CN102805747B - 2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤及其药学上可接受的盐在制药中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤及其药学上可接受的盐或衍生物的新用途。该化合物可抑制活化肝星状细胞合成与表胶原蛋白和其他外间质蛋白包括MMPs和TIMPs的合成与表达，对肝纤维化有抑制作用，在体内能抑制胶原质的合成与表达，有效逆转与治疗肝炎和肝纤维化，与靶向分子或载体包括维生素A偶联脂质体，单独或联合使用，在制备治疗或预防感染性肝炎、非感染性肝炎、肝损伤、肝硬化、肝癌、肝纤维化、保护或改善肝功能的药中的用途。

Description

2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤及其药学上可接受的盐在制药中的用途
技术领域
本发明涉及2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤及其药学上可接受的盐或衍生物的用途，尤其涉及在制药领域的用途。 
背景技术
肝炎疾病是全世界各地包括中国影响最大的疾病之一，其病因大致可分为感染性：慢性乙型(HBV)、丙型(HCV)和丁型(HDV)病毒性肝炎，血汲虫病等；或非感染性：先天性代谢缺陷(肝豆状核变性、血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症等)及化学代谢缺陷(慢性酒精性肝病、慢性药物性肝病)及自身免疫性肝炎、原发性肝汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎等。其中，肝炎病毒感染是目前在全世界各地(主要为第三世界国家)覆盖面积巨大和人口众多的疾病，有数以十亿人被感染。中国有十三亿人口，也是肝炎病毒感染与肝炎的高发区，超过百分之十的中国人口是被肝炎病毒感染过的，我国肝炎病人HBV标记阳性的病人达到85％-90％，但是日本，欧洲与北美洲的肝炎病人背景主要是HCV。人群HBsAg阳性者，其患肝癌的相对危险性为HBsAg阴性者的10-50倍。目前虽然已有乙肝疫苗，但还没有丙肝疫苗，不能全面预防感染性肝炎的发生，加上我国很多人有酗酒和吸烟习惯，和其他环境与遗传因素，肝炎又会发展成为肝硬化以至肝癌，因此肝癌发病率在中国也是非常高。肝炎和肝癌病人常年受病魔折磨，医疗费用奇高，目前治疗肝炎和肝癌的干扰素，白细胞介素和抗病毒药物等都所费不菲，而效果差强人意，其引发个人与社会的经济损失数以百千亿计，因此有必要发展新的药物与治疗方法，以应付广大肝病病人燃眉之急。 
本申请发明人多年来对肝癌，肝炎，和肝硬化疾病作深入的研究，发现一个杂环嘌呤小分子化合物2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤及其药学上可接受的盐或衍生物其能够抑制活性肝星状细胞合成I型胶原质，其可被开发成为一治疗肝炎和肝纤维化的有效药物。2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤，又名Programin或reversine，其结构式如下： 
Figure BDA0000065671210000011
该化合物的分子式为C21H27N7O，分子量为393。 
发明内容
本发明的目的在于提供杂环嘌呤小分子化合物2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤及其药学上可接受的盐或衍生物的新用途，即在制药中的新用途。 
本发明涉及2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤及其药学上可接受的盐或衍生物在制备治疗或预防感染性肝炎的药中的用途。 
涉及2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤及其药学上可接受的盐或衍生物在制备治疗或预防非感染性肝炎的药中的用途。 
涉及2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤及其药学上可接受的盐或衍生物在制备治疗或预防肝损伤的药中的用途。 
涉及2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤及其药学上可接受的盐或衍生物在制备治疗或预防肝硬化的药中的用途。 
涉及2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤及其药学上可接受的盐或衍生物在制备治疗或预防肝癌的药中的用途。 
涉及2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤及其药学上可接受的盐或衍生物在制备治疗或预防肝纤维化的药中的用途。 
涉及2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤及其药学上可接受的盐或衍生物在制备保护或改善肝功能的药中的用途。 
还涉及2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤及其药学上可接受的盐或衍生物与靶向分子或载体包括维生素A偶联脂质体联合在制备治疗或预防感染性肝炎、非感染性肝炎、肝损伤、肝硬化、肝癌、肝纤维化、保护或改善肝功能的药中的用途。 
本发明的2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤及其药学上可接受的盐或衍生物可以制备成药学常规药物制剂如片剂、胶囊剂、注射剂、脂质体等。也可以与靶向分子或载体包括维生素A偶联脂质体制备成药学常规药物制剂。 
除非特别指明，这里所使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属技术领域一般技术人员通常所理解的含义相同。 
本发明的优点在于： 
1、本发明对已知化合物2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤及其药学上可接受的盐或衍生物挖掘了新的医疗用途，开拓了一个新的应用领域。 
