JP2013537527A - ジアステレオマーとして純粋なホスホルアミデートプロドラッグの調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
R1、R2、R7、R22、R23又はR24はそれぞれ独立してH、OR11、NR11R12、C(O)NR11R12、−OC(O)NR11R12、C(O)OR11、OC(O)OR11、S(O)nRa、S(O)2NR11R12、N3、CN、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル若しくはアリール(C1−C8)アルキルであり;
又は隣接する炭素原子上のR1、R2、R7、R22、R23又はR24の任意の2つは一緒になって−O(CO)O−若しくは−O(CR11R12)O−であり、又はそれらが連結する環炭素原子と一緒になって二重結合を形成し;
各塩基は独立して、炭素原子又は窒素原子を介してフラノース環に連結する天然に存在する又は修飾されたプリン塩基又はピリミジン塩基であり;
各nは独立して0、1又は2であり;
Ra、R4又はR6はそれぞれ独立して(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり;
Rc又はRdはそれぞれ独立して、Rc及びRdが同一ではないという条件で、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり;
R5はそれぞれ独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり;
R11又はR12はそれぞれ独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−C(=O)(C1−C8)アルキル、−S(O)n(C1−C8)アルキルであり、又はR11及びR12は、それらが双方共結合する窒素と一緒になって3〜7員環の複素環を形成し、その際、前記複素環の炭素原子1つは任意で−O−、−S(O)n−若しくは−NRa−によって置換することができ;
その際、Rc、Rd、R1、R2、R22、R23、R24、R4、R5、R6、R7、R11又はR12のそれぞれの(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル,(C4-C8)カルボシクリルアルキル,アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、それぞれ独立して任意で、1以上のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2、NH(Ra)、NH2、NO2、C(O)N(Ra)2、C(O)NH(Ra)、C(O)NH2、OC(O)N(Ra)2、OC(O)NH(Ra)、OC(O)NH2、C(O)ORa、OC(O)ORa、C(O)Ra、OC(O)Ra、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、S(O)2NH(Ra)、S(O)2NH2、ORa又はRaによって置換され;
前記方法は、
(a)式II:
(b)式IIの化合物を式IIIa:
(c)式IIの化合物を式IIIb:
式中、Arはそれぞれ、(C6-C20)アリール又はヘテロアリールであり、ArはR4とは異なるという条件で、前記(C6-C20)アリール又はヘテロアリールは、1以上のハロゲン、NO2又は(C1−C8)によって置換され、任意で1以上のCN、N3、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、OC(O)N(Ra)2、C(O)ORa、OC(O)ORa、C(O)Ra、OC(O)Ra、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、ORa又はRaによって置換される。別の態様では、塩基はウラシルではない。別の態様では、塩基はシトシンではない。
式中、
X1はそれぞれ独立してN又はCR10であり;
X2はそれぞれ独立してNR11、O又はS(O)nであり;
R8はそれぞれ独立してハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、−CH(=NR11)、−CH=NNHR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11)2、−C(=O)NR11R12、−C(=S)NR11R12、−C(=O)OR11、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)へテロシクリル、ヘテロアリール、−C(=O)(C1−C8)アルキル、−S(O)n(C1−C8)アルキル、アリール(C1−C8)アルキル、OR11又はSR11であり;
nはそれぞれ独立して0、1又は2であり;
R9又はR10はそれぞれ独立してH、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、−CH(=NR11)、−CH=NHNR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11)2、−C(=O)NR11R12、−C(=S)NR11R12、−C(=O)OR11、R11、OR11又はSR11であり;
R11又はR12はそれぞれ独立してH、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−C(=O)(C1−C8)アルキル、−S(O)n(C1−C8)アルキルであり、又はR11及びR12はそれらが双方共連結する窒素と一緒になって3〜7員環の複素環を形成し、その際、前記複素環の炭素原子のいずれか1つが任意で−O−、−S(O)n−又は−NRa−によって置換され;
式中、各Rc、Rd、R1、R2、R22、R23、R24、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11又はR12の(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールはそれぞれ独立して1以上のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2、NH(Ra)、NH2、NO2、C(O)N(Ra)2、C(O)NH(Ra)、C(O)NH2、OC(O)N(Ra)2、OC(O)NH(Ra)、OC(O)NH2、C(O)ORa、OC(O)ORa、C(O)Ra、OC(O)Ra、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、S(O)2NH(Ra)、S(O)2NH2、ORa又はRaによって任意で置換される。別の態様では、塩基はウラシルではない。別の態様では、塩基はシトシンではない。
