JP2019513761A - 胆汁うっ滞性及び線維性の疾患の処置方法 - Google Patents
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Abstract
Description
細胞外マトリクスの異常かつ過度の沈着は、肝臓、肺、腎臓、又は心臓の線維症を含む全ての線維性疾患の特徴である。罹患器官のスペクトル、線維化過程の進行性の性質、多数の罹患者、及び有効な処置の欠如は、線維性疾患を処置するときに重大な問題となる。
本発明は、胆汁うっ滞性又は線維性の疾患を処置する方法において使用するための、化合物2−[(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]フェニル]エタノアート(ニタゾキサニド)、若しくはその活性代謝物2−ヒドロキシ−N−(5−ニトロ−2−チアゾリル)ベンズアミド(チゾキサニド)、若しくはチゾキサニドグルクロニド(TZG)、又はこれらの薬学的に許容し得る塩に関する。
− NTZ又はNTZの薬学的に許容し得る塩と、
− TZ(G)又はTZ(G)の薬学的に許容し得る塩と
を含む医薬組成物に関する。
− NTZ又はNTZの薬学的に許容し得る塩と、
− TZ(G)又はTZ(G)の薬学的に許容し得る塩と
を含むキットオブパーツに関する。
図、表、及び文章において用いられる略語:
α-SMA:α平滑筋アクチン
BMP:骨形成タンパク質
cDNA:相補的デオキシリボヌクレオチド酸
COL1A1:1型コラーゲンアルファ1
CDAA:コリン欠乏Lアミノ酸制限飼料
CDAAc:コレステロール補給コリン欠乏Lアミノ酸制限飼料
CHOL:コレステロール
CSAA:コリン補給Lアミノ酸制限飼料
CYPA:シクロフィリンA
DDC:3,5−ジエトキシカルボニル−1,4−ジヒドロコリジン
DMSO:ジメチルスルホキシド
ELISA:酵素結合免疫吸着測定法
EMT:上皮間葉転換
DTT:ジチオスレイトール
FBS:ウシ胎仔血清
FDA:食品医薬品局
GDF:増殖分化因子
Hh:ヘッジホッグ
hHSC:ヒト肝星細胞
HSC:肝星細胞
IC50:半数阻害濃度
InMyoFib:腸筋線維芽細胞
MMP2:マトリクスメタロペプチダーゼ2
MMP9:マトリクスメタロペプチダーゼ9
μL:マイクロリットル
NHLF:正常ヒト肺線維芽細胞
NTZ:ニタゾキサニド
PBC:原発性胆汁性胆管炎
PBS:リン酸緩衝生理食塩水
PSC:原発性硬化性胆管炎
qPCR:定量ポリメラーゼ連鎖反応
pMol:ピコモル
rhFGF:組み換えヒト塩基性線維芽細胞増殖因子
RNA:リボ核酸
RT:逆転写酵素
SmBM:平滑筋細胞基本培地
SteCGS:星細胞増殖補給剤
STeCM:星細胞培地
TBA:全胆汁酸
TGFβ1:腫瘍増殖因子ベータ1
TGFBRI:TGFb I型受容体
TGFBRII:TGFb II受容体
THBS1:トロンボスポンジン1
TMB:テトラメチルベンジジン
TZ:チゾキサニド
TZG:チゾキサニドグルクロニド
TZ(G):TZ又はTZG
本出願の実験部分では、化合物2−[(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)カルバモイル]フェニル]エタノアート(ニタゾキサニド)及び2−ヒドロキシ−N−(5−ニトロ−2−チアゾリル)ベンズアミド(チゾキサニド)が幾つかの線維症モデルにおいて抗線維化特性を有することが示される。更に、NTZ又はその活性代謝物TZが、肝損傷モデルにおいて血中胆汁酸のレベル変化が生じるのを防ぐ能力を有することが示され、これは胆汁うっ滞性疾患を処置するNTZ及びTZの能力を示す。したがって、本発明は、化合物NTZ又はその活性代謝物、例えばTZ又はTZGの新規処置的使用に関する。
− ニタゾキサニド又はニタゾキサニドの薬学的に許容し得る塩と、
− チゾキサニド又はチゾキサニドの薬学的に許容し得る塩と
を含むキットオブパーツに関する。
材料及び方法
化合物は、ジメチルスルホキシド(DMSO、Flukaカタログ番号41640)に溶解させた。ニタゾキサニド(INTERCHIMカタログ番号RQ550U)及びチゾキサニド(INTERCHIMカタログ番号RP253)は、商業的に入手した。
