DE102006028371A1

DE102006028371A1 - Mittel gegen Malaria

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Publication number: DE102006028371A1
Application number: DE102006028371A
Authority: DE
Inventors: Annette Dr. Kaiser; Joachim Hauber; Dorian Bevec; Achim Dr. Hoerauf
Original assignee: Rheinische Friedrich Wilhelms Universitaet Bonn
Current assignee: RHEINISCHE FRIEDRICH-WILHELMS-UNIVERSITAET BON, DE
Priority date: 2006-06-19
Filing date: 2006-06-19
Publication date: 2007-12-20
Also published as: WO2007147772A1

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), insbesondere N,N'-Bis(3,5diacetylphenyl)decandiamid-tetrakis(amidinohydrazon) und/oder deren Enantiomere, Diastereomere sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Malaria.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) insbesondere von N,N'-Bis(3,5-diacetylphenyl)decandiamid-tetrakis(amidinohydrazon) zur Behandlung von Malaria.
Malaria ist eine Tropenkrankheit, an der weltweit jährlich 1,5 bis 2,7 Millionen Menschen sterben. Humanpathogen sind die Malaria-Erreger Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale und Plasmodium malariae, die die verschiedenen Formen der Malaria, Malaria tropica, Malaria tertiana und Malaria quartana, auslösen können. Die durch Plasmodium falciparum hervorgerufene Malaria tropica ist die schwerste humane Verlaufsform der Malaria.
Im Stand der Technik sind verschiedene Wirkstoffe bekannt, die zur medikamentösen Prophylaxe oder Therapie der Malaria am Menschen eingesetzt werden. Beispielsweise wird das Chemotherapeutikum Chloroquin aufgrund seiner relativ guten Verträglichkeit vielfach zur Behandlung eingesetzt. Aufgrund der häufigen und gegebenenfalls wiederholten Anwendung haben Malariaerreger, insbesondere der hoch pathogene Erreger Plasmodium falciparum jedoch insbesondere gegen Chloroquin eine Resistenz entwickelt. Resistenzen von Malariaerregern bestehen ebenfalls gegen andere Malariamittel wie Pyrimethamine.
Daher besteht ein Bedarf an neuen Malariamitteln. Insbesondere besteht ein Bedarf an einem Malariamittel, dass die zunehmende Schwierigkeit bei der Bekämpfung der Malaria aufgrund der Resistenzentwicklung von Plasmodium falciparum gegen bekannte Malariamittel überwindet.
Es bestand daher die Aufgabe, neue Chemotherapeutika gegen Malaria zur Verfügung zu stellen.
Diese Aufgabe wird gelöst durch die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie nachstehend angegeben:
worin:
Z ist H oder weist nachstehende Formel (II) auf:
Y¹, Y² sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe umfassend O, S und/oder weisen nachstehende Formel (III) auf:
R¹, R² sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe umfassend H, C₁-C₅-Alkyl, C₁-C₅-Alkyloxy, CF₃ und/oder CN;
m ist eine ganze Zahl von zwischen 1 und 10;
n ist 1, 2 oder 3;
o ist 1, 2 oder 3,
und/oder deren Enantiomere, Diastereomere sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur therapeutischen und/oder prophylaktischen Behandlung von Malaria.
Die Wiedergabe des Strukturelements Y¹, Y² gemäß der Formel (III) umfasst jede Orientierung des Strukturelements in einer Verbindung, beispielsweise ausgewählt aus -(-CO-NH-)- und/oder -(-NH-CO-)- wie beispielsweise anhand der Formel (IV) ersichtlich ist.
In bevorzugten Ausführungsformen weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein Strukturelement Z gemäß der nachstehende Formel (IV) auf:
In weiterhin bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Strukturelemente R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe umfassend H und/oder Methyl. In weiterhin bevorzugten Ausführungsformen ist m vorzugsweise 2, 3 oder 8, bevorzugt 8. In weiterhin noch bevorzugten Ausführungsformen ist n 1 oder 2, besonders bevorzugt ist n 2. In weiter bevorzugten Ausführungsformen ist o 1 oder 2, besonders bevorzugt ist o 2.
