CN1653053A - 广谱取代的苯并咪唑磺酰胺hiv蛋白酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，其中或其N－氧化物、盐、立体异构形式、消旋混合物、前药、酯或代谢产物，其中R1和R8分别是H、选择性取代的C1－6烷基、C2－6链烯基、C3－7环烷基、芳基、Het1、Het2；R1还可以是式(R11aR11b)NC(R10aR10b)CR9－的基团；t是0、1或2；R2是H或C1－6烷基；L是－C(=O)－、－O－C(=O)－、－NR8－C(=O)－、－O－C1－6烷二基－C(=O)－、－NR8－C1－6烷二基－C(=O)－、－S(=O)2－、－O－S(=O)2－、－NR8－S(=O)2；R3是C1－6烷基、芳基、C3－7环烷基、C3－7环烷基C1－4烷基，或芳基C1－4烷基；R4是H、C1－4烷基OC(=O)、羧基、氨基C(=O)、一－或二(C1－4烷基)氨基C(=O)、C3－7环烷基、C2－6链烯基、C2－6链炔基或选择性取代的C1－6烷基；A是C1－6烷二基、－C(=O)－、－C(=S)－、－S(=O)2－、C1－6烷二基－C(=O)－、C1－6烷二基－C(=S)－或C1－6烷二基－S(=O)2－；R5是H、OH、C1－6烷基、Het1C1－6烷基、Het2C1－6烷基、选择性取代的氨基－C1－6烷基；R6是C1－6烷基O、Het1、Het1O、Het2、Het2O、芳基、芳基O、C1－6烷氧基羰基氨基或氨基；和在A－不是C1－6烷二基的情况中则R6还可以是C1－6烷基、Het1C1－4烷基、Het1OC1－4烷基、Het2C1－4烷基、Het2OC1－4烷基、芳基C1－4烷基、芳基OC1－4烷基或氨基C1－4烷基；由此R6定义中的各氨基可以选择性地被取代；R5和－A－R6与其所连的氮一起还可以构成Het1或Het2、R12是H、－NH2、－NR5AR6；NR5AR6、－C1－6烷基或烷基－W－R14、其中该烷基被卤素、羟基、芳基、杂芳基、Het1、Het2或氨基选择性取代，其中该氨基被C1－4烷基选择性地一－或二－取代并且R13是H、C1－6－烷基、选择性地被芳基、Het1、Het2、羟基、卤素、氨基取代，由此该氨基可以被C1－4烷基选择性地一－或二－取代。

Description

广谱取代的苯并咪唑磺酰胺HIV蛋白酶抑制剂
本发明涉及取代的苯并咪唑磺酰胺类化合物，其用作天冬氨酸蛋白酶抑制剂，特别是作为广谱HIV蛋白酶抑制剂，其制备方法以及药物组合物和含有它们的诊断试剂盒。本发明还涉及本发明取代的苯并咪唑磺酰胺与另一种抗反转录病毒药物的联合。本发明进一步涉及其在分析中作为参比化合物和作为试剂中的用途。
导致获得性免疫缺损综合症(AIDS)的病毒据称名称不同，包括T-淋巴细胞病毒III(HTLV-III)或淋巴结病有关的病毒(LAV)或AIDS有关的病毒(ARV)或人免疫缺损病毒(HIV)。直到现在，已经鉴定出两种不同的家族，即HIV-1和HIV-2。此后，HIV被统称这些病毒。
反转录病毒生命周期中一个关键途径是天冬氨酸蛋白酶处理多蛋白前体。例如HIV病毒gag-pol蛋白由HIV蛋白酶处理。天冬氨酸蛋白酶对前体多蛋白的正确处理需要感染性病毒粒体，由此使天冬氨酸蛋白酶成为抗病毒治疗的一个有吸引力的目标。特别是对HIV的治疗，HIV蛋白酶是一个令人感兴趣的目标。
HIV蛋白酶抑制剂(PIs)通常与其他抗HIV化合物联合施用给AIDS患者，该化合物例如核苷反转录酶抑制剂(NRTIs)，非核苷反转录酶抑制剂(NNRTIs)，融合抑制剂例如T-20或其他蛋白酶抑制剂。尽管事实上这些抗反转录病毒药物非常有效，但它们存在一个共同的局限性，也就是，HIV病毒内的靶向酶能够以使已知药物变为失效，或者甚至对这些突变HIV病毒无效的方式突变。或者，换言之，该HIV病毒对有效药物产生增高的抗药性。
反转录病毒，和特别是HIV病毒，对抑制剂的抗药性是治疗失败的一个主要原因。例如，半数接受抗HIV联合治疗的患者完全对治疗没有反应，这主要因为该病毒对一种或多种所用药物的抗药性。此外，已经显示，抗药性病毒继续转移到新感染的个体，导致这些初用药患者对治疗的选择严重受限。所以，反转录病毒治疗，特别是AIDS治疗需要新的化合物。现有技术中不但特别急需对野生型HIV不但有活性的化合物，而且还急需日益普遍的抗药性HIV病毒有活性的化合物。
常常在联合治疗方案中给药的已知抗反转录病毒药物最终将引起上述抗药性。这经常迫使医生提高该活性药物的血浆水平，从而使该抗反转录病毒药物恢复对突变HIV病毒的有效性。其后果是导致药丸负担非常不利地增加。增高的血浆水平也可造成处方治疗中不依从性的危险性增大。所以，所需化合物不但对广泛HIV突变体具有活性非常重要，而且在广泛的突变HIV菌株中，对突变HIV病毒的活性与对野生型HIV病毒的活性之间的比率差异小或没有差异也很重要(也称作折叠抗药性(fold resistance)或FR)。因此，患者可以在较长时期内保持相同的联合治疗，因为突变HIV病毒对活性成分的敏感机会增多。
发现对野生型和广泛的突变体具有高效价的化合物也非常重要，因为如果治疗水平保持在最低就可以减轻药丸负担。减轻这种药丸负担的一种方法是发现具有良好生物利用度的抗HIV化合物，即良好的药动学和代谢性能，从而使日剂量可以达到最小并由此减少摄取的药物数。
良好抗HIV化合物的另一重要特征在于抑制剂的血浆蛋白结合对其效价影响非常小或没有影响。
所以，对于能够抗广谱HIV病毒突变体且折叠抗药性差异小的蛋白酶抑制剂是医学急需的，其具有良好的生物利用度且由于血浆蛋白结合作用对其效价影响小或没有影响。
至今为止，数种蛋白酶抑制剂已经上市或被研发。一种具体核心结构(如下所示)已经公开在许多文献中，例如，WO 95/06030、WO96/22287、WO 96/28418、WO 96/28463、WO 96/28464、WO 96/28465、WO 99/65870、WO 99/67254，WO 00/76961和WO 97/18205。其中公开的化合物被描述为反转录病毒蛋白酶抑制剂。
Figure A0381047200091
WO 99/67254公开了能够抑制多重抗药性反转录病毒蛋白酶的4-取代的苯基磺酰胺。
Figure A0381047200101
令人惊奇的，发现本发明的取代的苯并咪唑磺酰胺类化合物具有良好的依赖性和药代动力学性能。它们不但对野生型HIV具有活性，而且对多种对已知蛋白酶抑制剂具有抗药性的突变HIV病毒显示出广谱活性。
本发明涉及具有下式的2-(取代的氨基)-苯并咪唑蛋白酶抑制剂，
Figure A0381047200102
及其N-氧化物、盐、立体异构体、消旋混合物、前药、酯和代谢产物，其中
R1是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、芳基C1-6烷基、芳基C2-6链烯基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、芳基、Het1、Het1C1-6烷基、Het2、Het2C1-6烷基，
R1还可以是式的基团
Figure A0381047200103
其中
R9，R10a和R10b各自独立地是氢、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C3-7环烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基或C1-4烷基，该C1-4烷基选择性地被芳基、Het1、Het2、C3-7环烷基、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、C1-4烷基S(O)t、羟基、氰基、卤素取代或者选择性一-或二取代的的氨基取代，其中取代基选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；由此R9，R10a与其所连的碳原子选择性地构成C3-7环烷基；
R11a是氢、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-7环烷基、芳基选择性一-或二取代的氨基羰基、选择性一-或二取代的氨基C1-4烷基羰氧基、C1-4烷氧基羰基、芳氧基羰基、Het1氧基羰基、Het2氧基羰基、芳氧基羰基C1-4烷基、芳基C1-4烷氧基羰基，C1-4烷氧基羰基、C3-7环烷基羰氧基、C3-7环烷基C1-4烷氧羰基，C3-7环烷基羰氧基，羧基C1-4烷基羰氧基、C1-4烷基羰氧基、芳基C1-4烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基羰氧基、Het1羰基、Het1羰氧基、Het1C1-4烷氧基羰基、Het2羰氧基、Het2C1-4烷基羰氧基、Het2C1-4烷氧基羰氧基或C1-4烷基，该C1-4烷基选择性地被芳基、芳氧基、Het2或羟基取代；其中氨基上的选择性取代基各自独立地选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1，Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；由此R11a可以选择性地通过磺酰基与该分子的其余部分相连；
R11b是氢、C3-7环烷基、C2-6磷酰基、C2-6链炔基、芳基、Het1、Het2或C1-4烷基，该C1-4烷基选择性地被卤素、羟基、C1-4烷基S(＝O)t、芳基、C3-7环烷基、Het1、Het2、选择性一-或二取代的氨基取代，其中取代基选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；
各t独立地为0、1或2；
R2是氢或C1-6烷基；
L是C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-NR8-C(＝O)-、-O-C1-6烷二基-C(＝O)-、-NR8-C1-6烷二基-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-O-S(＝O)2-、-NR8-S(＝O)2、-NR8-C1-6烷二基-S(＝O)2；其中C(＝O)基团或S(＝O)2基团与NR2部分连接；由此C1-6烷二基部分选择性地被羟基、芳基、Het1或Het2取代；
R3是C1-6烷基、芳基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基或芳基C1-4烷基，该C1-4烷基选择性地被C1-4烷基、卤素、硝基、氰基、多卤代C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、巯基或C1-4烷硫基取代；
R4是氢、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C3-7环烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基或C1-4烷基，该C1-4烷基选择性地被芳基、Het1、Het2、C3-7环烷基、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、C1-4烷基S(＝O)t、羟基、氰基、卤素或选择性一-或二取代的氨基取代，其中所述取代基选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；或
R4还可以是-X-R7，其中X是-O-或-N(R7)-Y-；
Y是-C(＝O)-，-S(＝O)2-、-O-C(＝O)-、-NR8-C(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)-、-O-S(＝O)2-或-NR8-S(＝O)2-；
R5是氢、羟基、C1-6烷基、Het1C1-6烷基、Het2C1-6烷基、氨基C1-6烷基，由此该氨基可以选择性地被C1-4烷基一-或二取代；
R6是氢、C1-6烷氧基、Het1、Het1氧基、Het2、Het2氧基、芳基、芳氧基、芳氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基芳基、C1-4烷氧基Het1、C1-4烷氧基Het2、C1-4烷氧基-羰基氨基、氨基C1-4烷基氨基、氨基或氨基C1-4烷氧基并且在A不是C1-6烷二基的情况中，则R6还可以是C1-6烷基、Het1C1-4烷基、Het1氧基C1-4烷基、Het2C1-4烷基、Het2氧基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、芳氧基C1-4烷基或氨基C1-4烷基；由此各氨基可以被C1-4烷基一取代或可能二取代；
R5和-A-R6与其所连氮原子一起也可以构成Het1或Het2；
R7是氢、芳基、C3-7环烷基、Het1、Het2、C2-6链烯基、C2-6链炔基或C1-6烷基，其选择性地被芳基、Het′、Het2、C3-7环烷基、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、C1-4烷基S(＝O)t、羟基、氰基、卤素或选择性一-或二取代的氨基取代，其中其中所述取代基选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；
R8是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、芳基C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、芳基、Het1、Het1C1-6烷基、Het2、Het2C1-6烷基；
R12是氢、-NH2、-C1-6烷基或C1-6烷基-W-R14，其中该C1-6烷基选择性地被卤素、羟基、芳基、杂芳基、Het′、Het2，或氨基取代，其中该氨基选择性地被C1-4烷基一-或二-取代；或
R12还可以是-N(R5)(AR6)，其中
A是C1-6烷二基、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)2-、C1-6烷二基-C(＝O)-、C1-6烷二基-C(＝S)-或C1-6烷二基-S(＝O)2-；其中如果是C1-6烷二基-C(＝O)-、C1-6烷二基-C(＝S)-或C1-6烷二基-S(＝O)2-，则NR5部分与C1-6烷二基部分相连；
W是氧基、羰基、氧基羰基、羰氧基、氧基羰氧基、氨基、氨基羰基、羰基氨基或硫；
R13是氢，C1-6-烷基，选择性地被芳基、Het1、Het2、羟基、卤素、氨基取代，其中该氨基可以被C1-4烷基选择性地一-或二-取代；
R14是C1-6烷基、芳基、Het1或Het2。
本发明还包括本发明化合物的氮原子的季铵化。碱性氮可以与所属领域普通技术人员已知的任何试剂季铵化，例如低级烷基卤化物、二烷基硫酸盐、长链卤化物和芳烷基卤化物。
当用术语“取代的”定义式(I)的化合物时，是指在使用“取代的”的短语中的原子上的一个或多个氢被所选择的基团置换，条件是不超过所述原子的正常化合价，并且取代作用得到化学上稳定的化合物，即化合物足以在反应混合物中存在并分离达到有用程度的纯度，并且配制为治疗剂。
在此使用的术语″卤代″或″卤素″作为一个基团或基团的组成部分是指氟、氯、溴或碘。
术语″C1-4烷基″作为一个基团或基团的一部分定义具有1-4个碳原子的直链和支链的饱和烃基，例如甲基，乙基，丙基，丁基和2-甲基-丙基等。术语″C1-6烷基″作为一个基团或基团的一部分定义具有1-6个碳原子的直链和支链饱和羰基，例如对C1-4烷基的定义和戊基，己基，2-甲基丁基，3-甲基戊基等。
术语″C1-6烷二基″作为一个基团或基团的一部分定义具有1-6个碳原子的二价直链和支链饱和烃基，例如，亚甲基、乙烷-1，2-二基、丙烷-1，3-二基、丙烷-1，2-二基、丁烷-1，4-二基、戊烷-1，5-二基、己烷-1，6-二基，2-甲基丁烷-1，4-二基，3-甲基戊烷-1，5-二基等。
术语″C2-6链烯基″作为一个基团或基团的一部分定义含有2-6个碳原子和至少一个双键的直链和支链饱和烃基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。
