KR20010052863A - 글루코피라노오스 유도체 및 이들을 유효 성분으로 하는ｈｉｖ 감염증의 예방 및/또는 치료제 - Google Patents

글루코피라노오스 유도체 및 이들을 유효 성분으로 하는ｈｉｖ 감염증의 예방 및/또는 치료제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (J)로 표시되는 화합물을 유효 성분으로 하는 HIV 감염증의 예방 및/또는 치료제 및 화학식 (W)로 표시되는 글루코피라노오스 유도체 또는 그 비독성염에 관한 것이다(하기 식 중의 기호는 명세서에 기재한 바와 같음).
화학식 (J) 또는 (W)로 표시되는 글루코피라노오스 유도체 또는 그 비독성염은 HIV 감염증(에이즈)의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
화학식 J
화학식 W

Description

글루코피라노오스 유도체 및 이들을 유효 성분으로 하는 ＨＩＶ 감염증의 예방 및/또는 치료제{GLUCOPYRANOSE DERIVATIVES AND PREVENTIVES AND/OR REMEDIES FOR HIV INFECTION CONTAINING THE SAME AS THE ACTIVE INGREDIENT}
인간 면역 부전 바이러스(이하, HIV라 약칭함) 감염에 의해서 야기되는 후천성 면역 부전 신드롬(에이즈(AIDS)라 불리고 있음)은 최근 가장 그 치료법이 절실히 요구되고 있는 질환의 하나이다. 주요한 표적 세포인 CD4 양성 세포에 HIV의 감염이 한번 성립하면, HIV는 환자의 체내로 증식을 반복하고 이윽고 면역 기능을 담당하는 T세포를 괴멸적으로 파괴한다. 이 과정에서 서서히 면역 기능이 저하하여 발열·설사·림프절의 종창 등 여러 가지 면역 부전 상태를 나타내게 되고, 이윽고 카리니 폐렴 등의 여러 가지 기회성 감염증을 병발하기 쉬워진다. 이러한 상태가 에이즈의 발증이 되고, 카보디 육종 등의 악성 종양을 유발하여 중독화하는 것은 잘 알려져 있다. 현재 에이즈에 대한 각종 예방, 치료 방법(예컨대, (1) 역전사 효소 저해제나 프로테아제 저해제의 투여에 의한 HIV의 증식 억제, (2) 면역 부활 작용이 있는 약물의 투여에 의한 기회성 감염증의 예방, 완화 등)이 시도되고 있다.
본 발명자들은 HIV가 T세포 상의 막 단백을 통해 T세포에 결합하여 침입하는 것에 착안하여, 이하에 진술하는 메카니즘에 기초하여 HIV 감염에 의한 후천성 면역 부전 신드롬(에이즈)의 예방 및/또는 치료의 가능성을 탐구해 왔다.
HIV는 면역계의 중추를 담당하는 핼퍼 T세포에 주로 감염한다. 그 때, T세포의 막 상에 발현하고 있는 단백 분자 CD4를 이용하는 것은 1985년부터 알려져 있다[Cell, 52, 631(1985)]. CD4 분자는 433개의 아미노산 잔기로 이루어지고, 성숙 핼퍼 T세포 이외에 대식 세포, 일부의 B세포, 혈관 내피 세포, 피부 조직의 랑게르한스 세포, 림프 조직에 있는 수상(樹狀) 세포, 중추 신경계의 그리어 세포 등에서 발현이 보인다. 그러나, CD4 분자에서만은 HIV의 감염이 성립하지 않는 것이 밝혀짐에 따라서, CD4 분자 이외에 HIV가 세포에 감염할 때에 관계되는 인자의 존재의 가능성이 시사되게 되었다. 1996년에 와서 CD4 분자 이외에 HIV가 세포에 감염할 때에 필요한 인자로서 Fusin이라는 세포막 단백이 확인되었다[Science, 272, 872(1996)]. 이 Fusin 분자가 스트로마 세포 유래 인자-1(Stromal Derived Factor-1 : SDF-1이라 약칭함)의 수용체(즉 CXCR4임)인 것, 또한 인비트로(in vitro)에서 SDF-1이 T세포지향성 HIV의 감염을 특이적으로 억제하는 것이 계속해서 증명되었다[Nature, 382, 829(1996), Nature, 382, 833(1996)]. 즉, SDF-1이 먼저 CXCR4에 결합함으로써 HIV가 세포에 감염하기 위한 발판을 빼앗겨 HIV의 감염이 저해되었다고 생각된다. 따라서, HIV와 CXCR4를 서로 빼앗을 수 있는 것, 혹은 HIV 바이러스에 결합하여 상기 바이러스가 CXCR4에 결합할 수 없는 상태로 되는 것이라면 HIV 감염 저해제가 될 수 있을 것이다. 또한, 당초 HIV 감염 저해제로서 발견된 저분자 화합물이 실제로 CXCR4의 앤타고니스트인 것이 표시된 예도 있다[Nature Medicine, 4, 72(1998)].
이들의 관점에 기초하여, 본 발명자들은 HIV 감염 저해제가 될 수 있는 화합물을 발견하도록 연구한 결과, 글루코피라노오스 유도체가 본 발명의 목적을 달성하는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명에 이용되는 하기 화학식 (I)로 표시되는 글루코피라노오스 유도체 또는 그 비독성염 중,
1) 하기 화학식 (I-A)로 표시되는 글루코피라노오스 유도체 또는 그 비독성염이 일본 특허 등록 공보 평4-74359호(EP 226381호), 특허 제2514070호(EP 288888호)에 있어서,
2) 화학식 (I-C)으로 표시되는 시클로헥산 유도체 또는 그 비독성염이 일본 특허 공개 공보 소63-297357호에 있어서, 각각 리피드A형의 활성을 가지고, 면역 부활 작용(대식 세포 활성화 작용, B세포 유약화 작용, 비특이적 항체 생산 작용, 세포성 면역 부활 작용 등)및 항종양 작용(인터페론 유도 활성, 인터로이킨 생산 활성, TNF 유도 작용 등)을 갖는 것이 개시되어 있다.
(상기 식 중, 모든 기호는 후술하는 것과 동일한 의미를 나타냄)
(상기 식 중, 모든 기호는 후술하는 것과 동일한 의미를 나타냄)
(상기 식 중, 모든 기호는 후술하는 것과 동일한 의미를 나타냄)
또한, 화학식 (I)로 표시되는 화합물 중, 하기 화학식 (I-a)으로 표시되는 2-데옥시-2-[3S-(9-페닐노나노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-O-(9-페닐노나노일)-4-O-설포-D-글루코피라노오스의 여러 가지 비독성염이 일본 특허 공개 공보 평6-41175호(EP 553786호)에 개시되어 있다.
[화학식 I-a]
또한, 특허 공표 소60-501259호(EP 143840호)에는 하기 화학식 (T)의 화합물을 약제학적 캐리어와 함께 함유하여 이루어지는 약제 조성물이 면역 자극 활성을 갖는 것이 기재되어 있다.
(상기 식 중, 바람직한 당의 입체 화학 구조는 글루코사민의 것이고; AT및 BT는 동일하거나 또는 상이한 것으로 H, 탄화수소 구조, 지방산 아실쇄, 또는 다른 관능기이며; R1T및 R2T는 동일하거나 또는 상이한 것으로 H, 탄화수소 구조, 지방산 아실쇄이고; AT, BT, R1T및/또는 R2T위에 히드록실 치환기가 존재하는 경우, 이것은 다시 지방산 아실쇄로 치환되어 있어도 좋으며; 그리고 치환기 ZT는 수용성 부여기 임)
그러나, 화학식 (I) 또는 화학식 (T)으로 표시되는 글루코피라노오스 유도체 또는 그 비독성염이 HIV 감염증(에이즈)의 예방 및/또는 치료제로서 유효한 것에 관해서는 전혀 보고되어 있지 않다.
본 발명은,
(1) 하기 화학식 (J)로 표시되는 글루코피라노오스 유도체 또는 그 비독성염을 유효 성분으로 하는 HIV 감염증의 예방 및/또는 치료제,
(상기 식 중, 모든 기호는 후술하는 것과 동일한 의미를 나타냄)
(2) 하기 화학식 (W)로 표시되는 글루코피라노오스 유도체 또는 그 비독성염,
(상기 식 중, 모든 기호는 후술하는 것과 동일한 의미를 나타냄)
(3) 이들의 제조 방법 및
(4) 이들의 화합물을 유효 성분으로 하는 HIV 감염증의 예방 및/또는 치료제에 관한 것이다.
도 1은 본 발명 화합물의 HIV ⅢB 바이러스 감염에 대한 저해 효과를 도시하는 그래프.
도 2는 본 발명 화합물의 MTS 세포 독성을 도시하는 그래프.
상세한 설명
화학식 (I)에서, X가 산소 원자를 나타내는 경우가 하기 화학식 (I-A)로 표시되는 글루코피라노오스 유도체에 상당한다. 이 경우의 R7로서는 어떠한 기도 바람직하지만, 보다 바람직하게는 히드록시메틸기이다.
