KR20120138242A - 뉴클레오사이드 포스포르아미데이트 - Google Patents

뉴클레오사이드 포스포르아미데이트 Download PDF

Info

Publication number
KR20120138242A
KR20120138242A KR1020127028451A KR20127028451A KR20120138242A KR 20120138242 A KR20120138242 A KR 20120138242A KR 1020127028451 A KR1020127028451 A KR 1020127028451A KR 20127028451 A KR20127028451 A KR 20127028451A KR 20120138242 A KR20120138242 A KR 20120138242A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenoxy
isopropyl
propanoate
amino
phosphoryl
Prior art date
Application number
KR1020127028451A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101715981B1 (ko
Inventor
브루스 에스. 로쓰
마이클 조셉 소피아
가나파티 레디 파물라파티
수구나 라차콘다
하이-렌 쟝
병권 천
페이유안 왕
Original Assignee
길리어드 파마셋 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44354065&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20120138242(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US12/783,680 external-priority patent/US8642756B2/en
Application filed by 길리어드 파마셋 엘엘씨 filed Critical 길리어드 파마셋 엘엘씨
Publication of KR20120138242A publication Critical patent/KR20120138242A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101715981B1 publication Critical patent/KR101715981B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C07F9/2404—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/242—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of hydroxyaryl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C07F9/2454—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/2458—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of aliphatic amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/044—Pyrrole radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/052—Imidazole radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C07H19/207—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids the phosphoric or polyphosphoric acids being esterified by a further hydroxylic compound, e.g. flavine adenine dinucleotide or nicotinamide-adenine dinucleotide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/24—Heterocyclic radicals containing oxygen or sulfur as ring hetero atom

Abstract

바이러스 질환의 치료를 위한 물질로서 뉴클레오사이드 포스포르아미데이트 및 이들의 용도를 개시한다. 이들 화합물들은 RNA 의존성 RNA 바이러스 복제의 억제제이고, HCV NS5B 폴리머라제의 억제제로서, HCV 복제의 억제제로서 그리고 포유동물에서의 C형 간염 감염의 치료에 유용하다.

