CN1131216C - 稠合的1,2－二氢化茚及其可药用盐、其制备方法和应用 - Google Patents

稠合的1,2－二氢化茚及其可药用盐、其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了如下所示的式(1)所代表的稠合的1，2-二氢化茚衍生物或其可药用盐，其中环A、环B和Y的定义如说明书中所述，本发明还公开了该式(I)化合物及其可药用盐的制备方法及含有该式(I)化合物或其可药用盐的抗肿瘤组合物。

Description

稠合的1，2-二氢化茚及其可药用盐、其制备方法和应用
                      技术领域
本发明涉及新的稠合的1，2-二氢化茚衍生物、其可药用盐、制备所述衍生物的方法、含有所述衍生物的组合物及抗肿瘤剂、以及用于治疗哺乳动物肿瘤的方法。本发明化合物具有优良的抗肿瘤活性，因而可用作抗肿瘤剂。
                      技术背景
作为茚并[2，1-c]喹啉衍生物，例如在 Med.Chem.Res.，3，44-51(1993)中所描述的在6位被哌嗪基所取代的化合物是已知的。尽管文献公开过其抗5-羟色胺活性，但是这些化合物的抗肿瘤活性决未在文献中报告过及描述过。因此，本发明的稠合的1，2-二氢化茚衍生物的抗肿瘤活性是未知的。
本发明的目的就是提供具有优良抗肿瘤活性并用作为治疗肿瘤的药物的化合物。
                    本发明的公开内容
本发明人已进行过研究，并且发现，稠合的1，2-二氢化茚衍生物证明具有优良的抗肿瘤活性，并且可用作为抗肿瘤剂。因此，完成了本发明。
本发明提供了式(1)所代表的稠合的1，2-二氢化茚衍生物或其可药用盐。
Figure C9519063900071
其中环A代表任选取代的苯环或萘环，或具有低级亚烷二氧基的苯环；
环B代表任选取代的苯环或具有低级亚烷二氧基的苯环；
Y代表-N＝GR-或-CR＝N-，R代表-NR1R2基团、任选取代的含氮杂环基团或-OR3基团，其中R1和R2可相同或不同，并且各自为氢原子、苯基、任选取代的含氮杂环基团、低级烷基，该低级烷基可以被至少一个选自任选取代的氨基、低级烷氧基、苯基、含氮杂环基团、被低级烷基或羟基所取代的氨基氧化物基团(amineoxide group)的基团取代、R3代表被取代的氨基任选取代的低级烷基，条件是当R代表任选取代的含氮杂环基团时，环A和环B不为不具有取代基的苯环。
所述式(1)所代表的本发明化合物具有优良的抗肿瘤活性，并且可以有效地用于治疗各种肿瘤。
因此，本发明提供了包含有效量的所述式(1)化合物或其可药用盐和可药用载体的组合物。
本发明特别提供了包含有效量的所述式(1)化合物或其可药用盐及可药用载体的抗肿瘤剂。
本发明进一步提供了用于治疗哺乳动物肿瘤的方法，该方法包含对哺乳动物施用有效量的所述式(1)化合物或其可药用盐。
在所述式(1)中，在R1、R2和R3中所定义的基团和说明书中所述的其他基团的实例如下所示。
包括在环A和环B所代表的苯环和萘环中的取代基的实例为卤原子、低级烷基、低级烷氧基、羟基、硝基、氨基、低级酰氧基、苄氧基、低级酰氨基、氰基、羧基、低级烷氧羰基，优选卤原子、低级烷基、低级烷氧基、羟基、硝基、氨基、低级酰氧基、苄氧基和低级酰氨基。
所述取代基可以在可具有相同或不同的1-4个取代基的每个环的任何位置上。对于环A，优选的位置为茚并[2，1-c]喹啉环和茚并[2，1-c]异喹啉环的8-、9-和10-位。对于环B，优选的位置同样是2-、3-和4-位。在每个环上的取代基的数目分别优选1和2。
茚并[2，1-c]喹啉的结构和取代位置如下面的表1所示，茚并[2，1-c]异喹啉的结构和取代位置如下面表5所示。
低级亚烷二氧基的实例为亚甲二氧基、亚乙二氧基、1，3-亚丙二氧基、1，4-亚丁二氧基以及具有1-4个碳原子的类似的亚烷二氧基。低级亚烷二氧基的取代位置对于环A优选茚并[2，1-c]喹啉环和茚并[2，1-c]异喹啉环的8，9-位或9，10-位；而对于环B同样是2，3-位或3，4-位。若环A是任选取代的萘环，则作为与二氢茚酮骨架中的苯环结合的萘环的一部分的其他苯环的取代位置为下列三种情况中的任一种：即环A的8-9位、9-10位和10-11位。
卤原子的实例为氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
低级烷基的实例是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、伸丁基、叔丁基、戊基、己基等。
低级烷氧基的实例是具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
低级酰氧基的实例有具有1-6个碳原子的直链或支链酰氧基，例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、2-甲基丙酰氧基、新戊酰氧基、戊酰氧基、3-甲基丁酰氧基、己酰氧基等。
低级酰氨基的实例有具有1-6个碳原子的直链或支链酰氨基，例如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、2-甲基丙酰氨基、新戊酰氨基、戊酰氨基、3-甲基丁酰氨基、己酰氨基等。
低级烷氧羰基的实例有具有2-7个碳原子的直链或支链烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基等。
在R、R1和R2所代表的含氮杂环中所包括的取代基的实例有低级烷基、具有(诸个)羟基的低级烷基，优选低级烷基。
由R1和R2所代表的称作“任选取代的氨基”和由R3所代表的称作“任选被取代的氨基所取代的低级烷基”的取代的氨基的取代基的实例有低级烷基、低级环烷基、二低级烷基氨基-烷基、羟基低级烷基、苄氧羰基、低级酰基，优选低级烷基、二低级烷基氨基-烷基、羟基低级烷基和苄氧羰基。所述取代的氨基可以是一取代或二取代的，优选二取代的。
具有取代的氨基的低级烷基的实例有甲氨基甲基、乙氨基甲基、甲氨基乙基、乙氨基乙基、二甲氨基甲基、二甲氨基乙基、二甲氨基丙基、二乙氨基甲基、二乙氨基乙基、二乙氨基丙基、二乙氨基丁基、二乙氨基戊-2-基、二丙氨基乙基、二丁氨基乙基、二丁氨基己基及类似的具有1或2个C1-C6烷基部分的一或二烷基氨基-烷基；N-二甲基氨基乙基-N-甲基氨基乙基、乙酰氨基乙基、乙酰氨基丙基、丙酰氨基乙基、丙酰氨基丙基、新戊酰氨基乙基、新戊酰氨基丙基和类似的由C2-C6酰氨基取代的烷基；环丙基氨基甲基、环戊基氨基甲基、环戊基氨基乙基、环己基氨基甲基、环己基氨基乙基和类似的由C3-C6环烷基氨基取代的烷基；羟甲氨基甲基、2-羟基乙基氨基甲基、3-羟基丙基氨基甲基、羟基甲基氨基乙基、2-羟基乙基氨基乙基、3-羟基丙基氨基乙基、4-羟基丁基氨基乙基和类似的由C1-C4羟基烷基氨基取代的烷基，苄氧羰基氨基甲基、苄氧羰基氨基乙基、N-苄氧羰基-N-甲基氨基乙基、和类似的由苄氧羰基氨基取代的烷基。
具有低级烷氧基的低级烷基的实例有甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基丙基、和类似的由C1-C6烷氧基取代的直链或支链C1-C6烷基。
被苯基取代的低级烷基的实例有苄基、苯乙基、2-苯基乙基、苯丙基、二苯甲基、三苯甲基和类似的由1-3个苯基取代的直链或支链C1-C4烷基。
由R、R1和R2代表的含氮杂环基的实例优选为具有1-4个氮原子和0或1个氧原子或硫原子的5-或6元单环型杂环基，具体地讲有吡咯基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、噁三唑基、噻三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉基、吗啉代基等，更优选具有1-3个氮原子和0或1个氧原子的5或6元单环型杂环基，特别是吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉基、吗啉代、1，2，4-三唑基。
取代的含氮杂环基的实例为4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、4-甲基哌啶子基、4-乙基哌啶子基、2-羟甲基吡咯烷基、2-(2-羟基乙基)吡咯烷基等。
具有由R1和R2所代表的含氮杂环基的低级烷基的实例有2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、3-吡啶基乙基、4-吡啶基乙基、吡咯烷基甲基、吡咯烷基乙基、哌啶子基甲基、哌啶子基乙基、哌嗪基甲基、哌嗪基乙基、吗啉代甲基、吗啉代乙基和类似的具有含氮杂环基的直链或支链C1-C6烷基。
被低级烷基所取代的氨基氧化物基团有甲氨基氧化物、乙氨基氧化物、丁氨基氧化物、二甲氨基氧化物、二乙氨基氧化物、二丁氨基氧化物和类似的一或二烷基氨基氧化物基团，其中烷基部分具有1-4个碳原子。
具有被低级烷基取代的氨基氧化物基团的低级烷基的实例是甲氨基氧化物甲基、甲氨基氧化物乙基、乙氨基氧化物甲基、乙氨基氧化物乙基、二甲氨基氧化物甲基、二甲氨基氧化物乙基、二乙氨基氧化物甲基、二乙氨基氧化物乙基、二丁氨基氧化物丙基和类似的具有其中烷基部分具有1-4个碳原子的单或二烷基氨基氧化物基团的直链或支链的C1-C4烷基。
具有羟基的低级烷基的实例是羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、2，3-二羟基丙基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、5-羟基戊基、2，3-二羟基戊基、6-羟基己基、2，3-二羟基己基和类似的具有1或2个羟基的直链或支链C1-6烷基。
本发明化合物的盐的实例并无特定的局限性，只要所述盐是可药用盐即可，所述可药用盐包括与有机酸形成的盐，及与无机酸形成的盐，所述有机酸为例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、草酸、甲磺酸、对甲苯磺酸；所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸。
对于式(1)所代表的化合物而言：
环A优选代表任选被(诸个)羟基或卤原子所取代的苯环、或具有低级亚烷二氧基的苯环，更优选代表任选被1或2个羟基和/或卤原子所取代的苯环，或具有低级亚烷二氧基的苯环；
环B优选代表被羟基取代的苯环，更优选代表被1或2个羟基取代的苯环；
Y优选代表-CR＝N-；
R优选代表-NR1R2基团、被低级烷基取代的哌嗪基、或-OR3基团，更优选代表-NR1R2基团。
R1和R2可相同或不同，并且各自优选为氢原子、苯基或被任选取代的氨基任选取代的低级烷基、含氮杂环基、被低级烷基或羟基取代的氨基氧化物基团，更优选氢原子或被二低级烷基取代的氨基或含氮杂环基任选取代的低级烷基，特别是，R1为二甲氨基、二乙氨基或吡咯烷基，而R2为氢原子；且R3优选代表任选被二低级烷基取代的氨基所取代的低级烷基。
优选的本发明化合物为式(1)所代表的茚并[2，1-c]喹啉衍生物，其中
环A代表未取代的或被1或2个羟基和/或卤原子所取代的苯环；或具有低级亚烷二氧基的苯环；
环B代表被1或2个羟基取代的苯环；
Y代表-CR＝N-：
R代表-NR1R2基团(其中R1和R2可相同或不同，并且各自为氢原子或被二低级烷基取代的氨基或含氮杂环基任选取代的低级烷基)、被低级烷基取代的哌嗪基、或-OR3基团(其中R3代表被二低级烷基取代的氨基任选取代的低级烷基)。
更优选的本发明化合物是式(1)所代表的茚并[2，1-c]喹啉衍生物，其中
环A代表未取代的或被1或2个羟基和/或卤原子所取代的苯环，或具有低级亚烷二氧基的苯环；
环B代表被1或2个羟基取代的苯环；
Y代表-CR＝N-；
R代表-NR1R2基团(其中R1代表被二低级烷基取代的氨基或含氮杂环基任选取代的低级烷基，特别是，被二甲氨基、二乙氨基或吡咯烷基取代的低级烷基，R2为氢原子)。
式(1)所代表的本发明化合物可以按照下列反应式1来制备。
<反应式1>
Figure C9519063900131
其中环A、环B和Y如上所定义。Z代表-CX＝N-或-N＝CX-，X代表卤原子。
(步骤A)
式(1)所代表的本发明所需化合物是通过在有或无用于胺化反应或烷氧基化反应的适宜溶剂的存在下使式(2)所代表的6-卤代-茚并[2，1-c]喹啉衍生物或5-卤代-茚并[2，1-c]异喹啉衍生物与RH所代表的胺(其相应于NH(R1)(R2)或任选取代的含氮杂环基)或醇(R3OH)反应来制备的。在进行该胺化反应时，可以在适宜溶剂中使用氢化钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺等。在进行该烷氧基化反应时，所述醇可以以游离醇或醇化物形式使用，所述醇化物是通过向适宜溶剂中加入钠、氢化钠、叔丁醇钠等来制备的。
溶剂的实例为甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇和类似的醇，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、吡啶、甲苯、苯、乙腈、四氢呋喃、水等。溶剂可以单独使用或以其两种或多种的混合物形式使用。
在进行上述反应时，所述胺或醇的使用量约是式(2)化合物的摩尔量的0.1～100倍，优选1-10倍。反应温度为0～200℃，优选50～150℃，而反应时间为0.1～100小时，优选1～60小时。这些条件对于所述反应的进行是有利的。
若按照反应式1所得到的式(1)化合物的环A或环B具有作为取代基的低级烷氧基或苄氧基时，则所述取代基可以通过在有或无适宜溶剂的存在下使所述化合物与氢溴酸、氢碘酸、盐酸、硫酸等反应而转化成羟基。所述溶剂的实例为乙酸和水，溶剂可以单独使用或作为其两种或多种的混合物使用。在进行上述反应时，氢溴酸、氢碘酸、盐酸或硫酸的使用量是低级烷氧基或苄氧基的量的0.1～1000倍(v/w)、优选5～100倍(v/w)。反应温度为0～200℃，优选50～150℃，并且反应时间为0.1～100小时，优选0.5～60小时。所述条件对于反应的进行是有利的。
若按照反应式1制得的式(1)化合物的环A或环B具有硝基作为取代基时，则必要时，该硝基可以通过还原被转化成氨基。所述还原反应可以在适宜溶剂中通过使用氯化锡而在盐酸的存在下进行。所述溶剂的实例为甲醇、乙醇及类似的醇、二甲基甲酰胺等。在进行上述反应时，所使用的盐酸的摩尔量优选为硝基的摩尔量的1～100倍，而且所用的氯化锡的摩尔量优选是硝基的摩尔量的1-10倍。反应温度为0～50℃，而反应时间为0.1～100小时，优选1～12小时。所述条件对于反应的进行是有利的。
若按照反应式1所制得的式(1)化合物的环A或环B具有羟基作为取代基时，如果必要，可以将羟基经烷基化、苄基化或酰基化分别转化为烷氧基、苄氧基或酰氧基。烷基化和苄基化反应可以在适宜的溶剂中通过在碱的存在下使其与烷基化剂或苄基化剂反应来进行。所述溶剂的实例为二甲氧基乙烷、二噁烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、丙酮等。碱的实例是碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾等。烷基化剂的实例是任选取代的烷烃类的卤化物、硫酸酯和磺酸酯。苄基化剂的实例是苄基卤等。在进行上述反应时，所用碱的摩尔量优选为羟基的摩尔量的1-5倍，所用烷基化剂或苄基化剂的摩尔量优选是羟基的摩尔量的1-5倍。反应温度为0～80℃，反应时间为0.1～24小时，优选0.5～10小时。所述条件对于反应的进行是有利的。
若按照反应式1制得的式(1)化合物的R具有被低级烷基取代的氨基，则该被低级烷基取代的氨基可以通过使该氨基与氧化剂在适冝溶剂中反应而转化成被低级烷基取代的氨基氧化物基团。所述溶剂不受特定的局限，只要该溶剂对反应不具有副作用就行。所述溶剂的实例是醚、四氢呋喃及类似的醚类、二氯甲烷、氯仿和类似的卤代烃类、丙酮、甲基乙基酮及类似的烷基酮类、甲醇、乙醇及类似的醇类，N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈及类似的非质子传递性极性溶剂、乙酸、水等，所述溶剂可以单独使用或以其两种或多种的混合物使用。氧化剂并不受特定的局限，但是包括二氧化锰、次氯酸钠、CAN(硝酸铈(IV)铵)、DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌)、氯醌(2，3，5，6-四氯-1，4-苯醌)、DMSO-吡啶三氧化硫复合物、琼斯试剂、氯铬酸吡啶鎓、重铬酸吡啶鎓、二甲亚砜-草酰氯、过氧化氢、叔丁基化过氧氢及类似的过氧化物、过甲酸、过乙酸、间氯过苯甲酸及类似的过酸，所述氧化剂可以单独使用或以其混合物使用。
在进行上述反应时，氧化剂的用量是式(1)所代表的化合物的用量的约1-100相当量，优选约1-10相当量。反应温度为从冰冷却的温度至约溶剂的沸点，而反应时间为约0.1～96小时，优选约0.1～1小时。所述条件对于反应的进行是有利的。