ヒト初代肝星細胞(hHSC)(Innoprot)を、2% ウシ胎仔血清(FBS、ScienCell カタログ番号0010)、1% ペニシリン/ストレプトマイシン(ScienCell カタログ番号0503)、及び星細胞増殖補給剤(SteCGS;ScienCell カタログ番号5352)を補給したSTeCM培地(ScienCell カタログ番号5301)中で培養した。よりよく接着させるために細胞培養フラスコをポリ−L−リジン(Sigma カタログ番号P4707)でコーティングした。
ヒト初代肝星細胞(hHSC)(Innoprot)を、上記の通り標準的な条件下で培養した。続いて、該細胞を、遺伝子発現試験については7×104細胞/ウェルの密度で24ウェルプレートに、そして、ELISAによるα−SMAの測定については2×104細胞/ウェルの密度で96ウェルプレートに蒔いた。次の日、細胞培養培地を除去し、そして、細胞をPBS(Invitrogen カタログ番号14190)で洗浄した。hHSCを無血清かつSteCGS不含培地中で24時間飢餓状態にした。NTZ又はTZによる処理については、血清欠乏hHSCを該化合物と共に1時間プレインキュベートし、続いて、線維化促進性刺激TGFβ1(PeproTech カタログ番号100-21、1ng/mL)を添加し、無血清かつSteCGS不含培地中で更に24又は48時間インキュベートした(タイムポイントは図面の凡例に示す)。処理の最後に、細胞をPBS(Invitrogen、カタログ番号14190)で洗浄した後、溶解バッファ(CelLyticTM MT試薬;Sigma #C3228) 50μLを添加した。次いで、プレートシェーカーを使用して氷上で30分間プレートをインキュベートした後、−20℃で保存した。
ラット初代肝星細胞(rHSC)(Innoprot)を、2% ウシ胎仔血清(FBS、ScienCell カタログ番号0010)、1% ペニシリン/ストレプトマイシン(ScienCell カタログ番号0503)、及び星細胞増殖補給剤(SteCGS; ScienCell カタログ番号5352)を補給したSTeCM培地(ScienCell カタログ番号5301)中で培養した。TGFβ1による活性化実験のために、rHSCを10×103細胞/ウェルの密度で96ウェルプレートに蒔いた。次の日、細胞培養培地を除去し、そして、細胞をPBS(Invitrogen カタログ番号14190)で洗浄した。rHSCを無血清かつSteCGS不含培地中で24時間飢餓状態にした。NTZ又はTZによる処理のため、血清欠乏rHSCを該化合物と共に1時間プレインキュベートし、続いて、線維化促進性刺激TGFβ1(PeproTech カタログ番号100-21、3ng/mL)を添加し、無血清かつSteCGS不含培地中で更に48時間インキュベートした。処理の最後に、細胞をPBS(Invitrogen、カタログ番号14190)で洗浄した後、溶解バッファ(CelLyticTM MT試薬;Sigma #C3228) 50μLを添加した。次いで、プレートシェーカーを使用して氷上で30分間プレートをインキュベートした後、−20℃で保存した。
正常ヒト肺線維芽細胞(NHLF)(Lonza)を、FGM-2 SingleQuots(商標)キット(Lonza カタログ番号CC-3132)を補給した線維芽細胞基本培地(FBM)(Lonza カタログ番号CC-3131)中で培養した。完全培地は、2% ウシ胎仔血清を含有する。TGFβ1による活性化実験のために、NHLFを5×103細胞/ウェルの密度で96ウェルプレートに蒔いた。次の日、細胞培養培地を除去し、そして、細胞をPBS(Invitrogen カタログ番号14190)で洗浄した。NHLFを無血清、インスリン不含、かつrhFGF-B不含培地中で24時間飢餓状態にした。NTZ又はTZによる処理のため、血清欠乏NHLFを該化合物と共に1時間プレインキュベートし、続いて、線維化促進性刺激TGFβ1(PeproTech カタログ番号100-21、1ng/mL)を添加し、無血清、インスリン不含、かつrhFGF-B不含培地中で更に48時間インキュベートした。処理の最後に、細胞をPBS(Invitrogen、カタログ番号14190)で洗浄した後、溶解バッファ(CelLyticTM MT試薬;Sigma #C3228) 50μLを添加した。次いで、プレートシェーカーを使用して氷上で30分間プレートをインキュベートした後、−20℃で保存した。