Description

뉴클레오사이드 포스포르아미데이트{NUCLEOSIDE PHOSPHORAMIDATES}
우선권
본 출원은 미국 특허 출원 번호 61/319,513 (2010년 3월 31일 출원), 미국 특허 출원 번호 61/319,548 (2010년 3월 31일 출원), 및 미국 특허 출원 번호 12/783,680(2010년 5월 20일 출원)을 우선권으로 청구하고, 이들의 요지는 그 전체가 참고로 통합되어 있다.
본 명세서는 바이러스 질환을 치료하기 위한 물질로서 뉴클레오사이드 포스포르아미데이트 및 이들의 용도를 개시한다. 이들 화합물들은 RNA 의존성 RNA 바이러스 복제의 억제제이고 HCV NS5B 폴리머라제의 억제제로서, HCV 복제의 억제제로서 및 포유동물에서의 C형 간염 감염의 치료에 유용하다.
C형 간염 바이러스 (HCV) 감염은 전세계 인구의 2-15%인 것으로 추정되는 상당한 수의 감염된 개체에서, 만성 간 질환, 예컨대 경화증 및 간세포암에 이르게 하는 주요 건강 문제이다. 미국질병통제센타에 따르면 미국에서만 4.5백만명의 사람이 감염된 것으로 추정된다. 세계 보건 기구에 따르면, 전세계적으로 감염된 개체는 2억명이 넘고, 적어도 3 내지 4백만명의 사람이 매년 감염된다. 일단 감염되면, 그 사람들의 약 20%는 바이러스를 제거하지만, 나머지는 HCV를 그들의 생존의 나머지에 숨길 수 있다. 만성적으로 감염된 개체의 10 내지 20 퍼센트는 궁극적으로 간 파괴 경화증 또는 암을 발현시킨다. 바이러스 질환은 오염된 혈액 및 혈액 생성물, 오염된 바늘, 또는 성적으로 또는 수직적으로, 감염된 모체 또는 담체 모체로부터 그의 자손으로 비경구로 옮겨진다. 재조합 인터페론-α 단독에 의해 또는 뉴클레오사이드 유사체 리바비린과 조합하여 면역치료로 한정되는 HCV 감염의 현재 치료는 제한적인 임상 이점이 있다. 더욱이, HCV에 대해 확립된 백신은 없다. 결과적으로, 만성 HCV 감염과 효과적으로 싸우는 개선된 치료제에 대한 긴급한 필요가 있다.
HCV 바이리온은 약 3,010 아미노산의 다중단백질을 인코딩하는 약 9600개의 염기의 단일 올리고리보뉴클레오티드 게놈 서열을 갖는 피막 양성 가닥 RNA 바이러스이다. HCV 유전자의 단백질 생성물은 구조적 단백질 C, E1, 및 E2, 및 비-구조적 단백질 NS2, NS3, NS4A 및 NS4B, 및 NS5A 및 NS5B로 이루어진다. 비구조적 (NS) 단백질은 바이러스 복제를 위한 촉매적 수법을 제공하는 것으로 믿는다. NS3 프로테아제는 다중단백질 사슬로부터 NS5B, RNA 의존성 RNA 폴리머라제를 방출한다. HCV NS5B 폴리머라제는 HCV의 복제 사이클에서 템플릿(template)으로서 쓰이는 단일가닥 바이러스 RNA로부터 이중가닥 RNA의 합성에 필요하다. 따라서, NS5B 폴리머라제는 HCV 복제 복합체에서 필수 성분인 것으로 생각된다 (K. Ishi, et a1, Hepatology, 1999, 29:1227-1235; V. Lohmann, et al., Virology, 1998, 249:108-118). HCV NS5B 폴리머라제의 억제는 이중가닥 HCV RNA의 형성을 방지하고, 따라서 HCV 특이적 항바이러스 치료의 개발에 대한 매력적인 접근을 구성한다.
HCV는 많은 공통적인 특징을 공유하는 다수 과(family)의 바이러스에 속한다.
플라비바이러스속 바이러스
바이러스의 플라비바이러스과(Flaviviridae family)는 적어도 3개의 뚜렷한 속을 포함한다: 소 및 돼지에서 질환을 야기하는 페스티바이러스; 질환, 예컨대 댕기열 및 황색열의 주요 원인인 플라비바이러스(Flavivirus); 및 유일한 멤버가 HCV인 헤파드나바이러스. 플라비바이러스 속은 혈청 관련성을 기초로 한 그룹으로 분리된 68개 초과 멤버를 포함한다 (Calisher et al., J. Gen. Viro1, 1993,70,37-43). 임상 증상은 변하고 열병, 뇌염 및 유행성 출혈열을 포함한다 (Fields Virology, Editors:Fields, B. N., Knipe, D. M., 및 Howley, P. M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, 1996, Chapter 31, 931-959). 인간 질환과 연관된 전세계적인 관심의 플라비바이러스는 뎅기 유행성 출혈열 바이러스 (DHF), 황색열 바이러스, 쇼크 증후군 및 일본뇌염 바이러스를 포함한다 (Halstead, S. B., Rev. Infect. Dis., 1984, 6, 251-264; Halstead, S. B., Science, 239:476-481, 1988; Monath, T. P., New Eng. J. Med, 1988, 319, 64 1-643).
페스티바이러스 속은 소 바이러스 설사 바이러스 (BVDV), 돼지열병(classical swine fever) 바이러스 (CSFV, 돼지 콜레라 바이러스로도 불림) 및 양의 보더(border) 질환 바이러스 (BDV)를 포함한다 (Moennig, V. et al. Adv. Vir. Res. 1992, 41, 53-98). 수입된 가축의 페스티바이러스 감염 (소, 돼지 및 양)은 전세계적으로 상당한 경제적 손실을 야기한다. BVDV는 소에서 점막 질환을 야기하고 가축 산업에 대해 경제적으로 상당히 중요하다 (Meyers, G. 및 Thie1, H.J., Advances in Virus Research, 1996, 47, 53-118; Moennig V., et a1, Adv. Vir. Res. 1992, 41, 53-98). 인간 페스티바이러스는 동물 페스티바이러스 만큼 광범위하게 특징적이지는 않았다. 그러나, 혈청 조사는 인간에서 상당한 페스티바이러스 노출을 나타낸다.
페스티바이러스 및 헤파드나바이러스는 플라비바이러스과(Flaviviridae family) 내의 밀접하게 관련된 바이러스 그룹이다. 이러한 과에서 다른 밀접하게 관련된 바이러스는 GB 바이러스 A, GB 바이러스 A 유사 병원체, GB 바이러스-B 및 GB 바이러스-C (G형 간염 바이러스, HGV로도 칭함)를 포함한다. 헤파시바이러스 그룹 (C형 간염 바이러스; HCV)는 수많은 밀접하게 관련된, 인간을 감염시키는 유전자형으로 구별가능한 바이러스로 이루어진다. 적어도 6개의 HCV 유전자형 및 50개 초과의 하위유형이 있다. 세포 배양에서 효율적으로 성장하는 헤파드나바이러스의 열등한 능력과 조합된 페스티바이러스 및 헤파드나바이러스 사이의 유사성으로 인해, 소 바이러스 설사 바이러스 (BVDV)는 HCV 바이러스를 연구하기 위해 대용물로서 종종 사용된다.
페스티바이러스 및 헤파드나바이러스의 유전 조직은 아주 유사하다. 이들 양성 가닥 RNA 바이러스는 바이러스 복제에 필요한 모든 바이러스 단백질을 인코딩하는 단일 큰 열린 해독틀 (ORF)을 갖는다. 이들 단백질은 세포 및 바이러스 인코딩된 프로테이나제에 의해 공- 및 후-번역으로 처리된 다중단백질로서 발현되어 성숙 바이러스 단백질를 얻는다. 바이러스 게놈 RNA의 복제에 책임있는 바이러스 단백질은 대략적으로 카복시 말단 내에 위치된다. ORF의 2/3은 비구조적 (NS) 단백질로 명명된다. 페스티바이러스 및 헤파드나바이러스에 대한 ORF의 비구조적 단백질부의 유전 조직 및 다중단백질 프로세싱은 아주 유사하다. 페스티바이러스 및 헤파드나바이러스 모두에 대해, 성숙 비구조적 (NS) 단백질은 비구조적 단백질 코딩 영역의 아미노 말단으로부터 ORF의 카복시 말단으로 순차적 순서로, p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, 및 NS5B로 이루어진다.
페스티바이러스 및 헤파드나바이러스의 NS 단백질은 특이 단백질 기능의 특징인 서열 도메인을 공유한다. 예를 들면, 그룹 모두에서 바이러스의 NS3 단백질은 세린 프로테이나제 및 헬리카제의 아미노산 서열 모티프 특징을 갖는다 (Gorbalenya et al., Nature, 1988, 333, 22; Bazan 및 Fletterick Virology, 1989, 171, 637-639; Gorbalenya et al., Nucleic Acid Res., 1989, 17, 3889-3897). 유사하게, 페스티바이러스 및 헤파드나바이러스의 NS5B 단백질은 RNA 지향된 RNA 폴리머라제의 모티프 특징을 갖는다 (Koonin, E.V. 및 Dolja, V.V., Crit . Rev. Biochem . Molec . Biol. 1993, 28, 375-430).
바이러스의 생활주기에서 페스티바이러스 및 헤파드나바이러스의 NS 단백질의 실제 역할 및 기능은 직접적으로 유사하다. 둘 경우 모두에서, NS3 세린 프로테이나제는 ORF에서 그의 위치의 다중단백질 전구체의 다운스트림의 모든 단백질가수분해에 책임이 있다 (Wiskerchen 및 Collett, Virology, 1991, 184, 341-350; Bartenschlager et al., J Virol. 1993, 67, 3835-3844; Eckart et al. Biochem . Biophys . Res . Comm. 1993,192, 399-406; Grakoui et al., J. Virol. 1993, 67, 2832-2843; Grakoui et al., Proc . Natl . Acad Sci . USA 1993, 90, 10583-10587; Hijikata et al., J. Virol. 1993, 67, 4665-4675; Tome et al., J. Viro1, 1993, 67, 4017-4026). NS4A 단백질은, 둘 모두 경우에, NS3 세린 프로테아제를 갖는 공인자로서 작용한다 (Bartenschlager et al., J Virol. 1994, 68, 5045-5055; Failla et al., J. Virol. 1994, 68, 3753-3760; Xu et al., J. Virol., 1997, 71 :53 12-5322). 바이러스 둘 모두의 NS3 단백질은 또한 헬리카제로서 기능한다 (Kim et al., Biochem . Biophys . Res . Comm., 1995, 215, 160-166; Jin 및 Peterson, Arch. Biochem . Biophys., 1995, 323, 47-53; Warrener 및 Collett, J. Virol. 1995, 69,1720-1726). 마지막으로, 페스티바이러스 및 헤파드나바이러스 NS5B 단백질은 예측된 RNA 지향된 RNA 폴리머라제 활성을 갖는다 (Behrens et al., EMBO, 1996, 15, 12-22; Lechmann et al., J. Virol., 1997, 71, 8416-8428; Yuan et al., Biochem . Biophys . Res . Comm. 1997, 232, 231-235; Hagedorn, PCT WO 97/12033; Zhong et a1, J. Virol., 1998, 72, 9365-9369).
현재, C형 간염 바이러스로 감염된 개체에 대한 제한된 치료 선택권이 있다. 현재 승인된 치료 선택권은 재조합 인터페론-α 단독에 의한 또는 뉴클레오사이드 유사체 리바비린과 병용하는 면역치료의 사용이다. 이 치료는 그의 임상 유효성에서 제한이 있고 치료된 환자의 단지 50%가 치료에 반응한다. 따라서, HCV 감염에 의해 놓인 충족되지 않은 의약 필요성을 향하는 더 효과적이고 신규한 치료에 대한 상당한 필요가 있다.
항-HCV 치료제로서 직접 작용 항바이러스의 약물 개발에 대한 수많은 잠재적인 분자 표적은 이제 확인되었고, 그 표적은 NS2-NS3 오토프로테아제, N3 프로테아제, N3 헬리카제 및 NS5B 폴리머라제를 비제한적으로 포함한다. RNA 의존성 RNA 폴리머라제는 단일가닥, 양성 센스, RNA 게놈의 복제에 절대적으로 필수적이고, 이 효소는 의약 화학자 중에서 상당한 관심을 끌어냈다.
HCV 감염을 위한 잠재적인 치료제로서 HCV NS5B의 억제제가 재검토되었다: Tan, S.-1., et al., Nature Rev . Drug Discov., 2002, 1, 867-881; Walker, M.P. et al., Exp . Opin . Investigational Drugs, 2003, 12, 1269-1280; Ni, Z-J., et al., Current Opinion in Drug Discovery and Development, 2004, 7, 446-459; Beaulieu, P. L., et al., Current Opinion in Investigational Drugs, 2004, 5, 838-850; Wu, J., et al., Current Drug Targets - Infectious Disorders, 2003, 3, 207-219; Griffith, R.C., et a1, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2004, 39, 223-237; Carro1, S., et al., Infectious Disorders - Drug Targets, 2006, 6, 17-29. 저항성 HCV 균주의 출현에 대한 잠재성 및 넓은 유전자형 범위를 갖는 제제를 확인하기 위한 필요성은 HCV NS5B 억제제로서 신규하고 더 효과적인 뉴클레오사이드를 확인하기 위해 계속적인 노력에 대한 필요성을 지지한다.
NS5B 폴리머라제의 뉴클레오사이드 억제제는 사슬 종결에 이르는 비-천연 기재로서 또는 폴리머라제에 대한 뉴클레오티드 결합과 경쟁하는 경쟁적 억제제로서 작용할 수 있다. 사슬 종결자로서 기능하기 위해 뉴클레오사이드 유사체는 세포에 의해 취해져야 하고 폴리머라제 뉴클레오타이드 결합 부위를 위해 경쟁하기 위해 트리포스페이트로 생체내에서 전환되어야 한다. 트리포스페이트로의 이러한 전환은 잠재적인 뉴클레오사이드 폴리머라제 억제제에 대한 추가 구조적 요건을 부여하는 세포 키나아제에 의해 통상 매개된다. 불행하게도, 이는 원위치에서 포스포릴화할 수 있는 세포 기반 검정에 대한 HCV 복제의 억제제로서 뉴클레오사이드의 직접적인 평가를 제한한다.
일부 경우에, 뉴클레오사이드의 생물학적 활성은 활성 트리포스페이트 형태로 전환하는데 필요한 하나 이상의 키나아제에 대한 그의 열등한 기질 특징에 의해 방해된다. 뉴클레오사이드 키나아제에 의한 모노포스페이트의 형성 일반적으로 개의 포스포릴화 사건의 속도 제한 단계로서 간주된다. 활성 트리포스페이트 유사체에 대한 뉴클레오사이드의 물질대사에서 초기 포스포릴화 단계에 대한 필요성을 회피하기 위해, 안정된 포스페이트 전구약물의 제제가 보고되었다. 뉴클레오사이드 포스포르아미데이트 전구약물은 활성 뉴클레오사이드 트리포스페이트의 전구체이고 바이러스 감염된 전체 세포에 투여될 때 바이러스 복제를 억제하는 것으로 보여졌다 (McGuigan, C, et al., J. Med . Chem., 1996, 39, 1748-1753; Valette, G., et al., J. Med . Chem., 1996, 39, 1981-1990; Balzarini, J., et al., Proc . National Acad Sci USA, 1996, 93, 7295-7299; Siddiqui, A. Q., et al., J. Med. Chem., 1999, 42, 4122-4128; Eisenberg, E. J., et al., Nucleosides , Nucleotides and Nucleic Acids, 2001, 20, 1091-1098; Lee, W.A., et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2005, 49, 1898); US 2006/0241064; 및 WO 2007/095269.
또한 실용적 치료제로서 뉴클레오사이드의 융용성을 제한하는 것은 때때로 그의 열등한 물리화학적 및 약동학적 특성이다. 이들 열등한 특성은 제제의 위장관 흡수를 제한하고 표적 조직 또는 세포로의 섭취를 제한할 수 있다. 그의 특성을 개선하기 위해 뉴클레오사이드의 전구약물이 이용되었다. 뉴클레오사이드 포스포르아미데이트의 제제는 뉴클레오사이드의 전신 흡수를 개선하고, 더욱이, 이들 "프로뉴클레오티드"의 포스포르아미데이트 모이어티는 섭취를 최적화하고 모 뉴클레오사이드 단독 투여에 대해 뉴클레오사이드 모노포스페이트 유사체의 세포내 농도를 극적으로 향상시키는 세포로 수송하도록 적당한 분배 카운트를 얻기 위해 중성 친지질성 그룹으로 마킹된다는 것이 설명되었다. 포스페이트 에스테르 모이어티의 효소 매개된 가수분해는 뉴클레오사이드 모노포스페이트를 생산하고, 여기서 속도 제한 초기 포스포릴화가 불필요하다. 이를 위해, WO 2008/121634 및 US 2010/0016251에 대응하는 미국 특허 출원 12/053,015는 수많은 포스포르아미데이트 뉴클레오사이드 전구약물를 개시하고 있고, 이들 중 많은 것은 HCV 검정에서 활성을 보여준다. US 2010/0016251에서 개시된 몇 개의 화합물은 FDA의 승인을 위한 잠재적인 임상 후보물로서 시험되었다.
발명의 요약
본 명세서에는 식 4로 표시되는 화합물 및 SP-4 및 RP-4로 표시되는 그의 각각의 인(phosphorus) 기반 부분입체이성질체가 개시된다.
Figure pct00001
Figure pct00002
도 1. 4의 고분해능 XRPD 디프랙토그램(diffractogram).
도 2. RP-4의 고분해능 XRPD 디프랙토그램.
도 3. SP-4 (형태 1)의 고분해능 XRPD 디프랙토그램.
도 4. SP-4 (형태 1)의 고분해능 XRPD 디프랙토그램.
도 5. SP-4-CH2Cl2 (형태 2)의 고분해능 XRPD 디프랙토그램.
도 6. SP-4-CHCl3 (형태 3)의 고분해능 XRPD 디프랙토그램.
도 7. SP-4 (형태 4)의 고분해능 XRPD 디프랙토그램.
도 8. SP-4 (형태 5)의 고분해능 XRPD 디프랙토그램.
도 9. SP-4 (비정질)의 고분해능 XRPD 디프랙토그램.
도 10. SP-4 (형태 1)에 대한 X-선 결정 구조.
도 11. SP-4-CH2Cl2 (형태 2)에 대한 X-선 결정 (등방성) 구조.
도 12. SP-4-CH2Cl2 (형태 2)에 대한 X-선 결정 (이방성) 구조.
도 13. SP-4-CHCl3 (형태 3)에 대한 X-선 결정 구조.
도 14. 4의 FT-IR 스펙트럼.
도 15. RP-4의 FT-IR 스펙트럼.
도 16. SP-4의 FT-IR 스펙트럼.
도 17. 4의 TGA 및 DSC 분석.
도 18. RP-4의 TGA 및 DSC 분석.
도 19. SP-4의 TGA 및 DSC 분석.
도 20a. 8 (SP-이성질체) (비대칭 단위의 분자 번호 1)에 대한 X-선 결정 구조.
도 20b. 8 (SP-이성질체) (비대칭 단위의 분자 번호 2)에 대한 X-선 결정 구조.
도 21. SP-4 (형태 6)의 고분해능 XRPD 디프랙토그램.
도 22a. (S)-이소프로필 2-(((S)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트 (비대칭 단위의 분자 번호 1)에 대한 X-선 결정 구조.
도 22b. (S)-이소프로필 2-(((S)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트 (비대칭 단위의 분자 번호 2)에 대한 X-선 결정 구조.
발명의 상세한 설명
정의
어구 "a" 또는 "an" 존재는, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 그의 존재 중 하나 이상을 의미하고; 예를 들면, 화합물은 하나 이상의 화합물들 또는 적어도 하나의 화합물을 의미한다. 그것으로서, 용어들 "a" (또는 "an"), "하나 이상의", 및 "적어도 하나"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.
용어 "임의의" 또는 "임의로"는, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 나중에 기재된 사건 또는 상황이 일어날 필요는 없고, 설명은 사건 또는 상황이 어디서 일어나는 예 및 일어나지 않는 예를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, "임의의 결합"는, 그 결합이 존재 또는 존재하지 않고, 설명은 단일, 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "P*"는, 인 원자가 키랄(키랄)이고 허용된 명백한 의미를 갖는 "R" 또는 "S"의 상응하는 Cahn-Ingold-Prelog 명칭을 갖는다는 것을 의미한다.
용어 "정제된"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 주어진 화합물의 순도를 의미한다. 예를 들면, 화합물은, 주어진 화합물이 조성물의 주요 성분일 때, "정제된 것"이고, 즉, 적어도 50% w/w 순수하다. 따라서, "정제된"은 적어도 50% w/w 순도, 적어도 60% w/w 순도, 적어도 70% 순도, 적어도 80% 순도, 적어도 85% 순도, 적어도 90% 순도, 적어도 92% 순도, 적어도 94% 순도, 적어도 96% 순도, 적어도 97% 순도, 적어도 98% 순도, 적어도 99%) 순도, 적어도 99.5% 순도, 및 적어도 99.9% 순도를 포함하고, 여기서 "실질적으로 순수한"은 적어도 97% 순도, 적어도 98% 순도, 적어도 99% 순도, 적어도 99.5% 순도, 및 적어도 99.9%) 순도를 포함한다.
용어 "대사산물"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 필요한 대상체에 투여된 후 생체내에서 생산된 화합물을 의미한다.
(~로도 표현되는) 용어 "약"은, 인용된 수치가 표준 실험 오차 내에서 변하는 범위의 일부인 것은 의미한다.
표현 "명시된 XRPD 패턴에서 실질적으로 보여진 바와 같이"는, XRPD 패턴에서 보여진 피크 위치가 육안 검사 내에서 실질적으로 동일하거나 선택된 피크 목록 (± 0.2 ˚2θ)에 의존한다는 것을 의미한다. 당해분야의 숙련가는, 세기가 샘플에 따라 변할 수 있다는 것을 이해한다.
용어 "실질적으로 무수"는, 물질이 많아야 10 중량%의 물, 바람직하게는 많아야 1 중량%의 물, 더 바람직하게는 많아야 0.5 중량%의 물, 및 가장 바람직하게는 많아야 0.1 중량%의 물을 함유한다는 것을 의미한다.
(반응, 결정화 등 또는 격자 및/또는 흡착된 용매에서 사용된) 용매 또는 항-용매는 C1 내지 C8 알콜, C2 내지 C8 에테르, C3 내지 C7 케톤, C3 내지 C7 에스테르, C1 내지 C2 클로로카본, C2 내지 C7 니트릴, 잡다한 용매, C5 내지 C12 포화 탄화수소, 및 C6 내지 C12 방향족 탄화수소 중 적어도 하나를 포함한다.
C1 내지 C8 알콜은 그와 같은 수의 탄소를 갖는 곧은/분지된 및/또는 시클릭/아시클릭(acyclic) 알코올을 의미한다. C1 내지 C8 알콜은, 비제한적으로, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 이소부탄올, 헥산올, 및 사이클로헥산올을 포함한다.
C2 내지 C8 에테르는 그와 같은 수의 탄소를 갖는 곧은/분지된 및/또는 시클릭/아시클릭 에테르를 의미한다. C2 내지 C8 에테르는, 비제한적으로, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디-이소프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르, 메틸-t-부틸 에테르 (MTBE), 테트라하이드로푸란, 및 디옥산을 포함한다
C3 내지 C7 케톤은 그와 같은 수의 탄소를 갖는 곧은/분지된 및/또는 시클릭/아시클릭 케톤을 의미한다. C3 내지 C7 케톤는, 비제한적으로, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 프로파논, 부타논, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 부틸 케톤, 및 사이클로헥사논을 포함한다.
C3 내지 C7 에스테르는 그와 같은 수의 탄소를 갖는 곧은/분지된 및/또는 시클릭/아시클릭 에스테르를 의미한다. C3 내지 C7 에스테르는, 비제한적으로, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트 등을 포함한다.
C1 내지 C2 클로로카본은 그와 같은 수의 탄소를 갖는 클로로카본을 의미한다. C1 내지 C2 클로로카본은, 비제한적으로, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 (DCM), 카본 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 및 테트라클로로에탄을 포함한다.
C2 내지 C7 니트릴은 그와 같은 수의 탄소를 갖는 니트릴을 의미한다. C2 내지 C7 니트릴은, 비제한적으로, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등을 포함한다.
잡다한 용매는 유기 화학에서 통상 이용되는 용매를 의미하고, 그 예는, 비제한적으로, 디에틸렌 글리콜, 디글라임 (디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르), 1,2-디메톡시-에탄, 디메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드, 에틸렌 글리콜, 글리세린, 헥사메틸포스포르아마이드, 헥사메틸인 트리아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 니트로메탄, 피리딘, 트리에틸 아민, 및 아세트산을 포함한다.
용어 C5 내지 C12 포화 탄화수소는 곧은/분지된 및/또는 시클릭/아시클릭 탄화수소를 의미한다. C5 내지 C12 포화 탄화수소는, 비제한적으로, n-펜탄, 석유 에테르 (리그로인), n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 및 사이클로헵탄을 포함한다.
용어 C6 내지 C12 방향족은 골격으로서 페닐 그룹을 갖는 치환 및 비치환된 탄화수소를 의미한다. 바람직한 탄화수소는 벤젠, 자일렌, 톨루엔, 클로로벤젠, o-자일렌, m-자일렌, p-자일렌, 자일렌을 포함하고, 톨루엔이 더 바람직하다.
용어 " 할로" 또는 "할로겐"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 클로로, 브로모, 아이오도 및 플루오로를 포함한다.
용어 "차단 그룹"은 하기 특징을 나타내는 화학 그룹을 의미한다. "그룹"은 "보호 화합물"로부터 유래된다. 포스포르아미데이트의 안정성과 일치하는 조건 (pH 2-8) 하에서 놓여질 수 있는 2급 하이드록실에 우선하여 1급 하이드록실에 대해 선택적인 그룹은 미반응 원하는 화합물로부터의 3'-포스포르아미데이트-5'-신규 그룹 생성물의 용이한 분리를 허용하는 실질적으로 상이한 물리 특성을 수득한 생성물 상에 부여한다. 그룹은 계획된 반응에 적합한 보호된 기재를 우수한 수율로 얻기 위해 선택적으로 반응해야 한다 (참조, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed. T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999). 그룹의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 벤조일, 아세틸, 페닐 치환된 벤조일, 테트라하이드로피라닐, 트리틸, DMT (4,4'-디메톡시트리틸), MMT (4-모노메톡시트리틸), 트리메톡시트리틸, 픽실 (9-페닐크산텐-9-일) 그룹, 티오픽실 (9-페닐티오크산텐-9-일) 또는 9-(p-메톡시페닐)크산틴-9-일 (MOX) 등; C(O)-알킬, C(O)Ph, C(O)아릴, CH2O-알킬, CH2O-아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴. 아세탈, 예컨대 MOM 또는 THP 등은 가능한 그룹으로서 고려된다. 플루오르화된 화합물들은, 화합물에 부착될 수 있고 불소 고형상 추출 매체를 통과시켜 선택적으로 제거될 수 있는 한 또한 고려된다 (FluoroFlash?). 구체적인 예는 플루오르화된 트리틸 유사체, 트리틸 유사체 1-[4-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)페닐)-1,1-디페닐메탄올을 포함한다. 트리틸, BOC, FMOC, CBz 등의 다른 플루오르화된 유사체도 고려된다. 설포닐 클로라이드, 예컨대 p-톨루엔설포닐 클로라이드는 5' 위치 상에서 선택적으로 반응할 수 있다. 에스테르는 선택적으로 형성될 수 있고, 그 예는 아세테이트 및 벤조에이트이다. 디카복실산 무수물, 예컨대 석신산 무수물 및 그의 유도체는 유리 카복실산과의 에스테르 연결을 생성하기 위해 사용될 수 있고, 그와 같은 예는, 비제한적으로 옥살릴, 말로닐, 석시닐, 글루타릴, 아디필, 피멜릴, 수페릴, 아젤라일, 세바실, 프탈릴, 이소프탈릴, 테레프탈릴 등을 포함한다. 유리 카복실산은 극성을 극적으로 증가시키고 반응 생성물을 완만한 염기성 수성 상, 예컨대 중탄산나트륨 용액으로 강제하기 위한 핸들(handle)로서 또한 사용될 수 있다. 포스포르아미데이트 그룹은 산성 매체에서 비교적 안정하고, 이로써 산성 반응 조건을 필요로 하는 그룹, 예컨대, 테트라하이드로피라닐이 또한 사용될 수 있다.
"보호 화합물"로부터 유래된 용어 "보호 그룹"은, 그의 평이하고 통상적인 의미를 갖는다, 즉, 적어도 하나의 보호 또는 차단 그룹은 적어도 하나의 다른 관능 그룹의 화학 변형을 허용하는 적어도 하나의 관능 그룹 (예를 들면, -OH, -NH2 등)에 결합된다. 보호 그룹의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 벤조일, 아세틸, 페닐 치환된 벤조일, 테트라하이드로피라닐, 트리틸, DMT (4,4'-디메톡시트리틸), MMT (4-모노메톡시트리틸), 트리메톡시트리틸, 픽실 (9-페닐크산텐-9-일) 그룹, 티오픽실 (9-페닐티오크산텐-9-일) 또는 9-(p-메톡시페닐)크산틴-9-일 (MOX) 등; C(O)-알킬, C(O)Ph, C(O)아릴, C(O)O(저급 알킬), C(O)O(저급 알킬렌)아릴 (예를 들면, -C(O)OCH2Ph), C(O)O-아릴, CH2O-알킬, CH2O-아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, 적어도 하나의 규소 원자를 포함하는 보호 그룹, 예컨대, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, Si(저급 알킬)2OSi(저급 알킬)2OH (예컨대, -Si( i Pr)2OSi( i Pr)2OH.
용어 "보호 화합물"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 정의되지 않으면, "보호 그룹"을 함유하고 보호될 수 있는 관능 그룹을 함유하는 화합물과 반응할 수 있는 화합물을 의미한다.
용어 "이탈 그룹"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 당업자와 동일한 의미를 가지며 (Advanced Organic Chemistry:reactions, mechanisms and structure-Fourth Edition by Jerry March, John Wiley and Sons Ed; 1992 pages 351-357), 기재 분자의 일부이고 그 분자에 부착되는 그룹을 나타내고; 기재가 (예를 들면 친핵체와의) 변위 반응을 경험하는 반응에서, 그 다음 이탈 그룹이 대체된다. 이탈 그룹의 예는, 비제한적으로:할로겐 (F, Cl, Br, 및 I), 바람직하게는 Cl, Br, 또는 I; 토실레이트, 메실레이트, 트리플레이트, 아세테이트, 캄포르설포네이트, 아릴옥사이드, 및 적어도 하나의 전자 끄는 그룹으로 치환된 아릴옥사이드 (예를 들면, p-니트로페녹사이드, 2-클로로페녹사이드, 4-클로로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드 등) 등을 포함한다. 용어 "전자 끄는 그룹"은 본 명세어의 그의 명백한 의미와 일치한다. 전자 끄는 그룹의 예는, 비제한적으로, 할로겐, -NO2, -C(O)(저급 알킬), -C(O)(아릴), -C(O)O(저급 알킬), -C(O)O(아릴) 등을 포함한다.
용어 "염기성 시약"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 하이드록실 그룹을 탈양성자화할 수 있는 화합물을 의미한다. 염기성 시약의 예는, 비제한적으로, 알코올성 용매와 조합하여 (저급 알크)옥사이드 ((저급 알킬)OM)을 포함하고, 여기서 (저급 알크)옥사이드는, 비제한적으로, MeO-, EtO-, n PrO-, i PrO-, t BuO-, i AmO- (이소-아밀록사이드) 등을 포함하고, M은 알칼리 금속 양이온, 예컨대 Li+, Na+, K+ 등이다. 알콜성 용매는 (저급 알킬)OH, 예컨대, 예를 들면, MeOH, EtOH, n PrOH, i PrOH, t BuOH, i AmOH 등을 포함한다. 비-알콕시 염기가 또한 사용될 수 있고, 그 예는 나트륨 하이드라이드, 나트륨 헥사메틸디실라잔, 리튬 헥사메틸디실라잔, 리튬 디이소프로필아마이드, 칼슘 하이드라이드, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 세슘 카보네이트, DBU, DBN, 그리냐드 (Grignard) 시약, 예컨대 (저급 알킬)Mg(할로겐)이고, 이는 비제한적으로 MeMgCl, MeMgBr, t BuMgCl, t BuMgBr 등을 포함한다.
용어 "염기"는 용어 "염기성 시약"을 포함하고, 양성자 함유 화합물을 탈보호할 수 있는 화합물, 즉, 브뢴스테드 염기를 의미한다. 상기 인용된 예 외에, 염기의 추가 예는, 비제한적으로 피리딘, 콜리딘, 2,6-(저급 알킬)-피리딘, 디메틸-아닐린, 이미다졸, N-메틸-이미다졸, 피라졸, N-메틸-피라졸, 트리에틸아민, 디-이소프로필에틸아민 등을 포함한다.
용어 "비-친핵성 염기"는 브뢴스테드 염기로서 작용할 수 있지만 낮은 친핵성을 갖는 화합물을 의미한다. 비-친핵성 염기의 예는, 비제한적으로, 칼륨 카보네이트, 세슘 카보네이트, 디-이소프로필아민, 디-이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 퀴누클리딘, 나프탈렌-1,8-디아민, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, 1,8-디아자바이사이클로운덱-7-엔, 4-디메틸아미노-피리딘, 피리딘, 2,6-디-C1 -6-알킬-피리딘, 2,4,6-트리-C1 -6-알킬-피리딘, 1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]비-5-엔, 및 1,4-디아자바이사이클로 [2.2.2]옥탄을 포함한다.
용어 "전자 끄는 그룹"은 그의 명백한 의미와 일치한다. 전자 끄는 그룹의 예는, 비제한적으로, 할로겐 (F, Cl, Br, 또는 I), -NO2, -C(O)(저급 알킬), -C(O)(아릴), -C(O)O(저급 알킬), -C(O)O(아릴) 등을 포함한다.
용어 "공-결정물"은 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 염과 조합한 4, RP-4, 또는 SP-4의 공-결정물을 포함한다.
용어 "염"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 양이온 및 음이온을 포함하는 화합물은 의미하고, 이는 양성자 수용 모이어티의 양성자화 및/또는 양성자 주개 모이어티의 탈양성자화에 의해 생산될 수 있다. 양성자 수용 모이어티의 양성자화로 전하가 생리학적 음이온의 존재에 의해 균형맞은 양이온성 종이 형성되고, 반면에 양성자 주개 모이어티의 탈양성자화로 전하가 생리학적 양이온의 존재에 의해 균형맞은 음이온성 종이 형성된다는 것을 주목해야 한다.
어구 "약제학적으로 허용가능한 염"은 약제학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: (1) 무기 산, 예컨대 염산, 하이드로브롬산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기 산, 예컨대 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말로산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 살리실산, 뮤콘산 등으로 형성된 산 부가 염, 또는 (2) 상기 열거된 무기 산 중 어떤 것의 콘쥬게이트 염기로 형성된 염기 부가 염, 여기서 콘쥬게이트 염기는 Na+, K+, Mg2 +, Ca2 +, NHgR''' 4-g + 중에서 선택된 양이온 성분을 포함하고, 여기서, R'''는 Cl-3 알킬이고, g는 0, 1, 2, 3, 또는 4 중에서 선택된 수이다. 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 모든 참조는, 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 동일한 산 부가 염의 용매 부가 형태 (용매화물) 또는 결정 형태 (다형체)를 포함하는 것으로 이해된다.
용어 "알킬"은 1 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 미분지 또는 분지된 사슬, 포화, 1가 탄화수소 잔여물을 의미한다. 용어 "C1 -M 알킬"은 1 내지 M개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 의미하고, 여기서 M은 하기 값을 갖는 정수이다: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30. 용어 "C1 -4 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 의미한다. 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 곧은 또는 분지된 사슬 탄화수소 잔여물을 의미한다. "C1 -20 알킬"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 알킬을 의미한다. "C1 -20 알킬"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 1 내지 10개의 탄소를 포함하는 알킬을 의미한다. 알킬 그룹의 예는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 또는 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 및 옥틸을 포함하는 저급 알킬 그룹을 포함한다. 용어 (아르)알킬 또는 (헤테로아릴)알킬은, 알킬 그룹이 아릴 또는 헤테로아릴 그룹 각각에 의해 임의로 치환된다는 것을 의미한다.
용어 "알케닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 가지며 1개 또는 2개의 올레핀 이중 결합, 바람직하게는 하나의 올레핀 이중 결합을 갖는 비치환된 탄화수소 사슬 라디칼을 의미한다. 용어 "C2 -N 알케닐"은 2 내지 N개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐을 의미하고, 여기서 N은 하기 값을 갖는 정수이다: 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10. 용어 "C2 -10 알케닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐을 의미한다. 용어 "C2 -4 알케닐"은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐을 의미한다. 그 예는, 비제한적으로, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 (알릴) 또는 2-부테닐 (크로틸)을 포함한다.
용어 "아릴"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 그리고 달리 특정되지 않으면, 치환 또는 비치환된 페닐 (Ph), 바이페닐, 또는 나프틸을 의미하고, 바람직하게는 용어 아릴은 치환 또는 비치환된 페닐을 의미한다. 아릴 그룹은, 예를 들면 하기에서 교시된 바와 같이 당해분야의 숙련가에게 공지된 바와 같이, 필요에 따라 미보호 또는 보호된, 하이드록실, F, Cl, Br, I, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 설폰산, 설페이트, 포스폰산, 포스페이트, 및 포스포네이트 중에서 선택된 하나 이상의 모이어티로 치환될 수 있다: T.W. Greene 및 P.G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd ed., John Wiley & Sons, 1999.
용어 "아릴옥사이드"는, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 그리고 달리 특정되지 않으면, 치환 또는 비치환된 페녹사이드 (PhO-), p-페닐-페녹사이드 (p-Ph-PhO-), 또는 나프톡 사이드를 의미하고, 바람직하게는 용어 아릴옥사이드는 치환 또는 비치환된 페녹사이드를 의미한다. 아릴옥사이드 그룹은, 예를 들면 하기에서 교시된 바와 같이 당해분야의 숙련가에게 공지된 바와 같이, 필요에 따라 미보호 또는 보호된, 하이드록실, F, Cl, Br, I, -C(O)(저급 알킬), -C(O)O(저급 알킬), 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 설폰산, 설페이트, 포스폰산, 포스페이트, 및 포스포네이트 중에서 선택된 하나 이상의 하나 이상의 모이어티로 치환될 수 있다: T.W. Greene 및 P.G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd ed., John Wiley & Sons, 1999.
용어 "제제" 또는 "복용 형태"는 활성 화합물의 고형 및 액형 제형을 포함하는 것으로 의도되고, 당해분야의 숙련가는, 활성 성분이 원하는 복용량 및 약동학적 파라미터에 따라 상이한 제제로 존재할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
용어 "부형제"는, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 약제학적 조성물을 제조하기 위해 사용되고, 일반적으로 안전하고 비-독성이며 생물학적으로도 달리 바람직하지 않는 것이 아닌 화합물을 의미하고, 수의 용도 뿐만 아니라 인간 약제학적 용도에 허용가능한 부형제를 포함한다.
용어 "결정성"는, SP-4 또는 RP-4의 고형 샘플이, X-선 분말 회절 또는 단일 결정 X-선 기술에 의해 측정될 때 결정성 특징을 갖는 상황을 의미한다.
용어 "결정 유사"는, SP-4 또는 RP-4의 고형 샘플이, 하나의 수단, 예를 들면, 시각적으로 또는 광학 또는 편광 현미경에 의해 측정될 때 결정성 특징을 가지지만, 또 다른 수단, 예를 들면, x-선 분말 회절에 의해 측정될 대 결정성 특징을 갖지 않는 상황을 의미한다. 시각적으로 또는 광학 또는 편광 현미경에 의해 고형 샘플의 결정성을 시각적으로 측정하는 방법은 USP <695> 및 <776>에서 개시되어 있고, 이들 모두는 참고로 통합되어 있다. "결정 유사"인 SP-4 또는 RP-4의 고형 샘플은 어떤 조건 하에서 결정성일 수 있지만 다른 조건이 수행될 때는 비-결정성으로 될 수 있다.
용어 "비정질"은, SP-4 또는 RP-4의 고형 샘플이 결정성도 결정 유사도 아닌 상황을 의미한다.
구현예
제1 구현예는 식 4로 표시되는 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00003
상기 식에서 P*는 키랄 인 원자를 나타낸다. 키랄 인 원자 때문에, 식 4로 표시되는 화합물은 RP-4 및 SP-4로 지칭되는 2개의 부분입체이성질체를 포함한다. 식 4로 표시되는 화합물은 또한 용매화물, 수화물, 또는 혼합된 용매화물/수화물의 일부일 수 있다. 용매화물은 4·nS로 지칭되고, 한편, 수화물은 4·mH2O로서 지칭되고, 여기서 S는 격자 용매이고, n은 약 0 내지 약 3 양의 정수 또는 비-정수이고, m은 약 0 내지 약 5 양의 정수 또는 비-정수이다. 마지막으로, 식 4로 표시되는 화합물은 용매화물 또는 수화물로서 존재하지 않을 수 있지만, 어떤 유익한 양의 흡착된 용매 (S) 또는 물을 갖는다. 이 경우에, S 또는 물의 양은 식 4로 표시되는 화합물의 중량을 기준으로 약 0 중량% 내지 약 10 중량%에서 변할 수 있다. 식 4로 표시되는 화합물 및 그의 용매화물 및 그의 수화물은 결정성, 결정 유사, 또는 비정질이다.
제2 구현예는 식 RP-4로 표시되는 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00004
식 RP-4로 표시되는 화합물은 또한 용매화물, 수화물, 또는 혼합된 용매화물/수화물의 일부일 수 있다. 용매화물은 RP-4·nS로서 지칭되고, 한편 수화물은 Sp-4·mH2O로서 지칭되고, 여기서 S는 격자 용매이고, n은 약 0 내지 약 3 양의 정수 또는 비-정수이고, m은 약 0 내지 약 5 양의 정수 또는 비-정수이다. 마지막으로, 식 RP-4로 표시되는 화합물은 용매화물, 수화물, 또는 혼합된 용매화물/수화물로서 존재할 수 없지만, 어떤 유익한 양의 흡착된 용매 (S), 물, 또는 S 및 물 모두를 갖는다. 이 경우에, S 또는 물의 양은 식 RP-4로 표시되는 화합물을 기준으로 약 0 중량% 내지 약 10 중량%로 변할 수 있다. 식 RP-4로 표시되는 화합물 및 그의 용매화물 및 그의 수화물은 결정성, 결정 유사, 또는 비정질이다.
제2 구현예의 제1 측면은 결정성 RP-4에 관한 것이다.
제2 구현예의 제2 측면은 약: 6.6, 7.1, 9.0, 11.6, 17.9, 20.7, 24.1, 24.4, 및 26.2 에서 XRPD 2θ-반사 (˚)를 갖는 결정성 RP-4에 관한 것이다.
제2 구현예의 제3 측면은 약: 6.6, 7.1, 9.0, 11.0, 11.6, 12.0, 16.0, 17.9, 19.6, 20.7, 21.0, 21.7, 21.9, 22.2, 23.1, 24.1, 24.4, 26.1, 27.3, 27.7, 및 28.2에서 XRPD 2θ-반사 (˚)를 갖는 결정성 RP-4에 관한 것이다.
제2 구현예의 제4 측면은 도 2에서 보여진 바와 같이 XRPD 회절 패턴을 실질적으로 갖는 결정성 RP-4에 관한 것이다.
제2 구현예의 제5 측면은 하기 FT-IR 피크 (cm-1)를 갖는 RP-4에 관한 것이다: 1742, 1713, 1679, 1460, 1377, 1259, 1157, 및 1079.
제2 구현예의 제6 측면은 도 15에서 보여진 바와 같이 FT-IR 스펙트럼를 실질적으로 갖는 RP-4에 관한 것이다.
제2 구현예의 제7 측면은 실질적으로 순수한 RP-4에 관한 것이다.
제2 구현예의 제8 측면은 실질적으로 순수한 결정성 RP-4에 관한 것이다.
제2 구현예의 제9 측면은 실질적으로 순수한 비정질 RP-4 에 관한 것이다.
제3 구현예는 식 SP-4로 표시되는 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00005
식 SP-4로 표시되는 화합물은 또한 용매화물, 수화물, 또는 혼합된 용매화물/수화물의 일부일 수 있다. 용매화물은 SP-4·nS로서 지칭되고, 한편 수화물은 SP-4·mH2O로서 지칭되고, 여기서 S는 격자 용매이고, n은 약 0 내지 약 3 양의 정수 또는 비-정수이고, m은 약 0 내지 약 5 양의 정수 또는 비-정수이다. 마지막으로, 식 SP-4로 표시되는 화합물은 용매화물 또는 수화물로서 존재할 수 없지만, 어떤 유익한 양의 흡착된 용매 (S) 또는 물을 갖는다. 이 경우에, S 또는 물의 양은 식 SP-4로 표시되는 화합물을 기준으로 약 0 중량% 내지 약 10 중량%로 변할 수 있다. 식 SP-4로 표시되는 화합물 및 그의 용매화물 및 그의 수화물은 결정성, 결정 유사, 또는 비정질이다.
제3 구현예의 제1 측면은 결정성 SP-4에 관한 것이다.
제3 구현예의 제2 측면은, 바람직하게는 하기 단위 셀 파라미터를 갖는 단사정 결정성 SP-4에 관한 것이다: a ~ 12.88 Å, b ~ 6.17 Å, c ~ 17.73 Å, 및 β ~ 92.05˚.
제3 구현예의 제3 측면은, 바람직하게는 하기 단위 셀 파라미터를 갖는 단사정 결정성 SP-4에 관한 것이다: a ~ 20.09 Å, b ~ 6.10 Å, c ~ 23.01 Å, 및 β ~ 112.29˚.
제3 구현예의 제4 측면은, 바람직하게는 하기 단위 셀 파라미터를 갖는 단사정 결정성 SP-4에 관한 것이다: a ~ 12.83 Å, b ~ 6.15 Å, c ~ 17.63 Å, 및 β ~ 91.75˚.
제3 구현예의 제5 측면은, 바람직하게는 하기 단위 셀 파라미터를 갖는 단사정 결정성 SP-4에 관한 것이다: a ~ 12.93 Å, b ~ 6.18 Å, c ~ 18.01 Å, 및 β ~ 96.40˚.
제3 구현예의 제6 측면은 약: 5.2, 7.5, 9.6, 16.7, 18.3, 22.2 에서 XRPD 2θ-반사 (˚)를 갖는 결정성 SP-4에 관한 것이다.
제3 구현예의 제7 측면은 약: 5.0, 7.3, 9.4, 및 18.1 에서 XRPD 2θ-반사 (˚)를 갖는 결정성 SP-4에 관한 것이다.
제3 구현예의 제8 측면은 약: 4.9, 6.9, 9.8, 19.8, 20.6, 24.7, 및 26.1 에서 XRPD 2θ-반사 (˚)를 갖는 결정성 SP-4에 관한 것이다.
제3 구현예의 제9 측면은 약: 6.9, 9.8, 19.7, 20.6, 및 24.6 에서 XRPD 2θ-반사 (˚)를 갖는 결정성 SP-4에 관한 것이다.
제3 구현예의 제9 측면은 약: 5.0, 6.8, 19.9, 20.6, 20.9, 및 24.9 에서 XRPD 2θ-반사 (˚)를 갖는 결정성 SP-4에 관한 것이다.
제3 구현예의 제10 측면은 약: 5.2, 6.6, 7.1, 15.7, 19.1, 및 25.0 에서 XRPD 2θ-반사 (˚)를 갖는 결정성 SP-4에 관한 것이다.
제3 구현예의 제11 측면은 약: 6.1, 8.2, 10.4, 12.7, 17.2, 17.7, 18.0, 18.8, 19.4, 19.8, 20.1, 20.8, 21.8, 및 23.3 에서 XRPD 2θ-반사 (˚)를 갖는 결정성 SP-4에 관한 것이다.
제3 구현예의 제12 측면은 도 3, 도 4, 도 5, 도 6, 도 7, 도 8, 및 도 21 중 어느 하나에서 보여진 바와 같이 XRPD 회절 패턴을 실질적으로 갖는 결정성 SP-4에 관한 것이다.
제3 구현예의 제13 측면은 약: 1743, 1713, 1688, 1454, 1378, 1208, 및 1082에서 FT-IR 피크 (cm-1) 를 갖는 SP-4에 관한 것이다.
제3 구현예의 제14 측면은 도 7에서 보여진 바와 같이 FT-IR 스펙트럼을 실질적으로 갖는 SP-4에 관한 것이다.
제3 구현예의 제15 측면은 실질적으로 순수한 SP-4에 관한 것이다.
제3 구현예의 제16 측면은 실질적으로 순수한 결정성 SP-4 에 관한 것이다.
제3 구현예의 제17 측면은 실질적으로 순수한 비정질 SP-4 에 관한 것이다.
복용량, 투여, 및 용도
제4 구현예는 화합물들 4, RP-4, 또는 SP-4 중 어느 하나를 사용하는 바이러스 병원체 중 어느 하나의 치료 및/또는 예방용 조성물에 관한 것이다. 가능한 바이러스 병원체는 비제한적으로 하기를 포함한다: C형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, A형 간염 바이러스, 웨스트 나일(West Nile) 바이러스, 황색열 바이러스, 뎅기열 바이러스, 라이노바이러스, 폴리오 바이러스, 소 바이러스 설사 바이러스, 일본뇌염 바이러스, 또는 페스티바이러스, 헤파드나바이러스, 또는 플라비바이러스의 그룹에 속하는 바이러스들.
이 구현예의 측면은 본 명세서에 개시된 바이러스 병원체 중 어느 하나의 치료용 조성물에 관한 것이고, 상기 조성물은 부형제, 담체, 희석제, 및 동등 매체 중에서 선택된 약제학적으로 허용가능한 매체, 및 수화물, 용매화물, 및 화합물들 4, RP-4, 또는 SP-4 중 어떤 것의 어떤 결정 형태 또는 그의 수화물 및 그의 용매화물을 포함하는 것으로 의도된 화합물들 4, RP-4, 또는 SP-4 중 어떤 것을 포함한다.
화합물 4, RP-4, 또는 SP-4는 독립적으로 다양한 경구 투여 복용 형태 및 담체로 제형될 수 있다. 경구 투여는 정제, 코팅정, 경질 및 연질 젤라딘 캡슐, 용액, 에멀젼, 시럽, 또는 서스펜션이 형태일 수 있다. 화합물 4, RP-4, 또는 SP-4는 다른 투여 경로 중에서 좌제 투여에 의해 투여될 때 효과적이다. 가장 편리한 투여 방식은 일반적으로, 항바이러스 약물치료에 대한 질환의 중증도 및 환자의 반응에 따라 조정될 수 있는 편리한 매일 복용계획을 사용하여 경구이다.
화합물 4, RP-4, 또는 SP-4는, 하나 이상의 종래의 부형제, 담체, 또는 희석제와 함께, 약제학적 조성물 및 단위 복용량의 형태로 둘 수 있다 . 약제학적 조성물 및 단위 복용 형태는 추가 활성 화합물들의 유무와 함께 종래의 비로 종래의 성분으로 구성될 수 있고 단위 복용 형태는 이용될 의도된 매일 복용 범위와 어울리는 어떤 적당한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약제학적 조성물은 경구용 고형물, 예컨대 정제 또는 충전 캡슐, 반고형물, 분말, 서방 제형, 또는 액체, 예컨대 서스펜션, 에멀젼, 또는 충전 캡슐로서; 또는 직장 또는 질 투여를 위한 좌제 형태로 이용될 수 있다. 전형적인 제제는 약 5% 내지 약 95% 활성 화합물 또는 화합물들 (w/w)을 함유할 것이다.
화합물 4, RP-4, 또는 SP-4는 단독으로 투여될 수 있지만, 투여 및 표준 약제학적 실시의 의도된 경로에 관해 선택된 하나 이상의 적당한 약제학적 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 일반적으로 투여될 것이다..
고형 제제는, 예를 들면, 분말, 정제, 필(pill), 캡슐, 좌제, 및 분산 과립을 포함한다. 고형 담체는 희석제, 풍미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 바인더, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로서 또한 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로, 미세 분리된 활성 성분과의 혼합물인 미세 분리된 고형물이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 적당한 비율로 필요한 결합능을 갖는 담체와 혼합되고, 원하는 형상 및 크기로 압축된다. 적당한 담체는 비제한적으로 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크(talc), 당(sugar), 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라딘, 트라가칸스(tragacanth), 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다. 고형 제제는, 활성 성분 외에, 착색제, 풍미제, 안정화제, 버퍼, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다. 고형 제형의 예는 하기에 예시되어 있다: EP 0524579; US 2002/0142050; US 2004/0224917; US 2005/0048116; US 2005/0058710; US 2006/0034937; US 2006/0057196; US 2006/0188570; US 2007/0026073; US 2007/0059360; US 2007/0077295; US 2007/0099902; US 2008/0014228; US 6,267,985; US 6,294,192; US 6,383,471; US 6,395,300; US 6,569,463; US 6,635,278; US 6,645,528; US 6,923,988; US 6,932,983; US 7,060,294; 및 US 7,462,608, 이들 각각은 참고로 통합되어 있다.
경구 투여에 또한 적당한 액체 제형은 에멀젼, 시럽, 엘릭시르 및 수성 서스펜션을 포함하는 액체 제형을 포함한다. 이들은 사용 직전에 액형 제제로 전환되는 것으로 의도된 애경 제제를 포함한다. 액체 제형의 예는 미국 특허 번호 3,994,974; 5,695,784; 및 6,977,257에서 예시된다. 에멀젼은 용액, 예를 들면, 수성 프로필렌 글리콜 용액에서 제조될 수 있거나, 에멀젼화제, 예컨대 레시틴, 소르비탄 모노올레이트, 또는 아카시아를 함유할 수 잇다. 수성 서스펜션은 물 중 미세 분리된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 및 다른 공지된 현탁화제로 분산하여 제조될 수 있다.
화합물 4, RP-4, 또는 SP-4는 독립적으로 좌제 투여를 위해 제형될 수 있다. 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글라세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물이 먼저 용융되고, 활성 성분은 균일하게, 예를 들면, 교반에 의해 분산된다. 그 다음 용융 균일 혼합물은 편리한 크기의 금형에 부어지고, 냉각되고, 고형화된다.
화합물 4, RP-4, 또는 SP-4는 독립적으로 질 투여를 위해 제형될 수 있다. 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이는 활성 성분 외에, 적합한 것으로 당해분야에서 공지된 바와 같은 활성물을 함유한다. 이들 제형의 어떤 것은 콘돔과 함께 살정(spermicidal)제 유무와 함께 또한 사용될 수 있다.
약제학적 담체, 희석제 및 부형제와 함께 적당한 제형은 하기에서 기재된다: Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania, 이는 참고로 본 명세서에 통합되어 있다. 숙련된 제형 과학자는 본 명세서에서 불안전한 것으로 고려된 화합물을 함유하는 조성물 부여하거나 그의 치료 활성을 손상하지 않으면서 특정 투여 경로를 위한 수많은 제형을 제공하기 위해 명세서의 교시 내의 제형을 변형시킬 수 있다.
또한, 정제된 화합물들 4, RP-4, 또는 SP-4는 리포좀 또는 미셀(micelle)과 함께 독립적으로 제형될 수 있다. 리포좀에 대해, 정제된 화합물들은 하기에 개시된 방식으로 제형될 수 있다는 것이 고려된다: 미국 특허 번호 4,797,285; 5,013,556; 5,077,056; 5,077,057; 5,154,930; 5,192,549; 5,213,804; 5,225,212; 5,277,914; 5,316,771; 5,376,380; 5,549,910; 5,567,434; 5,736,155; 5,827,533; 5,882,679; 5,891,468; 6,060,080; 6,132,763; 6,143,321; 6,180,134; 6,200,598; 6,214,375; 6,224,903; 6,296,870; 6,653,455; 6,680,068; 6,726,925; 7,060,689; 및 7,070,801, 이들 각각은 참고로 통합되어 있다. 미셀에 대해, 미국 특허 번호 5,145,684 및 5,091,188에서 개시된 방식으로 제형될 수 있다는 것이 고려되고, 상기 문헌 모두는 참고로 통합되어 있다.
제5 구현예는 하기 바이러스 병원체 중 어떤 하나에 의한 감염의 어떤 병태 결과의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 화합물들 4, RP-4, 또는 SP-4 중 어떤 것의 용도에 관한 것이다: C형 간염 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 황색열 바이러스, 뎅기 바이러스, 라이노바이러스, 폴리오 바이러스, A형 간염 바이러스, 소 바이러스 설사 바이러스 및 일본뇌염 바이러스.
용어 "약제"는 필요한 대상의 치료 및/또는 예방 방법에 사용된 물질을 의미하고, 여기서 상기 물질은, 비제한적으로, 화합물들 4, RP-4, 또는 SP-4 중 어떤 것을 포함하는 조성물, 제형, 복용 형태 등을 포함한다. 본 명세서에 개시된 어떤 항바이러스 병태의 치료를 위한, 약제의 제조에서의 어떤 화합물들 4, RP-4, 또는 SP-4는, 단독으로 또는 본 명세서에 개시된 또 다른 화합물과 조합하여 사용된다는 것이 고려된다. 약제는, 비제한적으로, 본 명세서에 개시된 제4 구현예에 의해 고려된 조성물 중 어떤 하나를 포함한다.
제6 구현예는 필요한 대상체의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 치료적 유효량의 어떤 화합물들 4, RP-4, 또는 SP-4를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에 개시된 바이러스 병원체 중 어떤 하나에 의한 감염의 결과인 어떤 병태를 갖는 것으로 의도되고, 그 병원체는, 비제한적으로, C형 간염 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 황색열 바이러스, 뎅기 바이러스, 라이노바이러스, 폴리오 바이러스, A형 간염 바이러스, 소 바이러스 설사 바이러스 또는 일본뇌염 바이러스, 플라비바이러스 또는 페스티바이러스 또는 헤파드나바이러스 또는 어떤 상기 열거된 바이러스와 동등한 또는 유사한 증상을 야기하는 바이러스 병원체를 포함한다.
용어 "대상체"는 포유동물을 의미하고, 그 대상체는, 비제한적으로, 소, 돼지, 양, 닭, 칠면조, 버팔로(buffalo), 라마(llama), 타조, 개, 고양이, 및 인간을 포함하고, 바람직하게는 대상체는 인간이다. 치료 방법에서 제9 구현예의 대상체는, 단독으로 또는 본 명세서에 개시된 또 다른 화합물과 함께 본 명세서에서 고려된 어떤 화합물일 수 있다는 것이 고려된다.
용어 "치료적 유효량"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 개체에서 질환의 증상을 감소시키는데 필요한 양을 의미한다. 복용량은 각각의 특정 경우에서 개체 요건으로 조정될 것이다. 그 복용량은 수많은 인자, 예컨대 치료될 질환의 중증도, 환자의 연령 및 통상적인 건강 상태, 환자가 치료되고 있는 다른 약제, 투여 경로 및 형태 및 관련 의료 실시자의 선호 및 경험에 따라 넓은 한계 내에서 변할 수 있다. 경구 투여에 대해, 모든 값 사이를 포함하는 약 0.001 내지 약 10 g의 매일 복용량, 예컨대 0.001, 0.0025, 0.005, 0.0075, 0.01, 0.025, 0.050, 0.075, 0.1, 0.125, 0.150, 0.175, 0.2, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 및 9.5/1일은 단일치료 및/또는 병용 치료에 적합해야 한다. 특정 매일 복용량은 약 0.01 내지 약 1 g/1일이고, 이는, 각각이 0.01 g 사이의 모든 증분 값을 포함하는, 바람직한 매일 복용량 약 0.01 내지 약 0.8 g/1일, 더 바람직하게는 약 0.01 내지 약 0.6 g/1일, 및 가장 바람직하게는 약 0.01 내지 약 0.25 g/1일에서 0.01 g (즉, 10 mg)의 모든 증분 값을 포함한다. 일반적으로, 치료는 바이러스를 빨리 감소 또는 제거하기 위해 큰 초기 "부하 용량"와 함께 개시되고, 그 다음 감염의 재기를 방지하는데 충분한 수준으로 복용량이 감소된다. 본 명세서에 개시된 질환의 치료에서의 당해분야의 숙련가는 부당한 실험없이 그리고, 지식, 경험 및 본 출원의 개시에 의존하여, 주어진 질환 및 환자를 위해 본 명세서에 개시된 치료적 유효량의 화합물을 확인할 수 있을 것이다.
치료 효능은 하기를 비제한적으로 포함하는 간 기능의 테스트로부터 확인될 수 있다: 단백질 수준, 예컨대 혈청 단백질 (예를 들면, 알부민, 응고 인자, 알칼리 포스파타제, 아미노트랜스페라제 (예를 들면, 알라닌 트랜스아미나제, 아스파르테이트 트랜스아미나제), 5'-뉴클레오사이다제, γ-글루타미닐트랜스펩티다제 등), 빌리루빈의 합성, 콜레스테롤의 합성, 및 담즙산의 합성; 탄수화물 물질대사, 아미노산 및 암모니아 물질대사를 비제한적으로 포함하는 간 대사 기능. 대안적으로 치료 유효성은 HCV-RNA를 측정하여 모니터링될 수 있다. 이들 테스트의 결과는 복용량이 최적화되도록 할 것이다.
제6 구현예의 제1 측면은 필요한 대상체의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 대상체에게 어떤 화합물들 4, RP-4, 또는 SP-4로 표시되는 치료적 유효량의 화합물을 및 치료적 유효량의 또 다른 항바이러스 병원체를 투여하는 것을 포함하고; 여기서, 상기 투여는 동시적 또는 택일적이다. 택일적 투여 사이의 시간은 1-24시간 사이의 범위일 수 있고, 이는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 및 23시간을 포함하는 어떤 하위범위 시간을 포함한다는 것이 이해된다.
"또 다른 항바이러스 병원체"의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: HCV NS3 프로테아제 억제제 (참조, EP 1881001, US 2003187018, US 2005267018, WO 2003006490, WO 200364456, WO 2004094452, WO 2005028502, WO 2005037214, WO 2005095403, WO 2007014920, WO 2007014921, WO 2007014922, WO 2007014925, WO 2007014926, WO 2007015824, WO 2008010921, 및 WO 2008010921); HCV NS5B 억제제 (참조, US 2004229840, US 2005154056, US 2005-98125, US 20060194749, US 20060241064, US 20060293306, US 2006040890, US 2006040927, US 2006166964, US 2007275947, US 6784166, US20072759300, WO 2002057287, WO 2002057425, WO 2003010141, WO 2003037895, WO 2003105770, WO 2004000858, WO 2004002940, WO 2004002944, WO 2004002977, WO 2004003138, WO 2004041201, WO 2004065367, WO 2004096210, WO 2005021568, WO 2005103045, WO 2005123087, WO 2006012078, WO 2006020082, WO 2006065335, WO 2006065590, WO 2006093801, WO 200702602, WO 2007039142, WO 2007039145, WO 2007076034, WO 2007088148, WO 2007092000, 및 WO2007095269); HCV NS4 억제제 (참조, WO 2005067900 및 WO 2007070556); HCV NS5a 억제제 (참조, US 2006276511, WO 2006035061, WO 2006100310, WO 2006120251, 및 WO 2006120252); 톨(Toll) 유사 수용체 아고니스트 (참조, WO 2007093901); 및 다른 억제제 (참조, WO 2000006529, WO 2003101993, WO 2004009020, WO 2004014313, WO 2004014852, 및 WO 2004035571); 및 2008년 3월 21일 출원된 미국 특허 출원 번호 12/053,015에서 개시된 화합물들, (US 2010/0016251) (이의 내용은 참고로 통합되어 있다), 인터페론-α, 인터페론-β, 페길화된(pegylated) 인터페론-α, 리바비린, 레보비린, 비라미딘, 또 다른 뉴클레오사이드 HCV 폴리머라제 억제제, HCV 비-뉴클레오사이드 폴리머라제 억제제, HCV 프로테아제 억제제, HCV 헬리카제 억제제 또는 HCV 융합 억제제.
어떤 화합물들 4, RP-4, 또는 SP-4가 또 다른 항바이러스 병원제와 조합하여 투여될 때, 활성은 모 화합물 보다 증가될 수 있다. 치료가 병용 치료일 때, 그와 같은 투여는 뉴클레오사이드 유도체의 투여에 대해 동시 또는 순차적일 수 있다. 따라서 "동시 투여"는 본 명세서에 사용된 바와 같이, 동일한 시간 또는 상이한 시간에서 제제의 투여를 포함한다. 동일한 시간에서의 2개 이상의 제제의 투여는 2개 이상의 활성 성분을 함유하는 단일 제형으로 또는 단일 활성제를 갖는 2개 이상의 복용 형태의 실질적 동시 투여에 의해 달성될 수 있다.
치료에 대한 참조는 예방으로 뿐만 아니라 존재하는 병태의 치료로 연장된다는 것이 이해될 것이다. 더욱이, HCV 감염의 용어 "치료"는, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, HCV 감염, 또는 그의 임상 증상과 연관되거나 그에 의해 매개된 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 또한 포함한다.
제제
제7 구현예는 화합물들 4, RP-4, 또는 SP-4 중 어느 하나를 제조하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 하기를 포함한다: a) 이소프로필-알라네이트, A, 디-1G-페닐포스페이트, B, 2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸우리딘, 3, 및 염기를 반응시켜 SP-4 및 RP-4 중 적어로 하나를 포함하는 제1 혼합물을 얻는 단계:
Figure pct00006
(여기서 x는 산의 콘주게이트 염기이고, n은 0 또는 1이고, LG은 이탈 그룹이다); b) 제1 혼합물을 보호 화합물과 반응시켜 보호된 SP-4 및 보호된 RP-4 중 적어도 하나를 포함하는 제2 혼합물을 얻는 단계; 및 c) 임의로 제2 혼합물에 대해 결정화, 크로마토그래피, 또는 추출을 수행하여 4, SP-4, 또는 RP-4을 얻는 단계.
제7 구현예의 제1 측면에서, 이소프로필 알라네이트는 바람직하게는, 실질적으로 무수인 그의 염산 염으로서 존재한다.
제7 구현예의 제2 측면에서, 염기는 N-메틸이미다졸이다.
제7 구현예의 제3 측면에서, A-대-B-대-3의 몰비는 약 1.6-대-1.3-대-1이다.
제7 구현예의 제4 측면에서, 보호 화합물은 t-부틸디메틸실릴 클로라이드이다.
제8 구현예는 SP-4 또는 RP-4의 제조 방법에 관한 것이고, 이 방법은 하기를 포함한다: a) 이소프로필-알라네이트, A, 디-LG-페닐포스페이트, B, 2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸우리딘, 3, 및 염기를 반응시켜 SP-4 및 RP-4 중 적으로 하나를 포함하는 제1 혼합물을 얻는 단계:
Figure pct00007
(여기서 X는 산의 콘주게이트 염기이고, n은 0 또는 1이고, LG은 이탈 그룹이다); b) 임의로 제2 혼합물에 대해 결정화, 크로마토그래피, 또는 추출을 수행하여 정제된 SP-4 또는 RP-4를 얻는 단계.
RP-4를 추가로 제조하기 위한 제8 구현예의 제1 측면은 하기 단계를 추가로 포함한다: 용매에서 제2 혼합물 또는 정제된 RP-4 혼합물을 용해 또는 현탁시켜 제2 혼합물 또는 정제된 RP-4를 정제하는 단계; 임의로, 그 다음 결정성 RP-4로 씨딩하는 단계; 및 충분한 항-용매를 첨가하여 결정성 RP-4를 얻는 단계.
SP-4를 추가로 제조하기 위한 제8 구현예의 제2 측면은 하기 단계를 추가로 포함한다: d) 용매에서 제2 혼합물 또는 정제된 SP-4를 용해 또는 현탁시켜 제2 혼합물 또는 정제된 SP-4를 정제하고, 그 다음 결정성 SP-4로 약 실온에서 씨딩하는 단계; 대다수가 SP-4을 포함하는 제1 고형물을 수집하는 단계; 제1 고형물을 용매에서 그의 환류 온도에서 용해시키는 단계; 및 냉각하거나 항-용매를 첨가하여 제2 고형물을 얻는 단계.
SP-4를 추가로 제조하기 위한 제8 구현예의 제3 측면은 하기 단계를 추가로 포함한다: d) 제2 혼합물 또는 정제된 SP-4 혼합물을 제1 용매에서 용해 또는 현탁시켜서 SP-4를 정제하고, 그 다음 항-용매를 첨가하여 제1 조성물을 얻고, 여기서 잔여 용매/항-용매를 데칸트로 제거하여 잔여물을 얻는 단계; 잔여물을 제1 용매 및 항-용매를 함유하는 용액으로 처리하여 제2 조성물을 얻고, 이것에 의해 감압 시 제1 고형물을 얻는 단계; 제1 고형물을 제2 용매로 용해 또는 현탁시켜 제3 조성물을 얻는 단계; SP-4의 씨드 결정을 제3 조성물에 첨가하는 단계; 제2 고형물을 수집하는 단계; 제2 고형물을 제3 용매에서 용매 또는 현탁시키고, 임의로 제3 용매의 환류 온도로 가열하여 제4 조성물을 얻는 단계, 및, 필요에 따라, 제4 조성물을 냉각하여, 여과로 수집된 SP-4을 포함하는 제3 고형물을 얻는 단계.
SP-4의 제조를 위한 제8 구현예의 제4 측면에서, SP-4는 하기를 수행하여 제2 혼합물 또는 정제된 SP-4에 의해 추가 정제된다: d) 실리카겔을 제2 혼합물 또는 정제된 SP-4에 첨가하고, 그 다음 용매 증발하여 건조 슬러리를 얻는 단계; 건조 슬러리를 제1 용매/항-용매 조합물에서 교반하여 제1 습성 슬러리를 얻는 단계; 제1 용매/항-용매 조합물을 제1 습성 슬러리로부터 데칸트하여 제2 습성 슬러리 및 제1 조성물을 얻는 단계; 제2 습성 슬러리에 제2 용매/항-용매 조합을 첨가하고, 그 다음 교반하는 단계; 제2 용매/항-용매 조합물을 제2 습성 슬러리로부터 데칸트하여 제3 습성 슬러리 및 제2 조성물을 얻는 단계; 임의로 제3 습성 슬러리 또는 추가 습성 슬러리에 대해 단계들 g)-h)를 반복하는 단계; 용매를 제2 조성물, 및 임의로 임의의 단계 i)로부터 얻은 어떤 추가 조성물로부터 증발시켜 제1 고형물을 얻는 단계; 제1 고형물을 제3 용매 및 임의로 제4 용매를 함유하는 용액에서 용해 또는 현탁시켜 제3 조성물을 얻는 단계; 임의로 SP-4의 씨드 결정을 제3 조성물에 첨가하는 단계; 제3 조성물로부터, SP-4를 포함하는 제2 고형물을 얻는 단계; 및 임의로 제2 고형물을 제3 용매로 재결정화하여 SP-4를 포함하는 제3 고형물을 얻는 단계.
당해분야의 숙련가는, 화합물이 종래의 추출, 종래의 결정화 또는 종래의 크로마토그래피 기술에 의해 분리될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 종래의 크로마토그래피 기술은 향상된 수준의 하나의 이성질체 (50-100%)를 생산하고, 그 다음, 결정호하기 위해, 실리카겔상 크로마토그래피 (예를 들면, 3-DCM 중 5% 메탄올 또는 DCM 중 4-6% 이소프로판올 사용)을 비제한적으로 포함한다. 대안적으로, 역상 크로마토그래피 (예를 들면, 1~30% 아세토니트릴-수성 이동상 사용)을 사용할 수 있었다. 더욱이 화합물은 주요 용매로서 이산화탄소 및 변형자로서 알콜, 예컨대 메탄올을 갖는 초임계 유체 크로마토그래피 SFC에 의해, 바람직하게는 적합한 키랄 매체, 예컨대, Daicel Chialpack IA를 사용하여 분리될 수 있다. 대안적으로, SMB 크로마토그래피는 용매, 예컨대 헥산/이소프로판올 또는 단일 용매, 예컨대 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하는 적합한 키랄 매체, 예컨대, Daicel Chialpack IA를 사용하여 이용될 수 있다.
제9 구현예는 SP-4의 제조 방법에 관한 것이고, 이 방법은 하기를 포함한다: a) 이소프로필-알라닐-포스포르아미데이트를 3'-O-보호 또는 탈보호된 3, 및 염기성 시약과 반응시켜 보호 또는 탈보호된 SP-4를 포함하는 조성물을 얻는 단계:
Figure pct00008
(상기 식에서 이소프로필-알라닐-포스포르아미데이트는 하기 구조로 표시되는 부분입체이성질체의 혼합물로 구성된다):
Figure pct00009
여기서 C:C'의 비는 약 1:1이다.
제1 측면에서, 염기 시약은 t-부틸마그네슘 클로라이드이고 C:C'의 비는 약 1:1 이상이다.
제2 측면에서, 염기 시약은 t-부틸마그네슘 클로라이드이고 C:C'의 비는 약 1:1 초과이다.
제3 측면에서, 염기 시약은 t-부틸마그네슘 클로라이드이고, C:C'의 비는 적어도 약 1.5:1, 약 2.3:1, 약 4:1, 약 5.7:1, 약 9:1, 약 19:1, 약 32.3:1, 약 49:1, 또는 약 99:1이다.
제4 측면에서, LG'는 2,4-디니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2-니트로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드, 2,4-디클로로페녹사이드, 및 펜타플루오로페녹사이드 중에서 선택되고, 염기 시약은 t-부틸마그네슘 클로라이드이고, C:C'의 비는 적어도 약 1.5:1, 약 2.3:1, 약 4:1, 약 5.7:1, 약 9:1, 약 19:1, 약 32.3:1, 약 49:1, 또는 약 99:1이다.
Sp-4를 제조하는 제5 측면은 하기를 포함한다: a) 이소프로필-알라닐-포스포르아미데이트 (C)를 3'-O-보호 또는 탈보호된 3, 및 염기성 시약과 반응시켜 보호 또는 탈보호된 SP-4를 포함하는 조성물을 얻는 단계:
Figure pct00010
(여기서 Z는 보호 그룹 또는 수소이고; LG'는 이탈 그룹이다); b) 임의로 얻은 보호 또는 탈보호된 SP-4에 대해 크로마토그래피, 추출, 또는 결정화를 수행하여 정제된 보호 또는 탈보호된 SP-4를 얻는 단계. 하위구현예에서, LG'는 토실레이트, 캄포르설포네이트, 또는 적어도 하나의 전자 끄는 그룹으로 치환된 아릴옥사이드이고; 더 바람직하게는, LG'는 2,4-디니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2-니트로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드, 2,4-디클로로페녹사이드, 또는 펜타플루오로페녹사이드 중에서 선택된다. 추가 하위구현예에서, SP-4가 보호될 때, 즉, Z가 수소가 아닐 때, 제9 구현예의 방법은 또한, 보호된 SP-4를 탈보호하는 것에 관한 것이다. 추가 하위구현예에서, 반응은 극성 비양성자성 용매, 예컨대, 테트라하이드로푸란 또는 또 다른 에테르성 용매에서 수행되고, 하나의 반응은 단독으로 또는 서로 조합하여 또는 C2 내지 C7 니트릴, 예컨대 아세토니트릴과 함께이다.