2、本发明的2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤能够完全抑制活性肝星状细胞合成I型胶原质，同时肝星状细胞仍保持健康，显示其具有治疗或预防感染性肝炎、 非感染性肝炎、肝损伤、肝硬化、肝癌、肝纤维化、保护或改善肝功能的作用。 
3、本发明的2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤在体内能实现直接抑制胶原质的合成与表达，减慢肝纤维化的进展，并且可以逆转已经形成的肝纤维化甚至早期肝硬化，可以大幅度降低发病率和死亡率，预示着有很好的用药前景。 
4、本发明化合物来源丰富，制备工艺简单。 
附图说明
图1.正常肝至肝纤维化、再至肝硬化、直至肝衰竭导致死亡的过程图。 
图2.2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤处理过的活化肝星状细胞失去合成与表达胶原质-I型的能力图。 
图2A&2B显示活化肝星状细胞合成I型胶原质。 
图2C&2D显示2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤(处理3天后)抑制活化肝星状细胞合成I型胶原质。 
图3.2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤处理过的活化肝星状细胞失去合成与表达MMP-2和MMP-3的能力图。 
图3A中显示活化肝星状细胞合成和表达基质金属蛋白酶-2(MMP-2)。 
图3C中显示活化肝星状细胞合成和表达基质金属蛋白酶-3(MMP-3)。 
图3B中显示2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤(处理3天后)抑制活化肝星状细胞合成和表达MMP-2。 
图3D中显示2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤(处理3天后)抑制活化肝星状细胞合成和表达MMP-3。 
图4.2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤处理过的活化肝星状细胞失去合成与表达TIMP-2和TIMP-3的能力。 
图4A中显示活化肝星状细胞合成和表达组织金属蛋白酶抑制剂-2(TIMP-2)。 
图4C中显示活化肝星状细胞合成和表达组织金属蛋白酶抑制剂-3(TIMP-3)。 
图4B中显示2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤(处理三天后)抑制活化肝星状细胞合成和表达TIMP-2。 
图4D中显示2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤(处理三天后)抑制活化肝星状细胞合成和表达TIMP-3。 
图5.2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤处理过的以四氯化碳(CCl4)诱导小鼠肝炎和肝纤维化。 
图5a为使用生理盐水处理15天以后的肝组织切片图。 
图5b为使用2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤处理15天后(50μg/公斤)的肝纤维组织切片图。 
图5c为使用2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤处理15天后(100μg/公斤)的肝纤维组织切片图。 
图5d为四氯化碳(CCl4)诱导肝炎和肝纤维化6周后，再使用生理盐水处理15天以后的肝组织切片图。 
图5e为四氯化碳(CCl4)诱导肝炎和肝纤维化6周后，再使用2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤处理15天后(50μg/公斤)的肝纤维组织切片图。 
图5f为四氯化碳(CCl4)诱导肝炎和肝纤维化6周后，再使用2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤处理15天后(100μg/公斤)的肝纤维组织切片图。 
具体实施方式
实施例一药理试验 
一、2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤对大鼠肝星状细胞的抑制作用 
大鼠肝星状细胞分离：用链霉蛋白酶和胶原酶通过原位灌流技术分离成年雄性Sprague-Dawley大鼠(500-600克)的肝脏。原始细胞悬液通过非连续性的逐级离心，其纯化程度达到95％以上的同质性。细胞用未密封的塑料组织容器悬浮培养于含20％FBS的DMEM(Dulbecco改良Eagle培养基)培养液，细胞密度为1.5×105cells/cm2。2天后，洗掉细胞碎片和未粘附的细胞，得到大鼠肝星状细胞。 
大鼠肝星状细胞培养：用含有20％的胎牛血清(FBS)和青霉素(100U/ml)和链霉素(100ug/ml)的DMEM培养液在37℃，5％CO2进行培养得到的大鼠肝星状细胞，培养液每4天更换一次。 
2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤对大鼠肝星状细胞的抑制作用：经过大约十天的培养后，大鼠肝星状细胞变得活跃，加入5-10μM的2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤，之后换成DMEM(Dulbecco改良Eagle培养基)+20％FBS培养24小时，微阵列收获细胞，处理后24-48小时内用免疫荧光和RT-PCR的方法进行分析。 
在免疫荧光分析实验中，细胞用200ul的细胞裂解物(50mM NaCl，20mM Tris(三羟甲基氨基甲烷)，pH 7.6，1％诺乃洗涤剂(Nonidet P-40)，1x蛋白酶抑制剂混合物)裂解1小时。之后4℃，16,000离心力，离心10min去除细胞裂解产物.用蛋白质检测试剂盒测量天然蛋白质的浓度。取总蛋白量25μg的蛋白裂解液以及彩色分子量marker 作为标记物，胶原蛋白-I，MMP-2和TIMP的单克隆抗体(Santa Cruz Lab)来检测，用兔β-肌动蛋白单克隆抗体(1∶1000稀释)或者β-微管蛋白(1∶1000稀释)孵育印迹。然后用抗大鼠或抗兔的辣根过氧化物酶(HRP)标记的二抗进行检测。 
结果显示： 