화학식 I-A
(상기 식 중, 모든 기호는 전술한 것과 동일한 의미를 나타냄)
한편, X가 메틸렌기를 나타내는 경우가 화학식 (I-B)로 표시되는 시클로헥산 유도체에 상당한다. 이 경우의 R7로서는 어떠한 기도 바람직하지만, 보다 바람직하게는 수소 원자인 화합물, 즉 화학식 (I-C)로 표시되는 시클로헥산 유도체이다.
(상기 식 중, 모든 기호는 전술한 것과 동일한 의미를 나타냄)
화학식 I-C
(상기 식 중, 모든 기호는 전술한 것과 동일한 의미를 나타냄)
화학식 (W)에서, XW가 산소 원자를 나타내는 경우가 화학식 (W-A)로 표시되는 글루코피라노오스 유도체에 상당한다. 이 경우의 R7W로서는 어떠한 기도 바람직하지만, 보다 바람직하게는 히드록시메틸기이다.
(상기 식 중, 모든 기호는 전술한 것과 동일한 의미를 나타냄)
한편, XW가 메틸렌기를 나타내는 경우가 화학식 (W-B)로 표시되는 시클로헥산 유도체에 상당한다. 이 경우의 R7W로서는 어떠한 기도 바람직하지만, 보다 바람직하게는 히드록시메틸기이다.
(상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타냄)
화학식 (J) 및 화학식 (I)에서, R이 나타내는 C1∼4 알콕시기로서는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시기 및 이들의 이성체를 들 수 있다. R로서 바람직한 것은 수소 원자, 수산기, 메톡시기이다.
화학식 (J) 및 화학식 (I)에서, G 중의 R1및 R5가 나타내는 C2∼20 옥시카르보닐알킬렌기는 화학식
로 표시되고, 식 중의 알킬렌기 측쇄에 R2또는 R6이 결합하는 것으로 한다. 여기서 C1∼19 알킬렌기로서는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌, 노나메틸렌, 데카메틸렌, 운데카메틸렌, 도데카메틸렌, 트리데카메틸렌, 테트라데카메틸렌, 펜타데카메틸렌, 헥사데카메틸렌, 헵타데카메틸렌, 옥타데카메틸렌, 노나데카메틸렌기 및 이들의 이성체를 들 수 있다.
R1로서 바람직하게는 단결합(이 경우, R2로서는 수소 원자가 바람직함), 옥시카르보닐헥사메틸렌, 옥시카르보닐헵타메틸렌, 옥시카르보닐옥타메틸렌, 옥시카르보닐노나메틸렌 및 옥시카르보닐데카메틸렌기이며, 보다 바람직하게는 단결합(이 경우, R2로서는 수소 원자가 바람직함) 및 옥시카르보닐옥타메틸렌기이다.
R5가 나타내는 C2∼20 옥시카르보닐알킬렌기로서 바람직하게는, 옥시카르보닐헥사메틸렌, 옥시카르보닐헵타메틸렌, 옥시카르보닐옥타메틸렌, 옥시카르보닐노나메틸렌 및 옥시카르보닐데카메틸렌기이며, 보다 바람직하게는 옥시카르보닐옥타메틸렌기이다.
화학식 (J) 및 화학식 (I)에서, G의 R2및 R6중의 고리 A와 G의 R4중의 고리 B가 나타내는 C5∼15 탄소 고리란, C5∼15의 단고리, 이고리, 삼고리의 방향족 탄소 고리 및 그 일부가 포화된 탄소 고리 및 전부가 포화된 탄소 고리를 의미한다.
상기 C5∼15의 단고리, 이고리, 삼고리의 방향족 탄소 고리로서, 예컨대 벤젠, 나프탈렌, 인덴, 플루오렌, 안트라센 고리를 들 수 있다.
상기 C5∼15의 단고리, 이고리, 삼고리의 방향족 탄소 고리의 일부가 포화된 탄소 고리로서, 예컨대 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헥사디엔, 시클로헵텐, 시클로헵타디엔, 1, 2, 3, 4-테트라히드로나프탈렌, 인덴, 1, 2, 3, 4-테트라히드로플루오렌 고리 등을 들 수 있다.
상기, C5∼15의 단고리, 이고리, 삼고리의 방향족 탄소 고리의 모두가 포화된 탄소 고리로서 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸 고리와 같은 C5∼7의 시클로알킬 고리, 데카히드로나프탈렌, 도데카히드로플루오렌 고리를 들 수 있다.
고리 A 및 고리 B로서 바람직하게는, C5∼10의 단고리, 이고리의 방향족 탄소 고리이며, 보다 바람직하게는 벤젠, 나프탈렌 고리이며, 가장 바람직하게는 벤젠 고리이다.
화학식 (J) 및 화학식 (I)에서, G의 R2및 R6중의 R8과 G의 R4의 R9가 나타내는 C1∼7 알킬기로서는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸기 및 이들의 이성체를 들 수 있다.
화학식 (J) 및 화학식 (I)에서, 상기 R8및 R9가 나타내는 C1∼7 알콕시기로서는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시기 및 이들의 이성체를 들 수 있다.
화학식 (J) 및 화학식 (I)에서, 상기 R8및 R9가 나타내는 할로겐 원자로서는 염소, 브롬, 불소, 요오드 원자를 들 수 있다.
R8및 R9로서 바람직하게는, 수소 원자, 펜틸기, 메톡시기, 염소 원자이며, 보다 바람직하게는 수소 원자이다.
화학식 (J) 및 화학식 (I)에서, R3이 나타내는 C1∼20 알킬렌기로서는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌, 노나메틸렌, 데카메틸렌, 운데카메틸렌, 도데카메틸렌, 트리데카메틸렌, 테트라데카메틸렌, 펜타데카메틸렌, 헥사데카메틸렌, 헵타데카메틸렌, 옥타데카메틸렌, 노나데카메틸렌, 에이코사메틸렌기 및 이들의 이성체를 들 수 있다.
R3으로서 바람직하게는, 노나메틸렌, 데카메틸렌, 운데카메틸렌, 도데카메틸렌, 트리데카메틸렌기이며, 보다 바람직하게는 운데카메틸렌기이다.
화학식 (J) 및 화학식 (I)에서, G의 Y 및 R5-R6에서 나타나는 기 중의 Z가 나타내는 C1∼4 알킬렌기로서는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌기 및 이들의 이성체를 들 수 있다. Y 및 Z로서 바람직하게는 단결합이다.
화학식 (J) 및 화학식 (I)에서, G의 p 및 q, 및 R5-R6에서 나타나는 기 중의 r 및 s로서 바람직하게는, 8, 9, 10 및 11이며, 보다 바람직하게는 8 및 10이다.
화학식 (W) 중, RW가 나타내는 C1∼4 알콕시기로서는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시기 및 이들의 이성체를 들 수 있다. RW로서 바람직하게는, 수소 원자, 수산기, 메톡시기이다.
화학식 (W)에서, GW중의 R1W및 R5W가 나타내는 C2∼20 옥시카르보닐알킬기는 화학식
으로 표시되고, 식 중의 알킬렌기 측쇄에 R2W또는 R6W가 결합하는 것으로 한다. 여기서 C1∼19 알킬렌기로서는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌, 노나메틸렌, 데카메틸렌, 운데카메틸렌, 도데카메틸렌, 트리데카메틸렌, 테트라데카메틸렌, 펜타데카메틸렌, 헥사데카메틸렌, 헵타데카메틸렌, 옥타데카메틸렌, 노나데카메틸렌기 및 이들의 이성체를 들 수 있다.
R1W로서 바람직하게는, 단결합, C5∼15 옥시카르보닐알킬렌기, 즉 옥시카르보닐펜타메틸렌, 옥시카르보닐헥사메틸렌, 옥시카르보닐헵타메틸렌, 옥시카르보닐옥타메틸렌, 옥시카르보닐노나메틸렌, 옥시카르보닐데카메틸렌, 옥시카르보닐운데카메틸렌, 옥시카르보닐도데카메틸렌, 옥시카르보닐트리데카메틸렌, 옥시카르보닐테트라데카메틸렌 및 옥시카르보닐펜타데카메틸렌기이며, 보다 바람직하게는, 단결합, C5∼15 옥시카르보닐알킬렌기, 즉 옥시카르보닐펜타메틸렌, 옥시카르보닐노나메틸렌, 옥시카르보닐운데카메틸렌, 및 옥시카르보닐트리데카메틸렌기이다.
R5W가 나타내는 C2∼20 옥시카르보닐알킬렌기로서, 바람직하게는 C5∼l5 옥시카르보닐알킬렌기, 즉 옥시카르보닐펜타메틸렌, 옥시카르보닐헥사메틸렌, 옥시카르보닐헵타메틸렌, 옥시카르보닐옥타메틸렌, 옥시카르보닐노나메틸렌, 옥시카르보닐데카메틸렌, 옥시카르보닐운데카메틸렌, 옥시카르보닐도데카메틸렌, 옥시카르보닐트리데카메틸렌, 옥시카르보닐테트라데카메틸렌 및 옥시카르보닐펜타데카메틸렌기이며, 보다 바람직하게는 옥시카르보닐펜타메틸렌, 옥시카르보닐노나메틸렌, 옥시카르보닐운데카메틸렌 및 옥시카르보닐트리데카메틸렌기이다.
