KR20130064064A - 인을 함유하는 활성물의 입체선택성 합성 - Google Patents

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Abstract

인-함유 활성물, 질환을 치료하기 위한 활성물로서의 이들의 용도, 및 이를 제조하기 위한 입체선택성 공정이 본 명세서에 개시되어 있다. 또한, 유용한 합성 중간체 및 이를 제조하는 방법이 본 명세서에 개시되어 있다.

Description

인을 함유하는 활성물의 입체선택성 합성{STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF PHOSPHORUS CONTAINING ACTIVES}
우선권
본 출원은 2010년 3월 31일에 출원된 US 61/319,513 및 2010년 3월 31일에 출원된 US 61/319,548의 우선권을 주장하며, 이들의 주제물은 그 전체가 참고로서 본 명세서에 포함된다.
발명의 분야
인-함유 활성물, 질환을 치료하기 위한 활성물로서의 이들의 용도, 및 이들을 제조하기 위한 입체선택성 공정이 본 명세서에 개시된다. 또한 유용한 합성 중간체 및 이를 제조하는 방법이 본 명세서에 개시된다.
간은 생명유지에 필수적인 기관으로서, 그 기능이 다른 무엇보다도, 해독, 단백질 합성, 주변 조직에 글루코스 및 지질의 충분한 공급 유지를 포함한다. R. Kahl의 H. Marquardt's Toxicology (1999): Academic Press, San Diego, CA 내 273-296쪽, Chapter 13, 제목 "간(The liver)". B형 간염 바이러스 및 C형 간염 바이러스, 간 암 및 특정 대사성 질환과 같은 만성 간 질환은 간을 심각하게 손상시킬 수 있다. 심각한 간 손상은 특정 간 기능 중 어느 하나의 손실을 일으킬 수 있고, 이는 결국 간 부전 및 생물의 죽음으로 이끌 수 있다. 규명된 간 질환을 치료하는 데에 효과적일 수 있는 특정 약물은 약물의 유용성을 제한하는 원치않는 그리고 심지어 심각한 부작용을 유발할 수 있다. 따라서, 특정 간-표적화는 특정 간 질환을 방지하기 위해 고안된 특정 약물을 개발하는 데에 중요하게 고려된다.
M. D. Erion은 "간-표적화된 약물 전달을 위한 전구약물(Prodrugs for Liver-tareted Drug Delivery)" Biotechnology Pharmaceutical Aspects, 1, Volume V, Prodrug, Part II, Part 5, 541-572쪽에서, 약물 물질이 키나아제로서 일반적으로 알려진 특정 인산화 효소에 대하여 빈약한 기질인 경우, 특정 뉴클레오사이드 및/또는 뉴클레오사이드-유사체의 간-활용이 방해될 수 있다고 설명한다. 어떤 약제학적으로 활성인 물질의 생물학적 활성은, 이것이 활성 삼인산염 형태로 전환하기 위해 필요하거나, 또는 대안적으로 치료를 필요로하는 세포로의 도입을 위한 하나 이상의 키나아제에 대한 빈약한 기질 특성에 의해 방해될 수 있다. 뉴클레오사이드 키아나제에 의한 일인산염의 형성은 일반적으로 세 인산화 현상의 속도 결정 단계로서 여겨진다. 활성물에서 삼인산염 유사체로의 대사에서 초기 인산화 단계에 대한 필요성을 피하기 위해, 안정한 인산염 전구약물의 제조가 보고되었다. 뉴클레오사이드 포스포라미데이트 전구약물은 활성 뉴클레오사이드 삼인산염의 전구물질이고 바이러스 감염된 전체 세포에 투여하는 경우 바이러스 복제를 저해하는 것으로 나타났다 (McGuigan, C., et al., J. Med . Chem., 1996, 39, 1748-1753; Valette, G., et al., J. Med . Chem., 1996, 39, 1981-1990; Balzarini, J., et al., Proc . National Acad Sci USA, 1996, 93, 7295-7299; Siddiqui, A. Q., et al., J. Med . Chem., 1999, 42, 4122-4128; Eisenberg, E. J., et al., Nucleosides , Nucleotides and Nucleic Acids, 2001, 20, 1091-1098; Lee, W.A., et al., Antimicrobial agent and Chemotherapy, 2005, 49, 1898; Mehellou, Y., et al. ChemMedChem., 2009, 4, 1779-1791); US 2006/0241064; 및 WO 2007/095269. Erion은 또한 키아나제-관련 문제를 피하기 위한 전략을 제안한다. 예를 들면, Erion은 화학적으로 (2R,4S)-2-(2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)에톡시)-4-(3-클로로페닐)-1,3,2-디옥사포스피난 2-옥사이드로 지칭되고, 간에 인 모이어티를 포함하는 아데포비어를 전달하기 위해 설계된 아데포비어의 전구약물 변종을 규명한다. Erion은 간에 뉴클레오사이드 및 뉴클레오사이드-유사체를 전달하기 위한 다른 전략들을 개시하나, 인-함유 활성물들을 개시 또는 암시하지 않았다.
활성 치료제로서 활성물의 활용을 제한하는 것은 또한 때때로 이들의 빈약한 물리화학적 및 약동력학적 특성이다. 이들 빈약한 특성은 물질의 장 흡수를 제한하고 표적 조직 또는 세포 내로의 섭취를 제한할 수 있다. 이들의 특성을 향상시키기 위해 활성물의 전구약물이 사용되어 왔다. 특정 예에서 뉴클레오사이드 포스포라미데이트의 제조는 뉴클레오사이드의 전신 흡수를 향상시키고, 게다가, 이들 "전구뉴클레오티드"의 포스포라미데이트 모이어티는 중성 친유성 기로 은폐되어 적절한 분배 계수를 얻고 세포 내로 섭취 및 이동을 극적으로 최적화하여, 부모 뉴클레오사이드 단독을 투여하는 것에 비해 뉴클레오사이드 일인산염 유사체의 세포내 농도를 향상시킨다고 증명되었다. 인산염 에스테르 모이어티의 효소-매개 가수분해는, 속도를 제한하는 초기 인산화가 필요하지 않는 뉴클레오사이드 일인산염을 생성한다. 이런 개념은 US 2010/0016251에 개시된 특정 화합물에 대해 증명되었다. 여기서, 특정 2'-데옥시-2'-α-F-2'-β-C-메틸우리딘 포스포라미데이트는 장 관을 통해 흡수되고, 이후, 간으로 전달되어 거기서 포스포라미데이트 모이어티가 분해되어 2'-데옥시-2'-α-F-2'-β-C-메틸우리딘 일인산염을 형성할 수 있다. 간-지향 포스포라미데이트 접근법은 상기-언급된 2'-데옥시-2'-α-F-2'-β-C-메틸우리딘 포스포라미데이트 외의 활성물에 적용될 수 있다고 생각될 수 있다. 그러한 접근법은 포스포라미데이트 모이어티를 일인산염으로 대사하고 비-뉴클레오사이드의 경우 인산염 기를 잃어 결국 물질을 방출하는 간의 능력을 이용할 것이다.
그러나, 잠재적인 복합 요인은 비대칭적으로-치환된 포스포라미데이트가 거울상이성질적 또는 부분입체이성질적 혼합물로서 존재할 수 있다는 점이다. 이들 혼합물은 거울상이성질적으로- 또는 부분입체이성질적으로-농축된 조성물을 얻도록 정제될 수 있으나, 부가적인 정제는 포스포라미데이트-유도된 활성의 생성에 대한 전체 비용을 증가시킬 수 있다. 잠재적인 복합 요인을 감소시키고 및/또는 제거하기 위한 노력으로, 거울상이성질적으로- 또는 부분입체이성질적으로-농축된 포스포라미데이트 시약을 제조하기 위한 방법론이 개발되어 왔으며, 상기 시약은 이후 거울상이성질적으로- 또는 부분입체이성질적으로-농축된 포스포라미데이트-함유 활성물의 제조를 위한 유용한 출발 물질로서 사용될 수 있다.
발명의 요약
화학식 I의 거울상이성질적으로- 또는 부분입체이성질적으로 농축된 인-함유 활성물, 이의 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 제조 방법이 본 명세서에 개시되어 있고:
Figure pct00001
상기 공정은 보호된 또는 보호되지 않은 활성물을 화학식 II의 거울상이성질적으로- 또는 부분입체이성질적으로-농축된 화합물을 포함하는 조성물과 염기의 존재하에서 반응시키는 단계를 포함하고:
Figure pct00002
여기서 활성물은 P에 결합을 형성할 수 있는 관능기를 포함하고; Group, W, 및 LG는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
또한 화학식 I의 거울상이성질적으로- 또는 부분입체이성질적으로-농축된 인-함유 활성, 이의 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물이 본 명세서에 개시되어 있고:
Figure pct00003
여기서 활성물은 P에 결합을 형성할 수 있는 관능기를 포함하고; Group 및 W는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
또한 화학식 III의 거울상이성질적으로- 또는 부분입체이성질적으로 농축된 인-함유 활성, 이의 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법이 본 명세서에 개시되어 있고:
Figure pct00004
상기 공정은 보호된 또는 보호되지 않은 활성물을 화학식 IV의 화합물과 염기의 존재하에서 반응시키는 단계를 포함하며:
Figure pct00005
여기서 활성물은 P에 결합을 형성할 수 있는 적어도 두 개의 관능기를 포함하고; Group은 본 명세서에서 정의된 바와 같으며; 서로 독립적인 각각의 LG 및 LG'는 이탈기이다.
화학식 III의 인-함유 활성, 이의 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 개시되어 있고,
Figure pct00006
여기서 활성물은 P에 결합을 형성할 수 있는 적어도 두 개의 관능기를 포함하고; Group은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
또한 화학식 II로 표시되는 거울상이성질적으로- 또는 부분입체이성질적으로-농축된 화합물, 수화물, 용매화물, 염, 또는 이의 조합을 포함하는 조성물이 본 명세서에 개시되어 있고:
Figure pct00007
여기서 LG, Group, 및 W는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
정의
본 명세서에서 사용된 구절 "a" 또는 "an" 독립체는 하나 이상의 그런 독립체를 말하고; 예를 들면, a 화합물은 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 가리킨다. 이와 같이, 용어 "a" (또는 "an"), "하나 이상", 및 "적어도 하나"는 본 명세서에서 상호교환가능하게 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "선택적인(optional)" 또는 "선택적으로(optionally)"는 비록 이하에 기술되는 현상 또는 상황이 일어날 필요가 없을 수 있으나, 상기 기재는 상기 현상 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, "선택적인 결합"은 상기 결합이 존재하거나 존재하지 않을 수 있음을 의미하고, 상기 기재는 단일, 이중 또는 삼중 결합을 포함한다.
용어 "약" (또는 ~까지로 표현됨)은 나열된 수치가 표준 실험 오차 내로 변하는 범위의 일부인 것을 의미한다.
용어 "P*"는 인 원자가 키랄이고, 인 원자가 이들의 허용된 평범한 의미를 갖는 "R" 또는 "S"의 해당되는 칸-인골드-프레로그(Cahn-Ingold-Prelog) 명칭을 갖는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "거울상이성질적으로-농축된" 및 "부분입체이성질적으로-농축된"은 인에서 키랄성으로 인해, 하나의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 (R P 또는 S P)의 몰량이 또다른 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 (S P 또는 R P)의 몰량을 초과하는 경우를 말한다. 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물 내의 인 원자가 키랄임을 인식하면, 숙련가는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 또는 화학식 III의 화합물로 구성되는 조성물이, 거울상이성질체의 혼합물(치환기들 활성물/Group, ArO, 및 LG이 키랄성 결여일 경우) 또는 부분입체이성질체의 혼합물(적어도 하나의 치환기 활성물/Group, ArO, 및 LG이 키랄성을 가질 경우)을 포함한다는 것으로 이해할 것이다.
따라서, 본 명세서에서 사용된, "거울상이성질적으로-농축된" 또는 "부분입체이성질적으로-농축된"은 적어도 약 51 몰%의 하나의 거울상이성질체 또는 하나의 부분입체이성질체 (R P 또는 S P) 및 최대한 약 49 몰%의 또다른 거울상이성질체 또는 또다른 부분입체이성질체 (S P 또는 R P)를 가지는 조성물을 포함한다. 이런 의미 내에서, "거울상이성질적으로-농축된" 또는 "부분입체이성질적으로-농축된"은 약 51 몰% 내지 약 100 몰% 및 그 사이의 모든 정수의 하나의 거울상이성질체 또는 하나의 부분입체이성질체 (R P 또는 S P) 및 약 49 몰% 내지 약 0 몰%, 및 그 사이의 모든 정수의 또다른 거울상이성질체 또는 또다른 부분입체이성질체 (S P 또는 R P)로 구성된 조성물을 포함한다. 또한 이러한 의미 내에서, "거울상이성질적으로-농축된" 또는 "부분입체이성질적으로-농축된"은 적어도 약 60 몰%의 하나의 거울상이성질체 또는 하나의 부분입체이성질체 내지 약 40 몰%의 또다른 거울상이성질체 또는 또다른 부분입체이성질체, 약 70 몰%의 하나의 거울상이성질체 또는 하나의 부분입체이성질체 내지 약 30 몰%의 또다른 거울상이성질체 또는 또다른 부분입체이성질체, 약 80 몰%의 하나의 거울상이성질체 또는 하나의 부분입체이성질체 내지 약 20 몰%의 또다른 거울상이성질체 또는 또다른 부분입체이성질체, 약 90 몰%의 하나의 거울상이성질체 또는 하나의 부분입체이성질체 내지 약 10 몰%의 또다른 거울상이성질체 또는 또다른 부분입체이성질체, 약 95 몰%의 하나의 거울상이성질체 또는 하나의 부분입체이성질체 내지 약 5 몰%의 또다른 거울상이성질체 또는 또다른 부분입체이성질체, 약 96 몰%의 하나의 거울상이성질체 또는 하나의 부분입체이성질체 내지 약 4 몰%의 또다른 거울상이성질체 또는 또다른 부분입체이성질체, 약 97 몰%의 하나의 거울상이성질체 또는 하나의 부분입체이성질체 내지 약 3 몰%의 또다른 거울상이성질체 또는 또다른 부분입체이성질체, 약 98 몰%의 하나의 거울상이성질체 또는 하나의 부분입체이성질체 내지 약 2 몰%의 또다른 거울상이성질체 또는 또다른 부분입체이성질체, 약 99 몰%의 하나의 거울상이성질체 또는 하나의 부분입체이성질체 내지 약 1 몰%의 또다른 거울상이성질체 또는 또다른 부분입체이성질체, 약 99.5 몰%의 하나의 거울상이성질체 또는 하나의 부분입체이성질체 내지 약 0.5 몰%의 또다른 거울상이성질체 또는 또다른 부분입체이성질체, 약 99.8 몰%의 하나의 거울상이성질체 또는 하나의 부분입체이성질체 내지 약 0.2 몰%의 또다른 거울상이성질체 또는 또다른 부분입체이성질체, 약 99.9 몰%의 하나의 거울상이성질체 또는 하나의 부분입체이성질체 내지 약 0.1 몰%의 또다른 거울상이성질체 또는 또다른 부분입체이성질체, 및 약 99.99 몰%의 하나의 거울상이성질체 또는 하나의 부분입체이성질체 내지 약 0.01 몰%의 또다른 거울상이성질체 또는 또다른 부분입체이성질체로 구성된 조성물을 포함한다.
본 명세서에서 기술된, 용어 "정제된"은 주어진 화합물의 순도를 말한다. 예를 들면, 화합물은 주어진 화합물이 조성물의 주요 성분, 즉, 적어도 50% w/w 순수한 경우에 "정제된"다. 따라서, "정제된"은 적어도 50% w/w 순도, 적어도 60% w/w 순도, 적어도 70% 순도, 적어도 80% 순도, 적어도 85% 순도, 적어도 90% 순도, 적어도 92% 순도, 적어도 94% 순도, 적어도 96% 순도, 적어도 97% 순도, 적어도 98% 순도, 적어도 99% 순도, 적어도 99.5% 순도, 및 적어도 99.9% 순도를 포함하고, 여기서 "실질적으로 순수"는 적어도 97% 순도, 적어도 98% 순도, 적어도 99% 순도, 적어도 99.5% 순도, 및 적어도 99.9% 순도를 포함한다.
용어 "실질적으로 무수"는 물질이 최대한 10중량%의 물, 최대한 1중량%의 물, 최대한 0.5중량%의 물, 또는 최대한 0.1중량%의 물을 함유하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 클로로, 브로모, 요오도 및 플루오로를 포함한다.
"보호 화합물"로부터 유도되는 용어 "차단기" 또는 "보호기"는 이의 평범한 및 보통의 의미를 가지는 화학적 보호기를 말하며, 즉, 적어도 하나의 보호 또는 차단기는 화합물의 보호되지 않은 부분의 화학적 변형을 허용하는 적어도 하나의 관능기 (예컨대, -OH, -NH2, 등)에 결합된다. 상기 기는 예상된 반응에 안정한 보호된 기질을 얻기 위해, 선택적으로 우수한 수율로 반응해야 한다 (Protective Groups in Organic Synthesis, 3nd ed. T. W. Green and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999 참조). 기의 예는 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: 벤조일, 아세틸, 페닐-치환된 벤조일, 테트라히드로피란일, 트리틸, DMT (4,4'-디메톡시트리틸), MMT (4-모노메톡시트리틸), 트리메톡시트리틸, 픽실 (9-페닐잔텐-9-일) 기, 티오픽실 (9-페닐트리옥산텐-9-일) 또는 9-(p-메톡시페닐)잔틴-9-일 (MOX), 등; C(O)-알킬, C(O)Ph, C(O)아릴, C(O)O(C1- 6알킬), C(O)O(C1- 6알킬렌)아릴 (예컨대, -C(O)OCH2Ph), C(O)O아릴, CH2O-알킬, CH2O-아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, 적어도 하나의 규소 원자를 포함하는 보호기, 가령, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, Si(C1 - 6알킬)2OSi(C1 - 6알킬)2OH (가령, -Si( i Pr)2OSi( i Pr)2OH). 아세탈, 가령 MOM 또는 THP 등이 가능한 기로 고려된다. 불화 화합물 또한 이들이 상기 화합물에 부착될 수 있고 불화성 고체 상 추출 매체 (예컨대, FluoroFlash®)를 통과시킴으로써 선택적으로 제거될 수 있는 한 고려된다. 특정 실시예는 불화 트리틸 유사체, 트리틸 유사체 1-[4-(1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실)페닐)-1,1-디페닐메탄올을 포함한다. 트리틸, BoC, FoC, CBz, 등의 또다른 불화 유사체 또한 고려된다. 술포닐 클로라이드 유사 p-톨루엔술포닐 클로라이드는 5' 위치 상에서 선택적으로 반응할 수 있다. 에스테르는 선택적으로 가령 아세테이트 및 벤조에이트를 선택적으로 형성할 수 있다. 디카복실산 무수물은 가령 숙신산 무수물 및 이의 유도체는 유리 카복실산과 에스테르 연결을 형성하기 위해 사용될 수 있고, 그러한 예는 옥살릴, 말로닐, 숙시닐, 글루타릴, 아디필, 피멜릴, 수퍼릴, 아젤라일, 세바실, 프탈릴, 이소프탈릴, 테레프탈릴, 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 유리 카복실산은 극성을 급격하게 증가시키며, 약한 염기성 수성 상 가령 중탄산 나트륨 용액 내에 반응 생성물을 추출하기 위한 핸들로서 또한 사용될 수 있다. 상기 포스포라미데이트 기는 산성 매체에서 상대적으로 안정하므로, 산성 반응 조건을 요구하는 기, 가령, 테트라히드로피라닐이 또한 사용될 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된, 용어 "보호 화합물"은 "보호기"를 함유하는 화합물 및 보호될 수 있는 관능기를 함유하는 화합물과 반응할 수 있는 화합물을 말한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "이탈기"는 숙련가에게 동일한 의미를 갖고 (Advanced Organic Chemistry: reactions, mechanisms and structure Fourth Edition by Jerry March, John Wiley and Sons Ed.; 1992 pages 351-357), 기질 분자의 일부이고 기질 분자에 부착된 기를 나타내고; 기질 분자가 (예를 들면 친핵체와) 치환 반응을 겪는 반응에서, 상기 이탈기는 이후 치환된다. 이탈기의 예는 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: 할로겐 (F, Cl, Br, 및 I), Cl, Br, 또는 I; 토실레이트, 메실레이트, 트리플레이트, 아세테이트, 트리플루오로메틸아세테이트, 캄포술포네이트, 2-티옥소벤조[d]티아졸-3(2H)-일, 아릴옥사이드, 및 적어도 하나의 전자 끌개 기. 용어 "전자 끌개 기"는 이의 평범한 의미를 따른다. 적어도 하나의 전자 끌개 기로 치환된 아릴옥사이드의 예는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드; 2,4-디클로로페녹사이드; 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드, 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 전자 끌개 기의 예는 할로겐 (F, Cl, Br, 또는 I), -NO2, -CN, -C(O)(C1 - 6알킬), -C(O)(아릴), -C(O)O(C1- 6알킬), -C(O)O(아릴), 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 "염기"는 용어 "염기성 시약"을 포함하며, 양성자-함유 화합물을 탈양성자화할 수 있는 화합물, 예컨대, 브론스테드(Brønsted) 염기가 되는 것을 의미한다. 상기 나열된 예에 부가하여, 염기의 추가적인 예는 피리딘, 콜리딘, 2,6-(C1 -6알킬)-피리딘, 디메틸-아닐린, 이미다졸, N-메틸-이미다졸, 피라졸, N-메틸-피라졸, 트리에틸아민, 디-이소프로필에틸아민, 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "염기성 시약"은, 히드록실 기 또는 아미노 기를 탈양성자화할 수 있는 화합물을 의미한다. 염기성 시약의 예는 알콜성 용매와 조합하는 (C1-6알킬)옥사이드 ((C1 - 6알킬)OM) 을 포함하나, 이에 제한되지 않고, 여기서 (C1 - 6알킬)옥사이드는 MeO-, EtO-, n PrO-, i PrO-, t BuO-, i AmO- (이소-아밀옥사이드), 등을 포함하나, 이에 제한되지 않으며, 여기서 M은 알칼리 금속 양이온, 가령 Li+, Na+, K+, 등이다. 알콜성 용매는 (C1 - 6알킬)OH, 가령, 예를 들면, MeOH, EtOH, n PrOH, i PrOH, t BuOH, i AmOH, 등을 포함한다. 비-알콕시 염기는 또한 가령 나트륨 히드라이드, 나트륨 헥사메틸디실라잔, 리튬 헥사메틸디실라잔, 리튬 디이소프로필아미드, 수소화 칼슘, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, DBU, DBN, 그리냐르 시약, 가령, MeMgCl, MeMgBr, t BuMgCl, t BuMgBr, 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는 (C1-6알킬)Mg(할로겐)이 사용될 수 있다.
용어 "비-친핵성 염기"는 브론스테드 염기로서 작용할 수 있으나, 낮은 친핵성을 갖는 화합물을 의미한다. 비-친핵성 염기의 예는 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 디-이소프로필아민, 디-이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 퀴뉴클리딘, 나프탈렌-1,8-디아민, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, 1,8-디아자바이시클로운데크-7-엔, 4-디메틸아미노-피리딘, 피리딘, 2,6-디-C1-6-알킬-피리딘, 2,4,6-트리-C1-6-알킬-피리딘, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔, 및 1,4- 디아자바이시클로[2.2.2]옥탄을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 "알킬"은 1 내지 30개의 탄소 원자를 함유하는 분지되지 않거나 분지된 사슬, 포화된, 일가 탄산수소 잔기를 말한다. 용어 "C1 -M 알킬"은 1 내지 M개의 탄소 원자를 포함하는 알킬을 말하며, 여기서 M은 다음의 값을 갖는 정수이다: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30. 본 명세서에서 사용된 용어 "C1 - 20알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 알킬을 말한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "C1-10알킬"은 1 내지 10개의 탄소를 포함하는 알킬을 말한다. 용어 "C1 - 6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 곧은 또는 분지된 사슬 탄화수소 잔기를 가리킨다. C1 - 6알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 또는 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 및 헥실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 용어 "C1 - 4알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬을 말한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 또는 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 및 옥틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 용어 (아르)알킬 또는 (헤테로아릴)알킬은 각각 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 선택적으로 치환된 알킬 기를 가리킨다.
용어 "알크아릴" 또는 "알킬아릴"은 아릴 치환기, 가령 벤질을 갖는 알킬 기를 말한다. 용어 "C1 - 6알크아릴" 또는 "C1 - 6알킬아릴"은 아릴 치환기, 가령 벤질을 갖는 a C1 - 6알킬 기를 말한다. 용어 "아랄킬" 또는 "아릴알킬"은 알킬 치환기, 가령 톨릴, 자일릴, 메시틸, 등을 갖는 아릴 기를 말한다.
용어 "시클로알킬"은 치환되지 않거나 치환된 카보사이클을 말하며, 여기서 상기 카보사이클은 3 내지 10개의 탄소 원자; 3 내지 8개의 탄소 원자 (C3 - 8시클로알킬); 3 내지 7개의 탄소 원자 (C3 - 7시클로알킬); 3 내지 6개의 탄소 원자(C3 - 6시클로알킬)를 함유한다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 2-메틸-시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 또는 시클로옥틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. C3 - 7시클로알킬 및 C3 - 6시클로알킬의 예는 시클로프로필 ( c Pr), 2-메틸-시클로프로필, 등, 시클로부틸 ( c Bu), 2-메틸-시클로부틸, 3-메틸-시클로부틸, 등, 시클로펜틸 ( c Pn), 2-메틸-시클로펜틸, 3-메틸-시클로펜틸, 4-메틸-시클로펜틸, 등, 시클로헥실 ( c Hx), 시클로헵틸 ( c Hp)등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 "알케닐"은 하나 또는 두개의 올레핀 이중 결합, 바람직하게 하나의 올레핀 이중 결합을 가지는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 치환되지 않는 탄화수소 사슬 라디칼을 말한다. 용어 "C2 -N 알케닐"은 2 내지 N개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐을 말하고, 여기서 N은 다음의 값을 갖는 정수이다: 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10. 용어 "C2 - 10알케닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐을 말한다. 용어 "C2 - 4알케닐"은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐을 말한다. 예는 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 (알릴) 또는 2-부테닐 (크로틸)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
달리 특정되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된, 용어 "아릴"은 치환되거나 치환되지 않는 페닐 (Ph), 바이페닐, 또는 나프틸을 말하고, 바람직하게 용어 아릴은 치환되거나 치환되지 않는 페닐을 말한다. 상기 아릴 기는 당해 분야의 숙련가에게 공지된, 예를 들면, T.W. Green and P.G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3rd ed., John Wiley & Sons, 1999에 교시된, 필요에 따라 보호되지 않거나 보호된, 히드록실, F, Cl, Br, I, 아미노, 알킬, 시클로알킬, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 알케닐, 아릴, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 인산염, 및 포스포네이트 중에서 선택되는 하나 이상의 모이어티로 치환될 수 있다.
달리 특정되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된, 용어 "아릴옥사이드" ("-OAr")는 치환되거나 치환되지 않는 페녹사이드 (PhO-), p-페닐-페녹사이드 (p-Ph-PhO-), 또는 나프톡사이드를 말하고, 바람직하게 용어 아릴옥사이드는 치환되거나 치환되지 않는 페녹사이드를 말한다. 상기 아릴옥사이드 기는 당해 분야의 숙련가에게 공지된, 예를 들면, T.W. Green and P.G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3rd ed., John Wiley & Sons, 1999에 교시된, 필요에 따라 보호되지 않거나 보호된, 히드록실, F, Cl, Br, I, -C(O)(C1 - 6알킬), -C(O)O(C1- 6알킬), 아미노, 알킬, 시클로알킬, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 알케닐, 아릴, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 인산염, 및 포스포네이트 중에서 선택되는 하나 이상의 모이어티로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "활성물"은 P에 결합을 형성할 수 있는 적어도 하나의 관능기를 포함하고, 생물학적 반응을 유도할 수 있는 화합물을 말한다. 활성물의 예는 뉴클레오사이드, 뉴클레오사이드-유사체, 및 비-뉴클레오사이드 화합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
뉴클레오사이드 및 뉴클레오사이드-유사체 활성물의 예는 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
비-뉴클레오사이드 활성물의 예는 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
본 명세서에서 사용된 용어 "보호된 활성물"은 차단 (또는 보호) 기를 포함하는 활성물을 말한다. "보호된 활성물"은 화합물 I 또는 화합물 II의 제조를 위해 유용하기 때문에, 개시된 발명의 구체예이고 상기 구체예는 적어도 다음의 화합물을 포함하는 것으로 고려된다.
Figure pct00017
본 명세서에서 정의된, 용어 "Group"은, 화합물 I 또는 화합물 II가 섭취되는 경우, 상기 기가 효소로 또는 비-효소로 가수분해되는 것을 의미하는, 가수분해할 수 있는 기이다. 본 명세서에서 사용된, 용어 "group 전구물질"은 상기 Group의 염, 수화물, 또는 이의 염/수화물로서 존재하는, 상기 Group의 부모 화합물이다. Group의 예는 아민 (예컨대, 벤질아민) 또는 아미노산 또는 R- 또는 S-α-메틸벤질아민을 포함하나 이에 제한되지 않는 키랄 중심을 더 포함하는 아민을 포함하는 라디칼을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 "아미노산"은 자연적으로 발생하는 및 합성의 α, β, γ, 또는 δ 아미노산을 포함하고, 단백질에서 발견된 아미노산, 즉 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트립토판, 프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 아스파르테이트, 글루타메이트, 라이신, 아르기닌 및 히스티딘을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 특정 구체예에 있어서, 상기 아미노산은 L-배열이다. 대안적으로, 상기 아미노산은 알라닐, 발리닐, 류시닐, 이소류시닐, 프롤리닐, 페닐알라닐, 트립토판일, 메티오닐, 글리시닐, 세리닐, 트레오니닐, 시스테이닐, 티로시닐, 아스파라기닐, 글루타미닐, 아스파르토일, 글루타로일, 라이시닐, 아르기니닐, 히스티디닐, β-알라닐, β-발리닐, β-류시닐, β-이소류시닐, β-프롤리닐, β-페닐알라닐, β-트립토판일, β-메티오닐, β-글리시닐, β-세리닐, β-트레오니닐, β-시스테이닐, β-티로시닐, β-아스파라기닐, β-글루타미닐, β-아스파르토일, β-글루타로일, β-라이시닐, β-아르기니닐 또는 β-히스티디닐의 유도체일 수 있다. 용어 아미노산이 사용되는 경우, D 및 L-배열의 α, β, γ, 또는 δ 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트립토판, 프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 아스파르테이트, 글루타메이트, 라이신, 아르기닌 및 히스티딘의 알킬, 시클로알킬, 또는 알크아릴 에스테르 각각 뿐만 아니라, 산-부가 염의 특정한 및 독립적인 개시가 고려된다. 예를 들면, L-알라닌에 대한 언급은 유리 산 뿐만 아니라, 알라닌의 알킬, 시클로알킬, 또는 알크아릴 에스테르 또는 이의 산-부가 염, 뿐만 아니라 L-알라닌의 C1 - 6알킬, C3 - 7시클로알킬, 및 C1 - 6알크아릴 에스테르 또는 이의 산 부가 염의 특정하고 독립적인 개시이다.
