-
Hintergrund der Erfindung
-
1. Technisches Gebiet,
dem die Erfindung angehört
-
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Leishmaniase verhütendes und/oder
behandelndes Mittel, das 2-Desoxy-2-[(3S)-(9-phenylnonanoyloxy)tetradecanoyl]amino-3-O-(9-phenylnonanoyl)-4-O-sulfo-α-D-glucopyranose,
die durch die Formel (I) dargestellt wird, oder ein nicht-toxisches
Salz derselben als wirksamen Bestandteil enthält.
-
2. Stand der Technik
-
Leishmaniase
ist eine Parasitenkrankheit, die Menschen und Tieren gemeinsam ist
und durch Leishmaniase-Parasiten über Phlebotomus-Fliegen als
blutsaugende Insekten verursacht wird. Derzeit ist die Krankheit
in großem
Umfang hauptsächlich
in Entwicklungsländern
in der Alten Welt, wie Indien, China und Mittelmeer, und in der
Neuen Welt, wie in mittel- und südamerikanischen
Gebieten, verbreitet, und sie ist eine infektiöse Krankheit, an der schätzungsweise
etwa 12 Millionen bis 14 Millionen Patienten weltweit leiden. Diese
Krankheit wird als eine der sechs größten Krankheiten bezeichnet,
welche die WHO bekämpfen
sollte. Die Leishmaniase wird klinisch in drei Typen eingeteilt:
den Eingeweide-Typ, den Haut-Typ
und den Schleimhaut-Typ. Unter diesen ist die Eingeweide-Leishmaniase
eine ernsthafte Krankheit, die zum Tod führt, wenn sie ohne Behandlung
bleibt.
-
Wenn
eine Person mit einer infektiösen
Leishmaniase-Spezies infiziert ist, tritt die Leishmaniase nach einer
Latenzzeitspanne von einer bis zwei Wochen bis zu mehreren Monaten
auf. Die Symptome, die von dem jeweiligen Typ abhängen, schließen bei
der Eingeweide-Leishmaniase Fieber, Mattigkeit, Gewichtsverlust,
Anämie,
Hepatosplenomegalie, Schwellung der Lymphknoten usw. ein. Die Zahl
der Leukozyten nimmt ab, was den Patienten gegenüber anderen infektiösen Krankheiten
schwächt,
und er wird systemisch schwach. Die Haut-Leishmaniase breitet sich
von den Grenzen zwischen Schleimhaut und Haut aus und zerstört allmählich umgebende
Knorpelgewebe. Das Gesicht und das Aussehen sind sichtbar zerstört, und
gelegentlich wird die Nasenscheidewand infiziert, schließlich fällt manchmal
die Nase ab. Die Haut-Leishmaniase verursacht Knoten auf freiliegenden
Teilen des menschlichen Körpers
und kann gelegentlich ein Geschwür
verursachen. Obwohl nie gesehene Flecken und Schwellungen auf der
Haut auftreten, sind sie von keinen Schmerzen begleitet.
-
Als
therapeutische Mittel für
derartige Leishmaniasen sind verschiedene Medikamente, wie Amphotericin
B, Bleomycin, Interleukin 2, Interferon γ und Pentamidin verwendet worden
(siehe Koff, A. B. et al., J. Amer. Acad. Dermatol., 31, 639 (1994)).
Es ist bekannt, dass unter diesen ein Medikament auf Antimon-Basis spezifisch
ist. Weiter wird mitgeteilt, dass ein Lipopolysaccarid (LPS) für den zellulären Tod
wirksam ist, der aus der infektiösen
Leishmaniase-Spezies folgt (siehe Jacques, M. Eur. J. Immunol.,
17, 203 (1987)).
-
Offenbarung der Erfindung
-
Da
jedoch diese Medikamente alle starke Nebenwirkungen aufweisen, müssen Ärzte ihrer
Verwendung ihre penible Aufmerksamkeit schenken. Deshalb ist die
Entwicklung eines wirksameren und sichereren Medikaments erwünscht, das
selektiv bei Leishmaniase wirkt.
