JP2002515453A - 慢性C型肝炎感染を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者における、リバビリンおよびインターフェロンαを含む併用療法 - Google Patents
慢性C型肝炎感染を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者における、リバビリンおよびインターフェロンαを含む併用療法Info
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Abstract
Description
有する抗ウイルス処置を受けていない患者を処置するための薬学的組成物を調製
するためのリバビリンおよびインターフェロンαの使用に関し、この使用は、2
0〜50週の期間の間、治療的有効量のリバビリンおよび治療的有効量のインタ
ーフェロンαを用いる併用療法を包含する。
かつ進行の遅い疾患である。これは、最終的に肝硬変、代償不全性の肝疾患、お
よび/または肝細胞癌を生じ得る。
用いられる。しかし、この処置は、常に有効というわけではなく、そして時に、
治療の投薬量および期間に関連して耐えがたい副作用を生じる。リバビリンは、
慢性C型肝炎感染の単独療法として推奨されてきた(Thomasら、AASL
D要約、Hepatology 第20巻、第4号、第2部、440号、199
4)。しかし、この単独療法は、通常、無効であることが見出されている。イン
ターフェロンαおよびリバビリンの併用療法が提唱されている:(Laiら、S
ymposium to the 9th Biennial Scienti
fic Meeting Asian Pacific Associatio
n for the Study of the Liver.1994);「
インターフェロン単独では持続した反応を得ることができなかった患者における
慢性C型肝炎のためのインターフェロンα−2bおよびリバビリンでの併用療法
」:Swedish experience.J Hepatology,19
95;232(補遺2):17〜21.Brouwer JT,Nevens
F,Michielsen Pら、;「C型肝炎がインターフェロンに無反応の
場合、どのような選択が残っているというのか?リバビリン単独対インターフェ
ロンとの併用に対する、プラシーボコントロールのBenelux多施設再処置
試験」J Hepatol.1994;212(補遺1):S17.要約 WP
2/08。Chemello L,Cavalletto L.Bernard
inello Eら、「慢性C型肝炎およびその関連のHCV遺伝子型を有する
患者における、リバビリン、インターフェロン、および両方の併用に対する反応
」J.Hepatol.1994;212(補遺1):S12.要約GS5/2
9;および「慢性C型肝炎を有する処置を受けていない患者におけるインターフ
ェロンαおよびリバビリンの併用療法の効果」J.Hepatol.1995;
23(補遺.2)8〜12.Reichardら、LANCET 1998;3
51;83〜87は、24週間インターフェロンα2bおよびリバビリンの併用
療法で、インターフェロン2b単独よりも、より多くの慢性C型肝炎患者が持続
したウイルス学的応答を有することを開示した。Reichardらはまた、3
百万コピー/mLを超えるHCV−RNAの血清価を有するような患者において
、インターフェロンα2b単独が、持続する反応を得るのに十分であることを開
示した。しかし、特定のHCV遺伝子型感染を有する抗ウイルス的処置を受けて
いない患者に、有効な様式で、どんな長期でも、HCV−RNAを根絶する、イ
ンターフェロンαおよびリバビリンを使用する方法を記載したものはいない。
期でも、有効な様式で、HCV−RNAを根絶するインターフェロンαおよびリ
バビリンの併用療法を用いて、処置する方法の明確な必要性が存在する。
有する、抗ウイルス処置を受けていない患者を処置するための薬学的組成物を調
製するためのリバビリンおよびインターフェロンαの改良された使用を包含し、
この使用は、20〜50週の期間の間、治療的有効量のリバビリンおよび治療的
有効量のインターフェロンαを用いる併用療法を包含する。
有する場合、または抗ウイルス治療を受けていない患者がHCV遺伝子型1感染
および定量PCRにより1mlあたり2百万コピー数を超えるHCV−RNAの
ウイルス負荷を有する場合、併用療法の投与が40〜50週、好ましくは48週
の期間、効果的であること発見した。
たは遺伝子型3の感染を有する場合、併用療法の投与が20〜30週、好ましく
は24週の期間、効果的であること発見した。
せて有効量のリバビリンを投与する工程を包含する方法によって、検出可能なH
CV−RNAを根絶するために、慢性C型肝炎感染を有する、抗ウイルス処置を
受けていない患者を処置するための薬学的組成物を製造するためのリバビリンの
使用に関し;ここでこの抗ウイルス処置を受けていない患者は、HCV遺伝子型
2または遺伝子型3の感染を有し、インターフェロンαと組み合わせたリバビリ
ンの投与は、20〜30週、効果的であり;ここでこの抗ウイルス処置を受けて
いない患者は、HCV遺伝子型1の感染を有し、インターフェロンαと組み合わ
せたリバビリンの投与は、40〜50週、好ましくは48週の期間、効果的であ
る。
量のインターフェロンαを投与する工程を包含する方法によって、検出可能なH
CV−RNAを根絶するために、慢性C型肝炎感染を有する、抗ウイルス処置を
受けていない患者を処置するための薬学的組成物を製造するためのインターフェ
ロンαの使用に関し;ここで該抗ウイルス処置を受けていない患者は、HCV遺
伝子型1の感染を有し、インターフェロンαと組み合わせたリバビリンの投与は
、40〜50週、好ましくは48週の期間、効果的であり、ここでこの抗ウイル
ス処置を受けていない患者は、HCV遺伝子型2または遺伝子型3の感染を有し
、インターフェロンαと組み合わせたリバビリンの投与は、20〜30週、好ま
しくは24週の期間、効果的である。
せて有効量のリバビリンを投与する工程を包含する方法によって、検出可能なH
CV−RNAを根絶するために、慢性C型肝炎感染を有する、抗ウイルス処置を
受けていない患者を処置するための薬学的組成物を製造するためのリバビリンお
よびインターフェロンαの両方の使用に関し;ここでこの抗ウイルス処置を受け
ていない患者は、HCV遺伝子型1の感染を有し、インターフェロンαと組み合
わせたリバビリンの投与は、40〜50週、好ましくは48週の期間、効果的で
あり;ここでこの抗ウイルス処置を受けていない患者は、HCV遺伝子型2また
は遺伝子型3の感染を有し、インターフェロンαと組み合わせたリバビリンの投
与は、20〜30週、好ましくは24週の期間、効果的である。
ェロンαと組み合わせて有効量のリバビリンを投与する工程を包含する方法によ
って、検出可能なHCV−RNAを根絶するために、慢性C型肝炎の遺伝子型1
の感染を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者を処置するための薬学的組
成物を製造するためのリバビリンの使用に関する。
リンと組み合わせて有効量のインターフェロンαを投与する工程を包含する方法
によって、検出可能なHCV−RNAを根絶するために、慢性C型肝炎の遺伝子
型1の感染を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者を処置するための薬学
的組成物を製造するためのインターフェロンαの使用に関する。
、有効量のインターフェロンαと組み合わせて有効量のリバビリンを投与する工
程を包含する方法によって、検出可能なHCV−1−RNAを根絶するために、
慢性C型肝炎の遺伝子型1の感染を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者