In bevorzugten Ausführungsformen ist eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (V) wie nachstehend angegeben:
worin:
R¹, R² sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe umfassend H, C₁-C₅-Alkyl, C₁-C₅-Alkyloxy, CF₃ und/oder CN;
m ist 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
n ist 1, 2 oder 3, und/oder
o ist 1, 2 oder 3,
und/oder deren Enantiomere, Diastereomere sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur therapeutischen und/oder prophylaktischen Behandlung von Malaria verwendbar.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen besitzen die überraschende Eigenschaft, eine nur geringe oder vernachlässigbare Toxizität bei der Verabreichung aufzuweisen. Dies bedeutet einen großen Vorteil gegenüber bekannten Wirkstoffen gegen Malaria, die oftmals unangenehme oder physiologisch oder psychisch belastende Nebenwirkungen zeigen wie im Falle von Mefloquin.
In bevorzugten Ausführungsformen sind die Gruppen R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe umfassend H und/oder Methyl. In weiterhin bevorzugten Ausführungsformen ist m vorzugsweise 2, 3 oder 8, bevorzugt 8. Vorzugsweise ist n 1 oder 2, besonders bevorzugt ist n 2. Bevorzugt ist o 1 oder 2, besonders bevorzugt ist o 2.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung der Verbindung gemäß der nachstehenden allgemeinen Formel (VI):
N,N'-Bis(3,5-diacetylphenyl)decandiamid-tetrakis(amidinohydrazon), und/oder deren Enantiomere, Diastereomere sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, zur Herstellung eines Arzneimittels zur therapeutischen und/oder prophylaktischen Behandlung von Malaria.
Die Verbindung gemäß der Formel (VI), N,N'-Bis(3,5-diacetylphenyl)decandiamidtetrakis(amidinohydrazon), wird auch als N,N'-Bis(3,5-bis(1-((aminoiminomethyl)hydrazon)ethyl)phenyl)-decandiamid bezeichnet.
Es wurde überraschend gefunden, dass insbesonere N,N'-Bis(3,5-diacetylphenyl)decandiamid-tetrakis(amidinohydrazon) im Zellkulturmodell gegenüber Plasmodium falciparum zu einem anti-plasmodialen Effekt führen konnte.
Vorteilhafterweise verwendbar sind die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen, insbesondere die Verbindung N,N'-Bis(3,5-diacetylphenyl)decandiamidtetrakis(amidinohydrazon) bei Malaria bei Mensch und Tier, beispielsweise bei Nagern.
Ein besonderer Vorteil der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen, insbesondere der Verbindung N,N'-Bis(3,5-diacetylphenyl)decandiamid-tetrakis(amidinohydrazon) ist, dass die Verbindungen insbesondere auch für die prophylaktische Verwendung zur Vermeidung einer Malariaerkrankung verwendbar sind. Hierdurch ergibt sich nicht nur die Möglichkeit die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen, insbesondere N,N'-Bis(3,5-diacetylphenyl)decandiamid-tetrakis(amidinohydrazon), zur Behandlung einer bereits bestehenden Malaria zu verwenden sondern auch deren prophylaktischer Einsatz in der Malariavorsorge.
Unter dem Begriff "prophylaktische Behandlung" wird im Sinne der vorliegenden Erfindung insbesondere verstanden, dass die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen insbesondere N,N'-Bis(3,5-diacetylphenyl)decandiamid-tetrakis(amidinohydrazon) prophylaktisch verabreicht werden können, bevor Symptome einer Malaria auftreten oder die Gefahr einer Erkrankung besteht. Insbesondere wird unter einer "prophylaktischen Behandlung" eine so genannte Chemoprophylaxe, das heißt eine medikamentöse Vorbeugung verstanden. Ein besonderer Vorteil der Verwendung ergibt sich daraus, dass eine Vorbeugung auch bei Resistenz gegen bekannte Wirkstoffe wie Chloroquin ermöglicht wird. Insbesondere ist von Vorteil, dass eine zerebrale Malaria durch eine prophylaktische Behandlung verhindert werden kann.
