CN116036114A

CN116036114A - 用于rna病毒治疗的2’-取代的-n6-取代的嘌呤核苷酸

Info

Publication number: CN116036114A
Application number: CN202310189960.6A
Authority: CN
Inventors: J·P·索玛迪西; A·莫萨
Original assignee: Atea Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Atea Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2016-09-07
Filing date: 2017-09-06
Publication date: 2023-05-02
Also published as: EP3512863A1; ES2907874T3; PL3512863T3; RS62943B1; LT3512863T; AU2017324939A1; CN109689672B; KR20200106561A; US20200222442A1; JP2023171730A; JP7124024B2; AU2017324939B2; JP2021001202A; US10946033B2; JP2022068329A; KR20220146668A; BR112019004297A2; SG11201901457TA; US20190201433A1; CN109689672A

Abstract

公开了所述化合物或其药学上可接受的盐或组合物用于治疗HCV以外的RNA病毒感染的主体或者本文中更充分地描述的其它失调的用途。

Description

用于RNA病毒治疗的2’-取代的-N6-取代的嘌呤核苷酸

本申请是申请日为2017年9月6日和发明名称为“用于RNA病毒治疗的2’-取代的-N⁶-取代的嘌呤核苷酸”的201780054843.1号中国发明专利申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年9月7日提交的美国临时申请No.62/384,664的利益，该申请的全部内容为所有目的通过引用合并于此。

技术领域

本发明涉及核苷酸化合物、组合物及其治疗HCV以外的RNA病毒的用途。

背景技术

Baltimore分类系统根据其基因组将病毒分类成组，标记为I-VII。DNA病毒属于I、II和VII组，而RNA病毒属于III-VI组。RNA病毒利用核糖核酸作为其遗传物质。RNA病毒可以有双链(ds)RNA或单链RNA，且也可以是正链或负链的。第III组病毒是双链RNA病毒。IV和V组均为单链RNA病毒，但IV组病毒为正义的和V组为负义的。VI组是通过DNA中间产物复制的正义单链RNA病毒。

III组dsRNA病毒包括以下11个科：混合病毒科、双RNA病毒科、产黄青霉病毒科、囊状噬菌体科、内源RNA病毒科、低毒性病毒科、巨大双分RNA病毒科、分体病毒科、小双RNA病毒科、Quadriviridae、呼肠孤病毒科和单分病毒科。

IV组正义ssRNA病毒包括3个目和33个科。网巢病毒目包括以下科：Arteviridae、冠状病毒科、Mesoniviridae和杆套病毒科。小RNA病毒目包括以下科：二顺反子病毒科、Ifaviridae、Marnaviridae、小RNA病毒科和伴生豇豆病毒科。芜菁黄花叶病毒目包括以下科：甲型线状病毒科、乙型线形病毒科、丙型线形病毒科和芜菁发黄镶嵌病毒科。以下正义ssRNA病毒包括来自以下未指定科的病毒：Alphatetraviridae、Alvernaviridae、星状病毒科、杆菌状核糖核酸病毒科、Benyviridae、雀麦花叶病毒科、杯状病毒科、Carmotetraviridae、长线形病毒科、黄病毒科、Fusariviridae、戊型肝炎病毒科、光滑病毒科、黄症病毒科、裸露RNA病毒科、野田村病毒科、Permutotetraviridae、马铃薯Y病毒科、披膜病毒科、番茄丛矮病毒科和帚状病毒科。

冠状病毒科病毒感染包括甲型冠状病毒属、乙型冠状病毒属(其包括严重急性呼吸系统综合症冠状病毒(SARS-CoV))、丙型冠状病毒属和丁型冠状病毒属的病毒的感染。

黄病毒科病毒感染包括黄病毒属和瘟病毒属的病毒的感染。黄病毒属感染包括登革热、科萨努尔森林病、Powassan病、韦塞尔斯布朗病、西尼罗河热、黄热病、寨卡病毒、Riobravo、Rocio、Negishi和脑炎，包括：加利福尼亚脑炎、中欧脑炎、伊列乌斯病毒、墨莱溪谷脑炎、圣路易斯脑炎、日本乙型脑炎、跳跃病和俄罗斯春季夏季-啮齿类动物脑炎。瘟病毒属感染主要包括牲畜疾病，包括猪瘟、BVDV(牛病毒性腹泻病毒)和边界病病毒感染。

小RNA病毒感染包括口蹄疫病毒属、Aquamavirus、禽肝炎病毒属、心病毒属、Cosavirus、Dicipivirus、肠道病毒属、马鼻病毒属、肝病毒属、嵴病毒属、Megrivirus、副肠孤病毒属、Salivirus、Sapelovirus、Senecavirus、捷申病毒属和震颤病毒属病毒的感染。

披膜病毒科包括四个属：甲病毒属、动脉炎病毒属、风疹病毒属和瘟病毒属。甲病毒属包含产生脑炎的四种病毒：东方马脑炎(EEE)病毒、委内瑞拉马脑炎(VEE)病毒、西方马脑炎(WEE)病毒和埃沃格雷病毒。另外，甲病毒属包括基孔肯雅病毒、马雅罗病毒、Ockelbo病毒、O'nyong-nyong病毒、罗斯河病毒、塞姆利基森林病毒和辛德毕斯病毒(SINV)。动脉炎病毒属包含单一成员：马动脉炎病毒。瘟病毒属包含具有兽医学重要性的三种病毒，即牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、猪霍乱病毒和边界病病毒。风疹病毒属的唯一成员是风疹病毒。

V组负义ssRNA病毒包括单股反链病毒目。单股反链病毒目包括但不限于以下科和病毒：波纳病毒科，博尔纳病病毒；丝状病毒科，埃博拉病毒和马尔堡病毒；副黏液病毒科，麻疹病毒、腮腺炎病毒、尼帕病毒、亨德拉病毒、呼吸道合胞体病毒(RSV)和新城疫病毒(NDV)；弹状病毒科，狂犬病毒和Nyamiviridae，Nyavirus。未定义科和病毒包括但不限于：砂粒病毒科，拉沙病毒；布尼雅病毒科，汉坦病毒、克里米亚-刚果出血热；Ophioviridae和正黏液病毒科，流感病毒。

布尼雅病毒科包括超过两百种命名的病毒且该科分成五个属：汉坦病毒、内罗病毒、正本雅病毒、白蛉病毒属和番茄斑萎病毒属。汉坦病毒属包括汉坦病毒。内罗病毒属包括克里米亚-刚果出血热病毒和Dugbe病毒。正本雅病毒属由大约170种病毒组成，其已经被分成多个血清组。血清组包括Anopheles A血清组、Anopheles B血清组、Bakau血清组、Bunyamwera血清组、Bwamba血清组、California血清组、Capim血清组、Gamboa血清组、GroupC血清组、Guama血清组、Koongol血清组、Mapputta血清组、Minatitlan血清组、Nyando血清组、Olifanstlei血清组、Patois血清组、Simbu血清组、Tete血清组、Turlock血清组、Wyeomyia血清组和未分类组。Anopheles A血清组包括Anopheles A病毒、Tacaiuma病毒、Virgin River病毒、Trombetas complex,Arumateua病毒、Caraipe病毒、Trombetas病毒和Tucurui病毒。Anopheles B血清组包括Anopheles B病毒和Boraceia病毒。Bakau血清组包括Bakau病毒和Nola病毒。Bunyamwera血清组包括Birao病毒、Bozo病毒、Bunyamwera病毒、Cache Valley病毒、Fort Sherman病毒、Germiston病毒、Guaroa病毒、Ilesha病毒、Kairi病毒、Main Drain病毒、Northway病毒、Playas病毒、Potosi病毒、Shokwe病毒、Stanfield病毒、Tensaw病毒、Xingu病毒、Batai病毒、Calovo病毒、Chittoor病毒、Garissa病毒、KV-141病毒和Ngari病毒。Bwamba血清组包括Bwamba和Pongola病毒。California血清组包括加利福尼亚脑炎病毒、Chatanga病毒、Inkoo病毒、Jamestown Canyon病毒、Jerry Slough病毒、Keystone病毒、Khatanga病毒、La Crosse病毒、Lumbo病毒、Melao病毒、Morro Bay病毒、SanAngelo病毒、Serra do Navio病毒、Snowshoe hare病毒、South River病毒、Tahyna病毒和Trivittatus病毒。Capim血清组包括Acara病毒、Benevides病毒和Capim病毒。Gamboa血清组包括Alajuela病毒、Gamboa病毒、Pueblo Viejo病毒和San Juan病毒。Group C血清组包括但不限于Bruconha病毒、Ossa病毒、Apeu病毒、Brunconha病毒、Caraparu病毒、Vinces病毒、Madrid病毒、Gumbo limbo病毒、Marituba病毒、Murutucu病毒、Nepuyo病毒、Restan病毒、Itaqui病毒和Oriboca病毒。Guama血清组包括但不限于Bertioga病毒、Bimiti病毒、Cananeia病毒、Guama病毒、Guaratuba病毒、Itimirim病毒和Mirim病毒。Koongol血清组包括但不限于Koongol病毒和Wongal病毒。Mapputta血清组包括但不限于Buffalo Creek病毒、Mapputta病毒、Maprik病毒、Murrumbidgee病毒和Salt Ash病毒。Minatitlan血清组包括但不限于Minatitlan病毒和Palestina病毒。Nyando血清组包括但不限于Eretmapodites病毒和Nyamdo病毒。Olifanstlei血清组包括但不限于Botambi病毒和Olifanstlei病毒。Patois血清组包括但不限于Abras病毒、Babahoyo病毒、Pahayokee病毒、Patois病毒和Shark River病毒。Simbu血清组包括但不限于Iquitos病毒、Jatobal病毒、Leanyer病毒、Madre de Dios病毒、Oropouche病毒、Oya病毒、Thimiri病毒、Akabane病毒、Tinaroo病毒、Douglas病毒、Sathuperi病毒、Aino病毒、Shuni病毒、Peaton病毒、Shamonda病毒、Schmallenberg病毒和Simbu病毒。Tete血清组包括但不限于Batama病毒和Tete病毒。Turlock血清组包括但不限于M’Poko病毒、Turlock病毒和Umbre病毒。Wyeomyia血清组包括但不限于Anhembi病毒、Cachoeira Porteira病毒、Iaco病毒、Macaua病毒、Sororoca病毒、Taiassui病毒、Tucunduba病毒和Wyeomyia病毒。未分类血清组包括但不限于Batama病毒、Belmont病毒、Enseada病毒、Estero Real病毒、Jurona病毒、Kaeng Khei病毒和Kowanyama病毒。白蛉病毒属属包括但不限于Naples和西西里沙蝇热病毒及裂谷热病毒。番茄斑萎病毒属属包括但不限于模式种番茄斑萎病毒和以下种：大豆坏死花叶病毒、辣椒褪绿病毒、落花生芽坏死病毒、花生环斑病毒、落花生黄斑病毒、凤仙花坏死斑病毒、鸢尾黄斑病毒、甜瓜黄斑病毒、花生芽坏死病毒、花生黄斑病毒、Soybean vein necrosis-associated病毒、番茄褪绿斑病毒病毒、番茄坏死环斑病毒、番茄黄环病毒、番茄带状斑点病毒、西瓜芽坏死病毒、西瓜银斑病毒和南瓜致死褪绿病毒。

小RNA病毒感染包括口蹄疫病毒属、Aquamavirus、禽肝炎病毒属、心病毒属、Cosavirus、Dicipivirus、肠道病毒属、马鼻病毒属、肝病毒属、嵴病毒属、Megrivirus、副肠孤病毒属、Salivirus、Sapelovirus、Senecavirus、捷申病毒属和震颤病毒属属的病毒的感染。冠状病毒感染包括甲型冠状病毒属、乙型冠状病毒属(其包括严重急性呼吸系统综合症冠状病毒(SARS-CoV))、丙型冠状病毒属和丁型冠状病毒属属的病毒的感染。

描述用于病毒治疗的核苷聚合酶抑制剂的美国专利和WO申请包括IdenixPharmaceuticals提交的那些(6,812,219、6,914,054、7,105,493、7,138,376、7,148,206、7,157,441、7,163,929、7,169,766、7,192,936、7,365,057、7,384,924、7,456,155、7,547,704、7,582,618、7,608,597、7,608,600、7,625,875、7,635,689、7,662,798、7,824,851、7,902,202、7,932,240、7,951,789、8,193,372、8,299,038、8,343,937、8,362,068、8,507,460、8,637,475、8,674,085、8,680,071、8,691,788、8,742,101、8,951,985、9,109,001、9,243,025、US2016/0002281、US2013/0064794、WO/2015/095305、WO/2015/081133、WO/2015/061683、WO/2013/177219、WO/2013/039920、WO/2014/137930、WO/2014/052638、WO/2012/154321)；Merck提交的那些(6,777,395、7,105,499、7,125,855、7,202,224、7,323,449、7,339,054、7,534,767、7,632,821、7,879,815、8,071,568、8,148,349、8,470,834、8,481,712、8,541,434、8,697,694、8,715,638、9,061,041、9,156,872和WO/2013/009737)；EmoryUniversity提交的那些(6,348,587、6,911,424、7,307,065、7,495,006、7,662,938、7,772,208、8,114,994、8,168,583、8,609,627、US 2014/0212382和WO2014/1244430)；GileadSciences/Pharmasset Inc.提交的那些(7,842,672、7,973,013、8,008,264、8,012,941、8,012,942、8,318,682、8,324,179、8,415,308、8,455,451、8,551,973、8,563,530、8,841,275、8,853,171、8,871,785、8,877,733、8,889,159、8,906,880、8,912,321、8,957,045、8,957,046、9,045,520、9,085,573、9,090,642、9,139,604、9,206,217、9,284,342和9,394,331)和(6,908,924、6,949,522、7,094,770、7,211,570、7,429,572、7,601,820、7,638,502、7,718,790、7,772,208、RE42,015、7,919,247、7,964,580、8,093,380、8,114,997、8,173,621、8,334,270、8,415,322、8,481,713、8,492,539、8,551,973、8,580,765、8,618,076、8,629,263、8,633,309、8,642,756、8,716,262、8,716,263、8,735,345、8,735,372、8,735,569、8,759,510和8,765,710)；Hoffman La-Roche提交的那些(6,660,721),Roche提交的那些(6,784,166、7,608,599、7,608,601和8,071,567)；Alios BioPharma Inc.提交的那些(8,895,723、8,877,731、8,871,737,8,846,896、8,772,474、8,980,865、9,012,427、US2015/0105341、US 2015/0011497、US 2010/0249068、US2012/0070411、WO 2015/054465、WO2014/209979、WO 2014/100505、WO 2014/100498、WO 2013/142159、WO 2013/142157、WO2013/096680、WO 2013/088155、WO 2010/108135),Enanta Pharmaceuticals提交的那些(US 8,575,119、8,846,638、9,085,599、WO 2013/044030、WO 2012/125900),Biota提交的那些(7,268,119、7,285,658、7,713,941、8,119,607、8,415,309、8,501,699和8,802,840),Biocryst Pharmaceuticals提交的那些(7,388,002、7,429,571、7,514,410、7,560,434、7,994,139、8,133,870、8,163,703、8,242,085和8,440,813),Alla Chem,LLC提交的那些(8,889,701和WO 2015/053662),Inhibitex提交的那些(8,759,318和WO/2012/092484),Janssen Products提交的那些(8,399,429、8,431,588、8,481,510、8,552,021、8,933,052、9,006,29和9,012,428)；University of Georgia Foundation提交的那些(6,348,587、7,307,065、7,662,938、8,168,583、8,673,926、8,816,074、8,921,384和8,946,244),RFSPharma,LLC提交的那些(8,895,531、8,859,595、8,815,829、8,609,627、7,560,550、US2014/0066395、US 2014/0235566、US 2010/0279969、WO/2010/091386和WO 2012/158811)；University College Cardiff Consultants Limited提交的那些(WO/2014/076490、WO2010/081082、WO/2008/062206),Achillion Pharmaceuticals,Inc.提交的那些(WO/2014/169278和WO 2014/169280),Cocrystal Pharma,Inc.提交的那些(US 9,173,893),Katholieke Universiteit Leuven提交的那些(WO 2015/158913),Catabasis提交的那些(WO 2013/090420)；Regents of the University of Minnesota提交的那些(WO 2006/004637)和Atea Pharmaceuticals,Inc提交的那些(WO 2016/144918)。

将核苷化合物描述为病毒感染抑制剂的另外的美国专利、美国专利申请和PCT申请包括U.S.专利No.:7,388,002、7,560,434、8,415,321、9,126,971、9,326,991和US 2004/0229839。

开发安全、有效和良好耐受的抗RNA病毒疗法仍然是医学上的迫切需要。这一需求通过人们对RNA病毒继续传播到世界上未受感染的地区，以及在药物压力下RNA病毒突变的预期而加重。

因此本发明的目的是提供化合物、药物组合物及治疗和/或预防RNA病毒(特别地HCV以外的RNA病毒)的感染的方法和用途。

发明内容

已经发现，式I、式II、式III、式IV、式V和式VI的化合物，包括2’-取代的-N⁶-取代的嘌呤核苷酸，当以有效量施用于需要的主体时有利地治疗RNA病毒，特别是HCV以外的RNA病毒。主体可以是携带病毒感染的人或任何动物。

所公开的核苷酸包括具有，例如，体外针对牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、登革热病毒2、西尼罗病毒(WNV)、寨卡病毒和黄热病病毒(YFV)的有利活性的那些。所公开的核苷酸还包括具有针对柯萨奇B病毒亚型5的有利活性的那些。在一个实施方案中，提供了治疗丙型肝炎病毒属以外或HCV以外的单链RNA正链病毒的方法。在进一步的实施方案中，提供了治疗登革热病毒2或黄热病病毒的方法。在替代的实施方案中，提供了治疗单链RNA负义病毒的方法。在替代的实施方案中，提供了治疗双链RNA病毒的方法。

本发明的化合物同化(anabolize)为N⁶-取代的-嘌呤的5-单磷酸酯而没有大量的N⁶-脱氨，且然后在6-位同化而以提供良好活性和治疗指数的方式产生活性鸟嘌呤三磷酸化合物。

作为实例，β-D-2'-取代的-N⁶-甲基-2,6-二氨基嘌呤核苷代谢为氨基磷酸酯涉及5’-单磷酸酯的产生和随后N⁶-甲基-2,6-二氨基嘌呤碱基的同化以产生作为5’-单磷酸酯的2'-取代的鸟嘌呤核苷。单磷酸酯然后进一步同化为作为5’-三磷酸酯的活性物质。

特别地，已经发现如下所述的2'-取代的-N⁶-甲基-2,6-二氨基嘌呤核苷酸，以及2'-取代的-2-N⁶-二甲基-2,6-二氨基嘌呤核苷酸和如下所述的其它2’-取代的-N⁶-取代的嘌呤核苷酸的5’-稳定的磷酸酯前药或衍生物针对广泛的RNA病毒是活性的。例如，如实施例14中讨论的和表5中显示的，化合物205针对登革热(EC₅₀＝0.8μM)和黄热病(EC₅₀＝1.2μM)是有效的。

因此，在一个实施方案中，本发明是以下式I的化合物用于治疗需要的主体(例如，人)的RNA病毒的感染的用途。在一个实施方案中，提供了用有效量的式I的化合物治疗丙型肝炎病毒属以外或HCV以外的单链RNA正链病毒感染的主体(包括人)的方法。在替代的实施方案中，提供了用有效量的式I的化合物治疗黄病毒科的单链RNA正链病毒(包括但不限于登革热病毒2和黄热病)感染的主体(包括人)的方法。在替代的实施方案中，提供了用有效量的式I的化合物治疗单链RNA负义病毒感染的主体(包括人)的方法。在替代的实施方案中，提供了用有效量的式I的化合物治疗双链RNA病毒感染的主体(包括人)的方法：

其中：

Y是NR¹R²；

R¹是C₁-C₅烷基(包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基)、C₁-C₅卤代烷基(包括CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₂CF₃、CF₂CH₃和CF₂CF₃)、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、-(C₀-C₂烷基)(C₃-C₆环烷基)、-(C₀-C₂烷基)(杂环基)、-(C₀-C₂烷基)(芳基)、-(C₀-C₂烷基)(杂芳基)、-OR²⁵、-C(O)R^3C(包括-C(O)CH₃、-C(O)CH₂CH₃-C(O)CH(CH₃)₂、-C(O)OCH₃、-C(O)OC₂H₅、-C(O)OC₃H₇、-C(O)OC₄H₉和-C(O)OC₅H₁₁)、-C(S)R^3D或-SO₂R²⁸，其各自可以任选被取代；

R²是氢、C₁-C₅烷基(包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基)、C₁-C₅卤代烷基(包括CHF₂、CHF₂、CF₃、CH₂CF₃和CF₂CF₃)、-(C₀-C₂烷基)(C₃-C₆环烷基)、-C(O)R^3C(包括-C(O)CH₃、-C(O)CH₂CH₃-C(O)CH(CH₃)₂、-C(O)OCH₃、-C(O)OC₂H₅、-C(O)OC₃H₇、-C(O)OC₄H₉和-C(O)OC₅H₁₁)、-(C₀-C₂烷基)(芳基)、-(C₀-C₂烷基)(杂环基)、-(C₀-C₂烷基)(杂芳基)；且

其中R¹和R²中至少一个是甲基、CH₂F、CHF₂或CF₃；

R₃是氢、

二磷酸酯、三磷酸酯、任选取代的羰基连接的氨基酸或-C(O)R^3C；

R^3A可以选自O^-、OH、-O-任选取代的芳基、-O-任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；

R^3B可以选自O^-、OH、任选取代的N-连接的氨基酸和任选取代的N-连接的氨基酸酯；

R^3C是烷基、烯基、炔基、-(C₀-C₂)(环烷基)、-(C₀-C₂)(杂环基)、-(C₀-C₂)(芳基)、-(C₀-C₂)(杂芳基)、-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(C₀-C₂)(环烷基)、-O-(C₀-C₂)(杂环基)、-O-(C₀-C₂)(芳基)或-O-(C₀-C₂)(杂芳基)，其各自可以任选被取代；

R⁴是单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，包括但不限于氨基磷酸酯、硫代氨基磷酸酯或在主体人或动物中体内代谢为单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯的任何其它部分；

R³和R⁴与它们键合的氧一起可以形成3’,5’-环状前药，包括但不限于3’,5’-环状磷酸酯前药；

R¹²是氢、CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃或乙炔基；和

R¹³是氢、氟、氯、溴、N₃、NH₂、CN或OR³；

其中当R¹²是甲基时，R¹³是溴、氯、N₃、NH₂、CN或OR³。

在替代的实施方式中，R¹和R²的至少一个是环丙基。

在替代的实施方式中，R¹和R²的至少一个是环戊基。

在另一实施方式中，本发明是以下式II的化合物用于治疗需要的主体(例如，人)的RNA病毒感染的用途。在一个实施方式中，提供了用有效量的式II的化合物治疗丙型肝炎病毒属以外或HCV以外的单链RNA正链病毒感染的主体(包括人)的方法。在替代的实施方式中，提供了用有效量的式II的化合物治疗黄病毒科的单链RNA正链病毒(包括但不限于登革热病毒2和黄热病)感染的主体(包括人)的方法。在替代的实施方式中，提供了用有效量的式II的化合物治疗单链RNA负义病毒感染的主体(包括人)的方法。在替代的实施方式中，提供了用有效量的式II的化合物治疗双链RNA病毒感染的主体(包括人)的方法：

其中：

Y是NR¹R²；

R²是氢、任选取代的C₁-C₅烷基(包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基)、C₁-C₅卤代烷基(包括CHF₂、CHF₂、CF₃、CH₂CF₃和CF₂CF₃)、任选取代的-(C₀-C₂烷基)(C₃-C₆环烷基)、任选取代的-(C₀-C₂烷基)(杂环基)、任选取代的-(C₀-C₂烷基)(芳基)、任选取代的-(C₀-C₂烷基)(杂芳基)、-C(O)R^3C(包括-C(O)CH₃、-C(O)CH₂CH₃-C(O)CH(CH₃)₂、-C(O)OCH₃、-C(O)OC₂H₅、-C(O)OC₃H₇、-C(O)OC₄H₉和-C(O)OC₅H₁₁)、-C(S)R^3D或-SO₂R²⁸；和

其中R¹和R²的至少一个是甲基、CH₂F、CHF₂或CF₃；

R³是氢、

R^3A可以选自O^-、OH、-O-任选取代的芳基、-O-任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；

R^3B可以选自O^-、OH、任选取代的N-连接的氨基酸或任选取代的N-连接的氨基酸酯；

R^3C是烷基、烯基、炔基、-(C₀-C₂)(环烷基)、-(C₀-C₂)(杂环基)、-(C₀-C₂)(芳基)、-(C₀-C₂)(杂芳基)、-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(C₀-C₂)(环烷基)、-O-(C₀-C₂)(杂环基)、-O-(C₀-C₂)(芳基)、-O-(C₀-C₂)(杂芳基)、-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基、-S-(C₀-C₂)(环烷基)、-S-(C₀-C₂)(杂环基)、-S-(C₀-C₂)(芳基)或-S-(C₀-C₂)(杂芳基)，其各自可以任选被取代；

R^3D是烷基、烯基、炔基、-(C₀-C₂)(环烷基)、-(C₀-C₂)(杂环基)、-(C₀-C₂)(芳基)、-(C₀-C₂)(杂芳基)、-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(C₀-C₂)(环烷基)、-O-(C₀-C₂)(杂环基)、-O-(C₀-C₂)(芳基)或-O-(C₀-C₂)(杂芳基)，其各自可以任选被取代；

R⁴是单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，包括但不限于氨基磷酸酯、硫代氨基磷酸酯或在主体人或动物中体内代谢为单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯的任何其它部分；或

R⁵是C₁-C₅烷基(包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基)、C₁-C₅卤代烷基(包括CHF₂、CHF₂、CF₃、CH₂CF₃和CF₂CF₃)、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、-(C₀-C₂烷基)(C₃-C₆环烷基)、-(C₀-C₂烷基)(杂环基)、-(C₀-C₂烷基)(芳基)、-(C₀-C₂烷基)(杂芳基)、-OR²⁵、-C(O)R^3C(包括-C(O)CH₃、–C(O)CH₂CH₃-C(O)CH(CH₃)₂、-C(O)OCH₃、-C(O)OC₂H₅、-C(O)OC₃H₇、-C(O)OC₄H₉和-C(O)OC₅H₁₁)、-C(S)R^3D或-SO₂R²⁸，其各自可以任选被取代；