X1はそれぞれ独立してN又はCR10であり;
X2はそれぞれ独立してNR11、O又はS(O)nであり;
R8はそれぞれ独立してハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、−CH(=NR11)、−CH=NNHR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11)2、−C(=O)NR11R12、−C(=S)NR11R12、−C(=O)OR11、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−C(=O)(C1−C8)アルキル、−S(O)n(C1−C8)アルキル、アリール(C1−C8)アルキル、OR11又はSR11であり;
nはそれぞれ独立して0、1又は2であり;
R9又はR10はそれぞれ独立してH、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、−CH(=NR11)、−CH=NHNR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11)2、−C(=O)NR11R12、−C(=S)NR11R12、−C(=O)OR11、R11、OR11又はSR11であり;
R11又はR12はそれぞれ独立してH、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−C(=O)(C1−C8)アルキル、−S(O)n(C1−C8)アルキルであり、又はR11及びR12はそれらが双方共連結する窒素と一緒になって3〜7員環の複素環を形成し、その際、前記複素環の炭素原子のいずれか1つが任意で−O−、−S(O)n−又は−NRa−によって置換され;
式中、各Rc、Rd、R1、R2、R22、R23、R24、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11又はR12の(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールはそれぞれ独立して1以上のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2、NH(Ra)、NH2、NO2、C(O)N(Ra)2、C(O)NH(Ra)、C(O)NH2、OC(O)N(Ra)2、OC(O)NH(Ra)、OC(O)NH2、C(O)ORa、OC(O)ORa、C(O)Ra、OC(O)Ra、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、S(O)2NH(Ra)、S(O)2NH2、ORa又はRaによって任意で置換される。別の態様では、塩基はウラシルではない。別の態様では、塩基はシトシンではない。
X1はそれぞれ独立してN又はCR10であり;
X2はそれぞれ独立してNR11、O又はS(O)nであり;
R8はそれぞれ独立してハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、−CH(=NR11)、−CH=NNHR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11)2、−C(=O)NR11R12、−C(=S)NR11R12、−C(=O)OR11、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−C(=O)(C1−C8)アルキル、−S(O)n(C1−C8)アルキル、アリール(C1−C8)アルキル、OR11又はSR11であり;
nはそれぞれ独立して0、1又は2であり;
R9又はR10はそれぞれ独立してH、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、−CH(=NR11)、−CH=NHNR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11)2、−C(=O)NR11R12、−C(=S)NR11R12、−C(=O)OR11、R11、OR11又はSR11であり;
R11又はR12はそれぞれ独立してH、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−C(=O)(C1−C8)アルキル、−S(O)n(C1−C8)アルキルであり、又はR11及びR12はそれらが双方共連結する窒素と一緒になって3〜7員環の複素環を形成し、その際、前記複素環の炭素原子のいずれか1つが任意で−O−、−S(O)n−又は−NRa−によって置換され;
式中、各Rc、Rd、R1、R2、R22、R23、R24、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11又はR12の(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールはそれぞれ独立して1以上のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2、NH(Ra)、NH2、NO2、C(O)N(Ra)2、C(O)NH(Ra)、C(O)NH2、OC(O)N(Ra)2、OC(O)NH(Ra)、OC(O)NH2、C(O)ORa、OC(O)ORa、C(O)Ra、OC(O)Ra、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、S(O)2NH(Ra)、S(O)2NH2、ORa又はRaによって任意で置換される。別の態様では、塩基はウラシルではない。別の態様では、塩基はシトシンではない。
X1はそれぞれ独立してN又はCR10であり;
X2はそれぞれ独立してNR11、O又はS(O)nであり;
R8はそれぞれ独立してハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、−CH(=NR11)、−CH=NNHR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11)2、−C(=O)NR11R12、−C(=S)NR11R12、−C(=O)OR11、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−C(=O)(C1−C8)アルキル、−S(O)n(C1−C8)アルキル、アリール(C1−C8)アルキル、OR11又はSR11であり;
