CN104583224A - 制备用于治疗病毒感染的核苷化合物的富含非对映体的氨基磷酸酯衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

Description

制备用于治疗病毒感染的核苷化合物的富含非对映体的氨基磷酸酯衍生物的方法
相关申请
本申请要求2012年7月3日提交的美国临时申请号61/667,620的权益，其通过引用以其全文结合到本文中。
发明领域
本申请涉及用于制备可用作治疗病毒性疾病的药物的核苷氨基磷酸酯的新方法。
发明背景
HCV是影响动物和人的RNA病毒的黄病毒科成员。基因组是单一的9.6-千碱基RNA的链，并由一个开放阅读框组成，该阅读框编码约3000个氨基酸的多蛋白，其两侧为5’和3’两端的非翻译区(5’-和3’-UTR)。多蛋白作为对子代病毒粒子的复制和装配至关重要的至少10个独立病毒蛋白的前体起作用。
丙型肝炎病毒(HCV)感染是主要的健康问题，其在显著数量(估计占世界人口的2-15%)的感染个体中导致慢性肝病，例如肝硬化和肝细胞癌。根据美国疾病控制中心的统计，估计仅在美国就有450万感染人群。根据世界卫生组织，全世界有超过2亿感染个体，每年至少3至4百万的人被感染。一旦被感染，约20%的人群清除病毒，但剩余者可在他们的余生携带HCV。
10-20 %的慢性感染个体最终发展为肝坏死性肝硬化或癌症。病毒性疾病被污染的血液和血液制品、污染的针头经胃肠外传播，或经性传播和从感染的母亲或带毒母亲经垂直传播至其子女。
目前，对于慢性HCV的标准治疗是干扰素α(IFN-α)与利巴韦林的组合，其需要至少六(6)个月的治疗。然而，用干扰素治疗HCV常常与不利的副作用例如疲劳、发热、发冷、头痛、肌痛、关节痛、轻度脱发、精神病作用及相关病症、自身免疫现象及相关病症和甲状腺功能障碍有关。
国际专利申请WO 2010/081082公开具有优于已知治疗剂的改进性质的新的氨基磷酸酯核苷前药。这些化合物作为非对映体或对映体混合物存在，潜在地使这些化合物开发为药学上可接受的化合物变得复杂，这导致生产成本上升和获取方法的潜在的局限性。存在对制备富含非对映体的核苷氨基磷酸酯的有效率的和选择性的方法的需求。WO 2008/121634、WO 2011/123668和WO 2012/012465公开用于制备产生富含非对映体的产物的核苷氨基磷酸酯前药的方法。这些方法依赖一个非常好的在先方法 — 一种众所周知的在磷上的亲核取代，继续进行磷的立体化学反转。在亲核取代期间磷的立体化学反转早在1962年已有文件记载(Green, M.等, Proc. Chem. Soc.,307 (1962)；Angew. Chem. Int. Ed.,2:11 (1963))。为了形成富含非对映体的氨基磷酸酯药物化合物，以前的工作已包括含有离去基团(一般为OC6F5或OC6H4-pNO2)的活化磷酸酯的分离，其然后与核苷偶联，得到所需化合物。为了获得非对映体富集，这些活化的磷酸酯被分别地分离并重结晶至非对映体纯度，通常是极其低的得率。因此，立体化学信息通过结晶引入。这些途径因而是极其有限的，仅可使用可能进行分级结晶的化合物，表现出差的总产量，且在实施中是麻烦的。
发明简述
本发明利用高非对映体选择性偶联过程以将前手性(pro-chiral)磷原子通过选择性反应而转化为富含非对映体的磷酸酯。这种新方法在得率、易于操作和成本方面可提供许多显著的优势。在本发明的一些方面，提供在活化剂、碱和任选的添加剂的存在下，制备具有以下结构的式Ia化合物或其药学上可接受的盐的方法：
其中
碱是通过碳或氮原子连接于呋喃糖环的天然存在的或修饰的嘌呤或嘧啶碱；
Ar选自苯基、萘基，
，
，
，和
，
其中的任何一个任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、二(C1-C6)烷基氨基或C1-C6烷基羧基(C1-C6)烷基-取代；
R3是OH、H、烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、OC(O)O-C1-4烷基、-OC1-10烷基、卤代烷基或-OH；
R4和R5独立地选自氢、任选被烷基硫基取代的C1-C6烷基、任选被一个或多个卤代、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苄基、任选被一个或多个卤代、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯基；
R6选自C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-烷基-、任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤代取代的苯基(C1-C6)烷基-，茚满基和杂环烷基；
R7选自H、烷基、-OH、OP，其中P是保护基团、OCH3、卤代、NH2；
R8选自H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F、CN、-OH、-OP，其中P是保护基团、卤代、烷基、烯基和炔基；和
R9选自H、C1-4烷基、CN、卤代、-OH、-CH2CN、-CH2NH2、乙烯基、C2-C4炔基、O-C1-6烷基、-CH2F、N3，
该方法包括在活化剂、碱和任选的添加剂的存在下，使具有下式II的化合物或其盐：
　　　II
与式IIIa的核苷化合物接触：
其中
R3是OH、H、烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、OC(O)O-C1-4烷基、-OC1-10烷基、卤代烷基或-OH；
R7选自H、烷基、-OH、OP，其中P是保护基团、OCH3、卤代、N3、NH2；
R8选自H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F、CN、-OH、-OP，其中P是保护基团、卤代、烷基、烯基和炔基；和
R9选自H、C1-4烷基、CN、卤代、-OH、-CH2CN、-CH2NH2、乙烯基、C2-C4炔基、-O-C1-6烷基和-CH2F、N3。
根据本发明的某些实施方案，提供制备以下式I的核苷氨基磷酸酯化合物或其药学上可接受的盐的方法：
其中
碱是通过碳或氮原子连接于呋喃糖环的天然存在的或修饰的嘌呤或嘧啶碱；
Ar选自苯基、萘基，
，
，
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，
其中的任何一个任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、二(C1-C6)烷基氨基或C1-C6烷基羧基(C1-C6)烷基-取代；
R3是O或-OH；
R4和R5独立地选自氢、任选被烷基硫基取代的C1-C6烷基、任选被一个或多个卤代、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苄基、任选被一个或多个卤代、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯基；和
R6选自C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-烷基-、任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤代取代的苯基(C1-C6)烷基-，茚满基和杂环烷基；
该方法包括在活化剂、碱和任选的添加剂的存在下，使具有式II的化合物或其盐：
　　　II
与式III的核苷化合物接触：
其中
R3是OH、H、烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、OC(O)O-C1-4烷基、-OC1-10烷基、卤代烷基或-OH；
R7选自-OH、卤代和烷基；和
R8选自-OH、卤代、烷基、烯基和炔基。
发明详述
定义