术语″C2-6链炔基″作为一个基团或基团的一部分定义具有2-6个碳原子含有至少一个叁键的直链和支链烃基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
术语″C3-7环烷基″作为一个基团或基团的一部分是指环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。
术语″芳基″作为一个基团或基团的一部分包括苯基和萘基，两者可以选择性地被一个或多个独立选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、卤素、羟基、选择性一-或二取代的氨基、硝基、氰基、卤代C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基-羰基、C3-7环烷基、Het1、选择性一-或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲基磺酰基和苯基，该苯基选择性地被一个或多个选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、选择性一-或二取代的氨基、硝基、氰基、卤代C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C3-7环烷基、Het1、选择性一-或二取代的氨基羰基、甲硫基和甲基磺酰基取代；由此在氨基官能团上的选择性取代基独立地选自C1-4烷基、C1-6烷氧基-A-、Het′-A-、Het′C1-4烷基、Het1C1-6烷基-A-、Het1氧基-A-、Het1氧基C1-4烷基-A-、苯基-A-、苯基氧基-A-，苯基氧基C1-4烷基-A-、苯基C1-6烷基-A-、C1-6烷氧基羰基氨基-A-、氨基-A-、氨基C1-6烷基和氨基C1-6烷基-A-，由此各氨基可以选择性地被C1-4烷基一-取代或者可能性的二取代，并且A定义如上。
术语″卤代C1-6烷基″作为一个基团或基团的一部分定义为被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基，优选氯或氟原子，更优选氟原子。多卤代C1-4烷基作为一个基团或者基团的一部分定义为被2个或多个卤素原子取代的C1-4烷基。优选卤代C1-4烷基包括例如三氟甲基和二氟甲基。
术语″Het1″作为一个基团或基团的一部分定义为具有优选3-14个环成员、更优选5-10个环成员和更优选5-6个环成员的饱和或部分不饱和单环、双环或三环杂环，其含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子环成员并且一个或多个碳原子上选择性地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、卤素、羟基、氧代、选择性一-或二取代的氨基、选择性一-或二取代的氨基烷基、硝基、氰基、卤代C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C3-7环烷基、选择性一-或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲基磺酰基、芳基和具有3-14个环成员的饱和或部分不饱和单环、双环或三环取代；由此任何氨基官能团上的选择性取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基-A-、Het2-A-、Het2C1-6烷基、Het2C1-6烷基-A-、Het2氧基-A-、Het2氧基C1-4烷基-A-、芳基-A-、芳氧基-A-、芳氧基C1-4烷基-A-、芳基C1-6烷基-A-、C1-6烷氧基羰基氨基-A-、氨基-A-、氨基C1-6烷基和氨基C1-6烷基-A-，由此各氨基可以选择性地被C1-4烷基一取代或者由可以二取代并且A定义如上。
术语″Het2″作为一个基团或基团的一部分定义为具有优选3-14个环成员、更优选5-10个环成员和更优选5-6个环成员的芳族单环、双环或三环，其含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子并且在一个或多个碳原子上选择性地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基C1-6烷基、卤素、羟基、选择性一-或二取代的氨基、硝基、氰基、卤代C1-4烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C3-7环烷基、选择性一-或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲基磺酰基、芳基、Het1和具有3-12个环成员的芳族单环、双环或三环取代；其中任何氨基官能团上的选择性取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基-A-、Het1-A-、Het1C1-6烷基、Het1C1-6烷基-A-、Het1氧基-A-、Het1氧基C1-4烷基-A-、芳基-A-、芳氧基-A-、芳氧基C1-4烷基-A-、芳基C1-6烷基-A-、C1-6烷氧基羰基氨基-A-、氨基-A-、氨基C1-6烷基和氨基C1-6烷基-A-，由此各氨基可以被C1-4烷基选择性地一取代或者可以二取代并且A定义如上。
在此使用，术语(＝O)与其所连的碳原子构成羰基。术语(＝O)与其所连的硫原子构成亚砜。术语(＝O)2与其所连的硫原子构成磺酰基。在此使用的，术语(＝S)与其所连的碳原子构成硫羰基。
如上所用，术语″一个或多个″涵盖所有可被用于取代的C原子的可能性，优选1、2或3个。
当任何可变量(例如卤素或C1-4烷基)在任何组成中出现不止一次时，各定义彼此独立。
从取代基划到环系上的线表示该价键可以连接任何适当的环原子。
本文全文中使用的术语″前药″是指药学可接受衍生物，例如酯、酰胺和磷酸盐，该衍生物的体内生物转化产物是式(I)的化合物中定义的活性药物。在此引入参考Goodman和Gilman对前药的描述(治疗学的药理学基础，第8版，McGraw-HiM，Int.Ed.1992，″Biotransformation of Drugs″，p 13-15)。本发明化合物的前药是通过修饰化合物中存在的官能团来制成，修饰方式使修饰物在操作中和体内裂解为母体化合物。本发明化合物的前药包括那些化合物其中例如羟基，如位于不对称碳原子上的羟基，或氨基分别键合任何可在对患者给药时裂解生成游离羟基和游离氨基的基团。
前药的典型实例如WO 99/33795、WO 99/33815、WO 99/33793和WO 99/33792所述，其全部在此引入作为参考。
前药特征在于优良的水溶性、增高的生物利用度和在体内容易代谢为活性抑制剂。
对于治疗用途，式(I)化合物的盐使那些其中抗衡离子为药学或生理可接受的盐。然而，也可以使用药学不可接受的抗衡离子，例如在式(I)的药学可接受化合物的制备或纯化中。所有的盐，无论释放药学可接受或不可接受，均术语本发明的范围内。
本发明化合物能够形成的药学可接受或生理可耐受加成盐形式一般可以通过适当酸制备，譬如无机酸，例如氢卤酸，如盐酸或氢溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等；或者有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸等酸。
相反地，所述酸加成盐形式可以通过用适当碱处理转化为游离碱形式。
含有酸性质子的式(I)化合物还可以通过用适当的有机和无机碱处理转化为其非毒性金属或胺加成盐形式。适当的碱盐形式包括，例如，铵盐，碱金属和碱土金属盐，例如锂、钾、镁、钙盐等，与有机碱的盐，例如苯乍生(benzathine)，N-甲基，-D-葡糖胺，hydrab胺盐，和与氨基酸的盐，例如精氨酸，赖氨酸等。
相反地，该碱加成盐用适当酸处理可以转化为游离酸形式。
术语″盐″还包括本发明的化合物能够形成的水合物和溶剂甲醇形式。此类形式的实例为例如水合物、醇合物等。通常它们还称作溶剂化物。
本发明化合物的N-氧化物形式包括其中一个或多个氮原子氧化为所谓N-氧化物的式(I)化合物。
本发明化合物还可以以其互变异构形式存在。此类形式，虽然没有在上式中明确指出，但包括在本发明的范围内。
在此使用的，术语本发明化合物的立体化学异构形式，定义所有可能的由相同序列的价键结合的相同原子组成但具有不同的无法相互转变的三维结构的化合物，本发明化合物可以拥有。除非另外提到或直肠，化合物的化学命名包括该化合物可以拥有的所有可能的立体化学异构形式的混合物。所述混合物可以含有该化合物的基础分子结构的全部非对映体和/或对映体。本发明化合物的所有立体化学异构形式-单纯形式或者彼此的混合物-都属于本发明的范围内。
在此所述的化合物和中间体的纯离体异构形式定义为基本上不含有该化合物或中间体的相同基础分子结构的其他对映体或非对映体的异构体。特别是，术语“立体异构纯的”是指具有立体异构过量至少80％(即最小90％的一种异构体和最大10％的其他可能异构体)至100％立体异构过量的化合物或中间体，更特别，立体异构过量为90％-100％的化合物或中间体，甚至更特别具有97％-100％的立体异构过量。术语“对映体纯”和“非对映体纯”应当以相似方式理解，但注意对映体过量，分别于混合物的非对映体过量。
本发明化合物和中间体的纯立体异构形式可以通过采用现有技术已知的方法获得。例如，通过用光学活性酸对其非对映体盐进行选择性结晶可以彼此分开对映体。或者，利用手性流动相通过色谱技术分离对映体。该纯立体化学异构形式还可以衍生自适当起始原料的相应立体化学异构形式，条件是该反应以立体专一性反应。优选地，如果需要特定立体异构体，该化合物通过立体专一制备方法合成。这些方法适宜采用对映体纯的起始原料。
式(I)的非对映异构消旋体可以通过常规方法分离。适当采用的物理分离方法例如是，选择性结晶和色谱发，例如柱色谱。
所属领域技术人员清楚，式(I)的化合物含有至少一个不对称中心，因此可以存在不同的立体异构体形式。该不对称中心在下图中用星号(*)表示。
Figure A0381047200171
式(I)的化合物中可以存在的各个不对称中心的决定构型可以用立体化学描述符R和S表示，该R和S符号相当于Pure Appl.Chem.1976，45，11-30叙述的规则。用星号(*)标记的碳原子优选具有R构型。
本发明还包括本发明化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子数但质量数不同的原子。一般的实例和非限定方式，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
此后使用时，术语″式(I)的化合物″，和″本发明的化合物″类似术语是指通式(I)的化合物，其N-氧化物，盐，立体异构形式，消旋混合物，前药，酯和代谢产物，以及其季铵氮类似物。
一组感兴趣的化合物是那些式(I)的化合物，其中L为-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-NR8-C(＝O)-、-O-C1-6烷二基-C(＝O)-、-NR8-C1-6烷二基-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-O-S(＝O)2-、-NR8-S(＝O)2、-NR8-C1-6烷二基-S(＝O)2，由此C(＝O)基团或S(＝O)2基团连接于NR2部分。
一组特别的化合物是那些式(I)的化合物，其中适于一个或多个下列限制：
R1是氢、Het1、Het2、芳基、Het1C1-6烷基、Het2C1-6烷基、芳基C1-6烷基，更特别R1氢，具有5-8个环成员的饱和和部分不饱和单环和双环杂环，其含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子环成员并且被选择性取代；选择性地被一个或多个取代基取代的苯基；具有5-6个环成员的芳族单核杂环，其含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子缓冲液并且在一个或多个碳原子上被选择性取代；或被具有5-6个环成员的分子单环杂环取代的C1-6烷基，其含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子环成员并且在一个或多个碳原子上选择性取代；
R2是氢；
L是-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-O-C1-6烷二基-C(＝O)-，更特别，L是-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-O-CH2-C(＝O)-，由此在各种情况中C(＝O)连接于NR2部分；
R3是芳基C1-4烷基，特别是，芳基甲基，更特别苯基甲基；
R4是选择性取代的C1-4烷基，特别是选择性被芳基、Het1、Het2、C3-7环烷基或选择性一-或二取代的氨基取代的C1-4烷基，其中该取代基选自C1-4烷基、芳基、Het1和Het2；
R5是氢、羟基、C1-6烷基、Het1C1-6烷基、Het2C1-6烷基、氨基C1-6烷基，由此该氨基可以选择性地被C1-4烷基一-或二-取代；
R6为C1-6烷氧基、Het1、Het1氧基、Het2、Het2氧基、芳基、芳氧基，芳氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基芳基、C1-4烷氧基Het1、C1-4烷氧基Het2、C1-4烷氧基羰基-氨基、氨基C1-4烷基氨基、氨基或氨基C1-4烷氧基并且在A不是C1-6烷二基的情况中，则R6还可以是C1-6烷基、Het1C1-4烷基、Het1氧基C1-4烷基、Het2C1-4烷基、Het2氧基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、芳氧基C1-4烷基或氨基C1-4烷基；由此各氨基可以选择性地被C1-4烷基一-取代或者可能二取代；
R5和-A-R6于其所连的氮原子一起构成Het1和Het2；
R12是H，-NH2、-N(R5)(AR6)、-C1-6烷基或C1-6烷基-W-R14，其中该C1-6烷基选择性地被卤素、羟基、芳基、杂芳基、Het1、Het2或氨基取代，其中该氨基选择性地被C1-4烷基一-或二-取代；
A是C1-6烷二基、-C(＝O)-、C1-6烷二基-C(＝O)-；
W是氧基、羰基、氧基羰基、羰氧基、氧基羰氧基、氨基、氨基羰基、羰基氨基或硫；
R13是H、C1-6-烷基，选择性地被芳基、Het1、Het2、羟基、卤素、氨基取代，由此该氨基选择性地被C1-4烷基一-或二-取代；
R14是C1-6烷基、芳基Het1或Het2。
一组感兴趣的化合物是那些式(I)的化合物，其中适于下列一个或多个限制
R1是噻唑基，六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基，吡咯烷基或一-、二-或三取代的苯基，其中所述取代基选自甲基、硝基、氨基、一或二甲基氨基、羟基、氨基甲基，其中至少一个取代基位于R1-L键的邻位。
L是-O-C(＝O)-、-O-CH2-C(＝O)-、-CH2-O-C(＝O)-。
一组特别的化合物是那些式(I)的化合物，其中R1是Het1、芳基、Het2C1-6烷基；R2是氢；L是-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-OCH2-C(＝O)-，由此在各种情况中C(＝O)连接于NR2部分；R3是苯基甲基；和R4是C1-6烷基。
另一组感兴趣的化合物是那些式(I)的化合物，其中L是-O-C1-6烷二基-C(＝O)-。
另一组感兴趣的化合物是那些式(I)的化合物，其中
R12是H、-NH2、-N(R5)(AR6)、-C1-6烷基或C1-6烷基-W-R14，其中该C1-6烷基选择性地被卤素、羟基，芳基、杂芳基、Het1、Het2或选择性被C1-4烷基一-或二-取代的氨基取代；
A是C1-6烷二基或-C(＝O)-；
R5是氢、甲基、Het1C1-6烷基、氨基C1-6烷基，由此该氨基可以选择性地被C1-4烷基一-或二-取代；