제9 구현예의 방법은 추가로, 하기를 포함한다: 1) (LG')P(O)(LG)2 (여기서 LG는, LG'와는 독립적으로, 이탈 그룹이다)를 (i) 이소프로필-알라네이트 및 제1 염기와 반응시켜 (LG')P(O)(LG)(NHAla- i Pr)를 얻고, 그 다음 (LG')P(O)(LG)(NHAla- i Pr)를 페놀 및 제2 염기와 반응시켜 C 및 C'를 포함하는 혼합물을 얻는 단계, (ii) 페놀 및 제1 염기를 반응시켜 (LG')P(O)(LG)(OPh)를 얻고, 그 다음 (LG')P(O)(LG)(OPh)를 이소프로필-알라네이트 및 제2 염기와 반응시켜 C 및 C'을 포함하는 혼합물을 얻는 단계, 또는 (iii) 이소프로필-알라네이트, 페놀, 및 적어도 하나의 염기를 조합하여 C 및 C'를 포함하는 혼합물을 얻는 단계; 또는 2) (PhO)P(O)(LG)2 (여기서 LG은 이탈 그룹이다)를 (i) 이소프로필-알라네이트 및 제1 염기와 반응시켜 (PhO)P(O)(LG)(NHAla- i Pr)를 얻고, 그 다음 (PhO)P(O)(LG)(NHAla-iPr)를 이탈 그룹 전구체 (LG'H) 및 제2 염기와 반응시켜 C 및 C'를 포함하는 혼합물을 얻는 단계:
Figure pct00011
,
및 혼합물에 대해 크로마토그래피를 수행하거나 혼합물을 결정화하여 C를 얻는 단계. 제9 구현예의 측면에서, 이소프로필 알라네이트는, 바람직하게는, 실질적으로 무수인 그의 염산으로서 존재한다.
제10 구현예는 RP-4의 제조 방법에 관한 것이고, 이 방법은 하기를 포함한다: a) 이소프로필-알라닐-포스포르아미데이트를 3'-O-보호 또는 탈보호된 3, 및 염기성 시약과 반응시켜 보호 또는 탈보호된 RP-4를 포함하는 조성물을 얻는 단계:
Figure pct00012
(여기서, 이소프로필-알라닐-포스포르아미데이트는 하기 구조로 표시되는 부분입체이성질체의 혼합물로 구성된다):
Figure pct00013
여기서 C:C'의 비는 약 1:1이다.
제1 측면에서, 염기 시약은 t-부틸마그네슘 클로라이드이고, C:C'의 비는 약 1:1 이상이다.
제2 측면에서, 염기 시약은 t-부틸마그네슘 클로라이드이고, C':C의 비는 약 1:1 초과이다.
제3 측면에서, 염기 시약은 t-부틸마그네슘 클로라이드이고, C':C의 비는 적어도 약 1.5:1, 약 2.3:1, 약 4:1, 약 5.7:1, 약 9:1, 약 19:1, 약 32.3 :1, 약 49:1, 또는 약 99:1이다.
제4 측면에서, LG'는 p-니트로페녹사이드이고, 염기 시약은 t-부틸마그네슘 클로라이드이고, C':C의 비는 적어도 약 1.5:1, 약 2.3:1, 약 4:1, 약 5.7:1, 약 9:1, 약 19:1, 약 32.3:1, 약 49:1, 또는 약 99:1이다.
RP-4의 제조를 위한 제5 측면은 하기를 포함한다: a) 이소프로필-알라닐-포스포르아미데이트 (C)를 3'-O-보호 또는 탈보호된 3, 및 염기성 시약과 반응시켜 보호 또는 탈보호된 RP-4를 포함하는 조성물을 얻는 단계:
Figure pct00014
(여기서 Z는 보호 그룹 또는 수소이고; LG'는 이탈 그룹이다); b) 임의로 상기 얻은 보호 또는 탈보호된 RP-4에 대해 크로마토그래피, 추출, 또는 결정화를 수행하여 정제된 보호 또는 탈보호된 RP-4는 얻는 단계. 하위구현예에서, LG'는 토실레이트, 캄포르설포네이트, 또는 적어도 하나의 전자 끄는 그룹으로 치환된 아릴옥사이드이고; 더 바람직하게는, LG'는 p-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 및 펜타플루오로페녹사이드 중에서 선택된다. 추가 하위구현예에서, RP-4가 보호될 때, 즉, Z는 수소가 아닐 때, 제9 구현예의 방법은 또한, 보호된 RP-4를 탈보호하는 것에 관한 것이다. 추가 하위구현예에서, 반응은 극성 비양성자성 용매, 예컨대, 테트라하이드로푸란 또는 또 다른 에테르성 용매이고, 반응은 단독으로 또는 서로 조합하여 또는 C2 내지 C7 니트릴, 예컨대 아세토니트릴과 함께이다.
제10 구현예의 방법은 추가로 하기를 포함한다: 1) (LG')P(O)(LG)2 (여기서 LG는, LG'와 독립적으로, 이탈 그룹이다)를 (i) 이소프로필-알라네이트 및 제1 염기와 반응시켜 (LG')P(O)(LG)(NHAla- i Pr)를 얻고, 그 다음 (LG')P(O)(LG)(NHAla- i Pr)를 페놀 및 제2 염기와 반응시켜 C 및 C'를 포함하는 혼합물을 얻는 단계, (ii) 페놀 및 제1 염기를 반응시켜 (LG')P(O)(LG)(OPh)를 얻고, 그 다음 (LG')P(O)(LG)(OPh)를 이소프로필-알라네이트 및 제2 염기와 반응시켜 C 및 C'를 포함하는 혼합물을 얻는 단계, 또는 (iii) 이소프로필-알라네이트, 페놀, 및 적어도 하나의 염기을 조합하여 C 및 C'를 포함하는 혼합물를 얻는 단계; 또는 2) (PhO)P(O)(LG)2(여기서 LG'는, LG와 독립적으로, 이탈 그룹이다)를 (i) 이소프로필-알라네이트 및 제1 염기와 반응시켜 (PhO)P(O)(LG)(NHAla- i Pr)를 얻고, 그 다음 (PhO)P(O)(LG)(NHAla- i Pr)를 이탈 그룹 전구체 및 제2 염기와 반응시켜 C 및 C'를 포함하는 혼합물를 얻는 단계:
Figure pct00015
및 혼합물에 대해 크로마토그래피를 수행하거나 혼합물을 결정화하여 C'를 얻는 단계. 제9 구현예의 측면에서, 이소프로필 알라네이트는, 바람직하게는, 실질적으로 무수인 그의 염산 염으로서 존재한다.
제11 구현예는 제7 구현예에서, 제8 구현예에서, 제9 구현예 또는 제10 구현예 뿐만 아니라 그들의 각각의 측면에서 인용된 방법에 의해 얻은 조성물에 관한 것이다. 제11 구현예의 측면은 이하에 기재된 예시된 구현예 중의 어떤 하나에 의해 얻은 조성물에 관한 것이다. 이렇게 얻은 조성물은 결정성, 결정 유사, 비정질, 또는 이의 조합일 수 있다.
제12 구현예는 하기 화합물 3에 관한 것이다:
Figure pct00016
(여기서 Z는 보호 그룹 또는 수소이다); 이 화합물은 RP-4 또는 SP-4의 제조에 유용하다.
제12 구현예의 제1 측면은 하기 구조로 표시되는 화합물 중에서 선택된다:
Figure pct00017
제13 구현예는 하기 구조로 표시되는 화합물, 그의 염, 수화물, 용매화물, 또는 그의 조합에 관한 것이다:
Figure pct00018
또는
Figure pct00019
(여기서 LG'는 이탈 그룹이다), 이 화합물은 RP-4 또는 SP-4의 제조에 유용하다.
제13 구현예의 제1 측면에서, LG'는 토실레이트, 캄포르설포네이트, 아릴옥사이드, 또는 적어도 하나의 전자 끄는 그룹으로 치환된 아릴옥사이드이다.
제13 구현예의 제2 측면에서, LG'는 2,4-디니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2-니트로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드, 2,4-디클로로페녹사이드, 또는 펜타플루오로페녹사이드 중에서 선택된다.
제13 구현예의 제3 측면에서, LG'는 펜타플루오로페녹사이드 또는 4-니트로-페녹사이드이다.
제13 구현예의 제4 측면은 화합물 C에 관한 것이고, 여기서 LG'는 2,4-디니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2-니트로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드, 2,4-디클로로페녹사이드, 또는 펜타플루오로페녹사이드이다.
제13 구현예의 제5 측면은 화합물 C에 관한 것이고, 여기서 LG'는 4-니트로페녹사이드 또는 펜타플루오로페녹사이드이다.
제13 구현예의 제6 측면은 화합물 C에 관한 것이고, 여기서 LG'는 4-니트로페녹사이드이다.
제13 구현예의 제7 측면은 화합물 C에 관한 것이고, 여기서 LG'는 4-니트로페녹사이드이다.
제13 구현예의 제8 측면은 화합물 C에 관한 것이고, 여기서 LG'는 펜타플루오로페녹사이드이다.
제13 구현예의 제9 측면은 화합물 C에 관한 것이고, 여기서 LG'는 펜타플루오로페녹사이드이다.
제14 구현예는 하기 조성물로부터 화합물을 결정화하는 것을 포함하는, 하기 구조식으로 표시되는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00020
상기 조성물은,
a) 제1 조성물;
b) 제2 이탈 그룹 전구체;
c) 비-친핵성 염기; 및
d) 액체 조성물을 포함하고;
여기서 상기 제1 조성물은 화합물 및 이의 상응하는 P 기반 부분입체이성질체를 포함한다.
제14 구현예의 제1 측면 에서, 화합물의 몰량 및 이의 P 기반 부분입체이성질체의 몰량은 동일 또는 상이이다.
제14 구현예의 제2 측면에서, 화합물의 몰량은 이의 상응하는 P 기반 부분입체이성질체의 몰량 초과이거나 반대의 경우도 마찬가지이다.
제14 구현예의 제3 측면에서, 제2 이탈 그룹 전구체는 2,4-디니트로페놀, 4-니트로페놀, 2-니트로페놀, 2-클로로-4-니트로페놀, 2,4-디클로로페놀, 또는 펜타플루오로페놀이다.
제14 구현예의 제4 측면에서, LG'는 펜타플루오로페녹사이드이다. 제1 하위측면에서, 제2 이탈 그룹 전구체는 펜타플루오로페놀이다. 제2 하위측면에서, 펜타플루오로페놀의 양은 화합물의 몰량 및 이의 P 기반 부분입체이성질체에 대해 약 0.01 몰 당량 내지 약 10 몰 당량 범위 및 모든 몰 당량 사이이다. 제3 하위측면에서, 펜타플루오로페놀의 양은 화합물의 몰량 및 이의 P 기반 부분입체이성질체에 대해 약 0.1 몰 당량 내지 약 1 몰 당량 범위 및 모든 몰 당량 사이이다.
제14 구현예의 제5 측면에서, 상기 결정화는 약 -10℃ 내지 약 +40℃ 범위의 온도에서 및 모든 온도 값 사이에서 일어난다. 제1 하위측면에서, 상기 결정화는 약 실온에서 일어난다.
제14 구현예의 제6 측면에서, 비-친핵성 염기는 칼륨 카보네이트, 세슘 카보네이트, 디-이소프로필아민, 디-이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 퀴누클리딘, 나프탈렌-1,8-디아민, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, 1,8-디아자바이사이클로운덱-7-엔, 4-디메틸아미노-피리딘, 피리딘, 2,6-디-Cl-6-알킬-피리딘, 2,4,6-트리-Cl-6-알킬-피리딘, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된다. 제1 하위측면에서, 비-친핵성 염기는 트리에틸아민 또는 1,8-디아자바이사이클로운덱-7-엔. 제2 하위측면에서, 비-친핵성 염기는 트리에틸아민이다.
제14 구현예의 제7 측면에서, 비-친핵성 염기는 화합물과 이의 P 기반 부분입체이성질체의 총 몰량에 대해 약 0.01 당량 몰 내지 약 10 몰 당량 범위, 및 모든 몰 당량 사이의 양으로 존재한다. 제1 하위측면에서, 비-친핵성 염기는 화합물과 이의 P 기반 부분입체이성질체의 총 몰량에 대해 약 0.1 몰 당량 내지 약 1 몰 당량 범위, 및 모든 몰 당량 사이의 양으로 존재한다.
제14 구현예의 제8 측면에서, 화합물의 용해도는 액체 조성물 중 이의 상응하는 P 기반 부분입체이성질체의 용해도 미만 또는 반대의 경우도 마찬가지이다.
제14 구현예의 제9 측면에서, 액체 조성물은 용매 및 항-용매 중 적어도 하나를 포함한다. 제1 하위측면에서, 액체 조성물은 C1 내지 C8 알콜, C2 내지 C8 에테르, C3 내지 C7 케톤, C3 내지 C7 에스테르, C1 내지 C2 클로로카본, C2 내지 C7 니트릴, C5 내지 C12 포화 탄화수소, 및 C6 내지 C12 방향족 탄화수소 중 적어도 하나를 포함한다. 제2 하위측면에서, 액체 조성물은 C2 내지 C8 에테르, C3 내지 C7 에스테르, C5 내지 C12 포화 탄화수소, 및 C6 내지 C12 방향족 탄화수소 중 적어도 하나를 포함한다. 제3 하위측면에서, 액체 조성물은 C2 내지 C8 에테르, C3 내지 C7 에스테르, 및 C5 내지 C12 포화 탄화수소 중 적어도 하나를 포함한다. 제4 하위측면에서, 액체 조성물은 에틸 아세테이트, t-부틸-메틸에테르, 및 헥산 중 적어도 하나를 포함한다. 제5 하위측면에서, 액체 조성물은 에틸 아세테이트 및 헥산을 포함한다. 제6 하위측면에서, 액체 조성물은 t-부틸-메틸에테르 및 헥산을 포함한다.
제14 구현예의 제10 측면에서, 상기 액체 조성물의 양은 그 범위가 1 그램 제1 조성물에 대해 약 1 mL 내지 약 10 mL 및 모든 mL/g 값 사이이다.
제14 구현예의 제11 측면은 추가로, 결정성 화합물을 조성물에 첨가하는 것을 포함한다. 제1 하위측면은 추가로, 결정성 화합물의 약 0.1 내지 약 1 중량%, 및 모든 중량% 값 사이를 제1 조성물에 첨가하는 것을 포함한다.
제14 구현예의 제12 측면은 추가로, 하기를 포함한다:
a) PhOP(O)(LG)2 및 i Pr-Ala-NH2·HCl를 제1 염기의 존재에서 반응시켜 (PhO)P(O)(LG)(NHAla- i Pr)를 얻는 단계;
b) (PhO)P(O)(LG)(NHAla-iPr)를 제1 이탈 그룹 전구체 (LG'H)와, 제2 염기의 존재에서 반응시켜 화합물 및 이의 P 기반 부분입체이성질체를 포함하는 조성물을 얻는 단계;
여기서 LG 및 LG'는, 서로 독립적으로, 이탈 그룹이고;
여기서 상기 제1 이탈 그룹 전구체 및 제2 이탈 그룹 전구체는 동일 또는 상이하고;
여기서 상기 제1 염기 및 제2 염기는 동일 또는 상이하다.
제15 구현예는 하기 구조로 표시되는 결정성 (S)-이소프로필 2-(((S)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00021
상기 방법은,
(S)-이소프로필 2-(((S)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트를 제2 조성물로부터 결정화하는 단계를 포함하고,
상기 제2 조성물은,
a) 제1 조성물;
b) 펜타플루오로페놀;
c) 비-친핵성 염기; 및
d) 액체 조성물을 포함하고;
여기서 상기 제1 조성물은 (S)-이소프로필 2-(((S)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트 및 (S)-이소프로필 2-(((R)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트를 포함한다.
제15 구현예의 제1 측면에서, (S)-이소프로필 2-(((S)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트의 몰량 및 (S)-이소프로필 2-(((R)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트의 몰량은 동일 또는 상이하다.
제15 구현예의 제2 측면에서, (S)-이소프로필 2-(((S)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트는의 몰량은 (S)-이소프로필 2-(((R)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트의 몰량 초과이다.
제15 구현예의 제3 측면에서, 펜타플루오로페놀의 양은 (S)-이소프로필 2-(((S)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트 및 (S)-이소프로필 2-(((R)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트의 몰량에 대해 약 0.01 몰 당량 내지 약 10 몰 당량 (및 모든 몰 당량 값 사이)이다. 제1 하위측면에서, 펜타플루오로페놀의 양은 (S)-이소프로필 2-(((S)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트 및 (S)-이소프로필 2-(((R)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트의 몰량에 대해 약 0.1 몰 당량 내지 약 1 몰 당량 (및 모든 몰 당량 값 사이)의 범위이다.
제15 구현예의 제4 측면에서, 상기 결정화는 약 -10℃ 내지 약 +40℃ 범위의 온도에서 및 모든 온도 값 사이에서 일어난다. 제1 하위측면에서, 상기 결정화는 약 실온에서 일어난다.
제15 구현예의 제5 측면에서, 비-친핵성 염기는 칼륨 카보네이트, 세슘 카보네이트, 디-이소프로필아민, 디-이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 퀴누클리딘, 나프탈렌-1,8-디아민, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, 1,8-디아자바이사이클로운덱-7-엔, 4-디메틸아미노-피리딘, 피리딘, 2,6-디~C1 -6-알킬-피리딘, 2,4,6-트리-C1 -6-알킬-피리딘, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된다. 제1 하위측면에서, 비-친핵성 염기는 트리에틸아민 또는 1,8-디아자바이사이클로운덱-7-엔. 제2 하위측면에서, 비-친핵성 염기는 트리에틸아민이다.
제15 구현예의 제6 측면에서, 비-친핵성 염기는 (S)-이소프로필 2-(((S)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트 및 (S)-이소프로필 2-(((R)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트의 총 몰량에 대해 약 0.1 내지 약 1 몰 당량 (및 모든 몰 당량 값 사이)의 범위의 양으로 존재한다.
제15 구현예의 제7 측면에서, (S)-이소프로필 2-(((S)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트는의 용해도는 액체 조성물에서 (S)-이소프로필 2-(((R)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트의 용해도 미만이다.
제15 구현예의 제8 측면에서, 액체 조성물은 용매 및 항-용매 중 적어도 하나를 포함한다. 제1 하위측면에서, 액체 조성물은 C1 내지 C8 알콜, C2 내지 C8 에테르, C3 내지 C7 케톤, C3 내지 C7 에스테르, C1 내지 C2 클로로카본, C2 내지 C7 니트릴, C5 내지 C12 포화 탄화수소, 및 C6 내지 C12 방향족 탄화수소 중 적어도 하나를 포함한다. 제2 하위측면에서, 액체 조성물은 C2 내지 C7 에테르, C3 내지 C7 에스테르, C5 내지 C12 포화 탄화수소, 및 C6 내지 C12 방향족 탄화수소 중 적어도 하나를 포함한다. 제3 하위측면에서, 액체 조성물은 C2 내지 C8 에테르, C3 내지 C7 에스테르, 및 C5 내지 C12 포화 탄화수소 중 적어도 하나를 포함한다. 제4 하위측면에서, 액체 조성물은 에틸 아세테이트, t-부틸-메틸에테르, 및 헥산 중 적어도 하나를 포함한다. 제5 하위측면에서, 액체 조성물은 에틸 아세테이트 및 헥산을 포함한다. 제6 하위측면에서, 액체 조성물은 t-부틸-메틸에테르 및 헥산을 포함한다.
제15 구현예의 제9 측면에서, 상기 액체 조성물의 양은 그 범위가 제1 조성물 그램 마다 약 1 내지 약 10 mL (및 모든 mL/g 값 사이)이다.
제15 구현예의 제10 측면은 추가로, 결정성 (S)-이소프로필 2-(((S)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트를 제2 조성물에 첨가하는 것을 포함한다.
제15 구현예의 제11 측면은 추가로, (S)-이소프로필 2-(((S)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트의 총중량를 기반으로 한 약 0.1 내지 약 1 중량% (및 모든 중량% 값 사이)의 결정성 (S)-이소프로필 2-(((S)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트를 제1 조성물에서 첨가하는 것을 포함한다.
제16 구현예는 제15 구현예의 방법으로 얻은 결정성 (S)-이소프로필 2-(((S)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트에 관한 것이다.
제17 구현예는 (S)-이소프로필 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시-4-메틸테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트를 제조하는 방법에 관한 것이고,
상기 방법은,
(S)-이소프로필 2-(((S)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트를 제2 조성물로부터 결정화하는 단계를 포함하고,
상기 제2 조성물은,
a) 제1 조성물;
b) 펜타플루오로페놀;
c) 비-친핵성 염기; 및
d) 액체 조성물를 포함하고;
여기서 상기 제1 조성물은 (S)-이소프로필 2-(((S)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트 및 (S)-이소프로필 2-(((R)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트를 포함한다.
제17 구현예의 제1 측면은 (S)-이소프로필 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시-4-메틸테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트를 제조하는 방법에 관한 것이고,
상기 방법은,
(S)-이소프로필 2-(((S)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트를, t-부틸마그네슘 할라이드를 1-((2R,3R,4R,5R)-3-플루오로-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-3-메틸테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온과 t-부틸마그네슘 할라이드와 반응시켜 얻은 생성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
제17 구현예의 제2 측면에서, 접촉은 약 0℃ 내지 약 40℃ 및 모든 온도 값 사이 범위의 온도를 갖는 매체에서 일어난다.
제17 구현예의 제3 측면에서, 접촉은 약 0℃ 내지 약 30℃ 및 모든 온도 값 사이 범위의 온도를 갖는 매체에서 일어난다.
제17 구현예의 제4 측면에서, t-부틸마그네슘 할라이드 대 1-((2R,3R,4R,5R)-3-플루오로-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-3-메틸테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 범비는 약 2 내지 약 2.2 범위이다. 제1 하위측면에서, t-부틸마그네슘 할라이드 대 1-((2R,3R,4R,5R)-3-플루오로-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-3-메틸테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 몰비는 약 2.1이다.
제17 구현예의 제5 측면에서, t-부틸마그네슘 할라이드는 t-부틸마그네슘 클로라이드이다.
제18 구현예는 실질적으로 순수한 (S)-이소프로필 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시-4-메틸테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트의 제조 방법에 관한 것이고,
상기 방법은,
본 명세서에 개시된 관련 구현예의 어떤 것으로부터 (S)-이소프로필 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시-4-메틸테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트를 얻는 단계, 및 이렇게 형성된 (S)-이소프로필 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시-4-메틸테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트를 결정화하는 것을 포함한다.
제19 구현예는 RP-4 또는 SP-4의 동원원소적으로 표지된 유사체에 관한 것이다. 용어 "동원원소적으로 표지된" 유사체는 "중수소화된 유사체", "13C 표지된 유사체", 또는 "중수소화된/13C 표지된 유사체"인 RP-4 또는 SP-4의 유사체를 의미한다. " 용어 "중수소화된 유사체"는 본 명세서에 기재된 상기 기재된 화합물을 의미하고, 이로써 H-동위원소, 즉, 수소 (H)는 H-동위원소, 즉, 이중수소 (D)에 의해 치환된다. 이중수소 치환은 부분적 또는 완전할 수 있다. 부분적 이중수소 치환은, 적어도 하나의 수소가 적어도 하나의 이중수소에 의해 치환된다는 것을 의미한다. 예를 들면, RP-4 또는 SP-4에 대해, 당해분야의 숙련가는 하기 부분적 중수소화된 유사체 (여기서 "dn"는 이중수소 원자의 n-수, 예컨대, 이소프로필 그룹에 대해 n = 1-7, 한편 페닐 그룹에 대해, n = 1-5를 나타낸다), 뿐만 아니라 하기에 기재된 것을 적어도 고려할 수 있다.
Figure pct00022
Figure pct00023
상기 인용된 메틸 그룹이 완전히 중수소화된 것으로 보일지라도, 숙련가는, 부분적 중수소화된 변형이 또한, -CDH2 및 -CD2H와 같이 가능하다는 것을 인식할 것이다. 푸라노스 및 염기 상의 동위원소 수준이 또한 고려된다. 마찬가지로, 용어 "13C-표지된 유사물 " 및 "중수소화된/13C 표지된 유사체"는 본 명세서에 기재된 화합물을 의미하고, 이로써 탄소 원자는 13C-동위원소가 풍부한데, 이는, 풍부의 정도가 약 1.1%의 통상적인 천연적 풍부를 초과한다는 것을 의미한다.
실시예
실시예에 의해 한정되지 않고, 하기 실시예는 명세서를 더 잘 이해하기 위해 쓰인다.
합성 측면
우리딘 뉴클레오사이드를 준비하기 위해, 파일럿 플랜트(pilot plant) 규모로 이미 효율적으로 생산된 3의 어떤 3',5'-디아실화 유사체 (참조, 이하)의 합성에서 향상된 트리벤조일화 사이티딘 중간체를 이용할 수 있었다 (참조, WO 2006/031725 또는 US 2006/0122146, 이들 모두는 그 전체가 참고로 통합되어 있다). 하기 방법은 확장성이 있고 비용 효율적이었다.
Figure pct00024
3',5'-O-디베노조일-2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸-N4-벤조일사이티딘 (1)은 WO 2006/031725 및 WO 2008/045419 (이들 모두는 그 전체가 참고로 본 명세서에 통합되어 있다)에서 개시된 방법으로 얻는다. 1은 70% 수성 아세트산으로 처리되어 3',5'-O-디베노조일-2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸-우리딘 (2)를 형성한다. 벤조일 에스테르는 수많은 방법으로 또한 가수분해될 수 있고, 그 예는, 예를 들면, 알콜성 용매에서 알콕사이드, 예컨대 메탄올 중 나트륨 메톡사이드, 메탄올 또는 에탄올 유사체 중 칼륨 카보네이트, 알킬아민, 예컨대 메탄올 중 메틸아민, 부틸아민 등이다. 메탄올성 암모니아는 대규모 작업을 위해 선택되었다. 우리딘 생성물 (3)은 결정화로 정제되어 트리벤조일화 사이티딘 (1)으로부터 수율 70%로 얻을 수 있다.
수많은 문헌 절차는 몇 배 당량의 시약을 사용하여 포스포르아미데이트를 만들기 위해 상이한 경로 및 조건을 상술한다. 참조, 예를 들면, McGuigan et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 3504-3515 및 McGuigan et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 7215. 공정 설비 작업에 대해, 하기에서 개시된 단지 하나의 현재 공지된 예가 있다: Lehsten et al., Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 819-822 ("Lehsten"). 이 참조문헌에서, 저자들은 "원포트 (one-pot) 절차"의 개념을 도입하고, 여기서 아미노산 하이드로클로라이드 염 및 페닐 디클로로포스페이트는 디클로로메탄에서 N-메틸이미다졸와 함께 반응된다. 그 후에 뉴클레오사이드가 첨가되어 원하는 5'-O-포스포르아미데이트 생성물을 형성하고, 이 경우에 식 4로 표시되는 화합물을 산출했다. 불행하게도, 레스텐(Lehsten) 절차는 단점이 있었다. 예를 들면, 레스텐 절차는 크로마토그래피 정제의 비용 및 어려움에 부가된, 필요한 것 보다 훨씬 많은 과량의 시약을 이용했다. 더욱이, 레스텐은, 저온 및 뉴클레오사이드의 느린 첨가를 사용하는 참조 문헌과 비교하여 3'-하이드록실 초과의 5'-하이드록실에 대한 반응 선택도를 제어할 수 있다는 것을 암시했다.
Figure pct00025
본 명세서에 개시된 화합물에 대한 Lehsten 절차를 사용하여 약 1~5%의 1치환된 3'-O-포스포르아미데이트 부분입체이성질체(5) 및 약 10~30%의 2 치환된 생성물 (6)을 제공했다. 3'-부분입체이성질체의 극성은 원하는 5'-부분입체이성질체 (4)와 아주 유사하기 때문에, 크로마토그래피 분리는 아주 도전적이었다. 공정에서 스케일링업(scaling up)은 상당한 부분의 덜 극성인 5'-부분입체이성질체 (4)를 제거하거나 3'-부분입체이성질체 (5)의 높은 수준의 오염을 허용하지 않으면서 거의 불가능했다. 초기 50 g 스케일업에서, 수득한 생성물은 덜 극성인 5'-부분입체이성질체 (4)로 공-용리된 약 3%의 3'-부분입체이성질체 (5) 오염을 함유했다.
소량의 시약을 사용하고 반응 조건, 및 용이한 크로마토그래피 분리로 불순물 3'-O-포스포르아미데이트 부분입체이성질체(5)를 선택적으로 제거하여 원하는 5'-O-포스포르아미데이트 부분입체이성질체를 훨씬 높은 순도 (4)로 얻는 방법이 본 명세서에 개시된다.
시약 화학양론에 대해, 시약의 화학양론이 체계적으로 변하고 결과는 Lehsten이 보고한 바와 같이 조 반응의 인 NMR에 의해 모니터링된 연구를 했다. 더 성공적인 시행에서, 원하는 생성물의 분리된 수율 및 순도를 비교했다. 1급 5'-하이드록실이 2급 3'-하이드록실보다 더 빠른 비율로 반응한다는 것이 관찰되었더. 이는 모든 개시 뉴클레오사이드를 소비하고 5'- 및 3'-1치환된 생성물 (4 및 5)을 5',3'-2치환된 생성물 (6)로 전환시키는 반응 진행 사이의 경쟁적인 상황을 만든다. 3'-1치환된 생성물은 5'-1치환된 생성물보다 더 빠른 비율로 2생성물로 전환되고, 이로써 반응을 2치환된 생성물로 더 많이 추진하여 3'-부분입체이성질체 오염 수준을 감소시킬 수 있다. 그러나, 3'-부분입체이성질체를 제거하기 위한 효과적인 방식으로, 반응은 2치환된 (6)으로 전환될 많은 5'-부분입체이성질체로서 희생하지 않으면서 더 많은 원하는 5'-부분입체이성질체를 생산하기 위해 최적화될 수 있다. 아미노산 하이드로클로라이드가 높은 흡습성이라는 것이 또한 관찰되었다. 존재하는 어떤 물이 동등량의 페닐 디클로로포스페이트 시약를 소비하기 때문에, 아미노산을 실질적으로 무수가 되도록 유지하기 위해 주의해야 하거나 사용 전에 실질적으로 무수를 만들어야 한다. 요약하면, Lehsten은, 아미노산 대 페닐 디클로로포스페이트 대 뉴클레오사이드의 최적 비는 각각 3.5:2.5:1이라는 것을 보고했다. 약 1.6 내지 약 1.3 내지 약 1의 아미노산 대 페닐 디클로로포스페이트 대 뉴클레오사이드의 최적 비는, 3'-부분입체이성질체가 효율적으로 제거될 수 있고 아미노산 하이드로클로라이드가 실질적으로 무수인 조건 하에서 최적이라는 것이 발견되었다. 소량의 시약을 사용하여, 비용 절감은 시약 부산물로부터 그리고 감소된 수준의 비스 부분입체이성질체로부터 원하는 생성물의 크로마토그래피 분리의 단순화와 결합하여 실현된다.
하나의 대안적인 절차에서, 3의 3'-하이드록시-블록킹된 유도체는 2개의 단계들에서 t-부틸디메틸실릴 블록킹 그룹을 사용하여 제조되었다. 그 다음, 이는 그의 5'-포스포르아미데이트 유도체로 전환되었다. 바람직하게는, 그 다음, 실릴 그룹가 제거되었고, 3' 이성질체 (5) 또는 3',5'-비스 포스포르아미데이트 (6)가 없었다. 유사한 접근은 알킬 포스포르아미데이트에 대해 낮은 전체 수율로 Borch 및 Fries (미국 특허 5,233,031)에 의해 설명되었다.
또 다른 대안적인 접근은 직접적인 합성을 사용하고, 그 다음, 분리를 돕기 위해 원하는 5'-부분입체이성질체 4로부터 3'-부분입체이성질체 불순물 5을 구별하는데 도움이 되도록 화학을 사용하는 것이었다. 원하는 5'-O-포스포르아미데이트 4의 유리 2급 하이드록실 상의 3'-O-포스포르아미데이트 불순도 5의 유리 1급 하이드록실와 선택적으로 반응하는 그룹이 바람직했다. 원하는 5'-O-포스포르아미데이트 4로부터, 수득한 5'-O-블록킹된 3'-O-포스포르아미데이트 생성물의 극성을 상당히 변화시키는 것은 또한 바람직했다. 원하는 5'-부분입체이성질체 4가 변화지 않기 때문에 블록킹 그룹을 제거하기 위해 필요한 여분의 단계는 없었다. 그 다음, 화학적으로 변경된 3'-부분입체이성질체는 특별한 스캐벤징 지지체에 의해 또는 추출에 의해 크로마토그래피 분리 또는 분리를 더 쉽게 하는 것을 허용했다.
구체적으로, 블록킹 그룹 tert-부틸디메틸실릴 (tBDMS)은 이들 범주에 부합하고, 먼저 설명되었고, 그 다음 다중-킬로그램 규모로 사용되었다. 용매 및 염기로서 피리딘과 같은 어떤 조건 하에서, tBDMS 그룹은 3' 2급 하이드록실 위치 상의 1급 하이드록실 위치에서 아주 선택적으로 반응한다. 포스포르아미데이트 반응은 N-메틸이미다졸 (NMI)을 염기로서 사용한다. NMI의 존재에서, 실릴화는 덜 선택적이다. 바람직하게는, NMI의 양은 감소되어야 한다. 이는, 반응 용액을 1 N 염산으로 세정하여 포스포르아미데이트 반응 후에 쉽게 달성될 수 있다. NMI 및 잔여 개시 뉴클레오사이드가 제거되고, 1 및 2치환된 생성물 및 시약 부산물의 조 혼합물을 남긴다. 그 다음, 이는 피리딘에서 용해되고 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드로 처리된다. 3'-1치환된 생성물 5는 몇 시간 내에 5'-O-tBDMS-3'-O-포스포르아미데이트 7로 전환된다. 반응 진행은 HPLC로 모니터링될 수 있다. 이러한 실릴화된 생성물 7의 극성은 비스-포스포르아미데이트 6보다 작고, 크로마토그래피에 의해 쉽게 제거된다. 이 방법을 사용하여, 실릴 처리 없는 1-3%과 비교하여 3'-모노포스포르아미데이트 5의 수준을 5'-생성물 4의 0.1% 미만으로 감소시킬 수 있었다. 유사하게, 디메톡시트리페닐메틸 클로라이드 (DMT-Cl)에 의한 처리는 동일한 조건 하에서 바로 또한 작업되었다. DMT 함유 분자가 가열 또는 산에의 노출 시 밝은 오렌지색을 얼룩지게 하는 바와 같이 TLC에 의해 DMT 반응 생성물을 확인하는 것은 더 쉬웠다. 상기에서 언급된 바와 같이, 많은 다른 블록킹 그룹을 또한 계획할 수 있다.
반응 조건 및 3'-불순물의 스캐벤징(scavenging) 모두는 일반적인 방법이고, 유리 3' 하이드록실을 갖는 대부분의 뉴클레오사이드 포스포르아미데이트에 적용될 수 있었다. 포스포르아미데이트 모이어티는 아미노산 에스테르 및 방향족 알코올의 어떤 조합일 수 있었다. 뉴클레오사이드 모이어티는, 5' 포스포르아미데이트가 5'-모노포스페이트에 이르게 되는 어떤 뉴클레오사이드일 수 있었고, 5'-트리포스페이트 형태로. 화학분해될 수 있었다
하기 도식은 원하는 5'-O-포스포르아미데이트 (4, 2개의 부분입체이성질체)로서 다수 생성물 및 3'-O-포스포르아미데이트 (5, 2개의 부분입체이성질체) 및 3',5'-비스-O-포스포르아미데이트 (6, 4개의 부분입체이성질체)로서 수소 생성물과 함께2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸우리딘의 이소프로필 1-알라네이트 페닐 포스포르아미데이트을 만들기 위한 주요 반응 도식이다. 시약은 제조 섹션의 방법에서 기재된 바와 같이 화학양론적 비로 첨가된다. 반응은, 개시 물질의 약 5%가 박층 크로마토그래피 (TLC)에 대한 UV 가시화에 의해 판단된 바와 같이 남아 있을 때까지 진행이 허용된다. 또한 UPLC/MS는, 3',5' 비스-포스포르아미데이트 6의 대략 10% 가 원하는 5'-생성물과 비교하여 형성되었다는 것을 보여주었다. 켄칭 및 산성 수성 워크업 후, 유기 층으로부터의 조 잔여물이 실릴화를 위해 제조되었다. 기재된 반응 조건 하에서, 실릴 그룹은 우선적으로 3'-O-포스포르아미데이트의 유리 5'-하이드록실와 반응되어 7을 형성했다. 반응은, 3'-O-포스포르아미데이트가 UPLC/MS에 의해 더 이상 탐지되지 않을 때까지 계속되었다.
Figure pct00026
Figure pct00027
실릴화 반응의 워크업 후, 원하는 생성물은 실리카겔상 크로마토그래피가 수행되고, 디클로로메탄 (1-4%) 중 메탄올의 구배로 용리된다. 원하는 5'-모노포스포르아미데이트 4가 마지막에 용리된다.
제조 방법
실시예 1. 2' - 데옥시 - 2' - 플루오로 - 2' -C- 메틸우리딘 (3)의 제조
10 L 플라스크에서, 3',5'-O-디베노조일-2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸-N4-벤조일사이티딘 (500 g, 0.874 mol) 및 70% 수성 아세트산 (7.5 L)을 첨가했다. 용액을 20시간 동안 가열 환류했다 (110℃). TLC는 반응의 완료를 나타내었다 (디클로로메탄 (DCM) 중 5% 메탄올에서 Rf 0.6). 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 물 (2 L)로 희석했다. 2시간 동안 교반한 후, 수득한 침전물을 여과로 수집하고 고형물을 물 (5 L)로 헹구고 분위기에서 주위 온도에서 12시간 동안 건조하여 360 g (88%)를 얻었다. 이 디벤조일우리딘 중간체를 그 중간체 모두는 새로 제조된 메탄올성 암모니아 (5.4 L, 약 25%)에 0℃에서 첨가하여 다음 단계에서 직접 사용했다. 이 온도는 3시간 동안 유지되었고, 그 다음, 24시간 동안 15℃로 따뜻하게 했다. TLC는 반응의 완료를 나타내었다 (DCM 중 10% 메탄올에서 Rf 0.4). 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물 (216 g)을 얻었다. 조 생성물을 3시간 동안 주위 온도에서 에틸 아세테이트 (325 mL)와 함께 교반했다. 수득한 고형물을 여과로 수집하고 에틸 아세테이트 (216 mL)로 세정했다. 고형물을 진공 하에서 주위 온도에서 4시간 동안 건조시켜 160 g (78%)의 원하는 생성물을 98.7% HPLC 순도로 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d 6) δ 11.44 (br s, 1H, NH), 7.95 (d, 1H, C-6H), 5.97 (d, 1H, C-1'H), 5.64 (d, 1H, C-5H), 3.84-3.77 (m, 3H, C-5'-Ha, C-3'H. C-4'H), 3.63-3.60 (m, 1H, C5'-Hb), 1.23 (d, 3H, C-2'-CH3). ES-MS M-1 259.
실시예 2. (S)-2-{[(1R,4R,5R)-5-(2,4- 디옥소 -3,4- 디하이드로 -2H-피리미딘-1-일)-4-(R)- 플루오로 -3- 하이드록시 -4- 메틸 - 테트라하이드로 -푸란-2- 일메톡시 ]- 페녹시 - 포 스포릴아미노}-프로피온산 이소프로필 에스테르 (4)의 제조
동의어: 5'-O-(이소프로필-1-알라네이트, 페닐 포스포르아미딜)-2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸-우리딘 부분입체이성질체 혼합물.
5 L 3목 플라스크에 기계식 교반기, 염수 아이스 배쓰, 내부 온도계, 및 질소 분위기를 설치했다. 플라스크에 1-알라닌 이소프로필 에스테르 하이드로클로라이드 (82.0 g, 0.490 moles) 및 무수 디클로로메탄 (0.80 L)을 충전했다. 이를 교반하는 동안, 페닐 디클로로포스페이트 (85.0 g, 0.40 moles)을 원 로트(one lot)로 첨가하고 교반했다. -5 내지 5℃의 내부 온도를 유지하는 동안, 디클로로메탄 (250 mL) 중 N-메틸이미다졸 (NMI, 250 g, 3.07 moles)의 용액을 30분의 기간에 걸쳐 첨가했다. 용액을 1시간 동안 이 온도 범위에서 교반했다. 2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸-우리딘 (3, 80.0 g, 0.307 moles)을 0℃에서 한번에 첨가하고, 그 다음, 반응 플라스크를 염수 배쓰에서 서서히 따뜻하게 했다. 1시간에서, 내부 온도는 최대 -2℃였다. TLC (DCM 중 5% 메탄올)은 1시간에서, 뉴클레오사이드의 50% 초과가 소비되었다는 것을 보여주었다. 배쓰를 제거하고 반응 플라스크는 1시간 초과에 걸쳐 주위 온도에 도달했다. 총 3시간 및 5시간 후의 TLC는 개시 뉴클레오사이드의 95%가 소비되었다는 것을 보여주었다. 반응 혼합물을, 메탄올 (100 mL)을 첨가하고 반응을 5분 동안 교반하여 켄칭했다.
반응 혼합물을 1N HCl (2×500 mL), 그 다음 포화 중탄산나트륨 용액 (2×500 mL)으로 세정했다. 분리된 유기 층을 무수 황산나트륨 (50 g) 상에서 건조시키고 여과했다. 용액을 감압 하에서 증발시키고, 그 다음, 고진공 하에서 건조하여 조 생성물을 점성 오일 (170 g)로서 얻었다. 조 생성물 (31P 및 1H)의 NMR을 얻었다. 31P-NMR은, 총 인 통합의 약 1%는 3' 이성질체 5의 존재로 인한 것이라는 것을 나타내었다.
조 생성물에 무수 피리딘 (1700 mL)을 첨가했다. 용매를 감압 하에서, 그 다음, 고진공 하에서 증발시켜서 공-증발을 통해 조 혼합물의 물 함량을 감소시켰다. 수득한 오일을 무수 피리딘 (500 ml)에서 재용해시키고, 그 다음, 과잉의 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (9.0 g, 60mM)을 첨가했다. 반응을 주위 온도에서 교반했다. 반응 진행을 UPLC/MS로 모니터했다. 3시간 후, 3' 불순도 5는 더 이상 검출되지 않았고 반응을 메탄올 (50 mL)의 첨가로 켄칭했다.
반응을 감압 하에서 증발시켜 오일일 얻었다. 잔여물을 에틸 아세테이트 (1.5 L)에서 용해시키고 1N HCl (2X 500 mL), 그 다음 포화 중탄산나트륨 용액 (2×500 mL)로 세정했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 (50 g) 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 담황색 오일로서 얻었다.
조 오일을 동일한 용량의 디클로로메탄로 희석하고, 2.5 Kg 실리카겔 카트리지 상에서 방사상 압축 모듈에서 100 psi의 공기압에서 로딩했다. 60 psi 및 400 mL/min의 유량에서 구배 펌프를 사용하여, 카트리지를 메틸렌 클로라이드 (4L), 그 다음 메틸렌 클로라이드 (48 L) 중 구배 1-4% 메탄올로 세정했다. 대부분의 주요 불순물 (디-(이소프로필알라닐)페닐 포스페이트, 3',5'-비스 포스포르아미데이트 (6), 3'-포스포르아미데이트-5'-TBDMS 첨가생성물 (7))는 ~3% 구배로 용리되었다. 원하는 생성물은 3 내지 4% 메탄올을 용리했다. 생성물 함유 분획을 두 개의 로트로 분류했다. 첫 번째는 소량의 상부 불순물을 함유했고, 나중 것은 순수한 생성물이었다. 제1 세트의 분획은 소량의 덜 극성인 불순물 (상부 불순물), 예컨대 3',5'-비스포스포르아미데이트 및 디-알라닐페닐 포스페이트를 함유했고 대부분 Rp 부분입체이성질체는 제2 칼럼 정제를 필요로 했다. (상대적 용어, 상부 대 하부는 정상 실리카겔 크로마토그래피 상에서의 용리를 의미하고, 여기서 상기 "상부 이성질체"는 제1 용리 이성질체를 의미한다). 제2 세트의 분획은 상당한 양의 불순물을 갖지 않았다 - 바로 잔여 RP 및 대부분 SP 부분입체이성질체. 이는 나중에 2개의 칼럼 분획과 재조합되었다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 수득한 백색 폼을 1시간 동안 (0.20 mmHg) 추가 건조시켜 42 g의 불순한 로트 (31P-NMR을 기반으로 한 4:1 상부 대 하부 이성질체) 및 38 g의 순수한 로트 (1:3 상부 대 하부 이성질체)를 얻었다. 불순한 로트를 유사한 방식으로 칼럼 처리하여 3.8 g의 97% 순수한 상부 이성질체 (분획 세트 별도) 및 36 g의 순수한 생성물을 4:1 비로 얻었다. 2개의 주된 로트를 DCM에서 용해시키고, 조합하고, 감압 하에서 증발시키고 건조 (50℃, 0.2 mmHg, 24시간)하여 74 g (45.7%)의 순수한 생성물 4를 48:51의 부분입체이성질체 비로, 백색 폼으로서 얻었다, mp 약 75-85℃.
부분입체이성질체 혼합물의 비정질 고형물을 생산하기 위해, 74 g의 백색 폼을 t-부틸 메틸 에테르 (750 mL)과 함께 교반했고, 이로써 부분 용액 및 검성(고무질) 고형 잔여물을 얻었다. 교반하는 동안, 헵탄 (750 mL)을 서서히 첨가하고, 서스펜션을, 대부분의 검이 백색 고형물로 전환될 때까지 기계적으로 1시간 동안 교반했다. 고형물을 주걱 긁고 수득한 슬러리를 여과했다. 고형물을 헵탄 (4×50 mL)으로 세정하고, 진공 하에서 (50℃, 0.2 mmHg, 24시간) 건조하여 백색의 비정질 분말 (64 g)을 약 70-80℃의 넓은 용융 범위로 얻었다. 1H 및 31P-NMR는 구조에 대해 확인했고, HPLC는 46:54의 부분입체이성질체 비와 함께99.8%의 순도를 보여주었다 (31P-NMR로도 확인됨).
4의 고형 혼합물을 만들기 위한 대안적인 방법. 크로마토그래피 후, 잔여물을 디클로로메탄 (5 mL/g)으로 2회 공-증발시키고, 24시간 동안 35-40℃에서 35-45 mTorr에서 건조시켰다. 폼 잔여물을 250 마이크론 스트린을 통해 체로 거르고, 잔여 디클로로메탄이 헤드스페이스(headspace) GC에 의해 측정된 바와 같이 400 ppm 미만으로 떨어질 때까지, 동일한 조건 하에서 추가 건조시켰다. 수득한 미세 회백색 내지 백색 비정질 분말은 53.7 내지 63.5℃의 유리 전이 온도 범위를 갖는다.
이성질체 (4)의 혼합물의 특성화: 1H-NMR (CDCl3) δ 10.05 (br s, 1H, NH, Sp), 10.00 (br s, 1H, NH, RP), 7.49 (d, 1H, C6-H, SP), 7.36 (m, 5H, C6-H, RP, 방향족), 7.23-7.14 (m, 6H, RP/SP, 방향족), 6.18 (br d, 2H, Cl'-H, RP/S), 5.63 (d, 1H, C5-H, Sp), 5.58 (d, 1H, C5-H, RP), 5.01 (m, 2H, CH-(CH3)2, RP/SP), 4.46-4.33 (m, 8H, C-5'-H2, ala-NH, C3'-OH, RP/SP), 4.12 (m, 2 H, ala-CH-CH3, RP/SP), 4.01-3.85 (m, 4H, C3'-H, C4'-H, RP/SP 1.39-1.22 (m, 12H, 모든 CH3, RP/SP).
31P-NMR (CDCI3) δ 3.60 (RP), -17.80 ppm에서 트리페닐포스페이트에 대해 3.20 (Sp). ES-MS M+1 530.2. 원소 분석: 계산치 % (칼 피셔 분석에 의해 발견된 바와 같이 0.29% 물 포함) C, 49.75; H, 5.54; N, 7.90, F, 3.58, P, 5.84. 실측치 %: C, 49.50; H, 5.44; N, 7.85; F, 3.62; P, 6.05.
이성질체의 분리에 대한 논의
인에서 키랄성으로 인한 화합물 4는 SP-4 및 RP-4로 지칭되는 2개의 부분입체이성질체로 이루어진다. 입체화학 할달은 SP-4의 단일 결정 X-선 분석을 기잔으로 만들어졌다. RP-4 및 SP-4 모두는 결정성 생성물을 주었다.
결정화에 대한 절차는 그 개요가 하기에 기재되어 있다.
Figure pct00028
실시예 3. RP-4 이성질체의 결정화. 제1 용리하는, 덜 극성인 RP-4 이성질체 (3.8 g, 97% 순수)를 함유하는 크로마토그래피 처리된 분획을 이소프로판올 (36 g)에서 용해시키고, 흐려질 때까지 헵탄으로 희석했다 (72 g). 용액을 씨딩하고, 주위 온도에서 5시간 동안 교반했다. 수득한 고형물을 진공 여과로 수집하고, 헵탄 (2×20 mL)으로 세정하고, 건조 (50℃, 0.2 mm, 24시간)하여 2.3 g의 아주 작은 백색 침상물을 얻었다. mp 136.2-137.8℃. 수득한 물질의 HPLC 순도는 99.02%인 것으로 발견되었다.
RP-4: 1H-NMR (CDCl3) δ 9.10 (br s, 1H, NH), 7.36 (m, 2H, o-방향족), 7.26-7.16 (m, 4 H, C6-H, m,p-방향족), 6.16 (br d, 1H, Cl'-H), 5.58 (d, 1H, C5-H), 5.01 (sept, 1H, CH-(CH3)2), 4.52-4.47 (m, 2H, C-5'-H2), 4.10 (d, 1H, C3'-H), 4.02-3.76 (m, 4H, ala-NH, C3'-OH, C4'-H, ala-CH-CH3), 1.37-1.20 (m, 12H, 모든 CH3).
실시예 4. 제조 및 결정화
방법 1: 조 4로부터 직접적인 제조: 디클로로메탄 (100 mL) 중 1-알라닌 이소프로필 에스테르 하이드로클로라이드 (10.5g, 61.5mmol, 공비로 건조, 2회, 매번 50 mL의 톨루엔으로)의 교반 용액에 페닐 디클로로포스페이트 (7.5 ml, 50 mmol)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 -10℃로 냉각시키고 그 다음, 30 mL의 디클로로메탄 중 NMI (30.5 ml, 384.3mmol)의 용액을 30분의 기간에 걸쳐 첨가했다. 첨가 완료 후, 혼합물을 -10 내지 -15℃에서 1시간 동안 교반했다. 상기 혼합물에 2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸우리딘 (3) (10g, 38.4mmol)을 원 로트로 첨가하고, 혼합물을 -10℃ 미만에서 3시간 동안 교반하고, 그 다음, 20℃로 서서히 따뜻하게 했다 (6시간). 혼합물을 이 온도에서 밤새 (15시간) 교반하고, 그 다음, 10 mL의 메탄올로 켄칭했다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 EtOAc (200 mL)에서 재용해시켰다. EtOAc 층을 물 (100mL), 1N HCl (3×75 mL), 2 % 수성 NaHCO3 용액 (50 mL) 및 염수 (50mL)로 세정했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔여물을 고진공 하에서 2시간 동안 건조하여 백색 폼 (22 g)을 얻었다.
상기 폼을 33 mL의 DCM에서 용해시키고, 그 다음, 65 mL의 IPE (이소프로필 에테르)를 첨가하여 포화 용액을 얻었다. 용액을 작은 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 SP-4 씨드와 함께 72시간 동안 주위 온도 (약 22℃ - 서스펜션을 0℃로 냉각하면 조 생성물의 오일 성분을 제거하게 된다는 것에 주목하라)에서 교반했다. 백색 고형물을 여과하고, IPE (20mL)로 세정하고, 건조하여 4.58g (31P-NMR에 의해 각각 측정된 SP-4:RP-4의 ~85:15 혼합물)의 백색 분말을 얻었다. 상기 고형물을 23 mL의 DCM에서 현탁시키고, 그 다음, 3시간 동안 환류했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 15시간 동안 교반했다. 백색 고형물을 여과하고, 4.5 mL의 차가운 DCM로 세정하고, 고진공 하에서 45℃에서 건조하여 순수한 SP-4를 얻었다, mp 93.9-104.7℃, HPLC 순도 99.74% (3.11g, 우리딘 뉴클레오사이드로부터 15.2 %).
SP-4 1H-NMR (CDCl3) δ 8.63 (br s, 1H, NH), 7.47 (d, 1H, C6-H), 7.30 (m, 2H, o-방향족), 7.26-7.18 (m, 3H, m,p-방향족), 6.18 (br d, 1H, Cl'-H), 5.70 (d, 1H, C5-H), 5.02 (sept, CH-(CH3)2), 4.53 (m, 2H, C-5'-H2), 4.11 (d, 1H, C3'-H), 3.97 (m, 3H, C3'-OH, C4'-H, ala-CH-CH3), 3.77 (br s, 1H, ala-NH), 1.39 (d, 3H,C2'-CH3), 1.37 (d, 3H, ala-CH3), 1.24 (d, 6H, CH-(CH3)2).
방법 2: 조 4로부터 오일성분 제거: 디클로로메탄 (200 mL) 중 1-알라닌 이소프로필 에스테르 하이드로클로라이드 (20.6g, 123mmol, 공비로 건조, 2회, 매번 75 mL의 톨루엔으로)의 교반 용액에 페닐 디클로로포스페이트 (14.9 ml, 100mmol)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 -10℃로 냉각시키고 그 다음, 60 mL의 디클로로메탄 중 NMI (61.3 ml, 769mmol)의 용액을 30분의 기간에 걸쳐 첨가했다. 첨가 완료 후, 혼합물을 -10℃ 내지 -15℃에서 1시간 동안 교반했다. 상기 혼합물에 2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸우리딘 (3) (20g, 76.9mmol)을 원 로트로 첨가하고, 혼합물을 -10℃ 미만에서 3시간 동안 교반하고, 그 다음, 20℃로 서서히 따뜻하게 했다 (6시간). 혼합물을 이 온도에서 밤새 (15시간) 교반하고, 그 다음, 10 mL의 메탄올로 켄칭했다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 EtOAc (400 mL)에서 재용해시켰다. EtOAc 층을 물 (200mL), 1N HCl (3×100 mL), 2 % 수성 NaHCO3 용액 (100 mL) 및 염수 (50mL)로 세정했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔여물을 고진공 하에서 2시간 동안 건조하여 백색 폼 (43 g)을 얻었다. 상기 폼을 86 mL의 EtOAc에서 기계식 교반기가 구비된 2목 둥근 바닥 플라스크에서 용해시켰다. 교반하는 동안, 100 mL의 헵탄을 서서히 첨가하고, 서스펜션을 1시간 동안 교반했다. 최상부 층을 데칸트하고, 잔여물을 50 mL의 2:3 EtO Ac/헵탄 용액과 함께 10분 동안 다시 교반하고, 그 다음, 데칸트했다. 잔여물을 고진공 하에서 건조시켜서 백색 폼 (31g)을 얻었다.
상기 폼을 46 mL의 DCM에서 용해시키고, 그 다음, 95 mL의 IPE를 첨가하여 포화 용액을 얻었다. 용액을 작은 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 SP-4 씨드와 함께 72시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 백색 고형물을 여과하고, IPE (30mL)로 세정하고, 건조하여 7.33g (31P-NMR로 측정된 SP-4:RP-4 각각의 ~85:15 혼합물)의 백색 분말을 얻었다. 상기 고형물을 36 mL의 DCM에서 현탁시키고, 그 다음, 3시간 동안 환류했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 15시간 동안 교반했다. 백색 고형물을 여과하고, 7.5 mL의 차가운 DCM로 세정하고, 고진공 하에서 45℃에서 건조하여 >99% 순수한 SP-4, (4.78g, 우리딘 뉴클레오사이드로부터 11.6 %)를 얻었다.
방법 3: 조 4의 조 4: 5.0 g의 실리카겔 로딩물을, 대략 2.5 g의 2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸우리딘 (3)으로 개시하는 칼럼 크로마토그래피 단계 직전에부분입체이성질체의 혼합물과 동일한 방식으로 생산했다. 조 물질을 10 mL의 DCM에서 용해시키고, 10 g의 실리카겔을 용액에 첨가했다. 용매를 증발시켜 건조 슬러리를 얻었다. 슬러리를 40 mL의 50% EtOAc/헥산과 함께 15분 동안 교반하고, 그 다음, 여과했다. 실리카겔을 추가 10 mL의 50% EtOAc/헥산로 세정했다. 그 다음, 실리카겔을 15% MeOH/DCM (100 mL)로 세정하고, 따로따로 수집했다. 용매를 증발시키고, 고진공 하에서 건조시켜서 4.0 g의 잔여물 (폼)을 얻었다. 잔여물을 DCM (6mL)에서 용해시키고 그 다음, ~9mL의 IPE을 첨가하여 포화 용액을 만들었다. 그 다음, 혼합물을 밤새 SP-4 씨드와 함께 주위 온도에서 부드럽게 교반했다. 백색 고형물을 여과하고, IPE (5 mL)로 세정하여 1.28 g의 생성물을 얻었다. 31P-NMR은, 상기 생성물이 SP-4:RP-4 각각의 77:23 혼합물을 함유한다는 것을 나타내었다. 이를 20 mL의 DCM로부터 재결정화하여 0.75 g의 >99% 순수한 SP-4 (우리딘 뉴클레오사이드로부터 약 12%)를 얻었다. 이러한 SP-4의 제조는 혼합물에 대해서와 같이 실리화 단계를 필요로 하고 않고, 이로써 전체 반응 절차는 상기에 보여진 바와 같다. SP-4의 단일 결정성 및 다형성 형태의 측면은 이하에서 제공된다.
방법 4: 4의 40.0 g의 1:1 혼합물을 90 mL의 디클로로메탄에서 용해시켰다. 디이소프로필에테르 (70 mL)을 상기 용액에 첨가하여 포화 용액을 얻었다. (디이소프로필 에테르의 양은 생성물의 순도를 기준으로 변할 수 있다). 용액을 순수한 SP-4 (> 99%)와 함께 씨딩하고, 혼합물을 교반 바로 실온에서 20시간 동안 부드럽게 교반했다 (고형물의 형성이 2시간 후에 관찰되었다). 고형물을 여과하고, 디이소프로필에테르/디클로로메탄 (1:1)의 40 mL의 혼합물로 세정하고 건조하여 백색 고형물을 얻었다 (16.6 g, NMR에 의한 89.35 % 순수한 SP-4). 이 고형물을 83 mL 디클로로메탄에서 현탁시키고, 3시간 동안 환류했다. 서스펜션을 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반했다. 고형물을 여과하고, 10mL의 차가운 DCM로 세정했다. 고형물을 진공 하에서 건조하여 SP-4 (13.1 g, HPLC에 의해 순수한 99.48 %)을 얻었다. 11g의 이러한 고형물을 뜨거운 조건 하에서 330 mL의 DCM에서 재용해시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 밤새 정치했다. 결정성 생성물을 여과하고, 건조하여 10.5 g의 SP-4 (HPLC에 의한 99.74 %)을 얻었다.
화합물 SP-4 및 RP-4는, 하기 식에서 보여진 바와 같이, 뉴클레오사이드 (보호 또는 탈보호된) 3을 이소프로필-알라닐-포스포르아미데이트 (C와 C'의 혼합물, C 또는 C')와 반응시켜서, 제9 또는 제10 구현예에 따라 대안적으로 제조될 수 있다.
Figure pct00029
P.D. Howes et al. Nucleosides , Nucleotides & Nucleic Acids 2003, Vol. 22, Nos. 5-8, pp. 687-689 ("Howes")는 t-부틸마그네슘 클로라이드와의 반응에 의해 얻은 2'- 및 5'-포스포르아미데이트를 개시한다. 여기서, Howes는, 3'-데옥시-사이티딘 뉴클레오사이드가 1.2 당량의 t-부틸마그네슘 클로라이드의 존재에서 (S)-2-[클로로-페녹시-포스포릴아미노]프로피온산 메틸 에스테르와 반응될 때, 2'-위치 상에서 선택적 포스포릴화가 일어나지만, 5'-위치 상에서 추가 당량의 t-부틸마그네슘 클로라이드 선택적 포스포릴화와 함께 일어난다는 것을 개시한다. 이 개시는 Howes의 도식 1에서 개시된 것과 대조되어야 한다.
실시예 5-1. (S)-2-[(4-니트로- 페녹시 )- 페녹시 - 포스포릴아미노 ]프로피온산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure pct00030
디클로로메탄 (100 mL) 중 4-니트로페닐 포스포로디클로리데이트 12.8g, 50 mmol)의 교반 용액에 디클로로메탄 (100 mL) 중 페놀 및 트리에틸아민 (7.7 ml, 55 mmol)의 용액을 -78℃에서 20분의 기간에 걸쳐. 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 그 다음, 디클로로메탄 (100 mL) 중 1-알라닌 이소프로필 에스테르 하이드로클로라이드 (8.38g, 50mmol)를 함유하는 또 다른 둥근 바닥 플라스크에 0℃에서 이동시켰다. 혼합물에 트리에틸아민 (14.6 ml, 105 mmol)의 두 번째 부분을 15분의 기간에 걸쳐 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 분쇄하고, 백색 고형물을 여과 제거했다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 담황색 오일을 얻었다. 조 화합물에 대해 0-20% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용하여 크로마토그래피를 수행하여 생성물 (17g, 83 % 수율)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 약 1:1 비로 얻었다. 31P-NMR (162 MHz, DMSO-d 6): δ -0.31, -0.47; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31-8.27 (m, 2H), 7.51-7.37(m, 4H), 7.27-7.19(m, 3H), 6.70-6.63(m, 1H), 4.85-4.78(m, 1H), 3.97-3.86(m, 1H), 1.21-1.19(m, 3H), 1.11-1.09 (m, 6H); MS (ESI) m/z 407 (M-1)+. 31P-NMR (162 MHz, CDCl3): δ -2.05, -2.10; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.22 (d, J = 9.2Hz, 2H), 7.41-7.33(m, 4H), 7.26-7.18(m, 3H), 5.05-4.96(m, 1H), 4.14-4.05(m, 1H), 3.93-3.88(m, 1H), 1.38(d, J = 6.8Hz, 3H), 1.22 (dd, J = 6.2 & 3.0Hz, 6H); MS (ESI) m/z 407 (M-1)+.
실시예 5-2. S P -4/ R P -4의 제조.
Figure pct00031
건조 THF (1.5mL) 중 1-((2R,3R,4R,5R)-3-플루오로-4-하이드록시-5-하이드록시메틸-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일)-1H-피리미딘-2,4-디온 (130mg, 0.5mmol)의 교반 용액에 tert-부틸마그네슘 클로라이드 (1.05ml, 1.05mmol, 2.1 당량))의 1.0M 용액을 실온에서 5분의 기간에 걸쳐. 30분 후, THF (1.5mL) 중 (S)-2-[(4-니트로-페녹시)-페녹시-포스포릴아미노]프로피온산 이소프로필 에스테르 (이성질체의 1:1 혼합물, 408mg, lmmol)의 용액을 5분의 기간에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 그 다음, 포화 수성 NH4Cl (20mL)로 켄칭했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50mL) 및 물 (20mL) 사이에서 분할했다. 조합된 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 담황색 잔여물을 얻었다. 0-2% MeOH/디클로로메탄 구배를 사용하는 잔여물의 칼럼 크로마토그래피로 백색 폼의 고형물 (125mg, 47% 수율, 약 3.05:1.0 비의 SP-4/RP-4의 혼합물)을 얻었다.
실시예 6. (S)-2-[(S)-(4-니트로- 페녹시 )- 페녹시 - 포스포릴아미노 ]프로피온산 이소프로필 에스테르의 제조 및 비-크로마토그래피 분리
Figure pct00032
L-알라닌 이소프로필 에스테르 하이드로클로라이드 (330 g, 1.97 mol)을 공-증발로 톨루엔 (2×400 mL)과 함께 감압 하에서 미리 건조시키고, 그 다음, 진공 오븐에서 건조시켰다(50℃, 0.2 mmHg, 17 시간). 무수 디클로로메탄 (3.0 L) 중 4-니트로페닐 포스포로디클로리데이트 (500.0 g, 1.953 mol)의 교반 용액에 디클로로메탄 (900 mL) 중 페놀 (183.8 g, 1.953 mol) 및 트리에틸아민 (300 ml, 2.15 mol)의 용액을 -60℃에서 내부 온도 3시간의 기간에 걸쳐. 혼합물을 이 온도에서 추가 30분 동안 교반하고, 그 다음, -5℃ 미만으로 2.5시간에 걸쳐 따뜻하게 했다. 미리 건조된 아미노산 에스테르를 -5~0℃에서 질소 분위기 하에서 10분에 걸쳐 첨가했다. 추가 플라스크 내의 아미노에스테르 염의 잔여물을, 디클로로메탄 (2×100 mL)에 의한 헹굼을 통해 반응 혼합물로 이동시켰다. 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반하고, 트리에틸아민 (571 ml, 4.10 mol)의 두번째 부분을 40분의 기간에 걸쳐 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 0~10℃에서 3시간 동안 교반하고, 그 다음, 백색 고형물 (트리에틸아민 하이드로클로라이드)을 여과 제거하고, 디클로로메탄 (3×300 mL)로 헹구었다. 여과물을 감압 하에서 농축하고 잔여물을 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE, 4 L)로 분쇄했다. 이렇게 형성된 추가 고형 염을 여과 제거하고, MTBE (3×150 mL)로 헹구었다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 맑고 밝은 갈색 오일을 얻었다. 잔여물을 헥산 (2×140 mL)으로 공-증류시켜 어떤 잔여 MTBE을 제거하고, 진공 하에서 40℃에서 2시간 동안 추가로 건조시켰다. 건조 잔여물을 디이소프로필 에테르 (IPE, 1.1 L)와 혼합하고, 5℃에서 얼음-물 배쓰에서 교반했다. 생성물의 원하는 SP-이성질체의 소량의 결정 씨드를 용액에 첨가하고, 혼합물을 5℃에서 22시간에 걸쳐 첨가하여 매체 증점된 슬러리를 얻었다. 이를 냉동기 (-10℃)에서 44시간 동안 정치했다. 침전된 생성물을 여과로 수집하고, IPE 및 헥산 (1:1, 3×190 mL)의 미리 냉각된 혼합 용매로 헹구었다. 고형물을, 일정한 중량을 얻을 때까지 진공 하 (0.5 mm Hg)에서 주위 온도에서 건조시켜 227.23 g (수율: 28.5%)을 백색 분말 고형물로서 얻었다. 2개의 부분입체이성질체 SP:RP의 비는 31P-NMR을 기반으로 9.65/1였다 (162 MHz, DMSO-d 6, δ -0.31 (Sp), -0.47). 생성물을, 60℃ 배쓰에서 가열하면서 IPE (840 mL)에서 용해시켜 재결정화했다. 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음, 소량의 결정 Sp 이성질체 씨드를 첨가했다. 백색 분말 고형물을 2시간 내에 형성하고, 플라스크를 냉동기(-10℃)에서 16시간 동안 보관했다. 얻은 백색 및 미세 결정성 고형물을 여과하고, 미리 냉각된 IPE (3×50 mL)로 세정하고, 진공 (주위, 0.5 mm Hg) 하에서 일정한 중량으로 건조하여 백색 솜털같은 고형물 (177.7 g, Sp 이성질체의 이론 수율을 기준으로 한 22% 전체 수율 또는 44% 전체 수율)을 31P-NMR을 기반으로 한 48/1의 부분입체이성질체 비로 얻었다. Mp 62-66℃.
31 P- NMR (162 MHz , DMSO - d 6 ): δ -0.31; 1 H NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ): δ 8.30-8.27 (m, 2H), 7.49(d, J=8.8Hz, 2H), 7.41-7.37(m, 2H), 7.23-7.19 (m, 3H), 6.66 (dd, J=13.6, 10.0Hz, 1H), 4.86-4.78 (m, 1H), 3.97-3.86 (m, 1H), 1.19 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.10(d, J=6.4Hz, 6H);
31 P- NMR (162 MHz , CDCI 3 ): δ -2.05; (162 MHz, DMSO-d 6): δ -0.31; 1 H NMR (400 MHz , CDCl 3 ): δ 8.22 (d, J=9.2Hz, 2H), 7.41-7.33(m, 4H), 7.26-7.18(m, 3H), 5.05-4.96(m, 1H), 4.14-4.05(m, 1H), 3.93-3.88(m, 1H), 1.38(d, J=6.8Hz, 3H), 1.22 (dd, J=6.2 & 3.0Hz, 6H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.30-8.27 (m, 2H), 7.49(d, J=8.8Hz, 2H), 7.41-7.37(m, 2H), 7.23-7.19 (m, 3H), 6.66 (dd, J=13.6, 10.0Hz, 1H), 4.86-4.78 (m, 1H), 3.97-3.86 (m, 1H), 1.19 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.10(d, J=6.4Hz, 6H)
MS ( ESI ) w/z 407 (M-1)+.
8 (SP-이성질체)의 입체 화학은 단일 결정 X-선 결정학에 의해 확인되었고, 이하에 제공된 세부사항을 참조한다.
실시예 7. SFC 에 의한 부분입체이성질체 혼합물 (S)-2-[(4-니트로- 페녹시 )- 페녹시 - 포스포릴아미노 ]프로피온산 이소프로필 에스테르의 분리
RP-이성질체가 풍분한 부분입체이성질체의 혼합물(4.8 g)의 샘플에 대해 키랄Pak AD-H (2×15 cm) 칼럼을 사용하고 이산화탄소 중 35% 이소프로판올로 100 bar에서 용리된 SFC를 수행했다. 4 mL의 샘플의 주입 로딩을 17 mg/mL의 메탄올의 농도에서 사용했다. RP-이성질체 [(S)-2-[(R)-(4-니트로-페녹시)-페녹시-포스포릴아미노]프로피온산 이소프로필 에스테르]을 먼저 용리했다. 다중 시햄의 적절한 분획을 조합하고, 감압 하에서 농축하여 2.9 g의 SP-이성질체 [(S)-2-[(R)-(4-니트로-페녹시)-페녹시-포스포릴아미노]프로피온산 이소프로필 에스테르]을 밝은 황색 점성 오일로서 및 1.9 g의 SP-이성질체 [(S)-2-[(S)-(4-니트로-페녹시)-페녹시-포스포릴아미노]프로피온산 이소프로필 에스테르]를 백색 고형물로서 얻었다. RP-이성질체의 분석 테이터는 상기 결정화 방법에 의해 분리된 생성물과 유사하다.
(S)-2-[(R)-(4-니트로- 페녹시 )- 페녹시 - 포스포릴아미노 ]프로피온산 이소프로필 에스테르 (8, S P -이성질체)에 대한 분석 테이터: 31P-NMR (162 MHz, DMSO-d 6): δ -0.47; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.30-8.27 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 4H), 7.27-7.20 (m, 3H), 6.68 (dd, J=13.8, 10.2Hz, 1H), 4.86-4.77 (m, 1H), 3.97-3.86 (m, 1H), 1.20 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.10(dd, J=6.2, 2.2Hz, 6H); MS (ESI) m/z 407 (M-1)+.
실시예 8-1. 라세미 2-[(4- 클로로 - 페녹시 )- 페녹시 - 포스포릴아미노 ]프로피온산 이소프로필 에스테르 (±)의 제조:
Figure pct00033
디클로로메탄 (20 mL) 중4-클로로-페닐 포스포로디클로리데이트 (페닐 디클로로포스페이트g, 10.0 mmol)의 교반 용액에 디클로로메탄 (20mL) 중 페놀 (0.94 g, 10 mmol) 및 트리에틸아민 (1.56 ml, 11 mmol)의 용액을 -78℃에서 20분의 기간에 걸쳐 첨가했다. 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 그 다음, 디클로로메탄 (50 mL) 1-알라닌 이소프로필 에스테르 하이드로클로라이드 (1.67 g, 10 mmol)를 함유하는 또 다른 둥근 바닥 플라스크에 0℃에서 이동시켰다. 혼합물에 트리에틸아민 (2.92 ml, 21 mmol)의 두 번째 로트를 15분의 기간에 걸쳐 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안에서 교반하고, 그 다음, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트 (30mL)로 분쇄하고, 백색 고형물을 여과 제거했다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 담황색 오일을 얻었다. 조 화합물에 대해 10-20% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용하는 크로마토그래피를 수행하여 생성물 (2.0 g, 50% 수율)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 약 1:1 비로 얻었다. 31P-NMR (162 MHz, CDCl3): δ -1.58, -1.62; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.06-7.51 (m, 8H), 7.15-7.28 (m, 2H), 7.29-7.47(m, 2H), 4.0-4.10(m, 1H), 3.82-3.88 (m, 3H), 1.35-1.36 (dd, 6H); 1.19-1.22 (m, 3H). MS (ESI) m/z 398 (M-1)+. 수득한 생성물은 상기에서 언급된 바와 같이 추출, 결정화, 또는 크로마토그래피로 정제된다.
실시예 8-2. (S)-이소프로필 2-((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4- 디옥소 -3,4- 디하이드로피리미딘 -1(2H)-일)-4- 플루오로 -3- 하이드록시 -4- 메틸테트라히드로푸란 -2-일) 메톡시 )( 페녹시 )- 포스포릴아미노 ) 프로파노에이트 (4)의 제조.
건조 THF (50 mL) 중 1-((2R,3R,4R,5R)-3-플루오로-4-하이드록시-5-하이드록시메틸-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일)-1H-피리미딘-2,4-디온 (3, 2.6 g, 10 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸마그네슘 클로라이드 (12.4 ml, 21 mmol, 2.1 당량))의 1.7 M 용액을 실온에서 15분의 기간에 걸쳐 첨가했다. 30분 후, THF (15mL) 중 라세미 (2-[(4-클로로-페녹시)-페녹시-포스포릴아미노]프로피온산 이소프로필 에스테르 (4.08g, 10mmol)의 용액을 10분의 기간에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반했다. 확실한 생성물을 갖는 TLC 코-스팟(co-spot)은, 원하는 생성물의 약 5%가 개시 뉴클레오사이드와 비교하여 형성되었다는 것을 보여주었다.
실시예 9-1. 라세미 2-[(2- 클로로 - 페녹시 )- 페녹시 - 포스포릴아미노 ]프로피온산 이소프로필 에스테르 (±)의 제조.
Figure pct00034
디클로로메탄 (80 mL) 중 2-클로로-페닐 포스포로디클로리데이트 (9.8 g, 40 mmol)의 교반 용액에 디클로로메탄 (80 mL) 중 페놀 (3.76 g, 40 mmol) 및 트리에틸아민 (6.16 ml, 44 mmol)의 용액을 -78℃에서 20분의 기간에 걸쳐 첨가했다. 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 그 다음, 디클로로메탄 (150 mL) 중 1-알라닌 이소프로필 에스테르 하이드로클로라이드 (6.7 g, 40 mmol)를 함유하는 또 다른 둥근 바닥 플라스크에 0℃에서 이동시켰다. 혼합물에 트리에틸아민 (11.6 ml, 84 mmol)의 두 번째 부분을 15분의 기간에 걸쳐 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안에서 교반하고, 그 다음, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트 (100mL)로 분쇄하고, 백색 고형물을 여과 제거했다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 담황색 오일을 얻었다. 조 화합물에 대해 10-20% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용하는 크로마토그래피를 수행하여 생성물 (11.3 g, 72 % 수율)을 부분입체이성질체의 혼합물로서 약 1:1 비로 얻었다. 31P-NMR (162 MHz, CDCl3): δ -1.58, -1.61; 1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 7.06-7.51 (m, 8H), 5.02-5.94 (m, 1H), 4.10-4.16(m, 1H), 3.31-3.94(m, 1H), 1.18-1.35(m, 3H), 1.38-1.40 (dd, 6H); MS (ESI) m/z 398 (M-1)+. 수득한 생성물은 상기에서 언급된 바와 같이 추출, 결정화, 또는 크로마토그래피로 정제된다.
실시예 9-2. (S)-이소프로필 2-((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4- 디옥소 -3,4- 디하이드로피리미딘 -1(2H)-일)-4- 플루오로 -3- 하이드록시 -4- 메틸테트라하이드로푸란2 -일) 메톡시 )( 페녹시 )- 포스포릴아미노 ) 프로파노에이트의 제조.