Unter dem Begriff "Resistenz" ist im Sinne der vorliegenden Erfindung das Nichtansprechen eines Medikamentes oder Wirkstoffs entweder bei einem Patienten (in vivo-Resistenz) oder unter Laborbedingungen bei den Parasiten bzw. Malariaerregern direkt (in-vitro-Resistenz) zu verstehen.
Vorteilhafter Weise sind die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen insbesondere N,N'-Bis(3,5-diacetylphenyl)decandiamid-tetrakis(amidinohydrazon) zur Herstellung eines Arzneimittels zur therapeutischen und/oder prophylaktischen Behandlung von Malaria bei Malaria-Erregern, die gegen bekannte Malariamittel vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend Chinin, Chloroquin, Mefloquin, Primaquin, Pyrimethamine, Cycloguanil, Trimethoprim, Sulfadoxin und/oder Dapson, insbesondere Chloroquin, resistent sind, verwendbar.
Von besonderem Vorteil ist hierbei, dass die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur therapeutischen und/oder prophylaktischen Behandlung von Malariaerregern mit Resistenzen gegen Malariamittel ausgewählt aus der Gruppe umfassend Chloroquin, Mefloquin, Pyrimethamine und/oder Sulfadoxin, insbesondere Chloroquin, verwendbar sind.
Insbesondere sind die zur Verfügung gestellten Verbindungen insbesondere N,N'-Bis(3,5-diacetylphenyl)decandiamid-tetrakis(amidinohydrazon) und/oder deren Enantiomere, Diastereomere sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, zur Herstellung eines Arzneimittels zur therapeutischen und/oder prophylaktischen Behandlung von chloroquinresistenten Malariaerregern verwendbar.
Vorteilhafter Weise können die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen insbesondere N,N'-Bis(3,5-diacetylphenyl)decandiamid-tetrakis(amidinohydrazon) in in vitro-Experimenten eine positive Wirkung auf mit Plasmodien infizierter Erythrocyten zeigen. So kann die Anzahl mit Plasmodien infizierter Erythrocyten deutlich vermindert werden. Experimentell konnte festgestellt werden, dass beispielsweise die Wirksamkeit bei der Senkung der Parasitämie im Vergleich zu Alpha-Difluoromethylornithin, einem Protozoenmittel, höher war.
Vorteilhafterweise verwendbar sind insbesondere pharmazeutisch verträgliche Additionssalze der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen insbesondere von N,N'-Bis(3,5-diacetylphenyl)decandiamid-tetrakis(amidinohydrazon) von N,N'-Bis(3,5diacetylphenyl)decandiamid-tetrakis(amidinohydrazon), beispielsweise Säureadditionssalze, insbesondere mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, oder mit Aminosäuren. Insbesondere vorteilhaft verwendbar ist N,N'-Bis(3,5diacetylphenyl)decandiamid-tetrakis(amidinohydrazon)-tetrahydrochlorid.
Ein weiterer erheblicher Vorteil der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen insbsondere N,N'-Bis(3,5-diacetylphenyl)decandiamid-tetrakis(amidinohydrazon) liegt darin, dass ebenfalls eine antivirale Wirkung, beispielsweise gegen eine HIV-Infektion, zur Verfügung gestellt werden kann. Insbesondere tritt eine Malariainfektion häufig als Coinfektion mit einer HIV-Infektion auf, so dass ein besonderer Vorteil durch die Ermöglichung einer Therapie mit nur einer Verbindung ermöglicht wird.
Die verwendbaren Verbindungen sind allein oder in Kombination mit bekannten Substanzen zur Behandlung von Malaria verwendbar.
Vorteilhafterweise können die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen insbesondere N,N'-Bis(3,5-diacetylphenyl)decandiamid-tetrakis(amidinohydrazon) eine nur geringe oder vernachlässigbare Toxizität bei der Verabreichung aufweisen. Bevorzugte Dosierungen der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen liegen für die Verabreichung an Menschen im Bereich ≥ 1 mg/Tag/kg Körpergewicht bis ≤ 1 g/Tag/kg Körpergewicht, vorzugsweise im Bereich von ≤ 5 mg/Tag/kg Körpergewicht bis ≤ 500 mg/Tag/kg Körpergewicht.