R⁶是氢、任选取代的C₁-C₅烷基(包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基)、C₁-C₅卤代烷基(包括CHF₂、CHF₂、CF₃、CH₂CF₃和CF₂CF₃)、任选取代的-(C₀-C₂烷基)(C₃-C₆环烷基)、任选取代的-(C₀-C₂烷基)(杂环基)、任选取代的-(C₀-C₂烷基)(芳基)、任选取代的-(C₀-C₂烷基)(杂芳基)、-C(O)R^3C(包括-C(O)CH₃、-C(O)CH₂CH₃-C(O)CH(CH₃)₂、-C(O)OCH₃、-C(O)OC₂H₅、-C(O)OC₃H₇、-C(O)OC₄H₉和-C(O)OC₅H₁₁)、-C(S)R^3D或-SO₂R²⁸；或

R⁵和R⁶与它们键合的氮一起可以形成杂环；

R¹²是氢、CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃或乙炔基；

R¹³是氢、氟、氯、溴、N₃、NH₂、CN或OR³；

其中当R¹²是甲基，R¹³是溴、氯、N₃、NH₂、CN或OR³。

R²²是Cl、Br、F、CN、N₃、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、-(C₁-C₂烷基)(C₃-C₆环烷基)、-(C_0-C₂烷基)(C₃-C₆杂环基)、-(C₀-C₂烷基)(芳基)、-(C₀-C₂烷基)(杂芳基)；-ONHC(＝O)OR²³、-NHOR²⁴、-OR²⁵、-SR²⁵、-NH(CH₂)_1-4N(R²⁶)₂、-NHNHR²⁶、-N＝NR²⁷、-NHC(O)NHNHR²⁷、-NHC(S)NHNHR²⁷、-C(O)NHNHR²⁷、-NR²⁷SO₂R²⁸、-SO₂NR²⁷R²⁹、-C(O)NR²⁷R²⁹、-CO₂R²⁹、-SO₂R²⁹、

-P(O)H(OR²⁹)、-P(O)(OR²⁹)(OR³⁰)、-P(O)(OR²⁹)(NR²⁹R³⁰)或-NR⁵R⁶；例如包括但不限于以下实施方式，氯、溴、氟、氰基、叠氮基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和正戊基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、乙烯基、烯丙基、1-丁炔基、2-丁炔基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-(CH₂)-环丙基、-(CH₂)-环丁基、-(CH₂)-环戊基、-(CH₂)-环己基、氮杂环丙烷、氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、硫杂环戊烷、吡唑烷、哌啶、氧丙烷、硫化环戊烷、-(CH₂)-氮杂环丙烷、-(CH₂)-氧杂环丙烷、-(CH₂)-硫杂环丙烷、-(CH₂)-氮杂环丁烷、-(CH₂)-氧杂环丁烷、-(CH₂)-硫杂环丁烷、-(CH₂)-吡咯烷、-(CH₂)-四氢呋喃、-(CH₂)-硫杂环戊烷、-(CH₂)-吡唑烷、-(CH₂)-哌啶、-(CH₂)-氧丙烷、-(CH₂)-硫化环戊烷(thiane)、苯基、吡啶基、-ONHC(＝O)OCH₃、-ONHC(＝O)OCH₂CH₃、-NHOH、NHOCH₃、-OCH₃、OC₂H₅、-OPh、OCH₂Ph、-SCH₃、-SC₂H₅、-SPh、SCH₂Ph、-NH(CH₂)₂NH₂、-NH(CH₂)₂N(CH₃)₂、-NHNH₂、-NHNHCH₃、-N＝NH、-N＝NCH₃、-N＝NCH₂CH₃、-NHC(O)NHNH₂、-NHC(S)NHNH₂、-C(O)NHNH₂、-NHSO₂CH₃、-NHSO₂CH₂CH₃、-SO₂NHCH₃、-SO₂N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-CO₂CH₃、-CO₂CH₂CH₃、-CO₂Ph、-CO₂CH₂Ph、-SO₂CH₃、-SO₂CH₂CH₃、-SO₂Ph、-SO₂CH₂Ph、

-P(O)H(OH)、-P(O)H(OCH₃)、-P(O)(OH)(OH)、-P(O)(OH)(OCH₃)、-P(O)(OCH₃)(OCH₃)、-P(O)(OH)(NH₂)、-P(O)(OH)(NHCH₃)、-P(O)(OH)N(CH₃)₂、-NHC(O)CH₃、-NHC(O)CH₂CH₃、-NHC(O)CH(CH₃)₂、-NHC(O)OCH₃、-NHC(O)OCH₂CH₃、-NHC(O)OCH(CH₃)₂、-NHC(O)OCH₂CH₂CH₃、-NHC(O)OCH₂CH₂CH₂CH₃和-NHC(O)OCH₂CH₂CH₂CH₂CH₃；

R²³是C₁-C₅烷基、-(C₀-C₂烷基)(C₃-C₆环烷基)、-(C₀-C₂烷基)(杂环基)、-(C_0-2烷基)(芳基)或-(C₀-C₂烷基)(杂芳基)，其各自可以任选被取代；

R²⁴是氢、C₁-C₆烷基、-(C₁-C₂烷基)(C₃-C₆环烷基)、-(C₁-C₂烷基)(C₃-C₆杂环基)、-(C₀-C₂烷基)(芳基)或-(C₀-C₂烷基)(杂芳基)，其中除氢外，其各自可以任选被取代；

R²⁵是氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、-(C₀-C₂烷基)(C₃-C₆环烷基)、-(C₀-C₂烷基)(C₃-C₆杂环基)、-(C₀-C₂烷基)(芳基)或-(C₀-C₂烷基)(杂芳基)，其中除氢外，其各自可以任选被取代；

R²⁶独立地选自氢、C₁-C₆烷基、-(C₀-C₂烷基)(C₃-C₆环烷基)、-(C₀-C₂烷基)(杂环基)、-(C₀-C₂烷基)(芳基)或-(C₀-C₂烷基)(杂芳基)，其中除氢外，其各自可以任选被取代；

R²⁷是氢或任选取代的C₁-C₆烷基；

R²⁸是C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、-(C₀-C₂烷基)(C₃-C₆环烷基)、-(C_0-C₂烷基)(C₃-C₆杂环基)、-(C₀-C₂烷基)(芳基)或-(C₀-C₂烷基)(杂芳基)，其各自可以任选被取代；

R²⁹是氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、-(C₀-C₂烷基)(C₃-C₆环烷基)、-(C₀-C₂烷基)(C₃-C₆杂环基)、-(C₀-C₂烷基)(芳基)或-(C₀-C₂烷基)(杂芳基)，其中除氢外，其各自可以任选被取代；或

R²⁷和R²⁹与它们键合的氮一起可以形成杂环；

R³⁰是氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、-(C₀-C₂烷基)(C_3-C₆环烷基)、-(C₀-C₂烷基)(C₃-C₆杂环基)、-(C₀-C₂烷基)(芳基)或-(C₀-C₂烷基)(杂芳基)，其中除氢外，其各自可以任选被取代；或

R²⁹和R³⁰可以一起键合以形成杂环；

x是1、2或3。

在替代的实施方式中，R¹和R²的至少一个是环丙基。

在替代的实施方式中，R¹和R²的至少一个是环戊基。

在替代的实施方式中，R²³是-(C₀-C₂烷基)(杂环基)或-(C_0-2烷基)(芳基)。

β-D-2'-脱氧-2'-α-氟-2'-β-乙炔基-N⁶-甲基-2,6-二氨基嘌呤核苷氨基磷酸酯首先代谢为5’-单磷酸酯且然后N⁶-甲基-2,6-二氨基嘌呤碱基同化以产生作为5’-单磷酸酯的β-D-2'-脱氧-2'-α-氟-2'-β-乙炔基鸟嘌呤核苷。单磷酸酯然后进一步同化为活性物质，5’-三磷酸酯(方案1)。

方案1

2'-取代的-N⁶-取代的-2,6-二氨基嘌呤核苷酸可以进一步在N²-位置通过烷基化或酰化取代。这可以改变亲脂性、药代动力学和/或核苷酸对于肝的靶向。已经发现在二氨基嘌呤的2-位修饰的2'-取代的-N⁶-取代的-2,6-二氨基嘌呤核苷酸可以通过肝酶脱烷基或脱酰基以进一步提高核苷酸衍生物在体外和在体内的特异性，除非N²-氨基如本文所述完全被不同部分如氟替代。在一个实施方式中，N²修饰提高细胞渗透性。在一个实施方式中，N²修饰提高肝靶向。

除非另外指明，本文所述的化合物以β-D-构型提供。同样，当为氨基磷酸酯或硫代氨基磷酸酯形式时，氨基酸部分可以为L-或D-构型。在替代的实施方式中，化合物可以以β-L-构型提供。同样，表现出手性的任何取代基可以以外消旋、对映体、非对映体形式或其任何混合物提供。在其中氨基磷酸酯、硫代氨基磷酸酯或其中磷表现出手性的稳定的其它磷前药作为R⁴稳定的磷酸酯前药使用时，它可以作为R或S手性磷衍生物或其混合物(包括外消旋混合物)提供。这些立体构型的所有组合包括在本文所述的本发明中。

因此，本发明包括有效量的本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V或式VI的化合物或其药学上可接受的组合物、盐或前药治疗RNA病毒，例如，HCV以外的RNA病毒的用途。

在一个特定实施方案中，亲本核苷，即其中R⁴为氢且5’-位置因此具有羟基的核苷，在模拟体内环境(例如，环境温度和水性生理pH)的条件下不被腺苷脱氨酶实质性地脱氨基7分钟、10分钟、30分钟、60分钟或120分钟的时间。除非另有说明，该时间为30分钟。在这一实施方案中，术语“不实质性地脱氨”意指亲本化合物不会以足以在体内提供治疗效果的量转化为相应的鸟嘌呤衍生物或6-氧代衍生物。

化合物、方法和组成提供用于通过施用有效量的化合物或其药学上可接受的盐治疗感染RNA病毒的主体。

化合物或包括所述化合物的制剂还可以有效量预防性地使用以预防或限制RNA病毒抗体或抗原阳性个体中的临床疾病进展。

在另一实施方式中，本发明是有效量的以下式Ia的化合物用于治疗需要的主体(例如，人)的RNA病毒感染的用途。在某些实施方案中，提供了治疗丙型肝炎病毒属以外或HCV以外的单链RNA正链病毒感染的主体的方法。在替代的实施方式中，提供了包括施用有效量的式Ia的化合物用于治疗需要的主体(包括人)中的黄病毒科的单链RNA正链病毒，包括但不限于登革热病毒2和黄热病的方法。在替代的实施方式中，提供了包括施用有效量的式Ia的化合物用于治疗需要的主体(包括人)中的单链RNA负义病毒的方法。在替代的实施方式中，提供了包括施用有效量的式Ia的化合物用于治疗需要的主体(包括人)中的双链RNA病毒的方法。

其中：

Y、R³、R^3A、R^3B、R^3C、R^3D和R⁴如上定义。

在式Ia的一个实施方案中，R³是氢。

在式Ia的一个实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹是甲基和R²是氢。

在式Ia的一个实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹和R²两者是甲基。

在式Ia的一个实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹是甲基和R²是环丙基。

在式Ia的一个实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹是环丙基和R²是氢。

在式Ia的替代实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹是环丙基和R²是环丙基。

在式Ia的替代实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹是环戊基和R²是氢。

在式Ia的替代实施方案中，R⁴是稳定的氨基磷酸酯。

在式Ia的替代实施方案中，R³独立地选自氢、

二磷酸酯、三磷酸酯、任选取代的羰基连接的氨基酸和-C(O)R^3C。

在另一实施方式中，本发明是有效量的式Ib的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中：

Y、R³和R⁴如上定义。

在式Ib的一个实施方案中，R³是氢。

在式Ib的一个实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹是甲基和R²是氢。

在式Ib的一个实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹和R²两者是甲基。

在式Ib的一个实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹是甲基和R²是环丙基。

在式Ib的一个实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹是环丙基和R²是氢。

在式Ib的替代实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹是环丙基和R²是环丙基。

在式Ib的替代实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹是环戊基和R²是氢。

在式Ib的替代实施方案中，R⁴是稳定的氨基磷酸酯。

在替代的实施方式中，本发明是有效量的式Ib’的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中：

m是1、2或3；

p是0、1或2；

R⁶⁰独立地选自C₁-C₅烷基(包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基)、C₁-C₅卤代烷基(包括CHF₂、CHF₂、CF₃、CH₂CF₃和CF₂CF₃)、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、-(C₀-C₂烷基)(C₃-C₆环烷基)、-(C₀-C₂烷基)(杂环基)、-(C₀-C₂烷基)(芳基)、-(C₀-C₂烷基)(杂芳基)、-OR²⁵、-C(O)R^3C(包括-C(O)CH₃、-C(O)CH₂CH₃-C(O)CH(CH₃)₂、-C(O)OCH₃、-C(O)OC₂H₅、-C(O)OC₃H₇、-C(O)OC₄H₉和-C(O)OC₅H₁₁)、-C(S)R^3D和-SO₂R²⁸，其各自可以任选被取代；和

R³、R⁴、R^3C、R^3D、R²⁵和R²⁸如上定义。

在式Ib’的一个实施方案中，m是1和p是0。

在式Ib’的一个实施方案中，m是2和p是0。

在式Ib’的一个实施方案中，m是3和p是0。

在式Ib’的一个实施方案中，m是2，p是0和R³是氢。

在式Ib’的一个实施方案中，m是2，p是0，R³是氢和R⁴是稳定的氨基磷酸酯。

在式Ib’的一个实施方案中，m是3，p是0，R³是氢和R⁴是稳定的氨基磷酸酯。

在式Ib’的一个实施方案中，R⁴是稳定的氨基磷酸酯。

在另一实施方式中，本发明是有效量的式Ic的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中：

Y、R³和R⁴如上定义。

在式Ic的一个实施方案中，R³是氢。

在式Ic的一个实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹是甲基和R²是氢。

在式Ic的一个实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹和R²两者是甲基。

在式Ic的一个实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹是甲基和R²是环丙基。

在式Ic的一个实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹是环丙基和R²是氢。

在式Ic的替代实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹是环丙基和R²是环丙基。

在式Ic的替代实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹是环戊基和R²是氢。

在式Ic的替代实施方案中，R⁴是稳定的氨基磷酸酯。

在另一实施方式中，本发明是有效量的式Id的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中：

Y、R³和R⁴如上定义。

在式Id的一个实施方案中，R³是氢。

在式Id的一个实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹是甲基和R²是氢。

在式Id的一个实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹和R²两者是甲基。

在式Id的一个实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹是甲基和R²是环丙基。

在式Id的一个实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹是环丙基和R²是氢。

在式Id的替代实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹是环丙基和R²是环丙基。

在式Id的替代实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹是环戊基和R²是氢。

在式Id的替代实施方案中，R⁴是稳定的氨基磷酸酯。

在另一实施方式中，本发明是有效量的式Ie的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中：

Y、R³和R⁴如上定义。

在式Ie的一个实施方案中，R³是氢。

在式Ie的一个实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹是甲基和R²是氢。

在式Ie的一个实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹是甲基和R²是环丙基。

在式Ie的替代实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹是环丙基和R²是环丙基。

在式Ie的替代实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹是环戊基和R²是氢。

在式Ie的一个实施方案中，R⁴是稳定的氨基磷酸酯。

在一个实施方式中，本发明是有效量的式II的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中：

Y、R³、R⁴、R¹²、R¹³和R²²如上定义。

在另一实施方式中，本发明是有效量的式IIa的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中：

Y、R³、R^3A、R^3B、R^3C、R^3D、R⁴和R²²如上定义。

在式IIa的一个实施方案中，R³是氢。

在式IIa的一个实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹是甲基和R²是氢。

在式IIa的一个实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹和R²两者是甲基。

在式IIa的一个实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹是甲基和R²是环丙基。

在式IIa的一个实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹是环丙基和R²是氢。

在式IIa的替代实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹是环丙基和R²是环丙基。

在式IIa的替代实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹是环戊基和R²是氢。

在式IIa的替代实施方案中，R⁴是稳定的氨基磷酸酯。

在式IIa的替代实施方案中，R³独立地选自氢、

在另一实施方式中，本发明是有效量的式IIb的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中：

Y、R³、R⁴和R²²如上定义。

在式IIb的一个实施方案中，R³是氢。

在式IIb的一个实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹是甲基和R²是氢。

在式IIb的一个实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹和R²两者是甲基。

在式IIb的一个实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹是甲基和R²是环丙基。

在式IIb的一个实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹是环丙基和R²是氢。

在式IIb的替代实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹是环丙基和R²是环丙基。

在式IIb的替代实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹是环戊基和R²是氢。

在式IIb的替代实施方案中，R⁴是稳定的氨基磷酸酯。

在替代的实施方式中，本发明是有效量的式IIb’的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中：

R³、R⁴、R²²、R⁶⁰、m和p如上定义。

在式IIb’的一个实施方案中，m是1和p是0。

在式IIb’的一个实施方案中，m是2和p是0。

在式IIb’的一个实施方案中，m是3和p是0。

在式IIb’的一个实施方案中，m是2，p是0，R²²是NR⁵R⁶和R³是氢。

在式IIb’的一个实施方案中，R⁴是稳定的氨基磷酸酯。

在另一实施方式中，本发明是有效量的式IIc的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中：

Y、R³、R⁴和R²²如上定义。

在式IIc的一个实施方案中，R³是氢。

在式IIc的一个实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹是甲基和R²是氢。

在式IIc的一个实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹和R²两者是甲基。

在式IIc的一个实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹是甲基和R²是环丙基。

在式IIc的一个实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹是环丙基和R²是氢。

在式IIc的替代实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹是环丙基和R²是环丙基。

在式IIc的替代实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹是环戊基和R²是氢。

在式IIc的替代实施方案中，R⁴是稳定的氨基磷酸酯。

在另一实施方式中，本发明是有效量的式IId的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中：

Y、R³、R⁴和R²²如上定义。

在式IId的一个实施方案中，R³是氢。

在式IId的一个实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹是甲基和R²是氢。

在式IId的一个实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹和R²两者是甲基。

在式IId的一个实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹是甲基和R²是环丙基。

在式IId的一个实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹是环丙基和R²是氢。

在式IId的替代实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹是环丙基和R²是环丙基。

在式IId的替代实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹是环戊基和R²是氢。

在式IId的替代实施方案中，R⁴是稳定的氨基磷酸酯。

在另一实施方式中，本发明是有效量的式IIe的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中：

Y、R³、R⁴和R²²如上定义。

在式IIe的一个实施方案中，R³是氢。

在式IIe的一个实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹是甲基和R²是氢。

在式IIe的一个实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹是甲基和R²是环丙基。

在式IIe的替代实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹是环丙基和R²是环丙基。

在式IIe的替代实施方案中，当Y是NR¹R²时，R¹是环戊基和R²是氢。

在式IIe的一个实施方案中，R⁴是稳定的氨基磷酸酯。

在一个实施方式中，本发明是有效量的式III的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中

R⁷是氢、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、杂芳基、杂环基或芳基，其包括但不限于苯基或萘基，其中苯基或萘基任选被C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C_1-6卤代烷基、-N(R⁷')₂、C_1-6酰氨基、NHSO₂C_1-6烷基、-SO₂N(R⁷')₂、COR⁷"和-SO₂C_1-6烷基取代；(R⁷'独立地为氢或C_1-6烷基；R^7"是-OR¹¹或-N(R⁷)₂)；

R⁸是氢、C_1-6烷基，或者R^9a或R^9b和R⁸一起是(CH₂)_n，从而形成包括邻接的N和C原子的环状环；其中n是2-4；

R^9a和R^9b(i)独立地选自氢、C_1-6烷基、环烷基、-(CH₂)_c(NR⁹')₂、C_1-6羟烷基、-CH₂SH、-(CH₂)₂S(O)(Me、-(CH₂)₃NHC(＝NH)NH₂、(1H-吲哚-3-基)甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基、-(CH₂)_cCOR^9"、芳基和芳基(C_1-3烷基)-，芳基可以任选被选自羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、硝基和氰基的基团取代；(ii)R^9a和R^9b两者是C_1-6烷基；(iii)R^9a和R^9b一起是(CH₂)_r以形成螺环；(iv)R^9a是氢且R^9b和R⁸一起是(CH₂)_n，从而形成包括邻接的N和C原子的环状环；(v)R^9b是氢且R^9a和R⁸一起是(CH₂)_n，以形成包括邻接的N和C原子的环状环，其中c是1-6，n是2-4，r是2-5，且其中R⁹'独立地为氢或C_1-6烷基和R^9"是-OR¹¹或-N(R¹¹')₂；(vi)R^9a是氢且R^9b是氢、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂、CH(CH₃)CH₂CH₃、CH₂Ph、CH₂-吲哚-3-基、-CH₂CH₂SCH₃、CH₂CO₂H、CH₂C(O)NH₂、CH₂CH₂COOH、CH₂CH₂C(O)NH₂、CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂CH₂NHC(NH)NH₂、CH₂-咪唑-4-基、CH₂OH、CH(OH)CH₃、CH₂((4'-OH)-Ph)、CH₂SH或低级环烷基；或(vii)R^9a是CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CH₂CH(CH₃)₂、CH(CH₃)CH₂CH₃、CH₂Ph、CH₂-吲哚-3-基、-CH₂CH₂SCH₃、CH₂CO₂H、CH₂C(O)NH₂、CH₂CH₂COOH、CH₂CH₂C(O)NH₂、CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂CH₂NHC(NH)NH₂、CH₂-咪唑-4-基、CH₂OH、CH(OH)CH₃、CH₂((4'-OH)-Ph)、CH₂SH或低级环烷基且R^9b是氢；

R¹⁰是氢；任选地被烷氧基、二(低级烷基)-氨基或卤素取代的C_1-6烷基；C_1-6卤代烷基；C_3-7环烷基；杂环烷基；氨酰基；芳基如苯基；杂芳基如吡啶基、取代的芳基或取代的杂芳基；

R¹¹是任选取代的C_1-6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的C_2-6炔基、任选取代的C_2-6烯基或任选取代的酰基；

R^11'是氢、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的C_2-6炔基、任选取代的C_2-6烯基或任选取代的酰基；和

变量Y、R³、R¹²和R¹³在本文中描述。

在另一实施方式中，本发明是有效量的式IIIa的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中变量Y、R³、R⁷、R⁸、R^9a、R^9b和R¹⁰在本文中描述。

在式IIIa的替代实施方案中，氨基磷酸酯为L-构型。

在式IIIa的替代实施方案中，氨基磷酸酯为D-构型。

在式IIIa的替代实施方案中，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基且磷酰胺为L-构型。

在式IIIa的替代实施方案中，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基且磷酰胺是D-构型。

在式IIIa的替代实施方案中，R³是氢、

二磷酸酯、三磷酸酯、任选取代的羰基连接的氨基酸或-C(O)R^3C。

在另一实施方式中，本发明是有效量的式IIIb的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中变量Y、R³、R⁷、R⁸、R^9a、R^9b和R¹⁰在本文中描述。

在式IIIb的替代实施方案中，氨基磷酸酯为L-构型。

在式IIIb的替代实施方案中，氨基磷酸酯为D-构型。

在式IIIb的替代实施方案中，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基且磷酰胺为L-构型。

在式IIIb的替代实施方案中，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基且磷酰胺为D-构型。

在替代的实施方式中，本发明是有效量的式IIIb’的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中变量R³、R⁷、R⁸、R^9a、R^9b、R¹⁰、R⁶⁰、m和p在本文中描述。

在式IIIb’的一个实施方案中，m是1和p是0。

在式IIIb’的一个实施方案中，m是2和p是0。

在式IIIb’的一个实施方案中，m是3和p是0。

在式IIIb’的一个实施方案中，m是2，p是0和R³是氢。

在式IIIb’的一个实施方案中，氨基磷酸酯为L-构型。

在式IIIb’的一个实施方案中，氨基磷酸酯为D-构型。

在式IIIb’的一个实施方案中，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基且磷酰胺为L-构型。

在式IIIb’的一个实施方案中，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基且磷酰胺为D-构型。

在式IIIb’的一个实施方案中，R³是氢，m是2，p是0，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基。

在式IIIb’的一个实施方案中，R³是氢，m是3，p是0，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基。

在另一实施方式中，本发明是有效量的式IIIc的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中变量Y、R³、R⁷、R⁸、R^9a、R^9b和R¹⁰在本文中描述。

在式IIIc的替代实施方案中，氨基磷酸酯为L-构型。

在式IIIc的替代实施方案中，氨基磷酸酯为D-构型。

在式IIIc的替代实施方案中，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基且磷酰胺为L-构型。

在式IIIc的替代实施方案中，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基且磷酰胺为D-构型。

在另一实施方式中，本发明是有效量的式IIId的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中变量Y、R³、R⁷、R⁸、R^9a、R^9b和R¹⁰在本文中描述。

在式IIId的替代实施方案中，氨基磷酸酯为L-构型。

在式IIId的替代实施方案中，氨基磷酸酯为D-构型。

在式IIId的替代实施方案中，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基且磷酰胺为L-构型。

在式IIId的替代实施方案中，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基且磷酰胺为D-构型。

在另一实施方式中，本发明是有效量的式IIIe的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中变量Y、R³、R⁷、R⁸、R^9a、R^9b和R¹⁰在本文中描述。

在式IIIe的替代实施方案中，氨基磷酸酯为L-构型。

在式IIIe的替代实施方案中，氨基磷酸酯为D-构型。

在式IIIe的替代实施方案中，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基且磷酰胺为L-构型。

在式IIIe的替代实施方案中，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基且磷酰胺为D-构型。

在另一实施方式中，本发明是有效量的式IV的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中变量Y、R³、R⁷、R⁸、R^9a、R^9b、R¹⁰、R¹²、R¹³和R²²在本文中描述。

