JP2009522371A - ウイルス性肝炎の処置 - Google Patents
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Abstract
Description
合衆国政府は、NIAIDによって認められた契約番号NO1−AI−30046に従って本発明において一定の権利を有する。
本願は、米国特許法第119号の下で、2006年1月9日に出願された仮米国特許出願第60/757,036号に対する優先権を主張する。仮米国特許出願第60/757,036号の開示は本明細書中に参考として援用される。
本開示は、ウイルス性疾患を処置する方法、ウイルス性肝炎の処置に有用な化合物、およびこのような化合物を含む医薬組成物に関する。
肝炎は、肝臓の炎症に関与する様々な状態を指す。ウイルス性肝炎は、いくつかのタイプ(例えば、A型、B型、C型、D型、およびE型肝炎)があり、ウイルス感染が原因となる肝臓の炎症である。各種のウイルス性肝炎は、異なった症状を示してもよく、処置および予防に対する様々なアプローチによって特徴付けられてもよい。例えば、ワクチンは、A型およびB型肝炎に対して開発されているが、C型またはE型肝炎に対しては開発されていない。
本発明は、ウイルス性C型肝炎を処置するための知られている方法の上述した1以上の欠点を解決しようとすることに向けられている。
定義および命名:
本発明を詳細に説明する前に、特に明記しない限り、本発明は、特定の投薬量、製剤または使用方法に限定されず、これらは変更してもよいことは理解されなければならない。また、本明細書中で用いられる専門用語は、特定の態様のみを記述することを目的とするものであって、限定することを意図していないことも理解されなければならない。
HCV複製に対する活性
ニタゾキサニド、チゾキサニド、インターフェロンα、リバビリン、および2’−C−メチルシチジンの抗ウイルス活性は、5種のHCVレプリコン細胞株で評価された:(1)AVA5、遺伝子型1bのサブゲノム構築物(Blightら,2000,Science 290:1972−1974);(2)H/FL−Neo、遺伝子型1aの全長構築物(Blightら,2003,Journal of Virology 77:3181−3190);(3)JWT,遺伝子型1bのサブゲノム構築物(PfeifferおよびKirkegaard,2005,Journal of Virology 79:2346−2355);(4)4−3−10、遺伝子型1bのサブゲノム構築物、100μMのリバビリンで1ヶ月間、次に400μMのリバビリンで2週間、JWT細胞の連続継代を伴うプロトコールによって発生させる(Pfeiffer and Kirkegaard,2005,Jorunal of Virology,79:2346−2355);および、(5)RP7、遺伝子型1bのサブゲノム構築物(Elazarら,2003,Journal of Virology 77:6055−6061)。
ニタゾキサニドおよびチゾキサニドと他の抗HCV薬物との相乗活性
HCV複製に対するニタゾキサニド+インターフェロンα−2b、チゾキサニド+インターフェロンα−2b、ニタゾキサニド+2’−C−メチルシチジン、およびチゾキサニド+2’−C−メチルシチジンを用いた併用処置の活性は、前述した方法(Okuseら,2005,Antiviral Research 65:23−34)を用いて、AVA5レプリコン細胞株で評価された。併用処置に用いられる化合物間の相互作用の分析は、カルキュシン(Calcusyn)(商標)ソフトウェア(バイオソフト(Biosoft)、ケンブリッジ、英国)を用いて実行された。
ニタゾキサニドを用いた前処理後のインターフェロンアルファ+ニタゾキサニド増強した活性
併用処置による処理前に、ニタゾキサニドで前処理した効果を評価するために、培養物は、3または6日間のいずれか、ニタゾキサニド、インターフェロンα−2b、もしくは2’−C−メチルシチジン、またはニタゾキサニドとインターフェロンα−2bもしくは2’−C−メチルシチジンの組合せを用いて処理された。あるいは、培養物は、3日間、ニタゾキサニドで処理され、更に3日間、ニタゾキサニドとインターフェロンα−2bまたは2’−C−メチルシチジンの組合せを用いて処理された。抗ウイルス活性および細胞毒性は、前述した通り、各々のそれぞれの処理の終了後の24時間で測定された。
