EA011946B1 - Замещённый бензимидазолсульфонамид, ингибитор вич протеазы широкого спектра действия - Google Patents

Замещённый бензимидазолсульфонамид, ингибитор вич протеазы широкого спектра действия Download PDF

Info

Publication number
EA011946B1
EA011946B1 EA200401188A EA200401188A EA011946B1 EA 011946 B1 EA011946 B1 EA 011946B1 EA 200401188 A EA200401188 A EA 200401188A EA 200401188 A EA200401188 A EA 200401188A EA 011946 B1 EA011946 B1 EA 011946B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
alkyl
compounds
amino
hydroxy
Prior art date
Application number
EA200401188A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401188A1 (ru
Inventor
Доминик Луи Нестор Жислэн Сюрлеро
Пит Том Берт Пол Вигеринк
Марике Кристиане Йоханна Футс
Сандрин Мари Элен Вандевиль
Херман Августинус Де Кок
Бернхард Йоанна Бернард Фергаувен
Original Assignee
Тиботек Фармасьютикалз Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тиботек Фармасьютикалз Лтд. filed Critical Тиботек Фармасьютикалз Лтд.
Publication of EA200401188A1 publication Critical patent/EA200401188A1/ru
Publication of EA011946B1 publication Critical patent/EA011946B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D235/32—Benzimidazole-2-carbamic acids, unsubstituted or substituted; Esters thereof; Thio-analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулу (I)их N-оксидам, солям, стереоизомерным формам, рацемическим смесям или сложным эфирам, где Rпредставляет Cалкил, моно-, -ди- или тризамещенный фенил, где заместители выбирают из группы, состоящей из метила, нитро, амино, моно- или диметиламино, гидрокси, CN, аминометила, где по крайней мере один из указанных заместителей находятся в орто-положении против R-L связи, пиридинил, тиазолил, тетрагидрофуранил, изоксазолил, замещенный Cалкилом, или гексагидрофуро[2,3-b]фуранил;Rпредставляет водород;L представляет -О-СН-С(=O)-, -O-С(=O)-, -С(=O)- или -СН-С(=O)-;Rпредставляет фенил, замещенный Cалкилом;Rпредставляет Салкил;Rпредставляет собсй водород, NH, Салкил, необязательно замещенный гидрокси, фениламид, замещенный метоксигруппой, -NH-C(=O)-O-Салкил, -NH-C(=O)-Салкил, -NH-С(=O)-О-(СН)-N(CH), NH-(СН)-пирролидин, -NH-C(=O)-NH-(СН)-N(CH)или группуRпредставляет собой водород, Cалкил, необязательно замещенный Cалкилом, фенилом, пиридинилом, пирролидинилом, имидазолилметилом, гидрокси или амино, где аминогруппа дизамещена Салкилом;или его N-оксид, соль, стереоизомерная форма, рацемическая смесь или сложный эфир, при условии исключения соединения представляющего собой фенилметиловый эфир N-[2R-гидрокси-3-[(2-амино-бензитидазол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино-1S-(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты и соединения, в котором Rпредставляет собой фенилметил, L представляет собой -О-С(=O)-, Rпредставляет собой фенилметил, Rпредставляет собой изобутил, Rпредставляет собой -NH-С(=O)-О-СНи Rпредставляет собой водород.

