EA025311B1 - Способы получения диастереомерно чистых фосфорамидатных пролекарств - Google Patents

Способы получения диастереомерно чистых фосфорамидатных пролекарств Download PDF

Info

Publication number
EA025311B1
EA025311B1 EA201390133A EA201390133A EA025311B1 EA 025311 B1 EA025311 B1 EA 025311B1 EA 201390133 A EA201390133 A EA 201390133A EA 201390133 A EA201390133 A EA 201390133A EA 025311 B1 EA025311 B1 EA 025311B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
independently
compound
alkyl
aryl
Prior art date
Application number
EA201390133A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201390133A1 (ru
Inventor
Аесоп Чо
Майкл О'Нил Хэнрехен Кларк
Скотт Алан Волькенхауэр
Original Assignee
Гайлид Сайэнсиз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44534619&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA025311(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Гайлид Сайэнсиз, Инк. filed Critical Гайлид Сайэнсиз, Инк.
Publication of EA201390133A1 publication Critical patent/EA201390133A1/ru
Publication of EA025311B1 publication Critical patent/EA025311B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C07F9/2454—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/2458—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of aliphatic amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C07H1/06—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Abstract

Представлены способы и промежуточные соединения для получения диастереомерно чистых фосфорамидатных пролекарств нуклеозидов формул (Ia) и (Ib):Соединения формулы Ia и Ib являются полезными для лечения инфекций гепатита С.