ニタゾキサニドまたはチゾキサニドを用いた前処理後のインターフェロンアルファの増強された活性
ニタゾキサニドまたはチゾキサニドを用いた前処理後のインターフェロンアルファの効果を評価するために、親のレプリコンを含む細胞株(RP−7)は、濃度増加したニタゾキサニドまたはチゾキサニド中で連続的に継代された。インターフェロンアルファ−2bの抗HCV活性は、親の細胞株、およびニタゾキサニドまたはチゾキサニド中で継代した後に得られた細胞株を用いて測定された。抗HCV活性は、上述した方法によって測定された。
ニタゾキサニドおよびチゾキサニドの組合せを用いた慢性C型肝炎の処置
50人の患者は、アリニア(登録商標)(活性な作用物質として99%ニタゾキサニドおよび1%チゾキサニドを含む医薬組成物)の二重盲検試験に登録させた。アリニアは、慢性C型肝炎の遺伝子型4を有する患者の処置において、偽薬と比較して、24週間、毎日2回、500mgの錠剤として経口投与された。この50人の患者は、エジプトの3箇所の試験場所で登録され、カイロでは32人、アレクサンドリアでは12人、タンタでは6人であった。3人の患者は、登録直後にこの試験から脱落し、処置後の追跡調査のいずれにも戻さなかった。1人の患者は、12週間後の追跡調査に戻さなかった。残りの46人の患者の各々は、試験を完了した。患者の処置フローチャートについては図3を参照されたい。1人の患者は、B型肝炎ウイルスを同時感染させた。患者は、HBeAg陰性であり、例外的に、この患者の登録を認めた。このプロトコールは、初期効果の分析のために全症例(intent−to−treat population)(全ての患者は無作為に選ばれる)の使用を必要とした。いずれかの薬剤を受け入れる前に脱落した3人の患者は、有効性分析から除外した。12週間後に脱落した患者は、有効性分析に含められ、最終の観察の延長(last observation carried forward)に基づいて分析された。有効性分析に含められる47人の患者についての人口統計学的な特徴および疾患に関連した特徴は、表6の処置群によって要約されている。
アリニアおよびペグ化したインターフェロンアルファ−2Bを用いたウイルス性肝炎の処置
36人の患者が、慢性C型肝炎の処置における偽薬+ペグ化したインターフェロンアルファ−2b(PegIFNα−2b)と比較して、アリニア(登録商標)+PegIFNα−2bを用いた併用処置の有効性および安全性を評価するために臨床試験に登録された。患者は、次のように採用された:試験RM01−3027(実施例4を参照されたい)、アリニア(登録商標)の無作為に選ばれた二重盲目偽薬制御試験の24週間の処置段階の完了に応じて、18人の非応答者は、この臨床試験に参加する機会が提供された。2人の患者は、疾患の進行段階およびペグ化したインターフェロンを用いて処置されるという不本意により、登録を辞退した。16人の患者が、この試験に参加した。これらの患者は、週間に12回のPegIFNα−2bの注射とともに、それらの盲目経口試験薬剤を続けた。処置を受けていない20人の患者は、同時に盲目試験薬剤+PegIFNα−2bを開始する試験に対して採用された(同日に最初のPegIFN注射および最初の経口盲目薬剤の服用)。患者の振り分けフローチャートについては図6を参照されたい。HCV遺伝型2を有する1人の患者が登録された(前処置された実薬群に無作為に選択される)。1人の患者は、PegIFNの最初の服用を受け入れた直後に試験から脱落し、いずれの処置後の追跡調査に戻さなかった。1人の患者は、8週間後の追跡調査に戻さなかった。残りの34人の患者の各々は、試験を完了した。全症例(全ての患者は無作為に選択された)は、初期の有効性分析のために用いられ、脱落者は失敗例として処置した。地域データおよび疾患に関連した特徴は、表20における処置群に要約されている。
Claims (45)
