ES2907874T3 - Nucleótidos de purina 2'-sustituidos-N6-sustituidos para el tratamiento de virus de ARN - Google Patents
Nucleótidos de purina 2'-sustituidos-N6-sustituidos para el tratamiento de virus de ARN Download PDFInfo
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Abstract
El compuesto de Fórmula IIIe para el uso en el tratamiento de un huésped que lo necesite infectado con un virus de ARN distinto del HCV: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde: Y es NR1R2; R1 es metilo; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno, . , difosfato, trifosfato, un aminoácido unido a carbonilo o -C(O)R3C; R3A se selecciona de O-, OH, un -O- arilo, un -O- heteroarilo y un heterociclilo; R3B se selecciona de O-, OH, un aminoácido unido a N y un éster de aminoácido unido a N; R3C es alquilo, alquenilo, alquinilo, -(C0-C2)(cicloalquilo), -(C0-C2)(heterociclo), -(C0-C2)(arilo), -(C0- C2)(heteroarilo), -O-alquilo, -O-alquenilo, -O-alquinilo, -O-(C0-C2)(cicloalquilo), -O-(C0-C2)(heterociclo), -O-(C0- C2)(arilo), -O-(C0-C2)(heteroarilo), -S-alquilo, -S-alquenilo, -S-alquinilo, -S-(C0-C2)(cicloalquilo), -S-(C0- C2)(heterociclo), -S-(C0-C2)(arilo) o -S-(C0-C2)(heteroarilo); R7 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heteroarilo, heterociclilo o arilo; R8 es hidrógeno o alquilo C1-6; R9a y R9b se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, -(CH2)c(NR9')2, hidroxialquilo C1-6, -CH2SH, -(CH2)2S(O)Me, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-indol-3-il)metilo, (1H-imidazol-4- il)metilo, -(CH2)CCOR9", arilo y arilo(alquilo C1-3)-; R9' es independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; R9" es -OR11 o -N(R11')2; R10 es hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo, aminoacilo, arilo, heteroarilo, arilo o heteroarilo; R11 es alquilo C1-6, cicloalquilo, alquinilo C2-6, alquenilo C2-6 o acilo; R11' es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, alquinilo C2-6, alquenilo C2-6 o acilo; y c es 1 a 6; en donde el virus es de la familia Flaviviridae.
Description
DESCRIPCIÓN
Nucleótidos de purina 2'-sustituidos-N6-sustituidos para el tratamiento de virus de ARN
Campo de la invención
La presente invención está dirigida a compuestos nucleotídicos, composiciones y usos de los mismos para tratar virus de ARN distintos del HCV.
Antecedentes de la invención
El sistema de clasificación de Baltimore clasifica los virus en Grupos, etiquetados I-VII, de acuerdo con su genoma. Los virus de ADN pertenecen a los Grupos I, II y VII, mientras que los virus de ARN pertenecen a los Grupos III-VI. Los virus de ARN usan ácido ribonucleico como material genético. Un virus de ARN puede tener ARN de doble hebra (ds) o ARN de simple hebra y también puede ser de hebra positiva o negativa. Los virus del grupo III son virus de ARN de doble hebra. Los grupos IV y V son virus de ARN de simple hebra, pero los virus de los grupos IV son de sentido positivo y los de los grupos V son de sentido negativo. El grupo VI son virus de ARN de simple hebra de sentido positivo que se replican a través de un intermediario de ADN.
Los virus ARNds del Grupo III incluyen las siguientes once familias: Amalgaviridae, Birnaviridae, Chrysoviridae, Cystoviridae, Endornaviridae, Hypoviridae, Megabirnaviridae, Partitiviridae, Picobirnaviridae, Quadriviridae, Reoviridae y Totiviridae.
Los virus ARNss de sentido positivo del Grupo IV incluyen tres órdenes y treinta y tres familias. El orden Nidovirales incluye las siguientes familias: Arteviridae, Coronaviridae, Mesoniviridae, y Roniviridae. El orden Picornavirales incluye las siguientes familias: Dicistroviridae, Ifaviridae, Marnaviridae, Picornaviridae y Secoviridae. El orden Tymovirales incluye las siguientes familias: Alfaflexiviridae, Betaflexiviridae, Gammaflexiviridae y Tymoviridae. Los siguientes virus ARNss de sentido positivo incluyen virus de las siguientes familias no asignadas: Alfatetraviridae, Alvernaviridae, Astroviridae, Barnaviridae, Benyviridae, Bromoviridae, Caliciviridae, Carmotetraviridae, Closteroviridae, Flaviviridae, Fusariviridae, Hepeviridae, Leviviridae, Luteoviridae, Narnaviridae, Nodaviridae, Permutotetraviridae, Potyviridae, Togaviridae, Tombusviridae y Virgaviridae.
Las infecciones virales con Coronaviridae incluyen infecciones con virus de los géneros Alfacoronavirus, Betacoronavirus (que incluye el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV)), Gammacoronavirus, y Deltacoronavirus.
Las infecciones virales con Flaviviridae incluyen infecciones con virus de los géneros Flavivirus y Pestivirus. Las infecciones con Flavivirus incluyen la fiebre del dengue, la enfermedad del bosque de Kyasanur, la enfermedad de Powassan, la enfermedad de Wesselsbron, la fiebre del Nilo Occidental, la fiebre amarilla, el virus del Zika, Río bravo, Rocio, Negishi y las encefalitis que incluyen: Encefalitis de California, encefalitis centroeuropea, virus Ilheus, encefalitis del valle de Murray, encefalitis de St. Louis, encefalitis japonesa B, enfermedad de Louping y encefalitis rusa de primavera y verano. Las infecciones con Pestivirus incluyen principalmente enfermedades del ganado, incluye la peste porcina en los cerdos, el BVDV (virus de la diarrea viral bovina) en el ganado y las infecciones por el virus de la enfermedad de la frontera.
Las infecciones por Picornavirus incluyen infecciones con virus de los géneros Aftovirus, Aquamavirus, Avihepatovirus, Cardiovirus, Cosavirus, Dicipivirus, Enterovirus, Erbovirus, Hepatovirus, Kobuvirus, Megrivirus, Parechovirus, Salivirus, Sapelovirus, Senecavirus, Teschovirus, y Tremovirus.
La familia Togaviridae comprende cuatro géneros: Alfavirus, Arterivirus, Rubivirus y Pestivirus. El género Alfavirus contiene cuatro virus que producen encefalitis: El virus de la encefalitis equina del este (EEE), el virus de la encefalitis equina venezolana (VEE), el virus de la encefalitis equina del oeste (WEE) y el virus de los Everglades. Además, el género Alfavirus incluye el virus Chikungunya, el virus Mayaro, el virus Ockelbo, el virus O'nyong-nyong, el virus Ross River, el virus Semliki Forest y el virus Sindbis (SINV). El género Arterivirus contiene un solo miembro: el virus de la arteritis equina. El género pestivirus contiene tres virus de importancia veterinaria, específicamente, el virus de la diarrea viral bovina (BVDV), el virus del cólera porcino y el virus de la enfermedad de la frontera. El único miembro del género Rubivirus es el virus de la rubéola.
Los virus ARNss de sentido negativo del Grupo V incluyen el orden Mononegavirales. El orden Mononegavirales incluye, pero no se limita a, las siguientes familias y virus: Bornaviridae, virus de la enfermedad de Borna; Filoviridae, virus del Ébola y virus de Marburg; Paramixoviridae, virus del sarampión, virus de las paperas, virus Nipah, virus Hendra, virus respiratorio sincitial (RSV) y virus de la enfermedad de Newcastle (NDV); Rabdoviridae, virus de la rabia y Nyamiviridae, Nyavirus. Las familias y virus no asignados incluyen, pero no se limitan a: Arenaviridae, virus de Lassa; Bunyaviridae, Hantavirus, fiebre hemorrágica de Crimea-Congo; Ophioviridae y Ortomixoviridae, virus de la gripe.
La familia Bunyaviridae comprende más de doscientos virus nombrados y la familia se divide en cinco géneros: Hantavirus, Nairovirus, Ortobunyavirus, Phlebovirus y Tospovirus. El género Hantavirus incluye el virus Hantaan. El género Nairovirus incluye el virus de la fiebre hemorrágica de Crimea-Congo y los virus Dugbe. El género Orthobunyavirus está compuesto por aproximadamente ciento setenta virus que se han dividido en múltiples serogrupos. Los serogrupos incluyen serogrupo Anopheles A, serogrupo Anopheles B, serogrupo Bakau, serogrupo Bunyamwera, serogrupo Bwamba, serogrupo California, serogrupo Capim, serogrupo Gamboa, serogrupo Grupo C, serogrupo Guama, serogrupo Koongol, serogrupo Mapputta, serogrupo Minatitlan, serogrupo Nyando, serogrupo Olifanstlei, serogrupo Patois, serogrupo Simbu, serogrupo Tete, serogrupo Turlock, serogrupo Wyeomyia y el grupo No clasificado. El serogrupo Anopheles A incluye el virus Anopheles A, el virus Tacaiuma, el virus Virgin River, el complejo Trombetas, el virus Arumateua, el virus Caraipe, el virus Trombetas y el virus Tucurui. El serogrupo Anopheles B incluye el virus Anopheles B y el virus Boraceia. El serogrupo Bakau incluye el virus Bakau y el virus Nola. El serogrupo Bunyamwera incluye el virus Birao, virus Bozo, virus Bunyamwera, virus Cache Valley, virus Fort Sherman, virus Germiston, virus Guaroa, virus Ilesha, virus Kairi, virus Main Drain, virus Northway, virus Playas, virus Potosi, virus Shokwe, virus Stanfield, virus Tensaw, virus Xingu, virus Batai, virus Calovo, virus Chittoor, virus Garissa, virus KV-141 y virus Ngari. El serogrupo Bwamba incluye los virus Bwamba y Pongola. El serogrupo de California incluye el virus de la encefalitis de California, el virus Chatanga, el virus Inkoo, el virus Jamestown Canyon, el virus Jerry Slough, el virus Keystone, el virus Khatanga, el virus La Crosse, el virus Lumbo, el virus Melao, el virus Morro Bay, el virus San Angelo, el virus Serra do Navio, el virus de la liebre con raquetas de nieve, el virus South River, el virus Tahyna y el virus Trivittatus. El serogrupo Capim incluye el virus Acara, el virus Benevides y el virus Capim. El serogrupo Gamboa incluye el virus de Alajuela, el virus de Gamboa, el virus de Pueblo Viejo y el virus de San Juan. El serogrupo del Grupo C incluye, pero no se limita a, virus Bruconha, virus Ossa, virus Apeu, virus Brunconha, virus Caraparu, virus Vinces, virus Madrid, virus Gumbo limbo, virus Marituba, virus Murutucu, virus Nepuyo, virus Restan, virus Itaqui virus y virus Oriboca. El serogrupo Guama incluye, pero no se limita a, el virus Bertioga, el virus Bimiti, el virus Cananeia, el virus Guama, el virus Guaratuba, el virus Itimirim y el virus Mirim. El serogrupo Koongol incluye, pero no está limitado a, el virus Koongol y el virus Wongal. El serogrupo Mapputta incluye, pero no está limitado a, el virus Buffalo Creek, el virus Mapputta, el virus Maprik, el virus Murrumbidgee y el virus Salt Ash. El serogrupo de Minatitlán incluye, pero no está limitado a, el virus de Minatitlán y el virus de Palestina. El serogrupo Nyando incluye, pero no está limitado a, el virus Eretmapodites y el virus Nyamdo. El serogrupo Olifanstlei incluye, pero no está limitado a, el virus Botambi y el virus Olifanstlei. El serogrupo Patois incluye, pero no está limitado a, el virus Abras, el virus Babahoyo, el virus Pahayokee, el virus Patois y el virus Shark River. El serogrupo Simbu incluye, pero no está limitado a, virus Iquitos, virus Jatobal, virus Leanyer, virus Madre de Dios, virus Oropouche, virus Oya, virus Thimiri, virus Akabane, virus Tinaroo, virus Douglas, virus Sathuperi, virus Aino, virus Shuni, virus Peaton, virus Shamonda, virus Schmallenberg y virus Simbu. El serogrupo Tete incluye, pero no está limitado a, el virus Batama y el virus Tete. El serogrupo Turlock incluye, pero no está limitado a, el virus M'Poko, el virus Turlock y el virus Umbre. El serogrupo Wyeomyia incluye, pero no está limitado a, el virus Anhembi, el virus Cachoeira Porteira, el virus Iaco, el virus Macaua, el virus Sororoca, el virus Taiassui, el virus Tucunduba y el virus Wyeomyia. El serogrupo No clasificado incluye, pero no está limitado a, el virus Batama, el virus Belmont, el virus Enseada, el virus Estero Real, el virus Jurona, el virus Kaeng Khei y el virus Kowanyama. El género Phlebovirus incluye, pero no está limitado a, los virus de la fiebre del flebótomo de Nápoles y Sicilia y el virus de la fiebre del valle del Rift. El género Tospovirus incluye, pero no está limitado a, la especie tipo del virus de la marchitez manchada del tomate y las siguientes especies: Virus del mosaico necrótico del frijol, virus de la clorosis de Capsicum, virus de la necrosis de la yema del cacahuete, virus de la mancha anular del cacahuete, virus de la mancha amarilla del cacahuete, virus de la mancha necrótica de Impatiens, virus de la mancha amarilla del iris, virus de la mancha amarilla del melón, virus de la necrosis de la yema del cacahuete, virus de la mancha amarilla del cacahuete, virus asociado a la necrosis de la vena de la soja, virus de la mancha clorótica del tomate, virus de la mancha anular necrótica del tomate, virus del anillo amarillo del tomate, virus de la mancha zonada del tomate, virus de la necrosis del capullo de la sandía, virus del moteado plateado de la sandía y virus de la clorosis letal del calabacín.
Las infecciones por picornavirus incluyen infecciones con virus de los géneros Aftovirus, Aquamavirus, Avihepatovirus, Cardiovirus, Cosavirus, Dicipivirus, Enterovirus, Erbovirus, Hepatovirus, Kobuvirus, Megrivirus, Parechovirus, Salivirus, Sapelovirus, Senecavirus, Teschovirus, y Tremovirus. Las infecciones por coronavirus incluyen infecciones con virus de los géneros Alfacoronavirus, Betacoronavirus (que incluye el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV)), Gammacoronavirus, y Deltacoronavirus.
Las patentes estadounidenses y las solicitudes WO que describen los inhibidores de la polimerasa de nucleósidos para el tratamiento de virus incluyen las presentadas por Idenix Pharmaceuticals (el documento 6,812,219; el documento 6,914,054; el documento 7,105,493; el documento 7,138,376; el documento 7,148,206; el documento 7,157,441; el documento 7,163,929; el documento 7,169,766; el documento 7,192,936; el documento 7,365,057; el documento 7,384,924; el documento 7,456,155; el documento 7,547,704; el documento 7.582.618; el documento 7,608,597; el documento 7,608,600; el documento 7,625,875; el documento 7,635,689; el documento 7,662,798; el documento 7,824,851; el documento 7,902,202; el documento 7,932,240; el documento 7,951,789; el documento 8,193,372; el documento 8,299,038; el documento 8,343,937; el documento 8,362,068; el documento 8,507,460; el documento 8,637,475; el documento 8,674,085; el documento 8,680,071; el documento 8,691,788, el documento 8,742,101, el documento 8,951,985; el documento 9,109,001; el documento 9,243,025; el documento US2016/0002281; el documento US2013/0064794; el documento WO/2015/095305; el documento WO/2015/081133; el documento WO/2015/061683; el documento WO/2013/177219; el documento WO/2013/039920; el documento
WO/2014/137930; el documento WO/2014/052638; el documento WO/2012/154321); Merck (el documento 6,777,395; el documento 7,105,499; el documento 7,125,855; el documento 7,202,224; el documento 7,323,449; el documento 7,339,054; el documento 7,534,767; el documento 7,632,821; el documento 7,879,815; el documento 8,071,568; el documento 8,148,349; el documento 8,470,834; el documento 8,481,712; el documento 8,541,434; el documento 8,697,694; el documento 8,715,638, el documento 9,061,041; el documento 9,156,872 y el documento WO/2013/009737); la Universidad de Emory (el documento 6,348,587; el documento 6,911,424; el documento 7,307,065; el documento 7,495,006; el documento 7,662,938; el documento 7,772,208; el documento 8,114,994; el documento 8,168,583; el documento 8,609,627; el documento US 2014/0212382; y el documento WO2014/1244430); Gilead Sciences/Pharmasset Inc. (el documento 7,842,672; el documento 7,973,013; el documento 8,008,264; el documento 8,012,941; el documento 8,012,942; el documento 8,318,682; el documento 8,324,179; el documento 8,415,308; el documento 8,455,451; el documento 8,551,973; el documento 8,563,530; el documento 8,841,275; el documento 8,853,171; el documento 8,871,785; el documento 8,877,733; el documento 8,889,159; el documento 8,906,880; el documento 8,912,321; el documento 8,957,045; el documento 8,957,046; el documento 9,045,520; el documento 9,085,573; el documento 9,090,642; el documento 9,139,604; el documento 9,206,217; el documento 9,284,342 y el documento 9,394,331) y (el documento 6,908,924; el documento 6,949,522; el documento 7,094,770; el documento 7,211,570; el documento 7,429,572; el documento 7,601,820; el documento 7,638,502; el documento 7,718,790; el documento 7,772,208; el documento RE42,015; 7,919,247; el documento 7,964,580; el documento 8,093,380; el documento 8,114,997; el documento 8,173,621; el documento 8,334,270; el documento 8,415,322; el documento 8,481,713; el documento 8,492,539; el documento 8,551,973; el documento 8,580,765; el documento 8,618,076; el documento 8,629,263; el documento 8,633,309; el documento 8,642,756; el documento 8,716,262; el documento 8,716,263; el documento 8,735,345; el documento 8,735,372; el documento 8,735,569; el documento 8,759,510 y el documento 8,765,710); Hoffman La-Roche (el documento 6,660,721), Roche (el documento 6,784,166; el documento 7,608,599, el documento 7,608,601 y el documento 8,071,567); Alios BioPharma Inc. (el documento 8,895,723; el documento 8,877,731; el documento 8,871,737, el documento 8,846,896, el documento 8,772,474; el documento 8,980,865; el documento 9,012,427; el documento US 2015/0105341; el documento US 2015/0011497; el documento US 2010/0249068; el documento US2012/0070411; el documento WO 2015/054465; el documento WO 2014/209979; el documento WO 2014/100505; el documento WO 2014/100498; el documento WO 2013/142159; el documento WO 2013/142157; el documento WO 2013/096680; el documento WO 2013/088155; el documento WO 2010/108135), Enanta Pharmaceuticals (el documento US 8,575,119; el documento 8,846,638; el documento 9,085,599; el documento WO 2013/044030; el documento WO 2012/125900), Biota (el documento 7,268,119; el documento 7,285,658; el documento 7,713,941; el documento 8,119,607; el documento 8,415,309; el documento 8,501,699 y el documento 8,802,840), Biocryst Pharmaceuticals (el documento 7,388,002; el documento 7,429,571; el documento 7,514,410; el documento 7,560,434; el documento 7,994,139; el documento 8,133,870; el documento 8,163,703; el documento 8,242,085 y el documento 8,440,813), Alla Chem, LLC (el documento 8,889,701 y WO 2015/053662), Inhibitex (el documento 8,759,318 y el documento WO/2012/092484), Janssen Products (el documento 8,399,429; el documento 8,431,588, el documento 8,481,510, el documento 8,552,021, el documento 8,933,052; el documento 9,006,29 y el documento 9,012,428) la Fundación de la Universidad de Georgia (el documento 6,348,587; el documento 7,307,065; el documento 7,662,938; el documento 8,168,583; el documento 8,673,926, el documento 8,816,074; el documento 8,921,384 y el documento 8,946,244), RFS Pharma, LLC (el documento 8,895,531; el documento 8,859,595; el documento 8,815,829; el documento 8,609,627; el documento 7,560,550; el documento US 2014/0066395; el documento US 2014/0235566; el documento US 2010/0279969; el documento WO/2010/091386 y el documento WO 2012/158811) University College Cardiff Consultants Limited (el documento WO/2014/076490, el documento WO 2010/081082; el documento WO/2008/062206), Achillion Pharmaceuticals, Inc. (el documento WO/2014/169278 y el documento WO 2014/169280), Cocrystal Pharma, Inc. (el documento US 9,173,893), Katholieke Universiteit Leuven (el documento WO 2015/158913), Catabasis (el documento WO 2013/090420), los Regentes de la Universidad de Minnesota (el documento WO 2006/004637), y Atea Pharmaceuticals, Inc (el documento WO 2016/144918).
Las patentes de los Estados Unidos, solicitudes de patentes de los Estados Unidos y solicitudes PCT adicionales que describen compuestos nucleosídicos como inhibidores de la infección por virus incluye las patentes de Estados Unidos núm.: 7,388,002; 7,560,434; 8,415,321; 9,126,971; 9,326,991; y US 2004/0229839.
El documento US 2012/251487 describe los compuestos y composiciones farmacéuticas para el tratamiento de infecciones virales.
El documento US 2007/027065 describe los profármacos de nucleósidos 2' y 3' modificados para tratar infecciones por Flaviviridae.
El documento AU 2012241 173 describe los profármacos de fosforamidato de nucleósido.
El documento US 2008/286230 describe los compuestos y composiciones farmacéuticas para el tratamiento de infecciones virales.
Existe aún una fuerte necesidad médica de desarrollar terapias anti-virus de ARN que sean seguras, eficaces y bien toleradas. La necesidad se ve acentuada por la expectativa de que los virus de ARN continúen propagándose en áreas no infectadas del mundo y que los virus de ARN muten bajo la presión de las drogas.
Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos y usos para tratar y/o prevenir infecciones de un virus de ARN, en particular virus de ARN distintos de1HCV.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona un compuesto para el uso de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas. Se ha descubierto que los compuestos de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V y Fórmula VI, que incluye los nucleótidos de purina sustituidos en 2'y N6, son ventajosos para el tratamiento de virus de ARN, en particular virus de ARN distintos del HCV, cuando se administran en una cantidad efectiva a un huésped que lo necesita. El huésped puede ser un ser humano o cualquier animal que porte la infección viral.
Los nucleótidos descritos incluyen aquellos con actividad ventajosa, por ejemplo, contra el virus de la diarrea viral bovina (BVDV), el virus del dengue 2, el virus del Nilo Occidental (WNV), el Zika y el virus de la fiebre amarilla (YFV) in vitro. Los nucleótidos descritos también incluyen aquellos con actividad ventajosa contra el subtipo 5 del virus Coxsackie B. En una modalidad, se presentan compuestos para el uso en el tratamiento de un virus de hebra positiva de ARN de simple hebra distinto de un hepacivirus o distinto del HCV. En una modalidad adicional, se proporcionan compuestos para el uso en el tratamiento del virus del dengue 2 o el virus de la fiebre amarilla. En una modalidad alternativa, se proporcionan compuestos para el uso en el tratamiento de un virus de sentido negativo de ARN de simple hebra. En una modalidad alternativa, se proporcionan compuestos para el uso en el tratamiento de un virus de A r N de doble hebra.
Los compuestos de la presente invención se anabolizan a un 5-monofosfato del N6 de una purina sustituida sin desaminación sustancial del N6 y subsecuentemente anabolizadas en la posición 6 para generar compuestos activos de trifosfato de guanina de una manera que proporciona una buena actividad e índice terapéutico.
Como ejemplo, el metabolismo del nucleósido de p-D-2'-sustituido-N6-metil-2,6-diaminopurina como un fosforamidato implica la producción de un 5'-monofosfato y el subsecuente anabolismo de la base N6-metil-2,6-diaminopurina para generar el nucleósido de guanina sustituido en 2' como el monofosfato en 5'. El monofosfato luego se anaboliza más a la especie activa que es el 5'-trifosfato.
En particular, se ha descubierto que un profármaco de fosfato estabilizado en 5' o derivado de un nucleótido de 2'-sustituido-N6-metil-2,6-diaminopurina, así como también un nucleótido de 2'-sustituido-2-N6-dimetil-2,6-diaminopurina y otros nucleótidos de purina 2'-sustituidos-N6-sustituidos, como se describió más abajo, son activos frente a una intervalo de virus de a Rn . Por ejemplo, discutido en el Ejemplo 14 y mostrado en la Tabla 5, el Compuesto 205 es potente contra la fiebre del dengue (EC50 = 0,8 j M) y la fiebre amarilla (CE50 = 1,2 |jM).
Por lo tanto, en un aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I, más abajo, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, por ejemplo, un ser humano que lo necesite. Se presenta un método para tratar un huésped, incluido un ser humano, infectado con un virus de hebra positiva de ARN de simple hebra distinto de un hepacivirus o distinto de1HCV con una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I. Alternativamente, se presenta un método para tratar un huésped, incluido un ser humano, infectado con un virus de hebra positiva de ARN de simple hebra de la familia Flaviviridae, que incluye, entre otros, el virus del dengue 2 y la fiebre amarilla, con una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I. Alternativamente, se presenta un método para tratar un huésped, incluido un ser humano, infectado con un virus de ARN de simple hebra de sentido negativo con una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I. Alternativamente, se presenta un método para tratar un huésped, incluido un ser humano, infectado con un virus de ARN de doble hebra con una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I:
en donde:
Y es NR1R2;
R1 es alquilo C1-C5 (que incluye metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo y pentilo), haloalquilo C1-C5 (que incluye CH2CHF2, CF3, CH2CF3, CF2CH3 y CF2CF3), alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -(alquilo
Co-C2)(cidoalquilo C3-C6), -(alquilo Co-C2)(heterociclo), -(alquilo Co-C2)(arilo), -(alquilo Co-C2)(heteroarilo), -OR25, -C(O)R3C (que incluye -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3-C(O)CH(CH3)2, -C(O)OCH3, -C(O)OC2H5, -C(O)OC3H7, - C(O)OC4Hg, y -C(O)OC5H-n), -C(S)R3D o -SO2R28 cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
R2 es hidrógeno, alquilo C1-C5 (que incluye metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo y pentilo), haloalquilo C1-C5 (que incluye CHF2, CHF2, CF3, CH2CF3 y CF2CF3), -(alquilo C0-C2)(cicloalquilo C(O)R3C (que incluye -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3-C(O)CH(CH3)2, -C(O)OCH3, -C(O)OC2H5, -C(O)OC3Hy, -C(O)OC4Hg, y -C(O)OC5Hh ), -(alquilo Co-C2)(arilo), -(alquilo C0-C2)(heterociclo), -(alquilo C0-C2)(heteroarilo); y
en donde al menos uno de R1 y R2 es un metilo, CH2CHF2 o CF3;
R3 es hidrógeno,
, difosfato, trifosfato, un aminoácido unido a carbonilo opcionalmente sustituido, o -C(O)R3C;
R3A puede seleccionarse de O', OH, un -O-arilo opcionalmente sustituido, un -O-heteroarilo opcionalmente sustituido o un heterociclilo opcionalmente sustituido;
R3B puede seleccionarse de O‘, OH, un aminoácido unido a N opcionalmente sustituido o un éster de aminoácido unido a N opcionalmente sustituido;
R3C es alquilo, alquenilo, alquinilo, -(Co-C2)(cicloalquilo), -(Co-C2)(heterociclo), -(Co-C2)(arilo), -(Co-C2)(heteroarilo), -O alquilo, -O-alquenilo, -O-alquinilo, -O-(Co-C2)(cicloalquilo), -O-(Co-C2)(heterociclo), -O-(Co-C2)(arilo) o -O-(Co-C2)(heteroarilo), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
R4 es un profármaco de monofosfato, difosfato, trifosfato o fosfato estabilizado, que incluye, entre otros, un fosforamidato, un tiofosforamidato o cualquier otro resto que se metaboliza a monofosfato, difosfato o trifosfato in vivo en el huésped humano o animal; o
R3 y R4 junto con los oxígenos a los que están unidos pueden formar un profármaco cíclico 3',5', que incluye, pero no está limitado a, un profármaco fosfato cíclico 3',5';
R12 es hidrógeno, CH3, CH2F, CHF2, CF3, o etinilo; y
R13 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, N3, NH2, CN u OR3;
en donde cuando R12 es un metilo, R13 es bromo, cloro, N3, NH2, CN u OR3.
Alternativamente, al menos uno de R1 y R2 es un ciclopropilo.