如本文所用的，术语"烷基"指具有如指定的碳原子数的直链或支链饱和一价环状或无环烃基(或在未指定的情况下，无环烷基优选地具有1-20、更优选1-6 (低级烷基)、更优选1-4个碳原子和环烷基优选地具有3-20、优选3-10、更优选3-7个碳原子)，任选地被一、二、三或更多个独立地选自上述基团的取代基取代。通过非限制性例子，合适的烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、辛基、壬基、异丙基、2-丁基、环丙基、环己基、环戊基、新戊基和十二烷基。术语"C3-C8环烷基"指包括从约3-约8个C原子的环烷基。术语"C3-C8环烷基-烷基"指被包括从约3-约8个C原子的环烷基取代的无环烷基。
如本文所用的，术语"烯基"指具有一个或多个C=C双键和具有如指定的碳原子数的直链或支链不饱和一价无环或环状烃基(或在未指定的情况下，无环烯基优选地具有2-20、更优选2-6、更优选2-4个碳原子和环烯基优选地具有4-20、更优选4-6个碳原子)，任选地被一、二、三或更多个独立地选自上述基团的取代基取代。通过非限制性例子，合适的烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。
如本文所用的，术语"炔基"指具有一个或多个C/C三键和具有如指定的碳原子数的直链或支链不饱和一价无环或环状烃基(或在未指定的情况下，无环炔基优选地具有2-20、更优选2-6、更优选2-4个碳原子和环炔基优选地具有7-20、更优选8-20个碳原子)，任选地被一、二、三或更多个独立地选自上述基团的取代基取代。
如本文所用的，术语"烷氧基"或术语"烷基氧基"指基团烷基-O-，其中烷基如上所定义且其中烷基部分可任选地被一、二、三或更多个如以上对烷基所述的取代基取代。通过非限制性例子，合适的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异-丙氧基、正丁氧基、叔-丁氧基、仲-丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。术语"环烷基氧基"指基团环烷基-O-，其中环烷基如上所定义且其中环烷基部分可任选地被一、二、三或更多个如以上对烷基所述的取代基取代。
如本文所用的，术语"烷基硫基"指基团烷基-S-，其中烷基如上所定义且其中烷基部分可任选地被一、二、三或更多个如以上对烷基所述的取代基取代。通过非限制性例子，合适的烷基硫基包括甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异-丙基硫基、正丁基硫基、叔-丁基硫基、仲-丁基硫基、正戊基硫基、n-hexoxy和1,2-二甲基丁基硫基。
术语"烷基氨基"指基团烷基-NR1R2-，其中R1和R2是H、烷基、芳基且其中烷基如上所定义。
如本文所用的，术语"芳基氧基"指基团芳基-O-，其中芳基如下文所定义且其中芳基部分可任选地被一、二、三或更多个如以上对于基团Ar所述的取代基取代。
如本文所用的，术语"烷氧基烷基"指具有烷氧基取代基的烷基。通过烷基结合。烷基部分和烷氧基部分是如本文分别关于烷基和烷氧基的定义所定义。烷氧基和烷基部分可各自被一、二、三或更多个如以上关于烷基的定义所述的取代基取代。
如本文所用的，术语"烷基硫基烷基"指具有烷基硫基取代基的烷基。通过烷基结合。烷基部分和烷基硫基部分是如本文分别关于烷基和烷基硫基的定义所定义。烷基硫基和烷基部分可各自被一、二、三或更多个如以上关于烷基的定义所述的取代基取代。
如本文所用的，术语"烷氧基芳基"指具有烷氧基取代基的芳基。通过芳基结合。烷氧基部分和芳基部分是如本文分别关于烷氧基和芳基的定义所定义。烷氧基和芳基部分可各自被一、二、三或更多个如本文分别关于烷氧基和芳基的定义所定义的取代基取代。
如本文所用的，术语"环烷基芳基"指具有环烷基取代基的芳基。通过芳基结合。环烷基部分和芳基部分是如本文分别关于环烷基和芳基的定义所定义。
如本文所用的，术语"芳基(C1-C6)烷基-"指在任何碳上被芳基取代的C1-C6烷基。通过烷基结合。芳基部分和烷基部分是如本文关于芳基和烷基的定义所定义。芳基可被取代。通过非限制性例子，合适的芳基(C1-C6)烷基-基团包括苄基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、4-氯代苄基、4-氟代苄基、2,4-二氟苄基等。
如本文所用的，术语"烷基羧基(C1-C6)烷基-"指在任何碳上被烷基羧基[烷基-C(=O)O-]基团取代的C1-C6烷基。烷基部分如在上文所定义。通过非限制性例子，合适的烷基羧基(C1-C6)烷基-基团包括乙酰氧基甲基[CH3C(=O)O-CH2-]、丙酰氧基乙基[CH3CH2C(=O)O-CH2CH2-]、新-戊酰氧基丙基[(CH3)3CCH2C(=O)O-CH2CH2CH2-]等。
环烷基部分和芳基部分可各自被一、二、三或更多个如本文分别关于烷基和芳基的定义所述的取代基取代。
如本文所用的术语"芳基"指具有一、二、三、四、五或六个环，优选一、二或三个环的单价不饱和芳族碳环基团，其可以是稠合的或双环的。芳基可任选地被一、二、三或更多个如上关于可存在于基团Ar上的任选的取代基所述的取代基取代。优选的芳基为：含有6个碳原子的芳族单环状环；含有7、8、9或10个碳原子的芳族双环或稠环系统；或含有10、11、12、13或14个碳原子的芳族三环环系统。芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。这些化合物可包括取代基，优选地那些取代基独立地选自羟基(-OH)、酰基(R’-C(=O))、酰基氧基(R’-C(O)-O-)、硝基(-NO2)、氨基(-NH2)、羧基(-COOH)、氰基(-CN)、C1-C6一烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、硫醇基、氯代、溴代、氟代、碘代、SO3H、-SH、-SR’，其中R’独立地选自卤代、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基。
如本文所用的，术语"杂环烷基"指具有一、二、三、四、五或六个环，优选一、二或三个环的饱和或部分不饱和杂环环系统，其可以是稠合的或双环的，并具有包含在一个或多个环中的至少一个选自N、O和S的成员。在杂环烷基之前使用的前缀"C5-C20"或"C5-C10"分别地指5-至20-或5-至10-个成员的环系统，其中的至少一个成员选自N、O和S。优选的杂环烷基系统是：具有5个成员的单环环系统，其中的至少一个成员是N、O或S原子且其任选地含有一个另外的O原子或一、二或三个另外的N原子；具有6个成员的单环状环，其中的一、二或三个成员是N或O原子；具有9个成员的双环环系统，其中的至少一个成员是N、O或S原子且其任选地含有一、二或三个另外的N原子；或具有10个成员的双环环系统，其中的一、二或三个成员是N原子。通过非限制性例子，合适的杂环烷基包括四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、四氢噻喃基、硫代吗啉基和哌啶基。
如本文所用的，术语"茚满基"指以下结构的稠合双环取代基，，其中所述基团连接于所述分子的其余部分的连接点是在任何可利用的非芳族碳原子上。
上述"杂环烷基"环系统的可利用的碳原子和/或杂原子可在环上被一个或多个杂原子取代。在环被一个或多个杂原子取代时，杂原子取代基选自氧、氮、硫和卤素(F、Cl、Br和I)。在环被一个或多个杂原子取代时，优选地存在1、2、3或4个选自氧、氮和/或卤素的杂原子取代基。优选的取代基独立地选自羟基、酰基、酰基氧基、硝基、氨基、SO3H、SH、SR’，其中R’独立地选自与R的相同基团；羧基、氰基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)二烷基氨基、硫醇基、氯代、溴代、氟代和碘代。
术语"药学上可接受的盐"指化合物的药学上可接受的盐，所述盐衍生自本领域熟知的多种有机和无机反荷离子并包括(仅通过举例的方式)钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；且当分子含有碱性官能团时，有机酸或无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。
如本文所用的"S"和"R"名称使用Cahn-Ingold-Prelog方法确定。