正常ヒト心臓線維芽細胞(心室)(NHCF-V)(Lonza)を、正常成人心臓組織から単離した。細胞を、FGM(商標)-3 BulletKit(商標)キット(Lonza カタログ番号CC-4525)を補給した線維芽細胞基本培地(FBM)(Lonza カタログ番号CC-3131)中で培養した。完全培地は、10% ウシ胎仔血清を含有する。TGFβ1による活性化実験のために、NHCF-Vを6×103細胞/ウェルの密度で96ウェルプレートに蒔いた。次の日、細胞培養培地を除去し、そして、細胞をPBS(Invitrogen カタログ番号14190)で洗浄した。NHCFを無血清、インスリン不含、かつrhFGF-B不含培地中で24時間飢餓状態にした。NTZ又はTZによる処理のため、血清欠乏NHCFを該化合物と共に1時間プレインキュベートし、続いて、線維化促進性刺激TGFβ1(PeproTech カタログ番号100-21、3ng/mL)を添加し、無血清、インスリン不含、かつrhFGF-B不含培地中で更に48時間インキュベートした。処理の最後に、細胞をPBS(Invitrogen、カタログ番号14190)で洗浄した後、溶解バッファ(CelLyticTM MT試薬;Sigma #C3228) 50μLを添加した。次いで、プレートシェーカーを使用して氷上で30分間プレートをインキュベートした後、−20℃で保存した。
ヒト腸筋線維芽細胞(InMyoFib)(Lonza)を、SmGMTM-2 BulletKit(商標)(Lonza カタログ番号CC-4149)を補給した平滑筋細胞基本培地(SmBM-2TM)(Lonza カタログ番号CC-3181)中で培養した。完全培地は、5% ウシ胎仔血清を含有する。TGFβ1による活性化実験のために、inMyoFibを10×103細胞/ウェルの密度で96ウェルプレートに蒔いた。次の日、細胞培養培地を除去し、そして、細胞をPBS(Invitrogen カタログ番号14190)で洗浄した。InMyoFibを無血清、インスリン不含、かつrhFGF-B不含培地中で24時間飢餓状態にした。NTZ又はTZによる処理のため、血清欠乏InMyoFibを該化合物と共に1時間プレインキュベートし、続いて、線維化促進性刺激TGFβ1(PeproTech カタログ番号100-21、3ng/mL)を添加し、無血清、インスリン不含、かつrhFGF-B不含培地中で更に48時間インキュベートした。処理の最後に、細胞をPBS(Invitrogen、カタログ番号14190)で洗浄した後、溶解バッファ(CelLyticTM MT試薬;Sigma #C3228) 50μLを添加した。次いで、プレートシェーカーを使用して氷上で30分間プレートをインキュベートした後、−20℃で保存した。
サンドイッチELISAを使用してα-SMAのレベルを測定した。簡潔に述べると、まず、ELISAプレートのウェルを4℃で一晩捕捉抗体(マウスモノクローナル抗ACTA2、Abnova)でコーティングした。PBS+0,2% Tween 20で3回洗浄した後、PBS+0.2% BSAからなるブロッキング溶液を1時間にわたって添加し、続いて、別の洗浄サイクルに供した。細胞溶解物をウェルに移し、室温で2時間捕捉抗体に結合させた。洗浄手順後、検出抗体(ビオチン化マウスモノクローナル抗ACTA2、Abnova)を室温で2時間にわたって添加し、続いて、3回洗浄した。検出するために、まず、HRP標識ストレプトアビジン(R&D Systems カタログ番号DY998)を室温で30分間適用した。洗浄後、HRPの基質であるTMB(BD、#555214)を添加し、そして、暗条件下、室温で7分間インキュベートした。酸化すると、TMBは水溶性青色反応生成物を形成し、これは硫酸を添加すると黄色になる(溶液停止)ので、分光計を用いて450nmにおける強度を正確に測定することができる。発色は、溶解物中に存在するα-SMAの量と正比例する。