-
In
der JP-B 4-74359 ist offenbart, dass die in der vorliegenden Erfindung
verwendete Verbindung, 2-Desoxy-2-[(3S)-(9-phenylnonanoyloxy)tetradecanoyl]amino-3-O-(9-phenylnonanoyl)-4-O-sulfo-α-D-glucopyranose,
die durch die Formel (I) dargestellt wird, und ein nicht-toxisches
Salz derselben (nachstehend hierin als „die Verbindung in der vorliegenden
Erfindung" abgekürzt) eine
Lipid A-artige Aktivität
aufweist und eine immunstärkende
Wirkung (Makrophagen aktivierende Wirkung, B-Zellen-mitogene Wirkung,
nicht-spezifische Antikörper
produzierende Wirkung, eine die zelluläre Immunität verstärkende Wirkung usw.) und eine
Antitumorwirkung zeigt (Interferon induzierende Wirkung, Interferon
produzierende Wirkung, TNF induzierende Wirkung usw.). Verschiedene
Arten von nicht-toxischen Salzen der Verbindung der vorliegenden
Erfindung sind in der JP-A 6-41175 offenbart.
-
-
Jedoch
ist die Wirkung der Verbindung in der vorliegenden Erfindung bei
Leishmaniase überhaupt nicht
mitgeteilt worden.
-
Nachdem
sie eine hartnäckige
Forschung durchgeführt
haben, um eine Verbindung zu entdecken, die bei der Verhütung und/oder
Therapie der Leishmaniase wirkt und hoch sicher ist, haben die gegenwärtigen Erfinder
entdeckt, dass 2-Desoxy-2-[(3S)-(9-phenylnonanoyloxy)tetradecanoyl]amino-3-O-(9-phenylnonanoyl)-4-O-sulfo-α-D-glucopyranose
mit der Formel (I) und ein nicht-toxisches Salz derselben dieses
Ziel erfüllen.
-
Wesentlicher
Inhalt der Erfindung
-
Ein
Leishmaniase verhütendes
und/oder behandelndes Mittel mit 2-Desoxy-2-[(3S)-(9-phenylnonanoyloxy)tetradecanoyl]amino-3-O-(9-phenylnonanoyl)-4-O-sulfo-α-D-glucopyranose,
die durch die Formel (I) dargestellt wird, oder einem nicht-toxischen
Salz derselben als wirksamem Bestandteil.
-
-
2-Desoxy-2-[(3S)-(9-phenylnonanoyloxy)tetradecanoyl]amino-3-O-(9-phenylnonanoyl)-4-O-sulfo-α-D-glucopyranose,
die durch die Formel (I) dargestellt wird, oder die nicht-toxischen
Salze sind wirksam, um Leishmaniase zu verhüten und/oder zu behandeln,
und sie ist eine hoch sichere Verbindung.
-
Detaillierte
Beschreibung der Erfindung
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Leishmaniase verhütendes und/oder
behandelndes Mittel mit 2-Desoxy-2-[(3S)-(9-phenylnonanoyloxy)tetradecanoyl]amino-3-O-(9-phenylnonanoyl)-4-O-sulfo-α-D-glucopyranose,
die durch die Formel (I) dargestellt wird, oder einem nicht-toxischen
Salz derselben als wirksamem Bestandteil.
-
-
1. Salze
-
Die
Verbindung in der vorliegenden Erfindung, die durch die Formel (I)
dargestellt wird, wird gemäß bekannten
Verfahren in entsprechende Salze überführt. Die Salze, die nicht-toxisch
und wasserlöslich
sind, sind bevorzugt. Geeignete Salze umfassen Salze von Alkalimetallen
(Kalium, Natrium usw.), Salze von Erdalkalimetallen (Calcium, Magnesium
usw.), Ammoniumsalze und Salze von pharmazeutisch annehmbaren organischen
Aminen (Tetramethylammonium, Triethylamin, Methylamin, Dimethylamin,
Cyclopentylamin, Benzylamin, Phenethylamin, Piperidin, Monoethanolamin,
Diethanolamin, Lysin, Arginin, N-Methyl-D-glucamin, Tris(hydroxymethyl)methylamin,
usw.).
