1.56.158; 9.ΑΙ56.196;
9.АД.56.223; 9.А1.56.240; 9.А3.56.244; 9.А156.243; 9.АЛ.56,247; 9.А3.157.157;
9.А1.157.158; 9.А1.157.196; 9.АЛ.157.223; 9.А1.157.240; 9.АЕ157.244; 9.ΑΙ157.243;
9.А1157.247; 9.ΑΙ196.157; 9.АЗ.196.158; 9.Α.Ι.196.196; 9.А3.196.223; 9.ΑΙ196.240;
9.А1196.244; 9.ΑΙ196.243; 9. Αλί 96.247; 9.Αί.223.157; 9.АЕ223.158; 9.А3.223.196;
9.АЕ223.223; 9.А1.223.240; 9.А3.223.244; 9.ΑΙ223.243; 9.А3.223.247; 9.АЕ240.157;
9.А1.240.158; 9.А1.240.196; 9.А1.240.223; 9.АД.240.240; 9.А3.240.244; 9.А1.240.243;
9.АЛ.240.247; 9.А1.244.157; 9.А1.244.158; 9.А1.244.196; 9.А3.244.223; 9.А1.244.240;
9.Λ.1.244.244; 9.ΑΙ244.243; 9.ΑΙ244.247; 9.ΑΙ247.157; 9.АЕ247.158; 9.ΑΙ247.196;
9.А1.247.223; 9.АЛ.247.240; 9.ΑΙ247.244; 9.А1.247.243; 9.ΑΙ247.247;
- 367 014685
Пролекарства 9.ΑΝ
9.ΑΝ.4.157; 9.ΑΝ.4.158; 9.ΑΝ.4.196; 9.ΑΝ.4.223; 9.ΑΝ.4.240; 9.ΑΝ.4.244; 9.ΑΝ.4.243;
9.ΑΝ.4.247; 9.ΑΝ.5.157; 9.ΑΝ.5.158; 9.ΑΝ.5.196; 9.ΑΝ.5.223; 9.ΑΝ.5.240; 9.ΑΝ.5.244;
9.ΑΝ.5.243; 9.ΑΝ.5.247; 9.ΑΝ.7.157; 9.ΑΝ.7.158; 9.ΑΝ.7.196; 9.ΑΝ.7.223; 9.ΑΝ.7.240;
9.ΑΝ.7.244; 9.ΑΝ.7.243; 9.ΑΝ.7.247; 9.ΑΝ.15.157; 9.ΑΝ.15.158; 9.ΑΝ.15.196;
9.ΑΝ.15.223; 9.ΑΝ.15.240; 9.ΑΝ.15.244; 9.ΑΝ.15.243; 9.ΑΝ.15.247; 9.ΑΝ.16.157;
9.ΑΝ.16.158; 9.ΑΝ.16.196; 9.ΑΝ.16.223; 9.ΑΝ.16.240; 9.ΑΝ.16.244; 9.ΑΝ.16.243;
9.ΑΝ. 16.247; 9.ΑΝ. 18.157; 9.ΑΝ. 18.158; 9.ΑΝ. 18.196; 9.ΑΝ. 18.223; 9.ΑΝ. 18.240;
9.ΑΝ. 18.244; 9.ΑΝ. 18.243; 9.ΑΝ. 18.247; 9.ΑΝ.26.157; 9.ΑΝ.26.158; 9.ΑΝ.26.196;
9.ΑΝ.26.223; 9.ΑΝ.26.240; 9.ΑΝ.26.244; 9.ΑΝ.26.243; 9.ΑΝ.26.247; 9.ΑΝ.27.157;
9.ΑΝ.27.158; 9.ΑΝ.27.196; 9.ΑΝ.27.223; 9.ΑΝ.27.240; 9.ΑΝ.27.244; 9.ΑΝ.27.243;
9.ΑΝ.27.247; 9,ΑΝ,29,157; 9.ΑΝ.29.158; 9.ΑΝ.29.196; 9.ΑΝ.29.223; 9.ΑΝ.29.240;
9.ΑΝ.29.244; 9.ΑΝ.29.243; 9.ΑΝ.29.247; 9.ΑΝ.54.157; 9.ΑΝ.54.158; 9.ΑΝ.54.196;
9.ΑΝ.54.223; 9.ΑΝ.54.240; 9.ΑΝ.54.244; 9.ΑΝ.54.243; 9.ΑΝ.54.247; 9.ΑΝ.55.157;
9.ΑΝ.55.158; 9.ΑΝ.55.196; 9.ΑΝ.55.223; 9.ΑΝ.55.240; 9.ΑΝ.55.244; 9.ΑΝ.55.243;
9.ΑΝ.55.247; 9.ΑΝ.56.157; 9.ΑΝ.56.158; 9.ΑΝ.56.196; 9.ΑΝ.56.223; 9.ΑΝ.56.240;
9.ΑΝ.56.244; 9.ΑΝ.56.243; 9.ΑΝ.56.247; 9.ΑΝ.157.157; 9.ΑΝ.157.158; 9.ΑΝ.157.196;
9.ΑΝ.157.223; 9.ΑΝ.157.240; 9.ΑΝ.157.244; 9.ΑΝ. 157.243; 9.ΑΝ. 157.247; 9.ΑΝ.196.157;
9.ΑΝ.196.158; 9.ΑΝ.196.196; 9.ΑΝ.196.223; 9.ΑΝ.196.240; 9.ΑΝ.196.244; 9.ΑΝ.196.243;
9.ΑΝ.196.247; 9.ΑΝ.223.157; 9.ΑΝ.223.158; 9.ΑΝ.223.196; 9.ΑΝ.223.223; 9.ΑΝ.223.240;
9.ΑΝ.223.244; 9.ΑΝ.223.243; 9.ΑΝ.223.247; 9.ΑΝ.240.157; 9.ΑΝ.240.158; 9.ΑΝ.240.196;
9.ΑΝ.240.223; 9.ΑΝ.240.240; 9.ΑΝ.240.244; 9.ΑΝ.240.243; 9.ΑΝ.240.247; 9.ΑΝ.244.157;
9.ΑΝ.244.158; 9.ΑΝ.244.196; 9.ΑΝ.244.223; 9.ΑΝ.244.240; 9.ΑΝ.244.244; 9.ΑΝ.244.243;
9.ΑΝ.244.247; 9.ΑΝ.247.157; 9.ΑΝ.247.158; 9.ΑΝ.247.196; 9.ΑΝ.247.223; 9.ΑΝ.247.240;
9.ΑΝ.247.244; 9.ΑΝ.247.243; 9.ΑΝ.247.247;
Пролекарства 9.АР
9.ΑΡ.4.157; 9.ΑΡ.4.158; 9.ΑΡ.4.196; 9.ΑΡ.4.223; 9.ΑΡ.4.240; 9.ΑΡ.4.244; 9.ΑΡ.4.243;
9.ΑΡ.4.247; 9.ΑΡ.5.157; 9.ΑΡ.5.158; 9.ΑΡ.5.196; 9.ΑΡ.5.223; 9.ΑΡ.5.240; 9.ΑΡ.5.244;
9.ΑΡ.5.243; 9.ΑΡ.5.247; 9.ΑΡ.7.157; 9.ΑΡ.7.158; 9.ΑΡ.7.196; 9.ΑΡ.7.223; 9.ΑΡ.7.240;
9.ΑΡ.7.244; 9.ΑΡ.7.243; 9.ΑΡ.7.247; 9.ΑΡ.15.157; 9.ΑΡ.15.158; 9.ΑΡ.15.196; 9.ΑΡ.15.223;
9.ΑΡ.15.240; 9.ΑΡ.15.244; 9.ΑΡ.Ι5.243; 9.ΑΡ.15.247; 9.ΑΡ.16.157; 9.ΑΡ.16.158;
9.ΑΡ.16.196; 9.ΑΡ.16.223; 9.ΑΡ.16.240; 9.ΑΡ.16.244; 9.ΑΡ.16.243; 9.ΑΡ.16.247;
9.ΑΡ.18.157; 9.ΑΡ.18.158; 9.ΑΡ.18.196; 9.ΑΡ.18.223; 9.ΑΡ.18.240; 9.ΑΡ.18.244;
9.ΑΡ.18.243; 9.ΑΡ.18.247; 9.ΑΡ.26.157; 9.ΑΡ.26.158; 9.ΑΡ.26.196; 9.ΑΡ.26.223;
9.ΑΡ.26.240; 9.ΑΡ.26.244; 9.ΑΡ.26.243; 9.ΑΡ.26.247; 9.ΑΡ.27.157; 9.ΑΡ.27.158;
9.ΑΡ.27.196; 9.ΑΡ.27.223; 9.ΑΡ.27.240; 9.ΑΡ.27.244; 9.ΑΡ.27.243; 9.ΑΡ.27.247;
9.ΑΡ.29.157; 9.ΑΡ.29.158; 9.ΑΡ.29.196; 9.ΑΡ.29.223; 9.ΑΡ.29.240; 9.ΑΡ.29.244;
9.ΑΡ.29.243; 9.ΑΡ.29.247; 9.ΑΡ.54.157; 9.ΑΡ.54.158; 9.ΑΡ.54.196; 9.ΑΡ.54.223;
9.ΑΡ.54.240; 9.ΑΡ.54.244; 9.ΑΡ.54.243; 9.ΑΡ.54.247; 9.ΑΡ.55.157; 9.ΑΡ.55.158;
9.ΑΡ.55.196; 9.ΑΡ.55.223; 9.ΑΡ.55.240; 9.ΑΡ.55.244; 9.ΑΡ.55.243; 9.ΑΡ.55.247;
9.ΑΡ.56.157; 9.ΑΡ.56.158; 9.ΑΡ.56.196; 9.ΑΡ.56.223; 9.ΑΡ.56.240; 9.ΑΡ.56.244;
9.ΑΡ.56.243; 9.ΑΡ.56.247; 9.ΑΡ.157.157; 9.ΑΡ.157.158; 9.ΑΡ.157.196; 9.ΑΡ.157.223;
9.ΑΡ.157.240; 9.ΑΡ.157.244; 9.ΑΡ.157.243; 9.ΑΡ.157.247; 9.ΑΡ.196.157; 9.ΑΡ.196.158;
9.ΑΡ.196.196; 9.ΑΡ.196.223; 9.ΑΡ.196.240; 9.ΑΡ.196.244; 9.ΑΡ.196.243; 9.ΑΡ.196.247;
9.ΑΡ.223.157; 9.ΑΡ.223.158; 9.ΑΡ.223.196; 9.ΑΡ.223.223; 9.ΑΡ.223.240; 9.ΑΡ.223.244;
9.ΑΡ.223.243; 9.ΑΡ.223.247; 9.ΑΡ.240.157; 9.ΑΡ.240.158; 9.ΑΡ.240.196; 9.ΑΡ.240.223;
9.ΑΡ.240.240; 9.ΑΡ.240.244; 9.ΑΡ.240.243; 9.ΑΡ.240.247; 9.ΑΡ.244.157; 9.ΑΡ.244.158;
9.ΑΡ.244.196; 9.ΑΡ.244.223; 9.ΑΡ.244.240; 9.ΑΡ.244.244; 9.ΑΡ.244.243; 9.ΑΡ.244.247;
9.ΑΡ.247.157; 9.ΑΡ.247.158; 9.ΑΡ.247.196; 9.ΑΡ.247.223; 9.ΑΡ.247.240; 9.ΑΡ.247.244;
9.ΑΡ.247.243; 9.ΑΡ.247.247;
- 368 014685
Пролекарства 9.ΑΖ
9.ΑΖ.4.157; 9.ΑΖ.4.158; 9.ΑΖ.4.196; 9.ΑΖ.4.223; 9.ΑΖ.4.240; 9.ΑΖ.4.244; 9.ΑΖ.4.243;
9.ΑΖ.4.247; 9.ΑΖ.5.157; 9.ΑΖ.5.158; 9.ΑΖ.5.196; 9.ΑΖ.5.223; 9.ΑΖ.5.240; 9.ΑΖ.5.244;
9.ΑΖ.5.243; 9.ΑΖ.5.247; 9.ΑΖ.7.157; 9.ΑΖ.7.158; 9.ΑΖ.7.196; 9.ΑΖ.7.223; 9.ΑΖ.7.240;
9.ΑΖ.7.244; 9.ΑΖ.7.243; 9.ΑΖ.7.247; 9.ΑΖ.15.157; 9.ΑΖ.15.158; 9.ΑΖ.15.196; 9.ΑΖ.15.223;
9.ΑΖ.15.240; 9.ΑΖ.15.244; 9.ΑΖ.15.243; 9.ΑΖ.15.247; 9.ΑΖ.16.157; 9.ΑΖ.16.158;
9.ΑΖ.16.196; 9.ΑΖ.16.223; 9.ΑΖ.16.240; 9.ΑΖ.16.244; 9.ΑΖ.16.243; 9.ΑΖ.16.247;
9.ΑΖ.18.157; 9.ΑΖ.18.158; 9.ΑΖ.18.196; 9.ΑΖ.18.223; 9.ΑΖ.18.240; 9.ΑΖ.18.244;
9.ΑΖ.18.243; 9.ΑΖ.18.247; 9.ΑΖ.26.157; 9.ΑΖ.26.158; 9.ΑΖ.26.196; 9.ΑΖ.26.223;
9.ΑΖ.26.240; 9.ΑΖ.26.244; 9.ΑΖ.26.243; 9.ΑΖ.26.247; 9.ΑΖ.27.157; 9.ΑΖ.27.158;
9.ΑΖ.27.196; 9.ΑΖ.27.223; 9.ΑΖ.27.240; 9.ΑΖ.27.244; 9.ΑΖ.27.243; 9.ΑΖ.27.247;
9.ΑΖ.29.157; 9.ΑΖ.29.158; 9.ΑΖ.29.196; 9.ΑΖ.29.223; 9.ΑΖ.29.240; 9.ΑΖ.29.244;
9.ΑΖ.29.243; 9.ΑΖ.29.247; 9.ΑΖ.54.157; 9.ΑΖ.54.158; 9.ΑΖ.54.196; 9.ΑΖ.54.223;
9.ΑΖ.54.240; 9.ΑΖ.54.244; 9.ΑΖ.54.243; 9.ΑΖ.54.247; 9.ΑΖ.55.Ι57; 9.ΑΖ.55.158;
9.ΑΖ.55.196; 9.ΑΖ.55.223; 9.ΑΖ.55.240; 9.ΑΖ.55.244; 9.ΑΖ.55.243; 9.ΑΖ.55.247;
9.ΑΖ.56.157; 9.ΑΖ.56.158; 9.ΑΖ.56.196; 9.ΑΖ.56.223; 9.ΑΖ.56.240; 9.ΑΖ.56.244;
9.ΑΖ.56.243; 9.ΑΖ.56.247; 9.ΑΖ.157.157; 9.ΑΖ.157.158; 9.ΑΖ.157.196; 9.ΑΖ.157.223;
9.ΑΖ.157.240; 9.ΑΖ.157.244; 9.ΑΖ.157.243; 9.ΑΖ.157.247; 9.ΑΖ.196.157; 9.ΑΖ.196.158;
9.ΑΖ.196.196; 9.ΑΖ.196.223; 9.ΑΖ.196.240; 9.ΑΖ.196.244; 9.ΑΖ.196.243; 9.ΑΖ.196.247;
9.ΑΖ.223.157; 9.ΑΖ.223.158; 9.ΑΖ.223.196; 9.ΑΖ.223.223; 9.ΑΖ.223.240; 9.ΑΖ.223.244;
9.ΑΖ.223.243; 9.ΑΖ.223.247; 9.ΑΖ.240.157; 9.ΑΖ.240.158; 9.ΑΖ.240.196; 9.ΑΖ.240.223;
9.ΑΖ.240.240; 9.ΑΖ.240.244; 9.ΑΖ.240.243; 9.ΑΖ.240.247; 9.ΑΖ.244.157; 9.ΑΖ.244.158;
9.ΑΖ.244.Ι96; 9.ΑΖ.244.223; 9.ΑΖ.244.240; 9.ΑΖ.244.244; 9.ΑΖ.244.243; 9.ΑΖ.244.247;
9.ΑΖ.247.157; 9.ΑΖ.247.158; 9.ΑΖ.247.196; 9.ΑΖ.247.223; 9.ΑΖ.247.240; 9.ΑΖ.247.244;
9.ΑΖ.247.243; 9.ΑΖ.247.247;
Пролекарства 9.ВЕ
9.ВР.4.157; 9.ВР.4.158; 9.ВР.4.196; 9.ВР.4.223; 9.ВР.4.240; 9.ВР.4.244; 9.ВР.4.243;
9.ВР.4.247; 9.ВР.5.157; 9.ВР.5.158; 9.ВР.5.196; 9.ВР.5.223; 9.ВР.5.240; 9.ВР.5.244;
9.ВР.5.243; 9.ВР.5.247; 9.ВР.7.157; 9.ВР.7.158; 9.ВР.7.196; 9.ВР.7.223; 9.ВР.7.240;
9.ВР.7.244; 9.ВР.7.243; 9.ВР.7.247; 9.ВР.15.157; 9.ВР.15.158; 9.ВР.15.196; 9.ВР.15.223;
9.ВЕ.15.240; 9.ВР.15.244; 9.ВР.15.243; 9.ВР.15.247; 9.ВР.16.157; 9.ВР.16.158;
9.ВР.16.196; 9.ВР.16.223; 9.ВР.16.240; 9.ВР.16.244; 9.ВР.16.243; 9.ВР.16.247;
9.ВР.18.157; 9.ВР.18.158; 9.ВР.18.196; 9.ВР.18.223; 9.ВР.18.240; 9.ВР.18.244;
9.ВР.18.243; 9.ВР.18.247; 9.ВР.26.157; 9.ВГ.26.158; 9.ВР.26.196; 9.ВР.26.223;
9.ВР.26.240; 9.ВР.26.244; 9.ВР.26.243; 9.ВГ.26.247; 9.ВР.27.157; 9.ВР.27.158;
9.ВР.27.196; 9.ВР.27.223; 9.ВР.27.240; 9.ВР.27.244; 9.ВР.27.243; 9.ВР.27.247;
9.ΒΡ.29.Ι57; 9.ВР.29.158; 9.ВР.29.196; 9.ВР.29.223; 9.ВР.29.240; 9.ВР.29.244;
9.ВР.29.243; 9.ВР.29.247; 9.ВР.54.157; 9.ВР.54.158; 9.ВР.54.196; 9.ВР.54.223;
9.ВР.54.240; 9.ВР.54.244; 9.ВР.54.243; 9.ВР.54.247; 9.ВР.55.157; 9.ВР.55.158;
9.ВР.55.196; 9.ВР.55.223; 9.ВР.55.240; 9.ВР.55.244; 9.ВР.55.243; 9.ВР.55.247;
9.ВР.56.157; 9.ВР.56.158; 9.ВР.56.196; 9.ВР.56.223; 9.ВР.56.240; 9.ВР.56.244;
9.ВР.56.243; 9.ВР.56.247; 9.ВР.157.157; 9.ВР.157.158; 9.ВР.157.196; 9.ВР.157.223;
9.ВР.157.240; 9.ВР.157.244; 9.ВР.157.243; 9.ВР.157.247; 9.ВР.196.157; 9.ВР.196.158;
9.ВР.196.196; 9.ВР.196.223; 9.ВР.196.240; 9.ВР.196.244; 9.ВР.196.243; 9.ВР.196.247;
9.ВР.223.157; 9.ВР.223.158; 9.ВР.223.196; 9.ВР.223.223; 9.ВР.223.240; 9.ВР.223.244;
9.ВР.223.243; 9.ВР.223.247; 9.ВР.240.157; 9.ВР.240.158; 9.ВР.240.196; 9.ВР.240.223;
9.ВР.240.240; 9.ВГ.240.244; 9.ВР.240.243; 9.ВР.240.247; 9.ВР.244.157; 9.ВР.244.158;
9.ВР.244.196; 9.ВР.244.223; 9.ВР.244.240; 9.ВР.244.244; 9.ВР.244.243; 9.ВР.244.247;
9.ВР.247.157; 9.ВР.247.158; 9.ВР.247.196; 9.ВР.247.223; 9.ВР.247.240; 9.ВР.247.244;
9.ВР.247.243; 9.ВР.247.247;
- 369 014685
Пролекарства 9.С1
9.С1.4.157; 9.С1.4.158; 9.С1.4.196; 9.С1.4.223; 9.С1.4.240; 9.С1.4.244; 9.С1.4.243;
9.С1.4.247; 9.С1.5.157; 9.С1.5.158; 9.С1.5.196; 9.С1.5.223; 9.С1.5.240; 9.С1.5.244;
9.С1.5.243; 9.С1.5.247; 9.С1.7.157; 9.С1.7.158; 9.С1.7.196; 9.С1.7.223; 9.С1.7.240;
9.С1.7.244; 9.С1.7.243; 9.С1.7.247; 9.С1.15.157; 9.С1.15.158; 9.С1.15.196; 9.С1.15.223;
9.С1.15.240; 9.С1.15.244; 9.С1.15.243; 9.С1.15.247; 9.С1.16.157; 9.С1.16.158; 9.С1.16.196;
9.С1.16.223; 9.С1.16.240; 9.С1.16.244; 9.С1.16.243; 9.С1.16.247; 9.С1.18.157; 9.С1.18.158;
9.С1.18.196; 9.С1.18.223; 9.С1.18.240; 9.С1.18.244; 9.С1.18.243; 9.С1.18.247; 9.С1.26.157;
9.С1.26.158; 9.С1.26.196; 9.С1.26.223; 9.С1.26.240; 9.С1.26.244; 9.С1.26.243; 9.С1.26.247;
9.С1.27.157; 9.С1.27.158; 9.С1.27.196; 9.С1.27.223; 9.С1.27.240; 9.С1.27.244; 9.С1.27.243;
9.С1.27.247; 9.С1.29.157; 9.С1.29.158; 9.С1.29.196; 9.С1.29.223; 9.С1.29.240; 9.С1.29.244;
9.С1.29.243; 9.С1.29.247; 9.С1.54.157; 9.С1.54.158; 9.С1.54.196; 9.С1.54.223; 9.С1.54.240;
9.С1.54.244; 9.С1.54.243; 9.С1.54.247; 9.С1.55.157; 9.С1.55.158; 9.С1.55.196; 9.С1.55.223;
9.С1.55.240; 9.С1.55.244; 9.С1.55.243; 9.С1.55.247; 9.С1.56.157; 9.С1.56.158; 9.С1.56.196;
9.С1.56.223; 9.С1.56.240; 9.С1.56.244; 9.С1.56.243; 9.С1.56.247; 9.С1.157.157;
9.С1.157.158; 9.С1.157.196; 9.С1.157.223; 9.С1.157.240; 9.С1.157.244; 9.С1.157.243;
9.С1.157.247; 9.С1.196.157; 9.С1.196.158; 9.С1.196.196; 9.С1.196.223; 9.С1.196.240;
9.С1.196.244; 9.С1.196.243; 9.С1.196.247; 9.С1.223.157; 9.С1.223.158; 9.С1.223.196;
9.С1.223.223; 9.С1.223.240; 9.С1.223.244; 9.С1.223.243; 9.С1.223.247; 9.С1.240.157;
9.С1.240.158; 9.С1.240.196; 9.С1.240.223; 9.С1.240.240; 9.С1.240.244; 9.С1.240.243;
9.С1.240.247; 9.С1.244.157; 9.С1.244.158; 9.С1.244.196; 9.С1.244.223; 9.С1.244.240;
9.С1.244.244; 9.С1.244.243; 9.С1.244.247; 9.С1.247.157; 9.С1.247.158; 9.С1.247.196;
9.С1.247.223; 9.С1.247.240; 9.С1.247.244; 9.С1.247.243; 9.С1.247.247;
Пролекарства 9. СО
9.СО.4.157; 9.СО.4.158; 9.СО.4.196; 9.СО.4.223; 9.СО.4.240; 9.СО.4.244; 9.СО.4.243;
9.СО.4.247; 9.СО.5.157; 9.СО.5.158; 9.СО.5.196; 9.СО.5.223; 9.СО.5.240; 9.СО.5.244;
9.СО.5.243; 9.СО.5.247; 9.СО.7.157; 9.СО.7.158; 9.СО.7.196; 9.СО.7.223; 9.СО.7.240;
9.СО.7.244; 9.СО.7.243; 9.СО.7.247; 9.СО.15.157; 9.СО.15.158; 9.СО.15.196;
9.СО.15.223; 9.СО.15.240; 9.СО.15.244; 9.СО.15.243; 9.СО.15.247; 9.СО.16.157;
9.СО. 16.158; 9.СО.16.196; 9.СО.16.223; 9.СО.16.240; 9.СО.16.244; 9.СО.16.243;
9.СО.16.247; 9.СО.18.157; 9.СО.18.158; 9.СО.18.196; 9.СО.18.223; 9.СО.18.240;
9.СО.18.244; 9.СО.18.243; 9.СО.18.247; 9.СО.26.157; 9.СО.26.158; 9.СО.26.196;
9.СО.26.223; 9.СО.26.240; 9.СО.26.244; 9.СО.26.243; 9.СО.26.247; 9.СО.27.157;
9.СО.27.158; 9.СО.27.196; 9.СО.27.223; 9.СО.27.240; 9.СО.27.244; 9.СО.27.243;
9.СО.27.247; 9.СО.29.157; 9.СО.29.158; 9.СО.29.196; 9.СО.29.223; 9.СО.29.240;
9.СО.29.244; 9.СО.29.243; 9.СО.29.247; 9.СО.54.157; 9.СО.54.158; 9.СО.54.196;
9.СО.54.223; 9.СО.54.240; 9.СО.54.244; 9.СО.54.243; 9.СО.54.247; 9.СО.55.157;
9.СО.55.158; 9.СО.55.196; 9.СО.55.223; 9.СО.55.240; 9.СО.55.244; 9.СО.55.243;
9.СО.55.247; 9.СО.56.157; 9.СО.56.158; 9.СО.56.196; 9.СО.56.223; 9.СО.56.240;
9.СО.56.244; 9.СО.56.243; 9.СО.56.247; 9.СО.157.157; 9.СО.157.158; 9.СО.157.196;
9.СО.157.223; 9.СО.157.240; 9.СО.157.244; 9.СО.157.243; 9.СО.157.247; 9.СО.196.157;
9.СО.196.158; 9.СО.196.196; 9.СО.196.223; 9.СО.196.240; 9.СО.196.244; 9.СО.196.243;
9.СО. 196.247; 9.СО.223.157; 9.СО.223.158; 9.СО.223.196; 9.СО.223.223; 9.СО.223.240;
9.СО.223.244; 9.СО.223.243; 9.СО.223.247; 9.СО.240.157; 9.СО.240.158; 9.СО.240.196;
9.С0.240.223; 9.С0.240.240; 9.СО.240.244; 9.СО.240.243; 9.С0.240.247; 9.СО.244.157;
9.СО.244.158; 9.СО.244.196; 9.СО.244.223; 9.СО.244.240; 9.СО.244.244; 9.СО.244.243;
9.СО.244.247; 9.СО.247.157; 9.СО.247.158; 9.СО.247.196; 9.СО.247.223; 9.СО.247.240;
9.СО.247.244; 9.СО.247.243; 9.СО.247.247;
- 370 014685
Пролекарства 10.АН
10.АН.4.157; 10.АН.4.158; 10.АН.4.196; 10.АН.4.223; 10.АН.4.240; 10.АН.4.244;
10.АН.4.243; 10.АН.4.247; 10.АН.5.157; 10.АН.5.158; 10.АН.5.196; 10.АН.5.223;
10.АН.5.240; 10.АН.5.244; 10.АН.5.243; 10.АН.5.247; 10.АН.7.157; 10.АН.7.158;
10.АН.7.196; 10.АН.7.223; 10.АН.7.240; 10.АН.7.244; 10.АН.7.243; 10.АН.7.247;
10.АН.15.157; 10.АН.15.158; 10.АН.15.196; 10.АН.15.223; 10.АН.15.240; 10.АН.15.244;
10.АН. 15.243; 10.АН.15.247; 10.АН.16.157; 10.АН.16.158; 10.АН.16.196; 10.АН.16.223;
10.АН.16.240; 10.АН.16.244; 10.АН.16.243; 10.АН.16.247; 10.АН.18.157; 10.АН.18.158;
10.АН.18.196; 10.АН.18.223; 10.АН.18.240; 10.АН.18.244; 10.АН.18.243; 10.АН.18.247;
10.АН.26.157; 10.АН.26.158; 10.АН.26.196; 10.АН.26.223; 10.АН.26.240; 10.АН.26.244;
10.АН.26.243; 10.АН.26.247; 10.АН.27.157; 10.АН.27.158; 10.АН.27.196; 10.АН.27.223;
10.АН.27.240; 10.АН.27.244; 10.АН.27.243; 10.АН.27.247; 10.АН.29.157; 10.АН.29.158;
10.АН.29.196; 10.АН.29.223; 10.АН.29.240; 10.АН.29.244; 10.АН.29.243; 10.АН.29.247;
10.АН.54.157; 10.АН.54.158; 10.АН.54.196; 10.АН.54.223; 10.АН.54.240; 10.АН.54.244;
10.АН.54.243; 10.АН.54.247; 10.АН.55.157; 10.АН.55.158; 10.АН.55.196; 10.АН.55.223;
10.АН.55.240; 10.АН.55.244; 10.АН.55.243; 10.АН.55.247; 10.АН.56.157; 10.АН.56.158;
10.АН.56.196; 10.АН.56.223; Ю.АН.56.240; 10.АН.56.244; 10.АН.56.243; 10.АН.56.247;
10.АН.157.157; 10.АН.157.158; 10.АН. 157.196; 10.АН.157.223; 10.АН.157.240;
10.АН.157.244; 10.АН.157.243; 10.АН.157.247; 10.АН.196.157; 10.АН.196.158;
10.АН.196.196; 10.АН.196.223; 10.АН. 196.240; 10.АН. 196.244; 10.АН. 196.243;
10.АН.196.247; 10.АН.223.157; 10.АН.223.158; 10.АН.223.196; 10.АН.223.223;
10.АН.223.240; 10.АН.223.244; 1О.АН.223.243; 10.АН.223.247; 10.АН.240.157;
10.АН.240.158; 10.АН.240.196; 10.АН.240.223; 10.АН.240.240; 10.АН.240.244;
10.АН.240.243; 10.АН.240.247; 10.АН.244.157; 10.АН.244.158; Ю.АН.244.196;
10.АН.244.223; 10.АН.244.240; 10.АН.244.244; 10.АН.244.243; 10.АН.244.247;
10.АН.247.157; 10.АН.247.158; 10.ΑΗ.247.Ι96; Ι0.ΑΗ.247.223; 10.АН.247.240;
10.АН.247.244; 10.АН.247.243; 10.АН.247.247;
Пролекарства 10.А1
10.А1.4.157; 10.ΑΙ4.158; 10.ΑΙ4.196; 10.А7.4.223; 10.А3.4.240; 10.А3.4.244;
10.ΑΙ4.243; 10.АД.4.247; 10.АД.5.157; 10.А1.5.158; 10.А1.5.196; 10.ΑΙ5.223; 10.А3.5.240;
10.ΑΙ5.244; 10.Α.Ι.5.243; 10. АД .5.247; 10.А3.7.157; 10.АД.7.158; 10.А3.7.196; 10.А3.7.223;
10.АД.7.240; 10.АД.7.244; 10.АД.7.243; 10.А3.7.247; 10.АД.15.157; 10.АД.15.158;
10.А3.15.196; 10.АД.15.223; 10.А3.15.240; 10.АД.15.244; 1О.АД. 15.243; 10.АД.15.247;
10.А3.16.157; 10. АД. 16.158; 10.АД.16.196; 10.АД.16.223; 10.АД.16.240; 10.АД.16.244;
10.ΑΙ.16.243; 1О.АД.16.247; 10. ΑΙ. 18.157; 10.АД.18.158; 10.АЗ.18.196; 10.Α3.18.223;
10.АЗ.18.240; 1О.АД. 18.244; Ю.АД. 18.243; 10.АД.18.247; Ю.АЛ.26.157; 10.А3.26.158;
10.А3.26.196; 10.А3.26.223; 10.А3.26.240; 10.А3.26.244; 10.ΑΙ.26.243; 10.АД.26.247;
10.АД.27.157; 10.А3.27.158; 10.А3.27.196; 10.А3.27.223; 10.АД.27.240; 10.А3.27.244;
10.АД.27.243; 10.А3.27.247; 10. Λ).29.157; 10.АД.29.158; 10.ΑΙ.29.196; 10.АД.29.223;
Ю.АД.29.240; 10.АД.29.244; 10.АД.29.243; 10.А3.29.247; 10.АД.54.157; 10.АД.54.158;
10.АД.54.196; Ю.АД.54.223; 10.Α3.54.240; 10.АД.54.244; 10.ΑΙ.54.243; 10.Α3.54.247;
Ю.АД.55.157; 1О.АД.55.158; 30.АЛ.55.196; 10.Α3.55.223; 10.АД.55.240; 10.АД.55.244;
Ю.АД.55.243; 10.А3.55.247; 10.А3.56.157; 10.АЛ.56.158; 10.АД.56.196; 1О.А3.56.223;
Ю.АЗ.56.240; 10.А3.56.244; 10.АД.56.243; 10.АД.56.247; 10.АЛ. 157.157; 10.А3.157.158;
10.АД.157.196; 10.АД.157.223; 10.А3.157.240; 1 О.АД. 157.244; 1Ο.ΑΙ.157.243;
Ю.АД.157.247; 1О.АД. 196.157; 10.АД.196.158; Ю.АД. 196.196; 10.ΑΙ.196.223;
10.ΛΙ.196.240; 10.А). 196.244; 10.ΑΙ.196.243; Ю.АД. 196.247; 10.А3.223.157;
Ю.АД.223.158; 10.А3.223.196; 10.А3.223.223; 10.А3.223.240; 10.АД.223.244;
10.АД.223.243; 10.А3.223.247; 10.ΑΙ.240.157; 10.А3.240.158; 10.А3.240.196;
Ю.АД.240.223; 10.А3.240.240; 10.А3.240.244; 10.А3.240.243; 10.А3.240.247;
Ю.АД.244.157; 10.А3.244.158; 10.А3.244.196; Ю.АД.244.223; 10.АД.244.240;
10.АД.244.244; 10.А3.244.243; 10.АД.244.247; 10. АД.247.157; 10. АД.247.158;
10.АД.247.196; 10.А.Т.247.223: 10.АД.247.240; 10.А1247.244; 10.ΑΙ247.243;
10. АД.247.247;
- 371 014685
Пролекарства 10.ΑΝ
10.ΑΝ.4.157; 10.ΑΝ.4.158; 10.ΑΝ.4.196; 10.ΑΝ.4.223; 10.ΑΝ.4.240; 10.ΑΝ.4.244;
10.ΑΝ.4.243; 10.ΑΝ.4.247; 10.ΑΝ.5.157; 10.ΑΝ.5.158; 10.ΑΝ.5.196; 10.ΑΝ.5.223;
10.ΑΝ.5.240; 10.ΑΝ.5.244; 10.ΑΝ.5.243; 10.ΑΝ.5.247; 10.ΑΝ.7.157; 10.ΑΝ.7.158;
10.ΑΝ.7.196; 10.ΑΝ.7.223; 10.ΑΝ.7.240; 10.ΑΝ.7.244; 10.ΑΝ.7.243; 10.ΑΝ.7.247;
10.ΑΝ.15.157; 10.ΑΝ.15.158; 10.ΑΝ.15.196; 10.ΑΝ.15.223; 10.ΑΝ.15.240; 10.ΑΝ.15.244;
1Ο.ΑΝ.15.243; 10.ΑΝ.15.247; 1Ο.ΑΝ.16.157; 10.ΑΝ. 16.158; 10.ΑΝ.16.196; 1Ο.ΑΝ.16.223;
10.ΑΝ.16.240; 10.ΑΝ.16.244; 10.ΑΝ.16.243; 10.ΑΝ.16.247; 10.ΑΝ.18457; 10.ΑΝ. 18.158;
10.ΑΝ.18.196; 10.ΑΝ.18.223; 10.ΑΝ.18.240; 10.ΑΝ.18.244; 10.ΑΝ.18.243; 10.ΑΝ.18.247;
10.ΑΝ .26.157; 10.ΑΝ.26.158; 10.ΑΝ.26.196; 10.ΑΝ.26.223; 10.ΑΝ.26.240; 10.ΑΝ.26.244;
10.ΑΝ.26.243; 10.ΑΝ.26.247; 10.ΑΝ.27.157; 10.ΑΝ.27.158; ΙΟ.ΑΝ.27.196; 10.ΑΝ.27.223;
10.ΑΝ.27.240; 10.ΑΝ.27.244; 10.ΑΝ.27.243; 10.ΑΝ.27.247; 10.ΑΝ.29.157; 10.ΑΝ.29.158;
10.ΑΝ.29.196; 10.ΑΝ.29.223; 10.ΑΝ.29.240; 10.ΑΝ.29.244; 10.ΑΝ.29.243; 10.ΑΝ.29.247;
10.ΑΝ.54.157; 10.ΑΝ.54.158; 10.ΑΝ.54.196; 10.ΑΝ.54.223; 10.ΑΝ.54.240; 10.ΑΝ.54.244;
10.ΑΝ.54.243; 10.ΑΝ.54.247; 10.ΑΝ.55.157; 10.ΑΝ.55.158; 10.ΑΝ.55.196; 10.ΑΝ.55.223;
10.ΑΝ.55.240; 10.ΑΝ.55.244; 10.ΑΝ.55.243; 10.ΑΝ.55.247; 10.ΑΝ.56.157; 10.ΑΝ.56.158;
10.ΑΝ.56.196; 10.ΑΝ.56.223; 10.ΑΝ.56.240; 10.ΑΝ.56.244; 10.ΑΝ.56.243; 10.ΑΝ.56.247;
10.ΑΝ.157.157; 10.ΑΝ.157.158; 10.ΑΝ.157.196; 10.ΑΝ.157.223; 10.ΑΝ.157.240;
10.ΑΝ. 157.244; 10.ΑΝ.157.243; 10.ΑΝ. 157.247; 10.ΑΝ.196.157; 10.ΑΝ.196.158;
10. ΑΝ. 196.196; 10.ΑΝ. 196.223; 10.ΑΝ.196.240; 10.ΑΝ.196.244; 10.ΑΝ.196.243;
10.ΑΝ. 196.247; 10.ΑΝ.223.157; 10.ΑΝ.223.158; 10.ΑΝ.223.196; 10.ΑΝ.223.223;
10.ΑΝ.223.240; 10.ΑΝ.223.244; 10.ΑΝ.223.243; 10.ΑΝ.223.247; 10.ΑΝ.240.157;
10.ΑΝ.240.158; 10.ΑΝ.240.196; 10.ΑΝ.240.223; 10.ΑΝ.240.240; 10.ΑΝ.240.244;
10.ΑΝ.240.243; 10. ΑΝ .240.247; 10.ΑΝ.244.157; 10.ΑΝ.244.158; 10.ΑΝ.244.196;
10.ΑΝ.244.223; 10. ΑΝ .244.240; 10.ΑΝ.244.244; 10.ΑΝ.244.243; 10.ΑΝ.244.247;
10.ΑΝ.247.157; 10.ΑΝ.247.158; 10.ΑΝ.247.196; 10.ΑΝ.247.223; 10.ΑΝ.247.240;
10.ΑΝ.247.244; 10.ΑΝ.247.243; 10.ΑΝ.247.247;
Пролекарства 10.АР
10.ΑΡ.4.157; 10.ΑΡ.4.158; 10.ΑΡ .4.196; 10.ΑΡ.4.223; 10.ΑΡ.4.240; 10.ΑΡ .4.244;
10.ΑΡ.4.243; 10.ΑΡ.4.247; 10.ΑΡ.5.157; 10.ΑΡ .5.158; 1Ο.ΑΡ.5.Ι96; 10.ΑΡ.5.223;
10.ΑΡ.5.240; 10.ΑΡ.5.244; 10.ΑΡ.5.243; 10.ΑΡ.5.247; 10.ΑΡ.7.157; 10.ΑΡ.7.158;
10.ΑΡ.7.196; 10.ΑΡ.7.223; 10.ΑΡ.7.240; 10.ΑΡ.7.244; 10.ΑΡ.7.243; 10.ΑΡ.7.247;
10.АР.15.157; 10.ΑΡ.15.158; 10.ΑΡ.15.196; 10.ΑΡ.15.223; 10.ΑΡ.15.240; 10.ΑΡ.15.244;
10.АР. 15.243; 10.АР.15.247; 10.АР.16.157; 10. АР. 16.158; 10.АР.16.196; 10.АР.16.223;
10.АР.16.240; 10.АР.16.244; 10.АР.16.243; 10.АР.16.247; 10.ΑΡ.Ι8.157; 10.АР.18.158;
10.АР.18.196; 1О.АР.18.223; 10.АР.18.240; 10.АР.18.244; 10.АР.18.243; 10.АР.18.247;
10.АР.26.157; 1О.АР.26.158; 10.АР.26.196; 10.АР.26.223; 10.АР .26.240; 10.АР.26.244;
10.АР.26.243; 10.АР.26.247; 10.АР.27.157; 10.АР.27.158; 10.АР .27.196; 10.АР.27.223;
10.АР.27.240; 10.АР.27.244; Ι0.ΑΡ.27.243; 10.АР.27.247; 10.АР.29.157; 1О.АР.29.158;
10.АР.29.196; 10.АР .29.223; 10.АР.29.240; 10.АР.29.244; 10.АР .29.243; 1О.АР.29.247;
10.АР.54.157; 10.АР.54.158; 10.АР.54.196; 10.АР.54.223; 10.АР.54.240; 10.АР.54.244;
10.АР.54.243; 10.АР.54.247; 1О.АР.55.157; 10.АР.55.158; 10.АР .55.196; 10.АР.55.223;
10.АР.55.240; 10.АР.55.244; 1О.АР.55.243; 10.АР.55.247; 10.АР .56.157; 10.АР.56.158;
10.АР.56.196; 1О.АР.56.223; 10.АР.56.240; 10.АР.56.244; 10.АР.56.243; 10.АР.56.247;
10.АР.157.157; 10.АР.157.158; 10.АР.157.196; 10.АР.157.223; 10.АР. 157.240;
10.АР. 157.244; 10.АР.157.243; 10.АР.157.247; 10.АР.196.157; 10.АР.196.158;
10.АР.196.196; 10.АР.196.223; 10.АР.196.240; 10.АР. 196.244; 10.АР. 196.243;
10.АР.196.247; 10.АР.223.157; 10.АР.223.158; 10.АР.223.196; 10.АР.223.223;
10.АР.223.240; 10.АР.223.244; 10.АР.223.243; 10.АР.223.247; 10.АР.240.157;
10.АР.240.158; 10.АР.240.196; 10.АР.240.223; 10.АР.240.240; 10.АР.240.244;
10.АР.240.243; 10.АР.240.247; 10.АР.244.157; 1О.АР.244.158; 1О.АР.244.196;
10.АР.244.223; 10.АР.244.240; 10.АР.244.244; 10.АР.244.243; 10.АР.244.247;
10.АР.247.157; 10.АР.247.158; 10.АР.247.196; 10.АР .247.223; 10.АР.247.240;
10.АР.247.244; 10.АР.247.243; 10.АР.247.247;
- 372 014685
Пролекарства 10.ΑΖ
10.ΑΖ.4.157; 10.ΑΖ.4.158; 10.ΑΖ.4.196; 10.ΑΖ.4.223; 10.ΑΖ.4.240; 10.ΑΖ.4.244;
ΙΟ.ΑΖ.4.243; 10.ΑΖ.4.247; 10.ΑΖ.5.157; 10.ΑΖ.5.158; 10.ΑΖ.5.196; 10.ΑΖ.5.223;
10.ΑΖ.5.240; 10.ΑΖ.5.244; 10.ΑΖ.5.243; 10.ΑΖ.5.247; 10.ΑΖ.7.157; 10.ΑΖ.7.158;
10.ΑΖ.7.196; 10.ΑΖ.7.223; 10.ΑΖ.7.240; 10.ΑΖ.7.244; 10.ΑΖ.7.243; 10.ΑΖ.7.247;
10.ΑΖ.15.157; 10.ΑΖ.15.158; 10.ΑΖ.15.196; 10.ΑΖ. 15.223; 10.ΑΖ.15.240; 10.ΑΖ.15.244;
10.ΑΖ.15.243; 10.ΑΖ. 15.247; 10.ΑΖ.16.157; ΙΟ.ΑΖ,16.158; ΙΟ.ΑΖ. 16.196; 10.ΑΖ.16.223;
10.ΑΖ.16.240; 10.ΑΖ.16.244; 10.ΑΖ.16.243; 10.ΑΖ.16.247; 10.ΑΖ.18.157; 10.ΑΖ.Ι8.158;
10.ΑΖ.18,196; 10.ΑΖ.Ι8.223; 10.ΑΖ.18.240; 10.ΑΖ.18.244; 10.ΑΖ.18.243; 1Ο.ΑΖ.18.247;
ΙΟ.ΑΖ.26.157; 10.ΑΖ.26.158; 10.ΑΖ.26.196; 10.ΑΖ.26.223; 10.ΑΖ.26.240; 10.ΑΖ.26.244;
10.ΑΖ.26.243; 10.ΑΖ.26.247; 10.ΑΖ.27.157; 10.ΑΖ.27.158; 10.ΑΖ.27.196; 10.ΑΖ.27.223;
10.ΑΖ.27.240; 10.ΑΖ.27.244; 10.ΑΖ.27.243; 10.ΑΖ.27.247; 10.ΑΖ.29.157; 10. ΑΖ.29.158;
10.ΑΖ.29.196; 10.ΑΖ.29.223; 10.ΑΖ.29.240; 10.ΑΖ.29.244; 10.ΑΖ.29.243; 10.ΑΖ.29.247;
10.ΑΖ.54.157; 10.ΑΖ.54.158; 10.ΑΖ.54.196; 10.ΑΖ.54.223; 10.ΑΖ.54.240; 10.ΑΖ.54.244;
10.ΑΖ.54.243; 10.ΑΖ.54.247; 10.ΑΖ.55.157; 10.ΑΖ.55.158; 10.ΑΖ.55.196; 10.ΑΖ.55.223;
10.ΑΖ.55.240; 10.ΑΖ.55.244; 10.ΑΖ.55.243; 10.ΑΖ.55.247; 1Ο.ΑΖ.56.157; 10.ΑΖ.56.158;
ΙΟ,ΑΖ.56,196; 10.ΑΖ.56.223; 10.ΑΖ.56.240; 10.ΑΖ.56.244; 10.ΑΖ.56.243; 10.ΑΖ.56.247;
ΙΟ.ΑΖ. 157.157; 10.ΑΖ.157.158; ΙΟ.ΑΖ. 157.196; 10.ΑΖ.157.223; ΙΟ.ΑΖ. 157.240;
10.ΑΖ.157.244; ΙΟ.ΑΖ. 157.243; ΙΟ.ΑΖ. 157.247; 10.ΑΖ.196.157; 10.ΑΖ.196.158;
10.ΑΖ. 196.196; ΙΟ.ΑΖ. 196.223; ΙΟ.ΑΖ. 196.240; ΙΟ.ΑΖ. 196.244; ΙΟ.ΑΖ.196.243;
ΙΟ.ΑΖ. 196.247; 10.ΑΖ.223.157; 10.ΑΖ.223.158; 10.ΑΖ.223.196; 10.ΑΖ.223.223;
10.ΑΖ.223.240; 10.ΑΖ.223.244; 10.ΑΖ.22 3.243; 10.ΑΖ.223.247; 10.ΑΖ.240.157;
ΙΟ.ΑΖ.240.158; 10.ΑΖ.240.196; 10.ΑΖ.240.223; 10.ΑΖ.240.240; 10.ΑΖ.240.244;
ΙΟ.ΑΖ.240.243; 10.ΑΖ.240.247; 10.ΑΖ.244.157; 10.ΑΖ.244.158; 10.ΑΖ.244.196;
10.ΑΖ.244.223; 10.ΑΖ.244.240; 10.ΑΖ.244.244; 1Ο.ΑΖ.244.243; ΙΟ.ΑΖ.244.247;
10.ΑΖ.247.157; 10.ΑΖ.247.158; 10.ΑΖ.247.196; 10.ΑΖ.247.223; 10.ΑΖ.247.240;
10.ΑΖ.247.244; 10.ΑΖ.247.243; 10.ΑΖ.247.247;
Пролекарства 10.ΒΡ
10.ΒΡ.4.157; 10.ΒΡ.4.158; 10.ΒΡ.4.196; 10.ΒΡ.4.223; 10.ΒΡ.4.240; 10.ΒΡ.4.244;
10.ΒΡ.4.243; ΙΟ,ΒΡ.4.247; 10.ΒΡ.5.157; 10.ΒΡ.5.158; 10.ΒΡ.5.196; 10.ΒΡ.5.223;
10.ΒΡ.5.240; 10.ΒΡ.5.244; 10.ΒΡ.5.243; 10.ΒΡ.5.247; 10.ΒΡ.7.157; 10.ΒΡ.7.158;
10.ΒΡ.7.196; 10.ΒΡ.7.223; 10.ΒΡ.7.240; 10.ΒΡ.7.244; 10.ΒΡ.7.243; 10.ΒΡ.7.247;
10.ΒΡ.15.157; 10.ΒΡ. 15.158; 10.ΒΡ.15.196; 10.ΒΡ,15.223; 10.ΒΡ.15.240; 10.ΒΡ.15.244;
10.ΒΡ.15.243; 10.ΒΡ.15.247; 10.ΒΡ.16.157; 10.ΒΡ.16.158; 10.ΒΡ.16.196; 10.ΒΡ.16.223;
10.ΒΡ.16.240; 10.ΒΡ.16.244; 10.ΒΡ.Ι6.243; 10.ΒΡ.16.247; 10.ΒΡ.18.157; 10.ΒΡ.18.158;
10.ΒΡ.18.196; 10.ΒΡ.18.223; 10.ΒΡ.18.240; 10.ΒΡ.18.244; 10.ΒΡ.18.243; 10.ΒΡ.18.247;
10.ΒΡ.26.157; 10.ΒΡ.26.158; 10.ΒΡ.26.196; 10.ΒΡ.26.223; 10.ΒΡ.26.240; 10.ΒΡ.26.244;
- 373 014685
10.ВР.26.243; 10.ВР.26.247; ΙΟ.ΒΡ.27.157; 10.ΒΡ.27,158; 10.ΒΓ.27.196; 10.ΒΡ.27.223;
10.ΒΡ.27.240; 10.ΒΡ.27.244; 10.ΒΡ.27.243; 10.ΒΡ.27.247; 10.ΒΡ.29.157; 10.ΒΡ .29.158;
10.ΒΡ.29.196; 10.ΒΡ.29.223; 10.ΒΡ.29.240; 10.ΒΡ.29.244; 10.ΒΡ.29.243; 10.ΒΡ.29.247;
10.ΒΡ.54.157; 10.ΒΡ.54.158; 10.ΒΡ .54.196; 10.ΒΡ.54.223; 10.ΒΡ.54.240; 10.ΒΡ.54.244;
10.ΒΡ.54.243; 10.ΒΡ.54.247; 10.ΒΡ.55.157; 10.ΒΡ.55.158; 10.ΒΡ.55.196; 10.ΒΡ.55.223;
10.ΒΡ.55.240; 10.ΒΡ.55.244; 10.ΒΡ.55.243; 10.ΒΡ.55.247; 10.ΒΡ.56.157; 10.ΒΡ.56.158;
10.ΒΡ.56.196; 10.ΒΡ.56.223; 10.ΒΡ.56.240; 10.ΒΡ.56.244; 10.ΒΡ.56.243; 10.ΒΡ.56.247;
10.ΒΡ.157.157; 10.ΒΡ.157.158; 10.ΒΡ.157.196; 10.ΒΡ. 157.223; 10.ΒΡ. 157.240;
10.ΒΡ. 157.244; ΙΟ.ΒΡ.157.243; 10.ΒΡ. 157.247; 10.ΒΡ.196.157; 10.ΒΡ. 196.158;
10.ΒΡ.196.196; 10.ΒΡ.196.223; 10.ΒΡ.196.240; 10.ΒΡ.196.244; 10.ΒΡ. 196.243;
10.ΒΡ. 196.247; 10.ΒΡ.223.157; 10.ΒΡ.223.158; 10.ΒΡ.223.196; 10.ΒΡ.223.223;
10.ΒΡ.223.240; 10.ΒΡ.223.244; 10.ΒΓ.223.243; 10.ΒΡ.223.247; 10.ΒΡ.240.157;
10.ΒΡ.240.158; 10.ΒΡ.240.196; 10.ΒΡ.240.223; 10.ΒΡ.240.240; 10.ΒΡ.240.244;
10.ΒΡ.240.243; 10.ΒΡ.240.247; 10.ΒΡ.244.157; 10.ΒΡ.244.158; 10.ΒΡ.244.196;
10.ΒΡ.244.223; 10.ΒΡ.244.240; 10.ΒΡ.244.244; 10.ΒΡ.244.243; 10.ΒΡ.244.247;
10.ΒΡ.247.157; 10.ΒΡ.247.158; 10,ΒΓ.247.196; 10.ΒΡ.247.223; 10.ΒΡ.247.240;
10.ΒΓ.247.244; 10.ΒΡ.247.243; 10.ΒΡ.247.247;
Пролекарства 10.С1
10.С1.4.157; 10.01.4.158; 10.С1.4.196; 10.С1.4.223; 10.С1.4.240; 10.С1.4.244;
10.С1.4.243; 10.С1.4.247; 10.01.5.157; 10.С1.5.158; 10.С1.5.196; 10.С1.5.223; 10.С1.5.240;
10.С1.5.244; 10.С1.5.243; 10.01.5.247; 10.01.7.157; 10.С1.7.158; 10.С1.7.196; 10.С1.7.223;
10.С1.7.240; 10.С1.7.244; 10.С1.7.243; 10.С1.7.247; 10.С1.15.157; 10.С1.15.158;
10.С1.15.196; 10.С1.15.223; 10.С1.15.240; 10.С1.15.244; 10.С1.15.243; 10.С1.15.247;
10.С1.16.157; 10.С1.16.158; 10.С1.16.196; 10.С1.16.223; 10.С1.16.240; 10.С1.16.244;
10.01.16.243; 10.С1.16.247; 1О.С1.18.157; 10.С1.18.158; 10.С1.18.196; 10.С1.18.223;
10.С1.18.240; 10.С1.18.244; 10.С1.18.243; 10.С1.18.247; 10.С1.26.157; 10.С1.26.158;
10.С1.26.196; 10.С1.26.223; 10.С1.26.240; 10.С1.26.244; 10.С1.26.243; 10.С1.26.247;
10.С1.27.157; 10.С1.27.158; 10.С1.27.196; 10.С1.27.223; 10.С1.27.240; 10.С1.27.244;
10.01.27.243; 10.01.27.247; 10.01.29.157; 10.С1.29.158; 10.01.29.196; 10.С1.29.223;
10.С1.29.240; 10.С1.29.244; 10.С1.29.243; 10.С1.29.247; 10.С1.54.157; 10.С1.54.158;
10.01.54.196; 10.С1.54.223; 10.С1.54.240; 10.С1.54.244; 10.С1.54.243; 10.С1.54.247;
10.С1.55.157; 10.С1.55.158; 10.С1.55.196; 10.С1.55.223; 10.С1.55.240; 10.С1.55.244;
10.С1.55.243; 10.С1.55.247; 10.С1.56.157; 10.С1.56.158; 10.С1.56.196; 10.С1.56.223;
10.С1.56.240; 10.С1.56.244; 10.С1.56.243; 10.С1.56.247; 10.С1.157.157; 10.С1.157.158;
10.С1.157.196; 10.С1.157.223; 10.С1.157.240; 10.С1.157.244; Ю.С1.157.243; 10.С1.157.247;
10.С1.196.157; 10.С1.196.158; 10.С1.196.196; 10.С1.196.223; 10.01.196.240; 10.С1.196.244;
10.С1.196.243; 10.С1.196.247; 10.С1.223.157; 10.С1.223.158; 10.01.223.196; 10.С1.223.223;
10.01.223.240; 10.С1.223.244; 10.С1.223.243; 10.С1.223.247; 10.01.240.157; 10.01.240.158;
10.С1.240.196; 10.С1.240.223; 10.С1.240.240; 10.С1.240.244; 10.С1.240.243; 10.С1.240.247;
10.С1.244.157; 10.С1.244.158; 10.С1.244.196; 10.С1.244.223; 10.С1.244.240; 10.С1.244.244;
10.С1.244.243; 10.С1.244.247; 10.01.247.157; 10.01.247.158; 10.01.247.196; 10.С1.247.223;
10.С1.247.240; 10.С1.247.244; 10.С1.247.243; 10.С1.247.247;
- 374 014685
Пролекарства 10. СО
Ю.СО.4.157; Ю.СО.4.158; Ю.СО.4.196; Ю.СО.4.223; 10.С0.4.240; 10.СО.4.244;
Ю.СО.4.243; Ю.СО.4.247; Ю.СО.5.157; Ю.СО.5.158; Ю.СО.5.196; Ю.СО.5.223;
Ю.СО.5.240; Ю.СО.5.244; Ю.СО.5.243; 10.СО.5.247; Ю.СО.7.157; Ю.СО.7.158;
Ю.СО.7.196; Ю.СО.7.223; Ю.СО.7.240; Ю.СО.7.244; Ю.СО.7.243; Ю.СО.7.247;
10.С0.15.157; Ю.СО.15.158; Ю.СО.15.196; 10.СО.15.223; Ю.СО.15.240; Ю.СО.15.244;
Ю.СО. 15.243; Ю.СО.15.247; Ю.СО.16.157; Ю.СО.16.158; Ю.СО.16.196; Ю.СО.16.223;
Ю.СО.16.240; Ю.СО.16.244; Ю.СО.16.243; Ю.СО.16.247; Ю.СО. 18.157; Ю.СО.18.158;
Ю.СО.18.196; Ю.СО.18.223; Ю.СО.18.240; Ю.СО.18.244; Ю.СО.18.243; Ю.СО.18.247;
Ю.СО.26.157; Ю.СО.26.158; Ю.СО.26.196; Ю.СО.26.223; Ю.СО.26.240; Ю.СО.26.244;
Ю.СО.26.243; Ю.СО.26.247; Ю.СО.27.157; Ю.СО.27.158; Ю.СО.27.196; Ю.СО.27.223;
Ю.СО.27.240; Ю.СО.27.244; Ю.СО.27.243; Ю.СО.27.247; Ю.СО.29.157; Ю.СО.29.158;
Ю.СО.29.196; Ю.СО.29.223; Ю.СО.29.240; Ю.СО.29.244; Ю.СО.29.243; Ю.СО.29.247;
Ю.СО.54.157; Ю.СО.54.158; Ю.СО.54.196; Ю.СО.54.223; Ю.СО.54.240; Ю.СО.54.244;
Ю.СО.54.243; Ю.СО.54.247; Ю.СО.55.157; Ю.СО.55.158; Ю.СО.55.196; Ю.СО.55.223;
Ю.СО.55.240; Ю.СО.55.244; Ю.СО.55.243; Ю.СО.55.247; Ю.СО.56.157; Ю.СО.56.158;
Ю.СО.56.196; Ю.СО.56.223; Ю.СО.56.240; Ю.СО.56.244; Ю.СО.56.243; Ю.СО.56.247;
Ю.СО.157.157; Ю.СО.157.158; Ю.СО.157.196; Ю.СО. 157.223; Ю.СО. 157.240;
Ю.СО.157.244; Ю.СО. 157.243; Ю.СО.157.247; Ю.СО.196.157; Ю.СО.196.158;
Ю.СО.196.196; Ю.СО.196.223; Ю.СО. 196.240; Ю.СО. 196.244; Ю.СО.196.243;
Ю.СО.196.247; Ю.СО.223.157; Ю.СО.223.158; Ю.СО.223.196; Ю.СО.223.223;
Ю.СО.223.240; Ю.СО.223.244; Ю.СО.223.243; Ю.СО.223.247; Ю.СО.240.157;
Ю.СО.240.158; Ю.СО.240.196; Ю.СО.240.223; 10.С0.240.240; Ю.СО.240.244;
Ю.СО.240.243; Ю.СО.240.247; Ю.СО.244.157; Ю.СО.244.158; Ю.СО.244.196;
10. СО.244.223; Ю.СО.244.240; Ю.СО.244.244; Ю.СО.244.243; Ю.СО.244.247;
Ю.СО.247.157; Ю.СО.247.158; Ю.СО.247.196; Ю.СО.247.223; Ю.СО.247.240;
Ю.СО.247.244; Ю.СО.247.243; Ю.СО.247.247;
Пролекарства 11. АН
11.АН.4.157; 11.АН.4.158; 11.АН.4.196; 11.АН.4.223; 11.АН.4.240; 11.АН.4.244;
11. АН.4.243; 11.АН.4.247; 11.АН.5.157; 11.АН.5.158; 11.АН.5.196; 11.АН.5.223;
11.АН.5.240; 11.АН.5.244; 11.АН.5.243; 11.АН.5.247; 11.АН.7.157; 11.АН.7.158;
11.АН.7.196; 11.АН.7.223; 11.АН.7.240; 11.АН.7.244; 11.АН.7.243; 11.АН.7.247;
11.АН.15.157; 11.АН.15.158; 11. АН.15.196; 11.АН.15.223; 11.АН.15.240; 11.АН.15.244;
11.АН.15.243; 11.АН.15.247; 11.АН.16.157; 11.АН.16.158; 11.АН.16.196; 11.АН.16.223;
11.АН.16.240; 11.АН.16.244; 11.АН.16.243; 11.АН.16.247; 11.АН.18.157; 11.АН.18.158;
11.АН.18.196; 11.АН.18.223; 11.АН.18.240; 11 .АН. 18.244; 11.АН.18.243; 11.АН.18.247;
11.ΑΗ.26.Ι57; 11.АН.26.158; 11.ΑΗ.26.Ι96; 11. АН.26.223; 11.АН.26.240; 11.АН.26.244;
11.АН.26.243; 11.АН.26.247; 11.АН.27.157; 11.АН.27.158; 11.АН.27.196; 11.АН.27.223;
11.АН.27.240; 11.АН.27.244; 11 .АН.27.243; 11.АН.27.247; 11.АН.29.157; 11.АН.29.158;
11.АН.29.196; 11.АН.29.223; 11 ,ΑΗ.29.240; 11.АН.29.244; 11.АН.29.243; 11.АН.29.247;
11.АН.54.157; 11.АН.54.158; 11.АН.54.196; 11.АН.54.223; 11.АН.54.240; 11.АН.54.244;
11.АН.54.243; 11.АН.54.247; 11.АН.55.157; 11.АН.55.158; 11.АН.55.196; 11.АН.55.223;
11.АН.55.240; 11.АН.55.244; 11.АН.55.243; 11.АН.55.247; 11.АН.56.157; 11 .АН.56.158;
11.АН.56.196; 11.АН.56.223; 11.АН.56.240; 11.АН.56.244; 11.АН.56.243; 11.АН.56.247;
11.АН.157.157; 11.АН.157.158; 11.АН.157.196; 11. АН. 157.223; 11.АН. 157.240;
11.АН.157.244; 11.АН. 157.243; 11.АН.157.247; 11.АН.196.157; 11.АН.196.158;
11.АН.196.196; 11. АН. 196.223; 11. АН. 196.240; 11.АН.196.244; 11.АН.196.243;
11.АН.196.247; 11.АН.223.157; 11.АН.223.158; 11.АН.223.196; 11.АН.223.223;
11.АН.223.24О; 11.АН.223.244; 11.АН.223.243; 11.АН.223.247; 11.АН.240.157;
11.АН.240.158; 11.АН.240.196; 11.АН.240.223; 11.АН.240.240; 11.АН.240.244;