Description

Изобретение относится, в основном, к способам получения соединений с противовирусной активностью, более конкретно, к пролекарствам ингибиторов РНК-зависимой РНК полимеразы вируса гепатита С.
Уровень техники
Вирус гепатита С (НСУ) во всем мире является основной причиной хронического заболевания печени (Воуег, N. с1 а1. 1 Нера1о1. 32:98-112, 2000) и может приводить к фиброзу, циррозу печени и гепатоцеллюлярной карциноме (Са1е, Р., Са81гоеп1его1§у СНп. ΒίοΙ. 2009, 33, 958). Главный акцент текущих противовирусных исследований направлен на разработку улучшенных способов лечения хронических инфекций НСУ у людей (Όί ВекседНе, А.М. апб Васоп, В. К., §с1епййс Ашепсап, Оск: 80-85, (1999); Согбоп, С. Р., е1 а1., 1. Меб. Сйеш. 2005, 48, 1-20; Магаброиг, Ό.; е1 а1., №1. Кеу. М1сго. 2007, 5(6), 453-463. Ряд лекарственных средств против НСУ рассмотрен учеными Вутоск е1 а1. в публикации Апйу1га1 Сйет18йу & СНетоШегару, 11:2; 79-95 (2000).
В настоящее время существует, в основном, два противовирусных соединения: рибавирин, аналог нуклеозида, и интерферон-альфа (α) (ΙΡΝ), которые используются для лечения хронических инфекций НСУ у людей. Сам рибавирин не является эффективным для снижения уровня вирусной РНК, обладает существенной токсичностью и, как известно, вызывает анемию. Описано, что комбинация ΙΡΝ и рибавирина является эффективной при лечении хронического гепатита С (8сой, Ь. 1., е1 а1. Όγιι§5 2002, 62, 507556), но менее половины пациентов, получавших такое лечение, продемонстрировали устойчивое улучшение. Другие патентные заявки, описывающие применение нуклеозидных аналогов для лечения вируса гепатита С, включают АО 01/32153, АО
01/60315, АО 02/057425, АО 02/057287, АО 02/032920, АО 02/18404, АО 04/046331, АО2008/089105 и АО2008/141079, но до сих пор для пациентов не доступны дополнительные средства лечения инфекций НСУ. Поэтому срочно необходимы лекарства, обладающие улучшенными противовирусными и фармакокинетическими свойствами с усиленной активностью против развития НСУ резистентности, улучшенной пероральной биодоступностью, более высокой эффективностью, меньшим количеством нежелательных побочных эффектов и увеличенным эффективным периодом полувыведения щ у1уо (Эе Ргапсексо, К. е1 а1. (2003) Апйуиа1 КекеагсН 58:1-16).
РНК-зависимая РНК полимераза (КбКр) является одной из наиболее хорошо изученных мишеней для разработки новых лекарственных средств против НСУ. Полимераза №5В является мишенью для ингибиторов в ранних клинических испытаниях на людях (§оттабо881, 1., АО 01/90121 А2, И8 2004/0006002 А1). Эти ферменты подробно охарактеризованы на биохимическом и структурном уровне при помощи скрининговых анализов для идентификации селективных ингибиторов (Эе С1егсс|. Е. (2001) 1. РНагтасо1. Ехр.ТНег. 297:1-10; Эе С1егсц, Е. (2001) 1. СНп. Уио1. 22:73-89). Биохимические мишени, такие как №5В, являются важными при разработке лекарственных средств против НСУ, поскольку НСУ не воспроизводится в лабораторных условиях, и существуют сложности в разработке клеточных анализов и доклинических животных систем.
Было досконально изучено ингибирование вирусной репликации нуклеозидами (Эе С1егсц, Е. (2001) 1. СНп. Уио1. 22:73-89), включая нуклеозиды, которые ингибируют КбКр. В общем, противовирусная активность этих нуклеозидов приписывается превращению этих нуклеозидов в их нуклеозидтрифосфаты (НТФ), которые действуют как ингибиторы ДНК и РНК полимераз или агентов обрыва цепи с последующим внедрением в растущую ДНК или РНК цепи вируса. Однако многие НТФ имеют недостаточную специфичность для вирусных полимераз по сравнению с полимеразами хозяина, что в результате обусловливает существенную токсичность. Это привело к попыткам модифицировать фибриллярные центры нуклеозидов для достижения более высокой селективности, но многие структурные модификации одновременно приводят к ухудшению выработки НТФ в клетках (Уатаиака, АпОписгоЬ. Адепй СНетоФег. 1999: 190-193).
Слабое превращение нуклеозида в НТФ зачастую может быть приписано к неспособности нуклеозидных киназ превращать нуклеозид в нуклеозид 5'-монофосфат (НМФ). Для компенсации слабой активности нуклеозидных киназ использовались пролекарства НМФ (ЗсНиНг, Вюогд. Меб. СНет. 2003, 11, 885). Было описано, что среди этих пролекарств фосфорамиды НМФ увеличивают внутриклеточную концентрацию НТФ по сравнению только с нуклеозидом (МсСшдап, 1. Меб. СНет. 1993, 36, 1048-1052). Однако эти пролекарства НМФ являются субстратами для зстераз и фосфодиэстераз в крови и других тканях организма, которые могут расщеплять пролекарство до заряженной молекулы или нуклеозида, соответственно. Впоследствии заряженная молекула становится непроницаемой для целевого органа или клетки, и нуклеозид слабо фосфорилируется внутри клетки.
Разработка высокоэффективного, нетоксичного пролекарства НМФ является весьма непредсказуемой попыткой и проверкой ошибок, требующей балансирования устойчивости пролекарства НМФ в крови со способностью пролекарства достигать целевого органа или клетки, абсорбироваться или активно поглощаться целевой клеткой, эффективно расщепляться до НМФ внутри клетки и затем превращаться в НТФ, селективный для ингибирования вирусной полимеразы (Реггопе, 1. Меб. СНет. 2007, 50, 1840-49; СагбеШ, 1. Меб. СНет. 2009, 52, 5394-5407). В случае перорально эффективного ингибитора КбКр для
- 1 025311 лечения инфекции НСУ, пролекарство НМФ должно быть химически устойчивым к условиям в верхнем кишечном тракте, эффективно абсорбироваться из кишечного тракта, сохранять многие эстеразы кишечных клеток и крови, эффективно экстрагироваться гепатоцитами и расщепляться до НМФ с последующим превращением в гепатоцитах в НТФ, специфичный для ингибирования полимеразы Ν85Β НСУ. Следует отметить, что анти-НСУ активность фосфатных пролекарств может заметно зависеть от хиральности фосфора в пролекарстве (ОагбеШ, 1. Меб. СНет. 2009, 52, 5394-5407; Мерреп, АЬз1гас!5 οί Рарегз, 236!Н АС8 Ναΐίοηαΐ Меебпд, РЫ1абе1рЫа, РА, ИпНеб 81а1е5, Аидиз! 17-21, 2008 (2008), ΜΕΌΙ-404.).
ВаЬи, Υ. 8., в публикациях АО 2008/089105 и АО 2008/141079 описывает рибозиды пирроло[1,21][1,2,4]триазиновых нуклеотидных оснований с противовирусной, анти-НСУ и анти-РбРр активностью. Вибег, е! а1., в публикации АО 2009132135, описывают 1'-замещенные рибозиды и пролекарства, включающие пирроло[1,2-1] [1,2,4]триазиновые нуклеотидные основания, обладающие анти-НСУ и антиРбРр активностью, но не описывают виды 3'-О-ацилированных производных этих рибозидов или прогнозируемые свойства таких производных. СНо, е! а1., в публикации И8 61353351, описывают фосфатные пролекарства 3'-О-ацилированных 1'-замещенных рибозидов, включающих пирроло[1,2-1][1,2,4]триазиновые нуклеотидные основания, обладающие анти-НСУ активностью, которые эффективно доставляются в печень после перорального введения. Эффективная доставка пролекарств в печень зависит от хиральности фосфора в пролекарстве.
С учетом важности анти-НСУ лекарственных средств, которые являются пролекарствами НМФ с хиральными атомами фосфора, как описано учеными СНо, е! а1., ОагбеШ, е! а1., Реггопе е! а1. и Мерреп, е! а1., необходимы новые эффективные способы получения хиральных фосфатов этих пролекарств.
Сущность изобретения
Представлены способы получения соединений, ингибирующих вирус гепатита С. Эти соединения являются пролекарствами нуклеозид-монофосфатов, которые, при введении животным, внутриклеточно превращаются в нуклеозид-трифосфаты. Хиральность атома фосфора определяет эффективность превращения в нуклеозид-трифосфат в организме животного. Описанный способ представляет конвергентный синтез этих единичных диастереомерных пролекарств, который является улучшением ранее описанных хроматографических способов разделения единичных диастереомеров из смеси диастереомеров.
В одном варианте воплощения изобретения представлен способ получения соединения формулы 1а или 1Ь:
или его фармацевтически приемлемой соли или кислоты; где каждый Р1 независимо является Н или (У-С8)алкилом;
каждый Р2 независимо является ОН, галогеном или О-(С1-С8)алкил(С6-С20)арилом; каждый Р4 независимо является (С6-С20)арилом; каждый Рс или Рб независимо является (С1 -С8)алкилом; каждый Р5 независимо является Н;
каждый Р6 независимо является (С1-С8)алкилом или (Сз-С8)циклоалкилом; каждый Р7 независимо является Н, ОН или СМ каждый Р22 независимо является О-(С1-С8)алкил(С6-С20)арилом или ОН; каждый Р23 или Р24 независимо является Н;
каждое основание независимо является природным или модифицированным пуриновым или пиримидиновым основанием, связанным с кольцом фуранозы через атом углерода или азота;
при условии, что основание не является урацилом, указанный способ включает:
(а) получение соединения формулы ΙΙ
- 2 025311
и (б) обработку соединения формулы II соединением формулы Ша
и основанием с образованием соединения формулы 1а или (в) обработку соединения формулы II соединением формулы ШЬ
и основанием с образованием соединения формулы Ф;
где каждый Аг является (С6-С20) арилом, замещенным одним ΝΟ2, включающий способ получения соединения формулы Ша или формулы ШЬ
где каждый К4 независимо является (С6-С20)арилом;
каждый Кс или К4 независимо является (С1 -С8)алкилом;
каждый К5 независимо является Н;
каждый К6 независимо является (С1-С8)алкилом или (С3-С8)циклоалкилом; и каждый Аг является (С6-С20) арилом, замещенным одним ΝΟ2; указанный способ включает:
(г) получение диастереомерного соединения формулы VIII
и (д) растворение соединения формулы VIII в соответствующем растворителе, который представляет собой диэтиловый эфир, дипропиловый эфир, ди-трет-бутиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, С1-С6 галогенированные алканы, С5-С8 углеводороды, тетрагидрофуран, толуол, ксилол, диоксан;
и инициацию кристаллизации добавлением С5-С8 углеводорода или С5-С8 циклического углеводорода;
с образованием чистого диастереомера формулы Ша или формулы ШЬ, причем чистый диастереомер содержит по меньшей мере 60% одного диастереомера.
В другом аспекте основание не является урацилом. В другом аспекте основание не является цитозином.
В другом аспекте настоящего изобретения представлены новые промежуточные соединения, описанные в настоящем документе, которые являются пригодными для получения соединений формулы Ы или формулы Ш
В других аспектах представлены способы синтеза, анализа, разделения, выделения, очистки и ха- 3 025311 рактеристики новых промежуточных соединений настоящего изобретения.
Подробное описание иллюстративных вариантов воплощения изобретения
Здесь будут подробно рассмотрены некоторые упомянутые варианты воплощения настоящего изобретения, примеры которых продемонстрированы сопроводительными описаниями, структурами и формулами. Несмотря на то, что настоящее изобретение будет описываться по нумерованным вариантам воплощения изобретения, следует понимать, что они не предназначены для ограничения настоящего изобретения до этих вариантов. Напротив, в настоящем изобретении сделана попытка охватить все варианты, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в рамки настоящего изобретения.
Как правило, способ получения соединения формулы 1а из формулы II и формулы 111а или формулы 1Ь из формулы II и формулы ШЬ осуществляется в соответствующем растворителе. Соответствующим растворителем предпочтительно является безводный, некислотный, негидроксильный растворитель. Неограничивающими примерами соответствующих растворителей являются простые эфиры, например диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, ди-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и различные диметоксиэтановые растворители; диметилформамид или диметилацетамид. Предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран. Концентрация формулы II в растворителе обычно составляет от около 0,01 до около 1 моль на литр растворителя. Способ осуществляется при температуре от около 0°С до около 80°С, более предпочтительно от около 20°С до около 60°С.
Раствор формулы II, как правило, обрабатывается затрудненным основанием или ненуклеофильным основанием. Типичными, но не ограничивающими примерами затрудненных оснований являются третбутиллитий, втор-изобутиллитий, диизопропиламид лития или натрия и галогениды трет-бутилмагния. Предпочтительным затрудненным основанием является хлорид трет-бутилмагния. Типичными, но не ограничивающими примерами ненуклеофильных оснований являются гидрид натрия, гидрид калия, гидрид лития и гидрид кальция. Затрудненные основания или ненуклеофильные основания могут использоваться в виде растворов или в виде неразбавленных оснований. Предпочтительно, эти основания используются в виде растворов в безводных, негидроксильных растворителях, где концентрация основания в растворителе составляет от около 0,5 до около 3 моль на литр. Молярное отношение основания к соединению формулы II составляет от около 1:1 до около 3:1, предпочтительно от около 1,1:1 до около 1,5:1. Раствор соединения формулы II, как правило, обрабатывается основанием в течение от около 5 мин до около 2 ч, предпочтительно менее 30 мин.
Смесь раствора соединения формулы II и основания обрабатывается соединением формулы Ша или формулы ШЬ в течение от около 30 мин до около 24 ч, предпочтительно от около одного до около четырех часов. Молярное отношение соединения формулы II к соединению формулы Ша или формулы ШЬ, как правило, составляет от около 1:1 до около 1:4. Предпочтительно, молярное отношение составляет от около 1:1,1 до около 1:2.
В другом варианте предложен способ получения соединения формулы !а или ]Ь:
или его фармацевтически приемлемой соли или кислоты;
где каждый К? независимо является Н или (С1-С8)алкилом;
каждый К2 независимо является ОН, галогеном или О-(С1-С8)алкил(С6-С20)арилом; каждый К4 независимо является (С6-С20)арилом; каждый Кс или К2 независимо является (С1 -С8)алкилом; каждый К5 независимо является Н;
каждый К6 независимо является (С1-С8)алкилом или (С3-С8)циклоалкилом; каждый К7 независимо является Н, ОН или ΟΝ;
каждый К22 независимо является О-(С1-С8)алкил(С6-С20)арилом или ОН;
- 4 025311 каждый К23 или К24 независимо является Н;
каждое основание независимо является природным или модифицированным пуриновым или пиримидиновым основанием, связанным с кольцом фуранозы через атом углерода или азота;
при условии, что основание не является урацилом, указанный способ включает:
(а) получение соединения формулы II
и (б) обработку соединения формулы II соединением формулы Ша
и основанием с образованием соединения формулы I; или (в) обработку соединения формулы II соединением формулы ШЬ
и основанием с образованием соединения формулы Ф;
где каждый Аг является (С6-С20) арилом, замещенным одним ΝΟ2, включающий способ получения соединения формулы Ша или формулы ШЬ
где каждый К4 независимо является (С6-С20)арилом;
каждый Кс или К4 независимо является (С1 -С8) алкилом;
каждый К5 независимо является Н;
каждый К6 независимо является (С1-С8)алкилом или (С3-С8)циклоалкилом; и каждый Аг является (С6-С20)арилом, замещенным одним ΝΟ2; указанный способ включает:
(г) получение диастереомерного соединения формулы VIII
Формула VIII и (д) растворение соединения формулы VIII в соответствующем растворителе, который представляет собой диэтиловый эфир, дипропиловый эфир, ди-трет-бутиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, С1-С6 галогенированные алканы, С5-С8 углеводороды, тетрагидрофуран, толуол, ксилол, диоксан;
и инициацию кристаллизации добавлением С5-С8 углеводорода или С5-С8 циклического углеводорода;
с образованием чистого диастереомера формулы Ша или формулы ШЬ, причем чистый диастереомер содержит по меньшей мере 60% одного диастереомера.
В другом предпочтительном варианте предложен способ получения соединения формулы Ь или Ф. в котором соединение формулы VIII растворяют в эфирном растворителе, а кристаллизацию инициируют добавлением С5-С8 углеводорода.
В другом более предпочтительном варианте предложен способ получения соединения формулы I;
- 5 025311 или 1Ь, в котором соединение формулы VIII растворяют в диэтиловом эфире или метил-трет-бутиловом эфире, а кристаллизацию инициируют добавлением гексана.
В другом еще более предпочтительном варианте предложен способ получения соединения формулы 1а или 1Ь, в котором соединение формулы VIII растворяют в диэтиловом эфире, а кристаллизацию инициируют добавлением гексана.
В другом еще более предпочтительном варианте предложен способ получения соединения формулы !а или !Ь. который, дополнительно включает способ получения соединения формулы VIII
О-Аг
Формула VIII где каждый К4 независимо является (С6-С2о)арилом;
каждый К6 независимо является (С]-С8)алкилом или (С3-С8)циклоалкилом;
каждый Кс или К4 независимо является (С1 -С8)алкилом;
каждый К5 независимо является Н; и каждый Аг является (С6-С20) арилом, замещенным одним ΝΟ2;
указанный способ включает:
(ί) получение хирально чистого сложного эфира аминокислоты формулы IX или его соли
Формула IX (д) обработку соединения формулы IX соединением формулы X в присутствии основания
Формула X где каждый Х3 является галогеном; и (Ь) обработку полученной смеси АгОН; с образованием соединения формулы VIII.
В другом варианте воплощения изобретения представлен способ получения соединения формулы Ша или формулы ШЬ
или его соли;
где каждый К4 независимо является (С6-С20)арилом;
каждый К6 независимо является (О-С8)алкилом или (С3-С8)циклоалкилом; каждый Кс или К4 независимо (С1-С8)алкилом; каждый К5 независимо является Н; и каждый Аг является (С6-С20) арилом, замещенным одним ΝΟ2;
указанный способ включает:
(г) получение диастереомерного соединения формулы VIII
(д) растворение соединения формулы VIII в соответствующем растворителе, который представляет собой диэтиловый эфир, дипропиловый эфир, ди-трет-бутиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, С1С6 галогенированные алканы, С5-С8 углеводороды, тетрагидрофуран, толуол, ксилол, диоксан; и инициа- 6 025311 цию кристаллизации добавлением С5-С8 углеводорода или С5-С8 циклического углеводорода;
с образованием чистого диастереомера формулы Ша или формулы ШЬ, причем чистый диастереомер содержит по меньшей мере 60% одного диастереомера.
В другом более предпочтительном варианте предложен способ получения соединения способ получения соединения формулы Ша или формулы ШЬ, в котором соединение формулы VIII растворяют в эфирном растворителе, а кристаллизацию инициируют добавлением С5-С8 углеводорода.