용매 또는 항-용매 (반응, 결정화, 등 또는 격자 및/또는 흡착 용매에 사용됨)는 적어도 하나의 C1 내지 C8 알콜, C2 내지 C8 에테르, C3 내지 C7 케톤, C3 내지 C7 에스테르, C1 내지 C2 탄화염소, C2 내지 C7 니트릴, 여러 종류의 용매, C5 내지 C12 포화된 탄화수소, 및 C6 내지 C12 방향족 탄화수소를 포함한다.
C1 내지 C8 알콜은 그러한 수의 탄소를 가지는 곧은/분지된 및/또는 시클릭/아시클릭 알콜을 말한다. C1 내지 C8 알콜은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 이소부탄올, 헥산올, 및 시클로헥산올을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
C2 내지 C8 에테르는 그러한 수의 탄소를 갖는 곧은/분지된 및/또는 시클릭/아시클릭 에테르를 말한다. C2 내지 C8 에테르는 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디-이소프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르, 메틸-t-부틸 에테르 (MTBE), 테트라히드로퓨란, 및 디옥산을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
C3 내지 C7 케톤은 그러한 수의 탄소를 갖는 곧은/분지된 및/또는 시클릭/아시클릭 케톤을 말한다. C3 내지 C7 케톤은 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 프로파논, 부타논, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 부틸 케톤, 및 시클로헥사논을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
C3 내지 C7 에스테르는 그러한 수의 탄소를 갖는 곧은/분지된 및/또는 시클릭/아시클릭 에스테르를 말한다. C3 내지 C7 에스테르는 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
C1 내지 C2 탄화염소는 그러한 수의 탄소를 갖는 탄화염소를 말한다. C1 내지 C2 탄화염소는 클로로포름, 염화 메틸렌 (DCM), 사염화 탄소, 1,2-디클로로에탄, 및 사염화에탄을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
C2 내지 C7 니트릴은 그러한 수의 탄소를 갖는 니트릴을 말한다. C2 내지 C7 니트릴은 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
여러 종류의 용매는 유기 화학에서 통상적으로 사용되는 용매를 말하며, 상기 용매는 디에틸렌 글리콜, 디글리메 (디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르), 1,2-디메톡시-에탄, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 에틸렌 글리콜, 글리세린, 헥사메틸포스포르아미드, 헥사메틸포스포러스 트리아메, N-메틸-2-피롤리디논, 니트로메탄, 피리딘, 트리에틸 아민, 및 아세트산을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 C5 내지 C12 포화된 탄화수소는 곧은/분지된 및/또는 시클릭/아시클릭 탄화수소를 말한다. C5 내지 C12 포화된 탄화수소는 n-펜탄, 석유 에테르 (리그로인), n-헥산, n-헵탄, 시클로헥산, 및 시클로헵탄을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 C6 내지 C12 방향족은 이들의 백본(backbone)에 페닐 기를 갖는, 치환된 및 치환되지 않은 탄화수소를 말한다. 용어 C6 내지 C12 방향족은 벤젠, 자일렌, 톨루엔, 클로로벤젠, o-자일렌, m-자일렌, p-자일렌, 자일렌, 메시틸렌, 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 기술된 용어 "염"은, 양성자-받개 모이어티의 양성자화 및/또는 양성자-주개 모이어티의 탈양성자화에 의해 생성될 수 있는 양이온 및 음이온을 포함하는 화합물을 말한다. 양성자-받개 모이어티의 양성자화는 이의 전하가 생리학적 음이온의 존재에 의해 상쇄되는 양이온성 종의 형성을 초래하고, 여기서 양성자-주개 모이어티의 탈양성자화에 따라 이의 전하가 생리학적 양이온의 존재에 의해 상쇄되는 음이온성 종의 형성을 초래함을 유념해야 한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "HX"는 합성 시약에 산 부가 염의 형태인 브론스테드 산을 말한다. HX의 예는 HCl, HBr, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 트리플릭 산(triflic acid), 트리플루오로아세트산, 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
구절 "약제학적으로 허용가능한 염"은 약제학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는: (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 등과 같은 유기산을 이용하여 형성되거나; 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 말산, 말레산, 푸마르산, 주석산, 시트르산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 살리실산, 뮤콘산, 등과 같은 유기산을 이용하여 형성된 산 부가염 또는 (2) 상기 나열된 어느 하나의 유기 산에서 컨쥬게이트 염기를 이용하여 형성된 염기 부가 염을 포함하나, 이에 제한되지 않고, 여기서 상기 컨쥬게이트 염기는 Na+, K+, Mg2 +, Ca2 +, NHgR'''4 -g + 중에서 선택되는 양이온성 성분을 포함하고, 여기서 R'''는 C1 -3 알킬이고, g는 0, 1, 2, 3, 또는 4 중에서 선택되는 수이다. 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 모든 언급들은 동일한 산 부가 염의 본 명세서에서 정의된 용매 부가 형태 (용매화물) 또는 결정 형태 (다형체)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "제형" 또는 "투여 제형"은 활성 화합물의 고체 및 액체 제형 모두를 포함하는 것으로 의도되고, 당해분야의 숙련가는 활성 성분이, 원하는 투여량 및 약동력학적 파라미터에 따라 상기한 제형으로 존재할 수 있음을 인식할 것이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "부형제"는 약제학적 조성물을 제조하기 위해 사용되는 화합물을 말하고, 일반적으로 안전하고, 무독성이며, 생물학적으로도 그와다르게도 바람직하지 않는 것이 없고, 수의과 용도 뿐만 아니라 사람 약제학적 용도를 위해 이용가능한 부형제를 포함한다.
구체예
제1 구체예는 화학식 I의 거울상이성질적으로- 또는 부분입체이성질적으로-농축된 인-함유 활성물, 이의 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물에 대한 것이고:
Figure pct00018
여기서 활성물은 P에 결합을 형성할 수 있는 관능기를 포함하고; Group은 본 명세서에서 정의된 바와 같고; W는 아릴 또는 -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m이고, 여기서 n은 2 또는 3이고, m은 0, 1, 2, 또는 3이다.
제1 구체예의 제1 양태는 화학식 I의 거울상이성질적으로- 또는 부분입체이성질적으로-농축된 인-함유 활성물, 이의 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물에 대한 것이고:
Figure pct00019
여기서 활성물은 뉴클레오사이드, 뉴클레오사이드-유사체, 또는 비-뉴클레오사이드 화합물을 포함하고; Group은 본 명세서에서 정의되며; W는 아릴 또는 -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m이고, 여기서 n은 2 또는 3이고, m은 0, 1, 2, 또는 3이다.
제1 구체예의 제2 양태는 화학식 I의 거울상이성질적으로- 또는 부분입체이성질적으로-농축된 인-함유 활성물, 이의 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물에 대한 것이고:
Figure pct00020
여기서 활성물은 뉴클레오사이드, 뉴클레오사이드-유사체, 또는 비-뉴클레오사이드를 포함하고 Group은 다음 구조를 가지는 N-아미노-아실이고
Figure pct00021
W는 아릴 또는 -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m이고, 여기서 n은 2 또는 3이고, m은 0, 1, 2, 또는 3이다.
제1 구체예의 제3 양태는 화학식 R P-I-1 또는 S P-I-1의 인-함유 활성물, 이의 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 것이고:
Figure pct00022
여기서 활성물은 뉴클레오사이드, 뉴클레오사이드-유사체, 또는 비-뉴클레오사이드를 포함하고; W는 아릴 또는 -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m이고, 여기서 n은 2 또는 3이고, m은 0, 1, 2, 또는 3이고; R은 본 명세서에서 정의된 아미노산에 대한 치환기이며; R'는 알킬 또는 시클로알킬이다. 본 명세서에서, 예시의 목적으로, 최고부터 최저로의 우선 순위는 활성물 > ArO > P=O > NHCH(R)C(O)OR'인 것으로 추정된다.
제1 구체예의 제4 양태는 화학식 R P-I-1 또는 S P-I-1의 인-함유 활성, 이의 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 것이고, 여기서 활성물은 뉴클레오사이드, 뉴클레오사이드-유사체, 또는 비-뉴클레오사이드를 포함하고; W는 아릴 또는 -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m이고, 여기서 n은 2 또는 3이고, m은 0, 1, 2, 또는 3이고; R은 알킬이며; R'는 알킬 또는 시클로알킬이다.
제1 구체예의 제5 양태는 화학식 R P-I-1 또는 S P-I-1의 인-함유 활성, 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 것이고, 여기서 활성물은 뉴클레오사이드, 뉴클레오사이드-유사체, 또는 비-뉴클레오사이드를 포함하고; W는 아릴 또는 -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m이고, 여기서 n은 2 또는 3이고, m은 0, 1, 2, 또는 3이고; R은 C1 - 6알킬이며; R'는 C1 - 6알킬 또는 C3 - 7시클로알킬이다.
제1 구체예의 제6 양태는 화학식 R P-I-1 또는 S P-I-1의 인-함유 활성, 이의 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 것이고, 여기서 활성물은 뉴클레오사이드, 뉴클레오사이드-유사체, 또는 비-뉴클레오사이드를 포함하고; W는 아릴 또는 -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m이고, 여기서 n은 2 또는 3이고, m은 0, 1, 2, 또는 3이고; R은 C1 - 6알킬이며; 및 R'는 C1 - 6알킬 또는 a C3 - 7시클로알킬이고; 여기서 C-R의 입체 화학은 자연적으로 발생하는 아미노산과 동일하다.
제1 구체예의 제7 양태는 화학식 R P-I-1 또는 S P-I-1의 인-함유 활성, 이의 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 것이고, 여기서 활성물은 뉴클레오사이드, 뉴클레오사이드-유사체, 또는 비-뉴클레오사이드를 포함하고; W는 아릴 또는 -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m이고, 여기서 n은 2 또는 3이고, m은 0, 1, 2, 또는 3이고; R은 메틸, 에틸, 및 이소프로필 중에서 선택되고; 및 R'는 메틸, 에틸, 이소프로필, 네오펜틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실 주에서 선택되며; 및 여기서 C-R의 입체 화학은 자연적으로 발생하는 아미노산과 동일하다.
제1 구체예의 제8 양태는 화학식 R P-I-1 또는 S P-I-1의 인-함유 활성, 이의 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 것이고, 여기서 활성물은 뉴클레오사이드, 뉴클레오사이드-유사체, 또는 비-뉴클레오사이드를 포함하고; W는 페닐 나프탈렌-1-일, 또는 -(CH2)2SC(O)C(CH3)2(CH2OH)이고; R은 메틸, 에틸, 및 이소프로필 중에서 선택되고; 및 R'는 메틸, 에틸, 이소프로필, 네오펜틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실 중에서 선택되며; 여기서 C-R의 입체 화학은 자연적으로 발생하는 아미노산과 동일하다.
제1 구체예의 제9 양태는 화학식 R P-I-1 또는 S P-I-1의 인-함유 활성, 이의 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 것이고, 여기서 활성물은 화합물 1-8, 10-13, 15-20, 22, 24-26, 28-32, 39, 및 41-43 중에서 선택되는 뉴클레오사이드, 화합물 33-38 및 40 중에서 선택되는 뉴클레오사이드-유사체, 또는 화합물 44-90 중에서 선택되는 비-뉴클레오사이드 화합물로 구성되고; W는 페닐 나프탈렌-1-일, 또는 -(CH2)2SC(O)C(CH3)2(CH2OH)이고; R은 메틸, 에틸, 및 이소프로필 중에서 선택되고; 및 R'는 C1 - 6알킬 또는 C3 -7 시클로알킬이며; 및 여기서 C-R의 입체 화학은 자연적으로 발생하는 아미노산과 동일하다.
제1 구체예의 제10 양태는 다음 구조를 갖는 화합물에 대한 것이다:
Figure pct00023
제1 구체예의 제11 양태는 다음 구조를 갖는 화합물에 대한 것이다:
Figure pct00024
제1 구체예의 제12 양태는 다음 구조를 갖는 화합물에 대한 것이다:
Figure pct00025
여기서 Np는 나프탈렌-1-일을 나타낸다.
제1 구체예의 제13 양태는 다음 구조를 갖는 화합물에 대한 것이다:
Figure pct00026
여기서 Np는 나프탈렌-1-일을 나타낸다.
제1 구체예의 제14 양태는 다음 구조를 갖는 화합물에 대한 것이다:
Figure pct00027
여기서 R은 C1 - 6알킬 또는 C3 - 7시클로알킬이다.
제1 구체예의 제15 양태는 다음 구조를 갖는 화합물에 대한 것이다
Figure pct00028
여기서 R은 C1 - 6알킬 또는 C3 - 7시클로알킬이다.
제2 구체예는 화학식 I의 거울상이성질적으로- 또는 부분입체이성질적으로 농축된 인-함유 활성, 이의 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 제조하는 방법에 대한 것이고:
Figure pct00029
상기 공정은 다음을 포함한다.
a) 보호된 또는 보호되지 않은 활성물을 염기와 반응시켜 활성물의 염을 형성하고, 이어서 상기 염을 화학식 II의 거울상이성질적으로- 또는 부분입체이성질적으로-농축된 화합물과 반응시키는 단계
Figure pct00030
여기서 Group은 본 명세서에서 정의된 바와 같고, W는 아릴 또는 (CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m이고, 여기서 n은 2 또는 3이고 m은 0, 1, 2, 또는 3이며, LG는 이탈기이다;
b) 선택적으로 단계 a)에서 얻은 화합물을 탈보호화하는 단계, 및
c) 선택적으로 단계 a)에서 얻은 화합물 또는 단계 b)에서 얻은 화합물을 크로마토그래피, 추출, 또는 결정화 처리하여 원하는 화합물을 얻는 단계.
제2 구체예의 제1 양태는 화학식 I의 거울상이성질적으로- 또는 부분입체이성질적으로 농축된 인-함유 활성, 이의 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 제조하는 방법에 대한 것이고:
Figure pct00031
상기 공정은 다음을 포함한다.
a) 보호된 또는 보호되지 않은 활성물을 염기성 시약과 반응시켜 상기 활성물의 염을 형성하고, 이어서 상기 염을 화학식 II의 화합물과 반응시키는 단계
Figure pct00032
여기서 상기 활성물은 뉴클레오사이드, 뉴클레오사이드-유사체, 또는 비-뉴클레오사이드가고; Group은 본 명세서에서 정의된 바와 같고; W는 아릴 또는 -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m이고, 여기서 n은 2 또는 3이고, m은 0, 1, 2, 또는 3이며; LG는 이탈기이다;
b) 선택적으로 단계 a)에서 얻은 화합물을 탈보호화하는 단계, 및
c) 선택적으로 단계 a)에서 얻은 화합물 또는 단계 b)에서 얻은 화합물을 크로마토그래피, 추출, 또는 결정화시켜 원하는 화합물을 얻는 단계.
제2 구체예의 제2 양태는 화학식 I의 거울상이성질적으로- 또는 부분입체이성질적으로 농축된 인-함유 활성, 이의 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 제조하는 방법에 대한 것이고:
Figure pct00033
상기 공정은 다음을 포함한다
a) 보호된 또는 보호되지 않은 활성물을 염기성 시약과 반응시켜 상기 활성물의 염을 형성하고, 이어서 상기 염을 화학식 II의 화합물과 반응시키는 단계
Figure pct00034
여기서 상기 활성물은 뉴클레오사이드, 뉴클레오사이드-유사체, 또는 비-뉴클레오사이드가고; Group은 본 명세서에서 정의된 바와 같고; W는 아릴 또는 -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m이고, 여기서 n은 2 또는 3이고 m은 0, 1, 2, 또는 3이며; LG는 이탈기이고;
b) 선택적으로 단계 a)에서 얻은 화합물을 탈보호화하는 단계, 및
c) 선택적으로 단계 a)에서 얻은 화합물 또는 단계 b)에서 얻은 화합물을 크로마토그래피, 추출, 또는 결정화시켜 원하는 화합물을 얻는 단계;
d) 다음을 포함하는 공정에 의해 화학식 II의 화합물을 얻는 단계:
Figure pct00035
1) (LG)P(O)(LG')2, 여기서 LG'는 LG와 독립적이고, 이탈기임,를,
(i) 본 명세서에서 정의된 Group-전구물질, 및 제1 염기와 반응시켜 (LG)P(O)(LG')(Group)를 얻고, 이후 (LG)P(O)(LG')(Group)를 HOW 및 제2 염기와 반응시켜 (LG)P(O)(OW)(Group)를 포함하는 혼합물을 얻는 단계, 여기서 제1 염기 및 제2 염기는 동일하거나 상이함,
(ii) HOW 및 제1 염기와 반응시켜 (LG)P(O)(LG')(OW)를 얻고, 이후 (LG)P(O)(LG')(OW)를 Group-전구물질 및 제2 염기와 반응시켜 (LG)P(O)(OW)(Group)을 포함하는 혼합물을 얻는 단계, 여기서 제1 염기 및 제2 염기는 동일하거나 상이함,
(iii) Group, HOW, 및 적어도 하나의 염기가 조합된 것과 반응시켜 (LG)P(O)(OW)(Group)을 포함하는 혼합물을 얻는 단계; 또는
2) LG'가 이탈기인 (WO)P(O)(LG')2를,
(i) Group-전구물질 및 제1 염기와 반응시켜 (WO)P(O)(LG')(Group)을 얻고, 이후 (WO)P(O)(LG')(Group)을 이탈기 전구물질 및 제2 염기와 반응시켜 (LG)P(O)(OW)(Group)을 포함하는 혼합물을 얻는 단계, 여기서 제1 염기 및 제2 염기는 동일하거나 상이함,
e) (LG)P(O)(OW)(Group)을 포함하는 혼합물을 크로마토그래피, 추출, 또는 결정화 처리하여 화합물 II를 얻는 단계.
(LG)P(O)(OW)(Group) 내의 인 원자가 키랄인 것으로 인식되면, 숙련가는 다음의 구조들로 표시되는 (LG)P(O)(OW)(Group)을 포함하는 혼합물은 거울상이성질체의 혼합물(치환기 Group, WO, 및 LG가 키랄성 결여되는 경우) 또는 부분입체이성질체의 혼합물(적어도 하나의 치환기 Group, WO, 및 LG가 키랄성을 포함하는 경우)을 포함하는 것으로 이해할 것이다.
Figure pct00036
본 명세서에서, R P 또는 S P의 칸-인골드-프레로그 ("CIP") 명칭 배정의 목적을 위해, 최고부터 최저로의 우선 순위는 LG > WO > P=O > Group인 것으로 추정된다. 숙련가는 키랄성을 추정할 수 있고, 따라서 CIP 법칙에 따른 인 원자의 R P 또는 S P의 CIP 명칭은 상기 인 원자에 결합된 관능기의 특정한 유사성을 기초로 하는 것으로 예상된다. 개시된 공정의 유용성은 즉, 숙련가가 II의 거울상이성질적 또는 부분입체이성질적 혼합물을 얻을 수 있고, 이후 I의 어떤 입체이성질체를 구하는지에 따라 원하는 II의 입체 이성질체를 분리하도록 화학식 II로 표시되는 화합물이 충분히 안정하다는 것이다.
Figure pct00037
제2 구체예의 제3 양태는 화학식 I-1의 거울상이성질적으로- 또는 부분입체이성질적으로 농축된 인-함유 활성물, 이의 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법에 대한 것이며:
Figure pct00038
상기 공정은 다음을 포함한다
a) 보호된 또는 보호되지 않은 활성물을 염기성 시약과 반응시켜 상기 활성물의 염을 형성하고, 이어서 상기 염을 화학식 II -1의 화합물과 반응시키는 단계
Figure pct00039
여기서
상기 활성물은 뉴클레오사이드, 뉴클레오사이드-유사체, 또는 비-뉴클레오사이드 화합물이고; W는 아릴 또는 -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m이고, 여기서 n은 2 또는 3이고, m은 0, 1, 2, 또는 3이고; LG는 이탈기이고; R은 자연적으로 발생하는 아미노산 중 어느 하나에서 관찰되는 라디칼이고, 상기 R은 프롤린 또는 히드록시-프롤린을 포함하고, 여기서 N-C-R 부분은 고리-시스템을 형성하거나, R은 치환되거나 치환되지 않는 알킬, 치환되거나 치환되지 않는 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않는 알크아릴, 치환되거나 치환되지 않는 알케닐, 치환되거나 치환되지 않는 알콕사이드, 치환되거나 치환되지 않는 아릴이고; R'는 치환되거나 치환되지 않는 알킬, 치환되거나 치환되지 않는 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않는 알크아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않는 아릴임;
b) 선택적으로 단계 a)에서 얻은 화합물을 탈보호화하는 단계, 및
c) 선택적으로 단계 a)에서 얻은 화합물 또는 단계 b)에서 얻은 화합물을 크로마토그래피, 추출, 또는 결정화 처리하여 화합물 II -1을 얻는 단계.
제2 구체예의 제4 양태는 화학식 I-1의 거울상이성질적으로- 또는 부분입체이성질적으로 농축된 인-함유 활성, 이의 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 제조하는 방법에 대한 것이며:
Figure pct00040
상기 공정은 다음을 포함한다
a) 보호된 또는 보호되지 않은 활성물을 염기성 시약과 반응시켜 상기 활성물의 염을 형성하고, 이어서 상기 염을 화학식 II -1의 화합물과 반응시키는 단계
Figure pct00041
여기서
상기 활성물은 뉴클레오사이드, 뉴클레오사이드-유사체, 또는 비-뉴클레오사이드 화합물이고; W는 아릴 또는 -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m이고, 여기서 n은 2 또는 3이며, m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
LG는 이탈기이고; R은 자연적으로 발생하는 아미노산 중 어느 하나에서 관찰되는 라디칼이거나, R은 치환되거나 치환되지 않는 알킬, 치환되거나 치환되지 않는 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않는 알크아릴, 치환되거나 치환되지 않는 알케닐, 치환되거나 치환되지 않는 알콕사이드, 치환되거나 치환되지 않는 아릴이며; R'는 치환되거나 치환되지 않는 알킬, 치환되거나 치환되지 않는 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않는 알크아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않는 아릴임;
b) 선택적으로 단계 a)에서 얻은 화합물을 탈보호화하는 단계, 및
c) 선택적으로 단계 a)에서 얻은 화합물 또는 단계 b)에서 얻은 화합물을 크로마토그래피, 추출, 또는 결정화 처리하여 원하는 화합물을 얻는 단계, 상기 양태는 다음 단계를 추가로 포함함
d) 다음을 포함하는 공정에 의해 화학식 II -1의 화합물을 얻는 단계:
Figure pct00042
1) (LG)P(O)(LG')2, 여기서 LG'는 LG와 독립적이고, 이탈기임,를
(i) R'O2CCHRNH2·HX 및 제1 염기와 반응시켜 (LG)P(O)LG'(NHCHRCO2R')를 얻고, 이후 (LG)P(O)(LG')(NHCHRCO2R')를 HOW 및 제2 염기와 반응시켜 (LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R')를 포함하는 혼합물을 얻는 단계, 여기서 제1 염기 및 제2 염기는 동일하거나 상이함,
(ii) HOW 및 제1 염기와 반응시켜 (LG)P(O)(LG')(OW)를 얻고, 이후 (LG)P(O)(LG')(OW)를 R'O2CCHRNH2·HX 및 제2 염기와 반응시켜 (LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R')를 포함하는 혼합물을 얻는 단계, 여기서 제1 염기 및 제2 염기는 동일하거나 상이함, 또는
(iii) R'O2CCHRNH2·HX, HOW, 및 적어도 하나의 염기를 조합한 것과 반응시켜 (LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R')를 포함하는 혼합물을 얻는 단계; 또는
2) LG'가 이탈기인 (WO)P(O)(LG')2를,
(i) R'O2CCHRNH2·HX 및 제1 염기와 반응시켜 (WO)P(O)(LG')(NHCHRCO2R')를 얻고, 이후 (WO)P(O)(LG')(NHCHRCO2R')를 이탈기 전구물질 및 제2 염기와 반응시켜 (LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R')를 포함하는 혼합물을 얻는 단계, 여기서 제1 염기 및 제2 염기는 동일하거나 상이함,
e) (LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R')를 포함하는 혼합물을 크로마토그래피시키거나 상기 혼합물을 결정화시켜 화합물 II -1을 얻는 단계.
제2 구체예의 제1 양태에 있어서, 이탈기 (LG 또는 LG')는 상기에서 정의된 바와 같다. 제1 하위-양태에 있어서, LG는 적어도 하나의 전자 끌개 기로 치환되는 아릴옥사이드이다. 제2 하위-양태에 있어서, LG는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드, 2,4-디클로로페녹사이드, 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드 중에서 선택된다. 제3 하위-양태에 있어서, W는 아릴 또는 -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m이고, 여기서 n은 2 또는 3이고, m은 0, 1, 2, 또는 3이고; R은 C1 - 6알킬이며; R'는 C1 - 6알킬 또는 C3 - 7시클로알킬이다. 제4 하위-양태에 있어서, W는 아릴 또는 -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m이고, 여기서 n은 2 또는 3이고, m은 0, 1, 2, 또는 3이고; R은 C1 - 6알킬이고; 및 R'는 C1 - 6알킬 또는 C3 - 7시클로알킬이며; 여기서 C-R의 입체 화학은 자연적으로 발생하는 아미노산과 동일하다. 제5 하위-양태에 있어서, W는 아릴 또는 -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m이고, 여기서 n은 2 또는 3이고, m은 0, 1, 2, 또는 3이고; R은 메틸, 에틸, 및 이소프로필 중에서 선택되고; 및 R'는 메틸, 에틸, 이소프로필, 네오펜틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실 중에서 선택되며; 여기서 C-R의 입체 화학은 자연적으로 발생하는 아미노산과 동일하다. 제6 하위-양태에 있어서, W는 페닐 나프탈렌-1-일, 또는 -(CH2)2SC(O)C(CH3)2(CH2OH)이고; R은 메틸, 에틸, 및 이소프로필 중에서 선택되고; 및 R'는 메틸, 에틸, 이소프로필, 네오펜틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실 중에서 선택되며; 여기서 C-R의 입체 화학은 자연적으로 발생하는 아미노산과 동일하다. 제7 하위-양태에 있어서, R'O2CCHRNH2·HX는 실질적으로 무수이다. 제8 하위-양태에 있어서, R은 메틸이고 R'는 이소프로필이다. 제9 하위-양태에 있어서, R은 메틸이고, R'는 이소프로필이며, HX는 HCl이다.
제2 구체예의 제5 양태는 하기 구조를 갖는 화합물을 제조하는 방법에 대한 것이며:
Figure pct00043
상기 공정은 다음을 포함한다:
a) 다음 구조를 갖는 제1 화합물을
Figure pct00044
염기성 시약과 반응시켜 제1 화합물의 염을 형성하는 단계, 여기서 Z'는 수소 또는 보호기이고 Y는 =O 또는 -OC1 - 6알킬이고, 단, Y가 =O인 경우
Figure pct00045
는 단일 결합이고 n은 1이며, Y가 -OC1 - 6알킬인 경우
Figure pct00046
는 이중 결합이고 n = 0임;
b) 제1 화합물의 염을 다음 구조를 갖는 제2 화합물과 반응시키는 단계,
Figure pct00047
여기서 LG는 이탈기이고, Z는 수소 또는 보호기이고, Bn은 -CH2Ph임; 및
c) 선택적으로 탈보호화하는 단계. 제1 하위-양태에 있어서, Z는 수소이고 Z'는 수소이다. 제2 하위-양태에 있어서, LG는 적어도 하나의 전자 끌개 기를 갖는 아릴옥사이드이다. 제3 하위-양태에 있어서, LG는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드; 2,4-디클로로페녹사이드; 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드 중에서 선택되는 아릴옥사이드이다. 제4 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 그리냐르 시약이다. 제5 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 t-부틸마그네슘 할라이드이다. 제6 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 제1 화합물에 대하여 약 1 내지 약 2.5의 몰당량으로 존재하는 t-부틸마그네슘 할라이드이다. 제7 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 제1 화합물에 대하여 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 또는 약 2.5의 몰당량으로 존재하는 t-부틸마그네슘 할라이드이다. 제7 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 제1 화합물에 대하여 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 또는 약 2.5의 몰당량으로 존재하는 t-부틸마그네슘 브로마이드이다.
상기 화학식 II에 대한 논의에서와 같이, (LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R') 내의 인 원자가 키랄인 것을 인식하면, 숙련가는 다음의 구조로 표시되는 (LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R')를 포함하는 혼합물이, 거울상이성질체의 혼합물 (치환기 NHCHRCO2R', WO, 및 LG가 비대칭성이 결여되어 상기 치환기에 키랄성을 부여하는 경우) 또는 부분입체이성질체의 혼합물 (적어도 하나의 치환기 NHCHRCO2R', WO, 및 LG가 비대칭성을 포함하여 상기 치환기에 키랄성을 부여하는 경우)을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
Figure pct00048
본 명세서에서, 예시의 목적을 위해, 최고에서 최저로의 우선 순위는 LG > WO > P=O > NHCHRCO2R'인 것으로 추정된다.
제2 구체예의 제 6 양태는 다음 구조를 갖는 화합물을 제조하는 방법에 대한 것이며
Figure pct00049
상기 공정은 다음을 포함한다:
a) 다음 구조를 갖는 제1 화합물을
Figure pct00050
염기성 시약과 반응시켜 제1 화합물의 염을 형성하는 단계, 여기서 Z'는 수소 또는 보호기이고 Y는 =O 또는 -OC1 - 6알킬이고, 단, Y가 =O인 경우
Figure pct00051
는 단일 결합이고 n은 1이며, Y가 -OC1 - 6알킬인 경우
Figure pct00052
는 이중 결합이고 n = 0임;
b) 제1 화합물의 염을 다음 구조를 갖는 제2 화합물과 반응시키는 단계
Figure pct00053
여기서 LG는 이탈기이고, Z는 수소 또는 보호기이며, Bn은 -CH2Ph임; 및