酰化反应是通过使所述化合物与所需的羧酸或其反应活性衍生物反应来进行的。若使用反应活性衍生物，则上述反应是在适宜溶剂中任选在碱的存在下进行，以加速反应，尽管反应条件依照反应活性衍生物的种类及起始的酚衍生物的种类的不同而有所变化。反应活性衍生物的实例是酸酐、混合酸酐、酰卤等。溶剂的实例为氯仿、二氯甲烷、二噁烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、吡啶等。碱的实例为碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶等。在进行上述反应时，所用碱的摩尔量优选为羟基摩尔量的1-5倍，酰化剂的摩尔量优选为羟基摩尔量的1-5倍。反应温度为0-50℃，反应时间为0.1～24小时，优选0.5～3小时。所述条件对于反应的进行是有利的。
若按照反应式1所得到的式(1)化合物的环A和环B具有氨基作为取代基，则如果必要，可将氨基经酰化反应转化成酰氨基。酰化反应是通过使所需的羧酸或反应衍生物与其反应来进行的。若使用反应衍生物，则反应在适宜的溶剂中任选在碱存在下进行，以加速反应，尽管反应条件根据反应衍生物及起始的苯胺衍生物的种类的不同而有所变化。反应衍生物的实例是酸酐、混合酸酐、酰卤等。溶剂的实例是氯仿、二氯甲烷、二噁烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、吡啶等。碱的实例是碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶等。在进行反应时，所用碱的摩尔量优选为氨基的摩尔量的1-5倍，所用酰化剂的摩尔量优选为氨基的摩尔量的1-5倍。反应温度为0-50℃，反应时间为0.1-100小时，优选0.5～10小时。所述条件对于反应的进行是有利的。
通过硝化反应可以将硝基引入到按照反应式1所制得的式(1)化合物中。硝化反应是通过采用硝化剂例如发烟硝酸和硝酸在有或无硫酸的存在下进行的。在进行上述反应时，所用硝化剂的摩尔量优选为式(1)化合物的摩尔量的1-100倍，反应温度为0～30℃，反应时间为0.1-20小时，优选0.5～5小时。所述条件对于反应的进行是特别有利的。
若按照反应式1所获得的式(1)化合物的R具有保护基，例如苄氧羰基、低级酰基等，则保护基可以通过使其与氢溴酸、氢碘酸、盐酸、硫酸等在适宜的溶剂中或在无溶剂条件下反应而除去。所述溶剂包括乙酸、水等，溶剂可以单独使用或以其两种或多种的混合物使用。
在进行上述反应时，所用的氢溴酸、氢碘酸、盐酸、硫酸等的量是保护基的量的1-1000倍(v/w)，优选5-100倍(v/w)。反应温度为约0-200℃，优选约50-150℃，反应时间为0.1-100小时，优选0.5-60小时。所述条件对反应进行是有利的。
通过所述反应制得的本发明化合物可以按照常规方法通过使所述化合物与所述有机酸或无机酸在适宜溶剂中反应来转化为其盐类。溶剂的实例为水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃等。反应温度优选为0-50℃。
在反应式1中用作为起始原料的式(2)所代表的6-卤代茚并[2，1-c]喹啉衍生物可以按J.Heberocydic Chem.， 28，1809(1991)，或下面的e2或3中所述方法制备。
<反应式2>
Figure C9519063900181
其中环A、环B和X如上所定义。R4代表低级烷基。
<步骤B>
式4的羧酸可以通过用碱性化合物在适宜溶剂中水解式(3)化合物来制备。
式(3)化合物可以按照Japanese Unexamined PatentPublication No.3-223254中所公开的方法来制备。
所述溶剂的实例是无具体局限的，只要所述溶剂不对反应有副作用即可，但包括甲醇、乙醇、丙醇及类似醇类、二噁烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷及类似的醚类和水，溶剂可以单独使用或以其两种或多种的混合物使用。碱性化合物的实例为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡和类似的碱金属或碱土金属氢氧化物。
在进行上述反应时，所用碱性化合物的摩尔量优选为式(3)化合物的摩尔量的1-10倍。反应温度为0-100℃，优选50-100℃，反应时间为0.5-100小时，优选1-50小时，所述条件对于反应的进行是有利的。
<步骤C>
式(5)或式(6)化合物可以分别由卤化剂与式(3)或式(4)化合物通常在无溶剂的条件下，或任选在惰性溶剂中反应制得的。惰性溶剂的实例并无特定局限，只要溶剂对反应无副作用即可，但包括氯仿、苯、甲苯、二甲苯等。卤化剂的实例有亚硫酰氯、亚硫酰溴、亚磷酰氯(phosphorous oxychloride)、氯化磷、溴化磷、五氯化磷、五溴化磷等。可以加入吡啶或二甲基甲酰胺加速反应。
在进行上述反应时，所用卤化剂的摩尔量优选为式(3)或式(4)化合物的摩尔量的约1-100倍。反应温度为0-200℃，优选50-150℃，反应时间为0.5-100小时，优选0.5-10小时所述条件对于反应的进行是有利的。
式(5)或式(6)化合物任选进行分离与纯化，但可以不经纯化地用于下列步骤中。
<步骤D>
式(2a)化合物是通过使在步骤C中所制得的式(5)或式(6)化合物与质子酸或路易斯酸在无溶剂条件下或任选在惰性溶剂的存在下反应制得的。
惰性溶剂的实例并无特定局限，只要溶剂对反应无副作用即可，但包括硝基苯、二甲苯、二氯甲烷、四氯化碳等。质子酸的实例为硫酸、磷酸、多磷酸、氢溴酸等。路易斯酸的实例为氯化铝、氯化锡、氯化铁等。
在进行上述反应时，所用质子酸或路易斯酸的摩尔量为式(5)或式(6)化合物的摩尔量的1-1000倍，优选1-100倍。反应温度为0-200℃，反应时间为0.5-50小时，优选0.5～20小时，所述条件对于反应的进行是有利的。
<反应式3>
Figure C9519063900201
其中环A、环B、X和R4如上所定义。R5代表低级烷基。
<步骤E>
式(9)化合物是通过使式(7)化合物与式(8)化合物通常在适宜溶剂中反应制备的。
所述溶剂的实例并无特定局限，只要溶剂对反应无副作用即可，但包括甲醇、乙醇、丙醇及类似的醇类、苯、甲苯、二甲苯、二噁烷、四氢呋喃等。
在进行上述反应时，所用式(8)化合物的摩尔量优选是式(7)化合物的摩尔量的0.5-2倍。反应温度为20-150℃，优选90-130℃。反应时间为0.1-50小时，优选0.1-2小时，所述条件对于反应的进行是有利的。
<步骤F>
式(10)化合物是通过使在步骤E中制得的式(9)化合物与质子酸通常在无溶剂的存在下、任选在惰性溶剂中反应来制备的。
反应的惰性溶剂的实例并无特定局限，只要溶剂对反应无副作用即可。但包括硝基苯、二甲苯等。质子酸的实例为硫酸、磷酸、多磷酸、氢溴酸等。
在进行上述反应时，所用的质子酸的量即为所用溶剂的量，该量优选是式(9)化合物的量的5-15倍。反应温度为90-150℃，反应时间为0.5-50小时，优选1-10小时，所述条件对于反应的进行是有利的。
<步骤G>
式(10)化合物也是通过使式(3)或式(4)化合物与质子酸通常在无溶剂的存在下，任选在惰性溶剂的存在下反应制得的。
反应的惰性溶剂的实例并无特定局限，只要溶剂不对反应有副作用，但包括硝基苯、二甲苯等。质子酸的实例为硫酸、磷酸、多磷酸、氢溴酸等。
在进行上述反应时，所用质子酸的量即为溶剂的量，该量优选是式(3)或式(4)化合物的量的5-15倍。反应温度为50-200℃，反应时间为0.5-50小时，优选0.5-10小时，上述条件对于反应的进行是有利的。
<步骤H>
式(2a)化合物是通过使在步骤F或步骤G中制得的式(10)化合物与卤化剂在通常无溶剂的存在下、任选在惰性溶剂的存在下反应制得的。
反应中的惰性溶剂的实例并无特定局限，只要溶剂对反应无副作用，但包括氯仿、苯、甲苯、二甲苯等。卤化剂的实例为亚硫酰氯、亚硫酰溴、亚磷酰氯、氯化磷、溴化磷、五氯化磷、五溴化磷等。也可以加入吡啶、二甲基甲酰胺等以加速反应。
在进行上述反应时，所用卤化剂的摩尔量优选为式(10)化合物的摩尔量的1-100倍。反应温度为0-200℃，优选50-150℃。反应时间为0.5-50小时，优选0.5-10小时，上述条件对于反应的进行是有利的。
在反应式1中用作起始原料的式(2)所代表的5-卤代茚并[2，1-c]异喹啉衍生物可以按照下面所示反应式4来制备。
<反应式4>
其中环A、环B和X如上所定义。
<步骤I>
式(12)的羧酸是在惰性溶剂中用氨处理式(11)化合物制得的。
所述反应可以按照Bolletino Chimico Farmaceutico，125，437(1986)中所公开的已知方法来进行。
此外，式(11)化合物可以按照Boll.Sedute Accad.Gioenia Sci.Nat.Catania，6，606(1960)或JapaneseUnexamined Patent Publication No.5-132463中所述方法合成。
所述溶剂的实例并无特定局限，只要溶剂对反应无副作用即可，但包括甲醇、乙醇、丙醇及类似的醇类等。
在进行上述反应时，所用氨的摩尔量为式(11)化合物的摩尔量的1-1000倍，优选10-100倍。反应温度为0-100℃，优选为室温。反应时间为0.5-100小时，优选2-20小时。所述条件对于反应的进行是有利的。
<步骤J>
式(13)化合物是通过使在步骤I中制得的式(12)化合物与质子酸或路易斯酸在无溶剂或任选在惰性溶剂的存在下反应制得的。
惰性溶剂的实例并无特定局限，只要溶剂对反应无副作用，但包括硝基苯、二硫化碳、硝基烷、氯乙烯、二氯甲烷等。质子酸的实例为氢氟酸、硫酸、磷酸、五氧化二磷、多磷酸等。路易斯酸的实例为氯化铝、氯化铁、氯化锡、氯化锌、氟化硼等。
在进行上述反应时，质子酸的摩尔量是式(12)化合物摩尔量的5-15倍，而路易斯酸的摩尔量是式(12)化合物的摩尔量的1-10倍。反应温度为0-200℃，反应时间为0.5-50小时，优选0.5-20小时。所述条件对于反应的进行是有利的。
<步骤K>
式(2b)化合物是通过使在步骤J中制得的式(13)化合物与卤化剂通常在无溶剂下、任选在惰性溶剂存在下反应来制备。
反应中的惰性溶剂的实例并无特定局限，只要溶剂对反应无副作用，但包括氯仿、苯、甲苯、二甲苯等。卤化剂的实例为亚硫酰氯、亚硫酰溴、亚磷酰氯、氯化磷、溴化磷、五氯化磷、五溴化磷等。也可以加入吡啶、二甲基甲酰胺等，以加速反应。
在进行上述反应时，所用卤化剂的摩尔量优选为式(13)化合物的摩尔量的1-100倍。反应温度为0～200℃，优选50-150℃。反应时间为0.5-50小时，优选0.5-10小时。所述条件对于反应的进行是有利的。
以任何上述方法制得的本发明化合物及其他化合物可以按照相关技术领域中所用的常规分离方法及纯化方法例如浓缩法、溶剂萃取法、过滤法、重结晶法、各种色谱技术等来分离及纯化。
当本发明化合物作为药物用于治疗哺乳动物的恶性肿瘤时，所述化合物可以按照治疗的目的制成各种药物剂型。药物剂型的实例为口服制剂(例如片剂、包衣片剂、丸剂、粉剂、粒剂、胶囊剂、液体剂、悬浮液、乳剂)、和胃肠外制剂(例如注射剂、栓剂、软膏剂、石膏剂)等。所述制剂可以按本领域技术人员已知或常规的方法来配制。
当配制成片剂形式时，用作为载体的有赋形剂，例如乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、脲、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸；粘合剂，例如单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、和聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂例如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉、粉末状昆布多糖(laminaran)、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类、月桂基硫酸钠、硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油；吸收促进剂例如季铵碱、月桂基硫酸钠；湿润剂，例如甘油、淀粉；吸附剂，例如淀粉、乳酸盐、高岭土、膨润土、胶体二氧化硅；润滑剂，例如纯化的滑石、硬脂酸盐、硼砂和聚乙二醇。片剂可以任选作为向其中加入常规包衣物质的片剂来制备，例如糖衣片剂、明胶包衣的片剂、肠溶衣片剂、薄膜包衣片剂、双层片剂、多层片剂等。
对于丸剂而言，作为载体使用赋形剂，例如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、硬化植物油、高岭土、滑石；粘合剂，例如阿拉伯胶粉、黄蓍胶粉、明胶；崩解剂，例如昆布多糖、琼脂。
胶囊剂可以按照常规方法制备，即通过使本发明化合物与所述载体混合，接着将该混合物填装入硬明胶胶囊、软明胶胶囊等中来制备。
对于栓剂而言，作为载体使用聚乙二醇、可可脂、高级醇类、高级醇酯类、明胶、半合成的甘油酯等。
当作为注射剂配制时，液体剂、乳剂和悬浮液优选对血液来讲是无菌和等渗的。对于配制所述制剂来讲，使用的稀释剂有例如水、乙醇、碳蜡(macrogel)、丙二醇、乙氧基化的异十八烷醇、多氧化的(polyoxylated)异十八烷醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类等。向所述药物制剂中不仅加入氯化钠、葡萄糖和甘油，其用量足以制成等渗溶液，而且加入常规的溶剂、缓冲剂、局部麻醉剂等。
软膏剂可以按常规方法通过任选向本发明化合物中掺入基质、稳定剂、湿润剂、防腐剂等、并将所得组合物混合成软膏制剂来制备。基质的实例为液体石蜡、白凡士林、白蜂蜡、石蜡等。防腐剂的实例为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯等。
石膏剂是通过将所述软膏剂、糊剂、霜剂、凝胶等加入到常规载体中来制备的。载体的实例适宜是纺织布、和无纺布(它们是由棉花、人造棉、或-些其他化学纤维制成的)、薄膜或泡沫板(其由增塑的聚氯乙烯、聚乙烯、聚氨基甲酸乙酯等构成)。
着色剂、防腐剂、香料、调味剂、甜味剂及其他药物可任选加入到药物制剂中。
在药物制剂中的本发明化合物的用量并不特别局限于、但通常占药物制剂重量的1-70％。
所述药物制剂的给药方式并不特别局限于，但适宜取决于制剂的类型、患者的年龄、性别和其他因素、疾病的严重程度等。例如，片剂、丸剂、液体，悬浮液、乳剂、粒剂、胶囊剂是口服给药的。注射剂是单独地或以与常规添加剂例如葡萄糖、氨基酸等的混合物形式静脉内给药的。注射剂可以以单独的形式对肌内、皮内、皮下或腹膜内给药。栓剂是在直肠内给药的。软膏剂施用于皮肤、粘膜(tunicamucosa oris)等。
欲掺入到每一剂量单位中的本发明化合物的量随患者的症状或制剂类型而改变。每个给药单位的优选剂量为约1～1000mg(口服)、约0.1～500mg(注射)、或约5～1000mg(栓剂)。在上述剂型中的药物的每日剂量随患者的症状、体重、年龄、性别及其他因素而改变，但对成人通常为约0.1～5000mg，优选约1～1000mg。所述制剂优选以单次剂量或以两次或四次的分开的剂量施用。
通过施用含有本发明化合物的制剂来治疗恶性肿瘤的实例并不特别局限于、但包括头部和颈部癌症、食管癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胆囊癌或胆管癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、骨软骨瘤、恶性淋巴瘤、白血病、子宫颈癌、皮肤癌、脑瘤等。
                 实施本发明的最佳方式
参比实施例、本发明的实施例、药理学试验例及剂型实施例如下所示。
<参比实施例1>
1，2-二氢-4-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-氧代-3-喹啉甲酸的合成
将1，2-二氢-4-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-氧代-3-喹啉甲酸乙酯(40g，118.6mmol)、甲醇(200ml)、水(300ml)和氢氧化钾(33.3g，593.5mmol)的混合物加热回流40小时。向反应混合物中加入110ml 6N HCl酸化混合物，经过滤得到沉淀出的结晶。将所得结晶用乙醚洗涤，得到35g(产率95.4％)标题化合物。m.p.：247-250℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ：
     7.45(1H，m)，7.35(1H，d，J＝8Hz)，7.13(1H，m)，
     7.06(1H，d，J＝8Hz)，6.98(1H，d，J＝8Hz)，
     6.87(1H，s)，6.76(1H，d，J＝8Hz)，6.08(2H，s).IR(KBr)cm-1：
     3440，1646，1577，1486，1441，1395，1238，1039.