Alternativamente, al menos uno de R1 y R2 es un ciclopentilo.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de un compuesto de Fórmula II, más abajo, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, por ejemplo, un ser humano que lo necesite. Se presenta un método para tratar un huésped, que incluye un ser humano, infectado con un virus de hebra positiva de ARN de simple cadena distinto de un hepacivirus o distinto de1HCV con una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula II. Alternativamente, se presenta un método para tratar un huésped, que incluye un ser humano, infectado con un virus de hebra positiva de ARN de simple cadena de la familia Flaviviridae, que incluye, pero no está limitado a, el virus del dengue 2 y la fiebre amarilla, con una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula II. Alternativamente, se presenta un método para tratar un huésped, que incluye un ser humano, infectado con un virus de sentido negativo de ARN simple cadena con una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula II.
Alternativamente, se presenta un método para tratar un huésped, que incluye un ser humano, infectado con un virus de ARN de doble hebra con una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula II:
en donde:
Y es NR1R2;
R1 es alquilo C1-C5 (que incluye metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo y pentilo), haloalquilo C1-C5 (que incluye CH2CHF2, CF3, CH2CF3, CF2CH3 y CF2CF3), alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -(alquilo Co-C2)(cicloalquilo C3-C6), -(alquilo Co-C2)(heterociclo), -(alquilo Co-C2)(arilo), -(alquilo Co-C2)(heteroarilo), -OR25, -C(O)R3C (que incluye -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3-C(O)CH(CH3)2, -C(O)OCH3, -C(O)OC2H5, -C(O)OC3H7, - C(O)OC4Hg, y -C(O)OC5Hh ), -C(S)R3D o -SO2R28 cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
R2 es hidrógeno, alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido (que incluye metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y pentilo), haloalquilo C1-C5 (que incluye CHF2, CHF2, CF3, CH2CF3 y CF2CF3), -(alquilo Cü-C2)(cicloalquilo C3-C6) opcionalmente sustituido, -(alquilo C0-C2)(heterociclo) opcionalmente sustituido, -(alquilo Co-C2)(arilo) opcionalmente sustituido, -(alquilo Co-C2)(heteroarilo) opcionalmente sustituido, -C(O)R3C (que incluye -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3-C(O)CH(CH3)2, -C(O)OCH3, -C(O)OC2H5, -C(O)OC3Hy, -C(O)OC4Hg, y -C(O)OC5Hii), -C(S)R3D, o -SO2R28; y
en donde al menos uno de R1 y R2 es un metilo, CH2CHF2 o CF3;
R3 es hidrógeno,
0
r 3B— p — j j _
1 s
r3A
, difosfato, trifosfato, un aminoácido unido a carbonilo opcionalmente sustituido, o -C(O)R3C;
R3A puede seleccionarse de O', OH, un -O-arilo opcionalmente sustituido, un -O-heteroarilo opcionalmente sustituido o un heterociclilo opcionalmente sustituido;
R3B puede seleccionarse de O‘, OH, un aminoácido unido a N opcionalmente sustituido o un éster de aminoácido unido a N opcionalmente sustituido;
R3C es alquilo, alquenilo, alquinilo, -(Co-C2)(cicloalquilo), -(Co-C2)(heterociclo), -(Co-C2)(arilo), -(Co-C2)(heteroarilo), -O alquilo, -O-alquenilo, -O-alquinilo, -O-(Co-C2)(cicloalquilo), -O-(Co-C2)(heterociclo), -O-(Co-C2)(arilo), -O-(Co-C2)(heteroarilo), -S-alquilo, -S-alquenilo, -S-alquinilo, -S-(Co-C2)(cicloalquilo), -S-(Co-C2)(heterociclo), -S-(Co-C2)(arilo), o -S-(Co-C2)(heteroarilo) cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
R3D es alquilo, alquenilo, alquinilo, -(Co-C2)(cicloalquilo), -(Co-C2)(heterociclo), -(Co-C2)(arilo), -(Co-C2)(heteroarilo), -O alquilo, -O-alquenilo, -O-alquinilo, -O-(Co-C2)(cicloalquilo), -O-(Co-C2)(heterociclo), -O-(Co-C2)(arilo), o -O-(Co-C2)(heteroarilo), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
R4 es un profármaco de monofosfato, difosfato, trifosfato o fosfato estabilizado, que incluye, entre otros, un fosforamidato, un tiofosforamidato o cualquier otro resto que se metaboliza a monofosfato, difosfato o trifosfato in vivo en el huésped humano o animal; o
R3 y R4 junto con los oxígenos a los que están unidos pueden formar un profármaco cíclico 3',5', que incluye, pero no está limitado a, un profármaco fosfato cíclico 3',5';
R5 es alquilo C1-C5 (que incluye metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo y pentilo), haloalquilo C1-C5 (que incluye CHF2, CHF2, CF3, CH2CF3 y CF2CF3), alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -(alquilo Co-C2)(cicloalquilo C3-C6), -(alquilo Co-C2)(heterociclo), -(alquilo Co-C2)(arilo), -(alquilo Co-C2)(heteroarilo), -OR25, -C(O)R3C (que incluye -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3-C(O)CH(CH3)2, -C(O)OCH3, -C(O)OC2H5, -C(O)OC3Hy, -C(O)OC4Hg, y -C(O)OC5Hh ), -C(S)R3D, o -SO2R28 cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
R6 es hidrógeno, opcionalmente sustituido alquilo C1-C5 (que incluye metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y pentilo), haloalquilo C1-C5 (que incluye CHF2, CHF2, CF3, CH2CF3 y CF2CF3), -(alquilo Co-C2)(C3-C6cicloalquilo) opcionalmente sustituido, -(Co-C2alquilo)(heterociclo) opcionalmente sustituido, -(Co-C2alquilo)(arilo) opcionalmente sustituido, -(Co-C2alquilo)(heteroarilo) opcionalmente sustituido, -C(O)R3C (que incluye -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3-C(O)CH(CH3)2, -C(O)OCH3, -C(O)OC2H5, -C(O)OC3Hy, -C(O)OC4Hg, y -C(O)OC5Hh ), -C(S)R3D o -SO2R28; o
R5 y R6 junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico;
R12 es hidrógeno, CH3, CH2CHF2, CF3, o etinilo;
R13 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, N3, NH2, CN u OR3;
en donde cuando R12 es un metilo, R13 es bromo, cloro, N3, NH2, CN u OR3.
R22 es Cl, Br, F, CN, N3, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -(alquilo C1-C2)(cicloalquilo C3-C6), -(alquilo Co-C2)(heterociclo C3-C6), -(alquilo Co-C2)(arilo), -(alquilo Co-C2)(heteroarilo); -ONHC(=O)O23, -NHOR24, -OR25, -SR25, -NH CH21-4N R262 -NHNHR26 -N=NR27 -NHC O NHNHR27 -NHC(S)NHNHR27, -C(O)NHNHR27, -NR27SO2R28, -
siguientes modalidades, cloro, bromo, flúor, ciano, azido, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tercbutilo y n-pentilo, 1,1 -dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 3-metilbutilo, 1 -metilbutilo, 1 -etilpropilo, vinilo, alilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, acetilenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -(CH2)-ciclopropilo, -(CH2)-ciclobutilo, -(CH2)-ciclopentilo, -(CH2)-ciclohexilo, aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, tetrahidrofurano, tiolano, pirazolidina, piperidina, oxano, tiano, -(CH2)-aziridina, -(CH2)-oxirano, -(CH2)-tiirano, -(CH2)-azetidina, -(CH2)-oxetano, -(CH2)-tietano, -(CH2)-pirrolidina, -(CH2)- tetrahidrofurano, -(CH2)-tiolano, -(CH2)-pirazolidina, -(CH2)-piperidina, -(CH2)-oxano, -(CH2)-tiano, fenilo, piridilo, -ONHC(=O)OCH3, -ONHC(=O)OCH2CH3, -NHOH, NHOCH3, -OCH3, CO2H5, -OPh, OCH2Ph, -SCH3, -SC2H5, -SPh, SCH2Ph, -NH(CH2)2NH2, -NH(CH2)2N(CH3)2, -NHNH2, -NHNHCH3, -N=NH, -N=NCH3, -N=NCH2CH3, -NHC(O)NHNH2, -NHC(S)NHNH2, -C(O)NHNH2, -NHSO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CO2Ph, -CO2CH2Ph, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2Ph, -SO2CH2Ph,
R23 es alquilo C1-C5, -(alquilo Co-C2)(cidoalquilo C3-C6), -(alquilo Co-C2)(heterociclo), -(alquilo Co-2)(arilo) o -(alquilo Co-C2)(heteroarilo), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
R24 es hidrógeno, alquilo C1-C6, -(alquilo C1-C2)(cicloalquilo C3-C6), -(alquilo C1-C2)(heterociclo C3-C6)-(alquilo C0-C2)(arilo) o -(alquilo C0-C2)(heteroarilo) en donde, excepto el hidrógeno, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
R25 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -(alquilo Co-C2)(cicloalquilo C3-C6), -(alquilo Co-C2)(heterociclo C3-C6), -(alquilo C0-C2)(arilo) o -(alquilo C0-C2)(heteroarilo) en donde, excepto el hidrógeno, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
R26 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, -(alquilo C0-C2)(cicloalquilo C3-C6), -(alquilo C0-C2)(heterociclo), -(alquilo C0-C2)(arilo), o -(alquilo C0-C2)(heteroarilo) en donde, excepto el hidrógeno, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
R27 es hidrógeno u alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
R28 es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -(alquilo C0-C2)(cicloalquilo C3-C6), -(alquilo C0-C2)(heterociclo C3-C6), -(alquilo C0-C2)(arilo) o -(alquilo C0-C2)(heteroarilo), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
R29 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -(alquilo C0-C2)(cicloalquilo C3-C6), -(alquilo C0-C2)(heterociclo C3-C6), -(alquilo C0-C2)(arilo) o -(alquilo C0-C2)(heteroarilo) en donde, excepto el hidrógeno, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o
R27 y R29 junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico;
R30 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -(alquilo C0-C2)(cicloalquilo C3C6), -(alquilo C0-C2)(heterociclo C3-C6), -(alquilo C0-C2)(arilo) o -(alquilo C0-C2)(heteroarilo) en donde, excepto el hidrógeno, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o
R29 y R30 se pueden unir para formar un anillo heterocíclico;
x es 1, 2 o 3.
Alternativamente, al menos uno de R1 y R2 es un ciclopropilo.
Alternativamente, al menos uno de R1 y R2 es un ciclopentilo.
Alternativamente, R23 es -(alquilo C0-C2)(heterociclo) o -(alquilo C0-2)(arilo).
El fosforamidato de nucleósido p-D-2'-desoxi-2'-a-fluoro-2'-p-etinil-N6-metil-2,6-diaminopurina se metaboliza primero a 5'-monofosfato y luego la base N6-metil-2,6-diaminopurina se anaboliza para generar el nucleósido p-D-2'-desoxi-2'-a-fluoro-2'-p-etinilguanina como el 5'-monofosfato. El monofosfato luego se anaboliza a la especie activa, el 5'-trifosfato (Esquema 1).
Esquema 1
Los nucleótidos de 2'-sustituidos-N6-sustituidos-2,6-diaminopurina se pueden sustituir adicionalmente en la posición del N2 por alquilación o acilación. Esto puede modificar la lipofilia, la farmacocinética y/o el direccionamiento del nucleótido al hígado. Se ha descubierto que los nucleótidos de 2'-sustituidos-N6-sustituidos-2,6-diaminopurina modificados en la posición 2 de la diaminopurina pueden desalquilarse o desacilarse mediante enzimas hepáticas para aumentar aún más la especificidad de los derivados de nucleótidos tanto in vitro como in vivo, a menos que el grupo amino N2- se reemplace completamente por un resto diferente, como se describió en la presente descripción, como flúor. Las modificaciones N2 pueden aumentar la permeabilidad celular. Las modificaciones N2 pueden aumentar la orientación hepática.
A menos que se especifique de cualquier otra manera, los compuestos descritos en la presente descripción se proporcionan en la configuración p-D. Igualmente, cuando está en forma de fosforamidato o tiofosforamidato, la porción de aminoácido puede estar en la configuración L o D. Alternativamente, los compuestos se pueden proporcionar en una configuración p-L. Igualmente, cualquier grupo sustituyente que muestre quiralidad se puede proporcionar en forma racémica, enantiomérica, diastereoisómera o cualquier mezcla de las mismas. Cuando un fosforamidato, tiofosforamidato u otro profármaco de fósforo estabilizado en el que el fósforo exhibe quiralidad se usa como el profármaco de fosfato estabilizado R4, se puede proporcionar como un derivado de fósforo quiral R o S o una mezcla de los mismos, que incluye una mezcla racémica. Todas las combinaciones de estas estereoconfiguraciones están incluidas en la invención descrita en la presente descripción.
En consecuencia, un aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado incluye el uso de un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V o Fórmula VI o una composición, sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describió en la presente descripción en una cantidad efectiva para tratar un virus de ARN, por ejemplo, un virus de ARN distinto del HCV.
El nucleósido original, es decir, el nucleósido en donde R4 es hidrógeno y la posición 5', por lo tanto, tiene un grupo hidroxilo, no puede ser sustancialmente desaminada por la adenosina desaminasa en condiciones que imitan el ambiente in vivo (por ejemplo, temperatura ambiente y pH fisiológico acuoso), durante un período de 7 minutos, 10 minutos, 30 minutos, 60 minutos o 120 minutos. A menos que se indique de cualquier otra manera, el período de tiempo es de 30 minutos. El término "no sustancialmente desaminado" significa que el compuesto original no se convierte en el correspondiente derivado de guanina, o derivado 6-oxo, en una cantidad suficiente para proporcionar un efecto terapéutico in vivo.
Se proporcionan compuestos y composiciones para usar en el tratamiento de un huésped infectado con un virus de ARN mediante la administración de una cantidad efectiva del compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable.
El compuesto o las formulaciones que incluyen los compuestos también se pueden usar en una cantidad efectiva de manera profiláctica para prevenir o restringir la progresión de la enfermedad clínica en individuos que son positivos para anticuerpos o antígenos de virus de ARN.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula Ia más abajo para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, por ejemplo, un ser humano que lo necesite. Se proporciona un método para tratar un huésped infectado con un virus de hebra positiva de ARN de simple hebra distinto de un hepacivirus o distinto de1HCV. Alternativamente, se proporciona un método que incluye la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula Ia para el tratamiento de un virus de hebra positiva de ARN de simple cadena de la familia Flaviviridae, que incluye, pero no están limitados a, el virus del dengue 2 y la fiebre amarilla, en un huésped, que incluye un ser humano que lo necesite. Alternativamente, se proporciona un método que incluye la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula Ia para el tratamiento de un virus de sentido negativo de ARN de simple cadena en un huésped, que incluye un ser humano que lo necesite. Alternativamente, se proporciona un método que incluye la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula Ia para el tratamiento de un virus de ARN de doble hebra en un huésped, que incluye un ser humano que lo necesite.
en donde:
Y, R3, R3A, R3B, R3C, R3Dy R4 son como se definen arriba.
En la Fórmula Ia, R3 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula Ia, cuando Y es NR1R2, R1 puede ser metilo y R2 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula Ia, cuando Y es NR1R2, ambos R1 y R2 pueden ser metilo.
En la Fórmula Ia, cuando Y es NR1R2, R1 puede ser metilo y R2 puede ser ciclopropilo.
En la Fórmula Ia, cuando Y es NR1R2, R1 puede ser ciclopropilo y R2 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula Ia, cuando Y es NR1R2, R1 puede ser ciclopropilo y R2 puede ser ciclopropilo.
En la Fórmula Ia, cuando Y es NR1R2, R1 puede ser un ciclopentilo y R2 puede ser hidrógeno.
En Fórmula Ia, R4 puede ser un fosforamidato estabilizado.
En Fórmula la, R3 puede seleccionarse independientemente de hidrógeno,
difosfato, trifosfato, un aminoácido con enlace carbonilo opcionalmente sustituido y -C(O)R3C.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula Ib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, incluido un ser humano que lo necesite.
en donde:
Y, R3 y R4 son como se definen arriba.
En la Fórmula Ib, R3 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula Ib, cuando Y es NR1R2, R1 puede ser metilo y R2 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula Ib, cuando Y es NR1R2, ambos R1 y R2 puede ser metilo.
En la Fórmula Ib, cuando Y es NR1R2, R1 puede ser metilo y R2 puede ser ciclopropilo.
En la Fórmula Ib, cuando Y es NR1R2, R1 puede ser ciclopropilo y R2 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula Ib, cuando Y es NR1R2, R1 puede ser ciclopropilo y R2 puede ser ciclopropilo.
En la Fórmula Ib, cuando Y es NR1R2, R1 puede ser un ciclopentilo y R2 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula Ib, R4 puede ser un fosforamidato estabilizado.
En un aspecto alternativo descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula Ib', o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un humano que lo necesite.
en donde:
m es 1, 2 o 3;
p es 0, 1 o 2;
R60 se selecciona independientemente de alquilo C1-C5 (que incluye metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y pentilo), haloalquilo C1-C5 (que incluye CHF2, CHF2, CF3, CH2CF3 y CF2CF3), alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -(alquilo C0-C2)(cicloalquilo C3-C6), -(alquilo C0-C2)(heterociclo), -(alquilo C0-C2)(arilo), -(alquilo C0-C2)(heteroarilo), -OR25, -C(O)R3C (que incluye -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3-C(O)CH(CH3)2, -C(O)OCH3, -C(O)OC2H5, -C(O)OC3H7, -C(O)OC4Hg, y -C(O)o C5Hh ), -C(S)R3D, y -SO2R28 cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; y
R3, R4, R3C, R3D, R25 y R28 son como se definen arriba.
En la Fórmula Ib', m puede ser 1 y p puede ser 0.
En la Fórmula Ib', m puede ser 2 y p puede ser 0.
En la Fórmula Ib', m puede ser 3 y p puede ser 0.
En la Fórmula Ib', m puede ser 2, p puede ser 0 y R3 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula Ib', m puede ser 2, p puede ser 0, R3 puede ser hidrógeno, y R4 puede ser un fosforamidato estabilizado. En la Fórmula Ib', m puede ser 3, p puede ser 0, R3 puede ser hidrógeno, y R4 puede ser un fosforamidato estabilizado. En la Fórmula Ib', R4 puede ser un fosforamidato estabilizado.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula Ic, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que lo necesite.
en
Y,
En la Fórmula Ic, R3 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula Ic, cuando Y es NR1R2, R1 puede ser metilo y R2 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula Ic, cuando Y es NR1R2, ambos R1 y R2 pueden ser metilo.
En la Fórmula Ic, cuando Y es NR1R2, R1 puede ser metilo y R2 puede ser ciclopropilo.
En la Fórmula Ic, cuando Y es NR1R2, R1 puede ser ciclopropilo y R2 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula Ic, cuando Y es NR1R2, R1 puede ser ciclopropilo y R2 puede ser ciclopropilo.
En la Fórmula Ic, cuando Y es NR1R2, R1 puede ser un ciclopentilo y R2 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula Ic, R4 puede ser un fosforamidato estabilizado.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el usar una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula Id, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que lo necesite.
En la Fórmula Id, R3 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula Id, cuando Y es NR1R2, R1 puede ser metilo y R2 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula Id, cuando Y 
ambos R1 y R2 pueden ser metilo.
En la Fórmula Id, cuando Y 
NR1R2, R1 puede ser metilo y R2 puede ser ciclopropilo.
En la Fórmula Id, cuando Y es NR1R2, R1 puede ser ciclopropilo y R2 puede ser hidrógeno.
En Formula Id, cuando Y es NR1R2, R1 puede ser ciclopropilo y R2 puede ser ciclopropilo.
En la Fórmula Id, cuando Y es NR1R2, R1 puede ser un ciclopentilo y R2 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula Id, R4 puede ser un fosforamidato estabilizado.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula Ie, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que lo necesite.
En la Fórmula Ie, R3 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula Ie, cuando Y es NR1R2, R1 puede ser metilo y R2 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula Ie, cuando Y es NR1R2, R1 puede ser metilo y R2 puede ser ciclopropilo.
En la Fórmula Ie, cuando Y es NR1R2, R1 puede ser ciclopropilo y R2 puede ser ciclopropilo.
En la Fórmula Ie, cuando Y es NR1R2, R1 puede ser un ciclopentilo y R2 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula Ie, R4 puede ser un fosforamidato estabilizado.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, incluido un ser humano que lo necesite.
en donde:
Y, R3, R4, R12, R13 y R22 son como se definen arriba.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula IIa, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que lo necesite.
en donde:
Y, R3, R3A, R3B, R3C, R3D, R4 y R22 son como se definen arriba.
En la Fórmula Ia, R3 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula Ia, cuando Y es NR1R2, R1 puede ser metilo y R2 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula Ia, cuando Y es NR1R2, ambos R1 y R2 pueden ser metilo.
En la Fórmula Ia, cuando Y es NR1R2, R1 puede ser metilo y R2 puede ser ciclopropilo.
En la Fórmula Ia, cuando Y es NR1R2, R1 puede ser ciclopropilo y R2 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula Ia, cuando Y es NR1R2, R1 puede ser ciclopropilo y R2 puede ser ciclopropilo.
En la Fórmula Ia, cuando Y es NR1R2, R1 puede ser un ciclopentilo y R2 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula Ia, R4 puede ser un fosforamidato estabilizado.
En la Fórmula lia, R3 puede seleccionarse independientemente del hidrógeno,
difosfato, trifosfato, un aminoácido con enlace carbonilo opcionalmente sustituido y -C(O)R3C.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula IIb, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que lo necesite.
en donde:
Y, R3, R4y R22 son como se definen arriba.
En la Fórmula IIb, R3 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula IIb, cuando Y es NR1R2, R1 puede ser metilo y R2 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula IIb, cuando Y es NR1R2, ambos R1 y R2 pueden ser metilo.
En la Fórmula IIb, cuando Y es NR1R2, R1 puede ser metilo y R2 puede ser ciclopropilo.
En la Fórmula IIb, cuando Y es NR1R2, R1 puede ser ciclopropilo y R2 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula IIb, cuando Y es NR1R2, R1 puede ser ciclopropilo y R2 puede ser ciclopropilo.
En la Fórmula IIb, cuando Y es NR1R2, R1 puede ser un ciclopentilo y R2 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula IIb, R4 puede ser un fosforamidato estabilizado.
En otro aspecto descrito en la presente descripción, pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula IIb', o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano. que lo necesite.
en donde:
R3, R4, R22, R60, m y p son como se definen arriba.
En la Fórmula IIb', m puede ser 1 y p puede ser 0.
En la Fórmula IIb', m puede ser 2 y p puede ser 0.
En la Fórmula IIb', m puede ser 3 y p puede ser 0.
En la Fórmula IIb', m puede ser 2, p puede ser 0, R22 puede ser NR5R6y R3 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula IIb', R4 puede ser un fosforamidato estabilizado.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula IIc, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que lo necesite.
en donde:
Y, R3, R4y R22 son como se definen arriba.
En la Fórmula IIc, R3 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula IIc, cuando Y es NR1R2, R1 puede ser metilo y R2 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula IIc, cuando Y es NR1R2, ambos R1 y R2 pueden ser metilo.
En la Fórmula IIc, cuando Y es NR1R2, R1 puede ser metilo y R2 puede ser ciclopropilo.
En la Fórmula IIc, cuando Y es NR1R2, R1 puede ser ciclopropilo y R2 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula IIc, cuando Y es NR1R2, R1 puede ser ciclopropilo y R2 puede ser ciclopropilo.
En la Fórmula IIc, cuando Y es NR1R2, R1 puede ser un ciclopentilo y R2 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula IIc, R4 puede ser un fosforamidato estabilizado.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectivo de un compuesto de Fórmula IId, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, incluido un ser humano que lo necesite.
en donde:
Y, R3, R4y R22 son como se definen arriba.
En la Fórmula IId, R3 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula IId, cuando Y es NR1R2, R1 puede ser metilo y R2 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula IId, cuando Y es NR1R2, ambos R1 y R2 pueden ser metilo.
En la Fórmula IId, cuando Y es NR1R2, R1 puede ser metilo y R2 puede ser ciclopropilo.
En la Fórmula IId, cuando Y es NR1R2, R1 puede ser ciclopropilo y R2 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula IId, cuando Y es NR1R2, R1 puede ser ciclopropilo y R2 puede ser ciclopropilo.
En la Fórmula IId, cuando Y es NR1R2, R1 puede ser un ciclopentilo y R2 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula IId, R4 puede ser un fosforamidato estabilizado.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula IIe, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, incluido un ser humano que lo necesite.
en donde:
Y, R3, R4y R22 son como se definen arriba.
En la Fórmula IIe, R3 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula IIe, cuando Y es NR1R2, R1 puede ser metilo y R2 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula IIe, cuando Y es NR1R2, R1 puede ser metilo y R2 puede ser ciclopropilo.
En la Fórmula IIe, cuando Y es NR1R2, R1 puede ser ciclopropilo y R2 puede ser ciclopropilo.
En la Fórmula IIe, cuando Y es NR1R2, R1 puede ser un ciclopentilo y R2 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula IIe, R4 puede ser un fosforamidato estabilizado.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula III, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que lo necesite.
en donde
R7 es hidrógeno, alquilo Ci-a; cicloalquilo C3-7; heteroarilo, heterocíclico o arilo, que incluye, entre otros, fenilo o naftilo, donde el fenilo o el naftilo están opcionalmente sustituidos con alquilo Ci-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, alcoxi Ci-a, F, Cl, Br, I, nitro, ciano, haloalquilo Ci-a, -N(R7')2, acilamino Ci-a, NHSO2alquilo Ci-a, -SO2N(R7')2, COR7", y-SO 2alquilo Cia; (R7' es independientemente hidrógeno o alquilo Ci-a; R7" es -ORii o -N(R7)2);
R8 es hidrógeno, alquilo Ci-a, o R9a o R9b y R8 juntos son (CH2)n para formar un anillo cíclico que incluye los átomos de N y C adyacentes; donde n es 2 a 4;
R9a y R9b se seleccionan (i) independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-a, cicloalquilo, -(CH2 )c(NR9 ')2 , hidroxialquilo Ci-a, -CH2SH, -(CH2)2S(O)(Me, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (iH-indol-3-il)metilo, (1H-imidazol-4-il)metilo, -(CH2 )cCOR9 " , arilo y arilo (Ci-3alquilo)-, los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado de hidroxilo, alquilo Ci-a, alcoxi Ci-a, halógeno, nitro y ciano; (ii)R9a y R9b ambos son alquilo Ci-a; (iii)R9a y R9b juntos son (CH2)r para formar un anillo espiro; (iv) R9a es hidrógeno y R9b y R8 juntos son (CH2)n para formar un anillo cíclico que incluye los átomos de N y C adyacentes (v) R9b es hidrógeno y R9a y R8 juntos son (CH2)n para formar un anillo cíclico que incluye los átomos de N y C adyacentes, donde c es i a a, n es 2 a 4, r es 2 a 5 y donde R9' es independientemente hidrógeno o alquilo Ci-a y R9" es -OR11 o -N (R ii')2); (vi)R9a es hidrógeno y R9b es hidrógeno, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-indol-3-ilo, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-imidazol-4-ilo, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, o un cicloalquilo menor; o (vii) R9a es CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-indol-3-ilo, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-imidazol-4-ilo, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, o un cicloalquilo menor y R9b es hidrógeno;
Ri0 es hidrógeno, alquilo Ci-a opcionalmente sustituido con un alcoxi, di(alquilo inferior)-amino o halógeno; haloalquilo Ci-a, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo, aminoacilo, arilo, tal como fenilo; heteroarilo, tal como piridinilo, arilo sustituido o heteroarilo sustituido;
R11 es un opcionalmente sustituido alquilo Ci-a, un cicloalquilo opcionalmente sustituido; un alquinilo C2-a opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-a opcionalmente sustituido o un acilo opcionalmente sustituido;
R11' es hidrógeno, un alquilo Ci-a opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido; un alquinilo C2-a opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-a opcionalmente sustituido o un acilo opcionalmente sustituido; y las variables Y, R3, Ri2 y Ri3 se describen en la presente descripción.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula Illa, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que lo necesite.
en donde las variables Y, R3, R7, R8, R9a, R9b y Ri0 se describen en la presente descripción.
En la Fórmula Illa, el fosforamidato puede estar en la configuración L-.
En la Fórmula Illa, el fosforamidato puede estar en la configuración D-.
En la Fórmula Illa, R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y Ri0 puede ser isopropilo y la fosforamida puede estar en configuración L-.