在式IV的替代实施方案中，氨基磷酸酯为L-构型。

在式IV的替代实施方案中，氨基磷酸酯为D-构型。

在式IV的替代实施方案中，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基且磷酰胺为L-构型。

在式IV的替代实施方案中，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基且磷酰胺为D-构型。

在另一实施方式中，本发明是有效量的式IVa的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中变量Y、R³、R^3A、R^3B、R^3C、R^3D、R⁷、R⁸、R^9a、R^9b、R¹⁰和R²²在本文中描述。

在式IVa的替代实施方案中，氨基磷酸酯为L-构型。

在式IVa的替代实施方案中，氨基磷酸酯为D-构型。

在式IVa的替代实施方案中，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基且磷酰胺为L-构型。

在式IVa的替代实施方案中，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基且磷酰胺为D-构型。

在式IVa的替代实施方案中，R³独立地选自氢、

在另一实施方式中，本发明是有效量的式IVb的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中变量Y、R³、R⁷、R⁸、R^9a、R^9b、R¹⁰和R²²在本文中描述。

在式IVb的替代实施方案中，氨基磷酸酯为L-构型。

在式IVb的替代实施方案中，氨基磷酸酯为D-构型。

在式IVb的替代实施方案中，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基且磷酰胺为L-构型。

在式IVb的替代实施方案中，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基且磷酰胺为D-构型。

在替代的实施方式中，本发明是有效量的式IVb’的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中变量R³、R⁷、R⁸、R^9a、R^9b、R¹⁰、R²²、R⁶⁰、m和p在本文中描述。

在式IVb’的替代实施方案中，m是1和p是0。

在式IVb’的替代实施方案中，m是2和p是0。

在式IVb’的替代实施方案中，m是3和p是0。

在式IVb’的替代实施方案中，m是2，p是0和R³是氢。

在式IVb’的替代实施方案中，m是2，p是0，R²²是NR⁵R⁶和R³是氢。

在式IVb’的替代实施方案中，氨基磷酸酯为L-构型。

在式IVb’的替代实施方案中，氨基磷酸酯为D-构型。

在式IVb’的替代实施方案中，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基且磷酰胺为L-构型。

在式IVb’的替代实施方案中，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基且磷酰胺为D-构型。

在另一实施方式中，本发明是有效量的式IVc的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

在式IVc的替代实施方案中，氨基磷酸酯为L-构型。

在式IVc的替代实施方案中，氨基磷酸酯为D-构型。

在式IVc的替代实施方案中，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基且磷酰胺为L-构型。

在式IVc的替代实施方案中，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基且磷酰胺为D-构型。

在另一实施方式中，本发明是有效量的式IVd的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

在式IVd的替代实施方案中，氨基磷酸酯为L-构型。

在式IVd的替代实施方案中，氨基磷酸酯为D-构型。

在式IVd的替代实施方案中，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基且磷酰胺为L-构型。

在式IVd的替代实施方案中，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基且磷酰胺为D-构型。

在另一实施方式中，本发明是有效量的式IVe的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中变量Y、R³、R⁷、R⁸、R^9a、R^9b和R¹⁰在本文中描述。

在式IVe的替代实施方案中，氨基磷酸酯为L-构型。

在式IVe的替代实施方案中，氨基磷酸酯为D-构型。

在式IVe的替代实施方案中，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基且磷酰胺为L-构型。

在式IVe的替代实施方案中，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基且磷酰胺为D-构型。

在替代的实施方式中，公开了式V的化合物。在进一步的替代实施方案中，本发明是治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的方法，包括施用有效量的式V的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，该方法包括施用有效量的式V的化合物用于治疗需要的主体(包括人)中丙型肝炎病毒属以外或HCV以外的单链RNA正链病毒。在替代的实施方式中，该方法包括施用有效量的式V的化合物用于治疗需要的主体(包括人)中黄病毒科的单链RNA正链病毒，包括但不限于登革热病毒2和黄热病。在替代的实施方式中，该方法包括施用有效量的式V的化合物用于治疗需要的主体(包括人)的单链RNA负义病毒。在替代的实施方式中，该方法包括施用有效量的式V的化合物用于治疗需要的主体(包括人)中的双链RNA病毒。

其中：

Q是CHR⁶⁵；

R⁵⁰选自氢、NH₂和R²²；

R⁶²是氢、CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃或乙炔基；

R⁶³是氢、氟、氯、溴、N₃、NH₂、CN或OR³；

R⁶⁵是C₁-C₃烷基(包括甲基、乙基、异丙基和环丙基)或C_1-3卤代烷基(包括CH₂F、CHF₂和CF₃)；和

R³、R⁴、R⁵和R²²如上定义。

在式V的一个实施方案中，R³是氢。

在式V的一个实施方案中，R⁶⁵是甲基。

在式V的一个实施方案中，R⁵⁰是氢。

在式V的一个实施方案中，R⁵⁰是-NH₂。

在式V的一个实施方案中，Q是CHR⁶⁵，R³是氢，R⁶⁵是甲基，和R⁵⁰是氢。

在替代的实施方式中，公开了式Va的化合物。在进一步的替代实施方案中，本发明是有效量的式Va的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中：

Q、R³、R⁴和R⁵⁰如上定义。

在式Va的一个实施方案中，R³是氢。

在式Va的一个实施方案中，R⁶⁵是甲基。

在式Va的一个实施方案中，R⁵⁰是氢。

在式Va的一个实施方案中，R⁵⁰是-NH₂。

在式Va的一个实施方案中，Q是CHR⁶⁵，R³是氢，R⁶⁵是甲基，和R⁵⁰是氢。

在式Va的一个实施方案中，Q是CHR⁶⁵，R³是氢，R⁶⁵是环丙基和R⁵⁰是氢。

在替代的实施方式中，公开了式Vb的化合物。在进一步的替代实施方案中，本发明是有效量的式Vb的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中：

Q、R³、R⁴和R⁵⁰如上定义。

在式Vb的一个实施方案中，R³是氢。

在式Vb的一个实施方案中，R⁶⁵是甲基。

在式Vb的一个实施方案中，R⁵⁰是氢。

在式Vb的一个实施方案中，R⁵⁰是-NH₂。

在式Vb的一个实施方案中，Q是CHR⁶⁵，R³是氢，R⁶⁵是甲基，和R⁵⁰是氢。

在式Vb的一个实施方案中，Q是CHR⁶⁵，R³是氢，R⁶⁵是环丙基和R⁵⁰是氢。

在替代的实施方式中，公开了式Vc的化合物。在进一步的替代实施方案中，本发明是有效量的式Vc的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中：

Q、R³、R⁴和R⁵⁰如上定义。

在式Vc的一个实施方案中，R³是氢。

在式Vc的一个实施方案中，R⁶⁵是甲基。

在式Vc的一个实施方案中，R⁵⁰是氢。

在式Vc的一个实施方案中，R⁵⁰是-NH₂。

在式Vc的一个实施方案中，Q是CHR⁶⁵，R³是氢，R⁶⁵是甲基，和R⁵⁰是氢。

在式Vc的一个实施方案中，Q是CHR⁶⁵，R³是氢，R⁶⁵是环丙基和R⁵⁰是氢。

在替代的实施方式中，公开了式Vd的化合物。在进一步的替代实施方案中，本发明是有效量的式Vd的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中：

Q、R³、R⁴和R⁵⁰如上定义。

在式Vd的一个实施方案中，R³是氢。

在式Vd的一个实施方案中，R⁶⁵是甲基。

在式Vd的一个实施方案中，R⁵⁰是氢。

在式Vd的一个实施方案中，R⁵⁰是-NH₂。

在式Vd的一个实施方案中，Q是CHR⁶⁵，R³是氢，R⁶⁵是甲基，和R⁵⁰是氢。

在式Vd的一个实施方案中，Q是CHR⁶⁵，R³是氢，R⁶⁵是环丙基和R⁵⁰是氢。

在替代的实施方式中，公开了式Ve的化合物。在进一步的替代实施方案中，本发明是有效量的式Ve的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中：

Q、R³、R⁴和R⁵⁰如上定义。

在式Ve的一个实施方案中，R³是氢。

在式Ve的一个实施方案中，R⁶⁵是甲基。

在式Ve的一个实施方案中，R⁵⁰是氢。

在式Ve的一个实施方案中，R⁵⁰是-NH₂。

在式Ve的一个实施方案中，Q是CHR⁶⁵，R³是氢，R⁶⁵是甲基，和R⁵⁰是氢。

在式Ve的一个实施方案中，Q是CHR⁶⁵，R³是氢，R⁶⁵是环丙基和R⁵⁰是氢。

在替代的实施方式中，公开了式Vf的化合物。在进一步的替代实施方案中，本发明是有效量的式Vf的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中：

Q、R³、R⁴和R⁵⁰如上定义。

在式Vf的一个实施方案中，R³是氢。

在式Vf的一个实施方案中，R⁶⁵是甲基。

在式Vf的一个实施方案中，R⁵⁰是氢。

在式Vf的一个实施方案中，R⁵⁰是-NH₂。

在式Vf的一个实施方案中，Q是CHR⁶⁵，R³是氢，R⁶⁵是甲基，和R⁵⁰是氢。

在替代的实施方式中，公开了式VI的化合物。在进一步的替代实施方案中，本发明是有效量的式VI的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中：

Q、R³、R⁷、R⁸、R^9a、R^9b、R¹⁰、R⁵⁰、R⁶²和R⁶³如上定义。

在式VI的一个实施方案中，R³是氢。

在式VI的一个实施方案中，R⁶⁵是甲基。

在式VI的一个实施方案中，R⁵⁰是氢。

在式VI的一个实施方案中，R⁵⁰是-NH₂。

在式VI的一个实施方案中，Q是CHR⁶⁵，R³是氢，R⁶⁵是甲基，和R⁵⁰是氢。

在式VI的一个实施方案中，氨基磷酸酯为L-构型。

在一个实施方式中，氨基磷酸酯为D-构型。

在式VI的一个实施方案中，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基且磷酰胺为L-构型。

在式VI的一个实施方案中，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基且磷酰胺为D-构型。

在替代的实施方式中，公开了式VIa的化合物。在进一步的替代实施方案中，本发明是有效量的式VIa的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中：

Q、R³、R^3A、R^3B、R^3C、R^3D、R⁷、R⁸、R^9a、R^9b、R¹⁰和R⁵⁰如上定义。

在式VIa的一个实施方案中，R³是氢。

在式VIa的一个实施方案中，R⁶⁵是甲基。

在式VIa的一个实施方案中，R⁵⁰是氢。

在式VIa的一个实施方案中，R⁵⁰是-NH₂。

在式VIa的一个实施方案中，Q是CHR⁶⁵，R³是氢，R⁶⁵是甲基，和R⁵⁰是氢。

在式VIa的一个实施方案中，氨基磷酸酯为L-构型。

在式VIa的一个实施方案中，氨基磷酸酯为D-构型。

在式VIa的一个实施方案中，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基且磷酰胺为L-构型。

在式VIa的一个实施方案中，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基且磷酰胺为D-构型。

在式VIa的一个实施方案中，Q是CHR⁶⁵，R³是氢，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基。

在式VIa的一个实施方案中，Q是CHR⁶⁵，R³是氢，R⁶⁵是甲基，R⁵⁰是氢，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基。

在式VIa的一个实施方案中，R³独立地选自氢、

在替代的实施方式中，公开了式VIb的化合物。在进一步的替代实施方案中，本发明是有效量的式VIb的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中：

Q、R³、R⁷、R⁸、R^9a、R^9b、R¹⁰和R⁵⁰如上定义。

在式VIb的一个实施方案中，R³是氢。

在式VIb的一个实施方案中，R⁶⁵是甲基。

在式VIb的一个实施方案中，R⁵⁰是氢。

在式VIb的一个实施方案中，R⁵⁰是-NH₂。

在式VIb的一个实施方案中，Q是CHR⁶⁵，R³是氢，R⁶⁵是甲基，和R⁵⁰是氢。

在式VIb的一个实施方案中，氨基磷酸酯为L-构型。

在式VIb的一个实施方案中，氨基磷酸酯为D-构型。

在式VIb的一个实施方案中，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基且磷酰胺为L-构型。

在式VIb的一个实施方案中，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基且磷酰胺为D-构型。

在式VIb的一个实施方案中，Q是CHR⁶⁵，R³是氢，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基。

在式VIb的一个实施方案中，Q是CHR⁶⁵，R³是氢，R⁶⁵是甲基，R⁵⁰是氢，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基。

在替代的实施方式中，公开了式VIc的化合物。在进一步的替代实施方案中，本发明是有效量的式VIc的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中：

Q、R³、R⁷、R⁸、R^9a、R^9b、R¹⁰和R⁵⁰如上定义。

在式VIc的一个实施方案中，R³是氢。

在式VIc的一个实施方案中，R⁶⁵是甲基。

在式VIc的一个实施方案中，R⁵⁰是氢。

在式VIc的一个实施方案中，R⁵⁰是-NH₂。

在式VIc的一个实施方案中，Q是CHR⁶⁵，R³是氢，R⁶⁵是甲基，和R⁵⁰是氢。

在式VIc的一个实施方案中，氨基磷酸酯为L-构型。

在式VIc的一个实施方案中，氨基磷酸酯为D-构型。

在式VIc的一个实施方案中，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基且磷酰胺为L-构型。

在式VIc的一个实施方案中，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基且磷酰胺为D-构型。

在式VIc的一个实施方案中，Q是CHR⁶⁵，R³是氢，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基。

在式VIc的一个实施方案中，Q是CHR⁶⁵，R³是氢，R⁶⁵是甲基，R⁵⁰是氢，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基。

在替代的实施方式中，公开了式VId的化合物。在进一步的替代实施方案中，本发明是有效量的式VId的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中：

Q、R³、R⁷、R⁸、R^9a、R^9b、R¹⁰和R⁵⁰如上定义。

在式VId的一个实施方案中，R³是氢。

在式VId的一个实施方案中，R⁶⁵是甲基。

在式VId的一个实施方案中，R⁵⁰是氢。

在式VId的一个实施方案中，R⁵⁰是-NH₂。

在式VId的一个实施方案中，氨基磷酸酯为L-构型。

在式VId的一个实施方案中，氨基磷酸酯为D-构型。

在式VId的一个实施方案中，Q是CHR⁶⁵，R³是氢，R⁶⁵是甲基，和R⁵⁰是氢。

在式VId的一个实施方案中，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基且磷酰胺为L-构型。

在式VId的一个实施方案中，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基且磷酰胺为D-构型。

在式VId的一个实施方案中，Q是CHR⁶⁵，R³是氢，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基。

在式VId的一个实施方案中，Q是CHR⁶⁵，R³是氢，R⁶⁵是甲基，R⁵⁰是氢，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基。

在替代的实施方式中，公开了式VIe的化合物。在进一步的替代实施方案中，本发明是有效量的式VIe的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中：

Q、R³、R⁷、R⁸、R^9a、R^9b、R¹⁰和R⁵⁰如上定义。

在式VIe的一个实施方案中，R³是氢。

在式VIe的一个实施方案中，R⁶⁵是甲基。

在式VIe的一个实施方案中，R⁵⁰是氢。

在式VIe的一个实施方案中，R⁵⁰是-NH₂。

在式VIe的一个实施方案中，Q是CHR⁶⁵，R³是氢，R⁶⁵是甲基，和R⁵⁰是氢。

在式VIe的一个实施方案中，氨基磷酸酯为L-构型。

在式VIe的一个实施方案中，氨基磷酸酯为D-构型。

在式VIe的一个实施方案中，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基且磷酰胺为L-构型。

在式VIe的一个实施方案中，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基且磷酰胺为D-构型。

在式VIe的一个实施方案中，Q是CHR⁶⁵，R³是氢，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基。

在式VIe的一个实施方案中，Q是CHR⁶⁵，R³是氢，R⁶⁵是甲基，R⁵⁰是氢，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基。

在替代的实施方式中，公开了式VIf的化合物。在进一步的替代实施方案中，本发明是有效量的式VIf的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中：

Q、R³、R⁷、R⁸、R^9a、R^9b、R¹⁰和R⁵⁰如上定义。

在式VIf的一个实施方案中，R³是氢。

在式VIf的一个实施方案中，R⁶⁵是甲基。

在式VIf的一个实施方案中，R⁵⁰是氢。

在式VIf的一个实施方案中，R⁵⁰是-NH₂。

在式VIf的一个实施方案中，Q是CHR⁶⁵，R³是氢,R⁶⁵是甲基，和R⁵⁰是氢。

在式VIf的一个实施方案中，氨基磷酸酯为L-构型。

在式VIf的一个实施方案中，氨基磷酸酯为D-构型。

在式VIf的一个实施方案中，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基且磷酰胺为L-构型。

在式VIf的一个实施方案中，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基且磷酰胺为D-构型。

在式VIf的一个实施方案中，Q是CHR⁶⁵，R³是氢，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基。

在式VIf的一个实施方案中，Q是CHR⁶⁵，R³是氢，R⁶⁵是甲基，R⁵⁰是氢，R⁷是苯基，R⁸是氢，R^9a是甲基，R^9b是氢，和R¹⁰是异丙基。

任何上述式中的磷可以是手性的，且因此可以作为R或S对映异构体或其混合物(包括外消旋混合物)提供。

非限制性实施方案包括：

在一个实施方式中，提供用于治疗本文所述的RNA病毒(例如，丙型肝炎病毒属或HCV以外的)感染的主体的化合物、方法和组合物。例如，本发明的化合物可以单独地或与另一抗-RNA病毒剂结合以有效量施用以治疗需要的感染主体。在某些实施方案中，施用调节病毒中的相同或不同途径或者抑制病毒中的不同靶标的药物的组合是有用的。由于所公开的2'-取代的-N⁶-取代的嘌呤核苷酸是聚合酶抑制剂，可能有利的是与蛋白酶抑制剂或NS5A抑制剂组合向主体施用该化合物。本发明的化合物也可以与结构不同的聚合酶抑制剂如本文所述的或本领域技术人员另外已知的另一化合物组合施用。本发明的化合物也可以与利巴韦林和/或干扰素组合施用。

本发明的2'-取代的-N⁶-取代的嘌呤核苷酸通常口服施用，例如以丸剂或片剂形式，但可以经由主治医生认为适宜的另一途径施用，包括静脉内、透皮、皮下、局部、肠胃外或其它适宜途径。

特别地，本发明涉及以下各项：

1.一种包括施用有效量的式Ib或IIb的化合物以治疗被HCV以外的RNA病毒感染的需要的主体的方法：

其中：

Y是NR¹R²；

R¹是C₁-C₅烷基、C₁-C₅卤代烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、-(C₀-C₂烷基)(C₃-C₆环烷基)、-(C₀-C₂烷基)(杂环基)、-(C₀-C₂烷基)(芳基)、-(C₀-C₂烷基)(杂芳基)、-OR²⁵、-C(O)R^3C、-C(S)R^3D或-SO₂R²⁸；

R²是氢、C₁-C₅烷基、C₁-C₅卤代烷基、-(C₀-C₂烷基)(C₃-C₆环烷基)、-(C₀-C₂烷基)(杂环基)、-(C₀-C₂烷基)(芳基)、-(C₀-C₂烷基)(杂芳基)、-C(O)R^3C、-C(S)R^3D或-SO₂R²⁸；且

其中R¹和R²中至少一个是甲基或R¹和R²中至少一个是环丙基；

R³是氢、

二磷酸酯、三磷酸酯、羰基连接的氨基酸或-C(O)R^3C；

R^3A选自O^-、OH、-O-芳基、-O-杂芳基和杂环基；

R^3B选自O^-、OH、N-连接的氨基酸和N-连接的氨基酸酯；

R^3C是烷基、烯基、炔基、-(C₀-C₂)(环烷基)、-(C₀-C₂)(杂环基)、-(C₀-C₂)(芳基)、-(C₀-C₂)(杂芳基)、-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(C₀-C₂)(环烷基)、-O-(C₀-C₂)(杂环基)、-O-(C₀-C₂)(芳基)、-O-(C₀-C₂)(杂芳基)、-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基、-S-(C₀-C₂)(环烷基)、-S-(C₀-C₂)(杂环基)、-S-(C₀-C₂)(芳基)或-S-(C₀-C₂)(杂芳基)；

R^3D是烷基、烯基、炔基、-(C₀-C₂)(环烷基)、-(C₀-C₂)(杂环基)、-(C₀-C₂)(芳基)、-(C₀-C₂)(杂芳基)、-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(C₀-C₂)(环烷基)、-O-(C₀-C₂)(杂环基)、-O-(C₀-C₂)(芳基)或-O-(C₀-C₂)(杂芳基)；

R⁴是单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药；

R⁵是C₁-C₅烷基、C₁-C₅卤代烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、-(C₀-C₂烷基)(C₃-C₆环烷基)、-(C₀-C₂烷基)(杂环基)、-(C₀-C₂烷基)(芳基)、-(C₀-C₂烷基)(杂芳基)、-OR²⁵、-C(O)R^3C、-C(S)R^3D或-SO₂R²⁸；

R⁶是氢、C₁-C₅烷基、C₁-C₅卤代烷基、-(C₀-C₂烷基)(C₃-C₆环烷基)、-(C₀-C₂烷基)(杂环基)、-(C₀-C₂烷基)(芳基)、-(C₀-C₂烷基)(杂芳基)、-C(O)R^3C、-C(S)R^3D或-SO₂R²⁸；

R²²是Cl、Br、F、CN、N₃、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、-(C₁-C₂烷基)(C₃-C₆环烷基)、-(C₀-C₂烷基)(C₃-C₆杂环基)、-(C₀-C₂烷基)(芳基)、-(C₀-C₂烷基)(杂芳基)；-ONHC(＝O)OR²³、-NHOR²⁴、-OR²⁵、-SR²⁵、-NH(CH₂)_1-4N(R²⁶)₂、-NHNHR²⁶、-N＝NR²⁷、-NHC(O)NHNHR²⁷、-NHC(S)NHNHR²⁷、-C(O)NHNHR²⁷、-NR²⁷SO₂R²⁸、-SO₂NR²⁷R²⁹、-C(O)NR²⁷R²⁹、-CO₂R²⁹、-SO₂R²⁹、

-P(O)H(OR²⁹)、-P(O)(OR²⁹)(OR³⁰)、-P(O)(OR²⁹)(NR²⁹R³⁰)或-NR⁵R⁶；

R²³是C₁-C₅烷基、-(C₀-C₂烷基)(C₃-C₆环烷基)、-(C₀-C₂烷基)(杂环基)、-(C_0-2烷基)(芳基)或-(C₀-C₂烷基)(杂芳基)；

R²⁴是氢、C₁-C₆烷基、-(C₁-C₂烷基)(C₃-C₆环烷基)、-(C₁-C₂烷基)(C₃-C₆杂环基)、-(C₀-C₂烷基)(芳基)或-(C₀-C₂烷基)(杂芳基)；

R²⁵是氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、-(C₀-C₂烷基)(C₃-C₆环烷基)、-(C₀-C₂烷基)(C₃-C₆杂环基)、-(C₀-C₂烷基)(芳基)或-(C₀-C₂烷基)(杂芳基)；

R²⁶独立地选自氢、C₁-C₆烷基、-(C₀-C₂烷基)(C₃-C₆环烷基)、-(C₀-C₂烷基)(杂环基)、-(C₀-C₂烷基)(芳基)或-(C₀-C₂烷基)(杂芳基)；

R²⁷是氢或C₁-C₆烷基；

R²⁸是C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、-(C₀-C₂烷基)(C₃-C₆环烷基)、-(C₀-C₂烷基)(C₃-C₆杂环基)、-(C₀-C₂烷基)(芳基)或-(C₀-C₂烷基)(杂芳基)；

R²⁹是氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、-(C₀-C₂烷基)(C₃-C₆环烷基)、-(C₀-C₂烷基)(C₃-C₆杂环基)、-(C₀-C₂烷基)(芳基)或-(C₀-C₂烷基)(杂芳基)；

R³⁰是氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、-(C₀-C₂烷基)(C₃-C₆环烷基)、-(C₀-C₂烷基)(C₃-C₆杂环基)、-(C₀-C₂烷基)(芳基)或-(C₀-C₂烷基)(杂芳基)；或

R²⁹和R³⁰键合在一起以形成杂环的环；和

x是1、2或3，

或其药学上可接受的盐。

2.如第1项的方法，其中R¹是甲基和R²是氢。

3.如第1项的方法，其中R¹是甲基和R²是环丙基。

4.如第1项的方法，其中R¹是甲基和R²是甲基。

5.如第1项的方法，其中R³是氢。

6.如第1项的方法，其中所述稳定的磷酸酯前药是氨基磷酸酯。

7.如第1项的方法，其中所述化合物具有式IIIb或式IVb：

或其药学上可接受的盐；

其中：

R⁷是氢、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、杂芳基、杂环基或芳基；

R⁸是氢或C_1-6烷基；

R^9a和R^9b独立地选自氢、C_1-6烷基、环烷基、-(CH₂)_c(NR⁹')₂、C_1-6羟烷基、-CH₂SH、-(CH₂)₂S(O)(Me、-(CH₂)₃NHC(＝NH)NH₂、(1H-吲哚-3-基)甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基、-(CH₂)_cCOR⁹"、芳基和芳基(C_1-3烷基)-；

R¹⁰是氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、杂环烷基、氨酰基、芳基、杂芳基、芳基或杂芳基；

R¹¹是C_1-6烷基、环烷基、C_2-6炔基、C_2-6烯基或酰基；和

R³和R²²如第1项中定义。

8.如第7项的方法，其中R¹是甲基和R²是氢。

9.如第7项的方法，其中R¹是甲基和R²是环丙基。

10.如第7项的方法，其中

R⁷是芳基；

R⁸是氢；

R^9a和R^9b独立地选自甲基和氢；和

R¹⁰是烷基。

11.如第10项的方法，其中

R⁷是苯基；

R⁸是氢；

R^9a和R^9b独立地选自甲基和氢；和

R¹⁰是异丙基。

12.一种包括施用有效量的式Ie或IIe的化合物以治疗被HCV以外的RNA病毒感染的需要的主体的方法：

其中：

Y是NR¹R²；

R¹是甲基；

R²是氢、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、C₁-C₅卤代烷基、-(C₀-C₂烷基)(C₃-C₆环烷基)、-(C₀-C₂烷基)(杂环基)、-(C₀-C₂烷基)(芳基)、-(C₀-C₂烷基)(杂芳基)、-C(O)R^3C、-C(S)R^3D或-SO₂R²⁸；