R6是C1-6烷氧基、Het1、氨基；和在-A-不是C1-6烷二基的情况中则R6还可以是C1-6烷基、Het1C1-4烷基或氨基C1-4烷基；由此各氨基还可以被选择性取代；
W是氧基羰氧基；
R14是Het1。
另一组感兴趣的化合物是那些式(I)的化合物，其中
R12是-N(R5)(AR6)；
A是C1-6烷二基或-C(＝O)-；
R5是氢；
R6是C1-6烷氧基、Het1、C1-4烷氧基-芳基、氨基、氨基C1-4烷基氨基、氨基C1-4烷氧基；和在-A-是-C(＝O)-的情况中则R6也可以是C1-6烷基、Het1C1-4烷基或氨基C1-4烷基；由此各氨基可以被C1-4烷基选择性取代。
另一组感兴趣的化合物是那些式(I)的化合物，其中
A是C1-6烷二基或-C(＝O)-；
R5是氢、C1-6烷基、Het1C1-6烷基、Het2C1-6烷基、氨基C1-6烷基，由此该氨基可以选择性地被C1-4烷基一-或二-取代；和
在-A-是-C(＝O)-的情况中则R6是C1-6烷氧基、Het1、Het1氧基或Het2氧基、芳基、Het1C1-4烷基、Het1氧基C1-4烷基、Het2C1-4烷基、Het2氧基C1-4烷基、芳基C1-4烷基，芳氧基C1-4烷基或氨基C1-4烷基；和
在-A-是C1-6烷二基的情况中则R6是氨基，C1-6烷氧基，Het1，Het1氧基或Het2氧基；和
在-A-是C1-6烷二基-C(＝O)-的情况中则R6是C1-6烷氧基、Het1、Het1氧基或Het2氧基、芳基、C1-6烷基、Het1C1-4烷基、Het1氧基C1-4烷基、Het2C1-4烷基、Het2氧基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、芳氧基C1-4烷基或氨基C1-4烷基；
由此在R6定义中的各氨基可以被一个或多个选自下列的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、芳基、芳基羰基、芳氧基羰基、Het1、Het2、芳基C1-4烷基、Het1C1-4烷基或Het2C1-4烷基；和
R5和-A-R6与其所连的氮原子一起还可以构成Hel，由此Het1被至少一个氧代基团取代。
另一组感兴趣的化合物是那些式(I)的化合物，其中R13是C1-4烷基，优选甲基、乙基或异丁基；选择性地被芳基取代，优选苯基，Het1优选吡咯烷基，Het2优选咪唑基或吡啶基，或氨基；其中该氨基被C1-4烷基选择性取代。
另外一组特定的化合物是那些式(I)的化合物，其中
R12是H、-NH2、-N(R5)(AR6)、-C1-6烷基或C1-6烷基-W-R14，其中该C1-6烷基选择性地被羟基或氨基取代，其中该氨基选择性地被C1-4烷基一-或二-取代；
A是C1-6烷二基或-C(＝O)-；R5是氢、甲基、Het1C1-6烷基、氨基C1-6烷基，由此该氨基可以选择性地被C1-4烷基一-或二取代；R6是C1-6烷氧基、Het1、氨基；和在-A-不是C1-6烷二基的情况中则R6也可以是C1-6烷基，Het1C1-4烷基或氨基C1-4烷基；由此各氨基可以被选择性取代；
R13为H、C1-6烷基、选择性地被芳基、Het1、Het2、羟基、卤素、氨基取代，由此该氨基可以选择性地被C1-4烷基一-或二取代。
R14为烷基、芳基、Het′、Het2。
另一感兴趣组的化合物是那些式(I)的化合物，其中
R1是氢，C1-6烷基，C2-6链烯基，芳基C1-6烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基-C1-6烷基，芳基，Het1，Het1C1-6烷基，Het2，Het2C1-6烷基；其中Het1是具有5或6个环成员的饱和或部分不饱和单核杂环，其含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子环成员并且选择性地在一个或多个碳原子上取代。
另一组感兴趣的化合物是那些式(I)的化合物其中：
R13为H，C1-6烷基，选择性地被芳基、Het1、Het2、氨基取代，由此该氨基可以选择性地被C1-4烷基一-或二取代；
R12是H、-NH2、-N(R5)(AR6)、-C1-6烷基或C1-6烷基-W-R14，其中该C1-6烷基选择性地被羟基或氨基取代，其中该氨基选择性地被C1-4烷基一-或二取代；
A是C1-6烷二基、-C(＝O)-、C1-6烷二基-C(＝O)-；
R5是氢、羟基、C1-6烷基、Het1C1-6烷基、Het2C1-6烷基、氨基C1-6烷基，由此该氨基可以被C1-4烷基选择性地一-或二取代；
R6是C1-6烷氧基、Het1、Het1C1-4烷基、Het1氧基、Het1氧基C1-4烷基、Het2、Het2C1-4烷基、Het2氧基、Het2氧基C1-4烷基、芳基、芳氧基、芳氧基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、C1-6烷氧基羰基氨基、氨基或氨基C1-4烷基，由此各氨基可以选择性地被C1-4烷基一-取代或者可能二取代；和在-A-为C1-6烷二基的情况中R6还可以是氢；
R5和-A-R6与其所连的氮原子一起还可以构成Het1或Het2；W是氧基、羰基、氧基羰基、羰氧基、氧基羰氧基、氨基、氨基羰基、羰基氨基或硫；R14是烷基，芳基Het1或Het2。
另一组感兴趣的化合物是那些式式(I)的化合物，其中R12和R13两者存在。
一组感兴趣的化合物式那些式(I)的化合物，其中：
R1式含有至少7个原子的双环杂环，其中至少一个原子是O；
L是-O-C(＝O)-，-C(＝O)-，-CH2-O-C(＝O)-或-O-CH2-C(＝O)-；
R2是-H；
R3是C1-4烷基苯基；
R4是C1-4烷基；
R12是-H；-NH2-N(R5)(AR6)，-C1-6烷基或C1-6烷基-W-R14，其中该C1-6烷基选择性地被羟基或氨基取代，其中该氨基选择性地被C1-4烷基一-或二-；
A是C1-6烷二基或-C(＝O)-；
R5是氢；R6是C1-6烷氧基、Het1、氨基；和在-A-不是C1-6烷二基的情况中则R6也可以是C1-6烷基、Het1C1-4烷基或氨基C1-4烷基；由此各氨基可以选择性地被取代；
W是氧基羰氧基；
R14是Het1；
R13是H、C1-4烷基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基Het1、C1-4烷基Het2。
一组感兴趣的化合物是式(I)的化合物，其中：
R1是含有至少7个原子的双环杂环，其中至少一个原子是O；
L是-O-C(＝O)-、-C(＝O)-、-CH2-O-C(＝O)-或-O-CH2-C(＝O)-；
R2是-H；
R3是C1-4烷基苯基；
R4是C1-4烷基；
R12是H；
R13是C1-4烷基芳基、C1-4烷基Het1、C1-4烷基Het2。
一组感兴趣的化合物是那些式(I)的化合物，其中适于下列一个或多个限制：
R1是噻唑基，六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基，吡咯烷基或一-、二-或三取代的苯基，其中所述取代基选自甲基，硝基，氨基，一或二甲基氨基，羟基，氨基甲基，其中至少一个该取代基位于R1-L键的邻位。
L是-O-C(＝O)-、-O-CH2-C(＝O)-、-CH2-O-C(＝O)-；
R12是氢、甲基、甲基羰基氨基、甲氧基羰基氨基；
R13是氢、甲基、异丁基、苯基甲基、苯基乙基。
一组感兴趣的化合物下表1和2中结果1-64的式(I)化合物。其一感兴趣的亚组是编号位1-13，15，17-19，21，22，24，37和64的式(I)化合物。
一组感兴趣的化合物是式(I)的化合物，其含有至少一个选自噻唑基，咪唑基或吡啶基的基团。
本发明还涉及合成本发明化合物的方法。
本发明进一步涉及合成本发明化合物中的中间体。感兴趣的中间体是式D-2、E-2、F-2，特别是F-2的中间体。另一组感兴趣的中间体是那些式D-4、F-4的中间体，特别是F-4的中间体。一组感兴趣的中间体是式F-5、G-5和H-5，特别是H-5的中间体。
另外感兴趣的中间体是那些式G-5、H-5和J-7的中间体。
本发明还涉及涉及通过所示路线1-7的方法获得的式(I)的化合物。
优选式(I)的化合物具有式(I′)所示立体化学。
式(I)的化合物一般可以利用类似于那些WO 95/06030、WO 96/22287、WO 96/28418、WO 96/28463、WO 96/28464、WO 96/28465、WO 99/59989和WO 97/18205中所述的方法制备。
制备本发明化合物的具体反应方法如下所述。在下述制备中，反应产物可以由介质中分离并且，如果需要，进一步按照所属领域公知的方法纯化，例如，萃取、结晶、研制和色谱。
下列缩写用于整个合成方法中。Boc：叔丁氧基羰基，DCM：二氯甲烷，DCC：二环己基碳二亚胺；DMF：二甲基甲酰胺；EDCI：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸；HOBt：1-羟基-1-H-苯并三唑；THF：四氢呋喃；mCPBA：间氯过苯甲酸。在下列合成中所有取代基Ri，其中i是1-14的整数，定义如上，除非另外表达。PG和PG′分别独立地表示保护基。
                      路线1
化合物 A-1与氯磺酸反应生成中间体 B-1。那些所属领域技术人员懂得，这种中间体可互变异构。所示B-1中间体是异构示例中间体。
中间体 D-1是通过中间体 C-1与中间体 B-1在反应惰性溶剂例如二氯甲烷中、在碱如三乙胺的存在和低温如0℃下反应来制备，中间体C-1按照专利WO 97/18205所述方法和所述路线8获得。
中间体中的氨基末端保护基可以该领域已知的保护基例如叔丁氧基羰基。该保护基可以方便地被另一适当的保护基置换，例如邻苯二甲酰胺(邻苯二酰胺基)、二苄基或苄氧基羰基。
中间体 D-1可以用酸例如三氟乙酸在适当溶剂例如二氯甲烷中脱保护，生成中间体 E-1。
另外，中间体可以用强酸例如含在异丙醇中的盐酸、于适当溶剂例如乙醇和二噁烷的混合物中脱保护。
该氨基端基随后可以通过该领域的已知方法取代生成 F-1。如上所述，式 F-1的化合物可互变异构化，因此所示的结构式为一互变异构体。
在一优选实施方式中该保护基选自Fmoc、乙酰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基-、二苄基-。
                       路线2
Figure A0381047200251
3-氟苯胺在本领域已知的条件下硝酸化生成中间体 A-2，该化合物进一步按照Helvetica Chimica Acta，(1983)，66(1)，p 68-75所述方式反应生成中间体 B-2。
中间体 D-2通过中间体 C-1与中间体 B-2在反应惰性溶剂如二氯甲烷中、于碱如三乙胺的存在和低温如0℃下反应来制备，所述中间体C-1是按照专利WO 97/18205所述步骤获得且如和路线8所示。
中间体中的氨基末端保护基可以是该领域中已知的保护基例如叔丁氧基羰基。这保护基可以便于被另一适当保护基例如邻苯二酰胺基、二苄基或苄氧基羰基。
氟原子被伯胺在加热条件下的亲核性取代得到中间体 E-2，其硝基用管理员的已知方法还原为氨基，例如催化氢化或转移氢化，生成中间体 F-2。
F-2用原甲酸甲酯(R12＝H)或式R12COOH(R12不同于H)的羧酸在酸性溶剂例如盐酸中环化，或用BrCN环化生成化合物 G-2，其中R12＝H(用原甲酸甲酯环化)、R12不同于氢(用R12COOH环化，其中R12不同于H)或R12＝NH2(用BrCN环化)
中间体中氨基末端保护基PG可以是该领域中已知的保护基，例如叔丁氧基羰基。该保护基可以方便地被另一适当保护基置换例如邻苯二酰胺基、二苄基或苄氧基羰基。
中间体 G-2可以用酸例如三氟乙酸、在适当溶剂例如二氯甲烷中脱保护生成中间体 H-2。
H-2的氨基端基随后可以通过该领域已知的方法取代生成式 I-2的化合物。
另外，中间体可以用强酸例如含在异丙醇中的盐酸、在适当溶剂例如乙醇和二噁烷的混合物中脱保护。
在一优选实施方式中该保护基选自Fmoc、乙酰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基-、二苄基-。
路线2所示的方法使苯并咪唑被R12和R13取代基区域选择性取代。如果R13是氢，中间体和化合物可以互变异构化。
                       路线3
路线1获得的中间体 D-1′于碱性溶液如氢氧化钠在甲醇和水中的溶液反应，生成中间体 E-3，其进一步用酰氯R6COCl在碱如三乙胺的存在下酰化，生成中间体 F-3。
中间体 F-3随后脱保护且进一步按照路线1所述方式取，生成式G-3的化合物。
所属领域技术人员理解，路线2中的中间体和式 G-3的化合物可以存在互变异构体。
                        路线4
4-氯-3-硝基苯磺酸与氯磺酸的反应生成中间体 A-4。
中间体 D-4是通过中间体 C-1与中间体 A-4在反应惰性溶剂如二氯甲烷中、于碱如三乙胺的存在和低温如0℃下反应来制备，所述中间体 C-1按照专利WO 97/18205所述方法获得并如路线8所示。
中间体中的氨基末端保护基可以是本领域中的已知保护基例如叔丁氧基羰基。该保护基可以方便地被另一适当保护基置换例如邻苯二酰胺基、二苄基或苄氧基羰基。
伯胺(R13NH2)对氯原子在加热条件下的亲核性取代生成中间体 E-4，其硝基利用该领域的已知方法还原为氨基，例如催化氢化或转移氢化，生成中间体 F-4。
F-4与原甲酸甲酯，式R12COOH的羧酸，其中R12不同于氢，在酸性溶剂例如盐酸的环化，或与BrCN的环化生成最终的化合物 G-4。
中间体 G-4随后可以脱保护并进一步按照路线1所述方法取代生成最终的化合物 I-4。
该路线是苯并咪唑部分分别被R12和R13区域选择性取代。如果R13是氢，该中间体和路线4的化合物可以存在互变异构体。
                       路线5
中间体 D-4与氨在适当溶剂例如异丙醇中、在加热条件下反应，生成中间体 E-5。该氨基随后用例如Boc基团保护(PG′)，并且硝基利用该领域的已知条件还原，例如催化氢化，生成化合物 F-5。
化合物 F-5与式RCOCl的酰氯在碱例如三乙胺的存在下、在有机溶剂例如DCM中反应，生成中间体 G-5，其进一步还原为化合物 H-5。化合物 H-5还可以直接由 F-5通过用醛RCHO和还原剂例如异丙醇钛IV在有机溶剂例如DCM中还原胺化来制备。R是芳基，Het1，Het2或C1-4烷基，该C1-4烷基选择性地被芳基，Het1，Het2，羟基，卤素，氨基取代，由此该氨基可以被C1-4烷基选择性地一-或二取代。中间体 H-5至K-5中的-CH2-R部分一起如同R13的定义。
用例如含在异丙醇中的HCl进行的PG′脱保护后，将化合物 H-5按照上述方法用原甲酸甲酯或R12COOH的羧酸，其中R12不同于氢，在酸性溶剂例如盐酸中环化，或用BrCN环化生成化合物 I-5。
中间体 I-5随后可以脱保护且进一步按照路线1所述方法取代生成式 K-5的化合物。
在一优选实施方式中，该氨基保护基PG是二苄基，通过催化氢化在炭载钯的存在下有机溶剂如甲醇中脱除。
                       路线6
Figure A0381047200301
中间体 G-6是按照路线5所述方式由中间体 F-5和氯乙酸载碱例如三乙胺的存在下获得，该中间体被式NHRR′的胺取代生成化合物 H-6。R和R′分别独立地是H或C 1-4烷基。PG′优选是boc。
化合物 H-6随后还原为中间体 I-6，进一步用例如含载异丙醇中的HCl脱保护，并且按照上述路线2和4所述环化，生成化合物 J-6。
中间体 J-6随后脱保护且进一步按照路线1所述取代生成式 L-6的化合物。
在一优选实施方式中，该氨基保护基PG为二苄基，通过催化氢化在炭载钯的存在下在有机溶剂例如甲醇中脱保护。
                       路线7
中间体 H-5按照路线5所述获得。PG和PG′可以是Boc。 H-5利用酸例如含在异丙醇中的HCl脱保护，并且与式R-L-(离去基团)的化合物，在碱例如三乙胺的存在下在适当有机溶剂例如DCM中偶联，生成中间体 I-7。