11.АН.240.243; 11.АН.240.247; 11.АН.244.157; 11.АН.244.158; 11.АН.244.196;
11.АН.244.223; 11.АН.244.240; 11.АН.244.244; 11.АН.244.243; 11.АН.244.247;
11.АН.247.157; 11.АН.247.158; 11.АН.247.196; 11.АН.247.223; 11.АН.247.240;
11.АН.247.244; 11.АН.247.243; 11.АН.247.247;
- 375 014685
Пролекарства 11.АЛ
И.АЛ .4.157; И.АЛА. 158; 11.АЛ.4.196; И.АЛ.4.223; И.АЛ.4.240; 11.АЛ.4.244;
11.АЛ.4.243; 11.АЛ.4.247; 11.АЛ.5.157; 11.АЛ.5.158; 11.АЛ.5.196; 11.АЛ.5.223; 11.АЛ.5.240;
11.АЛ.5.244; 11 .АЛ.5.243; 11.АЛ.5.247; 11.АЛ.7.157; 11.АЛ.7.158; 11.АЛ.7.196; 11.АЛ.7.223;
11.АЛ.7.240; 11.АЛ.7.244; 11.АЛ.7.243; 11.АЛ.7.247; 11.АЛ.15.157; 11 .АЛ.15.158;
11.АЛ.15.196; 11.АЛ.15.223; 11.АЛ.15.240; 11. АЛ. 15.244; 1 ГАЛ. 15.243; 11.АЛ.15.247;
11.АЛ.16.157; 11.АЛ.16.158; 11.АЛ.16.196; 11.АЛ.16.223; 11.АЛ.16.240; 11.АЛ.16.244;
11.АЛ.16.243; 11.АЛ.16.247; 11 .АЛ. 18.157; 11 .АЛ. 18.158; 11.АЛ.18.196; 11.АЛ.18.223;
11.АЛ.18.240; 11.АЛ.18.244; 11.АЛ.18.243; 11.АЛ.18.247; 11.АЛ.26.157; 11.АЛ.26.158;
И.АЛ,26.196; 11.АЛ.26.223; 11.АЛ.26.240; 11.АЛ.26.244; 11.АЛ.26.243; 11.АЛ.26.247;
И. АЛ.27.157; 11. АЛ .27.158; 11.АЛ.27.196; 11.АЛ.27.223; 11.АЛ.27.240; 11.АЛ.27.244;
11.АЛ.27.243; 11.АЛ.27.247; 11.АЛ.29.157; 11.АЛ.29.158; 11.АЛ.29.196; 11. АЛ.29.223;
11. АЛ.29.240; 11. АЛ .29.244; 11 .АЛ.29.243; 11 .АЛ.29.247; 11.АЛ.54.157; 11.АЛ.54.158;
11. АЛ.54.196; 11. АЛ.54.223; 11.АЛ.54.240; 11.АЛ.54.244; 11.АЛ.54.243; 11.АЛ.54.247;
11.АЛ.55.157; 11.АЛ.55.158; 11.АЛ.55.196; 11 .АЛ.55.223; 11 .АЛ.55.240; 11.АЛ.55.244;
11.АЛ.55.243; 11 .АЛ.55.247; 11.АЛ.56.157; 11.АЛ.56.158; 11 .АЛ.56.196; 11.АЛ.56.223; 11.АЛ.56.240; 11. АЛ.56.244; 11. АЛ.56.243; 11 .АЛ.56.247; 11.АЛ.157.157; 1 ГАЛ. 157.158;
11.АЛ.157.196; 11.АЛ.157.223; 11.АЛ.157.240; 11.АЛ.157.244; 1 ГАЛ. 157.243;
И.АЛ. 157.247; 11.АЛ.196.157; И.АЛ.196.158; 11.АЛ.196.196; 11.АЛ. 196.223;
11. АЛ. 196.240; 1 ГАЛ. 196.244; 1 ГАЛ. 196.243; 1 ГАЛ. 196.247; 11.АЛ.223.157;
11.АЛ.223.158; 11.АЛ.223.196; 11. АЛ.223.223; 11.АЛ.223.240; 11.АЛ.223.244;
11. АЛ.223.243; 11.АЛ.223.247; 1 ГАЛ .240.157; 1Г АЛ .240.158; 11 .АЛ.240.196;
11.АЛ.240.223; 11.АЛ.240.240; 1 ГАЛ.240.244; 11. АЛ.240.243; 11.АЛ.240.247;
11. АЛ.244.157; 11.АЛ.244.158; 11 .АЛ.244.196; 11 .АЛ.244.223; 1Г АЛ.244.240;
11. АЛ.244.244; 11.АЛ.244.243; 11 .АЛ.244.247; 11.АЛ.247.157; 11.АЛ.247.158; 11.АЛ.247.196; 11.АЛ.247.223; 11 .АЛ.247.240; 1 ГАЛ .247.244; 11. АЛ.247.243;
1Г АЛ.247.247;
Пролекарства 11.ΑΝ
11.ΑΝ.4.157; 11.ΑΝ.4.158; 11.ΑΝ.4.196; 11.ΑΝ.4.223; 11.ΑΝ.4.240; 11.ΑΝ.4.244;
11.ΑΝ.4.243; 11.ΑΝ.4.247; 11.ΑΝ.5.157; 11.ΑΝ.5.158; 11.ΑΝ.5.196; 11.ΑΝ.5.223;
11.ΑΝ.5.240; 11.ΑΝ.5.244; 11.ΑΝ.5.243; 11.ΑΝ.5.247; 11.ΑΝ.7.157; 11.ΑΝ.7.158;
11.ΑΝ.7.196; 11.ΑΝ.7.223; 11.ΑΝ.7.240; 11.ΑΝ.7.244; 11.ΑΝ.7.243; 11.ΑΝ.7.247;
11.ΑΝ.15.157; 11 ,ΑΝ.15.158; 11.ΑΝ.15.196; 11.ΑΝ.15.223; 11.ΑΝ.15.240; 11.ΑΝ.15.244; 11.ΑΝ. 15.243; 11.ΑΝ.15.247; 11.ΑΝ.16.157; 1ΓΑΝ.16.158; 11. ΑΝ. 16.196; 11.ΑΝ.16.223; 11.ΑΝ.16.240; 11.ΑΝ.16.244; 11.ΑΝ.16.243; 11.ΑΝ.16.247; 11.ΑΝ.18.157; 11.ΑΝ.18.158;
11.ΑΝ.18.196; 11.ΑΝ. 18.223; 1 ΕΑΝ. 18.240; 11. ΑΝ. 18.244; 11. ΑΝ. 18.243; 11.ΑΝ. 18.247;
1ΕΑΚ26.157; 11.ΑΝ.26.158; 11.ΑΝ.26.196; 11.ΑΝ.26.223; 11.ΑΝ.26.240; 11.ΑΝ.26.244; 11.ΑΝ.26.243; 11.ΑΝ.26.247; 11.ΑΝ.27.157; 11.ΑΝ.27.158; 11.ΑΝ.27.196; 11.ΑΝ.27.223;
1ΕΑΝ.27.240; 11. ΑΝ.27.244; 11 ,ΑΝ.27.243; 11 ,ΑΝ.27.247; 11.ΑΝ.29.157; 11.ΑΝ.29.158;
11.ΑΝ.29.196; 11.ΑΝ.29.223; 11.ΑΝ.29.240; 11.ΑΝ.29.244; 11.ΑΝ.29.243; 11 .ΑΝ.29.247;
11.ΑΝ.54.157; 11.ΑΝ.54.158; 11.ΑΝ.54.196; 11 ,ΑΝ.54.223; 11.ΑΝ.54.240; 11. ΑΝ.54.244;
1Ι.ΑΝ.54.243; 11 .ΑΝ.54.247; 11.ΑΝ.55.157; 11.ΑΝ.55.158; 11.ΑΝ.55.196; 11.ΑΝ.55.223; 11.ΑΝ.55.240; 11.ΑΝ.55.244; 11.ΑΝ.55.243; 11 ,ΑΝ.55.247; 11.ΑΝ.56.157; 11.ΑΝ.56.158;
1Ι.ΑΚ56.196; 11.ΑΝ.56.223; 11.ΑΝ.56.240; 11.ΑΝ.56.244; 11.ΑΝ.56.243; 11.ΑΝ.56.247; 11.ΑΝ.157.157; 11.ΑΝ.157.158; 1 ΕΑΝ. 157.196; 11.ΑΝ.157.223; 1ΕΑΝ.157.240;
ГАК 157.244; 11.ΑΝ.157.243; 1 ΕΑΝ.157.247; 11.АК196.157; 11.ΑΝ.196.158;
ΕΑΝ.196.196; 11 ,ΑΝ.196.223; 1 ΓΑΝ.196.240; 11.ΑΝ.196.244; 11.ΑΝ.196.243;
11.ΑΝ. 196.247; 11.ΑΝ.223.157; 11.ΑΝ.223.158; 11.ΑΝ.223.196; 11.ΑΝ.223.223;
11.ΑΝ.223.240; 11 ,ΑΝ.223.244; 11.ΑΝ.223.243; 11.ΑΝ.223.247; 11.ΑΝ.240.157;
11.ΑΝ.240.158; 1 ΕΑΝ.240.196; 11.ΑΝ.240.223; 11.ΑΝ.240.240; 11.ΑΝ.240.244;
11.ΑΝ.240.243; 11.АК240.247; 1ΕΑΝ.244.157; 11.ΑΝ.244.158; 11.ΑΝ.244.196;
11.ΑΝ.244.223; 11.ΑΝ.244.240; 11 ,ΑΝ.244.244; 11.ΑΝ.244.243; 11.ΑΝ.244.247;
11.ΑΝ.247.157; 11.ΑΝ.247.158; 11.ΑΝ.247.196; 11.ΑΝ.247.223; 11.ΑΝ.247.240;
11.ΑΝ.247.244; 11.ΑΝ.247.243; 11 .ΑΝ.247.247;
- 376 014685
Пролекарства 11. АР
11.АР.4.157; 11.АР.4.158; 11.АР.4.196; 11.АР.4.223; 11.АР.4.240; 11.АР.4.244;
11.АР.4.243; 11.АР.4.247; 11.АР.5.157; 11.АР.5.158; 11.АР.5.196; 11.АР.5.223;
И.АР.5.240; 11.АР.5.244; 11.АР.5.243; 11.АР.5.247; 11.АР.7.157; 11.АР.7.158;
11.АР.7.196; 11.АР.7.223; 11.АР.7.240; 11.АР.7.244; 11.АР.7.243; 11.АР.7.247;
11.АР.15.157; 11.АР.15.158; 11.АР.15.196; 11.АР. 15.223; 11.АР.15.240; 11.АР.15.244;
11.АР.15.243; 11.АР.15.247; 11 ,ΑΡ.16.157; 11.АР.16.158; 11.АР.16.196; 11 .АР.16.223;
11. АР. 16.240; 11.АР. 16.244; 11.АР.16.243; 11.АР.16.247; 11.АР.18.157; 11.АР.18.158;
11.АР.18.196; 11.АР.18.223; 11.АР.18.240; 11.АР.18.244; 11 .АР. 18.243; 11.АР.18.247;
11.АР.26.157; 11.АР.26.158; 11.АР .26.196; 11.АР.26.223; 11.АР.26.240; 11.АР.26.244;
11.АР.26.243; 11.АР.26.247; 11.АР .27.157; 11.АР.27.158; 11.АР.27.196; 11.АР.27.223;
.АР.27.240; 11.АР.27.244; 11.АР.27.243; 11.АР.27.247; 11.АР.29.157; 11.АР.29.158;
11.АР.29.196; 11.АР.29.223; 11.ΑΡ.29.240; 11.АР.29.244; 11. АР .29.243; 11.АР.29.247;
11.АР.54.157; 11.АР.54.158; 11 .АР.54.196; 11.АР.54.223; 11.АР.54.240; 11.АР.54.244;
Н.АР.54.243; 11 ,ΑΡ.54.247; 11.АР.55.157; 11.АР.55.158; 11.АР.55.196; 11.АР.55.223;
11.АР.55.240; 11.АР.55.244; 11.АР.55.243; 11.АР.55.247; 11.АР .56.157; 11.АР.56.158;
11.АР.56.196; 11.АР.56.223; 11.АР.56.240; 11.АР.56.244; 11.АР.56.243; 11.АР.56.247;
11.АР.157.157; 11.АР. 157.158; 11. АР. 157.196; Н.АР.157,223; 11.АР. 157.240;
11.АР.157.244; 11. АР. 157.243; 11. АР. 157.247; 11.АР.196.157; 11.АР.196.158;
11. АР. 196.196; 11. АР. 196.223; 11. АР. 196.240; 11.АР. 196.244; 11.АР.196.243;
11.АР.196.247; 11.АР.223.157; 11.АР.223.158; 11.АР.223.196; 11.АР.223.223;
11.АР.223.240; 11.АР.223.244; 11.АР.223.243; 11.АР.223.247; 11.АР.240.157;
11.АР.240.158; 11.АР.240.196; 11.АР.240.223; 11.АР.240.240; 11.АР.240.244;
11.АР.240.243; 11.АР.240.247; 11.АР .244.157; 11.АР.244.158; 11.АР.244.196;
11.АР.244.223; 11.АР.244.240; 11.АР.244.244; 11.АР.244.243; 11.АР.244.247;
11.АР.247.157; 11.АР.247.158; 11.АР .247.196; 11 .АР.247.223; 11 .АР.247.240;
11.АР.247.244; 11.АР.247.243; 11.АР.247.247;
Пролекарства 11.ΑΖ
11.ΑΖ.4.157; 11.ΑΖ.4.158; 11.ΑΖ.4.196; 11.ΑΖ.4.223; 11.ΑΖ.4.240; 11.ΑΖ.4.244;
11.ΑΖ.4.243; 11.ΑΖ.4.247; 11.ΑΖ.5.157; 11.ΑΖ.5.158; 11.ΑΖ.5.196; 11.ΑΖ.5.223;
Ι1.ΑΖ.5.240; 11.ΑΖ.5.244; 11.ΑΖ.5.243; 11.ΑΖ.5.247; 11.ΑΖ.7.157; 11.ΑΖ.7.158;
11.ΑΖ.7.196; 11.ΑΖ.7.223; 11.ΑΖ.7.240; 11.ΑΖ.7.244; 11.ΑΖ.7.243; 11.ΑΖ.7.247;
11.ΑΖ.15.157; 11.ΑΖ, 15.158; 11.ΑΖ.15.196; 11.ΑΖ.15.223; 11.ΑΖ.15.240; 11.ΑΖ.15.244;
11.ΑΖ.15.243; 11.ΑΖ.15.247; 11.ΑΖ.16.157; 11.ΑΖ.16.158; 11.ΑΖ.16.196; 11.ΑΖ.16.223;
11.ΑΖ.16.240; 11.ΑΖ. 16.244; 11.ΑΖ. 16.243; 11.ΑΖ.16.247; 11.ΑΖ.18.157; 11.ΑΖ.18.158;
11.ΑΖ.18.196; 11.ΑΖ.18.223; 11.ΑΖ.18.240; 11.ΑΖ.18.244; 11.ΑΖ.18.243; 11.ΑΖ.18.247;
11.ΑΖ.26.157; 11.ΑΖ.26.158; 11.ΑΖ.26.196; 11.ΑΖ.26.223; 11.ΑΖ.26.240; 11.ΑΖ.26.244;
11.ΑΖ.26.243; 11.ΑΖ.26.247; 11.ΑΖ.27.157; 11.ΑΖ.27.158; 11.ΑΖ.27.196; 11.ΑΖ.27.223;
11.ΑΖ.27.240; 11.ΑΖ.27.244; 11.ΑΖ.27.243; 11.ΑΖ.27.247; 11.ΑΖ.29.157; 11.ΑΖ.29.158;
11.ΑΖ.29.196; 11.ΑΖ.29.223; 11.ΑΖ.29.240; 11.ΑΖ.29.244; 11 ,ΑΖ.29.243; 11.ΑΖ.29.247;
11.ΑΖ.54.157; 11.ΑΖ.54.158; 11.ΑΖ.54.196; 11.ΑΖ.54.223; 11.ΑΖ.54.240; 11.ΑΖ.54.244;
- 377 014685
11.ΑΖ.54.243; 11.ΑΖ.54.247; 11.ΑΖ.55.157; 11.ΑΖ.55.158; 11.ΑΖ.55.196; 11.ΑΖ.55.223;
11.ΑΖ.55.240; 11 ,ΑΖ.55.244; 11.ΑΖ.55.243; 11.ΑΖ.55.247; 11.ΑΖ.56.157; 11.ΑΖ.56.158;
.ΑΖ.56.196; 11.ΑΖ.56.223; 11.ΑΖ.56.240; 11.ΑΖ.56.244; 11.ΑΖ.56.243; 11.ΑΖ.56.247;
11.ΑΖ.157.157; 11.ΑΖ.157.158; 11.ΑΖ.157.196; 11.ΑΖ.157.223; 11 .ΑΖ. 157.240;
11.ΑΖ.157.244; 11.ΑΖ.157.243; 11.ΑΖ. 157.247; 11.ΑΖ.196.157; 11 .ΑΖ. 196.158;
11.ΑΖ.196.196; 11.ΑΖ.196.223; 11 .ΑΖ. 196.240; 11.ΑΖ. 196.244; 11 ΑΖ. 196.243;
11.ΑΖ. 196.247; 11.ΑΖ.223.157; 11.ΑΖ.223.158; 11.ΑΖ.223.196; 11.ΑΖ.223.223;
11.ΑΖ.223.240; 11.ΑΖ.223.244; 11.ΑΖ.223.243; 11.ΑΖ.223.247; 11.ΑΖ.240.157;
11.ΑΖ.240.158; 11.ΑΖ.240.196; 11.ΑΖ.240.223; 11.ΑΖ.240.240; 11 .ΑΖ.240.244;
11.ΑΖ.240.243; 11.ΑΖ.240.247; 11.ΑΖ.244.157; 11.ΑΖ.244.158; 11.ΑΖ.244.196;
,ΑΖ.244.223; 11 .ΑΖ.244.240; 11.ΑΖ.244.244; 11.ΑΖ.244.243; 11.ΑΖ.244.247;
11.ΑΖ.247.157; 11 ,ΑΖ.247.158; 11 ,ΑΖ.247.196; 11.ΑΖ.247.223; 11.ΑΖ.247.240;
11.ΑΖ.247.244; Ι1.ΑΖ.247.243; 11.ΑΖ.247.247;
Пролекарства 11.ΒΕ
1Ι.ΒΡ.4.157; 11.ΒΡ.4.158; 11.ΒΡ.4.196; 11.ΒΡ.4.223; 11.ΒΡ.4.240; 11.ΒΡ.4.244;
11.ΒΡ.4.243; 11 ,ΒΡ.4.247; 11.ΒΡ.5.157; 11.ΒΡ.5.158; 11.ΒΡ.5.196; 11.ΒΡ.5.223;
11.ΒΡ.5.240; 11 ,ΒΡ .5.244; 11.ΒΡ.5.243; 11.ΒΡ.5.247; 11.ΒΡ.7.157; 11.ΒΡ.7.158;
11.ΒΡ.7.196; 11.ΒΡ.7.223; 11.ΒΡ.7.240; 11.ΒΡ.7.244; 11.ΒΡ.7.243; 11.ΒΡ.7.247;
11.ΒΡ.15.157; 11.ΒΡ.15.158; 11.ΒΡ.15.196; 11.ΒΡ.15.223; 11.ΒΡ.15.240; 11 ,ΒΡ. 15.244;
11.ΒΡ.15.243; 11 ,ΒΡ. 15.247; 11 .ΒΡ. 16.157; 11 ΒΡ.16.158; 11.ΒΡ.16.196; 11 .ΒΡ. 16.223;
11.ΒΡ.16.240; 11 .ΒΡ. 16.244; 11.ΒΡ.16.243; 11 ΒΓ. 16.247; 11.ΒΡ.18.157; 11.ΒΡ.18.158;
11.ΒΡ.18.196; 11.ΒΡ.18.223; 11.ΒΡ.18.240; 11.ΒΡ.18.244; 11 .ΒΡ. 18.243; 11.ΒΡ.18.247;
11.ΒΡ.26.157; 11.ΒΡ.26.158; 11.ΒΡ.26.196; 11.ΒΡ.26.223; 11.ΒΡ.26.240; 11 .ΒΡ.26.244;
11.ΒΡ.26.243; 11.ΒΡ.26.247; 11.ΒΡ.27.157; 11.ΒΡ.27.158; 11.ΒΡ.27.196; 11.ΒΡ.27.223;
11.ΒΡ.27.240; 11.ΒΡ.27.244; 11.ΒΡ.27.243; 11.ΒΡ.27.247; 11.ΒΡ.29.157; 11.ΒΡ.29.158;
11.ΒΡ.29.196; 11.ΒΡ.29.223; 11 ,ΒΡ.29.240; 11.ΒΡ.29.244; 11.ΒΡ.29.243; 11 .ΒΡ.29.247;
11.ΒΡ.54.157; 11 .ΒΡ.54.158; 11.ΒΡ.54.196; П.ВР.54.223; 11.ΒΡ.54.240; 11.ΒΡ.54.244;
11.ΒΡ.54.243; 11.ΒΡ.54.247; 11 ,ΒΡ.55.157; 11.ΒΡ.55.158; 11.ΒΡ.55.196; 11.ΒΡ.55.223;
11.ΒΡ.55.240; 11.ΒΡ.55.244; 11.ΒΡ.55.243; 11.ΒΡ.55.247; 11 .ΒΡ.56.157; 11.ΒΡ.56.158;
11.ΒΡ.56.196; 11.ΒΡ.56.223; 11 ,ΒΡ.56.240; 11.ΒΡ.56.244; 11.ΒΡ.56.243; 11.ΒΡ.56.247;
.ΒΡ. 157.157; 11 .ΒΡ. 157.158; 11 .ΒΡ. 157.196; 11 .ΒΡ. 157.223; 11.ΒΡ. 157.240;
11.ΒΡ. 157.244; 11 ,ΒΡ.157.243; 11.ΒΡ.157.247; 11 .ΒΡ. 196.157; 11 .ΒΡ. 196.158;
11.ΒΡ. 196.196; 11.ΒΡ.196.223; 11.ΒΡ.196.240; 11.ΒΡ.196.244; 11.ΒΡ.196.243;
.ΒΡ. 196.247; 11.ΒΕ.223.157; 11.ΒΕ.223.158; 11.ΒΕ.223.196; 11.ΒΡ.223.223;
11.ΒΡ.223.240; 11.ΒΡ.223.244; 11.ΒΡ.223.243; 11.ΒΡ.223.247; 11.ΒΡ.240.157;
11.ΒΓ.240.158; 11.ΒΡ.240.196; 11.ΒΡ.240.223; 11.ΒΡ.240.240; 11.ΒΡ.240.244;
11.ΒΡ.240.243; 11.ΒΡ.240.247; 11.ΒΕ.244.157; 11.ΒΡ.244.158; 11.ΒΓ.244.196;
11.ΒΓ.244.223; 11 .ΒΕ.244.240; 11 .ΒΓ.244.244; 11.ΒΡ.244.243; 11.ΒΡ.244.247;
11.ΒΓ.247.157; 11.ΒΡ.247.158; 11.ΒΡ.247.196; 11.ΒΡ.247.223; 11.ΒΡ.247.240;
11.ΒΡ.247.244; 11.ΒΡ.247.243; 11.ΒΡ.247.247;
- 378 014685
Пролекарства 11.С1
11.С1.4.157; 11.С1.4.158; 11.С1.4.196; 11.С1.4.223; 11.С1.4.240; 11.С1.4.244;
11.С1.4.243; 11.С1.4.247; 11.С1.5.157; 11.С1.5.158; 11.С1.5.196; 11.С1.5.223; 11.С1.5.240;
11.С1.5.244; 11.С1.5.243; 11.С1.5.247; 11.С1.7.157; 11.С1.7.158; 11.С1.7.196; 11.С1.7.223;
11.С1.7.240; 11.С1.7.244; 11.С1.7.243; 11.С1.7.247; 11.С1.15.157; 11.01.15.158;
11.С1.15.196; 11.С1.15.223; 11.01.15.240; 11.С1.15.244; 11.С1.15.243; 11.С1.15.247;
11.С1.16.157; 11.С1.16.158; 11.01.16.196; 11.С1.16.223; 11.01.16.240; 11.01.16.244;
11.С1.16.243; 11.С1.16.247; 11.С1.18.157; 11.01.18.158; 11.01.18.196; 11.С1.18.223;
11.С1.18.240; 11.С1.18.244; 11.С1.18.243; 11.01.18.247; 11.01.26.157; 11.01.26.158;
11.С1.26.196; 11.С1.26.223; 11.01.26.240; 11.01.26.244; 11.С1.26.243; 11.С1.26.247;
11.С1.27.157; 11.01.27.158; 11.01.27.196; 11 .01.27.223; 11.С1.27.240; 11.С1.27.244;
11.С1.27.243; 11.01.27,247; 11.С1.29.157; 11.01.29.158; 11.01.29.196; 11.01.29.223;
.С1.29.240; 11.01.29,244; 11.01.29.243; 11.01.29,247; 11.С1.54.157; 11.С1.54.158;
11.01.54.196; 11.01.54.223; 11.01.54.240; 11.С1.54.244; 11 .01.54.243; 11.01.54.247;
11.С1.55.157; 11.С1.55.158; 11.01.55.196; 11.С1.55.223; 11.С1.55.240; 11.С1.55.244;
11.С1.55.243; 11.01.55.247; 11.С1.56.157; 11.С1.56.158; 11.С1.56.196; 11.С1.56.223; 11.С1.56.240; 11.С1.56.244; 11.С1.56.243; 11.С1.56.247; 11.01.157.157; 11.01.157.158;
11.С1.157.196; 11.С1.157.223; 11.С1.157.240; 11.С1.157.244; 11.С1.157.243; 11.01.157.247;
11.01.196.157; 11.01.196.158; 11.01.196.196; 11.С1.196.223; 11.01.196.240; 11.С1.196.244; 11.01.196.243; 11.С1.196.247; 11.01.223.157; 11.01.223.158; 11.01.223.196; 11.ΟΙ.223.223;
11.С1.223.240; 11.С1.223.244; 11.01.223.243; 11.01.223.247; 11.01.240.157; 11.01.240.158;
11.01.240.196; 11.01.240.223; 11.С1.240.240; 11.С1.240.244; 11.01.240.243; 11.01.240.247;
11.С1.244.157; 11.01.244.158; 11.01.244.196; 11.С1.244.223; 11.С1.244.240; 11.01.244.244;
11.С1.244.243; II.С1.244.247; 11.01.247.157; 11.01.247.158; 11.01.247.196; 11.01.247.223; 11.01.247.240; 11.01.247.244; 11.01.247.243; 11.01.247.247;
Пролекарства 11. СО .00.4.157; 11 .СО.4.158; 11 .СО .4.196; 11 .СО .4.223; 11 .СО .4.240; 11 .СО.4.244;
11.СО.4.243; 11.СО.4.247; 11.СО.5.157; 11.СО.5.158; 11.СО.5.196; 11.СО.5.223;
11.СО.5.240; 11.СО.5.244; 11.СО.5.243; 11.СО.5.247; 11.СО.7.157; 11.СО.7.158;
11.СО.7.196; 11.СО.7.223; 11.СО.7.240; 11.СО.7.244; 11.СО.7.243; 11.СО.7.247;
11.СО.15.157; 11.СО.15.158; 11.СО.15.196; 11.СО.15.223; 11.СО.15.240; 11.СО.15.244;
11.СО.15.243; 11.СО.15.247; 11.СО.16.157; 11.СО.16.158; 11 .СО. 16.196; 11 .СО. 16.223;
11.СО.16.240; 11.СО.16.244; 11.СО.16.243; 11.СО.16.247; 11.СО.18.157; 11.СО.18.158;
11.СО.18.196; 11 .СО. 18.223; 11 .СО. 18.240; 11 .СО. 18.244; 11.00.18.243; 1Ϊ .СО. 18.247;
11.00.26.157; 11 .СО.26.15 8; 11 .СО.26.196; 11.СО .26.223; 11.СО.26.240; 11.СО.26.244;
11.СО.26.243; 11.СО.26.247; 11.СО.27.157; 11.00.27.158; 11.СО.27.196; 11,00.27.223;
11.СО.27.240; 11.СО.27.244; 11.СО.27.243; 11.СО .27.247; 11.СО.29.157; 11.СО.29.158;
11.СО.29.196; 11.СО.29.223; 11.СО.29.240; 11.СО.29.244; 11.СО.29.243; 11.СО.29.247;
11.СО.54.157; 11.СО.54.158; 11.СО.54.196; 11.СО.54.223; 11.СО.54.240; 11.СО.54.244;
11.СО.54.243; 11.СО.54.247; 11.СО.55.157; 11.СО.55.158; 11.СО.55.196; 11.СО.55.223;
11.СО.55.240; 11.00.55.244; 11.00.55.243; 11.СО.55.247; 11.СО.56.157; 11.00.56.158;
11.СО.56.196; 11.СО.56.223; 11.СО.56.240; 11.СО.56.244; 11.СО.56.243; 11.СО.56.247; 11.СО.157.157; И.СО.157.158; 11.СО. 157.196; 11.СО.157.223; И.СО. 157.240; И.СО. 157.244; 11.СО.157.243; 11.СО. 157.247; 11.00.196.157; 11 .СО. 196.158;
11.СО. 196.196; 11.СО.196.223; 11.СО. 196.240; 11.СО. 196.244; 11.СО. 196.243;
11.СО.196.247; 11.СО.223.157; 11.СО.223.158; 11.СО.223.196; 11.СО.223.223;
11.00.223.240; 11.СО.223.244; 11.СО.223.243; 11.00.223.247; 11.00.240.157;
11.СО.240.158; 11.СО.240.196; 11.СО.240.223; 11.00.240.240; 11.00.240.244;
11.00.240.243; 11.00.240.247; 11.СО.244.157; 11.СО.244.158; 11.СО.244.196;
11.00.244.223; 11.00.244.240; 11.СО.244.244; 11.СО.244.243; 11.00.244.247;
11.СО.247.157; 11 .СО.247.158; 11.СО.247.196; 11.СО.247.223; 11 .СО.247.240;
11.СО.247.244; 11.СО.247.243; 11.СО.247.247;
- 379 014685
Пролекарства 12.АН
12.АН.4.157; 12.АН.4.158; 12.АН.4.196; 12.АН.4.223; 12.АН.4.240; 12.АН.4.244;
12.АН.4.243; 12.АН.4.247; 12.АН.5.157; 12.АН.5.158; 12.АН.5.196; 12.АН.5.223;
12.АН.5.240; 12.АН.5.244; 12АН.5.243; 12.АН.5.247; 12.АН.7.157; 12.АН.7.158;
12.АН.7.196; 12АН.7.223; 12.АН.7.240; 12.АН.7.244; 12.АН.7.243; 12.АН.7.247;
12АН.15.157; 12.АН.15.158; 12.АН.15.196; 12.АН.15.223; 12.АН.15.240; 12АН.15.244;
12.АН.15.243; 12.АН.15.247; 12.АН.16.157; 12.АН.16.158; 12.АН.16.196; 12.АН.16.223;
12.АН.16.240; 12.ΑΗ.Ι6.244; 12.АН.16.243; 12.ΑΗ.Ι6.247; 12.ΑΗ.Ι8.Ι57; 12.АН.18.158;
12.АН.18.196; 12.АН.18.223; 12.АН.18.240; 12.АН.18.244; 12.АН.18.243; 12.АН.18.247;
12.АН.26.157; 12.АН.26.158; 12.АН.26.196; 12.АН.26.223; 12.АН.26.240; 12.АН.26.244;
12.АН.26.243; 12.АН.26.247; 12.АН.27.157; 12.АН.27.158; 12.АН.27.196; 12.АН.27.223;
12.АН.27.240; 12.АН.27.244; 12.АН.27.243; 12.АН.27.247; 12.АН.29.157; 12.АН.29.158;
12.АН.29.196; 12.АН.29.223; 12.АН.29.240; 12.АН.29.244; 12АН.29.243; 12.АН.29.247;
12.АН.54.157; 12.АН.54.158; 12.АН.54.196; 12.АН.54.223; 12.АН.54.240; 12.АН.54.244;
12.АН.54.243; 12.АН.54.247; 12.АН.55.157; 12.АН.55.158; 12.АН.55.196; 12.АН.55.223;
12.АН.55.240; 12.АН.55.244; 12.АН.55.243; 12.АН.55.247; 12.АН.56.157; 12.АН.56.158;
12.АН.56.196; 12.АН.56.223; 12.АН.56.240; 12.АН.56.244; 12.АН.56.243; 12.АН.56.247;
12.АН.157.157; 12.АН.157.158; 12.АН.157.196; 12.АН.157.223; 12.АН. 157.240;
12.АН. 157.244; 12.АН.157.243; 12.АН.157.247; 12.АН.196.157; 12АН.196.158;
12.АН.196.196; 12.АН. 196.223; 12.АН.196.240; 12. АН. 196.244; 12.АН. 196.243;
12.АН.196.247; 12.АН.223.157; 12.АН.223.158; 12.АН.223.196; 12.АН.223.223;
12.АН.223.240; Ι2.ΑΗ.223.244; 12.АН.223.243; 12.АН.223.247; 12АН.240.157;
12.АН.240.158; 12.АН.240.196; 12.АН.240.223; 12.АН.240.240; 12. АН. 240.244;
12.АН.240.243; 12.АН.240.247; 12.АН.244.157; 12.АН.244.158; 12.АН.244.196;
12.АН.244.223; 12. АН.244.240; 12.АН.244.244; 12.АН.244.243; 12.АН.244.247;
12.АН.247.157; 12.АН.247.158; 12.АН.247.196; 12.АН.247.223; 12.АН.247.240;
12.АН.247.244; 12.АН.247.243; 12.АН.247.247;
Пролекарства 12.Α1
12.АХ4.157; 12.АЛ4.158; 12.АХ4.196; 12.А1.4.223; 12.АХ4.240; 12.АЛ.4.244;
12.ΑΙ.4.243; 12.ΑΊ.4.247; 12.АД.5.157; 12.А5.5.158; 12.АХ5.196; 12.АХ5.223; 12.АЛ.5.240;
12.АХ5.244; 12.АХ5.243; 12.ΑΙ5.247; 12.А17.157; 12.А1.7.158; 12.АХ7.196; 12.АХ7.223;
12.А17.240; 12.А17.244; 12.А17.243; 12.АХ7.247; 12.А115.157; 12.ΑΙ15.158;
- 380 014685
12.ΑΙ.15.196; 12. АД. 15.223; 12.ΑΙ 15.240; 12.АЛ.15.244; 12.А3.15.243; 12.ΑΙ15.247;
12.АЛ.16.157; 12.ΑΙ. 16.158; 12. А). 16.196; 12.АМ6.223; 12.ΑΙ16.240; 12.АМ 6.244;
12.А116.243; 12.А116.247; 12.ΑΙ 18.157; 12.А118.158; 12.ΑΙ18.196; 12.ΑΙ18.223;
12.А118.240; 12.А118.244; 12.АЛ.18.243; 12.АЛ.18.247; 12.А126.157; 12.ΑΙ26.158;
12.А3.26.196; 12.Αί,26.223; 12.А1.26.240; 12. АД.26.244; 12.ΑΙ.26.243; 12.ΑΙ26.247;
12.ΑΙ27.157; 12.ΑΙ27.158; 12.АД.27.196; 12.ΑΙ27.223; 12.ΑΙ.27.240; 12.ΑΙ27.244;
12.А127.243; 12.А127.247; 12.АЛ.29.157; 12.АХ29.158; 12.ΑΙ29.196; 12.А129.223;
12.ΑΙ29.240; 12.ΑΊ.29.244; 12.А129.243; 12.А7.29.247; 12.ΑΙ54.157; 12.ΑΙ54.158;
12.А154.196; 12.А1.54.223; 12.ΑΙ54.240; 12.ΑΙ54.244; 12.А154.243; 12.ΑΙ54.247;
12.ΑΙ55.157; 12.АЛ.55.158; 12.АД.55.196; 12.А3.55.223; 12.А1.55.240; 12.А155.244;
12.ΑΙ.55.243; 12.АХ55.247; 12.А156.157; 12.ΑΙ56.158; 12.ΑΙ56.196; 12.ΑΙ56.223;
12.ΑΙ.56.240; 12.А156.244; 12.ΑΙ56.243; 12.А1.56.247; 12.АЛ.157.157; 12.АЛ.157.158;
12.А3.157.196; 12.А1157.223; 12.А1.157.240; 12.А3.157.244; 12.А1157.243;
12.А1.157.247; 12.ΑΙ 196.157; 12.А1196.158; 12.ΑΙ.196.196; 12.А1196.223;
12.А1196.240; 12.А1196.244; 12.Α1196.243; 12.ΑΙ 196.247; 12.АЛ.223.157;
12.АЛ.223.158; 12.А1223.196; 12.А1223.223; 12. АЗ .223.240; 12.А1223.244;
12.АХ223.243; 12. А1.223.247; 12.А3.240.157; 12.А1240.158; 12.ΑΙ240.196;
12.А1240.223; 12.ΑΙ.240.240; 12.ΑΙ.240.244; 12.ΑΙ.240.243; 12.А1240.247;
12.А1244.157; 12.АД.244.158; 12.А3.244.196; 12.А1244.223; 12.ΑΙ244.240;
А.1.244.244; 12.А3.244.243; 12.А.Т244.247, 12.ΑΙ247.157; 12.ΑΙ247.158;
12.А1247.196; 12.ΑΙ247.223; 12.ΑΙ247.240; 12.ΑΙ247.244; 12.А1247.243;
12.А3.247.247;
Пролекарства 12.АЫ
12.ΑΝ.4.157; 12.ΑΝ.4.158; 12.ΑΝ.4.196; 12.ΑΝ.4.223; 12.ΑΝ.4.240; 12.ΑΝ.4.244;
12.ΑΝ.4.243; 12.ΑΝ.4.247; 12.ΑΝ.5.157; 12.ΑΝ.5.158; 12.ΑΝ.5.196; 12.ΑΝ.5.223;
12.ΑΝ.5.240; 12.ΑΝ.5.244; 12.ΑΝ.5.243; 12.ΑΝ.5.247; 12.ΑΝ.7.157; 12.ΑΝ.7.158;
12.ΑΝ.7.196; 12.ΑΝ.7.223; 12.ΑΝ.7.240; 12.ΑΝ.7.244; 12.ΑΝ.7.243; 12.ΑΝ.7.247;
12.ΑΝ.15.157; 12.ΑΝ.15.158; 12.ΑΝ.15.196; 12.ΑΝ.15.223; 12.ΑΝ.15.240; 12.ΑΝ.15.244;
12.ΑΝ.15.243; 12.ΑΝ.15.247; 12.ΑΝ.16.157; 12.ΑΝ.16.158; 12.ΑΝ.16.196; 12.ΑΝ.16.223;
12.ΑΝ.16.240; 12.ΑΝ.16.244; 12.ΑΝ.16.243; 12.ΑΝ.16.247; 12.ΑΝ.18.157; 12.ΑΝ.18.158;
12.ΑΝ.18.196; 12.ΑΝ.18.223; 12.ΑΝ.18.240; 12.ΑΝ.18.244; 12.ΑΝ.18.243; 12.ΑΝ.18.247;
12.ΑΝ.26.157; 12.ΑΝ.26.158; 12.ΑΝ.26.196; 12.ΑΝ.26.223; 12.ΑΝ.26.240; 12.ΑΝ.26.244;
12.ΑΝ.26.243; 12.ΑΝ.26.247; 12.ΑΝ.27.157; 12.ΑΝ.27.158; 12.ΑΝ.27.196; 12.ΑΝ.27.223;
12.ΑΝ.27.240; 12.ΑΝ.27.244; 12.ΑΝ.27.243; 12.ΑΝ.27.247; 12.ΑΝ.29.157; 12.ΑΝ.29.158;
12.ΑΝ.29.196; 12.ΑΝ.29.223; 12.ΑΝ.29.240; 12.ΑΝ.29.244; 12.ΑΝ.29.243; 12.ΑΝ.29.247;
12.ΑΝ.54.157; 12.ΑΝ.54.158; 12.ΑΝ.54.196; 12.ΑΝ.54.223; 12.ΑΝ.54.240; 12.ΑΝ.54.244;
12.ΑΝ,54.243; 12.ΑΝ.54.247; 12.ΑΝ.55.157; 12.ΑΝ.55.158; 12.ΑΝ.55.196; 12.ΑΝ.55.223;
12.ΑΝ.55.240; 12.ΑΝ.55.244; 12.ΑΝ.55.243; 12.ΑΝ.55.247; 12.ΑΝ.56.157; 12.ΑΝ.56.158;
12.ΑΝ.56.196; 12.ΑΝ.56.223; 12.ΑΝ.56.240; 12.ΑΝ.56.244; 12.ΑΝ.56.243; 12.ΑΝ.56.247;
12.ΑΝ.157.157; 12.ΑΝ.157.158; 12.ΑΝ.157.196; 12.ΑΝ.157.223; 12.ΑΝ.157.240;
12.ΑΝ.157.244; 12.ΑΝ.157.243; 12.ΑΝ.157.247; Ι2.ΑΝ.196.157; 12.ΑΝ.196.158;
12.ΑΝ.196.196; 12.ΑΝ. 196.223; 12.ΑΝ.196.240; 12. ΑΝ. 196.244; 12.ΑΝ.196.243;
12.ΑΝ.196.247; 12.ΑΝ.223.157; 12.ΑΝ.223.158; 12.ΑΝ.223.196; 12.ΑΝ.223.223;
12.ΑΝ.223.240; 12.ΑΝ.223.244; 12.ΑΝ.223.243; Ι2.ΑΝ.223.247; 12.ΑΝ.240.157;
12.ΑΝ.240.158; 12.ΑΝ.240.196; 12.ΑΝ.240.223; 12. ΑΝ.240.240; 12.ΑΝ.240.244;
12.ΑΝ.240.243; Ι2.ΑΝ.240.247; 12.ΑΝ.244.157; 12.ΑΝ.244.158; 12.ΑΝ.244.196;
12.ΑΝ.244.223; 12.ΑΝ.244.240; 12.ΑΝ.244.244; 12.ΑΝ.244.243; 12.ΑΝ.244.247;
12.ΑΝ.247.157; 12.ΑΝ.247.158; 12.ΑΝ.247.196; 12.ΑΝ.247.223; 12.ΑΝ.247.240;
12.ΑΝ.247.244; Ι2.ΑΝ.247.243; 12.ΑΝ.247.247;
- 381 014685
Пролекарства 12.АР
12.АР.4.157; 12.АР.4.158; 12.АР.4.196; 12.АР.4.223; 12.АР.4.240; 12.АР.4.244;
12.АР.4.243; 12.АР .4.247; 12.АР.5.157; 12.АР.5.158; 12.АР.5.196; 12.АР.5.223;
12.АР.5.240; 12.АР.5.244; 12.АР.5.243; 12.АР.5.247; 12.АР.7.157; 12.АР.7.158;
12.АР.7.196; 12.АР.7.223; 12.АР.7.240; 12.АР.7.244; 12.АР.7.243; 12.АР.7.247;
12.АР.15.157; 12.АР.15.158; 12.АР.15.196; 12.АР.15.223; 12.АР.15.240; 12.АР.15.244;
12.АР.15.243; 12.АР.15.247; 12.АР.16.157; 12.АР.16.158; 12.АР.16.196; 12.АР.16.223;
12.АР.16.240; 12.АР.16.244; 12.АР.16.243; 12.АР.16.247; 12.АР.18.157; 12.АР.18.158;
12.АР.18.196; 12.АР.18.223; 12.АР.18.240; 12.АР.18.244; 12.АР.18.243; 12.АР.18.247;
12.АР.26.157; 12.АР.26.158; 12.АР.26.196; 12.АР.26.223; 12.АР.26.240; 12.АР.26.244;
12.АР.26.243; 12.АР.26.247; 12.АР.27.157; 12.АР.27.158; 12.АР.27.196; 12.АР.27.223;
12.АР.27.240; 12.АР.27.244; 12.АР.27.243; Ι2.ΑΡ.27.247; 12.АР.29.157; 12.АР.29.158;
12.АР.29.196; 12.АР.29.223; 12.АР.29.240; 12.АР.29.244; 12.АР.29.243; 12.АР.29.247;
12.АР.54.157; 12.АР.54.158; 12.АР.54.196; 12.АР.54.223; 12.АР.54.240; 12.АР.54.244;
12.АР.54.243; 12.АР.54.247; 12.АР.55.157; 12.АР.55.158; 12.АР.55.196; 12.АР.55.223;
12.АР.55.240; 12.АР.55.244; 12.АР.55.243; 12.АР.55.247; 12.АР.56.157; 12.АР.56.158;
12.АР.56.196; 12.АР.56.223; 12.АР.56.240; 12.АР.56.244; 12.АР.56.243; 12.АР.56.247;
12.АР.157.157; 12.АР.157.158; 12.АР.157.196; 12.АР. 157.223; 12.АР. 157.240;
12.АР. 157.244; 12.АР.157.243; 12.АР.157.247; 12.АР.196.157; 12.АР.196.158;
12.ΑΡ.196.Ι96; 12.АР.196.223; 12.АР. 196.240; 12.АР. 196.244; 12.АР. 196.243;
12.АР. 196.247; 12.АР.223.157; 12.АР.223.158; 12.АР.223.196; 12.АР.223.223;
12.АР.223.240; 12.АР.223.244; 12.АР.223.243; 12.АР.223.247; 12.АР.240.157;
12.АР.240.158; 12.АР .240.196; 12.АР.240.223; 12.АР.240.240; 12.АР.240.244;
12.АР.240.243; 12.АР.240.247; 12.АР.244.157; 12.АР.244.158; 12.АР.244.196;
12. АР.244.223; 12.АР.244.240; 12.АР.244.244; 12.АР.244.243; 12.АР.244.247;
12.АР.247.157; 12.АР.247.158; 12.АР.247.196; 12.АР.247.223; 12.АР.247.240;
12.АР.247.244; 12.АР.247.243; 12.АР .247.247;
Пролекарства 12.ΑΖ
12.ΑΖ.4.157; 12.ΑΖ.4.158; 12.ΑΖ.4.196; 12.ΑΖ.4.223; 12.ΑΖ.4.240; 12.ΑΖ.4.244;
12.ΑΖ.4.243; 12.ΑΖ.4.247; 12.ΑΖ.5.157; 12.ΑΖ.5.158; 12.ΑΖ.5.196; 12.ΑΖ.5.223;
12.ΑΖ.5.240; 12.ΑΖ.5.244; 12.ΑΖ.5.243; 12.ΑΖ.5.247; 12.ΑΖ.7.157; 12.ΑΖ.7.158;
12.ΑΖ.7.196; 12.ΑΖ.7.223; 12.ΑΖ.7.240; 12.ΑΖ.7.244; 12.ΑΖ.7.243; 12.ΑΖ.7.247;
12.ΑΖ.15.157; 12.ΑΖ.15.158; 12.ΑΖ. 15.196; 12.ΑΖ.15.223; 12.ΑΖ.15.240; 12.ΑΖ.15.244;
12.ΑΖ.15.243; 12.ΑΖ.15.247; 12.ΑΖ.16.157; 12.ΑΖ.16.158; 12.ΑΖ.16.196; 12.ΑΖ.16.223;
12.ΑΖ.16.240; 12.ΑΖ.16.244; 12.ΑΖ.16.243; 12.ΑΖ.16.247; 12.ΑΖ. 18.157; 12.ΑΖ.18.158;
12.ΑΖ.18.196; 12.ΑΖ.18.223; 12.ΑΖ.18.240; 12.ΑΖ.18.244; 12.ΑΖ.18.243; 12.ΑΖ.18.247;
12.ΑΖ.26.157; 12.ΑΖ.26.158; 12.ΑΖ.26.196; 12.ΑΖ.26.223; 12.ΑΖ.26.240; 12.ΑΖ.26.244;
12.ΑΖ.26.243; 12.ΑΖ.26.247; 12.ΑΖ.27.157; 12.ΑΖ.27.158; 12.ΑΖ.27.196; 12.ΑΖ.27.223;
12.ΑΖ.27.240; 12.ΑΖ.27.244, 12.ΑΖ.27.243; 12.ΑΖ.27.247; 12.ΑΖ.29.157; 12.ΑΖ.29.158;
12.ΑΖ.29.196; 12.ΑΖ.29.223; 12.ΑΖ.29.240; 12.ΑΖ.29.244; 12.ΑΖ.29.243; 12.ΑΖ.29.247;
12.ΑΖ.54.157; 12.ΑΖ.54.158; 12.ΑΖ.54.196; 12.ΑΖ.54.223; 12.ΑΖ.54.240; 12.ΑΖ.54.244;
12.ΑΖ.54.243; 12.ΑΖ.54.247; 12.ΑΖ.55.157; 12.ΑΖ.55.158; 12.ΑΖ.55.196; 12.ΑΖ.55.223;
12.ΑΖ.55.240; 12.ΑΖ.55.244; 12.ΑΖ.55.243; 12.ΑΖ.55.247; 12.ΑΖ.56.157; 12.ΑΖ.56.158;
12.ΑΖ.56.196; 12.ΑΖ.56.223; 12.ΑΖ.56.240; 12.ΑΖ.56.244; 12.ΑΖ.56.243; 12.ΑΖ.56.247;
12.ΑΖ.157.157; 12.ΑΖ.157.158; 12.ΑΖ.157.196; 12.ΑΖ.157.223; 12.ΑΖ.157.240;
12.ΑΖ. 157.244; 12.ΑΖ.157.243; 12.ΑΖ.157.247; 12.ΑΖ.196.157; 12.ΑΖ.196.158;
12.ΑΖ.196.196; 12.ΑΖ.196.223; 12.ΑΖ.196.240; 12.ΑΖ. 196.244; 12.ΑΖ.196.243;
- 382 014685
12.ΑΖ. 196.247; 12.ΑΖ.223.157; 12.ΑΖ.223.158; Ι2.ΑΖ.223.196; 12.ΑΖ.223.223;
12.ΑΖ.223.240; 12.ΑΖ.223.244; 12.ΑΖ,223.243; 12.ΑΖ.223.247; 12.ΑΖ.240.157;
12.ΑΖ.240.158; 12.ΑΖ.240.196; 12.ΑΖ.240.223; 12.ΑΖ.240.240; 12.ΑΖ.240.244;
12.ΑΖ.240.243; 12.ΑΖ.240.247; 12.ΑΖ.244.157; 12.ΑΖ.244.158; 12.ΑΖ.244.196;
12.ΑΖ.244.223; Ι2.ΑΖ.244.240; 12.ΑΖ.244.244; 12.ΑΖ.244.243; 12.ΑΖ.244.247;
12.ΑΖ.247.157; 12.ΑΖ.247.158; 12.ΑΖ.247.196; 12.ΑΖ.247.223; 12.ΑΖ.247.240;
12.ΑΖ.247.244; 12.ΑΖ.247.243; 12.ΑΖ.247.247;
Пролекарства 12.ВР
12.ВР.4.157; 12.ВР.4.158; 12.ВР.4.196; 12.ВР.4.223; 12.ВР.4.240; 12.ВР.4.244;
12.ВР.4.243; 12.ВР.4.247; 12.ВР.5.157; 12.ВГ.5.158; 12.ВР.5.196; 12.ВР.5.223;
12.ВР.5.240; 12.ВР.5.244; 12.ВР.5.243; 12.ВР.5.247; 12.ВР.7.157; 12.ВГ.7.158;
12.ВР.7.196; 12.ВР.7.223; 12.ВР.7.240; Ι2.ΒΡ.7.244; 12.ВР.7.243; 12.ВР.7.247;
12.ВР.15.157; 12.ВР.15.158; 12.ВР.15.196; 12.ВР.15.223; 12.ВР.15.240; 12.ВР.15.244;
12.ВР.15.243; 12.ВР.15.247; 12.ВР.16.157; 12.ВР.16.158; 12.ВР.16.196; 12.ВР.16.223;
12.ВР.16.240; 12.ВР.16.244; 12.ВР.16.243; 12.ВР.16.247; 12.ВР.18.157; 12.ВР.18.158;
12.ВР.18.196; 12.ВР.18.223; 12.ΒΡ.Ι8.240; 12.ВР.18.244; 12.ВР.18.243; 12.ВР.18.247;
12.ВР.26.157; 12.ВР.26.158; 12.ВР.26.196; 12.ВР.26.223; 12.ВР.26.240; 12.ВР.26.244;
12.ВБ.26.243; 12.ВР.26.247; 12.ВР.27.157; 12.ВР.27.158; 12.ВР.27.196; 12.ВР.27.223;
12.ВР.27.240; 12.ВР.27.244; 12.ВР.27.243; 12.ВР.27.247; 12.ВР.29.157; 12.ВР.29.158;
12.ВР.29.196; 12.ВР.29.223; 12.ВР.29.240; 12.ВР.29.244; 12.ВР.29.243; 12.ВР.29.247;
12.ВР.54.157; 12.ВР.54.158; 12.ВР.54.196; 12.ВР.54.223; Ι2.ΒΡ.54.240; 12.ВР.54.244;
12.ВР.54.243; 12.ВР.54.247; 12.ВР.55.157; 12.ВР.55.158; 12.ВР.55.196; 12.ВГ.55.223;
12.ВР.55.240; 12.ВР.55.244; 12.ВР.55.243; 12.ВР.55.247; 12.ВР.56.157; 12.ВГ.56.158;
12.ВР.56.196; 12.ВР.56.223; 12.ВР .56.240; 12.ВР.56.244; 12.ВР.56.243; 12.ВР.56.247;
12.ВР.157.157; 12.ВР. 157.158; 12.ВР.157.196; 12.ВР.157.223; 12.ВР.157.240;
12.ВР. 157.244; 12.ΒΡ.Ι57.243; 12.ВР. 157.247; 12.ВР.196.157; 12.ВР.196.158;
12.ВР.196.196; 12.ВР.196.223; 12.ВР.196.240; 12.ВГ. 196.244; 12.ВР. 196.243;
12.ВР.196.247; 12.ВР.223.157; 12.ВР.223.158; 12.ВР.223.196; 12.ВР.223.223;
12.ВР.223.240; 12.ВР.223.244; 12.ВР.223.243; 12.ВР.223.247; 12.ВР.240.157;
12.ВР.240.158; 12.ВР.240.196; 12.ВР.240.223; 12.ВР.240.240; 12.ВР.240.244;
12.ВР.240.243; 12.ВР.240.247; 12.ВР.244.157; 12.ВР.244.158; 12.ВР.244.196;
12.ВР.244.223; 12.ВР.244.240; 12.ВР.244.244; 12.ВР.244.243; 12.ВР.244.247;
12.ВР.247.157; 12.ВР.247.158; 12.ВР.247.196; 12.ВР.247.223; 12.ВР.247.240;
12.ВР.247.244; 12.ВР.247.243; 12.ВР.247.247;
- 383 014685
Пролекарства 12.С1
12.С1.4.157; 12.С1.4.158; 12.С1.4.196; 12.С1.4.223; 12.С1.4.240; 12.С1.4.244;
12.С1.4.243; 12.С1.4.247; 12.С1.5.157; 12.С1.5.158; 12.С1.5.196; 12.С1.5.223; 12.С1.5.240;
12.С1.5.244; 12.С1.5.243; 12.С1.5.247; 12.С1.7.157; 12.С1.7.158; 12.С1.7.196; 12.С1.7.223;
12.С1.7.240; 12.С1.7.244; 12.С1.7.243; 12.С1.7.247; 12.С1.15.157; 12.С1.15.158;
12.С1.15.196; 12.С1.15.223; 12.С1.15.240; 12.С1.15.244; 12.С1.15.243; 12.С1.15.247;
12.С1.16.157; 12.С1.16.158; 12.С1.16.196; 12.С1.16.223; 12.С1.16.240; 12.С1.16.244;
12.С1.16.243; 12.С1.16.247; 12.С1.18.157; 12.С1.18.158; 12.С1.18.196; 12.С1.18.223;
12.С1.18.240; 12.С1.18.244; 12.С1.18.243; 12.С1.18.247; 12.С1.26.157; 12.С1.26.158;
12.С1.26.196; 12.С1.26.223; 12.С1.26.240; 12.С1.26.244; 12.С1.26.243; 12.С1.26.247;
12.С1.27.157; 12.С1.27.158; 12.С1.27.196; 12.С1.27.223; 12.С1.27.240; 12.С1.27.244;
12.С1.27.243; 12.С1.27.247; 12.С1.29.157; 12.С1.29.158; 12.С1.29.196; 12.С1.29.223;
12.С1.29.240; 12.С1.29.244; 12.С1.29.243; 12.С1.29.247; 12.С1.54.157; 12.С1.54.158;
12.С1.54.196; 12.С1.54.223; 12.С1.54.240; 12.С1.54.244; 12.С1.54.243; 12.С1.54.247;
12.С1.55.157; 12.С1.55.158; 12.С1.55.196; 12.С1.55.223; 12.С1.55.240; 12.С1.55.244;
12.С1.55.243; 12.С1.55.247; 12.С1.56.157; 12.С1.56.158; 12.С1.56.196; 12.С1.56.223;
12.С1.56.240; 12.С1.56.244; 12.С1.56.243; 12.С1.56.247; 12.С1.157.157; 12.С1.157.158;
12.С1.157.196; 12.С1.157.223; 12.С1.157.240; 12.С1.157.244; 12.С1.157.243; 12.С1.157.247;
12.С1.196.157; 12.С1.196.158; 12.С1.196.196; 12.С1.196.223; 12.С1.196.240; 12.С1.196.244;
12.С1.196.243; 12.С1.196.247; 12.С1.223.157; 12.С1.223.158; 12.С1.223.196; 12.С1.223.223;
12.С1.223.240; 12.С1.223.244; 12.С1.223.243; 12.С1.223.247; 12.С1.240.157; 12.С1.240.158;
12.С1.240.196; 12.С1.240.223; 12.С1.240.240; 12.С1.240.244; 12.С1.240.243; 12.С1.240.247;
12.С1.244.157; 12.С1.244.158; 12.С1.244.196; 12.С1.244.223; 12.С1.244.240; 12.С1.244.244;
12.С1.244.243; 12.С1.244.247; 12.С1.247.157; 12.С1.247.158; 12.С1.247.196; 12.С1.247.223;
12.С1.247.240; 12.С1.247.244; 12.С1.247.243; 12.С1.247.247;
Пролекарства 12. СО
12.СО.4.157; 12.СО.4.158; 12.СО.4.196; 12.СО.4.223; 12.СО.4.240; 12.СО.4.244;
12.СО.4.243; 12.СО.4.247; 12.СО.5.157; 12.СО.5.158; 12.СО.5.196; 12.СО.5.223;
12.СО.5.240; 12.СО.5.244; 12.СО.5.243; 12.СО.5.247; 12.СО.7.157; 12.СО.7.158;
12.СО.7.196; 12.СО.7.223; 12.СО.7.240; 12.СО.7.244; 12.СО.7.243; 12.СО.7.247;
12.СО.15.157; 12.СО.15.158; 12.СО.15.196; 12.СО.15.223; 12.СО. 15.240; 12.СО.15.244;
12.СО.15.243; 12.СО.15.247; 12.СО.16.157; 12.СО.16.158; 12.СО.16.196; 12.СО.16.223;
12.СО.16.240; 12.СО.16.244; 12.СО.16.243; 12.СО.16.247; 12.СО.18.157; 12.СО.18.158;
12.СО.18.196; 12.СО.18.223; 12.СО.18.240; 12.СО.18.244; 12.СО.18.243; 12.СО.18.247;
12.СО.26.157; 12.СО.26.158; 12.СО.26.196; 12.СО.26.223; 12.СО.26.240; 12.СО.26.244;
12.СО.26.243; 12.СО.26.247; 12.СО.27.157; 12.СО.27.158; 12.СО.27.196; 12.СО.27.223;
12.СО.27.240; 12.СО.27.244; 12.СО.27.243; 12.СО.27.247; 12.СО.29.157; 12.СО.29.158;
12.СО.29.196; 12.СО.29.223; 12.СО.29.240; 12.СО.29.244; 12.СО.29.243; 12.СО.29.247;
12.СО.54.157; 12.СО.54.158; 12.СО.54.196; 12.СО.54.223; 12.СО.54.240; 12.СО.54.244;
12.СО.54.243; 12.СО.54.247; 12.СО.55.157; 12.СО.55.158; 12.СО.55.196; 12.СО.55.223;
12.СО.55.240; 12.СО.55.244; 12.СО.55.243; 12.СО.55.247; 12.СО.56.157; 12.СО.56.158;
