CN1976930A

CN1976930A - 用作抗感染药物的6,7,8,9－取代的1－苯基－1,5－二氢吡啶并(3,2－b)吲哚－2－酮

Info

Publication number: CN1976930A
Application number: CNA2005800151994A
Authority: CN
Inventors: B·R·R·克斯特莱恩; S·M·H·温德维勒; N·M·F·金德曼斯; D·L·N·G·苏勒罗克斯; P·J·-M·B·拉博伊森; P·T·B·P·威格林克; A·A·皮特斯
Original assignee: Tibotec BVBA
Current assignee: Janssen Infectious Diseases Diagnostics BVBA; Janssen R&D Ireland ULC
Priority date: 2004-05-17
Filing date: 2005-05-17
Publication date: 2007-06-06
Anticipated expiration: 2025-05-17
Also published as: TW200607502A; US20070167434A1; RU2377243C2; EP1751156B1; WO2005111035A1; BRPI0511173A; US7622581B2; RU2006144852A; MXPA06013313A; EP1751156A1; AR049637A1; PL1751156T3; DE602005023600D1; ATE481403T1; CN1976930B; ES2351702T3; JP2007538050A; US20100029635A1

Abstract

本发明涉及化合物(I)，其N－氧化物、盐、立体异构体、外消旋混合物、前体药物、酯及代谢物，式中X为NR²、O、S、SO、SO₂；R¹为氢、氰基、卤基、经取代的羰基、亚胺甲胺基(methanimidamidyl)、N－羟基－亚胺甲胺基、单－或二(C_1－4烷基)亚胺甲胺基、Het₁或Het₂；n为1、2或3；R²为氢、被基团－COOR⁴取代的芳基；或R²为经取代的C_1－10烷基、C_2－10烯基或C_3－7环烷基；或R²为具下式(b－1)至(b－5)的基团：－C_pH₂p－CH(OR¹⁴)－C_qH_2q－R¹⁵(b－3)；－CH₂－CH₂－(O－CH₂－CH₂)_m－OR¹⁴(b－4)；－CH₂－CH₂－(O－CH₂－CH₂)m－NR^5aR^5b(b－5)；－a¹＝a²－a³＝a⁴－为－CH＝CH－CH＝CH－；－N＝CH－CH＝CH－；－CH＝N－CH＝CH－；－CH＝CH－N＝CH－；－CH＝CH－CH＝N－(c－5)；其中(c－1)－(c－5)中的一个氢原子被特定基团取代；R³为硝基、氰基、胺基、卤基、羟基、C_1－4烷基氧基、羟羰基、经取代的羰基、亚胺甲胺基、单－或二(C_1－4烷基)亚胺甲胺基、N－羟基－亚胺甲胺基或Het₁。

Description

用作抗感染药物的6，7，8，9-取代的1-苯基-1，5-二氢吡啶并(3，2-B)吲哚-2-酮

【发明所属的技术领域】

本发明有关6，7，8，9-经取代的1-苯基-1，5-二氢吡啶并[3，2-b]吲哚-2-酮类，这些化合物作为HIV抑制剂的用途，及有关含这些化合物的医药组合物及制备这些化合物与组合物的方法。

【现在技术】

引发后天免疫缺乏症候群(AIDS)的病毒已知有不同的名称，包括T-淋巴细胞病毒III(HTLV-III)、淋巴腺病变相关病毒(LAV)、AIDS相关病毒(ARV)或人类免疫缺乏病毒(HIV)。迄今，已有不同的两族，亦即HIV-1与HIV-2，被鉴定出。下文中，将以HIV一词概括性地代表此二族病毒。

被HIV感染的病患目前以HIV蛋白酶抑制剂(PIs)、核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)及核苷酸逆转录酶抑制剂(NtRTIs)治疗。尽管这些抗逆转录病毒剂都很有用，但其具有共同的局限，亦即，HIV病毒中的标的酶会产生突变而使已知药物对这些突变HIV病毒药效变小，或甚至无效。或者，换言之，HIV病毒对任何可用的药物产生持续增加的抗药性，此为治疗失败的主要原因。再者，已证实抗药性病毒继续存在新近被感染的病患体内，造成这些无用药经验病患的治疗选择严重受限。

目前的HIV疗法於多数情形下包括给予含有选自上述类别的HIV抑制剂的二或多种活性成分的药物鸡尾酒。但即使使用组合疗法，抗药性的产生使得组合物药效变小。此常迫使医师提高活性药物的血浆含量，以使该抗病毒剂再得到对抗突变HIV病毒的效力，结果造成药剂负担不为所欲地高度增加。提高血浆含量也可能导致不符合指定治疗的高度风险。

因此，业界对於包含新颖类型的HIV抑制制剂的HIV抑制剂新颖组合物持续有普遍的需求；对於化学结构以及作用模式或二者均与现有抑制剂不同的新颖HIV抑制剂有所需求；对於不但对野生型HIV病毒具活性，也对愈来愈常见的抗药性HIV病毒具活性的化合物有特别需求。

目前使用的HIV逆转录酶抑制剂属於三个不同类别：NRTIs，於细胞内转化为三磷酸核苷，与天然三磷酸核苷竞争利用逆转录酶的并入伸长的病毒DNA中，区别这些化合物与天然核苷类的化学修饰作用造成DNA链终止后果，目前市售可得的NRTIs包括济多佛丁(zidovudine)(AZT)、滴达诺新(didanosine)(ddI)、扎西巴丁(zalcitabine)(ddC)、史达佛丁(stavudine)(d4T)、拉米佛丁(lamivudine)(3TC)与阿巴卡维(abacavir)(ABC)；第二类包含NtRTIs例如天诺福维(tenofovir)，与NRTIs具有相似的作用模式，出现突变引致NRTIs与NtRTIs成为无效；第三类包含NNRTIs，其NNRTI结合部位相互作用因而封阻RT机制，目前市售可得的NNRTIs包括卫滋(nevirapine)、德拉维丁(delavirdine)与希宁(efavirenz)，已知这些由於NNRTI结合部位附近的胺基酸处发生突变因此易於相当迅速地出现抗药性。

因此，医药业界对於以HIV逆转录酶为标的的进一步的抗感染化合物，特别是能延缓出现抗药性及对抗广谱HIV病毒突变株的抗逆转录病毒化合物，有强烈需求。

WO 02/055520与WO 02/059123揭示作为抗病毒化合物的苯甲酰基烷基吲哚吡啶化合物。Ryabova et al.揭示特定苯甲酰基烷基吲哚吡啶化合物的合成(Russian Chem.Bull.2001，50(8)，1449-1456；与Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Translat.)36；3；2000；301-306；Khim.Geterotsikl.Soedin.；RU；3；2000；362-367)。

本发明化合物就化学结构以及其经由与已知RT抑制剂不同的机制作用的事实而言，与现有技术化合物有所不同。其不仅对野生型HIV病毒具活性，对突变株HIV病毒，特别是对目前市售可得的逆转录酶(RT)抑制剂具抗药性的突变株HIV病毒，也具有活性。

【发明内容】

因此，於一方面中，本发明有关下式(I)所示的6，7，8，9-取代的1-苯基-1，5-二氢吡啶并[3，2-b]吲哚-2-酮类：

其N-氧化物、盐、季铵盐、立体异构体、前体药物、酯及代谢物，

式中

n为1、2或3；

R¹为氢、氰基、卤基、胺羰基、羟羰基、C_1-4烷基氧羰基、C_1-4烷基羰基、单-或二(C_1-4烷基)胺羰基、芳基胺羰基、N-(芳基)-N-(C_1-4烷基)胺羰基、亚胺甲胺基、N-羟基-亚胺甲胺基、单-或二(C_1-4烷基)亚胺甲胺基、Het₁或Het₂；

X为二价基团NR²、O、S、SO、SO₂；

R²为

i)氢、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-7环烷基，其中该C_1-10烷基、C_2-10烯基与C_3-7环烷基，各自独立地，任选地被选自氰基、N(R^16aR^16b)、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、羟羰基、C_1-4烷基羰基、N(R^16aR^16b)羰基、C_1-4烷基氧羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、吗啉-1-基羰基、硫代吗啉-1-基羰基、1-氧代硫代吗啉-1-基羰基与1，1-二氧代-硫代吗啉-1-基羰基的取代基取代；或R²为

ii)被基团-COOR⁴取代的芳基；或R²为

iii)C_1-10烷基、C_2-10烯基或C_3-7环烷基，各该C_1-10烷基、C_2-10烯基与C_3-7环烷基，各自独立地，被芳基取代，其中该芳基被基团-COOR⁴取代；或R²为

iv)C_1-10烷基、C_2-10烯基或C_3-7环烷基，各自独立地，被选自-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-NR^5a-C(＝NR^5e)-R^5f、-O-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-O-NR^5a-C(＝NR^5e)-R^5f、-磺酰基-R⁶、-NR⁷R⁸、-NR⁹R¹⁰、基团

的基团取代，式中

各Q¹独立地为直接键、-CH₂-、或-CH₂-CH₂-；

各Q²独立地为O、S、SO或SO₂；

各R⁴独立地为氢、C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基；

各R^5a、R^5b、R^5c、R^5d独立地为氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基；

各R^5e、R^5f独立地为氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基，或R^5e与R^5f一起可形成具式-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-的二价链烷二基基团；

R⁶为C_1-4烷基、-N(R^5aR^5b)、C_1-4烷基氧基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、高哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基、吗啉-4-基-、硫代吗啉-4-基-、1-氧代硫代吗啉-4-基与1，1-二氧代硫代吗啉-4-基；

R⁷为氢、C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基或C_1-4烷基羰氧基C_1-4烷基；

R⁸为羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷基羰氧基C_1-4烷基、芳基或芳基C_1-4烷基；

R⁹为氢或C_1-4烷基；

R¹⁰为Het₁、Het₂或基团

R¹¹为芳基、芳基C_1-4烷基、甲酰基、C_1-4烷基羰基、芳基羰基、芳基C_1-4烷基羰基、C_1-4烷基氧羰基、芳基C_1-4烷基氧羰基、R^5aR^5bN-羰基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基氧基C_1-4烷基、芳基氧基C_1-4烷基、Het₂；

各R¹²独立地为羟基、C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基、芳基C_1-4烷基氧基、氧代、螺(C_2-4链烷二氧基)、螺(二C_1-4烷基氧基)、-NR^5a5b；

R¹³为氢、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基、或芳基C_1-4烷基氧基；或

R^13a为C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、C_1-4烷基氧羰基或芳基C_1-4烷基氧羰基；

各R^13b为氢或C_1-4烷基；或R²为

v)下式的基团：

-C_pH_2p-CH(OR¹⁴)-C_qH_2q-R¹⁵ (b-3)；

-CH₂-CH₂-(O-CH₂-CH₂)_m-OR¹⁴ (b-4)；

-CH₂-CH₂-(O-CH₂-CH₂)_m-NR^17aR^17b (b-5)；

其中基团(b-3)的-C_pH_2p-中的氢原子之一及不为R¹⁴的一部分的-CH(OR¹⁴)-C_qH_2q-的氢原子之一可被直接键或C_1-4链烷二基置换；

p为1、2或3；

q为0、1、2或3；

各m独立地为1至10；

各R¹⁴独立地为氢、C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、芳基、C_1-4烷基羰基、-SO₃H、-PO₃H₂；

R¹⁵为选自包括下述基团的取代基：氰基、NR^16aR^16b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、4-(C_1-4烷基羰基)-哌嗪基、4-(C_1-4烷基氧羰基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、羟羰基、C_1-4烷基羰基、N(R^16aR^16b)羰基、C_1-4烷基氧羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、吗啉-1-基羰基、硫代吗啉-1-基羰基、1-氧代硫代吗啉-1-基羰基与1，1-二氧代-硫代吗啉-1-基羰基；或R¹⁵可附加地为被基团-COOR⁴取代的芳基；或选自-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-NR^5a-C(＝NR^5e)-R^5f、-O-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-O-NR^5a-C(＝NR^5e)-R^5f、-磺酰基-R⁶、-NR⁷R⁸、-NR⁹R¹⁰、基团(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)或(a-5)的基团，其中R⁴、R^5a、R^5b、R^5c、R^5d、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、及基团(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)独立地如上文的限定；

R^16a与R^16b彼此独立地为氢、C_1-6烷基或被选自下述基团的取代基取代的C_1-6烷基：胺基、单-或二(C_1-4烷基)胺基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基与芳基；

R^17a与R^17b彼此独立地为氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基；或R^17a与R^17b和与其连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、哌嗪基、4-C_1-4烷基-哌嗪基、4-(C_1-4烷基羰基)-哌嗪基、4-(C_1-4烷基氧羰基)-哌嗪基环；

各R¹⁸独立地为氢、C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基或C_1-4烷基氧羰基；

R¹⁹为氢、羟基、C_1-4烷基或基团-COOR⁴；

-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表下式的二价基团

-CH＝CH-CH＝CH- (c-1)；

-N＝CH-CH＝CH- (c-2)；

-CH＝N-CH＝CH- (c-3)；

-CH＝CH-N＝CH- (c-4)；

-CH＝CH-CH＝N- (c-5)；

其中(c-1)中的一、二、三或四个氢原子被下述基团置换：C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、卤基、羟基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4链烷二基)-O-、(R⁷)(R⁸)N-(C_1-4链烷二基)-O-、(R⁸)(R⁹)N-(C_1-4链烷二基)-O-、三氟甲基、氰基、基团-COOR⁴、(R^5a)(R^5b)N-羰基、(R^5a)(R^5b)N-磺酰基、吡咯烷基磺酰基、哌啶基磺酰基、高哌啶基磺酰基、甲酰基、C_1-6烷基羰基、硝基、羟基C_1-6烷基、C_1-4烷氧基C_1-6烷基、(R⁴OOC)-C_1-6烷基、基团-N(R^5a)(R^5b)、-N(R⁷)(R⁸)、-N(R⁹)(R¹⁰)、基团

吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4链烷二基)-N(R^5c)-、(R⁷)(R⁸)N-(C_1-4链烷二基)-N(R^5c)-、(R⁹)(R¹⁰)N-(C_1-4链烷二基)-N(R^5c)-、C_1-6烷基羰胺基、C_1-6烷基氧基羰胺基、三氟乙酰基胺基、C_1-6烷基磺酰基胺基、(R^5a)(R^5b)N-C_1-4烷基；芳基；Het₁或Het₂；

R²⁰为氢、羟基、C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基、芳基C_1-4烷基氧基、氧代、螺(C_2-4亚烷二氧基)、螺(二C_1-4烷基氧基)、-NR^5gR^5h；

各R^5g或R^5h独立地为氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基，或R^5g与R^5h和与其连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、哌嗪基或4-C_1-4烷基哌嗪基基团；其中各该吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、哌嗪基或4-C_1-4烷基哌嗪基基团任选地被羟基或氧代取代；或

其中(c-2)、(c-3)、(c-4)或(c-5)中的一或多个氢原子可被选自卤基与C_1-6烷基的基团置换；

R³为硝基、氰基、胺基、卤基、羟基、C_1-4烷基氧基、羟羰基、胺羰基、C_1-4烷基氧羰基、单-或二(C_1-4烷基)胺羰基、C_1-4烷基羰基、亚胺甲胺基、单-或二(C_1-4烷基)亚胺甲胺基、N-羟基-亚胺甲胺基或Het₁；

芳基为任选被各自独立地选自C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、卤基、羟基、胺基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基C_1-6烷基、氰基C_1-6烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基、胺基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_1-4烷基的一或多个取代基取代的苯基；

Het₁为5员环，其中一、二、三或四个环员为各自独立地选自氮、氧及硫的杂原子，其余环员为碳原子；及，如果可能，则任何氮环员任选地被C_1-4烷基取代；任何环碳原子可，各自独立地，任选被选自C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、羟基、C_1-4烷氧基、卤基、胺基、氰基、三氟甲基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基、胺基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、胺基C_2-6烯基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羟羰基、胺羰基、C_1-4烷基氧羰基、单-或二(C_1-4烷基)胺羰基、C_1-4烷基羰基、氧代、硫基的取代基取代；及其中任何前述呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基及三唑基等基团任选地被C_1-4烷基取代；

Het₂为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基，其中各该6员含氮芳族环的任何环碳原子任选地被选自C_1-4烷基的取代基取代。

於特定方面中，本发明有关式(I)中R¹为氰基；X为O或NR²其中R²为如上详述经取代的C_1-10烷基基团或R²为具式(b-3)或(b-4)的线型基团；n为1及R₃为硝基的化合物。

本文所用的为基团或部分基团的“C_1-4烷基”限定具有1至4个碳原子的直链或分支链饱和烃基，例如，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基等；“C_1-6烷基”包括C_1-4烷基基团及其具有5或6个碳原子的高级同系物，例如1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基、2-甲基-1-丁基、2-甲基-1-戊基、2-乙基-1-丁基、3-甲基-2-戊基等。为基团或部分基团的“C_1-10烷基”一词包括C_1-6烷基基团及其具有7至10个碳原子的高级同系物，例如1-庚基、2-庚基、2-甲基-1-己基、2-乙基1-己基、1-辛基、2-辛基、2-甲基-1-庚基、2-甲基-2-庚基、1-壬基、2-壬基、2-甲基-1-辛基、2-甲基-2-辛基、1-癸基、2-癸基、3-癸基、2-甲基-1-癸基等。

为基团或部分基团的“C_2-6烯基”一词限定具有2至6个碳原子的具有饱和碳-碳键和至少一个双键的直链及分支链烃基团，例如，丙烯基、丁烯-1-基、丁烯-2-基、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、戊烯-1-基、戊烯-2-基、2-戊烯-2-基、己烯-1-基、己烯-2-基、己烯-3-基、2-甲基-丁烯-1-基、1-甲基-2-戊烯-1-基等。为基团或部分基团的“C_2-10烯基”一词包括C_2-6烯基基团及其具有7至10个碳原子的高级同系物，例如，庚烯-1-基、2-庚烯-1-基、3-庚烯-1-基、辛烯-1-基、2-辛烯-1-基、3-辛烯-1-基、壬烯-1-基、2-壬烯-1-基、3-壬烯-1-基、4-壬烯-1-基、癸烯-1-基、2-癸烯-1-基、3-癸烯-1-基、4-癸烯-1-基、1-甲基-2-己烯-1-基等。优选为具有一个双键的C_2-6烯基或C_2-10烯基。当连接於杂原子时，这些C_2-6烯基或C_2-10烯基最好经由饱和碳原子连接於该杂原子。於C_2-6烯基或C_2-10烯基中，优选的亚组为具有3至6个或3至10个碳原子的如本文详述的烯基的C_3-6烯基或C_3-10烯基。

“C_3-7环烷基”一词为环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基的通称。

“C_1-4链烷二基”一词限定具有1至4个碳原子的二价直链及分支链饱和烃基团，例如，亚甲基、1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、1，4-丁烷二基、1，2-丙烷二基、2，3-丁烷二基等，是指具有一至四个碳原子的二价C_1-4烷基基团，特别是伸甲基、1，2-乙烷二基、1，1-乙烷二基、1，2-丙烷二基、1，3-丙烷二基、1，2-丁烷二基、1，3-丁烷二基、1，4-丁烷二基。“C_2-4链烷二基”同样是指具有2至4个碳原子的二价烃基团。特别引人关注的为具有连接键结的碳原子彼此相邻(邻位)的C_1-4烷二基，这些基团有时是指亚乙基、亚丙基与亚丁基。

“C_2-4链烷二氧基”是指具有2至4个碳原子及两个氧(-O-)基团的直链及分支链饱和烃基团，例如，1，2-乙烷二氧基(-O-CH₂-CH₂-O-)、1，3-丙烷二氧基(-O-CH₂CH₂CH₂-O-)、1，2-丙烷二氧基(-O-CH₂-CH(CH₃)-O-)、1，4-丁烷二氧基(-O-CH₂CH₂CH₂CH₂-O-)等。