В другом еще более предпочтительном варианте предложен способ получения соединения способ получения соединения формулы 111а или формулы ШЬ, в котором соединение формулы VIII растворяют в диэтиловом эфире или метил-трет-бутиловом эфире, а кристаллизацию инициируют добавлением гексана.
В другом еще более предпочтительном варианте предложен способ получения соединения способ получения соединения формулы Ша или формулы ШЬ, в котором соединение формулы VIII растворяют в диэтиловом эфире, а кристаллизацит инициируют добавлением гексана.
В другом более предпочтительном варианте предложен способ получения соединения способ получения соединения формулы Ша или формулы ШЬ, который дополнительно включает способ получения соединения формулы VIII
или его соли;
где каждый К4 независимо является (С6-С20)арилом;
каждый К6 независимо является (0-С8)алкилом или (Сз-С8)циклоалкилом;
каждый Кс или К4 независимо является (С1 -С8)алкилом;
каждый К5 независимо является Н; и каждый Аг является (С6-С20) арилом, замещенным одним ΝΟ2, указанный способ включает:
(ί) получение хирально чистого сложного эфира аминокислоты формулы IX или его соли о в5
Л Л
Формула IX (д) обработку соединения формулы К соединением формулы X в присутствии основания
Формула X где каждый Х3 является галогеном; и (й) обработку полученной смеси АгОН; с образованием соединения формулы VIII.
В другом еще более предпочтительном варианте предложен способ получения соединения способ получения соединения формулы Ша или формулы ШЬ, в котором соединением формулы Ша или формулы ШЬ является
или его соль; где каждый К4 независимо является (С6-С20)арилом;
каждый К6 независимо является (С1-С8)алкилом или (С3-С8)циклоалкилом; каждый Кс или К4 независимо является (С1 -С8)алкилом; каждый К5 независимо является Н; и каждый Аг является (С6-С20) арилом, замещенным одним ΝΟ2.
- 7 025311
В другом еще более предпочтительном варианте предложен способ получения соединения способ получения соединения формулы 1а, 1Ь, 111а или ШЬ, в котором К5 является Н.
В другом еще более предпочтительном варианте предложен способ получения соединения способ получения соединения формулы 1а, 1Ь, 111а или ШЬ, в котором К6 является (С1-С8)алкилом, и К4 является (Сб-С2о)арилом.
В другом еще более предпочтительном варианте предложен способ получения соединения способ получения соединения формулы 1а, 1Ь, Ша или ШЬ, в котором К4 является фенилом.
В другом еще более предпочтительном варианте предложен способ получения соединения способ получения соединения формулы 1а, 1Ь, Ша или ШЬ, в котором один из Кс или К4 является СН3.
В другом еще более предпочтительном варианте предложен способ получения соединения способ получения соединения формулы 1а, 1Ь, Ша или ШЬ, в котором Аг является паранитрофенилом.
В другом еще более предпочтительном варианте предложен способ получения соединения способ получения соединения формулы 1а, 1Ь, Ша или ШЬ, в котором хиральность у углерода, напрямую присоединенного к Кс и К4, является δ.
В другом еще более предпочтительном варианте предложен способ получения соединения способ получения соединения формулы 1а, 1Ь, Ша или ШЬ, в котором хиральность у углерода, напрямую присоединенного к Кс и К4, является К.
В другом еще более предпочтительном варианте предложен способ получения соединения способ получения, в котором соединение формулы 111а или формулы ШЬ выбрано из группы, состоящей из
или их солей.
Типично, кристаллизация диастереомерной смеси соединения формулы VIII дает смесь диастереомеров, содержащую по меньшей мере 60% одного диастереомера. Более типично, полученная смесь содержит по меньшей мере 70% одного диастереомера, наиболее типично по меньшей мере 80% одного диастереомера, предпочтительно по меньшей мере 90% одного диастереомера и более предпочтительно по меньшей мере 95% одного диастереомера. Более высокая диастереомерная чистота, например диастереомерная чистота по меньшей мере 99%, может быть получена одной или несколькими последовательными кристаллизациями. Выход кристаллического материала из одного кристаллизации обычно составляет около 10-45%, более типично около 20-35%.
- 8 025311
Определения
Если не указано иное, следующие термины и выражения, используемые в настоящем документе, имеют следующие значения.
При использовании в настоящем документе торговых названий, авторы заявки предполагают независимое включение фирменного продукта и активного фармацевтического компонента(-ов) этого фирменного продукта.
При использовании в настоящем документе, соединение настоящего изобретения или соединение формулы I обозначает соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль. Точно также, в отношении промежуточных соединений, которые можно выделить, выражение соединение формулы (номер) обозначает соединение этой формулы и его фармацевтически приемлемые соли.
Алкил является углеводородом, содержащим нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода. Например, алкиловая группа может иметь от 1 до 20 атомов углерода (то есть, ΟιС2о алкил), от 1 до 8 атомов углерода (то есть, С1-С8 алкил) или от 1 до 6 атомов углерода (то есть, С1-С6 алкил). Примеры соответствующих алкиловых групп включают, но не ограничиваясь этим, метил (Ме, -СН3), этил (Εΐ, -СН2СН3), 1-пропил (п-Рг, н-пропил, -СН2СН2СН3), 2-пропил (ί-Рг, изопропил, -СН(СН3)2), 1-бутил (η-Ви, н-бутил, -СН2СН2СН2СН3), 2-метил-1-пропил (ί-Ви, изобутил, -СН2СН(СН3)2), 2-бутил (δ-Ви, втор-бутил, -СН(СН3)СН2СН3), 2-метил-2-пропил (ΐ-Ви, трет-бутил, -С(СН3)3), 1-пентил (нпентил, -СН2СН2СН2СН2СН3), 2-пентил (-СН(СН3)СН2СН2СН3), 3-пентил(-СН(СН2СН3)2), 2-метил-2бутил (-С(СН3)2СН2СН3), 3-метил-2-бутил (-СНССВДСНССНэ®), 3-метил-1-бутил (-СНСНСНССЩ®), 2метил-1-бутил (-СН2СН(СН3)СН2СН3), 1-гексил (-СН2СН2СН2СН2СН2СН3), 2-гексил (-СН(СН3)СН2СН2 СН2СН3), 3-гексил (-СН(СН2СН3)(СН2СН2СН3)), 2-метил-2-пентил (-С(СН3)2СН2СН2СН3), 3-метил-2пентил (-СН(СН3)СН(СН3)СН2СН3), 4-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН2СН(СН3)2), 3-метил-3-пентил (С(СН3)(СН2СН3)2), 2-метил-3-пентил (-СН(СН2СН3)СН(СН3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН3)2СН(СН3)2), 3,3-диметил-2-бутил (-СН(СН3)С(СН3)3 и октил (-(СН2)7СН3).
Галоалкил является алкиловой группой, как определено выше, в которой один или несколько атомов водорода алкиловой группы замещены атомами галогена. Алкиловая часть галоалкиловой группы может иметь от 1 до 20 атомов углерода (то есть, С1-С20 галоалкил), от 1 до 12 атомов углерода (то есть, С1-С12 галоалкил) или от 1 до 6 атомов углерода (то есть, С1-С6 алкил). Примеры соответствующих галоалкиловых групп включают, но не ограничиваясь этим, -СР3, -СНР2, -СРН2, -СН2СР3 и тому подобные.
Алкинил является углеводородом, содержащим нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода по меньшей мере с одним центром ненасыщенности, то есть тройной углеродуглеродной δρ связью. Например, алкиниловая группа может иметь от 2 до 20 атомов углерода (то есть, С2-С20 алкинил), от 2 до 8 атомов углерода (то есть, С2-С8 алкин) или от 2 до 6 атомов углерода (то есть, С2-С6 алкинил). Примеры соответствующих алкиниловых групп включают, но не ограничиваясь этим, ацетиленовую (-С^СН), пропаргиловую (-СН2С=СН) и тому подобные.
Алкилен относится к насыщенному углеводородному радикалу прямого, разветвленного или циклического строения, имеющему два одновалентных радикальных центра, полученных отщеплением двух атомов водорода от одного или двух различных атомов углерода исходного алкана. Например, алкиленовая группа может иметь от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. Типичные алкиленовые радикалы включают, но не ограничиваясь этим, метилен (-СН2-), 1,1-этил (-СН(СНэ)-), 1,2-этил (-СН2СН2-), 1,1-пропил (-СЩСН2СН3)-), 1,2-пролил (-СН2СЩСН3)-), 1,3-пропил (СН2СН2СН2-), 1,4-бутил (-СН2СН2СН2СН2-) и тому подобные.
Алкенилен относится к ненасыщенному углеводородному радикалу прямого, разветвленного или циклического строения, имеющему два одновалентных радикальных центра, полученных отщеплением двух атомов водорода от одного или двух различных атомов углерода исходного алкена. Например, алкениленовая группа может иметь от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. Типичные алкениленовые радикалы включают, но не ограничиваясь этим, 1,2-этилен (СН=СН-).
Алкинилен относится к ненасыщенному углеводородному радикалу прямого, разветвленного или циклического строения, имеющему два одновалентных радикальных центра, полученных отщеплением двух атомов водорода от одного или двух различных атомов углерода исходного алкина. Например, алкиниленовая группа может иметь от 1 до 20 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода. Типичные алкиниленовые радикалы включают, но, не ограничиваясь этим, ацетилен (С=С-), пропаргил (-СН2С=С-) и 4-пентинил (-СН2СН2СН2С=С-).
Амино относится, в общем, к азотному радикалу, который может считаться производным аммиака, имеющему формулу -Ν(Χ)2, где каждый X независимо является Н, замещенным или незамещенным алкилом, замещенным или незамещенным карбоциклилом, замещенным или незамещенным гетероциклилом и так далее. Гибридизация азота приблизительно является δρ3. Не ограничивающие типы аминогрупп включают -ΝΉ2, Жалкил® ^Н(алкил), -Жкарбоциклил®, NН(карбоциклил), -Жгетероциклил®, -NН(гетероциклил), Жарил®, -МН(арил), -Жалкил)(арил), -Жалкил)(гетероциклил),-Жкарбоциклил)(гетероциклил), -Жарил)(гетероарил), Жалкил)(гетероарил) и так далее.
- 9 025311
Термин алкиламино относится к аминогруппе, замещенной по меньшей мере одной алкиловой группой. Неограничивающие примеры аминогрупп включают -ΝΗ2, ΝΗ(ΟΗ3), -Ы(СН3)2, -№Н(СН2СН3), -Ы(СН2СН3)2, -NΗ(фенил), -Жфенил)2. -^Н(бензил), -Жбензил)2 и так далее. Замещенный алкиламино относится, в основном. к алкиламино-группам, как определено выше. в которых. по меньшей мере. один замещенный алкил. как определено в настоящем документе. присоединен к атому азота аминогруппы. Неограничивающие примеры замещенных алкиламиногрупп включают -NΗ(алкилен-С(О)-ОН), -NΗ(алкилен-С(О)-О-алкил), -^алкилен-С(О)-ОН)2. -^алкилен-С(О)-О-алкил)2 и так далее.
Арил обозначает ароматический углеводородный радикал. полученный отщеплением одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. Например. ариловая группа может иметь от6 до 20 атомов углерода. от6 до 14 атомов углерода или от6 до 10 атомов углерода. Типичные ариловые группы включают. но не ограничиваясь этим. радикалы. полученные из бензола (например. фенил). замещенного бензола. нафталина. антрацена. бифенила и тому подобного.
Арилалкил относится к ациклическому алкиловому радикалу. в котором один из атомов водорода. связанных с атомом углерода. обычно концевым кр3 атомом углерода. замещен ариловым радикалом. Типичные арилалкиловые группы включают. но. не ограничиваясь этим. бензил. 2-фенилэтан-1-ил. нафтилметил. 2-нафтилэтан-1-ил. нафтобензил. 2-нафтофенилэтан-1-ил и тому подобное.
Арилалкиловая группа может включать от 7 до 20 атомов углерода. например. алкиловая часть имеет от 1 до 6 атомов углерода. а ариловая часть имеет от 6 до 14 атомов углерода.
Арилалкенил относится к ациклическому алкениловому радикалу. в котором один из атомов водорода. связанных с атомом углерода. обычно концевым или кр3 атомом углерода. а также кр2 атомом углерода. замещен ариловым радикалом. Ариловая часть арилалкенила может включать. например. любую из ариловых групп. описанных в настоящем документе. а алкениловая часть арилалкенила может включать. например. любые алкениловые группы. описанные в настоящем документе. Арилалкениловая группа может включать от 8 до 20 атомов углерода. например. алкениловая часть имеет от 2 до 6 атомов углерода. а ариловая часть имеет от6 до 14 атомов углерода.
Арилалкинил относится к ациклическому алкиниловому радикалу. в котором один из атомов водорода. связанных с атомом углерода. обычно концевым кр3 атомом углерода. а также кр атомом углерода. замещен ариловым радикалом. Ариловая часть арилалкинила может включать. например. любую из ариловых групп. описанных в настоящем документе. а алкиниловая часть арилалкинила может включать. например. любые алкиниловые группы. описанные в настоящем документе. Арилалкиниловая группа может включать от 8 до 20 атомов углерода. например. алкиниловая часть имеет от 2 до 6 атомов углерода. а ариловая часть имеет от6 до 14 атомов углерода.
Термин замещенный в отношении алкила. алкилена. арила. арилалкила. алкокси. гетероциклила. гетероарила. карбоциклила и так далее. например. замещенный алкил. замещенный алкилен. замещенный арил. замещенный арилалкил. замещенный гетероциклил и замещенный карбоциклил обозначает. если не указано иное. алкил. алкилен. арил. арилалкил. гетероциклил. карбоциклил. соответственно. в котором один или несколько атомов водорода. каждый независимо замещены неводородными заместителями. Типичные заместители включают. но. не ограничиваясь этим. -X. -КЬ. -О-. =О. -ОКЬ. -ЗКЬ. -δ-ΝΜ>2. -Ν+КЬэ. =Ν№. -СХ3. -ΟΝ. -ОСУ -ЗСН -\Т=С=О. -Νϋδ. -ΝΟ. -N02. =N2. -N3. -ЫНС(=О)КЬ. -ОС(=О)КЬ. -МНС(=О)МКЬ2. -8(=О)2-. -8(=ОЬОН. -З(=ОЬКЬ. -ОЗ( О)2ОНЬ. -З(=О)2\КЬ2. -З(=О)КЬ. -ОР(=О)(ОКЬ)2. -Р(=О)(ОКЬ)2. -Р(=О)(О-)2. -Р(=О)(ОН)2. -Р(О)(ОКЬ)(О-). -С(=О) КЬ. -С(=О)Х. -С(З)КЬ. -С(О)ОКЬ. -С(О)О-. -С(З)ОКЬ. -С(О)ЗКЬ. -С(З)ЗКЬ. -С(О)ЫКЬ2. -С(ЗЖЬ2. -С(=ЫКЬ)ЫКЬ2. где каждый Х независимо является галогеном: Р. С1. Вг или I; и каждый КЬ независимо является Н. алкилом. арилом. арилалкилом. гетероциклом или защитной группой. или группой пролекарства. Алкиленовые. алкениленовые и алкиниленовые группы также могут быть замещены аналогичным образом. Если не указано иное. если термин замещенный используется в сочетании с группами. такими как арилалкил. которые имеют две или более части. способные к замещению. то заместители могут присоединяться к ариловой части. алкиловой части. или к обеим частям.
Специалисту в данной области понятно. что заместители и другие группы соединений формулы IXIV следует выбирать так. чтобы получить соединение. которое является достаточно устойчивым для получения фармацевтически полезного соединения. которое может быть введено в состав приемлемо устойчивой фармацевтической композиции. Соединения формулы Ι-Χίν. которые обладают такой устойчивостью. рассматриваются как соединения. входящие в рамки настоящего изобретения.
Гетероцикл или гетероциклил. как используется в настоящем документе. включает. в качестве примера. но не ограничения. гетероциклы. описанные в книгах Расщепе. Ьео А.; Рппар1с5 οί Мобеги Нс1егосусбс СЬетМгу (А.А. Вещатт. №ν Уогк. 1968). в частности. в главах 1. 3. 4. 6. 7 и 9; ТЬе СЬепиЩгу οί Не1егосусПс Сотроиибк. А Зебек οί МоиодгарЬк ЦоЬи Абеу & Зоик. Νν Уогк. 1950 до настоящего времени). в частности. в томах 13. 14. 16. 19 и 28; и 1. Ат. СЬет. Зос. (1960) 82:5566. В одном конкретном варианте воплощения настоящего изобретения гетероцикл включает карбоцикл. как определено в настоящем документе. где один или несколько (например. 1. 2. 3 или 4) атома углерода заменены гетероатомом (например. О. Ν или З). Термины гетероцикл или гетероциклил включают насыщенные кольца. частично ненасыщенные кольца и ароматические кольца (то есть. гетероароматические кольца).
- 10 025311
Замещенные гетероциклилы включают, например, гетероциклические кольца, замещенные любым из заместителей, описанных в настоящем документе, включая карбонильные группы. Неограничивающим примером карбонилзамещенного гетероциклила является
Примеры гетероциклов включают, в качестве примера, но не ограничения, пиридил, дигидропиридил, тетрагидропиридил (пиперидил), тиазолил, тетрагидротиофенил, окисленные у серы тетрагидротиофенил, пиримидинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тетразолил, бензофуранил, тианфаталенил, индолил, индоленил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, пиперидинил, 4пиперидонил, пирролидинил, 2-пирролидонил, пирролинил, тетрагидрофуранил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, октагидроизохинолинил, азоцинил, триазинил, 6Н-1,2,5тиадиазинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, тиенил, тиантренил, пиранил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксатинил, 2Н-пирролил, изотиазолил, изоксазолил, пиразинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, ЗН-индолил, 1Н-индазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, 4аН-карбазолил, карбазолил, ЬЬЬЬ-карболинил, фенантридинил, акридинил, пиримидинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, фуразинил, феноксазинил, изохроманил, хроманил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперазинил, индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, морфолинил, оксазолидинил, бензотриазолил, бензизоксазолил, оксиндолил, бензоксазолинил, изатиноил и бис-тетрагидрофуранил:
В качестве примера, но не ограничения, углеродсвязанные гетероциклы связываются в положении 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, положении 3, 4, 5 или 6 пиридазина, положении 2, 4, 5 или 6 пиримидина, положении 2, 3, 5 или 6 пиразина, положении 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, положении 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, положении 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, положении 2 или 3 азиридина, положении 2, 3 или 4 азетидина, положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина. Еше более типично, углеродсвязанные гетероциклы включают 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 5-пиридил, 6пиридил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил, 6-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 2-пиразинил, 3-пиразинил, 5-пиразинил, 6-пиразинил, 2-тиазолил, 4-тиазслил или 5-тиазолил.
В качестве примера, но не ограничения, азотсвязанные гетероциклы связываются в положении 1 азиридина, азе;тидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1Н-индазола, положении 2 изоиндола или изоиндолина, положении 4 морфолина и положении 9 карбазола или (3-карболина. Еще более типично, азотсвязанные гетероциклы включают 1азиридил, 1-азетедил, 1-пирролил, 1-имидазолил, 1-пиразолил и 1-пиперидинил.