R³独立地选自氢、

二磷酸酯、三磷酸酯、羰基连接的氨基酸或-C(O)R^3C；

R^3A选自O^-、OH、-O-芳基、-O-杂芳基和杂环基；

R^3B选自O^-、OH、N-连接的氨基酸和N-连接的氨基酸酯；

R⁴是单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药；

R²²是Cl、Br、F、CN、N₃、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、-(C₁-C₂烷基)(C₃-C₆环烷基)、-(C₀-C₂烷基)(C₃-C₆杂环基)、-(C₀-C₂烷基)(芳基)、-(C₀-C₂烷基)(杂芳基)、-ONHC(＝O)OR²³、-NHOR²⁴、-OR²⁵、-SR²⁵、-NH(CH₂)_1-4N(R²⁶)₂、-NHNHR²⁶、-N＝NR²⁷、-NHC(O)NHNHR²⁷、-NHC(S)NHNHR²⁷、-C(O)NHNHR²⁷、-NR²⁷SO₂R²⁸、-SO₂NR²⁷R²⁹、-C(O)NR²⁷R²⁹、-CO₂R²⁹、-SO₂R²⁹、

R²⁷是氢或C₁-C₆烷基；

R³⁰是氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、-(C₀-C₂烷基)(C₃-C₆环烷基)、-(C₀-C₂烷基)(C₃-C₆杂环基)、-(C₀-C₂烷基)(芳基)或-(C₀-C₂烷基)(杂芳基)；或者

R²⁹和R³⁰键合在一起以形成杂环的环；和

x是1、2或3，

或其药学上可接受的盐。

13.如第12项的方法，其中R²是氢。

14.如第13项的方法，其中R³是氢。

15.如第14项的方法，其中所述稳定的磷酸酯前药是氨基磷酸酯。

16.如第12项的方法，其中R²是环丙基。

17.如第12项的方法，其中所述化合物具有式IIIe或IVe：

或其药学上可接受的盐；

其中：

R⁷是氢、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、杂芳基、杂环基或芳基；

R⁸是氢或C_1-6烷基；

R^9a和R^9b独立地选自氢、C_1-6烷基、环烷基、-(CH₂)_c(NR⁹')₂、C_1-6羟烷基、-CH₂SH、-(CH₂)₂S(O)(Me、-(CH₂)₃NHC(＝NH)NH₂、(1H-吲哚-3-基)甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基、-(CH₂)_cCOR^9"、芳基和芳基(C_1-3烷基)-；

R¹¹是C_1-6烷基、环烷基、C_2-6炔基、C_2-6烯基或酰基；和

R³和R²²如第7项中定义。

18.如第17项的方法，其中R²是氢。

19.如第17项的方法，其中

R⁷是芳基；

R⁸是氢；

R^9a和R^9b独立地选自甲基和氢；和

R¹⁰是烷基。

20.如第19项的方法，其中

R⁷是苯基；

R⁸是氢；

R^9a和R^9b独立地选自甲基和氢；和

R¹⁰是异丙基。

21.如第20项的方法，其中R³是氢。

22.如第21项的方法，其中R²是氢。

23.如第1项的方法，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

24.如第12项的方法，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

25.如前述任一项的方法，其中所述病毒选自混合病毒科、双RNA病毒科、产黄青霉病毒科、囊状噬菌体科、内源RNA病毒科、低毒性病毒科、巨大双分RNA病毒科、分体病毒科、小双RNA病毒科、Quadriviridae、呼肠孤病毒科和单分病毒科。

26.如第1-24项任一项的方法，其中所述病毒来自黄病毒科。

27.如第1-24项任一项的方法，其中所述病毒选自登革热、西尼罗河热、黄热病、寨卡病毒、BVDV和边界病病毒。

28.如第27项的方法，其中所述病毒是登革热。

29.如第27项的方法，其中所述病毒是黄热病。

30.如前述任一项的方法，其中所述主体是人。

31.有效量的式Ib或式IIb的化合物用于治疗需要的主体中HCV以外的RNA病毒的感染的用途：

其中：

Y是NR¹R²；

R²是氢、C₁-C₅烷基、C₁-C₅卤代烷基、-(C₀-C₂烷基)(C₃-C₆环烷基)、-(C₀-C₂烷基)(杂环基)、-(C₀-C₂烷基)(芳基)、-(C₀-C₂烷基)(杂芳基)、-C(O)R^3C、-C(S)R^3D或-SO₂R²⁸；和

其中R¹和R²中至少一个是甲基或者R¹和R²中至少一个是环丙基；

R³是氢、

二磷酸酯、三磷酸酯、羰基连接的氨基酸或-C(O)R^3C；

R^3A选自O^-、OH、-O-芳基、-O-杂芳基和杂环基；

R^3B选自O^-、OH、N-连接的氨基酸和N-连接的氨基酸酯；

R⁴是单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药；

R²⁷是氢或C₁-C₆烷基；

R²⁹和R³⁰键合在一起以形成杂环的环；和

x是1、2或3，

或其药学上可接受的盐。

32.有效量的式Ib或式IIb的化合物在制备用于治疗需要的主体中HCV以外的RNA病毒的感染的药物中的用途：

其中：

Y是NR¹R²；

R³是氢、

二磷酸酯、三磷酸酯、羰基连接的氨基酸或-C(O)R^3C；

R^3A选自O^-、OH、-O-芳基、-O-杂芳基和杂环基；

R^3B选自O^-、OH、N-连接的氨基酸和N-连接的氨基酸酯；

R⁴是单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药；

R²⁵是氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、-(C₀-C₂烷基)(C3-C6环烷基)、-(C₀-C₂烷基)(C₃-C₆杂环基)、-(C₀-C₂烷基)(芳基)或-(C₀-C₂烷基)(杂芳基)；

R²⁷是氢或C₁-C₆烷基；

R²⁹和R³⁰键合在一起以形成杂环的环；和

x是1、2或3，

或其药学上可接受的盐。

33.如第31或32项的用途，其中R¹是甲基和R²是氢。

34.如第31或32项的用途，其中R¹是甲基和R²是环丙基。

35.如第31或32项的用途，其中R¹是甲基和R²是甲基。

36.如第31或32项的用途，其中R³是氢。

37.如第31或32项的用途，其中所述稳定的磷酸酯前药是氨基磷酸酯。

38.如第31或32项的用途，其中所述化合物具有式IIIb或式IVb：

或其药学上可接受的盐；

其中：

R⁷是氢、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、杂芳基、杂环基或芳基；

R⁸是氢或C_1-6烷基；

R^9a和R^9b独立地选自氢、C_1-6烷基、环烷基、-(CH₂)_c(NR^9')₂、C_1-6羟烷基、-CH₂SH、-(CH₂)₂S(O)(Me、-(CH₂)₃NHC(＝NH)NH₂、(1H-吲哚-3-基)甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基、-(CH₂)_cCOR^9"、芳基和芳基(C_1-3烷基)-；

R¹¹是C_1-6烷基、环烷基、C_2-6炔基、C_2-6烯基或酰基；和

R³和R²²如第31项中定义。

39.有效量的式Ie或式IIe的化合物用于在需要的主体中治疗HCV以外的RNA病毒的感染的用途：

其中：

Y是NR¹R²；

R¹是甲基；

R²是氢、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基、C₁-C₅卤代烷基、-(C₀-C₂烷基)(C₃-C₆环烷基)、-(C₀-C₂烷基)(杂环基)、-(C₀-C₂烷基)(芳基)、-(C₀-C₂烷基)(杂芳基)、-C(O)R^3C、-C(S)R^3D或-SO₂R²⁸；

R³独立地选自氢、

二磷酸酯、三磷酸酯、羰基连接的氨基酸或-C(O)R^3C；

R^3A选自O^-、OH、-O-芳基、-O-杂芳基和杂环基；

R^3B选自O^-、OH、N-连接的氨基酸和N-连接的氨基酸酯；

R⁴是单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药；

R²⁷是氢或C₁-C₆烷基；

R²⁹和R³⁰键合在一起以形成杂环的环；和

x是1、2或3，

或其药学上可接受的盐。

40.有效量的式Ie或式IIe的化合物在制备用于治疗需要的主体中HCV以外的RNA病毒的感染的药物中的用途：

其中：

Y是NR¹R²；

R¹是甲基；

R³独立地选自氢、

二磷酸酯、三磷酸酯、羰基连接的氨基酸或-C(O)R^3C；

R^3A选自O^-、OH、-O-芳基、-O-杂芳基和杂环基；

R^3B选自O^-、OH、N-连接的氨基酸和N-连接的氨基酸酯；

R⁴是单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药；

R²⁷是氢或C₁-C₆烷基；

R²⁹和R³⁰键合在一起以形成杂环的环；和

x是1、2或3，

或其药学上可接受的盐。

41.如第39或40项的用途，其中R²是氢。

42.如第41项的用途，其中R³是氢。

43.如第42项的用途，其中所述稳定的磷酸酯前药是氨基磷酸酯。

44.如第39或40项的用途，其中R²是环丙基。

45.如第39或40项的用途，其中所述化合物具有式IIIe或IVe：

或其药学上可接受的盐；

其中：

R⁷是氢、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、杂芳基、杂环基或芳基；

R⁸是氢或C_1-6烷基；

R¹⁰是氢、C_1-6烷基、C1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、杂环烷基、氨酰基、芳基、杂芳基、芳基或杂芳基；

R¹¹是C_1-6烷基、环烷基、C_2-6炔基、C_2-6烯基或酰基；和

R³和R²²如第39项中定义。

46.如第38或45项的用途，其中R²是氢。

47.如第38或45项的用途，其中

R⁷是芳基；

R⁸是氢；

R^9a和R^9b独立地选自甲基和氢；和

R¹⁰是烷基。

48.如第47项的用途，其中

R⁷是苯基；

R⁸是氢；

R^9a和R^9b独立地选自甲基和氢；和

R¹⁰是异丙基。

49.如第31-48项任一项的用途，其中所述病毒选自混合病毒科、双RNA病毒科、产黄青霉病毒科、囊状噬菌体科、内源RNA病毒科、低毒性病毒科、巨大双分RNA病毒科、分体病毒科、小双RNA病毒科、Quadriviridae、呼肠孤病毒科和单分病毒科。

50.如第31-48项任一项的用途，其中所述病毒来自所述黄病毒科。

51.如第31-48项任一项的用途，其中所述病毒选自登革热、西尼罗河热、黄热病、寨卡病毒、BVDV和边界病病毒。

52.如第51项的用途，其中所述病毒是登革热。

53.如第51项的用途，其中所述病毒是黄热病。

54.如第31-53项任一项的用途，其中所述主体是人。

55.式V的化合物：

式V

或其药学上可接受的盐；

其中：

Q是CHR⁶⁵；

R³独立地选自氢、

二磷酸酯、三磷酸酯、羰基连接的氨基酸或-C(O)R^3C；

R^3A选自O^-、OH、-O-芳基、-O-杂芳基和杂环基；

R^3B选自O^-、OH、N-连接的氨基酸和N-连接的氨基酸酯；

R⁴是单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药；

R⁶²是氢、CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃或乙炔基；

R⁶³是氢、氟、氯、溴、N₃、NH₂、CN或OR³；

R⁶⁵是C₁-C₃烷基或C_1-3卤代烷基；

R⁵⁰选自氢、NH₂和R²²；

R²⁷是氢或C₁-C₆烷基；

R²⁹和R³⁰键合在一起以形成杂环的环；和

x是1、2或3。

56.如第55项的化合物，其中所述化合物具有式Va、Vb、Vc或Vd：

或其药学上可接受的盐；

其中R³、R⁴、R⁵⁰和Q如第55项定义。

57.如第55项的化合物，其中所述化合物具有式Ve：

或其药学上可接受的盐；

其中：

R³、R⁴、R⁵⁰和Q如第55项定义。

58.如第57项的化合物，其中Q是CHR⁶⁵和R⁶⁵是甲基。

59.如第57项的化合物，其中R⁵⁰是氢。

60.如第57项的化合物，其中R³是氢。

61.如第57项的化合物，其中所述稳定的磷酸酯前药是氨基磷酸酯。

62.如第55项的化合物，其中所述化合物具有式Vf：

或其药学上可接受的盐；

其中：

R³、R⁴、R⁵⁰和Q如第55项中定义。

63.如第55项的化合物，其中所述化合物具有式VI：

或其药学上可接受的盐；

其中：

R⁷是氢、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、杂芳基、杂环基或芳基；

R⁸是氢或C_1-6烷基；

R¹¹是C_1-6烷基、环烷基、C_2-6炔基、C_2-6烯基或酰基；和

R³、R⁵⁰、R⁶²、R⁶³和Q如第55项中定义。

64.如第56项的化合物，其中所述化合物具有式VIa、VIb、VIc或VId：

或其药学上可接受的盐；

其中：

R⁷是氢、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、杂芳基、杂环基或芳基；

R⁸是氢或C_1-6烷基；

R¹¹是C_1-6烷基、环烷基、C_2-6炔基、C_2-6烯基或酰基；和

R³、R⁵⁰和Q如第55项中定义。

65.如第57项的化合物，其中所述化合物具有式VIe：

或其药学上可接受的盐；

其中：

R⁷是氢、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、杂芳基、杂环基或芳基；

R⁸是氢或C_1-6烷基；

R¹¹是C_1-6烷基、环烷基、C_2-6炔基、C_2-6烯基或酰基；和

R³、R⁵⁰和Q如第55项中定义。

66.如第62项的化合物，其中所述化合物具有式VIf：

或其药学上可接受的盐；

其中：

R⁷是氢、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、杂芳基、杂环基或芳基；

R⁸是氢或C_1-6烷基；

R¹¹是C_1-6烷基、环烷基、C_2-6炔基、C_2-6烯基或酰基；和

R³、R⁵⁰和Q如第55项中定义。

67.如第55项的化合物，其中所述化合物选自：

或其药学上可接受的盐。

68.一种药物组合物，其包含任选地在药学上可接受的载体中的有效量的第55-67项任一项的化合物。

69.一种方法，包括向被HCV以外的RNA病毒的感染的需要的主体施用第55-67项任一项的化合物。

70.如第69项的方法，其中所述病毒选自混合病毒科、双RNA病毒科、产黄青霉病毒科、囊状噬菌体科、内源RNA病毒科、低毒性病毒科、巨大双分RNA病毒科、分体病毒科、小双RNA病毒科、Quadriviridae、呼肠孤病毒科和单分病毒科。

71.如第69项的方法，其中所述病毒来自黄病毒科。

72.如第69项的方法，其中所述病毒选自登革热、西尼罗河热、黄热病、寨卡病毒、BVDV和边界病病毒。

73.如第72项的方法，其中所述病毒是登革热。

74.如第72项的方法，其中所述病毒是黄热病。

75.如第69-74项任一项的方法，其中所述主体是人。

76.有效量的第55-67项任一项的化合物用于治疗需要的主体中的HCV以外的RNA病毒的感染的用途。

77.有效量的第55-67项任一项的化合物在制备用于治疗需要的主体的HCV以外的RNA病毒的感染的药物中的用途。

78.如第76或77项的用途，其中所述病毒选自混合病毒科、双RNA病毒科、产黄青霉病毒科、囊状噬菌体科、内源RNA病毒科、低毒性病毒科、巨大双分RNA病毒科、分体病毒科、小双RNA病毒科、Quadriviridae、呼肠孤病毒科和单分病毒科。

79.如第76或77项的用途，其中所述病毒来自黄病毒科。

80.如第76或77项的用途，其中所述病毒选自登革热、西尼罗河热、黄热病、寨卡病毒、BVDV和边界病病毒。

81.如第80项的用途，其中所述病毒是登革热。

82.如第80项的用途，其中所述病毒是黄热病。

83.如第76-82项任一项的用途，其中所述主体是人。

具体实施方式

本文描述的本发明是本文所述的化合物及其用于治疗人或另一主体动物的RNA病毒感染或暴露的用途、方法和组合物，其包括施用任选地在药学上可接受的载体中的有效量的本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V或式VI的化合物或其药学上可接受的盐或前药。本文所述的化合物具有抗-RNA活性或代谢为表现出这种活性的化合物。在某些实施方案中，该方法包括施用式I、式II、式III、式IV、式V或式VI的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)中的丙型肝炎病毒属以外或HCV以外的单链RNA正链病毒的感染。在替代的实施方式中，提供了包括施用式I、式II、式III、式IV、式V或式VI的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)中的黄病毒科的单链RNA正链病毒(包括但不限于登革热病毒2和黄热病)感染的方法。在替代的实施方式中，提供了包括施用式I、式II、式III、式IV、式V或式VI的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)中的单链RNA负义病毒感染的方法。在替代的实施方式中，提供了包括施用式I、式II、式III、式IV、式V或式VI的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)中的双链RNA病毒感染的方法。

化合物和组合物也可以用于治疗与RNA病毒暴露相关或由其产生的病症。在一个实施方式中，化合物或包括该化合物的制剂也可以用于在RNA病毒抗体-或RNA病毒抗原-阳性的个体中预防性地防止或延迟临床疾病的进展。

特别地，已经发现2'-取代的-N⁶-甲基-2,6-二氨基嘌呤核苷酸以及2'-取代的-N⁶-二甲基-2,6-二氨基嘌呤核苷酸和如下所述的其它2'-取代的-N⁶-取代的嘌呤核苷酸的5’-稳定的磷酸酯前药或衍生物对于RNA病毒是高度活性的，例如，丙型肝炎病毒属以外的或HCV以外的RNA病毒。

除非另外指明，本文所述的化合物以β-D-构型提供。在替代的实施方式中，化合物以β-L-构型提供。同样，表现出手性的任何取代基基团可以以外消旋、对映体、非对映体形式或其任何混合物提供。在其中氨基磷酸酯、硫代氨基磷酸酯或其中磷表现出手性的其它稳定的磷前药作为R⁴稳定的磷酸酯前药使用时，它可以作为R或S手性磷衍生物或其混合物(包括外消旋混合物)提供。氨基磷酸酯或硫代氨基磷酸酯的氨基酸可以为D-或L-构型或其混合物，包括外消旋混合物。这些立体构型的所有组合包括在本文所述的本发明中。

本发明包括以下特征：

(a)如本文所述的式I-VI及其药学上可接受的盐和前药，其用于治疗或预防RNA病毒感染和，在一个实施方式中，丙型肝炎病毒属以外或HCV以外的病毒；

(b)式I-VI及其药学上可接受的盐和前药在制备用于治疗丙型肝炎病毒属以外或HCV以外的病毒的RNA病毒感染的药物中的用途；

(c)制备意图用于治疗RNA病毒感染(例如，丙型肝炎病毒属以外或HCV以外的病毒)的治疗用途的药物的方法，特征在于本文所述的式I-VI用于制备中；和

(d)包含有效主体治疗量的式I-VI或其药学上可接受的盐或前药以及药学上可接受的载体或稀释剂的药物制剂，其用于治疗丙型肝炎病毒属以外或HCV以外的RNA病毒。

I.本发明的2'-脱氧-2'-取代的-2-修饰的-N⁶-取代的嘌呤核苷酸

本发明的活性化合物是例如式I中描绘的那些，其可以以其药学上可接受的组合物、盐或前药提供：

其中：

Y是NR¹R²；

R¹是C₁-C₅烷基(包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基)、C₁-C₅卤代烷基(包括CH₂F、CH₂F、CF₃、CH₂CF₃、CF₂CH₃和CF₂CF₃)、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、-(C₀-C₂烷基)(C₃-C₆环烷基)、-(C₀-C₂烷基)(杂环基)、-(C₀-C₂烷基)(芳基)、-(C₀-C₂烷基)(杂芳基)、-OR²⁵、-C(O)R^3C(包括-C(O)CH₃、-C(O)CH₂CH₃、-C(O)CH(CH₃)₂、-C(O)OCH₃、-C(O)OC₂H₅、-C(O)OC₃H₇、-C(O)OC₄H₉和-C(O)OC₅H₁₁)、-C(S)R^3D或-SO₂R²⁸，其各自可以任选被取代；

R²是氢、任选取代的C₁-C₅烷基(包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基)、C₁-C₅卤代烷基(包括CHF₂、CH₂F、CF₃、CH₂CF₃和CF₂CF₃)、任选取代的-(C₀-C₂烷基)(C₃-C₆环烷基)、任选取代的-(C₀-C₂烷基)(杂环基)、任选取代的-(C₀-C₂烷基)(芳基)、任选取代的-(C₀-C₂烷基)(杂芳基)、-C(O)R^3C(包括-C(O)CH₃、-C(O)CH₂CH₃-C(O)CH(CH₃)₂、-C(O)OCH₃、-C(O)OC₂H₅、-C(O)OC₃H₇、-C(O)OC₄H₉和-C(O)OC₅H₁₁)、-C(S)R^3D或-SO₂R²⁸；和

其中R¹和R²的至少一个是甲基、CH₂F、CHF₂或CF₃；

R³是氢、

R^3C是烷基、烯基、炔基、-(C₀-C₂)(环烷基)、-(C₀-C₂)(杂环基)、-(C₀-C₂)(芳基)、-(C₀-C₂)(杂芳基)、-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(C₀-C₂)(环烷基)、-O-(C₀-C₂)(杂环基)、-O-(C₀-C₂)(芳基)或-O-(C₀-C₂)(杂芳基),，其各自可以任选被取代；

R⁴是单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或稳定的磷酸酯前药，包括但不限于氨基磷酸酯、硫代氨基磷酸酯或者在主体人或动物体内代谢为单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯的任何其它部分；或

R¹²是氢、CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃或乙炔基；和

R¹³是氢、氟、氯、溴、N₃、NH₂、CN或OR³；

其中当R¹²是甲基，R¹³是溴、氯、N₃、NH₂、CN或OR³。

稳定的磷酸酯前药是可以递送单、二或三磷酸酯的任何部分。

在替代的实施方式中，R¹和R²的至少一个是环丙基。

在替代的实施方式中，R¹和R²的至少一个是环戊基。

在另一实施方式中，本发明是有效量的式Ia的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中：

Y、R³和R⁴如上定义。

其中：

Y、R³和R⁴如上定义。

其中：

R³、R⁴、R⁶⁰、m和p如上定义。

其中：

Y、R³和R⁴如上定义。

其中：

Y、R³和R⁴如上定义。

在替代的实施方式中，本发明是有效量的式Ie的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中：

Y、R³和R⁴如上定义。

在另一实施方式中，本发明是有效量的式II的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中：

Y、R³、R⁴、R¹²、R¹³和R²²如上定义。

在另一实施方式中，本发明是有效量的式IIa的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中：

Y、R³、R⁴和R²²如上定义。

其中：

Y、R³、R⁴和R²²如上定义。

其中：

R³、R⁴、R²²、R⁶⁰、m和p如上定义。

其中：

Y、R³、R⁴和R²²如上定义。

其中：

Y、R³、R⁴和R²²如上定义。

在替代的实施方式中，本发明是有效量的式IIe的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中：

Y、R³、R⁴和R²²如上定义。

在另一实施方式中，本发明是有效量的式III的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中变量Y、R³、R⁷、R⁸、R^9a、R^9b、R¹⁰、R¹²和R¹³在本文中描述。

其中变量Y、R³、R⁷、R⁸、R^9a、R^9b和R¹⁰在本文中描述。

其中变量Y、R³、R⁷、R⁸、R^9a、R^9b和R¹⁰在本文中描述。

其中变量Y、R³、R⁷、R⁸、R^9a、R^9b、R¹⁰、R⁶⁰、m和p在本文中描述。

其中变量R³、R⁷、R⁸、R^9a、R^9b和R¹⁰在本文中描述。

其中变量Y、R³、R⁷、R⁸、R^9a、R^9b和R¹⁰在本文中描述。

其中变量Y、R³、R⁷、R⁸、R^9a、R^9b和R¹⁰在本文中描述。

在另一实施方式中，本发明是有效量的式V的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中：

R³、R⁴、R⁵⁰、R⁶²、R⁶³和Q如上定义。

在替代的实施方式中，本发明是有效量的式Va的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中：

R³、R⁴、R⁵⁰和Q如上定义。

在替代的实施方式中，本发明是有效量的式Vb的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中：

R³、R⁴、R⁵⁰和Q如上定义。

在替代的实施方式中，本发明是有效量的式Vc的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中：

R³、R⁴、R⁵⁰和Q如上定义。

在替代的实施方式中，本发明是有效量的式Vd的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中：

R³、R⁴、R⁵⁰和Q如上定义。

在替代的实施方式中，本发明是有效量的式Ve的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中：

R³、R⁴、R⁵⁰和Q如上定义。

在替代的实施方式中，本发明是有效量的式Vf的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中：

R³、R⁴、R⁵⁰和Q如上定义。

在替代的实施方式中，本发明是有效量的式VI的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中：

R³、R⁷、R⁸、R^9a、R^9b、R¹⁰、R⁵⁰、R⁶²和R⁶³和Q如上定义。

在替代的实施方式中，本发明是有效量的式VIa的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中：

R³、R⁷、R⁸、R^9a、R^9b、R¹⁰、R⁵⁰和Q如上定义。

在替代的实施方式中，本发明是有效量的式VIb的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中：

R³、R⁷、R⁸、R^9a、R^9b、R¹⁰、R⁵⁰和Q如上定义。

在替代的实施方式中，本发明是有效量的式VIc的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中：

R³、R⁷、R⁸、R^9a、R^9b、R¹⁰、R⁵⁰和Q如上定义。

在替代的实施方式中，本发明是有效量的式VId的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中：

R³、R⁷、R⁸、R^9a、R^9b、R¹⁰、R⁵⁰和Q如上定义。

在替代的实施方式中，本发明是有效量的式VIe的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中：

R³、R⁷、R⁸、R^9a、R^9b、R¹⁰、R⁵⁰和Q如上定义。

在替代的实施方式中，本发明是有效量的式VIf的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。

其中：

R³、R⁷、R⁸、R^9a、R^9b、R¹⁰、R⁵⁰和Q如上定义。

在典型的实施方案中，化合物是相对于对应核苷(即，处于天然存在的构型)的β-D异构体。在替代的实施方案中，化合物作为β-L异构体提供。化合物通常至少90％不含相对的对映异构体且可以是至少95％、96％、97％、98％、99％或甚至100％不含相对的对映异构体。除非另外说明，化合物至少90％不含相对的对映异构体。