Description

Настоящее изобретение относится к замещенным бензимидазолсульфонамидам, их использованию в качестве ингибиторов аспаратат-протеазы, в частности, как широкого спектра действия, ингибиторов ВИЧ протеазы, способам их получения, а также к фармацевтическим композициям и диагностическим наборам, содержащим их. Настоящее изобретение также относится к комбинациям настоящих замещенных бензимидазолсульфонамидов с другими антиретровирусными агентами. Изобретение, кроме того, относится к использованию их в качестве эталонных препаратов или реагентов в анализах.
Вирус, вызывающий синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), известен под различными названиями, включающими Т-лимфоцитарный вирус III (НТЬУ-ΙΙΙ) или вирус, ассоциированный с лимфоаденопатией, (ЬАУ), или вирус, родственный вирусу СПИДа, (АКУ), или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). До настоящего времени идентифицируют два разных семейства, ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Здесь и далее аббревиатура «ВИЧ» будет использована для общего обозначения этих вирусов.
Один из ключевых моментов в жизненном цикле ретровируса представляет процессинг полипротеиновых предшественников аспартат-протеазой. Например, ВИЧ протеаза осуществляет процессинг ВИЧ вирусного дад-ροΐ протеина. Правильный процессинг полипротеинов-предшественников аспартатпротеазой требуется для сборки инфекционных вирионов, что делает аспартат-протеазу привлекательной мишенью для антивирусной терапии. В частности, ВИЧ протеаза является привлекательной мишенью при лечения ВИЧ-инфекций.
Ингибиторы ВИЧ протеазы (ΡΙ) обычно вводят больным СПИДом в комбинации с другими антиВИЧ соединениями, такими как, например, ингибиторы обратной нуклеозид-транскриптазы (ΝΚΤΙ), ингибиторы обратной ненуклесзидной транскриптазы (ΝΝΚΤΙ), ингибиторы слияния, такие как Т-20, или другие ингибиторы протеазы. Несмотря на то, что эти антиретровирусные соединения очень полезны, они имеют общее ограничение, а именно, ферменты-мишени ВИЧ вируса способны мутировать таким образом, что известные лекарства становятся менее эффективными и даже неэффективными против этих мутантных ВИЧ вирусов. Или, другими словами, резистентность ВИЧ вируса к применяемым лекарственным средствам постоянно возрастает.
Резистентность ретровирусов и, в частности, ВИЧ вируса к ингибиторам является основной причиной неэффективности применяемой терапии. Например, половина больных, получающих комбинированную анти-ВИЧ терапию, не в полной мере восприимчивы к лечению, главным образом, из-за резистентности вируса к одному или нескольким используемым лекарственным средствам. Более того, было показано, что резистентный вирус передается вновь инфицированным людям, что приводит к жестким ограничениям возможностей терапии при лечении таких пациентов, у которых отсутствует предшествующий опыт лечения данными лекарственными средствами. Поэтому данная область испытывает потребность в новых соединениях для ретровирусной терапии, более детально, для терапии СПИДа. В этой области чрезвычайно остра потребность в соединениях, которые эффективны не только против ВИЧ вируса дикого типа, но также и против все сильнее и сильнее распространяющихся резистентных ВИЧ вирусов.
Известные антиретровирусные препараты, которые часто вводят в режиме комбинированной терапии, в итоге, как было указано выше, приводят к возникновению резистентности. Это часто может заставить врача повышать плазменные уровни активных лекарственных средств, чтобы восстановить эффективность указанного антивирусного препарата против мутантного ВИЧ вируса. Результатом чего является крайне нежелательное возрастание лекарственной нагрузки. Повышение плазменных уровней может также привести к возросшему риску несоблюдения режима приема лекарственного средства. Таким образом существенно не только располагать соединениями, которые проявляют активность против широкого ряда ВИЧ мутантов, существенно также отсутствие расхождений или лишь незначительные расхождения между значениями отношения активности против мутанта ВИЧ вируса к активности против ВИЧ вируса дикого типа (определенного также как относительная резистентность или РК) в широком ряду штаммов ВИЧ мутантов. По существу, больной может оставаться в одном и том же режиме комбинированной терапии более длительный период времени, так как вероятность того, что мутант ВИЧ вируса будет восприимчив к активным компонентам, возрастет.
Поиск высокоэффективных соединений против ВИЧ вируса дикого типа и против множества разнообразных мутантных вирусов, также имеет большое значение, так как если терапевтические уровни сохраняют минимальными, то может быть снижена лекарственная нагрузка. Одним способом снижения лекарственной нагрузки является обнаружение анти-ВИЧ соединений с высокой биодоступностью, то есть благоприятным фармакокинетическим и метаболическим профилем, таким, что ежедневная доза может быть минимизирована, а, следовательно, и количество принимаемых таблеток.
Другой существенной характеристикой пригодного анти-ВИЧ соединения является тот факт, что связывание ингибитора с плазменным белком не оказывает влияния или оказывает лишь минимальное влияние на его эффективность.
Таким образом, в медицине существует большая потребность в ингибиторах протеазы, способных бороться с широким спектром мутантов ВИЧ вируса, с незначительными колебаниями в значениях относительной резистентности, которые обладают высокой биодоступностью, и связывание с белком плазмы не оказывает влияния или оказывает лишь незначительное влияние на их эффективность.
До настоящего времени некоторое количество ингибиторов протеазы находится в продаже или в
- 1 011946 состоянии разработки. Одна конкретная ядерная структура (изображенная ниже) была описана в ряде ссылок, таких как №0 95/06030, №0 96/22287, №0 96/28418, №0 96/28463, №0 96/28464, №0 96/28465, №0 99/65870, №0 99/67254, №0 00/76961 №0 97/18205. Соединения, раскрытые в этих заявках, описаны как ингибиторы протеазы ретровирусов.
№0 99/67254 описывает 4-замещенные фенилсульфонамиды, способные ингибировать протеазы ретровирусов, резистентные ко многим лекарственным средствам.
Удивительно, что замещенные бензимидазолсульфонамиды по настоящему изобретению обнаруживают благоприятный фармакологический и фармакокинетический профиль. Они активны не только против ВИЧ вируса дикого типа, но проявляют активность широкого спектра действия против многообразных мутантных ВИЧ вирусов, резистентных к известным ингибиторам протеазы.
Настоящее изобретение относится к ингибиторам протеазы, которые представляют 2-(замещенный амино)бензимидазол формулы
а также его Ν-оксиды, соли, стереоизомерные формы, рацемические смеси, сложные эфиры, где
К1 представляет С1-6алкил, фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из С1-6алкила, Ν02, ΟΝ, диметиламина, ОН, ί.Ή2-ΝΗ2. пиридинил, тиазолил, тетрагидрофуранил, изоксазолил, замещенный С1-6алкилом, или гексагидрофуро[2,3-Ь]фуранил;
К2 представляет водород;
Ь представляет -О-СН2-С(=0)-, -0-С(=0)-, -С(=0)- или -СН2-С(=0)-;
К3 представляет фенил, замещенный С1-6алкилом;
К4 представляет С1-4алкил;
К12 представляет собой водород, С1-6алкил, ΝΗ2, С1-6алкил, замещенный гидрокси, фениламид, замещенный метоксигруппой, -ΝΗ-С (=0)-0-С1-6алкил, -ΝΗ-С (=0)-С1-6алкил, NΗ-(СН2)2-пиранил, -ΝΗС(=0) -(СН2)2-^СН3)2 или группу
/
К13 представляет собой водород, С1-6алкил, необязательно замещенный, С1-6алкилом или гидрокси, фенил, замещенный С1-6алкилом, пиридинил, замещенный С1-6алкилом, имидазолил, замещенный одной или двумя группами С1-6алкил, или пиранил, замещенный С1-6алкилом;
за исключением соединения, в котором К1 представляет собой фенилметил, Ь представляет собой -0С(=0)-, К3 представляет собой фенилметил, К4 представляет собой изобутил, К12 представляет собой -ΝΗ-ί.’(=0)О-СН3 и К13 представляет собой водород.
Когда термин замещенный используют при определении соединений формулы (I), это означает, что один или несколько атомов водорода, присоединенных к атому, обозначенному как замещенный, замещаются по выбору из указанной группы, при условии, что главная валентность указанного атома не превышена, и что замещение приводит к химически устойчивому соединению, то есть, соединению, которое достаточно устойчиво, для того чтобы быть выделенным с нужной степенью чистоты из реакционной смеси и превращенным в терапевтическое средство.
Как используется в настоящем документе, термин гало или галоген, относящийся к группе или
- 2 011946 части группы, является общим для обозначения фтор-, хлор-, бром- или йод-.
Термин С1-4алкил, относящийся к группе или части группы, определяет насыщенные углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие, как, например, метил, этил, пропил, бутил и 2-метилпрогил, и тому подобное.
Термин С1-6алкил, относящийся к группе или части группы, определяет насыщенные углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие же, как группы, определенные для С1-4алкила, а также пентил, гексил, 2-метилбутил, 3-метилпентил и тому подобное.
Как используется в настоящем описании, символ (=0), вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, представляет карбонильную часть. Символ (=0), вместе с атомом серы, к которому он присоединен, представляет сульфоксид. Символ (=0)2, вместе с атомом серы, к которому он присоединен, представляет сульфонил. Как используется в настоящем описании, символ (=8), вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, представляет тиокарбонильную часть.
Как было использовано в настоящем описании ранее, термин «один или несколько» охватывает возможности всех имеющихся С-атомов, там где это допустимо, быть, предпочтительно, один-, два- или тризамещенными. Когда любой из вариантов замещения (например, галоген или С1-4алкил) осуществляется несколько раз для любого из рассматриваемых компонентов, каждое обозначение является независимым.
Линии, направленные от заместителей внутрь кольцевых систем, указывают на то, что связь может быть образована с любым из подходящих атомов кольца.
При терапевтическом использовании соли соединений формулы (I) оказываются солями, в которых противоионы фармацевтически или физиологически допустимы. Однако соли, имеющие фармацевтически неприемлемые противоионы, также могут найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемых соединений формулы (I). Все соли, фармацевтически приемлемые или неприемлемые, входят в рамки настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемые или физиологически переносимые формы аддитивных солей, которые способны образовывать соединения по настоящему изобретению, могут быть легко получены при использовании соответствующих кислот, таких как, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлористо-водородная или бромисто-водородная кислота; серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное; или органические кислоты, такие как уксусная кислота, пропановая кислота, гидроксиуксусная кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, пара-толуолсульфокислота, цикламовая кислота, салициловая кислота, пара-аминосалициловая кислота, памовая кислота и тому подобное.
И наоборот, формы кислотно-аддитивных солей указанных кислот обработкой соответствующим основанием могут быть превращены в форму свободного основания.
Соединения формулы (I), содержащие кислый протон, могут также быть превращены в нетоксичные формы аддитивных солей металла или амина обработкой соответствующими органическими или неорганическими основаниями. Соответствующие формы основных солей включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и тому подобное, соли органических оснований, например, соли бензатина, Ν-метила, Όглюкамина, гидрабамина, и соли аминокислот, такие как, например, аргинин, лизин, и тому подобное.
Напротив, указанные формы основно-аддитивных солей могут быть превращены, посредством обработки соответствующей кислотой, в форму свободной кислоты.
Термин «соли» включает также гидраты и формы присоединения растворителя, которые способны образовывать соединения по настоящему изобретению. Примерами таких форм являются гидраты, алкоголяты, и тому подобное. В общем, их также называют сольватами.
Ν-оксидные формы настоящих соединений подразумевают соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов азота окислены до так называемого Ν-оксида.
Настоящие соединения могут также существовать в виде таутомерных форм. Такие формы, хотя в явном виде не указаны в вышеприведенной формуле, включены в рамки настоящего изобретения.
Термин «стереохимически изомерные формы» соединений по настоящему изобретению, использованный ранее в настоящем описании, обозначает все возможные соединения, состоящие из одинаковых атомов, связанных одинаковой последовательностью связей, но имеющие различные трехмерные пространственные структуры, которые не равнозначны, и которые могут иметь соединения по данному изобретению. Кроме особо оговоренных случаев химическое название соединения охватывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которыми указанное соединение может обладать. Упомянутая смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. Все стереохимически изомерные формы соединений по настоящему изобретению, как в чистом виде, так и с примесями друг друга включены в рамки настоящего изобретения.
Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений, как было указано в на
- 3 011946 стоящем описании, определяют как изомеры, по существу свободные от других энантиомерных и диастереомерных форм одной и той же основной молекулярной структуры указанных соединений и промежуточных продуктов. В частности, термин «стереоизомерно чистый» относится к целевым соединениям или промежуточным соединениям, имеющим от по крайней мере 80% избыточного содержания одного стереоизомера (минимальное количество одного изомера составляет 90% и максимальное количество других возможных изомеров составляет 10%) до 100% его избыточного содержания (содержание одного изомера составляет 100%, а другие изомеры отсутствуют), более детально, к целевым соединениям или промежуточным соединениям, имеющим избыток одного стереоизомера от 90 до 100%, еще более детально, к соединениям или промежуточным соединениям, имеющим избыток одного стереоизомера от 94 до 100%, и наиболее детально, к соединениям или промежуточным соединениям, имеющим избыток одного стереоизомера от 97 до 100%. Термины «энантиомерно чистый» и «диастереомерно чистый» следует понимать аналогичным образом, но по отношению к избытку энантиомера и, соответственно, избытку диастереомера в рассматриваемой смеси.
Чистые стереоизомерные формы целевых соединений и промежуточных соединений по данному изобретению могут быть получены с использованием известных в данной области способов. Например, энантиомеры могут быть отделены друг от друга посредством селективной кристаллизации их диастереомерных солей оптически активными кислотами. С другой стороны, энантиомеры могут быть разделены хроматографическими методами, с использованием хиральных неподвижных фаз. Указанные чистые стереохимически изомерные формы могут быть также получены из соответствующих чистых стереохимических изомерных форм соответствующих исходных веществ, при условии стереоспецифичности осуществляемой реакции. Когда требуется конкретный стереоизомер, предпочтительно синтезировать указанное соединение, используя стереоспецифические способы получения. Такие способы преимущественно используют энантиомерно чистые исходные зещества.
Диастереомерные рацематы формулы (I) могут быть получены раздельно при использовании общепринятых способов.
Соответствующие способы физического разделения, которые преимущественно могут быть использованы, представляют собой, например, селективную кристаллизацию и хроматографию, например, колоночную хроматографию.
Как понятно специалисту в данной области, соединения формулы (I) содержат по крайней мере один асимметричный центр и, таким образом, могут существовать в виде различных стереоизомерных форм. Этот асимметричный центр обозначен звездочкой на структуре, приведенной ниже.
Абсолютная конфигурация каждого асимметричного центра, который может присутствовать в соединениях формулы (I), может быть обозначена стереохимическими дескрипторами В и 8; такое В и 8 обозначение соответствует правилам, описанным в Риге Арр1. Сйеш. 1976, 45, 11-30. Атом углерода, помеченный звездочкой, предпочтительно имеет В-конфигурацию.
Настоящее изобретение также включает все изотопы атомов, входящих в настоящие соединения. Изотопы содержат атомы, имеющие одинаковый атомный номер, но разные массовые числа.
Универсальным примером, без ограничения общности, являются изотопы атома водорода, которые содержат тритий и дейтерий. Изотопы атома углерода содержат С-13 и С-14. Всегда при использовании в дальнейшем термина соединения формулы (I) или термина настоящие соединения или аналогичного термина, имеют в виду соединения общей формулы (I), их Ν-оксиды, соли, стереоизомерные формы, рацемические смеси, пролекарства, сложные эфиры и метаболиты, также как их аналоги с кватернизованным азотом.
Предпочтительную группу соединений представляют соединения формулы (I), включающие одно или несколько из следующих ограничений.
В1 представляет собой водород, насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический или бициклический гетероцикл, имеющий от 5 до 8 атомов в кольце, содержащий один или несколько гетероатомов в кольце, выбранных из атомов азота, кислорода или серы и который необязательно замещен; фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями; ароматический моноциклический гетероцикл, имеющий от 5 до 6 атомов в цикле, содержащий один или несколько гетероатомов в кольце, выбранных из атомов азота, кислорода или серы, и который необязательно замещен на одном или нескольких атомах углерода; или С1-6алкил, замещенный ароматическим моноциклическим гетероциклом, имеющим от 5 до 6 атомов в цикле, который содержит в кольце один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода или серы и который необязательно замещен на одном или нескольких атомах углерода.
В2 представляет собой водород;
- 4 011946
Ь представляет собой -С(=О)-, -О-С(=О)-, более предпочтительно Ь представляет собой -С(=О)-, -ОС(=О)-, -О-СН2-С(=О)-, при этом в каждом случае С (=О)группа присоединена к ΝΚ2 части.
К3 представляет собой фенилС1-4алкил, более предпочтительно фенилметил;
К4 представляет собой С1-6алкил, в частности, С1-6алкил;
К12 представляет собой Н, -ΝΗ2, -ΝΗ-С (=О)-С1-6алкил, -С1-6алкил, где указанный С1-6алкил необязательно замещен гидрокси, арилом;
К13 представляет собой Н, С1-6алкил, необязательно замещенный, гидрокси, фенилом, пиридинилом, имидазолилом или пиранилом.
Предпочтительную группу соединений представляют соединения формулы (I), в которых имеется одно или несколько из следующих ограничений.
К1 представляет собой тиазолил, гексагидрофуро-[2,3-Ь]-фуран-3-ил, пирролидинил или моно-, диили тризамещенный фенил, где заместители выбирают из группы, состоящей из метила, нитро, амино, моно- или диметиламино, гидрокси, аминометила, где по крайней мере один из указанных заместителей находятся в орто-положении против К1-Ь связи.
Ь представляет собой -О-С(=О)-, -О-СН2-С(=О)-, -СН2-О-С(=О)Особой группой соединений являются такие соединения формулы (I), в которых К1 представляет собой Не!1, арил, Не!2С1-6алкил;
К2 представляет собой водород; Ь представляет собой -С(=О)-, -О-С(=О)-, -О-СН2-С(=О)-; при этом в каждом случае С(=О) группа присоединена к ΝΗ2 части; К3 представляет собой фенилметил; а К4 представляет собой С1-6алкил.
Еще одной предпочтительной группой соединений являются такие соединения формулы (I), в которых К12 представляет собой Н, -ΝΗ2, -С1-6алкил или -ПН-С(=О)-О-С1-6алкил, -ПН-С(=О)-С1-6алкил, где указанный С1-6алкил необязательно замещен гидрокси, фенилом, пиранилом, имидазолилом, пиридинилом;
Еще одной предпочтительной группой соединений являются такие соединения формулы (I), в которых К12 представляет собой -МШС(=О)-С1-6алкил;
Еще одной предпочтительной группой соединений являются такие соединения формулы (I), в которых К13 представляет собой С1-4алкил, предпочтительно метил, этил или изобутил; необязательно замещенный арилом, предпочтительно, фенилом, Ηί1, предпочтительно пирролидинилом, Щ!2, предпочтительно имидазолом или пиридинилом, или амино; где аминогруппа необязательно замещена С1-4алкилом.
Также особую группу соединений представляют такие соединения формулы (I), в которых К12 представляет собой Н, -ΝΗ2, -NΗ-С(=О)-С1-6алкил, -С1-6алкил или С1-6алкил-^-К14, где указанный С1-6алкил необязательно замещен гидрокси или амино, где указанная амино(группа) необязательно моно- или дизамещена С1-4алкилом;
К13 представляет собой Η, С1-6алкил, необязательно замещенный арилом, Щ!1, Щ!2, гидрокси, амино, при этом аминогруппа может быть необязательно моно- или дизамещена С1-4алкилом.
Еще одной предпочтительной группой соединений являются такие соединения формулы (I), в которых К1 представляет собой водород, С1-6алкил, арилС1-6алкил, С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкилС1-6алкил, арил, Ηί1, Щ^С^алкил, Щ!2, Щ^С^алкил; где Ηί1 представляет собой насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический гетероцикл, имеющий 5 или 6 атомов в цикле, который содержит один или несколько гетероатомов в цикле, выбранных из атомов азота, кислорода или серы и который необязательно замещен у одного или нескольких атомов углерода.