화학식 (W) 중, R3W가 나타내는 C1∼20 알킬렌기로서는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌, 노나메틸렌, 데카메틸렌, 운데카메틸렌, 도데카메틸렌, 트리데카메틸렌, 테트라데카메틸렌, 펜타데카메틸렌, 헥사데카메틸렌, 헵타데카메틸렌, 옥타데카메틸렌, 노나데카메틸렌, 에이코사메틸렌기 및 이들의 이성체를 들 수 있다.
R3W로서 바람직하게는 C9∼18 알킬렌기, 즉 노나메틸렌, 데카메틸렌, 운데카메틸렌, 도데카메틸렌, 트리데카메틸렌, 테트라데카메틸렌, 펜타데카메틸렌, 헥사데카메틸렌, 헵타데카메틸렌 및 옥타데카메틸렌기이며, 보다 바람직하게는 C11∼15 알킬렌기, 즉 운데카메틸렌, 도데카메틸렌, 트리데카메틸렌, 테트라데카메틸렌 및 펜타데카메틸렌기이다.
본 발명에 있어서는 특별히 거절하지 않는 한, 당업자에 있어서 분명한 바와 같이 기호는 지면의 저쪽 편(즉 α- 배치)에 결합하고 있는 것을 나타내고,는 지면의 전방(즉 β- 배치)에 결합하고 있는 것을 나타내며,는 α-, β- 또는 이들의 혼합물인 것을 나타낸다.
본 발명에 있어서는 특히 지시하지 않는 한 이성체는 이것을 전부 포함한다. 예컨대, 알킬기, 알콕시기 및 알킬렌기에는 직쇄의 것 및 분지쇄의 것이 포함된다. 또한, 이중 결합, 고리, 축합 고리에 있어서의 이성체(E, Z, 시스, 트랜스체), 비대칭탄소의 존재 등에 의한 이성체(R, S체, α, β체, 에난티오머, 디아스테레오머), 선광성을 갖는 광학 활성체(D, L, d, l체), 크로마토그래프 분리에 의한 극성체(고극성체, 저극성체), 평형 화합물, 이들의 임의의 비율의 혼합물, 라세미 혼합물은 모두 본 발명에 포함된다.
본 발명에서 이용하는 화학식 (J), 화학식 (I) 또는 화학식 (W)로 표시되는 바람직한 화합물은 후술하는 실시예(실험예)에서 이용한 화합물, 일본 특허 등록 공보 평4-74359호(EP 226381호), 특허 제2514070호(EP 288888호) 또는 일본 특허 공개 공보 소63-297357호의 각 실시예에 기재되어 있는 화합물, 이하의 표 1∼24에서 표시되는 화합물 및 이들의 염이다.
표 1∼24 중, OMe는 메톡시기, Ph는 페닐기, Me는 메틸기, OBu는 부톡시기를 의미하고, 그 앞의 숫자는 그 치환 위치를 나타내며, di, tri는 각각 2치환, 3치환인 것을 나타내고, 각종 알콕시기, 알킬기는 어느 것이나 직쇄이다.
또한, 표 1∼24 중,
(R)-CH2CH(OCOC5H11)C11H23은,
(S)-CH2CH(OCOC5H11)C11H23은,
(R)-CH2CH(OCOC9H19)C11H23은,
(S)-CH2CH(OCOC9H19)C11H23은,
(R)-CH2CH(OCOC13H27)C13H27은,
(S)-CH2CH(OCOC13H27)C13H27은,
을 나타낸다.
예컨대, 각 표 1∼4에 있어서, R로서 3종류,
및
로서 각각 17종류의 기재된 각 기를 조합시킨 867(즉, 3×17×17 = 867)개의 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 마찬가지로 각 표 5∼8에 있어서, R로서 3종류, G로서 8종류,
로서 7종류의 기재된 각 기를 조합시킨 168(즉, 3×7×8 = 168)개의 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 또한, 마찬가지로 각 표 9∼12에 있어서, RW로서 3종류, GW로서 15종류, -R5W-R6W로서 7종류의 기재된 각 기를 조합시킨 315(즉, 3×15×7 = 168)개의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
염
본 발명에서 이용하는 화학식 (J) 및 화학식 (I)로 표시되는 화합물은 공지의 방법에 의해 상당하는 염으로 변환된다. 염은 독성이 없는 수용성의 것이 바람직하다. 적당한 염으로서는 알칼리 금속(나트륨, 칼륨 등)의 염, 알칼리토류 금속(칼슘, 마그네슘 등)의 염, 암모늄염, 약학적으로 허용되는 유기아민(테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 리진, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민 등)의 염을 들 수 있다.
또한, 본 발명에서 이용하는 화학식 (J) 및 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그 염은 공지의 방법에 의해 수화물로 변환될 수도 있다.
본 발명에서 이용하는 화합물의 제조 방법
본 발명에서 이용하는 화학식 (J), 화학식 (I), 화학식 (I-A), 화학식 (I-B), 화학식 (I-C), 화학식 (W)로 표시되는 화합물 및 그 비독성염은 일본 특허 등록 공보 평4-74359호(EP 226381호), 특허 제2514070호(EP 288888호), 일본 특허 공개 공보 소63-297357호에 기재되어 있는 방법, 실시예에 기재한 방법 또는 그것과 같은 방법 또는 공지의 방법에 의해서 제조할 수 있다.
또한, 일본 특허 공개 공보 평6-41175호(EP 553786호)의 실시예 2, 3, 5 및 6에 화학식 (I-a)로 표시되는 화합물의 나트륨염의 제조 방법이 실시예 4에 동 화합물의 트리스(히드록시메틸)메틸암모늄염의 제조 방법이 자세히 기재되어 있고, 그리고 같은 방법 또는 공지의 방법으로 화학식 (J), 화학식 (I) 또는 화학식 (W)로 표시되는 화합물의 각종 염을 제조할 수 있다.
독성
본 발명에서 이용하는 화학식 (J), 화학식 (I) 및 화학식 (W)로 표시되는 화합물의 독성은 매우 낮은 것으로, 의약으로서 사용하기 위해서 충분히 안전하다고 판단할 수 있다. 예컨대, 2-데옥시-2-[3S-(9-페닐노나노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-O-(9-페닐노나노일)-4-O-설포-D-글루코피라노오스·나트륨염(후술하는 화합물 (1))의 경우, SD계 암수 래트의 정맥내 투여에 있어서, LD50값이 60∼70 mg/kg였다.
발명의 개시
본 발명은,
1) 하기 화학식 (J)으로 표시되는 글루코피라노오스 유도체 또는 그 비독성염을 유효 성분으로 하는 HIV 감염증의 예방 및/또는 치료제,
화학식 J
(상기 식 중, X는 산소 원자 또는 메틸렌기를 나타내고,
R은 수소 원자, 수산기 또는 C1∼4 알콕시기를 나타내며,
G는 (1) 화학식
(상기 식 중, R1은 단결합 또는 C2∼20 옥시카르보닐알킬렌기를 나타내고,
R2는 수소 원자 또는 화학식
또는
(상기 각 식 중, 고리 A는 C5∼15 탄소 고리를 나타내고, R8은 수소 원자, C1∼7 알킬기, C1∼7 알콕시기, 또는 할로겐 원자를 나타내고, m은 1, 2 또는 3을 나타냄)으로 표시되는 기를 나타내며,
R3은 C1∼20 알킬렌기를 나타내고,
R4는 수소 원자 또는 화학식
또는
(상기 각 식 중, 고리 B는 C5∼15 탄소 고리를 나타내고, R9는 수소 원자, C1∼7 알킬기, C1∼7 알콕시기, 또는 할로겐 원자를 나타내며, n은 1, 2 또는 3을 나타냄)로 표시되는 기를 나타냄)로 표시되는 기, 또는
(2) 화학식
(상기 식 중, Y는 단결합 또는 C1∼4 알킬렌기를 나타내고, p 및 q는 각각 독립하여 6∼12의 정수를 나타냄)로 표시되는 기를 나타내고,
R5는 C2∼20 옥시카르보닐알킬렌기를 나타내며,
R6은 수소 원자 또는 화학식
또는
(상기 식 중, 고리 A, R8및 m은 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 기를 나타내거나, 또는 R5-R6에서 화학식
(상기 식 중, Z는 단결합 또는 C1∼4 알킬렌기를 나타내고, r 및 s는 각각 독립하여 6∼12의 정수를 나타냄)로 표시되는 기를 나타내고,
R7은 수소 원자, 메틸, 히드록시메틸 또는 설폭시메틸기를 나타내는데,
다만,
(1) R1이 C2∼20 옥시카르보닐알킬렌기를 나타낼 때, R2는 R1중의 알킬기에 결합하고,
(2) R5가 C2∼20 옥시카르보닐알킬렌기를 나타낼 때, R6은 R5중의 알킬기에 결합하는 것으로 함)
2) 하기 화학식 (I)로 표시되는 글루코피라노오스 유도체 또는 그 비독성염을 유효 성분으로 하는 HIV 감염증의 예방 및/또는 치료제,
화학식 I
(상기 식 중, X는 산소 원자 또는 메틸렌기를 나타내고,
R은 수소 원자, 수산기 또는 C1∼4 알콕시기를 나타내며,
G는 (1) 화학식
(상기 식 중, R1은 단결합 또는 C2∼20 옥시카르보닐알킬렌기를 나타내고,
R2는 수소 원자 또는 화학식
또는
(상기 각 식 중, 고리 A는 C5∼15 탄소 고리를 나타내고, R8은 수소 원자, C1∼7 알킬기, C1∼7 알콕시기, 또는 할로겐 원자를 나타내며, m은 1, 2 또는 3을 나타냄)로 표시되는 기를 나타내고,
R3은 C1∼20 알킬렌기를 나타내며,
R4는 수소 원자 또는 화학식
또는
(상기 각 식 중, 고리 B는 C5∼15 탄소 고리를 나타내고, R9는 수소 원자, C1∼7 알킬기, C1∼7 알콕시기, 또는 할로겐 원자를 나타내고, n은 1, 2 또는 3을 나타냄)로 표시되는 기를 나타냄)로 표시되는 기, 또는 (2) 화학식
(상기 식 중, Y는 단결합 또는 C1∼4 알킬렌기를 나타내고, p 및 q는 각각 독립하여 6∼12의 정수를 나타냄)로 표시되는 기를 나타내고,
R5는 C2∼20 옥시카르보닐알킬렌기를 나타내며,
R6은 수소 원자 또는 화학식
또는
(상기 식 중, 고리A, R8및 m은 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 기를 나타내거나, 또는 R5-R6에서 화학식
(상기 식 중, Z는 단결합 또는 C1∼4 알킬렌기를 나타내고, r 및 s는 각각 독립하여 6∼12의 정수를 나타냄)로 표시되는 기를 나타내고,
R7은 수소 원자, 메틸, 히드록시메틸 또는 설폭시메틸기를 나타낸다.