nはそれぞれ独立して0、1又は2であり;
R9又はR10はそれぞれ独立してH、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、−CH(=NR11)、−CH=NHNR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11)2、−C(=O)NR11R12、−C(=S)NR11R12、−C(=O)OR11、R11、OR11又はSR11であり;
R11又はR12はそれぞれ独立してH、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−C(=O)(C1−C8)アルキル、−S(O)n(C1−C8)アルキルであり、又はR11及びR12はそれらが双方共連結する窒素と一緒になって3〜7員環の複素環を形成し、その際、前記複素環の炭素原子のいずれか1つが任意で−O−、−S(O)n−又は−NRa−によって置換され;
式中、各Rc、Rd、R1、R2、R22、R23、R24、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11又はR12の(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールはそれぞれ独立して1以上のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2、NH(Ra)、NH2、NO2、C(O)N(Ra)2、C(O)NH(Ra)、C(O)NH2、OC(O)N(Ra)2、OC(O)NH(Ra)、OC(O)NH2、C(O)ORa、OC(O)ORa、C(O)Ra、OC(O)Ra、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、S(O)2NH(Ra)、S(O)2NH2、ORa又はRaによって任意で置換される。別の態様では、塩基はウラシルではない。別の態様では、塩基はシトシンではない。
R1はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、任意で置換された(C1-C8)アルキル、任意で置換された(C2-C8)アルケニル又は任意で置換された(C2-C8)アルキニルであり;
R2はそれぞれ独立して、ハロゲン又はOR11であり;
R5はそれぞれHであり;
R22はそれぞれOR11であり、
残りの変数は式Ia又はIb又はII又はIIIa又はIIIbに関して定義される。
Ra、R4又はR6はそれぞれ独立して(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり;
Rc又はRdはそれぞれ独立してRc及びRdが同一ではないという条件で、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり;
R5はそれぞれ独立してH、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり;
その際、Rc、Rd、R4、R5又はR6の(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、それぞれ独立して任意で1以上のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2、NH(Ra)、NH2、C(O)N(Ra)2、C(O)NH(Ra)、C(O)NH2、OC(O)N(Ra)2、OC(O)NH(Ra)、OC(O)NH2、C(O)ORa、OC(O)ORa、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、S(O)2NH(Ra)、S(O)2NH2、ORa又はRaによって置換され;
Arはそれぞれ(C6-C20)アリール又はヘテロアリールであり、前記(C6-C20)アリール又はヘテロアリールは、1以上のハロゲン、NO2又は(C1−C8)ハロアルキルで置換され、任意で、ArがR4とは異なるという条件にて1以上のCN、N3、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、OC(O)N(Ra)2、C(O)ORa、OC(O)ORa、C(O)Ra、OC(O)Ra、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、ORa又はRaによって置換され;
前記方法は、
(d)式VIII
(e)好適な溶媒から式VIIIの化合物を結晶化し、それによって式IIIa又は式IIIbの純粋なジアステレオマーを形成することを含む。
Ra、R4又はR6はそれぞれ独立して(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり;
Rc又はRdはそれぞれ独立してRc及びRdが同一ではないという条件で、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり;
R5はそれぞれ独立してH、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり;
その際、Rc、Rd、R4、R5又はR6の(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、それぞれ独立して任意で1以上のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2、NH(Ra)、NH2、C(O)N(Ra)2、C(O)NH(Ra)、C(O)NH2、OC(O)N(Ra)2、OC(O)NH(Ra)、OC(O)NH2、C(O)ORa、OC(O)ORa、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、S(O)2NH(Ra)、S(O)2NH2、ORa又はRaによって置換され;
Arはそれぞれ(C6-C20)アリール又はヘテロアリールであり、前記(C6-C20)アリール又はヘテロアリールは、1以上のハロゲン、NO2又は(C1−C8)ハロアルキルで置換され、任意で、ArがR4とは異なるという条件にて1以上のCN、N3、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、OC(O)N(Ra)2、C(O)ORa、OC(O)ORa、C(O)Ra、OC(O)Ra、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、ORa又はRaによって置換される。