Еще одну предпочтительную группу соединений представляют такие соединения формулы (I), в которых:
К13 представляет собой Н, С1-6алкил, необязательно замещенный арилом, Щ!1, Щ!2, амино, при этом аминогруппа может быть необязательно моно- или дизамещена С1-4алкилом;
К12 представляет собой Н, -ΝΗ2, -NΗ-С(=О)-С1-6алкил, -С1-6алкил, где указанный С1-4алкил необязательно замещен гидрокси или амино, где указанная амино(группа) необязательно моно- или дизамещена С1-4алкилом;
Следующую предпочтительную группу соединений представляют такие соединения формулы (I), в которых присутствуют и К12, и К13. Предпочтительную группу соединений представляют такие соединения формулы (I), в которых:
К1 представляет собой бициклический гетероцикл, содержащий по крайней мере 7 атомов, из которых по крайней мере один является атомом кислорода;
Ь представляет собой -О-С(=О)-, -С(=О)-, -СН2-О-С(=О)- или -О-СН2-С(=О)-;
К2 представляет собой Н; К3 представляет собой С1-4алкилфенил; К4 представляет собой С1-4алкил;
К12 представляет собой Н, -ΝΗ-С (=О)-С1-6алкил или С1-6алкил-^-К14, где указанный С1-6алкил необязательно замещен гидрокси или амино, где указанная амино(группа) необязательно моно- или дизамещена С1-4алкилом;
представляет собой оксикарбонилокси; К12 представляет собой Щ!1;
К13 представляет собой Н, С1-4алкил, С1-4алкиларил, С^алкилЩ!1, С^алкил^!2.
Предпочтительной группой соединений являются такие соединения формулы (I), в которых
- 5 011946
Κι представляет собой бициклический гетероцикл, содержащий по крайней мере 7 атомов, из которых по крайней мере один является атомом кислорода;
Ь представляет собой -О-С(=О)-, -С(=О)-, -СН2-О-С(=О)- или -О-СН2-С(=О)-,
К2 представляет собой Н; К3 представляет собой С1-4алкилфенил; К4 представляет собой С4алкил; Κι2 представляет собой Н;
Κ13 представляет собой С1-4алкиларил, С1-4алкилНе!1,
С1-4алкилНе!2.
Предпочтительной группой соединений являются такие соединения формулы (I), к которым относятся одно или несколько из следующих ограничений:
Κ1 представляет собой тиазолил, гексагидрофуро-[2,3-Ь]-фуран-3-ил, пирролидинил или моно-, диили тризмещенный фенил, где заместители выбирают из группы, состоящей из метила, нитро, амино, моно- или диметиламино, гидрокси, аминометила, где по крайней мере один из указанных заместителей находится в орто-положении против К1-Ь связи.
Ь представляет собой -О-С(=О)-, -О-СН2-С(=О)-, -СН2-О-С(=О)Κ12 представляет собой водород, метил, метилкарбониламино, метилоксикарбониламино,
Κ13 представляет собой водород, метил, изобутил, фенилметил, фенилэтил.
Следующей предпочтительной группой соединений являются такие соединения формулы (I), которые имеют одну из структур от № 1 до № 64, показанных в табл. 1 и 2. Предпочтительную подгруппу указанных соединений представляют собой соединения формулы (I), имеющие номера 1-13, 15, 17-19, 21, 22, 24, 37 и 64.
Предпочтительную группу соединений представляют собой соединения формулы (I), содержащие по крайней мере одну группу, выбранную из тиазолила, имидазолила или пиридинила.
Изобретение также относится к способам синтеза соединений по настоящему изобретению.
Изобретение также относится к промежуточным соединениям синтеза по настоящему изобретению, полученным в процессе синтеза. Представляют интерес промежуточные соединения формул Ό-2, Е-2, Р2, в особенности, Р-2. Другую предпочтительную группу промежуточных соединений представляют соединения формул Ό-4, Р-4, в особенности, Р-4. Кроме того, предпочтительную группу указанных соединений представляют соединения формул Р-5, С-5 и Н-5, особенно Н-5. Представляют интерес также промежуточные соединения формул С-5, Н-5 и 1-7.
Изобретение также относится к соединению формулы (I), которое получают способом, показанным на схемах 1-7.
Предпочтительны соединения формулы (I), которые имеют стереохимию, показанную для формулы (I').
(О
Соединения формулы (I) обычно могут быть получены, используя способы, аналогичные описанным в АО 95/06030, АО 96/22287, АО 96/28418, АО 96/28463, АО 96/28464, АО 96/28465, АО 99/59989 и АО 97/18205.
Конкретные методики реакций получения настоящих соединений описаны ниже. В способах получения, описанных ниже, продукты реакции могут быть изолированы от субстрата и, если необходимо, подвергнуты дальнейшей очистке, в соответствии с широко известными процедурами, такими как, например, экстракция, кристаллизация, растирание и хроматография.
Следующая аббревиатура использована при описании процесса синтеза: Вос: 1-бутилоксикарбонил, ИСМ: дихлорметан, ЭСС: дициклогексилкарбодиимид, ДМФА: диметилформамид; ЕИСТ 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидхлористо-водородная кислота, НОВ1: 1-гидрокси-1-Нбензотриазол, ТГФ: тетрагидрофуран, тСРВА: метахлорнадбензойная кислота. В следующем синтезе все заместители Κμ где ί принимает целочисленные значения от 1 до 14, представляют собой, за исключением особо оговоренных случаев, заместители, определенные выше; РС и РС': каждая независимо, обозначают защитную группу.
- 6 011946
Схема 1
ЕЛ
Соединение А-1 подвергают воздействию хлорсульфоновой кислоты для получения промежуточного соединения В-1. Специалисты в данной области поймут, что данное промежуточное соединение подвергается таутомерной изомеризации. Изображенное соединение В-1 представляет собой один пример соединения.
Промежуточное соединение Ό-1 получали взаимодействием промежуточного соединения С-1, полученного в соответствии со способом, описанным в патенте XVО 97/18205, и также изображенного на схеме 8, с соединением В-1, в инертном для данной реакции растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии основания, такого как триэтиламин, при низкой температуре, например при 0°С.
Концевой аминозащитной группой в промежуточных соединениях может быть известная специалистам в данной области защитная группа, такая как трет-бутилоксикарбонильная группа. Эта защитная группа может быть легко заменена другой подходящей защитной группой, такой как фталимидо, дибензил или бензилоксикарбонил.
Защита соединения Ό-1 может быть удалена использованием такой кислоты, как трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, с получением соединения Е-1.
С другой стороны, защита промежуточных соединений может быть удалена с помощью сильной кислоты, такой как хлористо-водородная кислота в изопропаноле, в подходящем растворителе, таком как смесь этанола и диоксана.
Концевая аминогруппа может быть затем замещена способами, известными специалистам в данной области, для получения Е-1. Как указано выше, соединение формулы Е-1 подвергается таутомеризации, поэтому приведенная формула представляет собой одну таутомерную форму.
В предпочтительном варианте осуществления защитную группу выбирают из Етос, ацетила, третбутилоксикарбонила, бензилоксикарбонила, дибензила.
- 7 011946
Схема 2
3-фторанилин нитровали в условиях, известных специалистам в данной области, для получения промежуточного соединения А-2, которое затем подвергали воздействию, описанному в Нейейса СЫшюа Ас1а. (1983), 66 (1), р 68-75, для получения соединения В-2.
Соединение Ό-2 получали взаимодействием с соединением С-1, полученным способом, описанным в патенте \¥О 97/18205, и также изображенным на схеме 8, с соединением В-2, в растворителе, инертном для данной реакции, таком как дихлорметан, в присутствии основания, такого как триэтиламин, при низкой температуре, например при 0°С.
Концевой аминозащитной группой в промежуточных соединениях может быть известная специалистам в данной области защитная группа, такая как трет-бутилоксикарбонильная группа. Эта защитная группа может быть легко заменена другой подходящей защитной группой, такой как фталимидо, дибензил или бензилоксикарбонил.
Нуклеофильное замещение атома фтора первичным амином при нагревании привело к получению соединения Е-2, нитрогруппа которого была восстановлена до аминогруппы способом, известным специалистам в данной области, таким как каталитическое гидрирование или гидрирование с переносом водорода, с получением промежуточного продукта Р-2.
Циклизация Р-2 метилортоформиатом (Р12=Н) или карбоновой кислотой формулы К.12СООН (Р12 отличается от Н) в кислотном растворителе, таком как хлористоводородная кислота, или с помощью ВгСЫ, привела к соединениям С-2 где, соответственно, Р12=Н (циклизация метилортоформиатом), К.12 отличается от водорода (циклизация с помощью В12СООН, где В12 отличается от Н) или Κ.12=ΝΗ2 (циклизация с помощью ВгСЦ).
Концевая аминозащитная группа РС в соединениях С-2 может быть известной специалистам в данной области защитной группой, такой как трет-бутилоксикарбонильная группа. Эта защитная группа может быть удобно заменена другой подходящей защитной группой, такой как фталимидо, дибензил или бензилоксикарбонил.
Для получения соединения Н-2, защита соединения С-2 может быть удалена при использовании такой кислоты, как трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан.
Затем концевая аминогруппа соединения Н-2 может быть замещена способами, известными специалистам в данной области, для получения соединений формулы 1-2.
С другой стороны, защита промежуточных соединений может быть удалена с помощью сильной кислоты, такой как хлористо-водородная кислота в изопропаноле, в подходящем растворителе, таком как смесь этанола и диоксана.
В предпочтительном варианте осуществления защитную группу выбирают из Ртос, ацетила, трет
- 8 011946 бутилоксикарбонила, бензилоксикарбонила, дибензила.
Способ, показанный на схеме 2, вызывает региоселективное замещение бензимидазола заместителями К.12 и К13. Если К13 представляет собой водород, то промежуточные продукты и соединения могут подвергаться таутомерной изомеризации.
Схема 3
Соединение Ό-1', полученное в соответствии со схемой 1, подвергали воздействию щелочного раствора, такого как гидроксид натрия в метаноле и воде, для получения соединения Е-3, который затем ацилировали ацилхлоридом, К6СОС1, в присутствии основания, такого как триэтиламин, получая соединение Е-3.
Затем, как показано на схеме 1, осуществляли снятие защиты и дальнейшее замещение соединения Е-3 для получения соединений формулы С-3.
Специалист в данной области увидит, что промежуточные соединения, показанные на схеме 2, и соединения формулы С-3 могут существовать в виде таутомерных форм.
Схема 4
Взаимодействие 4-хлор-3-нитробензолсульфоновой кислоты с хлорсульфоновой кислотой привело к образованию промежуточного соединения А-4.
Соединение Ό-4 получали взаимодействием соединения С-1, полученного в соответствии со способом, описанным в патенте \УО 97/18205, и также показанным на схеме 8, с соединением А-4, в растворителе, инертном для данной реакции, таком как дихлорметан, в присутствии основания, такого как триэтиламин, при низкой температуре, например при 0°С.
Концевая аминозащитная группа в промежуточных продуктах может представлять известную спе
- 9 011946 циалистам в данной области защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонильная группа. Эта защитная группа может быть легко заменена другой подходящей защитной группой, такой как фталимидо, дибензил или бензилоксикарбонил.
Нуклеофильное замещение атома хлора первичным амином (Κι3ΝΗ2) при нагревании привело к получению соединения Е-4, нитрогруппа которого была восстановлена до аминогруппы способом, известным специалистам в данной области, таким как каталитическое гидрирование или гидрирование с переносом водорода, с получением соединения Е-4.
Циклизация Е-4 метилортоформиатом, карбоновой кислотой, формулы К12СООН, где К12 отличает ся от водорода, в кислотном растворителе, таком как хлористо-водородная кислота, или с помощью ВгСН привела к конечным соединениям С-4.
Защита соединения С-4 может быть удалена с последующим замещением, в соответствии со способом, показанным на схеме 1, для получения целевых соединений 1-4.
Эта схема приводит к региоселективному замещению бензимидазольной части на К12 и К.|3. соответственно. Если К13 представляет собой водород, то промежуточные продукты и соединения схемы 4 могут существовать в виде таутомерных форм.
Схема 5
1) Защита
2) Нитровосстакоеление
1) удаление РС защи
2) Циклизация
Удаление защиты
Соединение Ό-4 подвергали воздействию аммиака в подходящем растворителе, таком как изопропанол, при нагревании, для получения соединения Е-5. Затем аминогруппа была защищена (РС'), например, Вос-группой, и нитрогруппу восстанавливали в условиях, известных специалистам в данной области, например каталитическим гидрированием, с получением соединения Е-5.
Взаимодействие соединения Е-5 с ацилхлоридом, формулы КСОС1, в присутствии основания, такого как триэтиламин, в органическом растворителе, таком как ЭСМ, привело к соединению С-5, который затем восстанавливали до соединения Η-5. Соединение Н-5 также может быть получено непосредственно из Е-5 посредством гидроаминирования альдегидом КСНО и таким восстановителем, как изопропоксид титана IV, в органическом растворителе, таком как ЭСМ. К. представляет собой арил, Не!1, Не!2 или С1-5алкил, необязательно замещенный арилом, Не!1, Не!2, гидрокси, галогеном, амино, при этом аминогруппа может быть необязательно моно- или дизамещена С1-4алкилом. -СН2-К. часть всех промежуточных продуктов от Н-5 до К-5, тождественна определению радикала К13.
Для получения соединения 1-5, после удаления защитной группы РС', используя, например, НС1 в изопропаноле, соединение Н-5, подвергали циклизации, как описано ранее, с помощью метилортоформиата или карбоновой кислоты, формулы К12СООН, где К12 отличается от водорода, в кислотном растворителе, таком как хлористоводородная кислота, или с помощью ВгСХ
Для получения соединений формулы К-5, защита соединения 1-5 может быть удалена, с последующим замещением 1-5, в соответствии со способами, показанными на схеме 1.
В предпочтительном варианте осуществления, аминозащитная группа РС представляет собой ди
- 10 011946 бензил, удаляемый каталитическим гидрированием, в присутствии палладия на угольном носителе, в органическом растворителе, таком как метанол.
Схема 6
Соединение С-6, полученное, как изображено на схеме 5, из соединения Р-5 и хлорангидрида хлоруксусной кислоты, в присутствии основания, такого как триэтиламин, замещали амином формулы ΝΗΚΚ для получения соединения Н-6. К и К', каждый независимо, представляют собой Н или С1-4алкил. РС' предпочтительно представляет собой Ьос.
Соединение Н-6 далее восстанавливали до соединения 1-6, затем удаляли защиту, используя, например, НС1 в изопропаноле, и подвергали циклизации, согласно тому как было ранее показано на схемах 2 и 4, для получения соединения 1-6.
Для получения соединения формулы Б-6. защита соединения 1-6 может быть удалена с последующим его замещением в соответствии с тем, как показано на схеме 1.
В одном варианте осуществления, аминозащитная группа РС представляет собой дибензил, удаляемый каталитическим гидрированием, в присутствии палладия на угольном носителе, в органическом растворителе, таком как метанол.
- 11 011946
Схема 7
Соединение Н-5, получали, как показано на схеме 5. Группы РС и РС' могут представлять собой Вос. Защиту Н-5 удаляли, используя кислоту, например НС1 в изопропаноле, и Н-5 связывали с соединением формулы В1-Ь-(уходящая группа), в присутствии основания, такого как триэтиламин, в подходящем органическом растворителе, таком как ИСМ, что приводило к образованию соединения 1-7.
Циклизацию соединения 1-7 осуществляли с помощью тиокарбонилимидазола в подходящем органическом растворителе, таком как ТГФ, что приводило к образованию соединения 1-7, которое затем подвергали воздействию алкилгалогенида формулы В-Х, где В представляет собой С1-6алкил, а X представляет собой галоген. Примером чего служит метилиодид, в присутствии такого основания, как карбонат калия в ДМФА.
После окисления соединения К-7 подходящим реагентом, таким как тСРВА в ИСМ, полученную метилсульфоксидную группу замещали амином формулы НNВ5АВ6, в присутствии основания, такого как карбонат калия в ТГФ, при кипячении с обратным холодильником, получая соединение формулы М-7. Если В13 представляет собой водород, то промежуточные продукты и соединения схемы 7 могут существовать в виде таутомерных форм.
Схема 8
£2 С-1
Соединение С-1 может быть получено взаимодействием соединения С-0 с амином, в подходящем растворителе, таком как изопропанол. Как будет понятно квалифицированному специалисту в данной области, если исходить из стереоспецифического соединения формулы С-0, то по реакции с первичным амином будут получены стереоселективные соединения формулы С-1.
Пример 1. Получение соединения 8
г метилового эфира 1Н-бензимидазол-2-ил-карбаминовой кислоты, 1-а, растворяли в 45 мл хлор
- 12 011946 сульфоновой кислоты при 0°С. Реакционную смесь затем нагревали до 50°С и перемешивали в течение 4 ч. Затем реакционную смесь выливали на смесь льда и воды и перемешивали до образования белого осадка. Затем осадок фильтровали и промывали последовательно кислым водным раствором (рН<2), основным водным раствором (рН>10) и нейтральным водным раствором (рН составляет от 7 до 8) и сушили в вакуумном сушильном шкафу, получая требуемое соединение 1-Ь, метил[5-(хлорсульфонил)-1Нбензимидазол-2-ил] карбамат, с выходом 24 г (64%).
г соединения 1-с, 1,1-диметилэтилового эфира [2К-гидрокси-3-[(2-метилпропил)амино]-18- (фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты растворяли в 50 мл ЭСМ. Затем к реакционной смеси добавляли 1,8 г триэтиламина с последующим добавлением порциями 1,81 г соединения 1-Ь. После 5 ч перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь промывали водой, сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали для получения требуемого промежуточного соединения 1-6, 1,1диметилэтилового эфира [(18,2К)-2-гидрокси-3-[[[[2-(метоксикарбонил)амино]-1Н-бензимидазол-5ил]сульфонил]-(2-метилпропил)амино]-1-(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты, с выходом 3 г (85%).
г соединения 1-6 растворяли в смеси, состоящей из 8 мл НС1 в изопропаноле и 40 мл этанола. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем твердую фазу отфильтровывали и повторно растворяли в смеси ЭСМ/насыщенный раствор ЫаНСО3 в воде. Органический слой сушили над Мд8О4 и упаривали для получения 1,4 г (60%) соединения 1-е, метилового эфира [5-[[[(2К,38)-3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутил]-(2-метилпропил)амино]сульфонил]-1Н-бензимидазол-2ил]карбаминовой кислоты, в виде свободного основания.
г соединения 1-е растворяли в 20 мл ЭСМ. 0,37 г 2,6-диметилфеноксиуксусной кислоты, 0,42 г ОСС и 0,27 г НОВ! добавляли к реакционной смеси, которую перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь упаривали и осадок растворяли в 20 мл этилацетата. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, и осадок дициклогексилмочевины отфильтровывали. Органический слой затем промывали раствором №ьСО3 в воде, насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и упаривали. Неочищенное соединение очищали на селикагеле, элюируя 5% метанолом в ЭСМ и получали 1,29 г (97%) требуемого целевого соединения, [(18,2В)-2-гидрокси-3-[[[[2-(метоксикарбонил)амино]-1Н- бензимидазол-5-ил]сульфонил]-(2-метилпропил)амино]-1-(фенилметил)пропил]-(2,6-диметилфенокси)ацетамида (соединение 8).
Пример 2. Получение соединения 7
г 3-фторанилина и 58 мл бензальдегида прогревали при 80°С в течение одного часа. Затем к реакционной смеси, охлажденной на ледяной бане, добавляли 200 мл серной кислоты.
После удаления бани со льдом реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до полного растворения твердой фазы. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С на ледяной бане и по каплям добавляли 36 мл азотной кислоты в 120 мл серной кислоты, поддерживая температуру, равной 0°С. После перемешивания при 0°С в течение одного часа твердое вещество отфильтровывали и фильтрат вливали в насыщенный раствор карбоната калия в воде. Затем два слоя разделяли добавлением этилацетата. Водную фазу экстрагировали этилацетатом еще два раза. Органические фазы собирали, сушили над Мд8О4 и упаривали. Неочищенное соединение очищали на селикагеле, элюируя 40% этилацетатом в гексане, получая требуемое соединение А-2, 3-фтор-4-нитроанилин, с выходом 28,65 г (35%).
28,65 г соединения А-2 растворяли в 230 мл 36% хлористо-водородной кислоты. Реакционную смесь охлаждали до 0°С на ледяной бане и добавляли порциями 13,7 г нитрита натрия. Реакционную смесь оставляли при 0°С в течение 1,5 ч, затем смешивали с 145 мл раствора уксусной кислоты, насыщенного 8О2, содержащего 10,5 мл воды и 9,3 г СиС12-2Н2О. После того как добавление было полностью
- 13 011946 закончено, охлаждающая баня была удалена, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа, затем выливали на лед. Твердое вещество отфильтровывали, получая 37,7 г соединения В-2, 3-фтор-4-нитробензолсульфонилхлорида.
К раствору 53 г соединения С-1 (РС=Вос, В4=изобутил) в 500 мл ТГФ, содержащего 42 мл триэтиламина, добавили порциями 37,7 г соединения В-2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем упаривали. Осадок растворяли в этилацетате и экстрагировали водой, затем 5% раствором НС1 в воде и затем раствором К2СО3 в воде. Органический слой затем сушили над Мд804 и упаривали.
Неочищенное соединение очищали на селикагеле, получая 53 г (65%) требуемого соединения 2-а,
1,1-диметилэтилового эфира [(18,2В)-3 -[[(3 -фтор-4-нитрофенил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-2гидрокси-1-(фенилметил)пропил] карбаминовой кислоты.