En la Fórmula Illa, R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y Ri0 puede ser isopropilo y la fosforamida puede estar en la configuración D-.
ia
En la Fórmula Illa, R3 puede ser hidrógeno,
, difosfato, trifosfato, un aminoácido unido a carbonilo opcionalmente sustituido, o -C(O)R3C;
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula IlIb, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que lo necesite.
en donde las variables Y, R3, R7, R8, R9a, R9b y R10 se describen en la presente descripción.
En la Fórmula IIIb, el fosforamidato puede estar en la configuración L.
En la Fórmula IIIb, el fosforamidato puede estar en la configuración D.
En la Fórmula IIIb, R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y R10 puede ser isopropilo y la fosforamida puede estar en configuración L.
En la Fórmula IIIb, R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y R10 puede ser isopropilo y la fosforamida puede estar en la configuración D.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula IIIb', o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que lo necesite.
donde las variables R3, R7, R8, R9a, R9b, R10, R60, m y p se describen en la presente descripción.
En la Fórmula IIIb', m puede ser 1 y p puede ser 0.
En la Fórmula IIIb', m puede ser 2 y p puede ser 0.
En la Fórmula IIIb', m puede ser 3 y p puede ser 0.
En la Fórmula IIIb', m puede ser 2, p puede ser 0 y R3 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula IIIb', el fosforamidato puede estar en la configuración L.
En la Fórmula IIIb', el fosforamidato puede estar en la configuración D.
En la Fórmula IIIb', R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y R10 puede ser isopropilo y la fosforamida puede estar en configuración L.
En la Fórmula IIIb', R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y R10 puede ser isopropilo y la fosforamida puede estar en la configuración D.
En la Fórmula IIIb', R3 puede ser hidrógeno, m puede ser 2, p puede ser 0, R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y R10 puede ser isopropilo.
En la Fórmula IlIb', R3 puede ser hidrógeno, m puede ser 3, p puede ser 0, R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y R10 puede ser isopropilo.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula IIIc, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que lo necesite.
en donde las variables Y, R3, R7, R8, R9a, R9b y R10 se describen en la presente descripción.
En la Fórmula IIIc, el fosforamidato puede estar en la configuración L.
En la Fórmula IIIc, el fosforamidato puede estar en la configuración D.
En la Fórmula IIIc, R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y R10 puede ser isopropilo y la fosforamida puede estar en configuración L.
En la Fórmula IIIc, R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y R10 puede ser isopropilo y la fosforamida puede estar en la configuración D.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula IIId o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que necesita del mismo.
en donde las variables Y, R3, R7, R8, R9a, R9b y R10 se describen en la presente descripción.
En la Fórmula IIId, el fosforamidato puede estar en la configuración L.
En la Fórmula IIId, el fosforamidato puede estar en la configuración D.
En la Fórmula IIId, R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y R10 puede ser isopropilo y la fosforamida puede estar en la configuración L.
En la Fórmula IIId, R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y R10 puede ser isopropilo y la fosforamida puede estar en la configuración D.
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula IIIe, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el uso en el tratamiento de un huésped que lo necesite infectado con un virus de ARN distinto de1HCV de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas.
en donde las variables Y, R3, R7, R8, R9a, R9b y R10 son como se definen en las reivindicaciones adjuntas.
En una modalidad alternativa de Fórmula IIIe, el fosforamidato está en la configuración L.
En una modalidad alternativa de Fórmula IIIe, el fosforamidato está en la configuración D.
En una modalidad alternativa de Fórmula IIIe, R7 es fenilo, R8 es hidrógeno, R9a es un metilo, R9b es hidrógeno, y R10 es un isopropilo y la fosforamida está en configuración L.
En una modalidad alternativa de Fórmula IIIe, R7 es fenilo, R8 es hidrógeno, R9a es un metilo, R9b es hidrógeno, y R10 es un isopropilo y la fosforamida está en configuración D.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula IV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que necesita del mismo.
en donde las variables Y, R3, R7, R8, R9a, R9b, R10, R12, R13 y R22 se describen en la presente descripción.
En la Fórmula IV, el fosforamidato puede estar en configuración L.
En la Fórmula IV, el fosforamidato puede estar en la configuración D.
En la Fórmula IV, R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y
R10 puede ser isopropilo y la fosforamida puede estar en configuración L.
En la Fórmula IV, R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y
R10 puede ser isopropilo y la fosforamida puede estar en la configuración D.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula IVa, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que lo necesite.
en donde las variables Y, R3, R3A, R3B, R3C, R3D, R7, R8, R9a, R9b, R10 y R22 se desc En la Fórmula IVa, el fosforamidato puede estar en la configuración L.
En la Fórmula IVa, el fosforamidato puede estar en la configuración D.
En la Fórmula IVa, R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y R10 puede ser isopropilo y la fosforamida puede estar en configuración L.
En la Fórmula IVa, R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y R10 puede ser isopropilo y la fosforamida puede estar en la configuración D.
En la Fórmula IVa, R3 puede seleccionarse independientemente de hidrógeno,
difosfato, trifosfato, un aminoácido con enlace carbonilo opcionalmente sustituido, o -C(O)R3C.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula IVb, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que lo necesite.
en donde las variables Y, R3, R7, R8, R9a, R9b, R10 y R22 se describen en la presente descripción.
En la Fórmula IVb, el fosforamidato puede estar en la configuración L.
En la Fórmula IVb, el fosforamidato puede estar en la configuración D.
En la Fórmula IVb, R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y R10 puede ser isopropilo y la fosforamida puede estar en la configuración L.
En la Fórmula IVb, R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y R10 puede ser isopropilo y la fosforamida puede estar en la configuración D.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula IVb', o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que lo necesite.
en donde las variables R3, R7, R8, R9a, R9b, R10, R22, R60, m y p se describen en la presente descripción.
En la Fórmula IVb', m puede ser 1 y p puede ser 0.
En la Fórmula IVb', m puede ser 2 y p puede ser 0.
En la Fórmula IVb', m puede ser 3 y p puede ser 0.
En la Fórmula IVb', m puede ser 2, p puede ser 0 y R3 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula IVb', m puede ser 2, p puede ser 0, R22 puede ser NR5R6y R3 puede ser hidrógeno. En la Fórmula IVb', el fosforamidato puede estar en la configuración L.
En la Fórmula IVb', el fosforamidato puede estar en la configuración D.
En la Fórmula IVb', R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y R10 puede ser isopropilo y la fosforamida puede estar en la configuración L.
En la Fórmula IVb', R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y R10 puede ser isopropilo y la fosforamida puede estar en la configuración D.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula IVc, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que lo necesite.
en donde las variables Y, R3, R7, R8, R9a, R9b, R10 y R22 se describen en la presente descripción.
En la Fórmula IVc, el fosforamidato puede estar en la configuración L.
En la Fórmula IVc, el fosforamidato puede estar en la configuración D.
En la Fórmula IVc, R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y R10 puede ser isopropilo y la fosforamida puede estar en la configuración L.
En la Fórmula IVc, R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y R10 puede ser isopropilo y la fosforamida puede estar en la configuración D.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula IVd, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, incluido un ser humano que lo necesite.
en donde las variables Y, R3, R7, R8, R9a, R9b, R10 y R22 se describen en la presente descripción.
En la Fórmula IVd, el fosforamidato puede estar en la configuración L.
En la Fórmula IVd, el fosforamidato puede estar en la configuración D.
En la Fórmula IVd, R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y R10 puede ser isopropilo y la fosforamida puede estar en la configuración L.
En la Fórmula IVd, R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y R10 puede ser isopropilo y la fosforamida puede estar en la configuración D.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula IVe, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que lo necesite.
en donde las variables Y, R3, R7, R8, R9a, R9b y R10 se describen en la presente descripción.
En la Fórmula IVe, el fosforamidato puede estar en la configuración L.
En la Fórmula IVe, el fosforamidato puede estar en la configuración D.
En la Fórmula IVe, R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y R10 puede ser isopropilo y la fosforamida puede estar en la configuración L.
En la Fórmula IVe, R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y R10 puede ser isopropilo y la fosforamida puede estar en la configuración D.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se describen compuestos de Fórmula V. En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona un método para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que lo necesite, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula V o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El método puede incluir la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula V para el tratamiento de un virus de cadena positiva de ARN de simple hebra distinto de un hepacivirus o distinto de1HCV en un huésped, que incluye un ser humano necesitado de ello. Alternativamente, el método incluye la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula V para el tratamiento de un virus de hebra positiva de ARN de simple hebra de la familia Flaviviridae, que incluye, peor no está limitado a, el virus del dengue 2 y la fiebre amarilla, en un huésped, que incluye un ser humano necesitado de ello. Alternativamente, el método incluye la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula V para el tratamiento de un virus de sentido negativo de ARN de simple cadena en un huésped, que incluye un ser humano que lo necesite. Alternativamente, el método incluye la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula V para el tratamiento de un virus de ARN de doble hebra en un huésped, que incluye un ser humano que lo necesite.
en donde:
Q es CHR65;
R50 se selecciona de hidrógeno, NH2y R22;
R62 es hidrógeno, CH3, CH2CHF2, CF3, o etinilo;
R63 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, N3, NH2, CN o OR3;
R65 es C1-C3alquilo (que incluye metilo, etilo, isopropilo y ciclopropilo) o C1-3haloalquilo (que incluye CH2CHF2y CF3); y
R3, R4, R5y R22 son como se definen arriba.
En la Fórmula V, R3 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula V, R65 puede ser metilo.
En la Fórmula V, R50 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula V, R50 puede ser -NH2.
En la Fórmula V, Q puede ser CHR65, R3 puede ser hidrógeno R65 puede ser metilo, y R50 puede ser hidrógeno.
Alternativamente, se describen los compuestos de Fórmula Va. En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula Va, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que lo necesite.
en donde:
Q, R3, R4y R50 se definen como arriba.
En la Fórmula Va, R3 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula Va, R65 puede ser metilo.
En la Fórmula Va, R50 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula Va, R50 puede ser-NH2.
En la Fórmula Va, Q puede ser CHR65, R3 puede ser hidrógeno R65 puede ser metilo, y R50 puede ser hidrógeno. En la Fórmula Va, Q puede ser CHR65, R3 puede ser hidrógeno R65 puede ser ciclopropilo, y R50 puede ser hidrógeno.
Alternativamente, se describen los compuestos de Fórmula Vb. En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula Vb, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que lo necesite.
en donde:
Q, R3, R4y R50 se definen como arriba.
En la Fórmula Vb, R3 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula Vb, R65 puede ser metilo.
En la Fórmula Vb, R50 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula Vb, R50 puede ser -NH2.
En la Fórmula Vb, Q puede ser CHR65, R3 puede ser hidrógeno R65 puede ser metilo, y R50 puede ser hidrógeno. En la Fórmula Vb, Q puede ser CHR65, R3 puede ser hidrógeno R65 puede ser ciclopropilo, y R50 puede ser hidrógeno.
Alternativamente, se describen los compuestos de Fórmula Vc. En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula Vc, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que lo necesite.
en donde:
Q, R3, R4y R50 se definen como arriba.
En la Fórmula Vc, R3 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula Vc, R65 puede ser metilo.
En la Fórmula Vc, R50 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula Vc, R50 puede ser -NH2.
En la Fórmula Vc, Q puede ser CHR65, R3 puede ser hidrógeno R65 puede ser metilo, y R50 puede ser hidrógeno. En la Fórmula Vc, Q puede ser CHR65, R3 puede ser hidrógeno R65 puede ser ciclopropilo, y R50 puede ser hidrógeno.
Alternativamente, se describen los compuestos de Fórmula Vd. En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula Vd, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que lo necesite.
en donde:
Q, R3, R4y R50 se definen como arriba.
En Fórmula Vd, R3 puede ser hidrógeno.
En Fórmula Vd, R65 puede ser metilo.
En Fórmula Vd, R50 puede ser hidrógeno.
En Fórmula Vd, R50 puede ser -NH2.
En la Fórmula Vd, Q puede ser CHR65, R3 puede ser hidrógeno R65 puede ser metilo, y R50 puede ser hidrógeno. En la Fórmula Vd, Q puede ser CHR65, R3 puede ser hidrógeno R65 puede ser ciclopropilo, y R50 puede ser hidrógeno.
Alternativamente, se describen los compuestos de Fórmula Ve. En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula Ve, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que lo necesite.
En la Fórmula Ve, R3 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula Ve, R65 puede ser metilo.
En la Fórmula Ve, R50 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula Ve, R50 puede ser -NH2.
En la Fórmula Ve, Q puede ser CHR65, R3 puede ser hidrógeno R65 puede ser metilo, y R50 puede ser hidrógeno. En la Fórmula Ve, Q puede ser CHR65, R3 puede ser hidrógeno R65 puede ser ciclopropilo, y R50 puede ser hidrógeno.
Alternativamente, se describen los compuestos de Fórmula Vf. En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula Vf, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que lo necesite.
en donde:
Q, R3, R4y R50 se definen como arriba.
En la Fórmula Vf, R3 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula Vf, R65 puede ser metilo.
En la Fórmula Vf, R50 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula Vf, R50 puede ser -NH2.
En la Fórmula Vf, Q puede ser CHR65, R3 puede ser hidrógeno R65 puede ser metilo, y R50 puede ser hidrógeno. En la Fórmula Ve, Q puede ser CHR65, R3 puede ser hidrógeno R65 puede ser ciclopropilo, y R50 puede ser hidrógeno.
Alternativamente, se describen los compuestos de Fórmula VI. En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula VI, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que lo necesite.
en donde:
Q, R3, R7, R8, R9a, R9b, R10, R50, R62y R63 se definen como arriba.
En la Fórmula VI, R3 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula VI, R65 puede ser metilo.
En la Fórmula VI, R50 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula VI, R50 puede ser -NH2.
En la Fórmula VI, Q puede ser CHR65, R3 puede ser hidrógeno R65 puede ser metilo, y R50 puede ser hidrógeno. En la Fórmula VI, el fosforamidato puede estar en configuración L.
El fosforamidato puede estar en la configuración D.
En la Fórmula VI, R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y R10 puede ser isopropilo y la fosforamida puede estar en la configuración L.
En la Fórmula VI, R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y R10 puede ser isopropilo y la fosforamida puede estar en la configuración D.
Alternativamente, se describen los compuestos de Fórmula VIa. En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula Via, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que lo necesite.
en donde:
Q, R3, R3A, R3B, R3C, R3D, R7, R8, R9a, R9b, R10 y R50 se definen como arriba. En la Fórmula Vía, R3 puede ser hidrógeno. En la Fórmula Vía, R65 puede ser metilo.
En la Fórmula Vía, R50 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula Vía, R50 puede ser -NH2.
En la Fórmula Vía, Q puede ser CHR65, R3 puede ser hidrógeno R65 puede ser metilo, y R50 puede ser hidrógeno. En la Fórmula Vía, el fosforamidato puede estar en la configuración L.
En la Fórmula Vía, el fosforamidato puede estar en la configuración D.
En la Fórmula Vía, R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y R10 puede ser isopropilo y la fosforamida puede estar en configuración L.
En la Fórmula Vía, R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y R10 puede ser isopropilo y la fosforamida puede estar en la configuración D.
En la Fórmula Vía, Q puede ser CHR65, R3 puede ser hidrógeno, R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y R10 puede ser isopropilo.
En la Fórmula Vía, Q puede ser CHR65, R3 puede ser hidrógeno, R65 puede ser metilo, R50 puede ser hidrógeno, R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y R10 puede ser isopropilo. En la Fórmula Via, R3 puede seleccionarse independientemente de hidrógeno,
difosfato, trifosfato, un aminoácido con enlace carbonilo opcionalmente sustituido, o -C(O)R3C.
Alternativamente, se describen los compuestos de Fórmula Víb. En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula Víb, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que lo necesite.
en donde:
Q, R3, R7, R8, R9a, R9b, R10 y R50 se definen como arriba.
En la Fórmula Víb, R3 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula Víb, R65 puede ser metilo.
En la Fórmula Víb, R50 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula Víb, R50 puede ser -NH2.
En la Fórmula Víb, Q puede ser CHR65, R3 puede ser hidrógeno R65 puede ser metilo, y R50 puede ser hidrógeno. En la Fórmula Víb, el fosforamidato puede estar en la configuración L.
En la Fórmula Víb, el fosforamidato puede estar en la configuración D.
En la Fórmula Víb, R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y R10 puede ser isopropilo y la fosforamida puede estar en la configuración L.
En la Fórmula VIb, R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y R10 puede ser isopropilo y la fosforamida puede estar en la configuración D.
En la Fórmula VIb, Q puede ser CHR65, R3 puede ser hidrógeno R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y R10 puede ser isopropilo.
En la Fórmula VIb, Q puede ser CHR65, R3 puede ser hidrógeno, R65 puede ser metilo, R50 puede ser hidrógeno, R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y R10 puede ser isopropilo.
Alternativamente, se describen los compuestos de Fórmula VIc. En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula Vic, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que lo necesite.
en donde:
Q, R3, R7, R8, R9a, R9b, R10 y R50 se definen como arriba.
En la Fórmula VIc, R3 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula VIc, R65 puede ser metilo.
En la Fórmula VIc, R50 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula VIc, R50 puede ser -NH2.
En la Fórmula VIc, Q puede ser CHR65, R3 puede ser hidrógeno R65 puede ser metilo, y R50 puede ser hidrógeno. En la Fórmula VIc, el fosforamidato puede estar en la configuración L.
En la Fórmula VIc, el fosforamidato puede estar en la configuración D.
En la Fórmula VIc, R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y R10 puede ser isopropilo y la fosforamida puede estar en la configuración L.
En la Fórmula VIc, R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y R10 puede ser isopropilo y la fosforamida puede estar en la configuración D.
En la Fórmula VIc, Q puede ser CHR65, R3 puede ser hidrógeno, R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y R10 puede ser isopropilo.
En la Fórmula VIc, Q puede ser CHR65, R3 puede ser hidrógeno, R65 puede ser metilo, R50 puede ser hidrógeno, R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y R10 puede ser isopropilo.
Alternativamente, se describen los compuestos de Fórmula VId. En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula Vid, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que lo necesite.
en donde:
Q, R3, R7, R8, R9a, R9b, R10 y R50 se definen como arriba.
En la Fórmula VId, R3 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula VId, R65 puede ser metilo.
En la Fórmula VId, R50 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula VId, R50 puede ser -NH2.
En la Fórmula VId, el fosforamidato puede estar en la configuración L.
En la Fórmula VId, el fosforamidato puede estar en la configuración D.
En la Fórmula VId, Q puede ser CHR65, R3 puede ser hidrógeno R65 puede ser metilo, y R50 puede ser hidrógeno. En la Fórmula VId, R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y R10 puede ser isopropilo y la fosforamida puede estar en la configuración L.
En la Fórmula VId, R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y R10 puede ser isopropilo y la fosforamida puede estar en la configuración D.
En la Fórmula VId, Q puede ser CHR65, R3 puede ser hidrógeno, R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y R10 puede ser isopropilo.
En la Fórmula VId, Q puede ser CHR65, R3 puede ser hidrógeno, R65 puede ser metilo, R50 puede ser hidrógeno, R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y R10 puede ser isopropilo.
Alternativamente, se describen los compuestos de Fórmula Vie. En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula Vie, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que lo necesite.
en donde:
Q, R3, R7, R8, R9a, R9b, R10 y R50 se definen como arriba.
En la Fórmula VIe, R3 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula VIe, R65 puede ser metilo.
En la Fórmula VIe, R50 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula VIe, R50 puede ser -NH2.
En la Fórmula VIe, Q puede ser CHR65, R3 puede ser hidrógeno R65 puede ser metilo, y R50 puede ser hidrógeno. En la Fórmula VIe, el fosforamidato puede estar en la configuración L.
En la Fórmula VIe, el fosforamidato puede estar en la configuración D.
En la Fórmula VIe, R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y R10 puede ser isopropilo y la fosforamida puede estar en la configuración L.
En la Fórmula VIe, R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y R10 puede ser isopropilo y la fosforamida puede estar en la configuración D.
En la Fórmula VIe, Q puede ser CHR65, R3 puede ser hidrógeno, R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y R10 puede ser isopropilo.
En la Fórmula VIe, Q puede ser CHR65, R3 puede ser hidrógeno, R65 puede ser metilo, R50 puede ser hidrógeno, R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y R10 puede ser isopropilo.
Alternativamente, se describen los compuestos de Fórmula VIf. En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula VIf, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que lo necesite.
en donde:
Q, R3, R7, R8, R9a, R9b, R10 y R50 se definen como arriba.
En la Fórmula VIf, R3 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula VIf, R65 puede ser metilo.
En la Fórmula VIf, R50 puede ser hidrógeno.
En la Fórmula VIf, R50 puede ser -NH2.
En la Fórmula VIf, 
Q puede ser CHR65, R3 puede ser hidrógeno R65 puede ser metilo, y R50 puede ser hidrógeno. En la Fórmula VIf, el fosforamidato puede estar en la configuración L.
En la Fórmula VIf, el fosforamidato puede estar en la configuración D.
En la Fórmula VIf, R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y R10 puede ser isopropilo y la fosforamida puede estar en la configuración L.
En la Fórmula VIf, R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y R10 puede ser isopropilo y la fosforamida puede estar en la configuración D.
En la Fórmula VIf, Q puede ser CHR65, R3 puede ser hidrógeno, R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y R10 puede ser isopropilo.
En la Fórmula VIf, Q puede ser CHR65, R3 puede ser hidrógeno, R65 puede ser metilo, R50 puede ser hidrógeno, R7 puede ser un fenilo, R8 puede ser hidrógeno, R9a puede ser metilo, R9b puede ser hidrógeno, y R10 puede ser isopropilo.
El fósforo en cualquiera de las fórmulas anteriores puede ser quiral y, por lo tanto, puede proporcionarse como un enantiómero R o S o una mezcla de los mismos, que incluye una mezcla racémica.
Los ejemplos de referencia no limitantes que no están de acuerdo con la presente invención incluyen:
Se proporcionan compuestos y composiciones para usar en el tratamiento de un huésped infectado con un virus de ARN descrito en la presente descripción, por ejemplo, distinto de un hepacivirus o HCV. Por ejemplo, los compuestos para el uso de la invención se pueden administrar en una cantidad efectiva solos o en combinación con otro agente viral anti-ARN para tratar al huésped infectado que lo necesite. Puede ser útil administrar una combinación de fármacos que modulan la misma vía o una diferente o inhiben un objetivo diferente en el virus. Como los nucleótidos de purina 2'-sustituidos-N6-sustituidos descritos son inhibidores de la polimerasa, puede ser ventajoso administrar el compuesto a un huésped en combinación con un inhibidor de proteasa o un inhibidor de NS5A. Los compuestos para el uso de la invención también pueden administrarse en combinación con un inhibidor de la polimerasa estructuralmente diferente tal como otro compuesto descrito en la presente descripción o conocido de cualquier otra manera por los expertos en la técnica. Los compuestos para el uso de la invención también pueden administrarse en combinación con ribavirina y/o interferón.
Los nucleótidos de purina 2'-sustituidos-N6-sustituidos de la invención típicamente se administran por vía oral, por ejemplo, en forma de píldora o comprimido, pero pueden administrarse por otra vía que el médico tratante considere apropiada, incluida la vía intravenosa, transdérmica, subcutánea, tópica, parenteral u otra vía adecuada.
Descripción detallada de la invención
La invención se define de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas. También se describen en la presente descripción, pero no se reivindican, los compuestos y sus usos, métodos y composiciones como se describe en la presente descripción para el tratamiento de infecciones o exposición a seres humanos u otro animal huésped a un virus de ARN que incluye la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V o Fórmula VI como se describió en la presente descripción o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en un portador farmacéuticamente aceptable. Los compuestos descritos en la presente descripción poseen actividad anti-ARN o se metabolizan a un compuesto que muestra dicha actividad. En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, el método incluye la administración de un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V o Fórmula VI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de una infección de un virus de hebra positiva de ARN de simple hebra distinto de un hepacivirus o distinto del HCV en un huésped que lo necesite, que incluye un ser humano. En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se presenta un método que incluye la administración de un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V o Fórmula VI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de una infección de un virus de hebra positiva de ARN de simple cadena de la familia Flaviviridae, que incluye, pero no está limitado a, el virus del dengue 2 y la fiebre amarilla, en un huésped que lo necesite, que incluye un ser humano. En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se presenta un método que incluye la administración de un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V o Fórmula VI o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de un infección de un virus de sentido negativo de ARN de simple hebra en un huésped que lo necesita, que incluye un ser humano. En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se presenta un método que incluye la administración de un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V o Fórmula VI
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de un infección de un virus de ARN de doble hebra en un huésped que lo necesite, que incluye un ser humano.
Los compuestos y las composiciones también pueden usarse para tratar afecciones relacionadas o que se produzcan como resultado de una exposición viral de ARN. Los compuestos o formulaciones que incluyen los compuestos también se pueden usar de manera profiláctica para prevenir o retardar la progresión de la enfermedad clínica en individuos que son positivos a anticuerpos de virus de ARN o antígeno de virus de ARN.
En particular, se ha descubierto que un profármaco de fosfato estabilizado en 5' o derivado de un nucleótido 2'-sustituido-N6-metil-2,6-diaminopurina, así como también un nucleótido 2'-sustituido-N6-dimetil-2,6-diaminopurina y otros nucleótidos de purina 2'-sustituido-N6-sustituidos, como se describió más abajo, son muy activos frente a un virus de ARN, por ejemplo, distinto del hepacivirus o del HCV.
A menos que se especifique de cualquier otra manera, los compuestos descritos en la presente descripción se proporcionan en la configuración p-D. Alternativamente, los compuestos se pueden proporcionaren una configuración p-L. Igualmente, cualquier grupo sustituyente que muestre quiralidad se puede proporcionar en forma racémica, enantiomérica, diastereoisómera o cualquier mezcla de las mismas. Cuando un fosforamidato, tiofosforamidato u otro profármaco de fósforo estabilizado en el que el fósforo exhibe quiralidad se usa como el profármaco de fosfato estabilizado R4, se puede proporcionar como un derivado de fósforo quiral R o S o una mezcla de los mismos, que incluye una mezcla racémica. El aminoácido del fosforamidato o tiofosforamidato puede estar en la configuración D o L, o una mezcla de los mismos, que incluye una mezcla racémica. Todas las combinaciones de estas configuraciones estéreo están incluidas en la invención descrita en la presente descripción.
En la presente descripción se describen, pero no se reclaman, las siguientes características:
(a) Las Fórmulas I-VI como se describió en la presente descripción, y las sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de las mismas para el uso en el tratamiento o profilaxis de una infección por virus de ARN y, por ejemplo, un virus distinto de un hepacivirus o distinto del HCV;
(b) Uso de Fórmulas I-VI, y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de las mismas en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección por virus de ARN, un virus distinto de un hepacivirus o distinto del HCV;
(c) Un método para fabricar un medicamento destinado al uso terapéutico para tratar una infección por virus de ARN, por ejemplo, un virus que no sea un hepacivirus o que no sea un HCV, caracterizado porque se usa una Fórmula I-VI como se describió en la presente descripción se usa en la fabricación; y
(d) Una formulación farmacéutica que comprende una cantidad efectiva para el tratamiento del huésped de las Fórmulas I-VI o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de las mismas junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable para tratar un virus de ARN distinto de un hepacivirus o distinto de1HCV.