如本文所用的术语"富含非对映体的"指其中，由于磷的手性，一种非对映体(Rp或Sp)的摩尔量超过其它非对映体的摩尔量的情形。认识到本发明化合物中的磷原子为手性的，普通技术人员将理解，包含本发明化合物的组合物(例如，分别为式I、Ia、II、IV、VI、X、XII化合物的组合物，包含非对映体的混合物。"富含非对映体的"意指具有至少约51 mol%-约100 mol%的一种非对映体(Sp或Rp)和最多49 mol%-0 mol%的其它对映体(Rp或Sp)的组合物。在这个意义内，"富含非对映体的"包括含有约至少约60 mol%的一种非对映体至约40 mol%的其它对映体，约70 mol%的一种非对映体至约30 mol%的其它对映体，约80 mol%的一种非对映体至约20 mol%的其它对映体，约90 mol%的一种非对映体至约10 mol%的其它对映体，约95 mol%的一种非对映体至约5 mol%的其它对映体，约97 mol%-约5 mol%的其它对映体，约98 mol%-约2 mol%的其它对映体，约99 mol%的非对映体至约1 mol%的其它对映体，约99.5 mol%的一种非对映体至约0.5 mol%的其它对映体，约99.9 mol%的一种非对映体至约0.1 mol%的其它对映体的组合物。
术语"盐"指式II的磷酸的有机和无机盐形式。这些盐可衍生自本领域熟知的多种有机和无机反荷离子和包括(通过举例的方式)奎宁盐、DBU盐、钙盐和锌盐。这些盐形式还可含有一系列水合物和溶剂合物。
除非另外指明，否则术语"低级烷基硫基"、"烷基硫基"、"芳基硫基"或"芳烷基硫基"，如本文单独所用的或作为另一个基团的部分，包括连接于硫原子任何上述烷基、芳烷基或芳基。
如本文单独所用的或作为另一个基团的部分的术语"酰基"指连接于羰基(C=O)基团的基团，该基团可以是，例如，低级烷基、芳基、杂环基、杂芳基、环烷基、低级烷氧基或氨基。
术语"天然存在的或修饰的嘌呤或嘧啶碱"指那些天然存在的和修饰的核苷碱基如腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、N6-酰基嘌呤(其中酰基是C(O)(烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基)、N6-苄基嘌呤、N6-卤代嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-乙炔嘌呤、N6-酰基嘌呤、N6-羟基烷基嘌呤、N6-烯丙基氨基嘌呤、N6-硫代烯丙基嘌呤、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟代胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、6-氮杂嘧啶，包括6-氮杂胞嘧啶、2-和/或4-巯基嘧啶、尿嘧啶、5-卤代尿嘧啶，包括5-氟代尿嘧啶、C5-烷基嘧啶、C5-苄基嘧啶、C5-卤代嘧啶、C5-乙烯基嘧啶、C5-乙炔嘧啶、C5-酰基嘧啶、C5-羟基烷基嘌呤、C5-酰氨基嘧啶、C5-氰基嘧啶、C5-5-碘代嘧啶、C6-碘代-嘧啶、C5-Br-乙烯基嘧啶、C5-Br-乙烯基-嘧啶、C5-硝基嘧啶、C5-氨基-嘧啶、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、5-氮杂胞苷基(cytidinyl)、5-氮杂尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基和吡唑并嘧啶基。嘌呤碱包括，但不限于，鸟嘌呤、腺嘌呤、次黄嘌呤、2,6-二氨基嘌呤和6-氯代嘌呤。另外的非-典型嘌呤碱包括吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪、咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪、咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪和[1,2,4]三唑并[4,3-f][1,2,4]三嗪，所有这些均任选地被取代。式I的嘌呤和嘧啶碱通过所述碱的氮原子或碳原子连接于核糖或其类似物。在所述碱上的功能性氧和氮基团可在必要时或需要时加以保护。合适的保护基团是本领域技术人员熟知的，并包括但不限于三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基和叔-丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、烷基和酰基基团例如乙酰基和丙酰基、甲磺酰基和对-甲苯磺酰基。
N3指叠氮基或-N=N=NH。
如本文所用的术语"活化剂"指能够进行磷酸的有效脱水的试剂、反应剂或试剂的组合。
如本文所用的术语"添加剂"指试剂、反应剂或试剂的组合，其在加入到反应物中时，增加反应的速率、反应的总得量，或影响过程的立体选择性。
本发明涉及在活化剂、碱和任选的添加剂的存在下，制备富含非对映体的(在磷上)具有下式Ia的核苷氨基磷酸酯化合物的新方法：
其中
碱是通过碳或氮原子连接于呋喃糖环的天然存在的或修饰的嘌呤或嘧啶碱；
Ar选自苯基、萘基，
，
，
，和
，
其中的任何一个任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、二(C1-C6)烷基氨基或C1-C6烷基羧基(C1-C6)烷基-取代；
R3是OH、H、烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、OC(O)O-C1-4烷基、-OC1-10烷基、卤代烷基或-OH；
R4和R5独立地选自氢、任选被烷基硫基取代的C1-C6烷基、任选被一个或多个卤代、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苄基、任选被一个或多个卤代、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯基；
R6选自C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-烷基-、任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤代取代的苯基(C1-C6)烷基-，茚满基和杂环烷基；
R7选自H、烷基、-OH、OP，其中P是保护基团、OCH3、卤代、NH2；
R8选自H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F、CN、-OH、-OP，其中P是保护基团、卤代、烷基、烯基和炔基；和
R9选自H、C1-4烷基、CN、卤代、-OH、-CH2CN、-CH2NH2、乙烯基、C2-C4炔基、OC1-6烷基、-CH2F、N3，
该方法包括在活化剂、碱和任选的添加剂的存在下，使具有下式II的化合物或其盐：
　　　II
与式IIIa的核苷化合物接触：
其中
R3是OH、H、烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、OC(O)O-C1-4烷基、-OC1-10烷基、卤代烷基或-OH；
R7选自H、烷基、-OH、OP，其中P是保护基团、OCH3、卤代、N3、NH2；
R8选自H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F、CN、-OH、-OP，其中P是保护基团、卤代、烷基、烯基和炔基；和
R9选自H、C1-4烷基、CN、卤代、-OH、-CH2CN、-CH2NH2、乙烯基、C2-C4炔基、-OC1-6烷基和-CH2F、N3。
根据本发明的某些实施方案，提供用于制备具有下式I的富含非对映体的(在磷上)核苷氨基磷酸酯化合物的方法：
其中
碱是通过碳或氮原子连接于呋喃糖环的天然存在的或修饰的嘌呤或嘧啶碱；
Ar选自苯基、萘基，
，
，
，和
，
其中的任何一个任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、二(C1-C6)烷基氨基或C1-C6烷基羧基(C1-C6)烷基-取代；
R3是O或-OH；
