KR100694345B1 - 리바비린 및 인터페론 알파를 포함하는, 만성 ｃ형 간염에 걸린 항-바이러스 치료에 대한 나이브 환자의 치료용 약제학적 조성물 - Google Patents
리바비린 및 인터페론 알파를 포함하는, 만성 ｃ형 간염에 걸린 항-바이러스 치료에 대한 나이브 환자의 치료용 약제학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명에서는 20 내지 50주 동안에 걸쳐 치료학적으로 유용한 용량의 리바비린 및 인터페론 알파를 사용하는 복합 치료 방법을 포함하여, 만성 C형 간염에 걸린 항-바이러스 치료에 대한 나이브(naive) 환자를 치료하여 검출가능한 HCV-RNA를 제거하는 데에 사용되는 약제학적 조성물을 제조하는 데에 사용하기 위한 리바비린 및 인터페론 알파의 용도를 개시하고 있다.
리바비린, 인터페론 알파, C형 간염, 복합 치료, 나이브 환자, 항-바이러스 치료
Description
본 발명은 20 내지 50주 동안에 걸쳐 치료학적으로 유용한 용량의 리바비린 및 인터페론 알파를 사용하는 복합 치료 방법을 포함하여, 만성 C형 간염에 걸린 항-바이러스 치료에 대한 나이브(naive) 환자를 치료하여 검출가능한 HCV-RNA를 제거하기 위한 약제학적 조성물을 제조하는 데에 사용하기 위한 리바비린 및 인터페론 알파의 용도에 관한 것이다.
만성 C형 간염 바이러스에 의한 만성 간염은 건강에 심각한 영향을 끼치는 잠행성 및 서행성 질환으로서, 결국에는 간경화, 간 부전 질환 및/또는 간암이 될 수 있다.
인터페론 알파를 이용한 단독 치료법은 만성 C형 간염을 치료하는 데에 통상적으로 사용되는 방법이다. 그러나, 이 치료법이 항상 효과적인 것은 아니며, 때로는 투여량 및 치료 기간과 관련된 심각한 부작용을 초래하기도 한다. 리바비린을 사용한 단독 치료법이 만성 C형 간염 치료에 사용될 수 있는 것으로 제안되어 왔다 {참조: Thomas 등, AASLD Abstracts, Hepatology Vol.20, No.4, Pt 2, Number 440, 1994}. 그러나, 이러한 단독 치료법은 통상적으로 비-효과적인 것으로 알려져 왔다. 인터페론 알파와 리바비린을 함께 사용하는 복합 치료법이 제안되어 왔다 {참조: Lai 등, Symposium to the 9th Biennial Scientific Meeting Asian Pacific Assotiation for the Study of the Liver, 1994; 인터페론 단독으로 사용한 경우에는 지속적인 치료 효과를 나타내지 않는 만성 C형 간염 환자에 대해서, 인터페론 알파-2b와 리바비린을 함께 사용하는 복합 치료법: Swedish experience, J Hepatology, 1995; 232(Suppl 2): 17-21. Brouwer JT, Nevens F, Michielsen P, et al.; What options are left when hepatitis C does not respond to interferon? Placebo-controlled Benelux multicentre retreatment trial on ribavirin monotherapy versus combination with interferon. J. Hepatol. 1994; 212 (Suppl 1): S17. Abstract WP2/08. Chemello L, Cavalletto L, Bernardinello E, et al. Response to ribavirin, to interferon and to a combination of both in patients with chronic hepatitis C and its relation to HCV genotypes. J.Hepatol. 1994; 212 (Suppl 1): S12. Abstract GS5/29; and The effect of interferon alpha and ribavirin combination therapy in naive patients with chronic hepatitis C, J.Hepatol.1995;23(Suppl 2):8-12}.
문헌{참조: Reichard 등. LANCET 1998;351;83-87}을 통해, 인터페론 알파-2b 단독으로 치료한 경우보다 인터페론 알파-2b와 리바비린을 함께 사용하여 24주 동안 복합 치료한 경우에 더 많은 만성 C형 간염 환자가 지속적인 바이러스 감염 반응을 보였음을 알 수 있다. 또한, Reichard 등은 인터페론 알파-2b 단독 치료만으로 혈청 HCV-RNA 수준이 3×106 카피(copy)/ml 이상인 환자에서 지속적인 반응을 나타나게 하는 데에 충분하다는 것을 보여주었다. 그러나, 인터페론 알파 및 리바비린을 사용하여 특정 HCV 형에 감염된 항-바이러스 치료에 대한 나이브 환자에 대해서 장기간 동안 효과적으로 HCV-RNA를 제거하는 방법이 제시된 적은 없다.
따라서, 인터페론 알파 및 리바비린을 함께 사용하여 HCV-RNA를 장기간에 걸쳐 효과적으로 제거함으로써 만성 C형 간염에 감염된 항-바이러스 치료에 대한 나이브 환자를 치료하는 방법에 대한 필요성이 있어 왔다.
발명의 요약
본 발명은 20 내지 50주 동안 치료학적 유효량의 인터페론 알파 및 리바비린을 사용하는 복합 치료 방법을 포함하여, 만성 C형 간염에 감염된 항-바이러스 치료에 대한 나이브 환자를 치료하여 검출가능한 HCV-RNA를 제거하기 위한 약제학적 조성물을 제조하는 데에 사용하는 인터페론 알파 및 리바비린의 용도에 관한 것이다.
본 발명자는, 항-바이러스 치료에 대한 나이브 환자가 제1 유전자형 HCV에 감염된 경우, 또는 항-바이러스 치료에 대한 나이브 환자가 제1 유전자형 HCV에 감염되고 정량적(quantitative) PCR에 의해 HCV-RNA의 바이러스 로드(viral load)가 2×106 카피/ml 이상인 경우, 상기 복합 치료법은 40 내지 50주, 바람직하게는 48주에 걸쳐 수행되어야 한다는 것을 발견하였다.
또한, 본 발명자는, 항-바이러스 치료에 대한 나이브 환자가 제2 또는 제3 유전자형 HCV에 감염된 경우, 상기 복합 치료법은 20 내지 30주, 바람직하게는 24주에 걸쳐 수행되어야 한다는 것을 발견하였다.
본 발명은 20 내지 50주 동안 치료학적 유효량의 인터페론 알파 및 리바비린을 함께 투여하는 것을 포함하여, 만성 C형 간염에 감염된 항-바이러스 치료에 대한 나이브 환자를 치료하여 검출가능한 HCV-RNA를 제거하기 위한 약제학적 조성물을 제조하는 데에 사용하는 리바비린의 용도에 관한 것으로서, 이 때 항-바이러스 치료에 대한 나이브 환자가 HCV 제2 또는 제3 유전자형에 감염된 환자일 경우에는, 인터페론 알파와 함께 리바비린을 20 내지 30주 동안 투여하고; 항-바이러스 치료에 대한 나이브 환자가 HCV 제1 유전자형에 감염된 환자일 경우에는, 인터페론 알파와 함께 리바비린을 40 내지 50주, 바람직하게는, 48주 동안 투여한다.
본 발명은 20 내지 50주 동안 치료학적 유효량의 인터페론 알파 및 리바비린을 함께 투여하는 것을 포함하여, 만성 C형 간염에 감염된 항-바이러스 치료에 대한 나이브 환자를 치료하여 검출가능한 HCV-RNA를 제거하기 위한 약제학적 조성물을 제조하는 데에 사용하는 인터페론 알파의 용도에 관한 것으로서, 이 때 항-바이러스 치료에 대한 나이브 환자가 HCV 제1 유전자형에 감염된 환자일 경우에는, 인터페론 알파와 함께 리바비린을 40 내지 50주, 바람직하게는 48주 동안 투여하고; 항-바이러스 치료에 대한 나이브 환자가 HCV 제2 또는 제3 유전자형에 감염된 환자일 경우에는, 인터페론 알파와 함께 리바비린을 20 내지 30주, 바람직하게는 24주 동안 투여한다.
본 발명은 20 내지 50주 동안 치료학적 유효량의 인터페론 알파 및 리바비린을 함께 투여하는 것을 포함하여, 만성 C형 간염에 감염된 항-바이러스 치료에 대한 나이브 환자를 치료하여 검출가능한 HCV-RNA를 제거하기 위한 약제학적 조성물을 제조하는 데에 사용하는 리바비린 및 알파 인터페론의 용도에 관한 것으로서, 이 때 항-바이러스 치료에 대한 나이브 환자가 HCV 제1 유전자형에 감염된 환자일 경우에는, 인터페론 알파와 함께 리바비린을 40 내지 50주, 바람직하게는 48주 동안 투여하고; 항-바이러스 치료에 대한 나이브 환자가 HCV 제2 또는 제3 유전자형에 감염된 환자일 경우에는, 인터페론 알파와 함께 리바비린을 20 내지 30주, 바람직하게는, 24주 동안 투여한다.
본 발명은 40 내지 50주, 바람직하게는, 48주 동안 치료학적 유효량의 인터페론 알파 및 리바비린을 함께 투여하는 것을 포함하여, 만성 C형 간염에 감염된 항-바이러스 치료에 대한 나이브 환자를 치료하여 검출가능한 HCV-RNA를 제거하기 위한 약제학적 조성물을 제조하는 데에 사용하는 리바비린의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 40 내지 50주, 바람직하게는 48주 동안 치료학적 유효량의 인터페론 알파 및 리바비린을 함께 투여하는 것을 포함하여, 만성 C형 간염에 감염된 항-바이러스 치료에 대한 나이브 환자를 치료하여 검출가능한 HCV-RNA를 제거하기 위한 약제학적 조성물을 제조하는 데에 사용하는 인터페론 알파의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 바람직한 양태는, 40 내지 50주, 바람직하게는 48주 동안 치료학적 유효량의 인터페론 알파 및 리바비린을 함께 투여하는 것을 포함하여, 만성 C형 간염에 감염된 항-바이러스 치료에 대한 나이브 환자를 치료하여 검출가능한 HCV-RNA를 제거하기 위한 약제학적 조성물을 제조함에 있어서 리바비린 및 인터페론 알파 둘 다를 사용하는 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 또다른 바람직한 양태는, 40 내지 50주, 바람직하게는 48주 동안 치료학적 유효량의 인터페론 알파 및 리바비린을 함께 투여하는 것을 포함하여, 만성 C형 간염 제1 유전형에 감염되고 HCV-1 RNA가 2×106 카피(copy)/ml 이상의 바이러스 로드 (HCV-RNA 정량적 PCR에 의해 측정됨)를 갖는 항-바이러스 치료에 대한 나이브 환자를 치료하여 검출가능한 HCV-RNA를 제거하기 위한 약제학적 조성물을 제조하는 데에 리바비린 및 인터페론 알파 둘 다를 사용하는 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태는, 20 내지 30주, 바람직하게는 24주 동안 치료학적 유효량의 인터페론 알파 및 리바비린을 함께 투여하는 것을 포함하여, 만성 C형 간염 제2 또는 제3 유전자형에 감염된 항-바이러스 치료에 대한 나이브 환자를 치료하여 검출가능한 HCV-RNA를 제거하기 위한 약제학적 조성물을 제조하는 데에 사용하는 리바비린의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 20 내지 30주, 바람직하게는 24주 동안 치료학적 유효량의 인터페론 알파 및 리바비린을 함께 투여하는 것을 포함하여, 만성 C형 간염 제2 또는 제3 유전자형에 감염된 항-바이러스 치료에 대한 나이브 환자를 치료하여 검출가능한 HCV-RNA를 제거하기 위한 약제학적 조성물을 제조하는 데에 사용하는 인터페론 알파의 용도에 관한 것이다.
게다가, 본 발명은 20 내지 30주, 바람직하게는 24주 동안 치료학적 유효량의 인터페론 알파 및 리바비린을 함께 투여하는 것을 포함하여, 만성 C형 간염 제2 또는 제3 유전자형에 감염된 항-바이러스 치료에 대한 나이브 환자를 치료하여 검출가능한 HCV-RNA를 제거하기 위한 약제학적 조성물을 제조하는 데에 리바비린 및 인터페론 알파 둘 다를 사용하는 용도에 관한 것이다.