中间体 I-7用硫代羰基咪唑在适当有机溶剂例如THF中环化，生成中间体 J-7，其随后与式R-X的烷基卤化物反应，其中R是C1-44烷基且X是卤化物。其一实例为碘甲烷，该反应在碱例如碳酸钾的存在下在DMF中进行。
中间体 K-7用适当试剂mCPBA在DCM中氧化之后，所得甲基亚砜基团被式HNR5AR6的胺在碱例如含在THF中的碳酸钾的存在下、在回流条件下取代，生成式 M-7的化合物。如果R13是氢，中间体和路线7的化合物可以存在互变异构体。
                       路线8
中间体 C-1可以通过化合物 C-0与胺在适当溶剂例如异丙醇中反应来制备。所属领域技术人员清楚，由式 C-0的立体选择性中间体开始，式 C-1的立体选择性中间体将在与伯胺反应之后获得。
实施例1：化合物8的制备
Figure A0381047200322
  中间体 1-e
0℃下，将25g的1H-苯并咪唑-2-基-氨基甲酸，甲酯 1-a溶于45mL的氯磺酸中。该反应混合物随后升至50℃且搅拌4小时。将该反应混合物倾倒在冰和水的混合物冰搅拌直至生成白色沉淀。随后过滤该沉淀且连续用酸性水溶液(pH＜2)、碱性水溶液(pH＞10)和中性水溶液(pH＝7-8)洗涤，并在真空烘箱内干燥，生成24g(64％)的所需中间体 1-b，[5-(氯磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯。
将2g的中间体 1-c[2R-羟基-3-[(2-甲基丙基)氨基]-1S-(苯基甲基)-丙基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯溶于50mL的DCM中。随后向该反应混合物加入1.81g酸三乙胺，随后分次加入1.81g的中间体1-b。室温下搅拌5小时后，该反应混合物用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发得到3g(85％)的所需中间体 1-d，[(1S，2R)-2-羟基-3-[[[2-[(甲氧基-羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基]-(2-甲基丙基)氨基]-1-(苯基-甲基)丙基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯。
3g的中间体 1-d溶于8mLHCl在异丙醇和40mL乙醇中的混合物内。该反应混合物在室温下搅拌过夜，随后过滤出固体并重新溶解在DCM/NaHCO3饱和水溶液的混合物中。有机层用MgSO4干燥并蒸发得到1.4g(60％)的中间体1-e[5-[[[(2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基]-(2-甲基丙基)氨基]磺酰基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸，甲酯，其为游离碱。
Figure A0381047200331
                     化合物8
将化合物81g的中间体 1-e溶于20mL的DCM中。随后向该反应混合物加入0.37g的2，6-二甲基-苯氧基乙酸、0.42g的DCC和0.27g的HOBt，将其在室温下搅拌4小时。蒸发该反应混合物并将残余物溶于20mL的乙酸乙酯。将该反应混合物冷却至0℃且过滤二环己基尿的沉淀。有机层随后用含Na2CO3的水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。粗化合物在硅胶上纯化用含5％甲醇的DCM洗脱，生成1.29g(97％)的所需最终化合物[(1S，2R)-2-羟基-3-[[[2-[(甲氧基羰基)氨基]-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1-(苯基甲基)丙基]-(2，6-二甲基苯氧基)乙酰胺(化合物8)。
实施例2：化合物7的制备
Figure A0381047200332
                     化合物7
58g的3-氟苯胺和58mL的苯甲醛在80℃下加热1小时。向该反应混合物加入200mL的硫酸，用冰浴冷却。撤去冰浴后，该反应化合物在室温下搅拌直至固体完全溶解。该反应混合物随后用冰浴冷却至0℃且滴加含36mL硝酸的120mL硫酸，温度保持在0℃。0℃下搅拌1小时后，过滤出固体且倾入碳酸钾在水中的饱和溶液内。此后加入乙酸乙酯并将两层分离。水箱用乙酸乙酯萃取2次。收集有机相，用MgSO4干燥并蒸发。粗化合物在硅胶上纯化用含40％乙酸乙酯的己烷洗脱，生成28.65g(35％)的所需中间体A-2 3-氟-4-硝基苯胺。
28.65g的中间体A-2溶于230mL的盐酸36％。该反应混合物用冰浴冷却至0℃并分次加入13.7g的亚硝酸钠。该反应在0℃下维持1.5小时，此后与145mL的SO2饱和乙酸溶液混合，该溶液含有10.5mL的水和9.3g的CuCl2.2H2O。完全加入后，撤去冷却浴且该反应混合物在室温下搅拌1小时，此后倾倒在冰上。过滤该固体生成37.7g的中间体B-2，3-氟-4-硝基-苯磺酰氯。
向53g的中间体 C-1(PG＝Boc，R4＝异丁基)在500mLTHF中的含有42mL三乙胺的溶液内滴加37.7g的中间体 B-2。该反应混合物在室温下搅拌过夜，随后蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯并用水萃取，此后用含HCl的5％水溶液和K2CO3的水溶液萃取。此后有机层用MgSO4干燥并蒸发。粗化合物在硅胶上纯化，生成53g(65％)的所需中间体 2-a[(1S，2R)-3-[[(3-氟-4-硝基苯基)-磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯。
将2g的中间体 2-a溶于50mL的DMF中并加入1.85mL的异丙胺。将该反应混合物在60℃下搅拌给药，随后浓缩且残余物用EtOAc和盐水处理。此后有机层用MgSO4干燥并蒸发得到2g(91％)的所需中间体2-b[(1S，2R)-2-羟基-3-[(2-甲基丙基)[[3-(2-甲基丙基)氨基-4-硝基苯基]磺酰基]氨基]-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯，无需其他纯化就可用于下步。
将2g的中间体 2-b溶于40mL的甲醇，随后加入1.5g的甲酸铵和0.2g的炭载钯(10％)。该反应混合物在60℃下搅拌过夜，随后加入0.5g的甲酸铵和0.2g的炭载钯。3小时后，用硅藻土过滤该混合物并蒸发。残余物溶于50mL的DCM，用Na2CO3的水溶液、随后用盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发得到1.3g(68％)的中间体2-c[(1S，2R)-3-[[4-氨基-3-[(2-甲基丙基)氨基]苯基]磺酰基]-(2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯，无需其他纯化就可用于下步。
1.3g的中间体 2-c溶于20mL的原甲酸乙酯中。该反应混合物在80℃下搅拌5小时，此后浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯并用Na2CO3水溶液洗涤。有机层用MgSO4干燥并蒸发。粗化合物在硅胶上纯化，用含2％甲醇的DCM洗脱，生成0.8g(70％)的所需中间体 2-d[1S，2R)-2-羟基-3-[(2-甲基丙基)[[1-(2-甲基丙基)-苯并咪唑-6-基]磺酰基]氨基]-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯。
2.6g的中间体 2-d溶于100mL含HCl 5N的异丙醇中。将该反应混合物室温下搅拌2小时，此后浓缩生成2.5g(94％)的脱保护胺，其为HCl盐，N-[(2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)[1-(2-甲基丙基)苯并咪唑-6-基]-磺酰胺，盐酸盐( 2-e)。
将2.5g的 2-e和1.5mL的三乙胺溶于60mL的DCM。此后加入3.05g的1-[[(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基]氧基羰氧基]-2，5-吡咯烷二酮并将该反应混合物室温下搅拌4小时。该反应混合物用Na2CO3的水溶液洗涤，此后用盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。粗化合物在硅胶上纯化用含5％甲醇的DCM洗脱，生成1.8g(60％)的所需最终化合物[(1S，2R)-2-羟基-3-[(2-甲基丙基)[[1-(2-甲基-丙基)苯并咪唑-6-基]磺酰基]氨基]-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸，[(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基]酯(化合物7)。
实施例3：化合物1的制备
Figure A0381047200351
                        化合物1
54mg的中间体D-2(PG＝Boc)溶于20mL THF中并加入11mg苄胺。该反应混合物在回流下搅拌4小时，此后浓缩。粗化合物在硅胶上纯化，用含10％乙酸乙酯的己烷洗脱，生成60mg的中间体 3-a[(1S，2R)-2-羟基-3-[(2-甲基丙基)[[4-硝基-3-[(苯基甲基)氨基]苯基]磺酰基]氨基]-1-(苯基-甲基)丙基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯。
将60mg的中间体 3-a溶于20mL的甲醇。该反应混合物随后在25mg炭载钯(10％)的存在下在室温下氢化过夜。过滤催化剂后，浓缩该反应混合物得到中间体 3-b[(1S，2R)-3-[[[4-氨基-3-[(苯基甲基)-氨基]苯基]磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯，其无需进一步纯化就可以用于下步。
将59mg的中间体 3-b溶于20mL的原甲酸甲酯。该反应混合物80℃下搅拌5小时，随后浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯并用Na2CO3的水溶液洗涤。有机层用MgSO4干燥并蒸发得到中间体 3-c[(1S，2R)-2-羟基-3-[(2-甲基丙基)[[1-(苯基甲基)苯并咪唑-6-基]磺酰基]氨基]-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯，其无需进一步纯化就可以用于下步。
500mg的中间体 3-c与15mL含HCl 5N的异丙醇在室温下反应2小时。C此后浓缩该反应混合物得到中间体 3-d，其为HCl盐N-[(2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)[1-(苯基甲基)苯并咪唑-6-基]磺酰胺，盐酸盐，其无需进一步纯化就可以用于下步。
将500mg的上述中间体 3-d和85mg的三乙胺溶于10mL的DCM中。加入271mg的1-[[(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基]氧基-羰氧基]-2，5-吡咯烷二酮并将该反应混合物室温下搅拌4小时。蒸发该反应混合物，且粗化合物在硅胶上纯化，用含5％甲醇的DCM洗脱，生成236mg(35％)的所需最终化合物[(1S，2R)-2-羟基-3-[(2-甲基丙基)[[1-(苯基甲基)苯并咪唑-6-基]磺酰基]氨基]-1-(苯基甲基)-丙基]氨基甲酸，[(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基]酯(化合物1)。
实施例4：化合物2的制备
                        化合物2
59mg中间体 F-2(PG＝Boc，R13＝苄基)和10mg乙酸在5ml的二噁烷/5mL5N HCl中在110℃下搅拌异构周末。冷却后，加入EtOAc并将该反应倾倒在冰、饱和NaHCO3溶液和EtOAc的混合物上。用EtOAc萃取后，干燥有机层且在减压下蒸发得到中间体 4-a[(1S，2R)-2-羟基-3-[[[[2-甲基-1-(苯基甲基)]苯并咪唑-6-基]磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯，其无需进一步纯化就可以用于下步。
500mg中间体 4-a与15mL的含HCl 5N的异丙醇在室温下搅拌2小时。将该反应混合物随后浓缩得到中间体 4-b，其为HCl盐N-[(2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)[[2-甲基-1-(苯基甲基)]苯并咪唑-6-基]磺酰胺，盐酸盐，其无需进一步纯化就可以用于下步。
510mg中间体 4-b，271mg的1-[[(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基]氧基羰氧基]-2，5-吡咯烷二酮和85mg三乙胺在30mL DCM中混合。将该反应混合物室温下搅拌2小时，用水洗涤随后蒸发。粗化合物在硅胶上纯化用含5％甲醇的DCM洗脱，生成165mg(25％)的最终化合物[(1S，2R)-2-羟基-3-[[[[2-甲基-1-(苯基甲基)]苯并咪唑-6-基]磺酰基]-(2-甲基丙基)氨基]-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸，[(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基]酯(化合物2)。
实施例5：化合物9的制备
Figure A0381047200371
                        化合物9
将20g的中间体 C-1(PG＝二苄基，R4＝异丁基)溶于250mL的DCM。随后向该反应混合物加入23mL的三乙胺，此后滴加12.7g的中间体1-b。室温下搅拌过夜后，该反应混合物用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发得到11g(40％)的所需中间体 5-a，[5-[[[(2R，3s)-3-(二苄基氨基)-2-羟基-4-苯基丁基](2-甲基丙基)氨基]磺酰基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸，甲酯。
将11g中间体 5-a溶于150mL的二噁烷。随后将18g溶于150mL水中的Na2CO3溶液加入到该反应混合物内，其在90℃下搅拌24小时。随后将该反应混合物浓缩且残余物用DCM萃取，此后用乙酸乙酯萃取。残余物此后通过与甲苯浓缩进行干燥，此后与异丙醇混合并过滤。结晶进一步在真空烘箱内在50℃下干燥，得到7.76g(79％)的中间体5-bN-[(2R，3S)-3-(二苄基氨基)-2-羟基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)-[2-氨基苯并咪唑-5-基]磺酰胺。
3g中间体 5-b和0.76mL三乙胺与150mL THF在0℃下混合。随后向该反应混合物加入溶于THF中的0.39g乙酰氯，将其在室温下搅拌3小时。加入0.7g的4-二甲基-氨基吡啶并将该反应搅拌过夜。0.39g的乙酰氯且向该反应混合物加入0.7g的4-二甲基氨基吡啶，将其进一步搅拌直至所有中间体 5-b已经反应。该反应混合物用水洗涤并用DCM萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发得到1.1g(34％)的所需中间体 5-cN-[(2R，3S)-3-(二苄基氨基)-2-羟基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)[2-(乙酰基氨基)-苯并咪唑-5-基]磺酰胺。