г соединения 2-а растворяли в 50 мл ДМФА и добавляли 1,85 мл изопропиламина. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи, затем концентрировали, и осадок обрабатывали смесью Е10Ас и насыщенного раствора соли. Органический слой затем сушили над Мд804 и упаривали, для получения 2 г (91%) требуемого соединения 2-Ь, 1,1-диметилэтилового эфира [(18,2В)-2-гидрокси-3-[(2метилпропил)[[3-(2-(метилпропил)амино-4-нитрофенил] сульфонил] амино]-1(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты, используемой без дальнейшей очистки на следующей стадии.
г соединения 2-Ь растворяли в 40 мл метанола, затем добавляли 1,5 г формиата аммония и 0,2 г палладия на угольном носителе (10%). Реакционную смесь перемешивали при температуре 60°С в течение ночи, затем добавляли 0,5 г формиата аммония и 0,2 г палладия на угольном носителе. Через 3 ч смесь фильтровали на целите и упаривали. Осадок растворяли в 50 мл ΌΟΜ, промывали раствором Ыа2С03 в воде, затем насыщенным раствором соли, сушили над Мд804 и упаривали для получения 1,3 г (68%) соединения 2-с, 1,1-диметилэтилового эфира [(18,2В)-3-[[4-амино-3-[(2метилпропил)амино]фенил]сульфонил](2-метилпропил)амино]-2-гидрокси-1(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты, используемой на следующей стадии без дальнейшей очистки.
1,3 г соединения 2-с растворяли в 20 мл этилортоформиата. Реакционную смесь перемешивали при 80° С в течение 5 ч, затем концентрировали. Осадок растворяли в этилацетате и промывали раствором Ыа2С03 в воде. Органический слой сушили над Мд804 и упаривали. Неочищенное соединение очищали на селикагеле, элюируя от 0 до 2% метанолом в ЭСМ. и получали 0,8 г (70%) требуемого соединения 2-6,
1,1-диметилэтилового эфира [(18,2В)-2-гидрокси-3-[(2-метилпропил)[[1 -(2-метилпропил)бензимидазол6-ил]сульфонил]амино]-1-(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты.
2,6 г соединения 2-6 растворяли в 100 мл 5н НС1 в изопропаноле. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали, для получения 2,5 г (94%) амина с удаленной защитой, в виде соли НС1, а именно, гидрохлорида Ы-[(2К,38)-3-амино-2-гидрокси-4фенилбутил]-Ы-(2-метилпропил)[1-(2-метилпропил)бензимидазол-6-ил]сульфонамида (2-е).
2,5 г соединения 2-е и 1,5 мл триэтиламина растворяли в 60 мл ЭСМ. Затем добавляли 3,05 г 1[[3В,3а8,6аК.)-гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ил]оксикарбонилокси]-2,5-пирролидиндиона и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь затем промывали раствором Ыа2С03 в воде, затем насыщенным раствором соли, сушили над Мд804 и упаривали. Неочищенное соединение очищали на селикагеле, элюируя 5% метанолом в ЭСМ и получали 1,8 г (60%) требуемого целевого соединения, [3В,3а8,6аЕ)-гексагидрофуро-[2,3-Ь]-фуран-3-ил]эфира [(18,2В)-2гидрокси-3-[(2-метилпропил)[[1-(2-метилпропил)бензимидазол-6-ил]сульфонил]амино]-1-(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты (соединение 7).
Пример 3. Получение соединения 1
мг соединения Ό-2 (РС=Вос) растворяли в 20 мл ТГФ и добавляли 11 мг бензиламина. Реакционную смесь перемешивали 4 ч при кипячении с обратным холодильником, затем концентрировали. Неочищенное соединение очищали на селикагеле, элюируя 10% этилацетатом в гексане, и получали 60 мг соединения 3-а, 1,1-диметилэтилового эфира [(18,2В)-2-гидрокси-3-[(2-метилпропил)[[4-нитро-3[(фенилметил)амино]фенил]сульфонил]амино]-1-(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты.
мг соединения 3-а растворяли в 20 мл метанола. Реакционную смесь гидрировали в присутствии
- 14 011946 мг палладия на угольном носителе (10%) при комнатной температуре в течение ночи. После того как отфильтровали катализатор, реакционную смесь концентрировали для получения соединения 3-Ь, 1,1диметилэтилового эфира [(18,2В)-3-[[[4-амино-3-(фенилметил)амино]фенил]сульфонил](2(метилпропил)амино]-2-гидрокси-1-(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
мг соединения 3-Ь растворяли в 20 мл метилортоформиата. Реакционную смесь перемешивали при 80° С в течение 5 ч, затем концентрировали. Осадок растворяли в этилацетате и промывали раствором №2СО3, в воде. Органический слой сушили над Мд8О4 и упаривали для получения соединения 3-с,
1,1-диметилэтилового эфира [(18,2К)-2-гидрокси-3-[(2-метилпропил)[[1 -(фенилметил)бензимидазол-бил]сульфонил]амино]-1-(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
500 мг соединения 3-с подвергали воздействию 15 мл 5н НС1 в изопропаноле при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем концентрировали, для получения соединения 3-ά в виде соли НС1, гидрохлорида Н-[(2В,38)-3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутил]-М-(2-метилпропил)[1(фенилметил)бензимидазол-б-ил]сульфонамида, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
500 мг предыдущего соединения 3-ά и 85 мг триэтиламина растворяли в 10 мл ЭСМ. Затем добавляли 271 мг 1-[3В,3а8,баК)гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ил]оксикарбонилокси]-2,5-пирролидиндиона, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь упаривали, и неочищенное соединение очищали на селикагеле, элюируя 5% метанолом в ЭСМ и получали 23б мг (35%) требуемого целевого соединения, [3К,3а8,баК)-гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ил]эфира [(18,2К)-2-гидрокси-3-[(2-метилпропил)[[1-(фенилметил)бензимидазол-б-ил]сульфонил]амино]-1(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты (соединение 1).
Пример 4. Получение соединения 2
мг соединения Р-2 (РО=Вос, Κ.ι3 = бензил) и 10 мг уксусной кислоты перемешивали в смеси 5 мл диоксана/5 мл 5н НС1 при температуре 110°С с пятницы до понедельника. После охлаждения добавляли ЕЮАс и реакционную смесь выливали на смесь льда, насыщенного раствора ЫаНСО3 и ЕЮАс. После экстрагирования посредством ЕЮАс, органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении для получения соединения 4-а, 1,1-диметилэтилового эфира [(18,2К.)-2-гидрокси-3-[[[[2-метил-1(фенилметил)]бензимидазол-б-ил]сульфонил](2-метилпропил)амино]-1-(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты, который использовали на следующей стадии реакции без дальнейшей очистки.
500 мг соединения 4-а подвергали воздействию 15 мл 5н НС1 в изопропаноле при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем концентрировали, чтобы получить соединение 4-Ь в виде соли НС1, гидрохлорида М-[(2К,38)-3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутил]-Н-(2-метилпропил)[[2-метил-1(фенилметил)]бензимидазол-б-ил]сульфонамида, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
510 мг соединения 4-Ь, 271 мг 1-[[(3К.,3а8,баК.)-гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3ил]оксикарбонилокси]-2,5-пирролидиндиона и 85 мг триэтиламина смешивали в 30 мл ЭСМ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, промывали водой и затем упаривали. Неочищенное соединение очищали на селикагеле, элюируя 5% метанолом в ЭСМ и получали 1б5 мг (25%) целевого соединения, [3В,3а8,баК.)-гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ил]эфира [(18,2В)-2-гидрокси-3[[[[(2-метил-1-(фенилметил)]бензимидазол-б-ил]сульфонил]-(2-метилпропил)амино]-1-(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты (соединение 2).
Пример 5. Получение соединения 9
г соединения С-1 (РО= дибензил, К.4= изобутил) растворяли в 250 мл ЭСМ. Затем к реакционной
- 15 011946 смеси добавляли 23 мл триэтиламина, с последующим добавлением порциями 12,7 г соединения 1-Ь. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь промывали водой, сушили над Мд§О4, фильтровали и упаривали для получения 11 г (40%) требуемого соединения 5-а, метилового эфира [5-[[[(2К,38)-3-(дибензиламино)-2-гидрокси-4-фенилбутил](2-метилпропил)амино]сульфонил]-1Н-бензимидазол-2-ил]карбаминовой кислоты.
г соединения 5-а растворяли в 150 мл диоксана. Затем 18 г №ьСО3. растворенного в 150 мл воды, добавляли к реакционной смеси, которую перемешивали при 90°С в течение 24 ч. Реакционную смесь затем концентрировали и осадок экстрагировали ЭСМ и затем этилацетатом. Осадок затем сушили концентрированием с толуолом, затем смешивали с изопропанолом и фильтровали. Кристаллы затем сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°С, для получения 7,76 г (79%) соединения 5-Ь, Ν-[(2Β,38)-3(дибензиламино)-2-гидрокси-4-фенилбутил]-Ы-(2-метилпропил)[2-аминобензимидазол-5-ил]сульфонамида.
г соединения 5-Ь и 0,76 мл триэтиламина смешивали в 150 мл ТГФ при 0°С. Затем 0,39 г ацетилхлорида, растворенного в ТГФ, добавляли к реакционной смеси, которую перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли 0,7 г 4-диметиламинопиридина и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Затем 0,39 г ацетилхлорида и 0,7 г 4-диметиламинопиридина добавляли к реакционной смеси, которую дальше перемешивали до тех пор, пока не прореагировало все соединение 5-Ь. Реакционную смесь затем промывали водой и экстрагировали посредством ЭСМ. Органический слой сушили над Мд§О4, фильтровали и упаривали для получения 1,1 г (34%) требуемого соединения 5-с, Ν-[(2Κ,38)3-(дибензиламино)-2-гидрокси-4-фенилбутил]-№(2-метилпропил)[2-(ацетиламино)бензимидазол-5ил]сульфонамида.
1,1 г соединения 5-с растворяли в 200 мл метанола. Реакционную смесь гидрировали в присутствии 0,5 г палладия на угольном носителе (10%) при комнатной температуре в течение ночи. После отфильтровывания катализатора реакционную смесь снова гидрировали с новой порцией палладия на угольном носителе (10%). Эта стадия была еще раз дважды повторена, затем реакционную смесь концентрировали, и неочищенное соединение очищали на селикагеле, элюируя 2% метанолом в ЭСМ и получая 0,2 г (25%) требуемого соединения №[(2К,38)-3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутил]-№(2-метилпропил)[2(ацетиламино)бензимидазол-5 -ил] сульфонамида (5-6).
200 мг соединения 5-6 растворяли в 2 мл ЭСМ, затем 25 мг 2,6-диметилфеноксиуксусной кислоты, 27 мг ЕЭС.Ч и 19 мг НОВ! добавляли к реакционной смеси, которую перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривали. Неочищенное соединение очищали препаративной ВЭЖХ и получали 27 мг (30%) целевого соединения, [(18,2К)-3-[[[2-(ацетиламино)бензимидазол-5ил]сульфонил](2-метилпропил)амино]-2-гидрокси-1-(фенилметил)пропил](2,6-диметилфенокси)ацетамида (соединение 9).
Пример 6: Получение соединения 64
Соединение 64
Смесь 34,20 г соединения С-1 (РС = дибензил, К4 = изобутил) и 12,48 г триэтиламина в 250 мл дихлорметана перемешивали при 0° С. Затем добавляли 25,16 г соединения А-4, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через час дополнительно добавляли 3 г соединения А-4, и реакционную смесь перемешивали с пятницы до понедельника. После промывания 5% раствором НС1, насыщенным раствором NаНСОз и насыщенным солевым раствором, органический слой отделяли, сушили и упаривали для получения соединения 6-а, №[(2К,38)-3-(дибензиламино)-2-гидрокси-4-фенилбутил]-№ (2-метилпропил)(4-хлор-3-нитрофенил)сульфонамида, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Смесь 11,75 г соединения 6-а и 12 мл метиламина (40 мас.% в Н2О) в 100 мл метанола перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. После упаривания при пониженном давлении продукт промывали водой и экстрагировали посредством ЕЮЛе. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении для получения соединения 6-Ь, №[(2К,38)-3-(дибензиламино)-2-гидрокси-4фенилбутил]-№(2-метилпропил)(4-метиламино-3-нитрофенил)сульфонамида, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Смесь из 11,5 г соединения 6-Ь, 2 мл тиофена в диизопропиловом эфире (4%) и 1 г палладия на угольном носителе (10%) в 100 мл метанола гидрировали. После фильтрования через декалит фильтрат упаривали при пониженном давлении для получения соединения 6-с, №[(2К,38)-3-(дибензиламино)-2
- 16 011946 гидрокси-4-фенилбутил]-Ы-(2-метилироиил)(3-амино-4-метиламинофенил)сульфонамида, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Смесь 2 г соединения 6-с и 0,23 г муравьиной кислоты перемешивали при 110°С в смеси 100 мл диоксана/100 мл 5н НС1 в течение 48 ч. После охлаждения добавляли Е1ОАс, и реакционную смесь выливали на смесь льда, насыщенного раствора №1НСО3 и ЕЮАс. После экстрагирования посредством ЕЮАс, органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали на селикагеле, элюируя 1% метанолом в дихлорметане и получали 2,23 г промежуточного соединения 6-6. Ν-[(2Β,3 8)-3 -(дибензиламино)-2-гидрокси-4-фенилбутил]-№(2-(метилпропил)(1,2-диметилбензимидазол5-ил)сульфонамида.
Смесь из 2,23 г соединения 6-6, 1,38 г формиата аммония и 1,2 г палладия на угольном носителе (10%) в 50 мл метанола перемешивали при 80°С в течение 1,5 ч. После фильтрования через декалит фильтрат упаривали при пониженном давлении. Осадок очищали препаративной ВЭЖХ для получения 0,29 г соединения 6-е, №[(2К,38)-3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутил]-№(2-метилпропил) (1метилбензимидазол-5-ил)сульфонамида, с выходом 18%.
Смесь из 0,35 г соединения 6-е, 0,22 г 1-[[(3К,3а8,6аК.)гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3ил]оксикарбонилокси]-2,5-пирролидиндиона и 0,12 г триэтиламина в 20 мл дихлорметана перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. После промывания насыщенным раствором NаНСОз, органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении. Осадок очищали препаративной ВЭЖХ для получения 0,105 г целевого продукта, [(3В,3а8,6аК.)-гексагидрофуро-[2,3-Ь]-фуран-3-ил]эфира [(18,2В)-3[[[1 -метилбензимидазол-5-ил]сульфонил](2-метилпропил)амино]-2-гидрокси-1 -(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты, с выходом 22% (соединение 64).
Пример 7. Получение соединения 24
г соединения Ό-4 (РО = дибензил, В4 = изобутил) в 400 мл аммиака в изопропаноле перемешивали при температуре 120° С в течение ночи. После упаривания при пониженном давлении продукт промывали Н2О и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении для получения соединения 7-а, №[(2К,38)-3-(дибензиламино)-2-гидрокси-4-фенилбутил]-№(2метилпропил)(4-амино-3-нитрофенил)сульфонамида, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Смесь из 20 г соединения 7-а, 3 мл тиофена в диизопропиловом эфире (4%) и 2 г палладия на угольном носителе (10%) в 150 мл метанола гидрировали. После фильтрования через декалит фильтрат упаривали при пониженном давлении для получения соединения 7-Ь, №[(2К,38)-3-(дибензиламино)-2гидрокси-4-фенилбутил]-№(2-метилпропил)(3,4-диаминофенил)сульфонамида, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Смесь из 1 г соединения 7-Ь и 0,13 г уксусной кислоты перемешивали при 110°С в смеси 40 мл диоксана/40 мл 5н НС1 в течение 48 ч. После охлаждения добавляли ЕЮАс и реакционную смесь выливали на смесь льда, насыщенного раствора №1НСО3, и ЕЮАс. После экстрагирования посредством ЕЮАс органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении для получения соединения 7-с, Ν[(2К,3 8)-3 -(дибензиламино)-2-гидрокси-4-фенилбутил]-№(2-метилпропил)(2-метилбензимидазол-5ил)сульфонамида, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Смесь из 1,55 г соединения 7-е, и 0,4 г палладия на угольном носителе (10%) в 20 мл метанола, гидрировали. После фильтрования через декалит фильтрат упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали на селикагеле, элюируя 4% метанолом в дихлорметане, для получения 0,18 г соединения 7-6, №[(2К,38)-3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутил]-№(2-метилпропил)(2метилбензимидазол-5-ил)сульфонамида.
Смесь из 0,18 г соединения 7-6, 0,11 г 1-[[(3К.,3а8,6ай)гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3ил]оксикарбонилокси]-2,5-пирролидиндиона и 46 мг триэтиламина в 20 мл дихлорметана, перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. После промывания насыщенным раствором NаНСОз органический слой сушили и упаривали при пониженном давлении. Осадок очищали на селикагеле, элюируя 2% метанолом в дихлорметане, для получения 0,22 г целевого соединения, [(3К.,3а8,6аК.)гексагидрофуро [2,3-Ь] фуран-3-ил] эфира [(18,2В)-2-гидрокси-3-[[(2-метилбензимидазол-5ил)сульфонил](2-метилпропил)амино]-1-(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты, с выходом 89% (соединение 24).
- 17 011946
Пример 8. Получение соединения 20
г соединения Р-5 (РС = дибензил, РС'= Вос, В4 = изобутил) и 6,5 г триэтиламина смешивали в 100 мл ЭСМ. Затем при 0°С добавляли 26,2 г Вос2О, затем реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 2 дней и упаривали, для получения 49 г требуемого соединения 8-а, 1,1-диметилэтилового эфира [4-[[[(2К,3§)-3-(дибензиламино)-2-гидрокси-4-фенилбутил](2-метилпропил)амино]сульфонил]-2нитрофенил]карбаминовой кислоты, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
г 8-а растворяли в 500 мл метанола и гидрировали в присутствии палладия на угольном носителе (10%) и тиофена. Затем реакционную смесь упаривали и очищали на селикагеле, элюируя посредством ЭСМ, получая 30 г (75%) соединения 8-Ь, 1,1-диметилэтилового эфира [2-амино-4-[[[(2В,3§)-3(дибензиламино)-2-гидрокси-4-фенилбутил](2-метилпропил)амино]сульфонил]фенил]карбаминовой кислоты.
1,44 г соединения 8-Ь, 2 34 мг хлорацетилхлорида и 262 мг триэтиламина смешивали в 20 мл ЭСМ. при 0° С. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем промывали водой, сушили над Мд§О4 и упаривали для получения 1,5 г соединения 8-с, 1,1диметилэтилового эфира [2-хлорацетиламино-4-[[[(2К,38)-3-(дибензиламино)-2-гидрокси-4фенилбутил](2-метилпропил)амино]сульфонил]фенил]карбаминовой кислоты, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
800 мг 8-с и 298 мг пирролидина смешивали в 10 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и упаривали. Осадок обрабатывали смесью воды и ЭСМ. Органическую фазу сушили над Мд§О4 и упаривали для получения 920 мг соединения 8-ά, 1,1диметилэтилового эфира 4-[[[(2К,38)-3-(дибензиламино)-2-гидрокси-4-фенилбутил](2-метилпропил)амино]сульфонил]-2-[[(пирролидин-1-ил)ацетил]амино]фенил]карбаминовой кислоты, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
920 мг предыдущего соединения 8-ά и 1,3 г трифторуксусной кислоты смешивали в 10 мл ЭСМ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем добавляли насыщенный раствор NаΗСОз в воде. Органический слой отделяли и упаривали для получения 790 мг соединения 8-е, [2-амино-5-[[[(2К,38)-3-(дибензиламино)-2-гидрокси-4-фенилбутил](2-метилпропил)амино]сульфонил]фенил](пирролидин-1-ил)ацетамида, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
790 мг предыдущего соединения 8-е растворяли в 10 мл ТГФ. Затем добавляли 129 мг ΠίΑ1Η4, и реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем 2 мл воды и 2 мл 20% раствора ΝαΟΗ в воде добавляли к реакционной смеси, которую фильтровали через декалит и упаривали для получения 780 мг соединения 8-£, №[(2К,3§)-3-(дибензиламино)-2-гидрокси-4фенилбутил]-№(2-метилпропил)[4-амино-3-[2-(пирролидин-1-ил)этиламино]фенил]сульфонамида, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
780 мг предыдущего соединения 8-£ и 30 мл 5н НС1 в изопропаноле смешивали в 30 мл диоксана. Затем добавляли 2 мл муравьиной кислоты, и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли ЕЮАс, и, сохраняя сильное перемешивание, добавляли твердый К2СО3, для того чтобы нейтрализовать реакционную смесь. Органический слой затем отделяли и упаривали для получения 850 мг соединения 8-д, №[(2К,3§)-3-(дибензиламино)-2-гидрокси4-фенилбутил]-№(2-метилпропил)[1-[2-(пирролидин-1-ил)этил]бензимидазол-6-ил]сульфонамида, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
850 мг предыдущего соединения 8-д, формиат аммония и палладий на угольном носителе (10%) смешивали в 10 мл этанола. Реакционную смесь нагревали при 80° С и перемешивали в течение 2 ч, за- 18 011946 тем фильтровали на декалите и очищали на селикагеле, получая 320 мг соединения 8-й с удаленной защитой, №[(2К,38)-3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутил]-Н-(2-метилпропил) [1-[2-(пирролидин-1ил)этил]бензимидазол-6-ил]сульфонамида.
320 мг предыдущего соединения 8-й, 169 мг 1-[[(3К, 3а8,6аК)-гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3ил]оксикарбонилокси]-2,5-пирролидиндиона и 70 мг триэтиламина смешивали в 10 мл ЭСМ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, упаривали и очищали на селикагеле, элюируя 8% аммиаком в ЭСМ, получая 112 мг (27%) требуемого целевого соединения, [(3К,3а8,6аК)гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ил]эфира [(18,2К)-2-гидрокси-1-(фенилметил)-3-[[[1-[2-(пирролидин-1ил)этил]бензимидазол-6-ил]сульфонил] (2-метилпропил)амино]пропил]карбаминовой кислоты (соединения 25).
Пример 9. Получение соединения 40
К 1,5 г соединения Р-5 (РС, РС' = Вос, К4 = изобутил), растворенного в 25 мл ЭСМ, добавили 321 мкл фенилацетальдегида и 1,06 г триацетоксиборгидрида натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем промывали насыщенным раствором №ьС03 в воде, затем насыщенным раствором соли, сушили над Мд804 и упаривали для получения 2,1 г (100%) соединения Н-5' (=Н-5, где РС, РС' = Вос, К4 = изобутил, К13 представляет собой фенилэтил) в виде оранжевого масла.
2,1 г соединения Н-5' растворяли в 50 мл диоксана и подвергали воздействию 100 мл 7н НС1 в изопропаноле при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь затем упаривали и обрабатывали смесью ЭСМ и насыщенного раствора №ьС03 в воде, сушили над Мд804 и упаривали для получения 1,4 г неочищенного соединения, который немедленно использовали на следующей стадии.