- C型肝炎を患っている患者を処置する方法であって、ニタゾキサニド、チゾキサニド、ニタゾキサニドの誘導体、およびチゾキサニドの誘導体、またはそれらの混合物から選択される化合物の治療的に有効な量を該患者に投与することを含む、方法。
- 前記化合物が、薬学的に許容可能な担体をさらに含む組成物の形態で投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記組成物が、ニタゾキサニド、チゾキサニド、ニタゾキサニドの誘導体、およびチゾキサニドの誘導体から選択される化合物の混合物を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記組成物が、1以上の付加的な生物学的に活性な作用物質をさらに含む、請求項2に記載の方法。
- 約3日間と約24週間との間の期間にわたって、前記化合物を前記患者に投与し、続いて、約1週間と約48週間との間の期間、前記化合物およびインターフェロンを前記患者に投与することを含む、請求項1に記載の方法。
- 約3日間と約2年間との間の期間にわたって、前記化合物を前記患者に投与することを含む、請求項1に記載の方法。
- 1以上の付加的な活性な作用物質を前記患者に投与することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記1以上の付加的な活性な作用物質がインターフェロンを含む、請求項7に記載の方法。
- 前記インターフェロンが、前記化合物とは別々に前記患者に投与される、請求項8に記載の方法。
- 前記インターフェロンが、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、またはインターフェロンα−2aもしくはインターフェロンα−2bのポリエチレングリコール誘導体である、請求項8に記載の方法。
- 前記インターフェロンが、約1週間〜約48週間の期間にわたって、前記患者に投与される、請求項8に記載の方法。
- 前記インターフェロンが、約1週間から約4〜12週間までの期間にわたって、前記患者に投与される、請求項11に記載の方法。
- 前記インターフェロンが、週に1回〜3回、前記患者に投与される、請求項8に記載の方法。
- 前記化合物で所定期間にわたって前記患者を処置した後、前記インターフェロンの投与が開始される、請求項8に記載の方法。
- 前記所定期間が、約3日間と約6ヶ月間との間である、請求項14に記載の方法。
- 前記所定期間が、約1週間と約4週間との間である、請求項15に記載の方法。
- 前記化合物が、所定の処置期間にわたって1日に1〜3回、前記患者に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記1以上の付加的な活性な作用物質が、抗糖尿病薬を含む、請求項7に記載の方法。
- 前記糖尿病薬が、前記化合物とは別々に投与される、請求項18に記載の方法。
- 前記組成物が、前記化合物および1以上の付加的な活性な作用物質を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記組成物が、抗糖尿病薬をさらに含む、請求項20に記載の方法。
- 前記組成物が、インターフェロンをさらに含む、請求項20に記載の方法。
- 前記組成物が、インターフェロンおよび抗糖尿病薬をさらに含む、請求項20に記載の方法。
- C型肝炎を患っている患者を処置する方法であって:
(a)ニタゾキサニド、チゾキサニド、ニタゾキサニドの誘導体、およびチゾキサニドの誘導体から選択される化合物、またはそれらの混合物の治療的に有効な量を含む第1組成物を所定期間にわたって患者に投与することによって、該患者を前処置すること;
(b)該所定期間の後、活性な作用物質を含む第2組成物の治療的に有効な量を該患者に投与すること
を含む、方法。 - 前記所定期間が、約3日間と約3ヶ月間との間である、請求項24に記載の方法。
- 前記所定期間が、約1週間と約4週間との間である、請求項25に記載の方法。
- 前記活性な作用物質が、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、およびインターフェロンα−2aまたはインターフェロンα−2bのポリエチレングリコール誘導体から選択されるインターフェロンである、請求項24に記載の方法。