건조 THF (50 mL) 중 1-((2R,3R,4R,5R)-3-플루오로-4-하이드록시-5-하이드록시메틸-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일)-1H-피리미딘-2,4-디온 (3, 2.6 g, 10 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸마그네슘 클로라이드 (12.4 ml, 21 mmol, 2.1 당량))의 1.7 M 용액을 실온에서 15분의 기간에 걸쳐 첨가했다. 30분 후, THF (15mL) 중 (2-[(2-클로로-페녹시)-페녹시-포스포릴아미노]프로피온산 이소프로필 에스테르 (라세미 4.08 g, 10 mmol)의 용액을 10분의 기간에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반했다. 확실한 생성물을 갖는 TLC 코-스팟은, 원하는 생성물의 약 5-10%가 개시 뉴클레오사이드와 비교하여 형성되었다는 것을 보여주었다.
실시예 10-1. 라세미 2-[(2,3,4,5,6- 펜타플루오로 - 페녹시 )- 페녹시 - 포스포릴아미노 ]프로피온산 이소프로필 에스테르 (±)의 제조.
Figure pct00035
디클로로메탄 (40 mL) 중 펜타플루오로페닐 포스포로디클로리데이트 (6.0 g, 20 mmol)의 교반 용액에 디클로로메탄 (40 mL) 중 페놀 및 트리에틸아민 (3.08 ml, 22 mmol)의 용액을 -78℃에서 20분의 기간에 걸쳐. 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 그 다음, 디클로로메탄 (100 mL) 중 1-알라닌 이소프로필 에스테르 하이드로클로라이드 (3.35 g, 20 mmol)를 함유하는 또 다른 둥근 바닥 플라스크에 0 ℃에서 이동시켰다. 혼합물에 트리에틸아민 (5.84 ml, 42 mmol)의 두 번째 로트를 15분의 기간에 걸쳐 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안에서 교반하고, 그 다음, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트 (60mL)로 분쇄하고, 백색 고형물을 여과 제거했다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 담황색 오일을 부분입체이성질체의 혼합물로서 약 1:1 비로 얻었다. 31P-NMR (162 MHz, CDCl3): δ -0.49, -0.58. 수득한 생성물은 상기에서 언급된 바와 같이 추출, 결정화, 또는 크로마토그래피로 정제된다.
실시예 10-2. 부분입체이성질체 혼합물 (S)-2-[(2,3,4,5,6- 펜타플루오로 - 페녹시 )- 페녹시 - 포스포릴아미노 ]프로피온산 이소프로필 에스테르의 제조 및 다중 생산을 갖는 결정화 유도된 동적 분해를 통한 단일 부분입체이성질체 (S)-2-[(S)-(2,3,4,5,6- 펜타플루오로 - 페녹시 )- 페녹시 - 포스포릴아미노 ]프로피온산 이소프로필 에스테르의 분리.
Figure pct00036
기계적 교반기 및 저온 온도계가 구비된 2 L의 3목 둥근 바닥 플라스크에 60 g (284 mmol)의 페닐 디클로로포스페이트 및 300 mL의 무수 디클로로메탄을 첨가했다. 용액을 질소 분위기 하에서 0℃로 냉각시키고, 이소-프로필 알라네이트 하이드로클로라이드 염 (진공에서 오븐 건조, 47.7 g, 284 mmol)을 고형물로서 빨리 첨가했다. 혼합물을 교반하고, 드라이아이스-아세톤 배쓰에서 -55℃로 냉각시켰다. 300 mL의 디클로로메탄 중 60.32 g의 트리에틸아민 (596 mmol)의 용액을 첨가용 깔때기를 통해 70분에 걸쳐 첨가했다. 백색 흐린 혼합물을 -55℃에서 30분 동안 교반하고, 그 다음, 온도는 서서히 1.5시간에 걸쳐 -5℃로 상승되었다. 180 mL의 디클로로메탄 중 펜타플루오로페놀 (52.42 g, 284 mmol) 및 트리에틸아민 (32.11 g, 317 mmol)의 미리 냉각된 (실온) 혼합물을 첨가용 깔때기를 통해 1시간에 걸쳐 0℃에서 혼합물에 첨가하고, 수득한 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반했다. 백색 침전물 (TEA·HCl)을 여과하고, 디클로로메탄 (3×50 mL)으로 헹구었더. 여과물을 감압 하에서 농축하고 백색 고형물 잔여물을 880 mL의 t-부틸 메틸 에테르 (TBME)에서 실온에서 1시간 동안 분쇄했다. 백색 서스펜션을 여과하고, 고형물을 TBME (3×150 mL)로 헹구었다. 고형물을 에틸 아세테이트 (600 mL) 및 물 (150 mL)의 혼합물에서 분포시켰다. 유기 층을 분리하고 물 (3×100 mL)로 세정했다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 29.92 g (66 mmol)의 생성물 (SP-이성질체, X-선 결정학, 적외선에 의해 확인)을 백색 깃털모양 고형물로서 얻었다.
상기 TBME 분쇄로부터의 여과물을 감압 하에서 농축하여 백색 고형물 잔여물을 얻고, 고형물을 450 mL의 혼합된 에틸 아세테이트 및 헥산 (20:80, v/v)에서 실온에서 75분 동안 분쇄했다. 고형물 (고형물 1)을 여과로 수집하고 헥산 (75 ml, 2x 30 mL) 중 20% 에틸 아세테이트로 헹구었다. 모액을 농축하여 회백색 고형물을 얻고, 이를 헥산 (185 mL) 중 20% 에틸 아세테이트에서 실온에서 17시간 동안 분쇄했다. 백색 고형물 (고형물 2)을 여과로 수집하고 헥산 (210 mL) 중 20% 에틸 아세테이트로 헹구었다. 고형물 1 및 고형물 2을 조합하고, 1.2 L의 에틸 아세테이트에서 용해시켰다. 용액을 물 (3×150 mL), 염수 (50 mL)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 감압 하에서 농축하여 72.8 g (161 mmol)의 순수한 생성물을 얻었다. 생성물의 총량은 102.72 g (226 mmol, 80%)였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.38-7.33 (m, 2 H), 7.27-7.24 (m, 2 H), 7.23-7.19 (m, 1H), 5.04 (hept, 1H), 4.18-4.09 (m, 1H), 4.01-3.96 (m, 1H), 1.45 (d, 3 H), 1.25 (dd, 6 H). 31P-NMR (CDCl3, 162 MHz) 8; -0.50.
실시예 10-3: 부분입체이성질체 혼합물 (S)-2-[(2,3,4,5,6- 펜타플루오로 - 페녹시 )- 페녹시 - 포스포릴아미노 ]프로피온산 이소프로필 에스테르의 제조 및 단일 생산으로 결정화 유도된 동적 분해를 통한 단일 부분입체이성질체 (S)-2-[(S)-(2,3,4,5,6- 펜타플루오로 - 페녹시 )- 페녹시 - 포스포릴아미노 ]프로피온산 이소프로필 에스테르의 분리.
저온 온도계 및 기계식 교반기가 구비된 1 L의 건조 3목 플라스크에 페닐 포스포로디클로리데이트 (25 g, 118.5 mmol)을 로딩했다. 무수 디클로로메탄 (125 mL)을 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 알라닌 에스테르 염 (오븐 건조) (19.86 g, 1 당량)을, 교반하면서 N2 하에서 빠르게 첨가했다. 용액을 (N2 하 아세톤/드라이아이스 배쓰에서) 약 -50℃ (내부 온도)로 냉각했다. DCM (125 mL) 중 트리에틸아민 (25.2 g, 2.1 당량)의 용액을 첨가용 깔때기를 통해 0.5시간에 걸쳐 -50℃에서 적가하고, 수득한 백색 슬러리를 약 -50℃에서 0.5시간 동안 교반했다. 혼합물을 0℃로 1.5시간에 걸쳐 따뜻하게 하고, 그 다음, 75 mL의 DCM 중 펜타플루오로페놀 (21.82 g, 1 당량) 및 TEA (13.2 g, 1.1 당량)의 미리 혼합된 냉각 용액 (주의: 펜타플루오로페놀 및 TEA의 혼합 동안 열 방출)을 0.5시간에 걸쳐 0℃에서 첨가용 깔때기를 통해 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 추가 4시간 동안 교반했다.
혼합물을 부크너 깔때기를 통해 여과하고, 수집된 고형 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 DCM (3×40 mL)로 헹구었다. 여과물을 31P-NMR로 확인하고 (비 약 1.14:1는 SP-부분입체이성질체를 선호했다 - 다운필드 피크), 동등한 중량의 2개의 부분으로 분리했다. 이들 중 하나를 감압 하에서 농축했다. 백색 고형물 잔여물 (31 g)을, 덜 용해성인 Sp 이성질체의 동적 분해에 대한 시간을 허용하면서, EtOAc 및 헥산 (150 ml, 20:80, v/v)의 혼합물에서 실온에서 17시간 동안 분쇄했다. 백색 슬러리를 여과하고, 고형물을 헥산 (2×25 mL) 중 20% EtOAc로 헹구었다. 고형물 (22.58 g)을 1H-NMR 및 31P-NMR로 확인하고, 트리에틸아민 하이드로클로라이드 염으로 오염된 하나의 이성질체로서 생성물을 함유했다. 고형물을 용해시키고, 310 mL의 EtOAc 및 100 mL의 물에서 분할했다. 유기 층의 분리 후, 수성 층을 EtOAc (50 mL)으로 역추출했다. 조합된 유기 층을 물 (3×80 mL), 염수 (50 mL)로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 감압 하에서 농축하고, 그 다음, 고진공 하에서 실온에서 일정한 중량으로 전조하여 반응의 1/2로부터 17.36 g의 생성물을 백색 고형물을 얻었다. 수율은 64%이다. 상기로부터의 모액을 고무질 잔여물 (7.89 g)로 농축했고, 이는 31P-NMR을 기반으로 한 (원하는/원하지 않는) 1:1.2의 비로 시약을 함유했다.
실시예 10-4. (S)-2-[(2,3,4,5,6- 펜타플루오로 - 페녹시 )- 페녹시 - 포스포릴아미노 ]프로피온산 이소프로필 에스테르의 제조
DCM (11.5 L)을 맑고 건저된 유리 반응기에서 충전했다. 페닐 디클로로포스페이트 (2.3 kg, 10.9 mol)을 반응기에 질소 하에서 충전했다. 용액을 그 다음, 0℃로 냉각시켰다. 그 다음, 1-알라닌 이소프로필에스테르 하이드로클로라이드 (1.83 kg, 10.9 mol)을 한번에 첨가하고, 30분 동안 교반을 계속했다. 반응 덩어리를 드라이아이스/아세톤 배쓰를 사용하여, -50℃ 내부 온도로 냉각시켰다. DCM (11.5 L) 중 TEA (2.1 당량, 3.17 L)의 혼합물을 상기 반응 용액에 서서히 8시간의 기간에 걸쳐 첨가하여 내부 온도를 -40 내지 -50℃로 유지했다. 첨가 완료 후, 반응을 동일한 온도 범위에서 약 1시간 동안 유지했다. 혼합물을 0℃로 약 4시간에 걸쳐 따뜻하게 했다.
그 동안, 또 다른 반응기에서, DCM (6.9 L)을 충전하고, 그 다음, 펜타플루오로페놀 (2.0 Kg, 10.9 mol)을 질소 하에서 첨가했다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 그 다음, TEA (1.1 당량, 1.65 L)을 펜타플루오로페놀 용액 (발열)에 약 2시간의 기간에 걸쳐 첨가했다. 그 다음, 수득한 용액을, 온도 0 내지 5℃를 약 7시간의 기간에 걸쳐 유지하면서 페닐 디클로로포스페이트 및 아미노산 에스테르를 함유하는 제1 용액에 서서히 첨가했다. 첨가 완료 후, 교반을 그 온도 범위에서 약 4시간 동안 계속했다. 반응 진행을 HPLC로 모니터링했다. 펜타플루오로페놀의 5% 미만이 남아 있을 때, 반응을 멈추었다. 키랄 HPLC가 이 시섬에서 생성물의 동등한 부분입체이성질체의 혼합물을 나타낸다는 것에 주목한다.
반응 서스펜션을 누체(Nutsche) 필터를 통해 여과하여 대부분의 현탁된 트리에틸아민 하이드로클로라이드 염을 제거했다. 염 케이크를 과잉량의 DCM (9 L)로 세정하고, 이 세정물을 주된 여과물에 첨가했다. 여과물을 감압 하에서 35℃에서 농축하여 고형 잔여물을 얻었다. 고형 잔여물을 헥산 (4 L)으로 공-증발시켜 잔여 DCM의 수준을 추가로 감소시켰다. 이 잔여 고형물에 20% MTBE/헥산 6 L을 첨가하고, 서스펜션을 약 17시간 동안 주위 온도에서 교반하고 HPLC로 모니터링했다. 용액의 pH는 잔여 TEA로 인해 염기성으로 남아 있었다. 이 동안에, 동적 분해가 일어났고, 여기서 침전된 고형물은 원하는 SP-부분입체이성질체이고, 상청액은 SP-부분입체이성질체 및 RP-부분입체이성질체 사이의 평형으로 남아 있었다.
서스펜션을 누체 필터를 통과시키고, TEA 하이드로클로라이드로 오염된 원하는 생성물 고형물을 5% MTBE/헥산 (1 L)로 세정했다. 고형물을 에틸 아세테이트 (35 L)에서 용해시키고, 용액을 물 (3×35 L) 및 염수 (10 L)로 세정하고, 그 다음, 용액을 고형 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 반응기 온도를 44℃ 미만으로 유지하면서 감압하에서 농축했다. 고형 잔여물을 헥산 (4 L)으로 공-증발시켰다. 반응기를 주위 온도로 올리고 5% MTBE/헥산 (5 L)을 첨가했다. 증점 서스펜션을 15분 동안 교반하고, 그 다음, 고형물을 여과로 수집했다. 수집된 고형물을 헥산 (2.5 L)으로 세정하고, 고진공 하에서 주위 온도에서 일정한 중량으로 건조시켜 최종 생성물 (SP-부분입체이성질체)을 백색 고형물, 2.6 kg (53%)로서 얻었다; HPLC에 의해 순수한 99.5%, 다른 RP-부분입체이성질체의 0.4%.
실시예 10-5. (S)-이소프로필 2-((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4- 디옥소 -3,4- 디하이드로피리미딘 -1(2H)-일)-4- 플루오로 -3- 하이드록시 -4- 메틸테트라하이드로푸란 -2-일) 메톡시 )( 페녹시 )- 포스포릴아미노 ) 프로파노에이트의 제조.
건조 THF (50mL) 중 1-((2R,3R,4R,5R)-3-플루오로-4-하이드록시-5-하이드록시메틸-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일)-1H-피리미딘-2,4-디온 (3, 2.6g, 10mmol)의 교반 용액에 tert-부틸마그네슘 클로라이드 (12.4ml, 21mmol, 2.1 당량)의 1.7M 용액을 실온에서 15분의 기간에 걸쳐 첨가했다. 30분 후, THF (15mL) 중 조 라세미 (2-[(2,3.4,5,6-펜타플루오로 페녹시)-페녹시-포스포릴아미노]프로피온산 이소프로필 에스테르 (4.08g, 10mmol)의 용액을 10분의 기간에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반했다. 확실한 생성물을 갖는 TLC 코-스팟은, 원하는 생성물의 대략 40-50%가 개시 뉴클레오사이드와 비교하여 형성되었다는 것을 보여주었다.
실시예 10-6. (S)-2-[(S)-(2,3,4,5,6- 펜타플루오로 - 페녹시 )- 페녹시 - 포스포릴아미노 ]프로피온산 이소프로필 에스테르 및 결정화 단독에 의한 정제를 사용하는 (S)-이소프로필 2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4- 디옥소 -3,4- 디하이드로피리미딘 -1(2H)-일)-4- 플루오로 -3- 하이드록시 -4- 메틸테트라하이드로푸란 -2-일) 메톡시 )( 페녹시 ) 포스포릴아미노 ) 프로파노에이트 ( S P -4)의 제조.
Figure pct00037
건조 THF (165mL) 중 3 (10g, 38.46mmol, 진공 하에서 50℃에서 20시간 동안)의 교반 용액에 THF (47.5 ml, 80.77 mmol) 중 tert-부틸마그네슘 클로라이드의 1.7M 용액을 20분의 기간에 걸쳐, 플라스크를 차가운 물 배쓰 (5℃)에서 질소 분위기 하에서 유지하면서 첨가했다. 첨가 완료 후, 차가운 배쓰를 제거하고 백색 서스펜션을 실온에서 (20℃) 30분 동안 교반했다. 그 다음, 무수 THF (165 mL) 중 (S)-2-[(S)-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페녹시)-페녹시포스포릴아미노]프로피온산 이소프로필 에스테르 (20.9 g, 46.11 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 30분의 기간에 걸쳐 첨가했다. 혼합물을 실온에서 (20℃) 3.5시간 동안 교반했다. 교반을 추가 1.5시간 동안 계속하고, 이 단계에서 TLC는 2시간으로부터 >95% 전환율 및 3',5'-bis-포스포르아미데이트 불순도 세기에 유의미한 차이 없는 것을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하고, 그 다음, 용매를 25℃에서 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트 (400 mL) 및 포화 암모늄 클로라이드 (60 mL)/물 (20 mL) 혼합물 사이에서 분할했다. 유기 층을 분리하고, 포화 암모늄 클로라이드 (80 mL) 및 물 (3×60 mL)로 세정했다. 이 시점까지의 수성 층을 따로따로 유지했다. 유기 층을 5% 수성 나트륨 카보네이트 (3×50 mL) 및 물 (2×60 mL)로 세정했다. 제1 수성 층을 추가 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하고, 물 (2×20 mL)로 세정하고, 그 다음, 나트륨 카보네이트 세정물로부터 얻은 수성 층을 동일한 에틸 아세테이트 추출물로 추출했다. 유기 층을 물 (2×20 mL)로 세정하고, 주요 로트와 조합했다. 조합된 유기 층들을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 폼상의 고형물 (19.32 g)을 얻었다. 잔여물을 60 mL의 디클로로메탄에서 용해시키고 (백색 고형물은 침전되었고, 케이크는 약 5분 내에 형성되었다), 그 다음, 25 mL의 IPE를 첨가햇다. 서스펜션을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 백색 고형물을 여과하고, 차가운 (0℃) IPE/디클로로메탄 (20 mL)의 1:1 혼합물로 세정하고, 건조하여 11.77 g (58% 수율)의 생성물을 비정질 백색 고형물로서 얻었다. 상기 고형물을 디클로로메탄 (350 mL)에서 재용해시키고, 여과하고, 대기압 하에서 (45℃ 배쓰 온도) ~120 mL의 용량으로 증발시켰다. 용액을 실온에서 (21℃) 20시간 동안 정치했다. 백색 결정성 고형물 (디클로로메탄 용매화물)을 여과로 수집하고, 차가운 (0℃) 디클로로메탄 (10 mL)으로 세정하고, 고진공 하에서 4시간 동안 주위 온도에서 건조시켜 순수한 비-용매화 생성물 (10.62 g, 52% 수율)을 백색 침상물로서 얻었다. HPLC 순도 99.8%. 스펙트럼 특성은 본 명세서에서 보고된 값들과 일치한다.
실시예 10-7. (S)-2-[(S)-(2,3,4,5,6- 펜타플루오로 - 페녹시 )- 페녹시 - 포스포릴아미노 ]프로피온산 이소프로필 에스테르, 변형된 반응 조건 및 워크업 및 결정화 단독에 의한 정제를 사용하는 (S)-이소프로필 2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4- 디옥소 -3,4- 디하이드로피리미딘 -1(2H)-일)-4- 플루오로 -3- 하이드록시 -4- 메틸테트라하이드로푸란 -2-일) 메톡시 )( 페녹시 ) 포스포릴아미노 ) 프로파노에이트 ( S P -4)의 제조.
Figure pct00038
건조 THF (75 mL) 중 1-((2R,3R,4R,5R)-3-플루오로-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-3-메틸테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1 H,3H)-디온 (3, 5.0 g, 19.1 mmol, 진공 하에서 50℃에서 20시간 동안)의 교반 서스펜션에, 첨가용 깔때기를 30분의 기간에 걸쳐 -5℃에서 사용하여 THF (23.7 ml, 40.35 mmol) 중 tert-부틸마그네슘 클로라이드의 1.7 M 용액을 첨가했다. 백색 서스펜션을 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 그 다음, 주위 온도 (20℃)로 따뜻하게 하고, 이 온도에서 추가 30분 동안 교반했디. 반응 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 그 다음, THF (50 mL) 중 (S)-2-[(S)-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페녹시)-페녹시포스포릴아미노]프로피온산 이소프로필 에스테르 (10.45 g, 23.06 mmol)의 용액을 30분의 기간에 걸쳐 첨가했다. 혼합물을 5℃에서 18시간 동안 교반하고, -5℃로 냉각시키고, 그 다음, 2N HCl (25 mL)로 켄칭했다. 톨루엔 (100 mL)을 혼합물에 첨가하고, 실온으로 따뜻하게 했다. 20분 후 층들을 분리했다. 유기 층을 1N HCl (2×10mL), 물 (10 mL), 5% 수성 Na2CO3 (4×10mL), 물 (2×10mL) 및 염수 (10 mL)로 세정했다. 모든 수성 층들을 톨루엔 (20 mL)로 재추출하고, 5% 수성 Na2CO3 (2×5 mL), 물 (10 mL) 및 염수 (5 mL)로 세정했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 20 mL의 대략적인 용량으로 증발시켰다. 디클로로메탄 (20 mL)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 고형물을 여과하고, 1:1 MTBE/DCM 혼합물 (2×10mL)로 세정하고, 고진공 하에서 건조시켜서 백색 고형물 (7.7 g)을 얻었다. 이때 고형물의 HPLC는 98.21% SP-4, 0.18%의 미반응 3 및 0.67%의 3',5'-비스-포스포르아미데이트 불순도를 나타내었다. SP-4의 상기 고형물을 디클로로메탄 (77 ml, 가압 용기에서 55℃에서 가열)에서 재용해시키고, 실온에서 20시간 동안 정치시켰다. 결정성 고형물을 여과하고, 차가운 디클로로메탄 (5 ml, 0℃)로 세정하고, 고진공 하에서 건조시켜서 순수한 생성물을 백색 고형물로서 얻었다 (6.9 g, 68% 수율, HPLC에 의해 순수한 99.79%).
C 또는 C'의 제조 및 정제는 하기 실시예에서 설명된 바와 같이 SP-4 또는 RP-4에 대한 직접적인 접근을 제공한다.
Figure pct00039
실시예 11. S P -4 (32 mg-규모)의 제조: 건조 THF (1mL) 중 1-((2R,3R,4R,5R)-3-플루오로-4-하이드록시-5-하이드록시메틸-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일)-1H-피리미딘-2,4-디온 3 (32 mg, 0.12 mmol)의 교반 용액에 t-부틸마그네슘 클로라이드 (0.26 ml, 0.26 mmol, 2.1 당량)의 1M 용액을 실온에서 3분의 기간에 걸쳐 첨가했다. 30분 후, THF (0.5mL) 중 (S)-2-[(S)-(4-니트로-페녹시)-페녹시-포스포릴아미노]프로피온산 이소프로필 에스테르 (8, SP-이성질체)의 용액을 3분의 기간에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 실온에서 42시간 동안 교반하고, 그 다음, 포화 수성 NH4Cl (10mL)로 켄칭했다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분할했다. 조합된 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔여물에 대해 0-4% 메탄올/디클로로메탄 구배를 사용하는 크로마토그래피를 수행하여 SP-4를 폼상의 고형물로서 얻었다 (29mg, 44.5% 수율). 1H 및 31P-NMR은 본 명에서에 개시된 것과 일치한다.
실시예 12. S P -4 (2.6 g-규모, 크로마토그래피 없음)의 제조: 건조 THF (50 mL) 중 1-((2R,3R,4R,5R)-3-플루오로-4-하이드록시-5-하이드록시메틸-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일)-1H-피리미딘-2,4-디온 (2.6 g, 10 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸마그네슘 클로라이드 (12.4 ml, 21 mmol, 2.1 당량))의 1.7 M 용액을 실온에서 15분의 기간에 걸쳐 첨가했다. 30분 후, THF (15 mL) 중 (S)-2-[(S)-(4-니트로-페녹시)-페녹시-포스포릴아미노]프로피온산 이소프로필 에스테르 (8, S -이성질체, 4.08g, 10mmol)의 용액을 10분의 기간에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 실온에서 60시간 동안에 교반하고, 그 다음, 포화 수성 NH4Cl (20mL)로 켄칭했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 순차적으로, 10% 수성 Na2CO3 (3×20 mL) 및 물 (20 mL) 사이에서 분할했다. 조합된 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 담황색 잔여물 (3.8 g)을 얻었다. 잔여물을 디클로로메탄 (7.6 mL)에서 용해시키고, 그 다음, 20시간 동안 실온에서 교반했다. 백색 고형물을 여과하고, 1:1 IPE/디클로로메탄 (5 mL)로 세정하고, 진공 하에서 건조하여 순수한 생성물을 백색 고형물로서 얻었다 (1.85 g, 35% 수율).
실시예 13. NaHMDS 를 사용하는 S P -4의 제조: 건조 THF (2.0 mL) 중 1-((2R,3R,4R,5R)-3-플루오로-4-하이드록시-5-하이드록시메틸-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일)-1H-피리미딘-2,4-디온 (71 mg, 0.27 mmol)의 교반 용액에 THF (270 u1, 0.54 mmol) 중 나트륨 비스(트리메틸실릴)아마이드 (NaHMDS)의 2.0 M 용액을-78℃에서 2분의 기간에 걸쳐 첨가했다. 30분 후, THF (1 mL) 중 (S)-2-[(S)-(4-니트로-페녹시)-페녹시-포스포릴아미노]-프로피온산 이소프로필 에스테르 (8, SP-이성질체, 111 mg, 0.27 mmol)의 용액을 혼합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음, -20℃로 따뜻하게 하고, 이 온도에서 추가 20시간 동안 교반했다. TLC는 미반응 뉴클레오사이드 개시 물질의 ~30%를 나타내었다. 그 다음, THF (0.5 mL) 중 추가 0.5 당량의 시약 (55 mg, 0.14 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 추가 6시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭하고, 그 다음, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분할했다. 조합된 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 밝은 갈색 잔여물을 얻었다. 0~5% 메탄올/디클로로메탄 구배을 사용하는 조 생성물의 칼럼 크로마토그래피로 SP-4 (22 mg, 15% 수율), 3'-포스포르아미데이트 (5, SP-이성질체, 11.5 mg, 16% 수율) 및 비스 포스포르아미데이트 (6, Sp, SP-이성질체, 12.6mg)를 얻었다.
실시예 14. R P -4 (260 mg -규모)의 제조: 건조 THF (6 mL) 중 1-((2R,3R,4R,5R)-3-플루오로-4-하이드록시-5-하이드록시메틸-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일)-1H-피리미딘-2,4-디온 (260 mg, 1 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸마그네슘 클로라이드 (1.23 ml, 2.1 mmol, 2.1 당량))의 1.7 M 용액을 실온에서 5분의 기간에 걸쳐 첨가했다. 30분 후, THF (3 mL) 중 (S)-2-[(R)-(4-니트로-페녹시)-페녹시-포스포릴아미노]프로피온산 이소프로필 에스테르 (8, RP-이성질체)의 용액을 3분의 기간에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 실온에서 96시간 동안 교반하고, 그 다음, 포화 수성 NH4Cl (10 mL)으로 켄칭했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (2×20 mL) 사이에서 분할했다. 조합된 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 담황색 잔여물 (490 mg). 잔여물에 대해 0~5% 메탄올/디클로로메탄 구배를 사용하는 크로마토그래피를 수행하여 생성물을 백색 고형물로서 얻었다 (160 mg, 30% 수율).
SP-4 또는 RP-4의 제조는, 하기 실시예에서 설명된 바와 같이, 3' 보호된 3을 적합한 시약 C 또는 C' 또는 C 및 C'를 함유하는 혼합물과 반응시켜서 또한 달성될 수 있다.
실시예 15. 합성 중간체로서 3a를 갖는 S P -4의 제조
Figure pct00040
Figure pct00041
실시예 15-1. 5' -O- tert - 부틸디메틸실릴 - 2' - 데옥시 - 2' - 플루오로 - 2' -C-메 틸우리 딘 (9)의 합성:
건조 피리딘 (750 mL) 중 2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸우리딘 (3, 81.1 g, 312 mmol)의 교반 용액에 건조 피리딘 (500 mL) 중 TBDMSCl (103.19 g, 685.6 mmol)의 용액을 45분의 기간에 걸쳐 주위 온도에서 적가했다. 반응을 주위 온도에서 24시간 동안 교반했다. 메탄올 (85 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 그 다음, 용매를 감압 하에서 증류시켰다. 뜨거운 물 (45℃) (1 L)을 반응 덩어리에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2×500 mL)로 추출하고, 물 (1×500 mL)로 세정했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트를 증류시키고 얻은 잔여물을 톨루엔 (2×500 mL)로 공-증발시켜서 조 9를 백색 폼으로서 얻었다. 수율 = 116.9 g (정량적). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0.1 (s,6H), 0.91 (s, 9H), 1.22 (d, 3H, J = 21 Hz), 2.50 (s, 2H), 3.75-4.05 (m,4H), 5.54 (d, 1H, J = 9 Hz), 5.73 (s, 1H), 6.0 (d, 1H, J = 18 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.57 (br, s, 1H), 11.1 (s, 1H).
실시예 15-2. 5'-O-( tert - 부틸디메틸실릴 )-3'- 레불리닐 -2'- 데옥시 -2'- 플루오로 2'-C-메틸- 우리딘 (10)의 합성:
DCM (1 L) 중 뉴클레오사이드 9 (116.9 g, 312.1 mmol)의 교반 용액에 DMAP (30.5 g, 249.7 mmol)을 첨가하고, 이를 실온에서 20분 동안 교반했다. DCM (200 mL) 중 레불린산 무수물 (133.6 g, 642.3 mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하고, 24시간 동안 교반했다. 혼합물의 TLC는 반응의 완료를 나타내었다. 차가운 물 (500 mL)을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반했다. 층들을 분리하고 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액 (2×250 mL)으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 그 다음, 용매를 감압 하에서 증류시켜서 황색 오일을 얻었다. 조 수율: 197.6 g (135 %). 물질을 다음 단계에서 있는 그대로 사용했다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.11 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 1.34 (d, 3H, J = 21 Hz), 2.22 (s, 3H), 2.6-2.89 (m, 4H), 3.72 (m, 1H), 4.01 (d, 1H, J = 12 Hz), 4.23 (d, 1H, J = 9 Hz), 5.33 (dd, 1H, J = 15 Hz), 5.73 (d, 1H, J = 6 Hz), 6.26 (d, 1H, J = 15 Hz), 8.12 (d, 1H, J = 12 Hz), 8.72 (br, s, 1H).
실시예 15-3. 3' -O- 레불리닐 - 2' - 데옥시 - 2' - 플루오로 2' -C- 메틸 - 우리딘 (3a)의 합성:
조 10 (197.6 g, ~312.1 mmol)을 DCM (1 L)에서 용해시키고, 이에 TEA.3HF (50.3 g, 312.1 mmol)을 첨가하고, 밤새 주위 온도에서 교반했다. 혼합물의 TLC는 반응의 약 50 % 완료를 나타내었다. 또 다른 당량의 TEA.3HF (50.3 g, 312.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반했다. TLC는 이 시점에서, 약 10 %의 미반응 개시 물질을 나타내었다. 또 다른 0.25 당량의 TEA.3HF (12.5 g, 78.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 농축 건조하여 황색 오일을 얻었다. 모든 배치로부터의 조 물질을 실리카겔 상 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-2% MeOH)로 정제하여 124.1 g의 3'-레불리네이트를 백색 폼 고형물로서 얻었다 (2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸우리딘으로부터 3단계에 걸쳐 90% 정제된 수율). 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 1.55 (d, 3H, CH3, J = 20 Hz), 2.36 (s, 3H, CH3), 2.8-3.03 (m, 5H, CH2CH3), 3.91-3.96 (dd, 1H, CH"), 4.2-4.25 (m, 1H, CH'), 4.34 (dd, 1H, CH, J = 8 Hz), 5.25 (dd, 1H, J = 16 Hz), 5.93 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 8 Hz), 9.18 (s, 1H).
실시예 15-4. (S)-2-{[(1R,4R,5R)-5-(2,4- 디옥소 -3,4- 디하이드로 -2H-피리미딘-1-일)-4-(R)- 플루오로 -3-(4- 옥소펜타노일 )-4- 메틸 - 테트라하이드로 -푸란-2- 일메톡시 ]- 페녹시 - 포스포릴아미노 }-프로피온산 (S)-이소프로필 에스테르 (11)의 입체선택적 합성:
0℃로 냉각된 5 ml 무수 THF 중 뉴클레오사이드 (3a, 1.00 mmol, 358 mg)의 용액에 tBuMgCl (THF 중 1.7 M, 2 당량)을 첨가하고, 주위 온도로 따뜻하게 하고, 30분 동안 교반했다. 이 혼합물에 시약 (약 97% 키랄 순도) (S)-2-[(S)-(4-니트로-페녹시)-페녹시-포스포릴아미노]프로피온산 이소프로필 에스테르 (8, 5p-이성질체) (408 mg, 1.00 mmol, 1.00 당량)을 원 로트로 첨가하고, 실온에서 교반했다. 16시간 후, ~30% 개시 물질이 남아 있었더. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 10 ml로 켄칭하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3×25 ml)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발 건조시켜 담황색 폼 (500 mg). 이를 메틸렌 클로라이드 중 2~5% 메탄올을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여 생성물을 백색 폼 (275 mg)의 약 97% P 키랄 순도 및 미반응 개시 물질 (162 mg)로서 얻었다. 소비된 개시물질을 기준으로, 수율은 76%였다. 31P-NMR (CDCl3, 162 MHz): 3.7 ppm; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 6 1.22 (dd, 6H, J = 6.4 Hz), 1.37 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.63-2.9 (m, 4H), 4.0 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.2-4.33 (m, 1H), 4.57 (d, 1H, J = 8Hz), 4.96-5.00 (sept, 1H), 5.2 (dd, 1H, J = 9 Hz), 5.42 (d, 1H, J = 8Hz), 6.19 (d, 1H, J = 18Hz), 7.15-7.35 (m, 5H), 7.5 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 8.2 (br, s, 1H).
실시예 15-5. (S)-2-{[(1R,4R,5R)-5-(2,4- 디옥소 -3,4- 디하이드로 -2H-피리미딘-1-일)-4-(R)- 플루오로 -3- 하이드록시 -4- 메틸 - 테트라하이드로 -푸란-2- 일메톡시 ]- 페녹시 - 포스포릴아미노 }-프로피온산 (S)-이소프로필 에스테르 ( S P -4)의 합성
나트륨 설파이트의 용액을 물 (25 mL) 중 Na2S2O3 (1.51 g) 및 Na2S2O3 (0.57 g)을 첨가하여 제조했다. 무수 THF (2.5 mL) 중 레불리네이트 (11, 250 mg, 0.40 mmol)의 용액에 1.0 mL의 나트륨 설파이트 용액을 첨가했다. 이를 실온에서 4시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3×25 mL)로 추출하고, 증발시켜 정량적으로 약 97% P 키랄 순도를 갖는 백색 고형물 생성물을 얻었고, 이는 미보호된 뉴클레오사이드로부터 직접 생산된 SP-4의 물리 및 스펙트럼 특성과 어울렸다.
실시예 16. 3a로부터 S P -4를 제조하기 위한 대안적인 절차.
건조 THF (1.5 mL) 중 4-옥소-펜탄산 (2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2H-피리미딘-1-일)-4-플루오로-2-하이드록시메틸-4-메틸-테트라하이드로-푸란-3-일 에스테르 (3a, 210 mg, 0.59 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸마그네슘 클로라이드 (1.07 ml, 1.82 mmol)의 1.7 M 용액을 실온에서 2분의 기간에 걸쳐 첨가했다. 초기에, 백색 침전물이 관찰되었고 10분 후 반응 혼합물은 암황색 용액으로 변했다. 30분 후, THF (1.5mL) 중 (S)-2-[(S)-(4-니트로페녹시)-페녹시-포스포릴아미노]-프로피온산 이소프로필 에스테르 (8 (5p-이성질체), 382mg, 0.94mmol)의 용액을 3분의 기간에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 40℃에서 5시간 동안 가열하고, 이때 TLC 및 1H NMR은 2% 미만의 미반응 개시 물질을 나타내었다. 반응을 포화 수성 암모늄 클로라이드로 켄칭하고, 그 다음, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분할했다. 조합된 유기 층을 10% 수성 Na2C03 용액 (3×10 mL), 그 다음 물로 세정했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 갈색 잔여물 (410 mg)을 얻었더. 조 생성물을 테트라하이드로푸란 (1.0 mL)에서 용해시키고, 그 다음, 1 mL의 물 중 나트륨 설파이트 (37 mg, 0.295 mmol) 및 나트륨 메타바이설파이트 (224 mg, 1.18 mmol)의 혼합물을 수용액을 첨가했다. 혼합물을 45℃에서 20시간 동안 가열하고, 이 단계에서 단지 약 10% 전환율이 TLC에 관찰되었고, 그 다음 추가 나트륨 설파이트 (74 mg) 및 나트륨 메타바이설파이트 (448 mg)을 첨가하고, 가열을 추가 52시간 동안 계속했다. 이때, 약 40% 전환율은 TLC로 관찰되었다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 갈색 잔여물 (210 mg). 0~5% MeOH/DCM 구배를 사용하는 잔여물의 칼럼 크로마토그래피로 미반응 개시 물질 (89mg) 및 SP-4을 얻었다 (57mg, 18% 수율, 회수된 개시 물질을 기준으로 한 24%).
실시예 17. 합성 중간체로서 3c를 갖는 S P -4의 제조
Figure pct00042
실시예 17-1. 1-[(2R,3R,4R,5R)-4-( tert - 부틸디메틸실라닐옥시 )-3- 플루오로 -5- 하이드록시메틸 -3- 메틸 - 테트라하이드로 -푸란-2-일]-1H-피리미딘-2,4- 디온 , 12의 제조.
피리딘 (50 mL) 중 3 (10.0g, 38.43 mmol)의 용액을 디클로로메탄 (50 mL)을 첨가했다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. 용액에 4,4'-디메톡시트리틸 클로라이드 (14.32 g, 42.27 mmol)을 첨가하고, 용액을 0℃에서 5시간 동안 교반했다. 메탄올 (5 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭했다. 용액을 감압 하에서 농축 건조하고, 잔여물을 에틸 아세테이트 (500 mL) 및 물 (50 mL) 사이에서 분할했다. 유기 용액을 염수 (50 mL)로 세정하고, (황산나트륨, 4 g) 상에서 건조시켰더. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔여물을 디클로로메탄 (100 mL)에서 용해시켰다. 용액에 이미다졸 (7.83 g, 115 mmol) 및 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (8.68 g, 57.6 mmol)을 첨가했다. 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반했다. 메탄올을 첨가하여 반응 (5 mL)을 켄칭하고, 용매를 감압 하에서 제거하고 잔여물을 에틸 아세테이트 (500 mL) 및 물 (50 mL) 사이에서 분할했다. 유기 용액을 건조시키고 (황산나트륨, 4 g), 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10-40% EtOAc)로 정제하여 5'-O-DMT-3'-O-tBDMS 중간체 생성물을 얻었다. 그 다음, 이를 디클로로메탄 (200 mL) 중 1% 트리플루오로아세트산로 처리했다. 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반했다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 용액을 주위 온도에서 또 다른 1시간 동안 교반했다. 메탄올 (5 mL)을 서서히 첨가하고, 용액을 주위 온도에서 또 다른 1시간 동안 교반했다. 암모늄 하이드록사이드를 첨가하여 용액 pH를 7로 조정했다. 유기 용액을 분리하고, 건조시키고(황산나트륨, 4 g), 감압 하에서 증발 건조시켰다. 잔여물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 1~5% 메탄올)로 정제하여 12를 백색 고형물 7.5g로서 50% 수율로 3단계에 걸쳐 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6) δ (ppm) 11.48 (br s, 1H, NH), 7.94 (d, 1H, H-6), 6.00 (d, 1H, H-1'), 5.69 (d, 1H, H-5), 4.06 (dd, 1H, 3'-H), 3.85 (m, 2H, H-5'a, H-4'), 3.58 (br d, 1H, H-5'b), 1.27 (d, 3 H, 2-CH3), 0.89 (s, 9H, C(C%)3), 0.12 (s, 6H, Si(CH3)2).
실시예 17-2. 1-[(2R,3R,4R,5R)-4-( tert - 부틸디메틸실라닐옥시 )-3- 플루오로 -5-하 이드록시메 틸-3- 메틸 - 테트라하이드로 -푸란-2-일]-1H-피리미딘-2,4- 디온 (3c)를 사용하는 S P -4의 제조.
건조 THF (3 mL) 중 1-[(2R,3R,4R,5R)-4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-3-플루오로-5-하이드록시메틸-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일]-1H-피리미딘-2,4-디온 (12, 374 mg, 1 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸마그네슘 클로라이드 (1.8 ml, 3.1 mmol))의 1.7 M 용액을 실온에서 2분의 기간에 걸쳐 첨가했다. 초기에, 백색 침전물이 관찰되었고, 10분 후 반응 혼합물은 암황색 용액으로 변했다. 30분 후, THF (2.5 mL) 중 (S)-2-[(S)-(4-니트로페녹시)-페녹시-포스포릴아미노]-프로피온산 이소프로필 에스테르 (8, SP-이성질체, 653 mg, 1.6 mmol)의 용액을 3분의 기간에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 40℃에서 20시간 동안 가열되었고 이때 TLC 및 1H NMR은 미반응 개시 물질의 5% 미만을 나타내었더. 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드로 켄칭하고, 그 다음, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분할했다. 유기 층을 10% 수성 Na2CO3 용액 (3×10 mL), 그 다음 물 (20 mL)로 세정했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 3c (850 mg)을 함유하는 갈색 잔여물을 얻었다. 조 생성물을 테트라하이드로푸란 (2 mL)에서 용해시키고, 0.8 mL의 80% 수성 포름산을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 50℃에서 96시간 동안 가열했다. 약 70% 전환율은 TLC로 관찰되었다. 반응 혼합물을 차가운 포화 수성 중탄산나트륨에 붓고, 그 다음, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분할했다. 조합된 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 갈색 잔여물 (220 mg). 0~5% MeOH/DCM 구배를 사용하는 잔여물의 칼럼 크로마토그래피로 미반응 개시 물질 (21 mg) 및 SP-4 (77 mg, 35% 수율, 회수된 개시 물질을 기반으로 하는 39% 수율)을 얻었다.
실시예 18. 합성 중간체로서 3d를 갖는 SP -4의 제조
Figure pct00043
실시예 18-1. 3d의 제조
피리딘 (20 mL) 중 3의 교반 용액에 0℃에서 TIPDS-Cl을 15분의 기간에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 서서히 실온 으로 따뜻하게 하고, 이 온도에서 16시간 동안 교반했다. 피리딘을 증발시키고, 잔여물을 톨루엔 (50 mL)으로 공-증발시켰다. 잔여물을 그 다음, 헥산으로 분쇄하고, 백색 침전물을 셀라이트의 패드를 사용하여 여과 제거했다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 폼상의 고형물 (12.97 g)을 얻었다. 조 생성물 (13)을 테트라하이드로푸란 (75mL)에서 재용해시키고, TFA (75ml, 1:1 TF A/물)의 수용액을 0℃에서 20분의 기간에 걸쳐 첨가했다. 혼합물을 이 온도에서 6시간 동안 교반했다. TLC는 개시물질의 ~5%를 나타내었다. 반응 혼합물을, pH 8일 때까지 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하고, 그 다음, 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물로 세정하고, 건조시키고, 농축하여 백색 결정성 고형물. 헥산 (30 mL)에 의한 고형물의 추가 분쇄로 백색 고형물을 얻고, 이를 여과하고, 고진공 하에서 건조시켜서 3d (10.1 g, 84 % 수율, 2 단계에 걸쳐)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.83 (bs, 1H), 7.94 (bd, J=6.0Hz, 1H), 6.10(bd, J=18.4Hz, 1H), 5.71 (d, J=8.2Hz, 1H), 4.43 (bs, 1H), 4.36 (dd, J=22.6, 9.0Hz, 1H), 4.27 (bs, 1H), 4.10(d, J=13.2Hz, 1H), 4.03 (d, J=9.2Hz, 1H), 3.92 (d, J=13.2Hz, 1H), 1.39 (d, J=22.0Hz, 3H), 1.11-0.92 (m, 28H).
실시예 18-2. S P -4의 제조
건조 THF (5 mL) 중 3d (520 mg, 1 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸마그네슘 클로라이드 (1.8 ml, 3.1 mmol, 3.1 당량))의 1.7M 용액을 실온에서 15분의 기간에 걸쳐 첨가했다. 30분 후, THF (1 mL) 중 (S)-2-[(S)-(4-니트로-페녹시)-페녹시포스포릴아미노]프로피온산 이소프로필 에스테르 (8, SP-이성질체, 653 mg, 1.6 mmol)의 용액을 3분의 기간에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반했다. 조 생물의 1H 및 31P-NMR은 부분입체이성질체의 혼합물을 약 1:0.76으로 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 순차적으로, 10% 수성 Na2CO3 (3×20mL) 및 물 (20 mL) 사이에서 분할했다. 조합된 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 담황색 잔여물 (14, 878 mg)을 얻었다.
상기 화합물, 14를 테트라하이드로푸란 (3 mL)에서 재용해시키고, 그 다음, 80% 수성 포름산을 첨가했다. 혼합물을 55℃에서 20시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 그 다음, 포화 수성 중탄산나트륨 (pH 7.0)로 켄칭했다. 반응 그 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분할했다. 조합된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 560mg의 잔여물을 얻었다 잔여물에 대해 0~5% 메탄올/디클로로메탄 구배를 사용하는 크로마토그래피를 수행하여 미반응 개시 물질 (14, 242mg) 및 SP-4 (80mg, 15% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다.
실시예 19. 동윈원소로 표지된 S P -4의 제조
Figure pct00044
실시예 19-1. 1-((6 aR ,8R,9R,9 aS )-9- 하이드록시 -2,2,4,4- 테트라이소프로필테트라하이드로 -6H- 푸로[3,2-f][1,3,5,2,4]트리옥사디실로신 -8-일)피리미딘-2,4(1H,3H)- 디온 , 16의 제조
우리딘 (15, 100.0 g, 409.5 mmol)을 무수 피리딘 (600 mL)로 공-증발 건조시키고, 무수 피리딘 (700 mL)에서 재현탁시켰다. 이러한 교반된 미세 서스펜션에 1,3-디클로로-1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산 (135.7 g, 482.5 mmol)을 60분에 걸쳐 주위 온도에서 첨가했다. 미세 서스펜션을 17시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응을 메탄올 (20 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 그 다음, 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 에틸 아세테이트 (1.5 L) 및 물 (2 L) 사이에서 분할했다. 유기 층을 5% 염산 (2×1 L), 염수 (500 mL)로 추가 세정하고, 고형 황산나트륨 (50 g) 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 조 생성물, 약 250 g으로 농축했다. 잔여물에 대해 실리카겔 (1.75 kg) 및 헥산 20-65% 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 여과 칼럼을 수행했다. 균일 TLC (1:1 헥산-에틸 아세테이트 중 Rf 0.55)로 판단된 바와 같은 순수한 생성물 분획을 조합하고, 감압 하에서 농축하고 건조(40℃, 0.2 mm Hg, 24시간)시켜서 145.5 g (76%)의 16을 백색 폼 고형물로서 얻었다. 약간 불순한 16의 추가 분획 (35 g)을 또한 수집했다. 1H NMR (DMSO-d 6) δ (ppm) 11.35 (s, 1H, NH), 7.66 (d, 1H, J = 7.6 Hz, H-6), 5.57 (d, 1H, J = 4.8 Hz, 2'-OH), 5.50-5.49 (m, 2H, 1'-H 및 H-5), 4.14-4.18 (m, 3H, 2', 3', 4'-H), 3.97-3.87 (m, 2H, 5'-Ha 및 Hb), 1.02-0.95 (m, 28H, CH(CH3)2).
실시예 19-2. 1-((6 aR ,8R,9 aR )-2,2,4,4- 테트라이소프로필 -9- 옥소테트라하이드로 -6H- 푸로[3,2-f][1,3,5,2,4]트리옥사디실로신 -8-일)피리미딘-2,4(1H,3H)- 디온 , 17의 제조
건조 3목 둥근 플라스크에 무수 DCM (600 mL) 및 DMSO (30.82 g, 394.5 mmol)을 첨가했다. 용액을 -78℃로 드라이아이스/아세톤 배쓰 질소 분위기 하에서 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 무수물 (맑은, 77.7 g, 369.8 mmol)을 40분에 걸쳐 주사기로 첨가하고, 흐린 혼합물을 얻었다. 혼합물에 DCM (600 mL) 중 우리딘 유도체 16의 용액에 75분에 걸쳐 -78℃에서 첨가용 깔때기를 통해 적가했다. 이질적인 혼합물을 2시간 동안 -78-65℃에서 교반하고, 그 다음, 무수 트리에틸아민 (92 mL)을 주사기로 빠르게 첨가하여 맑고 밝은 황색 용액을 얻었다. 저온에서 1시간 후, 반응은 TLC (헥산 중 30% EtOAc)로 보여진 바와 같이 완료되었다. 냉각 배쓰를 제거하고 반응 혼합물을 서서히 주위 온도로 1시간에 걸쳐 따뜻하게 했다. 반응을 포화 NH4Cl (180 mL)의 첨가로 켄칭했다. 물 (200 mL)을 첨가하고, 유기 층을 분리했다. 수성 층을 DCM (300 mL)로 다시 추출했다. 조합된 유기 층을 물 (3×400 mL), 염수 (150 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 점착성 갈색 잔여물을 얻었다.
조 오일 잔여물 (소량의 DCM 함유)을 밤새 냉동기에서 보관했다. 밤새 후, 일부 결정 고형물이 오일에서 관찰되었다. 오일을 500 ml 헥산에서 주위 온도에서 용해시켰다. 용액을 냉동기에서 24시간 동안 보관하고, 더 많은 고형물이 형성되었다. 고형물을 여과로 수집하고, 헥산 (1 L) 중 차가운 10% DCM으로 헹구어서 대부분의 오렌지색을 제거했다. 고형물 (17)을 진공 하에서 2시간 동안 건조시키고, 그 다음, 24시간 동안 공기 건조했다. 고형물의 중량은 50℃에서 진공 하에서 건조시킨 후, 21 g였다. 여과물을 농축하고, 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10-70% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 추가 37 g (97%의 조합된 수율)의 17을 밝은 오렌지색 고형물을 얻었다.
실시예 19-3. 1-((2R,3S,4R,5R)-3,4- 디하이드록시 -5-( 하이드록시메틸 )-3- 13 C- 퍼듀테이로메틸테트라하이드로푸란 -2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)- 디온 , 18의 제조
5% 수성 염산으로 세정되고 (50℃, 0.2mm Hg, 24시간) 건조된 마그네슘 (3.53 g, 147 mmol)을, 자석 교반기 및 콘덴서가 구비된 2목 둥근 플라스크에 넣었다. 플라스크에 아르곤 가스를 충전하고, 그 다음, 무수 에테르 (80 mL)을 첨가했다. 에테르 중 마그네슘에 서서히 퍼듀테이로-13C 메틸 아이오다이드 (15.06 g, 110.3 mmol)를 첨가했는데, 이는 발열 반응이었다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 상청액을 무수 THF (1 L) 중 건조된 화합물 17 (50℃, 0.2mm Hg, 15 h) (10.0 g, 20.63 mmol)의 용액에 -50℃에서 20분에 걸쳐 이동시켰다. 온도를 -40℃로 상승되도록 했고, 혼합물을 -40 내지 -25℃에서 4시간 동안 교반했다. 반응의 완료 시, 혼합물을 EtOAc (1L)로 -50℃에서 희석하고, 그 다음, 염수 (300 mL)을 서서히 첨가했다. 유기 층을 분리하고, 그 다음, 포화 암모늄 클로라이드 용액 (300 mL×2)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 감압 하에서 농축 후, 잔여물을 MeOH (250 mL)에서 용해시켰다. 암모늄 플루오라이드 (12 g) 및 TBAF (400 mg)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 90℃에서 7시간 동안 교반하고, 그 다음, 실리카겔 (20 g)로 감압 하에서 농축했다. 진공 건조 후, 얻은 잔여물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH:CH2Cl2 = 1:20 대 1:10)로 정제하여 화합물 18 (5 g, 46%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6) δ (ppm) 11.26 (s, 1H, NH), 7.65 (d, 1H, J = 8.4 Hz, H-6), 5.77 (d, 1H, J = 2.4 Hz, H-1', 5.57 (d, 1H, J = 8.0 Hz, H-5), 5.46 (d, 1H, J = 5.2 Hz, HO-3'), 5.24 (d, 1H, J = 2.4 Hz, HO-2'), 5.14 (t, 1H, J = 5.6 Hz, HO-5'), 3.74-3.56 (m, 4H, H-3', 4', 5', 5").
실시예 19-4. ((2R,3R,4S,5R)-3- 아세톡시 -5-(2,4- 디옥소 -3,4- 디하이드로피리미딘 -1(2H)-일)-4- 하이드록시 -4- 13 C- 퍼듀테이로메틸테트라하이드로푸란 -2-일) 메틸 아세테이트, 19의 제조
무수 피리딘 (100 mL) 중 화합물 18 (5.00 g, 19.1 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (3 mL)을 주위 온도에서 첨가했다. 수득한 혼합물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하고, EtOAc (250 mL)로 희석하고, 물 (50 mL×3)로 세정하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 잔여물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 MeOH 0 내지 5%)로 정제하여 화합물 19 (4.0 g, 68%)를 회색 고형물로서 얻었다.
실시예 19-5. ((2R,3R,4R,5R)-3- 아세톡시 -5-(2,4- 디옥소 -3,4- 13 C- 디하이드로피리미딘 -1(2H)-일)-4- 플루오로 -4-C- 퍼듀테이로메틸테트라하이드로푸란 -2-일) 메틸 아세테이트, 20의 제조
무수 CH2Cl2 (60 mL) 중 화합물 19 (2.33 g, 6.73 mmol)의 용액에 DAST (1.33 ml, 10.1 mmol)을 -78℃에서 서서히 첨가했다. 수득한 혼합물을, 주위 온도에 노출 후 30분 동안 교반했다. 추가 2개의 2.33 g 규모 반응 및 하나의 1.00 g 규모 반응을 정확하게 동일한 방식으로 수행했다. 모두 4개의 반응 혼합물을 조합하고, CH2Cl2 (300 mL)로 희석시키고, 냉수 (100 mL×2) 및 그 다음, 차가운 수성 NaHCO3 용액 (100 mL×2)로 세정했다. 건조, 여과, 및 농축 후, 잔여물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc 0% 내지 50%, 화합물은 대략 48%로 되었다)로 정제하여 화합물 20 (2.0 g, 총 7.99 g의 화합물 19로부터 24%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ (ppm) 8.27 (s, 1H, NH), 7.55 (d, 1H, J = 8.4 Hz, H-6), 6.17 (d, 1H, J = 18.8 Hz, H-1'), 5.78 (dd, 1H, J = 1.2, 8.4 Hz, H-5), 5.12 (dd, 1H, J = 9.6, 21.6 Hz, H-3'), 4.40-4.31 (m, 3H, H-4', 5', 5"), 2.19 (s, 3H, CH3), 2.15 (s, 3H, CH3).
실시예 19-6. 1-((2R,3R,4R,5R)-3- 플루오로 -4- 하이드록시 -5-( 하이드록시메틸 )-3- 13 C- 퍼듀테이로메틸테트라하이드로푸란 -2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)- 디온 , 21의 제조
메탄올 (20 mL) 중 화합물 20 (2 g, 5.74 mmol)의 용액에 n-부틸아민 (6 mL)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 실리카겔로 진공에서 농축했다. 얻은 잔여물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 MeOH 0 내지 10%)로 정제하여 화합물 21 (1.3 g, 85%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (CD3OD) δ (ppm) 8.08 (d, 1H, J = 8.0 Hz, H-6), 6.13 (d, 1H, J = 18.4 Hz, H-1'), 5.70 (d, 1H, J = 8.0 Hz, H-5), 3.99 (d, 1H, J = 13.6 Hz, H-5'), 3.97-3.91 (m, 2H, H-3', 4'), 3.80 (dd, 1H, J = 2.0, 12.8 Hz, H-5"), ESMS (M+l) 추정치 265, 실측지 265.
Figure pct00045
실시예 19-7. (S)-이소프로필 2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4- 디옥소 -3,4- 디하이드로피리미딘 -1(2H)-일)-4- 플루오로 -3- 하이드록시 -4- 13 C- 퍼듀테이로메틸테트라하이드로푸란 -2-일) 메톡시 )( 페녹시 ) 포스포릴아미노 ) 프로파노에이트 , 22의 제조
THF (4 mL) 중 미보호된 뉴클레오사이드 21 (207 mg, 0.783 mmol) 및 N-메틸이미다졸 (0.4 ml, 5 mmol)의 용액에 THF (1.0 M, 2.35 ml, 2.35 mmol) 중 미리 제조된 포스포로클로리데이트를 0℃에서 적가했다. 반응을 서서히 주위 온도로 1시간에 걸쳐 따뜻하게 하고, 그 다음, 물 (1 mL) 및 EtOAc (5 mL)을 첨가했다. 유기 용액을 포화 수성 일염기성 나트륨 시크레이트 (2×2 ml), 포화 수성 NaHCO3 (1×2 ml)로 세정하고, (MgSO4) 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 조 물질을 용리액으로서 CH2Cl2 중 0 내지 5% i PrOH 를 사용하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 포스포르아미데이트, 22 (216 mg, 52%, P-부분입체이성질체의 1:1 혼합물)를 백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.54 (s, 1H), 7.56 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 3 H), 6.14-5.96 (m, 2H), 5.89 (dd, J = 5.6, 25.6 Hz, 1H), 5.55 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.85 (dq, J = 1.6, 6.0 Hz, 1H), 4.44-4.32 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.86-3.70 (m, 2H), 1.30-1.08 (m, 9H); 31P-NMR (162 MHz, DMSO-d 6) δ 4.90, 4.77; LRMS (ESI) [M+H]+ C21 13CH27D3FN309P에 대한 계산치 534.5, 실측치 534.4.
실시예 19-8. (2S)-2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4- 디옥소 -3,4- 디하이드로피리미딘 -1(2H)-일)-4-플루오로-3- 하이드록시 -4- 13 C- 퍼듀테이로메틸테트라하이드로푸란 -2-일) 메톡시 )( 하이드록시 ) 포스포릴 )아미노)프로판산, 23의 제조
포스포르아미데이트 22 (147 mg, 0.276 mmol)을 트리에틸아민 (2 mL) 및 물 (0.5 mL)에서 현탁시키고, 60℃에서 30시간 동안 가열했다. 그 다음 휘발성 성분을 감압 하에서 증발시켰다. 조 물질을 CH2Cl2 중 50-70% i PrOH 및 그 다음, i PrOH 중 0 내지 20% NH4OH로 용리하는 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 23을 백색 고형물 (95 mg, 83%)로서 얻었다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.02-3.81 (m, 4H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 31P-NMR (162 MHz, -OMSO-de) δ 8.12; LRMS (ESI) [M+H]+ Cl2 13CHi7D3FN309P에 대한 계산치 416.3, 실측치 416.4.
Rp-4, 4, 및 Sp-4의 시료의 특성
Rp-4, 4, 및 Sp-4의 시료를 X-선 분말 회절(XRPD), 핵자기공명(NMR) 분광법, 푸리에 변환 적외선(FT-IR) 분광학, 시차 주사 열량법(DSC), 열중량분석(TGA), 중량증기흡착법(GVS), 열역학적 수용해도, 및 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분석하였다.
실시예 20. X-선 분말 회절
Rp-4, 4, 및 Sp-4의 시료를 하기 처방 하에 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 분석하였다.
a. 브루커 ( Bruker ) AXS / 시멘스 ( Siemens ) D5000
X-선 분말 회절 패턴을 Cu Kα 방사선(40 kV, 40 mA), θ-θ 측각기(goniometer), V20의 발산 및 수신 슬릿(slit), 흑연 2차 단색화장치 및 섬광카운트기를 이용하여 시멘스 D5000 회절계 상에서 수집하였다. 상기 기구의 성능은 인증된 강옥(Corundum) 표준물질(NIST 1976)을 사용하여 점검한다. 테이터 수집을 위해 사용된 소프트웨어는 Diffrac Plus XRPD Commander v2.3.1이었고, 상기 테이터는 Diffrac Plus EVA v 11.0.0.2 또는 v 13.0.0.2를 사용하여 분석 및 제시되었다.
주위 조건
주위 조건하에 수행되는 시료를 수용되는 분말을 사용하여 편평한 플레이트 표본으로 제조하였다. 약 35 mg의 상기 시료를 연마된 제로-배경(510) 실리콘 웨이퍼 내에 끼워져 있는 공동(cavity) 내로 부드럽게 넣었다. 분석 동안 상기 시료를 그 자체의 평면에서 회전시켰다. 테이터 수집의 세부사항은 다음과 같다: 각 범위: 2 내지 42°2θ; 단계 크기: 0.05°2θ; 및 수집 시간: 4초·단계-1.
b. 브루커 AXS C2 GADDS
X-선 분말 회절 패턴을 Cu Kα 방사선(40 kV, 40 mA), 자동화 XYZ 스테이지, 오토-시료 배치용 레이저 비디오 현미경 및 하이스타(HiStar) 2차원 영역 검출기를 이용하여 브루커 AXS C2 GADDS 회절계 상에서 수집하였다. X-선 광학장치는 0.3 mm의 핀홀 시준기(collimator)와 결합된 단일 괴벨(Gobel) 다중층 거울로 이루어진다.
빔 발산, 즉 시료 상의 X-선 빔의 유효크기는 대략 4 mm였다. 3.2°- 29.7°의 유효 2θ 범위를 생성하는 20 cm의 시료-검출기 거리를 이용하여 θ-θ 연속 스캔 모드를 사용하였다. 통상적으로, 상기 시료는 X-선 빔에 120초 동안 노출될 것이다. 테이터 수집을 위해 사용된 소프트웨어는 WNT 4.1.16용 GADDS였고, 상기 테이터는 Diffrac Plus EVA v 9.0.0.2 또는 v 13.0.0.2를 사용하여 분석 및 제시되었다.
주위 조건
주위 조건하에 수행되는 시료를 분쇄 없이 수용되는 분말을 사용하여 편평한 플레이트 표본으로 제조하였다. 약 1-2 mg의 상기 시료를 유리 슬라이드 위에서 가볍게 눌러 편평한 표면을 얻었다.
X-선 분말 회절(XRPD)
4는 XRPD에 의해 비정질인 것으로 확인되었다(도 1 참조). 실시예 3에 따라 제조된 Rp-4의 고분해능 XRPD 분석이 또한 결정성 고체인 것으로 확인된 Sp-4(실시예 4, 방법 4에 따라 제조됨)의 것과 상이한 분말 패턴을 나타내는 결정성 고체임을 확인시켜주었다. Rp-4 및 Sp-4에 대한 XRPD 결과표가 표 1에 나타나 있으며, ≤5%(Rp-4) 및 ≤3%(Sp-4)의 강도를 나타내는 모든 피크들이 제외되어 있다.
표 1. RP-4 및 SP-4에 대한 XRPD 테이터.
Figure pct00046
Figure pct00047
Sp-4의 시료를 막자 및 막자사발로 분쇄한 다음, 500 및 250 μm 체에 연속으로 통과시켜 미세한 분말로 시료를 수득하였다. 이 시료를 고분해능 XRPD에 의해 재분석하여 형태 변화가 일어나지 않았음을 확인하였다.
실시예 21. S p -4에 대한 결정화 연구.
결정성 Sp-4는 다형성(polymorphism)을 나타낸다. 따라서, 한 가지 측면은 결정성 Sp-4 및 그의 각각의 다형성 형태에 관한 것이다. Sp-4는, 형태(Form) 1-5로 명명된, 적어도 다섯 가지의 다형성 형태로 존재할 수 있다. 뿐만 아니라, 비정질 Sp-4도 제조될 수 있다. 통상적인 결정화는 약 100 mg의 Sp-4를 적절한 부피의 결정화 용매(아세토니트릴(5 부피), 클로로포름(5 부피), n-부틸 아세테이트(7 부피), 디클로로메탄(50 부피), 아니솔(7 부피), 및 1:1 MTBE/헵탄(50 부피))에 용해시킨 다음, 5℃에서 상기 용액을 증발시키는 것을 제공한다. 다양한 결정성 형태가 얻어졌지만, 여과 및/또는 건조시 각 형태는 형태 1을 제공하였다.
단일 결정 X-선 및 XRPD 분석에 의해 확인된 바와 같이, 형태 1, 2 및 3은 각각 비-용매화된 형태, 1:1 DCM 용매화물 및 1:1 클로로포름 용매화물이다. 형태 4 및 5는 각각 아세토니트릴 및 아니솔 용액으로부터 Sp-4의 결정화로부터 수득되었다. 충분한 품질의 단일 결정들이 얻어지지 않았기 때문에, 형태 4 및 5가 비용매화되는지, 수화되는지 또는 용매화되는지 여부를 결정하기 위한 충분한 테이터가 수집될 수 없었다. 형태 4 및 5는 여과시 형태 1로 변환한다. n-부틸 아세테이트( n BuAc) 및 메틸-t부틸 에테르(MTBE)와 헵탄을 함유하는 용액으로부터 Sp -4의 결정화시 두 개의 부가적인 결정성 형태들이 얻어지며, 이들 두 가지 결정성 형태들은 여과시 형태 1로 전환한다. 형태 2 및 3 역시 분리시 형태 1로 변환한다. 형태 1은 비용매화된 형태로서, 94.3℃의 개시(onset) 온도 및 24.0 kJ mol-1의 ΔHfus를 갖는 광범위한 용융 흡열(endotherm)을 나타낸다. Sp-4 형태 1의 부가적인 XRPD 패턴이 도 4에 도시되어 있다.
S P -4 형태 1의 S P -4 형태 6으로의 전환
형태 1은 적어도 두 가지 방식으로 형태 6으로 전환될 수 있다.
첫째, 형태 1의 미세 결정을 수일간 대기 습도에 노출시킴으로써, 고체화된 검(gum)의 외관을 갖는 형태 1의 모노수화물이 생성된다. 상기 모노수화물 고체를 미세 분말로 분쇄한 후, XRPD 패턴은 형태 1과 변함없이 유지된다. 개방형 용기에 6-10주간 방치시, 상기 분쇄된 물질은 서서히 무수 고체로서 형태 6으로 바뀐다. 형태 1은 밀봉된 용기 내에서 적어도 2년간 안정하다.
대안적으로, 형태 1은 주위 온도에서 물에 5-50 mg/mL로 현탁될 수 있으며, 몇 시간이 지나 형태 6으로 변환될 수 있다. 상기 물 변환 과정 효율은 더 많은 형태 1을 용해시키는 온도까지 물을 가열함으로써 그리고 대략적인 온도 또는 그 이상의 온도에서 딱딱한 검으로부터 현탁된 오일로 Sp-4의 비혼화성 부분의 유동성을 증가시키는 온도까지 물을 가열함으로써 개선될 수 있다. 시간이 흐르면서, 형태 6은 50℃에서 결정화되기 시작할 수 있다. 상기 현탁액의 0-10℃로의 추가 냉각은 더 높은 고체의 회수율을 가져온다. 물로부터의 결정화는 또한 더 많은 극성 미량 불순물을 제거하여, 전체 순도를 개선한다.
형태 6을 디클로로메탄 또는 아세토니트릴과 같은 유기 용매에 재용해시킨 후 결정화하는 것은, 결정성 형태 6으로 시딩(seeding)할 경우에도, 형태 1을 제공한다.
고무 격막(septum) 및 자석 교반 막대기가 장착된 건조된 100 mL 1구(one-neck) 둥근 바닥 플라스크에 1.04 g의 Sp-4 형태 1을 채웠다. HPLC 순도 99.7%. 40 mL의 DI 물을 채웠다. 현탁액을 50℃로 가열하면서 강하게 교반하기 시작하였다. 온도가 50℃에 도달하면, 대부분이 균질된 상기 용액을 60분 동안 두었고, 이 시간 동안 고체가 용액으로부터 침전되기 시작하여 묽은 슬러리를 형성하였다. 상기 슬러리를 90분에 걸쳐 20℃로 냉각하고 20℃에서 16시간 동안 둔 다음, 30분에 걸쳐 0-5℃로 추가 냉각하고 0-5℃에서 2.5시간 동안 두었다. 상기 슬러리를 매체-공극 유리 프릿화된(fritted) 깔대기 상에서 여과하고 10 mL의 얼음물로 세척하였다. 상기 습윤 케이크(wet cake)를 2시간 동안 흡입 건조한 다음, 50℃에서 23시간 동안 밤새 진공 오븐에서 건조하였다. 0.88 g의(84.6% 회수율) Sp-4 형태 6이 분리되었다.
형태 6은 관측상 약 124.5-126℃의 용융점을 갖는다.
실시예 21-1. S P -4 형태 1
SP-4 형태의 피크 목록은 표 2에서 제공된다.
Figure pct00048
Figure pct00049
실시예 21-2. S P -4 형태 2
SP-4 형태 2의 XRPD 패턴은 도 5에서 도시된다.
SP-4 형태 2의 피크 목록은 표 3에서 제공된다.
Figure pct00050
Figure pct00051
실시예 21-3. S P -4 형태 3
S-4 형태 3의 XRPD 패턴은 도 6에서 도시된다.
SP-4 형태 3의 피크 목록은 표 4에서 제공된다.
Figure pct00052
실시예 21-4. S P -5 형태 4
SP-4 형태 4의 XRPD 패턴은 도 7에서 도시된다.
SP-4 형태 4의 피크 목록은 표 5에서 제공된다.
Figure pct00053
실시예 21-5. S P -4 형태 5
SP-4 형태 5의 XRPD 패턴은 도 8에서 도시된다.
SP-4 형태 5의 피크 목록은 표 6에서 제공된다.
Figure pct00054
Figure pct00055
실시예 21-5. S P -4 형태 6
SP-4 형태 6의 XRPD 패턴은 도 21에서 도시된다.
SP-4 형태 6의 피크 목록은 하기 표에서 제공된다.
Figure pct00056
Figure pct00057
실시예 21-7. S P -4 ( 비정질 )
비정질 Sp-4에 대한 XRPD 패턴은 도 9에서 도시된다.
실시예 22. S P -4 및 그의 용매화물의 단일 결정 X-선 결정학
실시예 22-1. S p -4(형태 1)의 단일 결정 X-선 결정학
도 10은 Sp-4 형태 1에 대한 X-선 결정 구조를 보여준다. 여기에서, 상기 도는 사용된 번호 체계(numbering scheme)를 보여주는 결정 구조로부터 형태 1의 분자의 그림을 보여준다. 비-수소 원자들에 대한 비등방성 원자 변위 타원체가 50% 확률 수준으로 나타나 있다. 수소 원자들은 임의로 작은 반경으로 표시되어 있다.
SCALE3 ABSPACK 스케일링 알고리즘에서 실행된, 직접적인 방법, w -1=σ2(F 0 2) + (0.0592P)2 + (0.6950P) (상기 식에서 P = (F 0 2 + 2F C 2)/3)을 계량하는 것을 이용한 F 2에 대한 풀-매트릭스 최소 제곱 정밀화(full-matrix least-squares refinement), 비등방성 변위 파라미터, 구면 조화함수(spherical harmonics)를 이용한 실험적 흡수 보정(empirical absorption correction)에 의해 상기 구조 해법(structure solution)을 얻었다. 모든 테이터의 경우 최종 wR 2 = {∑[w(F 0 2 - Fc 2)2]/∑[w(F 0 2)2]1/2} = 0.0871, 모든 테이터 및 870 파라미터의 경우 F 0 > 4σ(F 0 ), S=1.016을 갖는 7090 반사의 F 값에 대한 통상적인 R1 = 0.0329. 최종 Δ/σ(max) 0.001, Δ/σ(평균), 0.000. +0.534 및 -0.36 eÅ-3 간의 최종 차분 맵(final difference map).
표 7. 형태 1의 단일 결정 파라미터
Figure pct00058