1,4 г предыдущего соединения, 677 мг 1-[[(3К,3а8,6аК)-гексагидрофуро-[2,3-Ь]-фуран-3ил]оксикарбонилокси]-2,5-пирролидиндиона и 250 мг триэтиламина смешивали в 25 мл ЭСМ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, упаривали и очищали на селикагеле, элюируя 5% метанолом в ЭСМ, получая 900 мг (56%) требуемого соединения 1-7' (=1-7, где Κ13 представляет собой фенилэтил, Κι-Ь представляет собой 1-[[(3К,3а8,6аК)гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3ил]оксикарбонил], К4 представляет собой изобутил).
800 мг соединения 1-7' и 428 мг тиокарбонилдиимидазола растворяли в 10 мл ТГФ. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 ч к смеси добавляли 215 мг тиокарбонилдиимидазола. Через 16 ч реакционную смесь упаривали и очищали на селикагеле, элюируя 5% метанолом в ЭСМ, получая 350 мг (41%) требуемого соединения 1-7' (=1-7, где Κι3 представляет собой фенилэтил, Κι-Ь представляет собой 1-[[(3К,3а8,6аК)гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ил]оксикарбонил], К4 представляет собой изобутил).
К 350 мг соединения 1-7' добавляли 31 мкл Ме1 и 69 мг К2СО3 в 5 мл ДМФА. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем упаривали, растворяли в ЭСМ и промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд804 и упаривали для получения 360 мг (100%) соединения К-7' (= К7, где Κ13 представляет собой фенилэтил, Κι-Ь представляет собой 1-[[(3К,3а8,6аК)гексагидрофуро-[2,3Ь]-фуран-3-ил]оксикарбонил], К4 представляет собой изобутил, К представляет собой метил), который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
360 мг соединения К-7' и 122 мг тСРВА растворяли в 5мл ЭСМ и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.
Затем 100 мг тСРВА добавляли к смеси, которую перемешивали еще один час, затем промывали насыщенным раствором №ьС03 в воде, затем насыщенным раствором соли, сушили над Мд804 и очищали на селикагеле, элюируя 1% метанолом в ЭСМ, получая 140 мг (38%) требуемого соединения Ь-7' (=Ь-7, где Κι3 представляет собой фенилэтил, Κι-Ь представляет собой 1-[[(3К,3а8,6аК)гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ил]оксикарбонил], К4 представляет собой изобутил).
К 140 мг соединения Ь-7', растворенного в 10 мл ацетонитрила, добавили 1 мл 1-(2аминоэтил)пирролидина.
Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч, при кипячении с обратным холодильником, затем упаривали и очищали препаративной ВЭЖХ, получая 60 мг (40%) требуемого целевого соединения 40, [(3К,3а8,6аК)-гексагидрофуро[2,3-Ь]фуран-3-ил]эфира [(18,2К)-2-гидрокси-3-[[[[1-(фенилэтил)-2-[2(пирролидин-1-ил)этиламино]]бензимидазол-6-ил]сульфонил](2-метилпропил)амино]-1-(фенилметил)пропил] карбаминовой кислоты. Масс спектральные данные: т/ζ = 789 (М+Н).
Соединения формулы (I) также могут быть превращены в соответствующие Ν-оксидные формы известными в данной области способами превращения трехвалентного азота в Ν-оксидную форму. Указанную реакцию Ν-окисления обычно осуществляют путем взаимодействия исходного вещества формулы
- 19 011946 (I) с соответствующей органической или неорганической перекисью. К соответствующим неорганическим перекисям относятся, например перекись водорода, перекиси щелочных или щелочно-земельных металлов, например перекись натрия, перекись калия, к соответствующим органическим перекисям могут относиться, например, надкислоты, такие как, например, бензойная пероксокислота или галогензамещенная бензойная пероксокислота, например 3-хлорбензойная пероксокислота, пероксоалкановые кислоты, например надуксусная кислота, алкилгидроперекиси, например трет-бутилгидропероксид. Подходящие растворители представляют собой, например, воду, низшие алканолы, например этанол и тому подобное, углеводороды, например толуол, кетоны, например, 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например, дихлорметан и смеси таких растворителей.
Предпочтительную группу промежуточных продуктов представляют такие соединения, в которых А-Кб является водородом. Указанные соединения могут также обладать фармакологическими свойствами, аналогичными фармакологическим свойствам соединений формулы (I).
Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы как лекарственные средства для животных, предпочтительно млекопитающих, в частности, человека, рег §е, в виде смесей друг с другом или в форме фармацевтических препаратов.
Более того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим препаратам, которые в качестве активных составляющих содержат эффективную дозу по крайней мере одного из соединений формулы (I), в дополнение к обычным фармацевтически приемлемым наполнителям и вспомогательным средствам. Фармацевтические препараты обычно содержат от 0,1 до 90 мас.% соединения формулы (I). Фармацевтические препараты могут быть получены способом, известным рег §е квалифицированному специалисту в данной области. Для этой цели по крайней мере одно из соединений формулы (I), вместе с одним или несколькими твердыми или жидкими фармацевтическими наполнителями и/или вспомогательными средствами, или, если необходимо, в комбинации с другими фармацевтически активными соединениями, приводят в удобную для введения форму, или дозировочную форму, которая затем может быть использована в медицине человека или ветеринарии.
Фармацевтические препараты, которые содержат соединение по данному изобретению, могут вводиться орально, например, в форме взвеси, капсул, таблеток, саше, растворов, суспензий, эмульсий; парентерально, используя, например, подкожные, внутривенные, внутримышечные, интрастернальные инъекции, или используя инфузионную технику; ректально, используя, например, суппозитории; интравагинально; посредством ингаляций или местно; предпочтительное введение зависит от индивидуального заболевания, например, от конкретного течения нарушения, которое подлежит лечению. Оральное введение представляется предпочтительным.
Квалифицированный специалист в данной области, на базе своих экспертных знаний, знаком со вспомогательными средствами, которые пригодны для требуемого фармацевтического препарата. Кроме растворителей, гельобразующих агентов, основы для суппозиториев, вспомогательных веществ для таблеток и других активных переносчиков соединения, также применяют антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, противовспениватели, корригенты, консерванты, солюбилизаторы, агенты для получения эффекта депонирования, буферы или красители.
Благодаря своим благоприятным фармакологическим свойствам, в частности, активности против ферментов ВИЧ протеазы, резистентных ко многим лекарственным средствам, соединения по данному изобретению оказываются пригодными для лечения людей, инфицированных ВИЧ, и для профилактики заболевания этих людей.
Профилактическое лечение может оказаться полезным в случае, когда человек подвергался повышенному риску действия вируса, что может иметь место, когда человек находился в контакте с инфицированным человеком, и существует большой риск передачи вируса. Например, профилактическое введение указанных соединений было бы полезно в ситуации, когда работник здравоохранения подвергался воздействию крови ВИЧ инфицированного больного, или, в другой ситуации, когда деятельность человека связана с повышенным риском заражения ВИЧ вирусом.
В общем, соединения по настоящему изобретению могут быть пригодны при лечении теплокровных животных, инфицированных вирусами, существование которых опосредуется или зависит от фермента протеазы. Состояния, которые могут быть предотвращены или которые можно лечить соединениями по настоящему изобретению, включают, но не ограничены ими, широкий ряд состояний, вызванных ВИЧ-инфекцией: СПИД, АКС (комплекс аутоимунных заболеваний), как симптоматических, так и бессимптомных, и состояния людей, подвергшихся действительному или возможному воздействию ВИЧ. Соединения по настоящему изобретению также применимы при лечении прогрессирующей генерализованной лимфаденопатии, синдрома Капоши, тромбоцитопении пурпура, неврологических состояний, связанных со СПИДОМ, таких как комплекс слабоумия, вызванный СПИДом, рассеянный склероз, местный парапесис, и также состояния больных, положительных на анти-ВИЧ антитела и ВИЧ положительных больных, включающих такие состояния у больных с бессимптомным течением болезни. Например, соединения по данному изобретению являются пригодными для лечения ВИЧ инфекций после подозрения на имевшееся воздействие ВИЧ, например, через переливание крови, при замене жидкостей организма, укусах, случайном уколе иглой или воздействии крови больного во время хирургической
- 20 011946 операции. Термин предупреждение включает профилактику ВИЧ инфекции и профилактику эволюции ВИЧ-инфекции до СПИДа.
Соединения по данному изобретению или любая их подгруппа могут, поэтому, быть использованы в качестве лекарственных препаратов для лечения приведенных выше состояний. Указанное использование в качестве лекарственного препарата или способа лечения включает систематическое введение ВИЧ инфицированным больным эффективного количества лекарственного средства для борьбы с состояниями, ассоциированными с ВИЧ и другими патогенными ретровирусами, главным образом, ВИЧ-1.
Следовательно, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы при получении лекарственных препаратов, пригодных для лечения состояний, ассоциированных с ВИЧ и другими патогенными ретровирусами, в частности, лекарственных препаратов, пригодных для лечения больных, инфицированных ВИЧ вирусом, резистентным ко многим лекарственным средствам.
В одном варианте предпочтительного осуществления, изобретение относится к использованию соединения формулы (I), или любой его подгруппы, при получении лекарственных препаратов для лечения или противодействия инфекции или заболеванию, ассоциированным с резистентной ко многим лекарственным средствам, ретровирусной инфекцией млекопитающих, в частности, инфекцией ВИЧ-1. Таким образом, изобретение также относится к способу лечения ретровирусной инфекции или заболевания, ассоциированных с ретровирусной инфекцией, резистентной ко многим лекарственным средствам, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в лечении, эффективного количества соединения формулы (I) или соединения его подгруппы.
В другом варианте предпочтительного осуществления, настоящее изобретение относится к использованию формулы (I) или любой ее подгруппы при получении лекарственных препаратов, ингибирующих протеазу, резистентного ко многим лекарственным средствам ретровируса у млекопитающих, инфицированных указанным ретровирусом, в частности, ретровирусом ВИЧ-1.
В другом варианте предпочтительного осуществления, настоящее изобретение относится к использованию формулы (I) или любой ее подгруппы при получении лекарственных препаратов, ингибирующих репликацию ретровирусов, резистентных ко многим лекарственным средствам, в частности, репликацию ВИЧ-1.
Преимущество соединений по настоящему изобретению заключается в том, что соединения обнаруживают активность по отношению к штаммам ВИЧ, содержащим мутации в протеазном гене. Как известно специалистам в данной области, мутанты ВИЧ-протеазы приобретают резистентность к ВИЧ протеазным ингибиторам. Примеры таких мутаций включают мутации, независимо выбранные из списка мутаций, содержащих мутации в 3, 10, 11, 13, 15, 19, 20, 22, 24, 30, 32, 33, 35, 36, 37, 41, 43, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 55, 57, 58, 62, 63, 66, 70, 71, 72, 73, 77, 82, 84, 85, 88, 89 или 90 положениях аминокислот ВИЧ протеазы. Соединения по настоящему изобретению могут оказаться пригодными для предотвращения или замедления начала мутаций в ВИЧ-протеазе или, если ВИЧ-протеаза содержит мутации при начале лечения, могут препятствовать возникновению дополнительных мутаций в ВИЧ-протеазе или замедлить их возникновение.
Соединения по настоящему изобретению также находят применение в ингибировании ех νίνο образцов, содержащих ВИЧ, или образцов, которые предполагают подвергнуть воздействию ВИЧ. Следовательно, настоящие соединения могут быть использованы для ингибирования ВИЧ, присутствующего в жидкости организма образца, который содержит ВИЧ, или подозревают, что содержит ВИЧ или был подвергнут воздействию ВИЧ.
Кроме того, в качестве лекарственного препарата может быть использована комбинация антиретровирусного соединения и соединения по настоящему изобретению. Таким образом, настоящее изобретение также относится к продукту, который содержит (а) соединение по настоящему изобретению и (Ь) другое антивирусное соединение в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении ретровирусных инфекций, в частности, при лечении инфекций ретровирусов, резистентных ко многим лекарственным средствам. Таким образом, для борьбы с ВИЧ-инфекциями или лечения таких инфекций или инфекции и заболевания, ассоциированных с ВИЧинфекциями, такими как синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) или СПИДассоциированный комплекс (АВС), соединения по данному изобретению могут быть совместно введены в комбинации, например, с ингибиторами связывания, такими как, например, декстрансульфат, сурамин, полианионы, растворимые 0Ό4. РВО-542, ВМС-806; ингибиторами слияния, такими как, например, Т20, Т1249, ВРВ103611, УК-РН312, ГС9564, 5-спираль, Ό-пептид АО8-Л; ингибиторами связывания корецепторов, такими как, например, АМИ 3100, АМО-3465, АМО7049, АМО3451 (Бицикламы), ТАК220, ТАК779, Т-22, АБХ40-4С; 8НС-С(8СН351125) , 811С-1Т РВО-140, КРВ103611, АК-602; ВТ ингибиторами, такими как, например, фоскарнет и пролекарства; нуклеозид ВТЛ, такими как, например, ΛΖΤ, 3ТС, ОЛС, ΌΌ! Ό4Τ, Абакавир, РТС, ЛАРЛ (Амдоксовир), йОТС(ВСН-10652), фозивудин, ЛРС817; нуклеотид ВТЛ, такими как, например, РМЕА, РМРА, тенофовир; ΝΝΚΤΊδ, такими как, например, невирапин, делавирдин, эфавиренц, 8 и 9-Ο-ΉΒ0 (тивирапин), ловирид, ТМС-125, дапивирин, МКС-422, ИС781, ИС782, Каправирин, РМ96521, 0Ш20867Х, 0^-3911, 0^-4511, 0^-4751, ЛРС961, ЛРС963, ЛРС082, ЛРС083, ТМС-125, каланолид А, 81-3366, Т8АО, 4-дезаминированный Т8АО, МУ150, МУ026048, ΓΝυ
- 21 011946
14271; Κ,ΝΑ^ Н ингибиторами, такими, как например, 8Р1093У, ΡΌ126338; ТАТ ингибиторами, такими как, например, ВО-5-3335, К12, В37; ингибиторами интегразы, такими как, например, Ь 708906, Ь 731988, 8-1360; ингибиторами протеазы, такими как, например, ампренавир и пролекарство С^908, ритонавир, нелфинавир, саквинавир, индинавир, лопинавир, палинавир, ВМ8 186316, атазанавир, ЭРС 681, ЭРС 684, типранавир, АС1776, мозенавир, ΌΜΡ-323, С83333, ΚΝΙ-413, ΚΝΙ-272, Ь754394, Ь756425, ЬС71350, РИ161374, РП173606, РП177298, РП178390, РП178392, ΡNυ140135, ТМС-114, маслиновая кислота, и-140690, ВО-033-4649; ингибиторами гликозилирования, такими как, например, кастаноспермин, деоксиноиримицин, ингибиторами входа ССР64222.
Для уменьшения интенсивности симптомов заболевания, противодействия или ликвидации ВИЧ инфекции и ее симптомов, соединения по данному изобретению могут быть введены в комбинации с иммуномодуляторами, например, такими как бропиримин, антитело к человеческому альфаинтерферону, 1Ь-2, метионин энкефалин, интерферон альфа и налтрексон; с антибиотиками, например, такими как пентамидин, изотиорат, цитокины (например, Т112); с модуляторами цитокинов; хемокинами или их рецепторами (например, ССВ5); или с гормонами (например, гормонами роста), или их рецепторами. При таком комбинированном лечении различными препаратами, они могут быть введены одновременно, последовательно или независимо друг от друга. С другой стороны, такая комбинация может быть введена в виде единственного препарата, в котором активные компоненты высвобождаются одновременно или по отдельности.
Соединения по настоящему изобретению могут также быть введены в комбинации с модуляторами метаболизма, следующего за введением лекарственного средства человеку. Эти модуляторы включают соединения, которые препятствуют метаболизму на цитохромах, таких как цитохром Р450. Некоторые модуляторы ингибируют цитохром Р450. Известно, что несколько изоферментов существуют на цитохроме Р450, один из которых представляет собой цитохром Р450 3А4. Ритонавир является примером модулятора метаболизма посредством цитохрома Р450. Представляют интерес соединения, имеющие воздействие на цитохром Р450, к ним относятся соединения, содержащие тиазолил, имидазолил или пиридинильную часть. Такое комбинированное лечение несколькими препаратами может осуществляться через их введение одновременно, по отдельности или последовательно. С другой стороны, такая комбинация может быть введена в виде единственного препарата, в котором активные компоненты высвобождаются из лекарственного средства одновременно или по отдельности.
Такой модулятор может быть введен в той же пропорции, что и соединение по данному изобретению, или их соотношение может различаться. Предпочтительно, когда соотношение по массе модулятора и соединения по данному изобретению (модулятор:соединение по данному изобретению) составляет 1:1 или ниже, более предпочтительно соотношение 1:3 или ниже, является пригодным соотношение 1:10 или ниже, более пригодно соотношение 1:30 или ниже.
Комбинация может обеспечить синергический эффект, в результате которого вирусная инфективность и ассоциированные с ней симптомы могут быть предупреждены, существенно снижены или полностью ликвидированы. Комбинация соединений формулы (Ι) с другим ингибитором ВИЧ протеазы, таким как ингибитор цитохром Р450, может действовать синергически, аддитивно или антагонистически. Это может быть оценено из эксперимента, в котором измеряют эффективность различных соотношений двух ингибиторов ВИЧ протеазы. Результаты могут быть нанесены на график в виде изоболограммы, в соответствии со способом, описанным С1юи апб Та1а1ау (Α6ν. Епхуте Веди1. 22: 27-55, 1984). Синергизм двух ингибиторов означает более эффективную комбинированную терапию, но без возрастания нежелательных побочных эффектов.
Для формы орального введения соединение по настоящему изобретению смешивают с подходящими добавками, такими как наполнители, стабилизаторы или инертные разбавители, и обычными способами приводят в пригодные для введения формы, такие как таблетки, таблетки в оболочке, твердые капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. Примерами подходящих инертных носителей являются аравийская камедь, магнезия, карбонат магния, фосфат калия, лактоза, глюкоза или крахмал, в частности, кукурузный крахмал. В этом случае препарат может быть выполнен в виде или сухих или жидких гранул. Пригодные масляные наполнители или растворители представляют собой растительные или животные масла, такие как подсолнечное масло или масло печени трески. Пригодными растворителями для водных или спиртовых растворов являются вода, этанол, растворы сахаров или их смеси. Полиэтиленгликоли и полипропиленгликоли также пригодны в качестве дополнительных вспомогательных веществ для других форм введения.
Для подкожного или внутривенного введения активные соединения, если требуется, вместе с обычными веществами, такими как солюбилизаторы, эмульгаторы или дополнительные вспомогательные вещества, переводят в форму раствора, суспензии или эмульсии. Соединения формулы (Ι) могут также быть подвергнуты лиофилизации и полученные лиофилизаты могут быть использованы, например, для получения препаратов для инъекций или инфузий. Пригодными растворителями являются, например, вода, физиологический солевой раствор или спирты, например этанол, пропанол, глицерин, и, кроме того, растворы сахаров, такие как растворы глюкозы или маннитола, или же смеси различных указанных растворителей.
- 22 011946
Пригодными фармацевтическими препаратами для введения в виде аэрозолей или спреев являются, например, растворы, суспензии или эмульсии соединений формулы (I), или их физиологически переносимые соли в фармацевтически приемлемом растворителе, таком как этанол или вода, или смесь таких растворителей. Если необходимо, препарат может также дополнительно содержать другие фармацевтические вспомогательные вещества, такие как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, а также пропеллант. Такой препарат обычно содержит активное соединение в концентрации от приблизительно 0,1 до 50%, частности, от, приблизительно 0,3 до 3 мас.%.
Для увеличения растворимости и/или стабильности соединений формулы (I) в фармацевтических композициях может оказаться полезным использование α-, β- или γ-диклодекстринов, или их производных. Кроме того, улучшить растворимость и/или стабильность соединений формулы (I) в фармацевтических композициях могут такие сорастворители, как спирты. В препаратах на основе водных композиций аддитивные соли рассматриваемых соединений, очевидно, более пригодны из-за их возросшей растворимости в воде.
Соответствующие циклодекстрины представляют собой α-, β- или γ -циклодекстрины (СО), или их эфиры и смешанные эфиры, где одна или несколько гидроксигрупп ангидроглюкозных единиц циклодекстрина замещены на С1-6алкил, в частности, на метил, этил или изопропил, например хаотически метилированный β-СО; гидроксиС1-6алкил, в частности, гидроксиэтил, гидроксипропил или гидроксибутил; карбоксиС1-6алкил, в частности, карбоксиметил или карбоксиэтил; С1-6алкилкарбонил, в частности, ацетил; С1-6алкилоксикарбонилС1-6алкил или карбоксиС1-6алкилоксиС1-6алкил, в частности, карбоксиметоксипропил или карбоксиэтоксипропил; С1-6алкилкарбонилоксиС1-6алкил, в частности, 2ацетилоксипропил. В качестве комплексообразующих и/или солюбилизирующих агентов особенно заслуживают внимания β-СО, хаотически метилированный β-СО, 2,6-диметил-в-СО, 2-гидроксиэтил-в-СП, 2-гидроксиэтил-';'-СО. 2-гидроксипропил-';'-С.'О и (2-карбоксиметокси)пропил-β-С^ и, в особенности, 2гидроксипропил-β-С^(2-ΗΡ-β-С^).