c) 선택적으로 탈보호화하는 단계. 제1 하위-양태에 있어서, Z는 수소이고 Z'는 수소이다. 제2 하위-양태에 있어서, LG는 적어도 하나의 전자 끌개 기를 갖는 아릴옥사이드이다. 제3 하위-양태에 있어서, LG는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드; 2,4-디클로로페녹사이드; 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드 중에서 선택되는 아릴옥사이드이다. 제4 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 그리냐르 시약이다. 제5 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 t-부틸마그네슘 할라이드이다. 제6 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 제1 화합물에 대하여 약 1 내지 약 2.5의 몰당량으로 존재하는 t-부틸마그네슘 할라이드이다. 제7 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 제1 화합물에 대하여 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 또는 약 2.5의 몰당량으로 존재하는 t-부틸마그네슘 할라이드이다. 제8 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 제1 화합물에 대하여 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 또는 약 2.5의 몰당량으로 존재하는 t-부틸마그네슘 브로마이드이다.
제2 구체예의 제7 양태는 다음 구조를 갖는 화합물을 제조하는 방법에 대한 것이며
Figure pct00054
상기 공정은 다음을 포함한다:
a) 다음 구조를 갖는 제1 화합물을
Figure pct00055
염기성 시약과 반응시켜 제1 화합물의 염을 형성하는 단계, 여기서 Z'는 수소 또는 보호기임;
b) 제1 화합물의 염을 다음 구조를 갖는 제2 화합물과 반응시키는 단계
Figure pct00056
여기서 LG는 이탈기이고 Np는 나프탈렌-1-일임; 및
c) 선택적으로 탈보호화하는 단계. 제1 하위-양태에 있어서, Z'는 수소이다. 제2 하위-양태에 있어서, LG는 적어도 하나의 전자 끌개 기를 갖는 아릴옥사이드이다. 제3 하위-양태에 있어서, LG는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드; 2,4-디클로로페녹사이드; 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드 중에서 선택되는 아릴옥사이드이다. 제4 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 그리냐르 시약이다. 제5 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 t-부틸마그네슘 할라이드이다. 제6 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 제1 화합물에 대하여 약 1 내지 약 2.5의 몰당량으로 존재하는 t-부틸마그네슘 할라이드이다. 제7 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 제1 화합물에 대하여 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 또는 약 2.5의 몰당량으로 존재하는 t-부틸마그네슘 할라이드이다. 제8 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 제1 화합물에 대하여 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 또는 약 2.5의 몰당량으로 존재하는 t-부틸마그네슘 브로마이드이다.
제2 구체예의 제8 양태는 다음 구조를 갖는 화합물을 제조하는 방법에 대한 것이며
Figure pct00057
상기 공정은 다음을 포함한다:
a) 다음 구조를 갖는 제1 화합물을
Figure pct00058
염기성 시약과 반응시켜 제1 화합물의 염을 형성하는 단계,
여기서 Z'는 수소 또는 보호기임;
b) 제1 화합물의 염을 다음 구조를 갖는 제2 화합물과 반응시키는 단계
Figure pct00059
여기서 LG는 이탈기이고 Np는 나프탈렌-1-일임; 및
c) 선택적으로 탈보호화하는 단계. 제1 하위-양태에 있어서, Z'는 수소이다. 제2 하위-양태에 있어서, LG는 적어도 하나의 전자 끌개 기를 갖는 아릴옥사이드이다. 제3 하위-양태에 있어서, LG는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드; 2,4-디클로로페녹사이드; 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드 중에서 선택되는 아릴옥사이드이다. 제4 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 그리냐르 시약이다. 제5 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 t-부틸마그네슘 할라이드. 제6 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 제1 화합물에 대하여 약 1 내지 약 2.5의 몰당량으로 존재하는 t-부틸마그네슘 할라이드이다. 제7 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 제1 화합물에 대하여 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 또는 약 2.5의 몰당량으로 존재하는 t-부틸마그네슘 할라이드이다. 제8 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 제1 화합물에 대하여 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 또는 약 2.5의 몰당량으로 존재하는 t-부틸마그네슘 브로마이드이다.
제2 구체예의 제9 양태는 다음 구조를 갖는 화합물을 제조하는 방법에 대한 것이며
Figure pct00060
상기 공정은 다음을 포함한다:
a) 다음 구조를 갖는 제1 화합물을
Figure pct00061
염기성 시약과 반응시켜 제1 화합물의 염을 형성하는 단계,
b) 제1 화합물의 염을 다음 구조를 갖는 제2 화합물과 반응시키는 단계
Figure pct00062
여기서 LG는 이탈기이고 R은 C1 - 6알킬 또는 C3 -7 시클로알킬이다. 제1 하위-양태에 있어서, LG는 적어도 하나의 전자 끌개 기를 갖는 아릴옥사이드이다. 제2 하위-양태에 있어서, LG는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드; 2,4-디클로로페녹사이드; 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드 중에서 선택되는 아릴옥사이드이다. 제3 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 그리냐르 시약이다. 제4 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 t-부틸마그네슘 할라이드이다. 제5 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 제1 화합물에 대하여 약 1 내지 약 2.5의 몰당량으로 존재하는 t-부틸마그네슘 할라이드이다. 제6 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 제1 화합물에 대하여 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 또는 약 2.5의 몰당량으로 존재하는 t-부틸마그네슘 할라이드이다. 제7 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 제1 화합물에 대하여 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 또는 약 2.5의 몰당량으로 존재하는 t-부틸마그네슘 브로마이드이다.
제2 구체예의 제10 양태는 다음 구조를 갖는 화합물을 제조하는 방법에 대한 것이며
Figure pct00063
상기 공정은 다음을 포함한다:
a) 다음 구조를 갖는 제1 화합물을
Figure pct00064
염기성 시약과 반응시켜 제1 화합물의 염을 형성하는 단계,
b) 제1 화합물의 염을 다음 구조를 갖는 제2 화합물과 반응시키는 단계
Figure pct00065
여기서 LG는 이탈기이고 R은 C1 - 6알킬 또는 C3 -7 시클로알킬이다. 제1 하위-양태에 있어서, LG는 적어도 하나의 전자 끌개 기를 갖는 아릴옥사이드이다. 제2 하위-양태에 있어서, LG는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드; 2,4-디클로로페녹사이드; 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드 중에서 선택되는 아릴옥사이드이다. 제3 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 그리냐르 시약이다. 제4 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 t-부틸마그네슘 할라이드이다. 제5 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 제1 화합물에 대하여 약 1 내지 약 2.5의 몰당량으로 존재하는 t-부틸마그네슘 할라이드이다. 제6 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 제1 화합물에 대하여 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 또는 약 2.5의 몰당량으로 존재하는 t-부틸마그네슘 할라이드이다. 제7 하위-양태에 있어서, 상기 염기성 시약은 1 화합물에 대하여 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 또는 약 2.5의 몰당량으로 존재하는 t-부틸마그네슘 브로마이드이다.
제3 구체예는 화학식 III의 인-함유 활성물, 이의 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 것이며:
Figure pct00066
여기서
활성물은 P에 결합을 형성할 수 있는 적어도 두 개의 관능기를 포함하고; Group은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
제3 구체예의 제1 양태는 화학식 III의 인-함유 활성물, 이의 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 것이며, 여기서 활성물은 P에 결합을 형성할 수 있는 적어도 두 개의 관능기를 포함하고 Group은 아미노산이다.
제3 구체예의 제2 양태는 화학식 III의 인-함유 활성물, 이의 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 것이며, 여기서 활성물은 화합물 P에 결합을 형성할 수 있는 적어도 두 개의 관능기를 포함하는 뉴클레오사이드, 뉴클레오사이드-유사체, 또는 비-뉴클레오사이드가고 Group은 아미노산이다. P에 결합을 형성할 수 있는 적어도 두 개의 관능기를 포함하는 뉴클레오사이드, 뉴클레오사이드-유사체, 또는 비-뉴클레오사이드 화합물의 예는 화합물 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9a, 9b, 9c, 13, 14, 15-23, 26, 28-32, 34a, 34b, 34c, 34d, 35, 37-39, 41-43, 49-51, 56-57, 59-62, 및 79을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
제4 구체예는 화학식 III의 인-함유 활성물, 이의 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법에 대한 것이며:
Figure pct00067
상기 공정은 보호된 또는 보호되지 않은 활성물을 염기성 시약과 반응시켜 상기 활성물의 염을 형성하고, 이어서 상기 염을 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00068
여기서
활성물은 P에 결합을 형성할 수 있는 적어도 두 개의 관능기를 포함하고;
Group은 본 명세서에서 정의된 바와 같으며;
서로 독립적인 각각의 LG 및 LG'는 이탈기이다.
제4 구체예의 제1 양태는 화학식 III의 인-함유 활성물, 이의 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 것이며, 여기서 활성물은 P에 결합을 형성할 수 있는 적어도 두 개의 관능기를 포함하고 Group은 아미노산이다.
제4 구체예의 제2 양태는 화학식 III의 인-함유 활성물, 이의 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 것이며, 여기서 활성물은 P에 결합을 형성할 수 있는 적어도 두 개의 관능기를 포함하는 뉴클레오사이드, 뉴클레오사이드-유사체, 또는 비-뉴클레오사이드 화합물이고 Group은 아미노산이다. P에 결합을 형성할 수 있는 적어도 두 개의 관능기를 포함하는 뉴클레오사이드, 뉴클레오사이드-유사체, 또는 비-뉴클레오사이드 화합물의 예는 화합물 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9a, 9b, 9c, 13, 14, 15-23, 26, 28-32, 34a, 34b, 34c, 34d, 35, 37-39, 41-43, 49-51, 56-57, 59-62, 및 79를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
제5 구체예는 화학식 II으로 표시되는 거울상이성질적으로- 또는 부분입체이성질적으로-농축된 화합물, 수화물, 용매화물, 염, 또는 이의 조합을 포함하는 조성물에 대한 것이며:
Figure pct00069
여기서 LG는 이탈기이고, group은 본 명세서에서 정의된 바와 같으며, -W는 아릴 또는 -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m이고, 여기서 n은 2 또는 3이고 m은 0, 1, 2, 또는 3이다.
제5 구체예의 제1 양태는 화학식 R P-II 또는 S P-II로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 용매화물, 염, 또는 이의 조합에 대한 것이다.
Figure pct00070
본 명세서에서, R P 또는 S P의 칸-인골드-프레로그 ("CIP") 명칭의 배정의 목적을 위하여, 최고에서 최저로의 우선 순위는 LG > WO > P=O > Group인 것으로 추정된다. 숙련가는 키랄성을 추정할 수 있고, 따라서 CIP 법칙에 따른 인 원자의 R P 또는 S P의 CIP 명칭은 인 원자에 결합된 관능기의 특정한 유사성을 기초로 하는 것으로 예상된다. 화학식 R P-II 또는 S P-II로 표시된 화합물의 유용성은 본 명세서에 개시된 바와 같이, 숙련가가 보호되거나 보호되지 않은 활성물을 갖는 R P-II 또는 S P-II의 반응에 의해 실질적으로 순수한 형태로 거울상이성질적 또는 부분입체이성질적 I 또는 III을 얻을 수 있도록, 상기 화합물이 충분히 안정하나, 충분히 반응성이 있다는 것이다.
제5 구체예의 제2 양태는 화학식 R P-II -1 또는 S P-II -1로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 용매화물, 염, 또는 이의 조합에 대한 것이며
Figure pct00071
여기서 W는 아릴 또는 -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m이고, 여기서 n은 2 또는 3이고, m은 0, 1, 2, 또는 3이고; LG는 이탈기이고; R은 단편 N-C-R이 고리-시스템을 형성하는, 프롤린 또는 히드록시-프롤린을 포함하는, 자연적으로 발생하는 아미노산 중 어느 하나에서 관찰되는 라디칼이거나, R은 치환되거나 치환되지 않는 알킬, 치환되거나 치환되지 않는 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않는 알크아릴, 치환되거나 치환되지 않는 알케닐, 치환되거나 치환되지 않는 알콕사이드, 치환되거나 치환되지 않는 아릴이며; R'는 치환되거나 치환되지 않는 알킬, 치환되거나 치환되지 않는 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않는 알크아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않는 아릴이다.
제5 구체예의 제3 양태는 화학식 R P-II -1 또는 S P-II -1로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 용매화물, 염, 또는 이의 조합에 대한 것이며, 여기서 LG는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드, 2,4-디클로로페녹사이드, 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 적어도 하나의 전자 끌개 기로 치환되는 아릴옥사이드이다.
제5 구체예의 제3 양태는 화학식 R P-II -1 또는 S P-II -1로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 용매화물, 염, 또는 이의 조합에 대한 것이며 여기서 LG는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드, 2,4-디클로로페녹사이드, 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 적어도 하나의 전자 끌개 기로 치환되는 아릴옥사이드이다.
제5 구체예의 제4 양태는 화학식 R P-II -1 또는 S P-II -1로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 용매화물, 염, 또는 이의 조합에 대한 것이며 여기서 LG는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드, 2,4-디클로로페녹사이드, 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 적어도 하나의 전자 끌개 기로 치환되는 아릴옥사이드이고; R은 알킬이며; R'는 알킬 또는 시클로알킬이다.
제5 구체예의 제5 양태는 화학식 R P-II -1 또는 S P-II -1로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 용매화물, 염, 또는 이의 조합에 대한 것이며 여기서 LG는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드, 2,4-디클로로페녹사이드, 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 적어도 하나의 전자 끌개 기로 치환되는 아릴옥사이드이고; R은 C1 - 6알킬이며; R'는 C1 - 10알킬 또는 C3 - 8시클로알킬이다.
제5 구체예의 제 6 양태는 화학식 R P-II -1 또는 S P-II -1로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 용매화물, 염, 또는 이의 조합에 대한 것이며 여기서 LG는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드, 2,4-디클로로페녹사이드, 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 적어도 하나의 전자 끌개 기로 치환되는 아릴옥사이드이고; R은 C1 - 6알킬이며; R'는 C1 - 6알킬 또는 C3 - 7시클로알킬이다.
제5 구체예의 제7 양태는 화학식 R P-II -1 또는 S P-II -1로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 용매화물, 염, 또는 이의 조합에 대한 것이며 여기서 LG는 아릴옥사이드, 또는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드, 2,4-디클로로페녹사이드, 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 적어도 하나의 전자 끌개 기로 치환되는 아릴옥사이드이고; R은 C1 - 6알킬이며; R'는 C1 - 6알킬 또는 C3 - 7시클로알킬이며; 여기서 C-R의 입체 화학은 자연적으로 발생하는 아미노산과 동일하다.
제5 구체예의 제8 양태는 화학식 R P-II -1 또는 S P-II -1로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 용매화물, 염, 또는 이의 조합에 대한 것이며 여기서 LG는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드, 2,4-디클로로페녹사이드, 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 적어도 하나의 전자 끌개 기로 치환되는 아릴옥사이드이고; R은 메틸, 에틸, 및 이소프로필 중에서 선택되고; R'는 메틸, 에틸, 이소프로필, 네오펜틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실 중에서 선택되며; 여기서 C-R의 입체 화학은 자연적으로 발생하는 아미노산과 동일하다.
제9 구체예는 화학식 II로 표시되는 화합물, 수화물, 용매화물, 염, 또는 이의 조합에 대한 것이며:
Figure pct00072
여기서 LG는 이탈기이고, group은 본 명세서에서 정의된 바와 같으며, Ar은 아릴이다.
제5 구체예의 제10 양태는 화학식 R P-II -1 또는 S P-II -1로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 용매화물, 염, 또는 이의 조합에 대한 것이다.
Figure pct00073
본 명세서에서, R P 또는 S P의 칸-인골드-프레로그 ("CIP") 명칭의 배정의 목적을 위하여, 최고에서 최저로의 우선 순위는 LG > WO > P=O > Group인 것으로 추정된다. 숙련가는 키랄성을 추정할 수 있고, 따라서 CIP 법칙에 따른 인 원자의 R P 또는 S P의 CIP 명칭은 인 원자에 결합된 관능기의 특정한 유사성을 기초로 하는 것으로 예상된다. 화학식 R P-II 또는 S P-II로 표시된 화합물의 유용성은 본 명세서에 개시된 바와 같이, 숙련가가 보호되거나 보호되지 않은 활성물을 갖는 R P-II 또는 S P-II의 반응에 의해 실질적으로 순수한 형태로 거울상이성질적 또는 부분입체이성질적 I 또는 III을 얻을 수 있도록, 상기 화합물이 충분히 안정하나, 충분히 반응성이 있다는 것이다.
제5 구체예의 제11 양태는 화학식 R P-II -1 또는 S P-II -1로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 용매화물, 염, 또는 이의 조합에 대한 것이며
Figure pct00074
여기서 Ar은 아릴이고; LG는 이탈기이고; R은 단편 N-C-R이 고리-시스템을 형성하는, 프롤린 또는 히드록시-프롤린을 포함하는, 자연적으로 발생하는 아미노산 중 어느 하나에서 관찰되는 라디칼이거나, R은 치환되거나 치환되지 않는 알킬, 치환되거나 치환되지 않는 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않는 알크아릴, 치환되거나 치환되지 않는 알케닐, 치환되거나 치환되지 않는 알콕사이드, 치환되거나 치환되지 않는 아릴이며; R'는 치환되거나 치환되지 않는 알킬, 치환되거나 치환되지 않는 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않는 알크아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않는 아릴이다.
제5 구체예의 제12 양태는 화학식 R P-II -1 또는 S P-II -1로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 용매화물, 염, 또는 이의 조합에 대한 것이며 여기서 LG는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드, 2,4-디클로로페녹사이드, 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 적어도 하나의 전자 끌개 기로 치환되는 아릴옥사이드이다.
제5 구체예의 제13 양태는 화학식 R P-II -1 또는 S P-II -1로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 용매화물, 염, 또는 이의 조합에 대한 것이며 여기서 LG는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드, 2,4-디클로로페녹사이드, 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 적어도 하나의 전자 끌개 기로 치환되는 아릴옥사이드이다.
제5 구체예의 제14 양태는 화학식 R P-II -1 또는 S P-II -1로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 용매화물, 염, 또는 이의 조합에 대한 것이며 여기서 LG는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드, 2,4-디클로로페녹사이드, 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 적어도 하나의 전자 끌개 기로 치환되는 아릴옥사이드이고; R은 알킬이며; R'는 알킬 또는 시클로알킬이다.
제5 구체예의 제15 양태는 화학식 R P-II -1 또는 S P-II -1로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 용매화물, 염, 또는 이의 조합에 대한 것이며 여기서 LG는 아릴옥사이드, 또는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드, 2,4-디클로로페녹사이드, 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 적어도 하나의 전자 끌개 기로 치환되는 아릴옥사이드이고; R은 C1 - 6알킬이며; R'는 C1 - 10알킬 또는 C3 - 7시클로알킬이다.
제5 구체예의 제16 양태는 화학식 R P-II -1 또는 S P-II -1로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 용매화물, 염, 또는 이의 조합에 대한 것이며 여기서 LG는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드, 2,4-디클로로페녹사이드, 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 적어도 하나의 전자 끌개 기로 치환되는 아릴옥사이드이고; R은 C1 - 6알킬이며; R'는 C1 - 6알킬 또는 C3 - 7시클로알킬이다.
제5 구체예의 제17 양태는 화학식 R P-II -1 또는 S P-II -1로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 용매화물, 염, 또는 이의 조합에 대한 것이며 여기서 LG는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드, 2,4-디클로로페녹사이드, 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 적어도 하나의 전자 끌개 기로 치환되는 아릴옥사이드이고; R은 C1 - 6알킬이고; R'는 C1 - 6알킬 또는 C3 - 7시클로알킬이며; 여기서 C-R의 입체 화학은 자연적으로 발생하는 아미노산과 동일하다.
제6 구체예의 제 8 양태는 화학식 R P-II -1 또는 S P-II -1로 표시되는 화합물, 이의 수화물, 용매화물, 염, 또는 이의 조합에 대한 것이며 여기서 LG는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드, 2,4-디클로로페녹사이드, 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 적어도 하나의 전자 끌개 기로 치환되는 아릴옥사이드이고; R은 메틸, 에틸, 및 이소프로필 중에서 선택되고; 및 R'는 메틸, 에틸, 이소프로필, 네오펜틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실 중에서 선택되며; 여기서 C-R의 입체 화학은 자연적으로 발생하는 아미노산과 동일하다.
제6 구체예는 다음을 포함하는 공정에 의해 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법에 대한 것이다
Figure pct00075
여기서 Group은 본 명세서에서 정의된 바와 같고, W는 아릴 또는 -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m이고, 여기서 n은 2 또는 3이고, m은 0, 1, 2, 또는 3이며, LG는 이탈기임;
a) LG와 독립적인 LG'가 이탈기인 (LG)P(O)(LG')2를,
1) Group-전구물질 및 제1 염기와 반응시켜 (LG)P(O)(LG')(Group)을 얻고, 이후 (LG)P(O)(LG')(Group)을 HOW 및 제2 염기와 반응시켜 (LG)P(O)(OW)(Group)을 포함하는 혼합물을 얻는 단계, 여기서 제1 염기 및 제2 염기는 동일하거나 상이함,
2) HOW 및 제1 염기와 반응시켜 (LG)P(O)(LG')(OW)을 얻고, 이후 (LG)P(O)(LG')(OW)를 Group 및 제2 염기와 반응시켜 (LG)P(O)(OW)(Group)을 포함하는 혼합물을 얻는 단계, 여기서 제1 염기 및 제2 염기는 동일하거나 상이함,
3) Group, HOW, 및 적어도 하나의 염기를 조합한 것과 반응시켜 (LG)P(O)(OW)(Group)을 포함하는 혼합물을 얻는 단계; 또는
b) LG와 독립적인 LG'가 이탈기인 (WO)P(O)(LG')2를,
1) Group-전구물질 및 제1 염기와 반응시켜 (WO)P(O)(LG')(Group)를 얻고, 이후 (WO)P(O)(LG')(Group)를 이탈기 전구물질 및 제2 염기와 반응시켜 (LG)P(O)(OW)(Group)을 포함하는 혼합물을 얻는 단계, 여기서 제1 염기 및 제2 염기는 동일하거나 상이함, 및
c) (LG)P(O)(OW)(Group)을 포함하는 혼합물을 크로마토그래피, 추출, 결정화 처리하여 화합물 II를 얻는 단계.
제6 구체예의 제1 양태에 있어서, LG'는 클로라이드 또는 브로마이드이다.
제6 구체예의 제2 양태에 있어서, LG'는 클로라이드이다.
제6 구체예의 제3 양태에 있어서, LG는 적어도 하나의 전자 끌개 기로 치환되는 아릴옥사이드이다.
제6 구체예의 제4 양태에 있어서, LG는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드, 2,4-디클로로페녹사이드, 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드 중에서 선택된다.
제6 구체예의 제5 양태는 다음을 포함하는 공정에 의해 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법에 대한 것이다:
b) LG와 독립적인 LG'가 이탈기인 (WO)P(O)(LG')2를 Group-전구물질 및 제1 염기와 반응시켜 (WO)P(O)(LG')(Group)을 얻고, 이후 (WO)P(O)(LG')(Group)을 이탈기 전구물질 및 제2 염기와 반응시켜 (LG)P(O)(OW)(Group)를 포함하는 혼합물을 얻는 단계, 여기서 제1 염기 및 제2 염기는 동일하거나 상이함, 및
c) (LG)P(O)(OW)(Group)을 포함하는 혼합물을 크로마토그래피, 추출, 결정화 처리하여 화합물 II를 얻는 단계. 제1 하위-양태에 있어서, LG'는 클로라이드 또는 브로마이드이다. 제2 하위-양태에 있어서, LG'는 클로라이드이다. 제3 하위-양태에 있어서, LG는 적어도 하나의 전자 끌개 기로 치환되는 아릴옥사이드이다. 제4 하위-양태에 있어서, LG는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드, 2,4-디클로로페녹사이드, 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드 중에서 선택된다. 제5 하위-양태에 있어서, W는 아릴 또는 -(CH2)2SC(O)C(CH3)2(CH2OH)이다. 제6 하위-양태에 있어서, W는 페닐이다.
제7 구체예는 다음을 포함하는 공정에 의해 화학식 II -1의 화합물을 제조하는 방법에 대한 것이다:
Figure pct00076
a) LG와 독립적인 LG'가 이탈기인 (LG)P(O)(LG')2를,
1) R'O2CCHRNH2·HX 및 제1 염기와 반응시켜 (LG)P(O)LG'(NHCHRCO2R')를 얻고, 이후 (LG)P(O)(LG')(NHCHRCO2R')를 HOW 및 제2 염기와 반응시켜 (LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R')를 포함하는 혼합물을 얻는 단계, 여기서 제1 염기 및 제2 염기는 동일하거나 상이함
2) HOW 및 제1 염기와 반응시켜 (LG)P(O)(LG')(OW)를 얻고, 이후 (LG)P(O)(LG')(OW)를 R'O2CCHRNH2·HX 및 제2 염기와 반응시켜 (LG)P(O)(OW)( NHCHRCO2R')를 포함하는 혼합물을 얻는 단계, 여기서 제1 염기 및 제2 염기는 동일하거나 상이함 또는
3) R'O2CCHRNH2·HX, HOW, 및 적어도 하나의 염기를 조합한 것과 반응시켜 (LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R')를 포함하는 혼합물을 얻는 단계; 또는
b) LG와 독립적인 LG'가 이탈기인 (WO)P(O)(LG')2를,
1) R'O2CCHRNH2·HX 및 제1 염기와 반응시켜 (WO)P(O)(LG')(NHCHRCO2R')를 얻고, 이후(WO)P(O)(LG')(NHCHRCO2R')를 이탈기 전구물질 및 제2 염기와 반응시켜 (LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R')를 포함하는 혼합물을 얻는 단계,
e) (LG)P(O)(OW)(NHCHRCO2R')를 포함하는 혼합물을 크로마토그래피 처리하거나 상기 혼합물을 결정화시켜 화합물 II -1을 얻는 단계.