- 第2組成物が、ニタゾキサニド、チゾキサニド、ニタゾキサニドの誘導体、およびチゾキサニドの誘導体、またはそれらの混合物から選択される化合物をさらに含む、請求項27に記載の方法。
- ウイルス性肝炎を患っている患者を処置するための方法であって、該方法は、式R1−NHCO−R2を有する第1化合物の治療的に有効な量を該患者に投与することを含み、式中、R1およびR2は、独立して、体液および組織において該NHCO基の改善された安定性を提供する部分から選択され、ただし、該化合物は、ニタゾキサニドでもチゾキサニドでもない、方法。
- 前記化合物の前記NHCO基の反応性が、R1またはR2のいずれかとして水素を有する類似化合物の反応性と比較して、開裂反応に対して減少する、請求項29に記載の方法。
- R1およびR2が、独立して、置換環式基、未置換環式基、置換複素環式基、および未置換複素環式基から選択され、ここで、R1、R2、またはR1およびR2の両方は、必要に応じて芳香族である、請求項29に記載の方法。
- 前記第1化合物が、組成物の形態であって、該組成物が、薬学的に許容可能な担体をさらに含む、請求項29に記載の方法。
- 前記組成物が、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、およびインターフェロンα−2aまたはインターフェロンα−2bのポリエチレングリコール誘導体から選択される付加的な活性な作用物質をさらに含む、請求項32に記載の方法。
- 前記第1化合物が、約1週間と約2年間との間の期間にわたって、前記患者に投与される、請求項29に記載の方法。
- 約1週間と約48週間との間の期間にわたって、前記患者にインターフェロンを投与することをさらに含む、請求項29に記載の方法。
- 前記インターフェロンを用いた前記処置期間が、前記化合物による処置が開始されてから12週間後に開始される、請求項35に記載の方法。
- 処置されるべき前記ウイルス性肝炎がC型肝炎である、請求項29に記載の方法。
- 治療的に有効な量のインターフェロンを用いてC型肝炎を患っている患者を処置するための方法であって、その改善点が、治療的に有効な量のニタゾキサニド、チゾキサニド、またはそれらの混合物を該患者に投与することを含む、方法。
- 前記患者において持続性応答を達成するのに必要とされるインターフェロンの量が、ニタゾキサニド、チゾキサニド、またはそれらの混合物を投与しない前記患者において持続性応答を達成するのに必要とされるインターフェロンの量と比較して減少している、請求項38に記載の方法。
- 前記患者において持続性応答を達成するのに必要とされるインターフェロンの量が、リバビリンと該インターフェロンとの組合せで処置される場合に患者において持続性応答を達成するのに必要とされるインターフェロンの量と比較して減少している、請求項38に記載の方法。
- 前記方法が、リバビリンと前記インターフェロンとの組合せでC型肝炎を処置する方法と比較して、処置後に血清のHCV RNAが減少した、増加した機会を前記患者に提供する、請求項38に記載の方法。
- 前記方法が、リバビリンと前記インターフェロンとの組合せでC型肝炎を処置する方法と比較して、処置後に血清のHCV RNAが減少した、類似した機会を前記患者に提供する、請求項38に記載の方法。
- 前記方法が、リバビリンと前記インターフェロンとの組合せでC型肝炎を処置する方法と比較して副作用を生じさせることがより少ない、請求項38に記載の方法。
- 組成物であって、
(a)ニタゾキサニド、チゾキサニド、ニタゾキサニドの誘導体、およびチゾキサニドの誘導体から選択される1以上の化合物;
(b)インターフェロン;ならびに
(c)抗糖尿病薬
を含む、組成物。 - 前記インターフェロンが、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、およびインターフェロンα−2aまたはインターフェロンα−2bのポリエチレングリコール誘導体から選択される、請求項44に記載の組成物。
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