투여되는 인터페론 알파는 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 상동 인터페론 (consensus interferon), 정제된 인터페론 알파 생산물, 또는 페길화된 인터페론 알파-2a 또는 페길화된 인터페론-2b 중에서 선택되는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 인터페론 알파는 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b 또는 정제된 인터페론 알파 생산물 중에서 선택되고; 인터페론 알파의 투여량은 1주, TIW, QOD 또는 1일 단위로 2 내지 10 ×106 IU/주 이다. 바람직한 양태에 있어서, 투여되는 인터페론 알파는 인터페론 알파-2b이고, 인터페론 알파의 투여량은 3 ×106 IU TIW 이다.
또한, 투여되는 인터페론 알파는 상동 인터페론이고, 인터페론 알파의 투여량은 1주, TIW, QOD 또는 1일 단위로 1 내지 20 ㎍/주 이다. 다른 양태에서는, 투여되는 인터페론 알파는 페길화된 인터페론 알파-2b이고, 페길화된 인터페론 알파-2b의 투여량은 1주, TIW, QOD 또는 1일 단위로 1주당 0.5 내지 2.0 ㎍/㎏이다. 또한, 투여되는 인터페론 알파가 페길화된 인터페론 알파-2a이고, 페길화된 인터페론 알파-2a의 투여량은 1주, TIW, QOD 또는 1일 단위로 1주당 20 내지 250 ㎍/kg이다.
바람직하게는, 인터페론 알파-2a, 페길화된 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b 또는 페길화된 인터페론 알파-2b가 사용된다.
20 내지 30주 동안 또는 40 내지 50주 동안의 상기 치료기간 동안, 리바비린의 투여량은 800 내지 1200mg/일이고, 바람직하게는 800mg/일, 1000mg/일 또는 1200mg/일 이다. 인터페론 알파-2a 또는 인터페론 알파-2b의 투여량은 1주, TIW, QOD 또는 1일 단위로 2 내지 10 ×106 IU/주이고, 보다 바람직하게는 3×106 IU TIW이다.
놀랍게도, 만성 C형 간염 및 HCV 제1 유전자형을 가진 항-바이러스 치료에 대한 나이브 환자 또는 HCV 제1 유전자형을 가지며 정량적 PCR("PCR")에 의해 HCV-RNA의 바이러스 로드가 2×106 카피/ml 이상인 항-바이러스 치료에 대한 나이브 환자를 치료하는 경우, 적어도 20 내지 30주에 걸쳐 약제학적 유효량의 리바비린 및 인터페론 알파를 함께 사용하는 복합 치료법을 사용하면, 인터페론 알파만을 사용한 단독 치료법과 비교하여 적어도 24주가 경과한 후에는 혈청내에 HCV-RNA가 검출되지 않는 환자의 수가 10배 이상이 된다. 이러한 복합 치료법을 40 내지 50주로 연장시킨 경우, 24주 동안 복합 치료법을 받은 환자에 비해 복합 치료법을 종료한 후 적어도 24주가 경과한 후에는 혈청내에 HCV-RNA가 검출되지 않는 환자의 수가 2 내지 3배가 되며, 인터페론 알파만을 사용하여 48주 동안 단독 치료한 경우에 비해 복합 치료법을 종료한 후 적어도 24주 경과한 후에 혈청내에 HCV-RNA가 검출되지 않는 환자의 수가 8 내지 9배 이상이 된다 (참조: 표 6, 14, 16 및 17). 본 발명의 복합 치료법을 사용한 후에 볼 수 있는 지속적인 바이러스 반응 속도는 HCV의 유전자형, HCV-RNA/qPCR에 의해 측정되는 기준시 바이러스 로드, 및 HCV 제1 유전자형에 대한 복합 치료 기간에 따라 달라진다 (참조: 표 13 및 15). 만성 HCV 제4, 제5 및 제6 유전자형에 감염된 항-바이러스 치료에 대한 나이브 환자를 치료하기 위한 복합 치료 기간은, 만성 HCV 제1 유전자형에 감염된 항-바이러스 치료에 대한 나이브 환자의 복합 치료 기간과 동일하다. 만성 HCV 제2 및/또는 제3 유전자형에 감염된 항-바이러스 치료에 대한 나이브 환자를 치료하기 위한 복합 치료 기간은 보다 짧은 데, 즉 20 내지 30주, 바람직하게는 24주이다 (참조: 표 7, 13 및 15).
여기서 사용되는 용어 "인터페론 알파"는 바이러스의 복제 및 세포 증식을 억제하고 면역 반응을 조절하는 고도로 상동성을 갖는 종-특이성 단백질 군을 의미한다. 통상적으로 적합한 인터페론 알파는 재조합 인터페론 알파-2b {예를 들면, Schering Corporation(Kenilworth, N.J. 소재)의 Intron-A interferon}, 재조합 인터페론 알파-2a {예를 들면, Hoffmann-La Roche (Nutley, N.J 소재)의 Roferon interferon}, 재조합 인터페론 알파-2c {예를 들면, Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. (Ridgefield, CT 소재)의 Berofor alpha 2 interferon}, 인터페론 알파-n1 {천연 인터페론 알파의 정제된 블렌드; 예를 들면, Sumiferon (일본의 Sumitomo로부터 입수 가능) 또는 Glaxo-Wellcome Ltd. (영국 런던 소재)의 Wellferon interferon alpha-n1 (INS)}, 상동성 알파 인터페론 {예를 들면, 미합중국 특허 제4,897,471호 및 제4,695,623호(특히, 실시예 7, 8 또는 9)에 기재된 것; 또는 Amgen, Inc. (Newbury Park, CA 소재)의 특정 생산품}, 또는 인터페론 알파-n3 {예를 들면, Interferon Sciences에서 제조하고 Purdue Frederick Co. (Norwalk, CT 소재)의 상품명 Alferon의 천연 인터페론 알파의 혼합물}를 포함하며, 이에 한정되지 않는다. 인터페론 알파-2a 또는 인터페론 알파-2b가 바람직하다. 다른 모든 인터페론 중에서 인터페론 알파-2b가 만성 C형 간염 치료에 세계에서 가장 널리 허용되고 있기 때문에, 인터페론 알파-2b가 가장 바람직하다. 인터페론 알파-2b의 제조방법은 미합중국 특허 제4,530,901호에 기재되어 있다.
투여되는 인터페론 알파는 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 상동성 인터페론, 정제된 인터페론 알파 생산물, 페길화된 인터페론 알파-2a 또는 페길화된 인터페론 알파-2b 중에서 선택된다.
리바비린과 함께 투여되는 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b 또는 정제된 인터페론 알파의 치료학적 유효량은 1주, TIW, QOD 또는 1일 단위로 2 내지 10 ×106 IU/주이다.
투여되는 인터페론 알파-2b의 치료학적 유효량은 3×106 IU TIW이다.
리바비린과 함께 투여되는 인터페론 알파가 상동성 인터페론인 경우, 투여되는 인터페론 알파의 치료학적 유효량은 1주, TIW, QOD 또는 1일 단위로 1 내지 20 ㎍/주이다.
여기서 사용되는 용어 "페길화된 인터페론 알파"는 인터페론 알파 (바람직하게는, 인터페론 알파-2a 또는 인터페론 알파-2b)의 폴리에틸렌 글리콜로 변형된 융합체를 의미한다. 바람직한 폴리에틸렌 글리콜-인터페론 알파-2b 융합체는 PEG12000-인터페론 알파 2b이다. 여기서 사용되는 "분자량이 12000인 폴리에틸렌 글리콜과 인터페론 알파의 융합체" 또는 "PEG12000-INF 알파"는 국제특허출원번호 제WO 95/13090호의 방법에 따라 제조되고, 인터페론 알파-2a 또는 -2b의 아미노 그룹과 평균 분자량이 12000인 폴리에틸렌 글리콜 사이에 우레탄 결합을 가지는 결합체를 의미한다. 페길화된 인터페론 알파, 즉 PEG12000-IFN-알파 2b는 Schering-Plough Research Institute (Kenilworth, NJ 소재)로부터 입수 가능하다.
바람직한 PEG12000-인터페론 알파-2b는 PEG 중합체를 인터페론 알파-2b 분자의 라이신 잔기의 엡실론 아미노 그룹에 부착시킴으로써 제조된다. 단일 PEG12000 분자는 우레탄 결합을 통해 IFN 알파-2b 분자상의 자유 아미노 그룹에 결합된다. 이러한 융합체는 부착된 PEG12000 의 분자량에 의해 특징지워진다. PEG12000-INF 알파-2b 융합체는 주사용 동결 건조 분말 형태로 제형화된다. 인터페론 알파를 PEG와 융합시키는 목적은, 혈장에서의 반감기(plasma half-life)를 크게 증가시켜 인터페론 알파의 전달 능력을 향상시킴으로써 인터페론 알파의 활성을 더 오랫동안 지속시킬 수 있게 하는 것이다.
기타의 다른 인터페론 알파 융합체는 인터페론 알파를 수용성 중합체에 커플링(coupling)시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 중합체로서는 폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌화된 폴리올, 이의 공중합체 및 블록 공중합체와 같은 기타의 폴리알킬렌 옥사이드 단독중합체가 포함되며, 이에 한정되지는 않는다. 폴리알킬렌 옥사이드에 기초한 중합체 대신에, 효과적인 비-항원성 물질(예를 들면, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 알콜, 탄수화물에 기초한 중합체 등)이 사용될 수 있다. 상기한 인터페론 알파-중합체 융합체는 미합중국 특허 제4,766,106호, 제4,917,888호, 유럽 특허 출원 제0,236,987호, 제0,510,356호, 제0,593,868호, 제0,809,996호 (페길화된 인터페론 알파-2a), 및 국제 공개 공보 제WO 95/13090호에 기재되어 있다.
비경구 투여에 적합한 페길화된 인터페론 알파를 포함하는 약제학적 조성물은 주사용 멸균수내에 적합한 완충제 (예를 들면, Tris-HCl, 아세테이트, 또는 이염기성 나트륨 포스페이트/일염기성 나트륨 포스페이트와 같은 포스페이트), 약제학적으로 허용되는 부형제 (예를 들면, 수크로스), 담체 (예를 들면, 인간의 혈장 알부민), 독성제 (예를 들면, NaCl), 방부제 (예를 들면, 티메로솔, 크레솔 또는 베닐 알콜) 및 계면 활성제 (예를 들면, 트윈- 또는 폴리소르베이트)를 사용하여 제형할 수 있다. 페길화된 인터페론 알파는 2 내지 8℃의 냉장하에 동결 건조 분산물로서 저장될 수 있다. 상기와 같이 재조합된 수용액은 2 내지 8℃ 사이에서 저장되고 재조합된 후 24시간 이내에 사용되는 경우에는 안정하다 {참조: 미합중국 특허 제4,492,537호, 제5,762,923호, 및 5,766,582호}. 또한, 재조합된 수용액은 인슐린과 같은 약물을 전달하는 데에 유용하게 사용되는 미리 충전되어 있고 다량 투여 형태의 시린지제로 저장할 수도 있다. 통상적으로 적합한 시린지제는 펜 형태의 시린지제 (예를 들면, Novo Nordisk사의 NOVOLET Novo Pen) 및 사용자가 혼자 서 주사하기 용이한 미리 충전되어 있고 펜 형태인 시린지제에 부착된 미리 충전된 바이알제를 함유하는 시스템을 포함한다.
리바비린과 함께 투여하는 상기 인터페론 알파가 페길화된 인터페론 알파-2b일 때, 인터페론 알파의 투여량은 1주, TIW, QOD 또는 1일 단위로 1주당 0.5 내지 2.0 ㎍/kg이다.
리바비린과 함께 투여하는 상기 인터페론 알파가 페길화된 인터페론 알파-2a일 때, 인터페론 알파의 투여량은 1주, TIW, QOD 또는 1일 단위로 1주당 20 내지 250 ㎍/kg이다.
리바비린(Costa Mesa, California 소재의 ICN Pharmaceuticals, Inc.의 1-β-D-리보푸라노실-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복스아미드)은 Merck Index (제11판)에 화합물 제8199호로 기재되어 있다. 이의 제법 및 제형에 대해서는, 미합중국 특허 제4,211,771호에 기재되어 있다.