제7 구체예의 제1 양태에 대하여, 상기 이탈기 (LG 또는 LG')는 상기 정의된 바와 같다. 제1 하위-양태에 있어서, LG는 적어도 하나의 전자 끌개 기로 치환되는 아릴옥사이드이다. 제2 하위-양태에 있어서, LG는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드, 2,4-디클로로페녹사이드, 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드 중에서 선택된다. 제3 하위-양태에 있어서, W는 아릴 또는 -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m이고, 여기서 n은 2 또는 3이고, m은 0, 1, 2, 또는 3이고; R은 C1 - 6알킬이며; R'는 C1-6알킬 또는 C3 - 7시클로알킬이다. 제4 하위-양태에 있어서, W는 아릴 또는 -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m이고, 여기서 n은 2 또는 3이고 m은 0, 1, 2, 또는 3이고; R은 C1 - 6알킬이며; R'는 C1 - 6알킬 또는 C3 - 7시클로알킬이고; 여기서 C-R의 입체 화학은 자연적으로 발생하는 아미노산과 동일하다. 제5 하위-양태에 있어서, W는 아릴 또는 -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m이고, 여기서 n은 2 또는 3이고, m은 0, 1, 2, 또는 3이고; R은 메틸, 에틸, 및 이소프로필 중에서 선택되고; R'는 메틸, 에틸, 이소프로필, 네오펜틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실 중에서 선택되며; 여기서 C-R의 입체 화학은 자연적으로 발생하는 아미노산과 동일하다. 제6 하위-양태에 있어서, W는 페닐 나프탈렌-1-일, 또는 -(CH2)2SC(O)C(CH3)2(CH2OH)이고; R은 메틸, 에틸, 및 이소프로필 중에서 선택되고; 및 R'는 메틸, 에틸, 이소프로필, 네오펜틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실 중에서 선택되며; 여기서 C-R의 입체 화학은 자연적으로 발생하는 아미노산과 동일하다. 제7 하위-양태에 있어서, R'O2CCHRNH2·HX는 실질적으로 무수이다. 제8 하위-양태에 있어서, R은 메틸이고 R'는 이소프로필이다. 제9 하위-양태에 있어서, R은 메틸이고, R'는 이소프로필이며, HX는 HCl이다.
숙련가는 본 명세서에서 개시된 화합물, 가령, I, II, 또는 III이 전통적인 추출, 전통적인 결정화 또는 전통적인 크로마토그래피 기술에 의해 분리될 수 있음을 인식할 것이다. 한쪽 이성질체의 향상된 수준을 생성하기 위해 (50-100%), 전통적인 크로마토그래피 기술은 실리카겔 상의 크로마토그래피 (예컨대, DCM 내 3-5% 메탄올 또는 DCM 내 4-6% 이소프로판올 사용)를 포함하나, 이에 제한되지 않으며, 이후 가능하면 결정화한다. 대안적으로, 역상 크로마토그래피 (예컨대, 1-30% 아세토니트릴-수성 이동 상 사용)를 사용할 수 있다. 게다가 상기 화합물은 주 용매로서 이산화탄소 및 개질제로서 메탄올과 같은 알코올을 사용하고, 바람직하게 Daicel Chiralpack IA와 같은 적절한 키랄 매체를 사용하는 초임계 유체 크로마토그래피 SFC에 의해 분리될 수 있다. 대안적으로, 헥산/이소프로판올과 같은 용매의 혼합물 또는 에틸 아세테이트와 같은 단일 용매를 사용하고, Daicel Chiralpack IA와 같은 적절한 키랄 매체를 사용하는 SMB 크로마토그래피가 적용될 수 있다. 게다가, 화학식 II로 표시되는 화합물은 다음의 구체예에 의해 고려되는 결정화 유도 동적 분할(crystallization induced dynamic resolution)에 의해 정제될 수 있다.
제8 구체예는 다음 구조로 표시되는 화학식 R P-II -1 또는 S P-II -1의 화합물을 제조하는 방법에 대한 것이며
Figure pct00077
상기 공정은 다음을 포함한다:
다음을 포함하는 조성물로부터 화학식 R P-II -1 또는 S P-II -1의 화합물을 결정화하는 단계,
a) 제1 조성물;
b) 이탈기 전구물질;
c) 비-친핵성 염기; 및
d) 액체 조성물;
여기서 제1 조성물은 R P-II -1 또는 S P-II - 1를 모두 포함하며;
여기서 LG는 이탈기이고, W는 아릴 또는 -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m이고, 여기서 n은 2 또는 3이고 m은 0, 1, 2, 또는 3이고; R은 C1 - 6알킬이며, R'는 C1 - 6알킬 또는 C3 - 7시클로알킬이다.
제8 구체예의 제1 양태에 있어서, R P-II -1의 몰량 및 S P-II -1의 몰량은 동일하거나 상이하다.
제8 구체예의 제2 양태에 있어서, R P-II -1의 몰량은 S P-II -1의 몰량보다 크거나 작다.
제8 구체예의 제3 양태에 있어서, 상기 이탈기 전구물질은 2,4-디니트로페놀, 4-니트로페놀, 2-니트로페놀, 2-클로로-4-니트로페놀, 2,4-디클로로페놀, 또는 펜타플루오로페놀이다.
제8 구체예의 제4 양태에 있어서, LG는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드, 2,4-디클로로페녹사이드, 또는 2,4,6-트리클로로페녹사이드이다.
제8 구체예의 제5 양태에 있어서, LG는 펜타플루오로페녹사이드이다. 제1 하위-양태에 있어서, 제2 이탈기 전구물질은 펜타플루오로페놀이다. 제2 하위-양태에 있어서, 펜타플루오로페놀의 양은 R P-II -1 및 S P-II -1의 몰량에 대하여 약 0.01 몰 당량 내지 약 10 몰 당량 및 그 사이의 모든 몰 당량의 범위이다. 제3 하위-양태에 있어서, 펜타플루오로페놀의 양은 R P-II -1 및 S P-II -1의 몰량에 대하여 약 0.1 몰 당량 내지 약 1 몰 당량 및 그 사이의 모든 몰 당량의 범위이다.
제8 구체예의 제5 양태에 있어서, 상기 결정화는 약 -10℃ 내지 약 +40℃ 및 그 사이의 모든 온도의 범위인 온도에서 일어난다. 제1 하위-양태에 있어서, 상기 결정화는 약 실온에서 일어난다.
제8 구체예의 제6 양태에 있어서, 상기 비-친핵성 염기는 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 디-이소프로필아민, 디-이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 퀴뉴클리딘, 나프탈렌-1,8-디아민, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, 1,8-디아자바이시클로운데크-7-엔, 4-디메틸아미노-피리딘, 피리딘, 2,6-디-C1 -6-알킬-피리딘, 2,4,6-트리-C1 -6-알킬-피리딘, 및 이의 혼합물 중에서 선택된다. 제1 하위-양태에 있어서, 상기 비-친핵성 염기는 트리에틸아민 또는 1,8-디아자바이시클로운데크-7-엔이다. 제2 하위-양태에 있어서, 상기 비-친핵성 염기는 트리에틸아민이다.
제8 구체예의 제7 양태에 있어서, 상기 비-친핵성 염기는 R P-II -1 및 S P-II -1의 전체 몰량에 대하여 약 0.01 당량 몰 내지 약 10 몰 당량, 및 그 사이의 모든 몰 당량의 범위의 양으로 존재한다. 제1 하위-양태에 있어서, 상기 비-친핵성 염기는 R P-II -1 및 S P-II-1의 전체 몰량에 대하여 약 0.1 몰 당량 내지 약 1 몰 당량, 및 그 사이의 모든 몰 당량의 범위의 양으로 존재한다.
제8 구체예의 제8 양태에 있어서, 액체 조성물 내에서 R P-II -1의 용해도는 S P-II -1의 용해도보다 낮거나 높다.
제8 구체예의 제9 양태에 있어서, 상기 액체 조성물은 용매 및 항-용매 중 적어도 하나를 포함한다. 제1 하위-양태에 있어서, 상기 액체 조성물은 C1 내지 C8 알콜, C2 내지 C8 에테르, C3 내지 C7 케톤, C3 내지 C7 에스테르, C1 내지 C2 탄화염소, C2 내지 C7 니트릴, C5 내지 C12 포화된 탄화수소, 및 C6 내지 C12 방향족 탄화수소 중 적어도 하나를 포함한다. 제2 하위-양태에 있어서, 상기 액체 조성물은 C2 내지 C8 에테르, C3 내지C7 에스테르, C5 내지 C12 포화된 탄화수소, 및 C6 내지 C12 방향족 탄화수소 중 적어도 하나를 포함한다. 제3 하위-양태에 있어서, 상기 액체 조성물은 C2 내지 C8 에테르, C3 내지 C7 에스테르, 및 C5 내지 C12 포화된 탄화수소 중 적어도 하나를 포함한다. 제4 하위-양태에 있어서, 상기 액체 조성물은 에틸 아세테이트, t-부틸-메틸에테르, 및 헥산 중 적어도 하나를 포함한다. 제5 하위-양태에 있어서, 상기 액체 조성물은 에틸 아세테이트 및 헥산을 포함한다. 제6 하위-양태에 있어서, 상기 액체 조성물은 t-부틸-메틸에테르 및 헥산을 포함한다.
제8 구체예의 제10 양태에 있어서, 액체 조성물의 양은 제1 조성물의 매 그람에 대하여 약 1 mL 내지 약 10 mL 및 그 사이의 모든 mL/g의 범위이다.
제8 구체예의 제11 양태는 결정질 R P-II -1 또는 S P-II -1을 상기 조성물에 부가하는 단계를 더 포함한다. 제1 하위-양태는 약 0.1 내지 약 1 중량%, 및 그 사이의 모든 중량% 값의 결정질 R P-II -1 또는 S P-II -1을 제1 조성물에 부가하는 단계를 더 포함한다.
투여량, 투여, 및 용도
제9 구체예에 있어서, 본 발명은 치료적인 유효량의 화합물 I 또는 화합물 III을 이를 필요로하는 숙주에게 투여함으로써 질환 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 것이다.
선택된 질환 상태는 암 또는 숙주에 바이러스 물질의 도입을 형성하는 것이 일어날 수 있는 질환 상태를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 예를 들면, 숙련가는 상기에서 설명된 뉴클레오사이드, 뉴클레오사이드-유사체, 및 비-뉴클레오사이드 활성물은, 적어도 하나의 질환 상태의 치료를 위해 FDA에 의해 승인되었음을 인식할 것이다. 화합물 I 또는 화합물 III도 똑같이, 질환의 치료가 FDA에 의해 승인된, 적어도 하나의 질환 상태의 치료에 유용할 수 있을 것이라고 생각된다. 본 명세서에 개시된 공정은 활성물 자체에 대하여 향상된 약동력학적 파라미터를 가질 수 있는 화합물 I 또는 화합물 III의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 얻을 수 있다고 생각된다.
질환 상태는 숙주에 바이러스 물질의 도입으로부터 일어날 수 있다고 생각된다. 따라서, 화합물 I 또는 화합물 III은 바이러스 물질의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다고 생각된다. 가능한 바이러스 물질은 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: HIV-1, HIV-2, 제1형 포진, 제2형 포진, HSV, 인플루엔자, HPV, 에볼라, XMRV, CMV, RSV, 라이노(rhino)바이러스, C형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, 웨스트 나일(West Nile) 바이러스, 황열 바이러스, 뎅기 바이러스, 라이노(rhino)바이러스, 폴리오 바이러스, 소 바이러스 설사병 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 머리 벨리(Murray Valley) 뇌염 바이러스, 세인트 루이스(St. Louis) 뇌염 바이러스, 또는 페스티바이러스, 헤파시바이러스, 또는 플라바바이러스의 군에 속하는 그러한 바이러스.
상기 구체예의 양태는 본 명세서에 기술된 어느 하나의 바이러스 물질의 치료를 위한 조성물에 대한 것이며 상기 조성물은 부형제, 담체, 희석제, 및 대등한 매체 중에서 선택되는 약제학적으로 허용가능한 매체 및 화합물 I 또는 화합물 III을 포함한다.
화합물 I 또는 화합물 III은 매우 다양한 경구 투여 제형 및 담체에서 제형화될 수 있다. 경구 투여는 정제, 코팅된 정제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 용액, 에멀젼, 시럽제, 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 화합물 I 또는 화합물 III 은 투여의 다른 경로 중에서, 좌제 투여에 의해 투여되는 경우에 효과적이다. 가장 편리한 투여 방식은 일반적으로 질환의 중증도 및 항바이러스 약물에 대한 환자의 반응에 따라 조절될 수 있는, 편리한 1일 투여 방법을 사용하는 경구투여이다.
화합물 I 또는 화합물 III, 뿐만 아니라 이의 염은, 하나 이상의 통상적인 부형제, 담체, 또는 희석제와 함께, 약제학적 조성물의 형태 및 단위 투여량 내에 배치될 수 있다. 상기 약제학적 조성물 및 단위 투여 제형은 부가적인 활성 화합물이 있거나 없이, 통상적인 비율의 통상적인 성분으로 구성될 수 있고 상기 단위 투여 제형은 사용될, 의도된 1일 투여량 범위에 비례하는 임의의 적절한 유효향의 활성 성분을 함유할 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 경구 사용을 위해 정제 또는 충전된 캡슐제, 반고체, 분말, 서방 제형과 같은 고체, 또는 현탁액, 에멀젼, 또는 충전된 캡슐제와 같은 액체로; 또는 직장 또는 질 투여를 위한 좌제의 형태로 사용될 수 있다. 전형적인 제제는 약 0.1% 내지 약 99% 활성 화합물 또는 화합물들 (w/w)을 함유할 수 있다.
화합물 I 또는 화합물 III은 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로 의도된 투여 경로 및 표준 약제학적 기준에 대하여 선택된 하나 이상의 적절한 약제학적 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 투여될수 있다.
활성 성분의 약제학적으로 허용가능한 염 형태는 또한 처음에 무-염 형태에서는 부재였던 활성 성분에게 바람직한 약동력학적 특성을 부여할 수 있고, 심지어 체내에서 치료적 활성에 대하여 활성 성분의 약력학에 긍정적인 영향을 미칠 수 있다.
고체 형태 제제는 예를 들면, 분말제, 정제, 환제, 캡슐제, 좌제, 및 분산가능한 과립제를 포함한다. 고체 담체는 희석제, 착향제, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말제에서, 상기 담체는 일반적으로 미분화된 활성 성분과의 혼합물인 미분화된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 필수적인 결합 능력을 갖는 담체와 적절한 비율로 혼합되고 원하는 모양 및 크기로 압축된다. 적절한 담체는 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 저 용융 왁스, 코코아 버터, 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 고체 형태 제제는 활성 성분에 부가하여, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 가용화제, 등을 함유할 수 있다. 고체 제형의 예는 EP 0524579; US 2002/0142050; US 2004/0224917; US 2005/0048116; US 2005/0058710; US 2006/0034937; US 2006/0057196; US 2006/0188570; US 2007/0026073; US 2007/0059360; US 2007/0077295; US 2007/0099902; US 2008/0014228; US 6,267,985; US 6,294,192; US 6,383,471; US 6,395,300; US 6,569,463; US 6,635,278; US 6,645,528; US 6,923,988; US 6,932,983; US 7,060,294; 및 US 7,462,608에 예시되어 있고, 각각의 문헌은 참고로서 포함된다.
액체 제형 또한 에멀젼, 시럽제, 엘릭시르 및 수성 현탁액을 포함하는 액체 제형을 포함하는 경구 투여에 적절하다. 이들은 사용 전에 곧 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제를 포함한다. 액체 제형의 예는 미국 특허 제3,994,974; 5,695,784; 및 6,977,257에 예시되어 있다. 에멀젼은 용액 내에서, 예를 들면, 수성 프로필렌 글리콜 용액 내에서 제조될 수 있거나, 유화제 가령 렉틴, 소르비탄 모노올레이트, 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수성 현탁액은 물에서 점성 물질, 가령 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 및 다른 잘 알려진 현탁제를 이용하여 미분화된 활성 성분을 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
화합물 I 또는 화합물 III은 독립적으로 좌제로서 투여를 위해 제형화될 수 있다. 저 용융 왁스, 가령 지방산 글리세라이드의 혼합물 또는 코코아 버터는 먼저 용융되어 활성 성분이 예를 들면, 교반에 의해 균질하에 분산된다. 용융된 균질한 혼합물을 이후 간편한 크기의 주형 내에 붓고, 냉각되도록 두어 굳힌다.
화합물 I 또는 화합물 III은 독립적으로 질 투여를 위해 제형화될 수 있다. 활성 성분에 부가하여 그러한 담체를 포함하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 거품 또는 스프레이가 당해 분야에서 적절한 것으로 알려져 있다. 특정한 이들 제형은 또한 살정제를 포함하거나 포함하지 않는 콘돔과 함께 사용될 수 있다.
약제학적 담체, 희석제 및 부형제와 함께 적절한 제형이 Remington : The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania에 기술되어 있고, 상기 문헌은 본 명세서에 참고로서 포함된다. 숙련된 제형 과학자는 본 발명의 조성물을 불안정하게 만들거나 이들의 치료적 활성을 떨어뜨림 없이 특정한 투여 경로에 대한 많은 제형을 제공하기 위해, 명세서의 교시 내에서 상기 제형을 변형시킬 수 있다.
부가적으로, 화합물 I은 독립적으로 리포좀 또는 미셀과 함께 제형화될 수 있다. 리포좀에 관하여, 정제된 화합물은 미국 특허 제. 4,797,285; 5,013,556; 5,077,056; 5,077,057; 5,154,930; 5,192,549; 5,213,804; 5,225,212; 5,277,914; 5,316,771; 5,376,380; 5,549,910; 5,567,434; 5,736,155; 5,827,533; 5,882,679; 5,891,468; 6,060,080; 6,132,763; 6,143,321; 6,180,134; 6,200,598; 6,214,375; 6,224,903; 6,296,870; 6,653,455; 6,680,068; 6,726,925; 7,060,689; 및 7,070,801에서 개시된 방식으로 제형화될 수 있고, 각각의 문헌은 참고로서 포함되는 것으로 생각된다. 미셀에 관하여, 정제된 화합물은 미국 특허 제5,091,188 및 5,145,684에 개시된 방식으로 제형화될 수 있고, 이들 문헌 모두 참고로서 포함되는 것으로 생각된다.
제10 구체예는 본 명세서에서 고려된 어느 하나의 질환 상태의 치료를 위한 약제의 제조에서 화합물 I 또는 화합물 III의 용도에 대한 것이다.
용어 "약제"는 이를 필요로 하는 개체의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용되는 물질을 의미하고, 여기서 상기 물질은 화합물 I 또는 화합물 III을 포함하는 조성물, 제형, 투여 제형, 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에서 고려된 어느 하나의 질환 상태의 치료를 위한 약제의 제조에서 화합물 I 또는 화합물 III의 용도가 고려된다. 약제는 본 발명의 제9 구체예에 의해 고려되는 어느 하나의 조성물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
제11 구체예는 이를 필요로하는 개체 내의 치료 및/또는 예방 방법에 대한 것이며, 상기 방법은 본 명세서에서 고려되는 어느 하나의 질환 상태의 치료를 위해 개체에게 치료적인 유효량의 화합물 I 또는 화합물 III을 투여하는 단계를 포함한다.
이를 필요로하는 개체는 본 명세서에 개시된 임의의 질환 상태를 갖는 개체인 것으로 의도되고, 상기 질환 상태는 본 명세서에 개시된 임의의 바이러스 물질에 의해 감염된 결과일 수 있고, 상기 바이러스 물질은 HIV-1, HIV-2, 제1형 포진, 제2형 포진, HSV, 인플루엔자, HPV, 에볼라, XMRV, CMV, RSV, 라이노바이러스, C형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 황열 바이러스, 뎅기 바이러스, 라이노바이러스, 폴리오 바이러스, 소 바이러스 설사병 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 머리 벨리(Murray Valley) 뇌염 바이러스, 세인트 루이스(St. Louis) 뇌염 바이러스, 또는 페스티바이러스, 헤파시바이러스, 또는 플라바바이러스 또는 상기-나열된 바이러스 중 어느 하나와 대등하거나 비교할만한 증상을 유발하는 바이러스 물질의 군에 속하는 그러한 바이러스를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 "개체"는 포유동물을 의미하고, 이는 소, 되지, 양, 닭, 칠면조, 물소, 라마, 타조, 개, 고양이, 및 사람을 포함하나, 이에 제한되지 않으며, 바람직하게 상기 개체는 사람이다. 제5 구체예의 이의 개체를 치료하는 방법에서 화합물 I 또는 화합물 III은 단독이거나, 화합물 I 또는 화합물 III의 범위 내에 포함되는 또다른 화합물과 조합할 수 있다고 생각된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치료적 유효량"은 개인 내 질환의 증상이 감소하기 위해 요구되는 양을 의미한다. 투여량은 각각의 특정한 경우에서 개별적인 요구사항에 따라 조절될 수 있다. 그러한 투여량은 많은 요인 가령 치료되는 질환의 중증도, 환자의 연령 및 기본적인 건강 상태, 환자에게 투여되는 또다른 약제, 투여 경로 및 제형 및 관련된 개업의사의 선호도 및 경험에 따라 광범위한 제한사항 내에서 변할 수 있다. 경구 투여를 위해, 하루당 가령 0.001, 0.0025, 0.005, 0.0075, 0.01, 0.025, 0.050, 0.075, 0.1, 0.125, 0.150, 0.175, 0.2, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 및 9.5의 모든 사이 값을 포함하는 약 0.001 및 약 10 g 사이의 1일 투여량이, 단일 요법 및/또는 병용 요법에 적절할 수 있다. 특정한 1일 투여량은 하루당 약 0.01 및 약 1 g의 사이이고, 그 사이에 모든 0.01 g (즉, 10 mg)의 증분값을 포함하며, 바람직한 1일 투여량은 하루당 약 0.01 및 약 0.8 g의 사이이고, 더욱 바람직하게 하루당 약 0.01 및 약 0.6 g의 사이이며, 가장 바람직하게 하루당 약 0.01 및 약 0.25 g의 사이이며, 각각의 경우 그 사이에 모든 0.01 g의 증분값을 포함한다. 일반적으로, 치료는 상기 바이러스를 빠르게 감소시키거나 제거하기 위해 큰 초기 "로딩 투여량"으로 시작되고 이후 상기 투여량을 감염의 재발을 방지하기에 충분한 수준까지 감소시킨다. 본 명세서에 기술된 질환을 치료함에 있어서 숙련가는 과도한 실험 없이 개인적 지식, 경험 및 본 출원의 명세서에 의존하여, 주어진 질환 및 환자에 대하여 본 발명의 화합물의 치료적인 유효량을 알아낼 수 있다.
치료적 효능은 단백질 수준 가령 혈청 단백질 (예컨대, 알부민, 응혈 인자, 알칼리 포스파타아제, 아미노트랜스퍼라아제 (예컨대, 알라닌 트랜스아미나아제, 아스파르테이트 트랜스아미나아제), 5'-뉴클레오시다아제, γ-글루타미닐트랜스펩티다아제, 등), 빌리루빈의 합성, 콜레스테롤의 합성, 및 담즙산의 합성을 포함하나 이에 제한되지 않는 간 기능; 탄수화물 대사, 아미노산 및 암모니아 대사를 포함하나 이에 제한되지 않는 간 대사성 기능의 시험으로부터 알아낼 수 있다. 대안적으로 치료적 효과는 HCV-RNA를 측정함으로써 모니터링할 수 있다. 이들 시험들의 결과는 투여량이 최적화되는 것을 허용한다.
제11 구체예의 제1 양태는 이를 필요로하는 개체(또는 숙주)에게 투여함으로써 본 명세서에서 고려되는 어느 하나의 질환 상태를 치료하는 방법에 대한 것이며 상기 방법은 치료적인 유효량의 화합물 I 또는 화합물 III 및 치료적인 유효량의 또다른 항바이러스 물질을 개체에게 투여하는 단계를 포함하고; 여기서 상기 투여는 동시에 또는 번갈아 수행된다. 번갈아 투여하는 사이의 시간은 1-24 시간 사이의 범위일 수 있고, 상기 간격은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 및 23 시간을 포함하는 사이에서 임의의 하위-범위를 포함하는 것으로 이해된다.
"또다른 항바이러스 물질"의 예는 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: HCV NS3 프로테아제 저해제 (EP 1881001, US 2003187018, US 2005267018, WO 2003006490, WO 200364456, WO 2004094452, WO 2005028502, WO 2005037214, WO 2005095403, WO 2007014920, WO 2007014921, WO 2007014922, WO 2007014925, WO 2007014926, WO 2007015824, WO 2008010921, 및 WO 2008010921 참조); HCV NS5B 저해제 (US 2004229840, US 2005/0098125, US 2005154056, US 20060194749, US 20060241064, US 20060293306, US 2006040890, US 2006040927, US 2006166964, US 2007275947, US 6784166, US20072759300, WO 2002057287, WO 2002057425, WO 2003010141, WO 2003037895, WO 2003105770, WO 2004000858, WO 2004002940, WO 2004002944, WO 2004002977, WO 2004003138, WO 2004041201, WO 2004065367, WO 2004096210, WO 2005021568, WO 2005103045, WO 2005123087, WO 2006012078, WO 2006020082, WO 2006065335, WO 2006065590, WO 2006093801, WO 200702602, WO 2007039142, WO 2007039145, WO 2007076034, WO 2007088148, WO 2007092000, 및 WO2007095269 참조); HCV NS4 저해제 (WO 2005067900 및 WO 2007070556 참조); HCV NS5a 저해제 (US 2006276511, WO 2006035061, WO 2006100310, WO 2006120251, WO 2006120252 참조); 톨-유사 수용체 작용제 (WO 2007093901 참조); 및 또다른 저해제 (WO 2000006529, WO 2003101993, WO 2004009020, WO 2004014313, WO 2004014852, 및 WO 2004035571 참조); 및 2008년 3월 21일에 출원된, 미국 특허 출원 제12/053,015호에 개시된 화합물 (US 2010-0016251 상기 문헌의 내용은 참고로서 포함됨), 인터페론-α, 인터페론-β, 페길화 인터페론-α, 리바비린, 레보비린, 비라미딘, 또다른 뉴클레오사이드 HCV 폴리메라아제 저해제, HCV 비-뉴클레오사이드 폴리메라아제 저해제, HCV 프로테아제 저해제, HCV 헬리카제 저해제 또는 HCV 융합 저해제.
HIV가 치료되어야 하는 바이러스 물질인 고려되는 출원에 있어서, 화합물 I 또는 화합물 III과 조합하여 사용될 수 있는 항바이러스 물질의 비제한적인 예는 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: 인비라제® (사퀴나비어), 포토베이스® (사퀴나비어), 노비어® (리토나비어), 크릭시반® (인디나비어), 비라셉트® (넬피나비어), 아겐라제® (암프레나비어), 칼레트라® (노피나비어), 레트로비어® (지도부딘), 에피비어® (라미부딘), 콤비비어® (라미부딘 및 지도부딘), 트리아지비어® (아바카비어 술페이트, 라미부딘, 및 지도부딘), 지아겐® (아바카비어), 히비드® (잘시타빈), 바이덱스® (디다노신), 바이덱스® EC, 제리트® (스타부딘), 바이레드® (테노포비어), 코빈실tm, 바이라문® (네비라핀), 레스크립터® (델라비르딘), 수스티바® (에파비어렌즈), 드록시아® (히드록시우레아), 퓨제온® (엔푸버타이드), 아타자나비어® (아타자나비어), 프로류킨® (인터류킨-2), 레문® (HIV-1 면역원), 프로크리트® (에리트로포이에틴), 다루나비어® (다루나비어), 및 세로스팀® (합성 성장 호르몬).
화합물 I 또는 화합물 III이 또다른 항바이러스 물질과 병용으로 투여되는 경우 활성은 부모 화합물보다 증가될 수 있다. 치료가 병용 요법인 경우, 그러한 투여는 뉴클레오사이드 유도체의 투여에 대하여 동시 또는 순차적일 수 있다. 본 명세서에서 사용된 "동시 투여"는 따라서 물질의 투여가 동시에 또는 상이한 시간에서의 물질의 투여를 포함한다. 동시에 두가지 이상의 물질의 투여는 두가지 이상의 활성 성분을 함유하는 단일 제형에 의해 또는 단일 활성 물질을 갖는 두가지 이상의 투여 제형의 실질적으로 동시 투여에 의해 성취될 수 있다.
본 명세서에서 치료에 대한 언급은 예방 뿐만 아니라 존재하는 병태의 치료로 확장되는 것으로 이해될 것이다. 게다가, 본 명세서에서 사용된 용어 HCV 감염의 "치료"는 또한 HCV 감염과 관련된, 또는 HCV 감염에 의해 매개된 질환 또는 병태, 또는 이의 임상학적 증상의 치료 또는 예방을 포함한다.
실시예
특히 규명된 활성물은 시판되는 것일 수 있다. 대안적으로, 상기 특히 규명된 활성물은 다음의 정보에 의해 예시된 바와 같이 당해 분야에서 알려진 절차에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
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Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
실시예에 의해 제한되는 것이 아니라, 다음의 실시예는 청구된 발명을 더욱 잘 이해할 수 있도록 제공된다.
P.D. Howes et al. Nucleoides , Nucleotides & Nucleic Acids 2003, Vol. 22, Nos. 5-8, pp. 687-689 ("Howes")는 t-부틸마그네슘 클로라이드와의 반응에 의해 수득된 2'- 및 5'-포스포라미데이트를 개시한다. 문헌에서, Howes는 3'-데옥시-시티딘 뉴클레오사이드가 (S)-2-[클로로-페녹시-포스포릴아미노] 프로피온산 메틸 에스테르와 1.2 당량의 t-부틸마그네슘 클로라이드의 존재하에서 반응되는 경우, 2'-위치 상에서 선택적인 인산화가 일어나나, 부가적인 당량의 t-부틸마그네슘 클로라이드와의 반응에서는 5'-위치 상에서 선택적인 인산화가 일어남을 개시한다. 본 명세서는 Howes의 식 1에 개시된 것과 대조되어야 한다.
일반적으로, 예컨대 본명세서에서 개시된 어느 하나의 활성물로부터 유도된, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물과 반응시 얻을 수 있다. 다음의 실시예들은 개시되고 청구된 주제물의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 다만 본 명세서에서 개시된 구체예들을 더욱 잘 설명하기 위해 제공된다.
포스포라미데이트 뉴클레오티드의 제조.
Figure pct00106
상기에 나타낸 우리딘 뉴클레오사이드 (Z = H이나, 예시의 목적을 위해, Z는 또한 차단기(참고. 화합물 91-94)일 수 있음)를 제조하기 위하여, 파일럿 플랜트 규모로 효율적으로 미리 제조된 23(이하 참조)의 특정 3',5'-디아실화 유사체 (108)의 합성에서 (WO 2006/031725 또는 US 2006/0122146 참조, 이들 모두는 그 전체가 참고로서 포함됨) 진보된 트리벤조일화 시티딘 중간체 (107)를 이용할 수 있다. 하기의 방법은 확장이 가능하고 비용-효율적인 것으로 나타났다.
3',5'-O-디베노질-2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸-N4-벤조일시티딘 (107)은 WO 2006/031725 (US 2006/0122146) 및 WO 2008/045419 (US 2008/0139802)에 개시된 방법에 의해 수득되고, 상기 문헌의 주제물은 그 전체가 참고로서 본명세서에 포함된다. 107을 70% 수성 아세트산으로 처리하여 3',5'-O-디베노질-2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸-우리딘 (108)을 형성한다. 상기 벤조일 에스테르는 또한 많은 방법, 예컨대, 알콜성 용매 내 알콕사이드, 가령 메탄올 내 나트륨 메톡사이드, 메탄올 내 탄산 칼륨, 또는 에탄올 유사체, 알킬아민 가령 메탄올 내 메틸아민, 부틸아민 등에 의해 가수분해될 수 있다. 메탄올성 암모니아가 대형 규모 작업을 위해 선택되었다. 상기 우리딘 생성물 (23)은 결정화에 의해 정제되어 상기 트리벤조일화 시티딘(107)으로부터 70% 수율을 얻었다.
Figure pct00107
실시예 1. 2'- 데옥시 -2'- 플루오로 -2'-C- 메틸우리딘 (23)의 제조
10 L 플라스크에, 3', 5'-O-디베노질-2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸-N4-벤조일시티딘 107 (500 g, 0.874 mol) 및 70% 수성 아세트산 (7.5 L)을 부가하였다. 용액을 20시간 동안 가열 환류 (110℃)시켰다. TLC는 완전한 반응을 나타내었다 (디클로로메탄 (DCM) 내 5% 메탄올 내 Rf 0.6). 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고 물(2 L)로 희석하였다. 2시간 동안 교반시킨 후, 생성되는 침전물을 여과에 의해 수집하고 고체를 물(5 L)로 헹구고 대기 중에서 주위온도에서 12시간 동안 건조하여 360 g (88%)을 얻었다. 이 디벤조일우리딘 중간체, 108을, 모두 새로 제조된 메탄올성 암모니아(5.4 L, 약 25%)에 0℃에서 부가함으로써 다음 단계에 직접적으로 사용하였다. 이 온도를 3시간 동안 유지한 후, 24시간 동안 15℃까지 데워지도록 하였다. TLC는 완전한 반응을 나타내었다 (DCM 내 10% 메탄올 내 Rf 0.4). 반응 혼합물을 셀라이트 층(Celite bed)을 통해 여과하였고, 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물(216 g)을 얻었다. 상기 미정제 생성물을 에틸 아세테이트 (325 mL)와 함께 3시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 생성되는 고체를 여과에 의해 수집하여 에틸 아세테이트 (216 mL)로 세척하였다. 고체를 진공하에서 주위온도에서 4시간 동안 건조시켜 160 g (78%)의 원하는 생성물 23을 98.7% HPLC 순도로 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d 6) δ 11.44 (br s, 1H, NH), 7.95 (d, 1H, C-6H), 5.97 (d, 1H, C-1'H), 5.64 (d, 1H, C-5H), 3.84-3.77 (m, 3H, C-5'-Ha, C-3'H. C-4'H), 3.63-3.60 (m, 1H, C5'-Hb), 1.23 (d, 3H, C-2'-CH3). ES-MS M-1 259.