Гетероциклилалкил относится к ациклическому алкиловому радикалу, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, обычно концевым или 8р3 атомом углерода, замещен гетероциклиловым радикалом (то есть, гетероциклил-алкиленовой группой). Типичные гетероциклилалкиловые группы включают, но не ограничиваясь этим, гетероциклил-СН2-, 2-(гетероциклил)этан-1-ил и тому подобное, где гетероциклиловая часть включает любую из гетероциклиловых групп, описанных выше, включая группы, описанные в книге ΡπηοίρΙοδ о£ Мобеги НеЮгосусПс Сйет181гу. Специалисту в данной области также понятно, что гетероциклиловая группа может быть присоединена к алкиловой части гетероциклилалкила посредством углерод-углеродной связи или углерод-гетероатомной связи, при условии, что полученная группа является химически устойчивой. Гетероциклилалкиловая группа включает от 3 до 20 атомов углерода, например, алкиловая часть арилалкиловой группы имеет от 1 до 6 атомов углерода, а гетероциклиловая часть имеет от 2 до 14 атомов углерода. Примеры гетероциклилалкилов включают в качестве примера, но не ограничения, 5-членные гетероциклы, содержащие серу, кислород и/или азот, такие как тиазолилметил, 2-тиазолилэтан-1-ил, имидазолилметил, оксазолилметил, тиадиазолилметил и так далее, 6-членные гетероциклы, содержащие серу, кислород и/или азот, такие как пиперидинилметил, пиперазинилметил, морфолинклметил, пиридинилметил, пиридизилметил, пиримидилметил, пиразинилметил и так далее.
Гетероциклилалкенил относится к ациклическому алкениловому радикалу, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, обычно концевым или 8р3 атомом углерода, а также §р2 атомом углерода, замещен гетероциклиловым радикалом (то есть, гетероциклил-алкениленовой группой).
Гетероциклиловая часть гетероциклилалкениловой группы включает любую из гетероциклиловых групп, описанных в настоящем документе, включая группы, описанные в книге Ргтс1р1с8 о£ Мобеги Не1- 11 025311 етосусйс Скет181гу, а алкениловая часть гетероциклилалкениловой группы включает любую из алкениловых групп, описанных в настоящем документе. Специалисту в данной области также понятно, что гетероциклиловая группа может быть присоединена к алкениловой части гетероциклилалкенила посредством углерод-углеродной связи или углерод-гетероатомной связи, при условии, что полученная группа является химически устойчивой. Гетероциклилалкениловая группа включает от 4 до 20 атомов углерода, например, алкениловая часть гетероциклилалкениловой группы имеет от 2 до 6 атомов углерода, а гетероциклиловая часть имеет от 2 до 14 атомов углерода.
Гетероциклилалкинил относится к ациклическому алкиниловому радикалу, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, обычно концевым или 8р3 атомом углерода, а также 8р атомом углерода, замещен гетероциклиловым радикалом (то есть, гетероциклил-алкиниленовой группой). Гетероциклиловая часть гетероциклилалкиниловой группы включает любую из гетероциклиловых групп, описанных в настоящем документе, включая группы, описанные в книге Ртшаркк οί Мобегп Не1етосусйс Сйет181ту, а алкиниловая часть гетероциклилалкиниловой группы включает любую из алкиниловых групп, описанных в настоящем документе. Специалисту в данной области также понятно, что гетероциклиловая группа может быть присоединена к алкиниловой части гетероциклилалкинила посредством углерод-углеродной связи или углерод-гетерсатомной связи, при условии, что полученная группа является химически устойчивой. Гетероциклилалкиниловая группа включает от 4 до 20 атомов углерода, например, алкиниловая часть гетероциклилалкиниловой группы имеет от 2 до 6 атомов углерода, а гетероциклиловая часть имеет от 2 до 14 атомов углерода.
Термин пуриновое или пиримидиновое основание включает, но, не ограничиваясь этим, аденин, Ж-алкилпурины, Ж-ацилпурины (где ацил является С(О) (алкил, арил, алкиларил или арилалкил), N6бензилпурин, Ж)-галопурин. Ж-винилпурин. Ж-ацетиленовый пурин, Ж-ацилпурин. Ж-гидроксиалкилпурин, Ж-аллиламинопурин, Ж-тиоаллилпурин, Ж-алкилпурины, Ж-алкил-6-тиопурины, тимин, цитозин, 5-фторцитозин, 5-метилцитозин, 6-азапиримидин, включая 6-азацитозин, 2- и/или 4-меркаптопиримидин, урацил, 5-галоурацил, включая 5-фторурацил, С5-алкилпиримидины, С5-бензилпиримидины, С5-галопиримидины, С5-винилпиримидин, С5-ацетиленовый пиримидин, С5-ацилпиримидин, С5гидроксиалкилпурин, С5-амидопиримидин, С5-цианопиримидин, С5-5-йодпиримидин, С6-йодпиримидин, С5-Вг-винилпиримидин, С6-Вг-винилпиримидин, С5-нитропиримидин, С5-аминопиримидин, N2алкилпурины, Ж-алкил-6-тиопурины, 5-азацитидинил, 5-азаурацилил, триазолопиридинил, имидазолопиридинил, пирролопиримидинил и пиразолопиримидинил. Пуриновые основания включают, но, не ограничиваясь этим, гуанин, аденин, гипоксантин, 2,6-диаминопурин и 6-хлорпурин.
Дополнительные неклассические пуриновые основания включают пирроло[1,2-к][1,2,4]триазины, имидазо[1,5-к][1,2,4]триазины, имидазо[1,2-1][1,2,4]триазины и [1,2,4]триазоло[4,3-1][1,2,4]триазины, все из которых являются необязательно замещенными. Пуриновые и пиримидиновые основания формулы II связаны с сахаром рибозы или его аналогом через атом азота или атом углерода этого основания. Функциональные кислородные и азотные группы этого основания могут быть защищены, если это необходимо или желательно. Соответствующие защитные группы хорошо известны специалистам в данной области и включают, но, не ограничиваясь этим, триметилсилил, диметилгексилсилил, трет-бутилдиметилсилил и трет-бутилдифенилсилил, тритил, алкиловые группы и ациловые группы, такие как ацетил и пропионил, метансульфонил и п-толуолсульфонил.
Карбоцикл или карбоциклил относится к насыщенному (то есть, циклоалкиловому), частично ненасыщенному (например, циклоалкениловому, циклоалкадиениловому и так далее) или ароматическому кольцу, имеющему от 3 до 7 атомов в качестве моноцикла, от 7 до 12 атомов углерода в качестве бицикла и примерно до 20 атомов углерода в качестве полицикла. Моноциклические карбоциклы имеют от 3 до 7 кольцевых атомов, еще более типично от 5 до 6 кольцевых атомов. Бициклические карбоциклы имеют от 7 до 12 кольцевых атомов, например, расположенных как бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] система, или 9 или 10 кольцевых атомов, расположенных как бицикло [5,6] или [6,6] система, или спироконденсированные кольца.
Неограничивающие примеры моноциклических карбоциклов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил и фенил.
Неограничивающие примеры бициклических карбоциклов включают нафтил, тетрагидронафталин и декалин.
Карбоциклилалкил относится к ациклическому алкиловому радикалу, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, замещен карбоциклиловым радикалом, как описано в настоящем документе. Типичные, но не ограничивающие примеры карбоциклилалкиловых групп включают циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилметил, циклопентилметил и циклогексилметил.
Арилгетероалкил относится к гетероалкилу, как определено в настоящем документе, в котором атом водорода (который может быть присоединен к атому углерода или гетероатому) замещен ариловой группой, как определено в настоящем документе. Ариловые группы могут связываться с атомом углерода гетероалкиловой группы или с гетероатомом гетероалкиловой группы, при условии, что полученная арилгетероалкиловая группа представляет химически устойчивую группу. Например, арилгетероалкило- 12 025311 вая группа может иметь общие формулы -алкилен-О-арил, -алкилен-О-алкилен-арил, -алкилен-Ш-арил, -алкилен-ИН-алкилен-арил, -алкилен-Б-арил, -алкилен-Б-алкилен-арил и так далее. Кроме того, любые из алкиленовых групп в общих формулах, представленных выше, могут быть дополнительно замещены любыми заместителями, определенными или приведенными в качестве примера в настоящем документе.
Гетероарилалкил относится к алкиловой группе, как определено в настоящем документе, в которой атом водорода замещен гетероариловой группой, как определено в настоящем документе. Неограничивающие примеры гетероарилалкила включают -СН2-пиридинил, -СН2-пирролил, -СН2-оксазолил, -СН2-индолил, -СН2-изоиндолил, -СН2-пуринил, -СН2-фуранил, -СН2-тиенил, -СН2-бензофуранил, -СН2бензотиофенил, -СН2-карбазолил, -СН2-им идазолил, -СН2-тиазолил, -СН2-изоксазолил, -СН2-пиразолил, -СН2-изотиазолил, -СН2-хинолил, -СН2-изохинолил, -СН2-пиридазил, -СН2-пиримидил, -СН2-пиразил, -СН(СН3)-пиридинил, -СН(СН3)-пирролил, -СН(СН3)-оксазолил -СН(СН3)-индолил, -СН(СН3)изоиндолил, -СН(СН3)-пуринил, -СН(СН3)-фуранил, -СН(СН3)-тиенил, -СН(СН3)-бензофу ранил, -СН(СН3)-бензотиофенил, -СН(СН3)-карбазолил, -СН(СН3)-ими дазолил, -СН(СН3)-тиазолил, -СН(СН3)изоксазолил, -СН(СН3)-пираз олил, -СН(СН3)-изотиазолил, -СН(СН3)-хинолил, -СН(СН3)-изохинолил, -СН(СН3)-пиридазил, -СН(СН3)-пиримидил, -СН(СН3)-пиразил и так далее.
Термин необязательно заменен в отношении конкретной группы соединения формулы Ι-Χΐν (например, атомы углерода указанного (С1-С8)алкила могут быть необязательно заменены на -0-, -8- или ΝΚ.3-) означает, что одна или несколько метиленовых групп (С1-С8) алкила могут быть заменены 0, 1, 2 или более указанными группами (например, -0-, -8- или -ΝΚ.3-).
Термин неконцевой атом(-ы) углерода в отношении алкиловой, алкениловой, алкиниловой, алкиленовой, алкениленовой или алкиниленовой группы относится к атомам углерода в этой группе, которые находятся между первым атомом углерода этой группы и последним атомом углерода в этой группе. Следовательно, в качестве примера, но не ограничения, в алкиловой группе -СН2(С*)Н2(С*)Н2СН3 или алкиленовой группе-СН2(С*)Н2(С*)Н2СН2- атомы С* считаются неконцевыми атомами углерода.
Линкер или звено обозначает химическую группу, включающую ковалентную связь или цепь атомов. Линкеры включают повторяющиеся звенья алкокси (например, полиэтиленокси, ПЭГ, полиметиленокси) и алкиламино (например, полиэтиленамино, .Тейатте™); а также сложные эфиры и амиды двухосновных кислот, включая сукцинат, сукцинамид, дигликолят, малонат и капроамид.
Термины, такие как кислородсвязанный, азотсвязанный, углеродсвязанный, серасвязанный или фосфорсвязанный обозначают, что если связь между двумя группами может быть образована при помощи более чем одного типа атома группы, то связь, образованная между этими группами, осуществляется через указанный атом. Например, азотсвязанная аминокислота связывается через атом азота аминокислоты, а не через атом кислорода или углерода этой аминокислоты.
Некоторые варианты соединений формулы I-XIV включают группу которая может включать радикал азот-связанного сложного эфира или природной а-аминокислоты. Примеры природных аминокислот включают изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, треонин, триптофан, валин, аланин, аспарагин, аспарагиновую кислоту, цистеин, глутаминовую кислоту, глутамин, глицин, пролин, селеноцистеин, серии, тирозин, аргинин, гистидин, орнитин и таурин. Сложные эфиры этих аминокислот включают любые сложные эфиры, описанные для заместителя Кб, в частности те, в которых Кб является необязательно замещенным (С1-С8)алкилом.
Если не указано иное, то подразумевается, что атомы углерода соединений формулы Ι-Χΐν имеют валентность, равную четырем. В некоторых изображениях химических структур, где атомы углерода не имеют достаточного количества присоединенных переменных для получения валентности, равной четырем, оставшиеся заместители углерода, которые нужны для получения валентности, равной четырем, следует считать атомами водорода. Например,
к» имеет то же значение, что и
Защитная группа относится к группе соединения, которая маскирует или изменяет свойства функциональной группы или свойства всего соединения. Химическая субструктура защитной группы широко варьируется. В качестве одной функции, защитная группа служит как промежуточное соединение в синтезе исходного лекарственного вещества. Химические защитные группы и способы защиты/снятия защиты хорошо известны в данной области. Смотри: Рго1ссЦус Огоирк ίη Огдашс Сйет181гу, ТЬеобога А. Огеепе ЦоЬп АПеу & §опк, Шс., Νον Уогк, 1991. Защитные группы часто используются для маскирования химической активности некоторых функциональных групп, для усиления эффективности заданных химических реакций, например, создания и разрушения химических связей заданным и запланированным образом. Защита функциональных групп соединения изменяет другие физические свойства, помимо химической активности защищенной функциональной группы, такие как полярность, липофильность (гидрофобность) и другие свойства, которые могут быть измерены обычными аналитическими средствами. Химически защищенные промежуточные соединения сами могут быть биологически активными или неактивными.
Защищенные соединения могут также обладать измененными и, в некоторых случаях, улучшенными свойствами ίη νίίΐΌ и ίη угуо, такими как прохождение через клеточные мембраны и устойчивость к ферментативному разложению или секвестрации. В этой роли защищенные соединения с предполагаемым терапевтическим действием могут быть упомянуты как пролекарства.
Фосфатная группа может быть фосфатной группой пролекарства. Группа пролекарства может быть чувствительной к гидролизу. Альтернативно, группа пролекарства может быть чувствительна к ферментативному расщеплению, например, лактат-сложноэфирная или фосфонамидат-сложноэфирная группа.
Следует отметить, что все энантиомеры, диастереомеры и рацемические смеси, таутомеры, полиморфы, псевдополиморфы соединений в рамках формулы Σ-Γν, а также их фармацевтически приемлемые соли, охвачены настоящим изобретением. Все смеси таких энантиомеров и диастереомеров входят в рамки настоящего изобретения.
Любое упоминание соединений настоящего изобретения, описанных в настоящем документе, также включает упоминание об их физиологически приемлемых солях. Примеры физиологически приемлемых солей соединений настоящего изобретения включают соли, полученные из соответствующего основания, такого как щелочной металл или щелочно-земельный металл (например, №+, Ы+, К+, Са+2 и Мд+2), аммоний и ΝΡη4+ (где Ка является определенным в настоящем документе). Физиологически приемлемые соли атома азота или аминогруппы включают (а) соли присоединения кислот, образованные с неорганическими кислотами, например, хлороводородной кислотой, бромоводородной кислотой, серной кислотой, сульфаминовыми кислотами, фосфорной кислотой, азотной кислотой и тому подобными; (б) соли, образованные с органическими кислотами, такими как, например, уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, изэтионовая кислота, лактобионовая кислота, дубильная кислота, пальмитиновая кислота, альгиновая кислота, полиглутаминовая кислота, нафталинсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, нафталиндисульфоновая кислота, полигалактуроновая кислота, малоновая кислота, сульфосалициловая кислота, гликолевая кислота, 2-гидрокси-3-нафтоат, памоат, салициловая кислота, стеариновая кислота, фталевая кислота, миндальная кислота, молочная кислота, этансульфоновая кислота, лизин, аргинин, глутаминовая кислота, глицин, серии, треонин, аланин, изолейцин, лейцин и тому подобные; и (в) соли, образованные из элементарных анионов, например, хлора, брома и йода. Физиологически приемлемые соли соединения гидрокси-группы включают анион указанного соединения в комбинации с соответствующим катионом, таким как №+ и ΝΡη4+.
Для терапевтического применения соли активных компонентов соединений настоящего изобретения являются физиологически приемлемыми, то есть они являются солями, полученными из физиологически приемлемой кислоты или основания. Однако соли кислот или оснований, которые не являются физиологически приемлемыми, также могут находить применение, например, при получении или очистке физиологически приемлемого соединения. Все соли, полученные из физиологически приемлемых солей или оснований, а также полученные не из них, входят в рамки настоящего изобретения.
Наконец, следует понимать, что композиции, описанные в настоящем документе, включают соединения настоящего изобретения в их неионизированной, а также цвиттер-ионной форме, а также в комбинациях со стехиометрическими количествами воды, как в гидратах.
Соединения настоящего изобретения, могут иметь хиральные центры, например, хиральные атомы углерода или фосфора. Например, атомы фосфора могут быть хиральными, поскольку они имеют четыре различных заместителя. Следовательно, соединения настоящего изобретения включают рацемические смеси всех стереоизомеров, включая энантиомеры, диастереомеры и атропизомеры. Кроме того, соединения настоящего изобретения включают обогащенные или разделенные оптические изомеры у любых или всех асимметричных, хиральных атомов. Другими словами, хиральные центры, понятные из изображений, представлены как хиральные изомеры или рацемические смеси. Как рацемические, так и диастереомерные смеси, а также индивидуальные оптические изомеры, выделенные или синтезированные, в основном, свободные от своих энантиомеров или диастереомеров, входят в рамки настоящего изобрете- 14 025311 ния. Рацемические смеси разделяются на их индивидуальные, в основном, оптически чистые изомеры при помощи хорошо известных способов, таких как, например, разделение диастереомерных солей, образованных с оптически активными вспомогательными веществами, например, кислотами или основаниями, с последующим обратным превращением в оптически активные вещества. В большинстве случаев заданный оптически изомер синтезируется путем стереоспецифических реакций, начиная с соответствующего стереоизомера заданного исходного материала.
Термин хиральные относится к молекулам, обладающим свойством несовмещения с зеркальным отражением, а термин ахиральные относится к молекулам, которые полностью совмещаются со своим зеркальным отражением.
Термин стереоизомеры относится к соединениям, которые имеют одинаковый химический состав, но отличаются в отношении расположения атомов и групп в пространстве.
Диастереомер относится к стереоизомеру с двумя или более центрами хиральности, молекулы которого не являются зеркальными отражениями друг друга. Диастереомеры имеют различные физические свойства, например, температуры плавления и кипения, спектральные свойства, химические и биологические свойства. Например, соединения формулы ЕХГУ могут иметь хиральный атом фосфора, если фосфор имеет четыре различных заместителя, например, формулы XIV, где хиральность является К или 8. Если Кс и Кб аминокислоты фосфорамидата формулы IV являются различными, то в молекуле существует два центра хиральности, что приводит к возможности диастереомерных смесей соединений, например, К, 8; 8,К; 8,8 и К,К изомеров. Смеси диастереомеров можно разделить при помощи аналитических способов высокого разрешения, таких как электрофорез, кристаллизация и/или хроматография. Диастереомеры могут иметь различные физические характеристики, такие как, но, не ограничиваясь этим, растворимость, химическая устойчивость и кристалличность, и могут также иметь различные биологические свойства, такие как, но, не ограничиваясь этим, ферментативная устойчивость, абсорбция и метаболическая устойчивость.
