PL213645B1 - Podstawione benzoimidazolosulfonoamidy, ich zastosowanie oraz kompozycja je zawierajaca - Google Patents

Podstawione benzoimidazolosulfonoamidy, ich zastosowanie oraz kompozycja je zawierajaca

Info

Publication number
PL213645B1
PL213645B1 PL374152A PL37415203A PL213645B1 PL 213645 B1 PL213645 B1 PL 213645B1 PL 374152 A PL374152 A PL 374152A PL 37415203 A PL37415203 A PL 37415203A PL 213645 B1 PL213645 B1 PL 213645B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
amino
compounds
4alkyl
compound
6alkyl
Prior art date
Application number
PL374152A
Other languages
English (en)
Other versions
PL374152A1 (pl
Inventor
Louis Nestor Ghislain Surleraux Dominique
Tom Bert Paul Wigerinck Piet
Christiane Johanna Voets Marieke
Marie Helene Vendeville Sandrine
Augustinus De Kock Herman
Joanna Bernard Vergouwen Bernhard
Original Assignee
Tibotec Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tibotec Pharmaceuticals Ltd filed Critical Tibotec Pharmaceuticals Ltd
Publication of PL374152A1 publication Critical patent/PL374152A1/pl
Publication of PL213645B1 publication Critical patent/PL213645B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D235/32—Benzimidazole-2-carbamic acids, unsubstituted or substituted; Esters thereof; Thio-analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku są podstawione benzoimidazolosulfonoamidy, ich zastosowanie do wytwarzania leku, jak również zawierająca je kompozycja farmaceutyczna.
Wirus wywołujący zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS) jest znany pod różnymi nazwami, takimi jak ludzki T limfotropowy retrowirus III (HTLV-III) lub wirus towarzyszący Iimfadenopatii (LAV) albo retrowirus związany z AIDS (ARV) lub ludzki wirus niedoboru odporności (HIV). Do tej pory zidentyfikowano dwie wyraźne rodziny, tj. HIV-1 i HIV-2. Poniżej określenie HIV będzie stosowne do ogólnego wskazania tych wirusów.
Jednym z podstawowych szlaków w cyklu życiowym retrowirusa jest przetwarzanie prekursorów białkowych przez proteazę asparaginową. Na przykład białko gag-pol wirusa HIV jest przetwarzane przez proteazę HIV. Prawidłowe przetwarzanie prekursora białkowego przez proteazę asparaginową jest wymagane do składania zakaźnych wirionów, co sprawia, że proteaza asparaginowa jest atrakcyjna w leczeniu przeciwwirusowym. W szczególności w leczeniu HIV, proteaza HIV jest atrakcyjnym celem.
Inhibitory proteazy HIV (PI) powszechnie podaje się pacjentom z AIDS w połączeniu z innymi związkami przeciw HIV, takimi jak na przykład nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI), nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI), inhibitory fuzji takie jak T-20 lub inne inhibitory proteazy. Pomimo faktu, że te środki antyretrowirusowe są bardzo przydatne, mają wspólne ograniczenie, a mianowicie docelowe enzymy wirusa HIV są zdolne do mutowania w taki sposób, że znane leki stały się mniej skuteczne, lub nawet nieskuteczne wobec tych zmutowanych wirusów HIV. Albo innymi słowy, wirus HIV wytwarza ciągle zwiększającą się oporność przeciw dostępnym lekom.
Oporność retrowirusów, w szczególności wirusa HIV, na inhibitory jest główną przyczyną niepowodzenia w leczeniu. Przykładowo, połowa pacjentów, u których stosuje się terapię skojarzoną przeciw HIV nie odpowiada w pełni na leczenie, głównie ze względu na oporność wirusa na jeden lub więcej stosowanych leków. Ponadto wykazano, że oporny wirus jest przenoszony na nowo zainfekowane osoby, prowadząc w efekcie do poważnego ograniczenia możliwości leczenia pacjentów, którzy nie zetknęli się z lekiem. Występuje zatem w dziedzinie zapotrzebowanie na nowe związki w terapii przeciw retrowirusom, dokładniej do leczenia AIDS. Szczególnie pilne jest zapotrzebowanie w dziedzinie na związki, które są aktywne nie tylko względem wirusa HIV typu dzikiego, lecz także względem coraz powszechniejszych opornych wirusów HIV.
Znane środki antyretrowirusowe, często podawane w reżimie terapii skojarzonej, powodują w końcu stwierdzoną powyżej oporność. Może to często zmuszać lekarza do zwiększenia poziomu aktywnych leków w osoczu w celu przywrócenia efektywności wspomnianych środków antyretrowirusowych względem zmutowanych wirusów HIV. Konsekwencją tego jest wysoce niepożądane zwiększenie obciążenia lekami. Podnoszenie osoczowego poziomu może także prowadzić do zwiększenia ryzyka niepodatności na przypisane leczenie. Tak więc ważne jest nie tylko posiadanie związków wykazujących aktywność względem mutantów HIV w szerokim zakresie, lecz jest ważne jest także, aby nie było istotnej rozbieżności w stosunku aktywności przeciw mutantom wirusa HIV do aktywności przeciw wirusowi HIV typu dzikiego (określanej także jako stopień oporności lub FR) dla szerokiego zakresu zmutowanych szczepów HIV. W takim przypadku pacjent może stosować taki sam reżim terapii skojarzonej przez dłuższy czas ponieważ zwiększa się szansa, że zmutowany wirus HIV będzie wrażliwy na aktywne składniki.
Znalezienie związków o dużej mocy działania na typ dziki i na wiele różnych mutantów jest także istotne, ponieważ obciążenie lekami można zmniejszyć jeśli poziom terapeutyczny ograniczy się do minimum. Jednym ze sposobów zmniejszania tego obciążenia lekami jest opracowanie związków przeciw HIV charakteryzujących się dobrą biodostępnością, tj. korzystnym farmakokinetycznym i metabolicznym profilem tak, aby można było zminimalizować dawkę dzienną i w konsekwencji także ilość zażywanych pigułek.
Inną ważną cechą dobrego związku przeciw HIV jest to, aby wiązanie inhibitora z białkami osocza miało minimalny lub nawet nie miały żadnego wpływu na jego moc.
Tak więc istnieje duże zapotrzebowanie w medycynie na inhibitory proteazy mające zdolność do zwalczania szerokiego zakresu mutantów wirusa HIV przy małej rozbieżności w stopniu oporności, charakteryzujące się dobrą biodostępnością i o sprawdzonym małym lub żadnym wpływie na ich moc z uwagi na wiązanie z białkami osocza.
PL 213 645 B1
Do tej pory dostępnych jest na rynku lub jest przedmiotem badań kilka inhibitorów proteazy. Jeden konkretny rdzeń ich struktury (przedstawiony poniżej) ujawniono w pewnych odsyłaczach literaturowych, takich jak zgłoszenia WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465, WO 99/65870, WO 99/67254, WO 00/76961 i WO 97/18205. Związki w nich ujawnione opisano jako inhibitory proteazy retrowirusowej.
Zgłoszenie WO 99/67254 ujawnia 4-podstawione-fenylosulfonoamidy zdolne do hamowania retrowirusowej proteazy charakteryzującej się opornością wielolekową.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że podstawione benzoimidazolosulfonoamidy według wynalazku mają korzystny profil farmakologiczny i farmakokinetyczny. Nie tylko wykazują aktywność przeciw wirusowi HIV typu dzikiego, lecz także wykazują szerokie spektrum aktywności przeciw różnym mutantom wirusa HIV wykazującym oporność na znane inhibitory proteazy.
Wynalazek dotyczy 2-(podstawionych amino)benzoimidazolowych inhibitorów proteazy, o wzorze
lub jego N-tleneków, soli, form stereoizomerycznych lub mieszanin racemicznych, w którym
R1 oznacza bicykliczny heterocykl zawierający co najmniej 7 atomów, z których co najmniej jeden jest atomem tlenu;
L oznacza -O-C(=O)-, -C(=O)-, -CH2-O-C(=O)- lub -O-CH2-C(=O)-;
R2 oznacza atom wodoru;
R3 oznacza C1-4alkilofenyl;
R4 oznacza C1-4alkil;
R12 oznacza atom wodoru, -NH2, -NHCOOCH3, -NHCOCH3, grupę -2-pirolidyn-1-yloetyloaminową, -NHCOOCH2CH2N(CH3)2, -NHCONHCH2CH2N(CH3)2, -CH2OH i heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylo-oksykarbonylo-oksy-metyl;
R13 oznacza atom wodoru, metyl, benzyl, 2-metylopropyl, 2-fenyloetyl, 2-N-pirolidyloetyl, 2-(2-pirydylo)etyl, 4-pirydylometyl, 5-(1-metyloimidazolilo)metyl.
Korzystnie, w powyższym wzorze R1 oznacza bicykliczny heterocykl zawierający co najmniej 7 atomów, z których co najmniej jeden jest atomem tlenu;
L oznacza -O-C(=O)-, -C(=O)-, -CH2-O-C(=O) - lub -O-CH2-C(=O)-;
PL 213 645 B1
R2 oznacza atom wodoru;
R3 oznacza C1-4alkilofenyl;
R4 oznacza C1-4alkil;
R12 oznacza atom wodoru;
R13 oznacza 2-fenyloetyl, 2-N-pirolidyloetyl, 2-(2-pirydylo)etyl, 4-pirydylometyl, 5-(1-metyloimidazolilo)metyl.
Korzystniej, w powyższym wzorze L oznacza -O-C(=O)-, R3 oznacza fenylometyl i R4 oznacza 2-metylopropyl.
Wynalazek dotyczy także zastosowania związku określonego powyżej do wytwarzania leku do leczenia lub zwalczania infekcji lub choroby związanej z infekcją retrowirusem charakteryzującym się opornością wielolekową u ssaka.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca skuteczną ilość związku określonego powyżej i farmaceutycznie dopuszczalny rozczynnik.
Ilekroć stosuje się termin „podstawiony” w odniesieniu do powyższych związków, oznacza on, że jeden lub więcej atomów wodoru przy wskazanym atomie, zastąpiono określoną, wybraną grupą, pod warunkiem, że nie przekroczą się normalnej wartościowości wskazanego atomu i, że w wyniku podstawienia otrzymuje się chemicznie trwały związek, tj. związek, który jest dostatecznie trwały, aby przetrwać wydzielanie z mieszaniny reakcyjnej do pożądanego stopnia czystości i komponowanie w środek terapeutyczny.
Stosowany tu termin „fluorowco” lub „atom fluorowca” jako grupa lub część grupy, ogólnie oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Termin „C1-4alkil” jako grupa lub część grupy określa prostołańcuchowe i rozgałęzione, nasycone rodniki węglowodorowe posiadające 1 do 4 atomów węgla, takie jak np. metyl, etyl, propyl, butyl i 2-metylopropyl, itp.
Termin „C1-6alkil” jako grupa lub część grupy określa prostołańcuchowe i rozgałęzione, nasycone rodniki węglowodorowe posiadające 1 do 6 atomów węgla, takie jak grupy określone dla C1-4alkilu oraz pentylu, heksylu, 2-metylobutylu, 3-metylopentylu, itp.
Termin „C1-6alkanodiyl” jako grupa lub część grupy określa dwuwartościowe, prostołańcuchowe i rozgałęzione, nasycone rodniki węglowodorowe posiadające 1 do 6 atomów węgla, takie jak np. metylen, etan-1,2-diyl, propano-1,3-diyl, propano-1,2-diyl, butan-1,4-diyl, pentan-1,5-diyl, heksano-1,6-diyl, 2-metylobutan-1,4-diyl, 3-metylopentan-1,5-diyl, itp.
Termin „C2-6alkenyl” jako grupa lub część grupy określa prostołańcuchowe i rozgałęzione, nasycone rodniki węglowodorowe posiadające 2 do 6 atomów węgla, zawierające co najmniej jedno wiązanie podwójne, takie jak np. etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, heksenyl, itp.
Termin „C2-6alkinyl” jako grupa lub część grupy określa prostołańcuchowe i rozgałęzione, nasycone rodniki węglowodorowe posiadające 2 do 6 atomów węgla, zawierające co najmniej jedno wiązanie potrójne, takie jak np. etynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, heksynyl, itp.
Termin „C3-7cykloalkil” jako grupa lub część grupy oznacza ogólnie cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl lub cykloheptyl.
Termin „aryl” jako grupa lub część grupy obejmuje fenyl i naftyl, które mogą być ewentualnie podstawione przez jeden lub więcej podstawników, niezależnie wybranych spośród takich jak C1-6alkil,
C1-6alkilooksy, aminoC1-6alkil, atom fluorowca, hydroksy, ewentualnie mono- lub dipodstawiony amino, 1 nitro, cyjano, fluorowcoC1-6alkil, karboksy, C1-6alkoksykarbonyl, C3-7cykloalkil, Het1, ewentualnie monolub dipodstawiony aminokarbonyl, metylotio, metylosulfonyl i fenyl ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych spośród takich jak C1-6alkil, C1-6alkilooksy, atom fluorowca, hydroksy, ewentualnie mono- lub dipodstawiony amino, nitro, cyjano, fluorowcoC1-6alkil, karboksy, 1
C1-6alkoksykarbonyl, C3-7cykloalkil, Het1, ewentualnie mono- lub dipodstawiony aminokarbonyl, metylotio i metylosulfonyl; tym samym ewentualne podstawniki na dowolnej grupie aminowej są niezależnie 1 1 1 wybrane spośród takich jak C1-6alkil, C1-6alkilooksy-A-, Het1-A-, Het1C1-6-alkil, Het1-C1-6alkilo-A-, 11
Het1oksy-A-, Het1oksyC1-4alkilo-A-, fenylo-A-, fenylooksy-A-, fenylooksyC1-4alkilo-A-, fenylo-C1-6alkilo-A-, C1-6alkilooksykarbonyloamino-A-, amino-A-, aminoC1-6alkil i aminoC1-6alkilo-A-, tym samym każdy amino może ewentualnie być mono- lub, jeśli to możliwe, dipodstawiony przez C1-4alkil i tym samym A oznacza C1-6alkanodiyl, -C(=O)-, C1-6alkanodiylo-C(=O)-.
Termin „fluorowcoC1-6alkil” jako grupa lub część grupy określa C1-6alkil, podstawiony przez jeden lub więcej atomów fluorowca, korzystnie, przez atomy chloru lub fluoru, korzystniej atomy fluoru.
PL 213 645 B1
PolifluorowcoC1-4alkil jako grupa lub jako część grupy określa się jako C1-4alkil podstawiony przez lub więcej atomów fluorowca. Korzystna fluorowco-C1-6alkil obejmuje, np. trifluorometyl i difluorometyl.
1
Termin „Het1” jako grupa lub część grupy określa nasycony lub częściowo nienasycony, monocykliczny, bicykliczny lub tricykliczny heterocykl, posiadający korzystnie 3 do 14 członów w pierścieniu, korzystniej 5 do 10 członów w pierścieniu i korzystniej 5 do 6 członów w pierścieniu, który zawiera jeden lub więcej heteroatomów w pierścieniu wybranych spośród atomów, takich jak atom azotu, tlenu lub siarki, oraz który jest ewentualnie podstawiony przy jednym lub więcej atomów węgla przez C1-6alkil, C1-6alkilooksy, aminoC1-6alkil, atom fluorowca, hydroksy, okso, ewentualnie mono- lub dipodstawiony amino, ewentualnie mono- lub dipodstawiony aminoalkil, nitro, cyjano, fluorowco-C1-6alkil, karboksy, C1-6alkoksykarbonyl, C3-7cykloalkil, ewentualnie mono- lub dipodstawiony aminokarbonyl, metylotio, metylosulfonyl, aryl i nasycony lub częściowo nienasycony, monocykliczny, bicykliczny lub tricykliczny heterocykl, posiadający 3 do 14 członów w pierścieniu; tym samym ewentualne podstawniki na dowolnej grupie aminowej są niezależnie wybrane spośród takich jak C1-6alkil, C1-6alkilooksy-A-, Het2-A-, Het2C1-6alkll, Het2C1-6alkilo-A-, Het2oksy-A-, Het2oksyC1-4alkilo-A-, arylo-A-, arylooksy-A-, arylooksyC1-4alkilo-A-, aryloC1-4alkilo-A-, C1-6alkilooksykarbonyloamino-A-, amino-A-, aminoC1-6alkil i aminoC1-6alkilo-A-, tym samym każdy amino może ewentualnie być mono- lub, jeśli to możliwe, di2 podstawiony przez C1-6alkil i tym samym A ma znaczenie zdefiniowane powyżej. Termin „Het2” jako grupa lub część grupy określa aromatyczny, monocykliczny, bicykliczny lub tricykliczny heterocykl, posiadający korzystnie 3 do 14 członów w pierścieniu, korzystniej 5 do 10 członów w pierścieniu i korzystniej 5 do 6 członów w pierścieniu, który zawiera jeden lub więcej heteroatomów w pierścieniu wybranych spośród atomów, takich jak atom azotu, tlenu lub siarki, oraz który jest ewentualnie podstawiony przy jednym lub więcej atomów węgla przez C1-6alkil, C1-6alkilooksy, aminoC1-6alkil, atom fluorowca, hydroksy, ewentualnie mono- lub dipodstawiony amino, nitro, cyjano, fluorowcoC1-6alkil, karboksy, C1-6alkoksykarbonyl, C3-7cykloalkil, ewentualnie mono- lub dipodstawiony aminokarbonyl, 1 metylotio, metylosulfonyl, aryl, Het1 i aromatyczny, monocykliczny, bicykliczny lub tricykliczny heterocykl posiadający 3 do 12 członów w pierścieniu; tym samym ewentualne podstawniki na dowolnej 1 grupie aminowej są niezależnie wybrane spośród takich jak C1-6alkil, C1-6alkilooksy-A-, Het1-A-, 1 1 1 1
Het1C1-6alkil, Het1-C1-6alkilo-A-, Het1oksy-A-, Het1oksyC1-4alkilo-A-, arylo-A-, arylooksy-A-, arylooksyC1-4alkilo-A-, aryloC1-6alkilo-A-, C1-6alkilooksykarbonyloamino-A-, amino-A-, aminoC1-6alkil i aminoC1-6alkilo-A-, tym samym każdy amino może ewentualnie być mono- lub, jeśli to możliwe, dipodstawiony przez C1-4alkil i tym samym A ma znaczenie zdefiniowane powyżej.