β-D-2'-脱氧-2'-α-氟-2'-β-C-取代的-N⁶-取代的-2,6-二氨基嘌呤核苷酸的代谢

β-D-2'-脱氧-2'-α-氟-2'-β-乙炔基-N⁶-甲基-2,6-二氨基嘌呤核苷氨基磷酸酯的代谢涉及5’-单磷酸酯的产生和随后N⁶-甲基-2,6-二氨基嘌呤碱基的同化以产生作为5’-单磷酸酯的β-D-2'-脱氧-2'-α-氟-2'-β-乙炔基鸟嘌呤核苷。单磷酸酯然后进一步同化为活性物质，5’-三磷酸酯。β-D-2'-脱氧-2'-α-氟-2'-β-乙炔基-N⁶-甲基-2,6-二氨基嘌呤核苷氨基磷酸酯的代谢途径图示在方案1中。

β-D-2'-脱氧-2'-α-氟-2'-β-乙炔基-N⁶-二甲基-2,6-二氨基嘌呤核苷酸的代谢涉及β-D-2'-脱氧-2'-α-氟-2'-β-乙炔基-N⁶-二甲基-2,6-二氨基嘌呤核苷三磷酸酯的形成以及相应鸟嘌呤核苷三磷酸酯的生成。这些代谢途径图示在以下方案2和3中。

方案2

方案3

稳定的磷酸酯前药

稳定的磷酸酯前药是可以体内递送单、二或三磷酸酯的部分。例如,McGuigan在US专利No.:8,933,053；8,759,318；8,658,616；8,263,575；8,119,779；7,951,787和7,115,590中公开了氨基磷酸酯。Alios在通过引用并入本文的US 8,895,723和8,871,737中公开了硫代氨基磷酸酯。Alios也在通过引用并入本文的US专利No.8,772,474中公开环状核苷酸。Idenix在通过引用并入本文的WO 2013/177219中公开环状氨基磷酸酯和氨基磷酸酯/SATE衍生物。Idenix在通过引用并入本文的WO 2013/039920中公开了取代的羰酰氧基甲基氨基磷酸酯化合物。Hostetler公开了脂质磷酸酯前药，参见例如，通过引用并入本文的US7,517,858。Hostetler公开了膦酸酯前药的脂质缀合物，参见例如，US 8,889,658；8,846,643；8,710,030；8,309,565；8,008,308和7,790,703。Emory University在通过引用并入本文的WO 2014/124430中公开了核苷酸鞘脂和脂质衍生物。RFS Pharma在WO 2010/091386中公开了嘌呤核苷单磷酸酯前药。Cocrystal Pharma Inc.在通过引用并入本文的US专利No.:9,173,893中公开了嘌呤核苷单磷酸酯前药。HepDirect^TM技术公开在文章"Design,Synthesis,and Characterization of a Series of Cytochrome P(450)3A-ActivatedProdrugs(HepDirect Prodrugs)Useful for Targeting Phosph(on)ate-Based Drugs tothe Liver,"(J.Am.Chem.Soc.126,5154-5163(2004)中。另外的磷酸酯前药包括，但不限于磷酸酯，3’,5’-环状磷酸酯，包括CycloSAL,SATE衍生物(S-酰基-2-硫酯)和DTE(二硫代二乙基)前药。公开非限制性实例的文献综述参见：A.Ray和K.Hostetler,“Application ofkinase bypass strategies to nucleoside antivirals,”Antiviral Research(2011)277-291；M.Sofia,“Nucleotide prodrugs for HCV therapy,”Antiviral Chemistry andChemotherapy 2011；22-23-49及S.Peyrottes等,“SATE Pronucleotide Approaches:AnOverview,”Mini Reviews in Medicinal Chemistry 2004,4,395。在一个实施方式中，任何这些专利文档或文献中描述的5’-前药可以用于所提供化合物的R⁴位中。

在一个替代的实施方案中，稳定的磷酸酯前药包括但不限于U.S.专利No.9,173,893和U.S.专利No.8,609,627(其通过引用并入本文)中描述的那些，包括制备方法。例如，式I、式II、式III、式IV、式V和式VI的5’-前药可以通过以下基团代表：

在替代的实施方案中，式I-VI的3’,5’-前药可以通过以下基团代表：

其中：

当手性存在于磷中心处时，它完全或部分地是R_p或S_p或者其任何混合物。

Z是O或S；

R³³选自OR³⁴、

及衍生的脂肪醇(例如，但不限于：亚油基

油烯基

)，

其中R³⁴、R³⁵和R³⁶如下定义；

R³¹和R³²，当体内施用时，能够提供核苷单磷酸酯或硫代单磷酸酯，其在生物系统中对于6-NH₂脱氨可以是或不是部分或完全抗性的。代表性的R³¹和R³²独立地选自：

(a)OR³⁴，其中R³⁴选自H、Li、Na、K、苯基和吡啶基；苯基和吡啶基被一至三个独立地选自(CH₂)_0-6CO₂R³⁷和(CH₂)_0-6CON(R³⁷)₂的取代基取代；

R³⁷独立地为H、C_1-20烷基、衍生自脂肪醇(如油醇、二十八醇、三十烷醇、亚油醇等)的碳链或用低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C_3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基如苯基、杂芳基如吡啶基、取代的芳基或取代的杂芳基取代的C_1-20烷基；其中取代基是C_1-5烷基或用低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C_3-10环烷基或杂烷基取代的C_1-5烷基；

(b)

(c)D-氨基酸或L-氨基酸的酯

其中R³⁶限制于天然L-氨基酸中存在的那些侧链，和

R³⁵是H、C_1-20烷基、衍生自脂肪醇(如油醇、二十八醇、三十烷醇、亚油醇等)的碳链或用低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C_3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基如苯基、杂芳基如吡啶基、取代的芳基或取代的杂芳基取代的C_1-20烷基；其中取代基是C_1-5烷基或用低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C_3-10环烷基或杂烷基取代的C_1-5烷基；

(d)R³¹和R³²可以一起形成环，

其中R³⁸是H、C_1-20烷基、C_1-20烯基、衍生自脂肪醇的碳链(如油醇、二十八醇、三十烷醇、亚油醇等)或用低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C_3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基如苯基、杂芳基如吡啶基、取代的芳基或取代的杂芳基取代的C_1-20烷基；其中取代基是C_1-5烷基或用低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C_3-10环烷基或杂烷基取代的C_1-5烷基，

(e)R³¹和R³²可以一起形成选自以下的环：

其中R³⁹是O或NH；和

R⁴⁰选自H、C_1-20烷基、C_1-20烯基、衍生自脂肪酸(如油酸、亚油酸等等)的碳链和用低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C_3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基如苯基、杂芳基如吡啶基、取代的芳基或取代的杂芳基取代的C_1-20烷基；其中取代基是C_1-5烷基或用低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C_3-10环烷基或杂烷基取代的C_1-5烷基。

化合物可以例如通过制备5′-OH类似物，然后将它们转化为单磷酸酯类似物来制备。

实施方案

在特定实施方案中：

(i)在式Ia中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是氢，R³是氢，R⁴是稳定的磷酸酯前药；

(ii)在式Ia中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是氢，R³是氢，和R⁴是稳定的硫代磷酸酯前药；

(iii)在式Ia中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是氢，R³是氢，和R⁴是氨基磷酸酯；

(iv)在式Ia中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是氢，R³是氢，和R⁴是硫代氨基磷酸酯；

(v)在式Ia中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是氢，R³是氢，和R⁴是单磷酸酯；

(vi)在式Ia中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是氢，R³是氢，和R⁴是二磷酸酯；

(vii)在式Ia中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是氢，R³是氢，和R⁴是三磷酸酯；

(viii)在式Ia中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是甲基，R³是氢，R⁴是稳定的磷酸酯前药；

(ix)在式Ia中，Y是NR¹R²,R¹是甲基，R²是甲基，R³是氢，和R⁴是稳定的硫代磷酸酯前药；

(x)在式Ia中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是甲基，R³是氢，和R⁴是氨基磷酸酯；

(xi)在式Ia中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是甲基，R³是氢，和R⁴是硫代氨基磷酸酯；

(xii)在式Ia中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是甲基，R³是氢，和R⁴是单磷酸酯；

(xiii)在式Ia中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是甲基，R³是氢，和R⁴是二磷酸酯；

(xiv)在式Ia中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是甲基，R³是氢，和R⁴是三磷酸酯；

(xv)在式Ia中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是环丙基，R³是氢，R⁴是稳定的磷酸酯前药；

(xvi)在式Ia中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是环丙基，R³是氢，和R⁴是稳定的硫代磷酸酯前药；

(xvii)在式Ia中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是环丙基，R³是氢，和R⁴是氨基磷酸酯；

(xviii)在式Ia中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是环丙基，R³是氢，和R⁴是硫代氨基磷酸酯；

(xix)在式Ia中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是环丙基，R³是氢，和R⁴是单磷酸酯；

(xx)在式Ia中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是环丙基，R³是甲基，和R⁴是二磷酸酯；

(xxi)在式Ia中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是环丙基，R³是氢，和R⁴是三磷酸酯；

(xxii)在式Ia中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是丙基，R³是氢，R⁴是稳定的磷酸酯前药；

(xxiii)在式Ia中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是丙基，R³是氢，和R⁴是稳定的硫代磷酸酯前药；

(xxiv)在式Ia中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是丙基，R³是氢，和R⁴是氨基磷酸酯；

(xxv)在式Ia中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是丙基，R³是氢，和R⁴是硫代氨基磷酸酯；

(xxvi)在式Ia中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是丙基，R³是氢，和R⁴是单磷酸酯；

(xxvii)在式Ia中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是丙基，R³是氢，和R⁴是二磷酸酯；

(xxviii)在式Ia中，Y是NR¹R²，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是丙基，R³是氢，和R⁴是三磷酸酯；

(xxix)在式Ia中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是乙基，R³是氢，R⁴是稳定的磷酸酯前药；

(xxx)在式Ia中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是乙基，R³是氢，和R⁴是稳定的硫代磷酸酯前药；

(xxxi)在式Ia中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是乙基，R³是氢，和R⁴是氨基磷酸酯；

(xxxii)在式Ia中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是乙基，R³是氢，和R⁴是硫代氨基磷酸酯；

(xxxiii)在式Ia中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是乙基，R³是氢，和R⁴是单磷酸酯；

(xxxiv)在式Ia中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是乙基，R³是氢，和R⁴是二磷酸酯；

(xxxv)在式Ia中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是乙基，R³是氢，和R⁴是三磷酸酯；

(xxxvi)在式Ib中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是甲基，R³是氢，R⁴是稳定的磷酸酯前药；

(xxxvii)在式Ib中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是甲基，R³是氢，和R⁴是稳定的硫代磷酸酯前药；

(xxxviii)在式Ib中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是甲基，R³是氢，和R⁴是氨基磷酸酯；

(xxxix)在式Ib中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是甲基，R³是氢，和R⁴是硫代氨基磷酸酯；

(xl)在式Ib中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是甲基，R³是氢，和R⁴是单磷酸酯；

(xli)在式Ib中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是甲基，R³是氢，和R⁴是二磷酸酯；

(xlii)在式Ib中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是甲基，R³是氢，和R⁴是三磷酸酯；

(xliii)在式Ib中，Y是NR¹R²,R¹是甲基，R²是氢，R³是氢，R⁴是稳定的磷酸酯前药；

(xliv)在式Ib中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是氢，R³是氢，和R⁴是稳定的硫代磷酸酯前药；

(xlv)在式Ib中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是氢，R³是氢，和R⁴是氨基磷酸酯；

(xlvi)在式Ib中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是氢，R³是氢，和R⁴是硫代氨基磷酸酯；

(xlvii)在式Ib中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是氢，R³是氢，和R⁴是单磷酸酯；

(xlviii)在式Ib中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是氢，R³是氢，和R⁴是二磷酸酯；

(xlix)在式Ib中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是氢，R³是氢，和R⁴是三磷酸酯；

(l)在式Ib中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是环丙基,R³是氢，R⁴是稳定的磷酸酯前药；

(li)在式Ib中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是环丙基,R³是氢，和R⁴是稳定的硫代磷酸酯前药；

(lii)在式Ib中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是环丙基，R³是氢，和R⁴是氨基磷酸酯；

(liii)在式Ib中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是环丙基，R³是氢，和R⁴是硫代氨基磷酸酯；

(liv)在式Ib中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是环丙基，R³是氢，和R⁴是单磷酸酯；

(lv)在式Ib中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是环丙基，R³是甲基，和R⁴是二磷酸酯；

(lvi)在式Ia中，Y是NR¹R²，R¹是甲基，R²是环丙基，R³是氢，和R⁴是三磷酸酯。

在以上任一的替代实施方案中，化合物具有R²²取代基。在这些具体实施方案的一些中，R²²是F、酰胺或氨基甲酸酯。在以上实施方案的其它具体方面中，R²²是氯、溴、氰基、叠氮基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和正戊基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、乙烯基、烯丙基、1-丁炔基、2-丁炔基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-(CH₂)-环丙基、-(CH₂)-环丁基、-(CH₂)-环戊基、-(CH₂)-环己基、氮杂环丙烷、氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、硫杂环戊烷、吡唑烷、哌啶、氧丙烷、硫化环戊烷、-(CH₂)-氮杂环丙烷、-(CH₂)-氧杂环丙烷、-(CH₂)-硫杂环丙烷、-(CH₂)-氮杂环丁烷、-(CH₂)-氧杂环丁烷、-(CH₂)-硫杂环丁烷、-(CH₂)-吡咯烷、-(CH₂)-四氢呋喃、-(CH₂)-硫杂环戊烷、-(CH₂)-吡唑烷、-(CH₂)-哌啶、-(CH₂)-氧丙烷、-(CH₂)-硫化环戊烷、苯基、吡啶基、-ONHC(＝O)OCH₃、-ONHC(＝O)OCH₂CH₃、-NHOH、NHOCH₃、-OCH₃、OC₂H₅、-OPh、OCH₂Ph、-SCH₃、-SC₂H₅、-SPh、SCH₂Ph、-NH(CH₂)₂NH₂、-NH(CH₂)₂N(CH₃)₂、-NHNH₂、-NHNHCH₃、-N＝NH、-N＝NCH₃、-N＝NCH₂CH₃、-NHC(O)NHNH₂、-NHC(S)NHNH₂、-C(O)NHNH₂、-NHSO₂CH₃、-NHSO₂CH₂CH₃、-SO₂NHCH₃、-SO₂N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-CO₂CH₃、-CO₂CH₂CH₃、-CO₂Ph、CO₂CH₂Ph、-SO₂CH₃、-SO₂CH₂CH₃、-SO₂Ph、-SO₂CH₂Ph、

-P(O)H(OH)、-P(O)H(OCH₃)、-P(O)(OH)(OH)、-P(O)(OH)(OCH₃)、-P(O)(OCH₃)(OCH₃)、-P(O)(OH)(NH₂)、-P(O)(OH)(NHCH₃)、-P(O)(OH)N(CH₃)₂、-NHC(O)CH₃、-NHC(O)CH₂CH₃、-NHC(O)CH(CH₃)₂、-NHC(O)OCH₃、-NHC(O)OCH₂CH₃、-NHC(O)OCH(CH₃)₂、-NHC(O)OCH₂CH₂CH₃、-NHC(O)OCH₂CH₂CH₂CH₃或-NHC(O)OCH₂CH₂CH₂CH₂CH₃；

在化合物(i)至(lvi)的替代实施方案中，L-核苷用于式I-VI中。

在替代的实施方案中，式I的R¹²变量是CH₂F。

在替代的实施方案中，式I的R¹²变量是CHF₂。

在替代的实施方案中，式I的R¹²变量是CF₃。

在一个实施方式中，提供了有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。式I的化合物的非限制性实例包括：

在替代的实施方式中，提供了有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。式I的化合物的另外的非限制性实例包括：

在一个实施方式中，提供了有效量的式III的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。式III的非限制性实例包括但不限于：

在替代的实施方式中，提供了有效量的式III的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。式III的另外的非限制性实例包括但不限于：

在一个实施方式中，提供了有效量的式III的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。式III的硫代氨基磷酸酯的非限制性实例包括但不限于：

在替代的实施方式中，提供了有效量的式III的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。式III的硫代氨基磷酸酯的另外的非限制性实例包括但不限于：

在一个实施方式中，提供了有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。式I的稳定的磷酸酯前药的非限制性实例说明如下：

在一个实施方式中，提供了有效量的式II的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。式II化合物的非限制性实例包括：

在替代的实施方式中，提供了有效量的式V的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。式V的化合物的非限制性实例包括：

在一个实施方式中，提供了有效量的式VI的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。式VI的化合物的非限制性实例包括：

在一些实施方案中，R³是H和R⁴是

在一些实施方案中，R³是H和R⁴是

在一些实施方案中，R³是H和R⁴是

在一些实施方案中，R³是H和R⁴是

在一些实施方案中，R³是H和R⁴是

在一些实施方案中，R³是H和R⁴是

在一些实施方案中，R¹是CH₃，R²是H，R³是H和R⁴是

在一些实施方案中，R¹是CH₃，R²是H，R³是H和R⁴是

在一些实施方案中，R¹是CH₃，R²是H，R³是H和R⁴是

在一些实施方案中，R¹是CH₃，R²是CH₃，R³是H和R⁴是

在一些实施方案中，R¹是CH₃，R²是CH₃，R³是H和R⁴是

在一些实施方案中，R¹是CH₃，R²是CH₃，R³是H和R⁴是

在一些实施方案中，R¹是环丙基，R²是CH₃，R³是H和R⁴是

在一些实施方案中，R¹是环丙基，R²是CH₃，R³是H和R⁴是

在一些实施方案中，R¹是环丙基，R²是CH₃，R³是H和R⁴是

在一个实施方式中，有效量的式III的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗需要的主体(包括人)的RNA病毒感染的用途。式III的非限制性实例包括但不限于：

II.定义

使用下述术语描述本发明。当术语在本文中没有特别地定义的情况下，该术语被在上下文中应用该术语描述本发明的普通技术人员赋予本领域公认的含义。

术语“烷基”在其上下文中应当指直链或支链完全饱和的烃基或烷基，其可以任选地被取代(例如，被卤素(包括F)取代)。例如，烷基可以具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子(即，C₁-C₈烷基)，1、2、3、4、5或6个碳原子(即，C₁-C₆烷基)或1至4个碳原子(即，C₁-C₄烷基)。合适的烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基和2,3-二甲基丁基。

术语“烯基”指包含在相邻碳原子之间的至少一个双键和如类似于本文另外所述的烷基的结构的非芳香烃基。例如，烯基基团可以具有2至8个碳原子(即，C₂-C₈烯基)或2至4个碳原子(即，C₂-C₄烯基)。合适的烯基基团的实例包括，但不限于乙烯基(ethenyl)或乙烯基(vinyl)(-CH＝CH₂)、烯丙基(-CH₂CH＝CH₂)、1-丁烯基(-C＝CH-CH₂CH₃)和2-丁烯基(-CH₂CH＝CHCH₂)。烯基基团可以任选地如本文所述被取代。

术语“炔基”指包含在相邻碳原子之间的至少一个三键和类似于如本文另外所述的烷基的结构的非芳香烃基。例如，炔基基团可以具有2至8个碳原子(即，C₂-C₈炔)或2至4个碳原子(即，C₂-C₄炔基)。炔基基团的实例包括，但不限于乙炔(acetylenic)基团或乙炔基(ethynyl)和炔丙基。炔基基团可以任选地如本文所述的被取代。

术语“酰基”指其中所述羰基部分键合于R的-C(O)R部分，例如-C(O)烷基。R可以选自烷氧基、烷基、环烷基、低级烷基(即，C₁-C₄)；烷氧基烷基，包括甲氧基甲基；芳烷基，包括苄基；芳氧基烷基-如苯氧基甲基；芳基，包括苯基，其任选地被卤素、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基取代。在一个实施方案中，术语“酰基”指单、二或三磷酸酯。

术语“低级酰基”指其中羰基部分为低级烷基(即，C₁-C₄)的酰基基团。

术语“烷氧基”指基团-OR’，其中-OR’为-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(C₀-C₂)(环烷基)、-O-(C₀-C₂)(杂环基)、-O-(C₀-C₂)(芳基)或-O-(C₀-C₂)(杂芳基)，其各自可以任选地被取代。

术语“氨基”指基团-NH₂。

术语“氨基酸”或“氨基酸残基”指D-或L-天然或非天然存在的氨基酸。代表性的氨基酸尤其包括但不限于丙氨酸、β-丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸等。

术语“叠氮基”指基团-N₃。

术语“芳基”或“芳香族”在上下文中指取代的(如本文别处所述的)或未取代的具有单环(例如，苯基或苄基)或稠环(例如，萘基、蒽基、菲基等)的一价芳香族基团，并且可以在环上任何可获得的稳定的位置或如所呈现的化学结构中以其它方式指示的结合到根据本发明的化合物。芳基基团可以如本文所述任选地被取代的。

“环烷基”、“碳环”或“碳环基”指作为单环的具有3至7个碳原子的饱和的(即，环烷基)或部分不饱和的(例如，环烯基、环二烯基等)环。单环碳环具有3至7个环原子，再更通常5或6个环原子。环烷基基团的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、l-环己-1-烯基、l-环己-2-烯基和1-环己-3-烯基。

术语“氰基”指基团-CN。

术语“卤素”或“卤代”指氯、溴、氟或碘。

杂芳基环系统尤其为环(单环的)中具有一个或多个氮、氧或硫原子的饱和的或不饱和的环，包括但不限于咪唑、呋喃基(furyl)、吡咯、呋喃基(furanyl)、噻吩、噻唑、吡啶、嘧啶、嘌呤、吡嗪、三唑、噁唑，或稠环系统如吲哚、喹啉等，其可如上所述任选地被取代。杂芳基基团尤其包括含氮杂芳基基团，例如吡咯、吡啶、吡啶酮、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡唑、咪唑、三唑、三嗪、四唑、吲哚、异吲哚、吲嗪、嘌呤、吲唑、喹啉、异喹啉、喹嗪、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咪唑并吡啶、咪唑并三嗪、吡嗪并哒嗪、吖啶、菲啶、咔唑、咔唑啉、萘嵌间二氮杂苯、菲咯啉、phenacene、噁二唑、苯并咪唑、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶和吡啶并嘧啶；含硫芳香族杂环如噻吩和苯并噻吩；含氧芳香族杂环如呋喃、吡喃、环五吡喃(cyclopentapyran)、苯并呋喃和异苯并呋喃；及包括两个或多个选自氮、硫和氧的杂原子的芳香族杂环，例如噻唑、噻二唑、异噻唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、吩噻嗪、异噁唑、呋咱、吩噁嗪、吡唑并噁唑、咪唑并噻唑、噻吩并呋喃、呋喃并吡咯、吡啶并噁嗪(pyridoxazine)、呋喃并吡啶、呋喃并嘧啶、噻吩并嘧啶和噁唑等，其全部可以任选地被取代。

术语“杂环(heterocycle)”或“杂环基(heterocyclo)”指包含至少一个杂原子(即O、N或S)，并且可以是芳香族(杂芳基)或非芳香族的环状基团。本发明中使用的示例性的非芳香族杂环基团尤其包括，例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、咪唑啉基、吡唑烷基、咪唑烷基、吗啉基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、氧硫杂环戊基、吡啶酮、2-吡咯烷酮、乙烯脲、1,3-二氧戊环、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、邻苯二甲酰亚胺和琥珀酰亚胺等，其全部可以任选地被取代。

术语“羟基"指基团-OH。

术语“硝基"指基团-NO₂。

术语"药学上可接受的盐"或"前药"在整个说明书中用于描述2'-取代的-N⁶-取代的嘌呤核苷酸的任何药学上可接受的形式(例如，酯、氨基磷酸酯、硫代氨基磷酸酯、磷酸酯、酯的盐或相关组)，其在施用至患者时，提供期望的活性化合物。药学上可接受的盐的实例为与酸(其形成生理学可接受的阴离子)形成的有机加成盐，例如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐。也可以形成合适的无机盐，包括硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。药学上可接受的盐可以使用本领域熟知的标准方法获得，例如通过使足够碱性的化合物如胺与提供生理可接受的阴离子的合适的酸反应。也可以制备羧酸的碱金属(例如，钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐。

“药学上可接受的前药”指在宿主中代谢(例如水解或氧化)以形成本发明的化合物的化合物。前药的典型实例包括在活性化合物的功能部分上具有生物学不稳定的保护基的化合物。前药包括可以氧化、还原、胺化、脱氨、羟基化、脱羟基、水解、脱水、烷基化、去烷基、酰化、脱酰基、磷酸化、去磷酸化、硫代氨基磷酸化、脱硫代氨基磷酸化、氨基磷酸化或脱氨基磷酸化以产生活性化合物的化合物。本发明的化合物具有针对RNA病毒的抗病毒活性，或者代谢为显示出这样的活性的化合物。2'-取代的-N⁶-取代的嘌呤核苷也可以作为5’-磷酸醚脂质、二氨基磷酸酯、3’,5’-环状氨基磷酸酯、3’,5’-环状硫代氨基磷酸酯、DTE缀合物、混合的氨基磷酸酯-SATE衍生物或“SATE”衍生物施用。