I. Nucleótidos de purina 2'-desoxi-2'-sustituidos-2-modificados-N6-sustituidos de la invención
Los compuestos activos descritos en la presente descripción, pero no reivindicados, a menos que estén dentro del alcance de las reivindicaciones anexas, son aquellos representados, por ejemplo, en la Fórmula I, que se pueden proporcionar en una composición, sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos:
en donde:
Y es NR1R2;
R1 es alquilo C1-C5 (que incluye metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo y pentilo), haloalquilo C1-C5 (que incluye CH2F, CH2F, CF3, CH2CF3, CF2CH3 y CF2CF3), alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -(alquilo Co-C2)(cicloalquilo C3-C6), -(alquilo Co-C2)(heterociclo), -(alquilo Co-C2)(arilo), -(alquilo Co-C2)(heteroarilo), -OR25, -C(O)R3C (que incluye -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3-C(O)CH(CH3)2, -C(O)OCH3, -C(O)OC2H5, -C(O)OC3Hy, - C(O)OC4Hg, y -C(O)OC5Hii), -C(S)R3D, o -SO2R28 cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
R2 es hidrógeno, alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido (que incluye metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y pentilo), haloalquilo C1-C5 (que incluye CHF2, CH2F, CF3, CH2CF3 y CF2CF3), -(alquilo
Co-C2)(C3-C6CÍdoalquilo) opcionalmente sustituido, -(alquilo Co-C2)(heterocido) opcionalmente sustituido, -(alquilo Co-C2)(arilo) opcionalmente sustituido, -(alquilo C0-C2)(heteroarilo) opcionalmente sustituido, -C(O)R3C (que incluye -C(O)CH3, - C(O)CH2CH3-C(O)CH(CH3)2, -C(O)OCH3, -C(O)OC2H5, -C(O)OC3Hy, -C(O)OC4Hg, y -C(O)OCaHn), -C(S)R3D, o -SO2R28; y
en donde al menos uno de R1 y R2 es un metilo, CH2CHF2 o CF3;
R3 es hidrógeno,
, difosfato, trifosfato, un aminoácido unido a carbonilo opcionalmente sustituido, o -C(O)R3C;
R3A puede seleccionarse de O', OH, un -O-arilo opcionalmente sustituido, un -O-heteroarilo opcionalmente sustituido o un heterociclilo opcionalmente sustituido;
R3B puede seleccionarse de O‘, OH, un aminoácido unido a N opcionalmente sustituido o un éster de aminoácido unido a N opcionalmente sustituido;
R3C es alquilo, alquenilo, alquinilo, -(Co-C2)(cicloalquilo), -(Co-C2)(heterociclo), -(Co-C2)(arilo), -(Co-C2)(heteroarilo), -O alquilo, -O-alquenilo, -O-alquinilo, -O-(Co-C2)(cicloalquilo), -O-(Co-C2)(heterociclo), -O-(Co-C2)(arilo) o -O-(Co-C2)(heteroarilo), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
R4 es un profármaco de monofosfato, difosfato, trifosfato o fosfato estabilizado, que incluye, entre otros, un fosforamidato, un tiofosforamidato o cualquier otro resto que se metaboliza a monofosfato, difosfato o trifosfato in vivo en el huésped humano o animal; o
R3 y R4 junto con los oxígenos a los que están unidos pueden formar un profármaco cíclico 3',5', que incluye, pero no está limitado a, un profármaco fosfato cíclico 3',5';
R12 es hidrógeno, CH3, CH2F, CHF2, CF3, o etinilo; y
R13 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, N3, NH2, CN u OR3;
en donde cuando R12 es un metilo, R13 es bromo, cloro, N3, NH2, CN u OR3.
Un profármaco de fosfato estabilizado es cualquier resto que pueda administrar un mono, di o trifosfato.
Al menos uno de R1 y R2 puede ser ciclopropilo.
Al menos uno de R1 y R2 puede ser un ciclopentilo.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula la o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que necesita del mismo.
en donde:
Y, R3 y R4 son como se definen arriba.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula Ib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que necesita del mismo.
en donde:
Y, R3 y R4 son como se definen
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula Ib' o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que lo necesite.
en donde:
R3, R4, R60, m y p s e definen anteriormente.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula Ic o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que necesita del mismo.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula Id o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que necesita del mismo.
en donde:
Y, R3 y R4 son como se definen arriba.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula Ie o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que necesita del mismo.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula II o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que necesita del mismo.
en donde:
Y, R3, R4, R12, R13 y R22 son como se definen arriba.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula IIa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que necesita del mismo.
en donde:
Y, R3, R4 y R22 son como se definen arriba.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula IIb o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que necesita del mismo.
en donde:
Y, R3, R4 y R22 son como se definen arriba.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula IIb' o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que lo necesite.
en donde:
R3, R4, R22, R60, m y p son como se definen arriba.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula IIc o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que necesita del mismo.
en donde:
Y, R3, R4y R22 son como se definen arriba.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula IId o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que necesita del mismo.
en donde:
Y, R3, R4y R22 son como se definen arriba.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula IIe o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que necesita del mismo.
en donde:
Y, R3, R4y R22 son como se definen arriba.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula III o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que necesita del mismo.
en donde las variables Y, R3, R7, R8, R9a, R9b, R10, R12 y R13 se describen en la presente descripción.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula Illa o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que necesita del mismo.
en donde las variables Y, R3, R7, R8, R9a, R9b y R10 se describen en la presente descripción.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula IIIb o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que necesita del mismo.
en donde las variables Y, R3, R7, R8, R9a, R9b y R10 se describen en la presente descripción.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula IIIb' o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que lo necesite.
donde las variables Y, R3, R7, R8, R9a, R9b, R10, R60, m y p se describen en la presente descripción.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula IIIc o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que necesita del mismo.
donde las variables R3, R7, R8, R9a, R9b y R10 se describen en la presente descripción.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula IIId o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que necesita del mismo.
en donde las variables Y, R3, R7, R8, R9a, R9b y R10 se describen en la presente descripción.
La presente invención proporciona el compuesto de Fórmula IIIe o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento de un huésped que lo necesite de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas.
en donde las variables Y, R3, R7, R8, R9a, R9b y R10 se describen en la presente descripción.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula IV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que necesita del mismo.
en donde las variables Y, R3, R7, R8, R9a, R9b, R10, R12, R13 y R22 se describen en la presente descripción.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula IVa o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que necesita del mismo.
en donde las variables Y, R3, R7, R8, R9a, R9b, R10 y R22 se describen en la presente descripción.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula IVb o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que necesita del mismo.
en donde las variables Y, R3, R7, R8, R9a, R9b, R10 y R22 se describen en la presente descripción.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula IVb' o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que lo necesite.
en donde las variables R3, R7, R8, R9a, R9b, R10, R22, R60, m y p se describen en la presente descripción.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula IVc o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que necesita del mismo.
en donde las variables Y, R3, R7, R8, R9a, R9b, R10 y R22 se describen en la presente descripción.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula IVd o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que necesita del mismo.
en donde las variables Y, R3, R7, R8, R9a, R9b, R10 y R22 se describen en la presente descripción.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula IVe o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que necesita del mismo.
en donde las variables Y, R3, R7, R8, R9a, R9b, R10y R22 se describen en este documento.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula V o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que necesita del mismo.
en donde:
R3, R4, R50, R62, R63, y Q se definen arriba.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula V o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que necesita del mismo.
en donde:
R3, R4, R50, y Q se definen arriba.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula Vb o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que necesita del mismo.
en donde:
R3, R4, R50, y Q se definen arriba.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula Vc o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que necesita del mismo.
en donde:
R3, R4, R50, y Q se definen arriba.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula Vd o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que necesita del mismo.
en donde:
R3, R4, R50, y Q se definen arriba.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula Ve o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que necesita del mismo.
en donde:
R3, R4, R50, y Q se definen arriba.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectivo de un compuesto de Fórmula Vf o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que necesita del mismo.
en donde:
R3, R4, R50, y Q se definen arriba.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula VI o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que necesita del mismo.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectivo de un compuesto de Fórmula VIa o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que necesita del mismo.
en donde:
R3, R7, R8, R9a, R9b, R10, R50, y Q se definen arriba.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula VIb o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que necesita del mismo.
en donde:
R3, R7, R8, R9a, R9b, R10, R50, y Q se definen arriba.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula VIc o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que necesita del mismo.
en donde:
R3, R7, R8, R9a, R9b, R10, R50, y Q se definen arriba.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula VId o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que necesita del mismo.
en donde:
R3, R7, R8, R9a, R9b, R10, R50, y Q se definen arriba.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula VIe o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que necesita del mismo.
en donde:
R3, R7, R8, R9a, R9b, R10, R50, y Q se definen arriba.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula VIf o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que necesita del mismo.
en donde:
R3, R7, R8, R9a, R9b, R10, R50, y Q se definen arriba.
Típicamente, el compuesto es un isómero p-D con referencia al nucleósido correspondiente (es decir, en la configuración natural). En una configuración alternativa, el compuesto se proporciona como un isómero p-L. El compuesto típicamente está libre al menos en un 90 % del enantiómero opuesto, y puede estar libre al menos en un 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o incluso en un 100 % del enantiómero opuesto. A menos que se describa de cualquier otra manera, el compuesto está libre al menos en un 90 % del enantiómero opuesto.
Metabolismo de nucleótidos p-D-2'-desoxi-2'-a-fluoro-2'-p-C-sustituido-N6-sustituido-2,6-diaminopurina
El metabolismo del nucleósido p-D-2'-desoxi-2'-a-fluoro-2'-p-etinil-N6-metil-2,6-diaminopurina fosforamidato implica la producción de un 5'-monofosfato y el subsecuente anabolismo de la base N6-metil-2,6-diaminopurina para generar el nucleósido p-D-2'-desoxi-2'-a-fluoro-2'-p-etinilguanina como el 5'-monofosfato. Luego, el monofosfato se anaboliza
aún más a la especie activa; el 5'-trifosfato. La vía metabólica del nucleósido p-D-2-desoxi-2-a-fluoro-2-p-etinil-N6-metil-2,6-diaminopurina fosforamidato se ilustra en el Esquema 1 (no de acuerdo con la presente invención).
El metabolismo del nucleótido p-D-2'-desoxi-2'-a-fluoro-2'-p-etinil-N6-dimetil-2,6-diaminopurina implica tanto la formación del nucleósido p-D-2'-desoxi-2'-a-fluoro-2'-p-etinil-N6-dimetil-2,6-diaminopurina trifosfato así como también la generación del correspondiente nucleósido trifosfato de guanina. Estas rutas metabólicas se ilustran en los Esquemas 2 y 3 más abajo (no de acuerdo con la presente invención).
Profármacos de fosfato estabilizado
Los profármacos de fosfato estabilizado son fracciones que pueden administrar mono, di o trifosfato in vivo. Por ejemplo, McGuigan ha descrito fosforamidatos en las patentes de Estados Unidos número: 8,933,053; 8,759,318; 8,658,616; 8,263,575; 8,119,779; 7,951,787 y 7,115,590. Alios ha descrito tiofosforamidatos en el documento US 8,895,723 y el documento 8,871,737. Alios también ha descrito nucleótidos cíclicos en la patente de Estados Unidos número 8,772,474. Idenix ha revelado fosforamidatos cíclicos y derivados de fosforamidato/SATE en WO 2013/177219. Idenix también ha descrito compuestos de carboniloximetilfosforamidato sustituidos en el documento WO 2013/039920. Hostetler ha descrito profármacos de fosfato de lípidos, véase, por ejemplo, el documento US 7,517,858. Hostetler también ha descrito conjugados de lípidos de profármacos de fosfonato, véase, por ejemplo, los documentos US 8,889,658; 8,846,643; 8,710,030; 8,309,565; 8,008,308; y 7,790,703. La Universidad de Emory ha descrito derivados de nucleótidos esfingoideos y lípidos en el documento W o 2014/124430. RFS Pharma ha descrito profármacos de monofosfato de nucleósido de purina en el documento WO 2010/091386. Cocrystal Pharma Inc. también ha descrito profármacos de monofosfato de nucleósido de purina en la patente de Estados Unidos núm.: 9,173,893. La tecnología HepDirect™ se describe en el artículo "Design, Synthesis, and Characterization of a Series of Cytochrome P(450) 3A-Activated Prodrugs (HepDirect Prodrugs) Useful forTargeting Phosph(on)ate-Based Drugs to the Liver," (J. Am. Chem. Soc. 126, 5154-5163 (2004). Los profármacos de fosfato adicionales incluyen, pero no están limitados a, ésteres de fosfato, 3',5'-fosfatos cíclicos que incluyen al CycloSAL, derivados SATe (S-acil-2-tioésteres) y profármacos DTE (ditiodietilo). Para revisiones de la literatura que describen ejemplos no limitativos ver: A. Ray y K. Hostetler, "Application of kinase bypass strategiesto nucleoside antivirals", Antiviral Research (2011) 277 291; M. Sofia, "Nucleotide prodrugs for HCV therapy", Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2011; 22-23-49; y S. Peyrottes y otros, "SATE Pronucleotide Approaches: An Overview," Mini Reviews in Medicinal Chemistry 2004, 4, 395. Un profármaco en 5' descrito en cualquiera de estas solicitudes de patente o literatura puede usarse en la posición R4 de los compuestos presentados.
Los profármacos de fosfato estabilizado con T pueden incluir, pero no están limitados a, los descritos en la patente de Estados Unidos número 9,173,893 y la patente de Estados Unidos número 8,609,627, que incluye para procesos de preparación. Por ejemplo, los profármacos 5' de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V y Fórmula VI pueden representarse por el grupo:
Z
En el aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, los profármacos 3',5' de Fórmula I-VI pueden representarse por el grupo:
R33
en donde:
cuando existe quiralidad en el centro de fósforo, puede ser total o parcialmente Rp o Sp o cualquier mezcla de los mismos.
Z es O o S;
R33 se selecciona de OR34,
y derivados de alcoholes grasos (por ejemplo, pero no limitados a:
lmolei 
en donde R34, R35y R36 son como se definen más abajo;
R31 y R32, cuando se administran in vivo, son capaces de proporcionar el nucleósido monofosfato o tiomonofosfato, que puede o no ser parcial o totalmente resistente a la desaminación de 6 -NH2 en un sistema biológico. Representante de R31 y R32 se seleccionan independientemente de:
(a) O34 donde R34 se selecciona de H, Li, Na, K, fenilo y piridinilo; fenilo y piridinilo están sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en (CH2)0-6CO2R37 y (CH2)0-6CON(R37)2; R37 es independientemente H, alquilo C1-20, la cadena de carbono derivada de un alcohol graso (como alcohol oleílico, octacosanol, triacontanol, alcohol linoleílico, etc.) o C1-20 alquilo sustituido con un alquilo inferior, alcoxi, di(alquilo
inferior)-amino, flúor, cicloalquilo C3-10, cicloalquilalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, como fenilo, heteroarilo, como piridinilo, arilo sustituido o heteroarilo sustituido; en donde los sustituyentes son alquilo C1-5, o alquilo C1-5 sustituido con un alquilo inferior, alcoxi, di(alquilo inferior)-am¡no, flúor, cicloalquilo C3-10 o cicloalquilo;
(c) el éster de un D-aminoácido o L-aminoácido
donde R36 está restringida a las cadenas laterales que se encuentran en los L-aminoácidos naturales, y
R35 es H, alquilo C1-20, la cadena de carbono derivada de un alcohol graso (como alcohol oleílico, octacosanol, triacontanol, alcohol linoleílico, etc.) o C1-20 alquilo sustituido con un alquilo inferior, alcoxi, di(alquilo inferior)-amino, flúor, cicloalquilo C3-10, cicloalquilalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, como fenilo, heteroarilo, como piridinilo, arilo sustituido o heteroarilo sustituido; en donde los sustituyentes son alquilo C1-5, o alquilo C1-5 sustituido con un alquilo inferior, alcoxi, di(alquilo inferior)-amino, flúor, cicloalquilo C3-10 o cicloalquilo;
d R31 R32 ueden unirse para formar un anillo
donde R38 es H, alquilo Ci_20, alquenilo Ci_20, la cadena de carbono derivada de un alcohol graso (como alcohol oleílico, octacosanol, triacontanol, alcohol linoleílico, etc.) o alquilo C1-20 sustituido con un alquilo inferior, alcoxi, di(alquilo inferior)-amino, flúor, cicloalquilo C3-10, cicloalquilalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, como fenilo, heteroarilo, como piridinilo, arilo sustituido o heteroarilo sustituido; en donde los sustituyentes son alquilo C1-5, o alquilo C1-5 sustituido con un alquilo inferior, alcoxi, di(alquilo inferior)-amino, flúor, cicloalquilo C3-10 o cicloalquilo;
(e) R31 y R32 pueden unirse para formar un anillo seleccionado de
donde R39 es O o NH y
R40 se selecciona de H, alquilo C1-20, alquenilo C1-20, la cadena de carbono derivada de un ácido graso (como el ácido oleico, el ácido linoleico y similares), y alquilo C1-20 sustituido con un alquilo inferior, alcoxi, di(alquilo inferior)-amino, flúor, cicloalquilo C3-10, cicloalquilalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, como fenilo, heteroarilo, como piridinilo, arilo sustituido o heteroarilo sustituido; en donde los sustituyentes son alquilo C1-5, o alquilo C1-5 sustituido con un alquilo inferior, alcoxi, di(alquilo inferior)-amino, flúor, cicloalquilo C3-10 o cicloalquilo.
Los compuestos se pueden preparar, por ejemplo, mediante la preparación de los análogos de 5'-OH y luego mediante la conversión en los análogos de monofosfato.
Aspectos descritos en la presente descripción pero no reivindicados
En aspectos particulares descritos en la presente descripción pero no reivindicados:
(i) en la Fórmula la, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser hidrógeno, R3 puede ser hidrógeno, R4 puede ser un profármaco de fosfato estabilizado;
(ii) en la Fórmula la, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser hidrógeno, R3 puede ser hidrógeno, y R4 puede ser un profármaco de tiofosfato estabilizado;
(iii) en la Fórmula Ia, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser hidrógeno, R3 puede ser hidrógeno, y R4 puede ser un fosforamidato;
(iv) en la Fórmula Ia, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser hidrógeno, R3 puede ser hidrógeno, y R4 puede ser un tiofosforamidato:
(v) en la Fórmula Ia, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser hidrógeno, R3 puede ser hidrógeno, y R4 puede ser un monofosfato;
(vi) en la Fórmula Ia, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser hidrógeno, R3 puede ser hidrógeno, y R4 puede ser un difosfato;
(vii) en la Fórmula Ia, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser hidrógeno, R3 puede ser hidrógeno, y R4 puede ser un trifosfato;
(viii) en la Fórmula Ia, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser metilo, R3 puede ser hidrógeno, R4 puede ser un profármaco de fosfato estabilizado;
(ix) en la Fórmula Ia, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser metilo, R3 puede ser hidrógeno, y R4 puede ser un profármaco de tiofosfato estabilizado;
(x) en la Fórmula Ia, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser metilo, R3 puede ser hidrógeno, y R4 puede ser un fosforamidato;
(xi) en la Fórmula Ia, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser metilo, R3 puede ser hidrógeno, y R4 puede ser un tiofosforamidato:
(xii) en la Fórmula Ia, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser metilo, R3 puede ser hidrógeno, y R4 puede ser un monofosfato;
(xiii) en la Fórmula Ia, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser metilo, R3 puede ser hidrógeno, y R4 puede ser un difosfato;
(xiv) en la Fórmula Ia, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser metilo, R3 puede ser hidrógeno, y R4 puede ser un trifosfato;
(xv) en la Fórmula Ia, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser ciclopropilo, R3 puede ser hidrógeno, R4 puede ser un profármaco de fosfato estabilizado;
(xvi) en la Fórmula Ia, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser ciclopropilo, R3 puede ser hidrógeno, y R4 puede ser un profármaco de tiofosfato estabilizado;
(xvii) en la Fórmula Ia, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser ciclopropilo, R3 puede ser hidrógeno, y R4 puede ser un fosforamidato;
(xviii) en la Fórmula Ia, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser ciclopropilo, R3 puede ser hidrógeno, y R4 puede ser un tiofosforamidato:
(xix) en la Fórmula Ia, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser ciclopropilo, R3 puede ser hidrógeno, y R4 puede ser un monofosfato;
(xx) en la Fórmula Ia, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser ciclopropilo, R3 puede ser metilo, y R4 puede ser un difosfato;
(xxi) en la Fórmula Ia, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser ciclopropilo, R3 puede ser hidrógeno, y R4 puede ser un trifosfato;
(xxii) en la Fórmula Ia, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser un propilo, R3 puede ser hidrógeno, R4 puede ser un profármaco de fosfato estabilizado;
(xxiii) en la Fórmula Ia, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser un propilo, R3 puede ser hidrógeno, y R4 puede ser un profármaco de tiofosfato estabilizado;
(xxiv) en la Fórmula Ia, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser un propilo, R3 puede ser hidrógeno, y R4 puede ser un fosforamidato;
(xxv) en la Fórmula Ia, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser un propilo, R3 puede ser hidrógeno, y R4 puede ser un tiofosforamidato:
(xxvi) en la Fórmula Ia, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser un propilo, R3 puede ser hidrógeno, y R4 puede ser un monofosfato;
(xxvii) en la Fórmula la, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser un propilo, R3 puede ser hidrógeno, y R4 puede ser un difosfato;
(xxviii) en la Fórmula Ia, Y puede ser NR1R2, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser un propilo, R3 puede ser hidrógeno, y R4 puede ser un trifosfato;
(xxix) en la Fórmula Ia, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser un etilo, R3 puede ser hidrógeno, R4 puede ser un profármaco de fosfato estabilizado;
(xxx) en la Fórmula Ia, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser un etilo, R3 puede ser hidrógeno, y R4 puede ser un profármaco de tiofosfato estabilizado;
(xxxi) en la Fórmula Ia, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser un etilo, R3 puede ser hidrógeno, y R4 puede ser un fosforamidato;
(xxxii) en la Fórmula Ia, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser un etilo, R3 puede ser hidrógeno, y R4 puede ser un tiofosforamidato:
(xxxiii) en la Fórmula Ia, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser un etilo, R3 puede ser hidrógeno, y R4 puede ser un monofosfato;
(xxxiv) en la Fórmula la, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser un etilo, R3 puede ser hidrógeno, y R4 puede ser un difosfato;
(xxxv) en la Fórmula Ia, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser un etilo, R3 puede ser hidrógeno, y R4 puede ser un trifosfato;
(xxxvi) en la Fórmula Ib, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser metilo, R3 puede ser hidrógeno, R4 puede ser un profármaco de fosfato estabilizado;
(xxxvii) en la Fórmula Ib, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser metilo, R3 puede ser hidrógeno, y R4 puede ser un profármaco de tiofosfato estabilizado;
(xxxviii) en la Fórmula Ib, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser metilo, R3 puede ser hidrógeno, y R4 puede ser un fosforamidato;
(xxxix) en la Fórmula Ib, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser metilo, R3 puede ser hidrógeno, y R4 puede ser un tiofosforamidato:
(xl) en la Fórmula Ib, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser metilo, R3 puede ser hidrógeno, y R4 puede ser un monofosfato;
(xli) en la Fórmula Ib, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser metilo, R3 puede ser hidrógeno, y R4 puede ser un difosfato;
(xlii) en la Fórmula Ib, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser metilo, R3 puede ser hidrógeno, y R4 puede ser un trifosfato;
(xliii) en la Fórmula Ib, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser hidrógeno, R3 puede ser hidrógeno, R4 puede ser un profármaco de fosfato estabilizado;
(xliv) en la Fórmula Ib, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser hidrógeno, R3 puede ser hidrógeno, y R4 puede ser un profármaco de tiofosfato estabilizado;
(xlv) en la Fórmula Ib, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser hidrógeno, R3 puede ser hidrógeno, y R4 puede ser un fosforamidato;
(xlvi) en la Fórmula Ib, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser hidrógeno, R3 puede ser hidrógeno, y R4 puede ser un tiofosforamidato:
(xlvii) en la Fórmula Ib, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser hidrógeno, R3 puede ser hidrógeno, y R4 puede ser un monofosfato;
(xlviii) en la Fórmula Ib, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser hidrógeno, R3 puede ser hidrógeno, y R4 puede ser un difosfato;
(xlix) en la Fórmula Ib, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser hidrógeno, R3 puede ser hidrógeno, y R4 puede ser un trifosfato;
(1) en la Fórmula Ib, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser ciclopropilo, R3 puede ser hidrógeno, R4 puede ser un profármaco de fosfato estabilizado;
(li) en la Fórmula Ib, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser ciclopropilo, R3 puede ser hidrógeno, y R4 puede ser un profármaco de tiofosfato estabilizado;
(lii) en la Fórmula Ib, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser ciclopropilo, R3 puede ser hidrógeno, y R4 puede ser un fosforamidato;
(liii) en la Fórmula Ib, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser ciclopropilo, R3 puede ser hidrógeno, y R4 puede ser un tiofosforamidato:
(liv) en la Fórmula Ib, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser ciclopropilo, R3 puede ser hidrógeno, y R4 puede ser un monofosfato;
(lv) en la Fórmula Ib, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser ciclopropilo, R3 puede ser metilo, y R4 puede ser un difosfato;
(lvi) en la Fórmula la, Y puede ser NR1R2, R1 puede ser metilo, R2 puede ser ciclopropilo, R3 puede ser hidrógeno, y R4 puede ser un trifosfato.
Alternativamente, el compuesto tiene un R22 sustituyente. El R22 puede ser F, amida o carbamato. R22 pueden ser cloro, bromo, ciano, azido, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y n-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 2,2-dimteilpropilo, 3-metilbutilo, 1-metilbutilo, 1-etilpropilo, vinilo, alilo, 1-butinilo, 2-butinilo, acetilenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -(CH2)-ciclopropilo, -(CH2)-ciclobutilo, -(CH2)-ciclopentilo, -(CH2)-ciclohexilo, aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, tetrahidrofurano, tiolano, pirazolidina, piperidina, oxano, tiano, -(CH2)-aziridina, -(CH2)-oxirano, -(CH2)-tiirano, -(CH2)-azetidina, -(CH2)-oxetano, -(CH2)-tietano, -(CH2)-pirrolidina, -(CH2)-tetrahidrofurano, -(CH2)-tiolano, -(CH2)-pirazolidina, -(CH2)-piperidina, -(CH2)-oxano, -(CH2)-tiano, fenilo, piridilo, -ONHC(=O)OCH3, -ONHC(=O)OCH2CH3, -NHOH, NHOCH3, -OCH3, CO2H5, -OPh, OCH2Ph, -SCH3, -SC2H5, -SPh, SCH2Ph, -NH CH2 2NH2, -NH CH22N CH32, -NHNH2, -NHNHCH3, -N=NH, -N=NCH3,
Alternativamente, para los compuestos (i) a (Ivi), puede usarse un nucleósido L en la Fórmula I-VI.
En la Fórmula IR12 la variable puede ser CH2F.
En Fórmula IR12 variable puede ser CHF2.
En Fórmula IR12 variable puede ser CF3.
En un aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que lo necesite. Los ejemplos no limitativos de compuestos de Fórmula I incluyen (se reivindican los compuestos para el uso de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas):
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que lo necesite. Ejemplos adicionales no limitantes de compuestos de Fórmula I incluyen (se reivindican compuestos para usar de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas):
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula III o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que lo necesite. Los ejemplos no limitantes de Fórmula III incluyen, pero no se limitan a (se reivindican compuestos para el uso de acuerdo con las reivindicaciones aduntas :
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula III o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que lo necesite. Ejemplos adicionales no limitantes de Fórmula III incluyen, pero no se limitan a (se reivindican compuestos para el uso de acuerdo con las reivindicaciones aduntas :
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula III o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que lo necesite. Los ejemplos no limitantes de tiofosforamidatos de Fórmula III incluyen, pero no se limitan a (se reivindican compuestos para el uso de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas):
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula III o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que lo necesite. Ejemplos adicionales no limitantes de tiofosforamidatos de Fórmula III incluyen, pero no se limitan a (se reivindican compuestos para el uso de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas):
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que lo necesite. A continuación se ilustran ejemplos no limitativos de profármacos de fosfato estabilizado de Fórmula I (se reivindican compuestos para el uso de acuerdo con las reivindicaciones aduntas :
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula II o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que lo necesite. Los ejemplos no limitativos de compuestos de Fórmula II incluyen:
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula V o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que lo necesite. Los ejemplos no limitativos de compuestos de Fórmula V incluyen:
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula VI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de
una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que lo necesite. Los ejemplos no limitativos de compuestos de Fórmula VI incluyen:
R3 puede ser H y R4 puede ser
R3 puede ser H y R4 puede ser
R3 puede ser H y R4 puede ser
R1 puede ser CH3, R2 puede ser CH3, R3 puede ser H y R4 puede ser 
e ser CH3, R3 puede ser H y R4 puede ser
R1 puede ser CH3, R2 puede ser CH3, R3 puede ser H y R4 puede ser
R1 puede ser ciclopropilo, R2 puede ser CH3 , R3 puede ser H y R4 puede ser
R1 puede ser ciclopropilo, R2 puede ser CH3, R3 puede ser H y R4 puede ser
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporciona el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula III o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de una infección de un virus de ARN en un huésped, que incluye un ser humano que lo necesite. Los ejemplos no limitantes de Fórmula III incluyen, pero no se limitan a (se reivindican compuestos para el uso de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas):
II. Definiciones
Los siguientes términos se usan para describir la presente invención. En los casos en los que un término no se define específicamente en la presente descripción, los expertos en la materia le dan un significado reconocido en la técnica que aplica ese término en el contexto de su uso para describir la presente invención.