Stosowany tu termin (=O) oznacza część grupy karbonylowej, którą tworzy z atomem węgla, do którego jest przyłączony. (=O) tworzy sulfotlenek z atomem siarki, do którego jest przyłączony. (=O)2 tworzy sulfonyl z atomem siarki, do którego jest przyłączony. Stosowany tu termin (=S), oznacza część grupy tiokarbonylowej, którą tworzy z atomem węgla, do którego jest przyłączony.
Stosowany tu uprzednio, termin „jeden lub więcej” obejmuje możliwości podstawienia wszystkich, dostępnych atomów C, korzystnie jedno-, dwu- lub trzykrotnego, tam gdzie jest to właściwe.
Gdy jakakolwiek zmienna (np. atom fluorowca lub C1-4alkil) występuje więcej niż jeden raz w dowolnym składniku, każda z definicji jest niezależna.
Linie zaznaczone od podstawników do układów pierścieniowych, wskazują, że wiązanie może być przyłączone do dowolnego, odpowiedniego atomu w pierścieniu.
Stosowany tu termin „prolek” oznacza farmakologicznie dopuszczalne pochodne, takie jak estry, amidy i fosforany, takie, aby otrzymany in vivo produkt biotransformacji pochodnej stanowił aktywny lek będący związkiem o wzorze (I). Odnośnik do publikacji Goodman'a i Oilman'a (The Pharmacological Basis of Therapeutics, wydanie 8, McGraw-Hill, Int., 1992, „Biotransformation of Drugs”, str. 13-15), opisujący ogólnie proleki, załącza się tu na zasadzie odsyłacza. Proleki związku według wynalazku wytwarza się przez modyfikowanie grup funkcyjnych występujących w związkach, w taki sposób, że ulegają one oderwaniu od macierzystego związku, albo w rutynowej operacji lub in vivo. Proleki związków według wynalazku obejmują te związki, w których na przykład grupa hydroksylowa, taka jak grupa hydroksylowa przy asymetrycznym atomie węgla, lub grupa aminowa, jest związana z dowolną grupą tak, że gdy prolek podaje się pacjentowi, ulega ona oderwaniu z wytworzeniem wolnej grupy hydroksylowej lub aminowej.
Typowe przykłady proleków opisano na przykład w zgłoszeniu WO 99/33795, WO 99/33815, WO 99/33793 i WO 99/33792, przy czym wszystkie załącza się tu na zasadzie odsyłacza.
Proleki charakteryzują się doskonałą rozpuszczalnością w wodzie, zwiększoną biodostępnością i są łatwo metabolizowane do aktywnych inhibitorów in vivo.
PL 213 645 B1
Sole związków o wzorze (I) do zastosowania terapeutycznego stanowią te, w których przeciwjon jest farmaceutycznie lub fizjologicznie dopuszczalny. Jednakże, sole mające farmaceutycznie niedopuszczalny przeciwjon mogą także znaleźć zastosowanie, np. w wytwarzaniu lub oczyszczaniu farmaceutycznie dopuszczalnego związku o wzorze (I). Wszystkie sole, farmaceutycznie dopuszczalne lub nie, objęte są zakresem wynalazku.
Farmaceutycznie dopuszczalne lub fizjologicznie tolerowane postacie soli addycyjnych, które związki według wynalazku mogą utworzyć, można dogodnie wytworzyć stosując odpowiednie kwasy, takie jak np. kwasy nieorganiczne, takie jak kwasy fluorowcowodorowe, np. chlorowodorowy lub bromowodorowy; siarkowy; azotowy; fosforowy itp.; lub kwasy organiczne, takie jak np. octowy, propanowy, hydroksyoctowy, mlekowy, pirogronowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cykloheksyloaminosulfonowy, salicylowy, p-aminosalicyIowy, pamowy i itp.
Odwrotnie, wymienioną postać soli addycyjnej kwasu można przekształcić w wolną zasadę działając odpowiednią zasadą.
Związki o wzorze (I) zawierające proton kwasowy można także poddać konwersji do ich soli addycyjnej z nietoksycznym metalem lub aminą działając odpowiednią organiczną i nieorganiczną zasadą. Odpowiednie sole zasad obejmują, np. sole amoniowe, sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, np. sole litu, sodu, potasu, magnezu, wapnia itp., sole z zasadami organicznymi, takimi jak np. benzatyna, N-metyl, -D-glukamina, hydrabamina, i sole z aminokwasami, takimi jak np. arginina, lizyna itp.
Odwrotnie, wymienione sole addycyjne zasad można przekształcić do wolnego kwasu, traktując odpowiednim kwasem.
Termin „sole” obejmuje także hydraty i postacie addycyjne z rozpuszczalnikami, które związki według wynalazku są w stanie wytworzyć. Przykłady takich postaci stanowią hydraty, alkoholany itp. Ogólnie są także nazwane solwatami.
Formy N-tlenkowe niniejszych związków obejmują związki o wzorze (I), w których jeden lub kilka atomów azotu są utlenione do tak zwanych N-tlenków.
Związki te mogą także występować w ich formach tautomerycznych. Takie formy, chociaż nie są wyraźnie wskazane w powyższym wzorze, objęte są zakresem wynalazku.
Termin formy stereoizomeryczne związków według wynalazku, stosowany tu uprzednio, określa wszystkie możliwe związki zbudowane z takich samych atomów połączonych wiązaniami o takiej samej sekwencji, lecz mające różne struktury trójwymiarowe, które nie są wzajemnie wymienne, oraz które mogą posiadać związki według wynalazku. Jeśli nie wymieniono lub nie wskazano tego inaczej, chemiczne oznaczenie związku obejmuje mieszaninę wszystkich możliwych form stereoizomerycznych, jakie może posiadać wymieniony związek. Wymieniona mieszanina może zawierać wszystkie diastereomery i/lub enancjomery o podstawowej budowie cząsteczkowej wymienionego związku. Wszystkie formy stereoizomeryczne związków według wynalazku w czystej formie lub w mieszaninie objęte są zakresem wynalazku.
Wspomniane tu czyste formy stereoizomeryczne związków i związków pośrednich określa się jako izomery w znacznej mierze wolne od innych form enancjomerycznych lub diastereomerycznych wymienionych związków lub związków pośrednich o takiej samej podstawowej budowie cząsteczkowej. W szczególności, termin „stereoizomerycznie czysty” dotyczy związków lub związków pośrednich z nadmiarem stereoizomerycznym co najmniej 80% (tj. minimum 90% jednego izomeru i maksymalnie 10% innego z możliwych izomerów) do nadmiaru stereoizomerycznego wynoszącego 100% (tj. 100% jednego izomeru i nieobecność jakiegokolwiek innego), zwłaszcza związków lub związków pośrednich mających nadmiar stereoizomeryczny 90% do 100%, a zwłaszcza mających nadmiar stereoizomeryczny 94% do 100%, a szczególnie mających nadmiar stereoizomeryczny 97% do 100%. Terminy „enancjomerycznie czysty” i „diastereomerycznie czysty” powinno się rozumieć w podobny sposób, lecz z uwzględnieniem odpowiednio nadmiaru enancjomerycznego lub diastereomerycznego w omawianej mieszaninie.
Czyste formy stereoizomeryczne związków według wynalazku i związków pośrednich można otrzymać stosując procedury znane w dziedzinie. Na przykład, enancjomery można rozdzielać metodą selektywnej krystalizacji ich soli diastereomerycznych, stosując optycznie czynne kwasy. Alternatywnie, enancjomery można rozdzielać stosując techniki chromatograficzne z chiralnymi fazami stacjonarnymi. Wymienione czyste formy stereoizomeryczne mogą także pochodzić od odpowiednich czystych form stereoizometrycznych odpowiednich substancji wyjściowych, pod warunkiem, że reakcja
PL 213 645 B1 przebiega stereospecyficznie. Korzystnie, jeśli jest pożądany specyficzny stereoizomer, wymieniony związek będzie zsyntetyzowany metodami stereospecyficznymi. W tych metodach korzystnie wykorzystuje się enancjomerycznie czyste substancje wyjściowe.
Diastereomeryczne racematy o wzorze (I) można otrzymać oddzielnie typowymi metodami. Korzystnie można wykorzystać odpowiednie metody fizycznego rozdzielania, jak np. selektywna krystalizacja i chromatografia, np. chromatografia kolumnowa.
W dziedzinie oczywiste jest, że związki o wzorze (I) zawierają co najmniej jedno centrum chiralne, tak więc mogą występować w różnych formach stereoizomerycznych. Takie centrum chiralne jest oznaczone gwiazdką (*) na poniższym rysunku.
Konfiguracja absolutna każdego centrum chiralnego, które może występować w związkach o wzorze (I) może być wskazana poprzez oznaczenie R i S, co jest zgodne z zasadami opisanymi w Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30. Atom węgla oznaczony gwiazdką (*) korzystnie ma konfigurację R.
Wszystkie atomy w związku o wzorze (I) mogą występować jako izotopy. Izotopy oznaczają te atomy, które posiadają taką samą liczbę atomową, ale różne liczby masowe. Ogólny i nieograniczający przykład stanowią izotopy wodoru, które obejmują tryt i deuter. Izotopy węgla stanowią C-13 i C-14.
Stosowany tu przedstawiony poniżej termin „związki o wzorze (I)”, lub „występujące związki” lub podobne terminy obejmują w każdym przypadku związki o ogólnym wzorze (I), ich N-tlenki, sole, formy stereoizomeryczne i mieszaniny racemiczne.
Interesujące związki pośrednie stanowią związki o wzorze D-2, E-2, F-2, w szczególności F-2. Inną grupę interesujących związków pośrednich stanowią związki o wzorze D-4, F-4, w szczególności F-4. Następną interesującą grupę związków pośrednich stanowią związki o wzorze F-5, G-5, i H-5, w szczególności H-5. Także interesujące związki pośrednie stanowią związki o wzorze G-5, H-5 i J-7.
Związek o wzorze (I) można otrzymać sposobem według schematów 1 do 7.
Korzystną budowę stereochemiczną związków o wzorze (I) wskazuje wzór (I').
Związki o wzorze (I) można na ogół wytwarzać metodami analogicznymi do opisanych w zgłoszeniach WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465, WO 99/59989 i WO 97/18205.
Poszczególne procedury reakcji prowadzące do omawianych związków opisano poniżej. W opisanych poniżej sposobach wytwarzania, produkty reakcji można wydzielić ze środowiska reakcji i, jeśli to konieczne, oczyścić następnie metodami znanymi w dziedzinie, takimi jak np. ekstrakcja, krystalizacja, rozcieranie i chromatografia.
W opisach syntezy stosuje się następujące skróty. Boc - t-butylooksykarbonyl, DCM - dichlorometan, DCC - dicykloheksylokarbodiimid; DMF - dimetyloformamid; EDCI - chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu; HOBt - 1-hydroksy-1H-benzotriazol; THF - tetrahydrofuran; mCPBA - kwas meta-chloronadbenzoesowy. W następujących opisach syntezy wszystkie podstawniki Ri, przy czym i oznacza liczbę całkowitą 1 do 14, mają powyżej zdefiniowane znaczenia, o ile nie stwierdzono tego wyraźnie inaczej, PG i PG' niezależnie oznaczają grupy zabezpieczające.
PL 213 645 B1
Związek A-1 poddaje się reakcji z kwasem chlorosulfonowym z wytworzeniem związku pośredniego B-1. Fakt, że ten związek pośredni tautomeryzuje jest znany w dziedzinie. Przykładem związku pośredniego jest związek pośredni B-1.
Związek pośredni D-1 wytwarza się poprzez poddanie związku pośredniego C-1, otrzymanego sposobem przedstawionym w opisie patentowym WO 97/18205 i także wskazanym na schemacie 8, reakcji ze związkiem pośrednim B-1, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, w niskiej temperaturze, np. 0°C.
Zabezpieczającą końcową grupę aminową w związkach pośrednich może stanowić grupa zabezpieczająca znana w dziedzinie, jak np. tert-butylooksykarbonyl. Grupę tą można dogodnie zastąpić inną odpowiednią grupą zabezpieczającą, taką jak ftalimido, dibenzyl lub benzylooksykarbonyl.
Związek pośredni D-1 można odbezpieczyć stosując kwas, taki jak kwas trifluorooctowy w odpowiednim rozpuszczalniku, jak np. dichlorometan, z uzyskaniem związku pośredniego E-1.
Alternatywnie, związki pośrednie można odbezpieczyć stosując silny kwas, taki jak kwas chlorowodorowy w izopropanolu, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak mieszanina etanolu i dioksanu.
W celu wytworzenia F-1, można metodami znanymi w dziedzinie podstawić końcową grupę aminową. Jak wskazano powyżej, związek o wzorze F-1 tautomeryzuje, więc we wzorze wskazano jeden tautomer.
W korzystnym rozwiązaniu grupa zabezpieczająca jest wybrana spośród takich jak Fmoc, acetyl, tert-butylo-oksykarbonyl, benzylooksykarbonyl, dibenzyl.
PL 213 645 B1
3-fluoroanilinę nitruje się w warunkach znanych w dziedzinie z wytworzeniem związku pośredniego A-2, który następnie poddaje się reakcji według opisu zamieszczonego w Helvetica Chimica Acta, (1983), 66(1), str. 68-75 z wytworzeniem związku pośredniego B-2.
Związek pośredni D-2 wytwarza się poprzez poddanie związku pośredniego C1, otrzymanego sposobem przedstawionym w opisie patentowym WO 97/18205 oraz wskazanym na schemacie 8, reakcji ze związkiem pośrednim B-2, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, w niskiej temperaturze, np. 0°C.
Grupa zabezpieczająca końcową grupę aminową w związkach pośrednich może być znaną w dziedzinie grupą zabezpieczającą taką jak tert-butylooksykarbonyl. Tą grupę zabezpieczającą można dogodnie zastąpić inną odpowiednią grupą zabezpieczającą taką jak ftalimido, dibenzyl lub benzylooksykarbonyl.
Nukleofilowe podstawienie atomu fluoru pierwszorzędową aminą, z ogrzewaniem, prowadzi w celu otrzymania związku pośredniego E-2, w którym grupę nitrową redukuje się do grupy aminowej z zastosowaniem metod znanych w dziedzinie, takich jak katalityczne uwodornienie lub uwodornienie z przeniesieniem, z uzyskaniem związku pośredniego F-2.
Cyklizacja związku o wzorze F-2 z zastosowaniem ortomrówczanu metylu (R12 = H) lub kwasu karboksylowego o wzorze R12COOH (R12 nie oznacza H) w kwasowym rozpuszczalniku takim jak kwas chlorowodorowy, lub z BrCN prowadzi do uzyskania związków o wzorze G-2, w którym odpowiednio R12 = H (cyklizacja z zastosowaniem ortomrówczanu metylu), R12 nie oznacza atomu wodoru (cyklizacja z zastosowaniem R12COOH, w którym R12 nie oznacza H) lub R12 = NH2 (cyklizacja z zastosowaniem BrCN).