1.1g中间体 5-c溶于200mL甲醇。随后该反应混合物在0.5g炭载钯(10％)的存在下在室温下氢化过夜。过滤催化剂后，该反应混合物再次在新加入的炭载钯(10％)的存在下氢化。此步骤反复两次，随后浓缩该反应混合物，粗化合物在硅胶上纯化，用含2％甲醇的DCM洗脱，生成0.2g(25％)的所需中间体N-[(2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)[2-(乙酰基氨基)苯并咪唑-5-基]磺酰胺( 5-d)。
将200mg中间体 5-d溶于2mL DCM，随后向该反应混合物加入25mg 2，6-二-甲基苯氧基乙酸、27mg的EDCI和19mg HOBt。粗化合物用制备HPLC纯化，生成27mg(30％)的最终化合物[(1S，2R)-3-[[[2-(乙酰基氨基)苯并咪唑-5-基]磺酰基](2-甲基-丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-(2，6-二甲基苯氧基)乙酰胺(化合物9)。
实施例6：化合物64的制备
                      化合物64
将34.20g的中间体C-1(PG＝二苄基，R4＝异丁基)和12.48g的三乙胺在250mL二氯甲烷中的混合物在0℃下搅拌。随后加入25.16g中间体 A-4且室温下搅拌该反应。1小时后加入过量的3g中间体 A-4且周末搅拌该反应。用5％ HCl溶液、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤后，分离有机层，干燥并蒸发得到中间体 6-aN-[(2R，3S)-3-(二苄基氨基)-2-羟基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)(4-氯-3-硝基苯基)磺酰胺，其无需进一步纯化就可以用于下步。
将11.75g中间体 6-a和12mL甲基胺(40wt％在H2O中)在100mL甲醇中的混合物在室温下搅拌24小时。减压下蒸发后，产物用H2O洗涤且用EtOAc萃取。干燥有机层并在减压下蒸发得到中间体 6-bN-[(2R，3S)-3-(二苄基氨基)-2-羟基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)(4-甲基氨基-3-硝基苯基)磺酰胺，其无需进一步纯化就可以用于下步。
11.5g中间体 6-b、2mL噻吩在二异丙基醚(4％)中的混合物和1g的炭载钯(10％)在100mL甲醇中氢化。在decalite上过滤后，减压下蒸发滤液得到中间体 6-cN N-[(2R，3S)-3-(二苄基氨基)-2-羟基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)(3-氨基-4-甲基氨基苯基)磺酰胺，其无需进一步纯化就可以用于下步。
2g中间体 6-c和0.23g甲酸混合物在100m二噁烷/100mL 5N HCl中0℃下搅拌48小时。冷却后，加入EtOAc并将该反应倾倒在冰、饱和NaHCO3溶液和EtOAc的混合物上。用EtOAc萃取后，干燥有机层并减压下蒸发。粗产物在硅胶上纯化，用含1％甲醇的二氯甲烷洗脱得到2.23g中间体 6-dN-[(2R，3S)-3-(二苄基氨基)-2-羟基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)(1，2-二甲基苯并咪唑-5-基)-磺酰胺。
2.23g中间体 6-d、1.38g甲酸铵和1.2g的炭载钯(10％)在50mL乙醇中的中间体在80℃下搅拌1.5小时。经decalite过滤后，减压下蒸发滤液。残余物通过制备HPLC纯化得到0.29g中间体 6-eN-[(2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)(1-甲基苯并咪唑-5-基)磺酰胺，收率为18％。
0.35g中间体 6-e、0.22g1-[[(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并-[2，3-b]呋喃-3-基]氧基羰氧基]-2，5-吡咯烷二酮和0.12g三乙胺在20mL二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌48小时。用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥有机层并减压下蒸发。残余物通过制备HPLC纯化得到0.105g的最终化合物[(1S，2R)-3-[[(1-甲基苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基-丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸，[(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基]酯，收率为22％(化合物64)。
实施例7：化合物24的制备
Figure A0381047200401
                        化合物24
20g中间体 D-4(PG＝二苄基，R4＝异丁基)在400mL的含氨异丙醇中在20℃下搅拌过夜。减压下蒸发后，该产物用H2O洗涤且用二氯甲烷萃取。干燥有机层并在减压下蒸发得到中间体 7-a N-[(2R，3S)-3-(二苄基氨基)-2-羟基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)(4-氨基-3-硝基苯基)磺酰胺，其无需进一步纯化就可以用于下步。
20g中间体 7-a、3mL在二异丙基醚(4％)中的噻吩和2g炭载钯(10％)的混合物在150mL甲醇中氢化。经decalite过滤后，减压下蒸发滤液得到中间体 7-b N-[(2R，3S)-3-(二苄基氨基)-2-羟基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)(3，4-二氨基苯基)磺酰胺，其无需进一步纯化就可以用于下步。
将1g中间体 7-b和0.13g乙酸的混合物在40mL二噁烷/40mL5NHCl中110℃下搅拌48小时。冷却后，加入EtOAc并将该反应倾倒在冰、饱和NaHCO3溶液和EtOAc的混合物上。用EtOAc萃取后，干燥有机层并在减压下蒸发得到中间体 7-cN-[(2R，3S)-3-(二苄基氨基)-2-羟基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)(2-甲基苯并咪唑-5-基)磺酰胺，其无需进一步纯化就可以用于下步。
将1.55g中间体 7-c和0.4g炭载钯(10％)在20mL甲醇中的混合物氢化。经decalite过滤后，减压下蒸发滤液。粗化合物在硅胶上纯化，用含4％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到0.18g中间体 7-dN-[(2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)(2-甲基-苯并咪唑-5-基)磺酰胺。
将0.18g中间体 7-d、0.11g的1-[[(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并-[2，3-b]呋喃-3-基]氧基羰氧基]-2，5-吡咯烷二酮和46mg三乙胺在20mL二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌17小时。用饱和NaHCO3溶液洗涤后，干燥有机层并减压下蒸发。残余物在硅胶上纯化，用含2％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到0.22g的最终化合物[(1S，2R)-2-羟基-3-[[(2-甲基苯并咪唑-5-基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1-(苯基甲基)丙基]-氨基甲酸，[(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基]酯，收率为89％(化合物24)。
实施例8：化合物20的制备
                    中间体 F-5
将37g中间体 F-5(PG＝二苄基，PG′＝boc，R4＝异丁基)和6.5g的三乙胺在100mL DCM中混和。随后在0℃下加入26.2g的Boc20，则该反应混合物在50℃下加热2天并蒸发得到49g的所需中间体 8-a[4-[[[(2R，3S)-3-(二苄基氨基)-2-羟基-4-苯基丁基](2-甲基丙基)氨基]磺酰基]-2-硝基苯基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯，无需进一步纯化用于下步。
将42g的 8-a溶于500mL甲醇且在炭载钯(10％)和噻吩的存在下氢化。该反应混合物此后蒸发冰在硅胶上纯化，用DCM洗脱，生成30g(75％)的中间体 8-b[2-氨基-4-[[[(2R，3S)-3-(二苄基氨基)-2-羟基-4-苯基丁基](2-甲基丙基)-氨基]磺酰基]苯基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯
                    化合物20
1.44g中间体 8-b、284mg的氯乙酰氯和262mg三乙胺在0℃下在20mL DCM中混和。此后该反应混合物在室温下搅拌过夜，随后用水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发得到1.5g中间体 8-c[2-(氯乙酰基氨基)-4-[[[(2R，3S)-3-(二苄基氨基)-2-羟基-4-苯基丁基](2-甲基丙基)氨基]磺酰基]苯基]氨基甲酸，1，-1二甲基乙酯，无需进一步纯化用于下步。
将800mg 8-c和298mg吡咯烷在10mL THF中混和。将该反应混合物在室温下搅拌过夜并蒸发。残余物用水和DCM的混合物处理。有机相用MgSO4干燥并蒸发得到920mg中间体 8-d[4-[[[(2R，3S)-3-(二苄基氨基)-2-羟基-4-苯基丁基](2-甲基丙基)氨基]磺酰基]-2-[[(吡咯烷-1-基)乙酰基]-氨基]苯基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯，无需进一步纯化用于下步。
将920mg上述中间体 8-d和1.3g的三氟乙酸在10mL DCM中混和。该反应混合物在室温下搅拌过夜，此后加入NaHCO3的饱和水溶液。分离有机层并蒸发得到790mg中间体 8-e[2-氨基-5-[[[(2R，3S)-3-(二苄基-氨基)-2-羟基-4-苯基丁基](2-甲基丙基)氨基]磺酰基]苯基]-(吡咯烷-1-基)乙酰胺，无需进一步纯化用于下步。
将790mg上述中间体 8-e溶于10mL的THF中。随后加入129mg的LiAIH4且将该反应混合物在回流下搅拌3小时。随后向该反应混合物中加入2mL水和2mL的20％NaOH水溶液，经decalite过滤并蒸发得到780mg中间体 8-f N-[(2R，3S)-3-(二苄基氨基)-2-羟基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)[4-氨基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基]苯基]磺酰胺，无需进一步纯化用于下步。
将780mg上述中间体 8-f和30mL的含HCl 5N的异丙醇在30mL二噁烷中混和。随后加入2mL甲酸且该反应混合物在100℃下搅拌4小时。冷却至室温后，加入EtOAc，同时保持剧烈搅拌，加入固体K2CO3中和该反应混合物。分离有机层并蒸发得到850mg中间体 8-gN-[(2R，3S)-3-(二苄基氨基)-2-羟基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)[1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯并咪唑-6-基]磺酰胺，无需进一步纯化用于下步。
将850mg上述中间体 8-g、甲酸铵和炭载钯(10％)在10mL乙醇中混和。该反应混合物在80℃下加热并搅拌2小时，此后经decalite过滤且在硅胶上纯化，生成320mg脱保护的化合物 8-h N-[(2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基]-N-(2-甲基丙基)[1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯并咪唑-6-基]-磺酰胺。
将320mg上述中间体 8-h、169mg 1-[[(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并-[2，3-b]呋喃-3-基]氧基羰氧基]-2，5-吡咯烷二酮和70mg三乙胺在10mL DCM中混和。将该反应混合物室温下搅拌4小时，蒸发并在硅胶上纯化，用含8％氨的DCM洗脱，生成112mg(27％)的所需最终化合物[(1S，2R)-2-羟基-1-(苯基-甲基)-3-[[[1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯并咪唑-6-基]磺酰基](2-甲基丙基)-氨基]丙基]氨基甲酸，[(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基]酯(化合物25)。
实施例9：化合物40的制备
Figure A0381047200431
向溶于25mL的DCM中的1.5g中间体 F-5(PG，PG′＝Boc，R4＝异丁基)加入321μL的苯乙醛和1.06g三乙酰氧基硼氢化钠。将该混合物在室温下搅拌过夜，此后用Na2CO3的饱和水溶液洗涤，再用盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发得到2.1g(100％)的中间体 H-5′(＝ H-5其中PG，PG′＝boc，R4＝异丁基，R13是苯基乙基)，其为橙色油。
将2.1g中间体 H-5′溶于50mL的二噁烷并与100mL的含HCl 7N的异丙醇在室温下反应16小时。蒸发该反应混合物并用DCM和Na2CO3的饱和水溶液的混合物处理，用MgSO4干燥并蒸发得到1.4g的粗中间体，其直接用于下步。
将1.4g上述中间体、677mg 1-[[(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并-[2，3-b]呋喃-3-基]氧基羰氧基]-2，5-吡咯烷二酮和250mg三乙胺在25mLDCM中混和。将该反应混合物室温下搅拌2小时，蒸发并在硅胶上纯化，用含5％甲醇的DCM洗脱，生成900mg(56％)的所需化合物I-7′(＝ I-7其中R13为苯基-乙基，R1-L为1-[[(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基]氧基羰基]，R4为异丁基)。
将800mg中间体 I-7′和428mg硫羰基二咪唑溶于10mL的THF。室温下搅拌16小时后，向该混合物中加入215mg硫代羰基二咪唑。16小时后，蒸发该反应混合物并在硅胶上纯化，用含5％甲醇的DCM洗脱，生成350mg(41％)的所需化合物 J-7′(＝ J-7其中R13是苯基乙基，R1-L是1-[[(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基]氧基羰基]，R4是异丁基)。
向350mg中间体 J-7′加入31μL的MeI和69mg含在5mL DMF中的K2CO3。将该混合物在室温下搅拌1小鼠，蒸发，溶于DCM并用盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发得到360mg(100％)的中间体 K-7′(＝ K-7其中R13是苯基乙基，R1-L是1-[[(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基]氧基羰基]，R4为异丁基，R为甲基)，其无需进一步纯化用于下步。