실시예 22-2. S p -4(형태 2)의 단일 결정 X-선 결정학
도 11은 Sp-4 형태 2의 X-선 결정 구조를 보여준다. 여기에서, 이 도면은 사용된 번호 체계를 보여주는 결정 구조로부터 형태 2의 분자의 그림을 보여준다. 상기 헤테로원자들은 매우 약한 테이터 때문에 등방성으로 분해되었다. 수소 원자들은 표시되어 있지 않다.
SCALE3 ABSPACK 스케일링 알고리즘에서 실행된, 직접적인 방법, w -1=σ2(F 0 2) + (0.0975P)2 + (10.6969P) (상기 식에서, P = (F 0 2 + 2F C 2)/3)을 계량하는 것을 이용한 F 2에 대한 풀-매트릭스 최소 제곱 정밀화, 비등방성 변위 파라미터, 구면 조화함수(spherical harmonics)를 이용한 실험적 흡수 보정(empirical absorption correction)에 의해 상기 구조 해법(structure solution)을 얻었다. 모든 테이터의 경우 최종 wR 2 = {∑[w(F 0 2 - Fc 2)2]/∑[w(F 0 2)2]1/2} = 0.1883, 모든 테이터 및 158 파라미터의 경우 F 0 > 4σ(F 0 ), S=1.05를 갖는 2525 반사의 F 값에 대한 통상적인 R1 = 0.0741. 최종 Δ/σ(max) 0.000, Δ/σ(평균), 0.000. +1.388 및 -0.967 eÅ-3 간의 최종 차분 맵.
표 8. 형태 2의 단일 결정 파라미터
Figure pct00059
실시예 22-3. S P -4 (형태 2)의 단일 결정 X-선 결정학
도 12는 X-선 결정 구조(ORTEP - 이방성) Sp-4(형태 2)를 도시한다. Sp-4 (형태 2)의 메틸렌 클로라이드 용매화물 C23H31N3PO9FCl2의 결정 구조는 a=12.8822(14) Å, b=6.1690(7) Å, c=17.733(2) Å, β=92.045(3)°, V=1408.4(3) Å3, Z=2 및 dcalc=1.449 g/cm3를 갖는 단사정계 공간 그룹 P2l (systematic absences OkO: k=odd)을 산출한다. X-선 강도 테이터를 143K의 온도에서 흑연-단색화된 Mo-Kα 방사선(λ=0.71073 Å)을 사용하는 리가쿠 머큐리(Rigaku Mercury) CCD 영역 검출기 상에서 수집하였다. 예비 인덱싱(indexing)을 30초의 노출을 갖는 일련의 12개의 0.5° 회전 이미지로부터 수행하였다. 결정에서부터 검출기까지의 거리 35 mm, 2θ 스윙각 -12°, 회전 폭 0.5° 및 노출 30초를 이용하여 총 648개의 회전 이미지가 수집되었다: 스캔 번호 1은 ω = 10° 및 χ= 20°에서 315°부터 525°까지의 φ-스캔이었고, 스캔 번호 2는 χ = -90° 및 φ = 315°에서 -20°부터 5°까지의 ω-스캔이었으며, 스캔 번호 3은 χ = -90° 및 φ = 135°에서 -20°부터 4°까지의 ω-스캔이었고, 스캔 번호 4는 χ = -90° 및 φ = 225°에서 -20°부터 5°까지의 ω-스캔이었으며, 스캔 번호 5는 χ = -90° 및 φ = 45°에서 -20°부터 20°까지의 ω-스캔이었다. 회전 이미지를 크리스탈클리어(CrystalClear: Rigaku Corporation, 1999)를 이용하여 프로세싱하여, 평균이 아닌 F2 및 σ(F2) 값의 목록을 생성한 다음, 이를 델 펜티엄 III 컴퓨터 상에서 추가의 프로세싱 및 구조 해법를 위해 크리스탈스트럭처(CrystalStructure: 결정 구조 분석 패키지, Rigaku Corp. Rigaku/MSC (2002))에 전달하였다. 5.48 ≤ 2θ ≤ 50.04°, -14 ≤ h ≤ 15, -7 ≤ k ≤ 6, -19 ≤ l ≤ 21의 범위에 대하여 총 7707개의 반사를 측정하여 4253개의 독특한 반사(Rint = 0.0180)를 수득하였다. 상기 강도 테이터를 로렌츠(Lorentz) 및 편광 효과에 대해 보정하고, REQAB (최소 및 최대 투광율 0.824, 1.000)를 이용하여 흡광도에 대해 보정하였다.
상기 구조는 직접적인 방법(SIR97, SIR97: Altomare, A., M. Burla, M. Camalli, G. Cascarano, C. Giacovazzo, A. Guagliardi, A. Moliterni, G. Polidori & R. Spagna (1999). J. Appl . Cryst ., 32, 115-119)에 의해 해결되었다. 정밀도는 SHELXL-97(SHELXL -97: Sheldrick, G.M. (2008) Acta Cryst ., A64, 112-122)을 사용하는 F2에 기초한 풀-매트릭스 최소제곱법(full-matrix least square)에 의하였다. 정밀화 동안 모든 반사를 사용하였다. 사용된 계량 체계는 w=l/[σ2(F0 2)+ 0.0472P2 + 0.4960P] (상기 식에서, P = (F0 2 + 2Fc 2)/3)이었다. 비-수소 원자는 비등방성으로 정밀화되었고, 수소 원자는 라이딩 모델("riding" model)을 이용하여 정밀화되었다. 정밀도는 F > 4σ(F)인 4046개의 반사에 대해 Rl=0.0328 및 wR2=0.0817로 수렴하고, 모두 4253개의 독특한 0이 아닌 반사 및 358개의 변수들에 대해 Rl=O.0348, wR2=0.0838 및 GOF = 1.056으로 수렴하였다(Rl = ∑∥F0| - |FC∥ / ∑|F0|; wR2 = {∑ w (F0 2 - Fc2)2/∑ w(F0 2)2}1/2; GOF = {∑ w (F0 2 - Fc 2)2 / (n - p)}; (상기 식에서, n = 반사의 수 및 p = 정밀화된 파라미터의 수)). 최소 제곱의 최종 사이클에서 최대 Δ/σ는 0.000이었고, 최종 차분 푸리에에서 2개의 가장 두드러진 피크들은 +0.312 및 -0.389 e/Å3이었다. 상기 플랙(Flack) 절대 구조 파라미터는 -0.06(6)으로 정밀화되어 표제 화합물의 입체화학을 입증하였다.
표 1은 셀 정보, 테이터 수집 파라미터, 및 정밀도 테이터를 열거한다. 최종 위치적 및 상응하는 등방성 열적 파라미터가 표 2에 제공되어 있다. 비등방성 열적 파라미터는 30% 확률 열적 타원체가 표시된 분자를 제시한, 표 3("ORTEP-II: A Fortran Thermal Ellipsoid Plot Program for Crystal Structure Illustrations". C.K. Johnson (1976) ORNL-5138.)에 있다.
표 9. 화합물 Sp -4· CH 2 Cl 2 의 구조 결정의 요약
화학식: C23H31N3PO9FCl2
화학식량: 614.38
결정급(crystal class): 단사정계
공간 그룹: P2l, (#4)
Z 2
셀 상수:
a 12.8822(14)Å
b 6.1690(7) Å
c 17.733(2) Å
β 92.045(3)°
V 1408.4(3) Å3
μ 3.48 cm-1
결정 크기, mm 0.42 x 0.12 x 0.10
Dcalc 1.449 g/cm3
F(000) 640
방사선: Mo-Kα (λ=0.71073Å)
2θ 범위 5.48 - 50.04°
수집된 hkl: -14 ≤ h ≤ 15; -7 ≤ k ≤ 6; -19 ≤ l ≤ 21
측정된 반사 개수: 7707
독특한 반사 개수: 4253 (Rint=0.0180)
관찰된 반사 개수 4046 (F>4σ)
정밀화에 사용된 반사 개수 4253
파라미터 개수 358
R 지수 (F>4σ) R1=0.0328
wR2=0.0817
R 지수 (모든 테이터) R1=0.0348
wR2=0.0838
GOF: 1.056
최종 차분 피크, e/Å3 +0.312, -0.389
실시예 22-4. S p -4(형태 3)의 단일 결정 X-선 결정학
도 13은 Sp-4 형태 3의 X-선 결정 구조를 보여준다. 여기에서, 이 도면은 사용된 번호 체계를 보여주는 결정 구조로부터 형태 3의 분자의 그림을 보여준다. 비-수소 원자에 대한 비등방성 원자 변위 타원체가 50% 확률 수준으로 나타나 있다. 수소 원자들은 임의로 작은 반경으로 표시되어 있다.
SCALE3 ABSPACK 스케일링 알고리즘에서 실행된, 직접적인 방법, w -1=σ2(F 0 2) + (0.0512P)2 + (0.6810P) (상기 식에서, P = (F 0 2 + 2F C 2)/3)을 계량하는 것을 이용한 F 2에 대한 풀-매트릭스 최소 제곱 정밀화, 비등방성 변위 파라미터, 구면 조화함수(spherical harmonics)를 이용한 실험적 흡수 보정(empirical absorption correction)에 의해 상기 구조 해법(structure solution)을 얻었다. 모든 테이터의 경우 최종 wR 2 = {∑[w(F 0 2 - Fc 2)2]/∑[w(F 0 2)2]1/2} = 0.0796, 모든 테이터 및 377 파라미터의 경우 F 0 > 4σ(F 0 ), S=1.068을 갖는 2486 반사의 F 값에 대한 통상적인 R1 = 0.0294. 최종 Δ/σ(max) 0.001, Δ/σ(평균), 0.000. +0.211 및 -0.334 eÅ-3 간의 최종 차분 맵.
표 10. 형태 3의 단일 결정 파라미터
Figure pct00060
실시예 23. 증가된 온도 및 상대 습도에서의 안정성
Rp-4의 시료를 40℃ 및 75% 상대 습도에서 일주일간 습도 챔버 내에 보관하고, 상기 시료를 XRPD에 의해 재분석하였다. Rp-4에 대해 얻은 분말 패턴은 실험 과정 중 실질적인 변화가 없었음을 보여주었는데, 이는 고체 형태에서 어떠한 변화도 관찰되지 않았음을 의미한다. 이는 40℃ 및 75% 상대 습도에서 보관시 약 16시간 내에 조해된 4의 시료와 뚜렷한 대조를 보여야 한다. 실제로, 4의 조해 특성의 예가 하기에 예시되어 있다. 4의 시료를 250 μm 체에 통과시킨 다음, 시료를 40℃ / 75% RH 및 25℃ / 53% 상대 습도에서 보관하고 일정한 간격으로 육안 관찰하였다. 상기 결과가 표 4에 제시되어 있다.
표 11. 증가된 상대 습도에 대한 4의 안정성.
Figure pct00061
40℃ 및 75% 상대 습도에서 보관시, Sp-4의 시료는 16시간 내에 조해되었다. 예를 들어, Sp-4의 시료를 막자 및 막자사발로 분쇄한 다음, 연속으로 500 및 250 μm 체에 통과시켜 미세 분말로 시료를 수득하였다. 이 물질의 시료를 40℃ 및 75% 상대 습도와 25℃ 및 53% RH에 보관하고 일정한 간격으로 육안 관찰하였다. 상기 결과가 표 5에 제시되어 있다.
표 12. 증가된 상대 습도에 대한 S p -4의 안정성.
Figure pct00062
25℃ 및 53% RH에서 104시간 동안 보관한 후 시료의 XRPD 분석은 생성된 회절도(diffractogram)에서 어떤 유의한 변화를 나타내지 않았으며, 이는 형태 변화가 일어나지 않았음을 가리킨다.
실시예 24. 푸리에 변환-적외선( FT - IR ) 분광법
테이터를 범용 감쇠 총 반사도(Attenuated Total Reflectance; ATR) 샘플링 악세서리가 장착된 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 스펙트럼 분광계 상에서 수집하였다. 상기 테이터를 수집하고 스펙트럼 v5.0.1 소프트웨어를 이용하여 분석하였다.
4, Rp-4, 및 Sp-4에 대해 수득한 IR 스펙트럼이 도 5-7에 각각 나타나 있다. 선택된 피크들이 파수(wavenumber; cm-1)로 하기에 나열되어 있다:
4: ~1680, ~1454, ~1376, ~1205, ~1092, ~1023 (도 14);
Rp-4: ~1742, ~1713, ~1679, ~1460, ~1377, ~1259, ~1157, ~1079 (도 15); 및
Sp-4 (형태 1): ~1743, ~1713, ~1688, ~1454, ~1378, ~1208, ~1082 (도 16).
실시예 25. 시차 주사 열량법 ( DSC ) 열 중량 분석법( TGA )
DSC 테이터를 50 배치 오토샘플러가 장착된 TA 기구 Q2000 상에서 수집하였다. 열용량에 대한 보정(calibration)을 사파이어를 이용하여 수행하였고, 에너지 및 온도에 대한 보정을 인증된 인듐을 이용하여 수행하였다.
변조된 온도 DSC를, 2℃·분-1의 기저 가열속도 및 ±0.2℃·분-1 및 40초의 온도 변조 파라미터를 이용하여, 핀-홀 알루미늄 팬에서, 통상적으로 0.8-1.2 mg의 각 시료에 대해 수행하였다. 상기 시료 위로 50 ml·분- 1으로 건조 질소의 퍼지(purge)를 유지하였다.
기구 제어 소프트웨어는 Q 시리즈 v2.8.0.392용 Advantage 및 Thermal Advantage v4.8.3이었고 상기 테이터는 범용 분석 v4.3A을 이용하여 분석하였다.
DSC 테이터를 34 배치 오토샘플러가 장착된 메틀러(Mettler) DSC 823e 상에서 수집하였다. 상기 기구를 인증된 인듐을 이용하여 에너지 및 온도에 대해 보정하였다. 핀-홀 알루미늄 팬에서, 통상적으로 0.8-1.2 mg의 각 시료를 10℃·분-1로 25℃에서 250℃까지 가열하였다. 상기 시료 위로 50 ml·분- 1으로 건조 질소의 퍼지(purge)를 유지하였다. 상기 기구 제어 및 테이터 분석 소프트웨어는 STARe v9.20이었다.
Sp-4(형태 6)에 대한 DSC 테이터를 질소 가스의 연속적인 유동(100 ml/분) 하에서 10℃/분의 가열 속도를 이용하여, DSC 기기(TA Q2000)를 사용하여 수집하였다. 약 2.2 mg의 시료를 정확히 계량하여 밀봉되지 않은, 느슨한 뚜껑을 갖는 'Tzero' 팬 안에서 가열하였다. 상기 기구를 인듐 표준물질(엔탈피 및 온도) 및 사파이어 표준물질(열용량)을 이용하여 보정하였다. 불확실성은 온도의 경우 ±0.1℃ 및 측정된 엔탈피의 경우 ±5%인 것으로 추정된다. TA 범용 분석 소프트웨어를 사용하여 개시 온도를 측정하였다.
TGA 테이터를 34 배치 오토샘플러를 갖춘 메틀러(Mettler) TGA/SDTA 851e 상에서 수집하였다. 상기 기구를 인증된 인듐을 이용하여 온도 보정하였다. 통상적으로 8-12 mg의 각 시료를 미리 계량한 알루미늄 도가니 위에 로딩하고 10℃·분-1로 주위 온도에서부터 350℃까지 가열하였다. 상기 시료 위로 50 ml·분-1로 질소 퍼지(purge)를 유지하였다. 상기 기구 제어 및 테이터 분석 소프트웨어는 STARe v9.20이었다.
4의 DSC 분석은 58.7℃(△H 14 J·g-1)의 개시를 갖는 단일의 광범위한 흡열을 나타내었고, 이는 추가의 변조된 DSC 분석에 의해 유리 전이 동안에 분자 이완 때문인 것으로 확인되었다(도 17). 4의 TGA 분석은 240℃ 이상에서 분해 이전에 중량 손실이 없음을 보여주며, 이는 상기 물질이 비-용매화되어 있음을 확인시켜준다. 4의 XRPD 분석이 상기 물질이 비정질임을 확인시켜주었기 때문에, 변조된 DSC 분석은 유리 전이 온도를 계산하기 위한 시도로 착수되었으며, 상기 유리 전이 온도는 57℃인 것으로 나타났다.
DSC 분석은 136.2℃(△H 76 J·g-1)의 개시를 갖는 단일의 날카로운 흡열을 나타내었으며, 이는 고온(hot stage) 현미경에 의해 용융물인 것으로 확인되었다. 도 18을 참조한다. Rp-4의 TGA 분석은 240℃ 이상에서 분해 이전에 중량 손실이 없음을 보여주며, 이는 상기 물질이 비용매화되어 있음을 확인시켜준다.
Sp-4의 DSC 분석은 93.9℃(△H 43 J·g-1)의 개시를 갖는 단일의 광범위한 흡열을 나타내었으며, 이는 고온 현미경에 의해 용융물인 것으로 확인되었다. 도 19를 참조한다. Sp-4의 TGA 분석은 240℃ 이상에서 분해 이전에 중량 손실이 없음을 보여주며, 이는 상기 물질이 비-용매화되어 있음을 확인시켜준다.
Sp-4(형태 6)의 DSC 분석은 120.7℃(△H 79 J·g-1)의 개시를 갖는 광범위한 흡열을 나타내었다.
실시예 26. 중량 증기 흡착( Gravimetric Vapour Sorption , GVS )
SMS DVS 고유( Intrinsic )
등온흡착곡선(Sorption isotherm)을, SMS 분석 스위트(Suite) 소프트웨어에 의해 제어되는, SMS DVS 고유 흡습 분석기(Intrinsic moisture sorption analyzer)를 이용하여 수득하였다. 상기 시료 온도를 기기 제어부에 의해 25℃로 유지하였다. 습도를 200 ml·분-1의 총 유속으로 건조 및 습식 질소의 흐름을 혼합함으로써 제어하였다. 상대 습도를 시료 가까이 위치한 보정된 로트로닉(Rotronic) 프로브(1.0-100 %RH의 동적 범위)에 의해 측정하였다. %RH의 함수로서 상기 시료의 중량 변화(중량 이완)를 미량천칭(microbalance)(정확도 ±0.005 mg)에 의해 지속적으로 관찰하였다.
통상적으로 5-20 mg의 시료를 주위 조건 하에서 태어드(tared) 메쉬 스테인레스 스틸 바구니에 두었다. 상기 시료를 40% RH 및 25℃(통상적인 실내 조건)에서 로딩하고 언로딩하였다. 등온흡습곡선을 하기에 서술한 대로 수행하였다(2스캔이 1개의 완전한 사이클을 제공함). 표준 등온곡선을 0.5-90 %RH 범위에 걸쳐 10% RH 간격으로 25℃에서 수행하였다.
표 13. SMS DVS 고유 실험을 위한 방법 파라미터
Figure pct00063
상기 등온선의 완료 이후에 상기 시료를 회수하고 XRPD에 의해 재분석하였다.
GVS 분석은 Rp-4가 0 내지 90% 상대습도에서 대략 0.2중량%의 물의 가역적 흡수를 나타내는 비-흡습성임을 보여주었다. GVS 실험 이후 XRPD에 의한 시료의 재분석은 형태 변화를 보여주지 않았다.
Sp-4의 시료를 막자 및 막자사발로 분쇄한 다음, 500 및 250 μm 체에 연속으로 통과시켜 미세 분말로 시료를 얻고, 이를 변형된 단일 사이클 방법을 이용하여 분석하였다. 표준 방법의 90% 대신에, 40% RH(대략 주위) 내지 60% RH에서 시료를 취한 다음, 0%로 순환시키고 다시 40% RH로 순환시켰다. 이 분석은 0 내지 60% RH에서 ~0.2중량%의 물의 가역적 흡습과 함께, Sp-4가 최대 60% RH까지 비-흡습성임을 보여주었다.
실시예 27. 열역학적 수용해도
충분한 양의 화합물을 물에 현탁시켜 ≥10 mg·ml-1의 최대 최종 농도의 모 화합물이 없는 형태의 화합물을 생성함으로써, 수용해도를 결정하였다. 상기 현탁액을 25℃에서 24시간 동안 평형화한 다음, pH를 측정하였다. 그리고 나서, 상기 현탁액을 유리 섬유 C 필터를 통해 96 웰 플레이트 내로 여과시켰다. 그리고 나서, 상기 여과물을 101의 지수(factor)로 희석하였다. DMSO 중의 약 0.1 mg·ml-1의 표준 용액을 참고하여 HPLC에 의해 정량화하였다. 다양한 용량의 표준, 희석 및 비희석 시료 용액을 주입하였다. 표준 주입에서의 주된 피크와 동일한 유지 시간에 발견되는 피크를 적분하여 결정된 피크 면적을 이용하여 용해도를 계산하였다.
표 14. 용해도 측정을 위한 HPLC 방법 파라미터
Figure pct00064
다이오드(diode) 어레이 검출기가 장착된 아질런트(Agilent) HP1100 시리즈 시스템 상에서 전술한 조건 하에서 그리고 켐스테이션(ChemStation) 소프트웨어 vB.02.01-SR1을 이용하여 분석을 수행하였다.
표 15. R p -4, 4, 및 S p -4에 대한 수용해도 결과.
Figure pct00065
실시예 28. HPLC 에 의한 화학적 순도 결정
본원에 개시된 화합물의 화학적 순도를 결정하기 위해 다양한 HPLC 조건들이 사용될 수 있다. 그러한 한 가지 예가 동적 수용해도 연구와 관련하여 상기에 개시되어 있다. 또 다른 예가 하기에 개시되어 있다.
HPLC 조건:
LC: 워터스(Waters) 얼라이언스 2695 분리 모듈, 워터스 2996 PDA 검출기 및 워터스 엠파워 2 소프트웨어 (버전 6.00)
컬럼: 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18(2); 4.6 x 50 mm; 3μm
유속: 1.2 mL/분
주입 용적: 10 μL
이동상: 용매 A: 5% 메탄올 및 l0 mM 암모늄 아세테이트를 갖는 95% 물; pH~5.3
용매 B: 1O mM 암모늄 아세테이트를 갖는 메탄올
구배: 0% B에서 유지 3 분
0-47% B 3-4 분
47% B에서 유지 4-10 분
47%-74% B 10-11 분
74% B에서 유지 11-13.5 분
0% B로 돌아감 13.5-13.6 분
0% B에서 유지 13.6-15.5 분
이들 조건하에서, 4, Rp-4, 및 Sp-4의 순도는 각각 ~99.6, ~99%, 및 ~99.5%인 것으로 결정되었다. 상기 개시된 방법을 최적화함으로써 더 높은 순도가 실현될 수 있음을 유의한다.
상기 XRPD 회절도의 조사는 상기 두 개의 결정성 단일 부분입체이성질체들이 명확하게 상이한 XRPD 패턴을 생성하였음을 보여준다. 또한, 두 개의 결정성 부분입체이성질체의 용융점이 명확히 다른데, Rp-4는 Sp-4에 비해 상당히 높은 개시를 가졌다(136℃ 대 94℃).
실시예 29. 부가적인 분리 방법
하기 SFC 분리(하기에 열거된 조건)는 부분입체이성질체인 Rp-4 및 Sp-4의 혼합물을 충분히 분리시켰다.
Figure pct00066
하기 SFC 분리(하기에 열거된 조건)는 부분입체이성질체인 Rp-4 및 Sp-4의 혼합물을 충분히 분리시켰다.
Figure pct00067
표 16. R p -4, 4, 및 S p -4의 배치( batch ) 특성규명 결과의 요약.
Figure pct00068
실시예 30. 8( S p -이성질체)의 X-선 결정학
화합물 8(Sp-이성질체)인 C18H21N2P07은 a=5.3312(4)Å, b=15.3388(8)Å, c=23.7807(13)Å, β=92.891(3)°, V= 1942.2(2)Å3, Z=4, 및 dcalc=1.397 g/cm3를 갖는 단사정계 공간 그룹 P21(체계적 부재 OkO: k=odd) 내에 결정화된다. X-선 강도 테이터를 100(1)K의 온도에서 흑연-단색화된 Mo-Kα 방사선(λ=0.71073 Å)을 이용한 브루커(Bruker) APEXII CCD 영역 검출기 상에서 수집하였다. 도 20A 및 20B는 각각 1 및 2로 번호가 매겨진 비대칭 단위의 분자들을 보여준다.
30초의 노출을 갖는 일련의 36개의 0.5° 회전 프레임으로부터 예비 인덱싱을 수행하였다. 결정에서부터 검출기까지의 거리 70.00 mm, 회전폭 0.5° 및 노출 20초를 이용하여 총 3608 프레임이 수집되었다:
Figure pct00069
회전 프레임을 SAINT(Bruker (2009) SAINT. Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin, USA.)을 사용하여 통합하여 평균이 아닌 F2 및 σ(F2) 값의 리스트를 생성한 다음, 이를 델 펜티엄 4 컴퓨터 상에서 추가의 프로세싱 및 구조 해법을 위해 SHELXTL(Bruker (2009) SHELXTL. Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin, USA.) 프로그램 패키지에 전달하였다. 총 6909개의 반사를 1.58 ≤ θ ≤ 25.09°, -6 ≤ h ≤ 6, -18 ≤ k ≤ 18, -28 ≤ l ≤ 28의 범위에 걸쳐 측정하여 6909개의 독특한 반사도(Rint = 0.0581)를 수득하였다. 상기 강도 테이터를 로렌츠(Lorentz) 및 편광 효과에 대해 보정하고, SADABS(Sheldrick, G.M. (2007) SADABS. University of Gottingen, Germany.)(최소 및 최대 투광율 0.6093, 0.7452)를 이용하여 흡광도에 대해 보정하였다.
상기 구조는 직접적인 방법(SHELXS-97 (Sheldrick, G.M. (2008) Acta Cryst. A64,l 12-122.))에 의해 해결되었다. 정밀도는 SHELXL-97(Sheldrick, G.M. (2008) Acta Cryst. A64, 112-122.)을 사용하는 F2에 기초한 풀-매트릭스 최소제곱법(full-matrix least square)에 의하였다. 정밀화 동안 모든 반사를 사용하였다. 사용된 계량 체계는 w=l/[σ2(F0 2) + (0.0000P)2 + 14.0738P] (상기 식에서, P = (F0 2 + 2Fc 2)/3)이었다. 비-수소 원자는 비등방성으로 정밀화되었고, 수소 원자는 라이딩 모델을 이용하여 정밀화되었다. 정밀도는 F > 4σ(F)인 6173개의 관찰된 반사에 대해 R1=0.0847 및 wR2=0.1899로 수렴하고, 모든 6909개의 독특한 0이 아닌 반사 및 512개의 변수들에 대해 R1=O.0963, wR2=0.1963 및 GOF=1.119로 수렴하였다(R1 = ∑∥F0| - |FC∥ / ∑|F0|; wR2 = [∑ w (F0 2 - Fc2)2/∑ w(F0 2)2]1/2; GOF = [∑ w (F0 2 - Fc 2)2 / (n - p)]1/2; (상기 식에서, n = 반사의 수 및 p = 정밀화된 파라미터의 수)). 최소 제곱의 최종 사이클에서 최대 Δ/σ는 0.000이었고, 최종 차분 푸리에에서 2개의 가장 두드러진 피크들은 +0.402 및 -0.559 e/Å3이었다. 도 20A 및 20B는 비대칭 단위의 분자 1 및 2의 ORTEP(30% 확률 열 타원체)이다.
표 17. 화합물 8( S p -이성질체)의 구조 결정의 요약
Figure pct00070
실시예 32. (S)-이소프로필 2-(((S)-( 퍼플루오로페녹시 )( 페녹시 ) 포스포릴 )아미노)프로파노에이트의 X-선 결정학
(S)-이소프로필 2-(((S)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)-아미노)프로파노에이트 C18H17NPO5F5는 a = 5.2641(6) Å, b = 12.0548(13) Å, c = 16.4307(15) Å, α = 74.960(4)°, β = 83.959(4)°, γ = 80.275(4)°, V = 990.40(18) Å3, Z = 2, 및 dcalc = 1.520 g/cm3를 갖는 삼사정계 공간 그룹 P1 내에서 결정화된다. X-선 강도 테이터를 143(1)K의 온도에서 흑연-단색화된 Mo-Kα 방사선(λ = 0.71073 Å)을 사용하는 브루커 APEXII CCD 영역 검출기 상에서 수집하였다. 20초 노출을 갖는 일련의 36개의 0.5° 회전 이미지로부터 예비 인덱싱을 수행하였다. 결정으로부터 검출기까지의 거리 37.600mm, 회전 폭 0.5° 및 노출 20 초를 이용하여 총 3593개의 프레임이 수집되었다:
Figure pct00071
회전 프레임을 SAINT(Bruker (2009) SAINT. Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin, USA.)을 사용하여 통합하여 평균이 아닌 F2 및 σ(F2) 값의 리스트를 생성한 다음, 이를 델 펜티엄 4 컴퓨터 상에서 추가의 프로세싱 및 구조 해법을 위해 SHELXTL(Bruker (2009) SHELXTL. Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin, USA.) 프로그램 패키지에 전달하였다. 총 17880개의 반사를 1.77 ≤ θ ≤ 25.12°, -6 ≤ h ≤ 6, -14 ≤ k ≤ 14, -19 ≤ l ≤ 19의 범위에 걸쳐 측정하여 6897개의 독특한 반사도(Rint = 0.0212)를 수득하였다. 상기 강도 테이터를 로렌츠(Lorentz) 및 편광 효과에 대해 보정하고, SADABS(Sheldrick, G.M. (2007) SADABS. University of Gottingen, Germany.)(최소 및 최대 투광율 0.6887, 0.7452)를 이용하여 흡광도에 대해 보정하였다.
상기 구조는 직접적인 방법(SHELXS-97 (Sheldrick, G.M. (2008) Acta Cryst . A64,l 12-122.))에 의해 해결되었다. 정밀도는 SHELXL-97(Sheldrick, G.M. (2008) Acta Cryst. A64, 112-122.)을 사용하는 F2에 기초한 풀-매트릭스 최소제곱법(full-matrix least square)에 의하였다. 정밀화 동안 모든 반사를 사용하였다. 사용된 계량 체계는 w=l/[σ2(F0 2) + (0.0344P)2 + 0.1102P] (상기 식에서, P = (F0 2 + 2Fc 2)/3)이었다. 비-수소 원자는 비등방성으로 정밀화되었고, 수소 원자는 라이딩 모델을 이용하여 정밀화되었다. 정밀도는 F > 4σ(F)인 6527개의 관찰된 반사에 대해 R1=0.0259 및 wR2=0.0609로 수렴하고, 모든 6897개의 독특한 0이 아닌 반사 및 548개의 변수들에 대해 R1=O.0284, wR2=0.0621 및 GOF = 1.040으로 수렴하였다(R1 = ∑∥F0| - |FC∥ / ∑|F0|; wR2 = [∑ w (F0 2 - Fc2)2/∑ w(F0 2)2]1/2; GOF = [∑ w (F0 2 - Fc 2)2 / (n - p)]1/2; (상기 식에서, n = 반사의 수 및 p = 정밀화된 파라미터의 수)). 최소 제곱의 최종 사이클에서 최대 Δ/σ는 0.001이었고, 최종 차분 푸리에에서 2개의 가장 두드러진 피크들은 +0.254 및 -0.236 e/Å3이었다. 도 22A 및 22B는 비대칭 단위의 분자 1 및 2의 ORTEP(30% 확률 열 타원체)이다.
표 18. (S)- 이소프로필2 -(((S)-( 퍼플루오로페녹시 )( 페녹시 ) 포스포릴 )아미노) 프로파 노에이트의 구조 결정의 요약
Figure pct00072
실시예 33. 생물학적 활성
레플리콘(Replicon) 함유 세포를 96-웰 흰색/불투명 플레이트에 3,000 세포/웰(50 μL)로, 또는 384-웰 흰색/불투명 플레이트에 1,500 세포/웰 (25 μL)로 시딩하였다. 50 μL의 2X 화합물을 상기 96 웰 플레이트에 가하거나 25 μL의 2X 화합물을 상기 384 웰 플레이트에 가하였다. 상기 플레이트를 습식 5% C02 분위기에서 37℃에서 4일간 배양하였다. 배양 후, 브라이트-글로(Bright-Glo) 시약(96-웰 플레이트의 경우 50 μL, 또는 384-웰 플레이트의 경우 25 μL)을 첨가하여 HCV 복제를 위한 반딧불 루시퍼라아제 리포터를 측정하였다. 비 약물 대조군(no drug control)에 대한 퍼센트 억제율을 계산하였다.
Figure pct00073
Rp-4 및 Sp-4는 광범위한 유전자형 범위를 갖는 것으로 증명되었다. 예를 들어, 이 둘은 C형 간염 바이러스 유전자형 1-4에 대해 활성인 것으로 나타났다.
본 출원은 미국 가특허 출원 번호 61/179,923 (2009년 5월 20일), 및 61/319,513 (2010년 3월 31일)를 우선권으로 주장하는 미국 특허 출원 번호 12/783,680 (2010년 5월 20일 출원)의 일부연속출원이고, 이의 요지는 그 전체가 참고로 통합되어 있다.
미국 특허 출원 번호 12/783,680 및 12/053,015 및 미국 가특허 출원 번호 61/179,923 (2009년 5월 20일 출원), 및 61/319,513 (2010년 3월 31일 출원)의 요지는 그 전체가 참고로 본 명세서에 통합되어 있다. 모든 인용된 참조문헌의 요지는 참고로 본 명세서에 통합되어 있다. 통합된 용어의 의미가 본 명세서에 정의된 용어와 충돌하는 경우에, 본 명세서에 포함된 용어의 의미는 통합된 용어의 의미를 지배한다.