만성 C형 간염에 걸린 사람은 하나 이상의 하기의 증상을 보인다:
(a) ALT 상승,
(b) 항-HCV 항체에 대한 양성 시험,
(c) HCV-RNA에 대한 양성 시험으로 입증되는 HCV의 존재,
(d) 만성 간 질환에서 나타나는 임상적인 증상,
(e) 간 세포의 손상.
본 발명을 실시하기 위해, 인터페론 알파 및 리바비린의 복합 치료 방법은 상기 증상 중의 하나 이상을 나타내는 환자에게 상기 증상 중의 하나 이상을 제거하거나 적어도 감소시키기에 충분한 양으로 투여된다. 페길화된 인터페론 알파 제제를 포함한 인터페론 알파 제제는 경구 투여시에는 효과적이지 않으며, 따라서 인터페론 알파 또는 페길화된 인터페론 알파 제제의 바람직한 투여 방법은 비-경구적으로 투여하는 것으로서, 바람직하게는 경피 주사, IV 주사, IM 주사 투여법이다. 리바비린은 인터페론 알파와 함께 환자에게 투여되는 데, 즉 인터페론 알파 용량은 환자에게 리바비린을 투여하는 동일한 투여 기간 동안에 투여된다. 페길화된 인터페론 알파를 비경구적으로 투여할 때에, 리바비린은 캡슐제, 정제 또는 액제의 형태로 경구 투여될 수 있다. 물론, 기타의 다른 형태의 투여법, 예를 들면 비강 분무법, 경피 투여법, 좌약식 투여법, 지속 방출형 투여법 및 폐 흡입법 등이 사용될 수 있다. 활성 성분이 파괴되지 않고 적정 용량이 전달된다면, 어떤 형태의 투여법도 사용할 수 있다.
본 발명에서의 용어 "항-바이러스 치료에 대한 나이브 환자"는 리바비린 또는 어떠한 종류의 인터페론(인터페론 알파를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다)으로도 치료를 받은 적이 없는 환자를 의미한다.
본 발명에서의 용어 "검출 불가능한 HCV-RNA"는, 정량적인 멀티-사이클 역전사 효소 PCR 방법으로 측정되는 데, 환자의 혈청 1㎖ 당 HCV-RNA가 100 카피 미만인 경우를 의미한다. 바람직하게는, HCV-RNA는 하기의 방법에 의해 측정된다. 이 방법은 "HCV-RNA/qPCR"로 불린다.
RNA는 구아니니듐 티오시아네이트-페놀-클로로포름 미스터(mister)를 사용하여 환자의 혈청에서 추출한 후, 에탄올-암모늄 아세테이트로 침전시킨다. 이렇게 침전된 RNA를 원심분리한 후, 수득한 펠렛을 Centrivap console (Labconco, Kansas City, Mo.)에서 건조시킨다. 그리고 나서, 건조된 펠렛을 Rnasin (Promega Corp., Madison, WI), 디티오트리톨 및 디에틸피로카보네이트로 처리한 물 혼합물 30㎕내에서 재현탁시킨다. 샘플을 -20 ℃ 또는 그 이하, 바람직하게는 -70 ℃ 이하에서 RNA 역전사 (RT) 및 PCR을 할 때까지 보관한다.
상기 RT 반응에서 전장 RNA 서열을 cDNA로 전환하기 위해, 임의의 헥사데옥시리보뉴클레오티드 (Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ)를 제1 스트랜드 cDNA 합성을 위한 프라이머로 사용한다. 재현탁된 샘플 3㎕씩 2개의 일정 분획(aliquot)을 3㎕의 임의의 프라이머 100ng/㎕에 첨가하고나서, 70℃에서 변성시킨 후, 40℃에서 MgCl2 5mM을 함유하는 표준 완충액내에서 M-MLV 역전사 효소(USB, Cleveland, OH)를 사용하여 1시간 동안 역전사시킨다. RT 반응의 최종 용적은 26㎕ 이다. PCR은 상기 역전사 반응이 종결되자 마자 바로 시작한다.
cDNA를 증폭시키기 위해, 열-안정성 Taq 중합 효소를 사용하는 변형된 PCR 방법이 수행된다. PCR 믹스 75㎕를 총 RT 반응 용적(26㎕) 및 MgCl2 최종 농도 1.5mM에 첨가하여 총 체적 101㎕이 된다. 각각의 101 ㎕ 샘플을 50.5 ㎕로 분리한 후, 무기 오일층(mineral oil layer)을 그 상부에 두어 증발을 방지한다.
PCR 사이클은 55℃에서 어닐링(annealing) 90초, 74℃에서 연장(extension) 90초, 및 55℃, 74℃ 및 94℃에서 변성(denaturation) 90초로 이루어져 있다. 열 사이클링(thermocycling) 샘플을 10분간 74℃에서 최종 연장시킨다. 4개의 상이한 사이클 세트가 사용된다. 샘플을 이중으로 로딩(loading)하고, RT 이후에 샘플을 균등하게 분배함으로써, 하나의 샘플으로부터 4개의 튜브가 존재하게 된다. 각각의 4개의 튜브에는 상이한 사이클 번호가 주어져서, 정량화 과정에서 민감성 및 정확성을 높여 준다. 열사이클링 효율은, 60개의 튜브로 된 각 세트에 포함되어 있는 공지의 카피 수 RNA 기준을 만족할 정도로 증폭되었는 지에 따라 측정된다. 2개의 프라이머 세트가 상기 증폭에 사용되는 데, 이들 둘 다는 HCV 게놈의 5' 비-해독된 영역에서 유래한 것이다. 이러한 프라이머 세트 둘 다는 매우 상동성이 높으며, 공지된 모든 HCV 아형을 검출한다. 제1 프라이머 세트는 업스트림(upstream) 5'-GTG GTC TGC GGA ACC GGT GAG T-3', 다운스트림(downstream) 5'-TGC ACG GTC TAC GAG ACC TC-3'로서 190bp의 생성물을 만들며; 제2 프라이머 세트는 업 스트림 5'-CTG TGA GGA ACT ACT GTC TTC-3', 다운 스트림 5'-CCC TAT CAG GCA GTA CCA CAA-3'로서 256bp의 생성물을 생성한다.
이후에, 증폭된 cDNA는 3% 아가로스 젤에서 전기 영동한 후, 나일론 막으로 이동시킨다. 표적 DNA를 서던 블라팅(southern blotting) 및 비-방사성 디옥시제닌으로 표지된 DNA 프로브를 사용한 면역 염색법으로 검출한다. 이러한 과정은 PCR 열사이클링, 아가로스 젤 전기 영동, 진공-이동 서던 블라팅, 혼성 및 면역 염색용 자동 기기를 사용하여 수행된다. 각각의 막(membrane)은 시료 밴드의 정량 측정용 표준 곡선을 만드는 데 사용되는 공지의 카피 수를 점차로 희석화한 표준을 함유한다. 원래, 표준 곡선은 전사된 클론에서 유래된 조심스럽게 희석된 HCV-RNA로부터 만들어 진다. 방사성 주입 실험, 젤 전기 영동 및 OD 260은 전사체가 예상했던 길이를 갖는 지 여부를 확인하기 위해 수행된다. RNA 전사체 생성물이 클론 기준을 정량화한 후, 자연 감염시에 볼 수 있는 HCV의 이종성 특성을 보다 잘 표현해주는 "풀(pooled) 기준"이 생성된다. 이러한 풀(pool)은 알려진 감염 환자에서 유래된 다량의 혈청 또는 혈장을 결합함으로써 제조된다. 혈청/혈장 풀은 클론 전사체에 대해 PCR로 측정되고, 공지의 PCR-네가티브 용액에서 희석된다. 마지막으로, 풀의 높은 카피 수를 갖는 샘플을 cDNA Quantiplex nucleic acid detection system (Emeryville, CA 소재의 Chiron Inc.로부터 구입)에 대해 검사한다. 이러한 "이중으로 정량화된 풀"은 분획화하여 -70℃에서 저장한다. 5,000,000 카피/ml, 1,000,000 카피/ml, 500,000 카피/ml, 100,000 카피/ml, 10,000 카피/ml 및 1000 카피/ml의 희석물이 각 실험에 사용된다.
각 서던 블라팅 막을 표준 곡선이 가장 직선일 때를 결정하기 위해 현상하는 동안에 자동 스캐너/덴시토미터를 사용하여 컴퓨터로 스캐닝한다. 이렇게 얻은 전자 영상을 통해 밴드 영역 및 평균 밴드 밀도를 측정한다. 판독한 모든 것을 집적된 밴드 밀도에 표준화하고 표준 곡선과 비교하여, 각 밴드에 대한 바이러스 카피 수의 수치를 얻는다.
본 발명에서의 용어 "지속적인 바이러스 반응"이란, 본 발명의 복합 치료 방법이 끝난 후 적어도 24주가 경과한 때에 환자의 혈청내에 검출가능한 HCV-RNA가 없음을 의미한다. 바람직하게는, 지속된 바이러스 반응의 기간은 치료 종료후 적어도 1년 이상이다.
수행된 임상 프로토콜은 하기와 같다:
실시예 1
본 연구 실시예의 전체적인 설계 및 계획
이는 예상되고, 다중심적이며, 무작위적이고, 이맹적이며, 병행 그룹이었다. 본 연구에서는, 이전에 어떠한 인터페론(INTRON 
A, Roferon
-A, 상동성 인터페론 또는 Wellferon
과 같은 인터페론 알파에 한정되지 않는다) 및 리바비린 치료를 받지 않은 보상된(compensated) 만성 C형 간염에 감염된 항-바이러스 치료에 대한 나이브 환자에 대해, 24주 또는 48주 동안 INTRON
A + 리바비린을 사용한 치료와 INTRON
A + 위약(placebo)을 사용한 치료를 비교하였다. 과거 2년 이내에 어떠한 다른 항-바이러스 약물이나 면역 조절제로 간염 치료를 받은 적이 있는 환자는 본 연구에서 제외시켰다. 본 연구 대상 환자에 대해서는, HCV-RNA 혈청 양성 반응, 간 생검(biopsy) 및 실험실내에서의 검사를 통해 만성 C형 간염에 걸렸음을 확인하였다.
환자들을 무작위로 나누어, INTRON
A + 리바비린으로 치료하거나 INTRON
A + 위약으로 치료하였다. INTRON
A의 투여량은 3×106 IU SC TIW이었고, 리바비린은 1일당 1000 또는 1200 mg PO (환자의 체중을 기초로 함)를 2회로 나누어서 투여하였다. 치료 그룹의 할당은 Central Randomization Center에 의해 동일한 비율로 이루어졌다. 이러한 무작위 과정은, 치료전의 간 생검에서의 간 경변의 존재 여부, HCV-RNA/qPCR 혈청 수준 및 HCV 유전자형에 따라, 치료 그룹을 균등하게 나누기 위한 것이다.
본 치료 연구는 24주 또는 48주 동안 이루어졌다. 총 연구 기간은 장기적인 치료 효과를 확인하기 위하여 48주 또는 72주 동안 이루어졌다. 환자를 무작위로 나누고 나서, 치료 기간이 할당되었다.
치료 기간 동안 및 치료 후 후속 과정(follow-up) 동안, 생화학적 조사 (ALT), 바이러스 조사 (HCV-RNA) 및 조직학적 조사 (간 생검)를 통해 본 치료에 대한 반응의 특성과 지속 기간을 평가하였다. 제1 효능 변수는 혈청 HCV-RNA/qPCR 의 감소(〈 100 카피/ml, 치료 종료후 24주째에 측정)로 정의되는 전체적인 반응(overall response)이었다. 또한, 제2 효능 변수는, Knodell Histology Activity Index (HAI) 및 ALT의 정상화에 의해 측정되는, 치료 후 간 생검의 상태 호전을 보여주는 간 염증의 감소였다. 본 치료 연구의 안전성 평가는, 사용되는 실험 파라미터를 감시하고 어떠한 부작용의 발생이라도 기록하고 평가함으로써 이루어졌다.