Энантиомеры относятся к двум стереоизомерам соединения, которые не совмещаются с зеркальным отражением друг друга.
Стереохимические определения и обозначения, используемые в настоящем документе, как правило, следуют указаниям книг 8. Р. Рагкег, Еб., МсСтате-НШ Эю1юпагу о£ СЬешюа1 Тепш (1984) МсСтате-НШ Воок Сотрапу, №ν Уогк; и ЕНс1, Е. апб ^беп, 8., 81егеосЬеш181гу о£ Отдашс Сотроипбз (1994) ШЬп \УПеу & 8оп§, Шс., Νον Уогк. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, то есть они обладают способностью вращать плоскость плоско-поляризованного света. В описании оптически активного соединения приставки Ό и Ь или К и 8 используются для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального центра(-ов). Приставки б и 1, Ό и Ь, или (+) и (-) используются для обозначения знака вращения плоско-поляризованного света соединением настоящего изобретения, где 8, (-) или 1 обозначает, что соединение является левовращающим, тогда как соединение с приставкой К, (+) или б является правовращающим. Для данной химической структуры эти стереоизомеры являются идентичными, за исключением того, что они являются зеркальным отражением друг друга. Отдельный стереоизомер может упоминаться также как энантиомер, а смесь таких изомеров часто называется энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров 50:50 упоминается как рацемическая смесь или рацемат, что может иметь место, если химическая реакция или способ не является стереоселективным или стереоспецифичным. Термины рацемическая смесь и рацемат относятся к эквимолярной смеси двух энантиомерных частиц, лишенной оптической активности.
Если соединение, описанное в настоящем документе, замещено более чем одной из обозначенных групп, например, Ка или К1, то следует понимать, что эти группы могут быть одинаковыми или различными, то есть каждая группа выбирается независимо. Волнистые линии, , указывают точку присоединения ковалентной связи к соседним субструктурам, группам, частям молекулы или атомам.
Соединения настоящего изобретения в некоторых случаях могут также существовать в виде таутомерных изомеров. Хотя может быть изображена только одна делокализованная резонансная структура, в рамки настоящего изобретения входят все такие формы. Например, ен-аминные таутомеры могут существовать для пуриновых, пиримидиновых, имидазоловых, гуанидиновых, амидиновых и тетразоловых систем, и все их возможные таутомерные формы входят в рамки настоящего изобретения.
Специалисту в данной области понятно, что основания нуклеозидов, такие как пирроло[1,2-£] [1,2,4]триазиновые нуклеозиды могут существовать в таутомерных формах. Например, но не в качестве ограничения, структуры (а) и (б) могут иметь эквивалентные таутомерные формы, как показано ниже:
- 15 025311
Все возможные таутомерные формы гетероциклов и нуклеотидных оснований во всех вариантах воплощения изобретения, описанных в настоящем документе, входят в рамки настоящего изобретения.
Соединения формулы I-XIV также включают молекулы, которые содержат изотопы атомов, указанных в конкретных молекулах. Неограничивающие примеры этих изотопов включают ϋ, Т, 14С, 13С и 15Ν. Все такие изотопные варианты этих молекул представлены настоящим изобретением.
Примеры
При описании экспериментальных деталей используются некоторые аббревиатуры и акронимы. Хотя большинство из них понятно специалисту в данной области, в табл. 1 представлен список многих из этих аббревиатур и акронимов.
Таблица 1. Список аббревиатур и акронимов.
Аббревиатура Значение
Ас2О уксусный ангидрид
ΑΙΒΝ 2,2'-азобис{2-метилпропионитрил)
Вп бензил
ВпВг бензилбромид
ВЗА бис(триметилсилил)ацетамид
ВгС1 бензоил хлорид
СШ карбонил диимидазол
ОАВСО 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан
□ΒΝ 1,5-диазабицикло[4.3.0]нонен-5
2,З-дихлор-5,б-дициано-1,4-бензохинон
ови 1,5-диазабицикло[5.4.0]ундецен-5
БСА дихлорацетамид
осс дициклогексилкарбодиимид
ДХМ дихлорметан
ВМАР 4-диметиламинопиридин
ОМЕ 1,2-диметоксиэтан
БМТС1 диметокситритил хлорид
ДМСО диметилсульфоксид
ϋΜΤΓ 4,4'-диметокситритил
ДМФ диме т илформамид
ЕРОАс этилацетат
Ε3Ι электрораспылительная ионизация
- 16 025311
нмоз гексаметилдисилазан
ВЭЖХ жидкостная хроматография высокого давления
ЬОА лития диизопропиламид
ькмз масс-спектр низкого разрешения
МСРВА мета-хлорпербензойная кислота
Меси ацетонитрил
МеОН метанол
ммтс моно метокситритил хлорид
т/г или т/е отношение массы к заряду
МН+ масса плюс 1
МН- масса минус 1
ΜδΟΗ метансульфоновая кислота
М3 или тз масс-спектр
ΝΒ3 Ν-бромсукцинимид
Г1 или Г.Ъ. комнатная температура
ТВАР тетрабутиламмония фторид
ТМЗС1 хлортриметилсилан
ТМЗВг бромтриметилсилан
ΤΜ3Ι йодтриметилсилан
ТЕА триэтиламин
ТВА трибутиламин
ТВАР трибутиламмония пирофосфат
ТВЗС1 трег-бутилдиметилсилил хлорид
ТЕАВ триэтиламмония бикарбонат
ТФК трифторуксусная кислота
ТЬС или С1с тонкослойная хроматография
Тг Трифе нилметил
То1 4-метилбензоил
□ миллионные доли сдвига сигнала в слабое поле от тетраметилсилана
Соединение 1а-1£
Получение соединений
К раствору 1а (22,0 г, 54,9 ммоль, полученному в соответствии со способами, описанными в публикации 1.О.С., 2004, 6257) в метаноле (300 мл) по каплям добавили ацетилхлорид (22 мл) при 0 оС с использованием капельной воронки, за период 30 минут, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь концентрировали, повторно растворили в этилацетате (400 мл), промыли ледяным 2 н. ЫаОН и концентрировали до сухости, получив неочищенный метиловый эфир 1Ь в виде маслянистого вещества. Μδ = 437,2 (М + Ыа+).
- 17 025311
К раствору 1Ь (полученному на предыдущем этапе) в метаноле (300 мл) добавили 0,5 М раствор метоксида натрия в метаноле (20 мл, 10 ммоль) и перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакцию погасили 4,0н. раствором НС1 в диоксане (2,5 мл, 10 ммоль). Затем смесь концентрировали, получив неочищенный 1с. М§ = 201,0 (М + №+).
1с
Смесь 1с (полученную на предыдущем этапе), Тгйгоп X-405 (70% в воде, 6,0 г), 50% КОН (в воде, 85 г) в толуоле (500 мл) нагревали с дефлегматором с присоединенной насадкой Дина-Старка. Через 1 ч, собрав ~25 мл воды, добавили бензилхлорид (33 г, 260 ммоль) и продолжали дефлегмировать при перемешивании в течение 16 ч. Затем смесь охладили и разделили между этилацетатом (400 мл) и водой (300 мл). Органический слой промыли водой (300 мл) и концентрировали. Остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (~20% ЕЮАс / гексаны), получив метиловый эфир 14 в виде маслянистого вещества (22,0 г, 89% за три этапа). 1Н ММК (300 ΜΗζ, СОС13): δ 7.3 (т, 15Н), 4.5-4.9 (т, 7Н), 4.37 (т, 1Н), 3.87 (4, 1Н), 3.56 (т, 2Н), 3.52 (5, 3Н), 1.40 (5, 3Н).
1е
К раствору 14 (22,0 г, 49,0 ммоль) в уксусной кислоте (110 мл) добавили ~3 М серную кислоту (полученную смешиванием 4,8 г концентрированной серной кислоты с 24 мл воды) и перемешивали при 70°С в течение 8 ч. Смесь концентрировали до объема ~20 мл и разделили между этилацетатом и ледяным 2н. №ГОН. Этилацетатный слой концентрировали и очистили силикагелевой колоночной хроматографией (~35% ЕЮАс / гексаны), получив 1е в виде маслянистого вещества (17,0 г, 80%). М§ = 457,2 (М+Ма+).
К раствору 1е (45 г, 104 ммоль) в ДМСО (135 мл) по каплям добавили уксусный ангидрид (90 мл, 815 ммоль) при комнатной температуре под аргоном. Смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, а затем вылили в ледяную воду (1 л), продолжая перемешивать. После того как лед полностью растаял (~30 мин) добавили этилацетат (~500 мл). Отделили органический слой. Процесс экстракции повторили три раза (3x500 мл). Органические экстракты объединили и концентрировали. Остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (~20% ЕЮАс / гексаны), получив 1ί в виде маслянистого вещества (39 г, 88%). 1Н ММК (300 МНд, ΌΜ8Ο-46): δ 7.3 (т, 15Н), 4.4-4.8 (т, 7Н), 4.08 (4, I = 7.5 Нд, 1Н), 3.75 (44, I = 2,4, 11.4 Нд 1Н), 3.64 (44, I = 5.4, 11.4 Нд, 1Н), 1.51 (5, 3Н).
В сухую, продутую аргоном круглодонную колбу (100 мл) поместили 7-бром-пирроло[2,1-Е] [1,2,4]триазин-4-иламин (234 мг, 1,10 ммоль) (полученный в соответствии с публикацией АО 2007056170) и безводный ТГФ (1,5 мл). Затем добавили ТМ8С1 (276 мкл, 2,2 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 2 ч. Колбу поместили на баню из сухого льда/ацетона (—78°С) и по каплям добавили ВиЫ (2,5 мл, 4,0 ммоль, 1,6 М в гексанах). Через 1 ч раствор 1ί (432,5 мг, 1,0 ммоль) в ТГФ охладили до 0°С, а затем по каплям добавили в реакционную колбу. Через 1 ч перемешивания при -78°С колбу нагрели до 0°С и добавили насыщенный раствор МН4С1 (5 мл), чтобы погасить реакцию. Органи- 18 025311 ческие вещества экстрагировали при помощи ЕЮАс (3x10 мл), и объединенные органические слои высушили при помощи М§§04. Растворитель удалили под пониженным давлением, а неочищенный материал очистили с использованием флэш-хроматографии (гексаны/ЕЮАс). 560 мг (90%) 2а выделили в виде смеси двух аномеров. БС/М8 = 567,2 (М + Н+). Ή ММК (300 ΜΗζ, СНС13): δ 7.85 (т, 1Н), 7.27 (т, 15Η), 7.01 (т, 1Η), 6.51 (т, 1Η), 4.66 (т, 8Η), 4.40 (т, 2Η), 3.79 (т, 3Η), 1.62 (5, 2'-СН3 одного аномера), 1.18 (5, 2'-ί'Ή3, другого аномера).
Альтернативные способы для 2а.
В сухую, продутую аргоном круглодонную колбу поместили 7-бром-пирроло[2,1-Т][1,2,4]триазин-4иламин (9,6 г, 45 ммоль) и безводный ТГФ (60 мл). Затем добавили ТМ8С1 (12,4 мл, 99 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 2 ч. Колбу поместили на баню из сухого льда/ацетона (—78°С) и по каплям добавили ВиЫ (98 мл, 158 ммоль, 1,6 М в гексанах). Через 1 ч эту реакционную смесь добавили к раствору 1ί (13,0 г, 30 ммоль) в ТГФ при -78°С через канюлю. Через 2 ч перемешивания при -78 °С колбу нагрели до 0°С. Добавили насыщенный раствор ΝΗ4Ο (150 мл) , чтобы погасить реакцию. Органические вещества экстрагировали при помощи ЕЮАс (3x100 мл), и объединенные органические слои высушили при помощи М§§04. Растворитель удалили под пониженным давлением, а неочищенный материал очистили с использованием силикагелевой флэш-хроматографии (гексаны / ЕЮАс). Выделили 7,5 г (44%) заданного продукта 2а. БС/М8 = 567,2 (М + Н+).
Соединение 5
К раствору соединения 2а (1 г, 1,77 ммоль) в СШСЕ (20 мл) при 0°С добавили ТΜ§СN (1,4 мл, 10,5 ммоль) и ВЕ3-Е120 (1 мл, 8,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч, затем при комнатной температуре еще 0,5 ч. Реакцию погасили NаΗС03 при 0°С и разбавили С^СО^Е Органическую фазу отделили, промыли насыщенным солевым раствором, высушили над №-ь8О4. отфильтровали и концентрировали. Остаток очистили хроматографией на силикагеле, элюируя 0Η^02Εΐгексанами (от 1:1 до 2:1) для получения заданного соединения 5а (620 мг, 61%) в виде смеси изомеров. М8 = 576,1 (М+Н+).
К раствору соединения 5а (150 мг, 0,26 ммоль) в СИ2С12 (4 мл) при -78°С добавили ВС13 (2 мл, 1М в СИ2С12). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Реакцию погасили при -78°С, добавив по каплям ТЕА (2 мл) и МеОН (5 мл). Смесь оставили нагреваться до комнатной температуры, выпарили и совместно выпарили с МеОН несколько раз. Остаток обработали NаΗСО3 (1 г в 10 мл Н20), концентрировали и очистили ВЭЖХ для получения заданного продукта, соединения 5 (48 мг, 60%). 1Н NΜК (300 \;1Ηζ, Ό20): δ 7.74 (5 1Н), 6.76 (2, I = 5 Ηζ, 1Η), 6.73 (2, I = 5 Ηζ, 1Η), 4.1 (т, 1Η), 3.9 (т, 1Η), 3.8 (т, 2Η), 0.84 (5, 3Η). М8 = 305.9 (М+Ы+). Также был получен другой альфа-аномер (9 мг, 11%): 'Н NΜК (300 \1Ηζ, Ό20): δ 7.70 (5 1Η), 6.8 (2, 1 = 5 Ηζ, 1Η), 6.7 (2, 1 = 5 Ηζ, 1Η), 4.25 (2, 1 = 9 Ηζ, 1Η), 4.07 (т, 1Η), 3.85 (т, 1Η), 3.7 (т, 1Η), 1.6 (5, 3Η). М8 = 306.1 (М + Η+).
А В
Соединение А (имеющееся в продаже, 4,99 г, 23,8 ммоль) растворили в дихлорметане (100 мл) и добавили гидрохлорид изопропилового эфира аланина (3,98 г, 23,8 ммоль). Полученный прозрачный раствор охладили до -78°С на 30 мин. По каплям добавили триэтиламин (6,63 мл, 47,5 ммоль) за 15 мин. Затем смесь оставили нагреваться до комнатной температуры. Через 16 ч растворитель удалили потоком аргона. Остаток повторно растворили в МТБЭ (25 мл) , а нерастворимые вещества удалили фильтрацией под аргоном. Затем фильтрат конденсировали потоком аргона, а неочищенный продукт В использовали для следующей реакции без дополнительной очистки. 1Н NΜК (300 МЮ СЭС13): 7.1-7.4 (т, 5Н), 5.1 (т, 1Н), 4.35 (т, 1Н), 4.15 (т, 1Н), 1.5 (2, 3Н), 1.2 (т, 6Н). 31Р ММК (121.4 МШ, СНС13): δ 7.8 и 8.4 (25).
- 19 025311 о
α-β-οι
Гидрохлорид изопропилового эфира аланина (7,95 г, 47,4 ммоль) суспендировали в дихлорметане (100 мл). Добавили соединение А (10 г, 47,4 ммоль). Затем по каплям добавили триэтиламин (13,2 мл, 95 ммоль) за период 15 мин (внутренняя температура реакции: -10° —3°С). Когда реакция почти завершилась (по данным фосфорного ЯМР), добавили твердый п-нитрофенол (6,29 г, 45,0 ммоль) одной порцией. К полученной взвеси добавили триэтиламин (6,28 мл, 45 ммоль) за период 15 мин. Затем смесь нагрели до комнатной температуры. Когда реакция завершилась, добавили МТБЭ (100 мл). Белый осадок удалили фильтрацией. Осадок на фильтре промыли МТБЭ (3x50 мл). Фильтрат и промывочные растворы объединили и концентрировали. Остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (от 0 до 50% этилацетата в гексанах), получив соединение С в виде диастереомерной смеси 1:1 (14,1 г, 77%). 1Н NΜР (300 МН/, СОС13): δ 8.22 (2б, 2Н), 7.2-7.4 (т, 7Н), 5.0 (т, 1Н), 4.09 (т, 1Н), 3.96 (т, 1Н), 1.39 (2б, 3Н), 1.22 (т, 6Н). М8 = 409.0 (М + Н+), 407.2 (М-Н+).
Разделение двух диастереомеров соединения С
с
Смесь диастереомеров по фосфору
Два диастереомера разделили хиральной колоночной хроматографией при следующих условиях: Колонка: СЫга1рак 1С, 2x25 см.
Система растворителей: 70% гептана и 30% изопропанола (1РА).
Скорость потока: 6 мл/мин.
Объем загрузки за пробег: 1,0 мл.
Концентрация загружаемого образца: 150 мг/мл в 70% гептана и 30% 1РА.
(8)-соединение С: время удержания 43 мин. 31Р ЯМР (161,9 МГц, СЭС13): δ -2,99 (с).
(Р)-соединение С: время удержания 62 мин. 31Р ЯМР (161,9 МГц, СОС13): δ -3,02 (с). Альтернативно, два диастереомера были разделены кристаллизацией по следующему способу: Соединение С растворили в диэтиловом эфире (~10 мл /г). Затем, при перемешивании, добавляли гексаны, пока раствор не стал мутным. Для ускорения кристаллизации добавили затравочные кристаллы (~10 мг/г соединения С). Полученную суспензию осторожно перемешивали в течение 16 ч, охладили до ~ 0°С, перемешивали еще 2 ч и отфильтровали, чтобы собрать кристаллический материал (выход извлечения кристаллического материала 35-35%. Кристаллический материал содержит ~95% (8)-соединения С и ~5% (Р)-соединения С. Перекристаллизация дала 99% диастереомерно чистый (8)-изомер.
Соединение (8)-6
В сухую, продутую аргоном круглодонную колбу поместили соединение 5 (1,0 г, 3,28 ммоль) и безводный ТГФ (15 мл). Взвесь перемешивали в течение 10 мин и поместили колбу на водяную баню при комнатной температуре. По каплям добавили хлорид трет-бутилмагния в ТГФ (1 М, 4,91 мл) и перемешивали смесь еще 10 мин. Затем добавили раствор (8)-С (2,68 г, 6,55 ммоль) в ТГФ (10 мл). Колбу поместили на предварительно нагретую масляную баню при 50°С и перемешивали смесь, пока почти полностью не израсходовалось соединение 1. Через ~2,5 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры и добавили метанол (5 мл). Растворители удалили под пониженным давлением, а остаток очистили силикагелевой колоночной хроматографией (70% этилацетата в гексанах для удаления менее по- 20 025311 лярных примесей, 10% метанола в дихлорметане для элюирования продукта), получив (8)-6 в виде грязновато-белого твердого вещества (1,45 г, 77%). 1Н ΝΜΚ (400 ΜΗζ, ΌΜ8Θ-ά6): δ 7.89 (к, 1Н), 7.84 (Ьгк, 2Н), 7.36 (ί, 2Н), 7.23 (ά, 2Н), 7.17 (ί, 1Н), 6.87 (ά, 1 = 4.4 Ηζ, 1Н), 6.74 (ά, 1 = 4.4 Ηζ, 1Н), 6.02 (άά, 1Н), 5.96 (к, 1Н), 5.41 (ά, 1Н), 4.82 (т, 1Н), 4.38 (άά, 1Н) , 4.22 (ц, 1Н), 4.16 (т, 1Н), 3.81 (т, 1Н), 3.67 (άά, 1Н), 1.22 (ά, 3Н), 1.11 (άά, 6Н), 0.89 (к, 3Н). 31Ρ ΝΜΚ (161.9 МШ, ΌΜ8Θ-ά6): δ 3.99 (к). Μ8 = 575,0 (Μ + Н+), 572,7 (№Н+).
Соединение (8)-8 о
но' V [3)-с
1-ВиМдС
ΝΜΡίΤΓΦ
[5)-«
В сухую, продутую аргоном круглодонную колбу поместили соединение 7 (полученное в соответствии с публикацией 1. Μβά. СЬет., 2005, 48, 5504-5508, 100 мг, 0,38 ммоль), безводный ТГФ (3 мл) и безводный ΝΜΡ). Взвесь перемешивали в течение 10 мин и поместили колбу на водяную баню при комнатной температуре. По каплям добавили хлорид трет-бутилмагния в ТГФ (1 М, 0,76 мл) и перемешивали смесь еще 10 мин. Затем добавили раствор (8)-С (313 мг, 0,76 ммоль) в ТГФ (2 мл). Колбу поместили на предварительно нагретую масляную баню при 55 °С и перемешивали смесь, пока почти полностью не израсходовалось соединение 7. Через ~2,5 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры и добавили метанол (1 мл). Растворители удалили под пониженным давлением, а остаток очистили обращенно-фазовой ВЭЖХ с последующей силикагелевой колоночной хроматографией, получив (8)-8 (130 мг, 65%). 1Н ΝΜΚ (400 Μ№, СЭС13): δ 8.51 (Ьгк, 1Н), 7.46 (ά, 1Н), 7.2-7.4 (т, 5Н), 6.28 (ά, 1Н), 5.70 (άά, 1Н), 5.01 (т, 1Н), 4.49 (т, 2Н), 3.8-4.1 (т, 4Н), 1.41 (ά, 3Н), 1.35 (ά, 3Н), 1.24 (ά, 6Н). 31Ρ ΝΜΚ (162.1 ΜΠζ, СЭС13) : δ 3.70 (к). Μ8 = 530.0 (Μ + Н+), 528.0 (№Н+). Время удержания хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак А8-Н, 250x4,6 мм 5 мкм, 100% СН3С^ скорость потока 1 мл/мин); 6,5 мин против 5,2 мин для Κизомера).
Используя общие способы, описанные для получения соединения (8)-С или соединения (К)-С, могут быть получены соединения 10-24.
Соединение 13
- 21 025311
- 22 025311
Используя общие способы, описанные для получения соединения (8)-б, могут быть получены Соединения 25-38 с использованием соединения (8)-С или соединения (К)-С.
- 23 025311
Ν
Ο Ηό 'Όη
Соединение 34
Соединение 35
ОСН,
Соединение 36
- 24 025311
Соединение 38
1. Способ получения соединения формулы 1а или 1Ь