PL 213 645 B1
Grupa zabezpieczająca końcową grupę aminową PG w związkach pośrednich G-2 może być znaną w dziedzinie grupą zabezpieczającą taką jak tert-butylooksykarbonyl. Tą grupę zabezpieczającą można dogodnie zastąpić inną odpowiednią grupą zabezpieczającą taką jak ftalimido, dibenzyl lub benzylooksykarbonyl.
Związek pośredni G-2 można odbezpieczyć stosując kwas, taki jak kwas trifluorooctowy w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak dichlorometan z wytworzeniem związku pośredniego H-2.
Końcowa grupa aminowa związku H-2 może być później podstawiona metodami znanymi w dziedzinie w celu wytworzenia związków o wzorze 1-2.
Alternatywnie, związki pośrednie można odbezpieczyć stosując silny kwas, taki jak kwas chlorowodorowy w izopropanolu, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak mieszanina etanolu i dioksanu.
W korzystnym rozwiązaniu grupa zabezpieczająca jest wybrana spośród takich jak Fmoc, acetyl, tert-butylooksykarbonyl, benzylooksykarbonyl, dibenzyl.
W wyniku przeprowadzenia procedury przedstawionej na schemacie 2 otrzymuje się regioselektywne podstawienie benzoimidazolu podstawnikami R12 i R13. Jeśli R13 oznacza atom wodoru, związki pośrednie i związki te mogą tautomeryzować.
Związek pośredni D-1', otrzymany według schematu 1, poddaje się reakcji z alkalicznym roztworem takim jak wodorotlenek sodu w metanolu i wodzie, z wytworzeniem związku pośredniego E-3, który następnie acyluje się chlorkami acylu o wzorze R6COCl, w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, z uzyskaniem związku pośredniego F-3.
Związek pośredni F-3 następnie odbezpiecza się i podstawia jak opisano na schemacie 1 z wytworzeniem związków o wzorze G-3.
W dziedzinie wiadomo, że związki pośrednie wskazane na schemacie 2 i związki o wzorze G-3 mogą występować w postaci tautomerów.
PL 213 645 B1
Reakcja kwasu 4-chloro-3-nitrobenzenosulfonowego z kwasem chlorosulfonowym prowadzi do otrzymania związku pośredniego A-4.
Związek pośredni D-4 wytwarza się poprzez poddanie związku pośredniego C-1 otrzymanego sposobem przedstawionym w opisie patentowym WO 97/18205 i wskazanym na schemacie 8, reakcji ze związkiem pośrednim A-4, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, w niskiej temperaturze, np. 0°C.
Zabezpieczająca końcowa grupa aminowa w związkach pośrednich może być znaną w dziedzinie grupą zabezpieczającą taką jak tert-butylooksykarbonyl. Tą grupę zabezpieczającą można dogodnie zastąpić inną odpowiednią grupą zabezpieczającą taką jak ftalimido, dibenzyl lub benzylooksykarbonyl.
Nukleofilowe podstawienie atomu chloru pierwszorzędową aminą (R13NH2) w warunkach ogrzewania prowadzi do uzyskania związku pośredniego E-4, w którym grupę nitrową zredukowano do grupy aminowej z zastosowaniem metod znanych w dziedzinie, takich jak katalityczne uwodornienie lub uwodornienie z przeniesieniem, z uzyskaniem związku pośredniego F-4.
Cyklizacja związku F-4 z zastosowaniem ortomrówczanu metylu, kwasu karboksylowego o wzorze R12COOH, w którym R12 nie oznacza atomu wodoru w kwasowym rozpuszczalniku takim jak kwas chlorowodorowy, lub z BrCN prowadzi do uzyskania końcowych związków G-4.
Związek pośredni G-4 można następnie odbezpieczyć i podstawić według metody przedstawionej na schemacie 1 z wytworzeniem końcowych związków I-4.
W wyniku przeprowadzenia reakcji przedstawionej na schemacie otrzymuje się regioselektywne podstawienie benzoimidazolu odpowiednio podstawnikami R12 i R13. Jeśli R13 oznacza atom wodoru, związki pośrednie i związki te na schemacie 4 mogą występować w postaci tautomerów.
PL 213 645 B1
Związek pośredni D-4 poddaje się reakcji z amoniakiem w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak izopropanol, ogrzewając, z wytworzeniem związku pośredniego E-5. Grupę aminową następnie zabezpiecza się (PG') z zastosowaniem np. grupy Boc i grupę nitrową redukuje się, stosując warunki znane w dziedzinie, np. katalityczne uwodornienie, z uzyskaniem związku F-5.
Reakcja związku F-5 z chlorkiem acylu o wzorze RCOCl, w obecności zasady takiej jak trietyloamina, w organicznym rozpuszczalniku takim jak DCM, prowadzi do uzyskania związku pośredniego G-5, który następnie redukuje się do związku H-5. Związek H-5 można także otrzymać bezpośrednio ze związku F-5 przez redukcyjne aminowanie z zastosowaniem aldehydu o wzorze RCHO oraz czynnika redukującego takiego jak izopropanolan tytanu(IV), w organicznym rozpuszczalniku takim jak
2 1 2 DCM. R oznacza aryl, Het1, Het2 lub C1-5alkil ewentualnie podstawiony przez aryl, Het1, Het2, hydroksy, atom fluorowca, amino, tym samym amino może być ewentualnie mono- lub dipodstawiony przez C1-4alkil. Grupa -CH2-R związków pośrednich H-5 do K-5 ma znaczenie zdefiniowane dla R13.
Po odbezpieczeniu PG' z zastosowaniem np. HCl w izopropanolu, związek H-5 cyklizowano, jak uprzednio opisano, stosując ortomrówczan metylu lub kwas karboksylowy o wzorze R12COOH, w którym R12 nie oznacza atomu wodoru, w kwasowym rozpuszczalniku takim jak kwas chlorowodorowy, lub stosując BrCN z wytworzeniem związku I-5.
Związek pośredni I-5 można następnie odbezpieczyć oraz podstawić zgodnie ze sposobem wskazanym na schemacie 1 z wytworzeniem związków o wzorze K-5.
W korzystnym rozwiązaniu, grupą zabezpieczającą grupę aminową PG jest dibenzyl, który usuwa się metodą katalitycznego uwodornienia, w obecności palladu na węglu drzewnym, w organicznym rozpuszczalniku takim jak metanol.
PL 213 645 B1
Związek pośredni G-6, otrzymany według opisu na schemacie 5 ze związku pośredniego F-5 i chlorku chloroacetylu w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, podstawia się aminą o wzorze NHRR' z wytworzeniem związku H-6. R i R' niezależnie od siebie oznaczają H lub C1-4alkil. PG' korzystnie oznacza boc.
Związek H-6 następnie redukuje się do związku pośredniego 1-6. Następnie odbezpiecza się stosując np. HCl w izopropanolu oraz cyklizuje się według opisu na schemacie 2 i 4, z wytworzeniem związku J-6.
Związek pośredni J-6 można następnie odbezpieczyć oraz podstawić, według opisu na schemacie 1, z wytworzeniem związków o wzorze L-6.
W pewnym rozwiązaniu, grupą zabezpieczającą grupę aminowa PG jest dibenzyl, który usuwa się metodą katalitycznego uwodornienia, w obecności palladu na węglu drzewnym, w organicznym rozpuszczalniku takim jak metanol.
PL 213 645 B1
Związek pośredni H-5 otrzymano według opisu na schemacie 5. PG i PG' mogą oznaczać Boc. H-5 odbezpiecza się stosując kwas, np. HCl w izopropanolu oraz sprzęga się ze związkiem o wzorze R1-L-(grupa opuszczająca), w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym takim jak DCM, uzyskując związek pośredni I-7.
Cyklizację związku pośredniego I-7 prowadzi się z zastosowaniem tiokarbonyloimidazolu w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym takim jak THF, uzyskując związek pośredni J-7, który następnie poddaje się reakcji z halogenkiem alkilu o wzorze R-X, w którym R oznacza C1-6alkil i X oznacza halogenek, np. jodek metylu, w obecności zasady, takiej jak węglan potasu w DMF.
Po utlenieniu związku pośredniego K-7 odpowiednim reagentem, takim jak mCPBA w DCM, otrzymany metylosulfotlenek podstawia się aminą o wzorze HNR5AR6, w obecności zasady, takiej jak węglan potasu w THF, w temperaturze refluksu, z uzyskaniem związku o wzorze M-7. Jeśli R13 oznacza atom wodoru, związki pośrednie i związki przedstawione na schemacie 7 mogą występować w postaci tautomerów.
Schemat 8
PL 213 645 B1
Związek pośredni C-1 można wytworzyć poprzez poddanie związku C-0 reakcji z aminą, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak izopropanol. W dziedzinie oczywiste jest, że wychodząc z stereospecyficznego związku pośredniego o wzorze C-0, w wyniku reakcji z pierwszorzędową aminą, otrzyma się stereoselektywne związki pośrednie o wzorze C-1.
P r z y k ł a d 1: Sposób wytwarzania związku 8
Związek pośredni 1-e g estru metylowego kwasu 1H-benzoimidazol-5-ilokarbaminowego 1-a rozpuszczono w 45 ml kwasu chlorosulfonowego, w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzano do temperatury 50°C i mieszano przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny lodu i wody i mieszano do chwili, gdy powstał biały osad. Osad następnie przesączono i przemyto kolejno kwasowym wodnym roztworem (pH poniżej 2), zasadowym wodnym roztworem (pH powyżej 10) oraz obojętnym wodnym roztworem (pH = 7 do 8) i osuszono w piecu próżniowym, uzyskując 24 g (64%) pożądanego związku pośredniego 1-b, tj. [5-(chlorosulfonylo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]karbaminianu metylu.
g związku pośredniego 1-c, tj. estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu [2R-hydroksy-3-[(2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]karbaminowego, rozpuszczono w 50 ml DCM. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano 1,8 g trietyloaminy, po czym porcjami dodano 1,81 g związku pośredniego 1-b. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w czasie 5 godzin, po czym przemyto wodą, osuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano, uzyskując 3 g (85%) pożądanego związku pośredniego 1-d, tj. estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu [(1S,2R)-2-hydroksy-3-[[[2-[(metoksykarbonylo)amino]-1H-benzoimidazol-5-ylo]sulfonylo]-(2-metylopropylo)amino]-1-(fenylometylo)propylo]karbaminowego.
g związku pośredniego 1-d rozpuszczono w mieszaninie 8 ml HCl w izopropanolu i 40 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, następnie ciało stałe odsączono i ponownie rozpuszczono w mieszaninie DCM/nasycony roztwór NaHCO3 w wodzie. Warstwę organiczną osuszono nad MgSO4 i odparowano, uzyskując 1,4 g (60%) związku pośredniego 1-e, tj. estru metylowego kwasu [5-[[[(2R,3S)-3-amino-2-hydroksy-4-fenylobutylo]-(2-metylopropylo)amino]sulfonylo]-1H-benzoimidazol-5-ilo]karbaminowego w postaci wolnej zasady.
g związku pośredniego 1-e rozpuszczono w 20 ml DCM. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano 0,37 g kwasu 2,6-dimetylofenoksyoctowego, 0,42 g DCC i 0,27 g HOBt, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość rozpuszczono w 20 ml octanu etylu. Następnie ochłodzono ją do temperatury 0°C i osad dicykloheksylomocznika odsączono. Warstwę organiczną przemyto następnie roztworem Na2CO3 w wodzie, solanką, osuszono nad MgSO4 i odparowano. Surowy związek oczyszczono na żelu krzemionkowym, eluując 5% metanolem w DCM, z uzyskaniem 1,29 g (97%) pożądanego związku końcowego, tj. [(1S,2R)-2-hydroksy-3-[[[2-[(metoksykarbonylo)amino]-1H-benzoimidazol-5-ilo]sulfonylo]-(2-metylopropylo)amino]-1-(fenylometylo)propylo]-(2,6-dimetylofenoksy)acetamidu (związek 8).
PL 213 645 B1
g 3-fluoroaniliny i 58 ml benzaldehydu ogrzewano w temperaturze 80°C przez 1 godzinę. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano 200 ml kwasu siarkowego i mieszaninę ochłodzono w łaźni lodowej. Po usunięciu łaźni lodowej, mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej do zakończenia rozpuszczania ciała stałego. Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono do temperatury 0°C z zastosowaniem łaźni lodowej i wkroplono 36 ml kwasu azotowego w 120 ml kwasu siarkowego, utrzymując temperaturę 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, po czym ciało stałe odsączono i wylano do nasyconego roztworu węglanu potasu w wodzie. Następnie dodano octan etylu i dwie warstwy oddzielono. Fazę wodną ekstrahowano jeszcze dwa razy octanem etylu. Fazy organiczne zebrano, osuszono nad MgSO4 i odparowano. Surowy związek oczyszczono na żelu krzemionkowym, eluując 40% octanem etylu w heksanie, z uzyskaniem 28,65 g (35%) pożądanego związku pośredniego A-2, tj. 3-fluoro-4-nitroaniliny.
28,65 g związku pośredniego A-2 rozpuszczono w 230 ml 36% kwasu chlorowodorowego. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0°C z zastosowaniem łaźni lodowej i porcjami dodano 13,7 g azotynu sodu. Reakcję prowadzono w temperaturze 0°C przez 1,5 godziny, a następnie mieszano z 145 ml nasyconego roztworu SO2 w kwasie octowym, zawierającym 10,5 ml wody i 9,3 g CUCI2.2H2O. Po zakończeniu dodawania łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i następnie wylano na lód. Ciało stałe odsączono, uzyskując 37,7 g związku pośredniego B-2, tj. chlorku 3-fluoro-4-nitrobenzenosulfonylu.
Do roztworu 53 g związku pośredniego C-1 (PG = Boc, R4 = izobutyl) w 500 ml THF zawierającego 42 ml trietyloaminy dodano porcjami 37,7 g związku pośredniego B-2. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie odparowano. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i ekstrahowano wodą, następnie roztworem 5% HCl w wodzie i roztworem K2CO3 w wodzie. Warstwę organiczną następnie osuszono nad MgSO4 i odparowano. Surowy związek oczyszczono na żelu krzemionkowym, uzyskując 53 g (65%) pożądanego związku pośredniego 2-a, tj. estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu [(1S,2R)-3-[[(3-fluoro-4-nitrofenylo)sulfonylo](2-metylopropyIo)amino]-2-hydroksy-1-(fenylometylo)propylo]karbaminowego.
g związku pośredniego 2-a rozpuszczono w 50 ml DMF i dodano 1,85 ml izopropyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez noc, następnie zatężono i pozostałość potraktowano mieszaniną EtOAc i solanką. Warstwę organiczną osuszono nad MgSO4 i odparowano, uzyskując 2 g (91%) pożądanego związku pośredniego 2-b, tj. estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu [(1S,2R)-2-hydroksy-3-[(2-metylopropylo)[[3-(2-metylopropylo)amino-4-nitrofenylo]sulfonylo]amino]-1-(fenylometylo)propylo]karbaminowego, który użyto bez oczyszczania w następnym etapie.
g związku pośredniego 2-b rozpuszczono w 40 ml metanolu, następnie dodano 1,5 g mrówczanu amoniowego i 0,2 g palladu na węglu drzewnym (10%). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze 60°C, następnie dodano 0,5 g mrówczanu amoniowego i 0,2 g palladu na węglu drzewnym. Po upływie trzech godzin, mieszaninę przesączono przez celit i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 50 ml DCM, przemyto roztworem Na2CO3 w wodzie, następnie solanką, osuszono nad MgSO4 i odparowano, uzyskując 1,3 g (68%) związku pośredniego 2-c, tj. estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu [(1S,2R)-3-[[4-amino-3-[(2-metylopropylo)amino]fenylo]sulfonylo]-(2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy-1-(fenylometyIo)propylo]karbaminowego, który użyto bez oczyszczania w następnym etapie.
1,3 g związku pośredniego 2-c rozpuszczono w 20 ml ortomrówczanu etylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 80°C przez 5 godzin, a następnie zatężono. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto roztworem Na2CO3 w wodzie. Warstwę organiczną osuszono nad
PL 213 645 B1
MgSO4 i odparowano. Surowy związek oczyszczono na żelu krzemionkowym, eluując 0 do 2% metanolem w DCM, z uzyskaniem 0,8 g (70%) pożądanego związku pośredniego 2-d, tj. estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu [(1S,2R)-2-hydroksy-3-[(2-metylopropylo)-[[1-(2-metylopropylo)benzoimidazol-6-ilo]sulfonylo]amino]-1-(fenylometylo)propylo]karbaminowego.