실시예 2. 110의 제조.
Figure pct00108
건조 THF (1mL) 내 1-((2R,3R,4R,5R)-3-플루오로-4-히드록시-5-히드록시메틸-3-메틸-테트라히드로-퓨란-2-일)-1H-피리미딘-2,4-디논 23 (32mg, 0.12mmol)의 교반된 용액에 t부틸마그네슘 클로라이드 (0.26mL, 0.26mmol, 2.1 당량))의 1M 용액을 실온에서 3분의 기간에 걸쳐 부가하였다. 30분 후, THF (0.5mL) 내 (S)-2-[(R)-(4-니트로-페녹시)-페녹시-포스포릴아미노] 프로피온산 이소프로필 에스테르 (109)의 용액을 3분의 기간에 걸쳐 한방울씩 부가하였다. 혼합물을 실온에서 42시간 동안 교반하도록 한 후, 포화된 수성 NH4Cl (10mL)로 퀀칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 간에 분배하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 황산 나트륨 상에서 건조 및 농축하였다. 잔사를 0-4% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하여 크로마토그래피 처리하여 110을 거품이 생기는 고체 (29mg, 44.5%수율)로 얻었다.
110 데이터: 1H-NMR (CDCl3) δ 8.63 (br s, 1H, NH), 7.47 (d, 1H, C6-H), 7.30 (m, 2H, o-방향족 ), 7.26-7.18 (m, 3H, m,p-방향족), 6.18 (br d, 1H, C1'-H), 5.70 (d, 1H, C5-H), 5.02 (sept, CH-(CH3)2), 4.53 (m, 2H, C-5'-H2), 4.11 (d, 1H, C3'-H), 3.97 (m, 3H, C3'-OH, C4'-H, 알라-CH-CH3), 3.77 (br s, 1H, 알라-NH), 1.39 (d, 3H,C2'-CH3), 1.37 (d, 3H, 알라-CH3), 1.24 (d, 6H, CH-(CH 3)2).
실시예 3. (S)-2-[(4-니트로- 페녹시 )- 페녹시 - 포스포릴아미노 ] 프로피온산 이소프로필 에스테르의 제조:
Figure pct00109
디클로로메탄 (100mL) 내 4-니트로페닐 포소로디클로라이데이트 12.8g, 50mmol)의 교반된 용액에 디클로로메탄 (100mL) 내 페놀 및 트리에틸아민 (7.7mL, 55mmol)의 용액을 -78℃에서 20분의 기간에 걸쳐 부가하였다. 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반한 후, 0℃에서 디클로로메탄 (100mL) 내 L-알라닌 이소프로필 에스테르 염산 (8.38g, 50mmol)를 함유한 또다른 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. 혼합물에 두번째로 많은 트리에틸아민 (14.6mL, 105mmol)을 15분의 기간에 걸쳐 부가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 (150mL)로 연마하고, 흰색 고체를 여과하여 버렸다. 여액을 감압하에서 농축시켜 엷은 노란색 오일을 얻었다. 미정제된 화합물을 0-20% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 이용하여 크로마토그래피 처리하여 생성물 (17g, 83 %수율)을 약 1:1비의 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다 31 P NMR (162 MHz , CDCl 3 ): δ -2.05, -2.10; 1 H NMR (400 MHz , CDCl 3 ): δ 8.22 (d, J=9.2Hz, 2H), 7.41-7.33(m, 4H), 7.26-7.18(m, 3H), 5.05-4.96(m, 1H), 4.14-4.05(m, 1H), 3.93-3.88(m, 1H), 1.38(d, J=6.8Hz, 3H), 1.22 (dd, J=6.2 & 3.0Hz, 6H); MS ( ESI ) m/z 407 (M-1)+.
(S)-2-[(S)-(4-니트로- 페녹시 )- 페녹시 - 포스포릴아미노 ] 프로피온산 이소프로필 에스테르 (109)의 결정화:
Figure pct00110
(S)-2-[(4-니트로-페녹시)-페녹시-포스포릴아미노]-프로피온산 이소프로필 에스테르 (3.4g)를 IPE (6mL)에 용해시켰다. 상기 용액이 탁해질 때까지 손으로 흔들면서 상기 용액에 헥산 (1mL)을 부가하였다. 이후 몇 방울의 IPE를 혼합물에 부가하여 맑은 용액이 되게 하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 약하게 교반하였다. 수득한 흰색 미세 결정질 고체를 여과하고, IPE/헥산의 1:1 혼합물로 세척하고 건조하여 흰색의 거품 같은 고체(820mg, 24% 수율)를 얻었다 mp 52 (수축) 62-66 (용융). 31 P NMR (162 MHz , CDCl 3 ): δ -2.05; 1 H NMR (400 MHz , CDCl 3 ): δ 8.22 (d, J=9.2Hz, 2H), 7.41-7.33(m, 4H), 7.26-7.18(m, 3H), 5.05-4.96(m, 1H), 4.14-4.05(m, 1H), 3.93-3.88(m, 1H), 1.38(d, J=6.8Hz, 3H), 1.22 (dd, J=6.2 & 3.0Hz, 6H); MS ( ESI ) m/z 407 (M-1)+. 109의 입체화학은 이하에 제공된 ORTEP 표시에 의해 입증된 바와 같이, 단일 결정 X-선 결정학에 의해 확인되었다 (여기서 P=O는 보는 사람으로부터 먼 쪽으로 돌출한다).
109의 X-선 결정학
109, C18H21N2PO7은 a=5.3312(4)Å, b=15.3388(8)Å, c=23.7807(13)Å, β=92.891(3)°, V=1942.2(2)Å3, Z=4, 및 dcalc=1.397 g/cm3을 갖는 단사정계 공간군 P21 (계통 부재 0k0: k=odd)에서 결정체를 이룬다. 100(1)K의 온도에서 흑연-단색화된 Mo-Kα 방사선 (λ=0.71073 Å)을 사용하여 X-선 강도 데이터를 Bruker APEXII CCD 영역 검출기 상에서 수집하였다. 30초의 노출과 함께 일련의 36개의 0.5°회전 프레임으로부터 예비 색인 작성을 수행하였다. 한 결정에 대하여 70.00 mm의 검출기 거리, 0.5°의 회전 폭 및 20 초의 노출에서 총 3608개의 프레임이 수집되었다:
Figure pct00111
회전 프레임을 SAINT (Bruker (2009) SAINT. Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin, USA.)를 사용하여 통합하여 평균화되지 않은 F2 및 σ(F2) 값의 목록을 생성하고, 이를 이후 Dell Pentium 4 컴퓨터 상에서 추가 프로세싱 및 구조 솔루션을 위한 SHELXTL (Bruker (2009) SHELXTL. Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin, USA.) 프로그램 패키지에 통과시킨다. 총 6909개의 상이 1.58≤θ≤25.09°, -6≤h≤6, -18≤k≤18, -28≤l≤28의 범위에 걸쳐 측정되었고, 6909개의 고유 상(Rint = 0.0581)을 얻었다. 강도 데이터는 로렌츠(Lorentz) 및 분극 효과에 대하여, 그리고 SADABS (Sheldrick, G.M. (2007) SADABS. University of Gottingen, Germany.) (최소 및 최대 전달 0.6093, 0.7452)를 이용한 흡수에 대하여 보정되었다.
구조가 직접 방법(SHELXS-97 (Sheldrick, G.M. (2008) Acta Cryst. A64, 112-122.))에 의해 규명되었다. 세분화는 SHELXL-97 (Sheldrick, G.M. (2008) Acta Cryst. A64, 112-122.)을 이용하여 F2를 기초한 행렬 최소 제곱(full-matrix least squares)에 의해 수행되었다. 세분화 동안 모든 상이 사용되었다. 사용된 가중치 식은 w=1/[σ2(Fo 2 )+ (0.0000P)2 + 14.0738P] 여기서 P = (Fo 2 + 2Fc 2)/3이었다. 비-수소 원자는 이방성으로 세분화되었고, 수소 원자는 라이딩 모델(riding model)을 사용하여 세분화되었다. 세분화는 F > 4σ(F)인 6173개의 관찰된 상에 대하여 R1 = 0.0847 및 wR2 = 0.1899로 변환되었고, 모든 6909개의 고유한, 비-제로 상 및 512개의 변수에 대하여 R1=0.0963 및 wR2=0.1963 및 GOF =1.119로 변환되었다 (R1 = Σ||Fo| - |Fc|| / Σ|Fo|; wR2 = [Σw(Fo 2 - Fc 2)2/Σw(Fo 2)2]λ/2, GOF = [Σw(Fo 2 - Fc 2)2/(n - p)]½ 여기서 n = 상의 수, 및 p = 세분화된 파라미터의 수). 최소 제곱의 마지막 주기에서 최대 Δ/σ는 0.000이었고, 마지막 푸리에(Fourier) 차이에서두 개의 가장 두드러진 피크는 +0.402 및 -0.559 e/Å3이었다.
표 1은 셀(cell) 정보, 데이터 수집 파라미터, 및 세분화 데이터를 나열한다. 최종 위치 파라미터는 표 2 및 3에 제공된다. 도 1A 및 1B는 전시된 30% 확률 열 타원체를 갖는 비대칭적 단위체에서 두 분자의 ORTEP ("ORTEP-II: 결정 구조 설명을 위한 포트란 열적 타원형 플롯 프로그램", C.K. Johnson (1976) ORNL-5138.) 표현이다.
Figure pct00112
도 1A. 30% 확률 열 타원체를 갖는 비대칭적 단위체의 분자 번호 1번 109의 ORTEP 도.
Figure pct00113
도 1B. 30% 확률 열 타원체를 갖는 비대칭적 단위체의 분자 번호 2번 109의 ORTEP 도.
표 1. 109의 구조 결정의 요약
Figure pct00114
Figure pct00115
실시예 4. 합성 중간체로서 91을 이용한 110의 제조.
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
a) 5'- O - tert - 부틸디메틸실릴 -2'- 데옥시 -2'- 플루오로 -2'- C - 메틸우리딘 (111)의 합성:
건조 피리딘 (750 mL) 내 2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸우리딘 (23, 81.1 g, 312 mmol)의 교반된 용액에 건조 피리딘 (500 mL) 내 TBDMSCl (103.19 g, 685.6 mmol)의 용액을 주위 온도에서 45분의 기간에 걸쳐 한방울씩 부가하였다. 반응물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반되도록 하였다. 메탄올 (85 mL)을 반응 혼합물에 부가하고, 이를 10분 동안 교반되도록 한 후, 감압하에서 용매를 증류시켰다. 뜨거운 물 (45℃) (1 L)을 반응 물질에 부가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 500 mL)로 추출하고, 물 (1 x 500 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 에틸 아세테이트를 증류하여 없애고 잔사를 톨루엔 (2 x 500 mL)과 공증발시켜 미정제 111을 흰색 거품으로서 얻었다. 수율 = 116.9 g (정량적임).
1H NMR : CDCl3 (300 MHz): δ 0.1 (s,6H), 0.91 (s, 9H), 1.22 (d, 3H, J = 21 Hz), 2.50 (s, 2H), 3.75-4.05 (m,4H), 5.54 (d, 1H, J = 9 Hz), 5.73 (s, 1H), 6.0 (d, 1H, J = 18 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.57 (br, s, 1H), 11.1 (s, 1H).
b) 5'- O -( tert - 부틸디메틸실릴 )-3'- O - 레불리닐 -2'- 데옥시 -2'- 플루오로 2'- C -메틸- 우리딘 (112)의 합성:
DCM (1 L) 내 뉴클레오사이드 111 (116.9 g, 312.1 mmol)의 교반된 용액에 DMAP (30.5 g, 249.7 mmol)을 부가하고 이를 실온에서 20분 동안 교반되도록 하였다. DCM (200 mL) 내 레불린산 무수물 (133.6 g, 642.3 mmol)의 용액을 혼합물에 부가하고, 24시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물의 TLC는 반응의 완료를 나타내었다. 차가운 물(500 mL)을 부가하고, 혼합물을 20분 동안 교반시켰다. 층들을 분리하고, 유기 층을 포화 중탄산 나트륨 용액 (2 x 250 mL)으로 세척하고, 무수 황탄 나트륨 사에서 건조하고, 이후 용매를 감압하에서 증류시켜 노란색 오일을 얻었다. 미정제 수율: 197.6 g (135 %). 물질은 다음 단계에 그대로 사용되었다.
112 데이터: 1H NMR : CDCl3 (300 MHz) δ 0.11 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 1.34 (d, 3H, J = 21 Hz), 2.22 (s, 3H), 2.6-2.89 (m, 4H), 3.72 (m, 1H), 4.01 (d, 1H, J = 12 Hz), 4.23 (d, 1H, J = 9 Hz), 5.33 (dd, 1H, J = 15 Hz), 5.73 (d, 1H, J = 6 Hz), 6.26 (d, 1H, J = 15 Hz), 8.12 (d, 1H, J = 12 Hz), 8.72 (br, s, 1H).
c) 3'- O - 레불리닐 -2'- 데옥시 -2'- 플루오로 2'- C - 메틸 - 우리딘 (91)의 합성:
미정제 112 (197.6 g, 312.1 mmol - 추정됨)를 DCM (1 L)에 용해시키고, 여기에 TEA.3HF (50.3 g, 312.1 mmol)를 부가하고 밤새 주위 온도에서 교반되도록 하였다. 혼합물의 TLC는 반응의 50% 완료를 나타내었다. 또다른 당량의 TEA.3HF (50.3 g, 312.1 mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 6시간 동안 교반되도록 하였다. 이 시점에서 TLC는 약 10 %의 미반응된 출발 물질을 나타내었다. 또다른 0.25 eq의 TEA.3HF (12.5 g, 78.0 mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 건조해지기까지 농축시켜 노란색 오일을 얻었다. 모든 회분(bach)들로부터 미정제물은 실리카겔상에서 (DCM 내 0-2% MeOH) 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 124.1 g의 3'-레불리네이트를 흰색 거품형 고체로 얻었다(2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸우리딘으로부터 세 단계를 거친 90% 정제된 수율).
91 데이터: 1H NMR: CDCl3 (400 MHz) δ 1.55 (d, 3H, CH3, J = 20 Hz), 2.36 (s, 3H, CH3), 2.8-3.03 (m, 5H, CH2CH3), 3.91-3.96 (dd, 1H, CH''), 4.2-4.25 (m, 1H, CH'), 4.34 (dd, 1H, CH, J = 8 Hz), 5.25 (dd, 1H, J = 16 Hz), 5.93 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 8 Hz), 9.18 (s, 1H).
d) (S)-2-{[(1R,4R,5R)-5-(2,4- 디옥소 -3,4- 디히드로 -2H-피리미딘-1-일)-4-(R)-플 루 오로-3-(4- 옥소펜타노일 )-4- 메틸 - 테트라히드로 - 퓨란 -2- 일메톡시 ]- 페녹시 - 포스포릴아미노 }-프로피온산 (S)-이소프로필 에스테르 (113) 의 입체선택성 합성: (동의어: (2R,3R,4R,5R)-5-(2,4- 디옥소 -3,4- 디히드로피리미딘 -1(2H)-일)-4- 플루오로 -2-((((R)-(((S)-1- 이소프로폭시 -1- 옥소프로판 -2-일)아미노)(페녹시) 포스포릴 ) 옥 시) 메틸 )-4- 메틸테트라히드로퓨란 -3-일 4- 옥소펜타노에이트 ):
e) 0℃ 까지 냉각된, 5 ml 무수 THF 내 뉴클레오사이드 (91, 1.00 mmol, 358 mg)의 용액에 tBuMgCl (THF 내1.7 M, 2 eq)을 부가하고 주위 온도까지 데워지도록 두고, 30분 동안 교반하였다. 한 로트에서 이 혼합물에 시약 (약 97% 키랄 순도) (S)-2-[(S)-(4-니트로-페녹시)-페녹시-포스포릴아미노] 프로피온산 이소프로필 에스테르 (109) (408 mg, 1.00 mmol, 1.00 eq.)을 부가하고 이를 주위 온도에서 교반되도록 하였다. 16 시간 후, ~30% 출발 물질이 남았다. 반응 혼합물을 NH4Cl 용액 10 ml로 퀀칭하고 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x25 ml)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고 건조물까지 증발시켜 엷은 노란색 거품 (500 mg)을 얻었다. 이를 염화 메틸렌 내 2-5% 메탄올을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 약 97% P 키랄 순도의 흰색 거품 (275 mg)으로서 생성물 및 미반응된 출발 물질 (162 mg)을 얻었다. 소비된 출발 물질을 기초로 하여, 수율은 76 %였다.
113 데이터: 31P NMR (162 MHz): 3.7 ppm; 1H NMR (400 MHz): δ 1.22 (dd, 6H, J = 6.4 Hz), 1.37 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.63-2.9 (m, 4H), 4.0 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.2-4.33 (m, 1H), 4.57 (d, 1H, J = 8Hz), 4.96-5.00 (sept, 1H), 5.2 (dd, 1H, J = 9 Hz), 5.42 (d, 1H, J = 8Hz), 6.19 (d, 1H, J = 18Hz), 7.15-7.35 (m, 5H), 7.5 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 8.2 (br, s, 1H).
e) (S)-2-{[(1R,4R,5R)-5-(2,4- 디옥소 -3,4- 디히드로 -2H-피리미딘-1-일)-4-(R)-플 루 오로-3-히드록시-4- 메틸 - 테트라히드로 - 퓨란 -2- 일메톡시 ]- 페녹시 - 포스포릴아미노 }-프로피온산 (S)-이소프로필 에스테르 (110)의 합성
나트륨 술파이트의 용액을 물 (25 mL)에 Na2S2O3 (1.51 g) 및 Na2S2O5 (0.57 g)를 부가함으로써 제조하였다. 무수 THF (2.5 mL) 내 레불리네이트 (113, 250 mg, 0.40 mmol)의 용액에 1.0 ml의 상기 나트륨 술파이트 용액을 부가하였다. 이를 실온에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (3x25 mL)로 추출하고 건조하고 증발시켜 약 97% P 키랄 순도를 갖는 정량적으로 흰색 고체 생성물을 얻었으며, 이는 보호되지 않은 뉴클레오사이드로부터 직접 제조된 110의 물리적 및 스펙트럼 특성과 매치되었다.
실시예 5. 합성 중간체로서 96을 이용한 117의 제조
Figure pct00119
Figure pct00120
a) (2R,3R,4R,5R)-2-(( 비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시 ) 메틸 )-5-(2-((비스(4- 메톡시페닐)(페닐)메틸 )아미노)-6- 메톡시 -9H-퓨린-9-일)-4- 플루오로 -4- 메틸테 트라히드로퓨란-3-올 (114)의 합성:
0℃에서 냉각된 무수 피리딘 (100 mL) 내 (2R,3R,4R,5R)-5-(2-아미노-6-메톡시-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-2-(히드록시메틸)-4-메틸테트라히드로퓨란-3-올 (9a, 4 g, 12.8 mmol)의 용액에 DMT-Cl을 질소하에서 일부분씩 부가하였다. 갈색 용액을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켜 대부분의 용매를 제거하고 포화 NaHCO3 (20 mL)을 부가하였다. 혼합물을 물 (150 mL) 및 EtOAc (120 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하여 물 (5x 120 mL), 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매의 제거 후, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (헥산 내 20% EA 내지 헥산 내 80% EA)를 통해 정제하여 11.6 g의 생성물, 114를 흰색 거품 고체로 얻었다 (정량적인 수율).
114 데이터: 1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.94 (s, 1 H), 7.39-7.37 (m, 3 H), 7.26-7.14 (m, 17 H), 6.84-6.80 (m, 8 H), 5.58 (s, 1 H), 4.04 (br, 1 H), 3.71-3.70 (m, 14 H), 3.68 (m, 1 H), 3.48 (br, 2 H), 3.20 (d, 1 H), 0.88 (br, 3 H).
b) 벤질 ((2R,3R,4R,5R)-2-(( 비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시 ) 메틸 )-5-(2-((비스(4- 메톡시페닐)(페닐)메 틸)아미노)-6- 메톡시 -9H-퓨린-9-일)-4- 플루오로 -4-메틸테트라히드로퓨란-3-일) 카보네이트 (115)의 합성:
무수 DCM (8 mL) 내 뉴클레오사이드 114 (2.52 g, 2.75 mmol)의 용액에 DMAP (1.01 g, 8.2 mmol)를 부가하고 용액을 0℃의 얼음-물 수조에서 냉각시켰다. Cbz-Cl (0.77 g, 4.2 mmol)를 주사기를 통해 혼합물에 부가하여 탁한 반응 혼합물이 유발되었다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고 포화 NaHCO3 (10 mL)을 부가하였다. 혼합물을 DCM 및 물 내에 분배시켰다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 흰색 거품 고체를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (헥산 내 10~60% EtOAc)를 통해 정제하여 2.74 g 생성물, 115를 흰색 거품 고체 (수율, 95%)로 얻었다.
115 데이터: 1H-NMR (CDCl3):δ 7.87 (s, 1 H), 7.41-7.16 (m, 24 H), 6.79-6.75 (m 8 H), 6.28 (s, 1 H), 5.65 (br, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 4.28 (d, 1 H), 3.79-3.71 (m, 15 H), 3.55-3.52 (m, 1 H), 3.39-3.36 (m, 1 H), 0.93 (br, 3 H).
c) (2R,3R,4R,5R)-5-(2-아미노-6- 메톡시 -9H-퓨린-9-일)-4- 플루오로 -2-( 히드 록시메틸)-4- 메틸테트라히드로퓨란 -3-일 벤질 카보네이트 (96)의 합성:
DCM (50 mL) 내 1 부피%의 TFA 용액을 115 (2.69 g, 2.56 mmol)가 로딩된 플라스크에 부가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 종료하였다. 포화 NaHCO3 (20 mL)을 부가하고 혼합물을 물 및 DCM 내에 분배시켰다. 유기 층을 농축시키고 고체 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM 내 0~5% 2-PrOH)로 정제하여 1.01 g의 생성물, 96을 흰색 거품 고체 (수율 88%)로 얻었다.
96 데이터: 1H-NMR (CDCl3):δ 7.82 (s, 1 H), 7.39-7.33 (m, 5 H), 6.02 (d, 1 H, J = 19.2 Hz), 5.77 (dd, 1 H, J = 20.8, 8.8 Hz), 5.32-5.30 (m, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 5.04 (s, 2 H), 4.34 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 4.15 (m, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 3.85-3.79 (m, 1 H), 1.21 (d, 3 H, J = 22.8 Hz).
d) S P -(2S)-이소프로필 2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-아미노-6- 메톡시 -9H-퓨린-9-일)-3-((( 벤질옥시 ) 카보닐 ) 옥시 )-4- 플루오로 -4- 메틸테트라히드로퓨란 -2-일) 메톡 시)( 페녹시 ) 포스포릴 )아미노) 프로파노에이트 (116)의 합성:
1.5 mL의 무수 THF 내 뉴클레오사이드 96 (150 mg, 0.34 mmol)의 용액에 THF 내 t-BuMgCl의 용액 (1.0 M, 0.41 mL)을 0 ℃에서 부가하였다. 탁한 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 후 1.5 mL의 THF 내 포스포라미데이트 시약 (약 95% 키랄 순도) (S)-2-[(S)-(4-니트로페녹시)페녹시포스포릴아미노]프로피온산 이소프로필 에스테르 (109) (162 mg, 0.4 mmol)의 용액을 상기 혼합물에 주사기를 통해 한방울씩 부가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 20 시간 동안 교반시켜 약 29%의 출발 물질이 남았다. 포화 NH4Cl (4 mL)을 부가함으로써 반응을 퀀칭하였고 20 mL의 EtOAc을 부가하였다. 분리 후, 유기 층을 물 (3x 25 mL), 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매의 제거 후, 오일 잔사를 1H-NMR 및 31P-NMR로 확인하였다. 두 이성질체의 비는 약 12.5 : 1이었다. 주요 이성질체, 1H-NMR (CDCl3): δ 7.73 (s, 1 H); 31P-NMR (CDCl3): δ 4.02.
e) S P -(2S)-이소프로필 2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-아미노-6- 메톡시 -9H-퓨린-9-일)-4- 플루오로 -3-히드록시-4- 메틸테트라히드로퓨란 -2-일) 메톡시 )( 페녹시 ) 포스포릴 )아미노) 프로파노에이트 (117)의 합성:
MeOH (2.5 mL) 내 미정제 포스포라미데이트 116의 용액에 챠콜 (40 mg) 상 5% Pd를 부가하였다. 플라스크 내의 대기를 수소로 두번 교환하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1 기압의 수소 하에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트의 짧은 패드를 통해 여과시켰고, 여액을 농축하였다. 미정제 잔사를 1H-NMR 및 31P-NMR로 확인하였고 두 이성질체의 비는 원하는 SP 이성질체 (117)가 우세인 약 17 : 1이었으며 박막 크로마토그래피에 의해 Sp 이성질체와도 매치되었다. 31P-NMR (DMSO-d6): δ4.91.
다음의 예시되는 구체예들은 상이한 이탈기들을 가진, 다양한 포스포라미데이트 시약에 대한 것이다.
실시예 6. (S)-이소프로필 2-(((S)-( 퍼플루오로페녹시 )( 페녹시 ) 포스포릴 )아미노) 프로파노에이트 (118)를 통한 (S)-2-{(S)-[(1R,4R,5R)-5-(2-아미노-6- 메톡시 -퓨린-9-일)-4-(R)- 플루오로 -3-히드록시-4- 메틸 - 테트라히드로 - 퓨란 -2- 일메톡시 ]- 페녹시 - 포스포릴아미노 }-프로피온산 이소프로필 에스테르 모노수화물 (117)의 합성 및 크로마토그래피 및 결정화에 의한 분리.
Figure pct00121
a) (S)-2-[(2,3,4,5,6- 펜타플루오로 - 페녹시 )- 페녹시 - 포스포릴아미노 ] 프로피온산 이소프로필 에스테르의 제조 및 단일 수확물 내 결정화-유도 동적 분할을 통한 (S)-2-[(S)-(2,3,4,5,6- 펜타플루오로 - 페녹시 )- 페녹시 - 포스포릴아미노 ] 프로피온산 이소프로필 에스테르 (118)의 분리.
저온 온도계 및 기계적 교반기가 장착된 1 L의 건조 3목 플라스크에 페닐 포스포로디클로리데이트 (25 g, 118.5 mmol)를 로딩하였다. 무수 디클로로메탄 (125 mL)을 부가하고 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 알라닌 에스테르 염 (오븐 건조됨) (19.86 g, 1 eq)을 교반하면서 N2 하에서 신속하게 부가하였다. 용액을 약 -50℃ (내부 온도(N2 하에서 아세톤/건조 얼음조에서)까지 냉각시켰다. DCM (125 mL) 내 트리에틸아민 (25.2 g, 2.1 eq)의 용액을 부가 깔대기를 통해 -50℃에서 0.5 시간 동안 한방울씩 부가하고, 생성되는 흰색 슬러리를 약 -50℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1.5 시간에 걸쳐 0℃까지 데워지도록 한 후, 75 mL의 DCM 내 펜타플루오로페놀 (21.82 g, 1 eq) 및 TEA (13.2 g, 1.1 eq) (주의: 펜타플루오로페놀 및 TEA를 혼합하는 동안 열이 방출됨)의 미리-혼합되고 냉각된 용액을 부가 깔대기를 통해 0℃에서 0.5 시간에 걸쳐 부가하였다. 혼합물을 0℃에서 추가로 4시간 동안 교반하였다.
상기 혼합물을 뷰흐너 깔대기를 통해 여과하고, 수집된 고체 트리에틸아민 염산염을 DCM (3 x 40 mL)으로 헹구었다. 여액을 31P-NMR에 의해 확인하고 (비 약 1.14:1 S P-부분입체이성질체 (118)가 우세함 - 다운필드 피크(downfield peak)) 및 동일한 중량의 이등분으로 나누었다. 이들 중 하나를 감압하에서 농축시켰다. 흰색 고체 잔사 (31 g)를 EtOAc 및 헥산의 혼합물 (150 mL, 20:80, v/v) 내에서 실온에서 17 시간 동안 연마하여 덜 용해된 S P-부분입체이성질체의 동적 분할을 위한 시간을 허용하였다. 흰색 슬러러를 여과하고 고체를 헥산 내 20% EtOAc (2x 25 mL)로 헹구었다. 상기 고체 (22.58 g)를 1H-NMR 및 31P-NMR로 확인하고 이는 트리에틸아민 염산염으로 오염된 하나의 이성질체로서 생성물을 함유하였다. 고체를 용해시키고 310 mL의 EtOAc 및 100 mL의 물 내에 분배시켰다. 유기 층의 분리 후, 수성 층을 EtOAc (50 mL)로 역추출하였다. 조합된 유기 층을 물 (3x 80 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하였다. 용액을 감압하에서 농축시킨 후, 고진공하에서 실온에서 항량까지 건조하여 반응물의 절반으로부터 17.36 g의 생성물을 흰색 고체로 얻었다. 수율은 64%이다. 상기로부터 모액을 점성의 잔사(7.89 g)가 되도록 농축시켰고, 이는 31P-NMR를 기초로 하여 1:1.2의 (118/R P-부분입체이성질체)의 비를 갖는 시약을 함유하였다. (118의 절대 구조는 단일 결정 X-선 결정학에 의해 확인되었다.)
b) 118 및 9a로부터 117의 제조
250 mL의 건조 3목 둥근 플라스크에 5.06 g (16.15 mmol)의 퓨린 뉴클레오사이드 (9a)를 부가하였다. 고체를 40 mL의 무수 THF에 현탁시키고 얼음물 수조에서 냉각시켰다. 그리냐르 시약(THF 내 1 M 용액)을 주사기를 통해 한방울씩 부가하여 맑은 용액이 형성되었다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반시키고 40 mL의 THF 내 118 (8.32 g, 18.35 mmol) 의 용액을 부가 깔대기를 통해 50 분에 걸쳐 부가하였다. 부가가 끝난 후, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 0 ℃에서 20 mL의 포화 NH4Cl을 부가함으로써 반응을 퀀칭하였다. 혼합물을 100 mL의 에틸 아세테이트로 희석했다. 두 층을 분리하고 수성 층을 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 조합하여 물 (60 mL), 포화 중탄산 나트륨 (2 x 60 mL), 물 (60 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 무정형 고체 잔사를 얻었다.
미정제 잔사에 7 mL의 에틸 아세테이트, 이후 26 mL의 아니솔을 부가하였다. 혼합물을 용액이 형성될 때까지 교반하였다. 물 (320 mg)을 부가하고 20 mg의 생성물 (117)의 결정 종자(seed)를 부가하였다. 혼합물을 -5 ℃에서 밤새 냉각시켰다. 흰색 고체가 형성되었고, 여과에 의해 수집하였다. 고체를 헵탄 및 TBME (1:1, 3 x 2 mL)의 미리-냉각된 혼합물로 헹구고 건조 후에 3.3 g을 칭량하였다. 모액을 감압하에서 농축시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (DCM 내 5~7% 2-프로판올)을 통해 정제하였다. 생성물을 흰색 무정형 고체 (4.5 g)로 얻었다.
상기로부터 고체를 조합하여 (7.8 g) 7.7 mL의 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 이 슬러리에, 31 mL의 아니솔을 부가하고 혼합물을 균일한 용액이 형성될때까지 교반하였다. 상기 용액에 160 mg의 물을 부가하고, 이후 20 mg의 생성물 (117)의 결정 종자를 부가하였다. 혼합물을 실온에서 느리게 교반하여 흰색 고체가 침전되었다. 혼합물을 -5 ℃에서 2 시간 동안 유지하고 고체를 여과를 통해 수집하였다. 고체를 헵탄 및 TBME (1:1, 4 x 5 mL)의 미리-냉각된 혼합물로 헹구고 진공에서 건조하였다. 생성물은 6.69 g (69% 수율)로 칭량되었다.
실시예 7. 118 및 9a의 반응에 의한 117 합성 및 결정화 단독에 의한 분리.