Claims (70)

  1. 결정성 (S)-이소프로필 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시-4-메틸테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트.
  2. 하기를 갖는 결정성 (S)-이소프로필 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시-4-메틸테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트:
    (1) 약: 5.2, 7.5, 9.6, 16.7, 18.3, 및 22.2에서 XRPD 2θ-반사 (˚);
    (2) 약: 5.0, 7.3, 9.4, 및 18.1에서 XRPD 2θ-반사 (˚);
    (3) 약: 4.9, 6.9, 9.8, 19.8, 20.6, 24.7, 및 26.1에서 XRPD 2θ-반사 (˚);
    (4) 약: 6.9, 9.8, 19.7, 20.6, 및 24.6에서 XRPD 2θ-반사 (˚);
    (5) 약: 5.0, 6.8, 19.9, 20.6, 20.9, 및 24.9에서 XRPD 2θ-반사 (˚);
    (6) 약: 5.2, 6.6, 7.1, 15.7, 19.1, 및 25.0에서 XRPD 2θ-반사 (˚); 또는
    (7) 약: 6.1, 8.2, 10.4, 12.7, 17.2, 17.7, 18.0, 18.8, 19.4, 19.8, 20.1, 20.8, 21.8, 및 23.3에서 XRPD 2θ-반사 (˚).
  3. 청구항 2에 있어서, 하기를 갖는 결정성 (S)-이소프로필 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시-4-메틸테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트:
    (1) 약: 5.2, 7.5, 9.6, 16.7, 18.3, 및 22.2에서 XRPD 2θ-반사 (˚);
    (2) 약: 5.0, 7.3, 9.4, 및 18.1에서 XRPD 2θ-반사 (˚); 또는
    (7) 약: 6.1, 8.2, 10.4, 12.7, 17.2, 17.7, 18.0, 18.8, 19.4, 19.8, 20.1, 20.8, 21.8, 및 23.3에서 XRPD 2θ-반사 (˚).
  4. 청구항 2에 있어서, 하기를 갖는 결정성 (S)-이소프로필 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시-4-메틸테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트:
    (1) 약: 5.2, 7.5, 9.6, 16.7, 18.3, 및 22.2에서 XRPD 2θ-반사 (˚);
    (2) 약: 5.0, 7.3, 9.4, 및 18.1에서 XRPD 2θ-반사 (˚); 또는
    (7) 약: 6.1, 8.2, 10.4, 12.7, 17.2, 17.7, 18.0, 18.8, 19.4, 19.8, 20.1, 20.8, 21.8, 및 23.3에서 XRPD 2θ-반사 (˚).
  5. 청구항 2에 있어서, 약: 5.2, 7.5, 9.6, 16.7, 18.3, 및 22.2에서 XRPD 2θ-반사 (˚)를 갖는, 결정성 (S)-이소프로필 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시-4-메틸테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트.
  6. 청구항 2에 있어서, 약: 5.0, 7.3, 9.4, 및 18.1에서 XRPD 2θ-반사 (˚)를 갖는, 결정성 (S)-이소프로필 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시-4-메틸테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트.
  7. 청구항 2에 있어서, 약: 6.1, 8.2, 10.4, 12.7, 17.2, 17.7, 18.0, 18.8, 19.4, 19.8, 20.1, 20.8, 21.8, 및 23.3에서 XRPD 2θ-반사 (˚)를 갖는, 결정성 (S)-이소프로필 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시-4-메틸테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트.
  8. 청구항 1에 기재된 결정성 (S)-이소프로필 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시-4-메틸테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트를 포함하는 조성물.
  9. 청구항 1에 기재된 결정성 (S)-이소프로필 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시-4-메틸테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트 및 약제학적으로 허용가능한 매체를 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 청구항 1에 기재된 결정성 (S)-이소프로필 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시-4-메틸테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 C형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법.
  11. 하기 구조식으로 표시되는 화합물:
    Figure pct00074