术语“膦酸”指基团-P(O)(OH)₂。

在一个实施方式中，术语嘌呤或嘧啶碱基包括，但不限于腺嘌呤、N⁶-烷基嘌呤、N⁶-酰基嘌呤(其中酰基为-C(O)烷基、-C(O)(芳基)C₀-C₄烷基或-C(O)(C₀-C₄烷基)芳基)、N⁶-苄基嘌呤、N⁶-卤代嘌呤、N⁶-乙烯基嘌呤、N⁶-炔基嘌呤、N⁶-酰基嘌呤、N⁶-羟烷基嘌呤、N⁶-硫代烷基嘌呤、N²-烷基嘌呤、N²-烷基-6-硫代嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、6-氮杂嘧啶(包括6-氮杂胞嘧啶)、2-和/或4-巯基嘧啶、尿嘧啶、5-卤代尿嘧啶(包括5-氟尿嘧啶)、C⁵-烷基嘧啶、C⁵-苄基嘧啶、C⁵-卤代嘧啶、C⁵-乙烯基嘧啶、C⁵-炔基嘧啶、C⁵-酰基嘧啶、C⁵-羟烷基嘌呤、C⁵-酰氨基嘧啶、C⁵-氰基嘧啶、C⁵-硝基嘧啶、C⁵-氨基嘧啶、N²-烷基嘌呤、N²-烷基-6-硫代嘌呤、5-氮杂胞苷基、5-氮杂尿苷基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基和吡唑并-嘧啶基。嘌呤碱基包括但不限于鸟嘌呤、腺嘌呤、次黄嘌呤、2,6-二氨基嘌呤和6-氯嘌呤。碱基上的功能化氧和氮基团可以根据需要或期望时进行保护。合适的保护基是本领域技术人员熟知的，且包括苄基、三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、烷基和酰基基团如乙酰基和丙酰基；甲烷磺酰基和对-甲苯磺酰基。或者，嘌呤或嘧啶碱基可以任选地被取代，使得其形成其可以在体内切割的可用的前药。合适的取代基的实例包括酰基部分。

术语“取代的”或“任选取代的”指可以具有至少一个另外的取代基的部分，所述取代基包括但不限于卤素(F、Cl、Br、I)、OH、苯基、苄基、N₃、CN、酰基、烷基(包括甲基)、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基(包括CHF₂、CH₂F和CF₃)等。在一个实施方案中，术语“取代的”或“任选取代的”指可以具有至少一个另外的取代基的部分，所述取代基包括但不限于叠氮基、氰基、卤素(氟、氯、溴或碘)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、-NH(C₁-C₆未取代的烷基)、-NH(C₁-C₆取代的烷基)、-NH-(C₀-C₂烷基)(C₃-C₈环烷基)、-NH-(C₀-C₂烷基)(C₃-C₈杂环基)、-NH-(C₀-C₂烷基)(芳基)、-N(C₁-C₆未取代的烷基)₂、-N(C₁-C₆未取代的烷基)(C₁-C₆取代的烷基)、-N(C₁-C₆取代的烷基)₂、-NH-(C₀-C₂烷基)(C₃-C₈环烷基)、-NH-(C₀-C₂烷基)(C₃-C₈杂环)、-NH-(C₀-C₂烷基)(芳基)、酰基、硝基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯、膦酸酯或硫醇。

由式R¹⁴S(O)₂OR¹⁵表示的术语“磺酸酯”包括其中R¹⁴为烷基、卤代烷基、芳烷基或芳基，R¹⁵为烷基、芳基或芳烷基。

术语“磺酸”指基团-SO₂OH。

术语“硫醇”指基团-SH。

如本文使用的术语“氮-保护基”指共价连接于氮，且当适合时可以被除去且通常用氢替代的部分。例如，氮保护基可以是在施用至主体后在体内除去、在体外由细胞除去或可以在制备过程期间被除去的基团。可用于本发明的合适的氮-保护基为由Greene和Wuts在Protective Groups in Organic Synthesis(1991)New York,John Wiley and Sons,Inc.中描述的。

如本文使用的术语“氧-保护基”指共价连接于氧，且当适合时其可以被除去且通常用氢替代的部分。例如，氧-保护基可以是在施用于主体后在体内除去、在体外由细胞除去或可以在制备过程期间被除去的基团。用于本发明的合适的氧-保护基为由Greene和Wuts在Protective Groups in Organic Synthesis(1991)New York,John Wiley andSons,Inc.中描述的。

“磷酸酯(phosphate)”指基团-OP(O)(OH)₂。

除非另有说明，“磷酸酯(phosphate ester)”指单、二和三磷酸酯。

术语“磷酸酰胺酯(phosphoamidate)”、“氨基磷酸酯(phosphoramidate)”或“氨基磷酸盐(phosphoroamidate)”为具有结合至三个氧基团的磷和胺(其可以任选地被取代)的部分。可用于本发明的合适的氨基磷酸酯由Madela、Karolina和McGuigan在2012,“Progress in the development of anti-hepatitis C virus nucleoside andnucleotide prodrugs”,Future Medicinal Chemistry 4(5),第625-650页10:1021/jm300074y，以及Dominique、McGuigan和Balzarini在2004,“Aryloxy PhosphoramidateTriesters as Pro-Tides”,Mini Reviews in Medicinal Chemistry 4(4),第371-381页中描述的。可用于本发明的另外的氨基磷酸酯在美国专利号5,233,031、7,115,590、7,547,704、7,879,815、7,888,330、7,902,202、7,951,789、7,964,580、8,071,568；8,148,349、8,263,575、8,324,179、8,334,270、8,552,021、8,563,530、8,580,765、8,735,372、8,759,318；EP 2120565；EP 1143995；6,455,513；和8,334,270中描述的。其它氨基磷酸酯在本发明的背景中所描述的核苷专利中描述。

用于本发明的氨基磷酸酯基团包括具有以下结构的那些：

用于本发明的另外的氨基磷酸酯包括具有以下结构的那些：

其中：

R^P1是任选取代的直链、支链或环状烷基或任选取代的芳基、杂芳基或杂环基或者其关联的组合；和

R^P2是-NR^N1R^N2基团或B’基团；

其中：

R^N1和R^N2各自独立地是H、C_1-8烷基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₄烷基-、(芳基)C₀-C₄烷基-、(C₃-C₆杂环)C₀-C₄烷基-或(杂芳基)C₀-C₄烷基-；其可以任选被取代；或

R^N1和R^N2以及它们连接的氮原子结合以形成3-7元杂环；

B’是

基团；

其中：

R¹⁶是氢、(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₈)烯基、(C₂-C₈)炔基、(C₃-C₈环烷基)C₀-C₄烷基-、(芳基)C₀-C₄烷基-、(C₃-C₆杂环)C₀-C₄烷基-、(杂芳基)C₀-C₄烷基-或氨基酸的侧链，例如通常选自以下的氨基酸(如本文别处描述的)的侧链：丙氨酸、β-丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸(通常R¹⁶为氢、甲基、异丙基或异丁基)；

R¹⁷是氢、(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₈)烯基、(C₂-C₈)炔基、(C₃-C₈环烷基)C₀-C₄烷基-、(芳基)C₀-C₄烷基-、(C₃-C₆杂环)C₀-C₄烷基-、(杂芳基)C₀-C₄烷基-或氨基酸的侧链，例如通常选自以下的氨基酸(如本文别处描述的)的侧链：丙氨酸、β-丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸(通常R¹⁷为氢、甲基、异丙基或异丁基)；

R¹⁸是氢或C₁-C₃烷基；或

R¹⁶和R¹⁷可以形成(C₃-C₇)杂烷基或(C₃-C₇)杂环基团；或

R¹⁸和R¹⁶或R¹⁷可以形成(C₃-C₆)杂环基团；和

R¹⁹是氢、(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₆)烯基、(C₃-C₆)炔基、(C₃-C₈环烷基)C₀-C₄烷基-、(芳基)C₀-C₄烷基-、(C₃-C₆杂环)C₀-C₄烷基-、(杂芳基)C₀-C₄烷基-；或

B’是

基团；

其中：

R²⁰是氢、(C₁-C₃)烷基、(C₃-C₈环烷基)C₀-C₄烷基-、(芳基)C₀-C₄烷基-、(C₃-C₆杂环)C₀-C₄烷基-或(杂芳基)C₀-C₄烷基-；

R²¹是氢、(C₁-C₃)烷基、(C₃-C₈环烷基)C₀-C₄烷基-、(芳基)C₀-C₄烷基-、(C₃-C₆杂环)C₀-C₄烷基-或(杂芳基)C₀-C₄烷基-；和

R¹⁸和R¹⁹如上定义。

典型的R^P1基团包括任选取代的苯基、萘基和单环杂芳基基团，特别是增强化合物在患者细胞中的生物利用度且显示出降低的毒性、增强的治疗指数和增强的药代动力学(该化合物更慢地代谢和排泄)的那些基团(特别是亲脂性基团)。

术语氨基磷酸酯在整个说明书中用于描述存在于核苷化合物的呋喃糖环的5’或3’位并形成核苷化合物的前药形式的基团。在一个实施方案中，氨基磷酸酯可以同时存在于核苷化合物的呋喃糖环的5’和3’位，并形成该核苷化合物的前药形式。在另一个实施方案中，存在于核苷的呋喃糖环的5’位的氨基磷酸酯可以通过与该核苷化合物的呋喃糖环的3’位的3’-羟基取代基形成键而形成环状氨基磷酸酯化合物，并形成该核苷化合物的前药形式。

术语“硫代磷酸酰胺酯”、“硫代氨基磷酸酯”或"硫代氨基磷酸盐"为具有结合于硫的磷、两个氧基团和胺(其可以任选地被取代)的部分。可用于本发明的硫代氨基磷酸酯描述在US专利No.8,772,474和WO 2012/040124中。

用于本发明的硫代氨基磷酸酯基团包括下述结构的那些：

其它硫代氨基磷酸酯包括下述结构的那些：

其中：

R^P2是-NR^N1R^N2基团或B’基团；

其中：

R^N1和R^N2各自独立地是H、C₁-C₈烷基、(C₃-C₇环烷基)C₀-C₄烷基-、(芳基)C₀-C₄烷基-、(C₃-C₆杂环)C₀-C₄烷基-或(杂芳基)C₀-C₄烷基-；或

R^N1和R^N2以及它们连接的氮原子结合以形成3-7元杂环；

B’是

基团；

其中：

R¹⁸是氢或C₁-C₃烷基；或

R¹⁶和R¹⁷可以形成(C₃-C₇)杂烷基或(C₃-C₇)杂环基团；或

R¹⁸和R¹⁶ or R¹⁷可以形成(C₃-C₆)杂环基团；和

B’是

基团；和

R¹⁸、R¹⁹、R²⁰和R²¹如上定义。

硫代氨基磷酸酯可以存在于核苷化合物的呋喃糖环的5’或3’位以形成该核苷化合物的前药形式。在一个实施方案中，硫代氨基磷酸酯可以同时存在于核苷化合物的呋喃糖环的5'和3'位，并形成该核苷化合物的前药形式。在另一个实施方案中，存在于核苷的呋喃糖环的5’位的硫代氨基磷酸酯可以通过与该核苷化合物的呋喃糖环的3’位的3’-羟基取代基形成键而形成环状硫代氨基磷酸酯化合物，并形成该核苷化合物的前药形式。

如在本发明的情况中使用的术语“D-构型”指与非天然存在核苷或"L"构型相反的、模拟糖部分的天然结构的主要构型。术语“β”或“β端基异构体”用于指其中核苷碱基被配置(布置)在该核苷类似物中呋喃糖部分的平面之上核苷类似物。

术语“共施用”和“共同施用”或组合治疗用于描述施用至少一种根据本发明的2'-取代的-N⁶-取代的嘌呤核苷酸化合物与至少一种其它活性剂的组合，例如当合适时至少一种另外的抗-RNA病毒剂，包括本文公开的其它2'-取代的-N⁶-取代的嘌呤核苷酸药剂。共同施用的时机最好由治疗患者的医学专家确定。有时优选同时施用所述药剂。或者，选择用于组合治疗的药物可以在不同时间施用于患者。当然，当存在多于一种病毒或其它感染或其它病症时，本发明的化合物根据需要可以组合其它药剂以治疗其它感染或病症。

如本文使用的术语“主体”指RNA病毒可以在其中复制的单细胞或多细胞生物体，包括细胞系和动物且通常为人类。术语主体特别地指感染的细胞、全部或部分RNA基因组转染的细胞以及动物，特别是灵长类动物(包括黑猩猩)和人类。在本发明的大多数动物应用中，主体为人类患者。然而，在某些情形中，本发明显然包括兽医应用(例如黑猩猩)。主体可以为例如牛类、马类、鸟类、犬科动物、猫科动物等。

同位素置换

本发明包括具有期望的原子同位素置换的化合物的用途，所述同位素置换的量高于同位素的天然丰度，即富集的。同位素是具有相同原子序数但不同质量数(即，相同质子数但不同中子数)的原子。作为一般实例而非限制，氢的同位素，例如氘(²H)和氚(³H)可以在所述结构中的任何地方使用。可选地或另外地，可以使用碳的同位素例如¹³C和¹⁴C。典型的同位素置换是在分子上的一个或多个位置用氘取代氢以改善药物的性能。氘可以结合在代谢期间的链断裂位置(α典氘动力学同位素效应)或链断裂位点的附近或旁边(链断氘动力学同位素效应)。Achillion Pharmaceuticals,Inc.(WO/2014/169278和WO/2014/169280)描述了核苷酸的氘化以改善其药代动力学或药效学，包括在分子的5-位的氘化。

用同位素例如氘的置换可以得到由更高的代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量要求。在代谢分解位点处的氢-氘置换可以降低所述键处的代谢速率或消除所述键处的代谢。在可以存在氢原子的化合物的任何位点处，氢原子都可以是氢的任何同位素，包括氕(¹H)、氘(²H)和氚(³H)。因此，除非上下文另有明确的规定，本文提及化合物涵盖所有潜在的同位素形式。

术语“同位素标记的”类似物指其为“氘化类似物”、“¹³C-标记的类似物”或“氘化/¹³C-标记类似物”的类似物。术语“氘化类似物”指其中H-同位素即氢/氕(¹H)被H-同位素即氘(²H)取代的本文所述化合物。氘置换可以是部分的或完全的。部分氘置换指至少一个氢被至少一个氘置换。在某些实施方案中，同位素在任何感兴趣的位置处是90、95、96、97、98或99％或更高同位素富集的。在某些实施方案中，其为在期望位置处90、95、96、97、98或99％富集的氘。除非相反指示，否则氘化在所选择位置处为至少80％。核苷的氘化可以发生在任何可取代氢处，其提供期望的结果。

III.治疗或预防的方法

如本文使用的治疗指向RNA病毒感染的主体例如人施用活性化合物。

术语“预防性的”或预防的当使用时指施用活性化合物以防止或减少病毒性病症发生的可能性。本发明同时包括治疗和预防性或防止的疗法。在一个实施方案中，向已经暴露于且因此处于RNA病毒感染的风险中的主体施用活性化合物。

本发明涉及一种治疗或预防RNA病毒的方法，包括RNA病毒和RNA病毒感染的相关疾病状态、病症或并发症的耐药性和多药耐药性形式，以及RNA病毒感染继发的其它病症，例如虚弱、食欲不振、体重减轻、乳房增大(特别是在男性中)、皮疹(特别是在手掌上)、凝血困难、皮肤上的蜘蛛样血管、意识错乱、昏迷(脑病)、腹腔体液蓄积(腹水)、食管静脉曲张、门静脉高压、肾衰竭、脾肿大、血细胞减少、贫血、血小板减少症、黄疸病和肝细胞性癌症等。所述方法包括向有需要的主体施用有效量的至少一种如本文所述的2'-取代的-N⁶-取代的嘌呤核苷酸，任选地组合至少一种另外的生物活性剂，例如另外的抗-RNA病毒剂，进一步组合药学上可接受的载体添加剂和/或赋形剂。

在再另一个方面，本发明是一种防止或预防RNA病毒感染或者RNA病毒感染的疾病状态或相关或继发疾病状态、病症或并发症的方法，包括肝毒性、虚弱、食欲不振、体重减轻、乳房增大(特别是在男性中)、皮疹(特别是在手掌上)、凝血困难、皮肤上的蜘蛛样血管、意识错乱、昏迷(脑病)、腹腔体液蓄积(腹水)、食管静脉曲张、门静脉高压、肾衰竭、脾肿大、血细胞减少、贫血、血小板减少症、黄疸病和肝细胞性(肝)癌等，所述方法包括如上所述向处于风险中的患者施用与药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂组合的有效量的至少一种根据本发明的化合物，任选地与另一种抗-RNA病毒剂组合。

5’-稳定的2'-取代的-N⁶-取代的嘌呤核苷酸可以按照需要作为在施用至接受者时能够直接地或间接地提供母体化合物或显示出本身活性的任何盐或前药来施用。非限制性实例是药学上可接受的盐和已经在官能团例如羟基或胺官能处修饰的化合物，以改善所述化合物的生物学活性、药代动力学、半衰期、控制递送、亲脂性、吸收动力学、磷酸化为活性5’-三磷酸酯的简易性或使用期望施用途径的递送效率。改变活性化合物的性质以获得目标特性的方法是本领域技术人员已知的，或可以容易地通过标准方法评价，例如酰化、磷酸化、硫代氨基磷酸化、氨基磷酸化、磷酸化(phosphonation)、烷基化或聚乙二醇化。

在一个实施方式中，活性化合物施用于双链RNA病毒感染的主体。

在一个实施方式中，活性化合物施用于正链RNA病毒感染的主体。

在一个实施方式中，活性化合物施用于负链RNA病毒感染的主体。

在一个实施方式中，活性化合物施用于Amalgaviridae科的双链RNA病毒感染的主体在一个实施方式中，活性化合物施用于双RNA病毒科的双链RNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于金色病毒科(Chrysoviridae)的双链RNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于囊状噬菌科的双链RNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于Endornaviridae科的双链RNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于低毒性病毒科的双链RNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于Megabirnaviridae科的双链RNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于分体病毒科的双链RNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于Picobirnaviridae科的双链RNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于Quadriviridae科的双链RNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于呼肠孤病毒科的双链RNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于单分病毒科的双链RNA病毒感染的主体。

在一个实施方式中，活性化合物施用于网巢病毒目的正义RNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于Picornavirales目的正义RNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于芜菁黄花叶病毒目的正义RNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于Arteviridae科的正义RNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于冠状病毒科的正义RNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于Mesoniviridae科的正义RNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于杆套病毒科的正义RNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于二顺反子病毒科的正义RNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于Ifaviridae科的正义RNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于Marnaviridae科的正义RNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于小RNA病毒科的正义RNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于Secoviridae科的正义RNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于甲型线形病毒科的正义RNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于乙型线形病毒科的正义RNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于丙型线形病毒科的正义RNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于芜菁发黄镶嵌病毒科的正义RNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于Alphatetraviridae科的正义RNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于Alvernaviridae科的正义RNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于星状病毒科的正义RNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于Barnaviridae科的正义RNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于Benyviridae科的正义RNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于雀麦花叶病毒科的正义RNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于杯状病毒科的正义RNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于Carmotetraviridae科的正义RNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于长线形病毒科的正义RNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于Fusariviridae科的正义RNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于戊肝病毒科的正义RNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于Leviviridae科的正义RNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于黄症病毒科的正义RNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于Narnaviridae科的正义RNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于野田村病毒科的正义RNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于Permutotetraviridae科的正义RNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于马铃薯Y病毒科的正义RNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于披膜病毒科的正义RNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于番茄丛矮病毒科的正义RNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于Virgaviridae科的正义RNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于黄病毒科黄病毒属和瘟病毒属的正义RNA病毒感染的主体。

在一个实施方式中，黄病毒属感染是登革热。在进一步的实施方案中，登革热是1型、2型、3型或4型登革热病毒。在一个实施方式中，黄病毒属感染是西尼罗热。在一个实施方式中，黄病毒属感染是黄热病。在一个实施方式中，黄病毒属感染是寨卡病毒。在一个实施方式中，瘟病毒属感染是BVDV。

在一个实施方式中，活性化合物施用于单股反链病毒目的负义ssRNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于波纳病毒科的负义ssRNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于丝状病毒科的负义ssRNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于副黏液病毒科的负义ssRNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于弹状病毒科的负义ssRNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于Nyamiviridae科的负义ssRNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于砂粒病毒科的负义ssRNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于布尼雅病毒科的负义ssRNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于Ophioviridae的负义ssRNA病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于正黏液病毒科的负义ssRNA病毒感染的主体。

在一个实施方式中，活性化合物施用于博尔纳病病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于埃博拉病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于马尔堡病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于麻疹病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于腮腺炎病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于尼帕病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于亨德拉病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于新城疫病毒(NDV)感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于弹状病毒科感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于狂犬病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于Nyamiviridae感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于Nyavirus感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于砂粒病毒科感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于拉沙病毒感染的主体。

在一个实施方式中，活性化合物施用于布尼雅病毒科感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于汉坦病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于克里米亚-刚果出血热感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于Ophioviridae感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于正黏液病毒科感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于流感病毒感染的主体。在一个实施方式中，活性化合物施用于柯萨奇B病毒亚型5感染的主体。

IV.药物组合物

在本发明的一个方面，根据本发明的药物组合物包含抗-RNA病毒有效量的至少一种如本文所述的5’-稳定的2'-取代的-N⁶-取代的嘌呤核苷酸化合物，任选地与药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂组合，进一步任选地组合或交替使用至少一种其它活性化合物。在某些实施方案中，治疗的病毒是丙型肝炎病毒属以外或HCV以外的。

在本发明的一个方面，根据本发明的药物组合物包含抗-RNA病毒有效量的至少一种如本文所述的活性2'-取代的-N⁶-取代的嘌呤核苷酸化合物，任选地与药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂组合，进一步任选地组合至少一种其它抗病毒剂(如抗-RNA病毒剂)。

本发明包括药物组合物，其包括在药学上可接受的载体或赋形剂中的治疗RNA病毒感染有效量的一种本发明的2'-取代的-N⁶-取代的嘌呤核苷酸化合物或其盐或前药。在替代的实施方式中，本发明包括药物组合物，其包括在药学上可接受的载体或赋形剂中的预防RNA病毒感染有效量的一种本发明的2'-取代的-N⁶-取代的嘌呤核苷酸化合物或其盐或前药。

本领域普通技术人员应当认识到治疗有效量将随待治疗的感染或病症、其严重程度、使用的治疗方案、所使用药剂的药代动力学、以及待治疗的患者或受试者(动物或人类)而变化，并且这种治疗量可以由主治医师或专业医师确定。在一个实施方式中，患者是人类。

根据本发明的5’-稳定的2'-取代的-N⁶-取代的嘌呤核苷酸化合物可以配制成与药学上可接受的载体的混合物。一般地，典型的是以可口服施用形式施用药物组合物，但是某些制剂可以经由肠胃外、静脉内、肌内、局部、透皮、口腔、皮下、栓剂或其它途径(包括鼻内喷雾)施用。静脉内和肌内制剂通常在无菌盐水中施用。本领域普通技术人员可以改变制剂以使其更溶于水或其它溶媒中，例如，这可以容易地通过较小改变(盐制备、酯化等)完成，其完全在本领域普通技术范围内。改变具体化合物的施用途径和剂量方案以便控制本发明化合物的药代动力学而在患者中获得最大有益作用也完全在本领域普通技术范围内。

在某些药物剂型中，化合物的前药形式，特别地包括本发明化合物的酰化的(乙酰化的或其它的)和醚(烷基和相关的)衍生物、磷酸酯、硫代氨基磷酸酯、氨基磷酸酯和各种盐形式，是典型的。本领域普通技术人员知晓如何容易地将本发明的化合物改变成前药形式以促进将活性化合物递送至主体生物体或患者的靶向位点。本领域普通技术人员也会在将本发明的化合物递送至主体生物体或患者的目标位点中利用前药形式的有利药代动力学参数(当可用时)以使该化合物的预期效果最大化。

根据本发明的治疗活性制剂内包括的化合物的量为用于治疗RNA病毒感染、减少RNA病毒感染的可能性或RNA病毒或其继发效应(包括疾病状态、病症和/或RNA病毒感染继发的并发症)的抑制、减少和/或消除的有效量。一般而言，本发明的化合物在药物剂型中的治疗有效量通常范围为每日约0.001mg/kg至约100mg/kg或以上，更通常地，稍小于约0.1mg/kg至约25mg/kg患者或显著更多，取决于使用的化合物、治疗的病症或感染和施用途径。根据本发明的活性核苷化合物通常以每日约0.1mg/kg至约15mg/kg患者范围的量施用，取决于药剂在患者中的药代动力学。该剂量范围通常产生活性化合物的有效血液水平浓度，其范围可以为患者中约0.001至约100，约0.05至约100微克/cc血液。

通常，为了治疗、预防或延迟这些感染的发病和/或减少RNA病毒感染的可能性或RNA病毒感染的继发疾病状态、病症或并发症，所述组合物以约250微克至至多约500mg或更多范围的量以口服剂型至少一天一次施用(例如至少25、50、100、150、250或500毫克)，至多一天四次。本发明的化合物通常口服施用，但是可以以肠胃外、局部或栓剂形式以及鼻内施用，作为鼻腔喷雾剂或如本文在别处所述的形式。

在共同施用与如本文在别处所述另外的抗-RNA病毒化合物组合的本发明化合物的情况下，根据本发明的化合物的施用量范围为约0.01mg/kg患者至约500mg/kg患者或显著更多，取决于共同施用的第二药剂及其抗病毒效力、患者的病症和待治疗的疾病或感染的严重程度和施用途径。其它抗-RNA病毒剂的施用量范围可以例如为约0.01mg/kg至约500mg/kg。在某些实施方案中，这些化合物的施用量范围通常可以为约0.5mg/kg到约50mg/kg或更多(一般至多约100mg/kg)，通常取决于两种药剂在患者中的药代动力学。这些剂量范围通常在患者中产生活性化合物的有效血液水平浓度。

为了本发明的目的，预防或预防有效量的根据本发明的组合物落入与上述治疗有效量相同的浓度范围之内，并且一般与治疗有效量相同。

活性化合物的施用可以包括连续的静脉滴注到每日数次口服或鼻内施用(例如Q.I.D.)或透皮施用，并且可以包括口服、局部、肠胃外、肌内、静脉内、皮下、透皮(其可以包括渗透增强剂)、口腔和栓剂施用，以及其它施用途径。肠溶包衣口服片剂也可以用于增强化合物口服施用途径的生物利用度。最有效的剂型将取决于选择的具体药剂的生物利用度/药代动力学以及患者中疾病的严重程度。口服剂型是特别典型的，因为施用方便性和预期有利的患者顺应性。