Ra、R4又はR6はそれぞれ独立して(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり;
Rc又はRdはそれぞれ独立してRc及びRdが同一ではないという条件で、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり;
R5はそれぞれ独立してH、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり;
その際、Rc、Rd、R4、R5又はR6の(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、それぞれ独立して任意で1以上のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2、NH(Ra)、NH2、C(O)N(Ra)2、C(O)NH(Ra)、C(O)NH2、OC(O)N(Ra)2、OC(O)NH(Ra)、OC(O)NH2、C(O)ORa、OC(O)ORa、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、S(O)2NH(Ra)、S(O)2NH2、ORa又はRaによって置換され;及び
Arはそれぞれ(C6-C20)アリール又はヘテロアリールであり、前記(C6-C20)アリール又はヘテロアリールは、1以上のハロゲン、NO2又は(C1−C8)ハロアルキルで置換され、任意で、ArがR4とは異なるという条件にて1以上のCN、N3、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、OC(O)N(Ra)2、C(O)ORa、OC(O)ORa、C(O)Ra、OC(O)Ra、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、ORa又はRaによって置換され;
前記方法は、
(f)式IX又はその塩のキラルに純粋なアミノ酸エステルを提供することと
(g)塩基の存在下で式IXの化合物を式Xの化合物で処理すること
(h)得られた混合物をArOHで処理し、それによって式VIIIの化合物を形成することを含む。
R1はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、任意で置換された(C1-C8)アルキル、任意で置換された(C2-C8)アルケニル又は任意で置換された(C2-C8)アルキニルであり;
R2はそれぞれ独立して、ハロゲン又はOR11であり;
R5はそれぞれHであり;
R22はそれぞれOR11であり、
残りの変数は式Ia又はIb又はII又はIIIa又はIIIbに関して定義される。
R1はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、任意で置換された(C1-C8)アルキル、任意で置換された(C2-C8)アルケニル又は任意で置換された(C2-C8)アルキニルであり;
R2はそれぞれ独立して、ハロゲン又はOR11であり;
R5はそれぞれHであり;
R22はそれぞれOR11であり、及び
残りの変数は式Ia又はIb又はII又はIIIa又はIIIbに関して定義される。
定義
商標名が本明細書で使用される場合、出願者らは、商標名製品及び商標名製品の薬学上活性のある成分を無関係に含めることを意図する。
実施例
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ7.3(m,15H),4.5−4.9(m,7H),4.37(m,1H),3.87(d,1H),3.56(m,2H),3.52(s,3H),1.40(s,3H)
化合物2
2aについての代替手順
化合物5
化合物Cの2つのジアステレオマーの分離
カラム:キラルパックIC、2×25cm
溶媒系:70%ヘプタン及び30%イソプロパノール(IPA)
流速:6mL/分
試行当たりの負荷体積:1.0mL
負荷試料の濃度:70%へパンと30%IPAにおける150mg/mL
(S)−化合物C:保持時間43分:31P−NMR(161.9MHz,CDCl3):δ−2.99(s)
(R)−化合物C:保持時間62分:31P−NMR(161.9MHz,CDCl3):δ−3.02(s).
化合物Cをジエチルエーテル(約10mL/グラム)に溶解した。次いで、撹拌しながら溶液が濁るまでヘキサンを添加した。種晶(約10mg/化合物Cのグラム)を加えて結晶化を促進した。得られた懸濁液を穏やかに16時間撹拌し、約0℃に冷却し、さらに2時間撹拌し、濾過して結晶性物質を回収した(結晶性物質の回収収率35%−35%)。結晶性物質は約95%の(S)−化合物Cと約5%の(R)化合物Cを含有する。再結晶化によってジアステレオマーとして99%純粋な(S)−異性体を得た。
化合物(S)−6
化合物(S)−8
Claims (36)
- 式Ia又はIb
式中、
R1、R2、R7、R22、R23又はR24はそれぞれ独立してH、OR11、NR11R12、C(O)NR11R12、−OC(O)NR11R12、C(O)OR11、OC(O)OR11、S(O)nRa、S(O)2NR11R12、N3、CN、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル若しくはアリール(C1−C8)アルキルであり;
又は隣接する炭素原子上のR1、R2、R7、R22、R23又はR24の任意の2つは一緒になって−O(CO)O−若しくは−O(CR11R12)O−であり、又はそれらが連結する環炭素原子と一緒になって二重結合を形成し;
各塩基は、塩基がウラシルではないという条件で、独立して、炭素原子又は窒素原子を介してフラノース環に連結する天然に存在する又は修飾されたプリン塩基又はピリミジン塩基であり;
各nは独立して0、1又は2であり;
Ra、R4又はR6はそれぞれ独立して(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり;
Rc又はRdはそれぞれ独立して、Rc及びRdが同一ではないという条件で、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり;
R5はそれぞれ独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり;
R11又はR12はそれぞれ独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−C(=O)(C1−C8)アルキル、−S(O)n(C1−C8)アルキルであり、又はR11及びR12は、それらが双方共結合する窒素と一緒になって3〜7員環の複素環を形成し、その際、前記複素環の炭素原子1つは任意で−O−、−S(O)n−若しくは−NRa−によって置換することができ;