Термин смешанный эфир обозначает производные циклодекстрина, в которых по крайней мере две циклодекстриновых гидроксигруппы этерифицированы различными группами, например, такими как гидроксипропильная или гидроксиэтильная группы.
Интересный способ формулирования настоящих соединений в комбинации с циклодекстрином или его производными описан в ЕР-А-721331. Хотя препараты, описанные там, содержат активные антигрибковые компоненты, они в равной степени интересны для формулирования соединений по настоящему изобретению. Препараты, описанные в ЕР-А-721331, фактически пригодны для орального введения и содержат антигрибковое вещество, в качестве активного компонента, достаточное количество циклодекстрина или его производного, в качестве солюбилизирующего агента, водную кислотную среду, как объемный жидкостной носитель, и спиртовой ко-растворитель, который сильно упрощает получение композиции. Вкусовые качества указанных препаратов можно улучшить, добавляя фармацевтически приемлемые подсластители и/или корригенты.
Другой удобный способ увеличения растворимости соединений по данному изобретению в фармацевтических композициях описан в патентах ^0-94/05263, ^0-98/42318, ЕР-А-499299 и ^0-97/44014, которые все включены в настоящее описание в виде ссылки.
Более детально, настоящие соединения могут быть объединены в фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество частиц, состоящих из твердой дисперсии, включающей (а) соединение формулы (I) и (Ь) один или несколько фармацевтически приемлемых водорастворимых полимеров.
Термин «твердая дисперсия» определяет систему в твердом состоянии (в противоположность жидкому или газообразному состоянию), состоящую по крайней мере из двух компонентов, где один компонент диспергирован более или менее равномерно по другому компоненту или компонентам. Когда указанная дисперсия компонентов такова, что система химически и физически однородна или везде гомогенна, или состоит из одной фазы, как ее определяют в термодинамике, такая «твердая дисперсия» называется «твердым раствором». Твердые растворы представляют собой предпочтительные физические системы, потому что их компоненты обычно легко биодоступны для организмов, в которые их вводят.
Термин «твердая дисперсия» также относится к дисперсии, которая менее гомогенна, чем в твердом растворе. Такая дисперсия химически и физически неоднородна и содержит более чем одну фазу.
Водорастворимый полимер в частицах удобно представить как полимер, который при растворении в 2% водном растворе при 20°С, имеет кажущуюся вязкость от 1 до 100 мПа-с.
Предпочтительными водорастворимыми полимерами являются гидроксипропилметилцелюлозы или НРМС. НРМС, имеющие «степень замещения метоксигруппой» от около 0,8 до около 2,5, и «мольное замещение гидроксипропилом», составляющее от около 0,05 до около 3,0, обычно водорастворимы. «Степень замещения метоксигруппой» обозначают по среднему числу присутствующих метилэфирных групп, приходящихся на одну ангидроглюкозную единицу молекулы целлюлозы. «Мольное замещение гидроксипропилом» обозначают как среднее число молей пропиленоксида, которое прореагировало с каждой ангидроглюкозной единицей молекулы целлюлозы.
- 23 011946
Частицы, определенные выше, могут быть получены, сначала получая «твердую дисперсию» компонентов и затем необязательно измельчая или дробя эту дисперсию. Существуют различные способы получения твердой дисперсии, включая экструзию из расплава, распылительную сушку и выпаривание раствора; экструзия из расплава является предпочтительной.
Далее может оказаться удобным формулировать настоящие соединения в форме наночастиц, имеющих модификатор поверхности адсорбированным на их поверхности, в количестве, достаточном для поддержания эффективного среднего размера частицы меньшим, чем 1000 нм. Полагают, что к пригодным модификаторам поверхности относятся такие модификаторы, которые физически прилипают к поверхности антиретровирусного агента, но химически с ним не связываются.
Подходящие модификаторы поверхности предпочтительно могут быть выбраны из известных органических и неорганических фармацевтических наполнителей. Такие наполнители включают различные полимеры, олигомеры низкого молекулярного веса, природные продукты и сурфактанты. К предпочтительным модификаторам поверхности относятся неионные и анионные сурфактанты.
Еще один интересный способ формулирования настоящих соединений включает фармацевтические композиции, где настоящие соединения вводят в гидрофильные полимеры, и используют эту смесь в качестве пленочного покрытия для большого количества маленьких гранул, тем самым получая композицию, которая может быть легко получена, которая обладает хорошей биодоступностью, и которая удобна для получения фармацевтических дозировочных форм для орального введения.
Указанные гранулы содержат (а) центральное закругленное или сферическое ядро, (Ь) пленочное покрытие из пленки гидрофильного полимера и антиретровирусного агента и (с) слой изолирующего полимерного покрытия.
Вещества, пригодные для использования в качестве ядер гранул, разнообразны при условии, что данные вещества фармацевтически приемлемы и имеют соответствующие размеры и твердость. Примерами таких веществ являются полимеры, неорганические вещества, органические вещества и сахариды и их производные.
Другая сторона настоящего изобретения касается набора или контейнера, содержащего соединение формулы (I), в количестве, необходимом для эффективного использования в качестве эталона или реагента для теста или опыта по определению способности возможного фармацевтического препарата ингибировать ВИЧ-протеазу, размножение ВИЧ или и то, и другое. Эта сторона изобретения может найти применение в фармацевтических исследовательских программах.
Соединения по данному изобретению могут быть использованы при мониторинге фенотипической резистентности, таком как известный рекомбинантный анализ, при клиническом лечении заболеваний с развивающейся резистентностью, таких как ВИЧ. Особенно полезной системой мониторинга резистентности, оказывается рекомбинантный анализ, известный как Апйуйодгат™. Апйуйодгат™ представляет собой высокоавтоматизированный, высокопроизводительный рекомбинантный анализ второго поколения, который может измерять восприимчивость, особенно, вирусную восприимчивость к соединениям по настоящему изобретению. (Нейодк К., йе ВеШиие МР, М111ег V. е! а1, ЛийтюгоЬ Адепй СНетоШег 1998; 42(2): 269-276, включен в настоящее описание в виде ссылки).
Доза настоящих соединений или их физиологически переносимой(ых) соли(ей), которую следует вводить для достижения оптимального эффекта, зависит от индивидуального случая заболевания и обычно должна быть адаптирована к условиям индивидуального случая заболевания. Таким образом, она зависит, конечно, от частоты введений и от эффективности и продолжительности действия использованных соединений, в каждом случае терапии или профилактики, но также и от природы и агрессивности инфекции и симптомов от пола и возраста, массы и индивидуальной восприимчивости человека или животного, подвергаемого лечению, а также от того, является ли терапия экстренной или профилактической. Обычно, ежедневная доза соединения формулы (I) в случае введения пациенту с массой приблизительно 75 кг составляет от 0,1 мг до 10 г, предпочтительно, от 1 мг до 1 г, более предпочтительно от 3 мг до 0,5 г. Эта доза может быть введена как разовая доза или разделена на несколько доз, например на две, три или четыре разовые дозы. Следующие таблицы перечисляют соединения формулы (I), которые были получены, следуя одной из приведенных выше реакционных схем. ΝΌ означает «не определено».
- 24 011946
Таблица 1
Νο К К12 К13 р1Сзд (ЪАВ
1 Ο'Χ ί н В1 Ό 9.1
2 я*-/ П Л ОЖА -СН3 н. А 9.0
3 ί Х-ж -н На СХ ^СН3 ч сна 8.7
4 ЖЛ -н На А 8.7
5 °Х Ί ί ОА.А -н Ж 8.7
6 (X СН1 -ЫНСООСНз -н 8.6
7 сРх -и Нз Х<< сн сна 8.6
8 X -ИНСООСНз -н 8.5
9 X -ИНСОСНз -н 8.4
10 СрхА -ИНСООСНз -н 8.0
11 „а1: -ЕГНСООСНз -н 8.0
12 XX ЭХ' -ЦНСООСНз -Н 7.8
13 X -ΝΗι -СНз 7.7
14 XV 0 -н Нг /V* 1 ем» 7.7
- 25 011946
15 о -н νΌ 7.7
16 ΟΎ о -н -СНз 7.7
17 гЯл -инсооснз -н 7.6
18 о*\ ί к/ 'ч -н -СНз Νϋ
19 С, о см» -ХНСООСНз -н 7.5
20 срхЛ -н ——сн5 νΟ 7.4
21 -н 7.4
22 χό -ЫНСООСЩ -н 7.4
23 ---5 -н -н 7.3
24 όλΛ -СНз -Н 7.3
25 ...а/ -КНСООСН, -н 7.1
26 -γί^Α с>ч -ИНСООСНз -н 7.0
- 2б 011946
27 0 -хнсосн. -Η 7.3
28 о<и -Η Η1 Χ'ΊΟ 7.5
29 ά?Λ -Η -Η 7.1
30 ίΥ’'·Λ -Η Ό 7.1
31 СН. 0 ό?Λ СНз -Η -СНз 7.2
32 -учХ -Η Η, .СН, ΟΛ 1 см> 7.4
33 -Η -СНз 7.0
34 сгл -Η Ηί 4Ό 7.0
35 £ 1 гу^°Лг -Η -Η 7.0
36 сн, о 6У -ΝΗί -Η 6.5
37 ά?λ ----ΜΗ '------' СН, -Η 6.9
- 27 011946
38 όλΛ -ЯНСОСЩ -н 6.7
39 СН3 0 “!Ч 1 -νη2 \ О X 6' 6.9
40 II Ω •ъ Ζ —мч На 6.4
41 сР^л -νη2 -СН3 6.6
42 Ог 0 -н -Н 7.1
43 снэ о -н 6.4
44 СрчА -н нг Из 6.1
45 СИЭ О ?¥γχ -и нг .он, °ϊ сн3 6.3
46 А ни» -н -и 6.4
47 СН] О 6А -н Ϊ3 γΌ 64
48 <0. 1 и м Μι ΎΥΥ о СН] -н 64
- 28 011946
49 сА· с''' -н -Н 6.3
50 -и -Н 6.9
51 АА -н Е-Л к 6.2
52 ον о Н Н Ηϊ ζν-νν I * ι 0 СНЭ -н 6.1
53 ΟΎ 0 -ΝΗι -н 6.0
54 (У.....*' -ЫН2 -н 5.8
55 сро АР ι н -н 5.8
56 гЯ а. -СН2ОН -н 5.7
57 .(У-А '-----5 -ΝΗί -н 5.7
58 сУл /“ОАО**· Т 5* ϊ 0 СН} -н 5.6
59 Αν -ΝΗί -н 5.3
Таблица 2
- 29 011946
Νο К В12 В13 р1См,(1А1)
60 СрА -н сн, нг 1 с сн3 нг 3 6.5
61 СЛ1 О АА -н СН1 нг ! н5 СН1 5.7
62 Сма О /уА -н г нг 1 Εζ СНз 5.7
63 сн, о 0СЛ -н СНэ Н1 1 - 'СИ, н2 N0
64 сР'А -Н -сн5 7.6
Антивирусные анализы
Соединения по настоящему изобретению исследовались на антивирусную активность посредством цитологического анализа. Анализ продемонстрировал, что эти соединения проявляют сильнодействующую анти-ВИЧ активность против лабораторного штамма ВИЧ-вируса дикого типа (Н1У-1 штамм ЬА1). Цитологический анализ осуществляли в соответствии со следующей процедурой.
ВИЧ- или мнимо инфицированные клетки МТ4 были инкубированы в течение пяти дней, в присутствии различных концентраций ингибитора. В конце инкубационного периода, в контрольных культурах, при отсутствии любых ингибиторов, все ВИЧ инфицированные клетки были убиты размножающимся вирусом. Жизнеспособность клетки измеряли посредством измерения концентрации МТТ, желтого водорастворимого тетразолийного красителя, который превращается в пурпурный водонерастворимый формазан в митохондрии только живой клетки. При растворении полученных кристаллов формазана изопропанолом, поглощение раствором наблюдали при 540 нм. Эти величины точно коррелируют с числом живых клеток, остающихся в культуре при завершении пятидневного инкубационного периода. Ингибирующую активность соединения наблюдали на инфицированных вирусом клетках и выражали как 1С50 и 1С90. Эти величины представляют количество соединения, необходимого для защиты, соответственно, 50% и 90% клеток от цитопатогенного воздействия вируса. Токсичность соединения измеряли на мнимо инфицированных клетках и выражали в СС50, что обозначает концентрацию соединения, необходимую для ингибирования роста клеток на 50%. Индекс селективности (8Ι) (отношение СС50/1С50) является указателем селективности анти-ВИЧ активности ингибитора. Там где результат приведен в виде, например, величин р1С50 или рСС50, это означает, что результат представлен как отрицательный логарифм величин, выраженных как 1С50 и СС50, соответственно.
Антивирусный спектр
Ввиду растущего появленля ВИЧ-штаммов, резистентных к лекарственным средствам, настоящие соединения проверяли на эффективность против клинических штаммов ВИЧ, содержащих несколько мутаций. Эти мутации связаны с резистентностью к ингибиторам протеазы и приводят к вирусам, которые проявляют различную степень фенотипической кросс-резистентности по отношению к выпускаемым промышленностью доступным лекарственным средствам, таким как, например, саквинавир, ритонавир, нелфинавир, индинавир и ампренавир. Вирусные штаммы В13025, В13027, В13028, В13029, В13034, В13080, В13127, В13363 содержали мутации, как показано ниже в табл. 3.
- 30 011946
Таблица 3. Перечень мутаций, присутствующих в гене протеазы использованных ВИЧ-штаммов (от А до Н)
А У0031, 1,0101, У032Т, ЬОЗЗМ, ЕС35О, 8037Υ, 80370, Μ046Ι, Я057НЖ, фО58Е, ЬОбЗР, К.070Т, А071У, 1072У, ΙΟΪ4Υ, Ь0899
Б УООЗI, Ь0101, К020Я, Ε035Ο, Μ036Ι,5037ϋ, рО58Е, Ю62У, ЬОбЗР, Α07ΐν, Ι072Μ, 00735, У0771,10847,1085V, Ш0М
С У0031, Б0101, 1015У, Ь0191. Κ020Μ, 5037Ν, Κ041Κ, 10547, Ц058Е, ЬОбЗР, А071У, 1084У, Ε090Μ, Ю93Ь
Б УООЗ!, Ь010ЬА, 10137, Ь0331, Ε035Ο, Μ036Ι, Μ046Ε, Κ055Β, Ρ.057Κ, ЬОбЗР, Ι066Ε, А071У, Ю84У, Ν088ϋ, Б090М
Е У0031, Ь0101, νθ] II, А022У, Ε024Ι, Ε035Ρ, Μ036Ι,5Ο37Τ, ΚΌ4ΙΚ, 1054У, 10627, ЬОбЗР, А071У, Ю84У
Г ЬОЮГ, Μ046Ι, М071У, 1084У
С У0031, Ь0101, УО32Т, ЬОЗЗМ, Е035Й, 5037Υ, Μ046Ι, Ю47У, Ε057ΚΖΚ., С?058Е, ЬОбЗР, Κ070Τ, Α071V, 1072У, У0821,1084У. 1.Э89У
н У0031, У0321, Ε035ϋ, Μ036Ι, 5037Ν. Κ043Τ, Μ046Ι, 1047V, 1050У, ΚΟ55Ε, 1057Κ, 1062У, ЬОбЗР, А071Б, У0821, Ю85У, Б090М, 1093Ь
Результаты
В качестве меры широкого спектра активности настоящих соединений, приняли относительную резистентность (ЕК), определенную как РЕПСА, (мутантный штамм)ЛС50 (ШУ-1 линия ЬЛ!). Табл. 4 показывает результаты антивирусного тестирования в значениях относительной резистентности (ЕК). Как можно видеть из таблицы, настоящие соединения эффективны как ингибиторы широкого ряда мутантных штаммов: Колонка А: значения ЕК по отношению к мутанту А; Колонка В: значения ЕК по отношению к мутанту В; Колонка С: значения ЕК по отношению к мутанту С; Колонка Ό: значения ЕК по отношению к мутанту Ό; Колонка Е: значения ЕК по отношению к мутанту Е; Колонка Е: значения ЕК по отношению к мутанту Е; Колонка С: значения ЕК по отношению к мутанту С; Колонка Н: значения ЕК по отношению к мутанту Н. Токсичность (колонка Тох) выражают через величину рСС5о, как она была определена для мнимо трансфекцированных клеток. Колонка \¥Т показывает величину ρΚ'50 против вируса дикого типа штамма ШУ-ЬАЬ
Таблица 4. Результаты тестирования токсичности и резистентности по отношению к штаммам от А до Н (выраженных в значениях ЕК). ΝΏ означает: «не определено».
№ А В С Ε Ε С Η Τοχ \ντ
1 9.3 3.1 1.1 1.5 1.6 40 275 33 4.2 9.1
2 32 6.3 1.9 6.3 2.9 162 ΝΒ 89 4.2 9.0
3 15 2.7 1.0 1.2 0.9 83 112 20 <4 8.7
4 18 3.4 2.0 3.0 2.2 48 224 ΝΏ 4.2 8.7
5 Νϋ 1.9 0.9 1.9 3.2 78 110 49 4.1 8.7
6 2.9 2.0 2.7 2.1 1.6 10 60 ΝΒ <4 8.6
7 № ΝΒ 0.45 1.2 2.1 72 174 ΝΒ <4 8.6
8 2.1 2.0 1.4 1.9 2.3 16.2 89 ΝΒ <4 8.5
9 4.3 1.3 4.4 2.4 2.8 14 107 ΝΟ <4 8.4
11 5.4 1.0 1.5 3,5 1.6 7.1 245 ΝΒ <4 8.0
12 5.5 2.1 9.5 7.9 9.5 49 89 ΝΒ <4 7.8
13 ΝΒ 3.4 2.5 3.4 4.5 ΝΒ ΝΒ ΝΒ <4 7.7
15 ΝΒ 6.3 2.4 5.4 6.2 269 407 ΝΒ 4.2 7.7
16 ΝΒ ΝΒ 2.6 5.9 5.4 288 ΝΟ Νϋ <4.49 7.7
17 0.69 1.1 1.0 N0 0.57 1.3 5.0 ΝΒ 4.1 7.6
19 5.6 1.2 1.4 3.6 3.5 83 ΝΒ ΝΒ <4 7.5
21 14 1.1 0.83 1.1 1.1 25 83 ΝΒ <4 7.4
22 0.74 0.78 1.1 0.71 0.72 0.69 4.3 ΝΒ 4.1 7.4
23 7.1 2.3 3.5 2.5 4.8 23 ΝΒ ΝΒ <4 7.3
24 2.6 0.85 1.1 0.89 0.83 4.7 35 ΝΌ <4 7.3
25 1.2 N0 ΝΡ ΝΒ 1.3 ΝΒ ΝΒ 4.6 4.3 7.1
- 31 011946
26 63 ΝΌ ΝΌ ΝΌ 6.8 ΝΌ ΝΌ 47 4.86 7.0
27 2.7 ΝΌ ΝΌ ΝΌ 1.1 ΝΌ ΝΌ 2.3 <4 7.3
28 1.5 ΝΌ ΝΌ ΝΌ 1.3 ΝΌ ΝΟ 2.6 ΝΌ 7.5
29 14 ΝΌ ΝΌ ΝΌ 13 ΝΌ ΝΌ 78 4.21 7.1
30 18 ΝΌ ΝΌ ΝΌ 13 ΝΌ ΝΟ 65 <4 7.1
31 13 ΝΌ ΝΌ ΝΌ 9.5 ΝΌ ΝΟ 209 4.24 7.2
32 18 ΝΌ ΝΌ ΝΌ 13 ΝΌ ΝΌ 41 4.2 7.4
33 60 ΝΌ ΝΌ ΝΌ 19 ΝΌ ΝΌ 234 <4 7.7
34 32 ΝΌ ΝΌ ΝΌ 17 ΝΟ ΝΌ 46 <4 7.0
35 91 ΝΌ ΝΌ ΝΌ 17 ΝΌ ΝΟ 148 <4 7.0
36 4.4 ΝΌ ΝΌ ΝΌ 3.1 ΝΌ ΝΌ 17 4.19 6.5
37 1.0 0.35 0.95 1.9 1.3 7.9 21 ΝΌ ΝΌ 6.9
38 0.12 0.32 0.39 0.19 0.17 0.21 0.60 ΝΌ <4 6.7
39 32 ΝΌ ΝΌ ΝΌ 3.5 ΝΟ ΝΟ ΝΟ 4.3 6.9
40 10 ΝΌ ΝΌ ΝΌ 4.0 ΝΌ ΝΌ 7.9 ΝΌ 6.4
41 1.4 ΝΌ ΝΌ ΝΌ 1.4 ΝΌ ΝΌ 1.5 <4 6.6
42 ΝΌ ΝΌ ΝΌ ΝΌ 8.7 ΝΌ ΝΌ 52 <4 7.1
43 22 ΝΌ ΝΌ ΝΌ 12.6 ΝΌ ΝΌ 28 4.99 6.4
44 0.29 ΝΌ ΝΌ ΝΌ 0.32 ΝΌ ΝΟ ΝΟ <4 6.1
45 9.3 ΝΌ ΝΌ ΝΌ 7.4 ΝΌ ΝΌ ΝΌ <4 6.3
46 ΝΟ ΝΌ ΝΌ ΝΌ ΝΌ ΝΌ ΝΌ ΝΌ <4 6.4
47 14 ΝΌ ΝΌ ΝΌ 7.8 ΝΌ ΝΌ 66 <4 6.4
48 0.37 1.9 0.38 0.35 0.32 0.35 0.85 ΝΌ <4 6.4
49 12 ΝΌ ΝΌ ΝΌ 1.0 ΝΟ ΝΟ 3.5 <4 6.3
50 1.4 ΝΌ ΝΌ ΝΌ 0.83 ΝΌ ΝΌ 2.8 <4 6.9
51 2.8 ΝΌ ΝΌ ΝΌ 0.89 ΝΌ ΝΌ 2.1 ΝΌ 6.2
52 4.2 2.9 3.5 3.0 3.4 4.3 ΝΌ ΝΌ <5 6.1
53 νό ΝΌ ΝΌ ΝΌ ΝΌ ΝΌ ΝΌ ΝΌ 4.05 6.0
54 1.6 0.40 0.42 0.46 0.42 1.7 ΝΌ ΝΌ <4 5.8
56 0.28 0.66 0.43 0.18 0.18 0.34 0.83 ΝΌ <4 5.7
57 0.37 0.30 0.31 0.34 0.32 0.30 2.0 ΝΌ <4 5.7
58 1.0 1.0 1.0 0.32 0.37 1.1 1.1 ΝΌ <4 5.6
59 1.5 ΝΌ ΝΌ ΝΟ 0.31 ΝΌ ΝΌ 0.39 <4 5.3
64 4.3 ΝΌ ΝΌ ΝΌ 1.5 ΝΌ ΝΌ 13 <4 7.6
Биодоступность
Анализ на Сасо-2 проницаемость при кишечной абсорбации
Проницаемость различных соединений оценивали в соответствии с протоколом тестирования Сасо2, описанным АидиЧупк и другими (АидиЧупк е1 а1. (1998). Ιηΐ. 1. 0£ Рйатт, 166, 45-54), где 32-45 пассажей Сасо-2 клеток, выращивают в 24-луночном культуральном сосуде, в течение срока от 21 до 25 дней. Целостность клеточного монослоя проверяют, измеряя трансэпителиальное электрическое сопротивление (ТЕЕК). Тест осуществляется при рН, равном 7,4, и при концентрации соединения-донора, составляющей 100 мкМ.
Водная растворимость при различных уровнях рН
Равновесная растворимость в растворах, моделирующих желудочно-кишечные растворы при термодинамических условиях, представляет собой хорошую оценку профиля растворимости соединения в желудке и различных областях кишечника. Для жидкости, моделирующей желудочную жидкость(8СР) (без пепсина), рН задают равным 1,5. Для жидкости, моделирующей жидкость кишечника (81Р)(без солей желчи), задают рН 5, рН 6,5, рН 7 и рН 7,5. Экспериментальный протокол использует 96-луночные плоскодонные микропланшеты, в каждую лунку которых добавляют 1 мг соединения (маточный раствор в метаноле) и упаривают досуха. Соединения повторно растворяют в 8СР и 8ΙΡ и инкубируют в течение ночи на горизонтальном вибрирующем устройстве при температуре 37°С. После фильтрования концентрацию соединения определяют методом УФ-спектрофотометрии.
Оральная усвояемость крысами
Соединения формулировали как 20 мг/мл раствора или суспензии в ДМСО (ИМ80), в ПЭГ400 (РЕС400) или в смеси 40% циклодекстрина в воде. Для большинства опытов на крысах (мужские и женские особи) по способом дозирования были составлены три группы: 1) разовая интраперитонеальная доза
- 32 011946 (1Р), при 20 мг/кг и использовании препарата ДМСО; 2) разовая оральная доза, при 20 мг/кг и использовании препарата ПЭГ400 и 3) разовая оральная доза, при 20 мг/кг и использовании препарата ПЭГ400. Образцы крови забирали через регулярные промежутки времени после дозирования и определяли концентрацию лекарственного средства в сыворотке, используя биоаналитический метод ЖХ-МС (БС-МБ). Сывороточные концентрации выражали в нг/мг. Сывороточные концентрации при 30 мин (30') и при 3 часах (180') могут быть определены как величины, отражающие степень абсорбции (30') и скорость элиминации (180'). Сывороточные концентрации у крыс при 30 и 180 мин, следующих за 1Р введением 20 мг/кг соединения 18, составляют 2012 и 190 нг/мл, соответственно. Сывороточные концентрации у крыс при 30 и 180 мин, следующих за оральным введением 20 мг/кг соединения 18 в виде препарата ДМСО, составляют 148 нг/мл и 44 нг/мл, соответственно, тогда как при использовании препаратов ПЭГ400, указанные концентрации составляют, соответственно, 475 и 63 нг/мл.
Повышение системной биодоступности
Для описанного типа соединений (ингибиторов протеазы) известно, что ингибирование процессов метаболической деградации может заметно повысить системную биодоступность путем снижения начального метаболизма в печени и метаболического клиренса плазмы. Этот принцип повышения может быть применен в клинических испытаниях фармацевтического действия лекарственных средств. Этот принцип может быть также изучен и на крысах, и на собаках, путем одновременного введения соединения, которое ингибирует ферменты метаболизма Су1-р450. Известными блокаторами, например, являются ритонавир и кетоконазол. Введение разовой оральной дозы ритонавира, составляющей 5 мг/кг, крысам или собакам, может привести к увеличению системной биодоступности.
Анализ связывания с белком
Протеины человеческой сыворотки, такие как альбумин (НБА) или α,ι-ацидогликопротеид (ААС) известны как связывающиеся со многими лекарственными средствами, что приводит к возможному снижению эффективности этих соединений. Для того чтобы определить, будет ли такое связывание неблагоприятно воздействовать на настоящие соединения, анти-ВИЧ активность соединений измеряли в присутствии человеческой сыворотки, тем самым оценивая эффект связывания ингибиторов протеазы с этими протеинами.
Таблетки в пленочной оболочке Получение ядра таблетки
Смесь из 100 г активного компонента, ίη саки соединения формулы (I), 570 г лактозы и 200 г крахмала, тщательно перемешивали и затем увлажняли раствором 5 г додецилсульфата натрия и 10 г поливинилпирролидона в приблизительно 200 мл воды. Влажную порошковую смесь просеивали, сушили и просеивали снова. Затем добавляли 100 г микрокристаллической целлюлозы и 15 г гидрированного растительного масла. Все хорошо перемешивали и сдавливали в таблетки, получая 10000 таблеток, каждая из которых содержала 10 мг активного компонента.
Оболочка
К раствору 10 мг митилцеллюлозы в 75 мл денатурированного этанола добавляли раствор 5 мг этилцеллюлозы в 150 мл дихлорметана. Затем добавляли 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3пропантриола. 10 г полиэтиленгликоля расплавляли и растворяли в 75 мл дихлорметана. Последний раствор добавили к предыдущему и затем добавляли 2,5 г октодеканоата магния, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной суспензии красителя, и все гомогенизировали. Ядро таблетки покрывали приготовленной таким образом смесью в специализированных аппаратах.