2,6 g związku pośredniego 2-d rozpuszczono w 100 ml 5N HCl w izopropanolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a następnie zatężono, uzyskując 2,5 g (94%) odbezpieczonej aminy w postaci chlorowodorku N-[(2R,3S)-3-amino-2-hydroksy-4-fenylobutylo]-N-(2-metylopropylo)[1-(2-metylopropylo)benzoimidazol-6-ilo]-sulfonoamidu, (2-e).
2,5 g związku 2-e i 1,5 ml trietyloaminy rozpuszczono w 60 ml DCM. Następnie dodano 3,05 g 1-[[(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylo]oksykarbonylooksy]-2,5-pirolidynodionu i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną przemyto roztworem Na2CO3 w wodzie oraz solanką, osuszono nad MgSO4 i odparowano. Surowy związek oczyszczono na żelu krzemionkowym, eluując 5% metanolem w DCM, z uzyskaniem 1,8 g (60%) pożądanego związku końcowego, tj. estru [(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylowego] kwasu [(1S,2R)-2-hydroksy-3-[(2-metylopropyIo)[[1-(2-metylopropylo)benzoimidazol-6-ilo]sulfonylo]amino]-1-(fenyIometylo)propylo]karbaminowego, (związek 7).
mg związku pośredniego D-2 (PG = Boc) rozpuszczono w 20 ml THF i dodano 11 mg benzyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny, a następnie zatężono. Surowy związek oczyszczono na żelu krzemionkowym, eluując 10% octanem etylu w heksanie, z uzyskaniem 60 mg związku pośredniego 3-a, tj. estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu [(1S,2R)-2-hydroksy-3-[(2-metylopropylo)[[4-nitro-3-[(fenyIometylo)amino]fenylo]sulfonylo]amino]-1-(fenylometylo)propylo]karbaminowego.
mg związku pośredniego 3-a rozpuszczono w 20 ml metanolu. Mieszaninę reakcyjną następnie uwodorniano w obecności 25 mg palladu na węglu drzewnym (10%), w temperaturze pokojowej, przez noc. Po odfiltrowaniu katalizatora, mieszaninę reakcyjną zatężono, uzyskując związek pośredni 3-b, tj. ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu [(1S,2R)-3-[[[4-amino-3-[(fenylometylo)amino]fenylo]sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy-1-(fenylometylo)propylo]karbaminowego, który użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
mg związku pośredniego 3-b rozpuszczono w 20 ml ortomrówczanu metylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 80°C przez 5 godzin, a następnie zatężono. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto roztworem Na2CO3 w wodzie. Warstwę organiczną osuszono nad MgSO4 i odparowano, uzyskując związek pośredni 3-c, tj. ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu [(1S,2R)-2-hydroksy-3-[(2-metylopropylo)[[1-(fenylometylo)benzoimidazol-6-ilo]sulfonylo]amino]-1-(fenylometylo)propylo]karbaminowego, który użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
500 mg związku pośredniego 3-c poddawano reakcji z 15 ml 5N HCl w izopropanolu w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie zatężono, uzyskując związek pośredni 3-d w postaci chlorowodorku N-[(2R,3S)-3-amino-2-hydroksy-4-fenylobutylo]-N-(2-metylopropylo)[1-(fenylometylo)benzoimidazol-6-ilo]sulfonoamidu, który użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
500 mg związku pośredniego 3-d i 85 mg trietyloaminy rozpuszczono w 10 ml DCM. Następnie dodano 271 mg 1-[[(3R,3aS,6aR)heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylo]oksykarbonylooksy]-2,5-pirolidynodionu i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowano i surowy związek oczyszczono na żelu krzemionkowym, eluując 5%
PL 213 645 B1 metanolem w DCM, z uzyskaniem 236 mg (35%) pożądanego związku końcowego, tj. estru [(3R,3aS,6aR)heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylowego] kwasu [(1S,2R)-2-hydroksy-3-[(2-metylopropylo)[[1-(fenylometylo)benzoimidazol-6-ilo]sulfonylo]amino]-1-(fenylometylo)propylo]karbaminowego, (związek 1).
mg związku pośredniego F-2 (PG = Boc, R13 = benzyl) i 10 mg kwasu octowego mieszano w 5 ml dioksanu/5 ml 5N HCl przez weekend w temperaturze 110°C. Po oziębieniu, dodano EtOAc i mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny lodu, nasyconego roztworu NaHCO3 i EtOAc. Po ekstrakcji EtOAc, warstwę organiczną osuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek pośredni 4-a, tj. ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu [(1S,2R)-2-hydroksy-3-[[[[2-metylo-1-(fenylometylo)]benzoimidazol-6-ilo]sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1-(fenylometylo)propylo]karbaminowego, który użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
500 mg związku pośredniego 4-a poddawano reakcji z 15 ml 5N HCl w izopropanolu w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono, uzyskując związek pośredni 4-b w postaci chlorowodorku N-[(2R,3S)-3-amino-2-hydroksy-4-fenylobutylo]-N-(2-metylopropylo)[[2-metylo-1-(fenylometylo)]benzoimidazol-6-ilo]sulfonoamidu, który użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
510 mg związku pośredniego 4-b, 271 mg 1-[[(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylo]oksykarbonylooksy]-2,5-pirolidynodionu i 85 mg trietyloaminy mieszano w 30 ml DCM. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, przemyto wodą, a następnie odparowano. Surowy związek oczyszczono na żelu krzemionkowym, eluując 5% metanolem w DCM, z uzyskaniem 165 mg (25%) końcowego związku, tj. estru [(3R,3aS,6aR)heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylowego] kwasu [(1S,2R)-2-hydroksy-3-[[[[2-metylo-1-(fenylometylo)]benzoimidazol-6-iIo]sulfonylo]-(2-metylopropylo)amino]-1-(fenylometylo)propylo]karbaminowego, (związek 2).
g związku pośredniego C-1 (PG = dibenzyl, R4 izobutyl) rozpuszczono w 250 ml DCM. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano 23 ml trietyloaminy, po czym porcjami dodano 12,7 g związku pośredniego 1-b. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym przemyto wodą, osuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano, uzyskując 11 g (40%) pożądanego związku pośredniego 5-a, tj. estru metylowego kwasu [5-[[[(2R,3S)-3-(dibenzyloamino)-2-hydroksy-4-fenylobutylo](2-metylopropylo)amino]sulfonylo]-1H-benzoimidazol-5-ilo]karbaminowego.
g związku pośredniego 5-a rozpuszczono w 150 ml dioksanu. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano 18 g Na2CO3 rozpuszczonego w 150 ml wody i roztwór mieszano w temperaturze
PL 213 645 B1
90°C przez 24 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość ekstrahowano DCM oraz octanem etylu. Pozostałość osuszono przez zatężanie z toluenu, następnie zmieszano z izopropanolem i przesączono. Kryształy następnie osuszono w piecu próżniowym w temperaturze 50°C, uzyskując 7,76 g (79%) związku pośredniego 5-b, tj. N-[(2R,3S)-3-(dibenzyloamino)-2-hydroksy-4-fenylobutylo]-N-(2-metylopropylo)-[2-aminobenzoimidazol-5-ylo]sulfonoamidu.
g związku pośredniego 5-b i 0,76 ml trietyloaminy mieszano w 150 ml THF, w temperaturze 0°C. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano 0,39 g chlorku acetylu rozpuszczonego w THF i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Dodano 0,7 g 4-dimetyloaminopirydyny i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano 0,39 g chlorku acetylu i 0,7 g 4-dimetyloaminopirydyny i mieszaninę reakcyjną mieszano do czasu, gdy cały związek pośredni 5-b przereagował. Mieszaninę reakcyjną przemyto następnie wodą i ekstrahowano DCM. Warstwę organiczną osuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano, uzyskując 1,1 g (34%) pożądanego związku pośredniego 5-c, tj. N-[(2R,3S)-3-(dibenzyloamino)-2-hydroksy-4-fenylobutylo]-N-(2-metylopropylo)[2-(acetyloamino)benzoimidazol-5-yIo]sulfonoamidu.
1,1 g związku pośredniego 5-c rozpuszczono w 200 ml metanolu. Następnie mieszaninę reakcyjną uwodorniano w obecności 0,5 g palladu na węglu drzewnym (10%), w temperaturze pokojowej, przez noc. Po odfiltrowaniu katalizatora, mieszaninę reakcyjną uwodorniano ponownie w obecności tej samej porcji palladu na węglu drzewnym (10%). Ten etap powtórzono dwukrotnie, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono i surowy związek oczyszczono na żelu krzemionkowym, eluując 2% metanol w DCM, z uzyskaniem 0,2 g (25%) pożądanego związku pośredniego, tj. N-[(2R,3S)-3-amino-2-hydroksy-4-fenylobutylo]-N-(2-metylopropylo)[2-(acetyloamino)benzoimidazol-5-ylo]sulfonoamidu, (5-d).
200 mg związku pośredniego 5-d rozpuszczono w 2 ml DCM, następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano 25 mg kwasu 2,6-dimetylofenoksyoctowego, 27 mg EDCI i 19 mg HOBt, mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie odparowano. Surowy związek oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, z uzyskaniem 27 mg (30%) związku końcowego, tj. [(1S,2R)-3-[[[2-(acetyloamino)benzoimidazol-5-ylo]sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy-1-(fenylometylo)propylo]-(2,6-dimetylofenoksy)acetamidu, (związek 9).
Mieszaninę 34,20 g związku pośredniego C-1 (PG = dibenzyl, R4 = izobutyl) i 12,48 g trietyloaminy w 250 ml dichlorometanu mieszano w temperaturze 0°C. Następnie dodano 25,16 g związku pośredniego A-4 i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej. Po upływie 1 godziny dodano jeszcze 3 g związku pośredniego A-4 i mieszaninę reakcyjną mieszano przez weekend. Po przemyciu 5% roztworem HCl, nasyconym roztworem NaHCO i solanką, warstwę organiczną oddzielono, osuszono i odparowano, uzyskując związek pośredni 6-a, tj. N-[(2R,3S)-3-(dibenzyloamino)-2-hydroksy-4-fenylobutylo]-N-(2-metylopropylo)(4-chloro-3-nitrofenylo)sulfonoamid, który użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Mieszaninę 11,75 g związku pośredniego 6-a i 12 ml metyloaminy (40% wagowo w H2O) w 100 ml metanolu mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem, produkt przemyto H2O i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną osuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek pośredni 6-b, tj. N-[(2R,3S)-3-(dibenzyloamino)-2-hydroksy-4-fenylobutylo]-N-(2-metylopropylo)(4-metyloamino-3-nitrofenylo)sulfonoamid, który użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Mieszaninę 11,5 g związku pośredniego 6-b, 2 ml tiofenu w eterze diizopropylowym (4%) i 1 g palladu na węglu drzewnym (10%) w 100 ml metanolu uwodorniono. Po przesączeniu przez dekalit, przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek pośredni 6-c, tj. N-[(2R,3S)20
PL 213 645 B1
-3-(dibenzyloamino)-2-hydroksy-4-fenylobutylo]-N-(2-metylopropylo)(3-amino-4-metyloaminofenylo)sulfonoamid, który użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Mieszaninę 2 g związku pośredniego 6-c i 0,23 g kwasu mrówkowego mieszano w 100 ml dioksanu/100 ml 5N HCl przez 48 godzin w temperaturze 110°C. Po oziębieniu, dodano EtOAc i mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny lodu, nasyconego roztworu NaHCO3 i EtOAc. Po ekstrakcji EtOAc, warstwę organiczną osuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono na żelu krzemionkowym, eluując 1% metanolu w dichlorometanie z uzyskaniem 2,23 g związku pośredniego 6-d, tj. N-[(2R,3S)-3-(dibenzyloamino)-2-hydroksy-4-fenylobutylo]-N-(2-metylopropylo)(1,2-dimetylobenzoimidazol-5-ylo)sulfonoamidu.
Mieszaninę 2,23 g związku pośredniego 6-d, 1,38 g mrówczanu amoniowego i 1,2 g palladu na węglu drzewnym (10%) w 50 ml etanolu mieszano w temperaturze 80°C przez 1,5 godziny. Po przesączeniu przez dekalit, przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z uzyskaniem 0,29 g związku pośredniego 6-e, tj. N-[(2R,3S)-3-amino-2-hydroksy-4-fenylobutylo]-N-(2-metylopropylo)(1-metylobenzoimidazol-5-ylo)sulfonamidu, z wydajnością 18%.
Mieszaninę 0,35 g związku pośredniego 6-e, 0,22 g 1-[[(3R,3aS,6aR)heksahydrofuro-[2,3-b]furan-3-ylo]oksykarbonylooksy]-2,5-pirolidynodionu i 0,12 g trietyloaminy w 20 ml dichlorometanu mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Po przemyciu nasyconym roztworem NaHCO3, warstwę organiczną osuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, uzyskując 0,105 g związku końcowego, tj. estru [(3R,3aS,6aR)heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylowego] kwasu [(1S,2R)-3-[[(1-metylobenzoimidazol-5-ylo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy-1-(fenylometylo)propylo]karbaminowego, z wydajnością 22% (związek 64).
Związek 24 g związku pośredniego D-4 (PC = dibenzyl, R4 = izobutyl) w 400 ml amoniaku w izopropanolu mieszano w temperaturze 120°C przez noc. Po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem, produkt przemyto H2O i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną osuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek pośredni 7-a, tj. N-[ (2R,3S)-3-(dibenzyloamino)-2-hydroksy-4-fenylobutylo]-N-(2-metylopropylo)(4-amino-3-nitrofenylo)sulfonoamid, który użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Mieszaninę 20 g związku pośredniego 7-a, 3 ml tiofenu w eterze diizopropylowym (4%) i 2 g palladu na węglu drzewnym (10%) w 150 ml metanolu uwodorniono. Po przesączeniu przez dekalit, przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek pośredni 7-b, tj. N-[(2R,3S)-3-(dibenzyloamino)-2-hydroksy-4-fenylobutylo]-N-(2-metylopropylo)(3,4-diaminofenylo)sulfonoamid, który użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Mieszaninę 1 g związku pośredniego 7-b i 0,13 g kwasu octowego mieszano w 40 ml dioksanu/40 ml 5N HCl przez 48 godzin w temperaturze 110°C. Po oziębieniu, dodano EtOAc i mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny lodu, nasyconego roztworu NaHCO3 i EtOAc. Po ekstrakcji EtOAc, warstwę organiczną osuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem z uzyskaniem związku pośredniego 7-c, tj. N-[(2R,3S)-3-(dibenzyloamino)-2-hydroksy-4-fenylobutylo]-N-(2-metylopropylo) (2-metylobenzoimidazol-5-ylo)sulfonoamidu, który użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Mieszaninę 1,55 g związku pośredniego 7-c i 0,4 g palladu na węglu drzewnym (10%) w 20 ml metanolu uwodorniono. Po przesączeniu przez dekalit, przesącz odparowano pod zmniejszonym ciPL 213 645 B1 śnieniem. Surowy związek oczyszczono na żelu krzemionkowym, eluując 4% metanolu w dichlorometanie z uzyskaniem 0,18 g związku pośredniego 7-d, tj. N-[(2R,3S)-3-amino-2-hydroksy-4-fenylobutylo]-N-(2-metylopropylo)(2-metylobenzoimidazol-5-ylo)sulfonoamidu.
Mieszaninę 0,18 g związku pośredniego 7-d, 0,11 g 1-[[(3R,3aS,6aR)heksahydrofuro-[2,3-b]furan-3-ylo]oksykarbonylooksy]-2,5-pirolidynodionu i 46 mg trietyloaminy w 20 ml dichlorometanu mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 godzin. Po przemyciu nasyconym roztworem NaHCO3, warstwę organiczną osuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym, eluując 2% metanolu w dichlorometanie z uzyskaniem 0,22 g związku końcowego, tj. estru [(3R,3aS,6aR)heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylowego] kwasu [(1S,2R)-2-hydroksy-3-[[(2-metylobenzoimidazol-5-ylo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1-(fenylometyIo)propylo]karbaminowego, z wydajnością 89% (związek 24).