12.СО.56.196; 12.СО.56.223; 12.00.56.240; 12.СО.56.244; 12.СО.56.243; 12.СО.56.247;
12.СО.157.157; 12.СО.157.158; 12.СО.157.196; 12.СО.157.223; 12.СО. 157.240;
12.СО.157.244; 12.СО.157.243; 12.СО.157.247; 12.СО.196.157; 12.СО.196.158;
12.СО.196.196; 12.СО.196.223; 12.СО.196.240; 12.СО.196.244; 12.СО.196.243;
12.СО.196.247; 12.СО.223.157; 12.СО.223.158; 12.СО.223.196; 12.СО.223.223;
12.00.223.240; 12.СО .223.244; 12.СО.223.243; 12.СО .223.247; 12.СО.240.157;
12.СО.240.158; 12.СО.240.196; 12.СО.240.223; 12.00.240.240; 12.СО.240.244;
12.СО .240.243; 12.СО.240.247; 12.СО.244.157; 12.СО.244.158; 12.СО.244.196;
12.СО.244.223; 12.СО.244.240; 12.СО.244.244; 12.СО.244.243; 12.СО.244.247;
12.СО.247.157; 12.СО.247.158; 12.СО.247.196; 12.СО .247.223; 12.00.247.240;
12.СО.247.244; 12.СО.247.243; 12.СО.247.247.
- 384 014685
Пролекарства 13.В
13.В.228.228; 13.В.228.229; 13 ,Β.228.230; 13.В.228.231; 13.В.228.236; 13.В.228.237;
13.В.228,238; 13.В.228.239; 13.В.228.154; 13.В.228.157; 13.В.228.166; 13.В.228.169;
13.В.228.172; 13.В.228.175; 13.В.228.240; 13.В.228.244; 13.В.229.228; 13.В.229.229;
13.В.229.230; 13.В.229.231; 13.В.229.236; 13.В.229.237; 13.В.229.238; 13.В.229.239;
13.В.229.154; 13.В.229.157; 13.В.229.166; 13.В.229.169; 13.В.229.172; 13.В.229.175;
13.В.229.240; 13.В.229.244; 13.В.230.228; 13.В.230.229; 13.В.230.230; 13.В.230.231;
13.В.230.236; 13.В.230.237; 13.В.230.238; 13.В.230.239; 13.В.230.154; 13.В.23О.157;
13.Β.230,166; 13.В.230.169; 13.В.230.172; 13.В.230.175; 13.В.230.240; 13.В.230.244;
13.В.231.228; 13.Β.231.229; 13.В.231.230; 13.В.231.231; 13.В.231.236; 13.В.231.237;
13.В.231.238; 13.В.231.239; 13.В.231.154; 13.В.231.157; 13.В.231.166; 13.В.231.169;
13.В.231.172; 13.В.231.175; 13.В.231.240; 13.В.231.244; 13.В.236.228; 13.В.236.229;
13.В.236.230; 13.В.236.231; 13.В.236.236; 13.В.236.237; 13.В.236.238; 13.В.236.239;
13.В.236.154; 13.В.236.157; 13.В.236.166; 13.В.236.169; 13.В.236,172; 13.В.236.175;
13.В.236.240; 13.В.236.244; 13.В.237.228; 13.В.237.229; 13.В.237.230; 13.В.237.231;
13.В.237.236; 13.В.237.237; 13.В.237.238; 13.В.237.239; 13.В.237.154; 13.В.237.157;
13.В.237.166; 13.В.237.169; 13.В.237.172; 13.В.237.175; 13.В.237.240; 13.В.237.244;
13.В.238.228; 13.В.238.229; 13.В.238.23О; 13.В.238.231; 13.В.238.236; 13.В.238.237;
13.В.238.238; 13.В.238.239; 13.В.238.154; 13.В.238.157; 13.В.238.166; 13.В.238.169;
13.В.238.172; 13.В.238.175; 13.В.238.240; 13.В.238.244; 13.В.239.228; 13.В.239.229;
13.В.239.230; 13.В.239.231; 13.В.239.236; 13.В.239.237; 13.В.239.238; 13.В.239.239;
13.В.239.154; 13.В.239.157; 13.В.239.166; 13.В.239.169; 13.В.239.172; 13.В.239.175;
13.В.239.240; 13.В.239.244; 13.В.154.228; 13.В.154.229; 13.В.154.230; 13.В.154.231;
13.В.154.236; 13.В.154.237; 13.В.154.238; 13.В.154.239; 13.В.154.154; 13.В.154.157;
13.В.154.166; 13.В.154.169; 13.В.154.172; 13.В.154.175; 13.В. 154.240; 13.В.154.244;
13.В.157.228; 13.В.157.229; 13.В.157.230; 13.В.157.231; 13.В.157.236; 13.В.157.237;
13.В.157.238; 13.В.157.239; 13.В.157.154; 13.В.157.157; 13.В.157.166; 13.В,157.169;
13.В.157.172; 13.В.157.175; 13.В.157.240; 13.В.157.244; 13.В.166.228; 13.В.166.229;
13.В.166.230; 13.В.166.231; 13.В.166.236; 13.В.166.237; 13.В.166.238; 13.В.166.239;
13.В.166.154; 13.В.166.157; 13.В. 166.166; 13.В.166.169; 13.В.166.172; 13.В.166.175;
13.В.166.240; 13.В.166.244; 13.В.169.228; 13.В.169.229; 13.В.169.230; 13.В.169.231;
13.В.169.236; 13.В.169.237; 13.В. 169.238; 13.В. 169.239; 13.В.169.154; 13.В.169.157;
13.В.169.166; 13.В.169.169; 13.В.169.172; 13.В.169.175; 13.В.169.240; 13.В.169.244;
13.В.172.228; 13.В.172.229; 13.В.172.230; 13.В.172.231; 13.В.172.236; 13.В.172.237;
13.В.172.238; 13.В.172.239; 13.В.172.154; 13.В.172.157; 13.В.172.166; 13.В.172.169;
13.В.172.172; 13.В.172.175; 13.В.172.240; 13.В.172.244; Ι3.Β.175.228; 13.В.175.229;
13.В.175.230; 13.В.175.231; 13.В.175.236; 13.В.175.237; 13.В.175.238; 13.В.175.239;
13.В.175.154; 13.В.175.157; 13.В.175.166; 13.В.175.169; 13.В.175.172; 13.В.175.175;
13.В.175.240; 13.В.175.244; 13.В.240.228; 13.В.240.229; 13.В.240.230; 13.В.240.231;
13.В.240.236; 13.В.240.237; 13.В.240.238; 13.В.240.239; Ι3.Β.240.154; 13.В.240.157;
13.В.240.166; 13.В.240.169; 13.В.240.172; 13.В.240.175; 13.В.240.240; 13.В.240.244;
13.В.244.228; 13.В.244.229; 13.В.244.230; 13.В.244.231; 13.В.244.236; 13.В.244.237;
13.В.244.238; 13.В.244.239; 13.В.244.154; 13.В.244.157; 13.В.244.166; 13.В.244.169;
13.В.244.172; 13.В.244.175; 13.В.244.240; 13.В.244.244;
- 385 014685
Пролекарства 13.Ό
13.0.228.228; 13.Ώ.228.229; 13.0.228,230; 13.0.228.231; 13.0.228.236; 13.0.228.237;
13.0.228.238; 13.0,228.239; 13.0.228.154; 13.0.228.157; 13.0.228.166; 13.0.228.169;
13.0.228.172; 13.0.228.175; 13.0.228.240; 13.Ώ.228.244; 13.0.229.228; 13.0.229.229;
13.0.229.230; 13.0.229.231; 13.0.229.236; 13.0.229.237; 13Ό.229.238; 13.0.229.239;
13.0.229.154; 13.Ο.229.Ι57; 13.0.229.166; 13.Ώ.229.169; 13.0.229.172; 13.0.229.175;
13.0.229.240; 13.0.229.244; 13.0.230.228; 13.0.230.229; 13.0.230.230; 13.0.230.231;
13.0.230.236; 13.0.230.237; 13.0.230.238; 13,0.230.239; 13Ό.230.154; 13.0.230.157;
13.0.230.166; 13.0.230.169; 13.0.230.172; 13.0.230.175; 13.0.230.240; 13.0.230.244;
13.0.231.228; 13Ό.231.229; 13.0.231.230; 13.0.231.231; 13.0.231.236; 13.0.231.237;
13.0.231.238; 13.0,231.239; 13.0.231.154; 13.0.231.157; 13.0.231.166; 13.0.231.169;
13.0.231.172; 13.0.231.175; 13.0.231.240; 13.0.231.244; 13.0.236.228; 13.0.236.229;
13.0.236.230; 13.Ο.236.23Ι; 13.0.236.236; 13.0.236.237; 13Ό.236.238; 13.0.236.239;
13.0.236.154; 13.0.236.157; 13.0.236.166; 13.0.236.169; 13.0.236.172; 13.0.236.175;
13.0.236.240; 13.0.236.244; 13.0.237.228; 13.0.237.229; 13.ϋ.237.230; 13.0.237.231;
13.0.237.236; 13.0.237.237; 13.ϋ.237.238; 13.0.237.239; 13.Ρ.237.154; 13.0.237.157;
13.0.237.166; 13.0.237.169; 13.0.237.172; 13.0.237.175; 13.0.237.240; 13.0.237.244;
13.0.238.228; 13.0.238.229; 13.0.238.230; 13.0.238.231; 13.ϋ.238.236; 13.0.238,237;
13.0.238.238; 13.0.238,239; 13.0.238.154; 13.0.238.157; 13.0.238.166; 13.0.238,169;
13.0.238.172; 13.0.238.175; 13.0.238.240; 13.0.238.244; 13.0.239.228; 13.0.239.229;
13.0.239.230; 13.0.239.231; 13.0.239.236; 13.0.239.237; 13.0.239.238; 13.0.239.239;
13.0.239.154; 13.0.239.157; 13.0.239.166; 13.0.239.169; 13.0.239.172; 13.0.239,175;
13.Ρ.239.24Ο; 13.Ρ.239.244; 13.0.154.228; 13.0.154.229; 13.ϋ.154.230; 13.0.154.231;
13.Ρ.154.236; 13.0.154.237; 13.0.154.238; 13.0.154.239; 13.ϋ.154.154; 13.0.154.157;
13.0.154.166; 13.0.154.169; 13.0.154.172; 13.0.154,175; 13.0.154.240; 13.0.154.244;
13.0.157.228; 13.0.157.229; 13.0.157.230; 13.0.157.231; 13.0.157.236; 13.0.157.237;
13.0.157.238; 13.0.157.239; 13.0.157.154; 13.0.157.157; 13.0.157.166; 13.0.157.169;
13.0.157.172; 13.0.157.175; 13.0.157.240; 13.0.157.244; 13.0.166.228; 13.0.166.229;
13.0.166.230; 13.0.166.231; 13.0.166.236; 13.0.166.237; 13.0.166.238; Ι3.Ο.166.239;
13.0.166.154; 13.0.166.157; 13.0.166.166; 13.0.166.169; 13.0.166.172; 13.0.166.175;
13.0.166.240; 13.0.166.244; 13.0.169,228; 13.0.169.229; 13.0.169.230; 13.0.169.231;
13.0.169.236; 13.0.169.237; 13.0.169.238; 13.ϋ.169.239; 13.0.169.154; 13.0.169.157;
13.0.169.166; 13.0.169.169; 13.0.169.172; 13.0.169.175; 13.0.169.240; 13.Ρ.169.244;
13.0.172.228; 13.0.172.229; 13.0.172.230; 13.0.172.231; 13.0.172.236; 13.0.172.237;
13.0.172.238; 13.0.172.239; 13.0.172.154; 13.0.172.157; 13.0.172.166; 13.0.172.169;
13.0.172.172; 13.0.172.175; 13.0.172.240; 13.ϋ.172.244; 13.0.175.228; 13.0.175.229;
13.Ώ.175.23Ο; 13.0.175.231; 13.Ώ.175.236; 13.0.175.237; 13.0.175.238; 13.0.175.239;
13.0.175.154; 13,0.175.157; 13.0.175.166; 13.0.175.169; 13.0.175.172; 13.0.175.175;
13.0.175.240; 13.0.175.244; 13.0.240.228; 13.0.240.229; 13.0.240.230; 13.ϋ.240.231;
13.ϋ.240.236; 13.0.240.237; 13.0.240.238; 13.0.240.239; 13Ό.240.154; 13.0.240.157;
13.0.240.166; 13.0.240.169; 13.0.240.172; 13.0.240.175; 13.0.240.240; 13.0.240.244;
13.0.244.228; 13.0.244.229; 13.0.244.230; 13.0.244.231; 13.0.244.236; 13.0.244.237;
13.Э.244.238; 13.0.244.239; 13.0.244.154; 13.0.244.157; 13.0.244.166; 13.ϋ.244.169;
13.0.244.172; 13.0.244.175; 13.0.244.240; 13.0.244.244;
- 386 014685
Пролекарства 13.Е
13.Е.228.228; 13.Е.228.229; 13.Е.228.230; 13.Е.228.231; 13.Е.228.236; 13.Е.228.237;
13.Е.228.238; 13.Е.228.239; 13.Е.228.154; 13.Е.228.157; 13.Е.228.166; 13.Е.228.169;
13.Е.228.172; 13.Е.228.175; 13.Е.228.240; 13.Е.228.244; 13.Е.229.228; 13.Е.229.229;
13.Е.229.230; 13.Е.229.231; 13.Е.229.236; 13.Е.229.237; 13.Е.229.238; 13.Е.229.239;
13.Е.229.154; 13.Е.229.157; 13.Е.229.166; 13.Е.229.169; 13.Е.229.172; 13.Е.229.175;
13.Е.229.240; 13.Е.229.244; 13.Е.230.228; 13.Е.230.229; 13.Ε.230.230; 13.Е.230.231;
13.Е.230.236; 13.Е.230.237; 13.Ε.230.238; 13.Е.230.239; 13.Е.230.154; 13.Ε.230.157;
13.Е.230.166; Ι3.Ε.230.169; 13.Е.230.172; 13.Ε.230.Ι75; 13.Е.230.240; 13.Е.230.244;
13.Е.231.228; 13.Е.231.229; 13.Е.231.230; 13.Е.231.231; 13.Е.231.236; 13.Е.231.237;
13.Е.231.238; 13.Е.231.239; 13.Е.231.154; 13.Е.231.157; 13.Е.231.166; 13.Е.231.169;
13.Е.231.172; 13.Ε.231.175; 13.Е.231.240; 13.Е.231.244; 13.Е.236.228; 13.Е.236.229;
13.Е.236.230; 13.Ε.236.231; 13.Е.236.236; 13.Е.236.237; 13.Е.236.238; 13.Е.236.239;
13.Е.236.154; 13.Е.236.157; 13.Е.236.166; 13.Е.236.169; 13.Е.236.172; 13.Е.236.175;
13.Е.236.240; 13.Е.236.244; 13.Е.237.228; 13.Е.237.229; 13.Е.237.230; 13.Е.237.231;
13.Е.237.236; 13.Е.237.237; 13.Е.237.238; 13.Е.237.239; 13.Е.237.154; 13.Е.237.157;
13.Е.237.166; 13.Е.237.169; 13.Ε.237.Ι72; 13.Е.237.175; 13.Е.237.240; 13.Е.237.244;
13.Е.238.228; 13.Е.238.229; 13.Е.238.230; 13.Е.238.231; 13.Е.238.236; 13.Е.238.237;
13.Е.238.238; 13.Е.238.239; 13.Е.238.154; 13.Е.238.157; 13.Е.238.166; 13.Е.238.169;
13.Е.238.172; 13.Е.238.175; 13.Е.238.240; 13.Е.238.244; 13.Е.239.228; 13.Е.239.229;
13.Е.239.230; 13.Е.239.231; 13.Е.239.236; 13.Е.239.237; Ι3.Ε.239.238; 13.Е.239.239;
13.Е.239.154; 13.Е.239.157; 13.Е.239.166; 13.Е.239.169; 13.Е.239.172; 13.Е.239.175;
13.Е.239.240; 13.Е.239.244; 13.Е.154.228; 13.Е.154.229; 13.Е.154.230; 13.Е.154.231;
13.Е.154.236; 13.Е.154.237; 13.Е.154.238; 13.Е.154.239; 13.Е.154.154; 13.Е.154.157;
13.Е.154.166; 13.Е.154.169; 13.Е.154.172; 13.Е.154.175; 13.Е.154.240; 13.Е.154.244;
13.Е.157.228; 13.Е.157.229; 13.Е.157.230; 13.Е.157.231; 13.Е.157.236; 13.Е.157.237;
13.Е.157.238; 13.Е.157.239; 13.Е.157.154; 13.Е.157.157; 13.Е.157.166; 13.Е.157.169;
13.Е.157.172; 13.Е.157.175; 13.Е. 157.240; 13.Е.157.244; 13.Е.166.228; 13.Е.166.229;
13.Е.166.230; 13.Е.166.231; 13.Е. 166.236; 13.Е.166.237; 13.Е.166.238; 13.Е.166.239;
13.Е.166.154; 13.Е. 166.157; 13.Ε.Ϊ66.166; 13.Е.166.169; 13.Е.166.172; Ι3.Ε.166.175;
13.Е.166.240; 13.Е.166.244; 13.Е.169.228; 13.Е.169.229; 13.Е,169.230; 13.Е.169.231;
13.Е.169.236; 13.Е.169.237; 13.Е.169.238; 13.Е. 169.239; 13.Е.169.154; 13.Е.169.157;
13.Е.169.166; 13.Е.169.169; 13.Е.169.172; 13.Е.169.175; 13.Е,169.240; 13.Е.169.244;
13.Е.172.228; 13.Е.172.229; 13.Е.172.230; 13.Е.172.231; 13.Е.172.236; 13.Е.172.237;
13.Е.172.238; 13.Е.172.239; 13.Е.172.154; 13.Е.172.157; 13.Е.172.166; 13.Е.172.169;
13.Е.172.172; 13.Е.172.175; 13.Е.172.240; 13.Е.172.244; 13.Е.175.228; 13.Е.175.229;
13.Е.175.230; 13.Е.175.231; 13.Е.175.236; 13.Е.175.237; 13.Е.175.238; 13.Е.175.239;
13.Е.175.154; 13.Е.175.157; 13.Е.175.166; 13.Е.175.169; 13.Е.175.172; 13.Е.175.175;
13.Е.175.240; 13.Е.175.244; 13.Е.240.228; 13.Е.240.229; 13.Е.240.230; 13.Е.240.231;
13.Е.240.236; 13.Е.240.237; 13.Е.240.238; 13.Е.240.239; 13.Е.240.154; 13.Е.240.157;
13.Е.240.166; 13.Е.240.169; 13.Е.240.172; 13.Е.240.175; 13.Е.240.240; 13.Е.240.244;
13.Е.244.228; 13.Е.244.229; 13.Е.244.230; 13.Е.244.231; 13.Е.244.236; 13.Е.244.237;
13.Е.244.238; 13.Е.244.239; 13.Е.244.154; 13.Е.244.157; 13.Е.244.166; 13.Е.244.169;
13.Е.244.172; 13.Е.244.175; 13.Е.244.240; 13.Е.244.244;
- 387 014685
Пролекарства 13.6
13.0.228.228; 13.0.228.229; 13.0.228.230; 13.0.228.231; 13.0.228.236; 13.0.228.237;
13.6.228.238; 13.0.228.239; 13.0.228.154; 13.0.228,157; 13.0.228.166; 13.0.228.169;
13.0.228.172; 13.0.228.175; 13.0.228.240; 13.0.228.244; 13.0.229.228; 13.0.229.229;
13.0.229.230; 13.0.229.231; 13.0.229.236; 13.0.229.237; 13.0.229.238; 13.0.229.239;
13.0.229.154; 13.0.229.157; 13.0.229.166; 13.0.229.169; 13.0.229.172; 13.0.229.175;
13.0.229.240; 13.0.229.244; 13.0.230.228; 13.0.230.229; 13.0.230.230; 13.0.230.231;
13.0.230.236; 13.0.230.237; 13.0.230.238; 13.0.230.239; 13.0.230.154; 13.0.230.157;
13.0.230.166; 13.0.230.169; 13.0.230.172; 13.0.230.175; 13.0.230.240; 13.0.230.244;
13.0.231.228; 13.0.231.229; 13.0.231.230; 13.0.231.231; 13.0.231.236; 13.0.231.237;
13.0.231.238; 13.6.231.239; 13.6.231.154; 13.0.231.157; 13.0.231.166; 13.0.231.169;
13.0.231.172; 13.0.231.175; 13.0.231.240; 13.6.231.244; 13.0.236.228; 13.0.236.229;
13.0.236.230; 13.0.236.231; 13.0.236.236; 13.0.236.237; 13.0.236.238; 13.6.236.239;
13.0.236.154; 13.0.236.157; 13.0.236.166; 13.0.236.169; 13.0.236.172; 13.0.236.175;
13.0.236.240; 13.0.236.244; 13.0.237.228; 13.0.237.229; 13.0.237.230; 13.0.237.231;
13.0.237.236; 13.0.237.237; 13.0.237.238; 13.0.237.239; 13.0.237.154; 13.0.237.157;
13.0.237.166; 13.0.237.169; 13.0.237.172; 13.0.237.175; 13.0.237.240; 13.0.237.244;
13.0.238.228; 13.0.238.229; 13.0.238.230; 13.0.238.231; 13.0.238.236; 13.0.238.237;
13,6.238.238; 13.6.238.239; 13.6.238.154; 13.6.238.157; 13.6.238.166; 13.6.238.169;
13.0.238.172; 13.0.238.175; 13.0.238.240; 13.0.238.244; 13.0.239.228; 13.0.239.229;
13.6.239.230; 13.6.239.231; 13.6.239.236; 13.6.239.237; 13.6.239.238; 13.6.239.239;
13.6.239.154; 13.6.239.157; 13.6.239.166; 13.6.239.169; 13.6.239.172; 13.6.239.175;
13.6.239.240; 13.6.239.244; 13.6.154.228; 13.6.154.229; 13.6.154.230; 13.6.154.231;
13.6.154.236; 13.6.154.237; 13.6.154.238; 13.0.154.239; 13.6.154.154; 13.6.154.157;
13.6.154.166; 13.6.154.169; 13.6.154.172; 13.6.154.175; 13.6.154.240; 13.6.154.244;
13.0.157.228; 13.6.157.229; 13.6.157.230; 13.6.157.231; 13.6.157.236; 13.6.157.237;
13.6.157.238; 13.6.157.239; 13.6.157.154; 13.6.157.157; 13.6.157.166; 13.6.157.169;
13.0.157.172; 13.6.157.175; 13.6.157.240; 13.6.157.244; 13.0.166.228; 13.6.166.229;
13.0.166.230; 13.6.166.231; 13.6.166.236; 13.6.166.237; 13.6.166.238; 13.6.166.239;
13.0.166.154; 13.6.166.157; 13.6.166.166; 13.0.166.169; 13.6.166.172; 13.6.166.175;
13.6.166.240; 13.6.166.244; 13.6.169.228; 13.6.169.229; 13.6.169.230; 13.6.169.231;
13.0.169.236; 13.0.169.237; 13.6.169.238; 13.6.169.239; 13.6.169.154; 13.6.169.157;
13.6.169.166; 13.6.169.169; 13.6.169.172; 13.6.169.175; 13.6.169.240; 13.6.169.244;
13.6.172.228; 13.6.172.229; 13.6.172.230; 13.6.172.231; 13.6.172.236; 13.6.172.237;
13.6.172.238; 13.6.172.239; 13.6.172.154; 13.6.172.157; 13.6.172.166; 13.6.172.169;
13.6.172.172; 13,6.172.175; 13.6.172.240; 13,6.172.244; 13.6.175.228; 13.6.175.229;
13.6.175.230; 13.6.175.231; 13.6.175.236; 13.6.175.237; 13.6.175.238; 13.6.175.239;
13.6.175.154; 13.6.175.157; 13.6.175.166; 13.6.175.169; 13.6.175.172; 13.6.175.175;
13.6.175.240; 13.6.175.244; 13.6.240.228; 13.6.240.229; 13.6.240.230; 13.6.240.231;
13.6.240.236; 13.6.240.237; 13.6.240.238; 13.6.240.239; 13.6.240.154; 13.6.240.157;
13.6.240.166; 13.6.240.169; 13.6.240.172; 13.6.240.175; 13.6.240.240; 13.6.240.244;
13.6.244.228; 13.6.244.229; 13.6.244.230; 13.6.244.231; 13.6.244.236; 13.6.244.237;
13.6.244.238; 13.6.244.239; 13.6.244.154; 13.6.244.157; 13.6.244.166; 13.6.244.169;
13.6.244.172; 13.6.244.175; 13.6.244.240; 13.6.244.244;
- 388 014685
Пролекарства 13.1
13.1.228.228; 13.1.228.229; 13.1.228.230; 13.1.228.231; 13.1.228.236; 13.1.228.237;
13.1.228.238; 13.1.228.239; 13.1.228.154; 13.1.228.157; 13.1.228.166; 13.1.228.169;
13.1.228.172; 13.1.228.175; 13.1.228.240; 13.1.228.244; 13.1.229.228; 13.1.229.229;
13.1.229.230; 13.1.229.231; 13.1.229.236; 13.1.229.237; 13.1.229.238; 13.1.229.239;
13.1.229.154; 13.1.229.157; 13.1.229.166; 13.1.229.169; 13.1.229.172; 13.1.229.175;
13.1.229.240; 13.1.229.244; 13.1.230.228; 13.1.230.229; 13.1.230.230; 13.1.230.231;
13.1.230.236; 13.1.230.237; 13.Ι.23Ο.238; 13.1.230.239; 13.1.230.154; 13.1.230.157;
13.1.230.166; 13.1.230.169; 13.1.230.172; 13.1.230.175; 13.1.230.240; 13.1.230.244;
13.1.231.228; 13.1.231.229; 13.1.231.230; 13.1.231.231; 13.1.231.236; 13.1.231.237;
13.1.231.238; 13.1.231.239; 13.1.231.154; 13.1.231.157; 13.1.231.166; 13.1.231.169;
13.1.231.172; 13,1.231.175; 13.1.231.240; 13.1.231.244; 13.1.236.228; 13.1.236.229;
13.1.236.230; 13.1.236.231; 13.1.236.236; 13.1.236.237; 13,1.236,238; 13.1.236.239;
13.1.236.154; 13.1.236.157; 13.1.236.166; 13.1.236.169; 13.1.236.172; 13.1.236.175;
13.1.236.240; 13.1.236.244; 13,1.237.228; 13.1.237.229; 13.1.237.230; 13.1.237.231;
13.1.237.236; 13.1.237.237; 13.1.237.238; 13.1.237.239; 13.1.237.154; 13.1.237.157;
13.1.237.166; 13.1.237.169; 13.1.237.172; 13.1.237,175; 13.1.237.240; 13.1.237.244;
13.1.238.228; 13.1.238.229; 13,1.238.230; 13.1.238.231; 13.1.238.236; 13.1.238.237;
13.1.238.238; 13.1.238.239; 13.1.238.154; 13.1.238.157; 13.1.238.166; 13.1.238.169;
13.1.238.172; 13.1.238.175; 13.1.238.240; 13.1.238.244; 13.1.239.228; 13.1.239.229;
13.1.239.230; 13.1.239.231; 13.1.239.236; 13.1.239.237; 13.1.239.238; 13.1.239.239;
13.1.239.154; 13.1.239.157; 13.1.239.166; 13.1.239.169; 13.1.239.172; 13.1.239.175;
13.1.239.240; 13.1.239.244; 13.1.154.228; 13.1.154.229; 13.1.154.230; 13.1.154.231;
13.1.154.236; 13.1.154.237; 13.1.154.238; 13.1.154.239; 13.1.154.154; 13.1.154.157;
13.1.154.166; 13.1.154.169; 13.1.154.172; 13.1.154.175; 13.1.154.240; 13.1.154.244;
13.1.157.228; 13.1.157.229; 13.1.157.230; 13.1.157.231; 13.1.157.236; 13.1.157.237;
13.1.157.238; 13.1.157.239; 13.1.157.154; 13.1.157.157; 13.1.157.166; 13.1.157.169;
13.1.157.172; 13.1.157.175; 13.1.157.240; 13.1.157.244; 13.1.166.228; 13.1.166.229;
13.1.166.230; 13.1.166.231; 13.1.166.236; 13.1.166.237; 13.1.166.238; 13.1.166.239;
13.1.166.154; 13.1.166.157; 13.1.166.166; 13.1.166.169; 13.1.166.172; 13.1.166.175;
13.1.166.240; 13.1.166.244; 13.1.169.228; 13.1.169.229; 13.1.169.230; 13.1.169.231;
13.1.169.236; 13.1.169.237; 13.1.169.238; 13.1.169.239; 13.1.169.154; 13.1.169.157;
13.1.169.166; 13.1.169.169; 13.1.169.172; 13.1.169.175; 13.1.169.240; 13.1.169.244;
13.1.172.228; 13.1.172.229; 13.1.172.230; 13.1.172.231; 13.1.172.236; 13.1.172.237;
13.1.172.238; 13.1.172.239; 13.1.172.154; 13.1.172.157; 13.1.172.166; 13.1.172.169;
13.1.172.172; 13.1.172.175; 13.1.172.240; 13.1.172.244; Ш.175.228; 13.1.175.229;
13.1.175.230; 13.1.175.231; 13.1.175.236; 13.1.175.237; 13.1.175.238; 13.1.175.239;
13.1.175.154; 13.1.175.157; 13.1.175.166; 13.1.175.169; 13.1.175.172; Ш.175.175;
13.1.175.240; 13.1.175.244; 13.1.240.228; 13.1.240.229; 13.1.240.230; 13.1.240.231;
13.1.240.236; 13.1.240.237; 13.1.240.238; 13.1.240.239; 13.1.240.154; 13.1.240.157;
13.1.240.166; 13.1.240.169; 13.1.240.172; 13.1.240.175; 13.1.240.240; Ш.240.244;
13.1.244.228; 13.1.244.229; 13.1.244.230; Ш.244.231; Ш.244.236; Ш.244.237;
13.1.244.238; 13.1.244.239; 13.1.244.154; 13.1.244.157; 13.1.244.166; Ш.244.169;
13.1.244.172; 13.1.244.175; 13.1.244.240; 13.1.244.244;
- 389 014685
Пролекарства 13.Л
134.228.228; 134.228.229; 134.228.230; 134.228.231; 134.228.236; 134.228.237;
134.228.238; 134.228.239; 134.228.154; 134.228.157; 134.228.166; 134.228.169;
134.228.172; 134.228.175; 134.228.240; 134.228.244; 134.229.228; 134.229.229;
134.229.230; 134.229.231; 134.229.236; 134.229.237; 134.229.238; 134.229.239;
134.229.154; 134.229.157; 134.229.166; 134.229.169; 134.229.172; 134.229.175;
134.229.240; 134.229.244; 134.230.228; 134.230.229; 134.230.230; 134,230.231;
134.230.236; 134.230.237; 134.230.238; 134.230.239; 134.230.154; 134.230.157;
134.230.166; 134.230.169; 134.230.172; 134.230.175; 134.230.240; 134.230.244;
134.231.228; 134.231.229; 134.231.230; 134.231.231; 134.231.236; 134.231.237;
134,231.238; 134,231.239; 134.231.154; 134.231.157; 134.231.166; 134.231.169;
134.231.172; 134.231.175; 134.231.240; 134.231.244; 134.236.228; 134.236.229;
134.236.230; 134.236.231; 134.236.236; 134.236.237; 134.236.238; 134.236.239;
134.236.154; 134.236.157; 134.236.166; 134.236.169; 134.236.172; 134.236.175;
134.236.240; 134.236.244; 134.237.228; 134.237.229; 134.237.230; 134.237.231;
134.237.236; 134.237.237; 134.237.238; 134.237.239; 134.237.154; 134.237.157;
134.237.166; 134.237.169; 134.237.172; 134.237.175; 134.237.240; 134.237.244;
134.238.228; 134.238,229; 134.238.230; 134.238.231; 134.238.236; 134.238.237;
134.238.238; 134.238.239; 134.238.154; 134.238.157; 134.238.166; 134.238.169;
134.238.172; 134.238.175; 134.238.240; 134.238.244; 134.239.228; 134.239.229;
134.239.230; 134.239.231; 134.239.236; 134.239.237; 134.239.238; 134.239.239;
134.239.154; 134.239.157; 134.239.166; 134.239.169; 134.239.172; 134.239.175;
134.239.240; 134.239.244; 134.154.228; 134.154.229; 134.154.230; 134.154.231;
134.154.236; 134.154.237; 134.154.238; 134.154.239; 134.154.154; 134.154.157;
134,154.166; 134.154.169; 134.154.172; 134.154.175; 134.154.240; 134.154.244;
134.157.228; 134.157.229; 134.157.230; 134.157.231; 134.157.236; 134.157.237;
134.157.238; 134.157.239; 134.157.154; 134.157.157; 134.157.166; 134.157.169;
134.157.172; 134.157.175; 134.157.240; 134.157.244; 134.166.228; 134.166.229;
134.166.230; 134.166.231; 134.166.236; 134.166.237; 134.166.238; 134.166.239;
134.166.154; 134.166.157; 134.166.166; 134.166.169; 134.166.172; 134.166.175;
134.166.240; 134,166.244; 134.169.228; 134.169.229; 134.169,230; 134.169.231;
134.169.236; 134.169.237; 134.169.238; 134.169.239; 134.169.154; 134.169.157;
134.169.166; 134.169.169; 134.169.172; 134.169.175; 134.169.240; 134.169.244;
134.172.228; 134.172.229; 134.172.230; 134.172.231; 134.172.236; 134.172.237;
134.172.238; 134.172.239; 134.172.154; 134.172.157; 134.172.166; 134.172.169;
134.172.172; 134.172.175; 134.172.240; 134.172.244; 134.175.228; 134.175.229;
134.175.230; 134.175.231; 134.175.236; 134.175.237; 134.175.238; 134.175.239;
134.175.154; 134.175.157; 134.175.166; 134.175.169; 134.175.172; 134.175.175;
134.175.240; 134.175.244; 134.240.228; 134.240.229; 134.240.230; 134.240.231;
134.240.236; 134.240.237; 134.240.238; 134.240.239; 134.240.154; 134.240.157;
134.240.166; 134.240.169; 134.240.172; 134.240.175; 134.240.240; 134.240.244;
134.244.228; 134.244.229; 134.244.230; 134.244.231; 134.244.236; 134.244.237;
134.244.238; 134.244.239; 134.244.154; 134.244.157; 134.244.166; 134.244.169;
134,244.172; 134.244.175; 134.244.240; 134.244.244;
Пролекарства 13.Ь
13.Ь.228,228; 13.Ь.228.229; 13.Ь,228.230; 13.Ь.228.231; 13Х.228.236; IЗ.Ь.228.237;
13.1,.228.238; 13.Ь.228.239; 13.Ь.228.154; 13.Ь.228.157; 13.1,.228.166; 13.Е.228.169;
- 390 014685
13Χ.228.Ι72; 13Х.228.175; 13Х.228.240; 1ЗХ.228.244; 13Х.229.228; 13Х.229.229; 13Х.229.230; 13Χ.229.231; 13Х.229.236; 13Х.229.237; 13Х.229.238; 13Х.229.239; 13Х.229.154; 13Х.229.157; 13Х.229.166; 13Х.229.169; 13Х.229.172; 13Х.229.175; 13Х.229.240; 13Х.229.244; 13Х.230.228; 13Х.230.229; 13Х.230.230; 13Х.230.231; 13Х.230.236; 13Х.230.237; 13Х.230.238; 13Х.230.239; 13Х.230.154; 13Х.230.157; 13Х.230.166; 13Х.230.169; 13Х.230.172; 13Х.230.175; 13Х.230.240; 13Х.230.244; 13Х.231.228; 13Х.231.229; 13Х.231.230; 13Х.231.231; 13Х.231.236; 13Х.231.237; 13Х.231.238; 13Х.231.239; 13Х.231.154; 13Х.231.157; 13Х.231.166; 13Х.231.169; 13Х.231.172; 13Х.231.175; 13Х.231.240; 13Х.231.244; 13Х.236.228; 13Х.236.229; 13Х.236.230; 13Х.236.231; 13Х.236.236; 13Х.236.237; 13Х.236.238; 13Х.236.239; 13Х.236.154; 13Х.236.157; 13Х.236.166; 13Х.236.169; 13Х.236.172; 13Χ.236.175; 13Х.236.240; 13Х.236.244; 13Х.237.228; 13Х.237.229; 13Х.237.230; 13Х.237.231; 13Х.237.236; 13Х.237.237; 13Х.237.238; 13Х.237.239; 13Х.237.154; 13Х.237.157; 13Х.237.166; 13Х.237.169; Ι3Χ.237.172; 13Х.237.175; 13Х.237.240; 13Х.237.244; 13Х.238.228; 13Х.238.229; 13Х.238.230; 13Х.238.231; 13Х.238.236; 13Х.238.237; 13Х.238.238; 13Х.238.239; 13Х.238.154; 13Х.238.157; 13Х.238.166; 13Х.238.169; 13Х.238.172; Ι3Χ.238.175; 13Х.238.240; 13Х.238.244; 13Х.239.228; 13Х.239.229; 13Х.239.230; 13Х.239.231; 13Х.239.236; 13Х.239.237; 13Х.239.238; 13Х.239.239; 13Х.239.154; 13Х.239.157; 13Х.239.166; 13Х.239.169; 13Х.239.172; 13Х.239.175; 13Х.239.240; 13Х.239.244; 13Х.154.228; 13Х.154.229; 13Х.154.230; 13Х.154.231; 13Х.154.236; 13Х.154.237; 13Х.154.238; 13Х.154.239; 13Х.154.154; 13Х.154.157; 13Х.154.166; 13Х.154.169; 13Х.154.172; 13Х.154.175; 13Χ.Ι54.240; 13Х.154.244; 13Х.157.228; 13Х.157.229; 13Х.157.230; 13Х.157.231; 13Х.157.236; 13Х.157.237; 13Х.157.238; 13Х.157.239; 13Х.157.154; 13Х.157.157; 13Х.157.166; 13Х.157.169; 13Х.157.172; 13Х.157.175; 13Х.157.240; 13Х.157.244; 13Х.166.228; 13Х.166.229; 13Х.166.230; 13Х. 166.231; 13Х.166.236; 13Х.166.237; 13Х.166.238; 13Х.166.239; 13Х.166.154; 13Х.166.157; 13Х.166.166; 13Х.166.169; 13Х.166.172; 13Х.166.175; 13Х.166.240; 13Х.166.244; 13Х.169.228; 13Х.169.229; 13Х.169.230; 13Х.169.231; 13Х.169.236; 13Х.169.237; 13Х.169.238; 13Х.169.239; 13Х.169.154; 13Х.169.157; 13Х.169.166; 13Х.169.169; 13Х.169.172; 13Х.169.175; 13Х.169.240; 13Х.169.244; 13Х.172.228; 13Х.172.229; 13Х.172.230; 13Х.172.231; 13Х.172.236; 13Х.172.237; 13Х.172.238; 13Х.172.239; 13Х.172.154; 13Х.172.157; 13Х.172.166; 13Х.172.169; 13Х.172.172; 13Х.172.175; 13Х.172.240; 13Х.172.244; 13Х.175.228; 13Х.175.229; 13Х.175.230; 13Х.175.231; 13Х.175.236; 13Х.175.237; 13Х.175.238; 13Х.175.239; 13Х.175.154; 13Х.175.157; 13Х.175.166; 13Х.175.169; 13Х.175.172; 13Х.175.175; 13Х.175.240; 13Х.175.244; 13Х.240.228; 13Х.240.229; 13Х.240.230; 13Х.240.231; 13Х.240.236; 13Х.240.237; 13Х.240.238; 13Х.240.239; 13Х.240.154; 13Х.240.157; 13Х.240.166; 13Х.240.169; 13Х.240.172; 13Х.240.175; 13Х.240.240; 13Х.240.244; 13Х.244.228; 13Х.244.229; 13Х.244.230; 13Х.244.231; Ι3Χ.244.236; 13Х.244.237; 13Х.244.238; 13Х.244.239; 13Х.244.154; 13Х.244.157; 13Х.244.166; 13Х.244.169; 13Х.244.172; 13Х.244.175; 13Х.244.240; 13Х.244.244;
- 391 014685
Пролекарства 13.О
13.0.228.228; 13.0.228.229; 13.0.228.230; 13.0.228.231; 13.0.228.236; 13.0.228.237;
13.0.228.238; 13.0.228.239; 13.0.228.154; 13.0.228.157; 13.0.228.166; 13.0.228.169;
13.0.228.172; 13.0.228.175; 13.0.228.240; 13.0.228.244; 13.0.229.228; 13.0.229.229;
13.0.229.230; 13.0.229.231; 13.0.229.236; 13.0.229.237; 13.0.229.238; 13.0.229.239;
13.0.229.154; 13.0.229.157; 13.0.229.166; 13.0.229.169; 13.0.229.172; 13.0.229.175;
13.0.229.240; 13.0.229.244; 13.0.230.228; 13.0.230.229; 13.0.230.230; 13.0,230.231;
13.0.230.236; 13.0.230.237; 13.0.230.238; 13.0.230.239; 13.0.230.154; 13.0.230.157;
13.0.230.166; 13.0.230.169; 13.0.230.172; 13.0.230.175; 13.0.230.240; 13.0.230.244;
13.0.231.228; 13.0.231.229; 13.0.231.230; 13.0.231.231; 13.0.231.236; 13.0.231.237;
13.0.231.238; 13.0.231.239; 13.0.231.154; 13.0.231.157; 13.0.231.166; 13.0.231.169;
13.0.231.172; 13.0.231.175; 13.0.231.240; 13.0.231.244; 13.0.236.228; 13.0.236.229;
13.0.236.230; 13.0.236.231; 13.0.236.236; 13.0.236.237; 13.0.236.238; 13.0.236.239;
13.0.236.154; 13.0.236.157; 13.0.236.166; 13.0.236.169; 13.0.236.172; 13.0.236.175;
13.0.236.240; 13.0.236.244; 13.0.237.228; 13.0.237.229; 13.0.237.230; 13.0.237.231;
13.0.237.236; 13.0.237.237; 13.0.237.238; 13.0.237.239; 13.0.237.154; 13.0.237.157;
13.0.237.166; 13.0.237.169; 13.0.237.172; 13.0.237.175; 13.0.237.240; 13.0.237.244;
13.0.238.228; 13.0.238.229; 13.0.238.230; 13.0.238.231; 13.0.238.236; 13.0.238.237;
13.0.238.238; 13.0.238.239; 13.0.238.154; 13.0.238.157; 13.0.238.166; 13.0.238.169;
13.0.238.172; 13.0.238.175; 13.0.238.240; 13.0.238.244; 13.0.239.228; 13.0.239.229;
13.0.239.230; 13,0.239.231; 13.0.239.236; 13.0.239.237; 13.0.239.238; 13.0.239.239;
13.0.239.154; 13.0.239.157; 13.0.239.166; 13.0.239.169; 13.0.239.172; 13.0.239.175;
13.0.239.240; 13.0.239.244; 13.0.154.228; 13.0.154.229; 13.0.154.230; 13.0.154.231;
13.0.154.236; 13.0.154.237; 13.0.154.238; 13.0.154.239; 13.0.154.154; 13.0.154.157;
13.0.154.166; 13.0.154.169; 13.0.154.172; 13.0.154,175; 13.0.154.240; 13.0.154.244;
13.0.157.228; 13.0.157.229; 13.0.157.230; 13.0.157.231; 13.0.157.236; 13.0.157.237;
13.0.157.238; 13.0.157.239; 13.0.157.154; 13.0.157.157; 13.0.157.166; 13.0.157.169;
13.0.157.172; 13.0.157.175; 13.0.157.240; 13.0.157.244; 13.0.166.228; 13.0.166.229;
13.0.166.230; 13.0.166.231; 13.0.166.236; 13.0.166.237; 13.0.166.238; 13.0.166.239;
13.0.166.154; 13.0.166.157; 13.0.166.166; 13.0.166.169; 13.0.166.172; 13.0.166.175;
13.0.166.240; 13.0.166.244; 13.0.169.228; 13.0.169.229; 13.0.169.230; 13.0.169.231;
13.0.169.236; 13.0.169.237; 13.0.169.238; 13.0.169.239; 13.0.169.154; 13.0.169.157;
13.0.169.166; 13.0.169.169; 13.0.169.172; 13.0.169.175; 13.0.169.240; 13.0.169.244;
13.0.172.228; 13.0.172.229; 13.0.172.230; 13.0.172.231; 13.0.172.236; 13.0.172.237;
13.0.172.238; 13.0.172.239; 13.0.172.154; 13.0.172.157; 13.0.172.166; 13.0.172.169;
13.0.172.172; 13.0.172.175; 13.0.172.240; 13.0.172.244; 13.0.175.228; 13.0.175.229;
13.0.175.230; 13.0.175.231; 13.0.175.236; 13.0.175.237; 13.0.175.238; 13.0.175.239;
13.0.175.154; 13.0.175.157; 13.0.175.166; 13.0.175.169; 13.0.175.172; 13.0.175.175;
13.0.175.240; 13.0.175.244; 13.0.240.228; 13.0.240.229; 13.0.240.230; 13.0.240.231;
13.0.240.236; 13.0.240.237; 13.0.240.238; 13.0.240.239; 13.0.240.154; 13.0.240.157;
13.0.240.166; 13.0.240.169; 13.0.240.172; 13.0.240.175; 13.0.240.240; 13.0.240.244;
13.0.244.228; 13.0.244.229; 13.0.244.230; 13.0.244.231; 13.0.244.236; 13.0.244.237;
13.0.244.238; 13.0.244.239; 13.0.244.154; 13.0.244.157; 13.0.244.166; 13.0.244.169;
13.0.244.172; 13.0,244.175; 13.0.244.240; 13.0.244.244;
- 392 014685
Пролекарства 13.Р
13.Р.228.228; 13.Р.228.229; 13.Р.228.230; 13.Р.228.231; 13.Р.228.236; 13.Р.228.237;
13.Р.228.238; 13.Р.228.239; 13.Р.228.154; 13 .Р.228.157; 1З.Р.228.166; 13.Р.228.169;
.Р.228.172; 13.Р.228.175; 13.Р.228.240; 13.Р.228.244; 13.Р.229.228; 13.Р.229.229;
13.Р.229.230; 13.Р.229.231; 13.Р .229.236; 13.Р.229.237; 13.Р.229.238; 13.Р.229.239;
13.Р.229.154; 13.Р.229.157; 13.Р.229.166; 13.Р.229.169; 13.Р.229.172; 13.Р.229.175;
13.Р.229.240; 13.Р.229.244; 13.Р .230.228; 13.Р.230.229; 13.Р.230.230; 13.Р.230.231;
13.Р.230.236; 13.Р.230.237; 13.Р .230.238; 13.Р.230.239; 13.Р.230.154; 13.Р.230.157;
13.Р.230.166; 13.Р.230.169; 13.Р.230.172; 13.Р.230.175; 13.Р.230.240; 13.Р.230.244;
13.Р.231.228; 13.Р.231.229; 13.Р.231.230; 13.Р.231.231; 13.Р.231.236; 13.Р.231.237;
13.Р.231.238; 13.Р.231.239; 13.Р.231.154; 13.Р.231.157; 13.Р.231.166; 13.Р.231.169;
13.Р.231.172; 13.Р.231.175; 13.Р.231.240; 13.Р .231.244; 13.Р.236.228; 13.Р.236.229; 13.Р.236.230; 13.Р.236.231; 13.Р.236.236; 13.Р.236.237; 13.Р.236.238; 13.Р.236.239;
13.Р.236.154; 13.Р.236.157; 13.Р.236.166; 13.Р.236.169; 13.Р.236.172; 13.Р.236.175;
13.Р.236.240; 13.Р.236.244; 13.Р.237.228; 13.Р.237.229; 13.Р.237.230; 13.Р.237.231;
13.Р.237.236; 13.Р.237.237; 13.Р.237.238; 13.Р.237.239; 13.Р.237.154; 13.Р.237.157;