<参比实施例2>
6-氯-9，10-亚甲二氧基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮的合成
将1，2-二氢-4-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-氧代-3-喹啉甲酸(10g，32.3mmol)(在参比实施例1中制得)与亚磷酰氯(100ml，1.07mol)的混合物加热回流4小时。将反应混合物蒸馏至干，并用正己烷洗涤几次。向所得残余物中加入50g多磷酸，并将混合物在90℃加热2小时。将反应混合物倾入冰水中，以滤出沉淀出的晶体。将所得晶体溶于四氢呋喃中，以滤掉不溶的物质，并用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：氯仿)，得到6.0g(产率59.9％)标题化合物。
m.p.：265～270℃。1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.34(1H，d，J＝8Hz)，8.04(1H，d，J＝8Hz)，
      7.84(1H，d-d，J＝8，7Hz)，7.66(1H，d-d，J＝8，7Hz)，
      7.58(1H，s)，7.23(1H，s)，6.17(2H，s).IR(KBr)cm-1：
      3450，1713，1556，1504，1478，1420，1384，1335，
      1266，1037.
<参比实施例3>
1，2-二氢-4-苯基-2-氧代-3-喹啉甲酸的合成
将1，2-二氢-4-苯基-2-氧代-3-喹啉甲酸乙酯(5g，17mmol)、乙醇(20ml)、水(40ml)和氢氧化钾(5g，89mmol)的混合物加热回流1.5小时。向反应混合物中加入60ml 2N HCl以酸化该混合物，经过滤得到沉淀出的晶体。所得晶体用乙醇重结晶，得到4.2g(产率：92.9％)标题化合物。m.p.：246-254℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ：
      13.10(1H，brs)，12.28(1H，s)，7.60-7.05(9H，m)，IR(KBr)cm-1：
      3000，2970，2950，2880，2850，2840，2790，1699，
      1653，1608，1598，1557，1506，1488，1435，1411，
      1262，1100，753，709，591.
<参比实施例4>
5H-茚并[2，1-c]喹啉-6，7-二酮的合成
将在参比实施例3中制得的1，2-二氢-4-苯基-2-氧代-3-喹啉甲酸(2g，7.5mmol)和多磷酸(20g)的混合物在130℃反应4小时。将该反应混合物倾入到冰水中，经过滤得到沉淀出的晶体。所得晶体用甲醇重新沉淀出，得到1.7g(产率：91.2％)标题化合物。m.p.：＞290℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：
      12.12(1H，brs)，8.55(1H，d，J＝8Hz)，
      8.40(1H，d，J＝8Hz)，7.78-7.33(6H，m).IR(KBr)cm-1：
      2860，1724，1652，1618，1601，1585，1503，1484，
      1404，763，743，576.
<参比实施例5>
3-甲基-5H-茚并[2，1-c]喹啉-6，7-二酮的合成
将1，2-二氢-4-苯基-7-甲基-2-氧代-3-喹啉甲酸乙酯(2.5g，8.1mmol)和浓硫酸(20ml)的混合物在95℃加热搅拌10小时。将反应混合物倾入冰水中，经过滤得到沉淀出的晶体。所得晶体依次用水和甲醇洗涤，得到1.5g(产率：70.6％)标题化合物。m.p.：＞290℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：
      12.03(1H，brs)，8.41(1H，d，J＝8Hz)，
      8.36(1H，d，J＝7Hz)，7.70-7.17(5H，m)，
      2.44(3H，s)IR(KBr)cm-1：
      3440，1711，1643，1599，1580，1543，1481，1465，
      1437，1404.
<参比实施例6>
6-氯-3-甲基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮的合成
将3-甲基-5H-茚并[2，1-c]喹啉-6，7-二酮(700mg，2.7mmol)(在参比实施例5中制得)和亚磷酰氯(10ml，107mmol)的混合物加热回流1.5小时。将反应混合物蒸馏至干。向残余物中加入水，经过滤得到所沉淀出的晶体。所得晶体经水洗涤，溶于氯仿中，以滤出未溶解的物质，用苯重结晶得到550mg(产率：73.4％)标题化合物。m.p.：208-211℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.38(1H，d，J＝9Hz)，8.13(1H，d，J＝7Hz)，
      7.85(1H，s)，7.80(1H，d，J＝6Hz)，
      7.64(1H，d-d-d，J＝8，8，1Hz)，7.56-7.50(2H，m)，
      2.60(3H，s).IR(KBr)cm-1：
      1718，1623，1557，1494，1460，1413，1064，915，
      867，755，715.
<参比实施例7>
1，3-二氧代-3′-甲氧基-2-(1，2-二氢化茚)甲酰苯胺(indancarboxyanilide)的合成
向2-乙氧羰基-1，3-(1，2-二氢化茚)二酮(2.7g，12.5mmol)在甲苯(100ml)中的悬浮液中加入间甲氧基苯胺(1.7g，13.8mmol)，并将该混合物加热回流0.5小时。蒸馏掉大约一半用量的溶剂，经过滤得到沉淀出的晶体。所得晶体用乙醇重结晶，得到1.7g(产率：46.0％)标题化合物。m.p.：128-138℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      9.52(1H，brs)，7.70-7.55(4H，m)，
      7.31(1H，d，J＝8Hz)，7.17(1H，d-d，J＝2，2Hz)，
      7.10-6.74(2H，m)，3，84(1H，s).IR(KBr)cm-1：
      1658，1604，1584，1563，1537，1496，1455，1416.
<参比实施例8>
3-甲氧基-5H-茚并[2，1-c]喹啉-6，7-二酮的合成
将在参比实施例7中制得的1，3-二氧代-3′-甲氧基-2-(1，2-二氢化茚)甲酰苯胺(1.6g，5.4mmol)和多磷酸(18g)的混合物在120℃反应1.5小时。将反应混合物倾入冰水中，经过滤得到沉淀出的晶体。所得晶体经四氢呋喃洗涤，得到1.0g(产率：66.6％)标题化合物。m.p.：236-246℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ：
      8.48(1H，d，J＝9Hz)，8.35(1H，d，J＝7Hz)，
      7.71-7.55(3H，m)，6.99-6.92(2H，m)，3.90(3H，s)IR(KBr)cm-1：
      1705，1640，1621，1585，1480，1415，1394
<参比实施例9>
6-氯-3-甲氧基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮的合成
将在参比实施例8中制得的3-甲氧基-5H-茚并[2，1-c]喹啉-6，7-二酮(550mg，2.0mmol)和亚磷酰氯(20ml，214mmol)的混合物在催化量的N，N-二甲基甲酰胺的存在下加热回流4小时。将反应混合物蒸馏至干。向残余物中加入水，经过滤得到沉淀出的晶体。将所得晶体溶于氯仿，以滤出未溶解的物质。用苯重结晶，得到460mg(产率：78.4％)标题化合物。m.p.：261-266℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.39(1H，d，J＝9Hz)，8.11(1H，d，J＝8Hz)，
      7.81(1H，m)，7.64(1H，d-d-d，J＝8，8，1Hz)，
      7.53(1H，m)，7.41(1H，d，J＝2Hz)，
      7.33(1H，d-d，J＝9，2Hz)，4.00(3H，s).IR(KBr)cm-1：
      1706，1618，1564，1496，1474，1464，1428，1208，
      1186，1157，1122，1060，1012.
<参比实施例10>
1，2-二氢-7-甲氧基-4-苯基-2-氧代-3-喹啉甲酸乙酯的合成
将2-氨基-4-甲氧基苯酮(20g，88mmol)、丙二酸二乙酯(26.7ml，176mmol)、1，8-二氮杂双环[5.2.0]-十一碳-7-烯(DBU)(0.66ml，4.4mmol)的混合物在160℃加热搅拌2小时。将反应混合物经空气冷却。向冷却的混合物中加入乙醇(30ml)，经过滤得到沉淀出的晶体。所得晶体用乙醇洗涤，得到25.7g(产率：90.2％)标题化合物。m.p.：175-177℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      12.60(1H，brs)，7.48-7.35(5H，m)，
      7.18(1H，d，J＝9Hz)，6.91(1H，d，J＝3Hz)，
      6.72(1H，d-d，J＝9，3Hz)，4.08(2H，q，J＝7Hz)，
      3.90(3H，s)，0.97(3H，t，J＝7Hz)IR(KBr)cm-1：
      2980，2940，1735，1642，1597，1516，1238，1213，
      1094.
<参比实施例11>
1，2-二氢-7-甲氧基-4-苯基-2-氧代-3-喹啉甲酸的合成
将在参比实施例10中制得的3.0g 1，2-二氢-7-甲氧基-4-苯基-2-氧代-3-喹啉甲酸乙酯按与参比实施例1相同的方法反应和处理，并用乙醇洗涤，得到2.7g(产率：90％)标题化合物。m.p.：292-294℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：
      13.23(1H，s)，12.25(1H，s)，7.54-7.44(3H，m)，
      7.31-7.27(2H，m)，6.99-6.90(2H，m)，
      6.80(1H，m)，3.83(3H，s).IR(KBr)cm-1：
      3170，1731，1625，1476，1403，1243，1212，847.
<参比实施例12>
6-氯-3-甲氧基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮的合成(另一种方法)
将在参比实施例11中所制得的所述1，2-二氢-7-甲氧基-4-苯基-2-氧代-3-喹啉甲酸按与参比实施例2相同的方法进行反应与处理而得到标题化合物。所得化合物的物理化学性质相应于参比实施例9的化合物的物理化学性质。
<参比实施例13>
6-氯-3-羟基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮的合成
将在参比实施例9中制得的6-氯-3-甲氧基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮(10.0g，33.8mmol)和100ml浓硫酸的混合物在160℃加热搅拌2小时。将反应混合物倾入冰水中，经过滤得到沉淀出的晶体。所得晶体依次用水和乙醇洗涤，得到8.5g(产率：89.4％)标题化合物。m.p.：＞300℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：
      11.18(1H，brs)，8.66(1H，d，J＝9Hz)，
      8.43(1H，d，J＝8Hz)，7.77-7.59(3H，m)，
      7.35(1H，d-d，J＝9，2Hz)，7.23(1H，d，J＝2Hz).IR(KBr)cm-1：
      3110，1711，1623，1610，1461，1435，1398，1179，
      1067，750.
<参比实施例14>
3-苄氧基-6-氯-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮的合成
向在参比实施例13中制得的6-氯-3-羟基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮(500mg，1.8mmol)与碳酸钾(300mg，2.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的悬浮液中加入苄基氯(247mg，2.0mmol)，并将该混合物在90℃搅拌3小时。将反应混合物倾入冰水中，经过滤得到沉淀出的晶体。所得晶体依次用水和2-丙醇洗涤，得到610mg(产率92.4％)标题化合物。m.p.：212-214℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.40(1H，d，J＝9.5Hz)，8.10(1H，d，J＝7.5Hz)，
      7.80(1H，d，J＝7.5Hz)，7.67-7.31(9H，m)，
      5.24(2H，s)IR(KBr)cm-1：
      3090，1711，1623，1570，1461，1435，1397，1179，
      1067，750.
<参比实施例15>
1，2-二氢-4-苯基-1-氧代-3-异喹啉甲酸的合成
向4-苯基异香豆灵-3-甲酸(36.2g，136mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入100ml饱和氨的甲醇溶液，将该混合物在室温下搅拌8小时。将该混合物蒸馏除去溶剂。向残余物中加入300ml甲醇和100ml 4N盐酸的乙酸乙酯溶液，以酸化混合物。蒸馏除去溶剂。向残余物中加入水，经过滤得到沉淀出的晶体。所得晶体经乙醇-水重结晶，得到32.0g(产率：88.7％)标题化合物。m.p.：＞300℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：
      13.53(1H，brs)，11.11(1H，brs)，
      8.32(1H，d，J＝8Hz)，7.72-7.26(7H，m)，
      7.10(1H，d，J＝8Hz).IR(KBr)cm-1：
      3160，1704，1656，1643，1622，1606，1598，1468，
      1446，1307，761，706
<参比实施例16>
6H-茚并[2，1-c]异喹啉-5，7-二酮的合成
将在参比实施例15中制得的1，2-二氢-4-苯基-1-氧代-3-异喹啉甲酸(32g)与多磷酸(300g)的混合物在100℃反应5小时。将反应混合物倾入冰水中，经过滤得到沉淀出的晶体。所得晶体用乙酸乙酯洗涤，得到26.6g(产率：89.2％)标题化合物。m.p.：＞300℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：
      12.18(1H，brs)，8.40-8.35(2H，m)，
      7.94-7.88(2H，m)，7.73(1H，d-d，J＝8，8Hz)，
      7.54-7.46(2H，m)，7.24(1H，d-d，J＝7，7Hz).IR(KBr)cm-1：
      3060，1716，1681，1645，1620，1604，1598，1588，
      1462，1328，716.
<参比实施例17>
5-氯-7H-茚并[2，1-c]异喹啉-7-酮的合成
将在参比实施例16中制得的6H-茚并[2，1-c]异喹啉-5，7-二酮(26.6g，108mmol)与亚磷酰氯(300ml)的混合物在1ml N，N-二甲基甲酰胺的存在下加热回流2小时。将反应混合物蒸馏至干。向残余物中加入冰水，经过滤得到沉淀出的晶体。所得晶体用水洗涤，用甲苯重结晶，得到22.5g(产率：78.7％)标题化合物。m.p.：242-244℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.51-8.47(2H，m)，7.99-7.82(3H，m)，
      7.74(1H，d，J＝7Hz)，7.59(1H，d-d，J＝8，8Hz)，
      7.40(1H，d-d，J＝8，7Hz).IR(KBr)cm-1：
      1738，1722，1615，1602，1461，1412，1347，1253，
      765，713，682，616.