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ (1а) (1Ь) или его фармацевтически приемлемой соли или кислоты; где каждый К1 независимо является Н или (С1-С8)алкилом;
    каждый К2 независимо является ОН, галогеном или О-(С1-С8)алкил(С6-С20)арилом; каждый К4 независимо является (С6-С20)арилом; каждый Кс или Кб независимо является (С1 -С8)алкилом; каждый К5 независимо является Н;
    каждый К6 независимо является (С1-С8)алкилом или (С3-С8)циклоалкилом; каждый К7 независимо является Н, ОН или СИ;
    каждый К22 независимо является О-(С1-С8)алкил(С6-С20)арилом или ОН; каждый К23 или К24 независимо является Н;
    каждое основание независимо является природным или модифицированным пуриновым, или пиримидиновым основанием, связанным с кольцом фуранозы через атом углерода или азота;
    при условии, что основание не является урацилом, указанный способ включает:
    (а) обработку соединения формулы II соединением формулы 111а
    - 25 025311 (Ша) и основанием с образованием соединения формулы Ш или (б) обработку соединения формулы II соединением формулы ШЬ (ШЬ) и основанием с образованием соединения формулы Ф; где каждый Аг является (С6-С20)арилом, замещенным одним ΝΟ2 где каждый К4 независимо является (С6-С20)арилом;
    каждый Кс или К4 независимо является (С1 -С8) алкилом;
    каждый К5 независимо является Н;
    каждый К6 независимо является (С1-С8)алкилом или (С3-С8)циклоалкилом и каждый Аг является (С6-С20)арилом, замещенным одним ΝΟ2; указанный способ включает:
    (в) растворение соединения формулы VIII (VIII) в растворителе, который представляет собой диэтиловый эфир, дипропиловый эфир, ди-третбутиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, С1-С6 галогенированные алканы, С5-С8 углеводороды, тетрагидрофуран, толуол, ксилол, диоксан;
    и инициацию кристаллизации добавлением С5-С8 углеводорода или С5-С8 циклического углеводорода;
    с образованием чистого диастереомера формулы Ша или формулы ШЬ, причем чистый диастереомер содержит по меньшей мере 60% одного диастереомера.
  2. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы VIII растворяют в эфирном растворителе, а кристаллизацию инициируют добавлением С5-С8 углеводорода.
  3. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что соединение формулы VIII растворяют в диэтиловом эфире или метил-трет-бутиловом эфире, а кристаллизацию инициируют добавлением гексана.
  4. 4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что соединение формулы VIII растворяют в диэтиловом эфире, а кристаллизацию инициируют добавлением гексана.
  5. 5. Способ по любому из пп.1-4, дополнительно включающий способ получения соединения формулы VIII где каждый К4 независимо является (С
  6. 6-С20)арилом;
    каждый К6 независимо является (С1-С8)алкилом или (С3-С8)циклоалкилом; каждый Кс или К4 независимо является (С -С8)алкилом; каждый К5 независимо является Н и каждый Аг является (С6-С20)арилом, замещенным одним ΝΟ2;
    (VIII)
    - 26 025311 указанный способ включает:
    (г) обработку хирально чистого сложного эфира аминокислоты формулы IX (IX) соединением формулы X в присутствии основания . (X) где каждый X3 является галогеном; и (д) обработку полученной смеси АгОН; с образованием соединения формулы VIII.
    б. Способ получения соединения формулы Ша или формулы ШЬ (Ша) (ШЬ) или его соли;
    где каждый К4 независимо является (Сб-С20)арилом;
    каждый Кб независимо является (С1-С8)алкилом или (С3-С8)циклоалкилом; каждый Кс или К4 независимо является (С1 -С8)алкилом; каждый К5 независимо является Н и каждый Аг является (Сб-С20) арилом, замещенным одним Ν02;
    указанный способ включает:
    (в) растворение соединения формулы VIII (VIII) в растворителе, который представляет собой диэтиловый эфир, дипропиловый эфир, ди-третбутиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, С1-Сб галогенированные алканы, С5-С8 углеводороды, тетрагидрофуран, толуол, ксилол, диоксан;
    и инициацию кристаллизации добавлением С5-С8 углеводорода или С5-С8 циклического углеводорода;
    с образованием чистого диастереомера формулы Ша или формулы ШЬ, причем чистый диастереомер содержит по меньшей мере б0% одного диастереомера.
  7. 7. Способ по п.б, отличающийся тем, что соединение формулы VIII растворяют в эфирном растворителе, а кристаллизацию инициируют добавлением С5-С8 углеводорода.
  8. 8. Способ по п.б или 7, отличающийся тем, что соединение формулы VIII растворяют в диэтиловом эфире или метил-трет-бутиловом эфире, а кристаллизацию инициируют добавлением гексана.
  9. 9. Способ по любому из пп.б-8, отличающийся тем, что соединение формулы VIII растворяют в диэтиловом эфире, а кристаллизацию инициируют добавлением гексана.
  10. 10. Способ по любому из пп.б-9, дополнительно включающий способ получения соединения формулы VIII или его соли;
    где каждый К4 независимо является (Сб-С20)арилом;
    каждый Кб независимо является (С1-С8)алкилом или (С3-С8)циклоалкилом; каждый Кс или К4 независимо является (С1 -С8)алкилом;
    (VIII)
    - 27 025311 каждый К5 независимо является Н и каждый Аг является (С6-С20)арилом, замещенным одним ΝΟ2, указанный способ включает:
    (г) обработку хирально чистого сложного эфира аминокислоты формулы IX о к5 соединением формулы X (IX) (X) в присутствии основания, где каждый X3 является галогеном; и (д) обработку полученной смеси АгОН; с образованием соединения формулы VIII.
  11. 11. Способ по любому из пп.1-10, отличающийся тем, что соединением формулы Ша или формулы ШЬ является или его соль;
    где каждый К4 независимо является (С6-С20)арилом;
    каждый К6 независимо является (С1-С8)алкилом или (С3-С8)циклоалкилом; каждый Кс или Кб независимо является (С1 -С8)алкилом; каждый К5 независимо является Н и каждый Аг является (С6-С20)арилом, замещенным одним ΝΟ2.
  12. 12. Способ по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что К5 является Н.
  13. 13. Способ по любому из пп.1-12, отличающийся тем, что К6 является (С1-С8)алкилом и К4 является (С6-С20)арилом.
  14. 14. Способ по любому из пп.1-13, отличающийся тем, что К4 является фенилом.
  15. 15. Способ по любому из пп.1-14, отличающийся тем, что один из Кс или Кб является СН3.
  16. 16. Способ по любому из пп.1-15, отличающийся тем, что Аг является паранитрофенилом.
  17. 17. Способ по любому из пп.1-16, отличающийся тем, что хиральность у углерода, напрямую присоединенного к Кс и Кб, является 8.
  18. 18. Способ по любому из пп.1-16, отличающийся тем, что хиральность у углерода, напрямую присоединенного к Кс и Кб, является К.
  19. 19. Способ по любому из пп.1-18, отличающийся тем, что соединение формулы Ша или формулы ШЬ выбрано из группы, состоящей из
    - 28 025311 или их солей.
EA201390133A 2010-07-19 2011-07-19 Способы получения диастереомерно чистых фосфорамидатных пролекарств EA025311B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36562110P 2010-07-19 2010-07-19
PCT/US2011/044581 WO2012012465A1 (en) 2010-07-19 2011-07-19 Methods for the preparation of diasteromerically pure phosphoramidate prodrugs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201390133A1 EA201390133A1 (ru) 2013-07-30
EA025311B1 true EA025311B1 (ru) 2016-12-30