P r z y k ł a d 8: Sposób wytwarzania związku 20
g związku pośredniego F-5 (PG = dibenzyl, PG' = boc, R4 = izobutyl) i 6,5 g trietyloaminy mieszano w 100 ml DCM, następnie dodano w temperaturze 0°C 26,2 g BOC2O, mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 50°C przez 2 dni i odparowano, uzyskując 49 g pożądanego związku pośredniego 8-a, tj. 1,1-dimetyloetylowego estru kwasu [4-[[(2R,3S)-3-(dibenzyloamino)-2-hydroksy-4-fenylobutylo](2-metylopropylo)amino]sulfonylo]-2-nitrofenylo]karbaminowego, który użyto bez dalszego oczyszczania w następnym etapie.
g związku 8-a rozpuszczono w 500 ml metanolu i uwodorniano w obecności palladu na węglu drzewnym (10%) oraz tiofenu. Mieszaninę reakcyjną następnie odparowano i oczyszczono na żelu krzemionkowym, eluując DCM z uzyskaniem 30 g (75%) związku pośredniego 8-b, tj. estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu [2-amino-4-[[[(2R,3S)-3-(dibenzyloamino)-2-hydroksy-4-fenylobutylo](2-metylopropylo)amino]sulfonylo]fenylo]karbaminowego.
1,44 g związku pośredniego 8-b, 284 mg chlorku chloroacetylu i 262 mg trietyloaminy mieszano w 20 ml DCM w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, przemyto wodą, osuszono nad MgSO4 i odparowano, uzyskując 1,5 g związku pośredniego 8-c, tj. estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu [2-(chloroacetyloamino)-4-[[[(2R,3S)-3-(dibenzyloamino)-2-hydroksy-4-fenylobutylo](2-metylopropylo)amino]sulfonylo]fenylo]karbaminowego, który użyto bez dalszego oczyszczania w następnym etapie.
800 mg związku 8-c i 298 mg pirolidyny mieszano w 10 ml THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i odparowano. Pozostałość potraktowano mieszaniną wody i DCM. Fazę organiczną osuszono nad MgSO4 i odparowano, uzyskując 920 mg związku pośredniego 8-d, tj. estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu [4-[[[(2R,3S)-3-(dibenzyloamino)-2-hydroksy-4-fenylobutylo](2-metylopropylo)amino]sulfonylo]-2-[[(pirolidyn-1-ylo)acetylo]amino]fenylo]karbaminowego, który użyto bez dalszego oczyszczania w następnym etapie.
PL 213 645 B1
920 mg związku pośredniego 8-d i 1,3 g kwasu trifluorooctowego mieszano w 10 ml DCM. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie dodano nasycony roztwór NaHCO3 w wodzie. Warstwę organiczną oddzielono i odparowano, uzyskując 790 mg związku pośredniego 8-e, tj. [2-amino-5-[[[(2R,3S)-3-(dibenzyloamino)-2-hydroksy-4-fenylobutylo](2-metylopropylo)amino]sulfonylo]fenylo](pirolidyn-1-ylo)acetamidu, który użyto bez dalszego oczyszczania w następnym etapie.
790 mg związku pośredniego 8-e rozpuszczono w 10 ml THF. Następnie dodano 129 mg LiAIH4 mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano 2 ml wody i 2 ml 20% roztworu NaOH w wodzie, po czym mieszaninę przesączono przez dekalit i odparowano, uzyskując 780 mg związku pośredniego 8-f, tj. N-[(2R,3S)-3-(dibenzyloamino)-2-hydroksy-4-fenylobutylo]-N-(2-metylopropylo)[4-amino-3-[2-(pirolidyn-1-ylo)etyloamino]fenylo]sulfonoamidu, który użyto bez dalszego oczyszczania w następnym etapie.
780 mg związku pośredniego 8-f i 30 ml HCl 5N w izopropanolu mieszano w 30 ml dioksanu. Następnie dodano 2 ml kwasu mrówkowego i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 100°C przez 4 godziny. Po oziębieniu do temperatury pokojowej, dodano EtOAc i, w celu zobojętnienia mieszaniny reakcyjnej, energicznie mieszając, dodano stały K2CO3. Warstwę organiczną następnie oddzielono i odparowano, uzyskując 850 mg związku pośredniego 8-g, tj. N-[(2R,3S)-3-(dibenzyloamino)-2-hydroksy-4-fenylobutylo]-N-(2-metylopropylo) [1-[2-(pirolidyn-1-ylo)etylo]benzoimidazol-6-ilo]sulfonoamidu, który użyto bez dalszego oczyszczania w następnym etapie.
850 mg związku pośredniego 8-g, mrówczan amoniowy i pallad na węglu drzewnym (10%) mieszano w 10 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 80°C i mieszano przez godziny, następnie przesączono przez dekalit i oczyszczono na żelu krzemionkowym, uzyskując 320 mg odbezpieczonego związku 8-h, tj. N-[(2R,3S)-3-amino-2-hydroksy-4-fenylobutylo]-N-(2-metylopropylo)[1-[2-(pirolidyn-1-ylo)etylo]benzoimidazol-6-iIo]sulfonoamidu.
320 mg związku pośredniego 8-h, 169 mg 1-[[(3R,3aS,6aR)heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylo]oksykarbonylooksy]-2,5-pirolidynodionu i 70 mg trietyloaminy mieszano w 10 ml DCM. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, odparowano i oczyszczono na żelu krzemionkowym, eluując 8% amoniakiem w DCM, z uzyskaniem 112 mg (27%) pożądanego związku końcowego, tj. estru [(3R,3aS,6aR)heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylowego] kwasu [(1S,2R)-2-hydroksy-1-(fenylometylo)-3-[[[1-[2-(pirolidyn-1-ylo)etylo]benzoimidazol-6-ilo]sulfonylo](2-metylopropylo)amino]propylo]karbaminowego, (związek 25).
Do 1,5 g związku pośredniego F-5 (PG, PG' = Boc, R4 = izobutyl) rozpuszczonego w 25 ml DCM, dodano 321 μΐ fenyloacetaldehydu i 1,06 g triacetoksyborowodorku sodu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, przemyto następnie nasyconym roztworem Na2CO3 w wodzie oraz solanką, osuszono nad MgSO4 i odparowano, uzyskując 2,1 g (100%) związku pośredniego H-5' (= H-5 w którym PG, PG' = boc, R4 = izobutyl, R13 oznacza fenyloetyl) w postaci pomarańczowego oleju.
2,1 g związku pośredniego H-5' rozpuszczono w 50 ml dioksanu i poddawano reakcji ze 100 ml 7N HCl w izopropanolu, w temperaturze pokojowej, przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną następnie odparowano i potraktowano mieszaniną DCM i nasyconego roztworu Na2CO3 w wodzie, osuszono nad MgSO4 i odparowano, uzyskując 1,4 g surowego związku pośredniego, który użyto bezpośrednio w następnym etapie.
1,4 g związku pośredniego, 677 mg 1-[[(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylo]oksykarbonylooksy]-2,5-pirolidynodionu i 250 mg trietyloaminy mieszano w 25 ml DCM. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, odparowano i oczyszczono na żelu krzemionkowym, eluując 5% metanolem w DCM, z uzyskaniem 900 mg (56%) pożądanego związku 1-7'
PL 213 645 B1 (= 1-7, w którym R13 oznacza fenyloetyl, R1-L oznacza 1-[[(3R,3aS,6aR)heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylo]oksykarbonyl], R4 oznacza izobutyl).
800 mg związku pośredniego 1-7' i 428 mg tiokarbonylodiimidazolu rozpuszczono w 10 ml THF. Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, do mieszaniny dodano 215 mg tiokarbonylodiimidazolu. Po upływie 16 godzin, mieszaninę reakcyjną odparowano i oczyszczono na żelu krzemionkowym, eluując 5% metanolem w DCM, z uzyskaniem 350 mg (41%) pożądanego związku J-7' (= J-7 w którym R13 oznacza fenyloetyl, R1-L oznacza 1-[[(3R,3aS,6aR)heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylo]oksykarbonyl], R4 oznacza izobutyl).
Do 350 mg związku pośredniego J-7' dodano 31 μΐ Mel i 69 mg K2CO3 w 5 ml DMF. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, następnie odparowano, rozpuszczono w DCM i przemyto solanką, osuszono nad MgSO4 i odparowano, uzyskując 360 mg (100%) związku pośredniego K-7' (= K-7, w którym R13 oznacza fenyloetyl, R1-L oznacza 1-[[(3R,3aS,6aR)heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylo]oksykarbonyl], R4 oznacza izobutyl, R oznacza metyl), który użyto bez dalszego oczyszczania w następnym etapie.
360 mg związku pośredniego K-7' i 122 mg mCPBA rozpuszczono w 5 ml DCM i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Następnie do mieszaniny dodano 100 mg mCPBA i mieszano przez godzinę, następnie przemyto nasyconym roztworem Na2CO3 w wodzie oraz solanką, osuszono nad MgSO4 i oczyszczono na żelu krzemionkowym, eluując 1% metanolem w DCM, z uzyskaniem 140 mg (38%) pożądanego związku pośredniego L-7' ( = L-7, w którym R13 oznacza fenyloetyl, R1-L oznacza 1-[[(3R,3aS,6aR)heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylo]oksykarbonyl], R4 oznacza izobutyl).
Do 140 mg związku pośredniego L-7' rozpuszczonego w 10 ml acetonitrylu dodano 1 ml 1-(2-aminoetylo)pirolidyny. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 48 godzin w temperaturze refluksu, następnie odparowano i oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, z uzyskaniem 60 mg (40%) pożądanego związku końcowego 40, tj. estru [(3R,3aS,6aR)heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylowego] kwasu [(1S,2R)-2-hydroksy-3-[[[[1-(fenetylo)-2-[2-(pirolidyn-1-ylo)etyloamino]]benzoimidazol-6-ilo]sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1-(fenylometyIo)propylo]karbaminowego. Dane widma masowego: m/z = 789 (M+H).
Związki o wzorze (I) można także poddać konwersji do odpowiednich form N-tlenkowych, metodami znanymi w dziedzinie, poddając konwersji trójwartościowy atom azotu do jego formy N-tlenkowej. Wymienioną reakcję N-utleniania można na ogół prowadzić poddając substancję wyjściową o wzorze (I) reakcji z odpowiednim organicznym lub nieorganicznym nadtlenkiem. Odpowiednie nieorganiczne nadtlenki obejmują np. nadtlenek wodoru, nadtlenki metalu alkalicznego lub metali ziem alkalicznych, np. nadtlenek sodu, potasu; odpowiednie organiczne nadtlenki obejmują kwasy nadtlenowe takie jak np. kwas nadbenzoesowy lub fluorowco podstawiony kwas nadbenzoesowy jak np. 3-chloronadbenzoesowy, nadalkanokarboksylowe, jak np. kwas nadoctowy, wodoronadtlenki alkilu, jak np. wodoronadtlenek tert-butylu. Odpowiednie rozpuszczalniki stanowią np. woda, niższe alkanole, np. etanol itp., węglowodory, np. toluen, ketony, np. 2-butanon, fluorowcowane węglowodory, np. dichlorometan, i mieszaniny takich rozpuszczalników.
Interesującą grupę związków pośrednich stanowią związki, w których -A-R6 oznacza atom wodoru. Wymienione związki pośrednie mogą także mieć farmakologiczne właściwości podobne do właściwości związków o wzorze (I).
Związki te można zatem stosować u zwierząt, korzystnie u ssaków, i w szczególności u ludzi jako środki farmaceutyczne, mieszać je wzajemnie, lub w postaci preparatów farmaceutycznych.
Ponadto, przedmiotem wynalazku są farmaceutyczne preparaty, które oprócz typowych farmaceutycznie nieszkodliwych rozczynników i środków wspomagających zawierają w skutecznej dawce jako aktywny składnik związek o wzorze (I). Preparaty farmaceutyczne zazwyczaj zawierają od 0,1 do 90% wagowo związku o wzorze (I). Preparaty farmaceutyczne można wytworzyć sposobami znanymi per se w dziedzinie. W tym celu związek o wzorze (I), razem z jednym lub więcej stałymi lub ciekłymi farmaceutycznymi rozczynnikami i/lub środkami wspomagającymi i, jeśli to pożądane, w połączeniu z innymi farmaceutycznymi aktywnymi związkami, przygotowuje się odpowiednią postać do podawania lub postać dawkowania, którą można następnie stosować jako preparat farmaceutyczny w medycynie lub weterynarii.
Środki farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku można podawać doustnie, stosując takie postacie leku jak np. zawiesiny, kapsułki, tabletki, torebki, roztwory, zawiesiny, emulsje; pozajelitowo, np. podskórnie, dożylnie, domięśniowo, domostkowo technikami iniekcji lub wlewu; doodbytniczo np. czopki; dopochwowo; inhalacyjnie, lub miejscowo naskórnie, uzależniając korzystny
PL 213 645 B1 sposób podawania od indywidualnego przypadku, np. konkretnego przebiegu leczonego zaburzenia. Preferowane jest podawanie doustne.
Fachowiec w dziedzinie na podstawie swojej fachowej wiedzy jest obeznany ze środkami wspomagającymi, które są odpowiednie do otrzymywania pożądanego preparatu farmaceutycznego. Oprócz rozpuszczalników, środków żelujących, podłoży do czopka, środków wspomagających do tabletek i innych nośników aktywnych związków, przydatne są także przeciwutleniacze, dyspergatory, emulgatory, środki przeciwpieniące, środki smakowe korygujące smak leku, środki konserwujące, solubilizatory, środki do przygotowania depotu, substancje buforujące lub barwniki.
Z uwagi na ich korzystne właściwości farmakologiczne, szczególnie ich aktywność przeciw enzymom proteazy HIV charakteryzującym się opornością wielolekową, związki według wynalazku są przydatne w leczeniu pacjentów zainfekowanych HIV i w profilaktyce takich pacjentów.
Profilaktyczne leczenie może być korzystne w przypadkach gdy osobnik jest wystawiony na wysokie ryzyko narażenia na wirusa, jak to ma miejsce w przypadku kontaktu z osobą zainfekowaną, co stwarza duże ryzyko przekazywania wirusa. Na przykład, profilaktyczne podawanie tych związków byłoby korzystne w sytuacji gdy pracownik opieki zdrowotnej został narażony na kontakt z krwią osoby zainfekowanej HIV, lub w innych sytuacjach, w których osoba jest zaangażowana w aktywności dużego ryzyka, które potencjalnie narażające go na kontakt z wirusem HIV.
Na ogół, związki według wynalazku mogą być przydatne w leczeniu stałocieplnych zwierząt zainfekowanych wirusami, których występowaniu pośredniczy, lub które zależy od enzymu proteazy. Schorzenia, którym można zapobiegać lub które można leczyć stosując związki według wynalazku obejmują między innymi szeroko pojęte stany infekcji HIV: AIDS, ARC (Zespół Zaburzeń Związanych z AIDS), zarówno objawowych jak i bezobjawowych oraz faktycznego lub potencjalnego narażenia na HIV. Związki według wynalazku są także przydatne w leczeniu postępującego uogólnionego powiększenia węzłów chłonnych, mięsaka Kaposi'ego, plamicy małopłytkowej, schorzeń neurologicznych związanych z AIDS, takich jak zespół otępienny w przebiegu AIDS, stwardnienie rozsiane, parapareza tropikalna, jak również obecność przeciwciał anty-HIV w organizmie i obecność HIV w organizmie, obejmujące takie schorzenia u pacjentów bez objawów. Przykładowo związki według wynalazku są przydatne w leczeniu infekcji HIV po podejrzewanym narażeniu na kontakt z HIV np. przy transfuzji krwi, kontakcie z płynami ciała, ukąszeniach, przypadkowym zakłuciu igłą, lub narażeniu na kontakt z krwią pacjenta podczas zabiegu operacyjnego. Termin zapobieganie obejmuje profilaktykę infekcji HIV i profilaktykę rozwoju infekcji HIV w AIDS.
Związki według wynalazku lub dowolną ich podgrupę można więc stosować jako leki przeciw wyżej wymienionym schorzeniom. To zastosowanie jako leki lub sposób leczenia obejmuje systemowe podawanie pacjentom zainfekowanym HIV, związku w skutecznej ilości w celu zwalczania schorzeń związanych z HIV i innymi patogennymi retrowirusami, szczególnie HIV-1. W konsekwencji, związki według wynalazku można stosować w wytwarzaniu leku przydatnego w leczeniu schorzeń związanych z HIV i innymi patogennymi retrowirusami, w szczególności leków przydatnych w leczeniu pacjentów zainfekowanych wirusem HIV charakteryzującym się opornością wielolekową.
W korzystnym rozwiązaniu, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze (I) lub dowolnej jego podgrupy do wytwarzania leku do leczenia lub zwalczania infekcji lub choroby związanej z infekcją retrowirusem charakteryzującym się opornością wielolekową u ssaka, w szczególności infekcji HIV-1.