13.Р.237.166; 13.Р.237.169; 13.Р.237.172; 13.Р.237.175; 13.Р.237.240; 13.Р.237.244;
13.Р.238.228; 13.Р.238.229; 13.Р.238.230; 13.Р.238.231; 13.Р.238.236; 13.Р.238.237;
13.Р.238.238; 13.Р.238.239; 13.Р.238.154; 13.Р.238.157; 13.Р.238.166; 13.Р.238.169;
13.Р.238.172; 13.Р.238.175; 13.Р.238.240; 13.Р.238.244; 13.Р.239.228; 13.Р.239.229;
13.Р.239.230; 13.Р.239.231; 13.Р.239.236; 13.Р.239.237; 13.Р.239.238; 13.Р.239.239;
13.Р.239.154; 13.Р.239.157; 13.Р.239.166; 13.Р.239.169; 13.Р.239.172; 13.Р.239.175;
13.Р.239.240; 13.Р.239.244; 13.Р.154.228; 13.Р.154.229; 13.Р.154.230; 13.Р.154.231;
13.Р.154.236; 13.Р.154.237; 13.Р.154.238; 13.Р.154.239; 13.Р.154.154; 13.Р.154.157;
13.Р.154.166; 13.Р.154.169; 13.Р.154.172; 13.Р.154.175; 13.Р.154.240; 13.Р.154.244;
13.Р.157.228; 13.Р.157.229; 13.Р.157.230; 13.Р.157.231; 13.Р.157.236; 13.Р.157.237;
13.Р.157.238; 13.Р.157.239; 13.Р.157.154; 13.Р.157.157; 13.Р.157.166; 13.Р.157.169;
13.Р.157.172; 13.Р.157.175; 13.Р.157.240; 13.Р.157.244; 13.Р.166.228; 13.Р.166.229;
13.Р. 166.230; 13.Р.166.231; 13.Р. 166.236; 13.Р.166.237; 13.Р.166.238; 13.Р.166.239;
13.Р.166.154; 13.Р.166.157; 13.Р.166.166; 13.Р.166.169; 13.Р.166.172; 13.Р.166.175;
13.Р.166.240; 13.Р.166.244; 13.Р.169.228; 13.Р.169.229; 13.Р.169.230; 13.Р.169.231;
13.Р.169.236; 13.Р.169.237; 13.Р.169.238; 13.Р.169.239; 13.Р.169.154; 13.Р.169.157;
13.Р.169.166; 13.Р.169.169; 13.Р.169.172; 13.Р.169.175; 13.Р.169.240; 13.Р.169.244;
13.Р.172.228; 13.Р.172.229; 13.Р.172.230; 13.Р.172.231; 13.Р.172.236; 13.Р.172.237;
13.Р.172.238; 13.Р.172.239; 13.Р.172.154; 13.Р.172.157; 13.Р.172.166; 13.Р.172.169;
13.Р.172.172; 13.Р.172.175; 13.Р.172.240; 13.Р.172.244; 13.Р.175.228; 13.Р.175.229;
13.Р.175.230; 13.Р.175.231; 13.Р.175.236; 13.Р.175.237; 13.Р.175.238; 13.Р.175.239;
13.Р.175.154; 13.Р. 175,157; 13.Р.175.166; 13.Р.175.169; 13.Р.175.172; 13.Р.175.175;
13.Р.175.240; 13.Р.175.244; 13.Р.240.228; 13.Р.24О.229; 13.Р.240.230; 13.Р.240.231;
13.Р.240.236; 13.Р.240.237; 13.Р.240.238; 13.Р.240.239; 13.Р.240.154; 13.Р.240.157;
13.Р.240.166; 13.Р.240.169; 13.Р.240.172; 13.Р.240.175; 13.Р.240.240; 13.Р.240.244;
13.Р.244.228; 13.Р.244.229; 13.Р.244.230; 13.Р.244.231; 13.Р.244.236; 13.Р.244.237;
13.Р.244.238; 13.Р.244.239; 13.Р.244.154; 13.Р.244.157; 13.Р.244.166; 13.Р.244.169;
13.Р.244.172; 13.Р.244.175; 13.Р.244.240; 13.Р.244.244;
- 393 014685
Пролекарства 13.и
13.и.228.228; 134.228.229; 134.228.230; 134.228.231; 13.13.228.236; 13.11.228.237;
134.228.238; 13.15.228.239; 134.228.154; 13.15.228.157; 13.4228.166; 13.4228.169;
134.228.172; 134.228.175; 134.228.240; 134.228.244; 134.229.228; 134.229.229;
134.229.230; 134.229.231; 134.229.236; 134.229.237; 134.229.238; 134.229.239;
134.229.154; 134.229.157; 134.229.166; 134.229.169; 134.229.172; 134.229.175;
134.229.240; 134.229.244; 134.230.228; 134.230.229; 134.230.230; 134.230.231;
134.230.236; 134.230.237; 134.230.238; 134.230.239; 134.230.154; 134.230.157;
134.230.166; 134.230.169; 134.230.172; 134.230.175; 134.230.240; 134.230.244;
134.231.228; 134.231.229; 134.231.230; 134.231.231; 134.231.236; 134.231.237;
134.231.238; 134.231.239; 134.231.154; 134.231.157; 134.231.166; 134.231.169;
134.231.172; 134.231.175; 134.231.240; 134.231.244; 134.236.228; 134.236.229;
134.236.230; 134.236.231; 134.236.236; 134.236.237; 134.236.238; 134.236.239;
134.236.154; 134.236.157; 134.236.166; 134.236.169; 134.236.172; 134.236.175;
134.236.240; 134.236.244; 134.237.228; 134.237.229; 134.237.230; 134.237.231;
134.237.236; 134.237.237; 134.237.238; 134.237.239; 134.237.154; 134.237.157;
134.237.166; 134.237.169; 134.237.172; 134.237.175; 134.237.240; 134.237.244;
134.238.228; 134.238.229; 134.238.230; 134.238.231; 134.238.236; 134.238.237;
134.238.238; 134.238.239; 134.238.154; 134.238.157; 134.238.166; 134.238.169;
134.238.172; 134.238.175; 134.238.240; 134.238.244; 134.239.228; 134.239.229;
134.239.230; 134.239.231; 134.239.236; 134.239.237; 134.239.238; 134.239.239;
134.239.154; 134.239.157; 134.239.166; 134.239.169; 134.239.172; 134.239.175;
134.239.240; 134.239.244; 134.154.228; 134.154.229; 134.154.230; 134.154.231;
134.154.236; 134.154.237; 134.154.238; 134.154.239; 134.154.154; 134.154.157;
134.154.166; 134.154.169; 134.154.172; 134.154.175; 134.154.240; 134.154.244;
134.157.228; 134.157.229; 134.157.230; 134.157.231; 134.157.236; 134.157.237;
134.157.238; 134.157.239; 134.157.154; 134.157.157; 134.157.166; 134.157.169;
134.157.172; 134.157.175; 134.157.240; 134.157.244; 134.166.228; 134.166,229;
134.166.230; 134.166.231; 134.166.236; 134.166.237; 134.166.238; 134.166.239;
134.166.154; 134.166.157; 134.166.166; 13.4166.169; 134.166.172; 134.166.175;
134.166.240; 134.166.244; 134.169.228; 134.169.229; 134.169.230; 134.169.231;
134.169.236; 134.169.237; 134.169.238; 134.169.239; 134.169.154; 134.169.157;
134.169.166; 134.169,169; 134.169.172; 134.169.175; 134.169.240; 134.169.244;
134.172.228; 134.172.229; 134.172.230; 134.172.231; 134.172.236; 134.172.237;
134.172.238; 134.172.239; 134.172.154; 134.172.157; 134.172.166; 134.172.169;
134.172.172; 134.172.175; 134.172.240; 134.172.244; 134.175.228; 134.175.229;
134.175.230; 134.175.231; 134.175.236; 134.175.237; 134.175.238; 134.175.239;
134.175.154; 134.175.157; 134.175.166; 134.175.169; 134.175.172; 134.175.175;
134.175.240; 134.175.244; 134.240.228; 134.240.229; 134.240.230; 134.240.231;
134.240.236; 134.240.237; 134.240.238; 134.240.239; 134.240.154; 134.240.157;
134.240.166; 134.240.169; 134.240.172; 134.240.175; 134.240.240; 134.240.244;
134.244.228; 134.244.229; 134.244.230; 134.244.231; 134.244.236; 134.244.237;
134.244.238; 134.244.239; 134.244.154; 134.244.157; 134.244.166; 134.244.169;
134.244.172; 134.244.175; 134.244.240; 134.244.244;
- 394 014685
Пролекарства 13.\ν
13.N¥.228.228; 13.N¥.228.229; 13.N¥.228.230; 13.ΝΥ.228.231; 13.ΝΥ .228.236;
13.Ν¥.228.237; 13.N¥.228.238; 13.Ψ.228.239; 13/¥¥.228.154; 13. N¥.228.157; 13.Ν¥ .228.166;
13.N¥.228.169; 13. N¥.228.172; 13.Ν¥,228.175; 13.Ν¥.228.240; 13.\¥,228.244; 13,Ν¥.229.228;
13.N¥.229.229; 13.ΝΥ.229.230; 13.Ψ.229.231; 13.Ν¥.229.236; 13.ΝΫ.229.237; 13.ΝΥ.229.238;
13ЛУ.229.239; 13.N¥.229.154; 1 ЗЛУ.229.157; 1 ЗЛУ.229.166; 13.Ν¥ .229.169; 13.Ν¥.229.172;
13.N¥.229.175; 13. N¥.229.240; 13.Ψ.229.244; 13.Ψ.230.228; 13.N¥.230.229, 13. N¥.230.230;
13.Ύ.230.23Ι; Ι3.1Υ.230.236; 1ЗЛУ.230.237; 13.ΝΥ.230.238; Ι3.Ν¥ .230.239; 13.Ν¥.230.154;
13.ΝΥ.230.157; 13.Ν¥ .230.166; 13.Ν¥.230.169; 13.ΝΥ.230.172; 13.Ν¥ .230.175; 13.Ψ.230.240;
13.N¥.230.244; 13. N¥.231.228; 13.ΝΥ.231.229; 13.ΝΥ.231.230; 13.Ν¥.231.231; 13.ΝΥ.231.236;
13.N¥,231.237; 13. N¥.231.238; 13.Νν.231.239; 13.ΝΥ.231.154; 13.ΝΥ.231.157; 13.ΝΥ.231.166;
13.N¥.231.169; 1 ЗЛУ.231.172; 1 3.ΝΥ.231.175; 13ЛУ.231.240; 13. N¥.231.244; 13.Ν¥.236.228;
13.N¥.236.229; 13. N¥.236.230; 13.Ν¥.236.231; 13.ΝΫ.236.236; 13.Ν¥.236.237; 13.Ν¥.236.238;
13.N¥.236.239; 13.ΝΥ.236.154; 13.Ψ.236.157; 13.Ν¥.236.166; 13.ΝΥ.236.169; 13.ΝΥ.236.172;
13.ΝΫ.236.175; 13.1У.236.240; 13.Ψ.236.244; 13.\¥.237.228; 13.Ν¥ .237.229; 13.Ν¥.237.230;
13.N¥.237.231; 13. N¥.237.236; 13.Ν¥.237.237; 13.Ν¥.237.238; 13,Ν¥.237.239; 1ЗЛУ.237.154;
13.N¥.237.157; 13. N¥.237.166; 13.Ν¥.237.169; 1ЗЛУ.237.172; 13.ΝΥ.237.175; 13.ΝΥ.237.240;
13.N¥.237.244; 13.Ν¥ .238.228; 13.ΝΥ.238.229; 13.Ν¥.238.230; 13.Ν¥.238.231; 13.Ν¥.238.236;
13.N¥.238.237; 13. N¥.238.238; 13.Ν¥.238.239; 13.ΝΥ.238.154; 13.ΝΫ.238.157; 13.Ν¥.238.166;
13.N¥.238.169; Ι3.ΝΥ.238.172; 13.ΝΥ.238.175; 13.ΝΥ.238.240; 13.ΝΥ.238.244; 1 ЗЛУ.239.228:
13.Ν¥.239.229; 13.N¥.239.230; 13ЛУ.239.231; 1ЗЛУ.239.236: 13.N¥.239.237; 13.ΝΥ.239.238;
13.ΝΥ.239.239; 13.Ν¥ .239.154; 13.ΝΥ .239.157; 13.ΝΥ.239.166; 13.Ν¥ .239.169; 13.ΝΥ.239.172;
13.N¥.239.175; 13.ΝΥ.239.240; 13.Ν¥.239.244; 13.ΝΥ. 154.228; 13,Ν¥. 154.229; 13,Ν¥. 154.230;
13.ΝΥ.154.231; 13.N¥.154.236; 13.Ν¥. 154.237; 13.Ν¥. 154.238; 13.ΝΥ. 154.239; 13.N¥.154.154;
13.Ν¥. 154.157; 13.Ν¥.154.166; 13.Ν¥. 154.169; 13.ΝΥ.154.172; 13.Ν¥. 154.175; 13.ΝΥ. 154.240;
13.ν.154.244; 13.ΝΥ.157.228; 13.Ν¥.157.229; 13.ΝΥ. 157.230; 13.Ν¥. 157.231; 13. Ν¥. 157.236;
13.ΝΥ.157.237; 13.Ν¥.157.238; 13.ΝΥ.157.239; 13.Ψ.157.154; 13.ΝΥ.157.157; 13.Ψ.157.166;
13.N¥.157.169; 13.Ν¥. 157.172; 13.Ν¥.157.175; 13.ΝΥ. 157.240; 13.ΝΥ. 157.244; 13.N¥.166.228;
13.ΝΥ. 166.229; 13.1У.166.230; 13.ΝΥ. 166.231; 13.ΝΥ. 166.236; 13.N¥.166.237; 13 ,Ψ. 166.238;
13.N¥.166.239; 13.Ψ.166.154; 13.Ν¥. 166.157; 13,Ν¥. 166.166; 1 ЗЛУ. 166.169; 13.ΝΥ.166.172;
13.N¥,166.175; 13.Ν¥. 166.240; 13.Ν¥. 166.244; 13.Ν¥. 169.228; 13.ΝΥ.169.229; 13.N¥.169.230;
13.N¥,169.231; 13ЛУ.169.236; 13.Ν¥, 169,237; 13,Ν¥.169.238; 13.N¥.169.239; 13.ΝΥ.169.154;
13.Ν¥. 169.157; 13.Ν¥. 169.166; 13.Ν¥. 169.169; 13.Ν¥. 169.172; 13.Ν¥. 169.175; 13.N¥.169.240;
13.N¥.169.244; 13.ΝΥ.172.228; 13.Ν¥. 172.229; 13.ΝΥ. 172.230; 13.N¥.172.231; 13.N¥.172.236;
13.Ν¥. 172.237; 13.Ν¥. 172.238; 13.Ν¥. 172.239; 13.Ν¥. 172.154; 13,Ν¥. 172.157; 13ЛУ.172.166;
13.ΝΥ.172.169; 13.ΝΥ.172.172; 13.Ν¥. 172.175; 13.ΝΥ. 172.240; 13.N¥.172.244; 13.ΝΥ. 175.228;
13.Ν¥. 175.229; 13.ΝΥ.175.230; 13.Ν¥. 175.231; 13.Ν¥. 175.236; 13.N¥.175.237; 13 .Ν¥. 175.238;
13.N¥.175.239; 13.Ψ.175.154; 13ЛУ.175.157; 13.ΝΥ.175.166; 13.IV. 175.169; 13.3У.175.172;
13.ΝΥ.175.175; 13.Ν¥.175.240; 13.Ν¥. 175.244; 13.ΝΥ.240.228; 13.Ψ.240.229; 13.N¥.240.230;
13ЛУ.240.231; 13.Ν¥.240.236; 13.\¥.240.237; 13Λ¥.240.238; 13.N¥.240.239; 13.ΝΥ.240.154;
13.Ν¥,240.157; 13.Ν¥.240.166; 13.ΝΥ.240.169; 13.ΝΥ.240.172; 13.ΝΥ.240.175; 13.ΝΥ.240.240;
13.N¥.240.244; 13.N¥.244.228: 13.ΝΥ.244.229; 13.Ψ.244.230; 13.ΝΥ.244.231; 13.Ν¥.244.236;
13.N¥.244.237; 13.Ψ.244.238; 13.ΝΥ.244.239; 13.N¥.244.154; 13.Νν.244.157; 1 ЗЛУ.244.166;
13.N¥.244.169; 13 .N¥.244.172; 1 ЗЛУ.244.175; 13.ΝΥ.244.240; 13.N¥.244.244;
- 395 014685
Пролекарства 13.Υ
13.Υ.228.228; 13.Υ.228.229; 13.Υ.228.230; 13.Υ.228.231; 13.Υ.228.236; 13.Υ.228.237;
13.Υ.228.238; 13.Υ.228.239; 13.Υ.228.154; 13.Υ.228.157; 13.Υ.228.166; 13.Υ.228.169;
13.Υ.228.172; 13Υ.228.175; 13.Υ.228.240; 13.Υ.228.244; 13.Υ.229.228; 13.Υ.229.229;
13.Υ.229.230; 13.Υ.229.231; 13.Υ.229.236; 13.Υ.229.237; 13.Υ.229.238; 13. Υ.229.239;
13.Υ.229.154; 13.Υ.229.157; 13.Υ.229.166; 13.Υ.229.169; 13.Υ.229.172; 13. Υ.229.175;
13.Υ.229.240; 13.Υ.229.244; 13.Υ.230.228; 13.Υ.230.229; 13.Υ.230.230; 13.Υ.230.231;
13.Υ.230.236; 13.Υ.230.237; 13.Υ.230.238; 13.Υ.230.239; 13.Υ.230.154; 13. Υ.230.157;
13.Υ.230.166; 13.Υ.230.169; 13.Υ.230.172; 13.Υ.230.175; 13.Υ.230.240; 13.Υ.230.244;
13.Υ.231.228; 13.Υ.231.229; 13.Υ.231.230; 13.Υ.231.231; 13.Υ.231.236; 13.Υ.231.237;
13.Υ.231.238; 13.Υ.231.239; 13.Υ.231.154; 13.Υ.231.157; 13.Υ.231.166; 13.Υ.231.169;
13.Υ.231.172; 13.Υ.231.175; 13.Υ.231.240; 13.Υ.231.244; 13.Υ.236.228; 13.Υ.236.229;
13.Υ.236.230; 13.Υ.236.231; 13.Υ.236.236; 13.Υ.236.237; 13.Υ.236.238; 13. Υ.236.239;
13.Υ.236.Ι54; 13.Υ.236.157; 13.Υ.236.166; 13.Υ.236.169; 13.Υ.236.172; 13. Υ.236.175;
13.Υ.236.240; 13. Υ.236.244; 13.Υ.237.228; 13.Υ.237.229; 13.Υ.237.230; 13.Υ.237.231;
13.Υ.237.236; 13.Υ.237.237; 13.Υ.237.238; 13.Υ.237.239; 13.Υ.237.154; 13.Υ.237.157;
13.Υ.237.166; 13.Υ.237.169; 13.Υ.237.172; 13.Υ.237.175; 13.Υ.237.240; 13.Υ.237.244; 13.Υ.238.228; 13.Υ.238.229; 13.Υ.238.230; 13.Υ.238.231; 13.Υ.238.236; 13.Υ.238.237; 13.Υ.238.238; 13.Υ.238.239; 13.Υ.238.154; 13.Υ.238.157; 13.Υ.238.166; 13.Υ.238.169; 13.Υ.238.172; 13.Υ.238.175; 13.Υ.238.240; 13.Υ.238.244; 13.Υ.239.228; 13.Υ.239.229; 13.Υ.239.230; 13. Υ.239.231; 13.Υ.239.236; 13.Υ.239.237; 13.Υ.239.238; 13.Υ.239.239; 13.Υ.239.154; 13.Υ.239.157; 13 .Υ.239.166; 13.Υ.239.169; 13. Υ.239.172; 13.Υ.239.175; 13. Υ.239.240; 13.Υ.239.244; 13.Υ.154.228; 13.Υ. 154.229; 13.Υ.154.230; 13.Υ.154.231; 13.Υ.154.236; 13.Υ.154.237; Ι3.Υ.154.238; 13.Υ.154.239; 13.Υ.154.154; 13.Υ.154,157; 13.Υ.154.166; 13.Υ.154.169; 13.Υ.154.172; 13.Υ.154.175; 13.Υ.154.240; 13. Υ.154.244; 11 V 1 1Ί V 1 ΉΟ- Η V К'7 ΉΛ. 1 Ί V 1 <4 Ή 1 . 11 V 11 V 1 ¢7 ТТ7ι э. ι . ι ц ί ίώώυ, ι _τ. ι . υ / , υ. ι > ι ι 9 л. , >,
13.Υ.157.238; 13.Υ.157.239; 13.Υ.157.154; 13.Υ.157.157; 13.Υ. 157.166; 13.Υ.157.169; 13.Υ.157.172; 13.Υ.157.175; 13.Υ.157.240; 13.Υ. 157.244; 13.Υ.166.228; 13.Υ.166.229; 13.Υ.166.230; 13.Υ.166.231; 13.Υ.166.236; 13.Υ.166.237; 13.Υ. 166.238; 13.Υ. 166.239; 13.Υ.166.154; 13.Υ.166.157; 13.Υ. 166.166; 13.Υ.166.169; 13.Υ.166.172; 13.Υ.166.175; 13.Υ.166.240; 13.Υ.166.244; 13 .Υ. 169.228; 13.Υ. 169.229; 13.Υ. 169.230; 13.Υ.169.231; 13.Υ.169.236; 13.Υ.169.237; 13.Υ.169.238; 13.Υ.169.239; 13. Υ. 169.154; 13. Υ. 169.157; 13.Υ.169.166; 13.Υ.169.169; 13.Υ.169.172; 13.Υ.169.175; 13.Υ. 169.240; 13.Υ. 169.244; 13.Υ.172.228; 13.Υ. 172.229; 13.Υ.172.230; 13.Υ.172.231; 13.Υ.172.236; 13.Υ.172.237; 13.Υ,172.238; 13.Υ.172.239; 13.Υ.172.154; 13.Υ.172.157; 13.Υ.172.166; 13. Υ. 172.169; 13.Υ.172.172; 13.Υ.172.175; 13.Υ.172.240; 13.Υ.172.244; 13.Υ.175.228; 13.Υ.175.229;
13.Υ.175.230; 13.Υ.175.231; 13.Υ.175.236; 13.Υ.175.237; 13.Υ.175.238; 13.Υ.175.239; 13.Υ.175.154; 13.Υ.175.157; 13. Υ. 175.166; 13.Υ.175.169; 13.Υ. 175.172; 13.Υ. 175.175; 13.Υ.175.240; 13.Υ.175.244; 13.Υ.240.228; 13.Υ.240.229; 13.Υ.240.230; 13.Υ.240.231; 13.Υ.240.236; 13.Υ.240.237; 13.Υ.240.238240.239; 13.Υ.240.154; 13. Υ.240.157;
13.Υ.240.166; 13.Υ.240.169; 13.Υ.240.172; 13.Υ.240.175; 13.Υ.240.240; 13.Υ.240.244;
13.Υ.244.228; 13.Υ.244.229; 13.Υ.244.230; 13.Υ.244.231; 13.Υ.244.236; 13.Υ.244.237;
13.Υ.244.238; 13.Υ.244.239; 13.Υ.244.154; 13.Υ.244.157; 13.Υ.244.166; 13.Υ.244.Ϊ69;
13.Υ .244.172; 13.Υ.244.175; 13.Υ.244.240; 13.Υ.244.244;
- 396 -
Пролекарства 14.АН
14.АН.4.157; 14.АН.4.158; 14.АН.4.196; 14.АН.4.223; 14.АН.4.240; 14.АН.4.244;
14.АН.4.243; 14.АН.4.247; 14.АН.5.157; 14.АН.5.158; 14.АН.5.196; 14.АН.5.223;
14.АН.5.240; 14.АН.5.244; 14.АН.5.243; 14.АН.5.247; 14.АН.7.157; 14.АН.7.158;
14.АН.7.196; 14.АН.7.223; 14.АН.7.240; 14.АН.7.244; 14.АН.7.243; 14.АН.7.247;
14.АН.15.157; 14.АН.15.158; 14.АН.15.196; 14.АН.15.223; 14.АН.15.240; 14.АН.15.244;
14.АН.15.243; 14.АН.15.247; 14.АН.16.157; 14.АН.16.158; 14.АН.16.196; 14.АН.16.223;
14.АН.16.240; 14.АН.16.244; 14.АН.16.243; 14.АН.16.247; 14.АН.18.157; 14.АН.18.158;
14.ΑΗ.Ι8.196; 14.АН.18.223; 14.ΑΗ.Ι8.240; 14.АН.18.244; 14.АН.18.243; 14.АН.18.247;
14.АН.26.157; 14.АН.26.158; 14.АН.26.196; 14.АН.26.223; 14.АН.26.240; 14.АН,26.244;
14.АН.26.243; 14.АН.26.247; 14.АН.27.157; 14.АН.27.158; 14.АН.27.196; 14.АН.27.223;
14.АН.27.240; 14.АН.27.244; 14.АН.27.243; 14.АН.27.247; 14.АН.29.157; 14.АН.29.158;
14.АН.29.196; 14.АН.29.223; 14.АН.29.240; 14.АН.29.244; 14.АН.29.243; 14.АН.29.247; 14.АН.54.157; 14.ΑΗ.54.Ι58; 14.АН.54.196; 14.АН.54.223; 14.АН.54.240; 14.АН.54.244;
14.АН.54.243; 14.АН.54.247; 14.АН.55.157; 14.АН.55.158; 14.АН.55.196; 14.АН.55.223; 14.АН.55.240; 14.АН.55.244; 14.АН.55.243; 14.АН.55.247; 14.АН.56.157; 14.АН.56.158; 14.АН.56.196; 14.АН.56.223; 14.АН.56.240; 14.АН.56.244; 14.АН.56.243; 14.АН.56.247;
14.АН.157.157; 14.АН.157.158; 14.АН.157.196; 14.АН.157.223; 14.АН.157.240;
14.АН.157.244; 14.АН. 157.243; 14.АН.157.247; 14.АН.196.157; 14.АН.196.158;
14.АН. 196.196; 14.АН.196.223; 14.АН.196.240; 14.АН. 196.244; 14.АН.196.243;
14.АН.196.247; 14.АН.223.157; 14.АН.223.158; 14.АН.223.196; 14.АН.223.223;
14.АН.223.240; 14.АН.223.244; 14.АН.223.243; 14.АН.223.247; Ι4.ΑΗ.240.157;
14.АН.240.158; 14.АН.240.196; 14.АН.240.223; 14.АН.240.240; 14.АН.240.244;
14.АН.240.243; 14.АН.240.247; 14.АН.244.157; 14.АН.244.158; 14.АН.244.196;
14.АН.244.223; 14.АН.244.240; 14.АН.244.244; 14.АН.244.243; Ι4.ΑΗ.244.247;
14.АН.247.157; 14.АН.247.158; 14.АН.247.196; 14.АН.247.223; 14.АН.247.240; 14.АН.247.244; 14.АН.247.243; 14.АН.247.247;
Пролекарства 14.ΆΙ
14.А4.4.157; 14.ΑΙ4.158; 14.АД.4.196; 14.ΑΙ4.223; 14.ΑΙ4.240; 14.ΑΙ4.244;
14.ΑΙ.4.243; 14.А14.247; 14.А1.5.157; 14.ΑΙ5.158; 14.ΑΙ5.196; 14.ΑΙ5.223; 14.А4.5.240;
14.А15.244; 14.А1.5.243; 14.АЛ.5.247; 14.АД.7.157; 14.А1.7.158; 14.А17.196; 14.А1.7.223; 14.ΑΙ7.240; 14.ΑΙ7.244; Ι4.ΑΙ.7.243; 14.ΑΙ7.247; 14.АЗ. 15.157; 14.АБ15.158;
14.А5.15.196; 14.А115.223; 14.ΑΙ15.240; 14.А115.244; 14.ΑΙ15.243; 14.ΑΙ15.247;
14.А1.16.157; 14.А1.16.158; 14.А1.16.196; 14. АН 6.223; 14.А116.240; 14.ΑΙ16.244;
14.ΑΙ 16.243; 14.А3.16.247; 14.АМ8.157; 14.А1.18.158; 14. АП 8.196; 14 А1.18.223;
Ι4.Α.1.18.240; 14.А1.18.244; 14.А7.18.243; Ι4.Α.Τ. 18.247; 14.АЛ.26.157; 14.А126.158;
14.ΑΙ.26.196; 14.АЛ.26.223; 14.А1.26.240; 14.А3.26.244; 14.АД.26.243; 14.ΑΙ26.247;
14.АД.27.157; 14. Αί.27.158; 14.А127.196; 14.ΑΙ27.223; 14.АХ27.240; 14.А4.27.244;
14.ΑΙ27.243; 14.А1.27.247; 14.ΑΙ29.157; 14.А129.158; 14.ΑΙ29.196; 14.А3.29.223;
14.А3.29.240; 14.АБ29.244; 14.А1.29.243; 14.Αί.29.247; 14.ΑΙ54.157; 14.А1.54.158;
14.Α.Ι.54.196; 14.АТ.54.223; 14.Л) 54.240; 14.А154.244; 14.А154.243; 14.А4.54.247;
14.ΑΙ.55.157; 14.ΑΙ 55.158; 14ΑΙ55.196; 14. А155.223; 14.АЛ55.240; 14.АБ55.244;
14.А1.55.243; 14.АБ55.247; 14.А156.157; 14.ΑΙ56.158; 14.А1.56.196; 14. АЗ. 56.223;
14. Л156.240; 14.А.Г.56.244; 14.ΑΙ.56.243; 14.АЛ56.247; 14.А1157.157; 14.ΑΙ 157.158;
14.А1157.196; 14.А3.157.223; 14.АБ157.240; 14.А1157.244; 14.А1.157.243;
14.А1157.247; 14.АЛ.196.157; 14.АЛ.196.158; 14.ΑΙ 196.196; 14.ΑΙ196.223;
14.А1.196.240; 14.А1196.244; 14.А3.196.243; 14.ΑΙ. 196.247; 14.ΑΙ223.157;
14.А1.223.158; 14.ΑΙ223.196; 14.АБ223.223; 14.А1.223.240; 14.ΑΙ223.244;
14.А3.223.243; 14.ΑΙ223.247; 14.А1.240.157; 14.Α.Ι.240.158; 14.А1.240.196;
14.АБ240.223; 14.А1240.240; 14.АЛ240.244; 14.А1240.243; 14.А1.240.247;
14.ΑΙ244.157; 14.АД.244.158; 14.А1244.196; 14.ΑΙ.244.223; 14.ΑΙ.244.240;
14.А1244.244; 14.ΑΙ244.243; 14.А1244.247; 14.А1247.157; 14.А1.247.158;
14.АБ247.196; 14Λ.Ι.247.223: 14.Α.Ι.247.240; 14.АБ247.244; 14.Л 1.247.243, 14.А1.247.247;
- 397 014685
Пролекарства 14ΑΝ
14.ΑΝ.4.157; 14.ΑΝ.4.158; 14.ΑΝ.4.196; 14.ΑΝ.4.223; 14.ΑΝ.4.240; 14.ΑΝ.4.244;
14.ΑΝ.4.243; 14.ΑΝ.4.247; 14.ΑΝ.5.157; 14.ΑΝ.5.158; 14.ΑΝ.5.Ι96; 14.ΑΝ.5.223;
14.ΑΝ.5.240; 14.ΑΝ.5.244; 14.ΑΝ.5.243; 14.ΑΝ.5.247; 14.ΑΝ.7.157; 14.ΑΝ.7.158;
14.ΑΝ.7.196; 14.ΑΝ.7.223; 14.ΑΝ.7.240; 14.ΑΝ.7.244; 14.ΑΝ.7.243; 14.ΑΝ.7.247;
14.ΑΝ.15.157; 14.ΑΝ.15.158; 14.ΑΝ, 15.196; 14.ΑΝ.15.223; 14.ΑΝ.15.240; 14.ΑΝ. 15.244;
14.ΑΝ.15.243; 14.ΑΝ.15.247; 14.ΑΝ.16.157; 14.ΑΝ.16.158; 14.ΑΝ.16.196; 14.ΑΝ.16.223;
14.ΑΝ. 16.240; 14.ΑΝ.16.244; 14.ΑΝ.16.243; 14.ΑΝ.16.247; 14.ΑΝ.18.157; 14.ΑΝ,18.158;
14.ΑΝ.18.196; 14.ΑΝ.18.223; 14.ΑΝ.18.240; 14.ΑΝ.18.244; 14.ΑΝ.18.243; 14.ΑΝ.18.247;
14.ΑΝ.26.157; 14.ΑΝ.26.158; 14.ΑΝ.26.196; 14.ΑΝ.26.223; 14.ΑΝ.26.240; 14.ΑΝ.26.244;
14.ΑΝ.26.243; 14.ΑΝ.26.247; 14.ΑΝ.27.157; 14.ΑΝ.27.158; 14.ΑΝ.27.196; 14.ΑΝ.27.223;
14.ΑΝ.27.240; 14.ΑΝ.27.244; 14.ΑΝ.27.243; 14.ΑΝ.27.247; 14.ΑΝ.29.157; 14.ΑΝ.29.158;
14.ΑΝ.29.196; 14.ΑΝ.29.223; 14.ΑΝ.29.240; 14.ΑΝ.29.244; 14.ΑΝ.29.243; 14.ΑΝ.29.247;
14.ΑΝ.54.Ι57; 14.ΑΝ.54.158; 14.ΑΝ.54.196; 14.ΑΝ.54.223; 14.ΑΝ.54.240; 14.ΑΝ.54.244;
14.ΑΝ.54.243; 14.ΑΝ.54.247; 14.ΑΝ.55.157; 14.ΑΝ.55.158; 14.ΑΝ.55.196; 14.ΑΝ.55.223;
14.ΑΝ.55.240; 14.ΑΝ.55.244; 14.ΑΝ.55.243; 14.ΑΝ.55.247; 14.ΑΝ.56.157; 14.ΑΝ.56.158;
14.ΑΝ.56.196; 14.ΑΝ.56.223; 14.ΑΝ.56.240; 14.ΑΝ.56.244; 14.ΑΝ.56.243; 14.ΑΝ.56.247;
14.ΑΝ. 157.157; 14.ΑΝ.157.158; 14.ΑΝ.157.196; 14.ΑΝ.157.223; 14.ΑΝ. 157.240;
14.ΑΝ. 157.244; 14.ΑΝ.157.243; 14.ΑΝ. 157.247; 14.ΑΝ.196.157; 14.ΑΝ.196.158;
14.ΑΝ.196.196; 14.ΑΝ. 196.223; 14.ΑΝ. 196.240; 14.ΑΝ. 196.244; 14.ΑΝ.196.243;
14.ΑΝ.196.247; 14.ΑΝ.223.157; 14.ΑΝ.223.158; 14.ΑΝ.223.196; 14.ΑΝ.223.223;
14.ΑΝ.223.240; 14.ΑΝ.223.244; 14.ΑΝ.223.243; 14.ΑΝ.223.247; 14.ΑΝ.240.157;
14.ΑΝ.240.158; 14.ΑΝ.240.196; 14.ΑΝ.240.223; 14.ΑΝ.240.240; 14.ΑΝ.240.244;
14.ΑΝ.240.243; 14.ΑΝ.240.247; 14.ΑΝ.244.157; 14.ΑΝ.244.158; 14.ΑΝ.244.196;
14.ΑΝ.244.223; 14.ΑΝ.244.240; 14.ΑΝ.244.244; 14.ΑΝ.244.243; 14.ΑΝ.244.247;
14.ΑΝ.247.157; 14.ΑΝ.247.158; 14.ΑΝ.247.196; 14.ΑΝ.247.223; 14.ΑΝ.247.240;
14.ΑΝ.247.244; 14.ΑΝ.247.243; 14.ΑΝ.247.247;
Пролекарства 14.АР
14.АР.4.157; 14.АР.4.158; 14.АР.4.196; 14.АР.4.223; 14.АР .4.240; 14.АР .4.244;
14.АР.4.243; 14.АР.4.247; 14.АР.5.157; 14.АР.5.158; 14.АР.5.196; 14.АР.5.223;
14.АР.5.240; 14.АР.5.244; 14.АР.5.243; 14.АР.5.247; 14.АР.7.157; 14.АР.7.158;
14.АР.7.196; 14.АР.7.223; 14.АР.7.240; 14.АР.7.244; 14.АР.7.243; 14.АР.7.247;
14.АР.15.157; 14.АР.15.158; 14.АР.15.196; 14.АР.15.223; 14.АР.15.240; 14.АР.15.244;
14.АР.15.243; Ι4.ΑΡ.15.247; 14.АР. 16.157; 14.АР.16.158; 14.АР.16.196; 14.АР.16.223;
14.АР.16.240; 14.АР.16.244; 14.АР.16.243; 14.АР.16.247; 14.АР.18.157; 14.АР.18.158;
14.АР.18.196; 14.АР.18.223; 14.АР.18.240; 14.АР.18.244; 14.АР.18.243; 14.АР.18.247;
14.АР.26.157; 14.АР.26.158; 14.АР.26.196; 14.АР.26.223; 14.АР.26.240; 14.АР.26.244;
- 398 014685
14.АР.26.243; 14.АР.26.247; 14.АР.27.157; 14.АР.27.158; 14.АР.27.196; 14.АР.27.223;
14.АР .27.240; 14.АР.27.244; 14.АР.27.243; 14.АР.27.247; 14.АР.29.157; 14.АР.29.158;
14.АР .29.196; 14.АР.29.223: 14.АР.29.240; 14.АР.29.244; 14.АР .29.243; 14.АР.29.247;
14,АР .54.157; 14.АР.54.158; 14.АР.54.196; 14.АР.54.223; 14.АР.54.240; 14.АР.54.244;
14.АР.54.243; 14.АР.54.247; 14.АР.55.157; 14.АР.55.158; 14.АР.55.196; 14.АР.55.223;
14.АР.55.240; 14.АР.55.244; 14.АР.55.243; 14.АР.55.247; 14.АР.56.157; 14.АР.56.158;
14.АР.56.196; 14.АР.56.223; 14.АР.56.240; 14.АР.56.244; 14.АР.56.243; 14.АР.56.247;
14.АР.157.157; 14.АР.157.158; 14.АР.157.196; 14.АР.157.223; 14.АР. 157.240;
14.АР.157,244; 14.АР.157.243; 14.АР. 157.247; 14.АР.196.157; 14.АР.196.158;
14.АР.196.196; 14.АР. 196.223; 14.АР.196.240; 14.АР.196.244; 14.АР.196.243;
14.АР. 196.247; 14.АР.223.157; 14.АР.223.158; 14.АР.223.196; 14.АР.223.223;
14.АР.223.240; 14.АР.223.244; 14.АР .223.243; 14.АР.223.247; 14.ΆΡ.240.157;
14.АР.240.158; 14.АР.240.196; 14.АР .240.223; 14.АР.240.240; 14.АР.240.244;
14.АР.240.243; 14.АР.240.247; 14.АР.244.157; 14.АР.244.158; 14.АР.244.196;
14.АР.244.223; 14.АР.244.240; 14.АР.244.244; 14.АР.244.243; 14.АР.244.247;
14.АР.247.157; 14.АР.247.158; 14.АР .247.196; 14.АР.247.223; 14.АР.247.240;
14.АР.247.244; 14.АР.247.243; 14.АР .247.247;
Пролекарства 14.ΑΖ
14.ΑΖ.4.157; 14.ΑΖ.4.158; 14.ΑΖ.4.196; 14.ΑΖ.4.223; 14.ΑΖ.4.240; 14.ΑΖ.4.244;
14.ΑΖ.4.243; 14.ΑΖ.4.247; 14.ΑΖ.5.157; 14.ΑΖ.5.158; 14.ΑΖ.5.196; 14.ΑΖ,5.223;
14.ΑΖ.5.240; 14.ΑΖ.5.244; 14.ΑΖ.5.243; 14.ΑΖ.5.247; 14.ΑΖ.7.157; 14.ΑΖ.7.158;
14.ΑΖ.7.196; 14.ΑΖ.7.223; 14.ΑΖ.7.240; 14.ΑΖ.7.244; 14.ΑΖ.7.243; 14.ΑΖ.7.247;
14.ΑΖ.15.157; 14.ΑΖ.15.158; 14.ΑΖ.15.196; 14.ΑΖ.15.223; 14.ΑΖ.15.240; 14.ΑΖ.15.244;
14.ΑΖ,15.243; 14.ΑΖ.15.247; 14.ΑΖ.16.157; 14.ΑΖ.16.158; 14.ΑΖ.16.196; 14.ΑΖ.16.223;
14.ΑΖ.16.240; 14.ΑΖ.16.244; 14.ΑΖ.16.243; 14.ΑΖ.16.247; 14.ΑΖ.18.157; 14.ΑΖ.18.158;
14.ΑΖ.18.196; 14.ΑΖ.18.223; 14.ΑΖ.18.240; 14.ΑΖ.18.244; 14.ΑΖ.18.243; 14.ΑΖ.18.247;
14.ΑΖ.26.157; 14.ΑΖ.26.158; 14.ΑΖ.26.196; 14.ΑΖ.26.223; 14.ΑΖ.26.240; 14.ΑΖ.26.244;
Ι4.ΑΖ.26.243; 14.ΑΖ.26.247; 14.ΑΖ.27.157; 14.ΑΖ.27.158; 14.ΑΖ.27.196; 14.ΑΖ.27.223;
14.ΑΖ.27.240; 14.ΑΖ.27.244; 14.ΑΖ.27.243; 14.ΑΖ.27.247; 14.ΑΖ.29.157; 14.ΑΖ.29.158;
14.ΑΖ.29.196; 14.ΑΖ.29.223; 14.ΑΖ.29.240; 14.ΑΖ.29.244; 14.ΑΖ.29.243; 14.ΑΖ.29.247;
14.ΑΖ.54.157; 14.ΑΖ.54.158; 14.ΑΖ.54.196; 14.ΑΖ.54.223; 14.ΑΖ.54.240; 14.ΑΖ.54.244;
14.ΑΖ.54.243; 14.ΑΖ.54.247; 14.ΑΖ.55.157; 14.ΑΖ.55.158; 14.ΑΖ.55.196; 14.ΑΖ.55.223;
14.ΑΖ.55.240; 14.ΑΖ.55.244; 14.ΑΖ.55.243; 14.ΑΖ.55.247; 14.ΑΖ.56.157; 14.ΑΖ.56.158;
14.ΑΖ.56.196; 14.ΑΖ.56.223; 14.ΑΖ.56.240; 14.ΑΖ.56.244; 14.ΑΖ.56.243; 14.ΑΖ.56.247;
14.ΑΖ.157.157; 14.ΑΖ.157.158; 14.ΑΖ. 157.196; 14.ΑΖ.157.223; 14.ΑΖ.157.240;
14.ΑΖ.157.244; 14.ΑΖ. 157.243; 14.ΑΖ.157.247; 14.ΑΖ. 196.157; 14.ΑΖ.196.158;
14.ΑΖ.196.196; 14.ΑΖ.196.223; 14.ΑΖ. 196.240; 14.ΑΖ.196.244; 14.ΑΖ. 196.243;
14.ΑΖ. 196.247; 14.ΑΖ.223.157; 14.ΑΖ.223.158; 14.ΑΖ.223.196; 14.ΑΖ.223.223;
14.ΑΖ.223.240; 14.ΑΖ.223.244; 14.ΑΖ.223.243; 14.ΑΖ.223.247; 14.ΑΖ.240.157;
14.ΑΖ.240.158; 14.ΑΖ.240.196; 14.ΑΖ.240.223; 14.ΑΖ.240.240; 14.ΑΖ.240.244;
14.ΑΖ.240.243; 14.ΑΖ.240.247; 14.ΑΖ.244.157; 14.ΑΖ.244.158; 14.ΑΖ.244.196;
14.ΑΖ.244.223; 14.ΑΖ.244.240; 14.ΑΖ.244.244; 14.ΑΖ.244.243; 14.ΑΖ.244.247;
14.ΑΖ.247.157; 14.ΑΖ.247.158; 14.ΑΖ.247.196; 14.ΑΖ.247.223; 14.ΑΖ.247.240;
14.ΑΖ.247.244; 14.ΑΖ.247.243; 14.ΑΖ.247.247;
- 399 014685
Пролекарства 14.ВР
14.ВР.4.157; 14.ВР.4.158; 14.ВР.4.196; 14.ВР.4.223; 14.ВР.4.240; 14.ВР.4.244;
14.ВР.4.243; 14.ВР.4.247; 14.ВР.5.157; 14.ВР.5.158; 14.ВР.5.196; 14.ВР.5.223;
14.ВР.5.240; 14.ВР.5.244; 14.ВГ.5.243; 14.ВР.5.247; 14.ВР.7.157; 14.ВР.7.158;
14.ВР.7.196; 14.ВР.7.223; 14.ВР.7.240; 14.ВР.7.244; 14.ВР.7.243; 14.ВР.7.247;
14.ВР.15.157; 14.ВР.15.158; 14.ВР.15.196; 14.ВР.15.223; 14.ВР.15.240; 14.ВР. 15.244;
14.ВР.15.243; 14.ВР.15.247; 14.ВР.16.157; 14.ВР.16.158; 14.ВР.16.196; 14.ВР.16.223;
14.ВР.16.240; 14.ВР.16.244; 14.ВР.16.243; 14.ВР.16.247; 14.ВР. 18.157; 14.ВР.18.158;
14.ВР.18.196; 14.ВР.18.223; 14.ВР.18.240; 14.ВР.18.244; 14.ВР.18.243; 14.ВР. 18.247;
14.ВР.26.157; 14.ВР.26.158; 14.ВР.26.196; 14.ВР.26.223; 14.ВР.26.240; 14.ВР.26.244;
14.ВР.26.243; 14.ВР.26.247; 14.ВР.27.157; 14.ΒΡ.27.Ι58; 14.ВР.27.196; 14.ВР.27.223;
14.ВР.27.240; 14.ВР.27.244; 14.ВР.27.243; 14.ВР.27.247; 14.ВР.29.157; 14.ВР.29.158;
14.ВР.29.196; 14.ВР.29.223; 14.ВР.29.240; 14.ВР.29.244; 14.ВР.29.243; 14.ВР.29.247;
14.ВР.54.157; 14.ВР.54.158; 14.ВР.54.196; 14.ВР.54.223; 14.ВР.54.240; 14.ВР.54.244;
14.ВР.54.243; 14.ВР.54.247; 14.ВР.55.157; 14.ВР.55.158; 14.ВР.55.196; 14.ВР.55.223;
14.ВР.55.240; 14.ВР.55.244; 14.ВР .55.243; 14.ВР.55.247; 14.ВР.56.157; 14.ВР.56.158;
14.ВР.56.196; 14.ВР.56.223; 14.ВР .56.240; 14.ВР.56.244; 14.ВР.56.243; 14.ВР.56.247;
14.ВР.157.157; 14.ВР.157.158; 14.ВР.157.196; 14.ВР.157.223; 14.ВР.157.240;
14.ВР.157.244; 14.ВР.157.243; 14.ВГ.157.247; 14.ВР.196.157; 14.ВР. 196.158;
14.ВР.196.196; 14.ВР. 196.223; 14.ВГ.196.240; 14.ВР.196.244; 14.ВР. 196.243;
14.ВР.196.247; 14.ВР.223.157; 14.ВР .223.158; 14.ВР.223.196; 14.ВР .223.223;
14.ВР.223.240; 14.ВР.223.244; 14.ВР.223.243; 14.ВР.223.247; 14.ВР.240.157;
14.ВР.240.158; 14.ВР.240.196; 14.ВР.240.223; 14.ВР.240.240; 14.ВР.240.244;
14.ВР.240.243; Ϊ4.ΒΡ.240.247; 14.ВР.244.157; 14.ВР.244.158; Ι4.ΒΡ.244.Ι96;
14.ВР .244.223; 14.ВР.244.240; 14.ВР.244.244; 14.ВР.244.243; 14.ВР.244.247;
14.ВР.247.157; 14.ВР.247.158; 14.ВР.247.196; 14.ВР.247.223; 14.ВР.247.240;
14.ВР.247.244; 14.ВР.247.243; 14.ВР.247.247;
Пролекарства 14.С1
- 400 014685
14.С1.4.157; 14.С1.4.158; 14.С1.4.196; 14.С1.4.223; 14.С1.4.240; 14.С1.4.244;
14.С1.4.243; 14.С1.4.247; 14.С1.5.157; 14.С1.5.158; 14.С1.5.196; 14.С1.5.223; 14.С1.5.240;
14.С1.5.244; 14.С1.5.243; 14.С1.5.247; 14.С1.7.157; 14.С1.7.158; 14.С1.7.196; 14.С1.7.223;
14.С1.7.240; 14.С1.7.244; 14.С1.7.243; 14.С1.7.247; 14.С1.15.157; 14.С1.15.158;
14.01.15.196; 14.С1.15.223; 14.С1.15.240; 14.С1.15.244; 14.01.15.243; 14.С1.15.247;
14.С1.16.157; 14.С1.16.158; 14.С1.16.196; 14.01.16.223; 14.С1.16,240; 14.С1.16.244;
14.С1.16.243; 14.С1.16.247; 14.С1.18.157; 14.С1.18.158; 14.01.18.196; 14.С1.18.223;
14.С1.18.240; 14.С1.18.244; 14.С1.18.243; 14.С1.18.247; 14.01.26.157; 14.С1.26.158;
14.С1.26.196; 14.С1.26.223; 14.С1.26.240; 14.01.26.244; 14.С1.26.243; 14.С1.26.247;
14.01.27.157; 14.01.27.158; 14.01.27.196; 14.С1.27.223; 14.С1.27.240; 14.01.27.244;
14.С1.27.243; 14.С1.27.247; 14.01.29.157; 14.01.29.158; 14.01.29.196; 14.С1.29.223;
14.С1.29.240; 14.С1.29.244; 14.С1.29.243; 14.01.29.247; 14.С1.54.157; 14.01.54.158;
14.01.54.196; 14.С1.54.223; 14.С1.54.240; 14.С1.54.244; 14.С1.54.243; 14.01.54.247;
14.С1.55.157; 14.С1.55.158; 14.01.55.196; 14.01.55.223; 14.01.55.240; 14.С1.55.244;
14.С1.55.243; 14.С1.55.247; 14.С1.56.157; 14.01.56.158; 14.01.56.196; 14.01.56.223;
14.01.56.240; 14.01.56.244; 14.С1.56.243; 14.01.56.247; 14.01.157.157; 14.01.157.158;
14.01.157.196; 14.01.157.223; 14.01.157.240; 14.01.157.244; 14.С1.157.243; 14.01.157.247;
14.01.196.157; 14.01.196.158; 14.01.196.196; 14.С1.196.223; 14.01.196.240; 14.С1.196.244;
14.С1.196.243; 14.01.196.247; 14.01.223.157; 14.С1.223.158; 14.01.223.196; 14.01.223.223;
14.01.223.240; 14.01.223.244; 14.01.223.243; 14.01.223.247; 14.01.240.157; 14.01.240.158;
14.С1.240.196; 14.01.240.223; 14.С1.240.240; 14.С1.240.244; 14.01.240.243; 14.01.240.247;
14.01.244.157; 14.01.244.158; 14.01.244.196; 14.С1.244.223; 14.01.244.240; 14.01.244.244;
14.01.244.243; 14.С1.244.247; 14.01.247.157; 14.01.247.158; 14.01.247.196; 14.01.247.223;
14.С1.247.240; 14.С1.247.244; 14.С1.247.243; 14.01.247.247;
Пролекарства 14. СО
14.СО.4.157; 14.СО.4.158; 14.СО4.196; 14.СО.4.223; 14.СО.4.240; 14.СО.4.244;
14.СО.4.243; 14.СО.4.247; 14.СО.5.157; 14.СО.5.158; 14.СО.5.196; 14.СО.5.223;
14.СО.5.240; 14.СО.5.244; 14.СО.5.243; 14.СО.5.247; 14.СО.7.157; 14.СО.7.158;
14.СО.7.196; 14.СО.7.223; 14.СО.7.240; 14.СО.7.244; 14.СО.7.243; 14.СО.7.247;
14.СО.15.157; 14.СО.15.158; 14.СО. 15.196; 14.00.15.223; 14.00.15.240; 14.СО.15.244;
14.СО.15.243; 14.СО.15.247; 14.СО.16.157; 14.СО.16.158; 14.СО.16.196; 14.СО.16.223;
14.СО.16.240; 14.СО.16.244; 14.СО.16.243; 14.СО.16.247; 14.СО. 18.157; 14.СО.18.158;
14.СО.18.196, 14.СО.18.223; 14.СО.18.240; 14.СО.18.244; 14.СО.18.243; 14.СО.18.247;
14.СО.26.157; 14.СО.26.158; 14.СО.26.196; 14.СО.26.223; 14.СО.26.240; 14.СО.26.244;
14.СО.26.243; 14.СО.26.247; 14.СО.27.157; 14.СО.27.158; 14.СО.27.196; 14.СО.27.223;
14.СО.27.240; 14.СО.27.244; 14.СО.27.243; 14.СО.27.247; 14.СО.29.157; 14.СО.29.158;
14.СО.29.196; 14.СО.29.223; 14.00.29.240; 14.СО.29.244; 14.СО.29.243; 14.СО.29.247;
14.СО.54.157; 14.СО.54.158; 14.СО.54.196; 14.СО.54.223; 14.СО.54.240; 14.СО.54.244;
14.СО.54.243; 14.СО.54.247; 14.СО.55.157; 14.СО.55.158; 14.СО.55.196; 14.СО.55.223;
14.00.55.240; 14.СО.55.244; 14.СО.55.243; 14.СО.55.247; 14.СО.56.157; 14.СО.56.158;
14.СО.56.196; 14.СО.56.223; 14.СО.56.240; 14.СО.56.244; 14.СО.56.243; 14.СО.56.247;
14.СО.157.157; 14.00.157.158; 14.СО.157.196; 14.СО.157.223; 14.СО.157.240;
14.С0.157.244; 14.СО. 157.243; 14.СО.157.247; 14.СО.196.157; 14.СО.196.158;
14.00.196.196; 14.С0.196.223; 14.00.196.240; 14.СО.196.244; 14.СО.196.243;
14.СО.196.247; 14.СО.223.157; 14.СО.223.158; 14.СО.223.196; 14.СО.223.223;
14.СО.223.240; 14.СО.223.244; 14.СО.223.243; 14.СО.223.247; 14.00.240.157;
14.СО.240.158; 14.СО.240.196; 14.СО.240.223; 14.С0.240.240; 14.СО.240.244;
14.00.240.243; 14.С0.240.247; 14.СО.244.157; 14.СО.244.158; 14.СО.244.196;
14.СО.244.223; 14.СО.244.240; 14.СО.244.244; 14.СО.244.243; 14.СО.244.247;
14.СО.4.157; 14.СО.4.158; 14.СО.4.196; 14.СО.4.223; 14.СО.4.240; 14.СО.4.244;
14.СО.4.243; 14.СО.4.247.
- 401 014685
Все патентные и непатентные документы, ссылки на которые приведены в настоящем описании, включены в данное описание посредством ссылки в то место текста, где сделано на них указание. Конкретные указанные разделы и страницы данных работ включены в качестве ссылки с ограничением. Данное изобретение было подробно описано в мере, достаточной для понимания специалистом в данной области техники и для использования им предмета нижеследующей формулы изобретения. Очевидно, что возможны определенные модификации способов и композиций, представленных в формуле изобретения, без выхода за пределы притязаний и сущности изобретения.
В нижеприведенных пунктах формулы изобретения обозначения с верхним и нижним индексами относятся к различным группам. Например, Κι отличается от К1.