Vorteilhafter Weise können die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen eine nur geringe oder vernachlässigbare Toxizität bei der Verabreichung aufweisen. Dies ermöglicht beispielsweise eine langfristige Verabreichung, insbesondere eine tägliche Verabreichung. Dies ermöglicht nicht nur, die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen zur Behandlung von bereits mit Malaria infizierten Menschen und/oder Tieren zu verwenden, sondern auch eine prophylaktische Verabreichung, insbesondere an Menschen. Eine Verabreichung kann in einer oder mehreren Dosen pro Tag erfolgen.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen insbesondere N,N'-Bis(3,5-diacetylphenyl)decandiamid-tetrakis(amidinohydrazon) sind entsprechend üblichen Methoden verabreichbar. Bevorzugt ist eine orale oder parenterale Verabreichung, besonders bevorzugt ist eine intravenöse Verabreichung.
Bevorzugte Dosierungen der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen insbesondere N,N'-Bis(3,5-diacetylphenyl)decandiamid-tetrakis(amidinohydrazon) liegen für die orale Verabreichung an Menschen im Bereich ≥ 50 mg/Tag/kg Körpergewicht p.o. bis ≤ 1 g/Tag/kg Körpergewicht p.o., vorzugsweise im Bereich von ≥ 100 mg/Tag/kg Körpergewicht p.o. bis ≤ 250 mg/Tag/kg Körpergewicht p.o., noch vorzugsweise im Bereich von ≥ 250 mg/Tag/kg Körpergewicht p.o. bis ≤ 750 mg/Tag/kg Körpergewicht p.o., besonders bevorzugt im Bereich von 400 mg/Tag/kg Körpergewicht p.o. bis ≤ 600 mg/Tag/kg Körpergewicht p.o., ganz besonders bevorzugt im Bereich von 500 mg/Tag/kg Körpergewicht p.o..
Eine orale Verabreichung kann vorzugsweise in einem Behandlungszeitraum von 8 Wochen in einer Dosierung von 60 mg an 3 aufeinanderfolgenden Tagen erfolgen.
Bevorzugte Dosierungen der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen insbesondere N,N'-Bis(3,5-diacetylphenyl)decandiamid-tetrakis(amidinohydrazon) liegen für die intramuskuläre Verabreichung an Menschen im Bereich ≥ 1 mg/Tag/kg Körpergewicht i.m. bis ≤ 50 mg/Tag/kg Körpergewicht i.m., vorzugsweise im Bereich von ≥ 2 mg/Tag/kg Körpergewicht i.m. bis ≤ 20 mg/Tag/kg Körpergewicht i.m., besonders bevorzugt im Bereich von 5 mg/Tag/kg Körpergewicht i.m. bis ≤ 10 mg/Tag/kg Körpergewicht i.m., ganz besonders bevorzugt im Bereich von 7,5 mg/Tag/kg Körpergewicht i.m..
Bevorzugte Dosierungen der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen insbesondere N,N'-Bis(3,5-diacetylphenyl)decandiamid-tetrakis(amidinohydrazon) liegen für die intravenöse Verabreichung an Menschen im Bereich von ≥ 1 mg/Tag/kg Körpergewicht i.v. bis ≤ 150 mg/Tag/kg Körpergewicht i.v., vorzugsweise im Bereich von ≥ 5 mg/Tag/kg Körpergewicht i.v. bis ≤ 100 mg/Tag/kg Körpergewicht i.v., noch vorzugsweise im Bereich von ≥ 10 mg/Tag/kg Körpergewicht i.v. bis ≤ 60 mg/Tag/kg Körpergewicht i.v., besonders bevorzugt im Bereich von 20 mg/Tag/kg Körpergewicht i.v, bis ≤ 40 mg/Tag/kg Körpergewicht i.v., ganz besonders bevorzugt im Bereich von 30 mg/Tag/kg Körpergewicht i.v..