を処置するための薬学的組成物を製造するためのリバビリンおよびインターフェ
ロンαの両方の使用に関する。
週の期間の間、有効量のインターフェロンαと組み合わせて有効量のリバビリン
を投与する工程を包含する方法によって、検出可能なHCV−RNAを根絶する
ために、慢性C型肝炎の遺伝子型1の感染、およびHCV−RNAの定量PCR
で測定して1mlあたり2百万コピー数より多いHCV−1 RNAのウイルス
負荷を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者を処置するための薬学的組成
物を製造するためのリバビリンおよびインターフェロンαの両方の使用に関する
。
の間、有効量のインターフェロンαと組み合わせて有効量のリバビリンを投与す
る工程を包含する方法によって、検出可能なHCV−RNAを根絶するために、
慢性C型肝炎の遺伝子型2または遺伝子型3の感染を有する、抗ウイルス処置を
受けていない患者を処置するための薬学的組成物を製造するためのリバビリンの
使用に関する。
リンと組み合わせて有効量のインターフェロンαを投与する工程を包含する方法
によって、検出可能なHCV−RNAを根絶するために、慢性C型肝炎の遺伝子
型2または遺伝子型3の感染を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者を処
置するための薬学的組成物を製造するためのインターフェロンαの使用に関する
。
ターフェロンαと組み合わせて有効量のリバビリンを投与する工程を包含する方
法によって、検出可能なHCV−RNAを根絶するために、慢性C型肝炎の遺伝
子型2または遺伝子型3の感染を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者を
処置するための薬学的組成物を製造するためのリバビリンおよびインターフェロ
ンαの両方の使用に関する。
ンターフェロンα2b、コンセンサスインターフェロン、精製されたインターフ
ェロンα製品、またはペグ化された(pegylated:ペギレートされた)
インターフェロンα2aもしくはペグ化されたインターフェロンα2bから選択
される。より好ましくは、インターフェロンαは、インターフェロンα2a、イ
ンターフェロンα2b、または精製されたインターフェロンα製品から選択され
、そして投与されるインターフェロンαの量は、毎週、TIW(週3回)、QO
D(1日おき)、または毎日を基準として、1週あたり2百万〜1千万IUであ
る。好ましい実施態様では、投与されるインターフェロンαは、インターフェロ
ンα2bであり、そしてこのインターフェロンαの量は、TIW(週3回)で、
3百万IUで投与される。
であり、そしてこの投与されるインターフェロンαの量は、毎週、TIW(週3
回)、QOD(1日おき)、または毎日を基準として、1週あたり1〜20μg
である。別の実施態様では、投与されるインターフェロンαは、ペグ化されたイ
ンターフェロンα2bであり、そしてこの投与されるペグ化されたインターフェ
ロンα2bの量は、毎週、TIW(週3回)、QOD(1日おき)、または毎日
を基準として、1週あたり0.5〜2.0μg/Kgである。あるいは、投与さ
れるインターフェロンαは、ペグ化されたインターフェロンα2aであり、そし
てこの投与されるペグ化されたインターフェロンα2aの量は、毎週、TIW(
週3回)、QOD(1日おき)、または毎日を基準として、1週あたり20〜2
50μg/Kgである。
インターフェロンα2bもしくはペグ化されたインターフェロンα2bの使用が
好ましい。
リンの量は、1日あたり800〜1200mg、好ましくは、1日あたり800
、1000または1200mgであり、そして投与されるインターフェロンα2
aまたはインターフェロンα2bの量は、毎週、TIW(週3回)、QOD(1
日おき)、または毎日を基準として、1週あたり2百万〜1千万IU、より好ま
しくはTIW(週3回)で3百万IUである。
イルス処置を受けていない患者、またはHCV遺伝子型1および定量的PCR(
「PCR」)によって1mlのHCV−RNAあたり200万コピー数より多い
ウイルス負荷を有する処置を受けていない患者の場合、少なくとも20〜30週
の期間の間の、治療的有効量のリバビリンと治療的有効量のインターフェロンα
との併用療法は、治療の終了の少なくとも24週後で、インターフェロンα単独
療法と比較して、その患者の血清において検出可能でないHCV−RNAを有す
る患者を10倍以上生じた。この併用療法が40〜50週の期間まで延長される
場合、併用療法の終了の少なくとも24週後で、24週間の併用療法で処置され
た患者と比較して、その患者の血清において検出可能でないHCV−RNAを有
する患者を2〜3倍多く生じ、そして、併用療法の終了の少なくとも24週後で
、48週間のインターフェロンα単独療法で処置された患者と比較して、その患
者の血清において検出可能でないHCV−RNAを有する患者を8〜9倍多く生
じる。表6、14、16および17を参照のこと。本発明の併用療法の使用後に
見出される持続したウイルス学的応答の速度は、HCV遺伝子型およびHCV−
RNA/qPCRによって測定されるような基線のウイルス負荷ならびにHCV
遺伝子型1についての併用療法の処置期間に依存する。表13および15を参照
のこと。慢性HCV遺伝子型4、5、および6感染を有する抗ウイルス処置を受
けていない患者についての併用療法の処置期間は、慢性HCV遺伝子型1を有す
る慢性の処置を受けていない患者を含む抗ウイルス処置を受けていない患者と同
じである。HCV遺伝子型2および/または3を有する抗ウイルス処置を受けて
いない患者のための併用療法の処置期間は、より短い。すなわち、20〜30週
であり、好ましくは24週である。表7、13および15を参照のこと。
および細胞性増殖を阻害し、そして免疫応答を調節する、高度に相同的である種
特異的タンパク質のファミリーを意味する。代表的に適切なインターフェロンα
としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:組換えインターフェロン
α−2b(例えば、Schering Corporation、Kenilw
orth、N.J.から入手可能なイントロン−Aインターフェロン)、組換え
インターフェロンα−2a(例えば、Hoffmann−La Roche、N
utley、N.J.から入手可能なRoferonインターフェロン)、組換
えインターフェロンα−2c(例えば、Boehringer Ingelhe
im Pharmaceutical,Inc.、Ridgefield、CT
.から入手可能なBerofor α2インターフェロン)、天然のαインター
フェロンの精製混合物であるインターフェロンα−n1(例えば、Sumito
mo、Japanから入手可能なSumiferonもしくはGlaxo−We
llcome Ltd.、London、Great Britainから入手
可能なWellferonインターフェロンα−n1(INS))、または米国
特許第4,897,471号および同第4,695,623号(特に、それらの
実施例7、8もしくは9)に記載されるようなコンセンサスαインターフェロン
およびAmgen,Inc.、Newbury Park、CAから入手可能な
特定の製品、あるいは天然のαインターフェロンの混合物であるインターフェロ
ンα−n3(Interferon Scienceによって作製され、そして
Alferon Tradenameの下でPurdue Frederick
Co.、Norwalk、CTから入手可能である)。インターフェロンα−
2aまたはインターフェロンα 2bの使用が好ましい。全てのインターフェロ
ンのうちで、インターフェロンα 2bは慢性C型肝炎感染の処置のために世界
中で最も広範に認可されているので、これが最も好ましい。インターフェロンα
2bの製造は、米国特許第4,530,901号に記載される。