El término "alquilo" significará dentro de su contexto, un radical hidrocarburo o grupo alquilo completamente saturado, lineal o de cadena ramificada, que puede estar opcionalmente sustituido (por ejemplo, con halógeno, que incluye F). Por ejemplo, un grupo alquilo puede tener 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-Cs), 1 ,2,3, 4, 5 o 6 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-C6) o de 1 a 4 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-C4). Los ejemplos de grupos alquilo adecuados incluyen, entre otros, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tercbutilo, pentilo, isopentilo, terc-pentilo, neopentilo, hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo y 2,3-dimetilbutilo.
El término "alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo no aromático que contiene al menos un doble enlace entre átomos de carbono adyacentes y una estructura similar a un grupo alquilo como se describe en la presente descripción de cualquier otra manera. Por ejemplo, un grupo alquenilo puede tener de 2 a 8 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-Cs), o de 2 a 4 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C4). Los ejemplos de grupos alquenilo adecuados incluyen, pero no está limitado a, etenilo o vinilo (-CH=CH2), alilo (-CH2CH=CH2), 1 -butenilo (-C=CH-CH2CH3) y 2-butenilo (-CH2CH=CHCH2). El grupo alquenilo puede estar opcionalmente sustituido como se describe en la presente descripción.
El término "alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarburo no aromático que contiene al menos un enlace triple entre átomos de carbono adyacentes y una estructura similar a un grupo alquilo como se describe en la presente descripción de cualquier otra manera. Por ejemplo, un grupo alquinilo puede tener de 2 a 8 átomos de carbono (es decir, alquino C2-Cs), o de 2 a 4 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C4). Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a, acetilénico o etinilo y propargilo. El grupo alquinilo puede estar opcionalmente sustituido como se describe en la presente descripción.
El término "acilo" se refiere al resto -C(O)R en el que el resto carbonilo está unido a R, por ejemplo, -C(O)alquilo. R se puede seleccionar de alcoxi, alquilo, cicloalquilo, alquilo inferior (es decir, C1-C4); alcoxialquilo, incluido metoximetilo; aralquilo, incluyendo bencilo, ariloxialquilo, tal como fenoximetilo; arilo que incluye fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1 a C4 o alcoxi C1 a C4. En una modalidad, el término "acilo" se refiere a un mono, di o trifosfato.
El término "acilo inferior" se refiere a un grupo acilo en el que el resto carbonilo es alquilo inferior (es decir, C1-C4).
El término "alcoxi" se refiere al grupo -OR' donde -OR' es -O-alquilo, -O-alquenilo, -O-alquinilo, -O-(Co-C2)(cicloalquilo), -O-(Cü-C2)(heterociclo), -O-(Cü-C2)(arilo), o -O-(Cü-C2)(heteroarilo), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
El término "amino" se refiere al grupo -NH2.
El término "aminoácido" o "residuo de aminoácido" se refiere a un aminoácido D- o L- natural o no natural. Los aminoácidos representativos incluyen, pero no están limitados a, alanina, p-alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, cistina, ácido glutámico, glutamina, glicina, fenilalanina, histidina, isoleucina, lisina, leucina, metionina, prolina, serina, treonina, valina, triptófano o tirosina, entre otros.
El término "azido" se refiere al grupo -N3.
El término "arilo" o "aromático", en contexto, se refiere a un radical aromático monovalente sustituido (como se describe en la presente descripción) o no sustituido que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo o bencilo) o anillos condensados (por ejemplo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, etc.) y pueden unirse al compuesto de acuerdo con la presente invención en cualquier posición estable disponible en el (los) anillo (s) o de cualquier otra manera como se indica de otro modo en el estructura química presentada. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido como se describe en la presente descripción.
"Cicloalquilo", "carbociclo" o "carbociclilo" se refiere a un anillo saturado (es decir, cicloalquilo) o parcialmente insaturado (por ejemplo, cicloaquenilo, cicloalcadienilo, etc.) que tiene de 3 a 7 átomos de carbono como monociclo. Los carbociclos monocíclicos tienen de 3 a 7 átomos en el anillo, aún más típicamente 5 o 6 átomos en el anillo. Los ejemplos no limitantes de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo y 1-ciclo-hex-3-enilo.
El término "ciano" se refiere al grupo -CN.
El término "halógeno" o "halo" se refiere a cloro, bromo, flúor o yodo.
Un sistema de anillo de heteroarilo es un anillo saturado o insaturado con uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo (monocíclico) que incluye, entre otros, imidazol, furilo, pirrol, furanilo, tieno, tiazol, piridina, pirimidina, purina, pirazina, triazol, oxazol, o sistemas de anillos condensados tales como indol, quinolina, etc., entre otros, que pueden estar opcionalmente sustituidos como se describió anteriormente. Los grupos heteroarilo incluyen grupos heteroarilo que contienen nitrógeno tales como pirrol, piridina, piridona, piridazina, pirimidina, pirazina, pirazol, imidazol, triazol, triazina, tetrazol, indol, isoindol, indolizina, purina, indazol, quinolina, isoquinolina, quinolizina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, imidazopiridina, imidazotriazina, pirazino-piridazina, acridina, fenantridina, carbazol, carbazolina, perimidina, fenantrolina, fenaceno, oxadiazol, bencimidazol, pirrolopiridina, pirrolopirimidina y piridopirimidina; heterociclos aromáticos que contienen azufre tales como tiofeno y benzotiofeno; heterociclos aromáticos que contienen oxígeno tales comofurano, pirano, ciclopentapirano, benzofurano e isobenzofurano; y heterociclos aromáticos que comprenden dos o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno, tales como tiazol, tiadiazol, isotiazol, benzoxazol, benzotiazol, benzotiadiazol, fenotiazina, isoxazol, furazan, fenoxazina, pirazoloxazol, imidazotiazol, tienofurano, furopirrol, piridoxazina, furopiridina, furopirimidina, tienopirimidina y oxazol, entre otros, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos.
El término "heterociclo" o "heterociclo" se refiere a un grupo cíclico que contiene al menos un heteroátomo, es decir, O, N o S, y puede ser aromático (heteroarilo) o no aromático. Ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos para usar en la presente invención incluyen, por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-metilpiperazinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, oxetanilo, oxatiolanilo, piridona, 2-pirrolidona, etileno urea, 1,3-dioxolano, 1,3-dioxano, 1,4-dioxano, ftalimida y succinimida, entre otros, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos.
El término "hidroxilo" se refiere al grupo -OH.
El término "nitro" se refiere al grupo -NO2.
El término "sal o profármaco farmacéuticamente aceptable" se usa en toda la memoria descriptiva para describir cualquier forma farmacéuticamente aceptable (como un éster, fosforamidato, tiofosforamidato, éster de fosfato, sal de un éster o un grupo relacionado) de un nucleótido de purina 2'-sustituido-N6-sustituido que, tras la administración a un
paciente, proporciona el compuesto activo deseado. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son las sales
de adición de ácidos orgánicos formadas con ácidos, que forman un anión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartrato, succinato, benzoato, ascorbato, a-cetoglutarato y aglicerofosfato. También se pueden formar sales inorgánicas adecuadas, que incluye sales de sulfato, nitrato, bicarbonato y carbonato. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse mediante el uso de procedimientos estándar bien conocidos en la técnica, por ejemplo, al hacer reaccionar un compuesto suficientemente básico, como una amina, con un ácido adecuado que proporcione un anión fisiológicamente aceptable. También se pueden preparar sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio) de ácidos carboxílicos.
"Profármaco farmacéuticamente aceptable" se refiere a un compuesto que se metaboliza, por ejemplo, se hidroliza u oxida, en el huésped para formar el compuesto de la presente invención. Los ejemplos típicos de profármacos incluyen compuestos que tienen grupos protectores biológicamente lábiles en un resto funcional del compuesto activo. Los profármacos incluyen compuestos que pueden ser oxidados, reducidos, aminados, desaminados, hidroxilados, deshidroxilados, hidrolizados, deshidrolizados, alquilados, desalquilados, acilados, desacilados, fosforilados, desfosforilados, tiofoshoramidados, destiofoshoramidados, fosforamidados o desfosforamidados para producir el compuesto activo. Los compuestos de esta invención poseen actividad antiviral contra un virus de ARN, o se metabolizan a un compuesto que muestra tal actividad. El nucleósido de purina 2'-sustituido-N6-sustituido también
puede administrarse como un lípido 5'-fosfoéter, un bisfosforamidato, un fosforamidato cíclico 3',5', un tiofosforamidato
cíclico 3',5', un conjugado de DTE, un derivado mixto de fosforamidato-SATE o un derivado de "SATE".
El término "ácido fosfónico" se refiere al grupo -P(O)(OH)2.
En una modalidad, el término base de purina o pirimidina incluye, entre otros, adenina, N6-alquilpurinas, N6-acilpurinas
(en donde acilo es -C(O)alquilo, -C(O)(arilo)alquilo C0-C4, o -C(O)(alquilo Co-C4)arilo), N6-bencilpurina, N6-halopurina,
N6-vinilpurina, N6-purina acetilénica, N6-acil purina, N6-hidroxialquilpurina, N6-tioalquil purina, N2-alquilpurinas, N2-alquil-6-tiopurinas, timina, citosina, 5-fluorocitosina, 5-metilcitosina, 6-azapirimidina, incluida 6-azacitosina, 2- y/o 4-mercaptopirmidina, uracilo, 5-halouracilo, incluida 5-fluorouracilo, C5-alquilpirimidinas, C5-bencilpirimidinas, C5-halopirimidinas, C5-vinilpirimidina, C5-pirimidina acetilénica, C5-acil pirimidina, C5-hidroxialquilpurina, C5-amidopirimidina, C5-cianopirimidina, C5-nitropirimidina, C5-aminopirimidina, N2-alquilpurinas, N2-alquil-6-tiopurinas, 5-azacitidinilo, 5-azauracilo, triazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, pirrolopirimidinilo y pirazolo-pirimidinilo. Las bases de purina incluyen, pero no se limitan a, guanina, adenina, hipoxantina, 2,6-diaminopurina y 6-cloropurina. Los grupos funcionales de oxígeno y nitrógeno en la base pueden protegerse según sea necesario o deseado. Los grupos protectores adecuados se conocen bien por los expertos en la técnica e incluyen bencilo, trimetilsililo, dimetilhexilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tritilo, grupos alquilo y grupos acilo tales como acetilo y propionilo; metanosulfonilo
y p-toluenosulfonilo. Alternativamente, la base de purina o pirimidina se puede sustituir opcionalmente de modo que
forme un profármaco viable, que se puede escindir in vivo. Los ejemplos de sustituyentes apropiados incluyen un resto
acilo.
El término "sustituido" u "opcionalmente sustituido" indica que el resto puede tener al menos un sustituyente adicional que incluye, entre otros, halógeno (F, Cl, Br, I), OH, fenilo, bencilo, N3, CN, acilo, alquilo, que incluye metilo; alquenilo, alquinilo, alcoxi, haloalquilo; que incluye CHF2, CH2F y CF3; etc. En una modalidad, el término "sustituido" u "opcionalmente sustituido" indica que el resto puede tener al menos un sustituyente adicional que incluye, entre otros, azido, ciano, halógeno (flúor, cloro, bromo o yodo), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, -NH(alquilo C1-C6 no sustituido), -NH(alquilo C1-C6 sustituido), -NH-(alquilo Co-C2)(cicloalquilo C3-C8), -NH-(alquilo Co-C2)(heterociclo C3-Cs),-NH-(alquilo Co-C2)(arilo), -N(alquilo C1-C6 no sustituido)2, -N(alquilo C1-C6 no sustituido)(alquilo C1-C6 sustituido), -N(alquilo C1-C6 sustituido^, -NH-C2)(cicloalquilo C3-C8), -NH-(alquilo Co-C2)(heterociclo C3-C8),-NH-(alquilo Co-C2)(arilo), acilo, nitro, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato, fosfonato o tiol.
El término "ésteres de sulfonato", representado por la fórmula, R14S(O)2OR15, comprende R14 en donde R14 es alquilo, haloalquilo, aralquilo o arilo. R15 es alquilo, arilo o aralquilo.
El término "ácido sulfónico" se refiere al grupo -SO2OH.
El término "tiol" se refiere al grupo -SH.
El término "grupo protector de nitrógeno", tal como se usa en la presente, se refiere a un resto que está unido covalentemente al nitrógeno y que puede eliminarse, y típicamente reemplazarse con hidrógeno, cuando sea apropiado. Por ejemplo, un grupo protector de nitrógeno puede ser un grupo que se elimina in vivo después de la administración a un huésped, in vitro por una celda, o puede ser eliminado durante un proceso de fabricación. Los grupos protectores de nitrógeno adecuados útiles en la presente invención se describen mediante Greene y Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis (1991) Nueva York, John Wiley and Sons, Inc.
El término "grupo protector de oxígeno", tal como se usa en la presente, se refiere a un resto que está unido covalentemente al oxígeno y que puede eliminarse, y típicamente reemplazarse con hidrógeno, cuando sea apropiado.
Por ejemplo, un grupo protector de oxígeno puede ser un grupo que se elimina in vivo después de la administración a un huésped, in vitro por una célula, o puede ser eliminado durante un proceso de fabricación. Los grupos protectores de oxígeno adecuados útiles en la presente invención se describen mediante Greene y Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis (1991) Nueva York, John Wiley and Sons, Inc.
"Fosfato" se refiere al grupo -OP(O)(OH)2.
"Éster de fosfato" se refiere a mono, di y trifosfatos a menos que se indique de otra forma.
El término "fosfoamidato", "fosforamidato" o "fosforoamidato" es un resto que tiene un fósforo unido a tres grupos de oxígeno y una amina (que puede estar opcionalmente sustituida). Los fosforamidatos adecuados útiles en la presente invención se describen mediante Madela, Karolinay McGuigan en 2012, "Progress in the development of anti-hepatitis C virus nucleoside and nucleotide prodrugs", Future Medicinal Chemistry 4(5), páginas 625-650 10:1021/jm300074y y Dominique, McGuigan y Balzarini en 2004, "Aryloxy Phosphoramidate Triesters as Pro-Tides", Mini Reviews in Medicinal Chemistry 4(4), páginas 371-381. Los fosforamidatos adicionales útiles en la presente invención se describen en las patentes de Estados Unidos número 5,233,031, 7,115,590, 7,547,704, 7,879,815, 7,888,330, 7,902,202, 7,951,789, 7,964,580, 8,071,568; 8,148,349, 8,263,575, 8,324,179, 8,334,270, 8,552,021, 8,563,530, 8,580,765, 8,735,372, 8,759,318; EP 2120565; EP 1143995; 6,455,513; y 8,334,270. Otros fosforamidatos se describen en las patentes de nucleósidos descritas en los Antecedentes de la invención.
Los grupos fosforamidato para usar en la presente invención incluyen los de las estructuras:
Otros fosforamidatos descritos en la presente descripción pero no reivindicados incluyen los de estructura:
en donde:
RP1 es un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico opcionalmente sustituido, o un grupo arilo, heteroarilo o heterocíclico opcionalmente sustituido o una combinación enlazada de los mismos; y
RP2 es un grupo -NRN1RN2 o un grupo B';
en donde:
RN1 y RN2 son cada uno independientemente H, alquilo C1-8, (cicloalquilo C3-C7)alquilo C0-C4-, (arilo)alquilo Co-C4-, (heterociclo C3-C6)alquilo C0-C4-, o (heteroarilo)alquilo C0-C4-; que puede estar opcionalmente sustituido; o RN1 y RN2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros;
R16 es hidrógeno, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), (cicloalquilo C3-C8)alquilo C0-C4-, (arilo)alquilo C0-C4-, (heterociclo C3-C6)alquilo C0-C4-, (heteroarilo)alquiloC0-C4-, o la cadena lateral de un aminoácido, por ejemplo, una cadena lateral de un aminoácido (como se describe de cualquier otra manera en la presente descripción) a menudo seleccionado del grupo que consiste en alanina, p-alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, cistina, glutámico glutamina, glicina, fenilalanina, histidina, isoleucina, lisina, leucina, metionina, prolina, serina, treonina, valina, triptófano o tirosina (a menudo R16 es hidrógeno, metilo, isopropilo o isobutilo);
R17 es hidrógeno, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), (cicloalquilo C3-C8)alquilo C0-C4-, (arilo)alquilo C0-C4-, (heterociclo C3-C6)alquilo C0-C4-, (heteroarilo)alquiloC0-C4-, o la cadena lateral de un aminoácido, por ejemplo, una cadena lateral de un aminoácido (como se describe de cualquier otra manera en la presente descripción) a menudo seleccionado del grupo que consiste en alanina, p-alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, cistina, glutámico glutamina, glicina, fenilalanina, histidina, isoleucina, lisina, leucina, metionina, prolina, serina, treonina, valina, triptófano o tirosina (a menudo R17 es hidrógeno, metilo, isopropilo o isobutilo);
R18 es hidrógeno o alquilo C1-C3; o
R16 y R17 pueden formar un cicloalquilo (C3-C7) o grupo heterocíclico (C3-C7); o
R18 y R16 o R17 puede formar un grupo heterocíclico(C3-C6); y
R19 es hidrógeno, alquilo(C1-C6), alquenilo(C3-C6), alquinilo(C3-C6), (cicloalquiloC3-C8)alquilo C0-C4-, (arilo)alquilo C0-C4-, (heterociclo C3-C6)alquilo C0-C4-, (heteroarilo)alquilo C0-C4-; o B' es un
grupo; en donde:
R20 es hidrógeno, alquilo (C1-C3), (cicloalquilo C3-C8)alquilo C0-C4-, (arilo)alquilo C0-C4-, (heterociclo C3-C6)alquilo C0-C4-, o (heteroarilo)alquilo C0-C4-;
R21 es hidrógeno, alquilo (C1-C3), (cicloalquilo C3-C8)alquilo C0-C4-, (arilo)alquilo C0-C4-, (heterociclo C3-C6)alquilo C0-C4-, o (heteroarilo)alquilo C0-C4-; y
R18 y R19 son como se definen arriba.
Los grupos típicos RP1 incluyen grupos fenilo, naftilo y heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituidos, especialmente aquellos grupos (particularmente grupos lipofílicos) que mejoran la biodisponibilidad de los compuestos en las células del paciente y que exhiben toxicidad reducida, índice terapéutico mejorado y farmacocinética mejorada (los compuestos se metabolizan y se excreta más lentamente).
El término fosforamidato se usa a lo largo de la memoria descriptiva para describir un grupo que se encuentra en la posición 5' o 3' del anillo de furanosa del compuesto nucleósido y forma una forma de profármaco del compuesto nucleósido. En una modalidad, los fosforamidatos se pueden encontrar tanto en la posición 5' como en la 3' del anillo de furanosa del compuesto nucleósido y forman una forma de profármaco del compuesto nucleósido. En otra
modalidad, el fosforamidato que se encuentra en la posición 5' del anillo de furanosa del nucleósido puede formar un compuesto de fosforamidato cíclico que forma un enlace con el sustituyente hidroxilo en 3' en la posición 3' del anillo de furanosa del compuesto de nucleósido y formar una forma de profármaco del compuesto nucleósido.
El término "tiofosfoamidato", "tiofosforamidato" o "tiofosforoamidato" es un resto que tiene un fósforo unido a azufre, dos grupos de oxígeno y una amina (que puede estar opcionalmente sustituida). Los tiofosforamidatos útiles en la presente invención se describen en la patente de Estados Unidos número 8,772,474 y el documento WO 2012/040124.
Los grupos de tiofosforamidato descritos en la presente descripción pero no reivindicados incluyen los de las estructuras:
Otros tiofosforamidatos incluyen los de la estructura:
en donde:
RP1 es un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico opcionalmente sustituido, o un grupo arilo, heteroarilo o heterocíclico opcionalmente sustituido o una combinación enlazada de los mismos; y
RP2 es un grupo -NRN1RN2 o un grupo B';
en donde:
RN1 y RN2 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C8, (cicloalquilo C3-C7)alquilo C0-C4-, (arilo)alquilo C0-C4-, (heterociclo C3-C6)alquilo C0-C4-, o (heteroarilo)alquilo C0-C4-; o
RN1 y RN2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros;
R16 es hidrógeno, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), (cicloalquilo C3-C8)alquilo Co-C4-, (arilo)alquilo C0-C4-, (heterociclo C3-C6)alquilo C0-C4-, (heteroarilo)alquiloC0-C4-, o la cadena lateral de un aminoácido, por ejemplo, una cadena lateral de un aminoácido (como se describe de cualquier otra manera en la presente descripción) a menudo seleccionado del grupo que consiste en alanina, p-alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, cistina, glutámico glutamina, glicina, fenilalanina, histidina, isoleucina, lisina, leucina, metionina, prolina, serina, treonina, valina, triptófano o tirosina (a menudo R16 es hidrógeno, metilo, isopropilo o isobutilo);
R17 es hidrógeno, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), (cicloalquilo C3-C8)alquilo C0-C4-, (arilo)alquilo C0-C4-, (heterociclo C3-C6)alquilo C0-C4-, (heteroarilo)alquiloC0-C4-, o la cadena lateral de un aminoácido, por ejemplo, una cadena lateral de un aminoácido (como se describe de cualquier otra manera en la presente descripción) a menudo seleccionado del grupo que consiste en alanina, p-alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, cistina, glutámico glutamina, glicina, fenilalanina, histidina, isoleucina, lisina, leucina, metionina, prolina, serina, treonina, valina, triptófano o tirosina (a menudo R17 es hidrógeno, metilo, isopropilo o isobutilo);
R18 es hidrógeno o alquilo C1-C3; o
R16 y R17 pueden formar un cicloalquilo (C3-C7) o grupo heterocíclico (C3-C7); o
R18 y R16 o R17 pueden formar un grupo heterocíclico (C3-C6); y R19 es hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquenilo (C3-C6), alquinilo (C3-C6), (cicloalquilo C3-C8)alquilo C0-C4-, (arilo)alquilo C0-C4-, (heterociclo C3-C6)alquilo C0-C4-, (heteroarilo)alquilo C0-C4-; o
B' es un
grupo; y
R18, R19, R20 y R21 son como se definen arriba.
Los grupos típicos RP1 incluyen grupos fenilo, naftilo y heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituidos, especialmente aquellos grupos (particularmente grupos lipofílicos) que mejoran la biodisponibilidad de los compuestos en las células del paciente y que exhiben toxicidad reducida, índice terapéutico mejorado y farmacocinética mejorada (los compuestos se metabolizan y se excretan más lentamente).
El tiofosforamidato puede estar en la posición 5' o 3' del anillo de furanosa del compuesto nucleósido para formar una forma de profármaco del compuesto nucleósido. En una modalidad, los tiofosforamidatos pueden encontrarse tanto en la posición 5' como en la 3' del anillo de furanosa del compuesto nucleósido y forman una forma de profármaco del compuesto nucleósido. En otra modalidad, el tiofosforamidato que se encuentra en la posición 5' del anillo de furanosa del nucleósido puede formar un compuesto de tiofosforamidato cíclico que forma un enlace con el sustituyente 3'-hidroxilo en la posición 3' del anillo de furanosa del compuesto de nucleósido y formar una forma de profármaco del compuesto nucleósido.
El término "configuración D", como se usa en el contexto de la presente invención, se refiere a la configuración principal que imita la configuración natural de los restos de azúcar en oposición a los nucleósidos que se producen de forma no natural o configuración "L". El término "P" o "anómero p" se usa con referencia a análogos de nucleósidos en los que la base del nucleósido está configurada (dispuesta) por encima del plano del resto furanosa en el análogo de nucleósido.
Los términos "coadministrar" y "coadministración" o terapia combinada se utilizan para describir la administración de al menos uno de los compuestos de nucleótidos de purina sustituidos en 2' y N6 de acuerdo con la presente invención en combinación con al menos otro agente activo, por ejemplo, cuando corresponda, al menos un agente anti-virus de ARN adicional, incluido otros agentes de nucleótidos de purina sustituidos en 2' y N6 que se describen en la presente descripción. El momento de la coadministración lo determina mejor el médico especialista que trata al paciente. A
veces se prefiere que los agentes se administren al mismo tiempo. Alternativamente, los fármacos seleccionados para la terapia de combinación pueden administrarse en diferentes momentos al paciente. Por supuesto, cuando está presente más de una infección vírica u otra infección u otra afección, los presentes compuestos pueden combinarse con otros agentes para tratar esa otra infección o afección según se requiera.
El término "huésped", como se usa en la presente, se refiere a un organismo unicelular o multicelular en el que puede replicarse un virus de ARN, que incluye líneas celulares y animales, y normalmente un ser humano. El término huésped se refiere específicamente a células infectadas, células transfectadas con todo o parte de un genoma de virus de ARN y animales, en particular, primates (que incluye a los chimpancés) y humanos. En la mayoría de las aplicaciones de animales de la presente invención, el huésped es un paciente humano. Las aplicaciones veterinarias, en ciertas indicaciones, sin embargo, están claramente anticipadas por la presente invención (tales como chimpancés). El huésped puede ser por ejemplo, bovino, equino, aviar, canino, felino, etc.
Sustitución isotópica
La presente invención incluye el uso de compuestos con sustituciones isotópicas deseadas de átomos, en cantidades por encima de la abundancia natural del isótopo, es decir, enriquecidos. Los isótopos son átomos que tienen el mismo número atómico pero diferente número másico, es decir, el mismo número de protones pero diferente número de neutrones. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno, por ejemplo, deuterio (2H) y tritio (3H) puede usarse en cualquier parte de las estructuras descritas. Alternativamente, o además, pueden usarse los isótopos de carbono, por ejemplo, C13 y C14 Una sustitución isotópica típica es deuterio por hidrógeno en uno o más lugares de la molécula para mejorar el rendimiento del fármaco. El deuterio puede unirse en un lugar de ruptura del enlace durante el metabolismo (un efecto de isótopo cinético de deuterio a) o al lado o cerca del sitio de ruptura del enlace (un efecto de isótopo cinético de deuterio p). Achillion Pharmaceuticals, Inc. (el documento WO/20l4/169278 y el documento WO/2014/169280) describe la deuteración de nucleótidos para mejorar su farmacocinética o farmacodinámica, incluso en la posición 5 de la molécula.
La sustitución con isótopos como el deuterio puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas derivadas de una mayor estabilidad metabólica, como, por ejemplo, una vida media in vivo más prolongada o requisitos de dosificación reducidos. La sustitución de hidrógeno por deuterio en un sitio de descomposición metabólica puede reducir la tasa o eliminar el metabolismo en ese enlace. En cualquier posición del compuesto en la que pueda estar presente un átomo de hidrógeno, el átomo de hidrógeno puede ser cualquier isótopo de hidrógeno, incluido el protio (1H), deuterio (2H) y tritio (3h). Por lo tanto, la referencia en la presente descripción a un compuesto abarca todas las formas isotópicas potenciales a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
El término análogo "marcado isotópicamente" se refiere a un análogo que es un "análogo deuterado", un "C13: análogo etiquetado", o un "deuterado/C13: análogo etiquetado". El término "análogo deuterado" significa un compuesto descrito en la presente descripción, de manera que un isótopo de H, es decir, hidrógeno/protio (1H), se sustituye por un isótopo H, es decir, deuterio (2h). La sustitución por deuterio puede ser parcial o completa. La sustitución parcial por deuterio significa que, al menos, un hidrógeno es sustituido por un deuterio. En ciertas modalidades, el isótopo está enriquecido en un 90, 95, 96, 97, 98 o 99 % o más en un isótopo en cualquier ubicación de interés. En algunas modalidades, es deuterio que está enriquecido al 90, 95, 96, 97, 98 o 99 % en una ubicación deseada. A menos que se indique lo contrario, la deuteración es de al menos un 80 % en la ubicación seleccionada. La deuteración del nucleósido puede ocurrir en cualquier hidrógeno reemplazable que proporcione los resultados deseados.
III. Métodos de tratamiento o profilaxis (no reivindicados)
El tratamiento, como se usa en la presente, se refiere a la administración de un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN, por ejemplo, un ser humano.
El término "profiláctico" o preventivo, cuando se usa, se refiere a la administración de un compuesto activo para prevenir o reducir la probabilidad de aparición del trastorno viral. En la presente descripción se describen, pero no se reivindican, tanto el tratamiento como las terapias profilácticas o preventivas. El compuesto activo puede administrarse a un huésped que ha estado expuesto y por lo tanto en riesgo de infección por una infección por virus de ARN.