“螺(C_2-4链烷二氧基)”及“螺(二C_1-4烷基氧基)等词是指C_2-4链烷二氧基与二C_1-4烷二氧基连接於相同碳原子，其中於前一情况中是形成环。

“卤基”一词是氟、氯、溴或碘的通称。

羟基C_1-6烷基若於氧原子或氮原子上取代，则优选为羟基C_2-6烷基，其中该羟基与氧或氮相隔至少两个碳原子。

“亚胺甲胺基”一词根据化学摘要命名法(CAS)使用，是指具式H₂N-C(＝NH)-的基团，此基团亦称为“脒”。同样地，N-羟基-亚胺甲胺基亦根据CAS命名法使用，是指具式H₂N-C(＝N-OH)-的基团或其互变异构体HN＝C(-NH-OH)-，此基团亦称为“羟基脒”。

“羟羰基”一词是指羧基(-COOH)。

芳基是任选被一或多个取代基取代的苯基，特别是任选被一、二、三、四或五个取代基取代的苯基，优选为被一、二或三个取代基取代的苯基。

Het₁特别是如上文详述的5员环系，其中该环为芳族。详言之，Het₁为如上文详述的5员环，其中该环含有一个氧、硫或氮，及任选含有一、二或三个进一步的氮原子，其余环员为碳原子。进一步详言之，Het₁为如上文详述的芳族5员环，其中该环是含有一个氧、硫或氮原子，及任选含有一、二或三个进一步的氮原子，其余环员为碳原子。於本节述及的各情况中，Het₁任选地被式(I)化合物以及式(I)化合物任何亚组的限定中本文详述的任何取代基取代。

Het₁环的实施例为呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基，这些基团各自独立地，任选地被选自C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、羟基、C_1-4烷氧基、卤基、胺基、氰基、三氟甲基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基、胺基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、胺基C_2-6烯基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羟羰基、胺羰基、C_1-4烷基氧羰基、单-或二(C_1-4烷基)胺羰基、C_1-4烷基羰基、氧代、硫基的取代基取代；及其中任何前述呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基及三唑基等基团任选地被C_1-4烷基取代。

基团(a-2)、(a-3)、(a-5)、(a-6)、(a-7)与(b-1)上的取代基R¹²、R¹³、-COOR⁴、R^13b、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰可位於任何环碳原子上，包括基团Q¹的原子。优选为，R¹²、R¹³、R^13b、R¹⁸、R¹⁹或R²⁰不位於环氮原子的α位，特别是任何这些取代基为氧代基、螺(C_2-4链烷二基二氧基)、螺(二C_1-4烷基氧基)、-NR^5aR^5b、羟基或C_1-4烷基氧基时。特别引人关注的为基团(a-2)、(a-3)、(a-6)、(a-7)或(b-1)，其中R¹²、R¹³、R¹⁸或R¹⁹位於Q¹的碳原子上，或其中Q¹为直接键时，位於与Q¹连接的环碳原子上。

基团(a-3)、(a-4)、(a-6)、(b-1)或(b-2)中的连接键可位於任何环碳原子，包括基团Q¹的原子上。

(c-2)、(c-3)、(c-4)或(c-5)中的一或多个氢原子可被选自卤基与C_1-6烷基的基团置换；此意味着包括这些基团中的一、二或三个氮原子被置换的情况；特别是指这些基团中的一、二或多个，特别是一个，氮原子被置换的情况。

应注意的是，於本说明书全文使用的限定中，各种杂环类可能存在不同异构体。例如，二唑基可为1，2，4-二唑基或1，3，4-二唑基或1，2，3-二唑基；同样地，噻二唑基可为1，2，4-噻二唑基或1，3，4-噻二唑基或1，2，3-噻二唑基；吡咯基可为1H-吡咯基或2H-吡咯基。

亦应注意的是，各限定中所用的任何分子部分上的基团，只要具化学稳定性，可位於这些分子上的任何位置。例如，吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基与4-吡啶基；戊基包括1-戊基、2-戊基与3-戊基；吗啉基包括4-吗啉基、3-吗啉基与2-吗啉基。

於任何组成中，当任何变数(例如卤素或C_1-4烷基)出现一次以上时，各限定互相独立。

本说明书全文所用的”前体药物”一词意指药理上可接受的衍生物，例如酯类、酰胺类及磷酸酯类，以便使该衍生物所产生的活体内生物转化产物为如式(I)化合物所限定的活性药物。Goodman与Gilman概括性地叙述前体药物的文献(The Pharmacological Basis ofTherapeutics，8th ed，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，″Biotransformationof Drugs″，p 13-15)并入本文。前体药物优选为具有极佳水溶性、增加的生物利用率及於活体内易於代谢成为活性抑制剂。本发明化合物前体药物的制备是利用某方法修饰存在于化合物中的官能基，使得这些修饰於例行操作或於活体内，裂解成为母化合物。

优选者为医药上可接受的酯前体药物，其於活体内可水解，是衍生自具有羟基或羧基的这些式(I)化合物。於活体内可水解的酯是於人类或动物体内水解产生母酸或醇的酯。适当的医药上可接受的羧基酯类包括C_1-6烷氧甲酯类例如甲氧甲基、C_1-6烷酰基氧甲基酯类例如三甲基乙酰基氧甲基、2-苯并[c]呋喃酮基酯类、C_3-8环烷氧羰氧基C_1-6烷基酯类例如1-环己基羰氧乙基；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯类例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基；及C_1-6烷氧羰基氧乙基酯类例如1-甲氧羰基氧乙基，这些可於本发明化合物的任何羧基处形成。

含有羟基的式(I)化合物的活体内可水解的酯包括无机酯类例如磷酸酯类与α-酰氧基烷基醚类及相关化合物，作为於活体内水解的结果，其分解得到母羟基。α-酰氧基烷基醚类的实施例包括乙酰氧甲氧基与2，2-二甲基丙酰氧甲氧基。羟基的活体内可水解酯形成基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基及经取代的苯甲酰基与苯基乙酰基、烷氧羰基(得到碳酸烷基酯类)、二烷基胺甲酰基与N-(二烷基胺乙基)-N-烷基胺甲酰基(得到胺基甲酸酯类)、二烷基胺乙酰基和羧乙酰基。苯甲酰基上的取代基实施例包括经由亚甲基自环氮原子与该苯甲酰基环的位置3或4连接的吗啉基与哌嗪基。

供治疗用途的式(I)化合物的盐类为其抗衡离子是医药上或生理上可接受的。然而，具有医药上不被接受的抗衡离子的盐类亦可例如於医药上可接受的式(I)化合物的制备或纯化中找到其用途。所有盐类，无论医药上可接受与否，均包括於本发明范围之内。

本发明化合物可形成的医药上可接受或生理上可容忍的加成盐形式可使用适当酸方便地予以制备，这些酸的实例为无机酸如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸；硫酸；半硫酸；硝酸；磷酸等；或有机酸例如乙酸、天冬胺酸、十二烷基-硫酸、庚酸、己酸、尼克酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己基胺磺酸、水杨酸、对胺基水杨酸、双羟萘酸等。

相反地，这些酸加成盐型可利用以适当碱处理而转化成游离碱形式。

含酸性质子的式(I)化合物也可利用以适当无机及有机碱处理，而转化成其不具毒性的金属或胺加成盐型。适当碱盐型包括，例如，铵盐、碱金属及碱土金属盐，例如，锂、钠、钾、镁、钙盐等；与有机碱形成的盐例如苄星(benzathine)、N-甲基-D-葡萄糖胺、水巴明(hydrabamine)等盐；及与胺基酸(例如精胺酸、赖胺酸等)形成的盐。

相反地，这些碱加成盐型可利用以适当酸处理而转化成游离酸型。

“盐”一词也包括本发明化合物可形成的水合物及溶剂加成型。这些形式的实例如水合物、醇化物等。

本文所用的“季铵盐”一词限定式(I)化合物利用式(I)化合物的碱性氮与适当季铵化剂(例如，任选经取代的烷基卤化物、芳基卤化物或芳烷基卤化物，例如甲基碘或苄基碘)间的反应能形成的季铵盐。亦可使用具有良好离去基团的其他反应试剂，例如三氟甲烷磺酸烷基酯类、甲烷磺酸烷基酯类、及对甲苯磺酸烷基酯类。季铵具有带正电的氮。医药上可接受的抗衡离子包括氯基、溴基、碘基、三氟乙酸根与乙酸根。可使用离子交换树脂将选择的抗衡离子引入。

特别的季铵盐为衍生自-NR⁷R⁸、-NR⁹R¹⁰、-N(R^5aR^5b)、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、高哌啶-1-基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、NR^16aR^16b；或NR^17aR^17b等基团的季铵盐。这些四级铵化的基团可以下文各式表示：-(NR⁷R⁸R^8a)⁺、-(NR⁹R¹⁰R^8a)⁺、-(NR^5aR^5bR^8a)⁺、-(NR^16aR^16bR^8a)⁺；-(NR^17aR^17bR^8a)⁺、

其中各R^8a独立地为C_1-6烷基、芳基C_1-6烷基或羟基C_1-6烷基，特别是各R^8a独立地为C_1-6烷基或芳基C_1-6烷基。

本发明化合物的N-氧化物型意思是包含式(I)化合物中一或多个氮原子被氧化成为所谓N-氧化物的化合物。

一些本发明化合物也可呈其互变异构型存在。这些形式虽未明确地在上面各式中示出，但也要包括在本发明范围之内。例如，在Het的限定中，5员芳族杂环，例如1，2，4-二唑，可於位置5被羟基或硫基取代，因而与其各个互变异构型呈平衡状态，如下文图式所示：

前文所用的本发明化合物的立体化学异构体一词限定本发明化合物可具有的由相同顺序键合的相同原子组成、但具有不能互换的不同立体结构的所有可能化合物。除非另外提及或指示，否则一化合物的化学名称包含该化合物可具有的所有可能立体异构体的混合物。该混合物可含有该化合物基础分子结构的所有非对映异构体及/或对映异构体。呈纯型或彼此掺合的本发明化合物的所有立体化学异构体型均包括在本发明范围之内。

本文所述的化合物与中间体的纯立体异构体限定为实质上不含该化合物或中间体相同基础分子结构的其他对映异构体或非对映异构体型的异构体。特别是，“立体异构性纯”一词有关具有至少80％立体异构体过量(亦即最少90％其一异构体及最多10％其他可能异构体)至多达100％立体异构体过量(亦即100％其一异构体而不含其他异构体)的化合物或中间体，更特别是，具有90％至多达100％立体异构体过量的化合物或中间体，又特别是具有94％至多达100％立体异构体过量，及最特别是具有97％至多达100％立体异构体过量。“对映异构性纯”及“非对映异构性纯”可按相似方法理解，但分别是指所述混合物具有的对映异构体过量及非对映异构体过量。

本发明化合物及中间体的纯立体异构体可用本技术领域已知的程序制得。例如，对映异构体可利用光学活性酸或碱(其实例为酒石酸、二苯甲酰基-酒石酸、二甲苯酰基酒石酸及樟脑磺酸)对其非对映异构体盐进行选择性结晶作用而彼此分离。或者，使用手性固定相，以色谱技术将对映异构体分离。这些纯立体异构体亦可由对应的纯立体异构体适当起始物质制得，但反应的发生需具立体专一性。优选为，当需要专一立体异构体时，以具立体专一性的制备方法合成该化合物。这些方法可有利地运用纯对映异构体型起始物质。

利用习知方法可分离制取式(I)化合物的非对映异构体消旋体。可有利地运用的适当物理分离方法为，例如，选择性结晶法及层析法，例如管柱层析法。

本发明亦意在包含发生於本发明化合物诸原子的所有同位素。同位素包含具有相同原子序而质量数不同的原子。依一般实例而不受限地，氢的同位素包含氚及氘；碳的同位素包含C-13及C-14。

下文所用的“式(I)化合物”、“本发明化合物”或类似名词均意在包含具式(I)的化合物、其N-氧化物、盐、立体异构体、外消旋混合物、前体药物、酯与代谢物，以及其四级氮相似物。本发明的一具体实施方案为包含式(I)化合物或本文详述的式(I)化合物任何亚组的N-氧化物的亚组，包括其任何盐或立体异构体。

应该了解，式(I)化合物的任何亚组也意在包含这些化合物的任何前体药物、N-氧化物、加成盐、季铵与立体异构体。

本发明的具体实施方案为具式(I)的这些化合物或本文详述的式(I)化合物的任何亚组，其中

(1)n为1或2；或其中

(1-a)n为1。

本发明的进一步具体实施方案为具式(I)的这些化合物或本文详述的式(I)化合物的任何亚组，其中

(2)R¹为氢、氰基、卤基、胺羰基、C_1-4烷基胺羰基、羟羰基、C_1-4烷基氧羰基、芳基胺羰基、N-羟基-亚胺甲胺基、单-或二(C_1-4烷基)亚胺甲胺基、Het₁或Het₂；

(2-a)R¹为氢、氰基、卤基、胺羰基、C_1-4烷基胺羰基、芳基胺羰基、C_1-4烷基氧羰基、N-羟基-亚胺甲胺基、Het₁或吡啶基；

(2-b)R¹为氢、氰基、卤基、胺羰基、C_1-4烷基胺羰基、芳基胺羰基、C_1-4烷基氧羰基、N-羟基-亚胺甲胺基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基，其各自独立地，任选地被选自C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、羟基、C_1-4烷氧基、卤基、胺基、氰基、三氟甲基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基、胺基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、胺基C_2-6烯基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羟羰基、胺羰基、C_1-4烷基氧羰基、单-或二(C_1-4烷基)胺羰基、C_1-4烷基羰基、氧代、硫基的取代基取代；及其中任何前述呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基及三唑基等基团可任选地被C_1-4烷基取代；

(2-c)R¹为氢、氰基、卤基、胺羰基、C_1-4烷基胺羰基、芳基胺羰基、C_1-4烷基氧羰基、N-羟基-亚胺甲胺基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、二唑基、四唑基，其中后四者任选地被C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、羟基、C_1-4烷氧基、卤基、胺基、氰基、三氟甲基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基、胺基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、胺基C_2-6烯基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_2-6烯基、芳基、羟羰基、胺羰基、C_1-4烷基氧羰基、单-或二(C_1-4烷基)胺羰基、C_1-4烷基羰基、氧代基、硫基取代；

(2-d)R¹为氢、氰基、溴、四唑基或二唑基，其任选被选自C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、羟基、C_1-4烷氧基、胺基、氰基、三氟甲基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基、胺基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、胺基C_2-6烯基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羟羰基、胺羰基、C_1-4烷基氧羰基、单-或二(C_1-4烷基)胺羰基、C_1-4烷基羰基、氧代基、硫基的取代基取代；

(2-e)R¹为氢、氰基、卤基、胺羰基、C_1-4烷基胺羰基、芳基胺羰基、C_1-4烷基氧羰基、N-羟基-亚胺甲胺基、吡啶基、呋喃基、四唑基、二唑基，其中后者任选地被C_1-4烷基、卤基、胺基、氰基、三氟甲基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、胺基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、胺基C_2-6烯基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_2-6烯基、氧代基、硫基的取代基取代；

(2-f)R¹为氢、氰基、卤基、胺羰基、C_1-4烷基胺羰基、芳基胺羰基、C_1-4烷基氧羰基、N-羟基-亚胺甲胺基、吡啶基、呋喃基、四唑基、二唑基，其中后者任选地被C_1-4烷基、三氟甲基、胺基C_2-6烯基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_2-6烯基、氧代基、硫基取代；

(2-g)R¹为氰基、胺羰基、C_1-4烷基胺羰基；

(2-h)R¹为氰基、甲基氧羰基、甲基胺羰基、乙基氧羰基或乙基胺羰基；或

(2-i)R¹为氰基及乙基胺羰基；或

(2-j)R¹为氰基。

本发明的进一步具体实施方案为具式(I)的这些化合物或本文详述的式(I)化合物的任何亚组，其中：

(3)X为O或S；或

(3-a)X为O。

(4)X为NR²，式中R²为氢、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-7环烷基，其中该C_1-10烷基、C_2-10烯基与C_3-7环烷基，各自独立地，可任选地被选自氰基、N(R^16aR^16b)、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、羟羰基、C_1-4烷基羰基、N(R^16aR^16b)羰基、C_1-4烷基氧羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、吗啉-1-基羰基、硫代吗啉-1-基羰基、1-氧代硫代吗啉-1-基羰基与1，1-二氧代-硫代吗啉-1-基羰基的取代基取代；或

式中R²为被基团-COOR⁴取代的芳基；或

R²为C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-7环烷基，其中该C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-7环烷基，各自独立地，被芳基取代，其中该芳基被基团-COOR⁴取代；或

其中该C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-7环烷基，各自独立地，被选自-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-NR^5a-C(＝NR^5e)-R^5f、-O-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-O-NR^5a-C(＝NR^5e)-R^5f、-磺酰基-R⁶、-NR⁷R⁸、-NR⁹R¹⁰、基团

的基团取代，

式中

各Q¹独立地为直接键、-CH₂-、或-CH₂-CH₂-；

各R⁴独立地为氢、C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基；

R⁷为氢或羟基C_1-4烷基；

R⁸为羟基C_1-4烷基；

R⁹为氢或C_1-4烷基；

R¹⁰为Het₁、Het₂或基团

R¹²为羟基、C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基、芳基C_1-4烷基氧基、氧代、螺(C_2-4链烷二氧基)、螺(二C_1-4烷基氧基)、-NR^5aR^5b；

R²为具下式的基团：

-C_pH_2p-CH(OR¹⁴)-C_qH_2q-R¹⁵ (b-3)；

-CH₂-CH₂-(O-CH₂-CH₂)_m-OR¹⁴ (b-4)；

-CH₂-CH₂-(O-CH₂-CH₂)_m-NR^5aR^5b (b-5)；

其中基团(b-3)的-C_pH_2p-中的氢原子之一及不为R¹⁴中一部分的-CH(OR¹⁴)-C_qH_2q-的氢原子之一可被直接键或C_1-4链烷二基置换；

p为1、2或3；

q为0、1、2或3；

m为1至10；

R¹⁵为选自包括下述基团的取代基：氰基、NR^16aR^16b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、羟羰基、C_1-4烷基羰基、N(R^16aR^16b)羰基、C_1-4烷基氧羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、吗啉-1-基羰基、硫代吗啉-1-基羰基、1-氧代硫代吗啉-1-基羰基与1，1-二氧代-硫代吗啉-1-基羰基；及其中R¹⁵可附加地为被基团-COOR⁴取代的芳基；或选自-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-NR^5a-C(＝NR^5e)-R^5f、-O-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-O-NR^5a-C(＝NR^5e)-R^5f、-磺酰基-R⁶、-NR⁷R⁸、-NR⁹R¹⁰、基团(a-1)、(a-2)、(a-3)的基团；其中R⁴、R^5a、R^5b、R^5c、R^5d、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、及基团(a-1)、(a-2)、(a-3)独立地如上文的限定；

R^16a为氢、C_1-4烷基或被选自下述基团的取代基取代的C_1-4烷基：胺基、单-或二(C_1-4烷基)胺基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基与1，1-二氧代硫代吗啉基；

R^16b为氢、C_1-4烷基或被选自下述基团的取代基取代的C_1-4烷基：胺基、单-或二(C_1-4烷基)胺基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基与1，1-二氧代硫代吗啉基；

各R¹⁸独立地为氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基；

R¹⁹为氢、羟基、C_1-4烷基或基团-COOR⁴；或其中

(4-a)X为NR²，式中R²为C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-7环烷基，前面三个基团各自独立地被芳基取代；其中该芳基被基团-COOR⁴取代；或