その際、Rc、Rd、R1、R2、R22、R23、R24、R4、R5、R6、R7、R11又はR12のそれぞれの(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル,(C4-C8)カルボシクリルアルキル,アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、それぞれ独立して任意で、1以上のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2、NH(Ra)、NH2、NO2、C(O)N(Ra)2、C(O)NH(Ra)、C(O)NH2、OC(O)N(Ra)2、OC(O)NH(Ra)、OC(O)NH2、C(O)ORa、OC(O)ORa、C(O)Ra、OC(O)Ra、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、S(O)2NH(Ra)、S(O)2NH2、ORa又はRaによって置換され;
前記方法は、
(a)式II:
(b)式IIの化合物を式IIIa:
(c)式IIの化合物を式IIIb:
式中、Arは(C6-C20)アリール又はヘテロアリールであり、前記(C6-C20)アリール又はヘテロアリールは、1以上のハロゲン、NO2又は(C1−C8)ハロアルキルによって置換され、ArはA4とは異なるという条件で、任意で1以上のCN、N3、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、OC(O)N(Ra)2、C(O)ORa、OC(O)ORa、C(O)Ra、OC(O)Ra、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、ORa又はRaによって置換される方法。 - 塩基がウラシルではないという条件で、塩基が以下
式中、
X1はそれぞれ独立してN又はCR10であり;
X2はそれぞれ独立してNR11、O又はS(O)nであり;
R8はそれぞれ独立してハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、−CH(=NR11)、−CH=NNHR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11)2、−C(=O)NR11R12、−C(=S)NR11R12、−C(=O)OR11、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)へテロシクリル、ヘテロアリール、−C(=O)(C1−C8)アルキル、−S(O)n(C1−C8)アルキル、アリール(C1−C8)アルキル、OR11又はSR11であり;
nはそれぞれ独立して0、1又は2であり;
R9又はR10はそれぞれ独立してH、ハロゲン、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、−CH(=NR11)、−CH=NHNR11、−CH=N(OR11)、−CH(OR11)2、−C(=O)NR11R12、−C(=S)NR11R12、−C(=O)OR11、R11、OR11又はSR11であり;
R11又はR12はそれぞれ独立してH、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−C(=O)(C1−C8)アルキル、−S(O)n(C1−C8)アルキル、又はR11又はR12はそれらが双方共連結する窒素と一緒になって3〜7員環の複素環を形成し、その際、前記複素環の炭素原子のいずれか1つが任意で−O−、−S(O)n−又は−NRa−によって置換され;
式中、各Rc、Rd、R1、R2、R22、R23、R24、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11又はR12の(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールはそれぞれ独立して1以上のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2、NH(Ra)、NH2、NO2、C(O)N(Ra)2、C(O)NH(Ra)、C(O)NH2、OC(O)N(Ra)2、OC(O)NH(Ra)、OC(O)NH2、C(O)ORa、OC(O)ORa、C(O)Ra、OC(O)Ra、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、S(O)2NH(Ra)、S(O)2NH2、ORa又はRaによって任意で置換される、請求項1又は2に記載の方法。 - R1が、H、ハロゲン、任意で置換された(C1-C8)アルキル、任意で置換された(C2-C8)アルケニル又は任意で置換された(C2-C8)アルキニルである請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- R1が、H、CH3又はFである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- R5、R23及びR24がそれぞれHである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- Rc又はRdの一方がHであり、Rc又はRdの他方が任意で置換された(C1-C8)アルキルである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- R6が、任意で置換された(C1-C8)アルキルである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- R8が、NR11R12又はOR11である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- R9が、H又はNR11R12である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- R8又はR9がOR11又はNR11R12であり、そのとき、前記OR11又はNR11R12のR11及びR12がそれぞれHである、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- R8がNH2であり、R9がHである、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- R4が、任意で置換された(C6-C20)アリールである、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