R4和R5独立地选自氢、任选被烷基硫基取代的C1-C6烷基、任选被一个或多个卤代、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苄基、任选被一个或多个卤代、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯基；和
R6选自C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-烷基-、任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤代取代的苯基(C1-C6)烷基-，茚满基和杂环烷基；
包括在活化剂、碱和任选的添加剂的存在下，使具有下式II的化合物或其盐：
　　　II
与式III的核苷化合物接触：
其中
R7选自-OH、-OP，其中P是保护基团、卤代和烷基；和
R8选自-OH、OP，其中P是保护基团、卤代、烷基、烯基和炔基。
根据本发明的某些优选的实施方案，Ar是苯基或萘基。根据本发明的某些优选的实施方案，R4和R5独立地为H或C1-C6烷基。
根据本发明的某些实施方案，R8是烷基或卤代。
根据本发明的一个实施方案，所述活化剂选自AOMP、AOP、BDDC、BDMP、BDP、BEC、BEMT、BEP、BEPH、BMP-Cl、BOMP、BOP、BOP-Cl、BroP、Bsmoc、Bspoc、Bts-Fmoc、BTFFH、BPMP、BTC、BTCFH (PyClU) Bts-Cl、CDMT、DCMT、DECP、DEPAT、DKP、DMCH、DPPAT、DOEPBI、DOPPBI、DPPBI、CC、CDPOP、CDPP、CF、CF3-BOP CF3-HBTU CF3-NO2-PyBOP、6-Cl-HOBI、CF3-PyBOP、6-Cl-HOBt、CIC、CIP、CloP、CMBI、CMPI、COMU、Cpt-Cl、CPC、CPP、DCC、DEBP、DEPB、DEPBO、DEPBT、DEPC、DFIH、DIC、DEFFH、DMC、DMCH、DMCT、DMFFH、DMFH、DMTMM、DNAs、DNBs、DOMP、DOPBO、DOPBT、DPP-Cl、DPPA、EDC、FDMP、FDPP、FEP、FEPH、FIP、FOMP、HAE2PipU、HAE2PyU、HAM2PipU、HAM2PyU、HAMTU、HAMDU、HAPipU、HAPyU、HAPyTU、HAPTU、HATTU、HATU、HATeU、HBE2PipU、HBE2PyU、HBM2PipU、HBM2PyU、HBMTU、HBPTU、HBTeU、BMDU、HBPipU、HBPyU、HBTU、HDATU、HDAPyU、HDTU、HDATU、HDMA、4-HDMA、HDMB、HDMC、6-DMFB、HDMODC、HDMODeC、HDMOPC、HDMP、HDMPfp、HDmPyODC、HDPyU、HDTMA、HDTMB、HDmPyODeC、HDmPyOC、HMPyODC、HMPyOC、HOAt、4-HOAt、5-HOAt、6-HOAt、HOBI、HOBt、HOCt、HODhbt、HODhad、HODhat、HODT、HOSu、HOI、6-NO2-HOBt、HONP、HOPy、6-CF3-HOBt、PS-SO2-HOBt、PS-HOSu、PS-DCT、HONB、HOTT、HOTT、HOTU、HPyOPfp、HPFTU、HPTU、HPyONP、HPyOTCp、HPySPfp、HSTU、HTODC、HTODeC、HTOPC、NAs、2-NAs、4-NAs、NBs、2-NBs、4-NBs、NDPP、N-HATU、N-CF3-HBTU、N-CF3-TBTU、N-HAPyU、N-HATTU、N-HBPyU、N-HBTU、N-TATU、N-TBTU、MPTA、MPTO、Mspoc、Mukaiyama's试剂、NDPP、NMM、NO2-PyBOP、MSNT、Oxyma、PIC、PS-DCC、PS-EDC、PEC、PS-TBTU、PTF、PyAOP、PyBOP、PyBroP、PyCloP、PyDOP、PyCloK、PyPOP、PyDAOP、PyFOP、PyFNBOP、PyNOP、PyOxm、PyTOP、SOMP、TATU、TAs、TBs、TBCR1、TBCR2、TBCR3、TBTU、TDBTU、TCFH、TCP、TDATU、TDTU、TEFFH、TFMS-DEP、TFFH、TNTU、TODT、TOTT、TOTU、TPTU、TSTU、TOPPipU、T3P、TPFTU、TPhTU和TPP。
在本发明的一优选实施方案中，所述活化剂是脲或活化剂，优选地选自AOP、BMP-Cl、BOMP、BOP、BOP-Cl、BroP、CF3-BOP CF3-HBTU CF3-NO2-PyBOP、ClOP、COMU、HAE2PipU、HAE2PyU、HAM2PipU、HAM2PyU、HAMTU、HAMDU、HAPipU、HAPyU、HAPyTU、HAPTU、HATTU、HATU、HATeU、HBE2PipU、HBE2PyU、HBM2PipU、HBM2PyU、HBMTU、HBPTU、HBTeU、BMDU、HBPipU、HBPyU、HBTU、HDATU、HDAPyU、HDTU、HDATU、HDPyU、HOTU、HPyOPfp、HPFTU、HPTU、HPyONP、HPyOTCp、HPySPfp、HSTU、HTODC、HTODeC、N-HATU、N-CF3-HBTU、N-CF3-TBTU、N-HAPyU、N-HATTU、N-HBPyU、N-HBTU、N-TATU、N-TBTU、NO2-PyBOP、PS-TBTU、PTF、PyAOP、PyBOP、PyBroP、PyCloP、PyDOP、PyCloK、PyPOP、PyDAOP、PyFOP、PyFNBOP、PyNOP、PyOxm、PyTOP、TATU、TBTU、TDBTU、TDATU、TDTU、TNTU、TODT、TOTT、TOTU、TPTU、TSTU、TOPPipU、TPFTU和TPhTU，如本文所定义。
在本发明的某些实施方案，所述碱选自NR3，其中R可以是H、烷基、芳基、杂芳基、烯基、炔基、苄基或烯丙基；二甲硅基胺(disilazanes)；杂环状碱包括DABCO、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、DMAP、2,6-二甲基吡啶、哌啶、吡咯、3-吡咯啉、2H-吡咯、2-吡咯啉、吡咯烷、咔唑、氮杂吲哚、异吲哚、吲哚、3-H吲哚、吲嗪、二氢吲哚、吡啶、哌啶、奎宁环4-H喹嗪、异喹啉、喹啉、1,8-二氮杂萘、四氢喹啉、吖啶、噁唑、异噁唑、苯并噁唑、苯并噻唑、异噻唑、噻唑、苯并咪唑、咪唑2、咪唑、咪唑烷、四唑、1,3,4-噻二唑、1,2,3-四唑、1,2,4-三唑、苯并三唑、咪唑吡啶、吲唑、噁二唑、吩二氮烯(phenoldiazene)、硫代吗啉、二噻烷、吩噁嗪、吗啉、吡唑、2-吡唑啉、吡唑烷、喹唑啉、噌啉、嘧啶、蝶啶、酞嗪、1,2,4-三嗪(triazline)、1,3,5-三嗪、哌嗪、喹喔啉、吩嗪、1H-吲唑、哒嗪、乙内酰脲、噌啉、cyclazines、三唑吡啶、2,2,6,6-四甲基哌啶、2,8,9-三异丁基-2,5,8,9-四氮杂-1-磷杂双环[3.3.3]十一烷、2,8,9-三异丙基-2,5,8,9-四氮杂-1-磷杂双环[3,3,3]十一烷、2,8,9-三甲基-2,5,8,9-四氮杂-1-磷杂双环[3.3.3]十一烷及其取代的衍生物；其中磷腈(phosphazene)碱P2-R的膦嗪，其中R是R =烷基、芳基、烯基、炔基、杂芳基、苄基、烯丙基、碳环，例如2-叔-丁基氨基-1-甲基-2-[三(二甲基氨基)正膦亚基氨基]-全氢-1,3,2-二氮杂碘化(diazaphosphorinium iodide)、2-叔-丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1,3-二甲基全氢-1,3,2-二氮杂phosphorine、1,1,1,3,3,3-六(二甲基氨基)二磷腈四氟硼酸盐(diphosphazenium tetrafluoroborate)、亚氨基-三(二甲基氨基)正磷、1,1,3,3,3-五(二甲基氨基)-1λ5,3λ5-二磷腈1-氧化物磷腈碱P1-t-Bu、磷腈碱P4-t-Bu、磷腈碱P1-t-Bu-三(四亚甲基)、磷腈碱P2-Et、磷腈碱P1-t-Oct；金属醇盐或氢氧化物碱：M-OR，其中M = Be、Li、Na、Mg、K、Ca、Cs、Sc、Ti、Mg、Cu、Al和R = H、烷基、芳基、烯基、炔基、杂芳基、苄基、烯丙基、碳环基；固体承载的碱包括聚合物-结合的1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷盐酸盐、聚合物-结合的1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、聚合物-结合的2,6-二-叔-丁基吡啶、聚合物-结合的4-(二甲基氨基)吡啶、聚合物-结合的吗啉、聚合物-结合的哌啶、聚合物-结合的NR3，其中R= H、烷基、芳基、杂芳基、苄基、烯丙基、烯基或炔基、杂芳基、碳环基、聚合物-结合的2-叔-丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1,3-二甲基全氢-1,3,2-二氮杂phosphorine、在聚苯乙烯上的磷腈碱P2-t-Bu、结合于聚苯乙烯的1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯；手性碱包括四咪唑、奎宁、乙酸奎宁、葡糖酸奎尼丁、二氢奎宁、9-表-奎宁(9-epi-quinine)、3-羟基奎宁、奎宁N-氧化物、4-氯代苯甲酸氢化奎宁、氢化奎宁-9-菲基醚、奎尼丁、奎尼丁N-氧化物、氢化奎尼丁、氢化奎尼丁9-菲基醚、氢化奎尼丁4-甲基-2-喹啉基醚、氢化奎宁4-甲基-2-喹啉基醚、O-脱甲基奎尼丁、4-氯代苯甲酸氢化奎尼丁、L-(−)-α-氨基-ε-己内酰胺盐酸盐、D-(+)-α-氨基-ε-己内酰胺盐酸盐、(R)-(−)-1-氨基-2-丙醇、(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇、手性氨基酸、马钱子碱、金鸡纳碱、金鸡纳啶、二氢-金鸡纳啶、二氢金鸡纳碱、O-甲基金鸡纳啶、辛可宁-6’,9-二醇、辛可宁-9-醇、(9S)-(±)-10,11-二氢-6’-甲氧基-辛可宁-9-醇、7’-(三氟甲基)-10,11-二氢辛可宁-9-醇、铜色树碱、β-isocupreidine、尤普罗辛(euprocin)、乙基氢化铜色树碱、(+)-去氢枞胺、(+)-去氢枞胺、(S)-(−)-N,α-二甲基苄基胺、麻黄碱、伪麻黄碱、(S)-α-甲基-2-吡啶甲醇、(R)-α-甲基-2-吡啶甲醇、番木鳖碱、2R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-乙基奎宁环、(2S,4S,5R)-2-氨基甲基-5-乙基奎宁环、(2R,5R)-(+)-5-乙烯基-2-奎宁环甲醇、N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-N’-[(8a,9S)-10,11-二氢-6’-甲氧基-9-金鸡宁]硫脲、N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-N’-[(9R)-6’-甲氧基-9-金鸡宁]硫脲、N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-N’-[(8a,9S)-6’-甲氧基-9-金鸡宁]硫脲、碳酸奎宁乙基酯、9-乙酰氧基rubanone、(DHQD)2PHAL、(DHQ)2PHAL、(DHQD)2Pyr、(DHQ)2Pyr、(DHQD)2AQN及其修饰物。优选的碱包括三乙胺、Hunig's碱、DMAP、DBU或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
根据本发明的某些实施方案，氨基磷酸酯与核苷的偶联在活化剂、碱和任选的添加剂的存在下进行。添加剂可与所述碱相同或不同。优选的添加剂是奎宁或奎宁衍生物。然而，可包括以下的任何一种：NR3，其中R是H、烷基、芳基、杂芳基、烯基、炔基、苄基或烯丙基；二甲硅基胺；TMEDA、TMP；杂环碱包括DABCO、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、DMAP、2,6-二甲基吡啶、哌啶、吡咯、3-吡咯啉、2H-吡咯、2-吡咯啉、吡咯烷、咔唑、氮杂吲哚、异吲哚、吲哚、3-H吲哚、吲嗪、二氢吲哚、吡啶、哌啶、奎宁环4-H喹嗪、异喹啉、喹啉、1,8二氮杂萘、四氢喹啉、吖啶、噁唑、异噁唑、苯并噁唑、苯并噻唑、异噻唑、噻唑、苯并咪唑、咪唑2、咪唑、咪唑烷、四唑、1,3,4-噻二唑、1,2,3-四唑、1,2,4-三唑、苯并三唑、咪唑吡啶、吲唑、噁二唑、吩二氮烯、硫代吗啉、二噻烷、吩噁嗪、吗啉、吡唑、2-吡唑啉、吡唑烷、喹唑啉、噌啉、嘧啶、蝶啶、酞嗪、1,2,4-三嗪、1,3,5-三嗪、哌嗪、喹喔啉、吩嗪、1H-吲唑、哒嗪、乙内酰脲、噌啉、cyclazines、三唑吡啶、2,2,6,6-四甲基哌啶、2,8,9-三异丁基-2,5,8,9-四氮杂-1-磷杂双环[3.3.3]十一烷、2,8,9-三异丙基-2,5,8,9-四氮杂-1-磷杂双环[3,3,3]十一烷、2,8,9-三甲基-2,5,8,9-四氮杂-1-磷杂双环[3.3.3]十一烷及其取代的衍生物；其中磷腈碱P2-R的膦嗪，其中R是R =烷基、芳基、烯基、炔基、杂芳基、苄基、烯丙基、碳环基。这可包括2-叔-丁基氨基-1-甲基-2-[三(二甲基氨基)正膦亚基氨基]-全氢-1,3,2-二氮杂碘化、2-叔-丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1,3-二甲基全氢-1,3,2-二氮杂phosphorine、1,1,1,3,3,3-六(二甲基氨基)二磷腈四氟硼酸盐、亚氨基-三(二甲基氨基)正磷、1,1,3,3,3-五(二甲基氨基)-1λ5,3λ5-二磷腈1-氧化物磷腈碱P1-t-Bu、磷腈碱P4-t-Bu、磷腈碱P1-t-Bu-三(四亚甲基)、磷腈碱P2-Et、磷腈碱P1-t-Oct；金属醇盐或氢氧化物碱：M-OR，其中M = Be、Li、Na、Mg、K、Ca、Cs、Sc、Ti、Mg、Cu、Al和R = H、烷基、芳基、烯基、炔基、杂芳基、苄基、烯丙基、碳环基；固体承载的碱包括聚合物-结合的1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷盐酸盐、聚合物-结合的1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、聚合物-结合的2,6-二-叔-丁基吡啶、聚合物-结合的4-(二甲基氨基)吡啶、聚合物-结合的吗啉、聚合物-结合的哌啶、聚合物-结合的NR3，其中R= H、烷基、芳基、杂芳基、苄基、烯丙基、烯基或炔基、杂芳基、碳环基、聚合物-结合的2-叔-丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1,3-二甲基全氢-1,3,2-二氮杂phosphorine、在聚苯乙烯上的磷腈碱P2-t-Bu、结合于聚苯乙烯的1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯；手性碱包括四咪唑、奎宁和奎宁衍生物例如乙酸奎宁、葡糖酸奎尼丁、二氢奎宁、9-表-奎宁、3-羟基奎宁、奎宁N-氧化物、4-氯代苯甲酸氢化奎宁、氢化奎宁-9-菲基醚、奎尼丁、奎尼丁N-氧化物、氢化奎尼丁、氢化奎尼丁9-菲基醚、氢化奎尼丁4-甲基-2-喹啉基醚、氢化奎宁4-甲基-2-喹啉基醚、O-脱甲基奎尼丁、4-氯代苯甲酸氢化奎尼丁、L-(−)-α-氨基-ε-己内酰胺盐酸盐、D-(+)-α-氨基-ε-己内酰胺盐酸盐、(R)-(−)-1-氨基-2-丙醇、(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇、手性的氨基酸、马钱子碱、金鸡纳碱、金鸡纳啶、二氢-金鸡纳啶、二氢金鸡纳碱、O-甲基金鸡纳啶、辛可宁-6’,9-二醇、辛可宁-9-醇、(9S)-(±)-10,11-二氢-6’-甲氧基-辛可宁-9-醇、7’-(三氟甲基)-10,11-二氢辛可宁-9-醇、铜色树碱、β-isocupreidine、尤普罗辛、乙基氢化铜色树碱、(+)-去氢枞胺、(+)-去氢枞胺、(S)-(−)-N,α-二甲基苄基胺、麻黄碱、伪麻黄碱、(S)-α-甲基-2-吡啶甲醇、(R)-α-甲基-2-吡啶甲醇、番木鳖碱、2R,4S,5R)-2-羟基甲基-5-乙基奎宁环、(2S,4S,5R)-2-氨基甲基-5-乙基奎宁环、(2R,5R)-(+)-5-乙烯基-2-奎宁环甲醇、N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-N’-[(8a,9S)-10,11-二氢-6’-甲氧基-9-金鸡宁]硫脲、N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-N’-[(9R)-6’-甲氧基-9-金鸡宁]硫脲、N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-N’-[(8a,9S)-6’-甲氧基-9-金鸡宁]硫脲、碳酸奎宁乙基酯、9-乙酰氧基rubanone、(DHQD)2PHAL、(DHQ)2PHAL、(DHQD)2Pyr、(DHQ)2Pyr、(DHQD)2AQN及其修饰物。