다만,
(1) R1이 C2∼20 옥시카르보닐알킬렌기를 나타낼 때, R2는 R1중의 알킬기에 결합하고,
(2) R5가 C2∼20 옥시카르보닐알킬렌기를 나타낼 때, R6은 R5중의 알킬기에 결합하며,
(3 )R7이 메틸, 히드록시메틸 또는 설폭시메틸기를 나타낼 때, R2, R4및 R6은 동시에는 수소 원자를 나타내지 않는 것으로 함)
3) 하기 화학식 (W)로 표시되는 글루코피라노오스 유도체 또는 그 비독성염,
화학식 W
(상기 식 중, XW는 산소 원자 또는 메틸렌기를 나타내고,
RW는 수소 원자, 수산기 또는 C1∼4 알콕시기를 나타내며,
GW는 (1) 화학식
(상기 식 중, R1W는 단결합 또는 C2∼20 옥시카르보닐알킬렌기를 나타내고,
R2W는 수소 원자를 나타내며,
R3W는 C1∼20 알킬렌기를 나타내고,
R4W는 수소 원자를 나타내며,
R5W는 C2∼20 옥시카르보닐알킬렌기를 나타내고,
R6W는 수소 원자를 나타내며,
R7W는 메틸, 히드록시메틸 또는 설폭시메틸기를 나타낸다.
다만,
(1) R1W가 C2∼20 옥시카르보닐알킬렌기를 나타낼 때, R2W는 R1W중의 알킬기에 결합하고,
(2) R5W가 C2∼20 옥시카르보닐알킬렌기를 나타낼 때, R6W는 R5W중의 알킬기에 결합하는 것으로 함)
4) 상기 일반식 (W)로 표시되는 글루코피라노오스 유도체 또는 그 비독성염의 제조 방법,
5) 화학식 (W)로 표시되는 글루코피라노오스 유도체 또는 그 비독성염을 유효 성분으로 하는 HIV 감염증의 예방 및/또는 치료제에 관한 것이다.
이하, 참고예 및 실시예(실험예)에 의해 본 발명을 상술하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것이 아니다.
크로마토그래피에 의한 분리의 지점, TLC에 표시되어 있는 괄호 내의 용매는 사용한 용출 용매 또는 전개 용매를 나타내고 비율은 체적비를 나타낸다.
실시예 6 및 7에서 사용한 화합물은 이하의 (1)∼(18)에서 표시된 화합물 또는 실시예 2∼5(1)에서 표시된 화합물이다. 또한, 본 명세서에 있어서, M+란 Ca2+/2, Na+및 Mg2+/2 각 염의 혼합물인 것을 의미한다.
화합물 (1):
2-데옥시-2-[3S-(9-페닐노나노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-O-(9-페닐노나노일)-4-O-설포-D-글루코피라노오스·나트륨염(일본 특허 공개 공보 평6-41175호 (EP 553786호)의 실시예 2, 3, 5 또는 6에서 제조함)
화합물 (2):
2-데옥시-2-[3S-(9-페닐노나노일옥시)-9-페닐노나노일]아미노-3-O-(9-페닐노나노일)-4-O-설포-D-글루코피라노오스의 Ca2+/2, Na+및 Mg2+/2 각 염의 혼합물(일본 특허 등록 공보 평4-74359호(EP 226381호)의 실시예 1(r)의 방법에 기초하여 제조함)
화합물 (3):
2-데옥시-2-[3S-[8-(4-메톡시페닐옥타노일옥시]테트라데카노일]아미노-3-O-[8-(4-메톡시페닐옥타노일]-4-O-설포-D-글루코피라노오스의 Ca2+/2, Na+및 Mg2+/2 각 염의 혼합물(일본 특허 등록 공보 평4-74359호(EP 226381호)의 실시예 1(i)의 방법에 기초하여 제조함)
화합물 (4):
2-데옥시-2-[3S-[9-(4-클로로페닐노나노일옥시]테트라데카노일]아미노-3-O-[9-(4-클로로페닐노나노일]-4-O-설포-D-글루코피라노오스의 Ca2+/2, Na+및 Mg 2+/2 각 염의 혼합물(일본 특허 등록 공보 평4-74359호(EP 226381호)의 실시예 1(j)의 방법에 기초하여 제조함)
화합물 (5):
2-데옥시-2-[3S-[5-(4-펜틸페닐)펜타노일옥시]테트라데카노일]아미노-3-O-[5-(4-펜틸페닐)펜타노일]-4-O-설포-D-글루코피라노오스의 Ca2+/2, Na+및 Mg2+/2 각 염의 혼합물(일본 특허 등록 공보 평-74359호(EP 226381호)의 실시예 1(k)의 방법에 기초하여 제조함)
화합물 (6):
2-데옥시-2-[9-(2-나프틸)노나노일]아미노-3-O-[9-(2-나프틸)노나노일]-4-O-설포-D-글루코피라노오스의 Ca2+/2, Na+및 Mg2+/2 각 염의 혼합물(일본 특허 등록 공보 평4-74359호(EP 226381호)의 실시예 1(v)의 방법에 기초하여 제조함)
화합물 (7):
2-데옥시-2-[3S-[8-(3,5-디클로로페녹시)옥타노일옥시]테트라데카노일]아미노-3-O-[8-(3,5-디클로로페녹시)옥타노일]-4-O-설포-D-글루코피라노오스의 Ca2+/2, Na+및 Mg2+/2 각 염의 혼합물(일본 특허 등록 공보 평4-74359호(EP 226381호)의 실시예 1(n)의 방법에 기초하여 제조함)
화합물 (8):
2-데옥시-2-[3RS-(9-페닐노나노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-O-(9-페닐노나노일)-4-O-설포-1,5-안히드로-D-크실리톨의 Ca2+/2, Na+및 Mg2+/2 각 염의 혼합물(more polar 체)(특허 제2514070호(EP 288888호)의 실시예 1의 방법에 기초하여 제조함)
화합물 (9):
2-데옥시-2-(3,4-디데실옥시벤조일)아미노-3-O-테트라데카노일]-4-O-설포-D-글루코피라노오스의 Ca2+/2, Na+및 mg 2+/2 각 염의 혼합물(특허 제2514070호(EP 288888호)의 실시예 2의 방법에 기초하여 제조함)
화합물 (10):
메틸 2-데옥시-2-(3,4-디데실옥시벤조일)아미노-3-O-테트라데카노일-4-O-설포-α-D-글루코피라노시드의 Ca2+/2, Na+및 Mg2+/2 각 염의 혼합물(특허 제2514070호(EP 288888호)의 실시예 2(d)의 방법에 기초하여 제조함)
화합물 (11):
메틸 2-데옥시-2-테트라데카노일아미노-3-O-[3-(3,4-디옥틸옥시페닐)프로파노일]-4, 6-O-디설포-α-D-글루코피라노시드의 Ca2+/2, Na+및 Mg2+/2 각 염의 혼합물(특허 제2514070호(EP 288888호)의 실시예 3(d)의 방법에 기초하여 제조함).