ロンα−2b、コンセンサスインターフェロン、精製されたインターフェロンα
製品、またはペグ化インターフェロン−α−2aもしくはペグ化インターフェロ
ン α−2bから選択される。
インターフェロンα−2b、または精製されたインターフェロンαは、毎週、T
IW(週3回)、QOD(1日おき)または毎日を基準として、1週間あたり2
00万〜1000万IUである。
300万IUである。
フェロンである場合、投与される治療的有効量のインターフェロンαは、毎週、
TIW、QODまたは毎日を基準として、1週間あたり1〜20マイクログラム
である。
ーフェロンα、好ましくはインターフェロンα−2aおよびインターフェロンα
−2bの、ポリエチレングリコール改変化結合体を意味する。好ましいポリエチ
レングリコール−インターフェロンα−2b結合体は、PEG12000−インター
フェロンα−2bである。本明細書中で使用される場合、句「分子量12,00
0のポリエチレングリコール結合体化インターフェロンα」および「PEG1200 0 −IFNα」は、例えば、国際出願第WO95/13090号の方法に従って
調製され、そしてインターフェロンα−2aまたはインターフェロン−2bのア
ミノ基と、平均分子量12000を有するポリエチレングリコールとの間のウレ
タン結合を有するような結合体を意味する。ペグ化インターフェロンαである、
PEG12000−IFN−α−2bは、Schering−Plough Res
earch Institute、Kenilworth、N.J.から入手可
能である。
ンターフェロンα−2b分子中のリジン残基のεアミノ基に付着することによっ
て調製される。単一のPEG12000分子は、ウレタン結合を介してIFNα−2
b分子上の遊離のアミノ基に結合体化される。この結合体は、付着されるPEG 12000 の分子量によって特徴付けられる。PEG12000−IFNα−2b結合体は
、注射のために、凍結乾燥した粉末として処方される。インターフェロンαとP
EGとの結合体の目的は、そのタンパク質の送達を、その血漿半減期を有意に延
長することによって改善することであり、それによってインターフェロンαの持
久的な活性を提供する。
カップリングによって調製され得る。このようなポリマーの非限定的列挙は、例
えば、以下のような他のポリアルキレンオキシドホモポリマーを含む:ポリプロ
ピレングリコール、ポリオキシエチレン化(polyoxyethylenat
ed)ポリオール、それらのコポリマーおよびそれらのブロックコポリマー。ポ
リアルキレンオキシドベースのポリマーに対する代替として、有効に非抗原性の
材料(例えば、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポ
リビニルアルコール、炭水化物ベースのポリマーなど)が、使用され得る。この
ようなインターフェロンα−ポリマー結合体は、米国特許第4,766,106
号、米国特許第4,917,888号、欧州特許出願第0 236 987号、
欧州特許出願第0 510 356号、同第0 593 868号および同第0
809 996号(ペグ化インターフェロンα−2a)および国際出願第WO
95/13090号に記載される。
のために、滅菌水中において、適切な緩衝液(例えば、Tris−HCl、アセ
テートまたはホスフェート(例えば、二塩基酸のリン酸ナトリウム/一塩基酸の
リン酸ナトリウム緩衝液))、および薬学的に受容可能な賦形剤(例えば、スク
ロース)、キャリア(例えば、ヒト血漿アルブミン)、毒性薬剤(例えば、Na
Cl)、防腐剤(例えば、チメロサール(thimerosol)、クレゾール
またはベニルアルコール(benyl alcohol))、ならびに界面活性
剤(例えば、tweenまたはポリソルベート)と共に処方され得る。ペグ化イ
ンターフェロンαは、2〜8℃で冷蔵下において凍結乾燥した粉末として保存さ
れ得る。2〜8℃の間で保存される場合、再構成した水溶液は安定であり、そし
て再構成の24時間以内に使用される。例えば、米国特許第4,492,537
号;同第5,762,923号および同第5,766,582号を参照のこと。
再構成した水溶液はまた、インスリンのような薬物の送達のために有用なように
、予め満たされた複数用量のシリンジ中で保存され得る。代表的に適切なシリン
ジとしては、Novo Nordiskから入手可能なNOVOLET Nov
o Penのようなペン型のシリンジに付着される、予め満たされたバイアル、
ならびに使用者による容易な自己注射を可能にする、予め満たされたペン型のシ
リンジを備えるシステムが挙げられる。他のシリンジシステムとしては、別々の
区画中に希釈剤および凍結乾燥したペグ化インターフェロンαの粉末を含むガラ
スカートリッジを備えるペン型シリンジが挙げられる。
ンα−2bである場合、投与されるインターフェロンαの量は、毎週、TIW、
QODまたは毎日を基準として、1週間あたり0.5〜2.0マイクログラム/
キログラムである。
ンα−2aである場合、投与されるインターフェロンαの量は、毎週、TIW、
QODまたは毎日を基準として、1週間あたり20〜250マイクログラム/キ
ログラムである。
−3−カルボキシアミド)は、ICN Pharmaceuticals,In
c.、Costa Mesa、Carliforniaから入手可能であり、こ
れは、Merck Index、化合物番号8199、第11版に記載される。
その製造および処方は、米国特許第4,211,771号に記載される。
示し得る: (a)ALTの上昇、 (b)抗HCV抗体についての陽性試験、 (c)HCV−RNAについての陽性試験によって実証されるようなHCVの
存在、 (d)慢性肝臓疾患の臨床的徴候、 (e)肝細胞の損傷。
、1つ以上の上記の兆候または症状を排除するため、あるいは少なくとも緩和す
るために十分な量において、1つ以上のこの兆候または症状を示す患者に投与さ
れる。インターフェロンα処方物(ペグ化インターフェロンα処方物を含む)は
、経口的に投与される場合に効果的ではないので、インターフェロンα処方物ま
たはペグ化インターフェロンα処方物の投与の好ましい方法は、非経口的であり
、好ましくは、皮下、IV、またはIM注射である。リバビリンは、インターフ
ェロンαと合わせて患者に投与され、すなわち、このインターフェロンα用量は
、この患者がリバビリンの用量を受ける同じ期間の間に投与される。リバビリン
は、ペグ化インターフェロンαの非経口投与と合わせて、カプセル、錠剤または
液体形態中で経口的に投与され得る。当然のことながら、両方の薬剤の他の型の
投与(例えば、鼻スプレーによって、経皮的に、坐剤によって、徐放性投薬量形
態によって、および肺吸入によって)は、これらが利用可能な場合、企図される
。適切な投薬量がその活性成分を破壊することなく送達される限り、任意の形態
の投与が作用する。
または任意のインターフェロン(インターフェロンαを含むがこれに限定されな
い)で処置されたことがない患者を意味する。
イクルの逆転写酵素PCR方法論によって測定される場合に、患者の血清1ml
あたり100コピー未満のHCV−RNAが存在することを意味する。HCV−
RNAは、好ましくは、以下に記載される方法論により本発明において測定され
る。この方法論は、本明細書中でHCV−RNA/qPCRといわれる。
(mister)に続いてエタノール−酢酸アンモニウム沈殿を使用して患者の
血清から抽出する。沈殿したRNAを遠心分離し、そして得られたペレットを、
Centrivapコンソール(Labconco,Kansas City、
Mo.)中で乾燥した。次いで、この乾燥ペレットを、Rnasin(Prom
ega Corp.、Madison、WI)、ジチオスレイトール(dith
iothritol)、およびジエチルピロカルボネート処理水の混合物30マ
イクロリットルの中に再懸濁する。サンプルを、RNA逆転写(RT)およびP
CRまで、−20℃以下(好ましくは、−70℃未満)で保存する。