<参比实施例18>
下列化合物通过采用参比实施例1-17化合物来合成。*2，6-二氯-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮m.p.：282-284℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.146(1H，d，J＝8Hz)，8.11(1H，d，J＝7Hz)，
      8.03(1H，d，J＝9Hz)，7.84-7.79(2H，m)，
      7.69(1H，d-d-d，J＝8，8，1Hz)，
      7.57(1H，d-d，J＝7，7Hz).*6-氯-2-甲氧基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮m.p.：261-262℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.06(1H，d，J＝8Hz)，8.00(1H，d，J＝9Hz)，
      7.82(1H，d，J＝7Hz)，7.68-7.50(4H，m)，
      4.06(3H，s).*6-氯-2-硝基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮m.p.：＞300℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      9.47(1H，d，J＝2Hz)，8.64(1H，d-d，J＝9，2Hz)，
      8.25(1H，d，J＝8Hz)，8.24(1H，d，J＝9Hz)，
      7.88(1H，d，J＝7Hz)，7.78(1H，d-d-d，J＝8，8，1Hz)，
      7.64(1H，d-d，J＝8，8Hz).*6-氯-2，3-亚甲二氧基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮m.p.：＞300℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.02(1H，d，J＝8Hz)，7.81(1H，d，J＝7Hz)，
      7.72(1H，s)，7.64(1H，d-d-d，J＝8，8，1Hz)，
      7.52(1H，d-d，J＝8，8Hz)，7.37(1H，s)，
      6.23(2H，s).*6-氯-2，3-二甲氧基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮m.p.：300-302℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.00(1H，d，J＝7Hz)，7.82(1H，d，J＝7Hz)，
      7.65(1H，d-d，J＝8，8Hz)，7.61(1H，s)，
      7.52(1H，d-d，J＝8，7Hz)，7.41(1H，s)，
      4.14(3H，s)，4.07(3H，s).*6-氯-3-氟-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮m.p.：257-259℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.55(1H，m)，8.12(1H，d，J＝7Hz)，
      7.84(1H，d，J＝7Hz)，7.76-7.47(4H，m).*6-氯-3，9-二甲氧基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮m.p.：298-300℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.31(1H，d，J＝9Hz)，7.98(1H，d，J＝9Hz)，
      7.37(1H，d，J＝3Hz)，7.33(1H，d，J＝3Hz)，
      7.29(1H，d-d，J＝9，3Hz)，7.08(1H，d-d，J＝8，3Hz)，
      3.99(3H，s)，3.94(3H，s).*3，6-二氯-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮m.p.：250-252℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.40(1H，d，J＝9Hz)，8.07(1H，d，J＝9Hz)，
      8.05(1H，s)，7.80(1H，d，J＝7Hz)，
      7.69-7.52(3H，m).*3-苄氧基-6-氯-9，10-亚甲二氧基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮m.p.：241-243℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.19(1H，d，J＝9Hz)，7.60-7.31(8H，m)，
      7.19(1H，s)，6.15(2H，s)，5.21(2H，s).*6-氯-3-甲氧基-9，10-亚甲二氧基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮m.p.：＞300℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.22(1H，d，J＝9Hz)，7.53(1H，s)，
      7.36(1H，d，J＝3Hz)，7.30(1H，d，J＝3Hz)，
      7.23(1H，s).6.16(2H，s)，3.98(3H，s).*6-氯-8-甲氧基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮m.p.：259-260℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.48(1H，d，J＝8Hz)，8.08(1H，d，J＝8Hz)，
      7.84(1H，d-d-d，J＝8，7，1Hz)，7.77(1H，d，J＝8Hz)，
      7.67(1H，d-d-d，J＝8，7，1Hz)，
      7.60(1H，d-d，J＝9，8Hz)，7.09(1H，d，J＝9Hz)，
      4.04(3H，s).*6-氯-8-羟基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮m.p.：240-241℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.83(1H，s)，8.46(1H，d，J＝9Hz)，
      8.09(1H，d，J＝9Hz)，7.88(1H，d-d-d，J＝7，7，1Hz)，
      7.73-7.65(2H，m)，7.52(1H，d-d，J＝9，7Hz)，
      7.03(1H，d，J＝9Hz)，*6-氯-9-甲氧基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮m.p.：210-212℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.39(1H，d，J＝8Hz)，8.04-7.97(2H，m)，
      7.83(1H，d-d-d，J＝9，7，1Hz)，
      7.65(1H，d-d-d，J＝8，7，1Hz)，7.29(1H，d，J＝3Hz)
      7.07(1H，d-d，J＝8，3Hz)，3.93(3H，s)，*6-氯-10-甲氧基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮m.p.：255-256℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.43(1H，d，J＝9Hz)，8.08(1H，d，J＝9Hz)，
      7.86(1H，d-d-d，J＝9，7，1Hz)，7.76(1H，d，J＝8Hz)，
      7.69(1H，d-d-d，J＝8，7，1Hz)，7.65(1H，d，J＝2Hz)
      6.94(1H，d-d，J＝8，2Hz)，3.99(3H，s)，*6-氯-10-羟基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮m.p.：＞300℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：
      8.64(1H，d，J＝8Hz)，8.05-7.81(4H，m)，
      7.63(1H，d，J＝8Hz)，6.95(1H，d-d，J＝8，2Hz).*2-氮杂-1-氯-13H-二苯并[c，i]芴-13-酮m.p.：258-261℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      9.00(1H，d，J＝8Hz)，8.53(1H，d，J＝9Hz)，
      8.22(1H，d，J＝9Hz)，8.09(1H，d，J＝8Hz)，
      8.03(1H，d，J＝9Hz)，7.81(1H，d，J＝8Hz)，
      7.71-7.47(4H，m).
               实施例1
6-(((二甲氨基)乙基)氨基)-3-甲氧基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮(化合物1)的合成
向在参比实施例9中制得的6-氯-3-甲氧基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮(2g，6.8mmol)在吡啶(20ml)中的悬浮液中加入N，N-二甲基乙二胺(3g，33.8mmol)，并将该混合物在100℃加热搅拌24小时。将该混合物蒸发至干。向残余物中加入水和氯仿以进行萃取。氯仿层用硫酸镁干燥并蒸发。残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：氯仿∶乙醇＝10∶1(v/v))，并用乙醇结晶，得到1.3g(产率：55.3％)标题化合物1，其物理化学性质如表1所示。
将所得化合物溶于氯仿-甲醇混合物中，以滤除未溶解的物质。将滤液用4N盐酸的乙酸乙酯溶液酸化，以收集沉淀出的晶体，所得晶体经减压干燥，定量得到化合物1的盐(化合物1-a)，其物理化学性质如表1所示。
              实施例2
6-(((二甲氨基)乙基)氨基)-3-氟-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮二盐酸盐(化合物2)的合成
向6-氯-3-氟-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮(860mg，3.0mmol)在吡啶(10ml)中的悬浮液中加入N，N-二甲基乙二胺(800mg，9.0mmol)，并将该混合物在90℃加热搅拌12小时。将反应混合物蒸馏至干。向残余物中加入水和氯仿以进行萃取。氯仿层用硫酸镁干燥并蒸发。残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：氯仿∶乙醇＝10∶1(v/v))。将纯化后的物质溶于20ml四氢呋喃中。向该溶液中加入4N盐酸/二噁烷(2ml)，并将该混合物减压浓缩。所得残余物用乙醚结晶，得到420mg(产率：34.3％)标题化合物，其物理化学性质如表1所示。
                实施例3
6-(((二甲氨基)乙基)氨基)-3-羟基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮(化合物3)的合成
向在实施例1中制得的6-(((二甲氨基)乙基)氨基)-3-甲氧基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮(3g，8.6mmol)的乙酸(40ml)溶液中加入47％氢溴酸水溶液(40ml)，并将该混合物加热回流60小时。将反应混合物蒸馏至干。向残余物中加入水，该溶液用氨水将pH调至约8，之后用氯仿萃取。氯仿层用硫酸镁干燥并蒸发。残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：氯仿∶甲醇∶水＝8∶3∶1(v/v/v))，用环己烷结晶，得到2.1g(产率：73.0％)标题化合物，其物理化学性质如表1所示。
将所得化合物溶于氯仿-甲醇混合物中，以滤掉不溶解的物质。滤液用4N盐酸的乙酸乙酯溶液酸化，收集所沉淀出的晶体。所得晶体减压干燥，得到化合物3的盐(化合物3-a，产率：89.4％)，其物理化学性质如表1所示。
               实施例4
6-(((二甲氨基)乙基)氨基)-3-(新戊酰氧基)-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮(化合物4)的合成
向在实施例3中制得的6-(((二甲氨基)乙基)氨基)-3-羟基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮(100mg，0.3mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入4-二甲氨基吡啶(100mg，0.8mmol)和新戊酰氯(37μl，0.3mmol)，并将该混合物室温搅拌3小时。向该反应混合物中加入水以洗涤有机层，将其用硫酸镁干燥，并蒸发。残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：氯仿∶乙醇＝10∶1(v/v))。并用己烷结晶，得到105mg(产率：80.0％)标题化合物，其物理化学性质如表1所示。
               实施例5
6-(((二甲氨基)乙基)氨基)-3-羟基-4-硝基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮(化合物5)的合成
将在实施例3中制得的6-(((二甲氨基)乙基)氨基)-3-羟基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮(100mg，0.3mmol)浓硫酸(1ml)和硝酸(1ml)的混合物在5℃搅拌2小时。将反应混合物倾入冰水中，并经过滤收集沉淀出的晶体。所得晶体经硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：氯仿∶甲醇∶水的下层＝9∶3∶1(v/v/v))。并用乙醇-乙醚结晶，得到60mg(产率：52.9％)标题化合物，其物理化学性质如表1所示。
               实施例6
6-(((氨乙基)氨基)-3-羟基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮·二盐酸盐(化合物59)的合成
将20ml浓盐酸加入到按与实施例1相同的方法制备的化合物56(1.1g)中，使所得混合物在100℃的外部温度下反应12小时。反应后，向混合物中加入异丙醇。使所得混合物冷却，过滤收集沉淀出的粗晶体。所得粗晶体用高度多孔的聚合物凝胶柱色谱法纯化(MCI凝胶；Mitsubishi Chemical Co.，Ltd.)，用溶剂混合物(甲醇∶水＝1∶1，含有1滴浓盐酸)洗脱。将洗脱的部分减压浓缩。过滤沉淀出的晶体，用乙醇洗涤，减压干燥，得到524mg(产率：63.7％)标题化合物。
                  实施例7
6-(((甲氨基)乙基)氨基)-3-羟基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮·三盐酸盐(化合物60)的合成
将浓盐酸-二噁烷(10ml-10ml)的混合物加入到按与实施例1相同的方法制备的化合物57(1.0g)中，将所得混合物在100℃的外部温度下反应3小时。反应后，将该混合物减压浓缩，向残余物中再加入10ml浓盐酸，将所得混合物在100℃的外部温度下反应2小时，后应后，向混合物中加入30ml异丙醇，过滤收集沉淀出的粗晶体。将所得粗晶体溶于水。向该溶液中加入0.5ml浓盐酸和30ml异丙醇，将该混合物在冰冷却下搅拌，结晶得到560mg(产率：68.8％)标题化合物。
                     实施例8
6-(((二甲氨基氧化物)乙基)氨基)-3-羟基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮·二盐酸盐(化合物61)的合成
将按与实施例1相同的方法制得的化合物53(2.0g)溶于10ml氯仿中。将该溶液在冰冷却的条件下搅拌后，向该溶液中加入间氯过苯甲酸(1.2g)的氯仿(10ml)溶液，将所得混合物在室温下反应3小时。反应产物经氧化铝柱色谱法纯化(洗脱剂：氯仿∶甲醇＝40∶1)，得到6-(((二甲氨基氧化物)乙基)氨基)-3-苄氧基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮。向该化合物中加入7.5ml浓盐酸，将该混合物在100℃的外部温度下反应1.5小时。反应后，将12ml乙醇加入到该混合物中，将所得混合物冷却，过滤收集沉淀出的粗晶体。将所得粗晶体悬浮于15ml乙醇中。将该悬浮液加热搅拌，冷却后，过滤收集晶体。所得晶体再悬浮于15ml二氯甲烷中，并加热搅拌。将该悬浮液冷却，过滤收集晶体，得到1.34g(产率：84.1％)标题化合物。
                实施例9
6-(2-二甲氨基乙氧基)-9，10-亚甲二氧基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮(化合物64)的合成
向由钠(1.78g，77.4mmol)和2-二甲氨基乙醇(80ml，796mmol)制得的溶液中加入在参比实施例2中制得的6-氯-9，10-亚甲二氧基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮(8g，25.8mmol)，将该混合物在60℃加热搅拌24小时。将反应混合物倾入冰水中，用氯仿萃取。将氯仿层用硫酸镁干燥，并蒸发。残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：氯仿∶甲醇＝10∶1(v/v))，用乙酸乙酯结晶，得到6.37g(产率：68.1％)标题化合物，其物理化学性质如表2所示。
将所得化合物溶于氯仿中，以滤掉不溶解的物质，滤液用4N盐酸的乙酸乙酯溶液酸化，收集沉淀出的晶体。将所得晶体减压干燥，定量得到化合物64的盐(化合物64-a)，其物理化学性质如表1所示。
                  实施例10-74
表1中所列化合物6-58和62-63、表2中所列化合物65-72、表3中所列化合物73、及表4中所列化合物74是按照与实施例1-9中所示方法相同的方法，由相应的起始原料合成的。
此外，化合物9-a、23-a、26-a、28-a、31-a、41-a、47-a、49-a、50-a、66-a和73-a是作为盐酸盐而按照与实施例1、3和9中用于制备化合物1-a、3-a和64-a盐酸盐相同的方法制备的。
                实施例75
6-(1-(4-甲基哌嗪基))-7H-茚并[2，1-c]异喹啉-7-酮(化合物75)的合成
将在参比实施例17中制得的5-氯-7H-茚并[2，1-c]异喹啉-7-酮(1.0g，3.7mmol)、N-甲基哌嗪(2ml，18mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物在100℃搅拌4小时。向反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用硫酸镁干燥，并蒸发。残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：氯仿∶甲醇＝100∶1(v/v))，用乙醇结晶，得到400mg(产率：32.3％)标题化合物，其物理化学性质列于表5。
                   实施例76-80
表5中所列化合物76-80是按照与实施例75所列相同的方法由相应的起始原料合成的。
下面列出本发明化合物的抗肿瘤作用的试验结果，以证明本发明化合物的用途。
                    表1
Figure C9519063900491
化合物1R＝-NHCH2CH2N(CH3)2Ra＝HRb＝3-OCH3产率：55.3％m.p.：165-168℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.12(1H，d，J＝9Hz)，7.97(1H，d，J＝8Hz)，
      7.65(1H，d，J＝7Hz)，7.52(1H，d-d，J＝8，8Hz)，
      7.41(1H，d-d，J＝8，7Hz)，7.34(1H，brt)，
      7.07(1H，d，J＝2Hz)，6.93(1H，d-d，J＝9，2Hz)，
      3.95(3H，s)，3.76(2H，d-t，J＝6，6Hz)，
      2.63(2H，t，J＝6Hz)，2.34(6H，s).IR(KBr)cm-1：