250 mL의 건조 3목둥근 플라스크에 5 g (15.96 mmol)의 뉴클레오사이드 (9a) 및 40 mL의 무수 THF를 로딩하였다. 현탁액을 얼음물 수조에서 냉각시키고 20 mL의 그리냐르 시약 (THF 내 1 M 용액, 20 mmol) 을 주사기를 통해 10 분에 걸쳐 부가하였다. 맑은 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반시킨 후, 40 mL의 THF 내 인 시약 (118)의 용액을 2 시간 내에 부가 깔대기를 통해 부가하였다. 반응물을 주위 온도까지 천천히 데워지도록 하고 밤새 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃까지 냉각시키고 50 mL의 1 N 희석된 HCl를 부가하였다. 대부분의 THF를 감압하에서 제거하고 혼합물을 200 mL의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 (60 mL), 포화된 중탄산 나트륨 (2 x 50 mL), 5% 탄산 나트륨 (70 mL), 물 (50 mL), 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 용매를 감압하에서 제거하여 무정형 고체 잔사를 얻었다.
미정제 잔사를 실온에서 41 mL의 아니솔에 용해시켰다. 용액에, 24 mL의 자일렌을 부가하고 이후 410 mg 의 물을 부가하였다. 혼합물을 실온에서 천천히 교반하고 117 (10 mg)의 결정 종자를 부가하였다. 흰색 고체가 침전되었고 혼합물을 -5 ℃에서 2 시간 동안 유지하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 헵탄 및 TBME (1:1, 3 x 2 mL)의 미리-냉각된 혼합물로 헹구었다. 건조 후 고체는 5.83 g으로 칭량되었다. 모액을 감압하에서 건조될때까지 농축하였다. 잔사를 7.2 mL의 아니솔에 용해시키고 10.7 mL의 자일렌을 부가하였다. 이 용액에, 178 mg의 물을 부가하고 5 mg의 117의 결정 종자를 부가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 동안 천천히 교반시켰다. 흰색 고체가 형성되었고 여과를 통해 수집하였다. 고체를 헵탄 및 HBME (1:1. 3 x 1 mL)의 미리-냉각된 혼합물로 헹구고 1.17 g을 칭량하였다.
상기 수득된 고체를 조합하고 (7.0 g), 7 mL의 에틸 아세테이트를 부가하였다. 27 mL의 아니솔의 부가 후, 맑은 용액이 형성되었다. 이 용액에, 200 mg의 물을 부가하고, 이후 5 mg의 117의 결정 종자를 부가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 교반하여 흰색 고체가 침전하였다. 상기 혼합물을 -5 ℃에서 밤새 동안 유지시켰다. 결정질 고체를 여과에 의해 수집하고 헵탄 및 TBME (1 : 1, 3 x 5 mL)의 미리-냉각된 혼합물로 헹구었다. 생성된 생성물 (117)은 HPLC에 의해 98.3%의 순도를 가진 5.66 g으로 칭량되었다.
상기 고체를 5.6 mL 에틸 아세테이트 및 22.6 mL의 아니솔의 조합으로부터 결정화를 통해 다시 정제하였다. 여과 후 건조하여, 4.48 g (47%)의 생성물을 얻었고 HPLC에 의한 순도는 99.18%였다. 스펙트럼 (1H- 및 31P-NMR, MS) 및 물리적 특성 (HPLC 체류, 용융점 및 외관)은 진본 샘플과 매치되었다.
실시예 8. (S)-이소프로필 2-(((S)-(2,4- 디니트로페녹시 )( 페녹시 ) 포스포릴 )아미노) 프로파노에이트 (119)를 통한 (S)-2-{(S)-[(1R,4R,5R)-5-(2-아미노-6- 메톡시 -퓨린-9-일)-4-(R)- 플루오로 -3-히드록시-4- 메틸 - 테트라히드로 - 퓨란 -2- 일메톡시 ]-페녹시- 포스포릴아미노 }-프로피온산 이소프로필 에스테르 (117)의 합성
Figure pct00122
a) (2S)-이소프로필 2-(((2,4- 디니트로페녹시 )( 페녹시 ) 포스포릴 )아미노) 프로파노에이트 부분입체이성질적 혼합물의 제조 및 결정화에 의한 단일 이성질체 (2S)-이소프로필 2-(((S)-(2,4- 디니트로페녹시 )( 페녹시 ) 포스포릴 )아미노) 프로파노에이트 (119)의 분리
Figure pct00123
페닐 포스포로디클로리데이트 (10.0 g, 47.4 mmol)를 60 mL의 건조 DCM에 용해시키고 이후 -78 ℃까지 냉각시켰다. 20 mL의 DCM 내 2,4-디니트로페놀 (8.72 g, 47.4 mmol) 및 트리에틸아민 (7.27 mL, 52.1 mmol)의 미리혼합된 용액을 -78 ℃에서 30 분의 기간에 걸쳐 천천히 부가하였다. 반응물을 0 ℃로 가져와 이 온도에서 2.5 시간 동안 교반시킨 후, (L)-알라닌 이소프로필 에스테르 (7.95 g, 47.4 mmol)를 고체로서 일 회분(batch)에 부가하였다. 0 ℃에서 40 분 동안 교반하고, 이후 더 많은 트리에틸아민 (13.9 mL, 99.54 mmol)을 부가하고 추가로 0 ℃에서 3 시간 동안 또는 TLC (에틸 아세테이트/헥산 = 1/3)에 의해 완료로 판단될 때까지 교반시켰다. 반응 혼합물을 이후 감압하에서 증발시키고, 잔사를 MTBE (100 mL)에 재용해시키고, 고체를 여과해 버리고, 여액을 건조될때까지 증발시켜 노란색 시럽을 얻었다. 미정제 시료의 NMR은 1:1의 비율의 2가지 이성질체의 혼합물을 나타내었다. EtOAc: 헥산의 혼합물 (1:1) (50 ml)을 부가하고 혼합물을 15 시간 동안 교반되도록 하였다. 따라서 형성된 흰색 고체를 여과해 버리고 EtOAc:헥산 (1:1) (20 mL)으로 헹구고 진공하에서 건조하여 6.0 g (28 %)의 119 단일 이성질체를 얻었다.
119 데이터: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.82-8.81 (m, 1 H), 8.43-8.40 (m, 1 H), 7.89-7.86 (m, 1 H), 7.36-7.32 (m, 2 H), 7.23-7.19 (m, 3 H), 4.96 (헵타, 1 H), 4.19-4.08 (m, 2 H), 1.42 (d, 3 H), 1.20 (d, 6 H). 31P NMR (CDCl3, 162 MHz) δ -1.82.
b) 119 및 9a로부터 117의 제조
50 mL의 건조 둥근-바닥 플라스크에 80 mg (0.255 mmol)의 9a 및 1 mL의 무수 THF를 부가하였다. 현탁액을 얼음 물 수조에서 냉각시키고 0.33 mL의 그리냐르 시약을 질소하에서 주사기를 통해 부가하였다. 맑은 용액이 형성되었고 0 ℃에서 반 시간 동안 교반시켰다. 1.5 mL의 THF 내 119 (133 mg, 0.294 mmol)의 용액을 주사기를 통해 부가하였다. 오렌지색의, 맑은, 반응 혼합물을 0 ℃에서 20 분 내에 TLC에 의해 확인하였고, 반응은 거의 완료되었다. 생성물 뿐만 아니라 3',5'-비스포스포라미데이트 부산물이 형성되었다. 1.5 시간 후에 포화 NH4Cl를 부가함으로써 반응을 퀀칭시켰다. 혼합물을 20 mL의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 (50 mL), 포화 중탄산 나트륨 (2 x 40 mL), 포화 탄산 나트륨 (40 mL), 물 (40 mL), 및 염수 (30 mL)로 세척하였다. 밝은 노란색 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고 생성된 무정형 고체 잔사를 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 비스-포스포라미데이트 부산물은 거품 고체 (32.4 mg)로서 DCM 내 1% 메탄올에서 용리되어 나왔고 117은 DCM 내 3% 메탄올에서 용리되어 나왔다 (74 mg, 0.127 mmol, 49.6%).
실시예 9. (2S)-이소프로필 2-(((2- 니트로페녹시 )( 페녹시 ) 포스포릴 )아미노)프로파노에이트 (121)를 통한 (S)-2-{[(1R,4R,5R)-5-(2-아미노-6- 메톡시 -퓨린-9-일)-4-(R)- 플루오로 -3-히드록시-4- 메틸 - 테트라히드로 - 퓨란 -2- 일메톡시 ]- 페녹시 - 포 스포릴아미노}-프로피온산 이소프로필 에스테르 부분입체이성질적 혼합물 (120)의 합성
Figure pct00124
a) 121의 제조
디클로로메탄 (150 mL) 내 페닐 포스포로디클로리데이트 (30 g, 142.2 mmol)의 용액에, -70℃에서 질소 대기 하에서 디클로로메탄 (150 mL) 내 o-니트로 페놀 (19.76 g, 142.2 mmol) 및 트리에틸아민 (19.8 mL, 142.2 mmol)의 미리-제조된 혼합물을 상기 온도에서 2 시간 동안 부가 깔대기를 통해 한방울씩 부가하였다. 추가로 2 시간 동안 교반을 계속하고, 0 ℃에 천천히 가져왔다. L-알라닌 이소프로필 에스테르 염산 염 (26.2 g, 156.3 mmol)을 고체로서 부가하고, 이후 디클로로메탄 (150 mL) 내 트리에틸아민 (43.7 mL, 313.4 mmol)을 0 ℃에서 20 분 동안 한방울씩 부가하고 반응물을 동일 온도에서 추가로 한 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하고 최종적으로 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (20 % EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 부분입체이성질적 혼합물 (14.4 g, 25%)로 121을 수득하였다.
121 데이터: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.94-7.90 (m, 1 H), 7.67-7.63 (m, 1 H), 7.57-7.54 (m, 1 H), 7.33-7.26 (m, 3 H), 7.23-7.14 (m, 3 H), 5.04-4.89 (m, 1 H), 4.21-4.04 (m, 2 H), 1.38 (d, 3 H, 이성질체 I), 1.33 (d, 3 H, 이성질체 II), 1.23-1.17 (m, 6 H). 31P NMR (CDCl3, 162 MHz) δ -1.55 (이성질체 I), -1.76 (이성질체 II).
b) 121 및 9a로부터 120의 제조
50 mL의 건조 둥근-바닥 플라스크에 80 mg (0.255 mmol)의 9a 및 1 mL의 무수 테트라히드로퓨란을 부가하였다. 현탁액을 얼음물 수조에서 냉각시키고 그리냐르 시약의 용액 (THF 내 1 M, 0.32 mmol)을 주사기를 통해 부가하였다. 따라서 형성된 맑은 용액을 0 ℃에서 반 시간 동안 교반시키고 이후 1 mL의 THF 내 121 (120 mg, 0.296 mmol, 이성질체의 혼합물)의 용액을 0 ℃에서 한방울씩 부가하였다. 혼합물을 실온에서 44 시간 동안 교반시키고 1 N 희석된 HCl의 부가에 의해 퀀칭하였다. 일반적인 수성 워크업(work-up) 이후, 미정제 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM 내 3% 메탄올)를 통해 정제하여 33.9 mg (0.058 mmol, 22.8%)의 120을 두 이성질체의 1:1 혼합물로 얻었다.
실시예 10. (2S)-이소프로필 2-(((2,4- 디클로로페녹시 )( 페녹시 ) 포스포릴 )아미노) 프로파노에이트 (122)의 부분입체이성질적 혼합물을 통한 (S)-2-{[(1R,4R,5R)-5-(2-아미노-6- 메톡시 -퓨린-9-일)-4-(R)- 플루오로 -3-히드록시-4- 메틸 -테트라히드로- 퓨란 -2- 일메톡시 ]- 페녹시 - 포스포릴아미노 }-프로피온산 이소프로필 에스테르 부분입체이성질적 혼합물 (120)의 합성
Figure pct00125
a) (2S)-이소프로필 2-(((2,4- 디클로로페녹시 )( 페녹시 ) 포스포릴 )아미노) 프로파노에이트 부분입체이성질적 혼합물 (122)의 제조
Figure pct00126
페닐 포스포로디클로리데이트 (10.0 g, 47.4 mmol)를 60 mL의 건조 DCM에 용해시키고, 이후 -78 ℃까지 냉각시켰다. 20 mL의 DCM 내 2,4-디클로로페놀 (7.73 g, 47.4 mmol) 및 트리에틸아민 (7.27 mL, 52.1 mmol)의 실시된 혼합물의 느린 부가 후, 상기 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응물을 0 ℃로 만들고 이 온도에서 2.5 시간 동안 교반시킨 후 (L)-알라닌 이소프로필 에스테르 (7.95 g, 47.4 mmol)를 고체로 일 회분에 부가하였다. 0 ℃에서 40 분 동안 교반시킨 후, 더 많은 트리에틸아민 (13.9 mL, 99.54 mmol)을 부가하고 추가로 0 ℃에서 3 시간 동안 또는 TLC (에틸 아세테이트/헥산 = 1/3)에 의해 완료가 판단될 때까지 교반시켰다. 반응 혼합물을 이후 감압하에서 증발시키고 마지막으로 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (헥산 내 에틸 아세테이트)를 수행하여 66% 수율 (13.6 g)의 생성물 122 (두 이성질체의 혼합물)을 점성의 무색 오일을 수득하였다.
122 데이터: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.47-7.44 (m, 1 H), 7.42-7.39 (m, 1 H), 7.35-7.30 (m, 2 H), 7.24-7.15 (m, 3 H), 5.05-4.94 (m, 1 H), 4.19-4.08 (m, 1 H), 3.96-3.89 (m, 1 H), 1.41-1.35 (m, 1 H), 1.24-1.19 (m, 6 H). 31P NMR (CDCl3, 162 MHz) δ -1.52 (한 이성질체), -1.54 (또다른 이성질체).
b) 122 및 9a로부터 120의 부분입체이성질적 혼합물의 제조
건조 50 mL의 둥근-바닥 플라스크에 181 mg (0.58 mmol)의 9a 및 1.5 mL의 무수 THF를 부가하였다. 현탁액을 얼음물 수조에서 냉각시켰다. 그리냐르 시약 (1 M 용액 THF 내, 0.72 mmol)을 주사기를 통해 5 분에 걸쳐 0 ℃에서 한방울씩 부가하였다. 맑은 용액을 실온에서 반 시간 동안 교반시키고 이후 1.5 mL의 THF 내 122 (276 mg, 0.66 mmol)의 용액을 10 분에 걸쳐 부가하였다. 반응물을 주위 온도까지 데워지도록 두고 22 시간 동안 교반시켰다. 반응은 완료되지 않았고 절반 미만의 출발물질이 소비되었다. 추가로 3일 후, 포화 NH4Cl (5 mL)을 부가함으로써 반응을 퀀칭하였다. 혼합물을 20 mL의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 워크-업 후, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM 내 4% 2-프로판올)을 통해 정제하여 63.1 mg (0.108 mmol, 19%)의 120을 두 부분입체이성질체의 혼합물로 얻었다. 컬럼으로부터, 29.6 mg (0.094 mmol)의 출발 뉴클레오사이드가 회수되었다.
실시예 11. (2S)-이소프로필 2-(((2- 클로로 -4- 니트로페녹시 )( 페녹시 ) 포스포릴 )아미노) 프로파노에이트 (123)를 통한 (S)-2-{[(1R,4R,5R)-5-(2-아미노-6- 메톡시 -퓨린-9-일)-4-(R)- 플루오로 -3-히드록시-4- 메틸 - 테트라히드로 - 퓨란 -2- 일메톡시 ]- 페 녹시- 포스포릴아미노 }-프로피온산 이소프로필 에스테르 부분입체이성질적 혼합물 (120)의 합성
Figure pct00127
a) 123의 제조 및 (124, S P -부분입체이성질체) 및 125 ( R P -부분입체이성질체))의 분리
Figure pct00128
페닐 포스포로디클로리데이트 (10.0 g, 47.3 mmol)를 50 mL의 건조 DCM에 용해시키고 이후 ℃까지 냉각시켰다. 고체 (L)-알라닌 이소프로필 에스테르 HCl 염 (7.94 g, 47.3 mmol)의 부가 후, 반응 혼합물을 -70 ℃까지 냉각시키고 이후 50 mL의 건조 DCM에 용해된 트리에틸아민 (13.8 mL, 94.6 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 30 분 동안 이 온도에서 교반시킨 후, 0 ℃까지 데워지도록 하였다. 이후, 20 mL의 건조 DCM에 용해된 2-클로로-4-니트로페놀 (8.2 g, 47.3 mmol) 및 트리에틸아민 (6.6 mL, 47.3 mmol)의 실시된 용액을 5-10 분에 걸쳐 부가하고 추가로 2시간 동안 교반을 계속하였다. 용액을 여과하였고, 여액을 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔사를 50 mL의 TBME에 현탁시키고 10 분 동안 실온에서 교반시켰다. 후속 여과로 더 많은 트리에틸아민 염산을 제거하고 여액을 얻었으며, 감압하에서 여액의 용매를 다시 스트리핑하였다. 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄)로 원하는 생성물 (12.2 g, 27.6 mmol)을 고체로 수득했다. 상기 생성물을 EtOAc/헥산 (2:3)을 이용하여 두 번 재결정하여 125 (5.2 g, 25% 수율)를 분리하였고 모액을 -5 ℃까지 냉각시켜 124를 얻었다 (1.5 g, 7% 수율).
124 데이터: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.33 (m, 1 H), 8.13-8.10 (m, 1 H), 7.73-7.71 (m, 1 H), 7.36-7.33 (m, 2 H), 7.25-7.18 (m, 3 H), 5.00 (헵타, 1 H), 4.19-4.10 (m, 1 H), 4.02-3.97 (m, 1 H), 1.43 (d, 3 H), 1.23-1.21 (m, 6 H).
31P NMR (CDCl3, 162 MHz) δ -1.97.
125 데이터: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.32-8.31 (m, 1H), 8.13-8.10 (m, 1 H), 7.73-7.71 (m, 1 H), 7.38-7.34 (m, 2 H), 7.28-7.19 (m, 3 H), 5.02 (헵타, 1 H), 4.21-4.11 (m, 1 H), 4.01-3.95 (m, 1 H), 1.40 (d, 3 H), 1.25-1.22 (m, 6 H).
31P NMR (CDCl3, 162 MHz) δ -2.02.
b) 123 및 9a으로부터 120의 제조
건조 50 mL의 둥근-바닥 플라스크에 181 mg (0.58 mmol)의 9a 및 1.5 mL의 무수 THF를 부가하였다. 현탁액을 얼음물 수조에서 질소하에서 냉각시켰다. 그리냐르 시약 (THF 내 1 M 용액, 0.72 mmol)을 주사기를 통해 부가하여 맑은 용액이 형성되었다. 혼합물을 주위 온도에서 반 시간 동안 교반시켰고 이후 0 ℃까지 다시 냉각시켰다. 1.5 mL의 THF 내 123 (292 mg, 0.66 mmol)의 용액을 주사기를 통해 10 분에 걸쳐 0 ℃에서 부가하였다. 생성되는 오렌지색 반응 용액을 실온에서 밤새 (19 시간) 동안 교반시켰고 반응은 TLC에 의해 확인된 바와 같이 거의 완료되었다. 포화 NH4Cl (5 mL)의 부가에 의해 반응을 쿼칭하였고 20 mL의 에틸 아세테이트 및 10 mL의 물로 희석시켰다. 두 층을 분리하고 수성 층을 20 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 (20 mL), 포화 중탄산 나트륨 (2 x 30 mL), 5% 탄산 나트륨 (30 mL), 물 (20 mL), 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 황산 나트륨 상에서 건조하고 농축하여 노란색 고체 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM 내 3% 메탄올)를 통해 정제하여 279 mg (0.48 mmol, 83%)의 120을 얻었다.
실시예 12. (2S)-이소프로필 2-(((R)-(2- 클로로 -4- 니트로페녹시 )( 페녹시 ) 포스포릴 )아미노) 프로파노에이트 (125) 및 9a를 통한 (S)-2-{(R)-[(1R,4R,5R)-5-(2-아미노-6- 메톡시 -퓨린-9-일)-4-(R)- 플루오로 -3-히드록시-4- 메틸 - 테트라히드로 - 퓨란 -2-일 메톡 시]- 페녹시 - 포스포릴아미노 }-프로피온산 이소프로필 에스테르 (126)의 합성
Figure pct00129
50 mL의 건조 둥근-바닥 플라스크에 70 mg (0.223 mmol)의 9a 및 1 mL의 무수 THF를 채웠다. 상기 플라스크를 얼음물 수조에서 냉각시키고 그리냐르 시약 (THF 내 1 M 용액, 0.32 mL)을 0 ℃에서 한방울씩 부가하였다. 0 ℃에서 반 시간 동안 교반시킨 후, 1 mL의 THF 내 (125) (129 mg, 0.29 mmol)의 용액을 주사기를 통해 부가하였다. 맑은 갈색 용액이 형성되었고 점차적으로 주위 온도까지 데워지도록 하였다. 밤새 (19 시간) 실온에서 이후, 1 N 의 희석된 HCl를 0 ℃에서 부가함으로써 반응을 퀀칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 두 층을 분리한 후, 수성 층을 EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (10 mL), 포화 중탄산 나트륨 (3 x 15 mL), 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 농축 후, 고체 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM 내 3% 메탄올)를 통해 정제하여 100 mg (0.17 mmol, 77%)의 126을 흰색 고체 및 단일 이성질체로 얻었다.
실시예 13. 부분입체이성질적 혼합물 (2S)-이소프로필 2-((페녹시(2- 티옥소벤조[d]티아졸 -3(2H)-일) 포스포릴 )아미노) 프로파노에이트 (127)를 통한 (S)-2-{[(1R,4R,5R)-5-(2-아미노-6- 메톡시 -퓨린-9-일)-4-(R)- 플루오로 -3-히드록시-4- 메틸 -테트라히드로- 퓨란 -2- 일메톡시 ]- 페녹시 - 포스포릴아미노 }-프로피온산 이소프로필 에스테르 부분입체이성질적 혼합물 (120)의 합성.
Figure pct00130
a) 127의 제조
Figure pct00131
페닐 포스포로디클로리데이트 (6.37 g, 30.19 mmol)를 40 mL의 건조 DCM에 용해시키고, 이후 0 ℃까지 냉각시켰다. 고체 (L)-알라닌 이소프로필 에스테르 (5.06 g, 30.19 mmol)의 부가 후, 반응 혼합물을 -78 ℃까지 냉각시키고, 이후 20 mL의 건조 DCM에 용해된 트리에틸아민 (8.84 mL, 63.3 mmol)으로 처리하였다. 생성되는 혼합물을 30 분 동안 이 온도에서 교반시키고, 이후 0 ℃까지 데워지도록 하였다. 이후, 20 mL의 건조 DCM에 용해된 벤조[d]티아졸-2(3H)-티온(5.05 g, 30.19 mmol) 및 트리에틸아민 (4.63 mL, 33.21 mmol)의 미리형성된 용액을 5-10 분에 걸쳐 부가하였고 여기서 혼합물을 밤새 실온까지 데워지도록 두었다. 탁한 혼합물을 이후 0 ℃까지 냉각시키고 여과하여 고체를 모두 제거하였다. 여액을 감압하에서 모든 용매를 스트리핑하였다. 생성된 잔사를 50 mL의 TBME에 현탁시키고 1 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이후 여과하여 더 많은 트리에틸아민 염산을 제거하고 여액을 수득하여 이의 용매를 감압하에서 다시 스트리핑하였다. 컬럼 크로마토그래피 (DCM)로 15% (1.97 g) 수율의 127 (3:1, 이성질체 I/이성질체 II)을 점성 오일로 얻었다.
127 데이터: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.63-8.59 (m, 1 H), 7.37-7.27 (m, 7 H), 7.18-7.14 (m, 1 H), 6.05-5.97 (m, 1 H), 5.04 (헵타, 1 H, 이성질체 II), 4.91 (헵타, 1 H, 이성질체 I), 4.37-4.24 (m, 1 H), 1.45-1.42 (d, 3 H, 이성질체 I), 1.41-1.39 (d, 3 H, 이성질체 II), 1.26-1.22 (m, 6 H), 1.09-1.02 (m, 6 H). 31P NMR (CDCl3, 121 MHz) δ -0.43 (이성질체 I), -1.29 (이성질체 II).
b) 127 및 9a로부터 120의 제조
건조 둥근-바닥 플라스크에 120 mg (0.38 mmol)의 9a 및 1.5 mL의 무수 THF를 부가하였다. 혼합물을 0 ℃까지 냉각시키고 0.5 mL의 그리냐르 시약 (0.5 mmol)을 한방울씩 부가하였다. 맑은 용액을 0 ℃에서 반 시간 동안 교반시켰다. 1.5 mL의 THF 내 127 (197 mg, 0.45 mmol)의 용액을 주사기를 통해 부가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 데워지도록 두었고 밤새 (19 시간) 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되지 않았음을 나타내었고, 생성물은 비스-포스포라미데이트 부산물과 함께 발견되었다. 0 ℃에서 1 N의 희석된 HCl의 부가에 의해 반응을 퀀칭하였고 혼합물을 20 mL의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 워크-업 후, 상기에 언급한 바와 같이, 오일 잔사를 얻었고 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM 내 3% 메탄올)를 통해 정제하여 78.6 mg (0.13 mmol, 35%)의 120을 얻었다. 컬럼으로부터, 36.4 mg의 비스-포스포라미데이트 부산물을 분리하였다.
화합물 117, 120, 및 126을 제조하기 위한 반응에서의 결과를 기초로, 이탈기의 더 낮은 pKa 및 증가된 반응성 간의 예상치못한 상관관계가 관찰되었다. 증가된 반응성은 더욱 짧은 시간 동안 일반적으로 더 높은 수율로 반응의 완료를 허용했다는 점에서는 바람직하였으나, 너무 높은 반응성은 또한 3'-히드록실과의 연속된 반응에 대한 원하는 5'-히드록실 상에서의 치환의 더 낮은 구별을 이끌었다. 경쟁하는 2차 히드록실 기 또는 보호된 2차 히드록실을 함유하지 않은 기질에 대하여는, 이것은 중요하지 않을 것이다.
이 키랄 포스포라미데이트 합성 방법은 파마셋(Pharmasset) 뉴클레오티드 화합물, 110 및 117에 대하여 주로 개발되었으나, 이는 광범위한 유용성을 가진다. 이 방법론은 임의의 1차 또는 2차 히드록실과 반응시켜 키랄 포스포라미데이트를 형성하는 데에 사용될 수 있다. 다음 실시예들은 이를 증명한다.
실시예 14. 라세미 S-(2-((( 벤질아미노 )( 퍼플루오로페녹시 ) 포스포릴 ) 옥시 )에틸)2,2-디메틸-3-( 트리틸옥시 )- 프로판티오에이트(128)의 합성:
Figure pct00132
디클로로메탄 (24 mL) 내 POCl3 (0.72 mL, 7.85mmol)의 교반된 용액에 디클로로메탄 (16mL) 내 S-(2-히드록시에틸) 2,2-디메틸-3-(트리틸옥시)프로판티오에이트((±)-128, 3.3g, 7.85mmol) 및 트리에틸아민의 용액을 -30 ℃에서, 35분의 기간에 걸쳐 부가하였다. 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하고 이후 디클로로메탄 (16mL) 내 펜타플루오로페놀 (1.44g, 7.85mmol) 및 트리에틸아민의 용액을 30분의 기간에 걸쳐 -30 ℃에서 부가하였다. 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하고 이후 실온 30분에 걸쳐 실온까지 가온시켰다. 1시간 동안 실온에서 교반시킨 후 상기 혼합물을 -30 ℃까지 냉각시키고, 이후 벤질아민 (BnNH2, 0.86mL, 7.85mmol) 및 트리에틸아민의 용액을 5분의 기간에 걸쳐 부가하였다. 혼합물을 이 온도에서30분 동안 교반하고 3시간의 기간에 걸쳐 0 ℃까지 천천히 데워지도록 하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트 (50mL)에 현탁시켰다. 흰색 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트 (10mL)로 세척하고 여액을 감압하에서 농축하였다. 잔사를 0-30% EtOAc/헥산 구배를 이용하여 크로마토그래피 처리하여 순수한 라세미 생성물 (128)을 무색 시럽 (2.25g, 38% 수율)으로 얻었다.
128 데이터: 1 H NMR ( CDCl 3 , 400 MHz ): δ 7.42-7.39 (m, 6H), 7.31-7.28 (m, 10H), 7.23-7.19 (m, 4H), 4.26 (dd, J=14.8, 6.8 Hz, 2H), 4.20 (dd, J=10.4, 6.8 Hz, 2H), 3.28-3.19 (m, 3H), 3.16 (s, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.20 (s, 3H). 3 1 P NMR ( CDCl 3 , 162 MHz ): δ 5.11 (0 ppm으로 설정하는 외부 기준물질로서 H3PO4 사용)
실시예 14에서, 상기 S-(2-히드록시에틸) 3-히드록시-2,2-디메틸프로판티오에이트는 트리틸 (-CPh3) 보호기로 보호된다. 상기 반응은 다음 식에 나타낸 바와 같이, 보호기 없이 수행될 수 있다고 생각된다.
Figure pct00133
실시예 15. SFC 에 의한 S-(2-((( 벤질아미노 )( 퍼플루오로페녹시 ) 포스포릴 ) 옥 시) 에틸)2,2-디메틸-3-( 트리틸옥시 )- 프로판티오에이트의 거울상이성질체의 분리
1.9g의 (±)-128을 ChiralPak AS-H (2 x 15 cm) 컬럼을 이용하여 SFC 처리하고 100 바(bar)에서 이산화탄소 내 45% 8:2 이소프로판올:에탄올로 70mL/min (UV: 220 nm)의 유속으로 용리하였다. 이소프로판올 내 16 mg/mL의 농도로 1.75 mL의 시료의 주사 로딩이 사용되었다. 두 거울상이성질체를 분리하여 수집하고, 다중 런(run)의 적절한 분획을 조합하고, 감압하에서 농축하여 870 mg (100 % ee)의 빠른 이동 거울상이성질체 및 430mg (98.3 % ee)의 느린 이동 거울상이성질체를 얻었다 (분석 방법: ChiralPak AS-H (25 x 0.45 cm), 이동 상: 이산화탄소 내 40% 80:2 이소프로판올:에탄올, 압력: 100 bar, 유속: 3mL/min, UV: 220 nm). 개별적인 거울상이성질체의 1H 및 31P NMR은 라세미 시료와 일치하였다. 빠른 이동 거울상이성질 체 (128a)에 대하여: [α]D 25 (MeOH 내 c=1.02): +6.9±0.1. 느린 이동 거울상이성질체 (128b)에 대하여: [α]D 25 (MeOH 내 c=1.02): -7.0±0.1. 인 중심에서 완전한 입체화학은 결정되지 않았다.
실시예 16. 129 및 128a로부터 131a 및 132a의 합성 (빠른-이동 거울상이성질체 )
Figure pct00134
주: 129는 문헌 절차에 따라 제조되었다: Eldrup et al., J. Med Chem. 2004, 47, 2283. 및 McGuigan et al., J. Med . Chem. 2010, 53, 4949.
a) 130a의 합성. 건조 THF (5.6mL) 내 129 (172mg, 0.55mmol)의 교반된 용액에 THF 내 tert-부틸마그네슘 클로라이드의 1.7M 용액 (1.0mL, 1.71mmol)을 8 분에 기간에 걸쳐 실온에서 (23 ℃) 부가하였다. 흰색 현탁액을 이 온도에서 30분 동안 교반시키고 이후 THF 내 (1.5mL) 128a (500mg, 0.66mmol)의 용액을 5분의 기간에 걸쳐 부가하였다. 혼합물을 이 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 메탄올 (1 mL)로 퀀칭하였고, 용매를 감압하에서 증발시키고 잔사를 0-5% 메탄올/DCM 구배를 이용하여 크로마토그래피 처리하여 순수한 생성물 (130a)을 거품성 고체 (240mg, 59% 수율)로 얻었다.
130a 데이터: 1 H NMR ( CDCl 3 , 400 MHz ): δ 7.77 (s, 1H), 7.40-7.38 (m, 6H), 7.29-7.18 (m, 14H), 5.95 (s, 1H), 5.26 (bs, 2H), 4.62 (bs, 1H), 4.50-4.45 (m, 1H), 4.43 (bs, 1H), 4.41 (bs, 1H), 4.32-4.26 (m, 1H), 4.21-4.17 (m, 1H), 4.13-3.95 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.58-3.50 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 1.18 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 0.96 (s, 3H). 3 1 P NMR ( CDCl 3 , 162 MHz ): δ 9.80 (0 ppm으로 설정하는 외부 기준물질로서 H3PO4 사용). MS ( ESI ): m/z 883.0 [M + H]+.
b) 131a의 합성: 메탄올 (2.0 mL) 내 130a (205mg, 0.23mmol)의 교반된 용액에 95% 수성 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 부가하고 혼합물을 40 ℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 0-8% 메탄올/CH2Cl2 구배를 이용하여 크로마토그래피 처리하여 순수한 생성물 (131a)을 흰색 거품 (108 mg, 73% 수율)으로 얻었다.
131a 데이터: 1 H NMR ( CD 3 OD , 400 MHz ): δ 8.02 (s, 1H), 7.32-7.25 (m, 4H), 7.21-7.19 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.36-4.31 (m, 2H), 4.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.16-4.14 (m, 1H), 4.10-3.95 (m, 4H), 4.05 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.15 (dd, J=13.6, 6.8 Hz, 1H), 3.07 (dd, J=14.0, 6.8 Hz, 1H), 1.16 (s, 6H), 0.97 (s, 3H). 3 1 P NMR ( CD 3 OD , 162 MHz ): δ 11.05 (0 ppm으로 설정하는 외부 기준물질로서 H3PO4 사용). MS ( ESI ): m/z 641.0 [M + H]+.