1、2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤处理的活化肝星状细胞失去合成与表达胶原质-I型的能力(如图2所示)，图2A&2B显示活化肝星状细胞合成I型胶原质。图2C&2D显示2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤抑制活化肝星状细胞合成I型胶原质。 
2、2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤处理过的活化肝星状细胞失去合成与表达MMP-2和MMP-3的能力(如图3所示)，图3A&3C显示活化肝星状细胞合成和表达基质金属蛋白酶-2(MMP-2)和MMP-3。图3B&3D显示2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤抑制活化肝星状细胞合成和表达MMP-2和MMP-3。 
3、2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤处理过的活化肝星状细胞失去合成与表达TIMP-2和TIMP-3的能力(如图4所示)。图4A&4C显示活化肝星状细胞合成和表达组织金属蛋白酶抑制剂-2(TIMP-2)和TIMP-3。图4B&4D显示2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤抑制活化肝星状细胞合成和表达TIMP-2和TIMP-3。 
二、2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤对小鼠体内肝炎和肝纤维化的影响 
取ICR小鼠24只分4组，每组6只，第一组只给四氯化碳(CCl4)诱导肝炎和肝纤维化；第二组给予四氯化碳诱导肝炎和肝纤维化，加上低量2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤(Sigma公司)(50微克/公斤)i.p.注射4次；第三组给予四氯化碳诱导肝炎和肝纤维化，加上高量2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤(100微克/公斤)i.p.注射4次；第四组给予四氯化碳诱导肝炎和肝纤维化，加上高量2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤(100微克/公斤)i.p.注射8次。 
处死小鼠，切割肝组织样品，用4％的多聚甲醛固定24小时，之后用石蜡浸泡。切组织成为5微米厚度的切片。用免疫组化，免疫荧光法和Western blot分析法确定组织中胶原蛋白肝的蛋白量，同时利用RT-PCR法确定其mRNA水平，以纤维指数(fibroIndex)检验肝纤维化程度。 
结果如图5所示，2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤能抑制胶原质表达和肝纤维化。在小鼠体内证实2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤在50-100微克/公斤能有效抑制胶原质的表达和肝纤维化。 
实施例二携带2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤的维生素A偶联脂质体的制备 
在冻干的阳性脂质体(O，O′-ditetradecanoyl-N-(α-trimethyl ammonioacetyl)diethanolamine chloride(O，O′-二肉豆蔻酰-N-(α-三甲酯铵乙酰)二乙醇胺氯)(DC-6-14)、胆固醇和dioleoylphosphatidyle-Thanolamine(二油酸磷脂酰乙醇胺)，分子比例为4∶3∶3)中加入双蒸水，使(DC-16-4)的浓度为1mM，使用之前振荡。将200nmol的维生素A溶于DMSO中，在25℃条件下与100nmol的上述制备好的阳性脂质体悬液混合于1.5ml管中，并振荡得到维生素A脂质体。将2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤加入上述维生素A脂质体中，2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤与DC-16-4的比例为1∶11.5(mol/mol)，2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤与维生素A脂质体的比例为1∶1(wt/wt)。自由维生素A和未被吸收的2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤将用一个微分系统从脂质体的配制剂中分离出来。脂质体悬液加入至过滤器，1,500离心力在25℃条件下离心三次，每次五分钟。得到携带2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤的维生素A偶联脂质体。2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤维生素A/脂质体制剂成分配比如表1所示。 
表1：2-(4-吗啉苯胺)-6-环己基氨基嘌呤维生素A/脂质体制剂成分配比 
Figure BDA0000065671210000061
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。 

Claims (7)

1.2－(4－吗啉苯胺)－6－环己基氨基嘌呤及其药学上可接受的盐在制备治疗或预防非感染性肝炎的药中的用途。
2.2－(4－吗啉苯胺)－6－环己基氨基嘌呤及其药学上可接受的盐在制备治疗或预防肝损伤的药中的用途。
3.2－(4－吗啉苯胺)－6－环己基氨基嘌呤及其药学上可接受的盐在制备治疗或预防肝硬化的药中的用途。
4.2－(4－吗啉苯胺)－6－环己基氨基嘌呤及其药学上可接受的盐在制备治疗或预防肝纤维化的药中的用途。
5.2－(4－吗啉苯胺)－6－环己基氨基嘌呤及其药学上可接受的盐在制备保护或改善肝功能的药中的用途。
6.如权利要求1－5任一项所述的用途，其特征在于2－(4－吗啉苯胺)－6－环己基氨基嘌呤及其药学上可接受的盐与靶向分子或载体联合。
7.如权利要求6所述的用途，其特征在于2－(4－吗啉苯胺)－6－环己基氨基嘌呤及其药学上可接受的盐与维生素A偶联脂质体联合。
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