製造業者の指示書に従ってNucleospin(登録商標)96 RNA(Macherey Nagel)を使用して全RNAを単離した。1×RTバッファ(Invitrogen)、1mM DTT(Invitrogen)、0.18mM dNTPs(Promega)、pdN6(Amersham) 200ng、及びRNase阻害剤(Promega) 30U中で、M-MLV RT(モロニーマウス白血病ウイルス逆転写酵素)(Invitrogen カタログ番号28025)を使用して全RNA(インビトロサンプルについては500ng)をcDNAに逆転写した。
CDAAc飼料誘発性実験的肝線維症のマウスモデルにおいてNTZの抗線維化効果を評価した。6週齢のC57BL/6マウスに12週間、対照(CSAA)飼料、CDAAc飼料、又は10mg/kg/日 NTZを補給したCDAAc飼料を12週間給餌した。
CCl4誘発性肝損傷のラットモデルにおいてNTZの抗線維化効果を評価した。
0,1% DDC補給飼料、又は100mg/kg/日 NTZを含有する0,1% DDC補給飼料、又は標準的なマウス飼料(Ssniff)をC57BL/6マウスに8週間給餌する。処理の最後の日、6時間の絶食期間後にマウスを屠殺する。生化学的分析のために血液サンプルを採取し、そして、生化学的及び組織学的な試験のために迅速に肝臓を摘出する。
9週齢のC57BL/6マウスを対照飼料又はNTZを補給した飼料で6週間飼育する。30又は100mg/kg/日 NTZの曝露にそれぞれ対応する、NTZを含有する2つのレジメンを調製する。同時に、そして、合計6週間にわたって、強制経口飼養によってマウスをオリーブ油に溶解させたCCl4又はビヒクルで週3回処理する。CCl4の量は、0.875mL/kgから2.5mL/kgに次第に増加させる。処理の最後の日、6時間の絶食期間後にマウスを屠殺する。血清の生化学的分析のために血液サンプルを回収する。生化学的、組織学的、そして、発現の試験のために、迅速に肝臓を摘出する。
組織の包埋及び切片作製::
まず、肝臓薄片を4% ホルマリン溶液で12時間固定した。次いで、肝臓片をPBSで30分間洗浄し、そして、エタノール溶液(70、80、95、及び100% エタノールの浴で連続して)で脱水した。肝臓片をキシレン(Sigma-Aldrich カタログ番号534056)の3つの異なる浴中で、続いて、流動パラフィン(56℃)の2つの浴中でインキュベートした。次いで、肝臓片をラックに入れ、これに組織を完全に覆うようにHistowax(登録商標)を静かに充填した。
肝切片を脱パラフィンし、再水和し、そして、Fast Green FCF 0.1%(Sigma-Aldrich、カタログ番号F7258)の溶液中で15分間インキュベートした後、0.5% 酢酸(Panreac、カタログ番号131008.1611)の浴ですすいだ。肝切片を水ですすぎ、そして、飽和ピクリン酸水溶液(Sigma-Aldrich カタログ番号P6744)中0.1% シリウスレッド(Direct Red 80、Fluka カタログ番号43665)の溶液中で30分間インキュベートした。最後に、肝切片を脱水し、そして、CV Mount medium(Leica、カタログ番号14046430011)を使用して載せた。
肝臓試料のアイデンティティは、試験者に分からないようにした。3D Histech製のPannoramic 250スキャナを使用してバーチャル切片を作成した。Quant Centerソフトウェア(3D Histech、Pattern Quant and Histo Quantモジュールを含む)を使用して、コラーゲンが染色された領域を定量した。簡潔に述べると、Pattern Quantを使用して関連する組織構造を検出し、そして、表面を測定した。次いで、Histo Quantを使用して、染色されたコラーゲン含量を検出し、また色閾値法に基づき総面積及び百分率を測定した。線維症領域を、組織全体に対するコラーゲン表面の百分率として表した。
適切なQuickZymeキット(Total collagen assay、カタログ番号QZB-totcol2)を使用して肝臓のコラーゲン含量を決定した。このアッセイは、コラーゲンの三重らせんで主にみられる非タンパク質性アミノ酸であるヒドロキシプロリンの検出に基づく。したがって、(プロコラーゲン、成熟コラーゲン、及びコラーゲン分解産物を区別することなく)組織中に存在するコラーゲンの量の直接の尺度として、組織加水分解物中のヒドロキシプロリンを使用することができる。