360mg中间体 K-7′和122mg的mCPBA溶于5mL的DCM中并室温下搅拌2小时。随后向该混合物中加入100mg的mCPBA，将其继续搅拌1小鼠，此后用Na2CO3的饱和水溶液、盐水洗涤，用MgSO4干燥且在硅胶上纯化，用含1％甲醇的DCM洗脱，生成140mg(38％)的所需中间体 L-7′(＝ L-7，其中R13为苯基乙基，R1-L为1-[[(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]-呋喃-3-基]氧基羰基]，R4为异丁基)。
向溶于10mL乙腈中的140mg中间体 L-7′加入1mL的1-(2-氨基乙基)吡咯烷。回流下将该反应混合物搅拌48小时，此后蒸发且通过制备HPLC纯化，生成60mg(40％)的所需最终化合物40[(1S，2R)-2-羟基-3-[[[[1-(苯乙基)-2-[2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基]]苯并咪唑-6-基]磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸，[(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基]酯。质谱数据：m/z＝789(M+H)。
式(I)的化合物还可以通过已知的将三价氮转化为其N-氧化物形式的方法转化为相应的N-氧化物。该N-氧化反应一般通过式(I)的起始原料与适当有机或无机过氧化物反应来完成。
适当的无机过氧化物包括，例如，过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠、过氧化钾；适当的有机过氧化物可以包括过氧化酸，例如过氧化苯甲酸或卤素取代的过氧化苯甲酸，例如3-氯-过氧化苯甲酸，过氧化联烷酸，例如过氧化乙酸，烷基氢过氧化物，例如叔丁基氢过氧化物。适当的溶剂是，例如，水，低级醇，例如乙醇等，烃，例如甲苯，酮，例如2-丁酮，卤代烃，例如二氯甲烷，和此类溶剂的混合物。
一组感兴趣的中间体是那些中间体，其中-A-R6是氢。该中间体还可以具有类似于式(I)化合物的那些药理学性质的药理学性质。
本发明化合物因此可以在动物，优选哺乳动物，并且特别是人体中本身物，与另一种成为混合物或者以药物制剂的形式用作药物。
此外，本发明涉及药物制剂，其含有有效剂量的至少一种式(I)的化合物作为活性成分以及常规药学无害赋形剂和辅剂。所述的药物制剂通常含有0.1-90％重量的式(I)的化合物。该药物制剂可以以所属领域技术人员本身已知的方式制备。为此目的，至少一种式(I)的化合物，与一种或多种固体或液体药学赋形剂和/或辅剂一起，并且如果需要与其他药学活性化合物联合，成为适当的给药形式和剂型，它们在人类医学或兽医中可以用在药物。
含有本发明化合物的药物可以经口服给药，利用例如，包括混悬剂、胶囊剂、片剂、小药囊、溶液剂、混悬剂、乳剂；经非肠道给药，利用例如皮下、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或输注技术；经直肠给药，利用例如栓剂；阴道内给药；通过吸入，或局部给药，适宜的给药取决于个体情况，例如被治疗疾病的具体过程。优选口服给药。
所属领域技术人员基于其专业知识了解适合所需药物制剂的辅剂。除了溶剂、凝胶剂、栓剂基质、片剂辅剂和其他活性化合物载体以外，也可以使用抗氧剂、崩解剂、乳化剂、消泡剂、矫味剂、防腐剂、增溶剂、获得储库效果的试剂、缓冲物质和着色剂。
由于其有利的药理学性质，特别是其对多重抗药性HIV蛋白酶的活性，本发明的化合物适用于被HIV感染的个体的治疗和这些个体的预防。
预防性治疗可能适合于高危性暴露于病毒的个体情况，如当个体于病毒传染危险性高的感染个体接触时。例如，所述化合物的预防性给药适宜于与HIV感染个体的血样接触的健康医护工作者的情形，或者从事使个体高危险性暴露于HIV病毒的活动的其他情形。
通常，本发明的化合物可以有效治疗感染了那些由蛋白酶介导或依赖于蛋白酶生存的病毒的温血动物。可以用本发明的化合物预防或治疗的病症包括，但不限于，治疗多种HIV感染的病症：AIDS，ARC(AIDS相关性并发症)，有症状的和无症状的，和真正或可能暴露于HIV的。本发明的化合物也可以有效治疗进行性弥散性淋巴结病，卡波济氏症，血小板减少症，紫癫(purpurea)，AIDS相关性神经疾病例如AIDS痴呆综合征，多发性硬化症，局部parapesis，和抗HIV抗体阳性和HIV阳性病症，包括在无症状患者中的状况。例如，本发明的化合物有效治疗被怀疑过去暴露于HIV后的HIV感染，例如通过输血，更换体液，叮咬，或者手术中暴露于患者血液下。术语预防包括对HIV感染的预防和对HIV感染发展危AIDS的预防。
因此本发明的化合物或其任意子集可以用作对抗上述病症的药物。所述作为药物的用途或者治疗的方法包括给HIV感染的对象系统性施用对抗与HIV或其他致病性反转录病毒，尤其是HIV-1有关的病症的有效量。所以，本发明的化合物可以应用在制备用于治疗与HIV和其他致病性反转录病毒有关的疾病的药物中，特别是治疗被多重抗药性HIV病毒感染的患者的药物。
在一个优选的实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物或其任意子集在制造用于治疗或对抗哺乳动物中与多重抗药性反转录病毒感染有关的感染或疾病的药物中的应用，特别是HIV-1感染。所以，本发明还涉及一种治疗反转录病毒感染或者与多重抗药性反转录病毒有关的疾病的方法，该方法包括给需要其的哺乳动物施用有效量的式(I)的化合物或其子集。
在另一优选实施方式中，本发明涉及式(I)或其任意子集在制造在被所述反转录病毒感染的哺乳动物中用于抑制多重抗药性反转录病毒、特别是HIV-1反转录病毒的蛋白酶的药物中的用途。
在另一优选实施方式中，本发明涉及式(I)或其任意子集在制造用于抑制多重抗药性反转录病毒复制、特别是HIV-1复制的药物中的用途。
本发明化合物的一个优点在于该化合物对在蛋白酶基因中携带突变的HIV菌株具有活性。所属领域懂得HIV蛋白酶的突变对HIV蛋白酶抑制剂产生抗性。这样的突变实例包括那些独立选自在HIV蛋白酶中3、10、11、13、15、19、20、22、24、30、32、33、35、36、37、41、43、46、47、48、50、53、54、55、57、58、62、63、66、70、71、72、73、77、82、84、85、88、89或90氨基酸位置上含有突变的序列的突变。本发明的化合物可以有效防止或延迟HIV蛋白酶突变的启动，或者如果HIV蛋白酶在治疗开始时含有突变，可以防止或延迟HIV蛋白酶中其他突变的发生。
本发明的化合物还可以用于抑制含有HIV或者预期暴露于HIV的离体样本。所以，本发明的化合物可以用来抑制存在于体液样本中的HIV，其含有或者被怀疑含有或暴露于HIV。
另外，抗反转录病毒化合物和本发明化合物的联合可以用在药物。所以，本发明还涉及含有(a)本发明的化合物，和(b)另一种抗反转录病毒化合物的产品，作为同时、分开或顺序用于反转录病毒感染的治疗中的联合制剂，特别是多重抗药性反转录病毒感染的治疗中。所以，对抗或治疗HIV感染，或与HIV感染有关的感染和疾病，例如获得性免疫缺损综合症(AIDS)或AIDS相关性并发症(ARC)，本发明的化合物可以与结合抑制剂联合给药，例如，硫酸葡聚糖，苏拉明，聚阴离子，可溶性CD4，PRO-542，BMS-806；融合抑制剂，例如，T20，T1249，RPR103611，YK-FH312，IC9564，5-螺旋，D-肽ADS-JI；共同受体结合抑制剂，例如，AMD3100，AMD-3465，AMD7049，AMD3451(Bicyclams)，TAK220，TAK779，T-22，ALX40-4C；SHC-C(SCH351125)，SHC-D，PRO-140，RPR103611，AK-602；RT抑制剂，例如，磷卡萘和前药；核苷RTIs，例如，AZT，3TC，DDC，DDI，D4T，阿巴卡韦(Abacavir)，FTC，DAPD(Amdoxovir)，dOTC(BCH-10652)，佛力威锭(fozivudine)，DPC817；核苷酸RTIs，例如，PMEA，PMPA(泰诺佛韦(tenofovir))；NNRTIs，例如，奈米拉平(nevirapine)，地拉威锭(delavirdine)，施多宁(efavirenz)，8和9-C1 TIBO(替拉平(tivirapine))，罗威里得(loviride)，TMC-125，达皮威林(dapivirine)，MKC-442，UC781，UC782，卡普威林(Capravirine)，QM96521，GW420867X，GW-3011，GW-4511，GW-4751，DPC961，DPC963，DPC082，DPC083，TMC-125，卡拉诺得(calanolide)A，SJ-3366，TSAO，4″-去氨基TSAO，MV150，MV026048，PNU-142721；RNAse H抑制剂，例如，SP1093V，PD126338；TAT抑制剂，例如，RO-5-3335，K12，K37；整合酶抑制剂，例如，L708906，L731988，S-1360；蛋白酶抑制剂，例如，安普那韦(amprenavir)和前药GW908，利妥那韦(ritonavir)，奈非那韦(nelfinavir)，沙奎那韦(saquinavir)，印地那韦(indinavir)，拉匹那韦(lopinavir)，帕理那韦(palinavir)，BMS186316，阿塔那韦(atazanavir)，DPC681，DPC684，替普那韦(tipranavir)，AG1776，莫泽那韦(mozenavir)，DMP-323，GS3333，KNI-413，KNI-272，L754394，L756425，LG-71350，PD161374，PD173606，PD177298，PD178390，PD178392，PNU140135，TMC-114，山楂酸，U-140690，RO-033-4649；糖基化抑制剂，例如，澳粟精胺，deoxynojirimycine；进入抑制剂CGP64222。
本发明的化合物还可以与免疫调节剂联合给药，例如bropirimine，抗人α干扰素抗体，IL-2，蛋氨酸脑啡肽，α干扰素，和纳曲酮；抗生素例如，戊双脒isothiorate；细胞因子(例如Th2)；细胞因子调节剂；趋化因子或其受体(例如CCR5)；或激素(例如生长激素)或其受体；以改善、对抗和消除HIV感染及其综合症。此类不同制剂的联合疗法可以同时、连续或独立给药。或者，这样的联合可以作为单一制剂给药，由此活性成分由制剂同时或分开释放出来。
本发明的化合物还可以与代谢调节剂联合给药，将所述药物施用给个体。这些调节剂包括干扰细胞色素代谢的化合物，例如细胞色素P450。一些调节剂抑制细胞色素P450。已知数种同工酶存在于细胞色素P450，其中之一是细胞色素P503A4。利妥那韦是精细胞色素P450代谢的调节剂的一个实例。对细胞色素P450有活性的感兴趣化合物包括那些含有噻唑基、咪唑基或吡啶基部分的化合物。此类不同制剂的联合治疗可以同时、单独或者顺序给药。或者，这样的联合可以作为单一制剂给药，由此活性成分由制剂同时或分开释放出来。
此类调节剂可以与本发明的化合物以相同或不同的比例给药。适宜地，此类调节剂与本发明化合物的重量比(调节剂∶本发明化合物)等于或小于1∶1，更优选该比例等于或小于1∶3，适当的比例等于或小于1∶10，更适当的比例等于或小于1∶30。
联合形式可以提供协调作用，由此可以防止、基本上减小或者完全消除病毒传染性及其相关症状。式(I)化合物与另外HIV蛋白酶抑制剂如细胞色素P450抑制剂的联合可以以协同、加和或对抗方式作用。这可以在设定两种HIV蛋白酶抑制剂的不同比例的试验中测定效价来进行评估。结果按照Chou和Talalay(Adv.Enzyme Regul.22：27-55，1984)所述的方法绘制为isobologram图。两种制剂之间的协同作用是指一种更加有效但副作用不增强的联合疗法。
对于口服给药形式，本发明的化合物与适当的添加剂混和，例如赋形剂、稳定剂和惰性稀释剂，并且以常规方法的方式成为适当的给药形式，例如片剂、包衣片、硬胶囊、水、醇和油性溶液。适当惰性载体的实例是阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。在这种情况中制剂可以以干燥和湿润克隆进行。适当的油性赋形剂或溶剂是植物油或动物油，例如葵花油或鳕鱼肝油。适宜水或醇溶液的溶剂水水、乙醇、糖溶液及其混合物。聚乙二醇类和聚丙二醇类也适合作为其他给药形式的辅剂。
对于皮下或静脉内给药，所述的活性化合物，如果需要与常规物质例如增溶剂、乳化剂或其他辅料一起，成为溶液、混悬液或乳液。式(I)的化合物还可以冷冻干燥并且所得冻干物用于例如制备注射或输注制剂。适当的溶剂，例如，是水、生理盐水溶液或者醇，例如乙醇、丙醇、甘油，此外还有糖溶液例如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或者上述不同溶剂的混合物。
适合以气雾剂或喷雾剂的形式给药的药物制剂是，例如，式(I)化合物或其生理可耐受溶剂的溶液，混悬液或乳液，例如乙醇或水，或者此类溶剂的混合物。如果需要，该制剂还可以另外含有其他药学辅料例如表面活性剂、乳化剂和稳定剂以及抛射剂。此类制剂一般含有所述活性化合物的浓度为约0.1-50％，特别是约0.3-3重量％。
为了提高式(I)化合物在药物组合物中的溶解度和/或稳定性，可以适当使用α-、β-或γ-环糊精或其衍生物。另外共溶剂例如醇可以改进药物组合物中式(I)化合物的溶解度和/或稳定性。在含水组合物的制备中，所述化合物的加成盐因其增高了的水溶性显然更加适宜。
适当的环糊精是α-、β-或γ-环糊精(CDs)或醚及其混和醚，其中环糊精的无水葡萄糖单元的一个或多个羟基被C1-6烷基取代，特别是甲基、乙基或异丙基，例如无规甲基化-CD；羟基C1-6烷基，特别是羟基-乙基，羟基丙基或羟基丁基；羧基C1-6烷基，特别是羧甲基或羧乙基；C1-6烷基-羰基，特别是乙酰基；C1-6烷氧基羰基C1-6烷基或羧基C1-6烷氧基C1-6烷基，特别是羧基甲氧基丙基或羧乙氧基-丙基；C1-6烷基羰氧基C1-6烷基，特别是2-乙酰氧基丙基。尤其值得注意的是配位剂和/或增溶剂为β-CD，无规甲基化β-CD，2，6-二甲基-β-CD，2-羟乙基-β-CD，2-羟乙基-γ-CD，2-羟基丙基-γ-CD和(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，和特别是2-羟基丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
*术语混和醚代表环糊精衍生物，其中至少两个环糊精羟基与不同的基团，例如羟基丙基和羟乙基，酯化。
一种配制本发明化合物与环糊精或其衍生物的感兴趣方式公开在EP-A-721,331酯。虽然其中所述的制剂含有抗菌活性成分，但它们同样有趣配制本发明化合物。其中所述的制剂特别适合口服给药并且含有抗菌剂作为活性成分，足够量的环糊精或其衍生物作为增溶剂，含水酸性介质作为大量液体载体和大大简化该组合物制备的醇类共溶剂。所述的制剂还可以通过加入药学可接受甜味剂和/或矫味剂而更加美味。
其他提高所述药物组合物中本发明化合物的溶解度的常规方式公开在WO-94/05263，WO 98/42318，EP-A-499,299和WO 97/44014，全部在此引入作为参考。
更加特别地，本发明的化合物可以配制为含有治疗有效量的颗粒的药物组合物，该颗粒由含有(a)式(I)的化合物，和(b)一种或多种药学可接受水溶性聚合物组成的固体分散体。
术语″固体分散体″定义一种含有至少两种组分的固态体系(与液态或气态相反)，其中一种组分或多或少均匀分散在其他组分中。当该组分的分散体使该体系在化学上和物理上均匀或均相，或者由热力学上所定义的一个相组成时，该固体仿宋体称作“固体溶液”。固体溶液是优选的物理体系，因为其中的组分常常很容易被给药的生物体生物利用。
术语″固体分散体″还包括不如固体溶液均匀的仿宋体。此类仿宋体在化学和物理上不完全均匀或者含有一个以上的相。
颗粒中的水溶性聚合物通常是当在20℃溶液中溶解为2％水溶液时，表观粘度为1-100mPa的聚合物。