화합물 (12):
2,6-데옥시-2-[3S-(9-페닐노나노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-O-(9-페닐노나노일)-4-O-설포-1,5-안히드로-D-글루시톨의 Ca2+/2, Na+및 mg2+/2 각 염의 혼합물(일본 특허 등록 공보 평4-74359호(EP 226381호)의 실시예 2의 방법에 기초하여 제조함)
화합물 (13):
3 (syn)-[3RS-(9-페닐노나노일옥시)테트라데카노일]아미노-2RS(anti)-(9-페닐노나노일옥시)시클로헥사-1RS-일-O-설폰산의 Ca2+/2, Na+및 mg2+/2 각 염의 혼합물(less polar 체)(일본 특허 공개 공보 소63-297357호의 실시예 1(c)의 방법에 기초하여 제조함)
화합물 (14):
2-데옥시-2-[3S-[3-페닐프로파노일옥시]테트라데카노일]아미노-3-O-[9-페닐노나노일]-4-O-설포-D-글루코피라노오스의 나트륨염(일본 특허 등록 공보 평4-743 59호(EP 226381호)와 같은 방법에 기초하여 제조함)
화합물 (15):
2-데옥시-2-[3S-[9-페닐노나노일옥시]테트라데카노일]아미노-3-O-[3-페닐프로파노일]-4-O-설포-D-글루코피라노오스의 나트륨염(일본 특허 등록 공보 평4-743 59호(EP 226381호)와 같은 방법에 기초하여 제조함)
화합물 (16):
2-데옥시-2-[3S-[9-페닐노나노일옥시]도데카노일]아미노-3-O-[9-페닐노나노일]-4-O-설포-D-글루코피라노오스의 나트륨염(일본 특허 등록 공보 평4-74359호(EP 226381호)와 같은 방법에 기초하여 제조함)
화합물 (17):
2-데옥시-2-[3S-[9-페닐노나노일옥시]헥사데카노일]아미노-3-O-[9-페닐노나노일]-4-O-설포-D-글루코피라노오스의 나트륨염(일본 특허 등록 공보 평4-74359호 (EP 226381호)와 같은 방법에 기초하여 제조함)
화합물 (18):
2-데옥시-2-[3R-[9-페닐노나노일옥시]테트라데카노일]아미노-3-O-[9-페닐노나노일]-4-O-설포-D-글루코피라노오스의 나트륨염(일본 특허 등록 공보 평4-74359호(EP 226381호)와 같은 방법에 기초하여 제조함)
참고예 1: 벤질 2-데옥시-2-[3R-(테트라데카노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-O-테트라데카노일-4, 6-O-이소프로필리덴-β-D-글루코피라노시드
벤질 2-데옥시-2-(3R-히드록시테트라데카노일)아미노-4,6-O-이소프로필리덴-β-D-글루코피라노시드(1.71g, EP 226381의 참고예 1 화합물)와 피리딘(1.03 ml)의 디클로로메탄(10 ml) 용액에 빙냉 하에서 밀리스틸클로라이드(1.97 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 빙냉 하에서 30분간, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올(0.1 ml)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 헥산:아세트산에틸 = 1:1의 혼합 용매로 희석하고, 1N 염산 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 다음, 무수황산나트륨으로 건조하고 농축하여 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물(4.9 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.88(헥산:아세트산에틸 = 1:1).
참고예 2: 벤질 2-데옥시2-[3R-(테트라데카노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-O-테트라데카노일-β-D-글루코피라노시드
참고예 1에서 제조한 화합물(4.9 g), 아세트산(30 ml), 테트라히드로푸란(30 ml) 및 물(10 ml)의 혼합물을 50℃에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 냉수(100 ml)를 첨가하여 석출한 결정을 여과하였다. 결정을 디클로로메탄에 용해하고 무수황산나트륨으로 건조하여 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸:디클로로메탄 = 5:2→2:1)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물(2.2 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.11(헥산:아세트산에틸 = 1:1).
참고예 3: 벤질 2-데옥시-2-[3R-(테트라데카노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-O-테트라데카노일-6-O-t-부틸디메틸실릴-β-D-글루코피라노시드
참고예 2에서 제조한 화합물(379 mg)의 피리딘(2 ml) 용액에 4-디메틸아미노피리딘(20 mg)과 t-부틸디메틸실릴클로라이드(94 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올을 첨가하고 헥산:아세트산에틸 = 1:1의 혼합 용매로 희석한 다음, 1N 염산 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조하여 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸:디클로로메탄 = 19:1→9:1)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물(398 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.26(아세트산에틸:디클로로메탄 = 19:1).
참고예 4: 2-데옥시-2-[3R-(테트라데카노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-O -테트라데카노일-6-O-t-부틸디메틸실릴-D-글루코피라노오스
참고예 3에서 제조한 화합물(750 mg)의 테트라히드로푸란(6 ml) 용액에 탄산수소나트륨(200 mg)과 10% 팔라듐카본(200 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸:디클로로메탄 = 19:1→9:1)에 의해서 정제함으로써 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물(205 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.26(아세트산에틸:디클로로메탄 = 9:1).
참고예 5: 2-데옥시-2-[3R-(테트라데카노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-O-테트라데카노일-4-O-설포-6-O-t-부틸디메틸실릴-D-글루코피라노오스의 Ca2+/2, Na+및 Mg2+/2 각 염의 혼합물
참고예 4에서 제조한 화합물(150 mg)의 피리딘(2 ml) 용액에 삼산화 유황피리딘 착체(6 0 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 9:1)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물(110 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.24(디클로로메탄:메탄올 = 9:1).
실시예 2: 2-데옥시-2-[3R-(테트라데카노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-O-테트라데카노일-4-O-설포-D-글루코피라노오스의 Ca2+/2, Na+및 Mg2+/2 각 염의 혼합물
참고예 5에서 제조된 화합물(101 mg)의 테트라히드로푸란(2 ml), 아세트산(2 ml)과 물(1 ml) 용액의 현탁액을 50℃에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 17:3)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물(66 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.14(디클로로메탄:메탄올 = 17:3),
IR(CHCl3) : ν3400,2920,2850,1720,1643,1453,1262,1192,1110,1045,981cm-1.
실시예 2(1)∼2 (9)
벤질 2-데옥시-2-(3R-히드록시테트라데카노일)아미노-4,6-O-이소프로필리덴-β-D-글루코피라노시드 대신에 상당하는 글루코피라노시드 유도체와 밀리스티릴클로라이드 대신에 상당하는 클로라이드를 이용하여, 참고예 1→참고예 2→참고예 3→참고예 4→참고예 5→실시예 2와 같이 조작하여 이하에 도시한 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 2(1):
2-데옥시-2-옥타데카노일아미노-3-O-테트라데카노일-4-O-설포-D-글루코피라노오스의 Ca2+/2, Na+및 Mg2+/2 각 염의 혼합물
TLC: Rf 0.12(디클로로메탄:메탄올 = 17:3),
IR(KBr) : ν3600-3100,2920,2850,1723,1660,1540,1463,1240,1040,992, 818cm-1.
실시예 2(2):
2-데옥시-2-[3S-(테트라데카노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-O-테트라데카노일-4-O-설포-D-글루코피라노오스의 Ca2+/2, Na+및 Mg2+/2 각 염의 혼합물
TLC: Rf 0.15(디클로로메탄:메탄올 = 17:3),
IR(KBr) : ν3400,2925,2860,1727,1658,1547,1466,1228,1114,1045,995,817, 765,748,723,600 cm-1
실시예 2(3): 2-데옥시-2-[3R-(헥사노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-O-헥사노일-4-O-설포-D-글루코피라노스의 Ca2+/2, Na+및 Mg2+/2 각 염의 혼합물.
TLC: Rf 0.13(디클로로메탄:메탄올 = 17:3),
IR(KBr) : ν3400,2940,2860,1733,1655,1548,1462,1240,1165,1114,1048,998, 822,772,603 cm-1.
실시예 2(4): 2-데옥시-2-[3R-(데카노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-O-데카노일-4-O-설포-D-글루코피라노오스의 Ca2+/2, Na+및 Mg2+/2 각 염의 혼합물
TLC: Rf 0.14(디클로로메탄:메탄올 = 17:3),
IR(KBr) : ν3400,2920,2850,1725,1650,1538,1460,1242,1110,1042,995,920, 765,600 cm-1.
실시예 2(5): 2-데옥시-2-[3R-(도데카노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-O-도데카노일-4-O-설포-D-글루코피라노오스의 Ca2+/2, Na+및 Mg2+/2 각 염의 혼합물
TLC: Rf 0.16(디클로로메탄:메탄올 = 17:3),
IR(KBr) : ν3430,2930,2860,1728,1655,1547,1473,1250,1120,1047,1000,973, 825,607 cm-1.
실시예 2(6): 2-데옥시-2-[3R-(헥사데카노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-O-헥사데카노일-4-O-설포-D-글루코피라노오스의 Ca2+/2, Na+및 Mg2+/2 각 염의 혼합물
TLC: Rf 0.17(디클로로메탄:메탄올 = 17:3),
IR(KBr) : ν3420,2920,2850,1722,1653,1523,1462,1246,1109,1035,990,809, 760,600 cm-1.