치료 방법
하기 4가지의 치료 방법을 사용하였다:
1. 3×106 IU SC TIW 의 INTRON
A, 및 1000 또는 1200 mg/일 PO 의 리바비린을 2회로 나누어 24주 동안 투여하거나;
2. 3×106 IU SC TIW 의 INTRON
A, 및 리바비린 PO에 상당한 위약을 2회로 나누어 24주 동안 투여하거나;
3. 3×106 IU SC TIW 의 INTRON
A, 및 1000 또는 1200 mg/일 PO 의 리바비 린을 2회로 나누어 48주 동안 투여하거나;
4. 3×106 IU SC TIW 의 INTRON
A, 및 리바비린 PO에 상당한 위약을 2회로 나누어 48주 동안 투여하였다.
상기 치료 방법 1 및 2는 24주 동안 투여된 것이고, 치료 방법 3 및 4는 48주 동안 투여된 것이다. C형 간염 치료에 사용되는 표준 INTRON
A (인터페론 알파-2b, 재조합)는 3×106 IU TIW의 고정된 양으로 투여되었다. 각 환자들은 INTRON
A 의 제조 및 경피 투여에 대한 지시 사항들을 받았다. 리바비린은 1일 2회씩(아침 및 저녁) 투여되었다. 투여량은, 치료시작 시점(Entry visit)에서의 환자의 체중에 따라 결정하였다. 체중이 75kg 이하인 환자에게는 1일당 1000mg을 투여하였는 데, 아침에는 2개의 200mg 캡슐을 투여하였고 저녁에는 3개의 200mg 캡슐을 투여하였다. 75kg을 초과하는 환자에게는 1200mg을 투여하였는 데, 아침 및 저녁에 각각 3개씩의 200mg 캡슐을 투여하였다.
상기의 무작위 과정은 하기의 기준시(baseline) 특성에 따라 그룹간에 균형이 맞도록 설계되었다:
- 치료전의 간 조직 (경변 또는 무-경변)
- 혈청 HCV-RNA/qPCR 수준 (HCV-RNA/qPCR ≤ 2,000,000 카피/ml 또는 HCV-RNA/qPCR 〉2,000,000 카피/ml ); 및
- HCV 유전자형 (제1 유전자형 또는 기타의 유전자형): 유전자형이 혼합된 (제1 유전자형을 포함한) 환자는 치료 그룹간의 균형을 위해 제1 유전자형으로 분류 한다.
효능
제1 효능 목표는, 치료 종료후 24주 경과후에 측정된 혈청 HCV-RNA/qPCR (검출가능한) 수준이 측정 불가능한 수준 또는 100 카피/ml 미만으로 감소되는 것으로 정의되는 지속된 바이러스 반응률에 대한, 치료 그룹 1, 2, 3 및 4간의 비교이다. 제2 효능 종점(Endpoint)은 하기와 같다:
- 후속 과정 제24주 째에서 ALT가 정상화된 환자의 비율;
- 생검(카테고리 I+II+III 결합 수치)에서 상태 호전을 보이는 환자의 비율;
- 생검 수치(카테고리 I+II+III 결합 수치)에 있어서, 기준시로부터의 변화 ;
- HCV-RNA/qPCR 에 기초한 치료의 종점(Endpoint)에서의 반응률;
- 치료의 종점에서 ALT의 정상화를 갖는 환자의 비율;
- HCV-RNA/qPCR 에 기초한 후속 과정 24주째에서의 반응률.
바이러스 검사: 시작시 상태 및 시작시 상태로부터의 변화
혈청 HCV-RNA/qPCR 테스트는 중앙 실험실에서 수행하였다. 기준시(Baseline)에서는 HCV-RNA 검정 결과가 양성으로 나타나야 하며, HCV-RNA에 대해 양성 반응을 보이는 환자만이 본 실험에 참가할 수 있었다. 제4주, 제12주, 제24주에서 반복적으로 검정이 이루어졌으며, 환자가 48주의 치료 그룹에 속하는 경우에는 제36주 및 제48주에서 반복적인 검정이 추가로 이루어졌다. 모든 환자들은 후속 과정으로서 제12주 및 제24주에서 반복 검정이 이루어졌다.
반응은 하기와 같이 평가되었다:
반응 환자(Responder): 상기 어느 시점에서 HCV-RNA/qPCR이 음성으로 나타난 경우(100 카피/ml 미만)의 환자.
지속적인 반응 환자(Sustained Responder): 후속 과정의 제24주에서 반응을 보이는 환자(Responder).
필요로 하는 HCV-RNA/qPCR 평가치가 얻어지기 이전에 중단된 환자를 포함하여 상기 기준을 충족시키지 못하는 환자는 비-반응 환자(non-responder)로 분류되었다.
전체 반응 환자(Overall Responder): 혈청 HCV-RNA/qPCR 수준 및 Knodell HAI 염증 수치로 측정되는 간 조직에서의 변화에 기초하여, 본 치료에 대해 지속적인 반응 환자이고 치료 후의 Knodell HAI 염증 수치 (카테고리 I+II+III의 합계)가 치료전 수치에 비해 2 단위 이상 향상된 환자.
간 조직 검사
간 생검(liver biopsy)은 환자 선택(enrollment)후 6개월 이내 및 후속 과정 제24주에서 필요로 한다. 간 생검의 평가는 Knodell Histology Activity Score를 사용하여 병리학자 1인에 의해 수행되었다. 병리학자에게는 환자의 개인 정보, 치료 그룹, 및 치료(치료전 또는 치료후)에 따라 상기 생검을 수집한 시기에 대해서는 알려주지 않았다. 본 치료 연구의 효능은 기준 시점에서 측정된 염증 활성도와 후속 과정 제24주에서 측정된 염증 활성도를 비교하여 측정되었다.
결과
42곳의 US 센터에서 912명의 환자를 선택하여, 24주 동안 INTRON
A + 리바비린으로 치료하는 그룹 (N=228) 또는 INTRON
A + 위약으로 치료하는 그룹 (N=231); 48주 동안 INTRON
A + 리바비린으로 치료하는 그룹 ("I+R", N=228) 또는 INTRON
A + 위약으로 치료하는 그룹 ("I+P", N=225)으로 무작위적으로 나누었다.
전체적으로, 상기 환자 중 81% (734/912)가 본 치료 과정 및 24주의 후속 과정을 모두 수행했다: 24주 동안의 "I+R" 치료 그룹에서는 환자의 89% (203/228), 24주 동안의 "I+P" 치료 그룹에서는 환자의 90% (207/231), 48주 동안의 "I+R" 치료 그룹에서는 환자의 70% (159/228), 48주 동안의 "I+P" 치료 그룹에서는 환자의 73% (165/225)가 본 치료 연구를 끝까지 수행했다.
상기 총 환자 중 20% (178/912)가 치료 도중에 중단하였다: 즉, 24주 동안의 "I+R" 치료 그룹에서는 환자의 11% (25/228), 24주 동안의 "I+P" 치료 그룹에서는 환자의 10% (24/231), 48주 동안의 "I+R" 치료 그룹에서는 환자의 30% (69/228), 48주 동안의 "I+P" 치료 그룹에서는 환자의 27% (60/225)가 중단하였다. 상기 모든 치료 그룹에서 환자가 치료를 중단한 가장 빈번한 이유는 부작용의 발생이었다 - 24주 동안의 "I+R" 치료 그룹에서는 환자의 8% (19/228), 24주 동안의 "I+P" 치료 그룹에서는 환자의 9% (20/231), 48주 동안의 "I+R" 치료 그룹에서는 환자의 20% (45/228), 48주 동안의 "I+P" 치료 그룹에서는 환자의 14% (32/225).
본 치료를 마치고 후속 과정(follow-up)에 들어간 환자 중 96% 이상이 본 연 구를 끝마쳤다. 24주 동안의 "I+R" 치료 그룹에서는 2명, 24주 동안의 "I+P" 치료 그룹에서는 8명, 48주 동안의 "I+R" 치료 그룹에서는 7명, 48주 동안의 "I+P" 치료 그룹에서는 4명만이 후속 과정 동안에 중단하였다.
본 연구 실시예 1의 모든 환자에 대해, 환자의 체중 및 기준 질환 특성(baseline disease characteristic) (HCV 유전자형 및 최초의 바이러스 로드)이 하기 표 1에 기재되어 있다. HCV 유전자형은 HCV-RNA/qPCR 테스트를 할 환자의 혈청 샘플에 대해서 주어진 것이다.
| 체 중 | I+R1 24주 (N=228) | I+P2 24주 (N=231) | I+R1 48주 (N=228) | I+P2 48주 (N=225) |
| 〉75kg | 148(65%) | 157(68%) | 133(58%) | 153(68%) |
| 〈 75kg | 80(35%) | 74(32%) | 95(42%) | 72(32%) |
| HCV 유전자형3 | ||||
| 1 | 164(72%) | 167(72%) | 166(73%) | 162(72%) |
| 2 | 29(13%) | 38(17%) | 37(16%) | 43(19%) |
| 3 | 28(12%) | 24(10%) | 23(10%) | 19(8%) |
| 4 | 6(3%) | 2(0.9%) | 1(0.4%) | 1(0.4%) |
| 5 | 0 | 0 | 1(0.4%) | 0 |
| 6 | 1(0.4%) | 0 | 0 | 0 |
| HCV-RNA/qPCR (카피/ml) | ||||
| 기하 평균 | 3,070,019 | 2,767,469 | 2,922,925 | 2,819,324 |
| ≤2 ×106 카피/ml | 62(27%) | 74(32%) | 76(33%) | 63(28%) |
| 〉2 ×106 카피/ml | 166(73%) | 157(68%) | 152(67%) | 162(72%) |
{상기 표에서, 1: I+R은 INTRON A + 리바비린; 2: I+P는 INTRON A + 위약; 3: 유전자형에 따라 각각의 아형으로 분류하였다}
본 연구 실시예에서의 효능 및 안전성에 관한 모든 논의 사항은 모든 치료 그룹에 대한 데이터에 기초한 것이다.
효능
본 연구의 목표는 24주 및 48주 동안의 총 반응률과 바이러스 반응률(HCV-RNA/qPCR을 기초로 함)에 대해 INTRON
A + 리바비린으로 치료한 그룹과 INTRON
A + 위약으로 치료한 그룹을 비교하는 것이었다. 제1 효능 변수는 총 반응률이다.
이러한 효능에 대한 결론은 다음과 같다:
C형 간염에 걸린 항-바이러스 치료에 대한 나이브 환자에 대해 48주 동안 INTRON A + 리바비린을 투여하는 복합 치료법의 효능은, INTRON A 단독 치료법의 효능에 비해 2 내지 3배가 증가하였다. 48주 동안의 INTRON A + 리바비린의 복합 치료법은 INTRON A + 위약의 치료법에 비해, 치료 종료시의 반응률이 증가하였고, 재발율이 감소함을 보임으로써 보다 양호한 지속적인 바이러스 반응율을 보였다. 상기 질환의 모든 측면에서 효능이 증가하였으며, 그 결과는 하기와 같다:
- 측정가능한 HCV-RNA의 지속적인 제거;
- 간 염증의 호전;
- ALT의 정상화;
- Knodell HAI 염증 수치에서의 호전.
혈청 HCV-RNA의 지속적인 감소는 간 염증의 호전 또는 제거와 관련성이 있었다. 본 연구 결과를 통해, 지속적인 바이러스 반응, 간 염증에 있어서의 호전, ALT의 정상화 및 HQL에서의 호전 사이에는 상호 관련성이 있음을 알 수 있었다.
후속 과정 종료시의 총 반응률은, 후속 과정의 종료시(치료 종료후 24주)의 혈청 HCV-RNA (qPCR) 수준의 감소 및 간 조직에서의 변화의 총 합계이다.
치료후 24주의 평가에서 HCV-RNA(PCR)이 음성이고, 치료후 Knodell HAI 염증 수치(카테고리 I+II+III의 합계)가 증가한 (치료후 수치가 치료전 수치에 비해 2 이상의 단위만큼 감소한 경우) 환자는 총 반응 환자(overall responder)로 분류하였다. 처음으로 HCV-RNA가 음성으로 측정되는 시기, 후속 과정 종료시(지속적인) 바이러스 반응, 조직 반응 및 총 반응률에 의해 표시되는 지속적인 바이러스 반응 환자의 비율은 하기 표 2, 표3, 표 4 및 표 5에 각각 요약되어 있다.