Claims (24)

1. Конъюгат, который представляет собой соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль или сольват; где
В выбирают из группы, включающей аденин, гуанин, цитозин, урацил, тимин, 7-деазааденин, 7деазагуанин, 7-деаза-8-азагуанин, 7-деаза-8-азааденин, инозин, небуларин, нитропиррол, нитроиндол, 2аминопурин, 2-амино-6-хлорпурин, 2,6-диаминопурин, гипоксантин, псевдоуридин, псевдоцитозин, псевдоизоцитозин, 5-пропинилцитозин, изоцитозин, изогуанин, 7-деазагуанин, 2-тиопиримидин, 6тиогуанин, 4-тиотимин, 4-тиоурацил, О6-метилгуанин, И6-метиладенин, О4-метилтимин, 5,6дигидротимин, 5,6-дигидроурацил, 4-метилиндол, замещенный триазол и пиразоло[3,4-О]пиримидин;
X выбирают из группы, включающей О, С(КУ)2, ОС(КУ)2, ΝΚ и 8;
Ζ независимо выбирают из группы, включающей Н, ОН, ОК, ΝΚ2, СН ΝΟ2, 8Н, 8К, Е, С1, Вг и I;
Υ1 независимо означает О, 8, ΝΚΧ, 'НО)(К), Ы(ОК), +Ы(О)(ОК) или Ν-ΝΚ2;
Υ2 независимо означает О, СК2, ΝΚ, ^(ОХК), Ы(ОК), ^(ОХОК), Ν-ΝΚ2, 8, 8-8, 8(О) или 8(О)2;
М2 равно 0, 1 или 2;
КУ независимо означает Н, Е, С1, Вг, I, ОН, -С(=^)К, -С(=^)ОК, -^=Υ!)Ν(Κ)2, -Ν(Κ)2, -+Ν(Κ)3, -8К, -8(О)К, -8(О)2К, -8(О)(ОК), -8(О)2(ОК), -ОС(=^)К, -ОС(=^)ОК, -ОС^ХИКь), -8С(=^)К, -ЗС^^ОК, -8^=Υ!)(Ν(Κ)2), -ΗΚ^^Υ^Κ, -НК)С(=^)ОК или -ВДС^1)^ амино (-ΝΗ), аммоний (-ΝΗ3+), алкиламино, диалкиламино, триалкиламмоний, (С1-С8)алкил, (С1-С8)алкилгалогенид, карбоксилат, сульфат, сульфамат, сульфонат, 5-7-членный циклический сультам, (С1-С8)алкилсульфонат, (С1-С8)алкиламино, 4-диалкиламинопиридиний, (С1-С8)алкилгидроксил, (С1-С8)алкилтиол, алкилсульфон (-8О2К), арилсульфон (-8О2Аг), арилсульфоксид (-8ОАг), арилтио (-8Аг), сульфонамид (-8О2ИК2), алкилсульфоксид (-8ОК), сложный эфир (-С(=О)ОК), амидо (-С(=О)ИК2), 5-7-членный циклический лактам, 57-членный циклический лактон, нитрил (-ΟΝ), азидо (-Ν3), нитро (-ЫО2), (С1-С8)алкокси (-ОК), (С1С8)алкил, замещенный (С1-С8)алкил, (С2-С8)алкенил, замещенный (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, замещенный (С2-С8)алкинил, (С6-С20)арил, замещенный (С6-С20)арил, (С2-С20)гетероцикл, замещенный (С2С20)гетероцикл, полиэтиленокси или XV3. или оба КУ образуют карбоцикл, содержащий от 3 до 7 атомов углерода;
Кх независимо означает КУ, защитную группу, или характеризуется формулой где М1а, М1с и М1б независимо означают 0 или 1;
М12с равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12; и
К означает (С1-С8)алкил, замещенный (С1-С8)алкил, (С2-С8)алкенил, замещенный (С2-С8)алкенил, (С2-С8)алкинил, замещенный (С2-С8)алкинил, (С6-С20)арил, замещенный (С6-С20)арил, (С2-С20)гетероцикл, замещенный (С2-С20)гетероцикл или защитную группу, а
V3 означает V4 или V5, причем V4 означает К, -С^)КУ, -ССУ1^5, -8О2КУ или -8О^5; а V5 означает карбоцикл или гетероцикл, независимо замещенные 1-3 группами КУ.
2. Конъюгат по п.1, в котором замещенный (С1-С8)алкил, замещенный (С2-С8)алкенил, замещенный (С2-С8)алкинил, замещенный (С6-С20)арил и замещенный (С2-С20)гетероцикл независимо содержат один или более заместителей, выбранных из группы, включающей Е, С1, Вг, I, ОН, -ΝΗ2, -ΝΗ3 +, -ИНК, -ЫК2, -ИК3+, (С1-С8)алкилгалогенид, карбоксилат, сульфат, сульфамат, сульфонат, 5-7-членный циклический
- 402 014685 сультам, (С1-С8)алкилсульфонат, (С1-С8)алкиламино, 4-диалкиламинопиридиний, (С1-С8)алкилгидроксил, (С1-С8)алкилтиол, -8О2Я, -8Θ2Αγ, -8ΘΑγ, -8Αγ, -802ΝΚ2, -80Я -СО2Я, -0(=Θ)ΝΡ;· 5-7-членный циклический лактам, 5-7-членный циклический лактон, -СН -Ν3, -Ν02, (С1-С8)алкокси, (С1-С8)трифторалкил, (С1С8)алкил, (С3-С12)карбоцикл, (С6-С20)арил, (С2-С20)гетероцикл, полиэтиленокси, фосфонат, фосфат и фрагмент пролекарства.
3. Конъюгат по п.1, в котором защитная группа выбрана из сложного эфира карбоновой кислоты, амида карбоновой кислоты, арилового эфира, алкилового эфира, триалкилсилильного эфира, сложного эфира сульфоновой кислоты, карбоната и карбамата.
4. Конъюгат по п.1, в котором выбран из следующих формул:
I у
Η
5. Конъюгат по п.1, в котором X означает О, а каждый Яу означает Н.
6. Конъюгат по п.1, который является индивидуальным энантиомером и имеет следующую формулу:
7. Конъюгат по п.1, который является индивидуальным энантиомером и имеет следующую формулу:
8. Конъюгат по п.1, который имеет следующую формулу:
9. Конъюгат по п.1, который имеет следующую формулу.
11. Конъюгат по п.1, который имеет следующую формулу:
12. Конъюгат по п.1, который имеет следующую формулу:
- 403 014685
13. Конъюгат по п.1, который имеет следующую формулу: где К2 означает Н или (С1-С8)алкил.
14. Конъюгат по п.1, который имеет следующую формулу:
15. Конъюгат по п.1, который имеет следующую формулу:
16. Конъюгат по п.14, в котором Ζ означает Н.
17. Конъюгат по п.14, в котором В означает аденин.
18. Конъюгат по п.14, который имеет следующую формулу: где У2с означает О, Ν(Κ') или 8.
19. Конъюгат по п.18, который имеет следующую формулу:
20. Конъюгат по п.19, в котором У2с означает О.
21. Конъюгат по п.19, в котором У2с означает Ы(СН3).
22. Конъюгат по п.1, в котором замещенные триазолы имеют следующую формулу:
23. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый наполнитель и конъюгат по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
24. Соединение, характеризующееся формулой
- 404 014685 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
25. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый наполнитель и соединение, характеризующееся формулой или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200501680A 2003-04-25 2004-04-26 Фосфонатсодержащие антивирусные соединения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе EA014685B1 (ru)