    상기 식에서, LG'는 이탈 그룹이다.
  12. 청구항 11에 있어서, 상기 LG'는 토실레이트, 캄포르설포네이트, 벤조[d]티아졸라이드-2(3H)-티온, 아릴옥사이드, 또는 하나 이상의 전자 끄는 그룹으로 치환된 아릴옥사이드인 화합물.
  13. 청구항 11에 있어서, 상기 LG'는 2,4-디니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2-니트로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드, 2,4-디클로로페녹사이드, 또는 펜타플루오로페녹사이드인 화합물.
  14. (S)-이소프로필 2-(((S)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트.
  15. 결정성 (S)-이소프로필 2-(((S)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트.
  16. a) 제1 조성물;
    b) 제2 이탈 그룹 전구체;
    c) 비-친핵성 염기; 및
    d) 액체 조성물
    을 포함하는 조성물로부터 화합물을 결정화하는 것을 포함하는, 청구항 11에 기재된 화합물의 제조 방법으로서,
    상기 제1 조성물은 상기 화합물 및 이의 상응하는 P 기반 부분입체이성질체를 포함하는 방법.
  17. 청구항 16에 있어서, 상기 화합물의 몰량 및 이의 P 기반 부분입체이성질체의 몰량은 동일 또는 상이한 방법.
  18. 청구항 17에 있어서, 상기 화합물의 몰량은 이의 상응하는 P 기반 부분입체이성질체의 몰량보다 큰 것인, 방법.
  19. 청구항 16에 있어서, 상기 제2 이탈 그룹 전구체는 2,4-디니트로페놀, 4-니트로페놀, 2-니트로페놀, 2-클로로-4-니트로페놀, 2,4-디클로로페놀, 또는 펜타플루오로페놀인 방법.
  20. 청구항 19에 있어서, 상기 LG'는 펜타플루오로페녹사이드인 방법.
  21. 청구항 20에 있어서, 상기 제2 이탈 그룹 전구체는 펜타플루오로페놀인 방법.
  22. 청구항 21에 있어서, 상기 펜타플루오로페놀의 양은 그 범위가 화합물의 몰량 및 이의 P 기반 부분입체이성질체의 몰량에 대해 약 0.01 몰 당량 내지 약 10 몰 당량인 방법.
  23. 청구항 21에 있어서, 상기 펜타플루오로페놀의 양은 그 범위가 화합물의 몰량 및 이의 P 기반 부분입체이성질체의 몰량에 대해 약 0.1 몰 당량 내지 약 1 몰 당량인 방법.
  24. 청구항 16에 있어서, 상기 결정화는 약 -10℃ 내지 약 +40℃ 범위의 온도에서 일어나는 방법.
  25. 청구항 16에 있어서, 상기 결정화는 약 실온에서 일어나는 방법.
  26. 청구항 16에 있어서, 상기 비-친핵성 염기는 칼륨 카보네이트, 세슘 카보네이트, 디-이소프로필아민, 디-이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 퀴누클리딘, 나프탈렌-1,8-디아민, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, 1,8-디아자바이사이클로운덱-7-엔, 4-디메틸아미노-피리딘, 피리딘, 2,6-디-C1 -6-알킬-피리딘, 2,4,6-트리-C1 -6-알킬-피리딘, 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 방법.
  27. 청구항 16에 있어서, 상기 비-친핵성 염기는 트리에틸아민인 방법.
  28. 청구항 16에 있어서, 상기 비-친핵성 염기는 상기 화합물과 이의 P 기반 부분입체이성질체의 총 몰량에 대해 약 0.01 당량 몰 내지 약 10 몰 당량 범위의 양으로 존재하는 방법.
  29. 청구항 16에 있어서, 상기 비-친핵성 염기는 상기 화합물과 이의 P 기반 부분입체이성질체의 총 몰량에 대해 약 0.1 몰 당량 내지 약 1 몰 당량 범위의 양으로 존재하는 방법.
  30. 청구항 16에 있어서, 상기 화합물의 용해도는 상기 액체 조성물에서 그의 상응하는 P 기반 부분입체이성질체의 용해도 미만인 방법.
  31. 청구항 16에 있어서, 상기 액체 조성물은 용매 및 항-용매 중 하나 이상을 포함하는 방법.
  32. 청구항 16에 있어서, 상기 액체 조성물은 C1 내지 C8 알콜, C2 내지 C8 에테르, C3 내지 C7 케톤, C3 내지 C7 에스테르, C1 내지 C2 클로로카본, C2 내지 C7 니트릴, C5 내지 C12 포화 탄화수소, 및 C6 내지 C12 방향족 탄화수소 중 하나 이상을 포함하는 방법.
  33. 청구항 16에 있어서, 상기 액체 조성물은 C2 내지 C8 에테르, C3 내지 C7 에스테르, C5 내지 C12 포화 탄화수소, 및 C6 내지 C12 방향족 탄화수소 중 하나 이상을 포함하는 방법.
  34. 청구항 16에 있어서, 상기 액체 조성물은 C2 내지 C8 에테르, C3 내지 C7 에스테르, 및 C5 내지 C12 포화 탄화수소 중 하나 이상을 포함하는 방법.
  35. 청구항 34에 있어서, 상기 액체 조성물은 에틸 아세테이트, t-부틸-메틸에테르, 및 헥산 중 하나 이상을 포함하는 방법.
  36. 청구항 34에 있어서, 상기 액체 조성물은 에틸 아세테이트 및 헥산을 포함하는 방법.
  37. 청구항 34에 있어서, 상기 액체 조성물은 t-부틸-메틸에테르 및 헥산을 포함하는 방법.
  38. 청구항 16에 있어서, 상기 액체 조성물의 양은 상기 제1 조성물 1 그램에 대해 약 1 mL 내지 약 10 mL의 범위인 방법.
  39. 청구항 16에 있어서, 결정성 화합물을 상기 조성물에 첨가하는 것을 더 포함하는 방법.
  40. 청구항 16에 있어서, 약 0.1 내지 약 1 wt. %의 결정성 화합물을 상기 제1 조성물에 첨가하는 것을 더 포함하는 방법.
  41. 청구항 16에 있어서,
    a) 제1 염기의 존재 중에서 PhOP(O)(LG)2 및 i Pr-Ala-NH2·HC1를 반응시켜 (PhO)P(0)(LG)(NHAla- i Pr)를 얻는 단계;
    b) 제2 염기의 존재 중에서 (PhO)P(O)(LG)(NHAla- i Pr)를 제1 이탈 그룹 전구체 (LG'H)와 반응시켜 상기 화합물 및 이의 P 기반 부분입체이성질체를 포함하는 상기 조성물을 얻는 단계를 더 포함하는 방법으로서;
    상기 LG 및 LG'는, 서로 독립적으로, 이탈 그룹이고;
    상기 제1 이탈 그룹 전구체 및 제2 이탈 그룹 전구체는 동일 또는 상이하고;
    상기 제1 염기 및 제2 염기는 동일 또는 상이한 방법.
  42. a) 제1 조성물;
    b) 펜타플루오로페놀;
    c) 비-친핵성 염기; 및
    d) 액체 조성물
    을 포함하는 제2 조성물로부터 (S)-이소프로필 2-(((S)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트를 결정화하는 것을 포함하는 결정성 (S)-이소프로필 2-(((S)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트의 제조 방법으로서,
    상기 제2 조성물은 (S)-이소프로필 2-(((S)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트 및 (S)-
    이소프로필 2-(((R)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트를 포함하는 방법.
  43. 청구항 42에 있어서, 상기 (S)-이소프로필 2-(((S)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트의 몰량 및 (S)-이소프로필 2-(((R)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트의 몰량은 동일 또는 상이한 방법.
  44. 청구항 42에 있어서, 상기 (S)-이소프로필 2-(((S)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트의 몰량은 (S)-이소프로필 2-(((R)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트의 몰량보다 큰 것인 방법.
  45. 청구항 43에 있어서, 상기 펜타플루오로페놀의 양은 그 범위가 (S)-이소프로필 2-(((S)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트 및 (S)-이소프로필 2-(((R)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트의 몰량에 대해 약 0.01 몰 당량 내지 약 10 몰 당량인 방법.
  46. 청구항 42에 있어서, 상기 결정화는 약 -10℃ 내지 약 +40℃ 범위의 온도에서 일어나는 방법.
  47. 청구항 42에 있어서, 상기 결정화는 약 실온에서 일어나는 방법.
  48. 청구항 42에 있어서, 상기 비-친핵성 염기는 칼륨 카보네이트, 세슘 카보네이트, 디-이소프로필아민, 디-이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 퀴누클리딘, 나프탈렌-1,8-디아민, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, 1,8-디아자바이사이클로운덱-7-엔, 4-디메틸아미노-피리딘, 피리딘, 2,6-디-C1 -6-알킬-피리딘, 2,4,6-트리-C1 -6-알킬-피리딘, 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 방법.
  49. 청구항 42에 있어서, 상기 비-친핵성 염기는 트리에틸아민인 방법.
  50. 청구항 42에 있어서, 상기 비-친핵성 염기는 (S)-이소프로필 2-(((S)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트 및 (S)-이소프로필 2-(((R)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트의 총 몰량에 대해 약 0.1 내지 약 1 몰 당량 범위의 양으로 존재하는 방법.
  51. 청구항 42에 있어서, 상기 (S)-이소프로필 2-(((S)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트의 용해도는 상기 액체 조성물에서 (S)-이소프로필 2-(((R)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트의 용해도 미만인 방법.
  52. 청구항 42에 있어서, 상기 액체 조성물은 용매 및 항-용매 중 하나 이상을 포함하는 방법.
  53. 청구항 42에 있어서, 상기 액체 조성물은 C1 내지 C8 알콜, C2 내지 C8 에테르, C3 내지 C7 케톤, C3 내지 C7 에스테르, C1 내지 C2 클로로카본, C2 내지 C7 니트릴, C5 내지 C12 포화 탄화수소, 및 C6 내지 C12 방향족 탄화수소 중 하나 이상을 포함하는 방법.
  54. 청구항 42에 있어서, 상기 액체 조성물은 C2 내지 C8 에테르, C3 내지 C7 에스테르, C5 내지 C12 포화 탄화수소, 및 C6 내지 C12 방향족 탄화수소 중 하나 이상을 포함하는 방법.
  55. 청구항 42에 있어서, 상기 액체 조성물은 C2 내지 C8 에테르, C3 내지 C7 에스테르, 및 C5 내지 C12 포화 탄화수소 중 하나 이상을 포함하는 방법.
  56. 청구항 55에 있어서, 상기 액체 조성물은 에틸 아세테이트, t-부틸-메틸에테르, 및 헥산 중 하나 이상을 포함하는 방법.
  57. 청구항 55에 있어서, 상기 액체 조성물은 에틸 아세테이트 및 헥산을 포함하는 방법.
  58. 청구항 55에 있어서, 상기 액체 조성물은 t-부틸-메틸에테르 및 헥산을 포함하는 방법.
  59. 청구항 42에 있어서, 상기 액체 조성물의 양은 상기 제1 조성물 1 그램에 대해 약 1 mL 내지 약 10 mL의 범위인 방법.
  60. 청구항 42에 있어서, 결정성 (S)-이소프로필 2-(((S)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트를 상기 제2 조성물에 첨가하는 것을 더 포함하는 방법.
  61. 청구항 42에 있어서, 상기 제1 조성물에서 (S)-이소프로필 2-(((S)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트의 총중량을 기준으로 약 0.1 내지 약 1 wt. %의 결정성 (S)-이소프로필 2-(((S)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트를 첨가하는 것을 더 포함하는 방법.
  62. 청구항 42에 기재된 방법으로 얻은 결정성 (S)-이소프로필 2-(((S)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트.
  63. a) 제1 조성물;
    b) 펜타플루오로페놀;
    c) 비-친핵성 염기; 및
    d) 액체 조성물
    을 포함하는 제2 조성물로부터 (S)-이소프로필 2-(((S)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트를 결정화하는 것을 포함하는, (S)-이소프로필 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시-4-메틸테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트의 제조 방법으로서,
    상기 제1 조성물은 (S)-이소프로필 2-(((S)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트 및 (S)-이소프로필 2-(((R)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트를 포함하는 방법.
  64. t-부틸마그네슘 할라이드를 1-((2R,3R,4R,5R)-3-플루오로-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-3-메틸테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온과 t-부틸마그네슘 할라이드와 반응시켜 얻은 생성물과, (S)-이소프로필 2-(((S)-(퍼플루오로페녹시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트를 접촉시키는 것을 포함하는, (S)-이소프로필 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시-4-메틸테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트의 제조 방법.
  65. 청구항 64에 있어서, 상기 접촉은 약 0℃ 내지 약 40℃ 범위의 온도를 갖는 매체에서 일어나는 방법.
  66. 청구항 64에 있어서, 상기 접촉은 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도를 갖는 매체에서 일어나는 방법.
  67. 청구항 64에 있어서, 상기 t-부틸마그네슘 할라이드 대 1-((2R,3R,4R,5R)-3-플루오로-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-3-메틸테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 몰비는 그 범위가 약 2 내지 약 2.2인 방법.
  68. 청구항 64에 있어서, 상기 t-부틸마그네슘 할라이드 대 l-((2R,3R,4R,5R)-3-플루오로-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-3-메틸테트라하이드로푸란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 몰비는 약 2.1인 방법.
  69. 청구항 64에 있어서, 상기 t-부틸마그네슘 할라이드는 t-부틸마그네슘 클로라이드인 방법.
  70. 청구항 35에 기재된 방법에 따라 (S)-이소프로필 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시-4-메틸테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트를 얻는 단계 및
    상기 단계로 형성된 (S)-이소프로필 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시-4-메틸테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트를 결정화하는 단계
    를 포함하는, 실질적으로 순수한 (S)-이소프로필 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-하이드록시-4-메틸테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노)프로파노에이트의 제조 방법.
KR1020127028451A 2010-03-31 2011-03-31 뉴클레오사이드 포스포르아미데이트 KR101715981B1 (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31951310P 2010-03-31 2010-03-31
US31954810P 2010-03-31 2010-03-31
US61/319,513 2010-03-31
US61/319,548 2010-03-31
US12/783,680 US8642756B2 (en) 2009-05-20 2010-05-20 Nucleoside phosphoramidates
US12/783,680 2010-05-20
PCT/US2011/030725 WO2011123645A2 (en) 2010-03-31 2011-03-31 Nucleoside phosphoramidates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20120138242A true KR20120138242A (ko) 2012-12-24
KR101715981B1 KR101715981B1 (ko) 2017-03-13

Family

ID=44354065

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127028582A KR101759369B1 (ko) 2010-03-31 2011-03-31 인을 함유하는 활성물의 입체선택성 합성
KR1020127028451A KR101715981B1 (ko) 2010-03-31 2011-03-31 뉴클레오사이드 포스포르아미데이트

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127028582A KR101759369B1 (ko) 2010-03-31 2011-03-31 인을 함유하는 활성물의 입체선택성 합성

Country Status (37)

Country Link
US (1) US8859756B2 (ko)
EP (3) EP2752422B1 (ko)
JP (3) JP2013527145A (ko)
KR (2) KR101759369B1 (ko)
CN (3) CN102906102A (ko)
AP (2) AP3515A (ko)
AR (2) AR080870A1 (ko)
AU (2) AU2011235112B2 (ko)
BR (2) BR112012024884A2 (ko)
CA (1) CA2794671C (ko)
CL (2) CL2011000716A1 (ko)
CO (2) CO6630167A2 (ko)
CR (2) CR20120532A (ko)
CY (1) CY1119273T1 (ko)
DK (2) DK2609923T3 (ko)
EA (2) EA201290988A1 (ko)
EC (1) ECSP12012282A (ko)
ES (5) ES2551944T3 (ko)
HK (4) HK1178171A1 (ko)
HR (2) HRP20151075T1 (ko)
HU (2) HUE034239T2 (ko)
IL (2) IL222099A (ko)
LT (1) LT2609923T (ko)
MX (3) MX2012011324A (ko)
NZ (1) NZ603232A (ko)
PE (2) PE20130151A1 (ko)
PL (1) PL2552930T3 (ko)
PT (4) PT2752422T (ko)
RS (1) RS54368B1 (ko)
SG (3) SG10201702025SA (ko)
SI (1) SI3290428T1 (ko)
SM (1) SMT201500285B (ko)
TW (2) TW201139457A (ko)
UA (1) UA122959C2 (ko)
UY (1) UY33311A (ko)
WO (2) WO2011123668A2 (ko)
ZA (3) ZA201207800B (ko)

Families Citing this family (158)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
EP1576138B1 (en) 2002-11-15 2017-02-01 Idenix Pharmaceuticals LLC. 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and flaviviridae mutation
BR122018015050B1 (pt) 2003-05-30 2021-07-13 Gilead Pharmasset Llc Derivados fosfatados de nucleosídeo e composição farmacêutica dos mesmos
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
KR20110104074A (ko) 2008-12-23 2011-09-21 파마셋 인코포레이티드 퓨린 뉴클레오시드의 합성
AU2009329867B2 (en) 2008-12-23 2015-01-29 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
CN102753563A (zh) 2008-12-23 2012-10-24 吉利德制药有限责任公司 核苷类似物
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI576352B (zh) * 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
PL2480559T3 (pl) 2009-09-21 2013-11-29 Gilead Sciences Inc Sposoby i związki pośrednie do wytwarzania analogów 11cyjanokarbanukleozydowych
EP2752422B1 (en) 2010-03-31 2017-08-16 Gilead Pharmasset LLC Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives
WO2012012465A1 (en) * 2010-07-19 2012-01-26 Clarke, Michael, O'neil Hanrahan Methods for the preparation of diasteromerically pure phosphoramidate prodrugs
CN103052631B (zh) 2010-07-22 2015-11-25 吉里德科学公司 用于治疗副黏病毒科病毒感染的方法和化合物
EP2646453A1 (en) 2010-11-30 2013-10-09 Gilead Pharmasset LLC Compounds
TW201701876A (zh) 2010-12-20 2017-01-16 吉李德科學股份有限公司 治療ｃ型肝炎病毒（ｈｃｖ）之方法
WO2012154321A1 (en) * 2011-03-31 2012-11-15 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
TW201329096A (zh) 2011-09-12 2013-07-16 Idenix Pharmaceuticals Inc 經取代羰氧基甲基磷酸醯胺化合物及用於治療病毒感染之藥學組成物
EP2709613B2 (en) 2011-09-16 2020-08-12 Gilead Pharmasset LLC Methods for treating hcv
TW201331221A (zh) 2011-10-14 2013-08-01 Idenix Pharmaceuticals Inc 嘌呤核苷酸化合物類之經取代的３’，５’－環磷酸酯及用於治療病毒感染之醫藥組成物
PT107924A (pt) * 2011-10-21 2014-12-03 Abbvie Inc Tratamento de combinação de daa (eg. com abt-072 ou abt-333) para utilização no tratamento de hcv
WO2013059630A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Abbvie Inc. Methods for treating hcv comprising at least two direct acting antiviral agent, ribavirin but not interferon.
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
CA2856529C (en) * 2011-11-29 2018-03-06 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis c virus
CN104470939B (zh) 2012-05-22 2017-04-26 埃迪尼克斯医药有限责任公司 用于肝脏疾病的d型氨基酸化合物
WO2013177188A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
EP2852605B1 (en) 2012-05-22 2018-01-31 Idenix Pharmaceuticals LLC 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
ES2597757T3 (es) 2012-05-25 2017-01-20 Janssen Sciences Ireland Uc Nucleósidos de uracilespirooxetano
WO2014008236A1 (en) 2012-07-03 2014-01-09 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing diastereomerically enriched phosphoramidate derivatives of nucleoside compounds for treatment of viral infections
US9192621B2 (en) 2012-09-27 2015-11-24 Idenix Pharmaceuticals Llc Esters and malonates of SATE prodrugs
ES2674980T3 (es) 2012-10-08 2018-07-05 Idenix Pharmaceuticals Llc Análogos de 2'-cloro nucleósidos para infección por VHC
US10723754B2 (en) 2012-10-22 2020-07-28 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection
US9211300B2 (en) 2012-12-19 2015-12-15 Idenix Pharmaceuticals Llc 4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
WO2014120981A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
WO2014137926A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
WO2014160484A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
EP2981542B1 (en) 2013-04-01 2021-09-15 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
EP2984098A2 (en) 2013-04-12 2016-02-17 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Deuterated nucleoside prodrugs useful for treating hcv
EP3004130B1 (en) 2013-06-05 2019-08-07 Idenix Pharmaceuticals LLC. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
US20150037282A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
EP3038601B1 (en) * 2013-08-27 2020-04-08 Gilead Pharmasset LLC Combination formulation of two antiviral compounds
CN104650171A (zh) * 2013-11-25 2015-05-27 天津市汉康医药生物技术有限公司 索氟布韦倍半水合物化合物
TW201609785A (zh) * 2013-12-23 2016-03-16 吉李德製藥公司 固體型之抗病毒化合物
WO2015126995A1 (en) 2014-02-20 2015-08-27 Ratiopharm Gmbh Solid state forms of sofosbuvir
CN103804446A (zh) * 2014-02-27 2014-05-21 苏州东南药业股份有限公司 一种3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法
JP2017512811A (ja) 2014-04-03 2017-05-25 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 非晶質ソホスブビルを含む固体組成物
CZ307789B6 (cs) 2014-04-15 2019-05-09 Zentiva, K.S. Způsob výroby biologicky účinných fosforamidátových léčiv
EP3131914B1 (en) 2014-04-16 2023-05-10 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
EP3524234B1 (en) 2014-06-13 2020-12-09 Ratiopharm GmbH Solid state forms of sofosbuvir
CN105273022A (zh) * 2014-06-16 2016-01-27 深圳翰宇药业股份有限公司 一种索非布韦中间体以及由其制备索非布韦的方法
CN105267232A (zh) * 2014-06-30 2016-01-27 康普药业股份有限公司 一种用于治疗丙型肝炎的药物制剂及其制备方法
CZ2014502A3 (cs) 2014-07-17 2016-01-27 Zentiva, K.S. Nová forma sofosbuviru a způsob její přípravy
CN104151352B (zh) * 2014-07-23 2017-05-10 上海彩迩文生化科技有限公司 一种索非布韦的中间体的制备方法
CA2954940A1 (en) * 2014-07-31 2016-02-04 Sandoz Ag Synthesis of phosphoramidates
TW201609709A (zh) * 2014-08-01 2016-03-16 Ｈｃ製藥公司 呈晶形之索非布弗（Ｓｏｆｏｓｂｕｖｉｒ）及其製備方法
CN104130302B (zh) * 2014-08-08 2017-02-15 乳源东阳光药业有限公司 一种核苷药物的晶型及其制备方法
WO2016023906A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Sandoz Ag A crystalline form of sofosbuvir
WO2016023905A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Sandoz Ag New and efficient process for the preparation of crystalline form 6 of sofosbuvir
CN104230985B (zh) * 2014-09-01 2017-01-18 北京天弘天达医药科技有限公司 (s)‑2‑[(s)‑(4‑硝基‑苯氧基)‑苯氧基‑磷酰基氨基]丙酸异丙酯的制备方法
WO2016042576A1 (en) 2014-09-16 2016-03-24 Cadila Healthcare Limited Co-crystal of sofosbuvir and amino acid and process for preparation thereof
CN104974205A (zh) * 2014-09-19 2015-10-14 苏州晶云药物科技有限公司 索非布韦的晶型a及其制备方法
CN105461773B (zh) * 2014-09-30 2020-12-01 江苏豪森药业集团有限公司 索非布韦的制备方法及其中间体
CN105461774B (zh) * 2014-09-30 2020-11-24 江苏豪森药业集团有限公司 索非布韦的制备方法
US10251903B2 (en) * 2014-10-20 2019-04-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making nucleoside phosphoramidate compounds
TWI687432B (zh) 2014-10-29 2020-03-11 美商基利科學股份有限公司 絲狀病毒科病毒感染之治療
CN106188195B (zh) * 2014-11-07 2019-03-08 南京旗昌医药科技有限公司 索氟布韦的晶型h4及其制备方法
CN104478976A (zh) * 2014-11-12 2015-04-01 苏州明锐医药科技有限公司 索非布韦的制备方法
CN105732751A (zh) * 2014-12-09 2016-07-06 北京万生药业有限责任公司 索非布韦新晶体
JP6735751B2 (ja) * 2014-12-15 2020-08-05 エモリー ユニバーシティー Ｂ型肝炎ウイルスの治療のためのホスホルアミデート
WO2016098123A2 (en) * 2014-12-16 2016-06-23 Laurus Labs Private Ltd A recycling process for preparing (s)-2-[(substituted-phenoxy)-phenoxy- phosphorylamino] propionic acid isopropyl ester diastereomers
WO2016097173A1 (en) * 2014-12-17 2016-06-23 Sandoz Ag A process for preparing a crystalline form of sofosbuvir
CN105801645B (zh) * 2014-12-29 2019-01-04 浙江海正药业股份有限公司 制备索非布韦晶型6的方法
CN104558079B (zh) * 2015-01-30 2017-06-16 南京正大天晴制药有限公司 一种高纯度索氟布韦化合物及有关物质的制备方法
CN106132972B (zh) * 2015-02-06 2018-08-31 银杏树药业(苏州)有限公司 用于治疗hcv感染的氨基磷酸酯
WO2016128453A1 (en) 2015-02-13 2016-08-18 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions comprising ledipasvir and sofosbuvir
CN105985394B (zh) * 2015-02-26 2020-09-22 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种索非布韦新晶型及其制备方法
CN107427530B (zh) 2015-03-06 2020-09-08 阿堤亚制药公司 用于HCV治疗的β-D-2’-脱氧-2’α-氟-2’-β-C-取代的-2-改性的-N6-取代的嘌呤核苷酸
CN104829673B (zh) * 2015-03-12 2017-10-27 南京旗昌医药科技有限公司 一种索氟布韦晶型6的制备方法
EP3274356A1 (en) 2015-03-26 2018-01-31 Química Sintética, S.A. Nucleoside phosphoramidates useful for the treatment of viral infections and preparation thereof
CN106146588A (zh) * 2015-03-26 2016-11-23 常州制药厂有限公司 一种索非布韦的制备方法
WO2016156512A1 (en) 2015-04-01 2016-10-06 Sandoz Ag A process for preparing a crystalline form of sofosbuvir
WO2016181313A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Lupin Limited A process for the preparation of sofosbuvir intermediates & its polymorph
CN104829668B (zh) * 2015-05-19 2017-05-31 江苏福瑞生物医药有限公司 一种核苷氨基磷酸酯类药物母液回收的方法
EP3303360A1 (en) 2015-05-26 2018-04-11 Sandoz AG Selective process for synthesis of nucleoside phosphoramidates
EP3303362B1 (en) 2015-06-03 2022-10-19 Teva Pharmaceuticals International GmbH Improved processes for the preparation of sofosbuvir and intermediates thereof
WO2016207194A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 Sandoz Ag Synthesis of phosphoramidates
CZ2015443A3 (cs) 2015-06-26 2017-01-04 Zentiva, K.S. Farmaceutická formulace sofosbuviru
CN106397515B (zh) * 2015-07-28 2021-05-11 广东东阳光药业有限公司 一种改良的索菲布韦制备方法
WO2017029408A1 (en) 2015-08-20 2017-02-23 Ratiopharm Gmbh Solid state forms of sofosbuvir
MX2018002707A (es) * 2015-09-02 2018-08-01 Abbvie Inc Derivados de tetrahidrofurano antivirales.
CN106543252A (zh) * 2015-09-16 2017-03-29 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 核苷氨基磷酸酯类前药的制备方法及其中间体
CN106543220A (zh) * 2015-09-16 2017-03-29 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 氨基磷酸酯化合物及其制备方法和晶体
CN105218607A (zh) * 2015-09-16 2016-01-06 重庆康施恩化工有限公司 抗丙肝病毒药物索氟布韦中间体制备方法
CN112156102B (zh) 2015-09-16 2023-10-03 济南高合医疗科技有限公司 一种nuc-1031单一异构体的晶型及其制备方法
DK3785717T3 (da) 2015-09-16 2022-03-21 Gilead Sciences Inc Fremgangsmåder til behandling af coronaviridae-infektioner
CA2999215A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 Sandoz Ag Solid pharmaceutical composition comprising amorphous sofosbuvir
CN106674319B (zh) * 2015-11-06 2020-04-21 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种治疗丙肝的化合物
CN106674318B (zh) * 2015-11-06 2020-04-21 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种ns5b聚合酶抑制剂
CN106674320B (zh) * 2015-11-06 2020-04-21 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种hcv的治疗药物
RS62593B1 (sr) * 2015-12-11 2021-12-31 NuCana plc Dijastereoselektivna sinteza derivata fosfata i proleka gemcitabina nuc-1031
EP3430023A1 (en) * 2016-03-17 2019-01-23 Mylan Laboratories, Limited Polymorphic forms of sofosbuvir
WO2017189978A1 (en) 2016-04-28 2017-11-02 Emory University Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
CN107337702B (zh) * 2016-04-29 2021-11-05 江苏豪森药业集团有限公司 结晶型hcv抑制剂及其制备方法和应用
CZ2016257A3 (cs) 2016-05-05 2017-11-15 Zentiva, K.S. Amorfní forma sofosbuviru, způsob její přípravy a její stabilizace
BR112018073858A2 (pt) 2016-05-27 2019-02-26 Gilead Sciences, Inc. métodos para tratamento de infecções pelo vírus da hepatite b usando inibidores de ns5a, ns5b ou ns3
BR102017011025A2 (pt) 2016-06-02 2017-12-19 Gilead Pharmasset Llc Formulation of combination of three antiviral compounds
CN106083963A (zh) * 2016-06-08 2016-11-09 上海现代制药海门有限公司 一种索非布韦晶型6的制备方法
CN107522763B (zh) * 2016-06-22 2020-10-02 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 (2′r)-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基脲苷的制备方法
SG11201811316YA (en) 2016-06-24 2019-01-30 Univ Emory Phosphoramidates for the treatment of hepatitis b virus
US10239910B2 (en) * 2016-07-20 2019-03-26 Optimus Drugs (P) Limited Process for the preparation of sofosbuvir
US20190169221A1 (en) * 2016-08-12 2019-06-06 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
WO2018029262A1 (en) 2016-08-12 2018-02-15 Sandoz Ag Solid pharmaceutical composition comprising amorphous sofosbuvir
MX2019002017A (es) 2016-08-19 2019-06-06 Sandoz Ag Derivados de sofosbuvir para el tratamiento de la hepatitis c.
LT3512863T (lt) 2016-09-07 2022-03-10 Atea Pharmaceuticals, Inc. 2'-pakeistieji-n6-pakeistieji purino nukleotidai, skirti gydymui rnr virusu
CN106432328B (zh) * 2016-09-14 2019-03-22 江苏福瑞生物医药有限公司 一种索非布韦中间体的制备方法
TWI794190B (zh) 2016-11-07 2023-03-01 加拿大商愛彼特生物製藥公司 含有取代的吡啶酮之三環化合物及其使用方法
MX2019005675A (es) * 2016-11-18 2019-08-14 Neurovive Pharmaceutical Ab Profarmacos hepaticos de ionoforos de protones mitocondriales.
CN108084237A (zh) * 2016-11-23 2018-05-29 广东东阳光药业有限公司 索非布韦的一水合物及其制备方法
CN106674321A (zh) * 2016-12-19 2017-05-17 上海博志研新药物技术有限公司 索非布韦晶型6的制备方法
CN111202744A (zh) * 2016-12-26 2020-05-29 上海博志研新药物技术有限公司 一种雷迪帕韦和索非布韦复方片剂及其制备方法和应用
GEP20237457B (en) 2017-02-01 2023-01-10 Atea Pharmaceuticals Inc Nucleotide hemi-sulfate salt for treatment of hepatitis c virus
JP6824434B2 (ja) 2017-03-14 2021-02-03 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ネココロナウイルス感染を処置する方法
US11098010B2 (en) 2017-03-21 2021-08-24 Arbutus Biopharma Corporation Substituted dihydroindene-4-carboxamides and analogs thereof, and methods using same
EP4219513A1 (en) 2017-05-01 2023-08-02 Gilead Sciences, Inc. Crystalline form of (s)-2-ethylbutyl 2-(((s)-(((2r,3s,4r,5r)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran2-yl)methoxy)(phenoxy) phosphoryl)amino)propanoate
GB201709471D0 (en) 2017-06-14 2017-07-26 Nucana Biomed Ltd Diastereoselective synthesis of hosphate derivatives
CN107200757B (zh) * 2017-06-29 2020-06-02 上海泓博智源医药股份有限公司 一种桥环氟代酯及其制备方法和应用
CN111093627B (zh) 2017-07-11 2024-03-08 吉利德科学公司 用于治疗病毒感染的包含rna聚合酶抑制剂和环糊精的组合物
CN107253971A (zh) * 2017-07-18 2017-10-17 江苏正济药业股份有限公司 一种索非布韦的制备方法
CN107449842A (zh) * 2017-07-25 2017-12-08 江苏工程职业技术学院 一种正相高效液相色谱法测定索氟布韦原料药对映异构体含量的方法
CN107402267A (zh) * 2017-07-25 2017-11-28 江苏工程职业技术学院 一种正相高效液相色谱法测定索氟布韦原料药非对映异构体及杂质含量的方法
EP3661944A1 (en) 2017-08-03 2020-06-10 Sandoz AG Sofosbuvir hydrate
WO2019030387A1 (en) 2017-08-11 2019-02-14 Sandoz Ag SOLID COMPOSITION COMPRISING AMORPHOUS SOFOSBUVIR AND AMORPHOUS DACLATASVIR
TW202012001A (zh) 2018-04-10 2020-04-01 美商亞堤製藥公司 C型肝炎病毒(hcv)感染硬化之患者的治療
CN108840908A (zh) * 2018-07-10 2018-11-20 刘凤娟 特拉匹韦的一种新晶型及其制备方法
CN109369757B (zh) * 2018-11-12 2020-12-29 浙江外国语学院 一种制备索非布韦晶型6的方法
CN111233956B (zh) * 2018-11-29 2023-04-28 北京凯因科技股份有限公司 索非布韦的晶型及其制备方法
TWI827760B (zh) 2018-12-12 2024-01-01 加拿大商愛彼特生物製藥公司 經取代之芳基甲基脲類及雜芳基甲基脲類、其類似物及其使用方法
MX2022000450A (es) 2019-07-10 2022-04-25 Cybrexa 3 Inc Conjugados peptídicos de agentes dirigidos a microtúbulos como terapéuticos.
US11634508B2 (en) 2019-07-10 2023-04-25 Cybrexa 2, Inc. Peptide conjugates of cytotoxins as therapeutics
CN111040010A (zh) * 2019-12-23 2020-04-21 上海红蓝医药科技有限公司 一种索非布韦中间体的合成方法
CN110981910B (zh) * 2019-12-23 2023-03-24 南京正大天晴制药有限公司 一种用于治疗丙肝的无引湿性低变异性新晶型
CN111072742B (zh) * 2019-12-23 2022-12-02 南京正大天晴制药有限公司 一种治疗丙肝药物的新晶型及其组合物
RU2745293C1 (ru) * 2019-12-26 2021-03-23 Общество С Ограниченной Ответственностью "Технология Лекарств" Способ получения кристаллической формы 8 софосбувира (варианты)
CN114641299A (zh) 2020-01-27 2022-06-17 吉利德科学公司 用于治疗SARS CoV-2感染的方法
TWI791193B (zh) 2020-02-18 2023-02-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
TW202245800A (zh) 2020-02-18 2022-12-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
CN111303226B (zh) * 2020-02-25 2021-11-23 石家庄四药有限公司 利用索非布韦晶型i制备索非布韦晶型vi的方法
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
AU2021234308C1 (en) 2020-03-12 2024-02-22 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing 1'-cyano nucleosides
CA3172483A1 (en) 2020-04-06 2021-10-14 Scott Ellis Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs
WO2021203409A1 (zh) * 2020-04-10 2021-10-14 南京正大天晴制药有限公司 一种用于治疗丙肝的无引湿性低变异性新晶型
TW202203941A (zh) 2020-05-29 2022-02-01 美商基利科學股份有限公司 瑞德西韋之治療方法
CA3187821A1 (en) 2020-06-24 2021-12-30 Gilead Sciences, Inc. 1'-cyano nucleoside analogs and uses thereof
TW202233204A (zh) 2020-08-27 2022-09-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療病毒感染之化合物及方法
EP4320128A1 (en) 2022-03-02 2024-02-14 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070042988A1 (en) * 2005-08-15 2007-02-22 Roche Palo Alto Llc Antiviral phosphoramidates
WO2008121634A2 (en) * 2007-03-30 2008-10-09 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
WO2010135569A1 (en) * 2009-05-20 2010-11-25 Pharmasset, Inc. N- [ (2 ' r) -2 ' -deoxy-2 ' -fluoro-2 ' -methyl-p-phenyl-5 ' -uridylyl] -l-alanine 1-methylethyl ester and process for its production