根据本发明的一个优选实施方案，提供一种制备具有下式IV的化合物的方法：
　　　　　IV
该方法包括在活化剂例如或脲活化剂、碱例如Hunig's碱和任选的添加剂例如奎宁或奎宁衍生物的存在下，使具有式V的化合物：
　　　　V
与具有式VI的化合物或其盐接触：
　　VI。
根据本发明的一个实施方案，提出一种制备具有下式X的化合物的方法：
　　　　X
该方法包括在活化剂、碱和任选的添加剂，例如本文描述的那些存在下，使具有式XI的化合物：
　　　XI
与具有式XII的化合物或其盐接触
　　　XII。
根据本发明的一个实施方案，提供具有下式II的化合物：
　　式II
其中
R4和R5独立地选自氢、任选被烷基硫基取代的C1-C6烷基、任选被一个或多个卤代、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苄基、任选被一个或多个卤代、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯基；
R6选自C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-烷基-、任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤代取代的苯基(C1-C6)烷基，茚满基和杂环烷基；和
Ar选自苯基、萘基，
，
，
，和
，
其中的任何一个任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、二(C1-C6)烷基氨基或C1-C6烷基羧基(C1-C6)烷基-取代。
式II的化合物可形成盐、水合物或溶剂合物，仅通过举例的方式，如钙、锌、DBU或Hunig's碱盐，作为纯的形式、水合物或溶剂合物。
根据本发明的一个实施方案，提供具有下式XII的化合物：
　　　XII
并可作为盐、水合物或溶剂合物存在，例如仅仅通过举例的方式，钙、锌、DBU或Hunig's碱盐，作为纯的形式、水合物或溶剂合物。
虽然已参考特别优选的实施方案和实施例描述了本发明，但本领域技术人员认识到可对本发明作出各种修饰而不背离其精神和范围。
通用合成方法
本发明的化合物可从可容易地获得的起始原料，使用以下通用方法和程序制备。应该意识到，尽管给出典型的或优选的工艺条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)，也可采用其它工艺条件，除非另外说明。最佳的反应条件可随着所用的特定反应物或溶剂而变化，但这样的条件可由本领域技术人员通过常规的优化程序而确定。
另外地，本领域技术人员将显而易见的是，为防止某些官能团进行不需要的反应，常规保护基团可能是必要的。对于各种官能团的合适的保护基团以及用于特定官能团的保护和去保护的合适条件是本领域熟知的。例如，大量的保护基团描述于Greene, T.W.等, 有机合成中的保护基团(Protecting Groups in Organic Synthesis), 第三版, Wiley, New York (1999)和其中引用的参考文献中。
如本文所用的以下首字母缩写词定义如下：
用于以下反应的起始原料一般为已知的化合物或可通过已知的程序或其明显的修改来制备。例如，许多起始原料为可从商业供应商例如Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA)、Bachem (Torrance, California, USA)、Emka-Chemce或Sigma (St. Louis, Missouri, USA)获得的。其它的可通过在标准参考书中所述的程序或其明显的修改来制备，所述参考书例如Fieser和Fieser的Reagents for Organic Synthesis ，第1-15册, John Wiley and Sons (1991)、Rodd的Chemistry of Carbon Compounds, 第1-5卷和增刊, Elsevier Science Publishers (1989)、有机反应(Organic Reactions), 第1-40册, John Wiley and Sons (1991)、March的Advanced Organic Chemistr, 第4版, John Wiley and Sons和Larock的Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers Inc. (1989)。特别地，本发明的化合物可通过有机化学以及特别是核苷和核苷酸类似物合成领域一般已知的各种方法制备。制备核苷和核苷酸类似物的一般综述包括1) Michelson, A.M.,核苷和核苷酸的化学(The Chemistry of Nucleosides and Nucleotides), Academic Press, New York (1963)；2) Goodman, L., 核酸化学的基本原理(Basic Principles in Nucleic Acid Chemistry), Vol. 1, Ch. 2, Academic Press, New York (1974)；和3) Zorbach, W.等编辑，核酸化学的合成程序(Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry), Vols. 1和2, Wiley, New York (1973)。
本发明的实施方案现在将仅通过举例的方式，参照以下实施例描述。
化合物的制备
步骤1
将MTBE (3.06 kg, ca.4L)装入用氮气吹洗的10L CHEMGLASS®反应器中。用设置于40℃的冷却器冷却反应器。以一份加入POCl3 (201.25 g, 1.3 mol)，接着加入1-萘酚(187.38 g, 1.3 mol)。将粗产物搅动5分钟，然后经30分钟的过程加入三乙胺(131.52 g, 1.3 mol)，同时在整个加入过程中维持内温低于25℃。将生成的白色浆状物搅动另外30分钟。向该反应器中以一份加入(S)-2-氨基丙酸新戊基酯盐酸盐(254.34 g, 1.3 mol)，接着经30分钟的过程缓慢加入三乙胺(263.04 g, 2.6 mol)。恢复搅动另外2小时，然后升温至0℃。过滤白色浆状物并用MTBE (2 X100 mL)冲洗。收集滤液并原样用于下一步骤而无须进一步纯化(77%溶液得率, 10.3 wt%在MTBE中)。
步骤2：制备钙盐