후속 과정 종료시의 HCV-RNA 지속적인 바이러스 반응: 치료 종료후 제24주에서 측정된 HCV-RNA 감소의 지속성
INTRON
A + 리바비린의 복합 치료법으로 치료한 환자 그룹은 INTRON
A + 위약으로 치료를 받은 환자 그룹에 비해, 치료 종료후 제24주에서 혈청 HCV-RNA가 제거된 환자의 비율이 2 내지 3배(41% vs 16%)였다.
상기 복합 치료 기간의 연장은 재발율에 가장 큰 영향을 끼쳤다. 치료 종료 후 제24주에서, 48주 동안의 상기 복합 치료법 및 INTRON A + 위약의 치료법의 경우에는 재발율이 서로 동일하였다(12%). 장기간(48주)의 상기 복합 치료 및 감소된 재발율로 인해, 가장 지속적인 바이러스 반응률을 보였다. 또한, 지속적인 바이러스 반응률은, 24주 동안의 복합 치료에 비해 48주의 복합 치료에서 유의있게 높은 것으로 측정되었다 (38% vs 31%, p 수치 = 0.053).
치료기간을 24주에서 48주로 연장한 경우, 제12주 및 제24주에서 처음으로 HCV-RNA가 음성으로 측정된 환자에서의 지속적인 바이러스 반응이 크게 증가하였다. 지속적인 바이러스 반응 환자의 대부분은 제4주에서 HCV-RNA 음성 반응을 나타내었다. 표 2에 요약되어 있는 바와 같이, 24주 동안의 복합 치료 (I+R)에서는 지속적인 바이러스 반응 환자의 81%(35/44)가 제4주에서 처음으로 HCV-RNA 음성 반응을 보였고, 48주 동안의 복합 치료에서는 환자의 81% (36/45)가 제4주에서 처음으로 HCV-RNA 음성 반응을 보였다. 제12주에서 처음으로 반응한 상기 24주 및 48주 동안의 복합 치료에서의 환자의 상당 비율이 지속적인 바이러스 반응 환자가 되었다. 제12주에서 처음으로 반응한, 24주 동안의 복합 치료 그룹에서 환자의 42% 및 48주 동안의 복합 치료 그룹에서 환자의 63%의 반응은 지속적인 반응이 되었다. 게다가, 48주 동안의 복합 치료를 받은 환자 중 제24주에서 처음으로 HCV-RNA 음성이 된 44%의 환자는 지속적인 바이러스 반응 환자가 되었다. 제24주 이후에 반응을 보인 경우에는, 어떤 치료 그룹에서도 지속적인 반응자가 된 경우는 없었다.
제12주 및 제24주에서 처음으로 반응을 보이고 치료 종료 후 제24주에서 지속적인 바이러스 반응자가 된 환자의 수는, 48주 동안의 복합 치료를 받은 환자 그룹에서 가장 많았다 (표 2 참조).
| 최초로 HCV-RNA가 측정되지 않는 시기 (주) | INTRON A + 리바비린 | INTRON A + 위약 | ||
| 24주 | 48주 | 24주 | 48주 | |
| 4 | 81%(35/43) | 80%(36/45) | 48%(10/21) | 70%(14/20) |
| 12 | 42%(30/72) | 63%(40/63) | 9%(3/32) | 35%(11/31) |
| 24 | 46%(5/11) | 44%(11/25) | 0%(0/22) | 22%(4/18) |
하기의 표 3은 혈청 HCV-RNA 수준에 의해 표시되는 후속 과정 종료시의 환자의 반응을 요약한 것이다.
| 치료받은 모든 환자의 반응 상태 (95% 신뢰 간격) | INTRON A + 리바비린 | INTRON A + 위약 | P 수치1 | ||
| A | B | C | D | B vs D | |
| EOT시 | 24주 | 48주 | 24주 | 48주 | 〈 0.001 |
| 음성 | 121(53%) | 115(50%) | 66(24%) | 54(24%) | |
| 양성 | 107(47%) | 113(50%) | 165(71%) | 171(76%) | |
| 후속과정 종료시 | |||||
| 지속 반응자 | 70(31%) | 87(38%) | 13(6%) | 29(13%) | 〈 0.001 |
| 재발자 | 54(24%) | 28(12%) | 53(23%) | 26(12%) | |
| 비-반응자 | 104(46%) | 113(50%) | 165(71%) | 170(76%) | |
{상기 표에서,
1 - 치료 종료시의 Fisher' Exact Test: A vs B의 P 수치는 0.639이고, A vs C의 P 수치는〈 0.001 이며, A vs D의 P 수치는 〈 0.001 ;
2 - 후속 과정 종료시 비교에 대한 기호논리학적 회귀 분석: A vs B의 P 수치는 0.053 이고, A vs C의 P 수치는〈 0.001 이며 A vs D의 P 수치는 〈 0.001 }
INTRON A 단독 치료법에 비해, 복합 치료법에서 치료 종료시에 바이러스 반응이 크게 증가하였다. 48주 동안의 복합 치료와 INTRON A 단독 치료를 비교한 P 수치, 및 24주 동안의 복합 치료와 24주 및 48주 동안의 INTRON A 단독 치료를 비교한 P 수치는 각각 〈 0.001이다. 복합 치료 기간을 24주에서 48주로 연장하였더니, 재발율이 50% 감소(24%에서 12%로 감소)하여, 48주 동안의 복합 치료가 24주 동안의 복합 치료에 비해 더 효과적인 것으로 밝혀졌다(p=0.053).
치료전 생검 및 치료후 생검은 INTRON
A + 리바비린으로 각각 24주 및 48주 동안 치료한 환자의 79%(179/228) 및 69%(157/228), 및 INTRON
A + 위약으로 각각 24주 및 48주 동안 치료한 환자의 76%(176/231) 및 70%(158/225)에서 입수할 수 있었다. 하기의 표 4는 치료전 및 치료후의 간 생검 결과를 이용하여 환자의 간 염증에 대한 치료 효과를 요약한 것이다. HCV-RNA 복제의 지속적인 감소와 같이, 간 염증이 호전된 환자의 비율은, 48주 동안의 INTRON
A 단독 치료를 받은 환자에 비해 복합 치료를 받은 환자에게서 유의있게 높은 것으로 측정되었다(p 〈 0.001).
측정가능한 HCV-RNA의 제거는 혈청 ALT의 정상화와 매우 밀접한 관계를 가지고 있었다. ALT가 정상인 환자의 수는, 후속 과정 종료시에, 복합 치료에 의한 경우가 INTRON A 단독 치료에 의한 경우에 비해 2 내지 3배가 많았다. 정상화된 ALT가 지속적인 환자 중에서, 24주 동안의 복합 치료를 받은 환자 및 24주 또는 48주 동안의 INTRON A 단독 치료를 받은 환자에 비해, 48주 동안의 복합 치료 그룹 중에서 더 높은 비율의 환자가 지속적인 바이러스 반응 환자였다.
| 환자b의 수(%) | |||||
| 환자 상태 | INTRON A + 리바비린 | INTRON + 위약 | P 수치c | ||
| A 24주 (N=179)a | B 48주 (N=157)a | C 24주 (N=176)a | D 48주 (N=158)a | ||
| 호전된 생검d | 102(57%) | 96(61%) | 77(44%) | 65(41%) | 〈 0.001 |
{상기 표에서, a - N은 쌍을 이룬 생검 샘플(paired biopsy sample)을 사용한 환자의 수; b - 치료전 생검 및 치료후 생검을 사용한 환자; c - Fisher's Exact Test; d - Knodell Histological Index (HAI) 수치 (I+II+III의 합계)에 있어서 치료전과 치료후의 변화를 나타내는 것으로서, 치료후가 치료전에 비해 이 수치가 2 단위 이상이 감소된 것을 의미한다}
총 반응
본 연구가 구상되었을 때, 간 생검(liver biopsy)은 파괴적인(invasive) 과정이므로 모든 환자로부터 치료후의 간 생검을 취득하지는 않을 것으로 인식되었다. 따라서, 프로토콜 및 통계적 분석 계획에서 상세하게 기술하기로는, 총 반응에 대한 평가는, 치료 받은 모든 환자에 대한 데이터에 기초하고, 총 반응 상태를 측정할 수 없는 환자, 즉 음성 HCV-RNA 및 (치료후) 생검 평가가 누락된 환자에 대한 최대 가능성 방법(maximum likelihood method, MLE)에 의해 추정될 것이다. 또한, 상기 프로토콜에서는 치료전 및 치료후 생검 결과 둘 다를 사용한 환자 (즉, 완전한 데이터를 가진 환자)에 대해 추가의 분석이 이루어질 것임을 상세히 기술하 고 있다. 총 반응은 후속 과정 종료시의 측정 가능한 HCV-RNA 수준의 지속적인 감소 및 간 조직 상태의 호전의 종합이다. 총 반응은 하기의 분석에 기초하여 표 5에 요약되어 있다:
- 최대 가능성 추정(maximum likelihood estimate, MLE)
- 완전한 데이터(치료전 및 치료후 생검 결과 둘 다)를 사용한 환자
- 실패로 취급되는 누락된 데이터(HCV 이거나 생검, 또는 둘 다)를 사용한 환자
| 분석된 데이터 | INTRON A + 리바비린 | INTRON A + 위약 | |||
| A 24주 | B 48주 | C 24주 | D 48주 | p 수치b B vs D | |
| 최대 가능성 추정a | 26% | 35% | 5% | 9% | 〈 0.001 |
| 완전한 데이터를 가진 환자c | 29% (52/179) | 41% (64/157) | 5% (8/170) | 11% (18/158) | 〈 0.001 |
| 실패로 인정되는 치료 누락d | 23% (52/228) | 28% (64/228) | 28% (64/228) | 8% (18/225) | 〈 0.001 |
{상기 표에서,
a: 기호논리학적 회귀(logistic regression) 분석에 기초한 MLE. 완전한 생검 데이터를 사용한 환자의 기호논리학적 회귀 분석. A vs D의 p 수치는 〈 0.001이고, A vs B의 p 수치는 0.096;
b: Fisher's exact test;
c: 완전 데이터는 치료전 생검 결과 및 치료후 생검 결과를 말한다(기호논리 학적 회귀 분석).
d: 바이러스 데이터 또는 생검 데이터 또는 이들 둘 다가 누락된 환자는 비-반응 환자로 분류하였다}
후속 과정 종료시의 HCV-RNA의 소멸 및 간 염증 상태의 호전과 관련한 치료 효과로부터 예상할 수 있는 바와 같이, 48주 동안의 INTRON
A + 리바비린 치료 그룹에서의 총 반응률은 48주 동안의 INTRON
A + 위약 치료 그룹에서의 총 반응률에 비해 유의있게 높은 것으로 측정되었다 (p 〈 0.001). MLE 및 완전 생검에 의해 측정된 바와 같이, 48주 동안의 복합 치료가 48주 동안의 INTRON A 단독 치료에 비해 총 반응에 있어서 통계적으로 유의있게 호전되었다. 24주 및 48주 동안의 복합 치료에서의 총 반응률은, 24주 및 48주 동안의 INTRON A 단독 치료의 총 반응률에 비해 각각 유의있게 높은 것으로 측정되었다.
기호 논리학적 회귀 분석(logistic regression analysis)이 모든 기준 표시 변수 및 질환 특성에 대해 수행되었다. 후속 과정 종료시에서의 지속적인 반응을 예상케 해주는 유일한 기준 통계적으로 유의한 환자 및 질환 특성은 제1 유전자형을 제외한 나머지 유전자형 및 바이러스 로드 2 ×106 이하이었다.
바이러스 카피 수( 2 ×106 이하, 2 ×106 초과)의 경우, 카피수가 2 ×106
이하인 환자에서 더 높은 반응률이 나타나는 것으로 통계적으로 유의있게 나타났다 (표 6 참조).