Family

ID=44534619

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201390133A EA025311B1 (ru) 2010-07-19 2011-07-19 Способы получения диастереомерно чистых фосфорамидатных пролекарств

Country Status (24)

Country Link
US (2) US9090642B2 (ru)
EP (2) EP2596004B1 (ru)
JP (1) JP5937073B2 (ru)
KR (3) KR102108864B1 (ru)
CN (1) CN103052646A (ru)
AP (1) AP2013006665A0 (ru)
AU (1) AU2011282241B2 (ru)
BR (1) BR112013001267A2 (ru)
CA (1) CA2804375C (ru)
CL (1) CL2013000076A1 (ru)
CO (1) CO6680607A2 (ru)
CR (1) CR20130063A (ru)
EA (1) EA025311B1 (ru)
EC (1) ECSP13012451A (ru)
ES (1) ES2524398T3 (ru)
IL (2) IL224045A (ru)
MA (1) MA34471B1 (ru)
MX (1) MX2013000656A (ru)
NZ (1) NZ606141A (ru)
PE (1) PE20130807A1 (ru)
PT (1) PT2596004E (ru)
SG (1) SG186831A1 (ru)
WO (1) WO2012012465A1 (ru)
ZA (1) ZA201300135B (ru)

Families Citing this family (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
EP1576138B1 (en) 2002-11-15 2017-02-01 Idenix Pharmaceuticals LLC. 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and flaviviridae mutation
US8008264B2 (en) 2008-04-23 2011-08-30 Gilead Sciences, Inc. 1′-substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
ME01528B (me) 2009-09-21 2014-04-20 Gilead Sciences Inc POSTUPCI l INTERMEDIJERI ZA PROIZVODNJU 1'-CIJANOKARBANUKLEOZIDIH ANALOGA
JP5937073B2 (ja) 2010-07-19 2016-06-22 ギリード・サイエンシズ・インコーポレーテッド ジアステレオマーとして純粋なホスホルアミデートプロドラッグの調製方法
MX2013000744A (es) * 2010-07-22 2013-03-07 Gilead Sciences Inc Metodos y compuestos para tratar infecciones virales por paramyxoviridae.
JP5891241B2 (ja) 2010-12-20 2016-03-22 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｃｖを処置するための組合せ
JP5978232B2 (ja) 2011-03-01 2016-08-24 ニューカナー、バイオメッド、リミテッドＮｕｃａｎａ Ｂｉｏｍｅｄ Ｌｉｍｉｔｅｄ がん治療での使用のための５−フルオロ−２’−デオキシウリジンのホスホラミダート誘導体
CA2843324A1 (en) 2011-03-31 2012-11-15 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
AR088441A1 (es) 2011-09-12 2014-06-11 Idenix Pharmaceuticals Inc Compuestos de carboniloximetilfosforamidato sustituido y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales
MX354958B (es) 2011-09-16 2018-03-27 Gilead Pharmasset Llc Metodos para el tratamiento de vhc.
SI2794628T1 (sl) 2011-12-20 2017-07-31 Riboscience Llc 4'-azido-3'-fluoro substituirani nukleozidni derivati kot inhibitorji podvojevanja RNA HCV
HUE033727T2 (en) 2011-12-20 2018-01-29 Riboscience Llc 2 ', 4'-difluoro-2'-methyl-substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication
ES2702060T3 (es) 2011-12-22 2019-02-27 Alios Biopharma Inc Nucleósidos sustituidos, nucleótidos y sus análogos
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
USRE48171E1 (en) 2012-03-21 2020-08-25 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US9296778B2 (en) 2012-05-22 2016-03-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection
PE20150132A1 (es) 2012-05-22 2015-02-14 Idenix Pharmaceuticals Inc Compuestos d-aminoacidos para enfermedad hepatica
WO2013177188A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
CA2871547C (en) 2012-05-25 2021-05-25 Janssen R&D Ireland Uracyl spirooxetane nucleosides
EP2870169A1 (en) 2012-07-03 2015-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing diastereomerically enriched phosphoramidate derivatives of nucleoside compounds for treatment of viral infections
WO2014033617A1 (en) * 2012-08-31 2014-03-06 Novartis Ag 2'-ethynyl nucleoside derivatives for treatment of viral infections
WO2014052638A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
AP2015008384A0 (en) * 2012-10-08 2015-04-30 Univ Montpellier Ct Nat De La Rech Scient 2'-Chloro nucleoside analogs for hcv infection
HUE044605T2 (hu) 2012-11-16 2019-11-28 Univ College Cardiff Consultants Ltd RP/SP gemcitabin-[fenil-(benziloxi-L-alaninil)]-foszfát keveréke
RU2015123641A (ru) * 2012-11-19 2017-01-10 Мерк Шарп И Доум Корп. 2-алкинилзамещенные производные нуклеозидов, предназначенные для лечения вирусных заболеваний
US9211300B2 (en) 2012-12-19 2015-12-15 Idenix Pharmaceuticals Llc 4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
KR102168621B1 (ko) 2012-12-21 2020-10-22 얀센 바이오파마, 인코퍼레이트. 치환된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 그것의 유사체
PL2950786T3 (pl) 2013-01-31 2020-05-18 Gilead Pharmasset Llc Formulacja skojarzona dwóch związków przeciwwirusowych
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
US9309275B2 (en) 2013-03-04 2016-04-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV
WO2014160484A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
WO2014165542A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
AU2014250764A1 (en) * 2013-04-12 2015-10-29 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Deuterated nucleoside prodrugs useful for treating HCV
WO2014186637A1 (en) 2013-05-16 2014-11-20 Riboscience Llc 4'-fluor0-2'-methyl substituted nucleoside derivatives
AU2014272055A1 (en) 2013-05-16 2015-12-24 Riboscience Llc 4'-azido, 3'-deoxy-3'-fluoro substituted nucleoside derivatives
US20180200280A1 (en) 2013-05-16 2018-07-19 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
EP3004130B1 (en) 2013-06-05 2019-08-07 Idenix Pharmaceuticals LLC. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
WO2015017713A1 (en) * 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
WO2015054465A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
UA119050C2 (uk) 2013-11-11 2019-04-25 Ґілеад Саєнсиз, Інк. ПІРОЛО[1.2-f][1.2.4]ТРИАЗИНИ, ЯКІ ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РЕСПІРАТОРНО-СИНЦИТІАЛЬНИХ ВІРУСНИХ ІНФЕКЦІЙ
CN103804446A (zh) * 2014-02-27 2014-05-21 苏州东南药业股份有限公司 一种3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法
CZ307789B6 (cs) 2014-04-15 2019-05-09 Zentiva, K.S. Způsob výroby biologicky účinných fosforamidátových léčiv
WO2015161137A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
US9856263B2 (en) 2014-04-28 2018-01-02 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine D1 ligands
TWI678369B (zh) 2014-07-28 2019-12-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療呼吸道合胞病毒感染之噻吩並［３,２-ｄ］嘧啶、呋喃並［３,２-ｄ］嘧啶及吡咯並［３,２-ｄ］嘧啶化合物類
CN104130302B (zh) * 2014-08-08 2017-02-15 乳源东阳光药业有限公司 一种核苷药物的晶型及其制备方法
TWI673283B (zh) 2014-08-21 2019-10-01 美商基利科學股份有限公司 ２’－氯胺基嘧啶酮及嘧啶二酮核苷類
CN104230985B (zh) * 2014-09-01 2017-01-18 北京天弘天达医药科技有限公司 (s)‑2‑[(s)‑(4‑硝基‑苯氧基)‑苯氧基‑磷酰基氨基]丙酸异丙酯的制备方法
CN105461773B (zh) * 2014-09-30 2020-12-01 江苏豪森药业集团有限公司 索非布韦的制备方法及其中间体
WO2016064797A1 (en) * 2014-10-20 2016-04-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making nucleoside phosphoramidate compounds
TWI687432B (zh) 2014-10-29 2020-03-11 美商基利科學股份有限公司 絲狀病毒科病毒感染之治療
MX2020010375A (es) 2014-11-28 2022-07-19 NuCana plc Nuevos derivados de ester fosforamidato 3'-desoxiadenosina de 2' y/o 5' aminoacido como compuestos anti-cancer.
WO2016094677A2 (en) * 2014-12-10 2016-06-16 Solstice Biologics, Ltd. Mononucleotides having a bioreversible disulfide group
HRP20211456T1 (hr) 2014-12-26 2021-12-24 Emory University Protuvirusni derivati n4-hidroksicitidina
UA124966C2 (uk) 2015-03-06 2021-12-22 Атеа Фармасеутікалс, Інк. <font face="Symbol">b</font>-D-2'-ДЕЗОКСИ-2'-<font face="Symbol">a</font>-ФТОР-2'-<font face="Symbol">b</font>-C-ЗАМІЩЕНІ-2-МОДИФІКОВАНІ-N<sup>6</sup>-ЗАМІЩЕНІ ПУРИНОВІ НУКЛЕОТИДИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВИКЛИКАНИХ HCV ЗАХВОРЮВАНЬ
CN104829673B (zh) * 2015-03-12 2017-10-27 南京旗昌医药科技有限公司 一种索氟布韦晶型6的制备方法
US10618926B2 (en) 2015-04-02 2020-04-14 Merck Sharp & Dohme Process for making phosphoramidate protected nucleoside compounds
CA2986812A1 (en) 2015-05-26 2016-12-01 Sandoz Ag Selective process for synthesis of nucleoside phosphoramidates
EP3303362B1 (en) 2015-06-03 2022-10-19 Teva Pharmaceuticals International GmbH Improved processes for the preparation of sofosbuvir and intermediates thereof
EP3331895B1 (en) 2015-08-06 2020-07-29 Chimerix, Inc. Pyrrolopyrimidine nucleosides and analogs thereof useful as antiviral agents
MA52371A (fr) 2015-09-16 2021-09-22 Gilead Sciences Inc Méthodes de traitement d'infections dues aux coronaviridae
CN106543220A (zh) 2015-09-16 2017-03-29 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 氨基磷酸酯化合物及其制备方法和晶体
CN106478753A (zh) 2015-09-16 2017-03-08 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种nuc‑1031单一异构体的制备方法和用途
WO2017093973A1 (en) * 2015-12-02 2017-06-08 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of pure sofosbuvir
AU2016367237B2 (en) 2015-12-11 2020-12-24 Laurus Labs Limited Diastereoselective synthesis of phosphate derivatives and of the gemcitabine prodrug NUC-1031
DK3433257T3 (da) 2016-03-24 2024-01-02 Novartis Ag Alkynylnukleosidanaloger som hæmmere af human rhinovirus
EP4321513A2 (en) 2016-03-28 2024-02-14 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as tam inhibitors
WO2017197046A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
EP3454856A4 (en) 2016-05-10 2019-12-25 C4 Therapeutics, Inc. HETEROCYCLIC DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
CN109562113A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
WO2018013937A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Atea Pharmaceuticals, Inc. Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
AU2017324939B2 (en) 2016-09-07 2021-10-14 Atea Pharmaceuticals, Inc. 2'-substituted-N6-substituted purine nucleotides for RNA virus treatment
WO2018091633A1 (en) * 2016-11-18 2018-05-24 Neurovive Pharmaceutical Ab Liver prodrugs of mitochondrial proton ionophores
CN108276463A (zh) * 2017-01-06 2018-07-13 米文君 一类新的化合物及其用途
IL295609B2 (en) 2017-02-01 2023-11-01 Atea Pharmaceuticals Inc Nucleotide hemisulfate salt for the treatment of hepatitis C virus
CA3056072C (en) 2017-03-14 2022-08-23 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating feline coronavirus infections
CN110636884B (zh) 2017-05-01 2022-10-04 吉利德科学公司 新结晶形式
GB201709471D0 (en) 2017-06-14 2017-07-26 Nucana Biomed Ltd Diastereoselective synthesis of hosphate derivatives
WO2019014247A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Gilead Sciences, Inc. COMPOSITIONS COMPRISING POLYMERASE RNA INHIBITOR AND CYCLODEXTRIN FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
GB201715011D0 (en) 2017-09-18 2017-11-01 Nucana Biomed Ltd Floxuridine synthesis
WO2019060692A1 (en) 2017-09-21 2019-03-28 Chimerix, Inc. MORPHIC FORMS OF 4-AMINO-7- (3,4-DIHYDROXY-5- (HYDROXYMETHYL) -ETRAHYDROFURAN-2-YL) -2-METHYL-7H-PYRROLO [2,3-D] PYRIMIDINE-5-CARBOXAMIDE AND THEIR USES
CN111194217B (zh) 2017-09-21 2024-01-12 里伯赛恩斯有限责任公司 作为hcv rna复制抑制剂的4’-氟-2’-甲基取代的核苷衍生物
US11331331B2 (en) 2017-12-07 2022-05-17 Emory University N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
WO2019200005A1 (en) 2018-04-10 2019-10-17 Atea Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hcv infected patients with cirrhosis
AU2020267486A1 (en) 2019-05-09 2021-11-11 Aligos Therapeutics, Inc. Modified cyclic dinucleoside compounds as STING modulators
AU2021214911A1 (en) 2020-01-27 2022-07-21 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating SARS CoV-2 infections
CN113214262B (zh) * 2020-02-05 2023-07-07 华创合成制药股份有限公司 一种含有胍基的化合物及其制备方法和用途
TWI794742B (zh) 2020-02-18 2023-03-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
TWI777411B (zh) 2020-02-18 2022-09-11 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
TW202315607A (zh) 2020-02-18 2023-04-16 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
CA3169340A1 (en) 2020-03-12 2021-09-16 Pavel R. Badalov Methods of preparing 1'-cyano nucleosides
CN115715190A (zh) * 2020-04-02 2023-02-24 密歇根大学董事会 用于治疗病毒感染的瑞德西韦和瑞德西韦类似物、溶液剂以及纳米粒子、脂质体和微粒组合物
AU2021251689A1 (en) 2020-04-06 2022-11-17 Gilead Sciences, Inc. Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs
JP2023528810A (ja) 2020-05-29 2023-07-06 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド レムデシビル治療方法
CN113754692B (zh) * 2020-06-03 2022-06-10 上海交通大学 瑞德西韦中间体(s,s)-氨基磷酸酯的不对称催化合成方法
WO2021257569A1 (en) * 2020-06-15 2021-12-23 Metro International Biotech, Llc Anti-viral compounds and methods of use
US20230241225A1 (en) 2020-06-15 2023-08-03 Metro International Biotech, Llc Anti-viral compounds and methods of use
US11939347B2 (en) 2020-06-24 2024-03-26 Gilead Sciences, Inc. 1′-cyano nucleoside analogs and uses thereof
EP4204421A2 (en) 2020-08-27 2023-07-05 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections
CN113105504A (zh) * 2021-03-30 2021-07-13 澳门科技大学 Remdesivir衍生物、其类似物及其制备方法与应用
CA3216162A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing carbanucleosides using amides
US20230295172A1 (en) 2022-03-02 2023-09-21 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections
CN115322237B (zh) * 2022-10-13 2023-03-10 广东帕派恩生物科技有限公司 一种抑制rna病毒的化合物