실시예 2(7): 2-데옥시-2-[3R-(옥타데카노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-O-옥타데카노일-4-O-설포-D-글루코피라노오스의 Ca2+/2, Na+및 Mg2+/2 각 염의 혼합물
TLC: Rf 0.17(디클로로메탄:메탄올 = 17:3),
IR(KBr) : ν3415,2930,2860,1728,1660,1540,1472,1250,1117,1042,998,817, 768,725,608 cm-1.
실시예 2(8): 2-데옥시-2-[3R-(에이코사노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-O-에이코사노일-4-O-설포-D-글루코피라노오스의 Ca2+/2, Na+및 Mg2+/2 각 염의 혼합물
TLC: Rf 0.18(디클로로메탄:메탄올 = 17:3),
IR(KBr) : ν3400,2920,2855,1722,1652,1538,1460,1252,1110,1045,1000,820, 770,725,606 cm-1.
실시예 2(9): 2-데옥시-2-테트라데카노일아미노-3-O-테트라데카노일-4-O-설포-D-글루코피라노오스의 Ca2+/2, Na+및 Mg2+/2 각 염의 혼합물
TLC: Rf 0.28(디클로로메탄:메탄올 = 4:1),
IR(KBr) : ν3650-3150,2920,2860,2690,I725,1672,1541,1468,1246,1120, 1033,992,820,744,722,592 cm-1.
참고예 6: 2-데옥시-2-[3S-(테트라데카노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-O-테트라데카노일-D-글루코피라노오스
벤질 2-데옥시-2-[3S-(테트라데카노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-O-테트라데카노일-β-D-글루코피라노시드를 이용하여 참고예 4와 같은 조작을 하여, 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.18(헥산:아세트산에틸 = 1:1).
실시예 3: 2-데옥시-2-[3S-(테트라데카노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-O-테트라데카노일-4-O-설포-6-O-설포-D-글루코피라노오스의 Ca2+/2, Na+및 Mg2+/2 각 염의 혼합물
참고예 6에서 제조한 화합물을 이용하여 참고예 5와 같은 조작을 하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.23(디클로로메탄:메탄올 = 5:1),
IR(KBr) : ν3400,2950,2870,1730,1660,1640,1540,1460,1390,1240,1070, 1010,780 cm-1.
참고예 7: 벤질 2-데옥시-2-[3S-(테트라데카노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-O-테트라데카노일-6-O-(p-톨루엔설포닐)-β-D-글루코피라노시드
벤질 2-데옥시-2-[3S-(테트라데카노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-O-테트라데카노일-β-D-글루코피라노시드(700 mg)의 피리딘(10 ml) 용액에 p-톨루엔설포닐클로라이드(175 mg)와 4-디메틸아미노피리딘(10 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 다음, 무수황산마그네슘으로 건조하여 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸 = 6:1→3:1)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물(580 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.75(헥산:아세트산에틸 = 5:3).
참고예 8: 벤질 2-데옥시-2-[3S-(테트라데카노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-O-테트라데카노일-6-데옥시-6-요도-β-D-글루코피라노시드
참고예 7에서 제조한 화합물(580 mg)의 디메틸포름아미드(20 ml) 용액에 요드화나트륨(500 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 하루밤 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 다음, 무수황산마그네슘으로 건조하여 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸 = 3:1)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물(200 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.45(헥산:아세트산에틸 = 3:1).
참고예 9: 벤질 2,6-데옥시-2-[3S-(테트라데카노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-O-테트라데카노일-β-D-글루코피라노시드
참고예 8에서 제조한 화합물(198 mg)의 톨루엔(50 ml) 용액에 α, α'-아조비스이소부티로니트릴(AIBN, 10 mg)과 수소화트리부틸주석(n-Bu3SnH, 68 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 수은 램프 조사 하에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 다음, 무수황산마그네슘으로 건조하여 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸 = 6:1)에 의해서 정제함으로써, 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물(72 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.35(헥산:아세트산에틸 = 3:1).
실시예 4:
2,6-데옥시-2-[3S-(테트라데카노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-O-테트라데카노일-4-O-설포-D-글루코피라노오스의 Ca2+/2, Na+및 Mg2+/2 각 염의 혼합물
참고예 9에서 제조한 화합물을 이용하여 참고예 6→실시예 3과 같은 조작을 하여, 이하의 물성값을 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.12(디클로로메탄:메탄올 = 20:1),
IR(KBr) : ν3450,2950,2870,1730,1660,1540,1460,1380,1260,1120,1060,1010 cm-1,
실시예 5 및 5(1)
2-데옥시-2-(3R-히드록시테트라데카노일)아미노-4,6-O-이소프로필리덴-1,5-안하이드로-D-글리시톨(EP 226381의 참고예 1(d) 화합물) 및 메틸 2-데옥시-2-(3R-히드록시테트라데카노일)아미노-4,6-O-이소프로필리덴-β-D-글리코피라노시드(EP 226381의 참고예 1(f) 화합물)를 이용하여 참고예 1→참고예 2→참고예 3→참고예 5→실시예 2와 같은 조작을 하여, 이하에 도시한 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예5: 2-데옥시-2-(3R-히드록시테트라데카노일)아미노-3-O-테트라데카노일-4-O-설포-1,5-안하이드로-D-글리시톨의 Ca2+/2, Na+및 Mg2+/2 각 염의 혼합물
TLC: Rf 0.31(디클로로메탄:메탄올 = 5:1),
IR(KBr) : ν3410,2920,2850,1730,1650,1540,1460,1240,1100,1060,995,800 cm-1.
실시예 5(1): 메틸 2-데옥시-2-[3R-(테트라데카노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-O-테트라데카노일-4-O-설포-β-D-글루코피라노시드의 Ca2+/2, Na+및 Mg2+/2 각 염의 혼합물
TLC: Rf 0.27(디클로로메탄:메탄올 = 6:1),
IR(KBr):ν3480-3380,3070,2855,1735,1650,1550,1490,1455,1380,1240, 1040,1000 cm-1.
실시예 6∼7
전술한 바와 같이, HIV가 T세포 상의 수용체인 CXCR4에 결합하는 것을 저해하는 화합물을 스크리닝하기 위해서는, HIV 바이러스를 이용한 분석법은 행하는 것이 보다 직접적인 방법이다. 그러나, HIV 바이러스를 대량 스크리닝에 사용하는 데에는 그 취급의 어려움때문에 실용적이지 않다. 한편, HIV와 SDF-1이 함께 CXCR4에 결합함으로써, HIV 측과 SDF-1측 쌍방의 CXCR4 결합 부위, 및 CXCR4측의 SDF-1 및 HIV 결합 부위에는 어떤 공통되는 특징이 있는 것으로 예측할 수 있다. 따라서, 기존의 항AIDS약(역전사 저해제나 프로테아제 저해)과 다른 작용 메카니즘인 HIV 바이러스의 세포로의 흡착을 저해하는 화합물을 발견하기 위해서, HIV 대신에 CXCR4 본래의 리간드인 SDF-1을 이용한 분석법이 이용 가능하다. 구체적으로는, SDF-1과 CXCR4의 결합을 저해하는 화합물을 스크리닝하는 방법으로서, 예컨대, CXCR4가 G단백 공역 7회막 관통형 수용체이므로 SDF-1이 CXCR4를 통해 유도하는 Ca 이온의 일과성 상승에 대한 효과를 측정하는 방법이 실시 가능하다.
실시예 6: SDF-1의 Ca 이온 일과성 상승 유도 활성에 대한 저해 실험
실험 방법:
5×106개/ml가 되도록 CXCR4를 발현하고 있는 인간 T세포, 예컨대 CC Rf - HSB2세포(ATCC No.CCL-120.1)를 RPMI-1640 배지, 소 태아 혈청(FBS)(10%), Fura-2AM(5 μM)(동인 화학, cat#343-05401), 프로베네시드(Probenecid)(2.5 mM), 헤페스 완충 용액(HEPES)(20 mM, pH 7.4)에 현탁하고 차광한 상태로 37℃에서 30분간 가온하였다. 그리고 4∼8배의 항크스액(1×Hanks), HEPES(20 mM, pH7.4), 프로베네시드(2.5 mM)를 첨가하여 다시 30분간 가온하였다. 1×Hanks, HEPES(20 mM, pH 7.4), 프로베네시드(2.5 mM)의 용액으로 세포를 세척한 후, 동 용액에 2×106개/ml가 되도록 재현탁하였다. 이 Fura-2 AM을 로드된 T세포에 대하여, PBS(-)에 용해시킨 재조합 SDF-1β의 첨가에 의해서 유도되는 Ca의 일과성 상승을 적당한 Ca 검출기를 이용하여 검출하였다. 저해 실험은 시험 화합물의 첨가 후 3분 경과 시에 SDF-1β를 예컨대 최종 농도30 nM 첨가하고, SDF-1β에 의한 Ca 일과성 상승에 대한 시험 화합물(10μ M)의 저해 효과를 측정하였다. 저해율(%)은 이하의 계산식에서 산출하였다.
저해율 = (Ec-Ea)/Ec×100
상기 식 중, 각 기호의 의미는 다음과 같다.