Korzystną cechą związków według wynalazku jest to, że związki wykazują aktywność wobec szczepów HIV posiadających mutacje w genie proteazy. Wiadomo w dziedzinie, że mutanty proteazy HIV nadają oporność na inhibitory proteazy HIV. Przykłady takich mutacji obejmują mutacje niezależnie wybrane spośród mutacji w pozycjach aminokwasowych 3, 10, 11, 13, 15, 19, 20, 22, 24, 30, 32, 33, 35, 36, 37, 41, 43, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 55, 57, 58, 62, 63, 66, 70, 71, 72, 73, 77, 82, 84, 85, 88, 89 lub 90 w proteazie HIV. Związki według wynalazku mogą być przydatne w zapobieganiu lub opóźnieniu zapoczątkowania mutacji w proteazie HIV, lub jeśli proteaza HIV zawiera mutacje, w zapoczątkowaniu leczenia mogącego zapobiegać lub opóźniać występowanie dodatkowych mutacji w proteazie HIV.
Związki według wynalazku mogą także znaleźć zastosowanie w hamowaniu ex vivo próbek zawierających, lub co do których można się spodziewać, że były narażone na kontakt z HIV. Zatem, związki te można stosować do hamowania HIV występującego w próbce płynu ciała, zawierającej lub co podejrzanej, że zawiera lub była narażona na kontakt z HIV.
Jako lek można też stosować kombinację związku antyretrowirusowego i związku według wynalazku. Tak więc, w celu zwalczania lub leczenia infekcji HIV, lub infekcji i choroby związanej z infekPL 213 645 B1 cjami HIV, takiej jak Zespół Nabytego Niedoboru Odporności (AIDS) lub Zespół Zaburzeń Związanych z AIDS (ARC), związki według wynalazku można podawać łącznie w zestawieniu na przykład z inhibitorami wiązania, takimi jak np. siarczan dekstranu, suramina, polianiony, rozpuszczalny receptor CD4, PRO-542, BMS-806; inhibitorami fuzji, takimi jak np. T20, T1249, RPR 103611, YK-FH312, IC 9564, 5-helix, D-peptyd ADS-J1; inhibitory wiązania koreceptora, takie jak np. AMD 3100, AMD-3465, AMD7049, AMD3451 (bicyclams), TAK220, TAK 779, T-22, ALX40-4C; SHC-C (SCH351125), SHC-D, PRO-140, RPR103611, AK-602; inhibitory odwrotnej transkryptazy, takie jak np. foskarnet i proleki; nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, takie jak np. AZT, 3TC, DDC, DDI, D4T, Abakawir, FTC, DAPD (Amdoxovir), dOTC (BCH-10652), fozowudyna, DPC 817; nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, takie jak np. PMEA, PMPA (tenofowir); nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, takie jak np. newirapina, delawirdyna, efawirenz, 8 i 9-C1 TIBO (tiwirapina), loviride, TMC-125, dapivirine, MKC-442, UC 781, UC 782, kaprawiryna, QM96521, GW420867X, GW-3011, GW-4511, GW-4751, DPC 961, DPC963, DPC082, DPC083, TMC-125, calanolide A, SJ-3366, TSAO, 4-deaminowany TSAO, MV150, MV026048, PNU-142721; inhibitory RNAzy H, takie jak np. SP1093V, PD126338; inhibitory TAT, takie jak np. RO-5-3335, K12, K37; inhibitory integrazy, takie jak np. L 708906, L 731988, S-1360; inhibitory proteazy, takie jak np. amprenawir i prolek GW908, ritonawir, nelfinawir, sachinawir, indinawir, lopinawir, palinawir, BMS 186316, atazanawir, DPC 681, DPC 684, tipranawir, AG1776, mozenawir, DMP-323, GS3333, KNI-413, KNI-2 7 2, L754394, L756425, LG71350, PD161374, PD173606, PD177298, PD178390, PD178392, PNU 140135, TMC-114, kwas maslinowy (pochodna terpenowa), U-140690, RO-033-4649; inhibitory glikozylacji, takie jak np. kastanospermina, deoxynojirimycine; inhibitory wnikania CGP64222.
W celu złagodzenia, zwalczania lub usunięcia infekcji HIV i jej objawów, związki według wynalazku można także podawać w połączeniu z immunomodulatorami jak np. bropirimina, przeciwciało skierowane przeciw ludzkiemu interferonowi alfa, IL-2, enkefalina metioninowa, interferon alfa, i naltrekson; z antybiotykami jak np. izotionian pentamidyny; cytokinami (np. Th2); modulatorami cytokin; chemokinami lub ich receptorami (np. CCR5); lub hormonami (np. hormon wzrostu) lub ich receptorami. Taką terapię skojarzoną różnymi preparatami można stosować jednocześnie, kolejno lub niezależnie od siebie. Alternatywnie, taką kombinację można podawać jako pojedynczy preparat, przy czym aktywne składniki są uwalniane z preparatu jednocześnie lub oddzielnie.
Związki według wynalazku można także podawać w połączeniu z modulatorami metabolizmu, po podaniu leku pacjentowi. Te modulatory obejmują związki, które zaburzają metabolizm na poziomie cytochromów, takich jak cytochrom P450. Pewne modulatory hamują cytochrom P450. Wiadomo, że występuje kilka izoenzymów cytochromu P450, jednym z nich jest cytochrom P450 3A4. Ritonawir jest przykładem modulatora metabolizmu na poziomie cytochromu P450. Interesujące związki posiadające wpływ na cytochrom P450 obejmują takie związki zawierające grupę tiazolilową, imidazolilową lub pirydynylową. Takie leczenie skojarzone różnymi preparatami, można stosować jednocześnie, oddzielnie lub sekwencyjnie. Alternatywnie, taką kombinację można podawać jako pojedynczy preparat, przy czym aktywne składniki są uwalniane z preparatu jednocześnie lub oddzielnie.
Taki modulator można podawać w takim samym lub różnym stosunku jak związek według wynalazku. Korzystnie, stosunek wagowy takiego modulatora względem związku według wynalazku (modulator:związek według wynalazku) wynosi 1:1 lub mniej, bardziej korzystnie stosunek ten wynosi 1:3 lub mniej, odpowiedni jest stosunek 1:10 lub mniej, a lepiej 1:30 lub mniej.
Kombinacja może zapewniać efekt synergistyczny, dzięki czemu możliwość zakażenia wirusem i objawów z tym związanych można zapobiec, znacznie je zmniejszyć lub całkowicie wyeliminować. Kombinacje związków o wzorze (I) z innym inhibitorem proteazy HIV takim jak inhibitor cytochromu P450 mogą działać synergistycznie, w sposób addycyjny, lub antagonistycznie. Można to oszacować w warunkach doświadczalnych gdy oznacza się moc różnych stosunków tych dwóch inhibitorów proteazy HIV. Wyniki można wykreślić w postaci isobologramu zgodnie ze sposobem opisanym przez Chou i Talalay (Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55, 1984). Synergizm pomiędzy dwoma inhibitorami oznaczał by silniejsze leczenie skojarzone, lecz bez zwiększenia niepożądanych efektów ubocznych.
W celu wytworzenia leku do podawania doustnego, związki według wynalazku miesza się z odpowiednimi dodatkami, takimi jak rozczynniki, stabilizatory lub obojętne rozcieńczalniki, za pomocą zazwyczaj stosowanych metod z wytworzeniem odpowiednich postaci do podawania, takich jak tabletki, tabletki powlekane, twarde kapsułki, roztwory wodne, alkoholowe lub olejowe. Przykłady odpowiednich obojętnych nośników obejmują takie jak guma arabska, tlenek magnezu, węglan magnezu, fosforan potasu, laktoza, glukoza, lub skrobia, w szczególności skrobia kukurydziana. W tym przypad26
PL 213 645 B1 ku preparat można wytwarzać przez granulowanie zarówno na sucho jak i na mokro. Odpowiednie olejowe rozczynniki lub rozpuszczalniki obejmują takie jak oleje roślinne lub zwierzęce, takie jak olej słonecznikowy lub tran z dorsza. Odpowiednie rozpuszczalniki do wytwarzania roztworów wodnych lub alkoholowych obejmują takie jak woda, etanol, roztwory cukru, lub ich mieszaniny. Jako dalsze środki wspomagające w innych postaciach podawania przydatne są także glikole polietylenowe i poliglikole propylenowe.
Do podawania podskórnego lub dożylnego, z aktywnych związków, jeśli to pożądane z substancji zazwyczaj stosowanych takich jak solubilizatory, emulgatory lub dalsze środki wspomagające, przygotowuje się roztwór, zawiesinę lub emulsję. Związki o wzorze (I) można także liofilizować i otrzymane liofilizaty zastosować np. do wytwarzania preparatów do iniekcji lub wlewu. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są, np. woda, roztwór soli fizjologicznej lub alkohole, np. etanol, propanol, glicerol, ponadto także roztwory cukru takie jak roztwory glukozy lub mannitolu, lub alternatywnie mieszaniny różnych tu wymienionych rozpuszczalników.
Preparaty farmaceutyczne odpowiednie do podawania w postaci aerozolów lub sprejów obejmują np. roztwory, zawiesiny lub emulsje związków o wzorze (I) lub ich fizjologicznie tolerowane sole w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku, takim jak etanol lub woda, lub w mieszaninie takich rozpuszczalników. W razie potrzeby, preparat może także dodatkowo zawierać inne farmaceutyczne środki wspomagające, takie jak surfaktanty, emulgatory i stabilizatory, jak również propelent. Taki preparat zazwyczaj zawiera aktywny związek w stężeniu w przybliżeniu od 0,1 do 50%, w szczególności w przybliżeniu od 0,3 do 3% wagowo.
W celu zwiększenia rozpuszczalności i/lub stabilności związków o wzorze (I) w kompozycjach farmaceutycznych, korzystnie stosuje się α-, β- lub γ-cyklodekstryny lub ich pochodne. Współrozpuszczalniki takie jak alkohole także mogą poprawiać rozpuszczalność i/lub stabilność związków o wzorze (I) w kompozycjach farmaceutycznych. Do wytwarzania kompozycji wodnych bardziej odpowiednie są oczywiście sole addycyjne związków według wynalazku, a to z uwagi na ich zwiększoną rozpuszcza lność w wodzie.
Odpowiednie cyklodekstryny obejmują α-, β- lub γ-cyklodekstryny (CD) lub ich etery i mieszane etery w których jedna lub więcej grup hydroksylowych jednostki anhydroglukozowej cyklodekstryny jest podstawiona przez C1-6alkil, szczególnie metyl, etyl lub izopropyl, np. losowo metylenowaną β-CD; hydroksyC1-6alkil, szczególnie hydroksyetyl, hydroksypropyl lub hydroksybutyl; karboksyC1-6alkil, szczególnie karboksymetyl lub karboksyetyl; C1-6alkilokarbonyl, szczególnie acetyl; C1-6alkilooksykarbonyloC1-6alkil lub karboksyC1-6alkilooksyC1-6alkil, szczególnie karboksymetoksypropyl lub karboksyetoksypropyl; C1-6alkilokarbonylooksyC1-6alkil, szczególnie 2-acetyloksypropyl. Szczególnie warte uwagi jako związki kompleksujące i/lub solubilizatory są β-CD, losowo metylenowana β-CD, 2,6-dimetylo^-CD, 2-hydroksyetylo^-CD, 2-hydroksyetylo--/-CD, 2-hydroksypropylo--/-CD i (2-karboksymetoksy)propylo^-CD, a w szczególności 2-hydroksypropylo^-CD ^-ΗΡ-β-CD).
Termin mieszany eter oznacza pochodne cyklodekstryny, w których co najmniej dwie grupy hydroksylowe cyklodekstryny są eterowane różnymi grupami takimi jak np. hydroksypropyl i hydroksyetyl.
Interesujący sposób wytwarzania tych związków w połączeniu z cyklodekstryną lub jej pochodną opisano w zgłoszeniu EP-A-721331. Chociaż sposoby tam opisane stosuje się do wytwarzania aktywnych składników przeciwgrzybiczych, są one równie interesujące do wytwarzania związków według wynalazku. Opisane tam sposoby wytwarzania są szczególnie odpowiednie do podawania doustnego i zawierają środek przeciwgrzybiczy jako aktywny składnik, w wystarczającej ilości cyklodekstrynę lub jej pochodną jako solubilizator, kwasowe środowisko wodne jako główny ciekły nośnik i alkoholowy współrozpuszczalnik, który znacznie ułatwia wytwarzanie kompozycji. Wymienione preparaty mogą także być bardziej apetyczne dzięki dodaniu farmaceutycznie dopuszczalnych środków słodzących i/lub środków smakowych.
Inne dogodne sposoby zwiększenia rozpuszczalności związków według wynalazku w kompozycjach farmaceutycznych opisano w zgłoszeniach WO 94/05263, WO 98/42318, EP-A-499,299 i WO 97/44014, przy czym wszystkie wprowadzono tu na zasadzie odsyłacza.
Dokładniej, związki te można komponować jako kompozycję farmaceutyczną zawierającą w terapeutycznie skutecznej ilości cząstki obejmujące stałą dyspersję zawierającą (a) związek o wzorze (I) i (b) jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych polimerów rozpuszczalnych w wodzie.
Termin „stała dyspersja” określa układ w stanie stałym (w przeciwieństwie do stanu ciekłego lub gazowego) zawierający co najmniej dwa składniki, przy czym jeden składnik jest rozproszony bardziej lub mniej równomiernie w innym składniku lub składnikach. Gdy wymieniona dyspersja składników
PL 213 645 B1 oznacza taką, że układ jest chemicznie i fizycznie jednorodny lub homogeniczny lub składa się z jednej fazy w sensie termodynamicznym, to taka stała dyspersja odnosi się do „stałego roztworu”. Stałe roztwory są korzystne jako układy fizyczne, ponieważ składniki w nich zawarte są z reguły łatwo biodostępne dla organizmów, którym się je podaje.
Termin „stała dyspersja” obejmuje także dyspersje, które są mniej homogeniczne niż stałe roztwory. Takie dyspersje nie są chemicznie i fizycznie jednorodne lub zawierają więcej niż jedną fazę.
Rozpuszczalny w wodzie polimer w cząstkach stanowi dogodnie polimer posiadający lepkość pozorną od 1 do 100 mPa.s po rozpuszczeniu w 2% wodnym roztworze w temperaturze roztworu 20°C.
Korzystnymi, rozpuszczalnymi w wodzie polimerami są hydroksypropylometylocelulozy lub HPMC. HPMC o stopniu podstawienia metoksylowego od około 0,8 do około 2,5 i molowego podstawienie hydroksypropylowego od około 0,05 do około 3,0 są na ogół rozpuszczalne w wodzie. Stopień metoksylowego podstawienia odnosi się do średniej liczby grup eteru metylowego występującej na jednostkę anhydroglukozy cząsteczki celulozy. Molowe podstawienie hydroksypropylowe odnosi się do średniej liczby moli tlenku propylenu który przereagował z każdą jednostką anhydroglukozy cząsteczki celulozy.
Jak zdefiniowano powyżej, cząstki można wytworzyć przygotowując najpierw składniki stałej dyspersji, a następnie ewentualnie rozdrabniając lub mieląc tą dyspersję. Istnieją różne techniki wytwarzania stałych dyspersji, obejmujące wytłaczanie w stopie, suszenie rozpryskowe i odparowanie roztworu, przy czym korzystne jest wytłaczanie w stopie.
Dogodne może być także wytworzenie tych związków w postaci nanocząsteczek, które mają modyfikator powierzchni zaadsorbowany na swojej powierzchni w ilości wystarczającej do utrzymania dolnego średniego wymiaru cząstek poniżej 1000 nm. Przydatne modyfikatory powierzchni obejmują te, które fizycznie przylegają do powierzchni środka antyretrowirusowego lecz nie wiążą się chemicznie ze środkiem antyretrowirusowym.
Odpowiednie modyfikatory powierzchni można korzystnie wybierać spośród takich jak znane organiczne i nieorganiczne farmaceutyczne rozczynniki. Takie rozczynniki obejmują różne polimery, oligomery o małej masie cząsteczkowej, produkty naturalne i surfaktanty. Korzystne modyfikatory powierzchni obejmują niejonowe i anionowe surfaktanty.
Jeszcze inny interesujący sposób komponowania tych związków dotyczy kompozycji farmaceutycznej, do której związki te wprowadza się do hydrofilowych polimerów i tę mieszaninę nakłada się w postaci warstwy pokrywającej na wiele małych kulek, otrzymując w ten sposób kompozycję wykazującą dobrą biodostępność, którą można dogodnie wytwarzać i która jest odpowiednia do wytwarzania farmaceutycznych postaci dawkowania do podawania doustnego.