      3370，2940，2810，2770，1685，1617，1602，1585，
      1569，1530，1475，1461，1419，1267，1255，1235，
      1195，1158，864，750.化合物1-aR＝-NHCH2CH2N(CH3)2·2HCl·3/5H2ORa＝HRb＝3-OCH3m.p.：208-210℃IR(KBr)cm-1：
      3310，1701，1649，1623，1600，1504，1470，1434，
      1421，1391，1300，1282，1173.化合物2R＝-NHCH2CH2N(CH3)2·2HClRa＝HRb＝3-F产率：34.3％m.p.：230-231℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：
      10.05(1H，brs)，8.62(1H，m)，
      8.37(1H，d，J＝8Hz)，7.79-7.31(6H，m)，
      3.99(2H，m)，3.41(2H，m)，2.87(6H，d，J＝4Hz).IR(KBr)cm-1：
      2700，1706，1658，1617，1473，1460，1415，
      1392，1261，757，720.化合物3R＝-NHCH2CH2N(CH3)2Ra＝HRb＝3-OH产率：73.0％m.p.：215-217℃1H-NMR(丙酮-d6)δ：
      8.33(1H，d，J＝9Hz)，8.24(1H，d，J＝7Hz)，
      7.68-7.50(3H，m)，7.38(1H，brs)，
      7.18(1H，d，J＝2Hz)，7.00(1H，d-d，J＝9，2Hz)，
      3.80(2H，d-t，J＝6，6Hz)，2.78(2H，t，J＝6Hz)，
      2.47(6H，s).IR(KBr)cm-1：
      3360，1682，1615，1592，1547，1460，1424，
      1396，1384，1198.化合物3-aR＝-NHCH2CH2N(CH3)2·2HCl·3/4H2ORa＝HRb＝3-OHm.p.：228℃(分解)IR(KBr)cm-1：
      3410，2970，1700，1642，1621，1469，1430，1400，
      1313，1208.化合物4R＝-NHCH2CH2N(CH3)2Ra＝HRb＝3-OCOC(CH3)3产率：80.0％m.p.：184-186℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.22(1H，d，J＝9Hz)，7.99(1H，d，J＝8Hz)，
      7.67(1H，d，J＝8Hz)，7.55(1H，d-d-d，J＝8，8，1Hz)，
      7.45-7.39(2H，m)，7.31(1H，brt)，
      7.03(1H，d-d，J＝9，2Hz)，3.75(2H，d-t，J＝6，6Hz)，
      2.63(2H，t，J＝6Hz)，2.34(6H，s)，1.40(9H，s).IR(KBr)cm-1：
      3490，2980，1747，1695，1624，1589，1532，
      1461，1419，1153，1138，1123，1109，753.化合物5R＝-NHCH2CH2N(CH3)2Ra＝HRb＝3-OH，4-NO2产率：52.9％m.p.：170-173℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ：
      8.18(1H，d，J＝8Hz)，8.08(1H，d，J＝9Hz)，
      7.63-7.47(3H，m)，6.62(1H，d，J＝9Hz)，
      3.76(2H，m)，3.27(1H，brt)，2.79(6H，s).IR(KBr)cm-1：
      3380，1608，1597，1581，1511，1504，1461，1427，
      1385.化合物6R＝-NHCH2CH2N(C2H5)2Ra＝HRb＝3-OCH3产率：51.2％m.p.：90-93℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.12(1H，d，J＝9Hz)，7.97(1H，d，J＝7Hz)，
      7.66(1H，d，J＝6Hz)，7.60-7.30(3H，m)，
      7.06(1H，d，J＝2Hz)，6.92(1H，d-d，J＝9，2Hz)，
      3.95(3H，s)，3.73(2H，d-t，J＝6，5Hz)，
      2.77(2H，t，J＝6Hz)，2.65(4H，q，J＝7Hz)，
      1.12(6H，t，J＝7Hz).IR(KBr)cm-1：
      3380，2970，2800，1688，1619，1587，1535，1196，
      755.化合物7R＝-NHCH2CH2N(C2H5)2·2HClRa＝HRb＝3-OH产率：42.3％m.p.：224℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ：
      8.49(1H，d，J＝9Hz)，8.36(1H，d，J＝7Hz)，
      7.80-7.60(3H，m)，7.40(1H，brs)，
      7.13(1H，d-d，J＝9，2Hz)，4.08(2H，m)，
      3.42(2H，t，J＝6Hz)，3.27(4H，q，J＝7Hz)，
      1.28(6H，t，J＝7Hz).IR(KBr)cm-1：
      3400，2970，2670，1694，1640，1614，1432，1316，
      750.化合物8
Figure C9519063900541
Ra＝HRb＝3-OCH3产率：90.9％m.p.：141-144℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.20(1H，d，J＝9Hz)，7.98(1H，m)，7.65(1H，m)，
      7.55-7.35(2H，m)，7.08(1H，m)，7.00(1H，m)，
      3.95(3H，s)，3.71(4H，brs)，2.69(4H，brs)，
      2.40(3H，s).IR(KBr)cm-1：
      2950，2850，2790，1696，1617，1568，1418，1196.化合物9
Figure C9519063900542
Ra＝HRb＝3-OH产率：86.1％m.p.：227-229℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ：
      8.43(1H，d，J＝9Hz)，8.31(1H，d，J＝8Hz)，
      7.67-7.50(3H，m)，7.03(1H，d-d，J＝9，2Hz)，
      6.95(1H，d，J＝2Hz)，3.55(4H，brs)，
      2.51-2.50(4H，m)，2.25(3H，s).IR(KBr)cm-1：
      2840，2800，1698，1615，1567，1556，1461，1451，
      1444，1428，1301，1255，1244，1199，1144，921.化合物9-a
Figure C9519063900551
·2HCl·2/3H2ORa＝HRb＝3-OHm.p.：273℃(分解)IR(KBr)cm-1：
      3400，3020，2970，1707，1626，1600，1585，
      1483，1443，1427， 1416，1368，1336，1252.化合物10R＝-NHCH2CH2CH2N(C2H5)2Ra＝HRb＝3-OH产率：63.4％m.p.：152-155℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      7.72(1H，d，J＝9Hz)，7.53-7.19(6H，m)，
      6.77(1H，d-d，J＝9，2Hz)，3.53(2H，m)，
      2.57(6H，m)，1.85(2H，m)，1.00(6H，t，J＝7Hz).IR(KBr)cm-1：
      3390，2980，1706，1644，1621，1468，1313.化合物11R＝-NHCH2CH2CH(CH3)2·HClRa＝HRb＝3-OH产率：27.8％m.p.：220-223℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：
      8.15(1H，d，J＝9Hz)，8.00(1H，d，J＝7Hz)，
      7.58-7.44(3H，m)，7.28(1H，d，J＝2Hz)，
      6.99(1H，d-d，J＝9，2Hz)，3.50(2H，m)，
      1.73(1H，m)，1.57(2H，m)，1.00(6H，d，J＝7Hz).IR(KBr)cm-1：
      3320，2950，2870，1694，1647，1621，1470，1320，
      1204.化合物12Ra＝HRb＝3-OH产率：33.8％m.p.：172℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ：
      8.54(1H，d，J＝9Hz)，8.40(1H，d，J＝8Hz)，
      7.78-7.61(4H，m)，7.17(1H，d，J＝9Hz)，
      4.20-3.43(10H，m)，2.53(2H，brs).IR(KBr)cm-1：
      3480，2920，2660，1700，1642，1620.化合物13R＝-NHCH2CH2CH2N(CH3)2Ra＝HRb＝3-OCH3产率：40.9％m.p.：123-126℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.06(1H，d，J＝9Hz)，7.92(1H，d，J＝8Hz)，
      7.63(1H，d，J＝7Hz)，7.52-7.35(2H，m)，
      7.25(1H，brs)，7.02(1H，d，J＝2Hz)，
      6.88(1H，d-d，J＝9，2Hz)，3.94(3H，s)，
      3.72(2H，d-t，J＝6，7Hz)，2.46(2H，t，J＝7Hz)，
      2.30(6H，s)，1.95-1.85(2H，m).IR(KBr)cm-1：
      2920，2760，1687，1620，1587，1418，1196.化合物14R＝-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2Ra＝HRb＝3-OH产率：24.3％m.p.：150℃(分解)1H-NMR(CDCl3)δ：
      7.93(1H，d，J＝9Hz)，7.84(1H，d，J＝7Hz)，
      7.66-7.63(1H，m)，7.46-7.37(2H，m)，
      6.84(1H，d-d，J＝9，2Hz)，6.72(1H，brs)，
      3.78(2H，t，J＝6Hz)，3.25(3H，s)，
      2.86(2H，t，J＝6Hz)，2.55(6H，s).IR(KBr)cm-1：
      3400，1691，1611，1511.化合物15
Figure C9519063900581
Ra＝HRb＝3-OH产率：62.3％m.p.：218℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ：
      7.64(1H，d，J＝9Hz)，7.48-7.33(4H，m)，
      6.72(1H，brd，J＝9Hz)，6.59(1H，s)，
      3.71(2H，t，J＝6Hz)，3.60(2H，m)，
      3.34(2H，t，J＝6Hz)，3.05(2H，m)，
      1.96-1.50(6H，m).IR(KBr)cm-1：
      3290，2950，2660，1699，1642，1620，1472，1431，
      1308，1206.化合物16
Figure C9519063900591
Ra＝HRb＝3-OH产率：31.2％m.p.：255-259℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：
      10.54(1H，brs)，8.59(1H，d，J＝5Hz)，
      8.36-8.27(2H，m)，7.96(1H，t，J＝5Hz)，
      7.77(1H，d-d-d，J＝8，8，2Hz)，7.68-7.63(2H，m)，
      7.54(1H，d-d，J＝8，7Hz)，7.44(1H，d，J＝8Hz)，
      7.32-7.27(1H，m)， 6.94(1H，d-d，J＝9，3Hz)，
      6.87(1H，d，J＝2Hz)，4.89(2H，d，J＝5Hz).IR(KBr)cm-1：
      2710，1706，1622，1606，1431，1315，730.化合物17R＝-NHCH(CH3)CH2CH2CH2N(C2H5)2Ra＝HRb＝3-OCH3产率：50.0％m.p.：105-107℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.10(1H，d，J＝9Hz)，7.96(1H，d，J＝7Hz)，
      7.64(1H，d-d，J＝7，1Hz)，7.55-7.35(2H，m)，
      7.03(1H，d，J＝2.5Hz)，6.91(1H，d-d，J＝9，2.5Hz)，
      6.87(1H，s)，4.52(1H，m)，3.95(3H，s)，
      2.58-2.50(6H，m)，1.63(4H，m)，
      1.33(3H，d，J＝7Hz)，1.01(6H，t，J＝7Hz).IR(KBr)cm-1：
      3370，2990，1683，1618，1600，1421，1196.化合物18R＝-NHCH(CH3)CH2CH2CH2N(C2H5)2Ra＝HRb＝3-OH产率：27.6％m.p.：96-100℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      7.68(1H，d，J＝9Hz)，7.65-7.25(4H，m)，
      6.93(1H，s)，6.83(1H，d，J＝8Hz)，
      6.70(1H，d-d，J＝9，2Hz)，4.37(1H，m)，
      2.68-2.59(6H，m)，1.63(4H，m)，
      1.22(3H，d，J＝6Hz)，1.02(6H，t，J＝7Hz).IR(KBr)cm-1：
      3350，2960，2920，1682，1578，1422，1272，1190，
      927，750，540.化合物19R＝-NHCH2CH2N(C2H5)2Ra＝9-OHRb＝H产率：83.1％m.p.：98-102℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      7.67-7.57(2H，m)，7.45(1H，d，J＝8Hz)，
      7.06(1H，m)，6.91(1H，t，J＝6Hz)，
      6.81(1H，d，J＝2Hz)，6.65(1H，d，J＝8Hz)，
      6.06(1H，d-d，J＝8，2Hz)，3.89(2H，d-t，J＝6，5Hz)，
      2.98(2H，t，J＝5Hz)，2.87(4H，q，J＝7Hz)，
      1.15(6H，t，J＝7Hz).IR(KBr)cm-1：
      3400，2980，2810，1689，1588，1530，1274，802.化合物20R＝-OCH2CH2N(CH3)2Ra＝H
Figure C9519063900611
产率：70.1％m.p.：95-100℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.29(1H，d，J＝9Hz)，8.02(1H，d，J＝7Hz)，
      7.71(1H，d，J＝7Hz)，7.58-7.17(9H，m)，
      5.22(2H，s)，4.73(2H，t，J＝6Hz)，
      2.88(2H，t，J＝6Hz)，2.43(6H，s).IR(KBr)cm-1：
      2950，1705，1616，1574，1435，1149.化合物21R＝-NHCH2CH2N(CH3)2Ra＝HRb＝3-Cl产率：59.7％m.p.：154-158℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.08(1H，d，J＝9Hz)，7.91(1H，d，J＝8Hz)，
      7.68(1H，d，J＝2Hz)，7.64(1H，d-d，J＝7，1Hz)，
      7.55-7.39(2H，m)，7.31(1H，brs)，
      7.18(1H，d-d，J＝9，2Hz)，3.73(2H，d-t，J＝6，6Hz)，
      2.61(2H，t，J＝6Hz)，2.34(6H，s).IR(KBr)cm-1：
      3380，2780，1698，1587，1525，1070，751.化合物22R＝-OCH2CH2N(CH3)2Ra＝HRb＝3-OCH3产率：46.7％m.p.：154-158℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.27(1H，d，J＝9Hz)，8.02(1H，d，J＝7Hz)，
      7.71(1H，d-d，J＝7，1Hz)，7.52-7.35(2H，m)，
      7.19(1H，d，J＝2.5Hz)，7.12(1H，d-d，J＝9，2.5Hz)，
      4.73(2H，t，J＝6Hz)，2.89(2H，t，J＝6Hz)，
      2.43(6H，s).IR(KBr)cm-1：
      2800，2760，1708，1617，1576，1195.化合物23R＝-NHCH2CH2N(CH3)2Ra＝9-ClRb＝3-OH产率：37.4％m.p.：140-144℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：
      8.27(2H，d，J＝9Hz)，7.67(1H，d-d，J＝8，2Hz)，
      7.59(1H，d，J＝2Hz)，7.24(1H，brs)，
      6.92(1H，d-d，J＝9，3Hz)，6.87(1H，d，J＝3Hz)，
      3.65-3.59(2H，m)，2.55-2.50(2H，m)，
      2.25(6H，s).IR(KBr)cm-1：
      3400，2950，2800，1683，1593，1531，1192.化合物23-aR＝-NHCH2CH2N(CH3)2·2HClRa＝9-ClRb＝3-OHm.p.：197-201℃IR(KBr)cm-1：
      3390，2970，1704，1642，1621，1470，1446，1424，
      1315.化合物24R＝-NHCH2CH2N(CH3)2Ra＝9-ClRb＝3-OCH3产率：19.2％m.p.：88-92℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.03(1H，d，J＝9Hz)，7.87(1H，d，J＝8Hz)，
      7.58(1H，d，J＝2Hz)，7.46(1H，d-d，J＝8，2Hz)，
      7.04(1H，d，J＝2.5Hz)，6.93(1H，d-d，J＝9，2.5Hz)，
      3.95(3H，s)，3.79(2H，d-t，J＝6，6Hz)，
      2.75(2H，t，J＝6Hz)，2.42(6H，s).IR(KBr)cm-1：
      3400，2950，2800，1688，1618，1594，1427，1200.化合物25R＝-NHCH2CH2N(CH3)2Ra＝9-OH，10-OHRb＝H产率：51.7％m.p.：191-195℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：
      8.16(1H，d，J＝9Hz)，7.67-7.27(4H，m)，
      7.17(1H，brt)，7.00(1H，s)，3.64(2H，m)，
      2.61(2H，t，J＝6Hz)，2.31(6H，s).IR(KBr)cm-1：
      2950，1676，1592，1530，1372，1050.化合物26
Figure C9519063900651
Ra＝HRb＝3-OH产率：79.3％m.p.：130-134℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      7.60(1H，d，J＝9Hz)，7.12-7.49(6H，m)，