En la presente descripción se describe, pero no se reivindica, un método de tratamiento o profilaxis de un virus de ARN, que incluye formas de virus de a Rn resistentes a fármacos y resistentes a múltiples fármacos y estados de enfermedad, afecciones o complicaciones relacionadas de una infección por virus de ARN, así como también otras afecciones que son secundarias a una infección por el virus del ARN, como debilidad, pérdida de apetito, pérdida de peso, agrandamiento de los senos (especialmente en los hombres), sarpullido (especialmente en las palmas de las manos), dificultad para la coagulación de la sangre, vasos sanguíneos en forma de araña en la piel, confusión, coma (encefalopatía), acumulación de líquido en la cavidad abdominal (ascitis), várices esofágicas, hipertensión portal, insuficiencia renal, agrandamiento del bazo, disminución de células sanguíneas, anemia, trombocitopenia, ictericia y cáncer hepatocelular, entre otros. El método comprende administrar a un huésped que lo necesite una cantidad efectiva de al menos un nucleótido de purina 2'-sustituido-N6-sustituido como se describe en la presente descripción,
opcionalmente en combinación con al menos un agente bioactivo adicional, por ejemplo, un agente anti-virus de ARN adicional, además en combinación con un aditivo portador y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto más descrito en la presente descripción pero no reivindicado es un método para la prevención o profilaxis de una infección por virus de a Rn o un estado de enfermedad o un estado de enfermedad, condición o complicación relacionados o posteriores a una infección por virus de ARN, que incluye hepatotoxicidades, debilidad, pérdida del apetito, pérdida de peso, agrandamiento de los senos (especialmente en hombres), erupción (especialmente en las palmas de las manos), dificultad para la coagulación de la sangre, vasos sanguíneos en forma de araña en la piel, confusión, coma (encefalopatía), acumulación de líquido en la cavidad abdominal (ascitis), várices esofágicas, hipertensión portal, insuficiencia renal, agrandamiento del bazo, disminución de células sanguíneas, anemia, trombocitopenia, ictericia y cáncer hepatocelular (hígado), entre otros, dicho método comprende administrar a un paciente de riesgo una cantidad efectiva de al menos un compuesto como se describe anteriormente en combinación con un portador, aditivo o excipiente farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en combinación con otro agente anti-virus de ARN.
El nucleótido de purina 5'-estabilizado 2'-sustituido-N6-sustituido puede administrarse si se desea como cualquier sal o profármaco que, tras la administración al receptor, sea capaz de proporcionar directa o indirectamente el compuesto original, o que muestre actividad por sí mismo. Los ejemplos no limitantes son las sales farmacéuticamente aceptables y un compuesto, que se ha modificado en un grupo funcional, como una función hidroxilo o amina, para modificar la actividad biológica, la farmacocinética, la vida media, la administración controlada, la lipofilicidad, la cinética de absorción, la facilidad de fosforilación al 5'-trifosfato activo o eficiencia de suministro mediante el uso de una vía de administración deseada del compuesto. Los expertos en la técnica conocen métodos para modificar las propiedades de un compuesto activo para lograr las propiedades deseadas o pueden evaluarse fácilmente mediante métodos estándar, por ejemplo, acilación, fosforilación, tiofosforamidación, fosforamidación, fosfonación, alquilación o pegilación.
Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN de doble hebra.
Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN de hebra positiva.
Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN de hebra negativa.
Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN de doble hebra de la familia Amalgaviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN de doble hebra de la familia Birnaviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN de doble hebra de la familia Chrysoviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN de doble hebra de la familia Cystoviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN de doble hebra de la familia Endornaviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN de doble hebra de la familia Hipoviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN de doble hebra de la familia Megabirnaviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN de doble hebra de la familia Partitiviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN de doble hebra de la familia Picobirnaviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN de doble hebra de la familia Quadriviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN de doble hebra de la familia Reoviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN de doble hebra de la familia Totiviridae.
Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN de sentido positivo del orden Nidovirales. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN de sentido positivo del orden Picornavirales. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN de sentido positivo del orden Tymovirales. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN de sentido positivo de la familia Arteviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN de sentido positivo de la familia Coronaviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN de sentido positivo de la familia Mesoniviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN de sentido positivo de la familia Roniviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN de sentido positivo de la familia Dicistroviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN de sentido positivo de la familia Ifaviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN de sentido positivo de la familia Marnaviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN de sentido positivo de la familia Picornaviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN de sentido positivo de la familia Secoviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN de sentido positivo de la familia Alfaflexiviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN de sentido positivo de la familia Betaflexiviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de
ARN de sentido positivo de la familia Gammaflexiviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN de sentido positivo de la familia Tymoviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN de sentido positivo de la familia Alfatetraviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN de sentido positivo de la familia Alvernaviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN de sentido positivo de la familia Astroviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN de sentido positivo de la familia Barnaviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN de sentido positivo de la familia Benyviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN de sentido positivo de la familia Bromoviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN de sentido positivo de la familia Caliciviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN de sentido positivo de la familia Carmotetraviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN de sentido positivo de la familia Closteroviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN de sentido positivo de la familia Fusariviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN de sentido positivo de la familia Hepeviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN de sentido positivo de la familia Leviviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN de sentido positivo de la familia Luteoviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN de sentido positivo de la familia Narnaviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN de sentido positivo de la familia Nodaviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN de sentido positivo de la familia Permutotetraviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN de sentido positivo de la familia Potyviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN de sentido positivo de la familia Togaviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN de sentido positivo de la familia Tombusviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN de sentido positivo de la familia Virgaviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus de ARN de sentido positivo de la familia Flaviviridae géneros Flavivirus y pestivirus.
En una modalidad, la infección con Flavivirus es la fiebre del dengue. En una modalidad adicional, la fiebre del dengue es el virus del dengue tipo 1, tipo 2, tipo 3 o tipo 4. En una modalidad, la infección con Flavivirus es la fiebre del Nilo Occidental. En una modalidad, la infección con Flavivirus es la fiebre amarilla. En una modalidad, la infección con Flavivirus es por el virus Zika. La infección con Pestivirus puede ser BVDV.
Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus ARNss de sentido negativo del orden Mononegavirales. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus ARNss de sentido negativo de la familia Bornaviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus ARNss de sentido negativo de la familia Filoviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus ARNss de sentido negativo de la familia Paramixoviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus ARNss de sentido negativo de la familia Rabdoviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus ARNss de sentido negativo de la familia Nyamiviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus ARNss de sentido negativo de la familia Arenaviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus ARNss de sentido negativo de la familia Bunyaviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus ARNss de sentido negativo de la familia Ophioviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con un virus ARNss de sentido negativo de la familia Orthomyxoviridae.
Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con el virus de la enfermedad de Borna. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con el virus Ébola. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con el virus de Marburg. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con el virus del sarampión. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con el virus de las paperas. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con el virus Nipah. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con el virus Hendra. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con el virus de la enfermedad de Newcastle (NDV). Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con Rabdoviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con el virus de la rabia. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con Nyamiviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con Nyavirus. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con Arenaviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con el virus Lassa.
Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con Bunyaviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con Hantavirus. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con fiebre hemorrágica de Crimea-Congo. Puede administrarse un compuesto activo a un
huésped que está infectado con Ophioviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con Orthomyxoviridae. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con el virus de la gripe. Puede administrarse un compuesto activo a un huésped que está infectado con el virus Coxsackie B de subtipo 5.
IV. Composiciones farmacéuticas
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, las composiciones farmacéuticas comprenden una cantidad efectiva anti-virus de ARN de al menos uno de los compuestos nucleótidos de purina 5'-estabilizados 2'-sustituidos-N6-sustituidos descritos en la presente descripción, opcionalmente en combinación con un portador, aditivo o excipiente farmacéuticamente aceptable, además opcionalmente en combinación o alternancia con al menos otro compuesto activo. El virus tratado puede ser distinto de un hepacivirus o distinto de1HCV.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, las composiciones farmacéuticas comprenden una cantidad efectiva anti-virus de ARN de al menos uno de los compuestos nucleótidos de purina 2'-sustituidos-N6-sustituidos descritos en la presente descripción, opcionalmente en combinación con un portador, aditivo o excipiente farmacéuticamente aceptable, además opcionalmente en combinación con al menos otro antiviral, tal como un agente anti-virus de ARN.
En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporcionan composiciones farmacéuticas que incluyen una cantidad efectiva para tratar una infección por virus de ARN de uno de los compuestos nucleótidos de purina 2'-sustituidos-N6-sustituidos descritos en la presente descripción o su sal o profármaco, en un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, se proporcionan composiciones farmacéuticas que incluyen una cantidad efectiva para prevenir una infección por virus de ARN de uno de los de los compuestos nucleótidos de purina 2'-sustituidos-N6-sustituidos descritos en este documento o su sal o profármaco, en un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Un experto en la técnica reconocerá que una cantidad terapéuticamente efectiva variará con la infección o condición a tratar, su gravedad, el régimen de tratamiento a emplear, la farmacocinética del agente usado, así como también el paciente o sujeto (animal o humano) a tratar, y dicha cantidad terapéutica puede ser determinada por el médico tratante o especialista. El paciente puede ser un ser humano.
Los compuestos nucleótidos de purina 5'-estabilizado 2'-sustituidos-N6-sustituidos descritos en la presente descripción se pueden formular en una mezcla con un portador farmacéuticamente aceptable. En general, es típico administrar la composición farmacéutica en forma administrable por vía oral, pero ciertas formulaciones pueden administrarse por vía parenteral, intravenosa, intramuscular, tópica, transdérmica, bucal, subcutánea, supositorio u otra vía, que incluye el aerosol intranasal. Las formulaciones intravenosas e intramusculares a menudo se administran en solución salina estéril. Una persona con experiencia ordinaria en la técnica puede modificar las formulaciones para hacerlas más solubles en agua u otro vehículo, por ejemplo, esto se puede lograr fácilmente mediante modificaciones menores (formulación de sal, esterificación, etc.) que están bien dentro de la experiencia ordinaria en el arte. También está bien dentro de la habilidad de los rutinarios modificar la ruta de administración y el régimen de dosificación de un compuesto particular para manejar la farmacocinética de los compuestos presentes para un efecto beneficioso máximo en los pacientes.
En ciertas formas de dosificación farmacéutica, la forma de profármaco de los compuestos, que incluye especialmente derivados acilados (acetilados u otros) y éteres (alquílicos y relacionados), ésteres de fosfato, tiofosforamidatos, fosforamidatos y diversas formas de sal de los presentes compuestos, son típicas. Un experto normal en la técnica reconocerá cómo modificar fácilmente los presentes compuestos a formas de profármaco para facilitar la administración de compuestos activos a un sitio objetivo dentro del organismo huésped o paciente. El rutinario también aprovechará los parámetros farmacocinéticos favorables de las formas de profármaco, cuando corresponda, al administrar los presentes compuestos a un sitio objetivo dentro del organismo huésped o paciente para maximizar el efecto previsto del compuesto.
La cantidad de compuesto incluida dentro de las formulaciones terapéuticamente activas descritas en la presente descripción pero no reivindicadas es una cantidad efectiva para tratar la infección por virus de ARN, reducir la posibilidad de una infección por virus de ARN o la inhibición, reducción y/o abolición de un virus de ARN o su secundario. efectos, que incluye estados de enfermedad, afecciones y/o complicaciones que se producen como consecuencia de una infección por virus de ARN. En general, una cantidad terapéuticamente efectiva del presente compuesto en forma de dosificación farmacéutica normalmente oscila entre aproximadamente 0,001 mg/kg y aproximadamente 100 mg/kg por día o más, más a menudo, ligeramente menos de aproximadamente 0,1 mg/kg a más de aproximadamente 25 mg/kg por día del paciente o considerablemente más, en dependencia del compuesto usado, la condición o infección tratada y la vía de administración. El compuesto de nucleósido activo a menudo se administra en cantidades que oscilan de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg por día del paciente, en dependencia de la farmacocinética del agente en el paciente. Este intervalo de dosificación generalmente produce concentraciones efectivas en sangre del compuesto activo que pueden variar de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100, aproximadamente 0,05 a aproximadamente 100 microgramos/cc de sangre en el paciente.
A menudo, para tratar, prevenir o retrasar la aparición de estas infecciones y/o para reducir la posibilidad de una infección por virus de a Rn , o un estado patológico secundario, afección o complicación de una infección por virus de ARN, las composiciones se administrarán en forma de dosificación oral en cantidades que van de aproximadamente 250 microgramos a aproximadamente 500 mg o más al menos una vez al día, por ejemplo, al menos 25, 50, 100, 150, 250 o 500 miligramos, hasta cuatro veces al día. Los presentes compuestos a menudo se administran por vía oral, pero se pueden administrar por vía parenteral, tópica o en forma de supositorio, así como por vía intranasal, como un aerosol nasal o como se describe de otro modo en la presente descripción.
En el caso de la coadministración de los presentes compuestos en combinación con otro compuesto anti-virus de ARN como se describe en la presente descripción de cualquier otra manera, la cantidad del compuesto a administrar oscila de aproximadamente 0,01 mg/kg del paciente a aproximadamente 500 mg/kg o más del paciente o considerablemente más, en dependencia del segundo agente a coadministrar y su potencia contra el virus, la condición del paciente y la gravedad de la enfermedad o infección a tratar y la vía de administración. El otro agente anti-virus de a Rn se puede administrar, por ejemplo, en cantidades que oscilan de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg. Estos compuestos pueden administrarse a menudo en una cantidad que oscila de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg o más (normalmente hasta aproximadamente 100 mg/kg), en dependencia generalmente de la farmacocinética de los dos agentes en el paciente. Estos intervalos de dosificación generalmente producen concentraciones efectivas en sangre del compuesto activo en el paciente.
Para los fines descritos en la presente descripción, una cantidad efectiva profiláctica o preventiva de las composiciones descritas en la presente descripción se encuentra dentro del mismo intervalo de concentración que se establece anteriormente para la cantidad terapéuticamente efectiva y normalmente es la misma que una cantidad terapéuticamente efectiva.
La administración del compuesto activo puede variar desde goteo intravenoso continuo hasta varias administraciones orales o intranasales por día (por ejemplo, QID) o administración transdérmica y puede incluir administración oral, tópica, parenteral, intramuscular, intravenosa, subcutánea, transdérmica (que puede incluir un agente potenciador de la penetración), administración bucal y en supositorios, entre otras vías de administración. Los comprimidos orales con recubrimiento entérico también se pueden usar para mejorar la biodisponibilidad de los compuestos para una vía de administración oral. La forma de dosificación más efectiva dependerá de la biodisponibilidad/farmacocinética del agente particular elegido así como también de la gravedad de la enfermedad en el paciente. Las formas de dosificación orales son particularmente típicas, debido a la facilidad de administración y al cumplimiento prospectivo favorable del paciente.
Para preparar las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción pero no reivindicadas, a menudo se mezcla íntimamente una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos con un portador farmacéuticamente aceptable de acuerdo con las técnicas convencionales de preparación de compuestos farmacéuticos para producir una dosis. Un portador puede tomar una amplia variedad de formas en dependencia de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral. En la preparación de composiciones farmacéuticas en forma de dosificación oral, puede usarse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales. Por lo tanto, para preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, elixires y soluciones, se pueden usar portadores y aditivos adecuados que incluyen, entre otros, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes. Para preparaciones orales sólidas, como polvos, comprimidos, cápsulas, y para preparaciones sólidas, como supositorios, portadores y aditivos adecuados que incluyen, entre otros, almidones, azúcares como dextrosa, colector, lactosa y vehículos relacionados, diluyentes, pueden usarse agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes. Si se desea, los comprimidos o cápsulas pueden tener recubrimiento entérico o liberación sostenida mediante técnicas estándar. El uso de estas formas de dosificación puede mejorar significativamente la biodisponibilidad de los compuestos en el paciente.
Para las formulaciones parenterales, el vehículo generalmente comprenderá agua estéril o una solución acuosa de cloruro de sodio, aunque también pueden incluirse otros ingredientes, que incluye los que ayudan a la dispersión. Por supuesto, cuando se va a usar y mantener agua estéril, las composiciones y los portadores también se deben esterilizar. También pueden prepararse suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear portadores líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares.
Las suspensiones liposomales (que incluye los liposomas dirigidos a antígenos virales) también se pueden preparar mediante métodos convencionales para producir portadores farmacéuticamente aceptables. Esto puede ser apropiado para el suministro de nucleósidos libres, nucleósidos de acilo/alquilo o formas de profármaco de éster de fosfato de los compuestos de nucleósido.
Típicamente, los compuestos y composiciones se usan para tratar, prevenir o retrasar una infección por virus de ARN o un estado de enfermedad secundario, condición o complicación de una infección por virus de ARN.
V. Terapia de combinación y alternancia
Es bien sabido que pueden surgir variantes de virus resistentes a los medicamentos después de un tratamiento prolongado con un agente antiviral. La resistencia a los medicamentos típicamente ocurre por mutación de un gen que codifica una enzima usada en la replicación viral. La eficacia de un fármaco contra una infección por virus de ARN puede prolongarse, aumentarse o restaurarse mediante la administración del compuesto en combinación o alternando con otro, y tal vez incluso con dos o tres compuestos antivirales que inducen una mutación diferente o actúan a través de una vía diferente, de la de la droga principal. Alternativamente, la farmacocinética, la biodistribución, la vida media u otro parámetro del fármaco pueden verse alterados por dicha terapia de combinación (que puede incluir terapia de alternancia si se considera concertada). Dado que los nucleótidos de purina 2'-sustituidos-N6-sustituidos son inhibidores de la polimerasa, puede ser útil administrar el compuesto a un huésped en combinación con, por ejemplo, un:
(1) inhibidor de proteasa, tal como un inhibidor de proteasa NS3/4A;
(2 ) inhibidor de NS5A;
(3) Otro inhibidor de la polimerasa;
(4) inhibidor no sustrato de NS5B;
(5) interferón alfa-2a, que puede estar pegilado o modificado de cualquier otra manera, y/o ribavirina;
(6) Inhibidor no basado en sustrato;
(7) inhibidor de helicasa;
(8) oligodesoxinucleótido antisentido (S-ODN);
(9) aptámero;
(10) ribozima resistente a la nucleasa;
(1 1 ) ARNi, que incluye microARN y SiARN;
(12) Anticuerpo, anticuerpo parcial o dominio de anticuerpos contra el virus; o
(13) Antígeno viral o antígeno parcial que induce una respuesta de anticuerpos del huésped.
Los medicamentos que actualmente están aprobados para la influenza son Amantadina, Rimantadina, Oseltamivir y Rapivab®. Cualquiera de estos fármacos puede usarse en combinación o alternancia con un compuesto activo proporcionado en la presente descripción para tratar una infección viral susceptible a la misma. La ribavirina se usa para tratar el sarampión, la influenza A, la influenza B, la parainfluenza, la bronquiolitis grave por RSV y el SARS, así como también otras infecciones virales y, por lo tanto, es particularmente útil en combinación con el presente compuesto para el tratamiento del huésped infectado con un virus de ARN de simple hebra.
Actualmente, no hay medicamentos aprobados para el virus del Nilo Occidental. Se recomienda a los médicos que proporcionen terapia de soporte intensivo, que puede incluir hospitalización, fluidos intravenosos, uso de un ventilador para ayudar a respirar, medicamentos para controlar las convulsiones, inflamación del cerebro, náuseas y vómitos, y el uso de antibióticos para prevenir infecciones bacterianas que hacen que la enfermedad peor aún. Esto destaca la importancia de los presentes compuestos para la terapia médica viral.
Además, no existe vacuna ni tratamiento específico para el virus del Zika. En cambio, la atención se centra en aliviar los síntomas, lo que incluye descanso, rehidratación y paracetamol para la fiebre y el dolor.
Tampoco existe una vacuna o un tratamiento específico para el dengue. Los casos de apoyo para las personas infectadas incluyen reposición de fluidos y analgésicos, junto con paracetamol, aspirina y medicamentos antiinflamatorios no esteroideos para tratar la fiebre y otros síntomas.
La vacuna contra la fiebre amarilla (YF-Vax) es fabricada por Sanofi Pasteur, Inc. y se recomienda para personas mayores de 9 años que viajan a áreas de alto riesgo, que incluye América del Sur y África. En un aspecto descrito en la presente descripción pero no reivindicado, un compuesto de Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V o Fórmula VI se administra a un huésped en combinación con YF-Vax. No existe tratamiento para la fiebre amarilla, pero se hace hincapié en aliviar la fiebre, el dolor muscular y la deshidratación. Debido al riesgo de hemorragia interna, no se recomiendan la aspirina ni los antiinflamatorios no esteroideos.
VI. Proceso de preparación de nucleótidos de purina 2'-sustituidos-2-N6-sustituidos de la invención
Los métodos generales para proporcionar los compuestos de la presente invención se conocen en la técnica o se describen en la presente descripción. La síntesis de2'-cloronucleótidos se describe en el documento US 20150366888, el documento WO 2014058801; el documento WO 2015/066370 y el documento WO 2015200219.
Las siguientes abreviaturas se usan en los esquemas sintéticos.
n-BuLi: n-butil litio
BSA: N,O-bis(trimetilsilil)acetamida
CBr4: Tetrabromuro de carbono
DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DAST: Trifluoruro de dietilaminoazufre
DCM: Diclorometano
DIEA: N,N-diisopropiletilamina
DMF: N,N-dimetilformamida
EA: Acetato de etilo
EtOAc: Acetato de etilo
EtOH: Etanol
Et3N: Trietilamina
Na2SO4: Sulfato de sodio (anhidro)
MeCN: Acetonitrilo
MeNH2: Metilamina
MeOH: Metanol
NaOH: Hidróxido de sodio
Na2SO4: Sulfato de sodio
Na2S2O3: Tiosulfato de sodio
NaHCO3: Bicarbonato de sodio
NH4Cl: Cloruro de amonio
NH4OH: Hidróxido de amonio
NLT: No menos que
PE: Éter de petróleo
Ph3P: Trifenilfosfina
pTSA H2O: monohidrato de ácido p-toluenosulfónico
RT: Temperatura ambiente
Gel de sílice (230 a 400 mesh, Sorbent)
TBAF: Fluoruro de tetrabutilamonio
THF: Tetrahidrofurano (THF), anhidro
TMSCI: Clorotrimetilsilano
TMSOTf: Trifluorometanosulfonato de trimetilsililo
TIPDSiCl2: 1,3-Dicloro-1,1,3,3-tetraisopropildisiloxano
t-BuMgCl: cloruro de f-butilmagnesio
t-BuOK: Terc-butóxido de sodio
t-BuOH: Terc-butanol
EJEMPLOS
Métodos generales
Los espectros de 1H, 19F y 31P NMR se registraron en un espectrómetro Brücker de transformada de Fourier de 300 MHz. Los espectros se obtuvieron de muestras preparadas en tubos de 5 mm de diámetro en CDCh, CD3OD o DMSO-d6. Las multiplicidades de espín se indican mediante los símbolos s (singlete), d (doblete), t (triplete), m (multiplete) y br (ancho). Las constantes de acoplamiento (J) se reportan en Hz. Los espectros de MS se obtuvieron mediante el uso de ionización por electropulverización (ESI) en un aparato de MS de cuadrupolo Agilent Technologies 6120. Las reacciones se llevaron a cabo generalmente en atmósfera de nitrógeno seco mediante el uso de solventes anhidros Sigma-Aldrich. Todos los productos químicos comunes se compraron de fuentes comerciales.
Preparación de enantiómeros de fósforo estereoespecíficos
Algunos de los compuestos activos descritos en la presente descripción tienen un resto de fósforo quiral. Cualquiera de los compuestos activos descritos en la presente descripción se puede proporcionar como una forma enantiomérica de fósforo aislada, por ejemplo, al menos el 80 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 % o 98 % del enantiómero R o S, mediante el uso de métodos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, hay una serie de publicaciones que describen cómo obtener dichos compuestos, que incluye, entre otras, la cromatografía en columna, por ejemplo, como se describió en patentes de Estados Unidos núms. 8,859,756; 8,642,756 y 8,333,309 de Ross y otros.
Ejemplo 1. Modificación de la fracción 2-amino en los compuestos activos
Un experto normal en la técnica puede añadir un sustituyente al resto 2-amino purina mediante métodos bien conocidos para los expertos en la técnica. Aquí se proporciona un proceso no limitante, y otros pueden adaptarse fácilmente. Benzoato de ((2R,3R,4R,5R)-3-(benzoiloxi)-5-bromo-4-fluoro-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metilo, se trata con 2,6-dicloropurina comercialmente disponible, una base y una mezcla de solventes orgánicos a temperatura elevada para generar benzoato de (2R,3R,4R,5R)-5-(2,6-dicloro-9H-purin-9-il)-2-(benzoiloximetil)-4-fluoro-4-metiltetrahidrofuran-3-ilo. En una modalidad, la base es terc-butóxido de potasio. En una modalidad, la mezcla de solventes orgánicos comprende al terc-butanol y al acetonitrilo. El compuesto, benzoato de (2R,3R,4R,5R)-5-(2,6-dicloro-9H-purin-9-il)-2-(benzoiloximetil)-4-fluoro-4-metiltetrahidrofuran-3-ilo se trata con una amina, una base y un solvente orgánico a temperatura ambiente para generar purinas 2-cloro-N6-sustituidas. En una modalidad, la amina es metilamina. En una modalidad, la base es trietilamina. En una modalidad, el solvente orgánico es etanol. Un experto en la técnica también reconocerá que tras el tratamiento con una amina y una base, los grupos benzoato del nucleósido se eliminarán simultáneamente para generar el resto furanosa desprotegido. Las purinas 2-cloro-N6-sustituidas pueden luego tratarse con una amina y un solvente orgánico en un tubo sellado a una temperatura elevada de
aproximadamente 100 °C para generar nucleósidos de purina N2,N6-disustituidos de la presente invención. En una modalidad, la amina es metilamina. En una modalidad, el solvente orgánico es etanol. Los nucleósidos de purina N2,N6-disustituidos de la presente invención se pueden tratar con una base, ((R,S)-(pentafluorofenoxi)-fenoxi-fosforil)-L-alaninato de isopropilo y un solvente orgánico a temperatura reducida para generar compuestos de Fórmula I-VI (solo los compuestos para el uso de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas son de acuerdo con la presente invención). En una modalidad, la base es cloruro de terc-butil magnesio. En una modalidad, el solvente orgánico es tetrahidrofurano.
Ejemplo 2. Preparación de PPAL-S
Etapa 1. Preparación de PPAL racémico
A una solución agitada de diclorofosfato de fenilo (250 g) en EtOAc (800 ml) se añadió L-alaninato de isopropilo (200 g) en trietilamina (120 g) a -10 °C. La reacción se agitó a -10 °C durante 1 hora. Se añadió 2,3,4,5,6-pentafluorofenol (220 g) en trietilamina (120 g) y EtOAc (400 ml) a -5 °C y se agitó a -5 °C durante 0,5 h. La mezcla de reacción se dejó calentar a 25 °C y se agitó a 25 °C durante 2 h. La solución se filtró, se lavó con EtOAc (2 x 200 ml) y las fases orgánicas combinadas se evaporaron al vacío para producir un sólido PPAL-RS (racemato).
Etapa 2. Preparación de PPAL-RS
A una solución agitada de PPAL-RS en EtOAc (200 ml) y n-heptano (1,4 l), se añadió 2,3,4,5,6-pentafluorofenol (10,1 g) en trietilamina (6 g) y la reacción se agitó durante aproximadamente 4-8 h. Después de que el isómero R del sólido fuera menos del 0,5 % de la mezcla de reacción, se filtró el sólido. El sólido se disolvió en EtOAc (4 L), se lavó con agua (2 x 100 ml), salmuera (1 L), se secó sobre Na2SO4 anhidro y filtrado. El solvente se eliminó al vacío para proporcionar PPAL-S (350 gramos).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 7,42 - 7,40 (m, 2H), 7,24 - 7,22 (m, 3H), 6,87 (dd, J = 14,1,9,9 Hz, 1H), 4,90 - 4,84 (m, 1H), 3,94 - 3,88 (m, 1H), 1,27 (dd, J = 7,1, 1,1 Hz, 3H), 1,15 (dd, J = 6,2, 1,2 Hz, 6H) ppm. 13P NMR (160 MHz, DMSO-d6) 5 = 0,37 ppm.