Wymienione kulki obejmują (a) centralny, obły lub sferyczny rdzeń, (b) warstwę pokrywający z hydrofilowego polimeru i środka antyretrowirusowego i (c) warstwę szczelnego polimeru.
Można stosować rozmaite substancje odpowiednie do użytku jako rdzenie kulek, pod warunkiem, że wymienione materiały są farmaceutycznie dopuszczalne i posiadają odpowiednie wymiary i zwięzłość. Przykłady takich substancji obejmują polimery, substancje nieorganiczne, substancje organiczne oraz sacharydy i ich pochodne.
Inny aspekt dotyczy zestawu lub pojemnika zawierającego związek o wzorze (I) w ilości skutecznej do zastosowania jako wzorzec lub reagent w teście lub oznaczaniu zdolności potencjalnego leku do hamowania proteazy HIV, wzrostu HIV, lub obu tych czynników. Ten aspekt może znaleźć zastosowanie w farmaceutycznych programach badawczych.
Związki według wynalazku można stosować w testach monitorujących fenotypową oporność, takich jak znane testy rekombinacyjne, w klinicznym opanowywaniu chorób rozwijających oporność, takich jak HIV. Szczególnie przydatnym układem do monitoringu oporności jest test rekombinacyjny znany jako Antyvirogram™. Antyvirogram™ jest wysoko zautomatyzowanym testem rekombinacyjnym o dużej wydajności drugiej generacji, który może mierzyć wrażliwość, szczególnie wrażliwość wirusa, na związki według wynalazku. (Hertogs K, de Bethune MP, Miller V i in. Antymicrob Agents Chemother, 1998; 42(2):269-276, który załącza się na zasadzie odsyłacza).
Wielkość dawki niniejszych związków lub ich fizjologicznie tolerowanej (tolerowanych) soli zależy od konkretnego przypadku i, jak zazwyczaj, w celu osiągnięcia optymalnego efektu należy ją przystosować do schorzenia konkretnego pacjenta. Zależy ona zatem oczywiście od częstotliwości podawania i od mocy i czasu trwania działania związków stosowanych w każdym przypadku do leczenia lub profilaktyki, lecz także od charakteru i stanu zaawansowania infekcji i objawów, oraz od płci, wieku, wagi i osobniczej wrażliwości leczonego człowieka lub zwierzęcia i od tego, czy leczenie jest in28
PL 213 645 B1 tensywne czy profilaktyczne. Zazwyczaj dawka dzienna związku o wzorze (I) w przypadku podawania pacjentowi o wadze w przybliżeniu 75 kg wynosi od 0,1 mg do 10 g, korzystnie 1 mg do 1 g, korzystniej 3 mg do 0,5 g. Lek można podawać w postaci dawki indywidualnej lub podzielonej na kilka, np. dwie, trzy lub cztery indywidualne dawki.
Następujące tablice przedstawiają związki o wzorze (I), które wytworzono zgodnie z jednym spośród powyższych schematów reakcji. ND oznacza - nie określono.
T a b l i c a 1
Nr R R12 R13 PIC50 (LAI)
1 «.'-O a L/AA H Hi Ό 9, 1
2 o>*'X | L.z ^A -ch3 r2 Ό 9, 0
3 QAA -H Hj CHS CH 1 CH, 8,7
4 A -H 8,7
5 Z) n k/AA -H 8,7
6 cS:A -NHCOOCH3 -H 8, 6
7 rO- j Lz -H Hj 1 CH, 8,6
PL 213 645 B1 cd. tablicy 1
Nr R R12 R13 PIC50 (LAl)
8 Q.’ -NHCOOCH3 -Η 8,5
9 -NKCOCH3 -Η 8,4
10 cP'^A -NHCOOCH3 -Η 8, C
11 -NHCOOCH3 -II 8,0
12 CHj 0 Α?Λ -NHCOOCH3 -Η 7,8
13 &?Λ -NH? -ch3 7,7
14 ΐ>'Ύ 0 -Η Hj CH, CH 1 ch3 7,7
15 cxr 0 -Η ...... 7,7
16 ΟΎ -Η -αι3 7', 7
17 ΟλΛ -NHCOOCE3 -Η 7, 6
18 qax -Η -ch3 Ν3
PL 213 645 B1 cd. tablicy 1
Nr R R12 R13 pICcjO (Τ,ΆΙ)
19 CH. 0 jpA CH, -NHCOOCH3 -II 7,5
20 CpA -H -CHa HjC-N \ 0 2,4
21 ćXa. -H Η» V‘Y> A 2,4
22 /A -NHCOO2H3 -H 7, 4
23 .£Y<A -H -H 2,3
24 fpA -ch3 -H 2,3
25 xć -NHCOOCII3 -H 2,1
26 -AA C**j -NHCOOCH3 -H 7,0
27 L>Y 0 -NHCOCH3 -H 7,3
28 CpA -H Hi 'Ό 7,5
29 CH3 0 ćA -H -H 7,1
PL 213 645 B1 cd. tablicy 1
Nr R R12 R13 PIC-50 (LAI)
30 -H H, Ό •Ί ‘ > , -
31 0ΑΛ ' CH, -H -ch3 1 ! t -A
3 2 -s -H Hi _χΟΗ, ' CH f CHj 3,4
3 3 V/ -H -ch3 3,0
34 W -H VO 3,0
35 u -H -H 3,0
36 CK, 0 ά?Λ -nh2 -H 6, 5
37 CU, 0 -m '-z CHj -H 6,9
38 AAX -NHCOCH3 -H 6, 7
39 hic4 i -,:' V -NH2 H, Ό 6, 9
PL 213 645 B1 cd. tablicy 1
Nr R R12 R13 P4C5C (LAI)
43 CpA H2 A C-CHjf —NH Ά 6, 4
41 A -KH2 -CH3 6, 6
42 CZY 0 -H -H 7,1
43 CU, 0 H,cj J HjcAAA^^ -H Hj VO 6,4
44 A -H H2 ,-·0Η ib 6, 1
45 CHj 0 óA -H Hj .-Ύν -- CHj ' CH 1 ch3 6, 3
46 o NH, -H -H 6,4
47 ÓA -H A 6,4
48 rp\A H Hs yu/r/YY· T * 1 o CU, -H 6,4
4 9 o H|C—<ζ | \ --N -H -H 6, 3
50 A -H -H 6, 9
PL 213 645 B1 cd. tablicy 1
Nr R R12 R13 pIC50 (LAI)
51 CpvA -H H 6,2
52 ery O H H Ms rY 'γγ* 0 ch3 -H 6,1
53 ery 0 -nh2 -H 6,0
54 -nh2 -H 5,8
55 -H 5, 8
56 l5Xa -ch2oh -H 5,7
57 ίΫ -nh2 -H 5,7
58 B B cł CH, γ \γ o CHj -H 5, 6
59 cYi -nh2 -H 5, 3
PL 213 645 B1
T a b l i c a 2
Nr R R12 R13 PIC50 (LAI)
60 -H CH, Ha 1 H, 3 6, 5
61 CH, 0 iV'A .WXX, -H CH, Ha 1 /c\ /'N\ S, °Η, 5, 7
62 CH, O ΖτΛ -H CHj H2 I g Cl h2 5,7
63 ότΛ CH, -H CH, Η, 1 Ζγ\* Hi ’ ND
64 ii L/ ’Ak -H -ch3 7,6
Analizy przeciwwirusowe:
Związki według wynalazku badano pod kątem przeciwwirusowej aktywności w teście z wykorzystaniem komórek. Test wskazał, że związki te wykazują silną aktywność przeciw HIV względem laboratoryjnego, dzikiego szczepu HIV (HIV-1, szczep LAI). Test komórkowy przeprowadzono zgodnie z następującą procedurą. Komórki MT4 zainfekowane HIV lub pseudozainfekowane inkubowano przez pięć dni w obecności inhibitora w różnych stężeniach. Pod koniec okresu inkubacji, wszystkie komórki zainfekowane HIV zabito replikując wirus w hodowlach kontrolnych bez jakiegokolwiek inhibitora. Żywotność komórek zmierzono przez pomiar stężenia MTT, żółtego, rozpuszczalnego w wodzie barwnika tetrazoliowego, który zmienia kolor na purpurowy, nierozpuszczalny w wodzie formazan jedynie w mitochondriach żywych komórek. Po rozpuszczeniu uzyskanych kryształów formazanu w izopropanolu, monitoruje się absorbancję roztworu przy 540 nm. Wartości bezpośrednio odpowiadają ilości żywych komórek pozostałych w hodowli po zakończeniu pięciodniowej inkubacji. Hamującą aktywność związku monitorowano w komórkach zainfekowanych wirusem i wyrażono jako IC50 i IC90. Wartości te oznaczają ilość związku wymaganą do zabezpieczania, odpowiednio, 50% i 90% komórek przed cytopatogennym wpływem wirusa. Toksyczność związku zmierzono na pseudozainfekowanych
PL 213 645 B1 komórkach i wyrażono jako CC50, co oznacza stężenie związku wymagane do hamowania wzrostu komórek o 50%. Indeks selektywności (SI) (stosunek CC50/IC50) jest wskazaniem selektywności aktywności przeciw HIV inhibitora. W każdym przypadku wyniki te przedstawiono jako ujemny logarytm odpowiednich wartości plC50 lub pCC50.
Spektrum działania przeciwwirusowego;
Ze względu na zwiększanie się zagrożenia powstawania lekoopornych szczepów HIV, związki te badano pod kątem ich mocy przeciw klinicznie wydzielonym szczepom HIV posiadającym kilka mutacji. Mutacje te związane są z opornością na inhibitory proteazy, a skutkują pojawieniem się wirusów wykazujących różne stopnie fenotypowej krzyżowej oporności na obecnie dostępne na rynku leki, takie jak na przykład sachinawir, ritonawir, nelfinawir, indinawir i amprenawir. Szczepy wirusowe R13025, R13027, R13028, R13029, R13034, R13080, T13127 i R13363 zawierały mutacje wskazane w poniższej tablicy 3.
T a b l i c a 3. Lista mutacji występujących w genie proteazy użytych szczepów HIV (A do H).
A V003I, L010I, V032T, L033M, E035D, S037Y, S037D, M046I, R057R/K, Q058E, L063P, K070T, A071V, I072V, I084V, L089V
B V003I, L010I, K020R, E035D, M036I, S037D, Q058E, I062V, L063P, A071V, I072M, G073S, V077I, I084V, I085V, L090M
C V003I, L010I, I015V, L015V, L019I, K020M, S037N, R041K, I054V, Q058E, L063P, A071V, I084V, L090M, I093L
D V0031, L010L/I, I013V, L033I, E035D, M036I, M046L, K055R, R057K, L063P, I066F, A071V, I084V, N088D, L090M
E V003I, L010I, V011I, A022V, L024I, E03D, M035D, M036I, S037T, R041K, I054V, I062V, L063P, A071V, I084V
F L010F, M046I, M071V, I084V
G V003I, L010I, V032T, L033M, E035D, S037Y, M046I, I047V, R057R/K, Q058E, L063P, K070T, A071V, I072V, V082I, I084V, L089V
H V003I, V032I, L035D, M036I, S037N, K043T, M046I, I047V, I050V, K055R, I057K, I062V, L063P, A071L, V082I, I085V, L085V, L090M, I093L
Wyniki:
Jako miarę szerokiego spektrum aktywności niniejszych związków, wyznacza się krotność oporności (FR), określoną jako FR = IC50 (szczepu zmutowanego)/IC50 (HIV-1, szczep LAI). Tablica 4 przedstawia wyniki testów przeciwwirusowych w przeliczeniu na krotność oporności. Jak wynika z tej tablicy, związki te skutecznie hamują zmutowane szczepy w szerokim zakresie: Kolumna A wartość FR względem mutanta A; Kolumna B: FR względem mutanta B; Kolumna C: FR względem mutanta C; Kolumna D: FR względem mutanta D; Kolumna E: FR względem mutanta E; Kolumna F: FR względem mutanta F; Kolumna G: FR względem mutanta G; Kolumna H: FR względem mutanta H. Toksyczność (kolumna Tox) wyrażono jako wartość pCC50 co określono na pseudotransfekowanych komórkach. Kolumna WT przedstawia wartość pIC50 dla szczepu dzikiego HIV-LAI.
T a b l i c a 4. Wyniki testu toksyczności i testu oporności dla szczepów A do H (wyrażone jako FR). ND oznacza - nie określono
N° A B C D E F G H Tox WT
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
1 9,3 3,1 1,1 1,5 1,6 40 275 33 4,2 9,1
2 32 6,3 1,9 6,3 2,9 162 ND 89 4,2 9,0
3 15 2,7 1,0 1,2 0,9 83 112 20 <4 8,7
4 18 3,4 2,0 3,0 2,2 48 224 ND 4,2 8,7
5 ND 1,9 0,9 1,9 3,2 78 110 49 4,1 8,7
PL 213 645 B1 cd. tablicy 4
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
6 2,9 2,0 2,7 2,1 1,6 10 60 ND <4 8,6
7 ND ND 0,45 1,2 2,1 72 174 ND <4 8,6
8 2,1 2,0 1,4 1,9 2,3 16,2 89 ND <4 8,5
9 4,3 1,3 4,4 2,4 2,8 14 107 ND <4 8,4
11 5,4 1,0 1,5 3,5 1,6 7,1 245 ND <4 8,0
12 5, 5 2,1 9,5 7,9 9,5 49 89 ND <4 7,8
13 ND 3,4 2,5 3,4 4,5 ND ND ND <4 7,7
15 ND 6,3 2,4 5,4 6,2 269 407 ND 4,2 7,7
16 ND ND 2,6 5,9 5,4 288 ND ND <4,49 7,7
17 0,69 1,1 1,0 ND 0,57 1,3 5,0 ND 4,1 7,6
19 5,6 1,2 1,4 3,6 3,5 83 ND ND <4 7,5
21 14 1,1 0,83 1,1 1,1 25 83 ND <4 7,4
22 0,74 0,78 1,1 0,71 0,72 0,69 4,3 ND 4,1 7,4
23 7,1 2,3 3,5 2,5 4,8 23 ND ND <4 7,3
24 2,6 0,85 1,1 0,89 0,83 4,7 35 ND <4 7,3
25 1,2 ND ND ND 1,3 ND ND 4,6 4,3 7,1
26 6,3 ND ND ND 6,8 ND ND 47 4,86 7,0
27 2,7 ND ND ND 1,1 ND ND 2,3 <4 7,3
28 1,5 ND ND ND 1,3 ND ND 2,6 ND 7,5
29 14 ND ND ND 13 ND ND 78 4,21 7,1
30 18 ND ND ND 13 ND ND 65 <4 7,1
31 13 ND ND ND 9,5 ND ND 209 4,24 7,2
32 18 ND ND ND 13 ND ND 41 4,2 7,4
33 60 ND ND ND 19 ND ND 234 <4 7,7
34 32 ND ND ND 17 ND ND 46 <4 7,0
35 91 ND ND ND 17 ND ND 148 <4 7,0
36 4,4 ND ND ND 3,1 ND ND 17 4,19 6,5
37 1,0 0,35 0,95 1,9 1,3 7,9 21 ND ND 6,9
38 0,12 0,32 0,39 0,19 0,17 0,21 0,60 ND <4 6,7
39 32 ND ND ND 3,5 ND ND ND 4,3 6,9
40 10 ND ND ND 4,0 ND ND 7,9 ND 6,4
41 1,4 ND ND ND 1,4 ND ND 1,5 <4 6,6
42 ND ND ND ND 8,7 ND ND 52 <4 7,1
43 22 ND ND ND 12,6 ND ND 28 4,99 6,4
PL 213 645 B1 cd. tablicy 4
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
44 0,29 ND ND ND 0,32 ND ND ND <4 6,1
45 9,3 ND ND ND 7,4 ND ND ND <4 6,3
46 ND ND ND ND ND ND ND ND <4 6,4
47 14 ND ND ND 7,8 ND ND 66 <4 6,4
48 0,37 1,9 0,38 0,35 0,32 0,35 0,85 ND <4 6,4
49 12 ND ND ND 1,0 ND ND 3,5 <4 6,3
50 1,4 ND ND ND 0,83 ND ND 2,8 <4 6,9
51 2,8 ND ND ND 0,89 ND ND 2,1 ND 6,2
52 4,2 2,9 3,5 3,0 3,4 4,3 ND ND <5 6,1
53 ND ND ND ND ND ND ND ND 4,05 6,0
54 1,6 0,40 0,42 0,46 0,42 1,7 ND ND <4 5,8
56 0,28 0,66 0,43 0,18 0,18 0,34 0,83 ND <4 5,7
57 0,37 0,30 0,31 0,34 0,32 0,30 2,0 ND <4 5,7
58 1,0 1,0 1,0 0,32 0,37 1,1 1,1 ND <4 5,6
59 1,5 ND ND ND 0,31 ND ND 0,39 <4 5,3
64 4,3 ND ND ND 1,5 ND ND 13 <4 7,6
Biodostępność:
Test przenikalności Caco-2 dla jelitowej absorpcji
Przepuszczalność różnych związków oszacowano zgodnie z protokołem testowym Caco-2 opisanym przez Augustijns'a i in. (Augustijns i in. (1998). Int. J. of Pharm, 166, 45-54), zgodnie z którym komórki Caco-2 między 32 i 45 pasażowaniem rosną w 24-studzienkowych płytkach do hodowli komórek transwell przez 21 do 25 dni. Integralność pojedynczej warstwy komórkowej sprawdza się przez pomiar transepitelialnej oporności elektrycznej (TEER). Test przeprowadza się przy pH 7,4 i przy stężeniu związku donorowego wynoszącym 100 μΜ.