-
Die
Verbindungen in der vorliegenden Erfindung, die durch die Formel
(I) oder ihre Salze dargestellt werden, können gemäß bekannten Verfahren in ihre
Hydrate überführt werden.
-
2. Verfahren zur Herstellung
der Verbindung in der vorliegenden Erfindung
-
Was
verschiedene Arten von nicht-toxischen Salzen der Verbindung in
der vorliegenden Erfindung, die durch die Formel (I) dargestellt
wird, betrifft, sind in der JP-A 6-41175 Verfahren zur Herstellung
ihrer Natriumsalze in Einzelheit in den Beispielen 2, 3, 5 und 6
und Verfahren zur Herstellung ihres Tris(hydroxymethyl)methylammonium-Salzes
im Beispiel 4 beschrieben.
-
3. Toxizität
-
Die
Toxizität
der Verbindung in der vorliegenden Erfindung ist sehr gering, und
sie kann als genügend sicher
beurteilt werden, um als Medikament verwendet zu werden. Beispielsweise
zeigt das Natriumsalz von 2-Desoxy-2-[(3S)-(9-phenylnonanoyloxy)tetradecanoyl]amino-3-O-(9-phenylnonanoyl)-4-O-sulfo-α-D-glucopyranose
einen LD50-Wert von 60 bis 70 mg/kg im Fall
einer intravenösen
Verabreichung an männliche
und weibliche Ratten der SD-Reihe.
-
4. Anwendung als Medikament
-
Die
Verbindung in der vorliegenden Erfindung ist zur Verhütung und/oder
Behandlung der Leishmaniase bei Lebewesen, einschließlich Menschen,
insbesondere bei Menschen, wirksam.
-
Um
die Verbindung in der vorliegenden Erfindung, die durch die Formel
(I), ihr nicht-toxisches Salz oder ihr Hydrat dargestellt wird,
für den
obigen Zweck zu verwenden, wird sie gewöhnlich systemisch oder topisch
und oral oder parenteral verabreicht.
-
Jede
wird mit einer Dosierung verabreicht, die vom Alter, dem Gewicht,
den Symptomen, den therapeutischen Wirkungen, dem Verabreichungsweg,
der Behandlungszeitspanne usw. abhängt, gewöhnlich oral in einem Bereich
von 1 mg bis 1000 mg/eine Verabreichung bei einem Erwachsenen einmal
bis mehrere Male täglich
oder parenteral (bevorzugt intravenös) in einem Bereich von 1 mg
bis 100 mg/eine Verabreichung bei einem Erwachsenen einmal bis mehrere
Male täglich
oder kontinuierlich intravenös
in einem Bereich von 1 bis 24 Stunden täglich.
-
Wie
oben erwähnt,
kann, da die Dosierung von verschiedenen Bedingungen abhängt, eine
geringere Menge als die obige ausreichend sein, oder eine Menge
jenseits des obigen Bereichs kann erforderlich sein.
-
Wenn
die Verbindung in der vorliegenden Erfindung verabreicht wird, wird
sie in Form von festen Zusammensetzungen, flüssigen Zusammensetzungen oder
anderen Zusammensetzungen für
die orale Verabreichung und in Form von Injektionslösungen,
Medikamenten für äußere Anwendungen,
Suppositorien usw. für
die parenterale Verabreichung verwendet.
-
Die
festen Zusammensetzungen für
die orale Verabreichung umfassen Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver,
granulierte Medikamente usw.
-
Die
Kapseln schließen
Hartkapseln und Weichkapseln ein.
-
In
derartigen festen Zusammensetzungen werden ein oder mehrere aktive
Materialien mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, z.B. Lactose,
Mannit, Glucose, Hydroxypropylcellulose, fein kristalliner Cellulose,
Stärke,
Polyvinylpyrrolidon oder Magnesiummetasilicataluminat, gemischt.