Ec : SDF-1β에 의한 Ca 일과성 상승의 측정값,
Ea : 시험 화합물을 첨가했을 때의 SDF-1β에 의한 Ca 일과성 상승의 측정값.
얻은 결과를 표 25에 나타낸다.
SDF-1의 Ca 이온 일과성 상승 유도 활성에 대한 저해율
시험 화합물 저해율(%)
화합물(1) 93
화합물(2) 96
화합물(3) 97
화합물(4) 96
화합물(5) 97
화합물(6) 97
화합물(7) 95
화합물(8) 94
화합물(9) 93
화합물(10) 91
화합물(11) 92
화합물(12) 94
화합물(13) 86
화합물(14) 96
화합물(15) 93
화합물(16) 92
화합물(17) 93
화합물(18) 91
실시예 2 (3) 79
실시예 2 (4) 94
실시예 2 (5) 99
실시예 4 92
실시예 7: in vitro HIV 감염 저해 실험
또한, 실시예 6에서 효과를 나타낸 화합물의 HIV 감염 저해 활성을 확인하였다.
실험 방법:
10% 소 태아 혈청 첨가 RPMI-1640 배지(10% IL2, 50 μg/ml 젠타마이신, 0.032% DMSO 함유)에서 인간 말초 혈단구를 1% PHA 존재 하에 2일간 자극하여 HIV 감염 실험용으로 준비하였다. 50% 감염량(TCID50)이 1×10-6의 HIV IIIB 바이러스를 각 농도의 피검 화합물 존재 하에서 0.5×106세포/ml의 PHA 자극 인간 말초 혈단구 1 ml에 MOI = ×10-4가 되도록 감염시켰다. 감염 후 37℃, CO2배양기에서 2시간 HIV 바이러스를 상기 세포에 흡착시킨 후, 인산 완충 용액(PBS)으로 미흡착 바이러스를 세정하고 각 농도의 피검 화합물을 함유하는 신선한 배지를 첨가하였다. 일주일 배양한 후, 그 배양 상청액의 p24 HN 항원을 ELISA법으로 검출하고 바이러스의 증식 억제를 평가하였다. 일주일의 배양 중 3일째 또는 4일째에 각 농도의 피검 화합물을 함유하는 신선한 배지를 첨가하였다.
얻은 결과를 도 1에 도시한다.
또한, 세포 독성은 바이러스를 포함하지 않는 것 이외에는 동일한 조건으로 상기 세포를 배양하여 MTS 세포 독성 분석법으로 평가하였다. MTS는 생세포 중의 디하이드로게나아제에 의해 수용성 포르마잔이 되어 490 nM의 흡수로 검출할 수 있고, 생세포를 모니터할 수 있다.
얻은 결과를 도 2에 도시한다.
이상의 결과에서, 화학식 (J), 화학식 (I) 또는 화학식 (W)으로 표시되는 글루코피라노오스 유도체 또는 그 비독성염은 T세포상의 CXCR4(SDF-1 수용체)와 SDF-1의 결합을 저해하는 작용을 갖고 또한 HIV 바이러스의 감염 저해 작용을 가지므로 , 감염증(에이즈)의 예방 및/또는 치료에 유용한 것이 판명되었다.
[제제예]
제제예 1
이하의 각 성분을 통상법에 의해 혼합한 후, 용액을 통상법에 의해 멸균하여 1 ml씩 앰플에 충전하고, 통상법에 의해 동결 건조하여 1 앰플 중 50 mg의 활성 성분을 함유하는 앰플 100개를 얻었다.
·2-데옥시-2-[3S-(9-페닐노나노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-O-(9-페닐노나노일)-4-O-설포-D-글루코피라노오스·나트륨염(화합물 1)···· 5.00 g
·55% 에탄올 ······ 100 ml
제제예 2
이하의 각 성분을 통상법에 의해 혼합한 후 타정하여, 1정 중에 5 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 100정을 얻었다.
·2-데옥시-2-[3S-(9-페닐노나노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-O-(9-페닐노나노일)-4-O-설포-D-글루코피라노오스·나트륨염(화합물 1)····500 mg
·카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 ····200 mg
·스테아린산마그네슘 ····100 mg
·미결정셀룰로오스 ····9.2 g
본 발명에서 이용하는 화학식 (J), 화학식 (I) 및 화학식 (W)로 표시되는 화합물은 HIV 감염증(에이즈)의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
본 발명에서 이용하는 화학식 (J), 화학식 (I) 및 화학식 (W)로 표시되는 화합물, 그 비독성 염 또는 그 수화물을 상기의 목적으로 이용하기 위해서는, 통상 전신적 또는 국소적으로 경구 또는 비경구의 형태로 투여한다.
투여량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 다르지만, 통상 성인 1인당 1회에 1 mg에서 1000 mg의 범위에서 1일 1회에서 수회 경구 투여하거나, 또는 성인 1인당 1회에 1 mg에서 100 mg의 범위에서, 1일 1 회에서 수회 비경구 투여(바람직하게는, 정맥 내 투여)하거나, 또는 1일 1시간에서 24시간의 범위에서 정맥 내에 지속 투여한다.
물론 상기한 바와 같이, 투여량은 여러 가지 조건에 따라서 변동하기 때문에 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 범위를 넘어서 필요한 경우도 있다.
화학식 (J), 화학식 (I) 및 화학식 (W)로 표시되는 화합물을 투여할 때는 경구 투여를 위한 고체 조성물, 액체 조성물 및 그 밖의 조성물 및 비경구 투여를 위한 주사제, 외용제, 좌제 등으로서 이용된다.
경구 투여를 위한 고체 조성물에는 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제 등이 포함된다.
캡슐제에는 하드 캡슐 및 소프트 캡슐이 포함된다.
이러한 고체 조성물에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질이 적어도 하나인 불활성인 희석제, 예컨대 락토오스, 만니톨, 글루코스, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘과 혼합된다. 조성물은 통상법에 따라서, 불활성인 희석제 이외의 첨가제, 예컨대 스테아린산마그네슘과 같은 윤활제, 섬유소글리콜산칼슘과 같은 붕괴제, 락토오스와 같은 안정화제, 글루타민산 또는 아스파라긴산과 같은 용해 보조제를 함유해도 좋다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등의 위용성 혹은 장용성 물질의 필름으로 피복되어도 좋고, 또한 2개 이상의 층으로 피복되어도 좋다. 또한 젤라틴과 같은 흡수될 수 있는 물질의 캡슐도 포함된다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함한다. 이러한 액체 조성물에 있어서는 하나 또는 그 이상의 활성 물질이 일반적으로 이용되는 불활성 희석제(예컨대, 정제수, 에탄올)에 함유된다. 이 조성물은 불활성 희석제 이외에 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유해도 좋다.
경구 투여를 위한 그 외의 조성물로서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하여 그 자체 공지의 방법에 의해 처방되는 스프레이제가 포함된다. 이 조성물은 불활성인 희석제 이외에 아황산수소나트륨과 같은 안정제와 등장성을 부여하는 것 같은 완충제, 예컨대 염화나트륨, 시트르산나트륨 또는 시트르산과 같은 등장제를 함유해도 좋다. 스프레이제의 제조 방법은 예컨대 미국 특허 제2,868,691호 및 미국 특허 제3,095,355호에 자세히 기재되어 있다.
본 발명에 의한 비경구 투여를 위한 주사제로서는, 무균의 수성 및/또는 비수성의 용액제, 현탁제, 유탁제를 포함한다. 수성의 용액제, 현탁제로서는 예컨대 주사용 증류수 및 생리 식염수가 포함된다. 비수용성 용액제, 현탁제로서는 예컨대 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알콜류, 폴리솔베이트 80(등록 상표) 등이 있다. 또한, 무균의 수성과 비수성 용액제, 현탁제 및 유탁제를 혼합해도 좋다. 이러한 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제(예컨대, 락토오스), 용해 보조제(예컨대, 글루타민산, 아스파라긴산)과 같은 보조제를 포함하고 있어도 좋다. 이들은 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해서 무균화된다. 이들은 또한 무균 고체 조성물을 제조하고, 예컨대 동결 건조품의 사용 전에 무균화 또는 무균의 주사용 증류수 또는 다른 용매에 용해하여 사용할 수도 있다.