将作为在MTBE中的溶液的磷酰氯(1.49 kg, 10.3 wt%, 0.4 mol)加入一2 L的CHEMGLASS®反应器中。用设置于5℃的冷却器冷却反应器。以一份加入DABCO (134.83 g, 1.2 mol)。将粗产物搅动30分钟，然后经10分钟的过程加入水(72.18 g, 4.0 mol)，同时在整个加入过程中维持内温低于10℃。将生成的粗产物搅动另外3小时，此时水解达到完成。通过蒸馏将溶剂交换成2-丙醇(500 mL)。使生成的浆状物升温至50℃，并以一份装入水(750 mL)。向该溶液中装入氯化钙水溶液(22.23 g, 0.2 mol, 作为在250 mL水中的溶液)。于50℃恢复搅动另外30分钟。向粗产物中加入种晶(0.2 wt%)，经1小时冷却至20℃并于此温度保持12小时。过滤白色浆状物，用IPA/水(20/80 vol%, 2 X 100 mL)冲洗，并在真空烘箱中于50℃干燥。获得具有所需质量的为白色结晶固体的钙盐(93 g, 60%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 23 ºC) δ = 0.78 (s, 18 H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 6 H), 3.49 (d, J = 10.4 Hz, 2 H), 3.62 (d, J = 10.4 Hz, 2 H), 3.68 (b, 2 H), 3.94 - 4.00 (m, 2 H), 7.32 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 2 H), 7.38 - 7.46 (m, 6 H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 2 H), 8.16 - 8.18 (m, 2 H)；31P-NMR (500 MHz, DMSO-d6, 23 ºC) δ = -1.89 (m)。
备选的步骤2：制备奎宁盐
将作为在MTBE中的溶液的磷酰氯(745 g, 10.3 wt%, 0.2 mol)装入到一2 L的CHEMGLASS®反应器中。用设置于5℃的冷却器冷却反应器。以一份加入叔-戊醇(500 mL)，接着以一份加入奎宁(194.58 g, 0.6 mol)。将粗产物搅动30分钟，然后经10分钟的过程加入水(36.02 g, 2.0 mol)，同时在整个加入过程中维持内温低于15℃。将生成的粗产物搅动另外18小时，此时水解达到完成。通过于200托蒸馏除去MTBE。在蒸馏结束后，使生成的浆状物升温至50℃，并将甲醇(250 mL)加入到粗产物中，接着加入水(300 mL)。于50℃恢复搅动另外30分钟，经1小时冷却至20℃并于此温度保持12小时。过滤白色浆状物，用叔-戊醇/MeOH/水(50/20/30 vol%, 2 X 100 mL)冲洗，并在真空烘箱中于50℃干燥。获得具有所需质量的为白色结晶固体的奎宁盐(69 g, 51%)。1H NMR (500 MHz, CD2Cl2, 23 ºC) δ = 0.85 (s, 9 H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.21 - 1.27 (m, 1 H), 1.64 - 1.71 (m, 1 H), 1.99 - 2.07 (m, 5 H), 2.53 - 2.58 (m, 1 H), 2.80 - 2.85 (m, 1 H), 2.94 - 3.00 (m, 1 H), 3.16 (t, J = 10.7 Hz, 1 H), 3.29 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.55 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 3.71 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 4.04 - 4.10 (m, 1 H), 4.23 - 4.30 (m, 1 H), 4.95 - 5.00 (m, 2 H), 5.50 - 5.57 (m, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 3 H), 7.36 - 7.43 (m, 2 H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.54 (ddd, J = 0.9, 1.2, 7.8 Hz, 1 H), 7.62 - 7.63 (m, 1 H), 7.75 - 7.77 (m, 1 H), 7.95 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.23 - 8.25 (m, 1 H), 8.61 (d, J = 4.4 Hz, 1 H)；31P-NMR (500 MHz, CD2Cl2, 23 ºC) δ = +3.18 (s)。
步骤2b：制备DBU盐
向氯代磷酸酯的MTBE (0.23M, 230mL, 52.4 mmol)的冷却溶液(0℃)中加入水(9.5 mL, 0.52 mol, 10 equiv)，接着以一份加入三乙胺(75mL, 0.52 mol, 10 equiv)。于室温下搅拌3h。向该溶液中加入碳酸DBU(aq. 0.30M, 530mL, 2 equiv)。分离各层并用CH2Cl2 (2x 250mL)萃取含水层。经MgSO4干燥溶液。过滤得到标题化合物(21.7g, 80%得率)，为4.8 wt%在DCM中的溶液。1H NMR (500 MHz, CDCl3, 23 ºC) δ = 0.87 (s, 9 H), 1.26 (t, J = 7.4, Hz, 3H) 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.65 - 1.72 (m, 3H), 1.75-1.80 (m, 2 H), 1.95 - 2.01 (m, 2 H), 1.98-2.0 (m, 2 H), 2.60 - 2.63 (m, 2 H), 2.80 - 2.85 (m, 2 H), 3.11 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.28 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.49 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.56-3.57 (m, 2H), 3.58 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 3.67 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 4.04(dq, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.35 - 7.40 (m, 1 H), 7.45 - 7.50 (m, 2 H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.2, Hz, 1 H), 7.8 - 7.83 (m, 1 H), 8.29 - 8.31 (m, 1 H)；31P-NMR (500 MHz, CDCl3, 23 ºC) δ = +1.65 (s)。
步骤3：氨基磷酸酯侧链的制备
向一个30 mL sep漏斗加入钙盐, 2 (1.00 g, 1.24 mmol)和2-甲基四氢呋喃(10.0 mL)。也可使用盐2a和2b。用1 N盐酸水溶液(2 x 10.0 mL)洗涤上清液，此后用盐水(2 x 10.0 mL)洗涤澄清的、均匀的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到澄清油(630 mg, 69%)。使所述油溶于THF (6.7 mL)。PHENOMENEX® Kinetex C18 2.6um 4.6 x 150mm. A = 0.05% TFA MeOH (20%)/水(80%)；B = 0.05% TFA MeOH (80%)/水(20%)。梯度: A=100%；t=5 B=30；t=25 B=50；t=30 B=100。流速 = 1mL/min；化合物3 rt=22.13min。
步骤4