Gemäß einer üblichen
Weise kann die Zusammensetzung neben den inerten Verdünnungsmitteln
einen oder mehrere Zusätze,
z.B. ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, ein Sprengmittel, wie
faseriges Calciumglycolat, einen Stabilisator, wie Lactose, und
ein Auflösungshilfsmittel,
wie Glutaminsäure
oder Asparaginsäure,
einschließen.
Die Tabletten oder Pillen können
mit einem Film aus einem gastrischen oder enterischen Material,
wie weißer
Saccharose, Gelatine, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, überzogen
sein, oder sie können
mit zwei oder mehr Schichten überzogen
sein. Eine Kapsel aus einem absorbierbaren Material, wie Gelatine,
ist eingeschlossen.
-
Die
flüssigen
Zusammensetzungen für
dir orale Verabreichung schließen
pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Sirupe, Elixiere usw.
ein. In einer derartigen flüssigen
Zusammensetzung sind ein oder mehrere aktive Materialien in einem üblicherweise
verwendeten inerten Verdünnungsmittel
(z.B. gereinigtem Wasser, Ethanol) enthalten. Diese Zusammensetzung
kann neben den inerten Verdünnungsmitteln
Hilfsmittel (z.B. ein Benetzungsmittel, ein Suspendiermittel), Süßungsmittel,
Geschmacksmittel, Aromamittel und ein Konservierungsmittel enthalten.
-
Andere
Zusammensetzungen für
die orale Verabreichung umfassen ein Sprühmedium, das ein oder mehrere
aktive Mittel enthält
und gemäß einem
bekannten Verfahren formuliert wird. Diese Zusammensetzung kann
neben den inerten Verdünnungsmitteln
einen Stabilisator, wie Natriumhydrogensulfit, ein Isotonizitäts-Puffermittel,
wie Natriumchlorid, ein isotones Mittel, wie Natriumchlorid oder
Citronensäure,
enthalten. Ein Verfahren zur Herstellung eines Sprühmediums
ist in Einzelheiten beispielsweise im U.S. Patent 2,868,691 und
U.S. Patent 3,095,355 beschrieben.
-
Das
Injektionslösungs-Medium
in der vorliegenden Erfindung für
die parenterale Verabreichung schließt ein aseptisches wässriges
und/oder nicht-wässriges
Lösungsmittel,
eine aseptische Suspension, Emulsion ein. Die wässrige Lösung und Suspension umfassen
beispielsweise destilliertes Wasser für die Injektion und physiologische
Kochsalzlösung.
Das nicht-wässrige
Lösungsmittel
und Suspendier-Medium schließen
Propylenglycol, Polyethylenglycol, Pflanzenöl, wie Olivenöl, Alkohole,
wie Ethanol, Polysorbat 80 (eingetragene Marke) usw. ein. Weiter
können
aseptische wässrige
und nicht-wässrige
Lösungsmittel,
Suspensionen und Emulsionen in gemischtem Zustand verwendet werden.
Derartige Zusammensetzungen können
Hilfsmittel, wie ein Antisepatikum, Benetzungsmittel, einen Emulgator,
ein Dispergiermittel, einen Stabilisator (z.B. Lactose), ein Auflösungshilfsmittel
(z.B. Glutaminsäure,
Asparaginsäure)
einschließen.
Sie werden sterilisiert, indem man sie durch Bakterien zurückhaltende
Filter filtriert, mit einem keimtötenden Mittel mischt oder mit Licht
bestrahlt. Sie können
in Form einer aseptischen festen Zusammensetzung erzeugt und verwendet
werden, nachdem sie sterilisiert oder in aseptischem destilliertem
Wasser für
die Injektion oder anderen Lösungsmitteln
gelöst
worden sind, beispielsweise bevor ein gefriergetrocknetes Produkt
verwendet wird.