为了制备根据本发明的药物组合物，通常根据常规药物复合技术将治疗有效量的一种或多种根据本发明的化合物与药学上可接受的载体充分混合以产生一个剂量。载体可以采取广泛的形式，取决于施用期望的制剂形式，例如口服或肠胃外。在制备口服剂型的药物组合物中，可以使用任一种常用药物介质。因此，对于液体口服制剂，例如悬浮液、酏剂和溶液，可以使用包括但不限于水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等的合适载体和添加剂。对于固体口服制剂如散剂、片剂、胶囊，和对于固体制剂如栓剂，可以使用包括但不限于淀粉、糖载体如葡萄糖、甘露糖醇(manifold)、乳糖和相关载体、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等的合适载体和添加剂。如果期望，片剂或胶囊可以是肠溶包衣的或通过标准技术持续释放。这些剂型的使用可以显著地增加化合物在患者中的生物利用度。

对于肠胃外制剂，载体通常包括无菌水或氯化钠水溶液，但是也可以包括其它成分，包括有助于分散的那些成分。当然，当使用无菌水且保持为无菌时，组合物和载体也必须是灭菌的。也可以制备可注射的悬浮液，在这样的情况下，可以使用合适的液体载体、助悬剂等。

脂质体悬浮液(包括靶向病毒抗原的脂质体)也可以通过产生药学上可接受的载体的常规方法制备。这可以适于递送根据本发明的核苷化合物的游离核苷、酰基/烷基核苷或磷酸酯前药形式。

在根据本发明的典型的实施方案中，使用化合物和组合物治疗、预防或延迟RNA病毒感染或RNA病毒感染的继发疾病状态、病症或并发症。

V.组合和交替治疗

已经公认，在抗病毒剂的长期治疗之后，可出现病毒的耐药变体。药物抗性最通常因为编码病毒复制中使用的酶的基因的突变而出现。可以通过化合物与诱导不同于主要药物诱导的突变或经由与主要化合物不同的途径起作用的另一和或许甚至两种或三种其它抗病毒化合物组合或交替给药来延长、增强或恢复药物抗RNA病毒感染的功效。可选地，可以通过这样的组合治疗(其可以包括交替治疗，如果认为协调)改变药物的药代动力学、生物分布、半衰期或其它参数。由于所公开的2'-取代的-N⁶-取代的嘌呤核苷酸为聚合酶抑制剂，向主体化合物与下述化合物的组合可能是有用的，例如：

(1)蛋白酶抑制剂，例如NS3/4A蛋白酶抑制剂；

(2)NS5A抑制剂；

(3)另一聚合酶抑制剂；

(4)NS5B非底物抑制剂；

(5)干扰素α-2a，其可以被PEG化或以其它方式改性，和/或利巴韦林；

(6)非底物-基抑制剂；

(7)解螺旋酶抑制剂；

(8)反义寡脱氧核苷酸(S-ODN)；

(9)适体；

(10)核酸酶抗性核酶；

(11)iRNA，包括微RNA和SiRNA；

(12)病毒的抗体、部分抗体或结构域抗体；或

(13)诱导主体抗体反应的病毒抗原或部分抗原。

目前批准用于流行性感冒的药物为金刚烷胺、金刚烷乙胺、奥塞米韦和

任一种这些药物都可以与本文提供的活性化合物组合或交替使用以治疗对其敏感的病毒感染。利巴韦林用于治疗麻疹、甲型流行性感冒、乙型流行性感B、副流行性感冒、重度RSV细支气管炎和SARS以及其它病毒感染，因此特别地可用于与本发明的化合物组合用于治疗单链RNA病毒感染的主体。

目前，对于西方尼罗河病毒仍然没有任何批准的药物。医师推荐提供强化的支持治疗，其可以包括住院治疗、静脉内输液、使用呼吸器协助呼吸、使用药物控制惊厥、脑肿胀、恶心和呕吐，以及使用抗生素预防使该疾病变得更糟的细菌感染。这强调了本发明的化合物用于病毒医学治疗的重要性。

另外，没有针对寨卡病毒的疫苗和特异性治疗。相反，焦点在于缓解症状，包括休息、复水和用于发烧和疼痛的对乙酰氨基酚。

也没有针对登革热的疫苗或特异性治疗。对于感染者的支持性情形包括补液和止痛药，以及对乙酰氨基酚、阿司匹林和非甾体类抗炎药来治疗发烧和其他症状。

黄热病疫苗(YF-Vax)通过Sanofi Pasteur,Inc.制造并推荐用于旅行经过高风险地区(包括南美和非洲)的9岁或更大的人们。在一个实施方式中，式I、式II、式III、式IV、式V或式VI的化合物与YF-Vax结合施用于主体。没有针对黄热病的现有治疗，但重点放在缓解发烧、肌肉疼痛和脱水。由于内出血的风险，不推荐阿司匹林和非甾体类抗炎药。

VI.制备本发明的2'-取代的-2-N⁶-取代的嘌呤核苷酸的方法

用于提供本发明的化合物的一般方法是本领域已知或本文描述的。2’-氯核苷酸的合成描述在US 20150366888、WO 2014058801；WO 2015/066370和WO 2015200219中。

在合成方案中使用下述缩写。

n-BuLi:n-丁基锂

BSA:N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺

CBr₄:四溴化碳

DBU:1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯

DAST:二乙胺基三氟化硫

DCM:二氯甲烷

DIEA:N,N-二异丙基乙胺

DMF:N,N-二甲基甲酰胺

EA:乙酸乙酯

EtOAc:乙酸乙酯

EtOH:乙醇

Et₃N:三乙胺

Na₂SO₄:硫酸钠(无水)

MeCN:乙腈

MeNH₂:甲胺

MeOH:甲醇

NaOH:氢氧化钠

Na₂SO₄:硫酸钠

Na₂S₂O₃:硫代硫酸钠

NaHCO₃:碳酸氢钠

NH₄Cl:氯化铵

NH₄OH:氢氧化铵

NLT:不小于

PE:石油醚

Ph₃P:三苯基膦

pTSA H₂O:对-甲苯磺酸一水合物

RT:室温

硅胶(230至400目，吸附剂)

TBAF:四丁基氟化铵

THF:四氢呋喃(THF)，无水

TMSCl:氯三甲基硅烷

TMSOTf:三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯

TIPDSiCl₂:1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷

t-BuMgCl:叔丁基氯化镁

t-BuOK:叔丁醇钠

t-BuOH:叔丁醇

实施例

一般方法

¹H、¹⁹F和³¹P NMR谱记录在300MHz傅里叶变换Brücker谱仪上。NMR谱是从在CDCl₃、CD₃OD或DMSO-d6中5mm直径管中制备的样品获得的。自旋多重度由下述符号指示：s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、m(多重峰)和Br(宽峰)。耦合常数(J)以Hz报告。MS谱是在AgilentTechnologies 6120四极MS设备上使用电喷雾电离(ESI)获得的。反应通常在干燥氮气氛下，使用Sigma-Aldrich无水溶剂进行。所有常用化学品都购自商业来源。

立体定向磷对映异构体的制备

本文所述的某些活性化合物具有手性磷部分。本文所述的任何活性化合物可以使用本领域技术人员已知的方法作为分离的磷对映异构体形式提供，例如，至少80％、90％、95％、96％、97％或98％的R或S对映异构体。例如，多种公开出版物描述了如何获得这种化合物，包括但不限于柱色谱，例如如Ross等人的U.S.专利No.8,859,756；8,642,756和8,333,309中所述的。

实施例1.活性化合物中2-氨基部分的修饰

本领域普通技术人员可以本领域技术人员公知的方法向2-氨基嘌呤部分添加取代基。本文提供了一种非限制的方法，且其它方法可以容易地采用。((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-溴-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲基苯甲酸酯用可商购的2,6-二氯嘌呤、碱和有机溶剂的混合物在升高的温度下处理以生成(2R,3R,4R,5R)-5-(2,6-二氯-9H-嘌呤-9-基)-2-(苯甲酰氧基甲基)-4-氟-4-甲基-四氢呋喃-3-基苯甲酸酯。在一个实施方式中，碱是叔丁醇钾。在一个实施方式中，有机溶剂的混合物包含叔丁醇和乙腈。化合物(2R,3R,4R,5R)-5-(2,6-二氯-9H-嘌呤-9-基)-2-(苯甲酰氧基甲基)-4-氟-4-甲基四氢呋喃-3-基苯甲酸酯在环境温度下用胺、碱和有机溶剂处理以生成2-氯-N⁶-取代的嘌呤。在一个实施方式中，胺是甲胺。在一个实施方式中，碱是三乙胺。在一个实施方式中，有机溶剂是乙醇。本领域技术人员也会认识到，在用胺和碱处理时，核苷上的苯甲酸酯基团同时被除去以生成脱保护的呋喃糖部分。2-氯-N⁶-取代的嘌呤然后可以在升高的温度下用约100℃的密封管中的胺和有机溶剂处理以生成本发明的N²,N⁶-二取代的嘌呤核苷。在一个实施方式中，胺是甲胺。在一个实施方式中，有机溶剂是乙醇。本发明的N²,N⁶-二取代的嘌呤核苷可以在降低的温度下用碱、异丙基((R,S)-(二氟苯氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸酯和有机溶剂处理以生成式I-VI的化合物。在一个实施方式中，碱是叔丁基氯化镁。在一个实施方式中，有机溶剂是四氢呋喃。

实施例2.PPAL-S的制备

步骤1.外消旋PPAL的制备

在-10℃下向苯基二氯磷酸酯(250g)在EtOAc(800mL)中的搅拌溶液添加三乙胺(120g)中的异丙基L-丙氨酸酯(200g)。反应在-10℃下搅拌1h。三乙胺(120g)和EtOAc(400mL)中的2,3,4,5,6-五氟苯酚(220g)在-5℃下添加并在-5℃下搅拌0.5h。反应混合物允许升温至25℃并在25℃下搅拌2h。溶液过滤，用EtOAc洗涤(2×200mL)和所得有机相减压蒸发以提供固体PPAL-RS(外消旋物)。

步骤2.PPAL-RS的制备

向PPAL-RS在EtOAc(200mL)和n-庚烷(1.4L)中的搅拌溶液添加三乙胺(6g)中的2,3,4,5,6-五氟苯酚(10.1g)且反应搅拌约4-8h。在固体的R-异构体少于反应混合物的0.5％后，固体过滤。固体溶解于EtOAc(4L)中，用水(2×100mL)、盐水(1L)洗涤，在无水Na₂SO₄上干燥和过滤。溶剂减压除去以提供PPAL-S(350g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝7.42–7.40(m,2H),7.24–7.22(m,3H),6.87(dd,J＝14.1,9.9Hz,1H),4.90–4.84(m,1H),3.94–3.88(m,1H),1.27(dd,J＝7.1,1.1Hz,3H),1.15(dd,J＝6.2,1.2Hz,6H)ppm.¹³P NMR(160MHz,DMSO-d6)δ＝0.37ppm.

实施例3.PPAL-R的制备

向配备有机械搅拌器的三颈圆底烧添加苯基二氯磷酸酯(189.6g,0.90mol)和无水EtOAc(750mL)。溶液在氮气氛下冷却到-10℃。异丙基L-丙氨酸酯(118g,0.90mmol)和三乙胺(100g,1.1eq)添加到上述溶液。2,3,4,5,6-五氟苯酚(165g,1eq)和三乙胺(90.5g,1eq)在EtOAc(300mL)中的预冷(低于10℃)的混合物在-5℃下通过加料漏斗添加到混合物中，且所得混合物在20-25℃之间搅拌1小时。过滤出白色沉淀物(TEA^.HCl)并用EtOAc清洗。滤液减压浓缩以产生作为白色固体的PPAL-RS(大约280g(S/R＝1/1))。PPAL-RS(280g)在室温下在300mL的庚烷/EtOAc(20:1)中研磨5min。过滤白色悬浮液且固体用庚烷/EtOAc(20:1)的混合物清洗。滤液冷却到8℃且固体通过过滤收集。粗PPAL-R(10g)以95％手性纯度获得。粗产物按照以上步骤纯化。PPAL-R(5g)以NLT 98％手性纯度获得。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝7.43–7.39(m,2H),7.27–7.22(m,3H),6.87(dd,J＝14.1,9.9Hz,1H),4.89–4.85(m,1H),3.95–3.90(m,1H),1.27(dd,J＝7.1,1.1Hz,3H),1.14(dd,J＝6.2,1.2Hz,6H).¹³P NMR(160MHz,DMSO-d₆)δ＝0.35.

式I-IV的化合物的立体定向合成

β-D-2’-脱氧-2’-α-氟-2’-β-乙炔基-N⁶-取代的-2,6-二氨基嘌呤核苷酸的合成

实施例4.制备β-D-2’-脱氧-2’-α-氟-2’-β-乙炔基-N⁶-取代的-2,6-二氨基嘌呤核苷酸的一般路线

步骤1.化合物8的制备

在-5～5℃氮气氛下向6-氯鸟嘌呤核苷(100g,332mmol)在吡啶(400mL)中的溶液逐滴添加TIPDSiCl₂(110mL,1.05eq.)。在-5～5℃下搅拌2h后，TLC显示起始配料被消耗。添加DCM(600mL)且TMSCl(85mL,2eq.)在0-5℃下逐滴添加。在0-5℃下搅拌2h后，TLC显示中间体被消耗。异丁酰氯在0-5℃下逐滴添加。在0-5℃下搅拌2h后，TLC显示中间体被消耗。添加水且内容物用DCM萃取。有机相用0.5N HCl洗涤以除去吡啶。内容物的pH洗涤到5～6且在下0-5℃添加pTSA·H₂O(9.2g,484.5mmol)。在0-5℃下搅拌1h后，TLC显示中间体被消耗。添加水，且有机相用水、饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤。有机相在Na₂SO₄上干燥且溶剂真空除去。残留物用柱色谱纯化(PE/EA＝100->10/1)以提供浅黄色固体(82g,40％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.88(s,1H),8.55(s,1H),5.91(d,J＝1.6Hz,1H),5.53(d,J＝4.6Hz,1H),4.72–4.58(m,2H),4.16(dd,J＝12.4,4.8Hz,1H),4.00(ddd,J＝7.7,4.8,2.6Hz,1H),3.93(dd,J＝12.4,2.7Hz,1H),2.78(h,J＝6.9Hz,1H),1.26–1.12(m,3H),1.10(d,J＝6.7Hz,6H),1.09–0.88(m,24H).

步骤2.化合物9的制备

在RT下向化合物8(10.0g,16.3mmol)在DCM(100mL)中的溶液添加戴斯马丁氧化剂且反应搅拌12h。TLC显示起始配料被消耗。反应混合物然后用DCM(200mL)稀释并用饱和Na₂S₂O₃水溶液和盐水洗涤。有机相然后在Na₂SO₄干燥并浓缩以提供作为浅黄色固体的粗化合物9(12g)。粗产物可以直接用于下一步骤而无需纯化。

步骤3.化合物10的制备

在-15～20℃氮气氛下向乙炔基三甲基硅烷(18.6mL,142.7mmol)在THF(240mL)中的溶液逐滴添加n-BuLi(46mL,2.5M,115.0mmol)。在搅拌30min后，反应冷却到-70℃并在15～20℃下添加THF(60mL)中的化合物9(粗，16.3mmol)。内容物然后升温到0℃。TLC显示起始材料被消耗。添加饱和NH₄Cl水溶液且反应用EA(100mL)萃取三次。有机相合并，用盐水洗涤和进一步在Na₂SO₄上干燥。在真空浓缩后，残留物通过柱色谱(PE/EA＝100->10/1)纯化以提供浅黄色固体(6.0g,52％)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.39(s,1H),8.07(s,1H),6.18(s,1H),4.42(d,J＝7.2Hz,1H),4.21–4.02(m,3H),2.94(d,J＝8.5Hz,1H),1.25(t,J＝8.8Hz,3H),1.12–1.01(m,30H),0.17(d,J＝1.4Hz,9H).

步骤4.化合物11的制备

在氮气氛下向化合物10(6.0g,8.4mmol)在DCM(240mL)中的溶液添加吡啶(4.2mL,52.9mmol)。反应冷却到-70℃并添加DAST(12mL,90.4mmol)。内容物然后升温到-30℃。TLC显示起始材料被消耗。反应倒入饱和NaHCO₃水溶液中和然后用DCM(200mL)萃取。有机相用盐水洗涤并在Na₂SO₄上干燥。在真空浓缩后，残留物用柱色谱(PE/EA＝100->10/1)纯化以提供浅黄色固体(3.8g,63％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.57(s,1H),8.37(s,1H),6.24(s,1H),5.98(s,2H),5.32(s,1H),4.44(d,J＝8.0Hz,1H),4.23-4.07(m,4H),2.91(m,1H)1.32-1.27(m,10H),1.13–1.06(m,24H),0.23(s,9H).

步骤5.化合物12的制备

在RT下向化合物11(3.8g,5.3mmol)在THF(120mL)中的溶液添加AcOH(1.3g,22mmol)和TBAF(4.2g,15.9mmol)。反应在RT下搅拌30min。TLC显示起始材料被消耗。在真空浓缩后，残留物用柱色谱(EA)纯化以提供作为白色固体的产物(2.0g,95％)。

¹H NMR(300MHz,甲醇-d₄)δ8.75(s,1H),6.57(d,J＝16.4Hz,1H),4.99(dd,J＝21.7,9.3Hz,1H),4.14–3.95(m,2H),3.91(dd,J＝12.8,3.8Hz,1H),3.14(d,J＝5.3Hz,1H),2.81(dt,J＝13.7,6.8Hz,1H),1.22(dd,J＝6.9,3.1Hz,6H).

氨基置换和脱保护的一般过程：

在RT下向化合物12(350mg,0.88mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液添加相应胺(游离碱或作为盐酸盐的盐+DIEA)的甲醇或水溶液。内容物在RT下搅拌1-12h。TLC显示起始材料被消耗。在真空浓缩后，残留物直接用于下一步骤而无需纯化。残留物溶解在甲醇(10mL)中并添加NaOH水溶液(2.5N,10mL)。在RT下搅拌过夜后，TLC显示起始材料被消耗。内容物的pH用1N HCl调节到7-8。溶液浓缩并用柱色谱(DCM/MeOH＝100->20/1)纯化以提供作为灰白色固体的产物(产率：两个步骤40-80％)。表1显示化合物1、3和5的结构及相应化合物的对应质谱和¹H NMR。

表1.化合物1、3和5的表征

实施例5.6-N-烷基核苷前核苷酸(Pronucleotide)的合成

(2S)-2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(二甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-乙炔基-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯(2)的制备

在0℃下向化合物1(30mg,0.09mmol)在无水THF(2.0mL)中的溶液逐滴添加叔丁基氯化镁(1N in THF)(125μL,0.13mmol)。溶液在0℃下搅拌15min和在室温(RT)下45min。反应混合物冷却0℃且逐滴添加异丙基((R,S)-(五氟苯氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸酯(49mg,0.11mmol)在无水THF(1.0mL)中的溶液。所得溶液缓慢升温至RT并搅拌15h。反应混合物然后用EtOAc(10mL)和饱和NH₄Cl水溶液(8mL)稀释。相分离且水层用EtOAc(2x5mL)反萃取。合并的有机物用饱和NH₄Cl水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，在Na₂SO₄上干燥并浓缩。残留物通过柱色谱(硅胶，DCM/MeOH 0-10％)和通过反相柱色谱(C-18二氧化硅,H₂O/MeOH0-100％)纯化。产物2(12mg,22％)作为白色固体获得。

¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.79(s,0.5H),7.77(s,0.5H),7.36-7.14(m,5H),6.28(d,J＝17.4Hz)and 6.26(d,J＝17.5Hz,1H),5.00-4.44(m,5H),4.23-4.16(m,1H),3.69-3.81(m,1H),3.42(bs,3H),3.40(bs,3H),1.32-1.26(m,3H),1.20-1.15(m,6H).³¹P NMR(121MHz,CD₃OD)δ4.04(s),3.98(s).MS(ESI)m/z calcd.C₂₆H₃₄FN₇O₇P[M+H]⁺606.2；found 606.2.

(2S)-异丙基2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-乙炔基-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-氨基)丙酸酯(4)的制备

在0℃下向化合物3(30mg,0.09mmol)在无水THF(2.0mL)中的溶液逐滴添加叔丁基氯化镁(1N，THF中)(112μL,0.11mmol)。溶液在0℃下搅拌15min和在RT下搅拌45min。反应混合物冷却0℃且逐滴添加异丙基((R,S)-(五氟苯氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸酯(51mg,0.11mmol)在无水THF(1.0mL)中的溶液。所得溶液缓慢升温至RT并搅拌15h。反应混合物然后用EtOAc(10mL)和饱和NH₄Cl水溶液(8mL)稀释。相分离且水层用EtOAc(2x5mL)反萃取。合并的有机物用饱和NH₄Cl水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，在Na₂SO₄上干燥并浓缩。残留物通过柱色谱(硅胶，DCM/MeOH 0-10％)和通过反相柱色谱(C-18二氧化硅,H₂O/MeOH0-100％)纯化。产物4(9mg,16％)作为白色固体获得。

¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.81,7.79(s+s,1H),7.36-7.14(m,5H),6.26(d,J＝17.4Hz,0.1H),6.24(d,J＝17.4Hz,0.9H),4.93-4.89(与H₂O重叠,m,1H),4.80-4.78(m,1H),4.53-4.49(m,2H),4.21-4.18(m,1H),3.95-3.84(m,1H),3.23-3.20(m,1H),3.04(bs,1H),1.31-1.14(m,9H).³¹P NMR(121MHz,CD₃OD)δ4.06(s),3.97(s).MS(ESI)m/zcalcd.C₂₅H₃₂FN₇O₇P[M+H]⁺592.2；found 592.2.

(2S)-异丙基2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-乙炔基-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(6)的制备

在0℃下向化合物5(30mg,0.09mmol)在无水THF(3.0mL)中的溶液逐滴添加叔丁基氯化镁(1N，THF中)(120μL,0.12mmol)。溶液在0℃下搅拌15min和在RT下搅拌45min。反应混合物冷却到0℃且逐滴添加异丙基((R,S)-(五氟苯氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸酯(47mg,0.10mmol)在无水THF(1.0mL)中的溶液。所得溶液缓慢升温至RT并搅拌15h。反应混合物然后用EtOAc(10mL)和饱和NH₄Cl水溶液(8mL)稀释。相分离且水层用EtOAc(2x5mL)反萃取。合并的有机物用饱和NH₄Cl水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，在Na₂SO₄上干燥并浓缩。残留物通过柱色谱(硅胶，DCM/MeOH 0-10％)和通过反相柱色谱(C-18二氧化硅,H₂O/MeOH0-100％)纯化。产物6(19mg,35％)作为白色固体获得。

¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.82,7.79(s+s,1H),7.44-7.17(m,5H),6.26(d,J＝17.1Hz),6.24(d,J＝17.1Hz,1H),4.93-4.89(与H₂O重叠,m,1H),4.79-4.46(m,3H),4.24-4.07(m,1H),3.92-3.83(m,1H),3.25-3.22(m,1H),2.92-2.89(m,1H),1.31-1.14(m,9H),0.85-0.82(m,2H),0.63-0.57(m,2H).³¹P NMR(121MHz,CD₃OD)δ4.03(s),3.94(s).MS(ESI)m/z calcd.C₂₇H₃₄FN₇O₇P[M+H]⁺618.2；found 618.2.

实施例6.β-D-2’-α-羟基-2’-β-甲基-N⁶-取代的-2,6-二氨基嘌呤核苷酸的合成

步骤1.化合物151的制备

向包含1,2,3,5-四-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-核呋喃糖,150,(2.50g,4.3mmol)、2-氨基-6-氯嘌呤(0.8g,4.68mmol)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(1.94g,12.75mmol)和无水乙腈(50mL)的预冷(0℃)溶液逐滴添加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(3.8g,17.2mmol)。反应混合物在65℃下加热4h，使其冷却到室温，倒入饱和钠(150mL)并用二氯甲烷(3X 100mL)萃取。合并的有机组分在硫酸钠上干燥并真空浓缩。残留物在硅胶上使用己烷/乙酸乙酯(4:1)作为洗脱剂纯化以提供作为无色泡沫的151(3.5g,73％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.41(s,1H),8.04(ddt,J＝22.8,6.9,1.4Hz,4H),7.98–7.83(m,3H),7.74–7.59(m,3H),7.63–7.46(m,4H),7.40(t,J＝7.8Hz,2H),7.22(s,2H),6.64(s,1H),5.97(d,J＝4.5Hz,1H),4.92–4.75(m,3H),2.90(s,3H),2.74(s,3H),1.61(s,3H).

步骤2.化合物152的制备

将包含151(0.65g,1.03mmol)和饱和甲醇氨(15mL)的溶液在密封的容器中搅拌7h。除去溶剂且残留物在硅胶上使用甲醇/DCM(1:40)作为洗脱剂纯化。包含产物的级分合并且真空浓缩以提供作为无色粉末的152(0.30g,92％)。

步骤3.化合物106的制备

向包含152(0.3g,1.0mmol)和1,4-二噁烷(2mL)的溶液添加甲胺溶液(1mL)。反应搅拌2h并真空浓缩。残留物在硅胶上使用甲醇/DCM(1:40)作为洗脱剂纯化。合并包含产物的级分并真空浓缩以提供作为无色粉末的106(0.150g,50％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.01(s,1H),7.24(s,1H),5.89(s,2H),5.79(s,1H),5.20(dd,J＝6.2,3.2Hz,2H),5.05(s,1H),4.11(q,J＝5.2Hz,1H),4.08–3.97(m,1H),3.89–3.77(m,2H),3.66(ddd,J＝12.2,5.4,3.3Hz,1H),3.17(d,J＝5.3Hz,3H),0.79(s,3H).

步骤4.化合物107的制备

(2S)-异丙基2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(107).