Claims (11)

1. Соединение формулы где К| представляет С1-6алкил, моно-, ди- или тризамещенный фенил, где заместители выбирают из группы, состоящей из метила, нитро, амино, моно- или диметиламино, гидрокси, ΟΝ, аминометила, где по крайней мере один из указанных заместителей находится в орто-положении против К^-Б связи, пиридинил, тиазолил, тетрагидрофуранил, изоксазолил, замещенный С1-6алкилом, или гексагидрофуро[2,3Ь]фуранил;
К2 представляет водород;
Б представляет -О-СН2-С(=О)-, -О-С(=О)-, -С(=О)- или -СН2-С(=О)-;
К3 представляет фенил, замещенный С1-6алкилом;
К4 представляет С1-4алкил;
К12 представляет собой водород, ΝΗ2, С1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси, фениламид, замещенный метоксигруппой, -ХН-С(=О)-О-С1-6алкил, -ИН-С(=О)-С1-6алкил, -ИН-С(=О)-О-(СН2)2
- 33 011946
НСН3)2, NΗ-(СН2)2-пирролидин, -NΗ-С(=О)-NΗ-(СΗ2)2-N(СН3)2 или группу
К13 представляет собой водород, С1-6алкил, необязательно замещенный С1-6алкилом, фенилом, пиридинилом, пирролидинилом, имидазолилметилом, гидрокси или амино, где аминогруппа дизамещена С1-4алкилом;
или его Ν-оксид, соль, стереоизомерная форма, рацемическая смесь или сложный эфир, при условии исключения соединения, представляющего собой фенилметиловый эфир №[2К-гидрокси-3-[(2амино бензимидазол-5-ил)сульфонил](2-метилпропил)амино-18-(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты и соединения, в котором К1 представляет собой фенилметил, Ь представляет собой -О-С(=О)-,
К3 представляет собой фенилметил, К4 представляет собой изобутил, К12 представляет собой -ИНС(=О)-О-СН3 и К13 представляет собой водород.
2. Соединение по п.1, где К12 представляет собой Н, -Ν№ -NΗ-С(=О)-С1-6алкил, С1-6алкил, где указанный С1-6алкил необязательно замещен гидрокси.
3. Соединение по п.1, где К12 представляет собой -МН-С(=О)-С1-6алкил.
4. Соединение по п.1, где К13 представляет собой С1-4алкил, предпочтительно метил, этил или изопропил, необязательно замещенный фенилом, пирролидинилом, имидазолилметилом или пиридинилом.
5. Соединение по п.1, где К12 представляет собой Н, -ΝΗ, -МН-С(=О)-С1-6алкил, С1-6алкил, где указанный С1-6алкил необязательно замещен гидрокси; К13 представляет собой Н, С1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси или амино, где аминогруппа может быть дизамещена С1-4алкилом.
6. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество по крайней мере одного соединения по пп.1-5 и фармацевтически приемлемые наполнители.
7. Способ ингибирования протеазы, резистентного ко многим лекарственным средствам ретровируса у млекопитающих, инфицированных указанным ретровирусом, включающий введение достаточного для ингибирования количества соединения по пп.1-5 нуждающимся в нем указанным млекопитающим.
8. Способ лечения или борьбы с инфекцией или заболеванием, ассоциированным с резистентной ко многим лекарственным средствам ретровирусной инфекцией у млекопитающих, включающий введение указанным млекопитающим эффективного количества по крайней мере одного соединения по пп.1-5.
9. Способ ингибирования резистентной ко многим лекарственным средствам репликации ретровируса, включающий контактирование ретровируса с эффективным количеством по крайней мере одного соединения по пп.1-5.
10. Применение соединения по пп.1-5 при получении лекарственных препаратов для лечения или борьбы с инфекцией или заболеванием, ассоциированным с ретровирусной инфекцией млекопитающих, резистентной ко многим лекарственным средствам.
11. Композиция, содержащая по крайней мере (а) одно соединение формулы (I) по пп.1-5, (Ь) второй антиретровирусный агент для одновременного, раздельного или последовательного применения.
EA200401188A 2002-03-12 2003-03-12 Замещённый бензимидазолсульфонамид, ингибитор вич протеазы широкого спектра действия EA011946B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02075999 2002-03-12
PCT/EP2003/050057 WO2003076413A1 (en) 2002-03-12 2003-03-12 Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401188A1 EA200401188A1 (ru) 2005-04-28
EA011946B1 true EA011946B1 (ru) 2009-06-30