(4-a-1)X为NR²，式中R²为被芳基取代的C_1-10烷基，其中该芳基被基团-COOR⁴取代；或

(4-a-2)X为NR²，式中R²为被苯基(其被基团-COOR⁴取代)取代的C_1-6烷基；或

(4-a-3)X为NR²，式中R²为被苯基(其於对位被基团-COOR⁴取代)取代的C_1-6烷基；或其中

(4-b)X为NR²，式中R²为C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-7环烷基，前面三个基团各自独立地被选自-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-O-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-磺酰基-R⁶、-NR⁷R⁸、-NR⁹R¹⁰、基团(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)与(a-5)的基团取代；

(4-b-1)X为NR²，式中R²为被选自-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-O-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-磺酰基-R⁶、-NR⁷R⁸、-NR⁹R¹⁰、基团(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)与(a-5)的基团取代的C_1-10烷基；

(4-b-2)X为NR²，式中R²为被选自-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-O-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-磺酰基-R⁶、-NR⁷R⁸、-NR⁹R¹⁰、基团(a-1)、(a-2)与(a-3)的基团取代的C_1-10烷基；

(4-b-3)X为NR²，式中R²为被(4-b-1)或(4-b-2)中述及的基团取代的C_1-6烷基；

(4-b-4)X为NR²，式中R²为被选自-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-NR⁷R⁸、-NR⁹R¹⁰、基团(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)与(a-5)的基团取代的C_1-6烷基；

(4-b-5)X为NR²，式中R²为被选自-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-NR⁷R⁸、-NR⁹R¹⁰、基团(a-1)、(a-2)、(a-3)的基团取代的C_1-6烷基；

(4-c)X为NR²，式中R²为基团(b-1)；

(4-c-1)X为NR²，式中R²为基团(b-1)，其中R¹⁹为氢或-COOR⁴及其中基团(b-1)中的Q¹为直接键或-CH₂-；

(4-d)X为NR²，式中R²为基团(b-2)；

(4-d-1)X为NR²，式中R²为基团(b-2)，其中Q²为O；

(4-e)X为NR²，式中R²为基团(b-3)，其中q为1、2或3；

(4-e-1)X为NR²，式中R²为基团(b-3)，其中p为1及q为1；

(4-e-2)X为NR²，式中R²为基团(b-3)，其中R¹⁵为氰基、NR^16aR^16b、吡咯烷基、哌啶基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、芳基、咪唑基、吡啶基、羟羰基、N(R^16aR^16b)羰基、C_1-4烷基氧羰基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、-NR⁷R⁸、-NR⁹R¹⁰、基团(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)或(a-5)；

(4-e-3)X为NR²，式中R²为基团(b-3)，其中R¹⁴为氢及R¹⁵为氰基、NR^16aR^16b、吡咯烷基、哌啶基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、芳基、咪唑基、吡啶基、羟羰基、N(R^16aR^16b)羰基、C_1-4烷基氧羰基或4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基；

(4-e-4)X为NR²，式中R²为基团(b-3)，其中p为1，q为1，及R¹⁵为氰基、NR^16aR^16b、吡咯烷基、哌啶基、4-吗啉基、芳基、咪唑基、吡啶基、羟羰基或N(R^16aR^16b)羰基；

(4-e-5)X为NR²，式中R²为基团(b-3)，其中R¹⁵为NR^16aR^16b、吡咯烷基、哌啶基、4-吗啉基；

(4-e-6)X为NR²，式中R²为基团(b-3)，其中R¹⁵为吡咯烷基、哌啶基、4-吗啉基；

(4-e-7)X为NR²，式中R²为基团(b-3)，其中R¹⁵为吡咯烷基；

(4-f)X为NR²，式中R²为基团(b-4)，其中m为1至6；

(4-f-1)X为NR²，式中R²为基团(b-4)，其中R¹⁴为氢或C_1-4烷基；

(4-f-2)X为NR²，式中R²为基团(b-4)，其中m为1至5及R¹⁴为氢或C_1-4烷基；

(4-g)X为NR²，式中R²为基团(b-5)；

(4-g-1)X为NR²，式中R²为基团(b-5)，其中m为1至5；

(4-h)X为NR²，式中R²为氢、C_1-10烷基，其任选地被选自氰基、N(R^16aR^16b)、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、羟羰基、C_1-4烷基羰基、N(R^16aR^16b)羰基、C_1-4烷基氧羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、吗啉-1-基羰基、硫代吗啉-1-基羰基、1-氧代硫代吗啉-1-基羰基与1，1-二氧代-硫代吗啉-1-基羰基的取代基取代；

(4-h-1)X为NR²，式中R²为氢、C_1-10烷基，其任选地被氰基、N(R^16aR^16b)、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、羟羰基、C_1-4烷基羰基、N(R^16aR^16b)羰基、C_1-4烷基氧羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、吗啉-1-基羰基、硫代吗啉-1-基羰基取代；

(4-h-2)X为NR²，式中R²为氢、C_1-10烷基，其任选地被氰基、N(R^16aR^16b)、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、芳基、吡啶基、嘧啶基、羟羰基、C_1-4烷基羰基、N(R^16aR^16b)羰基、C_1-4烷基氧羰基取代；

(4-h-3)X为NR²，式中R²为氢、C_1-6烷基，其任选地被氰基、N(R^16aR^16b)、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、芳基、羟羰基、C_1-4烷基羰基取代；

(4-h-4)X为NR²，式中R²为氢、C_1-6烷基，其任选地被N(R^16aR^16b)、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基取代；

(4-h-5)X为NR²，式中R²为C_1-6烷基，其任选地被N(R^16aR^16b)、吡咯烷基、哌啶基取代；

(4-h-6)X为NR²，式中R²为C_1-6烷基，其任选地被N(R^16aR^16b)、吡咯烷基取代。

本发明的进一步具体实施例为具式(I)的这些化合物或本文详述的式(I)化合物的任何亚组，其中：

(5)R³为氢、硝基、氰基、胺基、卤基、羟基、C_1-4烷基氧基、C_{1- 4}烷基、羟羰基、胺羰基、单-或二(C_1-4烷基)胺羰基、胺基硫羰基、C_{1- 4}烷基氧羰基、C_1-4烷基羰基、单-或二(C_1-4烷基)亚胺甲胺基、N-羟基-亚胺甲胺基或Het₁；

(5-a)R³为硝基、氰基、胺基、卤基、羟基、C_1-4烷基氧基、C_1-4烷基、羟羰基、胺羰基、二(C_1-4烷基)胺羰基、C_1-4烷基氧羰基、单-或二(C_1-4烷基)亚胺甲胺基、N-羟基-亚胺甲胺基或Het₁；

(5-b)R³为硝基、氰基、卤基、C_1-4烷基氧基、羟羰基、胺羰基、单-或二(C_1-4烷基)亚胺甲胺基、N-羟基-亚胺甲胺基或Het₁；

(5-c)R³为硝基、氰基、卤基、C_1-4烷基氧基、羟羰基、胺羰基、单-或二(C_1-4烷基)亚胺甲胺基、N-羟基-亚胺甲胺基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基，其中各该呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基任选地被选自C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、羟基、C_1-4烷氧基、胺基、氰基、三氟甲基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基、胺基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、胺基C_2-6烯基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羟羰基、胺羰基、C_1-4烷基氧羰基、单-或二(C_1-4烷基)胺羰基、C_1-4烷基羰基、氧代、硫基的一或二个取代基取代；及其中任何前述呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基及三唑基等基团任选地被C_1-4烷基取代；

(5-d)R³为硝基、氰基、卤基、C_1-4烷基氧基、羟羰基、胺羰基、单-或二(C_1-4烷基)亚胺甲胺基、N-羟基-亚胺甲胺基、二唑基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、异唑基，其中各该二唑基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、异唑基可被选自C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、羟基、C_1-4烷氧基、胺基、氰基、三氟甲基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基、胺基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、胺基C_2-6烯基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羟羰基、胺羰基、C_1-4烷基氧羰基、单-或二(C_1-4烷基)胺羰基、C_1-4烷基羰基、氧代、硫基的取代基取代；及其中任何前述呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基及三唑基等基团任选地被C_1-4烷基取代；

(5-e)R³为硝基、氰基、卤基、C_1-4烷基氧基、羟羰基、胺羰基、单-或二(C_1-4烷基)亚胺甲胺基、N-羟基-亚胺甲胺基、二唑基、异唑基、噻吩基、吡咯基、三唑基、噻唑基、呋喃基、异唑基、四唑基，其中各该二唑基、异唑基、噻吩基、吡咯基、三唑基、噻唑基、呋喃基、异唑基、四唑基任选地被C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、羟基、C_1-4烷氧基、胺基、氰基、三氟甲基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基、胺基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、胺基C_2-6烯基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_2-6烯基、呋喃基、异唑基、经C_1-4烷基取代的异唑基、芳基、羟羰基、胺羰基、C_1-4烷基氧羰基、单-或二(C_1-4烷基)胺羰基、C_1-4烷基羰基、氧代、硫基取代；

(5-f)R³为硝基、氰基、卤基、C_1-4烷基氧基、羟羰基、胺羰基、单-或二(C_1-4烷基)亚胺甲胺基、N-羟基-亚胺甲胺基、二唑基、异唑基、噻吩基、吡咯基、三唑基、噻唑基、呋喃基、异唑基、四唑基，其中各该二唑基、异唑基、噻吩基、吡咯基、三唑基、噻唑基、呋喃基、异唑基、四唑基任选地被C_1-4烷基、C_3-7环烷基、羟基、氰基、三氟甲基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基、芳基C_1-4烷基、二(C_1-4烷基)胺基C_2-6烯基、呋喃基、异唑基、经C_1-4烷基取代的异唑基、芳基、羟羰基、胺羰基、C_1-4烷基氧羰基、单-或二(C_1-4烷基)胺羰基、C_1-4烷基羰基、氧代、硫基取代；

(5-g)R³为硝基、氰基、卤基、C_1-4烷基氧基、羟羰基、胺羰基、单-或二(C_1-4烷基)亚胺甲胺基、N-羟基-亚胺甲胺基、二唑基、异唑基、噻唑基、呋喃基、异唑基、四唑基，其中各该二唑基、异唑基、噻唑基、呋喃基、异唑基、四唑基任选地被C_1-4烷基、羟基、氰基、三氟甲基取代；

(5-h)R³为硝基、氰基、卤基、C_1-4烷基氧基、羟羰基、胺羰基；

(5-i)R³为硝基；

(5-j)苯环上的R³基团位於稠合吡啶部分的氮原子对面。

(6)R⁴为氢或C_1-4烷基；或其中

(6-a)R⁴为氢。

(7)各R^5a、R^5b、R^5c、R^5d、R^5e与R^5f独立地为氢或C_1-4烷基；或R^5e与R^5f一起可形成具式-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-的二价链烷二基基团；

(7-a)各R^5a、R^5b、R^5c、R^5d、R^5e与R^5f独立地为氢或C_1-4烷基；

(7-b)各R^5a、R^5b、R^5c、R^5d、R^5e与R^5f独立地为氢。

(8)R⁶为C_1-4烷基、-N(R^5aR^5b)、C_1-4烷基氧基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、高哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基、吗啉-4-基-；

(8-a)R⁶为C_1-4烷基、-N(R^5aR^5b)、C_1-4烷基氧基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基-；

(8-b)R⁶为C_1-4烷基、-N(R^5aR^5b)、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基-；其中R^5a与R^5b独立地为氢或C_1-4烷基。

本发明的其他具体实施例为具式(I)的这些化合物或本文详述的式(I)化合物的任何亚组，其中应用下述一或多项限制规定：

(9-a)R⁷为氢或羟基C_1-4烷基；

(9-b)R⁸为羟基C_1-4烷基；

(9-c)R⁹为氢。

本发明尚有其他具体实施例为具式(I)的这些化合物或本文详述的式(I)化合物的任何亚组，其中：

(10)R¹⁰为Het₁、吡啶基、嘧啶基或基团(a-6)；

(10-a)R¹⁰为咪唑基、异唑基、吡唑基、三唑基，各自任选地被C_1-4烷基取代；或R¹⁰为间二氮苯基、嘧啶基或基团(a-6)；

(10-b)R¹⁰为间二氮苯基、嘧啶基或基团(a-6)；

(10-c)R¹⁰为基团(a-6)。

(11)R¹¹为芳基、芳基C_1-4烷基、甲酰基、C_1-4烷基羰基、芳基羰基、C_1-4烷基氧羰基、芳基C_1-4烷基氧羰基、单-与二C_1-4烷基胺羰基、C_1-4烷基氧基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基氧基C_1-4烷基、吡啶基或嘧啶基；

(11-a)R¹¹为芳基、芳基C_1-4烷基、甲酰基、C_1-4烷基羰基、芳基羰基、C_1-4烷基氧羰基、C_1-4烷基氧基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基氧基C_1-4烷基、吡啶基或嘧啶基；

(11-b)R¹¹为芳基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷基氧羰基、羟基C_1-4烷基或吡啶基。

(12)R¹²为羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基、氧代、螺(C_2-4链烷二氧基)、螺(二C_1-4烷基氧基)、-NR^5aR^5b；

(12-a)当基团(a-2)中有一个R¹²基团存在时，R¹²为羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基、氧代、-NR^5aR^5b；或当基团(a-2)中有两个R¹²基团存在时，二者独立地为C_1-4烷基、螺(C_2-4链烷二氧基)或螺(二C_1-4烷基氧基)；及

(12-b)R¹²为羟基或C_1-4烷基。

本发明尚有其他具体实施例为具式(I)的这些化合物或本文详述的式(I)化合物的任何亚组，其中适用下述一或多项限制规定：

(13-a)Q¹为直接键或-CH₂-；或

(13-b)Q²为O或S；或(13-b-1)Q²为O。

(14-a)R¹³为氢或羟基；

(14-b)R^13a为C_1-4烷基；

(14-c)R^13b为氢。

(15)R¹⁴为氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基；

(15-a)R¹⁴为氢或C_1-4烷基；

(15-b)R¹⁴为氢。

本发明又进一步的具体实施例为具式(I)的这些化合物或本文详述的式(I)化合物的任何亚组，其中：

(16)R¹⁵是选自下述基团：氰基、NR^16aR^16b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、4-(C_1-4烷基羰基)-哌嗪基、4-(C_1-4烷基氧羰基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、羟羰基、C_1-4烷基羰基、N(R^16aR^16b)羰基、C_1-4烷基氧羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、吗啉-1-基羰基、硫代吗啉-1-基羰基、1-氧代硫代吗啉-1-基羰基与1，1-二氧代-硫代吗啉-1-基羰基；或R¹⁵可附加地为被基团-COOR⁴取代的芳基；或选自-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-NR^5a-C(＝NR^5e)-R^5f、-O-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-O-NR^5a-C(＝NR^5e)-R^5f、-磺酰基-R⁶、-NR⁷R⁸、-NR⁹R¹⁰、基团(a-1)、(a-2)、(a-3)的基团；

(16-a)R¹⁵选自下述基团：氰基、NR^16aR^16b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、4-(C_1-4烷基羰基)-哌嗪基、4-(C_1-4烷基氧羰基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、羟羰基、C_1-4烷基羰基、N(R^16aR^16b)羰基、C_1-4烷基氧羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、吗啉-1-基羰基、硫代吗啉-1-基羰基、1-氧代硫代吗啉-1-基羰基与1，1-二氧代-硫代吗啉-1-基羰基；

(16-b)R¹⁵选自下述基团：氰基、NR^16aR^16b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、4-(C_1-4烷基羰基)-哌嗪基、4-(C_1-4烷基氧羰基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、芳基、羟羰基、C_1-4烷基羰基、N(R^16aR^16b)羰基、C_1-4烷基氧羰基；

(16-c)R¹⁵选自下述基团：NR^16aR^16b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、4-(C_1-4烷基羰基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基；

(16-d)R¹⁵选自下述基团：NR^16aR^16b、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基；

(16-e)R¹⁵是选自下述基团：吡咯烷基、哌啶基。

本发明进一步的具体实施例为具式(I)的这些化合物或本文详述的式(I)化合物的任何亚组，其中：

(17)R^16a与R^16b彼此独立地为氢、C_1-4烷基或被选自下述基团的取代基取代的C_1-4烷基：胺基、单-或二(C_1-4烷基)胺基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基与芳基；

(17-a)R^16a与R^16b彼此独立地为氢、C_1-4烷基或被选自下述基团的取代基取代的C_1-4烷基：胺基、单-或二(C_1-4烷基)胺基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基；

(17-b)R^16a与R^16b彼此独立地为氢或C_1-4烷基。

(18)R^17a与R^17b彼此独立地为氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基；或R^17a与R^17b和与其连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、哌嗪基或4-C_1-4烷基-哌嗪基环；

(18-a)R^17a与R^17b彼此独立地为氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基；

(18-b)R^17a与R^17b彼此独立地为氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基。

(19)各R¹⁸独立地为氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基；

(19-a)各R¹⁸独立地为氢。

(20)R¹⁹为氢、C_1-4烷基或基团-COOR⁴；

(20-a)R¹⁹为氢。

(21)芳基为任选被各自独立地选自C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、氰基、硝基的一或多个取代基取代的苯基；

(21-a)芳基为任选被各自独立地选自C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、氰基与硝基的一、二或三个取代基取代的苯基。

(22)Het₁为芳族5员环，其中一、二、三或四个环员为各自独立地选自氮、氧及硫的杂原子，其余环员为碳原子；及，如果可能，则任何氮环员任选地被C_1-4烷基取代；任何环碳原子可，各自独立地，任选被选自C_1-4烷基、C_3-7环烷基、卤基、氰基、三氟甲基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_2-6烯基、异唑基、芳基、羟羰基、C_1-4烷基氧羰基、氧代、硫基的取代基取代；及其中前述异唑基任选地被C_1-4烷基取代；

(22-a)Het₁为呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基，各自独立地任选地被选自C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、羟基、C_1-4烷氧基、卤基、胺基、氰基、三氟甲基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基、胺基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、胺基C_2-6烯基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羟羰基、胺羰基、C_1-4烷基氧羰基、单-或二(C_1-4烷基)胺羰基、C_1-4烷基羰基、氧代、硫基的取代基取代；及其中任何前述呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基及三唑基等基团任选地被C_1-4烷基取代。

(23)Het₂为吡啶基或嘧啶基，二者任选被C_1-4烷基取代；

(23-a)Het₂为吡啶基或嘧啶基；

(23-b)Het₂为吡啶基。

(24)p为1、2；

(24-a)p为1。

(25)p为1、2、3；

(25-a)q为1、2；

(25-b)q为1。

(26)m为1至8；

(26-a)m为1至6；

(26-b)m为1至4；

(26-c)m为1至3；

(26-d)m为1至2。

(27)-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表下式的二价基团

-CH＝CH-CH＝CH- (c-1)；

-N＝H-CH＝CH- (c-2)；

-CH＝N-CH＝CH- (c-3)；

-CH＝CH-N＝CH- (c-4)；

-CH＝CH-CH＝N- (c-5)；

其中(c-1)中的氢原子之一被下述基团置换：C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、卤基、羟基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4链烷二基)-O-、(R⁷)(R⁸)N-(C_1-4链烷二基)-O-、(R⁸)(R⁹)N-(C_1-4链烷二基)-O-、三氟甲基、氰基、基团-COOR⁴、(R^5a)(R^5b)N-羰基、(R^5a)(R^5b)N-磺酰基、甲酰基、C_1-6烷基羰基、硝基、羟基C_1-6烷基、C_1-4烷氧基C_1-6烷基、(R⁴OOC)-C_1-6烷基、基团-N(R^5a)(R⁵b)、-N(R⁷)(R⁸)、-N(R⁹)(R¹⁰)、基团(a-1)、基团(a-7)、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4链烷二基)-N(R^5c)-、(R⁷)(R⁸)N-(C_1-4链烷二基)-N(R^5c)-、(R⁹)(R¹⁰)N-(C_1-4链烷二基)-N(R^5c)-、C_1-6烷基羰胺基、C_1-6烷基氧基羰胺基、(R^5a)(R^5b)N-C_1-4烷基；芳基；Het₁或Het₂；