Applications Claiming Priority (92)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46540003P 2003-04-25 2003-04-25
US46568403P 2003-04-25 2003-04-25
US46560803P 2003-04-25 2003-04-25
US46575903P 2003-04-25 2003-04-25
US46564703P 2003-04-25 2003-04-25
US46564903P 2003-04-25 2003-04-25
US46555403P 2003-04-25 2003-04-25
US46582103P 2003-04-25 2003-04-25
US46546303P 2003-04-25 2003-04-25
US46555303P 2003-04-25 2003-04-25
US46559803P 2003-04-25 2003-04-25
US46553703P 2003-04-25 2003-04-25
US46528903P 2003-04-25 2003-04-25
US46568703P 2003-04-25 2003-04-25
US46563303P 2003-04-25 2003-04-25
US46572003P 2003-04-25 2003-04-25
US46534703P 2003-04-25 2003-04-25
US46540803P 2003-04-25 2003-04-25
US46566703P 2003-04-25 2003-04-25
US46569803P 2003-04-25 2003-04-25
US46563403P 2003-04-25 2003-04-25
US46569003P 2003-04-25 2003-04-25
US46554403P 2003-04-25 2003-04-25
US46561003P 2003-04-25 2003-04-25
US46584403P 2003-04-25 2003-04-25
US46560003P 2003-04-25 2003-04-25
US46555903P 2003-04-25 2003-04-25
US46555003P 2003-04-25 2003-04-25
US46537703P 2003-04-25 2003-04-25
US46547803P 2003-04-25 2003-04-25
US46556103P 2003-04-25 2003-04-25
US46532203P 2003-04-25 2003-04-25
US46574203P 2003-04-25 2003-04-25
US46569603P 2003-04-25 2003-04-25
US46563003P 2003-04-25 2003-04-25
US46546903P 2003-04-25 2003-04-25
US46558703P 2003-04-25 2003-04-25
US46554803P 2003-04-25 2003-04-25
US46559103P 2003-04-25 2003-04-25
US46560203P 2003-04-25 2003-04-25
US46558403P 2003-04-25 2003-04-25
US49079903P 2003-07-29 2003-07-29
US49563203P 2003-08-15 2003-08-15
US49533403P 2003-08-15 2003-08-15
US49549003P 2003-08-15 2003-08-15
US49596403P 2003-08-15 2003-08-15
US49576003P 2003-08-15 2003-08-15
US49559203P 2003-08-15 2003-08-15
US49527703P 2003-08-15 2003-08-15
US49548503P 2003-08-15 2003-08-15
US49538703P 2003-08-15 2003-08-15
US49568703P 2003-08-15 2003-08-15
US49560203P 2003-08-15 2003-08-15
US49556403P 2003-08-15 2003-08-15
US49563103P 2003-08-15 2003-08-15
US49534203P 2003-08-15 2003-08-15
US49539203P 2003-08-15 2003-08-15
US49561603P 2003-08-15 2003-08-15
US49534403P 2003-08-15 2003-08-15
US49569603P 2003-08-15 2003-08-15
US49577203P 2003-08-15 2003-08-15
US49563303P 2003-08-15 2003-08-15
US49527803P 2003-08-15 2003-08-15
US49538803P 2003-08-15 2003-08-15
US49580503P 2003-08-15 2003-08-15
US49534903P 2003-08-15 2003-08-15
US49531703P 2003-08-15 2003-08-15
US49539303P 2003-08-15 2003-08-15
US49534303P 2003-08-15 2003-08-15
US49549103P 2003-08-15 2003-08-15
US49527303P 2003-08-15 2003-08-15
US49560003P 2003-08-15 2003-08-15
US49527503P 2003-08-15 2003-08-15
US49534103P 2003-08-15 2003-08-15
US49543003P 2003-08-15 2003-08-15
US49553903P 2003-08-15 2003-08-15
US49545303P 2003-08-15 2003-08-15
US49568403P 2003-08-15 2003-08-15
US49542503P 2003-08-15 2003-08-15
US49534503P 2003-08-15 2003-08-15
US49567103P 2003-08-15 2003-08-15
US49563003P 2003-08-15 2003-08-15
US49576303P 2003-08-15 2003-08-15
US51024503P 2003-10-10 2003-10-10
US51425803P 2003-10-24 2003-10-24
US51394803P 2003-10-24 2003-10-24
US51420203P 2003-10-24 2003-10-24
US51526603P 2003-10-29 2003-10-29
US51947603P 2003-11-12 2003-11-12
US52434003P 2003-11-20 2003-11-20
US53259103P 2003-12-23 2003-12-23
PCT/US2004/013063 WO2004096286A2 (en) 2003-04-25 2004-04-26 Antiviral phosphonate analogs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200501680A1 EA200501680A1 (ru) 2006-04-28
EA014685B1 true EA014685B1 (ru) 2010-12-30