优选的水溶性聚合物是羟基丙基甲基纤维素或HPMC。具有甲氧基取代度为约0.8-约2.5且羟丙基摩尔取代为约0.05-约3.0的HPMC一般为水溶性。甲氧基取代度是指每个纤维素分子的无水葡萄糖单元中存在的甲基醚基的平均数。羟丙基摩尔取代度是指环氧丙烷的摩尔平均数，该环氧丙烷与纤维素分子的各无水葡萄糖单元反应。
定义如上的颗粒首先可以制备为组分的固体分散体，并且随后选择性地研磨或模制该分散体来制成。现有多种技术用于制备固体分散体，包括熔融挤出、喷雾干燥和溶液蒸发，优选熔融挤出。
可以更方便地将本发明的化合物配制为纳米微粒，其表面上吸附有足够使有效平均粒度小于1000nm的表面改性剂。适用的表面改性剂相信包括那些物理上附着在抗反转录病毒药物的表面但在化学上不与抗反转录病毒药物结合的表面改性剂。
适当的表面改性剂可以优选自已知的有机和无机药学赋形剂。此类赋形剂包括多种聚合物、低分子量低聚物、天然产物和表面活性剂。优选的表面改性剂包括非离子和阴离子表面活性剂。
配制本发明化合物的另一感兴趣方式涉及一种药物组合物，其中本发明的化合物掺混到亲水性聚合物中并用这种混合物作为许多小珠粒的涂层膜，由此得到具有良好生物利用度的组合物，其可以方便地制得且适合制备口服给药的药物剂型。
该珠粒含有(a)中央、圆形或球形核，(b)亲水性聚合物的涂层膜和抗反转录病毒药物和(c)涂封聚合物层。
适合用作珠粒中的核的材料多种多样，条件是该材料上药学可接受的且具有适当大小和坚固度。此类材料的实例是聚合物，无机物质，有机物质和糖类及其衍生物。
本发明的另一方面涉及一种试剂盒或容器，其中包含有效量的在测定潜在药物抑制HIV蛋白酶、HIV生长或这两者的性能的试验或分析中用作标准或试剂的式(I)化合物。本发明的该方面可以发现其在医药研究过程中的用途。
本发明的化合物可以用于表型抗药性监测分析中，例如已知重组分析，用于抗药性发展性疾病例如HIV的临床管理中。特别有效的抗药性监测系统是被称作theAntivirogramTM的重组分析。AntivirogramTM是高度自动化、高输出的第二代重组分析，其可以测定对本发明化合物的敏感性，尤其是病毒敏感性。(Hertogs K，deBethune MP，Miller V等Antimicrob Agents Chemother，1998；42(2)：269-276，在此引入作为参考)。
本发明化合物或或其生理可耐受盐的给药剂量取决于个体情况，并且通常是适合该个体情况病症的最佳效果的剂量。显然，这取决于在各个治疗或预防情况中给药的频率和和所用化合物的作用效价和持续时间，但也取决于感染和病症的本质和严重性，并且取决于被治疗人体或动物的性别、年龄、体重和个体反应以及该治疗是急性的或是预防性的。通常，式(I)化合物的日剂量在对约75kg的患者给药的情况中为0.1-10g，优选1mg-1g，更优选3mg-0.5g。该剂量可以以单一剂量的形式给药，或者分为若干各剂量，例如2、3和4个单剂量。
下表给出按照上述反应路线之一制备的式(I)的化合物。ND是指没有测定。
表1
Figure A0381047200521
Figure A0381047200531
Figure A0381047200541
Figure A0381047200551
表2
Figure A0381047200582
抗病毒分析：
测定本发明化合物在细胞分析中的抗病毒活性。该分析证实这些化合物对野生型实验HIV菌株(HIV-1菌株LAI)具有有效的抗HIV活性。该细胞分析按照下列方法进行。
将HIV-或模拟感染的MT4细胞在不同浓度抑制剂的存在下培养5天。在培养期结束时，在不存在任何抑制剂的对照培养物中所有HIV感染的细胞由于复制病毒而被杀死。是通过测定MTT的浓度来测量细胞存活率，MTT是一种黄色水溶性四唑染料，它只在活细胞的线粒体中转化为紫色、非水溶性的甲替(formazan)。当所得甲替晶体用异丙醇溶解时，监测该溶液在540nm下的吸收度。在5天培养期结束后，该值直接对应于保持存活的细胞的数目。监测所述化合物对病毒感染的细胞的抑制活性且表示为IC50和IC90。这些值分别代表保护50％和90％的细胞免于病毒的致细胞病变作用所需的化合物的量。所述化合物的毒性是测定模拟感染的细胞并表示为CC50，它表示抑制50％的细胞生长所需的化合物的量。选择性指数(SI)(CC50/IC50比例)是抑制剂抗HIV活性的选择性的指示。当结果报告为例如pIC50或pCC50值时，该结果分别表示为IC50活CC50所示结果的反对数。
抗病毒谱：
由于抗药性HIV菌株的快速出现，测试本发明化合物对临床分离的带有若干突变的HIV菌株的效价。这些突变于抗蛋白酶抑制剂有关并导致病毒对现有市售药物具有不同程度的表型交叉抗药性，例如沙奎那韦(saquinavir)，利妥那韦(ritonavir)，奈非那韦(nelfinavir)，印地那韦(indinavir)和安普那韦(amprenavir)。含有突变的病毒菌株R13025，R13027，R13028，R13029，R13034，R13080，T13127和R13363如下表3所示。
表3所用HIV菌株(A-H)的蛋白酶基因中存在的突变目录
 A V003I，L010I，V032T，L033M，E035D，S037Y，S037D，M046I，R057R/K，Q058E，L063P，K070T，A071V，I072V，I084V，L089V
 B V003I，L010I，K020R，E035D，M036I，S037D，Q058E，I062V，L063P，A071V，I072M，G073S，V077I，I084V，I085V，L090M
 C V003I，L010I，I015V，L019I，K020M，S037N，R041K，I054V，Q058E，L063P，A071V，I084V，L090M，I093L
 D V0031，L010L/I，I013V，L033I，E035D，M036I，M046L，K055R，R057K，L063P，I066F，A071V，I084V，N088D，L090M
 E V003I，L010I，V011I，A022V，L024I，E035D，M036I，S037T，R041K，I054V，I062V，L063P，A071V，I084V
 F L010F，M046I，M071V，I084V
 G V003I，L010I，V032T，L033M，E035D，S037Y，M046I，I047V，R057R/K，Q058E，L063P，K070T，A071V，I072V，V082I，I084V，L089V
 H V003I，V032I，L035D，M036I，S037N，K043T，M046I，I047V，I050V，K055R，I057K，I062V，L063P，A071L，V082I，I085V，L090M，I093L
结果：
作为本发明化合物广谱活性的测量，测定折叠抗药性(FR)，定义为FR＝IC50(突变株)/IC50(HIV-1株LAI)。表4显示在折叠抗药性的抗病毒试验株的结果。由该表可以看出，本发明的化合物有效抑制宽范围的突变菌株：A栏FR值对于突变株A；B栏：FR对于突变株B；C栏：FR对于突变株C；D栏：FR对于突变株D；E栏：FR对于突变株E；F栏：FR对于突变株F；G栏：FR对于突变株G；H栏：FR对于突变株H。毒性(Tox栏)表示为用模拟感染的细胞测定的pCC50值。WT栏表示对野生型HIV-LAI菌株的pIC50值。
表4.毒性试验和抗药性试验对菌株A-H的结果(表示为FR)。ND是指未测定
 N°     A     B  C  D  E  F  G     H  Tox  WT
 1     9.3     3.1  1.1  1.5  1.6  40  275     33  4.2  9.1
 2     32     6.3  1.9  6.3  2.9  162  ND     89  4.2  9.0
 3     15     2.7  1.0  1.2  0.9  83  112     20  ＜4  8.7
 4     18     3.4  2.0  3.0  2.2  48  224     ND  4.2  8.7
 5     ND     1.9  0.9  1.9  3.2  78  110     49  4.1  8.7
 6     2.9     2.0  2.7  2.1  1.6  10  60     ND  ＜4  8.6
 7     ND     ND  0.45  1.2  2.1  72  174     ND  ＜4  8.6
 8     2.1     2.0  1.4  1.9  2.3  16.2  89     ND  ＜4  8.5
9 4.3 1.3 4.4 2.4 2.8 14 107 ND ＜4 8.4
 11     5.4     1.0  1.5  3.5  1.6  7.1  245     ND  ＜4  8.0
 12     5.5     2.1  9.5  7.9  9.5  49  89     ND  ＜4  7.8
 13     ND     3.4  2.5  3.4  4.5  ND  ND     ND  ＜4  7.7
 15     ND     6.3  2.4  5.4  6.2  269  407     ND  4.2  7.7
 16     ND     ND  2.6  5.9  5.4  288  ND     ND  ＜4.49  7.7
 17     0.69     1.1  1.0  ND  0.57  1.3  5.0     ND  4.1  7.6
 19     5.6     1.2  1.4  3.6  3.5  83  ND     ND  ＜4  7.5
 21     14     1.1  0.83  1.1  1.1  25  83     ND  ＜4  7.4
 22     0.74     0.78  1.1  0.71  0.72  0.69  4.3     ND  4.1  7.4
 23     7.1     2.3  3.5  2.5  4.8  23  ND     ND  ＜4  7.3
 24     2.6     0.85  1.1  0.89  0.83  4.7  35     ND  ＜4  7.3
 25     1.2     ND  ND  ND  1.3  ND  ND     4.6  4.3  7.1
 N°  A  B  C  D  E  F  G  H  Tox  WT
 26  6.3  ND  ND  ND  6.8  ND  ND  47  4.86  7.0
 27  2.7  ND  ND  ND  1.1  ND  ND  2.3  ＜4  7.3
 28  1.5  ND  ND  ND  1.3  ND  ND  2.6  ND  7.5
 29  14  ND  ND  ND  13  ND  ND  78  4.21  7.1
 30  18  ND  ND  ND  13  ND  ND  65  ＜4  7.1
 31  13  ND  ND  ND  9.5  ND  ND  209  4.24  7.2
 32  18  ND  ND  ND  13  ND  ND  41  4.2  7.4
 33  60  ND  ND  ND  19  ND  ND  234  ＜4  7.7
 34  32  ND  ND  ND  17  ND  ND  46  ＜4  7.0
 35  91  ND  ND  ND  17  ND  ND  148  ＜4  7.0
 36  4.4  ND  ND  ND  3.1  ND  ND  17  4.19  6.5
 37  1.0  0.35  0.95  1.9  1.3  7.9  21  ND  ND  6.9
 38  0.12  0.32  0.39  0.19  0.17  0.21  0.60  ND  ＜4  6.7
 39  32  ND  ND  ND  3.5  ND  ND  ND  4.3  6.9
 40  10  ND  ND  ND  4.0  ND  ND  7.9  ND  6.4
 41  1.4  ND  ND  ND  1.4  ND  ND  1.5  ＜4  6.6
 42  ND  ND  ND  ND  8.7  ND  ND  52  ＜4  7.1
 43  22  ND  ND  ND  12.6  ND  ND  28  4.99  6.4
 44  0.29  ND  ND  ND  0.32  ND  ND  ND  ＜4  6.1
 45  9.3  ND  ND  ND  7.4  ND  ND  ND  ＜4  6.3
 46  ND  ND  ND  ND  ND  ND  ND  ND  ＜4  6.4
 47  14  ND  ND  ND  7.8  ND  ND  66  ＜4  6.4
 48  0.37  1.9  0.38  0.35  0.32  0.35  0.85  ND  ＜4  6.4
 49  12  ND  ND  ND  1.0  ND  ND  3.5  ＜4  6.3
 50  1.4  ND  ND  ND  0.83  ND  ND  2.8  ＜4  6.9
 51  2.8  ND  ND  ND  0.89  ND  ND  2.1  ND  6.2
 52  4.2  2.9  3.5  3.0  3.4  4.3  ND  ND  ＜5  6.1
 53  ND  ND  ND  ND  ND  ND  ND  ND  4.05  6.0
 54  1.6  0.40  0.42  0.46  0.42  1.7  ND  ND  ＜4  5.8
 56  0.28  0.66  0.43  0.18  0.18  0.34  0.83  ND  ＜4  5.7
 57  0.37  0.30  0.31  0.34  0.32  0.30  2.0  ND  ＜4  5.7
 58  1.0  1.0  1.0  0.32  0.37  1.1  1.1  ND  ＜4  5.6
 59  1.5  ND  ND  ND  0.31  ND  ND  0.39  ＜4  5.3
 64  4.3  ND  ND  ND  1.5  ND  ND  13  ＜4  7.6
生物利用度：
对肠吸收的Caco-2渗透性分析
按照Augusti jns等(Augusti jns等(1998).Int.J.ofPharm，166，45-54)所述Caco-2试验方案评估不同化合物的渗透性，由此，细胞通过数目在32-45之间的Caco-2细胞在24孔的透孔(transwell)细胞培养平板中生长21-25天。细胞单层的整体性通过测量透上皮电阻(TEER)来检测。该试验在pH7.4和100μM供体化合物浓度下进行。
在病毒pH水平下的水溶性
在热力学统计学在模拟胃肠道溶液中的平衡溶解度是化合物在胃中和肠道不同部位中的溶解性能的良好量度。模拟胃液(SGF)(无蛋白质)设定在pH1.5。模拟肠液(SIF)(无胆盐)设定在pH5、pH6.5、pH7和pH7.5。该试验方案采用96孔平底微量平板，其中每孔中加入1mg的化合物(在甲醇中的储备液)并且蒸发至干。将化合物再次溶解在SGF和SIF中并在37℃的水平摇摆装置上培养过夜。过滤后，利用UV分光光度法测定该化合物的浓度。
在大鼠中的口服利用度
测试该化合物在DMSO、PEG400或含环糊精40％的水中的20mg/ml溶液或混悬液。对于大多数大鼠试验(雄性和雌性大鼠)，形成三个剂量组：1/用DMSO调配的单一腹膜内(IP)剂量20mg/kg；2/用PEG400调配的单一口剂量20mg/kg和3/用PEG400调配的单元口服剂量20mg/kg。给药后以规则时间间隔采集血样并利用LC-MS生物分析法测定血清中的药物浓度。血清浓度表示为ng/mg。可以测定在30分钟(30′)和3小时(180′)时的血清浓度，因为这些值反映吸收程度(30′)和消除速率(180′)。在IP给药20mg/kg化合物18后30分钟和180分钟时的血清浓度分别为2012ng/ml和190ng/ml。口服给药20mg/kg的化合物18的DMSO制剂后30分钟和180分钟时的血清浓度分别为148ng/ml和44ng/ml；而在PEG400中该浓度分别为475ng/ml和63ng/ml。