(27-a)-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表具式(c-1)的二价基团，其中(c-1)中的一、二或三个(或一或二个；或一个)氢原子被下述基团置换：C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、卤基、羟基、(R^5a)(R^5b)N-(C_1-4链烷二基)氧基、三氟甲基、氰基、基团-COOR⁴、(R^5a)(R^5b)N-羰基、C_1-6烷基羰基、硝基、羟基C_1-6烷基、C_1-4烷氧基C_1-6烷基、(R⁴OOC)-C_1-6烷基、基团-N(R^5a)(R^5b)、基团(a-1)、基团(a-7)、吗啉基、(R^5a)(R^5b)N-(C_1-4链烷二基)胺基、(R^5a)(R^5b)N-(C_1-4链烷二基)(C_1-4烷基胺基)、C_1-6烷基羰胺基、C_1-6烷基氧基羰胺基、(R^5a)(R^5b)N-C_1-4烷基；或

其中(c-2)、(c-3)、(c-4)或(c-5)中的一个氢原子可被选自卤基与C_1-6烷基的基团置换；

(27-b)-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表具式(c-1)的二价基团，其中(c-1)中的一氢原子被下述基团置换：C_1-6烷基、卤基、基团-COOR⁴、基团-N(R^5a)(R^5b)、(R^5a)(R^5b)N-(C_1-4链烷二基)胺基、C_1-6烷基氧基羰胺基、基团(a-1)(其中R¹⁹为氢或C_1-4烷基)、基团(a-7)(其中R¹⁹为氢)；或-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表未经取代的式(c-2)、(c-3)、(c-4)或(c-5)的二价基团；

(27-c)-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表具式(c-1)、(c-2)、(c-3)、(c-4)、(c-5)的二价基团，其中(c-1)中的一、二或三个(或一或二个；或一个)氢原子被下述基团置换：C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、卤基、羟基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4链烷二基)-O-、氰基、-COOR⁴、(R^5a)(R^5b)N-羰基、(R^5a)(R^5b)N-磺酰基、甲酰基、C_1-6烷基羰基、硝基、羟基C_1-6烷基、C_1-4烷氧基C_1-6烷基、(R⁴OOC)-C_1-6烷基、-N(R^5a)(R^5b)、-N(R⁷)(R⁸)、-N(R⁹)(R¹⁰)、基团(a-1)、基团(a-7)、吗啉基、硫代吗啉基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4链烷二基)-N(R^5c)-、C_1-6烷基羰胺基、C_1-6烷基氧基羰胺基、三氟乙酰基胺基、(R^5a)(R^5b)N-C_1-4烷基；其中(c-2)、(c-3)、(c-4)或(c-5)中的一氢原子可被选自卤基与C_1-6烷基的基团置换；

(27-d)-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表具式(c-1)的二价基团，其中一、二或三个(或一或二个；或一个)氢原子被下述基团置换：C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、卤基、羟基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4链烷二基)-O-、基团-COOR⁴、(R^5a)(R^5b)N-磺酰基、-N(R^5a)(R^5b)、-N(R⁷)(R⁸)、基团(a-1)、基团(a-7)、吗啉基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4链烷二基)-N(R^5c)-、C_1-6烷基氧基羰胺基、三氟乙酰基胺基、(R^5a)(R^5b)N-C_1-4烷基；或

-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表未经取代的式(c-2)、(c-3)、(c-4)或(c-5)的二价基团；

(27-e)-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表具式(c-1)的二价基团，其中一或二个氢原子被下述基团置换：C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、卤基、羟基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4链烷二基)-O-、-COOR⁴、-N(R^5a)(R^5b)、-N(R⁷)(R⁸)、基团(a-1)、基团(a-7)、吗啉基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4链烷二基)-N(R^5c)-、C_1-6烷基氧基羰胺基、三氟乙酰基胺基或-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表未经取代的式(c-2)、(c-3)、(c-4)或(c-5)的二价基团；

(27-f)-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表具式(c-1)的二价基团，其中一或二个氢原子被下述基团置换：C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、卤基、羟基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4链烷二基)-O-、-COOR⁴、-N(R^5a)(R^5b)、基团(a-1)、基团(a-7)、吗啉基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4链烷二基)-N(R^5c)-；

(27-g)-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表具式(c-1)的二价基团，其中一或二个氢原子被下述基团置换：羟基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4链烷二基)-O-、-N(R^5a)(R^5b)、基团(a-1)、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4链烷二基)-N(R^5c)-；

(27-h)-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表具式(c-1)的二价基团，其中一或二个氢原子被下述基团置换：羟基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4链烷二基)-O-、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4链烷二基)-N(R^5c)-；

(27-i)-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表具式(c-1)的二价基团，其中一(或二)个氢原子被下述基团置换：羟基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4链烷二基)-N(R^5c)-。

(28)R²⁰为氢、羟基、C_1-4烷基、螺(C_2-4亚烷二氧基)、螺(二C_1-4烷基氧基)、-NR^5gR^5h；

(28-a)R²⁰为氢、羟基、C_1-4烷基、螺(C_2-4亚烷二氧基)、-NR^5gR^5h；

(28-a)R²⁰为氢、羟基、C_1-4烷基；或

(28-a)R²⁰为氢。

(29)各R^5g或R^5h独立地为氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基，或R^5g与R^5h和与其连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、哌嗪基或4-C_1-4烷基哌嗪基基团；其中各该吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、哌嗪基或4-C_1-4烷基哌嗪基基团任选地被羟基或氧代取代；

(29-a)R^5g或R^5h独立地为氢或C_1-4烷基，或R^5g与R^5h和与其连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、哌嗪基或4-C_1-4烷基哌嗪基基团；

(29-b)R^5g或R^5h独立地为氢或C_1-4烷基。

应了解的是，式(I)化合物亚组包含适用一或多项上述限制规定的任何组合的这些式(I)化合物群组。若於限制规定的定义内出现一或多个变数，则各这些变数可具有上述限制中有关这些变数指定的任何意义。例如，若於R²的限制规定中述及基团NR^5aR^5b，则这些R^5a与R^5b基团可具有关於R^5a与R^5b的限制规定中列出的任何意义。

式(I)化合物的特别一组为其中R¹、R³与n如式(I)化合物的限定中所详述；R²如限制规定(4)；及/或-a¹＝a²-a³＝a⁴-如限制规定(27)。

於一具体实施例中，n为1，式(I)化合物或本文详述的任何亚组的苯环上的R³基团位於稠合吡啶基团氮原子的对位，如下式所示，下文中称为式(I-a)化合物：

式(I-a)化合物的另一亚组为其中R³为硝基的式(I-a)化合物，下文称为式(I-a-1)化合物。

亚组化合物的实施例如下述：

(i)式(I-a)化合物中R³为硝基，R¹为氰基、卤基、胺羰基、N-羟基-亚胺甲胺基、Het₁；后者化合物中进一步为式(I-a)中R³为硝基，X为O，或X为NR²，式中R²为基团(b-3)，其中R¹⁴为氢及R¹⁵为氰基、NR^16aR^16b、吡咯烷基、哌啶基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、羟羰基；或X为NR²，式中R²为基团(b-4)，其中R¹⁴为氢或C_1-4烷基；及R¹如(2-d)至(2-j)的限制规定的这些化合物；

(ii)式(I-a)中R³为硝基，R¹为氰基及X为O的化合物，适当化合物为式(I-a)中R¹为氰基及R³为硝基、氰基、卤基、C_1-4烷基氧基、羟羰基、胺羰基、单-或二(C_1-4烷基)亚胺甲胺基、N-羟基-亚胺甲胺基或Het₁的这些化合物；

(iii)式(I-a)化合物中

R¹为氰基；

X为O；或X为NR²，式中R²为具式(b-3)的基团，其中p为1，q为1，R¹⁴为氢，R¹⁵为氰基、NR^16aR^16b、吡咯烷基、哌啶基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、芳基、咪唑基、吡啶基、羟羰基、N(R^16aR^16b)羰基、C_1-4烷基氧羰基或4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基；或X为NR²，式中R²为具式(b-4)的基团，其中m为1、2或3，R¹⁴为氢或C_1-4烷基；及R³如(5-d)、(5-e)、(5-f)或(5-g)的限制规定的这些化合物。

化合物的另一亚组包括为呈盐型的这些式(I)化合物，其中该盐选自三氟乙酸盐、富马酸盐、氯乙酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、乙酸盐与柠檬酸盐。

优选化合物为表1及表2中列出的任一化合物，更特别的为编号1、3-7、11、12、15-18、23-26、28、30、32、33、35、36的化合物。

特别有益的化合物为：

8-溴-5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈、

8-吗啉-5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈、

8-羟基-5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈、

8-羟基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈、

8-甲氧基-5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈、

8-[(3-二甲胺基-丙基)-甲胺基]-5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈、

8-[(3-二甲胺基-丙基)-氧基]-5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈。

有益的其他化合物包括有益的上述化合物及其盐及可能的立体异构体；或有益的上述化合物及其N-氧化物、盐及可能的立体异构体。

本发明化合物抑制HIV逆转录酶，亦可抑制与HIV逆转录酶具相似性的逆转录酶。这些相似性可使用此项技术中已知的程式(包括BLAST)予以测定。於一具体实施例中，胺基酸层次的相似性为至少25％，有益地为至少50％，更有益地为至少75％。於另一具体实施例中，对于本发明化合物，与HIV逆转录酶相比，胺基酸层次的结合区域(binding pocket)相似性为至少75％，特别是至少90％。

亦可针对HIV-1以外的其他慢病毒，例如，SIV及HIV-2，进行本发明化合物的测试。

如抗病毒分析实施例中的叙述及例示，由EC₅₀与CC₅₀间的比率测出，本发明化合物具有良好选择性。本发明化合物亦具有有利的专一性。在慢性病毒相对於其他逆转录病毒科，例如MLV，及相对於非病毒性病原体的活性间，存在很高的分别。

利用市售可得的HIV逆转录酶抑制剂设定HIV逆转录酶对药物的“敏感度”或者“抗药性”标准。包括希宁、卫滋与德拉维丁的现行市售HIV逆转录酶抑制剂在病患体内可能经时间而失去对抗HIV病毒族群的有效性。其原因为，於存在特定HIV逆转录酶抑制剂的压力下，通常主要为野生型HIV逆转录酶的既有HIV病毒族群，突变形成对相同HIV逆转录酶抑制剂更为不敏感的不同突变株。一旦发生此现象，即论及抗药性突变株。若这些突变株不仅对该特定的一种HIV逆转录酶抑制剂具抗药性，也对多种其他市售可得的HIV逆转录酶抑制剂具抗药性，则论及多重抗药性HIV逆转录酶。表示突变株对特定HIV逆转录酶抑制剂的抗药性的一方法为取得该HIV逆转录酶抑制剂对抗HIV逆转录酶突变株的EC₅₀值及该HIV逆转录酶抑制剂对抗野生型HIV逆转录酶的EC₅₀值间的比率。该比率亦称为抗药性的倍率变化(FR)。EC₅₀值代表使50％细胞免受病毒的细胞病变效应所需的化合物量。

许多临床发生的突变株於对抗市售可得的HIV逆转录酶抑制剂(例如卫滋、希宁、德拉维丁)时，具有100或100以上的倍率抗药性。临床相关的HIV逆转录酶突变株，其特征为於100、103及181密码子位置产生突变。本文所用的密码子位置意指蛋白质序列中的胺基酸位置。100、103及181位置处的突变与非核苷RT抑制剂相关(D′Aquila etal.Topics in HIV medicine，2002，10，11-15)。兹将这些临床相关的HIV逆转录酶突变株列於表1。

表1於所用HIV病毒株的逆转录酶中存在的突变的列表

A	Y181C
A	Y181C	B	K103N
C	L100I；K103N	B	K103N
C	L100I；K103N	D	L100I；K103N
E	F227C	D	L100I；K103N
E	F227C	F	Y188L
G	V106A，F227L	F	Y188L
G	V106A，F227L	H	K103N，Y181C
I	K101E，K103N	H	K103N，Y181C
I	K101E，K103N	J	I31L，L100I，K103N，E138G，Y181C，L214F
K	K2OR，E28K，M41L，E44A，D67N，L74I，K103N，V118I，D123N，S162C，Y181C，G196K，Q207E，L210W，L214F，T215Y，K219N，P225H，D250E，P272A，R277K，I293V，P297K，K311R，R358K，T376A，E399D，T400L	J	I31L，L100I，K103N，E138G，Y181C，L214F

有益的化合物组群为对至少一种HIV逆转录酶突变株具有介於0.01与100间，适当地为介於0.1与100间，更适当为介於0.1与50间，又更适当为介於0.1与30间，的倍率抗药性的式(I)化合物。特别有益的为对至少一种HIV逆转录酶突变株具有介於0.1与20间的倍率抗药性的式(I)化合物，又更有益的为对至少一种HIV逆转录酶突变株具有介於0.1与10间的倍率抗药性的式(I)化合物。

有益的化合物组群为对於相较於野生型序列(自基因资料库取得，例如M38432、K03455、gi327742)的选自100、103及181位置处，於HIV逆转录酶胺基酸序列中具有至少一个突变的HIV病毒株，具有根据本文所述方法测定的介於0.01至100间的倍率抗药性的式(I)化合物；特别是具有选自100、103及181等位置的至少两个突变者。又更有益的为这些有益的化合物组群中的具有介於0.1至100间，特别是介於0.1至50间，更特别是介於0.1至30间，的倍率抗药性的化合物。最有益的为这些有益的化合物组群中的具有介於0.1与20间，尤其是介於0.1与10间，的倍率抗药性的化合物。

於一具体实施例中，本发明化合物对至少一种临床相关的HIV逆转录酶突变株，具有上文述及范围内的倍率抗药性。

特别的化合物组群为於根据本文所述方法的试管内筛选中，对野生型病毒具有1μM或1μM以下的IC₅₀，适当地为100nM或100nM以下的IC₅₀，的这些式(I)化合物。

由本发明化合物对於HIV-1、HIV-2、SIV及带有於目前已知RT抑制剂的压力下产生突变的逆转录酶(RT)的诸HIV病毒具有抑制能力，以及对於目前已知RT抑制剂缺乏交叉抗药性的事实显示，相对於已知NNRTIs及NRTIs，本发明化合物与RT酶的结合方式不同。由ATP存在下进行给予时活性增加及其核苷竞争性表现可证实，不同作用模式的其他指标为本发明化合物对核苷酸的敏感性。因此本发明化合物可归类为核苷竞争性逆转录酶抑制剂。

本发明化合物特别在对抗人类免疫缺乏病毒(HIV)[人类后天免疫缺乏症候群(爱滋病，AIDS)原剂]时，具有抗逆转录病毒性质。HIV病毒优先感染含有CD4受体的细胞(例如人类T4细胞)，将其破坏或改变其正常功能(特别是免疫系统协调)。结果，被感染的病人T4细胞数一直下降，而且表现异常。其免疫防御系统无法与感染及/或赘瘤搏斗，因此，HIV感染病患通常死於随机感染(例如肺炎)，或死於癌症。与HIV感染相关的其他疾病包括血小板减少、卡波西氏肿瘤(Kaposi′ssarcoma)及中枢神经系统感染，其特微为进行性脱髓鞘，造成疑呆及例如进行性口齿不清、运动失调及定向失能等症状。HIV感染进一步亦与周边神经疾病、进行性全身淋巴腺病变(PGL)及爱滋病相关症候群(ARC)有关。HIV病毒亦感染含CD8受体的细胞，其他标的细胞尚包括微神经胶细胞、树状细胞、B细胞及巨噬细胞。

由於具有这些有利药理性质，因此本发明化合物或其任何亚组可作为药物用，以对抗或预防上述疾病，或用於上述疾病的治疗方法或其预防。该药物用途或治疗方法包括全身性给予HIV感染病患，特别是人类病患，预防或治疗与HIV感染相关症状有效量的式(I)化合物或式(I)化合物的亚组化合物。

进一步地，本发明是有关使用式(I)化合物或其任何亚组制造用於预防、治疗或对抗与HIV感染相关疾病的药物的用途。

在另一方面，本发明是有关使用式(I)化合物或其任何亚组制造用於抑制HIV病毒复制的药物的用途，特别是具有HIV逆转录酶突变株的HIV病毒，更特别是多重抗药性HIV逆转录酶突变株。

在又另一方面，本发明是有关使用式(I)化合物或其任何亚组制造用於预防、治疗或对抗与HIV病毒感染相关疾病的药物的用途，其中该HIV病毒的逆转录酶为突变株，特别是多重抗药性HIV逆转录酶突变株。

式(I)化合物或其任何亚组亦可於预防、治疗或对抗哺乳类与HIV感染相关疾病的方法中使用，该方法包括给予该哺乳类有效量的式(I)化合物或其任何亚组。

在另一方面，式(I)化合物或其任何亚组亦可於预防、治疗或对抗哺乳类与HIV病毒突变株感染相关的感染或疾病的方法中使用，该方法包括给予该哺乳类有效量的式(I)化合物或其任何亚组。

在另一方面，式(I)化合物或其任何亚组亦可於预防、治疗或对抗哺乳类与多重抗药性HIV病毒感染相关的感染或疾病的方法中使用，该方法包括给予该哺乳类有效量的式(I)化合物或其任何亚组。

在又另一方面，式(I)化合物或其任何亚组亦可於抑制HIV病毒复制，特别是具有HIV逆转录酶突变株的HIV病毒，更特别是多重抗药性HIV逆转录酶突变株，的方法中使用，该方法包括给予有其需要的哺乳类有效量的式(I)化合物或其任何亚组。

优选为，本发明方法中提及的哺乳类为人类。

本发明化合物亦可用於抑制含HIV或被预期暴露於HIV的活体外试样。因此，本发明化合物亦可用於抑制存在体液试样(该试样含有或被质疑含有或暴露於HIV中的HIV。

在下文中叙述制造本发明化合物的特殊反应程序。於下文叙述的制法中，可自介质中分离反应产物及，如果需要，则可根据此项技艺中一般已知的方法，例如，萃取、结晶、研制及层析法，进一步予以纯化。

於下述反应式中，各W独立地代表离去基如卤基(例如氯或溴)、甲磺酸根、对甲苯磺酸根等。

式(I)中X为NH的化合物，该化合物以式(I-b)表示，可如下文反应式所示，利用环化程序予以制备。

中间体(I-b)的合成是以1-C_1-6烷基羰基-3-羟基-吲哚(II-1)为起始物质，使其与经取代的苯胺缩合，得到3-(苯胺基)吲哚类(II-2)。此缩合反应可於高温及酸性环境下进行，例如，使用酸性溶剂如乙酸，或使用例如甲苯、苯、醇等溶剂，以及适当酸例如甲苯磺酸。然后使用碱，例如三乙胺、氢氧化钠或钾、乙酸钠、乙酸钾或碳酸钾等，於适当溶剂例如甲醇或乙醇中，优选为於高温下，使中间体(II-2)脱酰基化，得到中间体(II-3)。将中间体(II-3)甲酰基化，例如施用威史密耳氏反应(Vilsmeier reaction)，产生吲哚醛类(II-4)。使中间体(II-4)与乙酸酯缩合，产生中间体(II-5)。於一具体实施例中，该缩合反应可可使用具式R¹-CH₂-COOR^4a(式中R^4a为C_1-6烷基或芳基C_1-6烷基)的经取代的乙酸酯，使用碱例如三乙胺、乙酸钠、乙酸钾、哌啶等，於广范围的各种溶剂中进行。替代地，可使用威提反应(Wittig reaction)或威提贺那反应(Wittig-Horner reaction)。前一反应中是使用威提型试剂例如三苯基化物。威提转化反应於适当反应惰性溶剂例如乙醚中进行，以三苯膦与具式R¹-CH(卤基)-COOR^4a的卤基乙酸酯为起始物质。威提贺那反应则使用膦酸酯，例如具式二(C_1-6烷氧基)-P(＝O)-CH(R¹)-COOR^4a的试剂，在碱(优选为强碱)存在下，於质子惰性有机溶剂中进行。