キサデオキシリボヌクレオチド(Pharmacia Biotech、Pis
cataway、NJ)を、第1鎖のcDNA合成の間、プライマーとして使用
する。3マイクロリットルの再懸濁したサンプルの2つのアリコートを、3マイ
クロリットルの100ng/μl ランダムプライマーに添加し、そして70℃
で変性させた。次いで、40℃で1時間、5mM MgCl2を含む標準緩衝液
中で、M−MLV逆転写酵素(USB、Cleveland、OH)を使用して
逆転写する。最終RT反応容量は26μlである。逆転写の直後に、PCRを開
始する。
れて、cDNAを増幅する。75マイクロリットルのPCR混合物をRT反応容
量全体(26μl)に添加すると、総量101μl中で1.5mMの最終MgC
l2濃度になる。次いで、各101μlのサンプルを、50.5μlに分け、そ
して蒸発を防ぐために鉱油の層を上に置く。
間の変性(それぞれ、55℃、74℃および94℃)からなる。熱サイクルサン
プルは、10分間、最後の74℃の伸長を受ける。4つの異なるサイクルセット
を使用する。サンプルを二連でローディングし、そしてRT後、一様にこれらの
サンプルを分割することによって、1つのサンプルから4つのチューブを存在さ
せる。4つのチューブの各々に、異なるサイクル数を与え、そして定量プロセス
において感度および正確性を増強する。熱サイクル効率を、60個のチューブの
各セットに含まれる既知のコピー数のRNA標準物の十分な増幅によって評価す
る。2つのプライマーセット(両方ともHCVゲノムの5’非翻訳領域由来)を
、増幅のために使用する。これらのプライマーセットの両方は高度に保存され、
そしてHCVの全て公知のサブタイプを検出する。プライマーセット1:上流5
’−GTG GTC TGC GGA ACC GGT GAG T−3’、下
流5’−TGC ACG GTC TAC GAG ACC TC−3’(これ
は、190bpの産物を生成した)。プライマーセット2:上流5’−CTG
TGA GGA ACT ACT GTC TTC−3’、下流5’−CCC
TAT CAG GCA GTA CCA CAA−3’(これは、256bp
の産物を生成した)。
てナイロンメンブレンに転移する。標的DNAを、サザンブロットによって検出
し、そして非放射性ジゴキシゲニン標識化DNAプローブを使用して免疫染色す
る。これらの手順を、PCR熱サイクル、アガロースゲル電気泳動、真空転移サ
ザンブロット、ハイブリダイゼーション、および免疫染色についての自動化装置
を使用して実施した。各メンブレンは、検体バンドの定量測定のための標準曲線
を構築するために使用される、既知のコピー数の連続希釈した標準物を含む。元
々、標準曲線は、転写したクローン由来の注意深く希釈したHCV−RNAから
作製される。放射性取り込みの研究、ゲル電気泳動、およびOD260を、これ
らが予測された長さであることを決定するために転写物上で実施する。RNA転
写物の生成がクローン標準物を定量化した後、天然の感染において遭遇するHC
Vの異質性をより良好に示す「プールした」クローン標準物が生成される。これ
らのプールを、既知の感染個体由来の大量の血清または血漿を混合することによ
り作製する。血清/血漿のプールを、PCRを用いてクローン転写物に対して校
正し、そして公知のPCR陰性流体で希釈する。最終的に、このプールのより高
いコピー数のサンプルを、Chiron,Inc.(Emeryville,C
A)からのcDNA Quantiplex核酸検出システムに対してチェック
する。これらの「二重定量化」プールを等分し、そして−70℃で保存する。5
,000,000、1,000,000、500,000、100,000、1
0,000、および1000コピー/mlの希釈物を、各実験において使用する
。
ンピュータへスキャンして、発生の間の間隔で、標準曲線が最も直線である時点
を決定する。次いで、得られた電子画像を、バンド領域および平均バンド密度に
ついて測定する。すべての記録を標準化してバンド密度を積分し、そして各バン
ドについてのウイルスコピー数の数値を得るために標準曲線と比較する。
療法の処置終了の少なくとも24週間、本発明に従って処置された患者の血清に
おいて検出可能でないHCV−RNAが存在することを意味する。好ましくは、
持続したウイルス学的応答の期間は、処置終了後、少なくとも1年、または、そ
れより長い。
であった。この研究では、任意のインターフェロンでの以前の処置(インターフ
ェロンα(INTRON(登録商標)A,Roferon(登録商標)−A、コ
ンセンサスインターフェロン、またはWellferon(登録商標)での治療
を含むが、これに限定されない)を受けておらず、そしてリバビリンでの以前の
処置も受けていない、代償性慢性C型肝炎を有する、抗ウイルス性処置を未処置
の患者において、INTRON(登録商標)Aおよびリバビリンでの処置を、I
NTRON(登録商標)Aおよびプラシーボでの処置に対して、24週間または
48週間比較した。以前の2年間に、任意の他の抗ウイルス薬または免疫調節薬
物を用いて肝炎に対する以前の処置を受けた患者もまた、この研究から除外した
。慢性C型肝炎を有する適格な患者を、陽性血清HCV−RNA、肝臓生検、お
よび臨床検査で確認した。
(登録商標)およびプラシーボのいずれかを用いての処置に対して無作為化した
。INTRON(登録商標)Aの用量は、300万IU SC TIWであり;
リバビリンの用量は、2分割された用量において一日あたり1000または12
00mg PO(重量に基づく)であった。処置群の割り当ては、Centra
l Randomization Centerによって、等比率でなされた。
無作為化手順は、前処置の肝臓生検、血清HCV−RNA/qPCRレベル、お
よびHCV遺伝子型における肝硬変の存在または非存在に関して、部位内および
部位間で処置群が均衡となることを試みるように設計された。
置の長期間の効果を決定するために、48週間または72週間であった。処置期
間を、無作為な時間に設定した。
RNA)試験、および組織学的(肝臓生検)試験を使用して、研究処置に対する
応答の性質および期間を評価した。一次有効性変数は、治療終了後の24週間目
で測定される、血清HCV−RNA/qPCR(100コピー/mL未満)の損
失として規定される全体的応答であった。さらに、Knodell組織学的活性
指標(HAI)およびALTの正常化によって測定されるような、肝性炎症にお
ける減少、処置後肝臓生検における改善もまた、二次有効性終点として試験した
。研究処置の安全性を、選択された研究室パラメーターをモニタリングすること
によって、および任意の有害事象の発生もまた記録および評価することによって
、評価した。
された用量においてリバビリン1000または1200mg/日POを、24週
間;または、 2.INTRON(登録商標)A 300万IU SC TIW、および2分割
された用量においてプラシーボ整合リバビリンPOを、24週間;または、 3.INTRON(登録商標)A 300万IU SC TIW、および2分割
された用量においてリバビリン1000または1200mg/日POを、48週
間;または、 4.INTRON(登録商標)A 300万IU SC TIW、および2分割
された用量においてプラシーボ整合リバビリンPOを、48週間。
与した。C型肝炎についての、標準INTRON(登録商標)A(インターフェ
ロンα−2b)、組換え型)レジメンを、300万IU TIWの一定用量とし
て投与した。各患者は、INTRON(登録商標)Aの調製および皮下投与に関
して指示を受けた。リバビリンを、一日に2度、朝および晩に投与した。この用
量は、参加のための来院時の患者の体重によって決定した。75kg以下の患者
は、朝に200mgのカプセルを2つ、そして晩に200ngのカプセルを3つ
として、1日あたり1000mgを受けた。75kgより重い体重の患者は、朝