Rozpuszczalność w wodzie przy różnych wartościach pH
Równowaga rozpuszczalności w roztworach naśladujących warunki żołądkowo-jelitowe pod względem warunków termodynamicznych stanowi dobrą miarę profilu rozpuszczalności związku w żołądku i różnych częściach jelita. Płyn naśladujący płyn żołądkowy (SGF) (bez pepsyny) doprowadzono do pH o 1,5. Płyny naśladujące płyny jelitowe (SIF) (bez soli kwasów żółciowych) doprowadzono do pH 5, pH 6,5, pH 7 i pH 7,5. W protokole eksperymentalnym zastosowano 96-studzienkowe płaskodenne mikropłytki, do których dodano 1 mg związku na studzienkę (roztwór podstawowy w metanolu) i odparowano do suchej masy. Związki powtórnie rozpuszczono w SGF i SIF i inkubowano przez noc w urządzeniu do poziomego wytrząsania w temperaturze 37°C. Po filtracji, stężenia związku określono metodą spektrofotometrii UV.
Doustna dostępność u szczura
Związki przygotowano jako roztwór lub zawiesinę 20 mg/ml w DMSO, PEG400 lub cyklodekstryny 40% w wodzie. W większości doświadczeń u szczura (samce i samice szczura), utworzono trzy grupy dawkowania: 1/ pojedyncza dootrzewnowa (IP) dawka w ilości 20 mg/kg, stosując preparat DMSO; 2/ pojedyncza doustna dawka w ilości 20 mg/kg, stosując preparat PEG400 i 3/ pojedyncza doustna dawka w ilości 20 mg/kg, stosując preparat PEG400. Próbki krwi pobierano w regularnych odstępach czasu po podaniu związków i określono stężenia leku w osoczu, stosując bioanalityczną metodę LC-MS. Stężenia w osoczu wyrażono w ng/mg. Stężenie w osoczu po 30 minutach (30') i po 3 godzinach (180') można wyznaczyć jako te wartości odzwierciedlające zakres absorpcji (30') i szybkość eliminacji (180'). Stężenie w osoczu szczura po 30 i 180 minutach po IP podaniu 20 mg/kg
PL 213 645 B1 związku 18 wynosiło odpowiednio 2012 ng/ml i 190 ng/ml. Stężenie w osoczu szczura po 30 i 180 minutach po doustnym podaniu 20 mg/kg jako preparatu związku 18 w DMSO wynosiło odpowiednio 148 ng/ml i 44 ng/ml; podczas gdy dla PEG400 wymienione stężenia wynosiły odpowiednio 475 ng/ml i 63 ng/ml.
Zwiększanie obwodowej biodostępności
Wiadomo że hamowanie procesów metabolicznej degradacji przy stosowaniu opisanego typu związków (inhibitory proteazy), może znacznie zwiększać obwodowej dostępność przez zmniejszanie metabolizmu pierwszego przejścia w wątrobie i metabolicznego klirensu z osocza. Ten czynnik „zwiększający” można stosować w klinicznym ustalaniu farmakologicznego działania leku. Czynnik ten można także badać zarówno u szczura jak i psa przez jednoczesne podawanie związku hamującego metaboliczne enzymy Cyt-p450. Znanymi blokerami są np. ritonawir i ketokonazol. Dawkowanie w postaci pojedynczej dawki doustnej ritonwiru w ilości 5 mg/kg u szczura i psa może prowadzić do zwiększenia obwodowej dostępności.
Analizy wiązania z białkiem:
Jak wiadomo, ludzkie białka osocza jak albumina (HSA) lub alfa-1 kwaśna glikoproteina (AAG) wiążą się z wieloma lekami, prowadząc w efekcie do możliwego zmniejszenia skuteczności tych związków. W celu określenia czy związki według wynalazku miałyby szkodliwy wpływ na to wiązanie, zmierzono ich aktywność przeciw HIV w obecności ludzkiego osocza, oszacowując w ten sposób wpływ wiązania inhibitora proteaz na te białka.
Tabletki powlekane
Wytwarzanie rdzenia tabletki
Mieszaninę 100 g aktywnego składnika, in casu związku o wzorze (I), 570 g laktozy i 200 g skrobi dokładnie zmieszano, a następnie nawilżono stosując roztwór 5 g dodecylosiarczanu sodu i 10 g poliwinylpirolidonu w około 200 ml wody. Mieszaninę wilgotnego proszku przesiano, osuszono i przesiano ponownie. Następnie dodano 100 g mikrokrystalicznej celulozy i 15 g uwodornionego oleju roślinnego. Całość dokładnie wymieszano i sprasowano w tabletki, otrzymując 10000 tabletek, z których każda zawierała 10 mg aktywnego składnika.
Powłoka
Do roztworu 10 g metylocelulozy w 75 ml zdenaturowanego etanolu dodano roztwór 5 g etylocelulozy w 150 ml dichlorometanu. Następnie dodano 75 ml dichlorometanu i 2,5 ml 1,2,3-propanotriolu. Stopiono 10 g glikolu polietylenowego i rozpuszczono w 75 ml dichlorometanu. Drugi roztwór dodano do poprzedniego i następnie dodano 2,5 g oktadekanonianu magnezu, 5 g poliwinylpirolidonu i 30 ml zatężonej zawiesiny barwnika i całość zhomogenizowano. Tak otrzymaną mieszaniną powleczono rdzenie tabletek w urządzeniu do powlekania.

Claims (5)

  1. lub jego N-tlenek, sól, forma stereoizomeryczna lub mieszanina racemiczna, w którym R1 oznacza bicykliczny heterocykl zawierający co najmniej 7 atomów, z których co najmniej jeden jest atomem tlenu;
    L oznacza -O-C(=O)-, -C(=O)-, -CH2-O-C(=O)- lub -O-CH2-C(=O)-;
    R2 oznacza atom wodoru;
    R3 oznacza C1-4alkilofenyl;
    R4 oznacza C1-4alkil;
    PL 213 645 B1
    R12 oznacza atom wodoru, -NH2, -NHCOOCH3, -NHCOCH2, grupę -2-pirolidyn-1-yloetyloaminową, -NHCOOCH2CH2N(CH3)2, -NHCONHCH2CH2N(CH3)2, -CH2OH i heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylo-oksykarbonylo-oksy-metyl;
    R13 oznacza atom wodoru, metyl, benzyl, 2-metylopropyl, 2-fenyloetyl, 2-N-pirolidyloetyl, 2-(2-pirydylo)etyl, 4-pirydylometyl, 5-(1-metyloimidazoliIo)metyl.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym
    R1 oznacza bicykliczny heterocykl zawierający co najmniej 7 atomów, z których co najmniej jeden jest atomem tlenu;
    L oznacza -O-C(=O)-, -C(=O)-, -CH2-O-C(=O)- lub -O-CH2-C(=O)-;
    R2 oznacza atom wodoru;
    R3 oznacza C1-4alkilofenyl;
    R4 oznacza C1-4alkil;
    R12 oznacza atom wodoru;
    R13 oznacza 2-fenyloetyl, 2-N-pirolidyloetyl, 2-(2-pirydylo)etyl, 4-pirydylometyl, 5-(1-metyloimidazolilo)metyl.
  3. 3. Związek według zastrz. 2, w którym L oznacza -O-C(=O)-, R3 oznacza fenylometyl i R4 oznacza
    2-metylopropyl.
  4. 4. Zastosowanie związku określonego w dowolnym z zastrz. 1-3, do wytwarzania leku do leczenia lub zwalczania infekcji lub choroby związanej z infekcją retrowirusem charakteryzującym się opornością wielolekową u ssaka.
  5. 5. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera skuteczną ilości związku określonego w zastrz. 1 i farmaceutycznie dopuszczalny rozczynnik.
PL374152A 2002-03-12 2003-03-12 Podstawione benzoimidazolosulfonoamidy, ich zastosowanie oraz kompozycja je zawierajaca PL213645B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02075999 2002-03-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL374152A1 PL374152A1 (pl) 2005-10-03
PL213645B1 true PL213645B1 (pl) 2013-04-30

Family

ID=27798870

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL374152A PL213645B1 (pl) 2002-03-12 2003-03-12 Podstawione benzoimidazolosulfonoamidy, ich zastosowanie oraz kompozycja je zawierajaca

Country Status (25)

Country Link
US (2) US20050171175A1 (pl)
EP (1) EP1485358B1 (pl)
JP (1) JP4557552B2 (pl)
KR (3) KR20120136411A (pl)
CN (2) CN1653053A (pl)
AP (1) AP2111A (pl)
AR (1) AR038928A1 (pl)
AT (1) ATE497494T1 (pl)
AU (1) AU2003219159B2 (pl)
BR (1) BR0303373A (pl)
CA (1) CA2479012C (pl)
DE (1) DE60335939D1 (pl)
DK (1) DK1485358T3 (pl)
EA (1) EA011946B1 (pl)
HR (1) HRP20040936B1 (pl)
IL (1) IL163960A0 (pl)
MX (1) MXPA04008929A (pl)
MY (1) MY142238A (pl)
NO (1) NO326702B1 (pl)
NZ (1) NZ535439A (pl)
PL (1) PL213645B1 (pl)
SI (1) SI1485358T1 (pl)
TW (1) TWI329639B (pl)
WO (1) WO2003076413A1 (pl)
ZA (1) ZA200407242B (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070123574A1 (en) * 2003-09-30 2007-05-31 De Kock Herman A Methods for the preparation of benzoxazole sulfonamide compounds and intermediates thereof
AU2005244121B2 (en) * 2004-05-07 2012-01-19 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Resistance-repellent retroviral protease inhibitors
DK1856125T3 (da) 2005-02-25 2009-12-07 Tibotec Pharm Ltd Syntese af proteasehæmmerforstadie
UA103013C2 (uk) * 2007-12-06 2013-09-10 Тиботек Фармасьютикелз Амідні сполуки як активатори противірусних препаратів
WO2011061590A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Hetero Research Foundation Novel carboxamide derivatives as hiv inhibitors
WO2013011485A1 (en) * 2011-07-20 2013-01-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
JP3657002B2 (ja) * 1992-08-25 2005-06-08 ジー．ディー．サール アンド カンパニー レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用なα−およびβ−アミノ酸ヒドロキシエチルアミノスルホンアミド
PH30929A (en) 1992-09-03 1997-12-23 Janssen Pharmaceutica Nv Beads having a core coated with an antifungal and a polymer.
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
DK0715618T3 (da) 1993-08-24 1999-08-23 Searle & Co Hydroxyethylaminosulfonamider til anvendelse som inhibitorer af retrovirale proteaser
CN1110300C (zh) 1993-10-01 2003-06-04 阿斯特拉公司 工艺技术ⅰ
EP0804428B1 (en) * 1995-01-20 2007-12-26 G.D. Searle LLC. Bis-sulfonamide hydroxyethylamino retroviral protease inhibitors
US5756533A (en) * 1995-03-10 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6140505A (en) * 1995-03-10 2000-10-31 G. D. Searle & Co. Synthesis of benzo fused heterocyclic sulfonyl chlorides
US5776971A (en) * 1995-03-10 1998-07-07 G.D. Searle & Co. Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5705500A (en) * 1995-03-10 1998-01-06 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6150556A (en) * 1995-03-10 2000-11-21 G. D. Dearle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
WO1996028465A1 (en) * 1995-03-10 1996-09-19 G.D. Searle & Co. Heterocyclecarbonyl amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
AU7722296A (en) 1995-11-15 1997-06-05 G.D. Searle & Co. Substituted sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
ATE255883T1 (de) 1996-05-20 2003-12-15 Janssen Pharmaceutica Nv Fungizide mittel mit verbesserter bioverfügbarkeit
AP1227A (en) 1997-03-26 2003-11-24 Janssen Pharmaceutica Nv Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer.
WO1999006587A2 (en) * 1997-08-01 1999-02-11 Morphosys Ag Novel method and phage for the identification of nucleic acid sequences encoding members of a multimeric (poly)peptide complex
AU2012199A (en) 1997-12-24 1999-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
WO1999033792A2 (en) 1997-12-24 1999-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs os aspartyl protease inhibitors
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
AP2000001856A0 (en) 1997-12-24 2000-09-30 Vertex Pharma Prodrugs of aspartyl protease inhibitors.
CA2335477C (en) * 1998-06-19 2010-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
WO1999067254A2 (en) * 1998-06-23 1999-12-29 The United States Of America Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Multi-drug resistant retroviral protease inhibitors and use thereof
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003219159B2 (en) 2009-09-03
US20050171175A1 (en) 2005-08-04
SI1485358T1 (sl) 2011-05-31
CA2479012C (en) 2011-11-01
EP1485358A1 (en) 2004-12-15
US8143421B2 (en) 2012-03-27
AP2004003151A0 (en) 2004-12-31
ZA200407242B (en) 2005-12-28
AP2111A (en) 2010-03-03
IL163960A0 (en) 2005-12-18
BR0303373A (pt) 2004-03-23
KR20040093119A (ko) 2004-11-04
CN101935303A (zh) 2011-01-05
CA2479012A1 (en) 2003-09-18
EA011946B1 (ru) 2009-06-30
CN101935303B (zh) 2014-03-12
EA200401188A1 (ru) 2005-04-28
WO2003076413A1 (en) 2003-09-18
MXPA04008929A (es) 2004-11-26
NZ535439A (en) 2009-09-25
ATE497494T1 (de) 2011-02-15
KR20120136411A (ko) 2012-12-18
KR101302421B1 (ko) 2013-09-02
NO20035023D0 (no) 2003-11-12
NO326702B1 (no) 2009-02-02
KR20100102742A (ko) 2010-09-24
AR038928A1 (es) 2005-02-02
DK1485358T3 (da) 2011-05-09
MY142238A (en) 2010-11-15
HRP20040936B1 (hr) 2012-09-30
TW200400945A (en) 2004-01-16
TWI329639B (en) 2010-09-01
HRP20040936A2 (en) 2005-10-31
DE60335939D1 (de) 2011-03-17
HK1072053A1 (en) 2005-08-12
EP1485358B1 (en) 2011-02-02
JP4557552B2 (ja) 2010-10-06
CN1653053A (zh) 2005-08-10
AU2003219159A1 (en) 2003-09-22
PL374152A1 (pl) 2005-10-03
US20090203743A1 (en) 2009-08-13
JP2005519952A (ja) 2005-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2002302363B2 (en) Broadspectrum 2-(substituted-amino)-benzothiazole sulfonamide HIV protease inhibitors
JP2011051999A (ja) 広域スペクトルの置換ベンズイソキサゾールスルホンアミドｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
US8143421B2 (en) Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide HIV protease inhibitors
HUP0400438A2 (hu) Széles spektrumú 2-amino-benzoxazol-6-szulfonamidok, alkalmazásuk HIV proteáz inhibitorként és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
CA2442870C (en) Broadspectrum 2-(substituted-amino)-benzoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors
AU2002361235B2 (en) Broadspectrum heterocyclic substituted phenyl containing sulfonamide HIV protease inhibitors
HK1072053B (en) Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors
IL163960A (en) Benzimidazoles Sulphonamides are broad-spectrum as vih protease inhibitors and as an overall preparation
HK1076099B (en) Broadspectrum substituted benzisoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors
HK1070001B (en) Broadspectrum heterocyclic substituted phenyl containing sulfonamide hiv protease inhibitors