Eine Verabreichung der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen insbesondere N,N'-Bis(3,5-diacetylphenyl)decandiamid-tetrakis(amidinohydrazon) kann vorzugsweise in einem geringeren Behandlungszeitraum erfolgen als mit bekannten Monopräparaten. Der Behandlungszeitraum insbesondere für eine prophylaktische Behandlung, beispielsweise vor, während und/oder nach einem möglichen Kontakt mit Erregern, kann insgesamt mehrere Wochen, vorzugsweise im Bereich von einer Woche bis 10 Wochen, bevorzugt im Bereich von 2 Wochen bis 8 Wochen betragen. Es kann bevorzugt sein, dass eine prophylaktische Behandlung bereits mehrere Wochen, beispielsweise 1 Woche bis 4 Wochen vor einem möglichen Kontakt mit Erregern begonnen wird.
Von besonderem Vorteil ist, dass die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen insbesondere N,N'-Bis(3,5-diacetylphenyl)decandiamid-tetrakis(amidinohydrazon) bereits eine Schutzwirkung zur Verfügung stellen können, wenn die Verbindung in einem Zeitraum von mehreren Tagen, beispielsweise im Bereich von 10 Tagen bis 5 Tage vor einem möglichen Kontakt mit Erregern verabreicht werden. Dies kann insbesondere einen Vorteil gegenüber Wirkstoffen zur Verfügung stellen, die mindestens eine bis 4 Wochen vor einem möglichen Kontakt und weiterhin mehrere Wochen nach einem möglichen Kontakt verabreicht werden müssen.
Weiterhin können die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen bereits bei geringeren Konzentrationen eine positive Wirkung gegenüber Malaria, insbesondere eine schützende Wirkung aufweisen aufweisen, als bekannte Wirkstoffe.
Angegebene Dosierungen pro Tag und kg Körpergewicht sind in Form einer Einzeldosis verabreichbar oder in Form von mehreren Dosen verabreichbar.
In bevorzugten Ausführungsformen ist das Arzneimittel für die intravenöse Verabreichung formuliert. Bevorzugt sind sterile Suspensionen zur parenteralen Verabreichung, insbesondere zur intravenösen Injektion. Insbesondere für Injektionslösungen sind Hilfsstoffe und/oder Lösemittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend Dimethylsulfoxid (DMSO), Alkohole, bevorzugt mehrwertige Alkohole, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend Glycerol und/oder Propylenglykol und/oder pflanzliche Öle geeignet. Ein besonders bevorzugtes Lösemittel ist Glycerol. Von besonderem Vorteil ist, dass durch die Verwendung von Glycerol als Lösemittel eine deutliche Verbesserung der Verträglichkeit zur Verfügung gestellt werden kann. Insbesondere gegenüber Lösemitteln, die zelltoxische Wirkungen zeigen, kann durch die Verwendung von Glycerol eine Zellschädigung vermieden werden. Ein bevorzugt verwendbarer Alkohol ist Mannitol, insbesondere bevorzugt verwendbar ist eine 1%-ige Mannitollösung.
Überraschend konnte festgestellt werden, dass die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen, insbesondere N,N'-Bis(3,5-diacetylphenyl)decandiamid-tetrakis(amidinohydrazon) eine antiplasmodiale Wirkung zur Verfügung stellen kann. Vorteilhafterweise ist die Verbindung N,N'-Bis(3,5-diacetylphenyl)decandiamid-tetrakis(amidinohydrazon) zur Behandlung von Malaria, ausgelöst durch Erreger ausgewählt aus der Gruppe umfassend Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae und/oder Plasmodium berghei verwendbar. Plasmodium berghei ist ein Erreger von Nagetiermalaria.
Insbesondere ist von Vorteil, dass die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen insbesondere N,N'-Bis(3,5-diacetylphenyl)decandiamid-tetrakis(amidinohydrazon) einen Schutz gegen zerebrale Malaria zur Verfügung stellen kann. Von ganz besonderem Vorteil ist, dass durch die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen ein Ausbruch von zerebraler Malaria verhindert werden kann.
Die Malariaerkrankungen, die mit den erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen insbesondere N,N'-Bis(3,5-diacetylphenyl)decandiamid-tetrakis(amidinohydrazon) behandelt werden können, sind insbesondere ausgewählt aus der Gruppe umfassend Malaria tropica, Malaria tertiana und/oder Malaria quartana. Insbesondere sind die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen insbesondere N,N'-Bis(3,5-diacetylphenyl)decandiamidtetrakis(amidinohydrazon) zur Behandlung von Malaria tropica geeignet.