および晩に3つの200mgカプセルとして一日あたり1200mgを受けた。
・前処置肝臓生検(肝硬変または肝硬変なし) ・血清HCV−RNA/qPCR状態(HCV−RNA/qPCRが2,000
,000コピー/mL以下、またはHCV−RNA/qPCRが2,000,0
00コピー/mLを上回る);および ・HCV遺伝子型(1またはその他)。混合遺伝子型(1型を含む)を有する患
者は、均衡化の目的のために1型として分類する。
ベルに対する、治療後24週間目に測定される(検出可能な)血清HCV−RN
A/qPCRの損失として規定される持続性ウイルス応答速度に関する、処置群
1および2および3および4の比較であった。以下の二次有効性終点もまた試験
した。
線からの変化; ・HCV−RNA/qPCRに基づいた処置終点での応答速度; ・処置終点で正常化したALTを有する患者の割合; ・HCV−RNA/qPCRに基づいた追跡の24週間目の応答速度。
RNAアッセイ結果は、基線で必要とされた;HCV−RNAについて陽性な患
者のみ、参加に適格であった。反復アッセイは、4、12、24週間目に予定さ
れ、そして48週間の処置群である患者の場合、36および48週間目に予定さ
れた。すべての患者は、追跡の12週間および24週間の間に予定された反復ア
ッセイを受けた。
CRが陰性(100コピー/mL未満)であった場合に、その時点での応答者と
して分類分けした。
持続性応答者として分類分けした。
評価が得られる前に中断した患者を含む)は、非応答者として分類分けされたこ
とに留意のこと。
炎症スコアによって評価される肝臓組織学における変化の両方に基づいた。患者
が持続性応答者であり、かつ患者の処置後Knodell HAI炎症スコア(
カテゴリーI+II+IIIの合計)が、前処置スコアと比較して2ユニット以
上改善された場合に、その患者を、処置に対する全体的応答者として分類分けし
た。
4週間内に必要とした。生検の評価は、Knodell組織学活性スコアを使用
して、単一の病理学者によって実施された。中心の病理学者は、患者の同定、処
置群、および時間に関して盲検され、生検は処置(前処置または処置後)に対し
て得られた。研究処置の有効性を、追跡24週間目に存在する炎症活性の程度と
、基線で観察される炎症活性の程度を比較することによって評価した。
商標)Aおよびリバビリン(N=228)、もしくはINTRON(登録商標)
Aおよびプラシーボ(N=23)のいずれかでの24週間の処置、またはINT
RON(登録商標)Aおよびリバビリン(「I+R」)(N=228)、もしく
はINTRON(登録商標)Aおよびプラシーボ(「I+P」)(N=225)
のいずれかでの48週間の処置に対して無作為化した。
を完了した。24週間のI+R群の89%(203/228)の患者、24週間
のI+P群の90%(207/231)の患者、48週間のI+R群の70%(
159/228)の患者、および48週間のI+P群の73%(165/25)
の患者が、この研究を完了した。
群の11%(25/228)、24週間のI+P群の10%(24/231)、
48週間のI+R群の30%(69/228)、および48週間のI+P群の2
7%(60/225)。有害事象が、すべての群において患者が処置を中断した
最も頻繁な理由であった(24週間のI+Rでの8%[19/228]、24週
間のI+Pでの9%[20/231]、48週間のI+Rでの20%[45/2
28]、および48週間のI+Pでの14%[32/225])。
了した。I+Rの24週間の群における2人の患者、24週間のI+P群におけ
る8人の患者、I+Rの48週間の群における7人の患者、および48週間のI
+P群における4人の患者のみが、追跡の間に中断した。
徴(HCV遺伝子型および初期ウイルス負荷(initial viral l
oad))を、以下の表1に提供する。HCV遺伝子型は、HCV−RNA/q
PCR試験に供された患者の血清サンプルに対してなされた。
いてのデータに基づく。
(qPCR)に基づく)に関して24週間および48週間、INTRON(登録
商標)Aおよびリバビリンを、INTRON(登録商標)Aおよびプラシーボと
比較することであった。この研究についての一次有効性変数は、全体的応答速度
である。
ルス処置を未処置の患者における慢性C型肝炎の処置のための、INTRON
A単独療法の有効性を、2〜3倍増大させた。48週間のINTRON Aおよ
びリバビリンの併用療法は、処置終了時の応答速度を増大させ、そして再発速度
を低減した。これは、48週間のINTRON A+プラシーボよりも、より優
れて持続性のウイルス応答を生じた。この有効性の増強は、この疾患のすべての
局面を含み、そして以下を生じた: ・検出可能なHCV−RNAの持続性根絶; ・肝性炎症における改善; ・ALTの正常化; ・Knodell HAI炎症スコアにおける改善。
結果は、持続性ウイルス応答と、肝性炎症における改善と、ALTの正常化と、
HQLにおける改善との間の相関を実証した。
の、血清HCV−RNA(qPCR)の損失および肝臓組織学における変化の合
成である。処置後24週間でのHCV−RNA(PCR)が陰性であり、かつ前
処置スコアと比較して、処置後の値が2ユニット以上減少した場合に、処置後K
nodell HAI炎症スコア(カテゴリーI+II+IIIの合計)が改善
された場合に、患者を全体的応答者として分類分けした。第1の陰性HCV−R
NAに対する時間ごとの持続性ウイルス応答者の割合、追跡終了時の(持続性)
ウイルス応答、組織学的応答、および全体的応答速度を、表2、3、4および5
に要約する。
のHCV−RNAの持続性喪失) 処置の終了後24週間で血清中のHCV−RNAを根絶した患者の割合は、I
NTRON(登録商標)Aおよびプラシーボを受けた患者の群と比較して、IN
TRON(登録商標)Aおよびリバビリンの組合わせで処置された患者の群にお
いて2〜3倍大きかった(41%対16%)。
24週間目で、48週間の併用療法および48週間のIntronAおよびプラ
シーボについての再発速度は同じであった(12%)。併用療法でのより長い処
置(48週間)および低減された再発速度は、最高の持続性ウイルス応答速度を
生じた。持続性ウイルス応答速度はまた、24週間の併用療法と比較して、48
週間の併用療法で有意により高かった(38%対31%、p値=0.053)。
週間目にまずHCV−RNA陰性となった患者における持続性ウイルス応答を、
実質的に増大させた。持続性ウイルス応答者になった患者の大半は、4週間目ま
でHCV−RNA陰性であった。表2に要約されるように、持続性ウイルス応答
は、24週間処置の4週間目に、24週間の併用療法(I+R)における患者の
81%(35/44)について、および48週間処置の4週間目に、48週間の
併用療法における患者の81%(36/45)について観察された。12週間目
に最初に応答した、24および48週間の併用療法に対するこれらの患者の実質
的に一部が、持続性ウイルス応答者となったことに留意のこと。24週間の併用
療法群におけるこれらの患者の42%、および48週間の併用療法群におけるこ
れらの患者の63%において、これらの応答は持続された。さらに、24週間目
に最初にHCV−RNA陰性となった、48週間の併用療法処置群における患者
の44%が、持続性ウイルス応答を達成した。24週間後に発生した応答はいず
れも、いかなる処置群においても持続性応答者にはならなかった。
最初の応答者の数は、48週間の併用療法を受けた患者について最も高かった(
以下の表2を参照のこと)。
する。
学的応答を有意に増大させた。表3を参照のこと。48週間のINTRON A
単独療法と、48週間の併用療法との比較についてのP値、ならびに24週間お
よび48週間のINTRON A単独療法と、24週間の併用療法との比較につ
いてのP値は、それぞれ0.001未満である。24から48週間への併用療法
の延長は、50%再発率を減少させた(24%から12%)。従って、48週間