接着，高温下，於溶剂例如乙二醇、二烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚等中，使中间体(II-5)进行环化反应，得到化合物(I-b)。

上述反应式中，诸反应步骤的顺序可不同。例如，甲酰化反应可在脱酰基化反应之前进行。

此合成途径特别用於制备式(I-b)中R³为硝基或氰基的化合物。於一具体实施例中，R³为对位硝基，该程序即以对硝基苯胺为起始物质。此合成途径亦可用於制备式中R¹为胺羰基、C_1-4烷基氧羰基、单-或二(C_1-4烷基)胺羰基、芳基胺羰基、N-(芳基)-N-(C_1-4烷基)胺羰基、Het₁或Het₂的化合物。经由此反应途径获得的式(II)中间体可利用官能基转型反应例如氰基成为羧基的水解反应、羧基成为酰胺的转化反应，转化为式中R¹具有其他意义的式(II)中间体类似物。

此外，此合成途径特别用於制备式(II)中R³为硝基或氰基的中间体。於一具体实施例中，R³为对位硝基，该程序即以对硝基苯胺为起始物质。

式(I-c)化合物，其为式(I-b)中R¹为氰基的化合物，可替代性地如下文反应式所示予以制备。

使依先前反应式所述制备的中间体(H-2)与氯乙酰氯或其官能性衍生物，适当地於高温下进行反应，得到式(III-a)中间体。该式(III-a)中间体可使用适当碱例如三乙胺、乙酸钠、乙酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾等，於溶剂例如甲醇或乙醇中予以脱保护。如此形成的中间体(III-b)可使用氰化钾或氰化四丁铵转化为对应的氰基衍生物(III-b)，此氰基衍生物(III-b)用以包含先於N，N-二甲基甲酰胺中使用POCl₃进行威史密耳氏(Vilsmeier)甲酰化反应，接著进行环化反应的二步骤程序予以环化，形成化合物(I-c)。

式(I-d)化合物，其为式(I-b)中R¹为氢的化合物，可如下文反应式所示予以制备。

在催化剂例如吡啶或二甲胺基吡啶等存在下，适当地於高温下，使如上述制备的中间体(II-2)与乙酸酐反应，得到中间体(IV-a)。如此形成的中间体(IV-a)於N，N-二甲基甲酰胺中与POCl₃进行威史密耳氏甲酰化反应，形成中间体(IV-b)，接着在酸性水溶液环境(例如於HCl水溶液中)进一步环化，形成化合物(II-b)。

式(I-b)、(I-c)或(I-d)的化合物可使用技术上已知的官能基转化反应，转化成其他式(I)化合物。例如，式中R³为Br时，可使用杂环硼酸盐及钯，将Br转化成杂环；或式中R³为C_1-6烷基氧羰基者，可分别使用水解反应，或酯或羧酸成为酰胺的反应，转化为对应的羧酸或酰胺；又，R³为氰基时，可使用技术上已知的环化程序，转化为杂环例如四唑基、二唑基、噻唑基等。

式(I)中X为NR²基团的化合物，该化合物以式(I-e)表示，可如下文反应式所示，以(I-b)为起始物质，使用适当N-烷化剂，使式(I-b)、(I-c)或(I-d)中间体进行N-烷化反应予以制备。

於一具体实施例中，该N-烷化剂为式R²-W(V-a)所示的试剂，式中W为离去基。适当离去基为卤基，特别是氯、溴与碘，或其他离去基例如磺酸根，例如对甲苯磺酸根、甲磺酸根等。此类N-烷化反应可於适当溶剂中，於适当碱例如碱金属氢化物例如氢化钠或钾，或碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐例如碳酸钠或钾、氢氧化钠或钾、氢氧化钙、碳酸氢钠或钾等存在下进行。

适当时，一些式(I-e)化合物亦可利用还原性胺化反应予以制备，此反应包括使中间体(II-a)与中间体R^2-a＝O(V-b)(式中R^2-a具有R²的相同意义，但其具有可形成醛或酮官能团的碳原子)反应。此反应可於氢及适当催化剂(特别是贵金属催化剂例如Pd或Pt)存在下进行，通常使用适当溶剂例如乙醚或醇。

有些R²基团亦可利用衍生自环氧化物的R²基团来引入。此类反应特别适用於引入R²为基团(b-3)、(b-4)或(b-5)的R²基团。

例如，当式(I-e)中R²为基团(b-3)、其中p为1、及其中基团-NR^aR^b为R¹⁵中的特定基团例如-NR^16aR^16b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、基团(a-1)、(a-2)、(a-3)、或(a-5)；其中任何前述杂环类例如吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基等是经由氮原子取代於C^qH^2q基团上时；这些化合物可由式(I-e-1)表示；其可利用使(I-b)化合物与式(V-c)环氧化物反应予以制备。所得中间体式(VI-a)可利用适当醇(C-OH)成为胺(C-N)的转化反应，转化为其中-NR^aR^b如上文详述的式(I-e-1)化合物。醇基可转化为适当离去基，接着与胺H-NR^aR^b进行反应。於替代的施行方法中，可使用偶氮二羧酸酯/三苯膦试剂(例如偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD))的Mitsonobu型反应，接着与适当胺反应，将醇基转化成胺键。如此制得的式(I-e-1)化合物可予以O-烷基化或O-酰基化，以制得式(I-e-1)化合物中R¹⁴不为氢的相似物。

於类似方法中，利用羟基成为胺基的转化反应例如上述Mitsonobu型反应，使中间体(II)与环氧化物(V-d)反应，得到环氧化物(VI-b)，后者与胺反应得到式(I-e-2)化合物，如下文反应式所示。式(I-e-2)化合物亦可如前段所述予以O-烷基化或O-酰基化。

於可替代的程序中，可使化合物(I-b)与具下式的环氧化物反应

直接制得式(I)中R²为基团(b-3)，其中R¹⁵为胺基取代基-NR^aR^b的化合物。

中间体式(VI-b)亦可与烷醇胺反应，得到式(I-e-3)化合物，将其环化，得到式(I-e-4)化合物，此为式(I)中R²为经式(a-4)基团取代的烷基的化合物。该环化反应可於酸例如盐酸存在下去除水、或於适当脱水剂如磺酰基酰胺类例如芳基磺酰基咪唑存在下进行。这些反应如下文反应式所示，其中R^a具有R^13a的意义，但不为氢。R^a亦可为N-保护基，它随后被去除，因而得到式中R^13a为氢的化合物。

其中R²为基团(b-4)的化合物，可以环氧乙烷为起始物质，随后进行经调控的进一步的环氧乙烷基团添加反应。所得化合物可被烷基化，获得具有(b-4)基团的式(I)化合物，其中R¹⁴基团不为氢，或使用适当的醇成为胺的转化反应，转化为对应的胺类(b-5)。

式(I)中R²为经-COOR⁴取代的苯基的化合物可利用适当N-芳基化反应制得。

化合物中R²为基团(b-1)时，可用具有适当离去基的吡咯烷、哌啶或高哌啶衍生物为起始物质予以制备。同样地，化合物中R²为基团(b-2)时，可用具有适当离去基的吗啉为起始物质予以制备。

化合物中R²为如上文限定的被选自-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-O-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-磺酰基-R⁶、-NR⁷R⁸、-NR⁹R¹⁰、基团(a-1)、(a-2)、或(a-3)的基团取代的C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-7环烷基时，可用具有两个离去基的C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-7环烷基为起始物质来制备，该起始物以经调控的方式与化合物(I-b)反应，以使只有一个离去基被取代。接着，如此制得的中间体与适当胺或胺氧化物反应，因而取代第二个离去基。例如，式(I-b)化合物可与C_1-10亚烷基二卤化物反应，接着与胺H-NR⁷R⁸、H-NR⁹R¹⁰或另一个胺反应。可使用其他类似的变化程序，其中一些或数个官能基被保护，随后再脱保护。

式(I)中X为O，R²为氰基的化合物，该化合物以式(I-f)表示，可根据下文反应式进行制备。

使3-羟基苯并呋喃(VII-a)与适当苯胺衍生物缩合，产生3-苯胺基苯并呋喃(VII-b)[见V.A.Azimov，S.Yu.Ryabova，L.M.Alekseeva andV.G.Granik，Chemistry of heterocyclic compounds 2000，36，1272-1275]。(VII-a)成为(VII-b)的转化反应可於适当溶剂如烃(例如甲苯)中，典型地於催化用量酸(例如对甲苯磺酸)存在下进行。使该3-苯胺基苯并呋喃(VII-b)甲酰基化，例如使用於DMF中的氯氧化磷，随后进行水解。经甲酰基化的衍生物(VII-c)使用氰基乙酸酯衍生物，典型地於适当溶剂如醇(例如异丙醇)中，於碱(优选为三级胺碱例如三乙胺)存在下，转化为化合物(VII-d)。接着於高温下，使中间体(VII-d)环化，获得化合物(I-f)。此环化反应的适当溶剂为二醇，例如，乙二醇。

此合成途径亦可用於制备式(I-e)中R¹不为氰基的相似物，特别是利用使(VI-c)与二(C_1-4烷基)丙二酸酯反应，制备式(I-e)中R¹为C_1-4烷基氧羰基的化合物。

式(I)中X为S的化合物可由中间体(VII-a)的硫相似物，亦即3-羟基苯并噻吩，根据上述相同程序制备，获得化合物(I-f)的硫相似物。后者可使用技术上已知的氧化程序，例如利用以适当过氧化物处理，转化为对应的亚砜类(X为SO)或砜类(X为SO₂)。

式(I)中-a¹＝a²-a³＝a⁴-为被胺基取代的基团(c-1)的化合物，该化合物以式(I-h)表示，可根据下文反应式予以制备。

起始物质中间体(VIII-a)可根据上文用於制备化合物(I-b)的程序予以制备，以其中-a¹＝a²-a³＝a⁴-(c-1)为未经取代的CH＝CH-CH＝CH基团的中间体为起始物质，随后进行N-烷化反应引入取代基R²。使用适当卤化剂如N-卤基琥珀酰亚胺(NHS)，例如N-溴琥珀酰亚胺将中间体(VIII-a)卤化，成为化合物(I-j)。

所得化合物(I-g)利用适当取代反应，以所需胺基置换该卤原子，可转化为其中基团(c-1)被-NR^cR^d基团取代的相似物[其中-NR^cR^d为基团-a¹＝a²-a³＝a⁴-(c-1)上的胺基取代基]。於优选施行方法中，可使用适当催化剂，如双(二苯膦)钯复合物，例如2，2′-双(二苯膦)-1，1′-联二萘钯复合物。此反应典型地於适当溶剂(例如1，4-二烷)中，在碱(例如叔丁醇钾或碳酸铯)存在下进行。使用二苯甲酮亚胺，接着去除该二苯甲酮基团，可制得未经取代的胺基(-NH₂)。

式(I)中-a¹＝a²-a³＝a⁴-为被烷氧羰基取代的基团(c-1)的化合物，该化合物以式(I-i)表示，可利用适当催化剂例如[1，1′-双(二苯膦)双(环戊二烯基)铁]二氯钯(II)存在下，於适当溶剂(例如二甲基甲酰胺)中，C_1-4烷基醇(例如甲醇或乙醇)存在下，使式(I-g)化合物与CO气体反应予以制备。此反应可於加压下，例如於帕尔反应器(Parr reactor)中，高温下进行。

以R³为硝基的化合物进行此反应程序时，於CO加成反应期间，该硝基被还原为对应的胺基。后者可使用适当氧化剂如过硼酸盐(例如过硼酸钠单水合物)转化为硝基。

使用技术上已知的转化技术，可将式(I)化合物转化为具有不同取代的其他式(I)化合物。例如，R³为硝基的式(I)化合物可还原为R³为胺基，然后可进一步衍生化。转化反应的其他实施例见述於实验部分。

式(I)中R¹为氰基的化合物可水解成为对应的式(I)中R¹为羟羰基的化合物，接着可将其酯化，制得式(I)中R¹为C_1-4烷基氧羰基的化合物。后者或该羟羰基衍生物可使用技术上已知的使羧基成为酰胺或烷酯成为酰胺的转化反应，转化为对应的酰胺类。

具有-COOR⁴基团(式中R⁴为氢)的式(I)化合物可使用技术上已知的酯化程序，转化为对应的酯类。反之亦然，酯类可利用适当水解程序，例如於酸性或碱性介质中的水解反应，转化成为游离酸。

具有硫代吗啉基的式(I)化合物可使用适当有机或无机过氧化物，将其氧化为含1-氧代硫代吗啉基或1，1-二氧代硫代吗啉基的化合物。适当无机过氧化物包括，例如，过氧化氢、硷金属或硷土金属过氧化物例如过氧化钠、过氧化钾；适当有机过氧化物可包括过氧酸，例如，苯过氧酸(benzenecarboperoxoic acid)或经卤基取代的苯过氧酸(例如3-氯-苯过氧酸)、过氧烷酸(例如过氧乙酸)、烷基氢过氧化物(例如叔丁基过氧化氢)。1-酮基硫代吗啉基相似物优选为使用经控制的氧化程序制得。

式(I)化合物亦可根据技术上已知的转化三-取代的氮成为其N-氧化物型的程序，转化成对应的N-氧化物型。该N-氧化反应通常可利用式(I)的起始物质与适当有机或无机过氧化物的反应而进行。适当无机过氧化物包括，例如，过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物(例如，过氧化钠、过氧化钾)；适当有机过氧化物包括过氧酸例如苯过氧酸或经卤基取代的苯过氧酸(例如3-氯苯过氧酸)、过氧烷酸(例如过氧乙酸)、烷基过氧化氢(例如叔丁基过氧化氢)。适当溶剂为，例如，水、低级烷醇例如乙醇等、烃例如甲苯、酮例如2-丁酮、卤化烃例如二氯甲烷、及这些溶剂的混合物。

存在本发明化合物中的碱性氮可根据技术上已知的程序，以本领域技术人员已知的任何试剂予以季铵化，这些试剂例如低级烷基卤化物、二烷基硫酸酯、长链卤化物及芳烷基卤化物。

本发明化合物可就其本身呈医药剂、彼此的混合物或呈医药制剂形式，用於动物，优选为哺乳类，特别是人类。

因此，本发明有关一种医药调配剂，其除了制药上熟知的无害赋形剂与辅助剂外，尚含有有效剂量的至少一种式(I)化合物作为活性成分。该医药制剂可含有0.1至90重量％的式(I)化合物，可以本质上为熟悉此项技术人士已知的方法予以制备。欲达此目的，可使式(I)化合物，与一或多种固体或液体制药赋形剂及/或辅助剂及，如果需要，与其他医药活性化合物组合，成为适当给药形式或剂量型，然后作为人类医药或兽医医药的药剂产品用。

含有根据本发明化合物的药剂可经口、非经肠例如经静脉内、直肠、利用吸入法、或局部给予，优选的给予途径视个别情况例如欲治疗疾病的特定过程而定。以经口给予优选。

熟悉此项技术人士根据其专业知识对适用於所需医药调制剂的辅助剂必然熟悉。除了溶剂外，凝胶形成剂、栓剂基底、片剂辅助剂及其他活性化合物载剂、抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、调味剂、防腐剂、增溶剂、达成贮藏效果用剂、缓冲物质或着色剂亦有用。

又，可使用抗逆转录病毒化合物与本发明化合物的组合。因此，为了对抗或治疗HIV感染及与HIV感染相关的疾病，例如爱滋病(AIDS)或AIDS相关症候群(ARC)，本发明化合物可与例如结合抑制剂、融合抑制剂、共受体结合抑制剂、RT抑制剂、核苷RTIs、核苷酸RTIs、RNAse H抑制剂、TAT抑制剂、核酸衔接酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、糖化作用抑制剂、进入抑制剂组合而共给予。

任何这些组合可提供增效作用，因而得以预防、实质上减少、或完全消除病毒感染及其相关症状。

因此，於进一步方面，本发明亦有关含有下述成分的组合：

(a)本发明化合物，特别是如本文限定的式(I)化合物、或如本文详述的任何亚组式(I)化合物、其N-氧化物、盐、立体异构体、前体药物、酯或其代谢物，及

(b)另一抗逆转录病毒化合物，特别是另一HIV抑制剂。

本发明附加地有关含有下述成分的组合：

(b)选自於下文的任何药剂：结合抑制剂，例如，葡聚糖硫酸酯、苏拉明(suramine)、多阴离子(polyanions)、可溶性CD4、PRO-542、BMS-806；融合抑制剂，例如，T20、T1249、RPR 103611、YK-FH312、IC 9564、5-螺旋体(helix)、D-肽ADS-J1；共受体结合抑制剂，例如，AMD 3100、AMD-3465、AMD7049、AMD3451(Bicyclams)、TAK 779、T-22、ALX40-4C；SHC-C(SCH351125)、SHC-D、PRO-140、RPR103611；RT抑制剂，例如，磷卡内(foscarnet)与前体药物；核苷RTIs，例如，AZT、3TC、DDC、DDI、D4T、阿巴卡维(Abacavir)、FTC、DAPD[安多索维(Amdoxovir)]、dOTC(BCH-10652)、佛济维丁(fozivudine)、DPC 817；核苷酸RTIs，例如，PMEA、PMPA(天诺福维)；NNRTIs，例如，卫滋、德拉维丁、希宁、8与9-C1TIBO[替维拉平(tivirapine)]、洛维来(loviride)、TMC-125、达匹维林(dapivirine)、MKC-442、UC 781、UC 782、盖拉维因(Capravirine)、QM96521、GW420867X、DPC961、DPC963、DPC082、DPC083、卡拉诺来A(calanolide A)、SJ-3366、TSAO、4″-脱氨基化TSAO、MV150、MV026048、PNU-142721；RNAse H抑制剂，例如，SP1093V、PD126338；TAT抑制剂，例如，RO-5-3335、K12、K37；整合酶抑制剂，例如，L 708906、L 731988、S-1360；蛋白酶抑制剂，例如，安瑞那维(amprenavir)与佛汕瑞维(fosamprenavir)、利多那维(ritonavir)、内非那维(nelfinavir)、沙奎那维(saquinavir)、因弟那维(indinavir)、洛平那维(lopinavir)、巴利那维(palinavir)、BMS 186316、阿塔扎维(atazanavir)、DPC 681、DPC 684、替拉那维(tipranavir)、AG1776、摩真那维(mozenavir)、DMP-323、GS3333、KNI-413、KNI-272、L754394、L756425、LG-71350、PD161374、PD173606、PD177298、PD178390、PD178392、PNU 140135、TMC-114、山楂酸、U-140690；糖化作用抑制剂，例如，栗精胺(castanospermine)、去氧野艽霉素、进入抑制剂CGP64222；下文称这些为属於(b)组的制剂。

於一具体实施例中，本发明提供含有如上文详述的成分(a)与(b)的组合，其中本发明化合物为化合物(I-a)、其N-氧化物、盐、立体异构体、前体药物、酯或其代谢物。

於另一具体实施例中，本发明提供含有如上文详述的成分(a)与(b)的组合，其中本发明化合物是选自下述组群：

8-[(3-二甲胺基-丙基)-氧基]-5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈；

及其N-氧化物、盐与可能的立体异构体，该组於下文称为“化合物(I-j)组”。

本发明的具体实施例为包含下述成分(a)与(b)的组合：(a)一或多种式(I)化合物或如本文详述的任何亚组式(I)化合物，特别是亚组式(I-a)化合物或化合物(I-j)组，包括其N-氧化物、盐、立体异构体、前体药物、酯与其代谢物；及(b)选自以下的一或多种HIV抑制剂：