c) 132a의 합성. 아세토니트릴 (1.5mL) 내 131a (92 mg, 0.14 mmol)의 교반된 용액에 세륨 트리클로라이드 헵타수화물 (80 mg, 0.22 mmol) 이후 나트륨 요오다이드 (22 mg, 0.14 mmol)를 실온에서 부가하였다. 혼합물을 85 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 0-20% 메탄올/DCM 구배를 이용하여 크로마토그래피 처리하여 순수한 생성물 (132a)을 흰색 고체 (76mg, 84 % 수율)로 얻었다.
132a 데이터: 1 H NMR ( CD 3 OD , 400 MHz ):δ 8.01 (bs, 1H), 7.45 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.31 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.22 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.01 (bs, 1H), 4.56-4.24 (m, 6H), 4.19 (bs, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.24 (q, J=6.0 Hz, 2H), 1.16 (s, 6H), 1.08 (s, 3H). 3 1 P NMR ( CD 3 OD , 162 MHz ): δ 14.94 (0 ppm으로 설정하는 외부 기준물질로서 H3PO4 사용). MS ( ESI ): m/z 627.0 [M + H]+.
실시예 17. 129 및 128b로부터 131b 및 132b의 합성 (느린-이동 거울상이성질체 )
Figure pct00135
a) 130b의 합성. 건조 THF (3.5 mL) 내 129 (103 mg, 0.33 mmol)의 교반된 용액에 THF 내 tert-부틸마그네슘 클로라이드의 1.7M 용액 (0.602 mL, 1.02 mmol)을 5 분의 기간에 걸쳐 실온에서 부가하였다. 흰색 현탁액을 이 온도에서 30 분 동안 교반하고 이후 THF 내 (1mL) 128b (300 mg, 0.397 mmol)의 용액을 5 분의 기간에 걸쳐 부가하였다. 혼합물을 이 온도에서 18 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 메탄올로 퀀칭하고, 용매를 감압하에서 증발시키고 잔사를 0-5% 메탄올/DCM 구배를 이용하여 크로마토그래피 처리하여 순수한 생성물 (130b)을 흰색 거품 (105 mg, 36 % 수율)으로 얻었다.
130b 데이터: 1 H NMR ( CDCl 3 , 400 MHz ): δ 7.74 (s, 1H), 7.40-7.38 (m, 6H), 7.29-7.18 (m, 14H), 5.94 (s, 1H), 5.35 (bs, 2H), 4.85 (bs, 1H), 4.55-4.45 (m, 2H), 4.28-4.17 (m, 3H), 4.15-3.96 (m, 4H), 4.03 (s, 3H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.14 (s, 2H), 3.11 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.18 (s, 6H), 0.94 (s, 3H). 3 1 P NMR (CDCl 3 , 162 MHz ): δ 9.83 (0 ppm으로 설정하는 외부 기준물질로서 H3PO4 사용). MS ( ESI ): m/z 883.0 [M + H]+.
b) 131b의 합성. 메탄올 (1.0 mL) 내 130b (85 mg, 0.10 mmol)의 교반된 용액에 95% 수성 트리플루오로아세트산 (0.3 mL)을 부가하고 혼합물을 40 ℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 0-8% 메탄올/CH2Cl2 구배를 이용하여 크로마토그래피 처리하여 순수한 생성물 (131b)을 흰색 고체 (45 mg, 73 % 수율)로 얻었다.
131b 데이터: 1 H NMR ( CD 3 OD , 400 MHz ): δ 7.98 (s, 1H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.20-7.18 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.40 (ddd, J=11.6, 5.6, 2.2 Hz, 1H), 4.36-4.32 (m, 1H), 4.22-4.15 (m, 2H), 4.10-3.96 (m, 4H), 4.06 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.10 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.17 (s, 6H), 0.95 (s, 3H). 3 1 P NMR ( CD 3 OD , 162 MHz ): δ 11.16 (0 ppm으로 설정하는 외부 기준물질로서 H3PO4 사용). MS ( ESI ): m/z 641.0 [M + H]+.
c) 132b의 합성. 아세토니트릴 (1mL) 내 131b (36 mg, 0.056 mmol)의 교반된 용액에 세륨 트리클로라이드 헵타수화물 (31 mg, 0.084 mmol) 이후 나트륨 요오다이드 (8.4 mg, 0.056 mmol)를 실온에서 부가하였다. 혼합물을 85 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 0-20% 메탄올/DCM 구배를 이용하여 크로마토그래피 처리하여 순수한 생성물 (132b)을 흰색 고체 (32 mg, 91 % 수율)로 얻었다.
132b 데이터: 1 H NMR ( CD 3 OD , 400 MHz ): δ 8.09 (bs, 1H), 7.41 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.28 (t, J=7.6 hz, 2H), 7.19 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.02 (bs, 1H), 4.58-4.52 (m, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 4.36-4.18 (m, 6H), 3.55 (s, 2H), 3.21 (bt, J=6.0 Hz, 2H), 1.17 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.07 (s, 3H). 3 1 P NMR ( CD 3 OD , 162 MHz): δ 14.57 (0 ppm으로 설정하는 외부 기준물질로서 H3PO4 사용). MS ( ESI ): m/z 627 [M + H]+.
실시예 18. (S)-이소프로필 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2-아미노-6- 메톡시 -9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-4- 메틸테트라히드로퓨란 -2-일) 메톡시 )( 페녹시 ) 포스 포릴)아미노) 프로파노에이트 (133)의 합성.
Figure pct00136
건조 THF (4mL) 내 129 (208mg, 0.67mmol)의 교반된 용액에 THF 내 tert-부틸마그네슘 클로라이드의 1.7M 용액 (1.22mL, 2.07mmol)을 5분의 기간에 걸쳐 21 ℃에서 부가하였다. 흰색 현탁액을 이 온도에서 30분 동안 교반시키고 THF (5mL) 내 118 (실시예 6 참조) (360mg, 0.8mmol)의 용액을 15분의 기간에 걸쳐 주사기 펌프를 이용하여 부가하였다. 혼합물을 21 ℃에서 18시간 동안 교반시키고 이후 메탄올로 퀀칭하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 0-6% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하여 크로마토그래피 처리하여 순수한 생성물 133을 흰색 고체 (196 mg, 51% 수율)로 얻었다.
133 데이터: 1 H NMR ( DMSO - d 6 , 400 MHz ): δ 7.93 (s, 1H), 7.34 (t, J=7.4Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.15(t, J=7.4Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.97 (dd, J=12.8, 10.0 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.38-5.37 (m, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.78 (칠중항, J=6.4Hz, 1H), 4.35 (dd, J=11.0, 6.2Hz, 1H), 4.26 (5중항, J=5.8Hz, 1H), 4.03 (bs, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.80-3.74 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.8, 3H), 1.09 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.4Hz, 3H),0.79 (s, 3H). MS ( ESI ): m/z 581.0 [M + H]+.
실시예 19. (S)-이소프로필 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2-아미노-6-옥소-1H-퓨린-9(6H)-일)-3,4-디히드록시-4- 메틸테트라히드로퓨란 -2-일) 메톡시 )( 페녹시 )포스포릴)아미노) 프로파노에이트 (134)의 합성.
Figure pct00137
133 (160mg, 0.28mmol) 의 교반된 용액에 세륨(III)클로라이드 헵타수화물 (154mg, 0.414mmol) 및 나트륨 요오다이드 (41mg, 0.276mmol)를 실온에서 (21 ℃) 부가하였다. 혼합물을 85℃에서 6시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 0-15% 메탄올/디클로로메탄 구배를 이용하여 크로마토그래피 처리하여 순수한 생성물 134를 흰색 고체 (55mg, 35% 수율)로 얻었다.
134 데이터: 1 H NMR ( DMSO - d 6 , 400 MHz ): δ 10.63 (bs, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.34 (t, J=8.0Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.15 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.53 (bs, 2H), 5.99 (dd, J=12.8, 10.4Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.65 (d, J=6.4Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.79 (칠중항, J=6.4Hz, 1H), 4.33 (dd, J=11.0, 6.4Hz, 1H), 4.24 (5중항, J=5.8Hz, 1H), 4.03-3.93 (m, 2H), 3.82-3.72 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.09 (t, J=10.8Hz, 6H), 0.80 (s, 3H). MS ( ESI ): m/z 566.9 [M + H]+.
화합물 44는 유리 1차 히드록실을 가진 C형 간염의 비-뉴클레오사이드 NS5B 저해제이다. 키랄 포스포라미데이트는 단일 거울상이성질체를 만들고 균일한 물리적 특성을 가져서 개발을 돕는 이점을 갖는다. 화합물 44 자체는 문헌 방법에 의해 제조되었다 (WO 2004/041201; US 7,265,152).
실시예 20. HCV -796 키랄 포스포라미데이트 유도체:
(S)-이소프로필 2-(((S)-(2-(N-(5- 시클로프로필 -2-(4- 플루오로페닐 )-3-( 메틸카바모일 ) 벤조퓨란 -6-일) 메틸술폰아미도 ) 에톡시 )( 페녹시 ) 포스포릴 )아미노) 프로파노 에이트 (135)의 합성
Figure pct00138
건조 50 mL의 둥근-바닥 플라스크에 50 mg (0.11 mmol)의 44 및 1 mL의 무수 테트라히드로퓨란을 부가하였다. 맑은 용액을 얼음물 수조에서 0℃까지 냉각시켰다. 그리냐르 시약 (THF 내 1 M 용액, 0.18 mmol)을 주사기를 통해 천천히 부가하고 혼합물을 0 ℃에서 반 시간 동안 교반하였다. 1 mL의 THF 내 118 (71 mg, 0.16 mmol)의 용액을 0 ℃에서 한방울씩 부가하였다. 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료되었고 포화된 NH4Cl를 부가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 (8 mL), 포화 중탄산 나트륨 (2 x 10 mL), 1 M 탄산 나트륨 (8 mL), 물 (8 mL), 염수 (8 mL)로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매의 제거 후, 고체 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM 내 1% MeOH)를 통해 정제하여 76 mg (0.11 mmol, 95%)의 생성물 135를 흰색 무정형 고체로 얻었다.
135 데이터: 1H NMR (CDCl3) δ 7.89-7.84 (m, 2 H), 7.54-7.50 (m, 1 H), 7.33-7.26 (m, 3 H), 7.22-7.11 (m, 5 H), 5.94-5.90 (m, 1 H), 4.98 (헵티드, 1 H), 4.29-4.08 (m, 3 H), 4.00-3.75 (m, 2 H), 3.68-3.62 (m, 1 H), 3.05-3.01 (m, 3 H), 2.97 (d, 3 H), 2.28-2.21 (m, 1 H), 1.32 (d, 3 H), 1.23-1.19 (m, 6 H), 1.05-1.01 (m, 2 H), 0.97-0.92 (m, 1 H), 0.65-0.61 (m, 1 H).
실시예 21. (2S)- 네오펜틸 2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-아미노-6- 메톡시 -9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-4- 메틸테트라히드로퓨란 -2-일) 메톡시 )(나프탈렌-1- 일옥 시) 포스포릴 )아미노) 프로파노에이트의 합성
Figure pct00139
a) (2S)- 네오펜틸 2-(((나프탈렌-1- 일옥시 )( 퍼플루오로페녹시 ) 포스포릴 )아미노) 프로파노에이트 (136)를 이의 부분입체이성질적 혼합물로서 제조, 두 순수한 부분입체이성질체 136a (빠른-이동 부분입체이성질체) 및 136b (느린-이동 부분입체이성질체)로 키랄 분리
Figure pct00140
α-나프틸 포스포로디클로리데이트 (10.0 g, 38.46 mmol)를 40 mL의 건조 디클로로메탄에 용해시키고 이후 0 ℃까지 냉각시켰다. 고체 (L)-알라닌 네오펜틸 에스테르 p-톨루엔술폰산 염 (12.7 g, 38.46 mmol)의 부가 후, 반응 혼합물을 -70 ℃까지 냉각시키고 이후 50 mL의 건조 DCM에 용해된 트리에틸아민 (11.2 mL, 77.0 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 이 온도에서 30 분 동안 교반시킨 후 0 ℃까지 데워지도록 두었다. 이후, 20 mL의 건조 DCM 내 펜타플루오로페놀 (7.07 g, 38.46 mmol) 및 트리에틸아민 (5.9 mL, 42.32 mmol)의 실시된 용액을 5-10 분에 걸쳐 부가하고 추가로 2시간 동안 계속하여 교반시켰다. 용액을 여과하고, 여액을 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔사를 50 mL의 TBME에 현탁하고 10 분 동안 실온에서 교반하였다. 이후 여과로 다음의 더 많은 트리에틸아민 염산염을 제거하고 여액을 수득하였으며, 이의 용매를 감압하에서 다시 스트리핑하였다. 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄)로 원하는 생성물 (14.7 g, 72% 수율)을 고체 부분입체이성질적 혼합물로 얻었다.
136 데이터: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.13-8.10 (m, 1 H), 7.88-7.86 (m, 1 H), 7.72-7.70 (m, 1 H), 7.62-7.52 (m, 3 H), 7.44-7.40 (m, 1 H), 4.32-4.27 (m, 1 H), 4.14-4.09 (m, 1 H), 3.90-3.73 (m, 2 H), 1.47 (d, 3 H), 0.93 (s, 9 H, 이성질체 I), 0.90 (s, 9 H, 이성질체 II). 31P NMR (CDCl3, 162 MHz) δ -0.54, -0.59.
1.9 g의 136을 ChirakPak AD-H 컬럼 (2 x 15 cm)을 이용하고, 20% 이소프로판올/CO2, 100 바(bar), 65 mL/min, 220 nm, 0.3 mL의 주사 용적, 33 mg/mL 메탄올로 용리하는 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)에 의해 분리하여 930 mg의 136a (빠른-이동 부분입체이성질체) (> 99% ee) 및 930 mg의 136b (느린-이동 부분입체이성질체) (> 99% ee)를 얻었다.
136a NMR 데이터: 1H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ ppm: 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.2 Hz), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62-7.53 (m, 3H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.35-4.20 (m, 2H), 3.89 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H); 31P NMR (CDCl3, 162 MHz) δ ppm: 10.87 (s).
136b NMR 데이터: 1H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ ppm: 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.2 Hz), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62-7.53 (m, 3H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.35-4.22 (m, 1H), 4.19-4.10 (m, 1H), 3.85 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H); 31P NMR (CDCl3, 162 MHz) δ ppm: 10.91 (s).
b) 136a (빠른-이동 부분입체이성질체) 및 129로부터 137a의 제조.
고무 중격, 자석 교반 바 및 질소 입구/출구가 장착된 건조 10 mL 일목 둥근 바닥 플라스크에 0.1050 g의 129 (문헌 방법의 적용을 기반으로 제조됨; Eldrup et al., J. Med Chem. 2004, 47, 2283. 및 McGuigan et al., J. Med . Chem. 2010, 53, 4949. 참조) 및 1.6 mL의 무수 THF를 질소하에서 채웠다. 슬러리를 0 ℃까지 냉각시켰다. 1.0 mL의 t-부틸 마그네슘 클로라이드 용액 (THF 내 1 M)을 주사기를 통해 2-3 분에 걸쳐 부가하였다. 상기 슬러리를 0-5 ℃에서 20 분 동안 교반시켰다. 여기에 1 mL의 무수 THF 내 0.186 g의 (2S)-네오펜틸 2-(((나프탈렌-1-일옥시)(퍼플루오로페녹시)포스포릴)아미노)-프로파노에이트, 136b (빠른-이동 부분입체이성질체)의 용액을 부가하였다.
반응물을 20 ℃까지 데워지도록 두었고, 20 ℃에서 2 시간 동안 교반시켰고, 이 시점에서 HPLC는 136의 완전한 소비를 나타내었다. 1 mL의 1 N HCl의 부가로 반응을 퀀칭하였고, 이후 회전 증발에 의해 THF를 제거하였다. 혼합물을 9 mL의 EtOAc 및 2 mL의 물로 희석하고 분별 깔대기로 이동시켰다. 바닥 수성 층을 2 mL의 EtOAc로 추출하고 조합된 유기 층을 물 (1 x 2 mL), 포화 NaHCO3 (2 x 1.5 mL), 1 M Na2CO3 (2 x 1.5 mL), 및 물 (2 x 2.0 mL)로 세척하였다. 상기 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발을 통해 농축시켜 미정제 생성물을 흰색 거품으로 얻었고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.0808 그램 (36% 수율)의 (S)-네오펜틸 2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-아미노-6-메톡시-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-4-메틸테트라히드로퓨란-2-일)메톡시)(나프탈렌-1-일옥시)포스포릴)아미노) 프로파노에이트, 137a를 흰색 거품으로 얻었다.
137a 데이터: UPLC-MS: m + 1 = 659; 1H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ ppm: 8.12-8.10 (m, 1H), 7.80-7.79 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.62-7.46 (m, 2H), 7.35 (t, J = 8 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.34 (br s, 2H), 4.87-4.82 (m, 2H), 4.49-4.42 (m, 2H), 4.40-4.23 (m, 2H), 4.15-4.05 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.78 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 10 Hz, 1H), 2.30 (br s), 2.09 (br s), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.85 (s, 9H); 31P NMR (CDCl3 , 162 MHz) δ ppm: 4.09 (s).
c) 136b (느린-이동 부분입체이성질체) 및 129로부터 137b의 제조.
고무 중격, 자석 교반 바 및 질소 입구/출구가 장착된 건조 10 mL 일목 둥근 바닥 플라스크에 0.1079 g의 129 및 2.0 mL의 무수 THF를 질소하에서 채웠다. 슬러리를 0 ℃까지 냉각시켰다. 1.0 mL의 t-부틸 마그네슘 클로라이드 용액 (THF 내 1 M)을 주사기를 통해 2-3 분에 걸쳐 부가하였다. 상기 슬러리를 0-5 ℃에서 약 20 분 동안 교반시켰다. 여기에 1.5 mL의 무수 THF 내 0.2642 g의 136b (느린-이동 부분입체이성질체)의 용액을 부가하였다.
반응물을 20 ℃까지 데워지도록 두었고, 20 ℃에서 2 시간 동안 교반시켰고, 이 시점에서 HPLC는 136의 완전한 소비를 나타내었다. 1 mL의 1 N HCl의 부가로 반응을 퀀칭하였고, 이후 회전 증발에 의해 THF를 제거하였다. 혼합물을 9 mL의 EtOAc 및 2 mL의 물로 희석하고 분별 깔대기로 이동시켰다. 바닥 수성 층을 2 mL의 EtOAc로 추출하고 조합된 유기 층을 물 (1 x 2 mL), 포화 NaHCO3 (2 x 1.5 mL), 1 M Na2CO3 (2 x 1.5 mL), 및 물 (2 x 2.0 mL)로 세척하였다. 상기 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발을 통해 농축시켜 미정제 생성물을 흰색 거품으로 얻었고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.0724 그램(32% 수율)의 137b를 흰색 거품으로 얻었다.
137b 데이터: UPLC-MS: m + 1 = 659; 1H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ ppm: 8.12-8.10 (m, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.61-7.46 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.32 (br s, 2H), 4.70-4.66 (m, 2H), 4.58 (br s, 1H), 4.48-4.10 (m, 6H), 4.05 (s, 3H), 3.78 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 10 Hz, 1H), 2.43 (br s), 2.12 (br s), 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.85 (s, 9H); 31P NMR (CDCl3,162 MHz) δ ppm: 4.47 (s).
실시예 22. (S)-2-{(S)-[(2R,3R,4R,5R)-5-(4-아미노- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -7-일)-3,4-디히드록시-4- 메틸 - 테트라히드로 - 퓨란 -2- 일메톡시 ]- 페녹시 - 포스포릴아미 노}-프로피온산 이소프로필 에스테르 (139)의 합성
Figure pct00141
50 mL의 건조 둥근-바닥 플라스크에 뉴클레오사이드 138 (US 6,777,395에 개시된 바와 같이 제조됨) (100 mg, 0.36 mmol) 및 1.5 mL의 무수 THF를 부가하였다. 흰색 현탁액을 얼음물 수조에서 0 ℃까지 냉각시켰다. 그리냐르 시약 (THF 내 1 M 용액, 1.2 mL)을 주사기를 통해 한방울씩 부가하였다. 생성된 탁한 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반시킨 후, 1.5 mL의 THF 내 인 시약의 용액을 주사기를 통해 0 ℃에서 한방울씩 부가하였다. 생성된 맑은 반응 용액을 실온까지 데워지도록 두고 22 시간 동안 교반시켰다. 포화 NH4Cl을 부가하여 반응을 퀀칭하였다. 혼합물을 에틸아세테이트 (40 mL)로 희석하였다. 두 층으로 분리한 후, 수성 층을 EtOAc (10 ML)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 (10 ML), 포화 NaHCO3 (2 x 10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 제거하여 끈적한 오일 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM 내 5% MeOH)를 통해 정제하여 생성물을 흰색 무정형 고체 (129 mg, 0.23 mmol, 66%)로 얻었다.
139 데이터: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.27 (s, 1 H), 7.30-7.22 (m, 4 H), 7.13-7.08 (m, 2 H), 6.35 (d, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 5.82 (s, 2 H), 4.96 (헵타, 1 H), 4.63-4.58 (m, 1 H), 4.54-4.50 (m, 1 H), 4.45-4.40 (m, 1 H), 4.23-4.21 (m, 1 H), 4.05-3.95 (m, 2 H), 1.33 (d, 3 H), 1.18-1.13 (m, 6 H), 0.74 (s, 3 H). 31P NMR (CDCl3, 162 MHz) δ 4.14.
실시예 23. (2S)- 네오펜틸 2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-아미노-6- 메톡시 -9H-퓨린-9-일)-4- 플루오로 -3-히드록시-4- 메틸테트라히드로퓨란 -2-일) 메톡시 )(나프탈렌-1- 일옥시 ) 포스포릴 )아미노) 프로파노에이트 (140)의 합성
Figure pct00142
고무 중격, 자석 교반 바 및 질소 입구/출구가 장착된 건조 100 mL 일-목 둥근 바닥 플라스크에 2.0 g의 9a 및 12 mL의 무수 THF를 질소하에서 채웠다. 슬러리를 0 ℃까지 냉각시켰다. 8.0 mL의 t-부틸 마그네슘 클로라이드 용액 (THF 내 1 M)을 주사기를 통해 10 분에 걸쳐 부가하였다. 슬러리를 0-5 ℃에서 30 분 동안 교반시켰다. 여기에 20 mL의 무수 THF 내 3.90 g의 136의 용액을 부가하였다.
반응물을 20 ℃까지 데워지도록 두었고, 20 ℃에서 4 시간 동안 교반시켰고, 이 시점에서 HPLC는 136의 완전한 소비를 나타내었다. 20 mL의 1 N HCl의 부가로 반응을 퀀칭하였고, 이후 회전 증발에 의해 THF를 제거하였다. 혼합물을 100 mL의 EtOAc 및 12 mL의 물로 희석하고 분별 깔대기로 이동시켰다. 바닥 수성 층을 12 mL의 EtOAc로 추출하고 조합된 유기 층을 물 (1 x 24 mL), 포화 NaHCO3 (2 x 20 mL), 1 M Na2CO3 (3 x 20 mL), 및 물 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 상기 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발을 통해 농축시켜 미정제 생성물을 흰색 거품으로 얻었고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2.59 그램 (63% 수율)의 (2S)-네오펜틸 2-(((((2R,3R,4R,5R)-5-(2-아미노-6-메톡시-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시-4-메틸테트라히드로퓨란-2-일)메톡시)(나프탈렌-1-일옥시)포스포릴)아미노) 프로파노에이트 (140)를 미색 거품으로 얻었다.
140 데이터: UPLC-MS: m + 1 = 661; 1H NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ ppm: 8.13-8.09 (m, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 3H), 7.37-7.32 (m, 1H), 6.00 (dd, J = 19, 6 Hz, 1H), 5.21 (br s, 2H), 4.86-4.78 (m, 1H), 4.74-4.65 (m, 1H), 4.52-4.46 (m, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 4.02 (d, J = 3 Hz, 3H), 3.77 (dd, J = 6, 10 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 6, 10 Hz, 1H), 1.38 (t, J = 6 Hz, 3H), 1.08 (dd, J = 19, 6 Hz, 3H), 0.85 (s, 9H); 31P NMR (CDCl3 , 162 MHz) δ ppm: 5.45 (s), 4.93 (s)
화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물, 또는 화합물I 또는 화학식 II의 화합물로 이루어진 거울상이성질적으로- 또는 부분입체이성질적으로-농축된 조성물을 함유하는 조성물을 얻기 위하여 상기-언급된 실시예는 과도한 실험 없이 숙련가에 의해 변형될 수 있다. 활성물이 화합물 1-90 중 어느 하나로 구성되는 (적어도 하나 이상 수소 원자), 화학식 I의 화합물 또는 화학식 III의 화합물로 구성된 거울상이성질적으로- 또는 부분입체이성질적으로-농축된 조성물을 함유하는 조성물을 얻기 위하여, 상기-언급된 실시예는 과도한 실험 없이 숙련가에 의해 변형될 수 있다.
화합물 III 의 범위 내에 속하는 화합물의 제조
화학식 III으로 표시되는 화합물은 WO 2008/079206 (US 2010/0022468)에 개시된 바와 같이, 하기 식에 의해 제조될 수 있음이 고려된다:
Figure pct00143
생물학적 활성
HCV 억제 분석. 클론 A 또는 ET-루넷 세포를 96-웰 플레이트에서 각각 웰당 1500 또는 3000 세포의 밀도로 파종하였다. G418 없이 배양 매체에 연속적으로 희석된 시험 화합물을 세포에 최종 DMSO 농도가 0.5%가 되도록 부가하였다. 플레이트를 37℃에서 5% CO2 대기에서 4 일 동안 배양하였다. HCV RNA 복제의 저해를 실시간 PCR (RT-PCR)에 의해 또는 ET 레플리콘 내에 인코딩된 루시페라아제 리포터 유전자(reporter gene)를 통해 발현된 발광의 수준을 측정함으로써 결정하였다. 간단하게, RT-PCR 분석에 대하여, 종래 기술된 바와 같이 한-단계 RT-PCR 반응으로 제조사에 의해 추천된 RNeasy-96 키트 (Qiagen, Valencia, CA)를 사용하여 전체 RNA를 추출하고, cDNA로 역전사하고, 그리고 HCV 5'-NTR RNA 및 사람 리보솜 RNA (rRNA)에 대한 프라이머 및 프로브 믹스를 사용하여 증폭하였다 (Stuyver, L. J. et al. Antiviral Chem. Chemother. (2006) 17, 79-87). 저해의 규모를 결정하기 위해 상대적인 정량화 방법이 사용되었다. rRNA의 역치 주기 (Ct)를 HCV RNA의 Ct에서 뺐다(ΔCt). 이후 DMSO 세포 대조군의 평균 ΔCt를 화합물 처리된 시료의 DCt에서 뺐다(ΔΔCt). 백분율 저해를 하기 식을 이용하여 결정하였다: % = (1-(2-ΔΔCt)) x 100. 루시페라아제-기반 레플리콘 분석에 대하여, 제조사에 의해 추천된 Bright-Glo 시약 (Promega, Madison, WI)의 부가 후에 Victor3 플레이트 리더 (Perkin-Elmer, Boston, MA)를 사용하여 발광을 측정하였다. HCV 복제의 백분율 저해는 DMSO 세포 대조군에 대하여 약물 처리된 웰의 발광의 변화를 비교하여 결정하였다. 50% 및 90% 저해가 성취되는 농도인, EC50 및 EC90 값을 GraphPad Prism 소프트웨어 (San Diego, CA)를 사용하여 결정하였다.
세포 독성 분석. 각각의 화합물 (100 μM로부터 연속적으로 희석됨)을 Huh7 (2 x 103 세포/웰), HepG2 (2 x 103 세포/웰), BxPC3 (2 x 103 세포/웰), 또는 CEM (5 x 103 세포/웰) 세포에 부가하고 8 일 동안 37℃에서 배양되도록 하였다. 최소 흡광도 값을 결정하기 위해 배지만 있는 대조군을 사용하였다. 성장 기간의 말기에, CellTiter 96 수성 한 용액 세포 증식 분석 키트(Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay kit) (Promega)로부터 MTS 염료를 각각의 웰에 부가하고, 플레이트를 추가로 2 시간 동안 배양하였다. 배지만 있는 대조군 웰을 블랭크로서 사용하여 490 nm에서의 흡광도를 Victor3 플레이트 리더 (Perkin Elmer)로 판독하였다. 처리되지 않은 세포 대조군 웰에 대하여 세포 및 시험 화합물을 함유한 웰의 흡광도를 비교함으로써 50% 저해 값 (CC50)을 결정하였다.
Figure pct00144