の併用療法は、24週間の併用療法より有効であった(p=0.053)。
リンで24および48週間、それぞれ処置した患者の79%(179/228)
および69%(157/228)が、利用可能であり、そしてINTRON(登
録商標)Aおよびプラシーボをそれぞれ24週間および48週間受けた患者の7
6%(176/231)および70%(158/225)が、それぞれ利用可能
であった。表4は、処置前および処置後の両方の肝臓生検の結果を有する患者に
ついての肝臓の炎症に対する処置の効果を要約する。HCV−RNAの複製の持
続性欠損が確認されているので、肝臓の炎症において改善した患者の割合は、4
8週間のINTRON(登録商標)A単独療法を受けている患者と比較して、併
用療法を受けている患者において有意により大きかった(p<0.001)。
跡終了時において、INTRON A単独療法と比較して、併用療法では、2〜
3倍より多い患者が、ALTが正常であった。持続性の正規化したALTを有す
る患者の間では、24週間の併用療法および24週間または48週間のINTR
ON A単独療法を受けた患者と比較して、より高い割合の、48週間の併用療
法の患者が、持続性のウイルス応答者であった。
が全ての患者に対して得られそうでないことが認識された。従って、このプロト
コルおよび統計学的分析計画は、全体的応答についての分析が、全ての処置され
た患者についてのデータに基づき、そして全体的応答状態が決定され得なかった
患者(すなわち、ネガティブなHCV−RNAおよび不足した(処置後の)生検
評価を有する患者)については最大尤度方法(MLE)により見積もられること
を明示した。このプロトコルはまた、さらなる分析が、処置前および処置後の両
方の生検結果を有する患者(すなわち、完全なデータを有する患者)において実
行されることを明示した。全体的応答は、追跡終了時での検出可能なHCV−R
NAの持続性損失および肝臓組織学における改善の複合である。全体的応答は、
以下の分析に基づく表5に要約される: ・最大尤度推定値(MLE); ・完全なデータ(処置前および処置後の生検の両方の結果)を有する患者; ・失敗として処理される不足データ(HCV/生検のいずれかまたは両方)を有
する患者。
置の効果について個々の結果から予測する場合、INTRON(登録商標)Aお
よびラバビリンの48週間の処置群における全体的な応答の速度は、INTRO
N(登録商標)Aおよびプラシーボの48週間の処置群において観察される全体
的な応答の速度よりも、有意に大きかった(<0.001)。MLEおよび完全
生検により測定した場合、48週間のINTRON A単独療法処置と比較して
、48週間の併用療法処置に対する全体的応答において、統計学的に有意な改善
が存在した。24週間および48週間の併用療法処置に対する全体的応答速度は
、それぞれ、24週間および48週間のINTRON A単独療法よりも、有意
により高かった。
に対して行った。基準の統計学的に有意な患者および持続した応答の追跡終了の
予期された疾患の特徴のみが、1以外の遺伝子型で、かつ二百万以下のウイルス
負荷であった。
コピーを有する患者におけるより高い応答速度のため、統計学的に有意であった
(表6)。
る。24週間および48週間の併用療法を受けた、1以外の遺伝子型および二百
万以下の基準のウイルス負荷のコピーを有する患者は、最も良好な追跡終了の応
答を有し;48週間のINTRON Aおよびリバビリンの併用療法を受けた、
遺伝子型1および二百万より多いコピーを有する患者について持続性ウイルス学
的応答は、この併用療法を24週間のみ受けた、同じ型の患者についての持続性
ウイルス学的応答よりも2倍良好であった(表6を参照のこと)。
ルス学的応答速度が、24週間および48週間のIntron Aおよびプラシ
ーボで処置された持続性ウイルス学的応答速度より、大きかったことを例示する
。HCV遺伝子型2の患者を除いて、併用療法の持続期間の延長は、持続性ウイ
ルス学的応答を有する患者の割合を増大させた。しかし、研究1および2に関し
て組み合せたウイルス学的応答については表15を参照のこと。持続性ウイルス
学的応答のロジスティック回帰分析は、処置群に加え、1以外のHCV遺伝子型
および基準の1mlあたり2百万以下のHCVウイルスのコピーが、持続したウ
イルス学的応答の有意な予測値(p値≦0.0111)であることを実証した。
最も顕著には、48週間の併用療法による処置は、最も低い応答速度を有すると
予測される患者、すなわち、HCV遺伝子型1および1mLあたり二百万より多
いHCVウイルスのコピーを有する患者についての持続性ウイルス学的応答の速
度を改善した。これらの患者は、24週間の併用療法による処置を有した患者の
持続性ウイルス学的応答よりも、2倍以上の持続性ウイルス学的応答を有した。
意味ありげに、48週間の併用療法を受けたHCV遺伝子型1の患者についての
持続性ウイルス学的応答は、24週間の併用療法を受けた患者についての持続性
ウイルス学的応答よりも1.75倍大きかった。
国際的なサイト(823人の患者)において、以下の3つの処置レジメを用いて
行われた: 結果を以下に要約する: 1.INTRON(登録商標)A 三百万 IU SC TIWおよびリバビリ
ン1000または1200mg/日 2つに分配した用量における24週間のPO;あるいは 2.INTRON(登録商標)A 三百万 IU SC TIWおよびリバビリ
ン1000または1200mg/日 2つに分配した用量における48週間のPO;あるいは 3.INTRON(登録商標)A 三百万 IU SC TIWおよびリバビリ
ンに一致するプラシーボ 2つに分配した用量における48週間のPO。
可能な血清HCV−RNA(qPCR)の損失により定義されるような持続性ウ
イルス学的応答である。患者を、HCV−RNA(PCR)が処置の24週間後
の評価がネガティブであった場合、全体的な応答者として分類し、そして処置後
のKnodell HAI炎症スコア(カテゴリーI+II+IIIの合計)は
処置前のスコアと比較して、2つ以上の単位を改善した(減少した)。最初のネ
ガティブなHCV−RNAに対する持続性ウイルス学的応答者の倍数のパーセン
ト、ウイルス学的応答の追跡終了、組織学的応答、および全体的な応答速度を、
表9、10、11および12に要約する。
の特徴(HCV遺伝子型および最初のウイルスの負荷)は、以下の表8中に与え
られる。
は、処置の4週までにネガティブなHCV−RNAレベルを有した。しかし、2
4週および48週の併用療法処置群の患者のかなりの割合(この患者らは、第4
週でHCV−RNAポジティブであった)が12週で初めて応答した;24週処
置群の患者の47%および48週処置群の患者の69%が持続性応答者となった
。重要なことには、48週併用療法処置群の患者の45%(9/20)(この患
者らは、24週で初めてネガティブになった)が、持続的なウイルス学的応答者
になった。24週後に生じた応答は、3つの処置群のいずれにおいても全く持続
性にならなかった。
の持続性喪失) 併用療法処置が終了して24週後の血清中のHCV−RNAが根絶した患者の
割合は、INTRON(登録商標)Aの単独療法を受けた患者と比較して、IN
TRON(登録商標)A+リバビリンの併用療法を用いて処置した患者で有意に
高かった。表10は、血清HCV−RNAによって示された、追跡調査終了時の
患者応答をまとめる。
nAの単独療法についての持続性ウイルス学的応答と比較して、処置終了時の持
続性ウイルス学的応答を有意に増加させた(p値は共に<0.001)および(
2)24週から48週へ併用療法の長さを増加させると、再発率に対して最も効
果が高かった(24週の23%に対して48週の10%、p値は0.055であ
る)。
スコア(I+II+III)に基づく、処置終了24週後の肝臓組織学の改善) 処置前および処置後の生検は24週間および48週間の間、INTRON(登
録商標)A+リバビリンで処置した患者の、それぞれ、74%(204/277