肝外胆汁うっ滞及びそれに続く肝線維症を誘導するために、ラットに対して外科的胆管結紮を行う。2週間の回復期の後、動物を30又は100mg/kg/日 NTZで1又は2週間処理する。処理の最後の日、6時間の絶食期間後にマウスを屠殺する。血清の生化学的分析のために血液サンプルを回収する。生化学的、組織学的、そして、発現の試験のために、迅速に肝臓を摘出する。
Daytona自動分析機(Randox、カタログ番号BI 3863)に適したRandoxキットを使用して血漿中の全胆汁酸(TBA)濃度を決定した。チオ−NADの存在下において、酵素3−αヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(3−αHSD)は、胆汁酸を3−ケトステロイド及びチオ−NADHに変換する。この反応は可逆性であり、そして、3−αHSDは、3−ケトステロイド及びチオ−NADFH−を胆汁酸及びチオ−NADに変換することができる。過剰のNADHの存在下では、酵素サイクリングが効率的に生じ、そして、405nmにおける吸光度の特異的変化を測定することによって、チオ−NADHの形成速度を決定する。結果をμmol/Lで表す。
分化した筋線維芽細胞の異常な存続は、多くの線維性疾患の特徴である。肝損傷後、休止状態のHSCは、(α−SMA)陽性筋線維芽細胞への分化を特徴とする活性化プロセスを受ける。新規抗線維化分子を見出す試みにおいて、線維化促進性サイトカインTGFβ1で活性化されたヒトHSCのモデルにおいて、FDAに承認されている薬物のライブラリを表現型で(phenotypically)スクリーニングした。線維性病変の特徴であるα−SMAのレベルを使用して、薬物の線維化プロセスに干渉する能力を評価した。組織的スクリーニング(screening campaign)によってニタゾキサニド(NTZ)が同定され、これはTGFβ誘導性HSCにおいてα−SMAのレベルを用量依存的に低下させた。全体的にみて、NTZは、0.1〜3μMを含むIC50を示した(図1A)。NTZは活性代謝物チゾキサニド(TZ)に急速に加水分解されることが知られている(Broekhuysen, Stockis et al., 2000)ので、この代謝物についてもHSCにおけるその抗線維化活性について評価した。TZは、親薬物と同様のプロファイルを示し、IC50は0.1〜3μMを含んでいた(図1B)。細胞外マトリクスコラーゲン1A1(COL1A1)を含むTGFβ刺激の他のマーカーは、両化合物によって減少した(図2)。毒性アッセイによって、α−SMAのレベル低下は毒性又はHSCのアポトーシスに起因するものではないことが確認された(データ不図示)。
Claims (11)
- 胆汁うっ滞性又は線維性の障害を処置する方法において使用するための、ニタゾキサニド(NTZ)、チゾキサニド(TZ)、及びチゾキサニドグルクロニド(TZG)、並びにNTZ、TZ、又はTZGの薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される化合物。
- NTZ及びTZ、並びにNTZ又はTZの薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される、請求項1に記載の使用のための化合物。
- 医薬組成物に含まれる、請求項1又は2に記載の使用のための化合物。
- 前記線維性障害が、肝臓、腸、腎臓、皮膚、表皮、内皮、筋肉、腱、軟骨、心臓、膵臓、肺、子宮、神経系、精巣、陰茎、卵巣、副腎、動脈、静脈、結腸、腸(例えば、小腸)、胆管、軟組織(例えば、縦隔又は後腹膜)、骨髄、関節、眼、及び胃の線維症からなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 前記線維性障害が、肝臓、腸、肺、心臓、腎臓、筋肉、皮膚、軟組織、骨髄、腸、及び関節の線維症からなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 