본 출원은 2010년 3월 31일에 출원된 US 61/319,513, 및 2010년 3월 31일에 출원된 US 61/319,548의 우선권을 주장하고, 이들의 주제물은 그 전체가 참고로서 포함된다.
2008년 3월 21일에 출원된 미국 특허 출원 제12/053,015; 2010년 5월 20일에 출원된 제12/783,680호의 주제물은 그 전체가 참고로서 본 명세서에 포함된다. 2009년 5월 20일에 출원된 미국 가출원 제61/179,923호, 2010년 5월 31일에 출원된 제61/319,513호, 및 2010년 3월 31일에 출원된 제61/319,548호의 주제물은 그 전체가 참고로서 포함된다. 모든 인용된 참고문헌의 본질적인 주제물은 참고로서 본 명세서에 포함된다. 만약 포함된 용어의 의미가 본 명세서에서 정의된 용어의 의미와 상충하면, 본 명세서에 포함된 용어의 의미가 상기 포함된 용어의 의미를 지배한다.

Claims (49)

  1. 화학식 I의 거울상이성질적으로- 또는 부분입체이성질적으로-농축된 인-함유 활성물, 이의 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 제조하는 방법으로서,
    Figure pct00145

    a) 보호되거나 보호되지 않은 활성물을 염기와 반응시켜 상기 활성물의 염을 형성하고, 이어서 상기 염을 화학식 II의 거울상이성질적으로- 또는 부분입체이성질적으로 농축된 화합물과 반응시키는 단계로서,
    Figure pct00146

    상기 식에서 Group은 본 명세서에서 정의된 바와 같고, W는 아릴 또는 -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m이고, 여기서 n은 2 또는 3이고, m은 0, 1, 2, 또는 3이며, LG은 이탈기인 것인 단계;
    b) 단계 a)에서 얻어진 화합물을 선택적으로 탈보호화시키는 단계 및
    c) 단계 a)에서 얻어진 화합물 또는 단계 b)에서 얻어진 화합물을 선택적으로 크로마토그래피, 추출 또는 결정화 처리하여 상기 활성물을 얻는 단계
    를 포함하는 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 염기는 염기성 시약인 방법.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 활성물은 뉴클레오사이드, 뉴클레오사이드-유사체, 또는 비-뉴클레오사이드 화합물인 방법.
  4. 청구항 3에 있어서, 상기 뉴클레오사이드는 화합물 1-8, 10-13, 15-20, 22, 24-26, 28-32, 39, 및 41-43 중에서 선택되는 방법.
  5. 청구항 3에 있어서, 상기 뉴클레오사이드-유사체는 화합물 33-38 및 40 중에서 선택되는 방법.
  6. 청구항 3에 있어서, 상기 비-뉴클레오사이드 화합물은 화합물 44-90 중에서 선택되는 방법.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물은:
    1) (LG)P(O)(LG')2 (여기서 LG'는 LG와 독립적이고, 이탈기이다)를
    (i) 본 명세서에서 정의된 Group-전구물질 및 제1 염기와 반응시켜 (LG)P(O)(LG')(Group)를 얻고, 이후 (LG)P(O)(LG')(Group)을 HOW 및 제2 염기와 반응시켜 (LG)P(O)(OW)(Group)을 포함하는 혼합물을 얻는 단계로서, 상기 제1 염기 및 상기 제2 염기는 동일하거나 상이한 것인 단계,
    (ii) HOW 및 제1 염기와 반응시켜 (LG)P(O)(LG')(OW)를 얻고, 이후 (LG)P(O)(LG')(OW)를 Group-전구물질 및 제2 염기와 반응시켜 (LG)P(O)(OW)(Group)을 포함하는 혼합물을 얻는 단계로서, 상기 제1 염기 및 상기 제2 염기는 동일하거나 상이한 것인 단계, 또는
    (iii) Group-전구물질, HOW, 및 하나 이상의 염기를 조합하여 (LG)P(O)(OW)(Group)을 포함하는 혼합물을 얻는 단계; 또는
    2) (WO)P(O)(LG')2(여기서 LG'는 이탈기이다)를
    (i) Group-전구물질 및 제1 염기와 반응시켜 (WO)P(O)(LG')(Group)을 얻고, 이후 (WO)P(O)(LG')(Group)을 이탈기 전구물질 및 제2 염기와 반응시켜 (LG)P(O)(OW)(Group)을 포함하는 혼합물을 얻는 단계로서, 상기 제1 염기 및 상기 제2 염기는 동일하거나 상이한 것인 단계
    를 포함하는 방법에 의해 얻어지는 것인 방법.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물은:
    LG'가 이탈기인 (WO)P(O)(LG')2를, (i) Group-전구물질 및 제1 염기와 반응시켜 (WO)P(O)(LG')(Group)을 얻고, 이후 (WO)P(O)(LG')(Group)을 이탈기 전구물질 및 제2 염기와 반응시켜 (LG)P(O)(OW)(Group)을 포함하는 혼합물을 얻는 단계로서, 상기 상기 제1 염기 및 상기 제2 염기는 동일하거나 상이한 것인 단계
    를 포함하는 방법에 의해 얻어지는 것인 방법.
  9. 청구항 8에 있어서, LG'는 클로라이드이고, W는 아릴 또는 -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m이고, 여기서 n은 2 또는 3이고, m은 0, 1, 2, 또는 3인 방법.
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 Group은 다음 구조를 갖는 아미노산 유도체 또는 이의 산-부가 염 (HX)으로부터 유도되고:
    Figure pct00147

    여기서 R은 자연적으로 발생하는 아미노산에서 발견되는 치환기이며, R'는 C1-6알킬 또는 C3 - 7시클로알킬인 방법.
  11. 청구항 10에 있어서, R은 메틸 또는 이소프로필인 방법.
  12. 화학식 I-1의 거울상이성질적으로- 또는 부분입체이성질적으로 농축된 인-함유 활성물, 이의 염, 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 제조하는 방법으로서,
    Figure pct00148

    a) 보호되거나 보호되지 않은 활성물을 염기와 반응시켜 상기 활성물의 염을 형성하고, 이어서 상기 염을 화학식 II -1의 화합물과 반응시키는 단계로서,
    Figure pct00149

    여기서
    상기 활성물은 뉴클레오사이드, 뉴클레오사이드-유사체, 또는 비-뉴클레오사이드 화합물이고; W는 아릴 또는 -(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m이고, 여기서 n은 2 또는 3이고 m은 0, 1, 2, 또는 3이고; LG는 이탈기이고; R은 자연적으로 발생하는 어느 하나의 아미노산에서 관찰되는 라디칼이거나, R은 치환되거나 치환되지 않는 알킬, 치환되거나 치환되지 않는 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않는 알크아릴, 치환되거나 치환되지 않는 알케닐, 치환되거나 치환되지 않는 알콕사이드, 치환되거나 치환되지 않는 아릴이며; R'는 치환되거나 치환되지 않는 알킬, 치환되거나 치환되지 않는 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않는 알크아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않는 아릴인 것인 단계;
    b) 단계 a)에서 얻어진 화합물을 선택적으로 탈보호하는 단계 및
    c) 단계 a)에서 얻어진 화합물 또는 단계 b)에서 얻어진 화합물을 선택적으로 크로마토그래피, 추출 또는 재결정화 처리하여 화합물 II -1을 얻는 단계
    를 포함하는 방법.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 염기는 염기성 시약인 방법.
  14. 청구항 12에 있어서, 상기 활성물은 뉴클레오사이드, 뉴클레오사이드-유사체, 또는 비-뉴클레오사이드 화합물인 방법.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 뉴클레오사이드는 화합물 1-8, 10-13, 15-20, 22, 24-26, 28-32, 39, 및 41-43 중에서 선택되는 방법.
  16. 청구항 15에 있어서, R은 자연적으로 발생하는 어느 하나의 아미노산에서 관찰되는 라디칼이고, R'는 C1 - 6알킬 또는 C3 - 7시클로알킬인 방법.
  17. 청구항 15에 있어서, R은 메틸 또는 이소프로필이고 R'는 C1 - 6알킬 또는 C3 - 7시클로알킬인 방법.
  18. 청구항 17에 있어서, 상기 LG는 하나 이상의 전자 끌개 기(electron withdrawing group)로 치환된 아릴옥사이드인 방법.
  19. 청구항 17에 있어서, 상기 LG는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드, 2,4-디클로로페녹사이드, 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드 중에서 선택되는 방법.
  20. 청구항 14에 있어서, 상기 뉴클레오사이드-유사체는 화합물 33-38 및 40 중에서 선택되는 방법.
  21. 청구항 14에 있어서, 상기 비-뉴클레오사이드 화합물은 화합물 44-90 중에서 선택되는 방법.
  22. 다음 구조를 갖는 화합물을 제조하는 방법으로서:
    Figure pct00150

    a) 다음 구조를 갖는 제1 화합물을
    Figure pct00151

    염기성 시약과 반응시켜 제1 화합물의 염을 형성하는 단계로서, 여기서 Z'는 수소 또는 보호기이고, Y는 =O 또는 -OC1 - 6알킬이고, 단, Y가 =O이면
    Figure pct00152
    는 단일 결합이고 n은 1이며, Y가 -OC1 - 6알킬이면
    Figure pct00153
    는 이중 결합이고 n = 0인 것인 단계;
    b) 상기 제 1 화합물의 염을 다음 구조를 갖는 제2 화합물과 반응시키는 단계로서,
    Figure pct00154

    여기서 LG는 이탈기이고, Z는 수소 또는 보호기이며, Bn은 -CH2Ph인 것인 단계; 및
    c) 선택적으로 탈보호화하는 단계
    를 포함하는 방법.
  23. 청구항 22에 있어서, Z는 수소이고, Z'는 수소인 방법.
  24. 청구항 23에 있어서, LG는 하나 이상의 전자 끌개 기를 갖는 아릴옥사이드인 방법.
  25. 청구항 23에 있어서, LG는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드, 2,4-디클로로페녹사이드, 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드 중에서 선택되는 방법.
  26. 청구항 25에 있어서, 상기 염기성 시약은 그리냐르(Grignard) 시약인 방법.
  27. 청구항 26에 있어서, 상기 염기성 시약은 t-부틸마그네슘 할라이드인 방법.
  28. 청구항 26에 있어서, 상기 염기성 시약은 t-부틸마그네슘 브로마이드 또는 t-부틸마그네슘 클로라이드인 방법.
  29. 다음 구조를 갖는 화합물을 제조하는 방법으로서,
    Figure pct00155

    a) 다음의 구조를 갖는 제1 화합물을
    Figure pct00156

    염기성 시약과 반응시켜 제1 화합물의 염을 형성하는 단계로서, 여기서 Z'는 수소 또는 보호기인 것인 단계;
    b) 상기 제1 화합물의 염을 다음의 구조를 갖는 제2 화합물과 반응시키는 단계로서,
    Figure pct00157

    여기서 LG는 이탈기이고, Np는 나프탈렌-1-일인 것인 단계; 및
    c) 선택적으로 탈보호화하는 단계
    를 포함하는 방법.
  30. 청구항 29에 있어서, Z'는 수소인 방법.
  31. 청구항 30에 있어서, LG는 하나 이상의 전자 끌개 기를 갖는 아릴옥사이드인 방법.
  32. 청구항 30에 있어서, LG는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드, 2,4-디클로로페녹사이드, 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드 중에서 선택되는 방법.
  33. 청구항 32에 있어서, 상기 염기성 시약은 그리냐르 시약인 방법.
  34. 청구항 32에 있어서, 상기 염기성 시약은 t-부틸마그네슘 할라이드인 방법.
  35. 청구항 32에 있어서, 상기 염기성 시약은 t-부틸마그네슘 브로마이드 또는 t-부틸마그네슘 클로라이드인 방법.
  36. 다음 구조를 갖는 화합물을 제조하는 방법으로서,
    Figure pct00158

    a) 다음 구조를 갖는 제1 화합물을
    Figure pct00159

    염기성 시약과 반응시켜 제1 화합물의 염을 형성하는 단계,
    b) 상기 제1 화합물의 염을 다음 구조를 갖는 제2 화합물과 반응시키는 단계로서,
    Figure pct00160

    여기서 LG는 이탈기이고, R은 C1 - 6알킬 또는 C3 -7 시클로알킬인 것인 단계
    를 포함하는 방법.
  37. 청구항 36에 있어서, LG는 하나 이상의 전자 끌개 기를 갖는 아릴옥사이드인 방법.
  38. 청구항 36에 있어서, LG는 2-니트로페녹사이드, 4-니트로페녹사이드, 2,4-디니트로페녹사이드, 펜타플루오로페녹사이드, 2-클로로-4-니트로페녹사이드, 2,4-디클로로페녹사이드, 및 2,4,6-트리클로로페녹사이드 중에서 선택되는 방법.
  39. 청구항 38에 있어서, 상기 염기성 시약은 t-부틸마그네슘 할라이드인 방법.
  40. 청구항 38에 있어서, 상기 염기성 시약은 t-부틸마그네슘 브로마이드 또는 t-부틸마그네슘 클로라이드인 방법.
  41. 다음의 구조를 갖는 화합물로서:
    Figure pct00161

    여기서 R은 C1 - 6알킬 또는 C3 -7 시클로알킬이고, 활성물은 다음의 화학 구조 중의 어느 하나로 구성되고 1차 또는 2차 히드록실 기 상의 적어도 하나의 수소는 제외되는 것인 화합물.
    Figure pct00162

    Figure pct00163

    Figure pct00164
  42. 청구항 41에 기재된 화합물을 제조하는 방법으로서:
    a) 청구항 41에 기재된 화합물 중 어느 하나를 염기성 시약과 반응시켜 상기 화합물 중 어느 하나의 염을 얻는 단계; 및
    b) 상기 화합물 중 어느 하나의 염을 다음과 반응시키는 단계
    Figure pct00165
    또는
    Figure pct00166

    를 포함하는 방법.
  43. 청구항 42에 있어서, LG는 하나 이상의 전자 끌개 기를 갖는 아릴옥사이드인 방법.
  44. 청구항 43에 있어서, 상기 염기성 시약은 그리냐르 시약인 방법.
  45. 청구항 44에 있어서, 상기 그리냐르 시약은 t-부틸마그네슘 할라이드인 방법.
  46. 청구항 45에 있어서, 상기 t-부틸마그네슘 할라이드는 상기 화합물 중 어느 하나에 대하여 약 1 내지 약 2.5의 몰당량으로 존재하는 방법.
  47. 청구항 46에 있어서, 상기 t-부틸마그네슘 할라이드는 상기 화합물 중 어느 하나에 대하여 약 1, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 또는 약 2.5의 몰당량으로 존재하는 방법.
  48. 청구항 46에 있어서, 상기 t-부틸마그네슘 할라이드는 상기 화합물 중 어느 하나에 대하여 약 1 내지 약 1.1의 몰당량으로 존재하는 방법.
  49. 청구항 46에 있어서, 상기 t-부틸마그네슘 할라이드는 상기 화합물 중 어느 하나에 대하여 약 2 내지 약 2.1의 몰당량으로 존재하는 방법.
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