(i)一或多种融合抑制剂，例如，T20、T1249、RPR 103611、YK-FH312、IC 9564、5-螺旋体(helix)、D-肽ADS-J1、恩福维泰[enfuvirtide(ENF)]、GSK-873，140、PRO-542、SCH-417，690、TNX-355、马雷维洛(maraviroc)(UK-427，857)；优选为一或多种融合抑制剂，例如，恩福维泰(ENF)、GSK-873，140、PRO-542、SCH-417，690、TNX-355、马雷维洛(UK-427，857)；

(ii)一或多种核苷RTIs，例如，AZT、3TC、扎西他滨(zalcitabine)(ddC)、ddI、d4T、阿巴卡维(ABC)、FTC、DAPD(安多索维)、dOTC(BCH-10652)、佛济维丁、D-D4FC(DPC 817或ReversetTM)、阿洛芙片(alovudine)(MIV-310或FLT)、伊佛他滨(elvucitabine)(ACH-126，443)；优选为一或多种核苷RTIs，例如，AZT、3TC、扎西他滨(ddC)、ddI、d4T、阿巴卡维(ABC)、FTC、DAPD(安多索维)、D-D4FC(DPC 817或Reverset^TM)、阿洛芙片(MIV-310或FLT)、伊佛他滨(ACH-126，443)；

(iii)核苷酸RTIs，例如，PMEA、PMPA(TDF或天诺福维)或天诺福维地索普昔(disoproxil)富马酸盐；优选为天诺福维或天诺福维地索普昔富马酸盐；

(iv)一或多种NNRTIs，例如，卫滋、德拉维丁、希宁、8与9-C1TIBO[替维拉平]]、洛维来、TMC-125、4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二苯基]胺基]-2-嘧啶基]胺基]-苯甲腈(TMC278或R278474)、达匹维林(R147681或TMC120)、MKC-442、UC 781、UC 782、盖拉维因、QM96521、GW420867X、DPC961、DPC963、DPC082、DPC083(或BMS-561390)、卡拉诺来A、SJ-3366、TSAO、4″-脱氨基化TSAO、MV150、MV026048、PNU-14272；优选为一或多种NNRTIs，例如，卫滋、德拉维丁、希宁、TMC-125、TMC278、TMC120、盖拉维因、DPC083、卡拉诺来A；

(v)一或多种蛋白酶抑制剂，例如，安瑞那维与佛汕瑞维、洛平那维、利多那维(以及利多那维与洛平那维的组合物例如Kaletra^TM)、内非那维、沙奎那维、因弟那维、巴利那维、BMS 186316、阿塔扎维、DPC 681、DPC 684、替拉那维、AG1776、摩真那维、DMP-323、GS3333、KNI-413、KNI-272、L754394、L756425、LG-71350、PD161374、PD173606、PD177298、PD178390、PD178392、PNU 140135、TMC-114、山楂酸、U-140690；特别是一或多种蛋白酶抑制剂，例如，安瑞那维与佛汕瑞维、洛平那维、利多那维(以及利多那维与洛平那维的组合物)、内非那维、沙奎那维、因弟那维、阿塔扎维、替拉那维、TMC-114。

进一步方面，本发明提供包含至少一种式(I)化合物或如本文详述的任何亚组式(I)化合物，特别是亚组式(I-a)化合物或化合物(I-j)组，包括其N-氧化物、盐、立体异构体、前体药物、酯与其代谢物，及至少两种不同的其他抗逆转录病毒剂的组合。

一具体实施例是如前段详述的组合，其中该至少两种不同的其他抗逆转录病毒剂为

(i)两种核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)；

(ii)核苷(NRTIs)与核苷酸逆转录酶抑制剂(NtRTI)；

(iii)NRTI与NNRTI；

(iv)NRTI与蛋白酶抑制剂(PI)；

(v)两种NRTIs与PI；

(vi)NRTI与融合抑制剂。

前段述及的组合中的NRTIs、NtRTIs、NNRTIs、PIs与融合抑制剂可选自上文有关包含成分(a)与(b)的组合的具体实施例中述及的NRTIs、NtRTIs、NNRTIs、PIs与融合抑制剂(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)。

上述组合中特别有益的那些为包含下述成分者：具式(I)或(I-a)的本发明化合物或如上详述及属於化合物(I-j)组的化合物，及：

(1)选自恩福维泰(ENF)、GSK-873，140、PRO-542、SCH-417，690、TNX-355、马雷维洛(UK-427，857)的融合抑制剂；

(2)选自卫滋、德拉维丁、希宁、TMC-125、TMC278、TMC120、盖拉维因、DPC083、卡拉诺来A的NNRTI；

(3)选自AZT、3TC、扎西他滨(ddC)、ddI、d4T、阿巴卡维(ABC)、FTC、DAPD(安多索维)、D-D4FC(DPC 817或Reverset^TM)、阿洛芙片(MIV-310或FLT)、伊佛他滨(ACH-126，443)的NRTI；

(4)选自天诺福维或天诺福维地索普昔富马酸盐的NtRTI；

(5)选自安瑞那维与佛汕瑞维、洛平那维、利多那维(以及利多那维与洛平那维的组合)、内非那维、沙奎那维、因弟那维、阿塔扎维、替拉那维、TMC-114的PI；

(6)如(3)中的NRTI与如(5)中的PI；

(7)两种不同的如(3)中的NRTIs；

(8)如(3)中的NRTI与如(2)中的NNRTI；

(9)两种不同的如(3)中的NRTIs与如(2)中的NNRTI；

(10)两种不同的如(3)中的NRTIs与如(5)中的PI；

(11)如(3)中的NRTI与如(4)中的NtRTI；或

(12)NRTI与如(1)中的融合抑制剂。

本发明的一种具体典型实施例为不含3TC的如上文概述的这些组合。

本发明亦有关一种含(a)本发明化合物，特别是如本文限定的式(I)化合物、或如本文详述的任何亚组式(I)化合物、其N-氧化物、盐、立体异构体、前体药物、酯与代谢物、或如本文详述的亚组的任何化合物，与(b)另一抗逆转录病毒化合物的产物，其是供同时、分开或接续使用以治疗逆转录病毒感染(例如HIV感染，特别是，治疗多重抗药性逆转录病毒感染)的组合制剂。

任何上述组合可提供增效作用，因而得以预防、实质上减少、或完全消除病毒感染及其相关症状。

任何上述组合物或产物可用於预防、对抗或治疗HIV感染及与HIV感染相关的疾病，例如后天免疫缺乏症候群(AIDS)或AIDS相关症候群(ARC)。因此，再一方面，本发明提供治疗被HIV感染或处於被HIV感染危险中的哺乳动物，特别是人类，的方法，该方法包括给予该哺乳动物，或特别是该人类，如本文详述的组合物或产物。

本发明化合物亦可与免疫调节剂[例如布洛匹明(bropirimine)、抗人类α干扰素抗体、IL-2、甲硫胺酸脑啡肽、干扰素α、及那曲酮(naltrexone)]、抗生素(例如，羟乙磺酸戊脒酯)、细胞激肽(例如Th2)、细胞激肽调节剂、化学激肽或化学激肽调节剂、化学激肽受体(例如CCR5、CXCR4)、化学激肽受体调节剂、或激素(例如生长激素)组合给予，以改善、对抗、或消除HIV感染及其症状。呈不同调配剂的这些组合治疗可同时、接续或各自独立地给予。或者，这些组合物可呈单一调配剂给予，使活性成分得以同时或分别从调配剂中释出。

本发明化合物亦可与施加药物给患者后的代谢作用调节剂共同给予。这些调节剂包含干预细胞色素(例如细胞色素P450)代谢作用的化合物。已知有数种同功酶存在细胞色素P450中，其一为细胞色素P4503A4。利多那维即经由细胞色素P450的代谢作用的调节剂实施例。呈不同调配剂的这些组合治疗可同时、接续或各自独立地给予。或者，这些组合可呈单一调配剂给予，使活性成分得以同时或分别从调配剂中释出。此等调节剂可以与本发明化合物相同或不同的比率给予。优选为，此等调节剂相对於本发明化合物的重量比(调节剂∶本发明化合物)为1∶1或更低，该比率更佳为1∶3或更低，适当地为1∶10或更低，更适当为1∶30或更低。

对于经口给予形式，本发明化合物是与适当添加剂例如赋形剂、安定剂或惰性稀释剂混合，利用常规方法使其成为适当给予形式例如片剂、包衣片剂、硬胶囊、水性溶液、醇性溶液或油性溶液。适当惰性载体的实施例为阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖、或淀粉特别是玉米淀粉。於此情形下，制剂可呈乾燥或潮湿粒剂进行。适当油性赋形剂或溶剂为植物油或动物油例如葵花油或鳕鱼肝油。水性或醇性溶液的适当溶剂为水、乙醇、糖溶液或其混合物。聚乙二醇类与聚丙二醇类也可作为其他给予形式的进一步辅助剂用。

供皮下或静脉内给予时，是使活性化合物与需要时的常用物质例如增溶剂、乳化剂或进一步的辅助剂制成为溶液、悬浮液、或乳液。式(I)化合物也可予以冷冻乾燥，所得冻乾产物举例而言，可用於制造注射或输注制剂。适当溶剂为，例如，水、生理食盐溶液或醇例如乙醇、丙醇、甘油，此外还有糖溶液例如葡萄糖或甘露糖醇溶液、或上述各种溶剂的混合物。

呈气溶胶或喷雾剂形式给予的适当医药制剂为，例如，式(I)化合物或其生理上可容忍的盐於医药上可接受溶剂例如乙醇或水或这些溶剂的混合物中的溶液、悬浮液或乳液。如果需要，则该制剂亦可另含其他制药辅助剂例如表面活性剂、乳化剂与稳定剂以及推进剂。此等制剂通常含有浓度大约0.1至50重量％，特别是大约0.3至3重量％的活性化合物。

为了增进式(I)化合物於医药组合物中的溶解性及/或稳定性，以使用α-、β-或γ-环糊精或其衍生物为有利。共溶剂例如醇类也可改善式(I)化合物於医药组合物中的溶解性及/或稳定性。於制备水性组合物时，标的化合物的加成盐类由於具有增加的水溶性，显然更为适用。

适当的环糊精为α-、β-或γ-环糊精(CDs)或醚类及其混合醚类，其中环糊精脱水葡萄糖单元的一或多个羟基被C_1-6烷基，特别是甲基、乙基或异丙基(例如无规甲基化的β-CD)；羟基C_1-6烷基，特别是羟乙基、羟丙基或羟丁基；羧基C_1-6烷基，特别是羧甲基或羧乙基；C_1-6烷基-羰基，特别是乙酰基；C_1-6烷基氧羰基C_1-6烷基或羧基C_1-6烷氧基C_1-6烷基，特别是羧基甲氧丙基或羧基乙氧丙基；C_1-6烷基羰氧基C_1-6烷基，特别是2-乙酰氧基丙基取代。尤其值得注意的复合物及/或增溶剂为β-CD、无规甲基化的β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羟乙基-β-CD、2-羟乙基-γ-CD、2-羟丙基-γ-CD及(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，特别是2-羟丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。

混合醚一词表示其中至少两个环糊精羟基被不同基团(例如羟丙基及羟乙基)醚化的环糊精衍生物。

调配本发明化合物与环糊精或其衍生物的组合物的引人关注的方式见述於EP-A-721,331。虽然该文献中叙述的制剂是具有抗真菌活性成分，但用於调配本发明化合物亦同样令人关注。该文献中叙述的调配剂特别适於经口给予并含有抗真菌剂为活性成分、足量的环糊精或其衍生物为增溶剂、水性酸性介质为本体液体载体及含有醇性共溶剂，而大为简化组合物的制备。该制剂中亦可藉添加医药上可接受的甜味剂及/或香料而使其更具美味。

增进本发明化合物於医药组合物中的溶解性的其他适宜方法见述於WO 94/05263、WO 98/42318、EP-A-499,299及WO 97/44014，均并入本文以资参考。

更特别地，本发明化合物可调配成含有治疗有效量的粒剂的医药组合物，其中粒剂是由含有(a)式(I)化合物、及(b)一或多种医药上可接受的水溶性聚合物的固体分散体所组成。

“固体分散体”一词是限定包括至少两种成分的固体状态(相对於液体或气体状态)的系统，其中一种成分多少有些均匀地分散於其余成分之中。当含诸成分的该分散体使得该系统成为化学性及物理性地均匀或同质或成为由热力学中限定的一个相所组成，则称该固体分散体为“固体溶液”。由於固体溶液中的诸成分通常易为其所给予的生物体所利用，因此为优选的物理是统。

“固体分散体”一词亦包括同质性比固体溶液小些的分散体。这些分散体整体而言较不具化学及物理均匀性，或包括一个相以上。

粒剂中的水溶性聚合物宜为在溶於20℃的2％水性溶液中时，具有1至100mPa.s表观黏度的聚合物。

优选的水溶性聚合物为羟丙基甲基纤维素或HPMC。甲氧基取代度为约0.8至约2.5及羟丙基摩尔取代为约0.05至约3.0的HPMC通常为水溶性。甲氧基取代度是指纤维素分子每个脱水葡萄糖单元存在的甲醚基平均数。羟丙基摩尔取代是指与纤维素分子各脱水葡萄糖单元反应的环氧丙烷平均摩尔数。

如上文限定的粒剂可通过先制备诸成分的固体分散体，然后任选将该分散体研磨或碾碎予以制备。既存的制备固体分散体的各种技术包含熔融挤压、喷雾干燥及溶液蒸发，以熔融挤压为佳。

亦可进一步便利地将本发明化合物调配为其表面吸附足量的表面修饰剂以维持有效平均粒径小於1000纳米的纳米微粒形式。一般相信有用的表面修饰剂包含物理性地粘附於抗逆转录病毒剂表面而不与该抗逆转录病毒剂化学结合者。

适当的表面修饰剂优选为选自已知的有机及无机制药赋形剂。此等赋形剂包含各种聚合物、低分子量寡聚物、天然产物及表面活性剂。优选的表面修饰剂包含非离子性及阴离子性表面活性剂。

调配本发明化合物的又一引人关注的方式是有关一种将本发明化合物并入亲水性聚合物中，以此混合物为被覆膜施敷於许多小珠粒上，因而获得具有良好生物利用性组合物的医药组合物，其制法方便且适用於制备供经口给予的医药剂量型。

这些珠粒包含(a)中央、圆形或球形核心，(b)含亲水性聚合物及抗逆转录病毒剂的被覆膜及(c)密封的被覆聚合物层。

适於作为珠粒核心用的物质有多种，只要该物质为医药上可接受且具有适当大小与坚实性即可。此等物质实施例为聚合物、无机物质、有机物质、醣类及其衍生物。

给予途径可取决於患者状况、共同药物治疗等。

本发明的另一方面是有关包含有效量的式(I)化合物以於测定潜在药剂抑制HIV逆转录酶、HIV生长或二者的能力的试验或分析中用作标准或试剂的套组或容器。此方面可於医药研究计划中找到其用途。

本发明化合物可於抗药性形成疾病(例如HIV)的临床处理中，在表现型抗药性检测试验(例如已知的重组体试验)中使用。特别有用的抗药性检测系统为所谓Antivirogram重组体试验。该Antivirogram为可测量对本发明化合物的敏感性，尤其是病毒敏感性的高度自动化、高产量、第二代的重组体试验(Hertogs K et al.Antimicrob AgentsChemother，1998；42(2)：269-276，并入本文以资参考)。

引人关注地，本发明化合物含有能与局部位点形成共价键的化学活性基团，以使该化合物具有增加的组织滞留性及半衰期。本文所用的“化学反应性基团”一词是指能形成共价键的化学基团。活性基团一般在水性环境中稳定，通常为羧基、磷酰基、或方便的酰基，其或呈酯或混合酐，或酰亚胺酯、或马来酰亚胺酯，因而能与例如血液成分(如白蛋白)上的目标位点处的官能基例如胺基、羟基或硫醇基形成共价键。本发明化合物可连接於马来酰亚胺或其衍生物而形成共轭体。

於又进一步方面中，本发明化合物提供治疗被HIV感染或处於被HIV感染危险中的患者的方法，该方法包括给予有效量的如本文详述的式(I)化合物或亚组式(I)化合物与另一HIV抑制剂(其可为本文述及的任何一种HIV抑制剂)的组合物。

本发明化合物或其生理上可容忍的盐的给予剂量取决於患者情形，并且通常，是顺应患者状况以达最适效果。因此，该剂量自然取决於各情形下治疗或预防所用化合物的给予频率及作用效力与持续时间，亦取决於感染及症状的性质与严重性、欲治疗人类或动物的性别、年龄、体重、共同药物治疗与个体反应性，及该项治疗属急性或预防性。通常，於给予重量大约75千克的患者的情形下，式(I)化合物的日剂量为1毫克至3克，3毫克至1克优选，5毫克至0.5克更佳。该剂量可呈个别剂量或分为数次(例如二、三、或四次)个别剂量型给予。

实施例

下文实施例说明式(I)化合物与其中间体的制备以及其药理性质。这些实施例不应对本发明范围构成局限。

实施例1

中间体g的合成是以市售可得的1-乙酰基-3-羟基吲哚a为起始物质。回流加热条件下，於乙酸中，使中间体a与4-硝基苯胺缩合，获得3-((4-硝苯基)胺基)吲哚b(Valezheva et al.；Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl.)；14；1978；757，759，760；Khim.Geterotsikl.Soedin.；14；1978；939)。於回流的甲醇中，以三乙胺使中间体b脱酰基化，并於二甲基甲酰胺中，以氯氧化磷使中间体c甲酰基化，产生中间体d(Ryabova，S.Yu.；Tugusheva，N.Z.；Alekseeva，L.M.；Granik，V.G.；Pharm.Chem.J.(Engl.Transl.)；EN；30；7；1996；472-477；Khim.Farm.Zh.；RU；30；7；1996；42-46)。在催化用量的三乙胺存在下，使中间体d与氰基乙酸乙酯进行克内费纳格尔缩合反应(Knoevenagel condensation)，接著於回流加热下，在1，2-乙二醇中，进行中间体e的分子内环化反应，获得化合物f(1-(4-硝苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈)(Ryabova，S.Yu.；Alekseeva，L.M.；Granik，B.G.；Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Translat.)36；3；2000；301-306；Khim.Geterotsikl.Soedin.；RU；3；2000；362-367)。使用甲基碘进行N-甲基化反应，得到中间体g(5-甲基-1-(4-硝苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈)。

详言之，於含N-乙酰基-3-羟基吲哚a(0.114摩尔，20克)的乙酸(150毫升)混合物中，添加4-硝基苯胺(1.5当量，0.171摩尔，23.65克)。回流加热此混合物5小时，冷却至室温。过滤分离橘色沉淀，以异丙醇及异丙醚洗涤，得到中间体b。

使中间体b(0.070摩尔，20.71克)与甲醇(200毫升)及三乙胺(3当量，0.210摩尔，21.27克)混合，回流加热此混合物4小时，冷却至室温，减压蒸发至成为乾燥粉末。此粗产物c(纯度(LC)＞95％)直接於下一步骤使用。

保持内部温度＜10℃下，於冰冷的N，N-二甲基甲酰胺(下文称为DMF)(50毫升)中，逐滴添加氯氧化磷(3当量，0.210摩尔，32.22克)，搅拌此冷却混合物1小时。然后，逐滴添加含c的DMF(100毫升)溶液，添加期间保持反应温度＜10℃。移开冰浴，於室温搅拌反应混合物1.5小时。将混合物倾入冰水(1升)中，接着於60℃加热隔夜，冷却至室温。过滤分离沉淀，相继以水、异丙醇及异丙醚洗涤，得到中间体d(15.93克，产率＝81％，纯度(LC)＞95％)。

於含d(0.056摩尔，15.93克)的异丙醇(150毫升)混合物中，添加三乙胺(1.5当量，0.085摩尔，8.59克)与氰基乙酸乙酯(0.068摩尔，7.69克)，回流加热此混合物2小时。冷却至室温，过滤，其残留物相继以异丙醇及异丙醚洗涤，得到中间体e。

回流加热含d(0.043摩尔，16.42克)的乙二醇(200毫升)搅拌悬浮液2小时，冷却至室温。过滤分离沉淀，相继以异丙醇及异丙醚洗涤。如下述以DMF/水将粗中间体f结晶化：使粗沉淀溶於温DMF(250毫升)中；添加水(100毫升)至此温溶液，使溶液冷却至室温，令中间体f沉淀。过滤分离此沉淀，相继以异丙醇及异丙醚洗涤，得到中间体f(10.52克，产率＝73％，纯度(LC)＞98％)。

¹HNMR(δ，DMSO-D6)：6.11(1H，d，J≈8Hz)，6.86(1H，t，J≈8Hz)，7.38(1H，t，J≈8Hz)，7.54.(1H，d，J≈8Hz)，7.91(2H，d，J＝8.6Hz)，8.55(2H，d，J＝8.6Hz)，8.70(1H，s)，12.00(1H，br s).