Family

ID=33425965

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200501680A EA014685B1 (ru) 2003-04-25 2004-04-26 Фосфонатсодержащие антивирусные соединения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе

Country Status (18)

Country Link
US (5) US7429565B2 (ru)
EP (2) EP2359833A1 (ru)
JP (2) JP5069463B2 (ru)
AT (1) ATE490788T1 (ru)
AU (1) AU2004233898B2 (ru)
CA (1) CA2523083C (ru)
CY (1) CY1118836T1 (ru)
DK (1) DK1628685T3 (ru)
EA (1) EA014685B1 (ru)
HK (1) HK1085944A1 (ru)
IL (1) IL170894A (ru)
MX (1) MXPA05011297A (ru)
NO (1) NO338306B1 (ru)
NZ (1) NZ542342A (ru)
PL (1) PL1628685T3 (ru)
PT (1) PT1628685E (ru)
SG (1) SG182849A1 (ru)
WO (1) WO2004096286A2 (ru)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013055252A1 (ru) * 2011-10-14 2013-04-18 Закрытое Акционерное Общество " Производственно-Коммерческая Ассоциация Азт" Соли эфиров карбомоилфосфоновой кислоты, являющиеся селективными ингибиторами продукции вируса иммунодефицита человека вич-1
US8697861B2 (en) 2004-07-27 2014-04-15 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US8871785B2 (en) 2003-04-25 2014-10-28 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
US8951986B2 (en) 2008-07-08 2015-02-10 Gilead Sciences, Inc. Salts of HIV inhibitor compounds
RU2621709C2 (ru) * 2013-03-08 2017-06-07 Наньцзин Саньхоме Фармасьютикал Ко., Лтд. Новое фосфорамидатное производное нуклеозида и его применение
RU2640582C2 (ru) * 2011-08-01 2018-01-10 Мбс Фарма, Инк. Производные витамина в6 нуклеотидов, ациклических нуклеотидов и ациклических нуклеозидных фосфонатов
RU2731385C1 (ru) * 2016-10-07 2020-09-02 ООО "Вириом" Макрогетероциклические нуклеозидные производные и их аналоги, получение и применение
US10851125B2 (en) 2017-08-01 2020-12-01 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of ethyl ((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl(-L-alaninate

Families Citing this family (202)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
JP2003007697A (ja) * 2001-06-21 2003-01-10 Hitachi Kokusai Electric Inc 半導体装置の製造方法、基板処理方法および基板処理装置
SI1576138T1 (sl) 2002-11-15 2017-07-31 Idenix Pharmaceuticals Llc 2'-metil nukleozidi v kombinaciji z interferon in flaviviridae mutacijo
US7429572B2 (en) 2003-05-30 2008-09-30 Pharmasset, Inc. Modified fluorinated nucleoside analogues
US7491794B2 (en) * 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
CN101023094B (zh) 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
AU2011218664B2 (en) * 2004-07-27 2014-08-21 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
SI3109244T1 (sl) 2004-09-14 2019-06-28 Gilead Pharmasset Llc Priprava 2'fluoro-2'-alkil-substituiranih ali drugih neobvezno substituiranih ribofuranozil pirimidinov in purinov in njihovih derivatov
WO2006037090A2 (en) * 2004-09-28 2006-04-06 Purdue Research Foundation Drug-phosphate conjugates as prodrugs
WO2006066074A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 The Regents Of The University Of California Lung-targeted drugs
US7514410B2 (en) 2005-03-29 2009-04-07 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C therapies
ITRM20050391A1 (it) 2005-07-22 2007-01-23 Giuliani Spa Composti analoghi della 6-tioguanosina trifosfato, loro uso in campo medico e procedimento per la loro preparazione.
US20090148407A1 (en) 2005-07-25 2009-06-11 Intermune, Inc. Novel Macrocyclic Inhibitors of Hepatitis C Virus Replication
AU2006272521A1 (en) * 2005-07-27 2007-02-01 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate conjugates for inhibition of HIV
DK1999129T3 (da) * 2005-10-11 2011-02-07 Intermune Inc Forbindelser og fremgangsmåder til inhibering af replikationen af hepatitis C-virus
US8895531B2 (en) 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
KR20090024834A (ko) 2006-07-05 2009-03-09 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 억제제
US7842672B2 (en) * 2006-07-07 2010-11-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate inhibitors of HCV
US7951789B2 (en) 2006-12-28 2011-05-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
MX2009007333A (es) 2007-01-12 2009-08-31 Biocryst Pharm Inc Analogos de nucleosidos antivirales.
WO2008100447A2 (en) * 2007-02-09 2008-08-21 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside analogs for antiviral treatment
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
AR066528A1 (es) 2007-05-10 2009-08-26 Array Biopharma Inc Peptidos inhibidores de la replicacion del virus de la hepatitis c
TW200942243A (en) 2008-03-05 2009-10-16 Biocryst Pharm Inc Antiviral therapeutic agents
WO2009115927A2 (en) * 2008-03-18 2009-09-24 Institut De Recherches Cliniques De Montreal Nucleotide analogues with quaternary carbon stereogenic centers and methods of use
US8048862B2 (en) 2008-04-15 2011-11-01 Intermune, Inc. Macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus replication
NO2937350T3 (ru) 2008-04-23 2018-06-09
WO2010036407A2 (en) 2008-05-15 2010-04-01 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Antiviral nucleoside analogs
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
UY31950A (es) * 2008-07-01 2010-01-29 Medivir Ab Inhibidores de ciclopropil-polimerasa
BRPI0923225A2 (pt) 2008-12-02 2016-10-04 Chiralgen Ltd metodo para sintese de acidos nucleicos modificados no atomo de fosforo
PA8852101A1 (es) * 2008-12-08 2010-07-27 Medivir Ab Nucleótidos uracil ciclopropílicos
EA019341B1 (ru) 2008-12-23 2014-02-28 Джилид Фармассет, Ллс. Фосфорамидаты нуклеозидов
PA8855701A1 (es) 2008-12-23 2010-07-27 Análogos de nucleósidos
WO2010075554A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Synthesis of purine nucleosides
KR101150254B1 (ko) 2008-12-26 2012-06-12 한미사이언스 주식회사 신규 중간체 및 이를 활용한 엔테카비르 제조방법
AR075584A1 (es) 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
BR112012000828A8 (pt) 2009-07-06 2017-10-10 Ontorii Inc Novas pró-drogas de ácido nucleico e métodos de uso das mesmas
US10023600B2 (en) 2009-09-21 2018-07-17 Gilead Sciences, Inc. Processes and intermediates for the preparation of 1′-substituted carba-nucleoside analogs
PL3290428T3 (pl) 2010-03-31 2022-02-07 Gilead Pharmasset Llc Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu
BR112012024884A2 (pt) 2010-03-31 2016-10-18 Gilead Pharmasset Llc síntese estereosseletiva de ativos contendo fósforo
CA2795054A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
CN103052646A (zh) 2010-07-19 2013-04-17 吉里德科学公司 用于制备非对映异构体纯氨基磷酸酯前药的方法
AP3269A (en) 2010-07-22 2015-05-31 Gilead Sciences Inc Methods and compounds for treating paramyxoviridaevirus infections
SG188497A1 (en) 2010-09-22 2013-05-31 Alios Biopharma Inc Substituted nucleotide analogs
WO2012039448A1 (ja) 2010-09-24 2012-03-29 株式会社キラルジェン 不斉補助基
EP2646453A1 (en) 2010-11-30 2013-10-09 Gilead Pharmasset LLC Compounds
WO2012154321A1 (en) 2011-03-31 2012-11-15 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
EP3199537B1 (en) 2011-05-19 2018-10-17 Gilead Sciences, Inc. Processes and intermediates for preparing anti-hiv agents
EP2729448B1 (en) 2011-07-06 2015-09-09 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of hiv
EP3248982A1 (en) 2011-07-19 2017-11-29 Wave Life Sciences Ltd. Thiosulfonate reagents for the synthesis of functionalized nucleic acids
US9403863B2 (en) 2011-09-12 2016-08-02 Idenix Pharmaceuticals Llc Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
CN104244945B (zh) 2011-09-16 2016-08-31 吉利德制药有限责任公司 用于治疗hcv的方法
US8507460B2 (en) 2011-10-14 2013-08-13 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3′,5′-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
CA2860234A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Alios Biopharma, Inc. Substituted phosphorothioate nucleotide analogs
US8916538B2 (en) 2012-03-21 2014-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug
WO2013142157A1 (en) 2012-03-22 2013-09-26 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
US8859098B2 (en) * 2012-05-18 2014-10-14 Lord Corporation Acrylic adhesion promoters
PE20150132A1 (es) 2012-05-22 2015-02-14 Idenix Pharmaceuticals Inc Compuestos d-aminoacidos para enfermedad hepatica
EP2852604B1 (en) 2012-05-22 2017-04-12 Idenix Pharmaceuticals LLC 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
EP2852605B1 (en) 2012-05-22 2018-01-31 Idenix Pharmaceuticals LLC 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
US9422323B2 (en) 2012-05-25 2016-08-23 Janssen Sciences Ireland Uc Uracyl spirooxetane nucleosides
PT2872485T (pt) 2012-07-13 2021-03-05 Wave Life Sciences Ltd Grupo auxiliar assimétrico
EP2890704B1 (en) 2012-08-31 2018-02-28 Novartis AG 2'-ethynyl nucleoside derivatives for treatment of viral infections
US9192621B2 (en) 2012-09-27 2015-11-24 Idenix Pharmaceuticals Llc Esters and malonates of SATE prodrugs
AP2015008384A0 (en) 2012-10-08 2015-04-30 Univ Montpellier Ct Nat De La Rech Scient 2'-Chloro nucleoside analogs for hcv infection
WO2014066239A1 (en) 2012-10-22 2014-05-01 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection
EP2935304A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
SG11201506021XA (en) 2013-01-31 2015-08-28 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
US9339541B2 (en) 2013-03-04 2016-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV
EP2970358B1 (en) 2013-03-04 2021-06-30 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
US20140271547A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
SG10201800188SA (en) 2013-03-15 2018-02-27 Univ California Acyclic nucleoside phosphonate diesters
WO2014165542A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
WO2014197578A1 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
WO2015017713A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
PT3650014T (pt) 2013-08-27 2021-12-27 Gilead Pharmasset Llc Formulação combinada de dois compostos antivirais
KR20230152178A (ko) 2014-01-16 2023-11-02 웨이브 라이프 사이언시스 리미티드 키랄 디자인
WO2015161137A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
NO2717902T3 (ru) 2014-06-20 2018-06-23
WO2016036759A1 (en) 2014-09-04 2016-03-10 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating or preventing hiv in patients using a combination of tenofovir alafenamide and dolutegravir
JP6708329B2 (ja) 2014-09-15 2020-06-10 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア ヌクレオチド類似体
US10696703B2 (en) 2014-10-29 2020-06-30 Tokyo University Of Science Foundation Method for producing eushearlilides
TWI687432B (zh) 2014-10-29 2020-03-11 美商基利科學股份有限公司 絲狀病毒科病毒感染之治療
TWI695003B (zh) 2014-12-23 2020-06-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
TWI770552B (zh) 2014-12-24 2022-07-11 美商基利科學股份有限公司 喹唑啉化合物
BR112017013440A2 (pt) 2014-12-24 2018-01-09 Gilead Sciences, Inc. compostos de isoquinolina para o tratamento de hiv
CN107207498B (zh) 2014-12-24 2020-03-24 吉利德科学公司 用于治疗hiv的稠合嘧啶化合物
CA2972259A1 (en) 2014-12-26 2016-06-30 Emory University N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
WO2016134058A1 (en) * 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Combinations useful to treat hepatitis c virus
UA123090C2 (uk) 2015-03-04 2021-02-17 Гіліад Сайєнсіз, Інк. 4,6-ДІАМІНОПІРИДО[3,2-d]ПІРИМІДИНОВІ СПОЛУКИ, ЯКІ МОДУЛЮЮТЬ TOLL-ПОДІБНІ РЕЦЕПТОРИ
KR20220025914A (ko) 2015-03-06 2022-03-03 아테아 파마슈티컬즈, 인크. HCV 치료를 위한 β-D-2'-데옥시-2'-α-플루오로-2'-β-C-치환된-2-변형된-N6-치환된 퓨린 뉴클레오티드
PL3277691T3 (pl) 2015-04-02 2019-07-31 Gilead Sciences, Inc. Policykliczne związki karbamoilopirydonowe i ich zastosowanie farmaceutyczne
AU2016312508A1 (en) 2015-08-26 2018-02-15 Gilead Sciences, Inc. Deuterated toll-like receptor modulators
WO2017048956A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 The Regents Of The University Of California Nucleotide analogs
PT3349758T (pt) 2015-09-16 2022-07-13 Gilead Sciences Inc Métodos para o tratamento de infeções pelo vírus arenaviridae
NZ741785A (en) 2015-09-30 2019-07-26 Gilead Sciences Inc 3-cyano-1h-1,2,4-triazol-1-yl compounds and uses thereof for the treatment of hiv
BR112018012164A2 (pt) 2015-12-15 2018-12-04 Gilead Sciences Inc anticorpos neutralizantes do vírus da imunodeficiência humana
US10390758B2 (en) * 2016-03-24 2019-08-27 Samsung Electronics Co., Ltd. Method and apparatus for triage and subsequent escalation based on biosignals or biometrics
CN109562113A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体
EP3455218A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
WO2018013937A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Atea Pharmaceuticals, Inc. Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
FI3597646T3 (fi) 2016-08-19 2023-09-07 Gilead Sciences Inc Hi-virusinfektion profylaktiseen tai terapeuttiseen hoitoon käyttökelpoisia terapeuttisia yhdisteitä
WO2018042331A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations and uses and treatments thereof
WO2018042332A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations and uses and treatments thereof
WO2018045150A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators
DK3506909T3 (da) 2016-09-02 2022-08-22 Dicerna Pharmaceuticals Inc 4'-phosphatanaloger og oligonukleotider omfattende samme
EP3507276B1 (en) 2016-09-02 2021-11-03 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
CN116036114A (zh) 2016-09-07 2023-05-02 阿堤亚制药公司 用于rna病毒治疗的2’-取代的-n6-取代的嘌呤核苷酸
WO2018051250A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Viiv Healthcare Company Combination comprising tenofovir alafenamide, bictegravir and 3tc
EP3519409A1 (en) 2016-09-28 2019-08-07 Gilead Sciences, Inc. Benzothiazol-6-yl acetic acid derivatives and their use for treating hiv infection
WO2018081292A1 (en) 2016-10-27 2018-05-03 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of darunavir free base, hydrate, solvates and salts
TW202402300A (zh) 2017-01-31 2024-01-16 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
KR102592899B1 (ko) 2017-02-01 2023-10-24 아테아 파마슈티컬즈, 인크. C형 간염 바이러스를 치료하기 위한 뉴클레오티드 헤미-술페이트 염
JOP20180009A1 (ar) 2017-02-06 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات مثبط فيروس hiv
CN110869028B (zh) 2017-03-14 2023-01-20 吉利德科学公司 治疗猫冠状病毒感染的方法
US11220521B2 (en) 2017-04-17 2022-01-11 Nahls Corporation Co., Ltd. Optically-active 2-amino-phosphonoalkane acid, optically-active 2-amino-phosphonoalkane acid salt, and hydrates of these
WO2018204198A1 (en) 2017-05-01 2018-11-08 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of (s) 2 ethylbutyl 2 (((s) (((2r,3s,4r,5r) 5 (4 aminopyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2 yl)methoxy)(phenoxy) phosphoryl)amino)propanoate
WO2018230479A1 (ja) * 2017-06-13 2018-12-20 大原薬品工業株式会社 ヌクレオシド系抗がん剤又は抗ウィルス剤の５'位シリルエーテル誘導体
TWI728250B (zh) 2017-06-21 2021-05-21 美商基利科學股份有限公司 靶向hiv gp120及cd3之多特異性抗體
CN117982682A (zh) 2017-07-11 2024-05-07 吉利德科学公司 用于治疗病毒感染的包含rna聚合酶抑制剂和环糊精的组合物
US10688112B2 (en) 2017-07-13 2020-06-23 Emory University Lipid disulfide prodrugs and uses related thereto
AR112413A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas sólidas de un inhibidor de la cápside del vih
AR112412A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
JOP20180092A1 (ar) 2017-10-13 2019-04-13 Gilead Sciences Inc مثبطات hiv بروتياز
WO2019084020A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Gilead Sciences, Inc. METHODS OF TREATING PATIENTS CO-INFECTED BY A VIRUS AND TUBERCULOSIS
US11331331B2 (en) 2017-12-07 2022-05-17 Emory University N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
CA3084582A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
WO2019123340A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
CA3089590C (en) 2018-02-15 2022-12-06 Gilead Sciences, Inc. Pyridine derivatives and their use for treating hiv infection
PL3752496T3 (pl) 2018-02-16 2023-11-27 Gilead Sciences, Inc. Sposoby i związki pośrednie do wytwarzania związku terapeutycznego przydatnego w leczeniu infekcji wirusowej retroviridae
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
CN112351799A (zh) 2018-04-10 2021-02-09 阿堤亚制药公司 具有硬化的hcv感染患者的治疗
US20190359645A1 (en) 2018-05-03 2019-11-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide
PL237998B1 (pl) 2018-05-28 2021-06-28 Narodowy Inst Lekow Fosfonowe pochodne kwasu 3-karboksyacylobetulinowego, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie
EP4257600A3 (en) 2018-07-03 2024-01-10 Gilead Sciences, Inc. Antibodies that target hiv gp120 and methods of use
CN112423750A (zh) 2018-07-16 2021-02-26 吉利德科学公司 用于治疗hiv的衣壳抑制剂
TWI829205B (zh) 2018-07-30 2024-01-11 美商基利科學股份有限公司 抗hiv化合物
US11179397B2 (en) 2018-10-03 2021-11-23 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyrimidine derivatives
JP7273172B2 (ja) 2018-10-31 2023-05-12 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｐｋ１阻害活性を有する置換６－アザベンゾイミダゾール化合物
MX2021005047A (es) 2018-10-31 2021-09-08 Gilead Sciences Inc Compuestos de 6-azabenzimidazol sustituidos como inhibidores de hpk1.
WO2020176505A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
WO2020176510A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
CN109761984B (zh) * 2019-02-27 2020-07-07 河南师范大学 不对称氢转移合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法
EP3935066A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
KR20210137517A (ko) 2019-03-07 2021-11-17 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. 2'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드 및 이의 프로드럭
US11766447B2 (en) 2019-03-07 2023-09-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
PL3938047T3 (pl) 2019-03-22 2022-11-07 Gilead Sciences, Inc. Zmostkowane tricykliczne związki karbamoilopirydonowe i ich zastosowanie farmaceutyczne
WO2020214647A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of an hiv protease inhibitor
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202104210A (zh) 2019-04-17 2021-02-01 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白酶抑制劑
CA3137119A1 (en) 2019-05-09 2020-11-12 Aligos Therapeutics, Inc. Modified cyclic dinucleoside compounds as sting modulators
TW202231277A (zh) 2019-05-21 2022-08-16 美商基利科學股份有限公司 鑑別對使用gp120 v3聚醣導向之抗體的治療敏感之hiv病患的方法
US11453681B2 (en) 2019-05-23 2022-09-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof
RU2717101C1 (ru) 2019-06-03 2020-03-18 Андрей Александрович Иващенко Анелированные 9-гидрокси-1,8-диоксо-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-7-карбоксамиды - ингибиторы интегразы ВИЧ, способы их получения и применения
WO2020255038A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives
EP3990476A1 (en) 2019-06-25 2022-05-04 Gilead Sciences, Inc. Flt3l-fc fusion proteins and methods of use
CA3145791A1 (en) 2019-07-16 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Hiv vaccines and methods of making and using
US20220257619A1 (en) 2019-07-18 2022-08-18 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
US20220296619A1 (en) 2019-08-19 2022-09-22 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
US11807625B2 (en) 2019-11-26 2023-11-07 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the prevention of HIV
MX2022007930A (es) 2019-12-24 2022-08-08 Carna Biosciences Inc Compuestos moduladores de diacilglicerol quinasa.
JP2023512656A (ja) 2020-01-27 2023-03-28 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２感染を治療するための方法
WO2021173522A1 (en) 2020-02-24 2021-09-02 Gilead Sciences, Inc. Tetracyclic compounds for treating hiv infection
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
CA3169340A1 (en) 2020-03-12 2021-09-16 Pavel R. Badalov Methods of preparing 1'-cyano nucleosides
CN115605493A (zh) 2020-03-20 2023-01-13 吉利德科学公司（Us） 4′-c-取代的-2-卤代-2′-脱氧腺苷核苷的前药及其制备和使用方法
AU2021251689B2 (en) 2020-04-06 2024-06-13 Gilead Sciences, Inc. Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs
EP4153181A1 (en) 2020-05-21 2023-03-29 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising bictegravir
JP2023528810A (ja) 2020-05-29 2023-07-06 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド レムデシビル治療方法
JP2023531524A (ja) 2020-06-24 2023-07-24 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド １’－シアノヌクレオシド類似体及びその使用
US11680064B2 (en) 2020-06-25 2023-06-20 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the treatment of HIV
JP2023536663A (ja) 2020-08-07 2023-08-28 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ホスホンアミドヌクレオチド類似体のプロドラッグ及びその薬学的使用
DK4204421T3 (da) 2020-08-27 2024-05-27 Gilead Sciences Inc Forbindelser og fremgangsmåder til behandling af virale infektioner
AU2021351491A1 (en) 2020-09-30 2023-05-04 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and uses thereof
TWI815194B (zh) 2020-10-22 2023-09-11 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
AU2021377614A1 (en) 2020-11-11 2023-06-22 Gilead Sciences, Inc. METHODS OF IDENTIFYING HIV PATIENTS SENSITIVE TO THERAPY WITH gp120 CD4 BINDING SITE-DIRECTED ANTIBODIES
PT4196479T (pt) 2021-01-19 2024-01-03 Gilead Sciences Inc Compostos de piridotriazinas substituídos e suas utilizações
WO2022245671A1 (en) 2021-05-18 2022-11-24 Gilead Sciences, Inc. Methods of using flt3l-fc fusion proteins
WO2022271684A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
IL309378A (en) 2021-06-23 2024-02-01 Gilead Sciences Inc DIACYLGLYERCOL KINASE MODULATING COMPOUNDS
KR20240023628A (ko) 2021-06-23 2024-02-22 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
US11926628B2 (en) 2021-06-23 2024-03-12 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
PE20240654A1 (es) 2021-08-20 2024-04-04 Shionogi & Co Derivados de nucleosido y profarmacos de los mismos que tienen accion inhibidora del crecimiento viral
TW202342447A (zh) 2021-12-03 2023-11-01 美商基利科學股份有限公司 用於ｈｉｖ病毒感染之治療性化合物
AU2022401696A1 (en) 2021-12-03 2024-05-09 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
WO2023102529A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
US20230295172A1 (en) 2022-03-02 2023-09-21 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections
TW202400172A (zh) 2022-04-06 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
WO2024006982A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an hiv virus infection
WO2024015741A1 (en) 2022-07-12 2024-01-18 Gilead Sciences, Inc. Hiv immunogenic polypeptides and vaccines and uses thereof
WO2024044477A1 (en) 2022-08-26 2024-02-29 Gilead Sciences, Inc. Dosing and scheduling regimen for broadly neutralizing antibodies
WO2024076915A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Gilead Sciences, Inc. 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0632048A1 (en) * 1993-06-29 1995-01-04 Mitsubishi Chemical Corporation Phosphonate-nucleotide ester derivatives
EP0919562A1 (en) * 1996-08-13 1999-06-02 Mitsubishi Chemical Corporation Phosphonate nucleotide compounds
WO2001064693A1 (fr) * 2000-02-29 2001-09-07 Mitsubishi Pharma Corporation Compose de nucleotide de phosphonate
WO2002008241A2 (en) * 2000-07-21 2002-01-31 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of phosphonate nucleotide analogues and methods for selecting and making same
WO2002057425A2 (en) * 2001-01-22 2002-07-25 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
WO2003028737A1 (en) * 2001-08-30 2003-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation Anti-viral agents and in-vitro method for the identification of candidates able to inhibit binding of polymerase to epsilon
WO2003050129A1 (en) * 2001-12-07 2003-06-19 Eli Lilly And Company Use of phosphonate nucleotide analogue for treating hepatitis b virus infections