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008121634A2 (en) * 2007-03-30 2008-10-09 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
WO2009132123A1 (en) * 2008-04-23 2009-10-29 Gilead Sciences, Inc. Carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
WO2010135569A1 (en) * 2009-05-20 2010-11-25 Pharmasset, Inc. N- [ (2 ' r) -2 ' -deoxy-2 ' -fluoro-2 ' -methyl-p-phenyl-5 ' -uridylyl] -l-alanine 1-methylethyl ester and process for its production
WO2011123672A1 (en) * 2010-03-31 2011-10-06 Pharmasset, Inc. Purine nucleoside phosphoramidate

Family Cites Families (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816570A (en) 1982-11-30 1989-03-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective groups
US4968788A (en) 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
CA2083386C (en) 1990-06-13 1999-02-16 Arnold Glazier Phosphorous prodrugs
DE69129650T2 (de) 1990-09-14 1999-03-25 Acad Of Science Czech Republic Wirkstoffvorläufer von Phosphonaten
JPH07196565A (ja) * 1993-12-28 1995-08-01 Idemitsu Petrochem Co Ltd ４−アルキル−２−フルオロシクロヘキサノールとその製造方法及びその光学分割方法
US6887707B2 (en) 1996-10-28 2005-05-03 University Of Washington Induction of viral mutation by incorporation of miscoding ribonucleoside analogs into viral RNA
KR20010041533A (ko) 1998-03-03 2001-05-25 한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느 (2ｅ)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산ｎ-메틸-ｎ-((1ｒ)-1-(ｎ-메틸-ｎ-((1ｒ)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드의신규한 염 형태
US6312662B1 (en) 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
US6475985B1 (en) 1998-03-27 2002-11-05 Regents Of The University Of Minnesota Nucleosides with antiviral and anticancer activity
ES2291043T3 (es) 1998-10-16 2008-02-16 MERCK SHARP &amp; DOHME LIMITED Derivados de pirazolotriazina como ligandos para receptores de gaba.
DE19912636A1 (de) 1999-03-20 2000-09-21 Aventis Cropscience Gmbh Bicyclische Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbizide und pharmazeutische Mittel
AU7490600A (en) 1999-09-15 2001-04-17 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Inhibiting t-cell proliferation
CA2389745C (en) 1999-11-04 2010-03-23 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
PL364995A1 (en) 2000-02-18 2004-12-27 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flavivirus
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
CN1315862C (zh) 2000-05-26 2007-05-16 艾登尼科斯（开曼）有限公司 处理黄病毒和瘟病毒的方法和组合物
AP1466A (en) 2000-07-21 2005-09-22 Gilead Sciences Inc Prodrugs of phosphonate nucleotide analogues and methods for selecting and making same.
US20030008841A1 (en) 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
CN1646141B (zh) 2000-10-18 2014-06-25 吉利德制药有限责任公司 用于治疗病毒感染和异常细胞增殖的修饰核苷类化合物
EP1707571B1 (en) 2001-01-22 2011-09-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
DE10145223A1 (de) 2001-09-13 2003-04-03 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von meso-Zeaxanthin
JP2003095991A (ja) * 2001-09-27 2003-04-03 Mitsubishi Rayon Co Ltd 光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の製造法
WO2003026675A1 (en) 2001-09-28 2003-04-03 Idenix (Cayman) Limited Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses using 4'-modified nucleoside
AT410792B (de) 2001-12-28 2003-07-25 Dsm Fine Chem Austria Gmbh Verfahren zur herstellung von geschützten, enantiomeren-angereicherten cyanhydrinen durch in-situ-derivatisierung
WO2003073989A2 (en) 2002-02-28 2003-09-12 Biota, Inc. Nucleoside 5'-monophosphate mimics and their prodrugs
WO2003072757A2 (en) 2002-02-28 2003-09-04 Biota, Inc. Nucleotide mimics and their prodrugs
US20040138170A1 (en) 2002-03-06 2004-07-15 Montgomery John A. Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases
GB0210124D0 (en) 2002-05-02 2002-06-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0210127D0 (en) 2002-05-02 2002-06-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU2003232071A1 (en) 2002-05-06 2003-11-17 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection
AU2003233667A1 (en) 2002-05-23 2003-12-12 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Enhancing the efficacy of reverse transcriptase and dna polymerase inhibitors (nucleoside analogs) using pnp inhibitors and/or 2'-deoxyguanosine and/or prodrug thereof
EP1576138B1 (en) 2002-11-15 2017-02-01 Idenix Pharmaceuticals LLC. 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and flaviviridae mutation
WO2004096286A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
RU2006105640A (ru) 2003-07-25 2007-09-10 Айденикс (Кайман) Лимитед (Ky) Аналоги пуриновых нуклеозидов для лечения flaviviridae, включая гепатит с
CA2537114C (en) 2003-08-27 2012-10-02 Biota, Inc. Tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents
CA2568379A1 (en) 2004-06-15 2005-12-29 Merck & Co., Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US7560434B2 (en) 2004-06-22 2009-07-14 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. AZA nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
NZ554442A (en) 2004-09-14 2011-05-27 Pharmasset Inc Preparation of 2'fluoro-2'-alkyl-substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
AU2005317081A1 (en) 2004-10-21 2006-06-22 Merck & Co., Inc. Fluorinated pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleosides for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
CN101043893A (zh) 2004-10-21 2007-09-26 默克公司 治疗RNA－依赖性RNA病毒感染的氟化吡咯并[2,3－d]嘧啶核苷
CA2585079A1 (en) 2004-10-29 2006-05-11 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic furopyrimidines and thienopyrimidines
AU2006222563A1 (en) 2005-03-08 2006-09-14 Biota Scientific Management Pty Ltd. Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
CA2602533A1 (en) 2005-03-29 2006-10-05 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Use of c-nucleoside analogs for treatment of hepatitis c related viral infections
WO2006116557A1 (en) 2005-04-25 2006-11-02 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
WO2006121820A1 (en) 2005-05-05 2006-11-16 Valeant Research & Development Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection
WO2007027248A2 (en) 2005-05-16 2007-03-08 Valeant Research & Development 3', 5' - cyclic nucleoside analogues for treatment of hcv
WO2007038859A1 (en) 2005-10-03 2007-04-12 University Health Network Odcase inhibitors for the treatment of malaria
US8431695B2 (en) 2005-11-02 2013-04-30 Bayer Intellectual Property Gmbh Pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ylamines IGF-1R kinase inhibitors for the treatment of cancer and other hyperproliferative diseases
BRPI0619146A2 (pt) 2005-12-02 2011-09-13 Bayer Pharmaceuticals Corp derivados de 4-amino-pirroltriazina substituìda úteis no tratamento de disordens e doenças hiperproliferativas associadas com angiogênesis
PE20070855A1 (es) 2005-12-02 2007-10-14 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de 4-amino-pirrolotriazina sustituida como inhibidores de quinasas
WO2007065289A2 (en) 2005-12-09 2007-06-14 Basilea Pharmaceutica Ag 4-oxo-(iso)tretinoin for the topical treatment of severe dermatological disorders
WO2007097991A2 (en) 2006-02-16 2007-08-30 Pharmasset, Inc. Methods and kits for dosing of antiviral agents
CL2007001427A1 (es) 2006-05-22 2008-05-16 Novartis Ag Sal de maleato de 5-amino-3-(2',3'-di-o-acetil-beta-d-ribofuranosil)-3h-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de una infeccion po
US7842672B2 (en) 2006-07-07 2010-11-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate inhibitors of HCV
WO2008033466A2 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Combinatorx (Singapore) Pre. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
EP2120565B1 (en) 2006-12-20 2012-11-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside cyclic phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US20080261913A1 (en) 2006-12-28 2008-10-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders
EP2124555B1 (en) 2007-01-05 2015-07-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
PT2114980E (pt) 2007-01-12 2012-09-25 Biocryst Pharm Inc Análogos de nucleósidos anti-virais
JP2010522241A (ja) 2007-03-21 2010-07-01 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患または炎症性疾患として有用な縮合ヘテロ環化合物
AU2008251555B2 (en) 2007-05-10 2012-08-30 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydrofuro [3 4-D] dioxolane compounds for use in the treatment of viral infections and cancer
CN100532388C (zh) 2007-07-16 2009-08-26 郑州大学 2’-氟-4’-取代-核苷类似物、其制备方法及应用
TW200942243A (en) 2008-03-05 2009-10-16 Biocryst Pharm Inc Antiviral therapeutic agents
US8227431B2 (en) 2008-03-17 2012-07-24 Hetero Drugs Limited Nucleoside derivatives
US7863291B2 (en) 2008-04-23 2011-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
WO2010036407A2 (en) 2008-05-15 2010-04-01 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Antiviral nucleoside analogs
WO2010002877A2 (en) 2008-07-03 2010-01-07 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
ES2628842T3 (es) 2009-02-10 2017-08-04 Gilead Sciences, Inc. Método para la preparación de tieno[3,4-d]pirimidin-7-il ribósidos
AR075584A1 (es) 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
KR101763672B1 (ko) 2009-03-24 2017-08-01 바이오크리스트파마슈티컬즈,인코포레이티드 7―［（3ｒ,4ｒ）―3―하이드록시―4―하이드록시메틸―피롤리딘―1―일메틸］―3,5―디하이드로―피롤로［3,2―ｄ］피리미딘―4―온의 유용한 약학적 염
CA2773772C (en) 2009-09-21 2018-06-26 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US7973013B2 (en) 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
US8455451B2 (en) 2009-09-21 2013-06-04 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
ME01528B (me) 2009-09-21 2014-04-20 Gilead Sciences Inc POSTUPCI l INTERMEDIJERI ZA PROIZVODNJU 1'-CIJANOKARBANUKLEOZIDIH ANALOGA
SG184323A1 (en) 2010-03-31 2012-11-29 Gilead Pharmasett Llc Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives
TW201201815A (en) 2010-05-28 2012-01-16 Gilead Sciences Inc 1'-substituted-carba-nucleoside prodrugs for antiviral treatment
JP5937073B2 (ja) 2010-07-19 2016-06-22 ギリード・サイエンシズ・インコーポレーテッド ジアステレオマーとして純粋なホスホルアミデートプロドラッグの調製方法
MX2013000744A (es) 2010-07-22 2013-03-07 Gilead Sciences Inc Metodos y compuestos para tratar infecciones virales por paramyxoviridae.
TW201305185A (zh) 2010-09-13 2013-02-01 Gilead Sciences Inc 用於抗病毒治療之２’－氟取代之碳－核苷類似物
JP2013538230A (ja) 2010-09-20 2013-10-10 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ウイルス治療用の２’−フルオロ置換カルバヌクレオシド類似体
ES2657687T3 (es) 2010-10-15 2018-03-06 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Derivados de pirrolopirimidina para uso en el tratamiento de infecciones virales

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008121634A2 (en) * 2007-03-30 2008-10-09 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
WO2009132123A1 (en) * 2008-04-23 2009-10-29 Gilead Sciences, Inc. Carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
WO2010135569A1 (en) * 2009-05-20 2010-11-25 Pharmasset, Inc. N- [ (2 ' r) -2 ' -deoxy-2 ' -fluoro-2 ' -methyl-p-phenyl-5 ' -uridylyl] -l-alanine 1-methylethyl ester and process for its production
WO2011123672A1 (en) * 2010-03-31 2011-10-06 Pharmasset, Inc. Purine nucleoside phosphoramidate

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
H. M. ALI ; M. K. ALI: "Quantitative structure-activity relationships (QSAR) of two series of O-aryl or N-aryl O-ethyl phosphoramidate and phosphorodiamidate fungicides incorporating amino acid ethyl esters", BULLETIN OF ENVIRONMENTAL CONTAMINATION AND TOXICOLOGY, SPRINGER-VERLAG, NE, vol. 65, no. 4, 1 October 2000 (2000-10-01), Ne, pages 415 - 420, XP019698851, ISSN: 1432-0800 *

Also Published As

Publication number Publication date
EA201390133A1 (ru) 2013-07-30
KR20200052384A (ko) 2020-05-14
PE20130807A1 (es) 2013-07-27
CO6680607A2 (es) 2013-05-31
CA2804375C (en) 2018-08-21
KR20190077606A (ko) 2019-07-03
AP2013006665A0 (en) 2013-01-31
IL246704A (en) 2017-05-29
ES2524398T3 (es) 2014-12-09
NZ606141A (en) 2015-03-27
CA2804375A1 (en) 2012-01-26
US9090642B2 (en) 2015-07-28
KR102108864B1 (ko) 2020-05-12
CL2013000076A1 (es) 2013-11-08
WO2012012465A1 (en) 2012-01-26
IL224045A (en) 2016-07-31
EP2596004A1 (en) 2013-05-29
AU2011282241B2 (en) 2015-07-30
KR20130130690A (ko) 2013-12-02
CN103052646A (zh) 2013-04-17
US20130281686A1 (en) 2013-10-24
US20160016980A1 (en) 2016-01-21
MX2013000656A (es) 2013-04-03
MA34471B1 (fr) 2013-08-01
EP2805960A1 (en) 2014-11-26
ZA201300135B (en) 2013-09-25
KR101995598B1 (ko) 2019-07-02
EP2596004B1 (en) 2014-09-10
ECSP13012451A (es) 2013-05-31
JP2013537527A (ja) 2013-10-03
SG186831A1 (en) 2013-02-28
PT2596004E (pt) 2014-11-28
AU2011282241A1 (en) 2013-01-31
JP5937073B2 (ja) 2016-06-22
US9487544B2 (en) 2016-11-08
BR112013001267A2 (pt) 2016-05-17
CR20130063A (es) 2013-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025311B1 (ru) Способы получения диастереомерно чистых фосфорамидатных пролекарств
ES2628842T3 (es) Método para la preparación de tieno[3,4-d]pirimidin-7-il ribósidos
US10118941B2 (en) Methods for the preparation of diastereomerically pure phosphoramidate prodrugs
ES2428725T3 (es) Procedimientos e intermedios para la preparación de análogos de carbanucleósido 1&#39;-sustituidos
EP3212175A1 (en) Methods for the preparation of ribosides
US8119800B2 (en) Processes for preparing HIV reverse transcriptase inhibitors
Bhushan et al. Synthesis of conformationally restricted 2′, 3′-exo-Methylene carbocyclic nucleosides built on a bicyclo [3.1. 0] hexane template
US8604193B2 (en) Processes for preparing HIV reverse transcriptase inhibitors
OA16292A (en) Methods for the preparation of diasteromerically pure phosphoramidate prodrugs.
SE1451080A1 (sv) Medivir AB, Box 1086, 141 22 Huddinge, SE

Legal Events

Date Code Title Description
TK4A Corrections in published eurasian patents