유전자형 및 기준 바이러스 로드(baseline viral load)가 결합되었을 때의 반응 계통을 관찰한다. 24주 및 48주 동안의 복합 치료를 받은, 제1 유전자형을 제외한 기타의 다른 유전자형의 HCV에 감염되고 기준 바이러스 로드가 2×106 카피 이하인 환자가 가장 양호한 후속 과정 종료시 반응을 보였다. 48주 동안의 INTRON A + 리바비린 복합 치료를 받은, 제1 유전자형의 HCV에 감염되고 기준 바이러스 로드가 2×106 초과하는 환자의 지속적인 바이러스 반응은, 24주 동안 복합 치료를 받은 동일 형태의 환자에 비해 2배나 양호했다 (표 6 참조).
| 질환의 특성a | 환자의 수(%) | |||
| INTRON A + 리바비린 | INTRON A + 위약 | |||
| 24주 | 48주 | 24주 | 48주 | |
| HCV-RNA/바이러스 로드 | ||||
| ≤2×106카피/ml | 42%(26/62) | 43%(33/76) | 9%(7/74) | 29%(18/63) |
| 〉2×106카피/ml | 27%(44/166) | 36%(54/152) | 4%(6/157) | 7%(11/162) |
| HCV 유전자형 | ||||
| 제1형 | 16%(26/164) | 28%(46/166) | 2%(3/167) | 7%(11/162) |
| 기타 | 69%(44/64) | 66%(41/62) | 16%(10/64) | 29%(18/63) |
| 유전자형/기준시 HCV-RNA | ||||
| 기타 유전자형, ≤2×106카피/ml | 88%(14/16) | 71%(15/21) | 25%(5/20) | 50%(10/20) |
| 기타 유전자형, 〉2×106카피/ml | 63%(30/48) | 63%(26/41) | 11%(5/44) | 19%(8/43) |
| 제1 유전자형, ≤2×106카피/ml | 26%(12/46) | 33%(18/55) | 4%(2/54) | 19%(8/43) |
| 제1 유전자형, 〉2×106카피/ml | 12%(14/118) | 25%(28/111) | 1%(1/113) | 3%(3/119) |
{상기 표에서, a: 최초에, HCV-RNA/qPCR에 의해 측정한, HCV 바이러스 카피 수 ( ≤2×106 , 〉2×106), 유전자형 (제1형 또는 기타) 및 간 경변 (존재 또는 비-존재)에 따라 환자를 분류하였다}
| INTRON A + 리바비린 | INTRON A + 위약 | |||
| 유전자형 | 24주 | 48주 | 24주 | 48주 |
| 1 | 16%(27/165) | 28%(46/166) | 21%(4/168) | 7%(11/162) |
| 2 | 83%(25/30) | 68%(25/37) | 18%(7/38) | 35%(15/43) |
| 3 | 57%(16/28) | 65%(15/23) | 8%(2/24) | 16%(3/19) |
| 4 내지 6 | 40%(2/5) | 50%(1/2) | 0 | 0 |
표 7에서는 48주 동안의 복합 치료를 받은 각 유전자형에 따른 환자의 경우가 24주 및 48주 동안에 INTRON A + 위약으로 치료를 받은 환자의 경우에 비해 지속적인 바이러스 반응이 월등함을 보여준다. HCV 제2 유전자형의 경우를 제외하고, 복합 치료 기간을 연장시키는 경우에는 지속된 바이러스 반응을 보이는 환자의 비율이 증가하였다 (참조: 본 연구 실시예 1 및 2에 대한 표 15의 바이러스 반응의 종합). 지속적인 바이러스 반응에 대한 기호논리학적 회귀 분석에 따르면, 치료 그룹 뿐만 아니라 제1 유전자형을 제외한 기타의 HCV 유전자형 및 기준시 1ml당 2×106 카피 이하의 HCV 바이러스를 갖는 것이 지속적인 바이러스 반응의 유의한 예측 인자이다 (p 수치는 ≤0.0111). 가장 주목할 것은, 48주 동안의 복합 치료를 통해, 가장 반응률이 낮을 것으로 예상되었던 환자 (즉, HCV 제1 유전자형 및 1ml당 2×106 카피 이상의 HCV 바이러스를 갖는 환자)의 지속적인 바이러스 반응률을 향상시켰다. 이러한 환자들은 24주 동안의 복합 치료를 받은 환자에 비해 2배의 지속적인 바이러스 반응률을 보였다. 48주 동안의 복합 치료를 받은 HCV 제1 유전자형 환자에 대한 지속적인 바이러스 반응은, 24주 동안의 복합 치료를 받은 환자의 1.75배로 나타났다.
실시예 2
실시예 2는, 기본적으로 실시예 1에서 기술된 동일한 방법을 사용하여, 하기의 3가지 치료 방법에 따라 43개 국제 지역 (832명의 환자)에서 시행하였다.
결과는 하기와 같이 요약된다:
1. 24주 동안 INTRON
A 3×106 IU SC TIW + 리바비린 1000 또는 1200mg/일 PO (2회에 걸쳐 투여)
2. 48주 동안 INTRON
A 3×106 IU SC TIW + 리바비린 1000 또는 1200mg/일 PO (2회에 걸쳐 투여)
3. 48주 동안 INTRON
A 3×106 IU SC TIW + 위약(리바비린 대체) PO (2회에 걸쳐 투여)
효능
제1 효능 목표는 후속 과정 종료시 (치료 종료후 24주)에 측정되는 검출가능한 혈청 HCV-RNA(qPCR) 수준의 감소로 정의되는 "지속적인 바이러스 반응(sustained virologic response)"이다. 24주의 치료 후 평가시 HCV-RNA(qPCR)가 음성으로 나타나고, 치료 후의 Knodell HAI 염증 수치 (카테고리 I+II+III의 합계)가 치료전 수치에 비해 2 단위 이상 호전된(감소한) 환자는 "총 반응 환자"로 분류하였다.
HCV-RNA가 처음으로 음성으로 나타나는 시기, 후속 과정 종료시의 바이러스 반응, 조직 반응 및 총 반응률에 근거한, 지속적인 바이러스 반응 환자의 비율을 하기의 표 9, 표 10, 표 11 및 표 12에 요약하였다.
실시예 2에 참여한 모든 환자의 체중 및 기준시 질환 특성 (HCV 유전자형 및 최초 바이러스 로드)은 하기의 표 8에 기재되어 있다.
| INTRON A + 리바비린 | INTRON A + 위약 | ||
| 체중 | 24주 | 48주 | 48주 |
| 〉75kg | 116(42%) | 129(47%) | 122(44%) |
| ≤ 75kg | 161(58%) | 148(53%) | 156(56%) |
| HCV 유전자형 | |||
| 1 | 161(58%) | 159(57%) | 168(60%) |
| 2 | 27(10%) | 23(8%) | 21(8%) |
| 3 | 73(26%) | 74(27%) | 79(28%) |
| 4 | 12(4%) | 16(6%) | 9(3%) |
| 5 | 1(0.4%) | 5(2%) | 1(0.4%) |
| 6 | 3(1%) | 0 | 0 |
| HCV-RNA/of PCR (카피/ml) | |||
| 기하 평균 | 2,229,797 | 2,064,959 | 2,351,824 |
| ≤2×106 카피/ml | 108(39%) | 115(42%) | 95(34%) |
| 〉2×106 카피/ml | 169(61%) | 162(59%) | 183(66%) |
| HCV-RNA 수준이 측정불가능할 정도가 된 최초의 시기(주) | INTRON A + 리바비린 | INTRON A + 위약 | |
| 24주 | 48주 | 48주 | |
| 4 | 84%(57/68) | 83%(58/70) | 72%(33/46) |
| 12 | 47%(36/77) | 69%(51/74) | 34%(18/53) |
| 24 | 12%(3/26) | 45%(9/20) | 10%(2/21) |
표 9에 요약되어 있는 바와 같이, 지속적인 바이러스 반응 환자가 된 환자의 대부분은 치료 후 4주 때까지 HCV-RNA 수준이 음성이 되었다. 그러나, 제4주에서는 HCV-RNA가 양성이었던 24주 및 48주 동안의 복합 치료 그룹에 속하는 상당 비율의 환자(즉, 24주 동안의 복합 치료 그룹에서는 47%, 48주 동안의 복합 치료 그룹에서는 69%)가 제12주에서 처음으로 반응을 보였다. 중요한 점은, 제24주에서 처음으로 음성 반응을 보인 48주의 복합 치료 그룹 환자 중 45%(9/20)가 지속적인 바이러스 반응 환자가 되었다는 것이다. 제24주 이후에 반응을 보인 경우에는, 상기 3개의 치료 그룹 중 어디에서도 지속된 반응을 보이지 않았다.
후속 과정 종료시의 HCV-RNA 반응: 치료 종료후 제24주에서 HCV-RNA 수준의 지속적인 감소
INTRON
A + 리바비린의 복합 치료를 받은 환자가 INTRON
A 단독 치료를 받은 환자에 비해, 복합 치료 종료 후 제24주에서 혈청 HCV-RNA가 소멸된 환자의 비율이 유의있게 높은 것으로 관측되었다. 하기의 표 10은 혈청 HCV-RNA에 의해 표시되는 후속 과정 종료시의 환자의 반응을 요약한 것이다.
| 환자의 수(%) | ||||
| INTRON A + 리바비린 | INTRON A + 위약 | |||
| A 24주 (N=277) | B 48주 (N=277) | C 48주 (N=278) | p 수치 B vs C1 | |
| EOT2 | ||||
| 음성 | 57%(157) | 52%(145) | 33%(93) | 〈 0.001 |
| 양성 | 42%(120) | 42%(132) | 65%(185) | |
| EOFU3 | ||||
| 지속 반응 환자 | 35%(96) | 43%(118) | 19%(53) | 〈 0.001 |
| 재발자 | 23%(23) | 10%(27) | 15%(41) | |
| 비-반응 환자 | 42%(42) | 48%(132) | 66%(184) | |
{상기 표에서,
1: EOT 비교를 위한 Fisher's Exact Test; EOFU를 위한 기호논리학적 회귀 분석.
2: EOT = 치료 종료시(End of Treatment). A vs C의 p 수치는 〈 0.001 이고, A vs B의 p 수치는 0.348 이다.
3: EOFU = 후속 과정 종료시(End of Follow-Up). A vs C의 p 수치는 〈 0.001 이고, A vs B의 p 수치는 0.055 이다}
표 10에서는, (1) 치료 종료시, INTRON A 단독 치료에 비해 24주 및 48주의 복합 치료에서 지속적인 바이러스 반응이 유의있게 증가하였음을 보여주며 (p 수치는 둘 다 〈 0.001); (2) 24주에서 48주로의 복합 치료 기간의 연장이 재발률에 가장 큰 영향을 끼친다는 것을 보여준다 (48주의 경우에는 10% 인데 반해, 24주의 경우에는 23%, p 수치는 0.055).