氯代-核苷可如上所示，由四苯甲酸酯和氯代-嘌呤衍生物容易地制备。这种化学充分地描述于文献(WO 2004/003138；J. Med. Chem., 47:2283 (2004)；WO 2006/122207；Bioorg. Med. Chem. Lett., 17:2456 (2007)；WO 2010/081082；Bioorg. Med. Chem. Lett., 20:4850 (2010)；Bioorg. Med. Chem. Lett., 21:6007 (2011)；WO 2011/123586；Bioorg. Med. Chem. Lett., 21:6788 (2011)；WO 2012/048013)中。用甲醇钠使氯代-嘌呤衍生物甲氧基化也被详细地描述于(Bioorg. Med. Chem. Lett., 21, 6007 (2011)；WO 2011/123586；Bioorg. Med. Chem. Lett., 20:4850 (2010)；WO 2010/081082)中，其公开内容通过引用结合到本文中。
步骤5
用Hunig's碱(560µL)和HATU (2.4 g)处理磷酸(6.4mmol)在2MeTHF (13mL)中的溶液。然后加入核苷(1g)和奎宁(938mg)并使混合物加热至50℃经4h。过程(In-process)分析表明以90%得率得到为6.7:1的非对映体混合物(偏好于P(S))的产物。PHENOMENEX® Kinetex C18 2.6µm 4.6 x 150mm. A = 0.05% TFA MeOH (20%)/水(80%)；B = 0.05% TFA MeOH (80%)/水(20%)。梯度: A=100%；t=5 B=30；t=25 B=50；t=30 B=100。流速 = 1mL/min；P(R)异构体 rt=23.59min；P(S)异构体 rt =24.71min。

Claims (15)

1. 一种在活化剂、碱和任选的添加剂的存在下，制备具有以下结构的式I化合物或其药学上可接受的盐的方法：
其中
碱是通过碳或氮原子连接于呋喃糖环的天然存在的或修饰的嘌呤或嘧啶碱；
Ar选自苯基、萘基，
，
，
，和
，
其中的任何一个任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、二(C1-C6)烷基氨基或C1-C6烷基羧基(C1-C6)烷基-取代；
R3是OH、H、烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、OC(O)O-C1-4烷基、-OC1-10烷基、卤代烷基或-OH；
R4和R5独立地选自氢、任选被烷基硫基取代的C1-C6烷基、任选被一个或多个卤代、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苄基、任选被一个或多个卤代、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯基；
R6选自C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-烷基-、任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤代取代的苯基(C1-C6)烷基，茚满基和杂环烷基；
R7选自H、烷基、-OH、OP，其中P是保护基团、OCH3、卤代、NH2；
R8选自H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F、CN、-OH、-OP，其中P是保护基团、卤代、烷基、烯基和炔基；和
R9是H、C1-4烷基、CN、卤代、-OH、-CH2CN、-CH2NH2、乙烯基、C2-C4炔基、O-C1-6烷基、-CH2F、N3，
所述方法包括在活化剂、碱和任选的添加剂的存在下，使具有下式II的化合物或其盐：
与式III的核苷化合物接触：
其中
R3是OH、H、烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、OC(O)O-C1-4烷基、-OC1-10烷基、卤代烷基或-OH；
R7选自H、烷基、-OH、OP，其中P是保护基团、OCH3、卤代、N3、NH2；
R8选自H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F、CN、-OH、-OP，其中P是保护基团、卤代、烷基、烯基和炔基；和
R9是H、C1-4烷基、CN、卤代、-OH、-CH2CN、-CH2NH2、乙烯基、C2-C4炔基、O-C1-6烷基、-CH2F、N3，
包括在活化剂、碱和任选的添加剂的存在下，使具有下式II的化合物或其盐：
与式III的核苷化合物接触：
其中
R3是OH、H、烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、乙烯基、N3、CN、Cl、Br、F、I、NO2、OC(O)O-C1-4烷基、-OC1-10烷基、卤代烷基或-OH；
R7选自H、烷基、-OH、OP，其中P是保护基团、OCH3、卤代、NH2；和
R8选自H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F、CN、-OH、-OP，其中P是保护基团、卤代、烷基、烯基和炔基。
2. 权利要求1的方法，其中所述活化剂是脲或活化剂。
3. 权利要求1的方法，其中所述碱是有机碱。
4. 权利要求3的方法，其中所述有机碱是三乙胺、Hunig's碱、DMAP、DBU或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
5. 权利要求1的方法，其中所述添加剂是奎宁或奎宁衍生物。
6. 权利要求1的方法，其中Ar是萘基或苯基；R3是-OH；R4和R5独立地是H或低级烷基，和R9是H。
7. 权利要求1的方法，其中R8是-烷基或卤代。
8. 权利要求1的方法，其中R6选自H、任选取代的C1-C10烷基，其中所述取代基选自卤代、甲氧基、烷基氨基、苄基和可被卤代、甲氧基、苄基、烷基氨基、三烷基甲硅烷基任选取代的烯丙基；任选取代的苯基(C1-C6)烷基，其中所述取代基独立地选自卤代、甲氧基、苄基、烷基氨基和可被卤代、甲氧基、苄基、烷基氨基和三烷基甲硅烷基任选取代的烯丙基。
9. 一种制备具有下式IV的化合物的方法：
　　　　　IV
所述方法包括在活化剂、碱和任选的添加剂的存在下，使具有式V的化合物：
　　　　　V
与具有式VI的化合物或其盐接触：
　　　　VI。
10. 权利要求9的方法，其中所述活化剂选自或脲活化剂，所述碱是Hunig's碱和所述添加剂是奎宁或奎宁衍生物。
11. 一种制备具有下式X的化合物的方法：
　　　　　X
所述方法包括在活化剂、碱和任选的添加剂的存在下，使具有式XI的化合物：
　　　　XI
与具有式XII的化合物或其盐接触
　　XII。
12. 具有下式II的化合物，或其盐或水合物：
　　式II
其中
R4和R5独立地选自氢、任选被烷基硫基取代的C1-C6烷基、任选被一个或多个卤代、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苄基、任选被一个或多个卤代、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯基；
R6选自C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-烷基-、任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤代取代的苯基(C1-C6)烷基-，茚满基和杂环烷基；和
Ar选自苯基、萘基，
，
，
，和
，
其中的任何一个任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、二(C1-C6)烷基氨基或C1-C6烷基羧基(C1-C6)烷基取代。
13. 权利要求12的化合物，其具有以下结构：
或其盐、水合物或溶剂合物。
14. 权利要求13的化合物，其中所述盐是：
；或
。
15. 具有下式XII的化合物：
　　XII
或其盐或水合物。
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