Beispiele, die der Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung dienen, sind nachstehend angegeben.
Beispiel 1
In vitro-Behandlung von Plasmodium falciparum mit N,N'-Bis(3,5diacetylphenyl)- decandiamid-tetrakis(amidinohydrazon)
Kulturen von Plasmodium falciparum des Stammes NF54 (Malaria Stock Center, NIH) wurden auf eine Parasitämie von 1,5% in einer angereicherten menschlichen Erythrozytensuspension (Serum A⁺) eingestellt. Aliquots von 200 μl wurden in 2 ml RPMI-Medium (Firma Sigma/Aldrich) mit 25 mM HEPES, 20 mM Natriumbicarbonat und hitzeinaktiviertem menschlichem Serum bei einen Hämatocritwert von 10% suspendiert und in 12 well-Kulturschalen bei 37°C in einem Inkubator nach der "Candle Jar Methode" bei 37°C unter Begasung mit einem Gemisch aus 90% Stickstoff, 5% Sauerstoff und 5% Kohlendioxid inkubiert. Die Kulturen wurden für vier Tage mit 50 μM, 100 μM oder 200 μM der Verbindung N,N'-Bis(3,5-diacetylphenyl)decandiamid-tetrakis(amidinohydrazon) kultiviert. Während dieser Zeit wurde das Medium täglich gewechselt und die entsprechende Menge N,N'-Bis(3,5-diacetylphenyl)decandiamidtetrakis(amidinohydrazon) dem Medium zugesetzt.
Die Parasitämie wurde täglich durch Auszählung von 1000 Erythrozyten, die mittels Giemsa (Firma Merck, Darmstadt) angefärbt waren, bestimmt. Negativkontrollen wurden ohne Zugabe von N,N'-Bis(3,5-diacetylphenyl)decandiamid-tetrakis(amidinohydrazon) kultiviert, während weitere Kulturen in Anwesenheit von 0,01 μM Chloroquin kultiviert wurden.
Als negative Kontrolle dienen unbehandelte Kulturen, als positive Kontrolle dienten Kulturen, die unter Versuchsbedingungen mit 0,01 μM des bekannten Malariamittels Chloroquin behandelt wurden.
Es zeigte sich, dass die Parasitämie bei Konzentrationen von 100 μM und 200 μM am zweiten Tag nach der Infektion auf 0 oder beinah auf 0 zurück gegangen war, während dieser Effekt bei Chloroquin mit einer Konzentration 0,01 μM am dritten Tag auftrat. Bereits am ersten Tag entsprach die Parasitämie bei Verwendung von 50 μM N,N'Bis(3,5diacetylphenyl)decandiamid-tetrakis(amidinohydrazon) in etwa der mit 0,01 μM Chloroquin behandelten Kulturen, während die mit 100 μM oder 200 μM behandelten Kulturen circa die Hälfte an Parasiten gegenüber der Chloroquin-Behandlung aufwiesen.
Beispiel 2
Versuche zur Überlebenszeit von mit N,N'-Bis(3,5diacetylphenyl)decandiamid-tetrakis(amidinohydrazon) behandelten Mäusen
Verwendet wurden C57BL/6 Mäuse, die mit dem Malariaerreger Plasmodium berghei ANKA Stamm (Malaria Stock Center, NIH) infiziert wurden. Der Malariaerreger des Plasmodium berghei-Stamms entwickelt in den C57BL/6 Mäusen aufgrund eines immunologischen Defektes die zerebrale Malaria und eignet sich daher als Tiermodell der zerebralen Malaria.
Der ANKA Stamm wurde periodisch im Moskito Anopheles stephensi gehalten. Dauerkulturen in Erythrozyten, die in flüssigem Stickstoff eingefroren waren, wurden zur Infektion von 2–3 Mäusen verwendet. Die Parasiten wurden erneut einer Mauspassage unterworfen. Zwei Tage später nahmen die Stechmücken eine Blutmahlzeit. Nach 21 Tagen wurden die Speicheldrüsen präpariert um die Sporozoiten zu isolieren. 500 Sporozoiten suspendiert in 200 μl Phosphatpuffer wurden neuen Wirts-Mäusen intravenös injiziert und diesen wurden parasitierte Erythrozyten entnommen.