비경구 투여를 위한 그 밖의 조성물로서는 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하여, 통상법에 의해 처방되는 외용액제, 연고, 도포제, 직장 내 투여를 위한 죄제 및 질 내 투여를 위한 페서리 등이 포함된다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 (J)로 표시되는 글루코피라노오스 유도체 또는 그 비독성염을 유효 성분으로 하는 HIV 감염증의 예방 및/또는 치료제:
    화학식 J
    (상기 식 중, X는 산소 원자 또는 메틸렌기를 나타내고,
    R은 수소 원자, 수산기 또는 C1∼4 알콕시기를 나타내며,
    G는, (1) 화학식
    (상기 식 중, R1은 단결합 또는 C2∼20 옥시카르보닐알킬렌기를 나타내고,
    R2는 수소 원자 또는 화학식
    또는
    (상기 각 식 중, 고리 A는 C5∼15 탄소 고리를 나타내고, R8은 수소 원자, C1∼7 알킬기, C1∼7 알콕시기, 또는 할로겐 원자를 나타내며, m은 1, 2 또는 3을 나타냄)으로 표시되는 기를 나타내며,
    R3은 C1∼20 알킬렌기를 나타내고,
    R4는 수소 원자 또는 화학식
    또는
    (상기 각 식 중, 고리 B는 C5∼15 탄소 고리를 나타내고, R9는 수소 원자, C1∼7 알킬기, C1∼7 알콕시기, 또는 할로겐 원자를 나타내며, n은 1, 2 또는 3을 나타냄)으로 표시되는 기를 나타냄)로 표시되는 기, 또는 (2) 화학식
    (상기 식 중, Y는 단결합 또는 C1∼4 알킬렌기를 나타내고, p 및 q는 각각 독립하여 6∼12의 정수를 나타냄)으로 표시되는 기를 나타내고,
    R5는 C2∼20 옥시카르보닐알킬렌기를 나타내며,
    R6은 수소 원자 또는 화학식
    또는
    (상기 식 중, 고리 A, R8및 m은 상기와 동일한 의미를 나타냄)으로 표시되는 기를 나타내거나, 또는 R5-R6에서 화학식
    (상기 식 중, Z는 단결합 또는 C1∼4 알킬렌기를 나타내고, r 및 s는 각각 독립하여 6∼12의 정수를 나타냄)으로 표시되는 기를 나타내고,
    R7은 수소 원자, 메틸, 히드록시메틸 또는 설폭시메틸기를 나타내는데,
    다만,
    (1) R1이 C2∼20 옥시카르보닐알킬렌기를 나타낼 때, R2는 R1중의 알킬기에 결합하고,
    (2) R5가 C2∼20 옥시카르보닐알킬렌기를 나타낼 때, R6은 R5중의 알킬기에 결합하는 것으로 함)
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (I)로 표시되는 글루코피라노오스 유도체 또는 그 비독성염을 유효 성분으로 하는 예방 및/또는 치료제:
    화학식 I
    (상기 식 중, X는 산소 원자 또는 메틸렌기를 나타내고,
    R은 수소 원자, 수산기 또는 C1∼4 알콕시기를 나타내며,
    G는 (1) 화학식
    또는 화학식(상기 식 중, R1은 단결합 또는 C2∼20 옥시카르보닐알킬렌기를 나타내고,
    R2는 수소 원자 또는 화학식
    또는
    (상기 각 식 중, 고리 A는 C5∼15 탄소 고리를 나타내고, R8은 수소 원자, C1∼7 알킬기, C1∼7 알콕시기, 또는 할로겐 원자를 나타내며, m은 1, 2 또는 3을 나타냄)으로 표시되는 기를 나타내고,
    R3은 C1∼20 알킬렌기를 나타내며,
    R4는 수소 원자 또는 화학식
    또는
    (상기 각 식 중, 고리 B는 C5∼15 탄소 고리를 나타내고, R9는 수소 원자, C1∼7 알킬기, C1∼7 알콕시기, 또는 할로겐 원자를 나타내며, n은 1, 2 또는 3을 나타냄)으로 표시되는 기를 나타냄)으로 표시되는 기, 또는 (2) 화학식
    (상기 식 중, Y는 단결합 또는 C1∼4 알킬렌기를 나타내고, p 및 q는 각각 독립하여 6∼12의 정수를 나타냄)으로 표시되는 기를 나타내고,
    R5는 C2∼20 옥시카르보닐알킬렌기를 나타내며,
    R6은 수소 원자 또는 화학식
    또는
    (상기 식 중, 고리 A, R8및 m은 상기와 동일한 의미를 나타냄)으로 표시되는 기를 나타내거나, 또는 R5-R6에서 화학식
    (상기 식 중, Z는 단결합 또는 C1∼4 알킬렌기를 나타내고, r 및 s는 각각 독립하여 6∼12의 정수를 나타냄)으로 표시되는 기를 나타내고,
    R7은 수소 원자, 메틸, 히드록시메틸 또는 설폭시메틸기를 나타내는데,
    다만,
    (1) R1이 C2∼20 옥시카르보닐알킬렌기를 나타낼 때, R2는 R1중의 알킬기에 결합하고,
    (2) R5가 C2∼20 옥시카르보닐알킬렌기를 나타낼 때, R6은 R5중의 알킬기에 결합하며,
    (3) R7이 메틸, 히드록시메틸 또는 설폭시메틸기를 나타낼 때, R2, R4및 R6은 동시에는 수소 원자를 나타내지 않는 것으로 함)
  3. 제2항에 있어서, 하기 화학식 (I-A)로 표시되는 글루코피라노오스 유도체 또는 그 비독성염을 유효 성분으로 하는 예방 및/또는 치료제:
    화학식 I-A
    (상기 식 중, 모든 기호는 제2항에 기재된 정의와 동일한 의미를 나타냄)
  4. 제2항에 있어서, 하기 화학식 (I-B)로 표시되는 시클로헥산 유도체 또는 그 비독성염을 유효 성분으로 하는 예방 및/또는 치료제:
    화학식 I-B
    (상기 식 중, 모든 기호는 제2항에 기재된 정의와 동일한 의미를 나타냄)
  5. 제2항에 있어서, 화학식 (I-a)로 표시되는 2-데옥시-2-[3S-(9-페닐노나노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-O-(9-페닐노나노일)-4-O-설포-D-글루코피라노오스 또는 그 비독성염을 유효 성분으로 하는 예방 및/또는 치료제.
  6. 하기 화학식 (W)로 표시되는 글루코피라노오스 유도체 또는 그 비독성염:
    화학식 W
    (상기 식 중, XW는 산소 원자 또는 메틸렌기를 나타내고,
    RW는 수소 원자, 수산기 또는 C1∼4 알콕시기를 나타내며,
    GW는, (1) 화학식
    (상기 식 중, R1W는 단결합 또는 C2∼20 옥시카르보닐알킬렌기를 나타내고,
    R2W는 수소 원자를 나타내며
    R3W는 C1∼20 알킬렌기를 나타내고,
    R4W는 수소 원자를 나타내며,
    R5W는 C2∼20 옥시카르보닐알킬렌기를 나타내고,
    R6W는 수소 원자를 나타내며,
    R7W는 메틸, 히드록시메틸 또는 설폭시메틸기를 나타내는데,
    다만,
    (1) R1W가 C2∼20 옥시카르보닐알킬렌기를 나타낼 때, R2W는 R1W중의 알킬기에 결합하고,
    (2) R5W가 C2∼20 옥시카르보닐알킬렌기를 나타낼 때, R6W는 R5W중의 알킬기에 결합하는 것으로 함)
  7. 제6항에 있어서, 화합물이
    (1) 2-데옥시-2-[3R-(테트라데카노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-O-테트라데카노일-4-O-설포-D-글루코피라노오스,
    (2) 2-데옥시-2-옥타데카노일아미노-3-O-테트라데카노일-4-O-설포-D-글루코피라노오스,
    (3) 2-데옥시-2-[3S-(테트라데카노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-O-테트라데카노일-4-O-설포-D-글루코피라노오스,
    (4) 2-데옥시-2-[3R-(헥사노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-O-헥사노일-4-O-설포-D-글루코피라노오스,
    (5) 2-데옥시-2-[3R-(데카노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-O-데카노일-4-O-설포-D-글루코피라노오스,
    (6) 2-데옥시-2-[3R-(도데카노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-O-도데카노일 -4-O-설포-D-글루코피라노오스,
    (7) 2-데옥시-2-[3R-(헥사데카노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-O-헥사데카노일-4-O-설포-D-글루코피라노오스,
    (8) 2-데옥시-2-[3R-(옥타데카노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-O-옥타데카노일-4-O-설포-D-글루코피라노오스,
    (9) 2-데옥시-2-[3R-(노나데카노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-O-노나데카노일-4-O-설포-D-글루코피라노오스,
    (10) 2-데옥시-2-테트라데카노일아미노-3-O-테트라데카노일-4-O-설포-D-글루코피라노오스,
    (11) 2-데옥시-2-[3R-(테트라데카노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-O-테트라데카노일-4-O-설포-6-O-설포-D-글루코피라노오스,
    (12) 2,6-데옥시-2-[3R-(테트라데카노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-O-테트라데카노일-4-O-설포-D-글루코피라노오스,
    (13) 2-데옥시-2-(3R-히드록시테트라데카노일)아미노-3-O-테트라데카노일-4-O-설포-1,5-안하이드로-D-글리시톨, 또는
    (14) 메틸 2-데옥시-2-[3R-(테트라데카노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-O-테트라데카노일-4-O-설포-β-D-글루코피라노시드인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (W)로 표시되는 글루코피라노오스 유도체 또는 그 비독성염을 유효 성분으로 하는 예방 및/또는 치료제:
    화학식 W
    (상기 식 중, 모든 기호는 청구항 6에 기재된 정의와 동일한 의미를 나타냄)
KR1020007014200A 1998-06-16 1999-06-15 글루코피라노오스 유도체 및 이들을 유효 성분으로 하는ｈｉｖ 감염증의 예방 및/또는 치료제 KR20010052863A (ko)

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