      6.68(1H，d，J＝9Hz)，3.66(2H，m)，2.86(2H，m)，
      2.70(4H，m)，1.85(4H，m).IR(KBr)cm-1：
      3400，2950，2800，1681，1580，1460，1423，1191，
      1168，1154，928，750，580.化合物26-aRa＝HRb＝3-OHm.p.：242℃(分解)IR(KBr)cm-1：
      3290，2980，1700，1641，1621，1610，1500，1470，
      1435，1405，1308，1207.化合物27
Figure C9519063900661
Ra＝HRb＝3-OCH3产率：33.4％m.p.：128-132℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.09(1H，d，J＝9Hz)，7.95(1H，d，J＝7Hz)，
      7.64(1H，d，J＝7Hz)，7.45(2H，m)，7.31(1H，brt)，
      7.05(1H，d，J＝2.5Hz)，6.91(1H，d-d，J＝9，2.5Hz)，
      3.95(3H，s)，3.81(2H，d-t，J＝7，5Hz)，
      2.82(2H，t，J＝7Hz)，2.64(4H，m)，1.83(4H，m).IR(KBr)cm-1：
      3380，2960，2780，1689，1619，1601，1420，1257，
      1197.化合物28R＝-NHCH2CH2N(CH3)2Ra＝HRb＝H产率：41.9％m.p.：95-99℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.22(1H，d，J＝8Hz)，8.02(1H，d，J＝8Hz)，
      7.72-7.24(8H，m)，3.78(2H，d-t，J＝6，6Hz)，
      2.65(2H，t，J＝6Hz)，2.36(6H，s).IR(KBr)cm-1：
      3400，2780，1687，1622，1586，1573，1534，1343，
      757，730，613，466，442，418.化合物28-aR＝-NHCH2CH2N(CH3)2·2HCl·1/5H2ORa＝HRb＝Hm.p.：236℃(decomp.)化合物29R＝-NHCH2CH2N(CH3)2Ra＝HRb＝2-Cl产率：46.9％m.p.：128-131℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.04(1H，d，J＝2Hz)，7.87(1H，d，J＝7Hz)，
      7.63-7.23(6H，m)，3.72(2H，d-t，J＝6，6Hz)，
      2.62(2H，t，J＝6Hz)，2.35(6H，s).IR(KBr)cm-1：
      2770，1693，1631，1614，1589，1568，1558，1527，
      1462，1441，1410，1272，822，752.化合物30R＝-NHCH2CH2N(CH3)2Ra＝HRb＝2-OCH3产率：17.4％m.p.：152-156℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      7.94(1H，d，J＝7Hz)，7.67(1H，d，J＝7Hz)，
      7.65(1H，d，J＝9Hz)，7.55(1H，d-d-d，J＝7，7，1Hz)，
      7.47(1H，d，J＝2.5Hz)，7.41(1H，d-d，J＝7，7Hz)，
      7.34(1H，d-d，J＝9，2.5Hz)，7.16(1H，brs)，
      3.97(3H，s)，3.76(2H，d-t，J＝6，6Hz)，
      2.64(2H，t，J＝6Hz)，2.35(6H，s).IR(KBr)cm-1：
      3370，1679，1588，1567，1531，1476，1463，1450，
      1425，1318，1309，1280，1233，1215，1202，1114，
      1057，1043，1030，974，819，756.化合物31R＝-NHCH2CH2N(CH3)2Ra＝HRb＝2-OH产率：78.2％m.p.：195-199℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      7.60(1H，d，J＝8Hz)，7.46(1H，d，J＝7Hz)，
      7.35(1H，d-d-d，J＝8，8，1Hz)，
      7.17(1H，d-d，J＝8，7Hz)，6.92(1H，d，J＝3Hz)，
      6.87-6.76(3H，m)，3.91(2H，d-t，J＝6，6Hz)，
      2.91(2H，t，J＝6Hz)，2.55(6H，s).IR(KBr)cm-1：
      3390，1689，1683，1593，1573，1547，1537，1465，
      1428，1389，1373，1324，1276，1222，1203，821.化合物31-aR＝-NHCH2CH2N(CH3)2·2HCl·2/3H2ORa＝HRb＝2-OHm.p.：262℃(分解)IR(KBr)cm-1：
      2950，2690，1704，1655，1618，1476，1444，1397，
      1265，1233，752.化合物32R＝-N(CH3)2Ra＝HRb＝2-NO2产率：73.4％m.p.：287-288℃(分解)1H-NMR(CDCl3)δ：
      9.30(1H，d，J＝2Hz)，8.38(1H，d-d，J＝10，2Hz)，
      8.15(1H，d，J＝8Hz)，7.74(1H，d，J＝10Hz)，
      7.70-7.49(3H，m)，3.33(6H，s).IR(KBr)cm-1：
      1703，1617，1580，1558，1489，1341，891，840，
      758，719，433.化合物33R＝-NHCH2CH2N(CH3)2Ra＝HRb＝2-NH2产率：16.9％m.p.：210-214℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      7.95(1H，d，J＝8Hz)，7.65(1H，d，J＝7Hz)，
      7.58(1H，d，J＝9Hz)，7.52(1H，d-d，J＝8，8Hz)，
      7.41-7.35(2H，m)，7.14(1H，d-d，J＝9，3Hz)，
      7.10(1H，brs)，3.83(2H，brs)，3.74(2H，m)，
      2.62(2H，t，J＝6Hz)，2.34(6H，s).IR(KBr)cm-1：
      3370，2360，1677，1631，1597，1582，1565，1518，
      1474，1459，1426，1311，1257，1233，896，826，
      758.化合物34R＝-NHCH2CH2N(CH3)2Ra＝HRb＝3-CH3产率：55.7％m.p.：144-148℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.11(1H，d，J＝9Hz)，8.00(1H，d，J＝8Hz)，
      7.65(1H，d，J＝8Hz)，7.56-7.50(2H，m)，
      7.41(1H，m)，7.11(1H，d-d，J＝9，2Hz)，
      3.77(2H，m)，2.64(2H，t，J＝6Hz)，2.49(3H，s)，
      2.36(6H，s).IR(KBr)cm-1：
      3390，1688，1625，1600，1584，1564，1524，1461，
      1416，1378，1270，935，752.化合物35R＝-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2Ra＝HRb＝3-OCH3产率：79.8％m.p.：90-94℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.22(1H，d，J＝9Hz)，8.02(1H，d，J＝7Hz)，
      7.67(1H，d，J＝8Hz)，7.53(1H，d-d，J＝8，8Hz)，
      7.42(1H，d-d，J＝8，7Hz)，7.05(1H，d，J＝3Hz)，
      6.97(1H，d-d，J＝9，3Hz)，3.96(3H，s)，
      3.85(2H，t，J＝7Hz)，3.26(3H，s)，
      2.71(2H，t，J＝7Hz)，2.32(6H，s).IR(KBr)cm-1：
      2940，2820，2770，1693，1620，1604，1573，1549，
      1529，1462，1446，1418，1305，1263，1238，1187，
      1138，751.化合物36R＝-N(CH3)2Ra＝HRb＝3-OH产率：41.0％m.p.：258-260℃(分解)1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.21(IH，d，J＝9Hz)，8.02(1H，d，J＝7Hz)，
      7.66(1H，d，J＝7Hz)，7.53(1H，m)，
      7.42(1H，d-d，J＝8，7Hz)，7.11(1H，d，J＝2Hz)，
      6.99(1H，d-d，J＝9，2Hz)，3.22(6H，s).IR(KBr)cm-1：
      2370，1700，1621，1604，1573，1557，1531，1461，
      1427，1259，922.化合物37R＝-NHCH3·HClRa＝HRb＝3-OH产率：88.2％m.p.：＞290℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：
      11.92(1H，brs)，8.70(1H，brs)，
      8.56(1H，d，J＝9Hz)，8.42(1H，d，J＝8Hz)，
      7.76-7.63(4H，m)，7.14(1H，d-d，J＝9，2Hz)，
      3.25(3H，d，J＝5Hz).1H-NMR(DMSO-d6+D2O)δ：
      8.55(1H，d，J＝9Hz)，8.39(1H，d，J＝7Hz)，
      7.77-7.64(3H，m)，7.49(1H，d，J＝2Hz)，
      7.14(1H，d-d，J＝9，2Hz)，3.21(3H，s).IR(KBr)cm-1：
      3290，2920，1697，1655，1621，1596，1477，1462，
      1429，1409，1317，1206.化合物38R＝-NHCH2CH2OHRa＝HRb＝3-OH产率：22.9％m.p.：244-246℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ：
      10.54(1H，brs)，8.32(1H，d，J＝9Hz)，
      8.27(1H，d，J＝7Hz)，7.67-7.49(3H，m)，
      7.24(1H，brt)，6.92(1H，d-d，J＝9，2Hz)，
      6.87(1H，d，J＝2Hz)，4.94(1H，brs)，
      3.63(4H，m).IR(KBr)cm-1：
      3380，1684，1616，1596，1578，1549，1459，1425，
      1394，1270，1240，1196，1056，929.化合物39R＝-NHCH2CH2CH2N(CH3)2Ra＝HRb＝3-OH产率：70.8％m.p.：115-118℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ：
      8.31(1H，d，J＝9Hz)，8.26(1H，d，J＝8Hz)，
      7.67-7.61(2H，m)，7.52(1H，m)，7.34(1H，brt)，
      6.92(1H，d，J＝9Hz)，6.88(1H，d，J＝2Hz)，
      3.60(2H，d-t，J＝6，7Hz)，2.54(2H，t，J＝7Hz)，
      2.32(6H，s)，1.82(2H，m，J＝7Hz).IR(KBr)cm-1：
      2950，1683，1614，1598，1580，1535，1460，1423，
      1392，1386，1266，1191，1169，1148，929.化合物40
Figure C9519063900741
Ra＝HRb＝3-NHCOCH3产率：58.7％m.p.：125-128℃(分解)1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.49(1H，brs)，8.03(1H，d，J＝9Hz)，
      7.83(1H，d，J＝2Hz)，7.79(1H，d，J＝7Hz)，
      7.56-7.31(4H，m)，3.64(4H，brs)，
      2.62(4H，t，J＝5Hz)，2.35(3H，s)，2.26(3H，s).IR(KBr)cm-1：
      3300，2930，1698，1619，1606，1565，1532，1495，
      1463，1448，1430，1371，1266，1248，756.化合物41R＝-NHCH2CH2N(CH3)2Ra＝HRb＝3-NH2产率：12.6％m.p.：155-156℃(分解)1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.05(1H，d，J＝9Hz)，7.94(1H，d，J＝7Hz)，
      7.63(1H，d，J＝7Hz)，7.49(1H，m)，7.39(1H，m)，
      6.84(1H，d，J＝2Hz)，6.70(1H，d-d，J＝9，2Hz)，
      4.22(2H，brs)，3.74(2H，m)，2.61(2H，t，J＝6Hz)，
      2.34(6H，s).IR(KBr)cm-1：
      3360，3350，1677，1615，1598，1579，1529，1460，
      1429.化合物41-aR＝-NHCH2CH2N(CH3)2·3HCl·2H2ORa＝HRb＝3-NH2m.p.：201℃(分解)IR(KBr)cm-1：
      3330，1690，1623，1559，1505，1473，1447，1404.化合物42R＝-NHCH2CH2N(CH3)2Ra＝HRb＝2-OCH3，3-OCH3产率：47.5％m.p.：155-160℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      7.87(1H，d，J＝8Hz)，7.65(1H，d，J＝7Hz)，
      7.53(1H，d-d-d，J＝8，8，1Hz)，7.43-7.21(2H，m)，
      7.40(1H，s)，7.08(1H，s)，4.05(3H，s)，
      4.04(3H，s)，3.76(2H，d-t，J＝6，6Hz)，
      2.65(2H，t，J＝6Hz)，2.36(6H，s).IR(KBr)cm-1：
      2820，2770，1687，1625，1587，1528，1502，1477，
      1465，I449，1429，1317，1266，1243，1212，1195，
      750.化合物43R＝-NHCH2CH2N(CH3)2·2HClRa＝HRb＝2-OH，3-OHYield：83.3％m.p.：275-277℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6+D2Oadded)δ：
      8.19(1H，d，J＝8Hz)，7.87(1H，s)，
      7.80-7.73(2H，m)，7.64(1H，d-d，J＝8，7Hz)，
      7.49(1H，s)，4.06(2H，t，J＝6Hz)，
      3.43(2H，t，J＝6Hz)，2.90(3H，s).IR(KBr)cm-1：
      3380，1700，1645，1623，1469，1452，1319，1196.化合物44R＝-NHCH2CH2N(CH3)2Ra＝8-OCH3Rb＝H产率：63.6％m.p.：169-172℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.22(1H，d，J＝8Hz)，7.72-7.23(6H，m)，
      7.00(1H，d，J＝7Hz)，4.02(3H，s)，
      3.76(2H，d-d，J＝5，6Hz)，2.62(2H，t，J＝6Hz)，
      2.33(6H，s).IR(KBr)cm-1：
      3370，2950，2370，1689，1619，1588，1564，1528，
      1478，1461，1278，1195，1066，811，800，765，
      725.化合物45R＝-NHCH2CH2N(CH3)2Ra＝8-OHRb＝H产率：38.4％m.p.：134-138℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.14(1H，d，J＝8Hz)，7.69(1H，d，J＝9Hz)，
      7.61(1H，m)，7.50(1H，d，J＝7Hz)，
      7.38-7.22(2H，m)，7.04(1H，brs)，
      6.86(1H，d，J＝9Hz)，3.78(2H，m)，
      2.67(2H，t，J＝6Hz)，2.38(6H，s).IR(KBr)cm-1：
      3370，1673，1619，1592，1533，1463，1425，1415，
      1398，1385，1357，1272，1192，1139，1124，1043，
      804，749，723.化合物46R＝-NHCH2CH2N(CH3)2Ra＝9-OCH3Rb＝H产率：43.4％m.p.：105-109℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.16(1H，d，J＝8Hz)，7.91(1H，d，J＝8Hz)，
      7.70-7.57(2H，m)，7.26-7.22(3H，m)，
      6.97(1H，d-d，J＝8，2Hz)，3.90(3H，s)，
      3.77(2H，d-t，J＝6，6Hz)，2.63(2H，t，J＝6Hz)，
      2.35(6H，s).IR(KBr)cm-1：
      3380，2820，1698，1613，1587，1561，1529，1479，
      1451，1432，1379，1299，1272，1234，1226，802，
      783，751.化合物47R＝-NHCH2CH2N(CH3)2Ra＝9-OHRb＝H产率：83.4％m.p.：201-205℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      7.67-7.58(2H，m)，7.41(1H，d，J＝8Hz)，
      7.07(1H，m)，6.88(1H，brt)，6.77(1H，d，J＝2Hz)，
      6.52(1H，d，J＝8Hz)，5.92(1H，d-d，J＝8，2Hz)，
      3.92(2H，m)，2.90(2H，t，J＝6Hz)，2.49(6H，s).IR(KBr)cm-1：
      3140，1695，1672，1613，1597，1575，1567，1535，
      1473，1460，1444，1419，1395，1361，1349，1338，
      1293，1278，1213，1206，818，799.化合物47-aR＝-NHCH2CH2N(CH3)2·2HCl·1/3H2ORa＝9-OHRb＝Hm.p.：237℃(分解)IR(KBr)cm-1：
      3220，2960，2690，1707，1643，1603，1587，
      1490，1460，1441，1391，1267，1245，788.化合物48R＝-NHCH2CH2N(CH3)2Ra＝10-OCH3Rb＝H产率：66.1％m.p.：180-184℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.17(1H，d，J＝9Hz)，7.71(1H，d，J＝9Hz)，
      7.63-7.21(6H，m)，6.82(1H，d-d，J＝8，2Hz)，
      3.95(3H，s)，3.77(2H，d-t，J＝6，6Hz)，
      2.63(2H，t，J＝6Hz)，2.34(6H，s).IR(KBr)cm-1：