Ejemplo 3. Preparación de PPAL-R
A un matraz de parte inferior redonda de tres bocas equipado con un agitador mecánico se añadieron diclorofosfato de fenilo (189,6 g, 0,90 mol) y EtOAc anhidro (750 ml). La solución se enfrió a -10 °C en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron iso-propil L-alaninato (118 g, 0,90 mmol) y trietilamina (100 g, 1,1 eq) a la solución anterior. Se añadió a la mezcla una mezcla preenfriada (por debajo de 10 °C) de 2,3,4,5,6-pentafluorofenol (165 g, 1 eq) y trietilamina (90,5 g, 1 eq) en EtOAc (300 ml) a través de un embudo de adición a -5 °C y la mezcla resultante se agitó entre 20 y 25 °C durante 1 hora. El precipitado blanco (TEAHCl) se filtró y se enjuagó con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida para producir PPAL-RS (aproximadamente 280 g (S/R=1/1)) como un sólido blanco. PPAL-RS (280 g) se trituró en 300 ml de heptano/EtOAc (20:1) a temperatura ambiente durante 5 min. La suspensión blanca se filtró y el sólido se enjuagó con una mezcla de heptano/EtOAc (20:1). El filtrado se enfrió a 8 °C y el sólido se recogió por filtración. Se obtuvo PPAL-R bruto (10 g) con una pureza quiral del 95 %. El producto bruto se purificó mediante el seguimiento del etapa anterior. PPAL-R (5 g) se obtuvo en no 98 % NLT de pureza quiral.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 7,43 - 7,39 (m, 2H), 7,27 - 7,22 (m, 3H), 6,87 (dd, J = 14,1,9,9 Hz, 1H), 4,89 - 4,85 (m, 1H), 3,95-3,90 (m, 1H), 1,27 (dd, J = 7,1, 1,1 Hz, 3H), 1,14 (dd, J = 6,2, 1,2 Hz, 6H). 13P NMR (160 MHz, DMSO-d6) 5 = 0,35.
Síntesis estereoespecífica de compuestos de fórmulas I-IV
Síntesis de nucleótidos de p-D-2'-desoxi-2'-a-fluoro-2'-p-etinil-N6-sustituidos-2,6-diaminopurina
Ejemplo 4. Ruta general de nucleótidos de p-D-2'-desoxi-2'-a-fluoro-2'-p-etinil-N6-sustituidos-2,6-diaminopurina
Etapa 1. Preparación del Compuesto 8.
A una solución de 6-cloroguanosina (100 g, 332 mmol) en piridina (400 ml) se le añadió TIPDSiCl2 (110 ml, 1,05 eq.) gota a gota a -5~5 °C bajo una atmósfera de N2. Después de agitar a -5~5 °C durante 2 h, la TLC mostró que el material de partida se había consumido. Se añadió DCM (600 ml) y TMSCl (85 ml, 2 eq.) gota a gota a 0-5 °C. Después de agitar a 0-5 °C durante 2 h, la TLC mostró que el intermedio se había consumido. Se añadió gota a gota cloruro de isobutirilo a 0-5 °C. Después de agitar a 0-5 °C durante 2 h, la TLC mostró que el intermedio se había consumido. Se añadió agua y el contenido se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con HCl 0,5 N para eliminar la piridina. El pH del contenido se lavó a 5~6, y pTSA. Se añadió H2O (9,2 g, 484,5 mmol) a 0-5 °C. Después de agitar a 0-5 °C durante 1 h, la TLC mostró que el intermedio se había consumido. Se añadió agua y la fase orgánica se lavó con agua, NaHCO3 saturado acuoso y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó con cromatografía en columna (PE/EA = 100-> 10/1) para proporcionar un sólido amarillo claro (82 g, 40 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-^) 5 10,88 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 5,91 (d, J =1,6 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,72 -4,58 (m, 2H), 4,16 (dd, J = 12,4, 4,8 Hz, 1H), 4,00 (ddd, J =7,7, 4,8, 2,6 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 12,4, 2,7 Hz, 1H), 2,78 (h, J = 6,9 Hz, 1H), 1,26-1,12 (m, 3H), 1,10 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,09- 0,88 (m, 24H).
A una solución de 8 (10,0 g, 16,3 mmol) en DCM (100 ml) se añadió peryodinano de Dess-Martin a RT y la reacción se agitó durante 12 h. La TLC mostró que el material de partida se había consumido. A continuación, la mezcla de
reacción se diluyó con DCM (200 ml) y se lavó con Na2S2O3 saturado acuoso y salmuera. A continuación, la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y concentrado para producir bruto 9 como un sólido amarillo claro (12 g). El producto bruto puede usarse directamente en la siguiente etapa sin purificación.
A una solución de etiniltrimetilsilano (18,6 ml, 142,7 mmol) en THF (240 ml) se añadió n-BuLi (46 ml, 2,5 M, 115,0 mmol) gota a gota a -15-20 °C en atmósfera de N2. Después de agitar durante 30 min, la reacción se enfrió a -70 °C y 9 (en bruto, 16,3 mmol) en THF (60 ml) a 15-20 °C. A continuación, el contenido se calentó a 0 °C. La TLC mostró que el material de partida se había consumido. El NH4Cl acuoso saturado se añadió y la reacción se extrajo con EA (100 ml) tres veces. La fase orgánica se combinó, se lavó con salmuera y luego se secó sobre Na2SO4. Después de concentrar al vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (PE/EA= 100-> 10/1) para proporcionar un sólido amarillo claro (6,0 g, 52 %).
1H NMR (300 MHz, CDCh) 58,39 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,42 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,21 -4,02 (m, 3H), 2,94 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 1,25 (t, J= 8,8 Hz, 3H), 1,12-1,01 (m, 30H), 0,17 (d, J= 1,4 Hz, 9H).
A una solución de 10 (6,0 g, 8,4 mmol) en DCM (240 ml) se añadió piridina (4,2 ml, 52,9 mmol) bajo una atmósfera de N2. La reacción se enfrió a -70 °C y se añadió dAs T (12 ml, 90,4 mmol). A continuación, el contenido se calentó a -30 °C. La TLC mostró que el material de partida se había consumido. La reacción se vertió en NaHCO3 acuoso saturado y luego se extrajo con DCM (200 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de concentrarse al vacío, el residuo se purificó con cromatografía en columna (PE/EA = 100-> 10/1) para proporcionar un sólido amarillo claro (3,8 g, 63%).
1H NMR (400 MHz, CDCh) 58,57 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,98 (s, 2H), 5,32 (s, 1H), 4,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4 ,23-4,07 m, 4H , 2,91 m, 1H 1,32 - 1,27 m, 10 H, 1,13-1,06 m, 24H , 0,23 (s, 9H).
A una solución de 11 (3,8 g, 5,3 mmol) en THF (120 ml) se añadió AcOH (1,3 g, 22 mmol) y TBAF (4,2 g, 15,9 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La TLC mostró que el material de partida se había consumido. Después de concentrar al vacío, el residuo se purificó con cromatografía en columna (EA) para dar el producto como un sólido blanco (2,0 g, 95 %).
1H NMR (300 MHz, Metanol-^) 58,75 (s, 1H), 6,57 (d, J =16,4 Hz, 1H), 4,99 (dd, J = 21,7, 9,3 Hz, 1H), 4,14 - 3,95 m, 2H , 3,91 dd, J = 12,8, 3,8 Hz, 1H , 3,14 d, J = 5,3 Hz, 1H , 2,81 (dt, J =13,7, 6,8 Hz, 1H), 1,22 (dd, J = 6,9, 3,1
Procedimiento General para desplazamiento y desprotección de Amino:
A una solución de 12 (350 mg, 0,88 mmol) en dioxano (20 ml) se añadió una solución en metanol o agua de la amina correspondiente (base libre o sal como clorhidrato más DIEA) a temperatura ambiente. El contenido se agitó a TA durante 1-12 h. La TLC mostró que el material de partida se había consumido. Después de la concentración al vacío, el residuo se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación. El residuo se disolvió en metanol (10 ml) y se añadió NaOH acuoso (2,5 N, 10 ml). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la TLC mostró que se había consumido el material de partida. El pH del contenido se ajustó a 7-8 con HCl 1 N. La solución se concentró y se purificó con cromatografía en columna (DCM/MeOH = 100->20/1) para dar el producto como un sólido blanquecino (rendimiento: 40-80 % en dos etapas). La Tabla 1 ilustra las estructuras de los compuestos 1, 3 y 5 y los correspondientes espectros de masas y 1 H NMR para los compuestos respectivos.
Tabla 1. Caracterización de los Compuestos 1,3 y 5 (no de acuerdo con la presente invención)
Ejemplo 5. Síntesis de pronucleótidos de 6-N-alquilnucleósidos
i) ((a, .S'Kpentanuorofenoxi)-ienoxi-fosforü)-L-alaiunato de ísopropuo, r-BuMgCL THF, 0 °C
Preparación de (2S)-2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-am¡no-6-(d¡met¡lam¡no)-9H-pur¡n-9-¡l)-4-et¡n¡l-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino) propanoato de ¡sopropílo (2).
A una soluc¡ón del compuesto 1 (30 mg, 0,09 mmol) en THF seco (2,0 ml) se añad¡ó cloruro de ferc-but¡lmagnes¡o (1 N en THF) (125 pl, 0,13 mmol) gota a gota a 0 °C. La soluc¡ón se ag¡tó durante 15 m¡n a 0 °C y durante 45 m¡n a temperatura amb¡ente (TA). La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a 0 °C y se añad¡ó gota a gota una soluc¡ón de ((R,S)-(pentafluorofenox¡)-fenox¡-fosfor¡l)-L-alan¡nato de ¡soprop¡lo (49 mg, 0,11 mmol) en THF seco (1,0 ml). La soluc¡ón resultante se calentó lentamente a RT y se ag¡tó durante 15 h. Luego, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc (10 ml) y soluc¡ón saturada de NH4O ac. (8 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se volv¡ó a extraer con EtOAc (2 x 5 ml). Los orgán¡cos comb¡nados se lavaron con soluc¡ón saturada de NH4Cl ac. (10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (gel de síl¡ce, DCM/MeOH 0 a 10 %) y por cromatografía en columna de fase ¡nversa (síl¡ce C-18, H2O/MeOH 0 a 100 %). Producto 2 (no de acuerdo con la presente ¡nvenc¡ón) (12 mg, 22 %) se obtuvo como un sól¡do blanco.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) 57,79 (s, 0.5H), 7,77 (s, 0.5H), 7,36-7,14 (m, 5H), 6,28 (d, J =17,4 Hz) and 6,26 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 5,00-4,44 (m, 5H), 4,23-4,16 (m, 1H), 3,69-3,81 (m, 1H), 3,42 (bs, 3H), 3,40 (bs, 3H), 1,32-1,26 (m, 3H), 1,20-1,15 (m, 6H). 31P NMR (121 MHz, CD3OD) 54,04 (s), 3,98 (s). MS (ESI) m/z calc. para C26H34FN7O7P [M+H]+
Preparac¡ón de (2S)-2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-am¡no-6-(met¡lam¡no)-9H-pur¡n-9-¡l)-4-et¡n¡l-4-fluoro-3-h¡drox¡tetrah¡drofuran-2-¡l)metox¡)(fenox¡)fosfor¡l)-am¡no) propanoato de ¡soprop¡lo (4).
A una soluc¡ón de compuesto 3 (30 mg, 0,09 mmol) en THF seco (2,0 ml) se añad¡ó cloruro de ferc-but¡lmagnes¡o (1 N en THF) (112 pL, 0,11 mmol) gota a gota a 0 °C. La soluc¡ón se ag¡tó durante 15 m¡n a 0 °C y durante 45 m¡n a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a 0 °C y se añad¡ó gota a gota una soluc¡ón de ((R,S)-(pentafluorofenox¡)-fenox¡-fosfor¡l)-L-alan¡nato de ¡soprop¡lo (51 mg, 0,11 mmol) en THF seco (1,0 ml). La soluc¡ón resultante se calentó lentamente a RT y se ag¡tó durante 15 h. Luego, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc (10 ml) y soluc¡ón saturada de NH4Cl ac. (8 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se volv¡ó a extraer con EtOAc (2 x 5 ml). Los orgán¡cos comb¡nados se lavaron con soluc¡ón saturada de NH4Cl ac. (10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (gel de síl¡ce, DCM/MeOH 0 a 10 %) y por cromatografía en columna de fase ¡nversa (síl¡ce C-18, H2O/MeOH 0 a 100 %). El producto 4 (no de acuerdo con la presente ¡nvenc¡ón) (9 mg, 16 %) se obtuvo como un sól¡do blanco.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) 57,81, 7,79 (s+s, 1H), 7,36-7,14 (m, 5H), 6,26 (d, J =17,4 Hz, 0.1H), 6,24 (d, J =17,4 Hz, 0.9H), 4,93-4,89 (sobrelapado con H2O, m, 1H), 4,80-4,78 (m, 1H), 4,53-4,49 (m, 2H), 4,21-4,18 (m, 1H), 3,95 3,84 (m, 1H), 3,23-3,20 (m, 1H), 3,04 (bs, 1H), 1,31-1,14 (m, 9H). 31P NMR (121 MHz, CD3OD) 54,06 (s), 3,97 (s). MS
Preparac¡ón de (2S)-2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-am¡no-6-(c¡cloprop¡lam¡no)-9H-pur¡n-9-¡l)-4-et¡n¡l-4-fluoro-3-h¡drox¡tetrah¡drofuran-2-¡l)metox¡)(fenox¡)fosfor¡l)am¡no) propanoato de ¡soprop¡lo (6).
A una soluc¡ón de compuesto 5 (30 mg, 0,09 mmol) en THF seco (3,0 ml) se añad¡ó cloruro de ferc-but¡lmagnes¡o (1 N en THF) (120 pL, 0,12 mmol) gota a gota a 0 °C. La soluc¡ón se ag¡tó durante 15 m¡n a 0 °C y durante 45 m¡n a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a 0 °C y se añad¡ó gota a gota una soluc¡ón de ((R,S)-(pentafluorofenox¡)-fenox¡-fosfor¡l)-L-alan¡nato de ¡soprop¡lo (47 mg, 0,10 mmol) en THF seco (1,0 ml). La soluc¡ón resultante se calentó lentamente a RT y se ag¡tó durante 15 h. Luego, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc (10 ml) y soluc¡ón saturada de NH4Cl ac. (8 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se volv¡ó a extraer con EtOAc (2 x 5 ml). Los orgán¡cos comb¡nados se lavaron con soluc¡ón saturada de NH4Cl ac. (10 ml) y salmuera (10 ml), se
secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/MeOH 0 a 10 %) y por cromatografía en columna de fase inversa (sílice C-18, H2O/MeOH 0 a 100 %). El producto 6 (no de acuerdo con la presente invención) (19 mg, 35 %) se obtuvo como un sólido blanco.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) 57,82, 7,79 (s+s, 1H), 7,44-7,17 (m, 5H), 6,26 (d, J =17,1 Hz), 6,24 (d, J =17,1 Hz, 1H), 4,93-4,89 (sobrelapado con H2O, m, 1H), 4,79-4,46 (m, 3H), 4,24-4,07 (m, 1H), 3,92-3,83 (m, 1H), 3,25-3,22 (m, 1H), 2,92-2,89 (m, 1H), 1,31-1,14 (m, 9H), 0,85-0,82 (m, 2H), 0,63-0,57 (m, 2H). 31P NMR (121 MHz, CD3OD) 54,03 (s), 3,94 (s). EM (ESI) m/z calc. para c27H34FN7O7PAG [M+H]+ 618,2; encontrado 618,2.
Ejemplo 6. Síntesis de nucleótidos de p-D-2'-a-hidroxi-2'-p-metil-N6-sustituidos-2,6-diaminopurina
Etapa 1. Preparación del Compuesto 151.
A una solución preenfriada (0 °C) que contiene 1,2,3,5-tetra-O-benzoil-2-C-metil-D-ribofuranosa, 150, (2,50 g, 4,3 mmol), 2-amino-6-cloropurina (0,8 g, 4,68 mmol), 1,8-diazabicic[5.4.0]undec-7-eno (DBU) (1,94 g, 12,75 mmol) y acetonitrilo anhidro (50 ml), se añadió gota a gota triflato de trimetilsililo (3,8 g, 17,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 4 h, se dejó enfriar a temperatura ambiente, se vertió en sodio acuoso saturado (150 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice mediante el uso de hexano/acetato de etilo (4:1) como eluyente para proporcionar 151 (3,5 g, 73 %) como una espuma incolora.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88,41 (s, 1H), 8,04 (ddt, J = 22,8, 6,9, 1,4 Hz, 4H), 7,98- 7,83 (m, 3H), 7,74-7,59 (m, 3H), 7,63 - 7,46 (m, 4H), 7,40 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,22 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 5,97 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,92 - 4,75 (m, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 1,61 (s, 3H).
Etapa 2. Preparación del Compuesto 152.
Una solución que contiene 151 (0,65 g, 1,03 mmol) y amoníaco metanólico saturado (15 ml) se agitó en un recipiente sellado durante 7 h. Se eliminó el solvente y se purificó el residuo sobre gel de sílice mediante el uso de metanol/DCM (1:40) como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se agruparon y concentraron al vacío para producir 152 (0,30 g, 92 %) como un polvo incoloro.
Etapa 3. Preparación del Compuesto 106 (no de acuerdo con la presente invención).
A una solución que contiene 152 (0,3 g, 1,0 mmol) y solución de metilamina (1 ml) de 1,4-dioxano (2 ml). La reacción se agitó durante 2 h y se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice mediante el uso metanol/DCM (1:40) como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se agruparon y concentraron al vacío para producir 106 (0,150 g, 50 %) como un polvo incoloro.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 88,01 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 5,89 (s, 2H), 5,79 (s, 1H), 5,20 (dd, J = 6,2, 3,2 Hz, 2H), 5,05 (s, 1H), 4,11 (q, J = 5,2 Hz, 1H), 4,08 - 3,97 (m, 1H), 3,89 - 3,77 (m, 2H), 3,66 (ddd, J = 12,2, 5,4, 3,3 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 5,3 Hz, 3H), 0,79 (s, 3H).
Etapa 4. Preparación del Compuesto 107 (no de acuerdo con la presente invención).
(2S)-2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(metilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino) propanoato de isopropilo (107).
A una solución de compuesto 106 (55 mg, 0,18 mmol) en DMF seco (4,0 ml) se añadió cloruro de ferc-butilmagnesio (1 N en THF) (265 |jL, 0,27 mmol) gota a gota a 0 °C. La solución se agitó durante 15 min a 0 °C y durante 45 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota una solución de ((R,S)-(pentafluorofenoxi)-fenoxi-fosforil)-L-alaninato de isopropilo (105 mg, 0,23 mmol) en THF seco (2,0 ml). La solución resultante se calentó lentamente hasta RT y se agitó durante 15 h. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (15 ml) y solución saturada de NH4Cl ac. (10 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se volvió a extraer con EtOAc ( 2 x 10 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de NH4Cl ac. (15 ml) y salmuera (15 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/MeOH 0 a 10 %) y por cromatografía en columna de fase inversa (sílice C-18, H2O/MeOH 0 a 100 %). El producto 107 (no de acuerdo con la presente invención) (23 mg, 22 %) se obtuvo como un sólido blanco.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) 57,84 (s, 1H), 7,38-7,16 (m, 5H), 5,96-5,93 (s+s, 1H), 4,97-4,90 (m, 1H), 4,63-4,42 (m, 2H), 4,26-4,15 (m, 2H), 3,98-3,87 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 1,33-1,29 (m, 3H), 1,22-1,15 (m, 6 H), 0,98-0,95 (s+s, 3H). 31P NMR (121 MHz, CD3OD) d 4,18 (s), 4,05 (s). MS (ESI) metro/z calc. para C24H35N7O8P [M+H]+ 580,2; encontrado 580,2.
Etapa 5. Preparación del Compuesto 100 (no de acuerdo con la presente invención).
A una solución que contiene 152 (0,3 g, 1,0 mmol) y 1,4-dioxano (2 ml) se añadió una solución de dimetilamina (1 ml). La reacción se agitó durante 2 h y se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice mediante el uso de metanol/DCM (1:40) como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se agruparon y concentraron al vacío para producir 100 (no de acuerdo con la presente invención) (0,200 g, 70 %) como un polvo incoloro.
1H NMR (400 MHz, M etano l^) 8 8,10 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,08 - 3,99 (m, 2H), 3,91 - 3,82 (m, 1H), 3,42 (s, 6 H), 3,37 (s, 2H), 0,95 (s, 3H).
Etapa 6. Preparación del compuesto 101 (no de acuerdo con la presente invención).
i) ((JJ, 5)-(pentafluorofenoxi)-fenoxi-fosforil)-Z.-alamnato de isopropilo, /-BuMgCl THF, 0 °C
(2S)-2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(dimetilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino) propanoato de isopropilo (10 1 )
A una solución de compuesto 100 (30 mg, 0,09 mmol) en THF seco (2,0 ml) se añadió cloruro de ferc-butilmagnesio (1 N en THF) (130 jl, 0,13 mmol) gota a gota a 0 °C. La solución se agitó durante 15 min a 0 °C y durante 45 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota una solución de ((R,S)-(pentafluorofenoxi)-fenoxi-fosforil)-L-alaninato de isopropilo (46 mg, 0,11 mmol) en THF seco (1,0 ml). La solución resultante se calentó lentamente hasta RT y se agitó durante 15 h. Luego, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml) y solución saturada de NH4O ac. ( 8 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se volvió a extraer con EtOAc ( 2 x 5 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de NH4Cl ac. (10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/MeOH 0 a 10 %) y por cromatografía en columna de fase inversa (sílice C-18, H2O/MeOH 0 a 100 %). El producto 101 (no de acuerdo con la presente invención) (30 mg, 55 %) se obtuvo como un sólido blanco.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) 57,81, 7,80 (s+s, 1H), 7,37-7,15 (m, 5H), 5,97, 5,95 (s+s, 1H), 4,96-4,88 (sobrelapado con H2O, m, 1H), 4,60-4,42 (m, 2H), 4,19-3,90 (m, 3H), 3,41 (Is, 6 H), 1,33-1,15 (m, 10H), 0,96, 0,93 (s+s, 3H). 31P NMR (121 MHz, CD3OD) d 4,16 (s), 4,07 (s). MS (ESI) m/z calc. para C25H37N7O8 [M+H]+ 594,2; encontrado 594,2.
Ejemplo 7. Síntesis de (2S)-2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-am¡no-6-(c¡cloprop¡l(met¡l)am¡no)-9H-pur¡n-9-¡l)-3,4-d¡h¡drox¡-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de ¡sopropílo (103) (no de acuerdo con la presente ¡nvenc¡ón)
103
i) 2-Amino-6-cloropurina, BSA, TMSOTf, MeCN, reflujo; ii) clorhidrato de .V-Metil-ciclopropilamina; EtjN,
MeOH, 100 °C; iii) ((R, 5)-(pentafluorofenoxi)-fenoxi-fosforil)-I-alamnato de isopropilo, r-BuMgCL THF, 0 °C
Etapa 1. Preparac¡ón de d¡benzoato de (2R,3R,4R,5R)-2-(2-am¡no-6-cloro-9H-pur¡n-9-¡l)-5-((benzo¡lox¡)met¡l)-3-met¡ltetrah¡drofurano-3,4-d¡ílo (151).
A una suspens¡ón de 2-am¡no-6-cloropur¡na (1,17 g, 6,90 mmol) en aceton¡tr¡lo seco (100 ml) se añad¡ó N,O-b¡s(tr¡met¡ls¡l¡l)acetam¡da (2,50 ml, 10,20 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La soluc¡ón resultante se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y 150 (2,00 g, 3,45 mmol). La soluc¡ón se enfr¡ó a 0 °C y se añad¡ó gota a gota TMSOTf (1,87 ml, 10,20 mmol) durante 2 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se calentó a reflujo durante 2 h, se enfr¡ó a RT y se concentró. El res¡duo se repart¡ó entre EtOAc (100 ml) y soluc¡ón saturada de NaHCO3 ac. (80 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se volv¡ó a extraer con EtOAc (2 x 40 ml). Los orgán¡cos comb¡nados se lavaron con soluc¡ón saturada de NaHCO3 ac. (100 ml), salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (gel de síl¡ce, PE/EtOAc del 10 al 80 %). El producto 151 (1,75 g, 81 %) se obtuvo como una espuma blanca.
Etapa 2. Preparac¡ón de (2R,3R,4R,5R)-2-(2-am¡no-6-(c¡cloprop¡l(met¡l)am¡no)-9H-pur¡n-9-¡l)-5-(h¡drox¡met¡l)-3-met¡ltetrah¡drofurano-3,4-d¡ol (102).
A una suspens¡ón del compuesto 151 (610 mg, 0,97 mmol) en MeOH (30 ml) se añad¡ó clorh¡drato de N-met¡lc¡cloprop¡lam¡na (313 mg, 2,91 mmol) y tr¡et¡lam¡na (410 pl, 2,91 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 100 °C en un contenedor sellado durante 15 h y se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. Después, se añad¡ó NH4OH al 30 % (5 ml) y la mezcla se calentó a 100 °C en un rec¡p¡ente sellado durante 2 h. La soluc¡ón se enfr¡ó a RT y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (gel de síl¡ce, DCM/MeOH 0 a 15 %). El producto 102 (245 mg, 72 %) se obtuvo como un sól¡do blanco.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) 58,14 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 4,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,02-3,98 (m, 2H), 3,83 (dd, J =3,0, 12,9 Hz, 1H), 3,31 (sobrelapado con MeOH, s, 3H), 3,16-3,09 (m, 1H), 0,93-0,90 (m, 5H), 0,72-0,69 (m, 2H). MS (ESI) m/z calc. para C15H23N6O4 [m H]+ 351,2; encontrado 351,2.
Etapa 3. Preparac¡ón de (2S)-2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-am¡no-6-(c¡cloprop¡l(met¡l)am¡no)-9H-pur¡n-9-¡l)-3,4-d¡h¡drox¡-4-met¡ltetrah¡drofuran-2-¡l)metox¡)(fenox¡)fosfor¡l) am¡no)propanoato de ¡soprop¡lo (103).
A una soluc¡ón de compuesto 102 (60 mg, 0,17 mmol) en THF seco (4,0 ml) se añad¡ó cloruro de terc-but¡lmagnes¡o (1 N en THF) (240 pL, 0,24 mmol) gota a gota a 0 °C. La soluc¡ón se ag¡tó durante 15 m¡n a 0 °C y durante 45 m¡n a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a 0 °C y se añad¡ó gota a gota una soluc¡ón de ((R,S)-(pentafluorofenox¡)-fenox¡-fosfor¡l)-L-alan¡nato de ¡soprop¡lo (85 mg, 0,19 mmol) en THF seco (1,5 ml). La soluc¡ón resultante se calentó lentamente hasta RT y se ag¡tó durante 15 h. Luego, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc (10 ml) y soluc¡ón saturada de NH4O ac. ( 8 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se volv¡ó a extraer con EtOAc ( 2 x 5 ml). Los orgán¡cos comb¡nados se lavaron con soluc¡ón saturada de NH4Cl ac. (10 ml), salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (gel de síl¡ce,
DCM/MeOH 0 a 10 %) y por cromatografía en columna de fase inversa (sílice C-18, H2O/MeOH 0 a 100 %). Producto 103 (no de acuerdo con la presente invención) (51 mg, 48 %) se obtuvo como un sólido blanco.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 7,84 (s+s, 1H), 7,35-7,15 (m, 5H), 5,98, 5,96 (s+s, 1H), 4,95-4,86 (sobrelapado con H2O, m, 1H), 4,60-4,43 (m, 2H), 4,24-4,14 (m, 2H), 3,96-3,87 (m, 1H), 3,35, 3,34 (s+s, 3H), 3,17-3,11 (m, 1H), 1,32 1,27 (m, 3H), 1,20-1,15 (m, 6H), 0,97-0,90 (m, 5H), 0,73-0,69 (m, 2H). 31P NMR (121 MHz, CD3OD) 54,06 (s), 3,97 (s). MS (ESI) m/z calc. para C27H39N7O8P [M+H]+ 620,3; encontrado 620,2.
Ejemplo 8. Síntesis de (2S)-2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de isopropilo (105) (no de acuerdo con la presente invención)
1) Ciclopropdamma, MeOH, 100 °C.11) ((7c. 5)-(pentalluorofenoxi)-fenoxi-fo5foril)-I-alamnato de isopropilo, í-BuMgCL
rHF.0"C
Etapa 1. Preparación de (2R,3R,4R,5R)-2-(2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-5-(hidroximetil)-3-metiltetrahidrofurano-3,4-diol (104).