於含中间体f(6.05毫摩尔，2.0克)的DMF(20毫升)混合物中，添加碳酸钾(2当量，12.11毫摩尔，1.674克)与甲基碘(1.5当量，9.08毫摩尔，1.289克)，回流加热此混合物2小时。进一步以DMF(40毫升)稀释此温热悬浮液。逐滴添加水(40毫升)至该温热溶液中，冷却此混合物至室温，令化合物g结晶化。过滤分离此沉淀，相继以异丙醇及异丙醚洗涤，得到中间体g(2.085克，产率＝91％，纯度(LC)＞98％)。

¹H NMR(δ，DMSO-D6)：3.93(3H，s)，6.12(1H，d，J≈8Hz)，6.89(1H，t，J≈8Hz)，7.45(1H，t，J≈8Hz)，7.64(1H，d，J≈8Hz)，7.89(2H，d，J＝8.5Hz)，8.54(2H，d，J＝8.5Hz)，8.99(1H，s)

实施例2

於含中间体g(4.00克，11.62毫摩尔)的DMF(150毫升)混合物中，添加N-溴琥珀酰亚胺(1.2当量，13.94毫摩尔，2.48克)，此混合物於室温搅拌隔夜。过滤此混合物，残留物於50℃真空烤箱中乾燥隔夜，得到化合物1(4.35克，产率＝82％，纯度(LC)＝92％)。

氮气下，於100℃，搅拌乙酸钯(II)(0.2当量，0.1336毫摩尔，0.030克)与消旋-2，2′-双(二苯膦)-1，1′-联二萘(0.3当量，0.213毫摩尔，0.132克)於无水1，4-二烷(3毫升)中的混合物20分钟。添加此混合物至含化合物1(0.7089毫摩尔，0.300克)、N-甲基-1-哌嗪(1.7当量，1.20毫摩尔，0.121克)与碳酸铯(2.3当量，1.63毫摩尔，0.531克)的无水1，4-二烷(5毫升)搅拌悬浮液中。氮气下，於100℃，搅拌反应混合物4天。冷却后，通过硅藻土过滤反应混合物，以二甲基甲酰胺洗涤该硅藻土(2×100毫升)。减压蒸发滤液至残留容积为2毫升。通过添加水(20毫升)使产物沉淀下来。以二甲基甲酰胺/甲醇使产物结晶化，得到化合物4(0.038克，产率＝12％，纯度(LC)＞95％)。

实施例3

氮气下，於100℃，搅拌乙酸钯(II)(0.189当量，0.044毫摩尔，0.010克)与消旋-2，2′-双(二苯膦)-1，1′-联二萘(0.3当量，0.071毫摩尔，0.044克)於无水1，4-二烷(1毫升)中的混合物20分钟。添加此混合物至含化合物1(0.2363毫摩尔，0.100克)、二苯甲酮亚胺(1.798当量，0.425毫摩尔，0.077克)与碳酸铯(1.948当量，0.4604，0.150克)的无水1，4-二烷(1毫升)搅拌悬浮液中。氮气下，於100℃，搅拌反应混合物84小时。氮气下，於100℃，搅拌乙酸钯(II)(0.1885当量，0.04454毫摩尔，0.010克)与消旋-2，2′-双(二苯膦)-1，1′-联二萘(0.3当量，0.071毫摩尔，0.044克)於无水1，4-二烷(1毫升)中的第二混合物20分钟。添加此混合物至反应混合物中，氮气下，於100℃，搅拌5小时。冷却后，添加2N盐酸(1毫升)至反应混合物中，於室温搅拌2小时。以二氯甲烷(50毫升)稀释反应混合物，并以饱和碳酸氢钠水溶液(3×100毫升)洗涤。减压蒸发有机相，使暗褐色固体残留物与水(25毫升)混合，於室温搅拌1/2小时。过滤后，沉淀以异丙醇及异丙醚洗涤，利用制备性HPLC进行纯化，得到化合物8(0.112克，产率＝116％，纯度(LC)＝88％)。该产物可能含水与盐。

实施例4

在35巴一氧化碳压力下，在120℃，於帕尔反应器中搅拌含化合物1(0.728毫摩尔，0.308克)、三乙胺(1当量，0.728毫摩尔，0.074克)与[1，1′-双(二苯膦)双(环戊二烯基)铁]二氯钯(II)(0.13当量，0.098毫摩尔，0.080克)在二甲基甲酰胺(75毫升)和甲醇(25毫升)中的混合物隔夜。接著，於反应混合物中添加另一份[1，1′-双(二苯膦)双(环戊二烯基)铁]二氯钯(II)(0.084当量，0.061毫摩尔，0.050克)，在35巴一氧化碳压力下，於140℃搅拌隔夜。减压蒸发反应混合物，使黑色残留物与二氯甲烷(100毫升)混合，过滤。减压蒸发滤液，使暗褐色固体残留物溶於二甲基甲酰胺(4毫升)中。将此混合物倾入水(40毫升)中，於室温搅拌1/2小时。过滤后，沉淀以水、异丙醇及异丙醚洗涤，得到化合物9(0.144克，产率＝53％，纯度(LC)＝83％)。

逐滴添加化合物9(0.1343毫摩尔，0.050克)於乙酸(2毫升)中的混合物至过硼酸钠一水合物(16当量，2.15毫摩尔，0.214克)於乙酸(2毫升)中的混合物中，於室温，在备有氯化钙管的反应瓶中搅拌40小时。过滤后，减压蒸发滤液，使黄褐色固体粗混合物与水(10毫升)混合，於室温搅拌1/2小时。过滤后，沉淀利用制备性HPLC进行纯化，得到化合物12(0.0046克，产率＝9％，纯度(LC)＞95％)。

实施例5

於含化合物8(0.16毫摩尔，57毫克)的DMF(2毫升)搅拌溶液中，添加三乙胺(1.25当量，0.2毫摩尔，20毫克)与三氟乙酰氯(1.25当量，0.2毫摩尔，26毫克)，此混合物於室温搅拌2小时。减压蒸发溶剂，反应产物利用制备性逆相HPLC进行纯化，得到化合物36(40毫克，产率＝55％，纯度(LC)＞95％)。

实施例6

添加化合物g(0.25毫摩尔，86毫克)至冷却(0℃)的氯磺酸(3毫升)中，此混合物於室温搅拌隔夜。将此混合物倾入剧烈搅拌的饱和碳酸钾水溶液与乙酸乙酯的二相体系中。分离有机相，减压蒸发，使残留物吸收於3毫升DMF中。於所得溶液中添加二甲胺(2毫升40％二甲胺的水溶液)，於室温搅拌反应混合物2小时。将混合物倾入水(50毫升)中，过滤分离沉淀，以水、异丙醇及异丙醚洗涤，得到化合物13(12毫克，产率＝10％，纯度(LC)＞95％)。

实施例7

使2-胺基-5-甲氧苯甲酸(i)(34.1毫摩尔，5.70克)与水(10毫升)及乙醇(45毫升)混合。添加溴乙酸乙酯(1.2当量，41.0毫摩尔，6.80克)与氢氧化钠(2.50当量，85.2毫摩尔，3.41克)，此反应混合物於60℃搅拌1小时。添加更多氢氧化钠(0.73当量，25.0毫摩尔，1.00克)，此反应混合物於60℃搅拌1.5小时。冷却反应混合物至室温，令反应产物结晶化。过滤分离沉淀，以异丙醇及异丙醚洗涤，得到化合物j(5.93克，产率＝65％，纯度(LC)＝90％)。

添加乙酸酐(50当量，1171.1毫摩尔，119.60克)至化合物j(23.4毫摩尔，5.93克)的乙酸乙酯(60毫升)溶液中，在N₂氛围下，於70℃加热该混合物2小时。冷却至室温后，过滤反应混合物，减压蒸发滤液。使残留物溶於氯仿(200毫升)中，以水及饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相脱水(MgSO₄)，蒸发，得到化合物k(2.12克，产率＝37％，纯度(LC)＝70％)。

N₂氛围下，加热化合物k(9.2毫摩尔，2.12克)的乙醇(20毫升)溶液至回流温度。於此搅拌混合物中，添加亚硫酸钠(1.5当量，13.75毫摩尔，1.73克)於水(30毫升)中的热(75℃)溶液，回流加热此混合物30分钟。冷却至室温后，浓缩反应混合物至一半原体积。此水性溶液以氯仿萃取(4x)。将合并的有机级分脱水(MgSO₄)，蒸发，得到化合物l[Sugasawa，Tsutomu；Adachi，Makoto；Sasakura，Kazuyuki；Kitagawa，Akiko.Journal of Organic Chemistry 1979，44(4)，578-86](1.00克，产率＝53％，纯度(LC)＞95％)。

添加4-硝基苯胺(1.2当量，4.85毫摩尔，0.67克)与对甲苯磺酸(催化用量)至化合物1(4.045毫摩尔，1.00克)的甲苯(10毫升)混合物中。回流加热此混合物2小时，冷却至室温。过滤分离沉淀，以异丙醇及异丙醚洗涤，得到化合物m(1.0479克，产率＝80％，纯度(LC)＞95％)。

使化合物m(3.22毫摩尔，1.0479克)与甲醇(10毫升)和三乙胺(1.2当量，3.90毫摩尔，0.39克)混合，回流加热隔夜。冷却至室温后，蒸发反应混合物，得到化合物n(纯度(LC)＞95％)。保持内部温度＜5℃下，於冰冷的DMF(2毫升)中，逐滴添加氯氧化磷(3当量，9.66毫摩尔，1.482克)。於0℃搅拌此溶1/2小时。然后，逐滴添加含化合物n的DMF(8毫升)溶液，添加期间保持反应温度＜5℃。於0℃搅拌1/2小时后，将反应混合物倾入水(100毫升)中，於70℃加热隔夜。冷却至室温后，过滤分离沉淀，相继以异丙醇及异丙醚洗涤，得到化合物o(0.804克，产率＝80％，纯度(LC)＞95％)。

於含化合物o(2.58毫摩尔，0.804克)的异丙醇(10毫升)混合物中，添加三乙胺(1.5当量，3.94毫摩尔，0.399克)与氰基乙酸乙酯(1.25当量，3.24毫摩尔，0.366克)。回流加热此混合物1小时，冷却至室温。过滤分离沉淀，以异丙醇及异丙醚洗涤，得到化合物p(0.841克，产率＝80％，纯度(LC)＞95％)。

於185℃，加热含化合物p(2.07毫摩尔，0.841克)与1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(催化用量)的乙二醇(15毫升)搅拌悬浮液1小时，冷却至室温。过滤分离沉淀，相继以异丙醇及异丙醚洗涤，得到化合物q(0.604克，产率＝81％，纯度(LC)＞95％)。

回流加热含化合物q(100毫克，0.278毫摩尔)与二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMFDMA)(5当量，1.39毫摩尔，165毫克)的DMF(2毫升)混合物2小时。将反应混合物倾入冰水(20毫升)中，搅拌30分钟。过滤分离沉淀，以水、异丙醇及异丙醚洗涤，得到化合物31(87毫克，产率＝84％，纯度(LC)＝95％)。

实施例8

於含化合物31(0.90毫摩尔，337毫克)的二氯甲烷(10毫升)冷却0℃溶液中，逐滴添加三溴化硼(20当量，18毫摩尔，18毫升BBr3於二氯甲烷中的1N溶液)，在N₂氛围下，於室温搅拌反应混合物24小时。将反应混合物倾入剧烈搅拌的饱和碳酸氢钠水溶液中。过滤分离沉淀，以水、异丙醇及异丙醚洗涤，得到呈黄色固体的化合物29(155毫克，产率＝48％，纯度＝91％)。

於DMF(5毫升)中，回流加热化合物29(155毫克，0.43毫摩尔)、3-二甲胺基丙基氯盐酸盐(204毫克，1.29毫摩尔，3当量)与碳酸钾(300毫克，2.15毫摩尔，5当量)4小时。冷却反应混合物至室温，将其倾入冰水中。过滤分离沉淀，以异丙醇及异丙醚洗涤，得到呈褐色粉末的所需化合物18(28毫克，产率＝15％)。

实施例9

N₂氛围下，於三氯化硼(18毫升1N BCl₃的二氯甲烷溶液，18毫摩尔，1.1当量)的冰冷溶液中，添加间甲氧基苯胺r(2克，16毫摩尔，1当量)的二氯甲烷(5毫升)溶液，随后添加氯乙腈(1.5克，19毫摩尔，1.2当量)，最后分数次添加氯化铝(III)(2.4克，18毫摩尔，1.1当量)。回流加热反应混合物3小时。冷却至室温后，於0℃，通过添加1N盐酸终止反应。出现黄色沉淀，於50℃加热混合物至沉淀消失。以二氯甲烷萃取此混合物，以饱和碳酸氢钠水溶液及盐水洗涤，脱水(MgSO₄)，过滤，浓缩，得到呈绿色固体的化合物s[Sugasawa，Tsutomu；Adachi，Makoto；Sasakura，Kazuyuki；Kitagawa，Akiko.Journal of OrganicChemistry 1979，44(4)，578-86](2.2克，产率＝65％)。此化合物不需进一步纯化，直接用於下一步骤。

使中间体s(2.6克，13毫摩尔)溶於乙酸酐(25毫升)中，於85℃加热2小时。浓缩反应混合物至乾，使残留物吸收於二氯甲烷中，以水及盐水洗涤，脱水(MgSO₄)，过滤，浓缩，得到呈橘色固体的化合物t[Sugasawa，Tsutomu；Adachi，Makoto；Sasakura，Kazuyuki；Kitagawa，Akiko.Journal of Organic Chemistry 1979，44(4)，578-86](3.05克，产率＝97％)。粗产物t就这样於下一步骤中使用。

於氢化钠(14毫摩尔，1.1当量，60％NaH於无机油中的分散液0.56克)的无水四氢呋喃(20毫升)冷却(0℃)搅拌悬浮液中，逐滴添加中间体t(3.05克，13毫摩尔)的无水四氢呋喃(10毫升)溶液，回流加热此混合物2小时。冷却反应混合物至0℃，通过添加1N盐酸终止反应。以二氯甲烷萃取反应混合物，以盐水洗涤，脱水(MgSO₄)，过滤及浓缩。以异丙醇/DCM/异丙醚再结晶，得到呈红色固体的所需化合物u[Sugasawa，Tsutomu；Adachi，Makoto；Sasakura，Kazuyuki；Kitagawa，Akiko.Journal of Organic Chemistry 1979，44(4)，578-86](735毫克，产率＝28％)。

使用如实施例1所述将化合物a转化为化合物g的相同程序，进行化合物u成为化合物30的转化反应。得到的化合物30为桔色粉末(257毫克，纯度(LC)＞95％)。

N₂氛围下，使化合物30(100毫克，0.27毫摩尔)溶於二氯甲烷(5毫升)中，冷却反应混合物至0℃。添加三溴化硼(5.3毫升BBr₃於二氯甲烷中的1M溶液，5.3毫摩尔，20当量)，令反应混合物回升至室温。4小时后，剧烈搅拌下，将反应混合物倾入冰与饱和碳酸氢钠水溶液的混合物中。过滤分离沉淀，以水、异丙醇及异丙醚洗涤，得到呈橘色粉末的所需苯酚32(50毫克，产率＝52％)。

实施例10

保持反应温度＜20℃下，逐滴添加氯氧化磷(1.30当量，104毫摩尔，15.90克)至二甲基乙酰胺(30毫升)中。搅拌1/2小时后，添加5-甲氧吲哚A(80毫摩尔，11.80克)的二甲基乙酰胺(30毫升)溶液，加热反应混合物至90℃2小时。接着於室温搅拌16小时，将混合物倾入冰水(500毫升)中。水层以50％NaOH(30毫升)碱化至pH＝14，予以过滤。沉淀以水洗涤，以甲醇(200毫升)再结晶，得到化合物B(7.83克，产率＝52％，纯度(LC)＞95％)。

於3-乙酰基-5-甲氧基吲哚B(0.038摩尔，7.2克)的无水DMF(20毫升)混合物中，添加二氮杂双环[2.2.2]辛烷(0.10当量，0.004摩尔，0.43克)与碳酸二甲酯(2.0当量，0.076摩尔，6.86克)。於100℃加热反应混合物一周后，予以减压蒸发。使残留物与水(100毫升)混合，并以1N盐酸调整pH至3。以二氯甲烷萃取该水溶液(2×300毫升)，脱水(MgSO₄)，减压蒸发，得到化合物C(7.64克，产率＝98％)。

於化合物C(38毫摩尔，7.64克)的乙醇(70毫升)与水(35毫升)混合物中，添加乙酸钠(2.40当量，90毫摩尔，7.4克)与羟胺盐酸盐(3.0当量，113毫摩尔，7.8克)。回流加热反应混合物3小时，冷却至室温，减压汽提大部分乙醇。残留的水性悬浮液与饱和碳酸氢钠溶液混合至pH＝7。过滤分离沉淀，水洗。使固体吸收於甲苯中，减压蒸发，得到7.7克化合物D(91％)与化合物E(8.5％)的混合物。然后，使该混合物溶於乙酸(30毫升)中，回流加热2小时。减压蒸发溶剂，残留物於硅胶上使用管柱层析法(溶洗液：乙酸乙酯∶二氯甲烷2∶8)进行纯化，得到中间体E(3.75克，产率＝49％)。

於化合物E(19.2毫摩尔，4.20克)与2-羟基亚甲基3，3-二甲氧丙腈钠盐^ref(1.50当量，28.9毫摩尔，4.77克)的甲醇(50毫升)混合物中，添加浓盐酸(15毫升)。回流加热反应混合物4小时。冷却至室温后，过滤分离沉淀，以异丙醇及异丙醚洗涤，得到呈其多氯化的化合物F(5.20毫克，产率＝98％，纯度(LC)＝99％)。

使化合物F(20.0毫摩尔，5.47克)与氯仿(1.5升)和饱和碳酸钠水溶液(200毫升)混合，剧烈搅拌15分钟。分离有机层，浓缩至残留容积为150毫升，添加3-氯过苯甲酸(1.2当量，24毫摩尔，5.92克70％mCPBA)，回流加热此混合物2小时。冷却反应混合物至室温，以氯仿稀释至总容积为800毫升，以碳酸钠水溶液洗涤(2×200毫升)。将有机层脱水(MgSO₄)，过滤，蒸发至成为乾燥残留物。使该残留物溶於乙酸酐(60毫升)中，回流加热3小时。减压蒸发反应混合物至成为乾燥暗色残留物。使该残留物与甲醇(100毫升)及三乙胺(2毫升)混合，回流加热4小时。令该混合物冷却至室温，过滤分离沉淀，以异丙醇及异丙醚洗涤，得到呈黄色粉末的化合物I(1.92克，产率＝38％，纯度(LC)＝99％)。