增进系统的生物利用度
对于化合物的所述类型(蛋白酶抑制剂)，已知对代谢降解过程的抑制可以通过减少在肝脏中的首过代谢和血浆的代谢清楚显著提高系统的利用度。这种“增进”原理应用于药物药理学作用的临床设定中。该原理可以通过同时使用抑制Cyt-p450代谢酶的化合物扩展到大鼠或狗中。已知的阻断剂例如是利妥那韦(ritonavir)和酮康唑。在大鼠和狗中给予单一口服剂量5mg/kg的ritonvir可以使系统利用度增高。
蛋白结合分析：
已知人血清蛋白如白蛋白(HSA)或α-1酸糖蛋白(AAG)结合许多药物，导致那些化合物的有效性可能减弱。为了测定本发明化合物释放受到这种结合的不利影响，在人血清的存在下测定所述化合物的抗HIV活性，由此评估蛋白酶抑制剂于那些蛋白结合的作用。
膜包衣片剂
片芯的制备
将100g的活性成分，in casu式(I)的化合物、570g乳糖和200g淀粉的混合物充分混和且此后用5g十二烷基硫酸钠和10聚乙烯吡咯烷酮在约200ml水中的溶液湿润。筛分该加湿粉末，干燥并再次筛分。随后加入100g微晶纤维素和15g氢化植物油。全体充分混和并压缩为片剂，得到10.000片，每片含有10mg的活性成分。
包衣
向10g甲基纤维素在75ml变性酒精中的溶液内加入5g乙基纤维素在150ml二氯甲烷中的溶液。随后加入75ml的二氯甲烷和2.5ml 1，2，3-丙三醇。熔融10g聚乙二醇且溶于75ml的二氯甲烷。将后者溶液加入到前者中且随后加入2.5g硬脂酸镁、5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml浓缩着色混悬液且将全体均化。在包衣设备中片芯用由此得到的混合物包衣。

Claims (15)

1.下式的化合物
Figure A038104720002C1
或其N-氧化物、盐、立体异构形式、消旋混合物、前药、酯或代谢产物，其中
R1是氢，C1-6烷基，C2-6链烯基，芳基C1-6烷基，芳基C2-6链烯基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-6烷基，芳基，Het1，Het1C1-6烷基，Het2，Het2C1-6烷基，
R1还可以是式的基团
其中
R9，R10a和R10b各自独立地是氢、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C3-7环烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基或C1-4烷基，该C1-4烷基选择性地被芳基、Het1、Het2、C3-7环烷基、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、C1-4烷基S(O)t、羟基、氰基、卤素取代或者选择性一-或二取代的的氨基取代，其中取代基选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；由此R9，R10a与其所连的碳原子选择性地构成C3-7环烷基；
R11a是氢、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-7环烷基、芳基选择性一-或二取代的氨基羰基、选择性一-或二取代的氨基C1-4烷基羰氧基、C1-4烷氧基羰基、芳氧基羰基、Het1氧基羰基、Het2氧基羰基、芳氧基羰基C1-4烷基、芳基C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基羰基、C3-7环烷基羰氧基、C3-7环烷基C1-4烷氧羰基，C3-7环烷基羰氧基，羧基C1-4烷基羰氧基、C1-4烷基羰氧基、芳基C1-4烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基羰氧基、Het1羰基、Het1羰氧基、Het1C1-4烷氧基羰基、Het2羰氧基、Het2C1-4烷基羰氧基、Het2C1-4烷氧基羰氧基或C1-4烷基，该C1-4烷基选择性地被芳基、芳氧基、Het2或羟基取代；其中氨基上的选择性取代基各自独立地选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1，Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；由此R11a可以选择性地通过磺酰基与该分子的其余部分相连；
R11b是氢、C3-7环烷基、C2-6磷酰基、C2-6链炔基、芳基、Het1、Het2或C1-4烷基，该C1-4烷基选择性地被卤素、羟基、C1-4烷基S(＝O)t 、芳基、C3-7环烷基、Het1、Het2、选择性一-或二取代的氨基取代，其中取代基选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；
各t独立地为0、1或2；
R2是氢或C1-6烷基；
L是-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-NR8-C(＝O)-、-O-C1-6烷二基-C(＝O)-、-NR8-C1-6烷二基-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-O-S(＝O)2-、-NR8-S(＝O)2、-NR8-C1-6烷二基-S(＝O)2；其中C(＝O)基团或S(＝O)2基团与NR2部分连接；由此C1-6烷二基部分选择性地被羟基、芳基、Het1或Het2取代；
R3是C1-6烷基、芳基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基或芳基C1-4烷基，该C1-4烷基选择性地被C1-4烷基、卤素、硝基、氰基、多卤代C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、巯基或C1-4烷硫基取代；
R4是氢、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C3-7环烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基或C1-4烷基，该C1-4烷基选择性地被芳基、Het1、Het2、C3-7环烷基、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、C1-4烷基S(＝O)t、羟基、氰基、卤素或选择性一-或二取代的氨基取代，其中所述取代基选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；或
R4还可以是-X-R7，其中X是-O-或-N(R7)-Y-；
Y是-C(＝O)-，-S(＝O)2-、-O-C(＝O)-、-NR8-C(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)-、-O-S(＝O)2-或-NR8-S(＝O)2-；
R5是氢、羟基、C1-6烷基、Het1C1-6烷基、Het2C1-6烷基、氨基C1-6烷基，由此该氨基可以选择性地被C1-4烷基一-或二取代；
R6是氢、C1-6烷氧基、Het1、Het1氧基、Het2、Het2氧基、芳基、芳氧基、芳氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基芳基、C1-4烷氧基Het1、C1-4烷氧基Het2、C1-4烷氧基-羰基氨基、氨基C1-4烷基氨基、氨基或氨基C1-4烷氧基并且在A不是C1-6烷二基的情况中，则R6还可以是C1-6烷基、Het1C1-4烷基、Het1氧基C1-4烷基、Het2C1-4烷基、Het2氧基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、芳氧基C1-4烷基或氨基C1-4烷基；由此各氨基可以被C1-4烷基一取代或可能二取代；
R5和-A-R6与其所连氮原子一起也可以构成Het1或Het2；
R7是氢、芳基、C3-7环烷基、Het1、Het2、C2-6链烯基、C2-6链炔基或C1-6烷基，其选择性地被芳基、Het′、Het2、C3-7环烷基、C1-4烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、C1-4烷基S(＝O)t、羟基、氰基、卤素或选择性一-或二取代的氨基取代，其中其中所述取代基选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基和Het2C1-4烷基；
R8是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、芳基C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、芳基、Het1、Het1C1-6烷基、Het2、Het2C1-6烷基；
R12是氢、-NH2、-C1-6烷基或C1-6烷基-W-R14，其中该C1-6烷基选择性地被卤素、羟基、芳基、杂芳基、Het′、Het2，或氨基取代，其中该氨基选择性地被C1-4烷基一-或二-取代；或
R12还可以是-N(R5)(AR6)，其中
A是C1-6烷二基、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)2-、C1-6烷二基-C(＝O)-、C1-6烷二基-C(＝S)-或C1-6烷二基-S(＝O)2-；其中如果是C1-6烷二基-C(＝O)-、C1-6烷二基-C(＝S)-或C1-6烷二基-S(＝O)2-，则NR5部分与C1-6烷二基部分相连；
W是氧基、羰基、氧基羰基、羰氧基、氧基羰氧基、氨基、氨基羰基、羰基氨基或硫；
R13是氢，C1-6-烷基，选择性地被芳基、Het1、Het2、羟基、卤素、氨基取代，其中该氨基可以被C1-4烷基选择性地一-或二-取代；
R14是C1-6烷基、芳基、Het1或Het2。
2.权利要求1的化合物，其中
L是-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-NR8-C(＝O)-、-O-C1-6烷二基-C(＝O)-、-NR8-C1-6烷二基-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-O-S(＝O)2-、-NR8-S(＝O)2、-NR8-C1-6烷二基-S(＝O)2；其中C(＝O)基团或S(＝O)2基团与NR2部分连接。
3.权利要求1或2的化合，其中R1是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、芳基C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、芳基、Het1、Het1C1- 6烷基、Het2、Het2C1-6烷基；其中Het1是具有5或6个环成员的饱和或部分不饱和单环杂环，其含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子环成员并且选择性地在一个或多个碳原子上取代。
4.权利要求1或3的化合物，其中L是-O-CH2-C(＝O)-、-O-C(＝O)-，-C(＝O)-或-CH2-O-C(＝O)-。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中
A是C1-6烷二基，-C(＝O)-或C1-6烷二基-C(＝O)-；由此与NR5部分的连接点是含有该基团的那些部分中的C1-4烷二基；
R5是氢、C1-6烷基、Het1C1-6烷基、Het2C1-6烷基、氨基C1-6烷基，由此该氨基可以选择性地被C1-4烷基一-或二-取代；和
在-A-是-C(＝O)-的情况中则R6是C1-6烷氧基、Het1、Het1氧基或Het2氧基、芳基、Het1C1-4烷基、Het1氧基C1-4烷基、Het2C1-4烷基、Het2氧基C1-4烷基、芳基C1-4烷基，芳氧基C1-4烷基或氨基C1-4烷基；和
在-A-是C1-6烷二基的情况中则R6是氨基，C1-6烷氧基，Het1，Het1氧基或Het2氧基；和
在-A-是C1-6烷二基-C(＝O)-的情况中则R6是C1-6烷氧基、Het1、Het1氧基或Het2氧基、芳基、C1-6烷基、Het1C1-4烷基、Het1氧基C1-4烷基、Het2C1-4烷基、Het2氧基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、芳氧基C1-4烷基或氨基C1-4烷基；
由此在R6定义中的各氨基可以被一个或多个选自下列的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、芳基、芳基羰基、芳氧基羰基、Het1、Het2、芳基C1-4烷基、Het1C1-4烷基或Het2C1-4烷基；和
R5和-A-R6与其所连的氮原子一起还可以构成He1，由此Het1被至少一个氧代基团取代。
6.权利要求1-4的化合物，其中
R12是H、-NH2、-N(R5)(AR6)、-C1-6烷基或C1-6烷基-W-R14，其中该C1-6烷基选择性地被卤素、羟基，芳基、杂芳基、Het1、Het2或选择性被C1-4烷基一-或二-取代的氨基取代；
A是C1-6烷二基或-C(＝O)-；
R5是氢、甲基、Het1C1-6烷基、氨基C1-6烷基，由此该氨基可以选择性地被C1-4烷基一-或二-取代；
R6是C1-6烷氧基、Het1、氨基；和在-A-不是C1-6烷二基的情况中则R6还可以是C1-6烷基、Het1C1-4烷基或氨基C1-4烷基；由此各氨基还可以被选择性取代；
W是氧基羰氧基；
R14是Het1。
7.权利要求1-4的化合物，其中
R12是-N(R5)(AR6)；
A是C1-6烷二基或-C(＝O)-；R5是氢；R6是C1-6烷氧基、Het1、C1-4烷氧基-芳基、氨基、氨基C1-4烷基氨基、氨基C1-4烷氧基；和在-A-是-C(＝O)-的情况中则R6也可以是C1-6烷基、Het1C1-4烷基或氨基C1-4烷基；由此各氨基可以被C1-4烷基选择性取代。
8.权利要求1-4的化合物，其中
R13是C1-4烷基，优选甲基、乙基或异丁基；选择性地被芳基取代，优选苯基，Het1优选吡咯烷基，Het2优选咪唑基或吡啶基，或氨基；其中该氨基被C1-4烷基选择性取代。
9.权利要求1-4的化合物，其中
R12是H、-NH2、-N(R5)(AR6)、-C1-6烷基或C1-6烷基-W-R14，其中该C1-6烷基选择性地被羟基或氨基取代，其中该氨基选择性地被C1-4烷基一-或二-取代；
A是C1-6烷二基或-C(＝O)-；R5是氢，甲基，Het1C1-6烷基，氨基C1-6烷基，由此该氨基可以选择性地被C1-4烷基一-或二取代；R6是C1-6烷氧基，Het1，氨基；和在-A-不是C1-6烷二基的情况中则R6也可以是C1- 6烷基，Het1C1-4烷基或氨基C1-4烷基；由此各氨基可以被选择性取代；
R13为H，C1-6烷基，选择性地被芳基、Het1、Het2、羟基、卤素、氨基取代，由此该氨基可以选择性地被C1-4烷基一-或二取代。
R14为烷基、芳基、Het1、Het2。
10.一种药物组合物，含有有效量的至少一种权利要求1-9任一项的化合物，和药学耐受赋形剂。
11.一种在被反转录病毒感染的哺乳动物中的多重抗药性反治疗病毒的蛋白酶的方法，包括给需要其的哺乳动物施用蛋白酶抑制量的权利要求1-9任一项的化合物。
12.一种在哺乳动物中治疗和对抗与多重抗药性反转录病毒感染有关的感染或疾病的方法，包括给该哺乳动物施用有效量的至少一种权利要求1-9任一项的化合物。
13.一种抑制多重抗药性反转录病毒复制的方法，包括使该反转录病毒与有效量的至少一种权利要求1-4任一项的化合物接触。
14.权利要求1-9任一项的化合物在制备用于治疗或对抗哺乳动物中与多重抗药性反转录病毒感染有关的感染或疾病的药物中的用途。
15.一种含有至少一种(a)权利要求1-9所述的式(I)的化合物和，(b)第二抗反转录病毒药物的用于同时、分开或顺序使用的组合物。
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