후속 과정 종료시의 간 조직: Knodell Histological Activity Index (HAI) 수치 (I+II+III)에 기초한, 치료 종료후 재24주에서의 간 조직 상태의 호전
각각 24주 및 48주 동안 INTRON
A + 리바비린으로 치료한 환자의 74%(204/277) 및 60%(167/277)로부터, INTRON
A + 위약으로 치료한 환자의 69%(191/278)로부터 치료전 및 치료후 생검을 입수하였다. 하기의 표 11은, 치료전 및 치료후의 간 생검에 대한 결과 둘 다를 이용하여, 환자의 간 염증에 대한 치료 효과를 요약한 것이다. HCV-RNA 복제의 지속된 감소와 마찬가지로, 간 염증이 호전된 환자의 비율은, 48주 동안의 복합 치료를 받은 환자가 48주 동안의 INTRON
A 단독 치료를 받은 환자에 비해 유의있게 높은 것으로 측정되었다(p 〈0.001). 복합 치료기간을 24주에서 48주로 연장하게 되면, 간 염증이 호전된 환자의 비율이 유의있게 증가하였다 (p 수치는 0.046).
| 환자의 수(%)b | ||||
| INTRON A + 리바비린 | INTRON A + 위약 | |||
| 환자의 상태 | A 24주 (N=204)a | B 48주 (N=167)a | C 48주 (N=191)a | p 수치c B vs C |
| 호전된 생검d | 53%(107) | 63%(105) | 39%(74) | 〈 0.001 |
{상기 표에서, a는 쌍을 이룬 생검을 사용한 환자의 수; b는 치료전 및 치료후의 생검 둘 다를 사용한 환자; c는 Fisher's Exact Test. A vs C의 p 수치는 0.007이고, A vs B의 p 수치는 0.046이다; d는 치료전에서 치료후로의 Knodell Histological Index (HAI) 수치 (I+II+III의 합계)의 변화로서, 치료전에서 치료후로 2 단위 이상이 감소한 것을 나타낸다}
총 반응
하기의 분석에 기초한 총 반응을 표 12에 요약하였다:
- 최대 가능성 추정 (MLE)
- 완전한 데이터(치료전 및 치료후 생검에 대한 결과 둘 다)를 사용한 환자
- 실패로 취급되는 누락된 데이터(HCV-RNA 또는 생검 또는 둘 다)를 사용한 환자
| 분석 자료 | INTRON A + 리바비린 | INTRON A + 위약 | |
| A 24주 | B 48주 | C 48주 | |
| ML 추정치 | 28% | 37% | 17% |
| 완전한 생검 데이터를 사용한 환자c | 30%(62/204) | 41%(68/167) | 17%(32/191) |
| 실패로 처리한 누락 데이터를 사용한 환자d | 22%(62/227) | 24%(68/277) | 12%(32/278) |
{상기 표에서, a는 기호논리학적 회귀 분석에 기초한 MIE. B vs C에 대한 p 수치는 〈 0.001이고, A vs C에 대한 p 수치는 〈 0.002이며, A vs B에 대한 p 수치는 0.043; b는 Fisher's Exact Test이며; c에서 완전한 데이터 = 치료전 및 치료후 생검 결과. B vs C에 대한 p 수치는 〈 0.001이고, A vs C에 대한 p 수치는 〈 0.005이며, A vs B에 대한 p 수치는 0.032; d에서 바이러스 데이터 또는 생검 데이터가 누락되었거나 둘 다가 누락된 환자는 실패로 분류하였다}
후속 과정 종료시의 HCV-RNA 소멸 및 간 염증의 호전에 대한 치료 효과 결과로부터 예상할 수 있는 바와 같이, INTRON A + 리바비린의 치료 그룹에서의 총 반응률은 INTRON A + 위약의 치료 그룹에 비해 모든 평가 방법에서 2배의 상태 호전 을 보여 통계적으로 유의있게 높은 것으로 나타났다.
모든 기준시의 표시 변수 및 질환 특성에 대해 기호논리학적 회귀 분석이 이루어졌다. 후속 과정 종료시의 지속적인 반응을 통계상 유의있게 예상할 수 있게 하는 유일한 기준시 특성은 제1 유전자형을 제외한 기타의 HCV 유전자형이었다.
| INTRON A + 리바비린 | INTRON A + 위약 | ||
| 유전자형 | 24주 | 48주 | 48주 |
| 1 | 18%(29/161) | 30%(48/159) | 11%(19/168) |
| 2 | 59%(16/27) | 74%(17/23) | 35%(8/23) |
| 3 | 66%(48/73) | 61%(45/74) | 32%(25/79) |
| 4 내지 6 | 19%(3/16) | 38%(8/21) | 12%(1/8) |
상기 복합 치료법은 INTRON A + 위약을 사용한 치료법에 비해 모든 유전자형에 있어서 지속적인 바이러스 반응률이 높은 것으로 나타났다. 복합 치료 기간을 48주로 연장하게 되면, 제3 유전자형을 제외한 모든 유전자형에서 지속적인 바이러스 반응을 보이는 환자의 비율이 증가되었다 (참조: 실시예 1 및 2의 복합 바이러스 반응에 대한 표 13 및 15).
바이러스 카피수(≤ 2×106, 〉2×106)에 있어서, ≤ 2×106 카피수를 갖는 환자의 지속적인 바이러스 반응률이 더 높은 것으로 나타났다 (표 14 참조). 유전자형 및 기준시 바이러스 로드를 종합하면, 반응의 계통이 측정된다. 제1 유전자형을 제외한 기타의 유전자형 및 기준시 바이러스 로드가 ≤ 2×106 카피인 환자가 가장 양호한 후속과정 종료시 반응을 보였다. 그리고, 48주의 복합 치료를 받 은 제1 유전자형 및 〉2×106 카피인 환자는 모든 그룹의 지속적인 바이러스 반응에서 가장 유의있게 향상되었다.
| 질환의 특성 | 환자의 수(%) | ||
INTRON |
INTRON |
||
| 24주 | 48주 | 48주 | |
| HCV-RNA/qPCR | |||
| ≤2×106카피/ml | 44%(48/108) | 47%(54/115) | 31%(15/49) |
| 〉2×106카피/ml | 28%(48/109) | 40%(64/102) | 13%(24/183) |
| HCV 유전자형 | |||
| 제1형 | 18%(29/161) | 30%(48/159) | 11%(19/168) |
| 기타 | 58%(67/116) | 59%(70/118) | 31%(34/110) |
| 유전자형/기준시 HCV-RNA/qPCR | |||
| 기타 유전자형, ≤2×106카피/ml | 53%(28/53) | 62%(34/55) | 31%(15/49) |
| 기타 유전자형, 〉2×106카피/ml | 62%(39/63) | 57%(36/63) | 31%(19/61) |
| 제1 유전자형, ≤2×106카피/ml | 36%(20/55) | 33%(20/60) | 30%(14/46) |
| 제1 유전자형, 〉2×106카피/ml | 8%(9/106) | 28%(28/99) | 4%(5/122) |
표 14에서는, 복합 치료 기간을 48주로 연장함으로써 지속된 바이러스 반응률이 일반적으로 증가하였음을 보여준다. 지속된 바이러스 반응률이 가장 높은 것은, 제1 유전자형을 제외한 나머지 유전자형 및 최초의 HCV 수준이 ≤ 2×106 카피/ml인 48주 동안 복합 치료를 받은 환자에서 관찰되었다. 중요한 점은, 제1 유전자형 및 HCV 수준이 〉2×106 카피인 환자의 경우, 48주 동안의 복합 치료를 받은 경우의 지속된 바이러스 반응률이 24주 동안의 복합 치료를 받은 경우에 비해 3배 이상이 높았다.
실시예 1 및 2의 모든 환자에 대한 결과를 통해 얻은 효능에 대한 결론
만성 C형 간염을 최초에 치료하는 데에 있어서, 복합 치료법은 INTRON
A을 사용한 단독 치료법에 비해 유의있게 효과적이었다. 이러한 항-바이러스 치료에 대한 나이브 환자를 48주 동안 복합 치료한 경우의 지속적인 바이러스 반응률은, 48주 동안의 INTRON A 단독 치료를 한 경우에 비해 거의 3배나 크며, 24주 동안의 복합 치료를 받은 경우에 비해서도 유의있게 높은 것으로 관찰되었다. 지속적인 반응률에 있어서의 향상은 2가지의 치료 효과(즉, 치료 종료시의 높은 반응률 및 감소된 재발률)에 의해 설명될 수 있다. 이들 2가지의 치료 효과를 종합한 결과는, 48주 동안의 단독 치료법 또는 24주 동안의 복합 치료법에 비해 48주 동안의 복합 치료법에서 지속적인 반응률이 가장 높은 것으로 나타났다. 이러한 48주 동안의 복합 치료에서의 효능의 증가에는 생화학적 (ALT) 및 조직학적 종점(endpoint)과 같은 기타의 다른 반응 측정치도 포함되었다.
사실상, 혈청 HCV-RNA의 지속적인 음성 반응은 기타의 다른 임상적인 종점(ALT의 정상화 및 간 염증의 호전 또는 소멸)과 크게 관련되어 있었다. 후속 과정 종료시의 측정가능한 수준의 HCV-RNA의 감소는 치료받은 모든 그룹에서의 ALT의 정상화와 관련되어 있었으나, 어느 정도는 복합 치료에 보다 크게 관련되어있었 다. 또한, ALT가 정상인 복합 치료를 받은 환자의 대부분은 HCV-RNA 음성 반응을 보였다 (83 내지 87%).
치료 기간의 증가는 재발률에 가장 큰 영향을 끼쳤다. 후속 과정 종료시, 48주 동안의 복합 치료 그룹 및 단독 치료 그룹 둘 다에서의 재발률은 24주 동안의 복합 치료 그룹의 재발율에 비해 낮았다. 24주 및 48주 동안의 복합 치료는 48주 동안의 INTRON A의 단독 치료에 비해 큰 치료 반응 및 재발율의 감소로 인해, 가장 높은 지속적인 반응률을 보였다. 지속적인 반응률은, 48주 동안의 복합 치료의 경우가 48주 동안의 INTRON A의 단독 치료법에 비해 2배인 것으로 관찰되었다 (P 〈 0.001). 또한, 지속적인 바이러스 반응률은, 48주 동안의 복합 치료의 경우가 24주 동안의 복합 치료에 비해 높은 것으로 관찰되었다 (p = 0.008).
상기한 복합 치료의 장점은, INTRON
A 단독 치료에 대한 반응 및 재발된 환자에서의 24주 동안의 복합 치료와 같은 표준 예측 지표와는 상관없이 유지되었다. 본 실험을 시작했을 때, 하기의 질환 특성에 따라 환자들을 분류하였다: HCV 유전자형 (제1 유전자형 또는 기타의 유전자형), HCV 바이러스의 양 (혈청내의 바이러스 카피수 - ≤ 2×106 /ml 또는 〉2×106/ml) 및 간 경변(존재 또는 비-존재). 지속된 바이러스 반응의 기호논리학적 회귀 분석에서는, 치료 그룹 이외에도, HCV 유전자형만이 지속적인 바이러스 반응의 주요 예측 지표가 되었다. 치료전 HCV 바이러스 수준 또는 간 경변의 존재 중 어느 것도, 예전에 치료를 받지 않은 환자가 상기의 복합 치료를 받은 후에 지속적인 바이러스 반응을 보일 수 있도 록 영향을 끼치는 것으로 보이지 않았다.
48주 동안의 복합 치료를 받은 경우의 지속적인 반응률은, 유전자형에 상관없이 48주 동안의 INTRON A 단독 치료를 받은 경우의 지속적인 반응률에 비해 일관되게 높았으며, 24주 동안의 복합 치료에 비해서도 일반적으로 높게 관찰되었다. 제1 유전자형에 감염된 환자는 기타의 다른 유전자형에 감염된 환자에 비해, INTRON
A의 단독 치료에 대해 반응을 덜 보이는 것으로 나타났다. 이에 불구하고, 제1 유전자형에 감염된 환자에서의 지속적인 바이러스 반응률은, 48주 동안의 복합 치료의 경우가 48주 동안의 INTRON A 단독 치료에 비해 거의 3배나 높았으며, 24주 동안의 복합 치료에 비해서는 거의 2배나 높았다. 상기한 복합 치료법은 제1 유전자형을 제외한 다른 유전자형에 감염된 환자에서 일관되게 더 높은 지속적인 바이러스 반응률을 보였다. 24주 및 48주 동안의 복합 치료를 받은 환자의 반응률은 48주 동안의 INTRON A의 단독 치료를 받은 환자에 비해 큰 것으로 관찰되었으며; 동일한 반응률을 보이는 제2 및 제3 유전자형(즉, 24주 및 48주의 복합 치료 종료시에 각각 약 64%)을 제외한 모든 유전자형에 있어서, 복합 치료기간을 48주로 연장을 시키면 지속적인 바이러스 반응을 보이는 환자의 비율이 증가하였다(표 15 참조).
또한, 기준 시점에서의 바이러스 수준에 상관없이, 상기 복합 치료법은 48주 동안의 INTRON A 단독 치료법에 비해 지속된 바이러스 반응을 일으키는 데에 더 효과적이었다. 48주 동안의 복합 치료는 48주 동안의 INTRON A 단독 치료에 비해, 모든 바이러스 감염 수준에서 일관되게 더 높은 지속적인 바이러스 반응률을 보였 다. 지속적인 반응률은, 24주 및 48주 동안의 복합 치료 그룹 둘 다에 있어서, 대부분의 바이러스 수준에서 유사하였는 데, 이 때 48주 동안의 복합 치료 그룹에서의 지속적인 반응률이 24주 동안의 복합 치료 그룹에 비해 약 2배 가량 높은 가장 높은 바이러스 수준(5 내지〈6 및 ≥6×106 카피/ml)인 경우는 제외한다.