Family Cites Families (159)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816570A (en) 1982-11-30 1989-03-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective groups
US4649041A (en) 1983-07-20 1987-03-10 Warner-Lambert Company Magnesium trisilicate suitable for preparation of medicament adsorbates of antinauseants
DK159431C (da) * 1984-05-10 1991-03-18 Byk Gulden Lomberg Chem Fab 6-phenyl-3(2h)-pyridazinoner, fremgangsmaade til fremstilling deraf, laegemidler indeholdende disse samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af laegemidler
US4968788A (en) 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
US5455339A (en) 1986-05-01 1995-10-03 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method for the preparation of 2',3'-dideoxy and 2',3'-dideoxydide-hydro nucleosides
IE63869B1 (en) 1986-11-06 1995-06-14 Res Dev Foundation Aerosols containing liposomes and method for their preparation
FR2611203B1 (fr) 1987-02-20 1989-06-09 Sturtz Georges Analogues gem-diphosphoniques d'amethopterine (methotrexate) et de derives deaza-n-10 amethopterine. leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5631370A (en) * 1988-01-20 1997-05-20 Regents Of The University Of Minnesota Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides
US5466793A (en) 1988-03-01 1995-11-14 Ajinomoto Co., Inc. Process for preparing 2', 3'- dideoxyinosine
ZA894534B (en) 1988-06-20 1990-03-28 Merrell Dow Pharma Novel neplanocin derivatives
US5744600A (en) 1988-11-14 1998-04-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Phosphonomethoxy carbocyclic nucleosides and nucleotides
CA2001715C (en) 1988-11-14 1999-12-28 Muzammil M. Mansuri Carbocyclic nucleosides and nucleotides
US5202128A (en) 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
JP2722673B2 (ja) * 1989-05-31 1998-03-04 住友化学工業株式会社 光学活性なアシルビフェニル誘導体の製造法
DE4003574A1 (de) 1990-02-07 1991-08-08 Bayer Ag Neue dipeptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als renininhibitoren in arzneimitteln
JPH0690744B2 (ja) 1990-05-24 1994-11-14 四国旅客鉄道株式会社 乗車券類発売機
AU651835B2 (en) 1990-06-13 1994-08-04 Arnold Glazier Phosphorous prodrugs
EP0465297B1 (en) 1990-07-04 1996-01-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 9-Purinyl phosphonic acid derivatives
US5177064A (en) * 1990-07-13 1993-01-05 University Of Florida Targeted drug delivery via phosphonate derivatives
EP0468119A1 (en) * 1990-07-24 1992-01-29 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel carbocyclic analogs of certain nucleosides
US6087482A (en) 1990-07-27 2000-07-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
US5223618A (en) * 1990-08-13 1993-06-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4'-desmethyl nucleoside analog compounds
ATE167679T1 (de) 1990-09-14 1998-07-15 Acad Of Science Czech Republic Wirkstoffvorläufer von phosphonaten
US5672697A (en) 1991-02-08 1997-09-30 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside 5'-methylene phosphonates
DE4111730A1 (de) 1991-04-10 1992-10-15 Knoll Ag Neue cytarabin-derivate, ihre herstellung und verwendung
JP2648897B2 (ja) * 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
EP0531597A1 (en) 1991-09-12 1993-03-17 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel unsaturated acyclic phosphonate derivatives of purine and pyrimidine
US5610294A (en) * 1991-10-11 1997-03-11 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors
DE4138584A1 (de) * 1991-11-23 1993-05-27 Hoechst Ag Carbocyclische phosphonat-nucleotidanaloge, deren herstellung und verwendung
GB9126144D0 (en) 1991-12-10 1992-02-12 British Bio Technology Compounds
FR2692265B1 (fr) 1992-05-25 1996-11-08 Centre Nat Rech Scient Composes biologiquement actifs de type phosphotriesters.
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
DE4308096A1 (de) 1993-03-13 1994-09-15 Hoechst Ag Prodrug-Derivate von Enzyminhibitoren mit Hydroxylgruppen, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
US5654286A (en) * 1993-05-12 1997-08-05 Hostetler; Karl Y. Nucleotides for topical treatment of psoriasis, and methods for using same
AU7491694A (en) * 1993-07-14 1995-02-13 Ciba-Geigy Ag Cyclic hydrazine compounds
KR100297175B1 (ko) * 1993-08-24 2001-10-24 샬크비즈크 피이터 코르넬리스; 페트귄터 안과용렌즈
US5656745A (en) * 1993-09-17 1997-08-12 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
BR9407510A (pt) 1993-09-17 1997-01-07 Gilead Sciences Inc Análogos de nucleotideo
US5446137B1 (en) * 1993-12-09 1998-10-06 Behringwerke Ag Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides
US5493030A (en) * 1994-02-18 1996-02-20 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-substituted derivatives of mycophenolic acid
US5854227A (en) 1994-03-04 1998-12-29 Hartmann; John F. Therapeutic derivatives of diphosphonates
WO1997011092A1 (fr) 1994-04-07 1997-03-27 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derives de phosphates de cyclosporine et composition medicinale
BR9509024A (pt) 1994-09-26 1997-09-30 Shionogi & Co Derivados de imidazol
AU710492B2 (en) 1994-11-04 1999-09-23 Gilead Sciences, Inc. Thiepane compounds inhibiting and detecting HIV protease
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
ES2097703B1 (es) 1995-04-12 1997-12-01 Decox S L Una nueva composicion estimulante de la actividad cerebral basada en alcaloides de nucleo de eburnamenina, y sus metodos de preparacion.
US5747498A (en) * 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
AU6299496A (en) 1995-06-29 1997-01-30 Novo Nordisk A/S Novel substituted azabicyclic compounds
US5750493A (en) * 1995-08-30 1998-05-12 Raymond F. Schinazi Method to improve the biological and antiviral activity of protease inhibitors
US5914332A (en) * 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5859233A (en) 1996-02-21 1999-01-12 Lynx Therapeutics, Inc. Synthons for synthesis of oligonucleotide N3-P5 phosphoramidates
US5684143A (en) 1996-02-21 1997-11-04 Lynx Therapeutics, Inc. Oligo-2'-fluoronucleotide N3'->P5' phosphoramidates
RU2106353C1 (ru) 1996-03-19 1998-03-10 Корпорация "С энд Ти Сайенс энд Текнолоджи Инк." Соли 5'-н-фосфоната 3'- азидо-3'-дезокситимидина, являющиеся специфическими ингибиторами продукции вируса иммунодефицита человека вич-1 и вич-2
US5874577A (en) * 1996-04-03 1999-02-23 Medichem Research, Inc. Method for the preparing 9-12-(Diethoxyphosphonomethoxy)ethyl!adenine and analogues thereof
US5795909A (en) 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
JP4033494B2 (ja) 1996-07-26 2008-01-16 ギリヤド サイエンシーズ， インコーポレイテッド ヌクレオチドアナログ
JP2002514183A (ja) 1996-09-17 2002-05-14 スーパージェン・インコーポレーテッド リン脂質薬剤誘導体
PT934325E (pt) 1996-10-09 2004-10-29 Pharmasset Ltd Trisanidridos biciclicos de tetrafosfonato
US6018049A (en) 1996-12-26 2000-01-25 Shionogi & Co., Ltd. Process for the preparation of carbamoylated imidazole derivatives
WO1999029702A2 (en) 1997-12-10 1999-06-17 The Government Of The United States Of America Reppresented By The Secretary, Department Of Health And Human Services METHOD FOR SYNTHESIZING 9-(2,3-DIDEOXY-2-FLUORO-β-D-THREO-PENTOFURANOSYL)ADENINE (β-FddA)
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
US6312662B1 (en) * 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
US6174888B1 (en) * 1998-05-28 2001-01-16 Novartis Ag 2-amino-7-(1-substituted-2-hydroxyethyl)-3,5-dihydropyrrolo[3,2-D]pyrimidin-4-ones
AU4125099A (en) 1998-06-01 1999-12-20 S & T Science And Technology Inc. Antiviral phosphorus derivatives of 4'-thio-5-ethyl-2'-deoxyuridine
GB9815567D0 (en) 1998-07-18 1998-09-16 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
CO5261510A1 (es) * 1999-02-12 2003-03-31 Vertex Pharma Inhibidores de aspartil proteasa
US6761903B2 (en) 1999-06-30 2004-07-13 Lipocine, Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent
EP1724276A1 (en) 1999-03-05 2006-11-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing prodrugs
DE19912636A1 (de) 1999-03-20 2000-09-21 Aventis Cropscience Gmbh Bicyclische Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbizide und pharmazeutische Mittel
US6258831B1 (en) 1999-03-31 2001-07-10 The Procter & Gamble Company Viral treatment
US6608027B1 (en) * 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
DE19927689A1 (de) 1999-06-17 2000-12-21 Gruenenthal Gmbh Orale Darreichungsformen zur Verabreichung einer fixen Kombination von Tramadol und Diclofenac
AU780973B2 (en) * 1999-06-25 2005-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of carbamate inhibitors of IMPDH
US6581606B2 (en) 1999-07-06 2003-06-24 The Rx Files Corporation Method, apparatus and system for use in treating patient with a drug having an antineoplastic effect to optimize therapy and prevent an adverse drug response
MXPA02001857A (es) 1999-08-24 2003-07-14 Cellgate Inc Composiciones y metodos para incrementar la entrega de drogas a traves y dentro de tejidos epiteliales.
GB9920872D0 (en) 1999-09-04 1999-11-10 Glaxo Group Ltd Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase
IL131887A0 (en) 1999-09-14 2001-03-19 Dpharm Ltd Phospholipid prodrugs of anti-proliferative drugs
EP1233770B1 (en) 1999-12-03 2008-02-13 The Regents of The University of California at San Diego Phosphonate compounds
CA2393359A1 (en) 1999-12-22 2001-06-28 Merck Frosst Canada & Co. Aromatic phosphonates as protein tyrosine phosphatase 1b (ptp-1b) inhibitors
US6965033B2 (en) 1999-12-22 2005-11-15 Metabasis Therapeutics, Inc. Bisamidate phosphonate prodrugs
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
AU2001262733A1 (en) 2000-06-13 2001-12-24 Shionogi & Co., Ltd. Medicinal compositions containing propenone derivatives
FR2810322B1 (fr) 2000-06-14 2006-11-10 Pasteur Institut PRODUCTION COMBINATOIRE D'ANALOGUES DE NUCLEOTIDES ET NUCLEOTIDES (XiTP)
UA72612C2 (en) 2000-07-06 2005-03-15 Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells
US6617310B2 (en) 2000-07-19 2003-09-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Phosphate esters of bis-amino acid sulfonamides containing substituted benzyl amines
US6420586B1 (en) 2000-08-15 2002-07-16 University Of Kansas Amino acid-derived cyclic phosphonamides and methods of synthesizing the same
JP4876367B2 (ja) 2000-09-08 2012-02-15 ゼリア新薬工業株式会社 アミノチアゾール誘導体を有効成分とする大腸運動不全治療剤
RU2188203C2 (ru) 2000-10-05 2002-08-27 Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" 2',3'-дидегидро-2',3'-дидезокситимидин-5'[(этоксикарбонил)(этил)фосфонат]- ингибитор репродукции вируса иммунодефицита человека
GB0028429D0 (en) * 2000-11-22 2001-01-10 Astrazeneca Ab Therapy
CN1527836A (zh) 2000-12-15 2004-09-08 用于治疗黄病毒科病毒感染的抗病毒剂
US7084123B2 (en) 2000-12-28 2006-08-01 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and use thereof in medicines
KR100567706B1 (ko) 2001-01-31 2006-04-05 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 알코올의 카르바모일화 방법
DK1360169T3 (da) 2001-02-12 2007-11-26 Wyeth Corp Succinatsalt af O-desmethyl-venlafaxin
EP1262458B1 (en) 2001-05-31 2008-03-05 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for producing an activated alumina formed body
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
KR20020097384A (ko) * 2001-06-20 2002-12-31 미쯔비시 도꾜 세이야꾸 가부시끼가이샤 기존의 약제에 내성변이를 가지는 바이러스에 유효한 약제
EP1402024B1 (en) 2001-06-20 2007-08-22 Nuevolution A/S Templated molecules and methods for using such molecules
PT1408984E (pt) * 2001-07-20 2008-12-26 Bioagency Ag Compostos organofosforosos para activar células t gama/delta
KR100879693B1 (ko) 2001-08-17 2009-01-21 상꾜 아그로 가부시키가이샤 2-시클로프로필-6-메틸페놀
ES2258652T3 (es) 2001-11-29 2006-09-01 Pfizer Products Inc. Sales de succinato de 5,8,14-triazatetraciclo(10.3.1.02,11.04,9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno y composiciones farmaceuticas de los mismos.
JP4202926B2 (ja) 2001-12-12 2008-12-24 ファイザー・プロダクツ・インク Ｅ−２−メトキシ−ｎ−（３−（４−（３−メチル−ピリジン−３−イロキシ）−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル）−アリル）−アセトアミドの塩形態、その製造および癌に対するその使用
KR100937162B1 (ko) 2001-12-21 2010-01-15 에이자이 아이엔씨. 알콜 및 페놀의 수용성 포스포노옥시메틸 유도체를제조하는 방법
US20030198666A1 (en) 2002-01-07 2003-10-23 Richat Abbas Oral insulin therapy
JP4547911B2 (ja) 2002-02-01 2010-09-22 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド リン含有化合物およびその用途
ATE433961T1 (de) 2002-02-08 2009-07-15 Conforma Therapeutics Corp Ansamycine mit verbesserten pharmakologischen und biologischen eigenschaften
US7927613B2 (en) 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
AU2003216523A1 (en) 2002-03-18 2003-10-08 Mitsubishi Pharma Corporation Treatment of pre-core hepatitis b virus mutant infections
AU2003226188A1 (en) 2002-04-10 2003-10-27 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Novel heteroaryl alkylamide derivatives useful as bradykinin receptor modulators
US6872827B2 (en) 2002-04-26 2005-03-29 Chembridge Research Laboratories, Inc. Somatostatin analogue compounds
US20050239054A1 (en) 2002-04-26 2005-10-27 Arimilli Murty N Method and compositions for identifying anti-HIV therapeutic compounds
US20040121316A1 (en) * 2002-04-26 2004-06-24 Gilead Sciences, Inc. Method and compositions for identifying anti-HIV therapeutic compounds
EP1540937A4 (en) * 2002-09-20 2008-11-12 M7 Visual Intelligence Lp VEHICLE TESTED DATA COLLECTION AND TREATMENT SYSTEM
WO2004029046A2 (en) 2002-09-30 2004-04-08 A/S Gea Farmaceutisk Fabrik Novel raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof, improved method for purification of said raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof and pharmaceutical compositions comprising these
WO2004043402A2 (en) 2002-11-12 2004-05-27 Pharmasset, Inc. Modified nucleosides as antiviral agents
WO2005011709A1 (en) * 2003-02-19 2005-02-10 Yale University Anti-viral nucleoside analogs and methods for treating viral infections, especially hiv infections
WO2004096233A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates
MXPA05011294A (es) 2003-04-25 2006-03-15 Gilead Sciences Inc Compuestos de fosfonato anti-inflamatorios.
CN101410120A (zh) 2003-04-25 2009-04-15 吉里德科学公司 抗炎的膦酸酯化合物
WO2004096287A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
WO2004096285A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate conjugates
US7432261B2 (en) 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
BRPI0409680A (pt) * 2003-04-25 2006-04-18 Gilead Sciences Inc análogos de fosfonato anti-cáncer
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
US7470724B2 (en) 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
EA200501678A1 (ru) 2003-04-25 2006-10-27 Джилид Сайэнс, Инк. Фосфонатсодержащие иммуномодулирующие соединения (варианты), способ их получения, фармацевтическая композиция, лекарственная форма на их основе и способы модулирования или ингибирования иммунного ответа у млекопитающего
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
EA200501676A1 (ru) 2003-04-25 2006-04-28 Джилид Сайэнс, Инк. Фосфонатсодержащие ингибиторы киназы (варианты), способ их получения, фармацевтическая композиция, лекарственная форма на их основе и способ ингибирования киназы у млекопитающего (варианты)
WO2004096237A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
SG182849A1 (en) 2003-04-25 2012-08-30 Gilead Sciences Inc Antiviral phosphonate analogs
JP2007502329A (ja) 2003-05-23 2007-02-08 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド セルトラリン組成物
EP1634882A4 (en) 2003-06-16 2008-01-09 Ajinomoto Kk INOSIN DERIVATIVE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
AU2004260789B2 (en) 2003-07-30 2011-06-30 Gilead Sciences, Inc. Nucleobase phosphonate analogs for antiviral treatment
BRPI0413595B8 (pt) 2003-08-18 2021-05-25 H Lundbeck As sal de malonato, composição farmacêutica, uso de um sal de malonato, e, método de fabricação de um composto
US7427624B2 (en) 2003-10-24 2008-09-23 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphorylase inhibitory phosphonate compounds
WO2005044308A1 (en) 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
JP2007508843A (ja) 2003-10-24 2007-04-12 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 治療用化合物の同定のための方法および組成物
JP2007515495A (ja) 2003-12-22 2007-06-14 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ４’−置換カルボビル誘導体およびアバカビル誘導体ならびにｈｉｖおよびｈｃｖ抗ウイルス活性を有する関連化合物
EP1715871A1 (en) 2003-12-22 2006-11-02 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
US20050171126A1 (en) 2003-12-26 2005-08-04 Ajinomoto Co., Inc. Process for the production of purine nucleoside compounds
US7404949B2 (en) 2004-03-15 2008-07-29 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Methods and compositions useful to prevent in-grown hair arising from shaving
CA2570389A1 (en) 2004-06-17 2005-12-29 Osteologix A/S Treatments comprising strontium for rheumatic and arthritic diseases and pain
PT2258376T (pt) 2004-07-27 2019-05-31 Gilead Sciences Inc Análogos fosfonatados de compostos inibidores do vih
US20060181714A1 (en) 2004-07-29 2006-08-17 Coherix, Inc Method for processing multiwavelength interferometric imaging data
US20060069060A1 (en) 2004-09-27 2006-03-30 Sanjeev Redkar Salts of decitabine
US7154505B2 (en) 2004-11-11 2006-12-26 Stonecube Limited Method of and apparatus for generating a representation of an object
KR20060080817A (ko) 2005-01-06 2006-07-11 씨제이 주식회사 시부트라민의 디카복실산염
MY148074A (en) 2005-05-10 2013-02-28 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising imatinib and a release retardant
AU2006278596A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Novartis Ag Salts of vildagliptin
DE102005041860A1 (de) 2005-09-02 2007-03-08 Schering Ag Nanopartikulärer Einschluss- und Ladungskomplex für pharmazeutische Formulierungen
BRPI0619962A2 (pt) 2005-12-16 2011-10-25 Wyeth Corp composições liofilizadas de um composto triazolopirimidina
US20060223820A1 (en) 2006-03-21 2006-10-05 Chemagis Ltd. Crystalline aripiprazole salts and processes for preparation and purification thereof
US8895531B2 (en) 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
AR065439A1 (es) 2007-02-23 2009-06-10 Gilead Sciences Inc Derivados de tiazoles 1,3 no condensados,composiciones farmaceuticas que los contienen y usos como agentes antivirales, en particular anti hiv.
US20090163449A1 (en) 2007-12-20 2009-06-25 Eastman Chemical Company Sulfo-polymer powder and sulfo-polymer powder blends with carriers and/or additives
CN102089318B (zh) 2008-07-08 2014-05-21 吉里德科学公司 Hiv抑制剂化合物的盐
EP2305680A3 (en) 2009-09-30 2011-05-18 Aurobindo Pharma Limited Novel salts of (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopentene-1-methanol
US20140094485A1 (en) 2012-10-03 2014-04-03 Gilead Sciences, Inc. Solid state forms of hiv inhibitor
US20140094609A1 (en) 2012-10-03 2014-04-03 Gilead Sciences, Inc. Process for the preparation of an hiv integrase inhibitor

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0632048A1 (en) * 1993-06-29 1995-01-04 Mitsubishi Chemical Corporation Phosphonate-nucleotide ester derivatives
EP0919562A1 (en) * 1996-08-13 1999-06-02 Mitsubishi Chemical Corporation Phosphonate nucleotide compounds
WO2001064693A1 (fr) * 2000-02-29 2001-09-07 Mitsubishi Pharma Corporation Compose de nucleotide de phosphonate
WO2002008241A2 (en) * 2000-07-21 2002-01-31 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of phosphonate nucleotide analogues and methods for selecting and making same
WO2002057425A2 (en) * 2001-01-22 2002-07-25 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
WO2003028737A1 (en) * 2001-08-30 2003-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation Anti-viral agents and in-vitro method for the identification of candidates able to inhibit binding of polymerase to epsilon
WO2003050129A1 (en) * 2001-12-07 2003-06-19 Eli Lilly And Company Use of phosphonate nucleotide analogue for treating hepatitis b virus infections

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHAPMAN H. ET AL.: "Practical synthesis, separation, and stereochemical assignment of the PMPA pro-drug GS-7340" NUCLEOSIDES, NUCLEOTIDES AND NUCLEIC ACIDS, MARCEL DEKKER, ANN HARBOR, MI, US, vol. 20, no. 4-7, 2001, pages 621-628, XP002202043 ISSN: 1525-7770 figure 1 *
CLERCQ DE E.: "HIGHLIGHTS IN THE DEVELOPMENT OF NEW ANTIVIRAL AGENTS" MINI REVIEWS IN MEDICINAL CHEMISTRY, BENTHAM SCIENCE PUBLISHERS, HILVERSUM, NL, vol. 2, no. 2, April 2002 (2002-04), pages 163-175, XP009035765 ISSN: 1389-5575 the whole document *
GUMINA GIUSEPPE ET AL.: "Advances in antiviral agents for hepatitis V virus" ANTIVIRAL CHEMISTRY AND CHEMOTHERAPY, vol. 12, no. Supplement 1, 2001, pages 93-117, XP009038411 ISSN: 0956-3202 the whole document *
KARPENKO INNA L. ET AL.: "Synthesis and antiherpetic activity of acyclovir phosphonates". NUCLEOSIDES NUCLEOTIDES AND NUCLEIC ACIDS, vol. 22, no. 3, March 2003 (2003-03), pages 319-328, XP009038425 ISSN: 1525-7770 the whole document *
KIM S.U. ET AL.: "REGIOSPECIFIC AND HIGHLY STEREOSELECTIVE ELECTROPHILIC ADDITION TO FURANOID GLYCALS SYNTHESIS OF PHOSPHONATE NUCLEOTIDE ANALOGUES WITH POTENT ACTIVITY AGAINST HIV" JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 56, no. 8, 1991, pages 2642-2647, XP002301628 ISSN: 0022-3263 the whole document *
ONO-NITA SUZANE KIOKO ET AL.: "Novel nucleoside analogue MCC-478 (LY582563) is effective against wild-type or lamivudine-resistant hepatitis V virus" ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, AMERICAN SOCIETY FOR MICROBIOLOGY, WASHINGTON, DC, US, vol. 46, no. 8, August 2002 (2002-08), pages 2602-2605, XP002245846 ISSN: 0066-4804 the whole document *
SEKIYA K. ET AL.: "2-Amino-6-arylthio-9-'2-(phosphonomethoxy)ethyl !purine Bis(2,2,2-trifluoroethyl) Esters as Novel HBV-Specific Antiviral Reagents" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 45, 6 April 2002 (2002-04-06), pages 3138-3142, XP002221469 ISSN: 0022-2623 the whole document *

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9139604B2 (en) 2003-04-25 2015-09-22 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
US8871785B2 (en) 2003-04-25 2014-10-28 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
US8697861B2 (en) 2004-07-27 2014-04-15 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US9579332B2 (en) 2004-07-27 2017-02-28 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of HIV inhibitor compounds
US9457035B2 (en) 2004-07-27 2016-10-04 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US9381206B2 (en) 2008-07-08 2016-07-05 Gilead Sciences, Inc. Salts of HIV inhibitor compounds
US8951986B2 (en) 2008-07-08 2015-02-10 Gilead Sciences, Inc. Salts of HIV inhibitor compounds
US9783568B2 (en) 2008-07-08 2017-10-10 Gilead Sciences, Inc. Salts of HIV inhibitor compounds
RU2640582C2 (ru) * 2011-08-01 2018-01-10 Мбс Фарма, Инк. Производные витамина в6 нуклеотидов, ациклических нуклеотидов и ациклических нуклеозидных фосфонатов
WO2013055252A1 (ru) * 2011-10-14 2013-04-18 Закрытое Акционерное Общество " Производственно-Коммерческая Ассоциация Азт" Соли эфиров карбомоилфосфоновой кислоты, являющиеся селективными ингибиторами продукции вируса иммунодефицита человека вич-1
KR20140112474A (ko) * 2011-10-14 2014-09-23 자크리토에 악치오네르노에 오브쉐스토보 ＂프로이즈보드스트벤노-콤머체스카야 아쏘치아치야 아즈트＂ 인간 면역결핍 바이러스 hiv-1 생산의 선별적인 저해제로서 작용하는 카르바모일 포스폰산 에스테르의 염
KR101976231B1 (ko) 2011-10-14 2019-05-07 자크리토에 악치오네르노에 오브쉐스토보 ＂프로이즈보드스트벤노-콤머체스카야 아쏘치아치야 아즈트＂ 인간 면역결핍 바이러스 hiv-1 생산의 선별적인 저해제로서 작용하는 카르바모일 포스폰산 에스테르의 염
RU2621709C2 (ru) * 2013-03-08 2017-06-07 Наньцзин Саньхоме Фармасьютикал Ко., Лтд. Новое фосфорамидатное производное нуклеозида и его применение
RU2731385C1 (ru) * 2016-10-07 2020-09-02 ООО "Вириом" Макрогетероциклические нуклеозидные производные и их аналоги, получение и применение
US10851125B2 (en) 2017-08-01 2020-12-01 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of ethyl ((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl(-L-alaninate

Also Published As

Publication number Publication date
US8871785B2 (en) 2014-10-28
WO2004096286A3 (en) 2005-06-16
SG182849A1 (en) 2012-08-30
JP2006524711A (ja) 2006-11-02
WO2004096286A2 (en) 2004-11-11
AU2004233898B2 (en) 2010-12-23
US20090275535A1 (en) 2009-11-05
NO20055591L (no) 2006-01-20
US8022083B2 (en) 2011-09-20
JP2007238621A (ja) 2007-09-20
MXPA05011297A (es) 2006-05-25
US9139604B2 (en) 2015-09-22
CA2523083C (en) 2014-07-08
EA200501680A1 (ru) 2006-04-28
CY1118836T1 (el) 2018-01-10
EP1628685B1 (en) 2010-12-08
AU2004233898A1 (en) 2004-11-11
PL1628685T3 (pl) 2011-05-31
NO20055591D0 (no) 2005-11-25
US20110288053A1 (en) 2011-11-24
NO338306B1 (no) 2016-08-08
US20130316969A1 (en) 2013-11-28
IL170894A (en) 2014-03-31
ATE490788T1 (de) 2010-12-15
PT1628685E (pt) 2011-03-16
CA2523083A1 (en) 2004-11-11
JP5069463B2 (ja) 2012-11-07
NZ542342A (en) 2009-05-31
HK1085944A1 (en) 2006-09-08
EP2359833A1 (en) 2011-08-24
US20150025039A1 (en) 2015-01-22
US7429565B2 (en) 2008-09-30
EP1628685A2 (en) 2006-03-01
DK1628685T3 (da) 2011-03-21
US20050215513A1 (en) 2005-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA014685B1 (ru) Фосфонатсодержащие антивирусные соединения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе
KR101233824B1 (ko) Ｈｉｖ 억제제 화합물인 포스포네이트 유사체
US20110071101A1 (en) Nucleoside Phosphonate Analogs
KR20040108756A (ko) 비뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제
JP2009501724A (ja) 抗ウイルス性化合物
JP2007520452A (ja) ホスホネート誘導体としてのイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼインヒビター
JP2007500727A (ja) 抗ウイルス処置のための核酸塩基ホスホネートアナログ
US20050256078A1 (en) Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
KR101154532B1 (ko) 항바이러스 포스포네이트 유사체
KR20060129305A (ko) 키나아제 억제제 포스포네이트 컨주게이트
KR20060061292A (ko) 면역 억제 작용을 갖는 포스포네이트 화합물