CN110585189B - 三尖杉宁碱在制备治疗疟疾药物中的应用 - Google Patents

三尖杉宁碱在制备治疗疟疾药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了三尖杉宁碱在制备治疗疟疾药物中的应用，三尖杉宁碱的结构式如下：
Figure DDA0002192735150000011
并提供了含有所述的三尖杉宁碱和药学上可以接受的载体组成的药物组合物。所述活性成分三尖杉宁碱在药物组合物中的重量含量为5‑95％。通过体外抗疟活性测定，结果显示，三尖杉宁碱有较好的体外抗疟原虫活性。因此，可用于制备治疗疟疾的药物，有较大的临床应用价值。

Description

三尖杉宁碱在制备治疗疟疾药物中的应用
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体涉及化合物三尖杉宁碱在制备治疗疟疾药物中的应用，尤其涉及化合物三尖杉宁碱在制备治疗由疟原虫引起的疟疾药物中的应用。
背景技术
疟疾是地球上发生最频繁的寄生虫病，是由按蚊进行传播、具有潜在致命危险的疾病。每年全球有5亿左右的疟疾病例，导致超过100万人死亡，绝大部分发生在非洲。世界卫生组织指出疟疾平均每30秒杀死一个5岁以下的儿童。疟疾由疟原虫引起。带有疟原虫的雌按蚊叮咬人体后，将疟原虫注入人体，经10～20天会发生典型的疟疾临床症状，可分为四期：发冷期、发热期、出汗期和间歇期。疟疾的反复发作后，病人会出现贫血、肝脾肿大，甚至出现脑型、超高热型、厥冷型和胃肠型等凶险症状，甚至危及生命。随着已有抗疟药物的耐药性的不断增加，疟疾的发病率日益增加，亟待具有新型治疗作用的抗疟药物的发现。
中医中药治疗疟疾已经有很长的历史，比如在《素问·刺疟论》中就提出了用针灸预防治疗疟疾，在中草药方面，除了闻名世界的青蒿外，威灵仙、水蜈蚣、鸦胆子、常山、鹅不食草、槟榔、翻白草、石龙芮等也在民间用来治疗疟疾。从中药青蒿中发现的活性化合物青蒿素用于治疗疟疾取得了很好的效果，广泛用于临床，因此从中药中寻找具有抗疟活性的化合物意义重大。本发明人通过多年研究发现红豆杉(Taxuschinensis(Pilger)Rehd.)中的化学成分三尖杉宁碱(cephalomannine)具有显著抗疟作用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于研究设计三尖杉宁碱在制备治疗疟疾药物中的应用。
本发明提供了三尖杉宁碱在制备治疗疟疾药物中的应用。
三尖杉宁碱的结构式如下：
Figure BDA0002192735130000021
所述药物为治疗由疟原虫引起的疟疾的药物。
三尖杉宁碱是从红豆杉属植物的枝叶提取出来的化合物，亦可人工合成。
我们利用多种的实验手段研究发现，三尖杉宁碱有较好的体外抗疟原虫活性。因此，可用于制备治疗疟疾的药物。
本发明的另一目的是提供以三尖杉宁碱为活性成分，用于制备治疗疟疾的药物组合物，尤其用于制备治疗由疟原虫引起的疟疾的药物组合物。
本发明所述药物组合物含有治疗有效量的三尖杉宁碱为活性成分，以及含有一种或多种药学上可接受的载体。其中三尖杉宁碱在药物组合物中的重量为5-95％。
所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂、赋形剂如水灯；填充剂如淀粉、蔗糖等；粘合剂如明胶、聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂如甘油；崩解剂如碳酸钙、碳酸氢钠；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇；吸附载体如高岭土和皂粘土；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、聚乙二醇等、另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。
本发明化合物可以组合物的形式通过口服、鼻吸入、直肠或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其职称常规的固体制剂如片剂、颗粒剂、胶囊等或制成液体制剂如水或油悬浮剂、糖浆等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、水货油性悬浮剂等。
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。
附图说明
图1是本发明三尖杉宁碱的抗疟活性示意图一；
图2是本发明三尖杉宁碱的抗疟活性示意图二。