- さらに、式IIIa又は式IIIb:
式中、
Ra、R4又はR6はそれぞれ独立して、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり;
Rc又はRdはそれぞれ独立してRc及びRdが同一ではないという条件で、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり;
R5はそれぞれ独立してH、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり;
その際、Rc、Rd、R4、R5又はR6の(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、それぞれ独立して任意で1以上のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2、NH(Ra)、NH2、C(O)N(Ra)2、C(O)NH(Ra)、C(O)NH2、OC(O)N(Ra)2、OC(O)NH(Ra)、OC(O)NH2、C(O)ORa、OC(O)ORa、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、S(O)2NH(Ra)、S(O)2NH2、ORa又はRaによって置換され;及び
Arはそれぞれ(C6-C20)アリール又はヘテロアリールであり、前記(C6-C20)アリール又はヘテロアリールは、1以上のハロゲン、NO2又は(C1−C8)ハロアルキルで置換され、任意で、ArがR4とは異なるという条件にて1以上のCN、N3、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、OC(O)N(Ra)2、C(O)ORa、OC(O)ORa、C(O)Ra、OC(O)Ra、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、ORa又はRaによって置換され;
前記方法が、
(d)式VIII
(e)好適な溶媒に式VIIIの化合物を溶解し、C5−C8炭化水素又はC5−C8環状炭化水素の添加によって結晶化を誘導し、それによって式IIIa又は式IIIbの純粋なジアステレオマーを形成することを含む、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。 - 式VIIIの化合物をエーテル溶媒に溶解し、C5−C8炭化水素の添加によって結晶化を誘導する、請求項18に記載の方法。
- 式VIIIの化合物をジエチルエーテル又はメチルt−ブチルエーテルに溶解し、ヘキサンの添加によって結晶化を誘導する、請求項18又は19に記載の方法。
- 式VIIIの化合物をジエチルエーテルに溶解し、ヘキサンの添加によって結晶化を誘導する、請求項18〜20のいずれか1項に記載の方法。
- さらに、式VIII
式中、
Ra、R4又はR6はそれぞれ独立して(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり;
Rc又はRdはそれぞれ独立してRc及びRdが同一ではないという条件で、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり;
R5はそれぞれ独立してH、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり;
その際、Rc、Rd、R4、R5又はR6の(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、それぞれ独立して任意で1以上のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2、NH(Ra)、NH2、C(O)N(Ra)2、C(O)NH(Ra)、C(O)NH2、OC(O)N(Ra)2、OC(O)NH(Ra)、OC(O)NH2、C(O)ORa、OC(O)ORa、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、S(O)2NH(Ra)、S(O)2NH2、ORa又はRaによって置換され;及び
Arはそれぞれ(C6-C20)アリール又はヘテロアリールであり、前記(C6-C20)アリール又はヘテロアリールは、1以上のハロゲン、NO2又は(C1−C8)ハロアルキルで置換され、任意で、ArがR4とは異なるという条件にて1以上のCN、N3、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、OC(O)N(Ra)2、C(O)ORa、OC(O)ORa、C(O)Ra、OC(O)Ra、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、ORa又はRaによって置換され;
前記方法が、
(f)式IX又はその塩のキラルに純粋なアミノ酸エステルを提供することと
(h)得られた混合物をArOHで処理し、それによって式VIIIの化合物を形成することを含む、請求項18〜21のいずれか1項に記載の方法。 - 式IIIa又は式IIIb
式中、
Ra、R4又はR6はそれぞれ独立して(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり;
Rc又はRdはそれぞれ独立してRc及びRdが同一ではないという条件で、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり;
R5はそれぞれ独立してH、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり;
その際、Rc、Rd、R4、R5又はR6の(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、それぞれ独立して任意で1以上のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2、NH(Ra)、NH2、C(O)N(Ra)2、C(O)NH(Ra)、C(O)NH2、OC(O)N(Ra)2、OC(O)NH(Ra)、OC(O)NH2、C(O)ORa、OC(O)ORa、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、S(O)2NH(Ra)、S(O)2NH2、ORa又はRaによって置換され;