)および60%(167/277)について、ならびにINTRON(登録商標
)A+プラシーボを受けた患者の69%(191/278)について利用可能で
あった。表11は、処置前および処置後の両方の肝臓生検の結果を伴う患者につ
いての肝臓炎症に対する処置の効果をまとめる。HCV−RNA複製の持続性の
損失を伴うように、肝臓炎症が改善した患者の割合は、48週の間INTRON
(登録商標)Aの単独療法を受けた患者と比較して、48週の間併用療法を受け
た患者において有意に大きかった(p<0.001)。併用療法を24週から4
8週に延長することによってもまた、肝臓炎症が改善した患者の割合が有意に増
加した(p値=0.046)。
); ・データが不足していた患者(HCV−RNA/生検のいずれかまたは両方)を
失敗として処理した
の効果についての個々の結果から予測されるように、INTRON A+リバビ
リン群の全体的な応答率は有意に高く、全ての評価方法について、INTRON
A+プラシーボ群で観察された応答率に対して2倍以上改善した。
raphic variable)および疾患の特徴に対して行った。追跡調査
終了時の持続性応答の予測的な基底の統計学的に有意な特徴は、1以外の遺伝子
型のみであった。
いてより高い持続性のウイルス学的応答率を与えた。併用療法の持続期間を48
週まで延長すると、3型を除く全ての遺伝子型について持続性のウイルス学的応
答の割合が増加した(研究1および2についての組み合わせウイルス学的応答に
ついては表13および表15を参照のこと)。
ーを有する患者においてより高い持続性ウイルス学的応答率のために多くの差異
が存在した(表14)。遺伝子型および基底ウイルス負荷が組み合わせられる場
合、応答の階層が観察される。1以外の遺伝子型および基底のウイルス負荷であ
る≦200万コピーを有する患者は、最良の追跡調査終了時応答を有した;遺伝
子型1および>200万コピーを有する患者(これらの患者は併用療法での処置
を48週より長く受けた)は、全ての群の持続性ウイルス学適応答において最も
有意な改善を有した。
応答率を改善したことを示す。最も高い持続性ウイルス学的応答率は、1以外の
遺伝子型および≦200万コピー/mLの最初のHCVレベルを有する48週間
の併用療法を受けた患者で観察された。重要なことには、遺伝子型1および>2
00万のHCVレベルを有する患者については、48週の併用療法での持続性ウ
イルス学的応答率は、24週のみの組み合わせでの割合より3倍高かった。
論) 併用療法は、慢性C型肝炎の開始処置に関しては、INTRON(登録商標)
A単独療法よりも有意により有効であった。これらの抗ウイルス処置の未処置の
患者のおける持続性のウイルス学的応答率は、Intron Aでの48週間の
単独療法と比較した48週間の併用療法ではほぼ3倍高く、そして48週間の併
用療法では24週間の併用療法と比較して有意により高かった。持続性応答にお
ける改善は、以下の2つの処置効果によって説明され得る:処置終了時でのより
高い応答率および減少された再発率。これらの両方の効果の最終結果は、48週
間の単独療法または短いレジメの併用療法と比較して、48週間の併用療法が最
も高い持続応答率を有したことであった。48週間の併用療法による有効性の増
強はまた、他の応答(例えば、生化学的指標(ALT)および組織学的指標)の
測定を含んだ。
した−ALTの正規化および肝炎の改善または消散。追跡調査終了時での検出可
能なHCV−RNAの減少は、全ての処置群おいてALTの正規化と関連したが
、併用療法のものよりもいくらか高かった。正常なALTである併用療法患者の
ほとんどがまた、HCV−RNA陰性であった(83〜87%)。
時での、48週間の併用療法処置群および単独療法処置群の両方についての再発
率は、24週間の併用療法処置群の再発率よりも低かった。24週間および48
週間の併用療法から得られた処置応答のハイエンドの併用療法を、48週間のI
ntron Aの単独療法と比較し、そして最も高く持続した応答率を生じた再
発率を減少した。持続した応答率は、Intron Aの単独療法(48)(p
<0.001)と比較して、48週間の併用療法では高さの2倍であった。持続
したウイルス学的応答率もまた、24週間のみの併用療法と比較して、48週間
の併用療法がより高かった(p=0.008)。
および24週間の併用療法に対する応答の無関係な標準的な予測子を維持した。
これらの試行の開始時に、患者を以下の疾患特徴によって階層化した:HCV遺
伝子型(1型または他の遺伝子型);HCVウイルスレベルの程度(2百万/m
L以下または2百万mLを超える血清中のウイルスコピーの数);および肝硬変
(存在または非存在)。持続したウイルス応答のロジスティック回帰分析は、処
置群に加えて、HCV遺伝子型のみが、持続したウイルス応答の有意な予測子で
あることを実証した。予備処置したHCVウイルスレベルも肝硬変の存在も、以
前には未処置の患者の、併用療法にに対する持続したウイルス応答を達成する能
力に影響するようであった。
のIntron Aの単独療法の割合よりも一貫して高く、そして一般的には2
4週間の併用療法よりも高い。ある群の場合、遺伝子型1に感染した患者は、他
の遺伝子型に感染した患者よりも、INTRON(登録商標)Aの単独療法によ
り少なく応答することを示した。これにも関わらず、遺伝子型1についての持続
したウイルス応答率は、48週間のIntron Aの単特療法と比較して、4
8週間の併用療法では約3倍高く、そして24週間の併用療法と比較して、48
週間ではほぼ2倍高かった。併用療法は、一貫して、他の遺伝子型に感染した患
者において、より高い持続したウイルス応答率を生じた。24週間と48週間の
両方の併用療法での応答率は、48週間のIntron Aの単独療法での割合
より高く、そして遺伝子型が同じ応答率(すなわち、24週間の併用療法の終了
時および48週間の併用療法の後に約64%)を有する2および3遺伝子型を除
いた全ての遺伝子型は、併用療法の持続性を48週間まで延長し、持続したウイ
ルス応答を有する患者の比率を増加した(表15を参照のこと)。
答の生成において、48週間のIntron Aの単独療法よりも有効であった
。48週間の併用療法は一貫して、全てのレベルのウイルス感染で、48週間の
Intron A単独療法よりも高い持続したウイルス応答率を生成した。持続
した応答率は、24週間と48週間の両方の併用療法処置群におけるほとんどの
ウイルスレベル(最高ウイルスレベル(5〜6×106未満および6×106以上
コピー/mL)を除く)と同様であり、ここでは、48週間の併用療法群での持
続した応答率は、24週間の併用療法群の約2倍の高さであった。
りも高い持続したウイルス応答率を有し、そして2百万/mL以下のウイルスレ
ベルは、2百万/mLより多いウイルスレベルよりも優れた応答率と関連した。
併用療法処置を48週まで延長することは、最低の応答率を有すると予測された
患者(すなわち、遺伝子型1および2百万より多いのコピーのHCV−RNA/
mLを有する患者)の持続した応答率を改善したことに注目すべきである。この
群の患者における併用療法の48週間までの延長は、持続したウイルス応答率を
生成し、この割合は、24週間のみの併用療法での割合より4倍高かった。
なかった。対照的に、かなり低い持続した応答率は、55歳より年上の患者、7
5kgを超える患者、または輸血中に感染した患者における48週間のIntr
on A単独療法で注目した。全てが、10〜12%の範囲で持続した応答率を
有した。
かった。予期されたように、処置前および/または処置後の肝臓生検は、種々の
理由のために、患者の一部分について利用できなかった。しかし、対の生検は、
71%の患者から得られた。改善は、追跡の終了時に48週間のIntron
A単独療法の患者と比較して、48週間の併用療法の患者の有意により高い部分
において注目された(p<0.001)。24週間の併用療法はまた、肝炎の改