实施例11

於化合物I(0.24毫摩尔，100毫克)的二氯甲烷(3.0毫升)混合物中，添加分子筛粉剂(600毫克)、乙酸铜(2.0当量，0.48毫摩尔，86毫克)、4-氰苯基硼酸(2.0当量，0.48毫摩尔，70毫克)、吡啶(2.0当量，0.48毫摩尔，37毫克)与三乙胺(2.0当量，0.48毫摩尔，48毫克)。经由烧瓶顶端的CaCl₂管令空气进入反应混合物中。於室温搅拌反应混合物8天。通过短径硅藻土过滤反应混合物，以四氢呋喃/二氯甲烷(9/1)混合物洗涤。滤液以饱和碳酸氢钠溶液(2×100毫升)与水(100毫升)洗涤。减压蒸发有机层，残留物於硅胶上利用层析法纯化，以四氢呋喃/二氯甲烷(99/1)混合物溶洗，得到化合物17(47毫克，产率＝49％，纯度(LC)＝88％)。

氮氛围下，於化合物37(0.13毫摩尔，0.45毫克)的二氯甲烷(2毫升)冰冷混合物中，逐滴添加三溴化硼(BBr₃於二氯甲烷中的1N溶液2.6毫升，2.6毫摩尔，20当量)。此混合物於室温搅拌3小时，然后倾入冰冷的饱和碳酸氢钠溶液(50毫升)中。过滤分离沉淀，相继以水及异丙醚洗涤，於硅胶管柱上进行层析法，以四氢呋喃/二氯甲烷(98/2)混合物溶洗，得到化合物33(9毫克，产率＝21％，纯度(LC)＝99％)。

实施例12

N₂氛围下，於三氯化硼(1.2当量，10毫摩尔，10毫升1M BCl₃的二氯甲烷溶液)冰冷溶液中，逐滴添加J(1克，8毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液。接着，逐滴添加氯乙腈(0.7克，10毫摩尔，1.2当量)，随后一次添加氯化铝(III)(0.5克，4毫摩尔，0.5当量)。令反应混合物回升至室温，搅拌6小时。以二氯甲烷稀释反应混合物，於0℃，以1N盐酸终止反应。搅拌10分钟后，水层以二氯甲烷萃取。合并的有机层以盐水洗涤，脱水(MgSO₄)及浓缩。於硅胶上利用急骤层析法(溶洗液：二氯甲烷)进行纯化，得到所需产物K[Hammond，Milton L.；Zambias，Robert A.；Chang，Michael N.；Jensen，Norman P.；McDonald，John；Thompson，Kathryn；Boulton，David A.；Kopka，Ihor E.；Hand，KarenM.Journal of Medicinal Chemistry 1990，33(3)，908-18](1克，产率＝60％)。

将中间体K(0.15克，0.75毫摩尔，1当量)和乙酸钾(0.22克，2.2毫摩尔，3当量)在乙醇中(10毫升)回流1小时。冷却后，过滤并浓缩此反应混合物。残留物与水混合。用1N盐酸酸化至pH＝1。用乙酸乙酯提取该水溶液，合并的提取液用MgSO₄干燥，过滤并浓缩得到期望的产品L

[Hammond，Milton L.；Zambias，Robert A.；Chang，Michael N.；Jensen，Norman P.；McDonald，John；Thompson，Kathryn；Boulton，David A.；Kopka，Ihor E.；Hand，Karen M.Journal of Medicinal Chemistry 1990，33(3)，908-18](110毫克，产率＝90％)，为粉色固体。

使用实施例1例示的以化合物a为起始物质合成化合物f的相似程序，进行化合物L与4-硝基苯胺於乙酸中的缩合反应形成化合物M，随后利用威史密耳-贺克配方(Vilsmeier-Haack formulation)及接续的苯并呋喃甲醛N与氰基乙酸乙酯的克内费纳格尔缩合反应形成化合物O，最后，分子内环化反应成为化合物37等实验程序。得到的化合物37是黄色粉末(30毫克，纯度(LC)＝80％)。

下文诸表列出本发明化合物实施例，这些化合物是以类似前文合成图式的方法制备。

在下面的表中，表头为“rf”一栏中列出的是反应时间，表头为“(M+H)”一栏中列出的是分子离子的质量。保留时间用下述设备测定：HPLC-系统；Waters Alliance 2790(pump+自动取样器)，Waters996(photo diode array-检测器)；柱：Waters XTerra MS C182.5μm50×4.6mm。下面是测量参数：

温度：30℃

流动相：A：10mM HCOONH₄+0.1％HCOOH于水中，

B：0.1％HCOOH于CH₃CN中。

梯度：0分：15％B，5分：95％B，7分：95％B

平衡时间：2分；流速：1.2毫升/分；注入体积：3μl的1mg/ml溶液。

用下述MS检测器测定分子离子：Waters LCT；

离子化：正或负方式电喷雾。

表1

表2

化合物编号	合成实例	X	R³	R²⁰	R²¹	rf	(M+H)⁺
化合物编号	合成实例	X	R³	R²⁰	R²¹	rf	(M+H)⁺	37	12	O	NO₂	-O-CH₃	H	3.74	362

实施例13：HIV逆转录酶的试管内抑制作用

根据厂商指示，但稍加修饰，使用TRK 1022套组(Amersham LifeSciences)进行此试验。於100％DMSO中，将化合物逐步稀释，稀释度为1/4，接着将其移入培养基A(稀释度1/50；培养基A：RPMI1640+10％FetalClone II+Gentamycin 20毫克/升)中。添加25微升化合物(於培养基A中的2％DMSO中)或25微升於培养基A中的2％DMSO至槽中。添加25.5微升主混合物[主混合物：5微升引子/模板珠粒、10微升试验缓冲液、0.5微升追踪剂(3H-TTP)、5微升HIV RT酶溶液(最终酶活性每50微升反应液为15mU)、5微升培养基A]於各槽。将培养盘密封，加注具放射性的标记，於37℃培养4小时。接着，於各槽(R1除外)添加100微升终止溶液。於TopCount中计算放射性。

实施例14：细胞试验

於细胞试验中，检测本发明化合物的抗病毒活性，此细胞试验是根据下述程序进行。

於各种浓度抑制剂存在下，培养HIV-或模拟-感染的MT4细胞5天。於培养末期，无任何抑制剂存在下，所有HIV-感染细胞均被对照组培养液中的复制病毒杀死。通过测量MTT浓度，测定细胞存活性。MTT为一种黄色、水溶性四唑染料，只於活细胞粒线体中转化成紫色、不溶於水的甲。以异丙醇溶解所得甲结晶后，检测该溶液於540纳米的吸光度，其数值与完成培养五天后残留於培养液中的活细胞数直接相关。检测化合物对病毒感染细胞的抑制活性，以EC₅₀及EC₉₀表示。这些数值分别代表保护50％及90％细胞免受病毒的细胞病变效应所需的化合物量。测定化合物对模拟感染细胞的毒性，并以CC₅₀表示，其代表抑制50％细胞生长所需的化合物浓度。选择性指数(SI)(CC₅₀/EC₅₀比)为抑制剂抗HIV活性的选择性的指标。当结果以例如pEC₅₀或pCC₅₀等数值呈现时，是将结果分别以EC₅₀或CC₅₀的负对数值表示。

兹将本发明许多化合物的EC₅₀值列下文表中。

化合物编号	pEC₅₀
化合物编号	pEC₅₀	3	5.6
4	6.5	3	5.6
4	6.5	5	5.7
6	5.7	5	5.7
6	5.7	7	6.8
8	4.7	7	6.8
8	4.7	9	4.8
10	5.9	9	4.8
10	5.9	11	5.2
12	5.7	11	5.2
12	5.7	15	6.4
16	5.4	15	6.4
16	5.4	18	6.6
21	4.8	18	6.6
21	4.8	23	7.1
24	5.2	23	7.1
24	5.2	25	5.5
26	4.8	25	5.5
26	4.8	27	7.1
28	5.6	27	7.1
28	5.6	29	6.7
32	5.9	29	6.7
32	5.9	36	6.8

实施例15：制剂

胶囊

使式(I)化合物溶於有机溶剂例如乙醇、甲醇或二氯甲烷，优选为乙醇与二氯甲烷的混合物中。使聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物(PVP-VA)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)，典型地为5mPa.s，溶於有机溶剂例如乙醇、甲醇、二氯甲烷中。以於乙醇中溶解聚合物为宜。将这些聚合物溶液及化合物溶液混合，接着予以喷雾干燥。化合物/聚合物的比率可从1/1至1/6中选择，其中间范围为1/1.5及1/3，适当的比率为1/6。接着将喷雾干燥后的粉末(一种固态分散体)装填於给药用的胶囊中。视所用胶囊大小而异，一个胶囊的药物装填量可介於50与100毫克之间。

覆膜片剂

片心的制备

将含100克式(I)化合物、570克乳糖与200克淀粉的混合物混合均匀，然后以含5克十二烷基硫酸钠及10克聚乙烯吡咯烷酮的约200毫升水溶液予以润湿。将该潮湿粉状混合物过筛、干燥、再过筛。接着於其内添加100克微晶纤维素及15克氢化的植物油，然后整个混合均匀，压缩成片，得到10,000个片剂，各含10毫克活性成分。

被覆

在含10克甲基纤维素的75毫升变性乙醇溶液中，添加含5克乙基纤维素的150毫升二氯甲烷溶液。接着於其内添加75毫升二氯甲烷及2.5毫升1，2，3-丙三醇。使10克聚乙二醇熔解，并溶於75毫升二氯甲烷中。添加后溶液至前溶液中，接着添加2.5克十八烷酸镁、5克聚乙烯吡咯烷酮及30毫升浓缩着色悬浮液，使其整个均质化。於被覆装置中，以如此获得的混合物被覆於片心上。

Claims

1.一种具式(I)的化合物

其N-氧化物、盐、四级铵盐、立体异构体、前体药物、酯及代谢物，其中它们的N-氧化物、盐、立体异物体形式、外消旋混合物、前药、酯和代谢物，

式中

n为1、2或3；

R¹为氢、氰基、卤基、胺羰基、羟羰基、C_1-4烷基氧羰基、C_1-4烷基羰基、单-或二(C_1-4烷基)胺羰基、芳基胺羰基、N-(芳基)-N-(C_1-4烷基)胺羰基、亚胺甲胺基(methanimidamidyl)、N-羟基-亚胺甲胺基、单-或二(C_1-4烷基)亚胺甲胺基、Het₁或Het₂；

X为二价基团NR²、O、S、SO、SO₂；

R²为

ii)被基团-COOR⁴取代的芳基；或R²为

的基团取代，式中

各Q1独立地为直接键、-CH₂-、或-CH₂-CH₂-；

各Q2独立地为O、S、SO或SO₂；

各R⁴独立地为氢、C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基；

R⁹为氢或C_1-4烷基；

R¹⁰为Het₁、Het₂或基团

各R¹²独立地为羟基、C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基、芳基C_1-4烷基氧基、氧代、螺(C_2-4链烷二氧基)、螺(二C_1-4烷基氧基)、-NR^5aR^5b；

各R^13b为氢或C_1-4烷基；或R²为

iv)下式的基团：

-C_pH_2p-CH(OR¹⁴)-C_qH_2q-R¹⁵ (b-3)；

-CH₂-CH₂-(O-CH₂-CH₂)_m-OR¹⁴ (b-4)；

-CH₂-CH₂-(O-CH₂-CH₂)_m-NR^17aR^17b (b-5)；

其中基团(b-3)的-C_pH_2p-中的一氢原子和不为R¹⁴的一部分的-CH(OR¹⁴)-C_qH_2q-的一氢原子可被直接键或C_1-4链烷二基置换；

p为1、2或3；

q为0、1、2或3；

各m独立地为1至10；

R¹⁵为选自包括下述基团的取代基：氰基、NR^16aR^16b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、4-(C_1-4烷基羰基)-哌嗪基、4-(C_1-4烷基氧羰基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、羟羰基、C_1-4烷基羰基、N(R^16aR^16b)羰基、C_1-4烷基氧羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、吗啉-1-基羰基、硫代吗啉-1-基羰基、1-氧代硫代吗啉-1-基羰基与1，1-二氧代-硫代吗啉-1-基羰基；或R¹⁵可附加地为被基团-COOR⁴取代的芳基；或选自-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-NR^5a-C(＝NR^5e)-R^5f、-O-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-O-NR^5a-C(＝NR^5e)-R^5f、-磺酰基-R⁶、-NR⁷R⁸、-NR⁹R¹⁰、基团(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)或(a-5)的基团，其中R⁴、R^5a、R^5b、R^5c、R^5d、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、及基团(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)独立地如上文所限定；

R¹⁹为氢、羟基、C_1-4烷基或基团-COOR⁴；

-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表下文各式的二价基团

-CH＝CH-CH＝CH- (c-1)；

-N＝CH-CH＝CH- (c-2)；

-CH＝N-CH＝CH- (c-3)；

-CH＝CH-N＝CH- (c-4)；

-CH＝CH-CH＝N- (c-5)；其中(c-1)中的一、二、三或四个氢原子被下述基团置换：C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、卤基、羟基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4链烷二基)-O-、(R⁷)(R⁸)N-(C_1-4链烷二基)-O-、(R⁸)(R⁹)N-(C_1-4链烷二基)-O-、三氟甲基、氰基、基团-COOR⁴、(R^5a)(R^5b)N-羰基、(R^5a)(R^5b)N-磺酰基、吡咯烷基磺酰基、哌啶基磺酰基、高哌啶基磺酰基、甲酰基、C_1-6烷基羰基、硝基、羟基C_1-6烷基、C_1-4烷氧基C_1-6烷基、(R⁴OOC)-C_1-6烷基、基团-N(R^5a)(R^5b)、-N(R⁷)(R⁸)、-N(R⁹)(R¹⁰)、基团

R₃为硝基、氰基、胺基、卤基、羟基、C_1-4烷基氧基、羟羰基、胺羰基、C_1-4烷基氧羰基、单-或二(C_1-4烷基)胺羰基、C_1-4烷基羰基、亚胺甲胺基、单-或二(C_1-4烷基)亚胺甲胺基、N-羟基-亚胺甲胺基或Het₁；

芳基是任选被各自独立地选自C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、卤基、羟基、胺基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基C_1-6烷基、氰基C_1-6烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基、胺基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_1-4烷基的一或多个取代基取代的苯基；

Het₁为5员环系，其中一、二、三或四个环员为各自独立地选自氮、氧及硫的杂原子，其余环员为碳原子；及，如果可能，则任何氮环员任选地被C_1-4烷基取代；任何环碳原子可，各自独立地，任选被选自C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、羟基、C_1-4烷氧基、卤基、胺基、氰基、三氟甲基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基、胺基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、胺基C_2-6烯基、单-或二(C_1-4烷基)胺基C_2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羟羰基、胺羰基、C_1-4烷基氧羰基、单-或二(C_1-4烷基)胺羰基、C_1-4烷基羰基、氧代、硫代基的取代基取代；及其中任何前述呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基及三唑基等基团任选地被C_1-4烷基取代；

2.根据权利要求1的化合物，其中(1)n为1或2。

3.根据权利要求1或2的化合物，其中(2-a)R₁为氢、氰基、卤基、胺羰基、C_1-4烷基胺羰基、羟羰基、C_1-4烷基氧羰基、芳基胺羰基、N-羟基-亚胺甲胺基、单-或二(C_1-4烷基)亚胺甲胺基、Het₁或Het₂。

4.根据权利要求1或2的化合物，其中(2-j)R¹为氰基。

5.根据权利要求1至4的任一项的化合物，其中(3-a)X为O；

(4-a-1)X为NR²，式中R²为被芳基取代的C_1-10烷基，其中该芳基被基团-COOR⁴取代；

(4-c-1)X为NR²，式中R²为基团(b-1)，其中R¹⁹为氢或-COOR⁴及基团(b-1)中的Q¹为直接键或-CH₂-；

(4-d-1)X为NR²，式中R²为基团(b-2)，其中Q²为O；

(4-e)X为NR²，式中R²为基团(b-3)，其中q为1、2或3；

(4-f)X为NR²，式中R²为基团(b-4)，其中m为1至6；或

(4-g-1)X为NR²，式中R²为基团(b-5)，其中m为1至5；

(4-h-3)X为NR²，式中R²为氢、C_1-6烷基，其任选地被氰基、N(R^16aR^16b)、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、芳基、羟羰基、C_1-4烷基羰基取代。

6.根据权利要求1至4的任一项的化合物，其中

(4-e)X为NR²，式中R²为基团(b-3)，其中q为1、2或3。

7.根据权利要求1至4的任一项的化合物，其中

(4-e-5)X为NR²，式中R²为基团(b-3)，其中R¹⁵为NR^16aR^16b、吡咯烷基、哌啶基、4-吗啉基。

8.根据权利要求1至4的任一项的化合物，其中

(4-h-5)X为NR²，式中R²为C_1-6烷基，其任选地被N(R^16aR^16b)、吡咯烷基、哌啶基取代。

9.根据权利要求1至8的任一项的化合物，其中

(5-g)R³为硝基、氰基、卤基、C_1-4烷基氧基、羟羰基、胺羰基、单-或二(C_1-4烷基)亚胺甲胺基、N-羟基-亚胺甲胺基、二唑基、异唑基、噻唑基、呋喃基、异唑基、四唑基，其中各该二唑基、异唑基、噻唑基、呋喃基、异唑基、四唑基任选地被C_1-4烷基、羟基、氰基、三氟甲基取代。

10.根据权利要求1至8的任一项的化合物，其中

(5-j)R³为硝基。

11.根据权利要求1至10的任一项的化合物，其中

-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表未经取代的式(c-2)、(c-3)、(c-4)或(c-5)的二价基团。

12.根据权利要求1至10的任一项的化合物，其中

(27-e)-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表具式(c-1)的二价基团，其中一或二个氢原子被下述基团置换：C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、卤基、羟基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4链烷二基)-O-、-COOR⁴、-N(R^5a)(R^5b)、-N(R⁷)(R⁸)、基团(a-1)、基团(a-7)、吗啉基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4链烷二基)-N(R^5c)-、C_1-6烷基氧基羰胺基、三氟乙酰基胺基或-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表未经取代的式(c-2)、(c-3)、(c-4)或(c-5)的二价基团。

13.根据权利要求1至10的任一项的化合物，其中

(27-i)-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表具式(c-1)的二价基团，其中一(或二)个氢原子被羟基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4链烷二基)-N(R^5c)-置换。

14.根据权利要求1的化合物，其中该式(I)化合物选自

8-[(3-二甲胺基-丙基)-甲基胺基]-5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈、

15.根据权利要求1的化合物，其中该式(I)化合物选自

8-[(3-二甲胺基-丙基)-甲基胺基]-5-甲基-1-(4-硝基-苯基)-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-甲腈。

16.一种医药组合物，其包括有效量的至少一种如权利要求1至15的任一项限定的式(I)化合物及医药上可容忍的赋形剂。

17.一种制备如权利要求1至15的任一项限定的式(I)化合物的方法，其特征为

(a)环化中间体(II-5)，得到具式(I-b)的化合物：

及任选将式(I-b)的化合物N-烷基化，得到具式(I-e)的化合物：

(b)环化中间体(VII-d)，得到具式(I-f)的化合物：

(c)卤化中间体(VIII-a)，得到具式(I-g)的化合物，需要时使化合物(I-g)与胺HNR^cR^d反应，得到化合物(I-h)

(d)在C_1-4烷基-OH存在下，以CO使化合物(I-g)烷氧羰基化，得到化合物(I-i)

e)如果需要，则以酸或以碱处理其游离形式制备式(I)化合物的盐；或相反地，将盐形式以酸或碱处理制备游离形式。