      3370，2780，1687，1620，1610，1590，1567，1529，
      1453，1380，1288，1278，1226，1087.化合物49R＝-NHCH2CH2N(CH3)2Ra＝10-OHRb＝H产率：71.6％m.p.：184-188℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：
      8.28(1H，d，J＝9Hz)，7.71-7.59(3H，m)，
      7.50(1H，d，J＝8Hz)，7.37-7.27(2H，m)，
      6.82(1H，d，J＝8Hz)，3.67(2H，m)，
      2.60(2H，t，J＝6Hz)，2.30(6H，s).IR(KBr)cm-1：
      3380，1680，1620，1593，1537，1466，1454，1410，
      1379，1307，1285，1252，1071，841，740，725.化合物49-aR＝-NHCH2CH2N(CH3)2·2HCl·4/5H2ORa＝10-OHRb＝Hm.p.：243℃(分解)IR(KBr)cm-1：
      2970，2700，1695，1653，1617，1595，1466，1451，
      1391，1278，1260.化合物50R＝-NHCH2CH2N(CH3)2Ra＝9-OHRb＝3-OH产率：70.2％m.p.：203-207℃(分解)1H-NMR(CD3OD)δ：
      8.00(1H，d，J＝9Hz)，7.77(1H，d，J＝8Hz)，
      6.95(1H，d，J＝3Hz)，6.85-6.78(2H，m)，
      6.72(1H，d，J＝2Hz)，3.71(2H，t，J＝6Hz)，
      2.83(2H，t，J＝6Hz)，2.53(6H，s).IR(KBr)cm-1：
      3370，1683，1588，1542，1533，1529，1456，1422，
      1346，1324，1269，1196，1141，578.化合物50-aR＝-NHCH2CH2N(CH3)2·2HClRa＝9-OHRb＝3-OHm.p.：207℃(分解)IR(KBr)cm-1：
      3360，1680，1587，1533，1422，1347，1269，1195，
      1140，1119，579.化合物51R＝-OCH2CH3Ra＝HRb＝H产率：49.3％m.p.：179-183℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.40(1H，d，J＝9Hz)，8.09(1H，d，J＝8Hz)，
      7.86(1H，d，J＝9Hz)，7.77-7.71(2H，m)，
      7.58(1H，d-d-d，J＝8，8，1Hz)，7.52-7.43(2H，m)，
      4.70(2H，q，J＝7Hz)，1.54(3H，t，J＝7Hz).IR(KBr)cm-1：
      2970，1713，1571，1511，1426，1329，1312，1275，
      1157，1037，929，764.化合物52
Figure C9519063900831
Ra＝H
Figure C9519063900832
产率：61.6％m.p.：162℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ：
      10.00(1H，brs)，8.50(1H，d，J＝9.5Hz)，
      8.38(1H，d，J＝8Hz)，7.73-7.37(9H，m)，
      7.18(1H，d-d，J＝9，2Hz)，5.31(2H，s)，
      4.11-3.17(8H，m)，1.94(4H，brs).IR(KBr)cm-1：
      3400，2680，1705，1643，1620，1433，1392，1289，
      1266，1213，755.化合物53R＝-NHCH2CH2N(CH3)2·2HClRa＝H
Figure C9519063900833
产率：70.2％m.p.：139℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ：
      9.80(1H，brs)，8.50(1H，d，J＝9Hz)，
      8.38(1H，d，J＝8Hz)，7.73-7.38(9H，m)，
      7.19(1H，d-d，J＝8.5，1.5Hz)，5.31(2H，s)，
      4.00(2H，m)，3.42(2H，m)，2.88(6H，d，J＝4Hz).IR(KBr)cm-1：
      3400，2690，1704，1643，1620，1469，1433，1393，
      1288，1268，1212，1174，754.化合物54
Figure C9519063900841
Ra＝HRb＝3-OCH3产率：75.2％m.p.：154-156℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.21(1H，d，J＝9Hz)，8.02(1H，d，J＝7Hz)，
      7.66(1H，d，J＝7Hz)，7.52(1H，d-d-d，J＝8，8，1Hz)，
      7.42(1H，d-d，J＝8，7Hz)，7.04(1H，d，J＝3Hz)，
      6.92(1H，d-d，J＝9，3Hz)，3.9 5(3H，s)，
      3.81(4H，m)，1.98(4H，m).IR(KBr)cm-1：
      2960，1697，1621，1568，1547，1505，1460，1444，
      1415，1203，1195，917，751.化合物55R＝-NHCH2CH2NHCH2CH2OH·2HClRa＝HRb＝3-OH产率：93.7％m.p.：230℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ：
      8.89(2H，brs)，8.57(1H，d，J＝8Hz)，
      8.44(1H，d，J＝7.5Hz)，7.80-7.60(2H，m)，
      7.14(1H，d，J＝9.5Hz)，4.12(2H，brs)，
      3.70(2H，brs)，3.30(2H，m)，3.09(2H，m).IR(KBr)cm-1：
      3380，3280，3130，3010，2804，1703，1643，1611，
      1472，1405，1307，1207.化合物56Ra＝H产率：45.1％m.p.：177-178℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.15(1H，d，J＝9Hz)，7.99(1H，d，J＝8Hz)，
      7.67(1H，d，J＝7Hz)，7.54(1H，d-d，J＝8，8Hz)，
      7.45-7.23(11H，m)，7.15(1H，s)，
      7.03(1H，d-d，J＝9，3Hz)，6.54(1H，brs)，
      5.10(2H，s)，5.05(2H，s)，3.82(2H，m)，
      3.54(2H，m).IR(KBr)cm-1：
      3380，1688，1619，1589，1535，1532，1461，1426，
      1257，1234，1190，1152.化合物57
Figure C9519063900861
Ra＝H
Figure C9519063900862
产率：67.8％m.p.：125-128℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.14(1H，d，J＝8Hz)，7.98(1H，d，J＝7Hz)，
      7.66(1H，d，J＝7Hz)，7.56-7.13(13H，m)，
      7.03(1H，d-d，J＝9，2Hz)，5.17(2H，brs)，
      5.14(2H，s)，3.86(2H，m)，3.65(2H，brs)，
      3.04(3H，s).IR(KBr)cm-1：
      2360，1707，1690，1678，1619，1604，1589，1426，
      1275，1257，1191，1167.化合物58R＝-NHCH2CH2NHCH3Ra＝H产率：26.3％m.p.：159-162℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      7.90(1H，d，J＝9Hz)，7.72(1H，d，J＝8Hz)，
      7.54-7.25(7H，m)，7.16(1H，d-d，J＝7，7Hz)，
      6.99-6.93(2H，m)，5.22(2H，s)，3.94(2H，brs)，
      3.37(2H，m)，2.81(3H，s).IR(KBr)cm-1：
      3370，1690，1619，1615，1601，1587，1427，1384，
      1192.化合物59R＝-NHCH2CH2NH2·2HCl·H2ORa＝HRb＝3-OH产率：63.7％m.p.：244℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ：
      8.57(1H，d，J＝9Hz)，8.45(1H，d，J＝8Hz)，
      8.21(2H，brs)，7.85-7.63(4H，m)，
      7.17(1H，d，J＝9Hz)，4.11(.2H，brs)，
      3.16(2H，m).IR(KBr)cm-1：
      3000，1699，1643，1623，1615，1479，1315.化合物60R＝-NHCH2CH2NHCH3·3HCl·3/4H2ORa＝HRb＝3-OH产率：68.8％m.p.：202℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ：
      8.79(2H，brs)，8.45(1H，d，J＝9Hz)，
      8.43(1H，d，J＝7Hz)，7.74-7.61(4H，m)，
      7.12(1H，d，J＝9Hz)，4.06(2H，brs)，
      3.25(2H，m)，2.63(3H，t，J＝5Hz).IR(KBr)cm-1：
      3390，1707，1643，1619，1613，1433，1324，1315，
      1208.化合物61Ra＝HRb＝3-OH产率：84.1％m.p.：212℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ：
      8.56(1H，d，J＝9Hz)，8.43(1H，d，J＝7.5Hz)，
      7.80-7.40(4H，m)，7.15(1H，d，J＝7Hz)，
      4.40(2H，brs)，4.20-4.00(2H，m)，3.59(6H，s).IR(KBr)cm-1：
      3410，3370，3300，2830，1702，1655，1624，1614，
      1479，1315.化合物62R＝-OCH2CH2N(CH3)2Ra＝HRb＝3-OH产率：99.3％m.p.：182-184℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      7.63(1H，d，J＝7Hz)，7.45(1H，d，J＝9Hz)，
      7.40-7.23(3H，m)，6.79(1H，brs)，
      6.74(1H，d，J＝2Hz)，6.69(1H，d-d，J＝9，2Hz)，
      4.60(2H，t，J＝5Hz)，3.02(2H，t，J＝5Hz)，
      2.64(6H，s).IR(KBr)cm-1：
      1701，1600，1574，1463，1390，1332，1326，1251，
      1187，1149.化合物63Ra＝H
Figure C9519063900902
产率：50.6％m.p.：243-247℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      9.14(1H，s)，8.49(1H，d，J＝9Hz)，8.24(1H，s)，
      8.17(1H，d，J＝7.5Hz)，7.80(1H，d-d，J＝7.5，1Hz)，
      7.70-7.35(9H，m)，5.25(2H，s).IR(KBr)cm-1：
      3100，1711，1616，1567，1510，1504，1465，1438，
      1420，1189，1150，1133，989.
                         表2化合物64R＝-OCH2CH2N(CH3)2Rb＝H产率：68.1％m.p.：166-167℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.21(1H，d，J＝9Hz)，7.83(1H，d-d，J＝8，1Hz)，
      7.69(1H，d-d-d，J＝8，8，1Hz)，7.50(1H，s)，
      7.44(1H，d-d-d，J＝8，8，1Hz)，7.13(1H，s)，
      6.11(2H，s)，4.72(2H，t，J＝6Hz)，
      2.87(2H，t，J＝6Hz)，2.42(6H，s).IR(KBr)cm-1：
      3470，2960，2815，2760，1705，1573，1566，1480，
      1385，1338，1287，1272，1241，1031.化合物64-aR＝-OCH2CH2N(CH3)2·HCl·3/2H2ORb＝Hm.p.：215-217℃IR(KBr)cm-1：
      3430，2690，1710，1572，1514，1483，1459，1432，
      1389，1321，1290，1268，1238，1033.化合物65R＝-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2Rb＝H产率：17.9％m.p.：102-106℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.17(1H，d，J＝8Hz)，7.69(1H，m)，7.60(1H，m)，
      7.54(1H，s)，7.28(1H，m)，7.12(1H，s)，
      6.10(2H，s)，3.82(2H，t，J＝7Hz)，3.23(3H，s)，
      2.74(2H，t，J＝7Hz)，2.35(6H，s).IR(KBr)cm-1：
      3460，2945，2760，1695，1566，1543，1514，1501，
      1479，1417，1372，1292，1036.化合物66R＝-NHCH2CH2N(CH3)2Rb＝H产率：47.1％m.p.：208-211℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.08(1H，d，J＝9Hz)，7.68(1H，d，J＝8Hz)，
      7.59(1H，m)，7.51(1H，s)，7.24(1H，m)，
      7.16(1H，brt)，7.12(1H，s)，6.11(2H，s)，
      3.75(2H，d-t，J＝5，6Hz)，2.62(2H，t，J＝6Hz)，
      2.34(6H，s).IR(KBr)cm-1：
      3430，3410，3290，1712，1648，1615，1375，1290，
      1276. 1033.化合物66-aR＝-NHCH2CH2N(CH3)2·2HCl·3/4H2ORb＝Hm.p.：237℃(分解)IR(KBr)cm-1：
      3290，2690，2661，1713，1648，1615，1504，1473，
      1453，1394，1376，1347，1289，1276，1031.化合物67R＝-NHCH2CH2N(CH3)2Rb＝3-OCH3产率：52.1％m.p.：205-208℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      7.92(1H，d，J＝9Hz)，7.40(1H，s)，7.17(1H，brt)，
      7.08(1H，s)，7.02(1H，d，J＝3Hz)，
      6.87(1H，d-d，J＝9，3Hz)，6.09(2H，s)，
      3.94(3H，s)，3.73(2H，m)，2.61(2H，t，J＝6Hz)，
      2.34(6H，s).IR(KBr)cm-1：
      3450，3380，1697，1621，1595，1573，1536，1471，
      1425，1283，1274，1234，1033.化合物68
Figure C9519063900941
Rb＝H产率：40.4％m.p.：232-235℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.99(1H，s)，8.06(1H，d，J＝8Hz)，
      7.96(2H，d，J＝8Hz)，7.80(1H，d，J＝8Hz)，
      7.63(1H，d-d，J＝8，7Hz)，7.45(1H，s)，
      7.38(2H，d-d，J＝8，8Hz)，7.30(1H，d-d，J＝8，7Hz)，
      7.10(1H，s)，7.06(1H，d-d，J＝8，8Hz)，
      6.10(2H，s).IR(KBr)cm-1：
      1685，1621，1578，1538，1496，1469，1420，1380，
      1304，1251，1035，747.化合物69R＝-NHCH2CH2N(C2H5)2Rb＝H产率：25.2％m.p.：128-132℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.03(1H，d，J＝8Hz)，7.66(1H，d，J＝8Hz)，
      7.57(1H，d-d-d，J＝8，8，1Hz)，7.44(1H，s)，
      7.24-7.18(2H，m)，7.08(1H，s)，6.09(2H，s)，
      3.70(2H，d-t，J＝6，6Hz)，2.75(2H，t，J＝6Hz)，
      2.64(4H，q，J＝7Hz)，1.11(6H，s，J＝7Hz).IR(KBr)cm-1：
      3480，2980，2790，1703，1591，1376，1283，1032.化合物70Rb＝H产率：51.2％m.p.：149-153℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.05(1H，d，J＝9Hz)，7.67(1H，d，J＝9Hz)，
      7.58(1H，d-d-d，J＝9，7，1Hz)，7.48(1H，s)，
      7.23(1H，m)，7.13(1H，brs)，7.10(1H，s)，
      6.10(2H，s)，3.81(2H，d-t，J＝7，6Hz)，
      2.83(2H，t，J＝7Hz)，2.66(4H，brs)，
      1.84(4H，brs).IR(KBr)cm-1：
      3480，2900，2800，1690，1593，1530，1477，1375，
      1032，749.化合物71R＝-NHCH2CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2Rb＝H产率：18.3％m.p.：116-120℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.06(1H，d，J＝8Hz)，7.65(1H，d-d，J＝9，1Hz)，
      7.60-7.55(1H，m)，7.45(1H，s)，
      7.26-7.19(1H，m)，7.08(1H，s)，6.10(2H，s)，
      3.75(2H，m)，2.75-2.57(6H，m)，2.37(3H，s)，
      2.33(6H，s).IR(KBr)cm-1：
      3470，2950，2820，2770，1699，1596，1563，1532，
      1497，1475，1374，1292，1279，1245，1030.化合物72R＝-NHCH2CH2N(CH3)2·2HClRb＝3-OH产率：61.9％m.p.：225-229℃1H-NMR(D2O)δ：
      7.59(1H，d，J＝9Hz)，6.91-6.82(3H，m)，
      6.67(1H，s)，6.10(2H，s)，3.89(2H，t，J＝6Hz)，
      3.51(2H，t，J＝6Hz)，3.07(6H，s).IR(KBr)cm-1：
      3400，3030，1699，1642，1622，1446，1367，1285，
      1270.