Family

ID=27798870

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401188A EA011946B1 (ru) 2002-03-12 2003-03-12 Замещённый бензимидазолсульфонамид, ингибитор вич протеазы широкого спектра действия

Country Status (26)

Country Link
US (2) US20050171175A1 (ru)
EP (1) EP1485358B1 (ru)
JP (1) JP4557552B2 (ru)
KR (3) KR20040093119A (ru)
CN (2) CN1653053A (ru)
AP (1) AP2111A (ru)
AR (1) AR038928A1 (ru)
AT (1) ATE497494T1 (ru)
AU (1) AU2003219159B2 (ru)
BR (1) BR0303373A (ru)
CA (1) CA2479012C (ru)
DE (1) DE60335939D1 (ru)
DK (1) DK1485358T3 (ru)
EA (1) EA011946B1 (ru)
HK (1) HK1072053A1 (ru)
HR (1) HRP20040936B1 (ru)
IL (1) IL163960A0 (ru)
MX (1) MXPA04008929A (ru)
MY (1) MY142238A (ru)
NO (1) NO326702B1 (ru)
NZ (1) NZ535439A (ru)
PL (1) PL213645B1 (ru)
SI (1) SI1485358T1 (ru)
TW (1) TWI329639B (ru)
WO (1) WO2003076413A1 (ru)
ZA (1) ZA200407242B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1670773T1 (sl) * 2003-09-30 2007-06-30 Tibotec Pharm Ltd Postopki za pripravo benzoksazol sulfonamidnih spojin in njihovih intermediatov
US7378441B2 (en) * 2004-05-07 2008-05-27 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Resistance-repellent retroviral protease inhibitors
WO2006089942A1 (en) 2005-02-25 2006-08-31 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Protease inhibitor precursor synthesis
UA103013C2 (ru) * 2007-12-06 2013-09-10 Тиботек Фармасьютикелз Амидные соединения как активаторы противовирусных препаратов
WO2011061590A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Hetero Research Foundation Novel carboxamide derivatives as hiv inhibitors
WO2013011485A1 (en) * 2011-07-20 2013-01-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996022287A1 (en) * 1995-01-20 1996-07-25 G.D. Searle & Co. Bis-sulfonamide hydroxyethylamino retroviral protease inhibitors
WO1996028465A1 (en) * 1995-03-10 1996-09-19 G.D. Searle & Co. Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
WO1996028464A1 (en) * 1995-03-10 1996-09-19 G.D. Searle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
WO1996028418A1 (en) * 1995-03-10 1996-09-19 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
WO1996028463A1 (en) * 1995-03-10 1996-09-19 G.D. Searle & Co. Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
WO1999059989A1 (en) * 1998-05-19 1999-11-25 G.D. Searle & Co. Process for the preparation of a benzo fused heterocyclo sulfonyl halide intermediate
WO1999065870A2 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
WO1999067254A2 (en) * 1998-06-23 1999-12-29 The United States Of America Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Multi-drug resistant retroviral protease inhibitors and use thereof
WO2000076961A1 (en) * 1999-06-11 2000-12-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of aspartyl protease

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
DK0656887T3 (da) * 1992-08-25 1999-07-05 Searle & Co Hydroxyethylaminosulfonamider til anvendelse som inhibitorer af retrovirale proteaser
PH30929A (en) 1992-09-03 1997-12-23 Janssen Pharmaceutica Nv Beads having a core coated with an antifungal and a polymer.
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
AU7669794A (en) 1993-08-24 1995-03-21 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors
BR9407686A (pt) 1993-10-01 1997-02-04 Astra Ab Processo e aparelho para o tratamento de um medicamento em pó finamente dividido uso do aparelho e aglomerados
US5776971A (en) * 1995-03-10 1998-07-07 G.D. Searle & Co. Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5753660A (en) 1995-11-15 1998-05-19 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
NZ330739A (en) 1996-05-20 1999-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Particulate solid dispersion of itraconazole and a water soluble polymer
ATE241969T1 (de) 1997-03-26 2003-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Tabletten mit einem kern, der mit einem pilzbekämpfungsmittel und einem polymeren beschichtet ist
CA2297070A1 (en) * 1997-08-01 1999-02-11 Morphosys Ag Novel method and phage for the identification of nucleic acid sequences encoding members of a multimeric (poly)peptide complex
WO1999033793A2 (en) 1997-12-24 1999-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
WO1999033795A1 (en) 1997-12-24 1999-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
WO1999033792A2 (en) 1997-12-24 1999-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs os aspartyl protease inhibitors

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996022287A1 (en) * 1995-01-20 1996-07-25 G.D. Searle & Co. Bis-sulfonamide hydroxyethylamino retroviral protease inhibitors
WO1996028465A1 (en) * 1995-03-10 1996-09-19 G.D. Searle & Co. Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
WO1996028464A1 (en) * 1995-03-10 1996-09-19 G.D. Searle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
WO1996028418A1 (en) * 1995-03-10 1996-09-19 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
WO1996028463A1 (en) * 1995-03-10 1996-09-19 G.D. Searle & Co. Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
WO1999059989A1 (en) * 1998-05-19 1999-11-25 G.D. Searle & Co. Process for the preparation of a benzo fused heterocyclo sulfonyl halide intermediate
WO1999065870A2 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
WO1999067254A2 (en) * 1998-06-23 1999-12-29 The United States Of America Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Multi-drug resistant retroviral protease inhibitors and use thereof
WO2000076961A1 (en) * 1999-06-11 2000-12-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of aspartyl protease

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20040936B1 (en) 2012-09-30
DE60335939D1 (de) 2011-03-17
ATE497494T1 (de) 2011-02-15
KR20100102742A (ko) 2010-09-24
MY142238A (en) 2010-11-15
KR20040093119A (ko) 2004-11-04
KR20120136411A (ko) 2012-12-18
TWI329639B (en) 2010-09-01
NO20035023D0 (no) 2003-11-12
IL163960A0 (en) 2005-12-18
EP1485358A1 (en) 2004-12-15
HRP20040936A2 (en) 2005-10-31
US20090203743A1 (en) 2009-08-13
AU2003219159B2 (en) 2009-09-03
JP4557552B2 (ja) 2010-10-06
JP2005519952A (ja) 2005-07-07
SI1485358T1 (sl) 2011-05-31
ZA200407242B (en) 2005-12-28
DK1485358T3 (da) 2011-05-09
PL213645B1 (pl) 2013-04-30
NZ535439A (en) 2009-09-25
CA2479012A1 (en) 2003-09-18
AU2003219159A1 (en) 2003-09-22
US8143421B2 (en) 2012-03-27
PL374152A1 (en) 2005-10-03
AP2004003151A0 (en) 2004-12-31
EA200401188A1 (ru) 2005-04-28
AP2111A (en) 2010-03-03
KR101302421B1 (ko) 2013-09-02
CN1653053A (zh) 2005-08-10
NO326702B1 (no) 2009-02-02
MXPA04008929A (es) 2004-11-26
EP1485358B1 (en) 2011-02-02
HK1072053A1 (en) 2005-08-12
WO2003076413A1 (en) 2003-09-18
TW200400945A (en) 2004-01-16
CA2479012C (en) 2011-11-01
CN101935303B (zh) 2014-03-12
AR038928A1 (es) 2005-02-02
US20050171175A1 (en) 2005-08-04
CN101935303A (zh) 2011-01-05
BR0303373A (pt) 2004-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA61902C2 (en) Vx-478 as active ingredient of pharmaceutical composition for decreasing virus infection in central nervous system and method for treatment using this composition
AU2002302363B2 (en) Broadspectrum 2-(substituted-amino)-benzothiazole sulfonamide HIV protease inhibitors
TW200804252A (en) Pharmaceutical compositions for treatment or prophylaxis of viral infections comprising novel aspartyl protease inhibitors and additional anti-viral agents
WO2012055031A1 (en) Hiv protease inhibitors
EA009590B1 (ru) 2-аминобензоксазолсульфонамидные ингибиторы вич-протеазы широкого спектра
EA017138B1 (ru) Замещенные аминофенилсульфонамидные соединения в качестве ингибиторов протеазы вич
EA010486B1 (ru) Замещенные оксиндолсульфонамидные ингибиторы вич-протеазы широкого спектра действия
EA011946B1 (ru) Замещённый бензимидазолсульфонамид, ингибитор вич протеазы широкого спектра действия
EA007383B1 (ru) 2-(замещенный амино)бензоксазолсульфонамидные ингибиторы вич-протеазы широкого спектра
EA010908B1 (ru) Ингибиторы вич-протеазы на основе замещённых бензизоксазолсульфонамидов широкого спектра действия
EA008594B1 (ru) 2-аминобензотиазолсульфонамидные ингибиторы протеазы вич широкого спектра действия
EA009556B1 (ru) Гетероциклические замещённые фенилсодержащие сульфонамиды широкого спектра действия в качестве ингибиторов протеазы вич
CA2531766C (en) Entry inhibitors of the hiv virus
EP2029526B1 (en) Lysine related derivatives as hiv aspartyl protease inhibitors
JPWO2004103360A1 (ja) 抗ウイルス作用を有する化合物およびその配合剤
KR0159652B1 (ko) 항 에이즈 효과를 갖는 비가역적 인간 면역 결핍 바이러스 프로테아제 저해제 및 그의 제조방법
IL163960A (en) Benzimidazoles Sulphonamides are broad-spectrum as vih protease inhibitors and as an overall preparation
IL172935A (en) Inhibitors of HIV penetration

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KZ RU