善において、48週間のIntron A単独療法よりも有意に効果的であった
。以前に注記したように、ウイルス応答との相関は、生検が改善または壊死炎症
性(necroinflammatory)スコアにおける基線からの平均変化
によって評価されようとも維持された;患者の64〜69%は、−3.8〜−5
.0の基線からの平均変化を有する肝炎において改善を有した。最も実質的な平
均変化は、48週間のIntron A単独療法の患者においてであった。
onder)は、肝臓生検炎症スコアにおいて、HCV−RNA陽性を維持した
患者よりも良い改善を経験し、そして改善の程度は全ての群において同様であっ
たが、組織学的改善を有するウイルス応答者の比率は、24週間および48週間
の療法の併用療法の両方では、48週間のIntron A単独療法における比
率よりも少なくとも2倍高かった。併用療法の延長は、肝炎において、より高い
平均改善を生じた。48週間の併用療法から再発した患者は、炎症においてかな
りの平均改善を有したことに注目することも興味深い。組み合わせた結果を、表
15〜20に要約する。
いての持続したウイルス応答は、INTRON Aおよびプラシーボで24週間
および48週間処置した全てのHCV遺伝子型1患者で観察された応答に対して
、統計学的に有意に優れていた。2百万コピー/mLを超える基線HCVウイル
ス負荷を有するHCV遺伝子型1患者についての持続したウイルス応答は、24
週間および48週間のINTRON Aおよびプラシーボと比較して、24週間
および48週間の併用療法では統計学的に有意に優れていた。
の精神および範囲を逸脱せずなされ得る。本明細書中に記載される特定の実施態
様は、例示のみの目的で提供され、そして、本発明は、このような特許請求の範
囲が権利を与えられる等価物の全範囲とともに、添付の特許請求の範囲の用語に
よってのみ制限される。
Claims (12)
- 【請求項1】 20〜50週の期間の間、有効量のインターフェロンαと組
み合わせて有効量のリバビリンを投与する工程を包含する方法によって、検出可
能なHCV−RNAを根絶するために、慢性C型肝炎感染を有する、抗ウイルス
処置を受けていない患者を処置するための薬学的組成物を製造するためのリバビ
リンの使用であって;ここで該抗ウイルス処置を受けていない患者は、HCV遺
伝子型2または遺伝子型3の感染を有し、インターフェロンαと組み合わせた該
リバビリンの投与は、20〜30週、好ましくは24週の期間、効果的であり、
ここで該抗ウイルス処置を受けていない患者は、HCV遺伝子型1の感染を有し
、インターフェロンαと組み合わせたリバビリンの該投与は、40〜50週、好
ましくは48週の期間、効果的である、使用。 - 【請求項2】 20〜50週の期間の間、有効量のリバビリンと組み合わせ
て有効量のインターフェロンαを投与する工程を包含する方法によって、検出可
能なHCV−RNAを根絶するために、慢性C型肝炎感染を有する、抗ウイルス
処置を受けていない患者を処置するための薬学的組成物を製造するためのインタ
ーフェロンαの使用であって;ここで該抗ウイルス処置を受けていない患者は、
HCV遺伝子型1の感染を有し、インターフェロンαと組み合わせたリバビリン
の投与は、40〜50週、好ましくは48週の期間、効果的であり、ここで該抗
ウイルス処置を受けていない患者は、HCV遺伝子型2または遺伝子型3の感染
を有し、インターフェロンαと組み合わせたリバビリンの該投与は、20〜30
週、好ましくは24週の期間、効果的である、使用 - 【請求項3】 20〜50週の期間の間、有効量のインターフェロンαと組
み合わせて有効量のリバビリンを投与する工程を包含する方法によって、検出可
能なHCV−RNAを根絶するために、慢性C型肝炎感染を有する、抗ウイルス
処置を受けていない患者を処置するための薬学的組成物を製造するための、リバ
ビリンおよびインターフェロンαの両方の使用であって;ここで該抗ウイルス処
置を受けていない患者は、HCV遺伝子型1の感染を有し、インターフェロンα
と組み合わせたリバビリンの投与は、40〜50週、好ましくは48週の期間、
効果的であり、ここで該抗ウイルス処置を受けていない患者は、HCV遺伝子型
2または遺伝子型3の感染を有し、インターフェロンαと組み合わせたリバビリ
ンの該投与は、20〜30週、好ましくは24週の期間、効果的である。 - 【請求項4】 前記抗ウイルス処置を受けていない患者が、HCV遺伝子型
1感染およびHCV−RNAの定量PCRで1mlあたり2百万コピー数より多
いウイルス負荷を有する患者である、請求項1〜3のいずれかに記載の使用。 - 【請求項5】 請求項1、2または3のいずれか1項に記載の使用であって
、前記患者が、HCV遺伝子型1感染、およびHCV−RNAの定量PCRで測
定して1mlあたり2百万コピー数より多いHCV−1 RNAのウイルス負荷
を有し、そして投与が、40〜50週、好ましくは48週の期間、効果的である
、使用。 - 【請求項6】 40〜50週、好ましくは48週の期間の間、有効量のイン
ターフェロンαと組み合わせて有効量のリバビリンを投与する工程を包含する方
法によって、検出可能なHCV−1−RNAを根絶するために、慢性C型肝炎の
遺伝子型1感染を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者を処置するための
薬学的組成物を製造するための、リバビリンおよびインターフェロンα両方の使
用。 - 【請求項7】 20〜30週、好ましくは24週の期間の間、有効量のイン
ターフェロンαと組み合わせて有効量のリバビリンを投与する工程を包含する方
法によって、検出可能なHCV−RNAを根絶するために、慢性C型肝炎の遺伝
子型2または3感染を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者を処置するた
めの薬学的組成物を製造するための、リバビリンおよびインターフェロンαの両
方の使用。 - 【請求項8】 40〜50週、好ましくは48週の期間の間、有効量のイン
ターフェロンαと組み合わせて有効量のリバビリンを投与する工程を包含する方
法によって、検出可能なHCV−RNAを根絶するために、慢性C型肝炎の遺伝
子型1感染およびHCV−RNAの定量PCRで測定して1mlあたり2百万コ
ピー数より多いHCV−1 RNAのウイルス負荷を有する、抗ウイルス処置を
受けていない患者を処置するための薬学的組成物を製造するための、リバビリン
およびインターフェロンαの両方の使用。 - 【請求項9】 前記リバビリン投与量が1日あたり800〜1200mgで
ある、請求項1〜8のいずれか1項に記載の使用。 - 【請求項10】 前記投与されるインターフェロンαが、インターフェロン
α2a、インターフェロンα2b、コンセンサスインターフェロン、精製された
インターフェロンα製品、ペグ化されたインターフェロンα−2aまたはペグ化
されたインターフェロンα−2bから選択される、請求項1〜9のいずれか1項
に記載の使用。 - 【請求項11】 前記使用されるインターフェロンαが、インターフェロン
α−2bであり、そして該投与されるインターフェロンαの量が、毎週、TIW
(週3回)、QOD(1日おき)、または毎日を基準として、1週あたり2百万
〜1千万IUである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の使用。 - 【請求項12】 前記インターフェロンαが、インターフェロンα−2aで
あり、そして該投与されるインターフェロンαの量が、毎週、TIW(週3回)
、QOD(1日おき)、または毎日を基準として、1週あたり2百万〜1千万I
Uである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の使用。
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