앞서 기술한 바와 같이, 제1 유전자형 이외의 유전자형에 감염된 환자는 제1 유전자형에 감염된 환자에 비해 더 높은 지속적인 바이러스 반응률을 보였으며, 2 ×106 이하의 바이러스 수준을 갖는 환자가 2 ×106 초과의 바이러스 수준을 갖는 환자에 비해 더 양호한 반응을 보였다. 주목할 사실은, 복합 치료 기간을 48주로 연장하게 되면 가장 낮은 반응률을 보일 것으로 예상되었던 환자 (즉, 제1 유전자형에 감염되고, 2 ×106 카피/ml를 초과하는 HCV-RNA를 갖는 환자)의 지속적인 반응률을 증가시켰다. 이 그룹의 환자의 복합 치료 기간을 48주로 연장시킨 경우, 단지 24주 동안의 복합 치료를 받은 환자에 비해 4배나 높은 지속적인 바이러스 반응률을 나타냈다.
기타의 다른 표시되는 특성/질환 내력 등은 복합 치료 결과에 별 영향을 끼치지 않았다. 반면, 55세 이상, 〉75kg 또는 수혈에 의해 감염된 환자의 경우, 48주 동안의 INTRON A 단독 치료법을 사용한 경우에 지속적인 반응률이 매우 낮았다. 모두가 10 내지 12%의 지속적인 반응률을 가졌다.
만성 C형 간염 환자에 대한 유사한 종류의 연구와 비교해 볼때, 쌍을 이룬 생검(paired biopsy)의 입수 가능성이 높았다. 예상한 바대로, 치료전 및/또는 치료후 간 생검은 여러 가지 이유로 인해 일부분의 환자에서는 입수할 수 없었다. 그러나, 쌍을 이룬 생검은 71%의 환자로부터 얻을 수 있었다. 후속 과정 종료시에 48주 동안의 INTRON A의 단독 치료 환자에 비해 48주 동안의 복합 치료 환자중에서 유의있게 높은 비율의 환자들에서 상태가 호전되었다는 것을 볼 수 있었다 (p〈 0.001). 또한, 24주 동안의 복합 치료가 48주 동안의 INTRON A의 단독 치료에 비해 간 염증 상태의 호전에 유의있게 효과적이었다. 전술한 바와 같이, 생검이 상태 호전에 의해 평가된 것인지 또는 괴사 염증 수치에 있어서 기준시로부터의 평균 변화에 의해 평가된 것인지에 상관없이 바이러스 반응과의 상호 관계는 유지되었다; 환자 중 64 내지 69%가 기준시로부터의 평균 변화치가 -3.8 내지 -5.0로서 간 염증 상태가 호전되었다. 가장 큰 평균 변화치를 갖는 경우는, 48주 동안의 INTRON A 단독 치료를 받은 환자였다.
예상한 바와 같이, 치료 받은 모든 그룹의 지속적인 바이러스 반응 환자들은 HCV-RNA 양성 반응을 유지하는 환자에 비해 간 생검 염증 수치에서 큰 호전을 보였다. 그리고, 모든 그룹에서의 상태 호전의 정도는 비슷하였지만, 조직학적으로 상태가 호전된 바이러스 반응 환자의 비율은, 24주 및 48주 동안 복합 치료를 받은 두 경우 모두가 48주 동안 INTRON A 단독 치료를 받은 경우에 비해 2배 이상이 높았다. 복합 치료 기간을 연장한 경우, 간 염증에 있어서 평균 호전도가 더 커졌다. 또한, 흥미롭게도, 48주 동안의 복합 치료후 재발된 환자의 경우, 염증의 평균 호전도가 상당한 컸다. 총 결과는 하기 표 15 내지 표 20에 요약되어 있다.
| INTRON A + 리바비린 | INTRON A + 위약 | |||
| 24주 | 48주 | 24주 | 48주 | |
| 환자의 수1 | A (N=505) | B (N=505) | C (N=231) | D (N=503) |
| EOT2 | 53% | 50% | 29% | 24% |
| EOFU3 | 33%±4 | 41%±5 | 6% | 16% |
| HCV 유전자형 | (환자의 수) | (환자의 수) | ||
| 제1형 | 17%±4 (56/326) | 29%±5 (94/325) | 2% | 9% |
| 제2형 | 73%±124 (41/57) | 70%±124 (42/60) | 18% | 35% |
| 제3형 | 63%±94 (64/101) | 62%±104 (60/97) | 8% | 29% |
| 제4/5/6형 | 24%±10 (5/21) | 39%±20 (9/23) | 0% | 11% |
{상기 표에서,
1: 환자의 특성 (a) 남자 - 66%, 여자 - 34% ; (b) 평균 연령 - 42.7세 ; (c) 치료전 HCV-RNA의 평균 수준 - 34%가 〈2 ×106 카피/ml, 66%가 〉2 ×106 카피/ml; Super Quant, NGI; (d) HCV 유전자형: 제1형 - 66%, 제2형 - 13%, 제1형 내지 제3형을 제외한 기타의 유전자형 - 3%
2: EOT는 치료 종료시이고, B vs D에 대한 p 수치는〈 0.001이고, A vs D에 대한 p 수치는〈 0.001이다. EOFU는 후속과정 종료시 (치료후 제24주) 이고, A vs B에 대한 p 수치는 0.257이고, B vs D에 대한 p 수치는〈 0.001이며, A vs D에 대한 p 수치는 〈0.001이다.
3: 후속과정 종료시의 지속적인 바이러스 반응; A vs B에 대한 p 수치는 0.008이다.
4: 상기 24주 종료시 HCV 제2 및 제3 유전자형에 대한 지속적인 바이러스 반응은 약 64.5%였고, 48주 종료시는 약 65%였다}
| 환자 | INTRON A + 리바비린 | INTRON A + 위약 | ||
| 24주 | 48주 | 24주 | 48주 | |
| HCV 제1 유전자형; ≤2 ×106 카피/ml | 32% | 33% | 4% | 25% |
| HCV 제1 유전자형; 〉2 ×106 카피/ml | 10% | 27% | 1% | 33% |
| HCV 제1 유전자형에 감염된 모든 환자 | 17% | 29% | 2% | 9% |
24주 및 48주 동안의 복합 치료를 받았으며 HCV 제1 유전자형에 감염된 모든 환자에 있어서의 지속적인 바이러스 반응은, 24주 및 48주 동안의 INTRON A + 위약으로 치료받았으며 HCV 제1 유전자형에 감염된 모든 환자에 비해 통계적으로 유의있게 월등하였다. 기준시 HCV 바이러스 로드가 2×106 카피/ml 이상이고 HCV 제1 유전자형에 감염된 환자에 있어서의 지속적인 바이러스 반응은, 24주 및 48주 동안의 INTRON A + 리바비린으로 치료받은 환자가 24주 및 48주 동안의 INTRON A + 위약으로 치료받은 환자에 비해 통계적으로 유의있게 월등하였다.
| 환자 | INTRON A + 리바비린 | INTRON A + 위약 | ||
| 24주 | 48주 | 24주 | 48주 | |
| HCV 제1 유전자형;기준시 HCV-RNA 수준 ≤2 ×106 카피/ml | 32% | 33% | 4% | 25% |
| HCV 제1 유전자형;기준시 HCV-RNA 수준 〉2 ×106 카피/ml | 11% | 27% | 1% | 4% |
| HCV 기타 유전자형1;기준시 HCV-RNA 수준 ≤2 ×106 카피/ml | 61% | 64% | 25% | 36% |
| HCV 기타의 유전자형1;기준시 HCV-RNA 수준 〉2 ×106 카피/ml | 62% | 61% | 11% | 10% |
{상기 표에서,
1: HCV 제4/5/6 유전자형은 I+R에 대한 지속적인 바이러스 반응 환자의 3%에 해당하고; I+P에 대해서는 24%(24주) 및 38%(48주)에 해당하며; 제2 및 제3 유전자형에서의 지속적인 바이러스 반응율은 상기와 동일하다}
| 환자 | INTRON A + 리바비린 | INTRON A + 위약 | ||
| 24주 | 48주 | 24주 | 48주 | |
| 기준시 HCV-RNA 수준 ≤2 ×106 카피/ml | 44% | 46% | 9% | 36% |
| 기준시 HCV-RNA 수준 〉2 ×106 카피/ml | 27% | 38% | 4% | 10% |
| HCV-RNA수준이 측정불가능할 정도가 되는 최초의 시기(주) | INTRON A + 리바비린 | INTRON A + 위약 | ||
| 24주 | 48주 | 24주 | 48주 | |
| 4 | 83%(92/111) | 82%(94/115) | 48%(10/21) | 71%(47/66) |
| 12 | 44%(66/149) | 66%(91/137) | 9%(3/32) | 35%(29/84) |
| 24 | 19%(8/42) | 44%(20/45) | 0%(0/22) | 15%(6/39) |
| INTRON A + 리바비린 | INTRON + 위약 | |||||
| 치료 종료시 | A 24주 (N=505) | B 48주 (N=505) | C 24주 (N=231) | D 48주 (N=503) | p 수치a B vs D | p 수치a A vs D |
| 실시예 1&2b | 66%(329) | 66%(334) | 24%(56) | 37%(185) | 〈0.001 | 0.739 |
| 실시예 1 | 58%(133) | 61%(138) | 24%(56) | 28%(62) | 〈0.001 | 〈0.001 |
| 실시예 2 | 71%(196) | 71%(196) | - | 44%(123) | 〈0.001 | 〈0.001 |
| 후속과정 종료시 | ||||||
| 실시예 1&2b | 36%(181) | 44%(221) | 11%(25) | 24%(102) | 〈0.001 | 〈0.001 |
| 실시예 1 | 32%(72) | 36%(83) | 11%(25) | 16%(35) | 〈0.001 | 〈0.001 |
| 실시예 2 | 39%(109) | 50%(138) | - | 24%(67) | 〈0.001 | 〈0.001 |
{상기 표에서, a - 종합한 결과에 대해서는 Cochran-Mantet Haenszel general association; 환자 개개인에 대해서는 Fisher's Exact Test; b - 종합한 결과}
본 발명의 많은 변형들이 본 발명의 범위를 벗어남이 없이 이루어질 수 있다는 것을 당업자들은 명확히 알고 있다. 여기에 기술된 특정 실시예들은 단순 예시에 불과하며, 본 발명은 하기의 특허청구범위에 기재된 내용 및 이의 균등 범위에까지 미친다.
Claims (12)
- 약제학적으로 허용가능한 담체 중에 유효량의 인터페론 알파 및 유효량의 리바비린을 포함하는, 만성 C형 간염 환자를 치료하여 검출가능한 HCV-RNA를 제거하기 위한 약제학적 조성물로서,상기 환자는, 바이러스 로드(viral load)가 혈청 1ml당 2×106 카피 (HCV-RNA 정량적 PCR에 의해 측정됨)를 초과하는 HCV 제1 유전자형에 감염된 항-바이러스 치료에 대한 나이브 환자(naive patient)이고,40 내지 50주 동안 투여되는,약제학적으로 허용가능한 담체 중에 유효량의 인터페론 알파 및 유효량의 리바비린을 포함하는, 만성 C형 간염 환자를 치료하여 검출가능한 HCV-RNA를 제거하기 위한 약제학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,상기한 인터페론 알파가, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 상동성 인터페론, 정제된 인터페론 알파 생산물, 페길화된 인터페론 알파-2a 또는 페길화된 인터페론 알파-2b 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제4항에 있어서,상기한 인터페론 알파가 페길화된 인터페론 알파인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제5항에 있어서,상기한 인터페론 알파가 페길화된 인터페론 알파-2b인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제5항에 있어서,상기한 인터페론 알파가 페길화된 인터페론 알파-2a인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제4항에 있어서,상기한 인터페론 알파가 인터페론 알파-2b인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제4항에 있어서,상기한 인터페론 알파가 인터페론 알파-2a인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제4항에 있어서,리바비린의 유효량이 1일당 800 내지 1200mg인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제4항에 있어서,인터페론 알파의 유효량이 1주, 1주당 3회(TIW), 이틀에 한번(QOD) 또는 1일 단위로 1주당 2 내지 10 ×106 IU인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 삭제
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