Am ersten Versuchstag erhielten die Mäuse N,N'-Bis(3,5-diacetylphenyl)decandiamidtetrakis(amidinohydrazon)-tetrahydrochlorid einer Konzentration von 4 mg/kg, suspendiert in DMSO mittels intravenöser Injektion verabreicht. Die Behandlung wurde jeden zweiten Tag wiederholt. Es wurden jeweils vier Mäuse behandelt und fünf Kontrolltieren in gleicher Weise Lösemittel injiziert.
Am fünften Versuchstag wurden die C57BL/6-Mäuse mit Plasmodium berghei ANKA Stamm infiziert. Dazu wurden 50.000 parasitierte Erythrozyten mit 20% Parasitämie den zu behandelnden Mäusen sowie den Kontrollmäusen intravenös injiziert.
Es zeigte sich, dass die mit N,N'-Bis(3,5-diacetylphenyl)decandiamid-tetrakis(amidinohydrazon) behandelten Mäuse den Ausbruch einer zerebralen Malaria zwischen dem sechsten und zehnten Tag nach der Infektion überlebten, während vier der Kontrolltieren während dieser Zeit starben. N,N'-Bis(3,5-diacetylphenyl)decandiamid-tetrakis(amidinohydrazon) kann somit einen deutlichen Schutz vor zerebraler Malaria zur Verfügung stellen.

Claims

Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie nachstehend angegeben:
worin: Z ist H oder weist nachstehende Formel (II) auf:
Y¹, Y² sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe umfassend O, S und/oder weisen nachstehende Formel (III) auf:
R¹, R² sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe umfassend H, C₁-C₅-Alkyl, C₁-C₅-Alkyloxy, CF₃ und/oder CN; m ist eine ganze Zahl von zwischen 1 und 10; n ist 1, 2 oder 3; o ist 1, 2 oder 3; und/oder deren Enantiomere, Diastereomere sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur therapeutischen und/oder prophylaktischen Behandlung von Malaria.
Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass: Z weist nachstehende Formel (IV) auf:
Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R¹, R² sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe umfassend H und/oder Methyl; m ist 2, 3 oder 8, bevorzugt 8, und/oder n ist 1 oder 2, und/oder o ist 1 oder 2.
Verwendung von Verbindungen nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung die nachstehende allgemeinen Formel (VI) aufweist:
Verwendung von Verbindungen nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das pharmazeutisch verträgliche Salz ein Säureadditionssalz ist, vorzugsweise N,N'-Bis(3,5-diacetylphenyl)decandiamid-tetrakis(amidinohydrazon)tetrahydrochlorid.
Verwendung von Verbindungen nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Dosierung der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen im Bereich ≥ 1 mg/Tag/kg Körpergewicht bis ≤ 1 g/Tag/kg Körpergewicht, vorzugsweise im Bereich von ≥ 5 mg/Tag/kg Körpergewicht bis ≤ 500 mg/Tag/kg Körpergewicht liegt.
Verwendung von Verbindungen nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel für die orale oder intravenöse Verabreichung formuliert ist.
Verwendung von Verbindungen nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösemittel Glycerol ist.
Verwendung von Verbindung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Malaria-Erkrankung Malaria tropica ist.
Verwendung von Verbindungen nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Malaria durch Erreger ausgewählt aus der Gruppe umfassend Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae und/oder Plasmodium berghei ausgelöst ist.
Verwendung von Verbindungen nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Malaria-Erreger zerebrale Malaria auslöst.
Verwendung von Verbindungen nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Malaria-Erreger gegen bekannte Malariamittel vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend Chinin, Chloroquin, Mefloquin, Primaquin, Pyrimethamine, Cycloguanil, Trimethoprim, Sulfadoxin und/oder Dapson, insbesondere Chloroquin resistent ist.