在0℃下向化合物106(55mg,0.18mmol)在无水DMF(4.0mL)中的溶液逐滴添加叔丁基氯化镁(1N，THF中)(265μL,0.27mmol)。溶液在0℃下搅拌15min和在RT下搅拌45min。反应混合物冷却0℃且逐滴添加异丙基((R,S)-(五氟苯氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸酯(105mg,0.23mmol)在无水THF(1.0mL)中的溶液。所得溶液缓慢升温到RT并搅拌15h。反应混合物后用EtOAc(15mL)和饱和NH₄Cl水溶液(10mL)稀释。相分离且水层用EtOAc(2x10mL)反萃取。合并的有机物用饱和NH₄Cl水溶液(15mL)和盐水(15mL)洗涤，在Na₂SO₄上干燥并浓缩。残留物通过柱色谱(硅胶，DCM/MeOH 0-10％)和通过反相柱色谱(C-18二氧化硅,H₂O/MeOH0-100％)纯化。产物107(23mg,22％)作为白色固体获得。

¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.84(s,1H),7.38-7.16(m,5H),5.96-5.93(s+s,1H),4.97-4.90(m,1H),4.63-4.42(m,2H),4.26-4.15(m,2H),3.98-3.87(m,1H),3.06(s,3H),1.33-1.29(m,3H),1.22-1.15(m,6H),0.98-0.95(s+s,3H).³¹P NMR(121MHz,CD₃OD)δ4.18(s),4.05(s).MS(ESI)m/z calcd.C₂₄H₃₅N₇O₈P[M+H]⁺580.2；found 580.2.

步骤5.化合物100的制备

向包含152(0.3g,1.0mmol)和1,4-二噁烷(2mL)的溶液添加二甲胺溶液(1mL)。反应搅拌2h并真空浓缩。残留物在硅胶上使用甲醇/DCM(1:40)作为洗脱剂纯化。合并包含产物的级分并真空浓缩以提供作为无色粉末的100(0.200g,70％)。

¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.10(s,1H),5.95(s,1H),4.24(d,J＝8.7Hz,1H),4.08–3.99(m,2H),3.91–3.82(m,1H),3.42(s,6H),3.37(s,2H),0.95(s,3H).

步骤6.化合物101的制备

(2S)-异丙基2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(二甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(101)

在0℃下向化合物100(30mg,0.09mmol)在无水THF(2.0mL)中的溶液逐滴添加叔丁基氯化镁(1N，THF中)(130μL,0.13mmol)。溶液在0℃下搅拌15min和在RT下搅拌45min。反应混合物冷却0℃且逐滴添加异丙基((R,S)-(五氟苯氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸酯(46mg,0.11mmol)在无水THF(1.0mL)中的溶液。所得溶液缓慢升温到RT并搅拌15h。反应混合物然后用EtOAc(10mL)和饱和NH₄Cl水溶液(8mL)稀释。相分离且水层用EtOAc(2x5mL)反萃取。合并的有机物用饱和NH₄Cl水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，在Na₂SO₄上干燥并浓缩。残留物通过柱色谱(硅胶，DCM/MeOH 0-10％)和通过反相柱色谱(C-18二氧化硅,H₂O/MeOH0-100％)纯化。产物101(30mg,55％)作为白色固体获得。

¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7,81,7.80(s+s,1H),7.37-7.15(m,5H),5.97,5.95(s+s,1H),4.96-4.88(与H₂O重叠,m,1H),4.60-4.42(m,2H),4.19-3.90(m,3H),3.41(ls,6H),1.33-1.15(m,10H),0.96,0.93(s+s,3H).³¹P NMR(121MHz,CD₃OD)δ4.16(s),4.07(s).MS(ESI)m/z calcd.C₂₅H₃₇N₇O₈P[M+H]⁺594.2；found 594.2.

实施例7.(2S)-异丙基2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(环丙基(甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(103)的合成

步骤1.(2R,3R,4R,5R)-2-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-((苯甲酰氧基)甲基)-3-甲基四氢呋喃-3,4-二基二苯甲酸酯(151)的制备

向2-氨基-6-氯嘌呤(1.17g,6.90mmol)在无水乙腈(100mL)中的悬浮液添加N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(2.50mL,10.20mmol)。混合物回流下加热2h。所得溶液冷却到RT并添加150(2.00g,3.45mmol)。溶液冷却到0℃且经2min逐滴添加TMSOTf(1.87mL,10.20mmol)。反应混合物回流下加热2h，冷却到RT并浓缩。残留物在EtOAc(100mL)和饱和NaHCO₃水溶液(80mL)之间分配。相分离且水层用EtOAc(2x40mL)反萃取。合并的有机物用饱和NaHCO₃水溶液(100mL)、盐水(100mL)洗涤，在Na₂SO₄上干燥并浓缩。残留物通过柱色谱(硅胶，PE/EtOAc 10-80％)纯化。产物151(1.75g,81％)作为白色泡沫获得。

步骤2.(2R,3R,4R,5R)-2-(2-氨基-6-(环丙基(甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3,4-二醇(102)的制备

向化合物151(610mg,0.97mmol)在MeOH(30mL)中的悬浮液添加N-甲基环丙基胺盐酸盐(313mg,2.91mmol)和三乙胺(410μL,2.91mmol)。反应混合物在100℃下在密封的容器中加热15h并冷却到RT。然后添加30％ NH₄OH(5mL)且混合物在100℃下在密封的容器中加热2h。溶液冷却到RT并浓缩。残留物通过柱色谱(硅胶，DCM/MeOH 0-15％)纯化。产物102(245mg,72％)作为白色固体获得。

¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ8.14(s,1H),5.94(s,1H),4.21(d,J＝8.7Hz,1H),4.02-3.98(m,2H),3.83(dd,J＝3.0,12.9Hz,1H),3.31(与MeOH重叠,s,3H),3.16-3.09(m,1H),0.93-0.90(m,5H),0.72-0.69(m,2H).MS(ESI)m/z calcd.C₁₅H₂₃N₆O₄[M+H]⁺351.2；found351.2.

步骤3.(2S)-异丙基2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(环丙基(甲基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(103)的制备

在0℃下向化合物102(60mg,0.17mmol)在无水THF(4.0mL)中的溶液逐滴添加叔丁基氯化镁(1N，THF中)(240μL,0.24mmol)。溶液在0℃下搅拌15min和在RT下搅拌45min。反应混合物冷却到0℃且逐滴添加异丙基((R,S)-(五氟苯氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸酯(85mg,0.19mmol)在无水THF(1.5mL)中的溶液。所得溶液缓慢升温到RT并搅拌15h。反应混合物然后用EtOAc(10mL)和饱和NH₄Cl水溶液(8mL)稀释。相分离且水层用EtOAc(2x5mL)反萃取。合并的有机物用饱和NH₄Cl水溶液(10mL)、盐水(10mL)洗涤，在Na₂SO₄上干燥并浓缩。残留物通过柱色谱(硅胶，DCM/MeOH 0-10％)和通过反相柱色谱(C-18二氧化硅,H₂O/MeOH0-100％)纯化。产物103(51mg,48％)作为白色固体获得。

¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7,84(s+s,1H),7.35-7.15(m,5H),5.98,5.96(s+s,1H),4.95-4.86(与H₂O重叠,m,1H),4.60-4.43(m,2H),4.24-4.14(m,2H),3.96-3.87(m,1H),3.35,3.34(s+s,3H),3.17-3.11(m,1H),1.32-1.27(m,3H),1.20-1.15(m,6H),0.97-0.90(m,5H),0.73-0.69(m,2H).³¹P NMR(121MHz,CD₃OD)δ4.06(s),3.97(s).MS(ESI)m/zcalcd.C₂₇H₃₉N₇O₈P[M+H]⁺620.3；found 620.2.

实施例8.(2S)-异丙基2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(105)的合成

步骤1.(2R,3R,4R,5R)-2-(2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3,4-二醇(104)的制备

向化合物151(1.00g,1.59mmol)在MeOH(40mL)中的悬浮液添加环丙基胺(1.45mL,20.67mmol)。反应混合物在100℃下在密封的容器中加热15h并冷却到RT。然后添加30％NH₄OH(5mL)且混合物在100℃下在密封的容器中加热3h。溶液冷却到RT并浓缩。残留物通过柱色谱(硅胶，DCM/MeOH 0-20％)纯化。产物104(438mg,82％)作为白色固体获得。

¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ8.09(s,1H),5.91(s,1H),4.23(d,J＝8.7Hz,1H),4.04-3.99(,m,1H),3.87(dd,J＝3.3,12.6Hz,1H),2.92-2.90(m,1H),0.94(s,3H),0.85-0.82(m,2H),0.62-0.60(m,2H).MS(ESI)m/z calcd.C₁₄H₂₁N₆O₄[M+H]⁺337.2；found 337.2.

步骤2.(2S)-异丙基2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(105)的制备

在0℃下向化合物104(104mg,0.31mmol)在无水THF(6.0mL)中的溶液逐滴添加叔丁基氯化镁(1N，THF中)(430μL,0.43mmol)。溶液在0℃下搅拌15min和在RT下搅拌45min。然后，反应混合物冷却到0℃且逐滴添加异丙基((R,S)-(五氟苯氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸酯(154mg,0.34mmol)在无水THF(2.5mL)中的溶液。所得溶液缓慢升温至RT并搅拌15h。反应混合物用EtOAc(20mL)和饱和NH₄Cl水溶液(15mL)稀释。相分离且水层用EtOAc(2x10mL)反萃取。合并的有机物用饱和NH₄Cl水溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤，在Na₂SO₄上干燥并浓缩。残留物通过柱色谱(硅胶，DCM/MeOH0-10％)和通过反相柱色谱(C-18二氧化硅,H₂O/MeOH 0-100％)纯化。产物105(75mg,40％)作为白色固体获得。

¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.83(s,1H),7.36-7.17(m,5H),5.95-5.92(s+s,1H),4.97-4.84(与H₂O重叠,m,1H),4.60-4.44(m,2H),4.25-4.16(m,2H),3.95-3.86(m,1H),2.94-2.87(m,1H),1.31-1.28(m,3H),1.20-1.14(m,6H),0.97-0.94(s+s,3H),0.86-0.83(m,2H),0.63-0.56(m,2H).³¹P NMR(121MHz,CD₃OD)δ4.00(s),3.92(s).MS(ESI)m/zcalcd.C₂₆H₃₇N₇O₈P[M+H]⁺606.2；found 606.2.

实施例9.(S)-异丙基2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-氨基)丙酸酯(201)的合成

步骤1.(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇(200)的制备

化合物250可以按照Tuttle,J.V.等,“Purine2’-Deoxy-2’-fluororibosides asAntiinfluenza Virus Agents”,J.Med.Chem.,36:119-125(1992)制备。化合物250(5.2g,17.3mmol)在甲胺(33％，EtOH中)(150mL)中的溶液在85℃下密封的容器中加热3h,冷却到RT并浓缩。残留物通过柱色谱(硅胶，DCM/MeOH 0-15％)纯化。产物200,(4.9g,95％)作为白色固体获得。

¹H NMR(300MHz,DMSO-D₆)δ7.94(s,1H),7.30(bs,NH),6.06(dd,J＝3.3,16.5Hz,1H),5.93(bs,NH2),5.68(bs,OH),5.32(dt,J＝53.1,3.6Hz,1H),5.30(bs,OH),4.40(dt,J＝16.8,4.5Hz,1H),3.96-3.94(m,1H),3.76-3.56(m,2H),2.89(bs,3H).MS(ESI)m/zcalcd.C₁₁H₁₆FN₆O₃[M+H]⁺299.1；found 299.2.

步骤2.(S)-异丙基2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(201)的制备

在0℃下向化合物200(70mg,0.23mmol)在无水DMF(3mL)中的溶液逐滴添加叔丁基氯化镁(1N，THF中)(310μL,0.31mmol)。溶液在0℃下搅拌20min和在RT下搅拌40min。反应混合物冷却到-10℃且逐滴添加异丙基((S)-(五氟苯氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸酯(118mg,0.27mmol)在无水THF(3mL)中的溶液。所得溶液缓慢升温到10℃且在该温度下搅拌15h。反应混合物用EtOAc(20mL)和饱和NH₄Cl水溶液(15mL)稀释。相分离且水层用EtOAc(2x10mL)反萃取。合并的有机物用饱和NH₄Cl水溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤，在Na₂SO₄上干燥并浓缩。残留物通过柱色谱(硅胶，DCM/MeOH0-10％)和通过反相柱色谱(C-18二氧化硅,H₂O/MeOH 0-100％)纯化。产物201(22mg,17％)作为白色固体获得。

¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.82(s,1H),7.33-7.13(m,5H),6.13(dd,J＝18.6,1.9Hz,1H),5.39(ddd,J＝52.9,4.5,2.0Hz,1H),4.94-4.88(m,1H),4.81-4.68(m,1H),4.46(ddd,J＝11.5,6.3,2.6Hz,1H),4.32(m,1H),4.20(m,1H),3.87(dq,J＝9.6,7.2Hz,1H),3.03(s,3H),1.28(d,J＝7.1Hz,3H),1.18(d,J＝6.2Hz),1.16(d,J＝6.2Hz).³¹P NMR(121MHz,CD₃OD)δ2.40(s).MS(ESI)m/z calcd.C₂₃H₃₂FN₇O₇P[M+H]⁺568.2；found 568.2.

实施例10.(S)-异丙基2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(二甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(203)的合成

步骤1.(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(di甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇(202)的制备

向化合物250(10.5g,35mmol)在EtOH(220mL)中的溶液逐滴添加二甲胺盐酸盐(14.0g,173mmol)和三乙胺(24.0mL,173mmol)。反应混合物在85℃下在密封的容器中加热3h，冷却到RT并浓缩。残留物通过柱色谱(硅胶，DCM/MeOH 0-10％)纯化。产物202(10.8g,99％)作为白色固体获得。

¹H NMR(300MHz,DMSO-D₆)δ7.97(s,1H),6.07(dd,J＝3.0,16.5Hz,1H),5.91(bs,NH₂),5.66(bs,OH),5.27(dt,J＝53.1,3.3Hz,1H),5.25(t,J＝5.4Hz,OH),4.44-4.33(m,1H),3.94-3.92(m,1H),3.76-3.54(m,2H),3.34(s,与H₂O重叠,6H).MS(ESI)m/zcalcd.C₁₂H₁₈FN₆O₃[M+H]⁺313.1；found 313.2.

步骤2.(S)-异丙基2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(二甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(203)的制备

在0℃下向化合物202(70mg,0.22mmol)在无水DMF(3mL)中的溶液逐滴添加叔丁基氯化镁(1N，THF中)(305μL,0.31mmol)。溶液在0℃下搅拌20min和在RT下搅拌40min。反应混合物冷却到-10℃且逐滴添加异丙基((S)-(五氟苯氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸酯(116mg,0.27mmol)在无水DMF(3mL)中的溶液。所得溶液缓慢升温到10℃并在该温度下搅拌15h。反应混合物后用EtOAc(20mL)和饱和NH₄Cl水溶液(15mL)稀释。相分离且水层用EtOAc(2x10mL)反萃取。合并的有机物用饱和NH₄Cl水溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤，在Na₂SO₄上干燥并浓缩。残留物通过柱色谱(硅胶，DCM/MeOH0-10％)和通过反相柱色谱(C-18二氧化硅,H₂O/MeOH 0-100％)纯化。产物203(27mg,21％)作为白色固体获得。

¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.80(s,1H),7.33-7.13(m,5H),6.14(dd,J＝18.7,2.0Hz,1H),5.38(ddd,J＝53.0,4.6,2.1Hz,1H),4.95-4.89(m,1H),4.72(ddd,J＝19.7,7.6,4.7Hz,1H),4.46(ddd,J＝11.5,6.2,2.6Hz,1H),4.32(ddd,J＝10.8,5.9,4.6Hz,1H),4.20(m,1H),3.88(dq,J＝9.7,7.0Hz,1H),3.39(s,6H),1.28(dd,J＝7.1,0.6Hz,3H),1.18(d,J＝6.2Hz),1.17(d,J＝6.3Hz).³¹P NMR(121MHz,CD₃OD)δ2.41(s).MS(ESI)m/zcalcd.C₂₄H₃₄FN₇O₇P[M+H]⁺582.2；found 582.2.

实施例11.(2S)-异丙基2-(((S)-(((1R,3R,4S,5R)-3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4,5-二羟基-2-甲基环戊基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(化合物204)的合成

步骤1.((3aR,4R,6R,6aS)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2,2,5-三甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲醇(212)的制备

向化合物206(32mg,0.115mmol)在丙酮(5.0mL)中的溶液逐滴添加2,2-二甲氧基丙烷(300μL,2.30mmol)和浓H₂SO₄(1滴)。反应混合物在RT下搅拌。然后添加三乙胺(100μL)并除去溶剂。残留物通过柱色谱(硅胶，DCM/MeOH 100:0-90:10)纯化以提供作为白色固体的化合物212(33mg,0.102mmol,89％)。

步骤2.(2S)-异丙基2-(((S)-(((3aR,4R,6R,6aS)-6-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2,2,5-三甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(213)的制备

在0℃下向化合物212(32mg,0.10mmol)在无水THF(2mL)中的溶液逐滴添加叔丁基氯化镁(THF中1.0M,150μL,0.15mmol)。反应混合物在0℃下搅拌15min和然后在室温下搅拌另外15min。反应混合物冷却到0℃，之后经10min逐滴添加异丙基((S)-(五氟苯氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸酯(61mg,0.14mmol)溶解于无水THF(1mL)中的溶液。反应混合物在0℃下搅拌30min和在室温下搅拌18h。反应用饱和NH₄Cl水溶液(4mL)淬灭并用EtOAc(3x5mL)萃取。合并的有机层在Na₂SO₄上干燥并浓缩。残留物通过柱色谱(硅胶，DCM/MeOH 100:0-90:10)纯化以提供作为白色固体的化合物213(26mg,0.04mmol,44％)。

步骤3.(2S)-异丙基2-(((S)-(((1R,3R,4S,5R)-3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-4,5-二羟基-2-甲基环戊基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯(204)

化合物213(26mg,0.04mmol)在0℃下用HCl溶液(2N，2-丙醇中)(3mL)处理30mins和在RT下处理2h。反应混合物浓缩。残留物通过柱色谱(硅胶，DCM/MeOH 100:0-90:10)和通过反相柱色谱(C-18二氧化硅,H₂O/MeOH 100:0-0:100)纯化。化合物204(2种非对映异构体的混合物,6mg,0.01mmol,25％产率)作为白色固体获得。

¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ8.25-8.09(m,2H),7.42-7.14(m,5H),5.05-4.90(m,1H,与H2O重叠),4.63-4.20(m,4H),4.11-3.84(m,2H),2.91-1.87(m,2H),1.40-1.18(m,9H),1.00(d,J＝6.7Hz)and 0.57(d,J＝7.6Hz,3H).31P NMR(121MHz,CD3OD)δ2.14(s),2.09(s).MS(ESI)m/z calcd.C24H34N6O7P[M+H]+549.2；found 549.2.

实施例12.异丙基((((R,S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸酯(205)的制备

步骤1.((2R,3R,4R,5R)-3-(苯甲酰氧基)-5-溴-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲基苯甲酸酯(215)的制备

在氮气氛下向(2R)-3,5-二-O-苯甲酰基-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯(214,24.8g,66.6mmol)在无水THF(333mL)中的溶液逐滴添加三-叔丁氧基氢氧化铝(THF中的1.0M,22.6mL,22.6mmol)。在添加完成后，反应混合物经90分钟缓慢升温到-15℃。添加EtOAc(300mL)且混合物用饱和NH₄Cl水溶液(200mL)淬灭。所得溶液在

上过滤且滤液用EtOAc萃取两次。合并的有机物干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。残留物在氮气氛下溶于无水DCM(225mL)中，冷却到-20℃并添加PPh₃(19.1g,72.8mmol)。在-20℃下10min搅拌后，添加CBr₄(26.0g,78.4mmol)且反应混合物允许经2h缓慢升温到0℃。所得混合物倾倒到硅胶柱上并用PE/EtOAc(梯度100:0-80:20)洗脱。收集包含α-溴代呋喃糖苷的级分并浓缩以提供作为稠无色油的产物215(18.1g,41.3mmol,62％，两个步骤)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.15-8.11(m,2H),8.04-8.01(m,2H),7.64-7.55(m,2H),7.51-7.41(m,4H),6.34(d,J＝1.6Hz,1H),5.29(dd,J＝5.5,3.1Hz,1H),4.89-4.85(m,1H),4.78(dd,J＝12.5,3.2Hz,1H),4.63(dd,J＝12.5,4.5Hz,1H),1.72(d,J＝21.6Hz,3H).¹⁹FNMR(282MHz,CDCl₃)δ-150.0.

步骤2.(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-2-(苯甲酰氧基甲基)-4-氟-4-甲基四氢呋喃-3-基苯甲酸酯(216)的制备

2-氨基-6-氯嘌呤(2.63g,15.5mmol)在氮气氛下悬浮于t-BuOH(54mL)中。反应混合物加热到30℃并加入叔丁醇钾(1.69g,15.1mmol)。在45分钟后，添加溴代呋喃糖苷2(2.24g,5.12mmol)溶于无水MeCN(6mL)中的溶液，反应混合物加热到65℃ 16h和然后冷却到室温。添加饱和NH₄Cl水溶液(70mL)且所得溶液用EtOAc(3x60mL)萃取。合并的有机物干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。残留物通过柱色谱(梯度PE/EtOAc 80:20至0:100，然后60:40至20:80)纯化以提供作为白色固体的产物216(1.56g,2.96mmol,57％)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.05-8.02(m,2H),7.95-7.92(m,2H),7.88(s,1H),7.63-7.57(m,1H),7.53-7.41(m,3H),7.35-7.30(m,2H),6.43(dd,J＝22.6,9.1Hz,1H),6.12(d,J＝18.3Hz,1H),5.34(br s,2H),5.00(dd,J＝11.9,4.5Hz,1H),4.79-4.73(m,1H),4.60(dd,J＝11.9,5.3Hz,1H),1.34(d,J＝22.6Hz,3H).¹⁹F NMR(282MHz,CDCl₃)δ-157.0.MS(ESI)m/zcalcd.C₂₅H₂₂FN₅O₅[M+H]⁺526.9；found 527.0.

步骤3.(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羟甲基)-4-甲基四氢呋喃-3-醇(217)的制备

向化合物216(575mg,1.09mmol)在MeOH(9mL)中的溶液添加甲胺(无水EtOH中33％,1.7mL,1.81mmol)。反应混合物在密封的管中加热到85℃，冷却到室温并浓缩。残留物通过柱色谱(梯度DCM/MeOH 100:0-85:15)和反相柱色谱(梯度H₂O/MeOH 100:0-0:100)纯化以提供作为白色固体的产物217(286mg,0.91mmol,84％)。

¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ8.06(s,1H),6.11(d,J＝18.1Hz,1H),4.41(dd,J＝24.4,9.1Hz,1H),4.07-4.01(m,2H),3.86(dd,J＝12.9,3.3Hz,1H),3.04(br s,3H),1.16(d,J＝22.3Hz,3H).¹⁹F NMR(282MHz,CD₃OD)δ-163.7.MS(ESI)m/z calcd.C₁₂H₁₉FN₆O₃[M+H]⁺313.1；found 313.2.

步骤4.异丙基((((R,S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-氨基-6-(甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸酯(205)的制备

在氮气氛下向化合物217(114mg,365μmol)在冷却到0℃的无水THF(4mL)中的溶液经10min逐滴添加叔丁基氯化镁(THF中1.0M,0.66mL,660μmol)。反应混合物在0℃下搅拌15min和然后在室温下搅拌另外15min。反应混合物冷却到0℃，之后经10min逐滴添加异丙基((R,S)-(五氟苯氧基)-苯氧基-磷酰基)-L-丙氨酸酯(Ross,B.S.,Reddy,P.G.,Zhang,H.R.,Rachakonda,S.和Sofia,M.J.,J.Org,Chem.,(2011))(253mg,558μmol)溶解于无水THF(1.0mL)中的溶液。反应混合物在0℃下搅拌30min，然后在室温下搅拌18h。反应用饱和NH₄Cl水溶液(4mL)淬灭并用EtOAc(3x5mL)萃取。合并的有机物干燥、过滤(Na₂SO₄)和浓缩。残留物通过柱色谱(梯度DCM/MeOH100:0-90:10)和反相柱色谱(梯度H₂O/MeOH 100:0-0:100)纯化以提供作为白色固体的产物205(非对映异构体的混合物,101mg,174μmol,48％)。

¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.83(s,0.55H),7.82(s,0.45H),7.38-7.16(m,5H),6.15(d,J＝18.5Hz,0.45H),(d,J＝18.8Hz,0.55H),4.99-4.88(与H₂O重叠,m,1H),4.65-4.36(m,3H),4.25-4.17(m,1H),3.97-3.85(m,1H),3.05(br s,3H),1.32-1.28(m,3H),1.25-1.15(m,9H).¹⁹F NMR(282MHz,CD₃OD)δ-162.8(s),-163.3(s).³¹P NMR(121MHz,CD₃OD)δ4.10(s),3.99(s).MS(ESI)m/z calcd.C₂₄H₃₄FN₇O₇P[M+H]⁺582.2；found 582.2.

表2阐明了化合物207、208、209和210的结构以及相应化合物的对应质谱和¹HNMR。化合物通过实施例4中显示的一般方法合成。

表2.化合物207、208、209和210的质谱和1H NMR

实施例13.本发明的化合物的非限制性实例

本发明的化合物包括表3和表4中的那些。也显示了本发明的说明性化合物的化合物编号、结构的分子量。

表3:本发明的化合物

表4.另外的本发明的化合物

实施例14.本发明的化合物对于2型登革热病毒和黄热病病毒是活性的

测量本发明的化合物抗2型登革热病毒(DENV-2)和黄热病(YFV)的活性。BHK21细胞中YFV复制后病毒诱导的细胞病变效应(CPE)的抑制和细胞存活力通过XTT四唑染料染色测量。细胞(3x10³细胞/孔)接种在98-孔平底组织培养板中并允许粘附过夜。过夜孵育后，稀释的测试化合物和稀释到预定滴度以在感染后6天产生85-95％的细胞杀灭的病毒添加到平板。在37℃,5％ CO₂下孵育6天后，通过XTT染色测量细胞存活力。细胞培养板的光密度使用Softmax Pro 4.6软件在450和650nm下分光光度地测定。计算病毒感染孔的％CPE降低和未感染药物对照孔的％细胞存活力以使用四参数曲线拟合分析确定EC₅₀值。

结果在表5中提供。化合物205是最有效的化合物，在DENV-2分析中EC₅₀为0.8μM和在YFV分析中EC₅₀值为1.2μM。

表5.所选择有化合物针对DENV-2和YFV的活性

本说明书已经参照本发明的实施方案进行说明。考虑到本文的教导，本领域普通技术人员将能够根据期望的目的改变本发明，并且这些变化被认为在本发明的范围内。