-
Andere
Zusammensetzungen für
die parenterale Verabreichung umfassen Lösungen, Salben, Linimente für die äußere Verwendung,
Suppositorien für
die intrarektale Verabreichung, Pessare für die intravaginale Verabreichung
usw.
-
Beispiele
-
Im
Folgenden wird die vorliegende Erfindung in Einzelheit auf der Grundlage
von Beispielen beschrieben, aber die vorliegende Erfindung ist nicht
auf diese beschränkt.
-
Beispiel 1: Wirkungen
bei mit Leishmaniase infizierten Mäusen
-
(Experimentelles Verfahren)
-
L.
amazonesis wurde in die Schwanzwurzel-Abschnitte von BALB/c-Mäusen eingeimpft,
um mit L. amazonesis infizierte Mäuse herzustellen, und die Mäuse wurden
6 Wochen nach der Infektion verwendet. Die Mäuse wurden in vier Gruppen
eingeteilt, wie nachstehend erwähnt,
infizierte Herde (Schwanzwurzel-Abschnitte)
wurden im Lauf der Zeit photographiert, und die Auswirkungen auf
diese wurden bezüglich
der [mittels der] Schrumpfungsgrade der Hautherde überprüft. Der
Schrumpfungsgrad des Hautherds wurde gefunden, indem man eine Hauptachse
des Geschwürs
oder des Knotens vermaß.
Die Größe vor der
Verabreichung wurde als 100 genommen, und die Größe 8 Wochen nach der Verabreichung
wurde gemäß der folgenden
Berechnungsformel berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
-
Gruppe A (Kontrollgruppe)
-
Nur
ein Lösungsmittel
(55% Ethanol-4,5% Glucose-Flüssigkeit)
wurde zweimal wöchentlich über 8 Wochen
topisch in einen Herd injiziert.
-
Gruppe B (Kontrollgruppe)
-
Nur
ein Lösungsmittel
(55% Ethanol-4,5% Glucose-Flüssigkeit
) wurden zweimal über
wöchentlich über 8 Wochen
intraperitoneal injiziert.
-
Gruppe C (Gruppe mit topischer
Injektion)
-
Eine
Lösung,
in der das Natriumsalz der Verbindung in der vorliegenden Erfindung,
die durch die Formel (I) dargestellt wird, in dem Lösungsmittel
gelöst
war, wurde zweimal wöchentlich über 8 Wochen
mit einer Rate von 30 mg/kg topisch in einen Herd injiziert.
-
Gruppe D (Gruppe mit intraperitonealer
Injektion)
-
Eine
Lösung,
in der das Natriumsalz der Verbindung in der vorliegenden Erfindung,
die durch die Formel (I) dargestellt wird, in dem Lösungsmittel
gelöst
war, wurde zweimal wöchentlich über 8 Wochen
mit einer Rate von 30 mg/kg intraperitoneal injiziert.
-
-
Aus
Tabelle 1 ist ersichtlich, dass die Verbindung in der vorliegenden
Erfindung wirksam die lokale Infektion der mit Leishmaniase infizierten
Mäuse zum
Schrumpfen brachte. Weiter wurde der Hautherd von 3 Mäusen in
der Gruppe C vollständig
geheilt.
-
Formulierungsbeispiel
I
-
Die
folgenden Bestandteile wurden gemäß einem gewöhnlichen Verfahren gemischt,
und die resultierende Lösung
wurde gemäß einem
gewöhnlichen
Verfahren sterilisiert. Dann wurde die Lösung jeweils in einer Menge
von 1 ml in Ampullen gefüllt,
die gemäß einem
gewöhnlichen
Verfahren gefriergetrocknet wurden, wodurch man 100 Ampullen erhielt,
die jeweils 50 mg aktiven Bestandteil enthielten.
| Natriumsalz
von 2-Desoxy-2-[(3S)-(9-phenylnonanoyloxy)tetradecanoyl]amino-3-O-(9-phenylnonanoyl)-4-O-sulfo-α-D-glucopyranose | 5,00
g |
| 55%iges
Ethanol | 100
ml |