Family Cites Families (443)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2512572A (en) 1950-06-20 Substituted pteridines and method
US2563707A (en) 1947-12-12 1951-08-07 American Cyanamid Co Process for preparing pteridines
GB768821A (en) 1954-05-17 1957-02-20 Gruenenthal Chemie Novel products of the amino-piperidine-2, 6-dione series
US2759300A (en) 1954-08-11 1956-08-21 Pest Control Ltd Method and means for introducing a predetermined amount of a poisonous material beneath the surface of the soil
US3053865A (en) 1958-03-19 1962-09-11 Merck & Co Inc Novel 16-alkyl and 16-alkylene steroids and processes
US3116282A (en) 1960-04-27 1963-12-31 Upjohn Co Pyrimidine nucleosides and process
US3097137A (en) 1960-05-19 1963-07-09 Canadian Patents Dev Vincaleukoblastine
US3104246A (en) 1961-08-18 1963-09-17 Roussel Uclaf Process of preparation of beta-methasone
FR1533151A (fr) 1962-05-18 1968-07-19 Rhone Poulenc Sa Nouvel antibiotique et sa préparation
NL6613143A (ko) 1965-09-21 1967-03-22
YU33730B (en) 1967-04-18 1978-02-28 Farmaceutici Italia Process for preparing a novel antibiotic substance and salts thereof
US3480613A (en) 1967-07-03 1969-11-25 Merck & Co Inc 2-c or 3-c-alkylribofuranosyl - 1-substituted compounds and the nucleosides thereof
CH514578A (de) 1968-02-27 1971-10-31 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von Glucosiden
JPS5246150Y2 (ko) 1971-03-23 1977-10-20
USRE29835E (en) 1971-06-01 1978-11-14 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-Triazole nucleosides
US3798209A (en) 1971-06-01 1974-03-19 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-triazole nucleosides
US3994974A (en) 1972-02-05 1976-11-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. α-Aminomethylbenzyl alcohol derivatives
US3852267A (en) 1972-08-04 1974-12-03 Icn Pharmaceuticals Phosphoramidates of 3{40 ,5{40 -cyclic purine nucleotides
ZA737247B (en) 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
BE799805A (fr) 1973-05-23 1973-11-21 Toyo Jozo Kk Nouvel agent immunosuppresseur et sa preparation
US3991045A (en) 1973-05-30 1976-11-09 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha N4 -acylarabinonucleosides
JPS535678B2 (ko) 1973-05-30 1978-03-01
US3888843A (en) 1973-06-12 1975-06-10 Toyo Jozo Kk 4-carbamoyl-1-' -d-ribofuranosylimidazolium-5-olate
SU508076A1 (ru) 1973-07-05 1976-10-05 Институт По Изысканию Новых Антибиотиков Амн Ссср Способ получени карминомицина 1
GB1457632A (en) 1974-03-22 1976-12-08 Farmaceutici Italia Adriamycins
US3923785A (en) 1974-04-22 1975-12-02 Parke Davis & Co (R)-3-(2-deoxy-{62 -D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo{8 4,5-d{9 {8 1,3{9 diazepin-8-ol
GB1467383A (en) 1974-06-12 1977-03-16 Farmaceutici Italia Daunomycin analogues
US4199574A (en) 1974-09-02 1980-04-22 Burroughs Wellcome Co. Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides
GB1523865A (en) 1974-09-02 1978-09-06 Wellcome Found Purine compunds and salts thereof
GB1509875A (en) 1976-06-14 1978-05-04 Farmaceutici Italia Optically active anthracyclinones and anthracycline glycosides
US4197249A (en) 1977-08-15 1980-04-08 American Cyanamid Company 1,4-Bis(substituted-amino)-5,8-dihydroxyanthraquinones and leuco bases thereof
SE445996B (sv) 1977-08-15 1986-08-04 American Cyanamid Co Nya atrakinonderivat
US4203898A (en) 1977-08-29 1980-05-20 Eli Lilly And Company Amide derivatives of VLB, leurosidine, leurocristine and related dimeric alkaloids
US4210745A (en) 1978-01-04 1980-07-01 The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare Procedure for the preparation of 9-β-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine
US4303785A (en) 1978-08-05 1981-12-01 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Antitumor anthracycline antibiotics
US4307100A (en) 1978-08-24 1981-12-22 Agence Nationale De Valorisation De La Recherche (Anvar) Nor bis-indole compounds usable as medicaments
DK160616C (da) 1979-02-03 1991-09-02 Zaidan Hojin Biseibutsu Fremgangsmaade til fremstilling af anthracyclinderivater eller syreadditionssalte deraf
US4418068A (en) 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
EP0062503A1 (en) 1981-04-03 1982-10-13 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds and process for preparing them
US4355032B2 (en) 1981-05-21 1990-10-30 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent
JPS58219196A (ja) 1982-06-15 1983-12-20 Nippon Kayaku Co Ltd ４′−デメチル−エピポドフイロトキシン−β−Ｄ−エチリデングルコシドの製造法
JPS5976099A (ja) 1982-10-22 1984-04-28 Sumitomo Chem Co Ltd アミノナフタセン誘導体とその製造方法
IT1155446B (it) 1982-12-23 1987-01-28 Erba Farmitalia Procedimento per la purificazione di glucosidi antraciclinonici mediante adsobimento selettivo su resine
US4526988A (en) 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
JPS6019790A (ja) 1983-07-14 1985-01-31 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体
EP0141927B1 (en) 1983-08-18 1991-10-30 Beecham Group Plc Antiviral guanine derivatives
JPS6051189A (ja) 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
US4894366A (en) 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
US4760137A (en) 1984-08-06 1988-07-26 Brigham Young University Method for the production of 2'-deoxyadenosine compounds
CA1269659A (en) 1984-08-06 1990-05-29 Brigham Young University Method for the production of 2'-deoxyadenosine compounds
US5736155A (en) 1984-08-08 1998-04-07 The Liposome Company, Inc. Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes
US5077056A (en) 1984-08-08 1991-12-31 The Liposome Company, Inc. Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
DK173350B1 (da) 1985-02-26 2000-08-07 Sankyo Co Thiazolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutisk paæparat indeholdende dem
US5223263A (en) 1988-07-07 1993-06-29 Vical, Inc. Liponucleotide-containing liposomes
US4724232A (en) 1985-03-16 1988-02-09 Burroughs Wellcome Co. Treatment of human viral infections
CS263951B1 (en) 1985-04-25 1989-05-12 Antonin Holy 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation
FI87783C (fi) 1985-05-15 1993-02-25 Wellcome Found Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2',3'-dideoxinukleosider
US5246937A (en) 1985-09-18 1993-09-21 Beecham Group P.L.C. Purine derivatives
US4751221A (en) 1985-10-18 1988-06-14 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research 2-fluoro-arabinofuranosyl purine nucleosides
US4797285A (en) 1985-12-06 1989-01-10 Yissum Research And Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Lipsome/anthraquinone drug composition and method
NZ219974A (en) 1986-04-22 1989-08-29 Goedecke Ag N-(2'-aminophenyl)-benzamide derivatives, process for their preparation and their use in the control of neoplastic diseases
FR2601675B1 (fr) 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4753935A (en) 1987-01-30 1988-06-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Morpholinoethylesters of mycophenolic acid and pharmaceutical compositions
US5154930A (en) 1987-03-05 1992-10-13 The Liposome Company, Inc. Pharmacological agent-lipid solution preparation
WO1988007045A1 (en) 1987-03-09 1988-09-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derivatives of physiologically active substance k-252
GB8719367D0 (en) 1987-08-15 1987-09-23 Wellcome Found Therapeutic compounds
JPH03501253A (ja) 1987-09-22 1991-03-22 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア エイズ（ａｉｄｓ）治療を目的とするリポソームによるヌクレオシド類似物質
US5004758A (en) 1987-12-01 1991-04-02 Smithkline Beecham Corporation Water soluble camptothecin analogs useful for inhibiting the growth of animal tumor cells
US5041426A (en) 1987-12-21 1991-08-20 Brigham Young University Immune system enhancing 3-β-d-ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyridimine nucleosides and nucleotides
US4880784A (en) 1987-12-21 1989-11-14 Brigham Young University Antiviral methods utilizing ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimdine derivatives
US5130421A (en) 1988-03-24 1992-07-14 Bristol-Myers Company Production of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides
GB8815265D0 (en) 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
IL91664A (en) 1988-09-28 1993-05-13 Yissum Res Dev Co Ammonium transmembrane gradient system for efficient loading of liposomes with amphipathic drugs and their controlled release
US6132763A (en) 1988-10-20 2000-10-17 Polymasc Pharmaceuticals Plc Liposomes
US5705363A (en) 1989-03-02 1998-01-06 The Women's Research Institute Recombinant production of human interferon τ polypeptides and nucleic acids
US5277914A (en) 1989-03-31 1994-01-11 The Regents Of The University Of California Preparation of liposome and lipid complex compositions
US5077057A (en) 1989-04-05 1991-12-31 The Regents Of The University Of California Preparation of liposome and lipid complex compositions
US5549910A (en) 1989-03-31 1996-08-27 The Regents Of The University Of California Preparation of liposome and lipid complex compositions
US5411947A (en) 1989-06-28 1995-05-02 Vestar, Inc. Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug
US5194654A (en) 1989-11-22 1993-03-16 Vical, Inc. Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use
US5225212A (en) 1989-10-20 1993-07-06 Liposome Technology, Inc. Microreservoir liposome composition and method
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5463092A (en) 1989-11-22 1995-10-31 Vestar, Inc. Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use
GB8927913D0 (en) 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
US5026687A (en) 1990-01-03 1991-06-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Treatment of human retroviral infections with 2',3'-dideoxyinosine alone and in combination with other antiviral compounds
US5041246A (en) 1990-03-26 1991-08-20 The Babcock & Wilcox Company Two stage variable annulus spray attemperator method and apparatus
JPH05506230A (ja) 1990-04-06 1993-09-16 ジーンラブス　テクノロジイズ　インコーポレイテッド Ｃ型肝炎ウイルスエピトープ
US5091188A (en) 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
GB9009861D0 (en) 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU7872491A (en) 1990-05-07 1991-11-27 Vical, Inc. Lipid prodrugs of salicylate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs
RU2142937C1 (ru) 1990-05-18 1999-12-20 Хехст АГ Амиды органических кислот, способ их получения и фармацевтическая композиция
JPH05507279A (ja) 1990-05-29 1993-10-21 ネクススター・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド グリセロールジ―およびトリホスフェート誘導体の合成
ES2083580T3 (es) 1990-06-13 1996-04-16 Arnold Glazier Profarmacos de fosforo.
US6060080A (en) 1990-07-16 2000-05-09 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Liposomal products
JP2599492B2 (ja) 1990-08-21 1997-04-09 第一製薬株式会社 リポソーム製剤の製造法
US5372808A (en) 1990-10-17 1994-12-13 Amgen Inc. Methods and compositions for the treatment of diseases with consensus interferon while reducing side effect
US5206244A (en) 1990-10-18 1993-04-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxymethyl (methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines
US5543389A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of The Oregon Health Sciences University, A Non Profit Organization Covalent polar lipid-peptide conjugates for use in salves
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
US5256641A (en) 1990-11-01 1993-10-26 State Of Oregon Covalent polar lipid-peptide conjugates for immunological targeting
US5149794A (en) 1990-11-01 1992-09-22 State Of Oregon Covalent lipid-drug conjugates for drug targeting
US5925643A (en) 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
US5179104A (en) 1990-12-05 1993-01-12 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Process for the preparation of enantiomerically pure β-D-(-)-dioxolane-nucleosides
JP3008226B2 (ja) 1991-01-16 2000-02-14 第一製薬株式会社 六環性化合物
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
NZ250842A (en) 1991-02-22 1996-03-26 Univ Emory Resolution of a racemic mixture of nucleoside enantiomers such as 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane (ftc)
NZ241868A (en) 1991-03-08 1995-05-26 Univ Vermont 6,9-bis(substituted-amino)benzo[g]isoquinoline-5,10-diones, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5595732A (en) 1991-03-25 1997-01-21 Hoffmann-La Roche Inc. Polyethylene-protein conjugates
US5157027A (en) 1991-05-13 1992-10-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method
AU668873B2 (en) 1991-07-12 1996-05-23 Chimerix, Inc. Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B
NZ243567A (en) 1991-07-22 1995-04-27 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical oral formulation of a dideoxy purine nucleoside comprising the nucleoside together with a water-insoluble antacid buffering composition
US5554728A (en) 1991-07-23 1996-09-10 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Lipid conjugates of therapeutic peptides and protease inhibitors
GB9116601D0 (en) 1991-08-01 1991-09-18 Iaf Biochem Int 1,3-oxathiolane nucleoside analogues
TW224053B (ko) 1991-09-13 1994-05-21 Paul B Chretien
US5233031A (en) 1991-09-23 1993-08-03 University Of Rochester Phosphoramidate analogs of 2'-deoxyuridine
US5369108A (en) 1991-10-04 1994-11-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
US5700811A (en) 1991-10-04 1997-12-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and method of use thereof
DE4200821A1 (de) 1992-01-15 1993-07-22 Bayer Ag Geschmacksmaskierte pharmazeutische mittel
US5676942A (en) 1992-02-10 1997-10-14 Interferon Sciences, Inc. Composition containing human alpha interferon species proteins and method for use thereof
US5405598A (en) 1992-02-24 1995-04-11 Schinazi; Raymond F. Sensitizing agents for use in boron neutron capture therapy
JP3102945B2 (ja) 1992-02-27 2000-10-23 財団法人野田産業科学研究所 肝炎治療剤
US5610054A (en) 1992-05-14 1997-03-11 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic RNA molecule targeted against Hepatitis C virus
US5426183A (en) 1992-06-22 1995-06-20 Eli Lilly And Company Catalytic stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5256798A (en) 1992-06-22 1993-10-26 Eli Lilly And Company Process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates
BR9302427A (pt) 1992-06-22 1994-01-11 Lilly Co Eli Processo estereo seletivo para a preparacao de um derivado de riboturanosila
US5719147A (en) 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US5301508A (en) 1992-08-14 1994-04-12 Rubbermaid Incorporated Thermoelectric portable container
CA2105112C (en) 1992-09-01 2005-08-02 Thomas C. Britton A process for anomerizing nucleosides
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
GB9226729D0 (en) 1992-12-22 1993-02-17 Wellcome Found Therapeutic combination
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
WO1994019012A2 (en) 1993-02-24 1994-09-01 Wang Jui H Compositions and methods of application of reactive antiviral polymers
US6180134B1 (en) 1993-03-23 2001-01-30 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Enhanced ciruclation effector composition and method
EP0746319A4 (en) 1993-05-12 1997-11-05 Karl Y Hostetler ACYCLOVIR DERIVATIVES FOR TOPICAL USE
EP0773029A4 (en) 1993-07-19 1997-09-03 Tokyo Tanabe Co HEPATITIS C VIRUS PROLIFERATION INHIBITOR
FR2707988B1 (fr) 1993-07-21 1995-10-13 Pf Medicament Nouveaux dérivés antimitotiques des alcaloïdes binaires du catharantus rosesus, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les comprenant.
US6156501A (en) 1993-10-26 2000-12-05 Affymetrix, Inc. Arrays of modified nucleic acid probes and methods of use
US7375198B2 (en) 1993-10-26 2008-05-20 Affymetrix, Inc. Modified nucleic acid probes
US5951974A (en) 1993-11-10 1999-09-14 Enzon, Inc. Interferon polymer conjugates
ES2174915T3 (es) 1993-11-10 2002-11-16 Enzon Inc Productos de conjugacion mejorados de un interferon con un polimero.
GB9324864D0 (en) 1993-12-03 1994-01-19 Minnesota Mining & Mfg Joint implants
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1995024185A1 (en) 1994-03-11 1995-09-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Novel pyrimidine nucleosides
DE4415539C2 (de) 1994-05-03 1996-08-01 Osama Dr Dr Med Omer Pflanzen mit virustatischer und antiviraler Wirkung
IL129871A (en) 1994-05-06 2003-11-23 Pharmacia & Upjohn Inc Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections
WO1995035102A1 (en) 1994-06-22 1995-12-28 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Novel method of preparation of known and novel 2'-modified nucleosides by intramolecular nucleophilic displacement
DE4432623A1 (de) 1994-09-14 1996-03-21 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Bleichung von wäßrigen Tensidlösungen
US5738846A (en) 1994-11-10 1998-04-14 Enzon, Inc. Interferon polymer conjugates and process for preparing the same
US5703058A (en) 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
GB9505025D0 (en) 1995-03-13 1995-05-03 Medical Res Council Chemical compounds
GB9618952D0 (en) 1996-09-11 1996-10-23 Sandoz Ltd Process
US6504029B1 (en) 1995-04-10 2003-01-07 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Condensed-hexacyclic compounds and a process therefor
DE19514523A1 (de) 1995-04-12 1996-10-17 Schering Ag Neue Cytosin- und Cytidinderivate
US5981247A (en) 1995-09-27 1999-11-09 Emory University Recombinant hepatitis C virus RNA replicase
US5908621A (en) 1995-11-02 1999-06-01 Schering Corporation Polyethylene glycol modified interferon therapy
US5767097A (en) 1996-01-23 1998-06-16 Icn Pharmaceuticals, Inc. Specific modulation of Th1/Th2 cytokine expression by ribavirin in activated T-lymphocytes
GB9602028D0 (en) 1996-02-01 1996-04-03 Amersham Int Plc Nucleoside analogues
US5980884A (en) 1996-02-05 1999-11-09 Amgen, Inc. Methods for retreatment of patients afflicted with Hepatitis C using consensus interferon
WO1997032018A2 (en) 1996-02-29 1997-09-04 Immusol, Inc. Hepatitis c virus ribozymes
US5633388A (en) 1996-03-29 1997-05-27 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5830905A (en) 1996-03-29 1998-11-03 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5990276A (en) 1996-05-10 1999-11-23 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
US5849733A (en) 1996-05-10 1998-12-15 Bristol-Myers Squibb Co. 2-thio or 2-oxo flavopiridol analogs
GB9609932D0 (en) 1996-05-13 1996-07-17 Hoffmann La Roche Use of IL-12 and IFN alpha for the treatment of infectious diseases
US5891874A (en) 1996-06-05 1999-04-06 Eli Lilly And Company Anti-viral compound
US5837257A (en) 1996-07-09 1998-11-17 Sage R&D Use of plant extracts for treatment of HIV, HCV and HBV infections
US6214375B1 (en) 1996-07-16 2001-04-10 Generex Pharmaceuticals, Inc. Phospholipid formulations
US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
AU4090697A (en) 1996-09-03 1998-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Improved process for preparing the antiviral agent {1s-(1alpha, 3alpha, 4beta)}-2-amino-1,9-dihydro-9-{4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2 -methylenecyclopentyl}-6h-purin-6-one
US5908934A (en) 1996-09-26 1999-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of chiral ketone intermediates useful for the preparation of flavopiridol and analogs
US6174905B1 (en) 1996-09-30 2001-01-16 Mitsui Chemicals, Inc. Cell differentiation inducer
US5922757A (en) 1996-09-30 1999-07-13 The Regents Of The University Of California Treatment and prevention of hepatic disorders
TW520297B (en) 1996-10-11 2003-02-11 Sequus Pharm Inc Fusogenic liposome composition and method
US6224903B1 (en) 1996-10-11 2001-05-01 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Polymer-lipid conjugate for fusion of target membranes
DK1132393T3 (da) 1996-10-16 2003-07-21 Ribapharm Inc L-Ribavirin og anvendelser heraf
SI20024A (sl) 1996-10-16 2000-02-29 Icn Pharmaceuticals, Inc. Purinovi L-nukleozidi, analogi in uporaba od teh
US6509320B1 (en) 1996-10-16 2003-01-21 Icn Pharmaceuticals, Inc. Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof
US6455690B1 (en) 1996-10-16 2002-09-24 Robert Tam L-8-oxo-7-propyl-7,8-dihydro-(9H)-guanosine
SK286105B6 (sk) 1996-10-18 2008-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibítory serínových proteáz, najmä NS3 proteázyvírusu hepatitídy C, farmaceutická kompozícia a použitie
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
IL119833A (en) 1996-12-15 2001-01-11 Lavie David Hypericum perforatum extracts for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis
US5827533A (en) 1997-02-06 1998-10-27 Duke University Liposomes containing active agents aggregated with lipid surfactants
US20020127371A1 (en) 2001-03-06 2002-09-12 Weder Donald E. Decorative elements provided with a circular or crimped configuration at point of sale or point of use
US6004933A (en) 1997-04-25 1999-12-21 Cortech Inc. Cysteine protease inhibitors
AU8210798A (en) 1997-05-29 1998-12-30 Novartis Ag 2-amino-7-(1-substituted-2-hydroxyethyl)-3,5-dihydro-pyrrolo (3,2-d)pyrimidin-4-ones
AU724974B2 (en) 1997-06-30 2000-10-05 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa 1-amino-alkylcyclohexane NMDA receptor antagonists
EP1012180B1 (en) 1997-08-11 2004-12-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor peptide analogues
ES2162393T3 (es) 1997-09-21 2001-12-16 Schering Corp Terapia de combinacion para erradicar el hcv-rna detectable en pacientes con infeccion de hepatitis c cronica.
US6703374B1 (en) 1997-10-30 2004-03-09 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Nucleosides for imaging and treatment applications
US5981709A (en) 1997-12-19 1999-11-09 Enzon, Inc. α-interferon-polymer-conjugates having enhanced biological activity and methods of preparing the same
US6245750B1 (en) 1998-01-23 2001-06-12 Newbiotics, Inc. Enzyme catalyzed therapeutic agents
PT1058686E (pt) 1998-02-25 2007-01-31 Raymond F Schinazi 2'-fluoronucleósidos
US6787305B1 (en) 1998-03-13 2004-09-07 Invitrogen Corporation Compositions and methods for enhanced synthesis of nucleic acid molecules
WO1999049873A1 (en) 1998-03-27 1999-10-07 Regents Of The University Of Minnesota Nucleosides with antiviral and anticancer activity
GB9806815D0 (en) 1998-03-30 1998-05-27 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
CN1230198C (zh) 1998-05-15 2005-12-07 先灵公司 给首次接受抗病毒疗法的G慢性丙型肝炎感染患者施用包括利巴韦林和α干扰素的联合疗法
US20010014352A1 (en) 1998-05-27 2001-08-16 Udit Batra Compressed tablet formulation
WO1999064016A1 (en) 1998-06-08 1999-12-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of peg-ifn-alpha and ribavirin for the treatment of chronic hepatitis c
US6200598B1 (en) 1998-06-18 2001-03-13 Duke University Temperature-sensitive liposomal formulation
US6726925B1 (en) 1998-06-18 2004-04-27 Duke University Temperature-sensitive liposomal formulation
US6320078B1 (en) 1998-07-24 2001-11-20 Mitsui Chemicals, Inc. Method of producing benzamide derivatives
DE69925918T2 (de) 1998-07-27 2006-05-11 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Diketosäure-derivate als hemmstoffe von polymerasen
AU5475799A (en) 1998-08-10 2000-03-06 Centre National De La Recherche Scientifique Beta-l-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
EP1122260B1 (en) 1998-10-16 2004-12-15 Mercian Corporation Crystallization of doxorubicin hydrochloride
FR2784892B1 (fr) 1998-10-23 2001-04-06 Smith & Nephew Kinetec Sa Attelle de mobilisation passive repliable pour membre inferieur
GB9826555D0 (en) 1998-12-03 1999-01-27 Univ Nottingham Microemulsion compositions
US6635278B1 (en) 1998-12-15 2003-10-21 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations
AU2157000A (en) 1998-12-18 2000-07-12 Schering Corporation Ribavirin-pegylated interferon alfa induction hcv combination therapy
US6267985B1 (en) 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6294192B1 (en) 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6383471B1 (en) 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
US7919119B2 (en) 1999-05-27 2011-04-05 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
US6395300B1 (en) 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
WO2001005433A2 (en) 1999-07-14 2001-01-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Delivery and retention of activity agents to lymph nodes
HUP0400540A3 (en) 1999-07-30 2004-09-28 Abbott Gmbh & Co Kg 2-pyrazolin-5-one derivatives, their use and pharmaceutical compositions containing them
EP1225899A2 (en) 1999-11-04 2002-07-31 Virochem Pharma Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
KR100789162B1 (ko) 1999-11-12 2007-12-28 파마셋 인코포레이티드 2'-데옥시-ｌ-뉴클레오사이드의 합성
US20060034937A1 (en) 1999-11-23 2006-02-16 Mahesh Patel Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6495677B1 (en) 2000-02-15 2002-12-17 Kanda S. Ramasamy Nucleoside compounds
CN1427722A (zh) 2000-02-18 2003-07-02 希拉生物化学股份有限公司 用核苷类似物治疗或预防黄病毒感染的方法
ATE414520T1 (de) 2000-04-13 2008-12-15 Pharmasset Inc 3 oder 2 hydroxymethyl substituierte nucleoside derivate und ihre verwendung zur behandlung von virusinfektionen
WO2001081359A1 (en) 2000-04-20 2001-11-01 Schering Corporation Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable hcv-rna in patients having chronic hepatitis c infection
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
EA005890B1 (ru) 2000-05-26 2005-06-30 Айденикс (Кайман) Лимитед СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИЙ, ВЫЗЫВАЕМЫХ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА ДЕЛЬТА, С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ β-L-2'-ДЕЗОКСИНУКЛЕОЗИДОВ
US6787526B1 (en) 2000-05-26 2004-09-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2′-deoxy-nucleosides
KR20080021797A (ko) 2000-05-26 2008-03-07 이데닉스(케이만)리미티드 플라비바이러스 및 페스티바이러스의 치료방법 및 조성물
FR2810322B1 (fr) 2000-06-14 2006-11-10 Pasteur Institut PRODUCTION COMBINATOIRE D'ANALOGUES DE NUCLEOTIDES ET NUCLEOTIDES (XiTP)
MY141594A (en) 2000-06-15 2010-05-14 Novirio Pharmaceuticals Ltd 3'-PRODRUGS OF 2'-DEOXY-ß-L-NUCLEOSIDES
US6815542B2 (en) 2000-06-16 2004-11-09 Ribapharm, Inc. Nucleoside compounds and uses thereof
UA72612C2 (en) 2000-07-06 2005-03-15 Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells
US6680068B2 (en) 2000-07-06 2004-01-20 The General Hospital Corporation Drug delivery formulations and targeting
JP2004504407A (ja) 2000-07-21 2004-02-12 コルバス・インターナショナル・インコーポレイテッド Ｃ型肝炎ウイルスのｎｓ３−セリンプロテアーゼ阻害剤としての新規ペプチド
PL365695A1 (en) 2000-07-21 2005-01-10 Novel peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
DK1301519T4 (da) 2000-07-21 2021-12-20 Gilead Sciences Inc Prodrugs af phosphonatnukleotidanaloger og fremgangsmåder til udvælgelse og fremstilling heraf
AR034127A1 (es) 2000-07-21 2004-02-04 Schering Corp Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
AR029851A1 (es) 2000-07-21 2003-07-16 Dendreon Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c
US6897201B2 (en) 2000-08-21 2005-05-24 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US7018985B1 (en) 2000-08-21 2006-03-28 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
AR039558A1 (es) 2000-08-21 2005-02-23 Inspire Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodo para el tratamiento de glaucoma o hipertension ocular
US20030008841A1 (en) 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
CN1646141B (zh) 2000-10-18 2014-06-25 吉利德制药有限责任公司 用于治疗病毒感染和异常细胞增殖的修饰核苷类化合物
AU2002213343A1 (en) 2000-10-18 2002-04-29 Schering Corporation Ribavirin-pegylated interferon alfa HCV combination therapy
US6555677B2 (en) 2000-10-31 2003-04-29 Merck & Co., Inc. Phase transfer catalyzed glycosidation of an indolocarbazole
JP3889708B2 (ja) 2000-11-20 2007-03-07 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｃ型肝炎トリペプチド阻害剤
DE20019797U1 (de) 2000-11-21 2001-04-05 Mala Verschlussysteme Gmbh Verschlußkappe
AR031905A1 (es) 2000-12-12 2003-10-08 Schering Corp Peptidos diarilicos como inhibidores de ns3-serina proteasa en hepatitis de virus c
AU2002230763A1 (en) 2000-12-13 2008-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US6727366B2 (en) 2000-12-13 2004-04-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazolidinones and their related derivatives as hepatitis C virus NS3 protease inhibitors
US6750396B2 (en) 2000-12-15 2004-06-15 Di/Dt, Inc. I-channel surface-mount connector
CA2429352A1 (en) 2000-12-15 2002-06-20 Lieven Stuyver Antiviral agents for treatment of flaviviridae infections
MY134070A (en) 2001-01-22 2007-11-30 Isis Pharmaceuticals Inc Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
MY129350A (en) 2001-04-25 2007-03-30 Bristol Myers Squibb Co Aripiprazole oral solution
GB0112617D0 (en) 2001-05-23 2001-07-18 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
WO2003000713A1 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Glaxo Group Limited Nucleoside compounds in hcv
IL159087A0 (en) 2001-07-11 2004-05-12 Vertex Pharma Bridged bicyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
ATE394409T1 (de) 2001-08-02 2008-05-15 Ilex Oncology Inc Verfahren zur herstellung von purinnukleosiden
US6962991B2 (en) 2001-09-12 2005-11-08 Epoch Biosciences, Inc. Process for the synthesis of pyrazolopyrimidines
US7227019B2 (en) 2001-09-13 2007-06-05 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of rebeccamycin and analogs thereof
WO2003024461A1 (en) 2001-09-20 2003-03-27 Schering Corporation Hcv combination therapy
AU2002330154A1 (en) 2001-09-28 2003-04-07 Centre National De La Recherche Scientifique Methods and compositions for treating hepatitis c virus using 4'-modified nucleosides
DE60221875T2 (de) 2001-11-02 2007-12-20 Glaxo Group Ltd., Greenford 4-(6-gliedrige)-heteroaryl-acyl-pyrrolidinderivate als hcv-inhibitoren
EP1448170A4 (en) 2001-11-27 2010-05-12 Bristol Myers Squibb Co EFAVIRENZ STAMP PREPARATIONS HAVING UNIQUE BIOPHARMACEUTICAL CHARACTERISTICS
GB0129945D0 (en) 2001-12-13 2002-02-06 Mrc Technology Ltd Chemical compounds
WO2003063771A2 (en) 2001-12-14 2003-08-07 Pharmasset Ltd. N4-acylcytosine nucleosides for treatment of viral iinfections
WO2003051899A1 (en) 2001-12-17 2003-06-26 Ribapharm Inc. Deazapurine nucleoside libraries and compounds
US20030153744A1 (en) 2001-12-21 2003-08-14 Micrologix Biotech Inc. Anti-viral 7-deaza L-nucleosides
WO2003062256A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
US7070801B2 (en) 2002-01-30 2006-07-04 National Institute Of Advanced Industrial Science And Technology Sugar-modified liposome and products comprising the liposome
CA2370396A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
US6642204B2 (en) 2002-02-01 2003-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US20050118596A1 (en) 2002-02-08 2005-06-02 Asselbergs Fredericus Alphonsus M. Method for screening for compounds having hdac inhibitory activity
EP1476169B1 (en) 2002-02-13 2013-03-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds
JP2005525358A (ja) 2002-02-28 2005-08-25 ビオタ インコーポレーティッド ヌクレオチド模倣体およびそのプロドラッグ
AU2003213628A1 (en) 2002-02-28 2003-09-16 Biota, Inc. Nucleoside 5'-monophosphate mimics and their prodrugs
JP2005523922A (ja) 2002-04-26 2005-08-11 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤
US20040014108A1 (en) 2002-05-24 2004-01-22 Eldrup Anne B. Oligonucleotides having modified nucleoside units
CN1671710A (zh) 2002-06-04 2005-09-21 新创世纪药品公司 用作抗病毒药物的吡唑并[1,5－a]嘧啶化合物
US7906491B2 (en) 2002-06-07 2011-03-15 Univisitair Medisch Centrum Utrecht Compounds for modulating the activity of exchange proteins directly activated by cAMP (Epacs)
AU2003248708A1 (en) 2002-06-17 2003-12-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds that include carbocyclic nucleosides and their use in gene modulation
CA2488842A1 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Merck & Co., Inc. Carbocyclic nucleoside analogs as rna-antivirals
CA2488534A1 (en) 2002-06-21 2003-12-31 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
CA2488484A1 (en) 2002-06-27 2004-01-08 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
PL374781A1 (en) 2002-06-28 2005-10-31 Idenix (Cayman) Limited 2'-c-methyl-3'-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
KR20050055630A (ko) 2002-06-28 2005-06-13 이데닉스 (케이만) 리미티드 플라비비리다에 감염 치료를 위한 1'-, 2'- 및 3'-변형된뉴클레오시드 유도체
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
CN104193791A (zh) 2002-06-28 2014-12-10 埃迪尼克斯医药公司 用于治疗黄病毒感染的修饰的2’和3’-核苷前药
US6973905B2 (en) 2002-07-01 2005-12-13 Cinetic Automation Corporation Valve lash adjustment apparatus and method
BR0305426A (pt) 2002-07-01 2004-08-24 Upjohn Co Compostos inibidores de ns5b polimerase de hcv, bem como composição farmacêutica compreendendo os mesmos
US20040142993A1 (en) 2002-07-01 2004-07-22 Carlo Battistini Inhibitors of HCV NS5B polymerase
US20060264389A1 (en) 2002-07-16 2006-11-23 Balkrishen Bhat Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
AU2003261237A1 (en) 2002-07-24 2004-02-09 Ptc Therapeutics, Inc. Use of nucleoside compounds for nonsense suppression and the treatment of genetic diseases
US7323449B2 (en) 2002-07-24 2008-01-29 Merck & Co., Inc. Thionucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US20050026853A1 (en) 2002-07-25 2005-02-03 Micrologix Biotech Inc. Anti-viral 7-deaza D-nucleosides and uses thereof
US7183302B2 (en) 2002-08-12 2007-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Iminothiazolidinones as inhibitors of HCV replication
ES2547002T3 (es) 2002-09-13 2015-09-30 Novartis Ag Beta-L-2' desoxinucleósidos para el tratamiento de cepas de VHB resistentes
AU2003287160A1 (en) 2002-10-15 2004-05-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles and their use as hcv inhibitors
US20040229840A1 (en) 2002-10-29 2004-11-18 Balkrishen Bhat Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
UA79834C2 (en) 2002-11-01 2007-07-25 Viropharma Inc Benzofuran compounds, compositions and methods for treatment and prophylaxis of hepatitis c viral infections and associated diseases
EP1576138B1 (en) 2002-11-15 2017-02-01 Idenix Pharmaceuticals LLC. 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and flaviviridae mutation
TWI332507B (en) 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
JP5116972B2 (ja) 2002-12-12 2013-01-09 イデニクス（ケイマン）リミテツド ２’−分枝ヌクレオシドの製造方法
NZ540913A (en) 2002-12-23 2008-02-29 Idenix Cayman Ltd Process for the production of 3'-nucleoside prodrugs
JP4996241B2 (ja) 2003-01-14 2012-08-08 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 組み合わせ抗ウイルス治療のための組成物および方法
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
NZ523970A (en) 2003-02-04 2005-02-25 Ind Res Ltd Process for preparing inhibitors of nucleoside phoshorylases and nucleosidases
WO2004080466A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 Ribapharm Inc. Cytidine analogs and methods of use
CN101415719A (zh) 2003-03-20 2009-04-22 微生物化学及药品有限公司 生产2’-脱氧-β-L-核苷的方法
US20040202993A1 (en) 2003-04-10 2004-10-14 Poo Ramon E. Apparatus and method for organ preservation and transportation
ATE422895T1 (de) 2003-04-16 2009-03-15 Bristol Myers Squibb Co Makrocyclische isochinolinpeptidinhibitoren des hepatitis-c-virus
SG182849A1 (en) 2003-04-25 2012-08-30 Gilead Sciences Inc Antiviral phosphonate analogs
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
US7470724B2 (en) 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
US20050261237A1 (en) 2003-04-25 2005-11-24 Boojamra Constantine G Nucleoside phosphonate analogs
EP1620109A2 (en) 2003-04-25 2006-02-01 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
WO2004096235A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
US20040259934A1 (en) 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
WO2004096210A1 (en) 2003-05-01 2004-11-11 Glaxo Group Limited Acylated indoline and tetrahydroquinoline derivatives as hcv inhibitors
US20040229839A1 (en) 2003-05-14 2004-11-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
EP1656093A2 (en) 2003-05-14 2006-05-17 Idenix (Cayman) Limited Nucleosides for treatment of infection by corona viruses, toga viruses and picorna viruses
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
BR122018015050B1 (pt) 2003-05-30 2021-07-13 Gilead Pharmasset Llc Derivados fosfatados de nucleosídeo e composição farmacêutica dos mesmos
EP1644479A4 (en) 2003-06-16 2008-04-23 Mark W Grinstaff MACROMOLECULES AND FUNCTIONAL SYNTHETIC MOLECULES FOR GENES ADMINISTRATION
CN1809582A (zh) 2003-06-19 2006-07-26 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 制备4＇－叠氮基核苷衍生物的方法
DE10331239A1 (de) 2003-07-10 2005-02-03 Robert Bosch Gmbh Überwachungselektronik für einen Elektromotor und Verfahren zur Überwachung eines Elektromotors
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
CN1852915A (zh) 2003-07-25 2006-10-25 艾登尼科斯（开曼）有限公司 治疗包括丙型肝炎的黄病毒科病毒所致疾病的嘌呤核苷类似物
EP1660511B1 (en) 2003-08-27 2010-11-03 Biota Scientific Management Pty. Ltd. Novel tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents
TW200526686A (en) 2003-09-18 2005-08-16 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
US20050148534A1 (en) 2003-09-22 2005-07-07 Castellino Angelo J. Small molecule compositions and methods for increasing drug efficiency using compositions thereof
US7491794B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
BRPI0415373A (pt) 2003-10-14 2006-12-12 Intermune Inc ácidos carboxìlicos macrocìclicos e acilsulfonamidas como inibidores de replicação de hcv
US7026339B2 (en) 2003-11-07 2006-04-11 Fan Yang Inhibitors of HCV NS5B polymerase
TW200528459A (en) 2004-01-06 2005-09-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Azabenzofuran substituted thioureas; inhibitors of viral replication
US20070155731A1 (en) 2004-01-28 2007-07-05 Gabor Butora Aminocyclopentyl pyridopyrazinone modulators of chemokine receptor activity
AU2005216971A1 (en) 2004-02-25 2005-09-09 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services Office Of Technology Transfer Methylation inhibitor compounds
CN100384237C (zh) 2004-02-28 2008-04-23 鸿富锦精密工业（深圳）有限公司 音量调整装置及方法
WO2005087788A2 (en) 2004-03-04 2005-09-22 The Regents Of The University Of California Methods for preparation of nucleoside phosphonate esters
GEP20104926B (en) 2004-03-30 2010-03-25 Intermune Inc Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
GB0408995D0 (en) 2004-04-22 2004-05-26 Glaxo Group Ltd Compounds
CA2568379A1 (en) 2004-06-15 2005-12-29 Merck & Co., Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US20060040944A1 (en) 2004-06-23 2006-02-23 Gilles Gosselin 5-Aza-7-deazapurine derivatives for treating Flaviviridae
CN1972696B (zh) * 2004-06-24 2010-08-11 默沙东公司 用于治疗rna依赖性rna病毒感染的核苷氨基磷酸芳基酯
US7217523B2 (en) 2004-07-02 2007-05-15 Regents Of The University Of Minnesota Nucleoside phosphoramidates and nucleoside phosphoramidases
PL1773856T3 (pl) 2004-07-21 2013-01-31 Gilead Pharmasset Llc Sposób otrzymywania alkilo-podstawionych 2-deoksy-2-fluoro-D-rybofuranozylo-pirymidyn i -puryn oraz ich pochodnych
CN101023094B (zh) 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
US7871991B2 (en) 2004-07-27 2011-01-18 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of HIV inhibitor compounds
US7153848B2 (en) 2004-08-09 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
US7348425B2 (en) 2004-08-09 2008-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
KR100847181B1 (ko) 2004-08-23 2008-07-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 이종환 항바이러스 화합물
ES2327252T3 (es) 2004-08-23 2009-10-27 F. Hoffmann-La Roche Ag 4'-azido nucleosidos antivirales.
WO2006029081A2 (en) 2004-09-02 2006-03-16 Neopharm, Inc. Nucleoside-lipid conjugates, their method of preparation and uses thereof
ES2725457T3 (es) 2004-09-14 2019-09-24 Gilead Pharmasset Llc Preparación de ribofuranosil pirimidinas y purinas 2'fluoro-2'-alquil-sustituidas u otras opcionalmente sustituidas y sus derivados
AU2005289517A1 (en) 2004-09-24 2006-04-06 Centre National De La Recherche Scientifique Methods and compositions for treating flaviviruses, pestiviruses and hepacivirus
CN100594903C (zh) 2004-09-30 2010-03-24 泰博特克药品有限公司 Hcv抑制性双环嘧啶
AU2005317081A1 (en) 2004-10-21 2006-06-22 Merck & Co., Inc. Fluorinated pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleosides for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
WO2006050161A2 (en) 2004-10-29 2006-05-11 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic furopyrimidines and thienopyrimidines
WO2006063149A1 (en) 2004-12-09 2006-06-15 Regents Of The University Of Minnesota Nucleosides with antiviral and anticancer activity
GB0427123D0 (en) 2004-12-11 2005-01-12 Apv Systems Ltd Food item coating apparatus and method
WO2006065590A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Xtl Biopharmaceuticals Inc. Pyridine and pyrimidine antiviral compositions
WO2006063717A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Febit Biotech Gmbh Polymerase-independent analysis of the sequence of polynucleotides
WO2006093801A1 (en) 2005-02-25 2006-09-08 Abbott Laboratories Thiadiazine derivatives useful as anti-infective agents
CN101142226A (zh) 2005-02-28 2008-03-12 健亚生物科技公司 用于治疗病毒感染的三环核苷化合物
GB0505781D0 (en) 2005-03-21 2005-04-27 Univ Cardiff Chemical compounds
WO2006100310A1 (en) 2005-03-25 2006-09-28 Tibotec Pharmaceuticals Ltd Heterobicylic inhibitors of hcv
WO2006116557A1 (en) 2005-04-25 2006-11-02 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
WO2006121820A1 (en) 2005-05-05 2006-11-16 Valeant Research & Development Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection
AR056347A1 (es) 2005-05-12 2007-10-03 Tibotec Pharm Ltd Uso de compuestos de pteridina para fabricar medicamentos y composiciones farmaceuticas
TW200716631A (en) 2005-05-12 2007-05-01 Tibotec Pharm Ltd Pyrido[2,3-d]pyrimidines useful as HCV inhibitors, and methods for the preparation thereof
WO2007027248A2 (en) 2005-05-16 2007-03-08 Valeant Research & Development 3', 5' - cyclic nucleoside analogues for treatment of hcv
US8143288B2 (en) 2005-06-06 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
WO2007002191A2 (en) 2005-06-22 2007-01-04 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of 9-deazapurine derivatives
US20060293752A1 (en) 2005-06-27 2006-12-28 Missoum Moumene Intervertebral disc prosthesis and associated methods
CN101263156A (zh) 2005-07-25 2008-09-10 因特蒙公司 C型肝炎病毒复制的新颖大环抑制剂
CN101277682B (zh) 2005-07-28 2015-07-29 Isp投资有限公司 无定形依发韦仑及其生产
CN101282978B (zh) 2005-07-29 2012-07-11 泰博特克药品有限公司 丙型肝炎病毒的大环抑制剂
WO2007013047A2 (en) 2005-07-29 2007-02-01 Ranbaxy Laboratories Limited Water-dispersible anti-retroviral pharmaceutical compositions
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
WO2007014920A1 (en) 2005-07-29 2007-02-08 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
US7666834B2 (en) 2005-07-29 2010-02-23 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus
JP5171624B2 (ja) 2005-07-29 2013-03-27 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｃ型肝炎ウイルスの大環状阻害剤
GB0519488D0 (en) 2005-09-23 2005-11-02 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0519478D0 (en) 2005-09-23 2005-11-02 Glaxo Group Ltd Compounds
JP2009510075A (ja) 2005-09-26 2009-03-12 ファーマセット，インコーポレイティド 抗ウイルス剤としての修飾４’−ヌクレオシド
NZ568909A (en) 2005-12-09 2011-10-28 Hoffmann La Roche Antiviral 4-fluoro-4-methyl nucleoside prodrugs
AU2006326494A1 (en) 2005-12-12 2007-06-21 Genelabs Technologies, Inc. N-(6-membered aromatic ring)-amido anti-viral compounds
NZ544187A (en) 2005-12-15 2008-07-31 Ind Res Ltd Deazapurine analogs of 1'-aza-l-nucleosides
NZ569817A (en) 2005-12-21 2011-10-28 Abbott Lab Anti-viral compounds
GB0602046D0 (en) 2006-02-01 2006-03-15 Smithkline Beecham Corp Compounds
WO2007092000A1 (en) 2006-02-06 2007-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hcv replication
WO2007095269A2 (en) 2006-02-14 2007-08-23 Merck & Co., Inc. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
CN101384609A (zh) * 2006-02-14 2009-03-11 默克公司 用于治疗rna依赖性rna病毒感染的氨基磷酸（核苷）（芳基）酯
KR20080085232A (ko) 2006-02-17 2008-09-23 화이자 리미티드 Ｔｌｒ7 조절제로서 3-데아자퓨린 유도체
US8895531B2 (en) 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
JP5205370B2 (ja) 2006-05-25 2013-06-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー シクロプロピル縮合インドロベンゾアゼピンｈｃｖｎｓ５ｂ阻害剤
CA2653374A1 (en) 2006-07-07 2008-01-24 Manoj C. Desai Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
EP2043613A1 (en) 2006-07-14 2009-04-08 Fmc Corporation Solid form
EP1881001A1 (en) 2006-07-20 2008-01-23 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. HCV NS-3 serine protease inhibitors
TW200815384A (en) 2006-08-25 2008-04-01 Viropharma Inc Combination therapy method for treating hepatitis C virus infection and pharmaceutical compositions for use therein
US8912321B2 (en) 2006-10-10 2014-12-16 Gilead Pharmasset Llc Preparation of nucleosides ribofuranosyl pyrimidines
PL216525B1 (pl) 2006-10-17 2014-04-30 Ct Badań Molekularnych I Makromolekularnych Polskiej Akademii Nauk 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano] nukleozydy oraz sposób wytwarzania 5'-O-[(N-acylo)amidofosforano]-,5'-O-[(N-acylo)amidotiofosforano]-, 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano]nukleozydów
GB0623493D0 (en) 2006-11-24 2007-01-03 Univ Cardiff Chemical compounds
JP2010513484A (ja) 2006-12-20 2010-04-30 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルス感染治療用ヌクレオシド環状ホスホロアミデート
US7951789B2 (en) 2006-12-28 2011-05-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2008085508A2 (en) 2007-01-05 2008-07-17 Merck & Co., Inc. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
CN101765369A (zh) 2007-03-19 2010-06-30 俄勒冈州由俄勒冈州立大学代表州高等教育委员会行使 曼尼希碱n-氧化物药物
GB0709791D0 (en) 2007-05-22 2007-06-27 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
CN100532388C (zh) 2007-07-16 2009-08-26 郑州大学 2’-氟-4’-取代-核苷类似物、其制备方法及应用
CN101108870A (zh) * 2007-08-03 2008-01-23 冷一欣 核苷磷酸酯类化合物及制备方法和应用
EP2188296A1 (en) 2007-08-31 2010-05-26 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compounds for inhibiting wip1, prodrugs and compositions thereof, and related methods
JO2778B1 (en) 2007-10-16 2014-03-15 ايساي انك Certain vehicles, installations and methods
US20090318380A1 (en) 2007-11-20 2009-12-24 Pharmasset, Inc. 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents
WO2009086192A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Alios Biopharma, Inc. Biodegradable phosphate protected nucleotide derivatives and their use as cancer, anti viral and anti parasitic agents
US8227431B2 (en) 2008-03-17 2012-07-24 Hetero Drugs Limited Nucleoside derivatives
US20110130440A1 (en) 2008-03-26 2011-06-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Non-natural ribonucleotides, and methods of use thereof
EP3042660A3 (en) 2008-04-15 2016-10-26 RFS Pharma, LLC. Nucleoside derivatives for treatment of caliciviridae infections, including norovirus infections
PL2937350T3 (pl) 2008-04-23 2018-06-29 Gilead Sciences, Inc. 1'-podstawione analogi karba-nukleozydów do leczenia przeciwwirusowego
US7964560B2 (en) 2008-05-29 2011-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
WO2010042834A1 (en) 2008-10-09 2010-04-15 Anadys Pharmaceuticals, Inc. A method of inhibiting hepatitis c virus by combination of a 5,6-dihydro-1h-pyridin-2-one and one or more additional antiviral compounds
AU2009329867B2 (en) * 2008-12-23 2015-01-29 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
CN102753563A (zh) 2008-12-23 2012-10-24 吉利德制药有限责任公司 核苷类似物
KR20110104074A (ko) 2008-12-23 2011-09-21 파마셋 인코포레이티드 퓨린 뉴클레오시드의 합성
WO2010080878A1 (en) 2009-01-07 2010-07-15 Scynexis, Inc. Combination of a cyclosporine derivative and nucleosides for treating hcv
JP2012514657A (ja) * 2009-01-09 2012-06-28 ユニバーシテイ・カレツジ・オブ・カーデイフ・コンサルタンツ・リミテツド ウィルス感染を治療するためのグアノシンヌクレオシド化合物のホスホルアミダート誘導体
WO2010133569A1 (en) 2009-05-20 2010-11-25 Glaxo Group Limited Azabicyclo[4.1.0]heptane derivatives
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
US8719767B2 (en) 2011-03-31 2014-05-06 Commvault Systems, Inc. Utilizing snapshots to provide builds to developer computing devices
US7973013B2 (en) 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
ME02656B (me) * 2009-09-21 2017-06-20 Gilead Sciences Inc 2' -fluoro supstituisani karba-nukleozidni analozi za antiviralno lečenje
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
EP2752422B1 (en) 2010-03-31 2017-08-16 Gilead Pharmasset LLC Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives
US20120107278A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Pharmasset, Inc. Abbreviated hcv therapy for hcv infected patients with il28b c/c genotype

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070042988A1 (en) * 2005-08-15 2007-02-22 Roche Palo Alto Llc Antiviral phosphoramidates
WO2008121634A2 (en) * 2007-03-30 2008-10-09 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
WO2010135569A1 (en) * 2009-05-20 2010-11-25 Pharmasset, Inc. N- [ (2 ' r) -2 ' -deoxy-2 ' -fluoro-2 ' -methyl-p-phenyl-5 ' -uridylyl] -l-alanine 1-methylethyl ester and process for its production

Also Published As

Publication number Publication date
MX350725B (es) 2017-09-14
CN104017020B (zh) 2017-04-12
SG184324A1 (en) 2012-11-29
NZ603232A (en) 2015-02-27
KR20130064064A (ko) 2013-06-17
CL2011000716A1 (es) 2012-04-20
EA201290988A1 (ru) 2013-04-30
ES2638350T3 (es) 2017-10-19
CR20120534A (es) 2013-02-05
WO2011123668A3 (en) 2012-05-24
CO6630166A2 (es) 2013-03-01
HK1251578A1 (zh) 2019-02-01
IL222174A (en) 2016-06-30
EA201290993A1 (ru) 2013-04-30
KR101715981B1 (ko) 2017-03-13
CO6630167A2 (es) 2013-03-01
ZA201207799B (en) 2014-03-26
ZA201400249B (en) 2016-08-31
ES2516466T3 (es) 2014-10-30
WO2011123668A2 (en) 2011-10-06
UA122959C2 (uk) 2021-01-27
JP2013527145A (ja) 2013-06-27
JP2013523767A (ja) 2013-06-17
HK1181775A1 (en) 2013-11-15
CY1119273T1 (el) 2018-02-14
EP2752422A1 (en) 2014-07-09
AR080819A1 (es) 2012-05-09
ES2644990T3 (es) 2017-12-01
AU2011235112B2 (en) 2015-07-09
RS54368B1 (en) 2016-04-28
CA2794671C (en) 2018-05-01
JP2015205903A (ja) 2015-11-19
JP6106716B2 (ja) 2017-04-05
AP3515A (en) 2016-01-11
DK2609923T3 (en) 2017-09-18
WO2011123645A2 (en) 2011-10-06
TW201136593A (en) 2011-11-01
TWI498117B (zh) 2015-09-01
CA2794671A1 (en) 2011-10-06
HRP20151075T1 (hr) 2015-12-04
WO2011123645A3 (en) 2011-12-29
SG184323A1 (en) 2012-11-29
EA026341B1 (ru) 2017-03-31
TW201139457A (en) 2011-11-16
HK1178171A1 (en) 2013-09-06
PE20130183A1 (es) 2013-02-21
CN104017020A (zh) 2014-09-03
LT2609923T (lt) 2017-09-11
MX2012011171A (es) 2013-02-01
ECSP12012282A (es) 2013-05-31
BR112012024923A2 (pt) 2016-06-14
ES2900773T3 (es) 2022-03-18
AP2012006543A0 (en) 2012-10-31
US8859756B2 (en) 2014-10-14
CN102906102A (zh) 2013-01-30
JP6058528B2 (ja) 2017-01-11
PL2552930T3 (pl) 2016-02-29
CL2011000718A1 (es) 2012-04-09
IL222099A (en) 2017-09-28
HUE034239T2 (en) 2018-02-28
CR20120532A (es) 2013-02-05
ES2551944T3 (es) 2015-11-24
ZA201207800B (en) 2013-05-29
EP2552930B1 (en) 2015-08-26
CN102858790A (zh) 2013-01-02
AR080870A1 (es) 2012-05-16
MX2012011324A (es) 2013-02-21
DK2552930T3 (en) 2015-12-07
EA026341B9 (ru) 2021-12-27
UY33311A (es) 2011-10-31
PT3290428T (pt) 2021-12-27
PT2552930E (pt) 2015-11-17
EP2552931A2 (en) 2013-02-06
AP2012006535A0 (en) 2012-10-31
EP2552930A2 (en) 2013-02-06
AU2011235044A1 (en) 2012-11-22
SMT201500285B (it) 2016-01-08
BR112012024884A2 (pt) 2016-10-18
PE20130151A1 (es) 2013-02-21
HUE026235T2 (en) 2016-06-28
US20110245484A1 (en) 2011-10-06
EP2552931B1 (en) 2014-07-23
HRP20171267T1 (hr) 2017-10-20
KR101759369B1 (ko) 2017-07-18
HK1199645A1 (en) 2015-07-10
SI3290428T1 (sl) 2022-01-31
PT2752422T (pt) 2017-11-07
SG10201702025SA (en) 2017-04-27
EP2752422B1 (en) 2017-08-16
PT2609923T (pt) 2017-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101715981B1 (ko) 뉴클레오사이드 포스포르아미데이트
US20180044367A1 (en) Nucleoside phosphoramidates
EP3290428B1 (en) Tablet comprising crystalline (s)-isopropyl 2-(((s)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2h)-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)amino)propanoate
US8735569B2 (en) Nucleoside phosphoramidates
AU2011235112A1 (en) Nucleoside phosphoramidates
CA2849694C (en) Nucleoside phosphoramidates
AU2016200676B2 (en) N-[(2&#39;R)-2 &#39;-deoxy-2&#39;-fluoro-2&#39;-methyl-p-phenyl-5&#39;-uridylyl] -L-alanine 1-methylethyl ester and process for its production

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20200226

Year of fee payment: 4