具体实施方式
本发明中三尖杉宁碱的抗疟活性一共用了两种方法来确定。第一种方法为荧光法。第二种为哺乳动物细胞感染率法。
一.荧光法：
荧光法指的是药物抗疟活性通过利用SYBR GreenⅠ测量疟原虫DNA来确定(Simpleand Inexpensive Fluorescence-Based Technique for High-Throughput AntimalarialDrug Screening，DOI：10.1128/AAC.48.5.1803-1806.2004)。在含20μL 20uM连续稀释测试样本的96孔板的每个孔中加入感染了3D7株Plasmodium falciparum的红细胞混悬液(共200μL，在RPMI 1640培养基中加入5g/L Albumax和50mg/L庆大霉素，使疟原虫血症达到0.5％，红细胞压积到2％)，然后放在含有90％N2,5％O2,and 5％CO2的三气培养箱中培养48h，温度保持在37℃。疟原虫DNA量用SYBR GreenⅠ测定，测定程序参照David J.Bacon(Comparison of a SYBR Green I-Based Assay with a Histidine-RichProtein IIEnzyme-LinkedImmunosorbent Assay for In VitroAntimalarial Drug EfficacyTesting and Applicationto Clinical Isolates_，DOI10.1128/AAC.01313-06)。简要来说，就是在黑色96酶标板中，将100μL培育的混合物和2x SYBR GreenⅠ裂解液等体积混合，在室温避光条件下孵育1小时，之后用酶标仪进行荧光检测，激发光波长485nm，发射光波长535nm。药物对照组中加入青蒿素和氯喹。此外，还设置了空白组和阴性对照组，空白组是指没有加入疟原虫，只有培养基和添加药物的溶剂，阴性对照组是指除了培养基和添加药物的溶剂外，还有加入了疟原虫。需要说明的是，三尖杉宁碱、紫杉醇、喜树碱、青蒿素和氯喹均为从市场购得的为单一化合物。
二、哺乳动物细胞感染率法
测定化合物抗疟活性的选择性指标时，也要测定它们在体外对哺乳动物细胞的感染率。在上述的三气培养箱中取其中一孔培养物混匀后全部取出，涂片、Gimesa染色、在油镜下拍照，每张片拍6个视野，约细胞数1800，计算疟原虫的感染率(感染数/总红细胞数)，统计平均感染率。三尖杉宁碱、紫杉醇、喜树碱的荧光检测结果如图1所示，感染率结果如图2所示。
需要说明的是，本发明通过检测疟原虫DNA的数量来间接反映疟原虫的存活量。具体的，本发明通过检测三气培养箱中的培养物的荧光值来测量疟原虫DNA的数量。其中，荧光值越小，疟原虫的存活量越少，培养物中药物的抗疟活性越好。图1中的青蒿素和氯喹设为阳性对照药物，为现有公认疗效较好的一线的抗疟药物。
其中，感染率是指疟原虫感染的红细胞数/总红细胞数的百分比，是观察药效的最直观方式，从图2中可以看出，三尖杉宁碱的感染率接近于阳性药物的感染率且比同等浓度下的紫杉醇、喜树碱的抗疟效果要强许多，具有明显的抗疟效果。三尖杉宁碱的抗疟活性接近青蒿素和喜树碱这两种阳性药物且明显好于同等浓度下的紫杉醇、喜树碱等的抗疟效果，因此具有有较大的临床应用价值。
此外，我们经大量实验测定，三尖杉宁碱的IC50为0.603±0.0385uM(荧光值)，0.702±0.0884uM(感染率)；紫杉醇的IC50为2.613±0.015(荧光值)，2.674±0.068(感染率)；喜树碱的IC50为2.231±0.012uM(荧光值)，2.89±0.506uM(感染率)。三尖杉宁碱的IC50(感染率或荧光值)明显低于紫杉醇与喜树碱。进一步证明了三尖杉宁碱的抗疟活性明显优于紫杉醇、喜树碱。此外，在三尖杉宁碱的IC50的浓度下，并未观测到其具有明显的细胞毒性。因此具有较大的临床应用价值。
以上所披露的仅为本发明一种较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，因此依本发明权利要求所作的等同变化，仍属本发明所涵盖的范围。

Claims (2)

1.三尖杉宁碱作为唯一的核心活性成分在制备治疗疟疾药物中的应用，其特征在于，三尖杉宁碱的结构式如下：
Figure 490608DEST_PATH_IMAGE001
。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为治疗由疟原虫引起的疟疾的药物。
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