A una suspensión del compuesto 151 (1,00 g, 1,59 mmol) en MeOH (40 ml) se le añadió ciclopropilamina (1,45 ml, 20,67 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C en un contenedor sellado durante 15 h y se enfrió a temperatura ambiente. Después, se añadió NH4OH al 30 % (5 ml) y la mezcla se calentó a 100 °C en un recipiente sellado durante 3 h. La solución se enfrió a RT y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/MeOH 0 a 20 %). El producto 104 (438 mg, 82 %) se obtuvo como un sólido blanco.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) 58,09 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,04-3,99 (, m, 1H), 3,87 (dd, J = 3,3, 12,6 Hz, 1H), 2,92-2,90 (m, 1H), 0,94 (s, 3H), 0,85-0,82 (m, 2H), 0,62-0,60 (m, 2H). MS(ESI) m/z calc. para C14H21N6O4 [M+H]+ 337,2; encontrado 337,2.
Etapa 2. Preparación de (2S)-2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de isopropilo (105).
A una solución de compuesto 104 (104 mg, 0,31 mmol) en THF seco (6,0 ml) se añadió cloruro de ferc-butilmagnesio (1 N en THF) (430 pl, 0,43 mmol) gota a gota a 0 °C. La solución se agitó durante 15 min a 0 °C y durante 45 min a temperatura ambiente. Luego, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota una solución de ((R,S)-(pentafluorofenoxi)-fenoxi-fosforil)-L-alaninato de isopropilo (154 mg, 0,34 mmol) en THF seco (2,5 ml). La solución resultante se calentó lentamente a RT y se agitó durante 15 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml) y la solución saturada de NH4Cl ac. (15 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se volvió a extraer con EtOAc (2 x 10 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de NH4Cl ac. (20 ml), salmuera (20 ml), secada sobre Na2SO4 y concentrado. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/MeOH 0 a 10 %) y por cromatografía en columna de fase inversa (sílice C-18, H2O/MeOH 0 a 100 %). Producto 105 (no de acuerdo con la presente invención) (75 mg, 40 %) se obtuvo como un sólido blanco.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) 57,83 (s, 1H), 7,36-7,17 (m, 5H), 5,95-5,92 (s+s, 1H), 4,97-4,84 (sobrelapado con H2O, m, 1H), 4,60-4,44 (m, 2H), 4,25-4,16 (m, 2H), 3,95-3,86 (m, 1H), 2,94-2,87 (m, 1H), 1,31-1,28 (m, 3H), 1,20-1,14 (m, 6H), 0,97-0,94 (s+s, 3H), 0,86-0,83 (m, 2H), 0,63-0,56 (m, 2H). 31P NMR (121 MHz, CD3OD) d 4,00 (segundos), 3,92 (segundos). MS (ESI) mlz calc. para C26H37N7O8P [M+H]+ 606,2; encontrado 606,2.
Ejemplo 9. Síntesis de (S)-Isopropil 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2-am¡no-6-(met¡lamino)-9H-punn-9-¡l)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)-amino)propanoato (201) (no de acuerdo con la presente invención)
i) MeNHi; EtOhL 85 °C; u) ((5)-(pentafluorofenoxi)-fenoxi-fosfonl)-Z-alaninato de isopropilo,
[-BuMeCL DMF, -10 °C
Etapa 1. Preparación de ^^S R ^^S R ^ -^ -A m in o ^ m e tila m in o ^H -p u rin -S -il^ -f lu o ro ^h id ro x im e til) tetrahidrofuran-3-ol (200).
Compuesto 250 se puede preparar de acuerdo con Tuttle, JV y otros, "Purine 2'-Deoxy-2'-fluororibosides as Antiinfluenza Virus Agents", J. Med. Chem., 36:119-125 (1992). Una solución de compuesto 250 (5,2 g, 17,3 mmol) en metilamina (33 % en EtOH) (150 ml) se calentó a 85 °C en un recipiente sellado durante 3 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/MeOH 0 a 15 %). El producto, 200, (4,9 g, 95 %) se obtuvo como un sólido blanco.
1H NMR (300 MHz, DMSO-Da) 57,94 (s, 1H), 7,30 (bs, NH), 6,06 (dd, J = 3,3, 16,5 Hz, 1H), 5,93 (bs, NH2), 5,68 (bs, OH), 5,32 (dt, J = 53,1, 3,6 Hz, 1H), 5,30 (bs, OH), 4,40 (dt, J = 16,8, 4,5 Hz, 1H), 3,96-3,94 (m, 1H), 3,76-3,56 (m, 2H), 2,89 (bs, 3H). MS (ESI) m/z calc. para C11H16FN6O3 [M+H]+ 299,1; encontrado 299,2.
Etapa 2. Preparación de (S)-Isopropilo 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2-am¡no-6-(metNam¡no)-9H-pu^n-9-¡l)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofurano^-iOmetoxiXfenoxifosfori^amino) propanoato (201).
A una solución de compuesto 200 (70 mg, 0,23 mmol) en DMF seco (3 ml) se añadió cloruro de ferc-butilmagnesio (1 N en THF) (310 pl, 0,31 mmol) gota a gota a 0 °C. La solución se agitó durante 20 min a 0 °C y durante 40 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a -10 °C y se añadió gota a gota una solución de ((S)-(pentafluorofenoxO-fenoxi-fosforilXL-alanilato de isopropilo (118 mg, 0,27 mmol) en DMF seco (3 ml). La solución resultante se calentó lentamente a 10 °C y se agitó durante 15 h a esta temperatura. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml) y la solución saturada de NH4O ac. (15 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se volvió a extraer con EtOAc ( 2 x 10 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de NH4Cl ac. (20 ml), salmuera (20 ml), secada sobre Na2SO4 y concentrado. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/MeOH 0 a 10 %) y por cromatografía en columna de fase inversa (sílice C-18, H2O/MeOH 0 a 100 %). El producto 201 (no de acuerdo con la presente invención) (22 mg, 17 %) se obtuvo como un sólido blanco.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) 57,82 (s, 1H), 7,33-7,13 (m, 5H), 6,13 (dd, J =18,6, 1,9 Hz, 1H), 5,39 (ddd, J = 52,9, 4,5, 2,0 Hz, 1H), 4,94-4,88 (m, 1H), 4,81-4,68 (m, 1H), 4,46 (ddd, J = 11,5, 6,3, 2,6 Hz, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,87 (dq, J = 9,6, 7,2 Hz, 1H), 3,03 (s, 3H), 1,28 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,18 (d, J = 6,2 Hz), 1,16 (d, J = 6,2 Hz). 31P NMR (121 MHz, CD3OD) 52,40 (s). Ms (ESI) m/z calc. para C23H32FN7O7P [M+H]+ 568,2; encontrado 568,2.
Ejemplo 10. Síntesis de (S)-2-(((S)-(((2R, 3R, 4R, SR)-5-(2-am¡no-6-(d¡met¡lam¡no)-9H-pur¡n-9-¡l)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de isopropilo (203) (no de acuerdo con la presente invención)
203
i) MedvH. HCL EfeN, EtOH, 85 °C, ii) ((S)-(pentafluorofenoxi)-fenoxi-fosforil)-L-alamnato de
isopropilo, r-BuMgCl, DMF, -10 °C
Etapa 1. Preparación de (2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(dimetilamino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-ol (202).
A una solución de compuesto 250 (10,5 g, 35 mmol) en EtOH (220 ml) se añadió clorhidrato de dimetilamina (14,0 g, 173 mmol) y trietilamina (24,0 ml, 173 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85 °C en un recipiente sellado durante 3 h, se enfrió a temperatura ambiente (RT) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/MeOH 0 a 10 %). El producto, 202, (10,8 g, 99 %) se obtuvo como un sólido blanco.
1H NMR (300 MHz, DMSO-Da) 57,97 (s, 1H), 6,07 (dd, J = 3,0, 16,5 Hz, 1H), 5,91 (bs, NH2), 5,66 (bs, OH), 5,27 (dt, J = 53,1, 3,3 Hz, 1H), 5,25 (t, J = 5,4 Hz, OH), 4,44-4,33 (m, 1H), 3,94-3,92 (m, 1H), 3,76-3,54 (m, 2H), 3,34 (s, sobrelapado con H2O, 6H). MS (ESI) m/z calc. para C12H18FN6O3 [M+H]+ 313,1; encontrado 313,2.
Etapa 2. Preparación de (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(dimetilamino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de isopropilo (203).
A una solución de compuesto 202 (70 mg, 0,22 mmol) en DMF seco (3 ml) se añadió cloruro de ferc-butilmagnesio (1 N en THF) (305 pl, 0,31 mmol) gota a gota a 0 °C. La solución se agitó durante 20 min a 0 °C y durante 40 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a -10 °C y se añadió gota a gota una solución de ((S)-(pentafluorofenoxi)-fenoxi-fosforil)-L-alaninato de isopropilo (116 mg, 0,27 mmol) en DMF seco (3 ml). La solución resultante se calentó lentamente hasta 10 °C y se agitó durante 15 ha esta temperatura. Luego, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml) y solución saturada de NH4Cl ac. (15 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se volvió a extraer con EtOAc ( 2x10 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de NH4Cl ac. (20 ml), salmuera (20 ml), secada sobre Na2SO4 y concentrado. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/MeOH 0 a 10 %) y por cromatografía en columna de fase inversa (sílice C-18, H2O/MeOH 0 a 100 %). El producto 203 (no de acuerdo con la presente invención) (27 mg, 21 %) se obtuvo como un sólido blanco.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) 57,80 (s, 1H), 7,33-7,13 (m, 5H), 6,14 (dd, J =18,7, 2,0 Hz, 1H), 5,38 (ddd, J = 53,0, 4,6, 2,1 Hz, 1H), 4,95-4,89 (m, 1H), 4,72 (ddd, J = 19,7, 7,6, 4,7 Hz, 1H), 4,46 (ddd, J = 11,5, 6,2, 2,6 Hz, 1H), 4,32 (ddd, J =10,8, 5,9, 4,6 Hz, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,88 (dq, J =9,7, 7,0 Hz, 1H), 3,39 (s, 6H), 1,28 (dd, J = 7,1, 0,6 Hz, 3H), 1,18 (d, J = 6,2 Hz), 1,17 (d, J = 6,3 Hz). 31 P NMR (121 MHz, CD3OD) 52,41 (s). MS (ESI) m/z calc. para C24H34FN7O7P [M+H]+ 582,2; encontrado 582,2.
Ejemplo 11. Síntesis de (2S)-2-(((S)-(((lR,3R,4S,5R)-3-(6-amino-9H-purin-9-il)-4,5-dihidroxi-2 -metilciclopentil)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de isopropilo (Compuesto 204) (no de acuerdo con la presente invención)
i) 2.2 Dimetoxipropano. H:SC>4: acetona, ii) ((S)-(pentafluorofenoxi)-fenoxi-fosforil)-Z-alaninato de isopropilo.
t-
BuMgCl, THF-10 °C; iü) HC1, 2-propanol
Etapa 1. Preparación de ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(6-Amino-9H-purin-9-il)-2,2,5-trimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol- 4-il)metanol (212).
A una solución del Compuesto 206 (32 mg, 0,115 mmol) en acetona (5,0 ml) se añadió 2,2-dimetoxipropano (300 pl, 2,30 mmol) y se concentró H2SO4 (1 gota). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Luego, se añadió trietilamina (100 pl) y se eliminó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/MeOH de 100:0 a 90:10) para producir el Compuesto 212 (33 mg, 0,102 mmol, 89 %) como un sólido blanco.
Etapa 2. Preparación de (2S)-2-(((S)-(((3aR,4R,6R,6aS)-6-(6-amino-9H-purin-9-il)-2,2,5-trimetiltetrahidro -3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de isopropilo (213).
A una solución del Compuesto 212 (32 mg, 0,10 mmol) en THF seco (2 ml) a 0 °C se añadió cloruro de tercbutilmagnesio (1,0 M en THF, 150 pl, 0,15 mmol) gota a gota durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a 0 °C y luego durante 15 min más a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C antes de añadir gota a gota una solución de ((S)-(pentafluorofenoxi)-fenoxi-fosforil)-L-alaninato de isopropilo (61 mg, 0,14 mmol) disuelto en THF seco (1 ml) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min y 18 h a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con solución saturada de NH4Cl acuoso (4 ml) y se extrajo con EtOAc ( 3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se desecaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/MeOH de 100:0 a 90:10) para producir el Compuesto 213 (26 mg, 0,04 mmol, 44 %) como un sólido blanco.
Etapa 3. (2S)-2-(((S)-(((1R,3R,4S,5R)-3-(6-Amino-9H-purin-9-il)-4,5-dihidroxi-2-metilciclopentilo)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de isopropilo (204).
Compuesto 213 (26 mg, 0,04 mmol) se trató con una solución de HCl (2 N en 2-propanol) (3 ml) durante 30 min a 0 °C y durante 2 ha RT. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/MeOH de 100:0 a 90:10) y por cromatografía en columna de fase inversa (sílice C-18, H2O/MeOH 100:0 a 0:100). Compuesto 204 (no de acuerdo con la presente invención) (mezcla de 2 diastereoisómeros, 6 mg, 0,01 mmol, 25 % de rendimiento) se obtuvo como un sólido blanco.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) 88,25-8,09 (m, 2H), 7,42-7,14 (m, 5H), 5,05-4,90 (m, 1H, sobrelapado con H2O), 4,63 4,20 (m, 4H), 4,11-3,84 (m, 2H), 2,91-1,87 (m, 2H), 1,40-1,18 (m, 9H), 1,00 (d, J = 6,7 Hz) y 0,57 (d, J = 7,6 Hz, 3H).
31P NMR (121 MHz, CD3OD) 82,14 (s), 2,09 (s). MS (ESI) m/z calc. para C24H34N6O7P [M+H]+ 549,2; encontrado 549,2.
Ejemplo 12. Preparación de ((((R,S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(metilamino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi)-fenoxi-fosforil)-L-alaninato de isopropilo (205).
i) Li(Offlu)3AIH, THF, -30 »C->-15°C< ii) PPhj, CBm, DCM, -20 °C->0 °C ai) 2-amino-ó-doropurina, /BuOK,
¡BuOBMeCN 9:1, 65 “C; iv) MeNHj (33 %), MeOH, 85 °C, v) ((ü,5)-(pentafluorofenoxi)-fenoxi-fosforil)-I-alanmato de isopropilo, r-BuMgCL THF, 0 °C-> r.t.
Etapa 1. Preparación de ((2R,3R,4R,5R)-3-(benzoiloxi)-5-bromo-4-fluoro-4-metiltetrahidrofurano-2-il)metil benzoato (215).
A una solución de (2R)-3,5-di-0-benzoilo-2-fluoro-2-C-metil-D-ribono-Y-lactona (214, 24,8 g, 66 , 6 mmol) en THF seco (333 ml) en atmósfera de nitrógeno y enfriada a -30 °C, se añadió hidruro de litio tri-ferc-butoxialuminio (1,0 M en THF, 22.6 ml, 22,6 mmol) gota a gota. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó lentamente hasta -15 °C durante 90 minutos. Se añadió EtOAc (300 ml) y la mezcla se inactivó con solución saturada de NH4O ac. (200 ml). La solución resultante se filtró sobre Celite® y el filtrado se extrajo dos veces con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se recogió en DCM seco (225 ml) en atmósfera de nitrógeno, se enfrió a -20 °C y se evaluó PPh.3 (19,1 g, 72,8 mmol). Después de 10 min de agitación a -20 °C, CBr4 (26,0 g, 78,4 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta 0 °C durante 2 h. La mezcla resultante se vertió en una columna de gel de sílice y se eluyó con PE/EtOAc (gradiente de 100:0 a 80:20). Las fracciones que contenían el a-bromofuranósido se recogieron y concentraron para dar el producto 215 (18,1 g, 41,3 mmol, 62 % en dos etapas) como un aceite espeso e incoloro.
1H NMR (300 MHz, CDCla) 58,15-8,11 (m, 2H), 8,04-8,01 (m, 2H), 7,64-7,55 (m, 2H), 7,51-7,41 (m, 4H), 6,34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5,29 (dd, J = 5,5, 3,1 Hz, 1H), 4,89-4,85 (m, 1H), 4,78 (dd, J = 12,5, 3,2 Hz, 1H), 4,63 (dd, J = 12,5, 4,5 Hz, 1H), 1,72 (d, J = 21,6 Hz, 3H). 19F NMR (282 MHz, CDCla) 5 -150,0.
Etapa 2. Preparación de benzoato de (2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il)-2-(benzoiloximetil)-4-fluoro-4-metiltetrahidrofuran-3-ilo (216).
Se suspendió 2-amino-6-cloropurina (2,63 g, 15,5 mmol) en f-BuOH (54 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 30 °C y se añadió ferc-butóxido de potasio (1,69 g, 15,1 mmol). Después de 45 minutos, una solución de bromofuranósido 2 (2,24 g, 5,12 mmol) disuelto en MeCN anhidro (6 ml), la mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 16 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. Acuoso saturado Se añadió una solución de NH4O (70 ml) y la solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 60 ml). Los orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó dos veces mediante cromatografía en columna (gradiente PE/EtOAc de 80:20 a 0:100 y luego de 60:40 a 20:80) para obtener el producto. 216 (1,56 g, 2,96 mmol, 57 %) como un sólido blanco.
1H NMR (300 MHz, CDCls) 58,05-8,02 (m, 2H), 7,95-7,92 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,63-7,57 (m, 1H), 7,53-7,41 (m, 3H), 7,35-7,30 (m, 2H), 6,43 (dd, J = 22,6, 9,1 Hz, 1H), 6,12 (d, J =18,3 Hz, 1H), 5,34 (brs, 2H), 5,00 (dd, J =11,9, 4,5 Hz, 1H), 4,79-4,73 (m, 1H), 4,60 (dd, J =11,9, 5,3 Hz, 1H), 1,34 (d, J = 22,6 Hz, 3H). 19F NMR (282 MHz, CDCls) 5-157,0. MS (ESI) m/z calc. para C25H22FN5O5 [M+H]+ 526,9; encontrado 527,0.
Etapa 3. Preparación de (2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-(metilamino)-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)-4-metiltetrahidrofuran-3-ol (217).
A una solución de compuesto 216 (575 mg, 1,09 mmol) en MeOH (9 ml) se añadió metilamina (33 % en EtOH absoluto, 1.7 ml, 1,81 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85 °C en un tubo sellado durante 16 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente DCM/MeOH de 100:0 a 85:15) y cromatografía en columna de fase inversa (gradiente H2O/MeOH 100:0 a 0:100) para dar el producto 217 (286 mg, 0,91 mmol, 84 %) como un sólido blanco.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 8,06 (s, 1H), 6,11 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 24,4, 9,1 Hz, 1H), 4,07-4,01 (m, 2H), 3,86 (dd, J = 12,9, 3,3 Hz, 1H), 3,04 (br s, 3H), 1,16 (d, J = 22,3 Hz, 3H). 19F NMR (282 MHz, CD3OD) 5 -163,7. MS (ESI) m/z calc. para C i2Hi9FN6O3 [M+H]+ 313,1; encontrado 313,2.
Etapa 4. Preparación de ((((R,S)-(2R,3R,4R,5R)-5-(2-am¡no-6-(met¡lam¡no)-9H-pur¡n-9-¡l)-4-fluoro-3-h¡drox¡-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi)-fenoxi-fosforil)-L-alaninato de ¡soprop¡lo (205).
A una soluc¡ón de compuesto 217 (114 mg, 365 ^mol) en THF seco (4 ml) bajo una atmósfera de n¡trógeno y enfriado a 0 °C se añad¡ó gota a gota cloruro de t-but¡lmagnes¡o (1,0 M en THF, 0,66 ml, 660 ^mol) durante 10 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 15 m¡n a 0 °C y luego otros 15 m¡n a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se enfrió a 0 °C antes de una soluc¡ón de añad¡r gota a gota una soluc¡ón de ((R,S)-(pentafluorofenox¡)-fenox¡-fosfor¡l)-L-alan¡nato de ¡soprop¡lo, Ross, B.S., Reddy, P.G., Zhang, H.R., Rachakonda, S. y Sof¡a, M.J., J. Org, Chem., (2011), (253 mg, 558 ^mol) d¡suelto en THF seco (1 ml) durante 10 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se agitó a 0 °C durante 30 m¡n segu¡do de 18 h a temperatura amb¡ente. La reacc¡ón se ¡nact¡vó con soluc¡ón saturada de NH4Cl ac. (4 ml) y se extrajo con EtOAc ( 3 x 5 ml). Los orgán¡cos comb¡nados se secaron, se f¡ltraron (Na2SO4) y se concentraron. El res¡duo se purificó med¡ante cromatografía en columna (grad¡ente DCM/MeOH de 100:0 a 90:10) y cromatografía en columna de fase ¡nversa (grad¡ente H2O/MeOH 100:0 a 0:100) para obtener el producto 205 (una mezcla de d¡astereo¡sómeros, 101 mg, 174 ^mol, 48 %) como un sólido blanco.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) 57,83 (s, 0,55H), 7,82 (s, 0,45H), 7,38-7,16 (m, 5H), 6,15 (d, J = 18,5 Hz, 0,45 H), (d, J = 18,8 Hz, 0,55 H), 4,99-4,88 (sobrelapado con H2O, m, 1H), 4,65-4,36 (m, 3H), 4,25-4,17 (m, 1H), 3,97-3,85 (m, 1H), 3,05 (br s, 3H), 1,32-1,28 (m, 3H), 1,25-1,15 (m, 9H). 19F NMR (282 MHz, CD3OD) 5 -162,8 (s), -163,3 (s). 31RMN P (121 MHz, CD3OD) 54,10 (s), 3,99 (s). MS (ESI) m/z calc. para C24H34FN7O7P [M+H]+ 582,2; encontrado 582,2.
La Tabla 2 ¡lustra las estructuras de los compuestos. 207, 208, 209, y 210 junto con los correspondentes espectros de masas y 1H NMR para los compuestos respect¡vos. Los compuestos se s¡ntet¡zaron med¡ante el método general que se muestra en el Ejemplo 4.
Tabla 2. Espectros de masas y 1H NMR de los compuestos 207, 208, 209 y 210 (no de acuerdo con la presente ¡nvenc¡ón)
Ejemplo 13. Ejemplos no limitativos de compuestos de la presente invención
Los compuestos de la presente invención incluyen los de la Tabla 3 y la Tabla 4. También se muestran el número de compuestos, la estructura y el peso molecular de los compuestos ilustrativos de la invención.
Tabla 3: Compuestos de la presente invención (* = no de acuerdo con la presente invención)
Tabla 4. Compuestos Adicionales de la Presente Invención (* = no de acuerdo con la presente invención)
Ejemplo 14. Los compuestos descritos en la presente descripción son activos contra el virus del dengue tipo 2 y el virus de la fiebre amarilla.
Se midió la actividad de los compuestos descritos en la presente descripción contra el virus del dengue tipo 2 (DENV-2) y la fiebre amarilla (YFV). La inhibición de los efectos citopáticos inducidos por el virus (CPE) y la viabilidad celular después de la replicación de YFV en las células BHK21 se midieron mediante tinción con colorante de tetrazolio XTT. Las células (3 x 103 células por pocillo) se sembraron en placas de cultivo de tejido de parte inferior plana de 98 pocillos y se dejaron adherir durante la noche. Después de la incubación durante la noche, se añadieron a la placa los compuestos de prueba diluidos y el virus diluido a un título predeterminado para producir del 85 al 95 % de muerte celular a los 6 días después de la infección. Después de la incubación a 37 °C, 5 % CO2 durante seis días, se midió la viabilidad celular mediante tinción con XTT. La densidad óptica de la placa de cultivo celular se determinó espectrofotométricamente a 450 y 650 nm mediante el uso del software Softmax Pro 4.6. El porcentaje de reducción de CPE de los pocillos infectados con virus y el porcentaje de viabilidad celular de los pocillos de control de fármacos no infectados se calcularon para determinar la CE50 valores mediante el uso de análisis de ajuste de curva de cuatro parámetros.
Los resultados se presentan en la Tabla 5. El compuesto 205 es el compuesto más potente con un EC50 de 0,8 ^M en el ensayo DENV-2 y una EC50 valor de 1,2 ^M en el ensayo YFV.
Tabl a 5. Actividad de Compuestos Seleccionados contra DENV-2 y YFV (* = no de acuerdo con la presente invención)
Esta memoria descriptiva se ha descrito con referencia a modalidades de la invención.
Claims (24)
1. El compuesto de Fórmula lile para el uso en el tratamiento de un huésped que lo necesite infectado con un virus de ARN distinto del HCV:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde:
Y es NR1R2;
R1 es metilo;
R2 es hidrógeno;
R3 es hidrógeno,
, difosfato, trifosfato, un aminoácido unido a carbonilo o -C(O)R3C;
R3A se selecciona de O-, OH, un -O- arilo, un -O- heteroarilo y un heterociclilo;
R3B se selecciona de O-, OH, un aminoácido unido a N y un éster de aminoácido unido a N;
R3C es alquilo, alquenilo, alquinilo, -(Cü-C2)(cicloalquilo), -(Cü-C2)(heterociclo), -(Cü-C2)(arilo), -(C0-C2)(heteroarilo), -O-alquilo, -O-alquenilo, -O-alquinilo, -O-(Cü-C2)(cicloalquilo), -O-(Cü-C2)(heterociclo), -O-(Cü-C2)(arilo), -O-(Cü-C2)(heteroarilo), -S-alquilo, -S-alquenilo, -S-alquinilo, -S-(Cü-C2)(cicloalquilo), -S-(Cü-C2)(heterociclo), -S-(Cü-C2)(arilo) o -S-(Cü-C2)(heteroarilo);
R7 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heteroarilo, heterociclilo o arilo;
R8 es hidrógeno o alquilo C1-6;
R9a y R9b se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, -(CH2)c(NR9')2, hidroxialquilo C1.6, -CH2SH, -(CH2)2S(O)Me, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-indol-3-il)metilo, (1H-imidazol-4-il)metilo, -(CH2)CCOR9", arilo y arilo(alquilo C1-3)-;
R9' es independientemente hidrógeno o alquilo C1.6;
R9" es -OR11 o -N(R11')2;
R10 es hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo, aminoacilo, arilo, heteroarilo, arilo o heteroarilo;
R11 es alquilo C1-6, cicloalquilo, alquinilo C2-6, alquenilo C2-6 o acilo;
R11' es hidrógeno, alquilo C1.6, cicloalquilo, alquinilo C2-6, alquenilo C2-6 o acilo; y
c es 1 a 6;
en donde el virus es de la familia Flaviviridae.
2. El compuesto para el uso de la reivindicación 1,
en donde
R7 es arilo;
R8 es hidrógeno;
R9a y R9b se seleccionan independientemente de metilo e hidrógeno; y
R10 es alquilo.
3. El compuesto para el uso de la reivindicación 2,
en donde
R7 es fenilo;
R8 es hidrógeno;
R9a y R9b se seleccionan independientemente de metilo e hidrógeno; y
R10 es isopropilo.
4. El compuesto para el uso de la reivindicación 3, en donde R3 es hidrógeno.
5. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto para el uso de la reivindicación 1,
en donde
el aminoácido del fosforamidato está en configuración L.
7. El compuesto para el uso de la reivindicación 5, en donde el compuesto se selecciona de
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El compuesto para el uso de la reivindicación 5, en donde el compuesto se selecciona de
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. El compuesto para el uso de la reivindicación 9, en donde el compuesto se selecciona de
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. El compuesto para el uso de la reivindicación 9, en donde el compuesto se selecciona de
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el virus es del género Flavivirus.
13. El compuesto para el uso de la reivindicación 12, en donde el virus se selecciona de la fiebre del dengue, la fiebre del Nilo Occidental, la fiebre amarilla y el virus Zika.
14. El compuesto para el uso de la reivindicación 13, en donde el virus es la fiebre del dengue.
15. El compuesto para el uso de la reivindicación 13, en donde el virus es la fiebre amarilla.
16. El compuesto para el uso de la reivindicación 13, en donde el virus es la fiebre del Nilo Occidental.
17. El compuesto para el uso de la reivindicación 13, en donde el virus es el virus Zika.
18. El compuesto para el uso de la reivindicación 12, en donde el virus es de la encefalitis japonesa B.
19. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el huésped es un ser humano.
20. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en donde el compuesto se administra en una forma de dosificación adecuada para la administración oral.
21. El compuesto para el uso de la reivindicación 20, en donde el compuesto se administra en una forma de dosificación sólida.
22. El compuesto para el uso de la reivindicación 21, en donde la forma de dosificación sólida es un comprimido o cápsula.
23. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en donde el compuesto se administra en una forma de dosificación adecuada para la administración intravenosa.
24. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en donde el compuesto se administra en una forma de dosificación adecuada para la administración parenteral.
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