Arはそれぞれ(C6-C20)アリール又はヘテロアリールであり、前記(C6-C20)アリール又はヘテロアリールは、1以上のハロゲン、NO2又は(C1−C8)ハロアルキルで置換され、任意で、ArがR4とは異なるという条件にて1以上のCN、N3、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、OC(O)N(Ra)2、C(O)ORa、OC(O)ORa、C(O)Ra、OC(O)Ra、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、ORa又はRaによって置換され;
前記方法が、
(d)式VIII
(e)好適な溶媒に式VIIIの化合物を溶解し、C5−C8炭化水素又はC5−C8環状炭化水素の添加によって結晶化を誘導し、それによって式IIIa又は式IIIbの純粋なジアステレオマーを形成することを含む方法。 - 式VIIIの化合物をエーテル溶媒に溶解し、C5−C8炭化水素の添加によって結晶化を誘導する、請求項23に記載の方法。
- 式VIIIの化合物をジエチルエーテル又はメチルt−ブチルエーテルに溶解し、ヘキサンの添加によって結晶化を誘導する、請求項23又は24に記載の方法。
- 式VIIIの化合物をジエチルエーテルに溶解し、ヘキサンの添加によって結晶化を誘導する、請求項23〜25のいずれか1項に記載の方法。
- さらに、式VIII
式中、
Ra、R4又はR6はそれぞれ独立して(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり;
Rc又はRdはそれぞれ独立してRc及びRdが同一ではないという条件で、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり;
R5はそれぞれ独立してH、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり;
その際、Rc、Rd、R4、R5又はR6の(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、それぞれ独立して任意で1以上のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2、NH(Ra)、NH2、C(O)N(Ra)2、C(O)NH(Ra)、C(O)NH2、OC(O)N(Ra)2、OC(O)NH(Ra)、OC(O)NH2、C(O)ORa、OC(O)ORa、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、S(O)2NH(Ra)、S(O)2NH2、ORa又はRaによって置換され;
Arはそれぞれ(C6-C20)アリール又はヘテロアリールであり、前記(C6-C20)アリール又はヘテロアリールは、1以上のハロゲン、NO2又は(C1−C8)ハロアルキルで置換され、任意で、ArがR4とは異なるという条件にて1以上のCN、N3、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、OC(O)N(Ra)2、C(O)ORa、OC(O)ORa、C(O)Ra、OC(O)Ra、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、ORa又はRaによって置換され;
前記方法が、
(f)式IX又はその塩のキラルに純粋なアミノ酸エステルを提供することと
(h)得られた混合物をArOHで処理し、それによって式VIIIの化合物を形成することを含む、請求項23〜26のいずれか1項に記載の方法。 - 式IIIa又は式IIIbの化合物が、
式中、
Ra、R4又はR6はそれぞれ独立して(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり;
Rc又はRdはそれぞれ独立してRc及びRdが同一ではないという条件で、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり;
R5はそれぞれ独立してH、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり;
その際、Rc、Rd、R4、R5又はR6の(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)カルボシクリル、(C4-C8)カルボシクリルアルキル、アリール(C1−C8)アルキル、ヘテロシクリル(C1−C8)アルキル、(C6-C20)アリール、(C2-C20)ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、それぞれ独立して任意で1以上のハロ、ヒドロキシ、CN、N3、N(Ra)2、NH(Ra)、NH2、C(O)N(Ra)2、C(O)NH(Ra)、C(O)NH2、OC(O)N(Ra)2、OC(O)NH(Ra)、OC(O)NH2、C(O)ORa、OC(O)ORa、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、S(O)2NH(Ra)、S(O)2NH2、ORa又はRaによって置換され;
Arはそれぞれ(C6-C20)アリール又はヘテロアリールであり、前記(C6-C20)アリール又はヘテロアリールは、1以上のハロゲン、NO2又は(C1−C8)ハロアルキルで置換され、任意で、ArがR4とは異なるという条件にて1以上のCN、N3、N(Ra)2、C(O)N(Ra)2、OC(O)N(Ra)2、C(O)ORa、OC(O)ORa、C(O)Ra、OC(O)Ra、S(O)nRa、S(O)2N(Ra)2、ORa又はRaによって置換される、請求項18〜27のいずれか1項に記載の方法。 - R5がHであり、Rc又はRdの一方がHである、請求項18〜28のいずれか1項に記載の方法。
- R6が、任意で置換された(C1-C8)アルキルであり、R4が、任意で置換された(C6-C20)アリールである、請求項18〜29のいずれか1項に記載の方法。
- R4が、任意で置換されたフェニルである、請求項18〜30のいずれか1項に記載の方法。
- Rc又はRdの一方がHであり、Rc又はRdの他方がCH3である、請求項18〜31のいずれか1項に記載の方法。
- Arが任意で置換されたパラ−ニトロフェニルである、請求項18〜32のいずれか1項に記載の方法。
- Rc及びRdに直接連結される炭素におけるキラリティがSである、請求項18〜33のいずれか1項に記載の方法。
- Rc及びRdに直接連結される炭素におけるキラリティがRである、請求項18〜34のいずれか1項に記載の方法。
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