前記線維性障害が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肺線維症、特発性肺線維症、皮膚線維症、眼線維症、心内膜心筋線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、増殖性線維症、新生物線維症、慢性炎症性気道疾患(COPD、喘息、肺気腫、喫煙者肺、結核)に続発する肺線維症、アルコール又は薬物誘発性の肝線維症、肝硬変、感染誘発性肝線維症、放射線又は化学療法誘発性の線維症、腎原性全身性線維症、クローン病、潰瘍性大腸炎、ケロイド、陳旧性心筋梗塞、強皮症/全身性強皮症、関節線維症、癒着性関節包炎の一部の形態、慢性線維化性胆管症、例えば、原発性硬化性胆管炎(PSC)、原発性胆汁性胆管炎(PBC)、胆道閉鎖症、家族性肝内胆汁うっ滞症3型(PFIC3)、インプラント周囲線維症、及び石綿肺からなる群から選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 前記胆汁うっ滞性障害が、原発性胆汁性胆管炎(PBC)、原発性硬化性胆管炎(PSC)、妊娠時肝内胆汁うっ滞症、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症、胆道閉鎖症、胆石症、感染性胆管炎、ランゲルハンス細胞組織球増殖症に付随する胆管炎、アラジール症候群、非症候性腺管低形成、薬物誘発性胆汁うっ滞症、及び完全非経口栄養関連胆汁うっ滞症からなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 前記胆汁うっ滞性障害が、PBCである、請求項7に記載の使用のための化合物。
- ピルフェニドン又は受容体チロシンキナーゼ阻害剤(RTKI)、例えば、ニンテダニブ、ソラフェニブ、及び他のRTKI、又はアンギオテンシンII(AT1)受容体ブロッカー、又はCTGF阻害剤、又はMMP2、MMP9、THBS1、若しくは細胞表面インテグリン等の潜在TGFβ複合体の活性化剤を含むTGFβ-及びBMP-活性化経路に干渉しやすい任意の抗線維化化合物、TGFβ受容体I型(TGFBRI)若しくはII型(TGFBRII)、及びこれらのリガンド、例えば、TGFβ、アクチビン、インヒビン、ノーダル、抗ミュラーホルモン、GDF、若しくはBMP、補助共受容体(III型受容体としても知られている)、又は制御性若しくは阻害性のSMADタンパク質を含むSMAD依存性古典的経路の構成要素、又はMAPKシグナル伝達、TAK1、Rho様GTPaseシグナル伝達経路、ホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ/AKT経路、TGFβ誘発性EMTプロセス、又はHhリガンド若しくは標的遺伝子を含む古典的及び非古典的なヘッジホッグシグナル伝達経路の様々なブランチを含むSMAD非依存性若しくは非古典的な経路のメンバー、又はTGFβシグナル伝達に影響を与えやすいWNT若しくはノッチの経路の任意のメンバーから選択される公知の抗線維化活性を有する少なくとも1つの処置活性剤と併用するための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- JAK/STAT阻害剤、他の抗炎症剤及び/又は免疫抑制剤から選択される少なくとも1つの処置活性剤と併用するための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 前記処置活性剤が、グルココルチコイド、NSAIDS、シクロホスファミド、ニトロソ尿素、葉酸アナログ、プリンアナログ、ピリミジンアナログ、メトトレキサート、アザチオプリン、メルカプトプリン、シクロスポリン、ミリオシン、タクロリムス、シロリムス、ミコフェノール酸誘導体、フィンゴリモド及び他のスフィンゴシン−1−リン酸受容体調節因子;炎症促進性サイトカイン及び炎症促進性サイトカイン受容体、T細胞受容体、インテグリン等の標的に対するモノクローナル抗体及び/又はポリクローナル抗体から選択される、請求項10に記載の使用のための化合物。
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