                      表3
Figure C9519063900971
化合物73R＝-NHCH2CH2N(CH3)2产率：30.6％m.p.：182-185℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      7.87(1H，d，J＝8Hz)，7.65(1H，d，J＝7Hz)，
      7.50(1H，d-d，J＝8，8Hz)，7.46(1H，s)，
      7.39(1H，d-d，J＝8，7Hz)，7.19(1H，brs)，
      7.04(1H，s)，6.08(2H，s)，
      3.74(2H，d-t，J＝6，6Hz)，2.62(2H，t，J＝6Hz)，
      2.34(6H，s).IR(KBr)cm-1：
      3360，2760，1676，1617，1604，1583，1560，1494，
      1473，1458，1445，1315，1266，1236，1216，1184，
      1033.化合物73-aR＝-NHCH2CH2N(CH3)2·2HCl·H2Om.p.：264℃(分解)IR(KBr)cm-1：
      3320，3040，2900，1707，1653，1567，1497，1466，
      1442，1388，1371，1342，1275，1244，1200，1038.
                        表4
Figure C9519063900981
化合物74R＝-NHCH2CH2N(CH3)2产率：28.4％m.p.：194-196℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.97(1H，d，J＝8Hz)，8.29(1H，d，J＝8Hz)，
      8.17(1H，d，J＝8Hz)，8.01(1H，d，J＝8Hz)，
      7.79(1H，d，J＝8Hz)，7.70(1H，d，J＝9Hz)，
      7.63-7.54(2H，m)，7.46(1H，m)，
      7.31-7.27(2H，m)，3.79(2H，m)，
      2.66(2H，t，J＝6Hz)，2.37(6H，s).IR(KBr)cm-1：
      3430，3380，1689，1618，1596，1573，1558，1526，
      812，744.
                      表5
Figure C9519063900991
化合物75
Figure C9519063900992
Ra＝HRb＝H产率：32.3％m.p.：198-201℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.37(1H，d，J＝8Hz)，8.16(1H，d，J＝9Hz)，
      7.83-7.62(4H，m)，7.48(1H，d-d，J＝8，8Hz)，
      7.27-7.22(1H，m)，3.59(4H，t，J＝5Hz)，
      2.70(4H，t，J＝5Hz)，2.41(3H，s).IR(KBr)cm-1：
      2790，1715，1461，1420，1405，1363，1285，1261，
      1141，1008，776，724.化合物76R＝-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2·2HClRa＝HRb＝H产率：33.7％m.p.：210-212℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：
      10.56(1H，brs)，8.59(1H，d，J＝8Hz)，
      8.40(1H，d，J＝9Hz)，8.12(1H，d，J＝8Hz)，
      7.95(1H，d-d，J＝8，7Hz)，7.81(1H，d-d，J＝8，7Hz)，
      7.64-7.56(2H，m)，7.34(1H，d-d，J＝8，7Hz)，
      3.88(2H，m)，3.46(2H，m)，3.23(3H，s)，
      2.88(6H，d，J＝5Hz).IR(KBr)cm-1：
      3360，1712，1521，1454，1405，778，721.化合物77R＝-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2·2HClRa＝9-OCH3Rb＝H产率：54.5％m.p.：115℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：
      10.50(1H，brs)，8.53(1H，d，J＝8Hz)，
      8.38(1H，d，J＝8Hz)，8.02(1H，d，J＝8Hz)，
      7.96-7.78(2H，m)，7.14(1H，d，J＝2.5Hz)，
      7.08(1H，d-d，J＝8，2.5Hz)，3.86-3.81(5H，m)，
      3.44(2H，m)，3.18(3H，s)，2.86(6H，s).IR(KBr)cm-1：
      3410，1714，1479，1467，1457，1432，1403，1390，
      1290，1224.化合物78R＝-OCH2CH2N(CH3)2Ra＝9-OCH3Rb＝H产率：38.5％m.p.：136-137℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.39(1H，d，J＝8Hz)，8.27(1H，d，J＝8Hz)，
      7.81(1H，d-d-d，J＝8，8，1Hz)，7.70-7.65(2H，m)，
      7.25(1H，d，J＝2.5Hz)，6.93(1H，d-d，J＝8，2.5Hz)，
      4.75(2H，t，J＝5.5Hz)，3.87(3H，s)，
      2.88(2H，t，J＝5.5Hz)，2.40(6H，s).IR(KBr)cm-1：
      2770，1714，1452，1442，1410，1405，1288，1273，
      I255，786.化合物79
Figure C9519063901011
Ra＝9-OCH3Rb＝H产率：41.1％m.p.：208-210℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.31(1H，d，J＝8Hz)，8.16(1H，d，J＝8.5Hz)，
      7.79-7.61(3H，m)，7.27(1H，s)，
      6.94(1H，d-d，J＝8，2.5Hz)，3.87(3H，s)，
      3.55(4H，t，J＝5Hz)，2.70(4H，t，J＝5Hz)，
      2.41(3H，s).IR(KBr)cm-1：
      2840，1721，1453，1442，1405，1365，1293，1264，
      1227，798.化合物80R＝-OCH2CH2N(CH3)2Ra＝HRb＝2-OCH3产率：43.6％m.p.：128-132℃1H-NMR(CDCl3)δ：
      8.32(1H，d，J＝9Hz)，7.73(1H，d，J＝7Hz)，
      7.65(1H，d，J＝7Hz)，7.57(1H，d，J＝2Hz)，
      7.48(1H，d-d，J＝8，8Hz)，7.31-7.22(2H，m)，
      4.74(2H，t，J＝5Hz)，4.04(3H，s)，
      2.86(2H，t，J＝5Hz)，2.40(6H，s).IR(KBr)cm-1：
      2780，1721，1620，1565，1461，1426，1416，1272，
      1227，1131.药理学试验实施例1  细胞毒性
将P388小鼠白血病细胞以2×103个细胞/孔的密度置于96孔板中。将本发明化合物溶于纯化的水或二甲亚砜中，将该溶液用介质稀释至各种浓度，并加入到各孔中。将该板保温3天后，将培养物用戊二醛固定，成活细胞的数目用结晶紫染色方法测定。
每一化合物的细胞毒性作用是作为化合物浓度加以说明的，在该浓度下，细胞数目减少到对照组细胞数目的50％，即IC50。结果列于表6。
             表6
化合物编号        IC50(μg/ml)
1-a               2.4×10-2
2                 4.8×10-3
7                 6.5×10-4
9-a               7.4×10-3
23-a              1.1×10-4
26-a              4.2×10-4
28-a              2.0×10-3
31-a              6.0×10-3
41-a              1.1×10-2
47-a              1.3×10-3
49-a              2.0×10-3
50-a              1.1×10-3
55                9.5×10-4
60                6.6×10-4
62                3.0×10-4
64-a              8.7×10-4
66-a              1.2×10-3
73-a              1.3×10-2
75                4.5×10-1
76                1.6×10-1药理学试验实施例2  抗肿瘤作用
将P388小鼠白血病细胞(1×106个细胞/小鼠)腹膜内注射到CDF1小鼠中。将每种溶于5％葡萄糖或5％二甲亚砜中的本发明化合物以各自预定的浓度在上述注射后1天及5天时进行腹膜内注射。这些化合物的抗肿瘤活性是作为与未经处理的对照组的平均成活率相比，寿命增加的百分率(ILS％)来评估的。结果列于表7。
                      表7
化合物编号         剂量(mg/kg/天)        寿命增加(ILS％)
1-a                    100                   68.0
2                      67                    85.0
3-a                    10                    94.4
7                      44                    223.3
9-a                    150                   60.0
26-a                   30                    70.6
28-a                   67                    180.0
31-a                   30                    48.5
41-a                   67                    305.8
47-a                   44                    130.4
49-a                   150                   66.7
50-a                   20                    45.2
64-a                   67                    152.9
66-a                   44                    141.2
73-a                   44                    129.4
76                     100                   75.0剂型实施例1  胶囊剂
胶囊剂是用常规方式按照下列配方制备的。
化合物3-a                                 200mg
乳糖                                      30mg
玉米淀粉                                  50mg
结晶纤维素                                10mg
硬脂酸镁                                  3mg
每一个胶囊                                293mg剂型实施例2  片剂
片剂是用常规方法按照下列配方制备的。
化合物7                               100mg
乳糖                                  47mg
玉米淀粉                              50mg
结晶纤维素                            50mg
羟丙基纤维素                          15mg
滑石                                  2mg
硬脂酸镁                              2mg
乙基纤维素                            30mg
不饱和脂肪酸甘油酯                    2mg
二氧化钛                              2mg
每一片                                300mg剂型实施例3  粒剂
粒剂是用常规方式按照下列配方制备的。
化合物28-a                            200mg
甘露糖醇                              540mg
玉米淀粉                              100mg
结晶纤维素                            100mg
羟丙基纤维素                          50mg
滑石                                  10mg
每个包装物                            1000mg剂型实施例4  细粒剂
细粒剂是用常规方式按照下列配方制备的。
化合物64-a                            200mg
甘露糖醇                              520mg
玉米淀粉                              100mg
结晶纤维素                            100mg
羟丙基纤维素                          70mg
滑石                                  10mg
每个包装物                            1000mg剂型实施例5  注射剂
注射剂是用常规方式按照下列配方制备的。
化合物41-a                            100mg
注射用蒸馏水                          适宜量
每一安瓿                              2ml剂型实施例6  栓剂
栓剂是用常规方式按照下列配方制备的
化合物73-a                            200mg
Witepsol S-55(注册商标：              1300mg
一种由月桂酸至硬脂酸组成的
饱和脂肪酸的单酸甘油酯、二酸
甘油酯和三酸甘油酯：Dynamit
Nobel Co.，Ltd.的产品)
每个栓剂                              1500mg

Claims (13)

1.式(1)所代表的稠合的1，2-二氢化茚衍生物或其可药用盐：
其中
环A代表(a)苯环或萘环，该环是未被取代的或被卤素、羟基或C1-C6烷氧基所取代，或(b)具有C1-C4亚烷二氧基的苯环；
环B代表(a)苯环该环是未被取代的或被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、硝基、氨基、C1-C6酰氧基、C1-C6酰氨基或苄氧基所取代，或(b)具有C1-C4亚烷二氧基的苯环；
Y代表-N＝CR-或-CR＝N-，其中R代表(a)-NR1R2基团、或(b)含有1-3个氮原子和零或1个氧原子的5或6元单环型杂环基团，该基团是未被取代的或者被C1-C6烷基所取代、或(c)-OR3基团，其中R1和R2可相同或不同，并且各自为氢原子；苯基；或C1-C6烷基，该烷基是未被取代的或者可以被至少一个选自下述的基团所取代：(a)未被取代的或被C1-C6烷基、苄氧基羰基、二(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷基或C1-C6羟烷基取代的氨基、或(b)具有1-3个氮原子和零或1个氧原子的5或6元单环型杂环基团、或(c)被C1-C6烷基所取代的氨基氧化物基团、或(d)羟基；R3代表未被取代的C1-C6烷基或被C1-C6烷基取代的氨基所取代的C1-C6烷基，
但当其中R代表具有1-3个氮原子和零或1个氧原子的5或6元单环型杂环基团时，该基团是未被取代的或被C1-C6烷基所取代，环A和环B是没有被取代基的苯环。
2.按照权利要求1的稠合的1，2-二氢化茚衍生物及其可药用盐，其中R1和R2可相同或不同，并且各自为氢原子；苯基；C1-C6烷基，该烷基是未被取代的或被选自下列的基团取代：(a)未被取代的或被C1-C6烷基、苄氧羰基、二(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基或C1-C6羟烷基取代的氨基、或(b)具有1-3个氮原子和0或1个氧原子的5或6元单环型杂环基、或(c)被C1-C6烷基取代的氨基氧化物基团、或(d)羟基基团。
3.按照权利要求1的具有茚并[2，1-c]喹啉骨架的稠合的1，2-二氢化茚衍生物或其可药用盐，其中
Y代表-CR＝N-；
R代表(a)-NR1R2基团，其中R1和R2可相同或不同，并且各自为氢原子或C1-C6烷基该烷基是未被取代的或是被二(C1-C6烷基)取代的氨基所取代的或者被具有1-3个氮原子和零或1个氧原子的5元或6元单环型杂环基团所取代；或(b)被C1-C6烷基取代的哌嗪基，或(c)-OR3基团，其中R3代表C1-C6烷基该烷基是未被取代的或被二(C1-C6烷基)取代的氨基所取代。
4.按照权利要求3的稠合的1，2-二氢化茚衍生物或其可药用盐，其中R1代表被二(C1-C6烷基)取代的氨基所取代的C1-C6烷基或被具有1-3个氮原子和零或1个氧原子的5元或6元单环型杂环基团所取代的C1-C6烷基，R2代表氢原子。
5.按照权利要求3的稠合的1，2-二氢化茚衍生物或其可药用盐，其中R1代表被二甲氨基、二乙氨基、或吡咯烷基所取代的C1-C6烷基。
6.按照权利要求1所述的稠合的1，2-二氢化茚衍生物或其可药用盐，其中环B代表被羟基所取代的苯环。
7.按照权利要求1所述的稠合的1，2-二氢化茚衍生物或其可药用盐，其中环A代表苯环，该苯环是未被取代的或被羟基或卤素原子所取代。
8.按照权利要求1所述的稠合的1，2-二氢化茚衍生物或其可药用盐，其中环A代表被C1-C4亚烷二氧基取代的苯环。
9.按照权利要求1的具有茚并[2，1-c]喹啉骨架的稠合的1，2-二氢化茚衍生物或其可药用盐，其中
Y代表-CR＝N-；
R代表(a)-NR1R2基团，其中R1和R2可相同或不同，并且各自为氢原子或C1-C6烷基，该烷基是未被取代的或被二(C1-C6烷基)取代的氨基或具有1-3个氮原子和零或1个氧原子的5元或6元单环型杂环基团所取代(b)被C1-C6烷基取代的哌嗪基。或(c)-OR3基团，其中R3代表C1-C6烷基，该基团是未被取代的或被二(C1-C6烷基)取代的氨基所取代。
环A代表未取代的或被1或2个羟基和/或卤素原子取代的苯环，或具有C1-C4亚烷二氧基的苯环；环B代表被1或2个羟基取代的苯环。
10.按照权利要求1的具有茚并[2，1-c]喹啉骨架的稠合的1，2-二氢化茚衍生物或其可药用盐，其中Y代表-CR＝N-；R代表-NR1R2基团，其中R1代表C1-C6烷基，该烷基被二(C1-C6烷基)取代的氨基所取代或被具有1-3个氮原子和零或1个氧原子的5元或6元单环型杂环基团所取代，R2代表氢原子，环A代表未被取代的或被1或2个羟基和/或卤素原子所取代的苯环，或具有C1-C4亚烷二氧基的苯环；环B代表被1或2个羟基取代的苯环。
11.按照权利要求1的具有茚并[2，1-c]喹啉骨架的稠合的1，2-二氢化茚衍生物或其可药用盐，其中Y代表-CR＝N-；R代表-NR1R2基团，其中R1代表被二甲氨基、二乙氨基或吡咯烷基取代的C1-C6烷基，R2代表氢原子，环A代表未被取代的或被1或2个羟基和/或卤素原子取代的苯环，或具有C1-C4亚烷二氧基的苯环；环B代表被1或2个羟基取代的苯环。
12.一种抗肿瘤组合物，该抗肿瘤组合物包含有效量的权利要求1所述的稠合的1，2-二氢化茚衍生物或其可药用盐以及可药用载体。
13.一种用于制备如权利要求1所定义的式(1)所代表的稠合的1，2-二氢化茚衍生物的方法，该方法包括使式(2)化合物与RH所代表的化合物进行反应，
Figure C9519063900051
式中，环A、环B和Y的定义如权利要求1中所述，在RH化合物中R的定义与权利要求1中所述的R定义相同；
Z代表-CX＝N-或-N＝CX，其中X代表卤素原子。
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